RS50130B - Farmaceutska kompozicija 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoksi)benzil) tiazolidin-2,4-diona - Google Patents

Abstract

Farmaceutska kompozicija sa kontinuiranim oslobađanjem u jediničnom doznom obliku i prilagođena za oralnu adminstraciju, naznačena time, što sadrži 2 do 12 mg 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi] benzil]tiazolidin-2,4-dion ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat i farmaceutski prihvatljiv nosač, pri čemu dozni oblik obezbeđuje koncentraciju 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-diona u plazmi od namanje 50 ng/ml za period do 24 sata. Prijava sadrži još 9 zavisnih patentnih zahteva.

Description

Oblast tehnike

Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja je korisna u postupku lečenja dijabetes mellitusa Tipa 2 i stanja povezanih sa dijabetes mellitusom.

Stanje tehnike

Evropska patentna prijava, publikacija broj 0,306,228 odnosi se na neke derivate tiazolidinediona opisane kao da imaju antihiperglikaminsku i hipolipidaminsku aktivnost.

Jedan poseban tiazolidinedion opisan u EP 0306228 je 5-(4-(2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi)benzil) tiazolidin-2,4-dion) ovde dalje "Jedinjenje (I)". WO94/05659

opisuje neke soli od jedinjenja (I) uključujući maleat so u njegovom primeru I.

Jedinjenje (I) je primer anti-hiperglikaminskih agenasa poznatih kao "sensitizeri insulina".

Naročito jedinjenje (I) je tiazolidinedion sensitizer insulina.

Evropske patentne prijave, publikacije br: 0008203, 0139421,0032128, 0428312, 0489663,

0155845, 0257781,0208420, 0177353, 0319189, 0332331, 0332332, 0528734, 0508740;

međunarodna patentna prijava, brojeći publikacija 92/18501, 93/02079, 93/22445 i patenti Sjedinjenih Država brojevi 5104888 i 5478852, takode opisuju neke tiazolidinedion sensitizere insluina.

Drugi nizovi jedinjenja generalno prepoznati kao da imaju aktivnost sensitizera insulina su oni tipizirani sa jedinjenjima opisanim u međunarodnim patentnim prijavama, brojevima publikacije, W093/21166 i W=94/01420. Ova jedinjenja su ovde referisana kao "ciklični sensitizeri insulina". Drugi primeri acikličnih sensitizera insulina su oni opisani u patentu Sjedinjenih Država broj 5232945 i međunarodnim patentnim prijavama, brojevima publikacije WO92/03425 i WO91/19702.

Primeri drugih sensitizera insulina su oni opisani u evropskoj patentnoj prijavi broj 0533933, japanskoj patentnoj prijavi, broju publikacije 05271204 i patentu Sjedinjenih Država broj 5264451.

Gore pomenute publikacije su uključene ovde kao referenca.

Sada je iznenađujuće naznačeno da se mogu odrediti određene koncentracije antidijabetskog agensa, takvog kao jedinjenje (I), koje obezbeđuje efikasnu glikaminsku kontrolu, zaista optimalnu efikasnu glikaminsku kontrolu. Ovo zato omogućava optimizaciju režima doziranja za anti-dijabetski agens za dati interval doziranja. Farmaceutski preparati koji obezbeđuju koncentracije platme anti-dijabetskog agensa, takvog kao jedinjenje (I), na ovim određenim koncentracijama, specijalno tokom produženog perioda vremena, takođe su obuhvaćene sa ovim pronalaskom.

Opis rešenja tehničkog problema

Sledstveno, u prvom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za tretman dijebetes melitusa tipa 2 i stanja združenih sa dijabetes melitusom, koji postupak obuhvata unošenje u čoveka ili sisara ne-čoveka kome je to potrebno, efikasne ne-toksične količine sensitizera insulina bar nivoa praga od opsega efikasnih nivoa plazme sensitizera insulina (dalje označena kao "koncentracija praga plazme").

Koncentracija praga plazme je podesno unutar opsega od 40 do 200 ng/nl uključujući 50 do 200 ng/nl, uključujući 50 do 120 ng/ml, 60 do 120 ng/ml, 90 do 110 ng/ml ili 95 do 105 ng/ml.

Podesna minimalna koncentracija praga plazme (ovde dalje "minimalna koncentracija praga plazme") je SC50 koncentracija određenog sensitizera insulina, koja za jedinjenje (I) je unutar opsega 40 do 65 ng/ml, podesnije 41.1 do 61.7, na primer 50 ili, podesnije 51.4 ng/ml.

Poželjna koncentracija praga plazme (ovde dalje "poželjna koncentracija praga plazme") je dvostruka SC50 koncentracija, koja za jedinjenje (I) je u opsegu od 80 do 130 ng/ml, podesnije 82.2 do 123.4, na primer 100 ng/ml, ili 102.8 ng/ml.

Pronalazak naročito razmatra tretmane gde koncentracija plazme sensitizera insulina ostaje suštinski unutar opsega koncentracija od minimalne koncentracije praga plazme do poželjne koncentracije praga plazme, što znači za jedinjenje (I) unutar opsega od 40 do 130 ng/ml, podesnije 41.1 ng/ml do 123.4 ng/ml, na primer 50 ng/ml do 100 ng/ml ili 51.4 ng/ml do 102.8 ng/ml.

Pronalazak takođe naročito razmatra tretmane gde koncentracija plazme sensitizera insulina ostaje suštinski unutar opsega koncenlracije od minimalne koncentracije praga plazme do nivoa od bar poželjne koncentracije praga plazme, što znači za jedinjenje (I) unutar opsega od 40 ng/ml do nivoa od ili iznad 130 ng/ml, podesnije 41.1 ng/ml do nivoa od ili iznad 123.4 ng/ml. na primer 50 ng/ml do 100 ng/ml ili 51.4 ng/ml do nivoa od ili iznad 102.8 ng/ml.

U svom poželjnom obliku, pronalazak obezbeđuje tretman gde koncentracija plazme sensitizera insulina ostaje suptinski na ili iznad poželjne koncentracije praga plazme, što znači za jedinjenje (I) suštinski na ili iznad 100 ng/ml, specijalno suštinski na ili inad 102.8 ng/ml.

Podesni tiazolidinedion sensitizer insulina je jedinjenje (I).

Drugi podesni tiazolidinedion sensitizeri insulina uključuju 5-((4-((3,4-dihidro-6-hidroksi-2,5,7,8-tetrametiI-2H-l-benzopiran.2.il)metoksi)fenil)metil)-2,4- tiazolidinedion (ili troglitazon), 5-(4-((l-metilcikloheksil)metoksi)benzil)tiazolidin-2,4-dion (ili ciglitazon), 5-(4-(2-(5-etilpiridin-2-ii)etoksi)benzil)tiazolidin-2,4-dion (ili ciglitazon), 5-(4-(2-(5-etilpiridin-2~il)etoksi)benzil)tiazolidin-2,4-dion (ili pioglitazon) ili 5-((2-benzil-2,3-dihidrobenzopiran)-5-ilmetil)tiazoiidin-2,4-dion (ili englitazon).

Naročit tiazolidinedion sensitizer insulina je 5-(4-(2-(5-etilpiridin-2-il)etoksi)benzil)tiazolidin-2,4-dion (ili pioglitazon).

Naročit tiazolidinedion sensitizer insulina je 5-((4-((3,4-dihidro-6-hidroksi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il)metoksi)fenil)metil)-2,4- tiazolidinedion (ili troglitazon).

Kada sensitizer insulina je jedinjenje (I), podesna jedinica doze sadrži 2 do 12 ili poželjno 4 do 8 mg jedinjenja (I) u farmaceutski prihvatljivom obliku.

Podesne jedinice doziranja drugih sensitizera insulina su one naznačene u publikacijama ovde pomenutim i uključuju od 100 do 800 mg troglitazona takve kao 200, 400, 600 ili 800 mg a za pioglitazon od 5 do 50 mg, uključujući 10 do 40 mg, takve kao 20, 30 ili 40 mg i takođe uključujući 15, 30 i 45 mg pioglitazona.

Kako je gore naznačeno, tretman iz pronalaska se podesno vrši sa unošenjem farmaceutskog preparata sensitizera insulina adaptiranog tako da se obezbedi koncentracija plazme sensitizera insulina od bar koncentracije praga plazme sensitizera insulina.

Sledstveno, u sledećem aspektu, pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutski preparat koji sadrži sensitizer insulin i farmaceutski prihvatljiv nosač, koji preparat je adaptiran da obezbedi koncentraciju plazme sensitizera insulina od bar koncentracije praga plazme sensitizera insulina, podesno tokom podržavanog perioda vremena.

Preparati podesno modifikovanog oslobađanja su preparati zakašnjenog, impulsnog ili podržavanog oslobađanja.

Sledstveno, u sledećem aspektu, pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutski preparat modifikovanog oslobađanja koji sadrži sensitizer insulina i farmaceutski prihvatljiv nosač, koji preparat je modifikovan da se obezbedi koncentracija plazme sensitizera insulina od bar koncentracije praga plazme sensitizera insulina, podesno tokom podržavanog perioda vremena.

Podesno nosač je adaptiran da se obezbedi koncentracija plazme od sensitizera insulina od bar koncentracije praga plazme.

Podesno modifikovano oslobađanje je podržavano oslobađanje, na primer obezbeđenje efikasnog oslobađanja aktivnih agenasa od bar koncentracije praga plazme tokom perioda vremena do 24 sata.

Podesno modifikovano oslobađanje je impulsno oslobađanje, na primer obezbeđenje dva impulsa oslobađanja aktivnih agenasa od bar koncentracije praga plazme na 24 sata.

Pronalazak naročito razmatra preparate adaptirane da se obezbedi koncentracija plazme sensitizera insulina koja ostaje suštinski unutar opsega koncentracija od minimalne koncentracije praga plazme do poželjne koncentracije praga plazme, što znači za jedinjenje (I) unutar opsega od 40 do 130 ng/ml, podesnije 41.1 do 123.4 ng/ml, na primer 50 do 100 ng/ml ili 51.4 do 102.8 ng/ml.

Pronalazak takođe razmatra preparate adaptirane da se obezbedi koncentracija sensitizera insulina koja ostaje suštinski na ili iznad poželjne koncentracije praga plazme, koja je za jedinjenje (I) na ili iznad 100 ng/ml, posebno suštinski na ili iznad 102.8 ng/ml.

Podesno preparat je preparat jedinice doze.

Podesno koncentracija praga plazme sensitizera insulina održava se ili je nadmašena tokom nekoliko sati, na primer 12, 16 ili 24 sata, po dozi sensitizera insulina.

Podesno, tretman je takav -da je koncentracija praga plazme sensitizera insulina održavana ili nadmašena tokom podržavanog perioda vremena.

Razumeće se da je sensitizer insulina, takav kao jedinjenje (I), unošen u farmaceutski prihvatljivom obliku, uključujući farmaceutski prihvatljive derivate takve kao farmaceutski prihvatljive njihove soli, estri i solvati, kako je podesno od relevantnog farmaceutski aktivnog agensa. Razumeće se da su svi farmaceutski prihvatljivi oblici aktivnih agenasa obuhvaćeni sa ovom pronalaskom.

Podesni farmaceutski prihvatljivi slani oblici jedinjenja (I) uključuju one opisane u EP 0306228 i WO94/05659. Poželjna farmaceutski prihvatljiva soje maleat.

Podesni farmaceutski prihvatljivi oblici solvata od jedinjenja (I) uključuju one opisane u EP 0306228 i WO94/05659, naročito hidrate.

Jedinjenje (I) ili, njegova farmaceutski prihvatljiva so. ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, mogu se dobiti korišćenjem poznatih postupaka, na primer onih opisanih u EP 0306228 i WO94/05659. Otkrića iz EP 0306228 i VVO94/05659 uključena su ovde kao referenca.

Jedinjenje (I) može da postoji u jednom od nekoliko tautoinernih oblika, od kojih su svi obuhvaćeni sa terminom jedinjenje (I) kao njegovi pojedinačni tautomerni oblici ili kao smese. Jedinjenje (1) sadrži hualni atom ugljenika, i tako može da postoji do dva stereoizomerna oblika, termin jedinjenje (I) obuhvata sve ove izoinerne oblike kao pojedinačne izomere ili kao smese i/.omera, uključujući racemate.

Sensitizeri insulina ovde pomenuti dobijaju se u skladu sa pozantim postupcima, na primer onim opisanim u gore pomenutim publikacijama ili u standardnim referentnim tekstovima, takvim kao British i US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mask Publishing Co.,), Martindale The extra Pharmacopoeta (London, The Pharmaceutical Press).

Kako je korišćen ovde termin "stanje združeno sa dijabetesom" uključuje ona stanja združena sa pred-dijabetskim stanjem, stanja združena sa samim dijabetes melitusom i komplikacije združene sa dijabetes melitusom.

Kako je korišćen ovde termin "stanja združena sa pred-dijabetskim stanjem" uključuje stanja takva kao otpornost insulina, uključujući naslednu otpornost insulina, oštećenu toleranciju glukoze i hiperinsulinemiju.

"Stanja združena sa samim dijabetes melitusom" uključuju hiperglikemiju, otprornost insulina, uključujući stečenu otpornost insulina i gojaznost. Sledeća stanja združena sa samim dijabetes melitusom uključuju hipertenziju i kardiovaskularno obolenje, posebno aterosklerozu i stanja združena sa otpornošću insulina. Stanja združena sa otpornošću insulina uključuju policističan sindrom jajnika i steroid indukovanu otpornost insulina i trudnički dijabetes.

"Komplikacije združene sa dijabetes melitusom" uključuju bubrežno obolenje, posebno bubrežno obolenje združeno sa dijabetesom tipa II, neuropatijom i retinopatijom.

Bubrežna obolenja združena sa dijabetesom tipa II uključuju nefropatiju, glomerulonefritis, glomerularnu sklerozu, nefrotski sindrom, hipertenzivni nefroskleroza i zadnje stanje bubrežnog obolenja.

Kako je ovde korišćen termin "farmaceutski prihvatljiv" obuhvata obe ljudsku i veterinarsku primenu: na primer termin "farmaceutski prihvatljiv" obuhvata veterinarski prihvatljivo jedinjenje.

Kako je korišćen ovde termin "SC50 koncentracija" odnosi se na koncentraciju plazme za dato jedinjenje zahtevano da se proizvede polovina-maksimalnog efekta na brzodelujuće plazme glukoze za to jedinjenje.

Radi otklanjanja sumnje, kada se ovde napravi referenca na skalarne količine, ukljušujući mg količine, jedinjenja (I) u farmaceutski prihvatljivom obliku, skalarana količina referisana je da se napravi u vezi samog jedinjenja (I): na primer 2 mg od jedinjenja (I) u obliku maleat soli koja sadrži 2 mg od jedinjenja (I).

Dijabetes melitus je poželjno dijabetes tipa II.

Glikeminska kontrola može da se karakteriše korišćenjem konvencionalnih postupaka, na primer sa merenjem tipično korišćenog indeksa glikeminske kontrole takve kao brzodelujuće plazme glukoze ili glikosilatnog femoglobina (Hb Alc). Takve naznake su određene korišćenjem standardne metodologije, na primer one opisane u: Tuescher A, Richlerich. 1\, Schvveiz. med. Wshr. 101 (1971). 345 i 390 i Frank P„ "Monitoring the Diabetic Patent vvith Glvcocolated Hemoglobin Measurements", Clinical Products 1988.

Poželjno, tretman iz pronalaska će uticati na poboljšanje nivoa unapređene glikosilacije krajnjih proizvoda (AGEs), leptina i seruma lipida uključujući ukupni holesterol, IfDL-holesterol, LDL-holesterol uključujući poboljšanja njihovih odnosa, poboljšanje u serumu lipida uključujući ukupni holesterol, HDL-holesterol, LDL-holesterol uključujući njihove odnose.

Kako je gore naznašeno. aktivni lekovi postupka iz pronalaska poželjno se unose u obliku farmaceutskog preparata.

Obično preparati su adaptirani za oralno unošenje. Međutim, oni se mogu adaptirati za druge načine unošenja, na primer parenteralno unošenje, podjezično unošenje ili transdermalno unošenje.

Preparati mogu da budu u obliku tableta, kapsula, praškova, granula, pastila, supozitorija, rekonstituišućih praškova ili tečnih dobijanja, takvih kao oralni ili sterilni parenteralni rastvori ili suspenzije.

Da bi se dobila saglasnost unošenja poželjno je daje preparat iz pronalaska u obliku jedinice doze.

Oblici predstave jedinice doziranja za oralno unošenje mogu da budu u obliku tablete ili kapsule i mogu kako je potrebno da sadrže rastvorna sredstva takva kao agensi vezivanja, punila, maziva, klizna sredstva, dezintegratori i agensi kvašenja.

Primeri agenasa vezivanja uključuju akaciju, alginsku kiselinu, karboksimetilceluloza kalcijum, karboksimetilceluloza natrijum, dekstrati, dekstrin, desktrozu, etilcelulozu, želatin, tečnu glukozu, guar gumu, hidroksietil celulozu, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metilcelulozu, magnezijum aluminijum silikat, maltodekstrin, metil celulozu, polimetakrilate, polivinilpirolidon, predželatinizovan škrob, natrijum alginat, sorbitol, škrob, sirup, i tragakant.

Primeri punila uključuju kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, kalcijum sulfat, karboksimetilceluloza kalcijum, karboksimetilceluloza natrijum, šećer koji se može komprimovati, poslastičarski šećer, dekstrate, dekstrin, dekstrozu, dibazni kalcijum fosfat dihidrat, dibazni kalcijum fosfat, fruktozu, gliceril palmitostearat, glicin, hidrogenizovano biljno ulje-tipa 1, kaolin, laktozu, škrob žita, magnezijum karbonat, magnezijum oksid, maltodekstrin, manitol, mikrokristalnu celulozu, polimetakrilate, kalijum hlorid, sprašenu celulozu, predželatinizovan škrob, natrijum hlorid, sorbitol, škrob, sukrozu, sfere šećera, talk, tribazni kalcijum fosfat, ksilitol.

Primeri maziva uključuju kalcijum stearat, gliceril monostearat, gliveril palmitostearat, magnezijum stearat, mikrokristalnu celulozu, natrijum benzoat, natrijum hlorid, natrijum lauril sulfat, stearinsku kiselinu, natrijum stearil fumarat, talk, cink stearat.

Primeri kliznih sredstava uključuju koloidalni silicij um dioksid, sprašenu celulozu, magnezijum trisilikat, silicijum dioksid, i talk.

Primeri dezintegratora uključuju alginsku kiselinu, karboksimetilceluloza kalcijum, karboksimetilceluloza natrijum, koloidalni silicijum dioksid, kroskarmelosa natrijum, krospovidon, guar gumu, magnezijum aluminijum silikat, mikrokristalnu celulozu, metil celulozu, polivinilpirolidon, polaktilin kalijum, predželatinizovan škrob, natrijum alginat, natrijum lauril sulfat, natrijum škrob glikolat.

Primer farmaceutski prihvatljivog agensa kvašenja je natrijum lauril sulfat.

Čvrsti oralni preparati mogu se dobiti sa konvencionalnim postupcima dobijanja smesa, punjenja ili tabletiranja. Ponovljene operacije mešanja mogu se koristiti da se distribuira aktivni agens kroz ove preparate koji koriste velike količine punila. Takve operacije su narvavno konvencionalne u tehnici. Tablete mogu da budu prevučene u skladu sa postupcima dobro poznatim u normalnoj farmaceutskoj praksi, naročito sa cevnim prevlačenjem.

Oralni tečni preparati mogu da budu u obliku, na primer emulzija, sirupa ili eliksira, ili se mogu predstaviti kao suvi proizvod za ponovno obrazovanje sa vodom ili drugim podesnim nosačem pre korišćenja.. Takvi tečni preparati mogu da sadrže konvencionalne aditive takve kao agensi suspendovanja, na primer sorbitol, sirup, metil celuloza, želatin, hidroksietilceluloza, karboksimetilceluloza, aluminijum stearat gel, hidrogenizovane jestive masti; agensi emulgovanja, na primer lecitin, sorbitan monooleat, ili akacija; ne-vodeni nosači (koji mogu da uključe jestiva ulja), na primer bademovo ulje, frakcionisano ulje kokosovog oraha, uljni estri takvi kao estri glicerina, propilen glikol, ili etil alkohol; prezervativi, na primer metil ili propil p-hidroksibenzoat ili sorbinska kiselina; i ako se želi konvencionalni agensi mirisa i boja.

Za parenteralno unošenje, oblici tečne jedinice doziranja se dobijaju korišćenjem jedinjenja i sterilnog nosača, i, zavisno od korišćene koncentracije, mogu da budu ili suspendovani ili rastvoreni u nosaču. U dobijanju rastvora jedinjenje može da se rastvori u vodi za inekciju i filteru sterilisanom pre punjenja u podesnu bočicu ili ampulu i hermetički se zatvara. Podesno, adjuvanti takvi kao lokalni anestetik, prezervativ ili agens puferovanja mogu se rastvoriti u nosaču. Poboljšanje stabilnosti, preparat se može zamrznuti posle punjenja u bočicu i voda se uklanja pod vakumom. Parenteralne suspenzije se dobijaju na suštinski isti način, osim što se jedinjenje (I) suspenduje u nosaču umesto da se rastvara, a sterilizacija ne može da se izvrši sa filtriranjem. Jedinjenje može da se steriliše sa izlaganjem etilen oksida pre suspendovanja u sterilnom nosaču. Podesno, surfaktant ili agens kvašenja je uključen u preparat da bi se olakšala uniformna distribucija jedinjenja.

Kako je naznačeno, poželjna su jedinjenja u obliku jedinice doziranja u količini podesnoj za relevantno dnevno doziranje.

Ovi tretmani i preparati mogu takođe da sadrže druge lekove dodatno sensitizerima insulina uključujući antidijabetske agense, takve kao sekretagogi insulina, biguanid antihiperglikemski agensi i alfa inhibitor antihiperglikemijski agensi.

U tretmanu lekovi se mogu unositi od 1 do 6 puta na dan, podesno 1 ili 2 puta na dan, poželjno jednom dnevno.

Preparati mogu da sadrže od 0.1% do 99% težinskih, poželjno od 10-60% težinskih, aktivnog materijala zavisno od postupka unošenja.

Preparat može, ako se želi, da bude u obliku pakovanja praćenog sa napisanim ili štampanim instrukcijama za korišćenje.

Postupak sa kojim koncentracija praga plazme, takve kao SC50 koncentracija, za dato jedinjenje može da se odredi je:

1) prvo za dobijanje koncentracija plazme prema vremenskim podacima za jedinjenje. poželjno korišćenjem podataka kod ljudi, sa korišćenjem standardnih farmakokinetskih postupaka modeliranja odeljaka (na primer za jedinjenje (I), koncentracije su podešene sa jednim modelom odeljka); 2) predviđene koncentracije modela za jedinjenje se zatim vraćaju natrag u model i koriste se da se odrede promene u nivoima brzodelujuće plazme glukoze posle različitih doza; 3) odnos između predviđenih koncentracija plazme i brzodelujuće plazme glukoze može se podesno odrediti korišćenjem modela indirektnog farmakološkog odgovora (model IV), na primer koji je opisan kod Davneka NL, Garg VC and Jusko WJ, Comparison of Four Basic Models of Indirect Pharmacodvnamic Responses. ,J of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics, vol. 21, No. 4 1993). Ovaj model daje procene ulazne brzine glukoze (Kin) i izlazne brzine (Kout), maksimalne stimulacije izlaza glukoze (Smax), Hill koeficijent (gama) i koncentracije praga plazme, takve kao SC50 koncentracija (n.p. koncentracija združena sa polovinom maksimalnog odgovora( koji treba da budu određeni za to jedinjenje. Ovaj postupak formira sledeći deo ovog pronalaska.

Za jedinjenje (I), bilo je potrebno da se uzme u obzir vreme kašnjenja između vremena aktuelnog početka doziranja (nedelja 0) i zapažana je promena kod brzodelujuće plazme glukoze. Ovaj faktor kašnjenja je procenjen preko modeliranja svakog nivoa doze. Nađeno je da je srednje kašnjenje preko nivoa doze za jedinjenje (I) 292 sata. Faktor kašnjenja je uključen u model za izvođenje brzodelujuće plazme glukoze sa podrazumevanjem da se prva doza leka pojavila samo posle vremena diktiranog sa faktorom kašnjenja. Smatra se da bi za ovaj model faktor kašnjenja mogao da se zahteva za druge tiazolidinedion sensitizere insulina i da će ovaj faktor biti suštinski sličan sa onim nađenim za jedinjenje (1). Može se takođe zahtevati da se odrede faktori kašnjenja za druga jedinjenja korišćenjem slične metodologije sa onom ovde opisanom.

Pronalazak takođe obuhvata gore pomenuđ postupak, koji opcionalno uključuje fazu uvođenja faktora kašnjenja u model.

U sledećem aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje farmaceutskog preparata koji sadrži sensitizer insulina i farmaceutski prihvatljiv nosač, gde je preparat adaptiran da se obezbedi koncentracija plazme sensitizera insulina od bar koncentracije praga plazme sensitizera insulina, koji postupak formuliše sensitizer insulina i farmaceutski prihvatljiv nosač tako da se obezbedi koncentracija plazme od sensitizera insulina od bar koncentracije praga plazme sensitizera insulina.

Podesno, preparat je preparat modifikovanog oslobađanja.

Podesno, nosač je adaptiran tako da se obezbedi koncentracija plazme od sensitizera insulina od bar koncentracije praga plazme.

Preparati za tretman se dobijaju i formultšu u skladu sa konvencionalnim postupcima, takvim kakvi su opisani u standardnim referentnim tekstovima, na primer the British and US Pharmacopoeias, Reminglon's Pharmaceutical Sciences (Mask Publishing Co.,), Martindale The extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (na primer videti 31. Edition strana 34 i strane tamo navedene) i 1 larrv's Cosmelicologv (Leonard Hill Books) ili gore po me nute p ub l i k ac ij e.

Preparati modifikovanog oslobađanja mogu se formulisati u skladu sa podesnim postupcima oipisanim na primer u Sustained and Controlled Release Drug Deliverv Svstems, Editor Joe R Robinson, volume 7, izdatom od Marcel Dekker pod nazivom Drugs and the Pharmaceuticals Science, Controlled Drug Deliverv, 2. Edition izdatom od Joe Robinson i Vince Lee, Marcel Dekker, 1987 i Drug Deliverv to the Gastrointestinal Tract'Editors: J G Hardy, S S. Daviš i C G Wilson takođe sa referencom na tekstive takve kao British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mask Publishing Co.,), Martindale The extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (na primer videti 31, Edition strana 341 i strane tamo navedene) i Harrv's Cosmeticologv (Leonard Hill Books).

Suprotni toksikološki efekti nisu očekivani za preparate ili postupke iz pronalaska u gore pomenutim opsezima doziranja.

Primeri

Primer: Farmakokinetsko/farmakodinamičko modeliranje jedinjenja (I) kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2

Model PK/PD je razvijen da karakteriše efekat jedinjenja (I) na koncentracije brzodelujuće plazme glukoze (FPG) kod pacijenata sa dijabetesom. Model je razvijen korišćenjem podataka srednje brzodelujuće plazme glukoze iz Faze III kliničkog ogleda koji se sastojao od upoređivanja placebo i četiri doze/režimi jedinjenja (I) u dizajnu paralelne grupe trajanja od 26 nedelja. Procenjeni režimi doze bili su: 4 mg jednom dnevno i 2 mg dva puta dnevno, i 8 mg jednom dnevno i 4 mg dva puta dnevno.

Farmakokinetike jedinjenja (I)

Farmakokinetike jedinjenja (I) bile su opisane korišćenjem modela jednog-odeljka sa prvim redom oralne apsorpcije. Pojedinačne bavesian procene jedinjenja oralnog čišćenja i distribucije zapremine čvrstog-stanja bille su predviđene za svakog pacijenta u istom kliničkom ogledu faze III koji koristi procene parametra populacije (priors) if farmakokinetske analize populacije faze I. Profili srednje koncentracije u vremenu (Cp) za svaki režim za korišćenje u farmakodinamičkom modeliranju bili su predviđeni korišćenjem srednjeg post hoc oralnog čišćenja (2.68 l/h) i Vss/F (15.4 1) ukrstenih vrednosti ovih pacijenata (slika 1).

Farmakodinamike jedinjenja (I)

Model IV modifikovanog indirektnog odgovora (Davneka et al. 1993) bio je razvijen korišćenjem farmakokinetika jedinjenja (1) kao pogonska sila za promenu kod brzodelujuće plazme glukoze posle različitih doza jedinjenja (I). Modeliranje fitovanjem bilo je urađeno korišćenjem ADAPT II, Release 4 (D'Argenio i Schumitzv, 1979).

U odsustvu jedinjenja (I), nivoi plazme glukoze su upravljani sa formiranjem (kin) i korišćenjem (kout). Dejstvo jedinjenja (I) bilo je opisano kao stimulacija (S(t)) korišćenja plazme glukoze (kout), opisano u tekstu kao FPG redukcija (Jed. 1). Smax predstavlja maksimalnu stimulaciju, SC50 je koncentracija jedinejnja (1) združena sa polovinom maksimalne stimulacije a y predstavlja sigmoidni parametar u funkciji Hill tipa (jed. 2). gde

Srednji profili brzodelujuće plazme glukoze od 6 nedelja pre doziranja (vreme 0) tokom 26 nedelja tretmana za 5 grupa tretmana pokazani su na slici 2. Model PK/PD odgovara punoj prirodi odgovora brzodelujuće plazme glukoze tokom trajanja perioda studije kako je evidentirano sa bliskim slaganjem između zapaženim i predviđenim koncentracijama brzodelujuće plazme glukoze (slika 2). Procenjeno vreme-kašnjenja (292 sati) između prve doze i napada odgovora bilo je uključeno u modeliranje. Vreme-kašnjenja dozvoljava modelu da opiše spori napad dejstva jedinjenja (I) zapažen tokom prvih 4 nedelje doziranja.

Fitovane koncentracije plazme glukoze u čvrstom-stanju odgovaraju razlici u odgovoru na promenu ukupne dnevne doze isto kao različitih frekvencija doziranja (n.p. jednom prema dva puta dnevno) (slika 2). Procenjene vrednosti farmakodinamičkog parametra pokazane su niže u tabeli:

Bazirano na ovim podacima, Smaxiz modela predlaže maksimalnu FPG redukciju od 160 mg/dl.

Mada su kliničke značajne redukcije glikemije evidentne sa doziranjem jedinjenja (I) jednom dnevno, zapažanje iz studije 024 da je doziranje dva puta dnevno težilo da bude efikasnije nego jednom dnevno može se objasniti sa razlikama u profilima koncentracija-vreme jedinejnja (I) tokom ovih režima doziranja. Praćenjem doziranja dva puta dnevno od 4 mg, koncentracije jedinjenja (I) ostaju iznad SC50tokom približno 21 sata u poređenju sa samo 14 sata praćenjem doziranja jednom dnevno sa 8 mg (alika 1).

Zaključak

Različiti efekti na FPG redukciju praćenjem doziranja jednom prema dva puta dnevno dobro su opisani sa PK/PD modelom.

Claims (10)

1. Farmaceutska kompozicija sa kontinuiran m oslobađanjem u jediničnom dozom obliku i prilagođena za oralnu adminstraciju, naznačena time, što sadrži 2 do 12 mg 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dion ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat i farmaceutski prihvatljiv nosač, pri čemu dozni oblik obezbeđuje koncentraciju 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-diona u plazmi od namanje 50 ng/ml za period do 24 sata.

2. Farmaceutska kompozicija sa kontinuiranim oslobađanjem prema zahtevu 1, naznačena time, što kompozicija sadrži 4 do 8 mg 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-diona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.

3. Farmaceutska kompozicija sa kontinuiranim oslobađanjem prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, naznčena time, što kompozicija obezbeđuje koncentraciju 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-diona u plazmi, od najmanje 50 ng/ml za period od 16 sati.

4. Farmaceutska kompozicija sa kontinuiranim oslobađanjem prema zahtevu 1 ili zahtevu2,naznačena time, što kompozicija obezbeđuje koncentraciju 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-diona u plazmi, od najmanje 50 ng/ml za period od 12 sati.

5. Farmaceutska kompozicij a sa kontinuiranim oslobađanj em prema j ednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što kompozicija obezbeđuje koncentraciju 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-diona u plazmi, u rasponu od 50 do 200 ng/ml.

6. Farmaceutska kompozicija sa kontinuiranim oslobađanjem prema zahtevu 5, naznačena time, što kompozicija obezbeđuje koncentraciju 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piriđil)amino)etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dionau plazmi, u rasponu od 50 do 120 ng/ml.

7. Farmaceutska kompozicija sa kontinuiranim oslobađanjem prema zahtevu 5, naznačena time, što kompozicija obezbeđuje koncentraciju 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-diona u plazmi, u rasponu od 90 do 110 ng/ml.

8. Farmaceutska kompozicija sa kontinuiranim oslobađanjem prema zahtevu 1 u obliku tableta ili kapsula.

9. Farmaceutska kompozicija sa kontinuiranim oslobađanjem prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dion je u obliku maleatne soli.

10. Upotreba farmaceutske kompozicije sa kontinuiranim oslobađanjem prema jednom od prethodnih zahteva za proizvodnju leka za lečenje dijabetes melitusa tipa 2 i stanja povezanih sa dijabetes melitusom.