RS51603B - Derivati aminoalkilbenzoil-benzofurana ili benzotiofena, postupak za njihovo pripremanje i farmaceutski oblici koji ih sadrže - Google Patents

Derivati aminoalkilbenzoil-benzofurana ili benzotiofena, postupak za njihovo pripremanje i farmaceutski oblici koji ih sadrže

Info

Publication number
RS51603B
RS51603B YU12903A YUP12903A RS51603B RS 51603 B RS51603 B RS 51603B YU 12903 A YU12903 A YU 12903A YU P12903 A YUP12903 A YU P12903A RS 51603 B RS51603 B RS 51603B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
general formula
benzofuran
branched
linear
Prior art date
Application number
YU12903A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Louis Assens
Claude Bernhart
Frédérique Cabanel-Haudricourt
Patrick Gautier
Dino Nisato
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Publication of YU12903A publication Critical patent/YU12903A/sh
Publication of RS51603B publication Critical patent/RS51603B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Ovaj se pronalazak se uopšteno odnosi, na nove heterociklične derivate kao i
na postupak za njihovo pripremanje.
Patentna prijava WO 9510513 opisuje jedinjenja benzotiofena koji ispoljavaju osobine agonista na estrogene.
Patenta prijava WIO 9429289 se odnosi na derivate benzoilfurana za lečenje srčane aritmije. Ova jedinjenja sadrže estarsku ili amidnu funkcionalnu grupu na položaju 2 bicikla i jednu etarsku funkciju direktno vezanu za fenil iz niza u položaju 3 bicikla.
U EP 0835871 opisana su jedinjenja bezotiofena za lečenje osteoporoze, hiperlipidemije i kancera estrogeno-zavisnih. Ova jedinjenja sadrže jednu fenil grupu supstituisanu u položaju 2 bicikla, jednu etarsku funkciju direktno vezanu za grupu fenil iz niza u položaju 3 bicikla i jedan supstituent u položaju 6.
Publikacija Martin et col. (Bioorganic &Medecinal Chemistrv Letters, Vol. 7, N°7, strane 887-892) odnosi se na derivate benzotiofena raloksifena za lečenje osteoporoze, depresije, šizofrenije, kardiovaskularnih bolesti, Alchajmerove bolesti. Ova jedinjenja sadrže jednu grupu fenil u položaju 2 bicikla, jednu etarsku funkciju direktno vezanu za grupu fenil iz niza u položaju 3 bicikla i jedan supstituent u položaju 6.
Tačnije, pronalazak se odnosi na nove derivate benzofurana ili benzotiofena,
koji se mogu predstaviti opštom formulom:
kao i na njihove farmaceutski prihvatljive soli, kod kojih:
A predstavlja C1-C5alkilen, linearan ili račvast, po izboru supstituisan jednom hidroksilnom grupom, ili A predstavlja jednu grupu opšte formule:
u kojoj R19i R20, isti ili različiti, svaki predstavlja CrC4 alkilen, linearan ili račvast,
R30i R31, zajedno, predstavljaju jednu karbonilnu grupu sa ugljenikom na kome su vezani, ili predstavljaju jednu grupu opšte formule:
u kojoj R2g predstavlja jedan C1-C4alkilen
T predstavlja vodonik ili C1-C4alkil,
R predstavlja:
- cijano, hidroksimetil, formil ili tetrazolil,
- estar opšte formule
gde R4predstavlja C-|-C6alkil, linearni ili račvast, ili C3-C6cikloalkil,
- karboksil opšte formule
gde R5predstavlja vodonik ili jedan atom alkalnog metala,
- amid opšte formule
gde R6 i R7, jednaki ili različiti predstavljaju vodonik ili CVC4alkil, linearan ili račvast, ili Rei R7, zajedno, predstavljaju jedan linearan C2-C6alkilen niz,
- keto grupu opšte formule:
u kojoj R8predstavlja jedan C1-C4alkil,
- oksim grupu opšte formule:
u kojoj R9predstavlja vodonik ili C1-C4alkil,
- karboksilnu grupu opšte formule:
u kojoj R10predstavlja jedan CrC4 alkilen, linearan ili račvast, Rnpredstavlja vodonik ili CrC4alkil, R12predstavlja CrC4alkil ili Rni Ri2zajedno predstavljaju jedan linearan C2-C6alkilen niz,
- grupu opšte formule:
u kojoj R32i R33, jednaki ili različiti, predstavljaju jedan (VC4 alkil, linearan ili račvast, Rtpredstavlja jedan alkil C^-Ce, linearan ili račvast ili Ripredstavlja grupu opšte formule :
u kojoj R23predstavlja jednu grupu Ci-CBalkilen, linearnu ili račvastu,
R2i R3identični ili različiti, predstavljaju vodonik, jednu grupu CrC6alkil linearnu ili račvastu, eventualno supstituisanu sa jednim ili više atoma halogena ili sa grupom pirolidinil, grupom C3-C6cikloalkil, grupom opšte formule
u kojoj R24predstavlja jednu grupu (VC4alkilen, linearnu ili račvastu, i R25predstavlja jednu grupu Ci-C4alkil, linearnu ili račvastu ili R2i R3, zajedno, predstavljaju jednu grupu C3-C10, linearnu ili račvastu ili predstavljaju sa atomom azota za koji su vezani jednu grupu opšte formule :
u kojoj:
- R26, R27 i R28, isti ili različiti, predstavljaju vodonik ili CVC alkil, linearan ili račvast, ili
R26predstavlja vodonik ili CrC4alkil, linearan ili račvast, i R27i R28, zajedno,
predstavljaju jedan CrC4alkilen, linearan ili račvast,
W, W i Z su odabrani tako da:
- kada su W i W jednaki predstavljaju CH, Z predstavlja -O- ili -S-
- kada W predstavlja CH a W predstavlja C-R13, Z predstavlja -CH=C-(R14)-, Ri3i R14su isti ili različiti i predstavljaju vodonik, halogeni atom, jedan Ci- C4 alkil ili jedan CrC4alkoksi,
X predstavlja -O- ili -S-,
ovi derivati benzofurana ili benzotiofena su u vidu pojedinačnih optičkih izomera ili njihovih smeša.
Posebno su derivati benzofurana ili benzotiofena prema pronalasku karakteristični po tome, što A predstavlja CrC5 alkilen, linearan ili račvast, eventualno supstituisan sa hidroksi grupom.
Klase preferiranih jedinjenja prema pronalasku mogu se predstaviti kao jedinjena formule (1):
- u kojoj R predstavlja jednu grupu izopropoksikarbonil
ili u kojoj Rii/ili R2i/ili R3predstavlja grupu n-butil
ili u kojoj X predstavlja -O-.
Jedna druga klasa jedinjenja opšte formule (1) je ona u kojoj, kada R30i R31zajedno predstavljaju jednu grupu karbonil sa ugljenikom za koji su vezani:
predstavlja radikal benzoil.
Na kraju, jedinjenja opšte formule (1) u kojoj R1predstavlja n-butil, A predstavlja grupu propilen i R2i R3, identični, predstavljaju grupu n-butil se mogu smatrati najpogodnijim.
Jedinjenja formule (1) mogu biti u obliku optičkih ili geometrijskih izomera, na primer kao što su jedinjenja u kojima R2i R3, uzeta sa azotom uza koji su vezani, predstavljaju jednu grupu dietilpiperidino ili u kojima R predstavlja jednu grupu (e).
Dakle, pronalazak se odnosi takođe na individualne izomere jedinjenja formule (1) kao i na njihove racemske smeše.
Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (1) sa organskim ili neorganskim kiselinama.
Kao primer organskih soli ovog tipa, mogu se navesti oksalati, maleati, fumarati, metansulfonati, benzoati, askorbati, pamoati, sukcinati, heksamati, bismetilensalicilati, etandisulfonati, acetati, propionati, tartarati, salicilati, citrati, glukonati, laktati, malati, cinamati, mandelati, citrakonati, aspartati, palmitati, stearati, itakonati, glikolati, p-aminobenzoati, glutamati, benzensulfonati, p-toluenslfonati i teofilin acetati kao i soli formirane počevši od amino kiselina kao što su soli lizina ili histidina.
Kao neorganske soli ovog tipa, mogu se navesti hlorhidrati, bromhidrati, sulfati, sulfomati, fosfati i nitrati.
Pronađeno je da jedinjenja prema pronalasku poseduju značajne farmakološke osobine pre svega anti-aritmijske pošto su se pokazala da mogu da suzbiju ili da preventivno deluju na probleme ritma srčane komore ili predkomore. Većina jedinjenja prema pronalasku poseduje elektrofiziološke osobine klase 1, 2, 3 i 4 klasifikacije Vaughan-VVilliams koji definišu osobine brahikardijalne, hipertenzivne i anti-adrenergijske a i p ne kompetitivne. Uz to, većina jedinjenja imaju takođe antioksidansne osobine, afinitet za receptore sigma i kapacitet za povećavanje sinteze NO.
S druge strane, jedinjenja prema pronalasku pokazuju svojstva suzbijanja raznih hormonskih agenasa kao što su, na primer, angiotenzin II, arginin vazopresin, neuropeptid Y ili endotelin.
Ta svojstva mogu da ova jedinjena učine veoma korisnim kod lečenja nekih patoloških sindroma kardio-vaskularnog sistema, a posebno kod lečenja angine pektoris, povišenog krvnog pritiska, aritmije, posebno predkomore, komore ili supraventikulame, slabog krvotoka u mozgu. Isto tako, jedinjenja prema pronalasku mogu se koristiti za lečenje srčane insuficijencije, infarkta miokarda kompiikovanog ili ne, srčane isuficijencije ili za sprečavanje smrtnosti posle infarkta.
U oblasti lečenja tumora, jedinjenja prema pronalasku mogu se koristiti kao pojačavači protivkanceroznih sredstava.
Prema tome, pronalazak se takođe odnosi na jedan lek naznačen time, što sadrži jedno jedinjenje prema pronalasku izvedeno od benzofurana ili od benzotiofena, ili na neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
Prema tome, pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske ili veterinarske oblike koji sadrže kao aktivno sredstvo najmanje jedno od jedinjenja prema pronalasku, zajedno sa nekim farmaceutskim nosačem ili nekim odgovarajućim inertnim puniocem.
Prema izabranom načinu davanja leka, dnevna je doza za ljudsko biće težine 60 kg između 2 i 2000 mg aktivne materije, naročito između 50 i 500 mg aktivne materije.
Jedinjenja formule (1) mogu se pripremati prema sledećim postupcima: A. U slučaju kada R predstavlja cijano, formil, grupu (a), grupu (d), grupu (e) ili grupu (f), može reagovati jedno jedinjenje opšte formule: u kojoj R' predstavlja cijano, formil, jednu (a) grupu, jednu (d) grupu ili jednu (e) grupu a R,, T i X imaju isto značenje kao prethodno, sa jednim halogenidom opšte formule:
u kojoj A, R2, R3, W, W i Z imaju isto značenje kao napred, a Hal predstavlja jedan halogeni atom, kao što je hlor ili brom, u prisustvu Lewis-ove kiseline kao što je aluminijumhlorid, stanihlorid, ferihlorid ili srebro trifluormetansulfonat, tako da se obrazuju željena jedinjenja formule (1) u vidu slobodne baze.
Obično se pomenuta reakcija odvija u jednom nepolarnom rastvaraču kao što je neko halogeno jedinjenje, na primer dihlormetan ili dihloretan a na temperaturi između 5°C i temperature refluksa.
B. - U slučaju kada R predstavlja grupu (b), saponifikuje se, u prisustvu baznog reagensa i to nekog hidroksida alkalnog metala, na primer natrijumhidroksida, jedno jedinjenje formule (1) kao prethodno u kome R predstavlja jednu (a) grupu, to jest jedno jedinjenje opšte formule:
gde A, R-i, R2, R3, R4, T, W, W, X i Z imaju ista značenja kao ranije, čime se dobijaju, u vidu slobodne baze, jedinjenja formule (1) u kojima R5predstavlja atom alkalnog metala, jedinjenja koja se obrađuju, ako je to potrebno, nekom jakom kiselinom, na primer hlorovodoničnom kiselinom, čime se dobijaju, u vidu slobodne baze, tražena jedinjenja formule (1) u kojima R5predstavlja vodonik. C. - U slučaju kada R predstavlja hidoksimetil, uklanja se zaštita jednog ketala opšte formule:
gde A, R1( R2>R3, T, X, W, W i Z imaju ista značenja kao ranije, i to pomoću piridin p-toluensulfonata i to poželjno na temperaturi refluksa, čime se dobijaju tražena jedinjenja formule (1) u vidu slobodne baze.
Alternativno se jedinjenja formule (1) mogu dobijati koristeći sledeće postupke:
D.- U slučaju kada R predstavlja cijano, formil, jednu (a) grupu, jednu (d) grupu, jednu grupu (e) ili jednu grupu (f), a R2i R3, koji su isti, predstavljaju svaki od njih vodonik, deluje se sa trifenilfosfinom na jedan azid opšte formule:
u kojoj A, R', R^ T, W, W, X i Z imaju isto značenje kao ranije, da bi se obrazovala jedinjenja formule (1) u vidu slobodne baze.
E. - U slučaju kada R predstavlja cijano, formil, jednu (a) grupu, jednu (d) grupu, jednu (e) grupu ili jednu (f) grupu, a A predstavlja jedan C3-C5alkilen, linearan ili račvast, ili jednu (h) grupu, reaguje jedno keto jedinjenje opšte formule: u kojoj A' predstavlja jedan C3-C5alkilen, linearan ili račvast, a Hal, R', R^ T, W, W, X i Z imaju isto značenje kao ranije, sa jednim jedinjenjem opšte formule:
u kojoj R2i R3imaju isto značenje kao ranije, pri čemu se reakcija odvija u prisustvu jednog baznog agensa kao što je jedan karbonat ili hidroksid alkalnog metala ili višak jedinjenja formule (8) u baznom obliku, čime se obrazuju željena jedinjenja formule (1) u obliku slobodne baze.
Opšte uzev, reakcija se odvija na temperaturi između sobne temperature i temperature refluksa rastvarača i u nekom polarnom rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid, acetonitril, metiletilketon ili dimetilsulfoksid ili u nekom apolarnom rastvaraču kao što je benzen ili toluen.
S druge strane reakcija se obično vrši u prisustvu jednog katalizatora, najbolje natrijumjodida ili kalijumjodida.
Na kraju, u varijanti kada A predstavlja jedan C3-C5alkilen supstituisan sa jednom hidroksi grupom, reaguje umesto jedinjenja (7) jedno jedinjenje opšte formule:
u kome n' ima vrednost 0 ili je ceo broj između 1 i 3, sa metafilorperbenzojevom kiselinom da bi se dobio epoksid opšte formule: koji potom reaguje sa jednim aminom formule (8) kako je gore opisano za jedinjenje (7). Tako se dobija jedinjenje opšte formule:
F. - U slučaju da R predstavlja cijano, formil, jednu (a) grupu, jednu (d) grupu, jednu (e) grupu ili jednu (f) grupu, R2predstavlja vodonik ili jedan CrCealkil, linearan ili račvast, a R3predstavlja jedan C^- C6 alkil, linearan ili račvast, dovodi se u reakciju jedan amin opšte formule: u kojoj A, R\ Ri, T, X, W, W i Z imaju isto značenje kao ranije, sa jednim aldehidom opšte formule:
u kojoj R'2predstavlja vodonik ili CrC5 alkil, u prisustvu natrijum triacetoksiborhidrida, da bi se dobilo željeno jedinjenje formule (1) u vidu slobodne baze.
Derivati benzofurana ili benzotiofena formule (1), koji takođe odgovaraju opštoj formuli:
u kojoj A, Ri, R2, R3, T, W, W, X i T imaju isto značenje kao ranije, predstavljaju intermedijere za sintezu drugih jedinjenja formule (1).
U tom se cilju mogu koristiti sledeći postupci da se, polazeći od jedinjenja pomenute formule (11), dobiju željena jedinjenja formule (1), to jest:
G. - U slučaju da R predstavlja jednu (c) grupu, reaguje jedno jedinjenje formule (11) posle zaštite amino grupe ukoliko R2i/ili R3predstavlja vodonik, poželjno u jednom halogenizovanom ugljovodoniku kao rastvaraču, obično na temperaturi refluksa, sa reagensom halogenizacije kao što je tionil hlorid, fosgen ili oksalil hlorid, da bi se dobio jedan acil halogenid koji se potom obrađuje, najbolje na sobnoj temperaturi, sa jednim jedinjenjem opšte formule:
u kojoj R6i R7imaju isto značenje kao ranije, a potom se, ukoliko je potrebno, uklanja zaštita obrazovanom jedinjenju, tako da se dobija željeno jedinjenje formule (1) u obliku slobodne baze.
H. - U slučaju da R predstavlja jednu (a) grupu, reaguje jedno jedinjenje formule (11) posle zaštite aimino grupe ukoliko R2i/ili R3predstavlja vodonik, poželjno u jednom halogenizovanom ugljovodoniku kao rastvaraču, obično na temperaturi refluksa. sa nekim sredstvom za haloge-novanje kao što je tionil hlorid, fosgen ili oksalil hlorid radi dobijanja jednog acil- halogenida koji se posle obrađuje, najbolje na temperaturi između sobne temperature i temperature refluksa, sa jednim alkoholom opšte formule:
u kojoj R4ima značenje kao ranije, a potom se, ukoliko je potrebno, uklanja zaštita obrazovanom jedinjenju, tako da se dobija željeno jedinjenje formule (1) u obliku slobodne baze.
I. - U slučaju da R predstavlja jednu (f) grupu:
a) ako je (f) grupa tipa primarnog dialkilaminoalkila reaguje, poželjno u nekom polarnom rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid i obično na temperaturi između 30 i 50°C, jedno jedinjenje formule (11) posle zaštite aminske grupe ako R2i/ili R3predstavlja vodonik, sa jednim alkoholom opšte formule:
u kome Rni R12imaju isto značenje kao ranije, i Ri0predstavlja jedan linearan C1-C4alkilen, pri čemu se reakcija odvija u prisustvu karbonil diimidazola i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena, a potom se, ukoliko je potrebno, uklanja zaštita obrazovanom jedinjenju, tako da se dobija željeno jedinjenje formule (1) u obliku slobodne baze.
b) ako je (f) grupa tipa sekundarnog ili tercijarnog dialkilaminoalkila reaguje, poželjno u aprotičnom rastvaraču kao što je halogenizovan ugljovodonik i obično na
temperaturi refluksa sredine, jedno jedinjenje formule (11) posle zaštite aminske grupe ako R2i/ili R3predstavlja vodonik, sa nekim sredstvom za halogenizovanje kao što je tionil hlorid, radi dobijanja jednog acilhalogenida, koji se potom obrađuje, poželjno na sobnoj temperaturi, pomenutim alkoholom formule (14) kome Rni R12imaju isto značenje kao ranije, a R10predstavlja jedan sekundarni ili tercijarni CrC4 alkilen, a potom se, ukoliko je potrebno, uklanja zaštita obrazovanom jedinjenju, tako da se obrazuje željeno jedinjenje formule (1) u obliku slobodne baze, halohidrat koji se može obraditi, ukoliko je potrebno, nekim baznim agensom kao što je neki hidroksid alkalnog metala ili neki karbonat alkalnog metala, da se dobije željeno jedinjenje formule (1) u obliku slobodne baze.
U gore opisanim procedurama G, H i I, zaštita aminske grupe jedinjenja formule (10), tj. zaštita predviđena kada R2i/ili R3predstavljaju vodonik, može se dobiti, na primer, obradom jednim jedinjenjem koje omogućuje fiksiranje grupe koja se može lako ukloniti, naročito pomoću jednog 9-fluorenilmetilhlorfornijata, kao i potonje uklanjanje zaštite obradom sa nekim sekundarnim aminom, na primer piperidinom ili dietilaminom, u nekom odgovarajućem rastvaraču, na primer N,N-dimetilformamidu.
1-1. - U slučaju kada R predstavlja jednu (g) grupu, reaguje jedno jedinjenje opšte formule:
u kojoj A', Hal, R^ T, W, W, X i Z imaju isto značenje kao ranije, sa jednim jedinjenjem opšte formule: da bi se dobilo jedinjenje opšte formule:
koje potom reaguje sa jednim aminom formule (8) kako je ranije opisano za jedinjenje (7).
Druga jedinjenja formule (1) mogu se koristiti kao intermedijeri za sintezu jedinjenja prema pronalasku posebno cijano jedinjenja koja odgovaraju i opštoj formuli:
u kojoj A, Ri, R2, R3, T, W, W, X i Z imaju isto značenje kao ranije.
Tako se mogu primeniti sledeći postupci, i to:
J. - U slučaju da R predstavlja jednu (c) grupu u kojoj R6i R7, svaki za sebe, predstavljaju vodonik, hidrolizuje se jedinjenje formule (15) u prisustvu jake kiseline, na primer sumporne kiseline, obično na sobnoj temperaturi, da bi se dobilo željeno jedinjenje formule (1) u obliku slobodne baze.
K.- U slučaju da R predstavlja tetrazolil, reaguje poželjno u nekom aprotonskom rastvaraču kao što je neki aromatični ugljovodonik, na primer benzen ili toluen, obično na temperaturi refluksa smeše, jedno jedinjenje formule (15) sa jednim (C1-C4trialkil) azido stanatom, na primer tributilazido stanatom, kako bi se obrazovalo željeno jedinjenje formule (1) u obliku slobodne baze.
Na jedan drugi način se mogu dobiti jedinjenja formule (1) u kojoj R predstavlja cijano, formil, jednu (a) grupu, jednu (d) grupu, jednu (e) grupu ili jednu (f) grupu i u kojoj su R2i R3različi, i svaki od njih predstavlja jedan CVC6alkil, linearan ili račvast, ili jedan C3-C6cikloalkil, transformisanjem jednog sekundarnog amina koji sadrži jednu -NHR3grupu u kojoj R3nije vodonik, u jedan tercijarni amin reagovanjem jednog jedinjenja opšte formule: u kojoj A, Ri, R', T, X, W, W i Z imaju isto značenje kao ranije a R'3predstavlja jedan C^- C6 alkil, linearan ili račvast, ili jedan C3-C6cikloalkil, sa jednim halogenidom opšte formule:
u kojoj Hal predstavlja jedan halogeni atom, najbolje brom, a R'2predstavlja jedan Ci-C6alkil, linearan ili račvast, ili jedan C3-C6cikloalkil, pri čemu se reakcija odvija u prisustvu jednog baznog agensa kao što je neki karbonat ili hidroksid alkalnog metala, i poželjno na temperaturi refluksaa, tako da se dobijaju jedinjenja formule (1) u obliku slobodne baze.
Prethodno opisani postupci omogućuju dobijanje jedinjenja formule (1) u obliku smeše izomera pošto postoji više asimetričnih ugljenikovih atoma.
Ti se izomeri, međutim, mogu proizvesti u zasebnom obliku koristeći poznate postupke kao što su, na primer, hromatografija ili taloženje. L. - Jedinjenja formule (1) dobijena u obliku slobodne baze prema jednom ili drugom od opisanih postupaka, mogu se potom transformisati, ako je potrebno, u farmaceutski prihvatljive soli reagovanjem sa nekom organskom ili neorganskom kiselinom, kao što su oksalna, maleinska, fumama, metansulfonska, benzenska, askorbinska, parnična, ćilibarna, heksaminska, bismetilensalicilna, etandisulfonska, sirćetna, propionska, vinska, salicilna, limunska, glukonska, mlečna, jabučna, cimetna, bademova, citrakonska, asparaginska, palmitinska, stearinska, itakonska, giikolna, p-aminobenzenska, glutaminska, benzensulfonska, p-toluensulfonska, teofilin sirćetna, zatim lizin i histidin, pa kiseline: hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, sulfaminska, fosforna ili azotna.
Jedinjenja formule (2) mogu se dobiti prema različitim postupima u zavisnosti od njihove hemijske strukture a posebno u zavisnosti od položaja grupe R'.
A. - Jedinjenja formule (2) u kojima se R' nalazi na položaju 5 i predstavlja cijano grupu, grupu (a) ili grupu (f) dok je Ripostavljen na položaj 2, mogu se pripremati prema sledećim stepenima:
a) ili, obrađuje se jedno cijano jedinjenje opšte formule:
gde T i X imaju ista značenja kao ranije, sa jodom u prisustvu amonijaka da bi se
obrazovalo jedno jedinjenje joda opšte formule:
gde T i X imaju ista značenja kao ranije,
ili, obrađuje se jedno jedinjenje benzenske kiseline opšte formule:
gde T i X imaju ista značenja kao ranije, kao prvo jednim jodidom alkalnog metala i nekim sredstvom za oksidaciju kao što je neki hipohlorit alkalnog metala, na primer natrijum hipohlorit, a zatim sa jednim alkoholom opšte formule: gde R4ima isto značenje kao ranije, čime se dobija jedno jedinjenje joda opšte formule:
gde R4, T i A imaju ista značenja kao ranije.
b) reaguje se jedinjenje joda formule (19) ili (22) jednim jedinjenjem acetilena opšte formule:
gde Riima isto značenje kao ranije, u prisustvu nekog odgovarajućeg katalizatora kao što je neko jedinjenje paladijuma, na primer tetrakis (trifenil-fosfin)paladijum, i kuprijodid, čime se dobijaju željena jedinjenja formule (2).
Ukoliko je potrebno, pripremanje estra formule (22) može se ostvariti napred opisanim postupkom ali polazeći od kiseline formule (20) u obliku acilhalogenida dobijenog posle obrade derivata benzenske kiseline formule (20) pomoću reagensa halogenizacije, na primer tionilhlorida, fosgena ili oksalilhlorida.
B. - Jedinjenja formule (2) u kojima R' je postavljen na položaj 6 i predstavlja cijano grupu ili grupu (a) ili grupu (f), dok je Ripostavljen na položaj 2, mogu se dobiti na sledeći način:
a) reaguje jedno jedinjenje opšte formule:
gde T i X imaju ista značenja kao ranije a R', predstavlja cijano, grupu (a) ili grupu (f), sa anhidridom trifluorometansulfonske kiseline u prisustvu piridina, da bi se dobilo jedinjenje opšte formule:
gde R'uT i X imaju ista značenja kao ranije,
b) reaguje ovako dobijeno jedinjenje, sa jednim acetilenskim jedinjenjem formule (22), u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, na primer nekog jedinjenja
paladijuma kao što je dihlor bis-(trifenil fosfin)paladijum, i jednog kiselinskog akceptora kao što je trietilamin, da bi se obrazovalo jedinjenje opšte formule:
gde R'-i, Ri, T i X imaju isto značenje kao ranije,
c) potom se jedinjenje formule (26) ciklizuje u prisustvu bortribromida na niskoj temperaturi od -50°C, čime se dobijaju heterociklična jedinjenja opšte formule: gde R), T i X imaju ista značenja kao ranije a R" predstavlja cijano ili karboksilnu grupu, tako da se dobijaju željena jedinjenja formule (2) kada R" predstavlja cijano grupu, ili kiselina kada R" predstavlja karboksilnu grupu, d) ta se kiselina esterifikuje jednim alkoholom formule (21) čime se dobijaju željena jedinjenja formule (2). C. - Jedinjenja formule (2) u kojima se R' nalazi na položaju 4 i predstavlja cijano, grupu (a) ili jednu grupu (f) dok se Rinalazi na položaju 2, mogu se dobiti na siedeći način:
a) reaguje jedno jedinjenje opšte formule:
gde R'i, T i X imaju ista značenja kao ranije, sa trifluormetansulfonskom kiselinom u
prisustvu piridina da bi se dobilo jedinjenje opšte formule:
gde R\, T i X imaju ista značenja kao ranije, b) ovako obrazovano jedinjenje reaguje sa jednim acetilenskim jedinjenjem formule (23), u prisustvu jednog odgovarajućeg katalizatora kao što je neko jedinjenje paladijuma, na primer dihlor bis(trifenilfosfin)paladijum i jednog kiselinskog akceptora kao što je trietilamin, da bi se dobila jedinjenja opšte formule:
gde R'i, Rii X imaju ista značenja kao ranije,
c) ciklizuje se jedinjenje formule (30) u prisustvu bortribromida, čime se dobijaju heterociklična jedinjenja opšte formule:
gde R'i, RiT i X imaju ista značenja kao ranije, a koja jedinjenja odgovaraju željenim jedinjenjima formule (2).
Alternativno, jedinjenja formule (2) gde je R' na položaju 5 i predstavlja cijano, jednu grupu (a) ili jednu (f) grupu a R, je na položaju 2, mogu se isto tako pripremiti na sledeći način:
I. Kada R' predstavlja jednu (a) grupu:
a) prvo se obradi jedan benzoat opšte formule:
\—/
gde T i X imaju ista značenja kao ranije, a Ri5predstavlja jednu (a) ili (b) grupu, sa metansulfonskom kiselinom u prisustvu fosfor pentoksida i heksametilen-tetramina da bi se dobio jedan formil opšte formule:
gde Ri5, T i X imaju ista značenja kao ranije, b) potom jedinjenje formule (33) reaguje jednim estrom opšte formule: gde Rtima isto značenje kao ranije, čime se dobijaju jedinjenja opšte formule:
gde Ri, R15, T i X imaju ista značenja kao ranije,
c) estar formule (35) obrađuje se mravljom kiselinom ili trifluorsirćetnom kiselinom, tako da se dobijaju kiseline opšte formule:
gde R:, Ri5, T i X imaju ista značenja kao ranije,
d) jedinjenje (36) se ciklizuje u prisustvu benzensulfonil hlorida ili p-toluensulfonila i jednog kiselinskog akceptora kao što je trietilamin, čime se dobijaju
željena jedinjenja formule (2).
II. Kada R' predstavlja cijano grupu:
a) prvo se obrađuje jedno jedinjenje formila opšte formule:
gde Hal, T i X imaju ista značenja kao ranije, sa cinkcijanidom u prisustvu nekog odgovarajućeg katalizatora, na primer nekog jedinjenja paladijuma kao što je tetrakis-(trifenilfosfin)paladijum, čime se dobijaju jedinjenja opšte formule:
gde T i X imaju ista značenja kao ranije,
b) potom se jedinjenje formule (38) demetilizuje litijumhloridom, čime se dobijaju jedinjenja opšte formule:
gde T i X imaju ista značenja kao ranije,
c) potom se jedinjenje formule (39) obrađuje jednim estrom opšte formule:
gde Pmi R4imaju ista značenja kao ranije, u prisustvu jednog baznog agensa kao što
je karbonat alkalnog metala, čime se dobijaju jedinjenja opšte formule:
gde R-i, R4, T i X imaju ista značenja kao ranije,
d) i e) estar formule (41) se saponifikuje u prisustvu jednog baznog agensa kao što je hidroksid alkalnog metala pa se ovako dobijena kiselina ciklizuje u
prisustvu benzensulfonil hlorida ili p-toluensulfonila i jednog kiselinskog akceptora kao što je trietilamin, čime se dobijaju željena jedinjenja.
Jedinjenja formule (2) u kojoj je R' na položaju 7 i predstavlja cijano, jednu grupu (a) ili grupu (f) a Rtje na položaju 2, mogu se dobiti sledećim nizom etapa:
a) alkohol opšte formule:
gde R-16predstavlja jednu cijano ili formil grupu a T i X imaju ista značenja kao ranije, tretira se metal jodidom u prisustvu jednog hidrida alkalnog metala da bi se dobilo jedinjenje opšte formule:
gde Ri6, T i X imaju ista značenja kao ranije,
b) ovako obrazovano jedinjenje reaguje se sa anhidridom trifluorometansulfonske kiseline radi obrazovanja jednog jedinjenja opšte formule:
gde R16, T i X imaju ista značenja kao ranije,
c) ovako obrazovano jedinjenje tretira se jednim jedinjenjem formule (23) u prisustvu nekog odgovarajućeg katalizatora, na primer nekog jedinjenja paladijuma
kao što je tetrakis-(trifenilfosfin)paladijum, čime se dobijaju jedinjenja opšte formule:
gde R-i, R16, T i X imaju ista značenja kao ranije,
d) potom ovako dobijeno jedinjenje formule (45) reaguje:
- kada Ri6predstavlja cijano grupu, sa litijum hloridom da bi se obrazovala željena
jedinjenja formule (2) u kojima R' predstavlja cijano grupu,
- kada R16predstavlja formil grupu, sa cijanidom alkalnog metala u prisustvu mangan oksida i sirćetne kiseline da bi se dobilo jedinjenje opšte formule: gde Ri, T i X imaju ista značenja kao ranije, a koje se ciklizuje litijum-hloridom da bi se dobila smeša estra i kiseline opšte formule:
gde Ru X i T imaju ista značenja kao ranije dok R,7predstalja metoksikarbonilnu ili karboksilnu grupu, pri čemu se ta mešavina obrađuje metanolom u prisustvu jake kiseline kao što je sumporna kiselina, čime se dobijaju željena jedinjenja formule (2) u kojima R' predstavlja metoksikarbonil grupu.
Druga jedinjenja formule (2), tj. jedinjenja formule (2) u kojima R' na položaju 7 predstavlja jednu (a) grupu, sa izuzetkom metoksikarbonil grupe, ili jednu (f) grupu, mogu se dobiti saponifikovanjem jednog estra formule (2) u kome R' na položaju 7 predstavlja metoksikarbonil grupu, u prisustvu jednog baznog agensa kao što je hidroksid alkalnog metala da bi se dobila so koja se okiseljava jednom jakom kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina, da bi se dobilo jedno jedinjenje 7-karboksi-benzofurana koje se esterifikuje jednim alkoholom formule (14) ili jednim alkoholom opšte formule:
gde R'4predstavlja jedan C2-C6alkil ili C3-C6cikloalkil, kako bi se dobila željena jedinjenja formule (2).
Jedinjenja formule (2) u kojima R' predstavlja formil grupu mogu se pripremati oksidisanjem sa oksalilhloridom jednog alkohola opšte formule:
gde Ru T i X imaju ista značenja kao ranije, radi dobijanja željenih jedinjenja.
Jedinjenja formule (2) u kojima R' predstavlja jedan oksim formule (e) mogu se dobiti obradom jednog aldehida opšte formule: u kojoj Ru X i T imaju isto značenje kao ranije, sa jednim jedinjenjem opšte formule:
u kojoj R9ima značenje kao ranije, po izboru u obliku njegove soli, u nekom rastvaraču koji vezuje kiselinu, na primer piridinu, radi obrazovanja željenih jedinjenja.
Jedinjenja formule (2) u kojima R' predstavlja jedan keton formule (d) mogu se tretirati kiselinom opšte formule:
u kojoj Ru T i X imaju isto značenje kao ranije,
sa reagensom halogenizacije kao što je tionilhlorid ili oksalilhlorid a potom reagovanje tako obrazovanog acilhalogenida sa jednim jedinjenjem kadmijuma opšte formule:
u kojoj R8ima isto značenje kao ranije, da bi se obrazovala željena jedinjenja.
Jedinjenja formule (3) su ili poznati proizvodi ili su proizvodi koji se mogu pripremiti poznatim postupcima.
Tako se, na primer, jedinjenja formule (3) u kojima A predstavlja jedan C3-C5alkil mogu se dobiti pomoću niza sledećih etapa:
a) acilovanjem jednog jedinjenja opšte formule:
gde A', Hal, W, W i Z imaju ista značenja kao ranije, sa acetil hloridom u prisustvu Lewis-ove kiseline kao što je aluminijum hlorid, da bi se obrazovalo jedno jedinjenje opšte formule:
gde A', Hal, W, W i Z imaju ista značenja kao ranije,
b) reakcijom jedinjenja (55) prvo sa bromom u prisustvu jednog hidroksida alkalnog metala a potom sa jednom jakom kiselinom, na primer hlorovodoničnom ili
sumpornom kiselinom, da bi se dobile kiseline opšte formule:
gde A', Hal, W, W i Z imaju ista značenja kao ranije,
c) esterifikovanjem kiseline formule (56) ili jednog njenog halogenida dobijenog posle obrade pomoću, npr. tionilhlorida, pri čemu se to esterifikovanje vrši
pomoću jednog alkohola opšte formule:
u kojoj R18predstavlja jedan C1-C4alkil, da bi se dobio estar opšte formule:
u kojoj A', Hal, R-i8, W, W i Z imaju isto značenje kao ranije,
d) aminolizom jedinjenja formule (58) pomoću jednog amina formule (6) u prisustvu jednog agensa kao što je jedan karbonat alkalnog metala, da bi se
obrazovalo jedinjenje opšte formule:
u kojoj A', R2, R3, Ris. W, W i Z imaju isto značenje kao ranije,
e) saponifikovanjem jedinjenja formule (59) pomoću jednog baznog agensa kao što je jedan hidroksid alkalnog metala da bi se obrazovale kiseline opšte
formule:
u kojoj A', R2lR3, W, W i Z imaju isto značenje kao ranije,
f) reakcijom pomoću jednog reagensa halogenizacije kao što je tionilhlorid, fosgen ili oksalilhlorid, da bi se obrazovla željena jedinjenja.
Jedinjenja formule (5) mogu se pripremati polazeći od jednog estra formule (1) u kojoj (R) predstavlja jednu (a) grupu:
(a) obradom estra formule (1) na temperaturi refluksa smeše pomoću glikola u prisustvu p-toluensulfonske kiseline da bi se obrazovao jedan ketal opšte formule:
u kojoj A, R,, R2, R3, R4, T, W, W i Z imaju isto značenje kao ranije,
(b) redukovanjem tog jedinjenja formule (61) pomoću hidrida alkalnog metala kao što je litijum aluminijum hidrid i u rastvaraču kao što je etar da bi se dobila željena jedinjenja.
Jedinjenja formule (6) mogu se dobiti reagovanjem jednog keto jedinjenja opšte formule:
u kojoj A, Hal, R', R^ T, W, W i Z imaju isto značenje kao ranije, sa jednim natrijum azidom u prisustvu tetrabutilamonijum jodida radi obrazovanja željenih jedinjenja.
Jedinjenja formule (7) mogu se pripremati polazeći od jednog jedinjenja formule (2) reagovanjem tog jedinjenja sa jednim dihalogenidom opšte formule:
u kojoj A', Hal, W, W i Z imaju isto značenje kao ranije a Hal' predstavlja jedan atom halogena kao što je hlor ili brom, najbolje brom, pri čemu se reakcija odvija u
prisustvu Lewis-ove kiseline kako što je aluminijum hlorid, stano hlorid, ferihlorid ili srebro trifluormetansulfonat, čime se dobijaju željena jedinjenja.
Na jedan drugi način se mogu dobiti jedinjenja formule (7) u kojima R' predstavlja jednu grupu (a) ili grupu (f), saponifikovanjem jednog estra formule (7) u kojoj R' predstavlja jednu grupu -C02R"4, gde R"4predstavlja CrCw alkil ili C3-C10cikloalkil, u prisustvu jednog baznog agensa obično jednog hidroksida alkalnog metala, obradom ovako obrazovane soli nekom jakom kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina, obrađuje se ovako dobijena kiselina sa reagensom halogenizacije, kao što je oksalil hlorid, pa se na kraju esterifikuje ovako dobijen acilhlorid sa jednim alkoholom formule (13) ili (14) da bi se dobila željena jedinjenja.
Isto tako se mogu pripremiti jedinjenja formule (62) na isti način kako je gore opisano za sintezu jedinjenja formule (7).
Što se tiče jedinjenja formule (63), mogu se pripremati halogenizovanjem kiseline formule (56) pomoću jednog odgovarajućeg sredstva kao što je tionilhlorid, fosgen ili oksalil hlorid, čime se obrazuju željena jedinjenja.
Druga polazna jedinjenja ili intermedijeri kao posrednici u raznim prethodno opisanim postupcima većim su delom poznata jedinjenja ili se mogu pripremati poznatim postupcima.
Tako, na primer, amini formule (8) poznati su i opisani u patentnim prijavama US4831054 ili EP471609 ili se mogu pripremiti u njima opisanim postupcima.
Već je poznato da derivati benzofurana ili benzotiofena sadrže jedan niz aminoalkil-benzoil i razne supstituente na homocikličnom jezgru. Ta su jedinjenja opisana, na primer u patentima ili patentnim prijavama EP651998, EP657162, VVO9510513 ili VVO9725033, gde su prikazana da imaju svojstva sredstva protiv holesterolemije, suzbijanja trombova, agonista estrogena ili suzbijanja osteoporoze.
Međutim, u okviru pronalaska je otkriveno da derivati benzofurana ili benzotiofena, koja sadrže jedan aminoalkenilbenzoilski niz kao i druge grupe vezane na heterocikl posredstvom jednog ugljenikovog atoma, imaju veoma interesantna farmakološka svojstva, naročito svojstva protiv aritmije koja pružaju veoma dobru metaboličku stabilnost, veoma prihvatljivu rastvorljivost i veoma dobru bioraspoloživost kod oralnog uzimanja.
U daljem su tekstu prikazani rezultati farmakoloških ispitivanja izvedenih sa ciljem da se odrede svojstva jedinjenja prema pronalasku u odnosu na kardio-vaskularni sistem.
I. Aritmije komora
Cilj je ovog ispitivanja da se utvrdi sposobnost jedinjenja prema pronalasku da obezbede zaštitu protiv aritmija izazvanih reperfuzijom. U tom se cilju koristi postupak koji su objavili Manning A.S. i dr. u Circ. Res. 1984, 55: 545-548 modifikovan na sledeći način: Prvo se anesteziraju pacovi, podeljeni u grupe, sa natrijum pentobarbitalom (60 mg/kg, intraperitonalno) zatim se u njih unesu cevčice i održavaju se na veštačkom disanju.
Posle im se stavi kanila za intravenozno davanje u desnu vratnu venu, pa se daje intravenski doza jedinjenja koje se ispituje 5 minuta kasnije, postavi se podveza oko prednje desne nishodne srčane arterije u blizini njenog početka. Izaziva se zapušivanje te arterije tokom 5 minuta povlačenjem krajeva podveze tako da se izazove reperfuzija slabljenjem zatezanja.
Potom se procenjuju aritmije izazvane ovom reperfuzijom.
Jedno analogno ispititivanje vrši se oralno. U ovom se slučaju jedinjenje koje se ispituje daje 120 minuta pre podvezivanja prednje desne nishodne srčane arterije.
Rezultati ovih ispitivanja pokazuju da jedinjenja prema pronalasku značajno štite obrađene životinje do skoro 100% kod intravenskih doza između 0,3 i 10 mg/kg i kod oralnih doza od 10 do 90 mg/kg.
II. Svojstva adrenergičkih kočilaca
Cilj je ovog ispitivanja da se utvrdi sposobnost jedinjenja prema pronalasku da smanje povećanje krvnog pritiska izazvanog fenilefedrinom (anti-a delovanje) kao i da smanje ubrzanje srčane frekvencije izazvane izoprenalinom (anti-p delovanje) kod psa prethodno anesteziranog pentoveronalom i hloralozom.
Prvo se odredi za svakog psa doza fenilefedrina (5 ili 10 pg/kg) koji izaziva povećanje arterijskog pritiska između 25 i 40 mm Hg i doza izoprenalina (09, ili 1 umg/kg) koja izaziva povećanje srčane frekvencije između 60 i 120 otkucaja/min.
Naizmenično se ubrizgavaju svakih 10 minuta doze fenilefedrina i izoprenalina ranije određene pa se po dobijanje 2 uzastopna reperna reagovanja daje intravenski doza jedinjenja koje se ispituje
Anti- a delovanje
Registruje se procenat smanjenja jedinjenjem prema pronalasku izazvanog povećanja krvnog pritiska u odnosu na reperni krvni pritisak dobijen pre ubrizgavanja tog jedinjenja (oko 100 mm Hg).
Anti- 3 delovanje
Registruje se procenat smanjenja jedinjenjem koje se ispituje izazvanog ubrzanja srčane frekvencije.
Rezultati ovih ispitanja pokazuju da doze između 1 i 10 mg/kg jedinjenja prema pronalasku imaju anti-a i/ili anti-p delovanje koje se izražava sniženjem izazvanog visokog krvnog pritiska i/ili sniženjem izazvanog povećanja srčane frekvencije, od 50% pa skoro do 100%.
III. Fibrilaciia pretkomore
Cilj je ovog ispitivanja da se proceni efikasnost jedinjenja prema pronalasku u odnosu na fibrilaciju pretkomore izazvanu trajnim stimulisanjem vagus nerva kod psa anesteziranog postupkom opisanim u Circulation 1993; 88 : 1030-1044.
Jedinjenja koja se ispituju davana su u zbirnim dozama od 3 do 10 mg/kg intravenskom perfuzijom, lagano tokom 10 minuta pre pojave neprekidne fibrilacije pretkomore.
Pri dozi od 10 mg/kg jedinjenja prema pronalasku prevela su obično 100% fibrilacije pretkomore u sinusni ritam i sprečila ponovnu pojavu fibrilacije u 50 do 100% slučajeva. Pri ovoj dozi zapaža se izrazito povećavanje perioda srčanog ciklusa kao i perioda stabilnog rada pretkomora za različite osnovne vrednosti perioda srčanog ciklusa.
IV. Inhibitorsko delovanje na neuro- hormonski sistem
Cilj je ovog ispitivanja istraživanje inhibitorskog delovanja jedinjenja prema pronalasku na sužavanja krvnih sudova izazvanih raznim peptidima kao što je noradrenalin (NA), angiotenzin II (A-ll), arginin vazopresin (AVP), neuropeptid Y (NPY) i endotelin (ET) kao i na tahikardije izazvane izoprenalinom (Iso) kod gladnog pacova.
Kod mužjaka pacova soja Sprague Dawley, mase oko 300 g, unese se, na 24 časa pre ispitivanja, jedan arterijski kateter (desna karotidna arterija) za merenje arterijskog pritiska i jedan venski kateter (desna vratna vena) za ubrizgavanje proizvoda koji se proučava. Sledećeg se dana pacovi postavljaju u cilindrične kutije pa se arterijski kateter priključuje na jedan davač pritiska pomoću jednog zgloba pričvršćenog na šipku u kateteru. Taj je davač pritiska istovremeno priključen na jedan pisač za registrovanje arterijskog pritiska.
Istražuje se delovanje jedinjenja prema pronalasku, unetih intravenski, na sužavanje krvnih sudova izazvano sa NA (1 ug/kg), A-ll (100 ug/kg) i AVP (40 ug/kg) pri odgovarajućim dozama od 3, 10 i 30 mg/kg ili 1,3 do 10 mg/kg i samo dozom od 10 mg/kg kod sužavanja krvnih sudova izazvanog sa NPY (6 ug/kg) i ET (0,5 ug/kg) ili kod tahikardija izazvanih sa Iso (1 ug/kg).
Prvo se rastvore razni agonisti u fiziološkom rastvoru u razmeri od 0,9%, a jedinjenja koja se ispituju u nekom odgovarajućem rastvaraču. Potom se ubrizgaju pomenuti peptidi u pojedinačnim injekcijama od 0,05 ml/kg i to 30 i 10 minuta pre intravenskog davanja 0,1 ml/kg rastvora ispitivanog jedinjenja ili rastvarača. Potom se ponavljaju ove injekcije peptida 10, 30, 60 i 120 minuta posle davanja ispitivanog jedinjenja. Zavisno od trajanja delovanja ispitivanog jedinjenja, mogu se produžiti ove injekcije svakih 30 minuta ali da se ne prekorači ukupno 5 časova.
Potom se procenjuju promene arterijskog pritiska posle davanja jednog peptida kao repera, u raznim vremenskim tačkama, razlika između maksimalnog delovanja agonista peptida i osnovne vrednosti arterijskog pritiska.
Dobijeni rezultati pokazuju da NA, A-ll. NPY i ET izazivaju povećanje arteriskog pritiska od po 45+3, odnosno 40±3, odnosno 30±2, odnosno 34±4 mmHg, dok Iso izaziva povećanje srčane frekvencije od 209±otkucaja u minutu.
Pored tog, primećuje se da jedinjenja prema pronalasku deluju kao agonisti delovanja na sužavanju krvnih sudova izazvanih od NA, A-ll i AVP u zavisnosti od veličine doze. Takođe deluju kao antagonisti na delovanje na sužavanju krvnih sudova izazvanih od NPY i ET kao i na povećanje srčane frekvencije izazvano od Iso. Kod povećanih doza maksimalna ostvarena inhibi-cija posle 15 minuta varira između 40 i 80% a trajanje delovanja je veće ili bar jednako 30 minuta.
V. Toksičnost
Toksičnost jedinjenja prema pronalasku pokazala se kao kompatibilna sa njihovom primenom kao terapeutskih sredstava.
Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu postojati u bilo kom obliku pogodnom za davanje ljudima ili životinjama. Tako, na primer, farma-ceutske kompozicije prema ovom pronalasku mogu biti formulisane za oralno, podjezično, potkožno, intramuskularno, intravensko, krozkožno ili rektalno davanje. Što se doznih jedinica tiče, one mogu biti, na primer, u obliku tableta, dražeja, kapsula, mekih želatinskih kapsula, praška, suspenzije, sirupa, kao i granula za oralno davanje, supozitorijuma za rektalno davanje ili rastvora ili suspenzije za parenteralno davanje.
Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu sadržati, po doznoj jedinici, na primer 50 do 500 mg aktivnog sastojka za oralno davanje, 50 do 200 mg aktivnog sastojka za rektalno davanje i 50 do 150 mg aktivnog sastojka za parenteralno davanje.
U zavisnosti od izabranog načina davanja, farmaceutske ili veterinarske kompozicije se pripremaju tako da sadrže najmanje jedno od jedinjenja formule (1) ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so sa nekim odgovarajućim neutralnim dodatkom, a koji se može sastojati, na primer, od bar jednog sastojka biranog od sledećih supstanci: laktoze, škrobova, talka, magnezijum stearata, polivinilpirolidona, alginske kiseline, silikagela, destilisane vode, benzil alkohola ili zaslađivača.
Kada se radi o tabletama, one mogu biti načinjene tako da imaju produženo delovanje ili zadržano delovanje i da kontinualno ispuštaju jednu unapred određenu količinu aktivne materije.
Primeri, ilustruju pripremanje jedinjenja i kompozija prema pronalasku:PRIMER 1
Etil 2- butil- 6- metil- 3- f4- r3-( dibutilarnino) propinbenzoin- 1- benzofuran- 5-
karboksilat
A. ( 2- metil- 4- hidroksi- feni0bromometilketon
Sipa se 75 g (0,499 mol) (2-metil-4-hidroksi-fenil)metilketona u 500 ml dioksana potom, na temperaturi nižoj ili jednakoj 25 °C, doda se 29,7 ml broma u 750 ml dioksana. Meša se 2 časa na sobnoj temperaturi, koncentruje se i rekristališe u diizopropiletru.
Na taj se način dobija 76,82 g željenog proizvoda.
Prinos: 67,2 %
T.t.: 130-131°C
B. 2- metil- 4- hidroksi- benzoieva kiselina
Sipa se 76,8 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 310 ml etilacetata pa se doda 70,8 ml piridina. Temperatura se postepeno povisi od 20°C do 50°C. Potom se greje jedan čas na 70°C pa se reagujuća smeša pusti da se ohladi na sobnu temperaturu.
Ocedi se a izdvojena čvrsta materija se ponovo rastvori u 710 ml 10 % vodenog natrijumhidroksida. Drži se jedan čas na temperaturi refluksa pa se pusti da se ohladi na sobnu temperaturu. Vodena se faza ispere dietiletrom, okiseli koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahuje etilacetatom. Potom se ekstrakti isperu vodom i zasićenim rastvorom natrijumhlorida. Prečišćuje se rekristalisanjem u vodi.
Na taj se način dobija 41,94 g željenog jedinjenja.
Prinos: 82,1 %
T.t.: 178-182°C
C. 2- metil- 4- hidroksi- 5- iodo- benzenska kiselina
Na refluksu drži se mešavina 7 g (46 mol) jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu, 125 ml metanola, 3,68 g (2 ekvivalenta) natrijumhidroksida i 15,87 g (2,3 ekvivalenta) natrijumjodida. Na temperaturi refluksa dodaje se, tokom oko 30 min, 115 ml jednog rastvora natrijum-hipohlorita sa oko 4% aktivnog hlora. Drži se na temperaturi refluksa još 15 minuta pa se pusti da se ohladi na sobnu temperaturu. Doda se 92 ml 10 % natrijumtiosulfata pa 20,7 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline. Ekstrahuje se diizopropiletrom pa se ispira vodom do neutralnog pH.
Na taj se način dobija 13,34 g željenog jedinjenja u sirovom obliku.
Prinos: izmerljiv
T.t.: između 143°C i 150°C
D. Etil 2- metil- 4- hidroksi- 5- iodo- benzoat
Pomeša se 13,3 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 250 ml apsolutnog etanola koji sadrži 2,5 ml sumporne kiseline. Drži se 60 časova na temperaturi refluksa, koncentruje se isparavanjem i ekstrahuje etila-cetatom. Ispira se vodom, jednim rastvorom natrijumbikarbonata, vodom i jednim rastvorom natrijum hlorida. Potom se ekstrakt rastvori u toplom heksanu. Filtrira se na papiru da bi se uklonile nerastvorljive masnoće, hladi se i cedi, tako da se dobije 2,79 g željenog proizvoda. Filtrat se hromatografiše na silicijum-dioksidu (ispiranje: dihlormetan) pa se dobija dodatnih 2,12 g očekivanog proizvoda.
Na taj se način sakupi 4,91 g željenog proizvoda.
Prinos: 34,9 %
T.t.: 131-134°C
E. Etil 2- butil- 6- metil- 1 - benzofuran- 5- karboksilat
Obrazuje se reagujuća smeša polazeći od 4,91 g (16 mmol) jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu i 50 ml N,N-dimetilformamida kojima se doda 2,66 g n-heksina, 19 ml piperidina, 0,340 g dihlor bis-(trifenilfosfin)-paladijuma i 0,087 g kuprijodida. Zagreva se 2 časa na 90°C, hladi i koncentruje. Ekstrahuje se etilacetatom i ispira razblaženom hlorovodoničnom kiselinom a zatim vodom. Potom se prečišćuje hromatografijom na silicijumdioksidu (ispiranje: dihlormetan/heptan 50/50).
Na taj se način dobija 2,87 g željenog jedinjenja.
Prinos: 68,9 %
F. Etil 2- butil- 6- metil- 3-[ 4-( 3- brompropil) benzoill- 1- benzofuran- 5- karboksilat
Na 2,68 g (16,5 mmol) ferihlorida u 70 ml dihloretana dodaje se, na temperaturi ispod 15°C, 2,87 g (11 mmol) jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 25 ml 1,2-dihloretana. I dalje na temperaturi ispod 15°C, dodaje se 4,32 g (16,5 mmol) 4-(3-bromopropil)benzoil hlorida u 25 ml 1,2-dihloretana. Meša se 18 časova na sobnoj temperaturi pa se potom sipa u smešu leda i vode. Ekstrahuje se dihlormetanom i ispira prvo vodom do pH neutralnog, pa se onda ispira jednim rastvorom natrijumhlorida. Zatim se prečišćava hromatografijom na silicijumdioksidu (ispiranje: dihlormetan/heptan 70/30).
Na taj se način dobija 2,72 g željenog jedinjenja.
Prinos: 50,9 %
G. Etil 2- butil- 6- metil- 3- f4-[ 3-( dibutilamino) propil1benzoin- 1- benzofuran- 5- karboksilat
Rastvori se 2,7 g (5,56 mmol) jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 60 ml acetonitrila pa se reagujućoj smeši dodaje 1,43 g (11,1 mmol) dibutil-amina, 0,833 g (1 ekvivalent) natrijum jodida i 2,31 g (16,7 mmol) kalijum-karbonata. Drži se 18 časova na refluksu i sipa u vodu. Ekstrahuje se etilacetatom i ispira vodom i jednim rastvorom natrijumhlorida. Zatim se prečišćava hromatografijom na silicijimdioksidu (ispiranje: 98.2.0,1 dihlormetan/ metanol/20% amonijak).
Na taj se način dobija 2,052 željenog jedinjenja.
Prinos: 69,14 %
Na način analogan napred opisanom pripremaju se sledeća jedinjenja: Metil 2-butil-6-metil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofuran-5-
karboksilat(Primer 2).
Prinos: 84,4 %
Izopropil 2-butil-6-metil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofuran-5-karboksilat(Primer3).
Prinos: 87 %
PRIMER 4
Oksalat etil 2- butil- 6- metil- 344- r3-( dibutilamino) propillbenzoill- 1- benzofuran- 5-
karboksilata
Unosi se 1,997 g (3,74 mmol) etil 2-butil-6-metil-3-[4-[dibutilamino) propil]benzoil]-1-benzofuran-5-karboksilata u količinu apsolutnog etanolu potrebnu za ostvarivanje potpunog rastvaranja. Potom se dodaje 0,337 g (1 ekvivalent) oksalne kiseline. Koncentruje se isparavanjem i mrvi u dietiletru. Ocedi se i suši.
Na taj se način dobija 2 g željenog oksalata.
Prinos: 85,7 %
T.t.: 158-160 °C
Na način analogan napred opisanom pripremaju se sledeća jedinjenja: Oksalat metil 2-butil-6-metil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1 -benzofuran-5-karboksilata(Primer 5)
Prinos: 83,8 %
T.t.: 164-166°C
Oksalat izopropil 2-butil-6-metil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1 -benzofuran-5-karboksilata(Primer 6)
Prinos: 85 %
T.t.: 104-106°C
PRIMER7
Fumarat izopropil 2- butil- 3- r4- r3-( dibutilamino) propillbenzoill- 1- benzofuran- 5-
karboksilata
U 300 ml acetonitrila sipa se 14,67 g (oko 30 mmol) izopropil 2-butil-3-[4-(3-bromopropil)benzoil]-1-benzofuran-54<arboksilata, 11,72 g (3 ekvivalenta) dibutilamina, 4,53 g (1 ekvivalent) natrijum jodida i 12,63 g (3 ekvivalenta) kalijumkarbonat.
Drži se 18 časova na temperaturi refluksa pa se upari. Ponovo se rastvori dietiletrom a zatim ispere vodom i jednim zasićenim rastvorom natrijum-hlorida. Potom se prečisti hromatografijom na silicijumdioksidu (ispiranje: dihlormetan/metanol/amonijak 100/3/0,2), tako da se dobije 11,50 g (prinos: 72 %) željenog jedinjenja u obliku slobodne baze.
Zatim se rastvori 0,533 g ovako dobijenog baznog proizvoda u 20 ml acetona pa se doda 0,116 g (1 ekvivalent) fumarne kiseline. Upari se i ponovo rastvori u dietiletru. Filtrira se i suši u vakuumu.
Na taj se način dobija željeni fumarat
T.t.: 132-134°C
Na način analogan napred opisanom pripremaju se sledeća jedinjenja: Oksalat izopropil 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofuran-5-karboksilata(Primer 8)
T.t.: 131-133°C
Oksalat izopropil 2-butii-6-metil-3-[4-[3-(butilamino)propil]benzoil]-1 -benzo-furan-5-karboksilata(Primer9)
Spektar N.M.R. (nuklearne magnetne rezonance) (200 MHz)
Rastvarač: DMSO (dimetilsulfoksid) do 2,5 ppm
8 (ppm) 0,6 do 1,7; pun; 20H, 4CH3, 4CH2
1,85; multiplet; 2H, CH2
2,6; singlet; 3H, CH3
2,6 do 3, pun; 8H, 2CH2, 2NCH2
5; septet; 1H, OCH
6,1; singlet proširen; 2COOH, DOH
7,2 do 7,9; pun; 6H,<1>H aromatičan
PRIMER 10
Metil 2- butil- 3- r4- f3-( dibutilamino) propinbenzoin- 1- benzofuran- 5- karboksilat
U 100 ml acetonitrila unese se 5 g (0,01 mol) metil 2-butil-3-[4-(3-brompropil)benzoil]-1-benzofuran-5-karboksilata, 1,5 g (0,01 mol) natrijum-jodida i 4,18 g (3 ekvivalenta) kalijumkarbonata. Drži se oko 20 časova na tmperaturi refluksa, ekstrahuje sa dietiletrom i pere dva puta vodom a zatim jednim zasićenim rastvorom natrijumhlorida. Onda se prečišćuje hromato-grafijom na silicijumdioksidu (ispiranje: dihlormetan/metanol/amonijak 98/2/0,1).
Na taj se način dobija 4 g željenog jedinjenja.
Prinos: 79 %
PRIMER 11
Hlorhidrat 2- butil- 3- r4- r3- fdibutilamino) propinbenzoin- 1- benzofuran- 5-
karbonske kiseline
Reagujuća smeša koju čine 4 g metil 2-butil-3-[4-[3-dibutilamino)propil]-benzoil]-1-benzofuran-5-karboksilata, 0,632 g (2 ekvivalenta) natrijumhidroksida, 66 ml dioksana, 13 ml vode i 13 ml metanola drži se, uz mešanje, 4 časa na sobnoj temperaturi. Upari se, ponovo rastvori u vodi i dodaje se razblažena hlorovodonična kiselina do pH = 4. Ekstrahuje se hloroformom i ispira vodom i jednim zasićenim rastvorom natrijum hlorida.
Potom se prečisti hromatografijom na silicijomdioksidu (ispiranje: dihlormetan/metanol 95/5) da bi se dobilo 2,3 (prinos: 59,2 %) željenog jedinjenja.
Potom se rastvori u etilacetatu 2,3 g ovako dobijenog jedinjenja pa se ukapavanjem dodaje mešavina hlorovodonične kiseline u etilacetatu do kiselog pH. Upari se etilacetat, zatim se rastvori u dietietru pa se talog filtrira.
Na taj se način dobija 2,18 g željenog hlorhidrata.
Prinos: 88,2 %
T.t.: 147-149°C
Postupkom analognom prethodnom priprema se sledeće jedinjenje:
Oksalat 2-butil-6-metil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofuran-5-karbonske kiseline(Primer 12)
T.t.: 138°C.
PRIMER 13
Hlorhidrat 2- butil- 3- r4- r3-( dibutilamino) propinbenzoin- 1- benzofuran- 5-
karboksamida
Rastvori se 3,5 g (7,1 mmol) 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofuran-5-karbonske kiseline u 50 ml 1,2-dihloretana. Potom se dodaje 10 ml tionilhlorida i drži se 3 časa na temperaturi refluksa. Upari se da bi se dobio sirov proizvod koji se ponovo rastvara u 50 ml dihloretana koji sadrži 10 ml amonijaka.
Reagujuća se smeša drži 15 časova na sobnoj temperaturi pa se onda upari. Ponovo se rastvori dietiletrom pa se ispere vodom a zatim jednim rastvo-rom natrijumhlorida.
Potom se prečišćava hromatografijom na silicijumdioksidu (ispiranje: dihlormetan/metanol/amonijak 95/5/0,1) tako da se dobija 1,9 g (prinos: 54 %) željenog jedinjenja u obliku slobodne baze.
Zatim se u dietiletru rastvori 1,9 g (3,9 mmol) dobijenog baznog jedinje-nja, doda se jedan rastvor hlorhidrata u dietiletru pa se upari.
Na taj se način dobija 1,6 g željenog hlorhidrata u vidu jednog amorfnog praška.
Prinos: 78 %
Spektar N.M.R. (200 MHz)
Rastvarač: DMSO do 2,5 ppm
DOH do 3,33 ppm
5 (ppm) 0,7; triplet; 3H, CH3
0,8; triplet; 6H 2CH3
1,2; multiplet; 6H, 3CH2
1,95; multiplet; 2H, CH2
2,7; triplet; 4H, 2CH2
2,9; multiplet; 6H, 3NCH2
7 do 8; pun; 9H, CONH2, 7H aromatičan
10,2; singlet proširen; 1H, NH<+>
PRIMER 14
Oksalat 2- butil- 3- r4- r3-( dibutilamino) propinbenzoill- N, N- dimetil- 1- benzofuran- 5-
karboksamida
Rastvori se 2,8 g (5,3 mmol) 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofuran-5-ugljenična kiselina u 50 ml dihloretana.
Doda se 10 ml tionilhlorida i drži 3 časa na temperaturi refluksa.
Upari se, pa se obrazovan acilhlorid ponovo rastvori u 40 ml dihlorme-tana i zasiti na 5°C gasovitim dimetilaminom. Meša se 15 časova na sobnoj temperaturi pa se ponovo rastvori u vodi. Istaloži se pa se ekstrahuje dihlormetanom. Potom se ispere vodom i jednim rastvorom natrijumhlorida i prečisti hromatografijom na silicijumdioksidu (ispiranje: dihlormetan/metanol/amonijak 98/2/02), tako da se dobije 2 g (prinos: 68 %) željenog jedinjenja u vidu slobodne baze.
Potom se u apsolutnom etanolu rastvori 1,82 g (3,3 mmol) dobijenog baznog jedinjenja u pa se doda 0,296 g (3,3 mmol) oksalne kiseline rastvorene u apsolutnom etanolu. Upari se i kristališe u dietiletru. Potom se filtrira i suši u vakuumu.
Na taj se način dobije 1,65 g željenog oksalata.
Prinos: 78 %
T.t.: 77-79°C
PRIMER 15
Metil 2- butil- 3- r4-( 2- aminoetil) benzoill- 1- benzofuran- 5- karboksilat
A.Metil 2- butil- 3- r4-( 2- azidoetil) benzoill- 1- benzofuran- 5- karboksilat
U 10 ml acetonitrila koji sadrži 20 ml N,N-dimetilformamida sipa se 1,99 g (5 mmol) metil 2-butil-3-[4-(2-hloretil)benzoil]-1-benzofuran-5-karboksilata, 0,650 g (10 mmol) natrijum azida i 0,180 g (oko 0,5 mmol) tetrabutilamonijum jodida.
Drži se 20 časova na temperaturi refluksa pa se razblaži u vodi. Ekstrahuje se dietiletrom i ispere tri puta vodom a potom jednim zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Prečišćava se hromatografijom na silicijumdioksidu koristeći dihlormetan za ispiranje.
Na taj se način dobija 1,80 g željenog jedinjenja.
Prinos: 89 %
T.t.: 60-62°C
B.Metil 2- butil- 3- f4-( 2- aminoetil) benzoin- 1- benzofuran- 5- karboksilat
U 15 ml tetrahidrofurana rastvori se 1,37 g (oko 3,4 mmol) jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu. Ohladi se mešavinom leda i vode i doda se po delovima 0,89 g trifenilfosfina. Izvadi se iz ledenog kupatila i meša se 3 časa na sobnoj temperaturi. Doda se 1 ml vode i meša se 16 časova na sobnoj tempera-turi. Upari se, ponovo se rastvori u dietiletru i ispere vodom i jednim zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Prečišćava se hromatografijom na silicijumdioksidu (ispiranje: dihlormetan/metanol/amonijak 100/7/0,5).
Na taj se način dobija 1,17 g željenog jedinjenja.
Prinos: 91%.
PRIMER 16
Metil 2- butil- 3- f4- r2-( dibutilamino) etinbenzoill- 1- benzofuran- 5- karboksilat
U atmosferi argona rastvori se u 40 ml dihlormetana 1,12 g (oko 3 mmol) metil 2-butil-3-[4-(2-aminoetil)benzoil]-1-benzofuran-5-karboksilata i 0,648 g (oko 9 mmol) butiraldehida. Doda se odjednom 1,91 g (9 mmol) natrijum triacetoksiborhidrata pa se meša 18 časova na sobnoj temperaturi. Upari se i ponovo rastvori dietiletrom. Zatim se ispere natrijumbikarbonatom, vodom i na kraju jednim zasićenim rastvorom natrijum hlorida.
Prečišćava se hromatografijom na silicijumdioksidu (ispiranje: dihlormetan/metanol/amonijak 100/2,5/0,15).
Na taj se način dobija 1,016 g željenoog proizvoda.
Prinos: 69 %
PRIMER 17
2- butil- 3- f4- f2-( dibutilamino) etinbenzoin- 1- benzofuran- 5- karbonska kiselina
U 300 ml dioksana unosi se 15,5 g (31,7 mmol) metil 2-butil-3-[4-[2-(dibutilamino)etil]benzoil]-1-benzofuran-5-karboksilata, 60 ml vode i 60 ml metanola.
Zatim se doda 2,59 g natrijum hidroksida i meša 20 se oko časova na sobnoj temperaturi, tako da se obrazuje željeno jedinjenje u obliku natrijumove soli. Upari se, ponovo rastvori u vodi i okiseli se do pH = 5-6 sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom. Ekstrahuje se etilacetatom i ispira jednim zasićenim rastvorom natrijum hlorida.
Na taj se način dobija 18 g željenog jedinjenja u sirovom obliku.
PRIMER 18
Oksalat izopropil 2- butil- 3- f4- r2-( dibutilamino) etinbenzoill- 1- benzofuran- 5-
karboksilata
U 50 ml dihloretana unosi se 3,33 g 2-butil-3-[4-[2-(dibutilamino)etil]-benzoil]-1-benzofuran-5-karbonske kiseline i 5 ml tionilhlorida. Drži se 2 časa na temperaturi refluksa i upari se. Ponovo se rastvori u dietiletru i opet upari.
Ostatak se ponovo rastvori u 50 ml izopropanola i drži 16 časova na temperaturi refluksa. Upari se i ponovo rastvori u jednom rastvoru natrijum bikarbonata. Ekstrahuje se dietiletrom i prečišćava hromatografijom na silicijum-dioksidu (ispiranje: dihlormetan/metanol/amonijak 100/2/0,1) pa se dobija 1,63 g (prinos: 53,5 %) željenog jedinjenja u baznom obliku,
U aceton se sipa 1,53 g ovako dobijenog baznog jedinjenja kao i 0,270 g oksalne kiseline. Upari se, ponovo rastvori u dietil etru i filtrira. Potom se suši u vakuumu.
Na taj se način dobija 1,29 g željenog oksalata.
Prinos: 68,5 %
T.t.: 148-151°C
PRIMER 19
Oksalat izobutil 2- butil- 3- f4- r3-( dibutilamino) propinbenzoin- 1- benzofuran- 5-
karboksilata
U 30 ml dihloretana rastvori se 1,58 g (3 mmol) 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofuran-5-karbonske kiseline pa se doda 6 ml tionilhlorida. Drži se 3 časa na temperaturi refluksa, upari se i ponovo se tri puta rastvori u dietiletru.
Dobijen se sirov proizvod ponovo rastvori u 30 ml izobutanola i drži 15 časova na temperaturi refluksa. Upari se i ponovo rastvori u dietietru. Ispire se razređenim rastvorom kalijumkarbonata, vodom i na kraju jednim rastvorom natrijumhlorida. Prečišćava se hromatografijom na silicijumdioksidu (ispiranje: dihlormetan/metanol/amonijak 96/4/0,1) pa se dobija željeno jedinjenje u baznom obliku,
U apsolutnom se etanolu rastvori 1,5 g (2,6 mmol) ovako dobijenog baznog jedinjenja i doda 0,231 g oksalne kiseline u apsolutnom etanolu.
Upari se, ponovo rastvori u dietil etru i filtrira. Potom se suši u vakuumu.
Na taj se način dobija 1,22 g željenog oksalata.
Prinos: 73 %
T.t.: 105-107°C.
PRIMER 20
Oksalat ciklobutil 2- butil- 3- f4- f3-( dibutilamino) propillbenzoil1- 1- benzofuran- 5-
karboksilata
Sipa se 3,21 g (65,3 mmol) 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofuran-5-karbonske kiseline u 50 ml toluena. Na sobnoj temperaturi se zatim doda 2 ml oksalil hlorida u 10 ml toluena.
Meša se na sobnoj temperaturi a potom se 2 časa greje na 80°C. Koncen-truje se isparavanjem pa se ponovo rastvara u dietilestru. Ponovo se koncentruje isparavanjen pa se dobijen sirov proizvod rastvara u 50 ml dihloretana. Zatim se doda 0,518 g (71,8 mmol) ciklobutanola i 0,586 g (71,8 mmol) piridina.
Meša se 72 časa na sobnoj temperaturi, koncentruje se isparavanjen i ponovo rastvori etilacetatom. Ispire se vodom i jednim rastvorom natrijum-hlorida pa se prečišćava hromatografijom na silicijumdioksidu (ispiranje: dihlormetan/metanol/amonijak 97/3/0,1) tako da se dobija 1,409 g (prinos: 39,5 %) željenog jedinjenja u vidu baze.
Potom se sipa 1,335 g (24,5 mmol) ovako dobijenog baznog jedinjenja u količinu metanola da se postigne potpuno rastvaranje, pa se doda 0,220 g (24,5 mmol) oksalne kiseline. Koncentruje se isparavanjem i mrvi u dietilestru. Ocedi se i suši.
Na taj se način dobije 1,409 g željenog jedinjenja.
Prinos: 90,45 %
T.t.: 134-137°C.
PRIMER 21
Oksalat izopropil 2- butil- 3- r4- r3-( dibutilamino) propinbenzoin- 1- benzofuran- 7-
karboksilata
A.3- hidroksi- 2- metoksi- benzaldehid
Sipa se 13,08 g (0,39 mol) natrijumhidrida u 300 ml dimetilsulfoksida pa se doda 54 g (0,39 mol) 2,3-dihidroksi-benzaldehida. Regujuća se smeša drži 1 čas na sobnoj temperaturi pa se dodaje ukapavanjem 55,35 g (26,3 ml; 0,39 mol) metiljodida u 60 ml dimetilsulfoksida. Održava se 18 časova na sobnoj tempera-turi pa se razblaži vodom. Doda se hlorovodonična kiselina, ekstrahuje se etil-acetatom i ispira vodenim rastvorom natrijumhlorida. Potom se prečišćava hromatografijom na silicijumdioksidu (ispiranje: dihlormetan/etilacetat 97/3).
Na taj se način dobija 27,69 g željenog proizvoda.
T.t.: 116°C
B. 2- metoksi- 3- fluormetansulfoniloksi- benzaldehid
Rastvori se 27,69 g (0,182 mol) 3-hidroksi-2-metoksi-benzaldehida u 290 ml dihlormetana pa se doda 16 g (0,2 mol) piridina. Na temperatori od 0 do 5°C doda se 56,42 g (33,65 ml; 0,2 mol) anhidrida trifluormetansulfonske kiseline u 290 ml dihlormetana. Pušta se reagujuća smeša da dostigne sobnu temperaturu i da na njoj ostane 2 časa. Upari se i ekstrahuje dietiletrom. Ispira se vodom, raz-ređenom hlorovodoničnom kiselinom, vodom, jednim rastvorom natrijumbikar-bonata, vodom i jednim rastvorom natrijum hlorida. Potom se prečišćava hroma-tografijom na silicijumdioksida (ispiranje: dihlormetan/heksan 90/10).
Na taj se način dobija 45,1 g željenog proizvoda.
Prinos: 87 %
C.2- metoksi- 3-( heksin- 1- il)- benzaldehid
U 428 ml N,N-dimetilformamida rastvori de 45 g (0,158 mol) 2-metoksi-3-trifluormetansulfoniloksi-benzaldehida i 26 g (36,36 ml; 0,317 mol) 1-heksina. Doda se 79,58 g (109,6 ml; 0,788 mol) trietilamina i 5,53 g (0,0079 mol) dihlor bis-(trifenilfosfin)paladijuma. Reagujuća se smeša greje 2 časa na 90°C, razblaži se jednim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahuje dietiletrom. Ispira se vodom i jednim rastvorom natrijumhidrata. Potom se prečišćava hromatografijomna silicijumdioksidu (ispiranje: dihlormetan/heksan 5/5).
Na taj se način dobija 22,4 g željenog proizvoda.
Prinos: 65 %
D.Metil 2- metoksi- 3-( heksin- 1- in- benzoat
Rastvori se 20 g (0,092 mol) 2-metoksi-3-(heksin-1-il)-benzaldehida u 840 ml metanola pa se doda 23,9 natrijumcijanida a potom 9,24 ml sirćetne kiseline i 187,8 manganoksida. Reagujuća se smeša održava 18 časova na sobnoj temperaturi, filtrira se i upari. Ekstrahuje se etilacetatom i ispira vodom i jednim rastvorom natrijumhlorida.
Na taj se način dobija 20 g željenog jedinjenja.
Prinos: 88 %
E.Metil 2- butil- 1- benzofuran- 7- karboksilat
Rastvori se 20 g (0,092 mol) metil 2-metoksi-3-(heksin-1-il)-benzoata u 500 ml N,N-dimetilformamida pa se doda 8,56 g (0,2 mol) litijumhlorida. Drži se 18 časova na temperaturi refluksa pa se razredi vodom. Doda se rastvor kalijumbisulfata i ekstrahuje se etilacetatom. Potom se ispere vodom i jednim rastvorom natrijum hlorida, tako da se dobije 16,51 g mešavine željenog jedinjenja i 2-butil-1 -benzofuran-7-karbonske kiseline.
U 300 ml metanola rastvori se 17,5 (0.078 mol) napred dobijene mešavine pa se doda 5 ml sumporne kiseline. Drži se 5 časova na temperaturi reflukso-vanja pa se upari. Ekstrahuje se etilacetatom i ispira vodom i jednim rastvorom natrijumhlorida. Zatim se prečišćava hromatografijom na silicijumdioksidu (ispiranje: dihlormetan/heksan 6/4).
Na taj se način dobija 13,24 g željenog jedinjenja.
Prinos: 73 %
F.Metil 2- butil- 3- r4-( 3- bromopropil) benzoil- 1- benzofuran- 7- karboksilat
Sipa se 5,29 g (0,0326 mol) ferihlorida u 122 ml 1,2-dihloretana a zatim, na temperaturi nižoj ili jednakoj 15°C, 5,05 g (0.0217 mol) metil 2-butil-1-benzo-furan-7-karboksilata u 61 ml 1,2-dihloretana. Potom se doda 8,2 g (0,0326 mol) 4-(3-bromopropil)benzoil hidrata u 61 ml 1,2-dihloretana i drži se 18 časova na sobnoj temperaturi. Sipa se na mešavinu leda i vode i ekstrahuje se dihlormeta-nom. Ispira se vodom, razblaženom hlorovodoničnom kiselinom, vodom, jednim rastvorom natrijumbikarbonata, vodom i na kraju jednim zasićenim rastvorom natrijumhlorida. Potom se prečišćava hromatografijom na silicijumdioksidu (ispi-ranje: dihlormetan).
Na taj se način dobije 7,95 g željenog jedinjenja.
Prinos: 82 %
G.2- butil- 3- r4-( 3- bromopropil) benzoilM- benzofuran- 7- karbonska kiselina
Rastvori se 9,26 g (0,0207 mol) metil 2-butil-3-[4-(3-bromopropil)benzoil-1-benzofuran-7-karboksilata u 168 ml dioksana i doda se 1,65 g (0,0414 mol) natrijumhidroksida u 39 ml vode. Doda se 39 ml metanola i drži se 15 časova na sobnoj temperaturi. Upari se i ponovo rastvara u hlorovodoničnoj kiselini do pH=1. Ekstrahuje se etilacetatom i ispira prvo vodom do pH=7, a potom jednim rastvorom natrijumhlorida.
Na taj se način dobije 8,39 g željenog jedinjenja.
Prinos: 94 %
H.Izopropil 2- butil- 3- r4-( 3- bromopropil) benzoin- 1 - benzofuran- 7 karboksilat
U 100 ml toluena rastvara se 8,39 g (0,0193 mol) 2-butil-3-[4-(3-bromopropil)benzoil]-1-benzofuran-7-karbonske kiseline pa se doda, na sobnoj temperaturi, 6,5 ml oksalilhlorida u 20 ml toluena. Drži se 2 časa na temperaturi refluksa pa se upari. Ostatak se rastvori u 100 ml izopropanola, drži 15 časova na temperaturi refluksa, a potom se upari. Zattim se prečišćava hromatografijom na silicijumdioksidu (ispiranje: dihlormetan).
Na taj se način dobije 4,7 g željenog jedinjenja.
Prinos: 51 %
I.Oksalat izopropil 2- butil- 3- r4- r3-( dibutilamino) propinbenzoilM- benzofuran- 7-
karboksilata
U 80 ml acetonitrila rastvori se 4,5 g (0,0095 mol) izopropil 2-butil-3-[4-(3-bromopropil)benzoil]-1-benzofuran-7 karboksilata. Zatim se doda 3,68 g (0.0285 mol) dibutilamina pa 1,42 g (0,0095 mol) natrijumjodida i 3,94 g (0,0285 mol) kalijumkarbonata. Drži se na temperaturi refluksa tokom 15 časova pa se onda upari. Ekstrahuje se dietiletrom i ispere vodom i jednim rastvorom natrijumhlorida. Potom se prečišćava hromatografijom na silicijumdioksidu (ispi-ranje: dihlormetan/metanol/amonijak 100/3/0,2) pa se dobije 2,91 g željenog jedinjenja u obliku slobodne baze (prinos: 57%).
U apsolutnom se etanolu rastvori 2,91 g (0,00545 mol) napred dobijenog baznog jedinjenja pa se doda rastvor 0,490 g (0,00545 mol) oksalne kiseline u apsolutnom etanolu. Upari se, rastvori u dietiletru i pusti da kristališe. Filtrira se i suši.
Na taj se način dobije 2,65 g željenog jedinjenja.
Prinos: 78 %
T.t.: 118-119°C
PRIMER22
Oksalat izopropil 2- butil- 3- f4- f3-( dibutilamino) propillbenzoill- 1- benzofuran- 6-
karboksilata
A.Izopropil 3- metoksi- 4- trifluormetansulfoniloksi- benzoat
U 20 ml dihlormetana sipa se 2,1 g (0,01 mol) izopropil 3-metoksi-4-hidroksi-benzoata i 0,3 g (1,1 ekvivalent) piridina. Potom se ukapavanjem na temperaturi između 0°C i 5°C doda rastvor 3,1 g (1,1 ekvivalent) anhidrida trifluormetansulfonske kiseline u 10 ml dihlormetana. Pusti se da dođe na sobnu temperaturu pa se 30 min meša na toj temperaturi a onda se upari. Ekstrahuje se etilacetatom i ispira vodom, razblaženom hlorovodoničnom kiselinom, jednim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i na kraju jednim zasićenim rastvorom natrijum hlorida.
Na taj se način dobije 3,22 g željenog jedinjenja.
Prinos: 94 %.
B.Izopropil 3- metoksi- 4-( heksin- 1- il)- benzoat
U 25 ml N,N-dimetilformamida sipa se 3,18 g (9,3 mmol) jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu, 1,52 g (2 ekvivalenta) 1-heksina, 6,5 ml (oko 5 ekvivalenta) trietilamina i 0,325 g (0,05 ekvivalenta) dihlor bis-(trifenilfosfin)-paladijuma. Greje se 2 časa na 90°C, razblaži se vodom i doda se razblažena hlorovodonična kiselina. Ekstrahuje se dietiletrom i ispira vodom i jednim zasićenim rastvorom natrijumhlorida. Potom se prečišćava hromatografijom na silicijumdioksidu (ispiranje: dihlormetan/heptan 1/1).
Na taj se način dobije 1,35 g željenog jedinjenja.
Prinos: 53 %
C. 2- butil- 1- benzofuran- 6- karbonska kiselina
Sipa se 9,62 g (35 mmol) jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 200 ml dihlormetana i ohladi na oko -70°C. Tada se doda 70 ml (2 ekvivalenta) jednog rastvora bortribromida 1M u dihlormetanu. Pusti se da dostigne sobnu temperaturu pa se meša 1 čas na sobnoj temperaturi. Rashladi se mešavinom leda i vode pa se hidrolizuje. Ekstrahuje se dihlormetanom i ispira vodom i jednim zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Potom se prečišćava hromato-grafijom na silicijumdioksidu (ispiranje: dihlormetan/metanol 100/3).
Na taj se način dobije 2,5 g željenog jedinjenja.
Prinos: 32,7 %
T.t.: 102-104°C
D.Metil 2- butil- 1- benzofuran- 6- karboksilat
Sipa se 2,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 80 ml metanola pa se doda 1 ml koncentrovane sumporne kiseline. Drži se 6 časova na temperaturi refluksa pa se upari. Ekstrahuje se dietiletrom i ispira vodom, jednim rastvorm natrijumbikarbonata, vodom i jednim zasićenim rastvorom natrijumhlorida.
Na taj se način dobije 2,60 g željenog jedinjenja.
Prinos: 98 %
E.Metil 2- butil- 3- f4-( 3- brornopropil) benzoil1- 1- benzofuran- 6- karboksilat
Sipa se 7,30 g (1,5 ekvivalenta) ferihlorida u 70 ml dihlormetana. Onda se doda, na temperaturi nižoj ili jednakoj 15°C, 6,96 g (0,03 mol) metil 2-butil-1-benzofuran-6-karboksilata rastvorenog u 30 ml dihlormetana pa, pod istim uslovima, 11,77 g (1,5 ekvivalenta) 4-(3-bromopropil)benzoil hlorida rastvorenog u 30 ml dihlormetana. Meša se 18 časova na sobnoj temperaturi pa se sipa na meša vinu leda i vode. Ekstrahuje se dihlormetanom i ispira vodom i jednim zasićenim rastvorom natrijumhlorida. Onda se prečišćava hromatografijom na silicijumdioksidu (ispiranje: dihlormetan).
Na taj se način dobije 7,60 g željenog jedinjenja.
Prinos: 55,4
F.2- butil- 3- f4-( 3- bromopropil) benzoil1- 1- benzofuran- 6- karbonska kiselina
U mešavini 100 ml dioksana, 30 ml metanola i 30 ml vode rastvori se 7,27 g (oko 16 mmol) metil 2-butil-3-[4-(3-bromopropil)benzoil]-1-benzofuran-6-karboksilata i 1,28 g (2 ekvivalenta) natrijumhidroksida. Meša se 8 časova na sobnoj temperaturi, upari i ponovo rastvori u vodi. Okiseli se do pH = 1 do 2 i ekstrahuje etilacetatom. Ispira se vodom i jednim zasićenim rastvorom natrijum-hlorida.
Na taj se način dobija željeno jedinjenje koje se koristi u sirovom obliku.
G.Izopropil 2- butil- 3- f4-( 3- bromopropinbenzoin- benzofuran- 6- karboksilat
U 100 ml toluena rastvara se 2-butil-3-[4-(3-bromopropil)benzoil]-1-benzofuran-6-karbonska kiselina dobijena u prethodnom stepenu pa se dodaje ukapavanjem 4,5 ml oksalilhlorida u 15 ml toluena. Reagujuća se smeša greje 2 časa na 80°C pa se ona upari, ponovo se rastvori u 100 ml izopropanola i drži na temperaturi refluksa 2 časa. Upari se, ponovo rastvori u vodi i ekstrahuje dietiletrom. Zatim se ispere jednim zasićenim rastvorom natrijumhlorida i preči-šćava hromatografijom na silicijumdioksidu (ispiranje: dihlormetan).
Na taj se način dobije 5,47 g željenog jedinjenja.
Prinos: 77,6 %
H.Oksalat izopropil 2- butil- 3- r4- r3-( dibutilamino) propinbenzoill- 1- benzofuran-6- karboksilata
U 50 ml acetonitrila rastvori se 2,7 g (oko 6 mmol) Izopropil 2-butil-3-[4-(3-bromopropil)benzoil]-benzofuran-6-karboksilata, 2,66 g (3 ekvivalenta) dibutilamina, I, 03 g (1 ekvivalent) natrijumjodida i 2,87 g (3 ekvivalenta) kalijumkarbonata. Reagujuća se smeša drži 40 časova na temperaturi refluksa, upari se i ponovo rastvori u vodi. Ekstrahuje se dietiletrom i ispere vodom i jednim zasićenim rastvorom natrijumhlorida. Potom se prečišćava hromatografijom na silicijumdioksidu (ispiranje: dihlormetan/metanol/amonijak 100/2,5/0,2), tako da se dobije 2,35 g (prinos: 73,5 %) željenog jedinjenja u baznom obliku. Potom se u acetonu pomeša 2,23 g dobijenog baznog jedinjenja i 0,376 g oksalne kiseline. Upari se, ponovo rastvori u dietiletru, filtrira i suši u vakuumu.
Na taj se način dobije 2,15 g željenog jedinjenja.
Prinos: 82,5 %
T.t.: 104-105°C
PRIMER 23
Oksalat izopropil 2- butil- 3- r4- r3-( dibutilamino) propinbenzoin- 1- benzofuran- 4-
karboksilata
A.Metil 2- hidroksi- 3- metoksi- benzoat
Sipa se 25,5 g (0,152 mol) 2-hidroksi-3-metoksi-benzenske kiseline u 250 ml metanola koji sadrži 1 ml sumporne kiseline. Drži se 4 časa na temperaturi refluksa, koncentruje se isparavanjem pa se ekstrahuje etilacetatom. Zatim se ispira vodom, jednim 10% rastvorom natrijumkarbonata, vodom i jednim rastvorom natrijumhlorida.
Na taj se način dobije 25,2 g željenog jedinjenja.
Prinos: 91,2 %
T.t.: 68-69°C
B.Metil 2- trifluormetansulfoniloksi- 3- metoksi- benzoat
U 200 ml dihlormetana sipa se 25 g (0,137 mol) jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu pa se doda 11,93 g (0,151 mol) piridina. Potom se doda, na temperaturi od 0°C do 5°C, mešavina 42,6 g (0,151 mol) anhidrida triflične kiseline u 200 ml dihlormetana. Meša se 3 časa na sobnoj temperaturi, koncen-truje se isparavanjem i ekstrahuje dietiletrom. Potom se ispira vodom, razbla-ženom hlorovodoničnom kiselinom, vodom, razblaženim rastvorom natrijum-bikarbonata, vodom i rastvorom natrijumhlorida. Zatim se prečišćava hroma-tografijom na silicijumdioksidu (ispiranje: dihlormetan/heptan 5/5).
Na taj se način dobija 19,36 g željenog jedinjenja,
Prinos: 54,9 %
C.Metil 2-( heksin- 1 - il)- 3- metoksi- benzoat
Sipa se 19,26 g (7,9 mmol) jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 200 ml N,N-dimetilformamida pa se doda 12,3 g (16,85 ml; 149,7 mmol) 1-heksina, 37,94 g (52,2 ml; 375 mmol) trietilamina i 2,62 g (3,74 mmol) dihlor bis-(trifenilfosfin)paladijuma. Greje se 3 časa na 90°C, zatim se razredi vodom i eks-trahuje dietiletrom. Onda se ispere razređenom hlorovodoničnom kiselinom, vodom i jednim rastvorom natrijumhlorida. Potom se prečišćava hromatogra-fijom na silicijumdioksida (ispiranje; dihlormetan/heptan 5/5 pa dihlormetan).
Na taj se način dobije 6,1 g željenog jedinjenja.
Prinos: 33,1 %
D.Metil 2- butil- 1 - benzofuran- 4- karboksilat
Sipa se 5,45 g (22,1 mmol) jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 100 ml dihlormetana. Na temperaturi od oko -5°C doda se 44,5 ml jednog molarnog rastvora bromtribromata u dihlormetanu. Meša se 4 časa na sobnoj temperaturi pa se dodaje voda vodeći računa da se održi temperatura ispod 30°C. Zatim se ekstrahuje dihlormetanom i prečišćava hromatografijom na slici-jumdioksidu (ispiranje; dihlormetan).
Na taj se način dobije 2 g željenog jedinjenja.
Prinos: 39 %
E.Metil 2- butil- 3- r4-( 3- bromopropil) benzoill- 1- benzofuran- 4- karboksilat
Sipa se 5,23 g (32,2 mmol) ferihlorida u 150 ml 1,2-dihloretana pa se onda doda ukapavanjem, na temperaturi nižoj od 15°C, rastvor 5,0 g (21,5 mmol) metil 2-butil-1-bezofuran-4-karboksilata u 50 ml 1,2-dihloretana. Potom se doda ukapavanjem, na temperaturi ispod 15°C, rastvor 8,45 g (32,2 mmol) 4-(3-bromopropil)benzoil hlorida u 50 ml 1,2-dihloretana i reagujuća se smeša meša 18 časova na sobnoj temperaturi. Izlije se na mešavinu leda i vode pa se ekstrahuje dihlormetanom. Ispira se vodom do neutralnosti a potom ratvorom natrijumhlorida. Potom se prečišćava hromatografijom na silicijumdioksidom (ispiranje: dihlormetan).
Na taj se način dobije 7,4 g željenog jedinjenja.
Prinos: 75,3 %
F.Metil 2- butil- 3- f4- f- fdibutilamino) propinbenzoin- 1- benzofuran- 4- karboksilat
Sipa se 7,4 g (16,2 mmol) metil 2-butil-3-[4-(3-bromopropil)benzoil]-1-benzofuran-4-karboksilata u 200 ml acetonitrila pa se doda 2,3 g (17,8 mmol) dibutilamina, 2,67 g (17,8 mmol) natrijumjodida i 4,48 g (32,4 mmol) kalijum-karbonata. Reagujuća se smeša drži 18 časova na temperaturi refluksa, koncentruje se i ekstrahuje dietiletrom. Ispira se vodom i jednim rastvorom natrijumhlorida. Potom se prečišćava hromatografijom na silicijumdioksidu (ispi-ranje: dihlormetan/metanol/amonijak 97/3/0,1).
Na taj se način dobije 5,24 g željenog jedinjenja.
Prinos: 63,96 %
G. 2- butil- 3- f4- f3-( dibutilamino) propinbenzoill- 1- benzofuran- karbonska kiselina
Sipa se 5,24 g (10,36 mmol) metil 2-butil-3-[4-[-(dibutilamino)propil] benzoil]-1-benzofuran-4-karboksilata u mešavinu 60 ml dioksana i 10 ml meta-nola. Potom se doda 0,829 g (20,72 mmol) natrijumhidroksida u 10 ml vode. Meša se 18 časova na sobnoj temperaturi, koncentruje se isparavanjem i ponovo rastvori u vodi. Okiseli se razblaženom hlorovodoničnom kiselinom do pH=6 i ekstrahuje etilacetatom. Ispira se vodom i jednim rastvorom natrijumhlorida.
Na taj se način dobije 4,48 g željenog jedinjenja
Prinos: 88 %
H.Oksalat izopropil 2- butil- 3- r4- r3-( dibutilamino) propil1benzoil1- 1- benzofuran-4- karboksilata
Sipa se 4,48 g (9,11 mmol) 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofuran-karbonske kiseline u 50 ml toluena pa se doda rastvor 4,5 ml oksalilhlorida u 20 ml toluena. Reagujuća se smeša meša na sobnoj temperaturi pa se potom drži 2 časa na 80°C. Koncentruje se isparavanjem, ponovo se rastvori u dietiletru pa koncentruje. Ovako dobijen acilhlorid sipa se u 300 ml izopropanola pa se reagujuća smeša drži 48 časova na temperaturi refluksa. Koncentruje se isparavanjem i ekstrahuje dietiletrom. Zatim se ispira vodom, rastvorom natrijumbikarbonata, vodom i zasićenim rastvorom natrijumhlorida. Potom se prečišćava hromatografijom na silicijumdioksidu (ispiranje: dihlormetan/ metanol/ amonijak 97/3/0,1) tako da se dobije 1,183 g (prinos: 24,3 %) željenog jedinjenja u obliku slobodne baze.
U metanolu se rastvori 1,137 g (2,13 mmol) tako dobijenog baznog jedinjenja pa se doda 0,192 g (1 ekvivalent) oksalne kiseline. Koncentruje se isparavanjem, izmrvi u dietiletru, ocedi i suši.
Na taj se način dobije 1,094 g željenog jedinjenja.
Prinos: 80 %
T.t.: 120-122°C
PRIMER 24
Oksalat izopropil 2- butil- 3- r444-( dibutilamino) butil1benzoill- 1- benzofuran- 5-
karboksilata
A.1 - hlor- 4-( 4- acetilfenil) butan
U trogrlu bocu sipa se 50 ml dihlormetana pa se doda 16,21 g (0,122 mol) aluminijum hlorida i 9,8 g (0,125 mol) acetilhlorida. Potom se doda ukapavanjem na temperaturi od 0° do 5°C 20 g (0,118 mol) 4-hlorbutil-benzena i 20,3 (0,26 mol)acetilhlorida. Meša se 2 časa u ledenom kupatilu a onda se reagujuća smeša sipa na mešavinu leda, vode i hlorovodonične kiseline. Meša se 15 minuta pa se ekstrahuje dihlormetanom. Ispira se vodom do pH neutralno pa zatim natrijum-hloridom.
Na taj se način dobije 20,6 g željenog jedinjenja.
Prinos: 83 %
Tačka isparavanja: 118-126°C na 0,05 mmHg
B. 4-( 4- hlorobutil) benzoieva kiselina
Rastvori se 32,2 g (0,8 mol) natrijumhidroksida u 252 ml vode i doda se 178 ml dioksana. Potom se ukapavanjem na 0°C doda 15 ml (0,293 mol) broma, a potom, na između -5°C i 0°C, doda se 20,6 g (0,097 mol) jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu. Reagujuća se smeša drži 2 časa na 0°C pa se dodaje hloro-vodonična kiselina do kiselog pH. Ekstrahuje se dihlormetanom pa se ispira vodom i jednim rastvorom natrijumhlorida. Potom se kristališe iz dietiletra.
Na taj se način dobije 16,1 g željenog jedinjenja.
Prinos: 68 %
C. 4-( 4- hlorobutil) benzoil hlorid
Rastvori sa 14,65 g (0,0688 mol) jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 60 ml 1,2-dihlormetana. Doda se 15 ml tionilhlorida, pa se drži 3 časa na temperaturi refluksa i upari.
Na taj se način dobije 7,45 g željene kompozicije.
Prinos: 47 %
Tačka isparavanja: 129-130°C na 0,05 mmHg
D. Metil 2- butil- 3- f4-( 4- bromobutil) benzoill- 1 benzofuran- 5- karboksilat
Sipa se 5,23 ferihlorida u 122 ml 1,2-dihloretana pa se doda, na tempe-aturi nižoj ili jednakoj 15°C, 7,45 g (0,0322 mol) metil 2-butil-1-benzofuran-5-karboksilata u 61 ml 1,2-dihloretana. Potom se doda 5 g (0,0217 mol) jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 61 ml dihlormetana. Reagujuća se smeša drži 18 časova na sobnoj temperaturi pa se zatim prospe na mešavinu leda i vode. Ekstrahuje se dihlormetanom pa ispira vodom, razblaženom hlorovodoničnom kiselinom, rastvorom natrijumbikarbonata, vodom i jednim zasićenim rastvorom natrijumhlorida. Potom se prečišćava hromatografijom na silicijumdioksidu (ispiranje: dihlormetan).
Na taj se način dobije 7 g željenog jedinjenja.
Prinos: 76 %
E.2- butil- 3- r4-( 4- bromobutil) benzoil]- 1- benzofuran- 5- karbonska kiselina
U 127 ml dioksana rastvori se 6,7 g (0,0157 mol) jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu pa se doda 1,256 g (0,0314 mol) natrijumhidroksida rastvorenog u 30 ml vode. Doda se 30 ml etanola pa se reagujuća smeša drži 18 časova na sobnoj temperaturi. Upari se i okiseli hlorovodoničnom kiselinom do pH=2. Ekstrahuje se etilacetatom. Ispira se vodom a zatim jednim zasićenim rastvorom natrijumhlorida.
Na taj se način dobije 7,06 g željenog jedinjenja.
Prinos: 100 %
F.Izopropil 2- butil- 3-[ 4-( 4- bromobutil) benzoin- 1- benzofuran- 5- karboksilat
U 90 ml toluena rastvori se 7,06 g (0,0175 mol) jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu, pa se ukapavanjem dodaje, na sobnoj temperaturi, 6 ml oksalilhlorida rastvorenog u 18 ml toluena. Drži se na temperaturi refluksa a onda se upari. Ponovo se rastvori u dietiletru i upari. Ponovo se rastvori u 100 ml izopropanola i drži na temperaturi refluksa. Upari se i prečišćava hromatografijom na silicijumdioksidu (ispiranje: dihlormetan).
Na taj se način dobije 3,94 g željenog jedinjenja.
Prinos: 50 %
G. Oksalat izopro<p>il 2- butil- 3- f4- f4-( dibutilamino) butil1benzoill- 1- benzofuran- 5-
karboksilata
U 80 ml acetonitrila rastvori se 3,7 g (0,0081 mol)jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu pa se onda doda 3,14 g (0,0243 mol) dibutilamina, 1,21 g (0,0081 mol) natrijumjodida i 3,36 g (0,0243 mol) kalijumkarbonata. Dovede se na temperaturu refluksa pa se upari. Ponovo se rastvori u dietiletru pa se ispira vodom i jednim rastvorom natrijumhlorida. Zatim se prečišćava hromato-grafijom na silicijumdioksidu (ispiranje: dihlormetan/metanol/amonijak 98/2/0,1) tako da se dobije 2 g (prinos: 45 %) željenog jedinjenja u baznom obliku.
U apsolutnom etanolu se rastvori 1,59 g (0,0029 mol) napred dobijenog jedinjenja i doda se 0,261 g (0,0029 mol) oksalne kiseline. Potom se kristališe u dietiletru.
Na taj se način dobije 1,55 g željenog jedinjenja.
Prinos: 84 %
T.t: 79-80°C
PRIMER 59
Oksalat metoksi- metil- amid 2- butil- 3- r4-( 3- dibutilamino- propil) benzoill-
benzofuran- 5- karbonske kiseline
A.Hlorid 3- f4-( 3- brom- propil)- benzoin- 2- butil- benzofuran- 5- karbonske kiseline
Pomeša se 2,8 g 3-[4-(3-brom-propil)-benzoil]-2-butil-benzofuran-5-karbonske kiseline, 2,8 ml SOCI2(tionilhlorida) i 30 ml DCM (dihlormetana) koja se drži 3 časa na temperaturi refluksa. Upari se i nekoliko puta ponovo rastvori u etru da bi se uklonio višak SOCI2. Isparava se sušenjem.
Na taj se način dobije 3 grama željenog jedinjenja.
B. Metoksi- metil- amid 3-[ 4-( 3- brom- propil)- benzoill- 2- butil- benzofuran- 5- karbonske
kiseline
Doda se na hladno 1,9 g dimetilhidroksil amida u 3 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu A u DCM. Doda se ukapavanjem, u toku 20 minuta, 1,9 g diizopropiletilamina (DIPEA) u DCM. Pusti se da se zagreje na sobnu tempera-turu. Upari se DCM pa se ponovo rastvori vodom i etilacetatom. Ekstrahuje se tri puta etil acetatom posle čega se dva puta ispira vodom a potom vodenim rastvorom NaCI. Suši se preko Na2S04, koncentruje, a potom se prečišćava hromatografijom preko silicijumdioksida (ispiranje: etilacetat/DCM).
Na taj se način dobije 2,2 g željenog jedinjenja.
C. Metoksi- metil- amid 2- butil- 3- f4-( 3- dibutilamino- propil)- benzoin- karbonske kiseline
Pomeša se 2,2 grama jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu B, 3 molarna ekvivalenta dibutilamina, 750 mg natrijum jodida, 2,3 g kalijum-karbonata i 50 ml acetonitrila. Drži se 16 časova na temperaturi refluksa. Ako se reakcija nije završila, doda se jedan ekvivalent dibutilamina (ukupno 3 ml za ovu reakciju) i pusti se da reaguje 16 časova na temperaturi refluksa. Upari se sušenjem pa se ponovo rastvori vodom i etrom. Ekstrahuje se tri puta etrom i ispere vodom i zasićenim vodenim rastvorom NaCI. Suši se preko Na2S04i koncentruje, potom se prečišćava hromatografijom na silicijumdioksidu (ispiranje: etilacetat/DCM, do 30 % etil acetata a potom: metanol/DCM).
Na taj se način dobije 1,977 g željenog jedinjenja.
D. Oksalat metoksi- metil- amid 2- butil- 3- f4-( 3- dibutilarnino- propil) benzoiri-
benzofuran- 5- karbonske kiseline
Pomeša se 1,977 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu C sa jednim molarnim ekvivalentom oksalne kiseline u metanolu. Potom se upari metanol i mrvi se u etru. Filtrira se.
Na taj se način dobije 1,3 g željenog jedinjenja.
PRIMER 74
Oksalat izopropil 2- butil- 3- f4( 3- dibutilamino- 2- hidroksi- propil) benzoin-
benzofuran- 5- karboksilata
A.3-( 4- alil- benzoil)- 2- butil- benzofuran- 5- karbonska kiselina
Doda se 1,7 g NaOH u tabletama u 8,1 g metil 3-(4-alil-benzoil)-2-butil-benzofuran-5-karboksilata u 40 ml metanola, 200 ml dioksana i 40 ml vode. Meša se 24 časa na sobnoj temperaturi. Neutrališe se na pH 7 pomoću koncen-trovane hlorovodonične kiseline pa se upari. Doda se voda pa se kiselina obnovi sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom. Tri puta se ekstrahuje etrom, ispira se vodom pa jednim vodenim rastvorom NaCI. Suši se preko Na2S04pa se koncentruje.
Dobije se 7,5 sirovog proizvoda koji se kao takav koristi u sledećem stepenu.
B. Izopropil 3-( 4- alil- benzoil)- 2- butil- benzofuran- 5- karboksilat
Sipa se 7,5 ml SOCI2u 7,5 g proizvoda dobijenog u prethodnom stepenu A u 100 ml DCM. Greje se 3 časa na 45°C pa se upari. Ponovo se rastvori u etru i upari zagrevanjem. Potom se doda 150 ml izopropana i refluksuje se na 100°C tokom 2 časa. Upari se, suši se preko Na2S04pa se koncentruje i prečišćava hromatografijom na silicijumdioksidu (ispiranje: heksan/DCM).
Dobije se 5,55 sirovog proizvoda koji se kao takav koristi u sledećem stepenu.
C. Izopropil 2- butil- 3-( 4- oksiranilmetil- benzoil)- benzofuran- 5- karboksilat
Na sobnoj temperatuti dodaje se 3,3 g 3-hlorperbenzenske kiseline proiz-vodu dobijenom u prethodnom stepenu B (5,55 g u 50 ml DCM). Meša se 16 ča-sova na sobnoj temperaturi. Potom se opet doda 660 mg (20%) 3-hlorperbenzo-jeve kiseline i meša se 60 časova na sobnoj temperaturi. Filtriraju se nerastvor-ljivi sastojci i filtrat se ispere vodom. Suši se preko Na2S04, koncentruje pa se prečišćava hromatografijom na silicijumdioksidu (ispiranje: heksan/DCM).
Na taj se način dobija 1,5 g željenog jedinjenja.
D. Izopropil 2- butil- 3-[ 4-( 3- dibutilamino- 2- hidroksi- propil)- benzoil]- benzofuran-- 5-
karboksilat
Meša se 1,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu C sa 1,5 g dibutilamina i 30 ml acetonitrila, i drži se 60 časova na 60°C. Upari se i neposre-dno stavi na stub silicijumdioksida radi prečišćavanja (ispiranje: DCM/etilacetat pa onda DCM/metanol).
Na taj se način dobije 899 mg željenog jedinjenja
E. Oksalat izopropil 2- butil- 3- r4( 3- dibutilamino- 2- hidroksi- propi0benzoin-
benzofuran- 5- karboksilata
Rastvori se 134 mg oksalne kiseline i 899 mg jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu D u izopropanolu. Meša se i isparava. Ponovo se rastvori i izmrvi u etru. Filtrira se.
Na taj se način dobija 771 mg željenog jedinjenja.
PRIMER 89
Oksalat izopropil 2- butil- 3-[ 4-( 2- dibutilamino- etoksimetil)- benzoill- benzofuran-5- karboksilata
A.Metil 3-( 4- bromometil- benzoil)- 2- butil- bezofuran- 5- karboksilat
U 25 g 4-bromometil-benzenske kiseline doda se 60 ml SOCI2(tionilhlori-da) i 390 ml DCM (dihlormetana). Greje se 4 časa i 30 minuta na 50°C. Upari se i ponovo rastvori u dietiletru. Dobije se 275 g hlorida kiseline kojoj se doda na hladno 20 ml SnCI4, 400 ml EtCI2(1,2-dihloretana) i 14 g metil 2-butil-benzo-furan-5-karboksilata. Zagreva se 18 časova na 49°C. Sipa se preko leda. Ekstra-huje tri puta uzastopce sa DCM. Ispira se vodom i sa NaHC03. Suši se preko Na2S04. Koncentruje se pa se prečišćava na silicijumdioksidu (ispiranje: heksan/ DCM).
Na taj se način dobije 16,85 željenog jedinjenja.
B. Metil 2- butil- 3- f4-( 2- hlor- etoksimetil)- benzoin- benzofuran- 5- karboksilat i 2- hloretil
2- butil- 3-[ 4-( 2- hlor- etoksimetil)- benzoin- benzofuran- 5- karboksilat
Pomeša se 3,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu A, 3,35 g AgCI04i 25 ml 2-hloroetanola, pa se 1 čas greje na 90°C. Potom se doda DCM pa se filtrira. Ispira se vodom i suši preko Na2S04. Koncentruje se i prečišćava hromatografijom na silicijumdioksidu (ispiranje: heksan/DCM).
Na taj se način dobije 2,5 g proizvoda koji sadrži željeno jedinjenje.
C. 2- butil- 3-[ 4-( 2- hlor- etoksimetil)- benzoil1- benzofuran- 5- karbonska kiselina
Pomeša se 2,5 g proizvoda dobijenog u prethodnom stepenu B, 10 ml etanola, 50 ml dioksana, 10 ml vode i 466 mg NaOH. Meša se 16 časova na sobnoj temperaturi. Ispira se vodom pa se ekstrahuju primese iz etra. Kiselina se obnavlja koncentrovanom hlorovodoničnom dok se ne dobije pH kiselo. Ekstra-huje se tri puta etilacetatom, ispira se vodom a zatim zasićenim vodenim rastvorom NaCI. Suši se preko Na2S04pa se koncentruje.
Na taj se način dobije 2,2 g željenog jedinjenja.
D. Izopropil 2- butil- 3- r4-( 2- hlor- etoksimetil)- benzoil1- benzofuran- 5- karboksilat
Pomeša se 2,2 gr jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu C, 3 ml SOCI2, 40 ml DCM i sve se greje 1 čas i 30 minuta na 45°C. Upari se, ponovo rastvori u etru i koncentruje sušenjem. Dobije se 2,1 g proizvoda koji se meša sa 50 ml izopropanola. Drži se 2 časa na temperaturi refluksa pa se upari i onda prečišćava hromatografijom na silicijumdioksidu (ispiranje: heksan/DMC).
Na taj se način dobije 1,68 g željenog jedinjenja.
E. Izopropil 2- butil- 3- F4-( 2- dibutilamino- etoksimetin- benzoilj- benzofuran- 5- karboksilat
Pomeša se 1,68 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu D, 551 mg natrijumjodida, 1,85 ml dibutilamina, 1,52 g kalijumkarbonata i 40 ml acetonitri-la. Greje se 48 časova na 110°C. Ponovo se rastvori u vodi i etilacetatu. Estrahuje se tri puta u etilacetatu pa se ispira vodom. Suši se preko Na2S04pa se koncen-truje i prečišćava hromatografijom na silicijum dioksidu (ispiranje: metanol/ DCM).
Na taj se način dobije 1,6 g željenog jedinjenja.
F. Oksalat izopropil 2- butil- 3- f4-( 2- dibutilamino- etoksimetil)- benzoin- benzofuran- 5-
karboksilata
Pomeša se 1,6 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu E sa 262 mg oksalne kiseline u metanolu. Razvijač se upari, mrvi se u etru pa se filtrira,
Tako se dobije 1,39 g željenog jedinjenja.
PRIMER 97
Oksalat izopropil 3- r4-( 3- dibutilamino- propil)- benzoin- 2-( 4- hidroksi- butil)-benzofuran- 5- karboksilata
A.terc- butil- heks- 5- iniloksi- difenil- silan
U 100 ml DMF (N,N-dimetilformamida), 15,91 g (0,162 mol) heks-5-in-1-ola i 24,27 g (0,356 mol) imidazola sipa se, na sobnoj temperaturi, 49,1 g (0,178 mol) terc-butil-difenil-silan hlorida u 100 ml DMF. Meša se 4 časa ma sobnoj temperaturi pa se sipa u vodu i ekstrahuje u etilacetatu a potom ispere u vodi.
Na taj se način dobije 59,19 g željenog jedinjenja.
B. Metil 2- f4-( terc- butil- difenil- silaniloksi)- butin- benzofuran- 5- karboksilat
Pomeša se 24,2 g (0,0719 mol) jedinjenja dobijenog u prethodonom stepe-nu A, 10 g (0,036 mol) metil 4-hidroksi-3-jod-benzoata, 400 ml DMF, 32,8 ml piperidina, 819 mg dihior bis-(trifenilfosfin)paladijuma i 210 mg kuprijodida. Mešavina se greje 4 časa na 90°. Koncentruje se isparavanjem, zatim se ekstrahu-je etiljodidom, pa se ispira u vodi, rastvoru natrijumhlorida i razblaženom hloro-vodoničnom kiselinom, a onda se prečišćava hromatografijom na silicijum-dioksidu (ispiranje: DCM).
Na taj se način dobije 13,50 g željenog jedinjenja.
Prinos: 77 %
C. Metil 3-[ 4-( 3- brom- propil) benzoil1- 2-( 4- f4-( 3- brom- propil) benzoiloksi1- butil)-benzofuran- 5- karboksilat
U mešavinu 6,62 g (0,0497 mol) aluminijumhlorida i 100 ml EtCI2(1,2-dihloretana) dodaje se 8,06 g (0.0166 mol) jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu B rastvorenog u 200 ml EtCI2, potom 13,06 g (0,0497 mol) hlorida 4-(3-bromopropil)-benzenske kiseline i 100 ml EtCI2. Drži se 72 časa na 35°C. Potom se sipa na vodu i led, pa se ekstrahuje sa DCM i ispira vodom, a onda se prečiš-ćava hromatografijom na silicijumdioksidu (ispiranje: DCM i etanol pri 98/2).
Na taj se način dobije 3,3 g željenog jedinjenja.
Prinos: 28,46 %
D. 3- r4-( 3- brom- propil) benzoil1- 2-( 4- hidroksi- butin- benzofuran- 5- karbonska kiselina
U mešavinu 3,30 g (0.0472 mo) jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu C, 50 ml dioksana i onoliko ml metanola koliko je potrebno za završetak rastvaranja, doda se 759 mg NaOH i 10 ml vode. Meša se 4 časa na sobnoj temperaturi. Koncentruje se isparavanjem. Ponovo se rastvara u destilisanoj vodi. Okiseljava se pazblaženom hlorovodoničnom kiselinom. Potom se ekstrahuje etilacetatom, ispira vodom a onda prečišćava hromatografijom na silicijumdioksidu (ispiranje: DCM/metanol).
Na taj se način dobija 1,156 g željenog jedinjenja.
Prinos: 53,3 %
E. Izopropil 3- f4-( 3- bromo- propil) benzoilj- 2-( 4- hidroksi- butil)- benzofuran- 5-
karboksilat
Pomeša se 1,094 g (0,0238 mol) jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu D, 50 ml acetonitrila, 1,156 g (0.0357 mol) cezijumkarbonata i 4,06 g (0,0238 mol) izopropiljodida pa se drži 150 minuta na temperaturi refluksa. Filtrira se preko filtra od poroznog stakla pa se filtrat koncentruje sušenjem. Koncentrovani se proizvod ponovo rastvori u etil acetatu. Ispira se razblaženim NaHC03, vodom, i rastvorom NaCI, pa se prečišćava hromatografijom na silici-jumdioksidu (ispiranje: DCM/metanol).
Na taj se način dobije 699 mg željenog jedinjenja.
Prinos: 58,6 %
F. Izopropil 3- r4-( 3- dibutilamino- propin- benzoin- 2-( 4- hidroksi- butil)- benzofuran- 5-
karboksilat
Pomeša se 869 mg (0,00173 mol) jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu E, 20 ml acetonitrila, 672 mg (0,0052 mol) dibutilamina, 718 mg (0.0052 mola) kalijumkarbonata i 259 mg (0,0073 mol) natrijumjodida pa se smeša drži 5 časova na temperaturi refluksa. Koncentruje se isparavanjem i eks-trahuje etilacetatom. Ispira se vodom i zasićenim rastvorom NaCI, a onda se pre-čišćava hromatografijom na silicijumdioksidu (ispiranje: DCM/metanol/ NH4OH).
Na taj se načindobija 482 mg željenog jedinjenja.
Prinos: 50,67 %
G. Oksalat izopropil 3- f4-( 3- dibutilamino- propil)- benzoil1- 2-( 4- hidroksi- butil)-benzofuran- 5- karboksilata
Obrazuje se mešavina koja sadrži 443 mg (0,806 mmol) jedinjenja dobije-nog u prethodnom stepenu F, količinu metanola dovoljnu za potpuno rastvaranje i 73 mg (0,806 mmol) oksalne kiseline. Koncentruje se sušenjem i stavlja pod izopropiletar. Ocedi se i suši.
Na taj se način dobija 463 mg željenog jedinjenja.
Prinos: 89,8 %
Korišćenjem opisanih postupaka iz prethodnih primera pripremljena su sledeća jedinjenja. Za jedinjenja iz primera 25, 32, 33, 42, 45, 46 i 58, postoji pregled rezultata spektara NMR.
Naisti se način pripremaju jedinjenja iz sledeće tabele. Za jedinjenja 81-92 takođe postoji tabela rezultata spektara NMR.
Primer 25
Rastvarač: DMSO do 2,5 ppm
DOH do 3,3 ppm
8 (ppm): 0,8; triplet; 3H, 1CH31 do 1,4; triplet + dublet; 12H, 4CH3
1,6; kvintet; 2H, 1CH22; multiplet; 2H, 1CH2 2,8; multiplet; 4H, CH2fenil, CH2-CH= 3,1; multiplet; 6H; 3NCH2 5,1; multiplet; 1H, O-CH 7,4; dublet; 2H, 2H aromatičan 7,8; dublet; 3H, 3H aromatičan
8,0; dvostruki dublet; 1H, 1H aromatičan 8,1; dublet; 1H, 1H aromatičan
Primer 32
Rastvarač: DMSO do 2,5 ppm
DOH do 3,3 ppm
5 (ppm): 0,7; triplet + dublet; 9H, 3CH3
1; multiplet; 2H, 1CH21,1; dublet; 6H, 2CH3
1,4 do 2; pun; 9H, 4CH2, 1CH 2,4-3,4; pun; 10H, 3NCH2, 1CH2 fenil, 1CH2-CH= 5,1; septet; 1H, 10CH
7,4; dublet; 2H, 2H aromatičan 7,7; multiplet; 3H, 3H aromatičan 7,9; dnostruki dublet; 1H, 1H aromatičan
8; dublet; 1H, 1H aromatičan
Primer 33
Rastvarač: DMSO do 2,5 ppm
5 (ppm): 0,85; triplet; 3H, CH3
1 do 2,25; pun; 25H, 3CH3, 8CH2
2,85; multiplet; 4H, 2CH2 fenil
3 do 3,45; pun; 5H, NCH, 2NCH2
5,15; septet; 1H, OCH
7,4 do 8,2; pun; 7H, 7H aromatičan veoma širok signal centar do 7,5; 2COOH+DOH
Primer 42
Rastvarač: DMSO do 2,5 ppm
DOH do 3,3
5 (ppm): 0,8 do 1; triplet; 9H, 3CH3
1 do 1,8; multiplet; 12, 6CH2
2; multiplet; 2H, 1CH3
2,7; multiplet; 4H, 1CH2fenil, 1CH2-CH= 3; multiplet; 6H, 3NCH2
4,2; kvartet; 2H, 10CH2
7,4; dublet; 2H, 2H aromatičan
7,7; dublet; 3H, 3H aromatičan
7,9; dvostruki dublet; 1H, 1H aromatičan
8; dublet; 1H, 1H aromatičan
Primer 45
Rastvarač: DMSO do 2,5 ppm
5 (ppm): 0,6 do 1,7; pun; 27H, 5CH3, 6CH2
1,9; multiplet; 2H, CH2
2,6 do 2,8; pun; 4H, 2CH2
2,8 do 3,5; pun; 10H, 5NCH2
6,8; veoma širok signal; 2COOH, DOH
7,1 do 7,8; pun; 7H,<1>H aromatičan
Primer 46
Rastvarač: DMSO do 2,5 ppm
8 (ppm): 0,8; triplet; 3H, CH3
0,9; triplet; 6H, 2CH3
1 do 1,8; pun; 18H, 2CH3, 6CH2
1,95; multiplet; 2H, CH2
2,75; triplet; 4H, 2CH2
3; multiplet; 6H; 3NCH2
5,9; veoma širok signal; 2COOH+DOH
7,3 do 8,1; pun; 7H, 1H aromatičan
8,3; dublet; 1H, NH
Primer 58
Rastvarač: DMSO
8 (ppm): 0,8 (triplet, 3H); 0,9 (triplet, 6H); 1,1-2,2 (pun, 14H); 2,6 do 2,9 (pun, 4H); 2,9 do 3,2 (pun, 6H), 7,2 dO 8,2 (pun, 7H)
Primer 81
Rastvarač: DMSO
8 (ppm): 0,8 (triplet, 3H); 1,1 do 2,0 (pun, 6H); 2,6 (triplet, 2H); 2,9 (triplet, 6H); 5,2 (septet, 1H); 7,1 do 8,1 (pun, 12H)
Primer 92
Rastvarač: DMSO
8 (ppm): 0,3 do 2,0 (pun, 28H); 2,6 do 3,4 (pun, 13H); 3,7 (triplet proširen, 2H); 4,6 (singlet, 2H); 7,0 do 7,9 (pun, 7H)
PRIMER 47
Prema poznatim farmaceutskim tehnikama, pripremljena je kapsula koja sadrži sledeće sastojke:

Claims (33)

1. Derivati benzofurana ili benzotiofena opšte formule: kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde: A predstavlja CrC5alkilen, linearan ili račvast, po izboru supstituisan hidroksilnom grupom, ili A predstavlja grupu opšte formule: u kojoj R19ili R2o, isti ili različiti, predstavljaju linearnu ili račvastu C1-C4alkilen grupui R30i R31, zajedno, predstavljaju karbonil grupu sa ugljenikom za koji su vezani, ili predstavljaju grupu opšte formule: u kojoj R2g predstavlja CVC4alkilen grupu, Tje vodonik ili CrC4 alkil, R predstavlja: - cijano, formil ili tetrazolil grupu, - estar opšte formule gde R4predstavlja linearnu ili račvastu d-C6alkil grupu ili C3-C6cikloalkil grupu, - karboksilnu grupu opšte formule gde R5predstavlja vodonik ili atom alkalnog metala, - amidnu grupu opšte formule gde F<6 i Pv, isti ili različiti predstavljaju vodonik ili linearan ili račvast, C1-C4alkil radikal ili R6 i R7, zajedno, predstavljaju C2-C6alkilen niz, - keto grupu opšte formule: gde R8predstavlja C1-C4alkil grupu, - oksim grupu opšte formule: gde R9predstavlja vodonik ili C1-C4alkil radikal, - karboksilnu grupu opšte formule: gde R10predstavlja linearnu ili račvastu CrC4alkilen grupu, Rnpredstavlja vodonik ili (VC4alkil radikal, R12predstavlja CrC4 alkil radikal ili Rni Ri2zajedno predstavljaju C2-C6alkilen niz, - grupu opšte formule: u kojoj R32i R33, isti ili različiti, predstavljaju linearnu ili račvastu C1-C4alkil grupu , Ripredstavlja linearnu ili račvastu Ci-C6alkil grupu ili Ripredstavlja grupu opšte formule: u kojoj R23predstavlja linearnu ili račvastu CrC6 alkilen grupu , R2i R3, isti ili različiti, predstavljaju vodonik, linearnu ili račvastu CVC6 alkil grupu, po izboru supstituisanu jednim, ili više, atoma halogena, ili pirolidinil grupom, C3-C6cikloalkil grupom , ili grupom opšte formule u kojoj R24predstavlja linearnu ili račvastu C1-C4alkilen grupu, i R25predstavlja linernu ili račvastu C1-C4alkil grupu, ili R2i R3, zajedno, predstavljaju linearnu ili račvastu C3-C10alkilen grupu, ili sa atomom azota na koji su vezani predstavljaju grupu opšte formule: u kojoj: - R26. R27i R28, isti ili različiti, predstavljaju vodonik ili linearnu ili račvastu C1-C4alkil grupu, ili - R26predstavlja vodonik ili linearnu ili račvastu C-1-C4 alkil grupu, a R27 i R28, zajedno, predstavljaju linearnu ili račvastu C1-C4alkilen grupu,, W, W i Z su odabrani tako da: - kada W i W su isti, predstavljaju -CH, Z je -O- ili -S-, - kada W predstavlja CH i W predstavlja C-R13, Z je -CH=C-R14, R13i R14su isti ili različiti i predstavljaju vodonik, atom halogena, CrC4alkil radikal ili CrC4 alkoksi radikal; X predstavlja -O- ili -S-, ovi derivati benzofurana ili benzotiofena su u obliku individualnih optičkih izomera ili njihovih smeša.
2. Derivati benzofurana ili benzotiofena prema zahtevu 1, naznačeni time, što A predstavlja linearnu ili račvastu CrC5alkilen grupu po izboru supstituisanu hidroksilnom grupom.
3. Derivati benzofurana ili benzotiofena prema zahtevu 1 ili 2, naznačeni time, što R predstavlja izopropoksikarbonil grupu.
4. Derivati benzofurana ili benzotiofena prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeni time, štoR,i/ili R2i/ili R3predstavljaju n-butil grupu.
5. Derivati benzofurana ili benzotiofena prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeni time, što X predstavlja -O-.
6. Derivati benzofurana ili benzotiofena prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeni time, što kada R30i R31, zajedno, predstavljaju karbonil grupu sa ugljenikom za koji su vezani predstavljaju benzoil grupu.
7. Derivati benzofurana ili benzotiofena prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeni time, što R1predstavnja n-butil grupu, A predstavlja propilen grupu, a R2i R3, koji su isti, predstavljaju n-butil grupu.
8. Izopropil 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1 -benzofuran-5-karboksilat i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
9. Izopropil 2-butil-6-metil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1 -benzofuran-5-karboksilat i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
10. Derivati benzofurana ili benzotiofena prema jednom od prethodnih zahteva, kod kojih je farmaceutski prihvatljiva so odabrana iz grupe koju čine maleat, fumarat, metansulfonat, benzoat, askorbat, pamoat, sukcinat, heksamat, bismetilensalicilat, acetat, propionat, tartrat, salicilat, citrat, glukonat, laktat, malat, cinamat, mandelat, citrakonat, aspartat, palmitat, stearat, itakonat, glikolat, p-aminobenzoat, glutamat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i teofilin acetat, kao i soli formirane od aminokiseline, kao što je lizina ili so histidina.
11. Fumarat izopropil 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1- benzofuran-5-karboksilata.
12. Derivati benzofurana ili benzotiofena prema jednom od prethodnih zahteva 1 do 9, naznačeni time, što je farmaceutski prihvatljiva so odabrana od hlorhidtara, bromhidrata, sulfata, sulfamata, fosfata i nitrata.
13. Sulfat izopropil 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofuran-5-karboksilata.
14. Postupak za dobijanje derivata benzofurana ili benzotiofena prema zahtevu 1 gde R predstavlja cijano grupu, formil grupu, grupu (a), grupu (d), grupu (e) ili grupu (f), naznačen time, što jedinjenje opšte formule: u kojoj R' predstavlja cijano grupu, formil grupu, (a) grupu, (d) grupu, (e) grupu, ili grupu (f) i R^ T i X imaju isto značenje kao u zahtevu 1, reaguje sa halogenidom opiite formule: gde A, R2, R3, W, W i Z imaju ista značenja kao u zahtevu 1, a Hal predstavlja atom halogena, u prisustvu Lewis-ove kiseline, pri čemu se dobijaju tražena jedinjenja u obliku slobodne baze, koja može da reaguje, po potrebi, sa nekom organskom ili neorganskom kiselinom da bi se dobila farmaceutski prihvatljiva so.
15. Postupak za dobijanje derivata benzofurana ili benzotiofena prema zahtevu 1, gde R predstavlja grupu (b), naznačen time, što se jedinjenje opšte formule: gde A, R^ R2, R3, R4, T, W, W, X i Z imaju ista značenja kao u zahtevu 1, saponifikuje u prisustvu hidroksida alaklnog metala, dajući tako tražena jedinjenja formule (1) u obliku slobodne baze, u kojima R5predstavlja atom alkalnog metala, jedinjenja po potrebi, reaguju sa jakom kiselinom, pri čemu se dobijaju, tražena jedinjenja formule (1) u obliku slobodne baze, gde R5predstavlja vodonik, a ovako dobijena slobodna baza može, po potrebi, da reaguje sa odgovarajućom organskom ili neorganskom kiselinom pri čemu se dobija farmaceutski prihvatljiva so.
16. Postupak za dobijanje derivata benzofurana ili benzotiofena prema zahtevu 1 gde R predstavlja hidroksimetilgrupu, naznačen time, što se sa ketala opšte formule: gde A, Ri, R2, R3, T, X, W, W i Z imaju ista značenja kao u zahtevu 1, ukloni zaštita dodatkom piridin p-toluensulfonata, pri čemu se dobijaju željena jedinjenja u obliku slobodne baze, koja mogu reagovati, po potrebi, sa organskom ili neorganskom kiselinom pri čemu se dobija farmaceutski prihvatljiva so.
17. Postupak za dobijanje derivata benzofurana ili benzotiofena prema zahtevu 1 gde R predstavlja cijanogrupu, formilgrupu, (a) grupu, (d) grupu, grupu (e) ili grupu (f), i R2i R3, koji su isti, svaki predstavlja vodonik, naznačen time što se, azid opšte formule: u kojoj R' prestavlja cijanogrupu, formilgrupu, grupu (a), grupu (d), grupu (e) ili grupu (f), i A, R-i, T, W, W, X i Z imaju isto značenje kao u zahtevu 1, tretira sa trifenilfosfinom dajući željena jedinjenja u obliku slobodne baze, koja mogu reagovati, po potrebi, sa organskom ili neorganskom kiselinom pri čemu se dobija farmaceutski prihvatljiva so.
18. Postupak za dobijanje derivata benzofurana ili benzotiofena prema zahtevu 1 gde R predstavlja cijano grupu, formil grupu, (a) grupu, (d) grupu, (e) grupu ili (f) grupu, i A predstavlja linearnu ili račvastu C3-C5alkilen grupu, ili (h) grupu, naznačen time, što keton opšte formule: gdeR' predstavlja cijano grupu, formil grupu, (a) grupu, (d) grupu, (e) grupu ili (f) grupu, A' predstavlja linearnu ili račvastu C3-C5alkilen grupu, Hal predstavlja atom halogena, a R1fT, W, W, X i Z imaju isto značenje kao u zahtevu 1, reaguje sa jedinjenjem opšte formule: u kojoj R2iR3imaju isto značenje kao u zahtevu1,pri čemu se reakcija odvija u prisustvu baznog agensailiviška jedinjenja formule (8), dajući željena jedinjenjauobliku slobodne baze, koja mogu reagovati, po potrebi, sa organskomilineorganskom kiselinom pri čemu se dobija farmaceutski prihvatljiva so.
19. Postupak za dobijanje derivata benzofurana ili benzotiofena prema zahtevu 1 gde R predstavlja cijano grupu, formil, grupu, (a) grupu, (d) grupu, (e) grupuili(f) grupu, R2predstavlja vodonik ili linearnuiliračvastu Ci-C6alkil grupu, a R3predstavlja linearnu ili račvastu Ci-Cealkil grupu, naznačen time, što amin opšte formule: gde R' predstavlja cijano grupu, formil grupu, (a) grupu, (d) grupu, (e) grupu ili (f) grupu, iA,R1fT, X, W, W i Z imaju isto značenje kao u zahtevu 1 ranije, reagujesa aldehidomopšte formule: gde R'2predstavlja vodonik ili (VC5 alkil radikal, u prisustvu natrijum triacetoksiborhidrida, dajući željena jedinjenja u obliku slobodne baze, koja mogureagovati, po potrebi, sa organskom ili neorganskom kiselinom pri čemu se dobija farmaceutski prihvatljiva so.
20. Postupak za dobijanje derivata benzofurana ili benzotiofena prema zahtevu 1 gde R predstavlja (c) grupu, naznačen time, što jedinjenje opšte formule: u kojoj A, R1fR2, R3, T, W, W\ X i Z imaju isto značenje kao u zahtevu 1, reaguje, posle zaštite amino funkcionalne grupe kada R2i/ili R3predstavlja vodonik, pri čemu se reakcija odvija sa reagensom halogenizacije da bi se dobio acil halogenid koji zatim reaguje sa jedinjenjem opšte formule: gde R6i R7imaju isto značenje kao u zahtevu 1, a zatim se, po potrebi, uklanja zaštita sa dobijenog jedinjenja, dajući željena jedinjenja u obliku slobodne baze, koja mogu reagovati, po potrebi, sa organskom ili neorganskom kiselinom pri čemu se dobija farmaceutski prihvatljiva so.
21. Postupak za dobijanje derivata benzofurana ili benzotiofena prema zahtevu 1 gde R predstavlja (a) grupu, naznačen time, što jedinjenje opšte formule: u kojoj A, R1( R2, R3, T, W, W, X i Z imaju isto značenje kao u zahtevu 1, reaguje, posle zaštite amino funkcionalne grupe kada R2i/ili R3predstavlja vodonik, pri čemu se reakcija odvija sa nekim reagensom halogenizacije da bi se dobio acil halogenid koji zatim reaguje sa alkoholom opšte formule: gde R4ima isto značenje kao u zahtevu 1, i zatim se, po potrebi, uklanja zaštita sa dobijenog jedinjenja, dajući tako tražena jedinjenja u obliku slobodne baze, koja mogu reagovati, po potrebi, sa organskom ili neorganskom kiselinom pri čemu se dobija farmaceutski prihvatljiva so.
22. Postupak za dobijanje derivata benzofurana ili benzotiofena prema zahtevu 1 gde R predstavlja (c) grupu u kojoj R6i R7, su svaki, vodonik, naznačen time, jedinjenje opšte formule: u kojoj A, R-i, R2, R3, T, W, W, XiZ imaju isto značenje kao u zahtevu 1, se hidrolizuje u prisustvu jake kiseline pri čemu se dobijaju tražena jedinjenjauobliku slobodne baze, pri čemu ovako dobijena slobodna baza može reagovati, po potrebi, sa nekom organskomilineorganskom kiselinom dajući farmaceutski prihvatljivu so.
23. Postupak za dobijanje derivata benzofuranailibenzotiofena prema zahtevu1gde R predstavlja (f) grupu tipa primarnog dialkilaminoalkila, naznačen time, što jedinjenje opšte formule: u kojoj A, Ri, R2, R3, T, W, W, XiZ imaju isto značenje kao u zahtevu 1, reaguje, posle zaštite amino funkcionalne grupe kada R2i/iliR3predstavlja vodonik, sa alkoholom opšte formule: gde R^i R« imaju ista značenja kao u zahtevu 1, a R10predstavlja linearnu C^- Ct alkilen grupu, pri čemu se reakcija odvija u prisustvu karboni! diimidazola i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena,izatim se, po potrebi, uklanja zaštita sa dobijenog jedinjenja, tako da se dobijaju željena jedinjenjauvidu slobodne baze, koja mogu reagovati, po potrebi, sa organskom ili neorganskom kiselinom pri čemu se dobija farmaceutski prihvatljiva so.
24. Postupak za dobijanje derivata benzofuranailibenzotiofena prema zahtevu1gde R predstavlja (f) grupu tipa sekundarnogilitercijarnog dialkilaminoalkila, naznačen time, što jedinjenje opšte formule: u kojoj A, Ri, R2, R3, T, W, W, X i Z imaju isto značenje kao u zahtevu 1, reaguje, posle zaštite amino funkcionalne grupe kada R2i/ili R3predstavlja vodonik, sa reagensom halogenizacije pri čemu se dobija acil halogenid koji zatim reaguje sa alkoholom opšte formule: gde Rni R12imaju isto značenje kao u zahtevu 1, a R10predstavlja sekundarnu ili tercijarnu C2-C4alkilen grupu, a zatim se, ukoliko je potrebno, uklanja zaštita sa dobijenog jedinjenja, tako da se dobijaju jedinjenja formule (1) u obliku hidrohalogenida ili u obliku slobodne baze, pri čemu hidrohalogenidi mogu dalje da reaguju sa baznim agensom da bi se dobila željena jedinjenja u obliku slobodne baze, koja se mogu reagovati, po potrebi, sa organskom ili neorganskom kiselinom pri čemu se dobija farmaceutski prihvatljiva so.
25. Postupak za dobijanje derivata benzofurana ili benzotiofena prema zahtevu 1 gde R predstavlja tetrazolii grupu, naznačen time, što jedinjenje opšte formule: u kojoj A, Rt, R2, R3) T, W, W, X i Z imaju isto značenje kao u zahtevu 1, reaguje sa tri(CrC4 alkil) azidotin, dajući željena jedinjenja u obliku slobodne baze, koja mogu reagovati, po potrebi, sa organskom ili neorganskom kiselinom pri čemu se dobija farmaceutski prihvatljiva so.
26. Postupak za dobijanje derivata benzofurana ili benzotiofena prema zahtevu 1 gde R predstavlja cijano grupu, formil grupu, (a) grupu, (d) grupu, (e) grupu ili (f) grupu i u kojoj su R2i R3različiti, i svaki predstavlja linearnu ili račvastu CrC6alkil grupu, ili C3-C6cikloalkil grupu, reakcijom jedinjenja opšte formule: gde A, R^T, X, W, W i Z imaju isto značenje kao u zahtevu 1, a R' predstavlja cijano grupu, formil grupu, (a) grupu, (d) grupu, (e) grupu ili (f) grupu, i R'3predstavlja linearnu ili račvastu CrCealkil grupu, ili C3-C6cikloalkil grupu, sa halogenidom opšte formule: gde Hal predstavlja atom halogena i R"2predstavlja linearnu ili račvastu CrC6alkil grupu, ili C3-C6cikloalkil grupu, pri čemu se reakcija odvija u prisustvu baznog agensa, tako da se dobijaju tražena jedinjenja u obliku slobodne baze, pri čemu ovako dobijena slobodna baza može reagovati, po potrebi, sa nekom organskom ili neorganskom kiselinom pri čemu se dobija farmaceutski prihvatljiva so.
27. Postupak za dobijanje derivata benzofurana ili benzotiofena prema zahtevima 14, 15, 17 ili 18, naznačen time, što se zaštita amino funkcionalne grupe izvodi pomoću 9-fluorenilmetilhloroformijata i uklanjanje zaštite se izvodi reakcijom sa sekundarnim aminom.
28. Lek, naznačen time, što sadrži derivat benzofurana ili benzotiofena, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, prema jednom od zahteva 1 do 13.
29. Farmaceutska ili veterinarska kompozicija, naznačena time, što kao aktivnu komponentu, sadrži najmanje jedan derivat benzofurana ili benzotiofena, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, prema jednom od zahteva 1 do 13, zajedno sa odgovarajućim eksipijensom ili farmaceutskim nosačem..
30. Farmaceutska ili veterinarska kompozicija prema zahtevu 29 za lečenje patoloških sindroma kardiovaskularnog sistema.
31. Farmaceutska ili veterinarska kompozicija prema zahtevu 29 ili 30, za lečenje angine pektoris, hipertenzije, aritmije atrijalne, ventikularne ili supraventrikulasne aritmije, cerebralne cirkulatorne insuficijencije, srčane isnuficijencij ili infarkta miokarda zakomplikovanog, ili nezakomplikovanog sa srčanom insuficijencijom, ili za prevenciju post-infarktne smrtnosti.
32. Farmaceutska ili veterinarska kompozicija prema jednom od zahteva 29 do 31, naznačena time, što sadržie 50 do 500 mg aktivnog principa.
33. Upotreba bar jednog derivata benzofurana ili benzotiofena, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, prema jednom od zahteva 1 do 13, za proizvodnju leka za upotrebu u lečenju patoloških sindroma kardio-vaskularnog sistema.
YU12903A 2000-08-23 2001-08-21 Derivati aminoalkilbenzoil-benzofurana ili benzotiofena, postupak za njihovo pripremanje i farmaceutski oblici koji ih sadrže RS51603B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0010834A FR2813306B1 (fr) 2000-08-23 2000-08-23 Aminoalkybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant
PCT/FR2001/002640 WO2002016339A1 (fr) 2000-08-23 2001-08-21 Aminoalkylbenzoyl-benzofuranes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU12903A YU12903A (sh) 2006-05-25
RS51603B true RS51603B (sr) 2011-08-31

Family

ID=8853674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU12903A RS51603B (sr) 2000-08-23 2001-08-21 Derivati aminoalkilbenzoil-benzofurana ili benzotiofena, postupak za njihovo pripremanje i farmaceutski oblici koji ih sadrže

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6949583B2 (sr)
EP (1) EP1315709B1 (sr)
JP (2) JP5081363B2 (sr)
KR (1) KR100911280B1 (sr)
CN (1) CN1246315C (sr)
AR (1) AR032892A1 (sr)
AT (1) ATE469138T1 (sr)
AU (2) AU8414901A (sr)
BG (1) BG66240B1 (sr)
BR (1) BR0113425B1 (sr)
CA (1) CA2415847C (sr)
CY (1) CY1110738T1 (sr)
CZ (1) CZ304003B6 (sr)
DE (1) DE60142240D1 (sr)
DK (1) DK1315709T3 (sr)
EA (1) EA006237B1 (sr)
ES (1) ES2346291T3 (sr)
FR (1) FR2813306B1 (sr)
HU (1) HU229456B1 (sr)
IL (2) IL153632A0 (sr)
IS (1) IS2821B (sr)
MA (1) MA26943A1 (sr)
ME (2) MEP23008A (sr)
MX (1) MXPA03001463A (sr)
NO (1) NO328138B1 (sr)
NZ (1) NZ523446A (sr)
OA (1) OA12359A (sr)
PL (1) PL219848B1 (sr)
PT (1) PT1315709E (sr)
RS (1) RS51603B (sr)
SI (1) SI1315709T1 (sr)
SK (1) SK288126B6 (sr)
TW (1) TWI290920B (sr)
WO (1) WO2002016339A1 (sr)
ZA (1) ZA200300744B (sr)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7401072B2 (en) * 2003-06-10 2008-07-15 Google Inc. Named URL entry
JP5483874B2 (ja) * 2005-05-05 2014-05-07 サノフィ−アベンティス・ユー・エス・エルエルシー 安定なナノ粒子処方物
FR2893616B1 (fr) * 2005-11-23 2008-01-04 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions therapeutiques les comprenant
CN1946120B (zh) * 2006-10-20 2010-05-12 华为技术有限公司 实现话单关联的方法及系统
EP2308488A1 (en) 2009-10-09 2011-04-13 Sanofi-Aventis Use of celivarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of implantable cardioverter defibrillator interventions or death
US20110207811A1 (en) * 2010-02-19 2011-08-25 Sanofi-Aventis Use of celivarone for reducing occurrences of cardiovascular hospitalization
FR2958290B1 (fr) 2010-03-30 2012-10-19 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane
HUP1000330A2 (en) 2010-06-18 2011-12-28 Sanofi Sa Process for the preparation of dronedarone and the novel intermediates
AU2011202542A1 (en) 2010-07-14 2012-02-02 Indian Institute Of Science Benzothiophene carboxamide compounds, composition and applications thereof
FR2963006B1 (fr) 2010-07-21 2013-03-15 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de nitro-benzofurane
FR2967067A1 (fr) 2010-11-10 2012-05-11 Sanofi Aventis Composition pharmaceutique et forme galenique a base de dronedarone et son procede de preparation
HUP1100165A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by n-butylation
HUP1100167A2 (en) 2011-03-29 2012-11-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by mesylation
CN102757444B (zh) * 2011-04-29 2016-02-10 南京信诺泰医药有限公司 具有一氧化氮供体性质的苯并呋喃类化合物
FR2983198B1 (fr) 2011-11-29 2013-11-15 Sanofi Sa Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane
EP2617718A1 (en) 2012-01-20 2013-07-24 Sanofi Process for preparation of dronedarone by the use of dibutylaminopropanol reagent
US9221778B2 (en) 2012-02-13 2015-12-29 Sanofi Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group
WO2013121234A1 (en) 2012-02-14 2013-08-22 Sanofi Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group
US9382223B2 (en) 2012-02-22 2016-07-05 Sanofi Process for preparation of dronedarone by oxidation of a hydroxyl group
WO2013178337A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Sanofi Process for preparation of dronedarone by grignard reaction
CN105315245B (zh) * 2014-06-16 2018-10-12 华润赛科药业有限责任公司 苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3248401A (en) * 1966-04-26 Diethylaminoe hoxybenzoyl benzofurans
GB1345872A (en) * 1970-09-03 1974-02-06 Wyeth John & Brother Ltd Amino-and acylamino-pyridine and hydropyridine derivatives
US4806663A (en) 1987-04-06 1989-02-21 The University Of Tennessee Research Corporation Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives
US4851554A (en) 1987-04-06 1989-07-25 University Of Tennessee Research Corporation Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives
US4831054A (en) * 1988-04-18 1989-05-16 Taro Pharmaceuticals, Ltd. 2-Alkyl-3-benzoylbenzofurans useful for treating cardiac arrhythmia
AT391316B (de) 1988-09-15 1990-09-25 Ebewe Arzneimittel Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2665444B1 (fr) * 1990-08-06 1992-11-27 Sanofi Sa Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant.
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
US5482949A (en) 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
US5364880A (en) * 1993-06-16 1994-11-15 Advanced Therapies, Inc. Compound for treatment of cardiac arrhythmia, synthesis, and methods of use
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5482950A (en) * 1993-10-15 1996-01-09 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol
US5523309A (en) * 1995-03-10 1996-06-04 Eli Lilly And Company Benzofuran pharmaceutical compounds
JPH10130258A (ja) 1996-10-10 1998-05-19 Eli Lilly & Co ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物、中間体、製剤、および方法

Also Published As

Publication number Publication date
HU229456B1 (en) 2013-12-30
NO328138B1 (no) 2009-12-14
PL362119A1 (en) 2004-10-18
ATE469138T1 (de) 2010-06-15
FR2813306B1 (fr) 2005-10-21
JP5081363B2 (ja) 2012-11-28
MEP23008A (en) 2010-06-10
IL153632A (en) 2007-07-24
SI1315709T1 (sl) 2010-09-30
AU8414901A (en) 2002-03-04
HUP0302968A2 (hu) 2003-12-29
DK1315709T3 (da) 2010-09-20
ES2346291T3 (es) 2010-10-14
EA200300062A1 (ru) 2003-08-28
OA12359A (fr) 2006-05-16
BG66240B1 (bg) 2012-08-31
CZ304003B6 (cs) 2013-08-14
PL219848B1 (pl) 2015-07-31
ME00106B (me) 2010-10-10
MXPA03001463A (es) 2004-05-04
CY1110738T1 (el) 2015-06-10
CZ2003521A3 (cs) 2003-05-14
JP2004506727A (ja) 2004-03-04
US6949583B2 (en) 2005-09-27
NO20030800L (no) 2003-04-23
DE60142240D1 (de) 2010-07-08
TWI290920B (en) 2007-12-11
SK288126B6 (sk) 2013-10-02
MA26943A1 (fr) 2004-12-20
JP2012097100A (ja) 2012-05-24
JP5603849B2 (ja) 2014-10-08
FR2813306A1 (fr) 2002-03-01
HK1053113A1 (zh) 2003-10-10
NO20030800D0 (no) 2003-02-20
CN1471521A (zh) 2004-01-28
KR100911280B1 (ko) 2009-08-11
KR20030023767A (ko) 2003-03-19
BG107527A (bg) 2003-10-31
IS6677A (is) 2003-01-13
IL153632A0 (en) 2003-07-06
CA2415847C (fr) 2011-09-27
PT1315709E (pt) 2010-07-29
BR0113425B1 (pt) 2014-02-25
NZ523446A (en) 2004-12-24
AU2001284149B2 (en) 2006-09-21
EP1315709A1 (fr) 2003-06-04
SK2162003A3 (en) 2003-08-05
WO2002016339A1 (fr) 2002-02-28
IS2821B (is) 2013-02-15
EA006237B1 (ru) 2005-10-27
CA2415847A1 (fr) 2002-02-28
HUP0302968A3 (en) 2005-02-28
CN1246315C (zh) 2006-03-22
AR032892A1 (es) 2003-12-03
YU12903A (sh) 2006-05-25
EP1315709B1 (fr) 2010-05-26
BR0113425A (pt) 2003-07-15
ZA200300744B (en) 2004-02-05
US20030225100A1 (en) 2003-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS51603B (sr) Derivati aminoalkilbenzoil-benzofurana ili benzotiofena, postupak za njihovo pripremanje i farmaceutski oblici koji ih sadrže
JP2546470B2 (ja) ピラゾロピリジン化合物およびその製造方法
JP5140226B2 (ja) アミノアルコキシベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物
JPS6013788A (ja) 新規なクマリン誘導体
JP2834506B2 (ja) 新規チエニルオキシ‐アルキルアミン誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬
JP4918209B2 (ja) アミノアルケニルベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物
JPS6013761A (ja) 新規なピリジルエ−テル誘導体
HK1053113B (en) Aminoalkylbenzoyl-benzofuran or benzothiophene derivatives, method for preparing same and compositions containing same