BRPI0116793B1 - Produtos de hormônio de esteróide e métodos para prepará-los - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PRODUTOS DE HORMÔNIO DE ESTERÓIDE E MÉTODOS PARA PREPARÁ-LOS".

Campo da Invenção A presente invenção refere-se a produtos de hormônio de este-róide compreendendo pelo menos um ingrediente ativo de esteróide misturado com um excipiente e tendo propriedades de dissolução e taxa de liberação melhoradas. Mais particularmente, a invenção fornece um produto de contracepção oral tendo um perfil de dissolução melhorada. A invenção também refere-se a métodos para preparar tais produtos de hormônio de esteróide, ou com ou sem o uso de solventes.

Como aqui empregado, o termo "produto de hormônio de este-róide" é uma unidade fisicamente discreta adequada como uma dosagem unitária para um hospedeiro humano. O produto contém uma quantidade predeterminada de pelo menos um ingrediente ativo de esteróide eficaz para produzir um efeito desejado. Exemplos, de tais produtos são comprimidos, cápsulas, "caplets", pílulas ou quantidades discretas de pó. Fundamentos da Invenção Os contraceptivos orais primeiro trazidos disponíveis no início dos anos 1960. Desde então, um número de regimes para controlar a ovula-ção e contracepção pela administração de hormônios tornaram-se conhecidos e são facilmente disponíveis. As formulações contraceptivas orais tipicamente contêm um estrógeno e uma progestina. Além destes ingredientes ativos esteróides, a formulação pode conter um excipiente incluindo vários graus de lactose, aditivos e cargas tal como amido pré-gelatinizado e estea-rato de magnésio, e um colorante tal como um lago de óxido de alumínio.

Processos com base em solvente, referidos aqui como "processamento úmido" têm sido comumente empregados durante muitos anos para compor quantidades comerciais de produtos de hormônio de esteróide, tais como contraceptivos orais contendo ingredientes ativos de esteróides. De acordo com um processo bem conhecido, um ingrediente ativo, tal como um hormônio de esteróide, é dissolvido em um solvente volátil apropriado e va-porizado sobre um leito de um pó excipiente farmaceuticamente aceitável até uma concentração desejada do ingrediente ativo em peso unitário de pó ser obtida. Em geral, o solvente empregado é compatível com o ingrediente ativo e o excipiente escolhido pode ser removido sob condições que não resultarão na degradação do ingrediente ativo. Particularmente os solventes adequados para uso com ingredientes ativos de hormônio de esteróide incluem álcoois tal como metanol, etanol e propanol, cetonas tais como ace-tona, hidrocarbonetos tal como cloreto de etileno e clorofórmio, e misturas de um ou mais destes solventes com água. A solução é tipicamente vapori-zada sobre o leito de pó excipiente em um processador adequado, tal como um misturador V com uma barra intensificadora ou um processador de leito fluido. A solução e pó são então cuidadosamente misturados no processador para assegurar dispersão uniforme do ingrediente ativo no excipiente. Após mistura, o solvente é removido pela aplicação de calor e/ou vácuo para fornecer uma mistura seca .

Em uma técnica de processamento úmido alternativo, referido por aqueles versados na técnica, como granulação úmida de cisalhamento elevado, o solvente não é vaporizado sobre o excipiente porém é, em vez disso, misturado diretamente com o pó excipiente em um misturador de cisalhamento elevado. Subseqüente à mistura, o solvente é removido como acima descrito para prover uma mistura seca . O processamento úmido fornece um número de vantagens, incluindo misturas de pó que têm uma distribuição uniforme de ingrediente ativo e que sofre apenas segregação mínima sob condições usuais de esto-cagem e manuseio. Os produtos de hormônio de esteróide preparados destas misturas tipicamente exibem excelente uniformidade de conteúdo.

Uma maior desvantagem destes processos com base em solvente é que os solventes orgânicos objetiváveis ambientalmente são geralmente requeridos naqueles casos onde o ingrediente ativo de esteróide tem má solubilidade em água. Tais solventes freqüentemente apresentam riscos de segurança durante o manuseio, além dos riscos que eles apresentam quando eles são liberados dentro do ambiente. Cada vez mais, as autoridades reguladoras de saúde estão objetivando o uso de tais solventes devido a sua toxidade e mutagenicidade.

Conseqüentemente, um processo de compressão direta ou gra-nulação seca seria preferível para ingredientes ativos que geraimente de outra maneira requereríam o uso de um solvente orgânico. Tais processos de compressão direta ou granulação seca serão referidos aqui como "processamento seco". O processamento geralmente envolve etapas menores do que o processamento úmido com base em solvente e não requer temperaturas elevadas que podem reduzir a potência de ingredientes ativos sensíveis à temperatura. O processamento seco é também especialmente adequado para produtos que incluem hormônios de esteróides sensíveis à umidade associados com processamento úmido por meio de granulação aquo-sa. A ausência de solventes orgânicos onerosos e as etapas de evaporação requeridas também fazem processamento seco economicamente mais atrativo. A Patente dos Estados Unidos n° 5.382.434 tem preparações farmacêuticas propostas contendo esteróides (por exemplo, progestina e/ou estrógeno) e um excipiente (por exemplo, lactose) feito sem o uso de solventes. De acordo com a patente '434, pelo menos 80% do esteróide devem ser ligados ao excipiente e o excipiente deve ter um "potencial de desmistu-ração", que é uma medida de uniformidade de conteúdo. O excipiente é misturado com o esteróide até uma mistura uniforme ser obtida. Entretanto, a patente '434 é silenciosa como para liberar características destas composições e ensina apenas uma interação mecânica durante a operação de mistura.

Como aqueles versados na técnica reconhecem, os produtos de hormônio de esteróide conhecidos apresentam um número de desvantagens que não são tratados por ou técnicas de processamento úmido ou seco. Os esteróides existem em várias formas polimórficas, definidas aqui para incluírem formas de solvato, amorfas e cristalinas. No caso de processamento úmido, a incapacidade para identificar as formas polimórficas dos esteróides potentes que existem em um produto de hormônio esteróide seguindo a remoção do solvente orgânico depositado é um conceito potencial igualmente de uma prospectiva de estabilidade física/química e de uma prospectiva bi-ofarmacêutica. Infelizmente, métodos conhecidos de processamento seco não eliminam completamente a existência potencial de formas polimórficas.

Além disso, os produtos de hormônio esteróide preparados por métodos de processamento úmido ou seco podem apresentar problemas de biodisponibilidade. Antes que uma droga que é oralmente administrada como um sólido possa ser absorvida, ela deve primeiro dissolver no veículo gastrointestinal, e então ela deve ser transportada no estado dissolvido através da mucosa gastrointestinal dentro da corrente sangüínea. Como um teste sub-rogado para predizer a biodisponibilidade antes da liberação comercial de um produto de droga, autoridades reguladoras rotineiramente requerem que pelo menos 80% do ingrediente ativo no produto dissolvam dentro de 60 minutos em um veículo "fisiologicamente relevante", isto é, um veículo de dissolução para teste in vitro. Formulações esteróides de baixa dose preparadas por métodos conhecidos de processamento úmido ou seco têm exibido uma variabilidade indesejável na taxa de liberação, quando medido por técnicas de taxa de dissolução em um veículo aquoso contendo um tensoativo. Notavelmente, em graduação, formulações contendo esteróides de baixa dose fabricadas por processamento seco e destinadas ao uso como contraceptivos orais rotineiramente têm taxas de dissolução mais lenta ou pelo menos sofridas de um perfil de dissolução mal reproduzível.

Os hormônios esteróides tais como estrógeno e progestina são também empregados para terapia de substituição de hormônio (HRT). Produtos de hormônio esteróide empregados para HRT podem conter até uma quantidade dez vezes mais elevada de estrógeno e, tipicamente, uma menor quantidade de progestina do que os contraceptivos orais. Conseqüen-temente, é antecipado que tais produtos possam experimentar problemas similares relacionados com a dissolução. Conseqüentemente, também seria desejável reduzir ou eliminar tais problemas no caso de produtos de hormônio de esteróide HRT.

Sumário da Invenção De acordo com a invenção, um produto de hormônio de esterói- de tendo um melhorado perfil de dissolução e perfil de taxa de liberação é fornecido. O produto compreende pelo menos um hormônio de esteróide em forma substancialmente não-cristalina em mistura com excipiente primário, onde o excipiente estabiliza o esteróide em sua forma substancialmente não-cristalina. Os produtos de hormônio ensinados pela invenção são caracterizados por propriedades de dissolução altamente favoráveis. O excipiente preferido é a lactose, embora deva ser entendido que a invenção não é de maneira nenhuma limitada neste sentido e outros excipientes bem conhecidos na técnica podem ser utilizados, incluindo dextrose, frutose, sor-bitol, xilitol, sacarose, manitol, dextrato, celulose, amido e combinações de dois ou mais dos anteriores .

Os produtos de hormônio de esteróide da invenção são particularmente úteis como contraceptivos orais ou produtos de HRT. Em uma modalidade preferida deste aspecto da invenção, o produto de hormônio de esteróide é um contraceptivo oral compreendendo de cerca de 10 pg a cerca de 50 pg de um estrógeno e/ou de cerca de 50 pg a cerca de 300 pg de uma progestina. A progestina é preferivelmente ou norgestimato, norgestrel, levonorgestrel, noretindrona ou desogestrel e o estrógeno é preferivelmente ou estradiol de etinila, estradiol, estopipato ou mestranol.

Em um segundo aspecto, a invenção fornece um método de preparar um tal produto de hormônio de esteróide, cujo método compreende preparar uma mistura de pelo menos um hormônio de esteróide e um excipiente, preferivelmente lactose, e concedendo à referida mistura energia mecânica suficiente para produzir uma mistura de pó excipiente/esteróide na qual o esteróide é estabilizado pelo excipiente de uma forma substancialmente não-cristalina. Preferivelmente, pelo menos cerca de 0,1 hp-min/kg de energia mecânica é concedida à mistura. Qualquer método de processamento de energia elevada pode ser empregado para conceder suficiente energia mecânica para realizar o processo da invenção. Um método preferido de conceder suficiente energia mecânica envolve mistura de energia elevada da lactose e esteróide, porém outros processos de mistura de energia elevada conhecidos na técnica podem ser empregados tal como co-moagem ou trituração da mistura.

Preferivelmente, a mistura é preparada com uma relação de hormônio de esteróide para excipiente na faixa de cerca de 1/1 a cerca de 1/10. Entretanto, deve ser entendido que a invenção não é de modo algum limitada neste sentido e outras relações de hormônio/excipiente podem ser empregadas dependendo da concentração desejada de hormônio no produto final. Tipicamente, a relação de esteróide para excipiente na mistura é a mesma daquela requerida para o produto final. Entretanto, deve ser entendido que uma mistura inicial de hormônio esteróide e excipiente pode ser preparada, com excipiente adicional adicionado subseqüentemente para produzir uma mistura final. A mistura final é então submetida a processamento de energia elevada para conceder suficiente energia mecânica para realizar a invenção.

Em uma modalidade preferida da invenção, a mistura esterói-de/excipiente é formada por processamento úmido padrão. Por exemplo, uma solução de pelo menos um hormônio de esteróide dissolvido em um solvente apropriado é preparada e então vaporizada sobre o pó de excipiente. A solução e excipiente são misturados em um processador adequado para assegurar distribuição uniforme do solvente no excipiente. A mistura resultante é então secada removendo-se o solvente por meio da aplicação de calor e/ou vácuo. A energia mecânica é então concedida à mistura como acima descrito para fornecer a mistura de pó excipiente/esteróide. Em outra modalidade preferida da invenção, o esteróide e excipiente são misturados por processamento seco padrão e a energia mecânica é então concedida à mistura como acima descrito para fornecer a mistura de pó de excipiente / esteróide.

Descrição Detalhada da Invenção Como aqui empregado, os seguintes termos devem ter o significado atribuído a eles abaixo, exceto quando o contexto claramente indica diferentemente: A "má" ou "baixa" solubilidade refere-se à substâncias que são muito ligeiramente solúveis a insolúveis de acordo com as seguintes defini- ções de USP. "Uniformidade de conteúdo" significa um desvio padrão relativo em conteúdo de ingrediente ativo de ± 1,5%, preferivelmente ± 1,0% e o mais preferido ± 0,5%.

Como acima estabelecido, é sabido que os hormônios esterói-des tais como estrógenos e progestinas podem existir em várias formas de estado sólido e que a forma particular do esteróide pode significantemente afetar propriedades tal como taxa de dissolução e estabilidade quími-ca/física. Um aumento em taxa de dissolução e a extensão de dissolução, bem como um decréscimo em estabilidade química/física são duas conse-qüências potenciais de modificação da forma cristalina estável destes hormônios de esteróide. Em geral, quanto mais energia, a forma de estado sólido não-cristalino exibirá um aumento em taxa de dissolução sobre a mais estável, menos energia da forma cristalina. É também o caso com certos excipientes tal como lactose. A lactose é comumente selecionada como um excipiente em comprimidos e cápsulas. Ela é comercialmente disponibilizada em uma classificação de graus incluindo a lactose oc anidrosa, o monoidrato de lactose a, lactose β anidrosa e lactose seca por vaporização. A lactose seca por vaporização (por exemplo, a lactose FAST-FLO disponível de Foremost Farms, Baraboo, Wl) é comumente selecionada como um excipiente em formulações de compressão direta devido a suas características de luxo e compressão superiores. Este grau de lactose predominantemente contém monoidrato de lactose a puro em combinação com a lactose não-cristalina. O componente não-cristalino realça a compressibilidade de lactose. Morita e outros, "Physio- Chemical Properties of Crystalline Lactose, II. Effect of Crystallinity on Me-chanical and Structural Properties", Chem. Pharm. Bull., Vol. 32, p. 4076 (1984). O estado não-cristalino é metastável em natura e recristalização para uma forma mais termodinamicamente estável é inevitável. A tendência para a lactose não-cristalina rapidamente recristalizar em exposição à umidade relativa maior do que aproximadamente 60% é bem documentada. Se-bhatu e outros, "Assessment of the Degree of Disorder in Crystaline Solids by Isothermal Microcalorimetry", International Journal of Pharmaceuticals, Vol. 104, p. 135 (1994). Entretanto para muitas substâncias de droga, este processo pode ser retardado pela adição de tais materiais como celulose microcristalina, polivinilpirrolidona ou ácido cítrico. Buckton e outros, "The Influence of Additives on the Recrystallization of Amorphous Spray-Dried Lactose'1, International Journal of Pharmaceuticals, Vol. 121, p. 81 (1995). Várias operações de unidade são rotineiramente empregadas durante a fabricação de produtos de hormônio de esteróide convencional, incluindo moagem, mistura, granulação úmida, secagem e compressão. Cada processo é associado com a incorporação de energia mecânica e/ou térmica no sistema. Conseqüentemente, o potencial para modificação de várias propriedades de estado sólido de ingredientes ativos esteróides e excipientes existe. Hüttenraunch, e outros, "Mechanical Activation of Phar-maceutical Systems", Pharmaceutical Research, Vol. 2, p. 302 (1985). Como acima observado, tais alterações podem significantemente alterar propriedades tais como taxa de dissolução e extensão de dissolução, bem como estabilidade física/química (por exemplo, conversão em uma forma de estado sólido diferente, hidrólise, etc). Aumentos em extensão e taxa de dissolução e um decréscimo em estabilidade física/química são duas conseqüênci-as potenciais de modificação da forma cristalina estável de um material. Entretanto, seria altamente desejável aumentar a taxa de dissolução ao mesmo tempo que ou melhorando ou pelo menos não reduzindo a estabilidade física/química. A probabilidade de encontrar tais modificações de forma cristalina durante o processamento de forma de dosagem é diretamente relacionada com a propensão de cada ingrediente para existir em uma variedade de formas polimórficas.

Norgestimato é um potente agente progestacional. Uma investigação cuidadosa do potencial polimórfico desta substância demonstrou a existência de pelo menos duas formas de estado sólido, uma forma cristalina estável e uma forma não-cristalina de energia relativamente mais elevada. É também sabido que uma forma não-cristalina de energia relativamente mais elevada de lactose existe em adição à forma cristalina estável rotineiramente empregada em fabricação de comprimido. Similar à lactose, a forma não-cristalina de energia mais elevada de norgestimato pode ser gerada por meio de processos físicos ou mecânicos. Os presente inventores têm descoberto que o norgestimato não-cristalino pode ser fisicamente gerado de solução subseqüente à rápida evaporação de vários solventes orgânicos. Experiências de laboratório claramente demonstram que o norgestimato não-cristalino pode também ser gerado por moinho de bola. Uma redução óbvia em cristalinidade de norgestimato pode ser observada dentro de 5 minutos de moagem. Considerando a facilidade relativa de modificação de estrutura cristalina por meio de energia mecânica, bem como o conteúdo de lactose não-cristalina inerente em preparações de lactose convencionais, foi hipotetizado que o co-processamento de lactose e norgestimato poderíam resultar na geração de uma solução sólida. Em teoria esta solução sólida consistiría em norgestimato não-cristalino solubilizado dentro de domínios não-cristalinos de lactose resultando em uma composição exibindo uma taxa de dissolução mais rápida e possivelmente estabilidade física/química realçada.

Esforços de pesquisa foram desse modo feitos para gerar a forma não-cristalina de norgestimato na presença e ausência de lactose por meio de processos físicos e mecânicos. Várias misturas de norgestimato e lactose foram preparadas. Para permitir análise quantitativa ou semiquanti-tativa, os ingredientes foram cuidadosamente misturados em relações de 1:1 e 1:9 dissolvendo-os em uma mistura de co-solvente ou por co-moagem. A estimativa qualitativa do grau de cristalinidade foi realizada empregando-se Powder X-Ray Diffractometry (PXRD). O nível detectável mínimo de nor- gestímato cristalino nesta mistura sólida foi demonstrado ser de aproximadamente 3%. A estabilidade física de norgestimato não-cristalino e lactose não-cristalina foi avaliada antes da investigação da interação da dro-ga/excipiente. As condições de estocagem em temperatura ambiente empregadas em várias umidades relativas ( % de Umidade Relativa) de 0%, 31% e 76% de Umidade Relativa foram empregados. A recristalização completa de norgestimato amorfo foi observada em 3 dias em todas as condições testadas. Com base nestes dados, a capacidade de lactose inibir a recristalização e realçar a estabilidade física de norgestimato não-cristalino foi investigada. A co-precipitação de norgestimato e lactose FAST-FLO de uma mistura solvente de etanol e água foi obtida por evaporação de solvente sob pressão reduzida. Na presença de lactose, o norgestimato permaneceu totalmente amorfo durante pelo menos 32 dias em temperatura ambiente em uma câmara de 0% de Umidade Relativa. O norgestimato recristalizou dentro de 3 dias na ausência de lactose sob as mesmas condições. Como previsto, a análise de PXRD de ambos 1:1 e 1:9 misturas de norgestimato : lactose FAST-FLO feita desta maneira demonstrou recristalização de lactose dentro de 1 hora a 75% de Umidade Relativa. Isto foi previsto uma vez que a lactose não-cristalina sofre recristalização rápida a aproximadamente 60% de Umidade Relativa. Sebhatu e outros, supra. Entretanto, o norgestimato permaneceu parcialmente não-cristalino durante pelo menos 6 dias nesta umidade relativa elevada. O fato de que o norgestimato permanece em uma forma não-cristalina subseqüente à recristalização de lactose implica que os dois compostos sejam miscíveis no estado sólido. Estas descobertas também suportam a hipótese de que uma solução sólida metastável é formada entre a lactose e o norgestimato quando dissolvida em um sistema hidroalcoólico e co-precipitada.

Em uma tentativa para mais intimamente imitar o processo empregado na fabricação de comprimidos de hormônio de esteróide por processamento seco, misturas de 1:9 de norgestimato cristalino / lactose FAST- FLO foram moídas por bola juntas durante 20 minutos. A análise de PXRD indicou uma ausência de norgestimato cristalino. Entretanto nenhuma redução visualmente óbvia na cristalinidade de lactose foi observada. A mistura moída foi estocada em temperatura ambiente a 0% de Umidade Relativa e a 31% e 40°C a 75% de Umidade Relativa. Com base na observação visual, o norgestimato permaneceu em uma forma não-cristalina em temperatura ambiente durante pelo menos 103 dias nesta mistura. A recristalização de norgestimato na condição de umidade/temperatura acelerada foi iniciada entre 54 e 82 dias. Estes dados também suportam a hipótese de que uma forma não-cristalina de norgestimato é fisicamente estabilizada por lactose mesmo na ausência de modificação detectável na cristalinidade de lactose. Alguém também diagnosticaria uma dissolução mais rápida de norgestimato de uma solução sólida do que da forma cristalina .

Empregando-se o padrão de dissolução corrente (Mecanismo USP 2, 75 rpm, 600 ml de 0,05% Tween20), as taxas de dissolução e extensão de dissolução para amostras individuais de ambos norgestimato cristalino e não-cristalino foram comparadas. Não-surpreendentemente, esta investigação preliminar demonstrou uma diferença em procedimento de dissolução das duas formas de estado sólido de norgestimato. Os resultados do estudo são mencionados abaixo na Tabela 1.

Tabela 1 A taxa de dissolução e extensão de dissolução de norgestimato subseqüente à co-moagem com lactose em uma relação de 1:9 foi também avaliada. A PXRD indicou que o norgestimato foi tornado não-cristalino enquanto a lactose foi tornada parcialmente cristalina seguindo a moagem. Empregando-se um volume de 100 ml de 0,05% de Tween 20 como um veículo, as características de dissolução de norgestimato foram determinadas como um função de tempo de estocagem em aproximadamente 40°C a 75% de Umidade Relativa. A PXRD foi empregada para seguir os cinéticos de recristalização da solução sólida formada. Como previsto, a lactose recrista-lizou entre 0 e 2 dias. O início de recristalização de norgestimato foi observado entre 17 e 22 dias. O norgestimato permaneceu parcialmente cristalino durante pelo menos 44 dias sob as condições de estocagem aceleradas. Os resultados da avaliação são mencionados na Tabela 2.

Tabela 2 Estes dados demonstram que as propriedades de dissolução de norgestimato em combinação com a lactose (relação de 1:9) alteram quando o norgestimato começa a recristalizar a partir da solução sólida metastável. Estes dados também demonstram a influência potencial de energia mecânica sobre a forma de estado sólido de norgestimato e lactose em comprimidos de norgestimato.

As diferenças no procedimento de dissolução de norgestimato de comprimidos fabricados por processamento seco igualmente sobre uma escala piloto e um escala de produção foram também avaliadas. A energia mecânica mínima de 0,1 hp-min/kg pode ser concedida em um processo seco empregando-se uma misturadora por turbilhamento geométrico equipada para energia de mistura adicional com lâminas ou cutelos. Uma pro-gestina tal como o norgestimato pode ser combinado com lactose e aditivos. Aumentando-se o tamanho do tempo de processamento com lâminas ou cutelos em uso se concedería suficiente energia para produzir as formas identificadas nesta invenção. Os resultados de um estudo de taxa de disso lução em duas diferentes escalas de equipamento são apresentados nas Tabelas 3a e 3b. Com um aumento em taxa de dissolução sendo uma medida indireta da presença da invenção, os dados indicam níveis mais elevados da progestina menos cristalina quando energia maior é concedida em tempo prolongado. A importância da taxa de dissolução como uma função de tempo de mistura é também observada. Os resultados da avaliação são relatados nas Tabelas 3a e 3b, respectivamente.

Tabela 3a Tabela 3b Como os dados mencionados abaixo na Tabela 4 demonstram, a estabilidade relativa de propriedades de dissolução de comprimidos fabricados por processamento úmido e estocados desprotegidos sob condições aceleradas são também sensíveis às alterações em energéticos de mistura. Os dados na Tabela 4 também suportam a existência de uma forma de energia elevada de norgestimato na presença de lactose. Além disso, alterações em procedimento de dissolução quando estocado a 40°C a 75% de Umidade Relativa são demonstradas na Tabela 4. Como os dados reportados na Tabela 2, as propriedades de dissolução são dependentes das condições de estocagem. Entretanto, é evidente que a extensão de tais alterações é também dependente dos energéticos de mistura concedidos durante o processo.

Tabela 4 Com base nos estudos acima reportados, tem sido determinado que quando um mistura de um excipiente e um ingrediente ativo de esterói-de são submetidos à energia mecânica suficiente, o excipiente e o ingrediente ativo de esteróide formam uma composição mais altamente energética, menos cristalina. Além disso, sob condições de mistura apropriadas, o componente de lactose estabiliza o esteróide em um estado substancialmente não-cristalino, altamente energético, desse modo prevenindo a recristaliza-ção do esteróide. Isto é particularmente importante no caso de uma proges-tina tal como norgestimato que é bastante instável na forma não-cristalina e propenso à rápida recristalização. O ingrediente ativo esteróide não-cristalino altamente energético, dissolve mais facilmente e é mais capaz de manter as características de dissolução desejáveis sob uma variedade de condições de umidade ambiente e temperatura ambiente. Além disso, tem sido demonstrado que a mistura de esteróide de energia elevada : lactose tem uma temperatura de recristalização mais elevada do que a mesma mistura de lactose de esteróide tem sob condições onde esta não foi submetida à mistura de energia elevada e onde os componentes da mistura permanecem no estado amorfo. (Tabela 7, Exemplo 3).

Como previamente observado, preferivelmente pelo menos cerca de 0,1 (hp-min) / kg de energia mecânica é concedido à mistura, o mais preferido pelo menos cerca de 0,12 (hp-min) / kg de energia mecânica. Qualquer método de processamento de energia elevada pode ser empregado para conceder suficiente energia mecânica para realizar o processo da invenção. Um método preferido envolve mistura de energia elevada realizada em equipamento que é capaz de conceder o nível de energia necessário para concluir a invenção. Exemplos de tal equipamento incluem uma mistura de turbilhamento geométrico com um sistema de intensificação, uma misturadora do tipo tigela com uma lâmina de cisalhamento elevado ou prope-lente ou uma misturadora de tira com capacidade de energia apropriada. O sistema de mistura seria operado com parâmetros apropriados para liberar a necessária energia para concluir a invenção. Alternativamente, a moagem ou trituração, pode ser empregada. Isto é executado em um triturador de moinho comumente disponível. As condições de moagem podem variar dentro de uma faixa substancial, tipicamente a mistura é moída durante um período de 10 a 30 minutos, preferivelmente cerca de 20 minutos quando um pequeno moinho com uma bola é empregado.

Embora não crítico, é preferível controlar a umidade antes e durante a operação de mistura a 55% de umidade relativa ou menos para também inibir a cristalização dos componentes, e a mistura é também preferivelmente conduzida em uma temperatura ambiente .

Como também observado previamente, os ingredientes adicionais podem ser adicionados à mistura, preferivelmente tais ingredientes são adicionados ao pó de excipiente antes da operação de mistura de energia elevada. Os ingredientes tipicamente empregados incluem: (i) desintegran-tes tal como argilas, ácido algínico e alginatos, celuloses tal como celulose microcristalina, croscarmelose sódica, polímeros reticulados tal como polivi-nilpirrolidona reticulada (crospovidona) ou carboximetilcelulose de sódio reticulada, e potássio de polacrilina, amidos tal como glicolato de amido de sódio, amido e amido pré-gelatinizado; (ii) lubrificantes tal como talco, este-arato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, dióxido de silício coloidal, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, silicato de cálcio; e (iii) colorantes tal como corantes caramelo, D&C e FD&C, por exemplo. Outros ingredientes adicionais incluem deslizantes, cargas, aglutinantes e similares. Os ingredientes adicionais anteriores, bem como quaisquer outros exci-pientes ou auxiliares de processamento, podem ser adicionados como requerido para produzir um material adequado para ser processado em um produto de hormônio de esteróide . O processo desta invenção é o mais adequado para a preparação de contraceptivos contendo um ou mais esteróides, preferivelmente uma progestina, o mais preferido o norgestimato, e/ou um estrógeno preferivelmente estradiol de etinila como o(s) ingrediente(s) ativo(s). Em lugar do norgestimato, os contraceptivos orais contendo norgestrel, levonorgestrel, desogestrel, 3-cetodesorgestrel, ou noretindrona como a progestina podem ser preparados pela presente invenção. Os contraceptivos orais podem também conter um composto de estrógeno tal como β-estradiol, estradiol de etinila, estradiol de 17-a etinila, estropipato de éter de 3-metila e mestranol. Entretanto, o processo tem aplicabilidade para a preparação de qualquer preparação farmacêutica que contenha como ingrediente ativo, um material tendo baixa à moderada solubilidade em água e que exista em um variedade de polimorfos alguns dos quais pode ser estabilizado por meio de uma interação física com um excipiente tal como lactose para produzir um material mais rapidamente solúvel. Além disso, o processo é particularmente aplicável à preparação de contraceptivos orais contendo dentro de um kit formas de dosagem oral sólidas de potência variável como para um ingrediente ativo particular, como acima descrito. Alternativamente, o processo da invenção podem ser empregado para preparar os produtos de HRT que também contêm um estrógeno e/ou uma progestina geralmente em diferentes combinações de quantidade de ingrediente ativo do que os contraceptivos orais.

Os seguintes exemplos descrevem a invenção em maiores de- talhes e são destinados a ilustrarem-na sem limitação de seu escopo. Exemplo 1 Mistura de Moaaem Seca de Lactose / Noraestimato Amorfos. O norgestimato amorfo foi preparado dissolvendo-se o norges-timato (200 mg) em 5 ml de diclorometano (DCM) e 0,26 ml de etanol (EtOH). A solução foi filtrada por meio de um filtro de 0,2 μιτι, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o sólido amorfo.

Misturas de norgestimato e lactose, em formas amorfa e cristalina, foram moídas durante 20 minutos. O estado amorfo de cada ingrediente e da mistura foi confirmado por difração padrão de raio X de pó (PXRD). Os resultados são descritos abaixo e sumarizados na Tabela 5.

Uma mistura de norgestimato cristalino : lactose cristalina (1:9) foi moída em um moinho Wig-I-Bug. Um pequeno moinho contendo uma bola proporcionou o norgestimato amorfo com a maior parte de lactose cristalina, ao passo que um moinho maior contendo uma barra produziu ambos como materiais cristalinos. Moendo-se uma mistura de 1:1 de norgestimato cristalino : lactose cristalina proporcionou-se norgestimato parcialmente cristalino com a maior parte de lactose cristalina.

Uma mistura de norgestimato amorfo e lactose amorfa (1:9) foi moída também. A mistura sólida resultante mostrou um padrão de PXRD amorfo para ambos os componentes. A moagem de misturas de 1:1 de norgestimato amorfo e lactose amorfa também proporcionou misturas não-cristalinas.

Tabela 5 : Preparação de Noraestimato:Lactose Amorfos por Moaaem. a. O sólido foi moído empregando-se um moinho Wig-L-Bug® durante o tempo especificado em minutos . b. C = cristalino; A = amorfo; PC = parcialmente cristalino. c. Ambas as amostras cristalinas foram empregadas . d. Pequeno moinho Wig-L-Bug® contendo uma bola foi empregado. e. Grande moinho Wig-L-Bug® contendo uma barra foi empregado. f. Ambas as amostras amorfas foram empregadas.

Exemplo 2 Estudos de Estabilidade de Materiais Amorfos.

Este estudo mostra que o norgestimato amorfo é estabilizado por lactose em um número de preparações de norgestimato : lactose. Estudos de tensão bem como análises térmicas (Exemplo 3) mostraram a estabilização de norgestimato em misturas de norgestimato : lactose. O norgestimato amorfo foi preparado de solução de DCM:EtOH, e sua estabilidade foi estudada sob várias condições de umidade para estabelecer um linha de base de estabilidade de norgestimato. A fim de estimular os produtos de droga, as misturas de norgestimato não-cristalino : lactose foram obtidas de um dos quatro seguintes métodos: co-precipitação de EtOH : H20, ou 2-BuOH : H20, secagem por vaporização sobre lactose amorfa, moagem de misturas cristalinas, ou moagem de misturas amorfas. A estabilidade física de norgestimato não-cristalino para resistir à recristaliza-ção foi também estudada na ausência de e com uma quantidade igual de lactose .

Os materiais para cada amostra foram preparados como segue : Norgestimato amorfo O norgestimato (200 mg) foi dissolvido em 5 ml de DCM e 0,26 ml de etanol. A solução foi filtrada por meio de um filtro de 0,2 μηη e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o sólido amorfo.

Lactose Amorfa A lactose FAST-FLO (516 mg) foi dissolvida em 17 ml de H20 e filtrada por meio de um filtro de 0,2 μιτι, em seguida liofilizada para propor- cionar material seco. Entretanto, o sólido foi parcialmente cristalino. Co-predDitacão de Noraestimato / Lactose O norgestimato (10 mg) e lactose FAST-FLO (91 mg) foram dissolvidos em 143 ml de EtOH : H20 (3,56 : 1) e filtrado por meio de um filtro de 0,45 pm. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o sólido amorfo. O norgestimato (20 mg) e lactose FAST-FLO (180 mg) foram dissolvidos em 65 ml de 2-Butanol: Água (68 : 32) e filtrado por meio de um filtro de 0,2 pm. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida a 30°C para proporcionar o sólido não-cristalino. O norgestimato (10 mg) e lactose FAST-FLO (90 mg) foram dissolvidos em 29 ml de AON : H20 (2,6 : I) a 60°C e filtrado por meio de um filtro de 0,2 pm. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida a 35°C para proporcionar o sólido não-cristalino.

Secaaem por Vaporizacão de Noraestimato / Lactose Lactose amorfa foi colocada em um frasco de base circular e ligado uma bomba a vácuo. Uma solução de norgestimato em 95:5 de EtOH : H20 (0,5 mg/mL) foi filtrada por meio de um filtro de 0,2 pm e vaporizada dentro do frasco de base circular contendo lactose ao mesmo tempo que o vácuo foi aplicado. A solução de norgestimato secou sobre a superfície do sólido de lactose para proporcionar o norgestimato não-cristalino.

Uma solução de lactose amorfa em metanol foi aplicada sobre TLC de sílica-gel e observada sob uma lâmpada de UV de ondas curtas. Um ponto ativo de UV foi observado. A lactose sozinha não mostrou nenhum ponto ativo de UV .

Moaaem de Noraestimato / Lactose O norgestimato (50 mg) e lactose FAST-FLO (450 mg) foram colocados em um moinho Wig-L-Bug, e moídos com uma barra durante 20 minutos para proporcionar o norgestimato não-cristalino.

Moaaem Física de Noraestimato / Lactose O norgestimato (2,2 mg) e lactose (2,6 mg) foram misturados com uma espátula em um frasconete durante 1 minuto. Quantidades adicio- nais de lactose (4,6 mg) foram adicionadas e em seguida misturadas com uma espátula durante outro minuto. Isto foi repetido até toda a lactose ter sido adicionada (9,0 mg, 2,6 mg, total de 18,8 mg).

Estudos de Estabilidade de Material Amorfo Um frasconete contendo uma pequena quantidade de material amorfo foi colocada em uma câmara de umidade contendo uma solução de sal aquosa e a câmara foi selada. A amostra foi analisada em pontos do tempo específicos por PXRD .

PXRD

As análises de PXRD foram realizadas em um difractômetro de pó de raio X Shimadzu XRD-6000 empregando-se radiação Cu Ka (1.5406.A). O instrumento é equipado com um tubo de raio X de foco fino. A voltagem do tubo e amperagem foi fixada em 40 kV e 40 mA, respectivamente. A divergência e incisões de dispersão foram fixadas em 15 e a incisão de recebimento foi fixada em 0,15 mm. A radiação difracionada foi detectada por um detector de cintilação de Nal. A varredura contínua de teta-dois teta em 3/min (0,4 sec / 0,02 etapa) de 2,5 a 40- 20 foi empregada. Um silício padrão foi analisado cada dia para checar o alinhamento do instrumento. Cada amostra foi analisada em um pegador de amostra de quartzo. A Tabela 6 sumariza os resultados dos estudos de estabilidade. Os dados demonstram que os produtos de droga simulada desta invenção mostram estabilidade física superior comparado ao norgestimato amorfo sozinho. Na ausência de lactose, o norgestimato amorfo recristaliza em menos de 3 dias a 0% de umidade relativa e menos do que 1 dia a 31% e 76% de umidades relativas. Os co-precipitados de EtOH : H20 ou 2-BuOH : H20 mostram estabilidade (isto é, início de recristalização de norgestimato) em 90 dias ou 25 dias, respectivamente, a 0% de Umidade Relativa. Em misturas moídas ou secas por vaporização, o norgestimato permaneceu essencialmente não-cristalino durante todo o período de estudo (97 dias) a 0% ou 31% de Umidade Relativa. A mistura moída mostrou a melhor estabilidade a 76% de Umidade Relativa, estabilização do norgestimato não-cristalino até aproximadamente 82 dias. Uma mistura amorfa moída de 1:1 mostrou o nor- gestimato parcialmente cristalino e após 93 dias este permaneceu parcialmente cristalino. Destes estudos, pode ser concluído que a lactose estabilizou o norgestimato em uma forma essencialmente não-cristalina .

Tabela 6: Estabilidade de Norqestimato Amorfo Exemplo 3 As misturas de lactose/norgestimato feitas como no Exemplo 2 foram submetidas à análise térmica, de acordo com Calorimetria de Varredura Diferencial convencional (DSC).

Temperatura de Transição Vítrea e Medições e Exoterma de Cristalização.

Os materiais amorfos exibem temperaturas de transição vítrea (Tg) que reflete a estabilidade física da forma amorfa. As misturas estabilizaram, as misturas de norgestimato : lactose ( 1:9 ), foram examinadas junto com os materiais amorfos individuais para obter valores de Tg que possam fornecer discernimento para a estabilidade de cada mistura comparado com um sistema de componente único. As medições de temperatura de transição vítrea geralmente vinculam conduções de experiência sobre uma DSC para obter um método ideal para observar os eventos de transição vítrea. A lac-tose amorfa exibe um evento de Tg muito forte a 114 - 115°C. Entretanto, o norgestimato amorfo não produz eventos de Tg consistentes. Algumas amostras de norgestimato amorfo produzem um evento de Tg fraca a 122 a 123°C, ao mesmo tempo que outras amostras mostram um evento exotérmi-co, provavelmente por causa de cristalização de norgestimato. Todas as amostras de norgestimato mostram um evento endotérmico a 226 a 228°C. A análise gravimétrica térmica (TGA) de amostras mostra rápida perda de peso naquela temperatura, portanto, a endoterma sob 220°C primariamente corresponde à decomposição. O índice Merck lista a temperatura de fusão do norgestimato cristalino a 214 a 218°C .

Outro método de DSC empregado revelou um evento térmico consistente correspondente à cristalização de norgestimato (Tc). Este evento térmico (Tc) foi empregado para medir a estabilidade de diferentes produtos de droga simulada. A temperatura de Tc- deve ser mais elevada se o norgestimato for estabilizado pela lactose.

Os produtos de droga simulada mostram a ausência ou um evento de cristalização mais elevada (Tc) comparado ao norgestimato amorfo puro (Tabela 7). Os dados de Tc são consistentes com os dados de estabilidade física, provendo que a estabilização de norgestimato amorfo seja alcançada pela lactose .

Tabela 7 : Medições de Tc de Misturas Amorfas.

Exemplo 4 Processamento Úmido/Seco.

Uma progestina tal como o norgestimato é dissolvida em um solvente apropriado tal como metanol ou etanol. A solução é então depositada sobre um leito de pó contendo lactose e diversos outros aditivos. A deposição envolve produzir gotículas da solução que são vaporizadas sobre o leito de pó com mistura para prevenir grumos. Após tempo suficiente para toda a solução ser depositada o solvente é removido empregando-se vácuo e aquecimento. Quando uma quantidade mínima predeterminada de solvente tiver sido removida, a mistura é então submetida a outra misturação. A misturação é realizada, por exemplo, em uma misturadora de turbilhamento geométrico equipada com um propelente ou pás cortadoras durante um período de tempo suficiente para conceder energia mecânica como acima descrito para produzir uma mistura de pó de lactose/progestina com a progestina estabilizada em forma substancialmente não-cristalina .

Claims (6)

1. Produto de hormônio de esteróide tendo propriedades de dissolução e taxa de liberação melhoradas, caracterizado pelo fato de que compreende um hormônio de esteróide em forma substancialmente não-cristalina, em mistura com um excipiente, o referido excipiente estabilizando o referido hormônio em sua forma substanciaimente não-cristalina, em que o hormônio de esteróide é norgestimato e o excipiente é lactose.

2. Método de preparação de um produto de hormônio de esteróide tendo propriedades de dissolução e taxa de liberação melhoradas, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) preparação de uma mistura compreendendo pelo menos um hormônio de esteróide e pelo menos um excipiente; b) fornecer à referida mistura energia mecânica suficiente para render uma mistura em pó de excipiente/hormônio, em que o hormônio é estabilizado na sua forma substancialmente não-cristalina pelo referido excipiente; e c) formação do referido produto a partir da mistura em pó; em que o hormônio de esteróide é norgestimato e o excipiente é lactose.

3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que pelo menos 0,1hp-min/kg de energia mecânica é fornecida à mistura, para formar a mistura em pó.

4. Método de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que a etapa b) de fornecimento de energia mecânica à mistura compreende ainda submeter a mistura à uma misturação de alta energia.

5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-4, caracterizado pelo fato de que a mistura compreende uma razão de hormô-nio/excípiente de 1/1 a 1/10.

6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-5, caracterizado pelo fato de que a etapa a) de preparação da mistura inclui as etapas de: a-1) preparação de uma solução de hormônio em um solvente adequado; a-2) misturação uniforme da solução com um excipiente; ea-3) remoção do solvente.