RS50182B - Perforisane mikročestice i postupci za njihovu primenu - Google Patents

Perforisane mikročestice i postupci za njihovu primenu

Info

Publication number
RS50182B
RS50182B YUP-183/00A YU18300A RS50182B RS 50182 B RS50182 B RS 50182B YU 18300 A YU18300 A YU 18300A RS 50182 B RS50182 B RS 50182B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
particles
perforated microstructures
powder
microstructures
propellant
Prior art date
Application number
YUP-183/00A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas E. Tarara
Jeffry Weers
Alexey Kabalnov
Ernest G. Schutt
Luis Dellamary
Original Assignee
Nektar Therapeutics,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27369827&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS50182(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Nektar Therapeutics, filed Critical Nektar Therapeutics,
Publication of YU18300A publication Critical patent/YU18300A/sh
Publication of RS50182B publication Critical patent/RS50182B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/926—Topical chemical, e.g. cosmetic or sunscreen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)

Abstract

Praškasta kompozicija koja sadrži veliki broj perforiranih mikrostruktura koje sadrže aktivno sredstvo, srednjeg aerodinamičkog prečnika manjeg od 5μm i ima specifičnu težinu manju od 0.5g/cm3, naznačena time, što u slučaju kada je suspendovana u tečnom medijumu, zapremina medijuma zamenjena perforiranim mikrostrukturama sadrži manje od 70% prosečne zapremine mikrostrukture definisane mikrostrukturnom granicom ukoliko je mikrostruktura čvrsta. Prijava sadrži još 48 patentnih zahteva.

Description

Oblast pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na preparate i postupke za proizvodnju perforisanih mikrostruktura sa sadržajem aktivnog sredstva. Kod posebno preporučljivih izvodjenja. aktivno sredstvo se sastoji od jednog bioaktivnog sredstva. Perforisane mikrostrukture će preporučljivo biti korišćene u vezi sa inhalacionim uredjajima, kao šio su inhalator sa merenim dozama, inhalator suvog praška ili zamagljivač za lokalno ili sistemsko davanje putem plućnog ili nazalnog davanja.
Stanje tehnike
Ciljno davanje lekova je posebno poželjno kada su toksičnost ili bioraspoloživost farmaceutskog jedinjenja u pitanju. Specifični postupci davanja lekova i preparati, koji delo tvrono odlažu jedinjenje na mesto dejstva potencijalno služe minimizaciji toksičnih nuz-efekata, nižim potrebama doziranja i smanjenju troškova lečenja. U tom pogledu, razvoj takvih sistema za plućno davanje lekova već dugo je cilj farmaceutske industrije.
Tri najčešće korišćena sistema, koji se danas koriste sa ciljem lokalnog davanje u plućne vazdušne puteve su inhalatori suvog praška (DPI), inhalatori izmerenih doza (MDI) i zamagljivao. MDI, najpopularniji postupci lokalnog davanja, mogu se koristiti za davanje lekova u rastvorenom ili dispergovanom obliku. Tiopični MDI sadrže neki freon ili neki drugi pogonski gas visokog pritiska pare, koji potiskuje aerosolni lek u disajni trakt po aktiviranju uredjaja. Za razliku od MDI, DPI se obično zasnivaju na udisajnim napori-ma pacijenta za uvodjenje leka u obliku suvog praška u pluća. Na kraju, zamagljivači stvaraju lekoviti aerosol koji se udiše uz dodavanje energije tečnom rastvoru. U skorijem vremenu, direktno davanje lekova tokom tečne ventilacije ili plućnog ispiranja uz korišćenje odredjenen fluorohemijske sredine bilo je istraženo. Dok svaki od ovih postupaka i pridruženih sistema mogu da se pokažu delotvornim u biranim situacijama, urodjeni nedostaci, uključujući ograničenja u pogledu formulacija, mogu ograničiti njihovu upotrebu.
MDI zavisi od pogonske sile pogonskog sistema, koji se koristi pri njihovoj proizvodnji. Tradicionalno, pogonski sistem se sastojao od mešavine hlorotluorougljenika (CFC). koji su birani za stvaranje željenog pritiska pare uz stabilnost suspenzija. Sada se kao CFC najvjše koriste freon 11, freon 12 i freon 114, kod aerosolnih formulacija za davanje inhalacijom Dok se ovakvi sistemi mogu koristiti sa davanje rastvorenog leka, odabrano bioaktivno sredstvo se u tipičnom slučaju uključuje u obliku finih čestica ra-di stvaranja disperzije. U cilju minimizacije ili sprečavanja problema zgrudrjavanja ovakvih sistema, često se koriste surfaktanti (sredstva za povećanje površinskog napona) bioaktivnih sredstava, koji pomažu vlaženje čestica aerosolnim pogonsklim sredstvom. Upotreba surfaktanata na takav način radi održa-vanja suštinski ravnomerne disperzije se smatra "stabilizacijom" suspenzija.
Nažalost, tradicionalni hlorofluorougljenici sada se smatra da razbijaju stratosferski ozonski sloj i, kao posledica, izbačeni su iz upotrebe. Ovo. sa svoje strane, dovelo je do razvoja aerosolnih formulacija za plućno davanje lekova primenom tzv. pogonskih sredstava, prijateljskih za okolinu. Grupe pogonskih sredslava za koje se veruje da poseduju najmanji potencijal razbijanja ozona u poredjenju sa CFC su perfluorisana jedinjenja (PFC) i hidrofluoroalkani (HFA). Dok odabrana jedinjenja iz ovih grupa mogu da funk-cionišu delotvorno kao biokompatibilna pogonska sredstva, mnoga od ovih sredstava, koja su bila delotvorna za stabilizaciju suspenzija lekova sa CFC, nisu više delotvorna kod novih pogonskih sistema Pošto rastvorljivost surfaktanata opada u HFA, difuzija istih u međuprostore čestica lekova i HFA postaje shodno tome isuviše lagana, što daje slabo vlaženje čestica lekova i gubitak stabilnosti suspenzija. Smanjena rastvorljivost surfaktanata u HFA pogonskim sredstvima lako može rezultovati u smanjenoj de-lotvornosti u pogledu bilo kojeg unetog bioaktivnog sistema.
Još šire, suspenzije lekova u tečnim fluorskim hemikalijama, uključujući HFA, čine heterogene sisteme, koji obično zahtevaju ponovno dispergovanje pre upotrebe. Ipak, usled činilaca, kao što je prihvatljivost kod pacijenta koji dobija relativno homogeno rasporedjivanje farmaceutskog jedinjenja, koje nije uvek la-ko ili uspešno, pored preparata iz Stanja tehnike sa sadržajem sasvim sitnih čestica, koje su sklone zgrudnjavanju istih, može rezultovati u nedovoljnom davanju leka. Rast kristala u suspenzijama, usled Oswold-ovog sazrevanja može takodje da rezultuje u heterogenoj veličini čestica i može da značajno skrati vek lagerovanja preparata. Još jedan problem u vezi uobičajenih suspenzija sa sasvim usitnjenim česticama, je uvećavanje čestica. Ovo može da se dogodi usled brojnih mehanizama, uključujući flokula-ciju (stvaranje pahulja), fuziju, molekularnu fuziju i slepljivanje. Tokom relativno kratkog vremena, ovi pro-cesi mogu da ukrupnjaju preparat do mere, kada više nije upotrebljiv. I tako, dok uobičajni sistemi sa fluorskim hemijskim sistemima za MDI ili tečnu ventilaciju predtsavljaju značajno poboljšanje u odnosu na prethodno stanje bez fluorskih hemijskih pogonskuh sistema, suspenzije lekova se mogu poboljšati sa ciljem omogućavanja stvaranja formulacija povećane stabilnosli, koje pružaju povećanu stabilnost i takodje nude delotvornije i tačnije doziranje na željeno mesto.
Slično, uobičajni praškasli preparati za upotrebu kod DPI Često ne daju tačno, ponovljivo doziranje u okviru produženih rokova U tom pogledu, vesti u struci će shvatiti da uobičajeni praškovi (tj. oni sasvim usitnjeni), imaju težnju da se zgrudnjavaju usled hicTofobnih ili elektrostatičkih medjudejstava medju finim česticama. Ove promene veličina čestica i povećane kohezione sile u toku vremena, imaju težnju stvaranja praškova, koji daju nepoželjan raspored leka u plućima posle upotrebe uredjaja. Još bliže, zgrudnjavanje finih clestica remeti aerodinamičke osobine čestica praška, sprečavajući time velike količine aerosolnih lekova da dospeju do dubljih vazdušnih puteva u plućima, gde su najdelotvorniji.
Sa ciljem smanjivanja neželjenog povećanja kohezionih sila, formulacije prema prethodnom stanju tehnike obično su primenjivale krupne čestice nosača sa sadržajem laktoze sa ciljem sprečavanja zgrudnjavanja finih čestica leka. Ovakvi sistemi nosača omogućavaju da bar neke čestice leka budu labavo vezane za čestice laktoze i da se raspadaju pti inhalaciji Medjutim, značajni deo leka ne uspeva da se razdvoji od krupnih clstica laktoze i talože se u grlu. Kao takvi, ovi sistemi nosača su relativno neefikasni u pogledu dela sa finim česticama, koje se stvaraju aktiviranjem DPI. Drugo rešenje u pogledu agregacije čestica predloženo je u WO 98/31346, u kome čestice relativnvelikih geometrijskih prečnika (tj. prepo-ručljivo većih od 10 |xm) se koriste sa ciljem smanjivanja broja medjudejstava čestica, čime zadržavaju tečljivost praška. Kao kod prethodnih sistema nosača, korišćenje velikih čestica izgleda da smanjuje srednju površinu praškastih preparata, što daje poboljšanu tečljivost i dela finih čestica. Naža-lost, upotreba relativno velikih častica može rezultovati u ograničavanju doza, kada se koriste standardni DPI i da-ju daleko manje od optimalnih doza usled potencijalno dužih vremena rastvaranja. I tako, još uvek postoji potreba za česticama standradne veličine, koje se opiru agregaciji i zadržavaju tečljivost i sposobnost dispergovanja dobijenog praška.
Prema tome, predmet ovog pronalaska je stvaranje postupaka i preparata, koji omogućavaju uspešno nazalno ili plućno davanje praškova koji se sastoje od relativno vrlo finih čestica.
Drugi predmet ovog pronalaska je dobijanje stabilnih preparata, pogodnih za aerosolizaciju i davanje kroz plućne vazdušne puteve, pacijentu kojem je to neophodno.
Još jedan predmet ovog pronalaska je stvaranje praškova koji se mogu koristiti za stvaranje stabilnih disperzija.
Zatim, još jedan predmet ovog pronalaska je stvaranje praškova koji imaju relativno male kohezione sile, pogodne za upotrebu sa inhalatorima suvog praška.
Kratak opis pronalaska
Ovi i drugi predmeti su postignuli pronalaskom koji se ovde objavljuje. U tom cilju, postupci i za njih ve-zani preparati pružaju, u širem smislu, poboljšano davanje aktivnih sredstava na željeno mesto. Još bliže, ovaj pronalazak može da pruži davanje biokativnih sredstava odabranim fiziološki ciljanim mesti-ma, uz korišćenje perforisanih mikrostrukturnib praškova. Kod preporučljivih izvodjenja, bioaktivna sredstva su u obliku za davanje bar jednom delu plućnih vazdušnih puteva pacijenta, kome je to neophodno U tom cilju, ovaj pronalazak omogućava stvaranje i upotrebu perforisanih mikrostruktura i sistema za njihovo davanje, kao i njihovih pojedinačnih komponenata Objavljeni praškovi mogu se, dalje, dispergovati u odabranim suspenzijama radi stvaranja stabilnih disperzija Nasuprot praškovima iz prethodnog stanja tehnike za davanje leka, ovaj pronalazak preporučljivo primenjuje nove tehnike sa ciljem smanjivanja privlačnih sila medju česticama. I tako, objavljeni praškovi pokazuju poboljšanu tečljivost i sposobnost dispergovanja, dok objavljene disperzije pokazuju smanjenu degradaciju usled flokulizacije, talo-ženja ili zgušnjavanja. Sta više, stabilizovani preparati prema ovom pronalasku preporučljivo sadrže jednu suspenzionu sredinu (na pr, fluorsku hemijsku materiju) koja pored toga služi smanjenju brzine degradacije u pogledu sadržanog bioaktivnog sredstva. Prema tomre, disperzije ili praškovi prema ovom pronalasku se mogu koristiti sa inhalatorima izmerenih doza, raspršivačima za inhalaciju suvog praška i/ili sa tehnikama tečnih doza (LDI), sa ciljem stvaranja efikasnog davanja leka.
U pogledu posebno preporučljivih izvodjenja, šuplje i/ili porozne perforisane mikrostrukture značajno smanjuju privlačne molekularne sile, kao što su sile van der Waals-a, koje su preovladjivale kod rešenja preparata prema prethodnom stanju tehnike. U tom pogledu, praškasti preparati imaju tipično relativno malu zapreminsku gustinu, koja doprinosi tečljivosti preparata, istovremeno obezbedjujući željene osobine za terapiju inhalacijom. Još bliže, upotreba perforisanih (ili poroznih) mikrostruktura relativno male gustine značajno smanjuje privlačne sile izmedju čestica, smanjujući time i sile smicanja i povećavajući tečljivost dobijenih praškova. Relativno mala gustina perforisanih mikrostruktura daje i bolje aerodina-mičke osobine pri upotrebi kod terapije inhalacijom. Kada su u disperziji, tipične karakteristike praškova obezbedjuju proizvodnju stabilnih preparata. Sta više, izborom komponenata za disperzije u skladu sa ovde datim uput-stvima, medjučelijske privlačne sile mogu se jos'više smanjiti i dobiti preparate još bolje stabilnosti.
Prema tome, odabrana izvodjenja prema ovom pronalasku daju praškove povećane sposobnosti disperzije, koji sadrže veliki broj perforisanih mikrostruktura, zapreminske gustine manje od 0,5 g/cm<3>, pri čemu pomenute perforisane mikrostrukture sadrže aktivno sredstvo.
U pogledu perfroisanih mikrostruktura, vešti u struci će razumeti da se iste mogu stvarati bilo kojim odgovarajućim postupkom, koji daje željene fizičke osobine ili morfologiju. U tom pogledu, perforisane mikrostrukture sadržavaće, preporučljivo, pore, šupljine, prskotine ili druge medjuprostore, koji deluju ta-ko što minimiziraju površinska medjudejstva i sile smicanja. Ipak. pod uslovima ovih ograničenja, biće jasno da se svaki materijal ili oblik može koristiti za oblikovanje matrice mikrostruktura. U pogledu izabra nih materijala, poželjno je da mikrostrukture sadrže bar jedan surfaktant Preporučljivo je da surfaktant sadrži jedan fosfolipid ili neki drugi, dozvoljen za plućnu upotrebu. Slično tome, preporučljivo je da mikrostrukture sadrže bar jedno aktivno sredstvo, koje može biti bioaktivno. U pogledu oblika, posebno preporučjiva izvodjenja obuhvataju šuplje mikrosfere (loptice) sušene u raspršenom stanju, relalivno tankog poroznog zida, koji obuhvata veliku unutarnju šupljinu, ali se i drugi oblici sa šupljinama i perforisanim zidovima takodje uzimaju u obzir. Kod preporučljivih izvodjenja perforisane mikrostrukture
sadržavate i jedno bioaktivno sredstvo.
Prema tome, ovaj pronalazak obezbedjuje upotrebu bioaktivnog sredstva za proizvodnju leka za piucno davanje, pri čemu se lek sastoji od velikog broia perforisanih mikrostruktura. koje se aerosolizuju upotrebom inhalacionog uredjaja sa ciljem stvaranja aerosolisanog leka koji sadrži pomenuto bioaktivno sredstvo, u kome se pomenuti aerosolisani lek daje bar jednom delu nazalnog ili plućnog vazdušnog puta pacijenta, kome je to neophodno.
Dalje će biti jasno da, kod izabranih izvodjenja, ovaj pronalazak obuhvata i postupke za proizvodnju perforisanih mikrostruktura, koje imaju poboljšanu sposobnost dispergova-nja U tom pogledu, biće jasno da objavljene perforisane mikrostrukture pokazuju manje privlačne molekularne sile, kao što su sile van der Waals-a, koje su preovladavale kod praskastih preparata ranijeg stanja tehnike. To znači da, nasuprot preparatima prethodnog stanja tehnike, koji su sadržavali relativno guste, čvrste čestice (tj usitniene). praškasti preparati prema ovom pronalasku pokazuju povećanu tečljivost i sposobnost dispergovanja usled manjih sila smicanja. Delimično je smanjenje kohezionih sila i rezultat novih proizvodnih postupaka novih praškova.
Kao takva, preporučljiva izvodjenja prema ovom pronalasku daju postupke za proizvodnju perforisanih mikrostruktura, koji se satoje od sledećih koraka : stvaranje tečnog polaznog materijala sa sadržajem aktivnog sredstva;
raspršivanje pionmenutog materijala sa ciljem dobijanja razbijenih kapljica:
sušenje pomenutih tečnih kapljica pod predodredjenim uslovima sa ciljem obli kovanja perforisanih mikrostruktura sa sadržajem aktivnog sredstva; i
sakupljanje pomenutih perforisanih mikrostruktura.
U pogledu oblikovanja perforisanih mikrostruktura biće jasno da. kod preporučljivih izvodjenja, čestice će biti sušene u raspršenom stanju uz korišćenje komercijalno dobavljive opreme. U tom pogledu polazni materijal će sadržavati jedno pogonsko sred-stvo, koje se bira od fluorisanih jedinjenja i nefluorisanih ul-ja. Preporučluivo je da fluorisana jedinjenja imaju tačku ključanja višu od 80" C. U pogledu ovog pronalaska, fluorisano pogonsko sredstvo može biti unutar perforisanih mikrostruktura sa ciljem daljeg povišenja sposobnosti dispergovanja dobijenog praška ili poboljšanja stabilnosti disperzija u istom. Dalje, nefluorisana ulja se mogu koristiti za povećanje rastvorljivosti izabranog bioaktivnog sredstva (na pr steroida) u polaznom materijalu, što rezultuje u povećanoj koncentraciji bioaktivnih sredstava u perforisanim mikrostrukturama.
Kao što je prodiskutovano gore, sposobnost dispergovanja perforisanih mikrostruktura se može povećati smanjivanjem ili minimizovanjem van der Waals-ovih privlačnih sila izmedju upotrebljenih perforisanih mikrostruktura. U tom pogledu, ovaj pronalazak pruža, dalje, i postupke za povećanie sposobnosti
dispergovanja praška, koji obuhvataju
stvaranje tečnog polaznog materijala sa sadržajem aktivnog sredstva; i sušenje pomenutog tečnog materijala sa ciljem stvaranja perforisanih mikrostruktura zapreminske gustine manje od oko 0.5 g/cm<3>, pri čemu pomenuti prašak pokazuje smanjene van der VVaals-ove privlačne sile, u poredjenju sa relativno neporoznim praškom istog sastava. Kod posebno preporučljivih izvodjenja, perforisane mikrostrukture imate oblik šupljih, poroznih mikrosfera.
Pogonsko sredstvo se može dispergovati u nosač korištenjem postupaka, poznatih u struci za proizvodnju homogenih disperzija, kao zaštita od buke, mehaničko mešanje ili homogemizacija na visokom pritisku. Drugi razmatrani postupci za dispergovanje pogonskog sredstva u polazni materijal obuhvataju mešanje dva fluida pre raspršivanja, kako je opisano kod postupka duple nebulizacije. Svakako, biće jasno da raspršivač može da se prilagodi optimizaciji željenih karakteristika čestica, kao Što je njihova ve-ličina U posebnim slučajevima može se<p>rimeniti dupla mlaznica za tečnost Kod jednog drugog izvodjenja. pogonsko sredtsvo se može dispergovati uvodjenjem istog u rastvor pod povišenim pritiskom, kao u slučaju azota ili ugljen dioksida.
Sto se tiče izbacivanja perforisanih mikrostruktura ili stabilnih disperzija, još jedan vid ovog pronalaska je usmeren prema inhalacionim sistemima za davanje jednog ili više bioaktivnih sredstava pacijentu. U tom pogledu, ovaj pronalazak daje sisteme za plućno davanje bioaktivnog sredstva pacijentu, koji sadrže :
inhalacioni uredjaj sa rezervoarom; i
prašak u pomenutom rezervoaru, pri čemu pomenti prašak sadrži veliki broj perforisanih mikrostruktura zapreminske gustine manje od oko 0.5 g/cnr>3 j prašak sastavljen od perforisanih mikrostruktura sadrži bioaktivno sredstvo, i pri Čemu pomenuti inhalacioni uredjaj obezbedjuje aerosolno davanje pomenutog praška bar jednom delu plućnih vazdušnih puteva pacijenta, kome je to potrebno. Kako je gore rečeno u vezi toga, biće jasno da inhalacioni uredjaj može da se sastoji od raspršivača , mlaznice, inhalatora suvog praška, inhalatora izmerenih doza ili zamagljivaca. Sta više, rezervoar može da sadrži pojedinačne doze ili da bude zajednički.
Kod drugih izvodjenja, praškovi od perforisane mikrostrukture mogu se dispergovati u odgovarajućoj suspenzionoj sredini radi stvaranja stabilisanih disperzija za davanje odredjenog sredstva. Ovakve disperzije su posebno pogodne kod inhalatora izmerenih doza i zamagljivaca. U tom pogledu, posebno preporučljive suspenzione sredine obuhvataju fluorske hemikalije (na pr., perfluorugljenik ili fluorougljenik. koje su tečne na sobnoj temperaturi) Kako je rečeno gore, dobro je poznato da mnoge fluorske hemikalije imaju potvrdjenu bezbednost i nekompatibilnost u pogledu pluća. Dalje, nasuprot vodenim rastvorima, fluorske hemikalije ne utiču negativno na razmenu gasova. Sta više, usled njihovih jedinstvenih osobina vlaženja, fluorske hemikalije mogu biti sposobne da obezbede disperziju čestica dublje u pluća.
čime se poboljšava sistemsko davanje. Na kraju, mnoge fluorske hemikalije imaju i bakteristatsko dejstvo, čime se smanjuje mogućnost rasta mikroba u kompatibilnim preparatima.
Bilo da se daju u obliku suvog praška ili stabilizovanih disperzija, ovaj pronalazak obezbedjuje efikasno davanje bioaktivnih sredstava. Kako se ovde koristi, pojam "bioaktivno sredstvo" se odnosi na supstance koje se koriste u vezi sa primenom koja je po prirodi terapeutska ili dijagnostička, kao postupci za dijag-nozu prisustva ili odsustva obolenja kod pacijenta i/ili postupci za tretman obolenja pacijenta. Sto se tiče bioaktivnih sredstava, vešti u struci će znati da bilo koje terapeutsko ili dijagnostičko sredstvo može biti sadržano u stabilisanoj disperziji prema ovom pronalasku. Na pr„ bioaktivno sredstvo se može birati iz grupe sastavljene od : antialergetici, bronhodilatatori, bronhokonstriktori. surfaktanti plućnog tkiva, analgetici, antiholergetici, najveći broj inhibitora, antihistamini, antiinflamatorna sredstva, amineoplastici. anestetici, antituberkulini, kontrastna sredstva, kardiovaskularna sredstva, enzimi, steroidi, genetski materijali, virusni vektori, protivsmerna sredstva, peptidi i njihove kombinacije. Kod preporučljivih izvodjenja će bioaktivna sredstva sadržavati jedinjenja, koja treba da se daju sistemski (tj. u sistemsku cirkulaciju pacijenta), kao peptidi, proteini ili polinukleotidi. Kao što će biti prodiskutovano detaljnije niže. bioaktivno sredstvo može biti ugradjeno, umešano. prevučeno preko, ili na neki drugi način vezano za perforisane mikrostrukture.
Shodno tome, ovaj pronalazak daje postupke za plućno davanje jednog ili više bioaktivnih sredstava, koji se sastoje od : stvaranja praška koji se sastoji od velikog broja perforisanih mikrostruktura zapreminske gustine manje od oko 0,5 g/cm<3>, pri čemu pomenute perforisane mikrostrukture sadrže neko bioaktivno sredstvo; aerosolizacije pomenutih perforisanih mikrostruktura sa ciljem dobijanja aerosolisanog leka; i davanja terapeutski delotvorne količine pomenutog aerosolisanog leka bar jednom delu nazalnih ili plućnih vazdušnih puteva pacijentu, kome je to potrebno.
Kako je ovde korišćen, pojam "aerosolizovan" treba da označava gasnu suspenziju finih čvrstih ili tečnih čestica, osim ako nije drugačije propisano odredjenim ograniče-njima. To znači, aerosol ili aerosolizovani lek može se stvarati, na pr., inhalatorom suvog praška, inhalatorom izmerenih doza, raspršivačem ili zamagljivačem.
U pogledu objavljenih praškova, izabrano bioaktivno sredstvo, ili sredstva, može se koristiti kao jedina strukturna komponenta perforisanih mikrostruktura. Nasuprot tome, perforisane mikrostrukture mogu sadržavati jednu ili više komponenata (tj. strukturalne materije, surfaktante. dodatke, itd.). pored uba-čenog sredstva Kod posebno prepo-ručljivih izvodjenja. suspendovane perforisane mikrostrukture će sadržavati visoke koncentracije surfaktanta (veće od 10 %tež.), zajedno sa ubačenim bioaktivnim sredstvom. Na kraju, Ireba da bude jasno da usitnjene ili perforisane mikrostrukture mogu da se prevuku. vežu ili na neki drugi način spoje sa bioaktivnim sredtsvom na neintegralan način Kojagod konfiguracija da se izabere, biće jasno da se svako vezano biokativno sredstvo može da koristi u svom prirodnom obliku, ili u vidu jedne ili više soli, poznatih u struci.
Dok su praškovi ili stabilisane disperzije prema ovom pronalasku posebno pogodni za plućno davanje bioaktivnih sredstava, oni se mogu koristiti i za lokalno ili sistemsko davanje jedinjenja na bilo kom mestu tela pacijenta. Prema tome, treba da bude jasno da, kod preporučljivih izvodjenja, formulacije mogu da se daju koristeći čitav niz različitih puteva, uključujući, ali bez ograničenja, gastrointestinaini trakt, respiratorni trakt, lokalno, intramuskularno, intraparitonealno, nazalno, vaginalno, rektalno, kroz uši, oralno ili preko očiju.
Drugi predmeti, osobine i prednosti ovog pronalaska biće jasni veštima u struci iz razmatranja sledećeg detaljnog opisa preporučjivih izvodjenja pronalaska.
Kratak opis crteža
SI. 1A1 do 1F2 prikazuju promene morfologije čestica u funkciji promene brzine izduvavanja fluorougljenicima u odnosu na fosfolipid (PFC/PC), prisutnih u pogonu suve materije. Fluorografovi, snimani ske-nerski mikroskopom i tehnike elektronskog prenosa mikrosposkih slika, pokazuju da pri odsustvu FO, ili kod malih odnosa PFC/PC, dobijene osušene mikrostrukture sa sadržajem gentamicin sulfata niti su posebno šuplje niti porozne. Nasuprot tome, pri visokim odnosima PFC/PC, čestice sadrže brojne pore i su-štinski su šuplje sa tankim zidovima.
SI.2 prikazuje stabilnost suspenzije gentamicin čestica u Perflubron-u u funkciji odnosa PFC/PC ili poroznosti čestica. Poroznost čestica se povećavala sa povećanjem odnosa PFC/PC. Najveća stabilnost je zapažena pri odnosima PFC/PC izmedju 3 i 15, što prikazuje preporučljivu morfologiju suspenzionih sredina perflubrona.
S.3 je skenerska elektronska mikroskopska slika perfluorisanih mikrosfuktura, koje se sastoje od hromo-iin natrijuma, prikazujući preporučljivu morfologiju šupljina/pora.
SI.4A do 4G su fotografije, koje prikazuju poboljšanu stabilnost disperzija prema ovom pronalasku u toku vremena, u poredjenju sa komercijalnom formulacijom kromolin natrijuma (IntaK<R>), Rhone-Poulenc-Fso-rer). Na tim fotografijama, komercijalna formulacija na levoj strani se brzo raspada, dok disperzija na desnoj strani, formirana u skladu sa ovim postupcima, ostaje stabilna u dužem periodu vremena SI.5 prikazuje rezultate in-vitro studija prema Andersen-kaskadnom impaktoru, u poredjenju sa istim šupljim poroznim formulacijama albuterol sulfata, dobijenih pomoću MDI u HFA 134e, ili pomoću primera DPI. Efikasno davanje čestica zapaženo je kod oba uredjaja. MDI davanje čestica je maksimirano na ploči 4, koja odgovara davanju gornjim vazdušnim putem. DPI davanje čestica rezultuje u značajnom taloženju na kasni|im fazama impaktora, koje odgovaraju poboljšanom sistemskom davanju in-vivo
Detaljan opis preporučljivih izvodjenja
Dok se ovaj pronalazak može izvesti u mnogim različitim oblicima, ovde su objavljena odredjena spe-cifična izvodjenja, koja prikazuju principe ovog pronalaska. Treba da bude jasno sa ovaj pronalazak nije ograničen na prikazana specifična izvodjenja.
Kako je izloženo gore, ovaj pronalazak daje postupke, sisteme i preparate, koji sadrže perforisane mikrostrukture koje, kod preporučljivih izvodjenja mogu sa uspehom da se primenjuju za davanje bioaktivnih sredstava. Kod posebno preporučljivih izvodjenja objavljeni praškovi od perforisanih mikrostruktura se mogu koristiti u suvom stanju (na pr, kao kod DPI) ili u obliku sterilnih disperzija (na pr. kao kod MDI, LDI ili kod mešavina za zamagljivače, za davanje bioaktivnih sredstava kroz nazalne ili plućne vazdušne puteve pacijenta. Biće jasno da se objavljene perforisane mikrostrukture sastoje od jedne strukturne matrice koja Čini, definiše ili sadrži šupljine, pore, naprsline, otvore, prostore, unutarnje prostore, prolaze, per-foracije ili rupe. Apsolutan oblik (nasuprot moprfologiji) perforisanih mikrostruktira je u opštem slučaju nekritičan i bilo kakva prosečna konfiguracija, koja daje žleljene karakleristike, može se uzeti u razmat-ranje, sa gledišta da je u okviru ovog pronalaska. Prema tome, preporučjiva izvodjenja mogu se sastojati od približno mikrosferičnih oblika. Medjutim, zdrobljene, deformisane ili polomljene čestice su takodje pri-menljive. Pod tim pojmom, biće dalje jasno da se preporučljiva izvodjenja sastoje od šupljih, poroznih mikrosfera, osušenih u raspršenom stanju. U bilo kojem slučaju, objavljeni praškovi od perforisanih mikrostruktura pružaju odredjene prednosti uključujući, ali bez ograničenja, povećanje stabilnosti suspenzija, poboljšanu sposobnost dispergovanja, bolje doziranje, eliminaciju sakupljanja praška po ćoškovima i poboljšanu aerodnamiku.
Veštima u struci biće jasno da su mnogi od ovih osobina posebno korisne za primenu suvog praška za inhaliranje. Nasuprot formulacijama po prethodnom stanju tehnike, ovaj pronalazak pruža jedinstvene postupke i mešavine sa ciljem smanjenja kohezionih sila izmedju suvih čestica, čime se minimizuje zgrudnjavanje čestica, što daje poboljšanu efikasnost davanja leka. Kao takvi, objavljeni preparati daju vrlo tečljive suve praškove, koji se lako aerosolizuju, ravnomerno daju i prodiru duboko u plućne ili nazalne disajne puteve. Sta više. perforisane mikrostrukture prema ovom pronalasku rezultuju u iznenadjujuće malo taloženje u grlu prilikom davanja.
Kod prpeoručljivih izvodjenja, praškovi od perforisanih mikrostruktura poseduju relativno nisku gustinu.koja dozvoljava prašku bolje doziranje u odnosu na preparate prema prethodnom stanju tehnike. Sa-da, kako je gore objašnjeno, mnoge komercijalne formulacije suviuh praškova sastoje se od krupnih čestica laktoze, koje na svojim površinama nose mikronizovane clestice leka. Za ove formulacije starog stanja tehnike, čestice laktoze služe kao nosač aktivnog sredstva i kao sredstvo ukrupnjavanja, čime se stvara mogućnost delimičnog upravljanja količinom leka (dozom), datom pomoću uredjaja. Pored toga, čestice laktoze stvaraju način za sposobnost komercijalnog punjenja suvih čestica u sudove sa pojedi-načnim dozama, dodajući masu i zapreminu takvom dozirnom obliku.
Nasuprot tome. ovaj pronalazak koristi postupke i mešavine koje daju praskaste preparale izuzetno niske zapreminske gustine, smanjujući time minimalnu težinu punjenja, komercijalno moguću, za korišćenje kod uredjaja za inhaliranje praška. Tj., najveći broj usdova sa pojedinačnim dozama, projektovanim za DFI pune se korišćenjem fiksnih zapremina ili gravimetrijskih tehnika. Nasuprot formulacijama iz prethodnog stanja tehnike, ovaj pronalazak daje praškove kod kojih aktivno ili bioaktivno sredstvo i drugi sastojci i punioci čine celu udahnutu česticu. Preoparati prema ovom.pronalasku tipično daju praškove zapreminske gustine manje od 0,5 g/cm<3>ili 0,3 g/cm<3>, preporučljivo manje od 0,1 g/cm<3>, i najpreporučljivije manje od 0,05 g/cm<3>. Dobijanjem čestica vrlo male zapreminske gustine, najmanja masa praška, koju je moguće napuniti u sud sa pojedinačnim dozama se smanjuje, što odbacuje potrebu za nosećim česti-cama. To znači, relativno mala gustina praškova prema ovom pronalasku omogućava ponovljivo davanje relativno malih doza farmaceutskih jedinjenja. Sta više, eliminacijom čestica nosača će najverovatnije mi-ni mizovati taloženje u grlu i bilo kakav efekat "gušenja", pošto velike čestice laktoze udaraju o zid grla i gornjih vazdušnih puteva, usled svoje veličine.
U skladu sa ovde iznetim, preporučljive mikrostrukture će se preporučljivo proizvoditi u "suvom" stanju. Tj., mikročestice će imati sadržaj vlage, koji će omogućavati da prašak ostane hemijski i fizički stabilan tokom lagerovanja na sobnoj temperaturi i da se lako disperguje. Kao takav, sadržaj vlage mikročestica je tipično manji od 6 % tež., preporučljivo manji od 3 % tež.. U nekim slučajevima sadržaj vlage biće čak i tako nizak kao 1 % tež. Naravno da će biti jasno da je sadržaj vlage, bar delimično, diktiran formulacijom i upravljan uslovima proizvodnje, na pr.. ulaznom temperaturom, koncentracijom polaznih materijala, brzinom pumpanja i tipom pogonskog sredstva, njegovom koncentracijom i sušenjem posle toga.
U pogledu preparata sa strukturnom matricom, koja definiše perforisane mikrostrukture. ona se može oblikovati od bilo kog materijala koji poseduje fizičke i hemijske karaketristike, kompatibilne sa bilo kojim ug-radjenim aktivnim sredstvom. Dok se širok izbor materijala može koristiti za stvaranje čestica, u posebno preporučljivim izvodjenjima, strukturna matrica je u vezi, ili sadrži, surfaktant, kao fosfolipid ili fluorisani surfaktant Mada se ne zahteva, unošenje kompatibilnog surfaktanta može da poboljša tečljivost praška, poboljša stabilnost dispergovanja i olakša pripremu suspenzije. Biće jasno da, kako se ovde koristi, naziv "strukturna matrica" ili "matrica mikrostruktura" je ekvivalentan i označava svaki čvrsti materijal koji obrazuje perforisanu mikrostrukturu, koja definiše veliki broj šupljina, otvora, naporslina, pora, brazdi, itd., ko-je daju željene karakteristike. Kod prpeoručljivih izvodjenja, perforisane mikrostrukture defiunisane strukturnom matricom sadrže šuplje porozne mikrosfere stvorene suslenjem u raspršenom stanju, sa sadrža-jem bar jednog surfaktanta. Biće dalje jasno i da, polazeći od komponenata matrice, gustina strukturne
matrice treba da bude podešena Na kraju, što će biti prodiskutovano detaljnije u daljem perforisane mikrostrukture sadrže bar jedno aktivno ili bioaktivno sredstvo.
Kao što je ukazano, perforisane mikrostrukture prema ovom pronalasku mogu biti u vezi, ili sadržavati, jedan ili više surfaktanata. Sta više, mešani surfaktanti mogu se koristiti (ako se mogu mešati) u slučaju kada su mikročestice formulisane u suspenzionoj tečnoj sredini. Biće jasno veštima u struci da korišće-nje surfaktanata, mada nije potrebno za primenu ovog pronalaska, može još više poboljšati stabilnost disperzija, tečljivost praška, uprostiti postupak formulacije ili povećati efikasnost davanja Naravno, kombinacija surfaktanata, uključujuc korišćenje jednog ili više u tečnoj fazi, zajedno sa mikrostrukturama, je razmatrana u okviru ovog pronalaska. Pod "u vezi sa ili sadrži" podrazumeva se da strukturna matrica ili perforisane mikrostrukture mogu sadržavati, adsorbovati, apsorbovati, biti prevučene, ili oblikovane sa surfaktantom.
U širem smislu, surfaktanti pogodni za upotrebu kod ovog pronalaska uključuju bilo koje jedinjenje ili mešavinu. koji pomažu stvaranje perforisanih mikročestica, ili daju poboljšanu stabilnost suspenzija,
poboljšanu sposobnost dispergovanja praška ili smanjenje zgrudnjavanja praška. Surfaktant se može sastojati od samo jednog jedinjenja ili bilo kakve kombinacije jedinjenja. kao što je slučaj kod ko-surfaktanata. Posebno preporučljivi surfaktanti su nefluorisanii izabrani iz grupe zasićenioh ili nezasićenih lipida. nejonskih deterdženata, nejonskih blok kopolimera, jonskih surfaktanata i njihovih kombinacija Kod ovih izvodjenja. koja sadrže stabilne disperzije, ovakvi nefluorisani sufaktanti će biti relativno nerastvorljivi u
suspenzionoj sredini. Treba naglasiti da, pored pomenutih surfaktanata, pogodni nefluorisani surfaktanti su kompatibilni sa ovde iznetim i mogu se koristiti radi dobijanja željenih preparata.
Lipidi, uključujući fosfolipide, prirodni i veštački, su posebno kompatibilni sa ovim pronalaskom i mogu se koristiti u različitim koncentracijama radi obrazovanja strukturne matrice. Lipidi, generalno kompatibilni, obuhvataju one, koji poseduju želiranu ili tečnu kristalnu fazu pretvaranja višu od oko 40'C. Preporučljivo je da upotrebljeni lipidi imaju relativno dug lanac (tj. C15- C22) zasićenih lipida i još preporučljivije da sadrže fosfolipide. Primeri fosfolipida pogodnih za objavljene stabilne preparate sadrže dipalmitoilfosfati-diholin, disteroilfosfatidilholin, diarajidoilfosfatidiholin, dibehenoilfosfatidiholin, fosfatidiholini kratkog lanca, zasićeni fosfatidiletanilamini dugog lanca, zasićeni fosfatidilserini dugog lanca, zasićeni fosfatidilgliceroli dugog lanca, zasićeni fosfatidilinozitoli, glikolipidi, gangliosid GM-1, sfingomielin. fosfatična kiselina, kar-diolipin , lipidi sa polimernim lanđma, kao polietilen glikol, hitin, hijaluronska kiselina, ili lipidi poSvinilpiroli-dona sa sulfonisanim mono-, di- i polisaharidima, i masne kiseline, kao palmitinska, stearinska i oleinska kiselina : holesterol, estri holesterola i hemisukcinati holesterola Usled njihove izvrsne kompatibilnosti, fosfolipidi i kombinacije fosfolipida i poloksamera su posebno pogodni sa upotrebu u farmaceutskim preparatima, obradjenim ovde.
Kompatibilni nejonski deterdženti obuhvataju : estre sorbitana, uključujući sorbitan trioleat (Span(R) 85).
sorbitan seskioleat, sorbitan monooelat, sorbilan monolaurat, polioksietilen (20) sorbitan monolaureat i polioksietilen (20) sorbitan monooleat. oleil polioksietilen (2) etar. stearil polioksietilen (2) etar. lauril polioksietilen (4) etar, estri glicerola i estri sukroze. Drugi pogodni nejonski deterdženti mogu se lako identifikovati koristeći McCutcheon s Emulisifiers and Detergents (McPublishing Co.. Glen Rock, New Jersey, USA), koja je ovde u celini uključena. Preoručljivi blok polimeri uključuju diblok i triblok kopolomere poli-oksietilena i polioksipropilena. uključujući poloksamer 188 (Pluronic(R) F-68), poloksamer 407 (Pluro-nic(<R>) F-127) i poloksamer 338. Jonski surfaktami, kao natrijumovi surfaktanti i sapuni masnih kiselina takodje se mogu koristiti. Kod preoručljivih izvodjenja mikrostrukture mogu sadržavati oleinske kiseline ili njihove alklane soli.
Pored gore navedenih surfaktanata, preporučljivi su katjonski surfaktanti ili lipidi, posebno u slučaju davanja pomoću RNA ili DNA. Primeri pogodnih katjonskih lipida uključuju DOTMA, N-(1-[2.3-dio!ailoksip-ropil]-N;N;N-trimetilamonijum hlorid, DOTAP, 1,2-diolailoksi-3-(trimetilamonio)propan; i DDTB, 1,2-di-oleil-3-(4 -trimetilamoniobutenoil)-en-glicerol. Takodje se razmatraju amino kiseline, kao polisin i poliargi-nin.
Pored gore navedenih surfaktanata, dalje će biti jasno da se može koristiti širok izbor surfaktanata po
želji, u vezi sa ovim pronalaskom. Sta više, optimalni surfaktanti ili njihova kombinacija za datu primenu se mogu lako odrediti empirijskim studijama, koje ne zahtevaju nepotrebne eksperimente. Na kraju, kao što će se detaljnije prodiskutovati niže, surfaktanti koji su sadržani u strukturnoj matrici, mogu biti korisni pri stvaranju prekursornih emulzija ulja u vodi (tj, polaznog materijala za sušenje raspršivanjem), tokom postupka formiranja perforisanih mikrostruktura.
Nasuprot formulacijama iz prethodnog stanja tehnike, na iznenadjenje je otkriveno da uvodjenje relativno velikog udela surfaktanata (na pr., fosfolipida) može koristiti poboljšanju sposobnosti praška pri dispergo-vanju, povišenju stabilnosti suspenzija i smanjenju zgrudnjavanja praška za objavljene primene. To znači, na osnovi težine prema težini, strukturna matrica perforisanih mikrostruktura može sadržavati relativno velike količine surfaktanata. U tom pogledu, perforisane mikrostrukture sadržavaće više od oko 1 %, 5 %, 10 %, 15 %, 18 %, čak 20 % tež. surfaktanta. Još preporučljivije. perforisane mikrostrukture sadržavaće više od 25 %. 35 %. 40 %. 45 %. ili 50 % tež. surfaktanata. Još neki primeri izvodjenja biće perforisane mikrostrukture kod kojih ima surfaktanata više od 55 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %. 90 % ili čak 95 % tež. surfaktanata. Kod posebno izabranih izvodjenja perforisane mikrostrukture sadržavaće sušti-nski 100 % tež. surfaktanta, kao fosfolipida. Veštima u struci biće jasno da u tom slučaju, ravnoteža strukturne matrice (gde se može primeniti) će se verovatno sastojati od bioaktivnog sredstva ili površinski neaktivnog dodatka ili dodataka.
Dok se ovakve količine surfaktanata preporučljivo primenjuju kod perforisanih mikrostruktura. one se mo-gu koristiti za dobijanje stabilisanih sistema sa sadržajem relativno neporoznih. ili suštinski punih čes-tica.To znači, dok će preporučjiva izvodjenja sadržavati perforisane mikrostrukture sa velikom količinom surfaktanata. prihvatljive mikrosfere se mogu dobijati koristeći relativno mali udeo poroznih učesnika pri istoj koncentraciji surfaktanta (1j. većih od 20 % tež.) U tom pogledu, ovako visoko učešće surfaktanata u izvodjenjima se posebno razmatra kao deo ovog pronalaska.
Kod drugih preporučljivih izvodjenja pronalaska strukturna matrica, koja definiše perforisane mikrostrukture optimalno sadrži sintetičke ili priordne polimere ili njihove kombinacije U tom pogledu, korisni pcli-meri uključuju poliaktide, poliaktid-glikolide, ciklodekstrine. poliakrilate, metilcelulozu, karboksimetilcelulo-zu, polivinil alkohole, polianhidride. poliakteme. polivinil pirolidone, polisaharide (dekstroze. štirkove, ki-nin, hitosan, itd.), hijaluroničnu kiselinu, proteine, (albumin, kolagen, želatin, itd.). Primeri polimernih smo-la, koje bi bile korisne za pripremanje perforisanih mikročestica uključuju : stiren-butadien, stiren-izopren, stiren-akrilonitril, etilen-vinil acetat, etilen-akrilat, etilen-akrilnu kiselinu, etilen-metilakrilate, etilen-etil akrilat, vinil-metil metakrilat, akrilni kiseli-metil metakrilat i vinil hlorid-vinil acetat. Veštima u struci biće jasno da se, birajući odgovarajuće polimere, efiksanost davanja perforisanih mikročestica i/ili stabilnost disperzija može podešavati sa ciljem optimizacije efikasnosti aktivnog ili bioaktivnog sredstva.
Pored gore pomenutih polimernih materijala i surfaktanata, može se pokazati poželjnim da se dodaju drugi dodaci formulaciji mikrosfera sa ciljem povišenja čvrstine čestica, povećanja prinosa proizvodnje, efikasnosti davanja i taloženja, produženja trajanja pri lagerovanju i prihvatljivosti od strane pacijenta. Ovakvi dodaci po želji uključuju, ali nisu ograničavajući, sredstva za poboljšanje ukusa, pufere, higros-kopska sredstva, antioksidante i hemijske stabilizatore. Dalje, različiti dodaci se mogu uključiti u, ili doda-ti, odredjenoj matrici sa ciljem dobijanja strukturei oblika perforisanih mikrostruktura (tj. mikrosfera, kao čestice lateksa). U tom pogledu bi'ce jasno da se komponente za povišenje čvrstoće mogu izostaviti, uz koiršćenje tehnika posle proizvodnje, kao selektivnog uklanjanja rastvarača.
Druga sredstva za čvrstoću uključuju, ali nisu ograničenje, karbohidrate, uključujući monosaharide, disa-haride i polisaharide. Na pr., monosaharidi, kao dekstroza (anhidridna i monohidratna), galaktoza, manitol, D-manoza, sorboza i si.; disaharidi kao laktoza. maltoza. sukroza, trehaloza, i si.; trisaharidi kao rafi-noza i si.; i drugi karbohidrati. kao štirkovi (hidroksietil štirak), ciklodekstrin i maltodekstrin. Amino kiseline su takodje pogodne kao dodaci, pri čemu se preporučuje glicin. Smeše karbohidrata i amino kiselina se takodje smatraju da su u okviru ovog pronalaska. Uključivanje i neorganskih (na pr. natrijum hlorida, kalcijum hlorida, itd), organskih soli (na pr. natrijum citrata, natrijum askorbata magmnezijum glukonata. natrijum glukonata, trometamin hidrohlorida, itd) i pufera takodje je razmatrano. Uključenje soli i organskih čvrstih materija, kao amonijum karbonata, amonijum acetata, amonijum hlorida ili kamfora je takodje razmatrano.
Još jedno preporučljivo izvodjenje uključuje perforisane mikrostrukture. koje mogu sadržavati, ili mogu bi-ti prevučene punjenim vrstama, koje produžuju vreme ostajanja na mestu dodira ili podržavaju prodiranje kroz sluznicu. Na pr., anjonska punjenja su poznata da podržavaju adheziju uz sluznicu, dok se katjons-ka punjenja mogu koristiti za pridruživanje formiranim mikročesticama sa negativno napunjenim bioaktivnim sredstvima, kao što je genetski materijal. Punjenja se mogu uneti kroz vezivanje ili uklju-čivanjem polianjonskih ili polikatjonskih materijala kao poliakrilne kiseline, polisilina, polilaktozne kiseline i hitozana.
U vezi sa. ili umesto, gore razmatranih jedinjenja perforisane mikrostrukture će preporučljivo sadržavati bar jedno aktivno ili bioaktivno sredstvo. Kako se ovde koristi, naziv "aktivno sredstvo" se prosto odnosi na supstancu koja omogućava perforisanim mikrostrukturama da obavljaju željene funkcije. Dalje, naziv "aktivno sredstvo" se smatra sastavnim delom naziva "bioaktivno sredstvo", osim ako je drugačije propisano odredjenim ograničenjima. U pogledu naziva "bioaktivno sredstvo" zadržaće se da sadrži bilo koju supstancu, koja se koristi u vezi sa dijagnozom ili tretmanom nekog obolenja, stanja ili fizičke nenormal-nosti pacijenta. Posebno preporučljiva bioaktivcna sredstva u skladu sa ovim pronalaskom uključuju anti-alergene, peptide i proteine, surfaktante plućnog trakta, bronhodilatatore i anti-inflamatome steropide za upiiotrebu kod tretmana disajnih smetnji, kao astme, terapijom inhalacijom Preporučljiva aktivna sredstva za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom uključuju pigmente, boje, mastila, bajcove, deter-džente, sladila, začine, adsorpciona sredstva, apsorpciona sredstva, katalizatore, nuklearna sredstva, sredstva za zgušnjavanje, polimere, smole, izolatore, punioce, djubriva, fitohormone, feromone insekata, odstranjivače insekata, odstranjivače kućnih ljubimaca, sredstava protiv truljenja, pesticide. fungicide, desinfektante, mirise, dezodoranse, i njihove kombinacije.
Biće jasno da perforisane mikrostrukture prema ovom pronalasku mogu sadrzlavati isključivo jednu ili više aktivnih ili bioaktivnih sredstava (tj. 100 % tež.). Medjutim, kod odabranih izvodjenja perforisane mikrostrukture mogu sadržavati mnogo manje bioaktivnih sredstava, u zavisnosti od njihove aktivnosti. Prema tome, kod vrlo aktivnih materijala, perforisane mikrostrukture mogu sadržavati i tako malo kao 0,001 % tež., mada su koncentracije veće od oko 0,1 % tež. preporučljive. Druga izvodjenja ovog pronalaska mogu sadržavati više od 5 %. 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, ili čak 40 % tež. aktivnih ili bioaktivnih sredstava. Još preporučljivije, perforisane mikrostrukture mogu sadržavati više od oko 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 % ili čak 90 % tež. aktivnih ili biokativnih sredstava. Tačna količina aktivnog ili bioaktivnog sredstva uneta u perforisane mikrostrukture prema ovom pronalasku zavisiće od izabranog sredstva, potrebne doze, i stvarnog oblika sredstva za davanjre. Veštima u struci će biti jasno da se ovakvo odredjivanje može raditi uz korišćenje dobro poznatih farmakoloških postupaka u kombinaciji sa podacima iz prijave ovog pronalaska.
U pogledu farmaceutskih preparata, bio koje bioaktivno sredstvo se može formulisati u okviru objavljenih perforisanih mikrostruktura, i drži se jasno u okviru ovog pronalaska. Kod posebno preporučljivih izvodjenja, izabrano bioaktivno sredstvo se može davati u obliku aerosolizovanog leka. Prema tome, posebno kompatibilna bioaktivna sredstva se sastoje od bilo kojeg leka. koji se može formulisati u obliku tečljivog suvog praška i koji je relativno nerastvorljiv u odabranim disperzionim sredinama. Pored toga, prepo-ručljivo je da formulisano sredstvo bude predmet plućnog ili nazalnog davanja u fiziološki delotvornim količinama. Kompatibilna bioaktivna sredstva obuhvataju hidrofilna i lipofilna respiratorna sredstva, plućne surfaktante. bronhodilatatore. antibiotike, antivirusna sredstva, anti-inflamatorna sredstva, steroide, antihistaminike. leukotriene. inhibitore ili antagoniste, antiholinergike. antineoplastike. anestetike, enzime, kardiovaskularna sredstva, genetske materijale uključujući DNA i RNA, viralne vektore, imunoaktiv-na sredstva, kontrastna sredstva, vakcine, imunosupresivna sredstva, peptide, proteine i n jihove kombinacije. Posebno preporučljiva bioaktivna sredstva za terapiju inhalacijom obuhvataju inhibitore mlečnih
ćelija (anti-alergike), bronhodilatatore i anti-inflamatorne steroide kao, na pr . hromoglikat (na pr. natriju-mova so) i albuterol (na pr.. sulfatna so).
Još bliže, primeri lekova ili bioaktivnih sredstva se mogu birati od, na pr.. analgetika, na pr. kodeina, di-hidromorfina, ergotamina, fentanila, ili morfina . anginskih preparata, na pr. diltiazema , inhibitora mlečnih žlezda. na pr. hromolin natrijuma ; anti-infektiva. na<p>r., cefalosporina, makrolida, kvinolina, penicilina, streptomicina, sulfonamida, tetraciklina i pentamidina ; antihistamina, na pr metapirilan ; anti-inflamator-nih sredstava, na pr. flutikazon propionata, beklometazon di propi on sa at, flunisolida. budezonida. tripeda-na, kortizona, prednisona. prednisilana. deksametazona, heterometazona. ili triamcinolon acetonida ; an-titusiva, na pr., noskapina ; bronhodilatatora, na pr. efedrina, adrenalina, fenoteroal, formotarola, izopre-nalina, metaproterenola, salbutamola, sibuteroal, salmeterola, terbutalina ; diuretici, na pr., amilorid ; anti-holinergetici, na pr. ipatropium, atropin, ili oksitropium ; plućni surfaktanti, na pr.. Surfaxin. Exosurf, Sur-vent ; ksantiena, na pr., aminofilina, teofilina, kafeina ; teraputskih proteina i peptida, na pr., DNAse, insu-lina, gjikagona, LHRH, naforalina, goserelina, leuprolida, interferona, ru IL-1 receptora, faktora aktiviranja makrofaga, kao limfocita i muramil dipeptida, opioidnih peptida i neuropeptida, kao emkafalina, endofina; bubrežnih inhibitora, holecistokina, DNAse, hormona rasta, inhibitora leukotrina, i si. Pored toga, bioaktivna sredstva koja sadrže RNA ili DNA sekvence, posebno ona korisna za gensku terapiju, genetsku vakci-naciju, genetsku tolerizaciju ili protivsmernu primenu, mogu se ugraditi u objavljene disperzije kao što je ovde opisano. Reprezentativni DNA plazmidi uključuju, ali bez ograni-čenja. pCMVft (nabavljiv od Genzy-me Corp., Framingtom, MA, USA) i pCMV-H-gel (promoter CMV vezan za E.coli Lac-Z gen, koji kodira enzim B-galaktozidazu). U svakom slučaju, izabrana aktivna ili bioaktivna sredstva mogu biti vezana, ili ugradjena u perforisane mikrostrukture u bilo kojem obliku, koji obezbedjuje željenu efikasnost i koji je kompatibilan sa izabranom tehnikom proizvodnje. Kako se ovde koristi, nazivi "vezan za*'ili"pridružen"znače da strukturna matrica ili perforisane mikrostrukture mogu sadržavati, nositi u sebi, adsorbovati, apsorbovati, biti prevučeni ili oblikovani od strane aktivnog ili bioaktivnog sredstva. Gde odgovara, aktivna sredstva se mogu koristiti u obliku soli (na pr., soli alkalnih metala ili amino soli. ili kao estri kisele adicije) ili kao estri ili kao solvati (hidrati). U tom pogledu, oblik aktivnog ili bioaktivnog sredstva se može birati ta-ko da optimizuje aktivnost i/ili stabilnost aktivnog sredstva i/ili minimizuje rastvorljivost sredstva u suspenzionoj sredini i/ili minimizuje zgrudnjavanje čestica.
Dalje će biti jasno da perforisane mikrosirukture prema pronalasku mogu, ako se želi, da sadrže kombi-naciju dva ili više aktivnih sastojaka Sredstva se mogu dobiti u kombinaciji u jednoj vrsti perforisanih mi mikrostruktura ili pojedinačno u odvojenim vrstama perforisanih mikrostruktura Na pr., dva ili više aktivna ili biokativna sredstva mogu se sadržavati u jednom polaznom materijalu i mogu se osušiti rasprši-vanjem radi dobijanja jedne vrste mikrostrukture, koja sadrži veći broj aktivnih sredstava. Nasuprot tome pojedinačna aktivna sredstva treba da se dodaju različitim vrstama i suše odvojeno radi dobijanja većeg broja vrsta mikrostruktura sa različitim jedinjenjima. Ove pojedinačne vrste u suspenzionoj sredini ili u rezervoaru za izbacivanje suvog praška u bilo kom željenom odnosu stavljaju se u sistem za davanje aerosola, kako će biti opisano niže. Dalje, kao što je nagovešteno gore, perforisane mikrostrukture (sa ilibezpridruženog sredstva) mogu se kombinovati sa jednim ili više uobičajenih sredstava (na pr., mikronizova-nim lekom) radi stvaranja željene disperzione stabilnosti ili sposobnosti disperzije praška.
Na osnovi prednjeg biće jasno veštima u struci da se širok izbor aktivnih ili bioaktvnih sredstava može ugraditi u objavljene perforisane mikrostrukture Prema tome, lista preporučljivih aktivnih sredstava gore je samo lista primera i nije data kao ograničenje. Takodje će biti jasno veštima u struci da se pravilna količina bioaktivnog sredstva i trajanje doziranja može odredjivati za formulacije u skladu sa već posto-jećim formulacijama i bez nepotrebnih eksperimenata.
Kao što je vidljivo iz gornjih navoda, različite komponente mogu biti vezane, ili ugradjene u perforisane mikrostrukture prema ovom pronalasku. Slično tome, više tehnika se može koristiti za stvaranje čestica željene morfologije (na pr. perforisane ili šuplje/perforisane konfiguracije), sposobnosti dispergovanja i gustine. Medju ostalim postupcima, perforisane mikrostrukture kompatibilne sa ovim pronalaskom se mo-gu formirati tehnikama, koje uključuju sušenje u raspršenom stanju, sušenje u vakuumu, ekstrakcijom rastvarača, emulgiranjem ili liofilizacijom, i njihovim kombinacijama. Dalje će biti jasno da su osnovni kon-cepti mnogih od ovih tehnika poznati prema prethodnom stanju tehnike, i ne bi, sa gledišta tih postupaka, zahtevali nepotrebne eksperimente radi njihove adaptacije na dobijanje željene perforisane mikrostrukture.
Dok je više postupaka kompatibilno sa ovim preonalaskom, posebno preporučljiva izvodjenja se tipično sastoje od perforisanih mikrostruktura oblikovanih sušenjem u raspršenom stanju. Kao što je dobro poznato, ovakav način sušenja je postupak u jednom koraku, koji pretvara tečni polazni materijal u osušeni oblik čestica. U pogledu farmaceutskih primena. biće jasno da je sušenje sa raspršivanjem bilo korišćeno za stvaranje praškastih materijala za različite puteve davanja tokom inhalacije. V. na pr., M. Sacchetti. van Oort, u : Inhalatrion Aerosols : Phvsical and Biological Basis for Therapv, A.J. Hickev, ed. Marcel Cekkar. New York, 1996, koja je uključena ovde kao referenca.
U opštem slučaju, sušenje sa raspršivanjem se sastoji od dovodjenja jako dispergovane tečnosti i struje vrelog vazduha dovoljne zapremine u kontakt, radi isparavanja i sušenja tečnih kapljica. Preparat koji treba da se suši na ovaj način koji se dovodi (ili polazni materijal) može biti bilo kakv rastvor, suspenzija, blato, koloidna suspenzija ili pasta, koje se mogu usitniti upotrebom odabranog aparata za sušenje ras-pršivanjem. Kod preporučljivih izvodjenja polazni materijal će se sastojati od koloidnog sistema, kao emulzija, reverzna emulzija, mikroemulzija, višestruka emulzija, disperzija čestica, ili blato. Tipično se po lažni materijal uprskava u struju vrelog profiltriranog vazduha, koji isparava rastvarač i nosi osušeni proizvod u jedan sakupljač (sud). Iskorišeni vazduh se zatim isisava zajedno sa rastvaračem. Veštima u struci će biti jasno da se više različitih tipova aparata mogu koristiti za dobijanje željenog proizvoda. Na pr., ko-mercijalni sušači sa raspršivanjem, proizvodnje Buchi Ltd. ili Nitro Corp., efikasno će proizvoditi čestice željene veličine.
Dalje će biti jasno da ovi sušači sa raspršivanjem, a posebno njihovi atomizatori (usitnjivači) mogu da se modifikuju ili prilagodjavaju posebnim primenama, tj. simultanom raspršivanju dva rastvora upotrebom dvojne malznice. Još posebnije, emulzija sa vodom u ulju se može atomizirati iz jedne mlaznice, a rastvor sa sadržajem sredstvo protiv lepljenja, kao manitol. može se raspršavati iz duge mlaznice. U drugim slučajevima može biti poželjno da se rastvor polaznog materijala potiskuje kroz posebno projektovanu mlaznicu, koristeći pumpu za tečnu hromatografiju visokog pritiska (HPLC). Pod uslovom da se mikrostrukture sa ispravnom morfologijom i/ili sastavom proizvode, izbor aparata nije kritičan i to će biti jasno vestom u struci uz ovde iznete stavove.
Dok su dobijene čestice praška tipično približno sferičnog oblika, skoro iste veličine i često šuplje, može postojati odredjeni stepen neregularnosti u pogledu oblika, u zavisnosti od ubačenog leka i uslova su-šenja raspršivanjem U mnogim slučajevima stabilnost disperzije i sposobnost dispergovanja perforisanih mikrostruktura izgleda da se može poboljšati ako je u njihovoj proizvodnji pogonski gas koji se širi. Posebno prpeoručljiva izvodjenja mogu sadržavati emulziju sa sredstvom koje se širi u fazi disperzije ili u kontinualnoj fazi. Sredstvo sa širenjem preporučljivo se disperguje sa rastvorom surfaktanta koristeći, na pr., komercijalno dobavljiv mikroraspršivač pri pritisku od 5000 do 15000 psi (oko 350 do oko 1050 bar-a). Ovakav postupak stvara jednu emulziju, preporučljivo stabilisanu ubačenim surfaktantom, sa tipičnim sadržajem kapljica manjih od mikrona, sa stavljene od pogonskog sredstva koje se ne meša sa vodom, dispergovanim u vodenoj kontinualnoj fazi. Stvaranje ovakvih emulzija uz upotrebu ovakve i drugih tehnika su uobičajene i poznate veštima u struci. Pogonsko sredstvo je prpeoručjivo neko fluorisano jedinjenje (na pr., perfluoroneksen, perflucrooksil bromid, perfluorodekalin, perfluorobutil etan), koje isparava tokom postupka sušenja raspršivanjem, ostavljajući za sobom u opstem slučaju šuplje, aerodinamički lake mikrosfere. Kao što će biti prodiskutovano detaljnije niže, druga pogodna tečna pogonska sredstva u-ključuju nefluorisana ulja, hloroform, freone, etil acetat, alkohole i ugljovodonike. Azot i ugljen dioksid se takodje razmatraju kao pogodna pogonska sredstva
Pored ranije pomenutih jedinjenja, neorganske i organske supstance, koje se mogu ukloniti pod sniže-nim pritiskom sublimacijom u okviru koraka posle osnovne proizvodnje, su takodje kompatibilna sa ovim pronalaskom. Ova jedinjenja koja sublimišu, mogu se rastvoriti ili dispergovati kao mikrokristali u pogons-kom sredstvu za sušenje raspršivanjem i sadrže amonijum karbonat i kamfor. Druga jedinjenja. kompatibilna sa ovim pronalaskom obuhvataju čvrste strukture za ukrućivanje. koje se mogu dispergovati u pogosnko sredstvo ili se pripremaju na licu mesta. Ove strukture se zatim ekstrahuju posle stvaranja početnih čestica upotrebom koraka ekstrakcije posle osnovne proizvodnje. Na pr. čestice lateksa se mo-gu dispergovati a zatim sušiti sa ostalim jedinjenjima koja grade zid, a zatim ekstrahovati pomoću pogodnog rastvarača.
Mada se perforisane mikrostrukture obično formiraju upotrebom pogonskog sredstva, kako je opisano
gore, biće jasno da je, u izvesnim slučajevima, potrebno dodatno pogonsko sredstvo i jedna vodena disperzija leka i/ili dodaci i surfaktanti, koji se suše direktno postupkom raspršivanja, U takvim slučajevima, postupak formiranja će morali da se prilagodi uslovima postupka (na pr., povišenim temperaturama), koje bi mogle da dovedu do formiranja šupljih, relativno poroznih mikročestica. Sta viuše, lek može posedova ti posebne fizikohemijske osobine (na pr., kristalnost. povišenu temperaturu topljenja, površinsku aktivnost, itd.), što ga čini posebno pogodnim za korišćenja kod ovih tehnika.
Kada se koristi pogonsko sredstvo, stepen poroznosti i dispergovanosti perforisanih mikrostruktura izgleda da zavisi, bar delimično, od prirode pogonskog sredstva, njegove koncentracije u polaznom materijalu (na pr., u vidu emulzije) i od uslova sušenja raspršivanjem. U pogledu upravljanja poroznošću, i, kod suspenzija sposobnosti dispergovanja, na iznenadjenje je otkriveno da upotreba jedinjenja, koja do sada ni-su bila na ceni kao pogonska sredstva, može obezbediti perforisane mikrostrukture sa posebno po želj-nim osobinama Još bliže, kod ovog novog i neočekivanog aspekta ovog pronalaska pronadjeno je da je korišćenje fluorisanih jedinjenja sa relativno visokom tačkom ključanja (tj. višom od oko 40'C) može da proizvede čestice koje su naročito porozne. Ovakve perforisane mikrostrukture su posebno pogodne za terapiju inhalacijom. U tom pogledu moguće je da se koriste fluorisana ili delimično fluorisana pogonska sredstva, sa tačkom ključanja višom od oko 40, 50, 60, 70, 80, 90'C, pa čak i 95'C. Posebno preporuč-ljiva pogonska sredstva poseduju tačke ključanja vode, tj. više od 100'C (na pr, perflubron, perfluorode-katin). Pored pogonskih sredstava relativno male rastvorljivosti u vodi (< 10~<4>M) su preporučjiva. pošto omoguvćavaju proizvodnju stabilnih emulzionih disperzija srednjeg prečnika čestica manjeg od 0,3 pm.
Kako je gore objašnjeno, ova pogonska sredstva preporučljivo će biti ubačena u emulgovani polazni materijal pre sušenja raspršivanjem. Za potrebe ovog pronalaska ovaj polazni materijal preporučljivo će
sadržavati i više aktivnih ili bioaktivnih sredstava, jedan ili više surfaktanata ili jedan ili više dodataka. Naravno, kombinacije prethodno pomenutih komponenata spadaju takodje u okvir ovog pronalaska. Dok visoke tačke ključanja (> 100'C) kod fluorisanih pogonskih sredstava predstavljaju jednu preporučljivu oso-binu ovog pronalaska, biće jasno da nefluorisana pogosnka sredstva sličnih tački ključanja (> 100'C) mo-gu da se koriste pri stvaranje perforisanih mikrostruktura, Primeri nefluorisanih pogosnkig sredstava za upotrebu kod ovog pronalaska obuhvataju formule :
u kojima
R<1>ili R2 su vodonik. alkil, alkenil, aromat, ciklični ili njihove kombinacije, X je bilo koja grupa sa sadržajem ugljenika, sumpora, azota, halogena, fosfora, kiseonika i njihovih kombinacija.
Dok se ovaj pronalazak ne ograničava ninakakav način, predpostavlja se da, kako vodeni polazni materijal isparava tokom sušenja raspršivanjem, to osiavlja tanku koricu na površini čestica. Rezultujuća korica ili zid čestica, stvoreni tokom početnih trenutaka sušenja izgleda da zarobe bilo koje pogonso sredstvo sa visokom tačkom ključanja u vidu stotina kapljica emulzije (oko 200-300 nm). Kako se proces sušenja na-stavlja, prilisak unutar čestica raste, isparavajući pritom bar deo zarobljenog pogonskog sredstva i potis-kujući isto kroz relativno tanku koricu. Ovakvo prodiranje ili izduvavanje gasova izgleda da vodi do formiranja pora ili drugih grešaka na mikrostrukturama U isto vreme. ostale komponente čestica (koje verovatno usled pogonsog sredstva) penju se iz unutrašnjosti na površinu, kako se čestice stvrdnjuju Ovo penjanje izgleda da se usporava sa napredovanjem procesa sušenja kao rezulotat povećanog otpora kretanju masa, izazvanog povećanom unutarnjom viskoznošću Kada ovo kretanje prestane, čestice se stvrdnjavaju. sa porama, šupljinama, greškama, otvorima, prostorima, medjuprostorima, perforacijama ili rupama na sebi. Broj pora ili grešaka, njihova veličina i rezultujuća debljina zida uveliko zavise od formu lacije i/ili prirode odabranog pogonskog sredstva (na pr., tačke ključanja), njegove koncentracije, ukupne koncentracije čvrste materije, i uslova sušenja raspršivanjem. Biće vrlo jasno da ovaj tip morfologije čestica delimično doprinosi povećanoj sposobnosti dispergovanja čestica, stabilnosti suspenzija i aerodi-namici.
Na iznenadjenje je pronadjeno da značajne količine ovih poigonskih srdstava relativno visoke tačke klju-čanja mogu da zaostanu u dobijenom proizvodu osušenom raspršivanjem. To znači da ovde opisane perforisane mikrostrukture osušene raspršivanjem mogu sadržavati i do 1 %. 3 %, 5 %, 20 %, 30 % pa
clak i do 40 % tež. pogonskog sredstva. U takvim slučajevima, dobijeni su veći proizvodni prinosi kao rezultat povećane gustine čestica usled zaostalog pogosnkog sredstva. Biće jasno veštima u struci da za-ostala fluorisana pogonska sredstva mogu da izmene karakteristike površine perforisanih nikrostruktura minimizujući time zgrudnjavanje čestica tokom obrade i još više povećavavjući stabilnost disperzije. Zaostalo fluorisano pogonsko sredstvo u česticama može i da smanji kohezione sile izmedju čestica, stvaranjem prepreka ili prigušivanjem privlačnih sila, stvorenih tokom proizvodnje (na pr. elektrostatičkih). Ovo smanjenje kohezionih sila može biti posebno pogodno kada se koriste objavbljene mikrostrukture u sa inhalatorima suvog praška.
Dalje, količina zaostalog pogonskog sredstva se može smanjiti uslovima proizvodnje (kao što je izlazna temperatura), koncentracijom pogonskog sredstva ili njegovom tačkom ključanja. Ako je izlazna temperatura na ili iznad tačke ključanja, pogonskos sredstvo izlazi iz čestica i proizvodni prinos opada. Prepo-ručljive izlazne temperature su 20, 30, 40. 50, 60. 70, 60, 90, pa čak i 100" C niže od tačke ključanja pogonskog sredstva. Još preporučljivije, razlika temperatura izmedju izlazne i tačke ključanja kretaće se od 50 do 150'C.Veštima u struci biće jasno da se poroznosi čestica, proizvodni prinos, elektrostatika i sposobnost dispergovanja se mogu optimizovati prvo. identifikovanjem uslova procesa (na pr.. izlaznom temperaturom) koji su pogodni za odabrano aktivno sredstvo i/ili dodatke Prpeoručljivo pogonsko sredstvo se onda može birati uz korišćenje najviše izlazne temperature, pri kojoj je razlika temperatura najmanje 20 pa sve do 150'C. U nekim slučajevima, razlika temperatura može biti van ovog opsega, kao na pr.. kada se proizvode čestice u nadkritičnim uslovima ili uz upotrebu tehnika liofilizacije. Veštima u struci će dalje biti jasno da preoručljiva koncentracija pogonskog sredstva može da se odredi eksperi-mentalno bez nepotrebnih eksperimenata, uz upotrebu tehnika, sličnih onima u ovde datim Primerima.
Dok zaostalo pogonsko sredstvo može imati prednost pri izboru kod odabranih izvodjenja, može biti
poželjno da se suštinski ukloni svo pogonsko sredstvo iz proizvoda sušenog raspršivanjem. U tom pogledu, zaostalo pogonsko sredstvo se iako može ukloniti korakom isparavanja posle osnovne proizvodne u vakuumskoj peći. Sta više, ova tehnika posle osnovne proizvodnje može da se koristi za stvaranje perfo-racija na česticama Na pr., pore se mogu formirati sušenjem raspršivanjem bioaktivnog sredstva i jednog dodatka, koje se mogu ukloniti sa oblikovanih čestica u vakuumu.
U svakom slučaju, tipične koncentracije pogonskog sredstva u polaznom materijalu leže izmedju 2 % i 50 % tež. i preporučljivije izmedju oko 10 % i 45 % tež. Kod drugih izvodjenja, koncentracije pogonskog sredslva će preporučljivo biti veće od oko 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 % ili čak 30 % tež. Neke druge emulzije polaznog materijala mogu sadržavati 35 %, 40 %, 45 % pa čak i do 50 % tež. odabranog jedinjenja visoke tačke ključanja.
Kod preporučljivih izvodjenja, još jedan postupak za identifikovanje koncentracije pogonskog sredstva polaznog materijala je u tome, da se odredi kao odnos koncentracija pogonskog sredslva i surfaktanta za stabilizaciju (na pr. fosfatidilholina ili PC) u prekursoru ili emulziji polaznog materijala. Za fluorokarbonska pogonska sredstva (na pr. perfluorooktil bromid) i sa ciljem objašnjenja, odnos je nazvan odnosom PFC/PC. Još šire, biće jasno da kompatibilna pogonska sredstva i/ili surfaktanti mogu biti supstituisani je-dinjenjem iz primera bez napuštanja okvira ovog pronalaska, u svakom slučaju, tipičan odnos PFC/PC će se kretati od oko 1 do oko 60 i preporučljivije od oko 10 do oko 50. Kod prpeoručjivih izvodjenja, odnos će obično biti veći od oko 5, 10, 20, 25, 30, 40 ili čak 50. U tom pogledu, si. 1 prikazuje seriju slika snimljenih perforisanih mikrostruktura proizvedenih od fosfatdilholina (PC), upotrebom različitih količina perfluorooktil bromida (PFC), jednog fluorokarbona sa relativno visokom tačkom ključanja, kao pogonskog sredstva. Odnosi PFC/PC su dati ispod svakog skupa slika, tj, sl.1A do 1F. Uslovi formiranja i slikanja prodiskutovani su detaljnije u Primerima I i II dole. U pogledu fotografija, kolona na levoj strani prikazuje nedirnute mikrostrukture, dok kolona na desnoj strani prikazuje poprečne preseke slomljenih mikrostruktura iz istih preparata.
Kako se može jasno videti na si. 1, upotreba odnosa PFC/PC većih od 4,8 imala je težnju da daje strukture, koje su posebno kompatibilne sa formulacijama suvog praška i disperzija objavljenih ovde. Slično, si.3. mikrografija koja će biti prodiskutovana detaljnije u Primeru XII niže, prikazuje preoručjivu poroznu morfologiju, dobijenu upotrebom pogonskih sredstava više tačke ključanja (u ovom slučaju perfluorodekalin).
Dok pogonska sredstva sa relativno visokom tečkom ključanja predstavljaju jedan preporučljivi vid ovog pronalaska, biće jasno da se mogu upotrebljavati i uobičajenija i manje uobičajena pogondka sredstva za stvaranje komaptibilnih perforisaniuh mikrostruktura. Pogonsko sredstvo sadrži bilo koju isparljivu supstancu, koja se može ugraditi u plazni materijal iz razloga proizvodnje perforisane penaste strukture dobijenih perforisanih mikrosfera. Pogonsko sredstvo se može ukloniti tokom početnog procesa izduvavanja ili tokom jednog koraka posle osnovne proizvodnje, kao sušenjem u vakuumu ili isparavanjem rastva-rača. Pogodna sredstva uključuju : 1 Rastvorena sredstva niske tačke ključanja (ispod 100'C). koja se mešaju sa vodenim rastvorima, kao metilen hlorid, aceton, etil acetat i alkoholi za zasićenje rastvora 2. Gas, kao CC^ili N2, ili tečnost kao freoni, CFC. HFA, HFC. HFB, fluoroslkani, ugljovodonici. koji se koriste na povišenom pritisku. 3, Emulzije tečnosti, koje se ne mešaju sa vodom, niske tačke ključanja (ispod 100'C), pogodne za upotrebu prema ovom pronalasku, koje su opšte formule . u kojima : R<1>ili R2 su vodonik, alkil, alkenil, alkinil, aromat, ciklični ili njihove kombinacije, X jebilo koja grupa sa sadržajem ugljenika, sumpora, azota, halogena, fosfora, kiseonika i njihovih kombina cija. Ove tečnosti uključju freone, CFC, HFA, PFC, HFC. HFB. fluoroalkane, i ugljovodonike. 4. Rastvorene ili dispergovane soli ili organske supstance, koje se mogu ukloniti pod sniženim pritiskom sublimisanjem u jednom koraku posle osnovne proizvodnje, kao amonijumove soli, kamfor, itd. 5 Dispergovane čvrste materije, koje se mogu ekstrahovati posle početnog stvaranja čestica, upotre. bom jednog koraka ekstrakcije posle osnovne proizvodnje, kao čestice lateksa, itd.
U pogledu ovih pogonskig sredstava niže tačke ključanja, ista se tipično dodaju polaznom materijalu u
količinama od oko 1 % do 40 % tež. Pronadjeno je da oko 15 % tež. pogonskog sredstva stvara prašak osušen raspršivanjem, koji se može koristiti za stvaranje stabilisanih disperzija prema ovom pronalasku Bez obzira koje se pogonsko sredstvo na kraju izabere,pronadjeno je da se kompatibilne perforisane mikrostrukture mogu proizvoditi posebno efikasno uz korišćenje mini sušača Buchi (model B-191, Svajcarska). Kao što će biti jasno veštima u sruči, ulazna i izlazna temperatura sušača nisu kritične, ali treba da budu na takvom nivou da daju čestice željene veličine i da se rezultuje u proizvodu, koji poseduje željenu aktivnost leka U tom pogledu, ulazna i izlazna temperatura se podešava u zavisnosti od karaketristika
topljenja komponenata formulacija i sastava polaznog materijala Tako ulazna temperatura može biti izmedju 60 i 1 70' C, dok će izlazna temperatura biti oko 40 do 120'C. u zavisnosti od formulacije polaznog materijala i željenih karakteristika čestica. Prpeoručljivo će ove temperature biti od 90 do 120'C za ulaznu i od 60 do 60'C. za izlaznu. Brzina protoka, koja se koristi u uredjaju za sušenje raspršivanjem će obično biti od oko 3 do oko 15 ml na minut. Protok vazduha kroz atomizator će varirati od oko 25
do oko 50 l/minut Komercijalno dobavljivi sušači raspršivanjem su dobro poznati veštima u struci, i pogodna podešavanja za razna stvaranja čestica se mogu lako odrediti standardnim empirijskim probama, uz odgovarajući osvrt na primere niže Naravno, uslovi se mogu podesiti tako da se očuva biološka aktiv nost kod većih molekula, kao proteina ili peptida.
Mada se perforisane mikrostrukture obično oblikuju upotrebom fluorisanih pogonskih sredstava u obliku emulzija, biće jasno da se nefluorisana ulja mogu koristiti radi povećanja kapaciteta punjenja aktivnim ili bioaktivnim sredstvima, bez narušavanja mikrostruktura. U tom slučaju, izbor nefluorisanih ulja se zasni-va na rastvorljivosti aktivnog ili biokativnog sredstva, rastvorljivosti u vodi, tačke ključanja, i tačke isparavanja. Aktivno ili bioaktivno sredstvo biće rsatvoreno u ulju a zatim emulgovano u polazni materijal Prperoučljivo će ulje sadržavati značajnu sposobnost stabilisanja u odnosu na izabrano sredstvo, nisku rastvorljivost u vodi (> 10<3>M), tačku ključanja višu od vode i tačku isparavanja višu od izlazne temperature pogonskog sredstva. Pored surfaktanata i ko-rastvarači su u nefluorisanom ulju, sa ciljem povišenja rastvorljivosti su takodje u okviru ovog pronalaska.
Kod posebno preporučljivih izvodjenja nefluorisana ulja se mogu koristiti za rastvaranje sredstava ili bioaktivnih sredstava, koje poseduju ograničenu rastvorljivost u vodenim preparatima. Upotreba nefluorisanih ulja je posebno pogodna za povišenje kapaciteta punjenja kod steroida, kao beklametazon dipropionata i triamkinolon acetonida. Preoručjivo je da će ulje ili mešavina ulja za rastvaranje ovih steroida koji stvaraju klalrate, posedovati indeks refrakcije izmedju 1.36 i 1,41 (na pr., etil butirat, butil karbonat, di-butil etar). Pored toga, uslovi procesa, kao temperatura i pritisak, mogu se podesiti radi povišenja rast-vorljivostri izabranog sredstva. Biće jasno da su izbor odgovarajućeg ulja ili mešavine ulja i uslova procesa sa ciljem maksimizacije kapaciteta punjenja nekog sredstva sasvim poznati veštioma u struci, i sa gledišta uputstava datih ovde i mogu se sprovesti bez nepotrebnih eksperimenata.
Posebno preporučljiva izvodjenja ovog pronalaska obuhvataju preparate dobijene sušenjem raspršiva-njem, koji sadrže surfaktant, kao što je fosfolipid i bar jedno aktivno ili bioaktivno sredstvo Kod drugih izvodjenja preparati tog tipa mogu sadržavati i dodatak sa hidrofilnom sredinom kao, na pr, ugljohidrat(t| glikoza, laktoza, ili štirak) pored bilo kojeg standardnog surfaktanta. U tom pogledu, različiti štirkovi i izve-deni štirkovi, pogodni za upotrebu u okviru ovog pronalaska.dolaze u obzir. Druge komponente po želji mogu uključivati uobičajene modifikatore viskoziteta, pufere, kao fosfatne pufere ili druge uobičajene bio-kompatibilne pufere ili sredstva za podešavanje pH, kao kiseline ili baze, i aromatična sredstva (za stvaranje izotonosti. hiperosmoznosti. ili hiposmalarnosti). Primeri pogodnih soli uključuju natrijum fosfat
(monobazni ili dvobazni), natrijum hlorid, kalcijum fosfat, kalcijum hlorid i druge fiziološki prihvatljive so-li.Bilo koje komponente da se izaberu, prvi korak proizvodnje čestica se tipično sastoji od pripreme polaznog materijala, prpeoručljivo se izabrani lek rastvara u vodi radi stvaranja koncentrisanog rastvora. Lek se takodje može direktno dispergovati u emulziju, posebno u slučaju sredstava koja se mešaju sa vodom. Alternativno, lek se može ubadti u obliku disperzije čvrstih čestica. Koncentracija aktivnog ili bioaktivnog sredstva zavisite od potrebne količine sredstv, u završnom prašku i sposobnosti uredjaja za davanje (na pr., doze finih čestica za MDI ili DPI). Prema potrebi, surfaktanti kao poloksamer 188 ili span 80 mogu se dispergovati u ovaj dodatak rastvoru. Pored toga, dodaci kao šećeri i štirkovi se takodje mogu ubaciti.
Kod izabranih izvodjenja se emulzije ulja u vodi zatim formiraju u posebnom sudu. Upotrebl|eno ulje bice. preporučljivo, fluorokarbon (na pr.. perfluorooktil bromid. perfluorodekalin). koji se emulgira koristeći surfaktant. kao što je zasićeni fosfolipid dugog lanca. Na pr., jedan gram fosfolipida se može homogemizo-vati u 150 g vrele destilovane vode (na pr., na 80'C). koristeći pogodnu mehaniku mešalicu sa velikim smicanjem (na pr., Ultra Turrax model T-25 mešalica) na 8000 o/min u toku 2 do 5 minuta. Tipično se do-daje 5 do 25 g fluorokarbona kap po kap rastvoru dispergovanog surfaktanta u toku mešanja. Dobijena emulzija perfluorokarbona u vodi se zatim obradjuje korišćenjem homogenizatora visokog pritiska radi smanjivanja veličine čestica. Tipično se emulzija obradjuje na 12000 do 18000 psi (oko 850 do oko 1250 bar-a) u 5 odvojena prolaza na 50 do 80'C.
Ratsvor aktivnog ili bioaktivnog sredstva i emulzija perfluorkarbona se zatim pomešaju i ubace u sušač raspršivanjem. Tipično će se ova dva preparata mešati, pošto će emulzija preporučjivo sadržavati jednu vodenu kontinualnu fazu. Dok se bioaktivno sredstvo solubilizuje odvojeno radi provere, biće jasno da kod drugih izvodjenja, aktivno ili bioaktivno sredstvo se može solubilizovati (ili dispergovati) direktno u emulziju U takcim slučajevima, aktivna ili bioaktivna emulzija se prosto osuši rasprsšivanjem, bez kombi-novanja sa odvojenim preparatom leka.
U svakom slučaju, radni uslovi kao ulazna i izlazna temperatura, brzina protoka, pritisak alomizacije. protok vazduha za sušenje i konfiguracija mlaznice, mogu se podesiti u skladu sa uputstvima proizvodjača, sa ciljem proizvodnje željene veličine čestica i prinosa proizvodnje rezultujuće suve mikrostrukture. Primeri podešavanja su sledeči : ulazna temperalura izmedju 80 i 170'C. izlazna temperatura vazduha izmedju 40 i 120'C ; brzina protoka izmedju 3 ml do 15 ml na minut ; i usisni protok vazduha od 300 l/min, kao i protok vazduha kroz atomizator izmedju 25 i 50 l/min. Izbor odgoavarjuće aparature i uslova obrade su dobro poznati veštima u struci, sa gledišta ovde datih uputslava, i mogu se sprovesti bez nepotrebnih eksperimenata. U svakom slučaju, upotreba ovih i suštinski ekvivalentnih postupaka omogućavaju stvaranje šupljih poroznih aerodinamički lakih mikrosfera, prečnika čestica pogodnih za aerosolno talo-ženje u plućima, mikrostruktura koje su i šuplje i porozne, oblika koji liči na saće ili penu Kod posebno preporučljivih izvodjenja perforisane mikrostrukture sastoje se od šupljih, poroznih mikrosfera.
Pored sušenja raspršivanjem, perforisane mikrostrukture korisne u okviru ovog pronalaska se mogu dobijati liofilizacijom Veštima u struci će biti jasno da liofilizacija postupak sušenja u zamrznutom stanju, kod koga se voda sublimiše iz preparata pošto se isti zamrzne Posebna prednost u vezi sa postupkom liofilizacije je u tome da biološki i farmaceutski sastojci, relativno nestabilni u vodenom rastvoru, mogu da se suše bez povišenih temperatura (na taj način eliminišuci nepoželjan termički efekat). a zatim lage-ruju u suvom stanju, kada postoji malo problema stabilnosti. U pogledu ovog pronalaska, ovakve tehnike su posebno kompatibilne pri ugradnji peptida. proteina, genetskih materiala i drugih prirodnih i sintetičkih makromolekula u čestice ili perforisane mikrostrukture. bez ugrožavanja njihove fiziološke aktivnosti. Postupci za stvaranje liofilizovanih čestica poznati su veštima u struci i oni neće zahtevati nepotrebne eksperimente za stvaranje mikrostruktura, komaptibilnih disperzijama u skladu sa ovde datim uputstvima. U-ofilizovana pogača sa sadržajem fine penaste strukture može se mikronizovati korišćenjem tehnika poznatih u struci, sa ciljem dobijanja čestica veličine 3 do 10 mikrona. Prema tome, u obimu u kome se postupci liofilizacije mogu upotrebiti za stvaranje mikrostruktura željene poroznosti i veličine, oni su u skladu sa ovde dalim uputstvima i posebno razmatrani u sklopu ovog pronalaska.
Pored napred navedenih tehnika, perforisane mikrostrukture ili čestice se mogu oblikovati prema ovom pronalasku koristeći postupak u kome se polazni materijal ( bilo da je emulzija ili vodeni rastvor), sa sa-držajem sredstava oblikovanja brzo ubacuje u rezervoar sa zagrejanim uljem (na pr perflubronom ili nekim drugim FC visoke tačke ključanja) pod smanjenim pritiskom. Voda i isparljivi rastvarači polaznog materijala lako provre i isparuju. Ovaj postupak daje perforisanu strukturu od sredstava koji oblikuju zidove, slučnu kokanju pirinča ili kukuruza. Preporučljivo je da su sredstva za stvaranje zidova nerastvorljiva u zagrejanom ulju. Dobijene čestice se mogu izdvojiti iz zagrejanog ulja filtriranjem a zatim se suše u vakuumu.
Pored toga, perforisane mikrostrukture prema ovom pronalasku se mogu formirati koristeći postupak sa dve emulzije. Kod ovog postupka lek se prvo disperguje u polimer rastvoren u organskom rastvaraču (na pr. metilen hloridu) sonikacijom ili homogenizacijom. Primarna emulzija se zatim stabilizuje stvaranjem višetsruke emulzije u kontinualnoj vodenoj fazi sa sadržajem jednog emulgatora kao polivinil alkohola. Isparavanjem ili ekstrakcijom, koristeći uobičajene tehnike i aparature, zatim se isključuje organski rastva-rač. Dobijene mikrosfere se zatim peru, profiltriraju i osuše pre njihove kombinacije sa odgovarajućom suspenzionom sredinom u skladu sa ovim pronalaskom.
Kojigod proizvodni postupak se na kraju izabere za proizvodnju perforisanih mikrostruktura. dobijeni praškovi poseduju čitav niz prednosti, koje ih čine posebno kompatibilnim za upotrebu sa uredjajima inhalacione terapije. Posebno, fizičke osobine perforisanih mikrostruktura čine ih izuzetno efikasnim pri upotrebi kod inhalatora suvog praška i kod stvaranja stabilisanih disperzija, koje se mogu koristiti u vezi sa inhalatorima izmerenih doza, zamagljivačima i uredjajima tečnih doza. Kao takvi, perforisane mikrostrukture omogućavaju efikasno plućno davanje bioaktivnih sredstava.
Da bi se maksimizovala disperzivnost, stabilnost disperzija i optimizirala raspodela posle davanja,
srednja geomterijsk a veličina čestica je preporučljivo oko 0,5 - 50 mikrona, još preporučljivije 1 - 30 mi-korna. Biče jasno da velike čestice (tj., veće od 50 mikrona) nisu preporučljive u primenama gde se primenjuje neki ventil ili sitan otvor, jer velike čestice teže agregaciji ili izdvajanju iz suspenzije, što u princi-pu može dovesti do zapušavanja uredjaja. Kod posebno preporučljivih izvodjenja, srednja veličina česti-ca (ili prečnik) je manji od 20 ili čak manji od 10 mikrova. Još preporučjivije, srednji geometrijski prečnik je manji od oko 7 ili 5 mikrona, i još preporučljivije manji od 2,5 mikrona. Druga preporučjiva izvodjenja sadržavaće preparate kod kojih je srednji geometrijski prečnik perforisanih mikrostruktura izmedju 1 i 5 mikrona. U posebno preporučljivim izvodjenjima perforisanih mikrostruktura dobiće se prašak suvih. šupljih, poroznih mikrosferičnih ljuski približno 1 do 10, ili 1 do 5 mikrona u prečnika, debljine ljuske oko o.1 do oko 0.5 mikrona Posebna prednost ovog pronalaska je da koncentracija čestica disperzija i komponenata strukturne matrice može da se podesi radi optimizacije osobina davanja izabrane veličine čestica
Kako je nagovešteno u dosadašnjim izjavama, poroznost mikrostruktura može da igra znacceajnu ulogu u obezbedjivanju sposobnosti dispergovanja (na pr., u DPI) ili disperzije (na pr., za MDI ili zamagljivace). U tom pogledu, srednja poroznost perforisanih mikrostruktura se može odredjivati elektronskom mikroskopijom, vezano sa modernom tehnikom snimanja. Jos posebnije, elektronski mikrosnimci representa-tivnih primera perforisanih mikrostruktura se mogu dobiti i analizirati digitalno sa ciljem kvantifikacije poroznosti primeraka perforisanih mikrostruktura u preparatima Ovakvi postupci su dobro poznati u struci i mogu se koristiti bez nepotrebnim eksperimenata.
Sa ciljem upotrebe u okviru ovog pronalska, srednja poroznost (tj. procenat površine čestica, otvorenih prema unutrašnjosti i/ili središnjoj šupljini) preporučljivih perforiosanih mirostruktura, mogu se kretati od oko 0,5 % do oko 80 %. Kod još preporućljivijih izvodjenja, srednja poroznost će biti veća od oko 2 %. 5 %, 10 %, 20 %, 25 % ili 30 % površine mikrostruktura. Kod drugih izvodjenja, srednja poroznost mikrostruktura može biti veća od oko 40 %, 50 %. 60 %, 70 %, pa čak i 80 %. Sto se tiče samih pora, one se tipično kreću po veličini od oko 5 nm do oko 400 nm. srednje veličine pora preporučljivo od oko 20 do oko 200 nm. Kod posebno preporučljivih izvodjenja, srednja veličina pora je u opsegu od 50 do oko 100 nm. Kako se vidi na sl.1A1 do 1F2 i iz detaljnije diskusije niže, važna prednost se sastoji u tome, prema ovom pronalasku, da veličina pora i poroznost mogu da se tačno upravljaju pažljvim izborom upotrebljenih komponenata i parametara proizvodnje.
U tom pogledu, morfologija čestica i/ili šuplja struktura perforisanih mikročestica igraju takodje važnu ulogu u pogledu disperzivnosti ili kohezivnosti formulacija suvog praška, objavljenog ovde To znači, na iznenadjenje je otkriveno da inherentni kohezioni karakter može biti prevazidjen snižavanjem van der Waals-ovih privlačnih i tečnih premosnih sila, koje tipično postoje izmedju suvih čestica. Još specifičnije, u skladu sa ovde datim uputstvima, poboljšana sposobnost dispergovanja praška se može dobiti inženjiringom morfologije i gustine čestica, kao i upravljanjem vlažnosti i opterećenja U tom pogledu, perforisane mikrostrukture prema ovom pronalasku sadrže pore, šupljine, otvore, greške i druge unutarnje prostore, koji smanjuju površinsku dodirnu oblast izmedju čestica, minimizujući time sile izmedju čestica. Pored toga, upotreba surfaktanata kao fosfolipida i fluorisanih pogonskih sredstava u skladu sa ovde datim stavovima mogu doprineti osobinama tečljivosti praškova ublažavanjem opterećenja i |ačine elektrostatičkih sila. kao i sadržaja vlage.
Njaveći broj finih praškova, (na pr. < 5 (.im) imaju slabu disperzivnost, koja može postati problem pri pokušaju davanja, aerosolizacije i/ili pakovanja praškova U tom pogledu, glavne sile koje upravljaju medjudejstvima čestica mogu se tipično podeliti na sile dugog i kratkog dometa. Sile dugog dometa ukl|ućuju gravitacione privlačne sile i elektrostatičke sile, kod kojih se medjudejstvo menja kao kvadrat rastojanja ili prećnika čestica. Važne sile kratkog dometa ukljucju sile van der Waals-a. sile vezivanja sa vodonikom i tečne premosne sile. Posledn|e dve sile kratkog dometa razlikuju se od drugih po tome, što se osećaju kada već postoji kontakt mediu česticama. Važna prednost ovog pronalaska je u tome. što ove privlačne sile mogu da se značajno smanje upotrebom perforisanih mikrostruktura, kako je ovde opisano
U naporu da se prevladaju ove privlačne sile. tipični praškovi ranijeg stanja tehnike za DPI sadrže mikronizovane čestice leka. nanete na velike noseće čestice (na pr.. 30 do 90 mikrona), kao laktoze ili aglomerisane jedinice čestica čistog leka ili aglomeracije finih čestica laktoze sa čistim lekom, pošto se iste lakše fluidizuju od čistih čestica leka. Pored toga, masa leka, potrebna pri ukljuclenju je tipično manja od 100
|.ig i stoga se, kao tako mala, praktično ne može meriti. Stoga, veće čestice laktoze, prema ranijem stanju tehnike, rade i kao noseće čestice aerosolizacije i kao sredstvo za ukrupnjavanje radi lakšeg doziranja. Upotreba velikih čestica u okviru ovih formulacija se koristi jer se sposobnost dispergovanja praška i aerosolizacija poboljsceavaju sa povećanjem veličine čestica i, kao rezultat smanjenja medjućelijskih sila (French, O.L., Edvvards, D A. i Niven, R.W., J.Aerosol Sci., 27, 769-783, 1996), koji je uključen ovde kao referenca. To znači, prethodne formulacije često koriste velike čestice ili nosače radi prevazilaženja sila. koje upravljaju sposobnošću dispergovanja, kao što su sile van der Waals-a, tečne premosne i elektro-statičke privlačne sile, koje postoje medju česticama.
Veštima u struci biće jasno da se van der VVaals- (VDW) privlačne sile pojavljuju sa klratkim dometom i zavise, bar delimično, od površinskog dodira izmedju čestica u medjudejstvu. Kada se dve suve čestice približe jedna dugoj, VDW sile se povećavaju sa povećanjem dodirne površine. Za dve suve čestice, veličina VDW sila medjudejstva F<0>vcjwse može sračunati sledećom jednačinom :
gde je h Planck-ova konstanta. u> je ugaona učestanost. do je rastojanje na kojem je adheziona sila najveća, a r-| i r2su poluprečnici dve čestice u medjudejstvu. Prema tome. biće jasno da je jedan put za minimizaciju veličine i jačine VDW sila kod suvih praškova da se smanje medjućelijske površine u dodiru Važno je zapaziti da je veličina do ocena površina u dodiru. Najmanja veličinadodira izmedju dva tela će se dogoditi ako su ta tela savršene sfere Pored toga, površina dodira će se jos'više smanjiti ako su čestice vrlo porozne Prema tome, perforisane mikrostrukture prema ovom pronalasku deluju smanjivanjem medjudejstava čestica i odgovarajućih iVDW sila. Važno je zapaziti da je smanjenje VDW sila velikim delom rezultat jedinstvene morfologije čestica praškova prema ovom pronalasku, više nego pove-ćanja geomterijskih prečnika čestica. U tom pogledu će biti jasno da posebno preporučljiva izvodjenja prema ovom pronalasku daju praškove sa česticama srednje ili male veličine (na pr, srednjeg geomet-rijskog prečnika < 10 mikrona), koji daju relativno male VDVV privlačne sile. Nasuprot tome. čvrste, ne-sferične čestice, kao uobičajeni mikronizovani lekovi iste veličine daće veće medjućelijske sile i stoga će imati nisku spsosbnost dispergovanja.
Dalje, kao što je gore naznačeno, eleklrostatičke sile koje napadaju praškove dešavaju se kada su jedna ili obe čestice električki nabijene Ovaj fenomen će rezultovati bilo u sili privlačenja ili odbijanja izmedju čestica, zavisno od znaka naboja. U najprostijem sluaju. električni naboji se mogu opisali uz pomoć Kulo-novog zakona. Jedan način za minimizaciju ili podešavanje elektrostatičkih sila izmedju čestica je ako jedna ili obe čestice imaju neprovodljive površine Tako, ako praškovi perforisane mikrostrukture poseduju dodatke, surfaktante ili aktivna sredstva, koja su relativno neprovodljiva, onda će svaki slvoreni elek-trični naboj na čestici biti neravnomerno raspodeljen po površini čestica. Tako, polu-vek trajanja naboja na prašku sa neprovodljivim komponentama će biti relativno kratak, pošto je zadržavanje povišenih naboja diktirano električnom otpornosću materijala. Neprovodljivi materijali, ili sa električnim otporom, su materijali koji će se ponašati kao loš dvalac ili primalac električnog naboja.
Derjaguin et al., (Muller, V.M.. Yuschenko, V.S . i Derjaguin, B.V , Colloid Interface Sci., 1980, 27. 1 15-119), što je ovde uključeno kao referenca, daju rednu listu molekularnih grupa u pogledu njihove sposobnosti da prime ili izbace elektron. U tom pogledu, primeri grupa će se postaviti sledećim redom ■
Ovaj pronalazak daje smanjenje elektrostatičkih efekata kod obajvljenih praškova upotrebom relativno neprovodljivih materijala. Upotrebom gornjihlehnika. preporučljivi neprovodljivi materijali sadržavaće halogenisane i/ili hidrogenisane komponente. Materijali kao fosfolipidi i fluorisana pogonska sredstva se mogu zasržati do izvesne mere u praškovima sušenim raspršivanjem i preoručjivi su. jer mogu stvoriti otpor stvaranju naboja. Biće jasno da zadržavanje odredjenih pogonskih sredstava (na pr., fluorokarbona) u česticama, čak i pri relativno niskim količinama, može pomoći minimizaciji električnog punjenja perforisanih mikrostruktura, koje še tipično stvara prilikom suslenja raspršivanjem i ciklonskog razdvajanja.
Na osnovi opštih elektrostatičkih principa i ovde datih uputstava. vesti u struci će biti sposobni da idemifi-kuju dodatne materijale, koji će služiti za smanjenje elektrostatičkih sila kod objavljenih praškova bez nepotrebnih eksperimenata. Dalje, ako je potrebno, elektrostatičke sile se takodje mogu upravljati i minimi-zovati korišćenjem tehnika rada sa električnim nabojima i punjenjem.
Pored iznenajdujućih prednosti opisanih gore. ovaj pronalazak daje i smanjenje ili prigušenje vodoničnog ili tečnog vezivanja. Kao što je poznato veštima u struci, i vodonično vezivanje i tečno premošćavanje
može se dogoditi usled vlage, apsorbovane u prašku. U opštem slučaju, veća vlažnost daje veće medju-čestične sile kod hiđrofilnih površina Ovo je bitan problem kod prethodnog stanja tehnike sa farmaceutskim preparatima za inhalacione terapije, koje teže primeni relativno hiđrofilnih jedinienja, kao laktoze Sta više, u skladu sa gore datim uputstvima, adhezione sile usled adsorbovane vode mogu se podešavati ili smanjivati povećavanjem hidrofobnosti ili dodirnih površina. Veštima u struci biće jasno da povećanjem hidrofobnosti čestica može da se postigne izborom dodataka i/ili tehnikom prevlačenja posle osnovnog koraka proizvodnje, kao<p>rimenom fluidizivanog korita. Tako. preporuclljivi dodaci uključuju hidrofobne surfaktante kao fosfolipide, sapune masnih kiselina i holesterol. Sa gledišta ovde datih uputstava, ob-jašnjeno je da vešt u struci može identifikovati materijale, koji pokazuju slične poželjne osobine, bez ne-potrebnoh eksperimenata.
U skladu sa ovim pronalaskom, postupci kao postupak menjanja ugla i indeksa smicanja, mogu se koristiti radi uticaja na tečljivost suvih praškova. Ugao smicanja se definiše kao ugao, koji se obrazuje kada se kupa praška nalije na ravnu površinu. Praškovi sa ugiom smicanja od 45 do 20' su preporučljiviji i naznačuju pogodnu tečljivost praška. Jos detaljnije, praškovi koji imaju ugao smicanja izmedju 33 i 20' pokazuju relativno male sile smicanja i posebno su korisni kod farmaceutskih preparata za inhalacione terapije (na pr., sa DFI). Indeks smicanja, mada uzima više vremena za merenje od ugla smicanja, smatra se pouzdanijim i lakše se odredjuje. Veštima u struci će biti jasno da eksperiment, definisan od strane Amidona i Houghton-a (G E. Amidon, and M.E. Houghton, Pharm.Manuf.. 2, 20, 1985) uključen ovde kao referenca) može da se upotrebi za odnedjivanje indeksa smicanja radi primene kod ovog pronalaska. Ka-ko je opisano od strane S. Kocovai N. Pilpel-a, J Pharmacol., 9, 33-65, 1973, takodje uključeno ovde kao referenca, indeks smicanja se procenjuje iz parametara praška kao napon istezanja, stavran ugao unutarnjeg trenja, dozvoljeno naprezanje pri istezanju i specifična kohezija. Kod ovog pronalaska, praškovi sa indeksom smicanja manjim od oko 0,99 su poželjni. Još preporučljivije, praškovi objavljeni u okviru ovih preparata, postupci i sistemi posedovaće indeks smicanja manji od oko 1,1 Kod posebno preporučljivih izvodjenja, indeks smicanja će biti manji od 1,3, ili čak manji od 1,5. Naravno, praškovi različitog indeksa smicanja mogu se koristiti, pod uslovom da je rezulatat efikasno taloženje aktivnih ili bioaktivnih sredstava na potrebnom mestu.
Biće takodje jasno da se pokazalo, da su osobine tečijivosti praškova u dobroj korelaciji i sa izmerenom zapreminskom gustinom. U tom pogledu, stavovi prema prethodnom stanju tehnike (C.F Harvvood,
J Pharm Sci . 60. 161-163. 1971) su bili da je povećanje zapreminske gustine u korelaciji sa boljom tećljivošću. kako je predvidjeno preko indeksa smicanja materijala Nasuprot tome. na iznenadjenje je otkriveno da kod perforisanih mikrostruktura<p>rema ovom pronalasku, bolje osobine tečljivosti pokazuju praškovi relativno niske zapreminske gustine To znači, šuplji porozni praškovi prema ovom pronalasku imaju bolje osobine tečljivosti u odnosu na praškove praktično bez pora. U tom cilju, pronadjeno je da je moguće dobiti praškove zapreminske gustine manje od 0,5 g/cm<3>koji poseduju posebno dobru tečljivos: Još više iznenadjuje da je pronadjeno. da je moguće dobijanje perforisanih mikrostruktura zapreminske gustine manje od 0,3 g/cm<3>, ili čak manje od 0,1 g/cm<3>, koje poseduju izvrsne osobine tečljivosti Sposobnost da se proizbedu praškovi bolje teclljivosti još više naglašava novu i neočekivanu prirodu ovog pronalaska.
Pored toga. biće jasno da smanjene privlačne sile (na pr., sile VOW. elektrostatičke vodoničnog i tečnog vezivanja, itd.) i izvrsna tečljivost, dobijena kod perforisanih mikrostruktura, čini iste posebno pogodnim u inhalacionim terapijama (na pr., kod inhalacionih uredjaja, kao DFI, MDI, zamagljivači). Pored bolje tečljivosti. porozno i/ili šuplje izvodjenje mikrostruktura takodje igra značajnu ulogu u postignutim osobinama aerosolnog praška pri izduvavanju. Ovaj fenomen važi kod perforisanih mikrostruktura. aerosolisa-nih u vidu suspenzija, kao u slučaju MDI ili zamagljivača, ili kod davanja perforisanih mikrostruktura u suvom stanju, kao kod DFI. U tom pogledu perforisane strukture sa relativno velikom površinom dispergovanih mikročestica omogućava istim da budu nošene u mlazu gasova tokom inhalacije, lakše i na veća raslojanja u odnosu na neperforisane čestice iste veličine.
Još bliže, usled njihove velike poroznosti, gustina čestica je značajno manja od 1,0 g/cm3 tipično manja od 0.5 g/cm3, često ispod 0.1 g/cm3, pa čak i ispod 0,01 g/cm<3>. Nasuprot geometrijskoj veličini čestica, aerodinamička veličinacael .perforisanih mikrostruktura zavisi od gustine čestica, p:caer= dgeo' P>
<gde>j<e><c>gecgeometrijski prečnik Za gustinu čestica od 0.1 g/cm<3.>caetće biti oko tri puta manji odcgeo,što dovodi do povećanog taloženja čestica u perifernim delovima pluća i. prema tome. do manjeg taloženja u grlu. U tom pogledu, srednji aerodinamički prečnik perforisanih mikrostruktura je preporučljivo manji od oko 5 mikrona, još preporučljivije manji od 3 mikrona, i, kod posebno preporučljivih izvodjenja, manji od 2 mikrona. Ovakve raspodele čestica će delovati u smislu povećanja dubokog taloženja u plućima bioaktivnog sredslva, bilo da se daje pomoću DFI. MDI ili zamagljivača. Dalje, veći geometrijski prečnik od aerodinamičkog. donosi čestice bliže zidovima alveola, povećavajući na taj način talože-nje čestica manjeg aerodinamičkog prečnika.
Kao što će biti prikazano niže u Primerima, raspodela veličine čestica aerosolnih formulacija prema ovom pronalasku je merljiva uobičajenim tehnikama kao, na pr kaskadnim udarima (impaktima) ili pomoću analitičkih postupaka za sračunavanje vremena leta. Pored toga, odredjivanje izbačene doze iz inhlacionog uredjaja sporvedeno je prema predloženo]Američkoj farmaceutskoj metodi( P/ iarmaceutica. Previews, 22/ 1996. 306i) koja je ovde uključena kao referenca. Ovi i srodni postupci omogućavaju sračunavanje "fine frakcije aerosola" u samom aerosolu, koja odgovara onim česticama koje će se verovatno efikasno taložiti u plućima. Kako se ovde koristi, naziv "fina frakcija aerosola" odnosi se na procenat ukupne količine aktivnog leka. koja se daje po aktiviranju uredjaja iz usnog dela jednog DPI, MDI ili zamagljivača, na ploče 2 - 7 jednog 8-stepenog Anderson-ovog kaskadnog impaktora Na osnovi takvih merenja, formulacije prema ovom pronalasku će preporučljivo posedovati finu frakciju aerosola od oko 20 % tež. ili više perforisanih mikrostruktura. još preporučjivije imaće finu frakciju aerosola od oko 25 do 80 % tež. i još preporučljivije od oko 30 do 70 % tež. Kod izabranih izvodjenja prema ovom pronalasku nalaziće se preporučljivo fina frakcija aerosola od više od oko 30 %. 50 %. 70 % ili 80 % tež.
Dalje, takodje je bilo pokazano da formulacije prema ovom pronalasku imaju relativno male brzine taloženja u poredjenju sa preparatima prema prethodnom stanju tehnike, na uvodnom delu i na pločama 0 i 1 impaktora. Taloženje na ove komponente vezano je sa taloženjem u grlu kod čoveka Još bliže,
najveći broj komercijalno dobavljivih MDI i DFI simulirali su taloženja u grlu od oko40 - 70 %tež. ukupne doze, dok su formulacije prema ovom pronalasku imale tipično taloženje od manje od oko 20 %tež, Prema tome, preporučjiva izvodjenja prema ovom pronalasku simulirale su taloženje u grlu manje od oko 40 %, 35 %, 30 %, 25 %, 20 %. 15 % ili čak manje od 10 %tež. Veštima u struci će biti jasno da značajno smanjenje taloženja u grlu, omogućeno ovim pronalaskom, će dali smanjenje odgovarajućih nuz-efekata. kao iritacije grla i kandidaze.
U odnosu na pogodno taloženje prema ovom pronalasku, dobro je poznato da MDI uredjaji pogone čestice suspenzije iz sebe velikom brzinom ka zadnjem delu grla. Pošto formulacije prema prethodnom stanju tehnike sadrže veliki procenal krupnih cleslica i/ili agregata, čak do 2/3 ili više izbačene doze može uleteti u grlo,
Sta više, nepoželjni profil ubacivanja uobičajenih praškastih preparata se takodje pokazuje i u uslovima male brzine kretanja čestica, kao što se dešava kod DPI uredjaja. U opštem slučaju, ovaj problem je in-herentan kada se aerosolizuju čvrste, gusle čestice, koje su predmet agregacije Ipak. kako je prodiskutovano gore. nove i neočekivane osobine stabilisanih disperzija prema ovom pronalasku leže u malom taloženju u grlu posle davanja inhalacionim uredjajima kao DPI, MDI ili zamgljaivčima.
Mada se ne želi vezivati nizakakvu posebnu teoriju, izgleda da smanjeno taloženje u grlu prema ovom pronalasku dolazi usled smanjenja agregacije čestica i od šuplje i/ili porozne morfologije uklopljenih mikrostruktura. To znači, šuplja i porozna priroda dispergovanih mikrostruktura usporava brzinu kretanja čestica u struji pogonskog sredstva, u slučaju DPI. kao što se šuplja/porozna lopta brže usporava od fut-balske. Tako, umesto da udara i da se lepi u grlu, relativno spore čestice se inhaiiraju od strane pacijenta. Sta više, jako porozna priroda čestica dozvoljava da pogonsko sredstvo unutar istih brzo napusti čestice i da gustina čestica padne pre udara o grlo. Prema tome, značajno veći procenat bioaktivnog sredstva se taloži u plućnim disajnim putevima. gde se može efikasno apsorbovati.
U pogledu inhalacionuh terapija, veštima u struci će biti jasno da su praškovi od perforisanih mikrostruktura prema ovom pronalasku pogodni pre svega kod DPI Obični DPI uredjaji, ili inhalatori suvog praška, sadrže praškaste formulacije i uredjaje kod kojih se predodredjene doze leka, bilo same iliu mešavini sa laktozom kao nosevćim česticama, daju u vidu fine magle ili aerosola suvog praška za inhaliranje Lek se formuliše na takav način da se lako disperguje u razdvojene čestice veličine izmedju 0.5 do 20 mikrona Prašak se aktivira bilo udisanjem, ili nekom silom iz spoljnog uredjaja za davanje, kao sabijenim vazduhom. DPI formulacije se obično pakuju u pojedinačne doze ili se koristi rezervoar sa mogućnošću odre-djivanja više doza. ručnim prenosom istih do uredjaja.
DPI se obično grupišu prema primenjenom sistemu davanja doza. U tom pogledu, dva osnovna tipa DPI uredjaja sastoje se od uredjaja za pojedinačne doze i zajedničkog rezervoara. Kako se ovde koristi, naziv "rezervoar" treba shvatiti u opštem smislu, da obuhvata obe konfiguracije, osim ako se drugačije zahteva vezanim ograničenjima. U svakom slučaju, sistemi za davanje pojedinačnih doza zahtevaju formulacije praškastih doza uredjaju kao jedinstvenom. Kod ovakvog sistema, formulacije se prethodno pune u do-zirne odeljke, koje mogu da budu pakovane u foliju, ili u trakama, radi sprečavanja ulaska vlage. Druga pakovanja pojedinačnih doza uključuju kapsule od tvrdog želatina. Najveći broj rezervoara pojedinačnih doza, projektovanih za DPI, se pune koristeći tehniku odredjene zapremine. Kao rezultat, postoje fizička ograničenja (gustina)u pogledu završne doze, koja može da se izmeri u pojedinačno pakovanje, diktirano tečljivošću praška i njegovom gustinom. Sada je opseg mase suvog praška, koja može da se napuni u rezervoar pojedinačnih doza u opsegu od 5 do 15 mg, što odgoavara opeterćenju lekom od 25 do 500 ug po dozi. Nasuprot tome. sistemi sa zajedničkim rezervoarom daju tačnu količinu praška, koja se meri prilikom pojedinačnog davanja, za do oko 200 doza Opet kao kod sistema pojedinačnih doza. prašak se dozira upotrebom ćelije fiksne zapremine ili mericom. u koju se prašak usipa Tako je gustina praška osnovni činilac koji ograničava minimalnu dozu koja se može davati uredjajem. Sada se DPI uredjajima sa zajedničkim rezervoaroms može dozirati od oko 200 ug do 20 mg praška za jednu upotrebu.
DPI uredjaji su projektovani da se proizvode na način da slome kapsulu/traku ili da dovedu prašak u za-jednički rezervoar tokom upotrebe, a zatim da ga disperguju iz usnog dela ili aktuatora usled udisanja pacijenta Kada se preparati prema prethodnom stanju tehnike aktiviraju iz DPI uredjaja, agregati lakto-za/leka se aerosolizuju i pacijent udiše maglu suvog praška. Tokom inhaliranja, noseće čestice stvaraj sile smicanja, čime se neke od čestica mikronizovanog leka odvajaju od površine čestica laktoze. Biće jasno da se posle toga mikronizovane čestice leka odnose u pluća. Velike čestice laktoze udaraju o grlo i gornje disajne puteve. usled ograničenja veličinom i inercijalnim silama. Efikasnost davanja čestica leka diktirana je stepenom adhezije sa nosećim česticama i njihovim aerodinamičkim osobinama Dezagregacija se može povećati formulacijom, postupkom i poboljšanjem konstrukcije uredjaja. Na pr laktoza finih čestica (FPL) se često meša sa nosačem od krupne laktoze, pri čemu FPL napada mesta vezivanja na nosećim česticama velike energije. Ovaj postupak daje i pasivnija mesta za adheziju mikronizovanih čestica leka. Ova tercijarna mešavina sa lekom se pokazala da daje statistički značajna pove-ćanja dela fine frakcije. Druge strategije obuhvataju počebne uslove procesa, gde se čestice leka mešaju sa FPL radi dobijanja aglomerisanih jedinica. Sa ciljem daljeg povećanja taloženja čestica, mnogu DFI su projektovani da daju agregaciju prolaskom doze preko prepreka, ili kroz vijugave kanale, koji razbijaju
ove osobine.
Dodavanje FPL aglomeracijama sa FPL i pomoću specijalizovanih uredjaja, postiže se povišenje dezagregacije formulacija, ali medjutim, klinički značajan parametar je deo finih čestica, koji prima pacijent. Ma-da se može postići poboljšanje dezagregacije, glavni problem postoji još uvek kod sadašnjih DPI uredjaja u tome. da je povećanje udisajne doze praćeno povećanjem udisajnog napiora. To je rezultat povećanja frakcije finih čestica, koje odgovara povećanoj dezagregaciji aglomerata čestica, kako se struja vazduha povećava kroz inhalator uz povećanje udisajnog napora. Prema tome, tačnost doziranja se narušava, što dovodi do komplikacija kada se uredjaj koristi za davanje jak,o efikasnih lekova osetljivim populacijama, kao deci. adolescentima i starijima. Sta više, netačnost doziranja, združena sa uobičjanim preparatima, mogla bi da komplikuje dobijanje upotrebne dozvole.
Sa velikim kontrastom se perfroisanim mikrostrukturama prema ovom pronalasku zaobilaze teškoće, na koje se nailazi kod preparata iz prethodnog stanja tehnike. To znači da poboljšanje performansi DPI može da se postigne doterivanjem čestica, njihove veličine, aerodinamike. morfologije i gustine, kao i upravljanjem valžnošću i opterećenjem. U tom pogledu ovaj pronalazakdaje formulacije kod kojih su lek i dodaci preporučljivo pridruženi , ili čine deo, perforisanih mikrostruktura. Kao što je istaknuto gore, preporučjiva izvodjenja prema ovom pronalasku tipično daju praškove zapreminske gustine manje od 0,1 g/cm3 i često manje od 0,05 g/cm<3>. Biće jasno da dobijanjem praškova gustine reda veličine manje od uobičajenih DPI formulacija, omogu'cvaju znatno manje doze izabranog bioaktivnog sredstva, koje se pu-ne u rezervoar sa pojedinačnim dozama ili mere u DPI uredjajima sa rezervoarom. Sposobnost efikasnog merenja malih količina je od posebnog značaja za male doze steroida. bronhodilatatora produženog dejstva i novih proteinskih i peptidnih lekova. predloženih za davanje sa DPI uredjajima Sta više, sposobnost efikasnog davanja cestica bez priduženih čestica nosača uproščava formulaciju proizvoda, pun-jenje i smanjuie nepoželjne nuzefekte.
Kako je prodiskuovano gore, šuplji porozni praškovi prema ovom pronalasku pokazuju bolje osobine, mereno uglom držanja ili indeksom smicanja postupcima iznetim gore, u poredjenju sa ekvivalentnim praškovima prakrično bez pora To znači, bolja tečljivost praška, koja izgleda da je funkcija zapreminske gustine i morfologije čestica, primećeni su kod praškova gustine ispod 0 5 g/cm<3>Preporučjivo je da praškovi poseduju gustinu manju od 0,3 g/cm<3>, ili čak manju od 0,3 i 0,1 g/cm<3>pa čak i ispod 0.05 g/cin<3>U tom pogledu, postavljena je teorija da perforisane mikrostrukture sa porama, šupljinama, otvorima, greškama ili drugim nepravilnostima doprinose tečljivosti praška smanjivanjem površinskog dodira medju česticama i minimizujući medjučestične sile. Pored toga, upotreba fosfolipida kod preporučljivih izvodjenja i zadržavanje fluorisanih pogonskih sredstava mogu takodje doprineti poboljšanju tečljivosti praškova ublažavanjem opterećenja i jačine elektrostatičkih sile kao i sadržaja vlage.
Pored ranije spomenutih prednosti, objavljeni praškovi imaju-povoljne aerodinamičke osobine, posebno pogodne za upotrebu sa DPI Još specifičnije, perforisana struktura i relativno velika površina mikro-čestica omogućava im da budu nošene strujom gasova tokom inhalacije lakše i dalje, od relativno neper-forisanih čestica uporedljive veličine. Usled svoje velike poroznosti i male gustine, davanje perforisanih mikrostruktura pomoću DPI doprinosi povećanom taloženju čestica u perifernim delovima pluća i shodno tome manjem taloženju u grlu. Ovakva raspodela kapljica doprinosi povećanju taloženja čestica duboko u plućima davanog leka, što je preporučjivo sa gledišta sistemskog davanja Sta više, pri stalnom po-boljšavanju DPI preparata, mala gustina, jako porozni praškovi prema ovom pronalasku preporučljivo iz-begavaju potrebu nosečih čestica. Pošto će krupne noseće čestica lakloze udarati o grlo i gornje disajne puteve usled svoje veličine, eliminacija ovakvih čestica minimizuju taloženje i svako za to vezano "guše-nje", koje se javlja kod uobičajnih DPI uredjaja.
Uz njihovi primenu kod konfiguracija suvog praška, biće jasno da se perforisane mikrostrukture prema ovom pronalasku mogu ugraditi u suspenzionu sredinu radi dobijanja stabilisanih disperzija, Izmedju ostalih upotreba, stabilisane disperzije obezbedjuju efikasno davanje bioaktivnih sredstava plućnim disajnim putevima kod pacijenta, koji koristi MDI, zamagljivač ili tehnike sa tečnim dozama (LDI).
Kao kod DPI izvodjenja, davanje bioaktivnog sredstva pomoću MDI, zamagljivača ili LDI, može biti indi-kovano za tretman blagih, srednjih ili ozbiljnih, akutnih ili hroničnih simptoma ili za profilaksu. Sta više, bioaktivno sredstvo se može davati kod tretmana lokalnih ili sistemskih stanja ili obolenja. Biće jasno da će precizno davanje doza zavisiti od uzrasta i stanja pacijenta, leka koji se koristi i učestanosti davanja, i na kraju će biti odgovornost pratećeg lekara. Kada se koriste kombinacije bioaktivnih sredstava, doza svake komponente kombinacije će se obično odredjivati kao i doza samo jednog primenjenog leka.
Veštima u struci biće jasno da se poboljšana stabilnost disperzija ili suspenzija velikim delom postiže
snižavanjem VDW privlačnih sila izmedju suspendovanih čestica, i smanjivanjem razlike gustina suspen-zionone sredine i čestica. U skladu sa ovde datim uputstvima, povećanju stabilnosti suspoenzija se mo-že doprineti proizvodnjom perforisanih mikrostruktura. koje će se zatim dispergovati u kompatibilnu suspenzionu sredinu Kako je prodiskutovano gore. perforisane mikrostrukture sadrže pore. greške i druge unutarnje šupljine, koje omogućavaju tečnoj suspenzionoj sredini da prodre ili se upije kroz graničnu površinu čestica. Posebno preporučjiva izvodjenja perforisanih mikrostruktura su ona koja su i Šuplja i
porozna, izgleda skoro kao saća ili pene. Kod posebno preporučjivih izvodjenja. perforisane mirkostruk-ture sadrže šuplje, porozne mirkosfere. osušene raspršivanjem.Kada se perforisane mikrostrukture stave u suspenzionu sredinu (tj. pogonsko sredstvo), ta sredina je sposobna da prodre u čestice, čime se stvara "homodisperzija". pri čemu se kontinualna i dispergovana faza ne mogu razlikovati Pošto su definisane ili "virtuelne" čestice (tj koje imaju zapreminu odredjenu matricom mikročestica) izgradjene skoro potpuno od sredine u kojoj su suspendovane, sile koje teraju čestice ka agregaciji su minimizovane. Pored toga, razlike gustina definisanih čestica i kontinualne faze su minimizovane. pošto su mikrostrukture na-pinjene tom sredinom, čime se efikasno usporava zgušnjavanje ili taloženje čestica. Kao takve, perforisane mikrosfere i stabilisane suspenzije prema ovom pronalasku su posebno kompatibilne sa mnogim tehnikama aerosolizacije, kao MDI i zamagljivanje. Sta više, stabilisane disperzije se mogu koristiti kod primena uređaja sa tečnim dozama.
Tipične suspenzije prema prethodnom stanju tehnike (na pr . za MDI) sastoje se najviše od čvrstih čes-tica i malih količina (< 1 % tež.) surfaktanta (na pr.. lecitina. Span-85. oleinske kiseline) radi povišenja elektrostatičkog odbijanja medju česticama ili polimerima radi statičkog smanjivanja medjudejstva česti-ca. U jakoj suprotnosti sa ovim. suspenzije prema ovom pronalasku projektovane su ne da povećaju od-bijanje izmedju čestica, već više da smanje njihove medjusobne privlačne sile. Osnovne sile koje podr-žavaju flokulizaciju (stvaranje pahulja) u nevodenim sredinama su VDW privlačne sile. Kao što je prodiskutovano gore, sile VDW su po poreklu iz kvantne mehanike i mogu se zamisliti kao privlačenje medju oscilujućim dipolima (tj. medjudejstvom dipola usled delovanja dipola). Disperzione sile su izuzetno kratkog dometa i veličine, reda šestog stepena rastojanja izmedju atoma.
Kada se dva mirkoskopska tela približe jedno drugom, disperziono privlačenje izmedju atoma se sabira. Rezultujuća sila je znatno većeg dometa i zavisi od geometrije tela u medjudejstvu.
Detaljnije, za dve sferične čestice, veličina VDW potencijala , j£i , može se približno odrediti kao :
gdejeJ^ leff& varnakonstanta Hameker-a, koja odražava prirodu čestica i sredine.Hoje rastojanje iz-mOijo čestica, aR" ATRtsu poluprečnici čestica 1 i 2 Stvarna konstanta Hameker-a je srazmerna razlici polarnosti dispergovanih čestica i suspenzione sredine ;- Aaff- O^ srt~ffipArt) 2®^su-zt^u^^Hameker-ove konstante suspenzione sredine i čestica, respektivno. Pošto suspendovane čestice i disperziona sredina postaju slični po prirodi,v4swi-^(J)fpostaju sličnije veličine,aA^ A^postaju manje. To znači, smanjivanjem razlika izmedju konstante Hameker-a suspenzione sredine i Hameker-ove konstante dispergovanih čestica, stvarna konstanta Hameker-a (i odgovarajuće privlačne sile VDW) mogu da se smanje
Jedan od načina da se minimizuju razlike izmedju konstanti Hameker-a je povećanje "homodisperzije", tj. da se posligne praktična jednakost kontinualne i dispergovane faze. Pored korišćenja morfologije čestica u cilju smanjivanja stvarne konstante Hameker-a. komponente strukturne matrice (koja definiše perforisanu mikrostrukturu) birače se, preporučljivo, da se dobiie konstanta Hameker-a relativno bliske vrednosti onoj. izabrane suspenzione sredine. U tom pogledu, mogu se koristiti stvarne vrednosti konstante Hameker-a suspenzione sredine i čestica za odredjivanje kompatibilnosti sastojaka disperzije i obezbedjen-ja dobre prognoze stabilnosti preparata Alternativno, mogle bi se odabrati relativno kompatibilne komponente perforisanih mikrostruktura i suspenzije, uz korišćenje karaketrističnih fizičkih vrednosti, koje se
slažu sa izmerenom vrednošću konstante Hameker-a, ali se mogu lakše raspoznati.
U tom pogledu, pronadjeno je da vrednost indeksa refrakcije mnogih jedinjenja teži srazmernosti sa odgovarajućom konstantom Hameker-a. Prema tome. vrednosti indeksa refrakcije, koji se lako meri. mo-gu se koristiti za dobijanje dosta dobrih uputa u pogledu kombinacija suspenzionih sredina i dodataka česticama, radi postizanja disperzija koje poseduju relativno malu stvarnu konstantu Hameker-a i pridru-ženu stabilnost, Biće jasno da, pošto su indeksi refrakcije jedinjenja lako dostupni ili se lako odredjuju, upotreba ovih vrednosti za formulaciju stabilisanih disperzija u skjladu sa ovim pronalaskom se može izvršiti bez nepotrebnih eksperimenata. Samo za ilustraciju, indeksi refrakcije više jedinjenja. kompatibil-nih sa objavljenim disperzijama su dati u Tabeli I neposredno niže
Uskaldu sa kompatibilnim disperzionim komponentama navedenim gore, veštima u struci biče jasno da formacije disperzija u kojima komponente poseduju razliku indeksa refrakcije od manje od 0,5 su pre-poručjive. To zanči. indeks refrakcije suspenzione sredine će preporučljivo biti različit za oko 0.5 od indeksa refrakcije perforisanih čestica mikrostruktura. Dalje će biti jasno da se indeks refrakcije suspenzione sredine i čestica može meriti direktno, ili aproksimirati, korišćenjem indeksa refrakcije glavne komponente svake odnosne faze. Za perforisane mikrostrukture, glavna komponenta se može odrediti na bazi težinskog procenta. Za suspenzionu sredinu, glavna komponenta će se dobijati na bazi zapre-misnkog procenta. Kod izabranih izvodjenja prema ovom pronalasku, razlika indeksa refrakcije ce pre-oprućljivo biti manja od oko 0.45, oko 0,4, oko 0.35, ili čak manja od oko 0.3. Sa stanovišta da niže razlike indeksa refrakcije obezbedjuju veću stabilnost disperzija, posebno preporučljiva izvodjenja poseduju razlike indeksa refrakcije manje od oko 0,28, oko 0.25, oko 0,2 ili čak manje od oko 0.1. Jasno je da će vešt u struci bili sposoban da odredredi koji dodaci su posebno kompatibilni, bez nepotrebnih eksperi-mentisanja. imajući u vidu ovu objavu. Krajnji izbor preporučjivih dodataka će biti takodje pod uticajem drugih činilaca, uključujući biokompatibilnost, stanje upravljivosti, jednostavnost proizvodnje, cene.
Kako je prodiskutovano gore, minimizacija razlika gustina izmedju čestica i kontinualne faze uveliko zavisi od šuplje prirode perforisanih mikrostruktura, kao i da suspenziona sredina sadrži najveći deo zapremine čestica. Kako se ovde koristi, "zapremina čestica" odgovara zapremini emulzione sredine, koja bi
bila istisnuta uloženim šupljim/poroznim česticama, kada bi bile pune, tj. zapreminom odredjenom granicama čestica. Iz razloga objašnjenja, i kako je prodiskutovano gore. ove zapremine čestica, napunjenje feluidom. mogu se nazivati "virtuelnim česticama" Preporučjivo, srednja zapremina ljuske biokaktivnog sredstva/dodatka (tj. zapremina sredine koja se ustvari istisne od strane perforisanih mikrostruktura) obuhvata manje od 70 % srednje zapremine čestica (ili manje od 70 % virtuelne čestice). Još preporuč-jivije, zapremina matrice mikroslruktura će biti manja od oko 50 %, 40 %. 30 % ili čak oko 20 % srednje zapremine čestica. I još preporučljivije, srednja zapremina ljuski/matrice sastojaće se od manje od oko 10 %, 5 %, 3 % ili 1 % srednje zapremine čestice. Veštima u slruci će biti jasno da ovakve zapremine matice ili ljuski tipično doprinose gustini virtuelnih čestica, što je prevashodno diktirano suspenzionom sredinom unutar istih. Naravno, kod izabranih izvodjenja upotrebljeni dodaci za stvaranje perforisane mikrostrukture se mogu birati tako, da gustina dobijene matrice ili ljuske bude približna gustini okolne suspenzione sredine.
Dalje će biti jasno da će upotreba ovakvih mikrostruktura dozvoljavati da se prividna gustina virtuelnih clestica približi onoj, suspenzione sredine, suštinski isključujući time privlačne VDW sile. Sta više, kako je ranije prodiskutovano, komponente matrice mikročestica se preoručljivo biraju, kolikogod je moguće usled drugih okolnosti, da aproksimiraju gustinu suspenzione sredine. Prema tome. kod preporučljivih izvodjenja prema ovom pronalasku, virtuelne čestice i suspenziona sredina će biti sa razlikom gustine od manje od oko 0,6 g/cm3 To znači, da je srednja gustina virtuelnih čestica (definisano granicama matrice) u okviru oko 0.6 g/cm3 suspenzione sredine. Još preporučljivije. srednja gustina virtuelnih čestica će biti u okviru 0,5. 0,4, 0.3 ili 0,2 g/cm3 izabrane suspenzione sredine. Kod još preporučljivih izvodjenja razlika gustina će biti manja od oko 0,1. 0,05 . 0,01 ili čak manja od 0.005 g/cm<3>
Pored ranije spomenutih prednosti, upotreba šupljih, poroznih čestica omogućava oblikovanje disperzija slobodnog toka, sa sadržajem mnogo većih zapremina čestica u suspenziji. Biće jasno da formulacije prema prethodnom stanju tehnike pri zapreminama koje se približavaju tesnom punjenju obično rezultuju u dramatičnom povećanju disperzije viskoelastičnog ponašanja. Reološko ponašanje ovog tipa nije po-voljno za primene na MDI uredjajima Veštima u struci će biti jasno da se deo zapremine čestica može definisati kao odnos prividne zapremine čestica. ( tj. zapremina čestica prema ukupnoj zapremini sistema). Svaki sistem poseduje najveći deo zapremine ili deo pakovanja Na pr.. čestice u jednostavnom zapreminskom pakovanju dostižu najveću frakciju pakovanja od 0.52. dok oni u centriranom zapreminskom/heksagonalnom tesnom pakovanju dostižu maksimalnu frakciju pakovanja od oko 0,74. Za nesfe-rične čestice ili polidisperzione sisteme, osmotrene vrednosti sz različite. Prema tome, najveći deo pakovanja je često ograničeno kao empirijski parametar za dati sistem.
Ovde je na iznenadjenje pronadjeno da porozne strukture ovog pronalaska ne pokazuju nepoželjno viško elastično ponašanje velikog dela frakcija, koji se približava tesnom pakovanju. Nasuprot tome. oni ostaju kao slobodno tečjive suspenzije sa malo ili bez naprezanja na istezanje, u poredjenju s aanalog-nim suspenzijama Čvrstih čestica. Niska viskoznost objavljenih suspenzija se smatra da je usled, bar u većem delu, relativno malih privlačnih sila VDW izmedju tečnošću ispunjenih, šupljih, poroznih čestica. Kao takva, izabrana izvodjenja dela frakcija objavljenih disperzija su veći od oko 0.3. Druga izvodjenja mogu posedovati vrednosti pakovanja reda veličine 0,3 do oko 0.5 ili reda veličine 0,5 do oko 0,8., pri čemu se veće vrednosti približavaju uslovima tesnog pakovanja. Sta više, stvaranje relativno koncentri-sanih disperzija se može dalje povećati stabilnošću formulacija.
Mada se postupci i preparati prema ovom pronalasku mogu koristiti za formiranje relativno koncentrisa-nih suspenzija, činioci stabilizacije deluju isto tako dobro pri mnogo manjim zapreminama pakovanja i
takve disperzije se razmatraju kao deo ovog pronalska. U tom pogledu, biće jasno da su disperzije sa sa-držajem malih frakcija zapremine izuzetno teške za stabilizovanje uz korišćenje prethodnog stanja tehnike. Nasuprot tome, disperzije perforisanih mikrostruktura sa sadržajem bioaktivnog sredstva, opisane ov-de, su posebno stabilne čak i pri frakcijama male zapremine Prema tome, ovaj pronalazak omogućava
stabilisane disperzije, i posebno respiratorne disperzije, koje se formiraju i koriste pri frakcijama zapremine manjim od oko 0,3. Kod nekih preporučljivih izvodjenja. frakcija zapremina je oko 0.0001 - 0,3, prepo-ručljvije 0,001 - 0.01 Još jedno preporučljivo izvodjenje sadrži stabilisane suspenzije sa frakcijama zapremine od oko 0,01 do oko 0,1.
Perforisane mikrostrukture prema ovom pronalasku se mogu takodje upotrebljavati za stabilizaciju raz-redjenih suspenzija mikronizovanih bioaktivnih sredstava. Kod takvih izvodjenja perforisane mirkostruktu-re se mogu dodavati radi povećavanja zapremine čestica u suspenziji, čime se povećava stabilnost suspenzija na zgušnjavanje ili taloženje. Dalje, kod ovih izvodjenja. unete mikrostrukture mogu takodje delovati za sprečavanje bliskog dodira (agregacije) sctruktura mikronizovanih čestica. Treba da je jasno da perforisane mikrostfukture u takvim izvodjenjima ne mora obavezno da sadrže bioaktivno sredstvo. U stvari, one mogu biti prosto formirane isključivo od raznih dodataka, uključujući surfaktante.
Veštima u strruci ce dalje biti jasno da stabilisane suspenzije ili disperzije prema ovom pronalasku mogu da se pripremaju dispergovanjem mikrostruktura u izabranim suspenzionim sredinama, koje se zatim
mogu uliti u sud ili rezervoar, U tom pogledu, stabilisani preparati prema ovom pronalasku se mogu pripremati jednostavnim kombinovanjem komponenata dovoljne količine za stvaranje završne željene koncentracije disperzije. Mada mikrostrukture lako disperguju bez pomoći mehaničke energije (na pr pomo-ću sonikacije, o čemu se razmišlja, posebno za formiranje stabilnih i reverznih emulzija). Alternativno, komponente se mogu mešati prostim mućkanjem ili uz pomoć nekog drugog tipa mešanja. Preporučljivo se postupak sprovodi u bezvodnim ustavima radi izbegavanja bilo kakvog nepoželjnog efekta vlage na stabilnost suspenzije. Jendom formirana, disperzija poseduje smanjenu sklonost ka flokulaciji i taloženju Kako je naznaćavano kroz ovaj opis, disperzije prema ovom pronalasku se preopručjvo stabilišu. U širem smislu, naziv "stabilisana disperzija" smatrače se da označava svaku disperziju koja se suprot-stavlja agregaciji. flokulaciji ili zgušnjavanju, do mere, koja je zahtevana za stvaranje uslova efikasnog
davanja nekog bioaktivnog sredstva. Dok će veštima u struci biti jasno da postoji više postupaka, koji se mogu koristiti za postizanje stabilnosti date disperzije, preporučljiv postupak za upotrebu u vezi sa ovim pronalaskom obuhvata odredjivanje vremena zgušnjavanja ili taloženja, koristeći postupak fotosedimentacije. Kako se vidi u Primeru IX i na si.2. Prpeoručjivi postupak se sastoji od podvrgavanja suspendovanih čestica centrifugalnoj sili i merenja apsorbovanja suspenzije u funkciji vremena. Brzo smanjenje apsorbovanja označava suspenziju loše stabilnosti. Ovo se objavljuje da bi vešti u struci biti sposobni da primene postupak na specifične suspenzije bez nepotrebnih eksperimenata.
Za upotrebu sa ovim pronalaskom, vreme zgušnjavanja će se definisati kao vreme za koje se suspendovane'lestice leka zgušnjavaju do 1/2 zapremine suspenzione sredine. Slično, vreme taloženja može se definisati kao vreme za koje će se čestice istaložiti do 1/2 zapremine tečne sredine. Pored fotosedimentacije, izložene ovde, relativno jednostavan način za odredjivanje vremena zgušnjavanja nekog preparata je stavljanjem suspenzije čestica u zaptivene staklene tegle. Tegle se mućkaju ili tresu radi dobijanja relativno homogenih suspenzija, koje se zatim ostavljaju i posmatraju uz upotrebu odgovarajućih instrume-nata ili samo vizuelno. Vreme potrebno za zgušnjavanje suspendovanih čestica do 1/2 zapremine suspenzije (tj. porast do polovine visine suspenzione sredine), ili da se istalože do 1/2 zapremine (tj. da se istalože na dno tegle) se beleži. Susupenzione formulacije vremena zgušnjavanja dužeg od 1 minuta su preporučljive i smatraju se dovoljno stabilnim. Još preporučljivije su stabilisane disperzije sa vremenom zgušnjavanja od više od 1, 2, 5. 10. 15. 20 ili 30 minuta Kod posebno preporučjivih izvodjenja. stabilisane disperzije imaju vremena zgušnjavanja i duža od 1. 1.5 2, 2,5 ili 3 sata Suštinski ista vremena talo-ženja ukazuju na kompatibilnost ovih disperzija.
Kako je ovde prodiskutovano. stabilisane disperzije objavljene ovde, preporučjivo je davati nazanlnim ili plućnim putevima pacijentu pomoću aerosolizacije, koristeći inhalatoir sa izmerenim dozama. Upotreba ovakvih stabilisanih preparata daje bolju ponovljivost doza i poboljšano taloženje, opisano gore MDI su dobro poznati u struci i mogu se lako koristiti za davanje ob|avl|enih disperzija bez nepotrebnih eksperimenata. MDI. aktivirani udisanjem, kao i oni sa drugim poboljšanjima koja su učinjenja. ili će biti. su takodje kompatibilni sa stabilisanim disperzijama i sa ovim pronalaskom i. kao takvi, uzimaju se u razmat-ranje kao deo istog. Medjutim. treba naglasiti da kod preporučjivih izvodjenja stabilisane disperzije mogu da se daju pomoću MDI koristeći izvestan broj različitih puteva, uključujuć, ali bez ograničenja, lokalni, plućni, nazalni i oralni. Veštima u struci biće jasno da su ti putevi dobro poznati i da se doziranje i davanje može lako poslići stabilisanim disperzijama prema ovom pronalasku
Nosači uz MDI obično sadrže sud ili rezervoar, sposoban da izdrži pritisak pare pogonskog sredstva i kao takvi, plastične ili plastikom prevučene staklene boce, ili preporučljivije, metalne, mogu da budu na pr. od aluminijuma. koje može po želji biti anodizovan, previčen lakom ili plastikom, pri čemu se takav sud zatvara dozirnim ventilom. Dozirni ventili su tako konstruisani, da propuštaju izmerenu količinu formulacije u toku svakog uključenja. Ovaj ventil sadrži i zaptivku, radi sprečavanja curenja pogosnkog sredstva iz istog. Zaptivka može da bude od bilo kakvog pogodnog elastomera kao, na pr . polietilena male gustine, hlorobutila, crne ili bele butadijen-akrilonitril gume, butil gume i neoprena. Pogodni ventili se mogu komercijalno nabaviti od proizvodjača, poznatih u industriji aerosola, na pr. Valois. Francuska (na pr. DF10, DF30. DF31/50 ACT, DF60). Bespak pIc.LTK (na pr. BK300, BK356) i 3M-Neotechnic Ltd . Engleska (na pr. Spravmiser).
Svaki napunjeni sud se preručuje u pogodan kanalisani uredjaj ili aktuator za formiranje izmerene doze za davanje inhalatorom leka u pluća ili nosnu duplju pacijenta. Preporučljivi kanalisani uredjaji sadrže, na pr., aktuator sa ventilom i cilindrični ili konusni vod, kroz koje lek može da se daje iz napunjenpog rezervoara preko dozirnog ventila, kroz nos ili usta pacijenta, na pr., kroz usni dodatak. Inhalatori izmerenih doza projektovani su da isporučuju doze fiksne zapremine leka pri svakom aktiviranju, kao. na pr., u opsegu od 10 do 5000 mikrograma bioaktivnog sredstva pri svakom aktiviranju. Tipično, jedan napunjeni rezervoar obezbedjuje desetine, pa i stotine datih doza.
U pogledu MDI, prednost ovog pronalaska je u tome da svaka bioaktivno kompatibilna suspenziona sredina sa dovoljnim pritiskom pare može da radi kao pogonsko sredstvo. Posebno preporučljive suspenzione sredine su kompatibilne za upotrebu sa unhalatorirna izmerenih doza. To znači, biće sposobni da stavaraju aerosole po aktiviranju dozirnog ventila i za to vezano stvaranje pritiska U opštem slučaju izabrana suspenziona sredina treba da bude kompatibilna (tj. relativno netoksična ili da ne reaguje sa sus-pendovanim perforisanim mikrostrukturama bioaktivnog sredstva). Preporučljivo suspenziona sredina neće delovati kao odgovarajući rastvarač za bilo koju komponentu sa perforisanim mikrosferama. Izabrana izvodjenja ovog pronalaska sadrže suspenzione sredine iz grupe, koja se sastoji od fluorokarbona (uključujući one supstituisane sa drugim halogenima. hiđrofluoroalkanima. perfluorokarbomma, hicfrokar-bonima, alkoholima, etrima ili njihovim kombinacijama). Biće jasno da suspenziona sredina može sadr-žavati mešavinu raznih jedinjenja, izabranih radi postizanja specifičnih karaketristika.
Posebno preporučjiva pogonska sredstva za upotrebu sa MDI suspenzionim sredinama prema ovom pronalasku, su gasovi koji se mogu prevesti u tečno stanje na sobnoj temperaturi i posle inhalacije ili lokalnog davanja, su bezbedni, toksološki bezopsani i bez nuzefekata. U tom pogledu, kompatibilna pogonska sredstva obuhvataju bilo koji ugljovodonik, fluorokarbon. Iluorokarbon sa vodonikom ilinjihove mešavine. dovoljnog pritiska pare za efikasno stvaranje aerosola posle aktiviranja inhalatora izmerenih doza. Pogosnka sredstva, tipično nazivana hidrofluoroalkani ili HFA su posebno preporučljiva. Pogodna pogosnka sredstva su, na pr., ugljovodonici kratkog lanca, C1-C4hlorofluorougljenici sa sadržajem vodonika. , kao CH^CIF, CCI2F2CHCIF, CF3CHCIF, CHF2CCIF2, CHCIFCHF2. CF2CH2CI. i CCIF2CH3C1-C4fluorougljenici sa sadržajem vodonika (na pr.HFA) kao što su CHF2CHF2, CF2CH2F, CHF2H3i CF2CHCF2: i perfluorougljenici kao CF2CF2i CF2CF2CF2. Preporučljivo se primenjuje samo jedan per-fluorougljenik ili fluorougljenik sa sadržajem vodonika, kao pogonsko sredstvo Posebno preporučjivi kao pogonska sredstva su 1,1,1,2-tetrafluoroetan (CF3Ch2F). HFA-134a i 1.1,1,2.3.3,3-heptafluoro-n-propan (CF2CHCF2, HFA-227), perfluoroetan. monohlorodifluorometan, 1.1-difluoroetan i njihove kombinacije Požleljno je da formulacije ne sadrže komponente koje razbijaju atmosferski ozon Posebno je poželjno da formulacije praktično ne sadrže hlorofluorougljenike. kao CCI2F, CCI2F i CF3CCI3
Specifični fluorougljenici, ili klase fluorisanih jedinjenja, koje su korisne u suspenzionim sredinama, uključuju, ali nisu ograničene na, fluoroheptan, fluorocikloheptan, fluorometilcikloheptan, fluoroheksan,
fluorocikloheksan, fluoropentan, fluorociklopentan, fluorometilciklopentan, fluorometilciklopentan, fluorometilciklobutan, fluorodimetilciklobutan, fluorometilciklobutan, fluorobutan, fluorociklobutan, fluororpopan, fluoroetri, fluoropolietri i fluoro etilamini. Biće jasno da se ova jedinjenja mogu koristiti sama ili u kombinaciji sa više isparljivijih pogosnkih sredstava. Jasna prednost je u tome da su ta jedinjenja u opštem slučaju bezopasna za okolinu i biološki nereaktivna.
Pored napred spomenutih fluorougljenika i hidrofluoroalkana, razni hlorofluorougljenici i supstituisana fluorisana jedinjenja se takodje mogu koristiti kao suspenzione sredine u skladu sa ovim pronalaskom. U tom pogledu, FC-11 (CCI3F), FC-11B1 (CBrC^F), FC-11B2 (C8r2CIF). FC12B2 (CF2Br2), FC21 (CHCI2F). FC21B1 (CHBrCIF), FC21B2 (CHBr2F), FC31B1 CH2BrF), FC113A (CCI3F3), FC-122 (CCI2CHCI2), FC-123 (CF3CHCI2), FC-132 (CHCIFHCIF), FC-133 (CHCIFCHF2), FC-1 41 (CH2CICHCIF). FC-141B (CCI2CH3), FC-1 42 (CHF2CH2CI). FC-1 51 (CH2FCH2CI). FC-1 52 (CH2FCH2F), FC-1112 (CCIF = CCIF), FC-1121 (CHCI=CFCI) i FC-1131 (CGCI=CHF). svi su kompatibilni sa ovde datim podacima, uprkos mogućih pratećih problema u vezi sa okolinom. Kao takvi, svako od ovih jedinjenja se može koristiti, samo ili u kombinaciji sa drugim jedinjenjima (tj. sa manje isparljvim fluorougljenicima) radi formiranja stabilisanih udisajnih disperzija prema ovom pronalasku.
Zajedno sa napred pomenutim izvodjenjima, stabilisane disperzije prema ovom pronalasku se takodje mogu koristiti za stvaranje aerosolisanog leka. koji se može davati kroz plućne disajne puteve pacijentu. Zamagljivači su dobro poznati u struci i mogu da se lako primenjuju za davanje objavljenih suspenzija bez nepotrebnih eksperimenata Zamagljivači na pogon udisanjem i oni. koji sadrže druge tipove pobolj-šanja koja su učinjenja, ili će biti, su takodje kompatibilni sa stabilisanim disperzijama i razmatraju se kao deo ovog pronalaska.
Zamagljivači rade tako što formiraju aerosole, tj. pretvaraju tečnost u male kapljice, suspendovane u ga-su, koji se može udisati. Ovde, aerosolizovani lek. koji treba da se daje (preporučljivo kroz plućne puteve) sadržavaće sitne kapljice suspenzione sredine združene sa perforisanim mikrostrukturama sa sa-držajem bioaktivnog sredstva. Kod takvih izvodjenja. stabilisane disperzije prema ovom pronalasku će se tipično ubacivati u rezervoar za tečnost u vezi sa zamagljivačem Specifične zapremine pripremljenih preparata, načini punjenja rezervoara, itd., uveliko će zavisiti od izbora zamagljivača i to je sasvim u okviru sagledavanja veštog u struci. Naravno, ovaj pronalazak je potpuno kompatibilan sa zamagljivačima sa jednom dozom i sa više doza.
Tradicionalni zamagljivači prema prethodnom stanju tehnike sadržavali su vodene rastvore izabranih farmaceutskih jedinjenja. Kod ovih preparata za zamagljivače prethodnog stanja tehnike, davno je usta-novljeno da kvarenje ubačenog terapeutskog jedinjenja može ozbiljno da ugrozi efikasnost davanja. Na pr., kod preparata za zamagljivače sa više doza, bakterijska kontaminacija je stalan problem. Pored toga, solubilizovani lek može da se istaloži, ili da se pokvari u toku vremena, delujući nepovoljno na davanje le-ka. Ovo posebno važi za veće, labilnije biopolimere, kao enzime ili druge tipove proteina. Talozlenje unetog bioaktivnog sredstva može dovesti do rasta čestica, što rezultuje u značajnom smanjenju prodiranja u pluća i odgovarajućem smanjenju bioraspoloživosti. Ovakvi nedostaci doziranja značajno smanjuju efikasnost svakog lečenja.
Ovaj pronalazak prevazilazi ove i druge teškoće pri dobijanju stabilnih disperzija u suspenzionoj sredini, koja preporučljivo sadrži jedno fluorisano jedinjenje (na pr., fluorohemijsko, fluorougljenično iliperflu-orougljenično). Posebno preporučljiva izvodjenja ovog pronalaska obuhvataju fluorohemikalije, tečne na sobnoj temperaturi. Kako je naznačeno gore, upotreba ovih jedinjenja. bilo u kontinulanoj fazi ili, u vidu suspenzione sredine, pružaju više prednosti u odnosu na tečne preparate prethodnog stanja tehnike U tom pogledu, dobro se zna da mnoge fluorohemikalije imaju potvrdjenu istoriju i biokompatibilnost u plućima. Dalje, nasuprot vodenim rastvorima, fluorohemikalije ne utiču negativno na udarnu razmenu gasova posle plućnog davanja. Nasuprot tome. one mogu da stvarno budu sposobne da poboljšaju razmenu gasova i, usled njihovih jedinstvenih osobina vlaženja, da budu sposobne da nose aerosolizovanu struju čestica dublje u pluća, čime se poboljšava sistemsko davanje željenog farmaceutskog jedinjenja. Pored toga, relativno neutralna (nereaktivna) priroda fluorohemikalija deluje tako što usporava svako pro-padanje uključenog bioaktivnog sredstva. Na kraju, mnoge fluorohemikalije su bakteristatske, čime se smanjuje mogućnost rasta mikroba u kompatibilnim zamagljivačkim uređajima.
U svakom slučaju, aerosolizacija u zamagljivačima tipično zahteva unošenje energije za stvaranje pove-ćane površine kapljica i, u nekim slučajevima, obezbedjuje transport atomiziranog i aerosolizovanpg leka
Jedan od uobićajnih načina aerosolizacije je potiskivanje struje fluida kroz jednu mlaznicu, čime se stvaraju kapljice U odnsou na davanje zamagljivačima. dopunska energija se obično dovodi radi stvaranja
kapljica, dovoljno sitnih da se mogu trasnportovati duboko u pluća. Tako. potrebna je dopunska energija, kao što se dobija od gasa koji struji velikom brzinom ili pomoću piezoelektričkog kristala Dva tipa zama-gljivača mlazni zamagljivači i ultrazvični zamagljivači zasnivaju se na napred pomenutim postuopcima za obezbedjenje dopusnke energije fluidu tokom atomiziranja
U pogledu plućnog davanja bioaktivnih sredstava u sislemsku cirkulaciju pomoću zamagljivača. nedavna istraživanja su usredsredjena na upotrebu prenosnih ultrazvučnih zamagljivača. koji se nazivaju i zama-gljivači sa doziranim rastvorima. Ovi uredjaji. obično nazivani kao zamagljivači jednog bolusa, aerosolizuju jednu dozu leka u vodenom rastvoru sa česticama veličine, efikasnim za duboko prodiranje u pluća u toku jednog ili dva udisaja. Ovi uredjaji padaju u tri široke kategorije Prva kategorija sadrži čiste za-magljivacle jednog stepena bolusa, kao oni, opisani od strane Mutterlein. et al , (J. Aerosol med.. 1988, 1; 231). U drugu kategoriju, željena količina aerosolnog oblaka se može proizvesti izduvavanjem is mi-krokanala zamagljivača, kao onih. opisanih u Pat.SAD br.3.812 854. Na kraju, treća kategorija sadrži uredjaje prikazane od strane Robertson, et a!., (WO 92/11050) koji opisuje cikličnu presurizaciju zamag-ljivača jednog bolusa. Svaka od prethodno spomenutih referenci je uključena ovde u celini. Najveći broj uredjaja su na ručni pogon, ali postoje neki koji dobijaju pogon od udisanja. Ovi poslednju rade tako što puštaju aerosol kada uredjaj oseti da pacijent udiše. Uredjaji aktivirani udisanjem mogu se vezati na red sa jednim ventilatorom, koji pušta aerosol u struju koja sadrži udisane gasove za pacijenta.
Bez obzira koji tip uredjaja se primenjuje, prednost je ovog pronalaska što se bioaktivna nevodena jedinjenja mogu upotrebiti kao suspenzione sredine. Preporučjivo je da su oni sposobni da stvaraju aerosol
kada im se dovede energija. U opštem slučaju, izabrane suspenzione sredine treba da su biokompatibil-ne (tj. relativno netoksične i nereaktivne u pogledu suspendovanih perforisanih mikrostruktura sa sadrža-jem bioaktivnog sredstva). Preporučjiva izvodjenja sadrže suspenzione sredine spremljene iz grupe, ko-ja se sastoji od fluorohemikalija, fluorougljenika (uključujući one supstituisane drugim halogenima). perfluorougljenika. di-bloka fluorozgljenika/hidrougljenika, hidrougljenika, alkohola, etara i njihovih kombinacija. Biće jasno da suspenziona sredina može sadržavati mešavinu različitih jedinjenja. izabranih radi davanja specifičnih karakteristika, Takodje će biti jasno da su perforisane mikrostrukture preporučljivo
nerastvorljive u suspenzionoj sredini, čime se doprinosi stabilisanju čestica leka i efikasno zaštićuje izabrano bioaktivno sredstvo od degradacije, što bi se moglo dogoditi tokom produženog lagerovanja u vodenom rastvoru Kod preporučljivih izvodjenja, izabrana suspenziona sredina je bakteriostatička. Formulacija suspenzije takodje zaštićuje bioaktivno sredstvo od degradacije tokom procesa zamagljivanja.
Kako je naznačeno gore. suspenzione sredine mogu sadržavati jedno ili više različitih jedinjenja. uklju-čujući ugljovodonike, fluorougljenike ili ugljovodonike/fluorougljenične di-blokove U opštem slučaju, raz-mafani ugljovodonici ili visoko fluoprisana ili perfluonsana jedinjenja mogu biti linearna, razgranata ili zasićena ili nezasićena jedinjenja Derivati uobičajene strukture ovih fluorohemikalija i ugljovodomka su-takodje razmatrani u sklopu ovog pronalaska Odabrana izvodjen|a sa sadržajem ovih potpuno ili delim-ično fluorisanih jedinjenja mogu sadržavati jedan ili više heteroatoma i/ili atoma broma ili hlora Prepo-ručljivo ove fluorohemikalije sadrže od 2 do 16 atoma ugljenika i uključuju, ali nisu ograničene na, linear-ne, ciklične ili policiklične perftuorougljenike. bis(perfluoroalkN)alkane, perfluoroeire, perfluoroamine, perfluoroalkil bromide i perfluoroalkil hloride, kao dihloroacetat Posebno preporučljiva fluorisana jedinjenja za upotrebu u suspenzionim sredinama mogu sadržavati perfluorooktil bromid CgF-^Br (PFOB ili perflubron). dihlorofluorooktan CeFi6Cl2i hidrofluorooktil etan C6F17C2H5(PFDE). U pogledu drugih izvodjenja, upotreba perfluoroheksana ili perfluoropentana kao suspenzionih sredina je posebno preporučjiva.
Još opštije, primeri fluorohemikalija koje se razmatraju za upotrebu sa ovim pronalaskom obično uključuju halogenisane fluorohemikalije (tj CnF2n + 1X,<X>CnF2n*. gde su n = 2 - 10, X = Br. Cl ili J), i posebno, J-bromo-F-butan (nC^sBr), 1-bromo-F-heptan (nC7F-|gBr), 1,4-dibromo-F-butan i 1,6-dibromo-F-heksan, 1-bromo-F-heksan (nC6Fi3Br). Druge korisne bromirane fluorohemikalije objavljene su u Pat,SAD br,3,975.512 od strane Lang-a i uključeni su ovde kao referenca. Posebne fluorohemikalije sa hloridnim suptituentima, kao perfluoakril hlorid (nCsF-i 7CI), 1,8-dihloro-F-oktan (nCIC6Fi6CI). 1.6-dihloro-F-heksan (nCICgF-| 2CI). i 1,4-dihloro-f-butan (nCIC4F8CI) su takodje preporučljive.
Fluorougljenici, jedinjenja fluorougljenika-ugljovodonika i halogenisane fluorohemikalije sa sadržajem
drugih veznih grupa, kao estara, tioetara i amina su zakodje pogodne kao suspenzione sredine kod ovog pronalaska. Na pr., jedinjenja opšte formule CnF2n + lOCn-|F2mi+l ? CnF2n + lCH=CHCmF2m + 1 C^30'na pr., C4FgCH=CHC4Fg(F-44E), iC2F8CH=CHC5F135 (F-136E) i 06^13CH=CHCgF-|3 (F-65E). gde su n i m isti ili različiti, a n i m su celi brojevi od oko 2 do oko 12. kompatibilna su prema ovde datim uput-stvima. Korisna fluorohemijska-ugljovodonična diblok- i triblok-jedinjenja uključuju ona opšte formule Cn^n+lCm^m+l i CnF2n + lCmH2m+1. 9^e su n = 2- 12 ; m = 2- 16. ili CpH2p+lCnF2nCmH2nn + 1. gde su p «■ 1 -12, m = 1-12 i n = 2 - 12. Preporučjiva jedinjenja ovog tipa uključuju : CgF-i 7C2H5. C6P13C10H2L c8F17c8Hi7. C6FCHC6Hi3 i CeFi7CH=CGCi0H21. Supstituisani teri i polietri (tj. XCnF2nOCmF2mX. XCFOCnF2nOCF2X. gde su n i m = 1 - 4, X = Br. Cl ili J) i fluorohemisko-ugljo-vodonični diblok- ili triblok-etri (tj. CnF2n + lOCmH2m*1. gde su n = 2 - 10, m - 2-16 , ili CpH2p+iOCm-H2m+1. gde su p = 2 - 12, m = 1 -12 i n = 2 - 12) mogu se takodje koristiti, kao i CnF2n + iOCrnF2mO-CpH2p+i , gde su n, m i p 1 - 12. Dalje, u zavisnosti od primene, perfluoroalkilisani etri ili polietri mogu biti komaptibilni sa objavljenim disperzijama.
Policiklične i ciklične fluorohemikalije, kao C10F18(F-dekalin ili perfluorodekalin, perfluoroperhidrofen-nantren. perfluorotetrametilcikloheksan (AP-144) i perfluoro n-butildekalin su takodje u oksiru ovog pronalaska. Dopunske korisne fluorohemikalije uključuju perfluorisane amine, kao F-tripropilamin ("FTPA") i F-tributilamin ("FTBA"), F-4-metiloktahidrokvinolizin ("FMOQ"), f-N-metildekahidroizokvinolin ("FKIO"). F-N-metildekahidrokvinolin ("FHQ"), F-N-cikloheksilpirolidin ("FCHP") i F-2-butiltetrahidrofuran ("FC-75" ili "FC-77"). Još neka druga korisna jedinjenja uključuju perfluorofanatran.pedluorometildekalin. perfluorodi-metilciklohkesan. perfluorometildekalin, perfluoroelildekalin. perlluorometiladamantan perfluorodimetila-damantan. Druge fluorohrmikalije koje se razmatraju , sa nefluorisanim supstituentima kao što su perllu-orooktil hidrid. i slična jedinjenja sa različitim brojem atoma ugljenika. su takodie korisna. Veštima u struci će dalje biti jasno da se i druge, na razne načine modifikovane fluorohemikalije. nalaze u okviru šire de-fincije fluorohemikalija i koriste se kao pogodni u okviru ovog pronalaska. Kao takve, svako od prethodnih jedinjenja se može upotrebiti. samo ili u kombinaciji sadrugim jedinjen|ima za formiranje stabilisanih disperzija prema ovom pronalasku.
Odredjeni fluorougljenici. ili klase fluorisanih jedinjenja, koja mogu biti korisna mogu da sadrže.a li nisu ograničene na. fluoroheptan. fluorocikloheptan, fluorometilcikloheptan, fluoroheksan, fluorocikloheksan fluoropentan. fluorociklopentan. fluorometilciklopentan. fluorodimetilciklopentan. fluorometilciklobutan. fluorodimetilciklobutan, fluoromtrietilciklobutan, fluorobutan, fluorociklobutan. fluoropropan. fluoroetri, fluoro-poliestri i fluoroetilamini. Ova jedinjenja su u opštem slučaju neškodljiva za okolinu i biološki neutralna (nereaktivna).
Dok svako tečno jedinjenje sposobno da stvara aerosol po dovodjenju energije može da se koristi u okviru ovog pronalaska, odabrane suspenzione sredine će preporučljivo posedovati pritisak pare od oko 5
bara i više i. preporučjive manji od oko 2 bara. Osim ako nije drugačije odredjeno, navedeni pritisci pare mereni su na 25'C. Kod drugih izvodjenja. preporučljiva jedinjenja za suspenzije imaće pritisak pare reda veličine od oko 5 Tora do oko 700 Tora (0,0068 do oko 0,95 bar), sa preporučjivijim jedinjenjima pritiska pare od oko 8 Tora do oko 600 Tora (0.011 do oko 0,82 bara), i još preporučjivija sa tim pritiskom od oko 10 do oko 350 Tora (0,0136 do oko 0,48 bar). Ovakve suspenzione sredine će se koristiti kod zamag-ljivača sa sabijenim vazduhom, ultrazvučnim zamagljivačima ili kod mehaničkih atomizatora, radi dobijanja efikasne terapije ventilacijom Sta više, isparljivija jedinjenja se mogu mesati sa komponentama koje poseduju pritisak pare radi dobijanjasuspenzionih sredina sa odredjenim fizičkim karaketristikama sa ciljem daljeg poboljšanja stabilnosti ili povećanja bioraspoloživosti dispergovanog bioaktivnog sredstva Druga izvodjenja ovog pronalaska usmerena su prema zamagljivačima i sadržavaće suspezione sredine koje ključaju na izabranim temperaturama nižim od okoline (tj. 1 bar). Na pr.. preporučljiva izvodjenja će sadržavati jedinjenja suspenzionih sredina koja ključaju iznad 0'C, iznad 5'C, iznad 15'C, ili iznad 20'C Kod drugih izvodjenja. jedinjenja suspenzionih sredina mogu ključati na ili iznad 25'C ili na ili iznad oko 30"C. Kod još nekih izvodjenja, izabrana jedinjenja suspenzione sredine mogu ključati na ili iznad temperature ljudskog tela (tj.37'C)., iznad 45'C, 55'C, 65'C, 75'C, 85'C ili iznad 100'C.
Zajedno sa MDI uredjajima i zamagljivačima. biće jasno da se stabilisane disperzije prema ovom pronalasku mogu koristiti u vezi sa uredjajima sa tečnim dozama, ili LDI, Uredjaji sa tečnim dozama obuhvataju direktno davanje stabilisanih disperzija u pluća. U tom pogledu, direktno davanje u pluća bioaktivnih jedinjenja je posebno efikasno kod tretmana obolenja, kod kojih je loša vaskularna cirkulacija obolelih na plućima smanjuje efikasnost intravenoznog davanja leka. U pogledu LDI. stabilisane disperzije se preporučljivo koriste u vezi sa parcijalnom ili totalnom tečnom ventilacijom Sta više. ovaj pronalazak može dalje sadržavati uvodjenje terapeutski korisne količine fiziološki prihvatljivog gasa (kao oksida azota ili kiseonika) u farmaceutsku mikrostrukturu pre, za vreme ili posle davanja.
Kod LDI, disperzije prema ovom pronalasku se mogu davati u pluća uz korišćenje plućnog puta davanja, Veštima u struci biće jasno da će se naziv "plućni put davan|a", kako se ovde koristi, shvatati u širokom smislu da obuhvata bilo kakve uredjaje ili aparate, ili njihove komponente, koji omogućavaju ubacivanje ili davanje tečnosti u pluća. U tom pogledu, plućni put davanja ili samo put davanja treba shvatati da označava svaki otvor, zapreminu, kateter, cev, vod, špric, ektuator, usni deo, endotrahealnu cev ili bron-hoskop, koji omogućavaju davanje ili ubacivanje objavljenih disperzija u bar jedan deo plućnih vazdušnih puteva pacijenta, kome je to potrebno. Biće jasno da put davanja može ali ne mora da bude u vezi sa nekim tečnim ili gasnim ventilatorom.
Kod posebno preporučljivih izvodjenja, put davanja te se sastojati od endotrahelane cevi ili bronhosko-pa.
Ovde se mora naglasiti da disperzije prema ovom<p>ronalasku mogu da se daju ventiliranim (tj. vezanim za mehanički ventilator) ili neventiliranim pacijentima (na pr. onima koji vrše spontano disanje). Prema to-me, kod preporučljivih izvodjenja postupci i sistemi ovog pronalaska mogu obuhvatati korišćenje ili uklju-čenje mehaničkog ventilatora. Dalje, stabilisane disperzije prema ovom pronalasku mogu se takodje koristiti kao sredstvo za ispiranje za uklanjanje štetnih ostataka iz pluća, ili za dijagnostičko ispiranje. U svakom slučaju uvodjenje tečnosti, posebno fluorohemikalija, u pluća padjenta je dobro poznato i može se sprovoditi od strane veštog u struci koji poseduje važeći recept, bez nepotrebnih eksperimenata.
Vešima u struci biće jasno da su suspenzione sredine kompatibilne sa LDI slične onima, koje su opisane gore i koriste se sa zamagljivačima. Prema tome, sa ciljem ove primene, suspenzione sredine kompatibilne sa LDI treba da budu ekvivalentne onima, nabrojanim gore u vezi upotrebe sa zamagljivačima. U svakom sluclaju, biće jasno da kod posebno preporučljivih izvodjenja LDI izabrane suspenzione sredine sadrže fluorohemikaliju koja je tečna na sobnim uslovima.
Biće jasno da se u vezi sa ovim pronalaskom, objavljene disperzije preporučljivo daju direktno bar jednom delu plućnih vazdušnih puteva kod sisara. Kako se ovde koristi, nazivi "direktno ubacivanje" ili "direktno davanje" treba shvatiti kao uvodjenje stabilisane disperzije u plućnu šupljinu sisara. To znači, disperzija će se preporučljivo davati kroz traheje pacijenta, u pluća, kao relativno slobodan prolaz za tečne disperzije, kroz vod za davanje i u plućne vazdušne puteve. U tom pogledu, protok disperzije se može u velikoj meri potpomognuti ili dobiti uvodjenjem pritiska, na pr. iz jedne pumpe, ili sabijanjem iz jednog šprica. U svakom sluclaju, količina disperzije data može se pratiti mehaničkim napravama kao protoko-merima ili vizuelno.
Dok se stabilisane disperzije mogu davati sve do granice zaostalog funkcionalnog kapaciteta pluća, biće jasno da će izabrana izvodjenja sadržavati plućno davanje mnogo manjih zapremina (na pr. reda veličine jednog mili litra ili manje). Na pr,, u zavisnosti od obolenja koje se tretira, data zapremina će se kretati oko reda veličine od 1.2, 5. 10, 50, 100, 200 ili 500 ml. Kod preporučljivih izvodjenja tečna zapremina je manja od 0.25 ili 0.5 % FRC. Kod posebno preporučljivih izvodnjenja tečna zapremina je 0.1 % FRC ili manje. U pogledu davanja relativno malih zapremina stabilisanih disperzija, biće jasno da će karaketristike vlaženja i širenja suspenzione sredine (posebno fluorohemikalija) olakšavati raspodelu bioaktivnog sredstva u plućima. Medjutim. kod drugih izvodjenja. može biti prpeoručljivo da se daju suspenzije zapremina većih od 0,5 o,75 ili 0,9 % FRC. U tom slučaju, tretman pomoću LDI, kako je objavljen ovde. predstavlja novu alternativu za kritično bolesne pacijnte,koji su na mehaničkim ventilatorima i stvara mogućnost tretmana manje bolesnih pacijenata bronhoskopskim davanjem.Takodje će biti jasno da druge komponente mogu biti uključene u stabilisane disperzije prema ovom pronalasku. Na pr , ormotska sredstva, stabiliza-tori, kelatori. puferi, modifikatori viskoznosti, soli i šećeri mogu se takodje dodavati radi finog podešava-nja stabilisanih disperzija u pogledu najdužeg trajanja i lakoće davanja Ovakve komponente se mogu dodavati direktno u suspenzionu sredinu ili združiti sa perforisanim mikrostrukturama. Stanovišta kao ste-rilnost, izotonost i biokompatibilnost mogu upravljati upotrebom uobičajenih dodataka objavljenim preparatima. Upotreba takvih sredstava će se razumeti od strane veštih u struci i specifične količine, odnosi i ti-povi sredstava se mogu odredjivati empirijski bez nepotrebnih eksperimenata.
Sta više, dok su stabilisane disperzije prema ovom pronalasku posebno pogodne za plućno davanje bioaktivnih sredstava, one se takodje mogu koristiti za lokalno i sistemsko davanje jedinjenja na svako mesto tela pacijenta. Prema tome, treba naglasiti da se, kod preporučljivih izvodjenja, formulacije mogu davati korišćenjem čitavog niza različitih puteva, uključujući, ali bez ograničenja, i gastrointestinalni trakt, respiratorni trakt, lokalno, inlramuskularno, intraperonealno, nazalno, vaginalno. rektalno, ušno, oralno, ili kroz oči. Još opštije, stabilisane disperzije prema ovom pronalasku se mogu upotrebljavati za davanje sredstava lokalno ili davanjem u šupljinu tela, koja nije plućna. Kod preporučljivih izvodjenja, šupljina u telu će se birati iz grupe sastavljen od : peritoneum, sinusi, rektum, uretra, gastrointestinalni trakt, nosna šupljina, vagina, ušne šupljine, usna ssšupljina, bukalna šupljina i pleura. Pored ostalih indikacija, stabilisane disperzije sa sadržajem odgoavarjućeg bioaktivnog sredstva (na pr., nekog antibiotika ili anti-infla-matomog sredstva) mogu se koristiti za tretman infekcija očiju, sinuzitisa. infekcija ušnih puteva. pa čak i infekcija ili obolenja gastrointestionalknog trakta. U pogledu na poslednjih. disperzije prema ovom pronalasku se mogu koristiti za selektivno davanje farmaceutskih jedinjenja sluznici stomaka za tretmanH. py-loriinfekcija ili drugih srodnih obolenja.
U pogledu praškova od perforisanih mikrostruktura i stabilisanih disperzija objavljenih ovde. veštima u struci biče jasno da se isti mogu da sa uspehom davati lekaru ili drugom zdravstvenom radniku, u steril-nom, predpakovanom obliku ili u obliku kompleta (kit-a). Još posebnije, formulacije se mogu davati u obliku stabilnih praškova, spremnih za davanje pacijentu. Nasuprot tome, isti mogu bili pnpreml|eni kao separati, spremni za mešanje komponenata Kada se spremaju u obliku spremnom za upotrebu, praš-kovi ili disperzije se mogu pakovati u pakete za jednokratnu upotrebu, ili u rezervoare, kao i u sudove sa više odeljaka ili rezervoara. U drugom slučaju, sud ili rezervoar se može združiti sa izabranim inhalacionim uredjajem za davanje i koiristiti kao što je ovde opisano. Kada se spremaju kao pojedinačne komponente (na pr, kao praškaste mikrosfere i kao čiste suspenzione sredine) stabilisani<p>reparati se mogu pripremati u bilo koje vreme pre upotrebe jednostavnim kombinovanjem sadržaja ovih sudova, prema uputstvu. Prema tome, ovakvi kompleti mogu sadržavali izvestan broj predpakovanih jedinica, spremnih za mešanje, tako da korisnik može da ih spremi za davanje prema potrebi
Mada preporučjiva izvodjenja ovog pronalaska sadrže praškove i stabilisane disperzije za upotrebu u farmaceutskim primenama. biće jasno da perforisane mikrostrukture i objavljene disperzije mogu da se koriste za odredjen broj nefarmaceutskih primena To znači, ovaj pronalazak daje perforisane mikrostrukture. koje imaju širok spektar primena, gde je prašak suspendovan i/ili aerosolizovan Posebno, ovaj pronalazak je posebno efikasan gde se aktivno ili bioaktivno sredstvo treba da rastvori, suspenduje ili solubilizuje što je brže moguće. Povećavanjem površine poroznih mikročestica ili jnošenjem pogodnih dodataka, ka-ko je ovde opisano, rezultovaće u poboljšanju disperzivnosti, i/ili stabilnosti suspenzija. U tom pogledu, brza primena disperzijom obuhvata, ali nije ograničena na. u : deterdžentima, deterrdžentima za pranje sudova, sladilima za hranu, začinima, ukusima, deterdžentima za flotaciju minerala, sredstvima za zgušnjavanje, djubrivima na lišću, fitohormonima. feromonima insekata, odbojnim sredstvima protiv insekata, zaštitnim sredstvima kućnih životinja, fungiicidima, dezimfektantima, dezodoransima, itd.
Primene koje zahtevaju fino raspodeljene čestice u nevodenim suspenzijama (tj čvrsti tečni ili gasoviti
aerosoli) takodje se razmatraju da su u okviru ovog pronalaska. Kako je opisano ovde, upotreba perforisanih meikrostruktura radi stvaranja "homodisperzije" minimizuje medjudejstva izmedju čestica. Kao takve, perforisane mikrosčestice i stabilisane suspenzije prema ovom pronalasku su posebno kompatibilne za primene koje zahtevaju : neorganske pig.mente, boje, mastila, bajcove, eksplozive, pirotehniku, ad-sorbante, apsorbante, katalizatore, nuklearna sredstva, polimere, smole, izolatore, punioce, itd. Ovaj pronalazak pruža prednost u odnosu na preparate prema prethodnom stanju tehnike za primene koje zahtevaju aerosolozaciju ili atomizaciju. Kod takvih farmaceutskih primena. preparati se mogu koristiti u obliku tečnih suspenzija (kao sa nekim pogonskim sredstvom) ili kao suvi praslak. Preporučjiva izvodjenja koja sadrže perforisane mikrostrukture, kako je ovde opisano, uključuju, ali nisu ograničene na, formulacije za pisanje mlazom (ink jet), prevlačenje praškovima. bojenje prskanjem, sprej pesticide. itd.
Prednji opisi će se bolje razumeti sa pozivom na sledeće Primere. Ovi Primeri. medjutim. su samo reprezentativni za preporučjive postupke izvodjenja ovog pronalaska i ne treba ih shvatiti da ograničavaju okvir ovog pronalaska.
I Pripremanje šupljih poroznih čestica od gentamicin sulfata sušenjem raspršivanjem
40 do 60 ml sledećih rastvora pripremljeno je za sušenje raspršivanjem :
50 % tež. hidrognisanog fosfatidilholina, E -100 - 3 (Lipoid KG, Ludwigshafen,
Nemačka)
50 % tež. gentamicin sulfata (Amresco, Solon, Ohajo, SAD)
perfluorooktil bromid, Perflubron (NMK, Japan)
dejonizovana voda.
Perforirane mikrostrukture koje sadrže gentamicin sulfata pripremljene su tehnikom sušenja raspršivanjem uz upotrebu B-191 Mini Spray-Drier-a (Buchi, Flavil, Švajcarska), pod sledećim uslovima : usisavanje : 100 %, ulazna temperatura : 85° C ; izlazna temperatura : 61° C ; napojna pumpa : 10 % ; protok N2: 2800 Uh. Ispitane su varijacije poroznosti praška u funkciji koncentracije pogonskog sredstva.
Emulzije perfluorougljenika u vodi i perfluorooktil bromida sa 1 :1 tež./tež. Odnosom fosfatidilholina (PC) i gentamicin sulfata pripremljene su menjajući samo odnos PFC/PC. 1,3 g hidrogenisanog fosfatidilholina iz jaja dispergovano je u 25 ml dejonizovane vode, koristeći Ultra-Turex mešalicu (model T-25) pri 8000 o/min u toku 2 - 5 minuta (T = 60-70° C). Opseg od 0 do 40 g perfluorooktil bromida( skraćeno: perflubron)je dodat kap po kap tokom mešarija (T = 60-70° C).Po završenom dodavanju, emulizija fluorougljenika u vodi je mešana još najmanje 4 minuta. Dobijene emulzije su zatim homogenizovane pod visokim pritikom koristeći Avestin
(Ottavva, Canada), homogenizator, na 103.4Mpa (15,000 psi) sa 5 hodova. Zatim je gentamicin sulfat rastvoren u oko 4 do 6 mi dejonizovane vode i posle toga pomešan sa emulzijom perflubrona neposredno pre procesa sušenja raspršivanjem. Praškasti gentamicin je dobijen sušenjem raspršivanjem prema prethodno opisnaim uslovima. Dobijen je slobodno tečljiv bledo žuti prašak za sve formulacije koje sadrže perflubron. Prinos svake od različitih formulacija kreće se od 35 do 60 %.
II Morfologija praškova gentamicin sulfata osušenih raspršivanjem
Jaka zavisnost morfologije praška, njegove poroznosti i prinosa prilikom proizvodnje primećene su u funkciji odnosa PFC/PC skenirajućom elektronskom mikroskopijom (SEM). Serija šest SEM mikrografa, ilustruju ova zapažanja, označena sa 1A1 do 1F1 prikazana je u levoj koloni na SI.1. Kao što se vidi na ovim mikrografima, poroznost i hrapavost površine, su veoma zavisne od koncentracije pogondskog sredstva dok su se hrapavost površine, broj i veličina pora, povećavali sa povećavanjem odnosa PFC/PC. Na pr, formulacija bez perfluorooktil bromida davale su mikrostrukture, koje su visoko aglomerisane i lako su prijanjale za površinu staklenog suda. Slično tome, glatke mikročestice, sfemog oblika dobijane su pri relativno malim odnosima (PFC/PC = 1,1 ili 2,2) pogonskog sredstva. Kako se odnos
PFC/PC povećavao, poroznost i hrapavost površine su se dramatično povećali.
Kako je prikazano u desnoj koloni SI. 1, šuplja priroda mikrostruktura takođe je poboljšavana dodavanjem veće količine pogonskog sredstva. Odnosno, serija od šest mikrografija označenih sa 1A2 do 1F2 pokazuje poprečhe preseke polomljenih mikrosiruktura, prikazano transmisionom elektronskom mikroskopijom (TEM).Svaka od ovih slika je dobijena od istih preparata mikrostrukture koje su upotrebljene za odgovarajuće SEM mikrografe u levjoj koloni.Čini se da šuplja priroda kao i debljina zidova dobijenih perforiranih mikrosiruktura veoma zavise od koncentracije izabranog pogonskog sredstva. To znači, da se šuplja priroda preparata povećava.a debljina zidova se smanjuje sa povećanjem odnosa PFC/PC. Kao što se vidi na sl.1 A2 do 1C2, u suštini čvrsta stuktura struktura je od formulacije koja ne sadrži ili sadrži malo fluorougljeničnog pogonskog sredstva. Na suprot tome, perforirane mikrostrukture proizvedene pri relativno visokim odnosima PFC/PC od oko 45 (v. sl.1F2) postale su izuzetno šuplje, sa relativno tankim zidom debljine od oko 43,4 do 261 nm. Oba tipa čestica su kompatibilne za upotrebu kod pripremanja u premdetnom pronaljasku.
III Pripremanje čestica gentamicin sulfata pripremljenih sušenjem raspršivanjem sa raznim
pogonskim sredstvima
40 ml sledećih rastvora pripremljeno je za sušenje raspršivanjem :
50 % tež. hidrogeniisanog fosfatidilholina, E -100 - 3 (Lipoid KG, Ludvvigshafen, Nemačka)
50 % tež. gentamicin sulfata (Amresco, Solon, Ohajo, SAD)
dejonizovana voda;
Pogonska sredstva:
perfluorodekalin, FDC (Air products, Allenton, PA, SAD)
perfluorooktil bromid, Perflubron (Atochem, Pariz, Francuska)
perfluoroheksan, PFH (3M, St.Pol. MN, SAD)
1,1,2-trihlorotrifluoretan, Freon 113(Baxter, McGavvpark, IL, SAD).|
Šuplje porozne mikrosfere sa tipičnim hidrofilnim lekom, na pr., gentamicin sulfatom, pripremljene su sušenjem raspršivanjem. Pogonsko sredstvo u ovim formulacijama sastojalo se od ulja emulgovanih fluorougljenika (fluorjedinjenja) (FC). Emulzije su pripremljene od sledećih FC : PFH, Freon 113, Perflubron i FDC. 1,3 g hidrogenisanog fosfatidilholina iz jaja dispergovano je u 25 ml dejonizovane vode pomoću Ultra-Turax mešalice (model T-25) pri 8000 o/min u toku 2 do 5 minuta (T = 60-70°C). U kapima je dodato 25 g FC tokom mešanja (T = 60-70°C). Posle završenog dodavanja, emulzije su dalje procesirane pomoću Avestin-a (Ottavva, Canada) homogenizator pod visokim pritiskom na 103.4Mpa (15,000 psi) i 5 hodova. Gentamicin sulfat je rastvoren u oko 4 do 5 ml dejbnizovane vode i posle toga pomešan sa FC emulzijom. Praškovi gentamicina su dobijeni sušenjem raspršivanjem (Buchi, 191 Mini Spray
Drver). Svaka emulzija dodavana je pri brzini od 2,5 ml/min. Ulazna i izlazna temperatura u disperzionom sušioniku su 85 i 65<*>C, respektivno. Vazduh za nebulizaciju i aspiraciju su 2800 L/h i 100%, respekitvno.
Za sve formulacije dobijen je tečljiv žuti suvi prašak. Prinos za različite formulacije kreće su opsegu od 35 do 60%. Različiti praškovi gentamicin sulfata imaju srednju vrednost zapremine Izmerenih čestica u opsegu od 1.52 do 4.91 um.
IV Uticai pogonskog sredstva na morfologiju praškova gentamicin sulfata osušenih
raspršivanjem
Zapažena je jaka zavisnost morfologije praška, poroznosti i prinosa u proizvodnji (količina praška uhvaćenog u ciklonu) kao funkciju tačke ključanja pogonskog sredstva. U tom pogledu, praškovi proizvedeni u Primeru III posmatrani su skeniranjem elektronskim mikroskopom. Sušenje raspršivanjem emulzije fluorougljenika (FC) tačke ključanja ispod 55° C izlazne temperature (na pr, perfluoroheksana (PFH) ili Freon-a 113), davalo je praškove amorfnog oblika (smežuranog ili ispumpanog), sa malo, ili bez pora. Međutim, formulacije emulzija sa višim tačkama ključanja FC (na pr., perflubron, perfluorodekalin, FDC) davale su sferične porozne čestice. Praškovi proizvedeni sa pogonskim sredstvima viših tačaka ključanja daju približno dva puta veće prinose od onih, sa pogonskim sredstvima nižih tačaka ključanja.
Izabrana pogonska sredstva i njihove tačke ključanja data su u Tabeli II :
Primer IV ilustuje to da da fizičke karakteristike pogonskog sredstva (na pr., tačka ključanja) značajno utiču na sposobnost da obezbede perforirane mikročestice. Posebna prednost predmetnog pronalaska je sposobnost da menja morfologiju mikrostrukture i poroznost, menjanjem uslova i prirode pogonskog sredstva.
V Pripremanje čestica albuterol sulfata osušenih raspršivanjem uz upotrebu raznih pogonskih
sredstava
Oko 185 ml sledećih rastvora je pripremljeno sušenjem raspršivanjem:
49 % tež. hidrogeniisanog fosfatidilholina, E -100 - 3 (Lipoid KG, Ludvvigshafen, Nemačka)
50 tež.% Albuterol sulfat (Accurate Chemical, Westbury, NY)
1 tež. % fotoxamer 188 MF stepna čistoće (Mount Olive, NJ)
Dejonizovana voda
Pogonska sredstva
Perfouorodekalin.FDC (Air products, Allentom, PA, SAD)
perfluorooktil bromid, Perflubron (Atochem, Pariz, Francuska)
perfluorobutil etan;F4H2 (F-Tech, Japan)
perfluorobutil amin FTBA (3M, St. Paul, MN)
Prašak albuterol sulfata pripremljen je sušenjem raspršivanjem pomoću B-191 Mini Spray Drier-a (Buchi, Flavvil, Švajcarska) pod sledećim uslovima :
apsiracija: 100 %,
ulazna temperatura : 85° C
izlazna temperatura: 61° C
napojna pumpa : 2.5 ml/min,
protok N2: 47 L/min.
Polazni rastvor pripremljen je mešanjem rastvora A i B pre sušenja raspršivanjem.
Rastvor A: 20 g vode upotrebljeno je za rastvaranje 1,0 g albuterol sulfata i 0,021 g Poloxamer-a 188.
Rastvor B : predstavlja emulziju fluorugljenika u vodi, stabilisanog fosfolipidom, koji je pripremljen na sledeći način. Hidrogenisani fosfatidilholin (1,0 g) homogenizovan je u 1 50 g vrele dejonizovane vode (T = 50 - 60° C) upotrebom Ultra-Turax mešalice (model T-25) pri 8000 o/min, u toku 2 do 5 minuta (T = 60-70° C). U kapima je dodato 25 g Perflubron-a (Atochem, Pariz) tokom mešanja. Posle dodavanja, emulzija fluorugljovodonika u vodi je mešana najmanje 4 minuta. Dobijena emulzija je zatim obrađena pomoću jednog Avestin-a (Ottawa, Canada) homogneizatora pod visokim pritiskom na 124.1 MPa (18000 psi) u 5 hodova. Rastvori A i B su pomešani i ubačeni u disperzioni sušionik, pod prethodno datim uslovima. Sakupljen je tečljiv beli prašak iz separatora ciklona, što je standardno za ovaj tip disperzionog sušionika. Praškovi albuterol sulfata imaju izmereni srednji prečnik čestica u opsegu od 1,28 do 2,77ujn, što je određjeno Aerosizer-om (Amherst Process Instruments, Amherst, MA, SAD). Pomoću SEM, praškovi albuteriol sulfata , dobijeni sušenjem raspršivanjem, su sferični i visoko porozni.
Primer V dalje prikazuje širok izbor pogonskih sredstava, koja se mogu koristiti za dobijanje perforiranih mikročestica. Posebna prednost ovog pronalaska leži u mogućnosti da se menja morfologija struktura i njihova poroznost, menjanjem formulacija i uslova sušenja raspršivanjem. Dalje, Primer V prikazuje različitost čestica dobijenih ovim pronalaskom i sposobnost da efiksano sadrže širok izbor farmaceutskih sredstava u sebi.
VI Pripremanje šupljih poroznih čestica PVA sušenjem raspršivanjem emulzija vode
u ulju
Po 100 ml sledećih rastvora pripremljeno je za sušenje raspršivanjem :
80 % tež. bis-12-etilheksil sulfosukcinske natrijumove soli (Aerosol DT, Kodak, NY,
SAD)
20 % tež. polivinili alkohola, srednje molekularne težine 30.000 - 70.000 (Sigma
Chemicals, Milvvaukee, SAD)
ugljen tetrahlorid (Aldrich Chemicals, Milvvaukee, Wl, SAD)
dejonizovana voda.
Aerosolne čestice DT/polivinil alkohola pripremljene su sušenjem raspršivanjem upotrebom disperzionog sušionika B-191 Mini Sprav Drier (Buchi, Svajcarska) pod sledećim uslovima :
Aspiracija : 85 %
ulazna temperatura: 60°C
izlazna temperatura: 43° C
napojna pumpa : 7,5 ml/minut
protok N2 : 36 l/mjnut.
Ratvor A : 20 g vode upotrebljeno je za rastvaranje 500 mg polivinil alkohola (PVA). Rastvor B : predstavlja emulziju ugljen tetrahlorida u vodi, stabilisan aerosolnim OT, koji je pripremljen na sledeći način. Dva grama aerosolnog OT dispergovano je u 80 g ugljen tetrahlorida upotrebom Ultra-Turrax mešalice (model T-25) na 8000 o/min u toku 2 do 5 minuta (T = 15 do 20° C). U kapima je dodato 20 g 2,5 tež. % PVA tokom mešanja. Posle dodavanja, emulzija vode u ulju mešana je još jmanje 4 minuta (T = 15° do 20° C). Ostatak emulzije je zatim obrađen upotrebom Avestin (Ottavva, Canada) homogenizatora pod pritiskom, na 82.7 Mpa (12000psi) i 2 hoda. Zatim je emulzija ubačena u disperzioni sušionik, pod gore datim uslovima. Sakupljen je slobodno tečljiv beli prašak iz separatora ciklona što je standardno za ovaj tip disperzionog sušionika. Aerosolni prašak OT/PVA imao je srednji prečnik čestica od 5,28±3,27 pm, izmereno Aerosizer-om (Amherst Process Instruments, Amherst, MA, SAD).
Primer VI dalje prikazuje različite emulzionih sistema (ovde, reverzni sistem voda u ulju), formulacija i uslova, koji se mogu koristiti za dobijanje perforiranih mikročestica. Posebna prednost ovog pronalaska je u sposobnosti da se: menjaju formulacije i/ili uslovi za proizvodnju kompozicija sa mikrostrukturama izabrane poroznosti. Ovaj princip je dalje ilustrovan u sledećem primeru.
VII Pripremanje šupljih<p>oroznih čestica polikaprolaktona sušenjem raspršivanjem
emulzije vode u ulju
100 ml sledečifi rastvora je pripremljeno za sušenje raspršivanjem :
80 % tež. sorbitan monostearata, Pan 60, (Aldrich Chemicals, Milvvaukee, Wl)
20 % tež. polikaprolaktona, srednje molekularne težine = 65,000 (Aldrich Chemicals,
Milvvaukee, Wl)
ugljen terahlorid (Aldrich Chemicals, Milvvaukee, Wl)
dejonizovana voda.
Čestice Span 60/polikaprolaktana su pripremljene za sušenje raspršivanjem pomoću disperzionog sušionika B-191 Mini Stray-Drier(Budli, Flavvil, Švajcarska)) pod sledećim uslovima :
Aspiracija : 85 %
ulazna temperatura : 60° C
izlazna temperatura : 38° C
napojna pumpa : 7,5 ml/min.
protok N2: 36 l/min.
Emulzija vode u ugljen tetrahloridu pripremljena je na sledeći način. 2 g Span 60 dispergovano je u 80 g ugljen tetrahlorida pomoću Ultra-Turax mešalice (model T-25) pri 8000 o/min u toku 2 do 5 minuta (T = 15 - 20° C). U kapima je dodato 20 g dejonizovane vode tokom mešanja. Posle dodavanja, emulzija vode u ulju je mešana još najmanje 4 minuta (T = 15° - 20°C). Dobijena emulzija je dalje obrađena upotrebom Avestin (Ottavva, Canada) homogenizatora pod pritiskom, na 82.7 MPa (12000psi) i 2 hoda. Direktno u emulziju je dodato 500 mg polikaprolaktona i mešano do potpunog rastvaranja. Emulzija je zatim ubačena u disperzioni sušionik, raspršivanjem pod gore opisanim uslovima. Beli tečljiv prašak je sakupljen iz separatora ciklona, što je standardno za ovaj tip diseprzionog sušionika. Dobijeni prašak Span 60/polikaprolaktona ima srednju izmerenu vrednost prečnika čestica od 3,15 ± 2,17 mikrona. Opet je ovaj primer pokazao prednost ovog pronalaska u pogledu polaznog materijala, upotrebljenog za dobijanje perforiranih mikrostruktura željenih karaketristika.
VIII Pripremanje šuplieg poroznog praška sušenjem raspršivanjem emulzija gasa u vodi Sledeć
i rastvori pripremljeni su sa vodom za injekcije:
Sastojci rastvora 1 rastvoreni su u toploj vodi koristeći mešalicu. Surfaktanti u rastvoru 2 su dispergovani u vodi koristeći mešalicu visokog stepena smicanja. Rastvori su kombinovani i zasićeni azotom pre sušenja raspršivanjem.
Dobijeni tečjiv proizvod šupljih sferičnih čestica ima srednji prečnik čestica od 2.6+1.5u.m . Čestice su sferične i porozne, što je određeno pomoću SEM.
Ovaj primer je ilustrovao činjenicu da širok izbor pogonskih sredstava (ovde azot) može da se koristi za dobijanje mikrostruktura koje poseduju željenu morfologiju. I zaista, jedna od primarnih prednosti ovog pronalaska je sposobnost da se menjaju uslovi stvaranja, kao i da se sačuva biološka aktivnost (tj. kod proteina), ili da se proizvedu mikrostrukture odabrane poroznosti.
IX Stabilnost suspenzija praškova gentamicin sulfata osušenih raspršivanjem
Stabilnost suspenzija odefinisana je e kao otpornost praškova prema zgušnjavanju u nevodenoj sredini, uz korišćenje dinamičkog postupka fotosedimentacije. Svaki uzorak je suspendovan u Perflubron-u pri kocentraciji od 0,8 mg/ml. Brzina zgušnjavanja merena je sa Koriba CAPA - 700 analizatorom veličine čestica fotosedimentacije (Irvin, CA, SAD), pod sledećim uslovi ma :
Suspendovane čestice stavljane su izložene centrifugalnoj sili i merena je apsorbanca suspenzije u funkciji vremena. Brzo smanjenje apsorpcije ukazivalo je na suspenziju male stabilnosti. Podaci apsorpcije crtani su u funkciji vremena i površine ispod krivih su integrisane između 0,1 i 1,0 minuta, koje je uzeto kao relativno merilo stabilnosti. SI.2 prikazuje grafički stabilnost suspenzije u funkciji odnosa PFC/PC ili poroznosti. U tom slučaju, pronađeno je da poroznost raste sa porastom PFC(PC. Najveća stabilnost suspenzija zapažena je kod formulacija sa odnosima PFC/PC između 3 i 16. U najvećem delu ove formulacije su izgledale stabilne u periodima dužim od 30 minuta, koristeći vizuelne postupke ispitivanja. U tačkama ispod tih odnosa, formulacije suspenzija su brzo flokulisale, ukazujući na smanjenu stabilnost. Slični rezultati su zapaženi koristeći postupak merenja odnosa debljine zgusnutog sloja, gde je zapaženo da suspenzija sa PFC/Fc odnosima između 3 i 15 ima manji zgusnuti sloj, ukazujući na pogodnu stabilnost suspenzije.
X Pripremanje šupljih poroznih čestica albuterol sulfata osušenih raspršivanjem
Šuplje porozne čestice albuterol sulfata pripremane su sušenjem raspršivanjem pomoću B-191 Mini Sprav Drier disperzioni sušionik (Buchi, Flavil, Švajcarska)) pod seledećim uslovima : Aspiracija : 100 %, ulazna temperatura :85°C ; izlazna temperatura : 81°C ; napojna pumpa : 10 % ; protok N2: 2800 l/min. Polazni materijal u vidu rastvora pripremljen je mešanjem dva rastvora A i B neposredno pre sušenja raspršivanjem.
Rastvor A: 20 g vode upotrebljeno je za rastvaranje 1 g albuterol sulfata (Accurate Chemicals, Westbbury, NY, SAD) i 0,021 g Poloxamer-a 188 NFgrade(BASF, Mount Olive, NJ, SAD). Rastvor B : Pripremljena je emulzija fluorugljovodonika u vodi, stabilisana fosfolipidom na sledeći način. Fasfolipid, 1 g EPC -100 - 3 (Lipoid KG, Ledvigshafen, Nemačka), homogenzovan je u 150 g vrele dejonizovane vode (T = 50 do 60°C) koristeći Ultra-Turrax mešalicu (model T-25) na 8000 o/min u toku 2 do5 minuta (T = 60 - 70°C). U kapima je dodato 25 g perfluorooktil bromida (Atochem, Pariz) tokom mešahja. Nakon dodatog fluorougljenika, emulzija je mešana još najmanje 4 minuta. Dobijena sirova emulzija propuštena je kroz homogenizator visokog pritiska (Avestin, Ottawa, Canada) na pritisku od 124,1 MPa (18000 psi) i 5 hodova.
Rastvori A i B su kombinovani i ubačeni u disperzioni sušionik pod gore datim uslovima. Tečjiv beli prašak sakupljen je iz separatora ciklona. Šuplje porozne čestice albuterol sulfata imaju srednji aero-dinamički prečnik od 1,18 + 1,42 fim, određeno analitičkom metodom merenja vremena preleta (Aerosizer, Am-herst Process instruments, Amherst, MA, SAD). Skenirajuća elektronska mikroskopija (SEM) pokazala je da je prašak sferičan i visoko porozan. Najveća gustina praška određena je da je manja od 0,1 g/cm<3.>
Ovaj primer služi za ilustrovanje inherentne različitosti predmetnog pronalska kao rešenja za distribuciju leka koji efikasno može da inkorporira jedno ili više farmaceutsko sredstavo. Ovaj princip će biti lustrovan i u sledećem primeru.
XI Pripremanje šupljih poroznih čestica BDP sušenjem raspršivanjem
Perforirane mikrortrukture koje sadrže beklometazon dipropionat (BDP) pripremljene su tehnikom sušenja raspršivanjem pomoću B-191 Mini Spray Drier sušac (Buchi, Flavvil, Švajcarska) pod sledećim uslovima : aspiracija: 100 % ; ulazna temperatura : 85° C; izlazna temperatura : 61 °C; napojna pumpa : 10 % ; protok N2: 2800 l/min. Polazni materijal pripremljen je od 0,11 g laktoze sa emulzijom fluorougljenika u vodi, eposredno pre sušenja raspršivanjem. Emulzija je pripremljena tehnici opisanoj u daljem tekstu. 74 mg BDP (Sigma Chemical Co., St.Luis, MO, SAD), 0,5 g EPC -100 - 3 (Lipoid KG, Ludwigshafen,Nemačka), 15 mg natrijum oleata (Sigma) i 7 mg Poloxamer-a 188 (BASF, Mount Oliv, NJ, SAD) rastvoreni su u 2 ml vrelog metanola. Zatim je metanol usparen i dobijen je tanki film smeše fosfolipid/steroida. Ova smeša je zatim dispergovana u 64 g vrele dejonizovane vode (T = 50 do 60°C) pomoću Ultra-Turrax mešalice (model T-25) na 8000 o/min u toku 2 do 5 minuta (T = 60 - 70°C). U kapima je dodato 8 g perflubrona (Atochem, Pariz) tokom mešanja. Posle toga, emulzija je mešana još ne manje od 4 minuta. Dobijena sirova emulzija je zatim propuštena kroz homogenizator visokog pritiska (Avestin, Ottawa, Canada) na 124,1 MPa (18000 psi) u 6 hodova. Zatim je ova emulzija korišćena za pripremu polaznog materijala, koji je osušen raspršivanjem kako je gore opisano. Slobodno tečljiv beli prašak je sakupljen iz separatora ciklona. Šuplje porozne čestice BDP imaju nasipnu gustinu manju od 0,1 g/cm<3>.
XII Pripremanje šupljih poroznih čestica hromalin natrijuma sušenjem raspršivanjem
Perforirane mikrostrukture sa hromolin natrijumom pripremljene su sušenjem raspršivanjem sa B-191 Mini Spray-Drier disperzionim sušionikom (Buchi, Flavvil, Švajcarska) pod sledećim uslovima : aspiracija : 100 %, ulazna temperatura : 85° C ; izlazna temperatura : 61° C ; napojna pumpa : 10 % ; protok N2: 2800 l/min. Polazni materijal pripremljen je mešanjem rastvora A i B neposredno pre sušenja raspršivanjem.
Rastvor A : 20 g vode upotrebljeno je za rastvaranje 1 g hromolin natrijuma (Sigma Chemical Co., St.Lu-is, MO, SAD) i 0,021 g poloxamer-a 188 NFgrade(BASF, Mount Olive, NJ, SAD). Ratvor B : Emulzija fluorougljenika u vodi stabilisana fosfolipidom pripremljena je na sledeći način. Fosfolipid, 1 g EPC -100 - 3 (Lipoid KG, Ludvvigshafen, Nemačka) homogenizovana je u 150 g vrele vode (T = 60-70°C). U kapima je dodato 27 g perfluorodekalina (Air Products, Allentovvn, PA, SAD) tokom mešanja. Posle toga, emulzija je mešanajoš najmanje 4 minuta. Dobijena sirova emulzija propuštena je kroz homogenizator visokog pritiska (Avestin, Ottavva, Canada) na 124,1 MPa (18000 psi) i 5 hodova.
Rastvori A i B su kombinovani i ubačeni u disperzioni sušionik pod gore datim uslovima.
Slobodno tečljiv bledo žuti prašak je sakupljen iz separatora ciklona, šuplje porozne čestice hromolin natrijuma imaju srednji aerodinamički prečnik od 1,23±1,31u.m, što je izmereno analitičkim postupkom merenja vremena preleta (Aerosizfcr, Amherst Process Instruments, Amherst, MA, SAD). Kako je prikazano na si.3, analiza pomoću SEM prikazala je da su praškovi i šuplji i porozni. Nasipna gustina je određena da iznosi manje od 0,1 g/cm<3>.
XIII Pripremanje šupljih poroznih čestica Dnaze I sušenjem raspršivanjem
Šuplje porozne česlice Dnaze I pripremljene su sušenjem raspršivanjem pomoću B-191 Mini Spray-Drier disperzionog sušionika (Biichi. Flaviul, Švajcarska) pod sledećim uslovima : Aspiracija : 100 % : ulazna temperatura 80°C : izlazna temperatura : 61°C ; napojna pumpa : 10 % . protok N<2>: 2800 l/min. Polazni materijal je pripremljen mešanjem dva rastvora A i B neposredno pre sušenja raspršivanjem
Rastvor A : 20 g vode je upotrebljeno za rastvaranje 0,5 g Dnaze I iz Ijudkog pankreasa (Calbiochem.San Diego CA, SAD) i 0,021 g poloxamer-a 188 NFgrade(BASF, Mount Olive,
NJ, SAD).
Rastvor B : Emulzija fluorougljenika u vodi stabilisana fosfolipidom pripremljena je na sledeći način. Fosfolipid, 0,52 g EPC -100 - 3 (Lipoid KG, Ludvvigshafen, Nemačka) homogenizovan je u 87 g vrele dejonizovane vode (T = 50 do 60° C) na Ultra-Turrax mešalici (model T-25) na 8000 o/min u toku 2 do 5 miniuta (T = 60 - 70° C). U kapima je dodato 13 g perflubron-a (Atochem, Pariz, Francuska) tokom mešanja. Posle toga, emulzija je mešana još najmanje 4 minuta. Dobijena sirova emulzija je zatim propuštena kroz homogenizator visokog pritiska (Avestin, Ottawa, Canada) na 124,MPa (18000 psi) i 5 hodova.
Rastvori Ai B su kombinovani i ubačeni u disperzioni sušionik, pod gore datim uslovima.
Slobodno tečljiv, bledo žujti prašak sakupljen je iz separatora ciklona. Šuplje porozne čestice Dnaze I imaju srednji aerodinamički prečnik od 1,29 ±1,40 u.m, određen analitičkim postupkom vremena preleta (Aerosizer, Amherst Process instruments, Amherst, MA, SAD). Pomoću SEM analize dokazano je da su čestice i šuplje i porozne. Nasipna gustina praška određena je da iznosi manje od 0,1 g/cm<3>.
Prethodni primer dalje prikazuje izuzetnu kompatibilnost ovog pronalaska sa različitim biokativnim agensima. Tako, pored relativno sitnih, tvrdih jedinjenja, mogu se formulisati preparati daefikasno sadrže veće, osetljivije molekule kao što su proteini i genetski materijjal.
XIV Pripremanje perforiranih obojenih polimernih čestica sušenjem raspršivanjem Usledećem hipotetičkom primeru, fino usitnjene porozne sferne čestice smole, koje mogu da sadrže boje kao pigment, boje, itd., pripremljena je sledeća formulacija u skladu sa sledećim parametrima:
Reakcija je ostavljena da se izvodi 8 sati na 50°C. Zatim je završena sušenjem raspršivanjem emulzije koristeći pumpu za tečnu hromatografiju visokog pritiska (HPLC) Emulzija je pumpana kroz cev dužine 200 x 0,03 inča (oko 5080 mm x 0,762 mm) od nerđajućeg čelika u Niro atomizator prenosnog disperzionog sušionika (Niro Atomize, Copenhagen, Danska), opremljenog sa dve mlaznice (unut.prečnika 0,01 inča, tj. oko 0,254 mm) uz sledeće parametre
Protok vrelog vazduha : 39,5 CFM (oko 28 l/min)
Ulazna temperatura vazduha 18Q°C
Izlazna temperatura vazduha 90°C
Protok azota kroz atomizator 45 l/min na 124,1 KPa (1800 psi)
Protok napojne tečnosti: 33 ml/min.
Biće jasno da neizreagovani monomeri služe kao pogonska sredstva, stvarajući perforirane mikrostrukture. Opisana formulacija i uslovi daju tečljive polimerne čestice od 0,1 -100 u,m, koji se može upotrebiti u obojenim formulacijama. U skladu sa ovde datim uputstvima mikročestice imaju prednost što sadrže pigment koji je inkorporiran direktno u polimemoj matrici. Postupak omogućava proizvodnju čestica različite veličine menjanjem komponenata i uslova za sušenje raspršivanjem, pri čemu je prečnik čestica pigmenta u velikoj meri diktiran prečnikom četica ko-polimerne smole.
XV Test sa Andersen- ovim impaktorom za određivanje performansi MP I i DPI
MDI i DPI testirani su koristeći uobičajne prihvaćene farmaceutske postupke. Primenjeni postupak bio je glasan sa US Pharmacopoeia (USP), (Pharmaceutical Previevvs 1996, 22; 3065- 3098), koji je ovde uključen kao referenca. Posle 5 bačenih šarži, 20 šarži iz MDI ubačeno je u Andersen-ov Impaktor. Broj šarži upotrebljen za određivanje DPI formulacija određivanje koncentracijom leka i kretao se od 10 do 20 uključenja uređaja.
Postupak ekstrakcije. Ekstrakcija sa svih ploča, uvodnog dela i aktuatora izvedene su u zatvorenim bočicama sa po 10 ml odgovarajućeg rastvarača. Filter je bio ugrađen, ali nije ispitivan, jer bi poliakrilno vezivo ometalo analizu. Masena ravnoteža i trend raspodele veličine čestica ukazivali su na zanemarljivo malo taloženje u filtru. Za ekstrakciju beklometazon dipropionbata korišćen je metanol. Za albuterol sulfat i natrijum hromolin korišćena je dejonizovana voda. Za MDI albuterol, 0,5 ml 1N natrijum hidroksida dodato je u ekstrakt sa ploče, koji je korišćen za pretvaranje albuterola u fenolatni oblik.
Postu<p>ak kvantifikaciie. Svi lekovi su kvantitativno odeređeni apsorpcionom sprektroskopijom (Beckman DUB40 spektrofotometar) u odnosu na spoljnu standardnu krivu sa ekstrakcionim rastvaračem kao šlepom probom. Beklometazon dipropionat kvantifikovan je merenjem apsorpcije ekstrakta sa ploče na 238 nm. MDI albuterol kvantifikovan je merenjem apsorpcije ekstrakta na 243 nm, dok je hromolin natrijum kvantifikovan korišćenjjem pika apsorpcije na 326 nm.
Postupak izračunavanja. Za svaki MDI, masa leka u osnovi (komponenta -3), aktuatoru (-2), indukcionom portu (-1) i pločama (0 - 7) kvantifikovane su kako je gore opisano. Stupnjevi -3 i -2 nisu kvantifikovani na DPI, jer je ovaj uređaj samo prototip. Osnovni interes bio je određivanie aerodinamičkih osobina praška koji napušta ovaj uređaj. Doza finih čestica i Frakcija finih čestica izračunata je prema postupku USP, prethodno navedenim kao referenca.Taloženje u grlu definisanoje kao masa leka nađena u indukcionom portu (uvodnom delu) i na pločama OM. Srednji maseni aerodinamički prečnici (MMAD) i geometrijski standardni prečnici (GSD) određeni su fitovanjem kumulativne eksperimentalne funkcije sa normalnom logaritamskom raspodelom, koristeći postupak fitovanja dva parametra. Rezultati ovih ispitivanja biće dati u sledećim primerima.
XVI Pripremanje inhalatora sa izmerenim dozama koje sadrže šuplje porozne čestice
Prethodno izmerene količine šupljih poroznih čestica pripremljenih u Primerima 1, X, XI i XII stavljane su u aluminijumske posude od 10 ml, i sušene u vakuumskoj sušnici u struji azota 3-4 sata na 40°C. Količina praška dođatog u posude određena je količinom leka potrebnog za određeni terapeutski efekat. Posle toga, sudovi su zaptiveni pomoću ventila DF31/50act 50 (Valois of America, Greenvvich, CT,SAD) i napunjeni sa HFA-134a (DuPont, VVilmington, DE) propleantom pomoću nadpritiska kroz sistem. Količina propelanta se može odrediti merenjem suda pre i posle punjenja.
XVII Uticai poroznosti praška na performansu MDI
Da bi se ispitao uticaj poroznosti praška na stabilnost suspenzija i aerodinamičkog prečnika, MDI uređaji su pripremljeni kao u Primeru XVI sa različitim preparatima peforiranih mikrostruktura koje sadrže formulacije gentamicina, kao što je opisano u Primeru I. Ispitivani su MDI koji sadrže 0,48 % tež. praška osušenih raspršivanjem u HFA 134a. Kao stoje dato u Primeru" I, praškovi osušeni raspršivanjem pokazuju različitu poroznost. Formulacije su punjene u providne staklene bočice radi vizuelnog ispitivanja.
Jaka zavisnost stabilnosti suspenzija i srednjeg aerodinamičkog prečnika izmerene zapremine je zapažena kao funkcija odnosa PFC/P i/ili poroznosti. Srednji aerodinamički prečnik izmerene zapremine (VMAD) se smanjio, a stabilnost suspenzija povećala sa porastom poroznosti. Praškovi koji su izgledali čvrsti i glatki postupcima SEM i TEM, posedovali su najlošiju stabilnost suspenzija i najveći srednji aerodinamički prečnik. MDI koji su formulisani sa visoko poroznim i šupljim perforiranim mikrostrukturama pokazivali su najveći otpor prema na raslojavanje emulzije i najmanje aerodinamičke prečnike. Izmerene vrednosti VMAD za suve praškove proizvedene prema Primeru I prikazarine su u Tabeli III neposredno ispod.
XVIII Poređenie brzine raslojavanja emulzije u formulacijama natrij um hromolina
Poređenje brzine raslojavanja emulzije komercijalnih formulacijaIntal- a(Rhone-Poulenc,
Francuska) i šupljih poroznih čestica osušenih raspršivanjem u HFA-134a, prema Primeru XII (tj. v.sl.3) prikazano je na si.4A do 4D. Na svakoj od ovih slika, snimljenih na 0 s., 30 s., 80 s. i 2 sata posle mučkanja, komercijalne formulacije su na levoj strani a perforirane mikrostrukture prema ovom pronalasku, na desnoj. Dok je komercijalna formulacija Intal-a pokazala raslojavanje emulzije unutar 30 sekundi od početka mučkanja, skoro nikakvo zgušnjavanje nije zapaženo kod čestica osušenih raspršivanjem ni posle 2 sata. Sta više, bilo je sasvim malo raslojavanja emulzije kod perforiranih mikrostruktura posle 4 sata (nije prikazano). Ovaj primer jasno ilustruje ravnotežu gustine, koja se može postići kada se šuplje porozne čestice napune suspenzionim medijumom (tj. stvaranje homodisperzije).
XIX Rezultati ispitivanja Anderson- kaskadnog impaktora u formulacijama natrijum hromolina
Rezultati ispitivanja kaskadnog impaktora sa komercijalno dobavljivim proizvodom (Intal, Rhone-Poulenc Rorer) i analognog šupljeg poroznog praška osušenog raspršivanjem u HFA-134a, pripremljenog u skladu sa Pnmerima XII i XVI prikazani su dole u Tabeli IV. Ispitivanja su izvedena prema protokolu prikazanom u primeru XV.
MDI, formulisan sa perforiranim mikrostrukturama, pokazalo se da ima znatno bolje aerosolne perfomranse u poređenju sa Intal-om. Pri uporedivoj dozi finih čestica, hromolinska formulacija osušena raspršivanjem posedova|a je znatno veći udeo frakcije finih čestica (- 67 %) i znatno smanjeno taloženje u grlu (6 puta), zajedno sa manjim vrednostima MMAD. Važno je zapaziti da je efikasna distribucija omogućena ovim pronalaskom, omogućila dozu finih čestica, koja je bila približno ista kao kod komercijalnih formulacija prema prethodnom stanju tehnike, mada je količina administriranih (300 |xg) perforiranih mikrostruktura iznosila oko 1/3 doze admionistriranog Intal-a (800 ug).
XX Poređenie rezultata kaskadnog impaktora Andersen- a sa mikrosferama albuterol sulfata iz
DPI i MDI
In vitroaerodinimičke osobine šupljih poroznih mikrosfera albuterol sulfata pripremljenih u Primeru X, određene su pomoću Andersen Mark II Cascade Impaktora (Andersen Sampler, Atlanta, GA i Amherst Aerosizer-a (Amherst Instruments, Amherst, MA).
Ispitivanje DPI. Probližno 300 u.g mikrosfera, osušenih raspršivanjem ubačeno je u običan uređaj za inhaliranje. Aktiviranje, a zatim i stvaranje dima suvog praška postignuto je aktiviranjem 50 uJ HFA 134a pod pritiskom, kroz dugačku uvodnu cev. HFA 134a pod pritiskom potiskuje vazduh kroz uvodnu cev prema komori sa uzorkom i posle toga je izbacivao aerosolizovano dim suvog praška u vazduh. Dim suvog praška ubačen je u kaskadni impaktor strujanjem vazduha kroz uređaj za ispitivanje. Jedno aktiviranje je ispražnjeno u komoru sa aerosolizovanim uzorkom za analizu veličine čestica. Deset aktiviranja je ispražnjeno iz uređaja u impaktor. Vremenski interval između dva pražnjenja iznosio je 30 sekundi. Rezultati su kvantifikovani kako je opisano u Primeru XV.
Ispitivanje MDI Preparat mikrosfera albuterol sulfataza MDI pripremljen je kao u Primeru XVI. Jedno aktiviranje je ispražnjeno u komoru za uzorke radi analize veličine čestica. Dvadeset aktiviranja je ispražnjeno iz uređaja u impaktor. Vremenski interval od 30 s je ostavljen između svakog aktiviranja. Opet, rezultati stj kvantifiokovani kako je opisano u Primeru XV. Poređenje rezultata u pogledu analize veličine čestica čistog praška albuterol sulfata i praška albuterol sulfata izbačenog iz DPI ili MDI, dato je u Tabeli V u daljem tekstu. Prašak albuterol sulfata iz DPI nije se razlikovati od čistog praška, što je ukazivalo na to je došlo do slabe ageregacije ili da n ije došlo do agregacije tokom aktiviranja. S druge strane, zapažena je agregacija prilikom rada sa MDI, što se pokazalo u većem aerodinamičkom prečniku čestica izbačenih iz uređaja.
Slični rezultati su zapaženi pri upoređenju dva dozna oblika upotrebom Andersen Cascade Impaktora (SI.5) Prašak albuterol sulfata osušen raspršivanjem iz DPI posedovao je bolje osobine u pogledu taloženja duboko u plućima pacijenta i minimizovano taloženje u grlu, u poređenju sa rezultatima za MDI. Formulacije za MDI imaju frakciju finih čestica (FPF) od 79 % i dozu finih čestica (FPD) od 77 u.g/aktiviranju, dok JPI ima FPF od 87 % , a FFD od 100 u.g/aktiviranju.
SI.5 i gornji primer pokazuju izvrsne aerodinamičke osobina i tečljivost ovde opisanih praškova osušenih raspršivanjem iz DPI. Zaista, jedna od primarnih prednosti predmetnog pronalaska je sposobnost dobijanja sitnih aefodinamički lakih čestica, koje se aerosolizuju lako i poseduju odlične inhalacione osobine. Ovi praškovi imaju jedinstvene osobine koje im omogućavaju da se efikasno i delotvorno distribuiraju iz MDI ili DPI uređaja Ovaj princip je dalje ilustrovan u sledećem primeru.
XX Poređenje rezultata sa Anderson Cascade Impaktorom za mikrosfere beklometazon
diproionata iz DPI i MDI uređaja
in vitroaerodinamičke osobine šupljih poroznih mikrosfera deklometazon diproionata (BDP). pripremljenih prema Primeru XI okarakterisane pomoću Anderson Mark II Cascade Impaktora (Anderson Sampler, Atlanta, GA) i Amherst Aerosizer-a (Amherst instruments, Amherst, MA). Is<p>itivanje DPI, približno 300 ug mikrosfera osušenih raspršivanjem ubačeno je u inhalacioni
uređaj (inhlator). Aktiviranje, pa zatim stvaranje dima suvog praška postignuto je aktiviranjem 50 |il HFA 134a kroz dugačku uvodnu cev. HFA 134a pod pritiskom potiskivao je vazduh kroz uvodnu cev prema komori sa uzorkom i posle toga je aerosolizovan suvi prašak i izbacivan u vazduh. Dim suvog praška je zatim ubačen u kaskadni impaktor strujanjem vazduha kroz uređaj za ispitivanje. Jedno aktiviranje je ispražnjeno u komoru za uzorak Aerosizer-a radi analize veličine čestica. Dvadeset aktiviranja je ispražnjeno iz uređaja u impaktor. Posle
svakog aktiviranja pravljena je pauza od 30sekundi.
Ispitivanje MDI Preparat MDI beklometazon dipropionata (BDP) u vidu mikrosfera pripremljen je kao što je opisano u Primeru XVI. Jedno aktiviranje je ispažnjeno u komoru za uzorak Aerosizer-a radi analize veličine čestica. Dvadeset aktiviranja je ispražnjeno iz uređaja u impaktor. Između svakog aktiviranja pravljena je pauza od
30 sekundi.
Rezultati upoređenja veličine čestica čistog BDP praška i BDP praška izbačenog iz DPI ili MDI uređaja prikazani su u Tabeli VII neposredno ispod.
Kao u Primeru XX, BDP prašak izbačen iz DPI nije se razlikovao od čistog praška što ukazuje na to da je došlo do male agregacije ili nije došlo do agregacije tokom aktiviranja. S druge strane zapažena je agregacija pri izbacivanju iz MDI što je potvrđeno većim aerodinamičkim prečnikom čestica izbačenih iz uređaja.
Prašak BDP osušen raspršivanjem, izbačen iz DPI pokazuje bolje prodiranje duboko u pluća i minimalno taloženje u grlu, u poređejnju sa MDI. Formulacija za MDI ima frakciju finih čestica (FPF) od 87 % i dozu finih čestica (FPD) od 77 ug/ aktiviranju.
Prethodni primer služi za ilustrovanje inherentne raličitosti predmetnog pronalaska kao osnove za distribuciju leka, sposobne da efikasno inkoprorira jedno ili više farmaceutskih sredstava i da ih efikasno distribuira iz različitih tipova uređaja za distribuciju (ovde MDI i DPI), koji se sada koriste u oblasti farmacije. Odlične aerodinamičke osobine i tečljivost suvog praška, prikazani u datim primerima biće dalje ilustrovane i u sledećem primeru.
XXII P oređenje rezultata sa Anderson Cascade Impaktorom za mikrosfere albuterol
sulfata i Ventolin Rotacapa- a iz Rotahaler uređaja
Sledeći postupak je primenjen za poređenje inhalacionih osobina Ventolin Rotaps-a (komercijalno dostupna formulacija) u poređenju sa šupljim poroznim mikrosferama albuterol fosfata prema predmetnim pronalaskom. Oba preparata su ubačena iz Rotahaler uređaja u 8-stepeniAndersen Mark I! Cascade Impactorpri protoku od 60 l/min. Preperat mikrosfera albuterol sulfata opisan u Pnmeru X sa taloženjem albuterol sulfata u kaskadnom impaktoru analiziran je kako je opisano u Primeru XV. Približno 300 pg mikrosfera albuterol sulfata ručno je ubačeno u prazne želatinske kapsule Ventolin Rotocaps. Zatim je izvršen opisan postupak punjenja opisan u pakovanju i aktiviranje kapsula leka u Rotohaler uređaju. Deset aktiviranja je izbačeno iz uređaja u impaktor. Između svakog aktiviranja napravljena je pauza od 30 sekundi.
Rezultati upoređenja analize kaskadnog impaktora sa Ventolin Rotocaps-ima i šupljih poroznih mikrosfera albuterol sulfata izbačenih iz Rotohaler uređaja, prikazani su u Tabeli VII u daljem tekstu.
Šuplji porozni prašak albuterol sulfata izbačen iz uređaja Rotohaler ima značajno veću frakciju finih čestica (3 puta) i manji MMAD u poređenju sa Ventolin Rotacaps. U tom pogledu, komercijalno dostupne Ventolin Rotocaps formulacije imaju frakciju finih čestica (FPF) od 20 % i dozu finih čestica (FDP) od 1 5 jig/aktiviranju, dok su šuplje porozne mikrosfere albuterol sulfata imale FPF 83 % , a FPD 80 ug/aktiviranju.
Prethodni primer ilustruje odlične aerodinamičke osobine i tečljivost praškova osušenih raspršivanjem iz uređaja Rotohaer. Sta više, ovaj primer pokazuje da se fini praškovi mogu distribuirati efikasno i bez nosećih čestica.
XXIII Nebulizaciia poroznih čestičnih struktura koje sadrže fosfolipide i natrijum hromolina u
perfluorooktiletanu uz korišćenje MicroMist nebulizatora
40 mg mikrosfera na bazi lipida koje sadrže 50 % tež. natrijum hromolina (kao u Primeru XII) dispergovano je u 10 ml perfluorooktiletana (PFOE) mućkanjem, stvarajući suspenziju. Ova suspenzija je nebulizirana dok nije tečnost ugljovodonika utrošena ili iuarena pomoću MicroMist (de Vilbiss) nebulizaotra za jednokratnu upotrebu pomoću PulmoAide vazdušnog kompresora (De Vilbiss). Kako je prethodno opisano u Primeru XV, upotrebljen je Anderson Cascade impaktor za merenje raspodele veličine dobijenih čestica. Još detaljnije, sadržaj natrijum hromolina meren je ulatraljubičastom (UV) adsoprcijom na 326; nm. Frakcija finih čestica je odnos čestica istaloženih u stupnjevima 2 do 7 u odnosu na one istaložene u svim stupnjevima impaktora. Masa finih čestica je težina materijala istaloženog u stupnjevima 2 jdo 7. Frakcija za prodiranje duboko u pluća je odnos čestica istaloženih u stupnjevima 5 do 7 impaktora (što odgovara istaloženim u alveolama) prema onim, istaloženim u svim ostalim stupnjevima. Masa (staložena duboko u plućima je težina materijala istaložena u stupnjevima 5 do 7. Tabela VIII daje zbirno ove rezultate.
XXIV Nebulizacija poroznih sktruktura čestica koie sadrže fosfolipide i natrijum hromolin u
perfluooktiletanu pomoću Raindrop nebulizatora
Količina mikrosfera na bazi lipida koja sadrži 50 % natrijum hromolina, kao u Primeru XII, težine 40 mg, dispergovana je u 10 ml perflurooktiletana (PDFE) mućkanjem, stvarajući tako emulziju. Suspenzija je nebulizovana dok tečnost fluorougljenika nije potrošena ili uparena uz korišćenje Raindrop nebulizatora za jednokratnu upotrebu (Nellcor Puritan Bennet), vezan za PulmoAid - kompresor (De Vilbiss). Anderson casi cade Impaktor je korišćen za merenje raspodele dobijenih veličina čestica na način opisan u Primerima XV i XXIII. U Tabeli IX zbirno su dati rezultati.
XXV Nebulizacija vodeno<g>rastvora natrijum hromolina
Sadržaj plastični bočice sa jediničnom dozom rastvora za inhalaciju sa 20 mg natrijum hromolina u 2 ml prečišćene vode (Dey Laboratories) nebuliziran je pomoću MicroMist nebulizatora za jednokratnu upotrebu (De Vilbiss) uz korišćenjje PulmoAid vazdušnog kompresora (De Vilbiss). Rastvor natrijum hromolina je nebuliziran 30 minuta. Upotrebljen je Anderson Cascade Impaktor za merenje dobijene raspodele veličine nebuliziranih čestica, postupkom opisanim u Primeru XV. Tabela X daje zbirni pregled rezultata.
U pogledu sadašnjih rezultata, biće jasno da formulacije nebulizirane iz medijuma fluorougljeničnih suspenzija iz Primera XXIII i XXIV daju veći procenat taloženja duboko u plućima, u odnosu na vodene rastvore. Ovako visoke vrednosti taloženja duboko u plućima su posebno poželjne pri distribuciji sredstava u sistemsku cirkulaciju pacijenta.

Claims (49)

1. Praškasta kompozicija koja sadrži veliki broj perforiranih mikrostruktura koje sadrže aktivno sredstvo, srednjeg aerodinamičkog prečnika manjeg od 5u.m i ima specifičnu težinu manju od 0.5g/cm<3>, naznačena time, što u slučaju kada je suspendovana u tečnom medijumu, zapremina medijuma zamenjena perforiranim mikrostrukturama sadrži manje od 70% prosečne zapremine mikrostrukture definisane mikrostrukturnom granicom ukoliko je mikrostruktura čvrsta.
2. Prašak prema zahtevu 1, naznačen time, što mikrostrukture imaju srednju geometrijsku veličinu čestica 1-30um.
3. Prašak prema zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što sadrži i kalcijum.
4. Prašak prema jednom od zahteva 1 do 3, naznačen time, što srednja poroznost mikrostruktura iznosi 0.5-80%.
5. Prašak prema zahtevu 4, naznačen time, što srednja veličina pora mirkostruktura iznosi 20-200 nm.
6. Prašak prema jednom od zahteva 1 do 5, naznačen time, što je specifična težina manja od 0.1 g/cm<3.>
7. Prašak prema jednom od zahteva 1 do 6, naznačen time, što perforirane mikrostukture sadrže porozne mikrosfere.
8. Mikrosfere prema jednom od zahteva 1 do 7, naznačene time, što sadrže opnu debljine između 0.1 i 0.5 nm.
9. Prašak prema jednom od zahteva 1 do 8, naznačen time, što aerodinamični prečnik čestica mikrostuktura iznosi između 0.5 i 5 um.
10. Prašak prema jednom od zahteva 1 do 9, naznačen time, što čestice mikrostruktura imaju srednji geometrijski prečnik manji od 5pm.
11. Prašak prema jednom od zahteva 1 do 10, naznačen time, što mikrostrukture sadrže surfaktant odabran iz grupe koju čine fosfolipidi, nejonski detergenti, nejonski blok kopolimeri, jonski surfaktanti, biokompatibilni fluorisani surfaktanti i njihove kombinacije.
12. Prašak prema zahtevu 11, naznačen time, što dati surfaktant je fosfolipid odabran iz grupe koju čine: dilauroilfosfatidilholin, dioieilfosfatidilholin, dipalmitoilfosfatidilholin, disteroilfosfatidilholin, dibehenoilfosfatidilholin, diarahidoilfosfatidilholin i njihove kombinacije
13. Prašak prema zahtevu 12, naznačen time, što dati fosfolipid ima temperaturu prelaza iz gela u tečni kristal veću od 40°C.
14. Prašak prema jednom od zahteva 1 do 13, naznačen time, što aktivno sredstvo je bioaktivni agens odabran iz grupe koju čine: antialegrici, bronhodilatatori, pulmonalni surfaktantni, analgetici, antibiotici, antiinfektivni agensi, inhibitori ili antagonisti leukotriena, antihistaminici, antiinflamatorici, antineoplastici, anitholinergici, anestetici, antituberkulozni agensi, kardiovaskularni agensi, enzimi, steroidi, genetski materijal, viralni vektori, anti-sense agensi, proteini, peptidi i njihove kombinacije.
15. Prašak prema zahtevu 14, naznačen time, što je bioaktivno sredstvo odabrano iz grupe koju čine fentanil, morfin, plućni surfaktanti, LHRH, leuprolid, interferon, goserelin, insulin i hormoni rasta.
16. Prašak prema jednom od zahteva 1 do 15, naznačen time, što sadrži frakciju finih čestica u količini većoj od 20 tež.%.
17. Prašak prema zahtevu 16, naznačen time, što je frakcija finih čestica u opsegu od 25-80 tež.%.
18. Prašak prema azhtevu 16, naznačen time, stoje frakcija finih čestica u opsegu od 30-70 tež. %.
19. Prašak prema jednom od zahteva 1 do 18, naznačen time, što je taloženje u grlu manje od 40 tež. %, kada je administriran pomoću uređaja za inhalaciju.
20. Prašak prema zahtevu 19, naznačen time, stoje taloženje u grlu manje od 20 tež. %.
21. Prašak prema jednom od zahteva 1 do 20, naznačen time, što su perforirane mikrostrukture date u jediničnom doznom obliku.
22. Postupak za dobijanje kompozicije čestica koja sadrži perforirane miktrostrukture sušenjem raspršivanjem, naznačen time, što obuhvata: - stvaranja polaznog materijala sa fosfolipidom i kalcijum hloridom, atomoziranja polaznog materijala radi stvaranja dispergovanih kapljica, i - sušenja kapljica da bi se dobile perforirane mikrostrukture sa fosfolipirdom i kalcijumom, pri čemu je specifična težina manja od 0.5g/cm<3>.
23. Postupak prema zahtevu 22, naznačen time, što obuhvata i sakupljanje datih čestica.
24. Postupak prema zahtevu 22 ili 23, naznačen time, što polazni materijal sadrži još i bioaktivni agens odabran iz grupe koju čine: antialegrici, bronhodilatatori, pulmonalni surfaktantni, analgetici, antibiotici, antiinfektivni agensi, inhibitori ili antagonisti leukotriena, antihistaminici, antiinflamatorici, antineoplastici, anitholinergici, anestetici, antituberkulozni agensi, kardiovaskularni agensi, enzimi, steroidi, genetski materijal, viralni vektori, anti-sense agensi, proteini, peptidi i njihove kombinacije
25. Postupak prema jednom od zahteva 22 do 24, naznačen time, što polazni materijal sadrži i koloidni sistem odabran iz grupe koju čine emulzije, povratne emulzije, mikroemulzije, višestuke emulzije, dispezije čestica ili suspenzije.
26. Postupak prema jednom od zahteva 22 do 25, naznačen time, što polazni materijal sadrži 2 do 50 zapr.% pogonskog sredstva odabranog iz grupe koju čine fluorisana jedinjenja, nefluorisana ulja, amonijum soli, alkoholi i ugljovodonici sa tačkom topljenja ispod 100°C, hloroform, etilacetat, aceton, ugljendioksid i kamfor ili lateks.
27. Postupak prema zahtevu 26, naznačen time, što je sušenje izvedeno u disperzionom sušioniku čija je izlazna temperatura podešena da bude najmanje 20°C manja od tačke ključanja pogonskog sredstva.
28. Postupak prema jednom od zahteva 22 do 27, naznačen time, što je fosfolipid odabran iz grupe koju čine; dilauroilfosfatidilholin, dioleilfosfatidilholin, dipalmitoilfosfatidilholin, disteroilfosfatidilholin, dibehenoilfosfatidilholin, diarahidoilfosfatidilholin i njihove kombinacije
29. Postupak prema jednom od zahteva 26 do 28, naznačen time, što polazni materijal sadrži pogonsko sredstvo i fosfolipid u odnosu od najmanje 4.8 t/t.
30. Postupak prema zahtevu 29, naznačen time, što je odnos pogonsko sredstvo/fosfolipid između 10-50 t/t.
31. Postupak prema jednom od zahteva 22 do 30, naznačen time, što je aerodinamični prečnik prikupljenih čestica između 0.5-5.0|.im.
32. Postupak prema jednom od zahteva 22 do 31, naznačen time, što čestice imaju srednji geometrijski prečnik između 1-30um.
33. Postupak prema zahtevu 32, naznačen time, što čestice imaju srednji geometrijski prečnik manji od 5um.
34. Postupak prema jednom od zahteva 22 do 33, naznačen time, što čestice imaju specifičnu težinu manju od 0.1g/cm3.
35. Postupak prema jednom od zahteva 22 do 34, naznačen time, što sakupljene čestice sadrže šuplje porozne mikrosfere.
36. Postupak prema jednom od zahteva 26 do 35, naznačen time, što pogosnko sredstvo sadrži fluorisano jedinjenje odabrano iz grupe koju čine perfluorooktil bromid i perfluorobutil etan
37. Postupak prema jednom od zahteva 26 do 35, naznačen time, što pogonsko sredstvo sadrži amonijum so odabranu iz grupe koju čine amonijum karbonat, amonijum acetat, amonijum hlorid ili kamfor.
38. Postupak za dobijanje praška, koji sadrži peroforirane mikrosturkture, sušenjem raspršivanjem, naznačen time, što obuhvata sledeće korake: - stvaranje polaznog materijala koji sadrži bioaktivni agens, surfaktant i 2-50 zapr.% pogonskog sredstva odabranog iz grupe koju čine fluorisana jedinjenja, nefluorisana ulja, amonijum soli, alkoholi sa tačkom ključanja ispod 100°C, ugljovodonici, hloroform, etilacetat, aceton, azot, ugljendioksid, kamfor i lateks; - atomiziranje polaznog materijala da bi se dobile dispergovane kapljice; i - sušenje dobijenih kapljica kako bi se dobile perforirane mikrostrukture koje sadrže bioaktivni agens i surfaktant.
39. Postupak prema zahtevu 38, naznačen time, što obuhvata sakupljanje dobijenih perforiranih mikrostruktura.
40. Postupak prema zahtevu 38 ili 39, naznačen time, što dati surfaktant je fosfolipid odabran iz grupe koju čine dilauroilfosfatidilholin, dioleilfosfatidilholin, dipalmitoilfosfatidilholin, disteroilfosfatidilholin, dibehenoilfosfatidilholin, diarahidoilfosfatidilholin i njihove kombinacije.
41. Postupak prema jednom od zahteva 38 do 40, naznačen time, što je pogonsko sredstvo sadrži fluorisana jedinjenja odabrana iz grupe koju čine perfluorooktil bromid, perfluorobutil etan i perfluorooktil jodid.
42. Postupak prema zahtevu 41, naznačen time, što polazni materijal sadrži pogonsko sredstvo i surfaktant u odnosu od najmanje 4.8 t/t.
43. Postupak prema zahtevu 42, naznačen time, što je odnos pogonsko sredstvo/surfaktant između 10-50 t/t.
44. Postupak prema jednom od zahteva 38 do 43, naznačen time, što je aerodinamičan prečnik sakupljenih perforiranih mikrostruktura između 0.5 i 5.0um.
45. Postupak prema jednom od zahteva 38 do 44, naznačen time, što perforirana mikrostruktura ima srednji geometrijski prečnik između 1-30um.
46. Postupak prema zahtevu 45, naznačen time, što perforirane mikrostrukture imaju srednji geometrijski prečnik manji od 5pm.
47. Postupak prema jednom od zahteva 38 do 46, naznačen time, što perforirane mikrostrukture imaju specifičnu težinu manju od 0.1 g/cm3.
48. Postupak prema jednom od zahteva 38 do 47, naznačen time, što perforirane mikrostrukture sadrže šuplje porozne mikrosfere.
49. Postupak prema jednom od zahteva 38 do 48, naznačen time, što pogonsko sredstvo sadrži amonijum so odabranu od amonijum karbonata, amonijum acetata i amonijum hlorida ili kamfor.
YUP-183/00A 1997-09-29 1998-09-29 Perforisane mikročestice i postupci za njihovu primenu RS50182B (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6033797P 1997-09-29 1997-09-29
US10693298A 1998-06-29 1998-06-29
US13384898A 1998-08-14 1998-08-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU18300A YU18300A (sh) 2003-02-28
RS50182B true RS50182B (sr) 2009-05-06

Family

ID=27369827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-183/00A RS50182B (sr) 1997-09-29 1998-09-29 Perforisane mikročestice i postupci za njihovu primenu

Country Status (27)

Country Link
EP (4) EP1019020A1 (sr)
JP (9) JP2001517692A (sr)
KR (4) KR100599634B1 (sr)
CN (1) CN1169520C (sr)
AT (3) ATE239447T1 (sr)
AU (4) AU756693B2 (sr)
BG (1) BG64816B1 (sr)
BR (1) BR9812693A (sr)
CA (4) CA2304820C (sr)
CZ (1) CZ300758B6 (sr)
DE (2) DE69814428T2 (sr)
DK (2) DK1019021T4 (sr)
EA (2) EA002562B1 (sr)
EE (1) EE04628B1 (sr)
ES (3) ES2195408T5 (sr)
HR (1) HRP20000175B1 (sr)
IL (2) IL135126A0 (sr)
IS (1) IS2154B (sr)
ME (1) MEP4108A (sr)
NO (1) NO340149B1 (sr)
NZ (1) NZ503464A (sr)
PL (1) PL195212B1 (sr)
PT (1) PT1019022E (sr)
RS (1) RS50182B (sr)
SK (1) SK285068B6 (sr)
TR (1) TR200000819T2 (sr)
WO (3) WO1999016421A1 (sr)

Families Citing this family (269)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6254854B1 (en) 1996-05-24 2001-07-03 The Penn Research Foundation Porous particles for deep lung delivery
US20020052310A1 (en) 1997-09-15 2002-05-02 Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation Particles for inhalation having sustained release properties
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US6503480B1 (en) 1997-05-23 2003-01-07 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US7052678B2 (en) 1997-09-15 2006-05-30 Massachusetts Institute Of Technology Particles for inhalation having sustained release properties
ATE239447T1 (de) * 1997-09-29 2003-05-15 Inhale Therapeutic Syst In verneblern verwendbare, stabilisierte zubereitungen
US6433040B1 (en) 1997-09-29 2002-08-13 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized bioactive preparations and methods of use
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US6946117B1 (en) * 1997-09-29 2005-09-20 Nektar Therapeutics Stabilized preparations for use in nebulizers
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
GB9727102D0 (en) * 1997-12-22 1998-02-25 Andaris Ltd Microparticles and their therapeutic use
CA2335940A1 (en) * 1998-06-29 2000-01-06 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Particulate delivery systems and methods of use
WO2000000215A1 (en) * 1998-06-29 2000-01-06 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Particulate delivery systems and methods of use
US6956021B1 (en) 1998-08-25 2005-10-18 Advanced Inhalation Research, Inc. Stable spray-dried protein formulations
US6630169B1 (en) 1999-03-31 2003-10-07 Nektar Therapeutics Particulate delivery systems and methods of use
US6223455B1 (en) † 1999-05-03 2001-05-01 Acusphere, Inc. Spray drying apparatus and methods of use
KR100883477B1 (ko) * 1999-05-27 2009-02-16 아쿠스피어 인코포레이티드. 다공성 약물 매트릭스의 약제 조성물
ATE555773T1 (de) 1999-06-09 2012-05-15 Sievers Robert E Überkritische fluidgestützte verneblung und blasen trochnen
US6858199B1 (en) 2000-06-09 2005-02-22 Advanced Inhalation Research, Inc. High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol
CA2382821A1 (en) * 1999-08-25 2001-03-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US6586008B1 (en) * 1999-08-25 2003-07-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles during spray drying
US6761909B1 (en) 1999-12-21 2004-07-13 Rxkinetix, Inc. Particulate insulin-containing products and method of manufacture
AU2729101A (en) 1999-12-21 2001-07-03 Rxkinetix, Inc. Particulate drug-containing products and method of manufacture
GB0003935D0 (en) * 2000-02-08 2000-04-12 King S College London Formulation for dry powder inhaler
JP2003522304A (ja) 2000-02-08 2003-07-22 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー インク定着材料およびインク定着方法
AU4905601A (en) 2000-02-08 2001-08-20 3M Innovative Properties Company Improved media for cold image transfer
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
WO2001085136A2 (en) * 2000-05-10 2001-11-15 Alliance Pharmaceutical Corporation Phospholipid-based powders for drug delivery
US8404217B2 (en) * 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
AU2001254995A1 (en) * 2000-05-15 2001-11-26 Vectura Limited Method of manufacturing particles
US7575761B2 (en) 2000-06-30 2009-08-18 Novartis Pharma Ag Spray drying process control of drying kinetics
NZ523693A (en) * 2000-07-10 2004-08-27 Chiron Corp Macrolide formulations for inhalation and methods of treatment of endobronchial infections
US7141236B2 (en) 2000-07-28 2006-11-28 Nektar Therapeutics Methods and compositions for delivering macromolecules to or via the respiratory tract
DE10064219B9 (de) * 2000-12-22 2009-02-12 Nasalis Pain Relief International Gmbh Neue Fentanyl und/oder dessen Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Anwendung
AU2002230993B2 (en) 2000-12-29 2006-02-02 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
US20030072717A1 (en) 2001-02-23 2003-04-17 Vapotronics, Inc. Inhalation device having an optimized air flow path
GB0106403D0 (en) * 2001-03-15 2001-05-02 Pharmaceutical Profiles Labelling of dry powder formulations for inhalation
GB0107106D0 (en) * 2001-03-21 2001-05-09 Boehringer Ingelheim Pharma Powder inhaler formulations
JP2004528339A (ja) * 2001-04-26 2004-09-16 ネクター セラピューティクス 気道に対して又は気道を介して高分子を送達するための新規方法及び組成物
US7905230B2 (en) 2001-05-09 2011-03-15 Novartis Ag Metered dose inhaler with lockout
EP1389137B1 (en) * 2001-05-21 2006-07-19 InJet Digital Aerosols Limited Compositions for protein delivery via the pulmonary route
NZ529417A (en) 2001-05-24 2006-11-30 Alexza Pharmaceuticals Inc Delivery of alprazolam, estazolam, midazolam or triazolam through an inhalation route
US7458374B2 (en) 2002-05-13 2008-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Method and apparatus for vaporizing a compound
US7498019B2 (en) 2001-05-24 2009-03-03 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Delivery of compounds for the treatment of headache through an inhalation route
US7766013B2 (en) 2001-06-05 2010-08-03 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Aerosol generating method and device
CA2446904A1 (en) 2001-05-24 2003-04-03 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Delivery of drug esters through an inhalation route
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
US7090830B2 (en) 2001-05-24 2006-08-15 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Drug condensation aerosols and kits
WO2002094242A1 (en) 2001-05-24 2002-11-28 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of rizatriptan or zolmitriptan through an inhalation route
US7585493B2 (en) 2001-05-24 2009-09-08 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Thin-film drug delivery article and method of use
EP1397173A1 (en) 2001-06-20 2004-03-17 Nektar Therapeutics Powder aerosolization apparatus and method
US8337816B2 (en) * 2001-09-17 2012-12-25 Glaxo Group Limited Dry powder medicament formulations
EP1992335A1 (en) 2001-11-01 2008-11-19 Nektar Therapeutics Spray drying methods and compositions thereof
WO2003041693A1 (en) 2001-11-09 2003-05-22 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of diazepam through an inhalation route
WO2003043585A2 (en) 2001-11-20 2003-05-30 Advanced Inhalation Research, Inc. Improved particulate compositions for pulmonary delivery
EP1446102A1 (en) 2001-11-21 2004-08-18 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of caffeine through an inhalation route
JP2005514393A (ja) 2001-12-19 2005-05-19 ネクター セラピューティクス アミノグリコシドの肺への供給
JP4739672B2 (ja) 2001-12-21 2011-08-03 ネクター セラピューティクス 湿気のバリアを有するカプセルパッケージ
WO2003077891A1 (fr) * 2002-03-18 2003-09-25 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions medicales en poudre pour inhalation et procede de production de celles-ci
US7008644B2 (en) 2002-03-20 2006-03-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Method and apparatus for producing dry particles
US9339459B2 (en) 2003-04-24 2016-05-17 Nektar Therapeutics Particulate materials
US7185651B2 (en) 2002-06-18 2007-03-06 Nektar Therapeutics Flow regulator for aerosol drug delivery and methods
US6941980B2 (en) 2002-06-27 2005-09-13 Nektar Therapeutics Apparatus and method for filling a receptacle with powder
PE20040134A1 (es) 2002-07-25 2004-03-06 Pharmacia Corp Forma de dosificacion de una vez al dia de pramipexol
CA2500065A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-15 Acusphere, Inc. Sustained release porous microparticles for inhalation
US7550133B2 (en) 2002-11-26 2009-06-23 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Respiratory drug condensation aerosols and methods of making and using them
US7516741B2 (en) 2002-12-06 2009-04-14 Novartis Ag Aerosolization apparatus with feedback mechanism
AU2003287132B2 (en) * 2002-12-13 2009-03-12 Adagit Pharmaceutical porous particles
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
EP1589947B2 (en) * 2002-12-31 2019-01-30 Novartis AG Pharmaceutical formulation with an insoluble active agent for pulmonary administration
US7669596B2 (en) 2002-12-31 2010-03-02 Novartis Pharma Ag Aerosolization apparatus with rotating capsule
US7638138B2 (en) 2003-02-21 2009-12-29 Translational Research, Ltd. Compositions for nasal administration of pharmaceuticals
CA2517310C (en) 2003-02-28 2015-11-24 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stabilized protein-containing formulations comprising a poloxamer
USRE45404E1 (en) 2003-03-27 2015-03-03 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Powder medicine applicator for nasal cavity
EP1615689B1 (en) 2003-04-09 2016-02-03 Novartis AG Aerosolization apparatus with capsule puncture alignment guide
DK1610850T3 (da) 2003-04-09 2012-06-25 Novartis Ag Aerosolapparat med luftindløbsskærm
US8869794B1 (en) 2003-04-09 2014-10-28 Novartis Pharma Ag Aerosolization apparatus with capsule puncturing member
ATE510174T1 (de) 2003-05-21 2011-06-15 Alexza Pharmaceuticals Inc Schlag gezündete unabhängige heizeinheit
CA2523475C (en) 2003-05-28 2013-02-05 Nektar Therapeutics Pharmaceutical formulation comprising a water-insoluble active agent
BRPI0414907A (pt) * 2003-09-30 2006-11-07 Acusphere Inc formulações farmacêuticas com liberação sustentada injetáveis, orais ou tópicas
US7621299B2 (en) 2003-10-03 2009-11-24 Cabot Corporation Method and apparatus for filling a vessel with particulate matter
JP2007509989A (ja) * 2003-10-31 2007-04-19 ポイント バイオメディカル コーポレイション 超音波造影剤として有用な再構成可能なミクロスフィア組成物
US7192919B2 (en) 2004-01-07 2007-03-20 Stelios Tzannis Sustained release compositions for delivery of pharmaceutical proteins
WO2005099669A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Cambridge Biostability Limited Liquids containing suspended glass particles
ITMI20040795A1 (it) 2004-04-23 2004-07-23 Eratech S R L Composizione farmaceutica solida secca suo processo di preparazione e sospensione acquosa stabile ottenuta dalla stessa
US7540286B2 (en) 2004-06-03 2009-06-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols
US8012457B2 (en) 2004-06-04 2011-09-06 Acusphere, Inc. Ultrasound contrast agent dosage formulation
EP1773301A2 (en) 2004-06-21 2007-04-18 Nektar Therapeutics Compositions comprising amphotericinb methods and systems
US8513204B2 (en) 2004-06-21 2013-08-20 Novartis Ag Compositions comprising amphotericin B, mehods and systems
US8673360B2 (en) 2004-08-10 2014-03-18 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Compositions that enable rapid-acting and highly absorptive intranasal administration
AU2004322756B2 (en) 2004-08-12 2011-04-14 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heat packages
NZ553645A (en) 2004-08-13 2010-09-30 Boehringer Ingelheim Int Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
NZ553561A (en) 2004-08-13 2010-12-24 Boehringer Ingelheim Int Extended release tablet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
AU2006226887A1 (en) 2005-03-23 2006-09-28 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate corticosteroid and antihistamine formulations
PA8672101A1 (es) 2005-04-29 2006-12-07 Centocor Inc Anticuerpos anti-il-6, composiciones, métodos y usos
WO2006124446A2 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Nektar Therapeutics Sustained release microparticles for pulmonary delivery
BRPI0610062A2 (pt) 2005-05-18 2010-05-25 Nektar Therapeutics válvulas, dispositivos e métodos para terapia endobronquial
PE20110071A1 (es) 2005-05-19 2011-01-31 Centocor Inc Anticuerpos anti-mcp-1, composiciones y metodos
PT2452694T (pt) 2005-06-30 2019-02-21 Janssen Biotech Inc Anticorpos anti-il-23, composições, métodos e utilizações
RU2302881C2 (ru) * 2005-09-13 2007-07-20 Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" Министерства здравоохранения Российской Федерации Противовирусное средство на основе интерферона человеческого лейкоцитарного в виде геля
ITMI20051999A1 (it) 2005-10-21 2007-04-22 Eratech S R L Formulazioni inalatorie di farmaci in fora di polvere secca per somministrazione come tale o con nebulizzatore e dotate di elevata erogabilita' respirabilita' e stabilita'
JP5113328B2 (ja) * 2005-11-07 2013-01-09 田辺三菱製薬株式会社 エマルション並びにそれを用いた目的物質粒子の製造方法及び医薬品
JP5096363B2 (ja) 2005-12-16 2012-12-12 ネクター セラピューティックス Ｇｌｐ−１のポリマ複合体
EA035459B1 (ru) 2005-12-29 2020-06-19 Сентокор, Инк. Антитело против il-23p19
EP1976486A1 (en) * 2006-01-27 2008-10-08 The Provost, Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin A method of producing porous microparticles
WO2007140416A2 (en) 2006-05-30 2007-12-06 Intarcia Therapeutics, Inc. Two-piece, internal-channel osmotic delivery system flow modulator
PT2359808E (pt) 2006-08-09 2013-08-28 Intarcia Therapeutics Inc Sistemas de entrega osmótica e montagens de pistão
CN101668544B (zh) 2006-12-26 2013-04-24 株式会社新日本科学 经鼻投用制剂
US20080216828A1 (en) 2007-03-09 2008-09-11 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heating unit for use in a drug delivery device
ES2402172T3 (es) 2007-04-23 2013-04-29 Intarcia Therapeutics, Inc Formulación en suspensión de péptidos insulinotrópicos y usos de los mismos
WO2009023803A2 (en) * 2007-08-15 2009-02-19 Abbott Respiratory Llc Modulated release formulation for the delivery of one or more medicaments
WO2009102467A2 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
WO2009120619A2 (en) * 2008-03-24 2009-10-01 Novartis Ag Nuclease compositions, methods of making and using such compositions, and systems for pulmonary delivery of such compositions
PL220269B1 (pl) 2008-04-21 2015-09-30 Przedsiębiorstwo Produkcji Farmaceutycznej Hasco Lek Spółka Akcyjna Kompozytowy nośnik leków proszkowych, sposób wytwarzania nośnika leków oraz urządzenie do wytwarzania cząstek nośnika kompozytowego
JP5727927B2 (ja) 2008-05-15 2015-06-03 ノバルティス アーゲー フルオロキノロンの肺送達
AU2009292643B2 (en) 2008-09-19 2016-02-18 Nektar Therapeutics Polymer conjugates of therapeutic peptides
BRPI0919881B1 (pt) 2008-10-31 2021-09-08 Centocor Ortho Biotech Inc Proteína de arcabouço e seu método de geração, biblioteca e seu método de construção, molécula de ácido nucleico, vetor de ácido nucleico, célula hospedeira, composição, dispositivo médico e artigo de fabricação
JP2012507574A (ja) * 2008-11-04 2012-03-29 シプラ・リミテッド 医薬エアロゾル組成物
US9925282B2 (en) 2009-01-29 2018-03-27 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
BRPI1008532B1 (pt) 2009-02-12 2021-12-14 Janssen Biotech, Inc Arcabouço de proteína isolada, método para construção de uma biblioteca de arcabouço de proteína isolada, molécula de ácido nucleico isolada, vetor de ácido nucleico isolado, célula hospedeira de bactéria ou fungo, composição, dispositivo médico e artigo de manufatura para uso farmacêutico ou de diagnóstico em seres humanos
EP2221048A1 (en) 2009-02-18 2010-08-25 Siegfried Generics International AG Pharmaceutical composition for inhalation
DK2413902T3 (da) 2009-03-18 2019-10-07 Incarda Therapeutics Inc Enhedsdoser, aerosoler, kits og fremgangsmåder til behandling af hjertetilstande ved pulmonal indgivelse
ES2625260T5 (es) 2009-03-26 2020-07-29 Pulmatrix Operating Co Inc Formulaciones de polvo seco y métodos para el tratamiento de enfermedades pulmonares
GB0908129D0 (en) * 2009-05-12 2009-06-24 Innovata Ltd Composition
JP2012526726A (ja) 2009-05-15 2012-11-01 株式会社新日本科学 薬物動態が改善された鼻腔内用薬学的組成物
KR20100123240A (ko) * 2009-05-15 2010-11-24 포항공과대학교 산학협력단 호흡기 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 호흡기내 투여용 약학 제제 및 상기 질환의 치료 또는 예방 방법
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
SI3106149T1 (sl) * 2009-05-29 2020-07-31 Pearl Therapeutics, Inc. Sestavki za pljučno dostavo muskarinskih antagonistov z dolgotrajnim delovanjem in agonistov beta-2 adrenergičnega receptorja z dolgotrajnim delovanjem in povezani postopki in sistemi
WO2011013003A2 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal granisetron and nasal applicator
EP3735944A1 (en) 2009-09-28 2020-11-11 Intarcia Therapeutics, Inc. Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
CN102811715A (zh) * 2009-12-08 2012-12-05 悉尼大学 可吸入制剂
EP2611438B1 (en) 2010-08-30 2020-04-01 Pulmatrix Operating Company, Inc. Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases
WO2012030647A1 (en) 2010-08-30 2012-03-08 Pulmatrix, Inc. Treatment of cystic fibrosis using calcium lactate, leucine and sodium chloride in a respiraple dry powder
DK2621488T3 (en) 2010-09-29 2019-03-04 Pulmatrix Operating Co Inc CATIONIC DRY POWDER
JP5877204B2 (ja) 2010-09-29 2016-03-02 パルマトリックス，インコーポレイテッド 吸入用の一価金属カチオン乾燥粉末
WO2012058668A2 (en) * 2010-10-29 2012-05-03 Western University Of Health Sciences Ternary mixture formulations
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
AU2012222074A1 (en) * 2011-02-25 2013-09-12 National Institutes Of Health Chalcone derivatives as Nrf2 activators
GB201108039D0 (en) 2011-05-13 2011-06-29 Mexichem Amanco Holding Sa Compositions
MX2013013440A (es) * 2011-05-17 2014-06-05 Pearl Therapeutics Inc Composiciones, metodos y sistemas para suministro respiratorio de dos o mas agentes activos.
GB201117621D0 (en) 2011-10-12 2011-11-23 Mexichem Amanco Holding Sa Compositions
GB201117619D0 (en) 2011-10-12 2011-11-23 Mexichem Amanco Holding Sa Compositions
EP2601941A1 (en) 2011-12-06 2013-06-12 Ludwig-Maximilians-Universität München Beta-O/S/N fatty acid based compounds as antibacterial and antiprotozoal agents
BR112014025518B1 (pt) 2012-04-13 2022-05-24 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Partículas agregadas de umeclidinium, vilanterol e fluticasona, composição em pó, inalador, processo para a preparação de partículas agregadas, e, uso de estearato de magnésio em partículas agregadas
EP2911664B1 (en) 2012-10-25 2019-05-08 The General Hospital Corporation Combination therapies for the treatment of alzheimer's disease and related disorders
HK1219059A1 (zh) 2013-03-15 2017-03-24 珍珠治疗公司 用於微粒晶体材料的状态调节的方法和系统
GB201306984D0 (en) 2013-04-17 2013-05-29 Mexichem Amanco Holding Sa Composition
CA2910766C (en) 2013-04-30 2020-12-15 Otitopic Inc. Dry powder formulations and methods of use
KR101543507B1 (ko) * 2013-05-15 2015-08-11 씨제이헬스케어 주식회사 연속 공정의 미립구의 제조 방법 및 이로부터 제조된 미립구
JP2016534976A (ja) * 2013-05-23 2016-11-10 アズセラピーズ インコーポレイテッド クロモリンを送達する方法
US10525005B2 (en) 2013-05-23 2020-01-07 The General Hospital Corporation Cromolyn compositions and methods thereof
WO2014207213A1 (en) 2013-06-28 2014-12-31 Medizinische Universität Innsbruck Novel inhibitors of protein kinase c epsilon signaling
AU2014340182B2 (en) * 2013-10-22 2019-05-23 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
EP3653207A1 (en) 2014-02-10 2020-05-20 Respivant Sciences GmbH Mast cell stabilizers treatment for systemic disorders
EP3725311A1 (en) 2014-02-10 2020-10-21 Respivant Sciences GmbH Methods for the treatment of lung diseases with mast cell stabilizers
CN112656780A (zh) 2014-02-20 2021-04-16 奥迪托皮克股份有限公司 用于吸入的干粉制剂
EP2947460A1 (en) 2014-05-22 2015-11-25 Medizinische Universität Wien Personalized therapy of inflammation-associated cancer using methods of assessing the susceptibility of a subject to the treatment with EGFR inhibitors/antagonists
PL3179986T3 (pl) 2014-07-31 2023-06-26 Vectura Inc. Suche formulacje w proszku do inhalacji
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
CA2965759C (en) 2014-10-31 2023-12-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Powdered polypeptides with decreased disulfide impurities comprising divalent cationic materials
JP6395216B2 (ja) * 2014-11-13 2018-09-26 国立大学法人大阪大学 液体に含まれる超微細バブルの測定方法及びその測定装置
EP3247332A1 (en) 2015-01-20 2017-11-29 Incarda Therapeutics, Inc. Unit aerosol doses for anticoagulation
WO2016135139A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh 2,3-dihydrocyclopenta[b]quinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2016135137A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Substituted 4-(phenylamino)quinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2016135140A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh 4-aminoquinazoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2016135138A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Oxoquinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2016170102A1 (en) 2015-04-22 2016-10-27 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Combination of an antiandrogen with a vitamin k antagonist or with a gamma -glutamyl carboxylase inhibitor for the therapy of androgen receptor positive cancer
KR102650751B1 (ko) 2015-06-03 2024-03-22 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 임플란트 배치 및 제거 시스템들
US10265296B2 (en) 2015-08-07 2019-04-23 Respivant Sciences Gmbh Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders
EP3331522A1 (en) 2015-08-07 2018-06-13 Patara Pharma LLC Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers
WO2017093758A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Mexichem Fluor S.A. De C.V. Pharmaceutical composition
MX377528B (es) 2015-12-09 2025-03-10 Univ Wien Med Compuestos de platino funcionalizados con monomaleimida para la terapia del cáncer.
JP2019508383A (ja) 2016-01-15 2019-03-28 ウニベルジテート ハンブルグＵｎｉｖｅｒｓｉｔａｅｔ Ｈａｍｂｕｒｇ Ｏ−ラムノシル残基を有するフラボノイド型化合物
SG10202012584UA (en) 2016-02-01 2021-01-28 Incarda Therapeutics Inc Combining electronic monitoring with inhaled pharmacological therapy to manage cardiac arrhythmias including atrial fibrillation
CN109153647A (zh) 2016-02-15 2019-01-04 分子医学研究中心责任有限公司 用于治疗癌症的taf1抑制剂
MA44510A (fr) 2016-03-29 2021-03-31 Janssen Biotech Inc Methode de traitement du psoriasis avec dosage intervalle augmenté d'anticorps anti-il12 et/ou -23
EP3280414B1 (en) 2016-04-15 2023-08-23 Oxford University Innovation Limited Adenosine receptor modulators for the treatment of circadian rhythm disorders
CN109310743A (zh) 2016-05-16 2019-02-05 因塔西亚制药公司 胰高血糖素受体选择性多肽及其使用方法
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
WO2018014038A1 (en) 2016-07-15 2018-01-18 Poseida Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors and methods for use
WO2018014039A1 (en) 2016-07-15 2018-01-18 Poseida Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors (cars) specific for muc1 and methods for their use
CA3033079A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 The General Hospital Corporation Macrophages/microglia in neuro-inflammation associated with neurodegenerative diseases
CN110139646A (zh) 2016-08-31 2019-08-16 瑞思皮万特科学有限责任公司 用于治疗由特发性肺纤维化引起的慢性咳嗽的色甘酸组合物
US10888546B2 (en) 2016-09-19 2021-01-12 Mexichem Fluor S.A. De C.V. Pharmaceutical composition
ES2949975T3 (es) 2016-09-19 2023-10-04 Mexichem Fluor Sa De Cv Composición farmacéutica que comprende indacaterol
ES2877575T3 (es) 2016-09-19 2021-11-17 Mexichem Fluor Sa De Cv Composición farmacéutica que comprende salmeterol
JP6781832B2 (ja) 2016-09-19 2020-11-04 メキシケム フロー エセ・ア・デ・セ・ヴェ 医薬組成物
DK3519049T3 (da) 2016-09-30 2026-01-12 Janssen Biotech Inc Sikker og effektiv fremgangsmåde til behandling af psoriasis med specifikt anti-il23-antistof
WO2018067341A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Patara Pharma, LLC Cromolyn compositions for treatment of pulmonary fibrosis
CN110225755A (zh) 2016-11-14 2019-09-10 分子医学研究中心责任有限公司 Brd4抑制剂和抗叶酸剂的组合用于治疗癌症
KR20240065333A (ko) 2016-11-16 2024-05-14 얀센 바이오테크 인코포레이티드 항-il23 특이적 항체로 건선을 치료하는 방법
AU2018206539A1 (en) 2017-01-03 2019-07-18 Intarcia Therapeutics, Inc. Methods comprising continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug
CA3060702A1 (en) 2017-05-10 2018-11-15 Incarda Therapeutics, Inc. Unit doses, aerosols, kits, and methods for treating heart conditions by pulmonary administration
IL270685B (en) 2017-05-22 2022-09-01 Insmed Inc Cleavable derivatives of lipoglycopeptide and their uses
KR20210070232A (ko) 2017-07-20 2021-06-14 아즈테라피즈 인코포레이티드 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜의 분말화된 제형
EP3679145A2 (en) 2017-09-08 2020-07-15 Poseida Therapeutics, Inc. Compositions and methods for chimeric ligand receptor (clr)-mediated conditional gene expression
TW201922780A (zh) 2017-09-25 2019-06-16 美商健生生物科技公司 以抗ｉｌ１２／ｉｌ２３抗體治療狼瘡之安全且有效之方法
US11744967B2 (en) 2017-09-26 2023-09-05 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal delivery devices
WO2019090329A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Janssen Biotech, Inc. Safe and effective method of treating psoriatic arthritis with anti-il23 specific antibody
WO2019110139A1 (en) 2017-12-05 2019-06-13 Eth Zurich New compounds for use as a therapeutically active substance and in particular for use in the treatment of tumors
CN112218885B (zh) 2017-12-20 2024-06-18 波赛达治疗公司 Vcar组合物和使用方法
US12214118B2 (en) 2018-02-02 2025-02-04 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Electrical condensation aerosol device
IL276896B2 (en) 2018-03-05 2024-06-01 Janssen Biotech Inc Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody
CA3092947A1 (en) 2018-03-07 2019-09-12 Poseida Therapeutics, Inc. Cartyrin compositions and methods for use
EP3768378B1 (en) 2018-03-22 2025-08-06 InCarda Therapeutics, Inc. A novel method to slow ventricular rate
CN120271483A (zh) 2018-04-06 2025-07-08 兹伦汀公司 用于治疗多汗症的布美他尼衍生物
WO2019193161A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Universität Wien Bumetanide derivatives for the therapy of stroke and other neurological diseases/disorders involving nkccs
JP2021523138A (ja) 2018-05-11 2021-09-02 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド Ｉｌ−２３抗体を使用してうつを治療する方法
US10414721B1 (en) 2018-06-04 2019-09-17 University Of Bern Inhibitor of endocannabinoid cellular reuptake
CA3105392A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 The General Hospital Corporation Powdered formulations of cromolyn sodium and .alpha.-lactose
WO2020016838A2 (en) 2018-07-18 2020-01-23 Janssen Biotech, Inc. Sustained response predictors after treatment with anti-il23 specific antibody
MD3883606T3 (ro) 2018-09-24 2024-03-31 Janssen Biotech Inc Metodă sigură și eficientă de tratament al colitei ulcerative cu anticorpi anti-IL12/IL23
BR112021009287A2 (pt) 2018-11-20 2021-10-26 Janssen Biotech, Inc. Método seguro e eficaz para tratar psoríase com anticorpo específico anti-il-23
EP3893945A4 (en) 2018-12-10 2022-11-30 The General Hospital Corporation CROMOGLYC ESTERS AND THEIR USES
WO2020127200A1 (en) 2018-12-17 2020-06-25 Tolremo Therapeutics Ag Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment, amelioration or prevention of cancer
EP3897722A4 (en) 2018-12-18 2022-09-14 Janssen Biotech, Inc. SAFE AND EFFECTIVE METHOD OF TREATMENT OF LUPUS WITH ANTI-IL12/IL23 ANTIBODIES
WO2020142707A1 (en) 2019-01-03 2020-07-09 Aqua Yield Operations LLC Pamam dendrimers for fertilizer delivery
CA3133395A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Janssen Biotech, Inc. Manufacturing methods for producing anti-il12/il23 antibody compositions
MA55383A (fr) 2019-03-18 2022-01-26 Janssen Biotech Inc Méthode de traitement du psoriasis chez des sujets pédiatriques avec un anticorps anti-il12/il23
US11932585B2 (en) * 2019-04-12 2024-03-19 Aqua Yield Operations LLC Blended nanoparticle fertilizer delivery
CN110051868A (zh) * 2019-04-15 2019-07-26 宝盈联华(厦门)生物科技有限公司 一种带有硅碳岩、礌石粉的橱柜灭菌器
AU2020288749A1 (en) 2019-06-04 2022-02-03 Janssen Biotech, Inc. Safe and effective method of treating psoriatic arthritis with anti-IL23 specific antibody
JP7404671B2 (ja) * 2019-06-25 2023-12-26 株式会社リコー 多孔質微粒子及びその製造方法、並びに医薬組成物
IL290088B2 (en) 2019-08-01 2023-10-01 Incarda Therapeutics Inc A pharmaceutical preparation containing flacainide, cyclodextrin and acid, a dosage unit of the preparation and a kit containing the preparation
US11020384B2 (en) 2019-08-01 2021-06-01 Incarda Therapeutics, Inc. Antiarrhythmic formulation
KR102800341B1 (ko) 2019-10-02 2025-04-23 톨레모 테라퓨틱스 아게 헤테로사이클릭 유도체, 약학 조성물 및 암의 치료 또는 개선에서 그들의 용도
WO2021064141A1 (en) 2019-10-02 2021-04-08 Tolremo Therapeutics Ag Inhibitors of dual specificity tyrosine phosphorylation regulated kinase 1b
WO2021074414A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Oxazole and thioazole-type cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof
WO2021074418A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Carbazole-type cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof
US12458622B2 (en) 2020-04-06 2025-11-04 The General Hospital Corporation Methods of treatment of coronavirus-induced inflammation conditions
CN115996747A (zh) 2020-04-14 2023-04-21 波赛达治疗公司 用于治疗癌症的组合物和方法
WO2021216547A1 (en) 2020-04-20 2021-10-28 Sorrento Therapeutics, Inc. Pulmonary administration of ace2 polypeptides
WO2021214587A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 Janssen Biotech, Inc. Anti-tnf alpha agent for treating viral infections
WO2021214588A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 Janssen Biotech, Inc. Anti-tnf alpha agent for treating coronavirus infections
CA3181949A1 (en) 2020-05-05 2021-11-11 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody
CN116113417B (zh) 2020-06-25 2025-09-16 托雷莫治疗股份公司 杂环衍生物、药物组合物及其在治疗、改善或预防纤维化疾病中的用途
US12472179B2 (en) 2020-06-25 2025-11-18 Tolremo Therapeutics Ag Combination of a CBP/p300 bromodomain inhibitor and a KRAS inhibitor for the treatment of cancer
US20220025035A1 (en) 2020-07-13 2022-01-27 Janssen Biotech, Inc. Safe and Effective Method of Treating Psoriatic Arthritis with Anti-IL23 Specific Antibody
EP3939578A1 (en) 2020-07-13 2022-01-19 Novaremed Ltd. Compounds for treatment or prevention of an infection resulting from a coronavirus and/or a coronavirus-induced disease
CN111700883B (zh) * 2020-07-23 2021-04-06 深圳大佛药业股份有限公司 一种硫酸沙丁胺醇缓释型吸入制剂及其生产工艺
US20220073603A1 (en) 2020-07-30 2022-03-10 Janssen Biotech, Inc. Method of Treating Psoriasis in Pediatric Subjects with Anti-IL12/IL23 Antibody
EP4208154A1 (en) 2020-09-04 2023-07-12 Mexichem Fluor S.A. de C.V. Pharmaceutical composition
EP3964497A1 (en) 2020-09-04 2022-03-09 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Substituted vicinal diamine compounds and their use in the treatment, amelioration or prevention of pain
AU2021359129A1 (en) 2020-10-16 2023-06-01 Proxygen Gmbh Heterocyclic cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof
CN112495316B (zh) * 2020-10-20 2021-11-19 大连理工大学 一种基于亚稳态乳液制备微纳米凝胶微球的方法
CN116546980A (zh) * 2020-12-11 2023-08-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 用于肺部递送的药物组合物
EP4304582A1 (en) 2021-03-12 2024-01-17 Alvarius Pharmaceuticals Ltd. Compositions and methods for treating addictions comprising 5-meo-dmt
WO2022190034A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Janssen Biotech, Inc. Method of treating psoriatic arthritis patients with inadequate response to tnf therapy with anti-il23 specific antibody
WO2022190033A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Janssen Biotech, Inc. Safe and effective method of treating psoriatic arthritis with anti-il23 specific antibody
IL307402A (en) 2021-04-07 2023-12-01 Tolremo Therapeutics Ag The tercyclic derivatives, pharmaceutical compounds and their use in the treatment or amelioration of cancer
CN117916260A (zh) 2021-07-09 2024-04-19 詹森生物科技公司 用于制备抗il12/il23抗体组合物的制造方法
KR20240099352A (ko) 2021-10-29 2024-06-28 얀센 바이오테크 인코포레이티드 항-il23 특이적 항체로 크론병을 치료하는 방법
WO2023084488A1 (en) 2021-11-15 2023-05-19 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody
KR20240103043A (ko) 2021-11-23 2024-07-03 얀센 바이오테크 인코포레이티드 항-il23 특이적 항체로 궤양성 결장염을 치료하는 방법
CN119698430A (zh) 2022-03-30 2025-03-25 詹森生物科技公司 用il-23特异性抗体治疗轻度至中度银屑病的方法
WO2023203172A1 (en) 2022-04-20 2023-10-26 Proxygen Gmbh Heterocyclic cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof
US20230374122A1 (en) 2022-05-18 2023-11-23 Janssen Biotech, Inc. Method for Evaluating and Treating Psoriatic Arthritis with IL23 Antibody
CN115144310B (zh) * 2022-07-01 2024-07-19 重庆交通大学 一种旋桨式絮凝沉降试验装置及方法
IL321059A (en) 2022-11-22 2025-07-01 Janssen Biotech Inc Method for treating ulcerative colitis with a specific anti-IL23 antibody
EP4646230A2 (en) * 2023-01-04 2025-11-12 Georgia Tech Research Corporation Microneedle particles, vehicles, and substances of interest
AU2024327686A1 (en) 2023-08-18 2026-03-12 Proxygen Gmbh Pyrazole compounds as cullin ring ubiquitin ligase compounds
WO2025104236A1 (en) 2023-11-15 2025-05-22 Proxygen Gmbh Pyrazole compounds as cullin ring ubiquitin ligase compounds
GB202319534D0 (en) 2023-12-19 2024-01-31 Circadian Therapeutics Ltd Dosage regimen
CA3249015A1 (en) 2024-03-20 2025-10-31 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating crohn’s disease with anti-il23 specific antibody
WO2025262604A1 (en) 2024-06-17 2025-12-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody
WO2026003761A1 (en) 2024-06-27 2026-01-02 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating ulcerative colits with anti-il23 specific antibody

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1410588A (en) † 1971-08-10 1975-10-22 Fisons Ltd Composition
JPS5134879A (en) * 1974-09-19 1976-03-24 Eisai Co Ltd Bishochukuryushinoseizoho
US4147766A (en) † 1976-06-09 1979-04-03 Armour Pharmaceutical Company Macrospherical particles of anti-perspirants
EP0072046B1 (en) † 1981-07-24 1986-01-15 FISONS plc Inhalation drugs, methods for their production and pharmaceutical formulations containing them
ATE93384T1 (de) * 1983-11-14 1993-09-15 Univ Kentucky Res Found Poroese mikrokugeln zur arzneistoffabgabe sowie verfahren zu deren herstellung.
US4963367A (en) * 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
GB8502892D0 (en) * 1985-02-05 1985-03-06 Sterwin Ag Aerosol composition
ATE78158T1 (de) * 1985-05-22 1992-08-15 Liposome Technology Inc Verfahren und system zum einatmen von liposomen.
US4950477A (en) † 1988-08-23 1990-08-21 Memorial Hospital For Cancer And Allied Dieseas Method of preventing and treating pulmonary infection by fungi using aerosolized polyenes
GB8828477D0 (en) * 1988-12-06 1989-01-05 Riker Laboratories Inc Medical aerosol formulations
JPH0739339B2 (ja) * 1989-05-01 1995-05-01 アルカーメス コントロールド セラピューティクス，インコーポレイテッド 生物活性を有する分子の小粒子の製造方法
US5733572A (en) * 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
US5585112A (en) * 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
AU7908791A (en) * 1990-05-08 1991-11-27 Liposome Technology, Inc. Direct spray-dried drug/lipid powder composition
US5126123A (en) † 1990-06-28 1992-06-30 Glaxo, Inc. Aerosol drug formulations
US5230884A (en) † 1990-09-11 1993-07-27 University Of Wales College Of Cardiff Aerosol formulations including proteins and peptides solubilized in reverse micelles and process for making the aerosol formulations
US5304125A (en) † 1990-10-05 1994-04-19 The University Of North Carolina Apparatus for administering solid particulate aerosols to the lungs
US5616311A (en) * 1991-01-15 1997-04-01 Hemosphere, Inc. Non-crosslinked protein particles for therapeutic and diagnostic use
DK0495187T3 (da) * 1991-01-15 1997-08-11 Hemosphere Inc Protein-nanomatricer og fremstillingsmetode.
US5182097A (en) † 1991-02-14 1993-01-26 Virginia Commonwealth University Formulations for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content
AU643141B2 (en) † 1991-03-15 1993-11-04 Amgen, Inc. Pulmonary administration of granulocyte colony stimulating factor
SE9101090D0 (sv) * 1991-04-11 1991-04-11 Astra Ab Process for conditioning of water-soluble substances
JPH05500229A (ja) * 1991-04-12 1993-01-21 東レ株式会社 固体ポリペプチド微粒子のエアロゾル製剤とその製造方法
US5474759A (en) * 1991-06-10 1995-12-12 Schering Corporation Non-chlorofluorocarbon aerosol formulations
AU675633B2 (en) * 1991-12-18 1997-02-13 Minnesota Mining And Manufacturing Company Suspension aerosol formulations
US5376359A (en) † 1992-07-07 1994-12-27 Glaxo, Inc. Method of stabilizing aerosol formulations
US6582728B1 (en) * 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
US5354934A (en) † 1993-02-04 1994-10-11 Amgen Inc. Pulmonary administration of erythropoietin
DE4323636A1 (de) * 1993-07-15 1995-01-19 Hoechst Ag Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5798091A (en) † 1993-07-30 1998-08-25 Alliance Pharmaceutical Corp. Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement
EP1550464A1 (en) * 1993-07-30 2005-07-06 IMCOR Pharmaceutical Co. Stabilized microbubble composition for ultrasound
EP0655237A1 (de) * 1993-11-27 1995-05-31 Hoechst Aktiengesellschaft Medizinische Aerosolformulierung
US5540909A (en) * 1994-09-28 1996-07-30 Alliance Pharmaceutical Corp. Harmonic ultrasound imaging with microbubbles
RU2147226C1 (ru) † 1994-09-29 2000-04-10 Квадрант Хэлткэа (Ю Кей) Лимитед Высушенные распылением микрочастицы как терапевтические носители
GB9423419D0 (en) * 1994-11-19 1995-01-11 Andaris Ltd Preparation of hollow microcapsules
CN1088580C (zh) * 1994-12-22 2002-08-07 阿斯特拉公司 气溶胶药物制剂
US6524557B1 (en) * 1994-12-22 2003-02-25 Astrazeneca Ab Aerosol formulations of peptides and proteins
KR19980703876A (ko) * 1995-04-14 1998-12-05 스티븐 엘. 허스트 분산성이 개선된 분말화된 약학적 조성물
US5654007A (en) * 1995-06-07 1997-08-05 Inhale Therapeutic Systems Methods and system for processing dispersible fine powders
EP0831932B1 (en) † 1995-06-07 2004-05-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Novel targeted compositions for diagnostic and therapeutic use
US6041777A (en) * 1995-12-01 2000-03-28 Alliance Pharmaceutical Corp. Methods and apparatus for closed-circuit ventilation therapy
GB9606677D0 (en) * 1996-03-29 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Process and device
CA2277801C (en) † 1997-01-16 2002-10-15 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
ATE239447T1 (de) * 1997-09-29 2003-05-15 Inhale Therapeutic Syst In verneblern verwendbare, stabilisierte zubereitungen

Also Published As

Publication number Publication date
JP5372306B2 (ja) 2013-12-18
JP2013216688A (ja) 2013-10-24
KR100575070B1 (ko) 2006-05-03
JP2014169335A (ja) 2014-09-18
PL339732A1 (en) 2001-01-02
IS5415A (is) 2000-03-24
BG64816B1 (bg) 2006-05-31
AU9677298A (en) 1999-04-23
IL135126A0 (en) 2001-05-20
ATE239447T1 (de) 2003-05-15
EE04628B1 (et) 2006-06-15
KR20010030801A (ko) 2001-04-16
HRP20000175B1 (en) 2004-06-30
KR100599634B1 (ko) 2006-07-12
TR200000819T2 (tr) 2001-06-21
ES2195415T3 (es) 2003-12-01
NZ503464A (en) 2002-05-31
AU750567B2 (en) 2002-07-25
ES2205560T5 (es) 2013-04-16
ATE238035T1 (de) 2003-05-15
NO340149B1 (no) 2017-03-13
KR20010030810A (ko) 2001-04-16
PL195212B1 (pl) 2007-08-31
SK285068B6 (sk) 2006-05-04
CA2304819A1 (en) 1999-04-08
ATE248583T1 (de) 2003-09-15
DK1019021T3 (da) 2003-11-10
BR9812693A (pt) 2000-08-22
AU757337C (en) 2005-11-03
EA200200036A1 (ru) 2002-04-25
CA2304975C (en) 2009-06-16
EP1019023A1 (en) 2000-07-19
JP2001517691A (ja) 2001-10-09
DE69813853D1 (de) 2003-05-28
DK1019021T4 (da) 2013-01-07
EA200000375A1 (ru) 2000-12-25
ES2205560T3 (es) 2004-05-01
YU18300A (sh) 2003-02-28
CA2304973C (en) 2009-11-17
PT1019022E (pt) 2003-08-29
AU1064499A (en) 1999-04-23
IL135126A (en) 2006-04-10
JP2003525842A (ja) 2003-09-02
DE69813853T3 (de) 2011-05-12
AU757153B2 (en) 2003-02-06
JP6100114B2 (ja) 2017-03-22
CZ300758B6 (cs) 2009-08-05
WO1999016419A9 (en) 1999-08-19
HK1031680A1 (en) 2001-06-22
ES2195408T3 (es) 2003-12-01
KR100589926B1 (ko) 2006-06-15
KR20010030788A (ko) 2001-04-16
EP1019020A1 (en) 2000-07-19
JP5739197B2 (ja) 2015-06-24
CA2304975A1 (en) 1999-04-08
IS2154B (is) 2006-10-13
KR20010030787A (ko) 2001-04-16
DK1019022T3 (da) 2003-07-28
HRP20000175A2 (en) 2001-06-30
JP2001517692A (ja) 2001-10-09
EP1019023B1 (en) 2003-05-07
DK1019022T4 (da) 2010-11-08
DE69814428D1 (de) 2003-06-12
JP6078498B2 (ja) 2017-02-08
JP2013199497A (ja) 2013-10-03
WO1999016422A1 (en) 1999-04-08
JP2011116788A (ja) 2011-06-16
AU9677098A (en) 1999-04-23
CN1272058A (zh) 2000-11-01
EP1019022A1 (en) 2000-07-19
EA002562B1 (ru) 2002-06-27
CN1169520C (zh) 2004-10-06
EP1019022B1 (en) 2003-04-23
CA2304820A1 (en) 1999-04-08
ES2195408T5 (es) 2010-11-25
DE69813853T2 (de) 2004-01-29
KR100572171B1 (ko) 2006-04-19
CA2304820C (en) 2009-06-23
EP1019022B2 (en) 2010-07-28
CA2304973A1 (en) 1999-04-08
AU757337B2 (en) 2003-02-20
JP2003525841A (ja) 2003-09-02
EP1019021B2 (en) 2012-12-26
JP4526702B2 (ja) 2010-08-18
EP1019021A1 (en) 2000-07-19
WO1999016419A1 (en) 1999-04-08
AU756693B2 (en) 2003-01-23
MEP4108A (xx) 2010-02-10
WO1999016421A1 (en) 1999-04-08
NO20001618D0 (no) 2000-03-28
EE200000194A (et) 2001-04-16
EP1019021B1 (en) 2003-09-03
JP2010047615A (ja) 2010-03-04
SK4492000A3 (en) 2000-09-12
CA2304819C (en) 2008-04-08
DE69814428T2 (de) 2004-05-13
EA003665B1 (ru) 2003-08-28
NO20001618L (no) 2000-05-19
BG104253A (en) 2000-11-30
CZ20001115A3 (cs) 2000-09-13
AU1185799A (en) 1999-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50182B (sr) Perforisane mikročestice i postupci za njihovu primenu
US6565885B1 (en) Methods of spray drying pharmaceutical compositions
US9554993B2 (en) Pulmonary delivery particles comprising an active agent
AU2006200277B2 (en) Perforated microparticles and methods of use
ME00003B (me) Perforisane mikročestice i postupci za njihovu primjenu
HUP0002478A2 (hu) Perforált mikrorészecskék és felhasználásuk módszerei
HK1031680B (en) Perforated microparticles and methods of use
HK1031680C (en) Perforated microparticles and methods of use
MXPA00003105A (en) Perforated microparticles and methods of use