RS50532B - Kristalni oblik azenapin maleata - Google Patents
Kristalni oblik azenapin maleataInfo
- Publication number
- RS50532B RS50532B RSP-2007/0436A RSP20070436A RS50532B RS 50532 B RS50532 B RS 50532B RS P20070436 A RSP20070436 A RS P20070436A RS 50532 B RS50532 B RS 50532B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- orthorhombic
- oxepino
- tetrahydro
- trans
- dibenz
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
Ortorombični trans-5-hloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz [2.3.6,7] oksepino [4,5-c] pirol (Z)-2-butendioat. Prijava sadrži još 12 zavisnih patentnih zahteva.
Description
KRISTALNI OBLIK
AZENAPIN MALEATA
Pronalazak se odnosi na novi kristalni oblik azenapina, postupke za njegovo dobijanje i farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuti kristalni oblik.
Azenapin je jedinjenje za primenu u lečenju poremećaja centralnog nervnog sistema, naročito šizofrenije. Hemijski naziv azenapina je trans-54iloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-lH-dibenz[2.3.6,7]oksepino[4,5-c]pirol i njegovo dobijanje je opisano u USP No. 4,145,434.
Azenapin je razvijen kao njegova maleatna so 2. Ova soje dobijena dodavanjem
jednog molarnog ekvivalenta etanolnog rastvora maleinske kiseline etanolnom rastvoru azenapina 1_, prema primeru 1. Radi daljeg prečišćavanja ovako dobijeni azenapin maleat 2, može biti rekristalisan iz etanola.
Šema1. Kristalizacija azenapin maleata
Farmakološki profil trans-5-hloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-lH-dibeiiz[2.3.6,7]oksepino[4,5-c]pirola, njegovu kinetiku i metabolizam, kao i prva ispitivanja bezbednosti i efikasnosti kod humanih volontera i kod šizofreničnih pacijenata prvi je objavio De Boer et al. (Drugs of the Future 1993, 18 (12), 1117-1123). Utvrđeno je daje azenapin vrlo snažan antagonist dopamina i serotonina sa antipsihotičkom aktivnošću.
Funke et al. (Arnzeim.-Forsch./Drug Res. 40 (1999), 536-539) su opisali fizičko-hemijske osobine azenapin maleata. Ovaj poznati kristalni azenapin maleat (oblik H ili monoklinični oblik) ima tačku topljenja 141-145 °C i tipično sadrži kristalne čestice veličine preko 100 (im kako je primećeno na mikrografima.
Farmaceutska kompozicija koja sadrži azenapin maleat za sublingvalnu ili bukalnu administraciju je opisana u WO 95/23600. Za razvoj sublingvalne formulacije, poželjna je lekovita supstanca sa malom veličinom čestica. Prema tome, da bi se smanjila veličina čestica kristala, primenjen je postupak mikronizacije. Međutim, kao što je opisano u tekstu koji sledi, teško je dobiti lekovitu supstancu sa velikom polimorfnom čistoćom mikronizacijom monokliničnog oblika azenapina.
Veličina Čestica lekovite supstance utiče na biofarmaceutske osobine lekovitog proizvoda. Na primer, veličina čestica lekovite supstance utiče na proizvodnju leka i rastvorljivost i prema tome na bioraspoloživost. Pošto se azenapin rastvara u pljuvačci, veličina čestica je važna. Kada je veličina čestica lekovite supstance mala. potreban je kratak period vremena da se postignu visoke koncentracije. Iz ove perspektive, male čestice su preferentne. Osim toga, čestice manje veličine imaju tendenciju da poboljšaju homogenost praškastih smeša, što može dovesti do poboljšane uniformnosti sadržaja lekvitog proizvoda. Za azenapin maleat, veličina čestica, označena kao d95, je preferentno oko 100 um ili manja, preferentnije oko 50 um ili manja, i najpreferentnije oko 30 um ili manja. Kako je ovde korišćeno, oznaka d95 znači daje 95% čestica (bazirano na zapremini) manja ili jednaka naznačenoj veličini.
Manja veličina čestica lekovite supstance može biti postignuta mikronizacijom. Ishod procesa mikorinizacije, međutim, pokazao se nepredvidivim kada su kristali monokliničnog oblika podvrgnuti takvom procesu. Analize kristala posle mikronizacije su otkrile prisustvo drugog polimorfnog oblika (ortorombični oblik L) pored poznatog monokliničnog oblika početnog materijala. Posle mikronizacije početnog monokliničnog oblika dobijen je ili monoklinični oblik ili ortorombični oblik ili smeša polimorfa. Čak i kad je početni materijal uzet iz iste serije monokiničnog oblika azenapin maleata, mikronizacija je dala proizvod koji nije reproduktivan (vidi primere 9 i 10). Osim toga, lekovita supstanca sa visokom polimorfnom Čistoćom nije mogla biti dobijena mikronizacijom monokliničnog oblika azenapin maleata.
U opštem slučaju poželjno je da se dobije terapeutsko sredstvo uniformnog i definisanog sadržaja. Upotreba smeše polimorfnih oblikae kao medikamenta praćena je mnogim nedostacima u poređenju sa čistim polimorfnim oblikom. Razlika u kristalnoj strukturi može dovesti do razlike u fizičkohemijskim parametrima kao što je stabilnost, brzina rastvaranja, bioraspoloživost, i slično. Dakle, smeša polimorfnih oblika jedinjenja Često ima različite fizičkohemijske parametre u odnosu na Čiste oblike koji čine smešu. Ovo je još važnije jer je u praksi teško napraviti svaku seriju smeše polimorfa identičnu u odnosu na kompoziciju. Kao posledica ovih razlika, često je nepoželjno da se smeša polimorfa jedinjenja ugradi u lek koji tipično zahteva da se koristi samo jedan polimorfni oblik.
Predmetni pronalazak obezbeđuje ortorombični oblik azenapin maleata, koji se korišćenjem specijalne tehnike kristalizacije može dobiti u vrlo čistom obliku. Osim toga, nemrvljeni ortorombični oblik ima prilično manju veličinu Čestica (na osnovu d95) nego nemrvljeni monoklinični oblik azenapin maleata. Šta više, nađeno je da mikronizacija ortorombičnog oblika azenapin maleata reproduktivno daje mikrokristalni azenapin maleat u ortorombičnom obliku.
Stoga jedan aspekt pronalaska obezbeđuje ortorombični kristalni oblik azenapin maleata, koji sadrži 10% ili manje drugog kristalnog oblika, odnosno 5% ili manje drugog kristalnog oblika, ili količinu drugog kristalnog oblika koja se ne može detektovati.
Drugi aspekt ponalaska obezbeđuje ortorombični kristalni oblik azenapin maleata koji je mikrokristalan. Ovde izraz "mikrokristalni" označava da oblik sadrži čestice koje imaju raspodelu veličine okarakterisanu sa d95 od 30 um ili manju.
Još jedan aspekt pronalaska obezbeđuje proces za dobijanje ortorombičnog oblika azenapin maleata. Proces obuhvata kristalizaciju azenapin maleata hlađenjem smeše etanol/voda koja sadrži rastvoreni azenapin maleat. Smeša je preferentno 9:1 v/v etanol/voda. Po izboru, kada su dostupni kristali ortorombičnog oblika, rastvor azenapi maleata u smeši etanol/voda može biti zasejan takvim kristalima. Kristalisani materijal može dalje biti mrvljen ili prosejan da se uklone klasteri mikro kristala.
Kristalni azenapin maleat dobijen prema pronalasku je posebni polimorfni oblik, koji ima tačku topljenja u opsegu od 138 - 142°C.
Kristali ortorombičnog oblika ovog pronalaska mogu biti karakterisani, i stoga razlikovani od monokliničnog oblika, pomoću više poznatih analitičkih tehnika kao što su infracrvena spektroskopija, Ramanova spektroskopija, nuklearna magnetna rezonantna spektroskopija čvrstog stanja, diferencijalna skenirajuća kaloriraetrija, rendgenska difrakcija praha (XPRD,eng. X- ray powder difrraction pattern)i mnoge druge. Ove tehnike se mogu primeniti pojedinačno ili u kombinaciji.
Slika 1 prikazuje dijagram XPRD za monklinični oblik (gornji dijagram) i za ortorombični oblik (donji dijagram) za azenapin maleat. Svaki od ovih dijagrama je karakterisan pikovima inenziteta na određenim specifičnim uglovima 2-teta (0), Monoklinični oblik ima karakteristične pikove na 2-teta - 9.6°, 20.4°, 22.0°, 23.4°, 25.2°, 26.1°, 26.7°, 26.8°, 29.1° i 30.0°, pri čemu su karakterističniji pikovi na 9.6°, 20.4°, 22.0°, 23.4°, 25.2°, i 26,8°. Najkarakterističniji pikovi su oni na 9.6° i 26.8°.
Ortorombični oblik je katakterisan pikovima na 2- teta 10.5°, 15.7°, 18.3°, 19.0°, 20.3°, 20.8°, 22.2°, 23.2°, 25.6° i 27.5°, pri čemu su karakterističniji pikovi na 10.5°, 15.7°, 18.3°, 19.0°, 22.2°, 23.2° i 27.5°. Naj karakterističniji pikovi su oni na 10.5° i 15.7°
Označena 2 -teta vrednost tipično označavu ovu specifičnu vrednost ± 0.2.
Ortorombični oblik može takođe biti okarakterisan svojim kristalografskim podacima. Kristalografski podaci za ortorombični i monoklinični oblik dobijeni rendgenskom difrakcijom monokristala su međusobno upoređeni. Utvrđeno je da kristali monokliničnog oblika pripadaju prostornoj grupi P2[/n sa 4 molekula u jediničnoj ćeliji, dok kristali ortorombičnog oblika pripadaj prostornoj grupi Pca2[, i imaju 8 molekula u jediničnoj ćeliji. Podaci su prikazani u Tabelama la i lb. Dužine osa u Tabeli la su date sa greškom od ± 0.2 A.. Uglovi jedinične ćelije su dati sa greškom od i 0.2 °. Položaji atoma (x, y, z) u Tabeli lb su dati sa greškom od ± 0.002.
Kristalografski podaci iz Tabela la i lb se mogu koristiti da se izračunaj u rendgenski dijagrami praha (XRPD dijagrami) za monoklinični oblik i za ortorombični oblik azenapin maleata. Ovi izračunati XRPD diijagrami monokliničnog i ortorombičnog oblika azenapin maleata se mogu koristiti za poređenje sa eksperimentalnim podacima. Osim toga. podaci iz Tabele 1 se mogu koristiti za Pawle<y>fitovanje da bi se uporedili eksperimentalni XRPD dijagrami sa kristalografskim podacima za monoklinični i ortorombični oblik azenapin maleata. Šta više, podaci iz Tabele lb se mogu koristiti za Rietveld-ovo utačnjavanje da bi se uporedili eksperimentalni XRPD dijagrami sa kristalografskim podacima monokliničnog i ortorombičnog oblika azenapin maleata.
Kristali ortorombičnog oblika ovog pronalaska se takođe mogu karakterisati, i stoga razlikovati od monokliničnog oblika, svojim Ramanovim spektrima.
Slika 2 prikazuje Ramanov spektar za monoklinični oblik (gornji spektar) i ortorombični oblik (donji spektar) azenapin maleata.
Svaki od spektara je okarakterisaa pikovima intenziteta na specifičnim vrednostima talasnog broja (cm-1). Monoklinični oblik ima karakteristične pikove na 3070 cm"<1>, 3020 cm" 2900 cm"<1>, 2871 cm"1, 2829 cm"', 1253 cm"<1>,1238 cm"<1>, 849 cm"<1>, 743 cm"<1>,i711 cm"<1>, pri čemi su najkarakteirstičniji pikovi na 3070 cm '' ,3020 cm"', 2871 cm'<1>, 849 cm'<1>, i 711 cm"'.
Najkarakterističniji pikovi su na 2871 cm"<1>, i 849 cm"<1>.
Ortorombični oblik ima karakteristične pikove na 3072 cm"<1>, 3051 cm"<1>, 3029 cm-1, 3011cm'<1>, 2909 cm"<1>, 2888 cm"<1>,1245 cm"<1>, 824 cm"<1>, 747 cm"<1>, 711 cm"<1>i 194 cm"<1>, pri čemi su karakteirstičniji pikovi na 3051 cm"<1>, 3029 cm<*1>, 3011 cm'<1>, 2888 cm"<1>, 842 cm'<1>, i 711 cm"<1.>Najkarakterističniji pikovi su na 2888 cm'<1>, i 824 cm"<1>.
Gore navedene vrednosti talasnih brojeva su date sa greškom od ± 2 cm"<1>
Novonađene osobine obezbeđuju kao dalji aspekt pronalaska korišćenje azenapin maleata u ortorombičnom obliku za dobijanje finih kristalnih suspenzija.
Sledeći aspekt pronalaska obezbeđuje farmaceutske preparate koji sadrže ortorombični kristalni oblik azenapin maleata zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih aditiva ili ekscipijenata. Osim ortorombičnog kristalnog oblika, može biti prisutan i amorfni azenapin maleat.
Takvi farmaceitski preparati su u opštem slučaju u obliku doznih jedinica kao što su
tablete, kapsule ili supozitorije, ali su uključeni i drugi čvrsti ili suvi farmaceutski preparati. Preferentni farmaceutski preparat je u obliku tablete. Pored glavnog aktivnog sastojka azenapin maleata u kristalnom ortorombičnom obliku, tableta može sadržati neke ekscipijente kao što su razblaživači, veziva, sredstva za klizanje i maziva, koji služe da poboljšaju karakteristike procesa kompresije, kao i dezintegratore i začine, koji daju dodatne željene fizičke karakteristike gotovoj tableti.
Postupci za izradu takvih doznih jedinica su dobro poznati, na primer u saglasnosti sa standardnim tehnikama kao što su one opisane u standardnoj referenci, Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18th ed., Mack Publishing Companv, 1990, naročito Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture).
Dozna jedinica azenapin maleata, pogodna za lečenje menzalni poremećaja kao što su psihoze, bipolarni poremećaj ili šizofrenija mogu da sadrže od oko 0.005 do 500 mg aktivnog sastojka. Preferentna dozna jedinica može sadržati 1-50 mg azenapin maleata u kristalnom ortorombičnom obliku.
Kratak opisSlika
Slika 1 pokazuje XRPD dijagram monokliničnog oblika (gore) i ortorombičnog oblika (dole) trans-5-hioro-2-metil-2,3,3a;12b-tetrahidro-lH-dibenz[2.3.6,7]oksepino[4,5-cjpirol (Z)-2-butendionata dobijenog u refleksiji.
Slika 2 pokazuje Ramanove spektre monokliničnog oblika (gore) i ortorombičnog oblika (dole) trans-5-hloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-lH-dibenz[2.3.6,7]oksepino[4I5-cjpirol (Z)-2-butendionata.
Pronalazak je ilustrovan sledećim primerima koja se ne mogu smatrati kao ograničenja.
Primeri
Opšti postupci
Rendgenski difrakcioni(XRPD) dijagrami su dobijeni na XPert pro Panalvtical Reflection difraktometru u Brag-Brentano položaju, Cu-Ka zračenje, na 45 kV i 40 mA sa X' celerator detektorom. Korišćeni slitovi: anti-sketer slit 1°, divergentni slit Vž0, solerov slit 0.02 rad. Uslovi merenja: opseg skeniranja 6 - 40<0>2 -teta, veličina koraka 0.0167° 2-teta. Uzorci su snimani na rotacionom držaču uzorkv od Si sa brzinom od 15 rpm. XRPD dijagrami čistog kristalnog monokliničnog oblika i čistog kristalnog ortorombičnog oblika su prikazani na Slici 1.
Određivanje kristalne strukture monokristala.Ispitivani kristali su pričvršćeni inertnim perfluoro uljem na vrh kapilare od Lindemanovog stakla i prebačeni u hladnu struju azota na Nonius KappaCCD sa rotacionom anodom. Strukture su određene direktnim metodama (SHELX86) i utačnjavanje sa F<2>je izvedeno tehnikom najmanjih kvadrata pune matrice (SHELXL-97-2); pri utačnjavanju nisu primenjeni kriterijumi opaženosti. Faktori rasejanja za neutralne atome i korekcije za anomalnu disperziju su uzete iz International Tables for Crystaliography. Geometrijska izračunavanja i ilustracije su izvedene pomoću programa PLATON. Sva izračunavanja su izvršena na Transtec 3.0 GHz Xeon PC sa Debian Linux.
FT-Ramanovi spektrisu određeni korišcenjem Bruker RFS 100/S FT- Raman spektrometra opremljenog sa 1064 nm Adlas DPY 421 Nd: YAG laserom sa maksimalnom snagom od 1550 mW i Ge detektorom hlađenim tečnim azotom. Za svaki uzorak, sakupljeno je 128 skenova korišćenjem fokusirajućeg snopa (laserska tačka 100 um), snaga lasera od 150 mVV i sa rezolucijom od 2 cm"'.
LDSmetoda. Napravljena je disperziona tečnost koja se sastoji od (0.7 mg/ml) lecitina (korišćenog kao površinski aktivna materija) u izo-oktanu zasićenom azenapin maleatom. Rastvor je mešan preko noći. Potom je rastvor filtriran kroz filter od 0.22 um.
Uzorci su pripremljeni odmeravanjem približno 30 mg azenapin maleata u centrifugalnu cev i dodavanjem 2 ml disperzione tečnosti. Ultrazvučno tretiranje uzoraka je izvedeno tokom 2 minuta u ultrazvučnom kupatilu (Transsonic 310). Potom, analiza raspodele veličine čestica je vršena korišćenjem laserske difrakcije (Malvern Mastersizer S, UK). Raspodela veličine čsticaje izračunata korišćenjem Fraunhoferovog algoritma.
DSC metoda. Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) je korišćena za određivanje tačke topljenja (temperatura u<C>C) azenapin maleata. Uređaj za DSC je sadržao mernu ćeliju baziranu na principu fluksa toplote sa keramičkim senzorom i peć koja može biti korišćena u opsegu temperature od 0 do 300 °C. Brzina zagrevanja je bila u opsegu od 1 - 20 °C/min. Gas za rečišćavanje je bio azot (N2) sa kontrolisanim tokom od 50 ml/min. Lekovita supstanca azenapin maletata (2 - 5 mg) je tačno odmeravana u aluminjumskom sudu za uzorak. Primenjena brzina zagrevanja je bila 5 °C/min, a temperaturni program je bio linearan od 0 - 250 °C.
Primer1: Sinteza azenapin maleata iz azenapina i maleinske kiseline
Slobodna baza jedinjenja (1) trans-5-hloro-2-metil-2,3,3at12b-tetrahidro-lH-dibenz[2.3.6,7]oksepino[4,5-c]pirola (30 kg), rastvorena je u 60 1 etanola i uparena u vakumu na 65 °C. Ostatku je dodan etanol (90 1) pa je rastvoru na 60 °C dodano 1.8 kg drvenog uglja. Mešanje je nastavljeno tokom 30 minuta na 60 °C i rastvor profiltriran. Filtar je ispran sa 30 1 etanola na 60 °C. Na 60 °C, kombinovanim fitratima dodan je rastvor 13.5 kg maleinske kiseline u 90 1 etanola i mešanje nastavljeno tokom 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena na 20 °C i mešanje nastavljeno tokom 2 sata. Reakciona smeša je tada ohlađena na -10 °C ±2 °C), mešana 2 sata i kristali otfiltrirani. Kristali su isprani sa 5 1 etanola (-10 °C) i sakupljeni. Mokri kristali su direktno korišćeni u rekristalizaciji koja je opisana u primerima 2 - 8.
Primer2: Kristalizacija serije Cl (monklinični polimori)
Azenapin maleat (lOk kg) dobijen postupkom opisanom u primeru I je rastvoren u 24 1 etanola na temperaturi ključanja. Posle hlađenja na 20 °C rastvor je mešan tokom 1 sata i ohlađen na -10 °C (±2 °C). Mešanje je nastavljeno tokom 2 sata, kristali su sakupljeni i isprani dva puta sa 3.5 1 hladnog (-10 °C) etanola. Čistoća proizvoda je određena GLC analizom. Kristali su sušeni u vakumu na 60 °C.
Prinos: 10 kg = 100 % (m/m) trans-5-hloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-lH-dibenz[2.3.6,7]oksepino[4,5-c]pirol (Z)-2-butendionata (1:1) (azenapin maleat 2).
DSC: 140.6 °C
XRPD : odgovara dijagramu monokliničnog oblika
Polimorfna čistoća: probližno 90% monokliničnog oblika i 10 % ortorombičnog oblika
Veličina čestica prema LDS: d95 < 199 pm.
Primer 3: Kristalizacija ortorombičnog polimorfa.
Azenapin maleat (260 g) kako je dobijen prema primeru 1 je rastvoren u smeši etanola (480 ml) i vode (50 ml) zagrevanjem na 57 °C. Potom je rastvor ostavljen da se polako ohladi do sobne temperature i kristalizacija je započeta. Posle mešanja tokom 72 sata reakciona smešaje ohlađena na -10 °C i mešana još 1 sat. Kristali su zatim sakupljeni filtriranjem. Ovo je dalo ortorombični oblik azenapin maleata (224 g, 86%).
XPRD: >95% ortorombičnog obliks.
Primer 4: Kristalizacija serije C2 (monklinični polimorf)
Druga serija je pripremljena prema primeru 2.
Prinos: 10 kg 100% (m/m) azenapin maleata.
DSC: 141.0 °C.
XRPD : odgovara dijagramu monokliničnog oblika
Polimorfna čistoća: >95% monokliničnog oblika
Veličina čestica prema LDS: d95 < 221 pm.
Primer5: Kristalizacija serije C3 (ortorombični polimorf)
Azenapin maleat (~30 kg) dobijen prema postupku opisanom u primeru 1, rastvoren je u smeši 57 1 etanola i 6.5 1 demineralizovane vode na 55 °C. Rastvor je profiltriran i filtrat polako ohlađen na 20 ± 5 °C. Filtrat je zasejan sa 30 g Org 5222 (polimorfni ortorombični oblik) i ohlađen tokom 48 ± 6 sati na 20 ±5 °C. Kristali su sakupljeni i sušeni u vakumu na 60 °C.
Prinos: 20 .06 kg = 69% (m/m) azenapin maleata.
DSC: 139.1 °C.
XRPD : odgovara dijagramu ortorombičnog polimorfa čistoće >95%
Primer 6: Kristalizacija serije C4 (ortorombični polimorf)
Postupak je opisan u primeru 5 sa 28.9 kg slobodne baze azenapina.
Prinos: 20 .88 kg = 72% (m/m) azenapin maleata (1, ortorombični oblik)
DSC: 139.2 °C.
XRPD : odgovara dijagramu ortorombičnog polimorfa čistoće >95%
Primer 7: Kristalizacija serije C5 (ortorombični polimorf)
Postupak je opisan u primeru 4 sa 26.9 kg slobodne baze azenapina.
Prinos: 22 .85 kg = 85% (m/m) azenapin maleata (1, ortorombični oblik)
DSC: 139.9 °C.
XRPD : odgovara dijagramu ortorombičnog polimorfa čistoće >95%
LDS: srednja veličina čestica 30 (im
Mikroskopska slika: čestice do 100 pm
Primer 8: Kristalizacija serije C4 (ortorombični polimorf)
Postupak je opisan u primeru 5 sa 28.9 kg slobodne baze azenapina.
Prinos: 24.2 kg = 72% (m/m) azenapin maleata
DSC: 139.2 °C.
XRPD : odgovara dijagramu ortorombičnog polimorfa čistoće >95%
Primeri9-15: Mikronizacija serija Cl - C6 da bi se dobili Ml - M6
Čisti proizvodi serija Cl do C6 kako su opisani u primerima 2 i 4 - 8, mikronizirani su u Chrispo MC200 Jet mlinu od nerđajućeg čelika, koristeći azot kao noseći gas i mikronizacioni pritisak od 7 bara.
Rezultati su prikazani u Tabeli 2.
Pokazano je sa mikronizacija kristala azenapin maleata ortorombičnog polimorfa se konzistento vrši uz očuvanje polimorfnog oblika. Ovo je evidentirano rezultatima mikronizacije serija C3-C5, koje su dale mikronizovane serije M4, M5, M6, i M7 (primeri 12-15). Mikronizovane serije M4-M7 su sve karakterisane kao ortorombični polimorf sa malim česticama, t.j., d95 < 30<p>m, kako je pokazano u Tabeli 2. Osim toga, polimorfna čistoća proizvoda je vrlo visoka (>95% ortorombičnog oblika) pošto sadržaj monokliničnog polimorfa nije moga biti detektovan pomoću XRPD.
Primer 16: Farmaceutska kompozicija
Princip
Azenapin maleat ortorombičnog oblika je umešan u želatin/manitol matricu i težinski doziran u prethodno pripremljene džepove. Matrica je zamrznuta unutar džepova prolaskom kroz zamrzavajući tunel. Zamrznute tablete su zatim sušene sublimacijom leda u sušinoci zamrzivaču.
Postupak proizvodnje
2000 g želatina i 1500 g manitola je dispergovano u 45.01 kg prečišćene vode, uz mešanje i zagrevanje u vakumskom mikseru. Posle rastvaranja matrica je filtrirana, dodano je 1406 g ortorombičnog oblika trans-5-hloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-lH-dibenz [2.3.6,7] oksepino [4,5-c] pirol (Z)-2-butedenoata i mesano. Smeša je raspodeljena pomoću doznih pumpi u pripremljene blistere (250 mg u svaki blister). Napunjeni blisteri su zamrznuti prolaskom kroz zamrzavajući tunel sa tečnim azotom. Zamrznute tablete su sušene u zamrzavanjem korišćenjem prethodno programiranog ciklusa sušenja. Svaki blister je sadržao farmaceutsku jediničnu dozu koja se sastoji od 7.03 mg trans-5-hloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-IH-dibenz [2.3.6,7] oksepino[4,5-c] pirol (Z)-2-butendioata, 10.0 mg želatina i 7.5 mg manitola.
Primer 17: Rekristalizacija radi dobijanja ortorombičnog oblika
Sirovi monoklinični oblik azenapin maleata (20 kg) rastvoren je u acetonu (87.6 kg) i zagrejan na 55 °C. Rastvor je profiltriran da bi se uklonio nerastvoreni materijal. Dodan je heptan (25.5 kg) i temperatura vraćena na 55°C. Dodane su klice ortorombičnog oblika
azenapin maleata (priblužno 100 g) i mešano tokom 1 sata. Potom je dodan heptan (62.8 kg) pri konstantnoj brzini tokom 2 sata. Posle mešanja smeše na 57 °C tokom 2 sata, temperatura je dovedena na 10 °C tokom 6 sati. Azenapin maleat je izolovan filtriranjem i ispran smeŠom 1:1 acetona i heptana (30 kg) ohlađenom na 10 °C. Materijal je posle toga sušen. Prinos je bio 90-96%. XRPD analiza je pokazala da je dobijeno >95% ortorombičnog oblika .
Claims (13)
1. Ortorombični trans-5-hloro-2-metil-2,3 3a,I2b-tetrahiđro-1 H-dibenz [2.3.6,7] ^oksepino [4,5-c] pirol (Z)-2-butendioat.
2. Jedinjenje trans-5-hloro-2-mctil-2,3,3a,12b-tetrahidro-lH-đibenz [2.3.6,7] oksepino [4,5-c] pirol (Z)-2-butendioat prema zahtevu 1, naznačeno time, što je jedinjenje u ortorombičnom kristalnom obliku koji sadrži 10% ili manje drugog kristalnog oblika, 5% ili manje drugog kristalnog oblika, ili količinu drugog kristalnog oblika koja se ne može detektovati.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, naznačeno time, što njegov dijagram rendgenske difrakcije praha dobijen sa CuKa zračenjem ima pikove na vrednostima 2-teta (28) na 10,5° i 15.7°.
4. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, naznačeno time, što njegov dijagram rendgenske difrakcije praha dobijen sa CuKa zračenjem ima pikove na vrednostima 2-teta (26) na 10,5°, 15.7°, 18.3°, 19.0°, 22.2° 23.2° i 27.5°
5. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, naznačeno time, što njegov dijagram rendgenske difrakcije praha dobijen sa CuKa zračenjem ima pikove na vrednostima 2-teta (20) na 10.5°, 15.7°, 18.3°, 19.0°, 20.3°, 20.8°, 22.2° , 23.2°, 25.6° i 27.5°.
6. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, naznačeno time, što njegov dijagram Ramanove spektroskopije ima pikove na vrednostima od 2888 cm"<1>i 824 cm'<1>.
<7>Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, naznačeno time, što njegov dijagram Ramanove spektroskopije ima pikove na vrednostima od 3051 cm"<1>, 3029 cm"<1>, 3011 cm"<1>, 2888 cm"<1>, 824 cm"1 i 717 cm"1'
8. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, naznačeno time, što njegov dijagram Ramanove spektroskopije ima pikove na vrednosima od 3072 cm<1>,3051 cm"<1>, 3029 cm", 3011 cm" , 2909 cm"<1>, 2888 cm"<1>, 1245 cm"<1>, 824 cm"<1>,747 cm"<1>, 717 cm'1 i 194 cm"<1>.
9. Postupak za dobijanje jedinjenja prema zahtevima 1 -8, naznačen time, što je trans-5-hloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-lH-dibenz [2.3.6,7] oksepino [4,5-c] pirol (Z)-2-butendioat krisralisan iz smeše etanol/voda.
10. Postupak prema zahtevu 9, naznačen time, što je smeša etanol/voda u zapreminskom odnosu 9:1.
11. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži farmaceutski prihvatljiv ekscipijent i trans-5-hloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahiđro-lH-dibenz [2.3.6,7] oksepino [4,5-c] pirol (Z)-2-butendioat u ortorombičnom kristalnom obliku.
12. Upotreba trans-5-hloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-lH-dibenz [2.3.6,7] oksepino [4,5-c] pirol (Z)-2-butendioata u ortorombičnom kristalnom obliku za dobijanje farmaceutskih formulacija za lečenje mentalnih poremećaja kod sisara, uključujući i ljude.
13. Upotreba trans-5-hloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-lH-dibenz [2.3.6,7] oksepino [4,5-c] pirol (Z)-2-butendioata prema zahtevima 1 - 8 za dobijanje farmaceutskih formulacija za lečenje šizofrenije ili bipolamog poremećaja.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05102742 | 2005-04-07 | ||
| EP05102969 | 2005-04-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS50532B true RS50532B (sr) | 2010-05-07 |
Family
ID=36617328
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RSP-2007/0436A RS50532B (sr) | 2005-04-07 | 2006-04-06 | Kristalni oblik azenapin maleata |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1710245B1 (sr) |
| JP (1) | JP5058151B2 (sr) |
| KR (1) | KR101422843B1 (sr) |
| AR (1) | AR056306A1 (sr) |
| AT (2) | ATE418556T1 (sr) |
| AU (1) | AU2006231617B2 (sr) |
| BR (1) | BRPI0609741A8 (sr) |
| CA (1) | CA2603509C (sr) |
| CY (2) | CY1106902T1 (sr) |
| DE (2) | DE602006000080T2 (sr) |
| DK (2) | DK1917267T3 (sr) |
| DO (1) | DOP2006000082A (sr) |
| ES (2) | ES2318742T3 (sr) |
| GT (1) | GT200600135A (sr) |
| HN (1) | HN2006014095A (sr) |
| HR (1) | HRP20070429T3 (sr) |
| IL (1) | IL186355A (sr) |
| MX (1) | MX2007012445A (sr) |
| MY (1) | MY137969A (sr) |
| NO (1) | NO340520B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ562124A (sr) |
| PE (1) | PE20061311A1 (sr) |
| PL (2) | PL1917267T3 (sr) |
| PT (2) | PT1917267E (sr) |
| RS (1) | RS50532B (sr) |
| RU (1) | RU2405786C2 (sr) |
| SI (2) | SI1710245T1 (sr) |
| SV (1) | SV2006002473A (sr) |
| TW (1) | TWI364423B (sr) |
| UY (1) | UY29459A1 (sr) |
| WO (1) | WO2006106135A1 (sr) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE20081457A1 (es) * | 2006-10-06 | 2008-10-18 | Organon Nv | Asenapina amorfa, procesos para prepararlas y su uso para tratar trastornos del sistema nervioso central |
| CN102596172A (zh) * | 2009-06-24 | 2012-07-18 | Msd欧斯股份有限公司 | 含有阿塞那平的注射剂和使用其的治疗方法 |
| EP2582704A4 (en) * | 2010-06-18 | 2014-04-02 | Reddys Lab Ltd Dr | Asenapine MALEATE |
| WO2012066565A2 (en) * | 2010-11-16 | 2012-05-24 | Cadila Healthcare Limited | Asenapine maleate amorphous and crystalline form and process for preparation thereof |
| EP2468750A1 (en) | 2010-12-13 | 2012-06-27 | Chemo Ibérica, S.A. | Polymorphic forms of asenapine maleate and processes for their preparation |
| WO2012123325A1 (en) | 2011-03-11 | 2012-09-20 | Medichem S.A. | NEW CRYSTAL FORMS OF THE SALT OF TRANS-5-CHLORO-2-METHYL-2,3,3A,12b-TETRAHYDRO-1H-DIBENZO[2,3:6,7]OXEPINO[4,5-c]PYRROLE WITH MALEIC ACID |
| ITMI20110734A1 (it) * | 2011-05-02 | 2012-11-03 | Olon Spa | Sali cristallini di asenapina |
| EP2524920A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-21 | Sandoz AG | Novel Crystalline Asenapine Hydrochloride Salt Forms |
| EP2524921A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-21 | Sandoz AG | Novel Crystalline Salts of Asenapine |
| EP2524919A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-21 | Sandoz AG | Novel crystalline salts of Asenapine with organic Di-acids and Tri-acids |
| US9533994B2 (en) | 2011-05-18 | 2017-01-03 | Laboratorios Lesvi S.L. | Monoclinic crystalline form of asenapine maleate with a specific particle size distribution |
| EP2709616B1 (en) * | 2011-05-18 | 2018-01-24 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Synthesis of a stable micronised monoclinic form of asenapine maleate |
| EP2572703A1 (en) | 2011-09-21 | 2013-03-27 | Hexal AG | Compressed oral dosage form for asenapine maleate |
| WO2013041604A1 (en) | 2011-09-21 | 2013-03-28 | Sandoz Ag | Crystal form of asenapine maleate |
| JP6005741B2 (ja) * | 2012-07-26 | 2016-10-12 | 久光製薬株式会社 | 貼付剤及びその製造方法 |
| ITMI20121810A1 (it) | 2012-10-24 | 2014-04-25 | Chemo Iberica Sa | Poliformi di maleato di asenapina e processo per la loro preparazione |
| WO2014090386A1 (en) | 2012-12-11 | 2014-06-19 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Orally disintegrating tablet containing asenapine |
| WO2014127786A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | Zentiva, K.S. | Orally disintegrating pharmaceutical composition comprising asenapine |
| WO2017037718A1 (en) | 2015-09-02 | 2017-03-09 | Eloxx Pharmaceuticals Ltd. | Aminoglycoside derivatives and uses thereof in treating genetic disorders |
| KR102614709B1 (ko) | 2016-12-20 | 2023-12-18 | 에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게 | 아세나핀 및 폴리실록산 또는 폴리이소부틸렌을 함유하는 경피흡수 치료 시스템 |
| CN115813888A (zh) | 2016-12-20 | 2023-03-21 | 罗曼治疗系统股份公司 | 包含阿塞那平的透皮治疗系统 |
| JP2020525545A (ja) | 2017-06-26 | 2020-08-27 | エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー | アセナピンおよびシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含有する経皮治療システム |
| PL3810100T3 (pl) | 2018-06-20 | 2025-05-12 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermalny system terapeutyczny zawierający asenapinę |
| US12329862B2 (en) | 2018-06-20 | 2025-06-17 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system containing asenapine |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7605526A (nl) * | 1976-05-24 | 1977-11-28 | Akzo Nv | Nieuwe tetracyclische derivaten. |
| RU2139051C1 (ru) * | 1994-03-02 | 1999-10-10 | Акцо Нобель Н.В. | Сублингвальная или трансбуккальная фармацевтическая композиция |
| WO1999032108A1 (en) * | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Akzo Nobel N.V. | Org-5222 in the treatment of depression |
| TWI327915B (en) * | 2003-06-12 | 2010-08-01 | Organon Nv | Pharmaceutical composition comprising antipsychotic agent and use of the antipsychotic agent for treating patients with overweight |
-
2006
- 2006-04-06 ES ES06725622T patent/ES2318742T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2006-04-06 EP EP06112332A patent/EP1710245B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2006-04-06 EP EP06725622A patent/EP1917267B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2006-04-06 JP JP2008504776A patent/JP5058151B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2006-04-06 DK DK06725622T patent/DK1917267T3/da active
- 2006-04-06 DO DO2006P000082A patent/DOP2006000082A/es unknown
- 2006-04-06 MX MX2007012445A patent/MX2007012445A/es active IP Right Grant
- 2006-04-06 WO PCT/EP2006/061408 patent/WO2006106135A1/en not_active Ceased
- 2006-04-06 SI SI200630006T patent/SI1710245T1/sl unknown
- 2006-04-06 NZ NZ562124A patent/NZ562124A/en unknown
- 2006-04-06 AU AU2006231617A patent/AU2006231617B2/en active Active
- 2006-04-06 SV SV2006002473A patent/SV2006002473A/es unknown
- 2006-04-06 UY UY29459A patent/UY29459A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-04-06 KR KR1020077025428A patent/KR101422843B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2006-04-06 ES ES06112332T patent/ES2293626T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2006-04-06 TW TW095112187A patent/TWI364423B/zh active
- 2006-04-06 DK DK06112332T patent/DK1710245T3/da active
- 2006-04-06 PT PT06725622T patent/PT1917267E/pt unknown
- 2006-04-06 SI SI200630190T patent/SI1917267T1/sl unknown
- 2006-04-06 MY MYPI20061554A patent/MY137969A/en unknown
- 2006-04-06 BR BRPI0609741A patent/BRPI0609741A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-04-06 GT GT200600135A patent/GT200600135A/es unknown
- 2006-04-06 PT PT06112332T patent/PT1710245E/pt unknown
- 2006-04-06 AT AT06725622T patent/ATE418556T1/de active
- 2006-04-06 AR ARP060101358A patent/AR056306A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-04-06 DE DE602006000080T patent/DE602006000080T2/de active Active
- 2006-04-06 PL PL06725622T patent/PL1917267T3/pl unknown
- 2006-04-06 AT AT06112332T patent/ATE370954T1/de active
- 2006-04-06 RU RU2007141198/04A patent/RU2405786C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2006-04-06 DE DE602006004463T patent/DE602006004463D1/de active Active
- 2006-04-06 RS RSP-2007/0436A patent/RS50532B/sr unknown
- 2006-04-06 PE PE2006000377A patent/PE20061311A1/es active IP Right Grant
- 2006-04-06 PL PL06112332T patent/PL1710245T3/pl unknown
- 2006-04-06 CA CA2603509A patent/CA2603509C/en not_active Expired - Lifetime
- 2006-04-06 HN HN2006014095A patent/HN2006014095A/es unknown
-
2007
- 2007-09-19 HR HR20070429T patent/HRP20070429T3/xx unknown
- 2007-10-02 CY CY20071101258T patent/CY1106902T1/el unknown
- 2007-10-07 IL IL186355A patent/IL186355A/en active IP Right Grant
- 2007-10-10 NO NO20075142A patent/NO340520B1/no unknown
-
2009
- 2009-01-30 CY CY20091100111T patent/CY1108742T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS50532B (sr) | Kristalni oblik azenapin maleata | |
| CN1861604B (zh) | 阿色纳品马来酸盐的晶型 | |
| US8022228B2 (en) | Crystal form of asenapine maleate | |
| US12410189B2 (en) | Polymorphs and solid forms of (S)-2-2((2-((S)-4-(difluoromethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9- yl)amino)propanamide, and methods of production | |
| WO2012123325A1 (en) | NEW CRYSTAL FORMS OF THE SALT OF TRANS-5-CHLORO-2-METHYL-2,3,3A,12b-TETRAHYDRO-1H-DIBENZO[2,3:6,7]OXEPINO[4,5-c]PYRROLE WITH MALEIC ACID | |
| KR102878525B1 (ko) | 피리미디닐아미노-피라졸 화합물의 다형체와 고체 형태, 그리고 생산 방법 | |
| HK1094799A (en) | Crystal form of asenapine maleate | |
| HK40124018A (en) | Polymorphs and solid forms of (s)-2-((2-((s)-4-(difluoromethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-yl)amino)propanamide, and methods of production | |
| HK40020487A (en) | Polymorphs and solid forms of gdc-0077, and methods of production thereof |