UA77404C2 - Norgestimate-based steroid hormone product and method for its manufacture - Google Patents

Norgestimate-based steroid hormone product and method for its manufacture Download PDF

Info

Publication number
UA77404C2
UA77404C2 UA2003065552A UA2003065552A UA77404C2 UA 77404 C2 UA77404 C2 UA 77404C2 UA 2003065552 A UA2003065552 A UA 2003065552A UA 2003065552 A UA2003065552 A UA 2003065552A UA 77404 C2 UA77404 C2 UA 77404C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
norgestimate
lactose
crystalline
mixture
steroid
Prior art date
Application number
UA2003065552A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Ortho Mcneil Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho Mcneil Pharm Inc filed Critical Ortho Mcneil Pharm Inc
Publication of UA77404C2 publication Critical patent/UA77404C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

стероїдного активного інгредієнта, що є ефектив- ників полягає у тому, що у тих випадках, коли да- ним для продукування потрібного ефекту. Прикла- ний стероїдний активний інгредієнт має низьку дами таких продуктів є таблетки, капсули, пігулки, розчинність у воді, загалом, потрібні органічні роз- пілюлі або дискретні кількості порошку. чинники, шкідливі для навколишнього середови-
Пероральні контрацептиви з'явились на почат- ща. Такі розчинники часто спричиняють проблеми, ку 1960 років. З того часу стали відомими і легко- пов'язані з безпекою маніпулювання з ними, на доступними багато схем для контролю овуляції та додаток до проблем, котрі виникають при їх виді- контрацепції шляхом застосування гормонів. Пе- ленні у навколишнє середовище. Більш того, на- роральні контрацептивні препарати містять типово глядові санітарні органи заперечують проти вико- естроген та прогестин. Окрім зазначених стероїд- ристання таких розчинників через їх токсичність та них активних інгредієнтів даний препарат може мутагенний характер. містити наповнювачі, включаючи різні типи лакто- Відповідно, перевага віддається процесам су- зи, добавок і такі наповнювачі як підданий попере- хої грануляції або прямого ущільнення активних дньому желатинуванню крохмаль та стеарат маг- інгредієнтів, які у противному разі потребують за- нію, і такий барвник як оксид алюмінію. стосування органічних розчинників. На так процеси
Процеси на основі розчинників, на які у даному сухої грануляції або прямого ущільнення у даному тексті посилаються як на "мокру обробку", засто- тексті ми будемо посилатись як н "суху обробку". совуються протягом багатьох років для одержання Суха обробка включає, загалом, менше стадій, ніж промислових кількостей стероїдних гормональних основана на розчинника: мокра обробка, і не пот- продуктів, таких як пероральні контрацептиви, що ребує підвищених температур, які можуть знизити містять стероїдні активні інгредієнти. Згідно з од- активність чутливих до температур активних інг- ним із таких добре відомих процесів, активний інг- редієнтів. Суха обробка також особливо придатна редієнт, такий як стероїдний гормон, розчиняється для продуктів, що включають стероїдні гормони, у відповідному летючому розчиннику і напилюєть- чутливі до вологи, котра притаманна процесам ся на шар фармацевтично прийнятного порошко- мокрої обробки: використанням водної грануляції. вого наповнювача доти, поки не досягається пот- Відсутність дорогих органічних розчинників та пот- рібна концентрація активного інгредієнта на рібних стадій випарювання також робить процес одиницю ваги порошку. Загалом, розчинник, що сухої обробки більш привабливим з економічної застосовується, є сумісним з даним активним інг- точки зору. редієнтом та вибраним наповнювачем, і може бути ЇУ патенті США за номером 5382434| пропо- вилучений за умов, що не спричинять деградації нуються фармацевтичні препарати, що містять даного активного інгредієнта. Особливо придатні стероїди (наприклад, прогестин та/або естроген) розчинники для використання зі стероїдними гор- та наповнювач (наприклад, лактозу), виготовлені мональними активними інгредієнтами включають без застосування розчинників. Згідно із зазначе- спирти, такі як метанол, етанол та пропанол, кето- ним патентом, принаймні 8095 даного стероїду ни, такі як ацетон, вуглеводні, такі як етиленхло- мають бути зв'язані з даним наповнювачем, і да- рид та хлороформ, і суміші одного або більшої ний наповнювач повинен мати низький "потенціал кількості цих розчинників з водою. Даний розчин дезмішування", котрий є мірою однорідності скла- звичайно напиляють на шар порошкового напов- ду. Наповнювач змішується з даним стероїдом нювача у придатному пристрої для обробки, тако- доти, поки не отримується однорідна суміш. Про- му як М-змішувач з підсилювальним стрижнем, або те, у даному патенті не розкриваються характери- пристрої для обробки у псевдозрідженому шарі. стики виділення цих композицій і розглядається
Потім розчин та порошок ретельно перемішують у лише механічна взаємодія підчас операції змішу- даному пристрої для утворення однорідної диспе- вання. рсії даного активного інгредієнта у наповнювачі. Як визнають фахівці у даній галузі, відомі сте-
Після перемішування розчинник вилучають шля- роїдні гормональні продукти виявляють багато хом прикладання тепла та/або вакууму для отри- вад, котрі не можуть бути усунені ні за допомогою мання сухої суміші. мокрого, ні сухого способів обробки. Стероїди іс-
В альтернативному способі мокрої обробки, на нують у вигляді різних поліморфних форм, котрі, який фахівці у даній галузі посилаються як на мок- як визначено у даному тексті, включають кристалі- ру грануляцію з високим зсувним зусиллям, даний чну, аморфну та сольватну форми. У випадку мок- розчинник не напилюється на наповнювач, а за- рої обробки неможливість визначити поліморфну мість цього змішується безпосередньо з порошком форму(и) активного стероїду(ів) у стероїдному наповнювача у змішувачі з високим зсувним зу- гормональному продукті після вилучення органіч- силлям. Після змішування даний розчинник вилу- ного розчинника являє собою потенційну пробле- чається як описано вище для отримання сухої су- му як у плані перспективи фізичної/хімічної стабі- міші. льності, так і у біофармацевтичному плані. На
Мокра обробка має ряд переваг, включаючи жаль, відомі способи сухої обробки не виключають отримання порошкових сумішей, що характеризу- у повній мірі можливе існування поліморфних ються однорідним розподілом активного інгредієн- форм. та і піддаються лише мінімальній сегрегації за зви- Крім того, стероїдні гормональні продукти, чайних умов зберігання та переробки. Стероїдні одержані як мокрим, так і сухим способами оброб- гормональні продукти, що готуються із цих сумі- ки, можуть виявляти проблеми біодоступності. шей, виявляють, типово, високу однорідність Перед тим як дані ліки, що уживаються перораль- складу. но у вигляді твердої речовини, можуть абсорбува-
Головна вада цих процесів на основі розчин- тись, вони спочатку мають розчинятись у шлунко-
во-кишковому середовищі і потім транспортува- ного продукту, спосіб, який включає приготування тись у розчиненому стані через шлунково-кишкову суміші принаймні одного стероїдного гормону та слизову оболонку у кровотік. Як попередній тест наповнювача, краще, лактози, та прикладання до для прогнозування біодоступності даного лікар- зазначеної суміші механічної енергії, достатньої ського продукту перед випуском його у продаж для утворення порошкової суміші наповню- наглядові органи звичайно вимагають, щоб при- вач/стероїд, у якій даний стероїд стабілізований наймні 8095 активного інгредієнта у даному проду- даним наповнювачем у суттєво некристалічній кті розчинялось протягом 60 хвилин у "фізіологічно формі. Краще, коли до даної суміші прикладається придатному" середовищі, тобто розчинному сере- принаймні приблизно 0,1к.с.-хвилину/кг механічної довищі для іп-міго тестування. Низькодозові сте- енергії. Для здійснення процесу даного винаходу роїдні препарати, виготовлені за відомими спосо- може застосовуватись будь-який спосіб високое- бами мокрої або сухої обробки, виявляють нергетичної обробки, що дозволяє прикладати небажаний розкид швидкостей виділення, як вста- достатню кількість механічної енергії. Один із спо- новлено за допомогою методу вимірювання швид- собів прикладення достатньої механічної енергії, кості розчинення у водному середовищі, що міс- якому віддається перевага, включає високоенер- тить поверхнево-активну речовину. Особливо, при гетичне змішування лактози та стероїду, але мо- збільшенні масштабів виробництва, препарати що жуть застосовуватись й інші високоенергетичні містять низькі дози стероїдів і одержуються спосо- процеси змішування, відомі у даній галузі, такі як бом сухої обробки, призначені для застосування як сумісне подрібнення або розмелювання даної су- пероральні контрацептиви, звичайно мають менші міші. швидкості розчинення або принаймні потерпають Краще, коли дану суміш готують при відно- від погано відтворюваного профілю розчинності. шенні стероїдного гормону до наповнювача у ме-
Стероїдні гормони, такі як естроген та прогес- жах від приблизно 1/1 до приблизно 1/10. Проте, тин, використовуються також для терапії заміщен- слід розуміти, що даний винахід ні у якій мірі не ня гормонів (НКТ). Стероїдні гормональні продук- обмежується у цьому відношенні, і можуть засто- ти, що використовуються для НКТ можуть містити совуватись й інші відношення гормон/наповнювач, десятикратно більшу кількість естрогену і, типово, у залежності від потрібної концентрації гормону у меншу кількість прогестину, ніж пероральні конт- кінцевому продукті. Типово, відношення стероїду рацептиви. Отже, припускають, що такі продукти до наповнювача у суміші є таким самим, що потрі- можуть також потерпати від подібних проблем, бне для кінцевого продукту. Проте, слід розуміти, пов'язаних з розчинністю. Відповідно, також було б що спочатку може бути виготовлена первинна су- бажаним зменшити чи виключити ці проблеми у міш стероїдного гормону та наповнювача, до якої випадку НКТ стероїдних гормональних продуктів. вводять додаткову кількість наповнювача для
Згідно з даним винаходом запроваджується отримання кінцевої суміші. Потім кінцеву суміш стероїдний гормональний продукт з поліпшеними піддають високоенергетичній обробці для прикла- профілями розчинності та швидкості виділення. дання достатньої механічної енергії з метою реа-
Цей продукт включає принаймні один стероїдний лізації процесу даного винаходу. гормон у суттєво некристалічній формі у суміші з В одному варіанті даного винаходу, якому від- первинним наповнювачем, де зазначений напов- дається перевага, суміш стероїд/наповнювач ут- нювач стабілізує даний стероїд у його суттєво не- ворюють за допомогою стандартної мокрої оброб- кристалічній формі. Гормональні продукти, що ки. Наприклад, готують розчин принаймні одного розглядаються у даному винаході, характеризу- стероїдного гормону у відповідному розчиннику і ються вельми сприятливими характеристиками потім напилюють на порошок наповнювача. Даний розчинення. Наповнювачем, якому віддається пе- розчин та наповнювач змішуються у придатному ревага, є лактоза, хоча слід розуміти, що даний змішувачі для забезпечення одержання рівномір- винахід ні в якій мірі не обмежується у цьому від- ного розподілу розчинника у наповнювачі. Потім ношенні, і можуть використовуватись й інші напов- утворену в результаті суміш висушують шляхом нювачі, добре відомі у цій галузі, включаючи дек- вилучення розчинника за допомогою нагрівання строзу, фруктозу, сорбіт, ксиліт, цукрозу, маніт, та/"або прикладання вакууму. Потім, як описано декстран, целюлозу, крохмаль та комбінації з двох вище, до даної суміші прикладають механічну або більшої кількості вищезазначених речовин. енергію з метою отримання порошкової суміші
Стероїдні гормональні продукти даного вина- стероїд/наповнювач. В іншому варіанті даного ви- ходу особливо корисні або як пероральні контра- находу, якому віддається перевага, стероїд та на- цептиви або як НКТ продукти. У варіанті цього повнювач змішуються за стандартним способом аспекту даного винаходу, якому віддається пере- сухої обробки, і потім до даної суміші приклада- вага, стероїдний гормональний продукт являє со- ють, як описано вище, механічну енергію для оде- бою пероральний контрацептив, що містить від ржання порошкової суміші стероїд/наповнювач. приблизно 1Омкг до приблизно 5О0мкг естрогену Як застосовано у даному тексті, наступні вира- та/або від приблизно 5О0мкг до приблизно З0Омкг зи мають значення, що приписані їм нижче, за ви- прогестину. Краще, коли даний прогестин являє ключенням випадків, коли контекст чітко вказує на собою норгестимат, норгестрел, левоноргестрел, інше значення: норетиндрон або десогестрел, і даний естроген "Погана" або "низька" розчинність стосується являє собою етинілестрадіол, естрадіол, естопіпат речовин, що дуже слабко розчинні або нерозчинні або местранол. згідно з наступними визначеннями Фармакопеї
У другому аспекті даний винахід запроваджує США (ОБР). спосіб одержання такого стероїдного гормональ-
частину речовини, котра розчинюється "Однорідність складу" означає, що відносне нення. Кожен процес зв'язаний з уведенням в дану стандартне відхилення вмісту активного інгредієн- систему механічної та/або теплової енергії. Отже, та складає 1,595, краще, 1,095, і ще краще, потенціал для модифікації різних твердотільних 0,590. властивостей стероїдних активних інгредієнтів та
Як зазначалось вище, відомо, що стероїдні го- наповнювачів існує. ІНшепгашпсі еі аї., рмони, такі як естрогени та прогестини, можуть "Меспапіса! Асіїмайоп ої Рпагтасешіса! бувіетв", існувати у різних твердотільних формах, і що конк- РПаптасешіса! Кезеагсп, Мої!.2, р.302 (1985)). Як ретна форма даного стероїду може суттєво впли- зазначалось вище, такі зміни можуть суттєво змі- вати на такі властивості як швидкість розчинення нити властивості, такі як швидкість розчинення та та ступінь розчинення, і фізичну/хімічну стабіль- ступінь розчинення, як і фізичну/хімічну стабіль- ність. Підвищення швидкості розчинення та ступе- ність (наприклад, перетворення в іншу твердотіль- ня розчинення, так само як і зниження фізич- ну форму, гідроліз і так далі). Підвищення швидко- ної/хімічної стабільності є двома можливими сті розчинення та ступеня розчинення і зниження наслідками модифікування стабільної кристалічної фізичної/хімічної стабільності Є двома можливими форми цих стероїдних гормонів. Загалом, більш наслідками модифікування стабільної кристалічної високоенергетична, некристалічна твердотільна форми даного матеріалу. Проте, було б дуже пот- форма буде виявляти підвищення швидкості роз- рібним підвищити швидкість розчинення і у той же чинення у порівнянні з більш стабільною низькое- час поліпшити або принаймні не знизити фізич- нергетичною кристалічною формою. ну/хімічну стабільність. Вірогідність зустріти такі
Це також має місце у випадку деяких напов- модифікації кристалічних форм підчас обробки нювачів, таких як лактоза. Лактозу звичайно виби- дозових форм прямо зв'язана зі схильністю кожно- рають як наповнювач у таблетках та капсулах. го інгредієнта до існування у різних поліморфних
Вона є у продажу в широкому асортименті, вклю- формах. чаючи безводну а лактозу, « лактозу моногідрат, Норгестимат є потенційним прогестероноподі- безводну ВД лактозу та висушену бним агентом. Ретельне дослідження поліморфно- розпиленням лактозу. Лактозу розпилювальної го потенціалу цієї речовини продемонструвало сушки (наприклад, РЕАЗТ-РГО лактоза, що поста- існування принаймні двох твердотільних форм, чається фірмою Рогето5і Рагт5, Вагароо, М/І) зви- стабільної кристалічної форми та відносно більш чайно вибирають як наповнювач у препаратах високоенергетичної некристалічної форми. Також прямого ущільнення завдяки її чудовим характе- відомо, що на додаток до стабільної кристалічної ристикам плинності та стисливості. Ця марка лак- форми лактози, що звичайно використовується у този містить головним чином чисту « лактозу мо- виробництві таблеток, існує відносно більш висо- ногідрат у комбінації з некристалічною лактозою. коенергетична некристалічна форма лактози. По-
Некристалічний компонент підсилює стисливість дібно до лактози, високоенергетична некристаліч- лактози. (Могіга еї аї., "Рпузісоспетіса! Ргорегііе5 на форма норгестимату може бути генерована з ої СтгузіаЦіпе Іасіозе, ІП. Ейесі ої СтгувіайПпйу оп використанням фізичних або механічних процесів.
Меспапісаї! апа 5ігисішга! Ргорепієв", Спет. РПагт. Автори даного винаходу знайшли, що некристалі-
Виї!., МоїІ.32, р.4076 (1984)). Некристалічний стан за чний норгестимат може бути фізично генерований своєю природою є метастабільним, і тому рекрис- із розчину після швидкого випарювання різних ор- талізація до більш термодинамічно стабільної фо- ганічних розчинників. Лабораторні експерименти рми є неминучою. Тенденція некристалічної лакто- чітко продемонстрували, що некристалічний нор- зи до швидкої рекристалізації при експозиції щодо гестимат може бути також одержаний шляхом ро- відносної вологості більше приблизно 6095 добре змелювання у кульовомумлині. Помітне зниження задокументована. (Зерпаш еї аї., "Аззеззтепі ої кристалічності норгестимату може спостерігатись у
Ше Оеєдгеє ої Оівогаег іп СтгувіайНпе Боїїаз Бу межах 5 хвилин розмелювання. З урахуванням
Івоїпептаї! Місгоса|огітеїйгу", Іпіегпайопа! дЧошйтпаї! ої відносної легкості модифікації кристалічної струк-
РПпагтасешіса!5, Моі!.104, р.135 (1994)|. Проте, для тури за допомогою механічної енергії і також при- багатьох лікарських речовин цей процес може бу- таманного звичайним препаратам лактози вмісту ти затриманий шляхом додавання таких матеріа- некристалічної лактози була висунута гіпотеза, що лів як мікрокристалічна целюлоза, полівінілпіролі- сумісна обробка лактози та норгестимату може дон або лимонна кислота. |ВисКіоп еї аї., "Те призвести до утворення твердого розчину. Теоре-
Іпйцепсе ої Адайімеє оп Ше РесгузіаїІїгайоп ої тично, цей твердий розчин буде складатись із не-
Атогрпоих Зргау-Опеа Іасіозе", Іпіегайопаї кристалічного норгестимату, солюбілізованого
Уоигпа! ої Рнапптасеціїса!в, МоїІ.121, р.81 (1995)). всередині некристалічних доменів лактози, що
Підчас виготовлення звичайних стероїдних го- дасть композицію, котра виявить більш високу рмональних продуктів звичайно застосовуються швидкість розчинення та, можливо, підвищену різні одиничні операції, включаючи розмелювання, фізичну/хімічну стабільність. змішування, мокру грануляцію, сушку .та ущіль- Таким чином, дослідницькі зусилля були спрямовані на створення некристалічної форми лактозою навіть за відсутності виявлюваного мо- норгестимату у присутності та відсутності лактози дифікування кристалічності лактози. Можна також з використанням фізичних та механічних процесів. передбачати більш швидке розчинення норгести-
Були виготовлені різні суміші норгестимату та лак- мату із твердого розчину, ніж із кристалічної фор- този. Для проведення якісного або напівкількісного Ми. аналізу дані інгредієнти ретельно змішувались у З використанням сучасного стандарту розчи- відношеннях 1:1 та 1:9 шляхом або їх розчинення нення (БР Аррагаїв 2, 75 обертів/хвилину, у суміші розчинників або сумісного подрібнення. бООмл 0,05956 Тмееп 20) порівнювали швидкості
Якісні оцінки ступеня кристалічності робили з ви- розчинення та ступінь розчинення для окремих користанням порошкової рентгенографії (РХКОЮВ). зразків кристалічного та некристалічного норгес-
Мінімальний виявлюваний рівень кристалічного тимату. Не дивно, що це попереднє дослідження норгестимату у даній твердій суміші складав, як продемонструвало відмінність у розчиненні зазна- було показано, приблизно 395. чених двох твердотільних форм норгестимату.
Фізичну стабільність некристалічного норгес- Результати цього дослідження наведені у Таблиці тимату та некристалічної лактози оцінювали перед 1 нижче. дослідженням взаємодії ліки/наповнювач. Засто- совували умови зберігання при кімнатній темпера- Таблиця 1 турі та різній відносній вологості (96КН) 095, 31905 та - 76956 КН. Повна рекристалізація аморфного норге- стимату спостерігалась протягом 3 днів за усіх (хвилини) тимат випробуваних умов. Базуючись на цих даних дос- ліджували здатність лактози інгібувати рекристалі- зацію і підвищувати фізичну стабільність некрис- талічного норгестимату.
Сумісне осадження норгестимату та РАЗТ- Оцінювали також швидкість розчинення та
РО лактози із суміші розчинників етанолу та води ступінь розчинення норгестимату після сумісного досягалось випарюванням розчинника під зниже- розмелювання з лактозою при відношенні 1:9. ним тиском. У присутності лактози норгестимат РХРО вказав, що норгестимат переходив у некри- зо днів при кімнатній температурі у камері з 096 сталічний стан, тоді як лактоза залишалась част- . . ково кристалічною після розмелювання. З викори- ен. За відсутності лактози норгестимат рекриста- станням ЛООмл об'єму 0,0595 Тмеєп 20 як лізувався у межах З днів за тих самих умов. Як і середовища визначали характеристики розчинен- передбачалось, РХАО аналіз обох 1 та 19 нор- ня норгестимату у залежності від часу зберігання гестимат: РАЗТ-РО лактоза сумішей, проведений при приблизно 40"С та 7595 ЕН. Для дослідження
Тлом одини и Тон ЦЕ В ородоонао 0 Кистики рекристалізації утвореного твердого роз : . й й що чину застосовували РХКО. Як і передбачалось, вста при от БК селян: лактоза піддавалась рекристалізації на 02 ден у Початок рекристалізації норгестимату спостерігав- а!., вище. Проте, норгестимат залишався частково ся у межах 17-22 днів. Норгестимат залишався некристалічним протягом принаймні б днів при цій частково кристалічним протягом принаймні 44 днів високій відносній вологості. Той факт, що норгес- за умов зберігання у більш жорстких умовах. Ре- тимат залишається у некристалічній формі після зультати цієї оцінки наведені у Таблиці 2. рекристалізації лактози, означає, що зазначені дві сполуки змішані у твердому стані. Ці факти додат- Таблиця 2 ково свідчать на користь гіпотези, що при розчи- ненні у гідроспиртовій системі та сумісному оса- дженні лактоза та норгестимат утворюють ня (хвилини) стимату -0 днів стимату -44 дні метастабільний твердий розчин.
У спробі більш детально імітувати процес, що застосовується у виготовленні таблеток стероїдно- го гормону шляхом сухої обробки, 1:9 кристалічний | 60 | влу/мл. | 5бугмл../ норгестимат/гА5ЗТ-РГО лактоза суміші піддавали сумісному розмелюванню у кульовомумлині протя- гом 20 хвилин. РХКО аналіз вказав на відсутність й й й кристалічного норгестимату. Проте, візуального Ці дані показують, що властивості норгестима- зниження кристалічності лактози не спостеріга- ту У комбінації з лактозою (1:9) щодо розчинення лось. Розмелену суміш зберігали при кімнатній змінюються по мірі того як норгестимат починає температурі при 095 РН та при 3195 і при 402С при рекристалізуватись із метастабільного твердого 7595 ВН. Виходячи із візуальних спостережень, розчину. Ці дані також демонструють потенціаль- норгестимат залишався у некристалічній формі ний вплив механічної енергії на твердотільну фо- при кімнатній температурі протягом принаймні 103 рму норгестимату та лактози у таблетках норгес- днів у цій суміші. Рекристалізація норгестимату тимату. шо при підсиленому режимі температура/вологість Оцінювались також відмінності у характерис- ініціювалась між 54 та 82 днями. Отримані дані тиках розчинення норгестимату із таблеток, що додатково підтверджують гіпотезу, що некристалі- вироблялись за способом сухої обробки як у дос- чна форма норгестимату фізично стабілізується лідному, так Її промисловому масштабах. Мініма-
льна механічна енергія 0,1к.с.-хвилину/кг може прикладатись до сухого процесу з використанням барабанного змішувача, обладнаного для прикла- дання додаткової енергії змішування лопатками | 60 | щБ945 | 85 або вібраторами. Прогестин, такий як норгестимат, може комбінуватись з лактозою та добавками. Виходячи із результатів досліджень, що були
Збільшення тривалості часу обробки за допомогою розглянуті вище, було встановлено, що коли суміш використовуваних лопаток або вібраторів дозво- наповнювача та стероїдного активного інгредієнта ляє прикласти достатню кількість енергії для утво- піддається дії достатньо високої механічної енер- рення форм, що ідентифікуються у даному вина- пі, даний наповнювач та стероїднийи активний інг- ході. Результати вивчення швидкостей розчинення редієнт утворюють менш кристалічну, більш висо- для двох різних масштабів устаткування наведені коенергетичну композицію. Більш того, за у Таблицях За та 30. При зростанні швидкості роз- відповідних умов змішування лактозний компонент чинення, що є непрямою мірою наявності предме- стабілізує даний стероїд у високоенергетичному, ту винаходу, наведені дані вказують також на суттєво некристалічному стані і тим самим запобі- більш високі рівні менш кристалічного прогестину гає рекристалізації даного стероїду. Це особливо при прикладанні більшої енергії з плином 11 часу. важливо у випадку прогестину, такого як норгес-
Спостерігається також помітна залежність швид- тимат, котрий є вельми нестабільним у некриста- кості розчинення від часу змішування. лічній формі і має схильність до швидкої рекрис-
Результати таких оцінок наведені, відповідно, талізації. Високоенергетичний, некристалічний у таблицях За та 36. стероїдний активний інгредієнт розчиняється більш швидко і має більшу здатність зберігати по-
Таблиця За трібні характеристики розчинення за різних умов навколишньої вологості та температури. Крім того, було показано, що високоенергетична суміш сте- змішування (хвилини) чиненого за 20 хвилин роїд : лактоза має більш високу температуру рек- ристалізації, ніж така сама стероїд-лактозна суміш за умов, коли вона не піддавалась високоенерге- тичному змішуванню, і коли компоненти суміші залишались в аморфному стані (Таблиця 7, Прик- пад ях мні " Як зазначалось вище, краще, коли принаймні
Таблиця ЗБ приблизно 0, 1(к.с.-хвилину)кг механічної енергії прикладається до даної суміші, найкраще, при- наймні приблизно 0,12(к.с.-хвилину)/кг механічної змішування (хвилини) чиненого за 20 хвилин енергії. Для здійснення процесу даного винаходу може застосовуватись будь-який спосіб високое- нергетичної обробки, що дозволяє прикладати достатню кількість механічної енергії. Один із спо- собів, якому віддається перевага, включає високо- енергетичне змішування, що проводиться на уста- 11111160... 974 Б | ткуванні, котре дозволяє застосовувати енергетичний рівень, потрібний для реалізації ви- , , , находу. Приклади такого устаткування включають
Як показують дані, наведені у Таблиці 4 ниж- барабанний змішувач з системою інтенсифікації, че, відносна стабільність властивостей таблеток змішувач чашкового типу з лопаткою або крильча- щодо розчинності, таблеток, котрі були виготовле- ткою, що забезпечують високе зусилля зсуву, або ні за способом мокрої обробки і зберігались без стрічковий змішувач з відповідною енергетичною захисту за жорстких умов, також чутлива до змін в потужністю. Система змішування працює у режимі, енергетиці змішування. Дані у Таблиці 4 додатково що забезпечує прикладання необхідної для реалі- свідчать на користь існування високоенергетичної зації процесу даного винаходу енергії. Як альтер- форми норгестимату у присутності лактози. Крім натива, може застосовуватись подрібнення або того, в таблиці 4 наведені також дані, що ілюстру- розмелювання. Це здійснюється у звичайно досту- ють динаміку розчинення при зберіганні при 40"С пніймлиновій дробарці. Умови розмелювання мо- та 7595 РН. Як і дані, наведені у Таблиці 2, роз- жуть варіювати у широких межах, типово, суміш чинність у даному випадку залежить від умов збе- піддається розмелюванню протягом 10-30 хвилин, рігання. Проте, очевидно, що ступінь таких змін краще, приблизно 20 хвилин, коли застосовується залежить також від енергетики змішування, що невеликий кульовиймлин. застосовувалась у даному процесі. Хоча це не є критичним, бажано контролювати вологість до і підчас операції змішування на рівні таблиця 4 5595 відносної вологості або нижче, щоб додатково
Відсоток норгестимату, розчиненого за 30 інгібувати кристалізацію компонентів, і змішування 1 ідоотокнорестимету розчиненого таб ОО краще проводити при темпоротурі навколи, ня (хвилини) 40гс/7555 ЕН Як також зазначалось вище, до даної суміші 90107540 Ї10936 | можуть уводитись додаткові інгредієнти, краще,
коли такі інгредієнти додаються до порошку напо- тивів, що містяться у наборі твердих пероральних внювача перед операцією високоенергетичного дозових форм різної активності відносно конкрет- змішування. Типові інгредієнти включають: (ї) дез- ного активного інгредієнта, як описано вище. Як інтегратори, такі як глини, альгінова кислота та альтернатива, процес даного винаходу може бути альгінати, целюлози, такі як мікрокристалічна це- використаний для виготовлення НКТ продуктів, люлоза, натрій кроскармелоза, зшиті полімери, котрі також містять естроген та/або прогестин, такі як зшитий полівінілпіролідон (кросповідон) або загалом, у відмінних від пероральних контрацеп- зшита натрій карбоксиметилцелюлоза, та калій тивів кількісних комбінаціях активного інгредієнта. полакрилін; (ії) мастила, такі як тальк, стеарат ма- Наступні приклади описують даний винахід гнію, стеарат кальцію, стеаринова кислота, колої- більш детально і призначені для його ілюстрації дний діоксид кремнію, карбонат магнію, оксид маг- без будь-якого обмеження обсягу. нію, силікат кальцію; та (ії) барвники, такі як, Приклад 1 наприклад, карамель, ОС та РОС барвники. Інші Аморфна суміш лактоза/норгестимат, отрима- додаткові інгредієнти включають речовини, що на сухим подрібненням сприяють ковзанню, наповнювачі, зв'язуючі речо- Аморфний норгестимат був одержаний шля- вини і таке подібне. Перелічені вище додаткові хом розчинення норгестимату (200мг) у Змл (ОСМ) інгредієнти, так само як і будь-які інші наповнювачі дихлорометану та 0,2бмл етанолу (ЕОН). Даний або допоміжні речовини, можуть уводитись при розчин фільтрували через 0,2мкм фільтр, і роз- потребі для отримання матеріалу, котрий придат- чинник випарювали під зниженим тиском з утво- ний для переробки у стероїдний гормональний ренням аморфної твердої речовини. Суміші норге- продукт. стимату та лактози, у аморфній та кристалічній
Процес даного винаходу найбільш придатний формах, розмелювали протягом 20 хвилин. Амо- для виготовлення пероральних контрацептивів, рфний стан кожного інгредієнта і суміші був підт- що містять один або більше стероїдів, краще, про- верджений методом порошкової рентгенографії гестин, найкраще, норгестимат, та/або естроген, (РХКО). Отримані результати описані нижче і на- краще, етинілестрадіол як активний інгредієнт(и). ведені у Таблиці 5. Суміш кристалічний норгести-
Замість норгестимату, з використанням даного мат : кристалічна лактоза (1:9у розмелювали у винаходу можуть бути виготовлені пероральні кон- млині М/ід-І- Вид. Невеликий млин, що містив куль- трацептиви, що містять норгестрел, левонор- ку, давав аморфний норгестимат та лактозу у пе- гестрел, десогестрел, 3З-кетодесогестрел або но- реважно кристалічному стані, тоді як більшиймлин ретиндрон як прогестин. Дані пероральні зі стрижнем давав обидві речовини у вигляді крис- контрацептиви можуть також містити естрогенову талічних матеріалів. Розмелювання 1:1 суміші кри- сполуку, таку як Д-естрадіол, етинілестрадіол, 17-о, сталічний норгестимат : кристалічна лактоза дава- етинілестрадіол, З-метиловий ефір естропіпат та ло частково кристалічний норгестимат з лактозою местранол.. Проте, даний процес може бути за- у переважно кристалічному стані. стосований для одержання будь-якого фармацев- Суміш аморфного норгестимату та аморфної тичного препарату, котрий містить як активний лактози (1:9) також піддавали розмелюванню. інгредієнт матеріал, що має низьку - помірну роз- Утворена в результаті тверда суміш давала амо- чинність у воді і існує у різних поліморфних фор- рфні РХКО рентгенограми для обох компонентів. мах, деякі з котрих можуть бути стабілізовані шля- Розмелювання 1:11 сумішей аморфного норгести- хом фізичної взаємодії з наповнювачем, таким як мату та аморфної лактози також дало некристалі- лактоза, з утворенням більш швидко розчинного чні суміші. матеріалу. Крім того, даний процес особливо при- датний для виготовлення пероральних контрацеп-
Таблиця 5
Одержання аморфної суміші норгестимат : лактоза шляхом розмелювання «Тверду речовину розмелювали з використання ммлина УмМд-І -Виде(Мл В) протягом зазначеного у хвилинах часу ьС-кристалічний; Ахаморфний; РС-частково кристалічний "Використовувались кристалічні зразки
Використовували невеликий млин М/д-І-Виде з кулькою еВикористовували великий млин УМд-І -Виде зі стрижнем "Використовувались аморфні зразки
Приклад 2 Розчин аморфної лактози у метанолі наносили
Дослідження стабільності аморфних мате- на силікагель у методі тонкошарової хроматогра- ріалів фії (ТІ С) та спостерігали під короткохвильовою УФ
Це дослідження показує, що аморфний норге- лампою. Спостерігалось УФ активна пляма. Одна стимат стабілізується лактозою у ряді препаратів лактоза не виявляла УФ активних плям. норгестимат : лактоза. Дослідження напруг, так Фізичне змішування норгестимат/лактози само як і термічний аналіз (Приклад 3) виявили Норгестимат (2,2мг) та лактозу (2,бмг) змішу- стабілізацію норгестимату у сумішах норгестимат: вали за допомогою шпателя у склянці протягом 1 лактоза. хвилини. Уводили додаткову кількість лактози
Аморфний норгестимат готували із ОСМ'ЕЮН (4,6мг) і потім перемішували шпателем ще одну розчину, і його стабільність вивчали за умов різної хвилину. Цю процедуру повторювали доти, поки вологості для визначення базового рівня стабіль- не була введена вся лактоза (9,Омг, 2,6мг, загалом ності. Для моделювання лікарських продуктів су- 18,8мгГ). міші некристалічний норгестимат : лактоза отри- Дослідження стабільності аморфного мате- мували з використанням одного із чотирьох ріалу наступних способів: сумісне осадження (із Склянку з невеликою кількістю аморфного ма-
ЕЮН':НгО або 2-ВІОН:НгО, сушка напилюванням теріалу помішували у кліматичну камеру, що міс- на аморфну лактозу, розмелювання кристалічних тила водний сольовий розчин, і камеру герметизу- сумішей або розмелювання аморфних сумішей. вали. Зразок аналізували через визначені
Фізичну стабільність некристалічного норгестимату інтервали часу методом РХКО. щодо опору рекристалізації досліджували також за РХАО відсутності та з рівною кількістю лактози. РХКО аналіз проводили на рентгенівському
Матеріали для кожного зразка готували у на- порошковому дифрактометрі Зпітач2и ХКО-6000 ступний спосіб: з використанням Си Ка випромінювання (1,5406
Аморфний норгестимат А). Даний прилад був обладнаний тонкофокусною
Норгестимат (200мг) розчиняли у 5мл ОСМ та рентгенівською трубкою. Величина напруги та
О,2бмл етанолу. Даний розчин відфільтровували струму на трубці складала, відповідно, 40КкВ та 4 через 0,2мкм фільтр, і розчинник випарювали під мА. Щілини розходження та розсіяння були вста- зниженим тиском з отриманням твердої аморфної новлені на 17", і приймальна - на 0,15мм. Для дете- речовини. ктування дифракційного випромінювання застосо-
Аморфна лактоза вували Маї сцинтиляційний детектор.
ЕА5БТ-РГО лактозу (516мг) розчиняли у 17мл Застосовували неперервне тета- два тета скану-
НгО та фільтрували через 0,2мкм фільтр, потім вання при З/хвилину (0,4 с/0,02 крою) від 2,5 до 40" піддавали ліофілізації з одержанням сухого мате- 22. Для контролю юстування приладу кожного дня ріалу. Проте, тверда речовина була частково кри- проводили аналіз кремнієвого еталона. сталічною. У таблиці 6 подане зведення результатів ви-
Сумісне осадження норгестимат/лактоза вчення стабільності. Отримані дані показують, що
Норгестимат (1Омг) та РАБТ-РГО лактозу модельні лікарські продукти даного винаходу ви- (9їмг) розчиняли у 14З3мл ЕН':Н2гО (3,56:1) та являють високу фізичну стабільність у порівнянні з фільтрували через 0,45мкм фільтр. Розчинник одним аморфним норгестиматом. За відсутності випарювали під зниженим тиском з одержанням лактози аморфний норгестимат рекристалізується твердої аморфної речовини. менше ніж за З дні при 09о відносній вологості і
Норгестимат (20мг) та РА5БТ-РГО лактозу менше ніж за 1 день при 3195 та 7695 відносній (180мг) розчиняли у б5мл 2-бутанол:вода (68:32) вологості. Продукти, отримані сумісним осаджен- та фільтрували через 0,2мкм фільтр. Розчинник ням із ЕЮН':Н2гО або 2-ВиОН':НгО, виявляють ста- випарювали під зниженим тиском при 30"С з оде- більність (тобто початок рекристалізації норгести- ржанням некристалічної твердої речовини. мату) до 90 або 25 днів, відповідно, при 0905 КН. У
Норгестимат (1Омг) та РАБТ-РГО лактозу сумішах, одержаних методом розмелювання або (9Омг) розчиняли у 29мл АСМ:НгО (2,6:1) та фільт- розпилювальної сушки, норгестимат залишався рували через 0,2мкм фільтр. Розчинник випарю- суттєво некристалічним протягом усього періоду вали під зниженим тиском при 3573 з одержанням дослідження (97 днів) при 095 або 3195 ЕН. Розме- некристалічної твердої речовини. лена суміш виявляла найвищу стабільність при
Сушка напилюванням норгестимат/лактози 7695 ЕН, стабілізуючи некристалічний норгестимат
Аморфну лактозу помішували у круглодонну до 82 днів. 1:11 розмелена аморфна суміш виявля- колбу, і останню приєднували до вакуумного насо- ла частково кристалічний норгестимат, і через 93 су. Розчин норгестимату у 955 ЕЮННОо дні він залишався частково кристалічним. На ос- (0,5мг/мл) фільтрували через 0,2мкм фільтр та нові цих досліджень можна зробити висновок, що розпилювали у круглодонну колбу, що містила лактоза стабілізувала норгестимат у суттєво не- лактозу, під вакуумом. Напилений розчин норгес- кристалічний формі. тимату висушувався на поверхні твердої лактози з утворенням некристалічного норгестимату.
Таблиця 6
Стабільність аморфного норгестимату (79 Норгестиматлактоза (Осадженаз БЮНІНЬО 777770 | х9бднів | -- | сдня (1 Норгестиматлактоза |Осаджена БЮНІНО -::/ 1711111 1111-11 | «днів /1:9 Норгестимаглактоза |Одержанарозпилювальною сушкоюіз БЮНІНЬО | »97днів | »97днів | -
Приклад З фізичній стабільності, підтверджуючи, що стабілі-
Суміші лактоза/норгестимат, виготовлені як у зація аморфного норгестимату досягається з до-
Прикладі 2, піддавали термічному аналізу згідно з помогою лактози. методом звичайної диференційної скануючої ка- лориметрії (055). Таблиця 7
Вимірювання температури склування та ви- й ши вчення екзотермічної кристалізації Аморфні мате- Вимірювання Тс для аморфних сумішей ріали виявляють температури склування (То), що відбивають фізичну стабільність даної аморфної А - разок З форми. Стабілізовані суміші, норгестимат : лакто- т9 Норгестиматлактоза, осаджена із 21164 за (1:9), досліджували разом з окремими аморф- лоні тиматлактоза, осаджена 8 216КО ними матеріалами для отримання значень То, кот- 1:11 Норгестимат:лактоза, оосаджена із 2 рі можуть дати інформацію щодо стабільності он иматлактоза, осаджена в 21 кожної суміші у порівнянні з однокомпонентною осргестиматлактоза, отримана розпилюваї системою. Вимірювання температур склування льною сушкою звичайно мають на меті пробні досліди по О5С, щоб отримати оптимальний режим для спостере- мелена - ження переходів склування. Аморфна лактоза ви- рнаморфна суміш норгестиматлактоза,розмеї являє дуже сильний То перехід при 114-11526. та - - тс
Проте, аморфний норгестимат не дає відтворюва- днаморфна суміш норгестимат лактоза, розмеї126'6. них Та переходів. Деякі зразки аморфного норгес- тимату виявляють слабкий То ефект при 122- Приклад 4 о . т. пи 123 С, тоді як інші зразки дають екзотермічний Мокра/суха обробка перехід, зумовлений, вірогідно, кристалізацією Прогестин, такий як норгестимат, розчинюєть- повний ен Усі зразки норгестимату ово ся у відповідному розчиннику, такому як метанол тес ний ендотермічний Та ТО при 2г295- " або етанол. Потім даний розчин наносять на по- ермогравіметричний аналіз ( ) зразків виявив рошковий шар, що містить лактозу і кілька інших швидку втрату ваги при цій це ооо ві тому ен- добавок. Нанесення включає утворення крапель дотерма при температурі Ме а Відповідає, розчину, котрі напиляються на порошковий шар головним чином, розкладу. его псех дає темпе- при перемішуванні, щоб забезпечити рівномірність ратуру .плавлення кристалічного норгестимату покриття. Через достатній для нанесення всього 214-218 с. - . розчину час розчинник вилучають із застосуван-
Інший застосований рзо метод виявив відт- ням вакууму та тепла. Коли попередньо визначена ворюваний тепловий ефект, що те Цей темпе- мінімальна кількість розчинника вилучена, дану ратурі т (ТО) був норгестимату ( с). Цей тепло- суміш піддають подальшому змішуванню. Змішу- век ( с) ув використаний для визначення вання проводиться, наприклад, у барабанному ста темпе: вах має би. лікарських продук: змішувачі, що обладнаний лопатками або вібрато- тів. Температура !с має бути вище, коли норгес- рами для подовження часу обробки і прикладення тимат стабілізований лактозою, й достатньої механічної енергії, як описано вище, з й Модельні лікарські продукти виявляють відсу- метою одержання порошкової суміші лакто- тність або більш високу температуру кристалізації! за/прогестин, в якій прогестин стабілізований у (Тс) у порівнянні з чистим аморфним норгестима- суттєво некристалічній формі. том (Таблиця 7). Тс дані узгоджуються з даними по
Комп'ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим.
Міністерство освіти і науки України
Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна
ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UA2003065552A 2000-12-14 2001-12-13 Norgestimate-based steroid hormone product and method for its manufacture UA77404C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25566900P 2000-12-14 2000-12-14
PCT/US2001/048862 WO2002047693A2 (en) 2000-12-14 2001-12-13 Steroid hormone products comprising a stabilizing agent in non-crystalline form

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA77404C2 true UA77404C2 (en) 2006-12-15

Family

ID=22969374

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003065552A UA77404C2 (en) 2000-12-14 2001-12-13 Norgestimate-based steroid hormone product and method for its manufacture

Country Status (30)

Country Link
US (4) US7867990B2 (uk)
EP (2) EP1591121B1 (uk)
KR (1) KR100899032B1 (uk)
CN (1) CN1290507C (uk)
AT (2) ATE434439T1 (uk)
AU (2) AU2002227421B2 (uk)
BG (1) BG66178B1 (uk)
BR (1) BRPI0116793B8 (uk)
CA (1) CA2431521E (uk)
CR (1) CR7022A (uk)
CY (1) CY1109404T1 (uk)
CZ (1) CZ306435B6 (uk)
DE (2) DE60114467T2 (uk)
DK (2) DK1361881T3 (uk)
EC (1) ECSP034654A (uk)
EE (1) EE05358B1 (uk)
ES (2) ES2253451T3 (uk)
HU (1) HU230400B1 (uk)
IL (2) IL156423A0 (uk)
ME (1) ME00339B (uk)
MX (1) MXPA03005339A (uk)
NO (2) NO334341B1 (uk)
NZ (1) NZ526517A (uk)
PT (1) PT1591121E (uk)
RS (1) RS50414B (uk)
RU (1) RU2286155C2 (uk)
SK (1) SK288222B6 (uk)
UA (1) UA77404C2 (uk)
WO (1) WO2002047693A2 (uk)
ZA (1) ZA200305342B (uk)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6787531B1 (en) * 1999-08-31 2004-09-07 Schering Ag Pharmaceutical composition for use as a contraceptive
US20020132801A1 (en) * 2001-01-11 2002-09-19 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
PT1591121E (pt) * 2000-12-14 2009-07-20 Ortho Mcneil Janssen Pharm Processo para preparar produtos de hormona esteróide compreendendo um agente estabilizante na forma não cristalina
US7858607B2 (en) * 2003-03-14 2010-12-28 Mamchur Stephen A System for use by compounding pharmacists to produce hormone replacement medicine customized for each consumer
CA2528545C (en) * 2003-06-13 2014-08-12 John Claude Savoir Process for the manufacture of stable shaped particles consisting of estradiol and cholesterol
US8101244B2 (en) 2004-06-09 2012-01-24 Smithkline Beecham Corporation Apparatus and method for producing or processing a product or sample
TWI428271B (zh) 2004-06-09 2014-03-01 Smithkline Beecham Corp 生產藥物之裝置及方法
EP1625849A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-15 Liconsa, Liberacion Controlada de Sustancias Activas, S.A. Pharmaceutical composition comprising drospirenone and ethynylestradiol
US8486926B2 (en) * 2006-11-17 2013-07-16 Harbor Therapeutics, Inc. Steroid tetrol solid state forms
WO2009100258A1 (en) * 2008-02-05 2009-08-13 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solid state forms
DK2273994T3 (en) * 2008-04-03 2016-02-01 Neurmedix Inc PHARMACEUTICAL FORMS OF A MEDICINE
EP2172190A1 (en) * 2008-10-02 2010-04-07 Laboratorios Liconsa, S.A. Inhalable particles comprising tiotropium
ES2773079T3 (es) * 2010-02-08 2020-07-09 Shenzhen Evergreen Therapeutics Co Ltd Métodos para el uso de progestágeno como sensibilizador de glucocorticoides
US10987361B2 (en) 2010-02-08 2021-04-27 Shenzhen Evergreen Therapeutics Co., Ltd. Treating auto-immune and auto-inflammatory diseases
US10993879B2 (en) 2010-02-08 2021-05-04 Shenzhen Evergreen Therapeutics Co., Ltd. Pulmonary delivery of progestogen
US8633178B2 (en) 2011-11-23 2014-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
CN102793929B (zh) * 2012-09-07 2013-12-11 上海奥科达生物医药科技有限公司 一种制备稳定非晶态药物制剂的方法
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
EP3145489A1 (en) 2014-05-22 2017-03-29 TherapeuticsMD, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
WO2017173071A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US20200129438A1 (en) * 2018-10-31 2020-04-30 Edenbridge Pharmaceuticals, LLC Finished pharmaceutical dosage form comprising a low dose/high potency active pharmaceutical ingredient and one or more excipients
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2648700A (en) * 1946-11-02 1953-08-11 Searle & Co 2-methyl-2,7-dihydroxy-octahydrophenanthrene-1-propionic acid and derivatives thereof
US2636042A (en) * 1949-07-08 1953-04-21 S B Penick And Company Water-soluble hormone compounds
US2642427A (en) * 1951-08-01 1953-06-16 Abbott Lab Piperazine salts of cyclopentanopolyhydrophenanthrene-3-monosulfates
US2666066A (en) * 1951-09-28 1954-01-12 Abbott Lab Ethylenediamine salts of cyclopen-tanopolyhydrophenanthrene-3-monosulfates
US3032469A (en) * 1958-05-02 1962-05-01 Charles E Frosst & Company Long acting steroid compounds
US3568828A (en) * 1967-03-01 1971-03-09 Squibb & Sons Inc Modified sequential oral contraceptive
US3691212A (en) * 1970-04-24 1972-09-12 British Drug Houses Ltd 17alpha-(1',3'-alkadiynyl)-17beta-acyloxy(17beta-aroyloxy) steroids
US4046874A (en) * 1974-02-13 1977-09-06 Mead Johnson & Company Soapless shave composition
US4511551A (en) * 1982-11-18 1985-04-16 Unique Technologies, Incorporated Method and composition for the detection of a precancerous or leukemic condition in mammals
US4616006A (en) * 1983-09-26 1986-10-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Triphasic oral contraceptive
US4544554A (en) * 1983-09-26 1985-10-01 Ortho Pharmaceutical Corporation Triphasic oral contraceptive
EP0193871B1 (en) * 1985-03-07 1989-05-31 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. 2-oxa- or aza-pregnane compounds
US4906169A (en) * 1986-12-29 1990-03-06 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process
US5407928A (en) * 1990-08-15 1995-04-18 Schering Aktiengesellschaft 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones
US5344392A (en) * 1990-09-28 1994-09-06 Baxter International Inc. Method and apparatus for preparation of solutions from concentrates
FR2668945B1 (fr) * 1990-11-12 1993-02-19 Theramex Nouveau procede de cristallisation des substances organiques et les composes ainsi obtenus.
IE67345B1 (en) 1991-03-12 1996-03-20 Akzo Nv Low dose dry pharmaceutical preparations
DE69207863T2 (de) * 1991-11-13 1996-06-05 Glaxo Canada Vorrichtung zur kontrollierten Wirkstoffreigabe
US5395627A (en) * 1992-09-04 1995-03-07 Akzo N.V. Pharmaceutical granulate
DE4229820C2 (de) * 1992-09-07 1998-12-03 Jenapharm Gmbh Pharmazeutische Zubereitung auf Gestagen-Basis
IT1270831B (it) * 1993-09-17 1997-05-13 Romano Deghenghi Composizioni farmaceutiche orali effervescenti contenenti estrone
US6290991B1 (en) * 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
DE4429374C1 (de) * 1994-08-12 1996-02-01 Jenapharm Gmbh Pharmazeutische Präparate zur Kontrazeption/Hormonsubstitution mit biogener Estrogenkomponente
AR004178A1 (es) 1995-07-29 1998-11-04 Smithkline Beecham Plc Procedimiento para la formulacion de un farmaco, una composicion farmaceutica obtenible mediante este procedimiento y el uso de la misma.
DE122010000020I1 (de) * 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
DE69729956T2 (de) * 1996-07-26 2004-12-16 Wyeth Orale einstufige empfängnisverhütungsmethode und kombinationspräparat das gestagen und estrogen enthält
US5858405A (en) * 1996-07-26 1999-01-12 American Home Products Corporation Oral contraceptive
US6495532B1 (en) * 1997-03-19 2002-12-17 Sky High, Llc Compositions containing lysophosphotidic acids which inhibit apoptosis and uses thereof
CA2329005C (en) * 1998-04-17 2006-01-03 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Folic acid-containing pharmaceutical compositions, and related methods and delivery systems
DE19906152B4 (de) * 1999-02-10 2005-02-10 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme
US6667050B1 (en) * 1999-04-06 2003-12-23 Galen (Chemicals) Limited Chewable oral contraceptive
PT1591121E (pt) * 2000-12-14 2009-07-20 Ortho Mcneil Janssen Pharm Processo para preparar produtos de hormona esteróide compreendendo um agente estabilizante na forma não cristalina

Also Published As

Publication number Publication date
BR0116793A (pt) 2004-01-27
DK1361881T3 (da) 2006-02-20
ES2327538T3 (es) 2009-10-30
HUP0400646A2 (hu) 2004-06-28
CR7022A (es) 2009-02-23
RU2286155C2 (ru) 2006-10-27
RS50414B (sr) 2009-12-31
NZ526517A (en) 2005-09-30
ME00339B (me) 2011-05-10
EE05358B1 (et) 2010-12-15
NO20032708D0 (no) 2003-06-13
CY1109404T1 (el) 2014-07-02
HU230400B1 (hu) 2016-04-28
US7867990B2 (en) 2011-01-11
HK1083457A1 (en) 2006-07-07
MXPA03005339A (es) 2004-03-26
RU2003121240A (ru) 2005-02-10
PT1591121E (pt) 2009-07-20
HUP0400646A3 (en) 2012-08-28
AU2742102A (en) 2002-06-24
EP1361881B1 (en) 2005-10-26
CZ306435B6 (cs) 2017-01-25
ECSP034654A (es) 2003-07-25
CA2431521A1 (en) 2002-06-20
CA2431521C (en) 2010-03-16
CN1489468A (zh) 2004-04-14
EP1591121B1 (en) 2009-06-24
YU47903A (sh) 2006-08-17
ATE307591T1 (de) 2005-11-15
EE200300229A (et) 2003-08-15
CA2431521E (en) 2013-04-16
AU2002227421B2 (en) 2007-08-23
DK1591121T3 (da) 2009-10-05
WO2002047693A3 (en) 2002-11-07
WO2002047693A2 (en) 2002-06-20
CN1290507C (zh) 2006-12-20
DE60114467D1 (de) 2005-12-01
DE60114467T2 (de) 2006-07-20
IL156423A0 (en) 2004-01-04
SK8802003A3 (en) 2004-04-06
HK1057174A1 (en) 2004-03-19
CZ20031896A3 (en) 2004-03-17
BG107958A (bg) 2004-11-30
EP1361881A2 (en) 2003-11-19
DE60139087D1 (de) 2009-08-06
KR20030061856A (ko) 2003-07-22
NO20131334L (no) 2003-07-04
US20020173669A1 (en) 2002-11-21
US20110046095A1 (en) 2011-02-24
US20140309204A1 (en) 2014-10-16
BRPI0116793B1 (pt) 2015-06-23
NO334341B1 (no) 2014-02-10
BRPI0116793B8 (pt) 2021-05-25
ATE434439T1 (de) 2009-07-15
BG66178B1 (bg) 2011-11-30
ES2253451T3 (es) 2006-06-01
EP1591121A1 (en) 2005-11-02
US20110046099A1 (en) 2011-02-24
NO20032708L (no) 2003-07-04
MEP48808A (en) 2011-02-10
ZA200305342B (en) 2004-10-11
KR100899032B1 (ko) 2009-05-21
IL156423A (en) 2010-04-29
SK288222B6 (sk) 2014-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA77404C2 (en) Norgestimate-based steroid hormone product and method for its manufacture
AU2002227421A1 (en) Steroid hormone products comprising a stabilizing agent in non-crystalline form
CN105979935B (zh) 包含雌四醇组分的口崩固体剂量单位
NO305055B1 (no) Farmas°ytisk t°rr blanding, farmas°ytisk doseringsenhet, fremgangsmÕte ved fremstilling derav og fremgangsmÕte ved fremstilling av tabletter
EA035687B1 (ru) Диспергируемая в полости рта единица дозирования, содержащая эстетрольный компонент
RS57328B1 (sr) Orodisperzibilna dozna jedinica koja sadrži estetrolsku komponentu
ES2351881T3 (es) Compuestos estrogénicos novedosos, que pueden obtenerse mediante tratamiento térmico de estrógenos conjugados en alta humedad.
AU671536B2 (en) A process for the preparation of substantially alcohol free pharmaceutical compositions
KR20070085558A (ko) 저 용량의 에스트라디올을 함유하는 경구 고형 제형
HK1083457B (en) Process for preparing steroid hormone products comprising a stabilizing agent in non-crystalline form
HK1057174B (en) Steroid hormone products and methods for preparing them
EA045941B1 (ru) Диспергируемая в полости рта единица дозирования, содержащая эстетрольный компонент