ES2293626T3 - Forma cristalina del maleato de asenapina. - Google Patents
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Abstract
(Z)-2-Butenodioato de trans-5-cloro-2, 3, 3a, 12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2, 3:6, 7]oxepino-[4, 5-c]pirrol ortorrómbico.
Description
Forma cristalina del maleato de asenapina.
La invención se relaciona con una nueva forma
cristalina de asenapina, con métodos para su preparación y con
composiciones farmacéuticas que contienen dicha forma
cristalina.
La asenapina es un compuesto para uso en el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, in
particular de la esquizofrenia. El nombre químico de la asenapina es
trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol
y su preparación está descrita en la Patente EE.UU. Nº
4.145.434.
La asenapina está siendo desarrollada como su
sal maleato 2. Esta sal es preparada añadiendo un equivalente molar
de una solución etanólica de ácido maleico a una solución etanólica
de 1, según el ejemplo 1. Para una mayor purificación, el maleato
de asenapina 2 así obtenido puede ser recristalizado en etanol.
Esquema
1
Cristalización del maleato de
asenapina
El perfil farmacológico del
trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino-[4,5-c]pirrol,
su cinética y su metabolismo, así como los primeros estudios de
seguridad y eficacia en voluntarios humanos y en pacientes
esquizofrénicos, fueron revisados por De Boer y col. (Drugs of the
Future 1993, 18(12), 1117-1123). Se ha
establecido que la asenapina es un antagonista muy potente de la
dopamina y de la serotonina con actividad antipsicótica.
Funke y col. (Arzneim.-Forsch./Drug Res. 40
(1999), 536-539) han descrito las propiedades
fisicoquímicas del maleato de asenapina. Este conocido maleato de
asenapina cristalino (forma H o forma monoclínica) tiene un punto
de fusión de 141-145ºC y está típicamente
constituido por partículas cristalinas de más de 100 \mum de
tamaño, según se observa en micrografías.
Se describió una composición farmacéutica
consistente en maleato de asenapina para administración sublingual
o bucal en WO 95/23600. Para el desarrollo de una formulación
sublingual, se desea un fármaco con un pequeño tamaño de partícula.
Por lo tanto, para reducir el tamaño de partícula de los cristales,
se aplica una etapa de micronización. Sin embargo, como se describe
a continuación, es difícil obtener un fármaco con una elevada
pureza polimórfica por micronización de la forma monoclínica de la
asenapina.
El tamaño de partícula del fármaco influye en
las propiedades biofarmacéuticas del fármaco producto. Por ejemplo,
el tamaño de partícula del fármaco afecta a la fabricación y
disolución del fármaco producto y por ello a su biodisponibilidad.
Como la asenapina se disuelve en la saliva, el tamaño de partícula
es importante. Cuando las partículas del fármaco son pequeñas, sólo
lleva cortos períodos de tiempo alcanzar altas concentraciones.
Desde esta perspectiva, se prefieren las partículas pequeñas.
Además, un menor tamaño de partícula tiende a mejorar la
homogeneidad de las mezclas de polvos, lo que puede dar lugar a una
mejor uniformidad de los contenidos del fármaco producto. Para al
maleato de asenapina, el tamaño partícula, en términos de d95, es
preferiblemente de aproximadamente 100 \mum o menos, más
preferiblemente de aproximadamente 50 \mum o menos y más
preferiblemente de aproximadamente 30 \mum o menos. Tal como se
usa en toda la descripción, el término d95 significa que el 95% de
las partículas (en base al volumen) son menores o iguales al tamaño
indicado.
Se pueden conseguir partículas de fármaco más
pequeñas por micronización. El resultado del proceso de
micronización, sin embargo, parecía ser muy impredecible cuando se
sometían cristales de la forma monoclínica a dicho procedimiento.
Los análisis de los cristales después de la micronización revelaron
la presencia de un segundo polimorfo (forma ortorrómbica L) además
de la conocida forma monoclínica en el material de partida. Se
obtuvo bien la forma monoclínica, bien la forma ortorrómbica o bien
una mezcla de polimorfos tras la micronización partiendo de la
forma monoclínica. Incluso cuando se tomó el material de partida del
mismo lote de la forma monoclínica del maleato de asenapina, la
micronización dio como resultado un producto que no era reproducible
(véanse los ejemplos 9 y 10). Además, no se pudo obtener fármaco
con alta pureza polimórfica por micronización de la forma
monoclínica del maleato de asenapina.
Es generalmente deseable preparar agentes
terapéuticos de composición uniforme y definida. Si se usa una
mezcla de formas polimórficas como medicamento, esto lleva asociado
grandes inconvenientes en comparación con una forma polimórfica
pura. La diferencia en estructura cristalina puede dar lugar a
diferencias en parámetros fisicoquímicos tales como la estabilidad,
la velocidad de disolución, la biodisponibilidad y similares. Por
ello, una mezcla de formas polimórficas de un compuesto tiene
frecuentemente diferentes parámetros fisicoquímicos a los de las
formas puras que constituyen la mezcla. Esto tiene la mayor
importancia, ya que, en la práctica, es difícil producir cada lote
de una mezcla de polimorfos de un compuesto que sea idéntico con
respecto a su composición. Como consecuencia de estas diferencias,
con frecuencia no resulta deseable incorporar una mezcla de
polimorfos de un compuesto a medicamentos que típicamente requieran
el uso de sólo uno de los polimorfos.
La presente invención proporciona una forma
ortorrómbica de maleato de asenapina, que, mediante el uso de una
técnica de cristalización especial, puede ser preparada en una forma
altamente pura. Más aún, la forma ortorrómbica no pulverizada tiene
un tamaño de partícula comparativamente menor (en base d95) que la
forma monoclínica no pulverizada del maleato de asenapina. Más aún,
se ha visto que la micronización de la forma ortorrómbica del
maleato de asenapiona da lugar de manera reproducible a maleato de
asenapina microcristalino de la forma ortorrómbica.
Así, un aspecto de la invención proporciona una
forma cristalina ortotorrómbica del maleato de asenapina, que
contiene un 10% o menos de otra forma cristalina, un 5% o menos de
otra forma cristalina o ninguna cantidad de otra forma cristalina,
respectivamente.
Otro aspecto de la invención proporciona una
forma cristalina ortorrómbica de maleato de asenapina que es
microcristalina. Aquí, el término "microcristalina" significa
que la forma consiste en partículas que tienen una distribución de
tamaño caracterizada por un d95 de 30 \mum o menos.
Aún otro aspecto de la invención proporciona un
procedimiento para la preparación de una forma cristalina
ortorrómbica de maleato de asenapina. El procedimiento consiste en
la cristalización de maleato de asenapina enfriando en una mezcla
de etanol/agua que contiene maleato de asenapina disuelto. La mezcla
es preferiblemente etanol/agua 9:1 v/v. Eventualmente, cuando se
dispone de cristales de la forma ortorrómbica, se puede sembrar una
solución de maleato de asenapina en la mezcla de etanol/agua con
dichos cristales. Se puede disgregar o tamizar además el material
cristalizado para eliminar grupos de microcristales.
El maleato de asenapina cristalino preparado
según la invención es una forma polimórfica particular, que tiene
un punto de fusión de 138-142ºC.
El cristal de la forma ortorrómbica de la
presente invención puede caracterizarse y distinguirse así de la
forma monoclínica por diversas técnicas analíticas conocidas en este
campo, tales como la Espectroscopía de Infrarrojos, la
Espectroscopía Raman, la Espectroscopía de Resonancia Magnética
Nuclear en Estado Sólido, la Calorimetría de Barrido Diferencial,
los patrones de difracción del polvo por rayos X (XPRD) y otras
muchas. Dichas técnicas pueden ser aplicadas individualmente o en
combinación.
La Figura 1 representa los patrones de XRPD de
la forma monoclínica (patrón superior) y la forma ortorrómbica
(patrón inferior) del maleato de asenapina. Cada uno de los patrones
se caracteriza por picos de intensidad a ciertos valores
específicos del ángulo de difracción 2 theta (\theta). La forma
monoclínica tiene picos característicos a 2-theta =
9,6º, 20,4º, 22,0º, 23,4º, 25,2º, 26,1º, 26,7º, 26,8, 29,1º y 30,0º,
siendo los picos más característicos a 9,6º, 20,4º, 22,0º, 23,4º,
25,2º y 26,8º. Los picos más característicos son a 9,6º y 26,8º.
La forma ortorrómbica se caracteriza por picos a
2-theta = 10,5º, 15,7º, 18,3º, 19,0º, 20,3º, 20,8º,
22,2º, 23,2º, 25,6º y 27,5º, siendo los picos más característicos a
10,5º, 15,7º, 18,3º, 19,0º, 22,2º, 23,2º y 27,5º. Los picos más
característicos son a 10,5º y 15,7º.
Un valor de 2-theta como se
indica significa típicamente ese valor específico \pm 0,2.
La forma ortorrómbica puede también
caracterizarse por sus datos cristalográficos. Se han comparado los
datos cristalográficos de la forma ortorrómbica y monoclínica
obtenidos por difracción de rayos X de un solo cristal entre sí. Se
estableció que la estructura de cristal perteneciente a la forma
monoclínica consiste en el grupo espacial P2_{1}/n y 4 moléculas
en la celda unitaria, mientras que la estructura de cristal
perteneciente a la forma ortorrómbica consiste en el grupo espacial
Pca2_{1} y 8 moléculas en la celda unitaria. Se muestran los
datos en las Tablas 1a y 1b. Una longitud de eje en la Tabla 1a
significa típicamente ese valor específico \pm 0,2 \ring{A}. Un
ángulo de celda en la Tabla 1a significa típicamente ese valor \pm
0,2º. Una posición atómica (x, y, z) en la Tabla 1b significa
típicamente esos valores \pm 0,002.
Se pueden usar los datos cristalográficos de las
Tablas 1A y 1B para calcular los patrones de difracción del polvo
por rayos X (patrones XRPD) de la forma monoclínica y de la forma
ortorrómbica del maleato de asenapina. Estos patrones de XRPD
calculados de la forma monoclínica y de la forma ortorrómbica del
maleato de asenapina pueden ser usados para comparar con patrones
experimentales. Más aún, los datos de la Tabla 1a pueden ser usados
para un ajuste de Pawley para comparar los patrones XRPD
experimentales con los datos cristalográficos de la forma
monoclínica y ortorrómbica del maleato de asenapina. Incluso más,
los datos de la Tabla 1b pueden ser usados para un Refinamiento de
Rietveld para comparar patrones XRPD experimentales con los datos
cristalográficos de la forma monoclínica y ortorrómbica del maleato
de asenapina.
El cristal de la forma ortorrómbica de la
presente invención puede también caracterizarse y, por lo tanto,
distinguirse de la forma monoclínica por sus espectros de Raman.
La Figura 2 representa los espectros de Raman
para la forma monoclínica (espectro superior) y la forma
ortorrómbica (espectro inferior) del maleato de asenapina.
Cada uno de los espectros se caracteriza por
picos de intensidad a ciertos valores específicos de número de onda
(cm^{-1}). La forma monoclínica tiene picos característicos a
3.070 cm^{-1}, 3.020 cm^{-1}, 2.900 cm^{-1}, 2.871 cm^{-1},
2.829 cm^{-1}, 1.253 cm^{-1}, 1.238 cm^{-1}, 849 cm^{-1},
743 cm^{-1} y 711 cm^{-1}, siendo los picos más característicos
a 3.070 cm^{-1}, 3.020 cm^{-1}, 2.871 cm -1, 849 cm^{-1} y 711
cm^{-1}.
Los picos más característicos son a 2.871
cm^{-1} y 849 cm^{-1}.
La forma ortorrómbica se caracteriza por picos a
3.072 cm^{-1}, 3.051 cm^{-1}, 3.029 cm^{-1}, 3.011 cm^{-1},
2.909 cm^{-1}, 2.888 cm^{-1} 1.245 cm^{-1}, 824 cm^{-1}, 747
cm^{-1}, 717 cm^{-1} y 194 cm^{-1}, siendo los picos más
característicos a 3.051 cm^{-1}, 3.029 cm^{-1}, 3.011 cm^{-1},
2.888 cm^{-1}, 824 cm^{-1} y 717 cm^{-1}. Los picos más
característicos son a 2.888 cm^{-1} y 824 cm^{-1}.
Un número de onda como se ha indicado
anteriormente significa típicamente ese valor específico \pm 2
cm^{-1}.
La ventajosa propiedad recién descubierta
proporciona como otro aspecto más de la invención el uso de maleato
de asenapina en la forma ortorrómbica para la preparación de finas
suspensiones de cristales.
Otro aspecto de la invención proporciona
preparaciones farmacéuticas consistentes en la forma cristalina
ortorrómbica del maleato de asenapina en asociación con uno o más
aditivos o excipientes farmacéuticamente aceptables. Además de la
forma cristalina ortorrómbica, puede haber presencia de maleato de
asenapina amorfo.
Dichas preparaciones farmacéuticas adoptan
generalmente la forma de una unidad de dosificación tal como una
tableta, una cápsula o un supositorio, pero se incluyen otras
preparaciones farmacéuticas sólidas o secas. Una preparación
farmacéutica preferida está en forma de una tableta. Una tableta
puede contener determinados excipientes además del principio activo
maleato de asenapina en la forma cristalina ortorrómbica, tales como
diluyentes, ligantes, deslizantes y lubricantes, que sirven para
impartir características satisfactorias de procesado y de
compresión a la tableta, así como desintegrantes y agentes
saborizantes, lo que da características físicas deseables
adicionales a la tableta acabada.
Los métodos para producir dichas unidades de
dosificación son bien conocidos, por ejemplo, según con técnicas
estándar, tales como las descritas en la referencia estándar,
Gennaro y col., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18ª ed., Mack
Publishing Company, 1990, especialmente en la Parte 8:
Pharmaceutical Preparations y Their Manufacture).
Una forma de dosificación de maleato de
asenapina adecuada para el tratamiento de trastornos mentales,
tales como la psicosis, los trastornos bipolares y la esquizofrenia,
puede contener de aproximadamente 0,005 a 500 mg del ingrediente
activo. Una unidad de dosificación preferida puede contener
1-50 mg de maleato de asenapina en la forma
cristalina ortorrómbica.
La Figura 1 muestra los patrones de XRPD de la
forma monoclínica (superior) y de la forma ortorrómbica (inferior)
del (Z)-2-butenodioato de
trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetra-hidro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol
medidos en reflexión.
La Figura 2 muestra los espectros de Raman de la
forma monoclínica (superior) y de la forma ortorrómbica (inferior)
del (Z)-2-butenodioato de
trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetra-hidro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol.
Se ilustra la invención mediante los siguientes
ejemplos no limitativos.
Se obtuvieron los espectros de difracción de
polvo de rayos X (XRPD) en un difractómetro de reflexión
panalítico XPert pro en un montaje Bragg-Brantano,
con radiación Cu-K\alpha, con ajustes a 45 kV y 40
mA, junto con un detector X'celerator. Ranuras usadas: ranura
antidispersión 1º, ranura de divergencia 1/2º, ranuras
"soller" de 0,02 rad. Condiciones de medición: rango de barrido
5 - 40º 2-theta, tamaño de paso 0,0167º
2-theta. Se midieron las muestras en un disco de
muestras giratorio de Si con una velocidad de 15 rpm. En la Figura
1 se representan los espectros XRPD de las formas cristalinas
monoclínica pura y ortorrómbica pura.
Mediciones de estructuras cristalinas
simples. Se fijaron los cristales medidos con perfluoroaceite
inerte a la punta de un capilar de vidrio Lindemann y se
transfirieron a la corriente de nitrógeno fría en un Nonius
KappaCCD sobre ánodo giratorio. Se resolvieron las estructuras por
métodos directos (SHELX86) y se realizaron refinamientos sobre
F^{2} por técnicas de cuadrados mínimos de matriz completa
(SHELXL-97-2); no se aplicaron
criterios de observancia durante el refinamiento. También se tomaron
factores de dispersión de átomos neutros y correcciones de
dispersión anómala de las Tablas Internacionales para
Cristalografía. Se realizaron los cálculos e ilustraciones
geométricas con PLATON. Todos los cálculos fueron realizados en un
PC Xeon Transtec de 3,0 GHz con Debian Linux.
Se registraron los espectros
FT-Raman usando un espectrómetro Bruker RFS
100/S FT-Raman equipado con un láser Adlas DPY 421
Nd:YAG de 1.064 nm con una potencia máxima de 1.550 mW y un detector
Ge enfriado con nitrógeno líquido. Por cada muestra, se recogieron
128 barridos usando un haz enfocado (punto de láser 100 \mum),
una potencia de láser de 150 mW y una resolución de 2 cm^{-1}.
Método LDS. Se preparó un líquido de
dispersión consistente en (0,7 mg/ml) de lecitina (usada como
surfactante) en isooctano saturado con maleato de asenapina. Se
agita la solución durante la noche. A continuación, se filtra la
solución sobre un filtro de 0,22 \mum. Se prepararon las muestras
pesando aproximadamente 30 mg de maleato de asenapina en un tubo de
centrífuga y añadiendo 2 ml del líquido de dispersión. Se realizó
un tratamiento ultrasónico de las muestras durante 2 minutos en un
baño ultrasónico (Transsonic 310). Se analizó a continuación la
distribución de tamaño de partícula de la muestra usando difracción
láser (Malvern Mastersizer S, UK). Se calculó la distribución de
tamaño de partícula usando el algoritmo Fraunhofer.
Método DSC. Se usó Calorimetría de
Barrido Diferencial (DSC) para la determinación del punto de fusión
(temperatura de establecimiento en ºC) del maleato de asenapina. El
equipo DSC contenía una célula de medición basada en el principio
de flujo térmico con un sensor de cerámica y un suministro de horno
que puede ser usado en el rango de temperatura de 0 a 300ºC. La
velocidad de calentamiento estaba al menos en el rango de
1-20ºC/min. El gas de purga era nitrógeno (N_{2})
con un flujo controlado de 50 mL/min. Se peso con exactitud el
fármaco maleato de asenapina (2-5 mg) en una
bandeja de muestras de aluminio. La velocidad del calentamiento
aplicado era de 5ºC/min y el programa de temperatura era lineal de
0-250ºC.
Se disolvió el compuesto base libre (1),
trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz-[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol
(30 kg), en 60 L de etanol y se evaporó a vacío a 65ºC. Se añadió
etanol (90 L) al residuo y se añadieron 1,8 kg de carbón a la
solución a 60ºC. Se continuó agitando durante 30 minutos a 60ºC y se
filtró la solución para liberarla de polvo sobre una ayuda de
filtro. Se lavó la ayuda de filtro con 30 L de etanol a 60ºC. A
60ºC, se añadió una solución de 13,5 kg de ácido maleico en 90 L de
etanol a los filtrados combinados y se continuó agitando durante 30
minutos. Se enfrió la mezcla de reacción a 20ºC y se agitó durante 2
horas. Se enfrió entonces la mezcla de reacción a -10ºC (\pm2ºC),
se agitó durante 2 horas y se filtraron los cristales. Se lavaron
los cristales con 5 L de etanol (-10ºC) y se recogieron. Se usan los
cristales húmedos directamente en la recristalización, que se
describe en los ejemplos 2-8.
Se disolvió maleato de asenapina (10 kg)
preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 en 24 L
de etanol a la temperatura de ebullición. Después de enfriar a 20ºC,
se agitó la solución durante 1 hora y se enfrió a -10ºC (\pm
2ºC). Se continuó agitando durante 2 horas, se recogieron los
cristales y se lavaron dos veces con 3,5 L de etanol frío (-10ºC)
etanol. Se determinó el perfil de impurezas del producto por
análisis GLC. Se secaron los cristales a vacío a 60ºC.
Rendimiento: 10 kg = 100% (m/m) de
(Z)-2-butenodioato de
trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol
(1:1) (maleato de asenapina 2).
DSC: 140,6ºC.
XRPD: cumple con la referencia del polimorfo
monoclínico.
Pureza polimórfica: \sim90% de forma
monoclínica y 10% de forma ortorrómbica.
Tamaño de partícula por LDS: d95 < 199
\mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió maleato de asenapina (260 g)
preparado según el ejemplo 1 en una mezcla de etanol (480 ml) y
agua (50 ml) calentando a 57ºC. Se dejó luego que la solución se
enfriara lentamente y se inició la cristalización. Después de
agitar durante 72 horas, se enfrió la mezcla de reacción a -10ºC y
se agitó durante hora. Se recogieron entonces los cristales por
filtración. Esto dio la forma ortorrómbica del maleato de asenapina
(224 g, 86%).
XRPD: >95% de forma ortorrómbica.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó otro lote según el ejemplo 2.
Rendimiento: 10 kg = 100% (m/m) de maleato de
asenapina.
DSC: 141,0ºC.
XRPD: cumple con la referencia del polimorfo
monoclínico.
Pureza polimórfica: >95% de la forma
monoclínica.
Tamaño de partícula por LDS: d95 < 221
\mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió maleato de asenapina (-30 kg)
preparado según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 en 57 L
de etanol y 6,5 L de agua desmineralizada a 55ºC. Se filtró la
solución para liberarla de polvo y se enfrió el filtrado lentamente
hasta 20 \pm 5ºC. Se sembró el filtrado con 30 g de Org 5222
(forma polimórfica ortorrómbica) y se enfrió durante 48 \pm 6
horas a 20 \pm 5ºC. Se recogieron los cristales y se secaron a
vacío a 60ºC.
Rendimiento: 20.06 kg = 69% (m/m) de maleato de
asenapina.
DSC: 139,1ºC.
XRPD: cumple con la referencia del polimorfo
ortorrómbico >95% puro.
\newpage
El procedimiento era como el descrito en el
ejemplo 5 con 28,9 kg de base libre de asenapina.
Rendimiento: 20.88 kg = 72% (m/m) de maleato de
asenapina (1, forma ortorrómbica).
DSC: 139,2ºC.
XRPD: cumple con la referencia del polimorfo
ortorrómbico >95% puro.
El procedimiento era como el descrito en el
ejemplo 4 con 26,9 kg de base libre de asenapina.
Rendimiento: 22,85 kg = 85% (m/m) de maleato de
asenapina (1, forma ortorrómbica).
DSC: 139,9ºC.
XRPD: cumple con la referencia del polimorfo
ortorrómbico >95% puro.
LDS: tamaño medio de partícula -30 \mum.
Imagen microscópica: partícula hasta 100
\mum.
El procedimiento era como el descrito en el
ejemplo 5 con 28,9 kg de base libre de asenapina.
Rendimiento: 24,2 kg = 84% (m/m) de maleato de
asenapina.
DSC: 139,2ºC.
XRPD: cumple con la referencia del polimorfo
ortorrómbico >95% puro.
Ejemplo
9-15
Se micronizaron los productos puros de los lotes
C1 a C6 como se describe en los ejemplos 2 y 4-8 en
un Molino de Chorro de acero inoxidable Chrispro MC200, usando
nitrógeno como gas vehiculizante y una presión de micronización de
7 bares.
En la Tabla 2 se muestran los resultados.
Se demostró que la micronización de cristales de
maleato de asenapina del polimorfo ortorrómbico tiene lugar
consistentemente con retención de la forma polimórfica. Esto queda
probado por los resultados de la micronización de los lotes
C3-C5, que proporcionó los lotes micronizados M4,
M5, M6 y M7 (ejemplos 12-15). Los lotes micronizados
M4-M7 fueron todos caracterizados como el polimorfo
ortorrómbico con una pequeña partícula, es decir: d95 < 30
\mum, como se muestra en la Tabla 2. Además, la pureza polimórfica
del producto es muy alta (>95% de forma ortorrómbica), ya que no
se pudo detectar substancia del polimorfo monoclínico por XRPD.
Se mezcló maleato de asenapina de la forma
ortorrómbica en una matriz de gelatina/manitol y se dosificó por
peso en bolsas preformadas. Se congeló la matriz dentro de las
bolsas por pase a través de un túnel de congelación. Se secaron
entonces las tabletas congeladas sublimando el hielo en un
liofilizador.
Se dispersaron 2.000 g de gelatina y 1.500 g de
manitol en 45,01 kg de agua purificada, mientras se agitaba y
calentaba en una mezcladora de vacío. Tras la disolución, se filtró
la matriz, se añadieron 1.406 g de forma ortorrómbica de
(Z)-2-butenodioato de
trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol
y se mezcló. Se dispensó la mezcla usando bombas dosificadoras en
bolsas blíster preformadas (250 mg en cada bolsa). Se congelaron
las bolsas llenas por pase a través de un túnel de congelación de
nitrógeno líquido. Se secaron las tabletas congeladas en un
liofilizador usando un ciclo de desecación preprogramado. Cada bolsa
contenía una unidad de dosificación farmacéutica que incluía 7,03
mg de (Z)-2-butenodioato de
trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]-oxepino[4,5-c]pirrol,
10,0 mg de gelatina y 7,5 mg de manitol.
Se disolvió la forma monoclínica del maleato de
asenapina bruto (20 kg) en acetona (87,6 kg) y se calentó a 55ºC.
Se pasó la solución a través de un filtro para eliminar los
materiales no disueltos. Se añadió heptano (25,5 kg) y se devolvió
la temperatura a 55ºC. Se añadieron cristales semilla de la forma
ortorrómbica del maleato de asenapina (aproximadamente 100 g) y se
agitó durante 1 hora. Se añadió heptano (62,8 kg) a continuación a
una velocidad constante a lo largo de 2 horas. Después de agitar la
mezcla a 57ºC durante 2 horas, se llevo la temperatura a 10ºC a lo
largo de 6 horas. Se aisló el maleato de asenapina por filtración y
se lavó con una mezcla 1:1 de acetona y heptano (30 kg) enfriada a
10ºC. Se secó el material a continuación. El rendimiento fue del
90-96%. El análisis de XPRD mostró que se obtenía
>95% de la forma ortorrómbica.
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente))
Claims (13)
1.
(Z)-2-Butenodioato de
trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino-[4,5-c]pirrol
ortorrómbico.
2. El compuesto
(Z)-2-butenodioato de
trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]-oxepino-[4,5-c]pirrol
según la reivindicación 1, caracterizado por estar el
compuesto en una forma cristalina ortorrómbica que contiene un 10%
o menos de otra forma cristalina, un 5% o menos de otra forma
cristalina o ninguna cantidad detectable de otra forma
cristalina.
3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
que se caracteriza por un patrón de difracción del polvo de
rayos X obtenido con radiación CuK\alpha con picos a valores de
2-theta (2\theta) de 10,5º y 15,7º.
4. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
que se caracteriza por un patrón de difracción del polvo de
rayos X obtenido con radiación CuK\alpha con picos a valores de
2-theta (2\theta) de 10,5º, 15,7º, 18,3º, 19º,
22,2º, 23,2º y 27,5º.
5. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
que se caracteriza por un patrón de difracción del polvo de
rayos X obtenido con radiación CuK\alpha con picos a valores de
2-theta (2\theta) de 10,5º, 15,7º, 18,3º, 19,0º,
20,3º, 20,8º, 22,2º, 23,2º, 25,6º y 27,5º.
6. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
que se caracteriza por un patrón espectroscópico Raman con
picos a valores de 2.888 cm^{-1} y 824 cm^{-1}.
7. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
que se caracteriza por un patrón espectroscópico Raman con
picos a valores de 3.051 cm^{-1}, 3.029 cm^{-1}, 3.011
cm^{-1}, 2.888 cm^{-1}, 824 cm^{-1} y 717 cm^{-1}.
8. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
que se caracteriza por un patrón espectroscópico Raman con
picos a valores de 3.072 cm^{-1}, 3.051 cm^{-1}, 3.029
cm^{-1}, 3.011 cm^{-1}, 2.909 cm^{-1}, 2.888 cm^{-1}, 1.245
cm^{-1}, 824 cm^{-1}, 747 cm^{-1}, 717 cm^{-1} y 194
cm^{-1}.
9. Un método de preparación del compuesto según
las reivindicaciones 1-8, caracterizado por
cristalizar el (Z)-2-butenodioato
de
trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol
a partir de una mezcla de etanol/agua.
10. El método de la reivindicación 9,
caracterizado por estar la mezcla de etanol/agua en una
proporción 9:1 en volumen.
11. Una composición farmacéutica consistente en
un excipiente farmacéuticamente aceptable y
(Z)-2-butenodiato de
trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol
en la forma cristalina ortorrómbica.
12. El uso de
(Z)-2-butenodioato de
trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]-oxepino[4,5-c]pirrol
en la forma cristalina ortorrómbica en la preparación de una
formulación farmacéutica para el tratamiento de trastornos mentales
en un mamífero, incluido un humano.
13. El uso de
(Z)-2-butenodioato de
trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]-oxepino[4,5-c]pirrol
según las reivindicaciones 1-8 en la preparación de
una formulación farmacéutica para el tratamiento de la esquizofrenia
o del trastorno bipolar.
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