RS50214B - Nova heterociklična jedinjenja, njihovo dobijanje i njihova upotreba kao medikamenata, a naročito kao anti-bakterijskih agenasa - Google Patents

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na nova heterociklična jedinjenja, na njihovo dobijanje

i na njihovu upotrebu kao medikamenata, a naročito kao antibakterijskih agenasa.

f<-*>'

U časopisuJ. Org. Chem.,volumen 37, sveska 5, iz 1972. godine, na stranama 697 do 699 posebno je opisano dobijanje bicikličnog derivata molekulske formule CioHi8N20.

U časopisuJ. Org. Chem.,volumen 45, sveska 26, iz 1980., na stranama 5325-5326 posebno je opisano dobijanje bicikličnih derivata sa molekulskim formulama C6H9N02iC7H11N02.

Učasopisu' Cheftfcal Revievvsiz 1983., u volumenu 83, u sveski 5, na stranama 549 do 555 posšbčid. je opisano dobijanje bicikličnih derivata sa molekulskim formulama C10H18N2OM CVHi2N20.

U časopisuAngew. Chem. Int. Ed.Iz 2000., u volumenu 39, i svesci 3, na stranama 625 do 628 posebno je opisano dobijanje jedinjenja sa molekulskom f^r-rVMf _)-l ,_M_/^)

U ovim dokumentima nije posebno opisana upotreba ovih jedinjenja u oblasti terapije.

Predmet ovog pronalaska su jedinjenja koja odgovaraju sledećoj formuli (I):

gde su

Ripredstavlja atom vodonika, COOH, CN, COOR, CONR6, R7, (CH2)nR5 ili

radikal,

R se bira iz grupe koju čine alkil radikal koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, opciono supstituisan sa piridil ili karbamoil radikalom, zatim -CH2-alkenil radikal, koji sadrži ukupno 3 do 9 atoma .ugljenika, aril koji sadrži od 6 do 10 atoma ugljenika, ili aralkil radikal koji $ad.rži od 7 do 11 atoma ugljenika, a prsten aril ili aralkil radikala je opciono supstituisan sa OH, NH2, N02, alkil radikalom koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, alkoksi radikalom, koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, ili sa jednim ili više atoma halogena,

R6i R? su identičnui ili različiti, a biraju se iz grupe koju čine atom vodonika, alkil radikal koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, aril radikal koji sadrži od 6 do 10 atoma ugljenika i aralkil radikal, koji sadrži od 7 do 11 atoma vodonika, opciono supstituisan sa karbamoil, ureido ili dimetilamino radikalom, a alkil radikal koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika je susptituisan sa piridil radikalom,

n' je jednako 1 ili 2,

R5se bira iz grupe koju čine COOH, CN, OH, NH2, CO-NR6R7, COOR,

OR, OCOH, OCOR, OCOOR, OCONHR, OCONH3;NHR. NHCOK

? NHCOR, NHS02R, NH-COOR, NH-CO-NHR ili NHCONH2, a R, R6i R7su definisani gore;

R2predstavlja atom vodonika ili (CH2)n'iR5grupu, gde su

n'1je jedanko 0,1 ili 2, a

R5je defmisano gore;

R3predstavlja atom vodonika ili alkil radikal koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika; ,>

A predstavlja vezu između dva nosača ugljenika u R1i R2, ili je to

grupa, gde

R4predstavlja atom vodonika ili (CH2)n'iR5grupu, gde su n'ii R5definisani gore,

isprekidana linija predstavlja opcionu vezu sa jednim ili više drugih

nosača ugljenika u supstituentima R1i R2;

n je jedanko 1 ili 2;

X predstavlja dvo<y>alentnu grupu -C(Q)-B- koja je vezana za atom azota preko atoma ugljenika, gde

B pred^vJja dvovalentnu grupu -0-(CH2)n"-, vezanu za karbonil preko atoma kiseonika, zatim -NRs-(CH2)n- ili -NRs-O- grupu, vezanu za karbonil preko atoma azota, gde je

n" jednako 0 ili 1, a

R8se bira iz grupe koju čine atom vodonika, OH, R, OR, Y, OY, Yi, OYi, Y2, OY2, Y3, OCH2CH2SOmR, OSiRaRbRc i SiRaRbRc radikal, gde

Ra, Rb i Rcpojedinačno predstavljaju linearni ili račvast alkil radikal koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, ili aril radikal koji sadrži od 6 do 10 atoma ugljenika,

R je definisano gore, a

m je jednako 0, 1 ili 2;

Yse bira iz grupe koju čine radikali COH, COR, COOR,

CONHa, GONHR, CONHOH CONHS02R;CH2COOH. CH2COOR,

CH2CONHOH, CH2CONHCN, CH2-tetrazol, zaštićeni CH2-tetrazol, CH2S03H, CH2S02R, CH2PO(OR)2, CH2PO(OR)(OH), CH2PO(R)(OH) i CH2PO(OH)2,

Yise bira iz grupe koju čine radikali S02R, S02NHCOH, S02NHCOR, S02NHCOOR, S02NHCONHR, S02NHCONH2i S03H,

Y2se bira iz grupe koju čine radikali PO(OH)2, PO(OR)2,

PO(OH)(OR) i PO(OH)(R),

Y3?e bira iz grupe koju čine radikali tetrazola, tetrazol supstituisan sa R radikalom, skvarat, NH ili NR-tetrazol, NH ili NR-tetrazol supstituisan sa R radikalom, skvarat, NH- ili NR-tetrazol, Nh- ili NR-tetrazol supstituisan sa R radikalom, NHS02R i NRS02R,

gde je R definisano gore;<Sv>

podrazumeva se da kada je n jednako 1, a A predstavlja grupd u kojoj R4predstavlja atom vodonika, i ?<®* m

ili X predstavlja -C(0)-0-(CH2)n"grupu, u kojoj je ri^jllSfiako 0 ili 1,

ili X predstavlja -CO-NR8-(CH2)n- grupu, u kojoj je ri" /ednako 1, a R8je

izopropil grupa,

ili X predstavlja -CO-NR8-(CH2)n- grupu, u kojoj je n" jednako 0, a R8

je vodonik ili fenilt

tada istovremeno sva tri, R1, R2i R3ne mogu da predstavljaju atom vodonika.

Predmet ovog pronalaska su takođe soli ovih jedinjenja, koje se mogu dobiti sa bazama ili sa organskim ili neorganskim kiselinama, zajedno sa unutrašnjim solima, u kome obliku neka od jedinjenja mogu biti prisutna pod određenim uslovima.

Asimetrični atomi ugljenika, koji se sadrže u jedinjenjima formule (I), mogu nezavisno jedan od drugog da imaju R, S ili RS konfiguraciju, pa stoga predmet wo"nrnnaisskaĐreds*av!'a»u iodinienia formule 'H u obliku čistih enantiomera ili čistih dijastereomera, ili u obliku smeša enantiomera u određenim racematima, ili smešama dijastereomera.

Posledica poslednjeg je da supstituenti Ri, Rai R4, uzeti pojedinačno s jedne strane, a X sa drugj>, sirane, mogu biti u cis i/ili trans položaju u odnosu na prsten za koji su vezani, pa su stoga predmet ovog pronalaska jedinjenja formule (I) predstavljena u obliku cis izomera ili trans izomera, ili u obliku smeša.

Pod alkil radikalom koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika podrazumevaju se metil, etil, propil, izopropil, kao i linearni ili račvasti butil, pentil ili heksil radikali.

Pod -CH2-alkenil radikalom, koji sadrži od 3 do 9 atoma ugljenika, podrazumeva 4.

se na primer alil radikal, ili buteni), pentenil ili heksenil radikal.

Pod aril radikalom, koji sadrži od 6 do 10 atoma ugljer^^podrazumeva se fenil ili naftil radikal. ' '

Pod aralkil radikalonv koji sadrži od 7 do 11 atoma ugljenika, podrazumeva se benzil, fenetil ili melfriaftil radikal.

Pod alkoksi radikalom, koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, podrazumeva se naročito metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, kao i butoksi, izobutoksi, sek-butoksi ili terc-butoksi radikal.

Pod atomom halogena se podrazumevaju atom fluora, hlora, broma ili joda.

Radikal skvarat, podrazumeva se da predstavlja radikal formule:

Između kiselih soli proizvoda formule (I), među ostalima mogu se pomenuti one koje se formiraju sa neorganskim kiselinama, kao što su hlorovodonična, bromovodonična, jodovodonična, sumporna ili fosforna kiselina, ili sa organskim kiselinama kao što su mravlja, sirćetna, trifluorosirćetna, propionska, benzoeva, maleinska, fumama, ćilibarna, vinska, limunska, oksalna, glioksilna, asparaginska, alkansulfonska, kao što je metan- i etan-šuffbnska, pa aril-sulfonske kiseline, kao što su benzen- i para-toluen-sulfonska kiselina.

Među baznim solima proizvoda formule (I), između ostalih, mogu se pomenuti one koje se formiraju sa neorganskim bazama, kao što su na primer, natrijum-, kalijum-, litijum-, kalcijum-, magnezijum- ili amonijum-hidroksid, ili sa organskim bazama, kao što su na primer, metilamin, propilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, N,N-dimetiletanolamin, tri(hidroksimetil)aminometan, etanolamin, piridin, pikolin, dicikloheksilamin, morfolin, benzilamin, prokain, lizin, arginin, histidin, N-metilglukamin ili takođe fosfonijumske soli, kao što su alkil-fosfonijumi, aril-fosfonijumi, alkii^nH-fosfonijumi, alkenil-aril-fosfonijumi ili kvatememe amonijumove soli, kao što je tetra-n-butil-amonijumova so.

Među jedinjenjima formule (I) poseban predmet ovog pronalasci su ona u kojima je n jednako 1, kao i ona u kojima A predstavlja grupa

definisana gore, a između ovih posebno ona u kojima R4predstavlja atom vodonika.

Među jedinjenjima formule (I) poseban predmet ovog pronalaska su ona u kojima X predstavlja dvovalentnu grupu -CO-B, gde B predstavlja -NR8-(CH2)n"grupu definisanu gore, a između ovih određenije ona u kojima R8predstavlja Yiili OYigrupu, gde je Yidefinisano gore.

Među jedinjenjima formule (I), sasvim poseban predmet ovog pronalaska su jedinjenja sa sledećim imenima: trans-7-okso-6-(sulfooksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1 ]oktan-2-karboksamid i njegove bazne soli, posebno natrijuma, trans-7-okso-N-(fenilmetil)-6-(sulfooksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1 ]oktan-2-karboksamid i njegojte bazne soli, posebno natrijuma, trans^-okso-N^iJiridinilmetiO-e-CsulfooksiJ-l.e-diazabicikloIS^.Ijoktan^-karboksamid i njegove bazne soli, posebno natrijuma, trans-7-okso-N-(3-piridinilmetil)-6-(surfooksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1 ]oktan-2-karboksamid i njegove bazne soli, posebno natrijuma, trans-7-okso-N-(2-amino-2-oksoetil)-6-(sulfooksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1 ]oktan-2-karboksamid i njegove bazne soli, posebno natrijuma, fenilmetil trans-7-okso-6-(sulfooksi):1,,6-diazabiciklo[3,2,1 ]oktan-2-karboksilat. Sledeći predmet ovog pronalaska je takođe postupak kpjl omogućava dobijanje jedinjenja formule (l).; <r><j>

Ovaj postupak karakteriše to što se sastoji od:

a) koraka tokom koga jedinjenje formule (II) reaguje sa sredstvom za karbonilovanje, ukoliko je potrebno u prisustvu baze:

gde su

R'ipbredstavlja atom vodonika ili CN, zaštićenu COOH, COOR', (CH2)n-R'5, CONR6, R7ili zaštićeni radikal

gde su n', R6i R?definisani gore, a R' i R'5imaju gornje definicije R i R5lrespektivno, u kojimasu zaštićene opciono prisutne reaktivne funkcije;

R'2predstavlja atom vodonika ili (CH2)n'iR'5 grupu, gde su n'1i R'5definisani gore;

R3ie definisano ranije;

A' predstavlja vezu između dva nosača ugljenika u R'i i R'2,1ii grupu gde

R'4predstavlja atom vodonika ili (CH2)n1R'5 grupu, pri čemu su n'1i R'5definisani gore, a isprekidana linija predstavlja opcionu vezu sa jednim ili drugim od nosača ugljenika u supstituentima R'ii R'2;

n je definisano ranije;

HZ predstavlja HO-(CH2)n-, NHR'8-(CH2)n- ili NHR'8-0- grupu, gde je n" definisano ranije, a R'8predstavlja atom vodonika, zaštićenu OH, R', OR' radikal, Y' ili OY radikal, gde se Y bira između COH, COR<\>COOR', CONH2, CONHR', zaštićeni CONHOH, £ONHS02R', zaštićni CH2COOH, CH2COOR', zaštićeni CH2CONHOH, CHiCONHCN, CH2-tetrazolske grupe supstituisane sa R', CH2S02R', CH2PO(OR')2, zaštićeni CH2S03, zaštićeni CH2PO(OR')OH, zaštićeni CH2PO(R')OH, zaštićeni CH2PO(OH)2,Y^ili OYi radikal, gde se Vi bira između S02R', S02NHCOH, S02NHCOR', S02NHCOOR', S02NHCONH2, S02NHCONHR' i zaštićene S03H grupe, Y'2ili OY2 radikal, gde Y'2predstavlja zaštićena PO(OH)2, zaštićena PO(OH)(OR'), zaštićena PO(OH)(R') ili PO(OR')2grupa, ili Y'3radikal, gde se Y'3bira između zaštićenog tetrazola, tetrazola supstituisanog sa radikalom R', zaštićenog tetrazola sa NH ili NR', NH ili NR' tetrazola supstituisanog sa R' radikalom, NHS02R' i NR'S02R' grupama, gde je R' definisano gore;

sa namerom dobijanja intermedijarnog jedinjenja formule:

gde:

R'i, R'2, R3, A' i n imaju ista značenja kao gore, a ili je Xi atom vodonika, a X2predstavlja -Z-CO-X3grupu, gde X3predstavlja ostatak sredstva za karbonilovanje, ili je X2-ZH grupa, a Xi predstavlja CO-X3grupu, gde je X3definisano gore; b) koraka tokom koga se u prisustvu baze ciklizuje ranije dobijeni intermedijar; i c) opciono, koraku a) prethodi i/ili korak b) kog sledi jedna ili više od sledećih reakcija, prema odgovarajućem redosledu:

zaštita reaktivnih funkcija,.,

deprotekcija reaktivnih funkcija,

esterifikacija,

saponifikacija,

sulfatacija,<r>"

fosfatacija,

amidovanje,

acilovanje,

sulfonilovanje,

alkilovanje,

uvođenje dvogube veze,

formiranje urea grupe,

uvođenje tetrazolske grupe,

redukcija karboksilnih kiselina,

dehidratacija amida u nitril,

salifikacija,

izmenajona,

razdvajanje ili separacija dijastereomera,

oksidacija sulfida u sulfoksid i/ili sulfon.

Kao agens za karbonilovanje može se upotrebiti reagens kao što je fozgen, difozgen, trifozgen, aril, kao što je fenil estar hlormravlje kiselirie^i p-nitrofenil estar hlormravlje kiseline, aralkil estar hlormravlje kiseline, kao što je b&izil estar hlormravlje kiseline, alkil estar hlormravlje kiseline, kao Što je, meti estar hlormravlje kiseline, alkenil estar hlormravlje kiseline, kao što je alil estar hlormravlje kiseline, alkildikarbonat, kao što je terc-butildikarbonat, karbonildiimidazol i njihove smeše.

Poželjno je da se reakcija odigrava u prisustvu baze ili smeše baza kojima se neutrališe stvorena kiselina. To naročito može da bude amin, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, piridin ili dimetilaminopiridin. Međutim, reakcija se može takođe vodici,koiršćenjem polaznog proizvoda formule II kao baze. Tada se koristi višak. Primer je dat u eksperimentalnom delu. Ukoliko je potrebno proizvod formule II se koristi U obliku kisele soli, na primer hidrohlorida ili trifluoroacetata.

Kao baza u koraku b), pored amina, mogu se koristiti takođe hidridi, alkoholati, amidi ili karbonati alkalnih ili zemnoalkalnih metala.

Amini se na primer mogu birati iz gore date liste.

Kao hidrid, naročito se mogu koristiti natrijum- ili kalijum-hidrid.

Kao alkoholat alkalnog metala, poželjno je da se koristi kalijum-t-butilat.

Kao amid alkalnog metala, naročito se može koristiti litijum-bis(trimetilsilil)amid.

Kao karbonat, naročito se može koristiti natrijum- ili kalijum-karbonat.

Ukoliko je potrebno, intermedijar formule III se može dobiti u obliku kisele soli generisane tokom reakcije karbonilovanja, a naročito hidrohlorid. Ovaj se zatim u ovom obliku koristi u reakciji ciklizacije.

Opciono, ciklizacija se može obavljati bez izolovanja intermedijara formule III.

Pomenute reakcije u koraku c) su obično standardne reakcije, koje su dobro poznate osobi verziranoj u stanje tehnike.

?rnno

Reaktivne funkcije koje su podesne, opciono, za zaštitu su funkcije karboksilne kiseline, amina, amida, hidroksi i hidroksilamina.

Zaštita kisele funkcije se naročito obavlja u obliku alkil estara, alil, benzil, benzhidril ili p-nitrobenzil estara.

Deprotekcija se obavlja saponifikacjjom, kiselom hidrolizom, hidrogenolizom, ili takođe cepanjem, koristeći pogodno jedinje.nje..paladijuma(QJ.

Primeri ovih zaštita i deprotekcija su dati u nastavku, u eksperimentalnom delu.

Zaštita amina i amida se naročito obavlja u obliku benzilovanih derivata, u obliku kartamata, a naročito alil, benzil, fenil ili terc-butil, ili takođe u obliku sililovanih derivata, kao što su terc-butil, dimetil, trimetil, trifenil, ili takođe difenil-terc-butil-silil derivati.

Deprotekcija se obavlja, zavisno od prirode grupe koja se štiti, pomoću natrijuma ili litijuma u tečnom amonijaku, hidrogenolizom ili korišćenjem rastvomih jedinjenja paladijuma(O), dejstvom kiseline ili dejstvom tetrabutilamonijum-fluorida. Primeri su dati u nastavku, u eksperimentalnom delu.

Zaštita hidroksilamina se obavlja naročito u obliku benzl ili alil etara.

Cepanje etara se obavlja hidrogenolizom ili korišćenjem rastvomih jedinjenja paladijuma(O). Ilustracija je data u nastavku, u eksperimentalnom delu.

Zaštita alkohola se obavlja na standardni način, u obliku etara, estara ili karbonata. Etri mogu biti alkil ili alkoksilalkil etri, "poželjno metil ili metoketoksimetiietri, aril ili poželjno aralkiletri, na primer benzil ili sililovani etri, na primer sililovani derivati gore pomenutih. Ovi estri mogu biti bilo koji estar koji se može otcepiti koji je poznat osobi verziranoj u stanje tehnike, a poželjno acetat, propionat ili benzoat ili p-nitrobenzoat. Karbonati mogu na primer, biti metil, terc-butil, alil, benzil ili p-nitrobenzil karbonati. *°

Deprotekcija se obavlja načinima koji su poznati osobi verziranoj u stanje tehnike, a to su naročito saponifikacija, hidrogenoliza, cepanje sa rastvomim jedinjenjima palaidjuma(0), ^idrdfiza-*1 u? kiseloj sredini, ili takođe, za sililovane derivate, tretman sa tetrabutilamonijum-fluoridom. Primeri su dati u eksperimentalnom delu.

Reakcija sulfatizacije se obavlja dejstvovanjem S03-aminskih kompleksa, kao što je S03-piridi ili S03-dimetilformamid, radeći u piridinu, a nastala so, na primer piridinska so, se zatim može izmeniti sa solju drugog amina, kvatememog amonijuma ili alkalnog metala. Primeri su dati u eksperimentalnom delu.

Reakcija fosfatacije se obavlja na primer dejstvovanjem hlorofosfata, kao što je dimetil, dibenzil ili difenilhlorofosfat.

Reakcija amidovanja se obavlja od početka sa karboksilnom kiselinom, koristeći kao agens za aktiviranje takav estar hlormravlje kiseline ili EDCI, delovanjem amonljum-hldro.ksldaIII odgovarajućeg amina, ili njihovih kiselih soli. Primeri se daju u nastavku u eksperimentalnom delu.

Reakcije acilovanja i sulfonovanja se obavljaju na hidroksiureama dejstvovanjem odgovarajućeg halida ili anhidrida karboksilne kiseline, ili odgovarajućeg halida sulfonske kiseline, respektivno. Nekoliko primera je dato u nastavku, u eksperimentalnom delu.

Reakcija alkilovanja se obavlja dejstvovanjem alkil ili supstituisani alkil halida na hidroksilovane derivate, naročito pomoću slobodnog ili esterifikovanog karboksi radikala. Ilustracije su date u nastavku, u eksperimentalnom delu.

Opciono konačno uvođenje dvogube veze, koja je poželjno tada smeštena između atoma ugljenika koji nose R4i Ri, obavlja se dejstvovanjem hatogenovanog derivata selena , pa zatim oksidacijom, u skladu sa metodama koje su poznate osobi verziranoj u stanje tehnike. Primeri su dati u nastavku, u eksperimentalnom delu.

Formiranje grupe uree, koja je povezana sa supstituentom Rs, poželjno je da se obavlja dejstvovanjem odgovarajućeg izocijanata na slobodnu NH. Primer je dat u eksperimentalnom delu.

Uvođenje tetrazolske grupe se obavlja dejstvovanjem halogenovanog derivata, poželjno fluorovanog, zaštićenog tetrazola. Deprotekcija se može obaviti hidrogenolizom.

Redukcija kiselina u alkohole se može obaviti dejstvovanjem borana, ili preko intermedijamog mešovitog anhidrida, dejstvovanjem alkalnog borohidrida. Mešoviti anhidrid se dobija, na primer, korišćenjem alkil estra hlormravlje kiseline. Primer je dat u eksperimentalnom delu.

Dehidratacija amida u nitril se odigrava pod uslovima reakcije karbonilovanja i ciklizacije.

Oksidacija sulfida u sulfokside i/ili sulfone se može obaviti pomoću perkiseline, kao što je meta-hlorpertoenzoeva kiselina ili perftalna kiselina, ili bilo koji drugi odgovarajući reagens, poznat onima koji su verzirani u stanje tehnike.

Salifikacija kiselinama se opciono obavlja dodavanjem jedinjenju kiseline u fazi rastvora. Salifikacija bazama može da se odnosi ili na jedinjenja koja poseduju kiselu funkciju, naročito karboksi funkciju, ili na ona koja poseduju sulfoksi funkciju, ili su derivat fosforne kiseline, ili na ona koja poseduju heterocikl koji ma kiseli karakter. U prvom slučaju operacija se obavlja dodavanjem odgovarajuće baze, kao što su one koje su ranije pomenute. U drugom slučaju, piridnska so se direktno dobija prilikom delovanja SO:$-piridinskog jedinjenja, a druge soli se dobijaju iz ove piridinske soli. U svakom slučaju, to se može takođe obaviti jonskom izmenom na smoli. Primeri salifikacije su dati u nastavku, u eksperimentalnom delu.

Separacija enatiomera i dijastereomera se može obaviti u skladu sa tehnikama koje su poznate osobi verziranoj u stanje tehnike, a naročito hromatografijom.

Isto tako, kao pomoću ranije opisanih procesa, jedinjenja formule (I) se mogu naravno dobiti postupcima koji koriste od početka jedinjenje formule (II), u kome R'i, A', R'2lR3i HZ imaju vrednosti koje direktno vode (bez konverzije) u ona jedinjenja koja treba da se dobiju. Ukoliko je potrebno, ona sa takvim vrednostima, koje sadrže reaktivne funkcije, kao što su one pomenute gore, se zatim štite, a deprotekcija se obavlja nakon faze ciklizacije b) ili u bilo kom drugom odgovarajućem momentu sinteze. Zaštita i deprotekcija se zatim obavljaju kao što je opisano gore. Ti postupci su dati u nastavku, u eksperimentalnom delu.

Proizvodi opšte formule (I) imaju vrlo dobru antibiotičku aktivnost na gram(+)bakterije, kao što su stafilokoke. Njihova efikasnost na gram(-)bakterije, a naročito na baketrije koli oblika, treba posebno da se naglasi.

Ova svojstva daju pomenutim proizvodima, kao i njihovim solima i farmaceutski prihvatljivim bazama koje su pogodne za upotrebu kao medikamenti pri tretmanu infekcija osetljivih na gljivice, a naročito na stafilokokoke, kao što su stafilokokna septicemija, maligna stafilokokija lica ili kože, piodermija, septičke ili supurativne rane, antraks, flegmone, erisipele, akutne, primame ili post-prehladne stafilokokije, bronho-pneumonija, pulmoname supuracije.

Ovi proizvodi se mogu takođe koristiti kao medikamenti pri tretmanu kolibakciloza

i srodnih infekcija, kod infekcija sa proteusom, klebsilelom i salmonelom, i drugih stanja koja su izazvana gram(-)bakterijama.

Prema tome, predmet ovog pronalaska su takođe medikamenti, a naročito antibiotički medikamenti proizvoda formule (I) definisanih gore, kao i njihove soli sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama i bazama.

Određenije, predmet ovog pronalaska su, kao medikamenti, proizvodi formule (I) opisani gore, u kojima je n jednako 1, kao i oni u kojima A predstavlja — c(H)

grupu definisanu gore, a naročito oni u kojima R4predstavlja atom vodonika.

Potpuno posebni predmet ovog pronalska su, kao medikamenti, proizvodi formule (I) u kojima X predstavlja dvovalentnu -CO-B grupu, u kojoj B predstavlja -NR8-(CH2)n"grupu definisanu gore, a među ovima, još određenije, oni u kojima R8predstavlja Yiili OYigrupu, gde je Yi definsiano gore.

Među jedinjenjima formule (I), sasvim poseban predmet ovog pronalska, kao medikamenti, su jedinjenja sa sledećim imenima: trans-7~okso-6-(su!fooksi)-1,6-d!azabic!k!o[3.2.1 ]oktan-2-karboksamid i nieaove bazne soli, posebno natrijuma, trans-7-okso-N-(fenilmetil)-6-(sulfooksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1 ]oktan-2-karboksamid i njegove bazne soli, posebno natrijuma, trans-7-okso-N-(4-piridinilmetil)-6-(surfooksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1 ]oktan-2-karboksamid i njegove bazne soli, posebno natrijuma, trans-7-okso-N-(3-piridinilmetil)-6-(sulfooksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1 ]oktan-2-karboksamid i njegove bazne soli, posebno natrijuma, trans-7-okso-N-(2-amino-2-okso-etil)-6-(sulfooksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1 ]oktan-2-karboksamid i njegove bazne soli, posebno natrijuma,

fenilmetil trans-7-okso-6-(sulfooksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1 ]oktan-2-karboksilat.

Predmet ovog pronalaska su takođe farmaceutski preparati koji sadrže kao aktivni sastojak najmanje jedno od jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom, definisano gore.

Ovi preparati se mogu ordinirati bukalno, rektalno, parenteralno, a naročito intramuskulamim puitem, ili lokalnim putem preko površinskog nanošenja na kožu i mukozne membrane.

Preparati u skladu sa ovim pronalaskom mogu biti čvrsti ili tečni i da budu u farmaceutskim formama koje se uobičajeno koriste u humanoj medicini, kao što su na primer, obične ili šećerom obložene tablete, želatinske kapsule, granule, supozitorije, injektibilni preparati, masti, kreme, gelovi, a oni se mogu dobiti u skladu sa uobičajenim postupcima. Aktivni sastojak ili sastojci se mogu ugraditi sa dodacinma, koji se uobičajeno koriste u farmaceutskim preparatima, kao što su talk, gimiarabika, laktoza, škrob, magnezijum-stearat, kakaobuter, vodeni ili nevodeni tečni nosači, masne materije životinjskog ili biljnog porekla, derivati parafina, glikoli, razna sredstva za kvašenje, dispergovanje ili emulgovanje, prezervativi.

Ovi preparati se naročito mogu dati u obliku praha namenjenog rastvaranju ekstemporano, u odgovarajućem tečnom nosaču, na primer, apirogenoj sterilnoj vodi.

Ordinirana doza varira u skaldu sa bolešću koja se tretira, pacijentom o kome se radi, putem ordiniranja i proizvodom koji se razmatra. Ona može biti, na primer, između 0,250 g i 10 g na dan, oralnim putem kod ljudi, za proizvod Primera 1, a takođe između 0,25 g i 10 g na dan, intramuskulamim ili intravenoznim putem.

Proizvodi formule (I) se mogu takođe koristiti kao dezinfektanti hirurških instrumenata.

Konačno, predmet ovog pronalaska su produkti formule (III), definisani ranije, kao i njihove soli sa kiselinama, a naročito njihovi hidrohloridi, kao novi industrijski proizvodi, a naročito kao intermedijami proizvodi potrebni za dobijanje proizvoda formule (I).

Proizvodi formule (II) su poznati ili se mogu dobiti postupcima koji su poznati osobi koja je verzirana u stanje tehnike. Pozivanje na literaturu, kao i na dobijanja su dati u nastavku, u eksperimentalnom delu.

Sledeći primeri ilustruju ovaj pronalazak, ali ne ograničavaju njegov obim.

Primeri

U primerima koji slede, koriste se sledeće skraćenice:

DEAD dietilazodikarboksilat

TEA trietilamin

DMAP 4-dimetilaminopiridin

EDCI l-(3Hdimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid

THF tetrahidrofuran

AIBN 2F2'=azOTbis-izQĐuiironitn!

M molamamasa

MS .. masena spektrometrija

El elekstonski udar

SIMS masena spektrometrija sekundarnog jona

FAB bombardovanje brzim atomom

Primer 1

difenilmetil cis- 7- okso- 6- oksa- 1 - azabiciklor3, 2. 1 loktan- 4- propanoat

Zajednio se mešaju 3,16 g (10,6 mmol) hidrohlorida 3-okso-1-(fenilmetil)-4-piperidinpropanonske kiseline (M = 297,7 g) (opisana u Japanese Patent Application J54098-772) sa 100 ml_ etanola, pa se ohladi sa 10°C. Tokom 15 min dodaje se u struji azota 1,84 g NaBH4, uz održavanje temperature između 8° i 13°C. Temperatura se ostavi da poraste na temperaturu okoline, a reakciona sredina se ostavi da stoji 1,5 h. Doda se još 380 mg NaBH4, pa se reakciona sredina ostavi da reaguje preko noći na temperaturi okoline.

Rastvarač se ispari pod snižeim pritiskom, a ostatak razmuti u 50 ml_ vode, pa podesi pH sa 10 na 2, korišćenjem koncentrovane hlorovodonične kiseline. Reakciona sredina ponovo se ispari pod sniženim pritiskom. Čvrsti ostatak (približno 10,8 g) se dvaput opere sa 100 ml_ etanola, a zatim se rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Tako se dobije 3,10 g hidrohlorida 3-hidroksi-1-(fenilmetil)-4-piperidinpropanske kiseline (M = 299,7 g), što odgovara prinosu od 97%.

Tako dobijenih 3,10 g (10,3 mmol) jedinjenja se razblaži sa 100 mL etanola, pa se doda 900 mg Pd/C sa 10% predhidrogenovane mase, u 30 mL etanola. Reakciona sredina se preko noći ostavi u atmosferi vodonika, na standardnom pritisku, a zatim se katalizator odvoji filtriranjem, a etanol isparavanjem pod sniženim pritiskom. Dobije se 1,90 g hidrohlorida trans-3-hidroksi-4-piperidinpropanske kiseline (M = 209,6 g), tj. prinos od 88%.

Uzme se 1,79 g (8,54 mmol) prethodno dobijenog jedinjenja pa se pomeša sa 20 mL etanola i 20 mL vode. Zatim se dodaje koncentrovani rastvor natrijum-karbonata, dok pH ne bude približno 8,5. Zatim se dodaju 1 mL alil estra hlormravlje kiseline i koncentrovani natrijum-karbonat, tako da se pH održava između 8 i 9.

Reakciona smeša se ekstrahuje etilacetatom, pa se vodena faza zakiseli na pH 2 dodavanjem koncetrovane hlorovodonične kiseline, pa se ponovo ekstrahuje etilacetatom. Posle sušenja i isparavanja pod sniženim pritiskom, dobije se 1,69 g sirovog proizvoda, koji se razmuti u smeši dihlorometana i etanola, pa se rastvarač filtrira i ponovo ispari pod sniženim pritiskom. Tako se dobije 1,40 g trans-3-hidroksi-1-[(2i3ropeniloksi)karbonil]^i)iperidinpropanske kiseline (M = 257 g), tj. prinos od 60%.

Rastvori se 3,24 g (12,6 mmol) gornje hidroksi-kiseline i 6,4 g trifeniffosfina u 60 mL THF, na 0°C, u atmosferi azota. Zatim se doda 2,5 mL DEAD, a posle 15 min reakciona smeša se ispari pod sniženim pritiskom, tako da se dobije 12 g sirovog proizvoda. Reakciona sredina se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz progresivno eluiranje sa smešom dihlorometana i etilacetata 9/1, 8/2, 7/3, čime se razdvoje cis i trans laktoni. Tako se dobije 2,72 g cis-laktona u smeši sa redukovanim DEAD i fosfinoksidom.

Ovaj proizvod se ponovo prebaci u rastvor, u 10 mL DME, pa se doda 8 mL 1M rastvora NaOH. Pošto je 1 h bila u kontaktu, reakciona smeša se dvaput ekstrahuje etilacetatom, zatim zakiseli na pH 2 sa 2M HCI i ponovo ekstrahuje etilacetatom. Posle sušenja i isparavanja pod sniženim pritiskom, dobije se 1,07 g hidroksi-kiseline.

Rastvori se 1,0 g sirove hidroksi-kiseline u smeši 5 mL dihlorometana i 2 mL metanola, pa se zatim tretira sa viškom difenildiazometana u dihlorometanu, sve dok ne' iščezne polazni materija!. Rastvarač se. otpari pod sniženim pritiskom, a proizvod prečisti hromatografijom, dajući 1,39 g difenilmetil cis-3-hidroksi-1-[(2-propeniloksi)karbonil]-4-piperidinpropanoata (M = 423 g), tj. ukupni prinos od 26%.

Zatim se u atmosferi azota rastvori 1,2 g (2,83 mmol) prethodno dobijenog proizvoda u 23 mL dihlorometana. Dodaju se zatim 390 uL sirćetne kiseline, pa 860 uL Bu3SnH i 70 mg Pd(PPh3)4. Rastvarač se otpari pod sniženim pritiskom, tako da se dobije 3,82 g sirovog proizvoda, koji se opere petroletrom. Dobije se 1,27 g proizvoda koji se filtrira kroz silicijum-dioksid sa dihlorometanom, a zatim sa 95/5, pa 90/10 smešom dihlorometana i metanola. Tako se dobije 0,87 g difenilmetil cis-3-hidroksi-4-piperidinpropanoata (M = 339 g), tj. prinos od 77%.

Rastvori se 400 mg (1,00 mmol) prethodno dobijenog jedinjenja u 25 mL dihlorometana, pa se doda 80 uL difozgena (CI3COCOCI), 336 uL TEA i 144 mg DMAP. Reakciona sredina se ostavi da 5,5 h reaguje na temperaturi okoline, pa se zatim razblaži dihlorometanom, nakon čega sledi pranje sa 10% rastvorom vinske kiseline u vodi, pa sa rastvorom natrijum-fosfatnog pufera sa pH=7, organska faza se osuši iznad natrijum-sulfata, i konačno rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Tako se dobije 380 mg sirovog proizvoda.

Prečišćavanje se obavlja hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometan/etilacetat 95/5, sa 0,1% vode. Dobije se 184mg naslovljenog jedinjenja (M=365,43 g), tako da se dobije prinos od 50%.

NMR spektar protona. U CDCI3, na 300 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multipiicitet: 1,60 do 1,88 (m): NCHrCHrCH; 2,48 (m): CH2-CHrCO; 2,78 (d) - 2,90 (m) - 3,33 do 3,47 (m); CH^-N-CH?; 4^0 (d): CHO-CH2; 6,89 (s): C02CH(C6H5)2; 7,33 (m): (C6H5)2.

IR (CHCI3): 1784, 1734, 1600, 1585, 1496 cm"<1>.

MS (pozitivni elektrosprej) m/z: [M]<+>= 365.

Primer 1a

cis- 7- okso- 6- oksa- 1 - azabiciklo[ 3. 2. 1loktan- 4- propanoinska kiselina

Rastvori se 176 mg (0,482 mmol) prethodno dobijenog proizvoda u 10 mL acetona. Doda se 90 mg Pd/C sa 10 mas%. Reakciona sredina se ostavi da 3 h reaguje u atmosferi vodonika pod standardnim pritiskom. Doda se još 25 mg katalizatora, pa se reakcija ostavi još 1 h i 15 min. Katalizator se odvoji filtriranjem, pa se rastvarač ispari pod sniženim pritiskom, dajući 146 mg proizvoda. Ovaj proizvod reaguje u 10 mL acetona i 35 mg Pd/C sa 10 mas%, u atmosferi vodonika, pa se reakcija ostavi da se obavi tokom 1 h. Katalizator se zatim odvoji filtriranjem, a fiftrat ispari pod sniženim pritiskom, Dobije se 137 mg sirovog proizvoda, koji kristališre iz smeše etilacetata i petroletra.

Tako je dobijeno 75 mg traženog proizvoda (M = 199 g), tj prinos od 78%.

NMR Spektar protona: U CDCb, na 250 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 1,30 do 1,63 (m) i 1,88 (m): NCH2-CH2-CH; 2,55 (t): CHrCH-CO; 3,06 (m) i 3,38 (m): CHj-N-CHg; 4,65 (d): C-CHO-CH2; 12,08 (s): mobilni H.

IR (Nujol): 1785, 1717 cm"<1>.

MS (FAB) m/z: [M+H]<+>= 200; 159.

Primer 2

difenilmetil trans- 7- okso- 6- oksa- 1 - azabiciklo[ 3. 2. 11oktan^ 4- acetat

U inertnoj atmosferi mešaju se zajedno 94 mg (0,259 mmol) hidrohlorida difenilmetil trans-3-hidroksi-4-piperidin-acetatnog jedinjenja (M = 361,87 g)

(opisano uEur. J. Med. Chem - Chim. Ther.1982, 17(6), 531-5) i 7 mL dihlorometana. Reakciona sredina se ohladi, koristeći kupatilo sa ledom, pa se

ubrizga 19 uL difozgena. Reakciona sredina se 25 min meša, pa se ubrizga 72 uL TEA. Reakciona sredina se 30 min meša na temperaturi okoline, pa se rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Reakciona sredina se zatim razmuti u 7 mL toluena. Zatim se doda 36 uL TEA, pa 31 mg DMAP. Reakciona sredina se zagreva 15 min na 100°C, pa se ostavi da se vrati na temperaturu okoline, posle čega sledi pranje 2 puta sa 4 mL 10% rastvora vinske kiseline u vodi, pa sa 4 mL vode zasićene natrijum-hloridom. Reakciona sredina se osuši iznad magnezijum-sulfata, pa filtrira i rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Dobije se 78 mg ulja koje se hromatografira na silicijum-dioksidu, sa 95/5 smešom dihlorometana i etilacetata, kao eiuentom.

Tako je dobijeno 35,7 mg očekivanog jedinjenja (M = 351,405 g), u obliku belih kristala, tj prinos od 39%.

Primer 2a

trans- 7- okso- 6- oksa- 1 - azabiciklof3. 2. 11oktan- 4- sirćetna kiselina

U inertnoj atmosferi izmešaju se 38,7 mg (0,110 mmol) proizvoda dobijenog u Primeru 2, 2 mL acetona i 38 mg katalizatora Pd/C sa 10 mas%. Reakciona sredina se stavi pod atmosferu vodonika pod standardnim pritiskom. Reakciona sredina se ostavi 45 min da reaguje, pa se katalizator izdvoji filtriranjem, a rastvarač ispari pod sniženim pritiskom.

Tako je dobijeno 32,6 mg sirovog proizvoda. Rekristalizacija se obavlja iz etiletra, tako da je dobijeno 14,2 mg belih kristala očekivanog jedinjenja (CsHioNCUM = 185,181 g), tj. prinos od 69%.

Primer 3

difenilmetil cis- 7- okso- 6- oksa- 1 - azabiciklof3. 2. 1 loktan- 4- acetat

Pomeša se 1,5 g (5,78 mmol) trans-1-[(l,l-dimetiletoksi)karbonil]-3-hidroksi-4-piperidinsirćetne kiseline (opisana uEur. J. Med. Chem. - Chim. Ther.1982, 17(6), 531-5), 7 mL dihlorometana, 3,03 g trifenilfosfina i 22 mL tetrahidrofurana. Doda se rastvor 0,91 mL DEAD u 2,5 mL tetrahidrofurana. Reakciona sredina se ostavi da 3 h i 20 min reaguje, pa se zatim doda 8,7 mL 1M natrijum-karbonata, a sa mešanjem se nastavi još 1 h i 15 min. Posle toga sledi ekstrakcija dvaput sa etilacetatom, pa podešavanje pH na 2 sa 2 M hlorovodoničnom kiselinom, i zatim tri puta ekstrakcija etiiacetataom. Kombinuiu se organske faze, operu vodom zasićenom sa natrijum-hloridom, pa osuše iznad magnezijum-suffata, filtriraju i rastvarač ispari pod sniženim priritkom.

Tako je dobijeno 1,37 g belih kristala 1,1-dimetiletil (3a,a,7a,a)-heksahidro-2-okso-furo[2,3-c]piridin-6-(2H)-karboksilata (C12H21NO5- M=259,304g), tj. prinos od 91%.

U inertnoj atmosferi pomeša se 1,37 g (5,28 mmol) prethodno dobijenog jedinjenja i 32 mL dihlorometana. Dodaje se višak rastvora difenildiazometana u dihlorometanu, sve dok ne iščezne polazni proizvod. Rastvarač se zatim ispari pod sniženim pritiskom, a 2,81 g tako dobijenog sirovog proizvoda se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, koristeći kao eluent dihlorometan, a zatim 95/5 smešu dihlorometan/etilacetat. Dobije se 2,00 g belih kristala difenilmetil cis-1-[(1,1-dimetiletoksi)karbonil]-3-hidroksi-4-piperidinacetata (M = 425,528 g), tj. prinos od 89%.

U 7,3 mol/L rastvora hlorovodonika u metanolu, unese se 0,6 g (1,41 mmol) prethodno dobijenog jedinjenja. Reakciona sredina se meša na temperaturi okoline, pa se posle 15 min doda 1 mL dihlorometana. Posle sledećih 15 min reakciona sredina se ispari pod sniženim pritiskom. Doda se takođe dihlorometan, pa se zatim reakciona sredina ponovo ispari. Ova operacija se nekoliko puta ponovi. Proizvod se zatim rekristališe iz etiletra.

Tako je dobijeno 0,44 g hidrohlorida difenilmetil cis-3-hidroksi-4-piperidinacetata, molekulske formule C2oH23N03- HCI (M = 361,871 g), tj. prinos od 86%.

Ova reakcija takođe vodi stvaranju promenljivih količina (3a,a,7a,a)-heksahidro-furo[2,3-c]piirdin-2-(3H)-on lakton hidrohlorida (M = 177,6 g).

U inertnoj atmosferi pomeša se 0,28 g (0,77 mmol) prethodno dobijenog jedinjenja C20H23NO3 HCI i 19 mL dihlorometana. Na 0°C doda se 60 uL difozgena, uz mešanje..Posle..25. min doda se0,32 mL TEA. Zatim se doda 94 mg DMAP, pa se reakciona sredina ostavi da se vrati na temperaturu okoline. Reakciona sredina se 4 h i 15 min meša, a zatim redom opere sa 10% rastvorom vinske kiseline u vodi, pa vodom zasićenom sa natrijum-hloridom. Nakon sušenja iznad magnezijum-sulfata i filtriranja, rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno 0,265 g očekivanog jedinjenja, molekulske formule C21H21NO4(M = 351,405 g), tj. prinos od 98%.

NMR spektar protona. U CDCI3, na 250 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 1,82 (m): N-CH2-CH2L2,30 do 2,70 (m): CO-CH2-CH; 2,93 (d) - 2,99 (dt) i 3,45 (m): Ctfe-N-Cji; 4,60 (d): CH-CH-0-CH2; 6,87 (s): C02CH(C6H5)2; 7,10 do 7,35 (m): (CeHg^.

IR (CHCI3) = 1786, 1734, 1600, 1587, 1496 cm'<1>.

MS (SIMS) m/z: [M+Na]<+>= 374<+.>

Primer 3a

cis- 7- okso- 6- oksa- 1- azabiciklof3. 2. 11oktan- 4- sirćetna kiselina

Pomeša se 55 mg (0,156 mmol) proizvoda dobijenog u Primeru 3, sa 3 mL etilacetata i 55 mg katalizatora Pd/C, sa 10 mas%. Reakciona sredina se stavi pod atmosferu vodonika na standardnom pritisku. Reakciona sredina se ostavi da 1,5 h reaguje, pa se katalizator odvoji filtriranjem, a rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Tako se dobije 38 mg sirovog proizvoda, koji kristališe iz smeše pentana i etiletra.

Tako je izolovano 16 mg belih kristala očekivanog jedinjenja (M = 185,181 g), tj. prinos od 55%.

NMR spektar protona. U CDCI3, na 250 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multipliicitet: 1,63 do 1,86 (m) i 1,91 (m): NCH2-CH2; 2,27 do 2,49 (m) i 2,54 (dd): CO-Chb-CH; 2,98 (d) i 3,54 (d): Cj±!-N-CH2-CH2; 3,04 (dt) i 3,41 (dd): CH2-N-CH2-CH2; 4,71 (d): CH-CHO-CH2.

IR (Nujol): 1784, 1734, 1686 cm"<1>.

MS (SIMS) m/z: [M+H]<+>= 186<+>, 167<+.>

P. imsrSb

meti) cis- 7- okso- 6- oksa- 1 - azabićiklof3. 2. 1 loktan- 4- acetat

Rastvori se 78 mg (0,421 mmol) jedinjenja dobijenog u Primeru 3a u 1 mL dihlorometana. U kapima se dodaje višak diazometana, sve dok ne zaostane žuto obojenje, pa se rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno 80 mg sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, i eluira sa smešom dihlorometan/etilacetat 95/5.

Tako je dobijeno 8,2 mg očekivanog jedinjenja (M = 199,206 g), tj. prinos od 10%.

Primer 4

cis- 7- okso- 6- oksa- 1 - azabiciklor3. 2. 11oktan- 4- acetonitril

Rastvori se 67 mg (0,38 mmol) (3a,a,7a,a)-heksahidro-furo[2,3-c]piirdin-2(3H)-on hidrohlorida (M=177,6g), dobijenog u Primeru 3, u 1 mL rastvora amonijaka u metanolu koncentracije 4,17 mol/L. Reakciona sredina se 5 h meša, rastvarač ispari pod sniženim pritiskom, pa se zatim ponovo doda 1 mL rastvora amonijaka u metanolu, a reakcija se ostavi da se nastavi još 18 h. Rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom, pa se tako dobije 79 mg cis-3-hidroksi-4-piperidinacetamida, molekulske formule C7H14O2N2(M = 158 g).

U inertnoj atmosferi pomeša se 75 mg jedinjenja dobijenog gore sa 9 mL dihlorometana. Reakciona sredina se ohladi u kupatilu sa ledom, pa se uvede 30 uL difozgena. Reakciona sredina se drži 40 min na 0-5°C, a zatim se uvede 0,16 mL TEA, a 5 min posle toga 46 mg DMA. Sa mešanjem se nastavi još 4 h na temperaturi okoline. Reakciona sredina se dvaput opere sa 2 mL 10% rastvora vinske kiseline u vodi, a zatim sa 2 mL zasićenog rastvora natrijum-hlorida u vodi. Reakciona sredina se osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno 35 mg sirovog proizvoda koji se razmuti u 30/70 smeši etilacetata i dihlorometana. Nečistoće se odvoje filtriranjem, a filtrat se ispari pod sniženim pritiskom.

Tako je dobijeno 23 mg očekivanog jedinjenja (M = 166,18 g) u obliku ulja, tj. prinos od približno 26%.

IRNujol): 2241, 1777 cm'<1>.

MS(EI) m/z: [M]<+>= 166, 137, 82, 55, 42.

Primer 5

3- benzoil- 1. 3- diazabiciklor2. 2. Hheptan- 2- on

U inertnoj atmosferi se pomeša 1,01 g (5,43 mmol) 1,1-dimetiletil 3-amino-1-pirolidinkarboksilata (M=186,25 g) (opisan u Patent Application WO 9801426) i 10 mL dihlorometana, pa se ovaj rastvor ohladi na 0°C, a zatim se u kapima dodaje 0,76 mL TEA. Sa mešanjem se nastavi još 15 min, uz održavanje temperature na 0°C, pa se zatim doda 0,63 mL benzoilhlorida. Reakciona sredina se ostavi da se vrati na temperaturu okoline, pa se razblaži dodavanjem 10 mL dihlorometana. Reakciona sredina se zatim opere 10% rastvorom vinske kiseline u vodi, zatim osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i dihlorometan odvoji isparavanjem pod sniženim pritiskom.

Tako je dobijeno 1,30 g 1,1-dimetiletil 3-(benzoilamino)-1-pirolidinkarboksilata (M = 292,36 g), u obliku žutog ulja. Odgovarajući prinos je 82%.

Pomeša se 1,30 g (4,46 mmol) ovog jedinjenja sa 10 mL metanola. Ovaj rastvor se ohladiha 0°C, zatim se postepeno uvede 6,12 mL rastvora vodonikhlorida u metanolu, koncentracije 7,3 mol/L. Rastvarač se zatim ispari pod sniženim pritiskom.

Tako je dobijeno 1,01 g N-(3-pirolidinil)-benzamid hidrohlorida (M = 226,707 g) u obliku mrkog ulja, tj. prinos blizak 100%.

U inertnoj atmosferi pomeša se 1,01 g (4,46 mmol) prethodno dobijenog jedinjenja sa 10 mL dihlorometana. Reakciona sredina se ohladi na 0°C, pa se zatim u kapima dodaje 1,36 mL TEA. Sa mešanjem se nastavi još 15 min, pa se u kapima dodaje 1,44 mL difozgena. Reakciona sredina se drži na 0°C 30 min, a zatim se ostavi da se vrati na temperaturu okoline. Reakciona sredina se zatim razblaži dihlorometanom, opere 10% rastvorom vinske kiseline u vodi, i zatim vođom;- Posle- -sušenja--Iznad. xnagnezipim-s.utfata^ filtriranja Lkoncentrisanja isparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom, dobije se 0,615 g sirovog proizvoda. Ovaj sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa 90/10 smešom dihlorometan/aceton. Na taj način je izolovano 0,320 g hlorida 3-(benzoilamino)-1-pirolidinkarboksilne kiseline, koja kristališe. Odgovarajući prinos je 28%.

Zatim se u inertnoj atmosferi rastvori 0,585 g (2,31 mmol) prethodnog jedinjenja u 18 mL tetrahidrofurana. Ovaj rastvor se ohladi na -78°C, pa se u kapima dodaje 2,55 mL IM rastvora litijum bis(trimetilsilil)amida u tetrahidrofuranu. Dobije se žuti rastvor, koji se drži 20 min na -78°C, a zatim se nastavi sa mešanjem 1 h, dopuštajući da temperatura raste. Na 0°C doda se 350 uL sirćetne kiseline, zatim 5 mL 10% rastvora vinske kiseline u vodi. Reakciona sredina se razblaži etilacetatom, pa opere 10% rastvorom vinske kiseline, pa rastvorom fosfatnog pufera sa pH=7 i najzad vodom. Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše isparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno 0,315 g sirovog proizvoda, u obliku žute čvrste supstance. Ovaj sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometana i etilacetata 90/10.

Na taj način je izolovano 0,140 g očekivanog jedinjenja Ci2H12N202(M = 216,24

g) u obliku bele čvrste supstance, tj. u prinosu od 28%.

IR (CHCfe): 1801, 1775, 1675, 1620, 1603, 1582 cm'<1>.

MS (pozitivni elektrosprej) m/z: [M]<+>= 216, 105, 77.

Primer 6

kaliiumova so trans- 6- f( fenilmetoksnkarbonill- 2- okso- l. 3-diazabiciklof2.2, 1] heptan- 3- sirćetne kiseline

Pomeša se 1 g (3,12 mmol) (M = 186,25 g) 1-(1,1-dimetiletil) i 2-(fenilmetil) trans-4-amino-1,2-pirolidinkarboksilata (opisan uJ. Org. Chem.1991, 56, 3009-3016), 10 mL tetrahidrofurana, 560 uL alilbromoacetata i 660 uL TEA. Reakciona sredina se ostavi da uz mešanje na temperaturi okoline reaguje tokom 14 h, zatim 3 h na 50°C--Posle sisdlrazbJaživanje saetilacetatom i pranje sa 10%rastvorom vinske kiseline u vodi, a zatim sa zasićenim rastvorom natrijum-hlorjda u vodi Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i rastvarač ispari pod snižeim pritiskom. Tako je dobijeno 1,21 g sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometana i etilacetata 80/20.

Tako je izolovano 0,99 mg 1-{ 1,1-dimetiletil) i (2-(fenilmetil) trans-4-[[[(2-propeniloksi)karbonil]metil]amino]-1,2-pirolidin dikarboksilata, molekulske formule Ci2H3oN206 (M = 418g).

U atmosferi azota, na 0°C, doda se u 6 mL 4M rastvora vodonikhlorida u etilacetatu 0,99 g (2,36 mmol) prethodno dobijenog jedinjenja. Reakciona sredina se ostavi da 15 min reaguje na temperaturi okoline. Rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom. Dobije se sirovi proizvod koji kristališe iz etiletra, tako da je dobijeno 0,95 g fenil metil trans-4-[[[(2-propeniloksi)karbonil]metil]amino]-2-pirolidinkarboksilat dihidrohlorida, molekulske formule Ci7H23N204-2HCI (M = 394

g)<.>

Rastvori se 0,5 g ovog proizvoda u 20 mL dihlorometana, pa se doda 1,3 mL 1M

rastvora natrijum-karbonata i 3 mL vode. Ovaj rastvor se ostavi da se slegne, pa sledi ekstrakcija dihlorometanom, sušenje iznad magnezijum-sulfata, pa filtriranje i isparavanje rastvarača pod sniženim pritiskom.

Tako je dobijeno 339 mg slobodnog diamina. Odgovarajući prinos je 83%.

U atmosferi azota rastvori se 100 mg (0,314 mmol) prethodno dobijenog diamina u 5 mL acetonitrila, na 0°C. Doda se 21 uL difozgena. Posle 15 min, ovaj rastvor se, u atmosferi azota, tokom 4 h dodaje smeši koja sadrži 38 mg DMAP i 88 uL TEA u 10 mL acetonitrila, zagrejanog na 70°C. Po završetku dodavanja reakciona smeša se ponovo zagreva 1 h, pa ohladi, razblaži etilacetatom i opere redom sa 10% rastvorom vinske kiseline u vodi i zasićenim rastvorom natrijum-hlorida ? u vodi. Posle sušenja iznad natrijum-sulfata, filtriranja i isparavanja rastvarača pod sniženim pritiskom, dobije se 58 mg sirovog proizvoda. Ovaj proizvod se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometan/etilacetat 8/2, dajući 19 mg 2-propenil trans-6-[(fenilmetoksi)karbonil]-2-okso-1,3-diazabiciklo[2,2,1 ]heptan-3-acetata, molekulske formule C18H20N2O5(M = 344,57 g), tj. prinos od 17%.

Zatim se rastvori 24 mg (0,069 mmol) prethodnog jedinjenja u 250 uL dihlorometana. U atmosferi azota doda se 3 mg Pd(PPh3)4, pa se doda 150 uL 0,5 M rastvora kalijum etil-2-heksanoata u etilacetatu. Posle nekoliko minuta formira se talog koji se centrifugira i dvaput opere sa 500 uL etilacetata.

Dobije se 24 mg očekivanog jedinjenja C15H15KN2O5(M = 342 g), u kvantitativnom prinosu.

NMR spektar protona. U DMSO, na 300 MHz, hemijska pomeranja u ppm i multiplicitet: 1,83 (ddd) i 2,56: N-CH2CHN-CH2; 2,50 i 2,79 (d): N-CHrCHN-CH2; 3,23 (d) i 3,41 (d): =C-N-CIH2-C=0; 3,62 (ddd): 0=C-CH-N-CH2; 4,23 (s): N-CH2-CH-N-CH2; 5,16 (s): C-O-Ctb-CeHs; 7,38 (m): C6H5-CH2.

MS (pozitivni elektrosprej) m/z: [2MK + H]<+>= 723, [2MK + Na]<+>= 707, [MK + Na]<+>= 365; [MK+Hf = 343.

Primer 7

metil trans- 3- benzoil- 2- okso- 1. 3- diazabiciklor2. 2. 1 lheptan- 6- karboksilat

Meša se u atmosferi azota 0,471 g (1,93 mmol) 1-(1,1-dimetiletil) i 2-metil trans-4-amino-1,2-pirolidinkarboksilata (opisan uJ. Org. Chem.1991, 56, 3009-3016) sa 3,5 mL suvog dihlorometana dok se ne rastvori. Ovaj rastvor se ohladi na 0°C, pa se u kapima dodaje 269 uL TEA. Reakciona sredina se 15 min meša, uz održavanje na 0°C, pa se zatim u kapima dodaje 224 uL benzoilhlorida.

Temperatura se zatim ostavi na 20°C tokom 1 h. Reakciona sredina se razblaži

sa 30 mL dihlorometana, zatim opere 10% rastvorom vinske kiseline u vodi, sa rastvorom zasićenim sa natrijum-bikarbonatom, pa vodom, Reakciona sredina se osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše isparavnjem dihlorometana pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno 0,6 g žutog ulja koje se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, koristeći kao eluent smešu dihlorometan/metanol 99/1.

Na ovaj način je izolovano 0,499 g 1-{ 1,1-dimetiletil) i 2-metil-trans-4-(benzoilamino)-1,2-pirolidindikarboksilata, molekulske formule C18H24N2O5(M =

348 g), tj u prinosu od 74%.

U atmosferi azota se pomeša 0,400 g (1,15 mmol) prethodno dobijenog jedinjenja sa 3 mL etilacetata, sa namerom da se jedinjenje rastvori, pa se zatim taj rastvor ohladi na 0°C i doda 2,89 mL rastvora 4 mol/L HCI u etilacetatu. Po isteku 15 min, sa mešanjem se nastavi još 1 h na temperaturi okoline. Rastvarač

se ukloni isparavanjem pod sniženim pritiskom.

Na ovaj način je dobijeno 0,350 g metil trans-4-(benzoilamino)-2-pirolidinkarboksilat hidrohlorida, molekulske formule C13H15N2O3-HCI (M = 284,744 g), u obliku čvrste supstance bež boje.

U atmosferi azota pomeša se 0,327 g (1,15 mmol) prethodno dobijenog jedinjenja sa 4 mL dihlorometana. Ova suspenzija se zatim ohladi na 0°C, pa se doda 352 uL TEA. Reakciona sredina se 15 min meša na 0°C, pa se doda 138

uL difozgena. Sa mešanjem se nastavi još 5 min na 0°C, a zatim se reakciona smeša ostavi da se vrati na temperaturu okoline. Ostavi se takođe da reaguje30

min. Reakciona sredina se zatim razblaži dihlorometanom, opere 10% rastvorom vinske kiseline u vodi, pa vodom i osuši izad magnezijum-sulfata. Posle filtriranja rastvarač se ukloni isparavanjem pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno 0,360

g sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometan/aceton 95/5.

Tako je izolovano 93,7 mg metil trans-4-(benzoilamino)-1-(hlorokarbonil)-2-pirolidinkarboksilat hidrohlorida (C14H14N2O4HCI, M = 310,74 g), tj. u prinosu od 26%.

U atmosferi azota se pomeša 93,7 mg (0,301 mmol) pethodno dobijenog jedinjenja sa 3 mL tetrahidrofurana. Temperatura rastvora se snizi na -78°C, a zatim se u kapima dodaje 332 uL 1M rastvora litijum-bis(trimetilsilil)amida u tetrahidrofuranu, pa se reakciona sredina drži još 5 min na -78°C. Reakciona sredina se 30 min meša na temperaturi okoline. Ovaj rastvor se ohladi na 0°C, pa se doda 55 uL sirćetne kiseline. Doda se 20 mL etilacetata i 3 mL fosfatnog pufera sa pH=7,0. Rastvor se ostavi da se smiri, posle čega sledi pranje vodom, sušenje iznad magnezijum-sulfata, filtriranje i koncentrisanje isparavanjem. Tako je dobijeno 76 mg pene koja se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometan/aceton 97/3.

Izolovano je 5 mg čistog očekivanog jedinjenja, molekulske formule Ci4Hi4N204 HCI (M = 274,279 g), tj. u prinosu od 6%.

IR (CHCI3): 1805, 1779, 1743, 1669, 1603, 1589, 1486 cm"<1>.

MS (El) m/z: [Mf = 274, 215, 169, 105, 77.

Primer 7a

fenilmetil trans- 3- benzoil- 2- okso- 1. 3- diazabiciklof2. 2. 1 lheptan- 6- karboksilat

Postupak se vodi na sličan način onome koji je naznačen u Primeru 7, polazeći od 0,92 g 1-(1,1-dimetiletil) i 2-fenilmetil trans-4-amino-1,2-pirolidinkarboksilata (opisan uJ. Org. Chem.1991, 5j6, 3009-3016), tako da je u 4 koraka dobijeno očekivano jedinjenje u ukupnom prinosu od 5,4%.

Primer 8

fenilmetil trans- 2- okso- 3-( fenilsulfonil)- 1. 3- diazabiciklof2. 2. 1 lheotan- 6- karboksilat

U atmosferi azota pomeša se 2,97 g (9,26 mmol) 1-( 1,1-dimetiletil) i 2-(fenilmetil) trans-4-amino-1,2-pirolidinkarboksilata (opisan uJ. Org. Chem.1991, 56, 3009-3016), molekulske formule C17H24N2O4(M = 320,392 g) i 25 mL dihlorometana. Reakciona sredina se ohladi na 5°C, pa se doda 1,3 mL TEA. Mešanje traje 10 min, pa se zatim doda 1,63 g benzensulfonilhlorida. Reakciona smeša se ostavi 15 min. da.se meša na 50G, a zatim se povisi temperatura reakcione sredine na 20°C i drži 45 min. Reakciona sredina se razblaži korišćenjem dihlorometana, pa opere da 10% rastvorom vinske kiseline u vodi, zatim fosfatnim puferom od pH=7,0i sa zasićenim rastvorom natrijum-hbrida u vodi. Reakciona sredina se osuši iznad magnezijum-sulfata, pa se rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno 4,5 g sirovog proizvoda koji se hromatografira na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometana i etilacetata 90/10.

Tako je izolovano 4,06 g 1-(1,1-dimetiletil) i 2-(fenilmetil) trans-4-[(fenilsulfonil)amino]-1,2-pirolidinkarboksilata molekulske formule C23H28N2O6S (M = 460,552 g), što odgovara prinosu od 95%.

Pomeša se 3,83 g (8,31 mmol) prethodno dobijenog sulfonamida sa 10 mL anhidrovanog metanola. Ovaj rastvor se ohladi na 0°C, pa se na ovoj temperaturi doda 8,2 mL rastvora 10 mol/L hlorovodonika u metanolu. Ovaj rastvor se 5 min meša na 0°C, a zatim se temperatura ostavi da se povisi na temperaturu okoline. Posle 30 min metanol se ispari pod sniženim pritiskom, a reakciona sredina se nekoliko puta razmuti u metanolu, a zatim u dihlorometanu. Hidrohlorid zatim kristališe iz etiletra.

Na ovaj način je dobijeno 3,2 g fenilmetil trans-4-[(fenilsulfonil)amino]-2-pirolidinkarboksiiat hidrohlorida, molekulske formule C18H20N2O4S HCI (M = 396,896 g), što odgovara prinosu od 96%.

U inetnoj atmosferi se pomeša 2,78 g (7 mmol) prethodno dobijenog hidrohlorida sa 28 mL dihlorometana. Ova reakciona sredina se zatim ohladi na oko 0-5°C, pa se doda 2,15 mL TEA. Sa mešanjem se nastavi još 15 min na temperaturi koja se drži između 0 i 5°C, pa se doda 0,46 mL difozgena. Reakciona sredina se drži na ovoj temperaturi 4 min, a zatim se doda 10% rastvor vinske kiseline u vodi, pa se reakciona sredina razblaži korišćenjem dihlorometana, dekantira, opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi, osuši iznad magnezijum-suffata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Na taj način je dobijeno 3,1 g žutog ulja koje se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa sr^šomdih!.crometan<sfilacetat.9/1. Izolovano je 1,82 g fenilmetil trans-1-(hlorokarbonil)-4-[(fenilsulfonil)amino]-2-pirolidinkarboksilata, molekulske formule Ci9H19CIN205S (M = 422,89 g), što. odgovara prinosu od 61%.

U inertnoj atmosferi se pomeša 1,81 g (4,28 mmol) prethodno dobijenog karbamoilhlorida sa 31 mL tetrahidrofurana. Dobijeni rastvor se ohladi na -70°C, pa se zatim na ovoj temperaturi, tokom 10 min, dodaje 4,7 mL 1M rastvora litijum-bis(trimetilsilil)amida u tetrahidrofuranu. Reakciona sredina se 45 min meša na -70°C, a zatim se pusti da temperatura poraste na oko 0°C. Na ovoj temperaturi reakciona sredina se drži 2 h i 30 min. Zatim se doda 295 uL sirćetne kiseline. Reakciona sredina se razblaži dihlorometanom, pa opere 10% rastvorom vinske kiseline u vodi, fosfatnim puferom od pH=7,0 i sa zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi. Sledi sušenje iznad magnezijum-sulfata i koncentrisanje do suva pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, koristeći kao eluent smešu dihlorometan/etilacetat 95/5.

Na ovaj način je dobijeno 244 mg očekivanog jedinjenja, molekulske formule C19H18N2O5S (M = 386,429 g), što odgovara prinosu od 14%.

NMR spektar protona. U CDCb, na 400 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 2,15 (m): 0=C-CH-Chb; 2,85 (d) i 3,08 (d); 0=C-N-CHj>; 3,62 (m): 0=C-CH-N-CH2;4,94 (s): 02S-N-CH-CH2; 5,16: CO^hbCeHa 7,34 (m): Cefcfe; 7,57 (m) - 7,68 (m) i 8,03 (m): S02C6H5.

IR(CHCb): 1780, 1743, 1586, ,499 cm"1.

MS ( pozitivni elektrosprej) m/z: [2M+Na]<+>= 795; [M+Na+CH3CN]<+>= 450; [M+Na]<+>= 387.

Primer 9

fenilmetil trans- 3- benzoM- metil- 2- okso- l , 3- diazabiciklof2. 2. 1 lheptan- 6-

karboksilat

U inertnoj atmosferi zajedno se mešaju 18,69 g (58,52 mmol) 1-(1,1-dimetil-etil) i 2-(fenilrnetil) 4-okso-1,2-pj.rol^C/)em. Pharm. Buli. 1995,43(8), 1302-1306), molekulske formule C17H21NO5(M = 319,361 g) i 500 mL anhidrovanog etiletra. Dobijenom rastvoru se doda suspenzija 10 g CeCI3u 50 mL anhidrovanog etiletra. Ova suspenzija se meša 30 min na 20°C, a zatim ohladi na -60°C. Zatim se doda 20 mL 3M rastvora MeMgBr u etiletru. Reakciona sredina se ostavi da reaguje 1 h na -60° C, pa se ostavi da tokom 30 min temperatura poraste na 0°C. Neutralizacija se obavlja sa 10% rastvorom NH4CI u vodi, posle čega sledi ekstrakcija dihlorometanom, filtriranje, pranje organske faze vodom, sušenje iznad magnezijum-sulfata i koncentrisanje do suva pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno 19,33 g ulja koje se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometan/terc-butil metiletar 90/10.

Dobijeno je 7,21 g 1-(1,1-dimetiletil) i 2-(fenilmetil) cis-4-hidroksi-4-metil-1,2-pirolidinkarboksilata, molekulske formule C18H25NO5(M = 335,404 g), sa prinosom od 36%, kao i 2,5 g alkoholnog epimera.

U inertnoj atmosferi mešaju se zajedno 3,17 g (9,45 mmol) prethodno dobijenog jedinjenja i 70 mL dihlorometana. Ova reakciona sredina se ohladi na 5°C, pa se u kapima dodaje 1,28 mL metansulfonilhlorida. Reakciona sredina se 45 min meša na 5°C. Sledi pranje sa 10% rastvorom vinske kiseline u vodi, zatim fosfatnim puferom sa pH=7,0 i najzad vodom. Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše do suva pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno 3,19 g ulja koje se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometan/etilacetat 90/10.

Izolovano je 2,75 g 1-(1,1-dimetiletil) i 2-(fenilmetil) cis-4-metil-4-[(metilsulfonil)oksi]-1,2-pirolidindikarboksilata, molekulske formule C19H27NO7S (M = 413,494 g), što odgovara prinosu od 70%.

Pripremi se rastvor 2,54 g (6,14 mmol) prethodno dobijenog mezilata u 40 mL dimetitfromamida. Ovoj reakcionoj sredini se doda 519 mg (7,98 mmol) NaN3, na 206C, pa se reakciona sredina 2 h zagreva na 50°C. Posle hlađenja, ona se prespe u 250 mL vode, pa ekstrahuje sa 250 mL dihlorometana. Organska faza se opere vodom, zatim osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari do suva pod sniženim pritiskom. Dobije se 2,4 g sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometan/etilacetat 95/5.

Tako je izolovano 1,66 g 1-(1,1-dimetiletil) i 2-(fenilmetil) tms-4-azido-4-metil-1,2-pirolidinkarboksilata, molekulske formule C18H24N4O4(M = 360,42 g) (titar približno 30 mas%), što odgovara prinosu od približno 25%.

Rastvori se 1,85 g prethodno dobijenog azida (tj. približno 1,7 mmol) u 18 mL toluena. Zatim se doda 1,38 mL Bu3SnH i 84 mL AIBN, na 20°C. Reakciona sredina se dovede na 75°C, pa se na toj temperaturi drži 2 h. Ispari se toluen, a zatim sledi ponovno rastvaranje u etilacetatu. Zasićeni rastvor kalijum-fluorida u vodi se 30 min meša na temperaturi okoline. Reakciona sredina se filtrira kroz Clarcel, pa se ostavi da se slegne, a organska faza osuši iznad magnezijum-sulfata. Posle isparavanja rastvarača pod sniženim pritiskom, dobije se 3 g ulja koje se hromatografira na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometan/metanol 9/1.

Izolovano je 560mg 1-(1,1-dimetiletil) i 2-(fenilmetil) trans-4-amino-4-metil-1,2-pirolidinkarboksilata, molekulske formule C18H26N2O4(M = 334,419 g). Prema tome, prinos je kvantitativan.

U inertnoj atmosferi se pomeša 578 mg (1,72 mmol) prethodno dobijengo amina sa 30 mL dihlorometana. Reakcona sredina se ohladi na 5°C, pa se u kapima dodaje 290 uL TEA, a zatim 240 uL benzoilhlorida. Sa mešanjem na 5°C se nastavi još 30 min. Reakciona sredina se razblaži dihlorometanom, opere 10% rastvorom vinske kiseline u vodi, zasićenim rastvorom natrijum-karbonata u vodi, zatim vodom, pa se organska faza suši iznad magnezijum-sulfata, a rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno 950 mg ulja koje se prečisti hromatografijom, uz eluiranje sa smešom dihlorometan/etilacetat 90/10.

Na taj način je izolovano 7.32. mg H1.1-dimetilet.il) i 2-(fenilmetil) trans-4-(benzoilamino)-4-metil-1,2-pirolidinkarboksilata, molekulske formule C25H30N2O5(M = 438,528 g), što odgovara prinosu od 97%.

Rastvori se 636 mg (1,45 mmol) prethodno dobijenog amida u 1,9 mL etilacetata, pa sledi hlađenje na oko 0-5°C u kupatilu sa ledom, a zatim se doda 3,2 mL rastvora hlorovodonika sa 4,6 mol/L u etilacetatu. Temperatura se pusti da se povisi na 20°C, a zatim se, posle 1 h, rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Zatim se hidrohlorid kristališe iz etiletra.

Na ovaj način izolovano je 570 mg hidrohlorida fenilmetil trans-4-(benzoilamino)-4-metil-2-pirolidinkarboksilata, molekulske formule C20H22N2O3-HCI (M = 374,87

g) u obliku belog praha. Prema tome, prinos je kvantitativan.

U inertnoj atmosferi rastvori se 100 mg (0,267 mmol) prethodno dobijenog

hidrohlorida u 1,5 mL dihlorometana. Reakciona sredina se ohladi na oko 0-5°C, pa se doda 90 uL TEA. Reakciona sredina se 15 min meša na 5°C, pa se zatim doda 20 uL difozgena. Nastavi se još 30 min sa mešanjem na 5°C. zatim se reakciona sredina tretira sa 10% rastvorom vinske kiseline u vodi, pa ekstrahuje dihlorometanom, a organska faza opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi, osuši iznad magnezijum-sulfata, a rastvač ispari pod snižeim pritiskom. Tako je dobijeno 130 mg ulja koje se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometan/etilacetat 9/1.

Zatim je izolovano 72 mg fenilmetil trans-4-(benzoilamino)-1-(hlorokarbonil)-4-metil-2-pirolidinkarboksilata, molekulske formule C21H21N2O4CI (M = 400,865 g), što odgovara prinosu od 67%.

Rastvori se 373 mg (0,830 mmol) prethodno dobijenog jedinjenja u 9 mL tetrahidrofurana. Ovaj rastvor se ohladi na -70<8>C, pa se tokom 5 min dodaje 1 mL 1M rastvora litijum-bis(trimetilsilil)amida u tetrahidrofuranu. Reakciona sredina se ostavi da se tokom 45 min zagreje na O'C, pa se zatim doda 69 uL sirćetne kiseline. Reakciona sredina se zatim razblaži dihlorometanom, opere 10% rastvorom vinske kiseline u vodlrzatimfosfainirnl piferpm sa pH=7,0 i zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi. Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata, koncentriše do suva pod snižeim pritiskom, tako da je dobijeno 330 mg sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometan/etilacetat 98/2, koja sadrži 0,1 vol% TEA.

Na taj način je izolovano očekivano jedinjenje molekulske formule C21H20N2O4(M =364,404 g), što odgovara prinosu od 36%.

NMR spektar protona. U CDCI3, na 300 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 1,76 (s) CH3; 2,11 (dd) i 2,73 (ddd): N-CH-Ctb; 2,93 (dt) i 3,00 (d): N-CH2; 3,96 (ddd): N-CH-CH2; 5,21 COaC&CeHs; 7,36 (m): C^Catfe; 7,43 (t) i 7,57 (tt) i 7,72 (d): COCeHs.

IR (CHCI3): 1776, 1745, 1682, 1601, 1580, 1498 cm"<1>.

MS (pozitivan elektrosprej) m/z: [2M + Naf = 751; [2M + Hf = 729; [M + Na]<+>= 387; [M + Hf = 365.

Primer 10

1- propenil- trifenirfosfoniiumova so fenilmetil trans- 2- okso- 3-( surfoksn- 1. 3-diazabiciklor2. 211heptan- 6- karboksilata

U inertnoj atmosferi rastvori se 15 g (46,71 mmol) 1-(1,1-dimetiletil) i 2-<fenilmetil) cis-4-hidroksi-1,2-pirolidinkarboksilata (komercijalni proizvod), molekulske formule C17H23N05(M = 321,377 g), u 225 mL anhidrovanog dihlorometana. Ovom rastvoru se doda 5,42 mL 2,6-lutidina. Sledi hlađenje na -70°C, a zatim se tokom 5 min uvodi 8,25 mL anhidrida trifluorometansutfonske kiseline. Reakciona sredina se meša 10 min na -70°C, a zatim se na -70°C uvede 4,43 g O-alil-hidroksil-amina. Reakciona smeša se zatim ostavi 27 h na temperaturi okoline. Reakciona smeša se razblaži dihlorometanom, a zatim opere sa 10% rastvorom vinske kiseline u vodi, pa zasićenim rastvorom NaHC03i vodom. Organska faza se osuši iznad natrijum-suffata, a rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Na taj način je dobijeno 23 g sirovog ulja koje se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, a eluent je redom 95/5, 90/10 i zatim 80/20 smeša dihlorometan/etilacetat.

Izolovano je 7,18 g 1-(1,1-dimetiletil) i 2-(fenilmetil) trans-4-[(2-propaniloksi)amino]-1,2-pirolidindikarboksilata, molekulske formule C20H28N2O5(M = 376,456 g), što odgovara prinosu od 40%.

Rastvori se 3,25 g (8,63 mmol) prethodno dobijenog jedinjenja u 3,5 mL etilacetata. Reakciona sredina se ohladi na oko 0-5°C, a zatim se doda 19 mL 4,6 mol/L rastvora hlorovodonika u etilacetatu. Reakciona sredina se ostavi da reaguje, uz mešanje, na oko 0-5°C, tokom 40 min. Rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom, nakon čega sledi nekoliko puta tretiranje dietiletrom dok se ne ekstrahuje gornji deo rastvora. Na taj način je dobijeno 2,54 g hidrohlorida u obliku belog taloga, koji se rastvori u 55 mL dihlorometana, uz mešanje. Doda se 7,3 mL 2M rastvora natrijum-karbonata. Posle dekantiranja organska faza se osuši iznad natrijum-sulfata. Dihlorometan se ispari pod sniženim pritiskom.

Tako je dobijeno 2,12 g fenilmetil trans-4-[(2-propeniloksi)amino]-2-pirolidinkarboksilata, molekulske formule C15H20N2O3(M = 276, 337 g), u obliku ulja, tj. u prinosu od 89%.

U inertnoj atmosferi se rastvori 4,14 g (15 mmol) prethodno dobijenog jedinjenja u 1,5 L acetonitrila. Reakciona sredina se ohladi na oko 0-5°C, pa se doda 1,14 mL difozgena. Meša se 15 min, uz održavanje temperature na 0-5°C, a zatim se redom dodaju 4,6 mL TEA i 1,83 mL DMAP u 80 mL acetonitrila. Temperatura se pusti da naraste na temperaturu okoline, pa se reakciona sredina ostavi da reaguje 26 h, kada se ispari polovina rastvarača pod sniženim pritiskom. Zatim se reakciona sredina tretira sa 10% rastvorom vinske kiseline u vodi, pa ekstrahuje dihlorometanom. Organska faza se opere korišćenjem zasićenog rastvora natrijum-hlorida u vodi, osuši iznad magnezijum-sulfata i rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno 43 g sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometan/etilacetat 90/10, koja sadrži 0,1 % TEA: izolovano je 312 mg tmiimtfl trans-2-okso-3-(2-pnopeniloksi)-13-diazabiciklo[2,2,1]heptan-6-karboksilata, molekulske formule Ci6Hi8N204(M = 302,33 g), što odgovara prinosu od 7%.

U inertnoj atmosferi rastvori se 70,2 mg (0,232 mmol) prethodno dobijenog jedinjenja u 2,3 mL dihlorometana. Zatim se unese 26,5 uL sirćetne kiseline i 134 mg Pd(P(Ph)3)4. Reakciona sredina se ostavi da reaguje 40 min na temperaturi okoline, a zatim se temperatura snizi na -20°C, pa se doda 2,96 mL 0,314 mol/L rastvora kompleksa S03-piridin. Reakciona sredina se ostavi da reaguje 2 h i 30 min, a zatim se doda dihlorometan, isparavanje se obavi pod sniženim pritiskom, posle čega sledi tretiranje sa 40 mL dihlorometana i pranje sa 5 mL vode. Organska faza se odvoji i osuši iznad natrijum-sulfata, pa se rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Na taj način je dobijeno 280 mg sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje redom sa smešom dihlorometan/aceton 80/20, koja sadrži 0,1% TEA, a zatim sa smešom dihlorometan/aceton 50/50, koja sadrži 0,1% TEA.

Izolovano je 34,0 mg očekivanog jedinjenja, molekulske formule C34H33N2O7SP (M = 644,689 g), u obliku žutog ulja, tj. u prinosu od 23%.

NMR spektar protona. U CDCI3, na 400 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 2,00 (m) i 2,48 (m): CH2-CH-C=0; 2,72 (d) i 3,12 (s): CH-Chb-N; 3,75 (m): CH2-C_H-C=02; 4,71 (s) CH-CH2-N; 5,18 [AB] CJ±>-C6H5; 7,35 (m): CH2C6H§i 2,29 (m): CH3-CH=CH; 6,62 i 7,21 CH3-CH=CH; 7,60-7,85 P(C6H5)3. MS (negativni i pozitivni elektrosprej) m/z: [Manj«,]" = 341; [Mtatjonf = 303.

Primer 11

1- prppenil- trifenitfosfoniiumova so metil trans- 2- okso- 3-( sulfooksi)- 1, 3-diazabiciklof2.2. 1 lheptan- 6- karboksilata

Postupak se obavlja kao u Primeru 10, ali se polazi od 207 mg 1-(1,1-dimetiletil) i 2-metil cis-4-hidroksi-1,2-pirolidindikarboksilata. Tako je dobijeno 12 mg željenog proizvoda formule GrNioNaOrS ^M - 266,231 g)

MS (negativni i pozitivni elektrosprej) m/z: [Manjon]" = 265; [Mtetjon] = 303.

Primer 12a

difenilmetil trans- 7- okso- 6- oksa- 1 - azabiciklof3. 2. 11oktan- 3- karboksilat

U inertnoj atmosferi mešaju se zajedno 8 mL dihlorometana i 347 mg (1 mmol) difenilmetil cis-5-hidroksi-3-piridinkarboksilat hidrohlorida (opisan uActa Chem. Scand. ser. B,35(4), 289-294). Reakciona sredina se ohladi na 0°C, a zatim se dodaju 346 uL TEA i 72 uL difozgena. Reakciona sredina se ostavi da reaguje 15 min uz održavanje temperature na 0°C, a zatim se rastvarač ispari pod sniženim pritiskom, nakon čega sledi tretiranje sa 25 mL suvog toluena i filtriranje da se ukloni TEA hidrohlorid. U filtrat se doda 553 uL TEA, pa se 4 h zagreva pod refluksom. Reakciona sredina se zatim razblaži etilacetatom i opere 10% rastvorom vinske kiseline u vodi, pa zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi, a organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata. Obavi se isparavanje pod sniženim pritiskom, kada je izolovano 339 mg sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom toluen/etilacetat 70/30.

Na taj način je izolovano 146 mg očekivanog jedinjenja (M = 337,378 g), što odgovara prinosu od 43%.

NMR spektar protona. U CDCb, na 250 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 2,15 (ddd) i 2,73 (dq): N-Chb-CHO-Chb; 2,92 (tt): 02C-CH-; 3,00 (d) i 3,45 (d): N-Cfcb-CHO; 3,48 (dd) i 4,07 (dd): N-CH2-CH-CO2; 4,79 (dt): N-CH2-CHO; 6,90 (s): C02-CH-(C6H5)2; 7,33 (m): (C6H5)2.

IR (CHCI3): 1792, 1734, 1600, 1585, 1497 cm"<1>.

MS (ES) m/z: [M]<+>= 337, 292, 183, 167.

Primer 12b

trans- 7- okso- 6- oksa- 1 - azabiciklof3. 2, 11oktan- 3- karboksilna kiselina

Mešaju se zajedno 320 mg jedinjenja dobijenog u Primeru 12a, 17 mL acetona i 70 mg Pd/C katalizatora sa 20 mas%. Obavlja se mešanje u atmosferi vodonika pod standardnim pritiskom, Po isteku 2,5 h doda se 70 mg katalizatora, pa se ostavi da reaguje još 1,5 h, posle čega se reakciona sredina filtrira. Rastvarač se otpari pod sniženim pritiskom, kada je dobijeno 350 mg sirovog proizvoda koji kristališe iz pentana. Obavi se filtriranje, pri čemu je izolovano 158 mg traženog proizvoda, molekulske formule C7H9NO4( M = 171,154 g), u obliku sive čvrste supstance. Odgovarajući prinos je 89%.

NMR spektar protona. U DMSO, na 300 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 2,10 (ddd) i 2,43 (dm): N-CH2-CHI-CH2; 2,83 (tt): O2C-CH-; 3,13 (d) i 3,27 (dm): N-CH2-CHO; 3,40 (dd) i 3,72 (d): N-CH2-CH-CO2H, 4,81 (m): N-CH2-CHO; 12,54 (bs): C02H.

IR(Nujol): 1782, 1692 cm'<1>.

MS (El) m/z: [Mf = 177, 155, 127, 82, 70.

Primer 12c

( 4- nitrofenil) metil trans- 7- okso- 6- oksa- 1 - azabiciklof3. 2. 11oktan- 3- karboksilat

U inertnoj atmosferi mešaju se zajedno 30 mg (0,175 mmol) kiseline dobijene u Primeru 12b i 0,5 mL dihlorometana. Zatim se doda 26,8 mg 4-nitrobenzil alkohola, 2,2 mg DMAP i 37 mg EDCI. Reakciona sredina se ostavi da reaguje 2 h, uz mešanje, na temperaturi okoline. Zatim se organska faza razblaži dihlorometanom, opere sa 10% rastvorom vinske kiseline u vodi i fosfatnim puferom sa pH=7. Posle sušenja organske faze iznad natrijum-suifata i isparavanja rastvarača pod sniženim pritiskom, dobije se 57 mg sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom toluen/etilacetat 85/15.

Proizvod se zatim kristališe iz smeše etiletra i pentana, dajući 34 mg belih kristala traženog jedinjenja (M = 306,277 g). Odgovarajući prinos je 63,5%. NMR spektar protona. U CDCI3, na 300 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 2,14 (ddd) i 2,84 (dm): N-CH2-CHO-CH2; 2,90 (tt): 02C-CH; 3,10 i 3,49 (dm): N-CH2-CHO; 3,43 (dd) i 4,14 (bd): N-CHbCH-C02; 5,27 [AB]: C02-CH2-C6H5; 7,56 i 8,24 [AA'BB']: C-C6H5-N02.

!R ( CHCh) : 1799, 1789, 1741,. 1609, 1526, 1495 cm"<1>.

MS (El) m/z: [M]<+>= 306, 170, 136, 126, 106, 82.

Primer 13

6-( fenilmetilV1. 6- diazabiciklor3. 2. 11oktan- 7- on

Korak A:

Doda se 30,7 mL TEA, na oko 0-5°C, u rastvor 20,71 g 3-amino-piridina u 200 mL metilenhlorida, a zatim se tokom 15 min u kapima dodaje 25,5 mL benzoilhlorida, pa se reakciona sredina ostavi da se vrati na temperaturu okoline. Posle 1 h mešanja, reakciona sredina se opere vodom, a zatim zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata, pa se organska faza osuši iznad natrijum-suffata, a rastvarač otpari pod sniženim pritiskom. Dobije se 42,29 g očekivanog kristalisanog proizvoda (M = 198,226 g).

Korak B:

Dodaju se 4,3 mL koncentrovane hlorovodonične kiseline i 500 mg rodijuma na aluminjumu, sa 5 mas%, u rastvor 10 g proizvoda, dobijenog u Koraku A, u 200 mL metanola. Reakciona sredina se 15 h drži u atmosferi vodonika, pod pritiskom od 60-110 bar. Reakciona smeša se filtrira, opere metanolom, a zatim se filtrat koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobije se hidrohlorid očekivanog proizvoda u smeši sa 10% hidrohloridom polaznog materijala.

Ovaj proizvod se razmuti u 250 mL metilenhlorida, pa se doda 1,1 ekvivalent 0,5 M natrijum-karbonata. Posle 25 min mešanja dekantira se metilenhlorid, organska faza opere vodom, osuši i ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se hromatografira na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom metilenhlorid/ metanol/tiretilamin 92/8/3.

Dobije se 7,4 g očekivanog kristalisanog proizvoda, tj. u prinosu od 72%.

Korak C:

Rastvori se 20 g proizvoda, dobijenog kao što je opisano u Koraku B, u 600 mL 1,2-dimeicksietana. Tokom 39 min dodaje se ovom ..raslvoru 14,8 g litiium-aluminijumhidrida. Reakciona sredina se 16 h zagreva na 75-80'C, uz mešanje u u inertnom gasu, zatim ohladi na 0°C, pa se tokom 45 min dodaje 11 mL vode, bez da se prevaziđe 12°C. Reakciona sredina se meša 10 min, filtrira i talog ispere metilenhloridom. Filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobije se 17,8 g očekivanog proizvoda u obliku ulja, koje se destiliše pod sniženim pritiskom (temperatura ključanja: 114-121°C / 0,8 mbar). Izolovano je 16 g očekivanog proizvoda, tj. u prinosu od 86%.

Korak D: 6-(fenilmetil)-1,6-diazabiciklo[3,2,1 ]oktan-7-on

Rastvori se 1,06 g proizvoda, dobijenog u Koraku C, u 28 cm"3 toluena, ohladi se na 0°C, pa se pod inertnim gasom doda 337 uL difozgena. Zatim se temperatura pusti da se povisi, pa se 2 h održava na 20° C. Reakciona sredina se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se hromatografira na silicijum-dioksidu, uz eluiranje redom, sa metilenhloird/acetonom 95/5, zatim 80/20 i konačno sa metilenhlorid/metanol/trietilaminom 92/8/3, pa je dobijeno 362 mg očekivanog proizvoda, Ci3Hi6N20 (M = 216,85 g), tj. u prinosu od 30%.

CPV/masena spektrometrija (El) m/z: [M]<+>= 216, 125, 91.

IR(CHCI3): 1718, 1498 crn<1>.

Primer 14

6- benzoit- 1. 6- diazabiciklof3. 2. 11oktan- 7- on

Korak A: 3-(benzilamino)-1-piperidinkarboksilna kiselina

U atmosferi azota rastvori se 5 g proizvoda dobijenog u Koraku B Primera 13, u 1,25 L anhidrovanog toluena, pa se zatim tokom 3 min dodaju 3,4 mL TEA i 1,47 mL difozgena, na 0-5°C. Posle 20 min na 0-5°C reakciona sredina se zagreje na 20°C, gde se održava 75 min uz mešanje, a zatim se rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se hromatografira na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom metilenhloird/aceton 8/2. Dobije se 3,44 g očekivanog proizvoda (prinos 52,6%).

Korak B: 6-benzoil-1,6-diazabiciklo[3,2,1 ]oktan-7-on

U atmosferi azota ubaci se 48 mg natrijum-hidrida, 50% disperzija u ulju, u 20 mL THF. Reakciona sredina se ohladi na 0-5°C, pa se zatim u jednoj porciji doda 266 mg proizvoda dobijenog u Koraku A. Temperatura se ostavi da poraste na temperaturu okoline, pa se zatim dodaju 60 uL sirćetne kiseline i 10 mL fosfatnog pufera sa pH=7. Zatim se doda malo etilacetata, pa se reakciona sredina dekantira i re-ektrahuje etilacetatom. Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata, zatim rastvarači ispare pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se hromatografira na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa dihlorometanom koji sadrži 2% acetona.

Tako je dobijeno 143 mg traženog proizvoda, C13H12N2O2(M = 228,25 g). Odgovarajući prinos je 62%.

NMR spektar protona. U CDCI3, na 250 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 1,20 - 2,15 (m) i 2,42 (m): NCH-CH?-CH?-: 2,80 (d) - 2,93 (d); 3,11 (m); 3,28 do 3,58 (m): CH?-N: 4,54 (m):CH-N; 7,43 (m); 7,55 (m); 7,69 (m): CeH§.

IR(CHCb): 1758, 1672, 1605, 1586, 1492.

MS (El) m/z: [M]<+>= 230, 125, 105, 77.

Primer 15

7- okso- 1. 6- diazabiciklof3. 2. 11oktan- 6- sirćetna kiselina

Korak A: 5-[(1,1 -dimetiletil)dimetilsilil]-1,6-diazabiciklo[3,2,1 ]oktan-7-on]

U atmosferi azota stavi se 843 mg litijuma u 320 mL amonijaka, pa se kondenzuje na -70°C. Tokom 10 min, na -70°C, dodaje se 7,56 g (34,8 mmol) proizvoda dobijenog u Primeru 13, u 160 mL tetrahidrofurana. Sa mešanjem se nastavi još 5 min, a zatim se amonijak destiliše u struji azota, uz lagano zagrevanje do 20°C, kada se u nastalu suspenziju lagano dodaje 7,9 g (1,1-dimetiletil)dimetilsilil-hlorida u 10 cm<3>tetrahidrofurana, pa se sve meša 10 min. Zatim se dodaju 160 cm<3>etilacetata, pa 60 cm<3>10% rastvora vinske kiseline u vodi. Obavi se dekantiranje, nakon koga sledi re-ekstrakcija etilacetatom, a organska faza se opere vodom, osuši iznad natrijum-sulfata i rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje se hromatografira na silicijum-dioksidu sa 10% vode, uz eluiranje sa metilenhloridm, zatim smešom metilenhloird/aceton 8/2, tako da je dobijeno 3,04 g očekivanog proizvoda (prinos: 36,2%).

NMR spektar protona. U CDCI3, na 250 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 0,21 (S) i 0,40 (S): SiCH3; 0,97 (S): SitBu; 1,5 do 1,8 (m) i 2,07 (m): N-CH-CHrCJi; 2,85 (d) i 3,32 (m): -CH-C±b-N: 2,93 (dt) i 3,32 (m): -CH2-CH-2-N; 3,65 (m): CJH-N.

IR(CHCI3): 1710, 842 cm"1.

MS (El) m/z: [M]<+>= 240, 225, 183, 100, 83, 57.

Korak B: fenilmetil 7-okso-1,6-diazabiciklo[3,2,1 ]oktan-6-acetat

U atmosferi azota se rastvori 1,44 g (5,99 mmol) proizvoda dobijenog u Koraku A, u 14,4 mL tetrahidrofurana, pa se doda 941 uL fenilmetilbromoacetata, a zatim u kapima 6 mL 1M rastvora tetra-n-butilamonijum-fluorida u tetrahidrofuranu. Reakciona sredina se 10 min meša na 20°C, razblaži etilacetatom, pa se doda 5 mL rastvora fosfatnog pufera sa pH=7 u vodi. Reakciona sredina se dekantira, re-ekstrahuje etilacetatom, a organska faza opere vodom, osuši iznad natrijum-sulfata i rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Uljani ostatak se hromatografira na silicijum-dioksidu sa 10% vode, uz eluiranje sa smešom metilenhloird/aceton

8/2.

Dobije se 140 mg očekivanog proizvoda. Odgovarajući prinos je 9%.

IR (CHCI3): 1746, 1720 cm'<1>.

MS (El) m/z: [Mf =274, 183, 155, 139, 91, 83.

Korak C: 7-okso-1,6-diazabiciklo[3,2,1]oktan-6-sirćetna kiselina

Rastvori se 137 mg proizvoda dobijenog u Koraku B u 1,5 mL etilacetata, pa se zatim doda u rastvor 14 mg paladijuma na uglju, 10 mas%, i stavi pod atmosferu vodonika. Posle 15 min doda se još 15 mg paladijuma na uglju, pa se reakciona sredina meša 15 min. Katalizator se odvoji filtriranjem, nakon čega sledi pranje etilacetatom, zatim acetonom i metanolom, pa se rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Dobije se ukupno 68 mg sirovog proizvoda koji se kristališe iz etra. Dobije se 58 mg očekivanog proizvoda, molekulske formule C15H18N2O3(M = 274,321 g). Odgovarajući prinos je 63%.

NMR spektar protona. U CDCb, na 400 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 1,48 (m), 1,63 (m), 1,73 (m) i 1,86 (m): N-CH-CH^-Cik; 2,85 do 3,00 (m), 3,14 (dm) i 3,64 (m): CH2-N-CH2i CH-N; 3,78 i 4,14 [AB]: CON-CH2-CO.

MS (El) m/z: [M]+ = 184, 139, 125, 111, 97, 83.

Primer 16

7- okso- N- fenil- 1. 6- diazabiciklof3. 2. 1 ] oktan- 6- karboksamid

Pod inertnim gasom mešaju se zajedno 1 mL tetrahidrofurana i 99 mg (0,41 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku A Primera 15. Zatim se redom dodaju 50 uL fenilizocijanata, zatim 450 uL 1M rastvora tetrabutilamonijum-fluorida u THF. Reakciona sredina se ostavi da reaguje 10 min, pa se razblaži etilacetatom i pere vodom. Reakciona smeša se dekantira, a organska faza osuši iznad magnezijum-sulfata. Rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno 140 mg sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, koristeći kao eluent smešu dihlorometan/etilacetat 90/10.

Izolovan je 21 mg naslovljenog jedinjenja, molekulske formule Ci3Hi5N30 (M = 245,283 g), što odgovara prinosu od 20%.

NMR spektar protona. U CDCI3lna 250 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 1,78 (m), 2,02 (m) i 2,17 (m): N-CH-CHrCH?: 2,88 (d), 2,13 (dt) i 3,42 (m): CH2-N-CH2: 4,49 (m): CH-N; 7,11 (t), 7,34 (t) i 7,54 (d): C6jd§; 10,05:

NH.

IR (CHCI3): 3302, 3266, 1734, 1700, 1602, 1553, 1501 cm"1.

MS (El) m/z: [M]<+>= 245, 153, 126, 119, 98, 92.

Primer 17a

3U?i4M

6- f1-/ fenilmetin- 1H- tetrazol- 5- ill- 1. 6- dia2abiciklor3. 2. 11oktan- 7- on

Stavi se pod inertni gas 480 mg (2 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku A Primera 15. Zatim se dodaju rastvor 712 mg 5-fluoro-l-(fenilmetil)-1 H-tetrazola u 1,5 mL tetrahidrofurana, pa 2 mL 1M rastvora tetrabutilamonijum-fluorida u THF. Reakciona sredina se ostavi da reaguje 1 min. Reakciona sredina se zatim razblaži etilacetatom, opere vodom, dekantuje, organska faza osušii znad magnezijum-sulfata i rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Dobije se 1,06 g uljanog proizvoda koji se hromatografira na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometan/etilacetat 90/10.

Tako je dobijeno 143 mg očekivanog jedinjenja, molekulske formule CuHieNeO (M = 284,324 g), u obliku amorfnog belog praha. Odgovarajući prinos je 25%. NMR spektar protona. U CDCb, na 250 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 1,80 (m), 2,04 (m) i 2,67 (m): N-CH- CHrCH ?: 2,83 (d), 2,85 (dm), 3,10 (dd) i 3,44(dd): CH?-N-CH?; 3,99 (m): CH-N; 5,63 i 5,88 [AB]: CeHs-Cfcb;

7,18 (m) i 7,32 (m): C6Hg.

Primer 17b

6-( 1 H- tetrazol- 5- ih- 1. 6- diazabiciklor3. 2. noktan- 7- on

Mešaju se zajedno 120 mg proizvoda dobijenog u Primeru 17a i 2,4 mL smeše metanol/etilacetat 90/10, pa se zatim dodaje THF sve dok se ne postigne potpuno rastvaranje. Zatim se doda 24 mg katalizatora paladijuma na uglju, sa 10%, pa se reakciona sredina meša u atmosferi vodonika. Posle 3 h reagovanja katalizator se odvoji filtriranjem, posle čega sledi pranje sa smešom tetrahidrofuran/metanol, a zatim se rastvrač ispari pod sniženim pritiskom. Proizvod se zatim rekristališe iz etiletra.

Tako je dobijeno 72 mg naslovljenog jedinjenja, molekulske formule C7Hi0N6O (M = 194,198 g), u obliku belog kristalnog proizvoda. Odgovarajući prinos je 88%. NMR spektar protona. U DMSO, na 300 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm

i multiplicitet: 1,63 (m), 1,89 (m) i 2,07 (m): N-CH-Chb-Chb; 3,14 do 3,20 (m) i 3,43 (m): CHZ-N-CHZ: 4,51 (m): CH-N.

IR(Nujol): 1744, 1594 cm<*1>.

MS (El) m/z: [Mf = 194, 165, 124, 111, 98, 83, 68, 56, 41.

Primer 18

6- acetil- 1. 6- diazabiciklor3. 2. 1 loktan- 7- on

Rastvori se 140 mg (0,582 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku A Primera 15 u 1,4 mL THF. Redom se dodaju 55 uL anhidrida sirćetne kiseline, a zatim 0,58 mL 1M rastvora tetrabutilamonijum-fluorida u THF. Reakciona sredina se zatim razblaži etilacetatom, opere vodom, dekantira, organska faza osuši iznad magnezijum-sulfata, pa se rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Na ovaj način je dobijeno sirovo ulje koje se hromatografira na silicijum-dioksidu i eluira sa smešom dihlorometan/aceton 80/20.

Tako je dobijeno 18 mg očekivanog jedinjenja, molekulske formule C8H12N2O2(M = 168,196 g), što odgovara prinosu od 18%.

NMR spektar protona. U DMSO, na 300 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 1,65 do 2,20 (m): N-CH-CH?-CH?: 2,54 (s): CH3CO-N; 2,83 (d), 3,33 (dm), 3,10 (m) i 3,45 (dd): CH?-N-CH?: 4,55 (m): 0=C-NCH.

IR(CHCb): 1758, 1696 cm"<1>.

MS (El) m/z: [M]<+>= 168, 140, 126, 98, 43.

Primer 19a

6-( fenilmetoksfl- 1. 6- diazabiciklof3. 2. 11oktan- 7- on

Rastvori se 44,02 g (0,22 mol) 1,1-dimetil 3-okso-1-piperidinkarboksilata (Ci0H17NO3, M = 199,251 g) (opisan uJ. Med. Chem.1986, 29, 224-229) u 440 mL etanola. Zatim se doda 38,79 g O-benzil-hidroksilaminhidrohlorida. U ovu suspenziju u kapima se unosi 54 mL piridina. Reakciona sredina se ostavi 4 h da reaguje, uz mešanje, na približno 25°C, pa se zatim rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Reakcioni medijum se tretira smešom dihlorometana i etilacetata, zatim filtrira i opere dihlorometanom, pa smešom dihlorometana i etilacetata. Filtrat se zatim koncentriše do suva pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno 69,8 g svetložutog ulja koje se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu. Koristi se kao eluent smeša cikloheksan/etilacetat 80/20.

izolovano. je 57,21 g 1,1-diroetyeti!-3-[{feniimetoks^

karbdksilata, molekulske formule C17H24N2O3(M = 304, 39 g). Odgovarajući prinos je 85%.

Rastvori se 24,82 g (0,0815 mol) prethodno dobijenog oksima u 163 mL etanola, ohlađenog na -10°C, pod azotom. Zatim se doda 25 mL boran-piridin kompleksa, pa tokom 1h i 15 min se u kapima dodaje 204 mL 2M hlorovodonične kiseline. Ovaj rastvor se 1 h i 15 min meša na -5°C, a zatim tretira sa 100 mL zasićenog rastvora natrijum-hidrogenkarbonata, pa sa 35 g natrijum-karbonata, koji se dodaje u malim porcijama. Tada je pH 7-8. Reakciona sredina se ekstrahuje etilacetatom. Kombinuju se organske faze, osuše iznad natrijum-sulfata, a rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno 39,0 g bezbojne uljane tečnosti, koja se tretira sa 400 mL etilacetata. Ovaj rastvor se opere sa 0,05 M rastvorom hlorovodonične kiseline, pa se organske faze kombinuju, a rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Izolovano je 35,5 g bezbojne uljane tečnosti koja se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometan/etilacetat 95/5, zatim sa smešom dihlorometan/etilacetat 80/20.

Tako je dobijeno 17,89 g 1,1-dimetiletil 3-[(fenilmetoksi)aminoj-1-piperidinkarboksilata, molekulske formule C17H26N2O3(M = 306,41 g), u obliku bezbojnog ulja. Odgovarajući prinos je 72%.

Rastvori se 6,72 g (21,9 mmol) prethodno dobijenog piperidina u 22 mL etilacetata, ohlađenog na -10°C. Tokom 30 min dodaje se u kapima 28 mL 4,0 mol/L rastvora anhidrovane hlorovodonične kiseline u etilacetatu. Posle 1 h na 0°C, doda se 40 mL etiletra, a dihidrohloridni talog se filtrira i opere dietiletrom. Na taj način je dobijeno 3,87 g bele čvrste supstance. Sledećih 1,80 g željenog proizvoda se dobija kristalizacijom filtrata.

Dobijeni proizvod se tretira u 60 mL 0,5 M natrijum-karbonata i 120 mL etilacetata. Posle dekantiranja vodena faza se zasiti natrijum-hloridom, a zatim dva puta ekstrahuje etilacetatom. Kombinuju se organske faze i osuše iznad magnezijum-sulfata, pa zatim koncentrišu do suva pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno 3,67 g N-(fenilmetoksi)-3-pipridinamina, molekulske formule Ci2HiaN20(M = 206,29 g), što odovara prinosu od 81%.

Rastvori se 518 mg (2,5 mmol) prethodno dobijenog jedinjenja u 5 mL anhidrovanog dihlorometana, pa se zatim doda 0,5 mL TEA. Dobijena beličasta suspenzija se ohladi na -65°C, pa se tokom 15 min dodaje 12,5 mL 0,10 mol/L rastvora difozgena u dihlorometanu. Posle 45 min reagovanja, bezbojni rastvor se razblaži sa 15 mL dihlorometana, pa se tretira sa 15 mL vode. Sredina se ostavi da se slegne, pa se vodena faza ekstrahuje sa 20 mL dihlorometana. Sjedinjene organske faze se osuše iznad magnezijum-sulfata, pa zatim koncentrišu do suva pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno svetložuto ulje koje se prečisti hromatografijom na silicijum-diksidu, pa eluira sa smešom dihlorometan/etilacetat 90/10 , a zatim sa smešom dihlorometan/etilacetat 80/20. Na taj način izolovao je 196 mg očekivanog jedinjenja molekulske formule Ci3Hi6N202( M = 232,28 g), u obliku bezbojnog ulja. Odgovarajući prinos je 34%.

NMR spektar protona. U CDCI3, na 300MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 1,59 (m) i 1,93 do 2,18 (m): N-CH-CH2-CH?: 2,73 (dt), 2,94 (dt), 3,17 (dt) i 3,40 (dd): CH2-N-CH2; 3,29 (t): N-CH; 4,89 (d): N-O-CHHCeHs); 7,38: Cefcfe

IR(CHCU): 1747, 1498 cm-<1>.

MS (El) m/z: [M]+ = 232, 91.

Primer 19b

6-( acetiloksi)- 1. 6- diazabiciklof3. 2. 11oktan- 7- on

Rastvori se 95 mg (0,41 mmol) jedinjenja dobijenog u Primeru 19a u 5 mL metanola, i meša sa 8 mg paladijuma na uglju, sa 10 mas%, pa se ova suspenzija stavi 1 hu atmosferu vodonika pod standardnim pritiskom, na 25°C, a katalizator se zatim odvoji filtriranjem. Posle isparavanja rastvarača pod sniženim pritiskom,. dobijeno je 70 mg belih kristala. Ovi kristali se tretiraju u 2 mL anhidrovanog dihlorometana. Ovaj rastvor se ohladi na -10°C, pod azotom. Zatim se doda 70 uL piridina, pa 40 uL anhidrida sirćetne kiseline, a sa mešanjem se nastavi još 20 min. Reakciona sredina se koncentriše pod sniženim pritiskom, pri čemu je dobijeno 75 mg belih kristala koji se prečiste na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometan/etilacetat 80/20.

Izolovano je 49 mg očekivanog jedinjenja (M = 184,20 g) u obliku bele čvrste supstance. Odgovarajući prinos je 65%.

NMR spektar protona. U CDCI3, na 300 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 1,60 do 2,3: N-CH-CHz-CH?: 2,24 (s): CH3; 2,95 (d) i 3,54 (dm): N-C±b-CH;3,07(dt) i3,54(bdd):N-CH?-CH?:3,94(bt):0=C-N-CJ±

IR(CHCI3): 1798,1764 cm-<1>.

MS (El) m/z: [M]+ = 184, 142, 125, 43.

Primer 19c

6-( benzoiloksi)- 1. 6- diazabiciklor3. 2. noktan- 7- on

Postupak se obavlja na sličan način onome koji je opisan u Primeru 19b, polazeći od 205 mg jedinjenja dobijenog u Primeru 19a i 200 mg anhidrida benzoeve kiseline. Na taj način je dobijeno 64 mg očekivanog jedinjenja molekulske formume Ci3HuN203(M = 246,27 g), tj. prinos od 30%.

NMR spektar protona. U CDCI3, na 250 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 1,64 - 1,95 (m) i 2,10 do 2,35 (m): CH- CHg- CH?: 3,02 (d) i 3,65 (dm): N-CHZ-CH: 3,13 (dt) i 3,55 (bdd): N-CH7-CH?: 4,09 (bt): 0=C-N-CH; 7,49 (m), 7,65 (tt), 8,12 (m): C6H§.

IR (CHCI3): 1774, 1756, 1602, 1585, 1495 cm'<1>.

MS (El) m/z: [M]<+>= 246, 105, 77.

Primer 19d

6-( 1 - oksopropoksO- 1, 6- diazabiciklof3. 2. 1 loktan- 7- on

Postupak se obavlja na sličan način onome koji je opisan u Primeru 19c, polazeći od 163 mg jedinjenja pripremljenog u Primeru 19a i 70 uL propionilhlorida. Na...ovaj.način je dobijeno 17 mg očekivanog jedinjenja molekulske formule C9H14N203(M = 198,23 g), tj. sa prinosom od 12%.

NMR spektar protona. U CDCI3, na 300 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 1,25 (t): 0=C-CH2-CjH3; 1,65 (m), 1,78 (m) i 2,10 (m): N-CH-CH2-Ctb; 2,52 (m) 0=C-Cjd2-CH3; 2,94 (d) i 3,55 (bd): N-CH^-CH; 3,07 (dt) i 3,48 (dd): N-CH2-CH2; 3,93 (m): N-CH2-CH.

IR(CHCI3): 1792,1763 cm'<1>.

MS (El) m/z: [M]+= 198, 170, 142,125, 97, 57.

Primer 19e

6- rr( 4- metirfeninsurfoninoksil- 1. 6- diazabiciklor3. 2. 11oktan- 7- on

Postupak se obavlja na sličan način onome koji je opisan u Primeru 19d, polazeći od 139 mg jedinjenja dobijenog u Primeru 19a i 126 mg tozilhlorida.

Na ovaj način je dobijeno 77 mg očekivanog jedinjenja molekulske formule Ci3H16N204S (M = 296,35 g), tj. sa prinosom od 44%.

NMR spektar protona. U CDCI3, na 250 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 1,55 i 2,99 (m): N-CH-CH^-CI±>; 2,45 (s): CH3; 2,89 (d), 3,00 (dt), 3,29 (dt) i 3,99 (dd): Cfch-N-CJi; 4,04 (m): N-CH; 7,35 i 7,91 [AA'BB'j: CH3-C6H4-SO2.

IR (CHCI3): 1775, 1599, 1495, 1383, 1193, 1180 cm'<1>.

MS (El) m/z: [M]<+>= 296, 155, 141, 125, 91.

Primer 19f

6- r( metilsulfonihoksil- 1, 6- diazabiciklor3. 2. 11oktan- 7- on

Postupak se obavlja na sličan način onome koji je opisan u Primeru 19e, polazeći od 211 mg jedinjenja dobijenog u koraku 19a, i 80uL mezilhlorida. Na taj način je dobijeno 50 mg očekivanog jedinjenja molekulske formule C17H12N2O4S (M = 220,25 g), tj. sa prinosom od 25%.

NMR spektar protona. U CDCb, na 250 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i

multiplicitet: 1,56 i 2,38 (m): N-CH-CH^-CHg; 3,00 (d), 3,12 (dt) i 3,49 (m): N-( CH, h: 3£6 (s): CH3; 4,12 (m): N-CK

IR (CHCI3): 1775, 1381, 1187 cm'<1>.

MS (ES) m/z: [M]<+>= 220, 141, 125, 97, 79.

Primer 19a

6- f r( 4- nitrofeninsurfoninoksn- 1. 6- diazabiciklof3.2.11oktan-7-on

Postupak se obavlja na sličan način onome koji je opisan u Primeru 19f, polazeći od 270 mg jedinjenja dobijenog u koraku 19a, i 283 mg 4-nirobenzensutfonilhlorida. Na taj način je dobijeno 205,5 mg očekivanog jedinjenja molekulske formule Ci2Hi3N306S (M = 327,32 g), tj sa prinosom od 54%.

NMR spektar protona. U CDCI3, na 250 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 1,64 (dt), 1,84 (m), 1,99 (m), 2,31 (dm): NCH-CH^-CH*2,94 (d), 3,30 (dt), 3,04 (dt), 3,40 (bdd): NfCH^; 4,14: 0=C-N-CH; 8,25 i 8,41 [AA'BB'J:

NO2-C6H4SO2.

IR (CHCI3): 1776, 1610, 1590, 1538, 1393, 1191 cm'<1>.

MS (El)m/z: [M]+ = 327, 186, 141, 125, 111.

Primer 20

6- frf4- metirfeninsulfoninamino1- 1. 6- diazabiciklof3. 2. 1loktan- 7- on

Rastvori se 5 g (25,1 mmol) 1,1-dimetiletil 3-okso-1-piperidinkarboksilata (opisan uJ. Med. Chem.1986, 29, 224-229) (CioH17N03, M = 199,251 g) u 50 mL dihlorometana. Ovom rastvoru se zatim doda 4,67 g tozilhidrazina, pa se ostavi da uz mešanje reaguje 2 h, i posle toga se rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno 9,56 g 1,1-dimetiletil 3-[2-[(4-metilfenil) sulfonil]hidrazino]-1-piperidinkarboksilata, molekulske formule Ci7H25N304S (M = 367,47 g), u kvantitativnom prinosu.

U inertnom gasu mešaju se zajedno 4,5 g (12,2 mmol) prethodno dobijenog jedinjenja, 90 mL smeše metanol/tetrahidrofuran 50/50 i nekoliko zrnaca bromkfezol zelenog. Zatim se doda 1,62 gNaBHsCNL reakciona sredina ohladi na 0-5°C, pa se uvodi gasoviti hlorovodonik u metanolu, ali tako da se pH sredine drži između 3,8 i 5,4. Reakciona sredina se ostavi da 2,5 h reaguje uz mešanje. Ispari se 2/3 rastvarača pod sniženim pritiskom, pa se doda 200 mL dihlorometana, a sredina opere zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata u vodi. Organska faza se osušii znad natrijum-sulfata, a rastvarač ispari pod sniženim pritiskom.

Na ovaj način je dobijeno 4,48 g 1,1-dimetiletil 3-[2-[(4-metirfenil)sulfonil]hidrazino]-1 -piperidinkarboksilata, molekulske formule C17H27N3O4S (M = 369,486 g). Odgovarajući prinos je 99%.

Mešaju se zajedno 4,48 g prethodno dobijenog jedinjenja i 9 mL etilacetata, u inertnom gasu, na 0°C. Doda se 30 mL 4 mol/L rastvora gasovitog hlorovodonika u etilacetatu, pa se sa mešanjem nastavi još 15 min, posle čega sledi filtriranje i pranje hidrohlorida sa etilacetatom. Sušenje se obavlja pod sniženim pritiskom, tako da je dobijeno 3,48 g 2-(3-piperidinil)hidrazid dihidrohlorida 4-metil-benzensulfonske kiseline, molekulske formule C12H19N3O2S2HCI (M = 342,289

g). Odgovarajući prinos je 84%.

Rastvori se 3,48 g prethodno dobijenog jedinjenja u 5 mL demineralizovane

vode. Uz snažno mešanje doda se 10,2 mL 1M rastvora natrijum-karbonata u vodi. Posle 1 do 2 minuta kontakta formira se talog. Sa mešanjem se nastavi još 10 min, pa se talog filtrira i opere vodom, a zatim etilacetatom. Dobijena čvrsta susptanca se suši pod sniženim pritiskom.

Na taj način je dobijeno 2,21 g 2-(3-piperidinil)hidrazida 4-metil-benzensulfonske kiseline, molekulske formule C12H19N3O2S (M = 269,328 g). Odgovarajući prinos je 81%.

U inertnom gasu, mešaju se zajedno 500 mg (1,85 mmol) prethodno dobijenog

amina i 20 ml_ tetrahidrofurana. U dobijenu suspenziju se doda 112 uL difozgena, a zatim 517 uL TEA i 23 mg DMAP, na temperaturi koja se održava između 0 i 5°C. Uz mešanje, ostavi se reakciona sredina da reaguje, puštajući da temperatura poraste na 20° C. Reakciona sredina se zatim razblaži etilacetatom, pa opere sa 10% rastvorom vinske kiseline u vodi, a zatim demineralizovanom vodom. Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata, pa se rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno 769 mg sirovog proizvoda, koji se rastvori u 7 mL dihlorometana i 517 uL TEA. Reakciona sredina se ostavi preko noći, uz mešanje, da reaguje. Reakciona sredina se razblaži dihlorometanom, opere vodom, osuši iznad natrijum-sulfata i rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Dobijena pena se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometan/etilacetat 80/20.

Izovano je 44 mg očekivanog jedinjenja molekulske formule C13H17N3O2S (M = 295,362 g. Odgovarajući prinos je 8%.

NMR spektar protona. U CDCI3, na 250 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i muiltiplicitet: 1,55 do 1,80 (m) i 2,18 (m): N-CH-CjdrChb; 2,42 (s): CH3; 2,88 (d) i 2,93 (m): N-CH2-CH; 3,18 do 3,32 (m): N-CJbb-CH2; 4,08 (m): N-CH-CH2;

6,98 (bs): NH.

IR (CHCI3): 3264, 1737, 1599, 1490 cm'<1>.

MS (pozitivan elektrosprej) m/z: [M + Na]<+>= 318, [M + Hf = 296.

Primer 21

6- f ( 4- metilfenilteulfonill- 1, 6- diazabiciklor3. 2. 11oktan- 7- on

Rastvori se 305 mg (1,52 mmol) 1,1-dimetiletil 3-amino-1-piperidinkarboksilata (opisan uJ. Med. Chem.1992, 35, 4334-4343) molekulske formule Ci0H20N2O2(M =200,282 g) u 3 mL anhidrovanog dihlorometana. Zatim se doda 212 jjL TEA, pa se taj rastvor ohladi na 5°C i doda 278 mg tozilhlorida. Reakciona sredina se meša uz dozvoljavanje da se temperatura vrati na 20°C, pa se ostavi da reaguje 2 h. Reakciona sredina se zatim razblaži dihlorometanom, pa opere prvo sa 10% rastvorom vinske kiseline u vodi, zatim rastvorom fosfatnog pufera sa pH=7. Odvoji se organska faza i osuši iznad magnezijum-sulfata, pa se rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Tako dobijeno ulje se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometan/etilacetat 9/1.

Izolovano je 440 mg 1,1-dimetiletil 3-[[(4-metilfenil)sulfonil]amino]-1-piperidinkarboksilata (opisan uJ. Med. Chem.1992, 35, 4334-4343) molekulske formule C17H26N2O4S (M = 354,472 g). Odgovarajući prinos je 82%.

Smeša425 mg prethodno dobijenog jedinjenja i 2,1 mL smeše trifluorosirćetna kiselina/dihlorometan 50/50 se ohladi na 0-5°C. Ova reakciona sredina se 30 min drži na 5°C, uz mešanje. Zatim se rastvarač ispari pod sniženim pritiskom, pa je dobijeno 403 mg 4-metil-N-(3-piperidinil)-benzensurfonamid trifluoroacetata, molekulske formule C14H19F3N2O4S (M = 368,377 g).

Suspenduje se 228 mg prethodno dobijenog jedinjenja u 2 mL metanola. Reakciona sredina se tretira sa viškom smole DOWEX 21K od 20-50 meš, koja je aktivirana sa natrijum-karbonatom. Posle filtriranja smola se opere metanolom, a filtrat ispari pod sniženim pritiskom.

Na taj način izolovano je 123 mg 4-metil-N-(3-piperidinii)-benzensulfonamida, molekulske formule Ci2Hi8N202S (M = 254,353 g).

U inertnom gasu se rastvori 118 mg prethodno dobijenog amina u 1,2 mL dihlorometana. Zatim se redom uvedu 98 uL TEA i 28 uL difozgena. Reakciona sredina se ostavi da 30 min raguje uz mešanje, na 0-5°C. Reakciona sredina se razblaži dihlorometanom, organska faza opere sa 10% rastvorom vinske kiseline uvodi, a zatim vodom. Posle sušenja iznad natrijum-sulfata, filtriranja i isparavanja rastvarača pod sniženim pritiskom, sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, koristeći kao eluent smešu dihlorometan/aceton 95/5.

Na taj način je dobijeno 112 mg hlorida 3-[[(4-metilfenil)sulfonil]amino]-1-piperidinkarboksilne kiseline, molekulske formule C13H17CIN2O3S (M = 316,308 g). Odgovarajući prinos je 76%.

U inertnoj atmosferi mešaju se zajedno 10 mg natrijum-hidrida (55-65%

suspenzija u ulju) i 2 mL anhidrovanog tetrahidrofurana. Zatim se doda 71 mg prethodno dobijenog proizvoda. Reakciona sredina se 15 min meša na temperaturi okoline, a zatim se dodaju 12 uL sirćetne kiseline i 2 mL rastvora fosfatnog pufera sa pH=7. Sa mešanjem se nastavi još 5 min, a zatim se doda 5 mL etilacetata, pa se reakciona sredina ostavi da se slegne i onda re-ekstrahuje etilacetatom. Odvoji se organska faza i osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Na taj način je dobijeno 65 mg sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometan/aceton 95/5.

Na taj način je izolovano 40 mg očekivanog jedinjenja, molekulske formule C13H16N2O3S (M = 280,348 g). Odgovarajući prinos je 64%.

NMR spektar protona. U CDCI3, na 250 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet (prisutna dva konformera 90/10): 1,46 (m), 1,76 (m) i 2,08 (dm): NCH-CHa-CJi; 2,44 (s) i 2,45 (s): CH3; 2,82 (d) i 2,98 (m): i 3,29 do 3,50 (m): -N-(CH2)2; 4,55 (m) i 4,65 (m): CO-N-CJi; 7,33 i 7,78, L35 i 8^02 [AA'BB']: CH3-CeH4-S02-

IR(CHCI3): 1758, 1569, 1995, 1367, 1169 cm"1.

MS (El) m/z: [M]<+>= 280, 216, 155, 125, 97, 91.

Primer 22

6- oksa- 1 - azabiciklof3. 2. 1 ] okt- 3- en- 7- on

U inertnom gasu mešaju se zajedno 5 mL dihlorometana i 68 mg 1,2,3,6-tetrahidro-piridin-3-ol hidrohlorida (M = 135,5 g) (opisan uChem. Pharm. Buli.1982, 30(10), 3617-3623). Doda se 33 uL difozgena, pa se nastavi sa mešanjem još 5 min, na 0°C. Zatim se dodaju 140 uL TEA i 61 mg DMAP. Reakciona sredina se ostavi da tokom 2 h izreaguje, pa se razblaži dihlorometanom i opere 10% rastvorom vinske kiseline u vodi, a zatim vodom. Posle dekantiranja, organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata. Rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom, Tako je dobijeno 5...mg sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometan/etilacetat 95/5.

Na taj način je izolovano 3 mg očekivanog jedinjenja, molekulske formule C6HrN02(M = 125 g). Odgovarajući prinos je 5%.

PjimerZi

fenilmetil trans- 3- benzoil- 2- okso- 4- oksa- 1. 3- diazabiciklof 3. 2. 1 | oktan- 7- karboksilat

U inertnom gasu mešaju se zajedno 5,50 g (13,7 mmol) 1-( 1,1-dimetiletil) i 2-(feniimetil) cis-4-[(metilsulfonil)oksi]-1,2-pirolidindikarboksilata (opisan uJ. Org. Chem.1991, 56, 3009-3016, sa molekulskom formulom C18H25NO7S (M = 399,466 g)) i 110 mL dimetilformamida, pa se zatim dodaju 2,58 g N-hidroksiftalimida i 1,52 g kalijum-hidrogenkarbonata. Reakciona sredina se zagreva na 100°C uz mešanje, pa se na toj temperaturi drži 4 h. Reakcbna sredina se ohladi na 20°C, pa se doda 220 mL vode i leda, zatim se sredina ekstrahuje izopropiletrom. Sledi sušenje iznad magnezijum-sulfata, pa isparavanje do suva pod sniženim pritiskom. Ostatak se hromatografira na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometan/etilacetat 90/10.

Na taj način je izolovano 3,06 g 1-(1,1-dimetiletil) i 2(fenilmetil) trans^4-[(1,3-dihidro-1,3-diokso-2H-izoindol-2-il)oksi]-1,2-pirolidinidkarboksilata, molekulske formule C25H26N2O7(M = 466,494 g). Odgovarajući prinos je 47%.

Rastvori se3,24 g (6,94 mmol) prethodno dobijenog ftalimida u 33 mL dihlorometana. Doda se 372 uL hidrazin hidrata. Reakciona sredina se ponovo 2,5 h meša na 20°C. Nastali talog se filtrira, opere dihlorometanom, pa se rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Dobije se 2,91 g sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešama 90/10, zatim 80/20 i 50/50 dihlorometan/etilacetat.

Na taj način je izolovano ukupno 942 mg 1-(1,1-dimetiletil) i 2(fenilmetil) trans-4-(aminooksi)-1,2-pirolidindikarboksilata, molekulske formule C17H24N2O5(M = 336,39 g). Odgovarajući prinos je 40%.

U inertnom gasu mešaju se 853 mg prethodno dobijenog jedinjenja (2,53 mmol) i 8,5 mL anhidrovanog dihlorometana. Reakciona sredina se ohladi na oko 0-5°C, pa se dodaju 706 uL TEA i 588 uL benzoilhlorida. Reakciona sredina se meša 10 min na 0-5°C, a zatim ostavi da se zagreje na 20°C, gde reaguje još 30 min. Organska faza se opere 10% rastvorom vinske kiseline u vodi, zatim dekantira, a organska faza osuši iznad natrijum-sulfata. Rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom. Na taj način je dobijeno 1,38 g proizvoda koji se pomeša sa 25 mL dihlorometana. Reakciona sredina se ohladi na oko 10-15°C, pa se doda 123 uL hidrazin hidrata. Reakciona sredina se ostavi da 2,5 h reaguje uz mešanje, na 20°C. Rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno 1,13 g sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometan/etilacetat 80/20.

Na taj način je izolovano 948 mg 1-( 1,1-dimetiletil) i 2-(fenilmetil) trans-4-t(benzoilamino)oksi]-1,2-pirolidindikarboksilata, molekulske formule C24H28N2O6(M = 440,50 g). Ukupni prinos je prema tome 85%.

Rastvori se 948 mg prethodno dobijenog jedinjenja u 2 mL etilacetata. Reakciona sredina se ohladi na 0-5°C, pa se od jednom doda 4,7 mL približno 4,6M rastvora gasovitog hlorovodonika u etilacetatu. Posle 1 h, rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom, a proizvod tretira tri puta etiletrom. Rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom.

Na taj način je dobijeno 842 mg fenilmetil trans-4-{(benzoilamino)oksi]-2-pirolidindikarboksilat hidrohlorida u obliku nestabilne bele pene, formule C19H20N2O4 HCI (M = 376,84 g). Prinos je kvantitativan.

Rastvori se u inertnom gasu 47 mg (0,125 mmol) prethodno dobijenog hidrohlorida u 0,5 mL dihlorometana. Doda se 25,2 uL piridina, reakciona sredina se ohladi na 0-5°C, pa se doda 9,5 uL difozgena. Temperatura se ostavi da poraste na 20°C, reakciona sredina se razblaži dihlorometanom, a zatim opere 10% rastvorom vinske kiseline u ..vodi, pa vodom. Organska faza se dekantira i osuši iznad natrijum-sulfata. Rastvarač se zatim ispari pod sniženim pritiskom. Na taj način je dobijeno 43,8 mg sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometan/ etilacetat 90/10.

Izolovano je 34,9 mg fenilmetil trans-4-[(benzoilamino)oksi]-1-(hlorokarbonil)-2-pirolidinkarboksilata, molekulske formule C20H19CIN2O5(M = 402,83 g). Odgovarajući prinos je 69%.

Rastvori se 13 mg (0,032 mmol) prethodno dobijenog jedinjenja u 4 mL toluena. Dodaju se 9 uL TEA i 7,8 mg DMAP. Reakciona sredina se preko noći zagreva na 100°C. Rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečisti hromatografijom, uz eluiranje sa dihlorometanom.

Na taj način izolovano je 4,3 mg očekivanog jedinjenja, molekulske formule C2oHi8N205(M = 336,37 g). Odgovarajući prinos je 40%.

NMR spektar protona. U CDCb, na 300 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 1,97 (ddd) i 2,85 (ddd): N-O-CH-CH2-CH; 3,80 (dd) i 4,14 (dd): N-O-CH-CjHrN; 4,75 (dd): N-CH-CH2; 4,93 (t): N-O-CjH-CHs; 5,04 i 5,31 [AB]: 0-CH2-C6H5; 7,77 i 7,25 do 7,50 (m): CH2-CeH§i OC-C6H§.

IR (CHCI3): 1735, 1612, 1575, 1496 cm-<1>.

Primer 24

3- benzoil- 1. 3- diazabiciklor2, 2. 21oktan- 2- on

U atmosferi azota rastvori se 2,4 g (10 mmol) N-(4-piperidinil)-benzamid hidrohlorida (opisan uJ. Med. Chem. IN.1974,17, 736-739), molekulske formule Ci2Hi6N20, u 30 mL dihlorometana. Reakciona sredina se ohladi na 0°C, pa se dodaju 2,8 mL TEA i 0,66 mL difozgena. Posle nekoliko minuta reakciona sredina se razblaži dihlorometanom, zatim opere 10% rastvorom vinske kiseline u vodi, a zatim vodom. Organska faza se deknatira, osuši iznad magnezijum-sulfata, a rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometan/etilacetat 90/10. Dobijeno je 1,62 g - hlorida 4-(benzoi!amino)-1-piperidinkartDoksllne kiseline,

molekulske formule Ci3H15CIN205(M = 266,5 g). Odgovarajući prinos je 61 %.

U atmosferi azota rastvori se 1,21 g (48 mmol) prethodno dobijenog jedinjenja u 37 mL tetrahidrofurana. Ovaj rastvor se ohladi na -78°C, pa se u kapima dodaje

5 mL 1M rastvora litijum-bis(trimetilsilil)amida u tetrahidrofuranu. Reakciona

sredina se 15 min održava na -78°C, pa se ostavi da se temperatura povisi na temperaturu okoline, gde se ostavi da reaguje 1 h. Ovaj rastvor se ohladi na 0°C, pa se doda 720 uL sirćetne kiseline. Formira se talog. Razblaživanje etilacetatom sledi pranje sa 10% rastvorom vinske kiseline u vodi i sa rastvorom fosfatnog pufera sa pH=7,0. Organska faza se dekantira i osuši iznad magnezijum-sulfata. Obavi se filtriranje, pa se rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometan(etilacetat 90/10.

Na taj način je dobijeno 0,214 g očekivanog jedinjenja, formule C18H14N2O2(M = 230 g), koje kristališe iz etiletra. Odgovarajući prinos je 20%.

NMR spektar protona. U DMSO, na 250 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 1,71 do 2,02 (m): (CIH^-CHN; 3,14 (t): N-(CH2)2; 4,84 (m): (CH2)2-CHN; 7,39 do 7,65 (m): C6H5;

IR (CHCI3): 1735, 1682, 1618, 1602, 1582, 1488 cm"<1>.

MS ( pozitivni elektrosprej) m/z: [2M + Na]<+>= 483; [M + Na +CH3CN]<*>= 294; [M + Na]<+>= 253.

Primer 25

difenilmetil trans- 7- okso- 6- oksa- 1 - azabiciklof3. 2. 11oktan- 2- karboksilat

U inertnoj atmosferi mešaju se zajedno 15 mL dihlorometana i 197 mg (0,633 mmol) difenilmetil trans-5-hidroksi-1-piperidinkarboksilata (opisan uRec. Trav. Chim,1959, 78, 648-658), molekulske formule C19H21NO3. Reakciona sredina se ohladi na 0°C, pa se zatim redom dodaju 177 uL TEA i 77 mg DMAP. Reakciona sredina se ostavi da 4 h reaguje na temperaturi okoline. Sledi pranje sa 10% rastvorom vinske kiseline u vodi, pa sa zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi. Kombinuju se organske faze i osuše iznad magnezijum-sulfata. rastvarač ispari pod sniženim pritiskom, a 195 mg sirovog proizvoda tako dobijenog se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa dihlorometanom koji sadrži 0,1% vode. Izolovano je ulje koje kristališe iz smeše pentan/etiletar.

Na taj način izolovano je 108 mg očekivanog jedinjenja u obliku belih kristala, koji odgovaraju molekulskoj formuli C20H19NO4(M = 337,338 g). Odgovarajući prinos je 51%.

NMR spektar protona. U CDCI3, na 400 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 1,86 (m) i 2,03 (m): N-CH-CH2-CH2-CO; 2,27 (m): N-CH-CH2-CO; 3,07 (d) i 3,29 (m): N-CH2-CHO; 4,31 (dd): N-CjH-CH2; 4,73 (m): N-Ctfc-CHO; 6,93 (s): C02-CH-(C6H5)2; 7,27 do 7,41 (m): CH(C6H5)2.

IR (CHCI3): 1788, 1736, 1496 cm'<1>.

MS (SIMS) m/z: [M+Na]<+>= 360; [M+Li]<+>= 344; [M]<+>= 337, 167.

Primer 26a

( 4- nitrofenil) metil trans- 7- okso- 6- oksa- 1 - azabiciktor3. 2. 1loktan- 2- kartooksilat

U inertnoj atmosferi mešaju se zajedno 66 mL dihlorometana i 1 g (3,56 mmol)

(4-nitrofenil)metil trans-5-hidroksi-2-piperidinkarboksilata, molekulske formule C13H16N2O5(M = 280,282 g). Reakciona sredina se ohladi na 0°C, pa se doda 0,24 mL difozgena. Reakciona sredina se ostavi da 10 min reaguje uz mešanje, na 0°C, a zatim se ostavi da se zagreje na temperaturu okoline. Rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u 66 mL toluena, pa se doda 0,99 mL TEA. Balon se uroni u uljano kupatilo na 100°C, pa se tu drži 15 min. Zatim se ostavi da se ohladi na temperaturu okoline. Reakciona sredina se opere 10% rastvorom vinske kiseline u vodi, a zatim zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi. Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata, a rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Na taj način je dobijeno 0,885 g sirovog proizvoda

koji se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom toluen/etilacetat 85/15.

Na taj način- je izolovano 0,184 g očekivanog jedinjenja, molekulske formule C14H14N2O6(M = 306,276 g), u obliku žutog ulja. Odgovarajući prinos je 17%. NMR spektar protona. U CDCI3, na 400 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 1,92 (m) i 2,07 (m): N-CH-CH2-CH2-CO; 2,22 (m) i 2,30 (m): N-CH-CjH2-CH2-CO; 3,17 (d) i 3,35 (dm); N-CH2-CHO; 4,28 (dd): N-CH-CH2; 4,79 (m): N-CH^CHO; 5,33 [AB]: C02-CJ12-C6H4N02; 7,56 i 8,25 [AA'BB']: CH2-C6H4-N02.

IR (CHCI3): 1791, 1745, 1609, 1526, 1495 cm-<1>.

MS (El) m/z: [M]<+>= 306, 262, 136, 126, 82, 55.

Primer 26b

trans- 7- okso- 6- oksa- 1 - azabiciklof3. 2. 11oktan- 2- karboksilna kiselina

Zajedno se mešaju 140 mg (0,457 mmol) estra dobijenog u Primeru 26a, 7 mL acetona i 28 mg katalizatora Pd/C sa 20 mas%. Reakciona sredina se zatim ostavi da uz mešanje 25 min reaguje, u atmosferi vodonika na standardnom pritisku. Katalizator se odvoji filtriranjem, a rastvarač zatim ispari pod sniženim pritiskom.

Na taj način je dobijeno 137 mg očekivanog jedinjenja, molekulske formule C7H9NO4(M = 171,152 g) u obliku ulja, pomešano sa jednim molom p-toluidina. Odgovarajući prinos je 87%.

NMR spektar protona. U DMSO, na 400 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 1,84 (m) i 1,95 do 2,05 (m): N-CH-CHjrCfi-CO; 3,13 (d) i 3,24 (dd): N-Ctb-CHO; 4,02 (dd): N-CH-CH2; 4,81 (dm): N-CHz-CHO.

Primer 26c

metil trans- 7- okso- 6- oksa- 1- azabiciklof3. 2. 1 loktan- 2- karboksilat

Rastvori se 17,25 mg (0,1 mmol) kiseline dobijene u Primeru 26b u 3 mL dihlorometana. Reakciona sredina se tretira sa viškom diazometana u rastvoru dihlorometana, a zatim se rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno 30 mg sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom toluen/etilacetat 90/10.

Izolovano je 6,7 mg očekivanog jedinjenja (M = 485,187 g) Odgovarajući prinos je 36%.

Primer 27

( 4- nitrofenihmetil cis- 7- okso- 6- oksa- 1 - azabiciklor3. 2. 11oktan- 2- karboksilat

U atmosferi azota unese se 0,802 g (2,034 mmol) (4-nitrofenil)metil cis-5-hidroksi-2-pipeirdin-karboksilat trifluoroacetata (opisan uRec. Trav. Chim.1959, 78, 648-658), molekulske formule Ci3Hi6N205-CF3C02H (M = 394,303 g) u 40 mL dihlorometana, koje sledi hlađenje na 0°C. Doda se 0,135 mL difozgena. Reakciona sredina se 15 min meša na 0°C, a zatim se temperatura povisi na temperaturu okoline, pa se sa mešanjem nastavi još 35 min. Rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom. Ovaj proizvod se rastvori u 40 mL toluena i 1,1 mL trietilamina. Reakciona smeša se tretira 35 min na 100°C, pa se ostavi da se ohladi na temperaturu okoline. Reakciona sredina se opere vodom, a zatim rastvorom fosfatnog pufera sa pH=7. Organska faza se osuši iznad natrijum-sulfata, a rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno 0,56 g sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometan/aceton 95/5.

Na taj način izolovano je 110 mg očekivanog jedinjenja, molekulske formule C14H14N2O6(M = 306,275 g), u obliku ulja. Odgovarajući prinos je 17%.

NMR spektar protona. U CDCI3, na 300 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 1,80-1,94 i 2,10 do 2,45: N-CH-CHU-CJi-CO; 3,07 (d), 3,04 (dm) i 3,86 (dd): CH-N-CH?; 4,80 (t): 0=C-0-CH; 5,28 i 5,43 [AB]: 0=C-0-CjH2-C6H5; 7,61 i 8,24 [AA'BB']: C6H4N02.

IR(CHCI3): 1801, 1794, 1745, 1704, 1609, 1525, 1498 cm<1>.

MS (El) m/z: [M]<+>= 306, 262, 136, 126, 83, 55.

Primer 28a

1- propenil- trifenirfosfoniiumova so fenilmetil tran- 7- okso- 6- oksa- feulfoksn- 1. 6-

diazabicikiof3. 2. 1 loktan- 2- karboksilata

Korak A: fenilmetil cis-5-hidroksi-1 -(trifluoroacetil-2-piperidinkarboksilat

U inertnoj atmosfei rse rastvori 6,19 g (22,77 mmol) hidrohlorida fenilmetil 5-hidroksi.2.pipeirdinkarboksilata, molekulske formule Ci3Hi8CIN03(M = 271,746

g) (opisan uRec. Trav. Chim.1959, 78, 648-658) u 80 mL anhidrovanog dihlorometana. Reakciona sredina se ohladi na 5°C, pa se doda 9,5 mL TEA, a

zatim se u kapima dodaje 6,46 mL anhidrida trifluorosirćetne kiseline. Reakciona sredina se ostavi da 1 h reaguje uz mešanje na 5°C, pa se razblaži dihlorometanom, opere redom 10% rastvorom vinske kiseline u vodi, rastvorom fosfatnog pufera sa pH=7 i rastvorom natrijum-hlorida u vodi. Organska faza se dekantira i osuši iznad magnezijum-sulfata. Zatim se rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno 10 g crvenog ulja, koje se rastvori u 100 mL metanola. Reakciona sredina se ohladi na oko 10°C, pa se lagano dodaje 6,8 g (78 mmol) natrijum-hidrogenkarbonata u 100 mL vode, maksimalno pri 20°C. Reakciona sredina se ostavi da reaguje 30 min, uz mešanje na 20°C, pa se ekstrahuje dihlorometanom. Organska faza se dekantira, opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi, pa se osuši iznad magnezijum-sulfata. Rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom, kada je izolovano 7,6 g oranž ulja koje se pečistl hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometan/etilacetat 95/5.

Na taj način je izolovano 6 g očekivanog jedinjenja, molekulske formule C15H16F3NO4(M = 331,294 g). Odgovarajući prinos je 68%.

Korak B: fenilmetil trans-5-[(2-propeniloksi)amino]-1 -(trifluoroacetil)-2-piperidinkarboksilat

Unese se 1,74 g (5,26 mmol) prethodno dobijenog alkohola u 29 mL acetonitrila. Reakciona sredina se ohladi na -40°C, pa se zatim na toj temperaturi doda 0,61 mL 2,6-lutidina (C5H3N(CH3)2), pa 0,91 mL anhidrida trifluorometansulfonske kiseline. Reakciona sredina se ostavi da 30 min reaguje uz mešanje, na -40°C. Zatim, još uvek na -40°C, tokom 1 min, dodaje se 0,7 mL (10,52 mmol) O-alil-hidroksilamina. Reakciona sredina se ostavi da se vrati na 0°C, pa se doda 0,61 mL 2,6-lutidina i ostavi da preko noći reaguje (15 h) na približno 5°C i zatim još 2 h na 20°C. Reakciona sredina se zatim razblaži dihlorometanom, opere rastvorom natrijLTO-hidrogenkarbonata u vodi, pa 10% rastvorom vinske kiseline u vodi i zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi. Organska faza se dekantira, osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari pod sniženim pritiskom. Dobije se 2,1 g žutog ulja koje se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom toluen/etilacetat 90/10.

Izolovano je 1,23 g očekivanog jedinjenja molekulske formule C18H21F3N2O4(M = 386,374 g). Odgovarajući prinos je 61%.

Korak C: fenilmetil trans-5-[(2-propeniloksi)amino]-2-pipeirdinkarboksilat

U inertnoj atmosferi rastvori se 1,41 g (3,65 mmol) prethodno dobijenog jedinjenja u 25 mL anhidrovanog metanola. Reakciona sredina se ohladi na 0-5°C, a zatim se u intervalima od po 45 min obave tri dodavanja 145 mg NaBH4. Reakciona sredina se zatim zakiseli na pH=2 sa 1M rastvorom hlorovodonične kiseline u vodi, koja je prethodno ohlađena na 5°C. Ekstrakcija se obavlja etilacetatom. Vodena faza se ohladi na 5°C, doda se 100 mL etilacetata, posle koga sledi tretman sa zasićenim rastvorom natrijum-karbonata sve dok se ne dobije pH = 8,5 - 9. Zatim se amin ekstrahuje etilacetatom. Organska faza se opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi, pa osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše isparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom.

Na taj način dobije se 0,628 g očekivanog proizvoda, molekulske formule C16H22N2O3(M = 290,364 g). Odgovarajući prinos je 59%.

Korak D: fenilmetil trans-7-okso-6-oksa-(2-propeniloksi)-1,6-

diazabiciklo[3,2,1 ]oktan-2-karboksilat

U inertnoj atmosferi se rastvori 103 mg (0,35 mmol) prethodno dobijenog amina u 35 mL anhidrovanog dihlorometana. Ovaj rastvor se ohladi na oko 0-5°C, pa se zatim na toj temperaturi dodaje 0,1 mL TEA, a zatim u kapima 21 uL difozgena. Reakciona sredina se ostavi da 15 min reaguje na 0-5°C, a zatim se ostavi da temperatura poraste na 20°C, pa se doda 42 mg DMAP. Sa mešanjem na 20°C se nastavi približno 5 h. Reakciona sredina se razblaži dihlorometanom, opere 10% rastvorom vinske kiseline u vodi, a zatim vodom. Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše isparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom. Na taj način je dobijeno 70 mg sirovog proizvoda, koji se prečisti hromatografijom na 5 g silicijum-dioksida, uz eluiranje sa smešom dihlorometan/metanol 98/2.

Izolovano je 48 mg očekivanog proizvoda formule C17H20N2O4(M = 316,36 g). Odgovarajući prinos je 43%.

IR (CHCI3): 1750, 1642, 1600, 1496 cm"<1>.

MS (pozitivan elsktrosprej) m/z: [M + Na + CH3CN]<+>= 380; [M + Na]<+>= 339; [M + H]* = 317.

Korak E: 1-propeniltrifenilfosfonijumova so fenilmetil trans-7-okso-6-(sulfooksi)-l ,6-diazabiciklo[3,2,1 ]oktan-2-karboksilata

U inertnoj atmosferi se rastvori 202 mg (0,638 mmol) jedinjenja, dobijenog u koraku D, u 5,5 mL anhidrovanog dihlorometana. Ovom rastvoru se na 20°C doda 73 uL sirćetne kiseline, a zatim 369 mg Pd(P(C6H5)3)4. Posle 30 min mešanja na temperaturi okoline, tretira se N-riidroksiurea, formirana iz 5,5 mL piridina i 358 mg S03-piridinskog kompleksa. Reakciona sredina se ostavi da 18 h reaguje na 20°C, a zatim se reakciona sredina koncentriše isparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom. Reakciona sredina se tretira sa 50 mL dihlorometana, pa opere vodom. Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata, a dihlorometan ispari pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno 650 mg sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometan/aceton 60/40 koja sadrži 0,1 vol% TEA.

Na taj način je izolovano 280 mg fosfonijumske soli očekivanog jedinjenja, molekulske formule C35H35N2O7PS (M = 646,705 g). Odgovarajući prinos je 68%.

NMR spektar protona. U CDCI3, na 300 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 2,05 (m), 2,22 (dm) i 2,33 (m): N-CH-CH^-Chh; 2,95 (d) i 3,30 (dt): 0=C-N-CH2; 4,10 (m) i 4,32 (m): 0=C-N-CH i 0=C-N-CH2-CH; 5,12 (s): CO-O-CH2-C5H5; 7,36: C6H5i 2,30 (m): CHa-CH=CH; 6,65 i 7,20: CH3-CH=CH; 7,65 - 7,85 P(C6H5)3.

IR (CHCI3): 1746, 1638, 1605, 1.587, 1495 cm"1

MS (negativni i pozitivni elektrosprej) m/z: [Manjoj"=355; [Mkatjonf = 303.

Primer 28b

natriiumova so fenilmetil trans- 7- okso- 6-( surfooksiV1. 6- cliazabicikiof3. 2. 1^ oktan-2- karboksilata

Rastvori se 236 mg (0,364 mmol) fosfonijumove soli dobijene u Koraku E Primera 28a u 0,8 mL tetrahidrofurana i 4 kapi vode. Ovaj rastvor se propusti kroz kolonu sa smolom DOWEX 50WX8 u Na<*>obliku, i eluira vodom.

Posle liofilizacije dobije se 127 mg očekivane natrijumove soli, molekulske formule d^^O/SNa (M = 378,338 g). Odgovarajući prinos je 92%.

NMR spektar protona. U DMSO, na 300 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 1,65 do 2,02: N-CH-CHrCJi; 2,91 (d) i 3,04 (dt): Q=C-N-CH2; 4,00 do 4,05: 0=C-N-CH i 0=C-N-CH2-CH; 5,20 [AB]: COO-CH2-C6H5; 7,39 (m): Ctdds.

IR(Nujol): 1744, 1495 cm'<1>.

MS (negativni elektrosprej) m/z: [MT = 355.

Primer 28c

fenilmetil trans- 7- okso- 6- fffenilsulfonii) oksil- 1, 5- diazabiciklor3. 2. 11oktan- 2-

karboksilat

Rastvori se 48 mg (0,152 mmol) derivata dobijenog u Koraku D Primera 28a u 1,2 mL dihlorometana. Dodaju se tome, na 20°C, 26 uL sirćetne kiseline , a zatim 88 mg Pd(PPh3)4, pa se ostavi da reaguje 2 h na 20°C, uz mešanje. Reakciona sredina se razblaži dodavanjem toluena, pa se rastvarači ispare pod sniženim pritiskom. Dobijenom sirovom proizvodu se dodaju 1,5 mL dihlorometana, 15 uL piridina i 24 uLbenzensuffonilhlorida. Reakciona sredina se ostavi da 1 h reaguje na 20°C uz mešanje, a zatim se dodaju 12,5 uL piridina i 10 uL benzensulfonilhlorida. Reakciona sredina se 15 min meša na20°C, pa se razblaži dihlorometanom.Reakciona sredina se zatim pere, redom sa 10% rastvorom vinske kiseline u vodi, rastvorom fosfatnog pufera sa pH=7 i zasićenim rastvorom natrijum-hloridauvodi. Vodena faza se osuši iznad magnezijum-sulfata, a rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Dobije se 180 mg žutog ulja koje se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometan/metil i t-butiletar 95/5.

Na ovaj način je dobijeno 20 mg očekivanog jedinjenja, molekulske formule C20H20N2O6S (M = 416, 456 g). Odgovarajući prinos je 31%.

NMR spektar protona. U CDCI3, na 300 Hz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 1,83 (m) i 2,00 do 2,25 (m): N-CH-CH2-CH2; 3,02 (d) i 3,16 (dm): 0=C-N-Chh; 4,04 (m) i 4,11 (dd): 0=C-N-CH i 0=C-N-CH2-CH; 5,21 (s): COO-Cfcb-CeHs; 7,34 (m): Cefcfc 7,56 (m), 7,70 (m) i 8,03 (m): 02S-C6H5.

IR (CHCI3): 1780, 1738, 1600, 1585, 1498, 1386, 1193 cm"<1>.

MS ( pozitivni elektrosprej) m/z: [2M + Naf = 855; [M + Na + CH3CNf = 480; [M

Primer 28d

fenilmetil trans- 7- okso- 6- r( 3- tienilsulfonil) oksil- 1. 6- diazabiciklof 3. 2. 1loktan- 2-

karboksilat

Polazi se od 100 mg (0,316 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku D Primera 28a, a postupak se vodi na sličan način ovome koji je upravo pisan, sa izuzetkom što se umesto korišćenja benzensurfonilhlorida koristi 2-tienilsulfonilhlorid.

Tako je izolovano 8 mg očekivanog jedinjenja, molekulske formule Ci8Hi8N20eS2(M = 422,481 g). Odgovarajući prinos je 30%.

NMR spektar protona. U CDCI3, na 300 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 1,84 (m) i 2,10 do 2,25: N-CH-CH?-CH?: 3,02 (d) i 3,24 (dt): 0=C-N-Ctb; 4,06 (m): 0=C-N-CH2-C±l; 4,14 (dd): 0=C-N-CJ± 5,22 (s): COO-C^-C6H5; 7,17 (dd): S03-C-S-CH=CH; 7,35 (bs): C6H5; 7,80 (dd): S03-C=CH; 7,87 (m): SOs-C-S-CH.

IR (CHCI3): 1780, 1739, 1600, 1503, 1495 cm-<1>.

MS (pozitivan elsktrosprej) m/z: [M + Na + CH3CN]<+>= 867; [2M + Na]<+>= 445; 339, 298, 91.

Primer 28e

fenilmetil trans- 6-( 2- hidroksi- 2- oksoetoksi)- 7- okso- 1. 6- diazabiciklof3. 2. 1 loktan-2- karboksilat

Korak A: fenilmetil trans-7-okso-6-[2-okso-2-(2-propeniloksi)etoksi]-1,6-diazabiciklo[3,2,1 ]oktan-2-kart>oksilat

U inertnoj atmosferi rastvori se 48 mg (0,15 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku D Primera 28a u 1,5 mL anhidrovanog dihlorometana. Doda se, na 20°C, 18 uL sirćetne kiseline, pa 88 mg Pd(P(C6H5)3)4i ostavi da se 1 h meša na 20°C. Reakciona sredina se filtrira kroz silicijum-dioksid, uz eluiranje sa smešom dihlorimetan/t-butil i metiletar 7/3. Rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom, pa je dobijeno 70 mg hidroksiuree koja se tretira u 2 mL dihlorometana, a zatim se dodaju 85 uL TEA i 64 uL alilbromoacetata. Reakciona sredina se 3,5 h meša na 20°C. Reakciona sredina se pere redom sa 10% rastvorom vinske kiseline u vodi, rastvorom fosfatnog pufera sa pH=7 u vodi i vodom. Organska faza se osuši i rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno 60 mg sirovog proizvoda koji se hromatografira na silicijum-dioksidu uz eluiranje sa smešom dihlorometa/t-butil i metiletar 9=/10, koja sadrži 0,1% TEA.

Izolovano je 22 mg jedinjenja sa molekulskom formulom C19H22N2O6(M = 374,396 g). Odgovarajući prinos je 39%.

Korak B: fenilmetil trans-6-(2-hidroksi-2-oksoetoksi)-7-okso-1,6-diazabiciklo[3,2,1 ]oktan-2-karboksilat

U inertnoj atmosferi se rastvori 22 mg (0,0587 mmol) prethodno dobijenog jedinjenja u 1 mL anhidrovanog dihlorometana. Dodaju se 10 uL sirćetne kiseline i 34 mg Pd(P(C6H5)3)4, pa se ostavi da reaguje 30 min, uz mešanje na 20°C. Reakciona sredina se koncentriše i razmuti u toluenu sa namerom da se eliminiše sirćetna kiselina. Na taj način je dobijeno 49 mg sirovog proizvoda kome se doda 2 mL fosfatnog pufera sa pH=7, a zatim dva puta opere sa 1 mL dihlorometana. Ispari se rastvarač, pa je dobijeno 46 mg sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje prvo sa smešom dihlorometan/t-butil i metiletar90/10, a zatim sa smešom dihlorometan/etano! 60/40,

Na taj način je dobijeno4,5 mg očekivanog jedinjenja, molekulske formule C37H37N2O6P (M = 636,691 g). Odgovarajući prinos je 12%.

Primer 29a

( 4- nitrofeninmetil trans- 6- benzoil- 7- okso- 1. 6- diazabiciklof3. 2. 11oktan- 2-

karboksilat

Korak A: 1 -(1,1 -dimetiletil) i 2-{(4-nitrofenil)metil] cis-5-{metilsulfonil)oksi-1,2-piperidindikarboksilat

U inertnoj atmosferi se rastvori 11,25 g (29,5 mmol) 1-(1,1-dimetiletil) i 2-[(4-nitrofenil)metil] cis-5-hidroksi-1,2-piperididikarboksilata (opisan uRec. Trav. Chim.1959, 78, 548-658), molekulske formule C18H24N2O7(M = 380,398 g) u 112 mL dihlorometana. Reakciona sredina se ohladi na 0-5 °C, pa se zatim redom dodaju 5 mL TEA i zatim 2,44 mL metansulfonilhlorida. Temperatura se ostavi da se vrati na 20° C uz mešanje, pa se sredina ostavi da 1 h reaguje. Reakciona sredina se zatim razblaži dihlorometanom, opere dva puta vodom, osuši iznad natrijum-sulfata i rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno 16 g sirovog ulja koje se prečisti hromatografijom na siliicijum-dioksidu, uz eluiranje sa dihlorometanom koji sadrži 2% etilacetata.

Izolovano je 9,14 g očekivanog proizvoda molekulske formule Ci9H26N209S M = 458,491 g). Odgovarajući prinos je 67%.

Korak B: 1 -(1,1 -dimetiletil) i 2-f(4-nitrofenil)metil] trans-5-azido-1,2-piperidinakarboksilat

U inertnoj atmosferi se rastvori 11,1 g (24,2 mmol) prethodno dobijenog mezilata u 111 mL dimetilformamida. Zatim se doda 1,73 g natrijum-nitrida NaN3. Reakciona sredina se uz mešanje zagreje na 80°C, pa se na toj temperaturi drži 18 h. Ostavi se da se vrati na 20°C, pa se dimetilformamid isparava pod sniženim pritiskom sve dok ne preostane mala zapremina, pa se zatim razblaži etilacetatom i opere sa 1M rastvorom natrijum-karboinata i najzad vodom. Reakciona sredina se osuši iznad magnezijum-sulfata, a rastvarači isparepodsniženim pritiskom. Dobijeno sirovo ulje se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa dihlorometanom koji sadrži 2% etilacetata.

Tako je dobijeno 7,34 g očekivanog jedinjenja molekulske formule C18H23N5O6(M = 405,413 g) u obliku žutog ulja koje kristališe. Odgovarajući prinos je 75%.

Korak C: 1-(1,1 -dimetil-etil) i 2-[(4-nitrofenil)metil] trans-5-amino-1,2-piperidindikarboksilat

Unese se 7,34 g (18,1 mmol) pethodno dobijenog azida u 150 mL tetrahidrofurana i 30 mL vode. Doda se 7,2 g trifenitfosfina, pa se ostavi da preko noći reaguje uz mešanje na 20°C. Zatim se rastvarač ispari pod sniženim pritiskom, pa se doda etilacetat u dve porcije. Na taj način je dobijen ekstrakt koji se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa dihlorometanom koji sadrži 5% metanola.

Izolovano je 5,62 g očekivanog proizvoda molekulske formule C18H25N3O6(M = 379,416 g). Očekivani prinos je 82%.

Korak D: 1-(1,1-dimetiletil) i 2-[(4-nitrofenil)metil] trans-5-(benzoilamino)-1,2-piperidindikarboksilat

Rastvori se 700 mg (1,84 mmol) prethodno dobijenog amina u 8 mL dihlorometana. Reakciona sredina se ohladi na 0°C, pa se doda 257 uL TEA i 214 uL benzoilhlorida. Temperatura se ostavi da se vrati na 20°C. Posle 40 min reagovanja reakciona sredina se razblaži dihlorometanom, opere zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata i zatim vodom. Sledi sušenje iznad natrijum-sulfata i isparavanje rastvarača pod sniženim pritiskom.

Tako je dobijeno 867 mg očekivanog jedinjenja molekulske formule C25H29N307(M = 483,525 g). Odgovarajući prinos je 97%.

Korak E: (4-nitrofenil)metil trans -5-(benzoilamino)-2-piperidinkarboksilat

hidrohlorid

Zajedno se mešaju 861 mg (8mmol) pethodno dobijenog amida, 9 mL metanola i 2,3 mL rastvora gasovitoghlorovodonika u metanolu, koncentracije 8 mol/L. Temperatura se ostavi da se vrati na 20°C, pa reaguje 3 h. Zatim se doda 1,15 mL rastvora hlorovodonika u metanolu. Reakciona sredina se 20 min meša na 20°C, pa rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Dodaju se dve porcije dihlorometana, a zatim dve porcije etiletra. Proizvod kristališe iz etiletra.

Na taj način je dobijeno 715 mg očekivanog jedinjenja molekulske formule C20H22CIN3O5(M = 419,967 g). Odgovarajući prinos je 96%.

Korak F: (4-nitrofenil)metil trans-5-(benzoilamino)-1-(hlorokakrbonil)-2-piperidinkarboksilat

Zajedno se mešaju 1,08 g (2,58 mmol) prethodno dobijenog hidrohlorida i 11 mL dihlorometana. Dobijena suspenzija se ohladi na oko 0-5<8>C, doda 791 uL TEA, pa se u dobijeni rastvor doda 161 uL difozgena. Reakciona sredina se 5 min meša na 0-5°C. zatim ostavi da se vrati na 20°C, i onda još 30 min meša. Reakciona sredina se zatim razblaži dihlorometanom, i opere 10% rastvorom vinske kiseline u vodi, a zatim vodom. Sledi sušenje iznad natrijum-sulfata i isparavanje rastvarača pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa dihlorometanom koji sadrži 5% acetona.

Izolovano je 969 mg očekivanog jedinjenja molekulske formule C21H20CIN3O6(M = 445,862 g). Odgovarajući prinos je 84%.

Korak G: (4-nitrofenil)metil trans-6-benzoil-7-okso-1,6-

diazabiciklo[3,2,1 ]oktan-2-karboksilat

U inertnom gasu zajedno se mešaju 928 mg (2,08 mmol) prethodno dobijenog jedinjenja i 27 mL tetrahidrofurana. Dobijeni rastvor se ohladi na -78°C uz mešanje, a zatim se unese 2,1 mL 1M rastvora litijum-bis(trimetilsilil)amida u tetrahidrofuranu. Reakciona sredina se uz mešanje ostavi 10 min na -78°C, a zatim se doda 130 uL sirćetne kiseline, pa se sa mešanjem nastavi dok temperatura ne poraste na 15°C. Reakciona sredina se razblaži etilacetatom, a zatim opere redom sa 10% rastvorom vinske kiseline u vodi, rastvorom fosfatnog pufera sa pH=7i vodom. Sledi sušenje iznad magnezijum-sulfata i isparavanje rastvarača pod sniženim pritiskom. Dobijeno je 1,6 g suvog ekstrakta koji se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometan/aceton 98/2.

Ovaj proizvd se zatim kristališe iz etiletra, dajući 204 mg očekivanog jedinjenja, molekulske formule C2iH19N306(M = 409,441 g). Odgovarajući prios je 24%.

NMR spektar protona. U CDCb, na 250 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 1,98 (m) i 2,22 (m) i 2,40 (m): N-CH-^-Cji; 3,08 (d) i 3,42 (dt): 0=C-N-CH2; 4,23 (dd): 0=C-N-CH; 4,53 (m): 0=C-N-CH2-CH; 5,34 [ABJ: COO-CjH2-C6H5; 7,69 (m), 8,25 (m), 7,44 (m) i 7,56 (m): C6H5i C6H4N02.

IR (CHCb): 1763, 1744, 1676, 1609, 1603, 1583, 1526, 1492 cm'<1>.

MS (El) m/z: [M]<+>= 409, 304, 273, 201, 105, 77.

Primer 29b

trans- 6- benzoil- 7- okso- 1. 6- diazabiciklof3. 2. 11oktan- 2- karboksilna kiselina

Mešaju se zajedno 89 mg estra dobijenog u Primeru 29a, 4 mL acetona i 6 mg katalizatora 10% Pd/C. Reakciona sredina se ostavi da 2 h i 45 min, uz mešanje reaguje na 20°C, u atmosferi vodonika, a zatim se katalizator odvoji filtriranjem, a filtrat ispari pod sniženim pritiskom. Na taj način je dobijeno 88 mg smole koja kristališe iz 0,5 mL etiletra.

Na ovaj način je dobijeno 54 mg očekivanog proizvoda molekulske formule C14H14N2O4(M = 274,278 g). Odgovarajući prinos je 91%.

NMR spektar protona. U CDCI3, na 250 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 1,96 (m), 2,10 (m) i 2,37 (m): N-CH-CH2-Cj±>; 3,13 (d) i 3,41 (dm): 0=C-N-CH2; 4,10 (bd): 0=C-N-CH; 4,52 (m): 0=C-N-CH2-CH; 7,44 (m), 7,56 (tt) i 7,69 (dd) C6H5.

MS (El) m/z: [Mf = 274, 229, 169, 105, 77.

Primer 29c

metil trans- 6- benzoil- 7- okso- 1. 6- diazabciklof3.2.1 )oktan-2-kart)0ksilat

Uz mešanje se doda 2 mL rastvora diazometana u dihlrometanu, koncentracije 12,7 mol/L, u 28 mg (0,102 mmol) kiseline dobijene u Primeru Rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometan/etilacetat 98/2.

Izolovano je 18,4 mg očekivanog jedinjenja molekulske formule C15H16N2O4(M = 288,305 g). Odgovarajući prinos je 63%.

NMR spektar protona. U CDCI3, na 300 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 1,90 do 2,42: N-CH-CHjz-CHjz; 3,12 (d) i 3,44 (dt): 0=C-N-CH2; 3,83 (s): CH3; 4,17 (dl): 0=C-N-CH; 4,54 (m): 0=-C-N-CH2-CH; 7,44 (t), 7,56 (t) i 7,69 (d): C6H5.

MS (El) m/z: [Mf = 288, 229, 183, 155,105, 77.

Primer 29d

trans- 6- benzoil- 7- okso- N- rfenilmetifl- 1. 6- diazabiciklor3. 2. 11oktan- 2- karboksamid

Mešaju se zajedno 30 mg (0,108 mmol) trans-6-benzoil-7-okso-1,6-diazabiciklo[3,2,1]oktan-2-karboksilne kiseline, dobijene u Primeru 29b, 0,5 mL dihlorometana, 23 mg EDCI i 13 uL benzilamina. Reakciona sredina se ostavi da 30 min reaguje, uz mešanje. Ona se zatim razblaži dihlorometanom, opere 10% rastvorom vinske kiseline u vddi, dekantira i organska faza osuši iznad natrijum-sulfata. Rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom, tako da je dobijen sirovi proizvod koji se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometan/aceton 98/2.

Nataj način je dobijeno 19,5 mg očekivanog proizvoda molekulske formule C21H21N3O3(M = 363,419 g). Odgovarajući prinos je 49%.

NMR spektar protona. U CDCI3, na 300 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 1,97 (m), 2,34 (m) i 2,59 (m): N-CH-CH2-CH2; 2,90 (d), 3,33 (m), 3,99 (bd) i 4,50 (m): 0=C-N-CH, 0=C-N-CH2-CH, 0=C-N-Cj±,, CO-NH-CJi-C6H5; 6,94 (bt): NH; 7,24 do 7,58 (m) i 7,68 m: C6H5-CO i C6H5-CH2.

IR (CHCb): 3411, 1763, 1680, 1603, 1583, 1519, 1498 cm"<1>.

Primer 29e

6- benzoil- N- fmetilffenilmetil) 1- 7- okso- 1. 6- diazabiciklof3. 2. 11oktan- 2- karboksamid

Postupak se obavlja na sličan način kao u Primeru 29d, polazeći od 50 mg (0,182 mmol) kiseline dobijene u Primeru 29b i 45 uL N-metil-benzilamina.

Na taj način je izolovano 12 mg očekivanog jedinjenja molekulske formule C22H23N3O3(M = 377,45 g). Odgovarajući prinos je 17%.

MS (El) m/z: [Mf = 377, 272, 105.

Primer 29f

6- benzoil- 2- midroksimetin- 1. 6- diazabiciklor3. 2. 11oktan- 7- on

U inertnoj atmosferi se rastvori 100 mg (364 mmol) trans-6-benzoil-7-okso-1,6-diazabiciklo[3,2,1]oktan-2-karboksilne kiseline, dobijene u Primeru 29b, u 3 mL tetrahidrofurana. Reakciona sredina se ohladi na -10°C, pa se doda 40 uL metilmorfolina, a zatim 38 uL etil estra hlormravlje kiseline. Reakciona sredina se ostavi da 15 min reaguje na -10°C, a zatim se temperatura pusti da poraste na 0°C, pa se doda 27 mg NaBH4, a zatim u u kapima 1,5 mL metanola. Reakciona sredina se uz mešanje ostavi 2 h na 0°C, pa se pusti da se vrati na temperaturu okoline. Doda se 3 mL vode, a reakciona sredina se uz mešanje ostavi 15 min, pa se zatim doda nekoliko kapi amonijum-hlorida. Ekstrakcija se obavi etilacetatom, koju sledi sušenje iznad magnezijum-sulfata, filtriranje i isparavanje rastvarača pod sniženim pritiskom. Na taj način je dobijeno 85 mg sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometan/metanol 98/2.

Na ovaj način je izolovano 25 mg očekivanog proizvoda molekulske formule C14H16N2O3(M = 260,3 g). Odgovarajući prinos je 26%.

NMR spektar protona. U CDCb, na 300 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 1,61 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,30 (m, 1H): CH-CH2CH2-CH; 2,19, 3,23(d) i3,26(dt):N-Chb; 3,60 (m): N-CJH-CH2-OH; 3,70 (m) i3,77(dd):CH-CH2-O; 4,56 (m): N-Cjd2-CH2-N.

MS (SIMS) m/z: [M + Naf = 283, [M<+>H]<+>= 261, [M]<+>= 260, 229, 105.

Primer 30

( 4- nrtrofenihmetil trans- 6- acetil- 7- okso- 1. 6- diazabiciklof3. 2. 1 loktan- 2- karboksilat

Rastvori se 1 g (2,63 mmol) proizvoda, dobijenog u Koraku C Primera 29, u 12 mL dihlorometana. Doda se 250 uL anhidrida sirćetne kiseline, pa se reakciona sredina ostavi da uz mešanje reaguje 10 min, a zatim se razblaži dihlorometanom i opere zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi. Organska faza se osuši iznad natrijum-sulfata, ispari do suva pod sniženim pritiskom, tako da je dobijeno 1,2 d 1-(1,1-dimetiletil) i 2-[(4-nitrofenil)metil] trans-5-(acetilamino)-1,2-piperidindikarboksilata molekulske formule C20H27N3O7(M = 421,453 g).

Ovaj proizvod se koristi bez daljeg prečišćavanja u koracima koji su slični koracima E do G u Primeru 29, kada je izolovano 14 mg očekivanog jedinjenja molekulske formule deHuNsOe (M = 347,330 g). Odgovarajući prinos je 17%. NMR spektar protona. U CDCb, na 300 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 1,87 (m), 2,00 do 2,30 (m): N-CH-CH2-CH2; 2,54 (s): N-CO-CH3; 2,95 (d) i 3,21 (m): 0=C-N-CjH2; 4,26 (bd): 0=C-N-CH; 4,55 (m): 0=C-N-CH2-CH; 5,34 [AB]: CO2-CH2-C6H4; 7,57 i 8,25 [AA'BB']: C6H4-N02.

MS (El) m/z: [M]<+>= 347, 304, 211, 169, 125, 43.

Primer 31

( 4- nitrofeninmetil i 3- propenil trans- 7- okso- 1. 6- diazabiriklor3. 2. 1loktan-2. 6- dikatr>oksilat

U atmosferi azota se rastvori 1,24 g (3,278 mmol) proizvoda dobijenog u Koraku C Primera 29a, u 8 mL dihlorometana. Ovaj rastvor se ohladi na 0°C, pa se doda 0,45 mL TEA, a zatim u kapima dodaje 0,35 mL alil estra hlormravlje kiseline. Reakciona sredina se drži 15 min na 0°C, a zatim ostavi uz mešanje 1 h na temperaturi okoline. Reakciona sredina se zatim razblaži sa 20 mL dihlorometana, opere rastvorom natrijum-bikarbonata u vodi, pa dva puta vodom. Reakciona sredina se osuši iznad magnezijum-sulfata, a rastvarač ispari pod sniženim pritiskom.

Tako je dobijeno 1,5 g 1-(1,1-dimetiletil) i 2-[(4-nitrofenil)metil] trans 5-[[(2-propeniloksi)karbonil]amino]-1,2-piperidindikarboksilat, molekulske formule CaaHzsNsOs (M = 462,486 g). Odgovarajući prinos je 99%. Ovaj proizvod se koristi u koracima koji su slični koracima E do G u Primeru 29a, tako da je dobijeno 30,6 mg očekivanog jedinjenja, molekulske formule C18H19N3O7(M = 389,368 g), u obliku bele čvrste supstance. Odgovarajući prinos je 40%.

NMR spektar protona. U CDCI3, na 300 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 1,91 (m), 2,00 do 2,29 (m): N-CH-CH2-CH2; 2,98 (d) i 3,25 (bd): OC-N-CH2; 4,27 (t): 0=C-N-CH; 4,37 (bs): 0=C-N-CH2-CH; 4,77 (bd): COO-CH2-CH=; 5,33 (s): COO-CH2-C6H4; 5,29 do 5,46: Cji>=CH; 5,98 (m): CH2=CH; 7,96 i 8,29 [AA'BB']: C6H4-N02.

IR(CHCI3): 1801, 1775, 1738, 1724, 1649, 1608, 1595, 1526 cm-<1>.

MS (pozitivan elektrosprej) m/z: [2M + Naf = 801, [M + Na + CH3CN]<+>= 453, [M

Primer 31a

fenilmetil trans- 6- benzoil- 7- okso- 1. 6- diazabiciklor3. 2. 11oktan- 2- karboksilat

U inertnoj atmosferi mešaju se zajedno 200 mg fenilmetil trans-5-(benzoilamino)-1-(hlorokarbonil)-2-piperidinkarboksilata, molekulske formule C21H21CIN2O4(M = 400,87 g), koji je dobijen na sličan način koracima A do F Primera 29a, u 6 mL anhidrovanog tetrahidrofurana, pa se ohlade na -78°C. U kapima se dodaje 0,55 mL 1M rastvora litijum-bis(trimetilsilil)amida u tetrahidrofuranu. Reakciona sredina se ostavi da, uz mešanje na -78°C, 10 min reaguje, pa se zatim doda 25 uL sirćetne kiseline. Temperatura se ostavi da poraste na temperaturu okoline, pa se reakciona sredina prespe u 10 mL 10% rastvora vinske kiseline u vodi. Ekstrakcija se obavlja etilacetatom, koju sledi pranje sa rastvorom fosfatnog pufera sa pH=7u vodi, zatim vodom i sušenje iznad magnezijum-sulfata. Reakciona sredina se dovede do suva isparavanjem rastvarača podsniženim pritiskom. Tako je dobijeno 158 sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometan/aceton 98/2.

Tako je izolovano 79 mg očekivanog jedinjenja molekulske formule C21H20N2O4(M = 364,40 g). Odgovarajući prinos je 39%.

NMR spektar protona. U CDCI3, na 400 MHz, hemijske pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 2,15 (m) i 2,25 (m): NCH-CH2-C]±>-CH-C02; 1,94 (m) i 2,36 (m): NCH-CH2-CH2-CH-CO2; 4,20 (d): N-CH-CO2; 4,50 (q): NCH-CH2CH2-CH-C02; 3,08 (d) i 3,40 (dt): N-Ctb; 5,25 [AB]: CO^CHz-CeHs; 7,38 (bs): CH2-C6H<>; 7,43 (bt) i 7,55 (bt) i 7,69 (bd): C6H5-CO.

IR (CHCI3): 1764, 1744, 1675, 1602, 1584, 1498 cm'<1>.

MS (SIMS) m/z: [M + Na]<+>= 387, [M + H]<+>= 365, 259, 257, 229, 105, 91.

Primer 31b

fenilmetil 6- benzoil- 7- okso- 1, 6- diazabiciklor3. 2. 11okt- 2- en- 2- karboksilat

Mešaju se zajedno 46 mg (0,126 mmol) proizvoda dobijenog u Primeru 31a i 0,5 mL anhidrovanog tetrahidrofurana. Reakciona sredina se ohladi na -70°C, pa se doda 0,31 mL 1M litijum-bis(trimetilsilil)amida u tetrahidrofuranu. Reakciona sredina se ostavi da 2 h reaguje na -70°C, pa se temperatura ostavi da poraste na -15°C, a na toj temperaturi se doda 0,41 mL rastvora CeHs-SeCI u THF, koncentracije 0,7 mol/L. Reakciona sredina se 15 min meša na -15°C, a zatim se pusti da se tokom 15 min vrati na temperaturu okoline, pa prespe u smešu vode i leda, koja sadrži nekoliko kapi zasićenog rastvora natrijum-bikarbonata u vodi. Reakciona sredina se ekstrahuje etilacetatom, opere vodom, osuši i rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometan/aceton 98/2, pri čemu je izolovano 15 mg fenilmetil 6-benzoil-7-okso-2-(fenilselenil)-1,6-diazabiciklo[3,2,1]oktan-2-karboksilata, molekulske formule C27H24N204Se (M = 519,46 g). Odgovarajući prinos je 23%.

Zajedno se mešaju 15 mg (0,029 mmol) prethodno dobijenog jedinjenja i 0,3 mL dihlorometana. Reakciona sredina se ohladi na 0°C, pa se doda 15 mg meta-hloroperbenzoevekiseline rastvorene u 0,15 mL dihlorometana. Reakciona sredina se 15 min meša na 0°C, a zatim ostavi da se vrati na temperaturu okoline. Reakciona sredina se prespe u približno 20 mL vode, ekstrahuje dihlorometanom, a organska faza opere rastvorom fosfatnog pufera sa pH=7u vodi. Sledi sušenje iznad magnezijum-sulfata, filtriranje i isparavanje rastvarača pod sniženim pritiskom. Na taj način je dobijeno 15 mg sirovog proizvoda, koji se prečisti na silicijum-dioksidu uz eluiranje sa smešom dihlorometan/aceton 98/2. Na taj način izolovano je 5 mg očekivanog jedinjenja, molekulske formule C21H18N2O4(M = 362,39 g). Odgovarajući prinos je 48%.

NMR spektar protona. U CDCI3, na 300 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 2,66 (td) i 2,99 (tdd): N-CH-CH2; 3,03 (d) i 3,77 (ddd): N-CH2; 4,76 (tt): N-CH; 5,23 [AB]: ^-CHz-CeHs; 7,02 (dt): N-OCH; 7,30 do 7,38 (m): CH2-C6hl5; 7,42 (trn), 7,54 (trn) i 7,62 (dm): CeJ^-CO.

Primer 31c

6- benzoil- 7- okso- 1. 6- diazabiciklof3. 2. 1 lokt- 2- en- 2- karboksilna kiselina

Pomešaju se 20 mg (0,055 mmol) proizvoda dobijenog u Primeru 31b i 0,4 mL acetona, pa se doda 4 mg katalizatora 10% Pd/C. Reakcbna sredina se stavi pod atmosferu vodonika i ostavi 3 h da reaguje, uz snažno mešanje. Katalizator se odvoji filtriranjem i opere acetonom, a zatim metanolom. Filtrat se ispari pod sniženim pritiskom.

Na taj način je dobijeno 14 mg očekivanog jedinjenja, molekulske formule Ci4Hi2N204 (M = 272, 4 g). Odgovarajući prinos je 93%.

MS(EI)m/z: [M]+ = 272, 105.

Primer 32a

2- propenil trans- 7- oko- 6-( 2- fenilmetoksi)- 1. 6- diazabiciklof3. 2. 1 loktan- 7-

karboksilat

Korak A: 2-propenil cis-5-hidroksi-1-[(trifluoroacetil)-2-piperidinkarboksilat Rastvori se17g (0,059 mol) 1-(1,1-dimetiletil) i 2-(2-propenil) cis-5-hidroksi-1,2-piperidinkarboksilata (opisan uaRec. Trav. Chim.1959, 78, 648-658), molekulske formule C14H23NO5(M = 285,3431 g) u 17 mL etilacetata. Na 0°C se doda rastvor 51 mL hlorovodonika u etilacetatu, koncentracije 150 g/L. Reakciona sredina se ostavi da se vrati na temperaturu okoline, pa uz mešanje reaguje 1,5 h. Ispari se etilacetat pod sniženim pritiskom, nakon čega se tretira etiletrom, koji se zatim eliminiše pod sniženim pritiskom. Na taj način dobijeno je 12 g svetložute čvrste supstance koja se pomeša sa 200 mL tetrahidrofurana. Reakciona sredina se ohladi na 0°C, pa se doda 37,6 mL TEA. Temperatura se drži na 0°C, pa se lagano dodaje 16,8 mL anhidrida trifluorosirćetne kiseline. Temperatura se pusti na naraste na 20°C, pa se reakciona sredina ostavi da uz mešanje reaguje sledećih 20 min. Zatim se doda 20 mL vode. Ovako dobijeni rastvor se 1 h meša na temperaturi okoline, pa prespe u 300 mL vode. Rastvor se ekstrahuje etilacetatom, opere vodom, osuši iznad natrijum-sulfata i rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Dobije se 15,7 g sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu uz eluiranje sa smešom dihlorometan/etilacetat 90/10.

Tako je dobijeno 12,3 g očekivanog jedinjenja molekulske formule C11H14F3NO4(M = 281,23 g), uobliku žutog ulja. Odgovarajući prinos je 73%.

Korak B: 2-propenil trans-5-[(fenilmetoksi)amino]-1-(trifluoroacetil)-2-piperidinkarboksilat

Zajedno se mešaju 10,9 g (38,7 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku A i 150 mL acetonitrila. Dobijeni svetložuti rastvor se ohladi na -30°C, pa se dodaju 4,94 mL 2,6-lutidina i 6,7 mL anhidrida trifluorometansulfonske kiseline. Reakciona sredina se 15 min meša, a zatim, još uvek na -30°C, se doda 9,57 g O-benzilhidroksilamina. Na kraju dodavanja temperatura se pusti da naraste na 0°C, a reakciona sredina se ostavi da 1 h reaguje na toj temperaturi. Zatim se doda 4,9 mL 2,6-lutidina, pa ostavi u kontaktu 3 dana na 0°C. Reakciona smeša se zatim prespe u 500 mL vode, pa ekstrahuje etilacetatom. Reakciona sredina se opere redom vodom, rastvorom fosfatnog pufera sa pH=7 u vodi, zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi i zatim ponovo vodom. Sušenje se obavi iznad natrijum-sulfata, a rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno 23 g sirovog proizvoda koji se rastvori u 150mL dihlorometana, koga sledi pranje sa 10% rastvorom vinske kiseline u vodi, zatim sušenje iznad natrijum-sulfata i isparavanje rastvarača pod sniženim pritiskom. Tako je izolovano 16,1 g žutog ulja koje se prečisti hromatorafijom na silicijum-dioksidu. Izolovano je 12,1 g očekivanog jedinjenja, molekulske formule C18H21F3N2O4(M = 386,37 g) u kristalnom obliku. Odgovarajući prinos je 72%.

Korak C: 2-propenil trans-5-[(fenilmetoksi)amino]-2-piperidikarboksilat

Ohladi se 80 mL metanola na -10°C, pa se zatim doda 4,15 g (37,8 mmol) NaBH4. Tokom 30 min u ovu smešu lagano, uz mešanje, dodaje se rastvor 10,6 g (27,4 mmol) prethodno dobijenog jedinjenja u 80 mL metanola, održavajući temperaturu na -10°C. Temperatura se zatim pusti da poraste na 0°C, pa se održava 3 h na toj temperaturi. Reakciona smeša se prespe u 450 mL leda i vode i 150 mL etilacetata, posle čega sledi dekantiranje, pranje vodom, pa sušenje organske faze iznad natrijum-sulfata i isparavanje rastvarača pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno 8,2 g žutog ulja koje se rastvori u 80 mL tetrahidrofurana, pa mu se doda rastvor 2,43 g oksalne kiseline u 25 mL THF. Oksalat, koji kristališe, odvoji se filtriranjem i opere sa malo THF, zatim osuši pod sniženim pritiskom, pa rastvori u zasićenom rastvoru natrijum-bikarbonata. Ekstrakcija se obavi etilacetatom, organska faza opere vodom, osuši iznad natrijum-sulfata i rastvarač ispari pod sniženim pritiskom.

Tako je dobijeno 4,39 g očekivanog jedinjenja molekulske formule C16H22N2O3(M = 290,36 g) u obliku ulja, koje kristališe kada je temperatura ispod 20°C. Odgovarajući prinos je 55%.

Korak D: 2-propenil trans-7-okso-6-(2-fenilmetoksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1 joktan-2-karboksilat

U atmosferi azota se rastvori 3,2 g (11 mmol) pethodno dobijenog ulja u 500 mL acetonitrila. Ovaj rastvor se ohladi na 0°C koristeći kupatilo sa ledom, pase dodaju 3,37 mL TEA, zatim 0,796 mL difozgena i 1,48 g DMAP. Temperatura se pusti da poraste na 20°C, a sredina se ostavi da 2 h reaguje, uz mešanje. Reakciona smeša sezatimprespe u 200 mL 0,1M rastvora hlorovodonične kiseline u vodi, doda se400 mL vode, posle čega sledi ekstrakcija dihlorometanom, pranje vodom i sušenje iznad natrijum-sulfata. Rastvarač se zatim ispari pod sniženim pritiskom, dajući 3,1 g očekivanog jedinjenja, molekulske formule C17H20N2O4(M = 316,36 g), u obliku kristala. Odgovarajući prinos je 89%.

NMR spektar protona: 1,66 (m) i 2,00 do 2,16 (m): 0=C-CH-CHg-CH?; 2,94 (d) i 3,07 (dt) N-CH2; 3,31 (m) N-CH2-CH; 4,14 (dd): 0=C-CH; 4,68 (dt): Cj±>-CH=CH2; 4,90 i 5,06 [ABJ: CHjrCsHs; 5,26 (dq) i 5,34 (dq): CH2-CH_CHj2; 5,92 (m): CH2-CH=CH2; 7,37 do 7,42 (m) C6H5.

IR (CHCI3): 1748, 1646, 1496 cm'<1>.

MS ( pozitiavn elektrosprej) m/z: [2M + Na]<+>= 655, [M + Na + CH3CN]<+>= 380, [M + Na]<+>= 339, [M + H]<+>= 317, 289, 91.

Primer 32b

trans- 7- okso- 6- rfenilmetokslf- 1, 6- diazabiciklo[ 3. 2. 11oktan- 2- karboksilna kiselina

i niena cikloheksilaminska so

U atmosferi azota rastvori se 2,21 g (6,98 mmol) jedinjenja dobijenog u Primeru 32a u 44 mL dihlorometana. Doda se 0,5 M rastvor natrijum-etilheksanoata u etilacetatu. Zatim se u jednoj porciji doda 242 mg tetrakis-tirfenilfosfm-paladijuma, a sredina se meša 1 h, nakon čega sledi razblaživanje sa 22 mL etilacetata i presipanje u 75 mL zasićenog rastvora NaH2P04. Zatim se obavi ekstrakcija etilacetatom, a organska faza se osuši iznad natrijum-sulfata. Rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom, tako da je dobijeno 3,5 g žutog ostatka koji se rastvori u smeši 11 mL etilacetata i 0,8 mL cikloheksilamina. Iskristalisala cikloheksilaminska so se odvoji filtriranjem, opere etiletrom, pa se rastvarač ispari pd sniženim pritiskom. Na taj način je dobijeno 2,51 g kristalne soli koja se rastvori u 25 mL zasićenog rastvora NaH2P04. Posle ekstrakcije etilacetatom, kombinuju se organske faze i osuše iznad natrijum-sulfata, pa se rastvarač ispari pod sniženim pritiskom.

Tako je izolovano 1,82 g očekivanog jedinjenja molekulske formule C14H-16N2O4 (M = 276,29 g), u kristalnom obliku. Odgovarajući prinos je 94%.

NMR s<p>ektar protona. U CDCb, na 300 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 1,68 (m) i 2,20 do 2,22 (m): CH-CH2-CH2-CH; 2,89 (d) i 3,11 (ddd): N-CH2; 3,34 (dd): N-CH2-CH; 4,13 (bd): N-CH-C=0; 4,90 i 5,05 [AB]: CH2.-O; 7,32 do 7,43: C6H5.

MS (SIMS) m/z: [M + Naf = 299, [M + H]<+>= 277, 91.

Primer 33a

piridinska so trans- 7- okso- 6-( sulfookslf- 1, 6- diazabiciklof3. 2. 1 ] oktan- 2-

karboksamida

Korak A: trans-7-okso-6-(fenilmetoksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1 ]oktan-2-karboksamid

Rastvori se 1,1 g (4 mmol) jedinjenja dobijenog u Primeru 32b u 30 mL dihlorometana. Ovom rastvoru se doda 0,67 mL TEA. Ovaj rastvor se ohladi na 5°C, pa se brzo doda 0,57 mL izobutil estra hlormravlje kiseline. Meša se 20 min na 5°C, a zatim se lagano dodaje 3 mL koncentrovanog amonijaka, uz snažno mešanje. Mešanje traje 1 h na temperaturi okoline, kada se reakciona sredina razblaži sa 30 mL vode, posle čega sledi ekstrakcija dihlorometanom, pranje vodom, sušenje iznad natrijum-sulfata i koncentrisanje pod sniženim pritiskom. Na taj način dobijeno je 1,1 g očekivanog proizvoda molekulske formule C14H17N3O3(M = 275,31 g). Prinos je kvantitativan.

Korak B: trans-6-hidroksi-7-okso-1,6-diazabiciklo[3,2,1]oktan-2-karboksamid

Mešaju se zajedno 1,1 g jedinjenja dobijenog u Koraku A, 30 mL metanola i 300 mg 10%Pd/C. Reakciona sredina se stavi pod atmosferu vodonika, pa se smeša snažno meša 45 min. Katalizator se zatim odvoji filtriranjem, opere metanolom, a zatim smešom dihlorometan/metanol. Filtrat se ispari pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno 800 mg očekivanog proizvoda molekulske formule C7HnN303(M = 185,18 g), u obliku bezbojne pene.

Korak C: piridinska sotrans-7-okso-6-(sulfooksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1 ]oktan-2-karboksamida

U atmosferi azota zajedno se mešaju 800 mg prethodno dobijenog jedinjenja i 20 mL anhidrovanog piridina.Zatim se doda 1,91 g kompleksa S03-piridin. Ova smeša se 20 h meša na temperaturi okoline. Reakciona sredina se zatim filtrira;a rastvarač ispari pod sniženim pritiskom.

Tako je dobijen očekivani proizvod molekulske formule C12H16N4O6SC5H5N (M = 344,35 g) u obliku žutog proizvoda.

Primer 33b

tetrabutilamoniiumova so trans- 7- okso- 6-( surfooks0- 1. 6- diazabiciklor3. 2. 11oktan-2- karboksamida

Prethodo dobijeni proizvod se unese u 40 mL koncentrovanog rastvora NaH2P04u vodi, tako da je dobijeno pH = 4. Ekstrakcija se obavi etilacetatom, a zatim se vodenoj fazi doda 1,01 g tetrabutilamonijum-hidrogensulfata. Meša se 10 min na temperaturi okoline, posle čega sledi ekstrakcija 4 puta sa 300 mL etilacetata, sušenje organske faze iznad natrijum-sulfata i koncentrisanje pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno 1,530 g bezbojne pene koja se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu uz eluiranje sa smešom aceton/ dihlorometan/TEA 50/48/2.

Na taj način je izolovano 1,02 g očekivanog proizvoda molekulske formule C23H46N4O6S (M = 506,71 g), u obliku bezbojne pene. Odgovarajući ukupni prinos je 50%.

Primer 33c

natriiumova so trans- 7- okso- 6-( sulfooksi)- 1. 6- diazabiciklof3. 2, 11oktan2-

karboksamida

Rastvori se proizvod dobijen u Primeru 33b u 7 mL smeše aceton/voda 1/1, pa se prebaci u kolonu sa smolom DOWEX 50WX8 u Na<+>obliku, i eluira vodom. Posle isparavanja vode pod sniženim pritiskom, kristališe proizvod.

Tako je dobijeno 542 mg očekivanog proizvoda formule C7HioN3Na06S (M = 287,23 g). Odgovarajući prios je 94%.

NMR spektar protona. U DMSO, na 300 MHz, hemijska pomeranja pikova u ppm i multiplicitet: 1,55 do 2,10 (3H): CH-CHjrCHj>-CH; 2,91 (d) i 3,02 (bd): N-CH2; 3,38 (bs): N-CH2-CH; 3,68 (d): N-CH-C=0; 7,23 i 7,44: NHz.

MS (negativni elektrosprej) m/z: [M]' = 264.

Primeri 34 do 47

Dobijeni su sledeći karboksamidi kada se sledi radni postupak sličan onome koji se koristi u Primeru 33, polazeći od 110 mg kiseline dobijene u Primeru 32b. Jedina razlika je što se u Koraku 1 kao reagent umesto rastvora amonijaka koristi rastvor odgovarajućeg amina.

Dakle, varira se samo Rigrupa, kako je definisana u formuli (I).

Primer 34

Polazeći od 49 uL benzilamina, dobije se 64 mg natrijumove soli trans-7-okso-N-(fenilmetil)-6-(sulfooksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1]oktan-2-karboksamida, tj. ukupni prinos od 38%.

MS (pozitivni elektrosprej) m/z: [M + Na]+ = 400, [M + H]<+>= 378.

Primer 35

Polazeći od 43 uL 2-pridinmetanamina, dobije se 37 mg natrijumove soli trans-7-okso-N-(2-piridinilmetil)-6-(sulfooksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1 ]oktan-2-karboksamida, tj. ukupni prinos od 14%.

MS (pozitivni elektrosprej) m/z: [M + Hf = 379.

Primer 36

Polazeći od 51,3 mg 3-piridinetanamina, dobije se 42 mg natrijumove soli trans-7-okso-N-[2-(3-piridinil)etil]-6-(sulfooksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1 ]oktan-2-karboksamida, tj. ukupni prinos od 20%.

MS (pozitivni elektrosprej) m/z: [M + H]<+>= 393.

Primer 37

Polazeći od 51,3 mg4-piridinetanamina, dobije se 40 mg natrijumove soli trans-7-okso-N-[2-(4-piirdinil)etil])-6-(sulfooksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1 ]oktan-2-karboksamida, tj. prinos od 20%.

MS (pozitivni elektrosprej) m/z: [M + Na]<+>= 415, [M + Hf = 393.

Primer 38

Polazeći od 50,2 mg 2-piridinetanamina, dobije se 45 mg natrijumove soli trans-7-okso-N-[2-(2-piridinil)etil]-6-(sulfooksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1 ]oktan-2-karboksamida, tj. prinos od 23%.

MS (pozitivni elektrosprej) m/z: [M + H]<+>= 393.

Primer 39

Polazeći od 58,3 mg 3-aminobenzamida, dobije se 43 mg natrijumove soli trans-N-[3-(aminokarbonil)fenil]-7-okso-6-(sulfooksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1 ]oktan-2-karboksamida, tj. prinos od 22%.

MS (negativni elektrosprej) m/z: [MT/ = 383.

Primer 40

Polazeći od 58,3 mg 4-dimetilamino-benzenamina, dobije se 65,3 mg natrijumove soli trans-N-[4-(dimetilamino)fenil]-7-okso-6-(sulfooksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1]oktan-2-karboksamida, tj. prinos od 40%.

MS (negativni elektrosprej) m/z: [M]' = 383.

Primer 41

Polazeći od 58,3 mg 3-dimetilamino-benzenamina, dobije se 91 mg natrijumove soli trans-N-[3-(dimetilamino)fenil]-7-okso-6-(sulfooksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1} oktan-2-karboksamida, tj. prinos od 54%.

MS (negativni elektrosprej) m/z: fM]'= 383.

Primer 42

Polazeći od 43uL 4-piridinmetanamina, dobije se 24,6 mg natrijumove soli trans-7--oksd-W-{(4i^ karboksamida, tj. prinos od 15%.

MS (negativni elektrosprej) m/z: [M]' = 355.

Primer 43

Polazeći od 44 uL 3-piridinmetanamina, dobije se 44,7 mg natrijumove soli trans-7-okso-N-(3-piridinilmetil)-6-(sulfooksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1 ]oktan-2-karboksamida, tj. prinos od 26%.

MS (negativni elektrosprej) m/z: [M]' = 355.

Primer 44

Polazeći od 84 mg (±)-a-aminobenzen-propanamida, dobije se 55 mg natrijumove soli trans-N-(1 -amino-1 -okso-3-fenil-2-propil)-7-okso-6-(surfooksi)-1,6-diaza-biciklo[3,2,1]oktan-2-karboksamida, tj. prinos od 27%.

MS (negativni elektrosprej) m/z: [M]' = 411, 321.

Primer 45

Polazeći od 46 mg 2-aminoacetamid hidrohlorida i 61 uL TEA, dobije se 25 mg natrijumove soli trans-N-(2-amino-2-oksoetil)-7-okso-6-(sulfooksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1]oktan-2-karboksamida, tj. prinos od 13%.

MS (negativni elektrosprej) m/z: [M]' = 321, 249.

Primer 46

Polazeći od 64 mg (3-aminofenil)-uree, dobije se 43 mg natrijumove soli trans-N-[3-[(aminokarbonil)amino]fenil]-7-okso-6-(sulfooksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1 joktan-2-karboksamida, tj. prinos od 24%.

MS (negativni elektrosprej) m/z: [M]' = 398, 153, 111.

Primer 47

Polazeći od 63 mg (±)-a-aminobenzen-acetamida, dobije se 64 mg natrijumove soli trans-N-(2-amino-2-okso-1 -feniletil)-7-okso-6-(sulfooksi)-1,6-diazabiciklo [3,2,1 ]oktan-2-karboksamida, tj. prinos od 38% MS (negativni elektrosprej) m/z: [M]' = 397.

Primeri 48 do 51

Dobijena su sledeća jedinjenja polazeći od 100 mg jedinjenja dobijenog u Koraku E Primera 32, koje se esterifikuje svaki put sa odgovarajućim alkoholom da bi se dobio konačni proizvod. Postupak se obavlja na sličan način onome koji je opisan u koracima B do E Primera 33.

Primer 48

Polazeći od 31,5 mg 2-hidroksi-acetamida, dobije se 54 mg natrijumove soli 2-amino-2-oksoetil trans-7-okso-6-(sulfooksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1 ]oktan-2-karboksilata, tj. prinos od 32%.

MS (negativni elektrosprej) m/z: [M]' = 322.

Primer 49

Polazeći od 51,7 mg 4-piridinetanola, dobije se 20 mg natrijumove soli 2-(4-piridinil)etil trans-7-okso-6-(sulfooksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1 ]oktan-2-karboksilata, tj. prinos od 8,5%.

MS (negativni elektrosprej) m/z: [M]' = 370.

Primer 50

Polazeći od 47,3 mg 2-piridinetanola, dobije se 47 mg natrijumove soli 2-(2-piridinil)etil trans-7-okso-6-(sulfooksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1 ]oktan-2-karboksilata, tj. prinos od 23,4%.

MS (negativni elektrosprej) m/z: [M]' = 370.

Primer 51

Polazeći od 57,7 mg 3-pridinetanola, dobije se 50 mg natrijumove soli 2-(3-piridinil)etil trans-7-okso-6-(sulfooksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1 ]oktan-2-karboksilata, tj. prinos od 26%.

MS (negativni elektrosprej) m/z: [M]' = 370.

Farmakološko ispitivanje proizvoda ovoa pronalaska

Aktivnostin vitro,postupak razblaživanja u tečnom medijumu.

Pripremi se niz epruveta ukojima se nalazi ista količina sterilnog hranljivog medijuma. Rastuće količine proizvoda koji treba da se ispita se stave u svaku epruvetu, pa se svaka epruveta zaseje sa sojem bakterija. Posle 24 h inkubacije u komori zagrejanoj na 37°C, vrednuje se inhibicija rasta transiluminacijom, koja dozvoljava da se odrede minimalne inhibitorske koncentracije (M.I.C.), koje se iskazuju u ug/mL.

Testovi su obavljeni sa sledećim proizvodima iz ovog pronalaska:

Test A: Natrijumova so trans-N-(2-amino-2-oksoetil)-7-okso-6-(sulfooksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1]oktan-2-katr)oksamida, čije je dobijanje opisano u Primeru 45.

Test B: Natrijumova so trans-7-okso-6-(sulfooksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1]oktan-2-karboksamida, čije je dobijanje opisano u Primeru 33c.

Test C: Natrijumova so trans-7-okso-N-(3-piridinilmetil)-6-(sulfooksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1]oktan-2-karboksamida, čije je dobijanje opisano u Primeru 43.

TestD:Natrijumova so trans-7-okso-N-[(4-piridinil)metil]-6-(sulfooksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1]oktan-2-karboksamida, čije je dobijanje opisano u Primeru 42.

TestE:Natrijumova so trans-7-okso-N-(fenilmetil)-6-(sulfooksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1]oktan-2-karboksamida, čije je dobijanje opisano u Primeru 34. Test F: Natrijumova so fenilmetil trans-7-okso-6-(sulfooksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1]oktan-2-karboksamida, čije je dobijanje opisano u Primeru 28b.

Rezultati su dati u sledećoj tabeli:

Prema tome, jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom pokazuju a nti-bakterijsku aktivnost.

Primer 52

Natrijumova so 3- metoksi- 6-( sulfoksi)- 1, 6- diazabiciklo[ 3, 2, 11okt- 3- en- 7- ona

Korak A.

Rastvori se 10 g (50 mmol) 1,1-dimetiletil 3,5-diokso-1-piperidinkarboksilata u 10 mL metanola, a zatim se doda 6 g (54 mmol) O-alilhidroksilamin hidrohlorida. Reakciona sredina se 3 h meša, a zatim se rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se razmuti u vodi, posle čega sledi ekstrakcija dihlorometanom. Organska faza se opere vodom, pa osuši iznad natrijum-sulfata. Posle filtriranja i isparavanja rastvarača pod sniženim pritiskom, dobije se10,6g 1,1-dimetil 5-metoksi-3-[(2-propeniloksi)imino]-3,6-dihidro-1-(2H)-piridinkarboksilata molekulske formule C14H22N2O4(M = 282,342 g). Odgovarajući prinos je 75%.

Korak B

U balon se stavi 10,6 g (37,6 mmol) proizvoda dobijenog u Koraku A i 212 mL metanola. Ovaj rastvor se ohladi na -5°C, pa se doda 37,8 g natrijum-cijanoborohidrida, pa 58,2 mL bor-fluorid eterata. Reakciona sredina se zatim razblaži dihlorometanom, prespe u smešu vode i 1M natrijum-karbonata, ekstrahuje dihlorometanom, pa organska faza opere vodom, nakon čega sledi sušenje iznad natrijum-sulfata, filtriranje i isparavanje rastvarača pod sniženim pritiskom. Dobijeni proizvod se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom AcOEt/dihlorometan 10/90.

Na taj način se dobije 5,5 g 1,1 -dimetil 5-metoksi-3-[(2-propeniloksi)amino]-3,6-dihidro-1 (2H)-piridinkarboksilata molekulske formule C-14H24N2O2(M = 284,36 g). Odgovarajući prinos je 51%.

Korak C

U balon se unese 5,5 g (19,3 mmol) proizvoda dobijenog u Koraku B, 27,5 mL dihlorometana i 4,2 mL anizola. Zatim se doda 27,5 mL trifluorosirćetne kiseline. Pod sniženim pritiskom se izdvoje TFA i dihlorometan. Ostatak se razmuti u vodi, posle čega sledi ekstrakcija 3 puta sa AcOEt. Vodena faza se učini baznom dodatkom amonijum-hidroksida, pa se obavi ekstrakcija sa AcOEt. Organska faza se opere vodom, zatim osuši iznad natrijum-sulfata, posle čega sledi filtriranje i isparavanje rastvarača pod sniženim pritiskom.

Na taj način se dobije 2,45 g 5-metoksi-N-(2-propeniloksi)-1,2,3,6-tetrahidro-3-piridinamina molekulske formule C9H16N2O2(M = 184,24 g). Odgovarajući prinos je 69%.

Korak D

U inertnoj atmosferi rastvori se 2,45 g (0,0133 mol) proizvoda dobijenog u Koraku C u826mL acetonitrila, pa se taj rastvor ohladi na 0°C. Doda se 0,778 mL difozgena. Pusti se da se temperatura vrati na temperaturu okoline, pa se rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se razmuti u vodi. posle čega sledi ekstrakcija sa AcOEt, pranje organske faze vodom, pa sušenje iznad natrijum-sulfata, filtriranje i isparavanje rastvarača pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu uz eluiranje sa smešom AcOEt/dihlorometan 1/9.

Na' taj način se dobije 1,13 g 3-metoksi-6-(2-propeniloksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1]okt-3-en-7-ona molekulske formule CioH14N203(M = 210,23 g). Odgovarajući prinos je 40,3%.

Korak E

U inertnoj atmosferi, u balon se stavi 105 mg (0,5 mmol) proizvoda dobijenog u Koraku D, u 1,1 mL dihlorometana i 57 uL sirćetne kiseline, pa se doda 317 mg Pd[P(C6H5)3]4. Posle 1 h reagovanja doda se 1,1 mL piridina, a zatim 238 mg kompleksa S03-piridin. Mešanje se obavlja preko noći, a zatim se rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se razmuti u vodi, posle čega sledi ekstrakcija dihlorometanom i pranje vodom. Organska faza se osuši iznad natrijum-sulfata, posle čega sledi filtriranje i isparavanje rastvarača pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom trihlorometan/acetonitril 50/50.

Na taj način se dobije 148 mg 1-propeniltrifenilfosfonijumove soli 3-metoksi-6-(sulfoksi)-l ,6-diazabiciklo[3,2,1]okt-3-en-7-ona molekulske formule C28H29N2O6PS. Odgovarajući prinos je 53%.

Korak F

U vodi, koja sadrži 10% THF, rastvori se 148 mg proizvoda dobijenog u Koraku E. Dobijeni rastvor se propusti kroz kolonu sa smolom DOWEX 50WX8 u Na<+>obliku, i eluira sa vodom koja sadrži 10% THF. Sakupljeni proizvod se liofilizuje, tako da se dobije 51 mg očekivane natrijumove soli molekulske formule C/HgNaOeSNa (M = 272,21 g). Odgovarajući prinos je 70%.

NMR spektar protona: 3,04 (d) i 3,25 (dd): C=CH-CH-CH2-N, 3,41 (d) i 3,71 (dd): N-CH2-C=CH, 3,447 (s): CH3-O, 4,20 (dd): C=CH-CH-CH2-N, 5,19 (bd):

C=CH-CH-CH2-N.

MS ( negativni elektrosprej) m/ z: [M"j = 249, [M-CH3]" = 235.

Primer 53

Natrijumova so 3- metoksi- 6-( sulfooksi)- 1. 6- diazabiciklo[ 3, 2, 1lokt- 3- en- 7- ona

Korak A

Rastvori se u 15 mL metanola 1,03 g (5,2 mmol) 1,1-dimetiletil 3,6-dihidro-3-okso-1(2H)-piridinkarboksilata molekulske formule C10H15NO3. Zatim se doda 572 mg (5,2 mmol) O-alilhidroksilaminamina, i 1,3 mL piridina. Reakciona smeša se ostavi da se 15 min meša, pa se doda 100 mL dihlorometana, posle čega sledi pranje sa 10% rastvorom vinske kiseline u vodi i sušenje organske faze iznad magnezijum-sulfata. Obavi se filtriranje, a rastvarač ispari pod sniženim pritiskom.

Na taj način se dobije 1,36 g 1,1-dimetiletil 3,6-dihidro-3-[(2-propeniloksi)iminoj-1(2H)-piridinkarboksilata molekulske formule C13H20N2O3(M= 252,32 g). Odgovarajući prinos je kvantitativan.

Kop rak B

Obavi se postupak kao što je naznačeno u Koraku A Primera 52, polazeći od 1,38 g proizvoda dobijenog u Koraku A, 15,1 g natrijum-cijanoborohidrida i 8,3 mL bor-trifluorid etarata. Na taj način, nakon prečišćavanja, se dobije 0,99 g smeše 2/31,1-dimetiletil 3-[(2-propeniloski)amino]-1-piperidinkarboksilata i 1/3 1,1 -dimetiletil 3,6-dihidro-3-[(2-propeniloksi)amino]-1 (2H)-piridinkarboksialata molekulske formule Ci3H22N203(M = 254,33 g). Odgovarajući prinos je 71%.

Korak C

Rastvori se 1,07 g (4,26 mmol) smeše dobijene u Koraku B u 2 mL AcOEt. Reakciona sredina se ohladi na 0°C, pa se doda 5,8 mL 7,3 M rastvora hlorovodonika u AcOEt. Reakciona sredina se ostavi da reaguje 2,5 h na0°C. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, ostatak razmuti u etru, a talog se filtrira i osuši pod sniženim pritiskom.

Na taj način se dobije 560 mg N-(2-<p>ro<p>eniloksi)-1,2,3,6-tetrahidro-3-piridinamin dihidrohlorida molekulske formule C8Hi6CI2N20 (M = 227,14 g). Odgovarajući prinos je 57%..

Korak D

Rastvori se 560 mg (2,46 mmol) proizvoda dobijenog u Koraku C u 6 mL dihlorometana, a zatim se doda 2,5 mL 1M natrijum-karbonata. Reakciona sredina se dekantuje, a vodena faza ekstrahuje sa AcOEt. Kombinuju se organske faze, pa osuše iznad magnezijum-sulfata, nakog čega sledi filtriranje i isparavanje rastvarača pod sniženim pritiskom.

Na taj način se dobije 278 mg N-(2-propeniloksi)-1,2,3,6-tetrahidro-3-piridinamina molekulske formule C8H14N20 (M = 154,21 g). Odgovarajući prinos je 73%.

Korak E

U atmosferi argona rastvori se 270 mg (175 mmol) proizvoda dobijenog u Koraku D u 45 mL acetonitrila, pa se doda 760 uL TEA i 105 uL difozgena. Reakciona sredina reaguje 15 min na 0°C, pa se ostavi da se vrati na temperaturu okoline i pusti da reaguje 2 h. Doda se 213 mg DMAP, a reakciona sredina se ostavi da reaguje preko noći. Doda se AcOEt, pa sledi pranje sa 10% rastvorom vinske kiseline u vodi i vodom. Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata, pa filtrira i rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod se prečisti na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometan/aceton 95/5, koja sadrži 0,1% TEA.

Na taj način se dobije 36 mg 6-(2-propeniloksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1]okt-3-en-7-ona molekulske formule C9H12N202(M = 180,21 g). Odgovarajući prinos je 11%.

Korak F

Postupak se obavlja na sličan način onome koji je opisan u Koraku E Primera52, polazeći od 51 mg (0,27 mmol) proizvoda dobijeniog u Koraku E, 33 uL sirćetne kiseline, 165 mg Pd[P(C6H5)3]4i 132 mg kompleksa S03-piridin.

Na taj način se dobije 29,6 mg 1-propeniltrifenilfosfonijumove soli 6-(sulfooksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1]okt-3-en-7-ona. Ova so se propusti kroz kolonu sa smolom DOWEX 50WX8 u Na<+>obliku, uz eluiranje sa vodom koja sadrži 10% THF. Sakupljeni proizvod se liofilizuje tako da se dobije 13 mg očekivane natrijumove soli molekulske formule C6H7N205Sna (M = 242,19 g). Odgovarajući prinos je 20%.

MS ( Negativni elektrosprej) m/ z: [M'j = 219.

Primer 54

Natrijumova so 6-( sulfooksi)- 1, 6- diazabiciklof3, 2, 1| oktan- 7- ona

Korak A

Postupak se obavlja kao što je naznačeno u Koraku A Primera 53, polazeći od 12 g (0,061 mol) 1,1-dimetiletil 3,6-dihidro-3-okso-1(2H)-piridinkarboksilata molekulske formule C10H15NO3, 9,7 g O-benzilhidroksilamin hidrohlorida i 15 mL piridina.

Na taj način se dobije 19,4 g 1,1-dimetiletil 3,6-dihidro-3-[(fenilmetoksi)imino]-1(2H)-piridinkarboksilata molekulske formule C17H22N2O3(M = 302,38 g). Odgovarajući prinos je kvantitativan.

Korak B

Postupak se obavlja kao što je naznačeno u Koraku B Primera 53, polazeći od 14,9 g (0,0496 mol) proizvoda dobijenog u Koraku A, 12 g natrijum-cijanoborohidria i 30 mL bor-trifluorid eterata. Posle prečišćavanja dobije se 8,2 g smeše2/31,1-dimetiletil 3,6-dihidro-3-[(fenilmetoksi)aminoj-1(2H)-piridin-karboksilata i 1/3 1,1-dimetietil 3-[(fenilmetoksi)amino]-1-piperidinkarboksilata molekulske formule C17H22N2O3(M = 304,39 g). Odgovarajući oprinos je 55%.

Korak C

Postupak se obavlja kao što je naznačeno u Koraku C Primera 53, polazeći od9,3g (0,0306mol) smeše dobijene u Koraku Bi 106 mL rastvora 7 mol/L hlorovodonika u AcOEt.

Na taj način se dobije smeša 8,39 g 2/3 N-(fenilmetoksi)-1,2,3,6-tetrahidro-3-piridinamina dihidrohlorida i 1/3 N-(fenilmetoksi)-3-piperidinamin dihidrohlorida molekulske formule C12H18CI2N2O (M = 277,20 g). Odgovarajući prinos je 98%.: Korak D Postupak se obavlja kao što je naznačeno u Koraku D Primera 53, polazeći od 8,30 g (0,0299 mol) smeše dobijene u Koraku C i 30 mL 1M natrijum-karbonata. Na taj način se dobije 5,95 g smeše 2/3 N-(fenilmetoksi)-1,2,3,6-tetrahidro-3-piridinamina i 1/3 N-(fenilmetoksi)-3-piperidinamina molekulske formule Ci2Hi6N20 (M = 204,27 g). Odgovarajući prinos je 98%.

Korak E

Postupak se obavlja kao što je naznačeno u Koraku E Primera 53, polazeći od 5,02 g (0,0246 mol) smeše dobijene u Koraku D i, 2,43 mL difozgena, 7,4 mL TEA i 3 g DMAP. Pod argonom, na 0°C, unese se u balon sa magnetnom mešalicom 5,02 g (0,0246 mol) proizvoda dobijenog u Koraku D i 1,2 mL 1,2-dihloroetana. Doda se 2,43 g difozgena.

Na taj način se dobije 2,4 g 6-(fenilmetoksi)-1,6-diazamiciklo[3,2,1]okt-3-en-7-ona molekulske formule C13H14N2O2, sakupljenog posle prečišćavanja (M = 230,27 g). Odgovarajući prinos je 42%!

Sakupljeno je takođe 512 mg 6-(fenilmetoksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1]oktan-7-ona molekulske formule C13H16N2O2(M = 232,27 g). Odgovarajući prinos je 9%.

Korak F

Rastvori se 0,128 g (0,551 mmol) 6-(fenilmetoksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1]oktan-7-ona, dobijenog u Koraku E, u 1 mL metanola. Doda se 0,035 g katalizatora Pd/C, pa se reakciona sredina dovede u atmosferu vodonika pod standardnim pritiskom. Na kraju reakcije, reakciona sredina se filtrira, opere metanolom i rastvarač ispari pod sniženim pritiskom.

Na taj način se dobije 76 mg 6-hidroksi-1,6-diazabiciklo[3,2,1]oktan-7-ona molekulske formule C6HioN202(M = 142,16 g). Odgovarajući prinos je kvantitativan.

Korak G

U balon, u inertnoj atmosferi, unese se 75 mg (0,528 mmol) proizvoda dobijenog u Koraku F u 2 mL piridina. Doda se 235 mg kompleksa S03-piridin, pa se smeša ostavi da reaguje 2 h. Zatim se doda nekoliko kapi vode, pa rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Na taj način se dobije 361 mg sirovog proizvoda koji se prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu, uz eluiranje sa smešom dihlorometan/etanol 6/4, koja sadrži 0,1 mas% TEA.

Na taj način se dobije 32 mg prečišćene trietilamonijumove soli 6-(sulfoksi)-1,6-diazabiciklo[3,2,1]oktan-7-ona molekulske formule C11H15N3O5S (M = 301,23 g). Odgovarajući prinos je 17%.

Korak H

Rastvori se 31 mg proizvoda dobijenog u Koraku G u 0,5 mL vode koja sadrži 10% THF. Dobijeni rastvor se propusti kroz kolonu sa smolom DOWEX 50WX8 u Na<+>obliku, uz eluiranje sa vodom koja sadrži 10% THF. Dobijeni proizvod se liofilizuje, tako da se dobije 20 mg očekivane natrijumove soli molekulske formule CgHg^OsSNa (M = 221 g). Očekivani prinos je 77%.

MS ( negativni elektrosprej) mz: [M-Hr = 221.

Primer farmaceutskog preparata

Farmaceutski preparat za injekcije se priprema tako što sadrži:

Claims (16)

1. Jedinjenje opšte formule (I), ili jedna od njegovih soli sa bazom ili kiselinom: naznačeno time, što su Ripredstavlja atom vodonika, COOH, CN, COOR, CONTU, R7, (CH2VR5ili R se bira iz grupe koju čine alkil radikal koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, opciono supstituisan sa piridil ili karbamoil radikalom, zatim -CH2-alkenil radikal, koji sadrži ukupno 3 do 9 atoma ugljenika, aril koji sadrži od 6 do 10 atoma ugljenika, ili aralkil radikal koji sadrži od 7 do 11 atoma ugljenika, a prsten aril ili aralkil radikala je opciono supstituisan sa OH, NH2, NO2, alkil radikalom koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, alkoksi radikalom, koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, ili sa jednim ili više atoma halogena, Rei R7su identičnui ili različiti, a biraju se iz grupe koju čine atom vodonika, alkil radikal koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, aril radikal koji sadrži od 6 do 10 atoma ugljenika i aralkil radikal, koji sadrži od 7 do 11 atoma vodonika, opciono supstituisan sa karbamoil, ureido ili dimetilamino radikalom, a alkil radikal koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika je supstituisan sa piridil radikalom, n' je jednako 1 ili 2, Rjse bira iz grupe koju čine COOH, CN, OH, NH2jCO-NReRz, COOR, OR, OCOH, OCOR, OCOOR, OCONHR, OCONH2, NHR, NHCOH, NHCOR, NHS02R, NH- COOR, NH-CO-NHR ili NHCONH2, a R, R« i R7su definisani gore; R2predstavlja atom vodonika ili (CH2)nlR5grupu, gde su n'i je jedanko 0, 1 ili 2, a . R5 je definisano gore; R3predstavlja atom vodonika ili alkil radikal koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika; A predstavlja vezu između dva nosača ugljenika u Rji R2, ili je to grupa, gde R4,predstavlja atom vodonika ili (CH2)„'iR5grupu, gde su n'ii R5definisani gore, isprekidana linija predstavlja opcionu vezu sa jednim ili više drugih nosača ugljenika u supstituentima Rii R2; n je jedanko 1 ili 2; X predstavlja dvovalentnu grupu -C(0)-B- koja je vezana za atom azota preko atoma ugljenika, gde B predstavlja dvovalentnu grupu -0-(CH2)n"-, vezanu za karbonil preko atoma kiseonika, zatim -NRs-(CH2)n"- ili -NRg-O- grupu, vezanu za karbonil preko atoma azota, gde je n" jednako 0 ili 1, a Rsse bira iz grupe koju čine atom vodonika, OH, R, OR, Y, OY, Yi, 0Yi3Y2,0Y2, Y3, OCH2CH2SOmR, OSiR^Ri^Rc i SiRaRtRo radikal, gde R«, Rb i Rcpojedinačno predstavljaju linearni ili račvast alkil radikal koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, ili aril radikal koji sadrži od 6 do 10 atoma ugljenika, R je definisano gore, a m je jednako 0, 1 ili 2; Y se bira iz grupe koju čine radikali COH, COR, COOR, CONH2, CONHR, CONHOH, CONIIS02R, CH2COOH, CH2COOR, CH2CONHOH, CH2CONHCN, CH2-tetrazol, zaštićeni CH2-tetrazol, CH2S03H, CH2S02R, CH2PO(OR)2, CH2PO(OR)(OH), CH2PO(R)(OH) i CH2PO(OH)2, Yise bira iz grupe koju čine radikali S02R, S02NHCOH, S02NHCOR, SO.NHCOOR, S02NHCONHR, S02NHCONH2i S03H, Y2se bira iz grupe koju čine radikali PO(OH)2, PO(OR)2, PO(OH)(OR) i PO(OH)(R), Y3se bira iz grupe koju čine radikali tetrazola, tetrazol supstituisan sa R radikalom, skvarat, NH ili NR-tetrazol, NH ili NR-tetrazol supstituisan sa R radikalom, skvarat, NH-ili NR-tetrazol, NH- ili NR-tetrazol supstituisan sa R radikalom, NHS02R i NRS02R, gde je R definisano gore; podrazumeva se da kada je n jednako 1, a A predstavlja grupu u kojoj R4predstavlja atom vodonika, i ili X predstavlja -C(0)-0-(CH2)„- grupu, u kojoj je n" jednako 0 ili 1, ili X predstavlja -CO-NR8-(CH2)n- grupu, u kojoj je n" jednako 1, a Rs je izopropil grupa, ili X predstavlja -CO-NR8-(CH2)n" grupu, u kojoj je n" jednako 0, a Rs je vodonik ili fenil, tada istovremeno sva tri, Ri, R2i R3ne mogu da predstavljaju atom vodonika. j -j-1S ^

2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što je n jednako 1.

3. Jedinjenje prema Zahtevu 1 ili Zahtevu 2, naznačeno time, što A predstavlja grupu, definisanu u Zahtevu 1.

4. Jedinjenje prema Zahtevu 3, naznačeno time, što R4predstavlja atom vodonika.

5. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 4, naznačeno time, što X predstavlja dvovalentnu -CO-B- grupu, gde B predstavlja -NR8-(CH2)n-grupu, definisanu u Zahtevu 1.

6. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 5, naznačeno time, što grupu Rg predstavlja Y, ili OYi grupa, gde se Yi bira između S02R, S02NHCOR, S02NHCOOR, S02NHCONHR1 S03H grupe, a R je definisano u Zahtevu 1.

7. Jedinjenja formule I, definisana u Zahtevu 1, naznačena time, što imaju imena koja slede: trans-7-okso-6-(sulfooksi)-l,6-diazabiciklo[3,2,l]oktan-2-karboksamid i njegove bazne soli, posebno natrijuma, trans-7-okso-N-(fenilmetil)-6-(sulfooksi)-l,6-diazabiciklo[3,2,l]oktan-2- karboksamid i njegove bazne soli, posebno natrijuma, trans-7-okso-N-(4-piridinilmetil)-6-(sulfooksi)-l,6-diazabiciklo[3,2,l]oktan-2- karboksamid i njegove bazne soli, posebno natrijuma, trans-7-okso-N-(3-piridinilmetil)-6-(sulfooksi)-l,6-diazabiciklo[3,2,l]oktan-2- karboksamid i njegove bazne soli, posebno natrijuma, trans-7-okso-N-(2-amino-2-oksoetil)-6-(sulfooksi)-l,6-diazabiciklo[3,2,l]oktan-2- karboksamid i njegove bazne soli, posebno natrijuma, fenilmetil trans-7-okso-6-(sulfooksi)-l,6-diazabiciklo[3,2,l]oktan-2-kai-boksilat.

8. Postupak za dobijanje jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 7, naznačen time, što se sastoji od: a) koraka tokom koga jedinjenje formule (U) reaguje sa sredstvom za karbonilovanje, ukoliko je potrebno u prisustvu baze: gde su R'i poredstavlja atom vodonika ili CN, zaštićenu COOH, COOR', (CH2)n'R'5, CONR<5, R7ili zaštićeni radikal gde su n', Rfi i R7definisani u Zahtevu 1, a R' i R'5imaju definicije R i R5iz Zahteva 1, respektivno, u kojima su zaštićene opciono prisutne reaktivne funkcije;

R'2predstavlja atom vodonika ili (CH2)„'iR'5grupu, gde je n'idefinisano u Zahtevu 1, a R'5je definisano gore; R3• je definisano u Zahtevu 1; A' . predstavlja vezu između dva nosača ugljenika u R'i i R'2, ili grupu gde

R'4predstavlja atom vodonika ili (CH2)n>iR'5grupu, pri čemu su n'i i R'5definisani gore, a isprekidana linija predstavlja opcionu vezu sa jednim ili drugim od nosača ugljenika u supstituentima R'ii R'2; n je definisano u Zahtevu 1; HZ predstavlja HO-(CH2)n~, NHR'8-(CH2)n- ili NHR'8-0- grupu, gde je n" definisano ranije, a R'spredstavlja atom vodonika, zaštićenu OH, R', OR' radikal, Y' ili OY' radikal, gde se Y' bira između COH, COR', COOR', CONH2, CONHR', zaštićem CONHOH, CONHSO2R', zaštićeni CH2COOH, CH2COOR', zaštićeni CH2CONHOH, CH2CONHCN, CH2-tetrazolske grupe supstituisane sa R', CH2S02R', CH2PO(OR')2, zaštićeni CH2SO3, zaštićeni CH2PO(OR')OH, zaštićeni CH2PO(R')OH, zaštićeni CH2PO(OH)2, Y, ili OYiradikal, gde se Yibira između S02R', S02NHCOH, SO2NHCOR', S02NHCOOR', S02NHCONH2, S02NHCONHR'1zaštićene S03H gmpe, Y'2ili OY'2radikal, gde Y'2predstavlja zaštićena PO(OH)2, zaštićena PO(OH)(OR'), zaštićena PO(OH)(R') ili PO(OR')2grupa, ili Y'3radikal, gde se Y'3bira između zaštićenog tetrazola, tetrazola supstituisanog sa radikalom R', zaštićenog tetrazola sa NH ili NR', NH ili NR' tetrazola supstituisanog sa R' radikalom, NHS02R' i NR'S02R' grupama, gde je. R' definisano gore; sa namerom dobijanja intennedijarnog jedinjenja formule: gde: R'i, R'2, R3, A' i n imaju ista značenja kao gore,1ili je Xi atom vodonika, a X2 predstavlja -Z-CO-X3grupu, gde X3predstavlja ostatak sredstva za karbonilovanje, ili je X2-ZH gmpa, a Xiporedstavlja CO-X3grupu, gde je X3definisano gore; b) koraka tokom koga se u prisustvu baze ciklizuje ranije dobijeni intermedijar, i c) opciono, koraku a) prethodi i/ili korak b) kog sledi jedna ili više od sledećih reakcija, prema odgovarajućem redosledu: zaštita reaktivnih funkcija, deprotekcija reaktivnih funkcija, esterifikacija, saponifikacija, sulfatacija, fosfatacija, - amidovanje, acilovanje, sulfonilovanje, alkilovanje, uvođenje dvogube veze, fo rmiranj e urea gmp e, uvođenje tetrazolske grupe, - redukcija karboksilnih kiselina, dehidratacija amida u nitril, salifikacija, izmenajona, razdvajanje ili separacija dijastereomera, oksidacija sulfida u sulfoksid i/ili sulfon.

9. Postupak prema Zahtevu 8, naznačen time, što se sredstvo za karbonilovanje bira iz grupe koju čine fozgen difozgen, trifozgen, aril estri hlormravlje kiseline, aralkil estri hlormravlje kiseline, alkil estri hlormravlje kiseline, alkenil estri hlormravlje kiseline, alkildikarbonati, karbonildiimidazol i njihove smeše.

10. Postupak prema Zahtevu 8 ili Zahtevu 9, naznačen time, što se reakcija karbonilovanja odigrava u prisustvu baze.

11. - Postupak prema Zahtevu 10, naznačen time, što bazu predstavlja amm.

12. Postupak prema Zahtevu 8, naznačen time, što se u koraku b) baza bira iz grupe koju čine amini, hidridi, alkoholati, amidi ili karbonati alkalnih ili zemnoalkalnih metala.

13. Medikamenti, naznačeni time, što sadrže proizvode koji odgovaraju formuli (I) definisanoj u Zahtevu 1, kao i njihove soli sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama i bazama.

14. Medikamenti, naznačeni time, što sadrže proizvode definisane bilo kojim od Zahteva 2 do 7, kao i njihove soli sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama i bazama.

15. Farmaceutski preparati, naznačeni time, što sadrže kao aktivni sastojak najmanje jedan medikament prema jednom od Zahteva 13 ili 14.

16. Jedinjenje opšte formule (IH) ili jedna od njegovih soli sa kiselinom, a naročito hidrohlorid: naznačeno time, što Ri', R2\ R3, A', n, Xii X2imaju ista značenja kao u Zahtevu 8. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5