CZ306435B6 - Steroidní hormonální přípravek a způsob jeho přípravy - Google Patents

Steroidní hormonální přípravek a způsob jeho přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ306435B6
CZ306435B6 CZ2003-1896A CZ20031896A CZ306435B6 CZ 306435 B6 CZ306435 B6 CZ 306435B6 CZ 20031896 A CZ20031896 A CZ 20031896A CZ 306435 B6 CZ306435 B6 CZ 306435B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
lactose
norgestimate
mixture
excipient
hormone
Prior art date
Application number
CZ2003-1896A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20031896A3 (en
Inventor
Thomas Schultz
Bradley A. Clark
Angela Falzone
Original Assignee
Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. filed Critical Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Publication of CZ20031896A3 publication Critical patent/CZ20031896A3/cs
Publication of CZ306435B6 publication Critical patent/CZ306435B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Steroidní hormonální přípravek se zlepšenou rozpustností a rychlostí uvolňování obsahující steroidní hormon norgestimat v nekrystalické formě ve směsi s laktózou, jako excipientem, který stabilizuje uvedený hormon v jeho nekrystalické formě. Způsob přípravy tohoto přípravku, při němž se připraví směs obsahující uvedený steroidní hormon a uvedený excipient, získané směsi se vysokoenergetickým mísením dodá dostatečná mechanická energie k získání práškové směsi excipient/hormon, ve které je hormon excipientem stabilizován ve své nekrystalické formě a vzniklá prášková směs se převede na požadovaný přípravek.

Description

Steroidní hormonální přípravek a způsob jeho přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká steroidního hormonálního přípravku. Tento přípravek obsahuje steroidní účinnou složku smíšenou s přísadou, která ji dodává zlepšenou rozpustnost a rychlost uvolňování. Vynález se dále týká způsobu přípravy tohoto přípravku, který se provádí s použitím rozpouštědel nebo bez nich.
Výraz „přípravek obsahující steroidní hormon“ použitý v této přihlášce znamená fyzikálně oddělenou jednotku, která je vhodnou jednodávkovou lékovou formou k podávání člověku, hostiteli. Uvedené přípravky obsahují předem určené množství steroidního hormonu jako účinné složky vhodné k vyvolání požadovaného účinku. Příklady uvedených přípravků zahrnují tablety, kapsle, tobolky, pilulky nebo oddělená balení prášku.
Dosavadní stav techniky
Perorálně podávané antikoncepční přípravky začaly být dostupné na počátku šedesátých let dvacátého století. Od té doby bylo nalezeno více snadno dostupných způsobů pro řízení ovulace a dosažení antikoncepce podáním hormonů. Perorální antikoncepční přípravky obvykle obsahují estrogen a gestagen. Kromě uvedených účinných steroidních složek může antikoncepční přípravek obsahovat přísady zahrnující různé druhy laktózy, aditiva a plniva jako je předželatinovaný škrob a stearan horečnatý a barvicí činidla, jako „lake“ pigmenty na bázi oxidu hlinitého.
V průmyslovém měřítku se k přípravě přípravků obsahujících steroidní hormony jako jsou antikoncepční přípravky určené k orálnímu podání obsahující, jako účinné složky steroidy již mnoho let obvykle používají způsoby s použitím rozpouštědel označované v této přihlášce jako „způsoby za mokra“. Podle jednoho v oboru obecně známého způsobu se účinná složka jakou je steroidní hormon rozpustí ve vhodném těkavém rozpouštědle a nastřikuje se na nosnou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku ve formě prášku až do dosažení požadované koncentrace na jednotku hmotnosti uvedeného prášku. Obecně se používá rozpouštědlo, které je kompatibilní s účinnou složkou a zvolenou pomocnou látkou a které je možné odstranit za podmínek nevedoucích k degradaci účinné složky. Zvláště vhodná rozpouštědla pro použití ve spojení se steroidními hormony jako účinnými složkami zahrnují alkoholy jako je methanol, ethanol a propanol, ketony jako aceton, uhlovodíky jako je ethylenchlorid a chloroform a směsi jednoho nebo více z uvedených rozpouštědel s vodou. V typickém provedení se roztok nastřikuje na lože tvořené přísadou ve formě prášku ve vhodném procesoru jako V-mísič s pomocným tyčovým míchadlem k intenzifikaci účinku nebo procesor pro zpracování ve fluidním loži. Roztok a prášek se v procesoru intenzivně mísí k zajištění homogenního rozptýlení účinné složky do přísady. Po míšení se rozpouštědlo odstraní teplem a/nebo sníženým tlakem na suchou směs.
Alternativní způsob ke způsobům za mokraje způsob pracovníky v oboru nazývaný jako granulace za vlhka za podmínek vysokého smyku, kde roztok se na přísadu nenastřikuje, ale místo toho se přímo mísí s pomocnou látkou ve formě prášku v mísícím zařízení pracujícím za podmínek vysokého smyku. Po míšení se rozpouštědlo odstraní způsobem popsaným výše na suchou směs.
Způsoby za mokra mají mnoho výhod zahrnujících výhody spočívající v tom, že práškové směsi mají homogenní distribuci účinné složky a že za obvyklých podmínek skladování a manipulace podléhají pouze minimálnímu shlukování částic. Přípravky obsahující steroidní hormony připravené z těchto směsí mají vynikající obsahovou stejnoměrnost.
Hlavní nevýhodou výše uvedených způsobů s použitím rozpouštědla je, že v případech, kdy steroidní účinná složka má malou rozpustnost ve vodě, je nutné použít z hlediska životního prostředí
-1 CZ 306435 B6 nežádoucí rozpouštědla. Taková rozpouštědla jsou často riziková z hlediska bezpečnosti při manipulaci a kromě těchto rizik při jejich použití dochází k jejich uvolňování do atmosféry. Regulační orgány v oblasti zdravotnictví mají stále větší námitky vůči používání uvedených rozpouštědel díky jejich toxicitě a mutagenitě.
Z výše uvedeného vyplývá, že pro účinné složky, které jinak vyžadují zpracování s použitím organického rozpouštědla by byl výhodný způsob s použitím suché granulace nebo způsob s použitím přímého lisování. Způsoby suché granulace nebo způsoby přímého lisování jsou dále označované jako „zpracování za sucha“. Způsoby zpracování za sucha obvykle zahrnují ještě méně stupňů než způsoby za mokra s použitím rozpouštědel a není nutné použití zvýšených teplot při zpracování, kde takové podmínky mohou redukovat účinnost tepelně senzitivních účinných složek. Uvedená zpracování za sucha jsou rovněž zvláště vhodná pro přípravu produktů obsahujících steroidní hormony senzitivní na přítomnost vlhkosti spojené s granulací v přítomnosti vody. Možnost vynechání použití drahých organických rozpouštědel a potřebných následujících stupňů k jejich odpaření je tedy i ekonomicky velmi atraktivní.
V U.S. patentu 5,382,434 je navržená příprava léčivých přípravků obsahujících steroidy (např. gestagen a/nebo estrogen) a přísadu (např. laktózu) bez použití rozpouštědel. Podle uvedeného patentu musí dojít k navázání nejméně 80 % steroidu na přísadu a přísada musí mít nízký „potenciál rozmísení“ což se hodnotí obsahovou stejnoměrností. Přísada se mísí se steroidem až do získání homogenní směsi. Nicméně výše ve výše uvedeném patentovém spise se neuvádějí vlastnosti týkající se uvolňování účinné složky z uvedených kompozic, ale popisují se pouze mechanické interakce během zpracování míšením.
Pracovníkům v oboru bude zřejmé, že známé přípravky obsahující steroidní hormony mají více nedostatků, které není možné připsat ani způsobům zpracování za mokra ani za sucha. Steroidy mohou existovat v různých polymorfních formách, které v tomto popisu zahrnují formy krystalické, formy amorfní a solváty. V případě zpracování za mokra nemožnost identifikace polymorfní formy (forem) účinné steroidní sloučeniny (sloučenin) přítomné v produktu obsahujícím uvedený hormon po odstranění organického rozpouštědla je potenciální problém jak z hlediska následné fyzikátně/chemické stability tak z hlediska následných biofarmaceutických vlastností. Bohužel ani známé způsoby zpracování za sucha zcela neeliminují potenciální existenci polymorfních forem.
Kromě toho, přípravky obsahující steroidní hormony připravené jak způsoby za mokra tak způsoby za sucha mohou vykazovat problémy spojené s biologickou dostupností. Předtím než se léčivo podané orálně v tuhé formě může absorbovat, musí se nejprve rozpustit v gastrointestinálním médiu a pak musí být převedeno v rozpuštěném stavu přes gastrointestinální sliznici do krevního řečiště. V náhradním testu hodnocení biologické dostupnosti mají regulační úřady běžný požadavek, že nejméně 80 % účinné složky obsažené v produktu se musí do 60 minut rozpustit ve „fyziologicky relevantním“ médiu, tj. disolučním médiu pro zkoušky in vitro. Steroidní přípravky s nízkým obsahem účinné složky připravené známými způsoby buď způsoby za mokra, nebo způsoby za sucha vykazují nežádoucí variabilitu v rychlostech uvolňování stanovených způsoby hodnocení disoluce ve vodném médiu obsahujícím povrchově aktivní prostředek. Zejména, při převedení na zvětšený rozsah výroby, vykazují přípravky s nízkým obsahem steroidů vyrobené zpracováním za sucha a určené jako perorálně podávané antikoncepční prostředky nižší rychlosti disoluce nebo alespoň mají špatně reprodukovatelné disoluční křivky.
Steroidní hormony jako estrogeny a gestageny se rovněž používají v substituční hormonální terapii (HRT). Přípravky obsahující steroidní hormony používané pro HRT mohou obsahovat až desetinásobné množství estrogenu a obvykle menší množství gestagenu než obsahují perorální antikoncepční prostředky. Z toho vyplývá, že výše uvedené produkty mohou rovněž vykazovat problémy týkající se disoluce. U výše uvedených přípravků pro HRT substituční terapii steroidními hormony by stejně tak bylo žádoucí odstranit výše uvedené problémy.
-2CZ 306435 B6
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje specifický přípravek obsahující steroidní hormon, který má zlepšenou rozpustnost a zlepšenou rychlost uvolňování.
Prvním aspektem předmětu vynálezu (provedení vynálezu)) je steroidní hormonální přípravek se zlepšenou rozpustností a rychlostí uvolňování, který obsahuje steroidní hormon v nekrystalické formě ve směsi s excipientem, přičemž uvedený excipient stabilizuje uvedený hormon v jeho nekrystalické formě a steroidním hormonem je norgestimat a excipientem je laktóza.
Druhým aspektem předmětu vynálezu v hlavním provedení ii) je způsob přípravy steroidního hormonálního přípravku se zlepšenou rozpustností a rychlostí uvolňování, který zahrnuje kroky přípravy směsi obsahující steroidní hormon a excipient; dodání získané směsi dostatečné mechanické energie vysokoenergetickým míšením k získání práškové směsi excipient/hormon, ve které je hormon stabilizován ve své nekrystalické formě uvedeným excipientem; a vytvoření uvedeného přípravku z uvedené práškové směsi, přičemž steroidním hormonem je norgestimat a excipientem je laktóza.
Přednostní provedení druhého aspektu předmětu vynálezu zahrnují zejména iii) způsob podle provedení ii), při němž se směsi k vytvoření práškové směsi dodá alespoň 4,476 J/g mechanické energie;
iv) způsob podle některého z provedení ii) a iii), při němž směs obsahuje hmotnostní poměr hormon/excipient v rozmezí od 1/1 do 1/10;
v) způsob podle některého z provedení ii) až iv), při němž stupeň přípravy směsi zahrnuje kroky přípravy roztoku hormonu ve vhodném rozpouštědle; rovnoměrné smísení roztoku s excipientem; a odstranění rozpouštědla.
V dalším popisu je vynález objasňován v širším kontextu, než odpovídá rozsahu, který je skutečně předmětem tohoto vynálezu. Výslovně se proto uvádí, že do rozsahu vynálezu spadají jen aspekty explicitně uvedené výše, a jen ty jsou také předmětem připojených patentových nároků. Následující popis má jen ilustrativní význam.
V tomto širším kontextu je popisován jakýkoliv přípravek obsahující nejméně jeden steroidní hormon v podstatě v nekrystalické formě ve směsi s primární pomocnou látkou, která stabilizuje steroid v jeho v podstatě nekrystalické formě. Takové produkty obsahující steroidní hormony mají vysoce příznivé disoluční charakteristiky.
Výhodnou pomocnou látkou laktóza (používá se jí podle vynálezu), obecně je možné použít i další pomocné látky známé v oboru zahrnující dextrózu, fruktózu, sorbitol, xylitol, sacharózu, mannitol, dextran, celulózu, škrob a kombinace dvou nebo více výše uvedených složek.
Popisované přípravky s obsahem steroidních hormonů (včetně přípravku podle vynálezu) jsou zvláště vhodné buď jako perorálně podávané antikoncepční přípravky nebo přípravky pro HRT. Ve výhodném provedení je uvedeným přípravkem antikoncepční přípravek pro perorální podání obsahující od asi 10 pg do asi 50 pg estrogenu a/nebo od asi 50 pg do asi 300 pg gestagenu. Gestagen se výhodně volí ze skupiny zahrnující norgestimat, norgestrel, levonorgestrel, norethindron nebo desogestrel a estrogen je výhodně zvolený ze skupiny zahrnující ethinylestradiol, estradiol, estopipat nebo mestranol.
Způsob přípravy uvedených přípravků obsahujících steroidní hormony zahrnuje přípravu směsi obsahující nejméně jeden steroidní hormon a přísadu, výhodně laktózu, a předání uvedené směsi
-3CZ 306435 B6 takové množství mechanické energie, které je dostatečné k získání práškové směsi přísada/steroid, ve které je steroid stabilizovaný přísadou do v podstatě nekrystalické formy. Výhodně se uvedené směsi předá mechanická energie v množství 4,476 J/g. K udělení mechanické energie je možné použít jakýkoliv vysokoenergetický způsob zpracování. Jeden ze způsobů předání dostatečného množství mechanické energie zahrnuje vysokoenergetické míšení laktózy a steroidu ale je možné použití další vysokoenergetické způsoby míšení známé v oboru zahrnující společné mletí nebo rozmělňování uvedené směsi.
Výhodně se výše uvedená směs připraví v poměru steroidního hormonu k přísadě v poměru v rozmezí od asi 1/1 do asi 1/10. Nicméně je nutné upozornit, že popisované řešení není omezeno na výše uvedené rozmezí poměrů hormon/přísada a v závislosti na požadované koncentraci hormonu ve finálním produktu je možné použít i další poměry hormon/přísada. Obvykle je poměr steroidu k přísadě stejný jako ve finálním produktu. Nicméně je nutné si uvědomit, že je možné připravit nejprve směs steroidního hormonu a přísady a pak přidat další přísady a připravit tak konečnou směs. Konečná směs se pak podrobí vysokoenergetickému zpracování s předáním dostatečného množství mechanické energie.
Podle jednoho výhodného provedení se směs steroid/přísada připraví standardním způsobem zpracování za mokra. Například se připraví roztok nejméně jednoho steroidu jeho rozpuštěním ve vhodném rozpouštědle a vzniklý roztok se pak nastříkne na přísadu ve formě prášku. Roztok a přísada se mísí ve vhodném zpracovacím zařízení, aby se zajistila homogenní distribuce rozpouštědla do přísady. Získaná směs se pak suší k odstranění rozpouštědla buď pomocí tepla a/nebo sníženého tlaku. Pak se uvedená směs zpracuje s předáním mechanické energie jak je popsané výše k získání práškové směsi steroid/přísada. V dalším výhodném provedení se steroid a přísada smísí standardním provedením za sucha, načež se směs zpracuje s předáním mechanické energie jak je popsané výše k získání práškové směsi steroid/přísada.
Následuje podrobný popis vynálezu.
Následující výrazy mají, pokud ze souvislostí jasně nevyplývá jiný význam, následující významy:
Výraz „malá“ nebo „nízká“ rozpustnost se uvádí u substancí, které jsou jen velmi málo rozpustné až nerozpustné podle definic uvedených v USP.
výraz uvedený v USP počet dílů rozpouštědla potřebných k rozpuštění 1 dílu rozpouštěné látky ekvivalent mg/ml
mírně rozpustný od 30 do 100 33,3 mg/ml-10 mg/ml
těžce rozpustný od 100 do 1000 10 mg/ml-1 mg/ml
velmi těžce rozpustný od 1000 do 10 000 1 mg/ml-0,1 mg/mí
prakticky nerozpustný 10 000 a více <0,1 mg/ml
Výraz „obsahově stejnoměrný“ se vztahuje na přípravky, ve kterých relativní standardní odchylka obsahu účinné složky je ± 1,5 %, výhodně ± 1,0 % a nej výhodněji ± 0,5 %.
Jak je již uvedeno výše, je známé, že steroidní hormony jako estrogeny a gestageny mohou existovat v různých formách tuhého stavu a že konkrétní forma steroidu může významně ovlivňovat
-4CZ 306435 B6 vlastnosti jako je rychlost disoluce a fyzikálně/chemická stabilita. Dva možné důsledky vyplývající z modifikování stabilní krystalické formy uvedených steroidních hormonů zahrnují zvýšení rychlosti a velikosti disoluce a rovněž snížení fyzikálně/chemické stability. Obecně platí, že nekrystalická tuhá forma o vyšší energii bude vykazovat větší rychlost disoluce než stabilnější krystalická forma o nižší energii.
To se vztahuje i na určité přísady jako je laktóza. Laktóza se obvykle používá jako pomocná látka pro přípravu tablet a tobolek. Laktóza je obchodně dostupná v širokém sortimentu druhů zahrnujících bezvodou a laktózu, a laktózu monohydrát, bezvodou β laktózu a laktózu sušenou rozprašováním. Laktóza sušená rozprašováním (např. FAST-FLO laktóza dostupná u firmy Foremost Farms, Baraboo, WI) se obvykle používá jako přísada při přípravě přípravků připravovaných přímým lisováním díky její vynikající sypkosti a vlastnostem při kompresi. Tento typ laktózy především obsahuje čistý monohydrát a laktózy ve spojení s nekrystalickou laktózou. Uvedená nekrystalická složka zvyšuje kompresibilitu laktózy. Morita a sp., „Physiochemical Propertise of Crystalline Lactose, II. Effect of Crystallinity on mechanical and Structural Properties“, Chem. Pharm. Bull., Vol. 32, str. 4076 (1984). Nekrystalický stav je přirozeně metastabilní, přičemž rekrystalizaci na termodynamicky stabilnější formuje nevyhnutelná. Tendence nekrystalické laktózy rychle rekrystalizovat při expozici relativní vlhkosti vyšší než asi 60 % je dobře dokumentovaná. Sebhatu a sp., „Assessment of the Degree of Disorder in Crystaline Solid by Isothermal Microcalorimetry“, International Journal of Pharmaceuticals, Vol. 104, str. 135 (1994). Nicméně u mnoha léčiv je možné výše uvedený proces oddálit přídavkem materiálů jako je mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon a kyselina citrónová. Buckton a sp., „The influence of Additives on the Recrystallization of Amorphous Spray-Dried Lactose“, International Journal of Pharmaceuticals, Vol. 121, str. 81 (1995).
V průběhu obvyklé výroby produktů obsahujících steroidní hormony se běžně používají různé jednotkové operace zahrnující, mletí, míšení, granulaci za vlhka, sušení a lisování. Každý takový proces je spojený s inkorporací mechanické a/nebo tepelné energie do systému. Díky tomu vzniká možnost modifikace různých vlastností tuhého stavu úěinných složek a přísad. Huttenraunch a sp., „Mechanical Activation of Pharmaceutical Systems“, Pharmaceutical research, Vol. 2, str. 302 (1985). Jak je poznamenáno výše, uvedené změny mohou významně ovlivnit vlastnosti produktu, jako jsou rychlost a rozsah disoluce a rovněž fyzikálně/chemická stabilita (např. konverze na různé formy tuhého stavu, hydrolýza atd.). Dva možné důsledky vyplývající z modifikování stabilní krystalické formy materiálu zahrnují zvýšení rychlosti a rozsahu disoluce a snížení fyzikálně/chemické stability. Nicméně vysoce žádoucí by bylo, zvýšení rychlosti disoluce za buď zlepšení fyzikálně/chemických vlastností anebo alespoň jejich nezhoršení. Pravděpodobnost že dojde k modifikování dané krystalické formy během přípravy lékové formy je v přímé souvislosti s přirozenými vlastnostmi složky existovat v různých polymorfních formách.
Norgestimat patří mezi účinné prostředky s gestagenním účinkem. Důkladným zkoumáním polymorfního potenciálu této substance byla prokázaná existence nejméně dvou tuhých forem, stabilní krystalické formy a nekrystalické formy s vyšší energií. Rovněž je známo, že kromě stabilní krystalické formy laktózy běžně používané při přípravě tablet existuje nekrystalická forma s vyšší energií. Podobně jako u laktózy, energeticky náročnější nekrystalická forma norgestimatu vzniká fyzikálními nebo mechanickými procesy. Autoři vynálezu zjistili, že nekrystalický norgestimat je možné získat z roztoku fyzikální cestou, rychlým odpařením různých organických rozpouštědel. V laboratoři bylo rovněž prokázané, že nekrystalický norgestimat je možné připravit mletím v kulovém mlýně. Zjevné snížení krystalinify norgestimatu lze pozorovat během pětiminutového mletí. Relativní snadnost modifikovat krystalickou strukturu mechanickou energií rovněž jako přirozený obsah nekrystalické laktózy v obvyklých typech laktózy vedl k předpokladu, že společné zpracování laktózy a norgestimatu by mohlo vést k tvorbě tuhého roztoku. Teoreticky by uvedený tuhý roztok obsahoval nekrystalický norgestimat solubilizovaný v nekrystalických doménách laktózy a tvořil tak kompozici vykazující rychlejší rychlosti disoluce s možnou zvýšenou fyzikálně/chemickou stabilitou.
-5CZ 306435 B6
K přípravě nekrystalické formy norgestimatu v přítomnosti laktózy a v její nepřítomnosti fyzikálními a mechanickými způsoby bylo věnované značné úsilí. Byly připravené různé směsi norgestimatu a laktózy. K umožnění kvalitativní nebo semikvantitativní analýzy byly složky důkladně promísené v poměrech 1:1 a 1:9 buď jejich rozpuštěním ve směsném korozpouštědle nebo společným mletím. Kvalitativní stanovení stupně krystalinity bylo provedeno práškovou rentgenovou difraktometrií (PXRD). Bylo prokázané, že minimální detekovatelná koncentrace krystalického norgestimatu je asi 3 %.
Fyzikální stabilita nekrystalického norgestimatu a nekrystalické glukózy byla stanovená před hodnocením interakcí léčivo/přísada. K hodnocení stability byla jako teplota skladování zvolená teplota místnosti při různých relativních vlhkostech (% RH), 0%, 31% a 76% RH. Do tří dnů došlo za všech podmínek skladování k úplné rekrystalizaci amorfního norgestimatu. Na základě tohoto zjištění bylo provedeno hodnocení schopnosti laktózy inhibovat rekrystalizaci a zvýšit fyzikální stabilitu nekrystalického norgestimatu.
Společné vysrážení norgestimatu a FAST-FLo laktózy ze směsi rozpouštědel obsahující ethanol a vodu bylo provedeno odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku. V přítomnosti laktózy zůstává norgestimat v klimatizačním boxu zcela amorfní nejméně 32 dní při teplotě místnosti a 0% RH. Za nepřítomnosti glukózy za stejných podmínek probíhá rekrystalizace norgestimatu během tří dní. Podle předpokladu bylo PXRD analýzou směsi norgestimatu:FAST FLO laktózy jak v poměru 1:1 tak v poměru 1:9 prokázané, že laktóza rekrystalizuje do 1 hodiny při 75% RH. To se předpokládalo, protože nekrystalická laktóza podléhá při asi 60% RH rychlé rekrystalizaci. Nicméně norgestimat částečně zůstává v nekrystalické formě při uvedené vysoké relativní vlhkosti nejméně 6 dní. Ze skutečnosti, že norgestimat zůstává v nekrystalické formě po rekrystalizaci laktózy vyplývá, že uvedené dvě sloučeniny jsou mísitelné v tuhém stavu. Uvedená zjištění dále podporují hypotézu, že při rozpouštění laktózy a norgestimatu ve vodně-alkoholovém systému a společným vysrážením vzniká tuhý roztok uvedených složek.
V pokusu těsněji napodobit suchý způsob přípravy tablet obsahujících steroidní hormon byla směs krystalického norgestimatu/FAST-FLO laktózy v poměru 1:9 zpracována mletím v kulovém mlýně po 20 minut. PXRD analýzou byla zjištěná nepřítomnost krystalického norgestimatu. Nicméně vizuálně nebyla patrná zřetelná redukce krystalinity laktózy. Rozemletá směs byla skladovaná při teplotě místnosti při 0% RH a při 31% RH a při 40 °C a 75% RH. Vizuálním hodnocením bylo zjištěno, že norgestimat zůstává v uvedené směsi při teplotě místnosti v nekrystalické formě nejméně 103 dní. Rekrystalizace norgestimatu ve zrychlených podmínek, za vyšší teploty/vlhkosti, započala v rozmezí 54 až 82 dnu skladování. Uvedené výsledky dále podporují hypotézu, že nekrystalická forma norgerstimatu je fyzikálním způsobem stabilizovaná laktózou a to i v případě absence detekovatelné modifikace krystalinity laktózy. Také je předpokládat rychlejší disoluci norgestimatu z tuhého roztoku než je tomu v případě krystalické formy.
Srovnání rychlostí disoluce a množství rozpuštěných složek vzorků obsahujících jak krystalický tak nekrystalický norgestimat bylo provedené s použitím obvyklého standardního disolučního zařízení (USP zařízení 2, 75 ot/min, 600 ml 0,05% Tweenu 20). Nebylo překvapující, že v tomto předběžném hodnocení bylo prokázané odlišné chování obou tuhých forem norgestimatu v tomto testu. Výsledky studie jsou uvedené níže v tabulce 1.
-6CZ 306435 B6
Tabulka 1
doba disoluce (min) amorfní norgestimat krystalický norgestimat
5 0,44 pg/ml 0,43 pg/ml
60 1,38 pg/ml 0,81 pg/ml
120 1,88 pg/ml nestanoveno
140 nestanoveno 1,36 pg/ml
Rovněž bylo provedené stanovení rychlosti disoluce a množství norgestimatu rozpuštěného v disoluěním médiu po společném mletí norgestimatu s laktózou v poměru 1:9. Analýzou PXRD bylo prokázané, že norgestimat je po mletí v nekrystalické formě, zatímco laktóza je částečně v krystalické formě. Parametry disoluce norgestimatu byly stanovené v závislosti na době skladování při asi 40 °C a 75% RH s použitím 100 ml 0,05% Tweenu 20 jako disolučního média. Kinetika rekrystalizace vzniklého tuhého roztoku byla sledovaná PXRD. Podle předpokladu, laktóza rekrystalizovala mezí 0 a 2 dnem. Iniciace rekrystalizace norgestimatu byla zjištěná v rozmezí 17 a 22 dne. Norgestimat byl částečně krystalický nejméně 44 dní za zrychlených podmínek skladování. Výsledky hodnocení jsou uvedené v tabulce 2.
Tabulka 2
doba disoluce (min) koncentrace norgestimatu den = 0 koncentrace norgestimatu den = 44
10 5,3 pg/ml 2,4 pg/ml
20 5,1 pg/ml 5,2 pg/ml
30 6,2 pg/ml 6,5 pg/ml
60 8,7 pg/ml 5,9 pg/ml
240 10 pg/ml 6,7 pg/ml
720 10,3 pg/ml 7,3 pg/ml
Uvedené výsledky prokazují, že disoluční vlastnosti norgestimatu v kombinaci s laktózou (v poměru 1:9) se mění v závislosti na tom, jak norgestimat rekrystalizuje z metastabilního tuhého roztoku. Uvedené výsledky dále prokazují potenciální vliv mechanické energie na tuhou formu norgestimatu a laktózy v tabletách obsahujících norgestimat.
Rovněž bylo provedeno hodnocení rozdílů v parametrech disoluce tablet připravených zpracováním za sucha jednak v pilotní studii a jednak v provozním měřítku. Způsobem zpracování za sucha s použitím otáčivého bubnového mísiče je možné míchané směsi předat minimální mechanickou energii 0,1 hp-min/kg a další energii je možné přidat opatřením bubnu přídavnými lopatkami nebo noži. Zvýšení doby zpracování s použitím lopatek nebo nožů umožňuje předat dostatečné množství energie potřebné k tvorbě forem podle vynálezu. Výsledky disoluční studie obou forem připravených v různém měřítku objemu výroby jsou znázorněné v tabulkách 3a a 3b. Současně se zvýšením rychlostí disoluce které je měřítkem použití způsobu podle vynálezu z uvedených výsledků rovněž vyplývá, že čím vyšší energie se předá v průběhu zpracování, tím
-7 CZ 306435 B6 vyšší jsou hladiny méně krystalického gestagenu. Rovněž je nutné si všimnout významné skutečnosti, že rychlost disoluce je funkci doby míšení. Výsledky jsou uvedené v odpovídajících tabulkách 3a a 3b.
Tabulka 3a
pilotní studie doba míšení (min) množství rozpuštěného norgestimatu po 20 min v %
2,5 74,9
5 78,4
10 85
20 88,5
30 97,4
33 93,6
Tabulka 3b
provozní měřítko doba míšení (min) množství rozpuštěného norgestimatu po 20 min v %
4,8 64,7
12 81,2
15 90,3
30 92,8
45 96,2
60 97,4
75 97,2
Jak vyplývá z výsledků uvedených níže v tabulce 4, relativní stabilita disolučních vlastností tablet připravených způsobem za vlhka a skladovaných za zrychlených podmínek skladování rovněž závisí na změnách velikosti energie předané míšením. Výsledky uvedené v tabulce 4 dále rovněž podporují existenci vysokoenergetické formy norgestimatu v přítomnosti laktózy. Kromě toho jsou v tabulce 4 uvedené změny parametrů disoluce po skladování při 40 °C při 75% RH. Obdobně jako u výsledků uvedených v tabulce 2, parametry disoluce závisí na podmínkách skladování. Nicméně je zjevné, že rozsah změn uvedených parametrů rovněž závisí na energiích předaných míšením během zpracování.
- 8 CZ 306435 B6
Tabulka 4
množství norgestimatu rozpuštěného po 30 min v %
doba míšení (min) počáteční stav po 1 měsíci při 40 °C /75% RH
0 75,4 36
2* 91 45
20 90,1 45
40 92,6 46
60 94,5 85
Na základě výše uvedených studií bylo určeno, že pokud se směs přísady a steroidní účinné složky podrobí účinkům dostatečného množství mechanické energie, přísada a steroidní účinná složka vytvoří méně krystalickou kompozici s vyšší hladinou energie. Dále, za vhodných podmínek míšení, laktózová složka stabilizuje steroid v uvedeném vysokoenergetickém v podstatě nekrystalickém stavu a tím brání rekrystalizaci steroidu. To je zvláště významné v případě gestagenu jako je norgestimat, který je v nekrystalickém stavu zcela nestabilní a náchylný k rychlé rekrystalizaci. Vysokoenergetická nekrystalická steroidní účinná složka se snadněji rozpouští a umožňuje zachování požadovaných parametrů disoluce za různých podmínek vlhkostí a teplot při skladování. Kromě toho bylo prokázané, že směs vysokoenergetického steroidu: laktózy má vyšší teplotu rekrystalizace než má stejná směs steroidu a laktózy za stejných podmínek, která však nebyla připravená míšením s vysokým příjmem energie, přičemž však uvedené složky jsou v amorfním stavu (viz tabulka 7, příklad 3).
Jak je uvedeno výše, směsi je výhodně předat nejméně asi 0,1 (hp-min)/kg mechanické energie, nejvýhodněji nejméně asi 0,12 (hp-min)/kg mechanické energie. K udělení dostatečného množství energie při provedení podle vynálezu je možné použít jakýkoli způsob vysokoenergetického zpracování. Jedním z výhodných provedení je provedení zahrnující vysokoenergetické mletí s použitím zařízení, které je schopné předat množství energie potřebné k provedení podle vynálezu. Příklady takových zařízení zahrnují otáčivý mísící buben opatřený systémem pro zintenzívnění funkce, diskový mísíc opatřený lopatkou nebo míchadlem s vysokým střihem, nebo mísíc s pásovým míchadlem, mající vhodnou energetickou kapacitu. Mísící systém se nechá pracovat s parametry vhodnými pro předání energie potřebné k provedení podle vynálezu. Alternativně je možné použít způsoby s použitím mletí nebo rozmělňování. To je možné docílit s použitím obvyklého dostupného mlecího zařízení. Podmínky mletí je možné významně měnit, obvykle se směs mele 10 až 30 minut, výhodně asi 20 minut s použitím malého kulového mlýnu.
Ačkoliv se nejedná o kritickou podmínku způsobu provedení podle vynálezu, výhodné je řízení vlhkosti před zpracováním a během zpracování na 55% RH nebo nižší aby se dále inhibovala krystalizace složek a rovněž je výhodné, když míšení se provede při teplotě místnosti.
Jak již bylo popsané výše, ke směsi je možné přidat další přísady, přičemž výhodně se uvedené přísady přidají k práškové přísadě před míšením s vysokým přívodem energie. Obvykle užívané přísady zahrnují: (i) prostředky podporující rozpadavost jako jsou hlinky, kyselina alginová a algináty, celulózy jako mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy, zesíťované polymery jako je zesíťovaný polyvinylpyrrolidon (krospovidon) nebo sodná sůl zesíťované karboxymethylcelulózy, kalium-polakrilin, škroby zahrnující sodnou sůl glykolátu škrobu, škrob a pregelatinizovaný škrob; (ii) kluzné prostředky jako je talek, magnesium-stearát, kalcium-stearát, kyselina stearová, koloidní oxid křemičitý, uhličitan horečnatý, oxid horečnatý, křemičitan vápe
-9CZ 306435 B6 natý; a barviva jako je například karamel a barviva D&C a FD&C. Další pomocné látky mohou zahrnovat klouzadla, plniva, pojivá a podobně. Výše uvedené pomocné látky rovněž jako další přísady nebo prostředky usnadňující zpracování je možné přidat podle potřeby a připravit tak materiál vhodný ke zpracování na přípravek obsahující steroidní hormon.
Způsob podle vynálezu je nej vhodnější pro přípravu orálních antikoncepčních prostředků obsahujících jeden nebo více steroidů, výhodně gestagen, nej výhodněji norgestimat a/nebo estrogen, výhodně ethinylestradiol jako účinnou složku (složky). Podle vynálezu je možné rovněž připravit orální antikoncepční prostředky, které místo norgestimatu jako gestagenovou složku obsahují norgestrel, levonorgestrel, desogestrel, 3-ketodesorgestrel nebo norethindron. Podle vynálezu je možné rovněž připravit orální antikoncepční prostředky obsahující estrogenovou složku jako je β-estradiol, 17a-ethinylestradiol, estropipat-3-methylether a mestranol. Nicméně způsob podle vynálezu je aplikovatelný na jakýkoliv léčivý přípravek který obsahuje jako aktivní složku mající nízkou až mírnou rozpustnost ve vodě, která existuje v různých polymorfních formách, z nichž některé je možné stabilizovat fyzikální interakcí s přísadou jako je laktóza a získat tak prostředek s rychlejší rozpustností. Způsob podle vynálezu je dále zvláště dobře aplikovatelný na přípravu orálních antikoncepčních prostředků obsažených v kitu obsahujícím orální tuhé lékové formy různé účinnosti z hlediska obsahu účinné složky popsané výše. Alternativně je možné způsob podle vynálezu použít k přípravě HRT přípravků, které rovněž obsahují estrogen a/nebo gestagen obecně v jiných kombinacích obsahu účinných složek než je tomu u orálních antikoncepčních prostředků.
Vynález je podrobněji popsaný pomocí níže uvedených příkladů, které však vynález nijak neomezují.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1
Suchá mletá směs amorfní laktózy/norgestimatu
Amorfní norgestimat se připraví rozpuštěním norgestimatu (200 mg) v 5 ml dichlormethanu (DCM) a 0,26 ml ethanolu (EtOH). Roztok se zfiltruje přes filtr 0,2 pm a odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá amorfní tuhá hmota.
Směsi norgestimatu a laktózy, v amorfním a krystalické formě, se připraví mletím po dobu 20 minut. Amorfní stav každé složky a směsi se ověří práškovou rentgenovou difraktometrií (PXRD). Výsledky jsou popsané níže a jsou shrnuté v tabulce 5.
Směs krystalického norgestimatu:krystalické laktózy (1:9) se zpracuje mletím ve Wig-L-Bug mlýnu. Malý kulový mlýn poskytuje amorfní norgestimat s převážně krystalickou laktózou zatímco větší tyčový mlýn poskytuje obě sloučeniny v krystalické formě. Mletí směsi krystalického norgestimatu:krystalické laktózy poskytuje částečně krystalický norgestimat a částečně krystalickou laktózu.
Mletím se rovněž zpracuje směs amorfního norgestimatu a amorfní laktózy (1:9). Výsledná tuhá směs má parametry PXRD odpovídající amorfní formě obou složek. Mletím směsí amorfního norgestimatu a amorfní laktózy se získají rovněž nekrystalické směsi.
-10CZ 306435 B6
Tabulka 5
Příprava amorfního norgestimatuilaktózy mletím
způsoba norgestimat : laktosa vzorek č. forma podle PXRDb forma podle PXRDb
norgestimat laktosa
WLB (30) 1: 9C 161-55-01a C C
WLB(20) l:lc 256-33-le PC c
WLB (20) 1: 9C 256-33-03e A c
WLB(20) 1:11 268-25-01d A A
WLB (20) l:lr 314-10-01d A A
WLB (20) 1: 9f 268-24-01d A A
a. doba mletí tuhé složky v minutách v mlýnu Wig-L-Bug®;
b. C=krystalický; A=amorfní; PC=částečně krystalický;
c. oba zpracovávané vzorky byly v krystalické formě;
d. k mletí byl použitý malý kulový mlýn Wig-L-Bug®;
e. k mletí byl použitý velký tyčový mlýn Wig-L-Bug®;
f. oba zpracovávané vzorky byly v amorfní formě;
Příklad 2
Stabilitní studie amorfních materiálů.
V této studii bylo prokázané, amorfní norgestimat je ve více přípravcích obsahujících norgestimat:laktózu laktózou stabilizovaný. Zátěžovými studiemi rovněž jako termální analýzou (viz příklad 3) byla zjištěna stabilizace norgestimatu ve směsích norgestimat: laktóza.
Amorfní norgestimat byl připravený z roztoku DCM:EtOH, a pak byla hodnocená jeho stabilita za různých podmínek vlhkosti k získání základních stabilitních hodnot norgestimatu. Aby uvedený pokus simuloval přípravu léčiv, směsi nekrystalického norgestimatu: laktózy byly připravené jedním ze čtyř následujících způsobů: koprecipitací z EtOH:H2O nebo z 2-BuOH:H2O, sušením rozprašováním na amorfní laktózu, mletím krystalických směsí nebo mletím amorfních směsí. Rovněž byla studovaná fyzikální stabilita nekrystalického norgestimatu odolávat rekrystalizaci v nepřítomnosti laktózy anebo se stejným podílem laktózy.
Materiály pro jednotlivé vzorky byly připravené níže uvedeným způsobem:
Amorfní norgestimat
Norgestimat (200 mg) se rozpustí v 5 ml DCM a 0,26 ml ethanolu. Roztok se pak zfiltruje přes filtr 0,2 pm a odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá amorfní tuhý produkt.
- 11 CZ 306435 B6
Amorfní laktóza
FAST-FLO laktóza (516 mg) se rozpustí v 17 ml H2O a pak se roztok zfiltruje přes filtr 0,2 pm a lyofilizuje se do sucha. Nicméně získaný tuhý produkt je částečně krystalický.
Koprecipitace norgestimatu/laktózy
Norgestimat (10 mg) a FAST-FLO laktóza (91 mg) se rozpustí ve 143 ml EtOH:íf2O (3,56:1) a roztok se zfiltruje přes filtr 0,45 pm. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá amorfní tuhý produkt.
Norgestimat (20 mg) a FAST-FLO laktóza (180 mg) se rozpustí v 65 ml směsi rozpouštědel 2butanokvoda (68:32) a roztok se zfiltruje přes filtr 0,2 pm. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku při 30 °C se získá nekrystalický tuhý produkt.
Norgestimat (10 mg) a FAST-FLO laktóza (90 mg) se rozpustí při 60 °C v 29 ml směsi rozpouštědel ACN:H2O (2,6:1) a roztok se zfiltruje přes filtr 0,2 pm. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku při 35 °C se získá nekrystalický tuhý produkt.
Sušení rozprašováním norgestimatu/laktózy
Amorfní laktóza se vnese do baňky s kulovým dnem a baňka se připojí ke zdroji sníženého tlaku. Roztok norgestimatu ve směsi EtOH:H2O (95:5) (0,5 mg/ml) se zfiltruje přes filtr 0,2 pm a nastříkne se do baňky s kulovým dnem obsahující laktózu s připojeným zdrojem sníženého tlaku. Sušením roztoku norgestimatu na povrchu tuhé laktózy se pak získá požadovaná nekrystalická forma norgestimatu.
Roztok zpracované amorfní laktózy v methanolu se vnese na vrstvu silikagelu pro TLC a pozoruje se krátkovlnnou UV lampou. Skvrna je UV-aktivní. Samotná laktóza není UV-aktivní.
Zpracování norgestimatu/laktózy mletím
Norgestimat (50 mg) a FAST-FLO laktóza (450) se vnesou do Wig-L-Bug mlýnu a mletím mlecí tyčí po dobu 20 minut se získá nekrystalický norgestimat.
Zpracování norgestimatu/laktózy mechanickým míšením
Norgestimat (2,2 mg) a laktóza (2,6 mg) se v lahvičce mísí 1 minutu špachtlí. Pak se přidá další podíl laktózy (4,6 mg) a v míšení špachtlí se pokračuje další 1 minutu. Postup se opakuje, dokud není přidaná veškerá laktóza (9,0 mg, 2,6 mg, celkem 18,8 mg).
Stabilitní studie amorfního materiálu
Lahvička obsahující malé množství amorfního materiálu se vnese do klimatizačního boxu obsahujícího vodný roztok soli a box se uzavře. Ve stanovených časech se vzorek analyzuje metodou PXRD.
Analýzy PXRD se provedou na práškovém rentgenovém difraktometru Shimadzu XRD-6000 s použitím zdroje záření Cu Ka (1,5406 A). Zařízení je opatřené rentgenovou trubicí s jemným zaostřením. Napětí a proud v trubici se nastaví na 40 kV a 40 mA. Divergentní a rozptylové štěrbiny se nastaví na 1° a přijímací štěrbina se nastaví na 0,15 mm. Záření po difrakci se detekuje Nal scintilačním detektorem. Použije se kontinuální záznam theta-dvě theta, 3/min
- 12 CZ 306435 B6 (0,4 s/0,02 stupeň) od 2,5 do 40° 20. Ke kontrole uspořádání systému se každý den změří kontrolní křemíkový standard. Každý vzorek se analyzuje na křemenném držáku vzorku.
Výsledky stabilitních studií jsou shrnuté v tabulce 6. Z výsledků vyplývá, že modely léčiv podle vynálezu mají vynikající fyzikální stabilitu ve srovnání se samotným amorfním norgestimatem. V nepřítomnosti laktózy rekrystalizuje amorfní norgestimat již za méně než 3 dny při 0% relativní vlhkosti a již méně než za 1 den při 31% a 76% relativní vlhkosti. Koprecipitáty z EtOH:H2O nebo z 2-BuOH:H2O jsou stabilní (tj. do nástupu rekrystalizace norgestimatu) do 90 respektive do 25 dnů při 0% RH. Ve směsích získaných sušením rozprašováním nebo mletím norgestimat zůstává v podstatě nekrystalický během celé studie (tj. 97 dnů) při 0% nebo 31% RH. Při 76% RH má nejlepší stabilitu směs získaná mletím, ve které je norgestimat stabilní až do 82 dne. Mletá amorfní směs v poměru 1:1 vykazuje částečně krystalický norgestimat a po 93 dnech zůstává stále částečně krystalická. Z výše uvedených studií lze vyvodit závěr, že laktóza stabilizuje norgestimat v podstatě v jeho nekrystalické formě.
Tabulka 6
Stabilita amorfního norgestimatu
amorfní vzorek způsob stabilita amorfního norgestimatu
0% RH 31% RH 76% RH
norgestimat odpaření <3 dny <1 den <1 den
norgestimat : laktosa 1:9 koprecipitace z EtOH:H2O <90 dnů - <1 den
norgestimat : laktosa 1:1 koprecipitace z EtOH:H2O — — <7 dní
norgestimat : laktosa 1:9 koprecipitace z 2-BuOH:H2O <25 dní <6 dní <1 den
norgestimat : laktosa 1:9 sušení rozprašováním z EtOH:H2O >97 dní >97 dní —
norgestimat : laktosa 1:9 mletá krystalická směs >103 dní >103 dní <82 dní
norgestimat : laktosa 1:9 mletá amorfní směs >93 dní >93 dní <1 den
norgestimat : laktosa 1:1 mletá amorfní směsh <1 den1 <1 den1 <1 den
- 13CZ 306435 B6
Příklad 3
Směsi laktóza/norgestimat připravené podle příkladu 2 byly hodnocené termální analýzou diferenční scanning kalorimetrií (DSC) provedenou obvyklým způsobem.
Stanovení teploty skelného přechodu a hodnocení exotermní krystalizace
Amorfní materiály vykazují teploty skelného přechodu (Tg), které jsou ukazatelem fyzikální stability dané amorfní formy. Stabilizované směsi obsahující norgestimat:laktózu (1:9), byly hodnocené současně s jednotlivými amorfními materiály s cílem získat poznatky týkající se stability jednotlivých směsí ve srovnání s jednosložkovým systémem. Ke zjištění teploty skelného přechodu bylo obecně potřebné provést tři postupná DSC stanovení k získání optimálního způsobu zjištění jevů spojených skelných přechodem. Amorfní laktóza vykazuje velmi intenzivní změny odpovídající Tg při 114 až 115 °C. Nicméně konzistentní změny nebyly zjištěné u amorfního norgestimatu. U některých vzorků amorfního norgestimatu došlo k tvorbě slabého signálu odpovídajícího Tg při 122 až 123 °C, zatímco u dalších vzorků byl patrný exotermní signál pravděpodobně způsobený krystalizací norgestimatu. Všechny vzorky norgestimatu vykazuji obdobný endotermní průběh při teplotě 226 až 228 °C. Termogravimetrickou analýzou (TGA) byl při uvedené teplotě prokázaný rychlý úbytek hmotnosti potvrzující, že endotermní průběh při 220 °C odpovídá především rozkladu. Podle „Merck Indexu“ je teplota tání krystalického norgestimatu 214 až 218 °C.
Další způsob pomocí DSC byl použitý ke zjištění jevu spojeného s tepelnými změnami odpovídajícího krystalizací norgestimatu (Tc). Uvedený s teplotní změnou spojený jev (Tc) byl použitý k měření stability různých modelově připravených léčiv. Teplota Tc by měla být v případě stabilizace norgestimatu laktózou vyšší.
U modelových léčiv simulujících léčivé přípravky nebyl ve srovnání s čistým amorfním norgestimatem uvedený jev zjištěný nebo probíhal při vyšší teplotě (Tc) (tabulka 7). Výsledky stanovení Tc odpovídají výsledkům stabilitní studie a potvrzují, že laktóza stabilizuje amorfní norgestimat.
Tabulka 7
Stanovení Tc amorfních směsí
vzorek Tc
amorfní norgestimat 105 °C
norgestimat:laktosa, 1:9, koprecipitát z 2-BuOH:H2O 164 °C
norgestimat:laktosa, 1:1, koprecipitát z 2-BuOH:H2O
norgestimat:laktosa, 1:9, sušeni rozprašováním
krystalický norgestimat:laktosa, 1:9, mleti 132 °C
amorfní norgestimat:laktosa, 1:9, mletí
amorfní norgestimat:laktosa, 1:1, mletí 126 °C
- 14CZ 306435 B6
Příklad 4
Zpracování za mokra/za sucha
Gestagen jako je norgestimat se rozpustí ve vhodném rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol. Tento roztok se pak nanese na práškové lože obsahující laktózu a některé další přísady. Uvedené nanesení spočívá v přípravě kapek roztoku, které se nastřikují na práškové lože za míšení, aby se zabránilo tvorbě shluků. Po době dostatečné k veškerému nanesení roztoku se rozpouš10 tědlo odstraní pomocí sníženého tlaku a tepla. Po odstranění předem určeného minimálního množství rozpouštědla se směs dále zpracuje míšením. Míšení se provede například v otáčivém bubnovém mísiči opatřeném míchadlem nebo nožovými lopatkami, kde míšení se provede po dobu dostatečnou k předání mechanické energie jako je popsané výše a získání práškové směsi laktózy/gestagenu kde gestagen je stabilizovaný v podstatě nekrystalické formě.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Steroidní hormonální přípravek se zlepšenou rozpustností a rychlostí uvolňování, vyznačený tím, že obsahuje steroidní hormon v nekrystalické formě ve směsi s excipientem, přičemž uvedený excipient stabilizuje uvedený hormon v jeho nekrystalické formě a steroidním 25 hormonem je norgestimat a excipientem je laktóza.
  2. 2. Způsob přípravy steroidního hormonálního přípravku se zlepšenou rozpustností a rychlostí uvolňování, vyznačený tím, že zahrnuje kroky přípravy směsi obsahující steroidní hormon a excipient; dodání získané směsi dostatečné mechanické energie vysokoenergetickým 30 míšením k získání práškové směsi excipient/hormon, ve které je hormon stabilizován ve své nekrystalické formě uvedeným excipientem; a vytvoření uvedeného přípravku z uvedené práškové směsi, přičemž steroidním hormonem je norgestimat a excipientem je laktóza.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že se směsi k vytvoření práškové směsi 35 dodá alespoň 4,476 J/g mechanické energie.
  4. 4. Způsob podle některého z nároků 2 a 3, vyznačený tím, že směs obsahuje hmotnostní poměr hormon/excipient v rozmezí od 1/1 do 1/10.
    40 5. Způsob podle některého z nároků 2 až 4, vyznačený tím, že stupeň přípravy směsi zahrnuje kroky přípravy roztoku hormonu ve vhodném rozpouštědle; rovnoměrného smísení roztoku s excipientem; a odstranění rozpouštědla.
CZ2003-1896A 2000-12-14 2001-12-13 Steroidní hormonální přípravek a způsob jeho přípravy CZ306435B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25566900P 2000-12-14 2000-12-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20031896A3 CZ20031896A3 (en) 2004-03-17
CZ306435B6 true CZ306435B6 (cs) 2017-01-25

Family

ID=22969374

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-1896A CZ306435B6 (cs) 2000-12-14 2001-12-13 Steroidní hormonální přípravek a způsob jeho přípravy

Country Status (30)

Country Link
US (4) US7867990B2 (cs)
EP (2) EP1591121B1 (cs)
KR (1) KR100899032B1 (cs)
CN (1) CN1290507C (cs)
AT (2) ATE434439T1 (cs)
AU (2) AU2002227421B2 (cs)
BG (1) BG66178B1 (cs)
BR (1) BRPI0116793B8 (cs)
CA (1) CA2431521E (cs)
CR (1) CR7022A (cs)
CY (1) CY1109404T1 (cs)
CZ (1) CZ306435B6 (cs)
DE (2) DE60114467T2 (cs)
DK (2) DK1361881T3 (cs)
EC (1) ECSP034654A (cs)
EE (1) EE05358B1 (cs)
ES (2) ES2253451T3 (cs)
HU (1) HU230400B1 (cs)
IL (2) IL156423A0 (cs)
ME (1) ME00339B (cs)
MX (1) MXPA03005339A (cs)
NO (2) NO334341B1 (cs)
NZ (1) NZ526517A (cs)
PT (1) PT1591121E (cs)
RS (1) RS50414B (cs)
RU (1) RU2286155C2 (cs)
SK (1) SK288222B6 (cs)
UA (1) UA77404C2 (cs)
WO (1) WO2002047693A2 (cs)
ZA (1) ZA200305342B (cs)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6787531B1 (en) * 1999-08-31 2004-09-07 Schering Ag Pharmaceutical composition for use as a contraceptive
US20020132801A1 (en) * 2001-01-11 2002-09-19 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
PT1591121E (pt) * 2000-12-14 2009-07-20 Ortho Mcneil Janssen Pharm Processo para preparar produtos de hormona esteróide compreendendo um agente estabilizante na forma não cristalina
US7858607B2 (en) * 2003-03-14 2010-12-28 Mamchur Stephen A System for use by compounding pharmacists to produce hormone replacement medicine customized for each consumer
CA2528545C (en) * 2003-06-13 2014-08-12 John Claude Savoir Process for the manufacture of stable shaped particles consisting of estradiol and cholesterol
US8101244B2 (en) 2004-06-09 2012-01-24 Smithkline Beecham Corporation Apparatus and method for producing or processing a product or sample
TWI428271B (zh) 2004-06-09 2014-03-01 Smithkline Beecham Corp 生產藥物之裝置及方法
EP1625849A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-15 Liconsa, Liberacion Controlada de Sustancias Activas, S.A. Pharmaceutical composition comprising drospirenone and ethynylestradiol
US8486926B2 (en) * 2006-11-17 2013-07-16 Harbor Therapeutics, Inc. Steroid tetrol solid state forms
WO2009100258A1 (en) * 2008-02-05 2009-08-13 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solid state forms
DK2273994T3 (en) * 2008-04-03 2016-02-01 Neurmedix Inc PHARMACEUTICAL FORMS OF A MEDICINE
EP2172190A1 (en) * 2008-10-02 2010-04-07 Laboratorios Liconsa, S.A. Inhalable particles comprising tiotropium
ES2773079T3 (es) * 2010-02-08 2020-07-09 Shenzhen Evergreen Therapeutics Co Ltd Métodos para el uso de progestágeno como sensibilizador de glucocorticoides
US10987361B2 (en) 2010-02-08 2021-04-27 Shenzhen Evergreen Therapeutics Co., Ltd. Treating auto-immune and auto-inflammatory diseases
US10993879B2 (en) 2010-02-08 2021-05-04 Shenzhen Evergreen Therapeutics Co., Ltd. Pulmonary delivery of progestogen
US8633178B2 (en) 2011-11-23 2014-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
CN102793929B (zh) * 2012-09-07 2013-12-11 上海奥科达生物医药科技有限公司 一种制备稳定非晶态药物制剂的方法
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
EP3145489A1 (en) 2014-05-22 2017-03-29 TherapeuticsMD, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
WO2017173071A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US20200129438A1 (en) * 2018-10-31 2020-04-30 Edenbridge Pharmaceuticals, LLC Finished pharmaceutical dosage form comprising a low dose/high potency active pharmaceutical ingredient and one or more excipients
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4544554A (en) * 1983-09-26 1985-10-01 Ortho Pharmaceutical Corporation Triphasic oral contraceptive
EP0503521A1 (en) * 1991-03-12 1992-09-16 Akzo Nobel N.V. Low dose dry pharmaceutical preparations
EP0587047A2 (de) * 1992-09-07 1994-03-16 JENAPHARM GmbH Pharmazeutische Zubereitung auf Gestagen-Basis
EP0657161A1 (en) * 1992-09-04 1995-06-14 Akzo Nobel N.V. Pharmaceutical granulate containing steroids

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2648700A (en) * 1946-11-02 1953-08-11 Searle & Co 2-methyl-2,7-dihydroxy-octahydrophenanthrene-1-propionic acid and derivatives thereof
US2636042A (en) * 1949-07-08 1953-04-21 S B Penick And Company Water-soluble hormone compounds
US2642427A (en) * 1951-08-01 1953-06-16 Abbott Lab Piperazine salts of cyclopentanopolyhydrophenanthrene-3-monosulfates
US2666066A (en) * 1951-09-28 1954-01-12 Abbott Lab Ethylenediamine salts of cyclopen-tanopolyhydrophenanthrene-3-monosulfates
US3032469A (en) * 1958-05-02 1962-05-01 Charles E Frosst & Company Long acting steroid compounds
US3568828A (en) * 1967-03-01 1971-03-09 Squibb & Sons Inc Modified sequential oral contraceptive
US3691212A (en) * 1970-04-24 1972-09-12 British Drug Houses Ltd 17alpha-(1',3'-alkadiynyl)-17beta-acyloxy(17beta-aroyloxy) steroids
US4046874A (en) * 1974-02-13 1977-09-06 Mead Johnson & Company Soapless shave composition
US4511551A (en) * 1982-11-18 1985-04-16 Unique Technologies, Incorporated Method and composition for the detection of a precancerous or leukemic condition in mammals
US4616006A (en) * 1983-09-26 1986-10-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Triphasic oral contraceptive
EP0193871B1 (en) * 1985-03-07 1989-05-31 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. 2-oxa- or aza-pregnane compounds
US4906169A (en) * 1986-12-29 1990-03-06 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process
US5407928A (en) * 1990-08-15 1995-04-18 Schering Aktiengesellschaft 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones
US5344392A (en) * 1990-09-28 1994-09-06 Baxter International Inc. Method and apparatus for preparation of solutions from concentrates
FR2668945B1 (fr) * 1990-11-12 1993-02-19 Theramex Nouveau procede de cristallisation des substances organiques et les composes ainsi obtenus.
DE69207863T2 (de) * 1991-11-13 1996-06-05 Glaxo Canada Vorrichtung zur kontrollierten Wirkstoffreigabe
IT1270831B (it) * 1993-09-17 1997-05-13 Romano Deghenghi Composizioni farmaceutiche orali effervescenti contenenti estrone
US6290991B1 (en) * 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
DE4429374C1 (de) * 1994-08-12 1996-02-01 Jenapharm Gmbh Pharmazeutische Präparate zur Kontrazeption/Hormonsubstitution mit biogener Estrogenkomponente
AR004178A1 (es) 1995-07-29 1998-11-04 Smithkline Beecham Plc Procedimiento para la formulacion de un farmaco, una composicion farmaceutica obtenible mediante este procedimiento y el uso de la misma.
DE122010000020I1 (de) * 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
DE69729956T2 (de) * 1996-07-26 2004-12-16 Wyeth Orale einstufige empfängnisverhütungsmethode und kombinationspräparat das gestagen und estrogen enthält
US5858405A (en) * 1996-07-26 1999-01-12 American Home Products Corporation Oral contraceptive
US6495532B1 (en) * 1997-03-19 2002-12-17 Sky High, Llc Compositions containing lysophosphotidic acids which inhibit apoptosis and uses thereof
CA2329005C (en) * 1998-04-17 2006-01-03 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Folic acid-containing pharmaceutical compositions, and related methods and delivery systems
DE19906152B4 (de) * 1999-02-10 2005-02-10 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme
US6667050B1 (en) * 1999-04-06 2003-12-23 Galen (Chemicals) Limited Chewable oral contraceptive
PT1591121E (pt) * 2000-12-14 2009-07-20 Ortho Mcneil Janssen Pharm Processo para preparar produtos de hormona esteróide compreendendo um agente estabilizante na forma não cristalina

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4544554A (en) * 1983-09-26 1985-10-01 Ortho Pharmaceutical Corporation Triphasic oral contraceptive
EP0503521A1 (en) * 1991-03-12 1992-09-16 Akzo Nobel N.V. Low dose dry pharmaceutical preparations
EP0657161A1 (en) * 1992-09-04 1995-06-14 Akzo Nobel N.V. Pharmaceutical granulate containing steroids
EP0587047A2 (de) * 1992-09-07 1994-03-16 JENAPHARM GmbH Pharmazeutische Zubereitung auf Gestagen-Basis

Also Published As

Publication number Publication date
BR0116793A (pt) 2004-01-27
DK1361881T3 (da) 2006-02-20
ES2327538T3 (es) 2009-10-30
HUP0400646A2 (hu) 2004-06-28
CR7022A (es) 2009-02-23
RU2286155C2 (ru) 2006-10-27
RS50414B (sr) 2009-12-31
NZ526517A (en) 2005-09-30
ME00339B (me) 2011-05-10
EE05358B1 (et) 2010-12-15
NO20032708D0 (no) 2003-06-13
CY1109404T1 (el) 2014-07-02
HU230400B1 (hu) 2016-04-28
US7867990B2 (en) 2011-01-11
HK1083457A1 (en) 2006-07-07
MXPA03005339A (es) 2004-03-26
RU2003121240A (ru) 2005-02-10
PT1591121E (pt) 2009-07-20
HUP0400646A3 (en) 2012-08-28
AU2742102A (en) 2002-06-24
EP1361881B1 (en) 2005-10-26
ECSP034654A (es) 2003-07-25
CA2431521A1 (en) 2002-06-20
CA2431521C (en) 2010-03-16
CN1489468A (zh) 2004-04-14
EP1591121B1 (en) 2009-06-24
YU47903A (sh) 2006-08-17
ATE307591T1 (de) 2005-11-15
EE200300229A (et) 2003-08-15
CA2431521E (en) 2013-04-16
AU2002227421B2 (en) 2007-08-23
UA77404C2 (en) 2006-12-15
DK1591121T3 (da) 2009-10-05
WO2002047693A3 (en) 2002-11-07
WO2002047693A2 (en) 2002-06-20
CN1290507C (zh) 2006-12-20
DE60114467D1 (de) 2005-12-01
DE60114467T2 (de) 2006-07-20
IL156423A0 (en) 2004-01-04
SK8802003A3 (en) 2004-04-06
HK1057174A1 (en) 2004-03-19
CZ20031896A3 (en) 2004-03-17
BG107958A (bg) 2004-11-30
EP1361881A2 (en) 2003-11-19
DE60139087D1 (de) 2009-08-06
KR20030061856A (ko) 2003-07-22
NO20131334L (no) 2003-07-04
US20020173669A1 (en) 2002-11-21
US20110046095A1 (en) 2011-02-24
US20140309204A1 (en) 2014-10-16
BRPI0116793B1 (pt) 2015-06-23
NO334341B1 (no) 2014-02-10
BRPI0116793B8 (pt) 2021-05-25
ATE434439T1 (de) 2009-07-15
BG66178B1 (bg) 2011-11-30
ES2253451T3 (es) 2006-06-01
EP1591121A1 (en) 2005-11-02
US20110046099A1 (en) 2011-02-24
NO20032708L (no) 2003-07-04
MEP48808A (en) 2011-02-10
ZA200305342B (en) 2004-10-11
KR100899032B1 (ko) 2009-05-21
IL156423A (en) 2010-04-29
SK288222B6 (sk) 2014-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ306435B6 (cs) Steroidní hormonální přípravek a způsob jeho přípravy
AU2002227421A1 (en) Steroid hormone products comprising a stabilizing agent in non-crystalline form
CN105979935B (zh) 包含雌四醇组分的口崩固体剂量单位
CN107750157B (zh) 含雌四醇的口腔分散片剂
US5527543A (en) Pharmaceutical granulate
CN107787224A (zh) 含雌四醇组分的口腔分散剂量单位
CN116077454A (zh) 含雌四醇组分的口腔分散剂量单位
US5478571A (en) Process for the preparation of substantially alcohol free pharmaceutical compositions
HK1083457B (en) Process for preparing steroid hormone products comprising a stabilizing agent in non-crystalline form
HK1057174B (en) Steroid hormone products and methods for preparing them
HK1002018A1 (en) Low dose dry pharmaceutical preparations
HK1002018B (en) Low dose dry pharmaceutical preparations
EA045941B1 (ru) Диспергируемая в полости рта единица дозирования, содержащая эстетрольный компонент

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20211213