RS50566B - Novi kvaternizovani kvinuklidin estri - Google Patents

Novi kvaternizovani kvinuklidin estri

Info

Publication number
RS50566B
RS50566B RSP-2008/0334A RSP20080334A RS50566B RS 50566 B RS50566 B RS 50566B RS P20080334 A RSP20080334 A RS P20080334A RS 50566 B RS50566 B RS 50566B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
hydroxy
azoniabicyclo
ylacetoxy
dithien
octane bromide
Prior art date
Application number
RSP-2008/0334A
Other languages
English (en)
Inventor
Maria Dolors Fernandez Forner
Maria Prat Quinones
Maria Antonia Buil Albero
Original Assignee
Laboratorios Almirall S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Almirall S.A. filed Critical Laboratorios Almirall S.A.
Publication of RS50566B publication Critical patent/RS50566B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

NOVI KVATERNIZOVANIKVINUKLIDIN ESTRI
[0001]Ovaj pronalazak se odnosi na nove terapijski prirnenjive kvinuklidinske derivate, na neke procese njihovog dobijanja i na farmaceutske preparate koji ih sadrže.
[0002]Nove strukture u skladu sa pronalaskom su potentni antimuskarinski agensi dugog dejstva.
Tačnije, ova jedinjenja ispoljavaju visok afinitet za muskarinske M3 receptore. Ova podvrsta muskarinskih receptora se nalazi u žlezdama i glatkoj muskulaturi i oni su medijatori ekscitatornih efekta parasimpatičkog sistema na žlezdanu sekreciju i na kontrakciju visceralne glatke muskulature (Chapter 6, Cholinergic Transmission, u HP. Rang et al., Pharmacologv, Churchill Livingstone, New York, 1995).
[0003]Zna se da se zbog toga M3 antagonisti primenjuju u treatiranju bolesti koje karakteriše
povišen tonus parasimpatikusa, sa pojačanom žlezdanom sekrecijom ili pojačanom kontraktilnosti glatke muskulature (R.M. 'Eglen and S.S. Hegde, (1997), Drug News Perspect., 10(8):462-469).
[0004]Primeri ove vrste bolesti su respiratoni poremećaji kao što je hronična opstruktivna bolest
pluća (COPD), bronhitis, bronchijalna hiperreaktivnost, astma, kašalj i rinitis; urološki poremećaji kao što su urinarna inkontincija, polakiurija, neurogena ili nestabilna bešika, cistospazam i hronični cistitis; gastrointestinalni poremećaji kao što su sindrom iritablnih creva, spastični kolitis, divertikulitis i peptične ulceracije; i kardiovaskularni poremećaji kao što je sinusna bradikardija indukovana vagusom (Chapter 7, Muscarinic Receptor Agonists and Antagonists, u Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10the edition, McGravv Hill, New York, 2001).
[0005]Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se koristiti sama ili u kombinaciji sa drugim lekovima
uboičajeno smatranim za efikasne u treatmanu ovih bolesti. Na primer, mogu biti propisani u kombinaciji sa p?-agonistima, steroidima, antialergijskim lekovima, inhibitorima fosfodiesteraze IV i/ili antagonistima leukotriena D4 (LTD4) za simultanu, separatnu ili sekvencijalnu primenu u tretiranju respiratornih bolesti Jedinjenja iz patentnog zahteva su korisna za tretman gore navedenih respiratornih bolesti u kombinaciji sa p^-agonistima, steroidima, antialergijskim lekovima ili inhibitorima fosfodiesteraze IV.
[0006]Jedinjenja sličnih struktura su opisana kao anti-holinergični i/ili spazmolitički agensi u nekoliko patenta.
[0007]Na primer, FR 2012964 opisuje kvinuklidinolne derivate formule
gde R predstavlja H, OH ili alkil grupu sa 1 do 4 atoma ugljenika; R<1>je fenil ili tienil grupa; i R<2>je cikloheksil, ciklopentil ili tienil grupa, ili, kada R predstavlja H, R<1>i R<2>zajedno sa sa ugljenikovim atomam za koji su vezani, čine tricikličnu grupu formule;
gde X predstavlja -O-, -S- ili -CHr,
ili adiranu kiselinu ili njienu kvaternernu amonijum so.
[0008]U United States Patent US 4,465,834 opisana je klasa antiholinergčnih lekova sledeće
formule, u kojoj R<1>predstavlja karbocikličnu ili račvastu alifatičnu grupu od 3 do 8 atoma ugljenika (kao što su fenil, cikloheksil, ciklopentil, ciklopropil, ciklopentil, i izopropil), R<2>je račvasta ili linearna alifatična grupa koja sadrži 3 do 10 atoma ugljenika sa 1 ili 2 olefinske ili acetilenske veze, ili je feniletinil, stiril, ili etinil grupa, i R<3>je alkil ili ciklična grupa od 4 do 12 atoma ugljenika koja sadrži tercijarni amino nitrogen. Jedinjenja ovog pronalaska su takođe patentirani ili kao slobodne baze ili u obliku njihovih kiselinsko-adicionih ili kvaternernih amonijum soli.[0009]U United States Patent 4,843,074 opisani su produkti formule
Gde je X = H, halogen, niži alkil, niži alkoksi, hidroksi i R = morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, 1,4-dioksa-8-azaspiro(4,5]dekanil, 4-(2,6-dimetilmorfolinil), 4-ketopiperidinil, 4-hidroksipiperidinil, 4-supstituisani pip-erazinil. Pronalazak obuhvata i kvatemame soli nižeg alkil halida i farmaceutski prihvatljive kiselinsko adicione soli.
[0010]US Patent 4,644,003 opisuje estre 3-kvinuklidinola i alfa disupstituisanih glikolnih kiselina
i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli,
gde R predstavlja fenil, nesupstituisan ili supstituisan sa do tri supstituenta uključujući alkoksi, halogen, nitro, amino, alkilamino, dialkilamino, acilamino, i trifluorometil; i gde R<1>predstavlja hidrogen, alkil, cikloalkil, alkenil, cikloalke-nil, alkinil, alkiloksialkil, cikloalkiloksialkil, haloalkil ili haloalkenil.
[0011]U WO 92/04346 opisana su jedinjena formule
I njihove farmaceutski prihvatljive soli. gde je X fenil (koji može biti supstituisan) ili tienil grupa i "Het" pretstavlja ili (a) petočlanu heterocikličnu grupu koja sadrži azot, ili (b) oksadiazolil ili tiadiazolil grupu, ili (c) Šestočlanu nitrogen heterocikličnu grupu koja sadrži azot, i m je 1 ili 2. (Za detaljniji opis, vidi gore pomenutu publikaciju)
[0012]Azoniabiciklična jedinjenja opšte strukture vezane za jedinjenja pronalaska su uključena u WO 01/04118 and WO 02/053564.
[0013]WO 2004/096800 se odnosi na estre kvatemernih 3-kvinuklidinola formule
gde kvaternizirajucu grupu (R<4>) predstavlja d-8 alkil grupu supstituisanu, između ostalih, sa -OR11, -OCO-R" ili -COO-R<14>gde je R<11>vodonik, Ci? alkil, C^-alkil-Ci^-alkoksi ili Ci-e-alkil-0-C3-iSkarbociklična grupa, R13 je Ci-s-alkil ili C3-i5-karborikli;na grupa i R<14>je vodonik, C3-i5-karbocikli;na grupa, Ci4-alkenil, ili Ci B-alkil grupa koja može biti supstitusana sa Cs-is-karbocikličnom grupom i obuhvata naročito, između ostalih, jedinjenja: 1-Aliloksikarbonilmetil-3-(2-hidrokski-2,2-di-tio-fen-2-il-acetoksi)-1 -azonia-biciklo-[2.2.2]oktan i 1 -karboksimetil-3-(2-hidroksi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoksi)-1 - azonia-biciklo-[2.2.2]oktan.
[0014]Predočeni pronalazak obezbeđuje nove kviinuklidin estarske derivate sa izraženom aktivnosti antagonista muskarinskih M3 receptora koji imaju hemijsku strukturu određenu formulom
(I):
B predstavlja atom vodonika ili grupu odabranu među -R\ -OR<1>, hidroksi, -0(CO)R<1>, cijano i može biti supstituisani ne-aromatični heterocikl koji sadrži jedan ili više heteroatoma, gde je R<1>odabran iz grupe koju čine atomi vodonika, Ci.8alkil koja može biti supstituisana, Cj^alkenil i C3- CBcikloalkil koja može biti supstituisana n je ceo broj od 0 do 4;
A predstavlja grupu odabranu među -CH2-, -CH=CR<3->, -CR<3>=CH-, -CR<3>R<4>-, -O-, -CO-, -0-(CH2)2-0-gde svakiR<3>i
R<4>nezavisno predstavljaju atom vodonika ili C-.-balkil grupu;
m je ceo broj od 0 do 8;
p je ceo broj od 1 do 2
i supstitucija u azoniabicikličnom prstenu može biti na poziciji 2, 3 ili 4 uključujući sve moguće konfiguracije asimetričnih centara;
D je grupa odabrana između:
gde R<6>predstavlja grupu odabranu između fenil. 2-tienil, 3-tienil, 2-furanil, 3-furanil grupama koje mogu biti supstituisane sa jednim ili više supstituenata Ra;
R<6>predstavlja grupu odabranu između 2-tienil, 3-tienil, 2-furanil, 3-furanil, C3-C8cikloalkil, C3-Ca cikloalkenil, Ci-Cfialkil, C:.-C8 alkenil, C2-C8 alkinil, benzil i feniletil grupe koje mogu biti supstituisane sa jednim ili više supstituenata Rt,;
R<7>predstavlja atom vodonika ili grupu odabranu između hidroksilne, hidroksimetil i metil,
Q predstavlja jednogubu vezu ili grupu odabranu između -CH2-, -CH?CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2-, i -CH=CH-,
Rai RBnezavisno predstavlja grupu odabranu između atoma halogena, C,-C8alkil koja može biti supstituisana, d-C8 alkoksi koja može biti supstituisana, hvdroksi, trifluorometil, nitro, cijano,
-COOR<8>, -NR<8>R<y>gde R<8>i R<9>nezavisno predstavljaju atom vodonika ili d-Cealkil grupu,
y je ceo broj od 0 do 3
X'predstavlja farmaceutski prihvatljiv anjon mono ili polivalentne kiseline;
samo ako grupa B-(CH?)n-A-(CH2),T.- nije linearna d-4 alkil grupa i dalje samo ako jedinjenje nije jedno od: 1-Aliloksikarbonilmetil-3-(2-hidroksi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoksi)-1-azonia-biciklo-[2.2.2]oktan;
i 1-karboksimetil-3-(2-hidroksi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoksi)-1-azonia-biciklo-[2.2.2joktan.
[0015]Drugi aspekti predočenog pronalaska su: a) proces dobijanja jedinjenja formule (I), b) farmaceutski preparati koji sadrže efektivne količine navedenih jedinjenja, i c) primena navedenih jedinjenja u proizvodnji medikamenta za treatiranje respiratornih, urinamih i/ili gastrointestinalnih bolesti.
[0016]Kako je ovde upotrebljen termin niži alkil obuhvata linearne ili račvaste radikale koji imaju 1 do 8, poželjno 1 do 6 i poželjnije 1 do 4 atoma ugljenika koji mogu biti supstituisani.
[0017]Primeri uključuju metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, sekundarni-butil i terc-butil, n-pentil, 1-metilbutil, 2- metilbutil, izopentil, 1-etilpropil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropyl, n-heksil or 1-ethylbutil, 2-ethylbutil, 1,1-dimetilbutil, 1.2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, trifluorometil i izo-heksil radikale.
[0018]Kao što je ovde upotrebljen, termin niži alkenil obuhvata linearne ili račvaste, mono ili polinezasićene radikale sa 2 do 8, poželjno 2 do 6 I poželjnije 2 do 4 atoma ugljenika koji mogu biti supstituisani. Naročito je poželjno da alkenil radikali budu mono ili dinezasićeni.
[0019]Primeri obuhvataju vinil, alil, 1-propeml, izopropenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil i 4-pentenil radikale.
[0020]Kao što je ovde upotrebljen, termin niži alkinil obuhvata linearne ili račvaste, mono ili polinezasićene radikale sa 2 do 8, poželjno 2 do 6 i poželjnije 2 do 4 atoma ugljenika koji mogu biti supstituisani. Naročito, poželjno je da alkinil radikali budu mono ili dinezasićeni.
[0021]Primeri obuhvataju 1-propinil, 2-propinil, 1 -butini), 2-butinil i 3-butinil radikale.
[0022]Kao što je ovde upotrebljen, termin niži alkoksi obuhvata linearne ili račvaste radikale koji saddrže kiseonik, a svaki ima alkil delove sa 1 do 8 atoma ugljenika, poželjno 1 do 6 i poželjnije 1 do 4 atoma ugljenika, koji mogu biti supstituisani.
[0023]Prednost imaju alkoksi radikali koji uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi, sek-butoksi, t-butoksi, trifluorometoksi, difluorometoksi, hidroksimetoksi, 2-hidroksietoksi ili 2-hidroksipropoksi.
[0024]Kao što je ovde upotrebljen, termin cikloalkil obuhvata zasićene karbociklične radikale i, osim ako nije drugačije određeno, cikloalkil radikal tipično ima od 3 do 7 atoma ugljenika.
[0025]Cikloalkil radikal je tipično nezasićen ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji mogu biti isti Ili različiti. Kada cikloalkil radikal nosi 2 ili više supstituenta, supstituenti mogu biti isti ili različiti.
[0026]Primeri obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptvl. Prednost ima ciklopropil, ciklopentil ili cikloheksil.
[0027]Kao što je ovde upotrebljen, termin cikloalkenil obuhvata delimično nezasićene karbociklične radikale i, osim ako nije drugačije određeno, cikloalkenil radikal tipično saddrži od 3dto 7 atoma ugljenika.
[0028]Cikloalkenil radikal je tipčno nezasićen ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji mogu biti isti ili različiti. Kada cikloalkenil radikal nosi 2 ili više supstituenta, supstituenti mogu biti isti ili različiti.
[0029]Primeri uključuju ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil i cikloheptenil. Prednost imaju ciklopentenil ili cikloheksenil.
[0030]Kao što je ovde upotrebljen. termin heterociklični radikal tipčno obuhvata ne-aromatični, zasićen ili nezasićen C:!-C-o karbociklični prsten, kao što je 5, 6 ili 7-očiani radikal, u kom su jedan ili više, na primer 1, 2, 3 ili 4 atoma ugljenika, poželjno 1 ili 2 atoma ugljenika zamenjeni heteroatomom odabranim između N, O i S izuzimajući benzo[1,3]dioksolil grupu. Zasićeni heterociklični radikali imaju prednost. Heterociklični radikai može biti pojedinačni prsten ili kondenzat dva ili više prstena gde poslednji prsten sadrži heteroatom. Kada heterociklični radikal nosi 2 ili više supstituenta, supstituenti mogu biti isti ili različiti
[0031]Heterociklični radikal je tipčno nezasićen ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji mogu biti isti ili različiti.Supstituenti su poželjno odabrani između atoma halogena, poželjno atoma fluora, hidroksi grupe, okso grupe, alkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika i alkoksi grupk koje imaju 1 do 4 atoma ugljenika. Kada heterociklični radikal nosi 2 ili više supstituenta, supstituenti mogu biti isti ili različiti.
[0032]Primeri ne-aromatičnih heterocikličnih radikala obuhvataju piperidil, pirolidini, pirolinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, pirazolinil, pirazolidinil, kvinuklidinil, imidazolidinil, oksiranil i azaridinil.
[0033]Kao što je ovde upotrebljen, termin atom halogena obuhvata hlor, fluor, brom ili atom joda, a tipčno atom fluora, hlora ili broma, najpoželjnije hlor ili fluor.
[0034]Kao što je ovde upotrebljeno kada se za grupu ili radikal kaže da može biti supstituisan misli se da neki njegovi vodonlci mogu biti zamenjeni sa do 3 supstituenta odabrana iz grupe koja podrazumeva atome halogena, hidroksilne grupe, alkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika i alkoksi grupe koje imaju od 1do 4 atoma ugljenika. Kada grupa nosi više od jednog supstituenta poželjno je da supstituenti budu vezani za različite atome u grupi.
[0035]Kao što je ovde upotrebljen termin mono ili polivalentna kiselina podrazumeva farmaceutiski prihvatljive kiseline uključujući kako neorganske kiseline, na primer hlorovodoničnu, sumpornu, fosfornu, difosfomu. hidrobromnu, hvdrojodnu i azotnu kiselinu tako i organske kiseline, na primer limunsku, fumarnu, maleinsku. malinsku, mandeličnu, askorbinsku, oksalnu, sukcinsku, vinsku, benzojevu, mravlju, sirćetnu. trifluorsirćetnu, metanesulfonsku, etanesulfonsku, benzenesulfonsku ili p-toluenesu!fonsku kiselinu.
[0036] Kada jedinjenja predočenog pronalaska sadrže jedan ili više hiralnih centara sve konfiguracije hiralnog centra su obuhvaćene i u određenim enantiomerima ili dijastereomerima nastalih iz multiplih konfiguracija koje su u sklopu predočenog pronalaska. Ne-ograničavajući primeri hiralnih centara koji se mogu nalaziti u jedinjenjima predočenog pronalaska su kvaternerni atom azota azoniabicikličnog prstena, ugljenikov atom azoniabicikličnog prstena za koji je vezana grupa D-COO- i ugljenikov atom preko kog je grupa D vezana za estarsku grupu
[0037] Poželjno oličenje predočenog pronalaska poželjno predstavljaju jedinjenja formule (I) kod kojih B predstavlja atom vodonika ili grupu odabranu između -R\ -OR', hidroksi, -0(CO)R\ cijano i ne-aromatični heterocikl koji može biti supstituisan a sadrži jedan ili više heteroatoma, gde je R<1>izabran iz grupe koju čine atomi vodonika, C3-«alki koji može biti supstituisan, C2-e alkenil koji može biti supstituisan i C3- C8cikloalkil koji može biti supstituisan n je ceo broj od 0 do 4;
A predstavlja grupu odabranu od -CH2-, -CH=CR<3->, -CR<3>=CH-, -CR<3>R<4->. -O-, -CO-, -0-(CH2)2-0- gde svaki R3 i
R<4>nezavisno predstavlja atom vodonika ili a Ca-8alkil grupu;
m je ceo broj od 0 do 8;
p je ceo broj od 1 do 2
i supstitucija u azoniabicikličnom prstenu može biti na poziciji 2, 3 ili 4 uključujući sve moguće konfiguracije asimetričnih centara;
D je grupa odabrana od:
gde R<6>predstavlja grupu odabranu između fenil, 2-tienil, 3-tienil, 2-furanil, 3-furanil grupe koje mogu biti supstituisane sa jednim ili više supstitutenata Ra;
R<6>predstavlja grupu odabranu između 2-tienil, 3-tienil, 2-furanil, 3-furanil, C3-C8cikloalkil, C3-C8cikloalkenil, Ci.Csalkil, C2-C6 alkenil, C2-C8alkinil, benziil i feniletil grupa koja mo\e biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata Rb;
R<7>predstavlja atom vodonika ili grupu odabranu između hidroksilne, hidroksimetil i metil;
Q predstavlja jednogubu vezu ili grupu odabranu između -CH2-, -CH2CH2-, -0-, -0-CH2- -S- -S-CH2-i -CH=CH-;
Rai Rbnezavisno predstavljaju grupu odabranu između atoma halogena, Ci-C8alkil koja može biti supstituisana, d-Ca alkoksi koja može biti supstituisana, hidroksi, trifluorometil, nitro, cijano,
-COOR<8>, -NR<8>R<9>gde R8 i R<9>nezavisno predstavljaju atom vodonika ili Ci-C3alkil grupu.
y je ceo broj od 0 do 3
X" predstavlja farmaceutski prihvatljiv anjon mono ili polivalentne kiseline;
Pod uslovom da grupa B-(CH2)n-A-(CH2)m- nije linearna Ci., alkil grupa niti C-.8alkil grupa supstituisana sa -OR", -OCO-R<13>ili -COO-R<14>gde je R11 vodonik, d-8-alkil, Ci.8alkil-d-8-alkoksi ili d.s-alkil-0-C3_i5karbociklična grupa, R<13>je d.s-alkil ili C3.)S-karbociklična grupa i R14 je vodonik, C3.i5-karbociklična grupa, C^s-alkenil, ili Ci.8-alkil grupa koja može biti supstituisana sa C3.is-karbocikličnom grupom
[0038]U jednom aspektu predočenog pronalaska prednost imaju ona jedinjenja formule (I) gde A predstavlja grupu odabranu između -CH,--, -CH=CR<3->, -CR<3>=CH-, -CR<3>R<4->, -O-, -0-(CH2)2-0- gde R3 iR4 svaki nezavisno predstavljaju atom vodonika ili Ci-8alkil grupu;
[0039]U drugom aspektu predočenog pronalaska takođe imaju prednost ona jedinjenja formule (I) gde je B odabrano iz grupe koja se sastoji od atoma vodonika, hidroksi grupa, (VCsalkil koja može biti supstituisana, C2-C8alkenil koja može biti supstituisana, C3-Cacikloalkil grupe koje mogu biti supstituisane i ne-aromatične heterociklične grupe supstituisane najmanje sa hidroksi grupom.
[0040]U još jednom aspektu predočenog pronalaska azoniabiciklo grupa je takođe supstituisana na atomu azota sa grupom odabranom između alil, 4-metilpent-3-enil, izopropil, ciklopropilmetil, izobutil, heptil, cikloheksilmetil. 3-cikloheksilpropil, 3,7-dimetilokta-(E)-2,6-dienil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, 4-hidroksibutil, 5-hidroksipentil, 6-hidroksiheksil, 2-etoksietil, 2-(2-hidroksietoksi)etil, 2-(2-metoksietoksi)etil, oksiranilmetil, 2-[1,3]dioksolan-2-iletil, 2-[2-(2-hidroksietoksi)-etoksi]etil, 3-[1,3]dioksolan-2-ilpropil, 2-etoksikarboniletil, 3-etoksikarbonilpropil, 4-etoksikarbonilbutil, 4-acetoksibutil, 2-cijanoetil, 3-cijanopropil, 4-cijanobutii, 6-cijanoheksil, 4,4,4-trifluorobutil, 3-(4-hidroksipiperidin1-il)propil i 4-(4-hidroksipiperidin1-il)butil. Veću prednost ima azoniabiciklo grupa supstituisana na atomu azota grupom odabranom između alil, 4-metilpent-3-enil, izopropil, ciklopropilmetil, izobutil, heptil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, 4-hidroksibutil, 5-hidroksipentil, 6-hidroksiheksil, 2-(2-metoksietoksi)etil, 2-(2-hidroksietoksi)etil, 4-etoksikarbonilbutil, 4-acetoksibutil, 3-cijanopropil i 4-cijanobutil. Naročito je poželjno da azoniabiciklo grupa bude supstituisana na atomu azota sa grupom odabranom između alil, 4-metilpent-3-enil i n-heptil, još poželjnije sa grupom odabranom između alil i n-heptil i najpoželjnije sa alil grupom.
[0041]Naredni aspekt pronalaska obuhvata p kada je 2 takođe.
[0042]U još jednom aspektu predočenog pronalaska supstitucija u azoniabicikličnom prstenu je na poziciji 3 i obuhvata sve moguće konfiguracije asimetričnog ugljenika. Prednost ima konfiguracija ugljenika 3 u azoniabicikličnom prstenu koja je R konfiguracija.
[0043]Prema sledećem aspektu predočenog pronalaska R<5>predstavlja jednu nesupstituisanu fenil, 2- tienil, 3-tienil, 2-furil ili 3-furill grupu.
[0044]Prema sledećem aspektu predočenog pronalaska R<8>predstavlja jednu 2-tienil, 3-tienikl, 2-furikl 3- furil ili ciklopentil grupu.
[0045]Prema još jednom aspektu predočenog pronalaska grupa formule -0-CO-C(R<5>)(R<6>)(R<7>) predstavlja grupu odabranu između 2,2-ditien-2-ilacetoksi, 2,2-ditien-2-ilpropioniloksi, 2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi, 2-hidroksi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoksi, 2-fur-2-il-2-hidroksi-2-fenilacetoksi, 2-fur-2-il-2-hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi, (2<*>)-2-hidroksi-2,3-difenilpropioniloksi, 2-hidroksi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloksi, (2S)-2-ciklopentil-2-hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi i (2R)-2-ciklopentil-2-hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi. Poželjno je da grupa -0-CO-C(R<5>)(R<6>)(R<7>) predstavlja grupu odabranu između 2-Ciklopentil-2-hidroksi-2-tien-2-i!acetoksi; 2,2-ditien-2-ilacetoksi, 2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi, 2,2-ditien-2-ilpropioniloksi; 2-hidroksi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoksi, 2-fur-2-il-2-hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi i 2-fur-2-il-2-hidroksi-2-fenilacetoksi. Još poželjnije je da grupa -0-CO-C(R<6>)(R<6>)(R<7>) predstavlja grupu odabranu između 2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi i (2S)-2-ciklopentil-2-hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi i najpoželjnije 2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi grupu.
[0046]Prema još jednom aspektu predočenog pronalaska grupa formule D-COO- predstavlja jednu grupu odabranu između 9-metil-9H-fluor-9-karboniloksi, 9-hidroksi-9H-fluor-9-karboniloksi, 9H-ksanten-9-karboniloksi, 9-metii-9H~ksanten-9-karboniloksi, 9-hidroksi-9H-ksanten-9-karboniloksi, 9,10-dihidroantracen-9-karboniloksi i 10,11 -dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-karboniloksi. Poželjnije grupa formule D-COO- predstavlja grupu odabranu između 9-metil-9H-fluor-9-karboniloksi, 9-hidroksi-9H-fluor-9-karboniloksi, 9H-ksanten-9-karboniloksi, 9-meti!-9H-ksanten-9-karboniloksi i 9-hidroksi-9H-ksanten-9-karboniloksi i najpoželjnije odabranu između 9-metil-9H-ksanten-9-karboniloksi i-hidroksi-9H-ksthen-9-karboniloksi.
[0047]Prema drugom aspektu predočenog pronalaska ugljenikov atom supstituisan sa R<5>, R<6>i R7 ima R konfiguraciju
[0048]Prema drugom aspektu predočenog pronalaska ugljenikov atom supstituisan sa R<5>, R<5>i R<7>ima S konfiguraciju.
[0049]Sledeća jedinjenja treba da illustruju ali ne i da ograniče okvir predočenog pronalaska: (3R)-1-Alil-3-(2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-3-(2,2-Ditien-2-ilacetoksi)-1-(4-metilpent-3-enil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1-Aiil-3-(2,2-ditien-2-ilpropioniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1-(4-Metilpent-3-enil)-3-(2,2-ditien-2-ilpropioniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-3-(2-Hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-izopropil-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan trifluoroacetat (3R)-1-Ciklopropilmetil-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan trifluoroacetat (3R)-3-(2-Hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-izobutil-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan trifluoroacetat (3R)-1-Heptil-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1-Cikloheksilmetil-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azonabiciklo[2.2.2]oktan trifluoroacetat
(3R)-1-(3-Cikloheksilpropil)-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan trifluoroacetat
(3R)-1-Alil-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-3-(2-Hidroksi-2.2-ditien-2-ilacetoksi)-1-(4-metilpent-3-enil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
(3R)-1-(3,7-Dimetilokta-(E)-2,6-dienil)-3-(2-hidroksi-2l2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktantrifluoroacetat
(3R)-3-(2-Hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-(2-hidroksietil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan trifluoroacetat
(3R)-3-(2-Hidroksi-2, 2-ditien-2-iiacetoksi)-1-(3-hidroksipropil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan trifluoroacetat
(3R)-1-(4-Hidroksibutil)-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan trifluoroacetat
(3R)-1-(2-Etoksietil)-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-3-(2-Hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-[2-(2-hidroksietoksi)etil]-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan hlorid
(3R)-3-(2-Hidroksi-2.2-ditien-2-ilacetoksi)-1-[2-(2-metoksietoksi)etil]-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
(3R)-3-(2-Hidroksi-2,2-ditien-2-il-acetoksi)-1-oksiranilmetil-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1~(2-[1,3]Dioksolan-2-iletil)-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan trifluoroacetat
(3R)-3-(2-Hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-{2-[2-(2-hidroksietoksi)-etoksi]etil}-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan trifluoroacetat
(3R)-1-(3-[1,3]Dioksolan-2-ilpropil)-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan trifluoroacetat
(3R)-1-(3-Etoksikarbonilpropil)-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan trifluoroacetat
(3R)-1-(4-Etoksikarbonilbutil)-3-(2-hidroksi-2.2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan trifluoroacetat
(3R)-1-(4-Acetoksibutil)-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan trifluoroacetat
(3R)-1-(3-Cijanopropil)-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan trifluoroacetat
(3R)-1-(4-Cijanobutil)-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan trifluoroacetat
(3R)-1-(6-Cijanoheksil)-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan trifluoroacetat
(3R)-3-(2-Hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan trifluoroacetat
(3R)-1-Alil-3-(2-hidroksi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1 -Alil-3-(2-fur-2-il-2-hidroksi-2-fenilacetoksi)-1 -azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1-Alil-3-(2-fur-2-il-2-hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1-Alil-3-(9-metil-9H-fluor-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklot2.2.2]oktan bromid (3R)-1-Alil-3-(9-hidroksi-9H-fluor-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-3-(9-Hidroksi-9H-fluor-9-karboniloksi)-1-(4-metilpent-3-enil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
(3R)-1-Heptil-3-(9-hidroksi-9H-fluor-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-3-(9-Hidroksi-9H-fluor-9-karboniloksi)-1-oksiranilmetil-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-3-(9-Hidroksi-9H-fluor-9-karboniloksi)-1-[2-(2-metoksietoksi)etil]-1-azoniabiciklo [2.2.2]oktan bromid
(3R)-1-(2-[1,3]Dioksolan-2-iletil)-3-(9-hidroksi-9H-fluor-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
(3R)-1-Alil-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1-(4-Metilpent-3-enil)-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1-Alil-3-{9-metil-9H-ksanten-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1-Alil-3-(9-hidroksi-9H-ksanten-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1-(3-Hidroksipropil)-3-(9-hidroksi-9H-ksanten-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
(3R)-1-Alil-3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-karboniloksi)-1-azoniabiciklo [2.2.2]oktan bromid
(3R)-1 -(4-Metilpent-3-enil)-3-( 10,11 -dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-karboniloksi)-1 - azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
(3R)-1-Alil-3-[(2*)-2-hidroksi-2,3-difenilpropioniloksi]-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-3-[(2<*>)-2-Hidroksi-2,3-difenillpropioniloksi)]-1-(4-metilpent-3-enil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1-Alil-3-(2-Hidroksi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1-(4-Metilpent-3-enil)-3-(2-Hidroksi-2-tien-2-ilpent-4-enoiioksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1 -Alil-3-[(2S)-2-ciklopentil-2-Hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi]-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1-(4-Metilpent-3-enil)-3-[(2S)-2-ciklopentil-2-Hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1-Alil-3-[(2R)-2-ciklopentil-2-Hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
(3R)-3-[(2S)-2-Ciklopentil-2-Hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi]-1-(2-Hidroksietil)-1-
azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
(3R)-3-[(2S)-2-Ciklopentil-2-hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi]-1-(3-Hidroksipropil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
(3R)-3-[(2S)-2-Ciklopentil-2-Hidroksi-2-th ien-2-ilacetoksi]-1-(4-Hidroksibutil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
(3R)-3-[(2S)-2-Ciklopentil-2-Hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi]-1-[2-(2-Hidroksiethoksi)etil]-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
(3R)-3-[(2S)-2-Ciklopentil-2-Hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi]-1-(6-Hidroksiheksil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
(3R)-3-[(2S)-2-Ciklopentil-2-Hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi]-1-(5-Hidroksipentil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
(3R)-3-[(2S)-2<;iklopentil-2-Hidroksi-2-tien-2-ilacetoksiJ-1-[3-(4-Hidroksipiperidin-1-il)propil]-1-azoniabiciklo [2.2.2]oktan bromid
(3R)-3-[(2S)-2-Ciklopentil-2-Hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi]-1-[4-(4-Hidroksipiperidin-1-il)butill-1-azoniabiciklo [2.2.2]oktan bromid
(3R)-3-(9,10-Dihidroantracen-9-karboniloksi)-1-(2-Hidroksietil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
(3R)-1-(2-Hidroksietil)-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1-(2-Hidroksietil)-3-(9-Hidroksi-9H-ksanten-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
(3R)-1-(2-Hidroksietil)-3-(9-Hidroksi-9H-fluor-9-karboniloksi)-1-azoniabicik[o[2.2.2]oktan bromid
(3R)-1-(2-Hidroksietil)-3-(9-metil-9H-fluor-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
(<*>Konfiguracija nije naznačena)
[0050]Od naročitog interesa su jedinjenja: 1-Heptil-(3R)-3-(2-Hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid 1 -Alil-(3R)-3-(9-metil-9H-ksanten-9-karboniloksi)-1 -azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
1 -Alil-(3R)-3-(9-Hidroksi-9H-ksanten-9-karboniloksi)-1 -azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
[0051]Sa drugog aspekta predočeni pronalazak takođe obezbeđuje procese za dobijanje jedinjenja formule (I).
[0052]Nove kvaternemi amonijum derivati opšte formule (I), mogu se dobiti, kako je ilustrovano sledećom šemom, reakcijom alkilirajućeg agensa formule (II) sa jedinjenjima opšte formule (III) primenom dve moguće metode (a) ili (b), detaljno opisane u eksperimentalnom poglavlj. Metoda (b) uključuje primenu čvrste faze u tehnikama ekstrakcije koje omogućavaju paralelno dobijanje nekoliko jedinjenja.
[0053] U formuli (II), W predstavlja bilo koju prikladnu odlazeću grupu, poželjno grupu X" kao Sto je
gore definisano za jedinjenja opšte formule (I). Kada je W odlazeća grupa umesto X-, kvaternarna
amonijum so formule (I) se dobija iz proizvoda metode (a) ili (b) reakcijom izmene u skladu sa
standardnim metodama da bi se zamenio anjon W sa poželjnim anjonom X".
[0054] Ona jedinjenja opšte formule (II) koja nisu komercijalno dostupna mogu se dobiti u skladu sa
standardnim metodama. Na primer, neki primeri jedinjenja formule (II) gde je A=-O-, -S-, -NR<3->,
mogu se dobiti reakcijom odgovarajućeg alkohola, tiol ili aminskog derivata, ili njegove natrijumove
ili kalijumove soli, sa alkilirajućim agensom opšte formule Y-(CH2)m-W, gde je W kao što je gore
definisano; najpoželjniji W je atom halogena i Y je atom halogena ili sulfonatni estar. U drugim
primerima, jedinjenja opšte formule (II) ogu biti sintetisana iz odgovarajućih alkoholnih derivata opšte
formule (IV) metodama poznatim upućenima u ovu oblast.
[0055] Jedinjenja formule (I)i(III) mogu imati jedaniliviše asimetričnih ugljenika. Svi mogući
stereoizomeri, pojedinačni izomeriismese izomera su takođe uključene u oblast predočenog
pronalaska. Diastereomeri jedinjenja mogu se razdvojiti uobičajenim metodama, na primer
hromatograijomilikristalizacijom.
[0056] Jedinjenja formule (III) mogu se dobiti satrirazličite metode, (c), (d),i(e) kao što je opisano u sledećojšemi idetaljnoueksperimentalnom poglavlju.
[0057]U jedinjenjima formule (VI) opisanim u metodi (c), R<10>je niža alkil grupa.
[0058]Siedeća jedinjenja Formule (V) su opisana u literaturi: 4-hidroksi-1-azabiciklo[2.2.1]heptan, opisan u WO 93/15080
4-hidroksi-1-azabiciklo[2.2.2]oktan, opisan u Grob, C.A. et.al. Helv.Chim.Acta (1958), 41, 1184-1190
(3R)-3-hidroksi-1-azabiciklo[2.2.2]oktan ili (3S)-3-hidroksi-1-azabiciklo[2.2.2]oktan opisan u Ringdahl, R. Acta Pharm Suec. (1979), 16, 281-283 i komercijalno dostupni od CU Chemie Uetikon GmbH.
[0059]Neka jedinjenja opšte formule (III) gde je D grupa formule i), R<5>i R<8>su kao što je gore nvedeno i R' je hidroksi grupa, mogu se takođe dobiti iz glioksalatnih estara opšte formule (VII) reakcijom sa odgovarajućim organometalnim derivatom kao što je opisano u slede ćoj šemi i detaljno opisano u eksperimentalnom poglavlju (metoda (f)).
[0060]Jedinjenja formule (VII) mogu se dobiti iz odgovarajućih glioksilnih kiselina sledstveno standardnim metodama (c), (d) i (e) ili kako je opisano u WO 01/04118 IWO 92/04346.
[0061]Kao što je opisano u sledećoj šemi, jedinjenja formule (III) gde R<7>predstavlja -CH2OH grupu, može se takođe dobiti iz odgovarajućeg jedinjenja formule (III), gde je R<7>atom H, reakcijom sa formaldehidom u baznoj sredini (vidi metodu (g), WO 93/06098 i VVO02/053564).
[0062]Strukture dobijenih jedinjenja su potvrđene sa<1>H-NMR i MS. NMR su snimljeni korišćenjemVarian 300 MHz instrumenta i hemijski šiftovi su izraženi kao millioniti delovi (5) u odnosu na internu referencu tetrametil silan. Njihova čistoćaje određena sa HPLC, primenom hromatografije sa reversnom fazom na VVaters instrumentu. Molekularni joni su dobijeni elektrosprej jonizaeijonom masenom spektrometrijom na Hewlett Packard instrumentu.
[0063]Optičke rotacije su izmerene korišćenjem PERKIN-ELMER 241 MC polarimetra.
[0064]Sledeći primeri namenjeni nsu illustrovanju ali ne i ograničavanju eksperimentalnih procedura koje su ranije opisane.
Metod ( a)
Primer 37
(3R)-1-Heptil-3-(9-hidroksi-9H-fluor-9-karboniloksi)-1-azoniabiclklo[2.2.2]oktan bromid
[0065]250 mg (0.75 mmol) (3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il estra 9-Hidroksi-9H-fluor-9-karboksilne kiseline (Intermedijer 1-3) je rastvoreno u 4 ml acetonitrila i 6 ml CHCI3. Ovom rastvoru je dodato 0.59 ml (0.67g, 3.75 mmol)1-bromheptana. Posle mešanja tokom 72 h na sobnoj temperaturi u atmosferi N?, rastvarači su upareni. Etar je dodat i smesa je mešana. Čvrsta supstanca koja se pojavila je isprana nekoliko puta etrom i filtrirana. Prinos je bio 330 mg (85.5%) naslovljenog jedinjenja.
m.p.: 214.9-216.6°C
MS [M-Br]<*>: 434
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 0.88 (t, 3 H), 1.12-1.70 (m, 12 H). 1.70-1.93 (m. 2 H), 2.04 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.96-3.18 (m, 3 H), 3.18-3.48 (m, 3 H), 3.77 (m, 1 H), 5.01 (m, 1 H), 6.84 (s, 1 H, OH), 7.34 (m, 2 H), 7.45 (m, 2 H), 7.61 (m, 2 H), 7.84 (d. 2 H).
Primer39
(3R)-3-(9-Hidroksi-9H-fluor-9-karboniloksi)-1-[2-(2-metokstetoksi)etil]-1-
azoniablciklo[2.2.2]oktan bromid
[0066]0.5 g (0.0015 mol)(3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il estra 9-hidroksi-9H-fhjor-9-karboksilne kiseline (Intermedijera 1-3) je rastvoreno u 10 ml acetonitrila i 15 ml CHCI3. Ovom rastvoru je dodat
1.02 ml (1.37 g, 0.0075 mol) 1-brom-2-(2-metoksietoksi)etana i smesa je mešana na sobnoj
temperaturi tokom 96 sati. Posle ovog vremena dodata je nova porcija (0.2 ml, 0.27 g, 0.0015 mol) 1 -
brom-2-(2-metoksietoksi)etana i smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom još 24 sata. Posle
ovog vremena rastvarači su upareni. Etar je dodat i smesa je mešana da bi se dobila čvrsta supstanca, rastvarao je ekstrahovanidodato je još etra. Ovaj postupak je ponovljen nekoliko puta da bi se uklonio zaostali alkilacioni agens. Na kraju je suspenzija filtrirana i dobijena čvrsta supstanca je isprana etrom i osušena. Prinaos je bio 610 mg (78.2%) naslovljenog jedinjenja,
m.p.: 194°C MS [M-Br]*: 438
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1.44 (m, 1 H), 1.64 (m, 1 H), 1.85 (m. 2 H), 2.09 (m, 1 H), 2.93
(m, 1 H), 3.18-3.28 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.30-3.60 (m, 9 H), 3.73 (m, 2 H), 3.88 (m, 1 H), 5.00 (m, 1H), 6.83 (s, 1 H. OH), 7.35 (m. 2 H), 7.45 (m, 2 H), 7.61 (m, 2 H), 7.83 (d. 2 H).
Primer 43
(3R)-1-Alil-3-(9-metil-9H-ksanten -9-karboniloksr)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
[0067] 1.05 g (3 mmol) (3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il estar 9-Metil-9H-ksanten -9-karboksilne
kiseline rastvoreno je u 15 ml THF i dodato je 0.544 g (4.5 mmol) 3-bromprop-1-ena (alil bromida). Smesa jebilapod refluksom tokom 4 sataiostavljena uz mešanje na sobnoj temperaturi tokom 15
sati. Posle ovogvremena rastvarač je koncentrovan do%dela inicijalne zapremine. Dodat je etar I
smea je mešana tokom 20 min da bi se dobila čvrsta supstanca, rastvarač je ekstrahovan i dodato
je još etra. Ovaj postupak je ponaavljan nekoliko puta da bi se uklonio zaostali alkilacioni agens. Na
kraju je suspenzija filtrirana i dobijena čvrsta supstanca je isprana etrom i osučena. Prinos je bio 1.04 g (73.8%) naslovljenog jedinjenja.
m.p.: 64.3-67.8°C
MS [M-Br]<*>: 390
'H-NMRfSOOMHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1.35 (m, 1 H). 1.65 (m, 1 H), 1.73-1.91 (m,2 H), 1.89 (s, 3 H), 2.11 (m, 1 H). 2.75 (m, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 3.15-3.45 (m, 3 H), 3.70-3.90 (m, 3 H), 5.03 (m, 1 H), 5.50-5.65 (m. 2 H), 5.86 (m, 1 H), 7.12-7.19 (m, 4 H), 7.35 (m, 2 H), 7.42 (m, 2 H).
Metoda ( bi
Primer 29
(3R)-1-(6-Cijanoheksil)-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan
trifluoroacetat
[0068]60 mg (0.17 mmol) (3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il estra 2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilsirćetne kiseline je rastvoreno u 0.7 ml DMSO. Ovom rastvoru je dodato 161 mg (0.128 ml, 0.85 mmol) 7-bromheptannitrila rastvorenog u 0.3 ml DMSO. Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noći,
smesa je prečišćena ekstrakcijom čvrste faze katjonskom izmenjivačkom kolonom Mega Bond Elut
cartridge, prvobitno podešenom na pH=7.5 sa 0.1 M NaH2P04 puferom. Reakciona smesa je nanete
na kolonu koja je predhodno isprana prvo sa 2 ml DMSO i zatim tri puta sa 5 ml CH3CN, da bi se isprale
sve početne materije. Amonijum derivat jeeluiran sa 5 ml of 0.03 M rastvorom TFA u CH3CN: CHCI3
(2:1). Ovaj rastvor je neutralisan sa 300 mg poii(4-vinilpiridina), filtriran i uparen do suva. Prinos je bio 19.1 mg (19.6%) naslovljenog jedinjenja.
MS[M-CF3COO]': 459
Metoda( c)
[0069] Metil estarski derivati pošte formule (VI) mogu se dobiti standardnim metodama
esterifikacije iz odgovarajućih karboksilnih kiselina ili u skladu sa procedurama opisanim u literaturi:FR 2012964; l.arsson, L. et al., Acta Pharm, Suec. (1974), 11 (3), 304-308; Nyberg, K. et al., Acta
Chem. Scand. (1970), 24. 1590-1596; Cohen. V.l. et al., J. Pharm. Sciences (1992), 81, 326-329;
WO 01/04118. WO 02/053564 i tamo citiranim referencama.
Intermedijer 1-1
Dobijanje (3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il estra2,2-ditien-2-ilsirćetne kiseline
[0070]1.67 g (0.007 mol) metil estra 2,2-ditien-2-ilsirćetne kiseline je rastvoreno u 40 ml toluena. Ovom
rastvoru je dodato 1.04 g (0.0082 mol) (3R)-3-hidroksi-1-azabiciklo[2.2.2]oktana i 0.14 g (0.0035
mol)HNa (60% disperzija u mineralnom ulju). Smesa je bila pod refluksom 10 min i, posle tog
vremena, pod refluksom je kontinuirano uklanjan destilat uz nadoknadu sa svežim toluenom kada je
bilo neophodno tokom dva sata. Ohlađena smesa je ekstrahovana sa 2N HCI kiselinom, vodeni sloj
je ispran etil acetatom, alkalizovan sa K2C03iekstrahovan sa CHCI3. Organski sloj je ispran sa
malom količinom vode, osušen preko Na2S04i uparen. Dobijeno ulje (2 g) je prečišćeno
hromatografijom na silika gelu eluacijom sa CHCla/MeOH/NHUOH 95.5:0.5. Odgovarajuće frakcije su
combinovaneiuparene da bi se dobio naslovljeni proizvod u obliku ulja (0.82 g, 35%).
Ovaj proizvod je preveden u čvrsto stanje formiranjem fumarat soli. Porcija od 0.43 g (0.00128 mol)
dobijenog ulja (slobodne baze) je tretirana sa fumarnom kiselinom u aceton/dietil etru da bi se dobila
čvrsta supstanca koja je filtrirana i isprana etrom.
Prinos je bio 0.44 g fumarat soli. Fumarat so (3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il estra 2,2-ditien-2-ilsirćetne
kiseline
m.p.:122°C
MS[Mfreebase+1]":334
<1>H-NMR (300 MHz. DMSO-d8) 8 ppm: 1.44 (m. 1 H), 1.64 (m, 3 H), 2.03 (m, 1 H), 2.62-2.98 (m, 5 H), 3.30 (m, 1 H), 4.89 (m, 1 H), 5.84 (s. 1 H), 6.54 (s, 2 H), 7.01 (m, 2 H), 7.09 (m, 2 H), 7.48 (m, 2
H).
[0071] Metil estar 2,2-ditien-2-ilsirćetne kiseline je dobijen redukcijom metil estra 2-hidroksi-2,2-
ditien-2-ilsirčetne Kiseline. Postupajući po metodi opisanoj u F. Leonard; I. Ehranthal, J. Am. Chem.
Soc, Vol73. pag2216-2218, (1951).
Intermedijer 1-2
Dobijanje (3R)- 1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-ii estra 2,2-Ditien-2-ilpropionske kiseline
[0072] 0.86 g (0.0034 mol) metil estra 2,2-Ditien-2-ilpropionske kiseline je rastvoreno u 25 ml
toluena. Ovom rastvoru je dodato 0.51 g (0.004 mol) (3R)-3-hidroksi-1-azabiciklo[2.2.2]oktana i 0.055
g (0.0014 mol) Hna (60% disperzija u mineralnom ulju). Smesa je bila pod refluksom tokom 10
minuta i, posle tog vremena, kontinuirano je uklanjan destilat pod refluksom uz dopunu svežim
toluenomkada jeneophodno tokom 1.5 sata. Ohlađena smesa je ekstrahovana sa 2N HCI kiselinom,
vodeni sloj je ispran etil acetatom, alkalizovan sa K2C03i ekstrahovan sa CHCI3. Organski sloj je
ispran sa malom količinom vode, osušen preko Na?S04i uparen. Prinos je bio 1.11 g naslovljenog
jedinjenja u obliku ulja (94.07%).
GC/MS [M]': 347
Ovaj proizvod je očvrsnut formiranjem oksalatne soli: 0.25 g slobodne baze (0.00072 mol) tretirano je
oksalnom kiselinom (0.065 g, 0.00072 mol) u aceton/dietil etru. Dobijena je čvrsta supstanca koja je
filtriranaiisprana etrom. Prinos je bio 0.25 g (79.4%).
Oksalatnaso (3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il estra 2,2-Ditien-2-ilpropionske kiseline:
m.p.: 126.7-12.8.6X <1>H-NMR(300MH/, DMSO-d6) 8 ppm: 1.61 (m, 2 H). 1.83 (m, 2 H), 2.08 (s. 3 H), 2.19 (m, 1 H), 2.88 (m, 1 H), 2.95-3.28 |m, 4 H), 3.61 (m, 1 H), 5.09 (m, 1 H), 7.01 (m, 2 H), 7.07 (m, 2 H), 7.51 (m, 2 H).
9.15 (br s., 2 H)
[0073] Metil estar 2,2-Ditien-2-ilpropionske kiseline je dobijen standardnom metodom estarffikacije iz
2,2-Ditien-2-ilpropionske kiseline, dobijene kako je opisano u M. Sy etal; Buli. Soc. Chim. Fr.; Vol 7,
2609-2611, (1957).
Intermedijer 1-3
Dobijanje (3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il estra 9-Hidroksi-9H-fluor-9-karboksilne kiseline
[0074]1.0 g (0.0042mol) metil estra 9-Hidroksi-9H-fluor-9-karboksilne kiseline je rastvoreno u 25 ml toluena.Ovom rastvoru jedodato0.67 g (0.0053 mol)(3R)-3-hidroksi-1 -azabiciklo[2.2.2]oktanai0.064 g(0.0016 mol)HNa(60% disperzija umineralnomulju).Smesa je bila pod refluksom tokom 15 mini, posle togvremena, kontinuirano je uklanjan destilat pod refluksom uz nadoknadu svežim toluenomkada je neophodnotokom1.5sata. Ohlađena smesa je ekstrahovana sa 2N HCI kiselinom, Vodenisloj je ispran sa dietil etrom, alkalizovansa K2C03iekstrahovan sa CHCI3. Organski sloj je ispranvodom, osušenprekoNa2SOi iuparen. Dobijena čvrsta supstanca je tretirana dietil etrom i filtrirana.Dobijeni proizvod je rekristalisan izsmeseCHCIs/diizopropiletar, filtriraniispran diizopropil etrom.Prinos je bio 0.75g naslovljenog proizvoda. (53.2%).
m.p.:217"C
MS [M+1]'. 336
<1>H-NMR(300MHz. DMSO-d6) 8 ppm: 1.00 (m,2 H),1.25-1.50 (m, 2 H), 1.60 (m, 1 H), 2.0-2.16 (m, 2 H), 2.37-2.56(m.3 H),2.91 (m. 1H),4.57(m, 1H), 6.74 (br. s., 1 H, OH), 7.31 (m, 2 H), 7.42 (m, 2 H), 7.51(m, 2 H). 7.81 (m,2 H).
[0075]Metil estar9-Hidroksi-9H-fluor-9-karboksilne kiseline je dobijen iz 9-Hidroksi-9H-fluor-9-karboksilne kiseline (comercijalno dostupne) primenomstandardne metode estarifikacije.
[0076]Sledeća jedinjenjaformule (III) su takođe dobijena u skladu sa metodom (c):(3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il estar 2-Hidroksi-2,2-ditien-2-ilsirćetnekiseline,
(3R)- 1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il estar 2-Fur-2-il-2-hidroksi-2-phenylsirćetne kiseline,
(3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3ilestar2-Fur-2-il-2-hidroksi-2-tien-2-ilsirćetnekiseline,
(3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il estar 9-Metil-9H-fluor-9-karboksilne kiseline,
(3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il estar 9-Metil-9H-xanthene-9-karboksilne kiseline,
(3R)-i-azabiciklo[2.2.2]okt-3-ilestar 9-Hidroksi-9H-ksanten-9-karboksilne kiseline,
(3R)-l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-ilestar 2-Hidroksi-2-tien-2-ilpent-4-enolne kiseline,
(3R) 1 -azabiciklo[2.2.2]okt-3-ilestar (2S)-2-Ciklopentil-2-hidroksi-2-tien-2-il sirćetne kiseline I
(3R)-1 azabiciklo[2.2.2]okt-3-ilestar (2R)-2-Ciklopentil-2-hidroksi-2-tien-2-il sirćetne kiseline(poslednja dvajedinjenja su takođe dobijena metodom (f)).
Metoda ( d)
Intermedijer 1-4
Dobijanje (3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il estra 10,11-Dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-
karboksilnc kiseline
[0077]2.15 g10,11-Dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-karboksilne kiseline (9.0 mmol) jerastvoreno u 40 ml CHCI3(bez etanola). Rastvorjeohlađen na 0°Cidodato je 0.86 ml oksalil hlorida (9.9mmola) i kapDMF. Smesa je mešanaiostavljena da se ugreje do sobne temperature. Posle jednogsata na ovojtemperaturi rastvarači su upareniiostatakje rastvoren u CHCI3i ponovo uparen. Ovaprocedura jedva puta ponovljena. Dobijeno ulje je rastvoreno u 20 ml toluenaidodato rastvoru 1.26 g(9.9 mmol)(3R)-3-hidroksi-1-azabiciklo[2.2.2]oktana u 40 ml vrućeg toluena. Reakciona smesa je bila podrefluksom2 sata Posle hlađenja smesa je ekstrahovana sa 2N HCI kiselinom. Vodeni slojjealkalizovan sa KzC03i ekstrahovan saCHCI3. Organskislojje osušen preko Na2S04 i uparen do suva.Ostatak jeprečišćen kolonskom hromatografijom (silika gel, CHCl3:MeOH:NH4OH, 95:5:0.5). Prinosje bio 1.5g (48%) naslovljenog proizvoda.
m.p.:112-113"C
CG/MS [M]'347
'H-NMR(300MHz. CDCI3) 5 ppm:1.10-1.35 (m, 2 H), 1.40-1.52 (m, 1 H), 1.52-1.68 (m, 1 H), 1.90
(m, 1 H), 2.40-2.60 (m, 2 H), 2.60-2.77 (m, 3 H), 2.83-2.96 (m, 2 H), 3.07-3.19 (m, 1 H), 3.25-3.40 (m, 2 H), 4.80 (m, 2 H), 7.10-7.30 (m, 8 H). 10,11-Dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-karboksilne
kiseline was prepared as described in Kumazavva T. et al., J. Med. Chem., (1994), 37, 804-810.
[0078]Sledeće jedinjenje formule (III) je takođe dobijeno u skladu sa metodom (d) iz odgovarajućekarboksilnokiseline:
(3R)-1 azabiciklo[2.2.2]okt-3-il estar 9H-Ksanten-9-karboksilne kiseline.
Method(ci
Intermedijer i-5
Dobijanje 1-azabiciklo[2.2.2]okt-4-il estra (2R)-2-Cikloheksil-2-hfdroksi-2-fenillsirćetne
kiseline.
[0079]660 mg (0.00282 mol) (2R)-2-Cikloheksil-2-hidroksi-2-fenillsirćetne kiseline (dobijene kao što je opisano u WO 02/053564) je rastvoreno u 9 ml DMF. Ovaj rastvor je mešan na sobnoj temperaturi I dodato je 548 mg (0.00338 mol) 1,1-karbonildiimidazola. Reakcija je nadzirana pomoću TLC (CHCIs/MeOH/AcOH 70.30:2) praćenjem formiranja imidazolida. Posle 1 sat reakcija je završena. Reakciona je ohlađena do 0°C I dodato je 394 mg (0.0031 mol) 4-hidroksi-1-azabiciklo[2.2.2]oktana i
104 mg (0 00259 mol) HNa (60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 44 h mešanja na sobnoj
temperaturi reakciona smesa je tretirana vodom i ekstrahovana tri puta dietil etrom. Organski slojevi
su ujedinjeni, isprani presićenim natrijum hloridom I osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata.
Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom eluiranjem sa CHClado CHCUMeOH 15:1. Prinos je bio 300 mg (31 %) naslovljenog proizvoda:
[a]"D = -27 S°(c--1 .CHCla)
MS:[M+1j34.-!
'H-NMR (300 iviHz. CDCIa) 5 ppm: 1.0-1.55 (m, 7H), 1.55-1.75 (m. 2H), 1.75-1.85 (m, 1H), 1.85-2.05(m, 6H).2.10-2 22 (m.1H), 2.00-3.10(m.6H). 3.60-3.80 (bs, 1H, OH), 7.20-7.40 (m, 3H), 7.57-7.67
(m, 2H).
Metoda If)
Intermedijer 1-6
Dobijanje (3R>-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il estra 2-hidroksi-2,3-difenillpropionske kiseline
[0080]Benzilmagnezijum hlorid, 0.00386 mol (1.93 ml 2M rastvora u THF), dodato je rastvoru 1 g
(0.00385mol):3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il estra 2-okso-2-fenillsirćetne kiseline, rastvorenog u 8
ml THF,na -70"C u Njatmosferi. Smesa je mešana na ovoj temperaturi tokom 10 minuta, potomugrejana do sobne temperature i razblažena sa još 4 ml THF. Posle 1 h, reakciona smesa je tretirana 10% rastvorom K-CO^i dva puta ekstrahovana etil acetatom. Organske faze su ujedinjene i osušene preko Na?SO, Posle uklanjanja rastvarača, dobijeno ulje je podeljeno između 2N HCI i dieil etra.Vodenafaza jealkalizovana saK?C03iekstrahovana sa CHCI3. Organski rastvor je ispran vodom,osučen preko Na?SO,: i rastvarač je uparen da bi se dobilo 1.2 g ulja.
Ovaj reakcioni proces je ponovljen polazeći od 2 g (0.0077 mol) (3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il estra 2-okso-2-ienilKirćetne kiseline i 0.0077 mol benzilmagnezijum hlorida (3.85 ml2Mrastvora u THF), da bi se doUc ;\91g finalnog ulja.
Ukupna količina proizvoda (4.11 g) je prečišćena kolonskom hromatografijom (silika gel) eluiranjem sa CHCIj/MeOH/Nl l„OH 99:1.0.1—> 95:5:0.5. Odgovarajuće frakcije su ujedinjene da bi se dobilo 1.86 g čistog proizvoda u obliku čvrste smese diastereomera 1-6a i 1-6b, koji su razdvojeni maceracijom primenom mesa vine dietil etar / diizopropil etar.
Intermedijer15a
Dobijanje (3R/-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il estra (2<*>)-2-Hidroksi-2,3-difenllpropionske kiselino
(diastereomer 1. prvi dobijeni diastereomer)
[0081]1.86 g smese diastereomera (I-6) je tretirano smesom dietil etar / diizopropil etar i filtrirano da bi se dobiia čvrsta supstanca identifikovana kao čist diastereomer.
Prinos je bit- 0 :37 g (42.6% zasnovano na pojedinačnom izomeru),
m.p.: 132'C
MS[M+1]:35?
'H-NMR (300 MHz, CDCI3) 8 ppm : 1.30-1.60 (m, 2 H), 1.60-1.90 (m, 2 H), 2.05 (m, 1 H), 2.20-2.35 (m, 1 H), 2 50-2.90 (m, 4 H), 3.0-3.15 (m, 1 H), 3.25 i 3.60 (dd, 2 H), 3.70 (br.s., 1 H, OH), 4.70-4.80 (m, 1 H), 7.15-7.45 (m, 8 H). 7.65-7.75 (m, 2H).
Intermedijer 1-Sb
Dobijanje (3R}-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-ilestra (2<*>)-2-Hidroksi-2,3-difeniklpropionske kiseline(diastereomer2drugi dobijeni diastereomer).
[0082]Matični iikvori od filtracije prvog diastereomera su obogaćeni drugim diastereomerom. Posle uparavanjs rastvarača, 0.55 g ostatka je tretirano dietil etrom i filtrirano da bi se dobila čvrsta supstenca identifikovana kao čist drugi diastereomer.
Prinos je bio 0 23 g (11.2% zasnovano na pojedinačnom izomeru), m.p.: 107°C.
MS[M+11\352
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) 8 ppm : 1.20-1.35 (m, 1 H), 1.35-1.55 (m, 2 H), 1.55-1.70 (m, 1 H), 1.80-1.95 im. ' H), 2.55-2.90 (m, 5 H), 3.10-3.20 (m. 1 H), 3.25 and 3.60 (dd. 2 H), 3.80 (br.s.. 1 H, OH), 4.65-4 80 ,m, 1 H), 7.20-7.50 (m. 8 H), 7.65-7.75 (m, 2 H).
((<*>): Konfiguracija nije naznačena, mogu se dobiti oba, (2R)- ili (2S)- izomera gornjih jedinjenja)
[0083](3R> l-K/:abiciklo[2.2.2]okt-3-il estar 2-okso-2-fenilsirćetne kiseline je dobijen kako je opisano u WO 92/04346.
[0084]Slodoća jedinjenja formule (III) dobijena su primenom metode (f): (3R) i a/abiciklo[2.2.2]okt-3-il estar (2S)-2-Ciklopentii-2-hidroksi-2-tien-2-il sirćetne kiseline,
(3R) 1 a/?3biciklo[2.2.2]okt-3-il estar (2R)-2-Ciklopentil-2-hidroksi-2-tien-2-il sirćetne kiseline (jedinjenja se takođe mogu dobiti metodom (c)) i (3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il estar 2-Hidroksi 2-fenil-2-tien-2-ilsirćetne kiseline.
[0085]Druge karboksilne kiseline formule D-C(0)OH, čije dobijanje (ili sinteza njihovih metil estarskih derivata, hlorida ili imidazolida) nije opisano u metodama (c), (d), (e), i koje nisu komercijalno dostupne, mogu se dobiti kako je opisano u sledećim referencama: FR 2012S64
M A !.)avrs etal; J. Med. Chem. (1963), 6, 513-516.
T. Kuina/awa ct al; J.Med. Chem, (1994), 37(6), 804-810.
M.A Ua":s et al; J. Med. Chem., (1964), Vol(7), 88-94.
Sestani. K; Can J. Chem., (1971), 49, 664-665.
Burtncr. II.; J Am. Chem. Soc, (1943), 65,1582-1585
Heaujch ^.A. et al; Ann. Appl. Biol., (1958), 46(3), 352-365.
Rigaudv ; et al; Buli. Soc. Chim. France, (1959), 638-43.
Uecni'' al; Buli. Chem. Soc. Jpn; (1975), 48 (8), 2306-2309.
E.L .v!ay it.al., J. Am. Chem. Soc, (1948), 70, 1077-9.
G.W. Moersch et al; Synthesis, (1971), 647-648;
A. VValdemar et al; J.Org. Chem., (1977), Vol 42 (1), 38-40.
WO 01/04118 and WO 02/053564.
[0086]U oblast predočenog pronalaska uključeni su i farmaceutski preparati koji sadrže, kao aktivni sastojak, najmanje jedan kvinuklidinski derivat opšte formule (I) zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ru: ;aćem ili rastvaračem. Prednost imaju preparati napravljeni u formi prikladnoj za oralnu pri meni.
[0087] Farmaceutski prihvatljiv nosač ili rastvarači koji su pomešani sa aktivnim jedinjenjem ili jedinjenjima, da bi formirali preparat iz ovog pronalaska su dobro-poznatiper sei aktuelno primenjivane pcdloge zaviseinter aliaod načina primene kome je preparat namenjen.
[0088] Preparati iz ovog pronalaska su prvenstveno prilagođeni oralnoj primeni. U ovom slučaju, preparat za oralnu primenu može birti u obliku tableta, film-obloženih tableta, tečnih inhalanta, praškastih inhalanta i inhalacionih aerosola; svi sadrže jedno ili više jedinjenja ovog pronalaska; takvi preparati mcgu biti napravljeni metodama dobro-poznatim upućenima u ovu oblast.
[0089] Rastvarači koji mogu biti korišćeni za pripremanje preparata uključuju one tečne i čvrste rastvaraće koji su kompatiblni sa aktivnim sstojkom, zajedno sa agensima za bojenje ili aromatizaciju, ako je pot-ebno. Tablete ili film-obložene tablete uobičajeno mogu sadržavati između 1 i 500 mg, poželjno cd 5 cio 300 mg aktivnog sastojka. Preparati za inhalaciju mogu sadržavati između 1 \ ig and 1,000 ng, poželjno od 10 ug do 800 ug aktivnog sastojka. U humanoj terapiji, doze jedinjenja opšte formule (I} zavit:s od željenog efekta i dužine terapije; doze za odrasle su generalno između 3 mg i 300 mg dnevno kao tablete i 10 ug i 800 pg dnevno kao preparat za inhalaciju.
Pharmakoiuškc Dejstvo
[0090] Rezultati na vezivanju za humane muskarinske receptore i u testu bronchospzma kod guinea svinje, su dobijeni kao što je dole opisano.
Studije humanih muskarinskih receptora.
[0091]Vezivani« [3HJ-NMS za humane muskarinske receptore je izvedeno u skladu sa VVaelbroek et al (1990). Mol Pharmacol., 38: 267-273. Analize su izvedene na 25°C. Korišćeni su preparati membrana iz stabilno transficiranih ovarijalnih-K1 ćelija Kineskih pacova kratkog repa (CHO) sa ekspresijom gr.'ia za humane muskarinske receptore M3.
[0092] Za određivanje ICfl0. preparati membrana su suspendovani u DPBS do finalne koncentracije od 89 ug/ml zs M3 subtip. Suspenzija membrana je inkubirana sa ispitivanim jedinjenjem tokom 60 min. °os!o inkubacije membranska frakcija je odvojena filtracijom i određena je vezana radioaktivnost. :^e specifično vezivanje je određeno dodavanjem 10-<4>M atropina. Najmanje šest koncentracija je analizirano u duplikatu da bi se generisale individualne krive izmeštanja.
[0093] N«š; i'.-zultati pokazuju da jedinjenja predočenog pronalaska imaju visok afinitet za muskanns:-« ,V3 receptore, naročito humane muskarinske receptore. Najistaknutija jedinjenja predočenog pronalaska imaju ICS0(nM) vrednost za M3 receptore od manje od 50, poželjno manje od 25, poželjnije n.:inje od 15 i najpoželjnije manje od 10, 8 ili 5.
Test bronchoi;pazma kod guinea svinja
[0094] Studije -. u izvedene u skladu sa H. Konzett i F. Rossler (1940), Arch. Exp. Path. Pharmacol. 195: 71-7',. Vodeni rastvori agenas koji se testira je raspršen i inhaliran u anaestezirane ventilirane muške guinea svinje (Dunkin-Hartlev). Bronchialni odgovor na intravensku acetileholinsku podršku je određen prc;iposle primene leka i promene u pulmonarnoj rezistanciji u nekoliko vremenskih-tačaka su izražen;: ..aprocenat inhibicije bronhospazma.
[0095] Jedinjen:a predočen og pronalaska inhibirala su bronhospazmatični odgovar na acetileholin vsoko potentno: dugotrajno.
[0096] Iz gore opisanih rezultata prosečno upućeni u ovu oblast mogu lako razumeti da jedinjenja predočenog pronalaska imaju odličnu antimuskarinsku aktivnost (M3) i zato su korisna u trtmanu bolesti kod kojm su umešani muskarinski M3 receptori, uključujući respiratorne poremećaje kao što je hronična opstruktivna pulmonarna bolest (COPD), bronhitis, bronhialna hvperreaktivnost, astma, kašalj i nnitis: urološki poremaćaji kao što je urinarna inkontinencija, polakiurija, neurogena ili nestabilru bosima, cistospazam i hronični cistitis; gastrointestinalni poremećaji kao što je iritablni crevni sinjom, spastični kolitis. divertikulitis i peptične ulceracije; i kardiovaskularni poremećaji kao što je vac ::c.i<: .ndukovana sinusna bradikardia.
[0097] Predočeni pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljiv preparat
koji sadrži jedi;->enje formule (I) za primenu u metodama treatiranja humanih ili životinjskih jedinki
terapijom, a naročito za tretman respiratornih, uroloških ili gastrointestinalnih bolesti ili poremećaja.
[0098]Predočeni pronalazak dalje obezbeđujet primenu jedinjenja formule (I) ili prihvatljiv preparat koji sadrži jedinjenje formule (I) za proizvodnju medikamenata za tretiranje respiratornih, uroloških ili
gastrointestinaln bolesti ili poremećaja.
[0099] Dalje, jedinjenja formule (I) i farmaceutski preparati koji sadrže jedinjenje formule (I) Mogu se koristiti u metodama tretiranja respiratornih, uroloških ili gastrointestinalnih bolesti ili poremećaja,
metodama koju podrazumevaju primenu na humanim ili životinjskim pacijentima u slučaju potrebe
za takvim tretmanom efektivnih, ne-toksičnih, količina jedinjenja formule (I) ili farmaceutskih
preparata koji sadrže jedinjenje formule (I).
[0100] Dalje, jedinjenja formule (I) i farmaceutski preparati koji sadrže jedinjenje formule (I) mogu biti
upotrebljenaukombinaciji sa drugim lekovima efikasnim u tretmanu ovih bolesti. Jedinjenja formule (I)
mogu, na pnr ier biti combinovana sa p7agonistima, steroidima, antialergijskim lekovima,
fosfodiesteraza IV inhibitorima i/ili leukotrien D4 (LTD4) inhibitorima, za simultanu, separatnu ili
sekvencijalnu primenu u tretmanu respiratorne bolesti.
PRIMER! JEDi JJENJA FORMULE (I)
Primer 1
(3R)-1-Alil-3-(2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
[0101] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c, i a iz Intermedijera 1-1. Prinos
finalnog postupka je bio 310 mg, 90.9%.
MS [M-Brj': 3, --
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm:1.72-2.07 (m, 4 H), 2.28 (m, 1 H), 3.07-3.56 (m, 5 H),
3.78-3.99 (m. 3 H), 5.19 (m, 1 H), 5.52-5.68 (m. 2 H), 5.89 (s, 1 H), 5.98 (m, 1 H), 7.01 (m, 2 H),
7.12 (m.2I I),i50 (m, 2 H).
Primer2:3R)-3-(2,2-Ditien-2-ilacetoksi)-1-(4-metilpent-3-enil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan
bromid
[0102] Naslovlicno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c, i a iz Intermedijera 1-1. Prinos
finalnog postupka je bio 270 mg, 72.9%.
m.p.: 163 5-16:;1"C
MS[M-Br]-:416
'H-NMR ?300 ,V;Hz. DMSO-de) 8 ppm:1.62 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.73-2.03 (m, 4 H), 2.20-2.43 (m, 3 H), 3.05-3.46(;.;.6 H), 3.52 (m, 1 H). 3.92 (m, 1 H), 4.98 (m, 1 H), 5.18 (m, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 7.01(m, 2 H), 7 13 i: i. 2 H), 7.50 (m. 2 H).
Primer 3
(3R)-1 -Alil-3-(2,2-ditien-2-ilpropioniloksi)-1 -azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
[0103] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c, i a iz Intermedijera I-2. Prinos
finalnog postupla je bio 260 mg, 77.2%.
m.p.:156-158X
MS [M-Brl388
<1>H-NMR i 300 .V Mz. DMSO-dB) 8 ppm:1.65 (m. 1 H), 1.80 (m, 1 H), 1.95 (m, 2 H), 2.08 (s. 3 H), 2.28
(m, 1 H), .1.06 (1 11), 3.25-3.52 (m, 4 H), 3.82-4.05 (m. 3 H), 5.20 (m, 1 H), 5.53-5.67 (m, 2 H), 5.97
(m, 1 H), 7.01 << i, 2 H), 7.10 (m, 2 H), 7.51 (m, 2 H).
Primer 4
(3R)-1-(4-Metil }cnt-3-enil)-3-(2,2-ditien-2-ilpropioniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
[0104]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c, iaiz intermedijera 1-2. Prinos finalnog postupka je bio 380 mg, 100%.
m.p.: 130-131 "C
MS[M-Br]'. 430
<1>H-NMR(300 V Hz, DMSO-d*) 8 ppm : 1.57-1.82 (m, 2 H), 1.62 (s. 3 H), 1.67(s, 3 H), 1.91(m, 2 H),2.07 (s, 3 H), 2 22-2.42 (m, 3 H), 3.10 (m. 1 H), 3.17 (m, 2 H),3.25-3.42(m, 3 H),3.48(m, 1H),3.92 (m, 1 H), 4 98 (m, 1 H), 5.19 (m, 1 H). 7.02 (m, 2 H), 7.09 (m, 2 H), 7.50 (m, 2 H).
Primer5
(3R)-3-(2-Hidrcksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-izopropil-1-azoniabiclklo[2.2.2]oktan
trifluoroacetat
[0105]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c i b. Prinos u finalnom postupku je bio 216 mg.'5.2%.
MS [M-CF3COC !': 392
Primer6
(3R)-1-Ciklopropilmetil-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan
trifluoroacetat
[0106]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c i b. Prinos u finalnompostupku jebio 5.5 mg. 6.2%.
MS[M-CF3COOj':404
Primer7
(3R)-3-(2-HidrcKsi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-izobutil-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan
trifluoroacetat
[0107]Naslovlji.no jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c i b. Prinos u finalnompostupkuje bio 25.0 mg, -18.3%.
MS[M-CF3COO|- : 406
Primer8
(3R)-1-Heptil-3-;2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
[0108]Naslovlje. io jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c i a. Prinos u finalnom postupkujebio490mg, 66 C%.
m.p.:134"C
MS[M-Brf: 44č;
'H-NMR (300 MHz, CDCI3) 8 ppm: 0.86 (t, 3 H), 1.16-1.32 (m, 8 H), 1.60 (m, 2 H), 1.91(m,2 H),2.05(m, 2 H), 2.42 (;n, 1 H), 3.32-3.48 (m. 2 H), 3.48-3.80 (m, 5 H),4.24(m, 1 H), 5.28 (m, 1 H),5.98 (S.1 H, OH), 6.95 cn, 2 H). 7.17 (m, 1 H), 7.22-7.28 (m, 3 H).
Primer8
(3R)-1-Ciklohe;silmetil-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azonabiciklo[2.2.2]oktan
trifluoroacetat
[0109]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c i b. Prinos u finalnom postupku je bio 23.4 mg,<2>4.6%.
MS [M-CF3COCT: 446
Primer 10
(3R)-1-(3-Ciklo ieksilpropil)-3-(2-hklroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan
trifluoroacetat
[0110] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c i b. Prinos u finalnom postupku
je bio 12.6 mg,''2.6%.
MS [M-CF3COO]': 474
Primer 11
(3R)-1 -Alil-3-(2 hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1 -azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
[0111] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c i a. Prinos u finalnom postupku
je bio 400 mg. 70.0%.
m.p.: 176 'C
MS [M-Br]':390
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm:1.77 (m, 2 H), 1.92 (m, 2 H), 2.31 (m, 1 H). 3.15 (m, 1 H),
3.20-3.52 (m,4H), 3.81-4.01 (m, 3 H), 5.24 (m, 1 H), 5.53-5.68 (m, 2 H), 5.96 (m, 1 H), 7.02 (m, 2 H),
7.16 (m,2H), 7.48 (s, 1 H, OH), 7.53 (m, 2H).
Primer 12
(3R)-3-(2-HidroKsi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-(4-metiipent-3-enil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan
bromid
[0112]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c i a. Prinos u finalnom postupku
je bio 260 mg, 36.0%.
m.p.: 199°C
MS [M-Br!': 432
<1>H-NMR '300 MHz. CDCI3) 5 ppm: 1.58 (s, 3 H), 1.64 (m, 3 H), 1.87 (m, 2 H), 2.03 (m, 2 H), 2.26-2.47
(m, 3 H), 3.22-3.45 (m, 2 H), 3.45-3.82 (m. 5 H), 4.23 (m, 1 H), 4.92 (m, 1 H), 5.27 (m, 1 H). 6.07 (s, 1
H, OH), 6 93 (m 2 H), 7.15 (m, 1 H), 7.24 (m, 3 H).
Primer 13
(3R)-1-(3,7-Dimetilokta-(E)-2,6-dienil)-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-
azoniabiciklo[2.2.2]oktan trifluoroacetat
[0113] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c i b. Prinos u finalnom postupku
je bio 145mg.14.2%.
MS[M-Ci-3COCr : 486
Primer1 '
(3R)-3-(2-Hidro ;si-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-(2-hidroksietil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan
trifluoroacetat
[0114] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c i b. Prinos u finalnom postupku
je bio 16 6 mg,';9.3%.
MS [M-CF3COCj' 394
Primer1f
(3R)-3-(2-Hidroksi-2,2-ditien-2-ilace ksi)-1-(3-hidroksipropil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan
trifluoroacetat
[0115] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c i b. Prinos u finalnom postupku
je bio 16.0 mg, 18.0%.
MS [M-Cr3COO!':408
Primer 10
(3R)-1-(4-Hidroksibutil)-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan
trifluoroscetat
[0116] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c i b. Prinos u finalnom postupku
je bio 6.t> mg, 7.1 %. MS [M-CF3COO]<*>: 422
Primer 17
(3R)-1-(2-Etoksietil)-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
[0117] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c i a. Prinos u finalnom postupku je
bio 220mg,31.0%.
m.p.: 155C
MS [M-Bi j':422
<1>H-NMR(o00MHz. CDCI3) 5 ppm: 1.15 (t, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 2.03 (m, 2 H). 2.46 (m, 1 H), 3.49 (q, 2 H), 3.54-:- 96 (m. 8 H), 4.06 (m, 1 H), 4.31 (m. 1 H), 5.27 (m, 1 H), 5.73 (s, 1 H, OH), 6.97 (m, 2 H).
7.20 (m. H), 7.22-7.33 (m. 3 H).
Primer 1 £
(3R)-3-(2-Hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-[2-(2-hidroksietoksi)etil]-1-
azoniabiciklo[2.2.2]oktan hlorid
[0118] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c i a. Prinos u finalnom postupku je
bio 580mg,14.0%.
m.p.: 156C
MS [M-CM': 438
<1>H-NMR(.;00 MHz. DMSO-d«) 8 ppm:1.72 (m, 2 H), 1.92 (m, 2 H), 2.27 (m, 1 H), 3.10-3.70 (m, 11 H), 3.79fm. 2 H), 3.96 (m, 1 H), 4.72 (m, 1 H), 5.21 (m, 1 H), 6.97 (m, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.51 (m,
3 H).
Primeri i:
(3R)-3-(2 Hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-[2-(2-metoksietoksi)etil]-1-
azoniabi> iklo[2.2.2]oktan bromid
[0119] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c i a. Prinos u finalnom postupku je
bio 260mg.35.0%. MS [M-Br]':452
<1>H-NMR ,300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 1.87 (m, 2 H), 2.04 (m, 2 H), 2.44 (m, 1 H), 3.32 (s, 3 H), 3.48 (m,
2 H), 3.5'-3.96 (m, 10 H), 3.98-4.08 (m, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 6.0 (b.s., 1 H, OH), 6.97 (m, 2 H), 7.20(m, 1H), 7.23-7.32 (m, 3H).
Primer20
(3R)-3-(2-Hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-oksiranilmetil-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
[0120] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c i a. Prinos u finalnom postupku je
bio 240 nvi, 35.0% MS [M-Br]<*>: 406
Primer 2ri
(3R)-1-(2 [1,3]Dioksolan-2-iletil)-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-
azoniabu.iklo[2.2.2]oktan trifluoro- acetat
[0121] Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c i b. Prinos u finalnom postupku je
bio 15.7 ng, 16.4%.
MS [M-C3COOr:450
Primer2:..
(3R)-3-(2 Hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-{2-[2-(2-hidroksietoksi)-etoksi]etilH-
azoniabiciklo[2.2.2]ok-tantrifluoroacetat
[0122]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c i b. Prinos u finalnom postupku je bio 7.9 mg. 7.8%. MS [M-CF3COO]<*>: 482
Primer23
(3R)-1-(3-[1,3]Dioksolan-2-ilpropil)-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-
azoniabiciklo[2.2.2]oktan trif-luoroacetat
[0123]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c i b. Prinos u finalnom postupku je bio 17.1 mg, 17.4%.
MS[M-CF3COO]':464
Primer 24
(3R)-1-(3-Etoksikarbonilpropil)-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-il-acetoksi)-1-
azoniabiciklo[2.2.2]oktan trifluor- oacetat
[0124]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c i b. Prinos u finalnom postupku je bio 15.1 mg, 15.4%.
MS [M-CF3COOf: 464
Primer25
(3R)-1-(4-Etoksikarbonilbutil)-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan
trifluoroa- cetat
[0125]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c i b. Prinos u finalnom postupku je bio 15.0 mg, 14.9%.
MS [M-CF3COO]': 478
Primer26
(3R)-1-(4-Acetoksibutil)-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan
trifluoroacetat
[0126]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c i b. Prinos u finalnom postupku je bio 10.7 mg, 10 9%
MS [M-CF3C00]" : 464
Primer27
(3R)-1-(3-Cijanopropil)-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan
trifluoroacetat
[0127]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c i b. Prinos u finalnom postupku je bio 14.0 mg, 15.5%.
MS[M-CF3COO]<*>:417
Primer 28
(3R)-1-(4-Cijanobutil)-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan
trifluoroacetat
[0128]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c i b. Prinos u finalnom postupku je bio16.2 mg. 17 5%.
MS [M-CF3COO]': 431
Primer29
(3R)-1-(6-Cijanohcksil)-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan
trifluoroacetat
[0129]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c i b. Prinos u finalnom postupku je bio 19.1 mg, 19.6%.
MS [M-CF3COO]': 459
Primer 30
(3R)-3-(2-Hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetok^
trffluoroace- tat
[0130]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c i b. Prinos u finalnom postupku je bio 18.4 mg, 18.8%.
MS [M-CF3COOr. 460
Primer 31
(3R)-1-Alil-3-(2-hidroksi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
[0131]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano kao smesa diastereomera u skladu sa metodamafi a. Prinos u finalnom postupku je bio 350 mg, 50.0%.
m.p.: 170T
MS [M-Br]': 384
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm : (mixture of diastereomers) 1.46-1.79 (m, 2 H), 1.81-2.02 (m, 2 H), 2.28 (m, 1 H), 3.07 (m. 1 H), 3.17-3.46 (m, 4 H), 3.80-4.0 (m, 3 H), 5.23 (m, 1 H), 5.53-5.67 (m, 2 H), 5.96 (m, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 7.20 (s, 1 H, OH), 7.29-7.42 (m, 3 H). 7.42-7.49 (m, 2 H), 7.53 (m, 1 H).
Primer 32
(3R)-1-Alil-3-(2-fur 2-il-2-hidroksi-2-fenilacetoksi)-1-azonlabiciklo[2.2.2]oktan bromid
[0132]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano kao smesa diastereomera u skladu sa metodama c i a. Prinos u finalnom postupku je bio 120 mg;88.8%.
MS [M-Br]': 368
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 ppm : (smesa diastereomera) 1.45-1.80 (m, 2 H), 1.80-2.03 (m, 2 H), 2.26 (m, 1 H), 2.95-3.24 (m. 2 H), 3.24-3.47 (m, 3 H), 3.75-3.98 (m, 3 H), 5.20 (m, 1 H), 5.52-5.67 (m, 2 H), 5.96 (m, 1 H). 6.28 (dd, 1 H), 6.46 (m, 1 H), 6.95 (d, 1 H, OH), 7.31-7.45 (m, 3 H), 7.48 (m, 2 H), 7.68 (m, 1 H).
Primer 33
(3R)-1-Alil-3-(2-fur-2-il-2-hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromide
[0133]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano kao smesa diastereomera u skladu sa metodama c i a. Prinos u finalnom postupku je bio 170 mg, 62.9%.
MS [M-Br]1: 374
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : (mixture of diastereomers) 1.58-1.83 (m, 2 H), 1.83-2.06 (m, 2 H), 2.28 (m, 1 H), 3.06 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 3.25-3.54 (m, 3 H), 3.78-4.02 (m, 3 H), 5.22 (m, 1 H), 5.52-5.68 (m, 2 H). 5.97 (m, 1 H), 6.33 (dd, 1 H), 6.46 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.29(d,1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.69 (m, 1 H).
Primer34
(3R)-1 -A!il-3-(9-methil-9H-fluorene-9-carboniloksi)-1 -azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromide
[0134]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c i a. Prinos u finalnom postupku je bio 180 mg, 88.2%.
m.p.: 75.2-76.8°C
MS [M-Br]' : 374
<1>H-NMR(300MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 1.54 (m, 1 H), 1.69 (m. 1 H), 1.76 (s. 3 H), 1.87 (m, 2 H), 2.11 (m, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 3.16-3.47 (m. 4 H), 3.79 (m, 1 H), 3.91 (m. 2 H), 4.99 (m. 1 H), 5.52-5.66 (m, 2 H), 5.93 (m, 1 H), 7.30-7.50 (m, 4 H), 7.64 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.90(d,2 H).
Primer 35
(3R)-1-Alil-3-(9-hidroksi-9H-fluor-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
[0135]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c, i a iz Intermedijera 1-3. Prinos u finalnom postupku je bio 550 mg, 80.3%.
m.p.: 260°C
MS [M-Br]' : 376
'H-NMR (300 MHz. DMSO-d6) 8 ppm : 1.40 (m, 1 H), 1.64 (m, 1 H), 1.85 (m, 2 H), 2.08 (m, 1 H), 2.77 (m, 1 H), 3.03 (m, 1 H), 3.17-3.41 (m, 3 H), 3.70-3.94 (m, 3 H), 5.03 (m, 1H),5.50-5.68(m.2H),5.90 (m, 1 H), 6.85 (s, 1 H, OH). 7.35 (m, 2 H), 7.46 (m, 2 H), 7.60 (m, 2 H), 7.83 (d, 2 H).
Primer 36
(3R)-3-(9-Hidroksi-9H-fluor-9-karboniloksi)-1-(4-metilpent-3-enil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan
bromid
[0136]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c, i a iz Intermedijera 1-3. Prinos u finalnom postupku je bio 490 mg, 65.5%.
m.p.: 192.4-193.1 °C
MS[M-Br]':418
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1.40 (m, 1 H), 1.55-1.72 (m, 1 H), 1.61 (s, 3 H), 1.66 (s, 3 H), 1.84 (m, 2 H), 2.04 (m, 1 H), 2.26 (m, 2 H), 2.76 (m, 1 H), 2.98-3.16 (m, 3 H), 3.18-3.45 (m, 3 H), 3.79 (m, 1 H), 4.95 (m, 1 H), 5.01 (m, 1 H), 6.82 (s, 1 H, OH), 7.33 (m, 2 H), 7.44 (m. 2 H), 7.59 (m, 2 H), 7.82 (d. 2 H).
Primer 37
(3R)-1-Heptil-3-(9-hidroksi-9H-fluor-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
[0137]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c, i a iz Intermedijera 1-3. Prinos u finalnom postupku je bio 330 mg, 85.5%.
m.p.:214.9-216.6°C
MS [M-Br]' . 434
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 0.88 (t. 3 H), 1.12-1.70 (m, 12 H), 1.70-1.93 (m, 2 H), 2.04 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.96-3.18 (m, 3 H), 3.18-3.48 (m, 3 H), 3.77 (m, 1 H), 5.01 (m, 1 H),6.84(s, 1 H, OH), 7.34 (m, 2 H), 7.45 (m, 2 H),7.61 (m,2 H),7.84 (d, 2 H).
Primer 38
(3R)-3-(9-Hidroksi-9H-fluor-9-karboniloksi)-1-oksiranilmetil-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
[0138]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c, i a iz Intermedijera 1-3. Prinos u finalnom postupku je bio 270 mg, 38.0%. MS [M-Br]<*>: 392
Primer 39
(3R)-3-(9-Hidroksi-9H-fluor-9-karboniloksi)-1-[2-(2-metoksietoksi)etil]-1-
azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
[0139]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c, i a iz Intermedijera 1-3. Prinos u finalnom postupku je bio 610 mg, 78.2%.
m. p.: 194°C
MS [M-Br]' : 438
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1.44 (m, 1 H), 1.64 (m. 1 H), 1.85 (m, 2 H), 2.09 (m, 1 H), 2.93 (m, 1 H), 3.18-3.28 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.30-3.60 (m, 9 H), 3.73 (m, 2 H),3.88(m,1 H),5.00 (m, 1 H), 6.83 (s, 1 H, OH), 7.35 (m, 2 H), 7.45 (m, 2 H), 7.61 (m, 2 H), 7.83 (d, 2 H).
Primer 40
(3R)-1-(2-[1,3]Dioksolan-2-iletil)-3-(9-hidroksi-9H-fluor-9-karboniloksi)-1-
azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
[0140]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c, i a iz Intermedijera 1-3. Prinosufinalnom postupku je bio 660 mg, 85.7%.
m.p.: 62°C
MS [M-Br]' : 436
<1>H-NMR(300MHz. DMSO-da) 8 ppm: 1.43 (m, 1 H), 1.64 (m. 1 H), 1.71-2.15 (m, 5 H), 2.86 (m, 1 H), 3.0-3.64 (m. 8 H),3.74-3.97 (m, 3 H), 4.89 (m, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 7.34 (m, 2 H),7.45 (m, 2 H), 7.63(m, 2 H), 7.82 (d. 2 H).
Primer 41
(3R)-1-Alil-3-(9H-xanthene-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
[0141]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama d i a. Prinosufinalnom postupku je bio 170 mg, 51.5%.
m.p.: 57°C
MS [M-Br]' : 376
<1>H-NMR (300 MHz. DMSO-d6) 8 ppm: 1.63-2.00 (m, 4 H), 2.17 (m, 1 H), 3.06-3.56 (m, 5 H), 3.77 (m, 1 H), 3.92 (m, 2 H). 5.03 (m, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 5.50-5.70 (m, 2 H), 5.94 (m,1 H),7.20 (m,4 H),7.38 (m. 2 H), 7.50 (m, 2 H).
Primer 42
(3R)-1-(4-Metilpent-3-eiiil)-3-(9H-xanthene-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
[0142]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama d i a. Prinos u finalnom postupku je bio 270 mg, 72.9%.
m.p.: 225°C
MS[M-Brr:418
<1>H-NMR (300 MHz. DMSO-d6) S ppm: 1.60-2.0 (m, 4 H), 1.64 (s, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 2.16 (m, 1 H), 2.32 (m, 2 H), 3.10-3.46 (m, 6 H), 3.53 (m. 1 H), 3.85 (m, 1 H), 4.93-5.08 (m, 2 H), 5.32(s, 1 H).7.19 (m,4H),7.38 (m, 2 H), 7.52 (m, 2 H).
Primer 43
(3R)-1-Alil-3-(9-mctil-9H-xanthene-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
[0143]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c i a. Prinosufinalnompostupku jebio 1.04 g, 73.8%.
m.p.: 64.3-67.8°C
MS [M-Br]' . 390
'H-NMRfSOOMHz, DMSO-d8) 8 ppm: 1.35 (m, 1 H). 1.65 (m, 1 H), 1.73-1.91 (m,2H), 1.89 (s. 3 H), 2.11 (m, 1 H), 2.75 (m. 1 H), 3.00 (m, 1 H), 3.15-3.45 (m. 3 H), 3.70-3.90 (m, 3 H), 5.03 (m, 1 H), 5.50-5.65 (m, 2 H), 5.86 (m, 1 H), 7.12-7.19 (m, 4 H), 7.35 (m, 2H),7.42 (m, 2 H).
Primer44
(3R)-1-Alil-3-(9-hidroksi-9H-ksanten-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
[0144]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c i a. Prinos u finalnom postupku je bk) 270 mg, 67.5%.
m.p.: 232°C
MS [M-Br]': 392
'H-NMR (300 MHz. DMSO-d6) 5 ppm: 1.29 (m, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 1.70-1.94 (m, 2 H), 2.06 (m, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 2.79 (m, 1 H), 3.13-3.42 (m, 3 H), 3.64-3.87 (m, 3 H), 5.02 (m, 1 H), 5.47-5.65 (m, 2 H), 5.81 (m, 1 H), 7.18 (s, 1 H, OH), 7.25 (m, 4 H). 7.44 (m, 2 H), 7.65 (m, 2 H).
Primer 45
(3R)-1-(3-Hidroksipropil)-3-(9-hidroksi-9H-ksanten-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan
bromid
[0145]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c, i a. Prinos u finalnom postupku je bio 315 mg, 90.5%.
m.p.: 87.6-89.1°C
MS[M-Br]':410
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1.28 (m, 1 H), 1.50-1.95 (m. 5 H), 2.05 (m, 1 H), 2.63 (m, 1 H), 2.83 (m, 1 H), 3.10-3.50 (m, 7 H), 3.73 (m, 1 H), 4.76 (t, 1 H, OH), 5.0 (m, 1 H), 7.18 (s. 1 H, OH), 7.18-7.30 (m, 4 H), 7.40-7.50 (m, 2 H). 7.60-7.70 (m, 2 H).
Primer 46
(3R)-1 -Alil-3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-karboniloksi)-1
-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
[0146]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama d, i a iz Intermedijera 1-4. Prinosu finalnom postupku je bio 260 mg, 95.6%.
m.p.:219.5-220.3°C
MS [M-Br]' 388
<1>H- NMR (300 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1.52 (m, 1 H), 1.71 (m, 1 H), 1.93 (m, 2 H), 2.20 (m, 1 H), 2.79-2.94 (m, 2 H), 3.02 (m, 1 H), 3.11-3.31 (m. 2 H), 3.40-3.52 (m, 1 H), 3.52-3.75 (m, 3 H), 4.06-4.39 (m, 3 H). 5.10 (m, 1 H), 5.21 (s, 1 H). 5.57-5.87 (m, 3 H), 7.16 (m, 6 H), 7.39 (m, 2H).
Primer 47
(3R)-1 (4-Metilpent-3-enil)-3-(10,11 -dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-6-karboniloksi)-1
-azoniabiciklo [2.2.2]oktan bromid
[0147]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama d, i a iz Intermedijera 1-4. Prinos u finalnom postupku je bio 290 mg, 97.9 %.
m.p.: 216°C
MS [M-Br]' : 430
'H- NMR (300 MHz. CDCb) 8 ppm: 1.53 (m. 1 H), 1.62 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.81 (m, 1 H), 1.98 (m, 2 H), 2.18-2.35 (m, 3 H). 2.75-2.98 (m, 3 H), 3.11-3.46 (m, 5 H), 3.54-3.76 (m, 3 H), 4.20 (m, 1 H), 4.95 (m, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 5.10-5.20 (m, 1 H), 7.19 (m, 6 H). 7.36 (m, 2 H).
Primer 48
(3R)-1-Alil-3-[(2<*>)-2-hidroksi-2,3-difenilpropioniloksi]-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
(diastereomer 1)
[0148]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama f, i a iz Intermedijera 1-6a. Prinos u finalnom postupku je bio 250 mg, 75.7%.
m.p.: 180"C
MS [M-Br]* : 392
<1>H-NMR(300MHz, DMSO-dB)8ppm: 1.72 (m, 2 H), 1.92 (m. 2 H), 2.21 (m, 1 H), 3.02 (m, 1 H), 3.11 (m, 1 H), 3.18-3.52 (m, 5 H). 3.74 (m. 1 H), 3.84 (m, 2 H), 5.04 (m, 1 H), 5.49-5.64 (m, 2 H), 5.90 (m. 1 H), 6.15 (s, 1 H, OH), 7.14 (m, 5 H), 7.23-7.40 (m, 3 H), 7.53 (m, 2 H). (<*>) Konfiguracija nije naznačena
Primer 49
(3R)-3-[(2")-2-Hidroksi-2,3-difenilpropioniloksi)]-1-(4-metilpent-3-enil)-1-
azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid(diastereomer 1)
[0149]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama f, i a iz Intermedijera l-6a. Prinos u finalnom postupku je bio 280 mg, 77.7%.
m.p.: 224°C
MS [M-Br]' : 434
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1.61 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.63-1.75 (m, 2 H), 1.75-2.00 (m, 2 H), 2.21 (m, 1 H), 2.28 (m, 2 H), 2.99-3.20 (m, 4 H), 3.20-3.50 (m, 5 H), 3.77 (m, 1 H), 4.97 (m, 1 H). 5.04 (m, 1 H), 6.14 (s, 1 H, OH), 7.14 (m. 5 H), 7.23-7.39 (m, 3 H), 7.54 (m, 2 H). (<*>) Konfiguracija nije navedena
Primer 50
(3R)-1-Alil-3-(2-hidroksi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
[0150]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano kao smesa diastereomers u skladu sa metodama c i a. Prinos u finalnom postupku je bio 210 mg, 61.8 %.
m.p.: 62.6-63.9°C
MS [M-Br]<*>: 348
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: (smesa of diastereomers) 1.68-2.05 (m, 4 H), 2.26 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H). 2.95 (m. 1 H), 3.08-3.53 (m, 5 H), 3.74-4.00 (m, 3 H), 5.02-5.21 (m, 3 H), 5.51-5.67 (m, 2 H), 5.78 (m, 1 H), 5.97 (m, 1 H), 6.49 (d, 1 H, OH), 7.01 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H)
Primer 51
(3R)-1-(4-Methylpent-3-enyl)-3-(2-Hidroksi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloksi)-1-
azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
[0151]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano kao smesa diastereomers u skladu sa metodama c i a. Prinos u finalnom postupku je bio 290 mg, 78.4 %.
m.p.: 56.2-57.9°C
MS [M-Br]' : 390
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: (smesa of diastereomers) 1.52-2.06 (m, 4 H), 1.63 (d, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 2.16-2.43 (m. 3 H). 2.78 (dd, 1 H), 2.96 (m. 1 H), 3.07-3.59 (m, 7 H), 3.88 (m, 1 H), 4.92-5.23 (m, 4 H), 5.78 (m, 1 H), 6.48 (d, 1 H, OH), 7.01 (m, 1 H). 7.15 (m. 1H),7.46 (m, 1 H).
Primer52
(3R)-1-Alil-3-[(2S)-2-ciklopentil-2-hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi]-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan
bromid
[0152]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama f i a. Prinos u finalnom postupku je bio 180 mg, 78.3 %.
m.p.: 68.2-70.1°C
MS [M-Br]' : 376
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1.26-1.66 (m, 8 H), 1.78-2.08 (m, 4 H), 2.30 (m, 1 H), 2.81 (m, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 3.20-3.58 (m, 4 H), 3.78-4.03 (m, 3 H), 5.15 (m, 1 H), 5.52-5.68 (m, 2 H), 5.97 (m, 1 H), 6.18 (s, 1 H, OH), 7.01 (m, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H).
Primer 53
(3R)-1-(4-Metilpent-3-enil)-3-[(2S)-2-ciklopentil-2-hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi)-1-
azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
[0153]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama f i a. Prinos u finalnompostupku jebio 290 mg, 71.7%.
m.p.: 84°C
MS[M-Br]':418
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-dB) 8 ppm: 1.19-1.76 (m, 8H),1.63 (s, 3 H), 1.68 (s, 3H),1.77-2.05 (m,4H), 2.20-2.42 (m, 3 H), 2.81 (m, 1 H), 3.11-3.24 (m, 3 H), 3.24-3.61 (m,4H),3.89(m, 1 H), 5.01 (m, 1 H), 5.14 (m, 1 H). 6.19 (s. 1 H, OH), 7 00 (m, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H).
Primer 54
(3R)-1-Alil-3-[(2R)-2-ciklopentil-2-hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan
bromid
[0154]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama c i a. Prinos u finalnom postupku je bio 230 mg, 85.2 %.
m.p.: 65.3-66.0°C
MS [M-Br]': 376
'H-NMR (300 MHz, DMSO-dc) 8 ppm: (smesa diastereomera (3R.2R):(3R,2S) 72:28) 1.30-1.66(m. 8H), 1.67-2.05 (m, 4 H). 2.23 i 2.30 (m, 1 H), 2.83 (m, 1 H). 3.06-3.55 (m, 5 H),3.74-4.03(m, 3 H), 5.14 (m, 1 H), 5.53-5.68 (m, 2 H), 5.99 (m, 1 H), 6.18 i 6.19 (s, 1 H,OH),7.00 (m, 1H),7.16 (m, 1 H), 7.44 (m, 1 H).
Primer 55
(3R)-3-[(2S)-2-Ciklopentil-2-hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi]-1-(2-hidroksietil)-1-
azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
[0155]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama f i a. Sirova smesa jeprečišćenareversnom hromatografijom eluiranjem proizvoda vodom. Prinos u finalnom postupku je bio148 mg,66%.
MS [M-Br]' : 380
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1.25-1.99 (m, 12H), 2.29 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 1 H), 3.30-3.60 (m, 7H), 5.13 (m, 1 H), 5.29-5.32 (t. 1H), 6.21 (s, 1H), 6.98-7.01 (dd,1H).7.13-7.15(dd,1 H), 7 42-7 44 (dd, 1 H)
Primer56
(3R)-3-[(2S)-2-Ciklopentil-2-hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi]-1-(3-hidroksipropil)-1-
azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
[0156]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama f i a. Sirovasmesajeprečišćenareversnom hromatografijom eluiranjem proizvoda vodom. Prinos u finalnom postupku je bio 145mg,53%. MS [M-Br]': 394
Primer57
(3R)-3-[(2S)-2-Ciklopcntil-2-hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi]-1-(4-hidroksibutil)-1-
azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
[0157]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama f i a. Sirova smesaje prečišćenareversnom hromatografijom eluiranjem proizvoda vodom. Prinos u finalnom postupku je bio 40mg,20%.
MS [M-Br]': 408
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1.25-1.93 (m, 18H), 2.29 (m. 1H), 2.81 (m. 1 H),3.08-3.48(m, 5H), 3.75-3.90 (m, 1H), 4.61-4.64 (trn 1H), 5.10-5.20 (m, 1H), 6.23 (S, 1H), 6.99-7.02 (t, 1H), 7.14-7.16 (m, 1 H), 7.43-7.45 (d, 1 H)
Primer58
(3R)-3-[(2S)-2-Ciklopenti1-2-hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi]-1-[2-(2-hidroksiethok8i)etil]-1-
azoniabiciklo [2.2.2]oktan bromid
[0158]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama f i a. Sirova smesa je prečišćena reversnom hromatografijom eluiranjem proizvoda vodom. Prinos u finalnom postupku je bio 110 mg, 37%.
MS [M-Br] : 424
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 ppm: 1.10-1.53 (m, 14H), 1.82-2.04 (m, 3H), 2.17-2.37 (m, 1H), 2.76-2.87 (m, 1H), 3.23-3.51 (m, 5H), 3.79-3.95 (m, 2H), 4.67-4.71 (t. 1 H), 5.09-5.19 (m. 1H), 6.20
(s, 1H), 6.99-7.01 (dd, 1H), 7.14-7.16 (m, 1H), 7.42-7.44 (dd, 1H)
Primer59
(3R)-3-[(2S)-2-Ciklopentil-2-hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi]-1-(6-hidroksihexil)-1-
azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
[0159]Naslovljeno jedinjenje je sintetisano u skladu sa metodama f i a. Sirova smesa je prečišćena reversnom hromatografijom eluiranjem proizvoda vodom. Prinos u finalnom postupku je bio 90
mg, 35%.
MS [M-Br]': 436
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d0) 8 ppm: 1.20-2.00 (m, 2QH), 2.28 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.10-3.50 (m, 9H), 3.81 (m, 1 H), 4.38-4.41 (t. 1H), 5.12 (m, 1 H), 6.20 (s, 1H), 6.69-7.02 (t, 1H), 7.14-7.15 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 1 H)
[0160]Sledeći primeri ilustruju farmaceutske preparate u skladu sa predočenim pronalaskom i procedure njihovog pripremanja.
Primer60
Priprema farmaceutskog preparata: tablete
[0161]
[0162]Korišćenjem mašine za mešanje, 15 g jedinjenja predočenog pronalaska je mešano sa 340.8 g laktozc i 85.2 g mikrokristalne celuloze. Smesa je podvrgnuta kompresionom oblikovanju primenom roler kompaktora da bi se dobio Ijuspast komprrmovan materijal. Ljuspast komprimovani materijal je pulverizovan korišćenjem čekićastog mlina, i pulverizovani material je prosejan krozsitosa 20 otvora na mreži. Porcije od 4.5 g of lakog silika anhidrida i 4.5 g magnezijum stearata su dodate prosejanom materijalu i izmešane. Izmešani proizvod je podvrgnut tabletiranju u mašini opremljenoj sistemom die/punch (žig/kalup) od 7.5 mm u prečniku, čime je dobijeno 3,000 tabletaodkojih je svaka teška 150 mg.
Primer 61
Priprema farmaceutskog preparata: obložene tablete
[0163]
[0164]Korišćenjem mašine za granuliranje sa strujom fluida iz dna, 15 g jedinjenja iz predočenog pronalaska je pomešano sa 285.6 g laktoze i 122.4 g kukuruznog škroba. Posebno je rastvoreno, 22.5 g polivinilpirolidona u 127.5 g vode da bi se dobio rastvor za vezivanje. Primenom mašine za granuliranje sa strujom fluida iz dna, rastvor za vezivanje je raspršen po gornjoj smesi da bi se dobio granulat. Porcija od 4.5 g magnezijum stearata je dodata dobijenom granulatu i izmešana. Dobijena smesa je podvrgnuta tabletiranju u mašini opremljenoj die/punch (žig/kalup) bikonkavnim sistemom od 6.5 mm u prečniku, čime se dobija 3,000 tableta, od kojih je svaka teška 150 mg.
[0165]Posebno, je pripremljen rastvor za oblaganje suspendovanjem 6.9 g hidroksipropilmetilceluloze 2910, 1.2 g polietilene glikola 6000, 3.3 g titanijum dioksida i 2.1 g prečišćenog talka u 72.6 g vode. Primenom High Coated, obloženo je 3,000 gore pripremljenih tableta rastvorom za oblaganje da bi se dobile film-oblošene tablete, svaka teška 154.5 mg.
Primer 62
Priprema farmaceutskog preparata: tečni inhalant
[0166]
[0167]Porcija od A 40 mg jedinjenja iz predočenog pronalaska je rastvoreno u 90 ml fiziološkog rastvora, i rastvor je dopunjen do ukupne zapremine od 100 ml istim fiziološkim rastvorom, razdeljen uporcije od 1 ml u ampoule kapaciteta 1 ml i potom sterilisan na 115° tokom 30 minuta da bi se dobio tečni inhalant.
Primer 63
Priprema farmaceutskog preparata: praškasti inhalant
[0168]
Formulacija:
Jedinjenje iz predočenog pronalaska 200 j.ig
Laktoza 4,000 ug
[0169]Porcija od 20 g jedinjenja iz predočenog pronalaska je uniformno pomešana sa 400 g laktoze. i porcija od 200 mg smese je upakovana u inhaler za prah for namenjeno isključivo proizvodni!praškastog inhalanta
Primer 64
Priprema farmaceutskog preparata: inhalacioni aerosol.
[0170]
[0171]Koncentrat aktivnog sastojka je pripremljen rastvaranjem 0.0480 g jedinjenja iz predočenog pronalaska u 2 0160 g etil alkohola. Koncentrat je dodat u odgovarajuću aparaturu za punjenje. Koncentrat aktivnog sastojka je dispergovan u kontejner za aerosol, preostali prostor u kontejneru je napunjen Azotom ili HFC-134A parom (potisni sastojci ne bi trebalo da sadrže više od 1 ppm kiseonika; I ispušta se ventilom. Potom je 11.2344 g potisnog sredstva HFC-134A punjeno pod pritiskom u zatvoren kontejner.

Claims (24)

1. Jedinjenje formule (I): gde B predstavlja atom vodonika ili grupu odabranu između -R\ -OR<1>, hidroksi, -0(CO)R\ cijano I ne-aromatčni heterocikl koji sadrži jedan ili više heteroatoma I može biti supstituisan, gde je R' izabran iz grupe koju čine atomi vodonika, Ci8 alkil koja može biti supstituisana, C2.8alkenil koja može biti supstituisana i C?- Cn cikloalkil koja može biti supstituisana n je ceo broj od 0 do 4; A predstavlja grupu odabranu između -CH?-, -CH=CR<3->, -CR<3>=CH-, -CR<3>R<4->, -O-, -CO-.-O-(CH )j-O- gde svaki R'i R<4>nezavisno predstavljaju atom vodonika ili Ci.a alkil grupu; m je ceo broj od 0 do 8; p je ceo broj od 1 do 2 i supstitucija u azonia bicikličnom prstenu može biti na poziciji 2, 3 or 4 uključujući sve moguće konfiguracije asimetričnih centara; D je grupa odabrana između: gde R- predstavlja grupu odabranu između fenil, 2-tienil, 3-tienil, 2-furanil, 3-furanil a tegrupemogu biti supstituisane jednim ili više supstituenata Ra; R<*>predsravlja grupu odabranu između 2-tienil, 3-tienil, 2-furanil, 3-furanil, C3- Cscikloalkil, C3- C8cikloalkenil. Ci^i alkil, C-;,p alkenil, C2.b alkinil, benzil i feniletil grupu koja može biti supstituisana jednim ili više supstituenata Rb; R<7>predstavlja atom vodonika ili grupu odabranu između hidroksilne, hidroksimetil i metil; Q predstavlja jednogubu vezu ili grupu odabranu između -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -0-CH2-, -S-, -S-CH:-, i -CH=CH-; Rai Rb nezavisno predstavljaju grupu između atoma halogena, C? alkil koja može biti supstituisana, Cm alkoksi koja može biti supstituisana, hidroksi, trifluorometil, nitro, cijano, -COOR<3>, -NR"R<9>gde R<B>i Rs nezavisno predstavljaju atom vodonika ili Ci*alkil grupu. y je oeo broj od 0 do 3 X" predstavlja farmaceutski prihvatljiv anjon mono ili polivalentne kiseline; pod uslovom da grupa B-(CH7)n-A-(CH2)m- nije linearna Cu, alkil grupa i dalje pod uslovom da jedinjenje nije jedno od: l-A!iloksikarbonilmetil-3-(2-hidroksi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoksi)-1-azonia-biciklo-[2.2.2]oktan; I 1 -karboksimetil 3-(2-hidroksi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoksi)-1 -azonia-biciklo-[2.2.2]oktan.
2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 gde je B odabrano iz grupe koju Čine atomi vodonika, hidroksi grupe, Cm alkil koja može biti supstituisana, C2.s alkenil koja može biti supstituisana, C3-C8cikloalkil groupe koje mogu biti supstituisane i ne-aromatične heterociklične grupe supstituisane najmanje sa hidroksilnom grupom.
3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 gde je azoniabiciklo grupa supstituisana na atomu azota sa grupom odabranom između alil, 4-metilpent-3-enil, izopropil. ciklopropilmetil, izobutil, heplil, cikloheksilmetil, 3-ci-kloheksilpropil, 3,7-dimetilokta-(E)-2,6-dienil, 2-hidroksietil, 3-hiđroksipropil. 4-hidroksibutil, 5-hidroksipentil, 6-hidroksiheksil, 2-etoksietil, 2-(2-hidroksietoksi)etil, 2-(2-metoksietoksi)etil, oksiranilmetil. 2-[1,3]dioksolan-2-iletil, 2-[2-(2-hidroksietoksij-etoksijetil, 3-[1,3]dioksolan-2-ilpropil, 2-etoksikarboniletil, 3-etoksicar-bonupropil, 4 -etoksikarbonilbutil, 4-acetoksibutil, 2-cijanoetil, 3-cijanopropil, 4-cijanobutil, 6-cijanoheksil, 4,4.4-trifluorobutil, 3-(4-hidroksipiperidin-1-il)propil i 4-(4-hidroksipiperidin-1-iljbutil
4. Jedinjenje u skladu sa patentnim vahtevom 3 gde je azoniabiciklo grupa supstitusana na atomu ayota grupom odabranom između alil, 4-metilpent-3-enil, izopropil, ciklopropilmetil, izobutil, heptil. 2-hidroksietil, 3-hidroksi-propil, 4-hidroksibutil, 5-hidroksipentil, 6-hidroksiheksil, 2-(2-metoksietoksi)etil, 2-(2-hidroksietoksi)etil, 4-etoksikarbonilbutil. 4-acetoksibutil, 3-cijanopropil i 4-cijanobutil
5. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim predhodnim patentnim zahtevom gde p iznosi 2.
6. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim predhodnim patentnim zahtevom gde je supstitucija u azonia bicikličnom prstenu na pozicji 3 i obuhvata sve moguće konfiguracije asimetricn ugljenika.
7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 6, gde ugljenikov atom na poziciji 3 azoniabicillične grupe ima R konfiguraciju.
8. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 6, gde ugljenikov atom na poziciji 3 azoiiiabicillične grupe ima S konfiguraciju.
9. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim predhodnim patentnim zahtevom gde D predstavlja grupu formule (i) i R<!>'predstavlja nesupstituisani fenil, 2-tienil, 3-tienil, 2-furil ili 3-furil grupu.
10. Jed; ljenje u skladu sa bilo kojim predhodnim patentnim zahtevom gde D predstavlja grupu formule (i) i R'! preddstavlja 2-tienil, 3-tienil, 2-furil, 3-furil ili ciklopentil grupu.
11. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim predhodnim patentnim zahtevom gde D predstavlja grupu formule (i) i gde grupa -0-CO-C(R<S>)(R<6>){R') predstavlja grupu odabranu između 2,2-ditien-2-ilacetoksi. 2,2-ditien-2-ilpropioniloksi. 2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi. 2-hidroksi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoksi, 2-fur-2-il-2-hidroksi-2-fenilacetoksi. 2-fur-2-il-2-hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi, (2<*>)-2-hidroksi-2,3-difenilpropioniloksi, 2-hidroksi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloksi, (2S)-2-ciklopentil-2-hidroksi-?-tien-2-ilacetoksi i (2R)-2-ciklopentil-2-hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi.
12. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 11 gde grupa -0-CO-C(R<s>)(R<e>)(R<7>) predstavlja grupu odabranu između 2-ciklopentil-2-hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi; 2,2-ditien-2-ilacetoksi, 2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi. 2,2-ditien-2-ilpropioniloksi; 2-hidroksi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoksi, '2-fL!r-2-il-2-hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi i 2-fur-2-il-2-hidroksi-2-fenilacetoksi.
13. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim predhodnim patentnim zahtevom gde D predstavlja grupu formule (ii) i gde grupa D-COO- predstavlja grupu odabranu između 9-metil-9H-fluor-9-kartoniloksi, 9-hidroksi-9H-fluor-9-karbon- iloksi, 9H-ksanten-9-karboniloksi, 9-metil-9H-ksanlen 9-karboniloksi, 9-hidroksi-9H-ksanten-9-karboniloksi 9,10-dihidroantracen-9-karboniloksi i 10,11-dihidro-5H dibenzo[a,d]ciklohepten-5-karboniloksi.
14. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 13 gde grupa D-COO- predstavlja grupu odabranu između 9-metil-9H-fluor-9-karboniloksi, 9-hidroksi-9H-fluor-9-karboniloksi, 9H-ksanten-9-karboniloksi, 9-metil-9H-ksanten-9-karboniloksi i 9-hidroksi-9H-ksanten-9- karboniloksi.
15. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od predhodnih patentnih zahteva, gde ugljenik supstituisan sa R", R<6>i R' ima R konfiguraciju.
16. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 14 gde ugljenik suapstituisan saR<s>,R(<;>i R' ima S konfiguraciju.
17. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 koje je: (3R)-1 Alil-3-(2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-3-(2,2-Ditien-2-ilacetoksi)-1-(4-metilpent-3-enil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1-Alil-3-(2.2-ditien-2-ilpropioniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1-(4-Metilpent-3-enil)-3-(2,2-ditien-2-ilpropioniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-3-{2-llidroksi-2, 2-ditien-2-ilacetoksi)-1-isopropil-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan trifluoroacetat (3R)-1-Ciklopropilmetil-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo{2.2.2]oktan trifluoroacetat (3R)-3-(2-Hidroksi-2,2-ditien-2-i1acetoksi)-1-isobutil-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan trifluoroacetat (3R)-1-Heptil-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1-Cikloheksilmetil-3-(2-hidroksi-2.2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azonabiciklo[2.2.2]oktan trifluoroacetat (3R)-1 (3-Cikloheksilpropil)-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2 2.2]oktan trifluoroacetat (3R)-1 Alil-3-(2-hidroksi-2, 2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-3(2-Hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-(4-metilpent-3-enil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1-(3,7-Dimetilokta-(E)-2,6-dienil)-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2 2.2]oktan trifluoroacetat (3R)-3-(2-Hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-(2-hidroksietil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan trifluoroacetat (3R)-3 (2-Hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-(3-hidroksipropil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan trifluoroacetat (3R)-1-(4-Hidroksibutil)-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan trifluoroacetat i3R)-1-(2-Etoksietil)-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-3-(2-Hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-[2-(2-hidroksietoksi)etil]-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan hlorid (3R)-3-(2-Hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-[2-(2-metoksietoksi)etil]-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-3-(2-Hidroksi-2,2-ditien-2-il-acetoksi)-1-oksiranilmetil-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1-(2-f1,3]Dioksolan-2-iletil)-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktantrifluoro-acetat (3R)-3-(2-Hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-{2-[2-(2-hidroksietoksi)-etoksi]etil}-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan trifluoroacetat (3R)-1 (3-[1.3]Dioksolan-2-ilpropil)-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo|2.2.2]oktan trifluor-oacetat (3R)-1-(3-Etoksikarbonilpropil)-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan trifluoroacetat (3R)-1-(4-Etoksikarbonilbutil)-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan trifluoroac-etat (3R)-1-(4-Acetoksibutil)-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan trifluoroacetat (3R)-1-(3-Cijanopropil)-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan trifluoroacetat (3R)-1 (4-Cijanobutil)-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan trifluoroacetat (3R)-1-(6-Cijanoheksil)-3-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan trifluoroacetat (3R)-3-(2-Hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1-azoniabicikio[2.2.2]oktan trifluoroacetat (3R)-1 Alil-3-(2-hidroksi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1 Alil-3-(2-fur-2-il-2-hidroksi-2-fenilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1 Alil-3 (2-fur-2-il-2-hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1 -Alil 3 (9-metil-9H-fluor-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2Joktan bromid (3R)-1 Alil-3-(9 hidroksi-9H-fluor-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-3-(9-l-lidroksi-9H-fluor-9-karboniloksi)-1-(4-metilpent-3-enil)-1-azoniabiciklo[2 2.2]oktan bromid (3R)-1 -Heptil-3-(9-hidroksi-9H-fluor-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-3-(9-llidroksi-9H-fluor-9-karboniloksi)-1-oksiranilmetil-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)- 3-(9- Hidroksi- 9H- fluor- 9- karboniloksi)-1 -{2-(2- metoksietoksi) etil]-1 - azoniabiciklo [2.2.2] oktan bromid (3R)-1 - (2-[ 1.3]D ioksolan-2-ileti l)-3-(9-hidroksi-9H-fluor-9-karboniloksi)-1 - azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1 Alil-3-(9l l-ksanten-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1 (4-Metilpent-3-enil)-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1-Alil-3-(9 metil-9H-ksanten-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1 Alil-3-(9-hidroksi-9H-ksanten-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1 (3-Hidroksipropil)-3-(9-hidroksi-9H-ksanten-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1-Alil-3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2 2.2]oktan bromid (3R)-1-(4-Metilpent-3-enil)-3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-karboniloksi)-1 azoniabiciklo [2.2.2]oktan bromid (3R)-1-Alil-3-[(2*)-2-hidroksi-2.3-difenilpropioniloksi]-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-3 [(2<*>)-2-Hidroksi-2.3-difenilpropioniloksi)]-1-(4-metilpent-3-enil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid(3R)-1-Alil-3-(2-hidroksi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid(3R)-1-(4-Metilpent-3-enil)-3-(2-Hidroksi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1-Alil-3-[(2S)-2-ciklopentil-2-hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi]-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1-(4-Metilpent-3-enil)-3-[(2S)-2-ciklopentil-2-hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]octan bromid (3R)-1 Alil-3-[(2R)-2-ciklopentil-2-hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)- 3 [(2S)-2- Ciklopentil- 2- hidroksi-2-tien- 2-ilacetoksi]-1 -(2- hidroksietil)-1 - azoniabiciklo [2.2.2] oktan bromid (3R)-3 [(2S)-2-Ciklopentil-2-hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi]-1-(3-hidroksipropil)-1-azcniabiciklo[2..?.2]oktan bromid (3R)-3 [(2S)-2-Ciklopentil-2-hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi]-1-(4-hidroksibutil)-1-azoniaoiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)- 3-[(2S)- 2- Ciklopentil- 2- hidroksi- 2- tien- 2- ilacetoksi]-1 -[2-(2- hidroksiethoksi) etil] 1 - azoniabiciklo [2.2.2]oktan bromid (3R)-3-[(2S)-2-Ciklopentil-2-hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi]-1-(6-hidroksiheksil)-1-azoniabiciklo[2.2,2]oktan bromid (3R)-3-[(2S)-2-Ciklopentil-2-hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi]-1-(5-hidroksipentil)-1-azoniabiciklo[2 2.2]oktan bromid (3R)-3-[(2S)-2-Ciklopentil-2-hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi]-1-[3-(4-hidroksipiperidin-1-il)propil]-1-azoniabici-klo[2.2.2]oktan bromid (3R)-3 [(2S)-2-Ciklopentil-2-hidroksi-2-tien-2-ilacetoksi]-1-[4-(4-hidroksipiperidin-1-iljbutil] 1 -azoniabicik-lo[2.2.2]oktan bromid (3R )-3-(9,10-Dihidroantracen-9-karboniloksi)-1-(2-hidroksietii)-1 - azonia:.)iciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1(2 Hidroksietil)-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1-(2-Hidroksietil)-3-(9-hidroksi-9H-ksanten-9-karboniloksi)-1-azcniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1-(2-Hidroksietil)-3-(9-hidroksi-9H-fluor-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid (3R)-1 (2-Hidroksietil)-3-(9-metil-9H-fluor-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid
18.Proces dobijanja jedinjenja formule (i). gde su E. n;A. m, p. i D kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 17, proces koji podrazumeva kvaternizaciju atoma azota azabicikličnog prstena jedinjenja formule (III): gde su p i D kao što je gore definisano, sa alkilirajućim agensom formule (II): gde su B, n, A i m kao što je gore definisano, i W predstavlja odlazeću grupu
19. Farmaceutski preparati koji sadrže jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 17 u smesi sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili diluentom.
20. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevima 1 do 17, ili farmaceutski preparati u skladu sa patentnim zahtevom 19, za terapijsku primenu u metodama tretmana ljudskog ili životinjskog tela.
21. Primena jedinjenja u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 17, ili farmaceutskog preparata uskladu sa patentnim zahtevom 19, u proizvodnji medikamenta za tretman respiratornih, uroloških ili gastrointestinalnih bolesti ili poremećaja.
22. Primena i> skladu sa patentnim zahtevom 21, gse je bolest ili poremećaj odabran iz grupe koju čine hronićna opstruktivna pulmonarna bolest (COPĐ), bronhitis, bronhijalna hiperreaktivnost, astma, kašalj, rinitis, urinarna inkontinencija, pollakiurija, neurogena ili nestablna bešika, citospazam, hronićni cistitis. sindrom iritablnog creva, spastični kolitis, divertikulitis i peptične ulceracije
23. Kombinovani proizvod koji sadrži (i) jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 17; i (ii) drugo jedinjenje delotvorno u treatmanu respiratornih, uroloških ili gastrointestinalnih bilesti ili poremećaja za simultanu, separatnu ili sekvencijalnu primenu.
24. Kombinovani proizvod u skladu sa patentnim zahtevom 23 koji sadrži (i) jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 17; i (ii) B? agonist. steroid, antialergijski lek. inhibitor fosfodiesteraze IV i/ili antagonist leur'.oteriena DA (I.TD4) za simultanu, separatnu ili sekvencijalnu primenu u treatmanu respiratornih bolesti.
RSP-2008/0334A 2004-03-15 2005-03-10 Novi kvaternizovani kvinuklidin estri RS50566B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200400638A ES2239546B1 (es) 2004-03-15 2004-03-15 Nuevos esteres de quinuclidina cuaternizados.
PCT/EP2005/002523 WO2005090342A1 (en) 2004-03-15 2005-03-10 New quaternized quinuclidine esters

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50566B true RS50566B (sr) 2010-05-07

Family

ID=34955916

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2008/0334A RS50566B (sr) 2004-03-15 2005-03-10 Novi kvaternizovani kvinuklidin estri

Country Status (30)

Country Link
US (1) US20080214600A1 (sr)
EP (1) EP1725552B1 (sr)
JP (1) JP2007529444A (sr)
KR (1) KR20070003940A (sr)
CN (1) CN1930158A (sr)
AR (1) AR048004A1 (sr)
AT (1) ATE399166T1 (sr)
AU (1) AU2005223310A1 (sr)
BR (1) BRPI0508177A (sr)
CA (1) CA2560157A1 (sr)
CY (1) CY1108324T1 (sr)
DE (1) DE602005007714D1 (sr)
DK (1) DK1725552T3 (sr)
EC (1) ECSP066770A (sr)
ES (2) ES2239546B1 (sr)
HR (1) HRP20080338T3 (sr)
IL (1) IL177341A0 (sr)
MY (1) MY142036A (sr)
NO (1) NO20064659L (sr)
NZ (1) NZ548583A (sr)
PE (1) PE20060005A1 (sr)
PL (1) PL1725552T3 (sr)
PT (1) PT1725552E (sr)
RS (1) RS50566B (sr)
RU (1) RU2382041C2 (sr)
SI (1) SI1725552T1 (sr)
TW (1) TW200604196A (sr)
UA (1) UA88634C2 (sr)
WO (1) WO2005090342A1 (sr)
ZA (1) ZA200605931B (sr)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
ES2298049B1 (es) * 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
AU2008215924B2 (en) * 2007-02-15 2011-04-21 Pulmagen Therapeutics (Synergy) Limited Heterocyclic derivatives as M3 muscarinic receptors
JP5656288B2 (ja) 2007-09-07 2015-01-21 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用なグアジニン含有化合物
CA2608561A1 (en) * 2007-10-29 2009-04-29 Carl Paluszkiewicz Motorcycle wind deflector accessory support
EP2222637A1 (en) 2007-12-14 2010-09-01 Theravance, Inc. Amidine-containing compounds useful as muscarinic receptor antagonists
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
US20090326004A1 (en) 2008-06-03 2009-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
EP2417106B1 (en) * 2009-04-09 2016-11-30 Novartis AG Process for preparing pyrrolidinium salts
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
CA2893663A1 (en) * 2012-12-05 2014-06-12 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Phenylethylpyridine derivatives as pde4-inhibitors
CN103755698A (zh) * 2014-01-06 2014-04-30 万特制药(海南)有限公司 一锅法制备阿地溴铵的工艺
CN103755699A (zh) * 2014-01-06 2014-04-30 万特制药(海南)有限公司 一种2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酸-1-氮杂二环[2,2,2]辛-3(r)-基酯制备方法
KR101511090B1 (ko) 2014-04-24 2015-04-10 고려대학교 산학협력단 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1219606A (en) * 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
US4843074A (en) * 1988-05-17 1989-06-27 Marion Laboratories, Inc. 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 2-aryl-3-azacyclo-2-hydroxypropionates and their quaternary salts
NO2005012I1 (no) * 1994-12-28 2005-06-06 Debio Rech Pharma Sa Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav
ES2165768B1 (es) * 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
DK1353919T3 (da) * 2000-12-28 2006-11-20 Almirall Prodesfarma Ag Hidtil ukendte quinuclidinderivater og medicinale sammensætninger indeholdende samme
BR0212983A (pt) * 2001-10-17 2004-10-13 Ucb Sa Composto, uso do composto, e, intermediários de sìntese
ES2204295B1 (es) * 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
AR044134A1 (es) * 2003-05-02 2005-08-24 Novartis Ag Derivados de quinuclidina, metodo de preparacion y composiciones farmaceuticas.

Also Published As

Publication number Publication date
NZ548583A (en) 2010-05-28
AU2005223310A1 (en) 2005-09-29
IL177341A0 (en) 2006-12-10
HK1101855A1 (en) 2007-10-26
KR20070003940A (ko) 2007-01-05
WO2005090342A1 (en) 2005-09-29
HRP20080338T3 (hr) 2008-07-31
RU2006136085A (ru) 2008-04-27
US20080214600A1 (en) 2008-09-04
PE20060005A1 (es) 2006-01-28
MY142036A (en) 2010-08-16
EP1725552A1 (en) 2006-11-29
RU2382041C2 (ru) 2010-02-20
CY1108324T1 (el) 2014-02-12
ES2239546B1 (es) 2006-12-01
ECSP066770A (es) 2006-11-16
AR048004A1 (es) 2006-03-15
ES2239546A1 (es) 2005-09-16
CA2560157A1 (en) 2005-09-29
EP1725552B1 (en) 2008-06-25
TW200604196A (en) 2006-02-01
PL1725552T3 (pl) 2008-12-31
CN1930158A (zh) 2007-03-14
SI1725552T1 (sl) 2008-10-31
NO20064659L (no) 2006-12-13
JP2007529444A (ja) 2007-10-25
UA88634C2 (en) 2009-11-10
ES2307168T3 (es) 2008-11-16
ATE399166T1 (de) 2008-07-15
PT1725552E (pt) 2008-09-18
ZA200605931B (en) 2007-11-28
DK1725552T3 (da) 2008-10-13
BRPI0508177A (pt) 2007-08-07
DE602005007714D1 (de) 2008-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2314306C2 (ru) Производные хинуклидинамида, способ их получения и их применение, фармацевтическая композиция, комбинированный продукт и способ ингибирования мускариновых рецепторов
US7122558B2 (en) Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
RS50566B (sr) Novi kvaternizovani kvinuklidin estri
AU2002238471A1 (en) Quinuclidine derivatives and their use as M3 antagonists
JP2005533799A (ja) 新規なるキヌクリジンカルバミン酸誘導体およびそれを含む医薬組成物
HK1101855B (en) New quaternized quinuclidine esters
MXPA06009832A (en) New quaternized quinuclidine esters
KR20050024450A (ko) 신규한 퀴누클리딘 아미드 유도체