RS50399B - Fenil- i piridil-tetrahidro-piridini koji imaju tnf-inhibitorsku aktivnost - Google Patents
Fenil- i piridil-tetrahidro-piridini koji imaju tnf-inhibitorsku aktivnostInfo
- Publication number
- RS50399B RS50399B YUP-289/02A YUP28902A RS50399B RS 50399 B RS50399 B RS 50399B YU P28902 A YUP28902 A YU P28902A RS 50399 B RS50399 B RS 50399B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- hydrogen
- halogen atom
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A43—FOOTWEAR
- A43B—CHARACTERISTIC FEATURES OF FOOTWEAR; PARTS OF FOOTWEAR
- A43B7/00—Footwear with health or hygienic arrangements
- A43B7/12—Special watertight footwear
- A43B7/125—Special watertight footwear provided with a vapour permeable member, e.g. a membrane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A43—FOOTWEAR
- A43B—CHARACTERISTIC FEATURES OF FOOTWEAR; PARTS OF FOOTWEAR
- A43B9/00—Footwear characterised by the assembling of the individual parts
- A43B9/02—Footwear stitched or nailed through
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
- B29D35/00—Producing footwear
- B29D35/0009—Producing footwear by injection moulding; Apparatus therefor
- B29D35/0018—Moulds
- B29D35/0045—Sealing means for the mould cavity
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
- B29D35/00—Producing footwear
- B29D35/06—Producing footwear having soles or heels formed and joined on to preformed uppers using a moulding technique, e.g. by injection moulding, pressing and vulcanising
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
- B29D35/00—Producing footwear
- B29D35/06—Producing footwear having soles or heels formed and joined on to preformed uppers using a moulding technique, e.g. by injection moulding, pressing and vulcanising
- B29D35/061—Producing footwear having soles or heels formed and joined on to preformed uppers using a moulding technique, e.g. by injection moulding, pressing and vulcanising by injection moulding
- B29D35/062—Producing footwear having soles or heels formed and joined on to preformed uppers using a moulding technique, e.g. by injection moulding, pressing and vulcanising by injection moulding using means to bond the moulding material to the preformed uppers
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
- B29D35/00—Producing footwear
- B29D35/12—Producing parts thereof, e.g. soles, heels, uppers, by a moulding technique
- B29D35/122—Soles
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
- B29D35/00—Producing footwear
- B29D35/12—Producing parts thereof, e.g. soles, heels, uppers, by a moulding technique
- B29D35/128—Moulds or apparatus therefor
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
- B29D35/00—Producing footwear
- B29D35/12—Producing parts thereof, e.g. soles, heels, uppers, by a moulding technique
- B29D35/14—Multilayered parts
- B29D35/142—Soles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C45/00—Injection moulding, i.e. forcing the required volume of moulding material through a nozzle into a closed mould; Apparatus therefor
- B29C45/14—Injection moulding, i.e. forcing the required volume of moulding material through a nozzle into a closed mould; Apparatus therefor incorporating preformed parts or layers, e.g. injection moulding around inserts or for coating articles
- B29C45/14836—Preventing damage of inserts during injection, e.g. collapse of hollow inserts, breakage
- B29C2045/14844—Layers protecting the insert from injected material
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
Abstract
Jedinjenja formule (I) gde: X je N ili CH; Rl je atom vodonika ili halogena ili CF3 grupa; R2 i R3, su nezavisno atom vodonika ili ili metil gupa; n je 0 ili 1; A je grupa formule (a) ili (b) gde R4 predstavlja atom vodonika ili halogena, (C1-C4)alkil grupu, CF3 grupu, amino grupu, mono(C1-C4)alkilamino grupu ili di(C1-C4)alkilamino grupu; R5 predstavlja atom vodonika ili halogena, (C1-C4)alkoksi grupu, (C1-C4)alkil grupu ili CF grupu; R6 predstavlja atom vodonika, (C1-C4)alkil grupu ili (C1-C4)alkoksi grupu; Kao i njegove soli i solvati. Prijava sadrži 16 zavisnih zahteva
Description
Predmetni pronalazak se odnosi na nove fenil- i piridil-tetrahidropiridine, na farmaceutske preparate koji ih sadrže, na postupak za njihovo dobijanje i na sintetičke intermedijere u ovom procesu.
US 5 118 691 i US 5 620 988 opisuju tetrahidropiridine koji su supstituisani sa 3-hinolilalkil rađikalom, koji pokazuju dopaminergičnu aktivnost.
Nađeno je da izvesni tetrahidropiridini koji su supstituisani sa hinolinilalkil ili izohinolinilalkil rađikalom imaju veliku aktivnost sa obzirom na modulisanje TNF-alfa (faktor tumorne nekroze).
Proc. NatLAcad. Sci. l.S.A (1999), 96 (22), 12855-12859 otkriva derivate 2-naftaleniletil-tetrahidropiridina i njihovu upotrebu kao inhibitora THF-a.
TNF-alfa je citokin koji odnedavno privlači interes kao medijator imuniteta, inflamacije, ćelijske proliferacije, fibroze, itd. Ovaj medijator je prisutan u velikoj količini u zapaljenom sinovijalnom tkivu i pokazuje značajnu ulogu u patogenezi autoimuniteta (Annu. Rep. Med. Chetn., 1997,32:241-250).
Tako, prema jednom od svojih aspekata, predmetni pronalazak se odnosi na tetrahidropiridine formule (I):
u kojoj
X predstavlja N ili CH;
Ripredstavlja atom vodonika ili halogena ili CF3grupu;
R2i R3nezavisno predstavljaju atom vodonika ili metil grupu;
njeOili 1;
A predstavlja grupu formule (a) ili (b):
u kojoj
R4 predstavlja atom vodonika ili halogena, (C1-C4) alkil grupu, CF3grupu, amino grupu, mono (C1-C4) alkilamino grupu ili di (C1-C4) alkilamino grupu;
R5predstavlja atom vodonika ili halogena, (C1-C4) alkoksi grupu, (C1-C4) alkil grupu ili CF3grupu;
Rćpredstavlja atom vodonika, (C1-C4) alkil grupu ili (Ci-C4)alkoksi grupu;
kao i na njihove soli ili solvati.
U predmetnom opisu, termin"( C1-C4) alkil" označava monovalentni radikal zasićenog (C1-C4) ugljovodoničnog normalnog ili račvastog lanca.
U predmetnom opisu, termin "halogen" označava atom koji se bira između hlora, broma, joda i fluora.
Poželjna jeđinjenj a su ona u kojima n je nula.
Sledećapoželjna jedinjenja su ona u kojima R2i R3su vodonik.
Naredna poželjna jedinjenja su ona u kojima Rije CF3grupa.
Druga poželjna jedinjenja su ona u kojima R) je atom fluora.
Sledeća poželjna jedinjenja su ona u kojima X je CH i Rjje u položaju 2 ili 3 benzena.
Druga poželjna jedinjenja su ona u kojima X je CH i R]je CF3grupa.
Druga poželjna jedinjenja su ona u kojima X je azotni atom i piridin je supstituisan u položajima 2 i 6.
Prema predmetnom pronalasku, jedinjenja formule (I) mogu da postoje kao derivati N-oksida. Kako je naznačeno u gornjoj formuli, jedinjenja formule (I) mogu posebno da nose N-oksidnu grupu na tetrahidropiridinu ili na hinolinu ili izohinolinu grupe A, ili alternativno dve N-oksidne grupe mogu da budu istovremeno prisutne.
Soli jedinjenja formule (I) prema predmetnom pronalasku obuhvataju kako adicione soli sa farmaceutski prihvatljivim neorganskim ili organskim kiselinama, kao što su hidrohlorid, hidrobromid, kiseli sulfat, dikiseli fosfat, citrat, maleat, tartarat, fumarat, glukonat, metansulfonat 2-naftalensulfonat, itd., tako i adicione soli koje dozvoljavaju podesno razdvajanje ili kristalizaciju jedinjenja formule (I), kao što su pikrat ili oksalat ili adicione soli sa optički aktivriirn kiselinama, na primer, kamforsulfonske kiseline i bademove kiseline ili supstituisane bademove kiseline.
Optički čisti stereoizomeri, i smeše izomera jedinjenja formule (I), usled asimetričnog ugljenika, kada R2ili R3je metil i onaj drugi je vodonik, u bilo kom odnosu, čine deo predmetnog pronalaska.
Jedinjenja formule (I) mogu da budu sintetisana pomoću postupka koji obuhvata:
a) reakcijujedinjenja formule (II):
u kojoj X i Ri su kao što je prethodno definisano, sa funkcionalnim derivatom kiseline
formule
(III):
ukojoj R2, R3, n i A su kao što je prethodno definisano,
b) redukciju karbonilne grupe ovako dobijenog jedinjenja formule (IV): c) dehidrataciju ovako dobijenog intermedijemog piperidinola formule (V): d) izolovanje ovako dobijenog jedinjenja formule (I) i po izboru njegovo prevođenje u so ili solvat ili u njegove N-oksidne derivate.
Reakcija u stupnju a) može podesno da se vrši u organskom rastvaraču na temperaturi od između -10°C i temperature refluksovanja reakcione smeše.
Može da bude poželjno izvesti reakciju bez zagrevanja kada je ova egzotermna, kao u slučaju gde se hlorid koristi kao funkcionalni derivat kiseline formule (III).
Podesni funkcionalni derivati kiseline formule (III) koji mogu da budu korišćeni su slobodna kiselina, po izboru aktivirana (na primer sa BOP= tris(dimetilamino)-benzotriazol-l-iloksifosfonijum heksafluorofosfat), anhidrid, mešani anhidrid, aktivni estar ili kiselinski halogenid, poželjno bromid. Među aktivnim estrima, jedan koji je naročito poželjan je p-nitrofenil estar, ali metoksifenil, tritil i benzilhidril estri i slično su takođe pogodni.
Reakcioni rastvarač koji se poželjno koristi je halogenizovan rastvarač, kao što je metilen hlorid, dihloroetan, 1,1,1-trihloroetan, hloroform i slično, ali drugi organski rastvarači koji su kompatibilni sa upotrebljenim reagensima, na primer, dioksan, tetraradrofuran ili ugljovodonik takav kao stoje heksan, mogu takođe da budu korišćeni.
Reakcija može da bude izvedena obično u prisustvu protonskog akceptora, na primer, alkalni karbonat ili tercijarni amin, takav kao stoje trietilamin.
Redukcija u stupnju b) može da bude izvedena uz korišćenje podesnih redukcionih agenasa, takvih kao što su kompleksi borana, na primer, dimetil sulfid/boran ([CHsfcS-BH^), aluminijumski hidridi ili litijum aluminijum hidridni kompleks u inertnom organskom rastvaraču na temperaturi između 0°C i temperature refluksovanja reakcione smeše, prema standardnim tehnikama.
Izraz "inertni orgnaski rastvarač" označava rastvarač koji ne utiče na reakciju. Takvi rastvarači su, na primer, etri kao dietil etar, tetrahidrofuran (THF), dioksan ili 1,2-dimetoksietan.
Prema jednoj drugoj poželjnoj proceduri, postupak se izvodi sa dimetil sulfid/boranom koji se koristi u relativnom višku u odnosu na polazno jedinjenje (II), na remperaturi refluksovanja, po izboru u inertnoj atmosferi. Redukcija se obično završava posle nekoliko časova.
Dehidratacija u stupnju c) se lako izvodi, na primer, uz korišćenje smeše sirćetna kiselina/sumporna kiselina, na temperaturi između sobne temperature i refluksne temperature korišćenog rastvarača.
Prema poželjnom postupku, reakcija u stupnju c) se izvodi u smeši sirćetna kiselina/sumporna kiselina pri zapreminskom odnosu 3/1, zagrevanjem do temperature od oko 100° tokom 1-3 sata.
Teraženo jedinjenje se izoluje prema uobičajenim tehnikama u obliku slobodne baze ili njene soli. Slobodna baza može da bude prevedena u jednu od svojih soli jednstavnom salifikacijom u organskom rastvaraču takvom kao što je alkohol, poželjno etanol ili izopropanol, etar takav kao stoje 1,2-dimetoksietan, etil acetat, aceton ili ugljovodonik, takav kao stoje heksan.
Dobijeno jedinjenje formule (I) se izoluje prema uobičajenim tehnikama i po izboru se prevodi u svoju so ili solvat ili svoje N-oksidne derivate.
Jedinjenja formule (I) mogu takođe da budu dobijena reakcijom kuplovanje/redukcija polazeći od jedinjenja formule (VI): ukojoj X i Rj su kao stoje definisano napred sa aldehidom formule (VII):
ukojoj R2, R3, n i A su kao što je definisano napred, izolovanja jedinjenja formule (I) i po izboru konverzije u svoju so ili derivat ili u svoje N-oksidne derivate.
Reakcija kuplovanje/redukcija se vrši pomoću mešanja polaznih jedinjenja (VI) i (VII) u organskom rastvaraču takvom kao što je alkohol, kao što je, na primer, metanol, u kiseloj sredini, u prisustvu redukcionog agensa, takvog kao što je natrijum cijanoborohidrid, prema uobičajenim postupcima.
Polazna jedinjenja formula (II), (III) i (VI) su poznata ili se još mogu dobiti na analogan način kao što to mogu poznata jedinjenja. Takvi proizvodi su opisani, na primer, u WO 97/01536; J. Am. Chem. Soc, 1948,70: 2843-2847; J. Med. Chem., 1997,40(7): 1049.
Jedinjenja (IV) i (V) su nova jedinjenja i čine dalji aspekt predmetnog pronalaska.
Jedinjenja formule (VII) mogu da budu dobijena zagrevanjem trifluorometilsulfonil derivata (koji je takođe poznat kao "triflat") podesnog hidroksi (izo) hinolina sa N,N.dialkiletanolamin vinil etrom u prisustvu paladijumovog katalizatora i jake baze, takve kao što je, na primer, trietilamin i reakcijom tako dobijenog intermedijera sa koncentrovanom sumpornom kiselinom, prema uobičajenim procedurama. Primeri takvih postupaka su dati u eksperimentalnom delu ovog opisa. Alternativno, jedinjenja formule (VII) mogu se dobiti redukcijom odgovarajućih kiselina formule (III) prema dobro poznatim postupcima.
Jedinjenja formule (I) koja nose N-oksidnu grupu na azotnom atomu hinolina ili izohinolina mogu se dobiti od N-oksidnih derivata jedinjenja formule (III) ili (VII). Primeri takvih sinteza su dati ovde u eksperimentalnom delu.
Jedinjenja formule (I) koja nose N-oksidnu grupu na azotnom atomu tetrahidropiridina mogu se edobiti oksidacijom odgovarajućih jedinjenja formule (I). U ovom slučaju, jedinjenje formule (I) kako je dobijeno prethodnim sintezama se podvrgava reakciji oksidacije prema uobičajenim postupcima, na primer, reakciji sa m-hloroperbenzojevom kiselinom u podesnom rastvaraču, i izoluje se prema uobičajenim tehnikama koje su dobro poznate prosečnom stručnjaku.
Jedinjenja pronalaska imaju povoljne karkateristike u pogledu inhibicije TNF-a.
Ova svojstva su pokazana pomoću testiranja čiji je cilj merenje efekta molekula na sintezu TNF-a indukovanu kod Balb/c miševa pomoću lipopolisaharida (LPS) iz Escherichia Coli (055: B5, Sigma, St. Louis, Mo).
Testirani proizvodi se administriraju oralno na grupe od 5 ženki starosti 7 do 8 nedelja Balb/c miševa (Charles River, Francuska). Jedan sat kasnije, LPS je intravenozno administriran (10 ug/mišu). Uzorak krvi svake životinje je uzet 1,5 sat posle primene LPS. Uzorci se centrifugiraju i plazma se izdvoji i zamrzne na -80°C. TNF-a je merena uz korišćenje komercijalnih kompleta (R i D. Abingdon, UK).
U ovom testu, nađeno je da su reprezentitivna jedinjenja pronalaska veoma
aktivna, intoniranjem sinteze TNF-a čak i pri veoma niskim dozama.
Zbog ove svoje aktivnosti i niske toksičnosti, jedinjenja formule (I) i njihove soli i solvati, mogu da budu korišćeni u tretmanu obolenja koja su povezana sa imunim i inflamatornim poremećajima ili kao analgetici. Tačnije, jedinjenja formule (I) mogu da budu korišćena za tretiranje ateroskleroze, autoimunih obolenja, obolenja koja su povezana sa demijelinizacijom neurona (takva kao što je multipletna skleroza), astme, reumatoidnog artritisa, fibroznih obolenja, pulmonarnih idiopatskih fibroza, cističnih fibroza, glumerulonefritisa, reumatoidnog spondilitisa, osteoartritisa, gihta, resorpcije kosti i hrskavice, osteoperoze, Paget-ovog obolenja, multipletnog mijeloma, uveoretinitisa, septičnog šoka, septikaemije, endotoksičnog šoka, reakcije graft-vs-domaćin, odbacivanje grafta, sindroma respiratornog distresa kod odraslih, silikoze, pulmonarnog sarkoidozisa, Chron-ovog obolenja, ulcerativnog kolitisa, amiotrofnog lateralnog sklerozisa, Alzheimer-ovog obolenja, Parkinson-ovog obolenja, razvijenog lupusa eritematozisa, haemodinamičkog šoka, ishemijskih patologija (miokradijalna infrakcija, miokardijalna ishemija, koronarni vasospazam, angina pektoris, srčanainsuifcijencija, srčani udar), post-ishemijskih reinfuzionih napada, malarije, mikobakterijskih infekcija, meningitisa, leproze, virusnih infekcija (HIV, citomegalovirus, herpesvirus), oportunističkih infekcija koje su povezane sa AIDS-om, tuberkolozisa, psorijazisa, atopičnog dermatitisa i kontaktnog dermatitisa, dijabetisa, kaheksije, oštećenja izazvanog rakom i radijacijom.
Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati se poželjno administriraju, oralno.
U farmaceutskim preparatima predmetnog pronalaska za oralnu upotrebu, aktivna komponenta se može admionistrirati u jediničnim oblicima za primenu, kao što je smeša sa uobičajenim farmaceutskim nosačima, kod životinja i čoveka radi tretiranja prethodno navedenih problema. Odgovarajući jedinični oblici za administraciju obuhvataju, na primer, tablete, koje se mogu podeliti, želatinske kapsule, prahovi, granule i oralni rastvori ili suspenzije.
Kada se priprema Čvrsti preparat u obliku tableta, glavni aktivni sastojak se izmeša sa farmaceutskim nosačem takvim kao što je želatin, škrob, laktoza, magnezijum stearat, talk, guma arabika ili slično. Tablete mogu da budu obložene saharozom ili drugim podesnim materijalima ili alternativno mogu da budu tako tretirane da imaju kontinualnu ili odloženu aktivnost tako da mogu da kontinualno oslobađaju prethodno
određenu količinu aktivne komponente.
Preparat u obliku želatinskih kapsula se dobija mešanjem aktivnog sastojka sa razblaživačem i punjenjem mekih ili tvrdih želatinskih kapsula dobijenom smešom.
Preparat u obliku sirupa ili eliksira može da sadrži aktivni sastojak zajedno sa zaslađivačem, poželjno zaslađivač bez kalorija, metilparaben i propil paraben kao antiseptičkim agensima, isto kao i sa odgovarajućim aromatom i bojom.
Vodeno disperizibilni prahovi ili granule mogu da sadrže aktivni sastojak u obliku smeše sa disperzantima ili kvašljivim agensima ili suspendujućim agensima, takvim kao što je polivinilpirolidon, isto kao i sa zaslađivaČima ili pojačivačima ukusa. Aktivne komponente mogu takođe da budu formulisane u oblik mikrokapsula, po izboru sa jednim ili više nosača ili aditiva.
U farmaceutskim preparatima prema predmetnom pronalasku, aktivna komponenta takođe može da bude u obliku inkluzionog kompleksa u ciklodekstrinima ili njihovih etara ili estara.
Količina aktivne komponentekoja se administrira zavisi, kao što je uobičajeno, od stepena napredovanja obolenja kao i od starosti i težine pacijenta. Pored toga, jedinične doze obično obuhvataju od 0,001 mg do 100 mg, još bolje od 0,01 mg do 50 mg i poželjno od 0,1 do 20 mg, aktivne komponente, podesno od 0,5 do 10 mg.
Prema drugim aspektima, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju koja obuhvata jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i bar jedno jedinjenje koje se bira među imunosupresantima, takvo kao što je interferon beta-lb; adrenokoritkotropni hormon; glukokortikoide, takve kao stoje prednison ili metilprednisolon; interleukin-1 inhibitore.
Još određenije, pronalazak se odnosi na kombinaciju koja obuhvata jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i bar jedno jedinjenje koje se bira između rokuinimeksa ( 1,2-dihidro-4-hidroksi-N, l-đimetil-2-okso-3-hinolinkarbo-ksanilid), milorana (proizvod iz kompanije Autoimmune koji sadrže goveđi mielin), antegrena (monoklonalno humano antitelo iz kompanija Elan/Athena Neurosciences) i rekombinantna beta-lb.
Druge moguće kombinacije su one koje se sastoje od jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata i blokera kalcijumskih kanala, takvog kao stoje na primer, fampridin (4-aminopiridin).
Prema narednom aspeku, pronalazak se odnosi na postupak za lečenje obolenja koja su povezana sa imunim i infiamatornim poremećajima isto kao i za lecenje bola, tačnije ateroskleroze, autoimunih obolenja, obolenja koja su povezana sa đemijelinizacijom neurona (takva kao što je multipletna skleroza), astme, reumatoidnog artritisa, fibroznih obolenja, pulmonarnih idiopatskih fibroza, cističnih fibroza, glumerulonefritisa, reumatoidnog spondilitisa, osteoartritisa, gihta, resorpcije kosti i hrskavice, osteoperoze, Paget-ovog obolenja, multepletnog mijeloma, uveoretinitisa, septičnog šoka, septikaemije, endotoksičnog šoka, reakcije graft-prema-domaćinu, odbacivanja grafta, respiratornog distresnog sindroma odraslih, silikozisa, pulmonamog sarkoidozisa, Chron-ovog obolenja, ulcerativnog kolitisa, amiotrofhog lateralnog sklerozisa, Alzheimer-ovog obolenja, Parkinson-ovog obolenja, razvijenog lupusa eritematozisa, haemodinamičkog Šoka, ishemijskih patologija (miokradijalna infrakcija, miokardijalna ishemija, koronarni vazospasam, angina pektoris, srčane insuficijencije, srčani udar), post-ishemijskih reinfuzionih napada, malarije, mikobakterijskih infekcija, meningitisa, leproze, virusnih infekcija (HIV, citomegalovirus, herpesvirus), oportunističkih infekcija koje su povezane sa AIDS-om, tuberkolozisa, psorijaza, atopiČnog dermatitisa i kontaktnog dermatitisa, đijabetisa, kaheksije, oštećenja izazvanog rakom i radijacijom koji obuhvata administraciju jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, samog ili u kombinaciji sa drugim aktivnim komponentama.
Slede primeri koji ilustruju pronalazak.
Preparat 1
7-izohinolilacetaldehid
1,5 g (0,0103 mola) 7-hidroksiizohinolina i 5,3 ml piridina se ohladi na 0°C. Ovome se pomoću ukapavanja doda 1,86 ml trifličnog anhidrida. Smeša se mesa tokom jednog časa na 0°C i tada tokom dva časa na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša se sipa u smešu voda/led i ekstrahuje se sa etil acetatom, organska faza se osuši i rastvarač se
upari pod smženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava pomoću hromatografije na koloni silicijum dioksidnog gela, uz eluiranje sa smešom cikloheksan/etil acetat 7/3. 7-hidroksizohinolin trifluorometansulfonat se dobija u obliku ulja. 1,65 g ovog proizvoda se izmeša sa 27,5 ml anhidrovanog dimetilformarnida, 41 mg paladijum acetata, 1,65 ml anhidrovanog trietilamina i 1,38 g N,N-dietiletanolamin vinil etra pod argonom. Ova smeša se zagreva na 80°C tokom 36 časa. Dobijena smeša se sipa u smešu voda/etil
acetat, dve faze se razdvoje, organska faza se ispere sa vodom i osuši se, a rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišcava pomoću hromatografije na koloni
silicijum dioksidnog gela uz eluiranje sa smešom etil acetat/metanol 9/1. Dobija se 2-[2-(7-izohinolil(etenil)oksi)]-N,N-dietil-l-etanamin. 1,5 g ovog proizvoda se tretira sa 130 ml vode i 13 ml 96% sumporne kiseline. Ova smeša se zagreva tokom 4,5 časa na 60°C i sipa se u led, ovome se doda vodeni rastvor NHCO3i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se osuši i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Dobijeno je traženo jedinjenje.
Preparat 2
6- izohinolilacetaldehid
Radeći kao stoje opsiano u Preparatu 1, ali uz korišćenje 6-hidroksiizohinolina dobijeno je traženo jedinjenje.
Preparat 3
7- izohinolilacetaldehid N-oksid
Izmeša se zajedno 14 ml vode, 3,5 ml 96% sumporne kiseline i 400 mg 2-[2-(7-izohinolil(etenil)oksi)]-N,N-dietil-l-etanamina koji Je% dobijen kao intermedijerni proizvod u Preparatu 1. U ovo se doda 24 fnl metahola i smeša se zagreva tokom 5,5 sati na 65°C. Dobijena smeša se sipa u led, ovome se doda zasićen vodeni rastvor NaHCCb, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se osuši i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Proizvod se prečišcava pomoću hromatografije na silicijum dioksdinom gelu uz eluiranje sa smešom cikloheksan/etil acetat 1:1 radi dobijanja 7-(2,2-dimetoksietil) izohinolina. 100 mg ovog proizvoda se rastvori u 15 ml metilen hlorida i u ovo se doda 135 mg m-hlorobenzoeve kiseline (MCPBA), posle čega se sve mesa tokom tri časa na sobnoj temperaturi. Smeša se razblaži sa metilen hloridom, vodeni natrijum bikarbonatni rastvor se doda do neutralne vrednosti pH, dobijena smeša se ekstrahuje sa metilen hloridom, organski ekstrakti se osuše iznad natrijum sulfata i profiltriraju se a rastvarač se upari pod sniženim pritiskom radi dobijanja 7-(2,2-dimetoksietil)-izohinolin N-oksida. 105 mg ovog proizvoda se rastvori u 0,2 ml metilen hlorida i ovome se doda 0,4 ml smeše trifluorosirćetna kiselina/voda 1/1 na temperaturi od 0°C. Smeša se mesa na 0°C tokom dva časa i tada na sobnoj temperaturi preko noći. Doda se metilen hlorid, smeša se ispere sa natrijum bikarbonatnim rastvorom do slabo bazne vrednosti pH, organska faza se osuši iznad natrijum sulfata i proflltrira se, a rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Dobijeno je traženo jedinjenje.
Primer 1
6-(2-(4-(3-trifluoromemfenn)-l,2,3?6-tetrahidropMd-l-U)em)hmolin i njegov
hidrohlorid
1 a) 1 -(4-hidroksi-4-(3-trifluorometilfenil)- l-piperidil)-2-(6-hinolil)-l -etanon Smeša 2,8 g (0,015 mola) 6-hinolilsirćetne kiseline, 4,2 g (0,0015 mola) 4-hidroksi-4-(3-trifluorometilfenil) piperidina, 6,63 g (0,015 mola) BOP-a i 5,3 ml trietilamina u 60 ml metilen hlorida se mesa preko noći. Doda se 100 ml etil acetata i smeša se ispere sa vodom i sa 1N rastvorom natrijum hidroksida i Osuši se iznad natrijum sulfata a rastvarač se upari. Dobija se 5,9 g jedinjenja iz naslova.
lb) 6-(2-(4-hidroksM-(3-trifiuorometilfenil)-l-piperidil)-etil) hinolin
Proizvod koji je dobijen u Primeru la se rastvori u 70 ml anhidrovanog THF, zagreje se do refluksa i ovome se doda 4,05 ml smeše dimetil sulfid/boran u 50 ml THF. Smeša se mesa tokom 15 minuta na sobnoj temperaturi i tada tokom 30 minuta na refluksu. Rastvarač se upari i ostatak se uzme u smešu etil acetat/razblažen NH40H, dve faze se razdvoje i organska faza se ispere sa vodom. Osuši se iznad natrijum sulfata i rastvarač se upari pod smženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava pomoću hromatografije na koloni od silicijum dioksidnog gela, uz eluiranje sa smešom etil acetat/metanol 9/1. Dobija se 1,95 proizvoda iz naslova.
T.t. = 140-142°C.
lc) 6-(2-(4-(3- (3-trifluorometafena)-l,23,6-tetrahidropirid-l-il) -etil) hinolin i
njegov hidrohlorid
1,1 g proizvoda iz gornjeg stupnja se rastvori u 12 ml sirćetne kiseline, ovome se doda 3,0 ml koncentrovane sumporne kiseline i smeša se zagreva na 100°C toteom 2 sata. Dobijena smeša se sipa u led, doda se razblažen NH40H i ova smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski ekstrakti se isperu sa vodom, osuše se i upare se pod smženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava pomoću hromatografije, uz eluiranje pomoću etil acetata. Dobija se traženo jedinjenje. Hidrohlorid se dobija uz korišćenje rastvora
izopropanola koji je zasićen sa hlorovodomčnom kiselinom.
T.t. (hidrohlorid) = 220-222°C.
Primer 2
7-(2K4-(3-trifluorometUfenil>l^,3?6-tetrahidropirid-l-0>etU)-Iimolin i njegov
dihidrohlorid dihidrat
Radeći kao što je opsiano u Preparatu 1, ali uz korišćenje 7-hinolilsirćetne kiseline umesto 6-hinolilsirćetne kiseline dobija se traženo jedinjenje.
T.t. (dihidrohlorid dihidrat) = 216-218°C.
Primer 3
7-(2-(4-(3-trifluorometUfenU)-l,2,3,6-tetrahidropMd-l-il)-etil)-izohinolin i njegov
dihidrohlorid i dihidrat
1,75 g (0,0077 mola) 4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridina, 30 ml metanola, 1,15 ml glacijalne sirćetne kiseline i 0,73 g anhidrovanog etil acetata se izmeša zajedno. Smeša se ohladi na 0-5°C i ovome se doda 1,14 g 7-izohinolilacetaldehiđa (kako je dobij en u Preparatu 1) posle čega se veoma pažljivo doda 1,1 g (0,0175 mola) natrij um cijanoborohidrida. Smeša se mesa tokom 1,5 časa na 0-5°C i tada preko noći na sobnoj temperaturi. Doda se 7 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline, dobijena smeša se mesa tokom 10 minuta, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se uzme u smešu etil acetat/razblažen NH40H. Organska faza se osuši preko natrijum sulfata i profiltrira se, a rastvarač se upari. Ostatak se prečisti na koloni silicijum dioksidnog gela, uz eluiranje sa smešom etil acetat/metanol 9/1. Dobija se traženo jedinjenje. Hidrohlorid se dobija uz korišćenje rastvora izopropanola koji je zasićen sa hlorovodoničnom kiselinom. Dobija se 1,1 g proizvoda.
T.t. (dihidrohlorid dihidrat) = 230-233°C.
Primer 4
6-(2-(4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-etil)-izohinolin i njegov
dihidrohlorid dihidrat
Radeći kao stoje opisano u Preparatu 3, ali uz korišćenje 6-izohinolil acetaldehida (kako je dobijen u Preparatu 2) umesto 7-izohinolilacetaldehiđa, dobija se traženo jedinjenje.
T.t. (dihidrohlorid dihidrat) = 222-224°C.
Primer 5
6_(2-(4-(3-fluorofenU)-l,2^,6-tetrahidropmd-l-U>eta>izohinolin i njegov
dihidrohlorid
Radeći kao stoje opisano u Preparatu 3, ali uz korišćenje 6-izohinolil acetaldehida (kako je dobijen u Preparatu 2) umesto 7-izohinolilacetaldehida i 4-(3-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiirdina umesto 4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3J6-tetrahidropiridina, dobij a se jedinjenje iz naslova.
T.t. (dihidrohlorid) = 242-244°C.
Primer 6
7-(2-(4-(3-fluorofenil)-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-etil)-izohinolin i njegov
dihidrohlorid
Radeći kao što je opisano u Preparatu 3, ali uz korišćenje 4-(3-fluorofenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridina umesto 4-(3-trifluorometilfenil)-l ,2,3,6-tetrahidropiridina, dobija se traženo jedinjenje.
T.t. (dihidrohlorid) = 227-229°C.
Primer 7
7-(2-(4-fenil-l,2^,6-tetrahidropirid-l-il)-etil)-izohinoLin i njegov dihidrohlorid
Radeći kao što je opisano u Preparatu 3, ali uz korišćenje 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridina umesto 4-(3-trifluorometilferul)-l,2,3,6-tetrahidropiridina, dobija se traženo jedinjenje.
T.t. (dihidrohlorid) = 259-261°C.
Primer 8
H2-(4^3-fluorofena)-l,2^,6-tetrahidropirid-l-n)-eta)-hinolin i njegov
dihidrohlorid
Radeći kao što je opisano u Preparatu 1, ali uz korišćenje 4-hidroksi-4-(3-fiuorofenil)-piperidina umesto 4-hidroksi-4-(3-trifluorometilfenil)-piperidina, dobija se jedinjenje iz naslova.
T.t. (dihidrohlorid) = 216-218°C.
Primer 9
7-(2-(4-(:3-rrifluoromerilfenU)-l,2,3,^
njegov hidrohlorid
0,086g m-hloroperbenzoeve kiseline se doda na temperaturi od 0-5°C, u rastvor 0,19 g (0,5 mmola) 7-(2-(4-(3 -trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-etil)-izohinolina u 25 ml metilen hlorida. Smeša se mesa na 0-5°C tokom dva časa, ispere se sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i dve faze se razdvoje. Organska faza se osuši preko natrijum sulfata, profiltrira se i upari se pod sniženim pritiskom. Proizvod se prečišćava pomoću pulsne hromatografije, uz eluiranje sa smešom metanol/etil acetat 1/1, radi dobijanja jedinjenja iz naslova. Hidrohlorid se dobija uz korišćenje rastvora izopropanola koji je zasićen sa hlorovodoničnom kiselinom.
T.t. (hidrohlorid) = 166-168°C.
Primer 10
7-(2-(4-(3-trifluorometilfenU)-l,2,3,6-te^
njegovhidrohlorid
Radeći kao što je opisano u Preparatu 3, ali uz korišćenje 7-izohinolilacetaldehid N-oksida [lacuna] (kako je dobijen u Preparatu 3) umesto 7-izohinolil acetaldehida, dobija se traženo jedinjenje.
T.t. (hidrohlorid) = 198-201 °C.
Primer 11
7-(2-(4-(6-trifluorometUpirid-2-a>l,2,356-tetrahidropirid-l-a)-em)-izohinoLini
njegovdihidrohlorid dihidrat
0,650g (0,0028 mola) 4-(6-trifluorometil-2-piridil)-l,2,3,6-tetrahidropiridina, 16 ml metanola, 0,693 g natrijum acetata, 1,6 ml sirćetne kiseline i 1,05 g 7-izohinolilacetaldehida (kako je dobijen u Preparatu 1) u 16 ml metanola se izmeša zajedno. Ova smeša se ohladi na 0-5°C, i posle 10 minuta u ovo se doda pažljivo 1,06 g natrijum cijanoborohidrida. Dobijena smeša se mesa tokom 30 minuta na 0-5°C i tada preko noći na sobnoj temperaturi. Doda se 7 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline, smeša se mesa tokom 30 minuta, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se uzme u smešu dietil etar/razblaženi NH40H, radi postizanja neutralne vrednosti pH.
Organska faza se osuši preko natrijum sulfata i profiltrira se i rastvarač se upari. Ostatak se prečišćava pomoću pulsne hromatografije na koloni silicijum dioksidnog gela, uz eluiranje sa smešom etil acetat/metanol 9/1. Jedinjenje iz naslova (baza) se dobija u obliku ulja. Hidrohlorid se dobija uz korišćenje rastvora izopropanola koji je zasićen sa hlorovodoničnom kiselinom. Dobija se traženo jedinjenje u obliku njegove dihidrohlorid dihidratne soli.
T.t. (dihidrohlorid dihidrat) = 203-206°C.
Primer 12
6- (2-(4-(6-trifluorometUpmd-2-U)^
njegov dihidrohlorid
Radeći kao stoje opisano u Preparatu 11, ali uz korišćenje 6-izohinolilacetalđehida umesto 7-izohinolil acetaldehida, dobija se traženo jedinjenje.
T.t. (dihidrohlorid) = 190-195°C.
Primer 13
7- (2-(4-(6-Moropmd-2-U)-l^,6-tetra
dihidrohlorid
Radeći kao što je opisano u Preparatu 11, ali uz korišćenje 4-(6-hloro-2-piirdil)-l,2,3,6-tetrahidropiridina umesto 4-(6-trifluorometil-2-piridil)-l ,2,3,6-tetrahidropiridina, dobija se traženo jedinjenje.
T.t. (dihidrohlorid) =110-112°C.
Primer 14
7-(2-(4-(3-trifluorometafenil)-l,2^,6-tetrahidropirid-l-il)-etil)-I,3-
dimetUizohinoLin injegovdihidrohlorid
Radeći kao što je opisano u Preparatu 3, ali uz korišćenje l,3-dimetil-7-izohinolilacetaldehida, dobija se traženo jedinjenje. T.t. (dihidrohlorid) = 209°C.
Primer 15
7-(2-(4-(3-trifluorometflfenU)-l,2^
njegov dihidrohlorid
Radeći kao što je opisano u Preparatu 3, ali uz korišćenje l,3-dietil-7-
izohinolilacetaldehida, dobija se traženo jedinjenje.
T.t. (dihidrohlorid) = 192°C.
Primer 16
7-(2-(4-(4-trifiuorometUfenU)-l,2,3,6-tetrah^
dioksolat
Radeći kao što je opisano u Preparatu 3, ali uz korišćenje 4-(4-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina umesto 4-(3-trifluorometilfenil)-l ,2,3,6-tetrahidropiridina, dobija se traženo jedinjenje.
T.t. (dioksolat) = 138-140°C.
Primer 17
7-(2-(4-(2-trifluorometUfenU)-l,2,3,6-tetrahidropiird-l-il)-etil)-izohinolin i njegov
dihidrohlorid
Radeći kao što je opisano u Preparatu 3, ali uz korišćenje 4-(2-trifluorornetilfeml)-1,2,3,6-tetraMđro<p>iridina umesto 4-(3-trifluorometilfenii)-l ,2,3,6-tetrahidropiridina, dobija se traženo jedinjenje. T.t. (dihidrohloirid) = 158-160°C.
Primer 18
7-(2-(4-(3-fluorofenil)-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-iI)-etil)-hinoIininjegov hidrohlorid Radeći kao što je opisano u Preparatu 1, ali uz korišćenje 4-(3-fluorofenil)-l,2,3,6-tetrahidropiirdinaumesto 4-(3-trifluorometilfeml)-l,2,3,6-tetrahidropiridina i 7-hinolilsirćetne kiseline umesto 6-hinolilsirćetne kiseline, dobija se traženo jedinjenje. T.t. (hidrohlorid) = 132°C.
Primer 19
7-(2-(4-(2-trffluorometU-2-pmdtt)-l,2,3,^
dihidrohlorid
Radeći kao što je opisano u Preparatu 3, ali uz korišćenje 4-(6-trifluorometil-2-piridil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina umesto 4-(3-trifluorometilfeml)-l,2,3,6-tetrahidropiridina i 7-hinolilacetaldehida umesto 7-izohinolilacetaldehida, dobija se traženo jedinjenje. T.t.
(dihidrohlorid) = 135-136°C.
Primer 20
7-(2-(4-(2-trifluorometil-2-piridil)-U
oksid
Radeći kao što je opisano u Preparatu 3, ali uz korišćenje 4-(6-trifluorometil-2-piridil)-1,2,3,6-tetrahidropiridinaumesto 4-(3-trifluorometilfeml)-l,2,3,6-tetrahidropiridina i 7-izohinolilacetaldehid N-oksida (kako je dobijen u Preparatu 3) umesto 7-izohinolilacetaldehida, dobija se traženo jedinjenje.
Primeri 21- 26
Radeći kao stoje opisano u gornjim primerima dobijaju se sledeća jedinjenja: 7-(2-(4-(3-trifluoromefflfenU)-l,23,6-teto
7-(2-(4-(3-trifluorometilfenU)-l,2,3,6^tetr^
7-(2-(4-(3-trifluoromemfenfl)-l,2,3,6-tet?ahidropirid-l-a)-em)-3-etilizohuiolui; T.t. (dihidrohlorid) = 230°C.
7-(2-(4-(3-trifluoromemfenU)-l,2,356-tetrahidropirid-l-il)-etil)-l-etilizohinolin;7-(2K4^3-trilfuorometilfeniI)-l,2,3,6^tetrahidropirid-l-il)-etil)-3-metoksi-izohinolin; 7-(2-(4-(3-trifluorometafenU)-l,23,6-tetrahidropirid-l-U)-em)-2-metmiinoIin;T.t. (dihidrohlorid)= 221°C.
Claims (17)
1. Jedinjenje formule (I):
gde: XjeNili CH; Rije atom vodonika ili halogena ili CF3grupa; R2i R3, su nezavisno atom vodonika ili ili metil gupa; nje 0 ili 1; A je grupa formule (a) ili (b) gde R4predstavlja atom vodonika ili halogena, (Ci-C4)alkil grupu, CF3grupu, amino grupu, mono(Ci-C4)alkilarnino grupu ili di(Ci-C4)alkilamino grupu; R5predstavlja atom vodonika ili halogena, (Ci-C4)alkoksi grupu, (Ci-C4)alkil grupu ili CF grupu; R(, predstavlja atom vodonika, (Ci-C4)alkil grupu ili (Ci-C4)alkoksi grupu; Kao i njegove soli i solvati.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što n je nula.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, naznačeno time, što R2i R3su vodonik.
4. Jedinjenje prema zahtevima 1 do 3, naznačeno time, štoK\je CF3grupa.
5. Jedinjenje prema zahtevima 1 do 3, naznačeno time, Što Rije atom fluora.
6. Jedinjenje prema zahtevima 1 do 3, naznačeno time, što X je CH i Rije u položaju 3 benzena.
7. Jedinjenje prema zahtevima 1 do 3, naznačeno time, što X je CH i Ri je u položaju 2 benzena.
8. Jedinjenje prema zahtevima 1 do 3, naznačeno time, što X je atom azota i piridin je supstituisan u položajima 2 i 6.
9. Jedinjenje prema zahtevima 1 do 8, naznačeno time, što je odabrano od derivata mono-N-oksida i bis-N-oksida.
10. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je odabrano od 7-(2-(4-(3-trifluorometilfenil)-l ,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)etil)izohinolin, derivatra mono-N-oksida i bis-N-oksida i njihovih soli i solvata.
11. Postupak za dovijanje jedinjenja iz zahteva 1, naznačen time, što je reakcija kuplovanja/redukcije izvedena na jedinjenju formule (VI):
gde X i RI su kao što je definisano u zahtevu 1, sa aldehidom formule (VII):
gde R2, R3, n i A su kao što je definisano u zahtevu 1, i izolovano je jedinjenje formule (I) i po izboru konvertovano u svoju so ili solvat ili N-oksid.
12. Postupak za dobijanje jedinjenja iz zahteva 1, naznačen time, što (a) jedinjenje formule (II):
gde X i Risu kao što je definisano u zahtevu 1, reaguje sa fukcionalnim derivatom kiseline formule ( 111) :
gde R2, R3, n i A su kao što je definisnao u zahtevu 1, (b) karbonilna grupa dobijenog jedinjenja formule ( IV) :
je redukovana, (c) dobij eni intermedijerni piperidinol formule (V):
je dehidratisan, (d) dobijeno jedinjenje formule (I) je izolovano i po izboru konvertovano u svoju so ili solvat ili N-oksid.
13. Jedinjenje formule (V)
gde
X predstavlja N ili CH;
Ripredstavlja atom vodonika ili halogena ili CF3grupu;
R2i R3nezavisno predstavljaju atom vodonika ili metil grupu; nje 0 ili 1;
A predstavlja grupu formule (a) ili (b) gde R4 predstavlja atom vodonika ili halogena, (Ci-C4)alkil grupu, CF3 grupu, amino grupu, mono(Ci-C4)alkilamino grupu ili di (Ci-C4)alkilamino grupu;
R5predstavlja atom vodonika ili halogena, (Ci-C4)alkoksi grupu, (Ci-C4)alkil grupu ili CF3grupu;
Re predstavlja atom vodonika, (Ci-C4)alkil grupu ili (Ci-C4>alkoksi grupu;
kao i njegove soli ili solvati.
14. Jedinjenje formule (IV)
gde
X predstavlja N ili CH;
Ripredstavlja atom vodonika ili halogena ili CF3grupu; R2i R3su nezavisno atom vodonika ili metil grupa; nje 0 ili 1;
A predstavlja grupu formule (a) ili (b)
gde
R4predstavlja atom vodonika ili halogena, (C[-C4)alkil grupu, CF3grupu, amino grupu, mono(Ci-C4) alkilamino grupu ili di (Ci-C4)alkilamino grupu;
R5predstavlja atom vodonika ili halogena, (Ci-C4)alkoksi grupu, (C]-C4)alkil grupu ili CF3grupu;
R.6perdstavlja atom vodonika, (Ci-C4)alkil grupu ili (Ci-C4)alkoksi grupu;
kao i njegove soli ili solvati.
15. Farmaceutska kompozicija koja, kao aktivnu komponentu, sadrži jedinjenje formule (I) prema zahtevima 1 do 10 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.
16. Kompozicija prema zahtevu 15, naznačena time, što sadrži od 0.001 mg do lOOmg aktivne komponente.
17. Upotreba jedinjenja formule (I) prema zahtevima 1 do 10, ili njegove farmaceutski prijavtljive soli ili solvata, za dobijanje analgetskih medicinksih proizvoda i/ili medicinskih proizvoda namenjenih za lečenje bolesti povezanih sa imunim i inflamatornim poremećajima.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9913206A FR2800071B1 (fr) | 1999-10-22 | 1999-10-22 | Tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR0008328A FR2810984B1 (fr) | 2000-06-28 | 2000-06-28 | Pyridyl-tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU28902A YU28902A (sh) | 2004-11-25 |
| RS50399B true RS50399B (sr) | 2009-12-31 |
Family
ID=26212500
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-289/02A RS50399B (sr) | 1999-10-22 | 2000-10-19 | Fenil- i piridil-tetrahidro-piridini koji imaju tnf-inhibitorsku aktivnost |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6509351B1 (sr) |
| EP (1) | EP1226137B8 (sr) |
| JP (1) | JP4831908B2 (sr) |
| KR (1) | KR100755115B1 (sr) |
| CN (1) | CN1158276C (sr) |
| AR (1) | AR026188A1 (sr) |
| AT (1) | ATE271554T1 (sr) |
| AU (1) | AU778306B2 (sr) |
| BG (1) | BG65564B1 (sr) |
| BR (1) | BR0014871A (sr) |
| CA (1) | CA2386417C (sr) |
| CZ (1) | CZ301566B6 (sr) |
| DE (1) | DE60012355T2 (sr) |
| DK (1) | DK1226137T3 (sr) |
| EA (1) | EA004508B1 (sr) |
| EE (1) | EE05055B1 (sr) |
| ES (1) | ES2223594T3 (sr) |
| HK (1) | HK1046532B (sr) |
| HR (1) | HRP20020347B1 (sr) |
| HU (1) | HUP0204444A3 (sr) |
| IL (2) | IL149250A0 (sr) |
| IS (1) | IS2308B (sr) |
| ME (1) | MEP25108A (sr) |
| MX (1) | MXPA02003979A (sr) |
| NO (1) | NO322596B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ518112A (sr) |
| PL (1) | PL198421B1 (sr) |
| PT (1) | PT1226137E (sr) |
| RS (1) | RS50399B (sr) |
| SI (1) | SI1226137T1 (sr) |
| SK (1) | SK287098B6 (sr) |
| TR (1) | TR200201075T2 (sr) |
| TW (1) | TWI224097B (sr) |
| UA (1) | UA72934C2 (sr) |
| WO (1) | WO2001029026A1 (sr) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2823748B1 (fr) * | 2001-04-20 | 2004-02-20 | Sanofi Synthelabo | Tetrahydropyridyl-alkyl-benzodiazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2831166B1 (fr) * | 2001-10-18 | 2004-02-27 | Sanofi Synthelabo | Aralkyl-tetrahydro-pyridines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2832405B1 (fr) * | 2001-11-19 | 2004-12-10 | Sanofi Synthelabo | Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles azotes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2840896B1 (fr) * | 2002-06-18 | 2005-04-08 | Sanofi Synthelabo | Phenyl-et pyridyl-piperazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| WO2005016910A1 (ja) | 2003-08-18 | 2005-02-24 | Sankio Chemical Co., Ltd. | ピリジルテトラヒドロピリジン類およびピリジルピペリジン類とそれらの製造方法 |
| FR2883285B1 (fr) * | 2005-03-17 | 2007-05-18 | Sanofi Aventis Sa | Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl) -1,2,3,6-tetrahudro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3991061A (en) | 1975-07-16 | 1976-11-09 | G. D. Searle & Co. | Azanaphthaleneacetic acid derivatives |
| US4704390A (en) * | 1986-02-13 | 1987-11-03 | Warner-Lambert Company | Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents |
| US5045550A (en) * | 1990-09-20 | 1991-09-03 | Warner-Lambert Co. | Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents |
| US5118691A (en) * | 1990-09-20 | 1992-06-02 | Warner-Lambert Co. | Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents |
| US5273977A (en) * | 1990-11-05 | 1993-12-28 | Warner-Lambert Company | Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents |
| JP2001511764A (ja) * | 1996-04-12 | 2001-08-14 | 住友製薬株式会社 | ピペリジニルピリミジン誘導体 |
| US5776939A (en) * | 1997-06-12 | 1998-07-07 | Eli Lilly And Company | Drug resistance and multidrug resistance modulators |
| US6281216B1 (en) * | 1998-02-09 | 2001-08-28 | Duphar International Research B.V. | 2-aminoquinoline derivatives having d4-agonistic activity |
| FR2803593B1 (fr) * | 2000-01-06 | 2002-02-15 | Sanofi Synthelabo | Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
-
2000
- 2000-10-19 US US10/111,045 patent/US6509351B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-19 EP EP00969646A patent/EP1226137B8/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-19 SI SI200030499T patent/SI1226137T1/xx unknown
- 2000-10-19 ES ES00969646T patent/ES2223594T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-19 CA CA2386417A patent/CA2386417C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-19 HU HU0204444A patent/HUP0204444A3/hu unknown
- 2000-10-19 HR HR20020347A patent/HRP20020347B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 ME MEP-251/08A patent/MEP25108A/xx unknown
- 2000-10-19 HK HK02108188.3A patent/HK1046532B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 SK SK528-2002A patent/SK287098B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 KR KR1020027005110A patent/KR100755115B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-19 AT AT00969646T patent/ATE271554T1/de active
- 2000-10-19 PT PT00969646T patent/PT1226137E/pt unknown
- 2000-10-19 BR BR0014871-7A patent/BR0014871A/pt active Search and Examination
- 2000-10-19 IL IL14925000A patent/IL149250A0/xx active IP Right Grant
- 2000-10-19 WO PCT/FR2000/002910 patent/WO2001029026A1/fr not_active Ceased
- 2000-10-19 MX MXPA02003979A patent/MXPA02003979A/es active IP Right Grant
- 2000-10-19 DK DK00969646T patent/DK1226137T3/da active
- 2000-10-19 EA EA200200352A patent/EA004508B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 EE EEP200200210A patent/EE05055B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 CN CNB008160759A patent/CN1158276C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-19 CZ CZ20021382A patent/CZ301566B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 RS YUP-289/02A patent/RS50399B/sr unknown
- 2000-10-19 AU AU79313/00A patent/AU778306B2/en not_active Ceased
- 2000-10-19 JP JP2001531826A patent/JP4831908B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-19 DE DE60012355T patent/DE60012355T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-19 UA UA2002043167A patent/UA72934C2/uk unknown
- 2000-10-19 TR TR2002/01075T patent/TR200201075T2/xx unknown
- 2000-10-19 PL PL354922A patent/PL198421B1/pl unknown
- 2000-10-19 NZ NZ518112A patent/NZ518112A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-20 AR ARP000105527A patent/AR026188A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-23 TW TW089122181A patent/TWI224097B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-09 IS IS6336A patent/IS2308B/is unknown
- 2002-04-15 BG BG106613A patent/BG65564B1/bg unknown
- 2002-04-19 NO NO20021872A patent/NO322596B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-04-21 IL IL149250A patent/IL149250A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH02268158A (ja) | 複素環式シクロアルカン、その製造方法および該シクロアルカンを含有する、ロイコトリエン仲介の疾病または症状に使用するための医薬組成物 | |
| CZ300658B6 (cs) | Tetrahydropyridinový derivát, zpusob jeho prípravy, farmaceutická kompozice tento derivát obsahující a použití tohoto derivátu pro prípravu léciv | |
| RS50399B (sr) | Fenil- i piridil-tetrahidro-piridini koji imaju tnf-inhibitorsku aktivnost | |
| US7326720B2 (en) | Phenyl- and pyridylpiperidines with TNF activity | |
| US20050209216A1 (en) | Phenyl-and pyridyl-diazaheterocycles having a tnf-modulating activity | |
| AU2002356244A1 (en) | Nitrogenous tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles with tnf activity | |
| ZA200203037B (en) | Phenyl- and pyridyl-tetrahydro-pyridines having TNF inhibiting activity. | |
| HK1050532B (en) | Novel tetrahydropyridines, preparation method and pharmaceutical compositions containing same |