RS50908B - Novi heterociklični derivati fluorglikozida, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena - Google Patents

Description

Novi heterociklični derivati fluorglikozida, lekovi koji sadrže ova

jedinjenja i njihova primena

Pronalazak se odnosi na supstituisane heterociklične derivate fluorglikozida, na njihove fiziološki prihvatljive soli, kao i na njihove fiziološki funkcionalne derivate.

U literaturi su već poznate mnoge klase supstanci sa SGLT-dejstvom. Svaka od ovih struktura služila je kao model vodilja prirodne supstance floricina. Od toga su izvedene sledeće klase, koje su opisane u sledećim pravnim zaštitama: - propionfenonglikozidi od Tanabe (WO 0280936, WO 0280935, JP 2000080041 i EP 850948)

2-(glukopiranosiloksi)-benzilbenzene od Kissei (WO 0244192, WO

0228872 i WO 0168660)

glukopiranusiluksi-pirazoli od Kissei i Ajinomoto (WO 0768440. WO

0268439, WO 0236602 i WO 0116147)

O-glikozidbenzamid od Bristol-Myers Squibb (WO 0174835 i WO

0174834)

i C-arilglikozid od Bristol-Myers Squibb (WO 0127128 i US

2002137903).

Sve poznate strukture sadrže glukozu u svojstvu vrlo važnog strukturnog elementa.

Osnovni zadatak ovog pronalaska je bio, da se stave na raspolaganje nova jedinjenja, pomoću kojih je moguća prevencija i lečenje dijabetesa tip 1 i tip 2. Mi smo neočekivano pronašli, da heterociklični derivati fluorglikozida povećavaju dejstvo na SGLT. Ova jedinjenja zbog toga dolaze u obzir da se koriste za prevenciju i lečenje dijabetesa tip 1 i tip 2.

Pronalazak se stoga odnosi na jedinjenja formule I,

u kojima označavaju

Rl i R2 nezavisno jedan ostatak od drugog F, H ili jedan od ostataka Rl ili R2 je

OH;

R3 OH ili F, pri Čemu najmanje jedan od ostataka Rl, R2, R3 mora da bude F;

R4 OH;

A O, NH, CH2, S ili jedna veza;

X C, O, S ili N, pri tome u slučaju da je Y = O ili S, mora da bude X = C;

Y N, O ili S;

m jedan broj 1 ili 2;

R5 vodonik, F, Cl, Br, J, OH, CF3) N02, CN, COOH, CO(CrC6)-alkil,

COO(CrC6)-alkil, CONH2, CONH(C,-C6)-alkil, CON[(CrC6)-alkil]2, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C,-C6)-alkoksi, HO-(C,-C6)-alkil, (CrC6)-alkil-0-(C,-C6)-alkil, fenil, benzil, (C,-C6> alkoksikarbolsil, pri tome u alkilnim, alkoksilnim, alkenilnim odnosno u alkinilnim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni atomom fluora;

SO2-NH2, S02NH(CrC6)-alkil, S02N[(CrC6)-alkil]2, S-(d-C6)-alkil, S-(CH2)0-fenil, SO-(CrC6)-alkil, SO-(CH2)0-fenil, S02-(Ci-C6)-alkilfS02-(CH2)0-fenil, pri tome može da bude o = 0 - 6 i fenilni ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3,0-(CrC6)-alkil, (C,-C6)-alkil, NH2;

NH2, NH-(C,-C6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, NH(CrC7)-acil, fenil, O-(CH2)o-fenil, pri tome može da bude o = 0 - 6, pri čemu fenilni prsten može da bude jednom do tri puta supstituisan sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (C,-C6)-alkil, NH2, NH(C,-C6)-alkil, N((C,-C6)-alkil)2, SO2-CH3, COOH, COO-(Ci-C6)-alkil, CONH2;

ili u slučaju da je Y = S ostaci R5 i R6 zajedno sa C-atomima koji ih nose, čine fenil;

R6 u datom slučaju H, (C,-C6)-alkil, (CrC6)-alkenil, (C3-C6)-cikloalkil, ili fenil koji u datom slučaju može da bude supstituisan sa halogenom ili sa (C,-C4)-alkilom;

B (Co-Ci5)-alkandiil, pri tome jedan C-atom ili više C-atoma iz ostatka alkandiila mogu nezavisno jedan od drugog da budu zamenjeni sa -O-, -(C=0)-, -CH=CH-, -C=C-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -(S=0)-, -(S02)-, -N((CrC6)-alkil)-, -N((C,-C6)-alkil-fenil)- ili -NH-;

n jedan broj od 0 do 4;

Cycl neki 3 do 7 člani zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni prsten, pri

tome 1 C-atom može da bude zamenjen sa O, N ili S;

R7, R8, R9 vodonik, F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, COOH, COO(C,-C6)alkil,

CO(CrC4)-alkil, CONH2, CONH(CrC6)-alkil, CON[(C,-C6)-alkil]2, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (CrC6)-alkoksi, HO-

(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil-0-(CrC6)-alkil, pri tome u alkilnim, alkoksilnim, alkenilnim odnosno u aikinilnim ostacima mogu jedan, više ili svi atomi vodonika da budu zamenjeni sa atomom fluora;

SO2-NH2, S02NH(CrC6)-alkil, S02N[(CrC6)-alkil]2, S-(C,-C6)-alkil, S-(CH2)0-fenil, SCF3, SO-(C,-C6)-alkilsSO-(CH2)0-fenil, S02-(CrC6)-alkil, S02-(CH2)0-fenil, pri tome može da bude o = 0 - 6 i fenilni ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(C,-C6)-alkil, (C,-C6)-alkil, NH2;

NH2, NH-(C,-C6)-alkil, N((C,-C6)-alkil)2, NHCd-CO-acil, fenil, O-(CH2)0-fenil, pri tome može da bude o = 0 - 6, pri čemu fenilni prsten može da bude jednom do tri puta supstituisan sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, (CrCg)-alkoksi, (CrC6)-alkil, NH2, NH-(CrC6)-alkil, N((C,-C6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2;

ili

R8 i R9 zajedno sa C-atomima, koji njih nose, označavaju jedan 5 do 7 člani zasićeni, delimično ili potpuno nezasićeni prsten Cyc2, pri čemu 1 C-atom ili 2 C-atoma tog prstena mogu da budu zamenjeni i sa N, O ili S i Cyc2 u datom slučaju može da bude supstitisan sa (CpCćJ-alkil, (C2-C5)-alkenil, (C2-C5)-alkinil, pri čemu uvek jedna CH2-grupa može da bude zamenjena sa O, ili može da bude supstituisana sa H, F, Cl, OH, CF3, N02, CN, COO(C,-C4)-alkil, CONH2, CONH(C,-C4)-alkil, OCF3;

isto tako i na njihove soli, koje su farmaceutski prihvatljive.

Tačke povezivanja ostataka A, B i R5 na prsten mogu slobodno da se biraju. Sva rezultujuća jedinjenja formule I pripadaju ovom pronalasku.

U svojstvu heterocikla centralne građe, koji sadrži X i Y, dolaze u obzir: tiofen, furan, pirol, pirazol, izokazol i izotiazol, prednost imaju tiofen, pirazol i izoksazol. Naročitu prednost imaju jedinjenja formule I, koja kao centralnu građu sadrže tiofen ili pirazol.

Prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojima označavaju

Rl i R2 nezavisno jedan ostatak od drugog F ili H ili jedan od ostataka Rl ili R2 =

OH, pri čemu jedan od ostataka Rl ili R2 mora da bude F ;

R3 OH;

R4 OH;

A OiliNH;

X C, O ili N, pri tome u slučaju da je Y = S, mora da bude X = C;

Y S ili N;

m jedan broj 1 ili 2;

R5 vodonik, F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02>CN, COOH, CO(CrC6)-alkiI,

COO(CrC6)-alkil, CONH2, CONH(C,-C6)-alkil, CON[(CrC6)-alkil]2, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C,-C6)-aikoksi, HO-(CrC6)-alkil, (C,-C6)-alkil-0-(CrC6)-alkil, fenil, benzil, (C,-C4)-alkilkarboksil, SO-(CrC6)-alkil, pri tome u alkilnim ili alkoksilnim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni atomom fluora; ili u slučaju da je Y = S ostaci R5 i R6 zajedno sa C-atomima koji ih nose čine fenil;

R6 u datom slučaju H, (C,-C6)-alkil, (C rC6)-alkenil, (C3-C6)-cikloalkil, ili fenil, koji u datom slučaju može da bude supstituisan sa halogenom ili sa (CrC4)-alkilom;

B (Co-Ci5)-alkandiil, pri tome jedan C-atom ili više C-atoma iz ostatka alkandiila mogu nezavisno jedan od drugog da budu zamenjeni sa -O-, -(C=0)-, -CH=CH-, -C=C-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -(S=0)-, -(S02)-, -N((CrC6)-alkil)-, -N((C,-C6)-alkil-fenil)- ili -NH-;

n jedan broj od 0 do 4;

Cycl neki 3 do 7 člani zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni prsten, pri

tome 1 C-atom može da bude zamenjen sa O ili S;

R7, R8, R9 vodonik, F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, COOH, COO(CrC6)alkil,

CO(CrC4)-alkil, CONH2, CONH(C,-C6)-alkil, CON[(CrC6)-alkil]2, (CrC6)-aikil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (CrCg)-alkoksi, HO-(CrC6)-alkil, (C,-C6)-alkil-0-(CrC6)-alkil, S-( C,-C6)-alkil, SCF3, SO-(Cr C6)-alkil, pri tome u alkilnim odnosno u alkoksilnim ostacima mogu jedan, više ili svi atomi vodonika da budu zamenjeni sa atomom fluora;

ili

R8 i R9 zajedno sa C-atomima, koji njih nose, označavaju jedan 5 do 7 člani zasićeni, delimično ili potpuno nezasićeni prsten Cyc2, pri čemu 1 C-atom ili 2 C-atoma tog prstena mogu da budu zamenjeni i sa N, O ili S i Cyc2 u datom slučaju može da bude supstitisan sa (CrC6)-alkil, (C2-C5)-alkenil, (C2-C5)-alkinil, pri čemu uvek jedna CH2-grupa može da bude zamenjena sa O, ili može da bude supstituisana sa H, F, Cl, OH, CF3, N02, CN, COO(CrC4)-alkil, CONH2, CONH(C,-C4)-alkil, OCF3.

Prednost imaju nadalje jedinjenja formule I, u kojima su ostaci šećera beta(P)-povezani i stereohemija u 2-, 3- i 5- položaju ostatka šećera je D-gluko-konfigurisana.

Naročito imaju prednost jedinjenja formule I, u kojima supstituenti A i B zauzimaju susedne položaje (orto-položaj).

Naročitu prednost imaju jedinjenja formule I, u kojima označavaju

Rl i R2 nezavisno jedan ostatak od drugog F, H ili jedan je od ostataka Rl ili R2 =

OH, pri čemu najmanje jedan od ostataka Rl ili R2 mora da bude F ;

R3 OH;

R4 OH;

A O;

X C, O ili N, pri tome u slučaju da je Y = S, mora da bude X = C;

Y S ili N;

m jedan broj 1;

R5 vodonik, (CrC5)-alkil, (CrC4)-alkoksi, (CrC6)-alkoksi, HO-(CrC4)-alkil,

(C,-C4)-alkil-0-(C,-C4)-alkil, F, Cl, CF3, OCF3, OCH2CF3, (CrC4)-alkil-CF2-, fenil, benzil, (CrC4)-alkilkarboksil, (C2-C4)-alkenil, (C2-C4)-alkinil, COO(CrC4)-alkil; ili

u slučaju da je Y = S ostaci R5 i R6 zajedno sa C-atomima koji ih nose prave fenil;

R6 u datom slučaju H, (C,-C6)-alkil, (CrC6)-alkeniI, (C3-C6)-cikloalkil, ili fenil, koji u datom slučaju može da bude supstituisan sa halogenom ili sa (C,-C4)-alkilom;

B (Ci-C4)-alkandiil, pri tome jedna CH2-grupa može da budu zamenjena sa -(C=0)-, -CH(OH)-, -CO-NH-, -CHF-, -CF2-, -O-;

n jedan broj 2 ili 3;

Cycl neki nezasićeni 5 do 6 člani prsten, pri tome 1 C-atom može da bude

zamenjen sa O ili S;

R7, R8, R9 vodonik, (C,-C4)-alkil, (C,-C8)-alkoksi, S-( CrC4)-alkiI, SCF3, F, Cl,

Br, J, OCF3, OCH2CF3, OH, HO-(C,-C4)-alkil, (CrC4)-alkil-0-(CrC4)-alkil; ili

R8 i R9 zajedno znače -CH=CH-0-, -CH=CH-S-, -CH=CH-CH=CH-, koji je u datom slučaju supstituisan sa (Ci-C4)-alkoksi, ili znače -0-CH2)p-0- sa p = 1 ili 2 i

R7 vodonik.

Sasvim posebnu prednost imaju jedinjenja formule I, u kojima označavaju

Rl, R2 H ili F, pri tome jedan od ostataka Rl ili R2 mora da bude F;

R3 OH;

R4 OH;

A O;

X C i Y = S, ili

X OiY=N, ili

X N i Y = N;

m jedan broj 1;

R5 vodonik, CF3, (CrC6)-alkil ili u slučaju da je Y = S ostaci R5 i R6 zajedno sa C-atomima koji ih nose čine fenil;

R6 u datom slučaju H, (CrC4)-alkil ili fenil;

B -CH2-, -C2H4-, -C3H6, -CO-NH-CH2ili -CO-CH2-CH2-;

n jedan broj 2 ili 3;

Cycl neki nezasićeni 5 do 6 člani prsten, pri tome 1 C-atom može da bude

zamenjen sa S;

R7, R8, R9 vodonik, (C,-C6)-alkil, (C,-C4)-alkoksi, S-(C,-C4)-aIkiI, SCF3, F, Cl,

Br, J, OCF3ili

R8 i R9 zajedno čine -CH=CH-0-, -CH=CH-CH=CH-, koji je u datom

slučaju supstituisan sa grupom (Ci-C4)-alkoksi, i

R7 vodonik.

Nadalje sasvim posebnu prednost imaju jedinjenja formule I, u kojima označavaju Rl, R2 H ili F, pri tome jedan od ostataka Rl ili R2 označava F;

R3 OH;

R4 OH;

A O;

X C i Y = S, ili

X N i Y = N;

m jedan broj 1;

R5 vodonik, (C,-C4)-alkil ili CF3ili u slučaju da je Y = S ostaci R5 i R6

zajedno sa C-atomima koji ih nose čine fenil;

R6 u datom slučaju H ili (Ci-C4)-alkil;

B -CH2- ili -CO-NH-CH2;

n jedan broj 2 ili 3;

Cycl fenil ili tiofen;

R7 vodonik, metoksi, F, Cl, Br, J, (CrC4)-alkil, OCF3;

R8, R9 vodonik ili Cl, ili

R8 i R9 zajedno sa C-atomima, koji ih nose, čine fenil, koji u datom slučaju može

da bude supstituisan sa metoksi grupom, ili furan i

R7 vodonik.

Naročito ima prednost ako se povezivanje jednog od supstituenata A ili B odigrava u susednom položaju u odnosu na promenljve Y.

Osim toga kao sasvim posebno prioritetna jedinjenja bila bi naznačena takva, u kojima je Y = S i takva u kojima su Rl = H i R2 = F.

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, u obliku njihovih racemata, racematskih smeša i čistih enantiomera, isto tako i na njihove diastereomere i mešavine istih.

Alkilni ostaci u supstituentima R4, RS, R6, R7, R8 i R9 mogu da budu kako linearni tako isto i razgranati. Pod halogen podrazumevaju se F, Cl, Br, J, prvenstveno F i Cl.

Farmaceutski pogodne soli, na osnovu njihove veće rastvorljivosti u vodi u odnosu na polazna odnosno na bazna jedinjenja, naročito su pogodna za primenu u medicini. Ove soli moraju da imaju farmaceutski prihvatljiv anjon ili katjon. Podesne farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli jedinjenja, koja su definisana prema ovom otkriću, su soli neorganskih kiselina, kao hlorovodonične, bromovodonične, fosforne, metafosforne, azotne i sumporne kiseline, isto tako i soli organskih kiselina, kao na primer sirćetne, benzensulfonske, benzoeve, limunske, etansulfonske, fumarne, glukonske, glikolne, izetionske, mlečne, laktobionske, maleinske, jabučne, metansulfonske, ćilibarne, p-toluensulfonske i vinske kiseline. Pogodne alkalne soli, koje su farmaceutski prihvatljive, su amonijačne soli, soli alkalnih metala (kao što su natrijumove ili kalijumove soli), soli zemnoalkalnih metala (kao što su magnezijumove i kalcijumove soli) i soli trometamola (2-amino-2- hidroksimetil-1,3- propandiol), dietanolamina, lizina ili etilendiamina.

Soli sa nekim anjonom, koji nije farmaceutski prihvatljiv, kao što je na primer trifluor-acetat, spadaju isto tako u okvire ovog pronalaska kao korisni međuprodukti za proizvodnju ili za prečišćavanje farmaceutski prihvatljivuh soli i/ili za korišćenje u neterapeutskim, na primer, in vitro- primenama.

Ovde primenjeni pojam "fiziološki funkcionalni derivat" označava svaki fiziološko prihvatljiv derivat nekog jedinjenja formule I, koje je definisano prema ovom pronalasku, npr. neki estar, koji kada se dozira sisarima, kao npr. ljudima, je u stanju da pređe (direktno ili indirektno) u jedno jedinjenje formule I ili neki aktivni metabolit.

U fiziološki funkcionalne derivate ubrajaju se i prolekovi jedinjenja, koja su definisana prema ovom pronalasku, kako su na primer opisani u H. Okada et al., Chem. Pharm. Buli. !994, 42, 57 - 61. Takvi prolekovi mogu in vivo da pređu putem metabolizma u jedinjenja, koja su obuhvaćena ovim pronalaskom. Ovi prolekovi mogu i sami da budu aktivni, ali ne moraju.

Jedinjenja koja su definisana prema ovom pronalasku mogu da se nalaze i u različitim polimorfnim oblicima, na primer u amorfnom i u kristaliničnim polimorfnim oblicima. Svi polimorfni oblici jedinjenja, definisanih prema ovom pronalasku, spadaju u okvire pronalaska i predstavljaju još jedan aspekt ovog pronalaska.

U daljem tekstu sva uputstva na "jedinjenje / jedinjenja prema formuli I" odnose se na jedinjenje / jedinjenja formule I kako je predhodno opisano, kao i na njihove soli, solvate i fiziološki funkcionalne derivate, kako je ovde opisano.

Jedinjenje (jedinjenja) formule (I) mogu da budu dozirana i u kombinaciji sa još nekim aktivnim supstancama.

Količina nekog jedinjenja prema formuli I, koja je potrebna, da bi se postigao željeni biološki efekat, zavisi od niza faktora, na primer od izabranog specifičnog jedinjenja, od nameravane upotrebe, od načina doziranja i od kliničkog stanja pacijenta. Uopšteno dnevna doza se nalazi u opsegu od 0,3 mg do 100 mg (uobičajeno od 3 mg do 50 mg) na dan po kilogramu telesne mase, na primer 3-10 mg/kg/dan. Jedna intravenozna doza može da se nalazi, na primer, u opsegu od 0,3 mg do 1,0 mg/kg, na najpodesniji način u obliku infuzuje može da se dozira od 10 ng do 100 ng po kilogramu po minutu. Pogodni infuzioni rastvori za te svrhe mogu da sadrže na primer od 0,1 ng do 10 mg, uobičajeno od 1 ng do 10 mg po mililitru. Pojedinačne doze mogu da sadrže na primer od 1 mg do 10 g aktivne supstance. Na taj način mogu ampule za injekcije da sadrže primera radi od 1 mg do 100 mg, a pojedinačne doze formulacija za oralnu upotrebu, kao na primer tablete ili kapsule, mogu primera radi da sadrže od 1,0 do 1000 mg, uobičajeno od 10 do 600 mg. U cilju terapije gore navedenih stanja mogu jedinjenja prema formuli I da budu korišćena samostalno u obliku jedinjenja, ali prevashodno se, međutim, nalaze u smeši sa nekim prihvatljivim nosačem u obliku jednog farmaceutskog preparata. Nosač mora, naravno, da bude prihvatljiv u tom smislu, da je kompatibilan sa ostalim sastojcima preparata i da nije štetan po zdravlje pacijenata. Nosač može da bude čvrsta supstanca ili tečnost ili oboje i prevashodno se pravi formulacija sa jedinjenjem u obliku pojedinačne doze, primera radi u obliku tablete, koja može da sadrži od 0,05 % do 95 mas. % aktivne supstance. I druge farmaceutski aktivne supstance mogu isto tako da se nalaze u preparatu, uključujući i druga jedinjenja prema formuli I. Farmaceutski preparati, koji su defmisani prema ovom pronalasku, mogu da budu proizvedeni prema nekoj od poznatih farmaceutskih metoda, koja se u osnovi sastoji u tome, što se komponente mešaju sa farmakološki prihvatljivim nosačem i/ ili pomoćnim supstancama.

Farmaceutski preparati, koji su u skladu sa ovim pronalaskom, su takvi, da su pogodni da se doziraju oralno, rektalno, topično, peroralno (na primer ispod jezika) i parenteralno (na primer subkutano, intramuskularno, intradermalno ili intravenozno), ali najpogodniji način doziranja za svaki specifičan slučaj zavisi od vrste i težine stanja koje treba lečiti, i od vrste upotrebljenog jedinjenja definisanog prema formuli 1.1 formulacije u obliku dražeja, kao i formulacije sa produženim dejstvom u obliku dražeja, spadaju u okvire ovog pronalaska. Prednost imaju formulacije koje su otporne na dejstvo kiselina i želudačni sok. Pogodni omotači za dražeje, koji su rezistentni na želudačni sok, obuhvataju acetatftalat-celuloze, polivinil-acetatftalat, hidroksipropilmetilftalat-celuloze i anjonske polimere metakrilne kiseline i metilestar metakrilne kiseline.

Jedinjenja koja dolaze u obzir da se koriste u farmaciji za oralno doziranje mogu da se nalaze u pojedinačnim jedinicama, kao na primer u obliku kapsule, kapsule koje omotavaju lekove lošeg ukusa, tablete za sisanje ili tablete, koje uvek sadrže određenu količinu jedinjenja prema formuli I; u obliku praška ili granulata; u obliku rastvora ili suspenzije u vodenoj ili nevodenoj tečnosti; ili u obliku emulzija ulja u vodi ili vode u ulju. Ovi preparati mogu, kao što je već napomenuto, da se pripreme primenom bilo koje podesne farmaceutske metode, koja obuhvata jedan stupanj, u kojem se aktivna supstanca i nosač (koji može da se sastoji od jedne ili više dodatnih komponenata) dovode u kontakt. Uopšte se preparati proizvode putem ravnomernog i homogenizirajućeg mešanja aktivne supstance sa nekim tečnim i/ili fino dispergovanim čvrstim nosačem, posle čega, ako je potrebno, se produktu daje određeni oblik. Tako može, primera radi, da se napravi tableta, pri čemu se prašak ili granulat jedinjenja presuje ili oblikuje, u tom slučaju sa jednom ili više dodatnih komponenata. Presovane tablete mogu da budu proizvedene u odgovarajućoj mašini tabletiranjem jedinjenja koje se nalazi u slobodnom tečljivom obliku, kao na primer u obliku praha ili granulata, koji je u datom slučaju izmešan sa nekim vezivom, sredstvom za poboljšanje klizavosti, inertnim razblaživačem M ili sa jednim (više) površinski aktivnim / dispergujućim sredstvom. Oblikovane tablete mogu da budu proizvedene u odgovarajućoj mašini, pri tome se jedinjenje koje se nalazi u praškastom obliku vlaži sa nekim inertnim tečnim razblaživačem.

Farmaceutski preparati, koji dolaze u obzir da se koriste za peroralno doziranje (ispod jezika), obuhvataju tablete za sisanje, koje sadrže neko jedinjenje prema formuli I zajedno sa nekim sredstvom za poboljšanje ukusa, uobičajeno se koristi saharoza i gumiarabika ili tragant, i pastile, koje sadrže ovo jedinjenje u nekoj inertnoj osnovi, kao Što su želatin i glicerin ili saharoza i gumiarabika.

Farmaceutski preparati, koji dolaze u obzir da se koriste za parenteralno doziranje, obuhvataju prvenstveno sterilne vodene formulacije nekog jedinjenja prema formuli I, koje su prvenstveno izotonične sa krvlju predviđenog primaoca. Ove formulacije se daju u obliku injekcije na prvom mestu intravenozno, ali isto tako mogu da se daju i subkutano, intramuskularno ili intradermalno. Ove formulacije mogu da se proizvedu prvenstveno tako, što se jedinjenje pomeša sa vodom i dobijeni rastvor se steriliše i učini da bude izotoničan sa krvlju. Formulacije definisane prema ovom pronalasku, koje mogu da se daju u obliku injekcija, sadrže uopšteno od 0,1 do 5 mas.% aktivnog jedinjenja.

Farmaceutski preparati, koji dolaze u obzir da se daju pacijentima preko rektuma, nalaze se prvenstveno u vidu pojedinačne doze, u obliku čepića (supozitorijumi). Ovi mogu da se proizvedu na taj način što se jedinjenje prema formuli I meša sa jednim ili više uobičajenih dostupnih čvrstih nosača, primera radi sa kakao-buterom, i nastala smeša se oblikuje u čepiće.

Farmaceutski preparati koji dolaze u obzir za topičnu primenu na koži nalaze se prvenstveno u obliku melema, kreme, losiona, paste, spreja, aerosola ili ulja. Kao nosači mogu da se koriste vazelin, lanolin, polietilenglikoli, alkoholi ili kombinacije od dve ili više ovih supstanci. Aktivna supstanca se nalazi uopšteno u koncentraciji od 0,1 do 15 mas.% od preparata, primera radi od 0,5 do 2 mas. %.

Isto tako je moguće i transdermalno korišćenje preparata. Farmaceutski preparati koji su podesni za transdermalne primene mogu da se nalaze u obliku pojedinačnih flastera, koji su pogodni za bliski kontakt sa epidermom pacijenta u toku dužeg vremenskog perioda. Takvi (lasteri sadrže aktivnu supstancu u pogodnom obliku, u datom slučaju u pufernom vodenom rastvoru, rastvorenu i/ili dispergovanu u nekom adhezionom sredstvu ili dispegovanu u nekom polimeru. Pogodna koncentracija aktivne supstance iznosi oko 1 % do 35 %, prvenstveno oko 3 % do 15 %. Kao jedna specijalna mogućnost aktivna supstanca može, kako je primera radi opisano u Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986), da se oslobađa preko elektroforeze ili ionoforeze.

Predmet ovog pronalaska su nadalje postupci za proizvodnju jedinjenja opšte formule I, koja mogu da se dobiju prema sledećim reakcionim šemama postupaka A, BiC:

Postupak A:

Postupak B:

Postupak C:

Prikazane šeme postupaka A. B i C govore same za sebe i stručnjaci mogu takve da ih izvode. Bliže pojedinosti su još navedene u eksperimentalnom delu. Prema postupcima A, B i C proizvedena su jedinjenja iz primera 1 do 31. Ostala jedinjenja formule I mogu da se proizvedu na odgovarajući način ili prema poznatim postupcima.

Jedinjenje (jedinjenja) formule I mogu da se doziraju i u kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama.

U svojstvu druge aktivne supstance za kombinovane preparate pogodni su:

svi antidiabetici, koji su navedeni u crvenoj listi 2001, poglavkje 12. Oni mogu da se kombinuju sa jedinjenjima formule I, definisanim po ovom pronalasku, naročito u cilju sinergističkog poboljšanja dejstva. Doziranje kombinacije aktivnih supstanci može da se odvija odvojenim davanjem aktivnih supstanci pacijentu ili davanjem u obliku kombinovanih preparata, pri tome se više aktivnih supstanci nalazi prisutno u jednom farmaceutskom preparatu. Najveći broj aktivnih supstanci, koje su navedene u daljem tekstu, objavljene su u USP Dictionarv of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.

Antidiabetici obuhvataju insulin i derivate insulina, kao na primer Lantus<®>(videti www.lantus.com) ili HMR 1964, brzo delujuće insuline (videti US, 6,221,633), GLP-1 - derivate, kao na primer one koje je Novo Nordisk A/S objavio u patentu WO 98/08871, isto tako i delotvorne hipoglikemijske aktivne supstance za oralno doziranje.

Hipoglikemijske aktivne supstance, koje se doziraju oralno, obuhvataju prvenstveno sulfonil-karbamide, bigvanidine, meglitinide, oksadiazolidindione, tiazolidindione, inhibitore glukosidaze, glukagon - antagoniste, GLP-1 - agoniste, otvarače kalijumovog kanala, kao na primer one koje je Novo Nordisk A/S objavio u WO 97/26265 i WO 99/03861, senzibilizatore insulina, inhibitore enzima jetre, koji uzimaju učešće u stimulaciji glukoneogeneze i/ili glikogenolize, modulatore vezivanja glukoze, jedinjenja koja menjaju metabolizam masti, kao što su antihiperlipidemijske aktivne supstnee i antUipidemijske aktivne supstance, jedinjenja koja utiču na smanjenje unosa hrane, PPAR- i PXR - agoniste i aktivne supstance koje deluju na ATP - zavisan kalijumov kanal beta ćelija.

Pri jednom načinu izvođenja ovog pronalaska primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibilorom HMGCoA - reduktaze, kao što su simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovaslatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.

Pri jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom resorpcije holesterina, kao što su na primer ezetimib, tiquesid, pamaquesid.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim PPAR gama agonistom, kao što su na primer roziglitazon, pioglitazon, JTT-50L GI 262570.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska koriste se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim PPAR alfa agonistom, kao što je na primer GW 9578, GW 7647.

Pri jednom načinu izvođenja ovog pronalaska primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim mešanim PPAR alfa/gama agonistima, kao što su na primer GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, AVE 0897 ili kao što su oni opisani u WO 00/64888, WO 00/64876, WO 03/20269.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim fibratom, kao na primer sa fenofibratom, sa clofibratom, sa bezafibratom.

Kod jednog oblika izvođenja ovog pronalaska primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim MTP - inhibitorom, kao što su na primer implitapid, BMS-201038, R-103757.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa inhibitorom rcsorpcije žučne kiseline (videti na primer US 6,245,744 ili US 6,221,897), kao stoje na primer HMR 1741.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim CETP- inhibitorom, kao na primer sa JTT-705.

Pri jednom obliku izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim polimernim adsorbentom žučne kiseline, kao što su na primer holestiramin, colesevelam.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim LDL- receptorskim induktorom (videti US 6,342,512), kao na primer HMR1171, HMR1586.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim ACAT- inhibitorom, kao što je na primer avasimib.

Kod jednog oblika izvođenja ovog pronalaska koriste se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim antioksidantom, kao na primer sa OPC-14117.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziiraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom lipoprotein - lipaze, kao na primer sa NO-1886.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom ATP - citrat- liaze, kao na primer sa SB-204990.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom sintetaze skvalena, kao na primer sa BMS-188494.

Pri jednom načinu izvođenja ovog pronalaska jedinjenja formule I doziraju se u kombinaciji sa nekim antagonistom lipoproteina, kao na primer što su CI-1027 ili nikotinska kiselina.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska jedinjenja formule I ordiniraju se u kombinaciji sa nekim inhibitorom lipaze, kao na primer što je orlistat.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska jedinjenja formule I primenjuju se u kombinaciji sa insulinom.

U jednom obliku izvođenja doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim sulfonil-karbamidom, kao što su na primer tolbutamid, glibenklamid, glipizid ili glimepirid

Pri jednom načinu izvođenja primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim bigvanidom, kao što jc na primer metformin.

Pri još jednom obliku izvođenja jedinjenja formule I doziraju se u kombinaciji sa nekim meglitinidom, kao na primer sa repaglinidom.

U jednom obliku izvođenja jedinjenja formule I se ordiniraju u kombinaciji sa nekim tiazolidindionom, kao što su na primer troglitazon, ciglitazon, pioglitazon, rosiglitazon ili jedinjenja koja je u patentu WO 97/41097 objavila Dr. Reddv's Research Foundation, naročito jedinjenje 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-okso-2-hinazolinil-metoksi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindion.

U jednom obliku izvođenja ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom a-glukozidaze, kao na primer što su miglitol ili acarbosa.

Tokom jednog oblika izvođenja ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekom aktivnom supstancom, koja deluje na ATP-zavisan kalijumov kanal beta ćelija, kao što su na primer tolbutamid, glibenclamid, glipizid, glimepirid ili repaglinid.

U jednom obliku izvođenja doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa više od jednog od gore navedenih jedinjenja, na primer u kombinaciji sa nekim sulfonil-karbamidom i metforminom, sa nekim sulfonil-karbamidom i acarbosom, sa repaglinidom i metforminom, sa insulinom i nekim sulfonil-karbamidom, sa insulinom i metforminom, sa insulinom i troglitazonom, sa insulinom i lovastatinom, itd.

U jednom od ostalih oblika izvođenja primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa CART - modulatorima (videti "Cocaine -amphetamine- regulated transcript influences encrgv metabolism, anxiety and gastric emptving in mice" Asakawa, A. Et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33 (9), 554 - 558), NPY- agonistima, na primer naftalin-1-sulfonska kiselina {4-[(4- amino-hinazolin - 2-ilamino)- metil]-cikloheksilmetil}-amid; hidro-hlorid (CGP 71683A)), MC4 - agonistima (na primer 1-amino - 1,2,3,4-tetrahidro- naftalin-2- karboksilna kiselina [2-(3a-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l-(4- hloro- fenil)-2-okso- etil]-amid; (WO 01/91752)), oreksin- agonistima (na primer l-(2- metil- benzoksazol-6-il)-3-[l,5]naftiridin -4-il-karbamid; hidro-hlorid (SB-334867-A)), H3 - agonistima (3-cikloheksil-l-(4,4- dimetil-l,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)- propan-l-on so oksalne kiseline (WO 00 / 63208)); TNF - agonistima, CRF - agonistima (na primer [2-metil-9-(2,4,6- trimetil-fenil)-9H-1,3,9-triaza- fluoren-4-il]- dipropil- amin (WO 00 / 66585)), CRF BP - antagonistima (n.pr. urokortin), urokortin- agonistima,fR-agonistima (na primer 1-(4- hloro-3-metanesulfonilmetiI- fenil)-2-[2-(2,3- dimetil-lH- indol-6 -iloksi) - etilamino]-etanol; hidro-hlorid (WO 01 /83451)), MSH (melanocite- stimulirajući hormon) - agonistima, CCK-A agonistima (na primer {2-[4-(4-hloro-2,5- dimetoksi-fenil)-5-(2- cikloheksil -etil)- triazol-2-ilkarbamoil]-5,7- dimetil- indol-l-il}-sirćetna kiselina so trifluor-sirćetne kiseline (WO 99 /15525)), inhibitorima ponovnog vezivanja serotonina (na primer deksfenlfuramin), mešavinom serotonin- i noradrenostimulizatorskih jedinjenja (na primer WO 00 / 71549), 5HT- agonistima na primer l-(3-etil- benzofuran-7-il)-piperazin so oksalne kiseline (WO 01/09111), bombezin - agonistima, galanin - antagonistima, hormonom rasta (na primer humani hormon rasta), jedinjenja koja oslobođaju hormon rasta (6-benziloksi-l -(2-diizopropilamino-etilkarbamoil)-3,4- dihidro-lH- izohinolin-2-karboksilne kiseline-t-butil-estar (WO 01 / 85595). TRH - agonistima (videti na primer EP 0 462 884), 2-ili 3-modulatorima koji razgrađuju protein, leptin - agonistima (videti na primer Lee, Daniel W.; Leininung, Matthcvv C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia: Leptin agonists as a polential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26 (9), 873 - 881),

DA - agonistima (bromokriptin, dopreksin), lipaze/amilaze - inhibitorima (na primer WO 00 /40569 ), PPAR- modulatorima (na primer WO 00 / 78312), RXR-modulatorima ili TR-/?- agonistima.

U jednom izvođenju ovog pronalaska je leptin druga aktivna supstanca; videti na primer 'Terspectives in the thcrapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomes-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gcma, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2 (10), 1615 - 1622.

Pri jednom izvođenju druga aktivna supstanca je deksamfetamin ili amfetamin. Pri jednom izvođenju druga aktivna supstanca je fenfluramin ili deksfenfluramin.

Pri još jednom obliku izvođenja je sibutramin druga aktivna supstanca.

U jednom obliku izvođenja je orlistat druga aktivna supstanca.

Pri jednom obliku izvođenja je druga aktivna supstanca mazindol ili fentermin.

Pri jednom obliku izvođenja daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa balastnim supstancama, prvenstveno sa nerastvornim balastnim supstancama (videti na primer Carob/ Caromax<®>(Zunft H. J.; et al. Carob pulp preparation for treatment of hvpercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 sep-oct), 18 (5), 230 - 6). Caromax, koji sadrži rogač, je jedan produkt firme Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/ Main)). Kombinacija sa supstancom Caromax<®>može da bude sačinjena u jednom preparatu, ali može i odvojeno da se doziraju jedinjenja formule I i supstance Caromax<®>. Caromax<®>može pri tome da se daje u vidu prehranbenih namirnica, kao na primer u pecivima ili u mucslima.

Podrazumeva se, da svaka podesna kombinacija jedinjenja definisanih prema ovom pronalasku, sa jednim ili sa v iše od gore navedenih jedinjenja i po izboru sa jednom ili sa više drugih farmakološki delotvornih supstanci, spada isto tako u oblast patentne zaštite ovog pronalaska. Primeri, koji slede, služe da se bliže objasni ovaj pronalazak, ali da se time pronalazak ne ograniči. Jedinjenja formule I se odlikuju povoljnim dejstvom na metabolizam Šećera, ona snižavaju naročito nivo šećera u krvi i dolazi u obzir da se koriste za lečenje tipa 1 i tipa 2 dijabetesa. Ova jedinjenja mogu da se koriste stoga samostalno ili u kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama za snižavanje nivoa šećera u krvi (antidijabetici).

Jedinjenja formule I dolaze u obzir nadalje da se koriste za lečenje dijabetskih kasnijih komplikacija, kao na primer nefropatije, retinopatije, neuropatije, isto tako i za lečenje sindroma X, gojaznosti, srčanog infarkta, oboljenja začepljenja perifernih arterija, tromboze, arterioskleroze, zapaljenja, imunoloških bolesti, oboljenja autoimunog sistema, kao na primer AIDS, astme, osteoporoze, raka, psorijaze, alchajmerove bolesti, šizofrenije i infektivnih oboljenja, prednost ima lečenje tipa 1 i tipa 2 dijabetesa, kao i za prevenciju i lečenje diabetskig kasnijih oštećenja, sindroma X i gojaznosti.

Delotvornost ovih jedinjenja ispitana je na sledeći način:

Preparacija vezikula četkastog ruba membrana iz tankog creva kunića, pacova i svinje

Preparacija vezikula četkastog ruba membrane crevnih ćelija iz tankog creva odvijala se primenom takozvane Mg<2+>- precipitacione metode. Sluznica iz tankog creva je sastrugana i napravljena je suspenzija u 60 mL Tris/ IlCl-pufer (pH 7,1) /300 mM manita, 5 mM EGTA, koji je ohlađen ledom. Posle razblaživanja na 300 mL primenom destilovane vode, koja je bila hladna kao led, izvršena je homogenizacija pomoću jednog homogenizatora (18-Stab, IKA WERK Staufen, BRD) 2x1 minut pri 75 % od maksimalne snage, uz hlađenje ledom. Posle dodavanja 3 mL rastvora 1 M MgC^ (krajnja koncentracija 10 mM) ostavi se da stoji tačno 15 minuta pri temperaturi od 0 °C. Dodavanjem Mg<2+>dolazi do agregacije ćelijske membrane i precipitacije, izuzimajući četkaste rubove membrana. Posle centrifugiranja pri 3000 x g (5000 opm, SS-34-rotor), koje je trajalo 15 minuta, talog se odbaci i preostali deo, koji sadrži četkaste rubove membrana, se centrifugira u toku 30 min pri 26 700 x g (15 000 opm, SS-34-rotor). Preostali deo se odbaci, i talog se ponovo homogenizuje u 60 mL 12 mM Tris/ HC1-pufer (pH 7,1) /60 mM manita, 5 mM EGTA pomoću jednog Potter Elvejhem homogenizatora (Braun, Melsungen, 900 opm, 10 dizanja). Posle dodavanja od 0,1 mL rastvora 1 MMgCl2i inkubacije u trajanju od 15 minuta pri temperaturi 0 °C ponovo se centrifugira pri 3000 x g. Preostali deo se potom još jednom centrifugira u toku 30 minuta pri 46 000 x g (20 000 opm, SS-34-rotor). Talog se izmeša u 30 mL 20 mM Tris / Ilepes-pulera (pH 7,4) / 280 mM manita i ponovo homogeno suspendira primenom 20 dizanja u jednom Potter Elvejhem homogenizatora pri 1 000 opm. Posle centrifugiranja koje je trajalo 30 minuta pri 48 000 x g (20 000 opm, SS-34-rotor) izmeša sc talog u 0,5 do 2 mL Tris/ Hepes-pufer (pH 7,4) / 280 mM manita (krajnja koncentracija 20 mg/mL) i ponovo se napravi suspenzija pomoću jedne tuberkulin štrcaljke sa 27-baždarnih- igala.

Vezikuli su ili neposredno posle preparacije korišćeni za ispitivanja markiranja ili transporta ili su čuvani u porcijama od po 4 mg pri temperaturi -196 °C u tečnom azotu.

U cilju preparacije vezikula od četkastog ruba membrana iz tankog creva pacova usmrćeno je 6 do 10 muških Wistar-pacova (Odgajalište Kastengrund, Aventis Pharma) primenom cervikalne dislokacije, uzeta su tanka creva i isprana su sa hladnim izotoničnim rastvorom kuhinjske soli. Creva su isečena i sluznica je sastrugana. Prerada u cilju izolovanja četkastih rubova membrana odvijala se kako je gore opisano. Da bi se odvojili delovi citoskeleta vezikuli četkastog ruba membrana iz tankog creva pacova obrađeni su sa KSCN.

U cilju preparacije četkastih rubova membrana iz tankog creva kunića kunići su usmrćeni primenom intravenozne injekcije sa 0,5 mL vodenog rastvora koji sadrži 2,5 mg tetrakain-HCl, 100 mg m-butramida i 25 mg mebezonijum-hlorida. Tanka creva su uzeta, isprana su sa fiziološkim rastvorom kuhinjske soli, koji je bio ohlađen kao led, i zamrznula su u plastičnim kesama u atmosferi azota pri temperaturi -80 °C i čuvana su 4 do 12 nedelja. U cilju preparacije vezikula membrana zamrznuta creva su otopljena pri temperaturi 30 °C u vodenom kupatilu i potom je sastrugana sluznica. Prerada u vezikule membrana odvijala se na način kako je gore opisano.

U cilju preparacije vezikula četkastih rubova membrana iz creva svinje isprani su sa ledeno hladnim izotoničnim rastvorom kuhinjske soli segmenti jejunuma jedne tek zaklane svinje i zamrznuti su u plastičnim kesama pod azotom pri temperaturi -80 °C. Preparacija vezikula membrana odvijala se na način kako je gore opisano.

Preparacija vezikula iz četkastog ruba membrana iz bubrežne kore bubrega pacova

Preparacija vezikula iz četkastog ruba membrana iz bubrežne kore bubrega pacova odvijala se po metodi Bibera el al. Bubrezi od 6 do 8 pacova (200 do 250 g) su izvađeni i od svakog bubrega uzeta je kora u obliku sloja debljine oko 1 mm. Bubrezi su izmešani u 30 mL ohlađenog kao led 12 mM Tris/ HCl-pufera (pH 7,4) / 300 mM manita i uz hlađenje ledom homogenizirani su tokom 4 x 30 sekundi pomoću jednog ultrahomogenizatora (stupanj 180 V). Posle dodavanja 42 mL kao led hladne vode dodato je 850 uL rastvora 1 M MgCl2. Posle inkubacije, koja je trajala 15 minuta pri temperaturi 0 °C, izvršeno je centrifugiranje tokom 15 min pri 4 500 opm (SorvalI SS-34-rotor). Talog je odbačen, preostali deo je centrifugiran u toku 30 min pri 16 000 opm. Posle ponovnog suspenziranja taloga u 60 mL 6 mM Tris/ HCl-pufera (pH 7,4) / 150 mM manita / 2,5 mM EGTA primenom 10 dizanja u jednom Potter-Elvejhem homogenizatoru (900 opm) i posle dodavanja 720 uL rastvora l M MgCl2izvršena je inkubacije, koja je trajala 15 minuta pri temperaturi 0 °C. Posle centrifugiranja u trajanju od 15 min pri 4 500 opm (SS-34-rotor) dobijeni preostali deo je centrifugiran u trajanju od 30 min pri 16000 opm. Preostali deo je homogeniziran primenom 10 dizanja u 60 mL 20 nM Tris/ hepes-pufera (pH 7,4) / 280 mM manita i nastala suspenzija jc na kraju centrifugirana u toku 30 min pri 20000 opm. Ponovo je napravljena suspenzija ovog taloga pomoću jedne tuberkulin štrcaljke sa 27-baždarnih - igala u 20 mM Tris/ HCl-puferu (pH 7,4)/ 280 nM manita i podešena je na koncentraciju proteina od 20 mg/mL.

Merenja vezivanja glukoze primenom vezikula četkastog ruba membrana

Vezivanje [<14>C]-markirane glukoze u vezikule četkastog ruba membrana mereno je pomoću metode membranske filtracije. 10 uL suspenzije vezikula četkastog ruba membrana u 10 mM Tris/ hepes-pufera (pH 7,4) / 300 mM manitola pri temperaturi 30 °C dodato je u 90 uL jednog rastvora koji sadrži 10 uM [<H>C]D- glukoze i odgovarajuću koncentraciju određenog inhibitora (5 - 200 uM) u 10 mM Tris/ hepes-pufera (pH 7,4) /100 mM NaCl/100 mM manitola. Posle inkubacije u trajanju od 15 sec zaustavljen je proces transportovanja dodatkom 1 mL kao led hladnog rastvora za zaustavljanje (10 mM Tris/ hepes-pufer (pH 7,4) / 150 mM KC1) i suspenzija vezikula je odmah usisana pri vakuumu od 25 do 35 mbar preko jednog membranskog filtra od celuloze-nitrata (0,45 um, 25 mm prečnik, Schleicher & Schell). Filter je još opran sa 5 mL ledenog rastvora za zaustavljanje. Svaka merna tačka je urađena u vidu duplog ili trostrukog određivanja. U cilju merenj:i vezivanja radioaktivno markiranog supstrata rastvoren je membranski filter u 4 ml. odgovarajućeg scincilatora (Quickszint 361, Zinsser Analvtik GmbH, Frankfurt am Main) i radioaktivnost je određivana primenom scincionih merenja za tečnosli. Vrednosti merenja u obliku dpm (disintegrations per minute) dobijene su posle buždarenja uređaja pomoću standardnih uzoraka i posle korekcije eventualno postojeće hemiluminiscenci je.

Poređenje aktivnosti aktivnih supstanci izvedeno je pomoću podataka za IC50, koji u istraživanjima transporta na vezikulima četkastog ruba membrana tankog creva kunića su dobijeni za izabrane supstance. (Apsolutne vrednosti mogu da zavise od specija i opita)

Nadalje je detaljno opisan postupak proizvodnje različitih primera, ostala jedinjenja formule I dobijena su na sličan način:

Eksperimentalni deo:

Reakcioua šema: Sinteza ct-bromglikosida

l-bromo-4-deoksi-4-fluoro-2,356-tri- O-acetil-alfa -D-glukoza (2)

Napravi se suspenzija od 5 g (27,5 mmol) 4-deoksi-4-fluoro-D-glukopiranoze 1 (Apollo) u 50 mL piridina (pyr) i 50 mL anhidrida sirćetne kiseline (Ac20). Reakcioni rastvor se meša u toku 4 sata pri 45 °C. Pri tome se dobij a jedan bistri reakcioni rastvor, koji se potom ugusti. Dobija se 12,0 g sirovog produkta. Ovaj sirovi produkt se rastvori u 160 mL rastvora 33 % HBr u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (AcOH) i ostavi da stoji u toku 2 sata pri sobnoj temperaturi. Reakciona rastvor se onda sipa u jednu smešu od 300 g leda i 300 mL etil-acetata. Organska faza se opere još dva puta primenom vodenog rastvora NaCl, profiltrira se preko malo sllikagela i ugusti se. Ostatak se razdvoji primenom hromatografije na silika gelu (ciil-acetat/ heptan = 1/1). Dobija se 8,19 g (80 % preko 2 stupnja) jedinjenja 2 u obliku čvrste supstance svetio žute boje.

i-bromo-4-deoksi-4-fluoro-2,3,6-tri- O-acetil-alfa -D-galaktoze (4)

100mg (0,55 mmol) jedinjenja 3 sa 3,5 mL piridina (pyr) i 3,5 mL anhidrida sirćetne kiseline (Ac20) reaguje na isti način kao pri proizvodnji jedinjenja 2. Dobija se 89 mg (44 %) jedinjenja 4 u obliku amorfne čvrste supstance. l-bromo-3-deoksi-3-fluoro-2,4,6- tri-O-acetil-alfa -D-glukoza (6) 335 mg (1,84 mmol) jedinjenja 5 sa 10 mL piridina (pyr) i 10 mL anhidrida sirćetne kiseline (Ac20) reaguje na isti način kao pri proizvodnji jedinjenja 2. Dobija se 628 mg (92 %) jedinjenja 6 u obliku amorfne čvrste supstance. Reakciona šema: sinteza a-bromglikozida10 l-metoksi-4-deoksi-4,4-difluoro- 2,3,6-tri-O-benzil-alfa-D-glukoza (8)

Rastvori se 3,69 g (7,9 mmol) l-metoksi-2,3,6-tri-0-benzil-a-glukoze 7 (Tetrahodron Asymmetry (2000), 1 1. 385 - 387) u 110 mL metilen-hlorida i u atmosferi argona ukapa se 3,6 g (8,5 mmol) Dess-Martin-reagens (Aldrich). Posle 3 sata pri sobnj temperaturi razblaži se sa 300 mL smeše estar sirćetne kiseline/n-heptan i 1:1) i opere se 1 x primenom rastvora NaLIC03 i 1 x korišćenjem rastvora Na2S20;. Organska faza se profiltrira preko silika gela i ugusti se. Ostatak se razdvoji primenom hromatografije na silika gelu (etil-acetatat/n-heptan 1:1). Dobija se 2,90 g (79 %) ketona. Ovaj se rastvori u 30 mL metilen-hlorida i pod atmosferom argona ukapa se 4,0 mL BAST ([bis(2-metoksietil)amino]sumpor-trifluorid, Aldrich). Posle 20 sati pri sobnoj temperaturi razblaži se primenom 200 mL estra sirćetne kiseline i primenom hladnog rastvora NaHC03pažljivo (jako prska) se opere. Organska faza se profiltrira preko silika gela i ugusti se. Ostatak se razdvoji primenom hromatografije na silika gelu (etil-acetatat/n-heptan 1:1). Dobija se 2,6 g (85 %) jedinjenja 8 u obliku bezbojnog ulja.

4-deoksi-4,4-đifluoro-l,2,3,6-tetra -O-acetil-alfa-D glukoza (9)

Rastvori se 2,30 g (4,7 mmol) jedinjenja 8 i 2 g Pd/C (10 % Pd) u 150 mL metanola i 10 ml sirćetne kiseline i u atmosferi vodonika pri 5 bar hidrira se u toku 16 h pri sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se ugusti i ostatak se prečisti pomoću flash-hroma to grafije (metilen-hlorid/ metanol/ konc. amonijak, 30/5/1). Prinos 850 mg (83 %) l-metoksi-4-desoksi-4,4-difluoro-alfa-D-glukoze u obliku amorfne čvrste supstance, bele boje. C7H12F205(214,17) MS (DCI) 215,4 (M + H<+>).

Od toga se 700 mg (3,3 mmol) rastvori u 3,5 mL sirćetne kiseline i 6,3 mL anhidrida sirćetne kiseline. Posle dodavanja 0,2 mL konc H2S04meša se u toku 5 h pri temperaturi 60 °C. Reakcioni rastvor se onda sipa na jednu smešu sastavljenu od 30 g leda i 30 mL etil-acetata. Organska faza se još dva puta opere primenom vodenog rastvora NaCl, pro filtrira se preko malo silika gela i ugusti se. Ostatak se razdvoji pomoću hromatografije na silika gelu (etil-acetat/ n-heptan 1:1). Dobija se 300 mg (25 %) jedinjenja 9 u obliku smeše anomera. C,4H18F209(368,29) MS (DCI) 369,3 (M + H+).

1-bromo-4-deoksi-4,4-difluoro-2,3,6-tri-0-acetil-aIfa- D-glukoza (10)

300 mg (0,8 mmol) tetraacctata 9 rastvori se u 13 mL 33 % Hbr u glacijalnoj sirćrtnoj kiselini i ostavi se da stoji tokom 6 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se onda sipa na jednu smešu sastavljenu od 10 g leda i 10 mL etil-acetata. Organska faza se još dva puta opere primenom vodenog rastvora NaCl, profiltrira se pre! ■ malo silika gela i ugusti se. Ostatak se razdvoji pomoću hromatografije na silika gelu (etil-acetat/ n-heptan 1:1). Dobija se 1 12 mg (35 %) jedinjenja 10 u obliku čvrste bezbojne supstance. Ci2H|5BrF207(389,15) MS (DCI) 389,2 (M +

H<+>).

Reakciona šema: sinteza a-bromglikozida 14

3 g meiil- 2,3,6-tri-O-benzoil-a-D-galaktopiranozida (Reist et al., J. Org. Chem. 1965, 30 2312) stavi se u dihlormetan i potom se ohladi na temperaturu -30 °C. Onda s j ukapa 3,06 mL [bis(2-metoksietil)amino]sulfur-trifluorid (BAST). Takav reakcioni rastvor se zagreje na sobnu temperaturu i meša se u toku 12 h.. Sarža se tada ra. blaži pomoću dihlormetana i organska faza se ekstrahuje pomoću H20, rastvoi i NaHC03i zasićenog rastvora NaCl. Organska faza se osuši preko Na2S04i ugusti o. Sirovi produkt kristališe iz etil-acetata i heptana. Dobija se 1,95 g prođu ka 12 u vidu čvrste bezbojne supstance. C2sH25F08(508,51) MS (ESI<+>) 526,18 M + NH4<+>). Alternativno može reakcija da se izvede i uz primenu od 2,8 eq. die/.laminosulfur-fluorida (DASI); prilome reakcioni rastvor posle uspešnog dodava ija se refluksuje u toku 18 h. Dorada sledi na sličan način akako je gore opisano.

1-O-acetil, 2,3,6-tri-O- ben/oil- 4-fluoro-4-deoksi-glukoza (13)

Napra1*'. se suspenzija odi2.0 g jedinjenja metil-2.3,6-tri-0-benzoil-4-fluoro-4-deoksi ./-D-glukopiranozida u 150 mL anhidrida sirćetne kiseline. Pomeša se 8,4 mL koi .c. sumporne kiseline sa 150 mL glacijalne sirćetne kiseline i uz hlađenje ledom loda se u predhodnu šaržu. Šarža se meša pri sobnoj temperaturi u toku 60 h. Reakci na smeša se onda sipa u rastvor NaHCCL i ovaj rastvor se ekstrahuje primer. ;n dihlormetana. Organska faza se ekstrahuje primenom rastvora NaCl, osuši se pomoću Na2S04i ugusti se. Ostatak se prekristališe iz smeše etil-acetata/ heptan Dobija se 5,97 g produkta 13 u obliku čvrste bezbojne supstance.

C29H2: 0, (536,52) MS (EST) 554,15 (M + NH4 +).

1-Broi: io-4- deoksi-4-fluoro-2,3,6-tri-0-benzoil-a-D-glukoza (14)

1,44 g:-O-acetil, 2,3,6-tri-0-benzoil-4-fluoro-4-deoksi-glukoze se rastvori u 20 mL bn movodonične kiseline u glacijalnoj sirćctnoj kiselini (33 %) i meša se pri sobnoj emperaturi. Posle 5 sati sipa se šarža na ledenu vodu, vodena faza se tri puta ek trahuje primenom dihlormetana. Sakupljena organska faza se ekstrahuje pomoć'!; zasićenog rastvora n atrij um-hl ori da, osuši se pomoću natrijum-sulfata i ugusti e do suva. Sirovi produkt se profiltrira kroz kolonu sa silika gelim pomoću smeše etil-acetat/ heptan 70:30. Dobija se 1,40 g produkta14u obliku čvrste bezboji.e supstance. C27H2,BrF07(557,37) MS (1SL) 574,05/576,05 (M + NH4<+>). Reakciona šema A: sinteza jedinjenja iz primera 1

Jedinjenja drugih primera:

Primer1 (jedinjenje 17)

Rastvori se -100 mg (1,7 mmol) jedinjenja (3-hidroksi-tiofen-2-il) -(4- metoksi-feniI)-metanon (15) (DE broj prijave 10231370.9 (2002/0049) i 200 mg (0,54 mmol) bromida 2 u 6 mL metilen-hlorida. U ovaj rastvor doda se jedno za drugim 160 mg Bu315nNCl (PTK = katalizator transfera faze), 320 mg K2C03i 0,4 mL vode i na ki\.ju se mesa u toku 20 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se razblaži sa 20 mL etil-acetata i profiltrira preko silika gela. Filtrat se ugusti i ostatak razdvoji primenom hroman)grafije preko silika gela (etil-acetat/ heptan = 1/1). Dobija se K O mg (56 %) jedinjenja16u obliku čvrste bezbojne supstance. C24H25FO10:v524,52) MS (FSI<+>) 525,12 (M + H<+>).

150 mg (0,29 mmol) jedinjenja16rastvori se u 4 mL acetonitrila. Ovaj rastvor se hladi u kupatilu sa ledom i tada se dodaju 150 mg NaCNBH3i 0,2 mL TMSC1. Na kraju se odstrani hlađenje i mesa se još u toku 2 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se razblaži dodavanjem 20 mL etil-acetata i profiltrira se preko

silika gela. Filtrat se ugusti i dobija se 150 mg sirovog produkta. Ovaj sirovi produkt umcša se u 4 mL metanola i doda muse 1 mL 1 M NaOMe u MeOH. Posle jednog sata neutrališe se primenom metanolnog Hcl, ugusti se i ostatak se prečisti pomoću hromatografije na silika gelu (metilen-hlorid/ metanol/ konc. amonijak, 30/ 5/1). Dobija se 76 mg (69 % kroz 2 stupnja) jedinjenja 17 u obliku čvrste bezbojne supstance. ClsH2iF06S (384.43) MS (ESI<+>) 403.21 (M + H20 + H<+>).

Primer2 (jedinjenje 18)

Rastvore se 100 mg (0,47 mmol) jedinjenja (3-hidroksi- benzotiofen-2-il)-(4-metoksi-fenil)-metanon (Eur. J. Med. Chem. 1985, 20, 187 - 189) i 300 mg (0,80 mmol) bromida 2 u 10 mL hloroforma. U ovaj rastvor dodaju se jedan za drugim 120 mg Bu3BnNCl (PTK katalizator transfera faze) i 1,5 mL 1 N vodenog rastvora natrijum-hidroksida i na krajuse kuva uz refluks u toku 4 sata.Reakcioni rastvor sc razblaži dodavanjem 20 mL etil-acetata i profiltrira se preko silika gela. Filtrat se ugusti i ostatak razdvoji primenom hromatografije na silika gelu (etil-acetat/ heptan = 1/1). Dobija se 135 mg (5 1 %) čvrste svetio žute supstance. Ova se na sličan način kao pri proizvodnji jedinjenja 17 primenom 100 mg NaCNBH3 i 0,2 mL TMSC1 i posle toga sa NaOMe/MeOh prevodi ujedinjenje 18. Dobija se 46 mg jedinjenja 18. C22H23F06S (434,49) MS (ESE) 479,18 (M + CH02").

Primer3 (jedinjenje 19)

178 mg jedinjenja (3-hidroksi-tiofen-2-il)-(4- metoksi-fenil)-metanon (15) i 90 mg bromida 4 reaguju na sličan način kao pri sintezi jedinjenja primera 1 i dobija se 49 mg jedinjenja 19 u obliku čvrste bezbojne supstance. CigH2iF06S (384,43) MS (ESf) 403,21 (M + H20 + H+).

Primer4 (jedinjenje 20)

200 mg jedinjenja (3-hidroksi-tiofen-2-il)-(4- metoksi- fenil)-metanon (15) i 100 mg bromida 6 reaguju na sličan način kao pri sintezi jedinjenja primera 1 i dobija se 59 mg jedinjenja 20 u obliku čvrste bezbojne supstance. Ci8H2iF06S (384,43) MS (ESI<+>) 403,21 (M + H20 + H<+>).

Sinteza primera 11 (jedinjenje 25) i primera 15 (jedinjenje 21) odvija se na sličan način kao sinteza primera 1 polazeći od odgovarajućih hidroksi-tiofena i bromida 2.

Sinteza primera 16 (jedinjenje 32), primera 17 (jedinjenje 23), primera 18 (jedinjenje 22), primera 19 (jedinjenje 24), primera 21 (jedinjenje 27), primera 22 (jedinjenje 28), primera 23 (jedinjenje 29), primera 24 (jedinjenje 31), primera 25 (jedinjenje 30), primera 26 (jedinjenje 46), primera 27 (jedinjenje 47), primera 28 (jedinjenje 48) i primera 29 (jedinjenje 49) odvija se na sličan način kao sinteza primera 1 polazeći od odgovarajućih hidroksi-tiofena i bromida 14.

Sinteza primera 12 (jedinjenje 26) i primera 15 (jedinjenje 21) odvija se na sličan način kao sinteza primera 4, polazeći od odgovarajućih hidroksi-tiofena i bromida 6.

Sinteza primera 13 (jedinjenje 33) i primera 14 (jedinjenje 34) odvija se na sličan način kao sinteza jedinjen ja 16 reagovanjem odgovarajućih hidroksi-tiofena i bromida 2 i na kraju uklanjanjem zaštite primenom NaOMe/MeOH analogno primeru 1.

Sinteza primera 20 (jedinjenje 35) odvija se na sličan način kao sinteza primera 1 polazeći od odgovarajućih hidroksi-tiofena 15 i bromida 10.

Reakciona šema B: sinteza jedinjenja iz primera 5

Jedinjenja drugih primera:

Primer5 (jedinjenje 36)

200 mg jedinjenja 4-(4-metoksi -benzil)-5-metil-lH-pirazol-3-ol (35) (J. Med. Chem. 1996, 39, 3920 - 3928) na sličan način kao pri sintezi primera 1 prevedeno je pomoću 100 mg bromida 2 u glikozu i potom analogo primeru 1 uklonjena je zaštita primenom NaOMe/MeOH. Dobija se 49 mg jedinjenja 36 u obliku čvrste bezbojne supstance. C„H2oF4N206 (436,36) MS (ESI<+>) 437,21 (M + H<+>).

Primer6 (jedinjenje 37)

200 mg jedinjenja 4-(4-metoksi -benzil)-5-mctil-lH-pirazol-3-ol (35) na sličan način kao pri sintezi primera 1 prevedeno jc pomoću 100 mg bromida 4 u glikozu i potom analogo primeru 1 uklonjena je zaštita primenom NaOMe/MeOH. Dobija se 89 mg jedinjenja 37 u obliku čvrste bezbojne supstance. Ci8H2oF4N206(436,36) MS (ESf) 437,21 (M + H+).

Primer20 (jedinjenje 38)

110 mg jedinjenja 4-(4-metoksi -benzil)-5-metil-lH-pirazol-3-ol (35) na sličan način kao pri sintezi primera 1 prevedeno je pomoću 60 mg bromida 10 u glikozu i potom analogo primeru 1 uklonjena je zaštita primenom NaOMe/MeOH. Dobija se 49 mg jedinjenja 38 u obliku čvrste bezbojne supstance. Ci8Hi9F5N206(454,35) MS (ESI<+>) 455,22 (M + H<+>).

Reakciona šema C: sinteza jedinjenja iz primera 8 i primera 10

Jedinjenja drugih primera:

Primer8 (jedinjenje 42) 500 mg (1,73 mmol) jedinjenja 2-(2,4-dihlorbenzil)-3-oksobuterne kiseline etil-estar (39) (Bionct) kuva se u toku 1,5 h uz izdvajanje vode sa 0,21 mL 51 % hidrazin-hidrata (3,46 mmol) u 15 mL toluena. Posle hlađenja odvoji se čvrsta supstanca filtriranjem u vakuumu i još se opere primenom toluena i etra. Dobija se 400 mg (90 %) jedinjenja 40 u obliku belog voluminoznog taloga. C11H10CI2N2O (257,12) MS (F.SL) 257 (M + H<+>).

270 mg (1,05 mmol) jedinjenja 4-(2,4-dihlor -benzil)-5-metil-lH-pirazol-3-ol (40) rastvori se u 25 mL metilen-hlorida i doda se 0,7 mL vode, 1,2 g (8,68 mmol) kalijum-karbonata, 84 mg (0,31 mmol) benziltrietilamonijum-bromida i 428 mg (1,15 mmol) bromida 2 i potom se meša u toku 18 h pri sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se razblaži dodavanjem metilen-hlorida i po jedanput se opere pomoću vode i zasićenog rastvora kuhinjske soli, osuši se pomoću MgS04i ugusti se. Sirovi produkt se prečisti preko silika gela. Dobija se 122 mg (21 %) jedinjenja 41 u obliku čvrste bele supstance. C^H^CLLN.Os(547,37) MS (ESI<+>) 547 (M +

H<+>).

70 mg (0.1278 mmol) jedinjenja 41 se prema postupku A rastvori u 2 mL metanola i rastvoru se doda 1,02 mL (0,511 mol) rastvora natrijum-metanolata (0,5 M) u tetrahidrofuranu. Posle 5 minuta doda se 27,5 mg (0,516 mmol) amonijum-hlorida i 2,0 g Si02. Rastvor se ugusti i produkt se profiltrira preko silika gela i potom se opere prvo sa EtOAc i na kraju sa EtOAc/ mctanol = 20:1. Dobija se 50 mg (90 % jedinjenja 42 u obliku čvrste bezbojne supstance. Ci7Hi9Cl2FN205(421,26) MS (ESf) 420 (M + H<+>).

Primer 10(jedinjenje 43)

50 mg jedinjenja 41 se prema postupku B rastvori u 2,0 mL DMF i pri sobnoj temperaturi doda se 50 mg K2C03i 57 uL metil-jodida. Posle 14 dana doda se 30 mL EtOAc i organska faza se opere dva puta sa po 20 mL H20 i ugusti se. Sirovi produkt se prečisti pomoću hromatografije kroz kolonu (EtOAc/ heptan = 3:1) i analogo proizvodnji jedinjenja 42 konvertuje se primenom NaOMe / MeOH. Dobija se 9,1 mg jedinjenja 43 u obliku bezbojnog voska. C18H2iCl2FN205(435,24) MS (ESf) 434 (M + H<+>).

Sinteza primera 7 (jedinjenje 44), primera 30 (jedinjenje 50) i primera 31 (jedinjenje 51) odvija se analogno opisanoj sintezi primera 8 (jedinjenje 42) polazeći od odgovarajućih p-ketoestera.

Sinteza primera 9 (jedinjenje 45) odvija se analogno opisanoj sintezi primera 10 (jedinjenje 43) polazeći od odgovarajućeg P-ketoestra.

Claims (13)

1. Jedinjenja formule I, naznačena time, što u njima znače Rl i R2 nezavisno jedan ostatak od drugog F, 11 ili jedan od ostataka Rl ili R2 je OH; R3 OH ili F, pri čemu najmanje jedan od ostataka Rl, R2, R3 mora da bude F; R4 OH; A O, NH, CH2, S ili jedna veza; X C, O, S ili N, pri tome u slučaju da je Y = O ili S, mora da bude X = C; Y N, O ili S; m jedan broj 1 ili 2; R5 vodonik, F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, COOH, CO(CrC6)-alkil, COO(C,-C6)-alkil, CONH2, CONH(C,-C6)-alkil, CON[(C,-C6)-alkil]2, (C,-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil5(C2-C6)-alkinil, (CrC6)-alkoksi, HO-(C,-C6)-alkil, (C,-C6)-aM-0-(CrC6)-alkil, fenil, benzil, (C,-C6)-alkoksikarboksil, pri tome u alkilnim, alkoksilnim, alkenilnim ili u alkinilnim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni atomom fluora; SO2-NH2, S02NH(C,-C6)-alkil, S02N[(CrC6)-alkil]2, S-(C,-C6)-alkil, S-(CH2)0-fenil, SO-(CrC6)-alkil, SO-(CH2)0-fenil, SOr(Ci-C6)-alkil, S02-(CH2)0-fenil, pri tome može da bude0= 0 - 6 i fenilni ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(C,-C6)-alkil, (C,-C6)-alkil, NH2; NH2, NH-(C,-C6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, NH(CrC7)-acil, fenil, O-(CH2)0-fenil, pri tome može da bude o = 0 - 6, pri čemu fenilni prsten može da bude jednom do tri puta supstituisan sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(C,-C6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2, NH(C,-C6)-alkil, N((C,-C6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2; ili u slučaju da je Y = S ostaci R5 i R6 zajedno sa C-atomima koji ih nose, čine fenil; R6 u datom slučaju H, (C rC6)-alkil, (C ,-C6)-alkenil, (C3-C6)-cikloalkil, ili fenil koji u datom slučaju može da bude supstituisan sa halogenom ili sa (CrC4)-alkilom; B (C0-Ci5)-alkandiil, pri tome jedan C-atom ili više C-atoma iz ostatka alkandiila mogu nezavisno jedan od drugog da budu zamenjeni sa -O-, -(C=0)-, -CH=CH-, -C=C-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -(S=0)-, -(S02)-, -N((C,-C6)-alkil)-, -N((C,-C6)-alkil-fenil)- ili -NH-; n jedan broj od 0 do 4; Cycl neki 3 do 7 člani zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni prsten, pri tome 1 C-atom može da bude zamenjen sa O, N ili S; R7, R8, R9 vodonik, F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02>CN, COOH, COO(CrC6)alkil, CO(C,-C4)-alkil, CONH2, CONH(C,-C6)-alkil, CON[(C,-C6)-alkil]2, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (CrC8)-alkoksi, HO-(Ci-C6)-alkil, (Ci-Q)-alkil-0-(Ci-C6)-alkil, pri tome u alkilnim, alkoksilnim, alkenilnim ili u alkinilnim ostacima mogu jedan, više ili svi atomi vodonika da budu zamenjeni sa atomom fluora; S02-NH2, S02NH(CrC6)-alkil, S02N[(CrC6)-alkil]2, S-(CrC6)-alkil, S-(CH2)0-fenil, SCF3, SO-(C,-C6)-alkil, SO-(CH2)0-fenil, S02-(CrC6)-alkil, S02-(CH2)0-fenil, pri tome može da bude o = 0 - 6 i fenilni ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(C,-C6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2; NH2, NH-(C,-C6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, NH(C,-C7)-acil, fenil, O-(CH2)0-fenil, pri tome može da bude o = 0 - 6, pri čemu fenilni prsten može da bude jednom do tri puta supstituisan sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, (C,-Cg)-alkoksi, (C,-C6)-alkil, NH2, NH(C,-C6)-alkil, N((C,-C6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2; ili R8 i R9 zajedno sa C-atomima, koji ih nose, označavaju jedan 5 do 7 člani zasićeni, delimično ili potpuno nezasićeni prsten Cyc2, pri čemu 1 C-atom ili 2 C-atoma tog prstena mogu da budu zamenjeni i sa N, O ili S i Cyc2 u datom slučaju može da bude supstitisan sa (CrC6)-alkil, (C2-C5)~alkenil, (C2-C5)-alkinil, pri čemu uvek jedna CH2-grupa može da bude zamenjena sa O, ili može da bude supstituisana sa H, F, Cl, OH, CF3, N02, CN, COO(C,-C4)-alkil, CONH2, CONH(C,-C4)-alkil, OCF3; isto tako i njihove soli, koje su farmaceutski prihvatljive. _) ? ' 2 f

2. Jedinjenja formule I definisana prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što u njima označavaju Rl i R2 nezavisno jedan ostatak od drugog F ili H ili jedan od ostataka Rl ili R2 = OH, pri čemu jedan od ostataka Rl ili R2 mora da bude F ; R3 OH; R4 OH; . A O ili NH; X C, O ili N, pri tome u slučaju daje Y = S, mora da bude X = C; Y S ili N; m jedan broj 1 ili 2; R5 vodonik, F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, COOH, CO(C,-C6)-alkil, COO(CrC6)-alkil, CONH2, CONH(CrC6)-alkil, CON[(CrC6)-alkil]2, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (CrC6)-alkoksi, HO-(C,-C6)-alkil, (CrC6)-alkil-0-(CrC6)-alkil, fenil, benzil, (d-C4> alkilkarboksil, SO-(Ci-C6)-alkil, pri tome u alkilnim ili alkoksilnim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni atomom fluora; ili u slučaju daje Y = S ostaci R5 i R6 zajedno sa C-atomima koji ih nose čine fenil; R6 u datom slučaju H, (CrC6)-alkil, (CrC6)-alkenil, (C3-C6)-cikloalkil, ili fenil, koji u datom slučaju može da bude supstituisan sa halogenom ili sa grupom (Ci-C4)-alkil; B (Co-Ct5)-alkandiil, pri tome jedan C-atom ili više C-atoma iz ostatka alkandiila mogu nezavisno jedan od drugog da budu zamenjeni sa -O-, -(C=0)-, -CH=CH-, -C^C-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -(S=0)-, -(S02)-, -N((CrC6)-alkil)-, -N((C,-C6)-alkil-fenil)- ili -NH-; n jedan broj od 0 do 4; Cycl neki 3 do 7 člani zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni prsten, pri tome 1 C-atom može da bude zamenjen sa O ili S; R7, R8, R9 vodonik, F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, COOH, COO(C,-C6)alkil, CO(Ci-C4)-alkil, CONH2, CONH(CrC6)-alkil, CON[(CrC6)-alkil]2, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (CrC8)-alkoksi, HO-(Cr C6)-alkil, (C,-C6)-alkil-0-(Ci-C6)-alkil, S-( CrC6)-alkil, SCF3) SO-(Cr C6)-alkil, pri tome u alkilnim odnosno u alkoksilnim ostacima mogu jedan, više ili svi atomi vodonika da budu zamenjeni sa atomom fluora; ili R8 i R9 zajedno sa C-atomima, koji ih nose, označavaju jedan 5 do 7 člani zasićeni, delimično ili potpuno nezasićeni prsten Cyc2, pri čemu 1 C-atom ili 2 C-atoma tog prstena mogu da budu zamenjeni i sa N, O ili S i Cyc2 u datom slučaju može da bude supstitisan sa (CrC6)-alkil, (C2-C5)-alkenil, (C2-C5)-alkinil, pri čemu uvek jedna CH2-grupa može da bude zamenjena sa O, ili može da bude supstituisana sa H, F, Cl, OH, CF3, N02, CN, COO(C,-C4)-alkil, CONH2, CONH(C,-C4)-alkil, OCF3.

3. Jedinjenja formule I definisana prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što su u njima ostaci šećera beta (P)-spojeni i stereohemija u 2-, 3- ili 5-položaju ostatka šećera je D-gluko-konfigurisana.

4. Jedinjenja formule I definisana prema patentnim zahtevima 1 do 3, naznačena time, što u njima označavaju Rl i R2 nezavisno jedan ostatak od drugog F, H ili jedan je od ostataka Rl ili R2 =OH, pri čemu najmanje jedan od ostataka Rl ili R2 mora da bude F ; R3 OH; R4 OH; A O; X C, O ili N, pri tome u slučaju da je Y = S, mora da bude X = C; Y S ili N; m jedan broj 1; R5 vodonik, (CrC5)-alkil, (CrC4)-alkoksi, HO-(CrC4)-alkil, (C,-C4)-alkil- 0-(C,-C4)-alkil, F, Cl, CF3, OCF3>OCH2CF3, (CrC4)-alkil-CF2-, fenil, benzil, (C,-C4)-alkilkarboksil, (C2-C4)-alkenil, (C2-C4)-alkinil, COO(Cr C4)-alkil; ili u slučaju daje Y = S ostaci R5 i R6 zajedno sa C-atomima koji ih nose prave fenil; R6 u datom slučaju H, (C,-C6)-alkil, (C,-C6)-alkenil, (C3-C6)-cikloalkil, ili fenil, koji u datom slučaju može da bude supstituisan sa halogenom ili sa grupom (CrC4)-alkil; B (Ci-C4)-alkandiil, pri tome jedna CH2-grupa može da bude i zamenjena sa -(C=0>, -CH(OH)-, -CO-NH-, -CHF-, -CF2-, -0-; n jedan broj 2 ili 3; Cycl neki nezasićeni 5 do 6 člani prsten, pri tome 1 C-atom može da bude zamenjen sa O ili S; R7, R8, R9 vodonik, (CrC4)-alkil, (C,-C8)-alkoksi, S-(CrC4)-alkil, SCF3, F, Cl, Br, J, OCF3, OCH2CF3, OH, HO-(C,-C4)-alkil, (CrC4)-alkil-0-(Cr C4)-alkil; ili R8 i R9 zajedno znače -CH=CH-0-, -CH=CH-S-, -CH=CII-CII=CH-, koji je u datom slučaju supstituisan sa (Ci-C4)-alkoksi, ili znače -0-(CH2)p-0- sa p = 1 ili 2 i R7 vodonik.

5. Jedinjenja formule I definisana prema patentnim zahtevima 1 do 4, naznačena time, što u njima označavaju Rl, R2 H ili F, pri tome jedan od ostataka Rl ili R2 mora da bude F; R3 OH; R4 OH; A O; X CiY = S,ili X OiY=N,ili X N i Y = N; m jedan broj 1; R5 vodonik, CF3, (CrC6)-alkil ili u slučaju daje Y = S ostaci R5 i R6 zajedno sa C-atomima koji ih nose čine fenil; R6 u datom slučaju H, (Ci-C4)-alkil ili fenil; B -CH2-, -C2H4-, -C3H6, -CO-NH-CH2- ili -CO-CH2-CH2-; n jedan broj 2 ili 3; Cycl' neki nezasićeni 5 do 6 člani prsten, pri tome 1 C-atom može da bude zamenjen sa S; R7, R8, R9 vodonik, (CrC6)-alkil, (CrC4)-alkoksi, S-(C ,-C4)-alkil, SCF3, F, Cl, Br, J, OCF3ili R8 i R9 zajedno -CH=CH-0-, -CH=CH-CH=CH-, koji je u datom slučaju supstituisan sa grupom (Ci-C4)-alkoksi, i R7 vodonik.

6. Jedinjenja formule I definisana prema patentnim zahtevima 1 do 5, naznačena time, što u njima označavaju Rl, R2 H ili F, pri tome jedan od ostataka Rl ili R2 označava F; R3 OH; R4 OH; A O; X C i Y = S, ili X Ni Y = N; m jedan broji; R5 vodonik, (Ci-C4)-alkil ili CF3ili u slučaju da je Y = S ostaci R5 i R6 zajedno sa C-atomima koji ih nose čine fenil; R6 u datom slučaju H ili (Ci-C4)-alkil; B -CH2- ili -CO-NH-CH2; - n jedan broj 2 ili 3; Cycl fenil ili tiofen; R7 vodonik, metoksi, F, Cl, Br, J, (C rC4)-alkil, OCF3; R8, R9 vodonik ili Cl, ili R8 i R9 zajedno sa C-atomima, koji ih nose, čine fenil, koji u datom slučaju može da bude supstituisan sa metoksi grupom, ili furan i R7 vodonik.

7. Lek, naznačen time, što sadrži jedno ili više jedinjenja definisanih prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 6.

8. Lek, naznačen time, što sadrži jedno ili više jedinjenja definisanih prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 6 i jednu ili više aktivnih supstanci za sniženje sadržaja šećera u krvi.

9. Primena jedinjenja definisanih prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 6 za proizvodnju jednog leka za lečenje tip 1 i tip 2 dijabetesa.

10. Primena jedinjenja definisanih prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 6 za proizvodnju jednog leka za smanjenje nivoa šećera u krvi.

11. Primena jedinjenja definisanih prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 6 u kombinaciji sa najmanje još jednom aktivnom supstancom koja smanjuje šećer u krvi za proizvodnju jednog leka za lečenje tip 1 i tip 2 dijabetesa.

12. Primena jedinjenja definisanih prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 6 u kombinaciji sa najmanje još jednom aktivnom supstancom koja smanjuje šećer u krvi za proizvodnju jednog leka za smanjenje nivoa šećera u krvi.

13. Postupak za proizvodnju jednog leka koji sadrži jedno ili više jedinjenja definisanih prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 6, naznačen time, što se aktivna supstanca pomeša sa nekim farmaceutski prihvatljivim nosačem i ova smeša oblikuje u formu koja je podesna za doziranje leka.