RS50260B - Imidazoimidazoli i triazoli kao anti-inflamatorna sredstva - Google Patents

Imidazoimidazoli i triazoli kao anti-inflamatorna sredstva

Info

Publication number
RS50260B
RS50260B YU3902A YUP3902A RS50260B RS 50260 B RS50260 B RS 50260B YU 3902 A YU3902 A YU 3902A YU P3902 A YUP3902 A YU P3902A RS 50260 B RS50260 B RS 50260B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
group
normal
formula
Prior art date
Application number
YU3902A
Other languages
English (en)
Inventor
Jiang-Ping Wu
Terence Alfred Kelly
Rene M. Lemieux
Daniel R. Goldberg
Jonathan Emilian Emeigh
Ronald John Sorcek
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc., filed Critical Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.,
Publication of YU3902A publication Critical patent/YU3902A/sh
Publication of RS50260B publication Critical patent/RS50260B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast tehnike
Predmetni pronalazak se generalno odnosi na niz novih malih molekula, njihovu sintezu i na njihovu primenu za lečenje inflamatornih bolesti.
Stanje tehnike
Istraživanja koja su vršena u toku zadnje decenije su pomogla da se razjasne procesi koji se javljaju na molekularnom nivou pri intercelularnim interakcijama u telu, a posebno oni procesi koji su uključeni u kretanje ćelija imunog sistema i njihovo aktiviranje. Generalno vidi, Springer, T.Nature,1990,346,425 - 434. Shodno tome, proteini površine ćelije, a posebno ćelijski adhezioni molekuli (engl. "Cellular Adhesion Molecule", skr. "CAM") i "Leukointegrini", uključujući LFA-1, MAC-1 i gpl50.95 (koji su prema nomenklaturi WHO (prev. Svetska zdravstvena organizacija) označeni sa CD18/CDlla, CD18/CDllb i CD18/CDllc, respektivno) su bili predmet farmaceutskih istraživanja i razvoja koji su imali za cilj intervenciju u procesima ekstravazacije leukocita na mestima povreda i kretanja leukocita prema karakterističnim ciljevima. Na primer, sada se smatra da se pre ekstravazacije leukocita, koja je obavezna komponenta inflamatornog odgovora, vrši aktivacija integrina koji su konstitutivno izraženi na leukocitima i koja je praćena čvrstom interakcijom ligand/receptor između integrina( npr.LFA-1) i jednog ili nekoliko karakterističnih intercelularnih adhezionih molekula (engl. "Intercellular adhesion molecule", skr. ICAM) označenih sa ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3 ili ICAM-4, koji se izražavaju na površinama endotelijalnih ćelija krvnih sudova i na drugim leukocitima. Interakcija CAM-ova sa leukointegrinima je vitalni korak u normalnom funkcionisanju imunog sistema. Za sve imune procese, kao što su prezentacija antigena, citotoksičnost posredstvom T-ćelija i ekstravazacija leukocita, neophodna je adhezija ćelija posredstvom ICAM-ova koji interaguju sa leukointegrinima. Generalno vidi Kishimoto, T.K.; Rothlein; R.R. Adv. Pharmacol., 1994, 25,117
-138 i Diamond, M.; Springer, T.CurrentBiology, 1994, 4,506- 532.
Identiflkovana je grupa pojedinaca koji nisu imali odgovarajuću ekspresiju leukointegrina, što predstavlja stanje koje se naziva nedostatkom adhezije leukocita (engl. "Leukocyte Adhesion Deficiencv", skr. LAD) (Anderson, D. C;etal, Fed. Proc.,1985,44,2671 - 2677 i Anderson, D. C;et al., J. Infect. Dis.,1985,152,668 - 689). Ovi pojedinci nisu mogli da stvore normalni inflamatorni i/ili imuni odgovor usled nesposobnosti njihovih ćelija da se vežu na ćelijske supstrate. Ovi podaci pokazuju da su imune reakcije oslabljene u slučaju kada limfociu" nisu u stanju da se vežu na normalan način zbog nedostatka funkcionalnih adhezionih molekula CD 18 familije. Zbog činjenice da pacijenti od LAD-a kojima nedostaje CD18 ne mogu da razviju inflamatorni odgovor, veruje se da antagonizam interakcija između CD18, CD11/1CAM takode inhibira inflamatorni odgovor.
Dokazano je da antagonizam interakcije između CAM-ova i leukointegrina može da bude realizovan pomoću sredstava (agenasa) koja su usmerena protiv bilo koje od ovih komponenata. Posebno, blokiranje CAM-ova, kao što je na primer ICAM-1 ili leukointegrina, kao što je na primer LFA-1, pomoću antitela koja su usmerena protiv jednog ili oba od ovih molekula efikasno inhibira inflamatorne odgovore.Li vitromodeli inflamatornih i imunih odgovora inhibirani pomoću antitela protiv CAM-ova ili leukointegrina obuhvataju proliferaciju limfocita indukovanu antigenom ili mitogenom, homotipičnu agregaciju (skupljanje) limfocita, citolizu posredstvom T-ćelija i toleranciju indukovanu specifičnim antigenima. Relevantoostin vitroradova je podržanain vivo radovimasa antitelima usmerenim protiv ICAM-1 ili LFA-1. Na primer, antitela usmerena protiv LFA-1 mogu da spreče odbacivanje grafta tiroide i da produže preživljavanje srčanog alografta kod miševa (Gorski, A.;Immunology Today,1994,15,251 - 255). Od još većeg značaja je to da su antitela usmerena protiv ICAM - 1 pokazala dejstvoin vivokao antiinflamatorna sredstva za humane bolesti, kao što je odbacivanje bubrežnih alograftova i reumatoidni artritis (Rothlein, R. R.; Scharschmidt, L, in:Adhesion Molecules,Wegner, C. D., Ed.; 1994, 1 - 38, Cosimi, C. B.;etalj. Immunol, 1990, 144,4604 - 4612 i Kavanaugh, A;etal., Arthritis Rheum., 1994, 37,992 -1004), dok su antitela usmerena protiv LFA-1 pokazala imunosupresivne efekte pri transplantaciji koštane srži i pri sprečavanju ranog odbacivanja bubrežnih alograftova (Fischer, A.;etal, Lancet, 1989, 2,1058-1060 i Le Mauff, B.;etal, Transplantation, 1991, 52,291 -295). Takođe je dokazano da rekombinantni rastvorljivi oblik ICAM-1 može da dejstvuje kao inhibitor interakcije između ICAM-1 i LFA-1. Rastvorljivi ICAM-1 deluje kao direktni antagonist interakcija između CD18, CDll/ICAM-1 na ćelijama i pokazuje inhibitornu aktivnost kodin vitromodela imunog odgovora, kao što je humani mešoviti limfocitni odgovor, citotoksični odgovor T ćelija i proliferacija T ćelija kod pacijenata od dijabetesa kao odgovor na ćelije Langerhalsovih ostrvaca (Becker, J. C;etalj. Immunol 1993., 151,7224i Roep, B. 0.;etal., Lancet, 1994., 343,1590).
Na taj način je u stanju tehnike dokazano da veliki proteini koji antagoniziraju spajanje CAM-ova sa leukointegrinima imaju terapeutski potencijal za slabljenje inflamatornih i imunoloških odgovora koji su često u vezi sa patogenezom mnogih autoimunih ili inflamatornih bolesti. Međutim, ovi proteini imaju značajne nedostatke kao lekovi, uključujući tu i nemogućnost da se isti daju oralno, kao i potencijalnu imunoreaklivnost koja ograničava primenljivost ovih molekula za hronično davanje. Osim toga, lekovi koji su bazirani na proteinima generalno su skupi za dobijanje.
U literaturi je opisano nekoliko malih molekula koji utiču na interakciju CAM-ova i leukointegrina. Otkriveno je da je prirodni proizvod koji je izolovan iz korena biljkeTrichiUa n/A/sinhibirajućiuin vitro analizamavezivanja ćelija (Musza, L. L,etal, Tetrahedron, 1994, 50,11369 - 11378). Zatim je otkriveno da je jedan niz molekula (Boschelli, D. H.;et al., J. Med. Chem.,1994,37,717 i Boschelli, D. H.;et al, J. Med. Chem.,1995.,38,4597 - 4614) oralno aktivan u reverznoj pasivnoj Arthus-ovoj reakciji, odnosno indukovanom modelu zapaljenja koji je karakterisan sa akumulacijom neutrofila (Chang, Y. IL;etal., Eur. J. Pharmasol, 1992, 69,155
- 164). Takođe je otkriven sledeći niz molekula koji je oralno aktivan u reakciji kasne hipersenzitivnosti kod pacova (Sanfilippo, P. J.,et al, J. Med. Chem.,1995,38,1057 - 1059). Izgleda da svi ovi molekuli deluju nespecifično, bilo da inhibiraju transkripciju ICAM-1 duž drugih proteina, bilo da deluju inu-acelularno da bi inhibirali aktivaciju leukointegrina putem nekog nepoznatog mehanizma. Nijedan od ovih molekula direktno ne
antagonizira interakciju CAM-ova sa leukointegrinima. Zbog nedostatka potencije, nedostatka selektivnosti i nedostatka specifičnog mehanizma dejstva, nije verovatno da su opisani mali molekuli prihvatljivi za primenu za lečenje.
Iz toga sledi da bi mali molekuli koji imaju slična svojstva kao i veliki molekuli proteina - da direktno i selektivno antagoniziraju vezivanje CAM-ova sa leukointegrinima - bili poželjni lekovi. U WO9839303 je opisana klasa malih molekula inhibitora interakcije između LFA-1 i ICAM-1. U VV09911258 je opisano da se gljivični metabolit mevinolin i njegovi derivati vezuju za LFA-1 i da sprečavaju interakciju između LFA-1 i ICAM-1. U V709949856 je opisana klasa peptidomimeučkih inhibitora vezivanja ICAM-a za LFA-1 i Mac-1.
Suština pronalaska
Prvi aspekt pronalaska obuhvata postupak za lečenje ili prevenciju inflamatornih bolesti, kao i bolesti koje deluju posredstvom imunih ćelija davanjem izvesnih novih malih molekula. Ova jedinjenja deluju putem inhibiranja interakcije ćelijskih adhezionih molekula, a specifično putem antagoniziranja vezivanja humanih intercelularnih adhezionih molekula (uključujući ICAM-1, ICAM-2 i ICAM3) sa leukointegrinima (posebno CD18/CDlla). Drugi aspekt pronalaska obuhvata nove male molekule koji imaju gore navedena dejstva kao lekovi. Treći aspekt pronalaska obuhvata postupke za dobijanje ovih novih jedinjenja. Poslednji aspekt pronalaska obuhvata farmaceutske kompozicije koje sadrže gore pomenuta jedinjenja koja su podesna za prevenciju ili lečenje inflamatornih bolesti, kao i bolesti koje deluju posredstvom imunih ćelija.
Detaljni opis pronalaska
Prema svom prvom i najširem aspektu pronalazak obuhvata jedinjenja formule I
u kojoj:
A<1>je-N-ili-C(H)-;
A<2>je -N-, =C(H)- ili =C(R')-, pri čemu je R' halogen, -CN, -0 alkil, -C02alkil ili - S02alkil, pri
čemu pomenuti alkil radikali imaju 1 do 3 atoma ugljenika;
D je -N-, -CCR<1>)-,=C(H)-, =C(S02R<1>)-, =0(8(0)^)-, »CCCCCOR1)-,-C(C(0)H)- =C(SR<la>)-,
=C(ORla)-ili =C(NHRla)-,
pri čemu je R<1>izabran iz klase koja se sastoji od:
(A) -R100, koji je:
razgranati ili normalni alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, alkenil sa 2 do 6 atoma
ugljenika ili cikloalkil ili cikloalkenil sa 3 do 6 atoma ugljenika, u kojoj alkil, alkenil, cikloalkil ili cikloalkenil grupi su jedan ili više atoma vodonika eventualno i nezavisno zamenjeni sa:
(i) halogenom,
(ii) okso,
(iii) arilom ili heteroarilom, koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila, indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazoHla, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzotbjfuranila, benzo[b]tiofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila, ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika pomenute aril ili heteroaril grupe eventualno i nezavisno zamenjeni sa:
(a) alkilom sa 1 do 3 atoma ugljenika,
(b) -COOH,
(c) -S02OH,
(d) -PO(OH)2,
(e) grupom formule -COOR<8>, u kojoj je R<8>normalni ili razgranati alkil sa 1
do 5 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika,
(f) grupom formule -NR<9>R10, pri čemu su R<9>iR10svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili pri čemu R<9>i R<10>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa
atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten,
(g) grupom formule -CONRnR12 pri čemu su R<n>i R<12>svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma uljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika, ili pri čemu R<11>iR1<2>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -O-, -S-,
S(0)-,S02-, -NH-ili-NMe-,
(h) grupom formule -OR<13>, pri čemu je R<13>atom vodonika ili alkil ili acil
grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika,
(i) grupom formule -SR<14>, pri čemu je R<14>atom vodonika ili alkil ili acil
grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika,
(j) -CN ili
(k) amino grupom formule
pri čemu su R<15->R<16>i R<17>svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i pri čemu dva od pomenutihR15,R16 i R<17>dodamo
mogu da obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom, odnosno atomima azota između njih obrazuju heterociklični prsten,
(1) halogenom,
(m) grupom formule -NHCONH alkil, pri čemu alkil radikal sadrži 1 do 3
atoma ugljenika,
(n) grupom formule -NHCOO alkil, pri čemu alkil radikal sadrži 1 do 3
atoma ugljenika,
(iv) grupom formule -COOR<18>, pri čemu je R<18>je normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika,
(v) -CN,
(vi) grupom fonnule -CONR19R20, pri čemu su R<19>i R20svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili pri čemuR<19>i R<20>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovođoničnom
mostu eventualno zamenjen sa -0-, -S-, S(0)-, SO2-, -NH- ili -NMe-,
(vii) grupom formule -OR<21>, pri čime je R<21>atom vodonika ili normalna ili razgranata alkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil ili acil grupe eventualno zamenjeni sa grupom koja je nezavisno izabrana iz klase koja se sastoji od -OH, -0 alkila (pri
čemu alkil radikal sadrži 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe i -NMe2,
(viii) grupom formule -SR<22>, pri čemu je R<22>atom vodonika ili alkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil ili acil grupe eventualno zamenjeni sa grupom koja je nezavisno izabrana iz klase koja se sastoji od -OH, -0 alkila (pri čemu alkil radikal ima 1 do 6 atoma
ugljenika), -NH2, -NHMe i -NMe2,
(ix) grupom formule -NR23R21, pri čemu suR23 i R24svaki nezavisno,
(a) atom vodonika,
(b) normalni ili razgranati alkil ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil ili acil grupe eventualno zamenjeni sa grupom koja je nezavisno izabrana iz klase koja se sastoji od -OH, -0 alkila (pri čemu alkil radikal ima 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe i -NMe2,
(c) grupa formule -(CH;>)mC00H, pri čemu je m jednako 0,1 ili 2,
(d) grupa formule -(CH2)nC00R<25>, pri čemu je n jednako 0,1 ili 2 i pri čemu
je R<25>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili
(e) grupa formule -(CH2)nC0NHR<25>, pri čemu je n jednako 0, 1 ili 2 i pri čemu je R<25>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika,
(x) kvaternarnom grupom formule
pri čemu suR26,R27 iR<2>8svaki nezavisno razgranata ili normalna alkil grupa
sa 1 do 7 atoma ugljenika i Q"je farmaceutski prihvatljiv suprotni jon,
(xi) zasićena ili delimično nezasićena heterociklična grupa koja se sastoji od 3 do 7
atoma u prstenu izabranih između N, 0, C i S, koja sadrži imidazolinil, imidazolidinil, pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, azepinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, benzodioksolil, tetrahidrotiofenil i sulfolanil, ali nije ograničena na njih, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno mono- ili polisupsittuisana sa okso i
(xii) cikloalkil grupom sa 3 do 7 atoma ugljenika,
(B) grupe razgranate ili normalne karbonske kiseline sa 3 do 6 atoma ugljenika, (C) grupe razgranate ili normalne fosfonske kiseline sa 2 do 6 atoma ugljenika, (D) grupe razgranate ili normalne sultanske kiseline sa 2 do 6 atoma ugljenika,
(E) amidino grupe formule
u kojoj je r jednako 2, 3, 4, 5 ili 6 iR29, R<30>iR<31>su svaki nezavisno atom vodonika ili
alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i pri čemu dva od pomenutihR29,R30 i R31dodatno mogu da obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom, odnosno atomima azota između njih obrazuju heterociklični
prsten,
(F) guanidino grupe formule
pri čemu je s jednako 2, 3, 4, 5 ili 6 iR32,R33,R34 i R<35>su svaki nezavisno atom
vodonika ili alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i pri čemu dva od pomenutih R32 R<33>, R<34>i R<35>dodatno mogu da obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom, odnosno atomima azota između njih obrazuju
heterociklični prsten,
(G) arila ili heteroarila koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila, indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila,
izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzo[b]itofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinih, hinolizinila, kinolinila, ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika pomenute aril ili heteroaril grupe eventualno zamenjeni sa:
(i) alkilom sa 1 do 3 atoma ugljenika,
(ii) -COOH,
(iii) -S02OH,
(iv) -PO(OH)2,
(v) grupom formule -COOR<36>, pri čemu je R<36>normalni ili razgranati alkil sa 1 do
5 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika,
(vi) grupom formule -NR37R38, pri čemu suR37 iR3<8>svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili pri čemu R<37>i R<38>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 đo 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten, (vii) grupom formule -CONR39R40, pri čemu suR39 iR40 svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili pri čemu R<39>i R<40>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0-, -S-, S(0)-, SO2-, -NH- ili -NMe-,
(viii) grupom formule -OR<41>, pri čemu je R<41>atom vodonika ili alkil ili acil grupa sa 1
do 7 atoma ugljenika,
(ix) grupom formule -SR<42>, pri čemu je R<42>atom vodonika ili alkil ili acil grupa sa 1
do 7 atoma ugljenika,
(x) -CN ili
(xi) amidino grupom formule
pri čemu su R<43>, R<44>iR45svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i pri čemu dva od pornenutihR43,R44 i R<45>dodatno mogu da obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom, odnosno atomima azota između njih obrazuju heterociklični
prsten,
(H) grupe formule -NR46R4<7>, pri čemu su R46 i R<47>svaki nezavisno atom vodonika, fenil koji je eventualno mono- ili polisupstituisan sa halogenom ili R100, pri čemu je R100
ranije definisan,
(I) zasićenih ili nezasićenih heterocikličnih grupa koje se sastoje od 3 do 7 atoma u prstenu izabranih između N, 0, C i S ili bicikličnih heterocikličnih grupa koje se sastoje od 8 do 11 atoma izabranih između N, 0, C i S, koje sadrže imidazoliml, imidazolidinil, pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, uomorfolinil, tiazolidinil, azepinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, benzodioksolil, tetrahidrotiofenil i sulfolanil, ali nisu ograničene na njih, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno mono- ili polisupstituisana sa radikalima koji su izabrani iz klase koja se sastoji od:
(i) okso,
(ii) -OR101, pri čemu je R101:
(a) atom vodonika,
(b) alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je bilo koji atom vodonika pomenute alkil grupe eventualno zamenjen sa -OH, -OR<UO>(pri čemu je R110 je alkil radikal sa 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe ili -NMe2, (c) acil sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je bilo koji atom vodonika pomenute acil grupe eventualno zamenjen sa -OH, -OR<111>(pri čemu je R<111>alkil radikal sa 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe ili -NMe2, (d) -CONR102R10<3>, pri čemu suR102 iR10<3>svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 7 atoma ili pri čemu R102i R103obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0-, -S-, S(0)-, SO2-, -NH- ili -NMe- ili
(e) -COOR104, pri čemu je R<104>alkil sa 1 do 7 atoma,
(iii) -CONR105R106, pri čemu su R<105>i R106svaki nezavisno:
(a) atom vodonika,
(b) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do
7 atoma ugljenika,
(c) benzoil,
(d) benzil ili
(e) fenil, pri čemu je pomenuti fenilni prsten eventualno mono- ili polisupstituisan sa -OR<112>, pri čemu je R112alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika,
ili pri čemu R105i R106obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični
prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom
mostu eventualno zamenjen sa -0-, -S-, S(0)-, SO2-, -NH- ili -NMe-,
(iv) -COOR<107>, pri čemu jeR10<7>atom vodonika ili normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, (v) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, alkenil ili alkinil sa 2 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je jedan ili
više atoma ugljenika pomenute alkil, alkenil, alkinil ili cikloalkil grupe eventualno zamenjen sa radikalom koji je nezavisno izabran iz klase koja se sastoji od:
(a) okso,
(b) -OH,
(c) -OR113, pri čemu je R<113>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika,
(d) -OCOCH3,
(e) -NH2,
(f) -NHMe,
(g) -NMe2,
(h) -C02Hi
(i) -C02R11<4>, pri čemu je R<114>alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, (vi) acil sa 1 do 7 atoma ugljenika, koji može biti normalan, razgranat ili cikličan i pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute acil grupe eventualno zamenjen sa radikalom koji je nezavisno izabran iz klase koja se sastoji od:
(a) -OH,
(b) -OR115, pri čemu je R<115>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika,
(c) -NH2,
(d) -NHMe,
(e) -NMe2,
(f) -NHCOMe,
(g) okso,
(li) -CO2R116, pri čemu je R<116>alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika,
(i) -CN,
<j) atoma halogena,
(k) heterocikličnih grupa koje su izabrane iz klase koja se sastoji od imidazolinila, imiđazolidinila, pirolinila, pirolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, azepinila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, benzodioksolila, tetrahidrotiofenila i sulfolanila i (1) arila ili heteroarila koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila, indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzo[b]tiofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila,
ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila,
(vii) -S02R<108>, pri čemu je R108:
(a) aril ili heteroaril koji je izabran iz grupe koja se sastoji od fenila, naftila, indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzo[b]tiofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila, ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila, pri čemu je pomenuti aril ili heteroaril radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji iz atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR<117>(pri čemu je R117 vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (b) heterociklična grupa koja je izabrana iz klase koja se sastoji od imidazolinila, imidazolidinila, pirolinila, piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, uazolidinila, azepinila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, benzodioksolila, tenahidroitofenila i sulfolanila, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno supstituisana sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR118 (pri čemu je R<118>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika) ili (c) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je pomenuti alkil radikal eventualno zamenjen sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR<119>(pri čemu je R119
vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika),
(viii) -COR<109>, pri čemu je R109:
(a) aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila,
indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzo[b]tiofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila, ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila, pri čemu je pomenuti aril ili heteroaril radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i
-OR12<0>(pri čemu je R<120>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (b) heterociklična grupa koja je izabrana iz klase koja se sastoji od imidazolinila, imidazolidinila, pirolinila, piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, azepinila, tetra-
hidropiranila, tetrahidrofuranila, benzodioksolila, tetrahidrotiofenila i sulfolanila, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno supstituisana sa jednim ili više halogena, normalnim ili razgranatim alkilom sa 1 do 6 atoma ugljenika ili -OR121 (pri čemu je R<121>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika) ili (c) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je pomenuti alkil radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR<122>(pri čemu je R122vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika),
(ix) -CHO,
(x) atoma halogena i
(xi) arila ili heteroarila koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila,
indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzo[bjtiofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila, ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila,
G) atoma halogena i
(K) -CN i
pri čemu je Rla jednako R100;
X je atom kiseonika ili sumpora;
R<3>je:
(A) atom vodonika ili
(B) razgranati ili normalni alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika, pri čemu je pomenuta alkil ili cikloalkil grupa eventualno supstituisana sa: (i) grupom formule -OR<48>, pri čemu je R<48>atom vodonika ili alkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika ili (ii) grupom formule -NR49R50, pri čemu suR49 i R50svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 2 atoma ugljenika ili acil sa 1 do 2 atoma ugljenika; R<4>je grupa formule -(CR<51>R52)x(CR<53>R54)yR55, pri čemu
x je jednako 0 ili 1,
y jejednakoOilil,
R<5>1, R52 iR5<3>su svaki nezavisno:
(A) atom vodonika,
(B) grupa formule -OR<56>, pri čemu je R<56>atom vodonika ili alkil ili acil grupa sa 1
do 7 atoma ugljenika ili
(C) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika,
R5<4>je:
(A) grupa formuleR5<7>, pri čemu jeR5<7>nezavisno izabran iz iste klase kao i R<1>ili (B) grupa formule -OR<58>, pri čemu je R<58>nezavisno izabran iz iste klase kao i R<1>;
R<55>je:
aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila, indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzo[b]tiofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila, ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute aril ili heteroaril grupe eventualno i nezavisno zamenjen sa: (A) R<59>, koji je aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila, indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzo[b]itofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila, ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute aril ili heteroaril grupe eventualno i nezavisno zamenjen sa: (i) razgranatim ili normalnim alkilom sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkilom sa 3 do 6 atoma ugljenika, koja alkil ili cikloalkil grupa je eventualno mono- ili polisupsittuisana sa halogenom ili okso, (ii) grupom formule -COOR<60>, pri čemu je R60 normalni ili razgranati alkil sa
1 do 5 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika,
(iii) grupom formule -NR61R62 pri čemu su R<6!>iR6<2>svaki nezavisno atom vodonika, alkil ili fluoroalkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili pri čemu R61 i R<62>
obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten,
(iv) grupom formule -CONR63R64, pri čemu su R<63>i R64 svaki nezavisno atom vodonika, alkil ili fluoroalkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili pri čemu R<63>i R64 obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten, (v) grupom formule -OR('<5>, pri čemu je R<65>atom vodonika ili alkil, fluoroalkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika, (vi) grupom formule -SR<fab>, pri čemu je R<bb>atom vodonika ili alkil, fluoroalkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika,
(vii) -CN,
(viii) nitro ili
(ix) halogenom,
(B) metilom, koji je eventualno mono- ili polisupstituisan sa atomima fluora i koji je eventualno dodatno monosupstituisan sa R<59>, (C) razgranatim ili normalnim alkilom sa 2 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkilom sa 3 do 6 atoma ugljenika, koja alkil ili cikloalkil grupa je eventualno mono- ili
polisupsittuisana sa halogenom ili okso,
(D) grupom formule -COOR<67>, pri čemu je R<67>normalni ili razgranati alkil sa 1 do
5 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika,
(E) grupom formule -NR<e8>R<e9>, pri čemu su R<68>i R<69>svaki nezavisno atom vodonika, alkil ili fluoroalkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, cikloalkil sa 3 do 6
atoma ugljenika ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili pri čemu R<68>i R<69>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu jedan od
pomenutihR6<8>iR6<9>dodatno može biti grupa R<59>,
(F) grupom formule -CONR70R71, pri čemu su R<70>i R<71>svaki nezavisno atom vodonika, alkil ili fluoroalkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6
atoma ugljenika ili pri čemu R<70>i R<71>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju
heterociklični prsten i pri čemu jedan od navedenih R<70>i R<71>dodatno može
biti grupa R<59>,
(G) grupom formule -COR72, pri čemu jeR7<2>atom vodonika, normalni ili razgranati alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika, cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika
ili R<59>,
(H) grupom formule -OR<73>, pri čemu je R<73>atom vodonika, alkil, fluoroalkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika ili R<59>,
(I) grupom formule -SR<74>, pri čemu je R<74>atom vodonika, alkil, fluoroalkil ili acil
grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika ili R<59>,
0) -CN,
(K) nitro ili
(L) halogenom;
R<5>je Cl ili trifluorometil;
Z je =N- ili =C(Rfa)-, pri čemu je R<6>atom vodonika, fluora, Mora, broma ili joda, metil ili
trifluorometil; i
R<7>je atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda, metil, -CN, nitro ili trifluorometil, uz uslov
da kada je Z jednako =N- ili =C(H)- onda je R<7>hlor, trifluorometil, -CN ili nitro;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Izraz "farmaceutski prihvatljiv suprotni jon" koji se ovde koristi odnosi se na bilo koji suprotni jon koji bi stručnjak iz oblasti farmacije generalno smatrao kao farmaceutski prihvatljiv. Radi diskusije o tome šta su farmaceutski prihvatljivi suprotni joni možemo se pozvati na Stephen M.Bergle, Lyle D. Bighlev i Donald C. Monkhouse, "Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceuitcal Sciences,66 (1977), 1 -19. Joni hlora, broma, acetata i sulfata su farmaceutski prihvatljivih suprotnih jona, a dati su kao primer koji nije ograničavajući.
Prednosna su jedinjenja formule I u kojoj:
A<1>je=N-ili=C(H)-;
A2 je =N-, =C(H)- ili =C(R>, pri čemu je R' halogen, -CN, -0 alkil, -C02alkil ili -S02alkil, pri
čemu pomenuti alkil radikali imaju od 1 do 3 atoma ugljenika;
D je =N-, -COt<1>)-, =C(H)-, -C(S02R<1>)-, ^(S^R1)-, =0(0(0^)- =C(C(0)H)-, =C(SR<la>)-,
=C(OR<la>)-ili=C(NHR<la>)-,
pri cemu je R<1>izabrano iz klase koja se sastoji od:
(A) -R<100a>kojij<e:>
razgranati ili normalni alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, alkenil sa 2 do 6 atoma
ugljenika ili cikloalkil ili cikloalkenil sa 3 do 6 atoma ugljenika, u kojoj alkil, alkenil, cikloalkil ili cikloalkenil grupi su jedan ili više atoma vodonika eventualno i nezavisno zamenjeni sa:
(i) halogenom,
(ii) okso,
(iii) arilom ili heteroarilom koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila, indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzo[b]tiofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila, ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika pomenute aril ili heteroaril grupe eventualno i nezavisno zamenjeni sa:
(a) alkilom sa 1 do 3 atoma ugljenika,
(b) -COOH,
(c) -S02OH,
(d) -PO(OH)2,
(e) grupom formule -COOR<8>, pri čemu je R<8>normalni ili razgranati alkil sa 1
do 5 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika,
(f) grupom formule -NR<9>R10, pri čemu su R<9>i R<10>svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili pri čemu R<9>i R<10>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten, (g) grupom formule -CONR<u>R<12>, pri čemu suR11i R12svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili pri čemu R<11>i R<12>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0-, -S-, S(Oh SO2-, -NH-ili-NMe-, (h) grupom formule -OR<13>, pri čemu je R<13>atom vodonika ili alkil ili acil
grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika,
(i) grupom formule -SR<14>, pri čemu je R<14>atom vodonika ili alkil ili acil
grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika,
(j) -CN ili
(k) amiđino grupom formule
pri čemu su R<15>, R<16>i R<17>svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i pri čemu dva od pomenulih R<15>, R16iR<1>7dodatno
mogu da obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom, odnosno atomima azota između njih obrazuju heterociklični prsten,
(1) halogenom,
(m) grupom formule -NHCONH alkil, pri čemu alkil radikal sadrži 1 do 3
atoma ugljenika,
(n) grupom formule -NHCOO alkil, pri čemu alkil radikal sadrži 1 do 3
atoma ugljenika,
(iv) grupom formule -COOR<18>, pri čemu je R<18>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika,
(v) -CN,
(vi) grupom formule -CONR19R20, pri čemu su R<19>iR20 svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili pri čemu R<19>i R<20>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovođoničnom
mostu eventualno zamenjen sa -0-, -S-, S(0)-, SO2-, -NH-, ili - NMe-,
(vii) grupom formule -OR<21>, pri čemu je R<21>atom vodonika ili normalna ili razgranate alkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil ili acil grupe eventualno zamenjeni sa grupom koja je nezavisno izabrana iz klase koja se sastoji od -OH, -O alkila (pri
čemu alkil radikal ima 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe i -NMe2,
(viii) grupom formule -SR<22>, pri čemu je R<22>atom vodonika ili alkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil ili acil grupe eventualno zamenjen sa grupom koja je nezavisno izabrana iz klase koja se sastoji od -OH, -0 alkila (pri čemu alkil radikal ima 1 do 6 atoma
ugljenika), -NH2, -NHMe i -NMe2,
(ix) grupom formule -NR23R<24>, pri čemu suR23iR<24>svaki nezavisno,
(a) atom vodonika,
(b) normalni ili razgranati alkil ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil ili acil grupe eventualno zamenjen sa grupom koja je nezavisno izabrana iz klase koja se sastoji od -OH, -0 alkila (pri čemu alkil radikal ima 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe i -NMe2,
(c) grupa formule -(CH2)mC00H, pri čemu je m jednako 0,1 ili 2,
(d) grupa formule -(CH2)nCOOR<25>, pri čemu je n jednako 0, 1 ili 2 i pri čemu
je R<25>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili
(e) grupa formule -(CIi2)nCONHR25, pri čemu je n jednako 0, 1 ili 2 i pri čemu je R<25>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, (x) kvaternarnom grupom formule
pri čemu su R<2>6,R27 i R<28>svaki nezavisno razgranata ili normalna alkil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika i Q"je farmaceutski prihvatljiv suprotni jon,
(xi) zasićenom ili đelimično nezasićenom heterocikličnom grupom koja se sastoji od 3 do 7 atoma u prstenu izabranih između N, 0, C i S, koja sadrži imidazolinil, imidazolidinil, pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, azepinil, tetrahidropiranil, teti-ahidrofuranil, benzodioksolil, teb-ahidrotiofenil i sulfolanil, ali nije ograničena na njih, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno mono- ili polisupstituisana sa okso i
(xii) cikloalkil grupom sa 3 do 7 atoma ugljenika,
(B) grupe razgranate ili normalne karbonske kiseline sa 3 do 6 atoma ugljenika, (C) grupe razgranate ili normalne fosfonske kiseline sa 2 do 6 atoma ugljenika, (D) grupe razgranate ih' normalne sulfonske kiseline sa 2 do 6 atoma ugljenika,
(E) amidino grupe formule
pri čemu je r jednako 2,3, 4,5 ili 6 iR29, R<30>iR3<1>su svaki nezavisno atom vodonika
ili alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i pri čemu dva od pomenutih R<29>, R<30>i R<31>dodatnomogu da obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom, odnosno atomima azota između njih obrazuju heterociklični
prsten,
(F) guanidino grupe formule
pri čemu je s jednako 2, 3, 4, 5 ili 6 iR32,R33,R34 i R35su svaki nezavisno atom
vodonika ili alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i pri čemu dva od pomenutih R32,R<33>,R34i R<35>dodamo mogu da obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom, odnosno atomima azota između njih obrazuju
heterociklični prsten,
(G) arila ili heteroarila koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila, indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila,
izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzo[b]tiofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila, ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute aril ili heteroaril grupe eventualno i nezavisno zamenjen sa:
(i) alkilom sa 1 do 3 atoma ugljenika,
(ii) -COOH,
(iii) -S02OH,
(iv) -PO(OH)2,
(v) grupom formule -COOR<36>, pri čemu je R<36>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika, (vi) grupom formule -NR37R3<8>, pri čemu suR37 iR3<8>svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili pri čemu R<37>i R<38>obrazujuzasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota
između njih obrazuju heterociklični prsten,
(vii) grupom formule -CC)NR39R40, pri čemu suR39 iR40 svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili pri čemu R<39>i R<40>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom
mostu eventualno zamenjen sa -0-, -S-, S(0)-, SO2-, -NH- ili -NMe,
(viii) grupom formule -OR<41>, pri čemu je R<41>atom vodonika ili alkil ili acil gnipa sa 1
do 7 atoma ugljenika,
(ix) grupom formule -SR<42>, pri čemu je R<42>atom vodonika ili alkil ili acil grupa sa 1
do 7 atoma ugljenika,
(x) -CN ili
(xi) amidino grupom formule
pri čemu su R<4>3,R44iR<45>svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i pri čemu dva od pomenutihR43,R44iR4<5>dodatno mogu da obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom, odnosno atomima azota između njih obrazuju heterociklični prsten,
(H) grupa formule -NR4t>R4<7>, pri čemu su R4f> iR4<7>svaki nezavisno atom vodonika, fenil koji je eventualno mono- ili polisupstituisan sa halogenom iliR100<a>, pri čemu je R100a
ranije đefinisan,
(I) zasićenih ili nezasićenih heterocikličnih grupa koje se sastoje od 3 do 7 atoma u prstenu izabranih između N, 0, C i S ili bicikličnih grupa koje se sastoje od 8 do 11 atoma izabranih između N, 0, C i S, koje sadrže imidazolinil, imidazolidinil, pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil,liomorfolinil, liazolidinil, azepinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, benzodioksolil, tetrahiđrotiofenil i sulfolanil, ali nisu ograničene na njih, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno mono- ili polisupstituisana sa radikalima koji su nezavisno izabrani iz klase koja se sastoji od:
(i) okso,
(ii) -OR101, pri čemu je R101:
(a) atom vodonika,
(b) alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je bilo koji atom vodonika pomenute alkil grupe eventualno zamenjen sa -OH, -OR<110>, (pri čemu je R<110>alkil radikal sa 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe ili -NMe2, (c) acil sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je bilo koji atom vodonika pomenute acil grupe eventualno zamenjen sa -OH, -OR<111>, (pri čemu je R<111>alkil radikal sa 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe ili -NMe2, (d) -CONR102R10<3>, pri čemu suR102 iR10<3>svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili pri čemu R102i R103obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0-, -S-, S(0)-, SOr, -NH- ili -NMe- ili
(e) -COOR10<4>, pri čemu jeR1(<M>alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika,
(iii) -CONR105R106, pri čemu su R105i R106svaki nezavisno:
(a) atom vodonika,
(b) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma, (c) benzoil,
(d) benzil ili
(e) fenil, pri čemu je pomenuti fenilni prsten eventualno mono- ili polisupstituisan sa -OR112, pri čemu jeR11<2>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika,
ili pri čemuR105 iR10<6>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom
mostu eventualno zamenjen sa -0-, -S-, S(0)-, SO2-, -NH- ili -NMe-,
(iv) -COOR10<7>, pri čemu je R<107>atom vodonika ili normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, (v) normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 7 atoma ugljenika, alkenil ili alkinil sa 2 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je jedan
ili više atoma vodonika pomenute alkil, alkenil, alkinil ili cikloalkil grupe eventualno zamenjen sa radikalom koji je nezavisno izabran iz klase koja se sastoji od:
(a) okso,
(b) -OH,
(c) -OR11<3>, pri čemu je R<113>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika,
(d) -OCOCH3,
(e) -NH2,
(f) -NHMe,
(g) -NMe2,
(h) -C02Hi
(i) -CO2R1 , pri čemu jeR11<4>alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, (vi) acila sa 1 do 7 atoma ugljenika, koji može biti normalan, razgranat ili cikličan i pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute acil grupe eventualno zamenjen sa radikalom koji je nezavisno izabran iz klase koja se sastoji od:
(a) -OH,
(b) -OR115, pri čemu je R<115>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika,
(c) -NH2,
(d) -NHMe,
(e) -NMe2,
(f) -NHCOMe,
(g) okso,
(h) -CO2R116, pri čemu je R<116>alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika,
(i) -CN,
(j) atoma halogena,
(k) heterocikličnih grupa koje su izabrane iz klase koja se sastoji od imidazolinila, imidazolidinila, pirolinila, piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, azepinila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, benzodioksolila, tetrahidrotiofenila i sulfolanila,
0) arila ili heteroarila koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila,
indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, uiazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzo[b]tiofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila,
ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila,
(vii) -S02R108, pri čemu je R108:
(a) aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila, indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzo[b]tiofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila, ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila, pri čemu je pomenuti aril ili heteroaril radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i - OR11<7>(pri čemu jeR<117>vodonik ilialkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (b) heterociklična grupa koja je izabrana iz klase koja se sastoji od imidazolinila, imidazolidinila, pirolinila, piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, azepinila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, benzodioksolila, tetrahidrotiofenila i sulfolanila, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno supstituisana sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR118 (pri čemu jeR11<8>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika) ili (c) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma, pri čemu je pomenuti alkil radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR119 (pri čemu jeR11<9>vodonik ili
alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika),
(viii) -COR<109>, pri čemu je R109:
(a) aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila,
indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila,
pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzofbjtiofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila, ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila, pri čemu je pomenuti aril ili heteroaril radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i - OR120 (pri čemu jeR12<0>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (b) heterociklična grupa koja je izabrana iz klase koja se sastoji od imidazolinila, imidazolidinila, pirolinila, piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, azepinila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, benzodioksolila, tetrahidrotiofenila i sulfolanila, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno supstituisana sa jednim ili više atoma halogena, normalnim ili razgranatim alkilom sa 1 do 6 atoma ugljenika ili -OR<121>(pri čemu je R<i2i>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika) ili (c) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma, pri čemu je pomenuti alkil radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR<122>(pri čemu je R<122>vodonik ili
alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika),
(ix) -CHO,
(x) atoma halogena i
(xi) arila ili heteroarila koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila,
indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila,
tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzo[b]tiofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila, ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila,
0) atoma halogena i
(K) -CN i
pri čemu je R<la>jednako R100a;
X je atom kiseonika ili sumpora;
R<3>je:
(A) atom vodonika ili
(B) razgranati ili normalni alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika, pri čemu je pomenuta alkil ili cikloalkil grupa eventualno supstituisana sa: (i) grupom formule -OR<48>, pri čemu je R<48>atom vodonika ili alkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika ili (ii) grupom formule -NR49R<50>, pri čemu suR<4>9 i R<50>svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 2 atoma ugljenika ili acil sa 1 do 2 atoma ugljenika; R<4>je grupa formule -CH2R<55>, pri čemu
R<55>je:
aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila, indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzofbjitofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila, ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute aril ili heteroaril grupe eventualno i nezavisno zamenjen sa: (A) R<59>, koji je aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila, indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzo[b]tiofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila, ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute aril ili heteroaril grupe eventualno i nezavisno zamenjen sa: (i) razgranatim ili normalnim alkilom sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkilom sa 3 do 6 atoma ugljenika, koja alkil ili cikloalkil grupa je eventualno mono- ili poli supstituisana sa halogenom ili okso, (ii) grupom formule -COOR<60>, pri čemu je R<60>normalni ili razgranati alkil sa
1 do 5 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika,
(iii) grupom formule -NR61R<S2>, pri čemu su R<61>iR6<2>svaki nezavisno atom vodonika, alkil ili fluoroalkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili pri čemu R<61>i R<62>
obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten,
(iv) grupom formule -CONR<63>R64, pri čemu su R<63>i R64svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili pri čemu R<63>i R<64>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten, (v) grupom formule -OR<65>, pri čemu je R65 atom vodonika ili alkil, fluoroalkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika.(vi) grupom formule -SR<66>, pri čemu je R<66>atom vodonika ili alkil, fluroalkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika,
(vii) -CN,
(viii) nitro ili
(ix) halogenom,
(B) metilom, koji je eventualno mono- ili polisupstituisan sa atomima fluora i koji je eventualno dodatno monosupstituisan sa R<59a>, (C) razgranatim ili normalnim alkilom sa 2 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkilom sa 3 do 6 atoma ugljenika, koja alkil ili cikloalkil grupa je eventualno mono- ili
polisupsittuisana sa halogenom ili okso,
(D) grupom formule -COOR<67>, pri čemu je R<67>normalni ili razgranati alkil sa 1 do
5 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika,
(E) grupom formule -NRf58R69, pri čemu suR68 iR6<9>svaki nezavisno atom vodonika, alkil ili fluoroalkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, cikloalkil sa 3 do 6
atoma ugljenika ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili pri čemu R<68>i R<69>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu jedan od
pomenutih R<68>i R69dodatno može biti grupa R59a,
(F) grupom formule -CONR70R7<1>, pri čemu su R<7>0 i R<71>svaki nezavisno atom vodonika, alkil ili fluoroalkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6
atoma ugljenika ili pri čemu R<70>i R<71>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju
heterociklični prsten i pri čemu jedan od pomenutih R<70>i R<71>dodamo može
biti grupa R<59a>,
(G) grupom formule -COR<72>, pri čemu je R<72>atom vodonika, normalni ili razgranati alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika, cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika
ili R<59a>,
(H) grupom -OR<73>, pri čemu je R<73>atom vodonika, alkil, fluoroalkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika iliR59<a>,
(I) grupom formule -SR<74>, pri čemu je R<74>atom vodonika, alkil, fluoroalkil ili acil
grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika iliR59a,
0) -CN,
(K) nitro ili
(L) halogenom;
R<5>je Cl ili trifluorometil;
Z je =N- ili =C(R<6>)-, pri čemu je Rfa atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda, metil ili
trifluorometil; i
R<7>je atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda, metil, -CN, nitro ili trifluorometil, uz uslov
da kada je Z jednako -N- ili =C(H)-, onda je R<7>hlor, trifluorometil, -CN ili nitro;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Još prednostnija su jedinjenja formule I u kojoj:
A<1>je=N-ili=C(H)-;
A<2>je=N-ili=C(H)-;
D je=N-, =C(R<1>)-, -C(U)-, =C(S02R<1>)-, -C(C(0)H)- ili =0(0(0^)-, pri čemu je R<1>izabrano iz klase koja se sastoji od:
(A) -R<100b>,kojije<:>
razgranati ili normalni alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, alkenil sa 2 do 6 atoma
ugljenika ili cikloalkil ili cikloalkenil sa 3 do 6 atoma ugljenika, u kojoj alkil, alkenil, cikloalkil ili cikloalkenil grupi su jedan ili više atoma vodonika eventualno i nezavisno zamenjeni sa:
(i) okso,
(ii) fenilom, pri čemu je jedan atom vodonika pomenute fenil grupe eventualno zamenjen sa:
(a) alkilom sa 1 do 3 atoma ugljenika,
(b) -COOH,
(c) -SOoOH,
(đ) -PO(OH)2.
(e) grupom formule -COOR<8>, pri čemu je R<8>noimalni ili razgranati alkil sa 1
do 5 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika,
(f) grupom formule -NR<9>R10, pri čemu su R<9>iR10svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili pri čemu R<9>i R<10>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa
atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten,
(g) grupom formule -CONRnR12, pri čemu suR11 iR1<2>svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili pri čemu R<11>i R<12>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -O-, -NH-ili -NMe-, (h) grupom formule -OR<13>, pri čemu je R<13>atom vodonika ili alkil ili acil
grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika,
(i) grupom -SR<14>, pri čemu je R<14>atom vodonika ili alkil ili acil grupa sa 1 d o
7 atoma ugljenika,
0) -CN ili
(k) amidino grupom formule
pri čemu su R<1>5,R16 i R<17>svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i pri čemu dva od pomenutihR15,R16 iR1<7>dodatno
mogu da obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom, odnosno atomima azota između njih obrazuju heterociklični prsten,
0) grupom formule -NHCONH alkil, pri čemu alkil radikal sadrži 1 do 3
atoma ugljenika,
(m) grupom formule -NHCOO alkil, pri čemu alkil radikal sadrži 1 do 3 atoma ugljenika, (iii) grupom formule -COOR<18>, pri čemu je R<18>normalni ili razgranati alkil sa 1 do
7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika,
(iv) grupom formule -CONR19R20, pri čemu su R<19>iR20svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili pri čemu R<19>i R<20>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom
mostu eventualno zamenjen sa -0-, -NH- ili -NMe-,
(v) grupom formule -OR<21>, pri čemu je R<21>atom vodonika ili normalna ili razgranata alkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil ili acil grupe eventualno zamenjeni sa grupom koja je nezavisno izabrana iz klase koja se sastoji od -OH, -O alkila (pri čemu alkil radikal sadrži 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe i -NMe2,
(vi) grupom formule -NR23R24, pri čemu su R23 iR24svaki nezavisno,
(a) atom vodonika,
(b) normalni ili razgranati alkil ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil ili acil grupe eventualno zamenjeni sa grupom koja je nezavisno izabrana iz klase koja se sastoji od -OH, -0 alkila (pri čemu alkil radikal ima 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe i -NMe2, (c) grupa formule -(CH2)mC00H, pri čemu je m jednako 0,1 ili 2, (d) grupa formule -(CH2)nCOOR<25>, pri čemu je n jednako 0,1 ili 2 i pri čemu
je R<25>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, ili
(e) grupa formule -(CH2)nCONHR<25>, pri čemu je n jednako 0, 1 ili 2 i pri čemu je R<25>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, (vii) kvaternarnom grupom formule
pri čemu suR26,R27 i R<28>svaki nezavisno razgranala ili normalna alkil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika i Q"je farmaceutski prihvatljiv suprotni jon ili (viii) cikloalkil grupom sa 3 do 7 atoma ugljenika, (B) grupe razgranate ili normalne karbonske kiseline sa 3 do 6 atoma ugljenika, (C) grupe razgranate ili normalne fosfonske kiseline sa 2 do 6 atoma ugljenika, (D) grupe razgranate ili normalne sulfonske kiseline sa 2 do 6 atoma ugljenika, (E) amidino grupe formule
pri čemu je r jednako 2, 3, 4, 5 ili 6 iR29,R30 iR31su svaki nezavisno atom vodonika
ili alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i pri čemu dva od pomenutih R<29>, R<30>i R<31>dodatno mogu da obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom, odnosno atomima azota između njih obrazuju heterociklični
prsten,
(F) guanidino grupe formule
pri čemu je s jednako 2, 3, 4, 5 ili 6 i R<32>,R33,R34 i R<35>susvaki nezavisno atom
vodonika ili alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i pri čemu dva od pomenutih R<32>, R<33>, R<34>i R<35>dodamo mogu da obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom, odnosno atomima azota obrazuju heterociklični
prsten,
(G) fenila, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika pomenute fenil grupe eventualno i nezavisno zamenjeni sa:
(i) alkilom sa 1 do 3 atoma ugljenika,
(ii) -COOH,
(iii) -S02OH,
(iv) -PO(OH)2,
(v) grupom formule -COOR<36>, pri čemu je R<3S>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika, (vi) grupom formule -NR37R38, pri čemu su R<37>i R38svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili pri čemu R<37>i R<38>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota
između njih obrazuju heterociklični prsten,
(vii) grupom formule -CONR39R40, pri čemu su R<39>i R40svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili pri čemu R<39>i R<40>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom
mostu eventualno zamenjen sa -0-, -NH- ili -NMe-,
(viii) grupom formule -OR<41>, pri čemu je R<41>atom vodonika ili alkil ili acil grupa sa 1
do 7 atoma ugljenika,
(ix) grupom formule -SR<42>, pri čemu je R<42>atom vodonika ili alkil ili acil grupa sa 1
do 7 atoma ugljenika,
(x) -CN ili
(xi) amidino grupom formule
pri čemu su R<4>3,R44iR<45>svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i pri čemu dva od pomenutihR43, R44 iR<45>dodatno mogu đa obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom, odnosno atomima azota između njih obrazuju heterociklični prsten,
(H) grupa formule -NR46R47, pri čemu suR46 i R47svaki nezavisno atom vodonika, fenil koji je eventualno mono- ili polisupstituisan sa halogenom iliR100<b>, pri čemu je R100b
ranije definisan,
(I) zasićenih ili nezasićenih heterocikličnih grupa koje su izabrane iz klase koja se sastoji od imidazolinila, imidazolidinila, pirolinila, piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, azepinila, tetrahidropiraiiila, tetrahiđrofuranila, benzodioksolila, tetrahidrotiofenila i sulfolanila, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno mono- ili polisupstituisana sa radikalima koji su nezavisno izabrani iz klase koja se sastoji od:
(i) okso,
(ii) -OR101, pri čemu je R101:
(a) atom vodonika,
(b) alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je bilo koji atom vodonika pomenute alkil grupe eventualno zamenjen sa -OH, -OR<110>(pri čemu je R110 je alkil radikal sa 1 do 6 atoma ugljenika), -NHa, -NHMe ili -NMe2, (c) acil sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je bilo koji atom vodonika pomenute acil grupe eventualno zamenjen sa -OH, -ORul (pri čemu je R<111>alkil radikal sa 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe ili -NMe2, (d) -CONR<102>R<103>, pri čemu su R102i R103svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili pri čemu R102i R103obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0-, -NH- ili -NMe- ili
(e) -COOR<104>, pri čemu je R104alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika,
(iii) -CONR105R<106>, pri čemu su R105i R106svaki nezavisno:
(a) atom vodonika,
(b) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do
7 atoma ugljenika,
(c) benzoil,
(d) benzil ili
(e) fenil, pri čemu je pomenuti fenilni prsten eventualno mono- ili polisupstituisan sa -OR11<2>, pri čemu jeR11<2>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika,
ili pri čemu R105i R106obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom
mostu eventualno zamenjen sa -O-, -NH- ili -NMe-,
(iv) -COOR107, pri čemu jeR10<7>atom vodonika ili normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, (v) normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 7 atoma ugljenika, alkenila ili alkinila sa 2 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkila sa 3 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil, alkenil, alkinil ili cikloalkil grupe eventualno zamenjen sa radikalom koji je nezavisno izabran iz klase koja se sastoji od:
(a) okso,
(b) -OH,
(c) -OR113, pri čemu je R<113>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika,
(d) -OCOCH3,
(e) -NH2,
(f) -NHMe,
(g) -NMe2,
(h) -C02H i
(i) -C02R114, pri čemu je R<114>alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, (vi) acila sa 1 do 7 atoma ugljenika, koji može biti normalan, razgranat ili cikličan i pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute acil grupe eventualno zamenjen sa radikalom koji je nezavisno izabran iz klase koja se sastoji od:
(a) -OH,
(b) -OR115, pri čemu je R<115>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika,
(c) -NH2,
(d) -NHMe,
(e) -NMe2,
(f) -NHCOMe,
(g) okso,
(li) -C02R116, pri čemu jeR11<6>alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika,
(i) -CN,
(j) atoma halogena,
(k) heterocikličnih grupa koje su izabrane iz klase koja se sastoji od imidazolinila, imidazolidinila, pirolinila, piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, azepinila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, benzodioksolila, tetrahidrotiofenila i sulfolanila, (1) arila ili heteroarila koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila, indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzo[b]tiofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila,
ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila,
(vii) -S02R10<8>, pri čemu je R<108>:
(a) aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila,
indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzo[b]tiofenila, indazolila, benztiazolila, benzimida-
zolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila, ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila, pri čemu je pomenuti aril ili heteroaril radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR<117>(pri čemu je R<117>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (b) heterociklična grupa koja je izabrana iz klase koja se sastoji od imidazolinila, imidazolidinila, pirolinila, piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, azepinila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, benzodioksolila, tetrahidrotiofenila i sulfolanila, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno supstituisana sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR11<8>(pri čemu jeR11<8>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika) ili (c) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma, pri čemu je pomenuti alkil radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR<119>(pri čemu jeR11<9>vodonik ili
alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika),
(viii) -COR109 pri čemu je R109:
(a) aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji ođ fenila, naftila,
indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzofbjtiofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila,
ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila, pri čemu je pomenuti aril ili heteroaril radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i
-OR120 (pri čemu jeR12<0>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (b) heterociklična grupa koja je izabrana iz klase koja se sastoji od imidazolinila, imidazolidinila, pirolinila, piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila,liazolidinila, azepinila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, benzodioksolila, tetrahidrotiofenila i sulfolanila, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno supstituisana sa jednim ili više atoma halogena, normalnim ili razgranatim alkilom sa 1 do 6 atoma ugljenika ili -OR<121>(pri čemu je R<121>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika) ili (c) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma, pri čemu je pomenuti alkil radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR12<2>(pri čemu jeR12<2>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika),
(ix) -CHO,
(x) atoma halogena i
(xi) arila ili heteroarila koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila,
indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzo[b]tiofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila, ftalaninila,
hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila,
0) atomima halogena i
(K) -CN;
X je atom kiseonika;
R<3>je razgranati ili normalni alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika;
R<4>je grupa formule -CH2R<55>, pri čemu
R<55>je:
aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, piridila i pirimidinila, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute aril ili heteroaril grupe eventualno i nezavisno zamenjen sa: (A) R<59b>, koji je aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila i tiazolila, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute aril ili heteroaril grupe eventualno zamenjen sa: (i) razgranatim ili normalnim alkilom sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkilom sa 3 do 6 atoma ugljenika, koja alkil ili cikloalkil grupa je eventualno mono- ili polisupstituisana sa halogenom ili okso, (ii) -CN,
(iii) nitro ili
(iv) halogenom,
(B) metilom, koji je eventualno trosupstituisan sa atomima fluora ili koji je eventualno monosupstituisan sa R<59b>, (C) razgranatim ili normalnim alkilom sa 2 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkilom sa 3 do 6 atoma ugljenika, koja alkil ili cikloalkil grupa je eventualno
monosupstituisana sa halogenom ili okso,
(D) grupom formule -COOR<67>, pri čemu je R<67>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika, (E) grupom formule -COR7<2>, pri čemu jeR72 atom vodonika, normalni ili razgranati alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika, cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika
ili R<59b>,
(F) grupom formule -OR<73>, pri čemu je R<73>atom vodonika, alkil, fluoroalkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika iliR59<b>,
(G) -CN,
(H) nitro ili
(I) halogenom;
R<5>je Cl;
Z je=C(H)-;i
R<7>je Cl;
i njihove farmaceutski prihvatijive soli.
Još više su prednosna jedinjenja formule I, u kojoj:
A<1>je -N-;
A<2>je-C(H)-;
D je =C(R<]>)-, =C(H)-, • C( S02R1)-, =C(C(0)H)- ili =C(C(0)R<1>)-, pri čemu je R<1>izabrano iz klase koja se sastoji od:
(A) -R<100c>,kojije<:>
razgranati ili normalni alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, alkenil sa 2 do 6 atoma
ugljenika ili cikloalkil ili cikloalkenil sa 3 do 6 atoma ugljenika, u kojoj alkil, alkenil, cikloalkil ili cikloalkenil grupi su jedan ili više atoma vodonika eventualno i nezavisno zamenjeni sa:
(i) okso,
(ii) fenilom, pri čemu je jedan atom vodonika pomenute fenil grupe eventualno zamenjen sa:
(a) alkilom sa 1 do 3 atoma ugljenika,
(b) -COOH,
(c) -S02OH,
(d) -PO(OH)2,
(e) grupom formule -COOR<8>, pri čemu je R<8>normalni ili razgranati alkil sa 1
do 5 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika,
(f) grupom formule -NR<9>R10, pri čemu suR9 i R<10>svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili pri čemu R<9>i R<10>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa
atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten,
(g) grupom formule -CONR<n>R<12>, pri čemu su R<11>i R<12>svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili pri čemu R<11>i R<12>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0-, -NH-ili -NMe-, (h) grupom formule -OR<13>, pri čemu je R<13>atom vodonika ili alkil ili acil
grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika,
(i) grupom -SR<14>, pri čemu je R<14>atom vodonika ili alkil ili acil grupa sa 1 do
7 atoma ugljenika,
0) -CN ili
(k) amidino grupom formule
pri čemu su R<15>, Rlb i R<17>svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i pri čemu dva od pomenutihR15,R16 i R17dodatno mogu da obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma
koji zajedno sa atomom, odnosno atomima azota između njih obrazuju heterociklični prsten,
0) grupom formule -NHCONH alkil, pri čemu alkil radikal sadrži 1 do 3
atoma ugljenika,
(m) grupom formule -NHCOO alkil, pri čemu alkil radikal sadrži 1 do 3 atoma ugljenika, (iii) grupom formule -COOR<18>, pri čemu je R<18>normalni ili razgranati alkil sa 1 do
7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika,
(iv) grupom formule -CONR19R20, pri čemu su R<19>i R20svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili pri čemu R<19>i R<20>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom
mostu eventualno zamenjen sa -0-, -NH- ili -NMe-,
(v) grupom formule -OR<21>, pri čemu je R<21>atom vodonika ili normalna ili razgranata alkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil ili acil grupe eventualno zamenjeni sa grupom koja je nezavisno izabrana iz klase koja se sastoji od -OH, -0 alkila (pri
čemu alkil radikal sadrži 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe i -NMe2,
(vi) grupom formule -NR23R<24>, pri čemu su R23 iR<24>svaki nezavisno,
(a) atom vodonika,
(b) normalni ili razgranati alkil ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil ili acil grupe eventualno zamenjeni sa grupom koja je nezavisno izabrana iz klase koja se sastoji od -OH, -0 alkila (pri čemu alkil radikal ima 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe i -NMe2,
(c) grupa formule -(CH2)mCOOH, pri čemu je m jednako 0,1 ili 2,
(d) grupa formule -(CH2)nCOOR<25>, pri čemu je n jednako 0,1 ili 2 i pri čemu
je R<25>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili
(e) grupa formule -(CH2)nCONHR<25>, pri čemu je n jednako 0, 1 ili 2 i pri čemu je R<25>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, (vii) kvaternarnom grupom formule
pri čemu su R<2>6,R27 i R<28>svaki nezavisno razgranata ili normalna alkil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika i Q"je farmaceutski prihvatljiv suprotni jon ili (viii) cikloalkil grupom sa 3 do 7 atoma ugljenika, (B) grupe razgranate ili normalne karbonske kiseline sa 3 do 6 atoma ugljenika, (C) grupe razgranate ili normalne fosfonske kiseline sa 2 do 6 atoma ugljenika, (D) grupe razgranate ili normalne sulfonske kiseline sa 2 do 6 atoma ugljenika,
(E) amidino grupe formule
pri čemu je r jednako 2, 3, 4, 5 ili 6 i R<29>, R30 i R31su svaki nezavisno atom vodonika
ili alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i pri čemu dva od pomenutih R<29>, R<30>i R<31>dodatnomogu da obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom, odnosno atomima azota između njih obrazuju heterociklični prsten,
(F) guanidino grupe formule
pri čemu je s jednako 2, 3, 4, 5 ili 6 iR32,R33,R34 i R<35>susvaki nezavisno atom
vodonika ili alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i pri čemu dva od pomenutih R32 R<33>, R<34>i R<35>dodatno mogu da obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom, odnosno atomima azota između njih
heterociklični prsten,
(G) fenila, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika pomenute fenil grupe eventualno i nezavisno zamenjeni sa:
(i) alkilom sa 1 do 3 atoma ugljenika,
(ii) -COOH,
(iii) -S02OH,
(iv) -PO(OH)2,
(v) grupom formule -COOR3l<i>, pri čemu je R<36>normalni ili razgranati alkil sa 1 đo
5 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika,
(vi) grupom formule -NR37R38 pri čemu su R<37>iR3<8>svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili pri čemu R<37>i R<38>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten, (vii) grupom formule -CONR39R40, pri čemu su R<39>i R40svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili pri čemu R<39>i R<40>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten, i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom
mostu eventualno zamenjen sa -0, -NH ili -NMe,
(viri) grupom formule -OR<41>, pri čemu je R<41>atom vodonika ili alkil ili acil grupa sa 1
do 7 atoma ugljenika,
(ix) grupom formule -SR<42>, pri čemu je R<42>atom vodonika ili alkil ili acil grupa sa 1
do 7 atoma ugljenika,
(x) -CN ili
(xi) amidino grupom formule
pri čemu su R<43>, R<44>i R<45>svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i pri čemuR43, R<44>iR4<5>dodatno mogu da obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom,
odnosno atomima azota između njih obrazuju heterociklični prsten,
(H) grupe formule -NR46R47 pri čemu suR46 i R<47>svaki nezavisno atom vodonika, fenil koji je eventualno mono- ili polisupstituisan sa halogenom iliR1<00c>, pri čemu je R100c
ranije definisan,
(I) zasićenih ili nezasićenih heterocikličnih grupa koje su izabrane iz klase koja se sastoji od pirolinila, piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila i tiomorfolinila, pri čemu su pomenute heterociklične grupe eventualno mono- ili polisupstituisane sa radikalima koji su nezavisno izabrani iz klase koja se sastoji od:
(i) okso,
(ii) -OR101, pri čemu je R101:
(a) atom vodonika,
(b) alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je bilo koji atom vodonika pomenute alkil grupe eventualno zamenjen sa -OH, -OR<110>(pri čemu je R110alkil radikal sa 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe ili -NMe2, (c) acil sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je bilo koji atom vodonika pomenute acil grupe eventualno zamenjen sa -OH, -OR<111>(pri čemu je R<111>alkil radikal sa 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe ili -NMe2, (d) -CONR102R10<3>, pri čemu suR102 i R<103>svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili pri čemu R102i R103obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -O-, -NH- ili -NMe- ili
(e) -COOR10<4>, pri čemu je R<104>alkil sa 1 do 7 atoma,
(ih) -CONR105R10<6>, pri čemu suR105 i R<106>svaki nezavisno:
(a) atom vodonika,
(b) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do
7 atoma ugljenika,
(c) benzoil,
(d) benzil, ili
(e) fenil, pri čemu je pomenuti fenilni prsten eventulno mono- ili polisupstituisan sa -OR11<2>, pri čemu jeR11<2>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika,
ili pri čemu R105i R106obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom
mostu eventualno zamenjen sa -0-, -NH- ili -NMe-,
(iv) -COOR107, pri čemu je R<107>atom vodonika ili normalni ili razgranati alkil sa 1
do 7 atoma ugljenika,
(v) normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 7 atoma ugljenika, alkenila ili alkinila sa 2 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkila sa 3 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil, alkenil, alkinil ili cikloalkil grupe eventualno zamenjen sa radikalom koji je nezavisno izabran iz klase koja se sastoji od:
(a) okso,
(b) -OH,
(c) -OR113, pri čemu je R<113>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika,
(d) -OCOCH3,
(e) -NH2,
(f) -NHMe,
(g) -NMe2,
(h) -C02Hi
(i) -C02R114, pri čemu je R<114>alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, (vi) acila sa 1 do 7 atoma ugljenika, koji može biti normalan, razgranat ili cikličan i pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute acil grupe eventualno zamenjen sa radikalom koji je nezavisno izabran iz klase koja se sastoji od:
(a) -OH,
(b) -OR115, pri čemu jeR115 alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika,
(c) -NH2,
(d) -NHMe,
(e) -NMe2,
(0 -NHCOMe,
(g) okso,
(h) -C02R116, pri čemu je R<116>alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika,
0) -CN,
(j) atoma halogena,
(k) heterocikličnih grupa koje su izabrane iz klase koja se sastoji od
piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila i tiomorfolinila i (1) arila ili heteroarila koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila i oksazolila,
(vii) -S02R<108>, pri čemu je R<108>:
(a) aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila i pirazolila, pri čemu je pomenuti aril ili heteroaril radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i - OR11<7>(pri čemu je R<117>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (b) heterociklična grupa koja je izabrana iz klase koja se sastoji od piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila i tiomorfolinila, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno supstituisana sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i - OR118 (pri čemu jeR<118>vodonik ilialkil sa 1 do 6 atoma ugljenika) ili (c) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma, pri čemu je pomenuti alkil radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji ođ radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR119 (pri čemu jeR11<9>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma
ugljenika),
(vii) -COR<109>, pri čemu je R109:
(a) aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, tiofenila,
piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila i pirazolila, pri čemu je pomenuti aril ili heteroaril radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i
-OR12<0>(pri čemu je R<120>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (b) heterociklična grupa koja je izabrana iz klase koja se sastoji od piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila i tiomorfolinila, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno supstituisana jednim ili više atoma halogena, normalnim ili razgranatim alkilom sa 1 do 6 atoma ugljenika ili -OR12<1>(pri čemu je R<121>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika) ili (c) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma, pri čemu je pomenuti alkil radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR122 (pri čemu je R<122>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika),
(ix) -CHO,
(x) atoma halogena i
(xi) arila ili heteroarila koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, tiofenila,
piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila i imidazolila,
(J) atoma halogena i
(K) -CN;
X je atom kiseonika;
R<3>je razgranati ili normalni alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika;
R<4>je grupa formule -CH2R55, pri čemu
R<55>je:
fenil, koji je na poziciji 4 eventualno zamenjen sa:
(A) R<59c>, koji je aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, tiofenila, piridila, pirimidinila i furila, pri čemu je jedan atom vodonika
pomenute aril ili heteroaril grupe eventualno zamenjen sa:
(i) razgranatim ili normalnim alkilom sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkilom sa 3 do 6 atoma ugljenika, koja alkil ili cikloalkil grupa je eventualno mono- ili polisupstituisana sa halogenom ili okso,
OD -CN,
(iii) nitro ili
(iv) halogenom,
(B) metilom,
(C) razgranatim ili normalnim alkilom sa 2 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkilom sa
3 do 6 atoma ugljenika, koja alkil ili cikloalkil grupa je eventualno mono- ili
polisupstituisana sa halogenom ili okso,
(D) grupom formule -COOR<67>, pri čemu je R<67>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 d o 5 atoma ugljenika, (E) grupom formule -COR<72>, pri čemu je R<72>atom vodonika, normalni ili razgranati alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma
ugljenika,
(F) grupom -OR<73>, pri čemu je R<73>atom vodonika, alkil, fluoroalkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika,
(G) -CN,
(H) nitro ili
(I) halogenom;
R<5>je Cl;
Z je-C(H)-;i
R<7>je Cl;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Sledeća prvenstvena su jedinjenja formule I, u kojoj:
A<1>je -N-;
A<2>je=C(H)-;
D je =C (H)-, =C(S02R<1>)-, ili =C(C(0)R<1>)-, pri čemu je R<1>izabrano iz klase koja se sastoji od:
(A) -R<100d>,kojije<:>
razgranati ili normalni alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, alkenil sa 2 do 6 atoma
ugljenika ili cikloalkil ili cikloalkenil sa 3 do 6 atoma ugljenika, u kojoj alkil, alkenil, cikloalkil ili cikloalkenil grupi su jedan ili više atoma vodonika eventualno i nezavisno zamenjeni sa:
(i) okso,
(ii) grupom formule -COOR<18>, pri čemu je R<18>normalni ili razgranati alkil sa 1 do
7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika,
(iii) grupom formule -CONRl9R20, pri čemu su R<19>i R20svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili pri čemu R<19>i R<20>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0-, -NH- ili -NMe-, (iv) grupom formule -OR<21>, pri čemu je R<21>atom vodonika ili normalna ili razgranala alkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil ili acil grupe eventualno zamenjeni sa grupom koja je nezavisno izabrana iz klase koja se sastoji od -OH, -0 alkila (pri čemu alkil radikal sadrži 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe i -NMe^
(v) grupom formule -NR23R2<4>.pri čemu suR23 i R<24>svaki nezavisno,
(a) atom vodonika,
(b) normalni ili razgranati alkil ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil ili acil grupe eventualno zamenjeni sa grupom koja je nezavisno izabrana iz klase koja se sastoji od -OH, -O alkila (pri čemu alkil radikal ima 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe i -NMe2, (c) grupa formule -(CH^mCOOH, pri čemu je m jednako 0,1 ili 2,
(d) grupa formule -(CH2)nCOOR<25>, pri čemu je n jednako 0,1 ili 2 i pri čemu
jeR<25>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili
(e) grupa formule -(CH2)nCONHR<25>, pri čemu je n jednako 0, 1 ili 2 i pri čemu je R<25>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, (vi) kvaternarnom grupom formule
pri čemu su R<2>6, R27 i R<2S>svaki nezavisno razgranata ili normalna alkil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika i Q"je farmaceutski prihvatljiv suprotni jon ili (vii) cikloalkil grupom sa 3 do 7 atoma ugljenika, (B) grupe razgranate ili normalne karbonske kiseline sa 3 do 6 atoma ugljenika, (C) grupe razgranate ili normalne fosfonske kiseline sa 2 do 6 atoma ugljenika, (D) grupe razgranate ili normalne sulfonske kiseline sa 2 do 6 atoma ugljenika,
(E) amidino grupe formule
pri čemu je r jednako 2, 3, 4, 5 ili 6 i R<2>9,R30 iR31su svaki nezavisno atom vodonika
ili alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i pri čemu dva od pomenutih R<29>, R<30>i R<31>dodatno mogu da obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji
zajedno sa atomom, odnosno atomima azota između njih obrazuju heterociklični
prsten,
(F) guanidino grupe formule
pri čemu je s jednako 2, 3, 4, 5 ili 6 iR32, R33 R<3>4 i R<35>su svaki nezavisno atom
vodonika ili alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i pri čemu dva od pomenutih R<32>, R<33>, R<34>i R<35>dodatoo mogu da obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom, odnosno atomima azota između njih obrazuju
heterociklični prsten,
(G) grupe formule -NR46R47, pri čemu suR46 i R47svaki nezavisno atom vodonika, fenil koji je eventualno monosupstituisan sa halogenom iliR10<0d>, pri čemu je R<100d>ranije
definisan,
(H) zasićenih ili nezasićenih heterocikličnih grupa koje su izabrane iz klase koja se sastoji od pirolinila, piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila i tiomorfolinila,
pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno mono- ili polisupstituisana sa radikalima koji su nezavisno izabrani iz klase koja se sastoji od:
(i) okso,
(ii) -OR101, pri čemu je R101:
(a) atom vodonika,
(b) alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je bilo koji atom vodonika pomenute alkil grupe zamenjen sa -OH, -OR11<0>(pri čemu je R110 je alkil radikal sa 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe ili -NMe2, (c) acil sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je bilo koji atom vodonika pomenute acil grupe eventualno zamenjen sa -OH, -OR<111>(pri čemu je R<111>alkil radikal sa 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe ili -NMe2, (d) -CONR102R103, pri čemu su R102 i R103 svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili pri čemu R102i R103obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0-, -NH- ili -NMe- ili
(e) -COOR104, pri čemu je R<104>alkil sa 1 do 7 atoma,
(iii) -CONR105R106, pri čemu su R105 i R106 svaki nezavisno:
(a) atom vodonika,
(b) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do
7 atoma ugljenika,
(c) benzoil,
(d) benzil ili
(e) fenil, pri čemu je pomenuti fenilni prsten eventulno mono- ili polisupstituisan sa -OR11<2>, pri čemu je R<112>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika,
ili pri čemu R<105>i R<10b>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom
mostu eventualno zamenjen sa -0-, -NH- ili -NMe-,
(iv) -COOR107, pri čemu jeR10<7>atom vodonika ili normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, (v) normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 7 atoma ugljenika, alkenila ili alkinila sa 2 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkila sa 3 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil, alkenil, alkinil ili cikloalkil grupe eventualno zamenjen sa radikalom koji je nezavisno izabran iz klase koja se sastoji od:
(a) okso,
(b) -OH,
(c) -OR11<3>, pri čemu jeR11<3>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika,
(d) -OCOCH3,
(e) -NH2,
(f) -NHMe,
(g) -NMe2)
(h) -C02H i
(i) -C02R114, pri čemu je R<114>alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, (vi) acila sa 1 do 7 atoma ugljenika, koji može biti normalan, razgranat ili cikličan i pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute acil grupe eventualno zamenjen sa radikalom koji je nezavisno izabran iz klase koja se sastoji od:
(a) -OH,
(b) -OR115, pri čemu je R<115>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika,
(c) -NH2,
(d) -NHMe,
(e) -NMe2,
(f) -NHCOMe,
(g) okso,
(h) -C02R116, pri čemu jeR11<6>alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika,
(i) -CN,
(j) atoma halogena,
(k) heterocikličnih grupa koje su izabrane iz klase koja se sastoji od
piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila i tiomorfolinila i
(m) arila ili heteroarila koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila i oksazolila,
(vii) -S02R10<8>, pri čemu jeR108:
(a) aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, tiofenila,
piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila i pirazolila, pri čemu je pomenuti aril ili heteroaril radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma
halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i - OR11<7>(pri čemu je R<117>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (b) heterociklična gmpa koja je izabrana iz klase koja se sastoji od piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila i tiomorfolinila, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno supstituisana sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i - OR11<8>(pri čemu je R<118>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika) ili (c) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma, pri čemu je pomenuti alkil radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR11<9>(pri čemu jeR11<9>vodonik ili
alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika),
(viii) -COR<109>, pri čemu je R109:
(a) aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila i pirazolila, pri čemu je pomenuti aril ili heteroaril radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR120 (pri čemu jeR<120>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (b) heterociklična grupa koja je izabrana iz klase koja se sastoji od piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila i tiomorfolinila, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno supstituisana sa jednim ili više atoma halogena, normalnim ili razgranatim alkilom sa 1 do 6 atoma ugljenika ili -OR121 (pri čemu je R<121>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika) ili (c) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma, pri čemu je pomenuti alkil radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR12<2>(pri čemu jeR12<2>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika),
(ix) -CHO,
(x) atoma halogena i
(xi) arila ili heteroarila koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, tiofenila,
piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila i imidazolila,
(I) atoma halogena i
X je atom kiseonika;
R<3>je razgranati ili normalni alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika;
R<4>je grupa formule -CH2R55, pri čemu
R<55>je:
fenil, koji je na poziciji 4 eventualno zamenjen sa:
(A) R<59d>, koji je aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, tiofenila, piridila, pirimidinila i furila, pri čemu je jedan atom vodonika
pomenute aril ili heteroaril grupe eventualno zamenjen sa:
(i) razgranatim ili normalnim alkilom sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkilom sa 3 do 6 atoma ugljenika, koja alkil ili cikloalkil grupa je eventualno mono- ili polisupstituisana sa halogenom ili okso, (ii) -CN,
(iii) nitro ili
(iv) halogenom,
(B) metilom,
(C) razgranatim ili normalnim alkilom sa 2 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkilom sa
3 do 6 atoma ugljenika, koja alkil ili cikloalkil grupa je eventualno
monosupsittuisana sa halogenom ili okso,
(D) grupom formule -COOR''7, pri čemu je R<67>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika, (E) grupom formule -COR<72>, pri čemu je R<72>atom vodonika, normalni ili razgranati alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma
ugljenika,
(F) grupom -OR<73>, pri čemu je R<73>atom vodonika, alkil, fluoroalkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika,
(G) -CN,
(H) nitro ili
(I) halogenom;
R<5>je Cl;
Z je=C(H)-;i
R<7>je Cl;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Posebno prvenstvena su jedinjenja formule I, u kojoj:
A<1>je -N-;
A<2>je=C(H)-;
D je =C (SO2R<1>)-, ili =C(C(0)R<1>)-, pri čemu je R<1>izabrano iz klase koja se sastoji od:
(A) -R<100e>,kojij<e:>
razgranati ili normalni alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, alkenil sa 2 do 6 atoma
ugljenika ili cikloalkil ili cikloalkenil sa 3 do 6 atoma ugljenika, u kojoj alkil, alkenil, cikloalkil ili cikloalkenil grupi su jedan ili više atoma vodonika eventualno i nezavisno zamenjeni sa:
(i) okso,
(ii) grupom formule -COOR<18>, pri čemu je R<18>normalni ili razgranati alkil sa 1 do
7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika,
(iii) grupom formule -CONR19R20, pri čemu su R<19>iR20 svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili pri čemu R<19>i R<20>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0-, -NH- ili -NMe-, (iv) grupom formule -OR<21>, pri čemu je R<21>atom vodonika ili normalna ili razgranata alkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil ili acil grupe eventualno zamenjeni sa grupom koja je izabrana nezavisno iz klase koja se sastoji od -OH, -0 alkila (pri čemu alkil radikal sadrži 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe i -NMe2 ili
(v) grupom formule -NR<23>R24, pri čemu su R23 iR24 svaki nezavisno,
(a) atom vodonika,
(b) normalni ili razgranati alkil ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil ili acil grupe eventualno zamenjeni sa grupom koja je nezavisno izabrana iz klase koja se sastoji od -OH, -O alkila (pri čemu alkil radikal ima 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe i -NMe2,
(c) grupa formule -(CH2)mC00H, pri čemu je m jednako 0,1 ili 2,
(d) grupa formule -(CH2)nCOOR<25>, pri čemu je n jednako 0,1 ili 2 i pri čemu
je R<25>normalni ili razgranati alkil sa 1 đo 6 atoma ugljenika ili
(e) grupa formule -(CH2)nCONHR<25>, pri čemu je n jednako 0, 1 ili 2 i pri čemu je R<25>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika,
(B) grupa formule -NR4bR4<7>, pri čemu su R<46>iR4<7>svaki nezavisno atom vodonika, fenil koji je eventualno monosupstituisan sa halogenom ili R<100e>, pri čemu je R<100>e ranije
definisan i
(C) zasićenih ili nezasićenih heterocikličnih grupa koje su izabrane iz klase koja se sastoji od pirolinila, piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila i tiomorfolinila,
pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno mono- ili polisupstituisana sa rađikalima koji su nezavisno izabrani iz klase koja se sastoji od:
(i) okso,
(ii) -OR101, pri čemu je R101:
(a) atom vodonika,
(b) alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je bilo koji atom vodonika pomenute alkil grupe zamenjen sa -OH, -OR110 (pri čemu je R110alkil radikal sa 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe ili -NMe2, (c) acil sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je bilo koji atom vodonika pomenute acil grupe eventualno zamenjen sa -OH, -OR<111>(pri čemu je Rm alkil radikal sa 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe ili -NMe2, (d) -CONR102R10<3>, pri čemu suR102 i R<103>svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili pri čemu R102i R103obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0-, -NH- ili -NMe-, ili
(e) -COOR10<4>, pri čemu je R<104>alkil sa 1 do 7 atoma,
(iii) -CONR105R10<6>, pri čemu su R105 i R106svaki nezavisno:
(a) atom vodonika ili
(b) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika,
ili pri čemu R105i R106obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom
ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0-, -NH- ili -NMe-,
(iv) -COOR10<7>, pri čemu je R<107>atom vodonika ili normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, (v) normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 7 atoma ugljenika, alkenila ili alkinila sa 2 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkila sa 3 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil, alkenil, alkinil ili cikloalkil grupe eventualno zamenjen sa radikalom koji je nezavisno izabran iz klase koja se sastoji od:
(a) okso,
(b) -OH,
(c) -OR113, pri čemu je R<113>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika,
(d) -OCOCH3,
(e) -NH2,
(f) -NHMe,
(g) -NMe2,
(h) -C02H i
(i) -C02R114, pri čemu je R<114>alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, (vi) acila sa 1 do 7 atoma ugljenika, koji može biti normalan, razgranat ili cikličan i pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute acil grupe eventualno zamenjen sa radikalom koji je nezavisno izabran iz klase koja se sastoji od:
(a) -OH,
(b) -OR115, pri čemu jeR11<5>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika,
(c) -NH2,
(d) -NHMe,
(e) -NMe2,
(f) -NHCOMe,
(g) okso,
(h) -CO2R116, pri čemu je R<116>alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika,
(i) -CN,
0) atoma halogena,
(k) heterocikličnih grupa koje su izabrane iz klase koja se sastoji od
piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila i tiomorfolinila i (1) arila ili heteroarila koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila i oksazolila,
(vii) -S02R<108>, pri čemu je R108:
(a) fenil, pri čemu je pomenuti fenil radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i - OR11<7>(pri čemu jeR<117>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (b) heterociklična grupa koja je izabrana iz klase koja se sastoji od piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila i tiomorfolinila, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno supstituisana sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i - OR11<8>(pri čemu je R<118>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika) ili (c) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma, pri čemu je pomenuti alkil radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR119 (pri čemu jeR11<9>vodonik ili
alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika),
(viii) -COR<109>, pri čemu je R109:
(a) fenil, pri čemu je pomenuti fenil radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i
-OR120 (pri čemu jeR12<0>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (b) heterociklična grupa koja je izabrana iz klase koja se sastoji od piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila i tiomorfolinila, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno supstituisana sa jednim ili više atoma halogena, normalnim ili razgranatim alkilom sa 1 do 6 atoma ugljenika ili -OR12<1>(pri čemu je R<121>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika) ili (c) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma, pri čemu je pomenuti alkil radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR12<2>(pri čemu jeR12<2>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika),
(ix) -CHO,
X je atom kiseonika;
R<3>je razgranati ili normalni alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika;
R<4>je grupa formule -CH2R55, pri čemu
R<55>je:
fenil, koji je na poziciji 4 eventualno zamenjen sa:
(A) R<59e>, koji je aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, tiofenila, piridila, pirimidinila i furila, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika
pomenute aril ili heteroaril grupe eventualno zamenjen sa:
(i) metilom,
(ii) -CN,
(iii) nitro ili
(iv) halogenom,
(B) metilom,
(C) -CN,
(D) nitro ili
(E) halogenom;
R<5>je Cl;
Z je=C(H)-;i
R<7>je Cl;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Još su posebno prvenstvena jedinjenja formule I, u kojoj:
A<1>je -N-;
A<2>je=C(H)-;
D je =C (SO2R1)-, ili =C(C(0)R<1>)-, pri čemu je R<1>izabrano iz klase koja se sastoji od:
(A) -R<100e>,kojije:
razgranati ili normalni alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma
ugljenika, u kojoj alkil ili cikloalkil grupi su jedan do tri atoma vodonika eventualno i nezavisno zamenjeni sa:
(i) okso,
(ii) grupom formule -COOR<18>, pri čemu je R<18>normalni ili razgranati alkil sa 1 do
7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika,
(iii) grupom formule -CONR19R20, pri čemu su R<19>iR20 svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili pri čemu R<19>i R<20>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0-, -NH- ili -NMe-, (iv) grupom formule -OR<21>, pri čemu je R<21>atom vodonika ili normalna ili razgranata alkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika ili
(v) grupom formule -NR<23>R24, pri čemu suR23 i R24svaki nezavisno,
(a) atom vodonika,
(b) normalni ili razgranati alkil ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil
sa 3 do 7 atoma ugljenika,
(c) grupa formule -(CH2)mCOOH, pri čemu je m jednako 0,1 ili 2,
(d) grupa formule -(CH2)nCOOR<25>, pri čemu je n jednako 0,1 ili 2 i pri čemu
je R<25>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, ili
(e) grupa formule -(CH2)nCONHR<25>, pri čemu je n jednako 0, 1 ili 2, i pri čemu je R<25>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika,
(B) zasićenih ili nezasićenih heterocikličnih grupa koje su izabrane iz klase koja se sastoji od piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila i tiomorfolinila, pri čemu
je pomenuta heterociklična grupa eventualno mono- ili disupstituisana sa radikalima koji su nezavisno izabrani iz klase koja se sastoji od:
(i) okso,
(ii) -OR101, pri čemu je R101:
(a) atom vodonika,
(b) alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je jedan atom vodonika pomenute alkil grupe eventualno zamenjen sa -OH, -OR<110>(pri čemu je R<110>je alkil radikal sa 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe ili -NMe2, (c) acil sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je jedan atom vodonika pomenute acil grupe eventualno zamenjen sa -OH, -OR<111>(pri čemu je Rm alkil radikal sa 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe ili -NMe2, (d) -CONR102R103, pri čemu su R<102>iR10<3>svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili pri čemu R102i R103obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0-, -NH- ili -NMe- ili
(e) -COOR10<4>, pri čemu je R<104>alkil sa 1 do 7 atoma,
(iii) -CONR105R106, pri čemu suR105 i R<106>svaki nezavisno:
(a) atom vodonika,
(b) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je pomenuta alkil ili cikloalkil grupa
eventualno monosupstituisana sa -OH, -OR123 (pri čemu je R123alkil radikal sa 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe, -NMe2, pirolidinil, piperinil, piperazinil ili morfolinil
ili pri čemu R105i R106obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom
ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0-, -NH- ili -NMe-,
(iv) -COOR107, pri čemu jeR10<7>atom vodonika ili normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, (v) normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 7 atoma ugljenika, ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je jedan do tri atoma vodonika pomenute alkil ili
cikloalkil grupe eventualno zamenjen sa radikalom koji je nezavisno izabran iz klase koja se sastoji od:
(a) okso,
(b) -OH,
(c) -OR113, pri čemu je R<113>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika,
(d) -OCOCH3,
(e) -NH2,
(f) -NHMe,
(g) -NMe2,
(h) -C02Hi
(i) -C02R114, pri čemu je R<114>alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, (vi) acila sa 1 do 7 atoma ugljenika, koji može biti normalan, razgranat ili cikličan i pri čemu je jedan ili dva atoma vodonika pomenute acil grupe eventualno zamenjen sa radikalom koji je izabran iz klase koja se sastoji od:
(a) -OH,
(b) -OR11<5>, pri čemu jeR11<5>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika,
(c) -NH2,
(d) -NHMe,
(e) -NMe2,
(f) -NHCOMe,
(g) okso,
(li) -C02R11<6>, pri čemu je R<116>alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika,
(i) -CN,
(j) atoma halogena,
(k) heterocikličnih grupa koje su izabrane iz klase koja se sastoji od
piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila i tiomorfolinila i
0) arila ili heteroarila koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila,
tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila i oksazolila,
(vii) -S02R<108>, pri čemu je R<108>.
(a) fenil, pri čemu je pomenuti fenil radikal eventualno supstituisan sa jednim radikalom koji je izabran iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i - OR11<7>(pri<č>emu jeR11<7>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (b) heterociklična grupa koja je izabrana iz klase koja se sastoji od piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila i tiomorfolinila, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno supstituisana sa jednim radikalom koji je izabran iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i - OR11<8>(pri čemu jeR11<8>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika) ili (c) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma, pri čemu je pomenuti alkil radikal eventualno supstituisan sa jednim radikalom koji je izabran iz klase koja se sastoji od radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR<119>(pri čemu je R<119>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika),
(vili) -COR<109>, pri čemu je R109:
(a) fenil, pri čemu je pomenuti fenil radikal eventualno supstituisan sa jednim radikalom koji je izabran iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR12<0>(pri čemu jeR12<0>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (b) heterociklična grupa koja je izabrana iz klase koja se sastoji od piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila i tiomorfolinila, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno supstituisana jednim atomom halogena, normalnim ili razgranatim alkilom sa 1 do 6 atoma ugljenika ili -OR121 (pri čemu jeR12<1>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika) ili (c) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma, pri čemu je pomenuti alkil radikal eventualno supstituisan sa jednim radikalom koji je izabran iz klase koja se sastoji od radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR122 (pri čemu jeR122vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika),
(ix) -CHO;
X je atom kiseonika;
R<3>je razgranati ili normalni alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika;
R<4>je grupa formule -CH2R<55>, pri čemu
R<55>je:
fenil, koji je na poziciji 4 eventualno zamenjen sa:
(A) R<59e>, koji je aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, tiofenila, piridila, pirimidinila i furila, pri čemu je jedan atom vodonika
pomenute aril ili heteroaril grupe eventualno zamenjen sa:
(i) metilom,
Cii) -CN,
(iii) nitro ili
(iv) halogenom,
(B) metilom,
(C) -CN,
(D) nitro ili
(E) halogenom;
R<5>je Cl;
Z je=C(H)-;i
R<7>je Cl;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Pretposlednja prvenstvena su jedinjenja formule I, u kojoj:
A<1>je -N-;
A<2>je-C(H)-;
D je -C (SO2R<1>)-, pri čemu je R<1>izabrano iz klase koja se sastoji od:
(A) metila, i
(B) zasićenih heterocikličnih grupa koje su izabrane iz klase koja se sastoji od
piroliđinila, piperidinila, piperazinila i morfolinila, pri čemu su pomenute
heterociklične grupe eventualno mono- ili disupstituisane sa radikalima koji su nezavisno izabrani iz klase koja se sastoji od:
(i) okso,
(ii) -OR101, pri čemu jeRioi.
(a) atom vodonika,
(b) alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je jedan atom vodonika pomenute alkil grupe eventualno zamenjen sa-OH, -OR110 (pri čemu je
R110 je alkil radikal sa 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe ili-NMe2ili
(c) acil sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je jedan atom vodonika pomenute acil grupe eventualno zamenjen sa -OH, -OR<111>(pri čemu je
R<111>alkil radikal sa 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe ili -NMe2,
(iii) -CONR105R106, pri čemu su R105i R106svaki nezavisno:
(a) atom vodonika,
(b) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je pomenuta alkil ili cikloalkil grupa
eventualno monosupstituisana sa -OH, -OR123 (pri čemu je R123alkil radikal sa 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe, -NMe2, pirolidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolinil
ili pri čemu R105i R10bobrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom
ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0-, -NH- ili -NMe-,
(iv) -COOR<107>, pri čemu je R<107>atom vodonika ili normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, (v) normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu su jedan ili dva atoma vodonika pomenute alkil grupe eventualno zamenjeni sa radikalima koji su nezavisno izabrani iz klase koja se sastoji od:
(a) okso,
(b) -OH,
(c) -OR113, pri čemu je R<113>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika,
(d) -OCOCH3,
(e) -NH2,
(f) -NHMe,
(g) -NMe2,
(h) -C02Hi
(i) -CO2R114, pri čemu je R<114>alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, (vi) acila sa 1 do 7 atoma ugljenika, koji može biti normalan, razgranat ili cikličan i pri čemu je jedan ili dva atoma vodonika pomenute acil grupe eventualno zamenjen sa radikalom koji je nezavisno izabran iz klase koja se sastoji od:
(a) -OH,
(b) -OR11<5>, pri čemu jeR11<5>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika,
(c) -NH2,
(d) -NHMe,
(e) -NMe2,
(f) -NHCOMe,
(g) okso,
(h) -C02R<116>, pri čemu je R<116>alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika,
(i) -CN,
(j) atoma halogena,
(k) heterocikličnih grupa koje su izabrane iz klase koja se sastoji od
piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila i tiomorfolinila i
(1) arila ili heteroarila koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila i oksazolila,
(vii) -SO2R10S, pri čemu jeR108:
(a) heterociklična grupa koja je izabrana iz klase koja se sastoji od piroliđinila, piperidinila, piperazinila i morfolinila, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno supstituisana sa jednim radikalom koji je izabran iz klase koja se sastoji od normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR11<8>(pri čemu je R<118>vodonik ili alkil sa 1 do 6
atoma ugljenika) ili
(viii) -COR<109>, pri čemu je R109:
(a) heterociklična grupa koja je izabrana iz klase koja se sastoji od piroliđinila, piperidinila, piperazinila i morfolinila, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno supstimisana jednim atomom halogena, normalnim ili razgranatim alkilom sa 1 do 6 atoma ugljenika ili -OR<121>(pri čemu je R<121>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika) ili Gx) -CHO,
X je atom kiseonika;
R<3>je metil;
R<4>je grupa formule -CH2R55, pri čemu
R<55>je:
fenil, koji je na poziciji 4 eventualno zamenjen sa:
(A) R<59e>, koji je aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, piridila i pirimidinila
(B) -CN,
(B) nitro ili
(C) halogenom;
R<5>je Cl;
Z je=C(H)-;i
R<7>je Cl;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Procenjuje se da jedinjenja formule I imaju najmanje jedan hiralni centar. Poslednja prvenstvena su jedinjenja formule I čija apsolutna stereohemija je prikazana dole sa formulom II.
Takođe su prvenstvena sleđeća specifična jedinjenja:
9
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Osim toga, naglašava se i da se izvesna jedinjenja mogu primeniti kao intermedijeri u sintezi gore navedenih jedinjenja prema pron alasku. Posebno su to jedinjenja formule
pri čemu
R<1>je izabrano iz klase koja se sastoji od:
(A) vodonika,
(B) atoma halogena i
(C) S02"M<+>, pri čemu je M<+>
0) Li\
(ii) Na<+>,
(iii) K<+>ili
(iv) MgX<+>, pri čemu je X halogen; i R<2>je izabrano iz klase koja se sastoji od:
(A) atoma halogena,
(B) arila, koji je izabran iz klase koja se sastoji od:
(i) fenila,
(ii) piridila i
(iii) pirimidila i
(C) CN.
Sinteza iedinienia prema<p>ronalasku
Jedinjenja prema pronalasku mogu se dobiti opštim postupcima koji su dole opisani. Ako je potrebno, napredovanje reakcije obično se može pratiti pomoću hromatografije na tankom sloju (engl. "Thin Layer Chromatography", skr. TLC). Ako je potrebno, intermedijeri i proizvodi se mogu prečišćavati pomoću hromatografije na silika gelu i/ili rekristalizacije i mogu biti karakterisani pomoću jedne ili više od sledećih tehnika: NMR, masene spektroskopije i tačke topljenja. Polazne materije i reagensi se mogu komercijalno nabaviti ili ih stručnjak iz odgovarajuće oblasti može dobiti ptimenom postupaka koji su opisani u hemijskoj literaturi.
Intermedijeri koji se koriste pri dobijanju jedinjenja formule I mogu se dobiti postupkom koji je dole opisan i prikazan na šemi I.
Odgovarajuća amino kiselina (III) rastvara se u vodenom rastvoru baze (kao što je, na primer, NaOH, KOH, Na2C03, NaHC03, K2C03ili KHC03) i zagreva se na između 20 i 90 °C. Ovoj smeši se dodaje odgovarajući izocijanat (IV) i rezultujući rastvor se meša sve dok se reakcija u suštini ne završi. Posle hlađenja smeša se zakiseli i rezultujuća hidantoinska kiselina se izoluje fitriranjem ili ekstrahovanjem u organskom rastvaraču. Odstranjivanjem rastvarača se dobija intermeđijer hidantoinska kiselina. Na način o kome izveštava Sauli (US patent 4,099,008) ciklizuje se intermeđijer hidantoinska kiselina zagrevanjem u prisustvu katalitičke količine kiseline (kao što je, na primer, sumporna kiselina, metansumporna kiselina, benzensumporna kiselina ili hlorovodonična kiselina) u organskom ili vođenom rastvaraču da bi se dobio željeni hidantoin (V). Obrada se sastoji od sakupljanja hidantoina filtriranjem i prečišćavanja, na primer, pomoću hromatografije na silika gelu ili rekristalizacije.
Ako je potrebno dobiti tiokarbonil VII, u literaturi je poznato nekoliko reagenasa koji prevode karbonile u tiokarbonile. Tipičan niz operacija obuhvata zagrevanje supstrata sa reagensom, kao što je P2S3, u rastvaraču sa visokom temperaturom ključanja, kao što je tetralin, u toku 1 do 48 časova. Izolovanje proizvoda sledi relativno standardnu proceduru, kao što je razređivanje smeše u organskom rastvaraču, kao što je EtOAc, i ispiranje ove smeše sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom NaCl, što je praćeno sa sušenjem i koncentrovanjem. Prečišćavanje se vrši pomoću hromatografije na silika gelu ili rekristalizacije da bi se dobilo jedinjenje VI.
Intermeđijer VI može biti selektivno hidrolizovan do željenog monotiokarbonil jedinjenja u zavisnosti od izabranih uslova. Generalno, tiokarbonil na poziciji 4 prstena je osetljiviji na nukleofilne uslove. On se može prevesti u 4-okso vrste jedinjenja (VII) tretiranjem sa vodenim rastvorom etanolamina, koje je praćeno sa hidrolizom u kiseloj sredini. Prečišćavanje se lako vrši pomoću hromatografije na silika gelu ili rekristalizacije.
Alternativno, metil ili etil estar jedinjenja III može reagovati sa aril tioizocijanatom (IV: -NCS umesto -NCO) u podesnom rastvaraču, kao što je 1,4- dioksan, pod inertnom atmosferom na oko 50 -100 °C u toku 1 - 24 časa da bi se dobilo jedinjenje VII.
Ako se koristi racemsko jedinjenje III ili estar jedinjenja III proizvod (V ili VII) je racemski na asimetričnom ugljeniku. Polazeći od jednog jedinog enantiomera jedinjenja III ili estra jedinjenja III dobija se samo jedan enantiomer jedinjenja V ili VII.
Jedinjenja formule I u kojoj je A<1>= N, A<2>= CH i D - CH mogu biti sintetizovana kao što je ilustrovano na šemi II i opisano dole.
Azid VIII se dodaje rastvoru PPI13u podesnom rastvaraču kao što je toluen, pod inertnom atmosferom i pušta se da se meša na temperaturi okoline u toku 12-24 časa. Onda se dodaje odgovarajući tiohidantoin VII i reakciona smeša se zagreva pod inertnom atmosferom, a prvenstveno u zapečaćenoj cevi na oko 130 -140 °C u toku 1 - 4 dana da bi se dobilo jedinjenje IX posle koncentrovanja i prečišćavanja pomoću hromatografije na silika gelu. Kiselina, kao što je trifluorosirćetna kiselina, dodaje se rastvoru jedinjenja IX u rastvaraču, kao što je dihloretan, i zagreva se pod inertnom atmosferom na oko 50 - 100 °C u toku 12 - 24 časa da bi se dobilo jedinjenje I (A1 - N, A<2>- CH, D - CH) posle standardne obrade i prečišćavanja.
Analozi jedinjenja I (A<1>= N, A<2>- CH), gde je D ugljenik koji je supstituisan sa različitim grupama, kao što su halogen, CN, CHO ili alkil grupa, alkil ili aril sulfid, sufoksid ili sulfon, mogu se dobiti kao što je dole opisano i prikazano na šemi III.
Na šemi III M je atom metala, kao što je Li ili Mg, Hal je Cl, Br ili I i E je funkcionalna grupa koja se može prenetj pomoću elektrofilnog reagensa i može biti Cl, Br, I, CN, alkil, CHO, SO2M, SO2R ili C02R, gde je R alkil ili aril, ali nije ograničena na njih.
Željeni A4aalosukcinimid (oko 1 molski ekvivalent) dodaje se u defovima rastvoru jedinjenja I (A<1>= N, A<2>= CH, D = CH) u podesnom rastvaraču, kao što je metilen hlorid, na oko -10 °C do sobne temperature, a prvenstveno na oko 0 °C i meša se u toku 2 do 15 časova. Pratećom obradom i prečišćavanjem dobija se jedinjenje I (A1 = N, A<2>= CH, D = C-Cl, C-Br, C-I).
Halogenom supstituisano jedinjenje I (A<1>= N, A<2>= CH, D = C-Cl, C-Br, C-I) može se transformisati u organometalni intermeđijer I (A1 = N, A<2>= CH, D = C-M, gde je M atom metala, kao što je Ii ili Mg) tretiranjem sa organometalnim reagensom, kao što je alkil ili aril litijum ili Gringardov reagens. Ovaj organometalni intermeđijer može reagovati sa nekim elektrofilom, kao što je TVhloro-, bromo- ili jodo-sukcinimid, tozil cijanid, alkil ili aril sulfonil hlorid, alkil ili aril disulfid, alkil ili ariltiosulfonat, alkil ili aril hloroformat, alkil haliđ,N, N-dimetilformamid ili sumpor dioksid da bi se dobio analog jedinjenja I (A<1>- N, A<2>= CH), gde je D ugljenik supstituisan sa razHčitim grupama, kao što su Cl, Br, I, CN, alkil grupa, alkil ili aril sulfon, alkil ili aril sulfid, CHO ili sulfinatna so. Sulfidi dalje mogu biti oksidisani sa reagensom, kao što je kalijum peroksimonosulfat ili/n-hlorobenzojeva kiselina, da bi se dobili sulfoksidi ili sulfoni. Sulfinatne soli mogu biti dalje transformisane tako da se dobiju sulfoni i sulfonamidi kao što je dole opisano.
Specifičnije, jedinjenja I (A<1>- N, A2 = CH) sa D = CN mogu se dobiti tretiranjem rastvora odgovarajućeg halida, a prvenstveno jodida I (A<1>= N, A<2>- CH, D - C-I) u rastvaraču, kao što je THF, sa alkil magnezijumovim reagensom, kao što je ciklopentil magnezijum bromid, na oko -78 do 0 °C, a prvenstveno na oko -30 do -40 °C pod inertnom atmosferom u toku 1 do 5 časova da bi se generisale organomagnezijumske vrste jedinjenja I (A<1>= N, A<2>■= CH, D = C-Mg). Onda se dodaje tozil cijanid i pušta se da se reakciona smeša postepeno zagreje do sobne temperature i da se reakcija nastavi u toku 1 do 24 časa. Pratećim obradom i prečišćavanjem se dobija jedinjenje I (A1-N, A<2>= CH, D = C-CN).
Jedinjenja I (A<1>- N, A<2>- CH, D - C-S02R, gde je R - alkil ili aril) mogu se dobiti tretiranjem organomagnezijumskih vrsta jedinjenja I (A1 = N, A<2>- CH, D - C-Mg) koja su generisana kao što je gore opisano sa alkil ili aril sulfonil hloriđom. Alternativno, se može dodati alkil ili aril disulfid ili alkil ili ariltiosulfonat (dobijeni oksidacijom odgovarajućeg alkil ili aril disulfida, na primer sa77>hloroperoksibenzojevom kiselinom u podesnom rastvaraču, kao što je metilen hlorid) i onda zagrevanjem reakcione smeše približno na temperaturu refluksa rastvarača u toku 1 do 3 časa da bi se dobilo jedinjenje I (A<1>- N, A<2>- CH, D = C-SR, gde je R - alkil ili aril) posle obrade i prečišćavanja. Rezultujući proizvod se može oksidirati u odgovarajući sulfoksid ili sulfon pomoću podesnog sredstva za oksidaciju, kao što je kalijum peroksimonosulfat ilim-hloroperoksibenzojeva kiselina.
Jedinjenja I (A<1>- N, A<2>= CH) sa D = C-CG^R, gde je R alkil ili aril grupa, mogu se dobiti tretiranjem organomagnezijumskih vrsta koje su generisane kao što je gore opisano sa odgovarajućim alkil ili aril hloroformatom u rastvaraču kao što je THF, na oko -20 do -78 °C, a prvenstveno na oko -40 °C, pod inertnom atmosferom u toku 15 minuta do 1 časa pre nego što se pusti da se reakciona smeša zagreje na sobnu temperaturu u toku oko više od 30 minuta do 1 časa. Pratećom terminacijom (prekidanjem), na primer sa vodenim rastvorom natrijum bikaronata, obradom i prečišćavanjem dobija se jedinjenje I (A1 - N, A<2>- CH, D = C-CO2R).
Jedinjenja I (A<1>= N, A<2>- CH) sa D = C-CHO mogu se dobiti tretiranjem rastvora odgovarajućeg halida, a prvenstveno jodida (I: A<1>= N, A<2>- CH, D = C-I) u rastvaraču kao što je THF, sa alkil litijumom, kao što je/7-BuLi, na oko -50 do -120 °C, a prvenstveno na oko -100 °C, pod inertnom atmosferom u toku oko 15 minuta do 1 časa. Dodaje seN, N-dimeulformamid i pušta se da se reakciona smeša postepeno zagreje na oko 0 °C i meša se oko 1 sata. Pratećim prekidanjem, na primer sa vodenim rastvorom amonijum hlorida, obradom i prečišćavanjem dobija se jedinjenje I (A<l>-N,A<2>-CH,D-C-CHO).
Izvesna jedinjenja prema pronalasku se takođe mogu sintetizovati tretiranjem organomagnezijumskih intermedijera koji su generisani kao što je gore opisano sa sumpor dioksidom da bi se generisala intermedijerna magnezijumova sulfinatna so. Ovaj intermeđijer može se tretirati sa alkilujućim reagensima, kao što su alkil halidi, da bi se dobila dodatna jedinjenja formule I (A<1>= N, A<2>- CH) sa D = C-SO2R (R = alkil). Intermedijerna magnezijumska sulfinatna so takođe može biti tretirana saA*-hlorosukcinimidom radi generisanja sulfonil hlorida I (A<1>= N, A<2>= CH, D - C-SO2CI). Zatim se sulfonil hlorid može tretirati sa aminima da bi se dobili željeni sulfonamidi I (A<1>= N, A2 = CH, D = C-S02NRR', gde su R i R' = atom vodonika, alkil ili aril grupa ili zajedno obrazuju deo heterocikličnog prstena).
Analozi jedinjenja I (A<1>« N, A<2>- CH) sa D = C-S02NRR', gde R i R' zajedno obrazuju deo heterocikličnog prstena i gde R i/ili R' sadrže drugi azot, na primer piperazin, dalje mogu biti supstituisani na drugom azotu, na primer sa acilom, alkilom, arilom, karbamilom ili sulfonilom kao što je dole opisano i prikazano na šemi IV.
Na šemi IV R" je funkcionalna grupa koja se može preneti pomoću elektrofilnog reagensa i može biti alkil grupa, COR, CONRR", C02R ili S02R, gde je R ili R' alkil ili aril, ali nije ograničena na njih.
Jedinjenja koja nose heteroatom mogu se tretirati sa reagensima kao što su alkanoil ili aroil hlorid, alkanoil ili aroil anhidrid, alkil halid, alkil ili aril sulfonil hlorid ili alkil ili aril izocijanat da bi se dobila jedinjenja I (A<1>- N, A<2>= CH) i gde je D ugljenik supstituisan sa sulfonamidom, koji je sam dalje supstituisan sa alkil ili aril amidima, alkil aminima, alkil ili aril sulfonamidima i alkil ili aril ureama.
Specifičnije, jedinjenja I (A<1>- N, A<2>= CH) i gde je D ugljenik supstituisan sa piperazinsulfonamidom, koji je sam dalje A^-acilovan mogu se dobiti tretiranjem rastvora odgovarajućeg piperazinsulfonamida u rastvaraču, kao što je A^-dimetilformamid, sa odgovarajućom karbonskom kiselinom u prisustvu sredstva za spajanje, kao što je karbodiimid vezan polistirenskom smolom, na oko 20 °C u toku oko 2 do 24 časa.
Pratećim obradom i prečišćavanjem dobijaju se jedinjenja I (A<1>- N, A<2>= CH) i gde je D = ugljenik supstituisan sa acilovanim piperazinsulfonamidom.
Alternativno se ova jedinjenja mogu dobiti tretiranjem rastvora odgovarajućeg piperazinsulfonamida u rastvaraču, kao što je dihlonnetan, sa odgovarajućim alkanoil ili aroil hloridom, u prisustvu baze, kao što je trietilamin, na oko -20 do 20 °C, a prvenstveno na oko 0 °C u toku 15 minuta do 2 časa. Pratećim prekidanjem, na primer sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, obradom i prečišćavanjem se dobijaju željeni acilovani piperazinsulfonamidi.
Jedinjenja I (A1 - N, A<2>= CH) i gde je D ugljenik supstituisan sa piperazinsulfonamidom koji sam dodamo participira u ureinskoj vezi mogu se dobiti tretiranjem rastvora odgovarajućeg piperazinsulfonamida u rastvaraču, kao što je dihlormetan sa odgovarajućim izocijanatom, na oko 0 do 40 °C, a prvenstveno na oko 20 °C u toku 2 do 24 časa. Pratećim obradom i prečišćavanjem se dobijaju jedinjenja I (A<1>- N, A<2>- CH) i gde je D = ugljenik supstituisan sa piperazinsulfonamidom funkcionalizovanim ureom.
Alternativno se jedinjenja I (A<1>- N, A<2>- CH) i gde je D ugljenik supstituisan sa piperazinsulfonamidom, koji je sam daljeN-sulfonilovan mogu dobiti tretiranjem rastvora odgovarajućeg piperazinsulfonamida u rastvaraču, kao što je dihlormetan sa odgovarajućim sulfonil hloridom, u prisustvu baze kao što je trietilamin, na oko -20 do 20 °C, a prvenstveno na oko 0 °C u toku 15 minuta do 2 časa. Pratećim prekidanjem, na primer sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, obradom i prečišćavanjem se dobijaju jedinjenja I (A1 = N, A2 = CH) i gde je D = ugljenik supstituisan sa sulfonilovanim piperazinsulfonamidom.
Transformacije funkcionalnih grupa dobro poznate iz stanja tehnike mogu se koristiti za modifikovanje supstituenata na D koji su gore ilustrovani da bi se dobila dodatna jedinjenja prema pronalasku.
Analozi jedinjenja I (A<1>- N, D<2>- CH), gde je A<2>ugljenik supstituisan sa različitim grupama, kao što je halogen, CN, CHO, alkil grupa, alkil ili aril sulfid, sulfoksid ili sulfon, mogu se dobiti kao što je dole opisano i prikazano na šemi V. Na šemi V je M atom metala, kao što su Li ili Mg, Hal je Cl, Br ili I i E je funkcionalna grupa koja se može preneti pomoću elektrofilnog reagensa i može biti, Cl, Br, I, CN, alkil, CHO, S02M, S02R ili C02R, gde je R alkil ili aril, ali nije ograničena na njih.
Željeni N-halosukcinimid (oko 2 molska ekvivalenta u odnosu na I) dodaje se deo po deo rastvoru jedinjenja I (A1 - N, A<2>- CH, D - CH) u podesnom rastvaraču, kao što je metilen hlorid, na oko -10 °C do temperature okoline, a prvenstveno na oko 0 °C i meša se u toku 2 do 15 časova. Pratećim obradom i prečišćavanjem se dobija jedinjenje I (A1 - N, A<2>= D - C-Cl, C-Br ili
C-I).
Jedinjenje i (A1 - N, A<2>- D - C-Cl, C-Br ili C-I) se može tretirati u rastvaraču, kao što je THF sa alkil magnezijurn bromidom, kao što je ciklopentil magnezijum bromid, na oko -78 do 0 °C, a prvenstveno na oko -30 do -40 °C, pod inertnom atmosferom u toku 1 do 5 časova. Onda se dodaje vodeni rastvor kiseline, kao što je 1 N hlorovodonične kiseline ili zasićeni rastvor NH4CI. Pratećim obradom i prečišćavanjem se dobija jedinjenje I (A<1>= N, A<2>= C-Cl, C-Br ili C-I i D -
CH).
Halogenom supstituisano jedinjenje I (A<1>= N, A<2>- C-Cl, C-Br ili C-I i D = CH) može se transformisati u organometalni intermeđijer I (A<1>- N, A<2>= C-M, D - CH, gde je M atom metala, kao što su Li ili Mg) tretiranjem sa organometalnim reagensom, kao što je alkil ili aril litijumski ili magnezijumski reagens. Ovaj organometalni intermeđijer može reagovati sa elektrofilom, kao što su N-hloro-, bromo-, ili jodo- sukcinimid, tozil cijanid, alkil halid, alkil ili aril sulfonil hlorid, alkil ili aril disulfid, alkil ili aril tiosulfonat, alkil ili aril hloroformat,N, N-dimetilformamid ili sumpor dioksid, da bi se dobio analog jedinjenja 1 (A<1>= N, D = CH), gde je A<2>ugljenik supstituisan sa razUčitim grupama, kao što su Cl, Br, I, CN, alkil grupa, alkil ili aril sulfon, alkil ili aril sulfid, CHO ili sulfinatna so. Sulfidi dalje mogu da budu oksiđisani sa reagensom, kao što je kalijum peroksimonosulfat ili/77-hlorobenzojeva kiselina, do sulfoksida ili sulfona. Sulftnatne soli takođe mogu da reaguju sa alkilirajućim reagensom, kao što je alkil bromid ili jodid da bi se dobili sulfoni. Alternativno se sulfinatne soli mogu transformisati u sulfonil hloride sa reagensom za hloriranje, kao što je NCS. Sulfonil hloridi mogu reagovati sa aminom da bi se dobili sulfonamidi jedinjenja I (A1 = N, A<2>= C-S02NR<1>R<2>,D= CH).
Specifičnije, jedinjenja I (A1 = N, D = CH) sa A<2>= C-CN, C-S02R ili C02R, gde je R alkil ili aril, C-CHO, C-S02C1 i C-S02NRR, mogu se dobiti od odgovarajućeg halida ili organomagnezijumskih vrsta jedinjenja kao što je gore opisano (šema III) za D.
Transformacije funkcionalnih grupa dobro poznate iz stanja tehnike mogu se koristiti za modifikovanje supstituenata na A<2>koji su gore ilustrovani gore da bi se dobila dodatna jedinjenja prema pronalasku.
Transformacije funkcionalnih grupa takođe dozvoljavaju derivatjzaciju R<4>. Posebno, kada je R<4>bromirana ili jodovana benzil grupa, ovi halogeni često mogu biti zamenjeni sa aril grupama pomoću tehnika koje su poznate iz stanja tehnike, na primer tretiranjem rastvora halogenovane benzil grupe sa organometalnim reagensom, kao što je aril boronat, borna kiselina ili stanan, u rastvaraču, kao što je smeša toluena i etanola, u prisustvu baze, kao što je vodeni rastvor natrijum karbonata, sa metalnim katalizatorom, kao što je Pd(PPh3)4, na oko 75 do 110 °C, a prvenstveno na oko 85 °C, u toku 2 do 24 časa. Pratećim obradom i prečišćavanjem se dobija jedinjenje I (R<4>= CP^C^eAr), gde Ar može biti furil, fenil, piriđil, pirimidil i tiofenil ali nije ograničen na njih.
Jedinjenja formule IsaA1 = A2-D = N mogu se dobiti kao što je ilustrovano na šemi VI i opisano dole.
Intermeđijer VII se tretira sa alkilirajućim sredstvom, kao što je dietil sulfat, u podesnom rastvaraču, kao što je vodeni rastvor baze i THF. Posle obrade i prečišćavanja intermeđijer se tretira sa podesnim sredstvom za oksidaciju, kao što je kalijum peroksimonosulfat da bi se sulfoksid X. Rastvor X se onda tretira sa NaN3na temperaturi okoline u toku 12 - 24 časa. Posle obrade i prečišćavanja dobija se karbonska kiselina XI. Intermeđijer XI onda reaguje pod standardnim uslovima za spajanje peptida, na primer, tretiranjem sa l-(3-dimetilaminopropil)-3-elilkarbodiimid hidrohloridom (EDC) i 1- hidroksibenzotriazolom (HOBT) i bazom, kao što je diizopropiletjlamin, u podesnom rastvaraču, kao što je DMF, u toku oko 5 do 24 časa na temperaturi okoline. Pratećim obradom i prečišćavanjem se dobija jedinjenje I (A<1>= A<2>= D = N).
Jedinjenja formule I, gde su A1 = N, A<2>= N i D - CH, mogu se dobiti kao što je prikazano na šemi VII i opisano dole.
Intermeđijer X (šema VI) se tretira sa hidrazidom mravlje kiseline u podesnom rastvaraču, kao što je DMSO, pod inertnom atmosferom na oko 50 do 100 °C u toku 5 do 24 časa da bi se dobilo jedinjenje XII posle obrade i prečišćavanja. Intermeđijer XII se tretira sa kataliučkom količinom kiseline, kao što je p- toluensumporna kiselina u podesnom rastvaraču, kao što je toluen. Mogu se primeniti molekularna sita ili hvatači (zamke) za sakupljanje vode koja se obrazuje u reakciji. Reakciona smeša se zagreva na temperaturu refluksa u toku 3 do 12 časova. Željeno jedinjenje formule I (A1 - N, A<2>- N i D - CH) se dobija pratećim prečišćavanjem.
Analozi jedinjenja I (A1 - N, A<2>= N), gde se D = C supstituisano sa različitim grupama mogu se dobiti kao što je gore opisano za analoge jedinjenja I (A1 = N, A<2>= CH).
Pronalazak je dalje opisan pomoću sledećih primera sinteze.
Primeri sinteze
Primer 1
Rastvor amino-estra XIII i 3,5- dihlorofenilizotiocijanata (molarni odnos 1 : 1) u 1,4- dioksanu je zagrevan na 90 °C pod N2u toku 10 časova. Smeša je koncentrovana da bi se dobio derivat tiohidantoinaXIV. Proizvod je karakterisan pomoću<1>H NMR i masene spektroskopije. Rastvoru PPb.3 (9,0 mmol) u toluenu (20 mL) pod N2je dodat azid XV (9,0 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noći, dodat je tiohidantoin XIV (4,5 mmol). Smeša je zapečaćena pod N2u cevi pod pritiskom i zagrevana je na 130 - 140 °C u toku 3 - 4 dana, koncentrovana je i prečišćena pomoću hromatografije na silika gelu da bi se dobio proizvod XVI. Proizvod je karakterisan pomoću<T>H NMR i masene spektroskopije.
Rastvoru XVI u dihloretanu dodata je trifluorosirćetna kiselina (TFA, 5 - 6 ekv.). Smeša je zagrevana pod N2na 90 °C preko noći. Ostatak je apsorbovan sa EtOAc, ispran je sa zasićenim rastvorom NaHCOs, osušen je (Na2S04) i koncentrovan je. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje 1 prema pronalasku, sa temp. topljenja od 36 - 37,5 °C. Proizvod je karakterisan pomoću<1>H NMR i masene spektroskopije.
Primer 2
Rastvoru jedinjenja 1 (1,82 g, 4,04 mmol) u CH2C12(20 mL), ohlađenom na 0 °C, dodat jeA^-jodosukcinimid (1,43 g, 6,04 mmol) u malim delovima. Dodat je piriđinijump-toluensulfonat (100 mg, 0,40 mmol) i smeša je mešana na 0 °C u toku 3 časa, tokom kojih je dodata dodatna količinaA^-jodosukcinimida (400 mg, 1,68 mmol) radi dovršavanja reakcije. Smeša je razblažena sa CH2CI2, isprana je sa 10% rastvorom Na2S03, osušena je i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu da bi se dobila smeša jedinjenja 2 (1,86 g) i 2a (0,53 g) prema pronalasku. Proizvodi su karakterisani pomoću<1>H NMR i masene spektroskopije.
Dijodid 2a se može takođe dobiti od jedinjenja 1 kao jedini proizvod korišćenjem više od 2 molska ekvivalentaN-jodosukcinimida istim postupkom kao što je gore opisano.
Primer 3
Rastvor jedinjenja 2 (33 mg, 0,0572 mmol) u THF je tretiran sa 2,0 M rastvora ciklopentilmagnezijum bromida (57 u.L, 0,114 mmol) na -30 °C pod azotom. Smeša je mešana na - 30 °C u toku 2 časa pre nego što je dodat rastvor tozilcijanida (70 mg, 0,367 mmol) u THF (0,5 mL). Smeša je mešana na-30 °C u toku 1 časa, a onda na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je prekinuta pomoću zasićenog rastvora NH4CI na 0 °C. Ekstrakcijom sa EtOAc koja je bila praćena sa hromatografijom na silika gelu je dobijeno jedinjenje 3 u vidu pene (9,5 mg, 35%). Proizvod je karakterisan pomoću 'H NMR i masene spektroskopije.
Primer 4
Rastvor jedinjenja 2 (32 mg, 0,055 mmol) u THF je tretiran sa/j-BuLi (44 u.L, 1,5 M, 0,067 mmol) na -100 °C pod azotom. Smeša je mešana na -100 °C u toku 15 minuta pre nego što je dodat DMF (50 pL). Smeša je mešana na -100 °C u toku 15 minuta, a onda na 0 °C u toku 1 časa pre nego što je dodat zasićeni rastvor NH4CI (1 mL). Ekstrakcijom sa EtOAc koja je bila praćena sa hromatografijom na silika gelu dobijeno je jedinjenje 4 u vidu ulja (3,0 mg, 11%). Proizvod je karakterisan pomoću<*>H NMR i masene spektroskopije.
Primer 5
Rastvor jedinjenja 2 (2,5 g, 4,33 mmol) u 25 mL THF je tretiran sa ciklopentilmagnezijum bromidom (2,6 mL, 2 M, 5,2 mmol) na -40 °C pod argonom. Smeša je mešana na -40 °C u toku 40 minuta i onda je SO2uvođen ključanjem preko 1 minut. Smeša je mešana na -40 °C u toku 15 minuta, a onda na sobnoj temperaturi u toku 1 časa pre nego što je dva puta koncentrovana pod vakuumom iz suvog THF da bi se dobila čvrsta magnezijumova so 5.
Primer 6
Magnezijumova so 5 (1,00 g, 1,62 mmol) je rastvorena u 5 mL suvog DMF i tretirana je sa Mel (0,5 mL, 8 mmol) na sobnoj temperaturi u toku 1,5 časa. Ona je onda zagrevana do između 40 i 50 °C u toku 1 časa da bi se reakcija dovršila. Reakciona smeša je razblažena sa vodom da bi se reakcija prekinula. Ekstrakcijom sa EtOAc koja je bila praćena sa hromatografijom na silika gelu dobijeno je jedinjenje 6 (3,66 g, 66%). Temp. topljenja = 92 - 93 °C. Proizvod je karakterisan pomoću<l>HNMR i masene spektroskopije.
Primer 7
Za ovaj primer je korišćen racemski jodid 2b kao polazni materijal. Jedinjenje 2b je dobijeno istim postupkom kao i jedinjenje 2, korišćenjem racemskog jedinjenja 1.
Rastvoru anhidrovanog LiCl (10,0 mg, 0,236 mmol) i CuCN (10,5 mg, 0,1176 mmol) u THF (0,2 mL), ohlađenom na -20 °C, dodat je CH3MgBr (1,4 M u THF, 0,21 mL, 0,294 mmol) pod N2. Rastvor je mešan na -20 °C u toku 15 minuta. Dodat je rastvor jedinjenja 2b (34 mg, 0,059 mmol) u THF (0,5 mL). Reakciona smeša je mešana na -20°C u toku 2 časa, a onda na sobnoj temperaturi preko noći pre nego što je reakcija prekinuta pomoću zasićenog vodenog rastvora NH4CI na 0 °C. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc, osušena je sa Na2S04i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću pripremne hromatografije na tankom sloju (engl. "preparative thin layer chromatographv", skr. prep-TLC) da bi se dobilo 2 mg (prinos: 6%) jedinjenja 7. Proizvod je karakterisan pomoću<*>H NMR i masene spektroskopije.
Primer 8
Za ovaj primer je korišćen racemski dijodid 2c kao polazni materijal. Jedinjenje 2c dobijeno je istim postupkom kao i jedinjenje 2a, korišćenjem racemskog jedinjenja 1.
Rastvoru jedinjenja 2c (766 mg, 1,09 mmol) u THF (10 mL) na -30 °C je dodat ciklopentilmagnezijum bromid (2,0 M u etru, 1,36 mL, 2,72 mmol) pod azotom. Rastvor je mešan na -30 °C u toku 1,5 časa pre nego što je dodat zasićeni vodeni rastvor NH4CI. Rastvor je zagrejan na sobnu temperaturu i ekstrahovan je sa EtOAc. Organski sloj je osušen sa Na2S04i koncentrovan je. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu da bi se dobio jodid 8. Proizvod je karakterisan pomoću<*>H NMR i masene spektroskopije.
Primer 9 (9.BIRT0938XX)
Rastvoru jodida 8 (113 mg, 0,196 mmol) u THF (1 mL) na -40 °C je dodat ciklopentilmagnezijum bromid (2,0 M u etru, 0,293 mL, 0,586 mmol) pod azotom. Rastvor je mešan na -35 °C u toku 90 minuta pre nego što je dodat metil hloroformat (0,1 mL, 1,47 mmol) a onda na sobnoj temperaturi u toku 1 časa smeša je mešana na -35 °C u toku 30 min.. Smeša je mešana na -35 °C, a onda na sobnoj temperaturi u toku 1 časa pre nego što je dodat zasićeni vodeni rastvor NH4CI. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc, pa je organski sloj osušen sa Na2SC>4 i koncentrovan je. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu da bi se dobio proizvod 9 (16 mg). Proizvod je karakterisan pomoću<X>H NMR i masene spektroskopije.
Primer 10 (10.BIRT0937XX)
Rastvor jodida 8 (32 mg, 0,055 mmol) u THF (0,8 mL) je tretiran sa ciklopentilmagnezijum bromidom (2,0 M u etru, 83 pL, 0,166 mmol) na -30 °C pod azotom. Rastvor je mešan na -30 °C u toku 1 časa pre nego što je dodat rastvor tozilcijanida (53 mg, 0,28 mmol) u THF (0,2 mL). Smeša je mešana na -30 °C u toku 10 minuta, a onda na sobnoj temperaturi u toku 1 časa. Reakcija je prekinuta pomoću zasićenog rastvora NH4C1 na 0 °C. Ekstrakcijom sa EtOAc koja je bila praćena sa hromatografijom na silika gelu dobijeno je jedinjenje 10 u vidu pene (10 mg). Proizvod je karakterisan pomoću<l>ENMR i masene spektroskopije.
Primer 11
Rastvor jodida 8 (88 mg, 0,152 mmol) u THF (1 mL) je tretiran sa ciklopentilmagnezijum bromidom (2,0 M u etru, 230 uL, 0,46 mmol) na -30 °C pod azotom. Rastvor je mešan na -30 °C u toku 1 časa pre nego što je dodat rastvor metansulfonil hlorida (60 pL, 0,775 mmol). Smeša je mešana na -30 °C u toku 1 časa, a onda na sobnoj temperaturi u toku 1 časa. Reakcija je prekinuta pomoću zasićenog rastvora NaHC03na 0 °C. Ekstrakcijom sa ETOAc koja je bila praćena sa hromatografijom na silika gelu dobijeno je jedinjenje 11 (18 mg, 35%). Proizvod je karakterisan pomoću<1>H NMR i masene spektroskopije.
Primer 12
Rastvor jedinjenja 6 (0,1 g, 0,19 mmol) u 2 mLtoluena je tretiran sa 5- trimetilstanilpirimidinom (0,07 g, 0,28 mmol) i Pd (PPh3)4(22 mg, 0,02 mmol) i smeša je zagrejana do refluksa preko noći. Posle hlađenja rastvarač je odstranjen rotacionim isparavanjem i ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC. Tako je dobijeno 50,4 mg jedinjenja 12. Temp. topljenja - 139 - 141 °C. Proizvod je karakterisan pomoću<1>H NMR i masene spektroskopije.
Primer 13
Rastvor jedinjenja 6 (90 mg, 0,17 mmol) u 2 mL toluena, 1 mL EtOH i 0,8 mL od 2 M NaHC03je tretiran sa piridin- 3-bornom kiselinom (37 mg, 0,22 mmol) i PD(PPh.3)4 (20 mg, 0,02 mmol). Smeša je zagrejana do refluksa u toku 1,5 časa. Posle hlađenja rastvarač je odstranjen rotacionim isparavanjem i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu. Tako je dobijeno 50,4 mg jedinjenja 13. Temp. topljenja - 80 - 82 °C. Proizvod je karakterisan pomoću<1>H NMR i masene spektroskopije.
Primer 14
Rastvor jedinjenja 2 (100 mg, 0,17 mmol) u 2,5 mL THF je tretiran sa ciklopentilmagnezijum bromidom (0,14 mL, 2 M u etru, 0,28 mmol) na -40 °C pod argonom. Smeša je mešana na -40 °C u toku 40 minuta, a onda je SO2uvođen ključanjem preko 1 minut. Smeša je mešana na -40 °C u toku 15 minuta, pa onda na sobnoj temperaturi u toku 1 časa, i konačno na 45 °C pre nego što je dva puta koncentrovana u vakuumu iz suvog THF da bi se dobila čvrsta magnezijumova so. Magnezijumova so je tretirana sa smešom trietilamina (0,035 mL, 0,36 mmol) iN-hlorosukcinimidom (71 mg, 0,53 mmol). Posle 15 minuta dodata je dodatna količina piperazina (119 mg, 1,38 mol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 časa. Reakcija je onda prekinuta dodavanjem zasićenog rastvora NH4CI i ekstrahovana je sa EtOAc. Posle koncentrovanja sirovi proizvod je prečišćen primenom prep-TLC da bi se dobilo jedinjenje 14 (26 mg) u vidu ulja. Proizvod je karakterisan pomoću<J>H NMR i masene spektroskopije.
Primer 15
2,00 mL od 1 N NaOH je dodato rastvoru 0,85 g (1,91 mmol) jedinjenja XIV i 0,30 mL (0,35 g, 2,30 mmol) dietil sulfata u 8,5 mL THF mešanjem u ledenom kupatilu. Posle 10 minuta na hladnom, reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana je u toku 3,5 časa. Dodat je vodeni rastvor amonijum hlorida i reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc, osušena je iznad MgSC>4 i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo ulje (0,98 g). Brzom stubnom hromatografijom (engl. "flash chromatographv") na silika gelu je dobijeno 0,77 g (85%) jedinjenja XVII u vidu prozirnog ulja. Proizvod je karakterisan pomoću<:>H NMR i masene spektroskopije.
Rastvor od 0,69 g (1,13 mmol) kalijum peroksimonosulfata u 2,5 mL od 4 x 10"<4>M EDTA je dodat suspenziji od 0,76 g (1,6 mmol) jedinjenja XVII i 0,68 g (8,05 mmol) NaHC03u 7,5 mL acetona i 2,5 mL H2O koja je mešana. Posle mešanja u toku 5 časova, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, i isprana je sa zasićenim vodenim rastvorom Na2S03i slanim rastvorom. Pomešane vodene faze ekstrahovane su sa EtOAc, pa su pomešane organske faze osušene iznad MgS04i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo 0,82 g jedinjenja XVIII u vidu prozirnog ulja. Proizvod je karakterisan pomoću<*>H NMR i masene spektroskopije.
Ovom ulju je dodato 0,48 g (8,05 mmol) hidrazida mravlje kiseline i 3,8 mL suvog DMSO, pa je reakciona smeša zagrejana na 60 °C pod Ar u toku 10 časova. Dodata je voda čime je dobijen beli talog koji je ekstrahovan sa EtOAc, ispran je sa H2O, osušen je iznad MgS04i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo 0,72 g čvrstog proizvoda. Ovo je brzo stubno hromatografisano na silika gelu da bi se dobilo 0,31 g (41%) jedinjenja XIX u vidu bele čvrste materije.
Smeša od 0,15 g (0,319 mmol) jedinjenja XIX i 15 mgp-toluensulfonske kiseline i 0,30 g molekulskih sita od 4© u 3 mL toluena je refluksovana u toku 5,5 časova. Reakciona smeša je naneta direktno na stub sa silika gelom, pa je prečišćena pomoću brze stubne hromatografije, da bi se dobilo 0,12 g (82%) jedinjenja 15 u vidu žute penaste smole. Proizvod je karakterisan pomoću<!>H NMR i masene spektroskopije.
Primer 16
Rastvor jedinjenja XVIII (primer 15) (130 mg, 0,266 mmol) u DMF (1 mL) je tretiran sa NaN3(140 mg, 2,15 mmol) na sobnoj temperaturi u toku 20 časova. Smeša je razblažena sa H2O i ekstrahovana je sa EtOAc. Organski sloj je osušen (Na2SO,i), i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje XX (80 mg, 64%) Proizvod je karakterisan pomoću<!>H NMR i masene spektroskopije.
Rastvoru jedinjenja XX (28 mg, 0,060 mmol) u DMF (0,5 mL) dodat je HOBT (16 mg, 0,118 mmol) i EDC (23 mg, 0,120 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 časa pre nego što je dodat diizopropiletilamin (31 mL, 0,18 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 10 časova, razblažena je sa vodom i ekstrahovana je sa metilen hloridom. Organski sloj je osušen i prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje 16 (15 mg, 56%). Proizvod je karakterisan pomoću<]>H NMR i masene spektroskopije.
Primer 17
Smeša od 375 mg (0,709 mmol) jedinjenja 6 i 70 mg (0,779 mmol) bakar (I) cijanida u 1,5 mL suvog DMF je mešana i zagrevana u toku 4 časa na 160 °C pod Ar. Posle hlađenja su dodati voda i EtOAc i reakciona smeša je filtrirana, pa su čvrste materije isprane sa EtOAc da bi se dobilo 90 mg zelene čvrste materije. Filtrat je ekstrahovan sa EtOAc, ispran je sa vodom, osušen je i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 335 mg smole. Čvrste materije su suspendovane u 2 mL EtOAc i mešane preko noći sa 16 mL SOCI2. Dodati su H2O i EtOAc, pa je reakciona smeša filtrirana i filtrat je ekstrahovan sa EtOAc, ispran je sa H20 i osušen je, a onda je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Pomešani sirovi proizvodi su prečišćeni pomoću brze stubne hromatografije da bi se dobilo 234 mg (69%) jedinjenja 17 u vidu bele smole, posle sušenja u vakuumu na 60 °C. Proizvod je karakterisan pomoću<1>H NMR i masene spektroskopije.
Primer 18
Smeša od 2,50 g (5,54 mmol) jedinjenja 1 i 650 mg (7,20 mmol) bakar (I) cijanida u 8 mL suvog DMF je mešana i zagrevana u toku 5 časova na 160 °C pod Ar. Posle hlađenja smeša je sipana u vodu i dodat je EtOAc i reakciona smeša je filtrirana, pa su čvrste materije isprane sa EtOAc da bi se dobilo 1,82 g sive čvrste materije. Filtrat je izdvojen i organska faza je isprana sa H2O i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 1,35 g ulja. Sive čvrste materije (1,4
g) su refluksovane sa 0,27 mL SOCI2u 15 mL EtOAc u toku 0,5 časova. Posle hlađenja su dodati H20 i EtOAc, reakciona smeša je filtrirana, pa su čvrste materije isprane sa EtOAc. Filtrat je
ekstrahovan sa EtOAc, organski sloj je osušen i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvodi su pomešani i prečišćeni pomoću brze stubne hromatografije da bi se dobilo 890 mg (36%) jedinjenja 1 koje nije reagovalo, 960 mg (46%) jedinjenja XXI, kao i 310 mg pomešanih frakcija.
N-jodosukcinimid (580 mg, 0,256 mmol) je dodat rastvoru od 960 mg (2,44 mmol) jedinjenja XXI i 61 mg (0,244 mmol) piridinijump-toluensulfonata u 10 mL metilen hlorida na 0 °C. Pušteno je da se reakciona smeša zagreje do sobne temperature, pa je mešana preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, ostatak je razblažen sa EtOAc, ispran je sa zasićenim vodenim rastvorom Na2S203, osušen je i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. 310 mg pomešanih frakcija je tretirano slično kao što je gore opisano. Posle izolovanja ova dva ostatka su pomešana i prečišćena pomoću brze stubne hromatografije da bi se dobilo 1,08 g (64%) jedinjenja XXII u vidu smole. Proizvod je karakterisan pomoću ?H NMR i masene spektroskopije.
Rastvor od 2 M ciklopentilmagnezijum bromida (1,24 mL, 2,48 mmol) u Et20 je dodat rastvoru 1,08 g (2,06 mmol) jedinjenja XXII u 20 mL suvog Et20 na -50 °C, što je rezultovalo sa belom suspenzijom. Reakciona smeša je mešana u toku 15 minuta na -50 °C, a onda je SO2uvođen ključanjem u toku 2 minuta. Reakciona smeša je mešana u toku dodatnih 15 minuta na toj temperaturi, pa je onda mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 časa. Reakciona smeša je filtrirana, čvrste materije su isprane sa Et20 i osušene su pod vakuumom u toku 0,5 časova na sobnoj temperaturi da bi se dobilo 1,44 g jedinjenja 18 u vidu bež čvrste materije.
Primer 19
Rastvoru od 177 mg (1,33 mmol)N- hlorosukcinimidau 10 mL suvog THF koji je mešan dodato je 500 mg (0,709 mmol) jedinjenja 18, čime je dobijen žuti rastvor koji je mešan u toku 10 minuta. Dodat je piperazin (760 mg, 8,86 mmol) čime je dobijena bleda suspenzija koja je mešana u toku 0,5 časova. Reakciona smeša je filtrirana, filtrat koji je ispran prvo sa vodom, pa sa 2N NaOH je osušen i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka pomoću brze stubne hromatografije dobijeno je 225 mg (58%) jedinjenja 19. Proizvod je karakterisan pomoću<X>H NMR i masene spektroskopije.
Primeri 20 - 22
Primer 20
Rastvoru od 71 mg (0,532 mmol) A-hlorosukcinimiđa u 4 mL suvog THF koji je mešan je dodato 200 mg (0,283 mmol) jedinjenja 18 čime je dobijen žuti rastvor koji je mešan u toku 10 minuta. Dodat je metil izonipekotat (479 mL, 3,54 mmol), čime je dobijena bež suspenzija koja je mešana u toku 0,5 časova. Reakciona smeša je filtrirana, filtrat je ispran prvo sa vodom, pa onda sa 2N NaOH, osušen je i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ovaj ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC da bi se dobilo 87 mg (51%) jedinjenja 20. Proizvod je karakterisan pomoću<*>H NMR i masene spektroskopije.
Primer 21
Rastvor od 70 mg jedinjenja 20 u 0,35 mL 30% HBr u sirćetnoj kiselini je mešan u toku 3,5 časova na 50 °C. Dodata je voda, reakciona smeša je filtrirana i čvrste materije su isprane sa H2O. Čvrste materije su rastvorene u alkoholu, istaložene su sa vodom i filtrirane, pa su onda osušene pod vakuumom na 50 °C da bi se dobilo 43 mg bež praha. Vodeni filtrati su ekstrahovani sa EtOAc da bi se dobilo narednih 17 mg pomenutog, čime je dobijeno ukupno 60 mg (88%) jedinjenja 21. Proizvod je karakterisan pomoću<X>H NMR i masene spektroskopije.
Primer 22
Rastvor od 13 mg (0,069 mmol) 1- [3- (dimetilamino)propil]- 3- etilkarbodiimid hidrohlorida (EDC) i 34 mg (0,058 mmol) jedinjenja 21 u 1 mL CH2CI2je mešan u toku 0,5 časova na 0 °C. Gasoviti amonijak je uvođen ključanjem preko 1 minut i mešan je u toku 15 minuta na 0°C, a onda na sobnoj temperaturi u toku 7,5 časova. Dodatnih 13 mg EDC je dodato reakcionoj smeši, koja je onda zasićena sa NH3, zapečaćena je i mešana preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana dok se nije osušila pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC da bi se dobilo 13 mg (38%) jedinjenja 22 u vidu smole. Proizvod je karakterisan pomoću<1>H NMR i masene spektroskopije.
Primer 23
Rastvor od 27 mg (0,201 mmol)N-hlorosukcinimida i 76 mg (0,107 mmol, uz pretpostavljenu čistoću od 80%) jedinjenja 18 u 2 mL suvogTHF je mešan u toku 5 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat jeN-acetilpiperazin (86 mg, 0,67 mmol) i rezultujuća bela suspenzija je mešana u toku 1 sata. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, filuirana je i filtrat je ispran sa 2N HCL, 2N NaOH i H2O, osušen je i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC da bi se dobilo 33,5 mg (53%) jedinjenja 23. Proizvod je karakterisan pomoću<!>H NMR i masene spektroskopije.
Primer 24
U ovom primeru je opisana alternativna sinteza intermedijera XXI iz primera 18
Rastvor od 15,1 mL (0,0151 mol) 1 M litijum bis(trimetilzilil)amida u THF je dodat 5,00 g (0,0126 mol) jedinjenja XXIII u 50 mL suvog tetrahidrofurana na -10 °C i narandžasti rastvor je mešan u toku 0,5 časova. Dodata je smeša od 2,96 g (0,151 mol) -bromo- 4- toluonitrila u 15 mL THF kap po kap i rezultujuća suspenzija je mešana u toku 5 časova na temperaturi između -10 i 0 °C. Dodat je vodeni rastvor amonijum hlorida i vodeni sloj je ekstrahovan sa etrom. Organski sloj je osušen i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću brze stubne hromatografije i posle toga je rekristalizovan iz C^Clg-pet etra da bi se dobilo 5,04 g (78%) bele čvrste materije. Proizvod je karakterisan pomoću<*>H NMR i masene spektroskopije.
Smeša od 5,00 g (9,67 mmol) jedinjenja XXIV i 5,78 mL (14,6 mmol) 40% benziltrimeitlamonijum hidroksida u H2O i 1,95 mL 10 N natrijum hidroksida u 25 mL 1,4- dioksana je mešana na sobnoj temperaturi u toku 15 časova, a onda je zagrejana na 40 °C u toku 1 časa. Smeša je ohlađena do sobne temperature, a onda je dodato 16,3 mL (96,7 mmol) od 6 N HC1 i pušteno je da se smeša meša preko noći. Rastvor je zasićen vodenim rastvorom Na2C03i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc.
Organski sloj je osušen i koncentrovan pod smanjenim pritiskom, a ostatak je prečišćen pomoću brze stubne hromatografije da bi se dobilo 2,78 g (82%) jedinjenja XXV u vidu ulja. Proizvod je karakterisan pomoću<X>UNMR i masene spektroskopije.
Tiofozgen (0,723 mL, 9,48 mmol) je dodat rastvoru od 2,75 g (7,90 mmol) jedinjenja XXV u 28 mL CH2CI2na 0<0>C, što je rezultovalo sa narandžastim rastvorom. Dodat je trietilamin (4,40 mL, 31,6 mmol) i pušteno je da se tamni rastvor zagreje do sobne temperature, pa je mešan preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana je sa zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, reekstrahovana je sa 2X EtOAc, pa je onda osušena i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću brze stubne hromatografije da bi se dobilo 1,35 g rekuperisanog nečistog jedinjenja XXV kao i 1,08 g nečistog jedinjenja XXVI. Rekuperisano jedinjenje XXV je podvrgnuto uslovima reakcije sličnim onima gore i posle izolovanja i prečišćavanja dobijeno je dodatnih 0,28 g nečistog jedinjenja XXVI. Dva uzorka su pomešana i ponovo prečišćena pomoću brze stubne hromatografije da bi se dobilo 0,92 g čistog jedinjenja. Proizvod je karakterisan pomoću<1>H NMR i masene spektroskopije.
Trifenilfosfin (1,18 g, 4,51 mmol) je dodat deo po deo rastvoru od 580 mg (4,51 mmol) jedinjenja XXVII u 10 mL ksilena i mešan je u toku 2 časa na sobnoj temperaturi. Dodat je rastvor od 880 mg (2,25 mmol) jedinjenja XXVI u 2 mL ksilena i reakciona smeša je zagrevana do refluksa u toku 3 dana, a onda je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću brze stubne hromatografije da bi se dobilo 420 mg nečistog jedinjenja XXVI i 290 mg nečistog jedinjenja XXVIII kontaminiranih sa trifenilfosfin oksidom. Uzorak jedinjenja XXVIII je tretiran sa 0,49 mL (6,3 mmol) trifluorosirćetne kiseline u 4 mL 1,2- dihloroetana u cevi pod pritiskom, pod Ar i zagrejan je na 110 °C preko noći. Reakciona smeša je onda tretirana sa zasićenim vodenim rastvorom Na2C03, ekstrahovana je sa etrom, pa je onda osušena i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Posle izolovanja oba ostatka su pomešana i prečišćena su pomoću brze stubne hromatografije da bi se dobilo 120 mg (13%) jedinjenja XXI u vidu ulja. Proizvod je karakterisan pomoću<1>H NMR i masene spektroskopije.
Primer 25
Rastvoru magnezijumove soli 5 (2,61 g, 4,22 mmol) u THF (50 mL) koji je mešan dodat jeN-hlorosukcinimid (0,79 g, 5,94 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 časa, onda je sipana u slani rastvor i ekstrahovana je sa EtOAc. Pomešani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni su iznad MgS04, pa su filtrirani i rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu da bi se dobilo 1,77 g (76%) jedinjenja 25 u vidu pene koje je karakterisano pomoću<X>H NMR i masene spektroskopije.
Primer 26
RastvoruN-hlorosukcinimida (155 mg, 1,2 mmol) u THF (18 mL) koji je mešan na sobnoj temperaturi dodato je jedinjenje 5 (600 mg, 0,97 mmol). Rezultujuća žuta reakciona smeša je mešana u toku 30 minuta, a onda je dodat piperazinon (214 mg, 2,1 mmol) u jednom delu, što je bilo praćeno sa nekoliko kapi DMSO. Reakciona smeša je mešana preko noći, a onda je razblažena sa EtOAc, isprana je sa slanim rastvorom, osušena je iznad MgS04i filtrirana je, pa je rastvarač odstranjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu da bi se dobilo 240 mg (40%) jedinjenja 26 u vidu pene koja je karakterisana pomoću<l>UNMR i masene spektroskopije.
Primer 27
Rastvoru jedinjenja 5 (308 mg; 0,50 mmol) u THF (12 mL) koji je mešan na -20 ° dodat jeN-hlorosukcinimid (77,6 mg, 0,58 mmol). Rezultujuća smeša je mešana u toku 10 minuta, zagrejana je na 0 °C, a onda je opet ohlađena na -30 °C. Dodat je Z^prolin metil estar hidrohlorid (50 mg, 0,81 mmol) što je bilo praćeno sa trietilaminom (0,12 mL) i reakciona smeša je mešana u toku 2 časa. Smeša je tretirana sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, a onda je ekstrahovana sa dietil etrom. Organski sloj je osušen iznad MgS04i filtriran je, pa je ostatak prečišćen pomoću prep-TLC da bi se dobilo 127 mg (65%) jedinjenja 27 u vidu pene koja je karakterisana pomoću<*>H NMR i masene spektroskopije.
Primer 28
RastvoruN-hlorosukcinimida (325 mg, 2,4 mmol) u THF (10 mL) koji je mešan dodato je jedinjenje 5 (1,0 g, 1,6 mmol) u delovima, na sobnoj temperaturi. Rezultujuća žuta smeša je mešana u toku 5 minuta, a onda je dodat 4- acetilpiperazin (830 mg, 6,5 mmol). Pušteno je da se reakciona smeša meša u toku 1 časa, a onda je tretirana sa slanim rastvorom i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran prvo sa 1 M HCL, pa sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i onda sa slanim rastvorom, a zatim je osušen iznad MgS04i filtriran je, pa je rastvarač odstranjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu da bi se dobilo 650 mg (63%) jedinjenja 28 u vidu čvrste materije (temp. topljenja 153 - 155 °C) koja je karakterisana pomoću<*>H NMR i masene spektroskopije. Alternativno se jedinjenje 28 može dobiti sledećim postupkom korišćenjem jedinjenja 14 (primer 14): rastvoru jedinjenja 14 (200 mg, 0,33 mmol) u THF (20 mL) koji se meša na 0 °C dodat je acetil hlorid (0,23 mL, 3,3 mmol) i trietilamin (0,23 mL, 1,65 mmol). Pušteno je da se reakciona smeša zagreje do sobne temperature u toku 1 časa i mešana je još 1 čas na toj temperaturi. Smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen iznad MgS04i filtriran je, pa je rastvarač odstranjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC da bi se dobilo 193 mg (90%) jedinjenja 28 u vidu čvrste materije koja je pokazivala identične spektralne karakteristike kao i ono jedinjenje prema pronalasku koje je dobijeno prethodnim postupkom.
Primer 29
Rastvoru 25 (900 mg, 1,6 mmol) u dihlormetanu (10 mL) koji je mešan dodat je rastvor 1- Boc-piperazina (670 mg, 3,6 mmol) u dihlormetanu kap po kap na 0 °C. Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i pušteno je da se meša u toku 2 časa. Smeša je razblažena sa EtOAc, isprana je prvo sa 0,1 M HC1, pa sa vodom i onda sa slanim rastvorom, osušena je iznad MgS04i filtrirana, pa je rastvarač odstranjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu da bi se dobilo 931 mg (82%) jedinjenja 29 u vidu pene koja je karakterisana pomoću<1>H NMR i masene spektroskopije.
Primer 30
Ovaj primer opisuje alternativnu sintezu jedinjenja 14 (primer 14). Rastvoru jedinjenja 29 (3,43 g, 4,9 mmol) u dihlormetanu (30 mL) koji je mešan dodata je trifluorosirćetna kiselina (5 mL, 65 mmol). Ostavljeno je da se reakciona smeša meša na sobnoj temperaturi u toku 2 časa, a onda je ista sipana u 1 M NaOH i ekstrahovana je sa dihlormetanom. Organski sloj je osušen iznad MgS04i filtriran je, pa je rastvarač odstranjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu da bi se dobilo 2,20 g (75%) jedinjenja 14 u vidu pene koja je karakterisana pomoću<!>H NMR i masene spektroskopije.
Primer 31
Rastvoru 14 (154 mg, 0,26 mmol) u dihlormetanu (1,5 mL) koji je mešan dodat je metil izocijanat (0,024 mL, 0,39 mmol) koji je mešan. Reakciona smeša je mešana u toku 0,5 časova, a onda je dodata dodatna količina (0,024 mL, 0,39 mmol) metil izocijanata. Reakciona smeša je mešana u toku dodatnih 0,5 časova, a onda je rastvarač odstranjen pod smanjenim pritiskom da bi se dobio kvantitativni prinos jedinjenja 31 koje je karakterisano pomoću<l>ENMR i masene spektroskopije.
Primer 32
Rastvoru 3- hidroksipikolinske kiseline (138 mg, 0,99 mmol) uN, N-dimetilformamidu (10 mL) koji je mešan je dodata PS-CDI smola (1,86 g, 1,65 mmol). Posle 1 časa dodato je jedinjenje 14 (200 mg, 0,33 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći. Smola je filtrirana, a onda je isprana sa dihlormetanom i pomešani organski slojevi su sipani u vodu. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlormetanom, a onda je organski sloj ispran sa slanim rastvorom, osušen je iznad MgS04i filtriran, pa je rastvarač odstranjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC da bi se dobilo 89 mg (37%) jedinjenja 32 u vidu pene koja je karakterisana pomoću<X>H NMR i masene spektroskopije.
Primer 33
Rastvoru morfolinosirćetne kiseline (35 mg, 0,24 mmol) uN, N-dimetilformamidu (8 mL) koji je mešan je dodata PS-CDI smola (425 mg, 0,48 mmol). Posle 1 časa je dodato jedinjenje 14 (50 mg, 0,08 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći. Smola je filtrirana, a onda je isprana sa dihlormetanom i pomešani organski slojevi su sipani u vodu. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlormetanom, a onda su organski slojevi isprani sa slanim rastvorom, osušeni su iznad MgSC«4 i filtrirani su, pa je rastvarač odstranjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC da bi se dobilo 59 mg (98%) jedinjenja 33 u vidu pene koja je karakterisana pomoću 'H NMR i masene spektroskopije.
Primer 34
Rastvoru jedinjenja 28 (29 mg, 0,045 mmol), 3,5- difluorofenilborne kiseline (0,026 mL, 50% tež./tež. u THF/H20; 0,09 mmol) i PdCl2(dppf)«CH2Cl2(1,8 mg, 0,0022 mmol) u smeši toluena (2 mL) i EtOH (1 mL) je dodat rastvor K2C03(25 mg, 0,18 mmol) u vodi (0,5 mL). Reakciona smeša je zagrejana do refluksa u toku 4 časa, a onda je razblažena sa toluenom i isprana je sa slanim rastvorom, osušena je iznad MgSC>4 i filtrirana je, pa je rastvarač odstranjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC da bi se dobilo 18,3 mg (60%) jedinjenja 34 u vidu pene koja je karakterisana pomoću<l>H NMR i masene spektroskopije.
Primer 35
Rastvoru jedinjenja 28 (300 mg, 0,47 mmol) i 5- (trimetilstanil)pirimidina (180 mg, 0,74 mmol) u toluenu (10 mL) koji je mešan je dodat Pd(PPh3)4(120 mg, 0,11 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do refluksa u toku 15 časova. Obezbojeni drveni ugalj je dodat smeši, koja je mešana i onda je filtrirana, pa je rastvarač odstranjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC da bi se dobilo 78 mg (26%) jedinjenja 35 u vidu pene koja je karakterisana pomoću<!>H NMR i masene spektroskopije.
Primer 36
Rastvoru jedinjenja 31 (168 mg, 0,26 mmol) i propandiol estru piridin- 3- borne kiseline (59 mg, 0,36 mmol) u smeši toluena (3 mL), etanola (1,5 mL) i 2 M vodenog rastvora natrijum karbonata (1,25 mL) je dodat Pd(PPli3)4 (59 mg, 0,05 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do refluksa u toku 1 časa. Smeša je onda filtrirana i organski sloj je razblažen sa EtOAc, ispran je sa vodom, a onda je osušen iznad MgS04i filtriran, pa je rastvarač odstranjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC da bi se dobilo 90 mg (32%) jedinjenja 36 u vidu čvrste materije koja je karakterisana pomoću<*>H NMR i masene spektroskopije.
Primer 37
Rastvoru jedinjenja 6 (195 mg, 0,37 mmol) i 3- tiofenborne kiseline (94 mg, 0,74 mmol) u smeši toluena (4,4 mL), etanola (2,2 mL) i 2 M vodenog rastvora natrijum karbonata (0,55 mL) koji je mešano je dodat PD(PPh3)4(43 mg, 0,037 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do refluksa u toku 3 časa, a onda je razblažena sa EtOAc i isprana je prvo sa vodom, pa sa slanim rastvorom, osušena je iznad MgS04i filtrirana, pa je rastvarač odstranjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC da bi se dobilo 123 mg (63%) jedinjenja 37 u vidu pene koja je karakterisana pomoću<!>H NMR i masene spektroskopije.
Primer 38
Rastvoru jedinjenja 29 (860 mg, 1,23 mmol) i pinakol estra pirimidin- 5- borne kiseline (506 mg, 2,46 mmol) u smeši toluena (7 mL), etanola (3,5 mL) i 2 M natrijum karbonata (1,7 mL) koji je mešan je dodat Pd(PPH3)4(142 mg, 0,12 mol) i reakciona smeša je zagrejana do refluksa u toku 2 časa. Smeša je razblažena sa EtOAc i isprana je prvo sa vodom, pa sa slanim rastvorom, a onda je osušena i filtrirana, pa je rastvarač odstranjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu da bi se dobilo 790 mg (92%) jedinjenja 38 zaštićenog sa Boe u vidu pene. Rastvoru jedinjenja 38 zaštićenog sa Boe (704 mg, 1,0 mmol) u dihlormetanu (15 mL) koji je mešan na sobnoj temperaturi je dodata trifluorosirćema kiselina (3 mL). Reakciona smeša je mešana u toku 2 časa, a onda je sipana u 1 M natrijum hidroksida i vodeni rastvor je ekstrahovan sa dihlormetnaom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i osušen je iznad MgS04, filtriran je, pa je rastvarač odstranjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu da bi se dobilo 447 mg (64%) jedinjenja 38 u vidu pene koja je karakterisana pomoću ^ NMR i masene spektroskopije.
Sledeća dodatna jedinjenja prema pronalasku dobijena su postupcima analognim onima koji su opisani gore. Svako od dole navedenih jedinjenja je karakterisano pomoću NMR i MS.
Opis bioloških svojstava
Biološka svojstva predstavljenih jedinjenja formule I su ispitana pomoću eksperimentalnog protokola koji je dole opisan.
Analiza za određivanje inhibicije vezivanja LFA-1 za ICAM-1
Cilj analize:
Protokol ove analize je određen tako da se pomoću testiranog jedinjenja ispita direktni antagonizam interakcije CAM, ICAM-1 sa leukointegrinom CD18/CDlla (LFA-1).
Opis protokola analize:
LFA-1 se imunološki prečišćava primenom TS2/4 antitela iz pelete od 20 g humanih JY ili SKW3 ćelija, korišćenjem jednog ranije opisanog protokola (Dustin, M. J.;et al., J. ImmunoL, 1992, 148,2654 - 2660). LFA-1 se prečišćava iz lizata SKW3 ćelija imunoafinitetnom hromatografijom na TS2/4 LFA-1 mAb sefarozi i eluira se pri pH 11,5 u prisustvu 2 mM MgCl2i 1% oktilglukozida. Posle sakupljanja i neutralizacije frakcija iz stuba sa TS2/4, uzorci se mešaju i prethodno prečišćavaju sa protein G agarozom.
Rastvorljivi oblik ICAM-1 se konstruiše, izražava i karakteriše kao što je to ranije opisano (Marlin, S.;et al, Nature,1990,344,70 - 72 i vidi Arruda, A;et al., Antimicrob. Agents Chemother.,1992,36,1186 - 1192). Ukratko, izoleukin 454, koji se nalazi na pretpostavljenoj granici između domena 5 ektodomena i transmembranskog domena, menja se u terminacioni kodon primenom standardne mutageneze usmerene na oligonukleotide. Ovakvom konstrukcijom se dobija molekul koji je identičan sa prvih 453 amino kiselina ICAM-1 vezanog za membranu. Vektor ekspresije se dobija pomoću sa gena dihidrofolat reduktaze hrčka, markera otpornosti na neomicin i kodne oblasti sICAM-1, čija konstrukcija je gore opisana zajedno sa promotorom, signalima za vezivanje i signalom za poliadenilaciju početne oblasti SV40. Rekombinantni plazmid se transfektuje u CHO DUX ćelije primenom standardnih postupaka sa kalcijum fosfatom. Ćelije se prenose u selektivni medijum (G418) i vrši se amplifikacija kolonija koje luče sICAM-1 primenom metotreksata. sICAM-1 se prečišćava iz medijuma bez seruma primenom uobičajenih neafinitetnih hromatografskih tehnika, uključujući hromatografiju izmenom jona i hromatografiju isključivanjem po veličini.
Vezivanje LFA-1 za ICAM-1 se prvo prati putem inkubacije sICAM-1 na 40 pg/mL u Dulbecco-vom fosfatnom puferovanom slanom rastvoru sa kalcijumom i magnezijumom, dodatoih 2 mM MgCl2i 0,1 mM PMSF (pufer za razblaživanje, engl. "Diluting Buffer") u Petrijevoj šolji sa prečnikom od 96 u toku 30 minuta na sobnoj temperaturi. Proces u šoljama se onda blokira dodavanjem 2% (tež./zapr.) albumina iz kravljeg seruma u pufer za razblaživanje na temperaturi od 37 °C u toku 1 časa. Onda se rastvor za blokiranje odstranjuje iz šolja, a testirana jedinjenja se razblažuju, pa se onda dodaju, što je praćeno sa dodavanjem približno 25 ng imunoafinitetno prečišćenog LFA-1. LFA-1 se inkubira u prisustvu testiranog jedinjenja i ICAM-1 na temperaturi od 37 °C u toku 1 časa. Šolje se ispiraju 3 puta sa puferom za razblaživanje. Vezani LFA-1 se detektuje adicijom poliklonalnog antitela usmerenog protiv peptida koji odgovara citoplazmatičnom kraju CD18 u rastvoru razblaženom u odnosu 1 : 100 sa puferom za razblaživanje i 1% BSA i puštenom da inkubira u toku 45 minuta na temperaturi od 37 °C. Šolje se ispiraju 3 puta sa puferom za razblaživanje i vezano poliklonalno antitelo se detektuje dodavanjem hrenove peroksidaze razblažene u odnosu 1 : 4000 koja je konjugovana sa kozijim imunoglobinom usmerenim protiv zečijeg imunoglobina. Pušta se da ovaj reagens inkubira 20 minuta na temperaturi od 37 °C, šolje se ispiraju kao što je gore opisano i dodaje se supstrat za hrenovu peroksidazu u svaku šolju da bi se razvio kvantitativni kolorimetrijski signal koji je proporcionalan količini LFA-1 vezanoj za sICAM-1. Rastvorljivi ICAM-1 (60 pM/mL) se koristi kao pozitivna kontrola za inhibiciju interakcije LFA-l/ICAM-1. Nedostatak adicije LFA-1 pri analizi vezivanja se koristi kao šlepa proba (osnovna kontrola) za sve uzorke. Za sva testirana jedinjenja je dobijena kriva koja prikazuje vezu doza - odgovor.
Sva jedinjenja koja su dobijena u gornjim primerima su testirana u ovoj analizi i utvrđeno je da svaka imaK4<10 uM.
Opis primene za lečenie
Novi mali molekuli formule I prema pronalasku inhibiraju homotipičnu agregaciju (skupljanje) humanih limfocita koja zavisi od ICAM-l/LFA-1 i vezivanje humanih limfocita za ICAM-1. Ova jedinjenja imaju terapeutsku primenu u modulaciji aktivacije/proliferacije imunih ćelija,npr.kao odgovarajući inhibitori intercelularnih reakcija vezivanja liganda/receptora koje uključuju CAM-ove i leukointegrine. Da budemo precizniji, jedinjenja prema pronalasku mogu se koristiti za lečenje izvesnih inflamatornih stanja, uključujući stanja koja nastaju zbog odgovora nespecifičnog imunog sistema kod sisara (npr. sindrom respiratornog poremećaja kod odraslih, šok, intoksinacije kiseonikom, sindrom višestruke povrede organa uzrokovan septikemijom, sindrom višestruke povrede organa uzrokovan traumom, reperfuziona povreda tkiva zbog kardiopulmonarnog bajpasa, infarkt miokarda ili primena sa sredstvima za trombolizu, akutni glomerulonefritis, vaskulitis, reaktivni artritis, dermatoza sa akutaim inflamatornim komponentama, moždani udar, povrede uzrokovane toplotom, hemodijaliza, leukofereza, ulcerativni kolitis, nekrotizirajući enterokolitis i granulocimi sindrom povezan sa transfuzijom) i stanja koja nastaju zbog odgovora specifičnog imunog sistema kod sisara( npr.psorijaza, odbacivanje tkiva/organa posle transplantacije, reakcije grafta protiv domaćina (pacijenta) i autoimune bolesti, uključujući Rejnoov sindrom, autoimuni tiroiditis, dermatitis, multiplu sklerozu, reumatoidni artritis, dijabetes melitus sa zavisnošću od insulina, uveitis, inflamatorne bolesti creva uključujući Kronovu bolest i ulcerativni kolitis i sistemsku lupus eritematozu). Jedinjenja prema pronalasku takođe mogu da se koriste za lečenje astme ili kao adjunkt (aditiv) za minimiziranje toksičnosti terapije citokinima pri lečenju tumora. Generalno, ova jedinjenja se mogu koristiti za lečenje onih bolesti koje se sada leče terapijom steroidima.
Zbog toga je naredni aspekt pronalaska obezbeđivanje postupka za lečenje ili profilaksu (prevenciju) gore opisanih stanja davanjem terapeutskih ili profilaktičkih količina jednog ili više jedinjenja formule I.
U skladu sa postupkom prema pronalasku nova jedinjenja formule I mogu se davati bilo u profilaktičke, bilo u terapeutske svrhe, i to sama ili sa drugim imunosupresivnim ili antiinflamatornim sredstvima. Kada se daju profilaktički, imunosupresivno jedinjenje, odnosno jedinjenja se daju pre bilo kakvog inflamatornog odgovora ili sindroma (na primer, pre ili neposredno posle transplantacije tkiva ili organa, ali pre bilo kakvog simptoma odbacivanja organa). Profilaktičko davanje jedinjenja formule I služi da se spreči ili oslabi bilo kakav prateći inflamatorni odgovor (kao što je, na primer, odbacivanje transplantiranog organa ili tkiva itd.). Davanje jedinjenja formule I za lečenje služi da bi se oslabilo neko aktuelno zapaljenje (kao što je, na primer, odbacivanje transplantiranog organa ili tkiva). Zbog toga se u skladu sa pronalaskom jedinjenje formule I može davati ili pre pojave zapaljenja (tako da spreči moguće zapaljenje) ili posle početka zapaljenja.
Nova jedinjenja formule I mogu, u skladu sa pronalaskom, da se daju kao pojedinačna doza ili podeljene doze oralnim, parenteralnim ili lokalnim putem. Podesna oralna doza jedinjenja formule I bi bila u rasponu od 0,1 mg do 10 g dnevno. U parenteralnim formulacijama podesna jedinična doza može sadržali 0,1 do 250 mg pomenutog jedinjenja, dok su za lokalno davanje prednosne formulacije koje sadrže od 0,01 do 1% aktivne materije. Međutim, podrazumeva se da davanje doza varira od pacijenta do pacijenta i da doziranje za svakog pojedinog pacijenta zavisi od procene lekara koji primenjuje kriterijume za određivanje odgovarajuće doze u zavisnosti od uzrasta i stanja pacijenta, kao i od pacijentove reakcije na lek.
Kada se jedinjenja prema predmetnom pronalasku daju oralnim putem, ona mogu da se daju kao lekovi u vidu farmaceutskih preparata, koji ih sadrže zajedno sa kompatibilnim farmaceutskim nosećim materijalom. Takav noseći materijal može biti inertni organski ili neorganski noseći materijal, koji je podesan za oralno davanje. Primeri takvih nosećih materijala su voda, želatin, talk, škrob, magnezijum stearat, guma arabika, biljna ulja, polialkilen - glikoli, vazelin i slično.
Farmaceutski preparati se mogu pripremati na uobičajen način i gotovi oblici doza mogu biti čvrste forme doza, na primer tablete, dražeje, kapsule i slično ili tečne forme doza, na primer rastvori, suspenzije, emulzije i slično. Farmaceutski preparati mogu biti podvrgnuti uobičajenim farmaceutskim operacijama, kao što je sterilizacija. Dalje, farmaceutski preparati mogu sadržati uobičajene pomoćne materije (adjuvante) kao što su konzervansi, stabilizatori, sredstva za emulgovanje, sredstva za poboljšanje ukusa, sredstva za ovlaživanje, puferi, soli za promenu osmotskog pritiska i slično. Čvrsti noseći materijal koji se može koristiti uključuje, na primer, škrob, laktozu, manitol, metil celulozu, mikrokristalnu celulozu, talk, siliku, đvobazni kalcijum fosfat i polimere velike molekulske težine (kao što je polietilen glikol).
Za parenteralnu upotrebu jedinjenje formule I može se davati u vodenom ili nerođenom rastvoru, suspenziji ili emulziji u farmaceutski prihvatljivom ulju ili smeši tečnosti, koja može sadržati bakteriostatska sredstva, antioksidante, konzervanse, pufere ili druga rastvorljiva sredstva koja daju rastvor koji je izotoničan kao krv, sredstva za zgušnjavanje, sredstva za suspendovanje ili druge farmaceutski prihvatljive aditive. Aditivi ovog tipa obuhvataju, na primer, tartarat, citrat i acetat pufere, etanol, polipropilen glikol, polietilen glikol, sredstva za obrazovanje kompleksa (kao što je EDTA), antioksidante (kao što je natrijum bisulfit, natrijum metabisulfiti askorbinska kiselina), polimere velike molekulske težine (kao što su tečni polietilen oksidi) radi regulisanja viskoznosti i polietilenske derivate sorbitol anhidrida. Ako je potrebno, takođe mogu biti dodati i konzervansi, kao što je benzojeva kiselina, metil ili propil paraben, benzalkonijum hlorid i druga kvaternarna amonijumska jedinjenja.
Jedinjenja prema ovom pronalasku takođe se mogu davati kao rastvori za nazalnu primenu i mogu sadržati osim jedinjenja prema pronalasku i podesne pufere, sredstva za podešavanje toničnosti, antimikrobne konzervanse, antioksidanse i sredstva za povećanje viskoznosti u vodenom nosaču. Primeri sredstava koja se koriste za povećanje viskoznosti su polivinil alkohol, derivati celuloze, polivinilpirolidon, polisorbati ili glicerin. Dodati antimikrobni konzervansi mogu obuhvatati benzalkonijum hlorid, timerozal, hloro-butanol ili feniletil alkohol.
Pored toga jedinjenja prema pronalasku mogu se davati lokalno ili pomoću supozitorija.
Formulacije
Jedinjenja formule I se mogu formulisati za terapeutsko davanje na više načina. Dole su dati opisi nekoliko primera formulacija.
Primer A
Jedinjenja formule I se umešaju u praškastu smešu sa prethodno pomešanim eksicipijentaim (nosećim) materijalima koji su gore identifikovani, sa izuzetkom lubrikanta. Onda se umeša i lubrikant i rezultujuća smeša se komprimuje u tablete ili se njome pune kapsule od čvrstog želatina.
Primer B
Parenteralni rastvori
Eksipijentni materijali se mešaju i onda se dodaju jednom od jedinjenja formule I u onolikoj zapremini kolika je neophodna za rastvaranje. Mešanje se nastavlja sve dok rastvor ne postane bistar. Rastvor se onda filtrira u odgovarajuće bočice ili ampule i sterilizuje se u autoklavu.
Primer C
Eksipijentni materijali se mešaju sa vodom i posle toga se dodaje jedno od jedinjenja formule I i mešanje se nastavlja sve dok suspenzija ne postane homogena. Suspenzija se onda prenosi u odgovarajuće bočice ili ampule.
Primer D
Formulacija za lokalnu
primenu
Odgovarajuće količine tefose 63, labrafila M 1944 CS, parafinskog ulja i vode se mešaju i zagrevaju na 75 °C sve dok se sve komponente ne rastope. Smeša se onda hladi na 50 °C uz neprekidno mešanje. Metilparaben i propilparaben se dodaju uz mešanje i smeša se hladi do temperature okoline. Smeši se dodaje jedinjenje formule I i dobro se meša.

Claims (21)

1. Jedinjenje formule I u kojoj: A<1>je-N-ili-C(H)-; A<2>je -N-, -C(H)- ili =C(R>, pri čemu je R' halogen, -CN, -0 alkil, -C02alkil ili -S02alkil, pri čemu pomenuti alkil radikali imaju 1 do 3 atoma ugljenika; D je -N-, -CO*<1>)-, =C(H)-, -CCSOaR1)-, -C^COR<1>)-, -0(0(0)^)-, -C(C(0)H)- =C(SR<la>)-, -C(ORla)-ili=C(NHRla)-, pri čemu je R<1>izabran iz klase koja se sastoji od: (A) -R100, koji je: razgranati ili normalni alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, alkenil sa 2 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil ili cikloalkenil sa 3 do 6 atoma ugljenika, u kojoj alkil, alkenil, cikloalkil ili cikloalkenil grupi su jedan ili više atoma vodonika eventualno i nezavisno zamenjeni sa: 0) halogenom, Cn) okso, (iii) arilom ili heteroarilom, koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila, indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzo[b]itofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila, ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika pomenute aril ili heteroaril grupe eventualno i nezavisno zamenjeni sa: (a) alkilom sa 1 do 3 atoma ugljenika, (b) -COOH, (c) -S02OH, (d) -PO(OH)2, (e) grupom formule -COOR<8>, u kojoj je R<8>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika, (f) grupom formule -NR<9>R10, pri čemu su R<9>iR10svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili pri čemu R<9>i R<10>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten, (g) grupom formule -CONR<n>R<12>, pri čemu su R<11>i R<12>svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika, ili pri čemu R<11>i R<12>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0-, -S-, S(0)-, SOr, -NH-ili-NMe-, (h) grupom formule -OR<13>, pri čemu je R<13>atom vodonika ili alkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika, CO grupom formule -SR<14>, pri čemu je R<14>atom vodonika ili alkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika, Q) -CN ili (k) amino grupom formule pri čemu suR15>R16 i R<17>svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i pri čemu dva od pomenutihR15,R16 iR<17>dodamo mogu da obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom, odnosno atomima azota između njih obrazuju heterociklični prsten, 0) halogenom, (m) grupom formule -NHCONH alkil, pri čemu alkil radikal sadrži 1 do 3 atoma ugljenika, (n) grupom formule -NHCOO alkil, pri čemu alkil radikal sadrži 1 do 3 atoma ugljenika, (iv) grupom formule -COOR<18>, pri čemu je R<18>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika, (v) -CN, (vi) grupom formule -CONR<19>R<20>, pri čemu su R<19>i R<20>svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili pri čemu R<19>i R<20>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- ili -NMe-, (vii) grupom formule -OR21, pri čeme jeR2<1>atom vodonika ili normalna ili razgranala alkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil ili acil grupe eventualno zamenjeni sa grupom koja je nezavisno izabrana iz klase koja se sastoji od -OH, -0 alkila (pri čemu alkil radikal sadrži 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe i -NMe2, (viii) grupom formule -SR<22>, pri čemu je R<22>atom vodonika ili alkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil ili acil grupe eventualno zamenjeni sa grupom koja je nezavisno izabrana iz klase koja se sastoji od -OH, -0 alkila (pri čemu alkil radikal ima 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe i -NMe2, Cix) grupom formule -NR23R24, pri čemu suR23 i R24svaki nezavisno, (a) atom vodonika, (b) normalni ili razgranati alkil ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil ili acil grupe eventualno zamenjeni sa grupom koja je nezavisno izabrana iz klase koja se sastoji od -OH, -O alkila (pri čemu alkil radikal ima 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe i -NMe2, (c) grupa formule -(CH^mCOOH, pri čemu je m jednako 0,1 ili 2, (d) grupa formule -(CH2)nCOOR25, pri čemu je n jednako 0,1 ili 2 i pri čemu je R<25>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili (e) grupa formule -(CH^nCONHR<25>, pri čemu je n jednako 0, 1 ili 2 i pri čemu je R<25>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, (x) kvaternarnom grupom formule pri čemu su R<26>, R<27>i R<28>svaki nezavisno razgranata ili normalna alkil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika i Q"je farmaceutski prihvatljiv suprotni jon, (xi) zasićena ili delimično nezasićena heterociklična grupa koja se sastoji od 3 do 7 atoma u prstenu izabranih između N, 0, C i S, koja sadrži imidazolinil, imidazolidinil, pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, azepinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, benzodioksolil, tetrahidrotiofenil i sulfolanil, ali nije ograničena na njih, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno mono- ili polisupstituisana sa okso i (xii) cikloalkil grupom sa 3 do 7 atoma ugljenika, (B) grupe razgranate ili normalne karbonske kiseline sa 3 do 6 atoma ugljenika, (C) grupe razgranate ili normalne fosfonske kiseline sa 2 do 6 atoma ugljenika, (D) grupe razgranate ili normalne sulfonske kiseline sa 2 do 6 atoma ugljenika, (E) amidino grupe formule pri čemu je r jednako 2, 3, 4, 5 ili 6 i R29,R30 i R31su svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i pri čemu dva od pomenutihR29,R30 iR31 dodamo mogu da obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom, odnosno atomima azota između njih obrazuju heterociklični prsten, (F) guanidino grupe formule pri čemu je s jednako 2,3,4, 5 ili 6 iR32,R33, Rui R<35>su svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i pri čemu dva od pomenutih R32 R33,R<34>i R<35>dodamo mogu da obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom, odnosno atomima azota između njih obrazuju heterociklični prsten, (G) arila ili heteroarila koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila, indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzo[b]tiofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila, ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika pomenute aril ili heteroaril grupe eventualno zamenjeni sa: (i) alkilom sa 1 do 3 atoma ugljenika, (ii) -COOH, (iii) -S02OH, Ov) -PO(OH)2, (v) grupom formule -COOR<36>, pri čemu je R<36>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika, (vi) grupom formule -NR37R38, pri čemu suR37 iR38 svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili pri čemu R<37>i R<38>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten, (vii) grupom formule -CONR39R40, pri čemu suR39 i R<40>svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili pri čemu R<39>i R40obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0-, -S-, S(0)-, SO2-, -NH- ili -NMe-, (viii) grupom formule -OR<41>, pri čemu je R<41>atom vodonika ili alkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika, (ix) grupom formule -SR<42>, pri čemu je R<42>atom vodonika ili alkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika, (x) -CNili (xi) amidino grupom formule pri čemu su R<43>, R<44>i R<45>svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i pri čemu dva od pomenutihR43, R44 i R<45>dodatno mogu da obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom, odnosno atomima azota između njih obrazuju heterociklični prsten, (H) grupe formule -NR46R4<7>, pri čemu suR46 i R<47>svaki nezavisno atom vodonika, fenil koji je eventualno mono- ili polisupstituisan sa halogenom iliR100, pri čemu je R100ranije definisan, (I) zasićenih ili nezasićenih heterocikličnih grupa koje se sastoje od 3 do 7 atoma u prstenu izabranih između N, 0, C i S ili bicikličnih heterocikličnih grupa koje se sastoje od 8 do 11 atoma izabranih između N, 0, C i S, koje sadrže imidazolinil, imidazolidinil, pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, azepinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, benzodioksolil, tetrahidrotiofenil i sulfolanil, ali nisu ograničene na njih, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno mono- ili polisupsittuisana sa rađikalima koji su izabrani iz klase koja se sastoji od: CO okso, (ii) -OR101, pri čemu je R101: (a) atom vodonika, (b) alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je bilo koji atom vodonika pomenute alkil grupe eventualno zamenjen sa -OH, -OR<110>(pri čemu je R110 je alkil radikal sa 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe ili -NMe2, (c) acil sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je bilo koji atom vodonika pomenute acil grupe eventualno zamenjen sa -OH, -OR<111>(pri čemu je R<111>alkil radikal sa 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe ili -NMe2, (d) -CONR102R10<3>, pri čemu suR102 i R<103>svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 7 atoma ili pri čemuR102i R103obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -O-, -S-, S(0)-, SO2-, -NH- ili -NMe- ili (e) -COOR10<4>, pri čemu je R<104>alkil sa 1 do 7 atoma, (Iii) -CONR105R10<6>, pri čemu suR105i R106svaki nezavisno: (a) atom vodonika, (b) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, (c) benzoil, (d) benzil ili (e) fenil, pri čemu je pomenuti fenilni prsten eventualno mono- ili polisupstituisan sa -OR112, pri čemu jeR11<2>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, ili pri čemu R105 i R106obrazuju<z>asićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0-, -S-, S(0)-, SO2-, -NH- ili -NMe-, (iv) -COOR107, pri čemu jeR10<7>atom vodonika ili normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, (v) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, alkenil ili alkinil sa 2 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je jedan ili više atoma ugljenika pomenute alkil, alkenil, alkinil ili cikloalkil grupe eventualno zamenjen sa radikalom koji je nezavisno izabran iz klase koja se sastoji od: (a) okso, (b) -OH, (c) -OR11<3>, pri čemu jeR11<3>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -C02Hi (i) -C02R114, pri čemu je R<114>alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, (vi) acil sa 1 do 7 atoma ugljenika, koji može biti normalan, razgranat ili cikličan i pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute acil grupe eventualno zamenjen sa radikalom koji je nezavisno izabran iz klase koja se sastoji od: (a) -OH, (b) -OR115, pri čemu je R<115>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, ( g) okso, (h) -CO2R116, pri čemu je R<116>alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika, (i) -CN, (j) atoma halogena, (k) heterocikličnih grupa koje su izabrane iz klase koja se sastoji od imidazolinila, imidazolidinila, pirolinila, piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, azepinila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, benzodioksolila, tetrahidrotiofenila i sulfolanila i (1) arila ili heteroarila koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila, indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzo[b]itofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila, ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila, (vii) -S02R108, pri čemu je R108:(a) aril ili heteroaril koji je izabran iz grupe koja se sastoji od fenila, naftila, indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, turila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzo[b]tiofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila, ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila, pri čemu je pomenuti aril ili heteroaril radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji iz atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR<117>(pri čemu je R<117>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (b) heterociklična grupa koja je izabrana iz klase koja se sastoji od imidazolinila, imidazolidinila, pirolinila, piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, azepinila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, benzodioksolila, tetrahidrotiofenila i sulfolanila, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno supstituisana sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR118 (pri čemu jeR11<8>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika) ili (c) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je pomenuti alkil radikal eventualno zamenjen sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR<119>(pri čemu je R119vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (viii) -COR<109>, pri čemu je R109:(a) aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila, indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzo[b]tiofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila, ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila, pri čemu je pomenuti aril ili heteroaril radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR<120>(pri čemu je R120 vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (b) heterociklična grupa koja je izabrana iz klase koja se sastoji od imidazolinila, imidazolidinila, pirolinila, piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, azepinila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, benzodioksolila, tetrahidrotiofenila i sulfolanila, pri čemu je pomenuti heterociklična grupa eventualno supstituisana sa jednim ili više halogena, normalnim ili razgranatim alkilom sa 1 do 6 atoma ugljenika ili -OR12<1>(pri čemu jeR12<1>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika) ili (c) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je pomenuti alkil radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR<122>(pri čemu je R122vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (ix) -CHO, (x) atoma halogena i (xi) arila ili heteroarila koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila, indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzofbjtiofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila, ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila, (J) atoma halogena i (K) -CNi pri čemu je Rla jednako R100;& je atom kiseonika ili sumpora; R<3>je: (A) atom vodonika ili (B) razgranati ili normalni alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika, pri čemu je pomenuta alkil ili cikloalkil grupa eventualno supstituisana sa: (i) grupom formule -OR<48>, pri čemu je R<48>atom vodonika ili alkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika ili (ii) grupom formule -NR^R5<0>, pri čemu suR49 iR5<0>svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 2 atoma ugljenika ili acil sa 1 do 2 atoma ugljenika; R<4>je grupa formule -(CR<51>R<5>2)x(CR<5>3R54)yR55, pri čemu x je jednako 0 ili 1, <y>je jednako 0 ili 1, R<5>1,R5<2>iR5<3>su svaki nezavisno: (A) atom vodonika, (B) grupa formule -OR<56>, pri čemu je R56 atom vodonika ili alkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika ili (C) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika, R<54>je: (A) grupa formuleR5<7>, pri čemu jeR5<7>nezavisno izabran iz iste klase kao i R<1>ili (B) grupa formule -OR<58>, pri čemu je R<58>nezavisno izabran iz iste klase kao i R<1>; R<55>je: aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila, indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzo[b]tiofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila, ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute aril ili heteroaril grupe eventualno i nezavisno zamenjen sa: (A) R<59>, koji je aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila, indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzo[b]tiofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila, ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute aril ili heteroaril grupe eventualno i nezavisno zamenjen sa: (i) razgranatim ili normalnim alkilom sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkilom sa 3 do 6 atoma ugljenika, koja alkil ili cikloalkil grupa je eventualno mono- ili polisupstituisana sa halogenom ili okso, (ii) grupom formule -COOR60, pri čemu je R<60>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika, (iii) grupom formule -NR61R6<2>, pri čemu su R<61>iR6<2>svaki nezavisno atom vodonika, alkil ili fluoroalkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili pri čemu R<61>i R<62>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten, (iv) grupom formule -CONR^R64, pri čemu su R<63>i R<64>svaki nezavisno atom vodonika, alkil ili fluoroalkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili pri čemu R<63>i R<64>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten, (v) grupom formule -OR<65>, pri čemu je R<65>atom vodonika ili alkil, fluoroalkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika, (vi) grupom formule -SR66, pri čemu je R<66>atom vodonika ili alkil, fluoroalkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika, (vii) -CN, (viii) nitro ili (ix) halogenom, (B) metilom, koji je eventualno mono- ili polisupstituisan sa atomima fluora i koji je eventualno dodatno monosupstituisan sa R<59>, (C) razgranatim ili normalnim alkilom sa 2 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkilom sa 3 do 6 atoma ugljenika, koja alkil ili cikloalkil grupa je eventualno mono- ili polisupstituisana sa halogenom ili okso, (D) grupom formule -COOR<67>, pri čemu je R<67>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika, (E) grupom formule -NR^R69 pri čemu su R<68>i R<69>svaki nezavisno atom vodonika, alkil ili fluoroalkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili pri čemu R68 i R<69>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu jedan od pomenutih R68 i R69 dodamo može biti grupa R<59>, (F) grupom formule -CONR70R<71>, pri čemu suR70 iR71 svaki nezavisno atom vodonika, alkil ili fluoroalkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili pri čemu R<70>i R<71>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu jedan od navedenih R<70>i R<71>dodamo može biti grupa R59, (G) grupom formule -COR<72>, pri čemu je R<72>atom vodonika, normalni ili razgranati alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika, cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika ili R<59>, (H) grupom formule -OR73, pri čemu je R73 atom vodonika, alkil, fluoroalkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika ili R<59>, (I) grupom formule -SR<74>, pri čemu je R<74>atom vodonika, alkil, fluoroalkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika ili R<59>, 0) -CN, (K) nitro ili (L) halogenom; R<5>je Cl ili trifluorometil; Z je »CfJR6)-, pri čemu je R<6>atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda, metil ili trifluorometil; i R<7>je atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda, metil, -CN, nitro ili trifluorometil, uz uslov da kada je Z jednako =C(H)- onda je R<7>hlor, trifluorometil, -CN ili nitro; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Jedinjenja formule I prema zahtevu 1, pri čemu: A<1>je-N-ili-C(H)-; A<2>je =N-, =C(H)- ili =C(R')-, pri čemu je R' halogen, -CN, -0 alkil, -C02alkil ili -S02alkil, pri čemu pomenuti alkil radikali imaju od 1 do 3 atoma ugljenika; D je =N-, -CCR<1>)-, =C(H)-, =C(S02R1)-,=C(S(0)R<1>)-, »CCCCOR1)-=C(C(0)H)-, =C(SR<la>)-, =C(ORla)-ili =C(NHRla)-, pri čemu je R<1>izabrano iz klase koja se sastoji od: (A) -R<100a>kojij<e:>razgranati ili normalni alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, alkenil sa 2 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil ili cikloalkenil sa 3 do 6 atoma ugljenika, u kojoj alkil, alkenil, cikloalkil ili cikloalkenil grupi su jedan ili više atoma vodonika eventualno i nezavisno zamenjeni sa: (i) halogenom, 00 okso, (iii) arilom ili heteroarilom koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila, indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzo[b]tiofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila, ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika pomenute aril ili heteroaril grupe eventualno i nezavisno zamenjeni sa: (a) alkilom sa 1 do 3 atoma ugljenika, (b) -COOH, (c) -S02OH, (d) -PO(OH)2, (e) grupom formule -COOR<8>, pri čemu je R<8>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika, (f) grupom formule -NR<9>R10, pri čemu su R<9>iR10svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili pri čemu R<9>i R<10>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten, (g) grupom formule -CONRnR12, pri čemu su R<11>i R12svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili pri čemu R<11>i R<12>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterocikEčni prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -O-, -S-, S(0)-, SO2-, -NH- ili -NMe-, (h) grupom formule -OR<13>, pri čemu je R<13>atom vodonika ili alkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika, (i) grupom formule -SR<14>, pri čemu je R<14>atom vodonika ili alkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika, (j) -CN ili (k) amidino grupom formule pri čemu su R<15>, R<16>iR17svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i pri čemu dva od pomenutih R<15>,R16 iR<17>dodatno mogu da obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom, odnosno atomima azota između njih obrazuju heterociklični prsten, (1) halogenom, (m) grupom formule -NHCONH alkil, pri čemu alkil radikal sadrži 1 do 3 atoma ugljenika, (n) grupom formule -NHCOO alkil, pri čemu alkil radikal sadrži 1 do 3 atoma ugljenika, Crv) grupom formule -COOR<18>, pri čemu je R<18>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika, (v) -CN, (vi) grupom formule -CONR19R20, pri čemu suR19iR20svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili pri čemu R<19>i R<20>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0-, -S-, S(0)-, SO2-, -NH-, ili - NMe-, (vii) grupom formule -OR<21>, pri čemu je R<21>atom vodonika ili normalna ili razgranata alkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil ili acil grupe eventualno zamenjeni sa grupom koja je nezavisno izabrana iz klase koja se sastoji od -OH, -O alkila (pri čemu alkil radikal ima 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe i -NMe2, (viii) grupom formule -SR22, pri čemu je R<22>atom vodonika ili alkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil ili acil grupe eventualno zamenjen sa grupom koja je nezavisno izabrana iz klase koja se sastoji od -OH, -0 alkila (pri čemu alkil radikal ima 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe i -NMe2, (ix) grupom formule -NR23R24, pri čemu su R23 iR24 svaki nezavisno, (a) atom vodonika, (b) normalni ili razgranati alkil ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil ili acil grupe eventualno zamenjen sa grupom koja je nezavisno izabrana iz klase koja se sastoji od -OH, -0 alkila (pri čemu alkil radikal ima 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe i -NMe2, (c) grupa formule -(CH2)mC00H, pri čemu je m jednako 0,1 ili 2, (d) grupa formule -(CH^nCOOR<25>, pri čemu je n jednako 0,1 ili 2 i pri čemu je R<25>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili (e) grupa formule -(CH2)nCONHR25, pri čemu je n jednako 0, 1 ili 2 i pri čemu je R<25>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, (x) kvaternarnom grupom formule pri čemu suR26,R27 i R<28>svaki nezavisno razgranata ili normalna alkil grupa sa 1 đo 7 atoma ugljenika i Q"je farmaceutski prihvatljiv suprotni jon, (xi) zasićenom ili delimično nezasićenom heterocikličnom grupom koja se sastoji od 3 do 7 atoma u prstenu izabranih između N, O, C i S, koja sadrži imidazolinil, imidazoliđinil, pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, azepinil, tetrahidropiranil, tetrahiđrofuranil, benzodioksolil, tetrahidrotiofenil i sulfolanil, ali nije ograničena na njih, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno mono- ili polisupsittuisana sa okso i (xii) cikloalkil grupom sa 3 do 7 atoma ugljenika, (B) grupe razgranate ili normalne karbonske kiseline sa 3 do 6 atoma ugljenika, (C) grupe razgranate ili normalne fosfonske kiseline sa 2 do 6 atoma ugljenika, OD) grupe razgranate ili normalne sulfonske kiseline sa 2 do 6 atoma ugljenika, (E) amidino grupe formule pri čemu je r jednako 2, 3, 4, 5 ili 6 i R29, R<30>i R<31>susvaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i pri čemu dva od pomenutihR29,R30 iR3<1>dodamo mogu da obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom, odnosno atomima azota između njih obrazuju heterociklični prsten, (F) guanidino grupe formule pri čemu je s jednako2,3, 4, 5 ili 6 i R<32>,R33,R34 iR35su svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i pri čemu dva od pomenutihR32, R33,R34i R<35>dodatao mogu da obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom, odnosno atomima azota između njih obrazuju heterociklični prsten, (G) arila ili heteroarila koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila, indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzo[b]tiofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila, ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i Mnazolinila, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute aril ili heteroaril grupe eventualno i nezavisno zamenjen sa: G) alkilom sa 1 do 3 atoma ugljenika, (ii) -COOH, (iii) -S02OH, <jv) -PO(OH)2, (v) grupom formule -COOR<36>, pri čemu je R<36>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika, (vi) grupom formule -NR37R38, pri čemu suR37 i R<38>svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili pri čemu R<37>i R<38>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota atoma izabranih između N, 0, C i S, koje sadrže imidazolinil, imidazolidinil, pirolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, azepinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, benzodioksolil, tetrahidrotiofenil i sulfolanil, ali nisu ograničene na njih, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno mono- ili polisupsittuisana sa radikalima koji su nezavisno izabrani iz klase koja se sastoji od: (i) okso, (ii) -OR101, pri čemu je R101: (a) atom vodonika, (b) alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je bilo koji atom vodonika pomenute alkil grupe eventualno zamenjen sa -OH, -OR<110>, (pri čemu je R<110>alkil radikal sa 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe ili -NMe2, (c) acil sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je bilo koji atom vodonika pomenute acil grupe eventualno zamenjen sa -OH, -OR<111>, (pri čemu je Rm alkil radikal sa 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe ili -NMe2, (d) -CONR102R10<3>, pri čemu suR102 i R<103>svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili pri čemu R102 i R103obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0-, -S-, S(0)-, SO?, -NH- ili -NMe- ili (e) -COOR10<4>, pri čemu je R<104>alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, (iii) -CONR105R10<6>, pri čemu suR105 i R<106>svaki nezavisno: (a) atom vodonika, (b) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma, (c) benzoil, (d) benzil ili (e) fenil, pri čemu je pomenuti fenilni prsten eventualno mono- ili polisupstituisan sa -OR112, pri čemu jeR11<2>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, ili pri čemuR105 iR10<6>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0-, -S-, S(0)-, SO2-, -NH- ili -NMe-, (iv) -COOR107, pri čemu jeR10<7>atom vodonika ili normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, (v) normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 7 atoma ugljenika, alkenil ili alkinil sa 2 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil, alkenil, alkinil ili cikloalkil grupe eventualno zamenjen sa radikalom koji je nezavisno izabran iz klase koja se sastoji od: (a) okso, (b) -OH, (c) -OR113, pri čemu jeR11<3>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -C02H i (i) -C02R114, pri čemu je R<114>alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, (vi) acila sa 1 do 7 atoma ugljenika, koji može biti normalan, razgranat ili cikličan i pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute acil grupe eventualno zamenjen sa radikalom koji je nezavisno izabran iz klase koja se sastoji od: (a) -OH, (b) -OR115, pri čemu je R<115>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) okso, (li) -C02R116, pri čemu jeR11<6>alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika, 0) -CN, (j) atoma halogena, (k) heterocikličnih grupa koje su izabrane iz klase koja se sastoji od imidazolinila, imidazolidinila, pirolinila, piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, azepinila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, benzodioksolila, tetrahidrotiofenila i sulfolanila, (1) arila ili heteroarila koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila, indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzo[b]tiofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila, ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila, (vii) -SO2R10<S>, pri čemu jeR108:(a) aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila, indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzo[b]tiofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila, ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila, pri Čemu je pomenuti aril ili heteroaril radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR11<7>(pri čemu jeR11<7>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (b) heterociklična grupa koja je izabrana iz klase koja se sastoji od imidazolinila, imidazolidinila, pirolinila, piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, azepinila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, benzodioksolila, tetrahidrotiofenila i sulfolanila, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno supstituisana sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR118 (pri čemu je R<118>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika) ili (c) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma, pri čemu je pomenuti alkil radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR119 (pri čemu je R119vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (viri) -COR109, pri čemu je R109: (a) aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila, indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzo[b]tiofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila, ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila, pri čemu je pomenuti aril ili heteroaril radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR120 (pri čemu jeR12<0>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (b) heterociklična grupa koja je izabrana iz klase koja se sastoji od imidazolinila, imidazolidinila, pirolinila, piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, azepinila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, benzodioksolila, tetrahidrotiofenila i sulfolanila, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno supstituisana sa jednim ili više atoma halogena, normalnim ili razgranatim alkilom sa 1 do 6 atoma ugljenika ili -OR<121>(pri čemu je R<121>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika) ili (c) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma, pri čemu je pomenuti alkil radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR122 (pri čemu jeR12<2>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), Cix) -CHO, (x) atoma halogena i (vi) arila ili heteroarila koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila, indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzo[b]tiofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila, ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila, 0) atoma halogena i (K) -CN i pri čemu je R<la>jednako R100a; X je atom kiseonika ili sumpora; ?U?UVJJ R<3>je: (A) atom vodonika ili (B) razgranati ili normalni alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika, pri čemu je pomenuta alkil ili cikloalkil grupa eventualno supstituisana sa: (i) grupom formule -OR<48>, pri čemu je R<18>atom vodonika ili alkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika ili (iii) grupom formule -NR49R<50>, pri čemu suR49 i R<50>svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 2 atoma ugljenika ili acil sa 1 do 2 atoma ugljenika; R<4>je grupa formule -CH2R<55>, pri čemu R<55>je: aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila, indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzo[b]tiofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila, ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute aril ili heteroaril grupe eventuabo i nezavisno zamenjen sa: (A) R<59a>, koji je aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila, indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzo[b]tiofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila, ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute aril ili heteroaril grupe eventualno i nezavisno zamenjen sa: (i) razgranatim ili normalnim alkilom sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkilom sa 3 do 6 atoma ugljenika, koja alkil ili cikloalkil grupa je eventualno mono- ili polisupstituisana sa halogenom ili okso, (ii) grupom formule -COOR<60>, pri čemu je R<60>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika, (iii) grupom formule -NR61R62, pri čemu suR61 iR6<2>svaki nezavisno atom vodonika, alkil ili fluoroalkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili pri čemu R<61>i R<62>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten, (iv) grupom formule -CONR63R64, pri čemu su R<63>i R64 svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili pri čemu R63 i R<64>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten, (v) grupom formule -OR<65>, pri čemu je R<65>atom vodonika ili alkil, fluoroalkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika, (vi) grupom formule -SR<66>, pri čemu je R<66>atom vodonika ili alkil, fluroalkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika, (vii) -CN, (viii) nitro ili (ix) halogenom, (B) metilom, koji je eventualno mono- ili polisupstituisan sa atomima fluora i koji je eventualno dodatno monosupstituisan sa R<59a>, ?u?uv? (C) razgranatim ili normalnim alkilom sa 2 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkilom sa 3 do 6 atoma ugljenika, koja alkil ili cikloalkil grupa je eventualno mono- ili polisupsittuisana sa halogenom ili okso, (D) grupom formule -COOR<67>, pri čemu je R<67>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika, (E) grupom formule -NR^R<69>, pri čemu su R<68>i R<69>svaki nezavisno atom vodonika, alkil ili fluoroalkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili pri čemu R<68>i R<69>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu jedan od pomenutihR68 i R69dodatno može biti grupa R59a, (F) grupom formule -CONR70R71, pri čemu suR70 i R71svaki nezavisno atom vodonika, alkil ili fluoroalkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili pri čemu R<70>i R<71>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu jedan od pomenutih R<70>i R<71>dodamo može biti grupa R<59a>, (G) grupom formule -COR72, pri čemu jeR7<2>atom vodonika, normalni ili razgranati alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika, cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika iliR59a, (H) grupom -OR<73>, pri čemu je R<73>atom vodonika, alkil, fluoroalkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika iliR59a, (I) grupom formule -SR<74>, pri čemu je R<74>atom vodonika, alkil, fluoroalkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika iliR59a, G) -CN, (K) nitro ili (L) halogenom; R<5>je Cl ili trifluorometil; Z je =C(R<6>)-, pri čemu je R<6>atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda, metil ili trifluorometil; i R<7>je atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda, metil, -CN, nitro ili trifluorometil, uz uslov da kada je Z jednako =C(H)-, onda je R<7>hlor, trifluorometil, -CN ili nitro; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
3. Jedinjenja formule I prema zahtevu 1, pri čemu: A<1>je=N-ili=C(H)-; A<2>je=N-ili=C(H)-;D je -N-. =C(R<1>)-, -C(H)-, -CCSOaR<1>)-, -C(C(0)H)- ili =0(0(0)^)-, pri čemu je R<1>izabrano iz klase koja se sastoji od: (A) -R<100b>,kojije<:>razgranati ili normalni alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, alkenil sa 2 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil ili cikloalkenil sa 3 do 6 atoma ugljenika, u kojoj alkil, alkenil, cikloalkil ili cikloalkenil grupi su jedan ili više atoma vodonika eventualno i nezavisno zamenjeni sa: (i) okso, (ii) fenilom, pri čemu je jedan atom vodonika pomenute fenil grupe eventualno zamenjen sa: (a) alkilom sa 1 do 3 atoma ugljenika, (b) -COOH, (c) -S02OH, (d) -PO(OH)2, (e) grupom formule -COOR<8>, pri čemu je R<8>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika, (f) grupom formule -NR<9>R1<0>, pri čemu suR9 i R<10>svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili pri čemu R<9>i R<10>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten, (g) grupom formule -CONR<n>R12, pri čemu su R11 i R12svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili pri čemu R<11>i R<12>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0-, -NH-ili-NMe-, (h) grupom formule -OR<13>, pri čemu je R<13>atom vodonika ili alkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika, (i) grupom -SR<14>, pri čemu je R<14>atom vodonika ili alkil ili acil grupa sa 1 d o 7 atoma ugljenika, 0) -CN ili (k) amidino grupom formule pri čemu suR15,R16i R<17>svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i pri čemu dva od pomenutihR15,R16 iR<17>dodamo mogu da obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom, odnosno atomima azota između njih obrazuju heterociklični prsten, (1) grupom formule -NHCONH alkil, pri čemu alkil radikal sadrži 1 do 3 atoma ugljenika, (m) grupom formule -NHCOO alkil, pri čemu alkil radikal sadrži 1 do 3 atoma ugljenika, (iii) grupom formule -COOR<18>, pri čemu je R<18>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika, (iv) grupom formule -CONR19R20, pri čemu su R<19>iR20 svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili pri čemu R<19>i R<20>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0-, -NH- ili -NMe-, (v) grupom formule -OR<21>, pri čemu je R<21>atom vodonika ili normalna ili razgranata alkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil ili acil grupe eventualno zamenjeni sa grupom koja je nezavisno izabrana iz klase koja se sastoji od -OH, -O alkila (pri čemu alkil radikal sadrži 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe i -NMe2, (vi) grupom formule -NR<23>R<24>, pri čemu su R23 i R24svaki nezavisno, (a) atom vodonika, (b) normalni ili razgranati alkil ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil ili acil grupe eventualno zamenjeni sa grupom koja je nezavisno izabrana iz klase koja se sastoji od -OH, -0 alkila (pri čemu alkil radikal ima 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe i -NMe2, (c) grupa formule -(CH2)mCOOH, pri čemu je m jednako 0,1 ili 2, (d) grupa formule -(CH2)nCOOR<25>, pri čemu je n jednako 0,1 ili 2 i pri čemu je R<25>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, ili (e) grupa formule -(CH2)nCONHR<25>, pri čemu je n jednako 0, 1 ili 2 i pri čemu je R<25>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, (vii) kvaternarnom grupom formule pri čemu suR26,R27 i R<28>svaki nezavisno razgranata ili normalna alkil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika i Q"je farmaceutski prihvatljiv suprotni jon ili (viii) cikloalkil grupom sa 3 do 7 atoma ugljenika, (B) grupe razgranate ili normalne karbonske kiseline sa 3 do 6 atoma ugljenika, (C) grupe razgranate ili normalne fosfonske kiseline sa 2 do 6 atoma ugljenika, (D) grupe razgranate ili normalne sulfonske kiseline sa 2 do 6 atoma ugljenika, (E) amidino grupe formule pri čemu je r jednako 2, 3, 4, 5 ili 6 iR29, R<30>iR3<1>su svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i pri čemu dva od pomenutih R<29>, R<30>i R<31>dodatno mogu da obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom, odnosno atomima azota između njih obrazuju heterociklični prsten, (F) guanidino grupe formule pri čemu je s jednako 2, 3, 4, 5 ili 6 iR32,R3<3>, R<34>i R<35>su svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i pri čemu dva od pomenutihR32,R33,R<34>i R<35>dodamo mogu da obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom, odnosno atomima azota obrazuju heterociklični prsten, (G) fenila, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika pomenute fenil grupe eventualno i nezavisno zamenjeni sa: (i) alkilom sa 1 do 3 atoma ugljenika, (ii) -COOH, (iii) -S02OH, (iv) -PO(OH)2, (v) grupom formule -COOR<36>, pri čemu je R<36>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika, (vi) grupom formule -NR37R3<8>, pri čemu suR37 iR3<8>svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili pri čemu R<37>i R<38>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten, (vii) grupom formule -CONR39R40, pri čemu su R39 i R<40>svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili pri čemu R<39>i R<40>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0-, -NH- ili -NMe-, (viii) grupom formule -OR<41>, pri čemu je R<41>atom vodonika ili alkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika, (ix) grupom formule -SR<42>, pri čemu je R<42>atom vodonika ili alkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika, (x) -CN ili (xi) amidino grupom formule pri čemu suR43,R<44>i R<45>svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i pri čemu dva od pomenutihR43, R44 i R<4>5 dodatno mogu da obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom, odnosno atomima azota između njih obrazuju heterociklični prsten, (H) grupa formule -NR46R47, pri čemu su R4S i R<47>svaki nezavisno atom vodonika, fenil koji je eventualno mono- ili polisupstituisan sa halogenom ili R<100b>, pri čemu je R<100b>ranije definisan, (I) zasićenih ili nezasićenih heterocikličnih grupa koje su izabrane iz klase koja se sastoji od imidazolinila, imidazolidinila, pirolinila, piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, azepinila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, benzodioksolila, tetrahidrotiofenila i sulfolanila, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno mono- ili polisupsittuisana sa radikalima koji su nezavisno izabrani iz klase koja se sastoji od: (i) okso, (ii) -OR101, pri čemu je R101: (a) atom vodonika, (b) alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je bilo koji atom vodonika pomenute alkil grupe eventualno zamenjen sa -OH, -OR<110>(pri čemu je R110 je alkil radikal sa 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe ili -NMe2, (c) acil sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je bilo koji atom vodonika pomenute acil grupe eventualno zamenjen sa -OH, -OR<111>(pri čemujeRm alkil radikal sa 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe ili -NMe2, (d) -CONR102R10<3>, pri čemu suR102 i R<103>svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili pri čemuR102i R103obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0-, -NH- ili -NMe- ili (e) -COOR104, pri čemu je R<104>alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, (iii) -CONR105R10<6>, pri čemu suR105 i R<106>svaki nezavisno: (a) atom vodonika, (b) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, (c) benzoil, (d) benzil ili (e) fenil, pri čemu je pomenuti fenilni prsten eventualno mono- ili polisupstituisan sa -OR112, pri čemu je R<112>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, ili pri čemuR105 i R106 obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0-, -NH- ili -NMe-, (iv) -COOR107, pri čemu je R<107>atom vodonika ili normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, (v) normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 7 atoma ugljenika, alkenila ili alkinila sa 2 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkila sa 3 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil, alkenil, alkinil ili cikloalkil grupe eventualno zamenjen sa radikalom koji je nezavisno izabran iz klase koja se sastoji od: (a) okso, (b) -OH, (c) -OR113, pri čemu jeR11<3>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -C02Hi (i) -C02R114, pri čemu je R<114>alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, (vi) acila sa 1 do 7 atoma ugljenika, koji može biti normalan, razgranat ili cikličan i pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute acil grupe eventualno zamenjen sa radikalom koji je nezavisno izabran iz klase koja se sastoji od: (a) -OH, (b) -OR115, pri čemu jeR11<5>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) okso, (h) -C02R'1<S>, pri čemu je R<116>alkil sa 1 cio 3 atoma ugljenika, 0) -CN, (j) atoma halogena, (k) heterocikličnih grupa koje su izabrane iz klase koja se sastoji od imidazolinila, imidazolidinila, pirolinila, piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, azepinila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, benzodioksolila, tetrahidrotiofenila i sulfolanila, (1) arila ili heteroarila koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila, indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[bjfuranila, benzo[b]tiofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila, ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila, (vii) -SO2R10S, pri čemu jeR108:(a) aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila, indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila,triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzo[b]tjofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila, ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila, pri čemu je pomenuti aril ili heteroaril radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR117 (pri čemu jeR<117>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (b) heterociklična grupa koja je izabrana iz klase koja se sastoji od imidazolinila, imidazolidinila, pirolinila, piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, azepinila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, benzodioksolila, tetrahidrotiofenila i sulfolanila, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno supstituisana sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR118 (pri čemu jeR11<8>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika) ili (c) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma, pri čemu je pomenuti alkil radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR119 (pri čemu jeR11<9>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (viii) -COR<109>, pri čemu je R109:(a) aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila, indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzo[b]furanila, benzo[b]tiofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila, ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila, pri čemu je pomenuti aril ili heteroaril radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR<120>(pri čemu je R<120>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (b) heterociklična grupa koja je izabrana iz klase koja se sastoji od imidazolinila, imidazolidinila, pirolinila, piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, azepinila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, benzodioksolila, tetrahidrotiofenila i sulfolanila, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno supstituisana sa jednim ili više atoma halogena, normalnim ili razgranatim alkilom sa .1 do 6 atoma ugljenika ili -OR<121>(pri čemu je R<121>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika) ili (c) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma, pri čemu je pomenuti alkil radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR122 (pri čemu jeR12<2>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (ix) -CHO, (x) atoma halogena i (xi) arila ili heteroarila koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, naftila, indolila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila, imidazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, izoindolila, benzofbjfuranila, benzo[b]itofenila, indazolila, benztiazolila, benzimidazolila, hinolinila, izohinolinila, purinila, hinolizinila, kinolinila, ftalaninila, hinoksalinila, naftiridinila, pteridinila i kinazolinila, 0) atomima halogena i (K) -CN; X je atom kiseonika; R<3>je razgranati ili normalni alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika; R<4>je grupa formule -CH2R<55>, pri čemu R<55>je: aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, piridila i pirimidinila, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute aril ili heteroaril grupe eventualno i nezavisno zamenjen sa: (A) R<59b>, koji je aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila i tiazolila, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute aril ili heteroaril grupe eventualno zamenjen sa: (i) razgranatim ili normalnim alkilom sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkilom sa 3 do 6 atoma ugljenika, koja alkil ili cikloalkil grupa je eventualno mono- ili polisupstituisana sa halogenom ili okso, (ii) -CN, (iii) nitro ili (iv) halogenom, (B) metilom, koji je eventualno trosupstituisan sa atomima fluora ili je eventualno monosupstituisan saR59<b>, (C) razgranatim ili normalnim alkilom sa 2 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkilom sa 3 do 6 atoma ugljenika, koja alkil ili cikloalkil grupa je eventualno monosupsittuisana sa halogenom ili okso, (D) grupom formule -COOR<67>, pri čemu je R<67>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika, (E) grupom formule -COR<72>, pri čemu je R<72>atom vodonika, normalni ili razgranati alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika, cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika ili R59b, (F) grupom formule -OR<73>, pri čemu je R<73>atom vodonika, alkil, fluoroalkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika iliR59<b>, (G) -CN, (H) nitro ili (I) halogenom; R<5>je Cl; Z je=C(H)-;i R<7>je Cl; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
4. Jedinjenja formule I prema zahtevu 1, pri čemu: A<1>je -N-; A<2>je-C(H)-; D je -CCR<1>)-, -C(H)-, =C(S02R<1>)-, -C(C(0)H)- ili -CfCOR<1>)-, pri čemu je R<1>izabrano iz klase koja se sastoji od: (A) -R<100c>,kojije<:>razgranati ili normalni alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, alkenil sa 2 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil ili cikloalkenil sa 3 do 6 atoma ugljenika, u kojoj alkil, alkenil, cikloalkil ili cikloalkenil grupi su jedan ili više atoma vodonika eventualno i nezavisno zamenjeni sa: (i) okso, (ii) fenilom, pri čemu je jedan atom vodonika pomenute fenil grupe eventualno zamenjen sa: (a) alkilom sa 1 do 3 atoma ugljenika, (b) -COOH, (c) -S02OH, (d) -PO(OH)2, (e) grupom formule -COOR<8>, pri čemu je R<8>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika, (f) grupom formule -NR9R<10>, pri čemu suR<9>i R<10>svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili pri čemu R<9>i R<10>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten, (g) grupom formule -CONR11R12, pri čemu su R<n>iR12svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili pri čemu R<11>i R<12>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0-, -NH-ili-NMe-, (h) grupom formule -OR<13>, pri čemu je R<13>atom vodonika ili alkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika, (i) grupom -SR<14>, pri čemu je R<14>atom vodonika ili alkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika, G) -CN ili (k) amidino grupom formule pri čemu suR15,R16 i R<17>svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i pri čemu dva od pomenutihR15,R16 iR1<7>dodamo mogu da obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma koji zajedno sa atomom, odnosno atomima azota između njih obrazuju heterociklični prsten, 0) grupom formule -NHCONH alkil, pri čemu alkil radikal sadrži 1 do 3 atoma ugljenika, (m) grupom formule -NHCOO alkil, pri čemu alkil radikal sadrži 1 do 3 atoma ugljenika, (iii) grupom formule -COOR<18>, pri čemu je R<18>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika, (iv) grupom formule -CONR19R20, pri čemu suR19 iR2<0>svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili pri čemu R<19>i R<20>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -O-, -NH- ili -NMe-, (v) grupom formule -OR<21>, pri čemu je R<21>atom vodonika ili normalna ili razgranata alkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil ili acil grupe eventualno zamenjeni sa grupom koja je nezavisno izabrana iz klase koja se sastoji od -OH, -0 alkila (pri čemu alkil radikal sadrži 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe i -NMe2, (vi) grupom formule -NR23R2<4>, pri čemu suR23 iR<24>svaki nezavisno, (a) atom vodonika, (b) normalni ili razgranati alkil ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil ili acil grupe eventualno zamenjeni sa grupom koja je nezavisno izabrana iz klase koja se sastoji od -OH, -0 alkila (pri čemu alkil radikal ima 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe i -NMe2, (c) grupa formule -(CH2)mCOOH, pri čemu je m jednako 0,1 ili 2, (d) grupa formule -(CH2)nCOOR<25>, pri čemu je n jednako 0,1 ili 2 i pri čemu je R<25>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 6 atoma ugljenik ili (e) grupa formule -(CH2)nCONHR25, pri čemu je n jednako 0, 1 ili 2 i pri čemu je R<25>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, (vii) kvaternarnom grupom formule pri čemu suR26, R27 i R<28>svaki nezavisno razgranata ili normalna alkil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika i Q"je farmaceutski prihvatljiv suprotni jon ili (viii) cikloalkil grupom sa 3 do 7 atoma ugljenika, (B) grupe razgranate ili normalne karbonske kiseline sa 3 do 6 atoma ugljenika, (C) grupe razgranate ili normalne fosfonske kiseline sa 2 do 6 atoma ugljenika, (D) grupe razgranate ili normalne sulfonske kiseline sa 2 do 6 atoma ugljenika, (E) amidino grupe formule pri čemu je r jednako 2, 3, 4, 5 ili 6 iR29,R30iR31su svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i pri čemu dva od pomenutih R<29>, R<30>i R<31>dodatno mogu da obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom, odnosno atomima azota između njih obrazuju heterociklični prsten, (F) guanidino grupe formule pri čemu jes jednako 2, 3, 4, 5 ili 6 i R<32>, R<33>,R34 i R35su svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 đo 3 atoma ugljenika i pri čemu dva od pomenutih R<32>, R<33>, R<34>i R<35>dodamo mogu da obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom, odnosno atomima azota između njih heterociklični prsten, (G) fenila, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika pomenute fenil grupe eventualno i nezavisno zamenjeni sa: (i) alkilom sa 1 do 3 atoma ugljenika, (ii) -COOH, (iii) -S02OH, (iv) -PO(OH)2, (v) grupom formule -COOR<36>, pri čemu je R<36>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika, (vi) grupom formule -NR37R3<8>, pri čemu su R37 i R<38>svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili pri čemu R<37>i R138obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten, (vii) grupom formule -CONR39R40, pri čemu su R<39>iR4<0>svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili pri čemu R<39>i R<40>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten, i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0, -NH ili -NMe, (viii) grupom formule -OR<41>, pri čemu je R<41>atom vodonika ili alkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika, (ix) grupom formule -SR<42>, pri čemu je R<42>atom vodonika ili alkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika, (x) -CN ili (xi) amidino grupom formule pri čemu suR43,R44 iR<45>svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i pri čemuR43,R44iR45 dodamo mogu da obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom, odnosno atomima azota između njih obrazuju heterociklični prsten, (H) grupe formule -NR46R47, pri čemu suR46i R47svaki nezavisno atom vodonika, fenil koji je eventualno mono- ili polisupstituisan sa halogenom ili R100c, pri čemu je R100cranije definisan, (I) zasićenih ili nezasićenih heterocikličnih grupa koje su izabrane iz klase koja se sastoji od pirolinila, piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila i tiomorfolinila, pri čemu su pomenute heterociklične grupe eventualno mono- ili polisupstituisane sa radikalima koji su nezavisno izabrani iz klase koja se sastoji od: (i) okso, (ii) -OR101, pri čemu je R101: (a) atom vodonika, (b) alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je bilo koji atom vodonika pomenute alkil grupe eventualno zamenjen sa -OH, -OR<110>(pri čemu je R<110>je alkil radikal sa 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe ili -NMe2, (c) acil sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je bilo koji atom vodonika pomenute acil grupe eventualno zamenjen sa -OH, -OR<111>(pri čemu je R<111>alkil radikal sa 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe ili -NMe2, (d) -CONR102R10<3>, pri čemu suR102 i R<103>svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili pri čemu R102i R103obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -O-, -NH- ili -NMe- ili (e) -COOR10<4>, pri čemu je R<104>alkil sa 1 do 7 atoma, (iii) -CONR<105>R<106>, pri čemu suR10<5>i R<106>svaki nezavisno: (a) atom vodonika, (b) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, (c) benzoil, (d) benzil, ili (e) fenil, pri čemu je pomenuti fenilni prsten eventualno mono- ili polisupstituisan sa -OR112, pri čemu jeR11<2>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, ili pri čemuR105 i R<106>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0-, -NH- ili -NMe-, (iv) -COOR107, pri čemu jeR10<7>atom vodonika ili normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, (v) normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 7 atoma ugljenika, alkenila ili alkinila sa 2 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkila sa 3 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil, alkenil, alkinil ili cikloalkil grupe eventualno zamenjen sa radikalom koji je nezavisno izabran iz klase koja se sastoji od: (a) okso, (b) -OH, (c) -OR113, pri čemu je R<113>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -C02Hi (i) -C02R114, pri čemu je R<114>alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, (vi) acila sa 1 do 7 atoma ugljenika, koji može biti normalan, razgranat ili cikličan i pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute acil grupe eventualno zamenjen sa radikalom koji je nezavisno izabran iz klase koja se sastoji od: (a) -OH, (b) -OR11<5>, pri čemu je R<115>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) okso, (h) -C02R116, pri čemu je R<116>alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika, (i) -CN, (j) atoma halogena, (k) heterocikličnih grupa koje su izabrane iz klase koja se sastoji od piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila i tiomorfolinila i (1) arila ili heteroarila koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila i oksazolila, (vii) -S02R108, pri čemu jeR108:(a) aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila i pirazolila, pri čemu je pomenuti aril ili heteroaril radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR11<7>(pri čemu jeR11<7>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (b) heterociklična grupa koja je izabrana iz ldase koja se sastoji od piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila i tiomorfolinila, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno supstituisana sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR11<8>(pri čemu je R<118>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika) ili (c) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma, pri čemu je pomenuti alkil radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR119 (pri čemu je R<119>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (viii) -COR<109>, pri čemu je R109:(a) aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila i pirazolila, pri čemu je pomenuti aril ili heteroaril radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR<120>(pri čemu jeR12<0>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (b) heterociklična grupa koja je izabrana iz klase koja se sastoji od piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila i tiomorfolinila, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno supstituisana jednim ili više atoma halogena, normalnim ili razgranatim alkilom sa 1 do 6 atoma ugljenika ili -OR<121>(pri čemu je R121vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika) ili (c) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma, pri čemu je pomenuti alkil radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR12<2>(pri čemu jeR12<2>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (ix) -CHO, (x) atoma halogena i (xi) arila ili heteroarila koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila i imidazolila, G) atoma halogena i 00 -CN; X je atom kiseonika; R<3>je razgranati ili normalni alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika; R" je grupa formule -CH2R00, pri čemu R<55>je: fenil, koji je na poziciji 4 eventualno zamenjen sa: (A) R<59c>, koji je aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, tiofenila, piridila, pirimidinila i furila, pri čemu je jedan atom vodonika pomenute aril ili heteroaril grupe eventualno zamenjen sa: (i) razgranatim ili normalnim alkilom sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkilom sa 3 do 6 atoma ugljenika, koja alkil ili cikloalkil grupa je eventualno mono- ili polisupstituisana sa halogenom ili okso, (ii) -CN, (iii) nitro ili (iv) halogenom, (B) metilom, (C) razgranatim ili normalnim alkilom sa 2 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkilom sa 3 do 6 atoma ugljenika, koja alkil ili cikloalkil grupa je eventualno mono- ili polisupstituisana sa halogenom ili okso, (D) grupom formule -COOR<67>, pri čemu je R<67>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika, (E) grupom formule -COR<72>, pri čemu je R<72>atom vodonika, normalni ili razgranati alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika, (F) grupom -OR<73>, pri čemu je R<73>atom vodonika, alkil, fluoroalkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika, (G) -CN, (H) nitro ili (I) halogenom; R<5>je Cl; Z je-C(H)-;i R<7>je Cl; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
5. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1, pri čemu: A<1>je -N-; A<2>je=C(H)-; D je =C (H)-, =C (SO2R1)-, ili -C(C (O)R1)-, pri čemu je R<1>izabrano iz klase koja se sastoji od: (A) -R<100d>,kojije<:>razgranati ili normalni alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, alkenil sa 2 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil ili cikloalkenil sa 3 do 6 atoma ugljenika, u kojoj alkil, alkenil, cikloalkil ili cikloalkenil grupi su jedan ili više atoma vodonika eventualno i nezavisno zamenjeni sa: (i) okso, (ii) grupom formule -COOR<18>, pri čemu je R<18>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika, (iii) grupom formule -CONR19R20, pri čemu su R<19>iR20 svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili pri čemu R<19>i R<20>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -O-, -NH- ili -NMe-, (iv) grupom formule -OR<21>, pri čemu je R<21>atom vodonika ili normalna ili razgranata alkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil ili acil grupe eventualno zamenjeni sa grupom koja je nezavisno izabrana iz klase koja se sastoji od -OH, -0 alkila (pri čemu alkil radikal sadrži 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe i -NMe2, (v) grupom formule -NR23R24, pri čemu su R23 i R24 svaki nezavisno, (a) atom vodonika, (b) normalni ili razgranah alkil ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil ili acil grupe eventualno zamenjeni sa grupom koja je nezavisno izabrana iz klase koja se sastoji od -OH, -O alkila (pri čemu alkil radikal ima 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe i -NMe2, (c) grupa formule-(CH2)mCOOH, pri čemu je m jednako 0,1 ili 2, (d) grupa formule -(CH2)nCOOR<25>, pri čemu je n jednako 0,1 ili 2 i pri čemu je R<25>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili (e) grupa formule -(CH2)nCONHR<25>, pri čemu je n jednako 0, 1 ili 2 i pri čemu je R<25>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, (vi) kvaternarnom grupom formule pri čemu su R<2>6,R27 i R<28>svaki nezavisno razgranata ili normalna alkil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika i Q" je farmaceutski prihvatljiv suprotni jon ili (vii) cikloalkil grupom sa 3 do 7 atoma ugljenika, (B) grupe razgranate ili normalne karbonske kiseline sa 3 do 6 atoma ugljenika, (C) grupe razgranate ili normalne fosfonske kiseline sa 2 do 6 atoma ugljenika, (D) grupe razgranate ili normalne sulfonske kiseline sa 2 do 6 atoma ugljenika, (E) amidino grupe formule pri čemu je r jednako 2, 3, 4, 5 ili 6 iR29, R<30>i R<31>su svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i pri čemu dva od pomenutih R<29>, R30 i R<31>dodatno mogu da obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom, odnosno atomima azota između njih obrazuju heterociklični prsten, (F) guanidino grupe formule pri čemu je s jednako 2, 3, 4, 5 ili 6 iR32,R33,R3<4>iR3<5>su svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika i pri čemu dva od pomenutih R<32>,R33,R34 i R<35>dodatno mogu da obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom, odnosno atomima azota između njih obrazuju heterociklični prsten, (G) grupe formule -NR46R4<7>, pri čemu suR46 iR<47>svaki nezavisno atom vodonika, fenil koji je eventualno monosupstituisan sa halogenom ili R<100d>, pri čemu je R<1O0đ>ranije definisan, (H) zasićenih ili nezasićenih heterocikličnih grupa koje su izabrane iz klase koja se sastoji od pirolinila, piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila i tiomorfolinila, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno mono- ili polisupstituisana sa radikalima koji su nezavisno izabrani iz klase koja se sastoji od: (i) okso, (ii) -OR101, pri čemu je R101: (a) atom vodonika, (b) alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je bilo koji atom vodonika pomenute alkil grupe zamenjen sa -OH, -OR110(pri čemu je R<110>je alkil radikal sa 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe ili -NMe2, (c) acil sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je bilo koji atom vodonika pomenute acil grupe eventualno zamenjen sa -OH, -OR<111>(pri čemu jeR11<1>alkil radikal sa 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe ili -NMe2, (d) -CONR102R10<3>, pri čemu suR102 i R<103>svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili pri čemu R102i R103obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0-, -NH- ili -NMe- ili (e) -COOR10<4>, pri čemu je R<104>alkil sa 1 do 7 atoma, (iii) -CONR105R106, pri čemu su R105 i R106svaki nezavisno: (a) atom vodonika, (b) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, (c) benzoil, (d) benzil ili (e) fenil, pri čemu je pomenuti fenilni prsten eventualno mono- ili polisupstituisan sa -OR112, pri čemu jeR11<2>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, ili pri čemu R105i R106obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0-, -NH- ili -NMe-, (iv) -COOR10<7>, pri<č>emu je R<107>atom vodonika ili normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, (v) normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 7 atoma ugljenika, alkenila ili alkinila sa 2 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkila sa 3 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil, alkenil, alkinil ili cikloalkil grupe eventualno zamenjen sa radikalom koji je nezavisno izabran iz klase koja se sastoji od: (a) okso, (b) -OH, (c) -OR11<3>, pri čemu je R<113>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (0 -NHMe, (g) -NMe2, (h) -C02Hi (i) -C02R'<w>, pri čemu je R<114>alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, (vi) acila sa 1 do 7 atoma ugljenika, koji može biti normalan, razgranat ili cikličan i pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute acil grupe eventualno zamenjen sa radikalom koji je nezavisno izabran iz klase koja se sastoji od: (a) -OH, (b) -OR115, pri<č>emu je R<115>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, (c) -NH2>(d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) okso, (h) -C02R116, pri čemu je R<116>alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika, (i) -CN, (j) atoma halogena, (k) heterocikličnih grupa koje su izabrane iz klase koja se sastoji od piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila i tiomorfolinila i (1) arila ili heteroarila koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila i oksazolila, (vii) -S02R<108>, pri čemu je R108:(a) aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila i pirazolila, pri čemu je pomenuti aril ili heteroaril radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR117 (pri čemu jeR11<7>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (b) heterociklična grupa koja je izabrana iz klase koja se sastoji od piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila i tiomorfolinila, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno supstituisana sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR118 (pri čemu jeR11<8>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika) ili (c) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma, pri čemu je pomenuti alkil radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR11<9>(pri čemu jeR11<9>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (viii) -COR10<9>, pri čemu je R109:(a) aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila i pirazolila, pri čemu je pomenuti aril ili heteroaril radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i-OR12<0>(pri čemu je R120 vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (b) heterociklična grupa koja je izabrana iz klase koja se sastoji od piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila i tiomorfolinila, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno supstituisana sa jednim ili više atoma halogena, normalnim ili razgranatim alkilom sa 1 do 6 atoma ugljenika ili -OR12<1>(pri čemu je R<121>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika) ili (c) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma, pri čemu je pomenuti alkil radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR122 (pri čemu je R<122>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (ix) -CHO, (x) atoma halogena i (xi) arila ili heteroarila koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila, oksazolila, tiazolila, pirazolila, izoksazolila i imidazolila, (I) atoma halogena i X je atom kiseonika; R<3>je razgranati ili normalni alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika; R<4>je grupa formule -CH2R<55>, pri čemu R<55>je: fenil, koji je na poziciji 4 eventualno zamenjen sa: (A) R<59đ>, koji je aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, tiofenila, piridila, pirimidinila i furila, pri čemu je jedan atom vodonika pomenute aril ili heteroaril grupe eventualno zamenjen sa: (i) razgranatim ili normalnim alkilom sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkilom sa 3 do 6 atoma ugljenika, koja alkil ili cikloalkil grupa je eventualno mono- ili polisupsittuisana sa halogenom ili okso, (ii) -CN, (iii) nitro ili (iv) halogenom, (B) metilom, (C) razgranatim ili normalnim alkilom sa 2 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkilom sa 3 do 6 atoma ugljenika, koja alkil ili cikloalkil grupa je eventualno monosupsittuisana sa halogenom ili okso, (D) grupom formule -COOR<67>, pri čemu je R<67>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika, (E) grupom formule -COR<72>, pri čemu je R<72>atom vodonika, normalni ili razgranati alkil sa 1 do 5 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 5 atoma ugljenika, (F) grupom -OR<73>, pri čemu je R<73>atom vodonika, alkil, fluoroalkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika, (G) -CN, (H) nitro ili (I) halogenom; R<5>je Cl; Z je=C(H)-;i R<7>je Cl; ili njihove farmaceutski prihvatijive soli.
6. Jedinjenja formule I prema zahtevu 1, pri čemu: A<1>je -N-; A<2>je-C(H)-; D je =C (SO2R<1>)-, ili =0(0(0^)-, pri čemu je R<1>izabrano iz klase koja se sastoji od: (A) -R<100e>,kojije<:>razgranati ili normalni alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, alkenil sa 2 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil ili cikloalkenil sa 3 do 6 atoma ugljenika, u kojoj alkil, alkenil, cikloalkil ili cikloalkenil grupi su jedan ili više atoma vodonika eventualno i nezavisno zamenjeni sa: (i) okso, (ii) grupom formule -COOR<18>, pri čemu je R<18>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika, (iii) grupom formule -CONR19R20, pri čemu su R<19>i R<20>svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili pri čemu R<19>i R<20>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0-, -NH- ili -NMe-, (iv) grupom formule -OR<21>, pri čemu je R<21>atom vodonika ili normalna ili razgranata alkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil ili acil grupe eventualno zamenjeni sa grupom koja je nezavisno izabrana iz klase koja se sastoji od -OH, -0 alkila (pri čemu alkil radikal sadrži 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe i -NMe2ili (v) grupom formule -NR<23>R24, pri čemu su R23 iR24svaki nezavisno, (a) atom vodonika, (b) normalni ili razgranati alkil ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil ili acil grupe eventualno zamenjeni sa grupom koja je nezavisno izabrana iz klase koja se sastoji od -OH, -0 alkila (pri čemu alkil radikal ima 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe i -NMe2, (c) grupa formule -(CH2)mCOOH, pri čemu je m jednako 0,1 ili 2, (d) grupa formule -(CH2)nCOOR<25>, pri čemu je n jednako 0,1 ili 2 i pri čemu je R<25>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili (e) grupa formule -(CH2)nCONHR25, pri čemu je n jednako 0, 1 ili 2 i pri čemu je R<25>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, (B) grupa formule -NR46R47, pri čemu suR46 i R47svaki nezavisno atom vodonika, fenil koji je eventualno monosupstituisan sa halogenom iliR100<e>, pri čemu je R<100e>ranije definisan i (C) zasićenih ili nezasićenih heterocikličnih grupa koje su izabrane iz klase koja se sastoji od pirolinila, piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila i tiomorfolinila, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno mono- ili polisupstituisana sa radikalima koji su nezavisno izabrani iz klase koja se sastoji od: (i) okso, (ii) -OR101, pri čemu je R101: (a) atom vodonika, (b) alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je bilo koji atom vodonika pomenute alkil grupe zamenjen sa -OH, -OR<110>(pri čemu je R110alkil radikal sa 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe ili -NMe2, (c) acil sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je bilo koji atom vodonika pomenute acil grupe eventualno zamenjen sa -OH, -OR<111>(pri čemu je R<m>alkil radikal sa 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe ili -NMe2, (d) -CONR102R10<3>, pri čemu suR10<2>iR10<3>svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili pri čemuR10<2>i R<103>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0-, -NH- ili -NMe-, ili (e) -COOR104, pri čemu je R104 alkil saldo 7 atoma, (iii) -CONR105R106, pri čemu su R105 i R106svaki nezavisno: (a) atom vodonika ili (b) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, ili pri čemu R105i R106 obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0-, -NH- ili -NMe-, (iv) -COOR10<7>, pri čemu je R<107>atom vodonika ili normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, (v) normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 7 atoma ugljenika, alkenila ili alkinila sa 2 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkila sa 3 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute alkil, alkenil, alkinil ili cikloalkil grupe eventualno zamenjen sa radikalom koji je nezavisno izabran iz klase koja se sastoji od: (a) okso, (b) -OH, (c) -OR<113>, pri čemu je R113alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (0 -NHMe, (g) -NMe2, (h) -C02H i (i) -C02R114, pri čemu jeR<114>alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, (vi) acila sa 1 do 7 atoma ugljenika, koji može biti normalan, razgranat ili cikličan i pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute acil grupe eventualno zamenjen sa radikalom koji je nezavisno izabran iz klase koja se sastoji od: (a) -OH, (b) -OR115, pri čemu jeR11<5>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) okso, (h) -C02R116, pri čemu je R<116>alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika, (i) -CN, Q) atoma halogena, (k) heterocikličnih grupa koje su izabrane iz klase koja se sastoji od piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila i tiomorfolinila i (1) arila ili heteroarila koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila i oksazolila, (vii) -S02R10<8>, pri čemu jeR108:(a) fenil, pri čemu je pomenuti fenil radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR<117>(pri čemu je R<117>vodonik ili alkil sa 1 đo 6 atoma ugljenika), (b) heterociklična grupa koja je izabrana iz klase koja se sastoji od piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila i tiomorfolinila, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno supstituisana sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR11<8>(pri čemu je R<118>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika) ili (c) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma, pri čemu je pomenuti alkil radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR119 (pri čemu jeR11<9>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (viii) -COR<109>,pričemujeR109: (a) fenil, pri čemu je pomenuti fenil radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR120 (pri čemu je R<120>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (b) heterociklična gmpa koja je izabrana iz klase koja se sastoji od piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila i tiomorfolinila, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno supstituisana sa jednim ili više atoma halogena, normalnim ili razgranatim alkilom sa 1 do 6 atoma ugljenika ili -OR121(pri čemu je R<121>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika) ili (c) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma, pri čemu je pomenuti alkil radikal eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR12<2>(pri čemu jeR12<2>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (ix) -CHO, X je atom kiseonika; R<3>je razgranati ili nonnalni alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika; R<4>je grupa formule -CH2R<55>, pri čemu R<55>je: fenil, koji je na poziciji 4 eventualno zamenjen sa: (A) R<59e>, koji je aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, tiofenila, piridila, pirimidinila i furila, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika pomenute aril ili heteroaril grupe eventualno zamenjen sa: (i) metilom, (ii) -CN, (iii) nitro ili (iv) halogenom, (B) metilom, (C) -CN, (D) nitro ili (E) halogenom; R<5>je Cl; Z je=C(H)-;i - R<7>je Cl; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
7. Jedinjenja formule I prema zahtevu 1, pri čemu: A<1>je -N-; A<2>je=C(H)-; D je =C (SO2R1)-, ili =C(C(0)R<1>)-, pri čemu je R<1>izabrano iz klase koja se sastoji od: (A) -R<100e>,kojije: razgranati ili normalni alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika, u kojoj alkil ili cikloalkil grupi su jedan do tri atoma vodonika eventualno i nezavisno zamenjeni sa: (i) okso, (ii) grupom formule -COOR<18>, pri čemu je R<18>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika, (iii) grupom formule -CONR19R<20>, pri čemu su R<19>i R<20>svaki nezavisno atom vodonika, alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 6 atoma ugljenika ili pri čemu R<19>i R<20>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0-, -NH- ili -NMe-, (iv) grupom formule -OR<21>, pri čemu je R<21>atom vodonika ili normalna ili razgranata alkil ili acil grupa sa 1 do 7 atoma ugljenika ili (v) grupom formule -NR<23>R24, pri čemu su R<23>iR24 svaki nezavisno, (a) atom vodonika, (b) normalni ili razgranati alkil ili acil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, (c) grupa formule -(CH2)mC00H, pri čemu je m jednako 0,1 ili 2, (d) grupa formule -(CH2)nCOOR<25>, pri čemu je n jednako 0,1 ili 2 i pri čemu je R<25>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, ili (e) grupa formule -(CH2)nCONHR<25>, pri čemu je n jednako 0, 1 ili 2, i pri čemu je R<25>normalni ili razgranati alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, (B) zasićenih ili nezasićenih heterocikličnih grupa koje su izabrane iz klase koja se sastoji od piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila i tiomorfolinila, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno mono- ili disupstituisana sa radikalima koji su nezavisno izabrani iz klase koja se sastoji od: (i) okso, (ii) -OR101, pri čemu je R101:(a) atom vodonika, (b) alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je jedan atom vodonika pomenute alkil grupe eventualno zamenjen sa -OH, -OR<110>(pri čemu je R<110>je alkil radikal sa 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe ili -NMe2, (c) acil sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je jedan atom vodonika pomenute acil grupe eventualno zamenjen sa -OH, -OR<111>(pri čemu je Rm alkil radikal sa 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe ili -NMe2, (d) -CONR102R10<3>, pri čemu su R102 i R103svaki nezavisno atom vodonika ili alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili pri čemu R102i R103obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -O-, -NH- ili -NMe- ili (e) -COOR10<4>, pri čemu je R<104>alkil sa 1 do 7 atoma, (iii) -CONR105R106, pri čemu su R105i R106 svaki nezavisno: (a) atom vodonika, (b) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je pomenuta alkil ili cikloalkil grupa eventualno monosupstituisana sa -OH, -OR123 (pri čemu je R123alkil radikal sa 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe, -NMe2, pirolidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolinil ili pri čemu R<105>i R<10b>obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostti eventualno zamenjen sa -0-, -NH- ili -NMe-, (iv) -COOR10<7>, pri<č>emu je R<107>atom vodonika ili normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, (v) normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 7 atoma ugljenika, ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je jedan do tri atoma vodonika pomenute alkil ili cikloalkil grupe eventualno zamenjen sa radikalom koji je nezavisno izabran iz klase koja se sastoji od: (a) okso, (b) -OH, (c) -OR<113>, pri čemu je R<113>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -C02Hi (i) -C02R114, pri čemu je R<114>alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, (vi) acila sa 1 do 7 atoma ugljenika, koji može biti normalan, razgranat ili cikličan i pri čemu je jedan ili dva atoma vodonika pomenute acil grupe eventualno zamenjen sa radikalom koji je izabran iz klase koja se sastoji od: (a) -OH, (b) -OR11<5>, pri čemu je R<115>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) okso, (h) -C02R116, pri čemu jeR11<6>alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika, (i) -CN, (j) atoma halogena, (k) heterocikličnih grupa koje su izabrane iz klase koja se sastoji od piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila i tiomorfolinila i (1) arila ili heteroarila koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila i oksazolila, (vii) -SO2R10<8>,pričemujeR108:(a) fenil, pri čemu je pomenuti fenil radikal eventualno supstituisan sa jednim radikalom koji je izabran iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR117 (pri čemu je R<117>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (b) heterociklična grupa koja je izabrana iz klase koja se sastoji od piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila i tiomorfolinila, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno supstituisana sa jednim radikalom koji je izabran iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR118 (pri čemu jeR11<8>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika) ili (c) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma, pri čemu je pomenuti alkil radikal eventualno supstituisan sa jednim radikalom koji je izabran iz klase koja se sastoji od radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR11<9>(pri čemu jeR11<9>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (viii) -COR109, pri čemu je R<109>. (a) fenil, pri čemu je pomenuti fenil radikal eventualno supstituisan sa jednim radikalom koji je izabran iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR120 (pri čemu jeR12<0>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (b) heterociklična grupa koja je izabrana iz klase koja se sastoji od piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila i tiomorfolinila, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno supstituisana jednim atomom halogena, normalnim ili razgranatim alkilom sa 1 do 6 atoma ugljenika ili -OR<121>(pri čemu jeR12<1>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika) ili (c) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma, pri čemu je pomenuti alkil radikal eventualno supstituisan sa jednim radikalom koji je izabran iz klase koja se sastoji od radikala koji su izabrani iz klase koja se sastoji od atoma halogena, normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR12<2>(pri čemu je R<122>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika), (ix) -CHO; X je atom kiseonika; R<3>je razgranati ili normalni alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika; R<4>je grupa formule -CH2R<55>, pri čemu R<55>je: fenil, koji je na poziciji 4 eventualno zamenjen sa: (A) R<59>e, koji je aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, tiofenila, piridila, pirimidinila i furila, pri čemu je jedan atom vodonika pomenute aril ili heteroaril grupe eventualno zamenjen sa: (i) metilom, (ii) -CN, (iii) nitro ili (iv) halogenom, (B) metilom, (C) -CN, (D) nitro ili (E) halogenom; R<5>je Cl; Z je=C(H)-;i R<7>je Cl; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
8. Jedinjenja formule I prema zahtevu 1, pri čemu: A<1>je =N-; A<2>je=C(H)-; D je =C (SO2R<1>)-, pri čemu je R<1>izabrano iz klase koja se sastoji od: (A) metila, i (B) zasićenih heterocikličnih grupa koje su izabrane iz klase koja se sastoji od piroliđinila, piperidinila, piperazinila i morfolinila, pri čemu su pomenute heterociklične grupe eventualno mono- ili disupstituisane sa radikalima koji su nezavisno izabrani iz klase koja se sastoji od: (i) okso, (ii) -OR101, pri čemu je R101:(a) atom vodonika, (b) alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je jedan atom vodonika pomenute alkil grupe eventualno zamenjen sa-OH,-OR110 (pri čemu je R110 je alkil radikal sa 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe ili -NMe2ili (c) acil sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je jedan atom vodonika pomenute acil grupe eventualno zamenjen sa -OH, -OR<111>(pri čemu je Rm alkil radikal sa 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe ili -NMe2, (iii) -CONR105R106, pri čemu su R105 i R106svaki nezavisno: (a) atom vodonika, (b) normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, pri čemu je pomenuta alkil ili cikloalkil grupa eventualno monosupstituisana sa -OH, -OR<123>(pri čemu je R123alkil radikal sa 1 do 6 atoma ugljenika), -NH2, -NHMe, -NMe2, pirolidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolinil ili pri čemu R105i R106obrazuju zasićeni ugljovodonični most sa 3 do 5 atoma ugljenika koji zajedno sa atomom azota između njih obrazuju heterociklični prsten i pri čemu je jedan atom ugljenika u pomenutom ugljovodoničnom mostu eventualno zamenjen sa -0-, -NH- ili -NMe-, (iv) -COOR107, pri čemu je R<107>atom vodonika ili normalni ili razgranati alkil sa 1 do 7 atoma ugljenika, (v) normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu su jedan ili dva atoma vodonika pomenute alkil grupe eventualno zamenjeni sa radikalima koji su nezavisno izabrani iz klase koja se sastoji od: (a) okso, (b) -OH, (c) -OR11<3>, pri čemu jeR11<3>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -C02Hi (i) -C02R114, pri čemu je R<114>alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika ili cikloalkil sa 3 do 7 atoma ugljenika, (vi) acila sa 1 do 7 atoma ugljenika, koji može biti normalan, razgranat ili cikličan i pri čemu je jedan ili dva atoma vodonika pomenute acil grupe eventualno zamenjen sa radikalom koji je nezavisno izabran iz klase koja se sastoji od: (a) -OH, (b) -OR115, pri čemu je R<115>alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) okso, (h) -C02R116, pri čemu je R<116>alkil sa 1 do 3 atoma ugljenika, (i) -CN, (j) atoma halogena, (k) heterocikličnih gnipa koje su izabrane iz klase koja se sastoji od piroliđinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila i tiomorfolinila i 0) arila ili heteroarila koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, tiofenila, piridila, pirimidinila, furila, pirolila i oksazolila, (vii) -S02R<108>, pri čemu je R108:(a) heterociklična grupa koja je izabrana iz klase koja se sastoji od piroliđinila, piperidinila, piperazinila i morfolinila, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno supstituisana sa jednim radikalom koji je izabran iz klase koja se sastoji od normalnog ili razgranatog alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika i -OR11<8>(pri čemu jeR118 vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika) ili (viii) -COR<109>pri čemu je R109:(a) heterociklična grupa koja je izabrana iz klase koja se sastoji od piroliđinila, piperidinila, piperazinila i morfolinila, pri čemu je pomenuta heterociklična grupa eventualno supstituisana jednim atomom halogena, normalnim ili razgranatim alkilom sa 1 do 6 atoma ugljenika ili -OR<121>(pri čemu je R<121>vodonik ili alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika) ili (ix) -CHO, X je atom kiseonika; R<3>je metil; R<4>je grupa formule -CH2R<55>, pri čemu R<55>je: fenil, koji je na poziciji 4 eventualno zamenjen sa: (A) R<59e>, koji je aril ili heteroaril koji je izabran iz klase koja se sastoji od fenila, piridila i pirimidinila (B) -CN, (B) nitro ili (C) halogenom; R<5>je Cl; Z je-C(H)-;i R<7>je Cl; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
9. Jedinjenja formule I prema zahtevu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, sa apsolutnom stereohemijom koja je prikazana dole sa formulom II (dole).
10. Jedinjenja formule I prema zahtevu 1, koja su izabrana iz grupe koja se sastoji od: ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
11. Jedinjenje prema zahtevu 1,2,3,4,5,6,7,8,9 ili 10 za proizvodnju medikamenta za lečenje ili profilaksu inflamatornih bolesti ili bolesti koje deluju posredstvom imunih ćelija.
12. Jedinjenje prema zahtevu 11, za proizvodnju medikamenta za lečenje ili profilaksu obolenja ili stanja izabrano iz grupe koja se sastoji od sindroma respiratornog poremećaja kod odraslih, šoka, intoksikacije kiseonikom, sindroma višestruke povrede organa uzrokovanog sepukemijom, sindroma višestruke povrede organa uzrokovanog traumom, reperfuzione povrede tkiva zbog kardiopulmonarnog bajpasa, infarkta miokarda ili primene sa trombolitičkim sredstvima, akutnog glomerulonefritisa, vaskulitisa, reaktivnog artritisa, dermatoza sa akutnim inflamatornim komponentama, moždanog udara, povreda nastalih dejstvom toplote, hemodijalize, leukofareze, ulcerativnog kolitisa, nekrotizirajućeg enterokolitisa i granulocimog sindroma povezanog sa transfuzijom.
13. Jedinjenje prema zahtevu 11, za proizvodnju medikamenta za lečenje ili profilaksu obolenja ili stanja izabrano iz grupe koja se sastoji od psorijaze, odbacivanja organa/tkiva posle transplantacije, reakcije između grafta i domaćina i autoimunih bolesti uključujući Rejnoov sindrom, autoimuni tiroiditjs, dermatitis, multiplu sklerozu, reumatoidni artritis, dijabetes melitus sa zavisnošću od insulina, uveitis, inflamatorne bolesti creva, uključujući Kronovu bolest i ulcerativni kolitis i sistemsku lupus eritematozu.
14. Jedinjenje prema zahtevu 11, za proizvodnju medikamenta za lečenje ili profilaksu astme.
15. Jedinjenje prema zahtevu 11, za proizvodnju medikamenta za lečenje ili profilaksu stanja intoksikacija povezana sa terapijom citokinima.
16. Jedinjenje prema zahtevu 11, za proizvodnju medikamenta za lečenje ili profilaksu psorijaze.
17. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema zahtevu 1,2, 3,4,5, 6, 7, 8,9 ili 10.
18. Jedinjenje formule pri čemu R<1>je izabrano iz klase koja se sastoji od: (A) vodonika, (B) atoma halogena i (C) S02"M<+>, pri čemu je M<+>0)U\(ii) Na<+>, (iii) K<+>ili (iv) MgX<+>, pri čemu je X halogen; i R<2>je izabrano iz klase koja se sastoji od: (A) atoma halogena, (B) arila, koji je izabran iz klase koja se sastoji od: (i) fenila, (ii) piridila i (iii) pirimidila i (C) CN.
19. Prema zahtevu 18, jedinjenje sledeće formule:
20. Prema zahtevu 18, jedinjenje sledeće formule:
21. Prema zahtevu 18, jedinjenje sledeće formule:
YU3902A 1999-07-21 2000-07-12 Imidazoimidazoli i triazoli kao anti-inflamatorna sredstva RS50260B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14490599P 1999-07-21 1999-07-21
US15093999P 1999-08-26 1999-08-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU3902A YU3902A (sh) 2006-01-16
RS50260B true RS50260B (sr) 2009-07-15

Family

ID=26842483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU3902A RS50260B (sr) 1999-07-21 2000-07-12 Imidazoimidazoli i triazoli kao anti-inflamatorna sredstva

Country Status (33)

Country Link
US (3) US6492408B1 (sr)
EP (1) EP1216247B1 (sr)
JP (1) JP2003505460A (sr)
KR (2) KR20070053363A (sr)
CN (1) CN1166667C (sr)
AR (1) AR029383A1 (sr)
AT (1) ATE413402T1 (sr)
AU (1) AU776496B2 (sr)
BG (1) BG65865B1 (sr)
BR (1) BR0012666A (sr)
CA (1) CA2383017A1 (sr)
CO (1) CO5180640A1 (sr)
CZ (1) CZ2002191A3 (sr)
DE (1) DE60040751D1 (sr)
DK (1) DK1216247T3 (sr)
EA (1) EA004932B1 (sr)
EE (1) EE04965B1 (sr)
ES (1) ES2316374T3 (sr)
HK (1) HK1048637B (sr)
HR (1) HRP20020051A2 (sr)
HU (1) HUP0203971A3 (sr)
IL (2) IL147296A0 (sr)
MX (1) MXPA02000540A (sr)
MY (1) MY155218A (sr)
NO (1) NO322707B1 (sr)
NZ (1) NZ517217A (sr)
PL (1) PL352755A1 (sr)
RS (1) RS50260B (sr)
SK (1) SK286912B6 (sr)
TR (1) TR200200160T2 (sr)
TW (1) TWI261591B (sr)
UY (1) UY26249A1 (sr)
WO (1) WO2001007440A1 (sr)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6492408B1 (en) * 1999-07-21 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
WO2002012243A2 (en) 2000-08-09 2002-02-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. SYNTHESIS OF (R)-3-(4-BROMOBENZYL)-1-(3,5-DICHLOROPHENYL)-5-IODO-3-METHYL-1-H-IMIDAZO[1,2-a]IMIDAZOL-2-ONE
US20030008848A1 (en) * 2000-12-19 2003-01-09 Fleck Roman Wolfgang Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
KR20040034594A (ko) * 2001-01-26 2004-04-28 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 코르티코트로핀 방출 인자 억제제로서의 이미다졸릴 유도체
US7365205B2 (en) * 2001-06-20 2008-04-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
JP4128138B2 (ja) * 2001-06-20 2008-07-30 第一三共株式会社 ジアミン誘導体
PL368402A1 (en) * 2001-08-09 2005-03-21 Daiichi Pharmaceutical Co, Ltd. Diamine derivatives
FR2829766A1 (fr) * 2001-09-14 2003-03-21 Lipha Derives d'oxamates comportant un heterocycle azote diversement substitue
WO2004032861A2 (en) 2002-10-11 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents
US6852748B1 (en) * 2002-10-30 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide
US6844360B2 (en) * 2002-10-30 2005-01-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide
EP1712553A3 (en) * 2002-10-30 2006-11-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivates of [6, 7-dihydro - 5H - imidazo[1,2- alpha]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide and their use as inhibitors upon the interaction of CAMS and leukointegrins
US7199125B2 (en) 2003-10-02 2007-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Spiro-cyclic compounds useful as anti-inflammatory agents
US7592348B2 (en) 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7700603B2 (en) 2003-12-15 2010-04-20 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
BRPI0512213A (pt) * 2004-06-16 2008-02-19 Wyeth Corp método para tratamento, prevenção ou melhora de uma doença ou distúrbio; composição farmacêutica; processo para a preparação de um composto; e uso de um composto
CA2578600A1 (en) * 2004-06-16 2006-01-26 Wyeth Diphenylimidazopyrimidine and -imidazole amines as inhibitors of b-secretase
KR20070047798A (ko) * 2004-07-27 2007-05-07 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 6,7-디하이드로-5Ｈ-이미다조[1,2-ａ]이미다졸-3-설폰산아미드의 합성
TW200616634A (en) 2004-10-01 2006-06-01 Bristol Myers Squibb Co Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds
US7714017B2 (en) * 2004-10-12 2010-05-11 Decode Genetics, Ehf Carboxylic acid peri-substituted bicyclics for occlusive artery disease
US7186727B2 (en) 2004-12-14 2007-03-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyridyl-substituted spiro-hydantoin compounds and use thereof
CA2593515A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Wyeth Amino-imidazolones for the inhibition of beta-secretase
KR20070107062A (ko) * 2005-02-01 2007-11-06 와이어쓰 β-세크리타제의 억제제로서의 아미노-피리딘
EP1848692A1 (en) 2005-02-14 2007-10-31 Wyeth AZOLYLACYLGUANIDINES AS ß-SECRETASE INHIBITORS
WO2006107923A1 (en) * 2005-04-05 2006-10-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted benzylimidazoles useful for the treatment of inflammatory diseases
CA2603214A1 (en) * 2005-04-06 2006-10-12 Steven Richard Brunette Derivatives of[6,7-dihydro-5himidazo[1,2-alpha]imidazole-3-sulfonyl]-azetedine-carboxylic acids, esters and amides and use thereof as anti-inflammatory agents
CN101166743A (zh) * 2005-05-19 2008-04-23 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-α]咪唑-3-磺酸的衍生物
MX2007016180A (es) 2005-06-14 2008-03-07 Schering Corp Inhibidores de aspartil proteasas.
WO2007005404A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Wyeth AMINO-5-(6-MEMBERED)HETEROARYLIMIDAZOLONE COMPOUNDS AND THE USE THEREOF FOR ß-SECRETASE MODULATION
TW200730523A (en) * 2005-07-29 2007-08-16 Wyeth Corp Cycloalkyl amino-hydantoin compounds and use thereof for β-secretase modulation
EP1928841A1 (en) * 2005-09-26 2008-06-11 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Amino-5- ý4- (difluoromethoxy) phenyl¨-5-phenylimidazolone compounds as inhibitors of the beta-secretase (bace)
WO2007078813A2 (en) * 2005-12-19 2007-07-12 Wyeth 2-AMINO-5-PIPERIDINYLIMIDAZOLONE COMPOUNDS AND USE THEREOF FOR β-SECRETASE MODULATION
CA2636455A1 (en) * 2006-01-20 2007-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of 6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonic acid amides and intermediates used therein
WO2007100536A1 (en) * 2006-02-24 2007-09-07 Wyeth DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE
KR20090015967A (ko) 2006-06-12 2009-02-12 쉐링 코포레이션 헤테로사이클릭 아스파르틸 프로테아제 억제제
US7700606B2 (en) * 2006-08-17 2010-04-20 Wyeth Llc Imidazole amines as inhibitors of β-secretase
CA2662080C (en) 2006-09-07 2012-07-17 F. Hoffmann-La Roche Ag A process for the manufacture of snac (salcaprozate sodium)
JP2010504326A (ja) * 2006-09-21 2010-02-12 ワイス エルエルシー β−セクレターゼを阻害するためのインドリルアルキルピリジン−２−アミン
AU2007332754A1 (en) 2006-12-12 2008-06-19 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
PE20090160A1 (es) * 2007-03-20 2009-02-11 Wyeth Corp COMPUESTOS AMINO-5-[4-(DIFLUOROMETOXI)FENIL SUSTITUIDO]-5-FENILIMIDAZOLONA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA
CL2008000791A1 (es) * 2007-03-23 2008-05-30 Wyeth Corp Compuestos derivados de 2-amino-5-(4-difluorometoxi-fenil)-5-fenil-imidazolidin-4-ona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con la actividad bace excesiva, tales como enferm
MY151004A (en) * 2007-11-29 2014-03-31 Boehringer Ingelheim Int Derivatives of 6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-?]imidazole-3-carboxylic acid amides
WO2010118063A2 (en) 2009-04-06 2010-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compositions and related methods of use
EA019990B1 (ru) * 2009-06-02 2014-07-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДОВ 6,7-ДИГИДРО-5H-ИМИДАЗО[1,2-a]ИМИДАЗОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
WO2010141330A1 (en) 2009-06-02 2010-12-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh DERIVATIVES OF 6,7-DIHYDRO-5H-IMIDAZO[1,2-a]IMIDAZOLE-3-CARBOXYLIC ACID AMIDES
RU2561132C2 (ru) 2009-06-29 2015-08-20 Аджиос Фармасьютикалз, Инк. Производные хинолинсульфонамидов и их применение для модулирования пкм2 активности
ES2618630T3 (es) 2009-06-29 2017-06-21 Agios Pharmaceuticals, Inc. Composiciones terapéuticas y métodos de uso relacionados
CA2821975A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Shunqi Yan N-(4-(azetidine-1-carbonyl)phenyl)-(hetero-) arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase m2 pkm2 modulators
WO2012088314A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Agios Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pkm2 activators
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
WO2012151440A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase activators for use for increasing lifetime of the red blood cells and treating anemia
SG194697A1 (en) 2011-05-03 2013-12-30 Agios Pharmaceuticals Inc Pyruvate kinase activators for use in therapy
DK2731949T3 (en) * 2011-07-13 2018-06-14 Tiumbio Co Ltd 2-PYRIDYL-SUBSTITUTED IMIDAZOLS AS ALK5 AND / OR ALK4 INHIBITORS
GB201218084D0 (en) 2012-10-09 2012-11-21 Univ Aston Novel compounds and methods for use in medicine
WO2014139144A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
FI3307271T3 (fi) 2015-06-11 2023-10-17 Agios Pharmaceuticals Inc Pyruvaattikinaasin aktivaattorien käyttämisen menetelmä
GB2560713A (en) * 2017-03-20 2018-09-26 Eternygen Gmbh Inhibitor of citrate transporter
PL248267B1 (pl) * 2023-04-13 2025-11-17 Univ Medyczny W Lublinie 1-arylo-6-hydroksyimino-5(1H)okso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a] imidazole oraz sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2015493A1 (sr) 1968-08-12 1970-04-30 Sumitomo Chemical Co
DK123717B (da) 1968-11-25 1972-07-24 Sumitomo Chemical Co 3-(3',5'-Dihalogenphenyl)-imidazolidin-2,4-dionderivater med mirobicid virkning.
DE2100800A1 (de) 1970-01-12 1971-07-15 Sumitomo Chemical Co Ltd , Osaka (Japan) Verfahren zur Herstellung von cycli sehen Arylimiden
JPS5136332B1 (sr) 1970-12-09 1976-10-07
JPS5188631A (en) 1975-01-31 1976-08-03 Hiiryoyosatsukinzai oyobi sonoseizoho
DE3382406D1 (de) 1982-04-08 1991-10-17 Shell Int Research Neue hydantoine, ihre herstellung und verwendung.
JPS60246374A (ja) 1984-05-18 1985-12-06 Daicel Chem Ind Ltd ２−アミノイミダゾリン化合物の製造方法
IE62214B1 (en) 1988-05-25 1995-01-11 Warner Lambert Co Arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and antiinflammatory agents
US5306822A (en) 1988-05-25 1994-04-26 Warner-Lambert Company Arylmethylenyl derivatives of oxazolidinone
US5208250A (en) 1988-05-25 1993-05-04 Warner-Lambert Company Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and anti-inflammatory agents
US4977270A (en) 1988-12-01 1990-12-11 Ici Americas Inc. Substituted 2,4-dioxodiazolidines and -thiadiazolidines and their use as herbicides
US4911748A (en) 1988-12-22 1990-03-27 Ici Americas Inc. Herbicidal 5-substituted-3-phenyl-imidazolidine-2,4-diones
JPH04273877A (ja) * 1991-02-28 1992-09-30 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規なイミダゾール誘導体
EP0545478A1 (en) 1991-12-03 1993-06-09 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Heterocyclic compounds as tachykinin antagonists
TW521073B (en) 1994-01-05 2003-02-21 Hoechst Marion Roussel Inc New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them
PL336580A1 (en) * 1997-03-03 2000-07-03 Boehringer Ingelheim Pharma Fine-molecular compounds useful in treating inflammatory diseases
ES2306482T3 (es) 1997-08-28 2008-11-01 Novartis Ag Antagonistas de antigeno-1 funcion con funcion de linfocito.
HUP0101587A3 (en) 1998-03-27 2003-03-28 Genentech Inc Antagonists for treatment of cd11/cd18 adhesion receptor mediated disorders
EP1399155B1 (en) * 1999-07-21 2008-05-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US6492408B1 (en) * 1999-07-21 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US6852748B1 (en) 2002-10-30 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide
US6844360B2 (en) 2002-10-30 2005-01-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide
CA2603214A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Steven Richard Brunette Derivatives of[6,7-dihydro-5himidazo[1,2-alpha]imidazole-3-sulfonyl]-azetedine-carboxylic acids, esters and amides and use thereof as anti-inflammatory agents
CN101166743A (zh) 2005-05-19 2008-04-23 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-α]咪唑-3-磺酸的衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
AU6209100A (en) 2001-02-13
CO5180640A1 (es) 2002-07-30
DE60040751D1 (de) 2008-12-18
HK1048637A1 (en) 2003-04-11
BG106312A (bg) 2002-09-30
US6492408B1 (en) 2002-12-10
MXPA02000540A (es) 2002-07-02
TR200200160T2 (tr) 2002-10-21
HUP0203971A3 (en) 2005-01-28
IL147296A0 (en) 2002-08-14
NO20020275L (no) 2002-02-04
EE200200028A (et) 2003-04-15
US6689804B2 (en) 2004-02-10
EA200200097A1 (ru) 2002-08-29
PL352755A1 (en) 2003-09-08
ES2316374T3 (es) 2009-04-16
SK2562002A3 (en) 2002-07-02
KR100767200B1 (ko) 2007-10-17
CZ2002191A3 (cs) 2002-04-17
CN1372562A (zh) 2002-10-02
NO20020275D0 (no) 2002-01-18
ATE413402T1 (de) 2008-11-15
TWI261591B (en) 2006-09-11
SK286912B6 (sk) 2009-07-06
EP1216247A1 (en) 2002-06-26
KR20020015074A (ko) 2002-02-27
NO322707B1 (no) 2006-11-27
AU776496B2 (en) 2004-09-09
IL147296A (en) 2006-07-05
BG65865B1 (bg) 2010-03-31
NZ517217A (en) 2004-02-27
MY155218A (en) 2015-09-30
KR20070053363A (ko) 2007-05-23
HK1048637B (zh) 2005-02-25
UY26249A1 (es) 2001-01-31
WO2001007440A1 (en) 2001-02-01
EP1216247B1 (en) 2008-11-05
JP2003505460A (ja) 2003-02-12
US7550494B2 (en) 2009-06-23
AR029383A1 (es) 2003-06-25
EA004932B1 (ru) 2004-10-28
DK1216247T3 (da) 2009-02-23
HRP20020051A2 (en) 2003-10-31
CA2383017A1 (en) 2001-02-01
US20040116426A1 (en) 2004-06-17
EE04965B1 (et) 2008-02-15
CN1166667C (zh) 2004-09-15
HUP0203971A2 (hu) 2003-03-28
US20030203955A1 (en) 2003-10-30
BR0012666A (pt) 2002-04-09
YU3902A (sh) 2006-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50260B (sr) Imidazoimidazoli i triazoli kao anti-inflamatorna sredstva
US6365615B1 (en) Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
EP1399155B1 (en) Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US6350763B1 (en) Small molecules useful in the treatment of inflammation disease
EP0966447A1 (en) Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
EP1558248A1 (en) Derivatives of [6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide as anti-inflammatory agents
EP1560830B1 (en) Derivatives of [6, 7-dihydro-5h-imidazo[1,2 - a]imidazole -3 -sulfonylamino]-propionamide and their use as inhibitors upon the interaction of cams and leukointegrins
WO2002050080A1 (en) Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US20030232817A1 (en) Small molecules useful for the treatment of inflammatory disease
EP1712553A2 (en) Derivates of [6, 7-dihydro - 5H - imidazo[1,2- alpha]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide and their use as inhibitors upon the interaction of CAMS and leukointegrins