RS50613B - Tetrahidropiridotiofeni - Google Patents

Description

Predmetpronalaska

[0001] Pronalazak se odnosi na derivate tetrahidropiridotiofena, koji se mogu primeniti u farmaceutskoj industriji za proizvodnju farmaceutskih kompozicija.

Dalje, pronalazak se odnosi na doprinos u tehnici pronalaskom, koji kaže da derivati tetrahidropiridotiofena otkrivaju zavisnu ćelisko ciklusnu, anti-proliferativnu i apoptoznu izazvanu aktivnost.

Pronalazak se takođe odnosi na primenu ovih jedinjenja za lečenje hiperproliferativnih obolenja, naročito ljudskog raka.

Oblast tehnike

J0002]Hemoterapija raka je zasnovana sa alkilatnim agensom Ciklofosfamid (Endoxan®), oksaza-fosforin pred-lek čija aktivnost ima prednost kod tumora. Meta alkilatnih agenasa kao što je Ciklofosfamid je DNK i kocept, gde su ćelije raka sa nekontrolisanom proliferacijom i visokim indeksom mitotika preferencijalno uništene, se pokazao kao veoma uspešnim. Standardni lekovi za hemoterapiju raka konačno uništavaju ćelije raka prilikom indukcije programirane ćelijske smrti ("apoptoza") ciljanjem osnovnih ćelijskih procesa i molekula. Ovi osnovni ćelijski procesi i molekuli uključuju RNK/DNK (alikilatni i karbamilatni agensi, biljni analozi i inhibitori topoizomera), metabolizam (lekovi ove klase su nazvani anti-metaboliti i primeri su folna kiselina, purin i pirimidin antagonist) kao i mitotične vretenaste aparate sa afi-tubulin heterodimerima kao bitna komponenta (lekovi su kategorizovani u stabilizirajuće i destabilizirajuće tubulin inhibitore; primeri su Taxol/Paclitaxel®, Docetaxel/Taxotere® i vinka alkaloidi). Podgrupa proapoptotičnih antitumornih agenasa cilja preferencijalno ćelije u mitozi. Uopšteno ovi agensi ne uključuju apoptozu u ne-podeljene ćelije, koje su zatvorene u G0, Gl ili G2 fazi ciklične ćelijske podele. U suprotnom, podeljenje ćelije koje idu kroz mitozu (M-faza ciklične ćelijske podele), su uspešno uništene sa uvođenjem apoptoze primenom ove podgrupe agenasa. Stoga, ova podgrupa ili klasa anti-tumornih agenasa je opisana kao specifični ćelijski ciklus ili zavisni ćelijski ciklus. Tubulin inhibitori, sa Taxol (Paclitaxel®) kao istaknut primer, pripadaju ovoj klasi specifičnog ćelijskog ciklusa, apoptozi koja uključuje anti-tumorne agense.

Stanje tehnike

[0003]Međunarodna prijava VVO2004/024065 opisuje, između ostalog, derivate tetrahidropiridotiofena kao antagoniste glukagona za lečenje diabetesa. Nemački dokument DE4039734 opisuje, između ostalog, N-alkilisane derivate tetrahidropiridotiofena kao komponente herbicidnih agenasa. [0004}Nemački dokumet DD272078 opisuje, između ostalog, N-alkilisane derivate tetrahidropiridotiofena sa antianafilatičkim i antihistaminskim osobinama. Međunarodna prijava WO98/02440 opisuje 3-ureido-piridotiofene koji se mogu primenjivati za lečenje akutnih i hroničnih inflamatornih procesa. Ambinter Screening Library opisuje izvesne tetrahidropiridotiofene koji se znatno razlikuju od jedinjenja prema navedenom pronalasku. Međunarodna prijava WO2005/033102 opisuje osnovna jedinjenja tiofena koja pokazuju ATP-korisnu enzimsku inhibitornu aktivnost.

Opis pronalaska

[00051Pronađeno je da se derivati tetrahidropiridotiofena, koji su opisani dole u više detalja, razlikuju od jedinjenja iz stanja tehnike na osnovu kreativne strukturne promene i imaju iznenađujuće i osobito povoljne osobine.

U više detalja, neočekivano je pronađeno da su derivati tetrahidropiridotiofena, koji su opisani dole u više detalja, snažni i visoko efikasni inhibitori ćelijske (hiper)proliferacije i/ili specifično ćelijsko ciklusni izazivači apoptoze u ćelijama raka. Stoga, neočekivano, ovi derivati tetrahidropiridotiofena mogu bit korisni za lečenje (hiper)prolifcrativnih obolenja i/ili poremećaja koji su osetljivi na izazivanje apoptoze, naročito raka. Imajući režim rada specifičnog ćelijskog ciklusa, derivati tetrahidropiridotiofena prema pronalsku bi trebali da imaju visoki terapeutski indeks u poređenju sa standardnim lekovima za hemoterapiju koji deluju na osnovne ćelijske procese kao što je zamena DNK ili se mešaju sa osnovnim ćelijksim molekulima kao stoje DNK.

Stoga, na primer, očekuje se da jedinjenja prema ovom pronalsku budu korisna u postavljanju terapije za lečenje raka.

[0006]Stoga , pronalazak se odnosi u prvom aspektu (aspekt 1) na jedinjenja formule I

gde

Ra je -C(0)R1, -C(0)OR2, -C(0)SR2, -C(0)N(R3)R4, -S(0)2R1, ili -S(0)2N(R3)R4;

Rb je Q-2-4C-alkenil. gde

ili

Q je opciono supstituisan sa Rba i/ili Rbb i/ili Rbc, i je fenil ili naftil,

ili

Q je opciono supstituisan sa Rca i/ili Rcb, i je Har,

ili

0 je Cyc;

gde

Ri, R2 i R3 mogu biti isti ili različiti i nezavisno su odabrani iz grupe koja se sastoji od: vodonika, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, Ar, Har i Het grupe, gde svaka od navedene l-7C-a!kil, 3-7C-cikloalkil, Ar, Har i Het grupe može biti ne supstituisana ili opciono supstituisana sa bar jednim sti<p>stituentom koji je nezavisno odabran od R5;

svaka R4 je nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od: vodonika, l-7C-alkil i 3-7C-cikloalkil grupe, gde svaka od navedene l-7C-alkil i 3-7C-cikloalkil grupe može biti ne supstituisana ili opciono supstituisana sa bar jednim supstituentom koji je nezavisno odabran od R5;

RS. Rba, Rbb, Rbc, Rca i Rcb mogu biti isti ili različiti i nezavisno su odabrani iz grupe koja se sastoji od:

l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, Ar, Har, Het,

halogen, trifluorometil, nitro, cijano, guanidino, amidino,

-C(0)R6, -C(0)OR7, -C(0)N(R8)R9, -S(0)2R6, -S(0)2N(R8)R9, -N(R10)C(O)R6, -N(R10)C(O)OR7, -N(R10)C(O)N(R8)R9,

-N(R 10)S(O)2R6, -N(R 10)S(O)2N(R8)R9,

-OC(0)R6, -OC(0)N(R8)R9,

-OR7, -N(R8)R9 i -SR7 grupe, gde svaka od navedene l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, Ar, Har i Het grupe može biti nc supstituisana ili opciono supstituisana sa bar jednim supstituentom koji je nezavisno odabran od Rl 1;

R6, R7 i R8 mogu biti isti ili različiti i nezavisno su odabrani iz grupe koja se sastoji od: vodonika, !-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, Ar, Har i Het grupe, gde svaka od navedene l-7C-alkil, 3-7C-cikIoalkil, Ar, Har i Het grupe može biti ne supstituisana ili opciono supstituisana sa bar jednim supstituentom koji je nezavisno odabran od R12;

svaka R9 je nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od: vodonika, l-7C-alkil i 3-7C-cikloa!kil grupe, gde svaka od navedene l-7C-alkil i 3-7C-cikloalkil grupe može biti ne supstituisana ili opciono supstituisana sa bar jednim supstituentom koji je nezavisno odabran od R12;

svaka RIO je nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od: vodonika, l-7C-a!kil i

3-7C-cikloalkii grupe;

Rl 1 je odabrana iz grupe koja se sastoji od. R5 kao što je gore definisano;

svaka R12 grupa je nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od: R5 kao što je gore definisano;

svaka Ar grupa je nezavisno odabrana od fenila i naftila;

svaki Har je nezavisno bilo koji potpuno aromatični ili delimično aromatični mono- ili spojeni biciklični prsten ili prsten sistema koji je sačinjen od prvog konstituenta koji predstavlja 5- ili 6-člani monociklični nezasićeni, aromatični heteroaril prsten A, gde heteroaril prsten A obuhvata jeda do četiri hereto atoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora,

i, opciono, spojen za navedeni prvi konstituent,

drugi konstituent je benzo grupa, bilo koja 3-7C-cikloalkil grupa kao stoje ovde definisano, bilo koji dodatni heteroaril prstena A kao što je ovde definisano, ili bilo koji heterociklični prsten B kao što je ovde definisano,

gde je navedeni Har prsten ili prsten sistema vezan za osnovnu molekulsku grupu preko supstituisanog ugljenikovog prstena ili azotovog prstena;

svaki Har je nezavisno bilo koji potpuno zasićeni ili delimično nezasićeni mono- ili spojeni biciklični prsten ili prsten sistema koji je sačinjen od prvog konstituenta koji predstavlja 3- do 7-člani monociklični potpuno zasićeni ili delimično nezasićeni, ne-aromatični heterociklični prsten B,

gde heterociklični prsten B obuhvata jedan do tri hetero atoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora,

i gde je heterociklični prsten B opciono supstituisan sa jednom ili dve okso grupe,

i, opciono, spojen za navedeni prvi konstituent,

drugi konstituent je benzo grupa, biio koja 3-7C-cikloalkan grupa kao stoje ovde definisano, ili bilo koji dodatni heterociklični prsten B kao stoje ovde definisano,

gde je navedeni Het prsten ili prsten sistema vezan za osnovnu molekulsku grupu preko supstituisanog ugljenikovog prstena ili azotovog prstena;

Cyc je opciono supstituisan sa halogenom na njegovom benzenovom prstenu, i je grupa formule A

gde

G je opciono supstituisan sa Rda i/ili Rdb. i je 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten koji obuhvata jedan ili dva heteroatoma nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od azota,

kiseonika ili sumpora, gde

Rda je 1 -4C-alk.il ili halogen,

Rdb je l-4C-alkil ili halogen,

gde je navedeni Cyc prsten sistema vezan za osnovnu molekulsku grupu preko supstituisanog benzo prstena ugljenikovog atoma;

i njihove soli, rastvarači ili soli rastvarača.

[0007] Pronalazak se dalje odnosi u drugom aspektu (aspekt 2), koji je rešenje aspekta 1, na jedinjenja formule 1

gde

Ra je -C(0)R1, -C(0)OR2, -C(0)SR2, -C(0)N(R3)R4, -S(0)2R1, ili -S(0)2N(R3)R4;

Rb je Q-2-4C-alkenil, gde

ili

0 je opciono supstituisan sa Rba i/ili Rbb i/ili Rbc, i je fenil ili naftil,

ili

Q je opciono supstituisan sa Rca i/ili Rcb, i je Har,

ili

Q je Cyc;

gde

Rl. R2 i R3 mogu biti isti ili različiti i nezavisno su odabrani iz grupe koja se sastoji od: vodonika, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, Ar, Har i Het grupe, gde svaka od navedene l-7C-alkiI, 3-7C-cikloalkil, Ar, Har i Het grupe može biti ne supstituisana ili opciono supstituisana sa bar jednim supstituentom koji je nezavisno odabran od R5;

svaka R4 je nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od: vodonika, l-7C-alkil i 3-7C-cikloalkil grupe, gde svaka od navedene I-7C-alkil i 3-7C-cikloalkii grupe može biti ne supstituisana ili opciono supstituisana sa bar jednim supstituentom koji je nezavisno odabran od R5;

R5, Rba, Rbb, Rbc, Rca i Rcb mogu biti isti ili različiti i nezavisno su odabrani iz grupe koja se sastoji od:

l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, Ar, Har, Het,

halogen. trifluorometil, nitro, cijano, guanidino, amidino,

-C(0)R6, -C(0)OR7, -C(0)N(R8)R9, -S(0)2R6, -S(0)2N(R8)R9, -N(R10)C(O)R6, -N(R10)C(O)OR7, -N(R10)C(O)N(R8)R9,

-N(R10)S(O)2R6,-N(R10)S(O)2N(R8)R9,

-OC(0)R6, -OC(0)N(R8)R9,

-OR7, -N(R8)R9 i -SR7 grupe, gde svaka od navedene l-7C-alki), 3-7C-cikloalkil, Ar, Har i Het grupe može biti ne supstituisan iii opciono supstituisan sa bar jednim supstituentom koji je nezavisno odabran od Rl 1;

R6, R7 i R8 mogu biti isti ili različiti i nezavisno su odabrani iz grupe koja se sastoji od: vodonika, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, Ar, Har i Het grupe, gde svaka od navedene l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, Ar, Har i Het grupe može biti ne supstituisana ili opciono supstituisana sa bar jednim supstituentom koji je nezavisno odabran od R12;

svaka R9 je nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od: vodonika, l-7C-alkil i 3-7C-cikloalkil grupe, gde svaka od navedene l-7C-aIk.it i 3-7C-cikloalkil grupe može biti ne supstituisana ili opciono supstituisana sa bar jednim supstituentom koji je nezavisno odabran od R12;

svaka RIO je nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od: vodonika, l-7C-alkil i

3-7C-cikloalkil grupe;

Rl I je odabrana iz grupe koja se sastoji od: R5 kao stoje gore definisano;

svaka R12 grupa je nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od: R5 kao što je gore definisano; svaka Ar grupe je nezavisno odabrana od fenila i naftila;

svaka Har grupa je nezavisno bilo koji potpuno aromatični ili delimično aromatični mono- ili spojeni biciklični prsten ili prsten sistema koji je sačinjen od prvog konstituenta koji predstavlja 5- ili 6-člani monociklični nezasićeni, aromatični heteroaril prsten A, gde heteroaril prsten A obuhvata jedan do četiri hetero atoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika i sumpora,

i, opciono, spojen za navedeni prvi konstituent,

drugi konstituent je benzo grupa, bilo koja 3-7C-cikloalkan grupa koja je ovde definisana, bilo koji dodatni heteroaril prsten A, ili bilo koji heterociklični prsten B kao što je ovde definisano,

gde navedeni Het prsten ili prsten sistema je vezan za osnovnu molekulsku grupu preko supstituisanog ugljenikovog prstena ili azotovog prstena;

svaki Het je nezavisno bilo koji potpuno zasićeni ili delimično nezasićeni mono- ili spojeni biciklični prsten ili prsten sistema koji je sačinjen od prvog konstituenta koji predstavlja 3- do 7-člani monociklični potpuno zasićeni ili delimično nezasićeni, ne-aromatični heterociklični prsten B,

gde heterociklični prsten B obuhvata jedan do tri hetero atoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika i sumpora, i gde je heterociklični prsten B opciono supstituisan sa jednom ili dve okso grupe,

i, opciono. spojen za navedeni prvi konstituent,

drugi konstituent je benzo grupa, bilo koja 3-7C-cikloalkan grupa kao sto je ovde definisano, ili bilo koji dodatni heterociklični prsten B kao što je ovde definisano,

gde navedeni Het prsten ili prsten sistema je vezan za osnovnu molekulsku grupu preko supstituisanog ugljenikovog prstena ili azotovog prstena;

Cyc je grupa formule A

gde

G je 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten koji obuhvata jedan ili dva hetero atoma koji su

nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika ili sumpora,

gde navedeni Cyc prsten sistema je vezan za osnovnu molekulsku grupu preko supstituisanog benzo prstena ugljenikovog atoma;

i njihove soli, rastvarači ili soli rastvarača.

[0008]Kao što je ovde korišćeno, "alki!" se odnosi na oba razgranat i ravan lanac zasićenih alifatičnih ugljovodoničnih grupa koje imaju specifičan broj ugljenikovih atoma, kao što su na primer: l-4C-alkil je ravan lanac ili razgranat alkil radikal koji ima 1 do 4 ugljenikova atoma. Primeri su butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, propil, izopropil, i, naročito, etil i metil radikali. |0009] i-7C-alkil je ravan lanac ili razgranat alkil radikal koji ima 1 do 7 ugljenikovih atoma. Primeri su heptil, izoheptil (5-metilheksil), heksil, izoheksil (4-metilpentil), neoheksil (3,3-đimetiIbutil), pentil, izopentil (3-metilbutil), neopentil (2,2-dimetilpropil), butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, izopropil, a naročito, propil, etil, i metil radikali, a najviše etil i metil radikali. |0010| l-7C-alkil, koji je supstituisan kako je ovde opisano, se odnosi na jedan od gore navednih 1-7C-alkil radikala, koji je supstituisan kao što je ovde opisano, i može da obuhvati na primer propil. etil ili metil.

[0011]Jedno navedeno rešenje ovde navedenog "alkila" koji ima specifičan broj ugljenikovih atoma se odnosi na njegov radikal ravnog lanca. Stoga, na primer, navedeno rešenje l-7C-alkil, 1-6C-alkil ili 1-5C-alkil grupe kao stoje ovde navedeno, se odnosi na l-5C-alkil radikale ravnog lanca, naročito 1-4C-alkil radikale ravnog lanca, kao što je npr. metil, etil, propil, butil ili pentil radikal.

[0012]2-4C-alkenil je ravan lanac ili razgranati alkenil radikal koji ima 2 do 4 ugljenikova atoma. Primeri su 2-butenil, 3-butenil. izopropenil, 1-propenil, 2-ptopenil (alil) a, naročito, etenil (vinil) radikal, kao i svi njihovi mogući stereoizomeri.

[0013]Q-2-4C-alkenil se odnosi na jedan od gore navedenih 2-4C-alkenil radikala koji su supstituisani sa ostatkom Q, koji ima značenje koje je ovde dato. Od primera mogu biti navedeni 2-Q-eten-l-il radikal f-CH=CH-Q], koji se odnosi na etenil radikale koji su supstituisani u položaju 2 ostatkom Q, naročito njihov trans izomer. Od drugih primera može da se navede 2-Q-(l-metil)-eten-l-il radikal [-C(CH,)=CH-Q].

[0014]3-7C-cikloalkil se odnosi na ciklopropil. ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil, od kojih su ciklopropil i ciklopentil najpoželjniji.

[0015]3-7C-cikloalkil se odnosi na ciklopropan. ciklopentan, cikloheksan i cikloheptan, od kojih cikloheksan i cikloheptan su najpoželjniji.

[0016JHalogen sa značenjem navedenog pronalska je jod, ili, naročito, brom, hlor i fluor.

1001TJ l-4C-alkoksi predstavlja radikale koji, u dodatku na atom kiseonika, sadrže ravan lanac ili razgranati alkil radikal koji ima 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri koji se mogu navesti su butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, propoksi, izopropoksi i poželjno etoksi i metoksi radikali.

|0018| 2-4C-alkoksi predstavlja radikale koji, u dodatku na atom kiseonika, sadrže ravan lanac ili razgranati alkil radikal koji ima 2 do 4 ugljenikova atoma. Primeri koji se mogu navesti su butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, propoksi, izopropoksi a naročito etoksi radikal.

[0019] l-4C-alkoksi -2-4C-alkoksi se odnosi na 2-4C-alkoksi radikal koji je supstituisan sa jednim od gore navedenih l-4C-alkoksi radikala. Primeri koji se mogu navesti su 2-(metoksi)etoksi (-O-CHi-CHi-O-CHj) i 2-(etoksi)etoksi radikal (-0-CHrCHrO-CH2-CH3). 10020] Fenil-I-4C-alkoksi predstavlja jedan od gore navedenih l-4C-alkoksi radikala, koji je supstituisan sa fenil radikalom. Primeri koji se mogu navesti su fenetoksi i benziloksi radikali. |0021| l-4C-alki!karbonil predstavlja radikal koji. u dodatku na karbonilnu grupu, sadrži jedan od gore navedenih l-4C-alkoksi radikala. Primer koji se može navesti jeste acetil radikal.

[0022] 1-4C-alkoksikarbonil predstavlja radikal koji, u dodatku na karbonilnu grupu, sadrži jedan od gore navedenih alkilkarbonil radikala. Primeri koji se mogu navesti su metoksikarbonil, etoksikarbonil i tercbutoksikarbonil radikali.

[0023] !-4C-alkilkarboniloksi radikal sadrži, u dodatku na atom kiseonika, jedan od gore navedenih 1-4C-alkilkarbonil radikale. Primer je acetoksi radikal (CHiC(O)-O-).

[0024] U dodatku na atom azota, mono- ili di-1-4C-alkilamino radikali sadrže jedan ili dva gore navedena l-4C-alkil radikala. Poželjan je di-l-4C-alkilamino i to, naročito, dimetil-, dietil- ili diizopropilamino.

[0025] Mono- ili di-1-4C-alkilaminokarbonil radikali sadrže u dodatku na karbonil grupu jedan od gore navedenih mono- ili di-1-4C-alkilamino radikala. Primeri koji se mogu navesti su N-metil-, N,N-dimetil-, N-etil. N-propil-, N,N-dietil i N-izopropilaminokarboni! radikal.

[0026] l-4C-alkilkarbonilamino radikal je, na primer, propionilamino (C3H7C(0)NH-) i acetilamino radikal (Cif C(O)NH-).

[0027| Fenil-l-4C-alkil predstavlja jedan od gore navedenih l-4C-aIkil radikala, koji je supstituisan sa fenil radikalom. Primeri koji se mogu navesti su fenetil i benzil radikali.

[0028[ (l-4C-alkoksi)-fenil se odnosi na fenil radikal koji je supstituisan sa jednim od gore navedenih 1-4C-alkoksi radikala.

[0029] Di-( I-4C-alkoksi)-fenil se odnosi na fenil radikal koji je supstituisan sa dva od gore navedenih I-4C-alkoksi radikala.

[0030] Ar se odnosi na nafti) ili, naročito, fenil.

[0031]Kao potpuno ili pretežno dominatna supstituisana l-4C-alkoksi grupa sa fluorom se mogu navesti, na primer, 2,2,3.3,3-pentafluoropropoksi, perfluoroetoksi, 1,2,2-trifluoroetoksi, naročito 1,1,2,2,-tetrafluoroetoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, trifluorometoksi a pogotovo difluorometoksi radikali. "Pretežno" u vezi sa ovim označava da više od polovine atoma vodonika l-4C-alkoksi radikala je zamenjeno sa atomom fluora. [0032)Piridil-l-4C-alkoksi predstavlja jedan od gore navedenih l-4C-alkoksi radikala, koji je supstituisan sa piridil radikalom. Primeri koji se mogu navesti su 2-piridil-etoksi i piridilmetoksi radikali.

[00331Piridil obuhvata piridin-2-il, piridin-3-iI i piridin-4-il.

[0034|Kao što je poznato stručnjaku, termin imidazolo, pirazolo, piperidino ili morfolino se posebno odnosi na imidazol-l-il, pirazol-l-il, piperidin-l-il ili morfolin-4-il. Slični termini koji su ovde korišćeni treba slično shvatiti, mutatiz mutandiz, kao što je definisano za ove termine.

[0035](l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi)-2-4C-alkoksi predstavlja 2-4C-alkoksi radikale, koji su supstituisani sa jednim od gore navedenih I -4C-alkoksi-2-4C-a!koksi radikala. Primeri koji se mogu navesti su 2-(2-metoksietoksi)-etoksi 1 2-(2-etoksietoksi)-etoksi raidikali. [0036)Hidroksi-2-4C-alkoksi predstavlja 2-4C-alkoksi radikale, koji su supstituisani sa hidroksi grupom. Primeri koji se mogu navesti su 2-hidroksietoksi i 3-hidroksipropoksi radikali. [0037J3-7C-cikloalkil-l-4C-alkoksi se odnosi na jedan od gore navedenih l-4C-alkoksi radikala supstituisani sa jedim od gore navedenih 3-7C-cikloalkil radikala. Primeri koji se mogu navesti su 3-7C-cikloalkilmetoksi radikali, kao što su ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi, ciklopentilmetoksi. cikloheksilmetoksi ili cikloheptiloksi, gde se akcenat stavlja na ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi ili ciklopentilmetoksi.

[0038]3-7C-cikloalkoksi se odnosi na cikopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiioksi ili cikloheptiloksi, gde se akcenat stavlja na cikopropiloksi, ciklobutiloksi i ciklopentiloksi.

[0039JCijano-l-4C-alkoksi predstavlja l-4C-alkoksi radikale, koji su supstituisani sa jednim cijano radikalom. Primeri koji se mogu navesti su cijanometoksi i 2-cijanoetoksi radikali.

[0040] Izraz (Rba)-fenii znači daje fenil radikal supstituisan sa Rba, koji je vezan za bilo koji položaj fen i Inog prstena; izraz 2-(Rba)-fenil znači daje fenil radikal supstituisan sa Rba, koji je vezan za položaj 2 fen i Inog prstena (odn. orto pložaj u pogledu na mesto vezivanja gde je fenilni prsten vezan za osnovnu molekulsku grupu); izraz "Rbb-supstituisani 2-(Rba)-fenil" znači daje fenil radikal supstituisan sa oba Rbb i Rba, gde je supstituent Rba vezan za položaj 2 fenilnog radikala, a supstituent Rbb je vezan za bilo koji položaj za fenilni prsten; a izraz " 2-(Rba)-5-(Rbb)-fenil" znači daje fenil radikal supstituisan sa oba Rba i Rbb, gde je supstituent Rba vezan za položaj 2 fenilnog radikala, a supstituent Rbb je vezan za položaj 5 fenilnog prstena. U vezi sa ovim, dalje slični izrazi koji su ovde navedeni i koji ukazuju na kratku formu položaja gde su supsiituenti vezani za prsten radikala se slično shvaćaju, mutatiz mutandiz, kao stoje specifirano primerom i reprezentativno za naredne izraze.

(0041) Termin (R5)-metil se odnosi na metal koji je supstituisan sa R5. Termin 2-(R5)-etil se odnosi na etil koji je supstituisan u položaju 2 sa R5. Termin 3-(R5)-propil se odnosi na propil koji je supstituisan u položaju 3 sa R5. (0042] Har se odnosi na potpuno aromatični ili delimično aromatični mono- ili spojeni biciklični prsten ili prsten sistema koji je sačinjen od prvog konstituenta koji predstavlja 5- ili 6-člani monociklični nezasićeni, aromatični heteroaril prsten A, gde heteroaril prsten A obuhvata jedan do četiri heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika i sumpora,

i, opciono, spojen za navedeni prvi konstituent,

drugi konstituent je benzo grupa, 3-7C-cikloalkan grupa koja je ovde definisana, ili dodatni heterociklični prsten A kao stoje ovde definisano, ili heterociklični prsten B kao što je ovde definisano, gde navedeni Har prsten ili prsten sistema je vezan za osnovnu molekulsku grupu preko supstituisanog ugljenikovog prstena ili azotovog prstena bilo kog navedenog konstituenta.

[0043] Primeri za Har mogu obuhvatati 5-člane heteroaril radikale, kao što su npr. furanil, tiofenil, pirolil, oksazolil, izooksazolil, tiazolil, izotiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, i 6-člane heteroaril radikale, kao što su npr. piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil, i njihovi benzo-spojeni derivati kao što su npr. hinazolinil, hinoksalinil, cinolinil, hinolinil, izohinolinil, indolil, izoindonil, indazolil, ftalazinil, benzotiofenil, benzofuranil, izobenzofuranil, benzoksazolil, benzotiazolii, benzimidazolil, benztriazolil, benzoksadiazolil ili benzotiadiazolil, kao i nafthiridinil, indolizinil ili purinih

[0044] Het se odnosi na potpuno zasićene ili delimično nezasićene mono- ili spojeni biciklični prsten ili prsten sistema koji je sačinjen od prvog konstituenta koji predstavlja 3- do 7-čIani monociklični potpuno zasićeni ili delimično nezasićeni, ne-aromatični heterociklični prsten B, gde heterociklični prsten B obuhvata jedan do tri hetero atoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika i sumpora.

i gde je heterociklični prsten B opciono supstituisan sa jednom ili dve okso grupe,

i, opciono, spojen za navedeni prvi konstituent,

drugi konstituent je benzo grupa, 3-7C-cikIoaikan grupa koja je ovde definisana, ili dodatni heterociklični prsten B kao što je ovde definisano,

gde navedeni Het prsten ili prsten sistema je vezan za osnovnu molekulsku grupu preko supstituisanog ugljenikovog prstena ili azotovog prstena bilo kog navedenog konstituenta.

|0045] Primeri Het mogu obuhvatati aziridinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, homopiperidinil, pirazolidinil, imidazolidinil, piperazinil, homopiperazinil, morfolinil ili tiomorfolinil, i delimično

nezasićene njihove derivate kao što su npr. pirolinil, imidazolinil ili pirazoiinii. i okso supstituisane derivate gore navedenih primera kao što su npr. 2-oksopirolidinil, 2-oksoimidazolidinil, 2-oksopiperidinil, 2,5-dioksopirolidinil, 2,5-dioksoimiđazoliđinil, 2,6-dioksopiperidinil, 2-oksopiperazinil ili 5-okso-1,4-diazepanil, ili S-okso-tiomorfolinil ili S,S-diokso-tiomorfolinil, i benzo-spojene derivate gore navedenih primera kao što su npr. indolinil, izoindolinil, 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil ili 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil,

kao i 1,3-benzodioksolil, 2,3-dihidro-l,4-benzodioksinil, 2,3-dihidrobenzotiofenil, hromenil, hromanil, ili 2.3-dihidrobenzofuranil.

(0046J Primerni Het radikali sa više detalja obuhvataju one izomere gore navedenih primera koji su vezani preko azotovog prstena, kao što su npr. aziridin-l-il, azetidin-1-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, homopiperidin-l-il, piperazin-1-il, homopiperazin-l-il, morfolin-4-il ili tiomorfolin-4-il, ili S-okso-tiomorfolin-4-il ili S,S-diokso-tiomorfoiinil-4-il.

[0047J Primerni Het radikali sa više detalja obuhvataju one izomere gore navedenih primera koji su vezani preko ugljenikovog prstena, kao što su npr.

pirolidin-2-iI, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il ili piperazin-2-il.

[0048] Kao što je ovde korišćeno, termin "okso" formira karbonilni ostatak kada je vezan za atom ugijenika. sulfoksid ostatak kada je vezan za atom sumpora i sulfonil ostatak kada su dva navedena termina vezana za atom sumpora.

[0048| U prvom rešenju, Cyc je opciono supstituisan sa halogenom na njegovom benzenovom prstenu, i je grupa formule A

gde

G je opciono supstituisan sa Rda i/ili Rdb, i je 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži jedan ili dva hetero atoma nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika

i sumpora, gde

Rda je l-4C-alkil ili halogen,

Rdb je l-4C-alkil ili halogen,

gde je navedeni Cyc prsten sistema vezan za osnovnu molekulsku grupu preko supstituisanog ugljenikovog atoma benzo prsten.

[0050| U drugom rešenju Cyc je grupa formule A

gde

G je 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži jedan ili dva hetero atoma nezavisno

odabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora,

gde je navedeni Cvc prsten sistema vezan za osnovnu molekulsku grupu preko supstituisanog ugljenikovog atoma benzo prsten.

[0051]Kao primeri Cyc mogu se navesti indolinif, izoindolinil, 1,2,3,4-tetrahidrohinalonil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, 1,3-benzodioksolil, 2.3-dihidro-l,4-benzodioksinil, 2,3-dihidrobenzotiofenil, ili 2.3- dihidrobenzofuranil.

[0052]Primeri Cyc radikala sa više detalja uključuju 1,3-benzodioksolil, 2,3-dihidro-l,4-benzodioksinil, hromenil, hromanil ili 2,3-dihidrobenzofuranil, kao i 2,2-difluoro-1,3-benzodioksolil.

[0053]lustrativno, kao primerno pogodni Cyc radikali mogu se navesti 1,3-benzodioksolil, 2,3-dihidro-1.4- benz.odioksinil. 2,3-dihidrobenzofuranil, kao i 2.2-difluoro-l ,3-benzodioksolil.

[0054]Kao još određeniji primeri Cyc radikala mogu se navesti l,3-benzodioksoi-4-il, 1,3-benzodioksol-5-il, 2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-5-il, 2,3-đihidro-l,4-benzodioksin-6-il, 2,3-dihidrobenzofuran-7-il, kao i 2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-4-il.

[0055]Pre se polazilo daje Cyc sadržan u Het kao stoje ovde definisano.

(0056JUopšteno, ukoliko drugačije nije navedeno, termini "Har", "Het" i "Cyc" obuhvataju sve moguće njihove izomerne oblike, naročito njihove pozicione izomere. Stoga, na primer, termin piridil ili piridinil obuhvata piridin-2-il, piridin-3-il i piridin-4-il.

[0057]Ukoliko nije drugačije navedeno, konstituenti koji su opciono supstituisani kao što je ovde navedeno, mogu biti supstituisani sa njihovim supstituentima ili osnovnim molekulskim grupama na bilo kom mogućem položaju.

Značajno, ukoliko nije drugačije navedeno, susptituenti Rba, Rbb i Rbc mogu biti vezani na bilo kom mogućem položaju fenil ili nafti I radikala.

Još značajnije, ukoliko nije drugačije navedeno, Ar može biti supstituisan sa njegovim supstituentom ili susednom molekulskom grupom na bilo kom mogućem položaju.

[0058]Dalje značajno, u Q-2-4C-alkenilu, Q ostatak je supstituisan sa 2-4C-alkenil ostatkom na bilo kom položaju Q prstena. Stoga npr., u Har-2-4C-alkenilu, Har ostatak je supstituisan sa 2-4C-alkenil ostatkom na bilo kom mogućem položaju Har prstena, naročito Har ostatak je supstituisan sa 2-4C-aIkenil ostatkom na bilo kom njegovom ugenikovom prstenu. Isto tako, u Cyc-2-4C-alkenilu, Cyc ostatak je supstituisan sa 2-4C-alkenil ostatkom na bilo kom mogućem položaju Cyc benzo-ostatka. (0059j Prstenovi koji sadrže kvaternizovani imino-tip azotovog prstena (-N=) mogu poželjno biti ne supstituisani (npr. kvaternizovani) na ovom imino-tipu azotovog prstena sa navedenim supstituentima ili izvornim molekulskim grupama. |0060] Ukoliko nije drugačije navedeno, bilo koji hetero atom heterocikličnog prstena sa nezadovoljavajućim velencama koje je ovde naveden se predpostavlja da ima vodonikov atom(e) kako bi zadovoljili valence. [00611 Kada se bilo koja promena desi više odjedanput pod bilo kojim okolnostima, svaka definicija je nezavisna. [0062[ Osoba koja je stručna u ovoj oblasti je svesna na osnovu njegovog/njenog znanja da izvesne kombinacije promenjivih karakteristika koje su navedene u opisu ovog pronalska vode do hemijski manje stabilnih jedinjenja. Ovo se može primenjivati, na primer, kod izvesnih jedinjenja, gde -na način koji je nepovoljan za hemijsku stabilnost- dva hetero atoma (S, N ili O) će direktno biti spojeni ili će biti odvojeni jednim uglenikovim atomom. Ovo se takođe može primenjivati, na primer, na izvesne derivate slobodnih kiselina, kao što su npr. izvesni derivati karbamitske kiseline koja sadrži slobodnu karbamitsku kiselinu (N-C(O)OH). Ona jedinjenja prema ovom pronalsku, gde kombinacija gore navedenih varijabilnih supstituenata ne dovodi do hemijski manje stabilnih jedinjenja, su prema tome poželjnija.

[0063] Pogodne soli za jedinjenja prema ovom pronalasku - u zavisnosti od supstitucije - su sve kiselinsko adicione soli ili soli sa bazama. Posebno se mogu navesti farmakološki podnošljive neorganske i organske kiseline i baze koje se uobičajeno koriste u farmaciji. Te pogodne su, sa jedne strane ne rastvorne u vodi a, naročito, rastvorite u vodi kiselinsko adicione soli sa kiselinama kao što su, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina,D-glukonska kiselina, benzoeva kiselina, 2-(4-hidroksibenzoiljbenzoeva kiselina, butirinska kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, lauronska kiselina, malična kiselina, fumarna kiselina, sukcinska kiselina, oksalna kiselina, tartarna kiselina, embonična kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili 3-hidroksi-2-naftoenska kiselina, kiseline koje su uključene u dobijanju soli — u zavisnosti od toga da li su mono- ili polibanzne kiseline upitanju i u zavisnosti od toga koja se so želi - u ekvimolarnom kvantitativnom odnosu ili jedna odatle različita. S druge strane, soli sa bazama su - u zavisnosti od supstitucije - takođe stabilne. Kao primer soli sa bazama mogu se navesti litijumove, natrijumove, kalijumove, kalcijumove, aluminijumove, magnezij umove, titanij umove, amonijačne, meglumcnske ili guanidinijumove soli, ovde su, takode, baze uključene u dobijanju soli u ekvimolarnom kvantitativnom odnosu ili jedna odatle različita. |0064| Farmakološke nepodnošljive soli, koje se mogu dobiti prema ovom pronalasku, na primer, kao postupak proizvodnje tokom dobijanja jedinjenja na industrijskom nivou, se konvertuju u farmakološke podnošljive soli postupkom koji je poznat stručnjaku u toj oblasti.

[0065] Na osnovu ekspertskog znanja jedinjenja prema ovom pronalsku kao i njihove soli mogu da sadrže, npr. kada se izoluju u kristalnom obliku, različite količine rastvarača. U obim pronalska su uključeni svi rastvarači a naročito svi hidrati jedinjenja prema ovom pronalsku kao i soli rastvarača a naročito hidrata jedinjenja prema ovom pronalsku.

[0066] U kontekstu ovog pronalska, korišćeni su hiperproliferacioni i analogni termini kako bi se opisao neobično/neregularan rast ćelije, što je znak obolenja kao što je rak. Ova hiperproliferacija može biti izazvana sa pojedinačnom ili višestrukom ćelijskom/molekuiskom alteracijom u svakoj ćeliji i može biti. u kontekstu celog organizma, benignoge ili maligne karakteristike. Lnhibicija ćelijske proliferacije i analogni termini se koriste kao bi označili sposobnost jedinjenja da uspori rast ćelije koja je u vezi sa tim jedinjenjem kada se poredi sa ćelijama koje nisu u vezi sa tim jedinjenjem. Najpoželjnija inhibicija ćelijske proliferacije je 100%, što znači da je proliferacija svih ćelija zaustavljena i/ili da su ćelije doživele progamiranu smrt ćelije. U nekim poželjnim rešenjima kontaktirana ćelija je neoplastična ćelija. Neoplastična ćelija je definisana kao ćelija sa neobičnom ćelijskom proliferacijom. Bcnigna neoplazija je opisana sa hiperproliferacijom ćelija, koja je nesposobna da formira agresivni, metastazni tumor in-vivo. U suprotnom, malignatna neoplazija je opisana sa ćelijama sa različitom ćelijskom i biohemijskom abnormalijom, koja je sposobna da formira metastazni tumor. Tačne funkcionalne abnormalije malignih neoplastičnih ćelija (definisane kao "znaci raka") su replikatni potencijal ("hiperproliferacija"), dovoljni sami sebi za rast signala, ne osetljivi na signal protiv rasta, van domašaja su apoptozi, podnose angiogenezu i tkivnu invaziju i metastazu.

[0067] Izazivač apoptoze i analogni termini se koriste kako bi identifikovli jedinjenje koje izaziva programiranu smrt u ćelijama koja su vezi sa tim jeidnjenjem. Apoptozaje definisana sa kompleksnim biohemijskim događajima sa kontaktiranim ćelijama, kao što je aktiviranje cistein specifične proteinaze ("kaspaza") i fragmentacija hromatina. Izazivanje apoptaze u ćelijama koja su u kontaktu sa jedinjenjem može nepotrebno spojiti sa inhibicijom ćelijske proliferacije. Poželjno, inhibicija ćelijske proliferacije i/ili indukcija apoptoze je specifična za ćelije sa neobičnim ćelijskim rastom (hiperproliferacija). Stoga, u poređenju sa ćelijama sa neobičnim ćelijskim rastom, normalna proliferacija ili zarobljene ćelije su manje senzitivne ili čak neosetljive na proliferacijsku inhibicija ili apoptoznu indukcionu aktivnost jedinjenja. Konačno, citotoksin je korišćen više da identifikuje jedinjenja koja ubijaju ćelije raznim mehanizmima, uključujući indukciju apoptoze/programirane ćelijske smrti na zavisnom ćelijsko ciklusnom ili nezavisnom ćelija-ciklus načinu. (0068] Specifični i analogni termin ćelijskog ciklusa se koristi kako bi se definisalo jedinjenje kao izazivač apoptoze samo u koutinualnim proliferativnim ćelijskim aktivnostima koji prenose specifične faze ćelijskog ciklusa, ali ne u ćelijama koje miruju, odnosno ne dele. Proliferativne ćelije su tipične za obolenja kao što je rak i okarakterisane su ćelijama u svim fazama ciklusa delenja ćelije, uglavnom u G ("praznina") 1, S ("DNA sinteza"). G2 i M ("mitoza") fazi. |0069]Jedinjenja prema aspektu 1 ovog pronalska koja vredi više spomenuti su ona jedinjenja formule Ia ili lb kao što je ovde prikazano,

gde

Ra je-C(0)Rl,gde

ili

Rl je l-7C-alkil, ili imidazolo,

ili

Rl je l-7C-alkil koji je supstituisan sa jednim supstituentom odabranim od R5,

ili

Rl je 2-4C-alkil koji je supstituisan sa dve hidroksi grupe na različitim ugljenikovim atomima,

ili

Rl je 2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-il, ili l-2C-a!kil koji je supstituisan sa 2,2-dimetiI-[l,3]diokso!an-4-il;

ili gde

Ra je -C(0)R2, gde

ili

R2 je l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, fenil. piridil. (l-4C-alkoksikarbonil)-fenil, ili (l-4C-alkoksi)-fenil,

ili

R2 je l-7C-alkil koji jc supstituisan sa jednim supstituentom odabranim od R5,

ili

R2 je 3-4C-alkil koji je supstituisan sa dve hidroksil grupe na različitim ugljenikovim atomima,

ili

R2 i -2C-alk.il koji je supstituisan sa 2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-il;

ili gde

Ra je -C(C))SR2. gde

ili

R2 je l-7C-alkil,

ili

R2 je l-7C-alkil koji je supstituisan sa jednim supstituentom odabranim od R5,

ili

R2 je 3-4C-alkiI koji je supstituisan sa dve hidroksil grupe na različitim ugljenikovim atomima,

ili

R2 l-2C-alkil koji je supstituisan sa 2,2-dimetil-[l ,3]dioksolan-4-il;

i gde

ili

Q je Rba- i/ili Rbb- i/ili Rbc-supstituisani fenil,

ili

Q je ne supstituisani fenil,

ili

Q je opciono supstituisan sa Rca i/ili Rcb, i je Her,

ili

Q je Cyc;

gde

svaki R5 je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od:

1 -4C-alkoksi, 1 -4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, (1 -4C-alkoksi-2-4C-alkoksi)-2-4C-akoksi,

hidroksi, l-4C-alkilkarboniloksi, fenoksi, fenil-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, karboksil, amino, mono- ili di-I-4C-alkilamino, mono- ili di-1 -4C-alkilaminokarbonil, karbamoil, ureido, guanidino, l-4C-alkilkarbonilamino, Het, Har grupe i fenila.

gde svaki od navedenih Har ili fenil radikala sami ili kao deo druge grupe mogu biti ne supstituisani ili opciono supstituisani sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od halogen, l-4C-alkoksi, nitro, trifulorometil, l-4C-lkil, l-4C-alkoksikarbonil i

karboksil grupe.

Rba je halogen, l-4C-alkil, nitro, trifluorometil, l-4C-alkoksi, mono- ili di-l-4C-alkilamino,

hidroksil, l-4C-alkilkarboni!oksi. cijano. fenil, morfolino, fenoksi, hidroksi-2-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikIoalk.il-1 -4C-alkoksi, fenil-1-4C-alkoksi, cijano-1-4C-alkoksi, ili potpuno ili pretežno l-4C-alkoksi

supstituisan fluorom,

Rbb je l-4C-alkoksi, halogen, trifluorometil ili l-4C-alkil,

Rbc je l-4C-alkoksi, halogen, trifluorometil ili l~4C-alkil,

Rca je halogen l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, trifulormetil, fenil, fenoksi ili morfolino,

Rcb je halogen !-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,

svaki Har je nezavisno ili

5- člani monociklični heteroaril radikal koji sadrži jedan, dva ili tri hetero atoma nezavisno odabrani od azota, kiseonika i sumpora,

kao sto je npr. bilo koji odabran od furanila, tiofenila, pirolila, oksazolila, izoksazolila, tiazolila. izotiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tiadiazolila i oksadiazolila,

ili

6- člani monociklični hetroaril radikal koji sadrži jedan ili dva atoma azota, kao što je npr. bilo koji odabran od piridinila, pirazinila, piridazinila i pirimidinila,

ili

9-člani monociklični heteroaril radikal koji sadrži jedan, dva ili tri hetero atoma nezavisno odabrani od azota, kiseonika i sumpora,

kao što je npr. bilo koji odabran od indolila, benzotifenila, benzofuranila, benzoksazola, benzizoksazolila, benzotiazolila, benzoizotiazolila, benzimidazolila, indazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila i benzoksadiazolila,

ili

10-člani spojeni biciklični heteroaril radikal koji sadrži jedan, dva ili tri hetero atoma nezavisno odabrani od azota, kiseonika i sumpora,

kao što je npr. bilo koji odabran od hinolinila, izohinolinila, hinoksalinila, hinazolinila i

cinolinila,

gde je navedeni Har radikal vezan za osnovnu molekulsku grupu preko prstena uglejikovog atoma ili prstena azotovog atoma,

Het je morfolino, piperidino, pirolidino, 4N-H-piperazino, 4N-(l-4C-alkil)-piperazino, tiomorfolino,

S-okso-tiomorfolino ili S,S-diokso-tiomorfo!ino,

Cyc je opciono supstituisan sa halogenom na njegovom benzenovom prstenu, i je 1,3-benzodioksolil,

2,3-dihidro-I,4-benzodioksinil, 2,2-difluoro-1,3-benzodioksolil, hromanil, hromenil ili 2,3-d i h id ro- benzofu ran i I,

gde navedeni Cvc prsten sistema je vezan za osnovnu molekulsku grupu preko supstituisanog benzo prstena ugljenikovog atoma;

i njihove soli. rastvarači ili soli rastvarača.

[0070| Jedinjenja prema aspektu 1 ovog pronalaska koja vredi naročito spomenuti su ona jedinjenja formule la kao što je ovde prikazano.

gde

Ra je-C(0)Rl,gde

ili

Rl je l-6C-alkil,

ih

Rl je l-4C-alkil koji je mono-supstituisan sa R5, gde

R5 je l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, (1 -4C-alkoksi-2-4C-alkoksi)-2-4C-alkoksi, hidroksil,

fenil-1 -4C-alkoksi, fenoksi, piridil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotiofenil, tiazolil, oksazolil, lN-(l-4C-alkil)-imidazolil, lN-(l-4C-alkil)-pirazolil, fenil, 1-4C-alkoksikarbonil, karboksil, amino, morfolino, piperidino, pirolidino, 4N-(l-4C-alkil)-piperazino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, mono- ili di-1-4C-alkilaminokarbonil, karbamoil, ureido, guanidino, imidazolo, triazolo, pirazolo. 1-4C-alkilkarboniloksi ili l-4C-alkilkarbonilamino, gde svaki od navedenih piridil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotiofenil, tiazolil, oksazolil, 1 N-( 1 -4C-alkil)-imidazolil. 1N-(1 -4C-alkiI)-pirazoli, imidazolo,

pirazolo ili fenil radikala sami ili kao deo druge grupe mogu biti ne supstituisani ili opciono supstituisani sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabran od halogena, 1-4C-alkoksi, nitro ili l-4C-aIki!a,

ili

Rl je 3-4C-alkil koji je supstituisan sa dve hidroksi grupe na različitim atomima ugljenika,

ili

Rl je l-2C-alkil koji je supstituisan sa 2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-il;

ili gde

Ra je -C(0)OR2, gde

ili

R2 je l-6C-alkil,

ili

R2 je 3-7C-cikloalkil, fenil, piridil, (1-4C-alkoksikarbonil)-feniI, ili (I-4C-alkoksi)-fenil,

ili

R2 je l-4C-alkil koji je mono-supstituisan sa R5, gde

R5 je piridil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotiofenil, tiazolil, oksazolil, 1N-(1-4C-alkil)-imidazolil, lN-(l-4C-a!kil)-pirazolil, fenil, 1-4C-alkoksikarbonil, karboksil, mono- ili di-1-4C-alkilaminokarbonil ili karbamoil,

gde svaki od navedenih piridil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotiofenil, tiazolil, oksazolil. 1 N-( 1-4C-alkil)-imidazolil, 1N-(1-4C-alkil)-pirazolil ili fenil radikala mogu biti ne supstituisani ili opciono supstituisani sa jednim ili dva supstituenta

nezavisno odabran od halogena, 1-4C-alkoksi, nitro i I-4C-alkila,

R2 je 2-4C-alkil koji je mono-supstituisan sa R5, gde

R5 je l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, (1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi)-2-4C-alkoksi,

hidroksil. fenil-1-4C-alkoksi, fenoksi, amino, morfolino, piperidino, pirolidino, 4N-(1-4C-alki!)-piperazino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, ureido, guanidino, imidazolo, triazolo, pirazolo, 1-4C-alkilkarboniloksi ili 1 -4C-alkilkarbonolamino,

gde svaki od navedenih imidazolo, pirazolo ili fenil radikala sami ili kao deo druge grupe mogu biti ne supstituisani ili opciono supstituisani sa jednim ili dva supstituenta

nezavisno odabran od halogena, 1 -4C-alkoksi, nitro ili l-4C-alkila,

ili

R2 je 3-4C~aIkil koji je supstituisan sa dve hidroksil grupe na različitim atomima ugljenika,

ili

R2 je l-2C-alkil koji je supstituisan sa 2,2-dimetil-[l ,3]dioksolan-4-il;

ili gde

Ra je -C(0)SR2, gde

ili

R2 je l-6C-alkil,

ili

R2 je l-4C-alkil koji je mono-supstituisan sa R5, gde

R5 je piridil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotiofenil, tiazolil, oksazolil, 1N-(1^C-alkil)-imidazolil, lN-(l-4C-alkiI)-pirazolil, fenil, l-4C-alkoksikarbonil, karboksil, mono- ili di-1-4C-alkilaminokarbonil ili karbamoil,

gde svaki od navedenih piridil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotiofenil, tiazolil, oksazolil, lN-(l-4C-alkil)-imidazolil, lN-(l-4C-alkil)-pirazoli ili fenil radikala mogu biti ne supstituisani ili opciono supstituisani sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabran od halogena, 1-4C-alkoksi, nitro i l-4C-alkila,

ili

R2 je 2-4C-alkil koji je mono-supstituisan sa R5, gde

R5 je l-4C-alkoksi, 1 -4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, (l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi)-2-4C-alkoksi,

hidroksil, fenil-1-4C-alkoksi, fenoksi, amino, morfolino, piperidino, pirolidino, 4N-(1-4C-alkilj-piperazino, mono- ili di-l-4C-a!kilamino, ureido, guanidino, imidazolo, triazoli, pirazolo, 1-4C-aIkilkarboniloksi ili l-4C-alkilkarbonilamino,

gde svaki od navedenih imidazolo. pirazolo ili fenil radikala sami ili kao deo druge grupe mogu biti ne supstituisani ili opciono supstituisani sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabran od halogena, 1-4C-alkoksi, nitro ili l-4C-alkila;

i gde

ili

Q je Rba- i/iii Rbb- i/ili Rbc-supstituisani fenil,

ili

Q je ne supstituisani fenil,

ili

Q je supstituisan sa Rca i/ili Rcb, i je tiofenil, furanil, piridil, lN-metil-pirolil, IN-metil-imidazolil, IN-metil-pirazolil, benzotiofenil ili benzofuranil,

ili

Q je ne supstituisani, i je tiofenil, furanil, piridil, lN-H-pirazolil, lN-H-imidazolil, 1N-metil-pirolil, 1 N-metil-imidazolil, IN-metil-pirazolil, benzotiofenil ili benzofuranil,

ili

Q je 1,3-benzodioksol-5-il, 1,3-benzodioksol-4-il, 2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-5-il, 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il, 2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il, 2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-4-il, 2.3-dihidro-benzofuran-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-5-il, 2,3-dihidro-benzofuran-6-il ili 2,3-dihidro-benzofuran-7-il,

ili

0 je supstituisan sa halogenom na njegovom benzen pristenu, i je 1,3-benzodiokol-5-il,

1,3-benzodioksol-4-il, 2,3-dihidro-l ,4-benzodioksin-5-il, 2,3-dihidro-l ,4-benzodioksin-6-il, 2,2-difluoro-1,3-benzodioksoI-5-il, 2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-5-il, 2,3-dihidro-benzofuran-6-il 2.3-dihidro-benzofuran-7-il;

gde

Rba je halogen, l-4C-alkiI, nitro, trifulorometil, 1-4C-alkoksi, mono- ili di-l-4C-alkilamino,

hidroksil, 1-4C-alkilkarboni!oksi. cijano, fenil, morfolino, fenoksi, hidroksi-2-4C-alkoksi, 1 -4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili potpuno ili pretežno supstituisani l-4C-alkoksi

sa fluorom,

Rbb je i-4C-alkoksi, halogen ili l-4C-alkil,

Rbc je l-4C-a!koksi ili halogen,

Rca je halogen, l-4C-alk.il, 1 -4C-alkoksi, fenil, fenoksi ili morfolino,

Rcb je halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi.

i njihove soli, rastvarači ili soli rastvarača.

|0071 ] Jedinjenja prema aspektu 1 ovog pronalaska koja vredi naročito spomenuti su ona jedinjenja formule la kao što je ovde prikazano,

gde

Ra je-C(0)R1, gde

ili

Rl je l-5C-alk.il,

ili

Rl je l-4C-alkil koji je mono-supstituisan sa R5, gde

R5 je l-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, (1 -4C-alkoksi-2-4C-alkoksi)-2-4C-alkoksi,

hidroksil, piridil. pirimidinil, pirazinil. indolil, tiazolil, oksazolil, l~N-(l-4C-alkil)-imidazolil, lN-(l-4C-alkil)-pirazolil, fenil, 1-4C-alkoksi-karbonil, karboksil, morfolino. di-1 -4C-alkilaminokarbonil, karbamoil, ureido, guanidino, imidazolo, triazoli, pirazolo ili 1 -4C-aIkilkarboniloksi,

ili

Rl je 3-4C-alkil koji je supstituisan sa dve hidroksi grupe na različitim atomima ugljenika,

ili

Rl je l-2C-alkil koji je supstituisan sa 2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-il;

ili gde

Ra je -C(0)OR2, gde

ili

R2 je l-5C-alkil,

ili

R2 je 3-6C-cikloa!kil, fenil, piridil. (1-4C-alkoksikarbonil)-fenil, ili (1-4C-alkoksi)-fenil,

ili

R2 je l-4C-alk.il koji je mono-supstituisan sa R5, gde

R5 je piridil, pirimidinil, pirazinil, 1N( 1-4C-alkil)-imidazolil, 1N-(1-4C-alkil)-pirazolil, fenil,

(1-4C-alkoksi)-fenil, 1-4C-alkilkarbonil, karboksil, di-l-4C-alkilaminokarbonil ili

karbamoil,

ili

R2 je 2-4C-alkil koji je mono-supstituisan sa R5, gde

R5 je l-4C-a!koksi, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, (l-4C-alkoksi-2-4C-a!koksi)-2-4C-alkoksi.

hidroksil. fenil-1-4C-alkoksi, fenoksi, morfolino, piperidino, pirolidino, 4N-(l-4C-alkil)-piperazino, di-l-4C-alkilamino, imidazolo. triazolo, pirazolo, 1-4C-alkilkarboniloksi ili 1-4C-alkilkarbonilamino,

ili

R2 je 3-4C-alkil koji je supstituisan sa dve hidroksi grupe na različitim atomima ugljenika,

ili

R2 je l-2C-alkil koji je supstituisan sa 2,2-dimetil-[l,3]dioksoIan-4-il;

ili gde

Ra je-C(0)SR2,gde

ili

R2 je l-5C-alkil,

ili

R2 je 2-4C-alkil koji je mono-supstituisan sa R5, gde

R5 je di-1-4C-alkilamino, hidroksil ili piridil;

i gde

ili

Q je Rba- i/ili Rbb- i/ili Rbc-supstituisani fenil,

ili

Q je ne supstituisani fenil,

i)i

Q je supstituisan sa Rca, i je tiofenil, furanil, piridil ili lN-metil-pirazoli,

ili

Q je ne supstituisan, i je tiofenil, furanil. piridil, 1 N-(H)-pirolil, lN-(metil)-pirolil,

benzotiofenil ili benzofuranil,

ili

0 je 1 J-benzodioksol-5-il, 1,3-benzodioksol-4-il, 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il, 2,3-dihidro-l ,4-benzođioksin-6-i I, 2,2-difluoro-l,3-benzodioksol-5-il, 2,2-difluoro-1.3-benzodioksol-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-5-il, 2,3-dihidro-benzofuran-6-il ili 2,3-dihidro-benzofuran-7-il,

ili

0 je supstituisan sa halogenom na njegovom benzo prstenu, i je 1,3-benzodioksol-5-il,

1,3-benzodioksol-4-il, 2,3-dihidro-l ,4-benzodioksin-5-il, 2,3-dihidro-l ,4-benzodioksin-6-il, 2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il, 2,2-difluoro-l,3-benzodioksol-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-5-il, 2,3-dihidro-benzofuran-6-il ili 2,3-dihidro-benzofuran-7-il;

gde

Rba je halogen, 1 -4C-alk.il, nitro, trifluormetil, 1-4C-alkoksi, di-1-4C-alkilamino, hidroksil, l-4C-alkilkarboniloksi, cijano, fenil, morfolino, fenoksi, hidroksi-2-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili potpuno ili pretežno susptituisan l-4C-alkoksi sa fluorom, Rbb je l-4C-alkoksi, halogen ili l-4C-alkil,

Rbc je l-4C-alkoksi ili halogen,

Rca je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, fenil, fenoksi ili morfolino,

1 njihove soli, rastvarači ili soli rastvarača.

J0072]Jedinjenja prema aspektu 1 ovog pronalaska koje treba naglasiti su ona jedinjenja formule la kao što je prikazano ovde,

gde

Ra je-C(0)R1, gde

ili

Rl je metil, etil, propil ili butil,

ili

Rl je metil koji je mono-supstiuisan sa R5, etil koji je mono-supstituisan sa R5, ili propil

koji je mono-supstituisan sa R5, gde

R5 je metoksi, etoksi, 2-metoks i etoksi, 2-(2-metoksietoksi)-etoksi, hidroksil, piridil, pirimidinil,

pirazinil, indolil. tiazolil, oksazolil, lN-metil-imidazolil, IN-metil-pirazolil, fenil, metoksikarbonil, etoksi karboni I, karboksil, dimetilaminokarbonil, morfolino, karbamoil, ureido, guanidino, imidazolo, triazolo, pirazolo, etilkarboniloksi ili metilkarboniloksi,

ili

Rl je propil ili butil, od kojih je svaki supstituisan sa dve hidroksi grupe na različitim atomima

ugljenika,

ili

Rl je metil ili etil, od kojih je svaki supstituisan sa 2,2-dimetil-[l ,3]dioksolan-4-il;

ili gde

Ra je -C(0)OR2, gde

ili

R2 je metil, etil, propil ili butil.

ili

R2 je cikloheksil, fenil, piridil, (l-2C-alkoksikarbonil)-fenil, ili (l-2C-alkoksi)-fenil,

ili

R2 je metil koji je mono-suspstituisan sa R5, etil koji je mono-supstiuisan sa R5, ili propil koji je

mono-supstiuisan sa R5, gde

R5 je priridil, pirimidinil, pirazinil, lN-metil-imidazolil, IN-metil-pirazolil, fenil, (l-2C-alkoksi)-fenil. metoksi karboni 1, etoksikarbonil, karboksil, di-metilaminokarbonil ili karbamoil,

ili

R2 je etil koji je mono-supstiuisan sa R5, ili propil koji je mono-supstiuisan sa R5, gde R5 je metoksi, etoksi, 2-metoksietoksi, 2-(2-metoksietoksi)-etoksi, hidroksil, benziloksi, fenoksi, morfolino, piperidino, pirolidino, 4N-(metiI)-piperazino, dimetilamino, imidazolo, triazolo, pirazolo, metilkarboniloksi, etilkarboniloksi, metilkarbonilamino ili etilkarbonilamino,

ili

R2 je propil ili butil, od kojih je svaki supstituisan sa dve hidroksilne grupe na različitim atomima

ugljen ika.

ili

R2 je metil ili etil, od kojih je svaki supstituisan sa 2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-il;

ili gde

Ra je -C(0)SR2, gde

ili

R2 je metil, etil, propil, butil ili pentil,

ili

R2 je etil koji je mono-supstiuisan sa R5, ili propil koji je mono-supstiuisan sa R5, gde

R5 je dimetilamino, hidroksil ili piridil;

i gde

ili

Q je Rba- i/ili Rbb- i/ili Rbc-supstituisani fenil,

ili

0 je ne supstituisani fenil,

ili

Q je supstituisan sa Rca, i je tiofenil. furanil. piridil ili lN-(meti!)-pirazolil,

ili

0 je ne supstituisan, i je tifenil, furanil, piridil, lN-(H)-pirolil, lN-(metil)-pirolil, benzotiofenil ili

benzofuranil.

ili

Q je l,3-benzodioksol-5-il, 1,3-benzodioksol-4-il, 2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-5-il,

2,3-dihidro-l ,4-benzodioksin-6-iI, 2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il, 2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-5-il, 2,3-dihidro-benzofuran-6-il ili 2,3-dihidro-benzofuran-7-il

ili

Q je supstituisan sa bromom, hlorom ili fluorom na njegovom benzen prstenu, i je 1,3-benzodioksol-5-il, 1,3-bcnzodioksol-4-il, 2,3-dihidro-1.4-benzodioksin-S-il, 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il, 2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il, 2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-5-il, 2,3-dihidro-benzofuran-6-il ili 2,3-dihidro-benzofuran-7-il;

gde

Rba je hlor, fluor, brom, metil, etil, metoksi, etoksi, izopropiloksi, propoksi, hidroksil, nitro,

trifulorometil, dimetilamino, metilkarboniloksi, cijano, fenil, morfolino, fenoksi, 2-hidroksietoksi, difluorometoksi ili trifltiorometoksi,

Rbb je metoksi, etoksi, fluor, hlor, brom, etil ili metil,

Rbc je metoksi, etoksi, fluor ili hlor,

Rca je hlor, fluor, brom, metil, etil, metoksi, etoksi, fenil, fenoksi ili morfolino,

i njihove soli, rastvarači ili soli rastvarača.

(0073) Jedinjenja prema aspektu 1 ovog pronalaska koje treba naglasiti su ona jedinjenja formule la kao što je prikazano ovde,

gde

Ra je-C(0)R1, gde

iii

Rl je metil, etil ili propil,

ili

Rl je metil koji je mono-supstiuisan sa R5, etil koji je mono-supstituisan sa R5, ili propil

koji je mono-supstituisan sa R5, gde

R5 je metoksi, 2-metoksietoksi, hidroksil, piridil, indolil, fenil, metoksi karbon il, etoksikarbonil,

dimetilaminokarbonil, guanidino, imidazolo ili metilkarboniloksi,

ili gde

Ra je -C(0)OR2, gde

ili

R2 je metil, etil. propil ili butil,

ili

R2 je cikloheksil, fenil, piridil, (metoksikarbonil)-fenil, ili (metoksi)-fenil,

ili

R2 je metil koji je mono-supstituisan sa R5, etil koji je mono-supstitusan sa R5, ili propil koji je

mono-supstituisan sa R5, gde

R5 je priridil, fenil, (metoksi)-fenil, metoksikarbonil ili etoksikarbonil,

ili

R2 je etil koji je mono-supstituisan sa R5, ili propil koji je mono-supstituisan sa R5, gde R5 je metoksi, 2-metoksietoksi, hidroksil, benziloksi, morfolino, pirolidino, 4N-(metil)-piperazino,

dimetilamino, imidazolo ili metilkarbonilamino,

ili

R2 je 2,3-dihidroksipropil,

ili

R2 je 2.2-dimetil-[1,3Jdioksolan-4-il-metil:

ili gde

Ra je -C(0)SR2, gde

ili

R2 je metil, etil, propil, butil ili pentil,

ili

R2 je etil koji je mono-supstituisan sa R5, ili propil koji je mono-supstituisan sa R5, gde R5 je dimetilamino;

i gde

ili

Q je Rba- i/ili Rbb- i/ili Rbc-supstituisani fenil,

ili

0 je ne supostituisani fenil,

ili

Q je supstituisan sa Rca, i je tiofenil, furanil ili lN-(metil)-pirazoiil,

ili

Q je (morfolino)-piridil, ili (fenoksi)-tiofenil,

ili

Q je ne supstituisan, i je tiofenil, furanil, piridil, lN-(H)-pirolil, benzotiofenil, lN-(metil)-pirolil ili

benzofuranil,

ili

Q je l,3-bezodioksol-5-il, 1,3-benzodioksol-4-il, 2.2-difluoro-l,3-benzodioksol-5-il, 2,2-difluoro-l,3-benzodioksol-4-il ili 2,3-dihidro-benzofuran-4-il,

ili

Q je supstituisan sa bromom na njegovom benzo prstenu, i je 1,3-benzodioksol-5-il ili 1,3-benzodioksol-4-il;

gde

Rba je hlor, fluor, brom, metil, etil, metoksi, etoksi, izopropiloksi, propoksi, hidroksil, nitro,

trifluormetil, dimetil, metilkarboniloksi, cijano, fenil, morfolino, fenoksi, difluorometoksi ili

trifluorometoksi,

Rbb je metoksi, etoksi, fluor, hlor ili metil,

Rbc je fluor,

Rca je hlor. metil, etil ili fenil,

1 njihove soli, rastvarači i soli rastvarača.

(0074| Jedinjenja prema aspektu 1 ovog pronalska koja treba naglasiti su ona jedinjenja formule la kao što je prikazano ovde,

gde

Ra je-C(0)Rl,gde

ili

Rl je metil, etil ili propil,

ili

Rl je metil koji je mono-supstituisan sa R5, etil koji je mono-supstituisan sa R5, ili propil koji je

mono-supstituisan sa R5, gde

R5 je metoksi, etoksi, 2-metoksietoksi, 2-(2-metoksietoksi)-etoksi, hidroksil, piridil, pirimidinil,

pirazinil. imidazolo, pirazolo ili metilkarboniloksi,

ili

Rl je 2,3-dihidroksi-propil;

ili gde

Ra je -C(0)OR2,gde

ili

R2 je metil, etil ili propil

ili

R2 je metil koji je mono-supstituisan sa R5, etil koji je mono-supstituisan sa R5, ili propil koji je

mono-supstituisan sa R5, gde

R5 je piridil, pirazinil ili pirimidinil,

ili

R2 je etil koji je mono-supstituisan sa R5, ili propil koji je mono-supstituisan sa R5, gde R5 je metoksi, etoksi, 2-metoksietoksi, 2-(2-metoksietoksi)-etoksi, hidroksil, imidazolo, pirazolo ili

metilkarboniloksi,

ili

R2 je 2,3-dihidroksi-propil;

ili gde

Ra je -C(0)SR2, gde

ili

R2 je metil, etil ili propil,

ili

R2 je metil koji je mono-supstituisan sa R5, etil koji je mono-supstituisan sa R5, ili propil koji je

mono-supstituisan sa R5, gde

R5 je piridil ili hidroksil;

i gde

ili

0 je Rba- i/ili Rbb i/ili Rbc-supstituisani fenil,

ili

Q je ne supstituisani fenil,

ili

0 je supstituisan sa Rca, i je tiofenil ili furanil,

ili

Q je ne supstiuisan, i je tiofenil, furanil ili piridil,

ili

Q je l,3-benzodioksol-5-il, l,3-benzodioksol-4-il, 2,2-difluoro-l,3-benzodioksoI-5-il ili 2,2-difluoro- 1,3-benzodioksol-4-il;

gde

Rba je hlor, fluor, metil, etil, metoksi, etoksi, difluorometoksi ili trifluorometoksi, Rbb je metoksi, etoksi, fluor, hlor ili metil,

Rbc je fluor,

Rca je hlor, metil ili etil,

i njihove soli, rastvarači ili soli rastvarača.

[0075) Jedinjenja prema aspektu 1 ovog pronalska koja se naročito trebaju naglasiti su ona jedinjenja formule la kao što je prikazano ovde,

gde

Ra je-QO)Rl,gde

ili

RI je metil, etil ili propil.

ili

Rl je (R5)-metil, 2-(R5)-etil, ili 3-(R5)-propil, gde

R5 je metoksi, etoksi, 2-inetoksietoksi, hidroksil, imidazolo, piridin-2-il, piridin-3-il ili piridin-4-il,

ili

R! je 2,3-dihidroksi-propil;

ili gde

Ra je -C(0)OR2, gde

ili

R2 je metil, etil ili propil,

ili

R2 je (R5)-metil, 2-(R5)-etiI, ili 3-(R5)-propil, gde

R5 je piridin-2-il, piridin-3-il ili piridin-4-il,

ili

R2 je 2-(R5)-etil, ili 3-(R5)-propil, gde

R5 je metoksi, etoksi, 2-metoksietoksi, imidazolo ili hidroksil,

ili

R2 je 2,3-dihidroksi-propil;

ili gde

Ra je -C(0)SR2, gde

ili

R2 je metil, etil ili propil,

ili

R2 (R5)-metil, 2-(R5)-etil, ili 3-(R5)-propil, gde

R5 je piridin-2-il, piridin-3-il ili piridin-4-il,

i gde

ili

Q je 2-metoksifenil, 2-hlorofenil, 2-etoksifeniI ili 2-metilfenil,

ili

Q je 2(Rba)-3-(Rbb)-fenil, gde

Rba je hlor, metoksi, etoksi ili metil,

Rbb je metoksi, hlor. fluor ili metil,

Ili

Q je 2(Rba)-5-(Rbb)-fenil, gde

Rba je hlor, metoksi, etoksi ili metil,

Rbb je metoksi, hlor, fluor ili metil,

ili

Q je ne supstituisani fenil

ili

0 je ne supstituisan, i je furan-2-il, furan-3-il ili piridin-3-il,

ili

Q je l,3-benzodioksol-4~i! ili 2,2-difluoro-l,3-benzodioksol-4-il;

1 njihove soli. raslvarači ili soli rastvarača.

[0076) Jedinjenja prema aspektu 1 ovog pronalska koja se naročito trebaju naglasiti su ona jedinjenja formule la kao stoje prikazano ovde,

gde

Ra je-C(0)Rl,gde

ili

Rl je metil, etil ili propil,

ili

Rl je metoksi-metil, 2-metoksi-metil, (2-metoksietoksi)-metil, 2-(2-metoksietoksi)-etil, hidroksi-metil, 2-hidroksi-etil, (piridin-2-il)-metil, (piridin-3-il)-metil, (piridin-4-il)-metil, 2-(piridin-2-i!)-etiL 2-(piridin-3-il)-etil, ili 2-(piridin-4-il)-etil,

ili

Rl je 2,3-dihidroksi-propil;

ili gde

Ra je -C(0)OR2, gde

iH

R2 je metil, etil ili propil.

ili

R2 je 2-metoksi-metil, 2-(2-metoksietoksi)-etil, 2-hidroksi-etil, (piridin-2-il)-metil, (piriđin-3-il)-metil, (piridin-4-iI)-metiI, 2-(piridin-2-il)-etiI, 2-(piridin-3-il)-etil, ili 2-(piridin-4-il)-etil,

ili

R2 je 2,3-dihidroksi-propil;

ili gde

Ra je -C(0)SR2. gde

R2 je metil, etil ili propil;

i gde

ili

Q je 2-metoksifenil,

ili

Q je 2-etoksifenil,

ili

0 je 2-(Rba)-3-(Rbb)-fenil, gde

Rba je metoksi ili etoksi,

Rbb je metoksi ili metil,

ili

Q je 2-(Rba)-5-(Rbb)-fenil, gde

Rba je metoksi ili etoksi,

Rbb je metoksi ili metil,

ili

Q je ne supstituisani fenil,

ili

0 je ne supstituisan, i je furan-2-il, furan-3-il ili piridin-3-il,

ili

Q je ],3-benzodioksol-4-il;

1 njihove soli, rastvarači ili soli rastvarača.

[0077] Jedinjenja prema aspektu 1 ovog pronalska koja se naročito trebaju naglasiti su ona jedinjenja formule la kao što je prikazano ovde,

gde

Ra je-C(0)Rl, gde

ili

Rl je metil, etil ili propil,

ili

Rl je metoksi-metil, 2-metoksi-metil, (2-metoksietoksi)-metil, 2-(2-metoksietoksi)-etil, hidroksi-metil, 2-hidroksi-etil, (piridin-2-il)-metil, (piridin-3-il)-metil, (piridin-4-il)-metil, 2-(piridin-2-i!)-etil, 2-(piridin-3-il)-etil, ili 2-(piridin-4-il)-etil,

ili

Rl je 2,3-dihidroksi-propil;

ili gde,

Ra je -C(0)0R2, gde

ili

R2 je metil, etil ili propil,

ili

R2 je 2-metoksi-metil, 2-(2-metoksietoksi)-etil, 2-hidroksi-etil, (piridin-2-il)-metil, (piridin-3-il)-metil, (piridin-4-il)-metil, 2-(piridin-2-il)-etil, 2-(piridin-3-il)-etii, ili 2-(piridin-4-il)-etil,

ili

R2 je 2,3-dihidroksi-propil;

ili

Ra je -C(0)SR2, gde

R2 je metil, etil ili propil;

i gde

ili

Q je 2-etoksifenil,

ili

Q je 2-(Rba)-5-(Rbb)-fenil, gde

Rba je metoksi,

Rbb je metoksi ili metil,

ih

Q je 2-(Rba)-5-(Rbb)-fenil, gde

Rba je etoksi,

Rbb je metoksi ili metil,

i njihove soli, rastvarači ili soli rastvarača.

[0078] Jedinjenja prema aspektu 2 ovog pronalska koja se treba navesti su ona jedinjenja aspekta 2, gde se primenjuje jedno ili gde je moguće više ograničenja: a. ) Raje -C(0)R1, -C(0)0R2, -C(0)SR2, -C(OjN(R3)R4, ili -S(0)2R1; b. ) Rb je kao što je definisano u formuli la ili lb kao stoje prikazano dole; c. ) 0 je opciono supstituisan sa Rba- i/ili Rbb- i/ili Rbc-, i je fenil, ili opciono supstituisan sa Rca- i/ili Rcb-, i je Har, ili Cvc; d. ) Rl, R2 i R3 mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od: l-7C-alkila,

Ar i Har, gde svaki od navedenih l-7C-alkil, Ar i Har mogu biti ne supstituisani ili opciono

supstituisani sa bar jednim supstituentom nezavisno odabranim od R5:

e. ) R4jevodonik;

f. ) svaki R5, Rba, Rbb, Rbc, Rca i Rcb mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od:

l-7C-alkila, 3-7C-cikloalkila, Ar, Har, Het,

halogena, trifluormetena,

-C(0)R6, -C(0)OR7, -C(0)N(R8)R9,

-OR7 i -N(R8)R9, gde svaki od navedenih l-7C-alkila, Ar, Har i Het mogu biti ne supstituisani ili

opciono supstituisani sa bar jednim supstituentom nezavisno odabranim od Rl 1;

g. ) R6, R7 i R8 mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od: l-7C-alkila,

navedeni l-7C-alkil može biti ne supstituisan ili opciono supstituisan sa bar jednim supstituentom

nezavisno odabranim od R12;

h. ) svaki R9 je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od: vodonika i l-7C-alkila;

i. ) svaki RIO je vodonik,

j.) Rl 1 je izabran iz grupe koja se sastoji od: R5 kao što je definisano u ograničenju f);

k.) RI2 je izabran iz grupe koja se sastoji od: R5 kao što je definisano u ograničenju f); 1.) svaki Ar je fenil;

m.) svaki Har je nezavisno bilo koji potpuni aromatični ili delimično aromatični mono- ili spojeni biciklični prsten ili prsten sistema sačinjen od

prvog konstituenta koji predstavlja 5- ili 6-člani monociklični nezasićeni, aromatični heteroarilni prsten A, gde heteroaril prsten A obuhvata jedan ili četiri hetero atoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika ili sumpora,

i opciono spojen za navedeni prvi konstituent.

drugog konstituenta koji predstavlja bezo grupu, bilo koju 3-7C-cikloalkan grupu kao što je ovde definisano, bilo koji dodatni heteroarilni prsten A kao što je ovde definisano, ili bilo koji heterociklični prsten B kao što je ovde definisano, gde navedeni Har prsten ili prsten sistema je vezan za osnovnu molekulsku grupu preko supstituisanog ugljenikovog prstena ili azotovog prstena;

u.) svaki Het je nezavisno bilo koji potpuni aromatični ili delimično aromatični mono- ili spojeni biciklični prsten ili prsten sistema sačinjen od

prvog konstituenta koji predstavlja 3- do 7-člani monociklični potpuno zasićen ili delimično nezasićeni, ne-aromatični heterociklični prsten B,

gde heterociklični prsten B obuhvata jedan do tri hetero atoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika ili sumpora,

i gde heterociklični prsten Bje opciono supstituisan sa jednom ili dve okso grupe,

i opciono spojen za navedeni prvi konstituent,

drugog konstituenta koji predstavlja bezo grupu, bilo koju 3-7C-cikloalkan grupu kao što je ovde definisano, ili bilo koji heterociklični prsten B kao stoje ovde definisano,

gde navedeni Het prsten ili prsten sistema je vezan za osnovnu molekulsku grupu preko

supstituisanog ugljenikovog prstena ili azotovog prstena;

o.) Cyc je kao što je definisano gore u aspektu 2;

p.) 0 je vezan za susedni 2-4C-alkienil ostatak preko bilo kog njegovog supstituisanog ugljenikovog

atoma u prstenu.

|0079] Jedinjenja prema aspektu 2 ovog pronalska koje dalje vredi navesti su ona jedinjenja formule la ili lb kao što je prikazano dole,

gde

Ra je -C(0)R1, -C(0)OR2, -C(0)N(R3)R4, ili -S(0)2R1;

i

ili

Q je opciono supstituisan sa Rba i/ili Rbb i/ili Rbc, i je fenil,

ili

Q je vezan za susednu ne supstituisani! grupu preko ugljenikovog prstena, i je opciono supstituisan

sa Rca i/ili Rcb, i je Har,

ili

Q je Cvc;

gde

Rl, R2 i R3 može biti isti ili različit i nezavisno su odabrani iz grupe koja se sastoji od: l-7C-alkila, Ar i Har, gde svaka od navedene 1-7C-alkil, Ar i Har grupe može biti ne supstituisana ili opciono supstituisana sa bar jednim supstituentom nezavisno odabran od R5;

R4 je vodonik;

svaki R5, Rba, Rbb, Rbc, Rca i Rcb može biti isti ili različit i nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od:

l-7C-alkil, 3-7C-cikIoalkil, Ar, Har, Het,

halogen, trifluormetil,

-C(0)R6, -C(0)OR7, -C(0)N(R8)R9,

-N(R 10)C(O)R6, -N(R 10)C(O)N(R8)R9,

-OR7 i -N(R8)R9 grupe, gde svaka od navedene l-7C-aIkil, Ar, Har i Het grupe može biti ne supstituisana ili opciono supstituisana sa bar jednim supstituentom nezavisno odabran od

RH;

R6, R7 i R8 mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od: vodonika i l-7C-alkil grupe, gde navedena l-7C-alkil grupa može biti ne supstituisana ili opciono supstituisana sa bar jednim supstituentom nezavisno odabran od RI2;

svaki R9 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: vodonika i 1-7C-alkil grupe;

svaki RIO je vodonik;

Rl 1 je izabran iz grupe koja se sastoji od: R5 kao stoje definisano u

ovom paragrafu;

R12 je izabran iz grupe koja se sastoji od: R5 kao što je definisano u

ovom paragrafu:

svaki Ar je fenil;

svaki Har je nezavisno bilo koji potpuni ili delimični aromatični mono- ili spojeni biciklični prsten sistema sačinjen od prvog konstituenta koji predstavlja 5- ili 6-člani monociklični nezasićeni, aromatični

heteroaril prsten A, gde heteroaril prsten A obuhvata jedan ili četiri hetero atoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora,

i, opciono, spojen za navedeni prvi konstituent,

drugi konstituent koji predstavlja benzo grupu, ili bilo koji dodatni heteroaril prsten A kao stoje ovde definisano. gde je navedeni Har prsten ili prsten sistema vezan za osnovnu molekulsku grupu preko susptituisanog ugljenikovog prstena ili azotovog prstena;

svaki Het je nezavisno bilo koji potpuno zasićeni ili delimično nezasićeni mono- ili spojeni biciklični prsten ili prsten sistema koji je sačinjen od prvog konstituenta koji predstavlja 3- do 7-člani monociklični potpuno zasićeni ili delimično nezasićeni, ne-aromatični heterociklični prsten B,

gde heterociklični prsten B obuhvata jedan do tri hetero atoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora,

i gde je heterociklični prsten B opciono supstituisan sa jednom ili dve okso grupe,

i, opciono, spojen za navedeni prvi konstituent,

drugi konstituent predstavlja benzo grupu,

gde je navedeni Het prsten ili prsten sistema vezan za osnovnu molekulsku grupu preko supstituisanog ugljenikovog prstena ili azotovog prstena;

Cyc je 1,3-benzodioksolil, 2,3-dihidro-l ,4-benzodioksinil, ili 2,3-dihidrobenzofuranil;

i njihove soli, rastvarači i soli rastvarača.

[0080] U jedinejnjima prema navedenom pronalasku, značenje koje jc navedeno u sledećim detaljima/poddetaljima i/ili varijantama/podvarijantama se može smatrati individualno ili u bilo kojoj njihovoj kombinaciji;

[0081] Prvo detaljno rešenje (detalj a) jedinjenja aspekta 1 ili 2 prema ovom pronalsku uključuje ona jedinjenja formule I ili, naročito, la ili lb kao stoje prikazano dole,

gde

Ra je -C(0)R1, -C(0)OR2, -C(0)SR2, -C(0)N(R3)R4, ili -S(0)2R1;

gde

Rl, R2 i R3 mogu biti isti ili različiti i nezavisno su odabrani iz grupe koja se sastoji od: 1-7C-alkil. Ar i Har grupe, gde svaka od navedene l-7C-a!kil, Ar i Har grupe može biti ne supstituisana ili opciono supstituisana sa bar jednim supstituentom nezavisno odabran od R5;

R4 je vodonik;

svaki R5 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od:

l-7C-alk.il, Ar, Har, Het,

halogen, trifluormetil,

-C(0)R6, -C(0)OR7, -C(0)N(R8)R9,

-N(R 10)C(O)R6, -N(R 10)C(O)N(R8)R9,

-OR7 i -N(R8)R9 grupe, gde svaka od navedene l-7C-alkil, Ar, Har i Het grupe može biti ne supstituisana ili opciono supstituisana sa bar jednim supstituentom nezavisno odabran od Rl 1;

R6, R7 i R8 mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od: vodonika i l-7C-alkil grupe, gde navedena l-7C-alkil grupa može biti ne supstituisana ili opciono supstituisana sa bar jednim supstituentom nezavisno odabran od R12;

svaki R9 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: vodonika i l-7C-alkila;

svaki RIO je vodonik;

Rl 1 je izabran iz grupe koja se sastoji od: R5 kao što je definisano u ovom detalju a;

R12 je izabran iz grupe koja se sastoji od: R5 kao što je definisano u ovom detalju a;

svaki Ar je fenil,

svaki Har je nezavisno bilo koji potpuni aromatični mono- ili spojeni biciklični prsten ili prsten sistema sačinjen od prvog konstituenta koji predstavlja 5- ili 6-člani monociklični nezasićeni, aromatični heteroaril prsten A, gde heteroaril prsten A obuhvata jedan ili četiri hetero atoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora,

i, opciono, spojen za naveden prvi konstituent,

drugi konstituent koji predstavlja benzo grupu,

gde je navedeni Har prsten ili prsten sistema vezan za osnovnu molekulsku grupu preko susptituisanog ugljenikovog prstena ili azotovog prstena;

svaki Het je nezavisno bilo koji potpuno zasićeni ili delimično nezasićeni mono- ili spojeni biciklični prsten ili prsten sistema koji je sačinjen od prvog konstituenta koji predstavlja 3- do 7-člani monociklični potpuno zasićeni ili delimično nezasićeni, ne-aromatični heterociklični prsten B,

gde heterociklični prsten B obuhvata jedan do tri hetero atoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora,

i, gde je heterociklični prsten B opciono supstituisan sa jednom ili dve okso grupe,

i, opciono, spojen za navedeni prvi konstituent,

drugi konstituent predstavlja benzo grupu,

gde je navedeni Het prsten ili prsten sistema vezan za osnovnu molekulsku grupu preko supstituisanog ugljenikovog prstena ili azotovog prstena;

[0082| Drugo detaljno rešenje (detalj b) jedinjenja aspekta 1 ili 2 prema ovom pronalsku uključuje ona jedinjenja formule 1 ili, naročito, la ili lb kao stoje prikazano dole,

gde

Ra je-C(0)Rl,gde

R1 je izabran iz grupe koja se sastoji od:

vodonika, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, Ar i Har grupe,

gde je l-7C-alkil opciono supstituisan sa bar jednim supstituentom nezavisno odabranim od R5 kao što je definisano u aspektu 1 ili 2, respektivno, gore, i

gde svaki od navedenih Ar i Har je opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od R5 kao što je definisano u aspektu 1 ili 2, respektivno, gore.

[0083J Jedinjenja prema detalju b ovog pronalska koje više vredi spomenuti u njegovom poddetlju (detalj bi a) uključuju ona jedinjenja formule 1 ili, naročito, Ia ili lb kao što je prikazano dole,

gde

Ra je-C(0)Rl,gde

Rl je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, ili l-7C-a!kil supstituisan sa bilo kojim R5 kao stoje

gore definisano u aspektu 1 ili 2.

|0084] Ipak, jedinjenja prema detalju b ovog pronalska koje više vredi spomenuti u njegovom poddetlju (detalj blb) uključuju ona jedinjenja formule I ili, naročito, Ia ili lb kao što je prikazano dole,

gde

Ra je-C(0)R1, gde

Rl je fenil, ili fenil supstituisan sa bilo kojim R5 kao što je gore definisano u aspektu 1 ili 2.

|0085| Jedinjenja prema detalju b ovog pronalska koje više vredi spomenuti u njegovom poddetlju (detalj b2a) uključuju ona jedinjenja formule I ili, naročito, Ia ili lb kao što je prikazano dole,

gde

Ra je-C(0)Rl,gde

R1 je vodonik, 1 -7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, ili 1 -7C-alk.il supstituisan sa R5, gde R5 je 3-7C-cikloalkil, Ar, Har, Het,

-C(0)R6, -C(0)0R7, -C(0)N(R8)R9,

-N(R10)C(O)R6, -N(R10)C(O)R7, -N(R!0)C(O)N(R8)R9, -N(R10)S(O)2R6,

-N(R10)S(O)2N(R8)R9,

-OR7 i -N(R8)R9, gde svaki od navedenih Ar, Har i Het može biti ne supstituisan ili opciono supstituisan sa bar jednim supstituentom nezavisno odabran od Rl 1, gde R6. R7 i R8 mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od: vodonika i l-7C-alkil, 3-7C-cikloaIkil, Ar, Har i Het grupe, gde svaka od navedene l-7C-alkil, 3-7C-cikloalki, Ar, Har i Het grupe može biti ne supstituisana ili

opciono supstituisana sa bar jednim supstituentom nezavisno odabran od R12,

svaki R9 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: vodonika i l-7C-alkil, ili 3-7C-cikloalkil grupe, gde svaka od navedene l-7C-alkil i 3-7C-cikIoalkil grupe može biti ne supstituisana ili opciono supstituisana sa bar jednim supstituntom nezavisno

odaran od R12,

svaki RIO je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: vodonika, I-7C-alkil, ili 3-7C-cikloalkil grupe,

Rl 1 je kao stoje orginalno definisano gore u aspektu 1 ili 2,

svaki R12 je nezavisno kao što je orginalno definisano gore u aspektu 1 ili 2,

svaki Ar je fenil,

svaki Har je nezavisno kao što je orginalno definisano gore u aspektu 1 ili 2,

svaki Het je nezavisno kao što je orginalno definisano gore u aspektu 1 ili 2,

(0086] Jedinjenja prema detalju b ovog pronalska koje više vredi spomenuti u njegovom poddetlju (detalj b3a) uključuju ona jedinjenja formule I ili, naročito, Ia ili lb kao stoje prikazano dole,

gde

Ra je-C(0)Rl,gde

Rl je vodonik, l-7C-alkil, ili 3-7C-cikloalkil.

|0087] Ipak, jedinjenja prema detalju b ovog pronalska koje više vredi spomenuti u njegovom poddetlju (detalj b3b) uključuju ona jedinjenja formule I ili, naročito, Ia ili lb kao stoje prikazano dole,

gde

Ra je-C(0)Rl,gde

Rl je l-7C-alkil supstituisan sa R5, gde

R5 je Ar, Har, ili Het, gde svaki od navedenih Ar, Har i Het mogu biti ne supstituisani ili opciono supstituisani sa do tri supstituenta nezavisno odabrani od Rl 1, gde

Rl I je kao stoje orginalno definisano gore u aspektu 1 ili 2,

Ar je fenil,

Har je kao stoje orginalno definisano gore u aspektu 1 ili 2,

Hat je kao stoje orginalno definisano gore u aspektu 1 ili 2.

|0088) Ipak, jedinjenja prema detalju b ovog pronalska koje više vredi spomenuti u njegovom poddetlju (detalj b3c) uključuje ona jedinjenja formule I ili, naročito, la ili lb kao što je prikazano dole,

gde

Ra je-C(0)Rl,gde

Rl je 1 -7C-alk.il supstituisan sa R5, gde

R5 je -C(0)R6, -C(0)OR7. -C(0)N(R8)R9,

-N(R10)C(O)R6, -N(R10)C(O)OR7, -N(R10)C(O)N(R8)R9,

-OR7 i -N(R8)R9, gde

R6, R7 i R8 mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od: vodonika, I-7C-alkil i 3-7C-cikloalkil grupe, gde navedeni l-7C-alkil može biti ne supstituisan ili

opciono supstituisan sa bar jednim R12,

svaki R9 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: vodonika, l-7C-alkila i 3-7C-cikloalkila,

svaki RIO je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: vodonika, l-7C-alkila i 3-7C-cikloalkila,

svaki R12 je nezavisan kao što je definisano gore u aspektu 1 ili 2.

[0089) Takođe jedinjenja prema detalju b ovog pronalska koje naročito vredi navesti u njegovom poddetalju (detalj b3d) uključuju ona jedinjenja formule 1 ili, naročito, la ili lb kao što je prikazano dole, gde

Ra je-C(0)Rl,gde

RI fenil, ili fenil supstituisan sa R5, gde

R5 je -OR7, gde

R7 je izabrani iz grupe koja se sastoji od: vodonika, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, i Ar grupe, gde svaka od navedene l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkila, i Ar grupe može biti ne supstituisana ili

opciono supstituisana sa bar jednim supstituentom nezavisno odabran od R12;

svaki R12 je nezavisan kao što je definisano gore u aspektu 1 ili 2,

svaki Ar je fenil;

[0090]Dalje jedinjenja prema detalju b ovog pronalska koje naročito vredi navesti u njegovom poddetalju (detalj b3e) uključuju ona jedinjenja formule I ili, naročito, formule la kao što je prikazano dole, gde

Ra je-C(0)Rl,gde

Rl je l-4C-a!kil koji je mono-supstituisan sa R5, gde

R5 je piridil, pirimidinil, pirazinil, indolil, tiazolil, oksazolil, lN-(l-4C-alkil)-imidazo!il, 1N-(1-4C-alkilj-pirazolil, morfolino, imidazolo, triazolo ili pirazolo.

[00911 Dalje jedinjenja prema detalju b ovog pronalska koje naročito vredi navesti u njegovom poddetalju (detalj b3f) uključuju ona jedinjenja formule I ili, naročito, formule la kao što je prikazano dole, gde

Ra je-C(0)R1, gde

Rl je l-4C-alkil koji je mono-supstituisan sa R5, gde

R5 je l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, (l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi)-2-4C-alkoksi,

hidroksil, l-4C-alkoksikarbonil, karboksil, di-l-4C-alkilaminokarbonil, karbamoil, ureido, guanidino ili l-4C-alkilkarboniloksi.

[0092] Jedinjenja prema detalju b ovog pronalska koje dalje naročito vredi navesti u njegovom poddetalju (detalj b4a) uključuju ona jedinjenja formule I ili, naročito, Ia ili lb kao što je prikazano dole, gde

Ra je-C(0)Rl,gde

Rl je l-7C-alkii.

[0093] Jedinjenja prema detalju b ovog pronalska koje dalje naročito vredi navesti u njegovom poddetalju (detalj b4b) uključuju još ona jedinjenja formule I ili, naročito, Ia ili lb kao što je prikazano dole. gde

Ra je-C(C))Rl.gde

Rl je l-7C-alkil supstituisan sa R5, gde

R5 je fenil. R51 -supstituisani fenil, Mar, R52-supstituisani Har, Het, ili R53-supstituisani Het, gde R51 je l-4C-alkoksi,

Har je vezan za osnovnu molekulsku grupu preko ugljenikovog prstena ili azotovog prstena,

i nezasićeni je (aromatični) 5- ili 6-očlani monociklični prsten koji obuhvata jedan do četiri hetero atoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora,

ili nezasićeni 9- ili 10-očlani spojeni biciklični prsten koji obuhvata jedan do četiri hetero atoma

nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora,

R52 je l-4C-alkil,

Het je vezan za osnovnu molekulsku grupu preko ugljenikovog prstena ili azotovog prstena,

i zasićeni je 3- do 7-člani monociklični prsten koji obuhvata jedan do tri hetero atoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora, i koji je opciono supstituisan sa jednom ili dve okso grupe,

ili njegov benzo spojeni derivat,

R53 je !-4C-alkil, ili l-4C-alkilkarbonil.

[0094| Jedinjenja još prema detalju b ovog pronalska koje dalje naročito vredi navesti u njegovom poddetalju (detalj b4c) uključuju ona jedinjenja formule I ili, naročito, la ili lb kao što je prikazano dole.

gde

Ra je-C(0)R1, gde

Rl je l-7C-alkil supstituisan sa R5, gde

R5 je l-4C-alkoksikarbonil, l-4C-alkilkarbonil, karbamoil, karboksil, mono- ili di-l-4C-alkilaminokarbonil, mono- ili di-1-4C-alkilamino, ureido, 1-4C-alkoksi, ili feniI-l-4C-alkoksi.

(0095J Takođe jedinjenja prema detalju b ovog pronalska koje dalje naročito vredi navesti u njegovom poddetalju (detalj b4d) uključuju još ona jedinjenja formule I ili, naročito, Ia ili lb kao što je prikazano dole, gde

Ra je -C(0)RI, gde

Rl je l-7C-alkil supstituisan sa R5, gde

R5 je fenil.

[0096| Dalje, jedinjenja prema detalju b ovog pronalska koje dalje naročito vredi navesti u njegovom poddetalju (detalj b4e) uključuju ona jedinjenja formule 1 ili, naročito, Ia ili lb kao što je prikazano dole, gde

Ra je-C(Q)Rl,gde

Rl je fenil, ili fenil supstituisan sa R5, gde

R5 je l-4C-alkoksi.

[0097] Dalje, jedinjenja prema detalju b ovog pronalska koje dalje naročito vredi navesti u njegovom poddetalju (detalj b4f) uključuju ona jedinjenja formule 1 ili, naročito, formule Ia kao što je prikazano dole. gde

Ra je-C(0)Rl,gde

Rl je metil, etil, propil ili butil.

[0098] Dalje, jedinjenja prema detalju b ovog pronalska koje dalje naročito vredi navesti u njegovom poddetalju (detalj b4g) uključuju ona jedinjenja formule I ili, naročito, formule Ia kao što je prikazano dole, gde

Ra je-C(0)Rl,gde

R1 je (R5)-metil, 2-(R5)-etil, ili 3-(R5)-propil, gde

R5 je piridil, pirimidinil, pirazinil, imidazolo ili pirazolo.

[0099J Dalje, jedinjenja prema detalju b ovog pronalska koje dalje naročito vredi navesti u njegovom poddetalju (detalj b4h) uključuju ona jedinjenja formule I ili, naročito, formule Ia kao što je prikazano dole, gde

Ra je-C(0)RI,gde

Rl je (R5)-metil, 2-(R5)-etil, ili 3-(R5)-propil, gde

R5 je metoksi. etoksi, 2-metoksietoksi, 2-(2-metoksietoksi)etoksi, hidroksil ili metilkarboniloksi.

[0100J Jedinjenja prema detalju b ovog pronalska koje treba istaknuti u njegovom poddetalju (detalj b5a) uključuju ona jedinjenja formule Ia kao što je prikazano dole,

gde

Ra je-C(0)R1, gde

Rl je bilo koji odabran od metila, etila i propila.

[0101 [ Jedinjenja prema detalju b ovog pronalska koje treba istaknuti u njegovom poddetalju (detalj b5b) uključuju onajedinjenja formule Ia kao što je prikazano dole,

gde

Ra je-C(0)Rl,gde

Rl je bilo koji odabran od mctoksi-metila, 2-metoksi-etila, (2-metoksietoksi)-metila, 2-(2-metoksietoksi)-eti!a, hidroksi-metila, 2-hidroksi-ctila, (piridin-2-il)-metila, (ptridin-3-il)-metila, (piridin-4-il)-metila, 2-(piridin-2-il)-etila, 2-(piridin-3-il)-etila i 2-(piridin-4-il)-etila.

{0102]Jedinjenja prema detalju b ovog pronalska koje treba istaknuti u njegovom poddetalju (detalj b5c) uključuju ona jedinjenja formule la kao stoje prikazano dole,

gde

Ra je-C(0)R1, gde

Rl je 2,3-dihidroksipropil.

10103]Treće detaljno rešenje (detalj c) jedinjenja aspekta 1 ili 2 prema ovom pronalsku uključuje ona jedinjenja formule 1 ili, naročito, Ia ili lb kao što je prikazano dole,

gde

Ra je-S(0)?R1, gde

Rl je Ar, Har, ili Het, gde svaki od navedenih Ar i Har je opciono supstituisan sa jednim ili dva

suptituenta nezavisno odabrani od R5 kao što je definisano gore u aspektu 1 ili 2.

{0104]Četvrto detaljno rešenje (detalj d) jedinjenja aspekta 1 ili 2 prema ovom pronalsku uključuje ona jedinjenja formule I ili, naročito, Ia ili lb kao što je prikazano dole,

gde

Ra je -C(0)OR2, gde

R2 je izabran iz grupe koja se sastoji od:

l-7C-alkii, 3-7C-cikloalkil i Ar grupe,

gde je I-7C-alk.il opciono sipstituisan sa bar jednim supstituentom nezavisno odabran od R5 kao što je definisano u aspektu 1 ili 2, odnosno gore, i

gde je Ar opciono sipstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrani od R5 kao što je definisano u aspektu 1 ili 2, odnosno gore.

(0105]Jedinjenja prema detalju d ovog pronalska koje vredi navesti u njegovom poddetalju (detalj dia) ukl jučuju ona jedinjenja formule l ili. naročito, la ili lb kao što je prikazano dole,

gde

Ra je -C(0)0R2, gde

R2 je l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, ili l-7C-alkil supstituisan sa bar jednim supstituentom nezavisno

odabran od R5 kao stoje definisano gore u aspektu 1 ili 2.

[0106]Jedinjenja prema detalju d ovog pronalska koje vredi navesti u njegovom poddetalju (detalj dlb) uključuju ona jedinjenja formule 1 ili. naročito, Ia ili lb kao stoje prikazano dole,

gde

Ra je -C(0)OR2, gde

R2 je fenil, ili fenil supstituisan sa bilo kojim R5 kao Stoje definisano gore u aspektu I ili 2.

[0107] Jedinjenja prema detalju d ovog pronalska koje naročito vredi navesti u njegovom poddetalju (detalj d2) uključuju ona jedinjenja formule I ili. naročito, Ia ili lb kao stoje prikazano dole,

gde

Ra je -C(0)OR2, gde

R2 je I-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, ili l-7C-alkil supstituisan sa bar R5, gde

R5 je 3-7C-cikloaIkil, Ar, Har, Het,

-C(0)R6, -C(0)OR7, -C(0)N(R8)R9,

-N(R10)C(O)R6, -N(R10)C(O)OR7, -N(R10)C(O)N(R8)R9, -N(R10)S(O)2R6,

-N(R10)S(O)2N(R8)R9,

-OR7 i -N(R8)R9 grupa, gde svaka od navedene Ar, Har i Het grupe može biti ne supstituisana ili opciono supstituisana sa jednim ili tri supstituenta nezavisno odabrani od

Rl 1, gde

R6, R7 i R8 mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od: vodonika, 1-7C-alkil, 3-7C-ciklialkil, Ar, Har i Het grupe, gde svaka od navedene I-7C-atkil, 3-7C-ciklialkil, Ar, Har i Het grupe može biti ne supstituisana ili opciono supstituisana sa bar

jednim supstituentom nezavisno odabran od R12,

svaki R9 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: vodonika, l-7C-alkil i 3-7C-cikloalkil grupe, gde svaka od navedene l-7C-alkil i 3-7C-cikloalkil grupe može biti ne supstituisana ili opciono supstituisana sa bar jednim supstituentom nezavisno odabran od

R12,

svaki RIO je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od: vodonika, l-7C-alkila i 3-7C-cikloalkila, Rl 1 je kao stoje originalno definisano gore u aspektu 1 ili 2.

svaki R12 je nezavisan kao što je originalno definisano gore u aspektu 1 ili 2,

svaki Ar je fenil,

svaki Har je nezavisan kao stoje originalno definisano gore u aspektu 1 ili 2,

svaki Het je nezavisan kao što je originalno definisano gore u aspektu 1 ili 2.

[0108] Jedinjenja prema detalju d ovog pronalska koje naročito vredi navesti u njegovom poddetalju (detalj d3a) uključuju ona jedinjenja formule 1 ili, naročito, Ia ili lb kao što je prikazano dole,

gde

Ra je -C(0)OR2, gde

R2 je l-7C-alkil, ili 3-7C-cikloalkil.

[0109] Jedinjenja prema detalju d ovog pronalska koje naročito vredi navesti u njegovom poddetalju (detalj d3b) uključuju ona jedinjenja formule I ili, naročito, Ia ili lb kao stoje prikazano dole,

gde

Ra je -C(0)OR2, gde

R2 je l-7C-alkil supstituisan sa R5. gde

R5 je Ar. Her, ili Het, gde svaki od navedenih Ar, Har i Het može biti ne supstituisan ili opciono

supstituisan sa do tri supstituenta nezavisno odabrani od Rl 1, gde

Rl 1 je kao što je originalno definisano gore u aspektu 1 ili 2,

Ar je fenil

Har je kao što je originalno definisano gore u aspektu 1 ili 2,

Het je kao što je originalno definisano gore u aspektu 1 ili 2.

[0110] Jedinjenja prema detalju d ovog pronalska koje naročito vredi navesti u njegovom poddetalju (detalj d3c) uključuju još ona jedinjenja formule I ili, naročito, Ia ili lb kao što je prikazano dole,

gde

Ra je -C(0)OR2, gde

R2 je 2-7C-alkil supstituisan sa R5, gde

R5 je -C(0)R6, -C(0)OR7, -C(0)N(R8)R9,

-N(RI0)C(O)R6, -N(R10)C(O)OR7, -N(R10)C(O)N(R8)R9,

-OR7 i -N(R8)R9 grupa, gde

R6, R7 i R8 mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od: vodonika, 1-7C-alkil i 3-7C-ciklialkil grupe, gde navedena l-7C-alkil grupa može biti ne supstituisan

ili opciono supstituisan sa bilo kojim R12,

svaki R9 je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od: vodonika, l-7C-alkila i 3-7C-cikloalkila. svaki RIO je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od: vodonika, l-7C-alkila i 3-7C-cikloalkila, svaki R12 je nezavisno kao stoje originalno definisano gore u aspektu 1 ili 2.

[0111] Takođe jedinjenja još prema detalju d ovog pronalska koje naročito vredi navesti u njegovom poddetalju (detalj d3d) uključuju ona jedinjenja formule I ili, naročito, la ili lb kao što je prikazano dole, gde

Ra je -C(CJ)OR2, gde

R2 je fenil, ili fenil supstituisan sa R5, gde

R5 je -OR7, gde

R7 je izabran iz grupe koja se sastoji od: vodonika, l-7C-alkil i 3-7C-ciklialkil i Ar grupe, gde svaka od navedene 1 -7C-alk.il, 3-7C-cikloalkil i Ar grupe može biti ne supstituisana ili

opciono supstituisana sa bar jednim supstituentom nezavisno odabran od R12,

svaki R12 je nezavisno kao što je originalno definisano gore u aspektu 1 ili 2.

Ar je fenil.

f01121 Dalje jedinjenja prema detalju d ovog pronalska koje naročito vredi navesti u njegovom poddetalju (detalj d3e) uključuju još ona jedinjenja formule 1 ili, naročito, formule la kao što je prikazano dole.

gde

Ra je -C(0)OR2, gde

ili

R2 je l-4C-alkil koji je mono-supstituisan sa R5, gde

R5 je piridil, pirimidinil, pirazinil, fenil, ili (l-4C-alkoksi)-fenil,

ili

R2 je 2-4C-alkil koji je mono-supstituisan sa R5, gde

R5 je morfolino, piperidino, pirolidino, 4N-(l-4C-alkil)-piperazino, imidazolo, triazolo ili pirazolo.

(01131 Dalje jedinjenja prema detalju d ovog pronalska koje naročito vredi navesti u njegovom poddetalju (detalj d3f) uključuju ona jedinjenja formule I ili, naročito, formule Ia kao što je prikazano dole,

gde

Ra je -C(0)OR2, gde

ili

R2 je l-4C-alkil koji je mono-supstituisan sa R5, gde

R5 je l-4C-alkoksikarbonil, karboksil, di-l4C-alkilaminokarbonil ili karbamoil,

ili

R2 je 2-4C-alkil koji je mono-supstituisan sa R5, gde

R5 je l-4C-alkoksi. l-4C-alkoksi-2-4C-a!koksi. (1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi)-2-4C-alkoksi,

hidroksil, fenil-1-4C-alkoksi, fenoksi, di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkilkarboniloksi ili I-4C-alkilkarbonilamino.

[0114] Jedinjenja prema detalju d ovog pronalska koje dalje naročito vredi navesti u njegovom poddetalju (detalj d4a) uključuju ona jedinjenja formule 1 ili, naročito, Ia ili lb kao što je prikazano dole, gde

Ra je -C(0)OR2, gde

R2 je l-7C-alkil.

[0115] Jedinjenja prema detalju d ovog pronalska koje dalje naročito vredi navesti u njegovom poddetalju (detalj d4b) uključuju još ona jedinjenja formule I ili, naročito, Ia ili lb kao što je prikazano dole,

gde

Ra je -C(0)OR2, gde

R2 je l-7C-alkil supstituisan sa R5, gde

R5 je fenil, R51-supstituisani fenil, Har, R52-supstituisani Har, Het, ili R53-supstituisani Het, gde R51 je I-4C-alkoksi,

Har je važan za osnovnu molekulsku grupu preko ugljenikovog prstena ili azotovog prstena,

i nezasićeni je (aromatični) 5- ili 6-člani monociklični prsten koji obuhvata jedan do četiri hetero atoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora,

ili nezasićeni (aromatični) 9- ili 10-člani spojeni biciklični prsten koji obuhvata jedan do četiri

hetero atoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora,

R52 je l-4C-alkil,

Het je vezan za osnovnu molekulsku grupu preko ugljenikovog prstena ili azotovog prstena,

i nezasićeni je (aromatični) 3- do 7-člani monociklični prsten koji obuhvata jedan do tri hetero atoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora,

ili njegov benzo spojeni derivat,

R53 je l-4C-alkil, ili l-4C-alkilkarbonil.

10116] Jedinjenja prema detalju d ovog pronalska koje dalje naročito vredi navesti u njegovom poddetalju (detalj d4c) uključuju ona jedinjenja formule I ili, naročito, la ili lb kao stoje prikazano dole.

gde

Ra je -C(0)OR2, gde

R2 je 2-7C-alki! supstituisan sa R5, gde

R5 je I-4C-alkoksikarbonil, 1-4C-alkilkarbonil, karbamoil, karboksil, mono- ili di-l-4C-alkilaminokarbonil, mono- ili di-l-4C-alkilamino, ureido, 1-4C-alkoksi, ili fenil-l-4C-alkoksi.

(0117) Takođe jedinjenja prema detalju d ovog pronalska koje dalje naročito vredi navesti u njegovom poddetalju (detalj d4d) uključuju ona jedinjenja formule 1 ili, naročito, la ili lb kao stoje prikazano dole, gde

Ra je -C(0)OR2, gde

R2 je l-7C-alkil supstituisan sa R5, gde

R5 je fenil.

(0118) Dalje jedinjenja prema detalju d ovog pronalska koje dalje naročito vredi navesti u njegovom poddetalju (detalj d4e) uključuju ona jedinjenja formule I ili, naročito, la ili lb kao stoje prikazano dole, gde

Ra je -C(0)OR2, gde

R2 je fenil, ili fenil supstituisan sa R5, gde

R5 je l-4C-alkoksi.

[01191Dalje jedinjenja prema detalju d ovog pronalska koje dalje naročito vredi navesti u njegovom poddetalju (detalj d4f) uključuju ona jedinjenja formule I ili, naročito, formule Ia kao stoje prikazano dole.

gde

Ra je -C(0)OR2, gde

R2 je metil, etil. propil ili butil.

[0120] Dalje jedinjenja prema detalju d ovog pronalska koje dalje naročito vredi navesti u njegovom poddetalju (detalj d4g) uključuju ona jedinjenja formule I ili, naročito, formule Ia kao sto je prikazano dole,

gde

Ra je -C(OjOR2, gde

R2 je (R5)-metil, 2-(R5)-etil, ili 3-(R5)-propil, gde

R5 je piridil, pirimidinil ili pirazinil.

[0121] Dalje jedinjenja prema detalju d ovog pronalska koje dalje naročito vredi navesti u njegovom poddetalju (detalj d4h) uključuju ona jedinjenja formule I ili, naročito, formule Ia kao stoje prikazano dole.

gde

Ra je -C(0)OR2, gde

R2 je 2-(R5)-etil, ili 3-(R5)-propil, gde

R5 je metoksi. etoksi, 2-metoksietoksi, 2-(2-metoksietoksi)etoksi, hidroksil ili metilkarboniloksi.

[0122] Jedinjenja prema detalju d ovog pronalska koje treba istaknuti u njegovom poddetalju (detalj d5a) uključuju ona jedinjenja formule Ia kao što je prikazano dole,

gde

Ra je -C(0)OR2, gde

R2 je bilo koji odabran od metila, etila i propila.

[0123] Jedinjenja prema detalju d ovog pronalska koje treba istaknuti u njegovom poddetalju (detalj d5b) uključuju onajedinjenja formule la kao što je prikazano dole,

gde

Ra je -C(0)0R2, gde

R2 je bilo koji odabran od 2-metoksi-etil, 2-(2-metoksietoksi)-etil, 2-hidroksi-etil, (piridin-2-il)-metil, (piridin-3-il)-metil, (piridin-4-il)-metil, 2-(piridin-2-il)-etil, 2-(piridin-3-il)-etil i 2-(piridin-4-il)-etil.

[0124J Jedinjenja prema detalju d ovog pronalska koje treba istaknuti u njegovom poddetalju (detalj d5c) uključuju ona jedinjenja formule Ia kao što je prikazano dole,

gde

Ra je -C(0)OR2, gde

R2 je 2,3-dihidroksipropil.

101251 Peto detaljno rešenje (detalj e) jedinjenja aspekta 1 ili 2 prema ovom pronalsku uključuje ona jedinjenja formule I ili, naročito, Ia ili lb kao što je prikazano dole,

gde

Ra je -C(0)SR2, gde

R2 je l-7C-alki, 3-7C-cikloalkil, ili l-7C-alkil supstituisan sa bilo kojim R5 kao što je definisano u

aspektu 1 ili 2, odnosno, gore.

(0126] Jedinjenja prema detalju e ovog pronalska koje naročito treba navesti u njegovom poddetalju (detalj el) uključuju ona jedinjenja formule I ili, naročito, Ia ili lb kao što je prikazano dole,

gde

Ra je -C(0)SR2, gde

R2 je l-7C-a!kil.

|0127] Jedinjenja prema detalju e ovog pronalska koje treba istaknuti u njegovom poddetalju (detalj e2) uključuju ona jedinjenja formule Ia kao što je prikazano dole,

gde

Ra je -C(0)SR2, gde

R2 je bilo koji odabran od metila, etila i propila.

[0128] Jedinjenja prema detalju e ovog pronalska koje treba istaknuti u njegovom poddetalju (detalj e3) uključuju ona jedinjenja formule la kao stoje prikazano dole,

gde

Ra je -C(0)SR2, gde

R2 je bilo koji odabran od 2-metoksi-etila, 2-(2-metoksietoksi)-etila, 2-hidroksi-etila, (piridin-2-il)-metila, (piriđin-3-il)-metila, (piridin-4-il)-metila, 2-(piridin-2-il)-etila, 2-(piridin-3-il)-etila i 2-(piridin-4-il)-etila.

[0129} Šesto detaljno rešenje (detalj 0 jedinjenja aspekta 1 ili 2 prema ovom pronalsku uključuje ona jedinjenja formule 1 ili, naročito, Ia ili lb kao što je prikazano dole,

gde

Ra je-C(0)N(R3)R4, gde

R2 je izabran iz grupe koja se sastoji od:

vodonika, l-7C-alkil. ili 3-7C-cikloalkil grupe,

gde je 1 -7C-alkil opciono supstituisan sa jednim supstituentom odabran od R5 kao što je

definisano u aspektu 1 ili 2, odnosno, gore;

R4 je izabran iz grupe koja se sastoji od:

vodonika, l-7C-alkil, ili 3-7C-cikloalkil grupe,

gde l-7C-alkil je opciono supstituisan sa jednim supstituentom odabranim od R5 kao što je definisano u aspektu 1 ili 2, odnosno, gore.

[0130j Jedinjenja prema detalju f ovog pronalska koje treba navesti u njegovom poddetalju (detalj fl) uključuju ona jedinjenja formule I ili, naročito, la ili lb kao što je prikazano dole,

gde

Ra je -C(0)N(R3)R4, gde

R2 je l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, ili l-7C-alkil supstituisan sa bilo kojim R5 kao što je gore

definisano u aspektu 1 ili 2,

R4 je vodonik, l-7C-alkil, ili 3-7C-cik!oalkil.

[01311 Jedinjenja prema detalju f ovog pronalska koje treba navesti u njegovom poddetalju (detalj ( 2) uključuju ona jedinjenja formule I ili, naročito, la ili lb kao što je prikazano dole,

gde

Ra je -C(0)N(R3)R4, gde

R2 je l-7C-alkil ili 3-7C-cikloalkil.

R4 je vodonik, l-7C-alkil, ili 3-7C-cikloalkil.

[0132] Jedinjenja prema detalju f ovog pronalska koje treba navesti u njegovom poddetalju (detalj O) uključuju ona jedinjenja formule I ili, naročito, Ia ili lb kao što je prikazano dole,

gde

Ra je -C(0)N(R3)R4, gde

R2 je l-7C-alkil supstituisan sa bilo kojim R5 kao što je gore definisano u aspektu 2,

R4 je vodonik. l-7C-alkil, ili 3-7C-cikloalkil.

[0133] Jedinjenja prema detalju f ovog pronalska koje treba navesti u njegovom poddetalju (detalj f4) uključuju onajedinjenja formule 1 ili, naročito, Ia ili lb kao što je prikazano dole,

gde

Ra je-C(0)N(R3)R4, gde

R2 je l-7C-alkil,

R4 je vodonik.

[0134] Sedmo detaljno rešenje (detalj g) jedinjenja aspekta 1 ili 2 prema ovom pronalsku uključuje ona jedinjenja formule I ili, naročito, Ia ili lb kao stoje prikazano dole,

gde

Ra je -S(0)2N(R3)R4, gde

R2 je izabran iz grupe koja se sastoji od:

vodonika, I-7C-alk.il, ili 3-7C'-cikloalkil grupe,

gde je l-7C-alkiI opciono supstituisan sa jednim supstituentom odabran od R5 kao što je

definisano u aspektu 1 ili 2, odnosno, gore;

R4 je izabran iz grupe koja se sastoji od:

vodonika, l-7C-alkil, ili 3-7C-cikloalkil grupe,

gde !-7C-alkil je opciono supstituisan sa jednim supstituentom odabranim od R5 kao što je definisano u aspektu 1 ili 2, odnosno, gore.

[01351 Interesantna varijanta (varijanta a) jedinjenja prema ovom pronalsku uključuje ona jedinjenja formule 1 gde navedena jedinjenja su jedinjenja formule Ia:

[0136]Druga varijanta (varijanta b) jedinjenja prema ovom pronalsku uključuje ona jedinjenja formule I gde navedena jedinjenja su jedinjenja formule lb:

[0137]U pogledu na prethodne varijante i detalje, ustanovljeno je da varijanta koja se odnosi na formulu Ia treba daje naglašena u okviru značenja ovog pronalska.

[0138]Druga varijanta (varijanta c) jedinjenja prema ovom pronalsku uključuje ona jedinjenja formule I. naročito formule Ia ili lb. gde Q je opciono supstituisan sa Rba i/ili Rbb i/ili Rbc, i je fenil.

[0139]Druga varijanta (varijanta d) jedinjenja prema ovom pronalsku uključuje ona jedinjenja formule 1, naročito formule Ia ili lb, gde Q je opciono supstituisan sa Rca i/ili Rcb, i je Har.

[0140] Druga varijanta (varijanta e) jedinjenja prema ovom pronalsku uključuje ona jedinjenja formule I, naročito formule Ia ili lb, gde Q je Cvc.

[0141]Još interesantnija varijanta (varijanta f) jedinjenja prema ovom pronalsku uključuje ona jedinjenja formule Ia, gde Q je opciono supstituisan sa Rba i/ili Rbb i/ili Rbc, i je fenil.

[0142]Druga još interesantnija varijanta (varijanta g) jedinjenja prema ovom pronalsku uključuje ona jedinjenja formule Ia, gde Q je opciono supstituisan sa Rca i/ili Rcb, i je Har.

[0143]Druga još interesantnija varijanta (varijanta h) jedinjenja prema ovom pronalsku uključuje ona jedinjenja formule Ia, gde Q je Cyc.

(0144]Jedinjenja prema varijanti h ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj podvarijanti (varijanta hl) uključuju ona jedinjenja formule la, gde

0 je Cvc, gde

Cyc je 1,3-benzodioksolil, ili 2,3-dihidro-l,4-benzodioksinil.

[0145]Jedinjenja prema varijanti h ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj podvarijanti (varijanta h2) uključuju ona jedinjenja formule la, gde

Q je Cyc, gde

Cyc je l,3-benzodioksol-5-il, 1,3-benzodioksol-4-it, 2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-5-il, 2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-6-il, 2,2-difluoro-l,3-benzodioksol-5-il, 2,2-difluoro-l,3-benzodioksol-4-il, 2,3~dibidro-benzofuran-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-5-il, 2,3-dihidro-benzofuran-6-il, 2,3-dihidro-benzofuran-7-il, ili 4-bromo-l,3-benzodioksol-5-il.

[0146]Jedinjenja prema varijanti h ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj podvarijanti (varijanta h3) uključuju ona jedinjenja formule la, gde

Q je Cyc, gde

Cvc je 1,3-benzodioksol-5-il, 1,3-benzodioksol-4-il, 2,2-difluoro-l,3-benzodioksol-5-il, 2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-4-il, ili 4-bromo-l ,3-benzodioksol-5-il.

[0147]Jedinjenja prema varijanti h ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj podvarijanti (varijanta h4) uključuju ona jedinjenja formule Ia, gde

Q je Cyc, gde

Cyc je l,3-benzodioksol-4-il.

[0148]Druga još interesantnija varijanta (varijanta i) jedinjenja prema ovom pronalsku uključuje ona jedinjenja formule la, gde Q je Rba i/ili Rbb i/ili Rbc-supstituisani fenil.

[0149]Jedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koje treba navesti u njegovoj podvarijanti (varijanta il) uključuju ona jedinjenja formule Ia, gde

Q je Rba i/ili Rbb i/ili Rbc-supstituisani fenil, gde

Rba, Rbb i Rbc imaju značenje kao što je dalo u bilo kom aspektu 1 ili 2.

[0150]Jedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta i2) uključuju ona jedinjenja formule Ia, gde

Q je Rba i/ili Rbb i/ili Rbc-supstituisani fenil, gde

Rba je l-4C-alkil, halogen, trifluorometil, l-4C-alkoksi, nitro, hidroksil, amino, ili mono- ili di-1-4C-alkilamino,

Rbb je halogen, ili l-4C-alkoksi,

Rbc je l-4C-alkoksi.

[0151]Jedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta i3) uključuju ona jedinjenja formule la, gde

0 je Rba i/ili Rbb i/ili Rbc-supstituisani fenil, gde

Rba je 1-4C-alkil, halogen, trifluorometil, l-4C-alkoksi, nitro, ili di-1-4C-alkilamino,

Rbb je halogen, ili 1-4C-alkoksi,

Rbc je l-4C-alkoksi.

[0152]Jedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta i4) uključuju ona jedinjenja formule la, gde

Q je Rba i/ili Rbb i/ili Rbc-supstituisani fenil, gde

Rba je halogen,l-4C-alkil, nitro, trifluorometil, l-4C-alkoksi, di-l-4C-a!ki!amino, hidroksil, 1-4C-alkilkarboniloksi, cijano, fenil, morfolino, fenoksi, hidroksi-2-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili potpuno ili pretežno supstituisani l-4C-alkoksi sa fluorom,

Rbb je l-4C-alkoksi, halogen ili 1-4C-alkil,

Rbc je l-4C-alkoksi ili halogen.

|0153]Jedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta i5) uključuju ona jedinjenja formule la, gde

Q je Rba i/ili Rbb i/ili Rbc-supstituisani fenil, gde

Rba je hlor, fluor, brom, metil, etil, metoksi, etoksi, izopropiloksi, propoksi, hidroksil, nitro,

trifluorometil, dimetilamino, metilkarboniloksi, cijano, fenil, morfolino, fenoksi,

difluorometoksi ili trifluorometoksi,

Rbb je metoksi, etoksi, fluor, hlor ili metil,

Rbc je fluor ili hlor.

[0154]Jedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta \ 6) uključuju ona jedinjenja formule Ia, gde

0 je Rba i/ili Rbb i/ili Rbc-supstituisani fenil, gde

Rba je hlor, fluor, brom, metil, etil, metoksi, etoksi, difluorometoksi ili trifluorometoksi.

Rbb je metoksi, etoksi, fluor, hlor ili metil,

Rbc je fluor.

(0155)Jedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta i7) uključuju ona jedinjenja formule Ia, gde

0 je 2-(Rab)-fenil koji je opciono supstituisan sa Rbb i/ili Rbc.

[0156] Jedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta i8) uključuju ona jedinjenja formule Ia, gde

Q je fenil koji je supstituisan sa Rba i Rbb.

(0157)Jedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta i9) uključuju ona jedinjenja formule Ia, gde

Q je Rbb -supstituisani 2-(Rba)-fenil.

[0158] Jedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta i 10) uključuju ona jedinjenja formule la, gde

O je 2-(Rba)-5-(Rbb)-fenil.

[0159] Jedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta ili) uključuju ona jedinjenja formule Ia, gde

Q je 2-(Rba)-3-(Rbb)-fenil.

[0160] Jedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta i 12) uključuju ona jedinjenja formule Ia, gde

O je S-(Rba)-2-(Rbb)-fenil.

[0161JJedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta i 13) uključuju ona jedinjenja formule Ia, gde

Q je3-(Rba)-2-(Rbb)-fenil.

[0162] Jedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta i 14) uključuju ona jedinjenja formule la, gde

Q fenil koji je mono-supstituisan sa Rba.

[0163[ Jedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta i 15) uključuju ona jedinjenja formule la, gde

Q je fenil koji je mono-supstituisan sa Rba, gde

Rba je supstituisan u para, ili, naročito, meta, ili, još više, orto položaju u pogledu na mesto

vezivanja gde je prsten fenila vezan za ostatak etenila.

|0164[ Jedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta i 16) uključuju ona jedinjenja formule la, gde

0 je fenil koji je mono-supstituisan sa Rba u orto položaju u pogledu na mesto vezivanja gde je

prsten fenila vezan za ostatak etenila, odn. 2-(Rba)-fenil.

[0165| Jedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta i 17) uključuju ona jedinjenja formule Ia, gde

0 je fenil koji je mono-supstituisan sa Rba u meta položaju u pogledu na mesto vezivanja gde je

prsten fenila vezan za ostatak etenila, odn. 3-(Rba)-fenil.

[0166] Jedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta i 18) uključuju ona jedinjenja formule Ia, gde

Q je 2-(Rba)- fenil koji je opciono supstituisan sa Rbb i/ili Rbc, gde

Rba je hlor, fluor, brom, metil, etil, metoksi, etoksi, difluorometoksi ili trifluorometoksi,

Rbb je metoksi, etoksi, fluor, hlor ili metil,

Rbc je fluor.

|0167J Jedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta i 19) uključuju ona jedinjenja formule Ia, gde

Q je 2-(Rba)- fenil koji je opciono supstituisan sa Rbb i/ili Rbc, gde

Rba je hlor, metoksi ili, naročito, etoksi.

[0168] Jedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta i20) uključuju ona jedinjenja formule Ia, gde

0 je 2-(Rba)-5-(Rbb)-fenil, gde

Rba je hlor, fluor, brom, metil, etil, metoksi, etoksi, difluorometoksi ili trifluorometoksi,

Rbb je metoksi, etoksi, fluor, hlor ili metil.

[0169J Jedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta i21) uključuju ona jedinjenja formule la, gde

0 je 2-(Rba)-3-(Rbb)- fenil, gde

Rba je hlor, fluor, brom, metil, etil, metoksi, etoksi, difluorometoksi ili trifluorometoksi,

Rbb je metoksi, etoksi, fluor, hlor ili metil.

[0170] Jedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta i22) uključuju ona jedinjenja formule Ia, gde

0 je fenil koji je mono-supstituisan sa Rba, gde

Rba je hlor. fluor, brom, metil, etil, metoksi, etoksi, izopropiloksi, propoksi, hidroksil, nitro,

trifluorometil, dimetilamino, metilkarboniloksi, cijano, fenil, morfolino, fenoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi ili 2-hidroksietoksi.

[0171] Jedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj njegovoj podvarijanti (varijanta i23) uključuju ona jedinjenja formule Ia, gde

Q je fenil koji je mono-supstituisan sa Rba, gde

Rba je hlor, metil, etil, metoksi ili etoksi.

[0172] Jedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta i24) uključuju ona jedinjenja formule Ia, gde

O je2-(Rba)-fenil. gde

Rba je hlor, fluor, brom, metil, etil, metoksi, etoksi, izopropiloksi, propoksi, hidroksil, nitro,

trifluorometil, dimetilamino, metilkarboniloksi, cijano, fenil, morfolino, fenoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi ili 2-hidroksietoksi.

[0173]Jedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta i25) uključuju ona jedinjenja formule la, gde

0 je 2-(Rba)-fenil, gde

Rba je hlor, metil, etil, metoksi ili etoksi.

[0174]Jedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koja treba navesti u drugoj njegovoj podvarijanti (varijanta i26) uključuju ona jedinjenja formule Ia, gde

Q je fenil koji je supstituisan sa Rba i Rbb, gde

Rba je hlor, metil, etil, metoksi ili etoksi,

Rbb je metoksi, etoksi, fluor, hlor ili metil.

[0175]Jedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta i27) uključuju ona jedinjenja formule la, gde

0 je Rbb-supstituisani 2-(Rba)-fenil. gde

Rba je hlor, metil, etil, metoksi ili etoksi,

Rbb je metoksi. etoksi. fluor, hlor ili metil.

[0176|Jedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koje treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta i28) uključuju ona jedinjenja formule Ia, gde

0 je Rbb-supstituisani 2-(Rba)-fenil, gde

Rba je metoksi ili etoksi,

Rbb jc metoksi, fluor, hlor ili metil.

[0177|Jedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta i29) uključuju ona jedinjenja formule Ia, gde

Q je Rbb-supstituisani 2-(Rba)-fenil, gde

Rba je metil, etil ili hlor,

Rbb je metoksi, fluor, hlor ili metil.

|0178| Jedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta i30) uključuju ona jedinjenja formule la, gde

0 je 2-(Rba)-3-(Rbb)-fenil, gde

ili

Rba je etoksi, i

Rbb je metoksi, fluor, hlor ili metil,

ili

Rba je metoksi, i

Rbb je metoksi, fluor, hlor ili metil.

[0179] Jedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta i31) uključuju ona jedinjenja formule Ia, gde

Q je 2-(Rba)-5-(Rbb)-fenil, gde

ili

Rba je etoksi, i

Rbb je metoksi, fluor, hlor ili metil,

ili

Rba je metoksi, i

Rbb je metoksi. fluor, hlor ili metil.

|0180] Jedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta i32) uključuju ona jedinjenja formule Ia, gde

Q je bilo koji odabran od 2-metoksifenila, 3-metoksifenila, 4-metoksifenila, 2-hlorofenila, 3-hlorofenila, 4-hlorofenila, 2-etoksifenila, 3-etoksifenila, 4-etoksifenila, 2-metilfenila, 3-metilfenila, 4-metiIfenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2-nitrofenila, 3-nitrofenila, 4-nitrofenila, 2-trifluorometilfenila, 2-hidroksifenila, 3-hidroksifenila, 4-hidroksifenila, 2-acetoksifenila, 2-bromofenila, 2-etilfenila, 2-cijanofenila, 2-morfolinofenila, 2-fenilfenila, 2-izopropoksifenila, 2-propoksifenila, 2-fenoksifenila, 2-(2-hidroksietil)-fenila, 2-difluorornetoksifenila ili 2-trinuorometoksifenila.

(0181)Jedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta i33) uključuju ona jedinjenja formule Ia, gde

Q je 2-metoksifenil ili 2-etoksifenil,

[0182]Jedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta i34) uključuju ona jedinjenja formule Ia, gde

Q je bilo koji odabran od 2,3-difluorofenila, 2-fluoro-3-hlorofenila, 2-fluoro-4-hlorofenila, 2-hloro-6-fluorofenila, 2,6-dihlorofenila, 2,4-dihlorofenila, 2,6-difluorofenila, 2-fluoro-4-metoksifenila, 2-metil-5-fluorofenila, 2-mctil-3-fluorofenila, 2-metil-4-fluorofenila, 2,3-dimetilfenila, 2.3-dimetoksifenila, 2-etoksi-3-metoksifenila, 2,5-dimetoksifenila i 2,6-dimetoksifenila.

[0183]Jedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta i3 5) uključuju ona jedinjenja formule la, gde

Q je bilo koji odabran od 2,3-dimetoksifenila, 2-etoksi-3-metoksifenila, 2-etoksi-5-metoksifenila i

2,5-dimetoksifenila.

[0184]Jedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta i36) uključuju ona jedinjenja formule Ia, gde

Q je bilo koji odabran od 2-metoksi-5-hlorofenila, 2-metoksi-5-metilfenila, 2-etoksi-5-hlorofenila,

2-etoksi-5-metiIfenila, 2-hloro-5-metoksifenila i 2,5-dimetoksifenila.

[0185]Jedinjenja prema varijanti i ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta i37) uključuju ona jedinjenja formule Ia, gde

Q je bilo koji odabran od 2-metoksi-3-hlorofenila, 2-metoksi-3-metilfenila, 2-etoksi-3-hlorofcnila.

2-etoksi-3-metilfenila, 2-hloro-3-metoksifenila i 2,3-dimetoksifenila.

[0186]Druga još interesantnija varijanta (varijanta j) jedinjenja prema ovom pronalsku uključuje ona jedinjenja formule Ia, gde Q je ne supstituisani fenil.

[0187]Druga još interesantnija varijanta (varijanta k) jedinjenja prema ovom pronalsku uključuje ona

jedinjenja formule la, gde Q je Rca- i/ili Rcb-supstituisani Har.

[0188| Jedinjenja prema varijanti k ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj podvarijanti (varijanta kl) uključuju ona jedinjenja formule Ia, gde

Q je Rca i/ili Rcb-supstituisani Har, gde

Har je piridil, furanil, tiofenil, ili indolil,

Rca je l-4C-alkil, ili halogen,

Rcb je halogen.

10189) Jedinjenja prema varijanti k ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta k2) uključuju ona jedinjenja formule Ia, gde

Q je Rca -supstituisani Har, gde

Har je piridil, furanil, tiofenil ili lN-(metil)-pirazolil,

Rca je hlor. fluor, brom, metil, etil, metoksi, etoksi, fenil, fenoksi ili morfolino.

[0190] Jedinjenja prema varijanti k ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta k3) uključuju ona jedinjenja formule la, gde

Q je (morfolino)-piridil, (fenoksi)-tiofen, ili Rca -supstituisani Har, gde

Har je furanil, tiofenil ili lN-(metil)-pirazoliI,

Rca je hlor, metil, etil ili fenil.

[0191] Jedinjenja prema varijanti k ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta k4) uključuju ona jedinjenja formule Ia, gde

Q je bilo koji odabran od (hloro)-tiofenila, kao stoje npr. 3-hloro-tiofen-2-il ili 5-hloro-tiofen-2-il;

(hloro)-franila, kao što je npr. 5-hloro-furan-2-il; (metil)-furanila, kao stoje npr. 5-metil-furan-2-11; (etil)-f uranila, kao stoje npr. 5-etil-furan-2-il; (metil)-tiofenila, kao što je 3-metil-tiofen-2-il ili 5-metil-tiofen-2-il; (fenoksi)-tiofenila, kao što je npr. 3-fenoksi-tiofen-2-il; (fenil)-tiofenila, kao što je npr. 5-fenil-tiofen-2-il; (fenil)-furanila, kao što je npr. 5-fenil-furan-2-il; (hloro)-lN-(metil)-pirazolila. kao što je npr. 4-hloro-lN-(metil)-pirazol-3-il; ili (morfolino)-piridila, kao što je npr. 2-morfolino-piridin-3-il.

|0192] Druga još interesantnija varijanta (varijanta 1) jedinjenja prema ovom pronalsku uključuje ona jedinjenja formule Ia, gde Q je ne supstituisani Har.

[0193]Jedinjenja prema varijanti I ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj podvarijanti (varijanta 11) uključuju ona jedinjenja formule la, gde

Q je ne supstituisani Har, gde

Har je piridil, tiofenil ili furanil.

[0194| Jedinjenja prema varijanti 1 ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj podvarijanti (varijanta 12) uključuju ona jedinjenja formule la, gde

Q je ne supstituisani Har, gde

Har je piridil, tiofenil, furanil, benzotiofenil, benzofuranil, lN-(H)-pirolil ili lN-(metil)-pirolil..

[0195[Jedinjenja prema varijanti I ovog pronalska koja treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta 13) uključuju ona jedinjenja formule Ia, gde

Q je bilo koji odabran od piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, tiofen-2-il, tiofen-3-il, furan-2-il,

furan-3-il. lN-(H)-pirol-2-il. lN-(H)-pirol-3-il, lN-(metil)-pirol-2-il i lN-(metil)-pirol-3-il.

[0196]Jedinjenja prema varijanti I ovog pronalska koje treba navesti u njegovoj drugoj podvarijanti (varijanta 14) uključuju ona jedinjenja formule Ia, gde

Q je bilo koji odabran od piridin-3-il, tiofen-2-il, tiofen-3-il, furan-2-il i furan-3-il.

[0197]Jedinjenja prema aspektu 2 ovog pronalska koje naročito treba navesti su ona jedinjenja formule la ili lb,

gde, u prvoj alternativi,

Ra je-C(0)Rl, gde

Rl je l-7C-alkil. ili l-7C-alkil supstituisan sa R5, gde

ili

R5 je l-4C-alkoksikarbonil, 1 -4C-alkilkarbonil, karbamoil, guanidino, amido, karboksil, mono- ili di-l-4C-alkilaminokarbonil. mono- ili di-l-4Calkilamino, ureido, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili fenil-l-4C-alkoksi,

ili

R5 je fenil, R5 1-supstituisani fenil, Har, R52-supstituisani Har, Het, ili R53-supstituisani Het, gde

R51 je l-4C-alkoksi

Har je vezan za osnovnu molekulsku grupu preko ugljenikovog prstena ili azotovog prstena, i je nezaićeni (aromatični) 5-člani prsten koji obuhvata jedan do četiri hetero atoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora,

ili nezasićeni (aromatični) 6-člani prstena koji obuhvata jedan ili dva atoma azota,

ili nezasićeni (aromatični) 9-člani spojeni biciklični prsten sistema koji se sastoji od benzenovog prstena spojen za nezasićeni (aromatični) 5-člani prsten koji odobuhvata jedan do tri hetero atoma nezavisno odabrani od azota, kiseonika i sumpora,

ili nezasićeni (aromatični) 10-člani spojeni biciklični prsten sistema koji se sastoji od benzenovog prstena spojen za nezasićeni (aromatični) 6-člani prsten koji obuhvata jedan do dva

atoma azota,

R52 je l-4C-alkil,

Het je vezan za osnovnu molekulsku grupu preko azotovog prstena,

i je zasićeni 3- do 7-čIani monociklični prsten koji obuhvata jedan ili dva hetero atoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora, i koji je opciono supstituisan sa jednom ili dve oksi grupe,

ili njegov benzo spojeni derivat,

R53 je l-4C-alkil, ili l-4C-alkilkarbonil;

ili gde, u drugoj alternativi,

Ra je -C(0)OR2, gde

R2 je l-7C-alkil

ili

R2 je 2-7C-alkiI supstituisan sa R5, gde

ili

R5 je l-4C-alkoksikarbonil, l-4C-alkilkarbonil, guanidino, amido, karbamoil, karboksil, mono- ili di-l-4C-alkilaminokarbonil, mono- ili di-1-4C-aIkilamino, ureido, 1-4C-alkoksi, 1 -4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili fenil-l-4C-alkoksi,

ili

R5 je Het, ili R53-supstituisani Het, gde

Het je vezan za osnovnu molekulsku grupu preko azotovog prstena,

i je zasićeni 3- do 7-člani monociklični prsten koji obuhvata jedan ili dva hetero atoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora, i koji je opciono supstituisan sa jednom ili

dve oksi grupe,

ili njegov benzo spojeni derivat,

R53 je l-4C-alkil, ili 1-4C-alkilkarbonil,

ili

R2 je l-7C-alkil supstituisan sa R5, gde

R5 je fenil, R5 1-supstituisani fenil, Har, ili R52-supstituisani Har, Het, gde

R51 je l-4C-alkoksi

Har je vezan za osnovnu molekulsku grupu preko ugljenikovog prstena ili azotovog prstena,

i je nezaićeni (aromatični) 5-člani prsten koji obuhvata jedan do četiri hetero atoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora,

ili nezasićeni (aromatični) 6-člani prstena koji obuhvata jedan ili dva atoma azota,

ili nezasićeni (aromatični) 9-člani spojeni biciklični prsten sistema koji se sastoji od benzenovog prstena spojen za nezasićeni (aromatični) 5-člani prsten koji odobuhvata jedan do tri hetero atoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora,

ili nezasićeni (aromatični) 10-člani spojeni biciklični prsten sistema koji se sastoji od benzenovog prstena spojen za nezasićeni (aromatični) 6-člani prsten koji obuhvata jedan do dva

atoma azota,

R52 je 1-4C-alkil,

ili gde, u trećoj alternativi,

Ra je -C(0)SR2, gde

R2 je l-7C-alkil,

i gde

ili

Q je Rba i/ili Rbb i/ili Rbc-supstituisani fenil, gde

Rba, Rbb i Rbc su nezavisni kao što je orginalno definisano gore u aspektu 2,

ili, naročito,

Q je ne supstituisani fenil,

ili, pogotovo,

Q je 2-hloro-fenil, 3-hloro-fenii, 4-hloro-fenil, 2-fluoro-fenil, 3-fluoro-fenil, 4-fluoro-fenil, 2-trifluorometil-fenil, 2-nitro-fenil, 3-nitro-fenil, 4-nitro-fenil, 2-metil-fenil, 3-metil-fenil, 4-metil-fenil. 2-metoksi-fenil, 3-metoksi-fenil, 4-metoksi-fenil, 2,3-dimetoksi-fenil, ili 2,4-dihloro-fenil,

ili, još

Q je tifenil, furanil ili piridin;

i njihove soli, rastvarači ili soli rastvarača.

[0198) Jedinjenja prema aspektu 2 ovog pronalska koje naročito treba navesti su ona jedinjenja formule la ili lb,

gde,

Ra je-C(0)N(R3)R4, gde

R3 je l-7C-alkil,

ili

R3 je 2-7-alkil supstituisan sa R5, gde

ili

R5 je l-4C-a!koksikarbonil, l-4C-alkilkarbonil, karbamoil, karboksil, mono- ili di-l-4C-alkilaminokarbonil, mono- ili di-1-4C-alkilamino, ureido, l-4C-alkoksi, ili fenil-l-4C-aikoksi,

ili

R5 je Het, ili R53-supstituisani Het, gde

1 let je vezan za osnovnu molekulsku grupu preko azotovog prstena,

i je zasičeni 3- do 7-člani monociklični prsten koji obuhvata jedan ili dva hetero atoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora, i koji je opciono supstituisan sa jednom ili dve oksi grupe,

ili njegov benzo spojeni derivat,

R53 je l-4C-alkil, ili 1-4C-alkilkarbonil,

ili

R2 je l-7C-alkil supstituisan sa R5, gde

R5 je fenil, R51-supstituisani fenil, Har, ili R52-supstituisani Har, Het, gde R51 je l-4C-alkoksi

Har je vezan za osnovnu molekulsku grupu preko ugljenikovog prstena ili azotovog prstena,

i je nezasićeni (aromatični) 5-člani prsten koji obuhvata jedan do četiri hetero atoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora,

ili nezasićeni (aromatični) 6-člani prstena koji obuhvata jedan ili dva atoma azota,

ili nezasićeni (aromatični) 9-člani spojeni biciklični prsten sistema koji se sastoji od benzenovog prstena spojen za nezasićeni (aromatični) 5-člani prsten koji odobuhvata jedan do tri hetero atoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora,

ili nezasićeni (aromatični) 10-člani spojeni biciklični prsten sistema koji se sastoji od benzenovog prstena spojen za nezasićeni (aromatični) 6-člani prsten koji obuhvata jedan do dva

atoma azota,

R52 je l-4C-alkil,

i gde

R4 je vodonik

i gde

ili

Q je Rba i/ili Rbb i/ili Rbc-supstituisani fenil, gde

Rba, Rbb i Rbc su nezavisni kao što je orginalno definisano gore u aspektu 2,

ili, naročito.

Q je ne supstituisani fenil

i njihove soli, rastvarači ili soli rastvarača.

[0199] Poseban interes unutar navedenog pronalska se odnosi na ona jedinjenja prema ovom pronalasku koja su uključena jednim ili, kada je moguće, sa više sledećih posebnih rešenja ili podrešenja: |0200] Posebno rešenje (rešenje 1) jedinjenja prema ovom pronalsku obuhvata ona jedinjenja formule Ia ili lb, gde

Ra je-C(0)Rl.

[0201] Podrešenje (rešenje 1 a) jedinjenja rešenja 1 prema ovom pronalsku obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde

Ra je-C(0)Rl,gde

Rl je metil, etil ili propil.

[0202] Drugo podrešenje (rešenje lb) jedinjenja rešenja 1 prema ovom pronalsku obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde

Ra je-C(0)Rl,gde

Rl je metil koji je mono-supstituisan sa R5, etil koji je mono-supstituisan sa R5, ili propil koji je

mono-supstituisan sa R5, gde

R5 je metoksi. etoksi. 2-metoksietoksi, hidroksil, piridil, pirimidinil, pirazinil, imidazolo ili

pirazolo.

[0203] Jedinjenja rešenja lb koje vredi navesti mogu obuhvatati ona jedinjenja formule la, gde Ra je-C(0)Rl, gde

Rl je metil koji je mono-supstituisan sa R5. etil koji je mono-supstituisan sa R5, gde

R5 je metoksi. etoksi, 2-metoksietoksi, hidroksil, piridil ili imidazolo.

[0204] Jedinjenja rešenja lb koje naročito vredi navesti mogu obuhvatati ona jedinjenja formule la, gde Ra je-C(0)Rl,gde

Rl je metoksi-metil, 2-metoksi-etil, (2-metoksietoksi)-metil, 2-(2-metoksietoksi)-etil, hidroksi-metil, 2-hidroksi-etil, (piridin-2-il)-metil, (piridin-3-il)-metil, (piridin-4-i!)-metil, 2-(piridin-2-il)-etil, 2-(piridin-3-il)-etil ili 2-(piridin-4-il)-etil.

[0205] Drugo podrešenje (rešenje 1c) jedinjenja rešenja 1 prema ovom pronalsku obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde

Ra je-C(0)RI,gde

Rl je 2,3-dihidroksipropil.

|0206] Druga jedinjenja rešenja 1 koje naročito vredi navesti mogu obuhvatati ona jedinjenja formule Ia, gde

Ra je-C(0)Rl, gde

Rl je I-7C-aIk.il, kao stoje npr. metil, etil, propil ili butil.

[0207] Druga jedinjenja rešenja 1 koje naročito vredi navesti mogu obuhvatati ona jedinjenja formule Ia, gde

Ra je-C(0)Rl, gde

Rl je metil.

[0208J Druga jedinjenja rešenja 1 koje naročito vredi navesti mogu obuhvatati ona jedinjenja formule la, gde

Ra je-C(0)Rl,gde

Rl je propil.

[0209] Drugo posebno rešenje (rešenje 2) jedinjenja prema ovom pronalsku obuhvata ona jedinjenja formule Ia ili lb, gde

Ra je -C(0)OR2.

[0210] Podrešenje (rešenje 2a) jedinjenja rešenja 1 prema ovom pronalsku obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde

Ra je -C(0)OR2, gde

R2 je metil, etil ili propil.

[02111 Jedinjenja rešenja 2a koje naročito vredi navesti mogu obuhvatati ona jedinjenja formule la, gde Ra je -C(0)OR2, gde

R2 je etil.

[0212] Drugo podrešenje (rešenje 2b) jedinjenja rešenja 1 prema ovom pronalsku obuhvata ona jedinjenja formule la, gde

Ra je -C(0)OR2, gde

ili

R2 je metil koji je mono-supstituisan sa R5, etil koji je mono-supstituisan sa R5, ili propil koji je

mono-supstituisan sa R5, gde

R5 je priridil, pirimidinil ili pirazinil,

ili

R2 je etil koji je mono-supstituisan sa R5, ili propil koji je mono-supstituisan sa R5, gde

R5 je metoksi, etoksi, 2-metoksietoksi, hidroksil, imidazolo ili pirazolo.

[0213] Jedinjenja rešenja 2b koje naročito vredi navesti mogu obuhvatati ona jedinjenja formule Ia, gde Ra je -C(0)OR2, gde

ili

R2 je metil koji je mono-supstituisan sa R5, etil koji je mono-supstituisan sa R5, gde

R5 je priridil,

ili

R2 je etil koji je mono-supstituisan sa R5, gde

R5 je metoksi, etoksi, 2-metoksietoksi, hidroksil ili imidazolo.

[0214] Jedinjenja rešenja 2b koje naročito vredi navesti mogu obuhvatati ona jedinjenja formule Ia, gde Ra je -C(0)OR2, gde

R2 je 2-metoksi-etil, 2-(2-metoksietoksi)-etil, 2-hidroksi-etil, (piridin-2-i!)-metil, (piridin-3-il)-metil, (piridin-4-il)-metil, 2-(piridin-2-il)-etil, 2-(piridin-3-il)-etil ili 2-(piridin-4-il)-etil.

[0215J Drugo podrešenje (rešenje 2c) jedinjenja rešenja 1 prema ovom pronalsku obuhvata ona jedinjenja formule la, gde

Ra je -C(0)OR2, gde

R2 je 2,3-dihidroksipropil.

[0216] Druga jedinjenja rešenja 2 koje vredi navesti mogu obuhvatati ona jedinjenja formule Ia, gde Ra je -C(0)OR2, gde

R2 je !-7C-alkil, kao stoje npr. metil, etil, tercbutil, pentil ili heksil.

[0217] Druga jedinjenja rešenja 2 koje vredi navesti mogu obuhvatati ona jedinjenja formule la, gde Ra je -C(0)OR2, gde

R2 je metil.

[0218] Druga jedinjenja rešenja 2 koje vredi navesti mogu obuhvatati ona jedinjenja formule Ia, gde Ra je -C(0)OR2, gde

R2 je butil.

[0219|Druga jedinjenja rešenja 2 koje vredi navesti mogu obuhvatati ona jedinjenja formule Ia, gde Ra je -C(0)OR2, gde

R2 je fenil-l-4C-alkil, kao što je npr. fenetil ili benzil.

|0220)Druga jedinjenja rešenja 2 koje vredi navesti mogu obuhvatati ona jedinjenja formule Ia, gde Ra je -C(0)OR2, gde

R2 je fenetil.

1()221|Druga jedinjenja rešenja 2 koje vredi navesti mogu obuhvatati ona jedinjenja formule Ia, gde Ra je -C(0)OR2, gde

R2 je fenil, ili

R5-supstiutisani fenil, kao što je npr. 3-(R5)-fenil, gde

R5 je l-4C-alkoksi, kao stoje npr. metoksi.

J0222 JDruga jedinjenja rešenja 2 koje vredi navesti mogu obuhvatati ona jedinjenja formule Ia, gde

Ra je -C(0)OR2, gde

R2 je fenil.

|0223)Druga jedinjenja rešenja 2 koje vredi navesti mogu obuhvatati ona jedinjenja formule Ia, gde Ra je -C(0)OR2, gde

R2 je 3-metoksi-fenil.

[0224]Drugo posebno rešenje (rešenje 3) jedinjenja prema ovom pronalsku obuhvata ona jedinjenja formule la ili lb, gde

Ra je -C(0)SR2.

[0225JPodrešenje (rešenje 3a) jedinjenja rešenja 1 prema ovom pronalsku obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde

Ra je -C(0)SR2, gde

R2 je metil, etil ili propil.

[0226) Jedinjenja rešenja 3a koje naročito vredi navesti mogu obuhvatati ona jedinjenja formule Ia, gde Ra je -C(0)SR2, gde

R2 je etil.

[0227) Drugo podrešenje (rešenje 3b) jedinjenja rešenja I prema ovom pronalsku obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde

Ra je -C(0)SR2, gde

ili

R2 je metil koji je mono-supstituisan sa R5, etil koji je mono-supstituisan sa R5, ili propil koji je

mono-supstituisan sa R5, gde

R5 je priridil, pirimidinil ili pirazinil,

ili

R2 je etil koji je mono-supstituisan sa R5, ili propil koji je mono-supstituisan sa R5, gde

R5 je metoksi, etoksi, 2-metoksietoksi, hidroksil, imidazolo ili pirazolo.

[0228) Jedinjenja rešenja 3b koje naročito vredi navesti mogu obuhvatati ona jedinjenja formule Ia, gde Ra je -C(0)SR2, gde

ili

R2 je metil koji je mono-supstituisan sa R5, ili etil koji je mono-supstituisan sa R5, gde

R5 je priridil,

ili

R2 je etil koji je mono-supstituisan sa R5, gde

R5 je metoksi, etoksi, 2-metoksietoksi, hidroksil ili imidazolo.

[0229] Jedinjenja rešenja 3b koje naročito vredi navesti mogu obuhvatati ona jedinjenja formule la, gde Ra je -t(0)SR2, gde

R2 je 2-metoksi-etiI, 2-(2-metoksietoksi)-etil, 2-hidroksi-etil, (piridin-2-il)-metil, (piridin-3-il)-metil, (piridin-4-il)-rnetil, 2-(piridin-2-il)-etil, 2-(piridin-3-il)-etil ili 2-(piridin-4-il)-etil.

[0230)Druga jedinjenja rešenja 3 koje vredi navesti mogu obuhvatati ona jedinjenja formule la, gde Ra je -C(0)SR2. gde

R2 je l-7C-alkil, kao Stoje npr. etil.

[0231]Drugo posebno rešenje (rešenje 4) jedinjenja prema ovom pronalsku obuhvata ona jedinjenja formule Ia ili lb, gde

Ra je-C(0)N(R3)R4.

[0232]Druga jedinjenja rešenja 4 koje vredi navesti mogu obuhvatati ona jedinjenja formule Ia, gde Ra je-C(0)N(R3)R4, gde

R3 je l-7C-alkiI, kao što je npr. etil,

R4 je vodonik.

[0233JDrugo posebno rešenje (rešenje 5) jedinjenja prema ovom pronalsku obuhvata ona jedinjenja formule la ili lb, gde

Ra je-S(0)2Rl.

[0234]Drugo posebno rešenje (rešenje 6) jedinjenja prema ovom pronalsku obuhvata ona jedinjenja formule Ia ili lb, gde

Ra je -S(0)2N(R3)R4.

[0235] Među ovim gore navedenim rešenjima, rešenja 1, 2 i 3 treba istaknuti.

[0236]Drugo posebno rešenje (rešenje 7) jedinjenja prema ovom pronalsku obuhvata ona jedinjenja formule la ili lb, gde

Q je ne supstituisani fenil.

[0237]Posebno jedinjenja rešenja 7 mogu obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde Q je ne supstituisani fenil.

[0238| Drugo posebno rešenje (rešenje 8) jedinjenja prema ovom pronalsku obuhvata ona jedinjenja formule la ili lb, gde

0 je Rba i/ili Rbb i/ili Rbc-supstituisani fenil.

[0239] Jedinjenja rešenja 8 koje vredi navesti mogu obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde Q je Rba i/ili Rbb i/ili Rbc-supstituisani fenil, gde

Rba je halogen,l-4C-alk.il, nitro, trifluorometil, l-4C-alkoksi, di-l-4C-alkilamino, hidroksil, 1-4C-alkilkarboniloksi, cijano, fenil, morfolino, fenoksi, ili potpuno ili pretežno supstituisani 1-4C-alkoksi sa fluorom,

Rbb je l-4C-alkoksi, halogen ili l-4C-a!kil,

Rbc je halogen.

[0240] Jedinjenja rešenja 8 koja naročito vredi navesti mogu obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde

0 je Rba i/ili Rbb i/ili Rbc-supstituisani fenil, gde

Rba je hlor, fluor, brom, metil, etil, nitro, metoksi, etoksi, izopropiloksi, propoksi, hidroksil,

metilkarboniloksi, cijano, morfolino, difluorometoksi ili trifluorometoksi,

Rbb je metoksi, etoksi, fluor, hlor ili metil,

Rbc je fluor.

[0241] Jedinjenja rešenja 8 koja dalje naročito vredi navesti mogu obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde

Q je Rba-supstituisani fenil, gde

Rba je hlor, fluor, brom, metil, etil, nitro, metoksi, etoksi, izopropiloksi, propoksi, hidroksil,

metilkarboniloksi, cijano, morfolino, difluorometoksi ili trifluorometoksi.

[0242] Jedinjenja rešenja 8 koja dalje naročito vredi navesti mogu obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde

Q je Rba i/ili Rbb-supstituisani fenil, gde

Rba je hlor, fluor, brom, metil, metoksi ili etoksi,

Rbb je metoksi, etoksi, fluor, hlor ili metil,

10243) Jedinjenja rešenja 8 koje dalje naročito vredi navesti mogu obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde

Q je Rba i/ili Rbb i/ili Rbc-supstituisani fenil, gde

Rba je hlor, fluor, brom. metil, metoksi ili etoksi,

Rbb je metoksi, etoksi, fluor, hlor ili metil,

Rbc je fluor,

(0244) Jedinjenja rešenja 8 koja naročito vredi navesti mogu obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde Q je 2-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 2-hlorofenil, 3-hlorofenil, 4-hlorofenil, 2-etoksifenil, 3-etoksifenil, 4-etoksifenil, 2-metilfenil, 3-metilfenila, 4-metilfenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2-nitrofenila, 3-nitrofenil, 4-nitrofenil, 2-acetoksifenil, 2-bromofenil, 2-etilfenil, 2-cijanofenil, 2-morfolinofenil, 2-izopropoksifenil, 2-propoksifenil, 2-difluorometoksifenil ili 2-trifluorometoksifenil.

[0245 j Jedinjenja rešenja 8 koje naročito vredi navesti mogu obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde 0 je supstituisan sa Rbb, i je 2-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 2-hlorofenil, 3-hlorofenil, 4-hlorofenil, 2-etoksifenil, 3-etoksifenil, 4-etoksifenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2-nitrofeniI, 3-nitrofenil, 4-nitrofenil, 2-acetoksifenil, 2-bromofenil, 2-etilfenil, 2-cijanofenil, 2-morfolinofenil, 2-izopropoksifenil. 2-propoksifenil, 2-difluorometoksifenil ili 2-trifluorometoksifenil, gde

Rbb je metoksi, hlor, fluor ili metil;

kao što npr.

0 je bilo koji odabran od 2,3-difIuorofenila, 2-fluoro-3-hlorofenila, 2-fluoro-4-hlorofenila, 2-hloro-6-fluorofenila, 2,6-dihlorofenila, 2,4-dihlorofenila, 2,6-difluorofenila, 2-fluoro-4-metoksifenila, 2-metil-5-fluorofenila, 2-metil-3-fIuorofeniIa, 2-metil-4-fluorofenila. 2,3-dimetilfenila, 2,3-dimetoksifenila, 2-etoksi-3-metoksifenila, 2,5-dimetoksifenila i 2,6-dimetoksifenila.

[0246) Jedinjenja rešenja 8 koja naročito vredi navesti mogu obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde Q je supstituisan sa Rbb i Rbc, i je 2-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 2-hlorofenil, 3-hlorofenil, 4-hlorofenil. 2-etoksifenil, 3-etoksifenil, 4-etoksifenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-

metilfenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2-nitrofenil, 3-nitrofenil, 4-nitrofenil, 2-acetoksifenil, 2-bromofenil, 2-etilfenil, 2-cijanofenil, 2-morfolinofenil, 2-izopropoksifenil, 2-propoksifenil, 2-difluorometoksifenil ili 2-trifluorometoksifenil, gde

Rbb je metoksi, hlor, fluor ili metil,

Rbc je fluor;

kao što npr.

Q je bilo koji odabran od 2-hloro-3,6-difluorofenila i 2,3,6-trifluorofenil.

(0247] Jedinjenja rešenja 8 koja pogotovo vredi navesti mogu obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde 0 je Rba i/ili Rbb i/ili Rbc-supstituisani fenil, gde

Rba je hlor. fluor, metil, etil, metoksi, etoksi, difluorometoksi ili trifluorometoksi,

Rbb je metoksi, etoksi, fluor, hlor ili metil,

Rbc je fluor.

(0248] Jedinjenja rešenja 8 koja treba istaknuti mogu obuhvata ona jedinjenja formule la, gde 0 je Rba-supstituisani fenil. gde

Rba je hlor, fluor, metil, etil, metoksi, etoksi, difluorometoksi ili trifluorometoksi,

naročito

Rba je hlor, metil, metoksi ili etoksi.

[0249] Jedinjenja rešenja 8 koja treba istaknuti mogu obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde Q je Rba- i Rbb-supstituisani fenil. gde

Rba je hlor, fluor, metil, metoksi ili etoksi,

Rbb je metoksi, etoksi, fluor, hlor ili metil,

naročito

Rba je hlor, metil, metoksi ili etoksi,

Rbb je metoksi, hlor, fluor ili metil.

[0250[ Jedinjenja rešenja 8 koja treba istaknuti mogu obuhvata ona jedinjenja formule la, gde

Q je Rba- i Rbb- i Rbc-supstituisani fenil, gde

Rba je hlor, fluor, metil, metoksi ili etoksi,

Rbb je metoksi, etoksi, fluor, hlor ili metil,

Rbc je fluor,

naročito

Rba je hlor, metil, metoksi ili etoksi.

Rbb je metoksi. hlor, fluor ili metil,

Rbc je fluor.

[0251] Jedinjenja rešenja 8 koja naročito treba istaknuti mogu obuhvata ona jedinjenja formule la, gde Q je bilo koji odabran od 2-metoksifenila, 3-metoksifenila, 4-metoksifenila, 2-hlorofenila, 3-hlorofenila, 4-hlorofenila, 2-etoksifenila, 3-etoksifenila, 4-etoksifenila, 2-metilfenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2-etilfenila, 2-difluorometoksifenila ili 2-trifluorometoksifenila.

[0252 j Jedinjenja rešenja 8 koja naročito treba istaknuti mogu obuhvata ona jedinjenja formule la, gde 0 je bilo koji odabran od 2,3-difluorofenila, 2-fluoro-3-hlorofenila, 2-fluoro-4-hlorofenila, 2-hloro-6-fIuorofenila, 2,6-dihlorofenila, 2,4-dihlorofenila, 2,6-difluorofenila, 2-fluoro-4-metoksifenila, 2-melil-5-fIuorofenila, 2-metil-3-fluorofenila, 2-metil-4-fluorofenila, 2,3-dimetilfenila, 2,3-dimetoksifenila, 2-etoksi-3-metoksifenila, 2,5-dimetoksifenila i 2,6-dimetoksifenila.

[02531 Jedinjenja rešenja 8 koja naročito treba istaknuti mogu obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde Q je 2-metoksifenil, 2-hlorofenil, 2-etoksifenil ili 2-metilfenil.

[0254J Jedinjenja rešenja 8 koja naročito treba istaknuti mogu obuhvata ona jedinjenja formule la, gde 0 je 2-(Rba)-3-(Rbb)-feniI, gde

Rba je hlor, metoksi, etoksi ili metil,

Rbb je metoksi, hlor ili metil

kao što npr.

Q je 2,3-dimetilfenil, 2,3-dimetoksifenil, 2-etoksi-3-metoksifenil.

(0255] Jedinjenja rešenja 8 koja naročito treba istaknuti mogu obuhvata ona jedinjenja formule la, gde Q je 2-(Rba)-5-(Rbb)-fenil, gde

Rba je hlor, metoksi, etoksi ili metil,

Rbb je metoksi, hlor ili metil

kao što npr.

Q je 2,5-dimetoksifenil.

|0256] Jedinjenja rešenja 8 koja naročito treba istaknuti mogu obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde Q je 2-metoksifenil ili 2-etoksifenil.

[0257] Jedinjenja rešenja 8 koja naročito treba istaknuti mogu obuhvata ona jedinjenja formule la, gde Q je 2-(Rba)-3-(Rbb)-fenil, gde

Rba je metoksi ili etoksi,

Rbb je metoksi ili metil.

[0258] Jedinjenja rešenja 8 koja naročito treba istaknuti mogu obuhvata ona jedinjenja formule la, gde Q je2-(Rba)-5-(Rbb)-fenil,gde

Rba je metoksi ili etoksi,

Rbb je metoksi ili metil.

[0259] Jedinjenja rešenja 8 koja dalje naročito treba istaknuti mogu obuhvata ona jedinjenja formule la, gde

0 je 2-(Rba)-5-(Rbb)-fenil, gde

Rba je metoksi,

Rbb je metoksi ili metil.

(0260| Jedinjenja rešenja 8 koja dalje naročito treba istaknuti mogu obuhvata ona jedinjenja formule la, gde

Q je2-(Rba)-3-(Rbb)-fenil,gde

Rba je etoksi.

Rbb je metoksi ili metil.

[02611 Naročito jedinjenja rešenja 8 mogu obuhvata ona jedinjenja formule la, gde Q je 2-metoksifenil.

[0262J Naročito jedinjenja rešenja 8 mogu obuhvata ona jedinjenja formule la, gde Q je 2,3-dimetoksifenil.

[0263J Naročito jedinjenja rešenja 8 mogu obuhvata ona jedinjenja formule la, gde Q je 2-etoksi-3-metoksi-fenil.

[0264 j Naročito jedinjenja rešenja 8 mogu obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde 0 je 2-etoksi-3-metil-fenil.

[0265| Naročito jedinjenja rešenja 8 mogu obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde 0 je 2,5-dimetoksifenil.

[0266J Naročito jedinjenja rešenja 8 mogu obuhvata ona jedinjenja formule Ia. gde 0 je 2-metoksi-5-metil-fenil.

[0267[ Pogotovo jedinjenja rešenja 8 mogu obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde Q je 2-etoksifenil.

[0268] Pogotovo jedinjenja rešenja 8 mogu obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde Q je 2-etoksi-5-metoksi-fenil.

[0269] Pogotovo jedinjenja rešenja 8 mogu obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde Q je 2-etoksi-5-metil-fenil.

[0270] Druga jedinjenja rešenja 8 koje treba navesti mogu obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde Q je Rba i/ili Rbb i/ili Rbc-supstituisani fenil, gde

Rba je halogen, l-4C-alkil, nitro, trifluorometil ili 1-4C-alkoksi,

Rbb je l-4C-alkoksi ili halogen,

Rbc je l-4C-alkoksi.

[0271] Druga jedinjenja rešenja 8 koje treba navesti mogu obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde Q je Rba i/ili Rbb-supstituisani fenil, gde

Rba je halogen, nitro, 1 -4C-alk.il, l-4C-alkoksi, ili trifluorometil,

Rbb je l-4C-alkoksi, ili halogen.

|0272] Druga jedinjenja rešenja 8 koje treba navesti mogu obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde 0 je Rba-supstituisani fenil, gde

Rba je halogen, nitro, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, ili trifluorometil;

naročito

Rba je fluor, hlor, metil, nitro, trifluormetil, ili metoksi.

[0273] Druga jedinjenja rešenja 8 koje treba navesti mogu obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde

0 je Rba i/ili Rbb-supstituisani fenil, gde

Rba je l-4C-alkoksi, ili halogen naročito hlor,

Rbb je l-4C-alkoksi, ili halogen naročito hlor;

kao što, na primer,

0 je l-4C-a!koksi-fenil naročito di-metoksi-fenil, ili di-hloro-fenil.

|0274] Druga jedinjenja rešenja 8 koje treba navesti mogu obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde Q je 2-hloro-fenil, 3-hloro-fenil, 4-hloro-fenil, 2-fluoro-fenil, 3-fluoro-fenil, 4-fluoro-fenil, 2-trifluorometil-fenil, 2-nitro-fenil, 3-nitro-fenil, 2-metil-fenil, 3-metil-fenil, 4-metil-fenil, 3-metoksi-fenil, 4-metoksi-fenil, 2,3-dimetoksi-fenil ili 2,4-dihloro-fenil.

(0275J Druga jedinjenja rešenja 8 koje treba navesti mogu obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde 0 je 2-hloro-fenil, 3-hloro-fenil, 3-fluoro-fenil, 2-trifluorometil-feniI, 2-nitro-fenil, 3-nitro-fenil, 2-metil-fenil, 3-metil-fenil, 4-metil-fenil, 3-metoksi-fenil, 4-metoksi-feniI, 2,3-dimetoksi-fenil ili 2,4-d i h Ioro-fen i I.

(0276] Drugo posebno rešenje (rešenje 9) jedinjenja prema ovom pronalsku obuhvata ona jedinjenja formule la ili lb, gde

Q je opciono supstituisan sa Rca i/ili Rcb, i je Har.

[0277] Jedinjenja rešenja 9 koja treba navesti mogu obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde Q je opciono supstituisan sa Rca, i je Har, gde

Rca je metil, etil ili hlor,

Har je furanil, kao što je npr. furan-2-il ili furan-3-il.

|0278| Jedinjenja rešenja 9 naročito mogu obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde Q je ne supstituisani Har, gde

Har je furanil, kao što je npr. furan-2-il ili furan-3-iI.

[0279] Jedinjenja rešenja 9 naročito mogu obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde Q jc ne supstituisani Har, gde

Har je tiofenil, kao što je npr. tiofen-2-il ili tiofen-3-il.

[0280J Jedinjenja rešenja 9 naročito mogu obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde Q je ne supstituisani Har, gde

Har je piridil, kao što je npr. piridin-2-il, piridin-4-il ili, pogotovo, piridin-3-il.

[0281] Jedinjenja rešenja 9 pogotovo mogu obuhvata ona jedinjenja formule la, gde Q je ne supstituisani Har, gde

Har je piridin-3-il.

|0282] Drugo posebno rešenje (rešenje 10) jedinjenja prema ovom pronalsku obuhvata ona jedinjenja

formule Ia ili lb, gde

0 je Cyc,

[0283) Jedinjenja rešenja 10 koja treba navesti mogu obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde 0 je Cyc, gde

Cyc je opciono supstituisan sa halogenom na njegovom benzenovom prstenu, i je 1,3-benzodioksolil,

2,3-dihidro-l,4-benzodioksiniI, 2,2-difluoro-1,3-benzodioksolil ili 2,3-dihidro-furanil, gde je navedeni prsten Cyc sistema važan za osnovnu molekulsku grupu preko supstituisanog ugljenikovog benzo prstena.

|0284| Jedinjenja rešenja 10 koja treba navesti mogu obuhvata ona jedinjenja formule la, gde Q je Cvc, gde

Cyc je opciono supstituisan sa bromom na njegovom benzenovom prstenu, i je l,3-benzodioksol-4-il, l,3-benzodioksoI-5-il, 2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-4-il ili 2,2-difIoro-l,3-benzodioksol-5-il.

[0285] Jedinjenja rešenja 10 koja naročito treba navesti mogu obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde Q je Cvc, gde

Cyc je 1,3-benzodioksol-4-il ili 2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-4-il.

[0286| Jedinjenja rešenja 10 naročito mogu obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde Q je Cyc, gde

Cyc je 1,3-benzodioksol-4-il.

[0287] Druga jedinjenja rešenja 10 koja treba navesti mogu obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde Q je l,3-benzodioksol-5-il, 2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-6-il, 2,3-dihidro-furan-5-il ili 2,3-dihidro-furan-6-il.

|0288] Druga jedinjenja rešenja 10 koja treba navesti mogu obuhvata ona jedinjenja formule Ia, gde Q je 1,3-benzodioksol-5-il ili 2.3-dihidro-1.4-benzodioksin-6-il.

[0289| Drugo posebno rešenje (rešenje 11) jedinjenja prema ovom pronalsku obuhvata ona jedinjenja formule Ia.

|0290] Grupa jedinjenja prema specijalnom rešenju 1 jedinjenja prema ovom pronalsku mogu obuhvatati ona jedinjenja formule Ia ili lb, gde

Ra je-C(0)Rl,

gde Rl je radikal odabran iz Liste 1 koja sledi.

[02911Lista 1 se sastoji od sledećih radikala:

[0292] Druga grupa jedinjenja prema ovom pronalsku mogu obuhvatati ona jedinjenja formule Ia, gde

Q je ne supstituisani fenil, i

Ra je-C(0)Rl,

gde Rl je radikal odabran iz Liste 1.

[0293] Druga grupa jedinjenja prema ovom pronalsku mogu obuhvatati ona jedinjenja formule la, gde 0 je 2-hloro-fenil, 3-hloro-fenil, 4-hloro-fenil, 2-fluoro-fenil, 3-fluoro-fenil, 4-fluoro-fenil, 2-trifluorometil-fenil, 2-nitro-fenil, 3-nitro-fenil, 2-metil-fenil, 3-metil-fenil, 4-metil-fenil, 3-metoksi-fenil, 4-metoksi-fenil, 2,3-dimetoksi-fenil ili 2,4-dihloro-fenil, i

Ra je-C(p)Rl,

gde Rl je radikal odabran iz Liste 1.

[0294]Druga grupa jedinjenja prema ovom pronalsku mogu obuhvatati ona jedinjenja formule Ia, gde Q je tiofenil, furanil, ili piridil, i

Ra je-C(0)Rl,

gde R1 je radikal odabran iz Liste 1.

[0295] Druga grupa jedinjenja prema ovom pronalsku mogu obuhvatati ona jedinjenja formule Ia, gde 0 je bilo koji odabran od 2-metoksifeniIa, 3-metoksifenila, 4-metoksifenila, 2-hlorofenila, 3-hlorofenila, 4-hlorofenila, 2-etoksifeniIa, 3-etoksifenila, 4-etoksifenila, 2-metilfenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2-nitrofenila, 3-nitrofenila, 4-nitrofenila, 2-acetoksifenila, 2-bromofenila, 2-etilfenila, 2-cijanofenila, 2-morfolinofenila, 2-izopropoksifenila, 2-propoksifenila, 2-difluorometoksifenila, 2-trifluorometoksifenila, 2,3-difluorofenila, 2-fluoro-3-hlorofenila, 2-fluoro-4-hlorofenila, 2-hloro-6-fluorofenila. 2,6-dihlorofenila. 2,4-dihlorofenila, 2,6-difluorofenila, 2-fluoro-4-metoksifenila, 2-metil-5-fluorofenila, 2-metil-3-fluorofeniIa, 2-metil-4-fluorofenila, 2,3-dimetilfenila, 2,3-dimetoksifenila, 2-etoksi-3-metoksifenila, 2,5-dimetoksifenila i 2,6-dimetoksifenila,

Ra je-C(0)Rl,

gde Rl je radikal odabran iz Liste 1.

(0296] Grupa jedinjenja prema specijalnom rešenju 2 jedinjenja prema ovom pronalsku mogu obuhvatati ona jedinjenja formule Ia ili lb, gde

Ra je -C(0)R2,

gde R2 je radikal odabran iz Liste 2 koja sledi.

[0297] Lista 2 se sastoji od sledećih radikala:

[0298] Druga grupa jedinjenja prema ovom pronalsku mogu obuhvatati ona jedinjenja formule Ia, gde 0 je ne supstituisani fenil, i

Ra je -C(0)R2,

gde R2 je radikal odabran iz Liste 2.

[0299] Druga grupa jedinjenja prema ovom pronalsku mogu obuhvatati ona jedinjenja formule la, gde Q je 2-hloro-fenil, 3-hloro-fenil, 4-hloro-fenil, 2-fluoro-fenil, 3-fluoro-fenil, 4-fluoro-fenil, 2-trifluorometil-fenil, 2-nitro-fenil, 3-nitro-fenil, 2-metil-fenil, 3-metil-fenil, 4-metil-fenil, 3-metoksi-fenil, 4-metoksi-feniI, 2,3-dimetoksi-fenil ili 2,4-dihloro-fenil, i

Ra je -C(0)R2.

gde R2 je radikal odabran iz Liste 2.

[0300] Druga grupa jedinjenja prema ovom pronalsku mogu obuhvatati ona jedinjenja formule Ia, gde O je tiofenil, furanil, ili piridil, i

Ra je -C(0)R2,

gde R2 je radikal odabran iz Liste 2.

[0301] Druga grupa jedinjenja prema ovom pronalsku mogu obuhvatati ona jedinjenja formule Ia, gde Q je bilo koji odabran od 2-metoksifeniIa. 3-metoksifenila, 4-metoksifenila, 2-hlorofenila, 3-hlorofenila, 4-hlorofenila, 2-etoksifenila, 3-etoksifenila, 4-etoksifenila, 2-metilfenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2-nitrofenila, 3-nitrofenila, 4-nitrofenila, 2-acetoksifenila, 2-bromofeniIa, 2-etilfenila, 2-cijanofenila, 2-morfolinofenila, 2-izopropoksifenila, 2-propoksifenila, 2-difluorometoksifeniIa, 2-trifluorometoksifenila. 2,3-difluorofenila, 2-fluoro-3-hlorofenila, 2-fluoro-4-hlorofenila, 2-hloro-6-fluoro fenila, 2,6-dihlorofenila, 2,4-dihlorofenila, 2,6-difluorofenila, 2-fluoro-4-metoksifenila, 2-metil-5-fluorofenila, 2-metil-3-fluorofenila, 2-metil-4-fluorofenila, 2,3-dimetilfenila, 2,3-dimetoksifenila, 2-etoksi-3-metoksifenila, 2,5-dimetoksifenila i 2,6-

dimetoksifenila,

Ra je -C(0)R2.

gde R2 je radikal odabran iz Liste 2.

(0302] Grupa jedinjenja prema specijalnom rešenju 3 jedinjenja prema ovom pronalsku mogu obuhvatati ona jedinjenja formule la ili lb, gde

Ra je -C(0)SR2,

gde R2 je radikal odabran iz Liste 3 koja sledi.

(0297j Lista 3 se sastoji od sledećih radikala:

[0304]Druga grupa jedinjenja prema ovom pronalsku mogu obuhvatati ona jedinjenja formule Ia, gde Q je ne supstituisani fenil, i

Ra je -C(0)SR2,

gde R2 je radikal odabran iz Liste 3.

[0305]Druga grupa jedinjenja prema ovom pronalsku mogu obuhvatati ona jedinjenja formule Ia, gde Q je 2-hloro-fenil, 3-hloro-fenil, 4-hloro-fenil, 2-fluoro-fenil, 3-fluoro-fenil, 4-fluoro-fenil, 2-trifluorometil-fenil, 2-nitro-fenil, 3-nitro-fenil, 2-metil-fenil, 3-metil-fenil, 4-metil-fenil, 3-metoksi-fenil, 4-metoksi-fenil, 2,3-dimetoksi-fenil ili 2,4-dihloro-fenil, i

Ra je -C(0)SR2,

gde R2 je radikal odabran iz Liste 3.

[0306)Druga grupa jedinjenja prema ovom pronalsku mogu obuhvatati ona jedinjenja formule Ia, gde Q je tiofenil, furanil, ili piridil, i

Ra je -C(0)SR2,

gde R2 je radikal odabran iz Liste 3.

|0307|Druga grupa jedinjenja prema ovom pronalsku mogu obuhvatati ona jedinjenja formule Ia. gde 0 je bilo koji odabran od 2-metoksifenila, 3-metoksifenila, 4-metoksifenila, 2-hlorofeniIa, 3-hlorofenila, 4-hlorofenila, 2-etoksifeniIa, 3-etoksifenila, 4-etoksifeniIa, 2-metilfenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 2-nuorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2-nitrofenila, 3-nitrofenila, 4-nitrofenila, 2-acetoksifenila, 2-bromofenila, 2-etilfenila, 2-cijanofenila, 2-morfolinofenila, 2-izopropoksifenila, 2-propoksifenila, 2-difluorometoksifenila, 2-trifluorometoksifenila, 2,3-difluorofenila, 2-fluoro-3-hlorofeniIa, 2-fluoro-4-hlorofenila, 2-hloro-6-fluorofenila, 2,6-dihlorofenila, 2,4-dihIorofenila, 2,6-difluorofeniIa, 2-fluoro-4-metoksifenila. 2-metil-5-fIuorofenila, 2-metil-3-fluorofenila, 2-metiI-4-fluorofeniIa, 2,3-dimetilfenila, 2,3-dimetoksifenila, 2-etoksi-3-metoksifenila, 2,5-dimetoksifenila i 2,6-dimetoksifenila,

Ra je -C(0)SR2,

gde R2 je radikal odabran iz Liste 3.

[0308|U jednom rešenju, jedinjenja prema aspektu 2 ovog pronalaska koje naročito vredi navesti su ona jedinjenja formule Ia ili lb kao što je prikazano ovde,

gde

Ra je-C(0)Rl, gde

Rl je l-5C-alkil, fenil, piridil, morfolino, indolil, ili l-5C-alkil koji je supstituisan sa jednim

supstituentom odabranim od R5, gde

R5 je l-4C-alkoksi, fenoksi, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, hidroksil, benziloksi, fenil, piridil, indolil, l-4C-alkoksikarbonil, karboksil, amino, di-1-4C-aIkilamino, morfolino, piperidino, pirolidino, 4N-(l-4C-alkil)-piperazin-l-il, 4N-(H)-piperazin-l-il, karbamoil, ureido, guanidino, imidazol-l-il, lN-(H)-imidazol-4-il, ili lN-(l-4C-alkil)-imidazol-4-il;

ili gde

Ra je -C(0)OR2, gde

ili

R2 je l-5C-alkil, fenil, piridil, ili (l-4C-alkoksi)-fenil.

ili

R2 je l-5C-alkil koji je supstituisan sa jednim supstituentom odabranim od R5, gde

R5 je fenil, piridil, indolil, 4-metil-tiazolil, l-4C-alkoksikarbonil, karboksil, (l-4C-alkoksi)-fenil,

lN-(H)-imidazol-4-iI, ili 1N-(1-4C-alkiI)-imidazol-4-il,

ili

R2 je 2-5C-alkil koji je supstituisan sa jednim supstituentom odabranim od R5, gde

R5 je l-4C-alkoksi, fenoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, hidroksil, benziloksi, 1-4C-alkoksikarbonil, amino, di-1-4C-alkilamino, 1-4C-alkilkarbonilamino, morfolino, piperidino, pirolidino, 4N-(l-4C-alkil)-piperazin-l-il, 4N-(H)-piperazin-l-il ili imidazol-l-il;

ili gde

Ra je -C(0)SR2, gde

R2 je l-5C-alkil, ili 2-5C-alkil koji je supstituisan sa jednim supstituentom odabranim od R5, gde R5 je l-4C-alkoksikarbonil, karboksil, hidroksil, l-4C-alkilkarboniloksi, di-1 -4C-alkilamino, 1-4C-alkilkarbonilamino, piridil ili pirazinil;

i gde

ili

Q je Rba- i/ili Rbb- i/ili Rbc-susptituisani fenil, gde

Rba je halogen, l-4C-alk.il, nitro, trifluorometil, ili l-4C-alkoksi,

Rbb je l-4C-alkoksi, ili halogen,

Rbc je l-4C-alkoksi,

kao što, na primer,

0 je Rba-supstituisani fenil, gde

Rba je halogen, l-4C-alkil, nitro, trifluorometil, ili l-4C-alkoksi,

ili

0 je Rba- i Rbb-supstituisani fenil, gde Rba je l-4C-alkoksi, ili halogen,

Rbb je l-4C-alkoksi, ili halogen,

kao što, na primer,

0 je di-( 1 -4C-alkoksi)-fenil, ili di-(hloro)-fenil,

ili

0 je ne supstituisani fenil,

ili

0 je tiofenil, furanil, ili piridil,

ili

0 je 1,3-benzodiokso-5-il, ili 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il;

[0309] naročito

ili

Q je Rba-supstituisani fenil, gde

Rba je fluor, hlor, metil, nitro, trifluorometil, ili metoksi,

i

ili

Q je di-metoksi-fenil, ili di-hloro-fenil,

ili

Q je ne supstituisani fenil,

ili

Q je tiofenil, furanil, ili piridil,

ili

Q je 1,3-benzodioksol-5-il, ili 2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-6-il;

1 njihove soli, rastvarači ili soli rastvarača.

[0310] U drugom rešenju, jedinjenja prema aspektu 2 ovog pronalaska koje naročito vredi navesti su ona jedinjenja formule Ia ili lb kao što je prikazano ovde,

gde

Ra je -C(0)R1, -C(0)OR2, -C(0)SR2, ili -C(0)TN(R3)R4;

i

ili

0 je opciono supstituisan sa Rba i/ili Rbb i/ili Rbc, i je fenil,

ili

Q je vezan za susednu nezasićenu grupu preko ugljenikovog prstena, i je Har,

i!i

0 je Cyc;

gde

ili

Rl, R2 i R3 mogu biti isti ili različiti i nezavisno su odabrani od: l-7C-alkil, i l-7C-alkil grupe koji

je supstituisana sa jednim supstituentom odabranim od R5, gde

R5 je l-4C-alkoksi. fenil, tiofenil, furanil, piridil, metiltiazolil, indolil, 1-4C-alkoksikarbonil, l-4C-alkilkarbonil, ili karbamoil,

ili

Rl, R2 i R3 mogu biti isti ili različiti i nezavisno su odabrani od: fenila, i fenila koji je

susptituisan sa jednim supstituientom odabranim od R5, gde

R5 je l-4C-alkoksi;

R4 je vodonik;

svaki Rba, Rbb i Rbc može biti isti ili različit i nezavisno su odabrani iz grupe koja se sastoji od:

l-4C-alkil, nitro,

halogen, trifluorometil,

-OR7 i -N(R8)R9;

R7 i R8 mogu biti isti ili različiti i su l-4C-alkil;

R9 je l-4C-alkil;

Har je piridil, tiofenil, ili furanil;

Cyc je 1,3-benzodioksolil, 2,3-dihidro-l,4-benzodioksinii, 2,3-dihidrobenzotiofenil,

ili 2,3-dihidrobenzofuranil;

i njihove soli, rastvarači ili soli rastvarača.

[031 lj Jedinjenja prema aspektu 2 ovog pronalaska koje naročito vredi navesti su ona jedinjenja formule la ili lb,

gde, u prvoj alternativi,

Ra je-C(0)R1, gde,

Rl je l-5C-a!kiI, ili l-5C-alkil supstituisan sa R5, gde

R5 je l-4C-alkoksikarbonil, l-4C-alkilkarbonil, karbamoil, ili l-4C-alkoksi,

ili

R5 je piridil, indol-2-il, indol-3-il ili tiofenil,

ili

R5 je fenil;

ili gde, u drugoj alternativi,

Ra je -C(0)OR2, gde,

ili

R2 je l-5C-alkil,

ili

R2 je 2-5C-alki) supstituisan sa R5, gde

R5 je l-4C-alkoksi,

ili

R2 je l-5C-alkii supstituisan sa R5, gde

R5 je 4-metiltiazol-5-il, ili fenil,

ili

R2 je fenil, ili fenil supstituisan sa R5, gde

R5 je l-4C-alkoksi;

ili gde, u trećoj alternativi

Ra je -C(0)SR2, gde.

R2 je l-5C-alkil;

i gde

ili

Q je Rba- i/ili Rbb- i/ili Rbc-supstituisani fenil, gde

Rba je halogen, l-4C-alkil, nitro, trifluorometil, ili l-4C-alkoksi, Rbb je 1 -4C-alkoksi, ili halogen,

Rbc je 1-4C-alkoksi;

ili

Q je ne supstituisani fenil;

ili

Q je tiofenil, furanil, ili piridil;

ili

Q je l,3-benzodioksol-5-il, ili 2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-6-il;

i njihove soli, rastvarači i soli rastvarača.

[0308] Jedinjenja prema aspektu 2 ovog pronalaska koje treba istaknuti su ona jedinjenja formule la, gde, u prvoj alternativi,

Ra je-C(0)Rl,gde,

Rl je l-5C-alkil;

ili gde, u drugoj alternativi,

Ra je-C(0)OR2, gde

R2 je l-4C-alkil. fenil-1-4C-alkil, fenil, ili R5-supstituisani fenil, gde R5 je l-4C-alkoksi;

ili gde, u trećoj alternativi,

Ra je -C(0)SR2, gde,

R2 je l-4C-alkil;

i gde

ili

Q je Rba- i/ili Rbb- i/ili Rbc-supstituisani fenil, gde

Rba je halogen, l-4C-alkil, nitro, trifluorometil, ili l-4C-alkoksi, Rbb je l-4C-alkoksi, ili halogen,

Rbc je l-4C-alkoksi;

kao što, na primer,

Q je Rba-supstituisani fenil, gde

Rba je halogen, l-4C-alkil, nitro, trifluorometil, ili l-4C-alkoksi,

ili

Q je Rba- i Rbb-supstituisani fenil, gde

Rba je l-4C-alkoksi, ili halogen,

Rbb je l-4C-alkoksi, ili halogen

kao što, na primer,

Q je di-(l-4C-alkoksi)-fenil, ili di-(hloro)-fenil;

ili

0 je ne supstituisani fenil;

ili

Q je tiofenil, furanil, ili piridil;

ili

Q je l,3-beuzodioksol-5-il, ili 2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-6-iI;

1 njihove soli, rastvarači i soli rastvarača.

[0313] Jedinjenja prema aspektu 2 ovog pronalaska koje treba istaknuti su ona jedinjenja formule la, gde, u prvoj alternativi,

Ra je-C(0)Rl,gde,

Rl je metil, etil, propil ili butil;

ili gde, u drugoj alternativi,

Ra je -C(0)OR2, gde

ili

R2 je metil, etil, propil ili butil,

ili

R2 je benzil ili fenetil,

ili

R2 je fenil ili 3-metoksi-fenil;

ili gde, u trećoj alternativi,

Ra je -C(0)SR2, gde

R2 je etil;

i gde

ili

Q je Rba-supstituisani fenil, gde

Rba je fluor, hlor, metil, nitro, trifluormetil, ili metoksi:

ili

Q je di-metoksi-fenil, ili di-hloro-fenil;

ili

Q jc ne supstituisani fenil;

ili

Q je tiofenil, furanil, ili piridil;

ili

0 je 1,3-benzodioksol-5-il, ili 2,3-dihidro-l ,4-benzodioksin-6-il;

naročito

i!i

Q je 2-hloro-fenil, 3-hloro-fenil, 4-hloro-fenil, 2-fluoro-fenil, 3-fluoro-fenil, 4-fluoro-fenil, 2-trifluorometil-fenil, 2-nitro-fenil, 3-nitro-fenil, 2-metil-fenil, 3-metil-fenil, 4-metil-fenil, 3-metoksi-fenil, 4-metoksi-fenil, 2,3-dimetoksi-fenil ili 2,4-dihloro-fenil.

ili

Q je fenil,

ili

Q je tiofenil, furanil, ili piridil,

ili

Q je 1,3-benzodioksol-5-il;

i njihove soli, rastvarači i soli rastvarača.

[0314] Jedinjenja prema aspektu 2 ovog pronalaska koje treba naročito istaknuti su ona jedinjenja formule Ia,

gde, u prvoj alternativi,

Ra je-C(0)R1, gde,

Rl je metil ili propil;

ili gde, u drugoj alternativi,

Ra je -C(0)OR2, gde

R2 je metil, etil, butil, fenetil ili 3-metoksi-fenil;

ili gde, u tećoj alterantivi,

Ra je -C(0)SR2, gde

R2 je etil;

i gde

ili

Q je 2-hloro-fenil, 3-hloro-fenil, 4-hloro-fenil, 2-trifIuorometil-fenil, 2-nitro-fenil, 3-nitro-fenil, 2-metil-fenil, 3-metil-fenil, 4-metil-fenil, 3-metoksi-fenil, 4-metoksi-fenil, 2,3-dimetoksi-fenil ili 2,4-dihloro-fenil,

ili

Q je fenil.

i)i

Q je tiofen-2-il, tifenil-3-il, furan-2-iI, furan-3-il ili piridin-3-il,

li

Q je 1,3-benzodioksol-5-il;

i njihove soli, rastvarači i soli rastvarača.

|0315] Jedinjenja prema navedenom pronalsku se mogu pripremiti kao što je opsano dole ili kao što je pokazano u sledećoj reakcionoj šemi, ili kao što je opisano u WO2004/024066 ili, naročito, VVO2004/024065, rešenjem koje je ovde sadržano, ili slično ili analogno prema pripremnim postupcima ili strategiji sinteze koja je poznata stručnjaku u ovoj oblasti. Prema tome, jedinjenja prema navedenom pronalasku se mogu dobiti kao što je naglašeno nizom primera u sledećim primerima.

|0316] Stoga, kao što je prikazano dole u reakcionoj šemi, jedinjenje formule IH, gde Ra ima značenja koje je dato gore, može biti kondenzovano sa malonitrilom u prisustvu sumpora i pogodne baze, kao što je na primer amin (npr. dietil amin ili morfolin) kako bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje formule II na način koji je poznat stručnjaku u ovoj oblasti (npr. prema Gevvald-ovoj reakciji) ili kao što je opisano u sledećem primeru.

[0317] Jedinjenja formule III su poznata ili se mogu dobiti na poznat tehnički način.

[0318] Jedinjenja formule II mogu da reaguju sa jedinjenjima formule Rb-C(0)-X, gde Rb ima značenje koje je navedeno gore i X je pogodna odlazeća grupa, poželjno atom hlora, u reakciji acilacije pod uslovima koji su poznati sami po sebi kako bi se dobila željena jedinjenja formule I, u kojima Ra i Rb imaju značenja koja su data gore. [0319| Alternativno, jedinjenja formule I se takođe mogu dobiti iz odgovarajućih jedinjenja formule II i odgovarajućih jedinjenja formule Rb-C(0)-X, gde X je hidroksil, reakcijom sa reagensima koji se vezuju amidnom vezom i koji su poznati stručnjaku u ovoj oblasti. Primerni reagensi koji se vezuju amidnom vezom koji su poznati stručnjaku u toj oblasti a koji se mogu navesti ovde su, na primer, karbodiimid (npr. dicikloheksilkarbodiimid ili, poželjno, I-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid), derivati azodikarboksilne kiseline (npr. dietil azod i karboksil at), soli uronijuma (npr. O-(benzotriazol-l-ilj-N.N^'^'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat ili 0-(benzotriazol-i-il)-N,N,N'N'-tetrametil-uronijum-heksafluorofosfat) i N,N'-karbonildiimidazol. U obimu ovog pronalaska poželjnji reagensi koji se vezuju amidnom vezom su soli uronijuma i, naročito, karbodidimidi, poželjno, l-etil-3-(3-dimetilamonijumpropil)karbodiimid hidrohlorid( EDC).

[0320| Kiselinski derivati formule Rb-C(0)-X su poznati, komercijalno dostupni ili se mogu dobiti na način koji je poznat stručnjaku (npr. aktiviranjem odgovarajuće karboksilne kiseline), ili derivati akrilne kiseline su dobijeni na osnovu postupka koji je poznat u tehnici, npr. preko rekacije kuplovanja CC-veze, kao što je Knoevenagel ili Heck reakcija, polazeći od odgovarajućeg polaznog jedinjenja.

[0321) Opciono, jedinjenja formule I dobijena postupkom koji je opisan ovde se mogu konvertovati u njihove soli, ili, opciono, dobijene soli jedinjenja formule I se mogu konvertovati u slobodna jedinjenja. Odgovarajući postupci su poznati stručnjaku u toj oblasti.

[03221 Dodatno, jedinjenja formule I se mogu konvertovati poznatim derivatima u druga jedinjenja formule I.

[0323] U alterativnom koraku sinteze, jedinjenja formule VI, gde PG je pogodna privremena zaštitna grupa, kao što je na primer tercbutoksikarbonil (Boe) ili jedna od onih navedenih u "Protective Groups in Organic Svnthesis" by T. Greene and P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.) ili u "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" by P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2000), mogu biti kondenzovana sa malonitriliom u prisustvu sumpora i pogodne baze kao što je opisano gore kako bi se dobila odgovarajuća jedinjenja

formule V.

[0324] Jedinjenja formule VI su na poznata ili se mogu dobiti na poznati tehnički način.

|0325] Jedinjenja formule V mogu biti acilovana sa jedinjenjima formule Rb-C(0)-X analogno kao što je gore navedeno. Opciono, navedeno formiranje amidne veze se može dobitit uz pomoć mikrotalasa. Kasnije uklanjanje zaštitne grupe PG na način koji je stručnjaku poznato samo po sebi daje jedinjenja formule IV. gde Rb ima značenja kao što je gore navedeno.

[0326) Jedinjenja formule IV se mogu konvertovati u željena jedinjenja formule I uvođenjem grupe Ra preko metoda koja su poznata onima običnih veština u tehnici.

Još preciznije, na primer, jedinjenja formule 1, gde

a) Raje acil grupa, može se dobiti iz jedinjenja formule IV reakcijom acilacije; b) Raje sulfonilna grupa, može se dobiti iz jedinjenja formule IV reakcijom sulfonilacije; c) Raje estarska grupa, može se dobiti iz jedinjenja formule IV reakcijom stvaranja karbamata; d) Ra je amiđna grupa, može se dobiti iz jedinjenja formule IV reakcijom stvaranja urea; e) Ra je tioestar grupa, može se dobiti iz jedinjenja formule IV reakcijom stvaranja tiokarbamata;

I) Raje sulfonamidna grupa, može se dobiti iz jedinjenja formule IV reakcijom stvaranja sulfamida.

[0327| Metode koje su ovde navedene pod a) do f) su vršene analogno metodama koja su poznata stručnjaku ili su opisana nizom primera u sledećim primerima.

Odgovarajuća polazna jedin jenja koja se koriste u navedenim metodama pod a) do 0 su tehnički poznata ili se mogu dobiti na osnovu poznatih tehničkih postupaka.

|0328) Opciono, jedinjenja formule I se mogu konvertovati u druga jedinjenja formule I metodama koja su poznata običnom stručnjaku. Još preciznije, na primer, iz jedinjenja formule I gde

i) R5 je alkohol, kao što jc npr. acetoksi, odgovarajuća jedinjenja bez hidroksila se mogu dobiti uklanjanjem acilne grupe, kao što je npr. reakcija saponifikacije;

ii) Het je ciklični acetal ili ketal, kao stoje npr. 2,2-dimetiI-[l,3]dioksolan acetat, odogvarajuća jedinjenja bez dihidroksila se mogu dobiti cepanjem acetala ili ketala, kao što je npr. reakcija deacetalizacije;

iii) R5 je estar grupa, kao što je npr. metoksikarbonil, odgovarajuća jedinjenja bez karboksilne grupe se mogu dobiti reakcijom deesterifikacije, kao što je npr. reakcija saponifikacije.

[0329| Metode spomenute pod i) do iii) se mogu izvesti analogno metodama koje su poznate stručnjaku ili kao što je opisano u sledećim primerima.

[0330] Manje-više stručnjaku je poznato da ako postoji više reakcionih centara na polaznom ili intermedijernom jedinjenju moglo bi biti neophodno da se privremeno blokira jedan ili više rekacionih centara sa zaštitnom grupom u cilju da se dozvoli reakcija na tačno željenom reakcionom centru. Detaljan opis za primenu velikog broja dokazanih zaštitnih grupa je pronađen, na primer, u "Protective Groups in Organic Svnthesis" by T. Greene and P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.) ili u "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" by P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2000). (0331] Supstance su prema pronalsku izolovane i prečišćene na način koji je sam po sebi poznat, na primer destilacijom rastvarača pod smanjenim pritiskom i rekristalizacijom ostatka koji je dobijen iz pogodnog rastvarača ili podvrgavanjem jednoj od uobičajenih metoda prečišćavanja, kao što je. na primer, kolonska hromatografija na pogodnom podržavajućem materijalu.

[0332] Soli su dobijene rastvaranjem slobodnih jedinjenja u pogodnom rastvaraču (npr. ketonu, kao što je aceton, metil etil keton ili metil izobutil keton, etru, kao što je dietil etar, tetrahidrofuran ili dioksan, hlorisanom hidrokarbonatu, kao što je metilen hlorid ili hloroform, ili alifatični alkohol sa malom meiekulskom masoni, kao što je etanol ili izopropanol) koji sadrže željenu kiselinu ili bazu, ili kome je dodata željena kiselina ili baza. Soli su dobijene filtriranjem, ponovnim taloženjem, taloženjem sa ne rastvaračem za adicione soli ili isparavanjem rastvarača. Dobijene soli se mogu prevesti u slobodna jedinjenja, koja se mogu ponovo prevesti u soli, alkalizacijom ili acidifikacijom. Na ovaj način. Farmakološke neprihvatljive soli se mogu prevesti u farmakološki prihvatljive soli.

[0333] Pogodno, konverzacije navedene u ovom pronalasku se mogu izvesti analogno ili slično metodama koje su poznate stručnjaku u ovoj oblasti.

[0334J Stručnjak u ovoj oblasti zna na osnovu njegovog/njenog znanja i na osnovu ovih načina sinteze, koji su pokazani i opisani u opisu ovog pronalaska, kako da nađe druge moguće naćine sinteza za jedinjenja formule 1. Svi ovi drugi mogući načini sinteza su takođe deo ovog pronalaska.

[0335J Sledeći primeri služe da ilustruju pronalazak. Također, dalja jedinjenja formule I. čije dobijanje nije izričito opisano, mogu se dobiti na analogan ili sličan način ili na način koji je poznat stručnjaku u ovoj oblasti primenom uobičajenih tehničkih postupaka.

[0336] Neka ili sva jedinjenja formule I prema navedenom pronalasku koja su navedena u sledećim primerima, naročito koja su navedena kao konačna jedinjenja, kao i njihove soli su poželjan predmet navedenog pronalaska. [0337J li primerima, MS je oznaka za maseni spektar, izr. za izračunato, pro. za pronađeno. Boe za terebutoksikarbonil grupu, a druge skraćenice imaju svoja značenja koje su obično poznata stručnjaku.

Primeri

Finalna jedinjenja:

1. N-(6-etoksikarbonil-3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-fenil-akrilamid |0338| [0339|Naslovno jedinjenje se može dobiti prema opštem postupku A opisan dole polazeći od etil estra 2-amino-3-cijano-4,7-dihidro-tieno[2,3-c]piridin-6(5H)-karboksilne kiseline (jedinjenje Al) i 3-fenilakrilil hlorida. MS: izr.: C20 H19N:, 03 S (381.46) pro.: 382.1 [M+H] 2.N-(6-terc-butoksikarbonil-3-cijano-4,5,6,7-tet

[0340]

[03411Naslovno jedinjenje se može dobiti prema opštem postupku A opisan dole polazeći od 1,1-dimetiletil estra 2-amino-3-cijano-4,7-dihidro-tieno[2,3-c]piridin-6(5H)-karboksilne kiseline (jedinjenje A2) i 3-fenilakrilil hlorida.

MS: izr.: C22 H23N, 0, S (409.51) pro.: 410.0 [M+H]

3.N-(6-heptanoil-3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[23-c[piridin-2-il)-3-fenil-akrilamid

[0342]

(0343JNaslovno jedinjenje se može dobiti prema opštem postupku A opisan dole polazeći od N-(3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-fenil-akrilamida(jedinjenje BI) i heptanoil hlorida. MS: izr.: C24H27N302S (421.57) pro.: 422.2 [M+H]

[0344]Sledeća jedinjenja od 3 do 3 1 se mogu dobiti prema opštem postupku A opisan dole polazeći od etil estra 2-amino-3-cijano-4,7-dihidro-tieno[2,3-c]piridin-6(5H)-karboksilne kiseline (jedinjenje Al) i odgovarajućih derivata akrilne kiseline, npr. preciznije, derivati fenil-akrilne kiseline, cinaminske kiseline, furanil-akrilne kiseline, tiofenil-akrilne kiseline ili piridil-akrilne kiseline.

4. N-(6-etoksikarbonil-3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c[piridin-2-il)-3-(2-hloro-fenil)-akrilamid

[0345|

MS: izr.: C20 H,g C1N3 03 S (415.90) pro.: 416.0 [M+H]

5. N-(6-etoksikarboniI-3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c[piridin-2-il)-3-(3-trilfuorometiI-

fenil)-akrilamid

[0346]

MS: izr.: C2, Hi8 F3N3 03 S (449.46) pro.: 450.0 [M+H]

6. N-(6-etoksikarbonil-3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-iI)-2-rnetil-3-fenil-akrilamid

[0347]

MS: izr.: C2, H21N30, S (395.48) pro.: 396.0 [M+H]

7.N-(6-etoksikarbonil-3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-iI)-3-piridiI-akrilami

(0348]

MS: izr.: Ci, H,SN4 0., S (382.44) pro.: 383.1 [M+H]

8. Etil estar 3-cijano-2-((E)-3-tiofen-2-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-

karboksilne kiseline

]0349]

MS: izr.: C18 H17N3 03 S2 (387.48) pro.: 388.1 [M+H]

9. Etil estar 3-cijano-2-((E)-3-tiofen-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno(2,3-c]- piridin-6-

karboksilne kiseline

(0350|

MS: izr.: C18 H17N3 03 S2 (387.48) pro.: 388.1 [M+H]

10. Etil estar 3-cijano-2-((E)0-furan-2-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridine-6-karboksilne kiseline

[0351]

MS: izr.: C18 H17 N3 04 S (371.42) pro.: 372 [M+H]

11. Etil estar 3-ciano-2-((E)-3-furaii-3-il-alanoilatnino)-4,7-diliidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-

karboksilne kiseline

[0352J

MS: izr.: Cl8 Hl7 N3 04 S (371.42) pro.: 372.1 [M+H]

12. Etil estar 3-cijano-2-((E)-3-o-tolil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-

karboksilne kiseline

|0353|

MS: izr.: C21 H21 N3 03 S (395.48) pro.: 396 [M+H]

13. Etilestar 2-j(E)-3-(3-hloro-fcnil)-alanoilamino]-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno|2,3-clpiridin-6-karboksilne kiseline

|0354]

MS: izr.: C20 Hl8 Cl N3 03 S (415.90) pro.: 416.1 [M+H]

14. Etil estar 3-cijano-2-((E)-3-tiofen-2-il-aIanoiIamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-

karboksilne kiseline

(0355]

MS: izr.: C20 H!8 N4 05 S (426.45) pro.: 427.1 [M+H]

15. Etil estar 3-cijano-2-](E)-3-(4-metoksi-fenil)-aIanoilaniino]-4,7-dihidro-5H-tieno|2^5-c]piridin-6-karboksilne kiseline

(0356]

MS: izr.: C2I H21 N3 04 S (41 1.48) pro.: 412.2 [M+H]

16. Etil estar 3-cijano-2-((E)-3-m-tolil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline

[03571

MS: izr.: C21 H21 N3 03 S (395.45) pro.: 396 [M+H]

17. Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-fluoro-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-

karboksilne kiseline

[0358]

MS: izr.: C20 Hl 8 F N3 03 S (399.45) pro.: 400.1 [M+H]

18. Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(4-fluoro-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-

karboksilne kiseline

[0359]

MS: izr.: C20 H18 F N3 03 S (399.45) pro.: 400.1 [M+H]

19. Etil estar J-cijano^-fCEj-S^-metoksi-feniO-alanoilaminoJ^jT-dihidro-SH-tienoIZ^-clpiridin-6-karboksiIne kiseline

(0360]

MS: izr.: C21 H21 N3 04 S (411.48) pro.: 412.1 [M+H] 20. Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2,3-dimetoksi-fenil)-alanoilatnino]-4,7-dihidro-5H-tieno(2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline 103611 MS: izr.: C22 H23 N3 05 S (441.51) pro.: 442.1 [M+H] 21. Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(3-fluoro-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno]2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline |0362]

MS: izr.: C20 H18 F N3 03 S (399.45) pro.: 400.1 [M+H]

22. Etil estar 2-((E)-3-(4-hIorofenil)-alanoilaniino]-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-cJpiridin-6-karboksilne kiseline

[0363]

MS: izr.: C20 Hl 8 Cl N3 03 S (415.90) pro.: 416.1 [M+H]

23. Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-trifluorometil-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline

[0364]

MS: izr.: C21 H18 F3 N3 03 S (449.46) pro.: 450.1 [M+H]24. Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-metoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno]23-c]piridin-6-karboksilne kiseline [03651

VIS: izr.: C21 H2 I N3 04 S (41 1.48) pro.: 412.2 [M+H]

25. Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(4-nitro-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline

|0366|

MS: izr.: C20 1118 N4 05 S (426.45) pro.: 427.1 [M+H]

26. Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-aIanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tienot2,3-c)

piridin-6-karboksilne kiseline

|0367|

MS: izr.: C22 H24 N4 03 S (424.53) pro.: 425.1 [M+H]

27.Etil estar 3-cijano-2-((E)-3-p-toIil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-

karboksilne kiseline

[0368]

MS: izr.: C21 H21 N3 03 S (395.48) pro.: 396.1 [M+H]

28. Etil ester 3-cijano-2-[(E)-3-(2,4-dihloro-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c)piridin-6-karboksilne kiseline

[0369]

MS: izr.: C20 H17 CT2N3 03 S (450.35) pro.: 450.1 [M+H]

29. Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(3-nitro-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c[piridine-6-

karboksilnc kiseline

[0370]

MS: izr.: C20 H18 N4 05 S (426.45) pro.: 427.1 [M+H]

30. Etil estar 2-((E)-3-Benzo[l,3]dioksol-5-il-alanoilamino)-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]

piridin-6-karboksilne kiseline

[0371]

MS: izr.: C21 H19 N3 05 S (425.47) pro.: 426.1 [M+H]

31.Etilestar 3-cijano-2-[(E)-3-(2,3,4-trimctoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-d^ c]piridin-6-karboksilne kiseline

[0372|

MS: izr.: C23 H25 N3 06 S (471.54) pro.: 472 [M+H]

f0373] Sledeće jedinjenje 32 se može dobiti prema opštem postupku A opisan dole polazeći od 1,1-dimetil estra 2-amino-3-cijano-4,7-dthidro-tieno[2,3-c]piridin-6(5H)-karboksilne kiseline (jedinjenje A2) i piridil-akrilne kiseline hlorida.

32. Terc-butil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c|piridin-6-karboksilne kiseline

(0374)

MS: izr.: C21 H22 N4 03 S (410.5) pro.: 41 1 [M+H]

[0375] Sledeća jedinjenja 33 i 34 se mogu dobiti prema opštem postupku A opisan dole polazeći od N-(3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-fenil-akrilamida (jedinjenje BI) i butanoil hlorid, ili, odnosno, acetil hlorid ili acetanhidrid.

33.(E)-N-(6-Butiril-3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-fenil-akriIamid

[0376]

MS: izr.: C21 H21 N3 02 S (379.48) pro.: 380.1 [M+H]34. (E)-N-(6-acetil-3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piri^ |0377]

MS: izr.: C19 H17N3 02 S (351.43) pro.: 352.0 [M+H]

[0378] Sledeća jedinjenja 35 i 36 se mogu dobiti prema opštem postupku F opisan dole polazeći od N-(3-cijano-4,5,6.7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-fenil-akrilamida (jedinjenje BI) ili N-(3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(piridin-3-i!)-akrilamida (jedinjenje B2) i etil hlorotioformata.

35.S-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-

karbotionske kiseline

[0379]

MS: izr.: C20 H19 N3 02 S2 (397.52) pro.: 397 [M+H]

36. S-etil estar 3-eijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-

karbontionske kiseline

[0380|

MS: izr.: C19 H18 N4 02 S2 (398.52) pro.: 398 [M+H]

[03811 Sledeća jedinjenja 37 i 38 se mogu dobiti prema opštem postupku G opisan dole polazeći od N-(3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-fenil-akritamida (jedinjenje BI) ili N-(3-cijano-4,5,6,7-telrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(piridin-3-il)-akrilamida (jedinjenje B2) i odgovarajućeg izocianata ili amino/karbonildimidazola.

37. Etilamid 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karbokslilne kiseline

[0382]

MS: izr.: C20 H20N4 02 S (380.47) pro.: 381 [M+H]

38. Etilamid 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H--tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline

[0383]

MS: izr.: Cl9 H19N5 02 S (381.46) pro.: 382.1 [M+H]

[0384] Sledeće jedinjenje 39 se može dobiti prema opštem postupku A opisan dole polazeći od N-(3-cijano-4,5.6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(ptridin-3-il)-akrilamida Gonjenje B2) i butiril hlorida.

39. (E)-N-(6-Butiril-3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-piridin-3-iI-akrilam

[0385]

MS: izr.: C20 H20N4 02 S (380.47) pro.: 381 [M+H]

[0386] Sledeća jedinjenja 40 do 47 se mogu dobiti prema opštem postupku E opisan dole polazeći od N-(3-cijano-4.5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(piridin-3-il)-akrilamida (jedinjenje B2) i odgovarajućeg alkohola.

40. Izobutil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-

karboksilne kiseline

[0387]

MS: izr.: C21 H22 N4 03 S (410.50) pro.: 41 1 [M+H]41. 2,2-Diinetilpropil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoiIamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c|piridin-6-karboksilne kiseline [0388|

MS: izr.: C22 H24 N4 03 S (424.53) pro.: 425 [M+H]

42. Heksil estar 3-cijano-2-((E)-3-pinđin-3-il-a^ karboksilne kiseline

[0389j

MS: izr.: C23 H26 N4 03 S (438.55) pro.: 439 [M+H]

43. Butil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-iI-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-

karbokslilne kiseline

]0390]

MS:izr.:C21 H22 N4 03 S (410.50) pro.: 411 [M+H]

44. Metil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-

karboksilne kiseline

|0391[

MS: izr.: Cl 8 H 16 N4 03 S (468.42) pro.: 369 [M+H]

45. 3-Metoksifenil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilaniino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c|piridin-6-karboksilne kiseline

[0392|

MS: i/r.: C24 H20N4 04 S (460.52) pro.: 461 [M+H]

46. Fenil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c[piridin-6-

karboksilne kiseline

[0393)

MS: izr.; C23 H18 N4 03 S (430.49) pro.: 431 [M+H]

47. Fenetil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-

karboksilne kiseline

[0394]

MS: izr.: C25 H22 N4 03 S (458.54)

A. Opšti postupak za formiranje amidne veze

|0395]

a) 100 mmol amina i 120 ni mol odgovarajuće hlorovodonične kiseline su rastvoreni ili u minimalnoj količini piridina ili toluenu. U slučaju toluena kao rastvarača, dodato je 125 mmol

baze (npr. trietilamin). Reakciona smešaje mešana neko vreme na sobnoj temperaturi i, ukoliko je potrebno, je zagrevana neko vreme ili uobičajenim ili mikrotalasnim zagrevanjem. Potom je rastvarač ili uklonjen vakuumom ili podelom reakcione smeše između vode i odgovarajućeg rastvarača (npr. etil acetat). U drugom slučaju, vodeni sloj je ekstraktovan nekoliko puta sa organskim rastvaračem, kombinovani organski slojevi su osušeni (npr. MgSo4) i koncentrovani u vakuumu. Prečišćavanje sirovog proizvoda je postignuto sa brzom hromatografijom i/ili rekristalizacijom iz odgovarajućeg rastvarača (npr. etanol).

Odgovarajuća hloridna kiselina se može dobiti na poznati tehnički način, kao što je (npr. iz slobodne kiseline uz pomoć pogodnog hlorisanog agensa, npr. oksalil hlorida, u pogodnom rastvaraču, npr. dihlorometanu sa nekoliko kapi N,N-dimetilformamiđa.

U nekim slučajevima, reakcija formiranja amidne veze je vršena primenom jedne od sledećih metoda: b) 20 mmol karboksilne kiseline i 20 mmol EDC-a su rastvoreni ili suspendovani u odgovarajućem rastvaraču (npr. dihlorometan) i 10 mmol amina i 0.1 mmol N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) su dodati. Posle mešanja nekoliko sati na sobnoj temperaturi (ako je potrebno, reakciona smeša je zagrevana ili uobičajenim zagrevanjem ili mikrotalasnim zagrevanjem). rekciona smeša je podeljena između vode i odgovarajućeg rastvarača (npr. etil acetat ili dihlorometan) i vodeni sloj je ekstraktovan nekoliko puta sa istim organskim rastvaračem. Kombinovani organski slojevi su osušeni (npr. MgS04) i koncentrovani u vakuumu. Prečišćavanje sirovog proizvoda je postignuto sa brzom hromatografijom i/ili rekristalizacijom iz odgovarajućeg rastvarača (npr. etanol).

[0396] Polazeći od odgovarajućih polaznih jedinjenja odabrani od N-(3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-metoksi-fenil)-akrilamida, N-(3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c] piridin -2-il)-3-fenil~akrilamida i N-(3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(24iloro-fenil)-akrilamida, sledeća jedinjenja 48 do 5 1 se mogu dobiti prema opštem postupku FF ovde kasnije opisan.

48. S- ctil estar 2-|( E)- 3-( 2- hloro- fenil)- alanoiIaminol- 3^

karboksilne kiseline

|0397|

MS: izr.: C20 H18 Cl N3 02 S2 (43 1.97) pro.: 432.00 [M+H]

49. S-pentil estar 3-cijaiio-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno(2,3-c]piridin-6-

karboksilne kiseline

[0398]

MS: izr.: C23 H25 N3 02 S2 (439.60) pro.: 440.20 [M+H]

50. S-etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-metoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c|piridin-6-karbotionske kiseline

[0399]

MS: izr.: C21 H21 N3 03 S2 (427.55) pro.: 428.10 [M+H]

51. S-(2-dimetilamino-etil) estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-ticnol2,3-c|piridin-6- karbotionske kiseline

[0400]

MS: izr.: C22 H24 N4 02 S2 (440.59) pro.: 441.10 [M+H]

[0401] Sledeća jedinjenja 52 i 53 mogu biti generisana tretiranjem sa odgovarajućim aminom sa CDI u piridinu. Prečišćavanje je postignuto ili sa flltracijom koja je praćena ispiranjem (voda) i kristalizacijom (etanol) ili uklanjanjem rastvarača u vakuumu a potom kolonskom hromatografiom na silika gelu, primenom smeše dihlorometana, metanola i trietilamina kao eluenti. Ako je neophodno proizvod je rekristalisan odgovarajućim rastvaračem.

52. (E)-N-[3-cijano-6-(l-imidazol-l-il-metanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c[piridin-2-il|-3-

piridin-3-il-akrilamid

[0402[

MS: izr.: C20 H16 N6 02 S (404.45) pro.: 405.10 [M+H]

53. (E)-N-[3-cijano-6-(l-imidazol-l-iI-metanoil)-4,5,6,74etrahidro-tieno[2,3-c|piridin-2-il]-3-fenil-akrilamid

[0403]

MS: izr.: C2I H17 N5 02 S (403.47) pro.: 404.00 [M+H]

AA. Alternativni opšti postupak za formaciju amidne veze

|0404|U hermetičko zatvorenoj test tubi, odgovarajuća kiselina (1.5 mmol) je suspendovana u smeši DMF (0.15 mmol) i dihlorometana (7.5 mL). Rastvor oksalil hlorida (3.0 mmo!) u dihlorometanu (7.5 ml.) je potom dodat i smeša je mešana oko ih na sobnoj temperaturi. Posle toga, u vakuumu su uklonjeni rastvarači i višak oksalil hlorida, ostatak je rastvoren u toluenu (7.5 mL) i dodat odgovarajućem aminu (1 mmol) u staklenoj bočici koja je pogodna za mikrotalasnu tehnologiju. Di izopropil etil amin (1.5 mmol) je dodat, zatvorena staklena bočica i smeša je zagrevana oko 30 min na 150 °C primenom mikrotalasne tehnologije. Prečišćavanje je postignuto ili filtracijom koja je praćena ispiranjem (voda) i kristalizacijom (etanol) ili uklanjanjem rastvarača u vakuumu a potom kolonskom hromato<g>rafijoin na silika gelu, primenom smeše dihlormetana, metanola i trietil amina kao eluenti.

|0405)Sledeća jedinjenja 54 do 92, i 96 do 99 se mogu dobiti prema opštem postupku AA navedenim gore polazeći od terc-butil estra 2-amino-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline ili etil estra 2-amino-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline i odgovarajućih derivata akrilne kiseline koji su poznati ili koji se mogu dobiti prema poznatim postupcima ili prema opštem postupku H ovde opisan kasnije:54. Terc-butil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-etoksi-fenil)-alanoilaminoj-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-cl

piridin-6-karboksilne kiseline

(04061

MS: izr.: C24 H27 N3 04 S (453.56) pro.: 453.90 [M+H]55. Terc-butil estar 3-cijano-2-((E)-3-furan-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno(2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline10407] MS: izr.: C20 H21 N3 04 S (399.47) pro.: 798,5 [2M+H] 56. Terc-butil estar 3-cijano-2-((E)-3-furan-2-il-alanoilamino)-4,7-đihidro-5H-tieno[23-c]piridin-6-karboksilne kiseline [04081

57. Etil estar 2-|(E)-3-(2-hloro-3,6-difluoro-fenil)-alanoiIamino]-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno|2,3-cjpiridin-6-karboksilne kiseline

[0409]

MS: izr.: C20 H16 Cl F2 N3 03 S (451.88) pro.: 452.00 [M+H] 58. Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2,3-difluoro-fenil)-alanoilainino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c| piridin-6-karboksilne kiseline [0410j

MS: izr.: C20 H17 F2 N3 03 S (417.44) pro.: 418.10 [M+H]

59. Etil estar 2-[(E)-3-(4-hloro-2-fluoro-lenil)-alanoilamino]-3-cijano-4J-dihidro-5H-tieno|2J-c|

piridine-6-karboksiIne kiseline

{0411]

MS: izr.. C20 HI7 CI F N3 03 S (433.89) pro.: 434.10 [M+H]

60.Etilestar 3-cijano-2-|(E)-3-(4-etoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-

karboksilne kiseline

|0412]

MS: izr.: C22 H23 N3 04 S (425.51) pro.: 426.00 [M+H]61. Etil estar 3-cijano-2-f(E)-3-(3-hloro-2-fluoro-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5 H-tieno(2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline |0413]

MS: izr.: C20 H17 CI F N3 03 S (433.89) pro.: 434.10 [M+H]

62. Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-etoksi-fenil)-ata karboksilne kiseline

[0414]

MS: izr.: C22 H23 N3 04 S (425.51) pro.: 426.00 [M+H]

63. Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2,6-dihloro-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2 J-cj

piridin-6-karboksilne kiseline

[0415]

MS: izr.: C20 H17 C12 N3 03 S (450.35) pro.: 450.00 [M+H]

64. Etil estar 2-((E)-3-(3-hloro-tiofen-2-il)-alanoilamino]-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-cJ

piridin-6-karboksilne kiseline

|0416)

MS: izr.: C18 H16CI N3 03 S2 (421.93) pro.: 422.00 [M+H]

65. Etil estar 3-cijano-2-|(E)-3-(2,6-dinuoro-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c| piridini-6-karboksilne kiseline

|0417]

MS: izr.: C20 H17 F2N3 03 S (417.44) pro.: 418.10 [M+H]

66. Etil estar 2-[(E)-3-(2-bromo-l'enil)-alanoilamino]-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno|2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline

[0418]

MS: izr.: C20 Hl8 Br N3 03 S (460.35) pro.: 462.00 [M+H]

67. Etil estar 2-[(E)-3-(2-hloro-6-f luoro-fenil)-alanoilamino]-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c[ piridin-6-karboksilne kiseline

[0419|

MS: izr.: C20 1117 CI F N3 03 S (433.89) pro.: 434.10 [M+H]

68.Etil estar 3-cijano-2-f(E)-3-(2,3,6-trifluoro-fenil)-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]

piridin-6-karboksilne kiseline

[0420]

MS: izr.: C20 H16 F3 N3 03 S (435.43) pro.: 436.10 [M+H]69. Etil estar 2-[(E)-3-(2-acetoksi-fenil)-alanoilamino|-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline {0421]

MS: izr.: C22 H21 N3 05 S (439.49) pro.: 440.00 [M+H]

70. Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-fluoro-4-metoksi-fenil)-alanoilamino]- 4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c|piridin-6-karboksilne kiseline

[0422]

MS: izr.: C21 H20 F N3 04 S (429.47) pro.: 430.00 [M<+>H]

71. Etil estar 2-((E)-3-benzo[b)tiofen-3-il-alanoilamino)-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline

[0423]

MS: izr.: C22 H19N3 03 S2 (437.54) pro.: 438.10 [M+H]

72. Etil estar 2-[(E)-3-(5-hloro-tiofen-2-il)-aIanoiIamino]-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]

piridin-6-karboksilne kiseline

[0424]

MS: izr.: Cl 8 H16C1 N3 03 S2 (421.93) pro.: 422.10 [M+H]

73. Etil estar 2-((E)-3-bifenil-2-il-alanoilamino)-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-

karboksilne kiseline

[0425]

MS: izr.: C26 H23 N3 03 S (457.56) pro.: 458.10 [M+H]

74.Etilestar 3-cijaiio-2-[(E)-3-(5-metil-furan-2-il)-alanoilamino]- 4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-cJ piridin-6-karboksilne kiseline

[0426]

MS: izr.: CI9 H19 N3 04 S (385.44) pro.: 386.00 [M+H]

75.Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(3-metil-tiofen-2-il)-alanoiIamino[- 4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c|

piridin-6-karboksiIne kiseline

[0427|

MS: izr.: Cl9 H19 N3 03 S2 (401.51) pro.: 402.00 [M+H]

76.Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(5-metil-tiofen-2-il)-aIanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c[

piriđin-6-karboksilne kiseline

[0428)

MS: izr.: Cl9 H19 N3 03 S2 (401.51) pro.: 402.00 [M+H]

77.Etil estar3-cijano-2-[(E)-3-(5-etil-furan-2-il)-aIanoilamino]- 4,7-dihidro-5H-tieno(2r3-c]piridin-6-karboksiIne kiseline

[0429]

MS: izr.: C20 H21 N3 04 S (399.47) pro.: 400.00 [M+H]

78. Etil estar 2-[(E)-3-(5-hIoro-furan-2-iJ)-alanoilamino[-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]

piridin-6-karboksilne kiseline

[0430|

MS: izr.: Cl 8 H16 Cl N3 04 S (405.86) pro.: 406.00 [M+H]

79. Etil estar 3-cijaiio-2-|(E)-3-(5-iluoro-2-nietil-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-cJ

piridin-6-karboksiIne kiseline

[0431]

MS: izr.: C21 H20 F N3 03 S (413.47) pro.: 414.10 [M+H]

80. Etil estar 3-cijano-2-[(E)0-(3-fluoro-2-metiI-fenil)-alanoilaminoJ-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline

[0432)

MS: izr.: C21 H20 FN3 03 S (413.47) pro.: 414.00 [M+H]

81. Etil estar 3-cijano-2-|(E)-3-(3-fenoksi-tiofen-2-il)-alanoilamino)- 4,7-dihiđro-5H-tieno[2,3-c[

piridin-6-karboksilne kiseline

|0433j

MS: izr.: C24 H21 N3 04 S2 (479.58) pro.: 479.90 [M+H]

82. Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-etil4"enil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-

karboksilne kiseline

]0434)

MS: izr.: C22 H23 N3 03 S (409.51) pro.: 410.00 [M+H]

83. Etil estar 3-cijano-2-l(E)-3-(2-cijano-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline

[0435j

MS: izr.: C21 H18 N4 03 S (406.47) pro.: 407.10 [M+H]

84. Etilestar2-[(E)-3-benzofuran-2-il-alanoilamino]-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-

karboksilne kiseline

[0436]

MS: izr.: C22 H19 N3 04 S (421.48) pro.: 422.00 [M+H]

85. Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(5-fenil-tiofen-2-il)-alanoiIamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]

piriclin-6-karboksilne kiseline

(0437]

MS: izr.: C24 H21 N3 03 S2 (463.58) pro.: 464.00 [M+H]

86. Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2,3-dimetil-fenil)-aIanoilaminoJ-4,7-dihidro-5H-tieno[2 J-c)piridin-6-karboksilne kiseline

|04381

VIS: izr.: C22 1123 N3 03 S (409.5 1) pro.: 4 i0.10 [M+H] 87. Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2,3-dimetoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tienol2,3-c) piridin-6-karboksilne kiseline [0439| MS: izr.: C22 H23 N3 05 S (441.51) pro.: 442.00 [M+H] 88. Etil estar 3-cijano-2-](E)-3-(2-morfolin-4-il-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno]2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline [0440|

MS: izr.: C24 H26 N4 04 S (466.56) pro.: 467.20 [M+H]

89. Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(4-lfuoro-2-metil-fenil)-ata^ piriuin-6-karboksilne kiseline

|04411

MS: izr.: C21 H20 F N3 03 S (413.47) pro.: 414.10 [M+H]90. Etil estar 2-](E)-3-(4-hloro-l-metil-lH-pirazol-3-il)-alanoilamino]-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno(2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline10442)

MS: izr.: Cl8 H18 Cl N5 03 S (419.89) pro.: 420.00 [M+H]

91. Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(5-fenil-furan-2-iI)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2r3-c]

piridin-6-karboksilne kiseline

(0443J

MS: izr.: C24 H21 N3 04 S (447.52) pro.: 448.10 [M+H]

92.Etilestar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-morfoHn-4-H-piridin-3-il)-alanoilamino]-4,7-dihjdro-5H-tieno|2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline

(0444|

MS: izr.: C23 H25 N5 04 S (467.55) pro.: 468.20 [M+H]93. Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(4-hidroksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline|0445]

|0446]Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(4-metoksi-fenil)-alanoilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[bJtiofen-6-karboksilne kiseline (0.16 mmol) je rastvoreno u 2.4 ml dihlorometana. 1.22 ml BBr3 (1 M u dihlorometanu) je dodato na -78 °C i reakciona smeša je mešana 20 sati na sobnoj temperaturi. Posle razblaživanja i isparavanja rastvarača. sirovi proizvod je rekristalisan iz etanola.

MS: izr.: C20 H19 N3 04 S (397.46) pro.: 398.00 [M+H]

[0447] Sledeća jedinjenja 94 i 95 se mogu dobiti analogno pripremanjem iz primera 93.

94. Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(3-hidroksi-fenil)-aIanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline

|0448[

MS: izr.: C20 H19 N3 04 S (397.46) pro.: 398.10 [M+H]

95. Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-hidroksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline

[0449]

MS: izr.: C20 H19 N3 04 S (397.46) pro.: 398.00 [M+H]

96. Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-etoksi-3-metoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno(2,3-c]

piridin-6-karboksilne kiseline

[0450J

MS: izr.: C23 H25 N3 05 S (455.54) pro.: 456.00 [M+H]

97.Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(l-metil-lH-pirol-2-il)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno|2 J-c]

piridin-6-karboksilne kiseline

[0451]

MS: izr.: C19 H20 N4 03 S (384.46) pro.: 385.10 [M+H]

98. Etil estar 3-cijano-2-KE)-3-(2-izopropoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno|2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline

[0452]

MS: izr.: C23 H25 N3 04 S (439.54) pro.: 440.00 [M+H]99. Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-propoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2J-c]piridin-6-karboksilne kiseline|0453]

MS: izr.: C23 H25 N3 04 S (439.54) pro.: 439.90 [M+H]

[0454] Sledeća jedinjenja 100 do 104, 106, i 108 do 111 se mogu dobiti prema opštem postupku AA navedenim gore polazeći od etil estra 2-amino-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline i odgovarajućih derivata akrilne kiseline koji se mogu dobiti prema opštem postupku H ovde kasnije opisan.

100. Etil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-2-il-aIanoilamino)- 4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-

karboksilne kiseline

[0455]

MS: izr.: C19 H18 N4 03 S (382.44) pro.: 383.10 [M+H]

101. Etil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-4-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-

karboksilne kiseline

]0456|

MS: izr.: C19 H18 N4 03 S (382.44) pro.: 383.10 [M+H]

102. Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2,5-dimetoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c)

piriđin-64tarboksilne kiseline

|0457]

MS: izr.: C22 H23 N3 05 S (441.51) pro.: 441.90 [M+H]

103. Etil estar 3-cijano-2-((E)-3-l-H-pirol-2-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-

karboksilne kiseline

[0458] MS: izr.: C18 H18 N4 03 S (370.43) pro.: 371.10 [M+H] 104. Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-fenoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2r3-c)piridin-6-karboksilne kiseline

[0459]

MS: i/r.: C26 H23 N3 04 S (473.55) pro.: 473.90 [M+H]105. Etil estar 3-cijano-2-((E)-3-[2-(2-hidroksi-etoksi)-fenil]-alanoilamino)-4,7-dihidro-5II-tieno-[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline[0460|

[0461|Ovo jedinjenje je dobijeno analogno iz (E)-N-[3-cijano-6-(2-hidroksi-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-akrilamida.

MS: izr.: C22 H23 N3 05 S (441.51) pro.: 442.00 [M+H]

106. Etil estar 5-cijano-6-[(E)-3-(2,6-dimetoksi-fenil)-alanoiIamino]-l,3,4,7-tetrahidro-[2]pirindin-2-karboksilne kiseline

[0462] MS: izr.: C22 H23 N3 05 S (441.5 1) pro.: 442.00 [M+H] 107. Etil estar 3-cijano-2-{(E)-3-(3-(2-hidroksi-eto^ |2,3-c]piritlin-6-karboksilne kiseline

|0463]

[0464]Ovo jedinjenje je dobijeno analogno iz (E)-N-[3-cijano-6-(2-hidroksi-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-akrilamida.

MS: izr.: C22 H23 N3 05 S (441.51) pro.: 442.10 [M+H]

108. Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2,6-dinietoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]

piriđin-6-karboksilne kiseline

[0465]

MS: izr.: C22 H23 N3 05 S (441.51) pro.: 442.00 [M+H]

109. Etil estar 2-[(E)-3-(5-bromo-2-etoksi-fenil)-alanoilamino]-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno(2,3-c]

piridin-6-karboksilne kiseline

[0466J

MS: izr.: C22 H22 N3 04 S (504.41) pro.: 505.10 [M+H]110.Etil estar 2-[(E)-3-(5-bromo-2-metoksi-fenil)-alano^ cjpiridin-6-karboksilne kiseline

[0467]

MS: izr.: C21 H20 Br N3 04 S (490.38) pro.: 489.9 [M+H]

111. Etil estar 2-((E)-3-benzo[l,3]dioksol-4-il-alanoilamino)-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]

piridin-6-karboksilne kiseline

[0468[

MS: izr.: C2I H19N3 05 S (425.47) pro.: 426.10 [M+H][0469[Sledeća jedinjenja 112 do 127,129,130,132 do 134,135 do 164, i 166 do 168 se mogu dobiti polazeći od odgovarajućeg polaznog jedinjenja odabran od N-(3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c] piridin-2-il)-3-fenil-akrilamida, N-(3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c] piridin-2-il)-3-(2-metoksi-fenil)-akrilamida, N-(3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c] piridin-2-il)-3-(2-hloro-fenil)-akrilamida i N-(3-cijano-4,5,6,7-tetraliidro-tieno[2,3-c] piridin-2-il)-3-(piridin-3-il)-akrilamida prema opštem postupku EE kao što je ovde kasnije opisan:112. 2-Morfolin-4-il-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoiIamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c|

piridin-6-karboksilne kiseline

[0470J

MS: izr.: C24 1126 N4 04 S (466.56) pro.: 467.20 [M+H]

113. 2-Dimerilamino-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]

piridin-6-karboksilne kiseline

{047l]

MS: izr.:C22 H24 N4 03 S (424.53) pro.: 425.10 [M+H]

114. 2-Pirolidin-l-il-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-feniI-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]

piridin-6-karboksilne kiseline

[0472]

MS: izr.: C24 H26 N4 03 S (450.56) pro.: 451.20 [M+H]

115. 3-Dimetilamino-propil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]

piridin-6-karboksilne kiseline

]0473]

MS: izr.: C23 H26 N4 03 S (438.55) pro.:439.20[M+H]

116. 2-Piridin-2-il-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-feniI-alanoiIamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]

piridin-6-karboksilne kiseline

[0474]

MS: izr.: C25 H22 N4 03 S (458.54) pro.: 459.10 [M+H]

117. 3-Piridin-4-il-propil estar 3-cijano-2-((E)-3-feniI-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno|2,3-c]

piridin-6-karboksilne kiseline

[0475]

MS: izr.: C26 H24 N4 03 S (427.57) pro.: 473.20 [M+H]

118. 2-Metoksi-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksiIne kiseline

[0476]

MS: izr.: C21 H21 N3 04 S (411.48) pro.: 412.00 [M+H]

119. 3-Piperidin-l-iI-propil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-aianoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksiIne kiseline

[0477]

MS: izr.: C26 H30 N4 03 S (478.62) pro.: 479.20 [M+H]

120. 3-Morfolin-4-il-propil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline

[0478]

MS: izr.: C25 H28 N4 04 S (480.59) pro.: 481.20 [M+H]

121. 3-(4-metil-piperazin-1 -iI)-propil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihiđro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline

[0479]

MS: izr.: C26 H31 N5 03 S (493.63) pro.: 494.30 [M+H]

122. 2-(2-metil-5-nitro-imidazol-l-il)-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno|2,3-c]piridin-6-karboksiIne kiseline

[0480]

MS: izr.: C24 H22 N6 05 S (506.54) pro.: 507.10 [M+H]

123. 2-(4-nitro-fenoksi)-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno|2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline

[0481]

MS: izr.: C26 H22 N4 06 S (518.55) pro.: 519.10 [M+H]

124. 3-piridin-2-iI-propil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline

[0482]

MS: izr.:C26 H24 N4 03 S (472.57) pro.: 473.10 [M+H]

125. 3-piridin-3-il-propil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]

piridin-6-karboksiIne kiseline

|0483]

MS: izr.: C26 H24 N4 03 S (472.57) pro.: 473.20 [M+H]

126. 2-piridin-4-il-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoiIamino)-4,7-dihidro-5H-tieno(2,3-c|

piridin-6-karboksilne kiseline

]0484]

MS: izr.: C25 H22 N4 03 S (458.54) pro.: 459.10 [M+H]

127. 2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetiI estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoiIamino)-4,7-dihidro-5H-tieno|2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline

(0485]

MS: izr.: C24 H25 T\3 05 S (467.55) pro.: 468.10 [M+H]

128. 2,3-dihidroksi-propil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno{2,3-c]

piridin-6-karboksiIne kiseline

[0486]

[0487}Ovo jedinjenje je dobijeno analogno iz 2,3-dihidroksi-propil estra 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline.

MS: izr.: C21 H21 N3 05 S (427.48) pro.: 428.10 [M+H]

129. 2-(2-metoksi-etoksi)-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c[piridin-6-karboksi!ne kiseline

[0488]

MS: izr.: C23 H25 N3 05 S (455.54) pro.: 456.00 [M+H]

130. 2-piperidin-l-il-etiI estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]

piridin-6-karboksilne kiseline

[0489]

MS: izr.: C25 H28 N4 03 S (464.59) pro.: 465.20 [M+H]

131. Karboksimetil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno(2,3-c|piridin-6-karboksilne kiseline

[0490]

(0491]Ovo jedinjenje je dobijeno standardnom saponifikacijom estarske grupe metoksikarbonilmetil estra 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksiIne kiseline. MS: izr.: C20 HI7 N3 05 S (41 1.44) pro.: 412.00 [M+H]

132. 2-(4-metil-piperazin-l-il)-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoiIamino)-4,7-đihidro-5H-tieno]2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline

[0492] MS: izr.: C25 H29 N5 03 S (479.61) pro.: 480.20 [M+H] 133. Metoksi-karbonilmetil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c| piridin-6-karboksilne kiseline

|0493]

MS: izr.: C21 Hl9 N3 05 S (425.47) pro.: 426.10 [M+H]

134. 2-acetilaniino-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]

piridin-6-karboksilne kiseline

]0494]

MS: izr.. C22 H22 N4 04 S (438.51) pro.: 439.10 [M+H]135. 2-hidroksi-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline [0495|

[0496|Ovo jedinjenje je dobijeno prema (E)-N-[3-cijano-6-(2-hidroksi-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-akrilamida.

MS: izr.: C20 H19N3 04 S (397.46) pro.: 398.10 [M+H] 136. 2-imidazol-1 -il-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksi!ne kiseline

[0497]

MS: izr.: C23 H21 N5 03 S (447.52) pro.: 448.20 [M+H]

137. 2-Metoksi-etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-metoksi-feni!)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno-|2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline

[0498]

MS: izr.: C22 H23 N3 05 S (441.5 i) pro.: 442.10 [M+H] 138. Piridin-2-ilmetil estar 3-cijano-2-](E)-3-(2-metoksi-feniI)-aIanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno-[2,3-c|piridin-6-karboksilne kiseline |0499)

MS: izr.: C25 H22 N4 04 S (474.54) pro.: 475.10 [M+H] 139. 2-Piriđin-2-il-etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-metoksi-feniI)-alanoilaminol-4,7-dihidro-5H-tieno]2,3-c]piridin-6-karboksiIne kiseline

10500)

MS: izr.: C26 H24 N4 04 S (488.57) pro.: 489.10 [M+H]

140. Piridin-3-ilmetil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-nietoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno-[2,3-c|[)iridin-6-karboksiIne kiseline

[0501]

MS: izr.: C25 1122 N4 04 S (474.54) pro.: 475.20 [M+H]

141. Piridin-4-ilmetil estar 3-cijano-2-((E)-3-(2-metoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno-

|2,3-c]piridin-6-karboksiIne kiseline

[0502|

MS: izr.: C25 H22 N4 04 S (474.54) pro.: 475.20|M+H]142. 2-Metoksi-etil estar 2-[(E)-3-(2-hloro-fenil)-alanoilamino]-3-cijano-4,7-dihidro-SH-tieno[2,3-tjpiridin-6-karboksilne kiseline

[0503)

MS: izr.: C21 H20 Cl N3 04 S (445.93) pro.: 446.00 [M+H]

143. 4-Mctoksi-fenil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-e]

piridin-6-karboksilne kiseline

[0504]

MS: izr.. C24 H20 N4 04 S (460.52) pro.: 461.20 [M+H]

144. Benzil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-iI-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno|2,3-c[piridin-6-

karboksilne kiseline

[0505)

MS: izr.: C24 H20 1S4 03 S (444.52) pro.: 445.10 [M+H] 145. Propil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline

[0506]

MS: izr.: C20 H20 N4 03 S (396.47) pro.: 397.10 [M+H]

146. 2-(4-Metoksi-fenil)-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoiIamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksiIne kiseline

[0507]

MS: izr.: C26 H24 N4 04 S (488.57) pro.: 489.10 [M+H] 147. 3-Metoksi-benzil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksi!ne kiseline |0508]

MS: izr.: C25 1122 N4 04 S (474.54) pro.: 475.10 [M+H] 148. 3-FeniI-propil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline

[0509)

MS: izr.: C26 H24 N4 03 S (472.57) pro.: 473.20 [M+H]

149. Piriđin-2-ilmetil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoiIamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c|

piridin-6-karboksilne kiseline

[0510]

MS: izr.: C23 1119 N5 03 S (445.50) pro.: 446.20 [M+H]

150. Piridin-3-ilmetil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-iI-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]

piridin-6-karboksilne kiseline

10511]

MS: izr.: C23 H19N5 03 S (445.50) pro.: 446.20 [M+H] 151. 4-Metoksikarbonil-fenil estar 3-cijano-2-((E)-3-piritlin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piriđin-6-karboksiliie kiseline

[0512]

MS: izr.: C25 H20 N4 05 S (488.53) pro.: 489.20 [M+H]

152. 2-(3-Metoksi-fenil)-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno

[2,3-c)piridin-6-karboksilne kiseline

[0513]

MS: izr.: C26 H24 N4 04 S (488.57) pro.: 489.20 [M+H]

153. 2-(2-Metoksi-fenil)-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno

[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline

[0514] MS: izr.: C26 H24 N4 04 S (488.57) pro.: 489.10 [M+H] 154. Piridin-2-il estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline

[0515J

MS: izr.: C22 H17 N5 03 S (431.48) pro.: 432.00 [M+H]

155. Metil estar 3-cijano-2-({E)-3-piridin-3-il-alanoiIamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-e]piridin-6-karboksilne kiseline

[0516]

MS: izr.: Cl8 H16 N4 03 S (368.42) pro.: 469.10 [M+H]

156. 2-Morfolin-4-il-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoiIamino)-4,7-dihidro-5H-tieno-[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline

[0517] MS: izr.: C23 H25 N5 04 S (467.55) pro.: 468.10 [M+H] 157.3-Piridin-3-il-propilestar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-iI-aIanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno-|2,3-c|piridin-6-karboksilnc kiseline

|0518]

MS: izr.: C25 H23 N5 03 S (473.56) pro.: 474.20 [M+H]

158. 2-Piridin-2-il-etiI estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-iI-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno|2,3-c]

piridin-6-karboksilne kiseline

[0519]

MS: izr.: C24 H21 N5 03 S (459.53) pro.: 460.20 [M+H]

159. 2-Piriđin-3-il-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno]2,3-c]

piridin-6-karboksilne kiseline

[0520] MS: izr.: C24 H21 N5 03 S (459.53) pro.: 460.20 [M+H] 160. Piriclin-4-ilmetiI estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno|2,3-c] piridin-6-karboksiIne kiseline

[0521]

MS: izr.: C23 HI9 N5 03 S (445.50) pro.: 446.20 [M+H] 161. Etoksikarboniltnetil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno-(2,3-e|piridin-6-karboksilne kiseline |0522] MS: izr.: C21 H20 N4 05 S (440.48) pro.: 441.10 [M+H] 162. 2-Metoksikarbonil etil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c|piridin-6-karboksilne kiseline [0523J

MS: izr.: C21 H20 N4 05 S (440.48) pro.: 441.10 [M+H]

163. 3-Dimetilamino-propil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-iI-alanoiIamino)-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c|piridin-6-karboksiIne kiseline

[0524]

MS: izr.: C22 H25 N5 03 S (439.54) pro.: 440.20 [M+H]

164. 2,2-Dimetil-]l,3]dioksolan-4-ilmetil estar 3-cijano-2-((E)-3-piriđin-3-iI-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno]2,3-c]piridin-6-karboksiIne kiseline

[0525]

MS: izr.: C23 H24 N4 05 S (468.54) pro.: 469.00 [M+H] 165. 2,3-Dihidroksi-propil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoiIamino)-4,7-dihidro-5H-tieno-[2,3-c|piriđin-6-karboksilne kiseline ]0526]

[0527J 0,26 mmol 2,2-dimetil-[ 1,3]dioksolan-4-ilmetil estra 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline je rastvoreno u 10 ml AcCN/H20 (2/1) i dodato je 0.1 eq PTSA. Posle mešanja tokom noći, dodat je neki trietilamin i rastvarač je uklonjen. Rekristalizacija iz etanola daje željeni proizvod sa 80% prinosa.

MS: izr.: C20 H20 N4 05 S (428.47) pro.: 429.00 [M+H]

166. 2-Benziloksi-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-aIanoiIamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline

[0528]

MS: izr.: C26 H24 N4 04 S (488.57) pro.: 489.20 [M+H]

167. 2-Metoksi-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno|2,3-c]

piridin-6-karboksilne kiseline

[0529|

MS: izr.: C20 H20 N4 04 S (412.47) pro.: 413.10 [M+H]

168. Cikloheksil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoiIamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]

piridin-6-karboksiIne kiseline

|0530|

MS: izr.: C23 H24 N4 03 S (436.54) pro.: 437.10 [M+H]

AAA. Drugi alternativni opštipostupci zaformiranjeamidnihveza

[0531]

a) polazeći od soli trifluoroacetata:

Rastvoru odgovarajuće kiseline (1.5 mmol) u dihlorometanu (5 ml), je dodat karbonildiimidazol

(CD1. 1.78 mmol). Reakciona posuda je opremljena sa uvodnikom za gas, smeša je mešana dok formiranje gasa ne bude završeno (30 min, otprilike). Potom smeša suspenzije polazne soli tritluoracetata u dihlorometanu (10 ml) i trietilamina (0.2 g, 2 mmol) je dodata u reakcionu smešu. Mešanjeje nastavljeno od 18 to 24 sata na sobnoj temperaturi, reakcija je praćena sa TLC.

Rad A: ako je reakciona smeša rastvor, ekstrakovana je sa tri porcije 5% natrium hidrogenkarbonata (10 ml svaki) ijednom porcijom vode (10 ml), organski sloj je uparen a ostatak prečišćen.

Rad B: ako je reakciona smeša suspenzija, čvrsti proizvod je filtriran. Ako količina ovog čvrstog proizvoda nije dovoljna, matična tečnost je dalje obrađena kao kod postupka A.

Prečišćavanje: većina proizvoda se može rekri stali sati iz acetonitrila, u nekim slučajevima jednostavnim trituracijom organskog ostatka sa acetonitrilom. Posle filtracije kristali su isprani sa dietil etrom.

b) polazeći od slobodnog amina primenom EDCI:

Smeša odgovarajuće polazne baze (lmmoi), odgovarajuće kiseline (1.5 mmol), etil-dimetilaminopropil-karbodiiimid (EDCI. 0.29 g, 1.5 mmol), 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 0.25 g, 0.2 mmol) i voda-slobodni dihlorometan (10 ml) su mešani na sobnoj temperaturi od 18 do 24 sata. Reakciona smeša je posmatrana sa TLC. Reakciona smeša je rađena kao u reakciji sa CDI.

c) primena hloridnih kiselina:

Suspenziji odgovarajuće polazne soli triiluoroacetata (lmmof) u dihlormetanu (10 ml) je dodat

trietilamin (0.4 g, 4 mmol). Formirani rastvor je dodat rastvoru odgovarajuće hloridne kiseline (1.2 mmol) u dihlorometanu (10 ml) u kapima na 0 °C uz mešanje i, potom, je mešanje nastavljeno 24 h na sobnoj temperaturi. Smeša je uparena a ostatak rastvoren u dihlorometanu. Ovaj rastvor je

ekstrakovan dva puta sa vodom (15 ml) i jedanput sa zasićenim rastvorom natriumhlorida (15 ml). Prečišćavanje je vršeno kao što je opisano u postupcima a) i b).

[0532) Sledeća jedinjenja 169 do 186, 188 do 191, 193 do 198, 200 do 203, i 205 do 229 mogu se dobiti polazeći od odgovarajućeg polaznog jedinjenja odabrano od N-(3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-fenil-akrilamida, 1\'-(3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]ptridin-2-il)-3-(2-metoksi-teni!)-akrilamida, N-(3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c)piridin-2-il)-3-(2-etoksi-fenil)-akrilamida, N-(3<-ijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-cJpiridin-2-il)-3-(2-hloro-fenil)-akrilamida, N-(3-cijano-4,5,6,7-tctrahidro-tieno[2.3-c]piridin-2-il)-3-(l<,>uran-2-il)-akrilamida i N-(3-cijano-4,5,6,7~tetrahidro-tieno[2.3-c]piridin-2-il)-3-(piridin-3-il)-akrilamida prema opštem postupku AAA navedenim gore.

169, (E)-N-(6-Acetil-3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2J-c]piridin-2-il)-3-fenil-akrIamid [0533J

MS: izr.: C19H17N3 02 S (351.43) pro.: 352.00 [M+H]

170. (E)-N-(6-ButirH-3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c[piridin-2-il)-3-fenil-akrilam

[0534)

MS: izr.: C21 H21 N3 02 S (379.48) pro.: 380.10 [M+H]

171. (E)-N-[3-cijano-6-(3-lH-indol-3-il-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c|piridin-2-H

fenil-akrilamid

[0535[

MS: izr.: C28 H24 N4 02 S (480.59) pro.: 481.10 [M~H]

172, (E)-N-[3-cijano-6-(4-lH-indol-3-il-butanoil)- 4,5,6 J-tetrahidro-tieno[2,3-c[piridin-2-il[-3-

fenil-akrilamid

[0536J

MS: izr.: C29 H26 N4 02 S (494.62) pro.: 495.20 [M+H]

173. Metil estar 4-[3-cijano-2-((F])-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-4-

okso-butirinske kiseline

[0537]

MS: izr.: C22 H21 N3 04 S (423.49) pro.: 424.00 [M+H]

174. (E)-N-[3-cijano-6-(2-piridin-2-iI-etanoil)- 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c[piridin-2-il]-3-fenil-akrilamid

[0538]

MS: izr.: C24 H20 N4 02 S (428.52) pro.: 429.20 [M+H]

175. (E)-N-(3-Cijano-6-[2-(2-metoksi-etoksi)-etanoil]- 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-

fenil-akrilamid

|0539]

MS: izr.: C22 H23 N3 04 S (425.5!) pro.: 426.10 [M+H]

176. Etil estar 3-(3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-3-

okso-propionske kiseline

[0540J

MS: izr.: C22 H21 N3 04 S (423.49) pro.: 424.10 [M+H]

177. (E)-N-[3-cijano-6-(3-metoksi-propanoil)- 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-akrilamid

[0541]

MS: izr.: C2I H21 N3 03 S (395.48) pro.: 396.10 [M+H]178. 4-[3-Cijano-2-((E)-3-fenil-alanoite^ 4-okso-butiramiđ ]0542]

MS: izr.: C23 H24 N4 03 S (436.54) pro.: 437.00 [M+H]

179. (E)-N-13-Cijano-6-(3-ureido-propanoil)- 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-cJpiridin-2-il]-3-fenil-akrilamid

(0543]

MS: izr.: C21 H21 N5 03 S (423.50) pro.: 424.10 [M+H]

180. (E)-N-]3-Cijano-6-(3-guanidino-propanoil)- 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il|-3-feniI-

akrilamid

10544]

MS: izr.: C21 H22 N6 02 S (422.51) pro.: 423.10 [M+H] 181. (E)-N-[3-Cijano-6-(2-metoksi-etanoil)- 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piriđin-2-iI]-3-fenil-akrilainid

[05451

MS: izr.: C20 H19 N3 03 S (381.46) pro.: 382.10 [M+H]182. (E)-N-|3-Cijano-6-(2-lH-indol-3-il-etanoiI)- 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-akrilamid |0546]

MS: izr.: C27 H22 N4 02 S (466.57) pro.: 467.10 [M+H]

183. (E)-N-[3-Cijano-6-(2-piridin-3-iI-etanoi

akrilamid

[0547] MS: izr.: C24 H20 N4 02 S (428.52) pro.: 429.20 [M+H]184. (E)-N-{3-Cijano-6-[4-(4-metansulfonil-fenil)-4-okso-butanoil]- 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c|piridin-2-il[-3-fenil-akrilamid

[0548]

MS: izr.: C28 H25 N3 05 S2 (547.66) pro.: 548.00 [M+H]

185. (E)-N-]3-Cijano-6-(3-piridin-3-il-propanoil)- 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-

fenil-akrilamid

|0549]

MS: izr.: C25 H22 N4 02 S (442.54) pro.: 443.20 [M+H]

186. Metil estar 5-]3-Cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-il]-5-okso-pentanoinske kiseline

[0550] MS: izr.: C23 H23 N3 04 S (437.52) pro.: 438.00 [M+H] 187. (E)-N-|3-Cijano-6-(2-hidroksi-etanoil)- 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-akrilamid

10551]

[0552]1 mmol 2-[3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7^ -etil estar sirćetne kiseline je mešan u 5 ml metanola i 1 ml 45% vodenog NaOH dok se reakcija ne završi. Prečišćavanje prema prethodnoj pripremi daju željeno jedinjenje.

MS: izr.: C19 H17 N3 03 S (367.43) pro.: 368.00 [M+H]

188. (E)-N-[3-Cijano-6-(2-imidazol-l-il-etanoil)- 4,5,6,7-tetrahiđro-tieno[2,3-c]piridin-2-il|-3-fenil-akrilamid

[0553]

MS: izr.: C22 H19 N5 02 S (417.49) pro.: 418.20 [M+H]

189.2-[3-cijano-2-((E)-3-fcnil-alanoilamino)-4,7-diM^ etil

estar sirćetnekiseline

[0554[

MS: izr.: C21 H19 N3 04 S (409.47) pro.: 410.00 [M+H] 190. (E)-N-[3-Cijano-6-(4-imidazol-l-il-butanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]pi fcnil-akrilamid

[0555]

MS: izr.: C24 H23 N5 02 S (445.55) pro.: 446.10 [M+H]

191. 4-[3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamm^

estar sirćetne kiseline

[0556]

MS: izr.: C23 H23 N3 04 S (437.52) pro.: 438.00 [M+H]

192. (E)-N-[3-Cijano-6-(4-hidroksi-butanoil)- 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-akrilamid

[0557]

[0558]Ovo jedinjenje je dobijeno analogno (E)-N-[3-cijano-6-(2-hidroksi-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-akrilamidu.

MS: izr.: C21 H21 N3 03 S (395.48) pro.: 396.00 [M+H]193. (E)-N-[3-Cijano-6-(3-piridin-3-il-propanoil)- 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[23-c]piridin-2-il]-3-

piridin-3-il-akrilamid

10559)

MS: izr.: C24 H21 N5 02 S (443.53) pro.: 444.20 [M+H]

194. (E)-N-|3-Cijano-6-(2-metoksi-etanoil)- 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-piridin-3-

il-akrilamid

[0560]

MS: izr.: C19 1118 N4 03 S (382.44) pro.: 383.10 [M+H]

195. (E)-N-[3-Cijano-6-(3-metoksi-propanoil)- 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c[piridin-2-il[-3-piridin

-3-il-akrilamid

(0561)

MS: izr.: C20 H20 N4 03 S (396.47) pro.: 397.10 [M+H] 196. (E)-N-[3-Cijano-6-(2-piridin-2-il-etanoil)- 4,5,6,7-tctrahidro-ticno[2,3-c|piridin-2-ilj-3-piridin

-3-il-akrilamid

[0562]

MS: izr.: C23 Hl9 N5 02 S (429.50) pro.: 430.10 [M+H]

197. (E)-N-[3-Cijano-6-(3-[l,2,4]triazoI-4-il-propanoiI)- 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-i![-3-piridin-3-iI-akrilamid

[0563]

MS: izr. (. 21 H19 N7 02 S (433.50) pro.: 434.10 [M+H]

198. (E)-NM3-Cijano-6-(3-tiazol-2-iI-propanoiI)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-iI|-3-

piridin-3-iI-akrilamid

[0564]

MS: izr.: C22 1119 N5 02 S2 (449.56) pro.: 450.10 [M+H]199.4-[3-Cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-SH-tieno[2,3-c]pirid

butirinska kiselina

[0565J

[0566JOvo jedinjenje je dobijeno standarnom saponifikacijom estarske grupe odgovarajućeg metil estra.

MS: calc.: C20 Hl8 N4 04 S (410.45) fnd.: 411.10 [M+Il]

200. (E)-N-{3-Cijano-6-[2-(2-metoksi-etoksi)-etanoil[- 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-cJpiridin-2-il[-3-

piridin-3-il-akrilamid

[0567)

MS: izr.: C21 H22 N4 04 S (426.50) pro.: 427.10 [M+H]

201. Terc-butil estar (3-]3-cijano-2-((E)-3-piridn-3-iI-alanoilamno)-4,7-dihidro-5H-tienof2,3-c[

piridn-6-il|-3-okso-propil-karbaminske kiseline

[0568]

MS: izr.: C24 H27 N5 04 S (481.58) pro.: 48! .90 [M+H]

202. Terc-butil estar (4-]3-cijano-2-((E)-3-piridn-3-iI-alanoilamno)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]

piridn-6-il]-4-okso-butil]-karbaminske kiseline

[0569]

MS: izr.: C25 H29 N5 04 S (495.60) pro.: 495.90 [M+H]

203. Terc-butil estar (2-[3-cijano-2-((E)-3-piridn-3-il-al!anoilamno)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c[

piridn-6-il[-2-okso-etil]-karbaminske kiseline

[0570|

MS: izr.: C23 H25 N5 04 S (467.55) pro.: 467.90 [M+H]

204. (E)-N-[6-(4-Amino-butanoil)-3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-piridin-3-

il-akrilamid

[0571]

[0572]Ovo jedinjenje je dobijeno standardnim otklanjanjem zaštitne grupe Boe polazeći od terc-butil estra {4-[3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-4-okso-butil }-karbaminska kiseline

MS: izr.: C20 H21 N5 02 S (395.49) pro.: 396.00 [M+H]

205. (E)-N-|3-Cijano-6-(2-piridin-3-il-etanoil)-4,5,6^

3-il-akrilamid

|0573]

MS: izr.: C23 H19 N5 02 S (429.50) pro.: 430.20 [M+H]

206. (E)-N-|3-Cijano-6-(3-piridin-3-H-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tienol2,3-c]piridin-2-il]-3-(2-

metoksi-fenilj-akrilamid

10574]

MS: izr.: C26 H24 N4 03 S (472.57) pro.: 473.20 [M+H]

207.(E)-N-[3-Cijano-6-(2-piridin-2-ii-etanoil)-4,5, 6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-(2-

metoksi-feniI)-akriIamid

J0575]

MS: izr.: C25 H22 N4 03 S (458.54) pro.: 459.10 [M+H]208. (E)-N-[3-Cijano-6-(2-piridin-3-il-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c metoksi-fenil)-akrilamiđ [0576| MS: izr.: C25 H22 N4 03 S (458.54) pro.: 459.20 [M+H] 209. (E)-N-{3-Cijano-6-[2-(2-metoksi-eto^ (2-metoksi-fenil)-akriIamiđ |0577J

MS: izr.: C23 H25 N3 05 S (455.54) pro.: 456.10 [M+H]

210. (E)-N-[3-Cijano-6-(2-metoksi-etanoi

-lenil)-akrilamid

10578]

MS: izr.: C21 H21 N3 04 S (411.48) pro.: 412.10 [M+H]

211. (E)-N-[3-Cijano-6-(3-metoksi-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-i

metoksi-fenil)-akrilamid

|0579|

MS: izr.: C22 H23 N3 04 S (425.51) pro.: 426.10 [M+H]

212. (F0-3-(2-H!oro-lenil)-N-]3-cijano^

piridin-2-il]-akrilamid

[0580]

MS: izr.: C24 H19 Cl N4 02 S (462.96) pro.: 463.30 [M+H]

213. (E)-3-(2-Hloro-fenil)-N-[3-cijano-6-^

piridin-2-H)-akriIamid

[0581J

MS: izr.: C24 H19 Cl N4 02 S (462.96) pro.: 463.10 [M+H] 214. (E)-3-(2-IIloro-fenil)-N-[3-cijano^

piridin-2-il]-akrilamid

105821

MS: izr.: C24 H19 Cl N4 02 S (462.96) pro.: 463.20 [M+H]

215. (E)-3-(2-Hloro-lenil)-N-[3-cijano-6-(3-piri^

piridin-2-il|-akriIamid

[0583]

MS: izr.: C25 H21 Cl N4 02 S (476.99) pro.: 477.20 [M+H]

216. (E)-N-[3-Cijano-6-(3-metol<si-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c)piridin-2-il]-3-(2-

etoksi-fenil)-akrilamid

[0584]

MS: izr.: C23 H25 N3 04 S (439,54) pro.: 440,2 [M+H] 217. (E)-N-{3-Cijano-6-[2-(2-meroksi-eto^

(2-etoksi-fenil)-akrilamid

(05851

MS: izr.: C24 H27 N3 05 S (469,56) pro.: 470,2 [M+H]

218. (E)-N-[3-Cijano-6-(2-piridin-2-il-et^^

etoksi-fenil)-akrilamid

[0586|

MS: izr.: C26 H24 N4 03 S (472,57) pro.: 473,2 [M+H]

219. (E)-N-[3-Cijano-6-(2-piridin-3-il-etan^^

etoksi-fenil)-akrilamid

[0578[

MS: izr.: C26 H24 N4 03 S (472,57) pro.: 473,3 [M+H] 220. (E)-N-(3-Cijano-6-(3-piridin-3-il-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2J-c]pirid etoksi-fenil)-akrilamid

|0588)

MS: izr.: C27 H26 M4 03 S (486,6) pro.: 487,3 [M+H]

221. (E)-N-[3-Cijano-6-(3-fenil-propanoil)-4,5,6,7-te^

fenil)-akrilamid

|0589)

MS: izr.: C28 H27 N3 03 S (485,61) pro.: 486,2 [M+H] 222. (E)-N-]3-Cijano-6-(3-piridin-2-il-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-(2-etoksi-f'eniI)-akrilamid ]0590]

MS: izr.: C27 H26 N4 03 S (486,6) pro.: 487,3 [M+H] 223. (E)-N-|3-Cijano-6-(2-metoksi-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c|piridin-2-ill-3-(2-etoksi-fenil)-akrilamid

|0591|

MS: izr.: C22 H23 N3 04 S (425,51) pro.: 426,1 [M+H]

224. (E)-N-|3-Cijano-6-(3-imidazoI-l-iI-pro

etoksi-fenil)-akrilamid

J0592J

MS: izr.: C25 H25 N5 03 S (475,57) pro.: 476,3 [M+H]

225. (E)-N-(6-ButiriI-3-cijano-4,5,6,7-tetraM^

a miil

[0593|

MS: izr.: C23 H25 N3 03 S (423,54) pro.: 424,2 [M+H] 226. (E)-N-{3-Cijano-6-[2-(2-metoksi-ctoI<si)-etanoiIl-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-ii)-3-furan-2-il-akrilamid

|0594)

MS; izr.: C20 H21 N3 05 S (415,47) pro.: 416,1 [M+H]

227.(E)-N-[3-Cijano-6-(2-piridin-2-il-etanoil)-4,5,6,7-te^

2-il-akrilamid

[0595)

MS: izr.: C22 H18 N4 03 S (418,48) pro.: 419.1 [M+H]

228. (E)-N-[3-Cijano-6-(2-piridin-3-il-etanoil)-4,5,6J-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2

2-il-akrilamid

[0596|

MS: izr.: C22 H18 N4 03 S (418,48) pro.: 419,2 [M+H]229. (E)-N-(3-Cijano-6-(3-piridin-3-il-propanoiI)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-H

furan-2-il-akrilamid

(0597)

MS: izr.: C23 H20 N4 03 S (432,5) pro.: 433,3 [M+H]

[0598] Sledeća jedinjenja 230 do 234 se mogu dobiti prema opštem postupku AA navedenim gore polazeći od etil estra 2-amino-3-eijano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksiIne kiseline i odgovarajućih derivata akrilne kiseline koje su poznate ili koje se mogu dobiti prema poznatim postupcima ili prema opštem postupku H opisan ovde kasnije.

230. Etil estar 3-cijano-2-((E)-3-(2,2-difluoro-benzo[l,3]dioksol-4-iI)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-e]piridin-6-karboksilne kiseline

(05991

MS: izr.: C21 H17 F2 N3 05 S (461,45) pro.: 462 [M+H]

231. Etil estar 3-cijano-2-((E)-3-[2-(l,l-difluoro-metoksi)-feniI]-alanoilamino}-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksiIne kiseline

[0600]

MS: izr.: C21 H19 F2 N3 04 S (447,46) pro.: 448,1 [M+H] 232. Etil estar 2-|(E)-3-(4-bromo-benzo[l,3]dioksol-5-il)-alanoilamino]-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksi!ne kiseline [06011

MS: izr.: C21 H18 Br N3 05 S (504,36) pro.: 504,0+506,0 [M+H]

233. Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-trifluorometoksi-fenil)-aIanoilamino]-4,7-dihidro-5 H-tieno[2,3-c|piridin-6-karboksilne kiseline

[0602]

MS: izr.: C2I HI8 F3 N3 04 S (465.45) pro.: 466,2 [M+H]

234. Etil estar 3-cijano-2-((E)-3-2,3-dihidro-benzofuran-7-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno-(2,3-cjpiridin-6-karboksilne kiseline

|0603|

MS: izr.: C22 H21 N3 04 S (423,49) pro.: 424,1 [M+H]

[0604]Sledeća jedinjenja 235 do 243 se mogu dobiti polazeći od odgovarajućeg polaznog jedinjenja odabran od N-(3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-etoksi-fenil)-akrilamida i N-(3-cijaiio-4,5,6.7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-iI)-3-(furan-2-il)-akrilamida prema opštem postupku EE kao stoje opisan ovde kasnije.

235. 2-Metoksi-etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-etoksi-fenil)-alanoiIamno]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c|piridn-6-karboksilne kiseline

[0605J

MS: izr.: C23 H25 N3 05 S (455,54) pro.: 456,1 [M+H]236. Piridin-2-iImetil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-etoksi-fenil)-aIanoilamno[-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c[piridn-6-karboksilne kiseline[0606J

MS: izr.: C26 H24 N4 04 S (488,57) pro.: 489,1 [M+H] 237. Piridin-3-ilmetil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-etolisi-feniI)-aIanoilamno]-4,7-dihidro-5H-tieno|2,3-c]piridn-6-karboksilne kiseline

|0607]

MS: izr.: C26 H24 N4 04 S (488,57) pro.: 489,3 [M+H] 238. Piridin-4-ilmetil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-etoksi-feniI)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno |2,3-c]piridin-6-karboksiIne kiseline|0608|

MS: izr.: C26 H24 N4 04 S (488.57) pro.: 489,3 [M+H]

239. 2-Piriđin-2-il-etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-etoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline

[0609] MS: izr.: C27 H26 N4 04 S (502,6) pro.: 503,3 [M+H]240. 2-Metoksi-etilestar 3-cijano-2-((E)-3-furan-2-il-alanoiIarnino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-cl piridin-6-karboksilne kiseline

(0610)

MS: izr.: C19H19N3 05 S (401,44) pro.: 402.1 [M+H]

241. Piridin-2-iImetil estar 3-cijano-2-((E)-3-furan-2-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno]2,3-c]

piridin-6-karboksilne kiseline

[0611]

MS: izr.: C22 H!8 N4 04 S (434,48) pro.: 435,2 [M+H]

242. Piridin-2-ilmetil estar 3-cijano-2-((E)-3-furan-2-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c|

piridin-6-karboksilne kiseline

[0612|

MS: izr.: C22 H18 N4 04 S (434,48) pro.: 435,3 [M+H] 243. 2-Piridin-2-il-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-furan-2-il-aIanoiIamino)-4,7-dihidro-SH-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline

[0613]

MS: izr.: C23 H20 IM4 04 S (448,5) pro.: 449.2 [M+H]

244. Piridin-4-il-metil estar 3-cijano-2-((E)-3-furan-2-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c)

piridin-6-karboksilne kiseline

[0614[

[0615]Naslovno jedinjenje se može dobiti analogno kao stoje opisano u primeru 243.

[0616]Sledeće jedinjenje 245 se može dobiti prema opštem postupku G opisan dole polazeći od N-(3-eijano-4,5,6.7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-etoksi-fenil)-akri!amida i odgovarajućeg izocijanata ili amina/karbonildiimidazola.

245. Etil-amid 3-cijano-2-](E)-3-(2-etoksi-fenil)-aIlanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2J-c]piridin-6-karboksilne kiseline

[0617|

MS: izr.: C22 H24 N4 03 S (424,53) pro.: 425,1 [M+H]

(0618)Sledeća jedinjenja 246 do 251 se mogu dobiti prema opštem postupku FF opisan ovde kasnije polazeći od N-(3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-etoksi-feni!)-akrilamida, odnosno N-(3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-cjpiridin-2-iI)-3-(furan-2-il)-akriIamida.

246. S-etil estar 3-cijano-2-|(E)-3-(2-etoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6- karbotionske kiseline

247. S-etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(furan-2-il)-alanoilaminoJ-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karbotionske kiseline

248. S-(2-piriđin-4-il-etil) estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-etoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno|2,3-c]piridin-6- karbotionske kiseline

249. S-(2-piridin-4-il-etil) ester 3-cijano-2-[(E)-3-(furan-2-il)-aIanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno|2,3-c]piridin-6- karbotionske kiseline

250. S-(2-piridin-2-il-etil) estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-etoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno|2,3-c]piridin-6- karbotionske kiseline

251. S-(2-piridin-2-il-etil) estar 3-cijano-2-[(E)-3-(furan-2-il)-aIanoilaminol-4,7-dihidro-5H-tieno(2,3-c]piridin-6- karbotionske kiseline

Polazni materijali:

Al Etil estar 2-amino-3-cijano-4,7-dihidro-tieno[2,3-c]piridin-6(5H)-karboksilne kiseline

|0619)

{0620)Dobijen prema opštem postupku B opisan dole polazeći od N-karbetoksi-4-piperidona.

VIS: izr.: CHH,3N303S (251.31) pro.: 252.0 [M+H]

B. Opšti postupak za kondezovane derivate 2-amino-tiofen-3-karbonitrila

[0621] 500 mmol cikličnog ketona i 500 mmol malononitrila su rastvoreni u minimalnoj zapremini etanola i dodato je 500 mmol elementarnog sumpora. Posle dodavanja 500 mmol dietil amina, reakciona smeša je zagrevana do 60-70 °C nekoliko minuta a potom mešana nekoliko sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana na led/voda a talog je filtriran. U slučaju da nema ili je samo malo formirano taloga, vodeni sloj je ekstrakovan nekoliko puta sa dililorometanom ili drugim odgovarajućim organskim rastvaračem, kombinovani organski slojevi su osušeni (npr. MgS04) i koncentrovani u vakuumu. Prečišćavanje sirovog proizvoda je postignuto sa brzom hromatografijom i/ili rekristalizacijom iz odgovarajućeg rastvarača (npr. etanol).

A2.1,1-Dimetil-etilestar 2-amino-3-cijano-4,7-dihidro-tieno[2,3-c]piridin-6(5H)-karboksilne kiseline

[0622)

[0623JDobijen prema opštem postupku B polazeći od Boc-4-piperidona.

MS: izr.: C|3Hi7N302S (279.36) pro.: 280.0 [M+H]

BI. N-(3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c[piridin-2-il)-3-fenil-akrilamid

(0624|

[0625] Dobijen prema opštem postupku C opisan dole polazeći od N-(6-tcrcbutoksikarbonil-3-cijano-

4,5,6.7-tctrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-fenil-akrilamida (jedinjenje 2)

MS: izr.: CnH|5N3OS (309.39) pro.: 310.0 [M+H]

B2. N-(3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-iI)-3-(piridiii-3-il)-akriIamid

[0626]

(0627] Naslovno jedinjenje se može dobiti prema opštem postupku C opisanim dole polazeći od terc-butil estra 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline (jedinjenje 32).

(0628] Primenom sličnih postupaka kao što je opisano za jedinjenja BI ili B2, ali sa pogodnim izborom polaznih materijala, mogu se dobiti sledeća jedinjenja:

B3. N-(3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-metoksifeni!)-akrilamid

B4. N-(3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-etoksifenil)-akrilamid

B5. N-(3-cijano-4,5,6.7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-hlorofenil)-akrilamid

B6. N-(3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-metilfenil)-akrilamid

B7. N-(3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c|piridin-2-il)-3-(2-metoksi-3-metil-fenil)-akrilamid

B8. N-(3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-etoksi-3-metil-fenil)-akrilamid

B9. N-(3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-metoksi-5-metil-fenil)-akrilamid

BIO. N-(3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-etoksi-5-metil-fenil)-akriIamid

B11. N-(3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-etoksi-3-metoksi-fenil)-akrilamid BI2. N-(3 cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-etoksi-5-metoksi-fenil)-akrilamid BI3. N-(3-cijano-4.5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2,3-dimetoksi-fenil)-akrilamid

1314. N-(3-cijano-4,5.6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2,5-dimetoksi-fenil)-akrilamid BIS. N-(3-cijano-4.5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-metil-3-metoksi-fenil)-akrilamid

BI6. N-(3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-metil-5-metoksi-fenil)-akrilamid BI 7. N-(3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2,3-dimetil-fenil)-akrilamid

BI8. N-(3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]pirtdin-2-iI)-3-(2,5-dimetil-fenil)-akri!amid B19. N-(3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-ii)-3-(2-hloro-3-metoksi-fenil)-akriIamid

B20. N-(3-cijano-4,5,6,74etrahiđro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-^^

B21. N-(3-cijano-4,5,6J-tetrahidro4ieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2di[oro-3-metil-fenil)-akriiamid

B22. N-(3-cijano-4,5,6J-tetrahidro

B23. N-(3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro4ieno[23-c]piridin-2-iI)-3-(furan-2-il)-akrilamid B24. N-(3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridii>2-il)-3-(furan-3-i[)-akrilarnid

C. Opšti postupak za uklanjanje Boe zaštitnih grupa

[0629] Boe zaštitno jedinjenje je rastvoreno u dihlorometanu-trifluoro sirćetnoj kiselini (TFA) (2/3) i mešana nekoliko sati na sobnoj temperaturi. Posle isparavanja rastvarača i rekristalizacije iz odgovarajućeg rastvarače (npr. etanol) dobijen je željeni proizvod kao TFA so. TFA so se može konvertovati u slobodnu bazu na način koji je po sebi uobičajen stručnjaku.

D. Opšti postupak za formiranje sulfonamidne veze

(0630| 100 mmol amina i 150 mmol sulfonil hlorida je rastvoreno u piridinu i mešano neko vreme na sobnoj temperaturi i, ako je neophodno, je zagrevano neko vreme ili uobičajenim ili mikrotalasnim zagrevanje. Potom je rastvarač ili uklonjen u vakuumu ili je reakciona smeša podeljena između vode i odgovarajućeg rastvarača (npr. etil acetat). U drugom slučaju vodeni sloj je ekstrakovan nekoliko puta sa organskim rastvaračem, kombinovani organski slojevi su osušeni (npr. MgS04) i koncentrovani u vakumu. Prečišćavanje sirovog proizvoda je postignuto sa brzom hromatografi jom i/ili rekristalizacijom iz odgovarajućeg rastvarača (npr. ethanol).

E. Opšti postupak za formiranje karbamata

[0631] 100 mmol piridina i 65 mmol trifosgana su rastvoreni u dihlorometanu. 65 mmol alkohola je dodato na 0 °C i reakcija je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Ovaj rastvor je dodat 200 mmol aminu u dihlormetanu - 78 °C i reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana neko vreme. Potom je rastvarač ili uklonjen u vakuumu ili je reakciona smeša podeljena između vode i odgovarajućeg rastvarača (npr. etil acetat). U drugom slučaju vodeni sloj je ekstrakovan nekoliko puta sa organskim rastvaračem, kombinovani organski slojevi su osušeni (npr. MgS04) i koncentrovani u vakumu. Prečišćavanje sirovog proizvodaje postignuto sa brzom hromatografijom i/ili rekristalizacijom iz odgovarajućeg rastvarača (npr. ethanol).

EE. Alternativni opšti postupak za dobijanje karbamata

[0632]

A) Dobijanje reagensa imidazol 1-karboksiInog estra:

Rastvor odgovarajućeg alkohola (10 mmol), l,l'-karbonildiimidazola (10 mmol) u dihlorometanu (20 ml) je mešana 2 do 3 h na sobnoj temperaturi dok je rekacija praćena sa TLC. Potom je reakciona smeša ekstrakovana sa tri porcije 10% rastvora natrijum hidrogenkarbonata i jednom porcijom vode. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i uparen kako bi se dobio prinos u obliku bledo žutog ulja ili obojene čvrste supstance.

B) Sinteza karbamata:

Suspenziji odgovarajuće baze (1 mmol) i reagensa (1 mmole) u abs. dihlorometanu (15 ml), dodat je DBU (1.15 mmol) i smeša je mešana od 2 do 7 dana, reakcija je praćena TLC (smeša silika, dihlorometan-metanol 10:1 kao eluent). Reakciona smeša je ekstrakovana dva puta sa 10% rastvorom natrijum hidrogenkarbonata, jednom sa vodom, a organski sloj je osušen preko natrijum sulfata. Posle uparavanja ostatak je tretiran sa dietil etrom, dobijena čvrsta susptanca je filtrirana, isprana sa malom količinom acetonitrila i konačno sa dietil etrom. Sirovi proizvod (51-81%) se može rekristalisati iz acetonitrila kako bi se dobio prinos prečišćenog proizvoda (34-73%). C) U slučaju da su odgovarajući hloroformiati komercialno dostupni, 1 mmol hloroformiata reaguje sa ! mmol amino blokera u piridinu. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen a preostali sirovi proizvod je prečišćen kao stoje gore opisano.

F. Opšti postupak za formiranje tiokarbamata

1 ekvivalent amina i 1.3 ekvivalenta odgovarajućeg hlorotioformata su mešani u piridinu 3 li na temepraturi okoline. Smeša je koncentrovana i tiokarbamat je kristalisan iz etanola i/ili prečišćena sa brzom hromatografijom na silika gelu.

FF. Alternativni opšti postupak za formiranje tiokarbamata

[0633[ a) Dobijanje reagensa imidazol 1-karboksilnog tioestra: Rastvor odgovarajućeg tiola (10 mmol), l,l'-karbonildiimidazoIa (10 mmol) u abs. tetrahidrofuranu (20 ml) je mešan na sobnoj temperaturi

od 2 do 3 h, reakcija je praćena sa TLC. Reakciona smeša je ekstrakovana sa tri porcije 10% rastvora natrijum hidrogenkarbonata ijednom vode. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata.

uparen kako bi se dobio prinos u obliku bledo žutog ulja ili obojene čvrste supslance.

b) Sinteza tiokarbamata: Suspenziji odgovarajuće baze (1 mmol) i reagensa (lmmole) u abs. dihlorometanu (20 mi), je dodat DBU (1.2 mmol), smeša je mešana od I do 2 dana, reakcija je

praćena sa TLC (smeša silika, dihlorometan/etil acetat 10:1 kao eluent, ili. u nekim slučajevima, etil acetat/metanol 1:1). Reakciona smeša je ekstrakovana sa 10% rastvorom natrijum hidrogenkarbonata. jednom sa vodom, i organski sloj je osušen preko natrijum sulfata. Posle uparavanja ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom.

G. Opšti postupak za formiranje uree

[0634] 1 ekvivalent amina i 1 ekvivalent odgovarajućeg izocijanata su mešani u dihlorometanu preko noći na temperaturi okoline. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na silika gelu (eluent dihlorometan/metanol). Alternativno, 1 ekvivalent amina, 1 ekvivalent N,N-karbonildimidazola i 1 ekvivalent sekundarnog amina su mešani u pogodnom rastvaraču, npr. dihlorometanu, preko noći na temperaturi okoline. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na silika gelu.

H. Opšti postupak za formiranje derivata akrilne kiseline/cinamilske kiseline

[0635] Odgovarajući aldehid i 1.3 eq trietilfosfonoacetata su rastvoreni u THF i 1 eq DBU je dodat na 0°C. Posle mešanja do završetka reakcije, 1 N HC1 (aq) je dodat i reakciona smeša je ekstrakovana sa dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko MgS04 a rastvarač je uklonjen. Za sledeči reakcioni korak korišćen je sirovi etil estar. Sirovi etil estar jc suspendovan u 1 N NaOH i reakciona smeša je mešana do završetka reakcije (ako je neophodno, dodato je malo THF). Potom je dodato 1 N HCI do slabe kiselosti reakcione smeše i smeša je ekstakovana sa dietiletrom. Eterski sloj je osušen preko MgS04 a rastvarač je uklonjen. Sirovi derivati akrilne kiseline/ cinamilske kiseline se koriste za reakciju koja je ovde navedena. [0636| Konstatovano je, da stručnjak u ovoj oblasti može primenjivati - na osnovu njegovog/njenog znanja, opštih tehničkih i/ili analognih ili sličnih tehnički poznatih postupaka - polazeći od polaznih jedinjenja. koja su ovde navedena ili koja se mogu pripremiti analogno navedenim jedinjenjima, opšte postupke opisani ovde koji se odnose na sinteze ovih konkretnih primera koji su ovde navedeni i drugih konkretnih primera obuhvaćeni iz obima navedenog pronalsak.

Kutnercionalna nrimena

[0637] Jedinjenja prema navedenom pronalsku imaju različite farmakološke osobine koje ih mogu učiniti komercionalno primenjive.

Stoga se jedinjenja prema pronalsku mogu upotrebiti kao terapeutski agensi za lečenje i profilaksu obolenja u ljudskoj i veterinarskoj medicini.

[0638] Stoga, na primer, u više detalja, jedinjenja prema ovom pronalsku su snažno i visoko efikasni specifični inhibitori ćelijskog ciklusa ćelijske (hiper)proliferacije i/ili izazivači apoptoze u ćelijama raka. Prema tome. za ova jedinjenja se očekuje da budu korisni za lečenje (hiper) proliferativnih obolenja i/ili poremećaja koji su odgovorni za izazivanje apoptoze, naročito raka.

[0639| Dalje, ova jedinjenja mogu biti korisna u lečenju benigne ili maligne neoplazije.

"Neoplazija" je definisana sa ćelijama koje pokazuju neprirodnu proliferaciju i/ili opstanak i/ili blokadu u diferenciranju. "Benigna neoplazija" je opisana sa hiperproliferativnim ćelijama, koje nisu sposobe da formiraju agresivni, metastasizni tumor in-vivo. U suprotnom, "malignantna neoplazija" je opisana sa ćelijama sa višestrukim ćelijskim i biohemijskim abnormalijama, koje su sposobne da formiraju sistemske bolesti, na primer formiranje tumornih metastaza u različitim organima.

[0640] Razna obolenja su izazvana sa neograničenom replikativnom potencijalnom i neprirodnom ćelijskom proliferacijom ("hiperproliferacija") kao i odstupanjem od apoptoze. Ta obolenja obuhvataju benignu hipoplaziju kao što je ona prostate ("BPH") ili epitela debelog creva. Najvažnije je da ova obolenja obuhvataju malignu neoplaziju koja je obično opisana kao rak i karakteriše se tumornim ćelijama koje konačno metastaziraju u različitim organima ili tkivima. Maligna neoplazija obuhvata čvrste i hematološke tumore. Masivni tumori su na primer tumori dojke, bešike, kosti, mozga, centralnog i perifernog nervnog sistema, debelog creva, endokrine žlezde (npr. tiroidne i adrenalne moždane opne), ezofagusa, endometrije, ćelije zametka, glave i vrata, bubrega, jetre, pluća, grkljana i hipofarinksa, mezotelijuma, sarkoma, jajnika, pankreasa, prostate, rektuma, renala, slepog creva, mekog tkiva, testisa, stomaka, kože, uretea vagine i stidnice. Maligna neoplazija obuhvata nasleđeni rak kao na primer Retinomblastom i \Vilmsov tumor. Dalje, maligna neoplazija obuhvata početne tumore u navedenim organima i pratećim sekundarnim tumorima u raznim organima ("tumor metastaza"). Hematološki tumori su na primer agresivni i indolentni oblici leukemije i limfona, uglavnom ne-Hodgkinsomovo obolenje, hronična i akutna mijeloidna leukemija (CML / AML), akutna limfoblastična leukemija (ALL), Hodgkinsonovo obolenje. monogostruki mijelom i limfon T-ćelije. Takođe su obuhvaćeni mijelodispiazični sindrom, neoplazija ćelije plazme, paraneoplastični sindromi, rak nepoznatog primarnog mesta kao i malignanti povezani sa AIDS-om.

[0641] Jedinjenja prema navedenom pronalasku se mogu komercijalno primeniti za lečenje, prevenciju ili amelioraciju obolenja benigne i maligne karakteristike kao stoje ovde opisano.

[0642] Neoplastična ćelija proliferacije može uticati normalno na karakteristike ćelije i funlkciju organa. Na primer formiranje novih krvnih sudova, postupak opisan kao neovaskularizacija, je izazvana tumorima ili metastazom tumora. Jedinjenja prema ovom pronalsku mogu biti komercijalno primenjiva za lečenje patofizioloških značajnih procesa koja su izazvana sa benignom ili neoplastičnom ćelijom proliferacije, kao što je neovaskularizacija sa nepsihološkom proliferacijom vaskularnih i endotelialnih ćelija. |0643[ Otpornost na lekove je od naročitog značaja za česti neuspeh standardnih terapija za rak. Ova otpornost na lekove je izazvana raznim ćelijskim i molekulskim mehanizmima kao što je prekomerno izražavanje efluksije leka ili mutacija unutar ćelijskog ciljanog proteina. Komercionalna primenjivos jedinjenja prema ovom pronalsku nije ograničena na prvi nivo tečenja pacijenta. Pacijenti koji su otporni na definisanu hemoterapiju za lečenje raka ili lekove protiv raka koji deluju na tačno željeno mesto (drugi ili treći nivo lečenja) mogu takođe biti pogodni za lečenje sa jedinjenjima prema ovom pronalsku.

[0644] Jedinjenja prema navedenom pronalsku pokazuju ćelijsko ciklusnu zavisnu citotoksičnu aktivnost, preciznije mitoznu ograničenu aktivnost, koja vodi do zaustavljanja mitoze koji neizbežno rezultuje u napadu apoptoze i/ili ćelijske smrti.

[0645] U kontekstu njihovih osobina, funkcija i primenjivost koja je ovde navedena, za jedinjenja prema ovom pronalsku sc očekuje da se razlikuju po vrcdnosnim i željenim efektima koja su povezana sa tim, kao što je npr. sa niskom toksičnošću, visokom biosposobnošću uopšte (kao što je npr. dobra unutrašnja absorpcija), visokim terapeutskim prikazom, odsustvom značajnih sporednih efekata, i/ili drugih povoljnih efekata koji su u vezi sa njihovom terapeutskom i farmaceutskom podobnošću. [0646J Navedeni pronalazak se dalje odnosi na primenu jedinejnja prema ovom pronalsku za proizvodnju farmaceutskih kompozicija koja se primenjuju u lečenju, profilaksi, inhibiciji i/ili poboljšanju navedenih obolenja.

[0647] Navedeni pronalzak se dalje odnosi na primenu jedinjenja prema ovom pronalasku za proizvodnju farmaceutskih kompozicija koje se mogu koristiti u lečenju, prevenciji ili poboljšanju, (hiper)proliferativnih obolenja benigne ili maligne karakteristike i/ili poremećaja koji su osetljivi na indukciju apoptoze kod sisara, kao stoje, na primer, benigna ili maligna neoplazija, npr. rak.

[0648] Navedeni pronalazak se dalje odnosi na primenu jedinjenja prema ovom pronalsku za proizvodnju farmaceutskih kompozicija koje se mogu koristiti u lečenju, prevenciji ili poboljšanju poremećaja koji su odgovorni za zaustavljanje neprirodnog rast ćelija i/ili indukciju apoptoze. [0649) Navedeni pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije koje obuhvataju jedno ili više jedinjenja prema ovom pronalasku i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razređivač. |0650] Navedeni pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije koje su napravljene kombinacijom jednog ili više jedinjenja prema ovom pronalsku i farmaceutskog prihvatljivog nosača ili razređivača.

[0651] Navedeni pronalazak se dalje odnosi na kombinacije koje obuhvataju jedno ili više jedinjenja prema ovom pronalsku i farmaceutske prihvatljive pomoćne supstance, npr. za primenu u lečenju, prevenciji ili poboljšanju benigne iii maligne neoplazija, kao što je npr. rak.

|0652| Navedeni pronalazak se dalje odnosi na kompoziciju koja bitno obuhvata terapeutsku delotvornu i podnošljivu količinu jednog ili više jedinjenja tetrahidropiridotiofena prema ovom pronalasku zajedno sa uobičajenim farmaceutskim prihvatljivim nosačima, razblaživačima i/ili ekscipijentima za primenu u lečenju, npr. za lečenje, prevenciju ili poboljšanje hiperproliferatvnih obolenja, kao što je npr. rak, i/ili poremećaj osetljiv na indukciju apoptoze.

(0653) Navedeni pronalazka se dalje odnosi na jedinjenja prema ovom pronalasku za primenu u lečenju, kao što je, na primer, u lečenju, prevenciji ili poboljšanju (hiper) proliferativnih obolenja benigne ili maligne karakteristike i/ili poremećaja koji su odgovorni za indukciju apoptoze. kao što su npr. ona obolenja koja su ovde navedena, a pogotovo rak. [0654) Navedeni pronalazak se dalje odnosi na jedinjenja prema ovom pronalsku koja imaju anti-proliferativne i/ili apoptozne induktivno dejstvo.

[0655] Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije prema ovom pronalsku koja imaju antiproliferativno dejstvo.

[0656] Navedeni pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku koje imaju apoptozno induktivno dejstvo.

[0657] Pronalazak se dalje odnosi na primenu farmaceutskih kompozicija koje sadrže jedno ili više jedinjenja prema ovom pronalsku kao isključivo aktivni sastojak(ci) i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač u proizvodnji farmaceutskih proizvoda za lečenje i/ili profilaksu obolenja koja su ovde navedena.

[0658] Dodatno, pronalazak se odnosi na predmet proizvodnje, koji obuhvata pakovanje materijala i farmaceutskog agensa koje unutra sadrži navedeni materijal pakovanja, gde je farmaceutski agens terapeutski efikasan koji inhibicirs ćelijsku (hiper)proliferaciju i/ili koji indukuje apoptozu, poboljšavajući simptome poremećaja usled (hiper)proliferacije i/ili obolenja koje je odgovorno za indukciju apoptoze, i gde pakovani material sadrži etiketu ili ubačeni papir koji ukazuje da je farmaceutski agens koristan za prevenciju ili lečenje (hiper)proliferativnog obolenja i/ili obolenja odgovorno za indukciju apoptoze, i gde navedeni farmaceutski agens obuhvata jedno ili više jedinjenja prema pronalsku. Pakovani material, etiketa i list koji je ubačen u pakovanje predstavlja ono što je neophodno da jedno pakovanje sadrži kao standardni pakovani materija koji je namenjen za farmaciju.

|0659] Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalsku se mogu pripremiti postupcima koji su sami po sebi poznati i koji su poznati stručnjaku u toj oblasti. Kao farmaceutske kompozicije, jedinjenja pronalska (- aktivna jedinjenja) su ili upotrebljena kao takva, ili poželjno u kombinaciji sa pogodnim farmaceutskim pomoćnim supstancama i/ili ekscipijentima, npr. u obliku tableta, obloženih tableta, kapsula, supozitorija, flastera (npr. kao TTS), emulzija, suspenzija, gelova ili rastvora, sadržaj aktivnih komponenti je povoljno između 0.1 i 95% i gde se može postići, odgovarajućim izborom pomoćnih supstanci i/ili ekscipijenata, farmaceutskim vidom primene (npr. forma odloženog otpuštanja ili enterični oblik), tačno odgovarajuće aktivno jedinjenje i/ili željeni početak dejstva.

(0660| Stručnjak u toj oblasti je sa pomoćnim supstancama, vezivnim sredstvima, ekscipijentima, razblaživačima, nosačima ili adjuvansima koji su pogodni za željene farmaceutske formulacije, preparate ili kompozicije na osnovu njegovog/njenog znanja. Kao dodatak rastvaračima, gelastim formama, baznim mastima i drugim aktivnim ekscipijentima, na primer mogu se koristiti antioksidansi, disperzanti, emulgatori, konzervansi, solubizeri, bojene supstance, kompleksni agensi ili zasićene masti.

[0661] U zavisnosti od tačne bolesti, koja treba da se leči ili spreči, dodatni terapeutski aktivni agensi, koji se normalno primenjuju kako bi lečili ili sprečili tu bolest, mogu opciono biti primenjeni sa jedinjenjima prema ovom pronalasku. Kao što je ovde primenjivano, dodatni terapeutski agensi koji se normalno primenjuju kako bi se lečilo ili sprečilo tačno obolenje, poznati su kao odogovarajući za obolenje koje se leče.

[0662] Na primer, jedinjenja prema ovom pronalasku se mogu kombinovati sa jednom iii više standardnih terapeutskih agenasa koji se primenjuju za lečenje obolenja kao što je ovde navedeno. U jednom tačnom rešenju, jedinjenja prema ovom pronalasku se mogu kombinovati sa jednim ili više u toj oblasti poznatim agensom protiv raka kao stoje dole opisano. |0663] Primeri poznatih hemoterapeutskih anti-tumornih agenasa koji se često koriste za kombinovanu terapiju obuhvataju (i) alkilatne/karbamilatne agense kao što su Ciklofosfamid (Endoxan®), Ifosfamid (Floloxan®), Tiotepa (ThiothepaLederle®), Melfalan (Alkeran®), ili hloroetilnitrozourea (BCNU); (ii) derivati platinuma kao cis-platina (Platinex®BMS), oksaliplatina ili karboplatina (Carboplat® BMS); (iii) antimitotični agensi / tubulin inhibitori kao što su vinka alkaloidi (vinkristin, vinblastin, vinorelbin), taksani kao što su Taksol (Paclitaxel®), Taksoter (Docetaxel®) i analozi kao i nove formulacije i njihovi konjugatori; (iv) inhibitori topoizomeraze kao što su antraciklini kao što su Doksorubicin (Adriblastin®), epipodofilotoksini (kao što je Etopozid (Etopophos®) i analozi kamptotecina kao što je Topotecan (Hvcamtin®); (v) antagonisti pirimidina kao što su 5-fluorouraci! (5-FU), Kapecitabin (Xeloda®), Arabinozilcitozin / Citarabin (Alexan®) ili Gemcitabin (Gemzar®); (vi) anatagonisti purina kao što su 6-merkaptopurin (Puri-Nethol®), 6-tioguanin ili fludarabin (Fludara®) i konačno (vii) anatgonisti folicilne kiseline kao što su metotreksat (Farmitrexat®) i pemetreksed (Alitnta®). [0664J Primeri anti-tumornih lekova koji deluju ciljano na željeno mesto koji se koriste u ekesperimentainim ili standardnim terapijama lečenja raka obuhavtaju (i) inhibitore kinaze kao što su npr. Glivek (Imatinib®), ZD-1 839 / Iresa (Gefitinib®), Bay43-9006 (Sorafenib®, SU1 1248 (Sutent®) ili OS1-774 / Tarceva (Erlotinib®); (ii) inhibitore proteazoma kao što je PS-341 (Velcade®); (iii) inhibitori histon deacetilaze kao što su SAHA, PXD1 01, MS275, MGCDOl 03, Depsipeptid / FK228, NVP-LBH589, Valproinska kiselina (VPA) i butirati; (iv) ihibitore proteina toplotnog šoka kao što je 17-alilaminogeldanamicin (1 7-AAG); (v) vaskularno ciljane agense (VAT) i anti-angiogenične lekove kao što su VEGF antitelo Avastin (Bevacizumab®) ili KDR inhibitore tirozin kinaze PTK787 / ZK222584 (Vatalanib®); (vi) monoklonalna antitela kao što su Herceptin (Trastuzumab®) ili MabThera •* / Ritu.\an (Ritux-imab®) ili C225/Erbitux (Cetuximab®) kao i mutante i konjugante monoklonalnih antitela i fragmente antitela; (vii) oligonukleotide čija osnova je terapeutska kao što su G-3139 / Genasense (Oblimersen®); (viii) inhibitore proteaze; (ix) hormonalne terapeutike kao što su anti-estrogeni (npr. Tamoksifen), anti-androgeni (npr. Flutamid ili Casodeks), LHRH analozi (npr. Leuprolid, Goserelin ili Triptorelin) i aromatizovane inhibitore.

(0665) Drugi poznati anti-tumorni agensi koji se mogu koristiti za kombinovanu terapiju obuhvataju bleomicin. retinoide kao što su sve-trans retinoinske kiseline (ATRA), inhibitore DNK metiltransferaze kao što su derivati 2-deoksicitidina Decitabin (Docagen®), alanozin, citokinez kao što je interleukin-2 iii interferoni kao što je interferon a2 ili interferon-y, TRAIL, DR4/5 agonistična antitela, FasL- i TNF-R agonisti. [0666} Kao primerni hemoterapeutski/anti-tumorni agensi, koji se mogu koristiti u kombinovanoj terapiji prema navedenom pronalsku mogu se navesti sledeći lekovi 5 FU, actinomicin D, ABARELIX, ABC1X1MAB. ACLARUB1C1N, ADAPALENE, ALEMTUZUMAB, ALTRETAM1NE, AMINOGLUTETII1M1DE, AMIPR1LOSE. AMRUB1CIN, ANASTROZOLE, ANCITAB1NE, ARTEM1S1N1N, AZATHIOPRINE, BAS1LIXIMAB, BENDAMUSTINE, BEXXAR,BICALUTAM1DE,BLEOMYCIN,BR0XUR1DJNE,BUSULFAN, CAPECJTABINE. CARBOPLATIN, CARBOOUONE, CARMUST1NE, CETR0REL1X, CHLORAMBUCIL, CFILORMETHINE, CISPLATIN, CLADR1BINE, CLOMIFENE, CYCLOPHOSPHAMIDE, DACARBAZINE, DACLfZUMAB, DACTINOMYCIN, DAUNORUBICIN, DESLORELIN, DEXRAZOXANE, DOCETAXEL, DOXlFLURlDlNE, DOKSORUBIC1N, DROLOXlFENE, DROSTANOLONE, EDELFOSINE, EFLORNITHFNE, EM1TEFUR, EPIRUBIC1N, EPITIOSTANOL, EPTAPLAT1N. ERBITUX, ESTRAMUSTINE, ETOPOSIDE, EXEMESTANE, FADROZOLE, FINASTER1DE, FLOXURlDINE, FLUCYTOSlNE, FLUDARABINE, FLUOROURACIL, FLUTAMIDE, FORMESTANE, FOSCARNET, FOSFESTROL, FOTEMUSTINE, FULVESTRANT, GEFITINIB, GEMCITABINE, GL1VEC, GOSERELIN, GUSPERIMUS, HERCEPTIN, IDARUB1CIN, ID0XURID1NE, IFOSFAMIDE, IMATIN1B, IMPROSULFAN, INFLIXIMAB, IRINOTECAN, LANREOTIDE, LETROZOLE, LEUPRORELIN, LOBAPLATFN, LOMUSTINE, MELPHALAN, MERCAPTOPURINE, METHOTREXATE, METUREDEPA, MIBOPLATIN, M1FEPRI STONE, MILTEFOS1NE, MIRIMOSTIM. M1TOGUAZONE, MITOLACTOL, MITOMYCIN, MITOXANTRONE, MIZOR1BINE, MOTEXAFFN, NARTOGRASTIM, NEBAZUMAB, NEDAPLATIN, NILUTAMIDE. NIMUSTINE, OCTREOTIDE, ORMELOXIFENE, 0XALIPLAT1N, PACLITAXEL, PALIVIZUMAB, PEGASPARGASE, PEGFILGRAST1M, PENTETREOTIDE, PENTOSTATIN, PERFOSFAM1DE, PIPOSULFAN, PIRARUBICIN, PLICAMVCIN, PREDNIMUSTINE, PROCARBAZ1NE, PROPAGERMANIUM, PROSP1DIUM CHLORiDE. RALT1TREXED, RANIMUSTINE, RANPIRNASE, RASBURICASE, RAZOXANE, R1TUX1MAB, RIFAMPICIN, RITROSULFAN, ROMURTIDE, RUBOXISTAURIN, S A RG RA MOSTIM, SATRAPLATIN, SIROL1MUS, SOBUZOXANE, SPIROMUSTINE, STREPTOZOCIN. TAMOXIFEN, TASONERMIN, TEGAFUR, TEMOPORFIN, TEMOZOLOMIDE, TENIPOS1DE, TESTOLACTONE, THIOTEPA; THYMALFASIN, TIAMIPRINE, TOPOTECAN, TOREMIFENE, TRASTUZUMAB, TREOSULFAN, TRIAZIQUONE. TR1METREXATE, TRIPTORELIN.TROFOSFAMIDE, UREDEPA, VALRUBICIN, VERTEPORFIN, VINBLASTINE, VINCRIST1NE, VINDESINE, VINORELBINE, VOROZOLE, i ZEVALIN.

[0667] Stručna osoba je svesna na osnovu njegovog/njenog znanja ukupne dnevne doze i oblika primene dodatnih tcrapeutiskih agenasa istovremeno primcnjcnih. Navedena ukupna dnevna doza može imati jako širok opseg.

[0668] Naročito navedeni pronalazak prema ovom pronalsku se može primenjivati u terapeutskoj kombinaciji odvojeno, uzastopno, istovremeno ili hronološki stepenasto (kao što je npr. kombinovana jedinica dozne forme, kao odvojena jedinica dozne forme, kao susedno posebna jedinica dozne forme, kao fiksirana ili ne fiksirana kombinacija, kao set pribora ili kao mešavina) jednim ili više standardnih terapeutika naročito poznatih anti-tumornih agenasa, kao što su npr. oni koji su gore navedeni.

[0669| U tom kontekstu, navedeni pronalazak se dalje odnosi na kombinaciju koja obuhvata

prvi aktivni sastojak, gde je bar jedno jedinjenje tetrahidropiridotiofen prema ovom pronalsku, i drugi aktivni sastojak, gde je bar jedan poznati anti-tumorni agens, kao što je npr. jedan ili više onih koji su gore navedeni, za odvojenu, uzastopnu, istovremenu ili hronološko stepenastu primenu u lečenju, kao što je npr. u lečenju onih obolenja koja su ovde navedena.

[0670| Termin "kombinacija" prema ovom pronalsku može biti prisutan kao fiksna kombinacija, ne fiksna kombinacija ili oprema sa defovima.

[06711 "Fiksna kombinacija" je definisana kao kombinacija gde su navedeni prvi aktivni sastojak i navedeni drugi aktivni sastojak prisutni zajedno u jednoj doznoj jedinici ili u zasebnim jedinicama.

Jedan primer "fiksne kombinacije" je farmaceutska kombinacija gde su navedeni prvi aktivni sastojak i drugi aktivni sastojak prisutni u mešavini za istovremenu primenu, kao što je u formulaciji. Drugi primer "fiksne kombinacije" je farmaceutska kombinacija gde su navedeni prvi aktivni sastojak i drugi aktivni sastojak prisutni u jednoj jedinici a da nisu u vidu mešavine.

[0672] "Oprema sa delovima" je definisana kao kombinacija gde su navedeni prvi aktivni sastojak i navedeni drugi aktivni sastojak prisutni u više od jedne jedinice. Jedan priemer "oprema sa delovima" je farmaceutska kombinacija gde su navedeni prvi aktivni sastojak i drugi aktivni sastojak prisutni odvojeno. Komponente delova opreme mogu se primenjivati odovojeno, uzastopno, istovremeno ili hronološki stepenasto.

(0673) Navedeni pronalazak se dalje odonosi na farmaceutsku kompoziciju koje obuhvata

prvi aktivni sastojak, gde je bar jedno jedinjenje tetrahidropiridotiofen prema ovom pronalsku, i drugi aktivni sastojak, gde je bar jedan poznati anti-tumorni agens, kao što je npr. jedan ili više onih koji su gore navedeni, i, opciono, farmaceutski prihvatljivi nosač ili razblaživač, za odvojenu, uzastopnu, istovremenu ili hronološko stepenastu primenu u lečenju.

[0674] Navedeni pronalazka se dalje odnosi na kombinovani proizvod koji sadrži

a. ) bar jedno jedinjenje prema ovom pronalsku sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem, i

b. ) bar jedan poznati ant-tumorni agens, kao stoje npr. jedan ili više onih koji su navedeni gore, formulisani sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem.

[0675] Navedeni pronalazak se dalje odnosi na opremu sa delovima koja sadrži preparat prvog aktivnog sastojka, koji čini jedinjenje tetrahidropiridotiofena prema ovom pronalsku, i farmaceutski prihvatljivi nosač ili razblaživač; preparat drugog aktivnog sastojka, koji čini poznati anti-tumorni agens, kao stoje jedan od gore navedenih, i farmaceutski prihvatljivi nosač ili razblaživač; za odvojenu, uzastopnu, istovremenu ili hronološko stepenastu primenu u lečenju. Opciono. navedena oprema sadrži upustva za korišćenje u lečenju, npr. kako lečiti hiper-proliferativna obolenja i/ili poremećaje odgovorni za indukciju apaptoze, kao stoje npr. rak. [0676) Navedeni pronalazak se dalje odnosi na kombinovani preparat koji sadrži bar jedno jedinjnje prema ovom pronalsku i bar jedan poznati anti-tumorni agens za istovremenu, uzastopnu ili odvojenu primenu. [0677[ Navedeni pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije ili kombinacije prema navedenom pronalasku koje imaju anti-ptoliferativne i/ili apoptozne indukcione osobine.

[0678] Dodatno, pronalazak se dalje odnosi na primenu zahtevanih jedinjenja za proizvodnju medikamenta za lečenje u kombinovanoj terapiji (hiper)proliferativnih obolenja i/ili poremećaj koji su odgovorni za indukciju apoptoze, kao stoje npr. rak, kod pacijenta koji obuhvata primenu kombinacije, kompozicije, formulacije, preparat ili opreme kao stoje ovde opisano za potrebe pacijenta. [0679) Dodatno, navedeni pronalazak se dalje odnosi na primenu zahtevanih jedinjenja za proizivođnju medikamenta za lečenje (hiper)proliferativnih obolenja benignih ili malignih karakteristika i/ili poremećaja koji su odgovorni za indukciju apoptoze, kao što je npr. rak, kod pacijenata koji obuhvataju primenu u kombinovanom lečenju odvojeno, uzastopni, istovremeno ili hronološki stepenasto farmaceutski aktivne i terapeutski efikasne i podnošljive količine farmaceutske kompozicije, koja sadrži jedinjenja tetrahidropviridotiofena prema ovom pronalasku i farmaceutski podnošljiv nosač ili razblaživač, i farmaceutski aktivnu i podnošljivu količinu jednog ili više poznatih anti-tumornih agenasa, kao što je npr. jedan ili više gore navedenih, kod pacijenta kojima je neophodno.

[0680] Dodatno, navedeni pronalazak dalje se odnosi na primenu kompozicije, kombinacije, formulacije, preparata ili opreme prema ovom pronalsku u proizvodnji farmaceutskog proizvoda, kao što je npr. komercijalni paket ili medikament, za lečenje, prevenciju ili poboljšanje (hiper)proliferativnih obolenja, kao što je npr. rak, i/ili poremećaji koji su odgovorni za indukciju apoptoze, naročito onih obolenja koji su ovde navedeni, kao stoje npr. maligna ili benigna neoplazija.

[0681] Navedeni pronalazak se dalje odnosi na komercijalni paket koji sadrži jedno ili više jedinjenja navedenog pronalaska zajedno sa uputstvom za uzastopnu, istovremenu ili odvojenu primenu sa jednim ili više hemoterapeutskim i/ili specifično ciljanim anti-tumornim agensima, kao što su npr. bilo koji od navedenih gore. [0682| Navedeni pronalazak se dalje odnosi na komercijalni paket koji bitno sadrži jedno ili više jedinjenje navedenog pronalska kao čvrsti aktivni sastojak zajedno sa uputstvom za uzastopnu, istovremenu ili odvojenu primenu sa jednim ili više hemoterapeutskim i/ili specifično ciljanim anti-tumornim agensima, kao što su npr. bilo koji od navedenih gore.

[0683] Navedeni pronalazak se dalje odnosi na komercijalni paket koji sadrži jedan ili više hemoterapeutskih i/ili ciljano specifičnih anti-tumornih agenasa, kao što su npr. oni koji su ovde navedeni, zajedno sa uputstvom za uzastopnu, istovremenu ili odvojenu primenu sa jednim ili više jedinjenja tetrahidropiridotiofena prema ovom pronalasku.

[0684] Kompozicije, kombinacije, preparati, formulacije, opreme ili paketi koji su navedeni u kontekstu terapijske kombinacije prema ovom pronalsku mogu takođe sadržati više od jednog jedinjenja prema ovom pronalsku i/ili više od jednog poznatog anti-tumornog agensa koji je ovde naveden.

[0685] Prvi i drugi aktivni sastojak kombinacije ili delova opreme prema ovom pronalsku mogu biti obezbeđeni kao odvojene formulacije (odn. nezavisne u odnosu jedna na drugu), koje se naknadno spajaju za istovremenu, uzastopnu, odvojenu ili hronološki stepenastu primenu kod terapijske kombinacije; ili pakovane i predstavljene zajedno kao odvojene komponente kombinovanog paketa za

istovremenu, uzastopnu, odvojenu ili hronološki stepenastu primenu kod terapijske kombinacije.

(0686] Tip farmaceutske formulacije prvog i drugog aktivnog sastojka kombinacije ili opreme delova prema ovom pronalsku može biti sličan, odn. oba sastojka su formulisana u odvojenim tabletama ili kapsulama, ili se može definisati, odn. prilagoditi različitim oblicima primene, kao što je npr. jedan aktivni sastojak formulisan kao tableta ili kapsula a drugi je formulisan na primer za intravenoznu primenu.

[0687] Količine prvog sastojka kombinacija, kompozicija ili opreme prema ovom pronalsku mogu zajedno da obuhvataju terapijsku delotvornu količinu za lečenje, profilaksu ili poboljšanje (hiper)proliferativnih obolenja i/ili poremećaja koji su odgovorni za indukciju apoptoze, naročito za ona obolenja koja su ovde navedena. [06881 Dodatno, jedinjenja prema navedenom pronalasku se mogu primenjivati u pre-ili post-hirurškim lečenjima raka.

[0689] Dalje, jedinjenja navedenog pronalaska se mogu primenjivati u kombinaciji sa terapijom zračenja.

[0690] Kombinacija se prema ovom pronalasku može odnositi na kompoziciju koja sadrži oba anti-tumorna agensa u određenoj kombinaciji (određena forma dozne jedinice), ili pakovanje medikamenta koji sadrži dva ili više aktivnih sastojaka kao posebno odvojene dozne forme (ne-određene kombinacije). U slučaju pakovanja medikamenta koji sadrži dva ili više aktivnih sastojaka, poželjno je da su aktivni sastojci pakovani u blister kutije koje su pogodne za poboljšanje otpornosti.

[0691] Svaka blister kutija poželjno sadrži medikamente koji se uzimaju jednom dnevno u toku lečenja. Ukoliko se medikamenti uzimaju u toku dana u različito vreme, medikamenti se mogu raspodeliti u različitim odeijcima blister kutije saglasno sa različitim vremenskim opsegom u toku dana kada se medikamenti uzimaju (na primer ujutro i uveće ili ujutro, popodne i uveče). Šupljine u kutiji za medikamente koji se uzimaju zajedno u određeno doba dana su smeštene u odgovarajući prostor za to vreme u toku dana. Različita vremena u toku dana su, naravno, takođe stavljena na blister na jasno vidljiv način. Takođe je moguće, naravno, na primer da se označi period u kom se medikament uzima, na primer navođenjem vremena.

[0692] Dnevni odeljci mogu predstavljati jedan red blister kutije, a periodi dana su u ovoj koloni potom određeni po hronoliškom redu.

[0693] Medikamenti koji se moraju uzimati zajedno u tačno određeno vreme su smešteni zajedno u tačno vreme na blister kutiji, poželjno sa malom razdaljinom između, dozvoljavajući da budu uzeti iz blister kutije pritiskom na nju, i imajući posledicu da uzimanje doznog oblika iz blistera nije zaboravljeno. |0694] Primena farmaceutskih kompozicija ili kombinacija prema pronalasku se može izvesti na bilo koji opšte prihvaćen način primene koji je dostupan u tehnici, ilustrativni primeri pogodnih načina primene uključuju intravenoznu, oralnu, nazalnu, parenteralnu, topikalnu, transdermalnu i rektalnu primenu. Oralna i intravenozna primena su poželjnije. |0695] Za lečenje dermatoze, naročito se mogu primenjivati jedinjenja pronalaska koja su u vidu onih farmaceutskih kompozicija koje su pogodne za topikalnu primenu. Za proizvodnju farmaceutskih kompozicija, jedinjenja pronalska (= aktivna jedinjenja) su poželjno mešana sa pogodnim farmaceutskim pomoćnim supstancama a potom prerađena kako bi se dobile pogodne farmaceutske formulacije. Pogodne farmaceutske formulacije su, na primer, prahovi, emulzije, suspenzije, sprejevi, ulja, pomade, mast, kreme, paste, gelovi ili rastvori.

[0696] Farmaceutske kompozicije se prema pronalsku mogu dobiti postupkom koji je sam po sebi poznat. Doziranje aktivnih supstanci je vršeno u cilju uobičajenog povećanja inhibicije za celularnu proliferaciju ili izazivače apoptoze. Forme topikalne primene (kao što su pomade) za lečenje dermatoze sadrže aktivna jedinjenja u koncentraciji od, na primer, 0.1-99%. Uobičajena doza u slučaju sistemske terapije (p.o.) je između 0.3 i 30 mg/kg na dan, (i. v.) je između 0.3 i 30 mg/kg/h. Izbor optimalnog doznog režima i trajanja leka, naročito optimalne doze i načina primene aktinih jedinjenja koja su neophodna u svakom slučaju se može utvrditi od strane stručne osobe na osnovu njegovog/njenog znanja.

Biološka Ispitivanja

[0697] Anti-proliferativna / citotoksična aktivnos jedinjanje koja su ovde opisana, se može testirati na subklonovima RKO (RKOp27) humane ćelije adenokarcinoma debelog creva (Schmidt i sar., Oncogene 19, 2423-2429; 2000) primenom Alamar Blue-ve analize ćelijske sposobnosti (opisana u O'Brien et al. EurJ Biochem 267, 5421-5426, 2000). Jedinjenja su rastvorena u vidu 20 mM rastvora u dimetilsulfoksidu (DMSO) a zatim razblažena u semi-logaritamskim fazama. DMSO razblaživači su potom razblaženi 1:100 u Dulbecco-vom modifikovanom Eagle-ovom medij umu (DMEM) koji sadrži 10% telećeg fetalnog seruma dva puta do konačne koncentracije ma kolika da je konačna koncentracija u testu. RKO subklonovi su zasejani u šolji sa 96 bunarčića pri gustini od 4000 ćelija po bunarčiću u zapremini od 50 ul po bunarčiću. 24 sata posle zasejavanja dodato je 50 ul svakog razblaženog jedinjenja u DMEM u svaki bunarčić u šolji sa 96 bunarčića. Svako razblaženo jedinjenje je testirano kao kvadruplikati. Bunarčići koji sadrže ne tretirane kontrolne ćelije su punjenje sa 50 ul DMEM koji sadrži 1 % DMSO. Ćelije su potom inkubirane sa supstancama 72 sata na 37°C u vlažnoj atmosferi koja sadrži 5% ugljen dioksida. Kako bi se utvrdila vijabilnost ćelija, dodato je 10 ul Alamar Blue-vog rastvora (Biosource) a fluorescencija je merena na ekstinkciji od 544 nm i emisiji od 590 nm. Za izračunavanje ćelijske vijabilnosti vrednost emisije iz ne tretiranih ćelija je postavljena kao 100% vijabilnost, a stope emisije tretiranih ćelija su postavljene u odnosu na vrednosti ne tretiranih ćelija. Vijabilnost je izražena kao % vrednost. Odgovarajuće IC50 vrednosti jedinjenja za anti-proliferativnu / citotoksičnu aktivnost su utvrđene iz krivi koje se odnose na koncentracije. [0698J Predstavljene IC50 vrednosti za anti-proliferaciju / citotoksičnost utvrđene u gore navedenoj analizi su opisane u tabeli A (1 kolina), gde brojevi jedinjenja odgovaraju brojevima primera. |0699] Neka ili sva jedinjenja prema navedenom pronalsku koja su navedena u Tabeli A, kao i njihove soli, će se navesti kao pogotovo interesanti predmet navedenog pronalska.

[0700j Kako bi se utvrdio specifični mod dejstva ćelijskog ciklusa, subklonovi RKO adenokarcinoma ćelije debelog creva (RKOp27 ili RKOp21 kao stoje opisano od strane Schmidt i sar. u Oncogene 19,

2423-2429; 2000) su zasejani u šoljama sa 96 bunarčića pri gustini od 16000 ćelija po bunarčiću u zapremini od 50 ul po bunarčiću u DMEM rastućem medijumu sa 10% ECS koji sadrži 10 uM Ponasterona A. 24 sata posle zasejavanja dodato je 50 ul svakog razblaženog jedinjenja u DMEM u svaki bunarčić od 96 bunarčića u šolji. Svako razblaženo jedinjenj je testirano kao kvadruplikati. Bunarčići koji sadrže ne tretirane kontrolne ćelije su napunjenje sa 50 u.1 DMEM koji sadrži 1% DMSO. Ćelije su potom inkubirane sa supstancama 72 sata na 37°C u vlažnoj atmosferi koja sadrži 5% ugljen dioksida. Kako bi se odredila vijabilnost ćelija, 10 ul Alamar Blue-vog rastvora (Biosource) je dodato a fluorescencija je izmerena na ekstinkciji od 544 nm i emisiji od 590 nm. Za izračunavanje vrednosti emisije ćelijske vijabilnosti iz ne tretirane ćelije je podešena kao 100% vijabilnost a stope emisije tretiranih ćelija su postavljene u odnosu na vrednosti ne tretiranih ćelija. Vijabilnost je izražena kao % vrednost. Vijabilnost se poredi sa rastom proliferacione ćelije u odsustvu induktora Ponasterona A, nasuprot vijabilnosti ćelije koja je zadržana ekspresijom ektopika p27Kipl izazvana od strane Ponasterona A. Podaci ove eksperimentalne postavke su sumirani u tabeli A (2°d column).

[0701] Testiranje anti-proliferativne aktivnosti / citotoksičnosti na ćelijama zna da bude visoko otporan u pravcu različitih klasa hemoterapeutika, HCT15 ćelije (sa suviše velikom ekspresijom P-glikoproteina) i MCF7 ADR ćelije, obe su poznate da suviše jako izražavaju otpornost transporta izvrsnih klasa multi lekova koji su korišćeni u Alamar Blue analizi koja je gore opisana. Ukratko, jedinjenja su rastvorena u vidu 20 mM rastvora u dimetilsulfoksidu (DMSO) a potom razblaženi u semi-logaritamskim fazama. DMSO razblaživači su dalje razblaženi 1:100 u DMEM koji sadrži 10% telećeg fetalnog seruma dvaputa do konačne koncentracije ma kolika daje konačna koncentracija u testu. Ćelije koje se terstiraju su zasejane u šolji sa 96 bunarčića pri gustini od 10000 ćelija po bunarčiću u zapremini od 50 ul po bunarčiću. 24 sata posle zasejavanja 50 ul svakog razblaženog jedinjenja u DMEM su dodati u svaki bunarčić od 96 bunarčića u šolji. Svako razblaženo jedinjenje je testirano kao kuadruplikati. Bunarčići koji sadrže ne tretirane kontrolne ćelije su punjene sa 50 p.1 DMEM koji sadrži 1 % DMSO. Ćelije su potom inkubirane sa supstancom 72 sata na 37°C u vlažnoj atmosferi koja sadrži 5% ugljen dioksida. Kako bi se odredila vijabilnost ćelija, dodato je 10 ul Alamar Blue-vog rastvora (Biosource) i fluorescencija je izmerena na ekstinkciji od 544 nm I emisiji od 590 nm. Kako bi se izračunala ćelijska vijabilnost vrednos emisije ne tretiranih 50 ćelija je podešena kao 100% vijabilnost vijabilnost a stope emisije tretiranih ćelija su postavljene u odnosu na vrednosti ne tretiranih ćelija. Vijabilnost je izražena kao % vrednost.

[0702] Indukcija apoptoze se može meriti primenom ELISA detektora smrti ćelije (Roche Biochemicals, Mannheim, Nemačka). RKO subklonovi su zasejani u 96 bunarčića u šolji pri gustini od 10000 cells po bunarčiću u zapremini od 50 ul po bunarčiću. 24 sata posle zasejavanja dodato je 50 u.1 svakog razblaženog jedinjenja u DMEM u svaki od 96 bunarčića šolje. Svako razblaženo jedinjenje je testirano bar kao triplikati. Bunarčići koji sadrže ne tretirane kontrolne ćelije su punjeni sa 50ulDMEM koji sadrži 1 % DMSO. Ćelije su potom inkubirane sa supstancama 24 sata na 37°C u vlažnom vazduhu koji sadrži 5% ugljen dioksida. Kao pozitivna kontrola za indukciju apoptoze, ćelije su tretirane sa 50 uM Cisplatina (Gry Pharmaceuticals, Kirchzarten, Nemačka). Medijum je potom uklonjen a ćelije su rastvorene u 200 ul rastvornog pufera. Posle centrifuge koja je opisana od strane proizvođača, 10 ul ćelijskog rastvora je obrađeno kao što jc opisano u protokolu. Stepen apoptoze je izračunat na sledeći način: Absorbanca na 405 nm koja je dobijena sa rastvorom iz ćelija koje su tretirane sa 50 KM cisplatina je podešena kao 100 epu (cisplatin jedinica), dok absorbanca na 405 nm od O.je podešena kao 0.0 epu. Stepen apoptoze je izražen kao epu u odnosu na vrednost od 100 epu koja je postignuta sa rastvorom dobijenim iz ćelija koje su tretirane sa 50 uM cisplatina.

[0703] Ograničena aktivnost mitotize se može izmeriti primenom metilen plavo/eosin sredstva za bojenje (Merck, Darmstadt, Nemačka). RKO subklonovi su zasejani u 6 bunarčića pri gustini od 200000 ćeli ja po bunarčiću u zapremini 2 ml po bunarčiću. 24 sata posle zasejavanja u svaki od 6 bunarčića je dodato svako razblaženo jedinjenje u DMEM koji sadrži do 1% DMSO. Ćelije su potom inkubirane sa supstancama 24 sata na 37°C u vlažnoj atmosferi koja sadrži 5% ugljen dioksida. Kao pozitivna kontrola za indukciju mitoze, ćelije su tretirane sa 20 nM vinkristina ili paklitaksela. Ćelije su potom zasejane sa tripsinizacijom a potom centrifugirane, i jednom isprane sa fosfat-pufemom soli. Potom, ćelije su centrifugirane na mikroskopskom slajdu 1 min na 1200 rpm primenom citospina. Ćelije su potom fiksirane sa metanolom i obojene sa metilen plavim i eosinom prema preporuci proizvođača. Mitotične figure se potom mogu vizualizovati standardnim mikroskopom. ]0704] Drugi metod uočavanja ograničene aktivnosti mitoze može biti imunoblotiranje ćelijskog ekstrakta sa antitelima karakterističnim za fosforilovan histon 113, koji predstavlja opšte prihvaćen marker mitoze. RKO subklonovi su zasejani u 6 bunarčića pri gustini od 200000 ćelija po bunaru u zapremini od 2 ml po bunarčiću. 24 sata posle zasejavanja u svaki od 6 bunarčića je dodato svako razblaženo jedinjenje u DMEM koji sadrži do 1% DMSO. Ćelije su potom inkubirane sa supstancama narednih 24 sata na 37°C u vlažnoj atmosferi koja sadrži 5% ugljen dioksida. Kao pozitivna kontorla indukcije mitoze, ćelije su tretirane sa 20 nM vinkristinom ili paklitakselom. Ćelije su potom zasejane sa tripsinizacijom a potom centrifugirane, i isprane jednom sa fosfat-pufernom soli. Potom, ćelije su rastvorene u rastvoru pufera koji sadrži 50 mM Tris, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 50 mM NaF, 1 mM Na3V04, 1 mM fenilmetilsulfonil fluorida. Rastvori su prečišćeni sa centrifugom, a supernatanti su prikupljeni. Jednake količine lizat proteina su odvojene u SDS-poliakrilamid elektroforezi primenom 12.5% gela a potom zamrljane imobilon membranom (Millipore, schvvalbach, Nemačka). Posle blokiranja ne-specifičnog mesta vezivanja sa inkubacijom membrane u 3% goveđem serumu albumina u tris-prečišćenom salinu koja sadrži 0.05% tween 20, u periodu od 1 sat su dodavana antitela karakteristična za fosfo-histon H3 (Cell Signaling Technologv, Beverley, USA). Posle intenzivnog ispiranja sa tris-prečišćenim salinom koja sadrži 0.05% tvveen 20, posebni signali su vizualizirani primenom hren-peroksidazno-vezanog sekundarnog antitela i primenom ECL hemoluminescencne detekcione opreme (Amershain, Braunschvveig, Nemačka) prema uputstvu proizvođača.

Claims (29)

1. Jedinjenje formule I gde Raje -C(0)R1, -C(0)OR2, -C(0)SR2, -C(0)N(R3)R4, -S(0)2R1, ili -S(0)2N(R3)R4; Rb je Q-2-4C-alkenil, gde ili Q je opciono supstituisan sa Rba i/ili Rbb i/ili Rbc, i je fenil ili naftil, ili Q je opciono supstituisan sa Rca i/ili Rcb, i je Har, ili QjeCyc; gde Rl, R2 i R3 mogu biti isti ili različiti i nezavisno su odabrani iz grupe koja se sastoji od: vodonika, l-7C-alkil, 3-7C-cik!oa!kil, Ar, Har i Het grupe, gde svaka od navedene l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, Ar, Har i Het grupe može biti ne supstituisana ili opciono supstituisana sa bar jednim supstituentom koji je nezavisno odabran od R5; svaka R4 je nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od: vodonika, l-7C-alkil i 3-7C-cikloalkil grupe, gde svaka od navedene l-7C-alkil i 3-7C-cikloalkil grupe može biti ne supstituisana ili opciono supstituisana sa bar jednim supstituentom koji je nezavisno odabran od R5; R5, Rba, Rbb, Rbc, Rca i Rcb mogu biti isti ili različiti i nezavisno su odabrani iz grupe koja se sastoji od: l-7C-alkil, 3-7C-cikloa!kil, Ar, Har, Het, halogen, trifluorometil, nitro, cijano, guanidino, amidino, -C(0)R6, -C(0)OR7, -C(0)N(R8)R9, -S(0)2R6, -S(0)2N(R8)R9, -N(R10)C(O)R6, -N(R10)C(O)OR7, -N(R10)C(O)N(R8)R9, -N(R10)S(O)2R6, -N(R10)S(O)2N(R8)R9, -OC(0)R6, -OC(0)N(R8)R9, -OR7, -N{R8)R9 i -SR7 grupe, gde svaka od navedene l-7C-alki), 3-7C-cikloalkil, Ar, Har i Het grupe može biti ne supstituisana ili opciono supstituisana sa bar jednim supstituentom koji je nezavisno odabran od Rl 1; R6. R7 i R8 mogu biti isti ili različiti i nezavisno su odabrani iz grupe koja se sastoji od: vodonika, l-7C-a!kil, 3-7C-cikloalk.il, Ar, Har i Het grupe, gde svaka od navedene l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, Ar, Har i Het grupe može biti ne supstituisana ili opciono supstituisana sa bar jednim supstituentom koji je nezavisno odabran od R12; svaka R9 je nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od: vodonika, l-7C-alkil i 3-7C-cikloalkil grupe, gde svaka od navedene l-7C-alkil i 3-7C-cikIoalkil grupe može biti ne supstituisana ili opciono supstituisana sa bar jednim supstituentom koji je nezavisno odabran od R12; svaka RIO je nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od: vodonika, l-7C-a!kil i 3-7C-cikloalkil grupe; Rl 1 je odabrana iz grupe koja se sastoji od: R5 kao što je gore definisano; svaka R12 je nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od: R5 kao što je gore definisano; svaki Ar je nezavisno odabran od fenila i naftila; svaki Har je nezavisno bilo koji potpuno aromatični ili delimično aromatični mono- ili spojeni biciklični prsten ili prsten sistema koji je sačinjen od prvog konstituenta koji predstavlja 5- ili 6-člani monociklični nezasićeni, aromatični heteroaril prsten A, gde heteroaril prsten A obuhvata jeda do četiri hereto atoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora, i. opciono, spojen za navedeni prvi konstituent, drugi konstituent je benzo grupa, bilo koja 3-7C-cikloalkil grupa kao što je ovde definisano, bilo koji dodatni heteroaril prstena A kao što je ovde definisano, ili bilo koji heterociklični prsten B kao što je ovde definisano, gde je navedeni Har prsten ili prsten sistema vezan za osnovnu molekulsku grupu preko supstituisanog ugljenikovog prstena ili azotovog prstena; svaki Har je nezavisno bilo koji potpuno zasićeni ili delimično nezasićeni mono- ili spojeni biciklični prsten ili prsten sistema koji je sačinjen od prvog konstituenta koji predstavlja 3- do 7-člani monociklični potpuno zasićeni ili delimično nezasićeni, ne-aromatični heterociklični prsten B, gde heterociklični prsten B obuhvata jedan do tri hetero atoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora, i gde jc heterociklični prsten B opciono supstituisan sa jednom ili dve okso grupe, i, opciono, spojen za navedeni prvi konstituent, drugi konstituent je benzo grupa, bilo koja 3-7C-cikloalkan grupa kao što je ovde definisano, ili bilo koji dodatni heterociklični prsten B kao stoje ovde definisano. gde je navedeni Het prsten ili prsten sistema vezan za osnovnu molekulsku grupu preko supstituisanog ugljenikovog prstena ili azotovog prstena; Cyc je opciono supstituisan sa halogenom na njegovom benzen prstenu, i je grupa formule A gde G je opciono supstituisan sa Rda i/ili Rdb, i je 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten koji obuhvata jedan ili dva hetero atoma nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika ili sumpora, gde Rda je i-4C-alkil ili halogen, Rdb je l-4C-alkil ili halogen, gde je navedeni Cyc prsten sistema vezan za osnovnu molekulsku grupu preko supstituisanog benzo prstena ugljenikovog atoma; i njihove soli, rastvarači ili soli rastvarača.

2. Jedinjenja formule 1 prema zahetvu 1 gde Ra je -C(0)R1, -C(0)OR2, -C(0)SR2, -C(0)N(R3)R4, -S(0)2R1, ili -S(0)2N(R3)R4; Rb jeQ-2-4C-alkenil, gde ili Q je opciono supstituisan sa Rba i/ili Rbb i/ili Rbc. i je fenil ili naftil, ili Qje opciono supstituisan sa Rca i/ili Rcb, i je Har, ili Q je Cyc; gde Rl, R2 i R3 mogu biti isti ili različiti i nezavisno su odabrani iz grupe koja se sastoji od: vodonika, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil. Ar. Har i Het grupe, gde svaka od navedene l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, Ar, Har i Het grupe može biti ne supstituisana ili opciono supstituisana sa bar jednim supstituentom koji je nezavisno odabran od R5; svaka R4 je nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od: vodonika, l-7C-alkil i 3-7C-cikloalkil grupe, gde svaka od navedene l-7C-alkil i 3-7C-cikloalkil grupe može biti ne supstituisana ili opciono supstituisana sa bar jednim supstituentom koji je nezavisno odabran od R5; R5, Rba, Rbb, Rbc, Rca i Rcb mogu biti isti ili različiti i nezavisno su odabrani iz grupe koja se sastoji od: l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, Ar, Har, Het, halogen, trifluorometil, nitro, cijano, guanidino, amidino, -C(0)R6, -C(0)OR7, -C(0)N(R8)R9, -S(0)?R6, -S(0)2N(R8)R9, -N(R10)C(O)R6, -N(R10)C(O)OR7, -N(R10)C(O)N(R8)R9, -N(R10)S(O)2R6, -N(R10)S(O)2N(R8)R9, -OC(0)R6, -OC(0)N(R8)R9, -OR7. -N(R8)R9 i -SR7 grupe, gde svaka od navedene l-7C-alkil, 3-7C-cikloalk.il, Ar, Har i Het grupe može biti ne supstituisana ili opciono supstituisana sa bar jednim supstituentom koji je nezavisno odabran od Rl 1; R6, R7 i R8 mogu biti isti ili različiti i nezavisno su odabrani iz grupe koja se sastoji od: vodonika, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, Ar, Har i Het grupe, gde svaka od navedene l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, Ar, Har i Het grupe može biti ne supstituisana ili opciono supstituisana sa bar jednim supstituentom koji je nezavisno odabran od RI2; svaka R9 je nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od: vodonika, l-7C-alkil i 3-7C-cikloalkil grupe, gde svaka od navedene l-7C-alkil i 3-7C-cikloalkiI grupe može biti ne supstituisana ili opciono supstituisana sa bar jednim supstituentom koji je nezavisno odabran od R12; svaka RIO je nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od: vodonika, l-7C-alkil i 3-7C-cikloalkil grupe; Rl 1 je odabrana iz grupe koja se sastoji od: R5 kao stoje gore definisano; svaka R12 je nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od: R5 kao što je gore definisano; svaki Ar je nezavisno odabran od fenila i naftila; svaki Har je nezavisno bilo koji potpuno aromatični ili delimično aromatični mono- ili spojeni biciklični prsten ili prsten sistema koji je sačinjen od prvog konstituenta koji predstavlja 5- ili 6-člani monociklični nezasićeni, aromatični heteroaril prsten A, gde heteroaril prsten A obuhvata jedan do četiri hetero atoma nezavisno odabran od azota, kiseonika i sumpora, i, opciono, spojen za navedeni prvi konstituent, drugi konstituent je benzo grupa, bilo koja 3-7C-cikloalkan grupa kao što je ovde definisano, bilo koji dodatni heteroaril prsten A kao što je ovde definisano, ili bilo koji heterociklični prsten B kao što je ovde definisano, gde je navedeni Het prsten ili prsten sistema vezan za osnovnu molekulsku grupu preko supstituisanog ugljenikovog prstena ili azotovog prstena; svaki Het je nezavisno bilo koji potpuno zasićeni ili delimično nezasićeni mono- ili spojeni biciklični prsten ili prsten sistema koji je sačinjen od prvog konstituenta koji predstavlja 3- do 7-člani monociklični potpuno zasićeni ili delimično nezasićeni, ne-aromatični heterociklični prsten B, gde heterociklični prsten B obuhvata jedan do tri hetero atoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora, i gde je heterociklični prsten B opciono supstituisan sa jednom ili dve okso grupe, i, opciono, spojen za navedeni prvi konstituent, drugi konstituent je benzo grupa, bilo koja 3-7C-cikloalkan grupa kao što je ovde definisano, ili bilo koji dodatni heterociklični prsten B kao što je ovde definisano, gde je navedeni Het prsten ili prsten sistema vezan za osnovnu molekulsku grupu preko supstituisanog ugljenikovog prstena ili azotovog prstena; Cyc je grupa formule A gde G je 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten koji obuhvata jedan ili dva hetero atoma koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika ili sumpora, gde navedeni Cyc prsten sistema je vezan za osnovnu molekulsku grupu preko supstituisanog benzo prstena ugljenikovog atoma; i njihove soli, rastvarači ili soli rastvarača.

3. Jedinjenje prema zahtevu 1, koja su iz formule Ia ili lb gde Raje -C(0)R1, gde ili Rl je l-7C-alkil, ili imidazolo, ili Rl je l-7C-alkil koji je supstituisan sa jednim supstituentom odabranim od R5, ili Rl je 2-4C-alkil koji je supstituisan sa dve hidroksil grupe na različitim ugljenikovim atomima, ili Rl je 2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-il, ili l-2C-alkil koji je supstituisan sa 2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-il; ili gde Raje -C(0)R2, gde ili R2 je l-7C-alkii, 3-7C-cikloalkil, fenil, piridil, (l-4C-alkoksikarbonil)-feniI, ili (l-4C-a!koksi)-fenil, ili R2 je l-7C-alkil koji je supstituisan sa jednim supstituentom odabranim od R5, ili R2 je 3-4C-alkil koji je supstituisan sa dve hidroksil grupe na različitim ugljenikovim atomima, ili R2je l-2C-alkil koji je supstituisan sa 2,2-dimetil-[l ,3]dioksolan-4-il; ili gde Raje-C(0)SR2, gde ili R2je l-7C-alkil, ili R2 je l-7C-alkil koji je supstituisan sa jednim supstituentom odabranim od R5, ili R2 je 3-4C-alkil koji je supstituisan sa dve hidroksil grupe na različitim ugljenikovim atomima, ili R2 je l-2C-alkil koji je supstituisan sa 2,2-dimetil-[l ,3]dioksotan-4-il; i gde ili 0 je Rba- i/ili Rbb- i/ili Rbc-supstituisani fenil, ili 0 je ne supstituisani fenil, ili Q je opciono supstituisan sa Rca i/ili Rcb, i je Her, ili 0 je Cyc; gde svaki R5 je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od: l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, (l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi)-2-4C-akoksi, hidroksil, l-4C-alkilkarboniloksi, fenoksi, fenil-l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksikarbonil, karboksil, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, mono- ili di-l-4C-alkilaminokarbonil, karbamoil, ureido, guanidino, l-4C-alkilkarbonilamino, Het. Har i fenil, gde svaki od navedenih Har ili fenil radikala sami ili kao deo druge grupe mogu biti ne supstituisani ili opciono supstituisani sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od halogen. l-4C-alkoksi, nitro, trifulorometil, l-4C-alkil, l-4C-alkoksikarboniI i karboksil, Rba je halogen, l-4C-alkil. nitro, trifluorometil, l-4C-alkoksi, mono- ili di-1-4C-alkilamino, hidroksil, l-4C-alkilkarboniloksi, cijano, fenil, morfolino, fenoksi, hidroksi-2-4C-alkoksi, 1-4C-a!koksi-2-4C-aikoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkoksi, fenil-l-4C-alkoksi, cijano-l-4C-alkoksi, iii potpuno ili pretežno l-4C-alkoksi supstituisan fluorom, Rbb je l-4C-alkoksi, halogen, trifluorometil ili l-4C-alkil, Rbc je l-4C-alkoksi, halogen, trifluorometil ili l-4C-alkil, Rca je halogen l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, trifulorometil, fenil, fenoksi ili morfolino, Rcbje halogen I-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, svaki Har je nezavisno ili 5- člani monociklični heteroaril radikal koji sadrži jedan, dva ili tri hetero atoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora, ili 6- člani monociklični hetroaril radikal koji sadrži jedan ili dva atoma azota, ili 9-člani spojeni biciklični heteroaril radikal koji sadrži jedan, dva ili tri hetero atoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora, ili l()-člani spojeni biciklični heteroaril radikal koji sadrži jedan, dva ili tri hetero atoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora, gde je navedeni Har radikal vezan za osnovnu molekulsku grupu preko prstena ugljenikovog atoma ili prstena azotovog atoma, Het je morfolino, piperidino, pirolidino, 4N-H-piperazino, 4N-(1-4C-alkil)-piperazino. tiomorfolino, S-okso-tiomorfolino ili S,S-diokso-tiomorfolino, Cye je opciono supstituisan sa halogenom na njegovom benzenovom prstenu, i je 1,3-benzodioksolil, 2,3-dihidro-l,4-benzodioksinil, 2,2-difluoro-1,3-benzodioksolil, 2,2-dimetil-l,3-benzodioksolil, hromanil, hromenil ili 2,3-dihidro-benzofuranil, gde navedeni Cyc prsten sistema je vezan za osnovnu molekulsku grupu preko supstituisanog benzo prstena ugljenikovog atoma; i njihove soli, rastvarači ili soli rastvarača.

4. Jedinjenje prema zahtevu 1, koja su iz formule la kao što je prikazano u zahtevu 3 gde Raje -C(0)R1, gde ili Rl je l-5C-alkil, ili Rl je 1 -4C-alk.il koji je mono-supstituisan sa R5, gde R5 je l-4C-alkoksi, 1-4C-a!koksi-2-4C-alkoksi, (1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi)-2-4C-alkoksi, hidroksil, piridil, pirimidin, pirazinil, indolil, tiazolil, oksazolil, 1 N-( 1-4C-alkil)-imidazolil, 1N-(1 -4C-alkil)-pirazolil, fenil, 1-4C-alkoksikarbonil, karboksil, morfolino, di-l-4C-alkilaminokarbonil, karbamoil, ureido, guanidino, imidazolo, triazoli, pirazolo ili 1 -4C-alkilkarboniloksi, ili Rl je 3-4C-alkiI koji je supstituisan sa dve hidroksil grupe na različitim atomima ugljenika, ili Rl je l-2C-alkil koji je supstituisan sa 2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-il; ili gde Raje -C(0)OR2, gde ili R2je l-5C-alkil, ili R2 je 3-6C-cikloalkil, fenil, piridil, (1-4C-alkoksikarbonil)-fenil, ili (1-4C-alkoksi)-feniI, ili R2je l-4C-alkil koji je mono-supstituisan sa R5, gde R5 je piridil, pirimidinil, pirazinil, 1N-(1-4C-alkil)-imidazolil, lN-(I-4C-alkil)-pirazolil, fenil, (l-4C-alkoksi)-fenil I-4C-alkoksikarbonil, karboksil, di-1-4C-alkiIaminokarbonil ili karbamoil, ili R2 je 2-4C-alkil koji je mono-susptituisan sa R5, gde R5 je l-4C-a!koksi, 1-4C-a!koksi-2-4C-alkoksi, (1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi)-2-4C-alkoksi, hidroksil, fenil-1-4C-alkoksi, fenoksi, morfolino, piperidino, pirolidino, 4N-(1-4C-alkil)-piperazino, di-1-4C-alkilamino, imidazolo, triazolo, pirazolo, 1-4C-alkilkarboniloksi ili 1 -4C-alkilkarbonilamino, ili R2 je 3-4C-alkil koji je supstituisan sa dve hidroksil grupe na različitim atomima ugljenika, ili R2je l-2C-alkil koji je supstituisan sa 2,2-đimetil-[ l,3]dioksolan-4-il; ili gde Raje -C(0)SR2, gde ili R2je l-5C-alk.il, ili R2 je 2-4C-alkil koji je mono-supstituisan sa R5, gde R5 je di-l-4C-alkilamino, hidroksil ili piridil; i gde ili Q je Rba- i/ili Rbb- i/ili Rbc-supstituisani fenil, ili Q je ne supstituisani fenil, ili Q je supstituisan sa Rca, i je tiofenil, furanil, piridil ili lN-(metal)-pirazolil, ili Q je ne supstituisan, i je tiofenil, furanil, piridil, lN-(H)-pirolil, lN-(metiI)-piro!il, benzotiofenil ili benzofuranil, ili Q je 1,3-benzodioksol-5-il, 1,3-benzodioksol-4-il, 2,3-dihidro-l ,4-benzodioksin-5-il, 2,3-dihidro-l ,4-benzodioksin-6-iI, 2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il, 2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-5-il, 2,3-dihiđro-benzofuran-6-il ili 2,3-dihidro-benzofuran-7-il. ili 0 je supstituisan sa halogenom na njegovom benzo prstenu, i je 1,3-benzodioksol-5-il, 1,3-benzodioksol-4-il, 2,3-dihidro-l ,4-benzodioksin-5-il, 2,3-dihidro-l ,4-benzodioksin-6-il, 2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-iI, 2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-5-il, 2,3-dihidro-benzofuran-6-il ili 2.3-dihidro-benzofuran-7-iI; gde Rba je halogen, l-4C-alkil, nitro, trifluormetil, 1-4C-alkoksi, di-l-4C-alkilamino, hidroksil, 1-4C-aIkilkarboniloksi. cijano, fenil, morfolino, fenoksi, hidroksi-2-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-2-4C-aIkoksi, ili potpuno ili pretežno susptituisan l-4C-alkoksi sa fluorom, Rbbje l-4C-alkoksi, halogen ili l-4C-alkil, Rbc je l-4C-alkoksi ili halogen. Rca je halogen, l-4C-alkil, 1 -4C-alkoksi, fenil, fenoksi ili morfolino, i njihove soli, rastvarači ili soli rastvarača.

5. Jedinjenja prema zahtevu 1, koja su iz formule Ia kao stoje prikazano u zahtevu 3 gde Raje -C(0)R1,gde ili Rl je metil, etil. propil ili butil, ili Rl je meti! koji je mono-supstiuisan sa R5, etil koji je mono-supstituisan sa R5, ili propil koji je mono-supstituisan sa R5, gde R5 je metoksi, etoksi, 2-metoksietoksi, 2-(2-metoksietoksi)-etoksi, hidroksil, piridil, pirimidinil, pirazinil, indolil, tiazolil, oksazolil, lN-metil-imidazolil, IN-metil-pirazolil, fenil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, karboksil, dimetilaminokarbonil, morfolino, karbamoil, ureido, guanidino, imidazolo, triazolo, pirazolo, etilkarboniloksi ili metilkarboniloksi, ili Rl je propil ili butil, od kojih je svaki supstituisan sa dve hidroksi grupe na različitim atomima ugljeni ka, ili Rl je metil ili etil, od kojih je svaki supstituisan sa 2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-il; ili gde Ra je-C(0)OR2, gde ili R2 je metil, etil, propil ili butil, ili R2 je ciklohcksil, fenil, piridil, (l-2C-alkoksikarbonil)-fenil, ili (l-2C-alkoksi)-fenil, ili R2 je metil koji je mono-suspstituisan sa R5, etil koji je mono-supstiuisan sa R5, ili propil koji je mono-supstiuisan sa R5, gde R5 je priridil, pirimidinil, pirazinil, lN-metil-imidazolil, IN-metil-pirazolil, fenil, (1-2C-alkoksi)-fenil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, karboksil, di-metilaminokarbonil ili karbamoil, ili R2 je etil koji je mono-supstiuisan sa R5, ili propil koji je mono-supstiuisan sa R5, gde R5 je metoksi, etoksi, 2-metoksietoksi, 2-(2-metoksietoksi)-etoksi, hidroksil, benziloksi, fenoksi, morfolino, piperidino, pirolidino, 4N-(metil)-piperazino, dimetilamino, imidazolo, triazolo, pirazolo, metilkarboniloksi, etilkarboniloksi, metilkarbonilamino ili etilkarbonilamino, ili R2 je propil ili butil, od kojih je svaki supstituisan sa dve hidroksilne grupe na različitim atomima ugljenika, ili R2 je metil ili etil, od kojih je svaki supstituisan sa 2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-il; ili gde Raje-C(0)SR2, gde ili R2 je metil, etil, propil, butil ili pentil, ili R2 je etil koji je mono-supstiuisan sa R5, ili propil koji je mono-supstiuisan sa R5, gde R5 je dimetilamino, hidroksil ili piridil; i gde ili Q je Rba- i/ili Rbb- i/ili Rbc-supstituisani fenil, ili Q je ne supstituisani fenil, ili Q je supstituisan sa Rca, i je tiofenil, furanil, piridil ili lN-(metil)-pirazo!il, ili Q je ne supstituisan, i je tiofenil, furanil, piridil, lN-(H)-pirolil, lN-(metil)-pirolil, benzotiofenil ili benzofuranil, ili Qje 1,3-benzodioksol-5-il, 1,3-benzodioksol-4-il, 2,3-dihidro-l ,4-benzodioksin-5-il, 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il, 2,2-difluoro-l,3-benzodiokso!-5-il, 2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-5-il, 2,3-dihidro-benzofuran-6-il ili 2,3-dihidro-benzofuran-7-il ili Q je supstituisan sa bromo, hlorom ili fluorom na njegovom benzen prstenu, i je 1,3-benzodioksol-5-il, 1,3-benzodioksol-4-il, 2,3-dihidro-l ,4-benzodioksin-5-il, 2.3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il, 2,2-difluoro-1,3-benzodioksoI-5-il, 2,2-difluoro-l ,3-benzodioksol-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-5-il, 2,3-dihidro-benzofuran-6-il ili 2,3-dihidro-benzofuran-7-il; gde Rba je hlor, fluor, brom, metil, etil, metoksi, etoksi, izopropiloksi, propoksi, hidroksil, nitro, trifulorometil. dimetilamino, metilkarboniloksi, cijano, fenil, morfolino, fenoksi, 2-hidroksietoksi, difluorometoksi ili trifluorometoksi, Rbb je metoksi, etoksi, fluor, hlor, brom, etil ili metil, Rbc je metoksi, etoksi, fluor ili hlor, Rca je hlor, fluor, brom, metil, etil, metoksi. etoksi, fenil, fenoksi ili morfolino, i njihove soli, rastvarači ili soli rastvarača.

6. Jedinjenja prema zahtevu 1, koja su iz formule Ia kao stoje prikazano u zahtevu 3 gde Raje -C(0)R1, gde ili Rl je metil, etil ili propil, ili Rl je metil koji je mono-supstiuisan sa R5, etil koji je mono-supstituisan sa R5, ili propil koji je mono-supstituisan sa R5, gde R5 je metoksi, 2-metoksietoksi, hidroksil, piridil, indolil, fenil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, dimetilaminokarbonil, guariidino, imidazolo ili metilkarboniloksi, ili gde Raje -C(0)OR2, gde iii R2 je metil, etil, propil ili buti, ili R2 je cikloheksil, fenil, piridil, (metoksikarbonil)-fenil, ili (metoksi)-fenil, ili R2 je metil koji je mono-supstituisan sa R5, etil koji je mono-supstitusan sa R5, ili propil koji je mono-supstituisan sa R5, gde R5 je priridil, fenil, (metoksi)-fenil, metoksikarbonil ili etoksikarbonil, ili R2 je etil koji je mono-supstituisan sa R5. ili propil koji je mono-supstituisan sa R5, gde R5 je metoksi, 2-metoksietoksi, hidroksil, benziloksi, morfolino, pirolidino, 4N-(metil)-piperazino. dimetilamino, imidazolo ili metilkarbonilamino, ili R2 je 2,3-dihidroksipropil, ili R2 je 2.2-dimetil-[ 1,3]dioksolan-4-il; ili gde Raje-C(0)SR2. gde ili R2 je metil, etil, propil, butil ili pentil, ili R2 je etil koji je mono-supstituisan sa R5, ili propil koji je mono-supstituisan sa R5, gde R5 je dimetilamino; i gde ili Q je Rba- i/ili Rbb- i/ili Rbc-supstituisan fenil, ili Q je ne supostituisani fenil, ili Q je supstituisan sa Rca, i je tiofenil, furanil ili !N-(metiI)-pirazolil, ili Q je (morfolino)-piridil, ili (fenoksi)-tiofenil, ili Q je ne supstituisani, i je tiofenil, furanil, piridil, lN-(H)-pirolil, benzotiofenil, lN-(metil)-pirolil ili benzofuranil, ili Q je l,3-bezodioksol-5-il, 1,3-benzodioksol-4-il, 2,2-difluoro-!,3-benzodioksol-5-il, 2,2-difluoro-l,3-benzodioksol-4-il ili 2,3-dihidro-benzofuran-4-il, ili Q je supstituisan sa bromom na njegovom benzo prstenu, i je 1,3-benzodioksoI-5-il ili 1,3-benzodioksol-4-il; gde Rba je hlor, fluor, brom, metil, etil, metoksi, etoksi, izopropiloksi, propoksi, hidroksil, nitro, trifluormetil, dimetilamino, metilkarboniloksi, cijano, fenil, morfolono, fenoksi, difluorometoksi ili trifluorometiksi, Rbb jc metoksi, etoksi, fluor, hlor ili metil, Rbc je fluor, Rca je hlor, metil, etil ili fenil, i njihove soli, rastvarači i soli rastvarača.

7. Jedinjenja prema zahtevu 1, koja su iz formule Ia kao stoje prikazano u zahtevu 3 gde Raje -C(0)Rl,gde ili Rl je metil, etil ili propil, ili Rl je metil koji je mono-supstituisan sa R5, etil koji je mono-supstituisan sa R5, ili propil kojije mono-supstituisan sa R5, gde R5 je metoksi, etoksi, 2-metoksietoksi, 2-(2-metoksietoksi)-etoksi, hidroksil, piridil, pirimidinil, pirazinil, imidazolo, pirazolo ili metilkarboniloksi, ili Rl je 2,3-dihidroksi-propil; ili gde Raje-C(0)OR2,gde ili R2 je metil, etil ili propil ili R2 je metil kojije mono-supstituisan sa R5, etil kojije mono-supstituisan sa R5, ili propil kojije mono-supstituisan sa R5, gde R5 je metoksi, etoksi, 2-metoksietoksi, 2-(2-metoksietoksi)-etoksi, hidroksil, imidazolo, pirazolo ili metilkarboniloksi, ili R2 je 2,3-dihidroksi-propil; ili gde Raje-C(0)SR2. gde ili R2 je metil, etil ili propil, ili R2 je metil kojije mono-supstituisan sa R5, etil kojije mono-supstituisan sa R5, ili propil kojije mono-supstituisan sa R5, gde R5 je piridil ili hidroksil; i gde ili Q je Rba- i/ili Rbb- i/ili Rbc-supstituisani fenil, ili 0 je ne supstituisani fenil, ili Q je supstituisan sa Rca, i je tiofenil ili furanil, ili Qje ne supstiuisan, i je tiofenil, furanil ili piridil, ili 0 je l,3-benzodioksol-5-il, l,3-benzodoksol-4-il, 2,2-difluoro-l,3-benzodioksol-5-il ili 2,2- difluoro- 1,3-benzodioksol-4-il; gde Rba je hlor, fluor, metil, etil, metoksi, etoksi, difluorometoksi ili trifluorometoksi, Rbb je metoksi, etoksi, fluor, hlor ili metil, Rbc je fluor, Rca je hlor, metil ili etil, i njihove soli, rastvarači ili soli rastvarača.

8. Jedinjenja prema zahtevu 1, koja su iz formule la kao što je prikazano u zahtevu 3 gde Raje -C(0)R1, gde ili Rl je metil, etil ili propil, ili Rl je (R5)-metil, 2-(R5)-etil, ili 3-(R5)-propil, gde R5 je metoksi, etoksi, 2-metoksietoksi, hidroksil, imidazolo, piridin-2-il, piridin-3-il ili piridin-4-i I, ili Rl je 2,3-dihidroksi-propil; ili gde Raje-C(0)OR2, gde ili R2 je metil, etil ili propil, ili R2 je (R5)-metil, 2-(R5)-etil, ili 3-(R5)-propil, gde R5 je piridin-2-il, piridin-3-il ili piridin-4-il, ili R2 je 2-(R5)-etil, ili 3-(R5)-propil, gde R5 je metoksi, etoksi, 2-metoksietoksi, imidazolo ili hidroksil, ili R2 je 2,3-dihidroksi-propil; ili gde Raje -C(0)SR2, gde ili R2 je metil, etil ili propil. ili R2 je (R5)-metil, 2-(R5)-etil, ili 3-(R5)-propil, gde R5 je piridin-2-il, piridin-3-i! ili piridin-4-il, i gde ili Q je 2-metoksifenil, 2-hlorofenil, 2-etoksifenil ili 2-metilfenil, ili Q je 2(Rba)-3-(Rbb)-fenil, gde Rba je hlor, metoksi, etoksi ili metil, Rbb je metoksi, hlor, fluor ili metil, ili Q je 2(Rba)-5-(Rbb)-fenil, gde Rbaje hlor, metoksi, etoksi ili metil, Rbbje metoksi, hlor, fluor ili metil, ili Qje ne supstituisani fenil, iii Q je ne supstituisan, i je furan-2-il, furan-3-il ili piridin-3-il, Hi Q je l,3-benzodioksol-4-il ili 2,2,-difluoro-l,3-benzodioksol-4-il; i njihove soli. rastvarači ili soli rastvarača.

9. Jedinjenja prema zahtevu 1, koja su iz formule Ia kao što je prikazano u zahtevu 3 gde Raje-C(0)R1, gde ili Rl je metil, etil ili propil, ili Rl je metoksi-metil, 2-metoksi-metil, (2-metoksietoksi)-metil, 2-(2-metoksietoksi)-etil, hidroksi-metil, 2-hidroksi-etil, (piridin-2-il)-metil, (piridin-3-il)-metil, (piridin-4-il)-metil, 2-(piridin-2-il)-etil, 2-(piridin-3-il)-etil, ili 2-(piridin-4-il)-etil, ili Rl je 2,3-đihidroksi-propi!: ili Raje-C(0)OR2, gde ili R2 je metil, etil ili propil, ili R2 je 2-metoksi-metil, 2-(2-metoksietoksi)-etil, 2-hidroksi-etil, (piridin-2-il)-metil, (piridin-3-il)-metil, (piridin-4-il)-metil, 2-(piridin-2-il)-etil, 2-(piridin-3-il)-etil, ili 2-(piridin-4-il)-etil, ili R2 je 2,3-dihidroksi-propil; ili Raje -C(0)SR2, gde R2 je metil, etil ili propil; i gde ili Q je 2-metoksifenil, ili Q je 2-etoksifenil, ili 0 je 2-(Rba)-3-(Rbb)-fenil, gde Rba je metoksi ili etoksi, Rbb je metoksi ili metil, ili Q je 2-(Rba)-5-(Rbb)-fenil, gde Rba je metoksi ili etoksi, Rbb je metoksi ili metil, ili Q je ne supstituisani fenil. ili Qje ne supstituisan. i je furan-2-il, furan-3-il ili piridin-3-il, ili Qje l,3-benzodioksol-4-il; i njihove sofi, rastvarači ili soli rastvarača.

10. Jedinjenja prema zahtevu 1, koja su iz formule Ia kao stoje prikazano u zahtevu 3 gde Raje -C(0)R1, gde ili Rl je metil, etil ili propil, ili Rl je metoksi-metil, 2-metoksi-etil, (2-metoksietoksi)-metil, 2-(2-metoksietoksi)-etil, hiđroksi-metil, 2-hidroksi-etil, (piridin-2-il)-metil, (piridin-3-il)-metil, (piridin-4-il)-metil, 2-(piridin-2-il)-etil, 2-(piridin-3-il)-etil, ili 2-(piridin-4-il)-etil, ili Rl je 2,3-dihidroksi-propil; ili gde, Raje -C(0)OR2, gde ili R2 je metil, etil ili propil, ili R2 je 2-metoksi-metil, 2-(2-metoksietoksi)-etil, 2-hidroksi-etil, (piridin-2-il)-metil, (piridin-3-il)-metil, (piridin-4-il)-metil, 2-(piridin-2-il)-etil, 2-(piridin-3-il)-etil, ili 2-(piridin-4-il)-etil, ili R2 je 2,3-dihidroksi-propil; ili gde Raje -C(0)SR2, gde R2 je metil, etil ili propil; i gde ili 0 je 2-etoksifenil, ili 0 je 2-(Rba)-5-(Rbb)-fenil, gde Rba je metoksi, Rbbje metoksi ili metil, ili 0 je 2-(Rba)-5-(Rbb)-fenil, gde Rba je etoksi, Rbb je metoksi ili metil, i njihove soli, rastvarači ili soli rastvarača,

11. Jedinjenja prema zahtevu 2, koja su iz formule Ia kao stoje definisano u zahtevu 3 i koja obnhavataju jedno ili više navedenih: Raje -C(0)R1, gde Rl je metil, etil, propil ili butil, ili Raje-C(0)OR2, gde ili R2 je metil, etil, propil ili butil, ili R2 je benzil ili fenetil, ili R2 je fenil ili 3-metoksi-fenil ili Raje -C(0)SR2, gde R2 je etil; ili 0 je 2-hloro-fenil. 3-hloro-fenil, 4-hloro-fenil, 2-fluoro-fenil, 3-fluoro-fenil, 4-fluoro-fenil, 2-trifluorometil-fenil, 2-nitro-fenil, 3-nitro-fenil, 2-metil-fenil, 3-metil-fenil, 4-metil-fenil, 3-metoksi-fenil, 4-metoksi-fenil, 2,3-dimetoksi-fenil ili 2,4-dihloro-fenil, ili 0 je fenil, ili Q je tiofenil, furanil, ili piridil, ili Q je 1,3-benzodioksolil, 2,3-dihidro-l,4-benzodioksinil ili 2,3-dihidro-benzofuranil; i njihove soli, rastvarači ili soli rastvarača.

12. Jedinjen ja prema zahtevu 2, koja su iz formule Ia kao što je definisano u zahtevu 3, i gde Raje -C(0)R1, gde Rl je l-5C-alkil, fenil, piridil, morfolino, indolil, ili l-5C-a!kil koji je supstituisan sa jednim supstituentom odabranim od R5, gde R5 je l-4C-alkoksi, fenoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-aIkoksi, hidroksil, benziloksi, fenil, piridil, indolil. l-4C-alkoksikarbonil, karboksil, amino, di-l-4C-alki!amino, morfolino, piperidino, pirolidino, 4N-(1 -4C-alkil)-piperazin-l -il, 4N-(H)-piperazin-l-il, karbamoil, ureido, guanidino, imidazol-l-il, lN-(M)-imidazoI-4-il, ili IN-(l-4C-alki!)-imidazol-4-il; ili gde Raje-C(0)OR2, gde ili R2 je l-5C-alkil, fenil, piridil, ili (l-4C-alkoksi)-fenil, ili R2 je l-5C-alkil koji je supstituisan sa jednim supstituentom odabranim od R5, gde R5 je fenil, piridil, indolil, 4-metil-tiazolil, l-4C-alkoksikarbonil, karboksil, (l-4C-alkoksi)-fenil, lN-(II)-imidazol-4-il, ili 1N-(1-4C-alkil)-imidazol-4-il; ili R2 je 2-5C-alkil koji je supstituisan sa jednim supstituentom odabranim od R5, gde R5 je l-4C-aikoksi, fenoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-a!koksi, hidroksil. benziloksi, I-4C-alkoksikarboniloksi, amino, di-l-4C-alkilamino, l-4C-aikil karboni I amino, morfolino, piperidino, pirolidino, 4N-(I-4C-alkiI)-piperazin-I-il, 4N-(H)-piperazin-l-il, ili imidazol-l-il; ili gde Raje -C(0)SR2, gde R2 je l-5C-alkil, ili 2-5C-alkil koji je supstituisan sa jednim supstituentom odabranim od R5, gde R5je l-4C-alkoksikarbonil, karboksil, hidroksil, l-4C-alkillcarboniloksi, di-l-4C-alkilamino, 1-4C-alkill<arbonilamino, piridil ili pirazinil; i gde ili 0 je Rba- i/ili Rbb i/ili Rbc-supstituisani fenil, gde Rba je halogen, l-4C-alk.il, nitro, trifluorometil, ili l-4C-alkoksi, Rbb je l-4C-alkoksi, ili halogen, Rbcjel-4C-alkoksi, kao što, na primer Q jc Rba-supstituisani fenil, gde Rba je halogen, 1-4C-alkil, nitro, trifluorometil, ili l-4C-alkoksi, ili Q je Rba- i Rbb-supstituisani fenil, gde Rba je 1 -4C-alkoksi, ili halogen, Rbb je l-4C-alkoksi. ili halogen, kao što, na primer, 0 je di-( 1 -4C-alkoksi)-fenil, ili di-(hloro)-fenil; ili Q je ne supstituisani fenil; ili Q je tiofenil, furanil, ili piridil; ili 0jel,3-benzodioksol-5-il, ili 2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-6-il; i njihove soli, rastvarači i soli rastvarača.

13. Jedinjenja prema zahtevu 2, koja su iz formule la kao što je definisano u zahtevu 3, i gde, u prvom izvođenju Raje -C(0)R1, gde R1 je metil ili propil; ili gde, u drugom izvođenju, Raje -C(0)OR2, gde R2 je metil, etil, butil, fenetil ili 3-metoksi-fenil; ili gde, u trećem izvođenju, Raje-C(0)SR2, gde R2 je etil; i gde ili Q je 2-hloro-fenil, 3-hloro-fenil, 3-fluoro-fenil, 2-trifluorometil-fenil, 2-nitro-fenil, 3-nitro-fenil, 2- metil-fenil, 3-metil-fenil, 4-metil-fenil, 3-metoksi-fenil, 4-metoksi-fenil, 2,3-dimetoksi-fenil ili 2,4-dihloro-fenil, ili Q je fenil, ili Q je tiofen-2-il, tiofen-3-il, furan-2-il, furan-3-il ili piridin-3-il, ili Qje l,3-benzodioksol-5-il; i njihove soli, rastvarači i soli rastvarača.

14. Jedinjena prema bilo kom prethodnom zahtevu, gde Raje-C(0)OR2, gde R2je etil; i soli, rastvarači i soli rastvarača ovih jedinjenja.

15. Jedinjenja prema bilo kom zahtevu 1 do 12, koja su iz formule Ia kao stoje definisano u zahtevu 3, i gde Oje ne supstituisan, i je fenil ili furanil, tiofenil ili piridil, kao što su npr. furan-2-il, furan-3-iI, tiofen-2-il, tiofen-3-il ili piridin-3- i U i soli, rastvarači i soli rastvarača ovih jedinjenja.

16. Jedinjenja prema bilo kom zahtevu 1 do 10, koja su iz formule Ia kao što je definisano u zahtevu 3, i gde 0 je 2-etoksi-fenil. i soli, rastvarači i soli rastvarača ovih jedinjenja.

17. Jedinjenja prema zahtevu 1, odabrana od: (1) N-(6)-Etoksikarbonil-3-cijano-4,5,6,74etrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-fenil-akrilamid, (2) N-(6)-Terc-butoksikarbonil-3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-iI)-3-fenil-akrilamid, (3) N-(6)-Heptanoil-3-cijano-4.5,6,74etrahidro4ieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-fenil-akrilamid, (4) N-(6)-Etoksikarbonil-3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-hloro-fenil)-akrilamid, (5) N-(6)-Etoksikarbonil-3-cijano-4,5,6J-tetrahidro4ieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(3-trifluorometil-fenilj-akrilamid, (6) N-(6)-Etoksikarbonil-3-cijano-4,5,6.7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-meti!-3-fenil-akrilamid, (7) N-(6)-Etoksikarbonil-3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-piridil-akrilamid, (8) Etil estar 3-cijano-2-((E)-3-tiofen-2-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (9) Etil estar 3-cijano-2-((E)-3-tiofen-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (10) Etil estar 3-cijano-2-((E)-3-furan-2-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (11) Etil estar 3-cijano-2-((E)-3-furan-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (12) Etil estar 3-cijano-2-((E)-3-o-tolil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (13) Etil estar 2-[(E)-3-(3-hloro-fenil)-alanoilamino]-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (14) Etil estar 3-cijano-2-((E)-3-tiofen-2-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (15) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(4-metoksi-feniI)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (16) Etil estar 3-cijano-2-((E)-3-m-tolil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (17) Etil estar 3-cijano-2-f(E)-3-(2-fluoro-fenil)-alanoilaminol-4J-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (18) Etil estar 3-cijano-2-[(E0-3<4-fluoro-fenil)-aIanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (19) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(3-rnetoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (20) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2,3-dimetoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (21) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(3-nuoro-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (22) Etil estar 2-[(E)-3-(4-hloro-fenil)-alanoilamino]-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (23) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(24rifluorometil-fenil)-alanoilarnino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (24) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-metoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksi!ne kiseline, (25) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(4-nitro-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksiine kiseline, (26) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (27) Etil estar 3-cijano-2-((E)-3-p-tolil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (28) Etil estar 3-cijano-2-f(E)-3-(2,4-dihloro-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (29) Etil estar 3-cijano-24(E)-3-(3-nitro-Fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (30) Etil estar 2-((E)-3-benzo[l ,3]dioksol-5-iI-alanoilamino)-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (31) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2,3,4-trimetoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (32) Terc-butil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5I l-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (33) (E)-N-(6-Butiril-3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-ticno[2,3-c]piridin-2-il)-3-fenil-akrilamid, (34) (E)-N-(6-Acetil-3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-fenil-akrilamid, (35) S-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4J-đihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karbotionske kiseline, (36) S-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karbotionske kiseline, (37) Etilamid 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tienof2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (38) Etilamid 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (39) (E)-N-(6-Butiril-3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-piridin-3-il-akrilamid, (40) Izobutil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (41) 2,2-Dimetil-propil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (42) Heksil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (43) Butil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (44) Metil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (45) 3-Metoksi-fenil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (46) Fenil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (47) Fenetil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (48) S-Etil estar 2-[(E)-3-(2-hloro-fenil)-alanoilamino]-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karbotionske kiseline, (49) S-Pentil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karbotionske kiseline, (50) S-Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-metoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karbotionske kiseline, (51) S-(2-Dimetilamino-eti!) estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karbotionske kiseline, (52) (E)-N-[3-Cijano-6-(l-imidazol-l-il-metanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-ilJ-3-piridin-3-il-akrilamid, (53) (E)-]\K3-Cijano-6-(l-imidazoM^ fenil-akrilamide, (54) Terc-butil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-etoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (55) Terc-butil estar 3-cijano-2-((E)-3-furan-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2.3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (56) Terc-butil estar 3-cijano-2-((E)-3-furan-2-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (57) Etil estar 2-[(E)-3-(2-hloro-3!6-difluoro-fenil)-alanoilamino]-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (58) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2,3-ditluoro-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksiIne kiseline, (59) Etil estar 2-[(E)-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-alanoilamino]-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno[2.3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (60) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(4-etoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (61) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(3-hloro-2-fluoro-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-cjpiridin-6-karboksilne kiseline, (62) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-etoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (63) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2,6-dihloro-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (64) Etil estar 2-[(E)-3-(3-hloro-tiofen-2-il)-alanoilamino]-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (65) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2,6-difluoro-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5IH -tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (66) Etil estar 2-[(E)-3-(2-bromo-fenil)-alanoilamino]-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (67) Etil estar 2-[(E)-3-(2-hloro-6-fluoro-fenil)-alanoilamino]-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (68) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2,3,6-trifluoro-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (69) Etil estar 2-[(E)-3-(2-acetoksi-fenil)-alanoilamino]-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (70) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-fluoro-4-metoksi-fenil)-alanoiIamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (71) Etil estar 2-((E)-3-benzo[b]tiofen-3-il-alanoilamino)-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (72) Etil estar 2-[(E)-3-(5-hloro-tiofen-2-il)-alanoilamino]-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (73) Etil estar 2-((E)-3-bifenil-2-il-alanoilamino)-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (74) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(5-metil-furan-2-il)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (75) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(3-metil-tiofen-2-il)-aIanoilaiTiino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksiIne kiseline, (76) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(5-metil-tiofen-2-il)-alanoilarnino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (77) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(5-etil-fiiran-2-il)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (78) Etil estar 2-[(E)-3-(5-hloro-furan-2-il)-alanoiIamino]-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (79) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(5-fluoro-2-metil-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (80) Etil estar 3<ijano-2-f(E)-3-(3-fliioro-2-metil-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (81) Etil estar 3-cijano-2-f(E)-3-(3-fenoksi-tiofen-2-il)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksiIne kiseline, (82) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-etil-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (83) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-cijano-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-64<arboksilne kiseline, (84) Etil estar 2-[(E)-3-benzofuran-2-il-aIanoilamino]-3-cijano-4,7-dihidro-5I l-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (85) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(5-fenil-tiofen-2-il)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (86) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2,3-dimetil-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (87) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2.3-dimetoksi-feniI)-aIanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (88) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-morfolin-4-iI-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-64<arboksilne kiseline, (89) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(4-fluoro-2-rnetil-fenil)-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-64carboksilne kiseline, (90) Etil estar 2-[(E)-3-(4-hloro-l-metil-IH-pirazol-3-il)-alanoilamino]-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (91) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(5-fenil-furan-2-il)-alanoiIamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (92) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-morfolin-4-il-piridin-3-il)-alanoilamino]-4,7-diliidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (93) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(4-hidroksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksi!ne kiseline, (94) Etil estar 3-cijano-2-|(E)-3-(3-hidroksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (95) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-hidroksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tienof2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (96) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-etoksi-3-metoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (97) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-( 1 -metil-1 H-pirol-2-il)-alanoiIamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-64<arboksilne kiseline, (98) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-izopropoksi-fenil>alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (99) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-propoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (100) Etil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-2-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (101) Etil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-4-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (102) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2,5-dimetoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilnc kiseline, (103) Etil estar 3-cijano-2-((E)-3-l H-pirol-2-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (104) Etil estar 3-cijano-2-r(E)-3-(2-fenoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tienof2,3-c] piridin-64<arboksilne kiseline, (105) Etil estar 3-cijano-2-{(E)-3-[2-(24iidroksi-etoksi)-feniI]-alanoiIamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (106) Etil estar 5-cijano-6-[(E)-3-(2,6-dimetoksi-fenil)-alanoilamino]-l,3,4,7-tetrahidro-[2] pirindin-2-karboksilne kiseline, (107) Etil estar 3-cijano-2-{(E)-3-[3-(2-hidroksi-etoksi)-fenil]-alfanoil-amino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]-piridin-6-karboksilne kiseline, (108) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2,6-dimetoksi-fenil)-alanoilaiTiino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (109) Etil estar 2-[(E)-3-(5-bromo-2-etoksi-feniI)-aIanoilarnino]-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (110) Etil estar 2-[(E)-3-(5-bromo-2-metoksi-fenil)-alanoilamino]-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (111) Etil estar 2-((E)-34jenzo[l,3]dioksol-4-il-alanoilamino)-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c|piridin-64<arboksilne kiseline, (112) 2-Morfolin-4-il-eti! estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilarnino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (113) 2-Dimetilamino-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (1 14) 2-Pirolidin-l-il-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-64-;arboksilne kiseline, (115) 3-Dimetilamino-propil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno [2.3-cjpiridin-6-karboksilne kiseline, (116) 2-Piridin-2-il-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (117) 3-Piridin-4-il-propil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (118) 2-metoksi-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (119) 3-Piperidin-l-il-propil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksiIne kiseline, (120) 3-Morfolin-4-il-propil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (121) 3-(4-Metil-piperazin-1 -il)-propil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenii-alanoilarnino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (122) 2-(2-Vletil-5-nitro-imidazol-l-il)-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (123) 2-(4-Nitro-tenoksi)-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (124) 3-Piridin-2-il-propil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-diliidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (125) 3-Piridin-3-iI-propil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (126) 2-Piridin-4-il-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-feni!-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-cJ piridin-6-karboksilne kiseline, (127) 2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (128) 2,3-Dihidroksi-propil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (129) 2-(2-Metoksi-etoksi)-eti! estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-karboksi!ne kiseline, (130) 2-Piperidin-l-il-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (131) Karboksimetil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (132) 2-(4-Metil-piperazin-l-il)-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (133) tvletoksi-karbonilmetil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-cjpiridin-ćdcarboksilne kiseline, (134) 2-AcetiIamino-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-511-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (135) 2-Hidroksi-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-64<arboksilne kiseline, (136) 2-lmidazol-l-il-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (137) 2-Metoksi-etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-metoksi-fenil)-alanoilarnino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (138) Piridin-2-ilmetil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-metoksi-fenil)-aIanoilamino]-4,7-dihidro-51H - tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (139) 2-Piridin-2-il-etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-metoksi-feniI)-aIanoilaiTiino]-4,7-dihidro-51H - tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (140) Piridin-3-ilmetil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-metoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5 1H - tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (141) Piridin-4-ilmetil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-metoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5 1H - tieno[2.3-c]piridin-6-karboksiIne kiseline, (142) 2-Metoksi-etil estar 2-[(E)-3-(2-hloro-fenil)-alanoilamino]-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (143) 4-Metoksi-fenil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-cJpiridin-6-karboksilne kiseline, (144) Benzil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-cjpiridin-6-karboksilne kiseline, (145) Propil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (146) 2-(4-Metoksi-fenil)-etil estar 3-Cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (147) 3-Metoksi-benzil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (148) 3-Fenil-propil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (149) Piridin-2-ilmetil estar 3-cijano0-2-((E)-3-piridin-3-iI-aIanoiIamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piiidin-6-karboksilne kiseline, (150) Piridin-3-ilmetil estar 3-cijano o-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-cjpiridin-6-karboksilne kiseline, (151) 4-Metoksikarbonil-fenil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (152) 2-(3-Metoksi-fenil)-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-511-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (153) 2-(2-Metoksi-fenil)-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoiIamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (154) Piridin-2-il estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (155) Metil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (156) 2-Morfolin-4-il-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-cjpiridin-6-karboksilne kiseline, (157) 3-Piridin-3-iI-propil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilarnino)-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (158) 2-Piridin-2-il-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (159) 2-Piridin-3-il-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno [2.3-c]piridin-6-karboksiIne kiseline, (160) Piridin-4-ilmetil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-aIanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (161) Etoksikarbonilmetil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (162) 2-Metoksikarbonil-etil estar 3-cijano-2-((E)3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (163) 3-Dimetilamino-propil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2.3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (164) 2,2-Dimetil-[l,3]dioksoIan-4-ilmetil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5]4-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (165) 2,3-Dihidroksi-propil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-atanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (166) 2-Benziloksi-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-cJpiridin-6-karboksilne kiseline, (167) 2-Metoksi-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (168) Cikloheksil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-aIanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (169) (E)-N-(6-Acetil-3-cijano-4,5,6,74etrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-fenil-akrilamid, (170) (E)-N-(6-Biitiril-3-cijano (171) (E)-N-[3-Cijano-6-(3-lH-indol-3-il-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-akrilamid, (172) (E)-N-r3-Cijano-6-(4-lH-indol-3-il-butanoil)-4,5,6,7-tetrahidro4ieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-akrilamide, (173) Metil estar 4-[3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il] -4-okso-butirinske kiseline, (174) (E)-N-[3-Cijano-6-(2~piridin-2-il-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-akrilamid, (175) (E)-N-{3-Cijano-6-[2-(2-metoksi-etoksi)-etanoil]-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il] -3-fenil-akrilamid, (176) Etil estar 3-[3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-diliidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-3-okso-propionske kiseline, (177) (E)-N43-Cijano-6-(3-metoksi-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-akrilamid, (178) 4-[3-Cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-cJpiridin-6-ilJ-N,N-dimetil-4-okso-bntiramid, (179) (E)-N-[3-Cijano-6-(3-ureido-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-akrilamide, (180) (E)-N-[3-Cijano-6-(3-guanidino-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-akrilamid, (181) (E)-N-[3-Cijano-6-(2-metoksi-etanoil)-4,5,6,7-tetraliidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-akrilamid, (182) (E)-N-[3-Cijano-6-(2-lH-indol-3-il-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-akrilamid, (183) (E)-N-[3-Cijano-6-(2-piridin-3-il-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-akrilamid, (184) (E)-N-{3-Cijano-6-[4-(4-metansulfonil-fenil)-4-okso-butanoil]-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-3-fenil-akrilamid, (185) (E)-N-[3-Cijano-6-(3-piridin-3-il-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-akrilamid. (186) Metil estar 5-[3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-iI] -5-okso-pentanoinske kiseline, (187) (E)-N-[3-Cijano-6-(2-hidroksi-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-akrilamid, (188) (E)-N-[3-Cijano-6-(2-iinidazol-l-il-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-akrilamid, (1 89) 2-[3-cijano-2-((E)-3-fenil-aIanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-2-okso-etil estar sirćetne kiseline, (190) (E)-N-[3-Cijano-6<4-imidazol-l-il-butanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin fenil-akrilamide, (191) 4-[3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-4-okso-butil estar sirćetne kiseline, (192) (E)-N-[3-Cijano-6-(4-hidroksi-butanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-akrilamid, (193) (E)-N-[3-Cijano-6-(3-piridin-3-iI-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-piridin-3-il-akrilamid, (194) (E)-N-[3-Cijano-6-(2-metoksi-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-piridin-3-il-akrilamid, (195) (E)-N-[3-Cijano-6-(3-metoksi-propanoil)-4,5.6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-piridin-3-il-akrilamid, (196) (E)-N-[3-Cijano-6-(2-piridin-2-il-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-piridin-3-il-akrilamid, (197) (E)-N-[3-Cijano-6-(3-[l,2,4]triazol-4-il-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-piridin-3-il-akrilamid, (198) (E)-N-[3-Cijano-6-(3-tiazol-2-il-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-piridin-3-il -akrilamid, (199) 4-[3-Cijano-2-((E)-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-4-okso-butirinske kiseline, (200) (E)-N-{3-Cijano-6-[2-(2-metoksi-etoksi)-etanoil]-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il} -3-piridin-3-il-akrilamid, (201) Terc-butil estar {3-[3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-cJ piridin-6-il]-3-okso-propil}-karbaminske kiseline, (202) Terc-butil estar {4-[3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-il]-4-okso-butil}-karbaminske kiseline, (203) Terc-butil estar {2-[3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-il]-2-okso-etil}-karbaminske kiseline, (204) (E)-N-[6-(4-Amino-butanoil)-3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-piridin-3-il-akrilamid, (205) (E)-N-[3-Cijano-6-(2-piridin-3-il-etanoi!)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-piridin-3-il-akrilamid, (206) (E)-N-[3-Cijano-6-(3-piridin-3-il-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-(2-metoksi-fenil)-akrilamid, (207) (E)-N-[3-Cijano-6-(2-piridin-2-ii-etanoil)-4,5,6J-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridiiv2 metoksi-fenil)-akrilamid, (208) (E)-N-r3-Cijano-6-(2-piridin-3-il-etanoiI)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il^ metoksi-fenil)-akrilamid, (209) (E)-N-{3-Cijano-6-[2-(2-metoksi-etoksi)-etanoil]-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-3-(2-metoksi-feniI)-akrilamid, (210) (E)-N-[3-Cijano-6-(2-metoksi-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-(2-metoksi-fenil)-akrilamid, (21 l)(E)-N43^ijano-6-(3-metoksi-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro4ieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-(2-metoksi-fenil)-akrilamid, (212) (E)-3-(2-Hloro-fenil)-N-[3-ci>^ piridin-2-il]-akrilamid, (213) (E)-3-(2-Hloro-fenil)-N-[3-cijano-6-(2-piridin-3-il-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tie piridin-2-il]-akrilamid, (214) (E)-3-(24floro-fenil)-N43-cijano-6-(2-piridin-4-il-etanoil)-4>5,6,74etrahidro-tieno[2 piridin-2-il]-akrilamid, (215) (E)-3-(2-EIloro-fenil)-N-[3-cijano-6-(3-piridin-3-il-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c] piridin-2-il J-akrilamid, (216) (E)-N-[3-Cijano-6-(3-metoksi-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-(2-etoksi-fentl)-akri lamid, (21 7) (E)-N-{3-Cijano-6-[2-(2-m^ il}-3-(2-etoksi-fenil)-akrilamid, (218) (E)-N-[3-Cijano-6-(2-piridin-2-il-etanoil)-4.5,6J-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-(2-etoksi-feniI)-akrilamid, (219) (E)-N-[3-Cijano-6-(2-piridiiv3-il-et^^ etoksi-fenil)-akrilamid, (220) (E)-N-[3-Cijano-6-(3-piridin-3-il-propanoiI)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-(2-etoksi-fenil)-akri!amid, (221) (E)-N-[3-Cijano-6-(3-fenil-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-(2-etoksi-fenil)-akrilamid, (222) (E)-N-[3-Cijano-6-(3-piridin-2-iI-propanoil)-4,5,6j4etrahidro4ieno[23-c]piridin-^ etoksi-fenil)-akrilamid, (223) (E)-N43-Cijaiio-6-(2Hiietoksi-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-(2-etoksi-fenil)-akrilamid, (224) (E)-N-[3-Cijano-6<3-imidazol-l-il-propanoil)-4,5,6J-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-(2-etoksi-fenil)-akrilamid, (225) (E)-N-(6-Butiri]-3-cijano-4,5,6j4etrahidro4ieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-etoksi-fenil)-akrilamid, (226) (E)-N-{3-Cijano-6-[2-(2-metoksi-etoksi)-etanoil]-4,5,6,74etrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il} -3-furan-2-il-akriIamid, (227) (E)-N-[3-Cijano-6-(2-piridin-2-iI-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-furan-2-il-akrilamid, (228) (E)-N43-Cijano-6-(2-piridin-3-il-etanoil)-4,5,6j4etrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-iI]-3^ furan-2-il-akrilamid, (229) (E)-N-[3-Cijano-6-(3-piridin-3-il-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro4ienof23-c]piridin-2-il]-3-fiiran-2-il-akrilamid, (230) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2,2-difluoro-benzo[1.3]dioksol-4-il)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieiio[2.3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (231) Etil estar 3-cijano-2-{(E)-3-[2-(l ,l-difluoro-metoksi)-fenil]-alanoilamino}-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridine-6-karboksilne kiseline, (232) Etil estar 2-[(E)-3-(4-bromo-benzo[l,3]dioksol-5-iI)-alanoilamino]-3-cijano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (233) Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-trifluorometoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (234) Etil estar 3-cijano-2-((E)-3-2,3-dihidro-benzofuran-7-il-a!anoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (235) 2-Metoksi-etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-etoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (236) Piridin-2-ilmetil estar 3-cijano-2-f(E)-3-(2-etoksi-fenil)-aIanoi!amino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (237) Piridin-3-ilmetil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-etoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5I I-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (238) Piridin-4-iImeti! estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-etoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-64xarboksi!ne kiseline, (239) 2-Piridin-2-il-etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-etoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-64iarboksilne kiseline, (240) 2-Metoksi-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-furan-2-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (241) Piridin-2-ilmetil estar 3-cijano-2-((E)-3-furan-2-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (242) Piridin-3-ilmetil estar 3-cijano-2-((E)-3-furan-2-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (243) 2-Piridin-2-il-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-furan-2-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilnc kiseline, (244) Piridin-4-il-metil estar 3-cijano-2-((E)-3-furan-2-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (245) Etilamid 3-cijano-2-[(E)-3-(2-etoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (246) S-Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-etoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tienot2,3-cj piridin-6-karbotionske kiseline, (247) S-Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(furan-2-il)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karbotionske kiseline, (248) S-(2-Piridin-4-il-etil) estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-etoksi-fenil)-aIanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karbotionske kiseline, (249) S-(2-Piridin-4-il-etil) estar 3-cijano-2-[(E)-3-(furan-2-il)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karbotionske kiseline, (250) S-(2-Piridin-2-il-etil) estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-etoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karbotionske kiseline, (251) S-(2-Piridin-2-il-etil) estar 3-cijano-2-[(E)-3-(furan-2-il)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karbotionske kiseline, i soli, rastvarači ili soli rastvarača ovih jedinjenja.

18. Jedinjenja prema zahtevu 1, odabrana od: (1) N-(6)-Etoksikarbonil-3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-piridil-akrilamid, (2) Etil estar 3-cijano-2-((E)-3-furan-2-iI-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-cjpiridin-6-karboksilne kiseline, (3) Terc-butil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (4) S-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoiIamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karbotionske kiseline. (5) Etilamid 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (6) (E)-N-(6-Butiril-3-cijano-4,5,6,74etrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-piridin-3-il-akrilamid, (7) Izobutil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-diliidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (8) Butil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (9) Metil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-iI-alanoilamino)-4,7-dihidro-5Il-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (10) 3-Metoksi-fenil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5M-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (11) Fenil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (12) S-(2-Dimetilamino-etil) estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karbotionske kiseline, (13) Etil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-2-il-alanoilamino)-4.7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (14) 2-Morfolin-4-il-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (15) 2-Dimetilamino-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-cJpiridin-64<arboksilne kiseline, (16) 2-Pirolidin-1 -il-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (17) 2-Piridin-2-il-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-cJ piridin-6-karboksiine kiseline, (18) 3-Piridin-4-il-propil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (19) 3-Morfolin-4-il-propiI estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2(3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (20) 3-(4-Metil-piperazin-1 -il)-propil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (21) 3-Piridin-2-il-propil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (22) 3-Piridin-3-il-propil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5Fl-tieno[2,3-c| piridin-6-karboksilne kiseline, (23) 2-Piridin-4-il-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-64<arboksilne kiseline, (24) 2-(4-Metil-piperazin-l-il)-etil estar 3-eijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (25) 2-lmidazol-l-il-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-64<arboksilne kiseline, (26) Piridin-2-ilmetil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-metoksi-fenil)-alanoiIamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (27) 2-Piridin-2-il-etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-metoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-cJpiridin-6-karboksilne kiseline, (28) Piridin-3-ilmetil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-metoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-diliidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (29) Piridin-4-ilmetil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-metoksi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (30) Propil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-aIanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (31) Piridin-2-ilmetil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-i!-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno|2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (32) Piridin-3-ilmetil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilarnino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-64<arboksilne kiseline, (33) Piridin-2-il estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (34) Metil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (35) 2-Morfolin-4-il-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (36) 3-Piridin-3-il-propil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (37) 2-Piridin-2-iI-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (38) 2-Piridin-3-il-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-e]piridin-64<arboksilne kiseline, (39) Piridin-4-ilmetil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (40) 3-Dimetilaniino-propil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, (41) 2-Metoksi-etil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (42) Cikloheksil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (43) (E)-N-[3-Cijano-6-(2-piridin-2-il-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-akrilamid, (44) (E)-N-f3-Cijano-6-(2-piridin-3-il-etanoil)-4,5.6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-akrilamid, (45) (E)-N-[3-Cijano-6-(3-piridin-3-il-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-akrilamid, (46) (E)-N-[3-Cijano-6-(3-piridin-3-il-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-piridin-3-il-akrilamid, (47) (E)-N-[3-Cijano-6-(2-metoksi-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-piridin-3-il-akrilamid, (48) (E)-N-[3-Cijano-6-(2-piridin-2-il-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-iI]-3-piridin-3-il-akrilamid, (49) (E)-N-[3-Cijano-6-(3-tiazol-2-il-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-piridin-3-il-akrilamid, (50) (E)-N-[3-Cijano-6-(2-piridin-3-il-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-piridin-3-il-akrilamid, (51) (E)-3-(2-Hloro-fenil)-N-[3-cijano-6-(2-pirtdin-2-il-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c] piridin-2-il]-akrilamid, (52) (E)-3-(2-Hloro-fenil)-N-[3-cijano-6-(2-piridin-3-il-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c] piridin-2-il]-akrilamid, (53) (E)-3-(2-Hloro-fenil)-N-[3-cijano-6-(2-piridin-4-iI-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c] piridin-2-i l]-akri lamid, (54) (E)-3-(2-Hloro-fenil)-N-[3-cijano-6-(3-piridin-3-il-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c] pirid in-2-i 1 J-akrilamid, (55) (E)-N-[3-Cijano-6-(2-piridin-2-il-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-furan-2-il-akrilamid, (56) (E)-N-[3-Cijano-6-(2-piridin-3-il-etanoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-furan-2-il-akrilamid, (57) (E)-N-[3-Cijano-6-(3-piridin-3-il-propanoil)-4,5,6j4etrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-furan-2-il-akrilamid, (58) Piridin-2-ilmetil estar 3-cijano-2-((E)-3-furan-2-iI-aIanoi[amino)-4,7-dihidro-5H-tieiio[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (59) Piridin-3-ilmetil estar 3-cijano-2-((E)-3-furan-2-iI-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-karboksilne kiseline, (60) 2-Piridin-2-il-etiI estar 3-cijano-2-((E)-3-furan-2-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksiIne kiseline, (61) Piridin-4-il-metil estar 3-cijano-2-((E)-3-furan-2-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksi!ne kiseline, (62) S-Etil estar 3-cijano-2-[(E)-3-(furan-2-il)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karbotionske kiseline, (63) S-(2-Piridin-4-il-etil) estar 3-cijano-2-[(E)-3-(furan-2-il)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karbotionske kiseline, (64) S-(2-Piridin-2-il-etil) estar 3-cijano-2-[(E)-3-(furan-2-il)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6- karbotionske kiseline, (65) Etil estar 3-cijano-2-((E)-3-tiofen-3-iI-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, i soli, rastvarači ili soli rastvarača ovih jedinjenja.

19. Jedinjenje formule 1 prema zahtevu 1, je jedinjenje N-(6-etoksikarbonil-3-cijano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno|2.3-c]piridin-2-il)-3-piridil-akrilarnid, ili njegova so, rastvarač, ili so rastvarača.

20. Jedinjenje formule 1 prema zahtevu 1, je jedinjenje S-(2-dimetilaminoetiI) estar 3-cijano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karbotionske kiseline, ili njegova so, rastvarač, ili so rastvarača.

21. Jedinjenje formule 1 prema zahtevu 1, je jedinjenje piridin-2-ilmetii estar 3-cijano-2-[(E)-3-(2-inetoksi-fenil)-alanoilaminoJ-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karboksilne kiseline, ili njegova so, rastvarač, ili so rastvarača.

22. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1, je jedinjenje 3- piridin-3-il-propil estar 3-cijano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-karbotionske kiseline, ili njegova so. rastvarač, ili so rastvarača.

23. Jedinjenje formule 1 prema zahtevu 1, je jedinjenje (E)-N-[3-cijano-6-(3-tiazol-2-il-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-piridin-3-iI-akrilamid, ili njegova so, rastvarač, ili so rastvarača.

24. Jedinjenje prema bilo kom zahtevu 1-23 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, rastvarači, ili so rastvarača za primenu u lečenju obolenja.

25. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedno ili više jedinjenja prema bilo kom zahtevu 1-23 ili njena farmakološki prihavtljiva so, rastvarač, ili so rastvarača, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.

26. Primena jedinjenja prema bilo kom zahtevu 1-23 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, rastvarač, ili so rastvarača za proizvodnju farmaceutskih kompozicija za primenu u lečenju, prevenciji ili sprečavanju (hiperjproliferativnog obolenja benigne ili maligne karakteristike i/ili poremećaja koji su osetljivi na indukciju apoptoze kod sisara, kao što je, na primer, benigna ili maligna neoplazija, npr. rak.

27. Primena jedinjenja prema bilo kom zahtevu 1-23 ili njegova farmakološki prihvatljiva so, rastvarač, ili so rastvarača za proizvodnju farmaceutskih kompozicija za primenu u lečenju, prevenciji ili sprečavanju obolenja benigne ili maligne karakteristike i/ili poremećaja izavana od strane hiperproliferacije kao i odstupanje od opoptoze izabrane od tumora dojke, bešike, kosti, centralnog nervnog sistema, perifernog nervnog sistema, debelog creva, endokrinih žlezda, ezofagusa, endometrijuma, ćelije zametka, glave, vrata, bubrega, jetre, pluća, ždrela, hipofarinksa, jajnika, pankreasa, rektuma, renala, tankog creva, mekog tkiva, testisa, stomaka, kože, mokraćnog kanala, vagine, stidnice, takođe obuhvata tumor mezotelioma, retinomblastoma, sarkoma, Wilms-ov tumor, tumor metastaze, agresivne i indolentne oblike leukemije, akutne mieloidne leukemije, akutne limfoblastične leukemije, T-ćelije limfoma, Hodgkinsovu bolest, ne-Hodgkinsovu bolest, višestruki mielom, mielodiplastični sindrom, plazma ćelijsku neoplaziju, paraneoplastične sindrome, tumore nepoznatog primarnog mesta, i AIDS kojije povezan sa malignancijom.

28. Postupak za sisntezu jedinjenja formule 1, obuvata reakciju jedinjenja formule II sa jedinjenjem formule Rb-C(0)-X, gde Ra i Rb imaju značenja kao u zahtevu 1 a X je hlor, ili reakcijom sa reagensom koji vezuje amidnu vezu i sa jedinjenjem formule Rb-C(0)-X, gde Ra i Rb imaju značenja kao u zahtevu 1 a X je hidroksil.

29. Postupak sinteze jedin jenja formule I, obuhvata konvertovanje jedinjenja formule IV uvođenjem Ra grupe a) reakcijom acilacije, kada je Ra acil grupa, b) reakcijom sulfonacije, kada je Ra sulfonil grupa, c) formiranjem karbamata, kada je Ra estarska grupa, d) formiranjem urea, kada je Ra amidna grupa, e) reakc ijom formiranja tiokarbamata, kada je Ra tioestarska grupa, ili f) reakcijom formiranja sulfamida, kada je Ra sulfonamidna grupa, gde Ra i Rb imaju značenja kao u zahtevu 1.