RS50240B - Postupak za sintezu n-/(s)-1-karboksibutil/-(s)-alaninskih estara i njihovu upotrebu u sintezi perindoprila - Google Patents

Abstract

Proces za industrijsku sintezu jedinjenja formule (I): u kojoj R predstavlja linearnu ili razgranatu (C1-C6) alkil grupu, naznačen time sto se alanin formule (III): kondenzuje sa jedinjenjem formule (IV): gde je R kao sto je definisano u formuli (I), hidrogenacijom koja je katalizovana sa 5% paladijumom na ugljeniku. u vodi. na pritisku od 1 do 30 bar, na temperaturi od 10 do 60°C, u prisustvu natrijum hidroksida u količini od oko 0 do 0.5 mola po molu korišćenog jedinjenja formule (IV), da bi se direktno dobilo jedinjenje formule (I), u optički čistom obliku, zakiseljavanjem reakcione smeše do pH od 3 do 3.5. filtriranjem i rekristalizacijom dobijenog taloga iz acetonitrila.

Description

Dati pronalazak se odnosi na postupak industrijske sinteze N-[(S)-l-karboksibutil]-(S)-alaninskih estara, i na njihovu primenu u industrijskoj sintezi perindoprila i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.

Još specifičnije, dati pronalazak se odnosi na novi postupak za industrijsku sintezu jedinjenja formule (I):

gde R predstavlja linearnu ili razgranatu (Ci-Ce) alkil grupu,

i njihove adicione soli sa mineralnom ili organskom kiselinom ili bazom.

Jedinjenja formule (I) dobijena u saglasnosti sa procesom prema pronalasku korisna su za sintezu perindoprila formule (II):

i za sintezu njegovih farmaceutski korisnih soli.

Perindopril i njegove soli imaju đragocena farmakološka svojstva. Njihovo primarno svojstvo leži u inhibiranju enzima koji prevode angiotenzin I (ili kinazu II), koji sa jedne strane omogućava zaštitu od konverzije dekapeptida angiotenzina I u oktapeptid angiotenzin II (vazokonstruktor) i sa druge strane omogućava zaštitu od degradacije bradikinina (vasodilatora) do inaktivnog peptida.

Ove dve radnje se odnose na korisne efekte perindoprila kod kardiovaskularnih poremećaja, naročito arterijske hipertenzije i kardiološke insuficijencije.

Perindopril, njegovo dobijanje i njegova terapeutska upotreba upisani su u Evropskoj patentnoj prijavi EP 0 049 658.

Uzimajući u obzir farmaceutski interes za to jedinjenje, važno je da se može dobiti intermedijer formule (I) pomoću efikasnog industrijskog sintetičkog procesa koji dozvoljava selektivnu proizvodnju (S, S) diasteroizomera u dobrom prinosu i sa odličnim stepenom čistoće.

Već su poznati neki postupci za dobijanje jedinjenja formule (I), ali na skali industrijskih procesa ovi procesi imaju značajne mane.

Žurnal Tet. Lett. 1982, 23 (16), 1677-80 opisuje proizvodnju jedinjenja formule (I) (R=etil) reakcijom etil-2-oksovalerata sa terc-butil estrom alanina u etanolu u prisustvu natrijum cijanoborhidriđa, ali je na skali industrijskih procesa redukciono sredstvo naročito toksično, veoma higroskopno i komplikovano za rukovanje.

Patentna prijava EP 0 308 340 opisuje dobijanje jedinjenja formule (I) (R=etil)

reakcijom etil norvalinat hidrohlorida sa piruvinskom kiselinom u vodi u prisustvu vodonika, paladijuma na ugljeniku i natrijum hidrksida. Izolovanje sirovog proizvoda se vrši pomoću isparavanja vode, nakon toga se etanol dodaje talogu natrijum hlorida koji se formira tokom reakcje. Posle filtriranja, dobijeni etanolski rastvor se isparava i ostatak se rekristalizuje iz acetonitrila.

Proces ima nekoliko nedostataka.

U pogledu na činjenicu daje piruvinska kiselina nestabilna, njeno korišćenje dovodi do pojave nečistoća u reakcionoj smesi.

Reakcija se javlja na pH vrednosti blizu neutralnim. Upotreba etil norvalinat hidrohlorida tako iziskuje dodatak značajne količine natrijum hidroksida (od 1.1 do 1.2 mol po molu upotrebljenog norvalinat hidrohlorida), koji proizvodi primetnu količinu natrijum hlorida, čije uklanjanje predstavlja problem prilikom izolovanja na industrijskoj skali proizvoda.

Izolovanje obuhvata fazu isparavanja radi uklanjanja vode iz reakcione smese koja na skali industrijskih proizvoda oduzima dosta vremena.

Patentna prijava EP 0 309 324 opisuje dobijanje jedinjenja formule (I) (R=etil)

reakcijom alaninskog benzil estra sa etil a-bromovaleratom u dimetilformamidu u prisustvu trietilamina. Glavne mane ovog procesa su veliki broj faza i nizak prinos (S, S) izomera. Zaista, pošto reakcija nije diasteroselektivna da bi se dobio čisti (S, S) izomer to zahteva dodatak faze prečišćavanja, koja obuhvata frakcionu kristalizaciju u prisustvu maleinske kiseline.

Prijavilac je sada razvio proces za industrijsku sintezu jedinjenja formule (I), koji je od velikog značaja, prvo zbog toga što se (S. S) diastereoizomeri mogu dobiti direktno sa veoma dobrom čistoćom i u dobrom prinosu, drugo zbog toga što je izolovanje posebno brzo i jednostavno i konačno zbog toga što se kao izvor hiralnosti koristi alanin, prirodni materijal koji ne košta puno.

Još posebnije, dati pronalazak se odnosi na proces za industrijsku sintezu jedinjenja formule (I), koji se karakteriše time da se alanin formule (III): kondenzuje sa jedinjenjem formule (IV):

gde je R kao što je definisano formulom (I), hidrogenacija koja je katalizovana sa 5% paladijumom na ugljeniku,

u vodi,

na pritisku od 1 do 20 bar, po mogućstvu od 1 do 5 bar,

na temperaturi od 10 do 60°C, po mogućstvu od 10 do 40°C,

u prisustvu natrijum hidroksiđa u količini od oko 0 do 0.5 mol po molu, po mogućstvu od 0.1 do 0.2 mola po molu korišćenog jedinjenja formule (IV), da bi se direktno dobilo jedinjenje formule (I), u optički čistom obliku, zakišeljavanjem reakcione smese do pH od 3 do 3.5, filtriranjem i rekristalizovanjem dobijenog taloga iz acetonitrila. - Mala količina natrijum hidroksiđa koja se koristi u procesu ograničava formiranje natrijum hlorida prilikom zakišeljavanja reakcione smese, olakšavajući time kasniji proces rekristalizacije. - Procesom izolovanja je izbegnuto isparavanje vode iz reakcione smese i ono je posebno brzo i jednostavno za dobijanje na skali industrijskih proizvoda.

Primer dat niže ilustruje pronalazak, ali ga ne ograničava ni na koji način.

Primer: N-[(S)-etoksikarbonil-l -butil]-(S)-alanin

U rezervoar opremljen mešalicom, uvodi se 25 kg L-alanina rastvorenog u vodi, 1.1 kg natrijum hidroksiđa i 36 kg etil 2-oksopentanoata. Mesari reakcionu smesu u vremenu od 30 minuta. U aparat za hidrogenaciju uvodi se 5% paladijum na ugljeniku suspendovan u vodi, nakon čega se dodaje gore pomenuta smesa. Hidrogenat se čuva na okolnoj temperaturi i na pritisku od 1 bara sve dok se teoretska količina vodonika ne apsorbuje. Uklanja se katalizator filtracijom, a zatim se dodaje koncentrovana hlorovodonična kiselina u filtrat sve dok se ne dobije pH 3. Rezultujući čvrsti proizvod se sakuplja filtracijom, ispira se kolač sa acetonitrilom na refluksu, filtrira se dok je topao i potom se ostavlja da kristalizuje.

Claims (6)

1. Proces za industrijsku sintezu jedinjenja formule (I): u kojoj R predstavlja linearnu ili razgranani (Ci-Cs) alkil grupu, naznačen time što se alanin formule (III): kondenzuje sa jedinjenjem formule (IV): gde je R kao što je definisano u formuli (I), hidrogenacijom koja je katalizovana sa 5% paladijumom na ugljeniku, u vodi, na pritisku od 1 do 30 bar, na temperaturi od 10 do 60°C, u prisustvu natrijum hidroksiđa u količini od oko 0 do 0.5 mola po molu korišćenog jedinjenja formule (IV), da bi se direktno dobilo jedinjenje formule (I), u optički čistom obliku, zakišeljavanjem reakcione smese do pH od 3 do 3.5, filtriranjem i rekristalizacijom dobijenog taloga iz acetonitrila.

2. Proces prema patentnom zahtevu 1 koji omogućava da se dobije jedinjenje formule (I), gde R predstavlja etil grupu.

3. Proces prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačen time što je pritisak na kojem se odigrava hidrogenacija od 1 do 5 bara.

4. Proces prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3, naznačen time što je temperatura na kojoj se odigrava hidrogenacija od 10 do 40°C.

5. Proces prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 4, naznačen time što je dodata količina natrijum hidroksiđa od 0.1 do 0.2 mola po molu upotrebljenog jedinjenja formule (IV).

6. Proces za sintezu perindoprila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time što je derivat formule I gde R predstavlja linearnu ili razgranatu (Ci-Cć) alkil grupu, dobijen prema postupku prema bilo kom od zahteva 1 do 5.