RS51081B

RS51081B - Nova sinergistička kombinacija koja uključuje roflumilast i formoterol

Info

Publication number: RS51081B
Application number: YUP-2005/0382A
Authority: RS
Inventors: Degenhard Dr. Marx; Norbert dr. KOLASSA; Christian Dr. Weimar; Daniela Dr. Bundschuh; Rolf Dr. Beume
Original assignee: Nycomed Gmbh.
Priority date: 2002-11-27
Filing date: 2003-11-26
Publication date: 2010-10-31
Also published as: TNSN05131A1; WO2004047829A1; BR0316451A; CO5690570A2; CY1110369T1; WO2004047829A8; NO334247B1; ES2309357T3; MXPA05005437A; HK1081861A1; IS7898A; CN100346777C; ATE399543T1; NZ540659A; CA2506962A1; KR20050085104A; PL377732A1; EP1567139B1; AU2003292120A1; RS20050382A

Abstract

Medikament koji sadrži roflumilast, farmakološki prihvatljivu so roflumilasta ili N-oksid roflumilasta u kombinaciji sa formoterolom ili farmakološki prihvatljivom soli formoterola.Prijava sadrži još 12 patentnih zahteva.

Description

Oblast tehnike

Pronalazak se odnosi na kombinaciju nekih poznatih aktivnih jedinjenja u terapeutske svrhe.

Supstance upotrebljene u kombinaciji prema pronalasku su poznato aktivno jedinjenje iz klase PDE inhibitora i aktivno jedinjenje iz klase P2adrenoceptor agonista Njihova kombinacija, koja se koristi prema pronalasku u terapeutske svrhe, još nije do sada opisana u stanju tehnike.

Stanje tehnike

Međunarodna patentna prijava WO 01/13953 (US Patent 6,624,181) opisuje kombinaciju jedinjenja iz klase PDE inhibitora sa jedinjenjem iz klase P2adrenoceptor agonista za lečenje respiratornog trakta. - Američki patent 6,288,118 uopšteno opisuje lečenje plućnog obolenja,

kao što su hronačno obstruktivno plućno obolenja ili astma, primenom fosfodiesteraza4

inhibitora sa beta-adrenergikom koji širi bronhije. - U Current Opinion in Investigational Drugs 2002 3(8): 1165-1170, PDE4-inhibitor Roflumilast je opisan detaljno. - U međunarodnoj patentnoj prijavi WO 98/35683 opisana je kompozicija koja sadrži plućnu površinski aktivnu materiju i Roflumilast. - U reviji Expert Opin. Ther. Patents (2002) 12(1): 53-63 analizirana je patentna literatura tokom perioda od januara 1998 do avgusta 2001 u pogledu širenja bronhija i primeri jedinjenja za različite klase jedinjenja su navedeni, izmedju ostalih PDE4-inhibitor Roflumilast. -

U Eur. Respir. J. 1999; 13:1103-1108 opisani su efekti formoterola u očigledno slaboj promeni COPD. - U međunarodnim patentnim prijavama WO 02/066422 i WO 02/076933 prikazani su pouzdani novi P2adrenoceptor agonisti i njihova upotreba u lečenju oboljenja respiratornog trakta. - U međunarodnoj patentnoj prijavi WO 00/67741 čisti (S, R) izomer formoterola i njegova upotreba su prikazani. - U međunarodnoj patentnoj prijavi WO 02/088167 opisani su neki derivati androstana i njihove kombinacije sa, na primer, P2adrenoceptor agonistima.

Kratak opis pronalaska

Pronalazak se odnosi na kompozicije za sprečavanje ili smanjenje početnih simptoma plućnih

obolenja ili lečenje ili smanjenje veličine plućnog obolenja. Posebno se odnosi na kompozicije za lečenje plućnog obolenja posredstvom fosfodiesteraze 4 (PDE4) primenom PDE4 inhibitora zajedno sa drugim farmaceutski aktivnim agensom koji imaju

efekat na plućnu funkciju. U tom smislu predmet ovog pronalaska je da se obezbedi dostupnost pouzdanih terapeutika za respiratorni trakt uz ispunjenje sledećih uslova:

Pokazivanje antiinflamatorne aktivnosti

Jasna relaksacija i proširivanje bronhija

Dobra oralna dostupnost u pogledu PDE4 inhibitora

Neznatni neželjeni efekti

Dobra pogodnost za dugotrajnu terapiju

Pogodan uticaj na bronhijalnu hiperaktivnost

Sada je pronađeno da kombinovana upotreba PDE4 inhibitora roflumilasta i p2adrenoceptor agonista formoterola izvanredno ispunjava gore navedene uslove, posebno u pogledu činjenice da kombinacija dva jedinjenja deluje sinergistčki, odnosno pokazuje veći efekat nego pojedinačna jedinjenja.

Prema tome, pronalazak se u prvom aspektu odnosi na proizvodnju medikamenta za sprečavanje ili smanjenje početnih simptoma plućnog obolenja, ili lečenje ili smanjenje veličine plućnog obolenja primenom od strane pacijenta potrebne efektivne količine roflumilasta i formoterola, jednog ili drugog u pojedinačnom kombinovanom obliku, odvojeno, ili odvojeno jedan za drugim kada je takvo korišćenje u bliskom vremanskom periodu, ili sa velikom razlikom u vremenu.

Pronalazak se, takođe, odnosi na kompoziciju za sprečavanje ili smanjenje početnih simptoma plućnog obolenja, ili lečenje ili smanjenje veličine plućnog obolenja koja uključuje efektivnu količinu roflumilasta, efektivnu količinu formoterola i farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta.

Detaljni opis pronalaska

Kombinovana terapija, koja je predmet ovog pronalaska, uključuje primenu roflumilasta sa formoterolom za sprečavanje početnih simptoma plućnog obolenja ili lečenje postojećeg stanja. Dva jedinjenja se mogu primeniti zajedno u pojedinačnim dozirnim oblicima. Ili se mogu uzimati u različitim dozirnim oblicima. Oni se mogu primeniti istovremeno. Ili se mogu primeniti oba u bliskom vremenu ili dužem vremenskom intervalu, takvom kao što je da se jedan lek prirnenjuje ujutro, a drugi lek se primenjuje uveče. Kombinacija može da se primenjuje profilaktički ili nakon početka pojave simptoma. U nekim primerima kombinacija se može uzimati za sprečavanje napredovanja plućnog obolenja ili zaustavljanje opadanja funkcije kao što je plućna funkcija.

Pronalazak se tako odnosi na kombinovanu upotrebu roflumilasta i formoterola za sprečavanje simptoma ili lečenje obolenja respiratnog trakta.

Prema pronalasku pod izrazom "roflumilast" se podrazumeva da označava farmakološki prihvatljive soli i N-okside roflumilasta, koji se mogu isto tako upotrebiti prema pronalasku.

Odgovarajuće, pod izrazom "formoterol" se podrazumeva, u vezi sa ovim pronalaskom, da su farmakološki prihvatljive soli formoterola.

Jasno je da aktivna jedinjenja mogu, takođe biti, na primer, u obliku njihovih solvatata, posebno u obliku njihovih hidrata.

Odgovarajuće farmakološki prihvatljive soli roflumilasta ili formoterola su posebno rastvorne i nerastvorne soli u vodi koje nastaju dodatkom kiselina kao što su, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzoeva kiselina, 2-(4-hidroksibenzoil) - benzoeva kiselina, buterna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleična kiselina, laurinska kiselina, malična kiselina, mravlja kiselina, sukcinska kiselina, oksalna kiselina, tartarna kiselina, embonična kiselina, stearin ska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili l-hidroksi-2-naftoična kiselina, kiseline koje se upotrebljavaju u dobijanju soli - zavisno od toga da li su mono- ili polibazne i zavisno od toga koja se so želi - su u ekvimolarnom kvantitativnom odnosu ili nekom različitom. Posebno poželjna so formoterola je fumarat

Obolenja respiratornog trakta koja se mogu pomenuti su posebno alargijski- i zapaljenjima - izazvana obolenja bronhija (bronhitis, obstruktivni bronhitis, spazmatični bronhitis, alergijski bronhitis, alergijska astma, bronhijalna astma, COPD), koja se mogu lečiti pomoću kombinacije prema pronalasku, takođe, se odnose na dugotrajno lečenje (ukoliko se želi da sa odgovarajućim podešavanjem doze pojedinačnih komponenata prema potrebama u vremenu, na primer, u odnosu na sezonske promene).

"Kombinovana upotreba" ili "kombinacija", u skladu sa ovim pronalaskom, podrazumeva da se pojedinačne komponente mogu primeniti istovremeno (u obliku kombinovanog leka), manje ili više istovremeno (iz posebnih jedinica pakovanja) ili jedan za drugim (direktno jedan za drugim ili drugačije, alternativno, u relativno velikom vremenskom intervalu) na način koji je poznat po sebi i koji je uobičajen. Kao primer, jedan lek se može uzeti ujutro a jedan kasnije u toku dana. Ili prema drugom scenariju,

jedan lek može biti uziman dva puta dnevno i drugi jedanput dnevno, bilo u isto vreme kao onaj koji se uzima dva puta dnevno ili odvojeno.

"Kombinovana upotreba" ili "kombinacija", u skladu sa ovim pronalaskom, ustvari podrazumeva da označava da dve komponente deluju zajedno na sinergisucki način.

Formoterol se uobičajeno primenjuje oralno ili kao spej preko nosa ili kao aerosol ili kao prah za inhalaciju. Uobičajeno formoterol se ne primenjuje sistemično ili pomoću injekcija. Roflumilast se može primeniti oralno ili preko inhalacije (oralno ili preko nosa). Ovaj pronalazak je sa namerom da se bilo na jedan ili drugi način primenjuju oba leka odjednom u obliku kao što je inhalacija, kada se stave oba leka u isti inhalator. Alternativno može se napraviti roflumilast u obliku tableta i da se stavlja u pakovanje leka sa inhalatorom koje sadrži formoterol.

U okviru ovog pronalaska izraz "upotreba" se podrazumeva da ima značenje koje se pre svega odnosi na roflumilasta koji se primenjuje oralno. U pogledu sinergističkog efekta upotrebljene kombinacije, prema ovom pronalasku, moguće je uzimati formoterol oralno u malim dozama, izbegavajući na taj način poznate neželjene efekte kada se formoterol primenjuje oralno u većim dozama. U pogledu formoterola "upotreba" se tako, u skladu sa pronalaskom, podrazumeva da prvenstveno označi oralnu primenu, ali takođe podrazumeva primenu u vidu inhalacije. Za inhalaciju formoterol se poželjno primenjuje u obliku aerosola, aerosola sa čvstim česticama, kao tečnost ili mešana kompozicija koja ima prečnik čestica od 0,5 do 10 um, pogodno od 2 do 6 um.

Generisanje aerosola se može vršiti, na primer, preko raspršivača sa mlaznicom pomoću gasa pod pritiskom ili ultrasorm-riih raspršivača, ali prednost ima, pomoću propelantno dobijenog merenog aerosola ili bez propelantna primena mikronizovanih aktivnih jedinjenja iz inhalacionih kapsula.

Aktivna jedinjenja su dozirana prema redosledu veličine pojedinačne doze koja je uobičajena za, i daleko bolje ukoliko je moguće, pojedinačnu akciju koja je uzajamno sa pozitivriim uticajem i pojačanjem efekta takva da se smanjuje ova doza sa kombmovanim uzimanjem aktivnih jedinjenja u odnosu na normu. Za inhalaciju, formoterol je predviđen da se primenjuje u dozama koje su poželjno 10 do 50 ug na dan tako što se uzima jedan, dva ili tri puta dnevno.

U zavisnosti od upotrebljenog sistema za inhalaciju, za aktivno jedinjenje koje se uzima dodatno se primenjuju odgovarajući ekscipijenti, kao što su, na primer, propelanti (na primer, Frigen u slučaju merenih aerosola), površinski aktivne materije, emulgatori, stabilizatori, konzervansi, davaoci ukusa, punioci (na primer, laktoza u slučaju praškastih inhalatora) ili, ako je pogodno, druga aktivna jedinjenja.

Za svrhe inhalacije dostupan je veliki broj uređaja sa kojima se aerosoli optimalne veličine čestica mogu generisati i primeniti, korišćenjem inhalacione tehnike koja je što je moguće pogodnija za pacjenta. Pored upotrebe punjača (proređivači, raširivači) i kruškastih kontejnera (na primer, Nebulator®, Volumatic®) i automatskih sredstava koja ispuštaju puferni sprej (Autohaler®), za merene aerosole, posebno za slučaju praškastog inhalatora, brojne tehničke mogućnosti su dostupne (na primer, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® ili inhalator koji je opisan u Evropskoj patentnoj prijavi EP 0 505 321), čijom upotrebom se može postići optimalno uzimanje aktivnog jedinjenja.

U slučaju oralnog uzimanja formoterola, čiji je poželjan oblik primene u kombinovanom obliku prema pronalasku, dnevna doza je u opsegu od 20 do 120 p.g na dan jednom, dva ili tri puta za oralnu primenu.

U slučaju oralne primene roflumilasta, koji predstavlja poželjni oblik primene, dnevna doza je u opsegu od 100 do 500 ug na dan, poželjna jednom dnevna oralna primena.

U slučaju lekova koji su namenjeni oralnoj primeni, aktivni sastojci roflumilast i/ili formoterol su formulisani da daju lekove prema postupcima poznatim po sebi i koji su poznati stručnjaku u toj oblasti. Aktivni sastojci se koriste kao lekovi, poželjno u kombinaciji sa pogodnim farmaceutskim ekscipijentima ili nosačima, u obliku tableta, presvučenih tableta, kapsula, emulzija, suspenzija ili rastvora, sadržina aktivnog jedinjenje je povoljna između 0,1 i 95% i, sa odgovarajućim izborom ekscipijenta i nosača, moguće je da se napravi takav farmaceutski oblik za primenu koja je precizno izradjena za aktivno jedinjenje (a) i/ili za željeni početak aktivnosti (na primer, oblik sa kontrolisanim otpuštanjem ili oblik za stomak). U slučaju jedne dnevne doze kada se oralno primenjuju oba, i roflumilasta i formoterola, u jednoj oralnoj jediničnoj dozirnoj formi, formoterol se poželjno formuliše na takav način da se otpušta u toku dužeg vremenskog perioda.

Stručnjak u ovoj oblasti je upoznat, na osnovu njegovog/njenog ekspertskog znanja, koji su ekscipijenti ili nosači pogodni za željene farmaceutske formulacije. Pored dodavanja u rastvarače, agense za formiranje gela, tabletne ekscipijente i druge nosače aktivnog jedinjenja, moguće je da se upotrebe, na primer, antioksidansi, dispergatori, emulgatori, antipenušavci, korektori ukusa, konzervansi, rastvarači, davaoci boje ili promoteri prodiranja i agensi za kompleksiranje (na primer, ciklodekstrini).

Farmakolo<g>ija

Model

Kasna mflamatoma reakcija disajnih puteva u ovalbumin - osefljivim/ - izazvanim braon norveškim pacovima

Anti - inflamatorna aktivnost roflumilasta i formoterola je odredjena u ovalbumin (OVA) - osetijivim i OVA - izazvanim braon norveškim pacovima. Osetljivost je načinjena pomoću simultanog ubacivanja injekcijamaBordetellapertussissuspenzije i.p. i OVA/AHG suspenzije s.c. tokom 1,14 i 21 dana. 28 dana nakon početka povećanja osetljivosti svesni braon norveški pacovi su izazvani dejstvom aerosolnog OVA rastvora u toku 1 h (~20 ml/h). Neizazvane životinje, već samo sa povećanom osetljivošću, su korišćene kao osnovna kontrola. Lekovi (potpuno izmešani sa laktozom) ili placebo kontrola (laktoza) su davani intratrahealno (i.t.) kao suvi prah 1 h pre OVA - izazivanja. 48 h kasnije, OVA - izazvane i neizazvane životinje su anestezirane i bronhialne alveole su isprane (BAL) pomoću upotrebe 3 x 4 ml BAL pufera po životinji. Broj ukupnih ćelija i eozinofila u BAL tečnosti i koncentracija proteina u BAL fluidu bez ćelija je odredjivan. Relativne promene indukovane lekom su izračunate i statistički analizirane pomoću Jonckheere Terpstra testa.

Rezultati

Zaključak

PDE inhibitor Roflumilast (PDE4 inhibitor) kada se uzima u dozi od 0,3 )jmol/kg i.t. ne pokazuje nikakave značajane efekte na ćelijsku infiltraciju i proteinsku akumulaciju. Dobijene negativne vrednosti (trend: pojačanje zapaljenja) spadaju u opseg biološke varijabilnosti modela i zbog toga ovi podaci nemaju značaj.

Obrnuto, dugotrajno delovanjeP2- adrenergičkog receptorskog agonista formoterola uzimanog u dozama od 3 umol/kg i .t pokazuje inhibitorne efekte na ukupne ćelije i eozinofilni protok u alveolnom prostoru i nivou proteina u BAL fluidu. Tako, podaci ukazuju na veliki značaj dejstva.

Zajedničko uzimanje PDE inhibitora Roflumilasta sa formoterolom pokazuje sinergistićki efekat u poredjenju sa uzimanjem svakog jedinjenja posebno, odnosno PDE inhibitor kombinovan sa P2agonistom pokazuje značajnu inhibiciju eozinofilia i smanjenje koncentracije proteina u BAL fluidu.

Claims

1. Medikament koji sadrži roflumilast, farmakološki prihvatljivu so roflumilasta ili N-oksid roflumilasta u kombinaciji sa formoterolom ili farmakološki prihvatljivom soli formoterola.

2. Medikament prema zahtevu 1, koji sadrži roflumilast u kombinaciji sa formoterolom ili farmakološki prihvatljivom soli formoterola.

3. Medikament prema zahtevu 1, gde je medikament pogodan za oralnu primenu.

4. Medikament prema zahtevu 2, gde je medikament pogodan za oralnu primenu.

5. Medikament prema zahtevu 1, gde je medikament pogodan za inhalacionu primenu.

6. Medikament prema zahtevu 2, gde je medikament pogodan za inhalacionu primenu.

7. Primena roflumilasta, farmakološki pogodne soli roflumilasta ili N-oksida roflumilasta u kombinaciji sa formoterolom ili farmakološki prihvatljivom soli formoterola u proizvodnji medikamenta za prevenciju simptoma obolenja respiratornog trakta ili za lečenje obolenja respiratornog trakta kod ljudi.

8. Primena prema zahtevu 7, gde se roflumilast koristi u kombinaciji sa formoterolom ili farmakološki prihvatljivom soli formoterola u proizvodnji medikamenta za prevenciju simptoma obolenja respiratornog trakta ili za lečenje obolenja respiratornog trakta kod ljudi.

9. Primena prema zahtevu 7, gde se roflumilast, farmakološki prihvatljiva so roflumilasta ili N-oksid roflumilasta primenjuje u dnevnoj dozi od 100 do 500 ug, a formoterol ili farmakološki prihvatljiva so formoterola se primenjuje u dnevnoj dozi od 10 do 50 ug kada se primenjuje inhalaciom, i od 20 do 120 ug kada se primenjuje oralno.

10. Primena prema zahtevu 8, gde se roflumilast primenjuje u dnevnoj dozi od 100 do 500 ug, a formoterol ili farmakološki prihvatljiva so formoterola se primenjuje u dnevnoj dozi od 10 do 50 ug kada se primenjuje inhalaciom, i od 20 do 120 ug kada se primenjuje oralno.

11. Primena prema bilo kom od zahteva 7 do 10, gde je obolenje respiratornog trakta odabrano od bronhitisa, obstruktivnog bronhitisa, spazmotičnog bronhitisa, alergijskog bronhitisa, alergijske astme, bronhijalne astme ili COPD.

12. Primena prema bilo kom od zahteva 7 do 10, gde je obolenje respiratornog trakta bronhijalna astma.

13. Primena prema bilo kom od zahteva 7 do 10, gde je obolenje respiratornog trakta COPD.