RS50760B - Nova jedinjenja oksabispidina korisna u lečenju srčanih aritmija - Google Patents

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na nova farmaceutski korisna jedinjenja, naročito jedinjnja koja su korisna u lcčenju srčanih aritmija.

Srčane aritmije mogu se definisati kao abnormalnosti u brzini, pravilnosti ili mestu porekla srčanog impulsa ili kao poremećaji u provođenju koji izazivaju abnormalu sekvencu aktivacije. Aritmije mogu biti klasifikovane klinički na osnovu pretpostavljenog mesta porekla (tj. kao superventikularne, uključujući atrijalne i atrioventikularne aritmije i ventikulame aritmije) i/ili na osnovu brzine (tj. bradiaritmije (usporenja) i tahikardije (ubrzanja)).

U lečenju srčanih aritmija, negativan ishod kliničkih ispitivanja (videti, na primer, ishode Cardiac Arrhvthmia Suppression Trial (ČAST) zabeleženih u New England Journal of Medicine, 321, 406 (1989)) sa "tradicionalnim" antiaritmicima, koji deluju primarno usporavanjem brzine provođenja (klasa I antiaritmika), su podstakli razvoj lekova ka jedinjenjima koja selektivno odlažu srčanu depolarizaciju, na taj način produžavajući QT interval. Klasa III antiaritmika može se definisati kao lekovi koji produžavaju trajanje trans-membranskog aktivacionog potencijala (koji može biti izazavan blokiranjem spoljašnje struje K<+>ili povećanjem unutrašnjih jonskih struja) i refraktarnosti, bez uticaja na srčano provođenje.

Jedno od ključnih nedostataka ovde poznatih lekova koja deluju odlaganjem repolarizacije (klasa III ili druga) je da su sva poznata da pokazuju jedinstveni oblik proaritmije poznate kaotorsades de polntes(turning of points), koja može, u nekom slučaju biti fatalna. Sa tačke gledišta sigurnosti, minimizacija ovih pojava (što je pokazano da se javlja kao rezultat davanja ne-srčanih lekova kao što su fenotiazini, triciklični antidepresanti, antihistaminici i antibiotici) je ključni problem koji treba resiti u vezi sa efikasim antiaritmicima.

Antiaritmici zasnovani na bispidinima (3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonani) su poznatiinter aliaiz međunarodne patentne prijave WO 91/07405 i WO 99/31100, Evropskih patentnih prijava 306 871, 308 843 i 655 228 i US patenata 3,962,449, 4,556,662, 4,550,112, 4,459,301 i 5,468,858 kao i članci koji uključujuinter aliaJ. Med. Chem. 39, 2559, (1996), Pharmacol. Res, 24, 149 (1991), Circulation, 90, 2032 (1994) i Anal. Sci. 9, 429,

(1993). Jedinjenja oksabispidina nisu ni prikazana niti je na njih ukazano u ovim dokumentima.

Izvesna jedinjenja oksabispidina su prikazana kao hemijski kurioziteti uChem. Ber.,96, 2872 (1963). Nije ni pomenuto ni sugerisano da ova jedinjenja mogu da se koriste u lečenju aritmije.

Iznenađujuće mi smo pronašli da nova grupa oksabispidina zasnovana na jedinjenjima koja pokazuju elektrofizološku aktivnost, poželjno klasa III elektrofiziološke aktivnosti i zbog toga se očekuje da budu korisna u lečenju srčanih aritmija.

Prema pronalasku obezbeđena su jedinjenja formule I

gde

R<1>predstavlja CM2alkil (alkil grupa je opciono supstituisana i/ili se završava sa jednom ili više grupa izabranih od halo, cijano, nitro, aril, Het<1>, -C(0)R<5a>, -OR<5b>, -N(R<6>)R<5c>, -C(0)XR<7>, -C(0)N(R<8>)R<5d>i -S(0)2R<9>) ili R<1>predstavlja -C(0)XR\ -C(0)N(R<8>)R<5d>ili -S(0)2R<9>; R<5a>do R<5d>nezavisno predstavljaju, u svakom slučaj, H, Ci.6alkil (poslednja grupa je opciono supstituisana i/ili se završava sa jednom ili više supstituenata izabranih od -OH, halo, cijano, nitro, aril i Het<2>), aril ili Het", ili R<5d>zajedno sa R<8>, predstavlja C3-6alkilen (alkilen grupa je opciono prekinuta sa O atomom i/ili je opciono supstituisana sa jednim ili više C1.3alkil grupa); R<6>predstavlja H, Ci_6alkil (opciono supstituisan i/ili se završava sa jednim ili više supstituenata izabranih od -OH, halo, cijano, nitro1aril), aril, - C(O)R<10a>, -C(O)OR<10b>ili -C(O)N(H)R<10c>;R10a,R10bi R<10c>nezavisno predstavljaju Ci^alkil (alkil grupa je opciono supstituisana i/ili se završava sa jednom ili više supstituenata izabranih od - OH, halo, cijano, nitro i aril), aril ili R<10a>predstavlja H; R predstavlja C^^alkil (alkil grupa je opciono supstituisana i/ili se završava sa jednom ili više supstituenata izabranih od -OH, halo, cijano, nitro, aril, Ci_6alkoksi 1 Het<4>); R predstavlja H, CM2alkil, Ci_6alkoksi (dve poslednje grupe su opciono supstituisane i/ili se završavaju sa jednim ili više supstituenata izabranih od -OH, halo, cijano, nitro, Cmalkil i Cmalkoksi), -D-aril, -D-ariloksi, -D-Het<5>, -D-N(H)C(0)R<lla>, -D-S(0)2R<I2a>, -D-C(0)R<llb>, -<D->C(0)OR<12b>, -D-C(0)N(R<llc>)R<lld>ili R<8>, zajedno sa R<5>predstavlja C3_6alkilen (alkilen grupa je opciono prekinuta sa O atomom i/ili je opciono supstituisana sa jednom ili više Ci_3alkil grupa);

R<lla>do Rlld nezavisno predstavljaju H, Ci.6alkil (opciono supstituisan i/ili se završava sa jednim ili više supstituenata izabranih od -OH, halo, cijano, nitro i aril) aril, ili R<llc>i R<lld>zajedno predstavljaju C3.6alkilen;

R9, R<l2a>i R12b nezavisno predstavljaju Ci_6alkil (opciono supstituisan i/ili se završava sa jednom ili više supstituenata izabranih od -OH, halo, cijano, nitro i aril) ili aril;

D predstavlja direktnu vezu ili Ci_6alkilen;

X predstavlja O ili S;

R<2>predstavlja H, halo, C,.6alkil, -OR<13>, -E-N(R14)R<15>ili<z>ajednosaR predstavlja =0;

R<3>predstavlja H, C[_6alkil ili zajedno sa R<2>predstavlja =0;

R<n>predstavlja H, C^alkil, -E-aril, -E-Het<6>, -C(0)R<l6a>, -C(0)OR<16b>ili - C(0)N(R<17a>)R<17b>;

R<14>predstavlja H, C^alkil, -E-aril, -E-Het<6>, -C(0)R<16a>, -C(0)OR<16b>, - S(0)2R<16c>, -[C(0)]pN(R<l7a>)R<17b>ili -C(NH)NH2;

R1<5>predstavlja H, d.6alkil, -E-aril ili -C(0)R<16d>;

R16<a>do R<16d>nezavisno predstavljaju, u svakom slučaju kada se ovde javljaju, Ci_6alkil (opciono supstituisan i/ili se završava sa jednom ili više supstituenata izabranih od halo, aril, i Het<4>), aril, Het<8>ili R<16a>i R<16d>nezavisno predstavljaju H;

R<17a>i R<17b>nezavisno predstavljaju, u svakom slučaju kada se ovde javljaju, H ili Ci^alkil (opciono supstituisan i/ili se završava sa jednom ili više supstituenata izabranih od halo, aril i Het<9>), aril, Het<10>ili zajedno predstavljaju C3„6alken, opciono prekinut sa O atomom;

E predstavlja u svakom slučaju kada se ovde javlja, direktnu vezu ili C\.4alkilen;

p predstavlja 1 ili 2;

Het1 do Het10 nezavisno predstavljaju petočlani do dvanaestočlanu heterocikličnu grupu koja sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih od kiseonika, azota i/ili sumpora, koje su opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od -OH, okso, halo, cijano, nitro, Ci_6alkil, Ci.6alkoksi, aril, ariloksi, -N(R<18a>)R<18b>, -C(0)R<18c>, -C(0)OR<18d,>- C(0)N(R<18e>)R18f, -N(R<18g>)C(0)R<18h>i-N(R<18l>)S(0)2R<1Sl>;

R<18a>do R<18j>nezavisno predstavljaju Ci_6alkil, aril ili R<18a>do R<181>nezavisno predstavljaju H;

A predstavlja direktnu vezu, -J-, -J-N(R<19>)- ili -J-O- (gde u poslednje dve grupe, N(R<19>)- ili O- su vezani za ugljenikov atom sa R<2>i R<3>);

B predstavlja -Z-, -Z-N(R<20>)-, -N(R20)-Z-,-Z-S(0)n-, -Z-0-(<g>de u poslednje dve grupe, Z je vezan za ugljenikov atom sa R<2>iR<3>),-NflOC(0)0-Z-, (u kojoj poslednja grupa, -N(R<20>) je vezana za ugljenikov atom sa R<2>i R<3>) ili -C(0)N(R<20>)- (gde u poslednjoj grupi, -C(O) je vezan za ugljenikova atom sa R<2>iR<3>);

J predstavlja Ci.6alkilen opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od -OH, halo i amino;

Z predstavlja direktnu vezu ili CMalkilen;

n predstavlja 0, 1 ili 2;

R19 i R<20>nezavisno predstavljaju H ili Ci_6alkil;

G predstavlja CH ili N,

R4 predstavlja jedan ili više opcionih supstituenata izabranih od -OH, cijano, halo, nitro, C^alkil (opciono se završava sa -N(H)C(0)OR21a) Ci6alkoksi,-N(R22a)R22b, -C(0)R<22t>, -C(0)OR<22d>, -C(0)N(R<22c>)R<22t>' -N(R<228>C(0)R<2>^<h>, -N(R<22l>)C(0)N(R<22j>)R<22k>, -N(R<22m>)S(0)2R<21b>, -S(0)2R<21c>i/ili-OS(0)2R<21d>;

R<21d>do R21d nezavisno predstavljaju C^alkil;

R<2>2a do R<22b>nezavisno predstavljaju H, Ci.6alkil ili zajedno predstavljaju C3.6alkilen, što rezultuje četvoročlanim do sedmočlanim prstenom koji sadrži azot;

R2<2c>do R<22m>nezavisno predstavljaju H ili Ci^alkil; i

R<41>do R<46>nezavisno predstavljaju H ili Ci^alkil,

pri čemu je svaka aril ili ariloksi grupa, ukoliko nije drukčije navedeno, opciono supstituisana;

uz ograničenje da

(a) jedinjenje nije:

3,7-dibenzoil-9-oksa-3,7-diazabiciklo [3.3.1 ]nonan;

(b) kada A predstav<l>ja -J-N(R<19>)- ili -J-O-, tada:

(i) J ne predstavlja Ci alkilen; i

(ii) B ne predstavlja -N(R<20>)-, -N(R<20>)-Z-(gde u poslednjoj grupi N(R<20>) je vezan za ugljenikova atom sa R<2>i R ), -S(0)n-, -O-ili -N(R<20>)C(O)O-Z- gde R<2>i R<3>ne predstavljaju zajedno =0;

i

(c) kada R<2>predstavlja -OR<13>ili -N(R<14>)(R<15>), tada:

(i) A ne predstavlja -J-N(R19)-ili -<J->0-; i

(ii) B ne predstavlja -N(R<20>)-, -N(R<20>)-Z- (gde u poslednjoj grupi N(R<20>) je vezan za ugljenikova tom saR<2>i R<3>), -S(0)n-, -O- ili -N(R<20>)C(O)O-Z-;

ili njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati;

na koja jedinjenja se posle odnosi kao na "jedinjenja prema pronalsku".

Ukoliko nije drugačije navedeno, alkil grupe i alkoksi grupe kao što je ovde defmisano mogu biti ravno lančane ili kada imaju dovoljan broj (tj. najmanje tri) ugljenikovih atoma, mogu biti razgranatog lanca i/ili ciklične. Dalje, kada postoji dovoljan broj (tj. najmanje četiri) ugljenikovih atoma, takve alkil i alkoksi grupe mogu takođe biti ciklične/aciklične. Takve alkil i alkoksi grupe mogu takođe biti zasićene ili , kada postoji dovoljan broj (tj. minimum dva) ugljenikova atoma, mogu biti nezasićeni i/ili prekinuti sa jednim ili više kiseonikovih i/ili sumporovih atoma. Ukoliko nije drugačije navedeno, alkil i alkoksi grupe mogu takođe biti supstituisane sa jednim ili više halo i naročito fluoro atoma.

Ukoliko nije drugačije navedeno, alkilen grupe kako je ovde definisano mogu biti ravno lančane ili kada postoji dovoljan broj (tj. minimum dva ) ugljenikovih atoma, mogu biti razgranatog lanca. Takvi lanci alkilena mogu takođe biti zasićeni ili, kada postoji dovoljan broj (tj. minimum dva) ugljenikova atoma, mogu biti nezasićeni i/ili prekinuti sa jednim ili više kiseonikovih i/ili sumporovih atoma. Ukoliko nije drugačije navedeno, alkilen grupe mogu biti supstituisane sa jednim ili više halo atoma.

Izraz "aril", kako se ovde koristi, uključuje C6-ioaril grupe kao što su fenil, naftil i slično. Izraz "ariloksi", kako se ove koristi uključuje C6-ioariloksi grupea kao što su fenoksi, naftoksi i slično. Da bi izbegli sumnju, ariloksi grupe koje se ovde javljaju su vezane za ostatak molekulaprekoO-atoma oksi grupe. Ukoliko nije drugačije navedeno, aril i ariloksigrupe mogu biti supstituisane sa jednim ili više supstituenata uključujući -OH, halo, cijano, nitro, C^alkil, C^alkoksi,-N(R<22a>)R22b, -C(0)R<22c>, -C(0)OR<22d>, - C(0)N(R22e)R22f, -N(R22g)CfO)R22h, N(R22m)S(0)2R21b, -S(0)2R21c i/ili - OS(0)2R21d (gde R21b do R21d i R22a do R22m su kao što je ranije definisano). Kada su supstituisane, aril i ariloksi grupe su poželjno supstituisane između jedan ili tri supstituenta.

Izraz "halo", kao se ovde koristi, uključuje fluoro, hloro, bromo i jodo.

Het (Het<1>, Het<2>, Het<3>, Het<4>, Het<5>, Het6, Het<7>, Het<8>, Het<9>, Het<10>) grupe koje mogu biti pomenute uključuju one koje sadrže od 1 do 4 heteroatoma (izabranih iz grupe kiseonika, azota i/ili sumpora) i u kojima ukupan broj atoma u sistemu prstena je između pet i dvanaest. Het (Het , Het , Het , Het<4>, Het<5>, Het<6>, Het<7>, Het<8>, Het<9>, Het<10>) grupe mogu biti potpuno zasićene, u celini aromatične, delimično aromatične i/ili biciklične po karakteru. Heterociklične grupe koje mogu biti spomenute uključuju benzodioksanil, benzodioksepanil, benzodioksolil, benzofuranil, benzoimidazolil, benzomorfolinil, benzoksazinonil, benzotiofenil, hromanil, cinolinil, dioksanil, furanil, imidazolil, imidazo[l,2-a]piridinil, indolil, izohinolinil, izoksazolil, morfolinil, oksazolil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, purinil, piraml, pirazinil, pirazolil, pindinil, pinmindmil, pirolidmoml, pirohdiml, pirolinil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, tiazolil, tienil, tiohromanil, triazolil i slično. Vrednosti Het<1>koje mogu biti pomenute uključuju piridinil, benzodioksanil, imidazolil, imidazo[l,2-a]piridinil, piperazinil, pirazolil, pirolil, pirolidinil, tetrahidropiranil i tiazolil. Vrednost Het3 koje se mogu spomenuti uključuju benzodioksanil i benzomorfolinil. Vrednosti Het<4>koje mogu biti spomenute uključuju piperazinil. Supstituenti na Het (Het<1>, Het<2>, Het<3>, Het<4>, Het<5>, Het<6>, Het<7>, Het<8>, Het<9>, Het<10>) grupama mogu kada je pogodno biti locirani na bilo kom atomu u sistemu prstena uključujući i heteroatom. Tačka spoja Het (Het<1>, Het<2>, Het<3>, Het<4>, Het<5>, Het<6>, Het<7>, Het<8>, Het<9>, Het<10>) grupa može bitiprekobilo kog atoma u sistemu prstena uključujući (kada je pogodno) heteroatom, ili atom bilo kojih spojenih karbocikličnih prstena koji mogu biti prikazani kao deo sistema prstena. Het (Het<1>, Het<2>, Het<3>, Het<4>, Het , Het<6>, Het<7>, Het<8>, Het<9>, Het<10>) grupe mogu biti u N- ili S- oksidovanom obliku.

Farmaceutski prihvatljivi derivati uključuju soli i sol vate. Soli koje mogu biti spomenute su kisele adicione soli. Specifične soli koje mogu biti spomenute uključuju arilsulfonatne soli, kao što su toluensulfonat i naročito, benzensulfonatne soli. Solvati koji mogu biti spomenuti uključuju hidrate, kao što su monohidrati jedinjenja prema pronalasku.

Fartmaceutski prihvatljivi derivati takođe uključuju, na oksabispidinu ili (kada G predstavlja N) piridil azotu, CM alkil kvaternarne amonijum soli i N-okside, uz ograničenje da kada N-oksid je prisutan: (a) nijedna Het (Het<1>, Het<2>, Het<3>, Het<4>, Het<5>, Het<6>, Het<7>, Het<8>, Het<9>, Het<10>)

grupa ne sadrži neoksidovani S-atom; i/ili

(b) n ne predstavlja 0 kada B predstavlja -Z-S(0)n-.

Jedinjenja prema pronalasku mogu pokazivati tautomeriju. Svi tautomerni oblici i njihove smeše su uključene u obim ovog pronalaska.

Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe sadržati jedan ili više asimetričnih ugljenikovih atoma i mogu prema tome pokazivati optičku aktivnost i/ili diastereoizomeriju. Diastereoizomeri se mogu odvojiti korišćenjem konvencionalnih tehnika, na pr. hromatografije ili frakcione kristalizacije. Različiti stereoizomeri mogu biti odvojeni iz racemske ili drugih smeša jedinjenja korišćenjem konvencionalnih tehnika, na pr. frakcione kristalizacije ili HPLC-a. Alternativno željeni optički izomeri mogu se napraviti reakcijom odgovarajućeg optički aktivnog polaznog materijala pod uslovima koji neće izazvati racemizaciju ili epimerizaciju, ili derivatizaciju, na primer sa homohiralnim kiselinom a zatim odvajanjem diasteroizomenih estara na konvencionalne načine (na pr. HPLC, hromatografija na silicijum dioksidu). Svi stereoizomeri su uključeni u okvir opsega pronalaska.

Skraćenice su date na kraju prijave.

Jedinjenja formule I koja mogu biti pomenuta uključuju ona gde R<2>i R<3>zajedno predstavljaju =0, kada A i B ne predstavljaju simultano direktnu vezu.

Poželjna jedinjenja prema pronalsku uključuju ona gde:

R<1>predstavlja Ci_8alkil (alkil grupa je opciono supstituisana i/ili se završava sa jednom ili više grupa izabranih od halo, opciono supstituisanih anla, opciono supstituisam Het<1>, -C(0)R<5a>, -OR<5b>, -N(R<6>)R<5c>, - C(0)N(R<8>)R<5d>i -S(0)2R<9>) ili R<1>predstavlja -C(0)OR<7>, -C(0)N(R<8>)R<5d>ili -S(0)2R<9>;

R<5a>doR<5d>nezavisno predstavljaju, u svakom slučaju, H; Ck, alkil (poslednja grupa je opciono supstituisana i/ili se završava sa jednom ili više supstituenata izabranih od halo, cijano, nitro i aril), aril (poslednja grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituena izabranih od halo, hidroksi, cijano, nitro,N(R22a)R22b(u poslednjoj grupi R<22a>i R<22b>zajedno predstavlju C3.6alkilen), CMalkil i Cm alkoksi (gde su dve poslednje grupe opciono supstituisane sa jednim ili više halo atoma)), Het<3>ili R<5d>zajedno sa R<8>predstavljaju C4.5alkilen (alkilen grupa je opciono prekinuta sa O atomom);

R<6>predstavlja H, Ci_6alkil, aril (zadnja grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, cijano, nitro, Ci^alkil i Cj.4alkoksi), -C(O)R<10a>, -C(O)OR<10b>ili -C(O)N(H)R<1>0c;

R<10a>i R<10b>nezavisno predstavljaju Q_4alkil (opciono supstituisana sa jednom ili više supstituenata izabranih od halo i aril) ili aril (gde poslednja grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, cijano, nitro, Cm alkil i CMalkoksi),

R10c predstavlja Cm alkil;

R7 predstavlja C]_6alkil opciono supstituisan i/ili se završava sa jednom ili više supstituenata izabranih od halo, aril, CMalkoksi i Het<4>);

R predstavlja H, Ci_6alkil, (poslednja grupa je opciono supstituisana i/ili se završava sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, cijano i nitro), - D-aril, -D-ariloksi, -D-Het<5>, -D-N(H)C(0)R<lla>, -D-C(0)R<llb>ili R<8>, zajedno sa R<5d>predstavlja C^alkilen (alkilen grupa je opciono prekinuta sa O atomom);

R<lla>i R<llb>nezavisno predstavljaju Cmalkil (opciono supstituisan i/ili se završava sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, cijano, nitro i aril) ili aril;

R<9>predstavlja Q_6 alkil (opciono supstituisan sa jednom ili više supstituenata izabranih od CMalkil, CMalkoksi, halo, nitro i cijano);

R<2>predstavlja H, halo, CMalkil, -OR<13>, -N(H)R<14>ili zajedno sa R<3>predstavlja =0;

R<3>predstavlja H, CMalkil ili zajedno sa R<2>, predstavlja =0;

R<13>predstavlja H, CMalkil, -E-aril (opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenta izabranih od cijano, halo. nitro, CMalkil i CMalkoksi), ili -E-Het6;

R<14>predstavlja H, Ci-6alkil, -E-aril (aril grupa je opciono supstituisana sa jdnim ili više supstituenata izabranih od cijano, halo, nitro, CMalkil i Ci.4alkoksi), -C(0)R<16a>, -C(0)OR<16b>, -C(0)OR<16b>, -S(0)2<R16c,><->C(0)N(R<17a>)R<17b>ili -C(NH)NH2;

R<i6a>do R<i6c>nezavisno predstavlja d.6 alkil ili R<16a>predstavlja H;

R<i7a>• R<i7b>nezavjsn0 predstavljaju H ili CMalkil;

E predstavlja direktnu vezu ili Ci.2alkilen;

Het<1>do Het<6>su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od okso, halo, cijano, nitro, CMalkil, CMalkoksi, -N(R<18a>)R<18b>, - C(0)R18c ili -C(0)OR18d;

R1<8>ado R<18d>nezavisno predstavlja H, CMalkil ili aril;

A predstavlja -J-, -J-N(R<19>)- ili -J-0-;

B predstavlja -Z-, -Z-N(R<20>)-, -N(R<20>)-Z-, -Z-S(0)n-, -Z-O- ili - N(R<20>)C(O)O-Z-;

J predstavlja C^alkilen;

Z predstavlja direktnu vezu ili Ci^alkilen;

n predstavlja 0 ili 2;

R1<9>i R<20>nezavisno predstavlja H ili CMalkil;

kada G predstavlja N, G je uorto-ili, naročito/?ara-položaju u odnosu na tačku spajanja sa B;

kada G predstavlja N, R4 je odsutan ili predstavlja jednu cijano grupu;

R<4>je izabrano od -OH, cijano, halo, nitro, Ci^alkil, CMalkoksi, - C(0)N(R<22e>)R22f, -N(R<22g>)C(0)R<22h>i/ili -N(R<22m>)S(0)2-CMalkil;

R<22e>do R<22m>nezavisno predstavljaju H ili CMalkil;

R<41>do R<46>nezavisno predstavljaju H.

Poželjnija jedinjenja prema pronalasku uključuju ona u kojima:

R<1>predstavlja ravnolančani ili razgranati lanac ili ciklični/aciklični deo;

Ci.6alkil opciono prekinut sa kiseonikom i/ili opciono supstituisan i/ili se završava sa: (i) jednim ili više halo ili grupama -0R<5b>; i/ili (ii) jedna grupa izabrana od fenil (poslednja grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, cijano i CMalkoksi (poslednja grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više halo atoma), Het<1>, -C(0)R<5a>, - N(H)R<6>, -C(0)N(R<8>)R<5d>i -S(0)2-CMalkil ili R<1>predstavlja -C(0)OR<7>, - C(0)N(R<8>)R<5d>ili -S(0)2-Ci.5alkil;

Het1 predstavlja četvoročlanu (na pr, petočlani) do desetočlanu heterocikličnu grupu koja sadrži jedan ili dva heteroatoma izabranih od kiseonika, azota i/ili sumpora, grupa može biti opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od Ci.2alkil i -C(0)-Ci^alkil;

R<5a>, R<5b>i R<5d>nezavisno predstavljaju H, C|.5alkil, fenil (poslednja grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, hidroksi, cijano, pirolidinil, CMalkil i Ci.salkoksi (poslednja grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više halo atoma)) ili Het<3>;

Het" predstavlja petočlani do desetočlanu heterocikličnu grupu koja sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana od kiseonika i azota, grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od okso, CMalkil i - CfO)CMalkil;

R' predstavlja H, CMalkil, fenil (poslednja grupa je opciono supstituisana sa jednom ili više cijano grupa) ili -C(0)0-Ci„5alkil;

R<7>predstavlja CMalkil opciono supstituisan ili se završava sa Het<4>;

Het<4>predstavlja petočlani do desetočlanu hterocikličnu grupu koja sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana od kiseonika i azota, grupa je opciono supstituisabna sa jednim ili više supstituenata izabranih od C1-2alkil i - C(0)-CM4alkil;

R<8>predstavlja H ili Ci^alkil;

R<2>predstavlja H, -OR<13>ili -N(H)R<14>;

R<3>predstavlja H;

R13 predstavlja H ili fenil (opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od cijano i C1.2alkoksi);

R1<4>predstavlja H, fenil (opciono supstituisan sa jednom ili više cijano grupa) ili -C(0)0-C,.5alkil;

A predstavlja C1.3alkilen;

B predstavlja -Z-, -Z-N(H)-, -Z-S(0)2- ili -Z-O- (u poslednje tri grupe, Z je vezan za ugljenikov atom sa R<2>iR<3>);

Z predstavlja direktnu vezu ili Ci_2alkilen;

G predstavlja CH;

R<4>predstavlja jednu ili dve cijano grupe uorto-i/ili, naročito, upara-položaju u odnosu na B.

Naročito poželjna jedinjenja prema pronalasku uključuju ona gde:

R<1>je ravnolančani ili razgranatog lanca ili cikličan/acikličan deo

Ci_6alkil opciono prekinut sa kiseonikom i/ili opciono supstituisan i/ili se završava: (i) jednom ili više halo ili -OR<5b>grupa; i/ili (ii) jedna grupa izabrana od fenil (poslednja grupa je opcionao supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, cijano i Cm alkoksi (poslednja grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više halo atoma)), Het<1>, -C(0)R<5a>, - N(H)R<6>, -C(0)N(R<8>)R<5d>1-S(0)2-CMalkil.

Naročito poželjna jedinjenja prema pronalasku uključuju ona u kojima.

R<1>predstavlja ravnolančani ili razgranati lanac CMalkil (na pr. C1.3alkil) koji se završava sa -C(0)R<5a>ili -N(H)C(O)OR<10b>;

R<5a>i R1(lb nezavisno predstavljaju ravnolančani ili razgranati lanac C2-6alkil (na pr. C3_5alkil, kao stoje butil (na pr. r-butil));

R<2>predstavlja H ili OH;

A predstavlja Ci.2alkilen;

B predstavlja -Z-, -Z-N(H)- ili -Z-O- (u poslednje dve grupe, Z je vezan za ugljenikov atom koji nosi R i R\ i predstavlja C^alkilen);

R4 je pojedinačna cijano grupa u/wa-položaju u odnosu na B.

Poželjna jedinjenja prema pronalasku uključuju jedinjenja data u dole u primerima.

Poželjna jedinjenja prema pronalsku takođe uključuju ona u kojima:

R<6>ne predstavlja -C(O)N(H)R10c,

R22a i R<22b>ne predstavljaju zajedno C3.6alkilen.

Poželjna jedinjenja prema pronalasku ukluučuju ona koja nisu:

terc- butil7-benzil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat; ili etil 7-[(2S)-3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]nonan-3-karboksilat.

Dobijanje

Prema pronalasku takođe je obezbeđen postupak za dobijanje jedinjenja formule I koji čini:

(a) reakcija jedinjenja formule II, gdeR<2>,R<3>,R<4>, R<41>do R<46>, A, B i G su kao što je gore definisano, sa jedinjenjem formule III

gde L<1>predstavlja odlazeću grupu kao što je halo, alkansulfonat, perfluoroalkansulfonat, arensulfonat, -OC(0)XR<7>, imidazol ili R<23>0- (gdeR2<3>predstavlja, na primer, Ci.ioalkil ili aril, grupe koje su opciono supstituisane sa jednim ili više halo ili nitro grupa) i X, R 1 i R 7 su kao što je gore definisano, na primer između sobne temperature i refluksa u prisustvu pogodne baze (na pr. trietilamina, kalijum karbonata ili bikarbonata, kao što je natrijum bikarbonat) i odgovarajućeg rastvarača (na pr. dihlorometan, hloroform, acetonitril, /V,Af-dimetilformamid, THF, toluen, voda, i niži alkil alkohol (na pr. etanol) ili njihove smeše);

(b)za jedinjenja formule I u kojoj R 1 predstavlj* a -C(0)XR 1 ili -

C(0)N(<R8>)R<5d>, reakcija jedinjenja formule IV,

gde R<2>, R<3>, R<4>, R<41>do R<46>, A, B,G i L<l>su kao stoje gore definisano, sa jedinjenjem formule V,

gde R<24>predstavlja -XR<7>ili -N(R<8>)R5<d>iR<5d>, R<7>, R81 X su kao što je gore definisano, na primer pod sličnim uslovima gore opisanim (za posutpak (a));

(c) za jedinjenja kod kojih R predstavlja -C(0)N(H)R , reakcija jedinjenja

formule II, kao što je gore definisano sa jedinjenjem formule VI

gde R je kao što je gore definisano, na primer između 0°C i temperature refluksa u prisustvu odgovarajućeg organskog rastvarača (na pr.dihlorometana) iliprekosineze u čvrstoj fazi pod uslovima poznatim ljudima iz struke;

(d) reakcija jedinjenja formule VII,

gde R<1>iR41do R<46>su kao što je gore opisano, sa jedinjenjem formule VIII gde L predstavlja odlazeću grupu kao što je halo, alkansulfonat (na pr. mezilat), perfluoroalkansulfonat ili arensulfonat (na pr. 2- ili 4-nitrobenzensulfonat, toluensulfonat ili arensulfonat) i R<2>, R<3>, R<4>, A, B i G su kao što je gore definisano, na primer na povišenoj temperaturi (na pr. između 35°C i temperature refluksa) u prisustvu pogodne baze (na pr. trietilamina ili kalijum karbonata) i u odgovarajućem organskom rastvaraču (na pr. acetonitil, dihlorometan, hloroform, dimetilsulfoksid,N, N-dimetilformamidu i niži alkil alkohol (na pr. etanol), izopropil acetat ili njihova smeša); (e) za jedinjenja formule I u kojoj A predstavalja CH2i R<2>predstavlja -OH ili -N(H)R<14>, reakcija jedinjenja formule VII kao stoje dore opisano, sa jedinjenjem formule IX,

gde Y predstavlja O ili N(R<14>) i R<3,>R<4>, R<14>, B i G su kao što je ovde definisano, na primer na povišenoj temperaturi (na pr. 60°C do refluksa) u prisustvu pogodnog rastvarača (na pr. niži alkil alkohol (na pr. IP A), acetonitril ili smeša nižeg alkil alkohola i vode);

(f) za jedinjenja formule I gde B predstavlja -Z-O-, reakcijom jedinjenja

formule X,

gde R1,R<2>,R<3>, R<41>do R<46>, A i Z su kao što je gore definisano, sa jedinjenjem formule XI,

gde R<4>i G su kao što je gore opisano, na primer pod uslovima Mitsunobu-tipa, na primer između temeperature okoline (na pr. 25°C) i temparature refluksa u prisustvu tercijarnog fosfina (na pr. tributilfosfma ili trifenilfosfina), azodikarboksilatnog derivata (na pr. dietilazodikarboksilat

ili l,r-(azodikarboml)dipiperidin) i odgovarajućeg organskog rastvarača ( na pr. dihlorometana ili toluena); (g)za jedinjenja formule I u kojoj G predstavlja N i B predstavlja -Z-O-, reakcija jedinjenja formule X, kao što je ovede opisano sa jedinjenjem formule XII, gde R<4>i L<2>su kao što je gore definisano, na primer između 10°C i temperature refluksa u prisustvu pogodne baze (na pr. natrijum hidrida ) i odgovarajućeg rastvarača ( na pr. N-dimetilformamid); (h) za jedinjenja formule I u kojoj R<2>predstavlja -OR13, gde R<13>predstavlja CMalkil, -E-aril ili -E-Het6 , reakcija jedinjenja formule i u kojoj R<2>predstavlja OH sa jedinjenjem formule XIII, gde R<13a>predstavlja Ci_6 alkil, -E-aril ili -E-Het<6>i E i Het<6>su kao što je ovde definisano, na primer pod uslovima Mitsunobu-tipa (na pr. kao što je gore opisano za postupak (f)); (i) za jedinjenja formule I u kojoj R<2>predstavlja -OR13, gde R<13>predstavlja Ci.6alkil, -E-aril ili -E-Het<6>, reakcija jedinjenja formule XIV

<g>de R<1>, R<3>, R<4>,R41do R<46>, A, B, G i L<2>su kao što je gore definisano, sa jedinjenjem formule XIII, kao što je gore definisano, na primer između

temperature sredine (na pr. 25°C) i temperature refluksa, pod uslovima Williamson-ovog tipa (na pr. u prisustvu odgovarajuće baze (na pr. KOH ili NaH) i pogodnog organskog rastvarača (na pr. dimetilsulfoksida iliN, N-dimetilformamida)) (ljudi iz struke će shvatiti da izvesna jedinjenja formule XIV (na pr. ona u kojima L<2>predstavlja halo) mogu se takođe smatrati kao jedinjenja formule I kao što je gore definisano);

(j) za jedinjenja formule I u kojoj R<2>predstavlja -E-NH2, redukcija

jedinjenja formule XV

gdeR1,R3,R4,R4<1>do R<46>, A, B, E i G su kao što je gore definisano, na primer hidrogenizacijom pri pogodnom pritisku u prisustvu pogodnog katalizatora (na pr. paladijum na ugljeniku) i u odgovarajućem rastvaraču (na pr. smeša voda -etanol);

(k)za jedinjenja formule I u kojoj R2 predstavlja -E-N(R14)R15, gde R14

predstavlja CMalkil, -E-aril, -E-Het6, -C(0)R16a, -C(0)ORf6b, -S(0)2R16c ili -C(0)N(R<17a>)R<17b>, reakcija jedinjenja formule I u kojoj R<2>predstavlja

-E-N^R1 , sa jedinjenjima formule XVI,

gde R,4a predstavlja C,.6alkil, -E-aril, -E-Het6, -C(0)R16a, -C(0)OR16b, - S(0)2R16c ili -C(0)N(R17a)R17b i R16a, R16b, R16c, r1* R17b, Het6, E i L1 su kao što je gore definisano, na primer pod gore opisanim uslovima (postupak (a)); (1) za jedinjenja formule I u kojoj R<2>predstavlja -E-N(R<15>)C(0)N(H)R<i7a>, reakcija jedinjenja formule I u kojoj R<2>predstavlja -E-N(H)R<15>sa jedinjenjem formule XVII gde R 17 je kao što je gore definisano, na pri■ mer pod gore opi*sanim uslovima (postupak (c)); (m) za jedinjenja formule I u kojoj R<2>predstavlja -E-N(H)[C(0)]2NH2, reakcija jedinjenja formule I u kojoj R<2>predstavlja -E-NH2sa diamidom oksalne kiseline, na primer između -10 i 25°C u prisustvu pogodnog reagensa za kuplovanje (na pr. l-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilkarbodiimida), odgovarajućeg sredstva za aktiviranje (na pr. 1-hidroksibenzotriazola), pogodne baze (na pr. trietilamma) i inertnog rastvarača za reakciju (na pr,/V,A^-dimetilformamid); (n)za jedinjenja formule i u kojoj R<2>predstavlja -E-N(H)C(NH)NH2, reakcija jedinjenja formule I u kojoj R<2>predstavlja -E-NH2, sa jedinjenjem formule XVIII, ili njegovog N-zaštićenog derivata, gde R<23>je kao što je gore definisano, na primer između sobne temperaure i temperature refluksa, opciono u prisustvu pogodnog rastvarača (na pr. toluena) i/ili odgovarajućeg kiselog katalizatora (na pr. sirćetna kiselina, na primer 10 mol%); (o) za jedinjenja formule I u kojoj R<2>predstavlja -OR<13>, gde R<13>predstavlja -C(0)R<16a>, -C(0)OR<16b>ili -C(0)N(R<17a>)R17b,reakcijomjedinjenja formule I u kojoj R<2>predstavlja -OH sa jedinjenjem formule XIX

gde R<13b>predstavlja -C(0)R<16a>, -C(0)OR<16b>ili -C(0)N(R<17a>)R<17b>, L<3>predstavlja odlazeću grupu kao što ie halo,/?-nitrofenoksi, -OC(0)R<16a>, - OC(0)OR<16b>, -OH ili imidazol iRl<4>, R<16>b,R17a i R<17b>su kao što je gore definisano, na primer između -10°C i temperature refluksa u prisustvu pogodne baze (na pr. trietilamina, piridina ili natrijum karbonata), odgovarajućeg organskog rastvarača (na pr. THE, dihlorometan ili acetomtril) i (kada je podesno) pogodnog reagensa za kuplovanje (na pr. 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida);

(p) za jedinjenja formule I u kojoj R<2>predstavlja H ili -OH i R<3>predstavlja H, redukcijom jedinjenja formule I u kojoj R<2>i R<3>zajedno predstavljaju =0, u prisustvu pogodnog sredstva za redukciju i pod odgovarajućim reakcionim uslovima; na primer, za formiranje jedinjenja formule I u

kojoj R<2>predstavlja OH, redukcija se može izvesti pod blagim reakcionim uslovima u prisustvu na pr. borohidrida i u odgovarajućem organskom rastvaraču (na pr, THF-u); za dobijanje jedinjenja formule I u kojoj R<2>predstavlja OH, gde je jedinjenje enantiomerno obogaćeno (ili pojedinačni enantiomer) na hiralnom centru za koji je R<2>vezan, redukcija se može izvesti enzimski (na primer pod uslovima poznatim ljudima iz struke, kao u prisustvu alkoholne dehidrogenaze iz konjske jetre i NADPH) ili hidrogenizacijom u prisustvu pogodnog rastvor-faza (homogenog) katalizatora pod uslovima poznatim ljudima iz struke; i formiranje jedinjenja formule I u kojim R<2>predstavlja H, redukcija se može izvesti pod uslovima Wolff-Kischner-a poznatim ljudima uz struke ili aktivacijom relevantnih C=0 grupa pomoću odgovarajućih sredstava (kao sto su tozilhidrazin) u prisustvu pogodnog sredstva za redukciju (na pr. natrijum borohidrida ili natrijum cijanoborohidrida ) i odgovarajućeg organskog rastvarača (na pr. nižeg (na pr. CMalkil alkohola);

(q)za jedinjenja formule I u kojoj R<2>predstavlja halo, substitucijom odgovarajućeg jedinjenja formule I u kojoj R<2>predstavlja -OH, korišćenjem odgovarajućeg sredstva za halogenovanje (na pr. jedinjenja u kome R<2>predstavlja fluoro, reakcijom sa (dietilamino)sumpor trifluoridom);

(r) za jedinjenja formule I u kojoj R<2>i R<3>predstavljaju H, A predstavlja -J-i B predstavlja -N(R<20>)-Z- (gde -N(R20) je vezan za ugljenikova atom sa R<2>iR<3>), reakcijom jedinjenja formule XX,

gde R<1>, R<2>, R3, R<20>, R41 do R46i J su kao što je gore opisano, sa jedinjenjem formule XXI gde R<4>, G, Z i L<2>su kao što je gore definisano, na primer na povišenoj temperaturi (na pr. 40°C do refluksa) u prisustvu pogodnog organskog rastvarača (na pr. acetonitrila); (s) za jedinjenja formule I u kojoj A predstavlja C2alkilen i R21 R<3>zajedno predstavljaju =0, reakcija jedinjenja formule VII, kao što je gore opisano sa jedinjenjem formule XXII

gde B, G i R<4>su kao što je gore definisano, na primer između sobne temperature i temparature refluksa u prisustvu pogodne baze (na pr. trietilamina, kalijum karbonata ili tetrabutilamonijum hidroksida) i odgovarajućeg organskog rastvarača (na pr. nižeg alkil (na pr. Ci_6) alkohola);

(t) za jedinjenja formule I u kojoj R<1>predstavlja -C(0)XR<7>, -

C(0)N(R<8>)R<5d>ili -S(0)2R<9>, reakcija jedinjenja formule XXIII,

gde R<la>predstavlja -C(0)XR<7>, -C(0)N(R<8>)R<5d>ili -S(0)2R9 i R<5d>, R<7>, R<8>, R , R do R4 ' i L<2>su kao što je gore definisano, sa jedinjenjem formule

XXIV,

gde R<2>, R<3>, R<4>, A, B i G su kao što je gore definisano, na primer između sobne temparature i temperature refluksa u prisustvu pogodne baze (na pr. natrijum hidrogenkarbonata ili kalijum karbonata) i odgovarajućeg organskog rastvarača (na pr. acetonitrila); (u) za jedinjenja formule I koja su derivati azot-oksabispiridin N-oksida, oksidacijom odgovarajućeg azota oksabispidina odgovarajućih jedinjenja formule I, u prisustvu pogodnog sredstva za oksidovanje (na pr mCPBA) na primer pri 0°C u prisustvu pogodnog organskog rastvarača (na pr. dihlorometana ); (v) za jedinjenja formule I koja su derivati CMalkil kvaterarnih amonijum soli, kod kojih alkil grupa je vezana za oksabispidinski azot, reakcija, na oksabispidinskom azotu odgovarajućeg jedinjenja formule I sa jedinjenjem formule XXV,

gde R<25>predstavlja Cm alkil i L<4>je odlazeća grupa kao što je halo, alkansulfonat ili arensulfonat, na primer na sobnoj temperaturi u prisustvu odgovarajućeg organskog rastvarača (na pr. N,/V-dimetilformamid), a zatim prečišćavanjem (pomoću HPLC-a) u prisustvu pogodnog izvora suprotnih jona (na pr. NFLiOAc);

(w) konverzija jednog R<4>supstituenta u drugi korišćenjem tehnika dobro

poznatih ljudima iz struke; ili

(x) uvođenje jednog ili više (drugih) R<4>supstituenata na aromatični prsten

pomoću tehnika dobro poznatih ljudima iz struke (na pr. hlorinacija).

Jedinjenja formule II mogu biti pripremljena reakcijom jedinjenja formule

XXVI

gde R<41>do R<46>su kao što je gore definisano, sa jedinjenjem formule VIII kao što je gore definisano, na primer kao što je opisano gore za sintezu jedinjenja formule I (postupak (d)), ili u slučaju jedinjenja formule II gde A predstavlja CH21R<2>predstavlja -OH ili N(H)R14, gde R<14>je kao što je gore definisano, sa jedinjenjem formule IX kao što je gore definisano, na primer kao što je definisano za sintezu jedinjenja formule I (postupak (e)). Jedinjenja formule IV mogu biti pripremljena reakcijom jedinjenja formule II, kao što je gore definisano, sa jedinjenjem formule XXVII,

gde L<1>je kao što je gore definisano, i gde dve grupe L<1>mogu biti iste ili različite, na primer između 0°C i temperature refluksa u prisustvu pogodne baze (na pr. trietilamina ili kalij um karbonata) i odgovarajućeg organskog rastvarača (na pr. toluena ili dihlorometana).

Jedinjenja formule VII mogu biti pripremljena reakcijom jedinjenja formule XXVI, kao što je gore opisano, sa jedinjenjima formule III, kao što je gore opisano, na primer kao što je gore opisano za sintezu jedinjenja formule I (postupak (a)), ili u slučajevima jedinjenja formule VII gde R<1>predstavlja -C(0)N(H)R<8>sa jedinjenjem formule VI kao što je gore opisano, na primer kao što je gore opisano za sintezu jedinjenja formule I (postupak (c)).

Jedinjenja formule VII gde R<1>predstavlja -C(0)XR<7>ili -C(0)N(R<8>)R<5d>mogu alternativno biti pripremljeni reakcijom jedinjenja formule XXVI, kao što je gore definisano, sa jedinjenjem formule XXVII, kao što je gore definisano, na primer kao što je gore opisano za sintezu jedinjenja formule IV, a zatim sledi reakcija rezultujućeg intermedijera sa jedinjenjem formule V, kao što je gore definisano, na primer kao što opisano za sintezu jedinjenja formule I (postupak (b)).

Jedinjenja formula VIII mogu biti pripremljena standardnim tehnikama. Na primer, jedinjenja formule VIII u kojoj: (1) B predstavlja -Z-0- može se pripremiti kuplovanjem jedinjenja formule XI, kao što je gore definisano, sa jedinjenjem formule

XXVIII

gde R<2>, R<3>, A, Z i L<2>su kao što je gore definisano i dve L<2>grupe mogu biti iste ili različite; ili

(2) B predstavlja -C(0)N(R<20>)-, mogu biti pripremljeni kuplovanjem jedinjenja formule XXIX

f-K ?R?

/=f=\ XXIX

N

\R4

gde G,R<4>i R<20>su kao što je gore definisano, za jedinjenje definisano formulom XXX

gde L<5>predstavlja pogodnu odlazeću grupu (na pr. -OH ili halo) i R<2>, R<3>, A i L<2>su isti kao što je gore definisano;

u oba slučaja, pod uslovima koji su poznati ljudima iz struke.

Jedinjenja formule VIII u kojima A predstavlja -(CH2)2-, oba R i R predstavljaju H, B predstavlja -CH2- i G predstavlja CH, mogu biti predstavljeni reakcijom jedinjenja formule XXXA,

gde R<4>je kao što je gore definisano, ali poželjno sadrži jednuorto- ili para-dingujuću supstitucionu grupu, kao što je halo, sa sukcin anhidridom pod standardnim uslovima Friedel-Crafts-ovog acilovanja, a zatim sledi: (i) redukcija rezultujućeg intermedijera (koji može biti dvostepeni postupak) (ii) konverzija terminalne hidroksi grupe u odgovarajuću L<2>grupu;

i u koliko je potrebno,

(hi) konverzija jedne R<4>grupe u drugu,

svi koraci mogu biti izvedeni pod uslovima koji su dobro poznati ljudima iz struke.

Jedinjenja formule VIII u kojima A predstavlja Ci_6alkilen, B predstavlja direktnu vezu ili CMalkilen, R<2>i R<3>nezavisno predstavljaju H ili CMalkil, uz ograničenje da kada A predstavlja Cialkilen i B predstavlja prostu vezu, R<2>i R<3>oba predstavljaju H i G predstavlja CH, mogu se pripremiti kuplovanjem sa jedinjenjem formule XXXB

gde Hal predstavlja fluoro, hloro, bromo ili jodo i R<4>je kao što je gore definisano, sa jedinjenjem formule XXXC, gde R<2a>i R<3a>predstavljaju H ili Ci_6alkil kad je pogodno, A<a>predstavlja direktnu vezu ili Cm alkilen, B<b>predstavlja direktnu vezu ili Cialkilen { Hal, R 2 i R" 3 su kao što je gore definisano, ili sa vinil magnezij um halogenidom, na primer između -25°C i sobne temperature u prisustvu pogodne cink (II) soli (na pr, anhidrovane ZnBr2), odgovarajućeg katalizatora (na pr. Pd(PPh3)4ili Ni(PPh3)4) i inertnog u reakciji organskog rastvarača (na pr. THF, toluen ili dietil etr), a zatim sledi: (i) redukcija rezultujućeg intermedijera, u prisustvu pogodnog borana ili kompleksa boran-Lewis-ove baze (na pr. boran-dimetil sulfid), odgovarajućeg rastvarača (na pr. dietiletar, THF ili njihova smeša); (ii) oksidacija rezultujućeg boranskog adukta sa pogodnim sredstvom za oksidaciju (na pr. natrijum perborat); i (iii) konverzija rezultujuće OH grupe u L grupu pod uslovima poznatim ljudima iz struke. Jedinjenja formula Vili u kojima A predstavlja direktnu vezu ili Ci-6alkilen, B predstavlja C^alkilen, R i R nezavisno predstavlja H ili Ci.6alkil i G predstavlja CH, mogu biti pripremljeni kuplovanjem jedinjenja formule XXXD gde A<b>predstavlja direktnu vezu ili Ci^alkilen, B° predstavlja direktnu vezu ili Ci_2alkilen i R<2a>i R<3a>su kao što je gore definisano, ili njihov terminalni alkin ekvivalent, sa jedinjenjem formule XXXB kao što je gore definisano, na primer pod standardnim uslovima za metal katalizovanu vinilaciju, kao što su Heck-ovi uslovi (na primer u prisustvu pogodnog katalitičkog sistema sa paladijumom (na pr. Pd(OAc)2i o-tolilfosfin), na primer između sobne temperature i temparature refluksa u prisustvu pogodnog rastvarača (na pr. THF, DMF, dimetil etr, toluen, voda, etanol ili njihovih smeša) i opciono u prisustvu odgovarajuće baza (na pr. trietilamina), ili gde se reakcija izvodi korišćenjem terminalnog alkina pod uslovima kuplovanja koja će biti poznata ljudima iz struke (na primer između sobne temperature i temperature refluksa u pogodnom rastvaraču (na pr. THF, DMF, dimetil etar, toluen, voda, etanol ili njihove smeše), odgovarajuće baze (na pr. dietilamin) i opciono u prisustvu pogodnog katalizatora (na pr. soli bakra kao što je bakar (I) jodid), a zatim sledi: (i) hidrogenizacija rezultujućeg intermedijernog alkena (ili alkina), na primer u prisustvu katalizatora paladijuma na nosaču (na pr. PD na CaC03ili Pd/C), na primer na sobnoj temperaturi u prisustvu

pogodnog nosača (na pr. nižeg alkil alkohola, kao što je metanol); i

(ii) konverzija OH grupe u L<2>grupu, pod uslovima poznatim ljudima iz

struke.

Jedinjenja formule VIII u kojima grupa -A-C(R<2>)(R<3>)-B- predstavlja -

(CH)3_n- može biti pripremljena reakcijom odgovarajućih jedinjenja formule VIII u kojima kojima grupa -A-C(R<2>)(R<3>)-B- predstavlja -(CH)i_<; sa dietilmalonatom korišćenjem standardne malon estarske sinteze, a zatim:

(i) redukcijom rezultujućeg intermedijera; i

(ii) konverzijom terminalne hidroksi grupe u odgovarajuću L<2>grupu, od kojih oba koraka mogu biti izvedena pod uslovima dobro poznatim ludima iz struke. Jedinjenja formule VIII u kojima A predstavlja Ci_6alkilen, B predstavlja - Z-N(R 20 )-(u poslednjem slučaj* u, Z je vezan za uglj- enikov atom sa R 2 i ■ R 3), G predstavlja CH i Z i R su kao što je gore definisano, mogu biti pripremljeni kuplovanjem jedinjenja formule XXXB kao što je gore definisano sa jedinjenjem formule XXXE gdeA<c>predstavlja Ci^alkilen i Z, R<20>, R21<R3>su kao što je gore definisano, na primer na povišenoj temperaturi pod uslovima dobro poznatim ljudima iz struke, a zatim sledi konverzija hidroksi grupe u L grupu pod uslovima poznatim ljudima iz struke (na primer, gde je L grupa p-toluensulfonat, konverzija može biti izvedena reakcijom između intermedijernog hidroksi jedinjenja i/?-toluensulfonil hlorida u prisustvu pogodne baze (na pr. trietilamina) i odgovarajućeg rastvarača (na pr. dihlorometana) i opciono u prisustvu pogodnog katalizatora (na pr. DMAP, na primer između 0.1 i 10% (tež./tež.) relativno u odnosu na masu intermedijernog hidroksi jedinjenja). Jedinjenja formule VIII u kojoj A predstavlja direktnu vezu ili Ci^alkilen, B predstavlja CMalkilen i G predstavlja N, mogu biti pripremljeni kuplovanjem jedinjenja formule XXXF gde R4 je kao što je gore definisano, sa jedinjenjem formule XXXG gde B° predstavlja direktnu vezu ili Ci^alkilen i A<c>, L<2>, L<5>, R21 R<3>su kao što je gore definisano, na primer reagovanjem jedinjenja formule XXXF sa jakom bazom kao što je butil litijum ili fenil litijum (na pr. na -60°C, u prisustvu polarnog rastvarača, kao što je THF), a zatim dodavanjem deprotonovanih intermedijera jedinjenju formule XXXG (na pr. na -65°C) u prisustvu pogodnog rastvarača (kao što je THF). Jedinjenja formule VIII u kojoj A predstavlja C2alkilen i R 2 predstavlja - OR<13>, u kojoj R<13>predstavlja CMalkil, -E-aril ili -E-Het<6>mogu alternativno biti pripremljena reakcijom jedinjenja formule XIII, kao što je gore definisano, sa jedinjenjem formule XXXI

gdeR3, R<4>, R<25>, B i G su kao što je gore definisano, na primer između temperature okoline (na pr. 25°C) i temperature refluksa u prisustvu pogodne baze (na pr. kalijum karbonata) i odgovarajućeg organskog rastvarača (na pr. acetonitrila), a zatim sledi konverzija estarske funkcionalane grupe u L 2 grupu (L 2 koja je kao što je gore definisano), pod usklovima koji su dobro poznati ljudima iz struke.

Jedinjenja formule IX mogu biti pripremljena u skladu sa tehnikama koje su poznate ljudima iz struke. Na primer, jedinjenja formule IX u kojoj: (1) B predstavlja -CH20- i Y predstavlja O, mogu biti pripremljeni reakcijom jedinjenja formule XI, kao što je gore definisano, sa jedinjenjem formule XXXII gde R i L su kao što je gore opisano, na primer na povišenoj temperaturi (na pr. između 60°C i temperature refluksa) u prisustvu pogodne baze (na pr. kalijum karbonata ili NaOH) i odgovarajućeg organskog rastvarača (na pr. acetonitrila ili toluen/vode) ili kao je drugačije opisano u stanju tehnike; (2) R<3>predstavlja H, B predstavlja direktnu vezu, CMalkilen, -Z-N(R<20>), -Z-S(0)n- ili -Z-O- (u kojima, u svakom slučaju, grupa -Z predstavlja CMalkilen vezan za ugljenikov atom sa R<3>) i Y predstavlja O, mogu biti pripremljeni redukcijom jedinjenja formula XXXIIIA ili XXXIIIB gde B<a>predstavljaju -Z<a->N(R<20>), -Z<a->S(0)n- ili -Z<a->0- (u kojim grupama Z<a>predstavlja direktnu vezu ili Ci^alkilen vezan za ugljenikov atom sa R<3>) i B<b>, R<4>, R<20>, G i n su kao što je gore definisano, na primer između -15°C i sobne temperature u prisustvu pogodnog sredstva za redukciju (na pr. NaBFLj) i odgovarajućeg organskog rastvarača (na pr. THF), a zatim sledi unutrašnja reakcija zamene rezultujeg inter medij era, na primer na sobnoj temperaturi u prisustvu pogodne baze (na pr. kalijum karbonata) i odgovarajućeg organskog rastvarača (na pr. acetonitrila); (3) B predstavlja direktnu vezu, CMalkilen, -Z-N(R<20>), -Z-S(0)n- ili -Z-O- (u svakom slučaju, grupa Z predstavlja CMalkilen vezan za ugljenikov atom sa R<3>) i y predstavlja O, može se pripremiti oksidacijom od jedinjenja formule XXXIVA ili XXXIVB

gde R<3>, R<4>, B<a>, B<b>i G su kao što je gore definisano, u prisustvu pogodnog sredstva za oksidaciju (na pr. raCPBA), na primer refluktovanjem u prisustvu pogodnog organskog rastvarača(na pr. dihlorometana); ili

(4) B predstavlja -Z-O- u kojoj grupa Z predstavlja CMalkilen vezan za ugljenikov atom sa R31 Y predstavlja -N(R<14>), gde R<14>predstavlja - C(0)OR16b ili -S(0)2R16i;, mogu se pripremiti ciklizacijom jedinjenja

XXXV

gde R<14b>predstavlja -C(0)OR<16b>ili -S(0)2R<16c>, Z<b>predstavlja d_4alkilen vezan za ugljenikov atom sa R<3>i R3,R4,R16b, R<I6>c, G i L<2>su kao što je gore definisano, na primer između 0°C i temperature refluksa u prisustvu slobodne baze (na pr. natrijum hidroksida), odgovarajućeg rastvarača (na pr. dihlormetan, voda ili njihova smeša) i ukoliko je neophodno, katalizatora transfera faza (kao stoje tetrabutilamonijum hidrogensulfat).

Jedinjenja formule X mogu biti pripremljena na sličan način kao jedinjenja formule I (videti, na primer postupak (a) do (e)).

Jedinjenja formule XIV mogu biti pripremljena zamenom -OH grupe jedinjenja formule I u kojoj R<2>predstavlja -OH sa L<2>grupom pod uslovima koji su poznati onima iz struke.

Jedinjenja formule XV u kojoj E predstavlja direktnu vezu, mogu biti pripremljena reakcijom jedinjenja formule I u kojoj R<2>predstavlja -OH sa jedinjenjem formule XXXVI

gde R<26>predstavlja CMalkil ili aril (dve grupe su opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od CMalkil, halo i nitro), na primer između -10 i 25°C u prisustvu pogodnog rastvarača (na pr. dihlorometana), a zatim reakcijom sa pogodnim izvorom azidnih jona (na pr. natrijum azidom), na primer između temperature okoline i temperature refluksa u prisustvu odgovarajućeg rastvarača (na pr. 7V,/V-dimetilformamid) i pogodne baze (na pr. natrijum hidrogenkarbonat).

Jedinjenja formule XV mogu alternativno biti pripremljena reakcijom jedinjenja formule VII, kao što je gore definisano, sa jedinjenjem formule

XXXVII

gde R<3>, R<4>, A, B, E, G i L<2>su kao što je gore definisano, na primer pod analognim uslovima onima opisanim gore za sintezu jedinjenja formule I (postupak (d)).

Jedinjenja formule XX mogu biti pripremljena uklanjanjem opcionio supstituisane benziloksikarbonilne jedinice iz (tj. skidanje zaštite) odgovarajućeg jedinjenja formule I u kojoj B predstavlja - N(R<20>)C(O)OCH2- i A predstavlja J, gde R<20>i J su kao što je gore definisano, na primer pod uslovima koji su poznati ljudima iz struke.

Jedinjenja formule XXIII mogu biti pripremljena reakcijom jedinjenja formule XXXVIII

gde talasaste veze pokazuju opciono naE-,Z- ili mešovituE-i Z-geometriju oko dvostruke veze, i R<la>i R<41>do R<4Ć>su kao što je gore definisano, sa vodom i pogodnim izvorom živa (II) jona (na pr. živa (II) acetat), na primer između 0 i 30°C, opciono u prisustvu odgovarajućeg organskog rastvarača (na pr. THF), a zatim sledi konverzija dve rezultujuće živaalkil funkcionalne grupe u L<2>grupe, gde je L<2>kao gore definisano, pod uslovima poznatim ljudima iz struke (na primer, u slučaju gde L<2>predstavlja jodo, reakcija sa jodom, između sobne temeperature i

temperature refluksa u prisustvu pogodnog rastvarača (na pr. hloroforma, vode ili njihove smeše).

Jedinjenja formule XXIII mogu alternativno biti pripremljena reakcijom jedinjenja formule XXXIX

gde R<la>i R<41>do R<46>su kao što je gore opisano, sa reagensom koji se konvertuje dve -OH funkcionalne grupe u L grupe pod uslovima poznatim ljudima iz struke. Na primer, ova konverzija može se postići, u slučaju jedinjenja formule XXIII gde L<2>predstavlja hloro, bromo ili jodo, reakcijom jedinjenja formule XXXIX sa pogodnim sredstvom za halogenovanje (na primer: trifenilfosfin ili bis(difenilfosfino)etanom kombinovanim sa halogenom (na pr. bromom ili jodom) u prisustvu pogodne baze (na pr. imidazola) i pogodnog rastvarača (na pr. dihlorometan, etar i/ili acetonitril), na primer opisano uSynth. Commun.1990,20( 10),1473. Pogodna sredstva za halogenovanje takođe uključuju: trifenilfosfin kombinovan sa ugljen tetrahloridom, ugljen tetrabromidom, heksahloroetanom ili heksahloroacetonom; trifenilfosfin dibromid; ili trifenilfosfin kombinovan sa dietilazodikarboksilatom i metil jodidom. U slučaju jedinjenja formule XXIII gde L<2>predstavlja arensulfonate ili alkansulfonate (na pr./Moluensulfonat, 2- ili 4-nitrobenzensulfonat, metansulfonat ili trifluorometansulfonat), konverzija se može alternativno postići reakcijom jedinjenja formule XXXIX sa odgovarajućim arensulfonil ili alkansulfonil derivatom (na pr. p-toluensulfonil hloridom, 4-nitrobenzensulfonil hloridom ili trifluorometansulfonskim anhidndom) u prisustvu slobodne baze (na pr. trietilamina, piridina iliN, N-diizopropiletilamina) i odgovarajućeg organskog rastvarača (na pr. dihlorometana ili acetonitrila). Jedinjenja formule XXVI (ili njegovog N-zaštićenog derivata) mogu biti pripremljena od odgovarajućih jedinjenja formule XL

ili njegovog N-zaštićenog derivata (na pr. gde je zaštitna grupa R 1 a grupa, gde Rla je kao što je gore definisano), gde R<41>doR<46>i L<2>su kao što je gore definisano, sa amonijakom (ili njegovim zaštićenim derivatom (na pr. benzilaminom)), na primer pod uslovima gore opisanima za sintezu jedinjenja formule I (postupak (t)).

Jedinjenja formule XXXVII mogu se pripremiti na analogni način jedinjenjima formule XV (tj. od odgovarajućeg alkohola).

Jedinjenja formule XXXVIII mogu se pripremiti reakcijom jedinjenja formule XLI

gde talasaste veze pokazuju opciono naE-, Z-ili mešovituE-iZ-geometriju oko dvostruke veze, i R<41>do R<46>su kao što je gore definisano, sa jedinjenjima formula III u kojima R<1>predstavlja -C(0)XR<7>, - C(0)N(R<8>)R<5d>ili -S(0)2R<9>, gde R<5d>, R7 R<8>i R<9>su kao što je gore definisano, na primer između -10 i 25°C u prisustvu pogodne baze (na pr. NaOH, trietilamin, piridin ili kalijum karbonat) i odgovarajućeg rastvarača (na pr. etar, vode, dihlorometan, THF ili njihove smeše).

Jedinjenja formule XXXIX mogu se pripremiti reakcijom jedinjenja formule XLII gde talasasta veza ukazuje na opcionoR-, S-ili meso vi tuR-iS-stereohemiju na asimetričnom ugljenikovom atomu, i R<la>i R41 do R4 su kao stoje gore definisano, sa vodom, na primer između sobne temperature i temperature refluksa u prisustvu pogodnog katalizatora (na pr. protične kiseline kao što je sumporna, metansumporna ili trifluorosirćetna kiselina, kisele jono-izmenjivačke smolae kao što je Amberlvst® 15 ili Nafion®, Lewisove kiseline kao što je ZnSCMili Yb(III) trifluorometansulfonat ili baza kao što je natrijum hidroksid ili tetrabutilamonijum hidroksid), u odgovarajućem rastvarač (na pr. THF, voda, 1,4-dioksan ili l-metil-2-pirolidinon ili njihova smeša (na pr. THF/voda)), i opciono (kada se koristi bazni katalizator) u prisustvu pogodnog katalizatora transfera faza (na pr. Triton®B).

Reakcija može biti pogodno pripremljena korišćenjem jedinjenja formule XLII koje imaju enantiomer (ili diastereoizomere) u višku na gore identiflkovanim hiralnim centrima. Upotreba takvog jedinjenja koje je obogaćeno enantiomerom (ili diastereoizomerom) formule XLII u formiranju jedinjenja formule XXXIX može imati prednost da veći deo proizvoda diola se dobije kao czs-izomer (tj. u konformaciji gore prikazanom jedinjenja formule XXXIX). Ljudi iz struke će razumeti da tako povećani deo c/s-izomera može se zadržati u konverziji jedinjenja formule XXXIX u jedinjenje formule XXIII, što prema tome može eventualno voditi višim prinosima jedinjenja formule I( prekopostupka (t))-

Reakcija može takođe pogodno biti pripremljena pomoću jedinjenja formule XLII gde R<la>predstavlja -S(0)2R<9>(na pr. gde R<9>predstavlja opciono supstituisan fenil, kao što je 2- ili 4-fluorofenil, 2- ili 4-hlorofenil, 4-bromofenil, 4-metilfenil, 4-metoksifenil, 2- ili 4-nitrofenil, 2,4,6-trimetilfenil). Upotreba takvih benzensulfonil derivata supstituisanih na prstenu, može imati predsnost da prečišćavanje rezultujućih jedinjenja formule XXXIX možu biti direktnije (na pr. zahtevaju samo jednostavan korak rekristalizacije) i/ili da, u jedinjenjima formule I (sintezaprekojedinjenja formule XXXIX i XXIII), uklanjanjem grupe -S(0)2Ry

(omogućavajući njenu zamenu sa drugom grupom R<1>) mogu biti napravljeni direktnije (na pr. omogućavajući upotrebu blažih reakcionih uslova).

Jedinjenje formula XL mogu biti pripremljeni na analogni način jedinjenjima formule XXIII, kao što je gore definisano (tj. od na pr. odgovarajućeg dialilamina).

Jedinjenja formule XLII u kojoj supstituent R<42>ima isti identitet kao R<41>, R<44>ima isti identitet kao R<43>iR<46>ima isti identitet kao R<45>, mogu biti pripremljeni reakcijom dva ili više ekvivalenata jedinjenja formule XLIII

gde talasasta veza ukazuje na opcionoR-, S-ili mešovituR-iS-stereohemiju na asimetričnom ugljenikovom atomu, R<4>1,R43,R45i L<2>su kao što je gore definisano, sa jednim ekvivalentom jedinjenja formule

XLIV

gde Rla je kao što je gore definisano, na primer između sobne i temperature refluksa u prisustvu pogodne baze (na pr. alkalno metalnog karbonata kao što je cezijum karbonat, natrijum hidroksid, natrijum hidrid ili litijum diizopropilamid), odgovarajućeg rastvarača (na pr. acetonitrila,N, N-dimetilformamid, THF, toluen, voda ili njegove smeše) i opciono u prisustvu katalizatora faznog transfera (na pr. trikaprilil-metilamonijum hlorida). Poželjne baze uključuju natrijum hidroksid i poželjni rastvarači uključuju vodu. Reakcija je povoljno pripremljena sa jedinjenjima formule XLIV gde R<la>predstavlja -S(0)2R<9>(na pr. gde R<9>predstavlja opciono supstituisani fenil kao što je 2- ili 4-fluorofenil, 2- ili 4-hlorofenil, 4-bromofenil, 4-metilfenil, 4-metoksifenil, 2- ili 4-nitrofenil, 2,4,6-trimetilfenil). Upotreba takvih benzensulfonil derivata supstituisanih na prstenu mogu imati prednost pri prečišćavanju rezultujućeg jedinjenja XLII koje može biti direktnije (na pr. zahteva se samo jedan stupanj rekristalizacije).

Jedinjenja formule XLIII i XLIV takođe mogu reagovati zajedno na ovaj način u prisustvu vode u cilju direktnog dobijanja u "jednom sudu" jedinjenja formule XXXIX. Ove reakcije u "jednom sudu" mogu se izvesti na primer, pomoću bifaznih reakcionih smeša koje čini rastvor XLIII i XLIV u organskom rastvaraču (napr. toluenu) i vodeni rastvor baze (na pr. natrijum hidroksida). Alternativno, vodeni rastvor baze, može pošto je završen nastank intermedijernog jedinjenja formule XLII, biti zamenjen za vodenim rastvorom kiseline (na pr. protične ilil Lewis-ove kiseline). Bilo koji od reakcionih koraka u takvoj bifaznoj smeši može biti izveden u prisustvu pogodnog katalizatora faznog transfera.

Jedinjenja formule XLII koja imaju enantiomerni (diasetereoizomerni) višak na gore identifikovanom hiralnom centu mogu biti pripremljeni reakcijom jedinjenja formule XLIV, kao što je gore definisano, sa jedinjenjima formule XLIII, kaošto je gore definisano, koji imaju enantiomerni višak na ugljenikovom atomu za koji je R<43>vezan. Ljudi iz struke će shvatiti da ovo vodi ka više izomera koji su zahtevani za dalju elaboraciju jedinjenja formule I.

Jedinjenja formule XLII mogu alternativno biti pripremljena reakcijom jedinjenja formule XXXVIII, kao što je gore definisano sa pogodnim sredstvom za oksidovanje. Pogodni uslovi za ovu oksidaciju uključuju, na primer, reakciju između -25°C i temperature refluksa sa pogodnim peroksidom ili perkiselinom (na pr. vodonik peroksid,terc- butilhidroperoksid ili mCPBA) opciono u prisustvu odgovarajućeg rastvarača (na pr. dihlorometana, ć-butanola, nitrometana, toluena, vode ili njihove smeše), pogodnog katalizatora (na primer protične kiseline, Lewis-ove kiseline ili metalnog kompleksa sposobnog da formira peroksidni adukt, kao što je metiltrioksorenijum (VII) ili konbinacija natrijum volframata i (aminometil)fosfonske kiseline) i/ili dalje odgovarajućih aditiva (na primer: u slučaju oksidacije izvedene sa metiltrioksorenijumom(VII) i vodonik peroksidom, baznim aditivom kao što je piridin ili pirazol; i u slučaju oksidacije sa natrijum volframatom i vodonik peroksidom, i katalizatorom za fazni transfer kao što je metiltri-tt-oktilamonijum hidrogensulfat). Naročita izvođenja ove oksidacije su opisana u patentnoj prijave EP Al 0 380 085 i WO 98/33786 Al, koji su ovde uključeni kao referenca. Kada se oksidacija izvodi u prisustvu oba katalizatora i vode, jedno izvođenje reakcije uključuje konverziju u "jednom sudu" jedinjenja formule XXXVIII ujedinjenje formule XXXIX, kao stoje gore definisano. Reakcija se odvijaprekokatalizavne hidrolize intermedijernog jedinjenja formule XLII.

Jedinjenja formule XLII u kojima dva lanca epoksida nisu identični (na pr. gde R" i R? nisu identični) mogu biti pripremljeni reakcijom jedinjenja formule XLIII, kao stoje gore definisano, sa jedinjenjem formule XLV gde talasastata veza ukazuje na opcionoR- S-ili mešovituR-iS-stereohemiju na asimetričnom ugljenkovom atomu, i R<la>, R42, R44 i R46su kao što je gore definisano, na primer pod uslovima gore opisanim za sintezu simetričnih jedinjenja formule XLII.

Jedinjenja formule XLV mogu biti pripremljena reakcijom jednog ili više ekvivalenata jedinjenja formule XLIV, kao što je gore opisano, sa jednim ekvivalentom jedinjenja formule XLIII, na primer pod gore opisanim uslovima za reakcije između ova dva jedinjenja.

Jedinjenja formule XLV mogu alternativno biti pripremljena oksidacijom odgovarajućih jedinjenja formule XLVI

gde talasasta veza ukazuje na opcionoE-, Z-ili mešovituE-i Z-geometriju oko dvostruke veze, i Rla i R<41>do R<46>su kao što je gore definisano, na primer pod uslovima kao što su gore opisani za sintezu edinjenja formule XLII.

Jedinjenja formule I mogu takođe biti pripremljena, pogodnom dehidratacionom ciklizacijom jedinjenja formule XLVII, primer u prisustvu pogodnog sredstva za dehidrataciju (kao što je jaka kiselina (na pr. sumporna kiselina (na pr. koncentrovana sumporna kiselina), metansulfonska kkiselina (na pr. anhidrovana metansulfonska kiselina) i slično; kiseli anhidrid kao što je sirćetni anhidrid ili trifluormetan-sulfonski anhidrid; P2O5u metansulfonskoj kiselini; halogenaciono sredstvo zasnovano na fosforu kao što je P(0)Cl3, PCI3ili PC15;1tionil hlorid).

Proces ciklizacije može se izvesti u prisustvu pogodnog sistema rastvarača, koji ne treba da značajno hemijski reaguje sa, ili značajno ne doprinosi stereohemijskim promenama kod reaktanata ili jednom nastalih proizvoda, ili značajno favorizuje sporednu reakciju. Poželjni sistemi rastvarača uključuju aromatične ugljovodonike (na pr. toluen ili ksilen).

Ovaj postupak ciklizacije može se izvesti na povišenoj temperaturi (na pr. do temperature refluksa relavantnog sistema rastvarača, ili višoj ukoliko se koristi sistem pod pritiskom), Jaso, odgovarajuća reakciona vremena i reakcione temperature zavise od korišćenog sistema rastvarača, kao i reaktanata koji su korišćeni i jedinjenja koje se dobija, i oni mogu biti određeni rutinski od strane ljudu iz struke.

Jedinjenja formule XLVII može poželjno biti pripremljna reakcijom jedinjenja formule XLVIII

gde talasasta veza ukazuje opciono naR-, S-ili mešovituR-iS-stereohemiju na asimetričnom ugljenikovom atomu, i R<la>i R41do R<46>su kao što je gore definisano, sa jedinjenjem formule XXIV kao što je ranije definisano. Ova reakcija se može izvesti između sobne temperature i temperature refluksa rastvarača koji se koristi. Pogodni sistem rastvarača koji može da se koristi uključuje organske sisteme rastvarača, koji neće značajno hemijski reagovati sa ili značajno doprinositi stereohemijskim promenama na reaktantima ili proizvodu koji nastane ili značajno favonzovati druge sporedne reakcije. Poželjni sistemi rastvarača uključuju niži alkil alkohole (naročito primarne alkohole (na pr. etanol)) opciono u

prisustvu vode, IMS-a, aromtičnih ugljovodonika (na pr. toluena) ili njihovih smeša.

Jedinjenja formule XXIV mogu biti pripremljena kao što je ovde opisano. Jedinjenja formule XLVIII mogu biti pripremljena prema ili pomoću analogije sa ovde opisanim postupcima u vezi sa dobijanjem jedinjenja formule XLII.

Nastajanje jedinjenja formule XLVII takođe mogu biti pripremljeni pomoću jedinjenja formule XLVIII koja imaju enantiomerni (ili diastereoizomerni) višak na ovde gore identifikovanom hiralnom centru. Upotreba takvih jedinjenja sa enantiomerima (ili diasteroizomerima) u višku formule XLVIII pri nastanku jedinjenja formule XLVII mogu imati prednost da veća proporcija proizvoda diola je dobijena u obliku (na pr.trans- obliku)koji olakšava ciklizaciju koja sledi, vodeći do višeg prinosa jedinjenja formule I.

Nastanak jedinjenja formule XLVII se poželjno izvodi korišćenjem jedinjenja formule XLVIII u kojoj R<1>predstavlja R<la>, gde R<la>je kao što je gore definisano. Nastanak jedinjenja formule XLVII je poželjnije izvođeno pomoću jedinjenja formule XLVIII u kojoj R<1>predstavlja -S(0)2R<9>(na pr. gde R<9>predstavlja opciono supstituisan fenil, kao što je 2- ili 4-fluorofenil, 2- ili 4-hlorofenil, 4-bromofenil, 4-metilfeml, 4-metoksifenil, 2- ili 4-nitrofenil, 2,4,6-trimetilfenil i naročito, nesuspstituisani fenil).

Poželjna jedinjenja formule XXIV uključuju ona u kojima:

G predstavlja CH;

A predstavlja direktnu vezu;

B predstavlja direktnu vezu;

R<2>predstavlja H ili Ci.6alkil;

R<3>predstavlja H ili Ci^alkil;

R4 je odsutan ili predstavlja jedan do tri halo, metil, metoksi ili nitro grupa, naročito 2- ili 4-fluoro, 2- ili 4-hloro, 4-bromo, 4-metil, 2,4,6-trimetil, 4-metoksi, ili 2- ili 4-nitro.

Mi smo pronašli na opšte iznenađenje da kada jedinjenja formula I su nastala pomoću ovog postupka (tj.pomoćujedinjenja formule XLVII), upotrebom derivata formule XLVIII u kojoj R<1>predstavlja R<la>(tj. gde R<la>predstavljaju opciono supstituisani benzensulfonil, kao što je gore opisano) i derivata tipa benzilamina formule XXIV (kao što su oni gore opisani), mogu imati prednost, da u rezultujućem jedinjenju formule I, prisustvo R<la>

(na pr. -S(0)2R<9>) grupe i/ili grupe tipa benzilamina omogućava direktnu i olakšanu zamenu te/tih grupe (grupa) sa drugim R<l>grupama, i/ili

fragmenti, kada je pogodno, na primer pomoću reakcija koje su srodne reakcijama skidanja zaštite (videti dole) i zatim priređivanjem reakcije kuplovanja (videti, na primer postupak (a), (c), (d) i (e)). Mi sno pronašli da ukoliko se koriste benzilsulfonil derivati formule XLVIII i derivati tipa benzilamina formule XXIV, stupnjevi zamene koji slede mogu biti đirektniji (na pr. omogućavanje upotrebe blažih reakcionih uslova).

S obzirom na ovo, izvesna jedinjenja prema pronalasku mogu dalje biti korišćena kao intennedijeri, korisni u proizvodnji drugih jedinjenja prema pronalasku. Takva jedinjenja uključuju ali nisu ograničeni na jedinjenja formule I u kojoj: R<1>predstavlja -S(0)2R<9>, gde R<9>predstavlja opciono supstituisan fenil, kao što je 2- ili 4-fluorofenil, 2- ili 4-hlorofenil, 4-bromofenil, 4-metilfenil, 4-metoksifenil, 2- ili 4-nitrofenil, 2,4,6-trimetilfenil i naročito, nesupstituisan fenil;

R<41>do R<46>svi predstavljaju H;

G predstavlja CH;

A predstavlja direktnu vezu;

B predstavlja direktnu vezu;

R<2>predstavlja H ili CMalkil;

R<3>predstavlja H ili CMalkil;

R<4>je odsutan ili predstavlja jedan do tri halo, metil, metoksi ili nitro grupa, naročito 2- ili 4-fluoro, 2- ili 4-hloro, 4-bromo, 4-metil, 2,4,6-trimetil, 4-metoksi ili 2- ili 4-nitro.

Jedinjenja formule I koja mogu, naročito, biti korišćena kaolntermedijeri uključuju, ali nisu ograničeni na one u kojima: R 2 i ' R ?> oba predstavljaju H;

R<4>je odsutan; i/ili

R<9>predstavlja nesupstituisani fenil.

Dalje, jedinjenja Formule I u kojima:

R<41>do R<46>svi predstavljaju H;

R<l>predstavlja ravnolančani ili razgranati lane Cmalkil (na pr. Ci.3alkil, kao stoje metil) koji se završava sa C(0)R<5a>ili -N(H)C(O)OR<10b>;

R<5a>i R<10b>nezavisno predstavljaju ravnolančani i razgranti lanac C2-6alkil (na pr. Ci-salkii, kao što je butil (na pr. r-butil));

R<2>predstavlja H ili OH;

R<3>predstavlja H;

A predstavlja Ci alkilen ili linearni C2alkilen;

B predstavlja -Z-, -Z-N(H)- ili -Z-O- (u poslednje dve grupe, Z je vezan za ugljenikov atom sa R<2>i R<3>, i predstavlja Cialkilen ili linerni C2alkilen); G predstavlja CH; i

R4 je jedna cijano grupa u para-položaju u odnosu na B,

može biti pripremljena postupkom koji se sastoji od sledećih koraka:

(i) uklanjanje -S02R<9>grupe iz jedinjenja formule I u kojoj R1 predstavlja -S(0)2R<9>, gde R<9>predstavlja opciono supstituisani fenil, R<41>do R<46>svi predstavljaju H, G predstavlja CH, A i B oba predstavljaju direktnu vezu, R 2 i R 3 nezavisno predstavljaju H ili Ci_ ealkil i R<4>je odsutan ili predstavlja jedan ili tri halo, metil, metoksi ili nitro grupa, naročito 2- ili 4-fluoro, 2- il 4-hloro, 4-bromo, 4-metil, 2,4,6-trimetil, 4-metoksi ili 2- ili 4-nitro i dobijeno je jedinjenje formule II koje je gore definisano, u kojem R<41>do R<46>svi predstavljaju H, G predstavlja CH, A i B oba predstavljaju direktne veze, R<2>i R<3>nezavisno predstavljaju H ili CMalkil i R<4>je odsutan ili predstavlja jedan ili tri halo, metil, metoksi ili nitro grupa, naročito 2- ili 4-fluoro, 2- ili 4-hloro, 4-bromo, 4-metil, 2,4,6-trimetil, 4-metoksi ili 2- ili 4-nitro, na primer koristeći standarne uslove za skidanje zaštite (na pr. u prisustvu standarnog sredstva za skidanje zaštite (kao što je halogenovodonična kiselina (na pr. HBr, naročito koncentrovana vodena HBr) ili sredstvo za redukciju kao što je LiAlFLO na ili iznad sobne temperature (na pr. pri refluksu) sa ili bez

prisustva rastvarača;

(ii) reakcija rezultujuće komonente formule II sa jedinjenjem formule III, kao što je gore definisano, u kojoj R<1>predstavlja ravnolančani ili razgranti lanac CMalkil (na pr. CMalkil, kao što je metil) koji se završavju sa C(0)R<5a>ili -N(H)C(O)OR<10b>, gde R<5a>i R<10b>nezavisno predstavljaju ravnolančani ili razgranati lanac C2.6alkil (na pr. C3.5alkil, kao što je butil (na pr./-butil)), da bi nastalo jedinjenje formule I u kojoj R<1>predstavlja ravnolančani ili razgranati lanac CMalkil (na pr. Ci.3alkil, kao što je metil) koji se završava sa C(0)R<5a>ili -

N(H)C(O)OR<1>0b, R5a i R<10b>nezavisno predstavljaju ravno lančani ili razgranati lanac C2-6alkil (na pr. C3.5alkil, kao što je butil (na pr.t-butil)), R<41>do R<46>svi predstavljaju H, G predstavlja CH, A i B oba predstavljaju direktnu vezu, R<2>i R<3>nezavisno predstavljau H ili Ci_6alkil i R<4>je odsutan ili predstavlja jedan ili tri halo, metil, metoksi ili nitro grupa, naročito 2- ili 4-fluoro, 2- ii 4-hloro, 4-bromo, 4-metil, 2,4,6-trimetil, 4-metoksi ili 2- ili 4-nitro, na primer pod gore opisanim uslovima (videti na pr. postupak (a)), na pr. u prisustvu pogodnog rastvarača (na pr. vode, nižeg alkil alkohola, acetonitrila ili njihove smeša) i odgovarajuće baze (na pr. natrijum bikarbonata ili kalijum karbonata);

(iii) uklanjanje

fragmenta iz rezultujućeg jedinjenja formule I da se dobije jedinjenje formule VII u kojoj R<1>predstavlja ravnolančani ili razgranti lanac CMalkil (na pr. Ci_3alkil, kao što je metil) koji se završavaju sa C(0)R<5a>ili -N(H)C(O)OR,<0b>, gde R<5a>i R<10b>nezavisno predstavljaju ravnolančani ili razgranati lanac C2-6alkil (na pr. C3.5alkil, kao stoje butil (na pr. /-butil)), i R<41>i R<46>svi predstavljaju H, na primer pod odgovarajućim uslovima za skidanje zaštite, kao što je hidrogenizacija u prisustvu paladijuma na nosaču (na pr Pd/C), na primer na sobnoj temperaturi u prisustvu pogodnog rastvarača (na pr.

nižeg alkil alkohola, kao stoje etanol)); i

(iv) reakcija rezultujućeg jedinjenja formule VII sa jedinjenjem formule VII kao stoje gore definisano, u kojoj R<2>predstavlja H ili OH, R<3>predstavlja H, A predstavlja Cialkilen ili lineram C2alkilen, B predstavlja -Z-, -Z-N(H)- ili -Z-O- (kod poslednje dve grupe, Z je vezan za ugljenikov atom sa R<2>i R<3>i predstavlja Cialkilen ili linerani C2alkilen), G predstavlja CH i R<4>je jedna cijano grupa u para-položaju u odnosu na B i L predstavlja na primer, arenosulfonat (na pr. toluensulfonat), na primer pod gore opisanim uslovima (videti, na pr. postupak (D)), između sobne temperature i temperature refluksa, u prisustvu pogodne baze (na pr. kalijum karbonata) i odgovarajućeg organskog rastvarača (na pr. nižeg alkil alkohola kao stoje etanol).

Ljudi iz štrukle će razumeti da ukoliko je potrebo, gornji koraci mogu biti izvedeni drugačijim redom od gore navedenog, da bi se obezbedila relevantna jedinjenja formule I. Na primer, korak (iii) i (iv) mogu biti izvedeni pre koraka (i) i (ii). Alternativno, koraci (i) i (iii) (bilo kojim redom) mogu biti završeni pre koraka (ii) i (iv) (bilo kojim redom). Međutim, poželjno je da se koraci izvode na gore naveden način.

Postupak pripremanja jedinjenja formule I iz jedinjenja formule XLVIII i XXIV (tj.prekojedinjenja formule XLVII) mogu imati prednost da okabispidinski sistem prstenova može nastati pomoću manje koraka nego postupci koji su opisani u stanju tehnike i naročito izbegavaju upotrebu jedinjenja koja sadrže živu (tako eliminišući proizvodnju toksičnog, sporednog proizvoda koji sadrži živu). Ovaj postupak nudi pogodne sintetske puteve do ključnih jedinjenja oksabispidina i omogućava različitu zaštitu na azotovom atomu.

Dalje, ovaj postupak može imati prednost da jedinjenja koja imaju oksabispidinski prsten mogu biti pripremljena za manje vremena, zgodnije i/ili za nižu cenu nego kada se pripremaju po postupima opisanim u stanju tehnike.

Jedinjenja formula III, V, VI, XI, XII, XIII, XVI, XVII, XVIII, XIX, XXI,

XXII, XXIV, XXV, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXA, XXXB, XXXC, XXXD, XXXE, XXXF, XXXG, XXXI, XXXII, XXXIIIA, XXXIIIB, XXXIVA, XXXIVB, XXXV, XXXVI, XLI, XLIII, XLIV1

XLVI i njegovi derivati, su ili komercijano dostupni ili poznati u literaturi ili mogu biti dobijeni ili analogno sa postupcima ovde opisanim ili konvencionalnim sintetičkim postupcima u saglasnosti sa standardnim tehnikama, od lako dostupnih polaznih materijala pomoću odgovarajućih reagensa i reakcionih uslova.

Supstituenti na arilu (na pr. fenil) i (ukoliko je pogodno) heterociklčni, grupe u jedinjenjima ovde defmisanim mogu biti konvertovane do drugih zatraženih supstituenata korišćenjem tehnika dobro poznatih ljudima iz struke. Na primer, hidroksi može biti konvertovan u alkoksi, fenil može biti halogenovan da bi se dobio halo fenil, nitro se može redukovti da bi se dobio amino, halo se može zameniti sa cijano, itd.

Ljudi iz struke će takođe shvatiti da različiti standardni supstituenti ili funkcionalne grupe podležu interkonverziji i transformaciji u okviru izvesnih jedinjenja formule I i obezbediti će druga jedinjenja formule I. Na primer, karbonil može biti redukovan do hidroksi ili alkilena i hidroksi može biti konvertovan u halo.

Jedinjenja prema pronalasku mogu biti takođe izolovana iz njihove reakcione smeše pomoću konvencionalnih tehika.

Ljudi iz struke će shvatiti, da u gore opisanim postupcima, funkcionalne grupe ili intermedijerna jedinjenja mogu biti ili moraju biti zaštićene zaštitnim grupama.

Funkcionalne grupe koje je poželjno zaštititi uključuju hidroksi, amino i karboksilnu kiselinu. Pogodne zaštitne grupe za hidroksi uključuju trialkilsilil i diarilalkilsilil grupe (na pr. ferc-butildimetilsilil,terc-butildifenilsilil ili trimetilsilil), tetrahidropiranil i alkilkarbonil grupe (na pr. metil i etilkarbonil grupe). Pogodne zaštitne grupe za amino uključuju benzil, sulfonamido (na pr.benzensulfonamido),fcrc-butiloksikarbonil, 9-fluorenil-metoksikarbonil ili benziloksikarbonil. Pogodne zaštitne grupe za amidino i guanidino uključuju benziloksikarbonil. Poželjne zaštitine grupe za karboksilnu kiselinu uključuju Ci.6alkil ili benzil estre.

Zaštita ili skidanje zaštite funkcionalnih grupa može biti pre ili posle bilo kog reakcionog koraka gore opisanog.

Zaštitne grupe mogu biti uklonjenje u saglasnosti sa tehnikama koje su dobro poznate onima iz struke i opisane ovde dole. Na primer, našli smo da uklanjanje -SO2R<9>grupe iz oksabispidinskog prstena može se konvencionalno odigrati pomoću odgovarajuće jake kiseline, kao što je halogenovodonična kiselina (naročito HBr) kao što je gore opisano.

Upotreba zaštitnih grupa je potpuno opisana U "Protective Groups in Organic Chemistrv" u izdanju J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) i "Protective Groups in Organic Svnthesis", 3<rd>edition. T:W: Green & P.G: M. Wutz, Wiley-interscience (1999).

Ljudi iz struke će shvatiti da u cilju dobijanje jedinjenja prema pronalsku u alternativi1u nekim prilikama, poželjan, način, na koji individualne faze postupka ovde pomenute mogu biti izvedene različitim redom i/ili individualne reakcije mogu biti pripremljene u različitim stadijumima celokupnog puta (tj. supstituenti mogu biti dodati i/ili hemijske transformacije pripremljene preko, različitih intermedijera u odnosu na određene reakcije). Ovo će zavisitiinter aliaod faktora kao što su priroda druge funkcionalne grupe prisutne u određenom supstratu, dostupnost ključnih intermedijera i prihvaćena strategija zaštitnih grupa (ukoliko postoje). Jasno, uključeni tip hernije će uticati na izbor reagensa koji se koriste u pomenutim sintetičkim koracima, potrebama i tipu zaštitnih grupa koje se koriste i sekvenci kojom se ostvaruje sinteza.

Ljudi iz struke će shvatiti, mada izvesni zaštićeni derivati jedinjenja formule I, koji mogu biti napravljeni pre krajnjeg stupnja skidanja zaštite, mogu da ne sadrže farmakološku aktivnost kao takvu, mogu biti davani paranteralno ili oralno i posle su metabolisani u telu u oblik jedinjenja prema pronalasku koja su farmakološki aktivan. Takvi derivati mogu prema tome biti opisani kao "prolekovi". Prema tome, izvesna jedinjenja formule I mogu biti kao prolekovi drugih jedinjenja formule I.

Svi prolekovi formule I su uključeni u okvir obima pronalaska.

Neki od gore datih intermedijera su novi. Prema daljim aspektima pronalska tako su obezbeđna: (a) jedinjenje formule II, kao što je gore definisano, ili njegovi zaštićeni derivati; opciono u obliku soli i/ili solvata; (b) jedinjenje formule IV, kao što je gore definisano, ili njegovi zaštićeni derivati; (c) jedinjenje formule VII, kao što je gore definisano, ili njegovi zaštićeni derivat (uz ograničenje da R<1>ne predstavlja S(0)2R<9>, gde R<9>predstavlja nesupstituisani fenil). Poželjna jedinjenja formula VII uključuju ona u kojima R<1>ne predstavlja C(0)OR<7>, u kojima R<7>je terc-butil; (d) jedinjenje formule X, kao što je gore definisano, ili njegovi zaštićeni derivat; (e) jedinjenje formule XIV, kao što je gore definisano, ili njegov zaštićeni derivat; (f) jedinjenje formule XV, kao što je ranije definisano, ili njegova zaštićeni derivat; (g) jedinjenje formule XX, kao što je ovde definisano ili njegova zaštićen derivat; (h) jedinjenje formule XXIII, kao što je gore definisano ili njegov zaštićeni derivat, uz ograničenje da L<2>ne predstavlja jodo; (i) jedinjenje formule XXXIX, ili njegov zaštićeni derivat; i (j) jedinjenje formule XLII ili njegov zaštićeni derivat.

Poželjna jedinjenja formule II uključuju ona u kojima:

R<41>do R<46>svi predstavljaju H;

G predstavlja CH;

A predstavlja direktnu vezu;

B predstavlja direktnu vezu;

R<2>predstavlja H ili Ci_6alkil;

R<3>predstavlja H ili CMalkil; i/ili

R4 je odsutan ili predstavi)a jednu do tri halo, metil, metoksi ili nitro grupa.

Naročito poželjna jedinjenja formule II uključuju ona u kojima:

R<2>i R<3>oba predstavljaju H, R<4>je odsutan, opciono u obliku sulfata, hemisulfata ili naročito, soli hidrohlorida (kao što je dihidrohlorid), koje su opciono hidrati (na pr. poluhidrat).

Poželjno jedinjenja formula VII uključuju ona koja nisu: rerc-butil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat. Poželjna jedinjenja formule XLVII uključuje ona u kojima R<1>i grupa

su različiti, i kao takva uključuju jedinjenja formule XLVII u kojima:

R<1>predstavlja -C(0)XR<7>, -C(0)N(R<8>)R<5d>ili -S(0)2R<9>(gde X, R<5d>, R<7>, R<8>i R9 su kao stoje gore definisano);

R<2>i R<3>zajedno ne predstavljaju =0 kada A predstavlja direktnu vezu.

Naročito poželjna jedinjenja formule XLVII uključuju ona u kojima R<1>predstavlja -S(0)2R<9>, gde R<9>predstavlja aril (kao što je fenil, naročito nesupstituisan fenil);

G predstavlja CH;

A predstavlja direktnu vezu;

B predstavlja direktnu vezu;

R<2>predstavlja H ili Ci.6alkil;

R3 predstavlja H ili Ci_6alkil;

R<4>je odsutan ili predstavlja jedan do tri halo, metil, metoksi ili nitro grupe , naročito 2- ili 4-fluoro, 2- ili 4-hloro, 4-bromo, 4-metil, 2,4,6-trimetil, 4-metoksi ili 2- ili 4-nitro.

Medicinskai farmaceutska upotreba

Jedinjenja prema pronalasku su korisna zbog toga što poseduju farmakološku aktivnost. Zbog toga na njih je ukazano kao na lekove.

Prema tome, dalji aspekt pronalaska obezbeđuje jedinjenja za upotrebu kao lekova.

Naročito, jedinjenja prema pronalasku pokazuju elektrofiziološku aktivnost na miokard, na primer kao stoje pokazano u dole opisanom testu.

Jedinjenja prema pronalasku prema tome se očekuje da budu korisna u oba i profilaksi i lečenju aritmija, naročito atrialnih i ventrikularnih aritmija.

Jedinjenja prema pronalasku prema tome su dokazana u lečenju ili profilaksi srčanih bolesti, ili u indikacijama u vezi sa srčanim bolestima, u kojima se veruje da aritmije igraju glavnu ulogu, uključujući ishemične bolesti srca, iznenadne srčane napade, infarkte miokarda, zastoje srca, hirurgiju srca i tromboemboličke slučajeve.

U lečenju aritmija, jedinjenja prema pronalasku je nađeno da selektivno odlažu srčanu repolarizaciju, na taj način produžavajući QT interval i naročito pokazujući aktivnost klase III. Mada je pronađeno da jedinjenja pokazuju naročito aktivnost klase III u lečenju aritmija, njihov tip aktivnosti nije neophodano ograničen na ovu klasu.

Prema daljim aspektima ovog pronalaska, obezbeđen je postupak lečenja aritmija koji se sastoji od davanja terapeutski efikasne količine jedinjenja prema pronalsku osobi koja pati ili je podložna takvim stanjima.

Farmaceutski preparati

Jedinjenja prema pronalsku će normalno se davati oralno, subkutanozno, intravenski, intraarterijalno, transdermalno, intranazalno inhalacijom, ili bilo kojim paranteralnim putem uobliku farmaceutskog preparata koji se sastoji od aktivne materije ili kao slobodne baze ili kao ne-toksične organske ili neorganske adicione kiselinske soli u famaceutski prihvatljivom doznom obliku. U zavisnosti od poremećaja i pacijenta koji se leče, kao i puta koim se daje, komozicije mogu biti davane u različitim dozama.

JCUULJCHJtl plCUitt piUHCtKlb?U IUHJ?U L<1?.UUC i?UMlUMH-'vailtl ?tl f??'j?'lii drugom drogom korisnom u lečenju aritmija i/ili drugih kardiovaskularnih poremećaja.

Prema daljim aspektima pronalska tako su obezbeđene farmaceutske formulacije koje uključuju jedinjenja u smeši sa farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvima, razblaživačima ili nosačima.

Pogodne dnevne doze jedinjenja prema pronalsku u terapeutskom lečenju ljudi su oko 0.005 do 25.0 mg/kg telesne težine pri oralnom davnju i oko 0.005 do 10.0 mg/kg telesne težine pri paranteralnom davanju. Poželjni opsezi dnevnih doza jedinjenja prema pronalsku u terapetskom lečenju ljudi je oko 0.005 do 10.0 mg/kg telesne težine pri oralnom davanju i oko 0.005 do 5.0 mg/kg telesne težine pri parenteralnom davanju.

Jedinjenja prema pronalsku imaju prednost da su efikasna protiv srčanih aritmija.

Jedinjenja prema pronalsku mogu takođe da imaju prednost da mogu da budu efikasnija, da budu manje toksična, da imaju širi opseg aktivnosti (uključujući ispoljavanje bilo koje kombinacije aktivnosti klase I, klase II, klase II i/ili klase IV (naročito aktivnosti klase I i/ili klase IV dodatno aktivnosti klase III)), da budu još aktivniji, da duže deluju, da imaju manje sporednih efekata (uključujući manje slučajeva proaritmija kao što jetrosaded de pointe),da se lakše absorbuju ili da imaju druge korisne farmakološke osobine, nego jedinjenja poznata u stanju tehnike.

Biološki test

Test A

Primarni elektofiziološki efekti na anesteziranim zamorcima

Korišćeni su zamorci koji teže između 660 i 1100 g. Životinje su smeštene bar jednu nedelju pre eksperimenta i imale su slobodan prilaz hrani i napajanju vodom u toku tog perioda.

Anestezija je izazvana intraperitonealnom injekcijom pentobarbitala (40 do 50 mg/kg) i kateteri su uneseni u karotidnu arteriju (za beleženje krvnog pritiska i uzimenje krvi) i u jednu vratnu venu (za infuziju leka). Igličaste elektrode su smeštene na udove za snimanje ECG-a (II). Termisor je smešten u rektum i životinje su smeštene na jastuče koje se greje, podešena je rektalna temperatura između 37.5 i 38.5°C.

Traheotomija je izvedena i životinje su veštački ventilirane sa sobnim vazduhom korišćenjem malog ventilatora za životinje, podešenom da održi krvne gasove u okviru normalnog opsega za vrstu. U cilju smanjenja autonomnog uticaja, oba vagusa su bila presecena na vratu i 0.5 mg/kg propranola je dato intravenski, 15 minuta pre početka eksperimenta.

Levi ventikularni epikardijum je izložen toraktomiji sa leve strane i uobičajeno dizajnirana usisna elektroda za snimanje monofaznog akcionog potencijala (MAP) je nanesena na levi ventikularni slobodni zid. Elektrode su održavane u poziciji sve dok prihvatljiv signal može biti snimljen, ili je inače premešten na drugu poziciju. Bipolarne elektrode za regulisanje brzine su prikačene za levi atrium. Regulisanje brzine (2 ms trajanje, dva put diastolički prag) je pripremljeno sa uobičajeno napravljenom konstanim simulatorom struje. Regulisana je brzina srca pri frekvenciji samo nešto iznad normalne brzine sinusa u toku 1 minuta svakih pet minuta u toku ispitivanja.

Krvni pritisak, MAP signal i vodeći II ECG su snimljeni na Mingograph-ovom 'ink-jet' rekorderu (Siemens-Elma, Sweden). Svi signali su sakupljeni (frekfenca uzorkovanja 1000 Hz) na PC u toku poslednjih 10 sekundi svake sekvence usaglašavanja brzine i bar 10 sekundi minuta koji sledi sinusnog ritma. Signali su obrađivani pomoću uobičajnog programa razvijenog za akviziciju i analizu fizioloških signala merenih kod eksperimentalnih životinja (videti Axenborg i Hirsch,Comput. Methods Programms Biomed.41, 55 (1993)).

Postupak testa se sastoji od uzimanja dve bazalne zabeležene kontrole, u razmacima od 5 minuta) u toku regulisanja brzine i sinusnog ritma. Posle drugog kontrolnog snimanja, prva doza testirane supstance je data infuzijom u zapremini 0.2 ml u vratni venski kateter u toku 30 sekundi. Tri minuta kasnije, počelo je podešavanje brzine i napravljena su nova snimanja. Pet minuta posle prethodne doze, sledeća doza testirane supstance je data. Šest do deset kosekventnih doza je dato u toku eksperimenta.

Analiza podataka

Od brojnih promenjivih merenja u ovoj analizi, tri su izabrana kao najvažnija za poređenje i selekciju aktivnih jedinjenja. Tri promenjive izabrane su imale MAP trajanje na 75 procenata repolarizacije u toku podešavan] brzine, atrio-ventikularno (AV) vreme provođenja (definisano kao interval između atrialnog pulsnog mesta i početka ventikularnog MAP) u toku podešavanja brzine i brzine srca (definisane kao RP interval u toku sinusnog ritma). Sistolni i dijastolni pritisak krvi su mereni u cilju procene hemodinamičkog statusa anastezirane životinje. Dalje, ECG je ispitan za aritmije i/ili morfološke promene.

Sredina od dva kontrolna snimanja je podešena na nulu i efekti snimljeni posle konsekutivnih doza testirane supstance su izraženi kao procentna promena od ove vrednosti. Crtanjem ovih procentnih vrednosti naspram kumulativnih doza primljenih pre svakog snimanja bilo je moguće konstruisanje kriva zavisnosti odgovara i doze. Na ovaj način, svaki eksperiment sadrži tri krive zavisnosti doze i odgovora, jedan za MAP trajanje, jedan za AV vreme provođenja i jedna od sinusnih frekfencija (Rp-interval). Srednja kriva za sve eksperimente izvedena sa testiranim supstancama je izračunata i vrednosti aktivnosti potiču iz srednje krive. Sve krive doza-odgovor u ovim eksperimentima su konstruisane linearnim povezivanjem dobijenih tačaka podataka. Kumulativne doze produžavaju MAP trajanje 10% od osnovne linije koja je korišćena kao indeks pristupa klasi III elektrofiziološke efikasnosti sredstva koje je ispitivano (D10).

TestB

Fibroblasti glukokortiko tretiranih miševa kao model za detekciju blokatora

odlaganja ispravljača K struja

IC50 za blokade K kanala je određeno korišćenjem mikrotitarskih ploča koje se zasnivaju na metodi snimanja, koji se zasniva na promenama membranskog potencijala fibroblasta miševa tretiranih sa glukokortikoidima. Membranski potencijal miševa tretiranih glukokortikoidima je meren korišćenjem floresencije bisoksonolskih boja DiBac4(3) koji mogu biti lako detektovane korišćenjem čitača za ploče sa laserom (FLIPR). Ekspresija odloženih ispravljača kalij urno vog kanala je indukovano kod mišjih fibroblasta u toku izlaganja od 24 sata glukokortikoidima deksametazona (5pM). Blokada od ovih kalijumovih kanala depolarizovanih fibroblasta, rezultuje u porastu fluoresencije DiBac4(3).

Misiji ltk fibroblasti (L-ćelije) su nabavljeni od American Type Culture Collection (ATCC, Manassa, VA) i bili su gajeni u Dulbeccos-ovom modifikovanom 'eagle' medijumu obogaćenom sa telećnim fetalnim serumom (5% vol/vol), penicilinom (500 jedinica/ml), streptomiciom (500 ug/ml) i L-alanin-L-glutamin (0.862 mg/ml). Ćelije su propuštane svakih 3-4 dana korišćenjem tripsina (0.5 mg/u puferisanoj soli fosfata oslobođenoj kalcijuma, Gibco BRL). Tri dana pre eksperimenta, ćelijska suspenzija je pipetirana na čisto dno, crne plastike, na pločama sa 96 otvora (Costrar) sa 25 000 ćelija/otvor.

Fluorescentna proba DiBac4(3) (DiBac molekulske probe) su konšćene da izmere membranske potencijale. DiBac4(3) maksimalno absorbuje na 488 nM i emituje na 513 nm. DiBac4(3) je bisoksonol, i prema tome je negativno naelektrisan na pH 7. Zahvaljujući njegovom negativnom naelektrisanju, raspoređenost DiBac4(3) preko memebrane zavisi od transmembranskog potencijala: ukoliko su ćelije depolarizovane (tj. ćelijska unutrašnjost postaje manje negativna u odnosu na ćelijsku spoljašnjost), koncentracija DiBac4(3) raste unutar ćelije, zbog elektrostatičkih sila. Jednom unutar ćelije, DiBac4(3) molekuli se mogu vezati za lipide i proteine, koji izazaivaju povećanje u fluoresencionoj emisiji. Prema tome, depolarizacija će se odraziti porastom u DiBac4(3) fluoresencijie. Promena u DiBac4(3) tluoresenciji je detektovana sa FLIPR.

Pre svakog eksperimenta, ćelije su isprane 4 puta u puferu fosfatne soli (PBS) da bi se uklonio sav medijum kulture. Zatim su ćelije tretirane sa 5 uM DiBac4(3) (u 180 uL PBS-a) na 35°C. Jednom kada je postignuta stabilna fluoresencija (uglavnom posle 10 min), dodato je 20 ijL supstance koja je testirana, korišćenjem FLIPR unutrašnjeg pipetnog sistema za 96 otvora. Fluorescentna merenja su vršena svakih 20 sek u toku daljih 10 mm. Svi eksperimenti su izvedeni na 35°C, zbog visoke osetljivosti na temperaturu oba odložena ispravljača za provodljivost kalijumovih kanala i DiBac4(3)fluoresencije. Supstance su bile pripremljene u drugoj ploči sa 96 otvora, u PBS-u koji sadrži 5uM DiBac4(3). Koncentracija pripremljenih supstancije bila 10 puta u odnosu na koncentraciju u eksperimentu i kao dodatno 1:10 razblaženje koje desilo dodavanjem supstance u toku eksperimenta. Dofetilid (10 uM) je korišćen kao pozitivna kontrola, tj. određivanje maksimalnog porasta u slučaju fluoresencije.

Ukalpanje u krivu, korišćeno da se odrede IC50 vrednosti, je izvedeno sa Graphpad Prism programom (Graphpad Softvvare Inc., San Diego, CA).

TestC

Metabolička stabilnost testiranih jedinjenja

Pripremljen jein vitrotest ispitivanja da bi se odredila metabolička stabilnost jedinjenja prema pronalsku.

Korišćena je S-9 frakcija iz jetre psa, čoveka, zeca i pacova sa NADPH kao kofaktorom. Uslovi testa su bili kao što sledi: S-9 (3 mg/ml), NAPDH (0.83 mM), Tris-HCl pufer (50 mM) pri pH 7.4 i 10 uM testiranih jedinjenja.

Reakcija je započeta dodavanjem testiranog jedinjenja i završena je posle 0, 1, 5, 15 i 30 minuta, podizanjem pH u uzorku do iznad 10 (NaOH; 1 mM). Posle ekstrakcije rastvarača, koncentracija testiranog jedinjenja je merena naspram unutrašnjeg standarda pomoću LC (fluoresencija /UV detekcija).

Procenat testiranih jedinjenja koji je ostao posle 30 minuta (i to je ti/2) je izračunat i korišćen je kao mera metaboličke stabilnosti.

Pronalazak je ilustrovan kroz sledeće primere.

Primeri

O<p>šti eksperimentalni postupak

Maseni spektri su snimani na jednom od sledećih instrumenata: Perkin-Elmer SciX API 150ex spektrometru; VG Quattro II trostruki kvadripol; VG Platform II pojedinačni kvadripol; Micromass Platform LCZ pojedinačni kvadrpolni maseni spektar (poslednja tri instumenta su opremljena sa pomoćnim pneumatskim elektro sprejnim interfejsom LC-MS)).<l>H NMR i<13>C NMR merenja se izvode na BUCKER ACP 300 i Varian 300, 400 i 500 spektrometrima, koji rade na<*>H frekfencama od 300, 400 i 500 MHz respektivno i<13>C frekfencama od 75.5, 100.6 i 125.7 MHz respektivno. Alternativno,<13>C NMR merenja su izvedena na BRUKER ACE 200 spektrometru na frekfenciji od 50.3 MHz.

Rotameri mogu i ne moraju biti označeni u spektrima u zavisnosti od lakoće interpretacije spektra. Ukoliko nije drukčije navedeno, hemijski pomaci su dati u ppm sa rastvaračom kao unutrašnjim standardom.

Sinteza intermedijera

Sledeći intermedijeri nisu komercijalno dostupni i zbog toga su pripremljeni dole opisanim postupcima.

Preparat A

ferc- Butil 9- oksa- 3, 7- diazabiciklo[ 3. 3. 1 ] nonan- 3- karboksilat hidrohlorid

(i) 2, 6- Bis(' iodometil)- 4-( fenilsulfonil) morfolin

Jedinjenje iz podnaslova je pripremljeno prema oba postupka koji selde: (a) U smešu koja se mesa vode (835 ml), hloroforma (1.25 1) i joda (418.7 g, 1.65 mol) u inertnoj atmosferi (N2), dodat je u porcijama u toku perioda od 30 minuta, 2,6-bis[(acetoksimerkuri)metil]-4-(fenilsulfonil)

morfolina (pripremljenog kao što je opisano uChem. Ber.B 96, 2827

(1963); 421.3 g, 0.55 mol), za koje vreme se reakciona smeša zagrejala do refluksa. Pošto je završeno dodavanje, sa refluktovanjem je nastavljeno u toku noći pre nego što je omogućeno da se smeša ohladi do sobne temperature. Smeša je proceđena i sloj hloroforma je odvojen. Zasićeni vodeni rastvor Na2S203je dodat organskom rastvoru dok boja joda ne iščezne. Organski sloj je ponovo odvojen, zatim osušen (Na2S04), proceđen i koncentrovanin vacuoi dobijeno je 279.9 g (100%) jedinjenja iz podnaslova kao svetio žute kristalne čvrste susptance. HPLC analiza je ukazala da se ovaj proizvod sastoji od 46% c/s-izomera i 54%trans-izomera. (b) Acetonitril (50 ml) i zatim etar (150 ml) su dodati u trifenilfosfin (20.1 g, 77 mmol). Imidazol (5.24 g, 77 mmol) je dodat u rastvor ohlađen na 5°C. Jod (19.5 g, 77 mmol) je dodat izazivajući porast temperature do 17°C. Rastvor 2,6-bis-(hidroksimetil)-4-(fenilsulfonil)morfolina (Preparat L; 10.65 g, 37 mmol) u acetonitrilu (50 ml) je dodat u reakciju koja se meša na sobnoj temeperaturi u toku 22 sata. Vodeni natrijum tiosulfat (5%, 100 ml) je dodat i odvojeni su slojevi. Organska faza je isprana sa razblaženom sumpornom kiselinom (100 ml) i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (200 g), eluiranjem sa dihlorometanom (1.5 1) da bi se dobilo žuto ulje. Ono je triturisano sa etrom da bi se dobilo jedinjenje kao žuta čvrsta suspstanca

(1:1 smešacis-itrans-izomera; 6.1 g, 37%). Etarski ostatak sadrži nečisti proizvod (1.90 g).

API MS:m/ z=50S[C12H15I2N03S+H]<+.>

(ii) 3- Benzil- 7-( fenilsulfonilV9- oksa- 3J- diazabiciklor3. 3. 11nonan

Smeša benzilamina (173.3 g, 1.62 mol),cis-i/nm.v-2,6-bis(jodometil)-4-(fenilsulfonil)morfolina (iz gornje faze (i)(a); 275 g, 0.54) i natrijum hidrogenkarbonata (182.2 g, 2.17 mmol) u acetonitrilu (13.5 1) je refluktovana 24 h. Posle ovog vremena, alikvot je uzet i razblažen sa etil acetatom. HPLC analiza ovog uzorka ukazala je da približno 9%cis-izomera početnog materijala ostalo je neizreagovano. Refluks je nastavljen za još 6 sati, ali ovo nije dalo promene u procentu neizreagovanog početnog materijala (pokazao HPLC). Zatim je omogućeno da se reakcija ohladi so st pre nego što je smeša proceđi i filtrat koncentrujein vacuo.Rezultujući sirovi proizvod je razdeljen između dihlorometana i 0.5 M NaOH rastvora. Organski slojevi su odvojeni, isprani sa slanom vodom, osušeni (Na2S04), proceđeni i zatim koncentrovaniin vacuoda bi se dobila smeša ulja i kristala. Smeša je suspendovana u toluenu (300 ml) i kristali proizvod je sakupljen ceđenjem. Filtriran kolač od kristala je ispran sa hladnim toluenom (100 ml) i zatim osušen u vakum sušnici u toku noći (40°C, 13.3 Pa (0.1 mmHg) i dobijeno je 61.7 g (prinos 31.9%, 72.8% konverzija c/s-izomera) jedinjenja iz podnaslova.

API MS:m/ z=359[Ci9H22N203S<+>H]<+.>

(iii) 3- Benzil- 9- oka- 3, 7- diazabiciklor3. 3. 1"| nonan dihidrohlorid

U smešu anhidrovanog THF-a (1.1 1) i kuglica L1AIH4 (48.5 g, 1.2 mol) u inertnoj atmosferi (N2) dodat je 3-benzil-7-(fenilsulfonil)-9-oksa-3,7-dizazabiciklo[3.3.1]nonana (iz gornje faze (ii); 61.7 g, 0.17 mol) u porcijama u toku perioda od 30 min. Smeša je refluktovana u toku 48 h pre nego štoje ohlađena na -10°C. Ohlađena semeša je zatim tretirana (pažljivo) sa vodom (45.8 ml), 15% rastvorom NaOH (45.8 ml) i zatim ponovo vodom (137.4 ml). Rezulutujuća smeša je proceđena kroz Celit<®>i odvojen je filtrat. Neorganska so iz proceđenog kolača je prenešena u čašu i mešana sa etil acetatom (1 1) u toku 30 min. Suspenzija je zatim proceđena ponovo kroz Celit . Dva filtrata su spojena i zatim koncentrovanain vacuoda bi se dobilo ulje (32.2 g). Ovo ulje je rastvoreno u metanolu (120 ml) i tretirano sa HC1 u IPA (100 ml) posle čega je rastoru proverena pH na kiselost. Posle stajanja u toku 24 h, deo katalizatora je sakupljen ceđenjem i osušen do konstantne težine 26.8 g. Drugi deo katalizatora (7 g) je kasnije dobijen kristalizacijom preostalog sirovog proizvoda iz IPA, dajući ukupan prinos od 33.8 g (68%) jedinjenja iz podnaslova.

'H NMR (CD3OD + 4 kapi D20): 8 2.70 (šir d, 2H), 3.09 (d, 2H), 3.47 (sir S, 4H), 3.60 (s, 2H), 4.12 (šir. s, 2H), 7 30-7.45 (m, 5H).

?riivij.?/z—z.i??}3n.?i?2'?''?J

(iv)terc - Butil 7- benzil- 9- oksa- 3, 7- diazabiciklor3. 3. nnonan- 3-

karboksilat

Smeša vode (400 ml), dihlorometana (400 ml), natrijum hidrogenkarbonata (40.3 g, 0.48 mol) i 3-bnzil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan dihidrohlorid (iz gornje faze (iii); 33.7g, 0.12 mol) je brzo mešan u toku 10 minuta pre di-terc-butil dikarbonata (27.8 g, 0.13 mol) je dodato u porcijama. Pošto je dodavanje bilo završeno, reakcija je mešana u toku daljih 2 h. Organski sloj je odvojen, osušen (NaS04), proceđen i koncentrovanin vacuoi dobijen je 39.6 g kristalne čvrste supstance koja nije sasvim bela. Ovaj materijal je korišćen direktno u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.

'H NMR (CD3OD): 5 1.5 (s, 9H), 2.42 (šir. t, 2H), 2.88 (d, 211), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.38 (d, 2H), 3.80 (šir. d, 2H), 4.00 (d, 2H), 7.16-7.38 (m, 5H).

(v)terc - Butil 7- benzil- 9- oksa- 3, 7- diazabiciklo[ 3. 3. 11nonan- 3-

karboksilat hidrohlorid

Rastvor rerc-butil 7-benzil-9-oksa-3,7-điazabiciklo[3.3.1 ]nonan-3-karboksilat (39.5 g, 0.12 mol) u etilacetatu (200 ml) je ohlađen na -10°C u inertnoj atmosferi (N2)- Rastvor HC1 u dietil etru (IM) je dodat u toku 1 h, za to vreme je nastao talog. Pošto je završeno dodavanje, rezultujuća smeša je mešana još 1 h pre nego što je sakupljen kristalni talog ceđenjem i sušenjem u vakum sušnici (40°C, 13.3 Pa (0.1 mmHg)). Tako je dobijeno 42.6 g (100% iz jedinjenja iz gornje faze (iii)) jedinjenja prema podnaslovu kao belog kristalnog materijala koji nije sasvim belo.

API MS:m/ z=2\ 9[C18H26N203-C5H902]+ (vi)terc - Butil 9- oksa- 3, 7 - diazabiciklo [ 3. 3. 1] nonan- 3 - karboksilat

hidrohlorid

Smeša rerobutil 7-benzil-9-oksa-3,7-diazabiciklo [3.3. l]nonan-3-karboksilat hidrohlorida (iz gornje faze (vi); 42.6 g, 0.12 mol), 10% paladijuma na ugljeniku (2.5 g)1metanola (450 ml) je podvrgnuto hidrogenizaciji na atmosferskom pritisku. Jednom kada je reakcija gotova (što je pokazano sa tlc), smeša je proceđena i filtrat je koncentrovanin vacuoi dobijeno je 31.6 g kristalnog proizvoda koji nije sasvim beo. Ovaj sirovi proizvod je rastvoren u vrućem acetonitrilu (450 ml), proceđen i filtrat je razblažen sa etil acetatom (450ml). Postoje omogućeno da stoji na st u toku 6 h, smeša je proceđena i uklonjen je prvi deo kristalnog proizvoda (19.8 g). Matični likvor je zatim koncentrovan skoro do suvog i dobijen je ostatak koji je rastvoren u vrućem acetonitrilu (150 ml). Etil acetat (150 ml) je dodat u ovaj rastvor i omogućeno je da smeša stoji na sobnoj temeperaturi u toku noći. Drugi deo kristalnog proizvoda (8.7 g) je zatim sakupljen ceđenjem i nađeno je da ima identični JH NMR spektar i tačku topljenja kao i prvi deo. Prinos spojenih jedinjenja je bio 28.5 g (89%).

t.t.=207-208°C.

Preparat B

4nf2S)- 2- Hidroksi- 3-( 9- oksa- 3, 7- diazabiciklor3. 3. 11non- 3- inpropilloksil

benzonitril

(i) 4-[( 2S)- Oksiranilmetoksi] benzonitril

Kalijum karbonat (414 g) i (/?)-(-)-epihlorohidrin (800 ml) su dodati u rastvor koji se mešap-cijanofenola (268 g) u 2.0 1 MeCN i reakciona smeša je refluktovana u inertnoj atmosferi u toku 2 h. Vreo rastvor je proceđen i filtrat je koncetrovan, dajući bisto ulje koje je kristalisalo iz di-wo-propil etra dajući proizvod u prinosu od 90%.

(ii)terc - Butil7-[( 2S)- 3-( 4- ciianofenoksi)- 2- hidroksipropil]- 9- oksa- 3, 7-diazabiciklo[ 3. 3. 1 ] nonan- 3- karboksilat

Smešaterc- butil9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3. l]nonan-3-karboksilata (pripremljen na analogni način jedinjenju gornjeg Preparata A (vi); 0.72 g, 3.2 mmol) i 4-[(2s)oksiranilmetoksi]benzonitril (iz gornje faze (i); 0.56 g, 3.2 mmol) u IP A/voda (11 ml 10:1) je mešana na 60°C u toku 18 sati, Rastvarač je zatim uparen i dobijeno je 1.3 g (100 %) jedinjenja iz podnaslova, koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

(hi) {|( 2SV2- Hidroksi- 3- f9- oksa- 3. 7- diazabiciklor3. 3. 11non- 3-

il) propil] oksi} benzonitril

Ratvor rerc-butil 7-[(2S)-3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilata (iz gornje faze (ii); 1.0 g, 2.47 mmol) u etil acetatu (13 ml) je ohlađen na 0°C. Etil acetat (26 ml) zasićen sa gasnim HC1 je dodat i smeša je mešana u toku 4 h na st. Rastvarač je uklonjenin vacuopre dodavanja MeCN (25 ml), vode (1.3 ml) i K2C03(2.0 g). Rezultujuća smeša je mešana u toku noći pre nego što je dodat CHC13i smeša je proceđena kroz Celite<®>. Filtrat je koncentrovanin vacuoi dobijeno je 682 mg (91%) jedinjenja prema naslovu.

Preparat C

4-([ 3-( 9- Oksa- 3, 7- diazabiciklo[ 3. 3. 1] non- 3- inpropillaminolbenzonitril

(i) 4- f( 3- Hidroksipropil) aminolbenzonitril

Smeša 4-fluorobenzonitrila (12.0 g, 99.1 mmol) i 3-amino-l-propanola (59.6 g, 763 mmol) je mešana na 80°C u inertnoj atmosferi u toku 3 sata pre nego što je dodata voda (150 ml). Omogućeno je da se smeša ohladi na st, i zatim je ekstrahovana sa dietiletrom. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2S04), proceđen i koncentrovanin vacuoi dobijeno je 17 g (97%) jedinjenja kao ulja koje kristališe stajanjem.

(ii) 3-( 4- Ciianoanilino) propil 4- metilbenzensulfonat

Ohlađeni rastvor (0°C) 4-[(3-hidroksipropil)amino]benzonitrila (iz gornjeg koraka (i); 17 g, 96. 5 mmol) u suvom MeCN (195 ml) je tretirana sa trietilaminom (9.8 g, 96.5 mmol) i zatim /Moluensulfonil hloridom (20.2 g, 106 mmol). Smeša je mešana na 0°C u toku 90 minuta pre nego što je koncentrovanain vacuo.Dodata je voda (200 ml) u ostatak, i vodeni rastvor je ekstrahovan sa DCM. Organske faze su osušene (Na2S04), proceđene i koncentrovanin vacuo.Rezultujući ostatak je prečišćen kristalizacijom iz/zo-propanola i dobijeno je 24.6 g ( 11%) jedinjenja iz podnaslova.

(iii)terc - Butil 7- r3- f4- ciianoanilino) propil]- 9- oksa- 3, 7- diazabiciklo

[ 3. 3. l]- nonan- 3- karboksilat

Hidrohloridna soterc- butil9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilata (iz gornjeg preparata A(vi); 1.1 g, 4.15 mmol) je pomešana sa MeCN (46 ml), vodom (2.5 ml) i K2C03(3.5 g, 25 mmol). Smeša je mešana u toku 4 h pre nego što je dodat CHC13i smeša je proceđena kroz Celite . Filtrat je koncentrovanin vacuoi dobijeno je 0.933 g slobodne baze. Ovo je zatim pomešano sa 3-(4-cijanoanilino)propil 4-metilbenzensulfonatom (iz gornje faze (ii); 2.1 g, 6.2 mmol) i K2C03(0.86 g, 6.2 mmol) u MeCN (18 ml). Rezultujuća smeša je mešana u toku noći na 60°C pre nego što je koncentrovanain vacuo.Ostatak je tretiran sa DCM (250 ml) i IM NaOH (50 ml). Slojevi su odvojeni i DCM sloj je ispran dva puta sa vodenim NaHC03, pre sušenja (Na2S04) i koncentrovanin vacuo.Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom toluen: etil acetat: trietilamin (2:1:0 do 1000:1000:1) i dobijeno je 1.47 g (91%) jedinjenja prema podnaslovu.

(iv) 4- 1 f3-( 9- Oksa- 3 J- diazabicikloD . 3. 1 lnon- 3- iDpropillamino}

benzonitril

Jedinjenje prema naslovu je dobijeno sa prinosom od 96% prema postupku opisanom gore u Preparatu B(iii), pomoćuterc- butil7-[3-(4-cijanoanilino)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]-nonan-3 -karboksilata (iz gornje faze (iii)) umestoferc-butil7-[(2S)-3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilata.

Preparat D

4- r2-( 9- Oksa- 3, 7- diazabiciklo[ 3. 3. 1 ] non- 3- iDetoksilbenzonitrila

(i) 4- f 2 - Bromoetoksi) benzonitril

Smeša 4-cijanofenola (35.7 g, 0.3 mol), K2C03(41.4 g, 0.3 mol) i 1,2-dibromoetana (561 g, 3.0 ml) u MeCN (450 ml) je mešan u toku refluksa u toku noći. Smeša je proceđena i uparena i dobijen je 30.2 g (45%) jedinjenja u podnaslovu, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.

(ii)terc - Butil7- r2-( 4- ciianofenoksi) etil"|- 9- oksa- 3. 7- diazabiciklor3. 3. 11-

nonan- 3 - karboksilat

Jedinjenje prema naslovu je dobijeno sa prinosom od 85% prema postupku gore opisanom u Preparatu C(iii), korišćenjem 4-(2-bromoetoksi)-benzonitrila i(0.8 g, 3.5 mmol, 1.03 ekv.) i trietilamina (1.5 ekv.) umesto3-(4-cijanoanilino)propil 4 metilbenzensulfonata i K2CO3, respektivno.

(iii) 4-[ 2-( 9- Oksa- 3. 7- diazabiciklo|" 3. 3. 1 ] non- 3- i0etoksilbenzonitrila

Jedinjenje prema naslovu je dobijeno sa prinosom od 95% prema postupku gore opisanom u Preparatu B(iii), korišćenjem terc-butil 7-[2-(4-cijanofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 jnonan karboksilata (iz gornje faze (ii)) umestoterobutil7-[(2S)-3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilata.

Preparat E

4-[ 3-( 9- Oksa- 3, 7- diazabiciklo[ 3. 3. 1 ] non- 3- il) propoksilbenzonitril

(i) 4-( 3- Bromopropoksi) benzonitril

Dodat je 1,3-dibromopropan (1.02 1, 10 mol) u suspenziju koja semeša p-cijanofenola (238 g, 2 mol), K2C03(276.4 g, 2 mol) u MeCN (2.7 1). Reakciona smeša je refluktovana u toku 4 sata, proceđena i koncentrovana. Ostatak je rekristalisan iz/zo-propil etra i dobijeno je jedinjenje prema podnaslovu u prinosu od 69%.

(ii)terc- Butil7- r3- r4- ciianofenoksi) propill- 9- oksa- 3. 7- diazabiciklo-[ 3. 3. 1 ] nonan- 3- karboksilat

Jedinjenje prema podnaslovu je pripremljeno u prinosu od 97% prema postupku opisanom gore u Preparatu C (iii), pomoću 4-(3-bromopropoksi)benzonitrila (iz gornje faze (i)) umesto 3-(4-cijanoanilino)-propil 4-metilbenzensulfonata.

(iii) 4-[ 3-( 9- Oksa- 3, 7- diazabiciklo[ 3. 3. 11non- 3- il) propoksilbenzonitril

Jedinjenja prema naslovu je dobijeno u prinosu od 90% prema postupku opisanom gore u Preparatu B(iii) korišćenjemterc- butil7-[3-(4-cijanofenoksi)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo-[3.3.1 ]nonan-3-karboksilata (iz gornje faze (ii)) umestoterc- butil7-[(2S)-3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilata.

Preparat F

4- r2-(" 9- Oksa- 3, 7- diazabiciklo[ 3. 3. 11non- 3- il) etoksilizoftalonitril

(i) 4-( 2- Bromoetoksi) izoftalonitril

Jedinjenje prema podnaslovu je pripremljeno u prinosu od 64% prema postupku opisanom gore u Preparatu D(i), korišćenjem 4-hidroksi-izoftalonitrila umesto 4-cijanofenola.

(ii) terc- Butil 7- r2-( 2. 4- diciianofenoksi) etill- 9- oksa- 3, 7- diazabiciklo-[ 3. 3. l] nonan- 3- karboksilat

Jedinjenje prema podnaslovu je pripremljeno u prinosu od 62.7% prema postupku opisanom u Preparatu C (iii), pomoću 4-(2-bromoetoksi)izoftalonitnla (iz gornje faze (i)) umesto 3-(4-cijanoanilino)-propil 4-metilbenzensulfonata.

(iii) 4-[" 2-( 9- Oksa- 3, 7- diazabiciklo[ 3. 3. 11non- 3- il) etoksi1izoftalonitril

Jedinjenja prema naslovu je dobijeno prema gore opisanom postupku u Preparatu B(iii) korišćenjem rerc-butil 7-[2-(2,4-dicijanofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo-[3.3.1]nonan-3-karboksilata (iz gornje faze (ii)) umestoterc- butil7-[(2S)-3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]nonan-3-karboksilata.

Preparat G

4- r4-( 9- Oksa- 3, 7- diazabiciklo[ 3. 3. 11non- 3- il) butil] benzonitnla

(i) 4- f3- Butenil) benzoniltril

Magnezijum (4.2 g, 173 mmol) je aktiviran ispiranjem sa razblaženom HC1, vodom i acetonom i zatim osušenin vacuo.ZnBr2(37 g, 165 mmol) je sublimovan pod sniženim pritiskom (približ. 5-20 mmHg) blagim zagrevanjem u kutiji za rukavice. Kutija za rukvaice je korišćena jer je bilo ekstremno vlažano u laboratoriji. Mg i ZnBr2su pomešani u suvom 3-grlom balonu pod N2i dodat je osušeni THF (30 ml). 4-Bromo-l-buten (25.1 g, 186 mmol) je rastvoren u suvom THF-u (175 ml) i dodat je u kapima u Mg/ZnBr2suspenziju, u toku dodavanja, reakciona smeša je postala sivkasta a zatim crna. Takođe je razvijena toplota (>40°C). Posle završenog dodavanja, smeša je zagrevana na 50°C u toku noći. 4-Bromobenzonitril (30.5 g, 167 mmol) je zajedno uparen sa toluenom dva puta i zatim je rastvoren u suvom THF-u (250 ml) zajedno sa Pd(PPh3)4(5g, 4.3 mmol, 2.5 mmol). Suspenzija je dodata u Grignarov reagens i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. HC1 (500 ml, 3M) je dodat u kapima u reakcionu smešu, i rezultujući rastvor je ekstrahovan sa etrom (1000 + 3 X 500 ml), spojeni etarski rastvori su isprani sa NaHC03(zas. 3 X 250 ml), osušeni, proceđeni i uparem. Sirovi proizvod (29.7 g) je podvrgnut suvoj fleš hromatografiji (prečnik 12 cm, visina 5 cm, heptan:EtOAc (99:1 do 90:10)) i dobijeno je 21.2 g jedinjenja prema podnaslovu onečišćenog sa 4-bromobenzonitrilom (oko 20%). Ovaj materijal je korišćen u sledećem postupku.

(ii) 4-( 4- Hidroksibuti0benzonitril

4-(3-Butenil)benzonitril (iz gornje faze (i), 10.8 g, 69 mmol) je rastvoren u suvom THF-u (140 ml) i bio je ohlađen na 0°C. Kompleks BH3-Me2S (20 ml., 2M) je dodat u kapima u toku 45 minuta na 0°C i posle 7 sati, dodati su voda (70 ml) i NaB03-4H20 (25 g) i smeša je mešana u toku noći pre nego je razblažena sa etrom (700 ml) i slanom vodom (zas., 250 ml). Posle odvajanja, vodene faze su ekstrahovane sa etrom (2 x 200 ml) i sakupljeni vodeni ekstrakti su osušeni, proceđeni i upareni i dobijeno je sirovo jedinjenje prema podnaslovu. Prečišćavanjem sa fleš hromatografijom na Si02(300 g) sa heptanom:EtOAc (3:1 do 1:1) dobijeno je jedinjenje prema podnaslovu (6.99 g).

(iii) 4-( 4- Cijanofenil) butil metansulfonat

Metansulfonil hlorid (2.32 ml, 30 mmol) je dodat u ohlađeni (0°C), rastvor koji se meša 4-(4-hidroksibutil)benzonitril (iz gornjeg koraka (ii), 5.2 g, 29.7 mmol) i trietilamina (4.35 ml) u dihlorometanu (50 ml). Rezultujuća smeša je mešana u toku 4 h pre nego stoje dodata voda (150 ml) i organski sloj je odvojen, osušen i koncentrovan i dobijeno je jedinjenje prema podnaslovu. Ovaj proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg rečišćavanja.

(iv) terc- Butil 7- r4-( 4- Ciianofeninbutill- 9- oksa- 3J- diazabiciklo[ 3. 3. 11-

nonan- 3 - karboksilata

Jedinjenje prema podnaslovu je pripremljeno u prinosu od 69.3% prema postupku popisanom gore za preparat C (iii), korišćenjem 4-(4-cijanofenil)-butil metansulfonata (iz gornje faze (iii) umesto 3-(4-cijano-anilino)propil 4-metilbenzensulfonata.

(v) 4- r4-( 9- Oksa- 3J- diazabiciklor3. 3. 11non- 3- inbutil] benzonitrila

Jedinjenja prema naslovu je dobijeno u prinosu od 88% prema postupku opisanom gore u Preparatu B(iii), korišćenjemterc-butil7-[4-(4-cijanofenil)butil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]-nonan-3-karboksilata (iz gornje faze(iv)) umestoterc-butil7-[(2S)-3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilata.

Preparat H

4- [ 1 -( 3. 4- Dimetoksifenoksi)- 4- f 9- oksa- 3 J- diazabiciklo \ 3 . 3. 1 ] non- 3-

il) butil] benzonitril

(i) 4-[ l-( 3, 4- Dimetoksifenoksi)- 3- buteninbenzonitril

Ohlađena (0°C) smeša 4-(l-hidroksi-3-butenil)benzonitrila (14.6 g, 84.3 mmol) i 3,4-dimetoksifenola (19.5 g, 125.4 mmol) u toluenu (500 ml) je tretiran sa tributilfosfmom (32.14 ml čistoće 97%, 25.6 g, 126.4 mmol), a zatim sa l,l'-(azodikarbonil)dipiperidin (31.8 g, 126.4 mmol). Pošto je završeno dodavanje, reakciona smeša se zgusnula i temperatura se podigla na 15°C. Dodatno je dodat toluen (500 ml) i smeša je mešana na st u toku noći. Talog tributilfosfm oksida je zatim uklonjen ceđenjem i filtrat je koncentrovanin vacuoi dobijeno je 65.8 g sirovog proizvoda. Ovo je prečišćeno hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa toluen: metanol (98:2) i dobijeno je 17.9 g jedinjenja prema podnaslovu.

(ii) 4-[ l-( 3, 4- Dimetoksifenoksi)- 4- hidroksibutil] benzonitril

Kompleks boran-metil sulfida (2M u etru, 11 ml, 22 mmol) je dodat u kapima u ohlađeni (-5°C) rastvor 4-[l-(3,4-dimetoksifenoksi)-3-buteniljbenzonitrila (iz gornje faze (i), 17.6 g, 56.8 mmol) u suvom THF-u (15 ml) u periodu od 15 minuta (za koje vreme se reakciona temperatura popela na 0°C). Rezultujuća smeša je mešana između 0 i 10°C u toku 1.5 h, pre nego što je dozvoljeno da se zagreje do st. Mešanje je nastavljeno još 3.5 h na ovoj temperaturi pre nego što su dodati voda (22 ml) i natrijum perborat tetrahidrat (llg, 66 mmol). Bifazna smeša je mešana u toku 2 h na st pre nego što je odvojen vodeni sloj i ekstrahovan etrom. Spojeni vodeni slojevi su isprani slanom vodom, osušeni i koncentrovaniin vacuo.Rezultujući ostatak je prečišćen hromatografijom na silika-gelu, eluiranjem sa IPA: etilacetat: heptan (5:25:70) i dobijeno je 14.5g (77 %) jedinjenja prema podnaslovu.

(iii) 4-( 4- Ciianofenil)- 4-( 3, 4- dimetoksifenoks0butil metansulfonat

Rastvor metansulfonil hlorida (3.4 ml, 5.0 g, 44 mmol) u DCM (15 ml) je polako dodat u ohlađenu (-5°C) smešu 4-[l-(3,4-dimetoksifenoksi)-4-hidroksibutiljbenzonitrila (iz gornje faze (ii); llg, 34 mmol) i trietilamina (7 ml, 5.2 g, 50.6 mmol) u DCM (50ml), u toku kojeg temperatura nije porasla iznad 2°C. Mešanje je nastavljeno između 0 i 5°C u toku još 2h pre nego što je dodata voda. Dobijeni organski sloj je odvojen i ispran sa vodom, ponovo odvojeni i zatim osušeni i dobijeno je jedinjenje iz podnaslova u prinosu od 100%.

(iv)terc- Butil7- C4-( 4- ciianofenin- 4- n, 4- dimetoksifenoksi) butill- 9- oksa-3 J- diazabiciklo[ 3. 3. 11nonan- 3- karboksilat

Jedinjenje prema podnaslovu je pripremljeno u prinosu od 82% prema gore opisanom postupku za Preparat C(iii), pomoću 4-(4-cijanofenil)-4-(3,4-dimetoksifenoksi)butil metansulfonata (iz gornje faze (iii), umesto 3-(4-cijanoanilino)propil 4-metilbenzensulfonata.

(v) 4-[ 1 -( 3, 4- DimetoksifenoksiV4-( 9- oksa- 3 J- diazabiciklo[ 3. 3. 1 lnon- 3-

iDbutil] benzonitril

Jedinjenje prema naslovu je dobijeno u kvantitativnom prinosu prema postupku gore opisanom u Preparatu B(iii), pomoćuterc-butil7-[4-(4-cijanofenil)-4-(3,4-dimetoksifenoksi)butil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo [3.3.l]nonan-3-karboksilata (iz gornje faze (iv)) umesto terc-butil 7-[(2S)-3- (4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1] nonan-3 -karboksilata.

Preparat I

4- ([ 3-( 9- Oksa- 3, 7- diazabiciklo[ 3. 3. 11non- 3- il) propil] sulfonil} benzonitril

(i) 4-[( 3- Bromopropil) sulfanil1benzonitril

Smeša 4-cijanotiofenola (20.8 g, 154 mmol), 1,3-dibromopropana (155 g, 0.77 mol) i K2C03(21.3 g, 154 mmol) u MeCN (300 ml) je refluktovana u toku noći. Ceđenjem i uparavanjem rastvarača dobijeno je braon ulje koje je kristalisalo kad je tretirano sa EtOH. Kristali su izolovani ceđenjem i dobijeno je jedinjenje prema podnaslovu (24.5 g, 62%).

(ii) 4- r( 3- Bromopropil) sulfonil] benzonitril

3-Hloroperoksibenzoeva kiselina (44.9 g 70%, 182 mmol) je polako dodata u ohalađen (0°C) rastvor 4-[(3-bromopropil)sulfanil]benzonitrila (iz gornje faze (i); 23.4 g, 91 mmol) u DCM (250 ml). Smeša je zatim mešana na st u toku noći i rezultujući talog je proceđen. Filtrat je koncentrovamin vacuoi dobijen je ostatak koji je pokazao (NMR analizom) da sadrži dodatno 25% sulfoksida u odnosu na željeni proizvod. Ostatak je ponovo astvoren u DCM (250 ml), dodato je još 3-hloroperobenzoeve kiseline (5.6 g 70%, 23

mmol) i smeša je mešana u toku 30 minuta. Dimetilsulfoksid (20 mmol) je dodat da uništi višak wCPBA pre nego DCM rastvor je ispran sa vodenim NaHCCb, odvojen, osušen i koncentrovanin vacuo.Dobijeno je jedinjenje prema podnaslovu u prinosu od 76%.

(iii)terc - Butil 7-{ 3-[( 4- ciianofenil) sulfonil1propill- 9- oksa- 3., 7-diazabiciklo[ 3. 3. 1 ] nonan- 3- karboksilat

Jedinjenje prema podnaslovu je pripremljeno u prinosu od 64% prema gore opisanom postupku u Preparatu C(iii), pomoću 4-[(3-bromopropil)sulfonil]benzonitrila (iz gornje faze (ii)) umesto 3-(4-cijanoanilino)propil 4-metilbenzensulfonata.

(iv) 4-([ 3-( 9- Oksa- 3, 7- diazabiciklo[ 3. 3. Unon- 3- il>propil1sulfomU

benzonitril

Jedinjenje prema naslovu je dobijeno u prinosu od 84% prema postupku gore opisanom u Preparatu B(iii), pomoćuterc- butil7-{3-[(4-cijanofenil)sulfonil]propil} -9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]nonan-3-karboksilata (iz gornje faze (iii)) umestoterc-butil7-[(2S)-3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonana-3-karboksilata.

Preparat J

terc- Butil( 1 S)- 2-( 4- ciianofenoksi)- 1 -( 9- oksa- 3, 7- diazabiciklor3. 3. 1 lnon- 3-

ilmetil) etilkarbamat

(i) 4-( 2- Oksiranilmetoksi) benzonitnl

Jedinjenje iz podnaslova je pripremljeno u prinosu od 75% prema postupku opisanom u Preparatu B(i), pomoću epihlorohidrina umesto (R)-(-)-epihlorohidrina.

(ii) 4- f( 3- Amino- 2- hidroksipropoksi) oksi] benzonitril

4-(oksiranilmetil)benzonitril (iz gornje faze (i); 100 g, 0.57 mmol) je dodat u smešu koncentrovanog vodenog amonijum hidroksida (500 ml) iizo-propanola (300ml). Rezultujuća suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 dana. Reakciona smeša je proceđena i uklonjen je nerastvorni sporeni proizvod i filtrat je koncentrovanin vacuoi dobijen je sirovi

proizvod, koji je kristalisao iz acetonitrila i dobijeno j 50 g (46%) jedinjenja prema podnaslovu.

(iii)ferc- Butil 3-( 4- ciianofenoksi)- 2- hidroksipropilkarbamat

Ohlađeni (0°C) rastvor 4-[(3-amino-2-hidroksipropoksi)oksi]benzonitril (iz gornje faze (ii); 44.6 g, 0.23 mol) u THF: H20 (1.5 1, 1:1) je tretiran sa di-ferobutildikarbonatom (53 g, 0.24 mol). Smeša je mešana na st u toku noći, posle čega je dodat NaCl i rezultujući organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etrom i spojeni organski slojevi su osušeni i koncentrovaniin vacuo.Rezultujuće ulje (70 g) je proceđeno kroz čep silicijum dioksida i zatim kristalizacijom iz dietiletra: di-/'z0-propil etra dobijeno je 50 g jedinjenja prema podnaslovu.

(iv) 2- r(/ g/' c- Butoksikarboninamino]- l-[(' 4- ciianofenoksi) metilletil

metansulfonat

Metansulfonil hlorid (22.3 g, 0.195 mol) je dodat u toku 1.5 sata u ohlađen (0°) rastvor terc-butil 3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropilkarbamata (iz gornje faze; 51.2 g, 0.177 mol) i 4-(dimetilamino)piridina (1.3 g, 10.6 mmol) u piridinu (250 ml), čuvano u inertnoj atmosferi. Reakciona smeša je mešana u toku 2 sata na st pre nego što su dodati voda i DCM. Organski sloj je odvojen, ispran sa vodom, osušen (MgS04) i koncentrovanin vacuoi dobijeno je 68.1 g (100%) jedinjenja prema podnaslovu.

(v) terc- Butil 2-[ Y4- ciianofenoksi) metill- l - aziridinkarboksilat

Ohlađeni (0°C) rastvor 2-[(terc-butoksikarbonil)amino]-l-[(4-cijanofenoksi)metil]etil metansulfonata (iz gornje faze (iv); 30.6 g, 82.6 mmol) i tetrabutilamonijum hidrogensulfat (3g, 8.8 mmol) u DCM-u (100 ml) je tretirano sa 50 tež.% vodenog NaOH (60 ml) u inertnoj atmosferi. Rezultujuća smeša je mešana i omogućeno je da se polako temperatura podigne na st u toku 4 h, i zatim ekstrahuje sa etrom. Organski sloj je ispran sa vodom i koncentrovanin vacuoi dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (eluent dihlorometan). Kristalizacijom iz dietil etar : di-/zo-propil etar dobijeno je jedinjenje prema podnaslovu u kvantitativnom prinosu.

(vi)terc- Butil ( 2 S)- 2- ["( 4- cij anofenoksrimetil]- 1 - aziridinkarboksilat

Jedinjenje prema podnaslovu je pripremljeno prema gore opisanim postupcima u fazama (i) do (V) za sintezu terc-butil 2-[(4-cijanofenoksi)metil]-l-aziridinkarboksilata, ali pomoću (S)-(+)-epihlorohidrina umesto epihlorohidrina u fazi (i)

(vii) 3- Benzil- 7- fterc- butin9- oksa- 3. 7- diazabiciklo[ 3. 3. 1] nonan- 3. 7-

dikarboksilat

Hidrohloridna so terc-butil 9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonana-3-karboksilata (iz gornjeg Preparata A(vi); 2.17 g, 8.2 mmol) je rastvorena u CHC13(25 ml) i smeša je ohlađena na 0°C. Dodat je trietilamin (2.1 g, 20.6 mmol), a zatim A^-(benziloksi-karboniloksi)sukcinimid (2.24 g, 9.0 mmol) i smeša je mešana na st u toku 24 h. Reakciona smeša je isprana sa vodom (4 x 15 ml) pre nego što je organski sloj odvojen, osušen (MgSO^ i koncentovanin vacuo.Ovako je dobijeno jedinjenje iz podnaslova (4.4 g, koje sadrži nešto TEA) koje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.

(viii) Benzil- 9- oksa- 3, 7- diazabiciklo[ 3. 3. 1 .] nonan- 3- karboksilat

Jedinjenje prema naslovu je dobijeno u prinosu od 55% gore opisanim postupkom u Preparatu B(iii), pomoću 3-benzil-7-(terc-butil)9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3,7-dikarboksilata (iz gornje faze (vii)) umesto terc-butil 7-[(2S)-3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]nonan-3-karboksilata.

(ix) Benzil 7- r( 2S)- 2- rfterc- butoksikarbonil) aminol- 3-(' 4- ciianofenoksi)-propil]- 9- oksa- 3 J- diazabiciklor3. 3. 1] nonan- 3- karboksilat

Jedinjenje prema podnaslovu je dobijeno u prinosu od 71% prema gore opisanom postupku Preparata B(ii), pomoću benzil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1.]nonan-3-karboksilata (iz gornje faze (viii)) i terc-butil (2S)-2-[(4-cijanofenoksi)metil]-l-aziridinkarboksilata (iz gornje faze (vi)) umesto terc-butil 9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.l]nonan-3-karboksilata i 4-[(2S)-oksiranilmetoksi]benzonitrila, respektivno.

(x) terc- Butil ( lS)- 2-( 4- ciianofenoksi')- l-( 9- oksa- 3, 7- diazabiciklo[ 3. 3. 11

- non- 3 - ilmetiDetilkarbamata

Rastvor benzil 7-[(2S)-2-[(terc-butoksikarbonil)amino]-3-(4-cij anofenoksi)-propil] -9-oksa-3,7-diazabiciklo [3.3.1 ]nonan-3 -karboksilata

(iz gornje faze (ix); 2.55 g, 4.7 mmol) u 95% etanolu (50 ml) je hidrogenizovana prkao 5% Pd/C (0.8 g) pri 30 kPa. Kada je količina vodonika izračunata za celokupnu reakciju bila potrošena, reakcija se zaustavila. Smeša je proceđena kroz Celit<®>i filtrat je koncentrovanin vacuo.Rezultujući ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu, eluiranjem sa CHCI3:amonijačni metanol (95:5) i dobijeno je 1.39 g (75%>) jedinjenja prema naslovu.

Preparat K

4{[ 2- Hidroksi- 3-( 9- oksa- 3 J- diazabiciklo[ 3. 3. nnon- 3- il) propinoksi}-

benzonitril

Jedinjenje prema naslovu je pripremljeno prema gore opisanom postupku za preparat B, korišćenjem epihlorohidrina umesto (.Kj-(-)-epihlorohidrina u fazi (i).

Preparat L

2, 6- BisfhidroksimetilV4-( fenilsulfoninmorfolin

(i)N , N — Bis( 2- oksiranilmeti0benzensulfonamid

Reakcija je veoma egzotermana tako da se mora voditi računa da ne prekipi. Acetonitril (400 ml) i (±)-epihlorohidrina (100 ml, 118.3 g, 0.78 mol) su dodati u benzensulfonamid (50.0 g, 0.32 mol), a zatim i cezijum karbonat (228 g, 0.70 mol). Smeša je zagrevana do refluksa u toku 15 h sa mehaničkom mešalicom. Posle hlađena na sobnoj temperaturi dodata je voda (250 ml) i organska faza je odvojena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Zaostalo ulje je hromatografisano na silicijum dioksidu (300 g), eluiranjem sa dihlorometanom (1 1) i zatim dihlorometametil acetat (31, 19:1) da bi se dobilo jedinjenje prema podnaslovu kao ulje (39.4 g, 46%).

'H NMR (400 MHz, CDC13): 8 2.55-2.65 (2H, m), 2.79 (2H, t,./4.4). 3.10-3.22 (4H, m), 3.58-3.73 (2H, m), 7.50-7.56 (2H, m), 7.58-7.63 (IH, m)., 7.83-7.87 (2H, m)

(ii) 2, 6- Bis( hidroksimetilV4-( femlsulfoninrnorfoIin

Tetrahidrofuran (40 ml) je dodat u 7V,7Vr-bis(2-oksiranilmetil) benzensulfonamid (iz gornje faze (i) (alternativno A); lOg, 37.1 mmol) a zatim i razblažena sumporna kiselina (10 ml IM) i smeša je mešana u toku 6 dana (reakcija je završena u toku 1 dana). Čvrsti natrijum hlorid (3 g) i etil acetat (40 ml) su dodati i smeša je mešana u toku 1 sata. Organska faza je odvojena i isprana sa vodenim amonijum hloridom (10 ml 10%). Organske faze su koncentrovane pod sniženim pritiskom pre nego što je dodat toluen (50 ml). Smeša je koncentrovana ponovo pri čemu je dobijeno jedinjenje prema naslovu kao sirovo ulje (10.65 g). Materijal je korišćen direktno u reakcijama koje slede bez daljeg prečišćavanja.

Preparat M

c/^^- Bisfhidroksimetin^- ffenilsulfoniDmorfolin

(i) Hiralno obogaćeni / Y, A^- bis( 2- oksiranilmetil) benzensulfonamid

Reakcija je veoma egzotermna tako da se mora voditi računa da ne prekipi. Acetomtil (100 ml) i (R)-(-)-epihlorohidrin (47 ml, 55.6 g, 0.60 mol) su dodati u benzensulfonamid (20.0 g, 0.127 mol) a zatim i cezijum karbonat (83 g, 0.255 mol). Smeša je zagrevana pod refluksom u toku 6 sati sa mehaničkom mešalicom i zatim je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Dodata je voda (100 ml), organska faza je odvojena i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Zaostalo ulje je hromatografisano na silicijum dioksidu, eluirana sa dihlorometanom a zatim dihlormetan: etil acetat (19:1) i dobijeno je jedinjenje prema podnaslovu kao ulje (14.8 g, 43%).

(ii) c/ 5- 2, 6- Bis( hidroksimetil)- 4-( fenilsulfonil) morfolin

Tetrahidrofuran (60 ml) je dodat u hiralno obogaćeniN, N- bis( 2-oksiranilmetil)benzensulfonamid (iz gornje faze (i); 14.8 g, 55 mmol), a zatim i razblažena sumporna kiselina (15 ml IM) . dodat je čvrsti natrijum hlorid (11 g) i smeša je mešana u toku 1 h. Organska faza je odvojena i koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijen je sirovi proizvod (22.4 g). Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni sa silicijum dioksidom, eluiranjem sa dihlorometan: etanol (19:1) i dobijeno je jedinjenje prema naslovu (4 g, 25%) i nečista frakcija koja je smeša 2:1cis-itrans-izomera (8 g, 75%). C/s-izomer je takođe ultimativno dobijen kao glavni proizvod ukoliko (S)-(+)-epihlorohidrin se koristi u fazi (i) umesto (R)-(-)-epihlorohidrina.

Preparat N

3. 3 - Dimetil- 1 -( 9- oksa- 3 J - diazabiciklo [ 3. 3. 1 ] non- 3 - iP)- 2 - butanon

(i)M<A>Z— Bis^- oksiranilmetiDbenzensulfonamid

Sledi alternativno dobijanje koje je opisano gore u Preparatu L(i).

Voda (2.5 1, 10 vol.) a zatim epihlorohidrin (500 ml, 4ekv.) su dodati u benzensulfonamid (250g, 1 ekv.). Reaktanti su zagravani do 40°C. Dodat je vodeni natrijum hidroksid (130 g u 275 ml vode) tako da temperatura reakcije ostane između 40°C i 43°C. Za ovo treba najmanje 2 sata. (Brzina dodavanja netrijum hidroksida treba da je sporija na početku dodavanja nego na kraju u cilju održavanja u navedenom temperaturnom opsegu). Pošto je dovršeno dodavnje natrijum hidroksida, reakcija je mešana pri 40°C u toku 2 sata, a zatim na temperaturi okoline u toku noći. Višak epihlorohidrina je uklonjen azeotropno sa vodom pomoću vakum destilacije (ca. 40 mbar, unutrašnja temp. 30°C), do prestanaka destilacije epihlorohidrina. Dihlorometan (11) je dodat u smešu kaoja se brzo meša u toku 15 minuta. Omogućeno je da se faze odvoje (za to je potrebno 10 minuta mada su dobijene totalno bistre faze u toku stajanja preko noći). Faze su odvojene i rastvor dihlorometana je korišćen u fazi koja dole sledi. !H NMR (400 MHz, CDC13): 5 2.55-2.65 (2H, m), 2.79 (2H,t, J4A).3.10-3.22 (4H, m), 3.58-3.73 (2H, m), 7.50-7.56 (2H, m), 7.58-7.63 (IH, m)., 7.83-7.87 (2H, m).

(ii) 5- Benzil- 3, 7- dihidroksi- l- fenilsulfonil- L5- diazaciklooktan

IMS (2.5 1, 10 vol) je dodat u rastvor dihlorometana iz gornje faze (i). Rastvor je destilovan pri unutrašnjoj temperaturi koja je dosezala do 70°C. Približno 1250 ml rastvarača je sakupljeno. Dodato je još IMS-a (2.5 1, 10 vol.) a zatim benzilamina (120 ml, 0.7 ekv) u jednoj porciji (nije primećena egzotermija) i reakcija je zagrejana do refluksa u toku 6 sati (ne postoji promena u toku 2 sata na osnovu uzorka). Dodato je još benzilamina (15 ml) i rastvor je grejan u toku još 2 sata. IMS je destilovan (ca. 3.25 1) i dodat je toluen (2.5 1). Još rastvarača je destilovano (ca. 2.4 l) i zatim je dodato još toluena (11). Glavna temperatura je tada bila 110°C. Još 250 ml rastvarača je sakupljeno na 110°C. Ovaj rastvor je korišćen u sledećoj fazi.

'H NMR (400 MHz, CDC13): 5 7.83-7.80 (4H, m, ArH), 7.63-7.51 (6H, m, ArH). 7.30-7.21 (10 H, ArH), 3.89-3.80 (4H, m, CH(a)+ CH(b)), 3.73 (2H, s, CH2Ph(a)), 3.70 (2H, s, CH2Ph(b)), 3.59 (2H, dd, CHHNS02Ar), 3.54 (2H, DD, CHHNS02Ar(b)), 3.40 (2H, dd, CHHNS02Ar(b)), 3.23 (2H, dd, CHHNS02Ar(a))., 3.09-2.97 (4H, m, CHHNBn(a)+CHHNBn(b)), 2.83 (2H, dd, CHHNBn(b)), 2.71 (2H, dd, CHHNBn(a)).

Podatci prečišćenog materijala sadrže smešu 1:1trans ( a) iczs-diola(b)). (iii) 3- Benzil- 7 -( fenilsulfoniiy9- oksa- 3. 7- diazabiciklo|" 3. 3. 1 Inonan Sledi alternativno dobijanje koje je gore opisano za Preparat A(ii). Toluenski rastvor iz prethodne gornje faze (ii) je ohlađen na 50°C. Anhidrovana metansulfonska kiselina (0.2 1) je dodata. Ovo je uzrokovalo porast temperature od 50°C do 64°C. Posle 10 minuta, metansulfonska kiselina je dodata (1 1) i reakcija je zagrevana do 110°C u toku 5 sati. Toluen je destilovan iz reakcije; sakupljeno je 1.23 1. (primetiti da ne sme da bude dozvoljeno da unutrašnja temperama bude viša od 110°C u bilo kom stupnju ili će biti smanjen prinos). Reakcija je zatim ohlađena na 50°C i primenjen je vakum da bi se uklonio ostatak toluena. Zagrevanje do 110°C i 650 mbar omogućilo je da još 0.53 1 bude uklnonjeno (Od koristi je ukoliko toluen može biti uklonjen na nižim temperaturama i pritisku). Reakcija je zatim ostavljeno da se ohladi na 30°C i dodata je dejonizovana voda (250ml). Ovo je izazvalo povišenje temperature od 30°C do 45°C. Dodato je još vode (2.15 1) u toku ukupnog vremena od 30 minuta tako da je temperatura bila niža od 54°C. Rastvor je ohlađen do 30°C i zatim je dodat dihlorometan (2 1). Uz spoljašnje hlađenje i brzo mešanje, reakciona smeša je zabažena dodavanjem vodenog natrijum hidroksida (10M, 21), brzinom koja zadržava unutrašnju temperaturu ispod 38 °C. Za ovo je bilo potrebno 80 minuta. Mešanje je zaustavljeno i odvojene su faze u toku 3 minuta. Slojevi su razdeljeni. Dodat je IMS (21) u rastvor dihlorometana i počela je destilacija. Sakupljen je rastvarač (2.44 1) dok je glavna temperatura dostigla 70°C. Teoretski, proizvod je u 1.56 1 IMS-a. Zatim je omogućeno da se rastvarač ohladi do temperature okoline u toku noći uz lagano mešanje. Čvrsti proizvod je iztaložen i ispran sa IMS (0.5 1) i dobijen je proizvod braon-žute boje koji sušenjem u vakumu na 50°C dobijeno je 50.8 g (8.9% u 3 faze). 20.0 g ovog proizvoda je rastvoreno u acetonitrilu (100 ml) pri refluksu i dobijen je bledo žuti rastvor. Posle hlađenja na temperaturu okoline, kristali koji su nastili su sakupljeni ceđenjem i ispiranjem sa acetonitrilom (100 ml). Proizvod je osušenin vacuona 40°C u toku 1 sata i dobijeno je 17.5 g (87%) jedinjenja prema podnaslovu.

'H NMR (400 MHz, CDC13): 5 7.18-7.23 (10H, m), 3.86-3.84 (2H, m). 3.67 (2H, d), 3.46 (2H, s), 2.91 (2H, d), 2.85 (2H, dd)., 2.56 (2H, dd)

(iv) 3- Benzil- 9- oksa- 3 J- diazabiciklo[ 3. 3. 1] nonan x 2 HC1

Ovo je alternativno dobijanje koje je gore opisano u Preparatu A(iii).

Koncentrovana bromovodonična kiselina (1.2 1, 3 rel. vol.) je dodata u čvrsti 3-benzil-7-(fenilsulfonil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.l]nonan (400 g, videti gornju fazu (iii)) i smeša je zagrejana do refluksa u atmosferi azota. Čvrsta supstanca se rastvorila u kiselini na 95°C. Posle zagrevanja reakcije u toku 8 sati, HPLC analiza je pokazala da je reakcija završena. Sadržaj je ohlađen na sobnu temperaturu. Dodat je toluen (1.2 1, 3 rel. vol.) i smeša je mešana energično u toku 15 minuta. Mešanje je zaustavljeno1razdeljene su faze. Toluenska faza je obačena sa malom količinom materijala na graničnoj površini. Kisela faza je vraćena u originalni reakcioni sud i dodat je natrijum hidroksid (10 M, 1.4 1, 3.5 rel.vol.) u jednoj porciji. Unutrašnja temperatura je porasla sa 30°C na 80°C. Proveren je pH da bi se potvrdilo da je >14. Dodat je toluen (1.6 1, 4 rel. vol) i temperatura je pala sa 80°C na 60°C. Posle energičnog mešanja u toku 30 minuta, razdeljene su faze. Odbačen je vodeni sloj zajedno sa malom količinom materijala na graničnoj površini. Toluenska faze je vraćena u originalani reakcioni sud i 2-dodat je 2-propanol (41, 10 rel. vol.). Temperatura je podešena između 40°C i 45°C. Dodata je koncentrovana hlorovodonična kiselina (200 ml) u toku 45 minuta tako da je temperatura ostala između 40°C i 45°C. Formiranje beli talog. Smeša je mešana u toku 30 minuta i zatim ohlađena na 7°C. Proizvod je sakupljen ceđenjem, ispran 2-propanolom (0.8 1, 2 rel. vol.), osušena usisavanjem i zatim dalje osušena u vakum sušnici na 40°C. Prinos = 297 g (91%).

'H NMR (CD3OD + 4 kapi D20): 5 2.70 (šir. d, 2H), 3.09 (d, 2H). 3.47 (šir. s, 4H), 3.60 (s, 2H), 4.12 (šir. s, 2H), 7.30-7.45 (m, 5H).

API MS: m/z=219 [Ci3H18N201 H]+.

(v) 3, 3 - Dimetil- 1 - f 9- oksa- 7- f fenilmetilV3 J- diazabiciklo [ 3. 3. 1 ] non- 3 -

il]- 2- butanon

Voda (500 ml, 5 vol.) a zatim 1-hloropinakolon (45.8 ml, 1 ekv.) su dodati u natrijumbikarbonat (114.2 g, 4 ekv). Rastvor 3-benzil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonana x 2 HC1 (100.0 g; videti gore fazu (iv)) u vodi (300 ml, 3vol) je dodato polako, tako da je razvijanje ugljen dioksida kontrolisano (20 min). Reakciona smeša je zagrejana na 65 do 70°C u toku 4 sata. Posle hlađenja do temperature ambijenta, dodat je dihlrorometan

(400 ml, 4 vol.) i zatim posle mešanja u toku 15 minuta faze su odvojene. Vodene faze su isprane sa dihlrometanom (400 ml, 4 vol.) i spojeni su organski ekstrakti. Rastvor je destilovan i rastvarač je sakupljen (550 ml). Etanol (11) je dodat i destilacija je nastavljena. Drugi rastvarač je sakupljen (600 ml). Dodat je etanol (11) i destilacija je nastavljena. Dalje sakupljen je ratvarač (500 ml) (glavna temperatura je bila tada 77°C). Ovaj rastvor (teoretski sadrži 1150 ml) etanolaje direktno korišćen u sledećoj fazi.

'H NMR (400 MHz, CDC13): 5 1.21 (9H, s), 2.01-2.59 (2H, m), 2.61-2.65 (2H, m), 2.87-2.98 (4H, m), 3.30 (2H, s), 3.52 (2H, s), 3.87 (2H, šir.s), 7.26 (2H,d,./ 7.6), 7.33(IH,dd, J 7.6, 7.6),7.47 (2H,d, J7.6).

(vi) 33- Dimetil- l-( 9- oksa- 3, 7- diazabiciklor3. 3. 11non- 3- il)- 2- butanon

Paladijum na uglju (44 g, 0.4 tež. ekv. 61% vlažnog katalizatora, Johnsom Matthev Type 440L) su dodati u etanolni rastvor iz prethodne gornje faze (v). Smeša je hidrogenizovana na 4 bar. Reakcija se smatralo daje završena posle 5 sati. Katalizator je uklonjen ceđenjem i ispiranjem sa etanolom (200 ml). Spojeni etanolni filtrati su korišćeni dole u Primeru 3. Analizom rastvora dobijeno je 61.8 g jedinjenja prema nsalovu u etanolu (teoretski 1.35 1; izmerao 1.65 1). Deo proizvoda je izolovan i prečišćen. Analize su izvedene na prečišćenom proizvodu.

<!>H NMR (300 MHz, CDC13): 8 1.17 (9H, s), 2.69 (2H,dt, J11.4, 2.4). 2.93 (2H,d, J10.8), 3.02 (2H,d, J13.8), 3.26 (2H, s), 3.32 (2H,dt, J14.1)., 3.61 (2H, šir s).

Preparat O

2-( 4- Acetil- 1 - piperaziniDetil l//- imidazol- 1 - karboksilat

(i) l- r4-( 2- Hidroksietil)- l - piperazinil]- 1- etanon

Rastvor 2-(l-piperazinil)-1-etanola (6.5 g, 0.05 mol) u DCM (5 ml) je tretiran sa anhidridom sirćetne kiseline (5.1 g, 0.05 mol), koji je dodat u kapima. U toku dodavanja, reakciona temperatura se podigla od 22 do 60°C. Reakciona smeša je uparena nekoliko puta sa toluenom i dobijeno je 5.6 g (65%) jedinjenja prema podnaslovu.

(ii) 2-( Acetil- l- piperazinil) etil l/ Z- imidazol- l - karboksilat

Rastvor l,r-karbonildiimidazola (5 g, 31 mmol) u DCM-u (200 ml) je tretiran sa rastvorom l-[4-(2-hidroksietil)-l-piperazinil]-l-etanona (iz gornje faze (i); 5g, 29 mmol) u DCM (50 ml). Reakciona smeša je pomešana na st pre nego što je dodata voda. Odvojeni su slojevi i organski sloj je ispran sa vodom, osušen i koncentrovanin vacuoi dobijeno je 7.4 g (96%) jedinjenja prema naslovu.

Preparat P

1 -[ 4-( 3 - BromopropilV 1 - piperazinil] - 1 - etanon

Smeša l-(l-piperazinil)-l-etanona (6.7 g, 0.052 mol), dibromopropana (330 ml, višak) i K2C03(10.2 g, 0.079 mol) je mešana na st u toku 4 sata. Smeša je isprana sa 4 x 100 ml vode i organska faza (razblažena sa DCM) je zakišeljena sa vodenom bromovodoničnom kiselinom (7 ml 62% HBr rastvorene u 150 ml vode). Organski sloj je odvojen i ispran sa vodom (2 X 50 ml). Spojeni vodeni slojevi su ekstrahovam sa etrom, neutralizovani (do pH 7) sa 13 ml 10M NaOH i zatim ekstahovani sa DCM. Spojeni organski slojevi su osušeni i koncentrovaniin vacuoi dobijno je 4.1 g (32%) jedinjenja prema naslovu.

Preparat Q

3-( Etilsulfonil) propil 4- metilbenzensulfonat

(i) 3- fEtilsulfonil)- l - propanol

Rastvor 3-(etiltio)-l-propanola (13 g, 0.11 mol) u sirćetnoj kiselini (40 ml) je tretiran sa H202(30% vode, 12.2 g, 0.11 mol), koji je dodat u kapima. Smeša je mešana u toku 2 sata na st, pre nego što je koncentrovanain vacuo.NMR analiza pokazuje da se rezultujući ostatak sastoji od 40% željenog proizvoda i 60% odgovarajućeg O-acetata. Acetat je hidrolizovan rastvaranjem reakcione smeše u 200 ml metanolu i dodavanjem 3 g NaOH (rastvorenog u maloj količini vode). Ova smeša je mešana u toku noći na st, a zatim koncentrovanain vacuo.Rezultujući sirovi proizvod je rastvoren u DCM i nerastvoran matrijal je proceđen. DCM je uklonjen uparavanjem i dobijeno je 13.4 g (88%) jedinjenja iz podnaslova.

(ii) 3-( Etilsulfonil) propil 4- metilbenzensulfonat

Smeša 3-(etilsulfonil)-l-propanola (iz gornje faze (i); 13.4 g, 88 mmol)i p-toluensulfonil hlorid (16.8 g, 88 mmol) u DCM-u (150 ml) je tretirano sa TEA (13.4 g, 132 mmol) koji je dodat u kapima. Rezultujuća smeša je mešana na st u toku 3 sata pre nego što je isprana sa vodenim rastvorom amonijum hlorida. Zatim je odvojen organski sloj, osušen i koncentrovanin vacuo.Proizvod je kristalizovan iz etra i sadrži malu količinu DCM i dobijeno je 17.9 g (66%) jedinjenja prema naslovu.

Preparat R

terc- Butil- 2- bromoetilkarbamat

Natrijum bikarbonat (6.15 g, 0.073 mol) i di-/-butil dikarbonat (11.18 g, 0.051 mol) su rastvoreni u smeši H20 (50 ml) i dihlorometana (150 ml), a zatim ohlađeni na 0°C. 2-Bromoetilamin hidrobromid (10.Og, 0.049 mol) je polako dodat kao čvrsta supstanca i reakcija je mešana u toku noći na 25 °C. Sloj dihlorometana je odvojen, ispran sa H20 (200 ml) i ispran sa rastvorom kalijum hidrogensulfata (150 ml, pH=3.5). Organski sloj je osušen (Na2S04) i koncentrovanin vacuo.Sirovo ulje je hromatografisano na silika gelu, eluiranjem sa dihlorometanom i dobijeno je 7.87 g (72%) jedinjenja prema podnaslovu kao bistrog, bezbojnog ulja.

'H NMR (300 MHz, CDC13): 5 4.98 (šir. s, IH), 3.45-3.57 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).

API-MS: (M+1-C5H802) 126 m/z.

Preparat S

2- f3J- Dimetil- l#- pirazol- l- il) etil 4- metilnbenzensulfonat

Ohlađena smeša (0°C) 2-(3,5-dimetil-l//-pirazol-l-il)-l-etanola (0.48 g, 3.4 mmol) i trietilamina (0.47 ml, 3.4 mmol) u MeCN (5 ml) je tretirana sa 4-metilbenzensulfonil hloridom (0.72 g, 3.8 mmol), posle čega je smeša ohlađena u frižideru u toku 2 dana. Smeša je zatim koncentrovanain vacuoi dobijen je ostatak koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa etil acetat:heksan (1:1) i dobijeno je 0.46 g (46%) jedinjenja prema naslovu.

Preparat T

4-( 2- Bromoetoksi) fenil terc- butil estar

Rastvor KOH (0.224 g, 4 mmol) u MeOH (3 ml) je dodat u toku 30 min. u zagrejanu (70°C) smešu 1,2-dibormoetana (3g, 0.016 mol) i4-(terc-butoksi)fenol (0.66 g, 0.004 mol). Smeša je mešana na 70°C u toku 15 h pre nego što je dodat CHC13. Odvojeni su slojevi, organski sloj je ispran sa 10% vodenim NaOH i zatim osušen (Na2S04) i koncentrovanin vacuoi dobijeno je 0.32 g (28%) jedinjenja prema podnaslovu.

Preparat U

3- Benzil- 7-( fenilsulfonil)- 9- oksa- 3 J- diazabiciklo[ 3. 3. 1] nonana preko

hiralno obogaćenog 5- Benzil- 3, 7- dihidroksi- l- fenilsulfonil- l, 5- diaza-

ciklooktana

(i) Hiralno obogaćeni A^,. V- Bisf2- oksiranilmetil) benzensulfonamid Sledi alternativni postupak koji je gore opisan za Preprat M(i): Voda (100 ml, 10 vol.) i zatim (S)-epihlorohidrin (20 ml, 4 ekv. ) su dodati u benzensulfonamid (10 g, lekv.). Reaktanti su zagrevam na 40°C. Vodeni rastvor natijum hidroksida (10 M, 13 ml) je dodat u toku 1 sata, tako da temperatura reakcione smeše ostane između 37°C i 43°C. Reakcija se zatim meša na 40°C u toku 2 sata i na temperaturi okoline u toku noći. Višak epihlorohidrina je uklonjem azeotropski sa vodom pomoću vakum destilacije (ca. 30 mbar, unutrašnja temp. 30°C) do prestanka destilacije epihlorohidrina. Dodat je dihlorometan (200 ml) i smeša je mešana brzo u toku 15 minuta. Zatim je smeša odvojena i dihlorometanski sloj je koncentrovanin vacuoi dobijeno je bezbojno ulje, koje je korišćeno u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.

<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 5 7.51-7.87 (m, 5H), 3.65-3.54 (4H, m), 3.24-3.08 (4H, m), 2.82-2.77 (IH, m), 2.61-2.55 (IH, m).

(ii) Hiralno obogaćeni 5- Benzil- 3, 7- dihidroksi- l- fenilsulfonil- l, 5- diazaciklooktan

U sirovi proizvod iz gornje faze (i) je rastvoren u etanolu (200 ml) i tretiran na sobnoj temperaturi sa benzilaminom (6.9 ml, 1 ekv.) u jednoj porciji (nije primećena egzotermija). Smeša je zagrevana do refluksa u toku 4 sata i zatim je mešana na temparaturi okoline u toku noći. Rastvarač je uklonjenin vacuoi dobijeno je viskozno ulje koje je korišćeno u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.

'H NMR (400 MHz, CDC13): 5 7.83-7.80 (2H, m, ArH), 7.63-7.51 (3H, m, ArH), 7.30-7.21 (5H, ArH), 3.89-3.80 (2H, m, CH), 3.73 (2H, s, CH2Ph), 3.59 (2H, dd, CHHNS02Ar), 3.23 (2H, dd, CHHNS02Ar), 3.09-2.97 (2H, m, CHHNBn), 2.71 (2H, dd, CHHBn).

(ih) 3- Benzil- 7-( fenilsulfonilV9- oksa- 3, 7- diazabiciklo[ 3. 3. 1. 1nonan

Sirovi proizvod iz gornje faze (ii) je rastvoren u toplom toluenu (150 ml) i tretiranje anhidrovanom metansulfonskom kiselinom (50 ml). Toluen (105 ml) je uklonjen iz smeše destilacijom na redukovanom pritisku (28 mbar). Zaostala smeša je zatim zagrejana na 110°C u toku 6.5 h. Omogućeno je da se smeša ohladi na 30 °C i preostali toluen je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom (25 mbar). Smeša je zatim ohlađena u kupatilo led/voda do 40°C i zatim je tretirana sa vodom (100 ml) što je uzrokovalo da se unutrašnja temparatura popne na 70°C. Posle hlađenja na 20°C dodat je dihlorometan (80 ml). Smeša je zabažena dodavanjem u porcijama vodenog rastvora natrijum hidroksida (10 M, 80 ml), tako da unutrašnja temperatura ostane ispod 30°C. Za ovo je trebalo 20 minuta. Sloj dihlorometana je odvojen i uparen skoro do suvogin vacuo.Dodat je metanol (50 ml) i rastvarač je ponovo uklonjenin vacuo.Rezultujuća čvrsta supstanca je suspendovana u MeOH (50 ml) i filtrirana. Proceđeni kolač je ispran sa metanolom (20 ml) i rezultujuća čvrsta supstanca je osušena isisavanjem vazduha i dobijeno je jedinjenje prema naslovi kao bela kristalna čvrsta supstanca (3.46 g, 15% u 3 faze).

Sledeći intermedijeri su ili komercijalno dostupni ili su pripremljeni prema objavljenim postupcima: etil izocijanat; 1-butansulfonil hlorid; 1- hloropinakolon; 3,4-dimetoksifenetil metansulfonat; 1 -(hlorometil)ciklopropan; 2- bromo-l -(2,3-dihidro-l ,4-benzodioksin-6-il)-l -etanon; 5-(2-hloroetil)-4-metil-l,3-tiazol; 2-hloro-A^-izopropilacetamid; 1 -bromo-2-(2-metoksi)etan; 4-fluorobenzil bromid; 2-bromo-4' -metoksiacetofenon; 2-hloro-l-(4-fluorofenil)-l-etanon; 2-(bromometil)tetrahidro-2//-piran; l-bromo-3,3-dimetilbutan; hloroaceton;N,iV-dietilhloroacetamid; 4-hloro-1 -(4-fluoro fenil)-1 -butanon; 4-(bromometil)benzonitril; l-(bromometil)-2,4-difluorobenzen; 4-(difluorometoksi)benzil bromid; 1 -(2-bromoetil)pirol; 1- (4-bromofenil)-3-hloro-l-propanon; 2- bromo-1,1 -difluoroetan; 1 -(2-bromoetoksi)benzen;

2-(hlorometil)imidazo[ 1,2-a]piridin,

4-(2-hloroetil)-l//-imidazol;

2-bromo-1 -[4-( 1 -pirolidinil)fenil]-1 -etanon;

2-hloro-1 -(4-hidroksifenil)-l -etanon; 2 -bromo-1 -(4 -metilfenil)-1 -etanon;

2-bromo-1 -(4-metoksifenil)-l -etanon;

2-bromo-1 -(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-l -etanon; 6-(2-hloroacetil)-2/7-1,4-benzoksazin-3(4//)-on;

7V-(terc-butil)-iV'-(2-hloroetil)urea;

l-(hlorometil)benzen; i

terc-butil2-(bromometil)-l-pirolidinkarboksilat.

Sinteze jedinjenja formule I

Primer 1

4-( 2- r7-( 3. 3- Dimetil- 2- oksobutilV9- oksa- 3. 7- diazabiciklor3. 3. 11non- 3-

illetiU benzonitril

(i)terc- Butil 7-( 33- dimetil- 2- oksobutilV9- oksa- 3, 7- diazabiciklor3. 3. 11-

nonan- 3 - karboksilat

Smešaterc-butil9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat hidrohlorida (Preparat A; 0.26 g, 1.0 mmol) i K2C03(1.45 g, 10.5 mmol) u MeCN (8 ml) je tretiran sa 1-hloropinakolonom (0.216 g, 1.6 mmol) i smeša je mešana na 40°C u toku noći. Sledeće jutro, temperatura je podignuta na 50°C u toku 4 sata pre nego što je čvrsta supstanca proceđena iz smeše i filtrat koncentrovanin vacuo.Sirovi proizvod je rastvoren u DCM i rastvor je dodat na ekstrakcioni čep od čvrste faze jonoizmenjivača (10 g CBA (karboksilna kiselina na nosaču od silicijum dioksida)). Posle 1 h, čep je ispran sa DCM (15 ml), posle čega je proizvod na kraju eluiran sa dihlorometan: MeOH: TEA (90:5:5). Rastvarači su upareni i dobijeno je 0.276 g (85.5 %) jedinjenja prema podnaslovu. (ii) 3, 3- Dimetil- l- C9- oksa- 3, 7- diazabiciklof3. 3. 11non- 3- il)- 2- butanon Sledi alternativno dobijenje gore opisanom u Preparatu N(v):Rastvor etrc-butil7-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo

[3.3.1]nonan-3-karboksilata (iz gornje faze (i); 0.265 g, 0.812) u etil acetatu (10 ml) je tretiran na 0°C, sa etilacetatom zasićenim sa gasovitom hlorovodoničnom kiselinom. Smeša je mešana na 0°C u toku 5 sati i zatim uparena. Dodati su acetonitril (15 ml) i K2CO3(1 g, 7.2 mmol) i smeša je mešana u toku noći pre nego što je proceđena i uparena i dobijeno je 0.159 g (86%) jedinjenja iz podnaslova.

(iii) 4- Cijanofenetil matansulfonat

Metansulfonil hlorid (18.6 g, 164 mmol) je dodat u rastvor 4-(2-hidroksietil)benzonitrila (20 g, 136 mmol) i trietilamina (20.6 g, 204 mmol) koji se meša u DCM (200 ml) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na st dok reakcija nije završena (na šta ukazuje tlc). Dodata je voda (200 ml)1organski sloj je odvojen, osušen i koncentrovan i dobijeno je jedinjenje prema podnaslovu u kvantitativnom prinosu.

(iv) 4-{ 2-[ 7-( 3. 3- Dimetil- 2- oksobutin- 9- oksa- 3J- diazabiciklo[ 3. 3. 1]

non- 3- il] etiUbenzonitrila

Smeša 3,3-dimetil-l-(9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)-2-butanona (iz gornje faze (ii); 56 mg, 0.25 mmol), TEA (0.35 ml, 2.5 mmol) i MeCN (2 ml) su tretirani sa 4-cijanofenetil metansulfonatom (videti gornju fazu (iii); 84 mg, 0.37 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na 50°C u toku 24 h. Rastvarači su uklonjeni uparavnjem, sirovi proizvod je rastvora u DCM i zatim je dodat rastvor na čep za ekstrakciju od čvrste faze jonoizmenjivača (2 g, CBA (karboksilne kiseline na nosaču od silicijum dioksida)). Posle 1 h, čep je ispran sa DCM (15 ml), posle čega je proizvod na kraju eluiran sa DCM: MeOFETEA (90:5:5) i dobijeno je 84 mg (95%) jedinjenja prema naslovu.

MS(ES): m/ z =355.9 (M)<+>.

Primer 2

7- r4-( 4- Ciianofenin- 4-( 3, 4- dimetoksifenoksi) butill- Ar- etil- 9- oksa- 3, 7-diazabiciklo[ 3. 3. 1 ] nonan- 3- karboksamid

Rastvor etil izocijanata (18.8 mg, 0.25 mmol) u MeCN (2 ml) je dodat zajedno sa K2C03(34.5 mg, 0.25 mmol) u rastvor 4-[l-(3,4-dimetoksifenoksi)-4-(9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)-butil] benzonitril (Preparat H; 109.4 mg, 0.25 mmol) u hlorofomu (0.5 ml). Reakciona smeša je mešana na st u toku 4 dana pre nego što je dodat na čep za ekstrakciju od čvrste faze (Si02, 0.5 g). Čep je ispran sa CHCb:MeCN

(2.5 ml, 80:20), i proizvod je na kraju eluiran sa CHC13: MeOH (3 x 2.5 ml, 95:5) i dobijeno je jedinjenje prema naslovu.

MS(ES):w/z=508.3(M)<+>.

Primer 3

4-({ 3-[ 7-( 3. 3- Dimetil- 2- oksobutin- 9- oksa- 3, 7- diazabiciklor3. 3. 11non- 3-

il] propillamino) benzonitril

Alternativa A

Smeša 4- {[3-(9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3-il)-propil]amino }

benzomtrila (Preparat C; 5.73 g, 0.02 mol), K2C03(11.05 g, 0.08 mol) u MeCN (300 ml) se tretira sa 1-hloropinakolonom (4.44 g, 0.032 mol). Smeša je mešana na 50°C u toku noći pre nego što je dodat DCM i smeša proceđena. Proceđeni kolač je zatim ispran sa smešom DCM i MeCN pre nego što je rastvarač uparen iz filtrata. Rrezultujući ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu, eluiranjem sa gradijentom etil acetat: metanol: amimonijačni metanol (95:5:0 do 95:0:5) i dobijeno je jedinjenje prema naslovu (5.8 g, 73.9%).

AlternativaB- Dobijanje prekosoli benzensulfonske kiseline

(i) 4-( { 3-[ 7-( 3. 3 - Dimetil- 2 - oksobutil)- 9- oksa- 3 J - diazabiciklo\ 3 . 3. 11

non- 3- il] propil} amino) benzonitrik monohidratna so benzensulfonske

kiseline

Kalijum karbonat (56.6 g, 1.5 ekv.) i 3-(4-cijanoanilino)-propil-4-metilbenzensulfonat (videti gore Preparat C(ii), 90.3 g, 1 ekv.) su dodati u etanolni rastvor 3,3-dimetil-l-(9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)-2-butanona (videti gore preparat N; 61.8g iz analize u 1.65 1). Reakcija je zagrejana na 80°C u toku 4 sata. Analiza pokazuje da je ostalo nešto reaktanta (8.3 g), tako da je dodato još 3-(4-cijanoanilino)-propil-4-metilbenzensulfonata (12.2 g) i zagrevano je na 80°C u toku 4 sata. Rastvarač (1.35 1) je destilovan, a zatim je dodat izopropil acetat (2.5 1). Rastvarač (2.51 1) je uklonjen. Izopropil acetat (2.5 1) je dodat. Rastvarač

(0.725 1) je uklonjen. Unutrašnja temperatura je tada bila na 88°C. Rastvarač (0.825 1) je uklonjen, ostavljajući proizvod kao izopropilacetatni rastvor (teoretski u 2.04 1). Posle hlađenja na 34°C, dodata je voda (0.5 ml). Suspenzija je bila crna, verovatno od Pd u smeši. pH vodene faze je bio 11. Natrijum hidroksid (IM, 0.31 1) je dodat, tako daje temperatura bila manja

od 25°C i smeša je mešana energično u toku 5 minuta. pH vodene faze je bio 12. Faze su odvojene i vodena faza je odbačena. Dodato je još vode (0.5 1) i faze su odvojene. Vodena faza je odbačena. Preostali ostatak estarskog rastvora je proceđen da bi se uklonile čestice suspenzije i filtrat je zatim napravljen da je tačno 2 1. Rastvor je zatim podeljen u dve 2X11 porcije.

(U cilju izbegavanja dobijanja jedinjenja prema podnaslovu koji sadrži visoki sadržaj paladijuma, može se izvesti sledeći tretman: Deloxan<®>smola (12.5 g, 25 tež.%) je dodata u rastvor slobodne baze (1 1) i smeša je zagrevana pri refluksu sa energičnim mešanjem u toku 5 sati. Rastvor se zatim ohladi do sobne temperature i meša u toku 2 dana. Smola se ukloni ceđenjem.)

Izvedena je analiza da se izračuna željena količina benzensulfonske kiseline da bi se pripremila benzensulfonatna so.

Rastvor benzensulfonske kiseline (20.04 g, 1 ekv., predpo stavljaj ući daje kiselina čist monohidrat) u izopropil acetatu (200 ml) je dodato u toku 5 minuta (bolje je dodavati što je sporije moguće) sa energičnim mešanjem u rastvor slobodne baze (1 1) i nastao je žuti talog. Temperatura je porasla od 18°C do 22°C. Posle 10 minuta, smeša je ohlađena na 10°C i proizvod je sakupljen ceđenjem. Proizvod je ispran sa izopropil acetaom (250 ml), isušen do suvog i sušen ceđenjem na vakumu na 40°C u toku 2 dana i dobijeno je 59.0 g (61% 3-benzil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan x 2HC1).

(Sirova benzensulfonatna so je alternativno pripremljena dodavanjem 70 %

(t/t) vodenog rastvora benzensulfonske kiseline u etanolni rastvor slobodne baze).

Sirovo jedinjenje prema podnaslovu je izolovano kao monohidrat.

Etanol (500 ml) i voda (250 ml) su dodati ujedinjenje iz podnaslova (50.0 g). Rastvor je zagrevan na 75°C. Materijal je rastvoren na 55°C. Rastvor je držan na 75°C u toku 5 minuta, a zatim je ohlađen na 5°C u toku 1 sata. Taloženje je počelo na 18°C. Hladni rastvor je proceđen i filtrat je ispran sa etanol: voda (2:1, 150 ml), isušeno do suvog na filteru i zatim osušenin vacuona 40°C i dobijeno je čisto jedinjenje prema podnaslovu (41.2 g, 82%).

(Ova reknstalizacija može se izvesti sa većim zapremmama rastvarača ukoliko je neophodno zbog uklapanja u reakcioni sud ne pr.

EtOH: voda 2:1, 45 vol. (povrati se 62%)

EtOH: voda 6:1, 35 vol. (povrati se 70%).

Jedinjenje prema podnaslovu se izoluje kao monohidrat a zatim sledi rekristalizacija (kao što je određeno difrakcijom X-zraka na kristalu).

(ii) 4-( ( 3 -[ 7 -( 3 3 - Dimetil- 2 - oksobutilV9- oksa- 3 J - diazabiciklo

[ 3. 3. 1 ] non- 3- il] propil} amino) benzonitril

Sirova so benzensulfonata (50.0 g, 1.0 ekv., iz gornje faze (i)) se doda u vodeni rastvor natrijum hidroksida (IM, 500 ml) ispran sa dihlorometanom (1.0 1, 20 vol). Spojene smeše se mešaju u toku 15 minuta. Slojevi se zatim odvoje i mala količina materijala na graničnoj površini je ostavljena sa gornjim vodenim slojem. Etanol (500 ml, 10 vol.) se doda u rastvor dihlorometana i zatim se rastvarač ukloni destilacijom (1.25 1). Glava temperatura u aparatu za destilaciju je bila 78°C. Omogućeno je da se rastvor ohladi ipod refluksa i dodat je etanol (250 ml, 5 vol). Rastvarač je uklonjen (250 ml). Ovaj topao rastvotr je razblažen sa etanolom do 890 ml, 17.8 vol. (25 vol. predpostavlja se 100% konverzija slobodne baze). Posle zagrevanja do refluksa rastvor je polako ohladi. Na 5°C dodati su kristali naslovnog jedinjenja. Kristalizacija je počela i smeša je mešana na 5°C u toku 30 minuta. Proizvod je sakupljen ceđenjem i ispran sa etanolom (2 x 50 ml, 2 x 1 vol). Proizvod je zatim osušen u vakum sušnici na 40°C u toku

60 sati i dobijen je ne sasvim beo prah (26.3 g; 74%).

'H NMR (400 MHz, CDC13): 5 7.86-7.82 (2H, m), 7.39-7.32 (3H, m), 7.30-7.26 (2H, m), 6.47 (2H, m), 4.11-4.07 (4H, m), 3.70 (2H, s), 3.36-3.33 (4H, m), 3.26 (2H, t), 3.12 (2H, d), 2.90 (2H, d), 2.28-2.21 (2H, m), 1.06 (9H, s).<l3>C N;R (CDC13); S 24.07, 26.38, 41.52, 43.52, 56.17, 56.17, 63.17, 68.46, 96.61,96.61, 111.64, 121.03, 133.43.

MS (ES):m/ z= 385.1 (M+H)<+>.

Primer 4

4-{ 3- r7-( 4- Fluorobenzil)- 9- oksa- 3, 7- diazabiciklo[ 3. 3. 1 lnon- 3 - ill- 2-

hidroksipropoksi} benzonitril

Rastvor 4-fluorobenzil bromida (14.7 mg, 0.075 mmol) u DCM (0.5 ml) je dodat, zajedno sa TEA (20 mg 0.2 mmol) u rastvor 4{[2-hidroksi-3-(9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)propil]oksi}-benzonitrila (Preparat K; 15.2 mg, 0.05 mmol) u MeCN (0.5 ml). Smeša je mešana na 50°C u toku 4 dana pre nego što je koncentrovanain vacuo.Rezultujući ostatak je rastvoren u CHCI3i dodat je na čep za ekstrakciju od čvrste faze (CBA, 0.4 g). Čep je ispran sa CHC13(4 x 0.3 ml) i proizvod je na kraju eluiran sa CHC13: MeOH: TEA(5X 0.3 ml, 8:1) i dobijeno je naslovno jedinjenje.

MS (ES):m/ z =412.5 (M+H)<+>.

Primer 5

4- f2-( 7- 2-( 4- MetoksifenilV2- oksoetil1- 9- oksa- 3, 7- diazabiciklo[ 3. 3. U- non-3- ili etoksDbenzonitril

Smeša 4-[2-(9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)etoksi]benzonitrila (Preparat D, 68.3 mg, 0.25 mmol), 2-bromo-4'-metoksiaceto-fenona (68.7 mg, 0.3 mmol) i TEA (37.94 mg, 0.27 mmol) u DMF-u (2.5 ml) je mešano na st u toku 2 sata i zatim (kada je ustanovljeno daje rakcija nije potpuna) na 50°C u toku 24 sata. Rastvarač je uparen i ostatak je rastvoren u smešu MeCN (2.5 ml) i H20 (0.13 ml). Kalijum karbonat (100 mg, 0.72 mmol) je dodat i smeša je mešana u toku noći na st. Smeša je zatim proceđena i filtrat koncentrovanin vacuo.Rezultujući proizvod je rastvoren u DCM (2 ml), u koji je rastvor dodat na ekstrakcioni čep od jonoizmenjivačke čvrste faze (CBA, 2g). Posle 80 min, proizvod je eluiran sa DCM:MeCN (4:1) i zatim DCM: MeOH: TEA (8:1:1) i dobijen je nečist materijal. Ovaj meterijal je prečišćen na čepu od silicijum dioksida, eluiranjem sa CHC13(2 ml), CHC13: CH3CN (3 x 2.5 ml, 4:1)1zatim sa CHC13: MeOH (10:1), 1 dobijeno je 71.5 mg (67.9%) jedinjenja prema naslovu.

MS (ES):m/ zl=422.4 (M+H)<+>.

,<3>C N;R (CDCI3); 5 55.47, 55.89, 56.27, 57.17, 66.57, 66.81, 67.41, 102.99, 113.57, 115.73, 119.29, 131.56, 134.32, 162.09, 163.21, 196.25.

Primer 6

4- r(( 2S)- 2- Amino- 3-( 7- r2-( l//- pirolil- l- inetil1- 9- oksa- 37- diazabiciklo-[ 3. 3. llnon- 3- il| propiDoksilbenzonitril

Smešaterc-butil (lS)-2-(4-cijanofenoksi)-l-(9-oksa-3,7-diazabiciklo

[3.3.1]non-3-ilmetil)etilkarbamata (Preparat J; 100.62 mg, 0.25 mmol), 1-(2-bromoetil)pirol (52.21 mg, 0.30 mmol) i TEA (37.9 mg, 0.375 mmol) u DMF-u (2.5 ml) je mešan na st u toku 2 dana i zatim na 50°C u toku 1 dana. Rastvarač je uparen i rezultujući ostatak je rastvoren u etil acetatu (0.5 ml). Dodat je etil acetat zasićen sa gasovitim hlorovodoničnom kiselinom (2 ml) i reakciona smeša je mešana u toku 1.5 h na st. Rastvarač je uparen i rezultujući ostatak je rastvoren u smeši MeCN (2.5 ml) i H20

(0.13 ml). Kalijum karbonat (100 mg, 0.72 mmol) je dodat i smeša je mešana u toku noći na st. Smeša je proceđena i filtrat je konentrovanin vacuo.Rezultujući sirovi proizvod je rastvoren u DCM (2 ml), koji je dodat na ekstrakcioni čep od jonoizmenjivačke čvrste faze (CBA, 2 g). Posle 80 min., proizvod je eluiran sa DCM: MeCN (4 x 2 ml 4:1), a zatim sa DCM: MeOH: TEA (8:1:1) i dobijeno je 89.7 mg (90.7 %) jedinjenja prema naslovu.

MS (ES):/72/z=396.0 (M)+.

Primer 7

terc- Butil2-{ 7- r3-(' 4- ciianoanilino) propil1- 9- oksa- 3, 7- diazabiciklo[ 3. 3. 11-non- 3- il} etilkarbamat

U rastvorterc-butil2-bromoetilkarbamata (4.21 g, 0.019 mol; videti gore Preparat R) u DMF-u (65 ml) dodato je 4-{[3-(9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)propil]amino}benzonitrila (videti gore Preparat C, 4.48 g, 0.016 mol) i trietilamin (3.27 ml, 0.024 mol). Smeša je mešana u toku noći na 35°C i zatim koncentrovanain vacuo.Ostatak je rastvoren u dihlorometanu (80 ml) i i isprana sa zasićenim natrijum hloridom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanaom (1 x 150 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni (Na2SO/0i koncentrovaniin vacuo.Sirovo crveno-braon ulje je hromatografisano (x 2) na silika gelu) eluiranjem sa hloroform: metanol: konc. NH4OH (9:1: 0.02) da bi se dobilo 3.75 g (56%) jedinjenja prema naslovu.

<]>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 7.37-7.40 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.64-6.67 (d,J=8.8 Hz, 2H), 3.94 (šir. s., 2H), 3.21-3.31 (m, 4H), 3.01 (šs, 4H), 2.47-2.59 (m, 8H), 1.90 (šs, 2H), 1.39 (s, 9H).

<13>C NMR (75 MHz, CD3OD); 5 158.5, 134.7, 121.9, 113.2, 97.7, 80.3, 69.2, 58.8, 58.1, 57.5, 57.3, 41.9, 38.3, 28.9, 26.2.

API-MS: (M+l) = 430m/z.

Primer 8

terc- Butil 2-{ 7-[ 4-( 4- ciianofenil) butil]- 9- oksa- 3. 7- diazabiciklo[ 3. 3. 11- non-3- ili etilkarbamat

Trietilamin (2.2 ml, 0.016 mol) iterc-butil2-bromoetilkarbamat (videti gore preparat R, 2.83 g, 0.013 mol) su dodati u rastvor 4-[4-(9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)butil]benzonitrila (videti gore Preparat G, 3.0 g, 0.011 mol) u DMF-u (50 ml). Smeša je mešana u toku 24 h na 54°C, ohlađena na 25°C i koncentrovanain vacuo.Ostatak je rastvoren u hloroformu i ispran sa zasićenim natrijum hloridom. Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa hloroformom (2 x 150 ml) . Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2S04) i koncentrovaniin vacuo.Rezultujući materijal je hromatografisan na silika gelu, eluiran prvo sa hloroform: acetonitril: konc. amonijum hidroksid (9:1: 0.02), dok nečistoće sa višom Rfnisu uklonjene (9:1:0.02). Zatim je eluent promenjen na hloroform:metanol: konc. amonijum hidroksid (9:1:0.02). Ovo je omogućilo 2.76 g (61%) jedinjenja prema pronalasku.

'H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 7.62-7.64 (d, .7=8.1 Hz, 2H), 7.38-7.40 (d,J=8.1 Hz, 2H), 3.84 (s., 2H), 3.14-3.18 (t, .7=6.0 Hz, 2H), 2.83-2.93 (m, 4H), 2.72-2.77 (t, .7=6.9 Hz, 2H), 2.30-2.50 (m, 8H), 1.64-1.68 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).

<13>C NMR (75 MHz, CD3OD), 5 158.4, 149.6, 133.4, 130.7, 120.1, 110.7, 79.9, 69.8, 61.1, 58.7, 57.7, 57.1, 38.0, 36.9, 30.2, 29.0, 26.7.

Primer 9

terc- Butil 2-{ 7-[( 2S)- 3-( 4- ciianofenoksi)- 2- hidroksipropill- 9- oksa- 3. 7-diazabicikloB. 3. 1 lnon- 3 - il} etilkarbamat

Trietilamin (8.56 ml, 0.061 mol) iterc-butil2-bromoetil-karbamat (videti gore Preparat R, 11.0 g, 0.049 mol) je dodato u rastvor 4{[(2S)-2-hidroksi-3 -(9 -oksa-3,7 -diazabiciklo [3.3.1 ]non-3 -il)pr opil] oksi} benzonitrila (videti gore preparat B, 12.41 g, 0.038 mol) u DMF-u (100 ml). Smeša je mešana u toku 20 h na 40°C, a zatim koncentrovanain vacuo.Ostatak je rastvoren u hloroformu (100 ml) i ispran je sa zasićenim natrijum hloridom. Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa hloroformom (2 X 150 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2S04) i koncentrovaniin vacuo.Sirovo braon ulje je hromatografisano (x 2) na silika gelu, eluiranjem prvo sa hloroform: metanol (9:1), a zatim sa hloroform: metanol: konc. amonijum hidroksid (9:1:0.05) i dobijeno je 4.13 g (24%) jedinjenja prema naslovu.

<*>H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 7.62-7.69 (d, .7=8.0 Hz, 2H), 7.09-7.14 (d, .7= 8.0 Hz, 2H), 4.00-4.17 (m, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.18-3.24 (m, 4H), 2.88-3.03 (m, 4H), 2.65-2.70 (m, 2H), 2.47-2.55 (m, 4H), 2.31-2.39 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).

<n>C NMR (75 MHz, CD3OD); 5 163.9, 158.3, 135.3, 120.2, 116.7, 104.9, 80.0, 72.1, 70.1, 69.9, 67.0, 60.6, 60.2, 58.4, 57.8, 55.7, 38.31, 28.99. API-MS: (M+l) = 447 m/z.

Primer 10

4-( 2-{ 7-[ 4-( 4- PuMnil) but^

il} etokspbenzonitril

(i) 4- f4- Hlorobutil) piridin

4-Metilpiridin (8.4 g, 90 mmol) i THF (40 ml) su pomešani u suvoj staklariji, u azotu i ohlađeni na -60°C. «-BuLi (1.6 M rastvor , 61.9 ml, 99 mmol) je dodat u kapima u toku 1.5 h. Nije dozvoljeno da temperatura pređe -50°C. Zatim je mogućeno da dođe do st, dodat je THF (20 ml) i smeša je zatim mešana na 45°C u toku 2 sata. Dodato je još THF-a (20 ml). Ova smeša je ohlađena na 0°C i dodata je u kapima kroz ohlađenu kapalicu na 65°C u rastvor 3-bromo-l-hloropropana (14.9 g, 94.5 mmol) u THF-u (15 ml). Reakciona smeša je polako ohlađena da dosegne 0°C u toku noći. Dodata je voda (90 ml) i smeša je mešana u toku 10 min. Organski sloj je odvojen i osušen (Na2S04) i dobijeno je jedinjenje prema podnaslovu u prinosu od 97.6%.

(ii) 4-( 2- l 7-[ 4-( 4- Piridininbutill- 9- oksa- 3J- diazabiciklo[ 3. 3. 1 ] non- 3-

il} etoksi) benzonitril

4-[2-(9-Oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)etoksi]benzomtril (0.80 g, 2.92 mmol, videti gore preparat D) je rastvoren u MeCN (30 ml) i pomešan je sa 4-(4-hlorobutil)piridinom (0.74g, 4.39 mmol, iz gornje faze (i)) i K2C03(1.62 g, 11.71 mmol). 1 Kap Br2je dodata i smeša je refluktovana u toku 24 h. Smeša je proceđena i uparena. Prečišćavanjem hromatografijom na silicijum dioksidu, eluiranjem sa DCM:4% MeOH (zasićenom sa amonijakom), dobijeno je 0.68 g (57.2 %) jedinjenja prema naslovu.

<13>C NMR (CDCI3); 5 25.78, 27.82, 34.92, 56.28, 56.50, 57.63, 58.99, 66.57, 68.11, 103.94, 115.20, 119.07, 123.75, 133.88, 149.57, 151.35, 161.91.

Primer 11

terc- Butil2-( 7- r4-( 4- piridinil) butil1- 9- oksa- 3J- diazabiciklo[ 3. 3. 11non- 3-

illetilkarbamat

(i)terc- Butil7- r4-(, 4- piridininbutill- 9- oksa- 3. 7- diazabiciklor3. 3. 11-

nonan- 3 - karboksilat

terc-Butil9-oksa-3,7 -diazabiciklo[3.3.l]nonan-3-karboksilat (1.35 g, 5.9 mmol, videti gore Preparat A i Prepatat C(iii)) je pomešan sa 4-(4-hlorobutil)piridinom (1.35 g, 7.37 mmol, videti gore Primer 10(i)), Br2(0.094 g, 0.59 mmol) i K2C03(3.26 g, 23.6 mmol). Smeša je refluktovana pod argonom u toku 3 dana. Reakciona smeša je proceđena, uparena i prečišćena hromatografijom (DCM, 2-5% MeOH) i dobijeno je 0.97 g (44%) jedinjenja prema podnaslovu.

<13>C NMR (CDC13); 5 25.83, 27.78, 28.48, 35.09, 45.80, 47.16, 56.57, 57.42, 58.99, 67.47, 67.72, 79.00, 123.88, 149.60, 151.26, 154.49.

(ii) 3-[ 4-( 4- Piridiml) butil]- 9- oksa- 3, 7- diazabiciklor3. 3. 1] nonan

terc-Butil7-[4-(4-piridinil)butil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]-nonan-3-karboksilat (0.9 g, 2.5 mmol iz gornje faze (i)) je rastvoren u etilacetatu i zatim je tretiran sa etilacetatom zasićenim sa HC1 na 0°C. Smeša je mešana u toku 1 h na 0°C i zatim na st u toku noći. Rrastvarač je uparen. Dodati su CH3CN (100 ml)1voda (2 ml) zajedno sa K2C03(3.22 g). Smeša je mešana u toku noći. Ceđenjem i uparavanjem dobijeno je jedinjenje prema podnaslovu u 94% prinosu.

(iii) terc- Butil 2-( 7- r4- r4- piridininbutil1- 9- oksa- 3. 7- diazabiciklo[ 3. 3. 11

non- 3- il I etilkarbamat

3-[4-(4-Piridinil)butil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan (0.25 g, 0.96 mmol, iz gornje faze (ii)),terc-butil2-bromoetilkarbamat (0.26 g, 0.98 mmol, videti gore Preparat R) i K2C03(0.4 g, 2.9 mmol) su pomešani u CH3CN (10 ml) i mešani na 50°C u toku nći. Reakciona smeša je proceđena, uparena i prečišćena hromatografijom na silika gelu (DCM: 6% MeOH (zas. sa NH3)). Dodatnim prečišćavanjem ekstrakcijom sa etar:KHS04, zabaživanjem organske faze i ekstrakcijom sa DCM-om dobijeno je jedinjenje prema naslovu u prinosu od 51%.

<l3>C NMR (CD3OD); 5 26.65, 28.86, 29.38, 36.02, 38.00, 56.93, 57.58, 58.47, 60.93, 69.85, 79.93, 125.65, 149.85, 154.43, 158.40.

Primer 12

Sledeća jedinjenja su pripremljena, iz odgovarajućih intermedijera (kao što su oni koji su gore opisani), prema ili analogno postupcima ovde opisanim i/ili kombinacijom hemijskih tehnika u standardnoj čvrstoj ili tečnoj fazi (maseni spektri jedinjenja su snimljeni i u zagradama su): 4-{3-[7-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroksipropoksi}benzonitril( m/ z =402.5); 4-{3-[7-(3,4-dimetoksifenetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroksipropoksi}benzonitril( m/ z= 467.2); 4-{2-[7-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-iI]-etoksi}benzonitril( m/ z= 371.2); 4-({ 3-[7-(butilsulfonil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3-il]propil} amino)benzonitril( m/ z= 406.2); 4-({ 3-[7-(3,4-dimetoksifenetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3-il]propil}amino)benzonitril( m/ z- 450.3); 4-[4-[7-(butilsulfonil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-l-(3,4-dimetoksifenoksi)butil]benzonitril( m/ z=557.3); 4-{l-(3,4-dimetoksifenoksi)-4-[7-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]butil}benzonitril( m/ z=535.3); 4-[4-[7-(3,4-dimetoksifenetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-l-(3,4-dimetoksifenoksi)butil]benzonitril( m/ z=601.3); 2-(4-acetil-l-piperazinil)etil 7-[3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat ( m/ z= 501.3); 7-[3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil]-jV-etil-9-oksa-3,7-diazabiciklo [3.3.1]nonan-3-karboksamid( m/ z=374.2); 4-{3-[7-(butilsulfonil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroksipropoksi}benzonitril( m/ z =423.4); 2-(4-acetil-l-piperazinil)etil 7-[2-(4-cijanofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat( m/ z= 471.2); 7-[2-(4-cijanofenoksi)etil]-7/-etil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan -3-karboksamid( m/ z=344.2); 4-{2-[7-(butilsulfonil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-etoksi} benzonitril( m/ z =393.2); 4-{2-[7-(3,4-dimetoksifenetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-etoksi}benzonitril( m/ z =437.2); 2-(4-acetil-l-piperazinil)etil 7-[3-(4-cijanoanilino)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat( m/ z =484.3); 7-[3-(4-cijanoamlino)-prop^^ 3- karboksamid( m/ z=357.2); 2-(4-acetil-l-piperazinil)etil 7-[4-(4-cijanofeml)-4-(3,4-dimetoksifenoksi)butil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]nonan-3-karboksilat( m/ z =635.3); 4- {3-[7-(ciklopropilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroksipropoksi}benzonitril( m/ z= 358.5); 4-(3-{7-[2-(2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-6-il)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.l]non-3-il]-2-hidroksipropoksi}benzonitril( m/ z= 480.5); 4-(3-{7-[3-(4-acetil-l-piperazinil)-propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1] non-3-il]-2-hidroksipropoksi}benzonitril( m/ z- 472.5); 2-{7-[3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil]-9-oksa-3,7-diazabicik:lo pJ.lJnon-S-ill-A^-izopropilacetamid( m/ z= 403.5); 4-(3-{7-[3-(etilsulfonil)-propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-2-hidroksipropoksi}benzonitril( m/ z =438.5); 4-(2-hidroksi-3-{7-[2-(2-metoksietoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo [3.3.l]non-3-il}propoksi}benzonitril( m/ z =406.5); 4-(2-hidroksi-3-{7-[2-(4-metoksifenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo [3.3.1]non-3-il}propoksi)benzonitril( m/ z =452.5); 4-({3-[7-(ciklopropilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitnl( m/ z =341.5); 4-[(3-{7-[2-(2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-6-il)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitril( m/ z =463.5); 4-[(3-{7-[2-(4-metil-l,3-tiazol-5-il)-etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo [3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitril( m/ z= 412.5); 4-[(3- { 7-[3-(4-acetil-1 -piperazinil)-propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo [3.3.1] non-3-il}propil)amino]benzonitril( m/ z =455.6); 2- {7-[3-(4-cijanoanilino)-propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3-il} -iV-izopropilacetamid( m/ z =386.5);

4-[(3-{7-[3-(etilsulfonil)-propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitril( m/ z =421.5)

4-[(3-{7-[2-(2-metoksietoksi)-etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitril( m/ z =389.5)

4-({3-[7-(4-fluorobenzil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil} amino)benzonitril( m/ z =395.5);

4-[(3-{7-[2-(4-metoksifenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3- il]propil}amino]benzonitril( m/ z =435.5);

4- {2-[7-(ciklopropilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-etoksi} benzonitril( m/ z= 328.4);

4-(2-{7-[2-(2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-6-il)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-etoksi}benzonitril( m/ z =450.5);

4-(2-{7-[2-(4-metil-l,34iazol-5-il)-etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[33.1]non^ 3- il}-etoksi)}benzonitril( m/ z= 399.5);

4- (2-{7-[3-(4-acetil-l-piperazinil)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1] non-3-il}-etoksi}benzonitril( m/ z= 442.5);

4-{7-[2-(4-cijanofenoksi)-etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-A<r->izopropilacetamid( m/ z= 373.5);

4-(2-{ 7-[3-(etilsulfonil)-propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3-il}-etoksi)benzonitril( m/ z =408.5);

4-(2-{7-[2-(2-metoksietoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-etoksi)benzonitril( m/ z= 376.5);

4-{2-[7-(4-fluorobenzil)-9-oksa-3>7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-etoksi} benzonitril( m/ z= 382.5);

4-({3-[7-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}sulfonil)benzonitril( m/ z= 434.5);

4-({3-[7-(ciklopropilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil} sulfonil)benzonitril( m/ z =390.5);

4-[(3-{7-[2-(2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-6-il)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}sulfonil]benzonitril( m/ z= 512.4); 4-[(3-{7-[2-(4-metil-13-tiazol-5-il)-etil]-9-oksa3,7-diazabiciklo[3^ non-3-il]propil}sulfonil]benzonitril( m/ z = 461.4);

4-[(3-{7-[3-(4-acetil-l-piperazinil)-propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1] non-3-il]propil}sulfonil]benzonitril( m/ z= 504.5);

2- (7-{3-[(4-cijanofenil)sulfonil]propil}-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3- il}-7Y-izopropilacetamid( m/ z =435.5);

4- [(3-{7-[3-(etilsulfonil)-propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}sulfonil]benzonitril( m/ z= 470.4);

4-[(3-{7-[2-(2-metoksietoksi)-etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}sulfonil]benzonitril( m/ z =438.5);

4-({ 3-[7-(4-fluorobenzil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3 -iljpropil} sulfonil)benzonitril( m/ z =444.4);

4-[(3-{7-[2-(4-metoksifenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3- il}propil)sulfonil] benzonitril( m/ z= 484.4);

4- [(3-{7-[2-(4-fluorofenoksi)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1] non-3-il}propil)amino]benzonitril( m/ z =423.4);

4-(2-{7-[2-(4-fluorofenil)-2-oksoetil}-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-etoksi)benzonitril( m/ z= 410.4);

4-{2-[7-(tetrahidro-2//-piran-2-ilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3- il]-etoksi}benzonitril( m/ z =372.4);

4- (3-{7-[2-(4-fluorofenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroksipropoksi)benzonitril( m/ z =440.4);

4-{2-hidroksi-3-[7-(tetrahidro-277-piran-2-ilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo

[3.3.1]non-3-il]-propoksi}benzonitril( m/ z =402.4);

4-({ 3-[7-(2-fluoro-3,3-dimetilbutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo [3.3.1 ]non-3-il]-propil}amino)benzonitril( m/ z= 389.3);

4-({ 3-[7-(2-hidroksi-3,3 -dimetilbutil)-9-oksa-3,7 -diazabiciklo [3.3.1 ]non-3 - il]-propil}amino)benzonitril( m/ z= 387.0);

4-( {3-[7-(3,3 -dimetilbutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3 -il]-propil} amino)benzonitril( m/ z= 371.01);

4-({ 3 -[7-(2-oksopropil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3 -il]-propil} amino)benzonitril( m/ z= 342.92);

4-(2-{7-[3-(4-cijanoanilino)-propil}-9-oksa-3,7-diazabicik:lo[3.3.1]non-3-il}-etoksi)benzonitril( m/ z =431.9);

4-(2-{7-[2-(4-cijanofenoksi)-etil}-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-etoksi)benzonitril( m/ z= 418.9);

4-(2-{7-[2-(4-cijanofenoksi)-etil} -9-oksa-3,7-diazabiciklo [3.3.1 ]non-3-il} - etil)benzonitril( m/ z =402.9);

4-{4_[7.(33_dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il] -butil}benzonitril( m/ z= 383.9);

4-{2-[7-(2-fenoksietil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-etoksi} benzonitril( m/ z =393.9);

4-{ 7-[2-(4-cijanofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo [3.3.1 ]non-3-il} - N, N-dietilacetamid( m/ z= 387.0);

4-[(3-{7-[4-(4-fluorofenil)-4-oksobutil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1] non-3-il}propil)amino]benzonitril( m/ z= 450.9);

4-( {7-[3-(4-cij anoanilino)-propil} -9-oksa-3,7-diazabiciklo [3.3.1 ]non-3 -il} - metil)benzonitril( m/ z =401.9);

4-{2-[7-(2,4-difluorobenzil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-etoksi}benzonitril( m/ z =400.0);

4-[(3-{ 7-[4-(difluorometoksi)-benzil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ] non-3-il}propil)amino]benzonitril( m/ z =442.9);

4-[(3-{7-[2-(l//-pirolil-l-il)-etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitril( m/ z= 379.9);

4-[(3-{7-[3-(4-bromofenil)-3-oksopropil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1] non-3-il}propil)amino]benzonitril( m/ z= 496.8);

4-{2-[7-(2,2-difluoroetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-etoksi} benzonitril( m/ z= 337.8);

4-({3-[7-(2-fenoksietil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-propil}-amino)benzonitril( m/ z= 407.4);

4-(2-{7-[2-(l-//-pirolil-l-il)-etil}-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-etoksi)benzonitril( m/ z= 367.4);

4-[((2S)-3-{7-[(2S)-3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-2-hidroksipropil)oksi]benzonitril ;

4-[((2S)-2-hidroksi-3-{7-[(2-(l//-pirol-l-il)-etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo [3.3.1]non-3-il}-propil)oksi]benzonitril( m/ z -397.4);

4-{2-[7-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-etoksi}izotfalonitril( m/ z= 397.4);

4-(2- {7-[2-(4-metoksifenil)-2-oksoetil} -9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3- il}-etoksi)izoftalonitril( m/ z= 447.4);

4- (2- {7 -[ 2- i 1 //-pirolil-1 -il)etil} -9-oksa-3,7-diazabiciklo [3.3.1] non-3 -il} - etoksi)izotfalonitril( m/ z= 392.4);

terc-butil 2-{7-[2-(2,4-dicijanofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1] non-3-il}-etilkarbamat( m/ z= 442.4);

4-({(2S)-2-amino-3-[7-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo [3.3.1]non-3-il]propil}oksi)-benzonitril( m/ z= 401.0);

4-[((2S)-2-amino-3-{7-[2-(4-metoksifenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-propil)oksi]benzonitril( m/ z= 451.0); 4-{3-[7-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-propoksi}benzonitril( m/ z= 386.4);

4-(3-{7-[2-(4-fluorofenil)-2-oksoetil}-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-propoksi)benzonitril( m/ z =424A) ;

4-(3-{7-[2-(l//-pirol-l-il)-etil}-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-propoksi)benzonitril( m/ z= 381.4);

4-(4-{7-[2-(l/f-propil-l-il)-etil}-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-butil)benzonitril( m/ z =319 A) ;

4-{[(2S)-3-(7-{2-[4-(terc-butoksi)fenoksi]etil}-9-oksa-3,7-diazabiciklo-[3.3.1]non-3-il)-2-hidroksipropil]oksi}-benzonitril( m/ z= 496.6); 4-[((2S)-3-{7-[2-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo [3.3.1]non-3-il}-2-hidroksipropil)-oksi]-benzonitril( m/ z =426.5); 4-{3-[7-(imidazo[l ,2-a]piridin-2-ilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1] non-3-il]-propoksi}benzonitril( m/ z =418.5);

4-{3-[7-(2-fenoksietil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-propoksi} benzonitril( m/ z= 408.5);

4-(3 - { 7-[2-(3,5-dimetil-1 H-pirazoil-1 -il)-etil) -9-oksa-3,7-diazabiciklo-[3.3. l]non-3-il}-propoksi)benzonitril( m/ z =410.5);

4-( {3-[7-(imidazo[l ,2-a])-piridin-2-ilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ] non-3-il]-propil}amino)benzonitril( m/ z= 417.5);

4-({3-[7-(2,4-difluorobenzil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-propil}amino)benzonitril( m/ z= 413.5);

4-{[3-(7-[4-(terc-butoksi)fenoksi]etil}-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3- il)propil]-amino}benzonitril( m/ z= 479.6);

4- { 2-[7-(imidazo[ 1,2-a]piridin-2-ilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1] non-3-il]-etoksi}benzonitril( m/ z= 404.5);

terc- butil4-{7-[2-(4-cijanofenoksi)-etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]-non-3-il}etil karbamat( m/ z= 417.5);

4-{[3-(7-{2-[4-(terc-butoksi)fenoksi]etil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1] non-3-il)-propil]sulfonil}benzonitril( m/ z= 528.5);

4-[(3- {7-[2-(3,5-dimetil-1 ft-pirazol-1 -il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo-[3.3.1 ]non-3-il}propil)sulfonil]benzonitril( m/ z=458.5);4-[{3-[7-(2,4-difluorobenzil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo-[3.3.1]non-3-il] propil} sulfonil)]benzonitril(w/z=462.0);

4-{2-[7-(imidazo[l,2-a]piridin-2-ilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1] non-3-il]-etoksi}izoftalonitril( m/ z= 429.0);

4-[2-(7-{2-[4-(rerc-butoksi)fenoksi]etil}-9-oksa-3,7-diazabiciklo-[3.3.1 ]non-3-il)etoksi]izoftalonitril ( m/ z=491.6);

4-(2-{7-[2-(3,5-dimetil-l//-pirazol-l-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1] non-3-il}etoksi)izoftalonitril( m/ z= 421.5);

4-(4_{ 7-[2-(l//-imidazol-4-il)etil]-9-oksa-377-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3-il}butil)benzonitril( m/ z= 380.1);

4- {4-[7-(imidazo[ 1,2-a]piridin-2-ilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo [3.3.1] non-3-il]butil}benzonitril( m/ z= 416.5);

4-{4-[7-(2-fenoksietil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-butil} benzonitril( m/ z- 406.5);

4-(4-{7-[2-(3,5-dimetil-l//-pirazol-l-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo [3.3.1]non-3-il}butil)benzonitril( m/ z= 408.6);

4-[3-(7-{2-okso-2-[4-(l-pirolidinil)fenil]etil}9-oksa-3,7-diazabiciklo-[3.3. l]non-3-il)propoksi]benzonitril(w/z=475);

4-(3-{7-[2-(4-hidroksifenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1] non-3-il}propoksi)benzonitril( m/ z= 422);

4-(3 - {7-[2-(4-metilfenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3-il}propoksi)benzonitril( m/ z= 420);

4-(3-{7-[2-(4-metoksifenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3- il}propoksi)benzonitril( m/ z= 436);

4- (3-{7-[2-(2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-6-il)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propoksi)benzonitril( m/ z= 464); 4-(2-{7-[2-(2,6-dimetilfenoksi)-l-metiletil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo [3.3.1]non-3-il}etoksi)benzonitril( m/ z= 436);

4-(3-{7-[2-okso-2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-6-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propoksi)benzonitril( m/ z= 477);

terc-butil 2-{7-[3-(4-cijanofenoksi)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]

non-3-il}etilkarbamat( m/ z= 431);

/v<T->^c-butil)-N'-(2-{7-[3-(4-cijanofenoksi)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo

[3.3.1 ]non-3-il} etil)urea( m/ z= 430);

terc- butil 2-({7-[2-(4-cijanofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]

non-3-il}metil)-1-pirolidinkarboksilat( m/ z= 457);

4-{[3-(7-benzil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)propil]-amino} benzonitril( m/ z= 377);

4-[(3-{7-[3-(4-cijanoanilino)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo-[3.3.1]non-3-il} propil)amino]benzonitril (w/z=445);

terc-butil 2-{7-[2-(4-nitrofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3-il}etilkarbamat( m/ z= 437);

terc-butil2-[7(2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenoksi}etil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo- [3.3.1 ]non-3 -il] etilkarbamat);

terc-butil2-{7-[2-(4-aminofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3- il}etilkarbamat;

4- ({3-[7-(fenilsulfonil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil} amino)benzonitril; i

4-({3-[7-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil} amino)benzamid.

Primer 13

Jedinjenja iz gornjih primera su testirana u gornjem Testu A i nađeno je da pokazuju Diovrednosti veće od 6.0.

Skraćenice

Ac = acetil

API = jonizacija pod atmosferskim pritiskom ( uvezi sa MS-om) aq. = vodeni

šir. = široki (u vezi sa NMR-om)

Bt = benzotriazol

f-BuOH = terc-butanol

CI = hemijska jonizacija ( u vezi sa MS-om)

mCPBA = meta-hloroperoksibenzoeva kiselina

d = dublet (u vezi sa NMR-om)

DBU = diazabiciklo[5.4.0]undek-7-ene

DCM = dihlorometan

dd = dublet dubleta (vezi sa NMR-om)

DMAP = 4-dimetilaminopiridin

DMF =N,Af-dimetilformamid

DMSO = dimetilsulfoksid

EDC = l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid

Et = etil

EtOAc = etil acetat

eq. = ekvivalenti

ES = elektrosprej (u vezi sa MS-om)

FAB = bombardovanje brzim atomima (u vezi sa MS-om)

h = sat(i)

HCL = hlorovodoniČna kiselina

HEPES = 4-(2-hidroksietil)-l-piperazinetansulfonska kiselina

HPLC = Visokoefiksana tečna hromatograflja

IMS = industrijski metilovani alkoholi

IPA = uo-propil alkohol (propan-2-ol)

m = multiplet (u vezi sa NMR-om)

Me = metil

MeCN = acetonitril

MeOH = metanol

min. = minut(i)

t.t. = tačka topljenja

MS = masena spektroskopija

NADPH = nikotinamid adenin dinukleotid fosfat, redukovani oblik OAc = acetat

Pd/C = paladijum na ugljeniku

q - kvartet (u vezi sa NMR-om)

st = sobna temperatura

s = singlet (u vezi sa NMR-om)

t = triplet (u vezi sa NMR-om)

TEA = trietilamin

THF = tetrahidrofuran

tlc = tankoslojna hromatograflja

Prefiksin-, s-, i-, t-iterc-imaju uobičajeno značenje: normalan, sekundarni,izoi tercijarni.

Claims (1)

1. Jedinjenje formule I gde R<1>predstavlja Ci.^alkil (alkil grupa je opciono supstituisana i/ili se završava sa jednom ili više grupa izabranih od halo, cijano, nitro, aril, Het<1>, -C(0)R<5a>, -OR<5b>, -N(R<6>)R<5c>, -C(0)XR<7>, -C(0)N(R8)R<5d>i -S(0)2R<9>) iii R<l>predstavlja -C(0)XR<7>, -C(0)N(R<8>)R<5d>ili -S(0)2R<9>; R<5a>do R<5d>nezavisno predstavljaju, u svakom slučaju, H, Ci^alkil (poslednja grupa je opciono supstituisana i/ili se završava sa jednim ili više supstituenata izabranih od -OH, halo, cijano, nitro, aril i Het), aril ili Het<3>, ili R<5d>zajedno sa R<8>, predstavlja C3.6alkilen (alkilen grupa je opciono prekinuta sa 0 atomom i/ili je opciono supstituisana sa jednim ili više C1.3alkil grupa); R<6>predstavlja H, C1.6alkil (opciono supstituisan i/ili se završava sa jednim ili više supstituenata izabranih od -OH, halo, cijano, nitro i aril), aril, -C(O)R<10a>, -C(O)<OR10b>ili -C(O)N(H)R<1>0c; R10a,RIOb i R<10c>nezavisno predstavljaju Ci_6alkil (opciono supstituisan i/ili se završava sa jednim ili više supstituenata izabranih od -OH, halo, cijano, nitro i aril), aril ili R<10a>predstavlja H; R<7>predstavlja Ci-i2alkil (opciono supstituisan i/ili se završava sa jednim ili više supstituenata izabranih od -OH, halo, cijano, nitro, aril, C ^alkoksi i Het<4>); R 8 predstavlj• a H, CM2aiki* l, C].6alkoksi • (dve poslednje grupe su opciono supstituisane i/ili se završavaju sa jednim ili više supstituenata izabranih od -OH, halo, cijano, nitro, Cj.4alkil i (?.4 alkoksi), -D-aril, -D-ariloksi, -D-Het<5>, -D-N(H)C(0)R<lla>, -D-S(0)2R,<2a>, -D-C(0)R<llb>, -D-C(0)OR<12b>, -D-C(0)N(R<llc>)R<lld>ili R<8>, zajedno sa R<5>predstavlja C3.6alkilen (alkilen grupa je opciono prekinuta sa O atomom i/ili je opciono supstituisana sa jednom ili više Ci^alkil grupa); R<l>la do R<1Id>nezavisno predstavljaju H, CMalkil (opciono supstituisan i/ili se završava sa jednim ili više supstituenata izabranih od -OH, halo, cijano, nitro i aril) aril, ili R,lc i Rlld zajedno predstavljaju C3.6alkilen; R<9>, R<12a>i R12b nezavisno predstavljajuC\.(,alkil (opciono supstituisan i/ili se završava sa jednom ili više supstituenata izabranih od -OH, halo, cijano, nitro i aril) ili aril; D predstavlja direktnu vezu ili Ci^alkilen; X predstavlja O ili S; R<2>predstavlja H, halo, C,.6alkil, -OR<13>, -E-N(R<I4>)R<15>ili z<a>jedno sa RJ predstavlja =0; R predstavlja H, C].6alkil ili zajedno sa R~ predstavlja =0; R<13>predstavlja H, C,.6alkil, -E-aril, -E-Het<6>, -C(0)R<f6a>, -C(0)OR<l6b>ili -C(0)N(R<17a>)R<i7b>; R<14>predstavlja H, C,.6alkil, -E-aril, -E-Het<6>, -C(0)R<16a>, -C(0)OR<l6b>, -S(0)2R<16c>, -[C(0)]pN(R<17a>)R<l7b>ili -C(NH)NH2; R<15>predstavlja H, C,.6alkil, -E-aril ili -C(0)R<16d>; R1<6a>do R<16d>nezavisno predstavljaju, u svakom slučaju kada se ovde javljaju, C|.6alkil (opciono supstituisan i/ili se završava sa jednom ili više supstituenata izabranih od halo, aril, i Het<4>), aril, Het<8>ili R<16a>i R<l6d>nezavisno predstavljaju H; R<17a>i R<17b>nezavisno predstavljaju, u svakom slučaju kada se ovde javljaju, H ili Ci^alkil (opciono supstituisan i/ili se završava sa jednom ili više supstituenata izabranih od halo, aril i Het<9>), aril, Het<10>ili zajedno predstavljaju C3_6alken, opciono prekinut sa O atomom; E predstavlja u svakom slučaju kada se ovde javlja, direktnu vezu ili Ci.4alkilen; p predstavlja 1 ili 2; Het<1>do Het<10>nezavisno predstavljaju petočlani do dvanaestočlanu heterocikličnu grupu koja sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih od kiseonika, azota i/ili sumpora, koje su opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih od -OH, okso, halo, cijano, nitro, d_6alkil, Ci.6alkoksi, aril, ariloksi, -N(R<1>8a)R1<8b>, -C(0)R<18c>, -C(0)OR<18d,>-C(0)N(R<18e>)R,<8f>, -N(R18g)C(0)R18h i -N(R,8i)S(0)2R18i; R18<a>do R<18j>ne<z>avisno predstavljaju C,.6alkil, aril ili R<18a>do R<18>' nezavisno predstavljaju H; A predstavlja direktnu vezu, -J-, -J-N(R<19>)- ili -J-O- (gde u poslednje dve grupe, N(R<19>)- ili O- su vezani za ugljenikov atom sa R<2>iR<3>); B predstavlja -Z-, -Z-N(R<20>)-, -N(R<20>)-Z-, -Z-S(0)n-, -Z-O- (gde u poslednje dve grupe, Z je vezan za ugljenikov atom sa R<2>i R<3>), -N(R20)C(O)O-Z-, (u kojoj poslednja grupa, -N(R20) je vezana za ugljenikov atom sa R<2>i R<3>) ili -C(0)N(R<20>)- (gde u poslednjoj grupi, -C(O) je vezan za ugljenikova atom sa R<2>i R<3>); J predstavlja Cj.6alkilen opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od -OH, halo i amino; Z predstavlja direktnu vezu ili Cialkilen; n predstavlja 0, 1 ili 2; R<19>i R<20>nezavisno predstavljaju H ili CMalkil; G predstavlja CH ili N, R<4>predstavlja jedan ili više opcionih supstituenata izabranih od -OH, cijano, halo, nitro, Ci^alkil (opciono se završava sa -N(H)C(0)OR"<la>), C,.6alkoksi, -N(R<22>a)R22b, -C(0)R<22c>, -C(0)OR<22d>, -C(0)N(R<22e>)R<22f>, -N(R<22g>C(0)R<22h>, -N(R<22i>)C(0)N(R<22j>)R<22k>, -N(R<22m>)S(0)2R<21b>, -S(0)2R<21c>i/ili -OS(0)2R<21d>; R<21a>do R<21d>nezavisno predstavljaju Ci_6alkil; R2<2>ado R<22b>nezavisno predstavljaju H, Ci^alkil ili zajedno predstavljaju C3.6alkilen, što rezultuje četvoročlanim do sedmočlanim prstenom koji sadrži azot; R22<c>do R<22m>nezavisno predstavljaju H ili CMalkil; i R<41>do R<46>nezavisno predstavljaju H ili Ci^alkil, pri čemu je svaka aril ili ariloksi grupa, ukoliko nije drukčije navedeno, opciono supstituisana; uz ograničenje da (a) jedinjenje nije: 3,7-dibenzoil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 Jnonan; (b) kada A predstavlja -J-N(R19)- ili -J-O-, tada: (i) J ne predstavlja Cialkilen; i (ii) B ne predstavlja -N(R20)-, -N(R<20>)-Z- (gde u poslednjoj grupi N(R20) je vezan za ugljenikova atom sa R<2>i R<3>), -S(0)n-, -O- ili -N(R<20>)C(O)O-Z- gde R<2>i R<3>ne predstavljaju zajedno =0; i (c) kada R<2>predstavlja -OR<13>ili -N(R<14>)(R<15>), tada: (i) A ne predstavlja -J-N(R<19>)- ili -J-O-; i (ii) B ne predstavlja -N(R20)-, -N(R<20>)-Z- (gde u poslednjoj<g>rupi N(R ) je vezan za ugljenikova tom sa R<2>i R<3>), -S(0)n-, -O- ili -N(R<20>)C(O)O-Z-; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati.;2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, u kojem opciono supstituenti na aril i ariloksi grupama su jedna ili više grupa izabranih od -OH, halo, cijano, nitro, Ci_6alkil, Ci_6alkoksi, -N(R22<a>)R<22>b,-C(0)R<22l,>-C(0)OR<22d>, -C(0)N(R<2>2e)R22f, -N(R<22g>)C(0)R<22h>, -N(R<22m>)S(0)7R<21b>, -S(0)2R<21c>i/ili -OS(0)2R<21d>, gde R<2lb>do R21d i R<22a>i R<2>2msukao<s>toje definisano u patenom zahtevu 1.;3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, u kojem R<41>do R46 nezavisno predstavljaju H.;4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, u kojem R1 predstvljaja Ci.galkil (alkil grupa je opciono supstituisana i/ili se završava sa jednom ili više grupa opciono izabranih od halo, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog Het<1>, -C(0)R<5a>, -OR<5>, -N(R<6>)R5c,-C(0)N(R<8>)R<5d>i -S(0)2R<9>ili R<1>predstavlja -C(0)OR<7>, -C(0)N(R<8>)R<5d>ili -S(0)2R<9.>;5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, u kojem R<5a>do R<5d>nezavisno predstavljaju, u svakom slučaju, H, Ci.6alkil (poslednja grupa je opciono supstituisana i/ili se završava sa jednom ili više supstituenata izabranih od halo, cijano, nitro i aril), aril (poslednja grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituena izabranih od halo, hidroksi, cijano, nitro, N(R )R(uposlednjoj grupi R aiR 22bzajedno predstavlju C3.6alkilen), Cm alkil i CM alkoksi (gde su dve poslednje grupe opciono supstituisane sa jednim ili više halo atoma)), Het<3>ili R<5d>zajedno sa R<8>predstavljaju C4.5alkilen (alkilen grupa je opciono prekinuta sa O atomom).;6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, u kojem R<6>predstavlja H, Ci_6alkil, aril (zadnja grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, cijano, nitro, Ci^alkil i CMalkoksi), -C(O)R<10a>, -C(O)OR<l0b>ili -C(O)N(H)R<10c>(u koji<m>a R<10c>predstavlja Ci.4alkil).;7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, u kojem R Q predstavlja H, Ci^alkil, (poslednja grupa je opciono supstituisana i/ili se završava sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, cijano i nitro), -D-aril, -D-ariloksi, -D-Het<5>, -D-N(H)C(0)R'<la>, -D-C(0)R<1Ib>ili R , zajedno sa R"predstavlja C4.5alkilen (alkilen grupa je opciono prekinuta sa O atomom).;8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, u kojem R' predstavlja CMalkil opciono supstituisan i/ili se završava sa jednom ili više supstituenata izabranih od halo, aril, C|.4alkoksi i Het<4>.;9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, u kojem R<9>predstavlja Ci_6alkil (opciono supstituisan sa jednom ili više halo grupa) ili aril (poslednja grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od C].4alkil, C].4alkoksi, halo, nitro i cijano).;10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, u kojem D predstavlja direktnu vezu ili Cialkilen.;11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, u kojem R<10a>i R<10b>predstavljaju Ci_4alkil (opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo i aril) ili aril (gde poslednja grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, cijano, nitro, Cm alkil i CMalkoksi).;12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, u kojem RllaiR,lb nezavisno predstavljaju C1.4alkil (opciono supstituisan i/ili se završava sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, cijano, nitro i aril) ili aril.;13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, u kojem R<2>predstavlja H, halo, CMalkil, -OR<13>, -N(H)R<14>ili zajedno sa R<3>predstavlja =0.;14. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, u kojem R predstavlja H, Ci_3alkil ili zajedno sa R", predstavlja =0.;15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, u kojem R<13>predstavlja H, C]_4alkil, -E-aril (opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenta izabranih od cijano, halo, nitro, Ci.4alkil i C|.4alkoksi), ili - E-Het<6>.;16. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, u kojem R<14>predstavlja H, Ci_6alkil, -E-aril (aril grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od cijano, halo, nitro, C1.4alkil i CMalkoksi), -C(0)R<16a>, -C(0)OR<I6b>, -S(0)2R<16c>, -C(0)N(R<l7a>)R<17b>ili - C(NH)NH2.;17. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14 i 16, u kojem R<16a>do R<16c>ne<z>avisno predstavljaju Cw alkil ili R<16a>predstavlja H.;18. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, 16 i 17, u kojemRl7<a>i R<17b>ne<z>avisno predstavljaju H ili Ci^alkil.;19. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 18, u kojem E predstavlja direktnu vezu ili Cialkilen.;20. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 19, u kojem Het<1>do Het<6>su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od okso, halo, cijano, nitro, Ci^alkil, CMalkoksi, - N(R18a)Rl8b, -C(0)R<18c>ili -C(0)OR<18d>.;21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 20, u kojem R<18a>do R<18d>nezavisno predstavlju H, C1.4alkil ili aril.;22. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 21, u kojem A predstavlja-J-, -J-N(R<19>)- ili -J-O-.;23. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 22, u kojem B predstavlja -Z-, -Z-N(R<20>)-, -N(R<2>0)-Z-,-Z-S(0)n-, -<Z->O- ili - N(R<20>)C(O)O-Z-.;24. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 23, u kojem J predstavlja Ci.4alkilen.;25. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 24, u kojem Z predstavlja direktnu vezu ili Cialkilen.;26. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 25, u kojem n predstavlja 0 ili 2.;27 Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 26, u kojem R19iR2<0>(kada je pogodno) predstavljaju H ili Ci.4alkil.;28. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 27, u kojem kada G predstavlja N, G je uorto-ili para-položaju u odnosu na tačku spajanja sa B.;29. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 28, u kojem kada G predstavlja N, R<4>nije prisutan ili predstavlja jednu cijano grupu.;30. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 28, u kojem R<4>je izabrano od -OH, cijano, halo, nitro, Cj^alkil, CMalkoksi, - C(0)N(R<22e>)R22f, -N(R<2>2g)C(0)R<22>hi/ili-N(R<22m>)S(0)2-C,.4alkil.;31 Jedinjenje prema patentnom zahtevu 30, u kojem R<4>predstavlja jednu ili dve cijano grupe uorto- i/ili<p>ara-položaju u odnosu na B.;32. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 28, 30 i 31, u kojem R<22e>do R<22m>nezavisno predstavljaj<u>H ili Ci_4alkil.;33. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 27 i 30 do 32, u kojem G predstavlja CH.;34. Jedinjenje koje je: 4-{2-[7-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-iljetil} benzonitril; 7-[4-(4-cijanofenil)-4-(3,4-dimetoksifenoksi)butil]-A^-etil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksamid; 4-( {3-[7-(3,3 -dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3 - iljpropil} amino)benzonitril; 4-{3-[7-(4-fluorobenzil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroksipropoksijbenzonitril; 4-(2-{7-[2-(4-metoksifenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etoksi)benzonitril; 4-[((2S)-2-amino-3-{7-[2-(l#-p^ non-3 -il} propil)oksi]benzonitril;terc- butil2-{7-[3-(4-cijanoanilino)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1] non-3 -il} etilkarbamat;terc-butil 2-{7-[3-(4-cijanofenil)butil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3 -il} etilkarbamat; terc-butil 2-{7-[(2S)-3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3-il} etilkarbamat; 4-(2-{7-[4-(4-piridinil)butil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-etilkarbamat;terc-butil2-{7-[4-(4-piridinil)butil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il} etilkarbamat; 4-{3-[7-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroksipropoksi}benzonitril; 4-{3-[7-(3,4-dimetoksifenetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroksipropoksi} benzonitril; 4-{2-[7-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-etoksi}benzonitril; 4-({3-[7-(butilsulfonil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3-il jpropil} amino)benzonitril; 4-({3-[7-(3,4-dimetoksifenetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitril; 4-[4-[7-(butilsulfbniI)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-l-(3,4-dimetoksifenoksi)butil]benzonitril; 4- {1 -(3,4-dimetoksifenoksi)-4-[7-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3-il]butil} benzonitril; 4-[4-[7-(3,4-dimetoksifenetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3 -il]-1 - (3,4-dimetoks i fenoksi )buti 1] benzonitril; 2-(4-acetil-l-piperazinil)etil 7-[3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]nonan-3-karboksilat; 7-[3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil]-A^-etil-9-oksa-3,7-diazabiciklo-[3.3.1 ]nonan-3-karboksamid; 4-{3-[7-(butilsulfonil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroksipropoksi} benzonitril; 2-(4-acetil-l-piperazinil)etil 7-[2-(4-cijanofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3. l]nonan-3-karboksilat; 7-[2-(4-cijanofenoksi)etil]-A^-etil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan -3-karboksamid; 4-{2-[7-(butilsulfonil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-etoksi} benzonitril; 4-{2-[7-(3,4-dimetoksifenetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-etoksi} benzonitril; 2-(4-acetil-l-piperazinil)etil 7-[3-(4-cijanoanilino)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]nonan-3-karboksilat; 7-[3-(4-cijanoanilino)-propil]-A^-etil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksamid; 2-(4-acetil-1 -piperazinil)etil 7-[4-(4-cijanofenil)-4-(3,4-dimetoksifenoksi)butil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]nonan-3-karboksilat; 4-{3-[7-(ciklopropilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroksipropoksi} benzonitril; 4-(3-{7-[2-(2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-6-il)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3. l]non-3-il]-2-hidroksipropoksi} benzonitril; 4-(3-{7-[3-(4-acetil-l-piperazinil)-propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1] non-3-il]-2-hidroksipropoksi} benzonitril; 2-{7-[3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo [3.3.1 ]non-3 -il} -/V-izopropi lacetamid; 4-(3-{ 7-[3-(etilsulfonil)-propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3-il }-2-hidroksipropoksi}benzonitril; 4-(2-hidroksi-3-{7-[2-(2-metoksietoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo [3.3. l]non-3-il}propoksi} benzonitril; 4-(2-hidroksi-3-{7-[2-(4-metoksifenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo [3.3.1 ]non-3 -il} propoksi)benzonitril; 4-({3-[7-(ciklopropilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil} amino)benzonitr i 1; 4-[(3 - {7- [2-(2,3 -dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-oksoetil] -9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitril; 4-[(3-{7-[2-(4-metil-l,3-tiazol-5-il)-etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1] non-3-il}propil)amino]benzonitril; 4-[(3-{7-[3-(4-acetil-1 -piperazinil)-propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo [3.3.1] non-3 -il} propil)amino]benzonitril; 2-{7-[3-(4-cijanoanilino)-propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il} -/V-izopropilacetamid; 4-[(3-{7-[3-(etilsulfonil)-propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitril; 4- [(3 - {7-[2-(2-metoksietoksi)-etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3-il}propil)amino]benzonitril; 4-({3-[7-(4-fluorobenzil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil} amino)benzonitril; 4-[(3-{7-[2-(4-metoksifenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[33.1]non-3- il]propil}amino]benzonitril; 4- {2-[7-(ciklopropilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3-il]-etoksi} benzonitril; 4-(2-{7-[2-(2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-6-il)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-etoksi}benzonitril; 4-(2- {7-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3- 11} -etoksi)benzonitril; 4- (2-{7-[3-(4-acetil-l-piperazinil)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1] non-3-il}-etoksi} benzonitril; 2- {7-[2-(4-cijanofenoksi)-etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il} - N-izopropi lacetamid; 4-(2-{7-[3-(etilsulfonil)-propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-etoksi)benzonitril; 4-(2- {7-[2-(2-metoksietoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3 -il} - etoksi)benzonitril; 4-{2-[7-(4-fluorobenzil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-etoksi} benzonitril; 4-({3-[7-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-iljpropil} sulfonil)benzonitril; 4-({3-[7-(ciklopropilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3. l]non-3-il]propil} sul foni l)benzonitril; 4-[(3 - {7-[2-(2,3 -dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3-il]propil} sul fonil] benzonitril; 4-[(3-{7-[2-(4-metil-l,3-tiazol-5-il)-etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1] non-3 -il ]propil} sulfoniljbenzonitril; 4-[(3 - {7-[3 -(4-acetil-1 -piperazinil)-propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1] non-3-il]propil)sulfonil]benzonitril); 2-(7-{3-[(4-cijanofenil)sulfonil]propil}-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)-7V-izopropilacetamid; 4-[(3-{7-[3-(etilsulfonil)-propiI]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-iljpropil} sulfoniljbenzonitril; 4-[(3-{7-[2-(2-metoksietoksi)-etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil}sulfonil]benzonitril; 4-({3-[7-(4-fluorobenzil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil} sulfonil)benzonitril; 4-[(3-{7-[2-(4-metoksifenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3 -il} propil)sulfonil]benzonitril; 4-[(3-{7-[2-(4-fluorofenoksi)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1] non-3-il}propil)amino]benzonitril; 4-(2-{7-[2-(4-fluorofenil)-2-oksoetil}-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-etoksi)benzonitril; 4-{2-[7-(tetrahidro-2//-piran-2-ilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il] -etoksi} benzonitril; 4-(3 - {7- [2-(4-fluorofenil)-2-oksoetil] -9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3 - il]-2-hidroksipropoksi)benzonitril; 4-{2-hidroksi-3-[7-(tetrahidro-2/f-piran-2-ilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo [3.3.1]non-3-il]-propoksi}benzonitril; 4-({3-[7-(2-fluoro-3,3-dimetilbutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-propil}amino)benzonitril; 4-({3-[7-(2-hidroksi-3,3-dimetilbutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-propil}amino)benzonitril; 4-({3-[7-(3,3-dimetilbutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-propil} amino)benzonitril; 4-({3-[7-(2-oksopropil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-propil} amino)benzonitril; 4-(2-{7-[3-(4-cijanoaniiino)-propil}-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3. l]non-3-il}-etoksi)benzonitril; 4-(2-{7-[2-(4-cijanofenoksi)-etil}-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-etoksi)benzonitril; 4-(2- {7-[2-(4-cijanofenoksi)-etil} -9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3 -il} - etil)benzonitril; 4-{4-[7-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il] -butil} benzonitril; 4- {2-[7-(2-fenoksietil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3 -il]-etoksi} benzonitril;4-{7-[2-(4-cijanofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-/Y,iV-dietilacetamid; 4-[(3- {7-[4-(4-fluorofenil)-4-oksobutil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ] non-3-il}propil)amino]benzonitril; 4-( {7- [3 -(4-cij anoanilino)-propil} -9-oksa-3,7-diazabi ciklo[3.3.1] non-3 -il} - metil)benzonitril; 4- {2-[7-(2,4-difluorobenzil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3-il]-etoksi} benzonitri 1; 4-[(3-{7-[4-(difluorometoksi)-benzil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo [3.3.1] non-3-il}propil)amino]benzonitril; 4-[(3-{7-[2-(lJr7-pirolil-l-il)-etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-i 1} propi l)amino] benzonitri 1; 4-[(3-{7-[3-(4-bromofenil)-3-oksopropil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1] non-3-il}propil)amino]benzonitril; 4-{2-[7-(2,2-difluoroetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-etoksi} benzonitril; 4-({3-[7-(2-fenoksietil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-propil}-amino)benzonitril; 4-(2-{7-[2-(l-/7-pirol-l-il)-etil}-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-etoksi)benzonitril; 4-[((2S)-3-{7-[(2S)-3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksipropil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3-il}-2-hidroksipropil)oksi]benzonitril ; 4-[((2S)-2-hidroksi-3-{7-[(2-(l//-pirol-l-il)-etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo [3.3.1]non-3-il}-propil)oksi]benzonitril; 4-{2-[7-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-etoksi} izoftalonitril; 4-(2-{7-[2-(4-metoksifenil)-2-oksoetil}-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3. ljnon-3- il}-etoksi)izoftalonitril; 4- (2-{7-[2-(l//-pirol-l-il)etil}-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-etoksi)izotfalonitril;ferobutil 2-{7-[2-(2,4-dicijanofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1] non-3-il}-etilkarbamat; 4-({(2S)-2-amino-3-[7-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo [3.3.1 ]non-3-il]propil} oksi)-benzonitril; 4-[((2S)-2-amino-3-{7-[2-(4-metoksifenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3-il} -propil)oksi]benzonitril; 4-{3-[7-(3,3-dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-propoksi} benzonitril; 4-(3-{7-[2-(4-fluorofenil)-2-oksoetil}-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}-propoksi)benzonitril;4-(3- {7-[2-( IH- pirol-1 -il)-etil} -9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3-il} -propoksi)benzonitril; 4-(4- {7-[2-( 1 //-propil-1 -il)-etil }-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3-il} - butil)benzonitril; 4-{[(2S)-3-(7-{2-[4-(terc-butoksi)fenoksi]etil}-9-oksa-3,7-diazabiciklo-[3.3. l]non-3 -il)-2-hidroksipropil]oksi} -benzonitril; 4-[((2S)-3-{7-[2-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo [3.3.1]non-3-il}-2-hidroksipropil)-oksi]-benzonitril; 4-{3-[7-(imidazo[l,2-a]piridin-2-ilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1] non-3 -i 1] -propoksi} benzonitril; 4-{3-[7-(2-fenoksietil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-propoksi} benzonitril; 4-(3-{7-[2-(3,5-dimetil-l//-pirazoil-l-il)-etil}-9-oksa-3,7-diazabiciklo-[3.3.1 ]non-3 -il} -propoksi)benzonitril; 4-({3-[7-(imidazo[l,2-a])-piridin-2-ilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1] non-3-il]-propil}amino)benzonitril; 4-({3-[7-(2,4-difluorobenziI)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-propil}amino)benzonitril);;4- {[3-(7- {2-[4-(terc-butoksi)fenoksi]etil} -9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ] non-3-il)propil]-amino} benzonitril; 4-{2-[7-(imidazo[l ,2-a]piridin-2-ilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1] non-3-il]-etoksi}benzonitril; terc-butil4-{7-[2-(4-cijanofenoksi)-etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]-non-3- il} etilkarbamat;;4- {[3-(7-{2-[4-(terc-butoksi)fenoksi]etil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1] non-3-il)-propil]sulfonil}benzonitril; 4-[(3-{7-[2-(3,5-dimetil-l//-pirazol-l-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo-[3.3.1]non-3-il}propil)sulfonil]benzonitril; 4-({3-[7-(2,4-difluorobenzil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo-[3.3.1]non-3-il] propil}sulfonil)benzonitril;;4- {2-[7-(imidazo[ 1,2-a]piridin-2-ilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ] non-3 -il] -etoksi} izoftalonitril; 4-[2-(7-{2-[4-(terc-butoksi)fenoksi]etil}-9-oksa-3,7-diazabiciklo-[3.3.1] non-3-il)etoksi]izoftalonitril; 4-(2-{7-[2-(3,5-dimetil-l//-pirazol-l-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1] non-3-il}etoksi)izoftalonitril;;4-(4- {7-[2-( 1 #-imidazol-4-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3 - il}butil)benzonitril;;4- {4-[7-(imidazo[ 1,2-a]piridin-2-ilmetil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ] non-3 -iljbutil} benzonitril;;4- {4-[7-(2-fenoksietil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo [3.3.1 ]non-3-il]-butil} benzonitril;;4-(4- {7-[2-(3,5 -dimetil- 1/f-pirazol-1 -il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo [3.3.1] non-3 -il} butil)benzonitril; 4-[3-(7-{2-okso-2-[4-(l-pirolidinil)fenil]etil}9-oksa-3,7-diazabiciklo-[3.3.1 ]non-3 -il)propoksi]benzonitril; 4-(3-{7-[2-(4-hidroksifenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1] non-3-il}propoksi)benzonitril; 4-(3-{7-[2-(4-metilfenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il} propoksi)benzonitril; 4-(3-{7-[2-(4-metoksifenil)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il} propoksi)benzonitril; 4-(3-{7-[2-(2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-6-il)-2-oksoetil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3-il }propoksi)benzonitril; 4-(2-{7-[2-(2,6-dimetilfenoksi)-l-metiletil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo [3.3.1 ]non-3-il} etoksi)benzonitril; 4-(3-{7-[2-okso-2-(3-okso-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-6-il)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3. l]non-3-il}propoksi)benzonitril; terc- butil2-{7-[3-(4-cijanofenoksi)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1] non-3-il} etilkarbamat;/V-^e/r-butil)-N'-(2-{7-[3-(4-cijanofenoksi)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il}etil)urea; terc-butil 2-({7-[2-(4-cijanofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1] non-3-il} metil)-1 -pirolidinkarboksilat; 4-{[3-(7-benzil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)propil]-amino} benzonitril; 4-[(3-{7-[3-(4-cijanoanilino)propil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo-[3.3.1]non-3-il }propil)amino]benzonitril; terc-butil 2-{7-[2-(4-nitrofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3-il}etilkarbamat( m/ z=437) ; terc-butil 2-[7-(2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenoksi}etil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo-[3.3.1]non-3-il]etilkarbamat); terc-butil2- {7-[2-(4-aminofenoksi)etil]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3- il}etilkarbamat;;4- ({3-[7-(fenilsulfonil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]propil} amino)benzonitril; i;4-( {3 - [7-(3,3 -dimetil-2-oksobutil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]non-3 - iljpropil} amino)benzamid ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati. 35. Farmaceutska formulacija, naznačena time, što sadrži jedinjenje koje je definisano u bilo kom patentnom zahtevu 1 do 34 u smeši sa faramaceutski prihvatljivim adjuvantom, razblaživačem iii nosačem. 36. Farmaceutska formulacija za primenu u profilaksi ili lečenju aritmije, nazanačena time, što sadrži jedinjenje definisano prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 34. 37. Jedinjenje definisano prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 34 za primenu kao lek. 38. Jedinjenje definisano prema bilo kojem patentnom zahtevu 1 do 34 za primenu u profilaksi i lečenju aritmije. 39. Upotreba jedinjenja defmisanog prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 34 , kao aktivnog sastojka u proizvodnji leka za primenu u profilaksi i lečenju aritmije. 40. Upotreba prema patetnom zahtevu 39, što je aritmija atrialna ili ventikularna aritmija. 41. Postupak za dobijanje jedinjenja formule I defmisanog u patentnom zahtevu 1, naznačen time, što obuhvata (a) reakciju jedinjenja formule II, gde R<2>, R<3>, R<4>,R41do R<46>, A, B i G su definisani kao u patentnom zahtevu 1, sa jedinjenjem formule III R'-L<1>III gde L 1 predstavlj• a odlazeć' u grupu i • R 1 i * R 7 su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; (b)za jedinjenja formule I u kojoj R<1>predstavlja -C(0)XR<7>ili - C(0)N(R8)R:)d, reakciju jedinjenja formule IV, gde R<2>, R<3>, R<4>, R<41>do R<46>, A, B i G su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 i L1 je kao stoje gore definisano, sa jedinjenjem formule V, gdeR<24>predstavlja -XR<7>ili -N(R<8>)R5di R<5d>, R<7>, R<8>i X su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; (c) za jedinjenja kod kojih R predstavlja -C(0)N(H)R , reakciju jedinjenja formule II, kao stoje gore definisano sa jedinjenjem formule VI gde R oje kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; (d) reakciju jedinjenja formule VII, gde R<1>iR<4>1do R<46>su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, sa jedinjenjem formule VIII gde L<2>predstavlja odlazeću grupu i R<2>, R<3>, R<4>, A, B i G su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; (e) za jedinjenja formule I u kojoj A predstavalja CH2i R predstavlja -OH ili -N(H)R<14>, reakciju jedinjenja formule VII kao što je gore definisano, sa jedinjenjem formule IX, gde Y predstavlja O ili N(R<14>) i R<3>'R<4>, R<14>, B i G su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; (f) za jedinjenja formule I gde B predstavlja -Z-O-, reakciju jedinjenja formule X, gde R<1>, R<2>, R<3>, R<41>do R<46>, A i Z su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, sa jedinjenjem formule XI, gde R<4>i G su kao stoje definisano u patentnom zahtevu 1; (g)za jedinjenja formule I u kojoj G predstavlja N i B predstavlja -Z-O-, reakciju jedinjenja formule X, kao što je gore opisano sa jedinjenjem formule XII, gde R<4>je kao što definisano u patentnom zahtevu 1 i L<2>je kao što je gore definisano; (h)za jedinjenja formule I u kojoj R<2>predstavlja -OR<13>, gde R<13>predstavlja Ci.6alkil, -E-aril ili -E-Het<6>, reakciju jedinjenja<f>ormule i u kojoj R<2>predstavlja OH sa jedinjenjem formule XIII, gde R<lja>predstavlja Cj.6alkil, -E-aril ili -E-Het<6>i E i Het<6>su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; (i) za jedinjenja formule I u kojoj R<2>predstavlja -OR<13>, gde R<13>predstavlja Ci.6alkil, -E-aril ili -E-Het<6>, reakciju jedinjenja formule XIV gde R<1>, R<3>,R4,R4<1>do R<46>, A, B, i G su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 i L2 je kao stoje gore definisano, sa jedinjenjem formule XIII; (j) za jedinjenja formule I u kojoj R predstavlja -E-NH2, redukciju jedinjenja formule XV gde R<1>, R<3>, R<4>,R41do R<46>, A, B, E i G su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; (k)za jedinjenja formule I u kojoj R<2>predstavlja -E-N(R<14>)R,<:>>, gde R<14>predstavlja CMalkil, -E-aril, -E-Het<6>, -C(0)R<16a>, -C(0)OR<,6b>, -S(0)2R,<6c>ili -C(0)N(R<17a>)R<l7b>, reakciju jedinjenja formule I u kojoj R<2>predstavlja -E-N(H)R<15>, sajedinjenj ima formule XVI, gde R<14a>predstavljaju CMalkil, -E-aril, -E-Het<6>, -C(0)R<16a>, -C(0)OR<16b>, - S(0)2R<16c>ili -C(0)N(R<l7a>)R<17b>i R<I6a>, R,6b,R16c,Rl7<a>, R<17b>, Het<6>i E su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 i L<1>je kao što je gore definisano;

(1) za jedinjenje formule I u kojoj R<2>predstavlja -E-N(R<15>)C(0)N(H)R<17a>, reakciju jedinjenja formule I u kojoj R<2>predstavlja -E-N(H)R<15>sa jedinjenjem formule XVII gde R 17 je kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; (m) za jedinjenja formule I u kojoj R predstavlja -E-N(H)[C(0)]2NH2, reakciju jedinjenja formule I u kojoj R<2>predstavlja -E-NH2sa diamidom oksalne kiseline; (n)za jedinjenja formule I u kojoj R predstavlja -E-N(H)C(NH)NH2, reakciju jedinjenja formule I u kojoj R predstavlja -E-NH2, sa jedinjenjem formule XVIII, ili njegovog N-zaštićenog derivata, gde R 9^ je kao što je gore definisano; (o)za jedinjenja formule I u kojoj R 2 predstavlja -OR 13 , gde R 13 predstavlj•a -C(0)R<16a>, -C(0)OR<16b>ili -C(0)N(R<17a>)R<17b>, reakciju jedinjenja formule I u kojoj R<2>predstavlja -OH sa jedinjenjem formule XIX gde R<13b>predstavlja -C(0)R<16a>, -C(0)OR<16b>ili -C(0)N(R<17a>)R<17b>, L<3>predstavlja odlazeću grupu iRI6a,R16b,R17<a>i R<17b>su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; (p) za jedinjenja formule I u kojoj R<2>predstavlja H ili -OH i R<J>predstavlja H, redukciju jedinjenja formule I u kojoj R 2 i R 3 zajedno predstavljaju =0; (q)za jedinjenja formule I u kojoj R~predstavlja halo, supstituciju odgovarajt ućeg jedinjenj. a formule I u kojoj R" 9 predstavlja -OH, korišćenjem odgovarajućeg sredstva za halogenovanje; (r) za jedinjenje formule I u kojoj R<2>i R<3>predstavljaju H, A predstavlja -J- i B predstavlja -N(R 90 )-Z- (gde -N(R 90 ) je vezan za ugljenikov atom sa R<9>i R<3>), reakciju jedinjenja formule XX, gde R<1>, R<2>, R<3>, R<20>, R<41>do R<46>i J su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, sa jedinjenjem formule XXI gde R<4>, G i Z su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 i L<2>je kao što je gore definisano; (s) za jedinjenja formule I kod kojih A predstavlja C2alkilen i R2 i R<3>zajedno predstavljaju =0, reakciju jedinjenja formule VII, kao što je gore definisano, sa jedinjenjem formule XXII gde B, G i R<4>su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; • 'I 7 (t) za jedinjenja formule I u kojima R predstavlja -C(0)XR , - C(0)N(R<8>)R<5d>ili -S(0)2R<9>, reakciju jedinjenja formule XXIII, gde R<la>predstavlja -C(0)XR<7>, -C(0)N(R<8>)R<5d>ili -S(0)2R<9>i R<5d>, R<7>,R8,R9iR<41>do R<46>su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 i L2 je kao što je gore definisano, sa jedinjenjem formule XXIV, gde R<2>, R<3>, R<4>, A, B i G su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; (u)za jedinjenja formule I koja su derivati azot-oksabispidin N-oksida, oksidaciju odgovarajućeg azota oksabispidina odgovarajućih jedinjenja formule I, odgovarajućih jedinjenja formule I; (v)za jedinjenja formule I koja su derivati Ci.4alkil kvaterarnih amonijum soli, kod kojih alkil grupa je vezana za oksabispidinski azot, reakciju, na oksabispidinskom azotu odgovarajućih jedinjenja formule I sa jedinjenjem formule XXV, gde R<25>predstavlja Cm alkil i L4 je odlazeća grupa; (w) za jedinjenja formule I u kojoj R predstavlja -C(0)XR , - C(0)N(R<8>)R<5d>ili -S(0)2R<9>, dehidrativnu ciklizaciju jedinjenja formule XLVII gde su A, B, G, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>iR4<1>do R<46>su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; (x)konverziju jednog R<4>supstituenta u drugi; (y)uvođenje jednog ili više (drugih) R<4>supstituenata na aromatični prsten; ili (z) skidanje zaštite na zaštićenim derivatima jedinjenja formule I definisanim u patentnom zahtevu 1. 42. Jedinjenje formule I u kojem R<1>predstavlja -S(0)2R<9>, gde R<9>predstavlja opciono supstituisani fenil; R<41>do R<46>svi predstavljaju H; G predstavlja CH; A predstavlja direktnu vezu; B predstavlja direktnu vezu; R<2>predstavlja H ili CMalkil; R<3>predstavlja H ili CMalkil; i/ili R<4>nije prisutan ili predstavlja jedan do tri halo, metil, metoksi ili nitro grupu.

43. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 42, u kojem R<9>predstavlja 2- ili 4-fluorofenil, 2- ili 4-hlorofenil, 4-bromofenil, 4-metil fenil, 4-metoksifenil, 2- ili 4-nitrofenil, 2,4,6-trimetil fenil ili nesupstituisani fenil.

44.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 43, u kojem R<2>i R<3>oba predstavljaju H, R<4>nije prisutan i R<9>predstavlja nesupstituisani fenil.

45 Jedinjenje formule II, kao stoje definisano u patentnom zahtevu 41, ili njegove soli i/ili solvati.

46 Jedinjenje prema patentnom zahtevu 45, u kojem R<41>do R<46>s<v>i predstavljaju H; G predstavlja CH; A predstavlja direktnu vezu; B predstavlja direktnu vezu; R<2>predstavlja H ili Ci.6alkil; R<3>predstavlja H ili Ci^alkil; i/ili R<4>nije prisutan ili predstavlja jedan ili tri halo, metil, metoksi ili nitro grupu. 47Jedinjenje prema patentnom zahtevu 46, u kojem R<z>i R<J>oba predstavljaju H i R<4>nije prisutan.

48. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 45 do 47, što je so hidrohlorid, sulfat ili polusulfat.

49. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 48, što je so dihidrohlorid.

50 Jedinjenje prema patentnom zahtevu 49, što je so dihidrohlorid hidrat.

51 Jedinjenje prema patentnom zahtevu 50, što je hidrat poluhidrat.

52 Jedinjenje formule IV, kao što je definisano prema patenom zahtevu 41, ili njegova so ili solvat.

53 Jedinjenje formule VII, prema patentnom zahtevu 41 ili njegova so ili solvat, uz ograničenje da R<1>ne predstavlja -S(0)2R<9>, gde R<9>predstavlja nesupstituisani fenil.

54 Jedinjenje formule X, kao što je definisano prema patentnom zahtevu 41, ili njegova so ili solvat.

55 Jedinjenje formule XIV, kao što je definisano prema patentnom zahtevu 41, ili njegova so ili solvat.

56 Jedinjenje formule XV, kao što je definisano prema patentnom zahtevu 41, ili njegova so ili solvat.

57 Jedinjenje formule XX, kao stoje definisano prema patentnom zahtevu 41, ili njegova so ili solvat. 58Jedinjenje formule XXIII, kao što je definisano prema patentnom zahtevu 41, ili njegova so ili solvat, uz ograničenje da L<2>ne predstavlja jodo.

59.Jedinjenje formule XXXIX ili njegov zaštićeni derivat, gde Rla je definisan u patentnom zahtevu 41 i R<41>do R<46>su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.

60 Jedinjenje formule XLII, ili njegova so ili solvat, što je jedinjenje enantiomerno (ili diastereoizomerno) obogaćeno na ugljenikovom atomu za koji su vezani supstituenti R<43>i R<44>, a Rla je kao što je definisano u patentnom zahtevu 41 i R<41>do R<46>su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.

61. Postupak dobijanja jedinjenja formule XXIII, kao što je definisano u patentnom zahtevu 41, gde L 2 predstavlj• a halo, naznačen ti■me, što se sastoji od reakcije jedinjenja formule XXXIX, kao što je definisano u patentnom zahtevu 59, sa sredstvom za halogenovanje.

62. Postupak prema patentnom zahtevu 61, naznačen time, što je sredstvo za halogenovanje trifenilfosfin ili bis(difenilfosfino)etan kombinovan sa halogenom.

63. Postupak prema patentnom zahtevu 62, naznačen time, što je halogen jod.

64. Postupak dobijanja jedinjenja formule XXXIX, kao što je definisano u patentnom zahtevu 59, naznačen time, što se sastoji od reakcije jedinjenja formule XLII, kao što je definisano u patentnom zahtevu 60, sa vodom.

65. Postupak prema patentnom zahtevu 64, naznačen time, što u jedinjenjima formule XXXIX i XLII, R<la>predstavlja -S(0)2R9.

66. Postupak prema patentnim zahtevima 65, naznačen time, što R<9>predstavlja opciono supstituisani fenil.

67. Postupak prema bilo kom patentnom zahtevu 64 do 66, naznačen time, što se reakcija izvodi u prisustvu kiselog katalizatora.

68. Postupak prema patentnom zahtevu 67, naznačen time, što je kiseli katalizator sumporna kiselina.

69. Postupak za dobijanje jedinjenja formule XLII, prema patentnom zahtevu 60 ili prema bilo kom patentnom zahtevu 66 do 68, naznačen time, što obuhvata reakciju jedinjenja formule XLIII, gde talasasta veza ukazuje na opcionoR-, S-ili mešovituR-i 51-stereohemiju na asimetričnom uglejnikovom atomu, i R<41>, R<4j>i R<4>"su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, a L<2>je kao što je definisano u patentnom zahtevu 41, sa jedinjenjem formule XLIV gde je jedinjenje formule XLIII enentiomemo obogaćeno na ugljenikovom atomu za koji je vezan supstituent R<43>, a R<la>je definisan u patentnom zahtevu 41.

70. Postupak prema patentnom zahtevu 69, naznačen time, što se reakcija izvodi u prisustvu baze.

71. Postupak prema patentnom zahtevu 70, naznačen time, što je baza natrijum hidroksid. 72.Postupak prema bilo kom patentnom zahtevu 69 do 71, naznačen time, što se postupak odvija u prisustvu vode kao rastvarača.