RS50414B - Proizvodi steroidnih hormona i postupci za njihovo dobijanje - Google Patents

Proizvodi steroidnih hormona i postupci za njihovo dobijanje

Info

Publication number
RS50414B
RS50414B YUP-479/03A YUP47903A RS50414B RS 50414 B RS50414 B RS 50414B YU P47903 A YUP47903 A YU P47903A RS 50414 B RS50414 B RS 50414B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
lactose
norgestimate
mixture
excipient
crystalline
Prior art date
Application number
YUP-479/03A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas SCHULTZ
Bradley A. CLARK
Angela FALZONE
Original Assignee
Ortho-Mcneil Pharmaceutical I.N.C.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho-Mcneil Pharmaceutical I.N.C., filed Critical Ortho-Mcneil Pharmaceutical I.N.C.,
Publication of YU47903A publication Critical patent/YU47903A/sh
Publication of RS50414B publication Critical patent/RS50414B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Proizvod stereoidnog hormona koji ima poboljšane osobine rastvaranja i brzine oslobađanja, naznačen time, što sadrži stereoidni hormon u suštini u ne-kristalnom obliku u smeši sa ekscipijentom, gde pomenuti ekscipijent stabilizuje pomenuti hormon u njegovom suštinski ne-kristalnom obliku, i što je steroidni hormon norgistimat, a ekscipijent je laktoza. Prijava sadrži pet patentnih zahteva.

Description

Opis pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na proizvode steroidnih hormona koji sadrže bar jedan steroidni aktivan sastojak pomešan sa ekscipijentom i koji ima poboljšane osobine brzine rastvaranja i oslobađanja. Određenije, pronalazak obezbeđuje oralni kontraceptivni proizvod koji ima poboljšani profil rastvaranja. Pronalazak se dalje odnosi na postupke za pripremanje takvih proizvoda steroidnih hormona, sa ili bez upotrebe rastvarača.
Ovde korišćen izraz 'proizvod stereoidnih hormona' je fizički odvojena jedinica pogodna kao jedinična doza za humanog domaćina. Proizvod sadrži prethodno određenu količinu bar jednog stereoidnog aktivnog sastojka efikasnog da proizvede željeni efekat. Primeri, takvih proizvoda su tablete, kapsule, kaplete, pilule ili određene količine praška.
Oralna kontraceptivna sredstva su prvo postala dostupna u ranim šezdesetim. Od tada, postali su poznati i lako dostupni brojni režimi za kontrolu ovulacije i kontracepciju davanjem hormona. Oralne kontraceptivne formulacije sadrže tipično estrogen i progestin. Pored ovih steroidnih aktivnih sastojaka, formulacije mogu sadržati ekscipijent uključujući različite kvalitete laktoze, aditive i punioce kao što su preželatinizirani škrob i magnezijum stearat, i sredstva za bojenje kao što je aluminijum oksidni lak.
Postuci u kojima se koristi rastvarač, koji se ovde zovu 'vlažna obrada', mnogo godina se koriste da bi se napravile komercijalne količine proizvoda stereoidnih hormona, kao što su oralna kontraceptivna sredstva koja sadrže aktivne steroidne sastojke. Prema jednom dobro poznatom postupku, aktivni sastojak, kao što je stereoidni hormon, je rastvoren u odgovarajućem isparljivom rastvaraču i u obliku spreja nanet na podlogu od farmaceutski prihvatljivog ekcipijenta u prahu do postizanja željene koncentracije aktivnog sastojka po jedinici težine praha. Uopšte, korišćeni rastvarač je kompatibilan sa aktivnim sastojkom i sa izabranim ekscipijentom i može biti uklonjen pod uslovima koji neće dovesti do degradacije aktivnog sastojka. Naročito pogodni rastvarači za upotrebu sa stereoidnim hormonima kao aktivnim sastojcima uključuju alkohole kao stoje metanol, etanol i propanol, ketone kao što je aceton, ugljovodonike kao što je etilen hlorid i hlorofom, i smeše jednog ili više ovih rastvarača sa vodom. Rastvor se tipično u obliku spreja nanese na podlogu od sprašenog ekscipijenta u pogodnom procesoru, kao što je mešalica u obliku slova V sa pojačanom pregradom ili sa procesorom za fluidne podloge. Rastvor i prah su zatim pažljivo pomešani u procesoru da bi se obezbedila jednoobrazna disperzija aktivnog sastojka u ekscipijentu. Posle mešanja, rastvarač je uklonjen primenom toplote i/ili vakuma da bi se obezbedila suva smeša.
U alternativnoj tehnici vlažne obrade, koju ljudi iz struke znaju kao vrlo čistu vlažnu granulaciju, rastvarač se ne raspršuje u oblik spreja na ekscipijent nego umesto toga, direktno se meša sa prahom ekscipijenta u mešalici sa visokim sitnjenjem. Posle mešanja, rastvarač je uklonjen kao što je gore opisano da bi se obezbedila suva smeša.
Vlažna obrada obezbeđuje brojne prednosti, uključujući mešavine praška koji imaju jednoobraznu raspodelu aktivne materije i trpe samo minimalno odvajanje pod neuobičajenim uslovima skladištenja i rukovanja. Proizvodi stereoidnih hormona pripremljeni od ovih mešavina tipično pokazuju odličan sadržaj jednoobraznosti.
Glavna smetnja ovog postupka u kome se koristi rastvarač je da organski rastvarači koji zagađuju okolinu su generalno potrebni u onim slučajevima gde stereoidni aktivni sastojci imaju slabu rastvornost u vodi. Takvi rastvarači često zahtevaju bezbedonosne mere prilikom rukovanja, pored rizika koji predstavljaju kada dođu u životnu sredinu. Povećano je protivljenje zdrasvstenih zakonodavnih organa pri upotrebi takvih rastvarača zbog njihove toksičnosti i mutagenosti.
Prema tome, suva granulacija ili direktna kompresija bi bila poželjna za aktivne sastojke koji bi generalno drugačije tražili upotrebu organskih rastvarača. Takvi procesi suve granulacije ili direktne kompresije ovde će se zvati 'suva obrada'. Suva obrada generalno uključuje nekoliko stupnjeva manje nego vlažna obrada zasnovana na rastvaraču i ne traži povećane temperature koje mogu smanjiti aktivnost temperaturno-osetljvih aktivnih sastojaka. Suva obrada je takođe naročito pogodna za proizvode koji uključuju stereoidne hormone osetljive na vlagu u vezi sa vlažnom obradom preko vodene granulacije. Odsustvo skupih organskih rastvarača i zahtevani stupanj uparavanja takođe čine suvu obradu ekonomski privlačnijom.
US patent br. 5,382,434 je predložio farmaceutske preparate koji sadrže stereoide (npr. progestin i/ili estrogen) i ekscipijente (na pr. laktozu) i koji su napravljeni bez upotrebe rastvarača. Prema '434 patentu, bar 80% steroida mora biti vezano za ekscipijenat i ekscipijenat mora imati nizak 'potencijal razgradnje' koji je mera sadržaja jednoobraznosti. Ekscipijent je mešan sa stereoidom do dobijanja jednoobrazne smeše. Međutim, '434 patent ne daje karakteristike oslobađanja ovih kompozicija i daje samo mehaničke interakcije u toku operacije mešanja.
Kao što ljudi iz štuke znaju, poznati proizvodi stereoidnih hormona imaju brojne nedostatke koji se ne odnose ni na tehike vlažne ni suve obrade. Stereoidi postoje u različitim ovde definisanimpolimorfnimoblicima, koji obuhvataju kristalni, amorfni ili solvatni oblik. U slučaju vlažne obrade, nesposobnostidentifikovanja polimorfnog ( ih)obilka aktivnih stereoida koji postoje u proizvodu stereoidnih hormona posle uklanjanja nanetog organskog rastvarača je od potencijalnog značaja i za perspektivu fizičko/hemijske stabilnosti i formiranja biofarmaceutske perspektive. Nažalost, poznati postupci suve obrade ne eliminišu potpuno potencijalno
prisustvo polimorfnih oblika.
Pored toga, proizvodi stereoidnih hormona pripremljeni postupcima ili vlažne ili suve obrade mogu imati probleme biodostupnosti. Pre nego što se adsorbuje, lek koji se oralno daje kao čvrsta supstanca, mora se prvo rastvoriti gastrointestinalnom medijumu i zatim mora biti u rastvorenom stanju transportovan preko gastrointestinalne mukoze u krvotok. Kao test surogat za predviđane biodostupnosti pre puštanja u promet proizvoda kao leka, zakonski organi rutinski zahtevaju da se bar 80% aktivne materije proizvoda rastvori u toku 60 minuta u 'fiziološki relavantom' medijumu, tj. medijumu za rastvaranje pri in-vitro testiranju. Stereoidne formulacija sa niskim dozama pripremljene poznatim postupcima ili vlažnom ili suvom obradom su pokazale neželjenu promenjivost u brzini oslobađanja, mereno tehnikama brzine rastvaranja u vodenom medijumu koji sadrži površinski aktivnu materiju. Značajno, posle odmeravanja, formulacije koje sadrže niske doze stereoiđa proizvedene suvom obradom i koje su namenjene za upotrebu kao oralna kontraceptivna sredstva, rutinski imaju sporije brzine rastvaranja ili bar pate od slabo reproduktibilnih profila rastvaranja.
Steroidni hormoni kao što je estrogen i progestin su takođe uključeni u hormonsku supstitucionu terapiju (HRT - 'hormone replace therapv'). Proizvodi steroidnih hormona korišćeni u HRT mogu sadržati do desetostruko veću količinu estrogena i tipično, manju količinu progestina nego oralna kontraceptivna sredstva. Prema tome, smatra se da takvi proizvodi mogu imati slične probleme u vezi sa rastvaranjem. Prema tome. takođe će biti poželjno smanjiti ili eliminisati takve probleme u slučaju proizvoda HRT steroidnog hormona.
Na osnovu prikaznog pronalaska obezbeđen je proizvod steroidnog hormona i postupak za dobijanje pomenutog proizvoda kao što je defmisno u priloženim patentnim zahtevima.
Poželjno, u postupku prema prikazanom pronalsku, bar oko 0.1 hp-min/kg mehaničke energije je preneto na smešu. Bilo koji postupak visoko energetske obrade može biti korišćen da prenese dovoljno mehaničke energije da bi se izveo postupak prema pronalasku. Jedan poželjan postupak prenošenja dovljno mehaničke energije uključuje visoko energetsko mešanje laktoze i stereoiđa, ali i drugi postupci visoko energetskog mešanja poznati u stanju tehnike mogu biti korišćeni kao što je zajedničko sitnjenje ili mlevanje smeše.
Poželjno, pripremljena je smeša sa odnosom steroidnog hormona prema ekscipijentu u opsegu od oko 1/1 do oko 1/10. Međutim, razume se da pronalazak nije ni na koji način ograničen u ovom pogledu i drugi odnosi hormon/ekscipijent mogu biti korišćeni u zavisnosti od željene koncentracije hormona u krajnjem proizvodu. Tipično, odnos stereoiđa prema ekscipijentu u smeši je isti kao onaj zahtevan u krajnjem proizvodu. Međutim, razume se da inicijalna smeša steroidnih hormona i ekscipijenta može biti pripremljena, a zatim dodavanjem dodatnog ekscipijenta dobija se finalna smeša. Finalna smeša je zatim podvrgnuta visoko energetskoj obradi da bi se prenelo dovoljno mehaničke energije da bi se izveo pronalazak.
U jednom poželjnom izvođenu pronalaska, smeša steroid/ekscipijent je dobijena standardnom vlažnom obradom. Na primer, rastvor bar jednog stereoidnog hormona rastvorenog u odgovarajućem rastvaraču je pripremljen i zatim nanesen u obliku spreja na prah od ekscipijenta. Rastvor i ekscipijent su mešani u pogodnom procesoru da bi se obezbedila jednoobrazna raspodela rastvarača u ekscipijentu. Rezultujuća smeša se zatim osuši uklanjanjem rastvarača primenom toplote i/ili vakuma. Mehanička energija se zatim prenosi na smešu kao što je gore opisano da bi se obezbedila mešavina praha stereoid/ekscipijent. U drugom poželjnom izvođenju prema pronalasku, steroid i ekscipijent su pomešani standardnom suvom obradom i mehanička enerija se zatim prenosi na smešu kao što je gore opisano da bi se obezbedila mešavina praha steroid/ekscipijent.
Sledeći izrazi koji su ovde korišćeni, treba da imaju značenja koja su im dole pripisana, osim ako kontekst jasno ne ukazuje na nešto drugo:
'Slaba' ili 'niska' rastvorljivost odnosi se na supstance koje su veoma malo rastvorne do nerastvorne prema sledećim USP definicijama.
'Sadržaj jednoobraznosti<*>označava relativnu standardnu devijaciju u sadržaju aktivnog sastojka od ± 1.5%, poželjno ±1.0% i najpoželjnije 0.5%.
Kao što je gore izneto, poznato je da stereoidni hormoni kao što su estrogeni i progestini mogu postojati u različitim oblicima čvrstog stanja i da pojedinačni oblik stereoiđa može značajno imati efekat na osobine kao što je brzina rastvaranja i fizično/hemijska stabilnost. Porast u brzini rastvaranja i stepenu rastvaranja, kao i pad u fizičko/hemijskoj stabilnosti su dve potencijalne posledice modifikovanja stabilnog kristalnog oblika ovih steroidnih hormona. Uopšte, energetski viši, nekristalni oblik čvrstog stanja će pokazivati porast u brzini rastvaranja u odnosu na stabilniji, energetski niži kristalni oblik.
Ovo je takođe slučaj sa izvesnim ekscipijentima kao stoje laktoza. Lakoza je uglavnom izabrana kao ekscipijent u tabletama i kapsulama. Komercijalno je dostupna u asortimanu kvaliteta uključujući anhidrovarai a laktozu, a laktozu monohidrat, anhidrovanu p laktozu i laktozu sušenu u obliku spreja. Laktoza sušena u obliku sperja (na pr. FAST-FLO laktoza dostupna od Foremost Farms, Baraboo, WI) je uobičajeno izabrani ekscipijent u formulacijma za direktnu kompresiju zbog njenog superiornog proticanja i kompresionih karakteristika. Ovaj kvalitet laktoze predominantno sadrži čistu a laktozu monohidrat u kombinaciji sa ne-kristalnom laktozom. Ne-kristalne komponente poboljšavaju kompresibilnost laktoze. Morita et al., 'Phvsiochemical Properties of Crvstalline Lactose, II. Effect of Crystallinity on Mechanical and Structural Properties',Chem. Pharm. Buli,Vol.32, p. 4076 (1984). Nekristalno stanje je metastabilno u prirodi i rekristalizacija u termodinamički stabilniji oblik je neizbežna. Tendencija ne-kristalne laktoze da brzo rekristališe posle izlaganja relativnoj vlažnosti većoj od približno 60% je dobro dokumentovana. Sebhatu et al., "Assessment of the Degree of Disorder in Crvstaline Solids by Isothermal Microcalorimetrv',International Journal of Pharmaceuticals,Vol. 104, p. 135 (1994). Međutim za mnoge lekovite supstance, ovaj postupak može biti odložen dodavanjem takvih materijala kao mikrokristalna celuloza, polivinilpirolidon ili limunska kiselina. Buckton et al., 'The Influence of Additives on the Recrvstallization of Amorphous Spray-Dried Lactose",International Journal of Pharmaceuticals,Vol. 121, p.81 (1995).
Različite jedinične operacije se rutinski koriste u toku proizvodnje konvencionalnih proizvoda stereoidnih hormona, uključujući, mlevenje, mešanje, vlažnu granulaciju, sušenje i kompresiju. Svaki postupak je vezan sa inkorporacijom mehaničke i/ili termalne energije u sistem. Prema tome, postoji potencijal za modifikaciju različitih osobina čvrstih stanja stereoidnih aktivnih sastojaka i ekscipijenta. Hiittenraunch, et al., 'Mechanical Activation of Pharmaceutical Svstem',Pharmaceutical Research,Vol.2, p. 302 (1985). Kao stoje gore primećeno, takve izmene mogu značajno menjati osobine kao što je brzina rastvaranja i stepen rastvaranja, kao i fizičko hemijsku stabilnost (npr., konverzija u različite oblike čvrstih stanja, hidroliza itd.). Povećanja u brzini rastvaranja i stepenu i padu u fizičko/hemijske stabilnosti su dve potencijalne konsekvence modifikovanja stabilne kristalne forme materijala. Međutim bilo bi vrlo poželjno povećati brzinu rastvaranja dok se ili poboljšava ili se bar ne smanjuje fizičko/hemijska stabilnost. Verovatnoća nailaženja na takve modifikacije kristalnog oblika u toku obrade doznog oblika je direktno u vezi sa sklonosti svakog sastojka da postoji urazličitim polimorfnimoblicima.
Norgestimat je jako progesteralno sredstvo. Kroz istraživanja polimorfnih potencijala ove supstance pokazano je postojanje bar dva oblika čvrstog stanja, stabilnoh kristalnog oblika i relativno energetski višeg ne-kristalnog oblika. Takođe je poznato da relativno energetski viši nekristalni oblik laktoze postoji osim stabilnog kristalnog oblika koji se rutinski koristi u proizvodnji tableta. Slično laktozi, viši energetski ne-kristalni oblik norgestimata može se dobiti fizičkim ili mehaničkim postupcima. Navedeni pronalazači su pronašli da se nekristali norgestimat može fizički dobiti iz rastvora posle brzog uparavanja različitih organskih rastvarača. Laboratorijski eksperimenti jasno pokazuju da nekristalni oblik norgestimata takođe može nastati mlevenjem sa kuglama. Uzimajući u obzir relativnu lakoću modifikacije kristalne strukture mehaničkom energijom, kao i sadržaja nerazdvojive nekristalne laktoze u konvencionalnim preparatima laktoze, hipoteza je da zajednička obrada laktoze i norgestimata može rezultovati u stvaranju čvrstog rastvora. U teoriji ovaj čvrsti rastvor bi se sastojao od nekristalnog norgestimata rastvorenog u nekristalnim domenima laktoze što dovodi do kompozicije koja pokazuje veću brzinu rastvaranja i mogućnost povećane fizičko/hemijske stabilnosti.
Prema tome učinjeni su napori da se naparavi nekristalni oblik norgestimata u prisustvu i odsustvu laktoze pomoću fizičkih i mehaničkih postupaka. Pripremljene su različite smeše norgestimata i laktoze. Da bi se odobrile kvalitativne ili polukavalitativne analize, sastojci su potpuno pomešani u odnosu 1:1 i 1:9 ili njihovim rastvaranjem u zajednačkoj smeši rastvarača ili zajedničkom mlevenjem. Kvalitativna procena stepena kristaliniteta je izvedena pomoću difraktometrije na prahu sa X zracima (Powder X-Ray Diffractometry (PXRD)). Minimalni nivo koji je mogao biti detektovan kristalnog norgestimata u čvrstoj smeši je pokazano daje približno 3%.
Fizička stabilnost nekristalnog norgestimata i nekristalne laktoze je procenjena pre ispitivanja interakcije lek/ekscipijent Korišćeni su uslovi skladištenja na sobnoj temperaturi pri različitoj relativnoj vlažnosti (%RV) od 0%, 31% i 76% RV. Kompletna rekristalizacija amorfnog norgestimata je primećena u toku 3 dana pri svim testiranim uslovima. Na osnovu ovih podataka, ispitana je sposobnost laktoze da inhibira rekristalizaciju i poveća fizičku stabilnost nekristalnog norgestimata.
Zajedničko taloženje norgestimata i FAST-FLO laktoze iz smeše rastvarča etanola i vode je postignuta uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom. U prisustvu laktoze, norgestimat ostaje totalno amorfan u toku bar 32 dana na sobnoj temperaturi u komori pri 0% RV. Norgestimat je rekristalisan u toku 3 dana bez laktoze pod istim uslovima. Kao što je pretpostavljano, PXRD analiza obe smeše 1:1 i 1:9 norgestimata: FAST-FLO laktoze napravljenih na ovaj način pokazala je rekristalizaciju laktoze u toku 1 sata na 75% RV. Ovo je predviđeno dok nekristalna laktoza podleže brzoj rekristalizaciji pri približno 60% RV. Sebhatu et al.,supra.Međutim norgestimat je ostao delimično nekristalan u toku bar 6 dana pri ovoj visokoj relativnoj vlažnosti. Činjenica da norgestimat ostaje u nekristalnom obliku posle rekristalizacije laktoze što ukazuje da se dva jedinjenja mešaju u čvrstom stanju. Ova otkrića dalje podržavaju hipotezu da je nastao metastabilni čvrsti rastvor između laktoze i norgestimata kada se rastvara u hidroalkoholnom sistemu i zajedno taloži.
U pokušaju da što bliže podražava postupak korišćen u proizvodnji tableta stereoidnih hormona suvom obradom, smeša 1:9 kristalnog norgestimata/FAST-FLO laktoze je bila mlevena sa kuglama zajedno u toku 20 minuta. PXRD analize ukazuju na odsustvo kristalnog norgestimata. Međutim, nije primećeno očigledno vizuelno smanjenje kristalnog stanja laktoze. Mlevena smeša je čuvana na sobnoj temperaturi pri 0% RV i na 31% i 40°C pri 75% RV. Na osnovu vizuelnih obzervacija, norgestimat je ostao u ne-kristalnom obliku na sobnoj temperaturi bar 103 dana u ovoj smeši. Rekristalizacija norgestimata pri ubrzanim uslovima temperatura/vlažnost je inicirana između 54 i 82 dana. Ovi podaci dalje podržavaju hipotezu da nekristalni oblik norgestimata je fizički stablilzovan laktozom čak i u odsustvu promena koje se mogu detektovati u kristalnom stanju laktoze. Neko bi takođe predviđao brže rastvaranje norgestimata iz čvrstog rastvora nego iz kristalnog oblika.
Koristeći aktuelne standarde rastvaranje (USP Aparatura 2, 75 oum, 600 ml 0.05% Tween 20), brzine rastvaranja i stepen rastvaranja za pojedinačne uzorke upoređivani su i kristalni i nekristalni norgestimat. Nije iznenadilo što je ovo preliminarno ispitivanje pokazalo razliku u ponašanju rastvaranja dva čvrsta oblika norgestimata. Rezultati ispitivanja su izneti dole u Tabeli 1.
Takođe je procenjena brzina rastvaranja i stepen rastvaranja norgestimata posle zajedničkog mlevenja sa laktozom u odnosu 1:9. PXRD ukazuje daje norgestimat nekristalni, dok je laktoza delimično kristalna posle mlevenja. Korišćenjem 100 ml zapremine 0.05% Tvveen 20 kao medijuma, karakteristike rastvaranja norgestimata su određene kao funkcija vremena skladištenja pri približno 40°C na 75% RV. PXRD je korišćen da bi se pratila rekristalizaciona kinetika nastalog čvrstog rastvora. Kao što je pretpostavljeno, laktoza rekristalizuje između 0 i 2 dana. Iniciranje rekristalizacije norgestimata nije bilo između 17 i 22 dana. Norgestimat je ostao delimično u kristalnom obliku bar 44 dana pod ubrzanim uslovima skladištenja. Rezultati procene su izneti u Tabeli 2.
Ovi podaci pokazuju da osobine rastvaranja norgestimata u kombinaciji sa laktozom (odnos 1:9) menjaju tako da norgestimat počinje da rekristalizuje iz metastabilnog čvrstog rastvora. Ovi podaci dalje pokazuju da potencijalni uticaj mehaničke energije na oblik čvrstog stanja norgestimata i laktoze u
tabletama norgestimata.
Takođe su procenjene razlike u ponašanju prilikom rastvaranja norgestimata iz tableta proizvedenih suvom obradom na obe skale i pilot i proizvodnoj. Minimum mehaničke energije 0.1 hp-min/kg može se preneti u suvoj obradi korišćenjem geometrijske mešalice sa prevrtanjem snabdevene dodatnom energijom mešanja sa noževima ili seckalicama. Progestin kao što je norgestimat može biti kombinovan sa laktozom i aditivima. Povećavanje dužine vremena za obradu sa noževima ili seckalicama koje se koriste će preneti dovoljno energije da se dobiju oblici identivikovani u ovom pronalasku. Rezultati ispitivanja brzine rastvaranja na dve skale sa različitom opremu su dati u Tabeli 3a i 3b. Sa porastom u brzini rastvaranja kao indirektnom merom prikaza pronalaska, podaci ukazuju na više nivoe manje kristalnog progestina što je veća preneta energija u toku vremena. Važnost brzine rastvaranja kao funkcije vremena mešanja takođe je zabeležana. Rezultati procene su zabeleženi u Tablei 3a i 3b, respektivno.
Kao što podaci izneti u Tabeli 4 pokazuju, daje relativna stabilnost osobina rastvaranja tableta proizvedenih vlažnim postupkom i čuvanih nezaštićenih pod ubrzanim uslovima osetljiva na promene u energijama mešanja. Podaci u Tabeli 4 dalje podržavaju postojanje visokog energetskog oblika norgestimata u priststvu laktoze. Pored toga, izmene u ponašanju pri rastvaranju kada se skladište na 40°C pri 75% RV su prikazane u Tabeli 4. Kao podaci zabeleženi u Tabeli 2, osobine rastvaranja su zavisne od uslova skladištenja. Međutim očigledno je da je stepen takvih promena dalje zavisan od energije mešanja prenesene u toku postupka.
Na osnovu gore zabeleženih ispitivanja, određeno je da kada smeša ekscipijenta i stereoidnog aktivnog sastojka se podvrgne dovoljnoj mehaničkoj energiji, ekscipijent i stereoidni aktivni sastojak daju manje kristalnu, energetski višu kompoziciju. Pored toga, pod odgovarajućim uslovima mešanja, laktoza kao komponenta stabilizuje steroid u energetski visokom, suštinski nekristalnom stanju, na taj način sprečavajući rekristalizaciju steroida. Ovo je naročito važno u slučaju progestina kao što je norgestimat koji je vrlo nestabilan u nekristalnom obliku i leži mu brza rekristalizacija. Energetski visok, nekristalni stereoidni aktivni sastojak rastvara se lakše i bolji je u zadržavanju željenih karkteristika rastvaranja pod različitim uslovima vlažnosti okoline i temperature okoline. Pored toga pokazano je da energetski visoka smeša steroid:laktoza ima višu rekristalizacionu temperaturu nego ista smeša steroid laktoza pod uslovima kada nije podvrgnuta viskoenergetskom mlevenju i gde komponente smeše ostaju u amorfnom stanju. (Tabela 7, Primer 3).
Kao što je prethodno zabeležano, poželjno bar oko 0.1 (hp-min)/kg mehaničke energije se prenese na smešu, najpoželjnije bar oko 0.12 (hp-min)/kg mehaničke energije. Bilo koji postupak visokoenergetske obrade može biti korišćen da se prenese dovoljna mehanička energija da bi se izveo postupak prema pronalasku. Jedan poželjan postupak uključuje visoko energetsko mešanje koje se izvodi u opremi koja je u stanju da prenese potreban nivo energije da bi se postigao pronalazak. Primeri takve opreme uključuju geometrijsku mešalicu sa prevrtanjem sa sistemom za pojačavanje, cevni mlinovi sa noževima sa viskom smicanjem ili propelerom ili mešalica sa trakom sa odgovarajućim energetskim kapacitetom. Sistem za mešanje će raditi sa odgovarajućim parametrima da bi se dobila energija neophodna da bi se pronalazak izveo. Alternativno može se koristiti lomljenje ili mlevenje. Ovo se može izvesti u običnom mlinu. Uslovi mlevenja mogu varirati u okviru suštinskih opsega, tipično smeša se melje u toku perioda od 10-30 minuta, poželjno 20 minuta kada se koristi mali mlin sa kuglama.
Mada nije kritično, poželjno je kontrolisati vlažnost pre i posle operacije mešanja do 55% relativne vlažnosti ili niže, da se dalje spreči kristalizacija komponenti, a takođe je poželjno mešanje izvedeno na temperaturi okoline.
Kao što je ranije napomenuto, u smešu mogu biti dodati dodatni sastojci, a poželjno je da takvi sastojci budu dodati u prah ekscipijenta pre visokenergetske operacije mešanja. Tipični sastojci koji su korišćeni uključuju: (i) sredstva za raspadanje kao što su gline, alginsku kiselinu i alginate, celuloze kao što je mikrokristalna celuloza, natrijum kroskarameloza, umreženi polimeri kao što je umreženi polivinilpirolidon (krospovidon) ili umreženi natrijum karboksimetilceluloza i kalijum polakrilin, skorbovi kao što je natrijum škrob glikolat, škrob i preželatinizirani škrob; (ii) sredstva za podmazivanje kao što je talk, magnezijum stearat, kalcijum stearat, stearinska kiselina, koloidni silicijum dioksid, magnezijum karbonat, magnezijum oksid, kalcijum silikat; i (iii) sredstva za bojenje kao što je na primer karamel, D&C i FD&C boje. Drugi dodatni sastojci uključuju glidante, punioce, sredstva za vezivanje i slično. Prethodni dodatni sastojci kao i bilo koji drugi ekscipijenti ili sredstva za pomaganje obrade, mogu biti dodati kad je potrebno da bi se dobio materijal pogodan da bude obrađen u proizvod stereoidnog hormona.
Primer 1
Smeša amorfna laktoza/ Norgestimat dobijena suvim mlevenjem
Amorfni norgestimat je pripremljen rastvaranjem norgestimata (200 mg) u 50 ml (DCM) dihlorometana i 0.26 ml etanola (EtOH). Rastvor je proceđen kroz 0.2 um filter i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobila amorfna čvrsta supstanca.
Smeše norgestimata i laktoze u amorfnom i kristalnim obicima su mlevne u toku 20 minuta. Amorfno stanje svakog sastojka i smeše su potvrđeni difrakcionom slikom X-zraka na prahu (PXRD). Rezultati su opisani ispod i sažeti u Tabeli 5.
Smeša kristalnog oblika norgestimat:kristalna laktoza (1:9) je melevena u Wig-I-Bug-ovom mlinu. Mali mlin sadrži lopte koje daju amorfni norgestimat sa uglavnom kristalnom laktozom, gde veći mlin sadrži šipku koja daje oba materijala u kristalnom obliku. Mlevenjem smeše 1:1 kristalnog norgestimata: kristalnoj laktozi dobija se delimično kristalni norgestimat sa uglavnom kristalnom laktozom.
Smeša amorfnog norgestimata i amorfne laktoze (1:9) je takođe mlevena. Rezultujuća čvrsta smeša pokazuje sliku RXRD obe amorfne komponente. Mlevenjem smeše 1:1 amorfni norgestimat i amorfne laktoza takođe se dobija nekristalna smeša.
Tabela 5: Pobijanje mlevenjem amorfnog Norgestimat: laktoza
Postupak<3>Norgestimat Uzorak br. PXRD PXRD
: slika<b>slika<b>laktoza
Norgestimat Laktoza
WLB( 30m) 1:9<C>161- 55- 01d K K
WLB( 20m) 1:1° 256- 33- 16 DKKWLB( 20m) 1:9C 256-33-03<6>AKWLB( 20m) HF 268-25-01<*>A A
WLB( 20m) LI7 314-10-01d A A
WLB( 20m) 1:9* 268- 24- 01đ A A
a. Čvrsta supstanca je mlevena korišćenjem Wig-L-Bug®-ovog (WLB) mlina u toku navedenog
vremena u minutima:
b. K=kristalni oblik; A=amorfhi oblik; DK=delimično kristalni oblik
c. Oba kristana uzorka su korišćena
d. Korišćen je mali Wig-L-Bug®-ov mlin koji sadrži loptice.
e. Korišćen je veliki Wig-L-Bug®~ov mlin koji sadrži loptice.
f. Korišćena su oba amorfna uzorka.
Primer2
Ispitivanja stabilnosti amorfnih materijala
Ovo ispitivanje pokazuje daje amorfni norgestimat stabilizovan sa laktozom kod brojnih preparata sa norgestimatrlaktozom. Glavna ispitivanja kao i termalne analize (primer 3) pokazuju stabilazaciju norgestimata u smeši norgestimacflaktoza.
Amorfni norgestimat je pripremljen iz rastvora DCM:EtOH i ispitivana je njegova stabilnost pod različitim uslovima vlažnosti da bi se ustanovila osnovna linija stabilnosti norgestimata. U cilju stimulacije lekovitih proizvoda, nekristalna smeša norgestimatlaktoza je dobijena prema jednom od četiri sledeća postupka: zajedničkim taloženjem iz EtOH:H20, ili 2-BuOH:H20, sušenjem u obliku spreja na amorfnoj laktozi, mlevenjem kristalnih smeša ili mlevenjem amorfnih smeša. Fizička stabilnost nekristalnog norgestimata da odoleva rekristalizaciju je takođe ispitivana u odsustvu i sa jednakom količinom laktoze.
Materijali za svaki uzorak su pripremljani na sledeći način:
Amorfni Norgestimat
Norgestimat (200 mg) je rastvoren u 5 ml DCM i 0.26 ml etanola. Rastvor je proceđen kroz 0.2 u,m filter i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijna je amorfna čvrsta supstanca.
Amorfna Laktoza
FAST-FLO laktoza (516 mg) je rastvorena u 17 ml H20 i proceđena kroz 0.2 um filter, zatim liofilizorana da bi se dobio suvi materijal. Međutim, čvrsta supstanca je bila delimično kristalna.
Zajedničko taloženje norgestimata/ laktoze
Norgestimat (10 mg) i FAST-FLO laktoza (91 mg) su rastvoreni u 143 ml EtOH:H20 (3.56:1) i proceđeni kroz 0.45 um filter. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijena je amorfna čvrsta supstanca.
Norgestimat (20 mg) i FAST-FLO laktoza (180 mg) su rastvoreni u 65 ml 2-butanohvoda (68:32) i proceđeni kroz 0.2um filter. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom na 30°C i dobijena je nekristalna čvrsta supstanca. Norgestimat (10 mg) i FAST-FLO laktoza (90 mg) su rastvoreni u 29 ml ACN:H20 (2.6:1) na 60°C i proceđeni kroz 0.2 um filter. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom na 35°C i dobijena je nekristalna čvrsta supstanca.
Sušenje raspršivanjem Norgestimat/ Laktoze
Amorfna laktoza je smeštena u balon sa okruglim dnom i vezana je za vakum pumpu. Rastvor norgestimata u 95:5 EtOH:H20 (0.5 m/ml) je proceđen kroz 0.2um filter i raspršen u okrugli balon koji sadrži laktozu u vakumu. Rastvor norgestimata osušen na površini laktoze u čvrstom stanju dobijen je nekristalni norgestimat.
Rastvor amorfne laktoze u metanolu je nanesen na silika gel TLC i posmatran je pod UV lampom sa kratkim talasima. Primećena je UV aktivna mrlja. Sama laktoza ne pokazuje UV aktivne mrlje.
Mlevenje Norgestimata/ Laktoze
Norgestimat (50 mg) i FAST-FLO laktoza (450 mg) su smešteni u Wig-L-Bug-ov mlin i mleveni su sa šipkom u toku 20 minuta da bi se dobio nekristalni norgestimat.
Fizičko mešanje Norgestimata/ Laktoze
Norgestimat (2.2 mg) i laktoza (2.6 mg) su mešani špatulom u fioli u toku 1 minut. Dodatna količina laktoze (4.6 mg) je dodata i zatim je mešana sa špatulom u toku još jednog minuta. Ovo je ponavljano dok sva laktoza nije dodata (9.0 mg, 2.6 mg, ukupno 18.8 mg).
Ispitivanja stabilnosti amorfnog materijala
Fiola koja sadrži malu količinu amorfnog materijala je smeštena u komoru za vlažnost koja sadrži vodeni rastvor soli i komora je zatopljena. Uzorak je analiziran u određenom vremenskim tačkama sa PXRD.
PXRD
PXRD analize su izvedene na Shimadzu XRD-6000 difraktometru sa X-zracima na prahu korišćenjem kao izvora zračenja Cu Ka (1.5406.A). Instrument snabdeven sa cevi sa X-zracima za fino fokusiranje. Napon cevi i amperaža je bila podešena na 40 kV i 40 mA, respektivno. Divergncija i prorezi rasipanja su podešeni na 1°, a prijemni prorezi su bili podešeni na 0.15 mm. Difrakciono zračenje je detektovano sa Nal sincilacionim detektoru. Korišćeno je teta-dva teta kontinualno snimanje na 3/min (0.4 s/0.02 koraka) od 2.5 do 40° 20. Silikonski standard je analiziran svakog dana da se proveri regulisanje instrumenta. Svaki uzorak je anliziran na kvarcnom držaču za uzorak.
U tabeli 6 ukratko su izloženi rezultati ispitivanja stabilnosti. Podaci pokazuju da simulirani lekoviti proizvodi prema ovom pronalasku pokazuju superiornu fizičku stabilnost u poređenju sa amorfnim norgestimatom ponaosob. Kada laktoza nije prisutna, amorfni norgestimat rekristalizuje u manje od 3 dana pri 0% relativne vlažnosti i manje od 1 dana pri relativnoj vlažnosti od 31% do 76%. Zajedničko taloženje iz EtOH:H20 ili 2-BuOH:H20 pokazuje stabilnost (tj. početak rekristalizacije norgestimata) do 90 dana ili 25 dana, respektivno pri 0% RV. U smešama koje su sušene raspršivanjem ili mlevenim smešama, norgestimat je ostao suštinski u nekristalnom obliku u toku celokupnog perioda ispitivanja (97 dana) pri 0% ili 31% RV. Samlevena smeša pokazuje najbolju stabilnost pri 76% RV, stabilizujući nekristalni norgestimat do oko 82 dana. Mlevena amorfna smeša 1:1 pokazuje delimično kristalni norgestimat i posle 93 dana on ostaje u delimično kristalnom obliku. Iz ovih ispitivanja, može se zaključiti da laktoza stabilizuje norgestimat u suštinski nekristalnom obliku.
Primer 3
Smeše laktoza/norgestimat napravljene u primeru 2 su podvrgnute termalnoj analizi, prema konvencionalnoj Diferencijalnoj skanirajućoj kalorimetriji (Differential Scanning Calorimetry (DSC)).
Temperature prelaska u staklo i egzotermana merenja kristalizacije
Amorfni materijali pokazuju temperature prelaska u staklo (Tg) koje odražavaju fizičku stabilnost amorfnih oblika. Stabilizovane smeše, smeše norgestimata: laktoze (9:1) su ispitivane zajedno sa individualnim amorfnim materijalima da bi se dobile Tg vrednosti koje daju uvid u stabilnost svake smeše u poređenju sa sistemom od jedne komponente. Merenja temperature prelaska u staklo zahtevaju korišćenje DSC da bi se dobio optimalan postupak za opažanje trenutka prelaska u staklo. Amorfna laktoza pokazuje veoma jaku Tg tačku na 114-115°C. Međutim, amorfni norgestimat ne daje konzistentnu Tg tačku. Neki amorfni uzorci norgestimata daju slabu Tg tačku na 122-123°C, dok drugi uzorci pokazuju egzotermni događaj, verovatno zbog kristalizacije norgestimata. Svi uzorci norgestimata pokazuju slične endotermne događaje na 226-228°C. Termalna gravimetrijska analiza (TGA) uzoraka pokazuje gubitak u težini na toj temperaturi, prema tome, endoterm na 220°C primarno odgovara dekompoziciji. U listama Merck-ovog index-a temperatura topljenja kristalnog norgestimata je 214-218°C.
Drugi DSC postupak koji je korišćen otkrio je konzistentni termalni događaj koji odgovara kristalizaciji norgestimata (Tc). Ovaj termalni događaj (Tc) je korišćen da se izmeri stabilnost različitih simuliranih lekovitih proizvoda. Temperatura Tc- treba da bude viša ukoliko je norgestimat stabilizovan sa laktozom.
Simulirani lekoviti proizvodi pokazuju nedostatak ili viši kristalizacioni događaj (Tc) u poređenju sa čistim amorfnim norgestimatom (Tabela 7). Tc podaci su konzistentni sa podacima o fizičkoj stabilnosti, dokazujući da je stabilizacija amorfnog norgestimata postignuta laktozom.
PRIMER 4
Vlažna/ suva obrada
Progestin kao što je norgestimat je rastvoren u odgovarajućem rastvaraču kao što je metanol ili etanol. Rastvor je zatim nanet na podlogu u obliku praha koji sadrži laktozu i nekoliko drugih aditiva. Nanošenje uključuje stvaranje kapljica rastvora koje se u obliku spreja nanose na podlogu uz mešanje da bi se sprečilo stvaranje gromuljica. Posle dovoljno vremena za koje je sav rastvor nanesen, rastvor se uklanja korišćenjem vakuma i toplote. Kada je prethodno određena minimalna količina rastvarača uklonjena, smeša je zatim podvrgnuta daljem mešanju. Mešanje je izvedeno, na primer u geometriskoj mešalici sa prevrtanjem snabdevenoj sa propelerom ili sečivima za sitnjenje u periodu vremena dovoljnom da se prenese mehanička energija, kao što je opisano, da bi se dobila mešavima praha progestin/laktoza, gde je progestinom stabilizovanin u suštinski nekristalnom obliku.

Claims (6)

1. Proizvod stereoidnog hormona koji ima poboljšane osobine rastvaranja i brzine oslobađanja, naznačen time, što sadrži stereoidni hormon u suštini u ne-kristalnom obliku u smeši sa ekscipijentom, gde pomenuti ekscipijent stabilizuje pomenuti hormon u njegovom suštinski ne-kristalnom obliku, i što je steroidni hormon norgestimat, a ekscipijent je laktoza.
2. Postupak pripremanja proizvoda stereoidnog hormona koji ima osobine poboljšanog rastvaranja i brzine oslobađanja, naznačen time, što se sastoji od stupnjeva: pripremanja smeše koja se sastoji od bar jednog stereoidnog hormona i bar jednog ekscipijenta; prenošenja pomenutoj smeši dovoljno mehaničke energije da bi se dobila mešavina praha ekscipijent/hormon gde je hormon stabilizovan u svom suštinski ne-kristalnom obliku sa pomenutim ekscipijentom; i oblikovanja pomenutog proizvoda iz mešavine praška, i stoje steroidni hormon norgestimat, a ekscipijent je laktoza.
3. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time, što je bar oko 0.1 hp-min/kg mehaničke energije preneto na smešu da bi se dobila mešavina praha.
4. Postupak prema zahtevu 2 ili zahtevu 3, što je stupanj prenošenja mehaničke energije na smešu dalje naznačen time, što se smeša podvrgava visokoenergetskom mešanju.
5. Postupak prema zahtevu 2 do 4, naznačen time, što smeša sadrži hormon/ekscipijent u odnosu od 1/1 do 1/10.
6. Postupak prema zahtevu 2 do 5, naznačen time, što stupanj pripremanja smeše obuhvata stupnjeve: pripremanja rastvora hormona u pogodnom rastvaraču; jednoobraznog mešanja rastvora sa ekscipijentom; i uklanjanja rastvarača.
YUP-479/03A 2000-12-14 2001-12-13 Proizvodi steroidnih hormona i postupci za njihovo dobijanje RS50414B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25566900P 2000-12-14 2000-12-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU47903A YU47903A (sh) 2006-08-17
RS50414B true RS50414B (sr) 2009-12-31

Family

ID=22969374

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-479/03A RS50414B (sr) 2000-12-14 2001-12-13 Proizvodi steroidnih hormona i postupci za njihovo dobijanje

Country Status (30)

Country Link
US (4) US7867990B2 (sr)
EP (2) EP1591121B1 (sr)
KR (1) KR100899032B1 (sr)
CN (1) CN1290507C (sr)
AT (2) ATE434439T1 (sr)
AU (2) AU2002227421B2 (sr)
BG (1) BG66178B1 (sr)
BR (1) BRPI0116793B8 (sr)
CA (1) CA2431521E (sr)
CR (1) CR7022A (sr)
CY (1) CY1109404T1 (sr)
CZ (1) CZ306435B6 (sr)
DE (2) DE60114467T2 (sr)
DK (2) DK1361881T3 (sr)
EC (1) ECSP034654A (sr)
EE (1) EE05358B1 (sr)
ES (2) ES2253451T3 (sr)
HU (1) HU230400B1 (sr)
IL (2) IL156423A0 (sr)
ME (1) ME00339B (sr)
MX (1) MXPA03005339A (sr)
NO (2) NO334341B1 (sr)
NZ (1) NZ526517A (sr)
PT (1) PT1591121E (sr)
RS (1) RS50414B (sr)
RU (1) RU2286155C2 (sr)
SK (1) SK288222B6 (sr)
UA (1) UA77404C2 (sr)
WO (1) WO2002047693A2 (sr)
ZA (1) ZA200305342B (sr)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6787531B1 (en) * 1999-08-31 2004-09-07 Schering Ag Pharmaceutical composition for use as a contraceptive
US20020132801A1 (en) * 2001-01-11 2002-09-19 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
PT1591121E (pt) * 2000-12-14 2009-07-20 Ortho Mcneil Janssen Pharm Processo para preparar produtos de hormona esteróide compreendendo um agente estabilizante na forma não cristalina
US7858607B2 (en) * 2003-03-14 2010-12-28 Mamchur Stephen A System for use by compounding pharmacists to produce hormone replacement medicine customized for each consumer
CA2528545C (en) * 2003-06-13 2014-08-12 John Claude Savoir Process for the manufacture of stable shaped particles consisting of estradiol and cholesterol
US8101244B2 (en) 2004-06-09 2012-01-24 Smithkline Beecham Corporation Apparatus and method for producing or processing a product or sample
TWI428271B (zh) 2004-06-09 2014-03-01 Smithkline Beecham Corp 生產藥物之裝置及方法
EP1625849A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-15 Liconsa, Liberacion Controlada de Sustancias Activas, S.A. Pharmaceutical composition comprising drospirenone and ethynylestradiol
US8486926B2 (en) * 2006-11-17 2013-07-16 Harbor Therapeutics, Inc. Steroid tetrol solid state forms
WO2009100258A1 (en) * 2008-02-05 2009-08-13 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solid state forms
DK2273994T3 (en) * 2008-04-03 2016-02-01 Neurmedix Inc PHARMACEUTICAL FORMS OF A MEDICINE
EP2172190A1 (en) * 2008-10-02 2010-04-07 Laboratorios Liconsa, S.A. Inhalable particles comprising tiotropium
ES2773079T3 (es) * 2010-02-08 2020-07-09 Shenzhen Evergreen Therapeutics Co Ltd Métodos para el uso de progestágeno como sensibilizador de glucocorticoides
US10987361B2 (en) 2010-02-08 2021-04-27 Shenzhen Evergreen Therapeutics Co., Ltd. Treating auto-immune and auto-inflammatory diseases
US10993879B2 (en) 2010-02-08 2021-05-04 Shenzhen Evergreen Therapeutics Co., Ltd. Pulmonary delivery of progestogen
US8633178B2 (en) 2011-11-23 2014-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
CN102793929B (zh) * 2012-09-07 2013-12-11 上海奥科达生物医药科技有限公司 一种制备稳定非晶态药物制剂的方法
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
EP3145489A1 (en) 2014-05-22 2017-03-29 TherapeuticsMD, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
WO2017173071A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US20200129438A1 (en) * 2018-10-31 2020-04-30 Edenbridge Pharmaceuticals, LLC Finished pharmaceutical dosage form comprising a low dose/high potency active pharmaceutical ingredient and one or more excipients
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2648700A (en) * 1946-11-02 1953-08-11 Searle & Co 2-methyl-2,7-dihydroxy-octahydrophenanthrene-1-propionic acid and derivatives thereof
US2636042A (en) * 1949-07-08 1953-04-21 S B Penick And Company Water-soluble hormone compounds
US2642427A (en) * 1951-08-01 1953-06-16 Abbott Lab Piperazine salts of cyclopentanopolyhydrophenanthrene-3-monosulfates
US2666066A (en) * 1951-09-28 1954-01-12 Abbott Lab Ethylenediamine salts of cyclopen-tanopolyhydrophenanthrene-3-monosulfates
US3032469A (en) * 1958-05-02 1962-05-01 Charles E Frosst & Company Long acting steroid compounds
US3568828A (en) * 1967-03-01 1971-03-09 Squibb & Sons Inc Modified sequential oral contraceptive
US3691212A (en) * 1970-04-24 1972-09-12 British Drug Houses Ltd 17alpha-(1',3'-alkadiynyl)-17beta-acyloxy(17beta-aroyloxy) steroids
US4046874A (en) * 1974-02-13 1977-09-06 Mead Johnson & Company Soapless shave composition
US4511551A (en) * 1982-11-18 1985-04-16 Unique Technologies, Incorporated Method and composition for the detection of a precancerous or leukemic condition in mammals
US4616006A (en) * 1983-09-26 1986-10-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Triphasic oral contraceptive
US4544554A (en) * 1983-09-26 1985-10-01 Ortho Pharmaceutical Corporation Triphasic oral contraceptive
EP0193871B1 (en) * 1985-03-07 1989-05-31 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. 2-oxa- or aza-pregnane compounds
US4906169A (en) * 1986-12-29 1990-03-06 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process
US5407928A (en) * 1990-08-15 1995-04-18 Schering Aktiengesellschaft 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones
US5344392A (en) * 1990-09-28 1994-09-06 Baxter International Inc. Method and apparatus for preparation of solutions from concentrates
FR2668945B1 (fr) * 1990-11-12 1993-02-19 Theramex Nouveau procede de cristallisation des substances organiques et les composes ainsi obtenus.
IE67345B1 (en) 1991-03-12 1996-03-20 Akzo Nv Low dose dry pharmaceutical preparations
DE69207863T2 (de) * 1991-11-13 1996-06-05 Glaxo Canada Vorrichtung zur kontrollierten Wirkstoffreigabe
US5395627A (en) * 1992-09-04 1995-03-07 Akzo N.V. Pharmaceutical granulate
DE4229820C2 (de) * 1992-09-07 1998-12-03 Jenapharm Gmbh Pharmazeutische Zubereitung auf Gestagen-Basis
IT1270831B (it) * 1993-09-17 1997-05-13 Romano Deghenghi Composizioni farmaceutiche orali effervescenti contenenti estrone
US6290991B1 (en) * 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
DE4429374C1 (de) * 1994-08-12 1996-02-01 Jenapharm Gmbh Pharmazeutische Präparate zur Kontrazeption/Hormonsubstitution mit biogener Estrogenkomponente
AR004178A1 (es) 1995-07-29 1998-11-04 Smithkline Beecham Plc Procedimiento para la formulacion de un farmaco, una composicion farmaceutica obtenible mediante este procedimiento y el uso de la misma.
DE122010000020I1 (de) * 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
DE69729956T2 (de) * 1996-07-26 2004-12-16 Wyeth Orale einstufige empfängnisverhütungsmethode und kombinationspräparat das gestagen und estrogen enthält
US5858405A (en) * 1996-07-26 1999-01-12 American Home Products Corporation Oral contraceptive
US6495532B1 (en) * 1997-03-19 2002-12-17 Sky High, Llc Compositions containing lysophosphotidic acids which inhibit apoptosis and uses thereof
CA2329005C (en) * 1998-04-17 2006-01-03 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Folic acid-containing pharmaceutical compositions, and related methods and delivery systems
DE19906152B4 (de) * 1999-02-10 2005-02-10 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme
US6667050B1 (en) * 1999-04-06 2003-12-23 Galen (Chemicals) Limited Chewable oral contraceptive
PT1591121E (pt) * 2000-12-14 2009-07-20 Ortho Mcneil Janssen Pharm Processo para preparar produtos de hormona esteróide compreendendo um agente estabilizante na forma não cristalina

Also Published As

Publication number Publication date
BR0116793A (pt) 2004-01-27
DK1361881T3 (da) 2006-02-20
ES2327538T3 (es) 2009-10-30
HUP0400646A2 (hu) 2004-06-28
CR7022A (es) 2009-02-23
RU2286155C2 (ru) 2006-10-27
NZ526517A (en) 2005-09-30
ME00339B (me) 2011-05-10
EE05358B1 (et) 2010-12-15
NO20032708D0 (no) 2003-06-13
CY1109404T1 (el) 2014-07-02
HU230400B1 (hu) 2016-04-28
US7867990B2 (en) 2011-01-11
HK1083457A1 (en) 2006-07-07
MXPA03005339A (es) 2004-03-26
RU2003121240A (ru) 2005-02-10
PT1591121E (pt) 2009-07-20
HUP0400646A3 (en) 2012-08-28
AU2742102A (en) 2002-06-24
EP1361881B1 (en) 2005-10-26
CZ306435B6 (cs) 2017-01-25
ECSP034654A (es) 2003-07-25
CA2431521A1 (en) 2002-06-20
CA2431521C (en) 2010-03-16
CN1489468A (zh) 2004-04-14
EP1591121B1 (en) 2009-06-24
YU47903A (sh) 2006-08-17
ATE307591T1 (de) 2005-11-15
EE200300229A (et) 2003-08-15
CA2431521E (en) 2013-04-16
AU2002227421B2 (en) 2007-08-23
UA77404C2 (en) 2006-12-15
DK1591121T3 (da) 2009-10-05
WO2002047693A3 (en) 2002-11-07
WO2002047693A2 (en) 2002-06-20
CN1290507C (zh) 2006-12-20
DE60114467D1 (de) 2005-12-01
DE60114467T2 (de) 2006-07-20
IL156423A0 (en) 2004-01-04
SK8802003A3 (en) 2004-04-06
HK1057174A1 (en) 2004-03-19
CZ20031896A3 (en) 2004-03-17
BG107958A (bg) 2004-11-30
EP1361881A2 (en) 2003-11-19
DE60139087D1 (de) 2009-08-06
KR20030061856A (ko) 2003-07-22
NO20131334L (no) 2003-07-04
US20020173669A1 (en) 2002-11-21
US20110046095A1 (en) 2011-02-24
US20140309204A1 (en) 2014-10-16
BRPI0116793B1 (pt) 2015-06-23
NO334341B1 (no) 2014-02-10
BRPI0116793B8 (pt) 2021-05-25
ATE434439T1 (de) 2009-07-15
BG66178B1 (bg) 2011-11-30
ES2253451T3 (es) 2006-06-01
EP1591121A1 (en) 2005-11-02
US20110046099A1 (en) 2011-02-24
NO20032708L (no) 2003-07-04
MEP48808A (en) 2011-02-10
ZA200305342B (en) 2004-10-11
KR100899032B1 (ko) 2009-05-21
IL156423A (en) 2010-04-29
SK288222B6 (sk) 2014-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50414B (sr) Proizvodi steroidnih hormona i postupci za njihovo dobijanje
AU2002227421A1 (en) Steroid hormone products comprising a stabilizing agent in non-crystalline form
US10537524B2 (en) Apixaban solid composition and preparation method thereof
CZ49994A3 (en) Process for preparing pharmaceutical preparation
CA2907746A1 (en) Formulation of amorphous calcium l-5-methyltetrahydrofolate (l-5-mthf-ca)
JP2004277431A (ja) 粒状製剤及びその製造法
HK1057174B (en) Steroid hormone products and methods for preparing them
HK1083457B (en) Process for preparing steroid hormone products comprising a stabilizing agent in non-crystalline form
TWI904746B (zh) 具有改良溶解度之新穎瓦莫洛龍(vamorolone)製劑
CZ2018234A3 (cs) Zvýšení rozpustnosti a biodostupnosti enzalutamidu