RS51147B - Poboljšani postupak za prečišćavanje perindoprila - Google Patents
Poboljšani postupak za prečišćavanje perindoprilaInfo
- Publication number
- RS51147B RS51147B RSP-2009/0430A RSP20090430A RS51147B RS 51147 B RS51147 B RS 51147B RS P20090430 A RSP20090430 A RS P20090430A RS 51147 B RS51147 B RS 51147B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- perindopril
- salt
- formula
- dicyclohexylamine
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Dicikloheksilamin so jedinjenja formule I, odnosno perindoprila, koja ima uzorak difrakcije X-zraka na prahu sa sledećim karakterističnim signalima (20): 8.462, 10.624, 18.693, 9.424, 17.272, 14.177, 19.499, 20.765, 21.409 i 14.540.Prijava sadrži još 13 zavisnih patentnih zahteva.
Description
Oblast pronalaska
Prikazani pronalazak se odnosi na perindopril u obliku soli sa dicikloheksilaminom, postupak za njeno dobijanje i njenu upotrebu u prečišćavanju nečistog perindoprila i postupak za prečišćavanje perindoprila koji obuhvata obrazovanje njegove soli sa dicikloheksilaminom. Prikazani pronalazak se takođe odnosi na dobijanje terc-butil amin soli perindoprila direktno iz dicikloheksilamin soli perindoprila bez izolovanja slobodne baze.
Stanje tehnike
Perindopril(I), (2S)-2-[(lS)-l-karbetoksibutilamino]-l-oksopropil-(2S,3aS,7aS)-perhidroindol-2-karboksilna kiselina formule (I), generički poznata kao perindopril, prikazana formulom (I) je važan inhibitor enzima konverzije angiotenzina (ACE-angiotension-converting enzvme), grupe lekova koja se koristi za lečenje visokog krvnog pritiska i nekih tipova slabljenja srca.
Perindopril(I) je na tržišu pod trgovačkim imenom ACEON . Komercijalno se prodaje kao so erbumina(II) koja je prvi put stavljena na tržište u Francuskoj 1987; u Nemačkoj 1989; u Belgiji, Danskoj, Irskoj, Holandiji i UK u 1990; i u Italiji u 1992 za lečenje hipertenzije. Ovaj lek, koji je pronalazak M/S Adir et Compagnie iz Francuske pojavio se na US tržištu od strane M/S Solvav Phramaceuticals.
Perindopril je prvi put opisan u EP 0049658, međutim kao primer nije dat sintetički postupak za dobijanje peridoprila.
Evropski patent EP 0308341 opisuje postupak dobijanja perindoprila. Prema ovom postupku jedinjenje formule V je reagovalo sa jedinjenjem formule II u prisutvu dicikloheksil karbodiimida i 1-hidroksi-benzotriazola, posle čega je benzil estar debenzilovan da bi se dobio perindopril formule I, koji je zatim pretvoren u so reagovanjem sa t-butilaminom.
Nedostatak ovog postupka je što čistoća na ovaj način dobijenog perindoprila nije zadovoljavajuća i zbog toga su potrebne serije stupnjeva prečišćavanja da obezbede proizovod koji ispunjava stroge kriterijume kvaliteta farmaceutski aktivne materije. Razlog za pomenuti nedostatak je što reakcija kuplovanja jedinjenja formule V i formule II izvođena u prisustvu dicikloheksil karbodiimida dovodi do obrazovanja značajne količine kontaminirajućih bezil estra formule VII i VIII koji se transformišu debenzilovanjem u jedinjenja formule VII' i VIII'. Uklanjanje pomenutih kontaminirajućih materija je teško.
Naša tekuća prijava W0 2004/075889 opisuje postupak za dobijanje perindoprila i njegovih soli.
U njemu je opisan postupak koji se sastoji od reakcije jedinjenja formule A,
gde je X hlor ili brom sa jedinjenjem formule B, a zatim katalitičke hidrogenizacije da bi se dobio perindopril formule 1. Perindopril se pretvara u so terc-butil amina.
Perindopril dobijeni gornjim postupkom sadrži 0.16% farmakopejskih nečistoća-I (diastereoizomema nečistoća) nepoznate prirode.
Iznenađujuće je što su navedeni pronalazači pronašli da na ovaj način dobijen perindopril kada se pretvori u so dicikloheksilamina i zatim pretvori u njegovu so terc-butil amina, sve gore nađene nepoznate čistoće se odstrane i dobijeni perindopril je čist više od 99.9%.
Ciljevi pronalaska
Prema tome cilj pronalaska je da obezbedi postupak prečišćavanja perindoprila u smeši jedinjenja formule I sa nečistoćama, bez korišćenja glomaznih stupnjeva postupka koji obuhvataju obrazovanje kontaminirajućih materija koje treba da budu nakandno uklonjene.
Drugi cilj prikazanog pronalaska je da obezbedi jedinjenje formule I u obliku soli sa dicikloheksilaminom koje ima posebne karakteristike kao što je XRD uzorak, IR spektar,
DSC i TGA.
Još jedan cilj pronalaska je da obezbedi novo jedinjenje formule I u obliku soli sa dicikloheksilaminom koja je korisna u prečišćavanju perindoprila.
Još jedan cilj prikazanog pronalaska je da obezbedi upotrebu jedinjenja formule I u obliku soli sa dicikloheksilaminom, u kristalnom obliku u prečišćavanju smeše jedinjenja formule I sa nečistoćama.
Još jedan cilj pronalaska je da prikaže postupak za dobijanje soli terc-butil amina perindoprila čistoće veće od 99.9%.
Dalji cilj je da se obezbedi postupak dobijanja terc-butilamin soli perindoprila čistoće veće od 99.9% direktno iz dicikloheksilamin soli perindoprila.
Suština pronalaska
Prema tome jedan aspekt prikazanog pronalaska opisuje jedinjenje formule I u obliku soli sa dicikloheksilaminom koja ima posebne karateristike kao što su XRD uzorak, IR spektar, DSC i TGA.
Prema daljim aspektima prikazanog pronalaska obezbeđen je postupak za prečišćavanje perindoprila iz smeše jedinjenja formule I sa nečistoćama, a pomenuti postupak obuhvata obrazovanje soli jedinjenja formule I sa dicikloheksilaminom; i pretvaranje jedinjenja formule I u obliku soli sa dicikloheksilaminom. selektivno u kristalni oblik, u jedinjenje formule I.
Prema drugom aspektu prikazanog pronalaska obezbeđen je postupak prečišćavanja jedinjenja formule I (perindoprila) koji obuhvata obrazovanje soli od soli jedinjenja formule I sa dicikloheksilaminom; i pretvaranje pomenute dicikloheksilamin soli jedinjenja formule I u so terc-butil amina jedinjenja formule I i izolovanje iz nje čistog perindoprila.
Prema još jednom aspektu prikazanog pronalaska obezbeđeno je novo jedinjenje formule 1 u obliku soli sa dicikloheksilaminom koje je korisno u prečišćavanju perindoprila.
Prema još jednom aspektu prikazanog pronalaska obezbeđcna je upotreba jedinjenja formule I u obliku soli sa dicikloheksilaminom u kristalnom obliku pri prečišćavanju smeše jedinjenja formule I sa nečistoćama.
Detaljni opispronalaska
Prema tome, prikazani pronalazak obezbeđuje poboljšani postupak za dobijanje perindoprila koji obuhvata obrazovanje soli jedinjenja formule I sa dicikloheksilaminom i pretvaranje jedinjenja formule I obliku soli sa dicikloheksilaminomu u kristalni oblik, u jedinjenje formule I.
U prikazanom izvođenju pronalaska, prečišćavanje jedinjenja formule I, odnosno perindopila
obuhvata stupnjeve:
i. tretriranje perindoprila u rastvaraču sa dicikloheksilaminom da bi se obrazovao perindopril u obliku soli sa dicikloheksilaminom; ii. izolovanje pomenute dicikloheksilamin soli perindoprila; iii. tretiranje perindoprila u obliku soli sa dicikloheksilaminom sa kiselim regensom da bi se obrazovala slobodna baza perindoprila; i
iv. izolovanje slobodne baze perindoprila.
Rastvarač korišćen u stupnju 1 je acetonitril, a kiseli reagens korišćen u stupnju iii. je HC1
Novi kristalni oblik soli jedinjenja formule I, odnosno perindoprila, sa dicikloheksilaminom poseduje poseban uzorak difrakcije X zraka (na prahu) kao što je ukratko prikazano u Tabeli-I.
U još jednom izvođenju prikazanog pronalaska postupak prečišćavanja nečistog jedinjenja formule I, odnosno perindoprila, obuhvata stupnjeve: i. tretiranje nečistog perindoprila u rastvaraču sa dicikloheksilaminom da bi se obrazovala so perindoprila sa dicikloheksilaminom; ii. izolovanje pomenute dicikloheksilamin soli jedinjenja formule I; iii. tretiranje dicikloheksilamin soli jedinjenja formule I opciono u prisustvu
organskog rastvarača da bi se obrazovala so sa terc-butil aminom.
Prema drugom aspektu obezbeđen je postupak za prečišćavanje jedinjenja formule I, odnosno perindoprila.
koji obuhvata stupnjeve:
i. tretiranje perindoprila sa dicikloheksilaminom u prisustvu rastvarača da bi se obrazovala so peridoprila sa dicikloheksilaminom; ii. izolovanje pomenute soli dicikloheksilamina jedinjenja formule I; iii. tretiranje dicikloheksilamin soli jedinjenja formule I opciono u prisustvu organskog rastvarača da bi se obrazovala so sa terc-butilaminom; iv. izolovanje jedinjenja formule I sa nepoznatim nečistoćama;
v. pretvaranje u dicikloheksilamin so jedinjenja formule I visoke čistoće.
Pomenuti rastvarač korišćen u stupnju (i) je acetonitril. Pomenuti rastvarač korišćen u stupnju (iii) obuhvata ali bez ograničenja ketone kao što je aceton, alkohole kao što je etanol, nitrile kao što je acetonitril, nitroalkane kao nitrometan, acetale kao što je 2,2-dimetoksi propan, etar kao što je diizopropil etar, aromatične ugljovodonike kao što je toluen, hlorovane rastvarače kao što je dihlorometan i slično ili njihove smeše.
Jedinjenje formule I u obliku soli sa dicikloheksilaminom može biti u kristalnom obliku; perindopril u obliku soli može biti dobijen sa iznenađujuće visokom čistoćom, na pr. većom od 99.9%; proizvodnja soli je jednostavna; perindopril terc-butil amin dobijen iz perindopril dicikloheksilamin soli je bio iznenađujuće čist, tj. čistoće veće od 99.9%.
Opis slika nacrta
Slika 1: Uzorak difrakcije X-zraka (na prahu) soli perindoprila sa
dicikloheksilaminom.
Slika 2: DSC termogram soli perindoprila sa dicikloheksilaminom.
Slika 3: TGA termogram soli perindoprila sa dicikloheksilaminom.
Slika 4: Infracrveni spektar soli perindoprila sa dicikloheksilaminom.
Za prečišćavanje perindoprila nekoliko drugih baza kao arginin ili kiselina kao maleinska kiselina, vinska kiselina, oksalna kiselina nije dalo željene rezultate.
Takođe, kada je u pitanju rastvarač za dobijanje soli dicikloheksilamina, upotreba nekoliko drugih rastvarača kao što su ketoni kao aceton, estri kao etil acetat, etri kao diizopropil etar, alkohola kao etanol, aromatičnih ugljovodonika kao toluen ili hlorovanih rastvarača kao dihlorometan nije dala slične rezultate.
Primeri koji slede, prikazuju pronalazak bez namere da ga ograniče.
Primer 1
Dobijanje dicikloheksilamin (DCA) soli perindoprila
Perindopril (25 g) koji sadrži 0.16% farmakopejskih nečistoća-I (diastereoizomerna nečistoća) je sakupljen acetonitrilom (150 ml) i mešan u toku 10 minuta. Gornji rastvor je tretiran sa dicikloheksil aminom (5.2 g) i mešan u toku oko 8-10 sati na sobnoj temperaturi. Staložena čvrsta supstanca je proceđena i isprana sa acetonitrilom (20 ml). Dicikloheksil amin so perindoprila je rekristalizovna u acetonitrilu. Težina suve dicikloheksil amin soli perindoprila je bila 12 g .
Tačka topljenja: 141.5°C.
IR podaci (cm<-1>): 3310, 2932,2852, 2711.2526, 2471, 1725, 1628, 1643. 1557, 1512. 1451, 1394, 1311. 1296, 1209, 1181, 1152, 1132, 1094, 1066, 1027, 986, 934, 889, 828.815.768. 741,711, 678. 86, 444.9.
XRD uzorak, DSC, TGA su ukratko prikazani na odgovarajućim slikama 1, 2 i 3.
Primer 2
Dobijanje terc-butil amin soli perindoprila
Dicikloheksilamin (DCA) so perindoprila (12 g) dobijena u pnmeru 1 je sakupljena sa vodom (60 ml) i zakišeljena do pH 4-4.5 na temperaturi 0-5°C korišćenjem konc. HCI. Reakciona smeša je mešana u toku oko 15 minuta. Zatim je proceđena i filtrat je ekstrahovan sa dihlorometanom (72 ml x 2). Sloj dihlorometana je ispran sa vodom (24 ml x 2). Koncentrovanjem organskog sloja pod sniženom pritisku dobijen je perindopril (7 g) visoke čistoće. Ovaj perindopril je sakupljen sa 2,2 dimetoksi propana (70 ml) i tretiran je sa terc butil aminom (1.5 g) da bi se dobila so kao bela čvrsta supstanca. Reakciona smeša je podvrgnuta blagom refluksu do dobijanja rastvora. Rastvor je zatim ohlađen na 25-30°C, proceđen i osušen pod sniženim pritiskom. Na ovaj način dobijeni perindopril je imao čistoću veću od 99.9% na HPLC-u. Težina osušenog tercijarnog butil amin perindoprila je bila: 6.5 g.
Primer 3
Dobijanje ter-butil amin soli perindoprila
Dicikloheksilamino so perindoprila (10 g) dobijena u primeru 1 je suspendovana u 2,2 dimetoksi propana (100 ml). U suspenziju je dodat tercijarni amin (5.8 ml) na 25-30 C da bi se dobila tercijarna butil amin so perindoprila kao beia čvrsta supstanca. Proizvod je sakupljen vakum ceđenjem. Osušena je pod sniženim pritiskom na 40-45 C. Na ovaj način dobijena terc butil amin so perindoprila je imala čistoću višu od 99%.
Težina osušenog tercijarni butil amin perindoprila je bila:7.5 g
Primer 4
Dobijanje terc-butil amin soli perindoprila
Dicikloheksil amin so perindoprila (10 g) dobijena prema primeru 1 je tretirana sa tercijarnim butil aminom (100 ml) na 25-30 C u toku 4-5 sati, i dobijena je tercijarni butil amin so perindoprila kao bela čvrsta supstanca. Čvrsti proizvod je sakupljen vakum ceđenjem. Čvrsta supstanca je osušena pod sniženim pritiskom na 40-45 C. Na ovaj način dobijena terc butil amin so perindoprila je imala čistoću višu od 99.9% na HPLC-u.
Težina osušenog tercijarni butil amin perindoprila je bila:6.6 g
Primer 5
Dobijanje dicikloheksilamin (DCA) soli perindoprila
Perindopril (25 g) dobijen postupkom opisanim u EP 0308341 koji ima čistoću 99.86% i koji sadrži 0.14% farmakopejskih nečistoća je sakupljen sa acetonitrilom (150 ml) i mešan u toku oko 10 minuta. Gornji rastvor je tretiran sa dicikloheksilaminom (5.2 g) i mešan u toku oko 8-10 sati na sobnoj temperaturi. Staložena čvrsta supstanca je proceđena i isprana sa acetonitrilom (20 ml). Dicikloheksil amin so perindoprila je rekristalizovana u acetonitrilu. Težina suve diciklo heksil amin soli perindoprila je bila 12g-
Tačka topljenja: 141.5°C
IR podaci (cm"'):
3310, 2932, 2852,2711, 2526, 2471, 1725, 1628, 1643, 1557, 1512, 1451, 1394, 1311, 1296, 1209, 1181, 1152, 1 132, 1094, 1066, 1027, 986, 934, 889, 828, 815, 768, 741, 711, 678, 86, 444.9
Uzorak XRD, DSC, TGA je ukratko prikazan na odgovarajućim slikama 1, 2 i 3.
Primer 6
Dobijanje terc-butil amin soli perindoprila
Dicikloheksil amin so perindoprila (10 g) dobijena kao u primeru 5 je tretirana sa tercijarnim butil aminom (100 ml) na 25-30 C u toku 4-5 sati, i dobijena je tercijarna butil amin so perindoprila kao bela čvrsta supstanca. Čvrsti proizvod je sakupljen vakum ceđenjem. Čvrsta supstanca je osušena pod sniženim pritiskom na 40-45 C. Na ovaj način dobijena terc-butil amin so perindoprila je imala čistoću veću od 99.9% na HPLC-u.
Težina osušenog tercijarnog butil amin perindoprila je bila: 6.6 g
Primer 7
Perindopril (25 g) koji sadrži 0.16% farmakopejskih nečistoća -I (diastereoizomerna nečistoća) je rastvoren u DM vodi (125 ml) i rastvor je ohlađen na 0-5 C. U rastvor je dodat dihlorometan (125 ml) i pH bifaznog rastvora je prilagođen na 4.2-4.5 korišćenjem 10% hlorovodonične kiseline. Organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa dihlorometanom (125 ml) i rezultujući organski sloj je pomešan sa prethodnim. Koncentrovanjem organskog sloja pod sniženim pritiskom na 25-30 C dobijen je slobodan perindopril kao pahuljasta čvrsta supstanca (18 g). Slobodni perindopril još uvek je sadržao 0.16% nečistoća-I.
Perindopril (15 g) je rastvoren u acetonitrilu (125 ml) na 25-30 C. U rastvor je dodat dicikloheksil amin (7.8 g ) na 25-30 C. Reakciona smeša je mešana na 25-30 C u toku 8-10 sati, a zatim je odvojena so. Ova so je sakupljena vakum ceđenjem. Osušena je na 40-45 C. pod sniženim pritiskom u toku 8-10 sati. Ova so je sadržala 0.04% nečistoća-I. Prema tome, obrazovanjem diciklheksil amino soli u acetonitrilu je smanjen nivo izomernih nečistoća.
Težina osušene soli je bila 17.5 g
Dicikloheksil amin so (17 g) je dalje prečišćena kristalizacijom u acetonitrilu (170 ml), kada je nivo izomerne nečistoće-I bio smanjen na 0.01%. Težina osušenog rekristalizovanog materijala je bila 16.8 g.
Dicikloheksil amino so perindoprila je konvertovana u tercijarni butil amin so pod gore opisanim uslovima. Gore dobijen perindopril je bio iznenađujuće čist. Kvalitativna čistoća tako dobijenog tercijarnog butil amin peridoprila je bila 99.9% sa svim ostalim nečistoćama ispod 0.02%.
Primer 8
Tercijarni-butil amin perindopril (25 g) koji sadrži 0.13% nepoznatih nečistoća je bio rastvoren u DM vodi (125 ml) i rastvor je ohlađen na 0-5 C. U rastvor je dodat dihlorometan (125 ml) i pH bifaznog rastvora je prilagođen na 4.2-4.5 korišćenjem 10% hlorovodonične kiseline. Odvojen je organski sloj. Vodeni sloj je bio re-ekstrahovan sa dihlororaetanom (125 ml) i rezultujući organski sloj je bio pomešan sa prethodnim. Koncentrovanjem organskog sloja pod sniženim pritiskom na 25-30 C dobijen je slobodni perindopil kao pahuljasta vazdušasta čvrsta supstanca (18 g). Slobodni peridopril je još uvek sadržao 0.13% nepoznate nečistoće.
Slobodni perindopril (15 g) je rastvoren u acetonitrilu (125 ml) na 25-30 C. U rastvor je dodat dicikloheksil amin (7.8 g ) na 25-30 C. Reakciona smeša je mešana na 25-30 C u toku 8-10 sati, kada je odvojena so. Ova soje sakupljena vakum ceđenjem. Osušena je na 40-45 C, pod sniženim pritiskom u toku 8-10 sati. Ova so je sadržala 0.02%> nečistoća-I. Prema tome obrazovanje dicikloheksil amin soli u acetonitrilu je suštinski smanjila nivo nepoznate nečistoće. Težina osušene soli je bila 17.5 g.
Upotreba drugih baza kao što je arginin ili kiselina kao maleinska ksielina, vinska kiselina, oksalna kisleina nije dalo željene rezultate. Upotreba ketona kao aceton, estara kao etil acetat, etara kao diizopropil etar, alkohola kao etanol, aromatičnih ugljovodonika kao toluen ili hlorovanih rastvarača kao dihlorometan nije dalo željene rezultate. Takođe konvencionalna kristalizacija perindopril tercijarnog butil amina nije dala smanjene nivoe ove nečistoće.
Claims (14)
1. Dicikloheksilamin so jedinjenja formule I, odnosno perindoprila, koja ima uzorak difrakcije X-zraka na prahu sa sledećim karakterističnim signalima (29): 8.462, 10.624, 18.693, 9.424, 17.272, 14.177, 19.499, 20.765, 21.409 i 14.540.
2. Dicikloheksilamin so perindoprila prema zahtevu 1, koja ima difraktogram X-zraka, ili u suštini isti difraktogram X-zraka, kao što je prikazano na slici 1.
3. Dicikloheksilamin so perindoprila prema zahtevu 1, koja ima DSC termogram kao što je prikazano na slici 2.
4. Dicikloheksilamin so perindoprila prema zahtevu 1, koja ima TGA termogram kao što je prikazano na slici 3.
5. Postupak prečišćavanja jedinjenja formule I, odnosno perindoprila
koji obuhvata stupnjeve i. tretiranje perindoprila sa dicikloheksilaminom u prisustvu rastvarača da bi se obrazovala so perindoprila sa dicikloheksilaminom; ii. izolovanje pomenute dicikloheksilamin soli jedinjenja formule I; iii. tretiranje dicikloheksilamin soli jedinjenja formule I opciono u prisutvu organskog rastvarača da bi se dobila so sa terc-butil aminom.
6. Postupak prečišćavanja jedinjenja formule I, odnosno perindoprila koji obuhvata stupnjeve: i. tretiranje perindoprila sa dicikloheksilaminom u prisustvu rastvarača da bi se obrazovala so perindoprila sa dicikloheksilaminom; ii. izolovanje pomenute dicikloheksilamin soli jedinjenja formule I; iii. tretiranje dicikloheksilamin soli jedinjenja formule I opciono u prisutvu organskog rastvarača da bi se obrazovala so sa terc butil aminom; iv. izolovanje jedinjenja formule I sa nepoznatim nečistoćama; v. pretvaranje u dicikloheksilamin so jedinjenja formule I visoke čistoće.
7. Postupak prečišćavanja perindoprila prema zahtevu 5 ili 6, gde je u stupnju (i) pomenuti rastvarač acetonitril.
8. Postupak prečišćavanja peridoprila prema zahtevu 5 ili 6, gde je u stupnju (iii) pomenuti rastvarač izabran iz grupe koju čine ketoni, alkoholi, nitrili, nitroalkani, acetali, etri, aromatični ugljovodonici, hlorovani rastvarači ili njihova smeša.
9. Postupak prečišćavanja perindoprila prema zahtevima 5 ili 6, gde je u stupnju (iii) pomenuti rastvarač izabran iz grupe koju čine aceton, etanol, acetonitril, nitrometan, 2,2-dimetoksi propan, diizopropil etar. toluen, dihlorometan ili njihova smeša.
10. Postupak prečišćavanja jedinjenja formule 1, odnosno perindoprila
koji obuhvata stupnje: i. tretiranje perindoprila u rastvaraču sa dicikloheksilaminom da bi se dobilo jedinjenje formule I u obliku soli sa dicikloheksilaminom; ii. izolovanje pomenute dicikloheksilamin soli perindoprila: iii. tretiranje perindoprila u obliku soli sa dicikloheksilaminom sa kiselim reagensom da bi se dobila slobodna baza perindopila; i iv. izolovanje perindoprila u obliku slobodne baze.
11. Postupak prečišćavanja perindoprila prema zahtevu 10, gde je u stupnju (i) pomenuti rastvarač acetonitril.
12. Postupak prečišćavanja perindoprila prema zahtevu 10, gde je u stupnju (iii) pomenuti kiseli reagens hlorovodonična kiselina.
13. Upotreba dicikloheksil amin soli perindoprila za prečišćavanje perindoprila prema bilo kom od zahteva 5 do 12.
14. Upotreba terc-butil amin soli perindoprila za prečišćavanje perindoprila prema bilo kom zahtevu 5 do 12.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN275MU2005 | 2005-03-14 | ||
| PCT/IN2005/000189 WO2006097941A1 (en) | 2005-03-14 | 2005-06-09 | An improved process for the purification of perindopril |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS51147B true RS51147B (sr) | 2010-10-31 |
Family
ID=35840279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RSP-2009/0430A RS51147B (sr) | 2005-03-14 | 2005-06-09 | Poboljšani postupak za prečišćavanje perindoprila |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7728151B2 (sr) |
| EP (1) | EP1861367B1 (sr) |
| AU (1) | AU2005329237B2 (sr) |
| CA (1) | CA2601647C (sr) |
| CY (1) | CY1109432T1 (sr) |
| DE (1) | DE602005015492D1 (sr) |
| DK (1) | DK1861367T3 (sr) |
| EA (1) | EA012420B1 (sr) |
| ES (1) | ES2329923T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20090548T1 (sr) |
| NO (1) | NO20075237L (sr) |
| NZ (1) | NZ561684A (sr) |
| PL (1) | PL1861367T3 (sr) |
| PT (1) | PT1861367E (sr) |
| RS (1) | RS51147B (sr) |
| SI (1) | SI1861367T1 (sr) |
| WO (1) | WO2006097941A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200708802B (sr) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007020009A1 (en) * | 2005-08-12 | 2007-02-22 | Sandoz Ag | New crystalline form of perindopril erbumine |
| SI22543A (sl) * | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nove soli perindoprila |
| GB0910692D0 (en) | 2009-06-20 | 2009-08-05 | Teva Pharma | Compound |
| EP3658549B1 (en) * | 2017-07-24 | 2021-05-05 | Interquim, S.A. | Process for preparing and purifying the lfa-1 antagonist lifitegrast |
| CN114394969A (zh) * | 2021-12-22 | 2022-04-26 | 深圳市祥根生物医药有限公司 | 一种培哚普利杂质k的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2620709B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
| FR2838648B1 (fr) * | 2002-04-18 | 2004-05-21 | Servier Lab | Nouveau sel de perindopril et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent |
| ATE395913T1 (de) * | 2003-02-28 | 2008-06-15 | Servier S A Lab | Verfahren zur herstellung von perindopril |
| US7445296B1 (en) * | 2006-07-24 | 2008-11-04 | Chosen Co., Ltd. | Bicycle hub having enhanced strength |
-
2005
- 2005-06-09 HR HR20090548T patent/HRP20090548T1/hr unknown
- 2005-06-09 SI SI200530795T patent/SI1861367T1/sl unknown
- 2005-06-09 CA CA2601647A patent/CA2601647C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-09 DE DE602005015492T patent/DE602005015492D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-06-09 AU AU2005329237A patent/AU2005329237B2/en not_active Ceased
- 2005-06-09 PL PL05799448T patent/PL1861367T3/pl unknown
- 2005-06-09 RS RSP-2009/0430A patent/RS51147B/sr unknown
- 2005-06-09 WO PCT/IN2005/000189 patent/WO2006097941A1/en not_active Ceased
- 2005-06-09 ZA ZA200708802A patent/ZA200708802B/xx unknown
- 2005-06-09 NZ NZ561684A patent/NZ561684A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-06-09 PT PT05799448T patent/PT1861367E/pt unknown
- 2005-06-09 DK DK05799448T patent/DK1861367T3/da active
- 2005-06-09 US US11/886,382 patent/US7728151B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-09 EP EP05799448A patent/EP1861367B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-06-09 EA EA200701862A patent/EA012420B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-06-09 ES ES05799448T patent/ES2329923T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-10-12 NO NO20075237A patent/NO20075237L/no unknown
-
2009
- 2009-09-24 CY CY20091100999T patent/CY1109432T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL1861367T3 (pl) | 2009-12-31 |
| EP1861367A1 (en) | 2007-12-05 |
| PT1861367E (pt) | 2009-10-08 |
| AU2005329237B2 (en) | 2011-09-01 |
| DE602005015492D1 (de) | 2009-08-27 |
| CY1109432T1 (el) | 2014-08-13 |
| HRP20090548T1 (hr) | 2009-11-30 |
| WO2006097941A1 (en) | 2006-09-21 |
| ES2329923T3 (es) | 2009-12-02 |
| US20080139823A1 (en) | 2008-06-12 |
| SI1861367T1 (sl) | 2009-12-31 |
| CA2601647A1 (en) | 2006-09-21 |
| DK1861367T3 (da) | 2009-11-02 |
| EA200701862A1 (ru) | 2008-02-28 |
| AU2005329237A1 (en) | 2006-09-21 |
| CA2601647C (en) | 2013-07-30 |
| ZA200708802B (en) | 2009-01-28 |
| EP1861367B1 (en) | 2009-07-15 |
| US7728151B2 (en) | 2010-06-01 |
| EA012420B1 (ru) | 2009-10-30 |
| NZ561684A (en) | 2009-10-30 |
| NO20075237L (no) | 2007-10-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH04217949A (ja) | アミノ酸誘導体 | |
| CN107001359B (zh) | 制备吡喹酮及其前体的方法 | |
| CN102639499A (zh) | 方法和中间体 | |
| JPH09508416A (ja) | Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤および中間体 | |
| IL182494A (en) | Non-peptide antagonists of bradykinin and pharmacological preparations containing them | |
| HUE026124T2 (en) | Procedure for producing ramipril | |
| US7323575B2 (en) | Process for the synthesis of (2S)-indoline-2-carboxylic acid | |
| RS51147B (sr) | Poboljšani postupak za prečišćavanje perindoprila | |
| JPH0789914A (ja) | オルニチンと酸性アミノ酸類又はケト酸類との塩の製造法 | |
| HU229189B1 (hu) | Új eljárás N-[(S)-1-karboxibutil]-(S)-alanin-észterek elõállítására, és a perindopril szintézisnél történõ alkalmazása | |
| KR20080086463A (ko) | 라미프릴의 제조를 위한 개선된 방법 | |
| DE60303825T2 (de) | Verfahren zum herstellen von enantiomeren von indol-2,3-dion-3-oxim-derivaten | |
| WO2009122433A2 (en) | A process for preparation of ramipril | |
| JP3665976B2 (ja) | 光学分割剤およびそれを用いた光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドの製造法 | |
| FI92826B (fi) | Menetelmä 3R-(3-karboksibentsyyli)-6-(5-fluori-2-bentsotiatsolyyli)metoksi-4R-kromanolin valmistamiseksi optisen resoluution kautta | |
| JP4923050B2 (ja) | ペリンドプリルエルブミンの調製方法 | |
| JP3888402B2 (ja) | 光学活性Ｎ−カルボベンゾキシ−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法 | |
| JPH09124595A (ja) | 光学分割剤およびそれを用いた光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造法 | |
| CN88101200A (zh) | 旋光的氧代异2氢氮茚基衍生物的制备方法 | |
| JP2008545006A (ja) | Ａｃｅ阻害剤の合成方法 | |
| CA2517962A1 (en) | Enantiomerically pure cilazapril, process for preparation | |
| FR2883874A1 (fr) | PROCEDE DE SYNTHESE DE L'ACIDE (2S,3aS, 7aS)-PERHYDROINDOLE- 2 CARBOXYLIQUE ET DE SES ESTHERS | |
| HK1127488B (en) | Improved method for the production of ramipril | |
| JPH11100364A (ja) | 高純度ｎ−保護基−ｓ−フェニルシステインの製造方法 | |
| JPS63174956A (ja) | Ｎ−〔（１ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニンの製造方法 |