RS52143B - Kombinacije za tretman oboljenja koja uključuju proliferaciju ćelija, migraciju ili apoptozu ćelija mijeloma ili angiogenezu - Google Patents

Abstract

Farmaceutska kombinacija, naznačena time, što obuhvata:(i) antagonist receptora protein tirozin kinaze(T) (Z) -3- (1- (4- (N- ((4-metil-piperazin-l-il) -metilkarbonil) -N-metil-amino)-fenilamino)-1-fenil-metilen)-6-metoksikarbonil-2-indolinon,ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i(ii) najmanje, dodatni hemoterapeutik ili prirodni, polusintetski ili sintetski terapeutski agens odabran iz grupe koja se sastoji od steroida deksametazona ili prednizona, dualnog EGFR/HER2 antagoniste 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)hinazolina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, tautomera ili stereoizomera, jedinjenja platine karboplatin, anti-kancerogenih lekova iz biljaka paklitaksela ili docetaksela.Prijava sadrži još 11 patentnih zahteva.

Description

Oblast tehnike

Ovaj pronalazak se odnosi na metod za tretman oboljenja koja uključuju proliferaciju ćelija, migraciju ili apoptoze ćelija mijaloma ili angiogeneze, gde metod obuhvata uporednu primenu, kod osoba kojima je potreban takav tretman i/ili uporedni tretman kod osoba kojima je potreban takav tretman, sa efikasnim količinama: (i) odabranih antagonista receptora za protein tirozin kinaza; i (ii) najmanje, dodatno primenjenih hemoterapeutika ili prirodnog, polusisntetskog ili sintetskog agensa i/ili

(iii) radioterapije ili radio-imunoterapije.

Ovaj pronalazak se takodje odnosi na pogodne farmaceutske kompozicije koje obuhvataju efikasne količine:

(i) odabranih antagonista receptora za

protein tirozin kinaza; i

(ii) najmanje, dodatno primenjenog hemoterapeutika ili prirodnog, polusintetskog ili sintetskog

terapijskog agensa;

i opciono dopunjene sa radioterapijom ili radio-imunoterapijom, kao kombinovane preparate za istovremeno, razdvojeno ili sekvencijalno korišćenje u tretmanu oboljenja koja uključuju proliferaciju ćelija, migraciju ili apoptoze ćelija mijeloma, ili angiogeneze, i posebno za inhibiciju porasta tumora, opstanak i metastaza.

Ovaj pronalazak se takodje odnosi na kombinovano korišcenje efikasne količine: (i) odabranih antagonista receptora za protein tirozin kinaza; i (ii) najmanje, dodatno korišćenog hemoterapeutika ili prirodnog, polusintetskog ili sintetskog

terapeutskog agensa;

za proizvodnju farmaceutskog kombinovanog preparata za istovremeno, razdvojeno ili sekvencijalno korišćenje u tretmanu oboljenja koja uključuju proliferaciju ćelija, migraciju ili apoptoze ćelija mijeloma, ili angiogeneze, i posebno za inhibiciju porasta tumora, preživljavanje i metastaza, opciono u kombinaciji sa uporednim tretmanom sa radioterapijom ili radio-imunoterapijom.

Ovaj pronalazak se takodje odnosi na korišćenje efikasne količine odabranih antagonista receptora za protein tirozin kinaza, za proizvodnju farmaceutske kompozicije koja je prilagodjena za istovremeni, razdvojeni ili sekvencijalni uporedni tretman sa radioterapijom ili radio-imunoterapijom oboljenja koja uključuju proliferaciju ćelija, migraciju ili apoptoze ćelija mijeloma, ili angiogeneze, i posebno za inhibiciju porasta tumora, preživljavanje i metastaze.

Stanje tehnike

U poslednjoj deceniji je okarakterisana biološka aktivnost nekoliko tipova i

podtipova iz familije receptora za protein tirozin kinaza, kao što je, na primer, receptor za epidermalni faktora rasta EGFR i njegovi podtipovi ErbB-2 i ErbB-4 (Brignola i sar., Journal of Biological Chemistrv, Vol. 277, No.2,str. 1576 -1585,2002) ili receptori za vaskularni endotelijalni faktora rasta VEGPR1-3 zajedno sa svojim Ugandom VEGF i njegovim podtipovima koji su do danas poznati Gung i sar., European Journal of Cancer, Vol. 38, str. 1133 -1140,2002). Slična istraživanja koja su objavljena u ranijim radovima pokazuju da se prekomeRNK ekspresija nekih od ovih receptora javlja kod multiplih oblika kancera. Na primer, istraživanja su dala dokaze da epidermalni faktor rasta EGF deluje kao faktor rasta u tumorima i da je vaskularni endotelijalni faktor

rasta VEGF jedan od najčešćih posrednika u tumomoj angiogenezi, stoje esencijalno za rast i metastaze čvrstih tumora. Inhibitori receptora su se zbog toga, kao što se još uvek, procenjivali u terapiji kancera (videti na primer rad Cerrington i sar. u Advances in Cancer Research, Academic Press 2000, str. 1 - 38) .

Skorija istraživanja su takodje ukazala da treba kombinovati nekoliko receptor antagonista zajedno, ili dalje ih kombinovati sa hemoterapeutskim agensom ili radijacijom. Na primer, WO 02/070008 ukazuju na kombinaciju antagonista koji su specifično usmereni na VEGF receptor sa antagonistom koji je specifično usmeren na

EGF receptor, opciono zajedno sa radijacijom ili sa hemoterapeutskim agensom,

za inhibiciju porasta tumora. Kao primer za pogodne specifične antagoniste, WO 02/070008 opisuje monoklonalna antitela usmerena na VEGF receptor i monoklonalna antitela usmerena na EGF receptor.

Prema tome, veliki broj antagonista receptora za protein tirozin kinaze su u toku kliničkog razvoja u tretmanu kancera (videti na primer Expert Opinion Review od Laid & Cherrington u Expert Opin. Invest. Drugs, Vol. 12, No. 1, str. 51 - 64,2003). Medjutim, dokaz o efikasnosti ovih supstanci koje su korišćene samostalno ili sa drugim terapijama za kancer, u tretmanu onkoloških oboljenja, do sada nije postignut, bilo zbog toga što nedostaju dodatne koristi iznad standardne terapije ili zbog otkrića neprihvatljivih sporednih efekata.

Na primer, skoro je objavljeno da inhibitor angiogeneze koji je već klinički ispitan takodje u sprezi sa hemoterapijom, nazvan šifriranim imenom - SU5416, koji jer razvijen u Pharmacia za tretman kancera, je povezan sa uznemirujućim sporednim efektima koji se nazivaju tromboembolične pojave (Ken Garber i Ann Arbor, Nature Biotechnologv, Vol. 20, str. 1067 -1068, Nov. 2002).

Za tretman oboljenja onkološke prirode, do sada je predložen veliki broj hemoterapeutskih agenasa koji se mogu koristiti kao mono-terapija (tretman sa jednim agensom) ili kao kombinovana terapija (istovremeni, razdvojeni ili sekvencijalni tretman sa više od jednog agensa) i/ili koji se mogu koristiti sa radioterapijom ili radio-imunoterapijom. U tom pogledu, hemoterapeutski agens označava prirodno, polusintetsko ili sintetsko hemijsko jedinjenje koje, samostalno ili preko dalje aktivacije, na primer pomoću radijacije u slučaju radio-imunoterapije, inhibira ili ubija rastuće ćelije, i koje se može koristiti ili je dokazano za korišćenje u tretmanu oboljenja onkološke prirode, koja se obično takodje označavaju kao kanceri. U literaturi, ovi agensi su generalno klasifikovani prema njihovom mehanizmu delovanja. Za ovu stvar se mogu načiniti preporuke, na primer, za klasifikaciju koja je načinjena u "Cancer Chemotherapeutic Agents", American Chemical Societv, 1995, W.O. Foye Ed.

Prema tome, unutar značenja ovog pronalaska, sledeće klase hemoterapeutskih agenasa su od posebnog interesa, mada ne predstavljaju ograničenja:

• Sintetski mali molekul antagonista VEGF receptora

• Mali molekul antagonista receptora za faktor rasta (GF)

• Inhibitori EGF receptora i/ili VEGF receptora

i/ili integrin receptora ili bilo kojih drugih protein tirozin kinaza receptora, koji nisu klasifikovani u grupu sintetskih malih molekula

• Inhibitori usmereni na EGF receptore i/ili VEGF receptore

i/ili integrin receptore ili na bilo koje druge protein tirozin kinaza receptore, koji su spojeni proteini

• Jedinjenja koja reaguju sa nukleinskim kiselinama i koja

su klasifikovana kao alkilirajući agensi ili platinska

jedinjenja

• Jedinjenja koja reaguju sa nukleinskim kiselinama i koja

su klasifikovana kao antraciklini, kao DNK interkalatori

ili kao DNK unakrsno povezujući agensi

• Antimetaboliti

• Prirodni, polusintetski ili sintetski

antibiotiki tipa bleomicina (BLM grupa antibiotika)

• Inhibitori DNK transkripcionih enzima, posebno

inhibitori topoizomeraze I ili topoizomeraze II

• Hromatin modifikujući agensi

• Inhibitori mitoze, antimitotični agensi ili inhibitori

ćelijskog ciklusa

• Inhibitori proteazoma

• Enzimi

• Hormoni, hormon antagonisti ili inhibitori hormona, ili

inhibitori biosinteza steroida

• Steroidi

• Citokini, hipoksija-selektivni citotoksini, inhibitori

citokina, limfokini, antitela usmerena na citokine ili

strategije indukcije oralne i parenteralne tolerancije

• Podržavajući agensi

• Hemijski senzibilizatori i zaštitnici radijacije

• Fotohemijski aktivirani lekovi

• Sintetski poli- ili oligonukleotidi

• Drugi hemoterapeutici ili prirodni, polusintetski ili

sintetski terapeutski agensi, kao što su citotoksični antibiotici, antitela koja ciljaju molekule na površini ćelije kancera, inhibitori metaloproteinaza, inhibitori onkogena, inhibitori transkripcije gena ili RNK translacije ili ekspresije proteina, ili kompleksi retkih zemnih

elemenata.

Dalje klase jedinjenja, koje do sada nisu klasifikovane kao hemoterapeutski agensi, koji su prirodni, polusintetski ili sintetski terapeutski agensi, kao što su nesteroidni antiinflamatorni lekovi, posebno inhibitori ciklooksigenaza (COKS) i još preciznije COKS-2 inhibitori, su takodje od interesa za kombinovane terapije.

Čak i ako je koncept kombinovanja nekoliko terapeutskih agenasa ili terapija koja je već predložena, i mada su različite kombinovane terapije u istraživanju i u kliničkom ispitivanju, još uvek postoji potreba za novim i efikasnim terapeutskim agensima za tretman oboljenja u kojima se javlja proliferacija ćelija, migracija ili apoptoze ćelija mijeloma ili angiogeneze, i dalje postoji potreba za razvoj daljeg kombinovanja koje može pokazati povećanu efikasnost i smanjene sporedne efekte.

Ova oboljenja mogu biti kako onkološke prirode, koja uključuju sve tipove malignih neoplazija ili kancere ili ne-onkološke prirode, kao što su dijabetične retinopatije, reumatoidni artritis ili psorijaze.

Kratak opis pronalaska

Sada je pronadjeno da uporedna primena kod osobe sa potrebom

za takvim tretmanom i/ili uporedni tretman kod osobe sa potrebom za takvim tretmanom sa efikasnim količinama (i) odabranih antagonista receptora za protein tirozin kinaze, i (ii) najmanje, dodatno korišćenog hemoterapeutika ili prirodnog, polusintetskog ili sintetskog terapeutskog agensa i/ili

(iii) radioterapije ili radioimunoterapije,

obezbedjuje neočekivane prednosti u tretmanu oboljenja u kojima se javlja proliferacija ćelija, migracija ili apoptoze ćelija mijeloma ili angiogeneze, kod osoba sa potrebom za takvim tretmanom, sa visokom efikasnošću u poredjenju sa primenom bilo koje od ovih supstanci pojedinačno i/ili sa tretmanom sa radioterapijom ili radioimunoterapijom.

Dalje je pronadjeno daje ova uporedna primena ili uporedni tretman, posebno efikasan ako je odabrani antagonist receptora za protein tirozin kinaze, neki antagonist za najmanje jedan receptor koji je odabran od VEGFR1 do 3, PDGFRa i p, FGFR1,2 i 3, EGFR, HER2, IGF1R, HGFR ili c-Kit.

Dalje je pronadjeno daje ova uporedna primena ili uporedni tretman posebno efikasan ukoliko je odabrani antagonist receptora za protein tirozin kinaze neki antagonist za najmanje jedan receptor koji je odabran od VEGFR1 do 3, PDGFRa i (5, FGFR1,2 i 3, EGFR, HER2, IGF1R, HGFR ili c-Kit, i pored toga antagonist za člana familije src tirozin kinaza i posebno za src, lck, lin i fin i/ili dodatno, antagonist za najmanje jedan kompleks ciklin zavisne kinaze sa svojim specifičnim ciklinom ili sa viralnim ciklinom, kao što su CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 i CDK9 sa svojim specifičnim ciklinima A, BI, B2, C, Dl, D2, D3, E, F, Gl, G2, H, I i K, i/ili dodatno inhibitor za parakrin IL-6 sekrecije.

Dalje je pronadjeno da oboljenja koja se mogu tretirati korišćenjem kombinovanja prema ovom pronalasku, su sve vrste oboljenja u kojima se javlja proliferacija ćelija, migracija ili apoptoza ćelija mijeloma ili angiogeneza, koja mogu biti onkološke prirode kao što su svi tipovi malignih neoplazija ili kanceri ili ne-onkološke prirode, kao što su dijabetične retinopatije, reumatoidni artritis ili psorijaze.

Dalje je pronadjeno da je kombinovani tretman koji je u saglasnosti sa ovim pronalaskom posebno efikasan za inhibiciju porasta tumora, preživljavanja i metastaza.

Dalje je pronadjeno da je kombinovani tretman koji je u saglasnosti sa ovim pronalaskom posebno efikasan sa odabranim aktivnim supstancama, odabranim dozama i odabranim doznim oblicima.

Prema tome, ovaj pronalazak obezbedjuje metod za tretman oboljenja koja uključuju proliferaciju ćelija, migraciju ili apoptoze ćelija mijeloma ili angiogeneze, gde metod obuhvata istovremenu, razdvojenu ili sekvencijalnu uporednu primenu efikasne količine: (i) nekog antagonista najmanje jednog receptora koji je odabran od VEGFR1 do 3, PDGFRa i p, FGFR1,2 i 3, EGFR, HER2, IGF1R, HGFR ili c-Kit, koji je pored toga antagonist članova iz familije src tirozin kinaze ili njegov polimorfni oblik, metabolit ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i (ii) najmanje dodatnog hemoterapeutika ili prirodnog,

polusintetskog ili sintetskog terapeutskog agensa;

u formi kombinovanog preparata, koji je opciono prilagodjen za uporedni tretman sa radioterapijom ili radio-imunoterapijom, kod osobe sa potrebom za takvim tretmanom.

Ovaj pronalazak obezbedjuje takodje metod za tretman oboljenja koja uključuju proliferaciju ćelija, migraciju ili apoptoze ćelija mijeloma, ili angiogeneze, gde metod obuhvata istovremeni, razdvojeni ili sekvencijalni uporedni tretman sa efikasnom količinom antagonista najmanje jednog receptora koji je odabran od VEGFR1 do 3, PDGFRa i p, FGFR1,2 i 3, EGFR, HER2, IGF1R, HGFR ili c-Kit, koji je pored toga antagonist članova familije src tirozin kinaze ili njegovog polimorfnog oblika, metabolita ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli sa radioterapijom ili radio-imunoterapijom.

Antagonist receptora za protein tirozin kinazu koji je korišćen u metodi koja je u saglasnosti sa ovim pronalaskom je poželjno antagonist najmanje jednog receptora koji je odabran od VEGFR1 do 3, PDGFRa i p, FGFR1,2 i 3, EGFR, HER2, IGF1R, HGFR, c-Kit, i pored toga antagonist članova familije src tirozin kinaza i posebno src, lck, lin ili fin.

U daljem poželjnom rešenju, antagonista receptora za protein tirozin

kinaze može pored toga biti antagonist najmanje jednog kompleksa ciklin zavisne kinaze sa svojim specifičnim ciklinom ili sa viralnim ciklinom, kao što su CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 i CDK9 sa svojim specifičnim ciklinima A, BI, B2, C, Dl, D2, D3, E, F, Gl, G2, H, I

i K i/ili pored toga inhibitor parakrin IL-6 sekrecije.

U jednom poželjnom rešenju, antagonist receptora za protein tirozin kinazu je odabran od specifičnih jedinjenja.

Pored toga, hemoterapeutik ili prirodni, polusintetski ili sintetski terapeutski agens koji je korišćen u metodi koja je u saglasnosti sa ovim pronalaskom može biti bilo koji dostupan hemoterapeutik ili prirodni, polusintetski ili sintetski terapeutski agens, i još specifičnije hemoterapeutski agensi koji su obično korišceni za tretman kancera. Poželjni hemoterapeutski agensi su odabrani iz sledećih grupa: antagonisti VEGF receptora koji su sintetski mali molekuli, antagonisti receptora za faktor rasta (GF) koji su mali molekuli, inhibitori EGF receptora i/ili VEGF receptora i/ili integrin receptora ili bilo kojih drugih protein tirozin kinaza receptora koji nisu klasifikovani u grupu sintetskih malih molekula, inhibitori usmereni na EGF receptor i/ili VEGF receptor i/ili integrin receptor ili bilo koji drugi protein tirozin kinaza receptori koji su spojeni proteini, jedinjenja koja reaguju sa nukleinskim kiselinama i koja su klasifikovana kao alkilirajući agensi ili platinska jedinjenja, jedinjenja koja reaguju sa nukleinskim kiselinama i koja su klasifikovana kao antraciklini, kao DNK interkalatori (uključujući malo-užlebljena vezivna jedinjenja na DNK) ili kao DNK unakrsno-vezujući agensi, anti-metaboliti, prirodni, polusintetski ili sintetski antibiotici tipa bleomicina (BLM-grupa antibiotika), inhibitori DNK transkripcionih enzima i posebno inhibitori topoizomeraze I ili topoizomeraze II, hromatin modifikujući agensi, inhibitori mitoze, anti-mitotični agensi, inhibitori ćelijskog ciklusa, inhibitori proteazoma, enzimi, hormoni, antagonisti hormona ili inhibitori hormona ili inhibitori biosinteza steroida, steroidi, citokini, hipoksija-selektivni citotoksini, inhibitori citokina, limfokini, antitela usmerena na citokine ili strategije indukcije oralne i parenteralne tolerancije, podržavajući agensi, senzibilizatori i zaštitnici hemijske radijacije, fotohemijski aktivirani lekovi, sintetski poli- ili oligonukleotidi, opciono modifikovani ili konjugovani, ne-steroidni antiinflamatorni lekovi, citotoksični antibiotici, antitela koja ciljaju molekule na površini ćelije kancera, inhibitori metaloproteinaza, metali, inhibitori onkogena, inhibitori transkripcije gena ili RNK translacije ili ekspresije proteina, kompleksi sa retkim zemnim elementima, ili foto-hemoterapeutski agensi.

U jednom poželjnom rešenju, medju hemoterapeutskim ili prirodnim, polusintetskim ili sintetskim terapeutskim agensima, specifična jedinjenja su poželjna. U jednom rešenju, oboljenje tretirano metodom koja je u saglasnosti sa ovim pronalaskom je poželjno neko onkološko oboljenje. U poželjnom rešenju, oboljenje je odabrano od čvrstih tumora, kao što su urogenitalni kanceri (kao što su kancer prostate, kanceri renalnih ćelija, kanceri bešike), ginekološki kanceri (kao što su kanceri jajnika, kanceri grlića materice, endometrijalni kanceri), plućni kanceri, gastrointestinalni kanceri (kao što su kolorektalni kanceri, kancer pankreasa, gastrični kancer, ezofagni kanceri, hepatocelularni kanceri, holangiocelularni kanceri), kancer glave i vrata, maligni mezoteliom, kancer dojke, maligni melanom ili koštani i sarkomi mekog tkiva i hematološke neoplazije, kao što su multipli mijelom, akutna mijelogena leukemija, hronična mijelogena leukemija, mijelodisplastični sindrom i akutna umfoblasucna leukemija. U poželjnom rešenju, oboljenje je hormon senzitivan ili hormon refraktorni kancer prostate, karcinom jajnika ili kanceri malih ćelija pluća.

U drugom rešenju, oboljenje tretirano metodom koji je u saglasnosti sa ovim pronalaskom je poželjno ne-onkološko oboljenje koje je odabrano od dijabetične retinopatije, reumatoidnog artritisa ili psorijaza.

Prema tome, delotvorne efikasnosti metoda koje su u saglasnosti sa pronalaskom su uglavnom zasnovane na aditivnim i sinergističkim efektima kombinovanog tretmana ili na poboljšanoj tolerantnosti tretmana kod pacijenta usled, na primer, primene nižih doza uključenih terapeutskih agenasa.

Neočekivane prednosti koje su pomenute gore mogu takodje biti usled efikasnije indukcije apoptoze uz pomoć hemoterapeutskog agensa, tako što je konstitutivno aktivni signal preživljavanja protein tirozin kinaza receptora, posredstvom tumora, inhibiran uz pomoć odabranog antagonista receptora za protein tirozin kinazu.

U slučaju korišćenja antagonista receptora za protein tirozin kinazu ili nekog inhibitora drugih posrednika koji su uključeni u angiogeneze, kao što su na primer vaskularni endotelijalni faktor rasta (VEGF), vaskularni faktori permeabilnosti, bazni fibroblastni faktor rasta (bFGF), interleukin-6 ( IL- 6) ili interleukin-8 (IL-8), epidermalni faktor rasta (EGF) ili faktor rasta koji potiče iz krvnih pločica (PDGF), jedna od prednosti metode i kompozicije, koji su u saglasnosti sa ovim pronalaskom, leži u tome da se vrši ciljani tretman na vaskularni sistem koji je u vezi sa tumorom, pre nego, ili zajedno, na sam tumor, sa ciljem da se preseče dovodjenje energije ćelijama kancera.

Pored toga prednosti su u tome da se indukcija ili ponovno postavljanje osetljivosti prema hemoterapeutskom agensu, očekuje kod pacijenta koji je tretiran korišćenjem kombinovanih hemoterapeutskih agenasa za koje je izgubljena osetljivost u toku tretmana i primenom VEGFR antagonista. Ovo je posebno slučaj kod pacijenata koji pate od refraktornog multiplog mijeloma i koji su tretirani sa steroidima kao hemoterapeutskim agensom. Kombinovanjem tretmana sa steroidima i sa VEGFR antagonistima očekuje sa da se obnovi osetljivost na steroide kod pacijenata koji pate od refraktornog multiplog mijeloma.

Prema ovom pronalasku, sinergistički kombinovani preparat je onaj koji obuhvata neke količine odabranih antagonista receptora za protein tirozin kinaze ili višestruke oblike, metabolite ili farmaceutski prihvatljive soli ovog aktivnog jedinjenja i pored toga neke količine hemoterapeutika ili prirodnog, polusintetskog ili sintetskog terapeutskog agensa i/ili radioterapiju ili radio-imunoterapiju, gde količine pojedinačnih terapeutskih agenasa su nedovoljne da se postigne terapeutski efekat koji se postiže uz pomoć primene kombinovanja navedenih terapeutskih agenasa i gde kombinovani efekti količina terapeutskih agenasa su veći nego zbir terapeutskih efekata koji se postižu sa količinama pojedinačnih terapeutskih agenasa.

S obzirom na drugi aspekt, ovaj pronalazak se takodje odnosi na farmaceutske kombinacije za tretman oboljenja u kojima se javljaju proliferacija ćelija, migracija ili apoptoze ćelija mijeloma, ili angiogeneze, koje obuhvataju odabrane specifične antagoniste receptora za protein tirozin kinaze i pored toga hemoterapeutik ili prirodni, polusintetski ili sintetski terapeutski agens i/ili radioterapiju ili radio-imunoterapiju, u vidu kombinovanog preparata za istovremeno, razdvojeno ili sekvencijalno korišćenje u tretmanu navedenih oboljenja, opciono zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih rastvarača i/ili nosača.

S obzirom na drugi aspekt, ovaj se pronalazak takodje odnosi na komplet farmaceutskog kombinovanog preparata za tretman oboljenja koja uključuju proliferaciju ćelija, migraciju ili apoptoze ćelija mijeloma, ili angiogeneze, koji obuhvataju terapeutski efikasne količine odabranog antagonista receptora za protein tirozin kinazu ili njegovog polimorfnog oblika, metabolita ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i terapeutski efikasne količine drugih hemoterapeutika ili prirodnih, polusintetskih ili sintetskih terapeutskih agenasa, koji su naznačeni time da antagonist receptora za protein tirozin kinazu je uključen u okviru prvog odeljka i pored toga, hemoterapeutski ili prirodni, polusintetski ili sintetski terapeutski agens je uključen u okviru drugog odeljka, tako da primena kod pacijenta, u njegovoj potrebi, može biti istovremena, razdvojena ili sekvencijalna, navedeni komplet kombinovanog preparata je opciono dalje prilagodjen za uporedni tretman sa radioterapijom ili radio-imunoterapijom.

U jednom rešenju koje je u saglasnosti sa ovim pronalaskom, u

svakom odeljku kompleta farmaceutskog kombinovanog preparata, svaka aktivna supstanca je formulisana za oralnu primenu.

S obzirom na dalji aspekt, ovaj pronalazak prema tome takodje obezbedjuje korišćenje odabranog antagonista receptora za protein tirozin kinazu u kombinaciji sa drugim hemoterapeutikom ili prirodnim, polu-sintetskim ili sintetskim terapeutskim agensom i/ili je prilagodjen za uporedni tretman sa radioterapijom ili radio-imunoterapijom, za proizvodnju farmaceutskog kombinovanog preparata za tretman oboljenja ili indikacija koje su ovde ranije pomenute.

Unutar značenja ovog pronalaska, efikasne količine terapeutskih agenasa i/ili terapeutski tretman sa radioterapijom ili radio-imunoterapijom označava količine agenasa i/ili tretman sa radioterapijom ili radio-imunoterapijom koje su efikasne da se postigne terapeutski efekat kada se koriste u kombinaciji.

Detaljan opis pronalaska

• Oboljenja

Već je pomenuto ovde ranije da oboljenja koja mogu biti tretirana

sa kombinacijom koja je u saglasnosti sa ovim pronalaskom su sve vrste

oboljenja u kojima se javlja proliferacija ćelija, migracija ili apoptoze ćelija mijeloma ili angiogeneze, koja mogu biti onkološke prirode kao što su svi tipovi malignih neoplazija ili kanceri ili ne-onkološke prirode, kao što su dijabetične retinopatije, reumatoidni artritis ili psorijaze. Medju kancerima, odabrane specifične ciljane indikacije su čvrsti tumori, kao što su urogenitalni kanceri (kao što su kancer prostate, kanceri renalnih ćelija, kanceri bešike), ginekološki kanceri (kao što su kanceri jajnika, kanceri grlića materice, endometrijalni kanceri), plućni kanceri, gastrointestinalni kanceri (kao što su kolorektalni kanceri, kancer pankreasa, gastrični kancer, ezofagni kanceri, hepatocelularni kanceri, holangiocelularni kanceri), kancer glave i vrata, maligni mezoteliom, kancer dojke, maligni melanom ili koštani i sarkomi mekog tkiva i hematološke neoplazije, kao što su multipli mijelom, akutna mijelogena leukemija, hronična mijelogena leukemija, mijelodisplastični sindrom i akutna limfoblastična leukemija.

Kombinovani tretman koji je u saglasnosti sa ovim pronalaskom je posebno efikasan za inhibiciju rasta tumora, preživljavanja i metastaze.

Od posebnog interesa za kombinovani tretman je tretman hormon senzitivnog ili hormon refraktornog kancera prostate, karcinoma jajnika, kancera plućnih ćelija koje ne pripadaju malim ćelijama, kancera malih ćelija pluća ili multiplog mijeloma.

Odabrani antagonist receptora za protein tirozin kinazu

Kao što je već pomenuto ovde ranije, odabrani antagonisti receptora za protein tirozin kinazu koji se mogu koristiti u kontekstu ovog pronalaska uključuju sve supstance koje inhibiraju stimulaciju ili aktivaciju protein tirozin kinaza receptora uz pomoć protein tirozin kinaza receptor Uganda. U slučaju kada protein tirozin kinaza receptor pripada famiUji receptora faktora rasta, takva inhibicija stimulacije iU aktivacije inhibira rast ćeUja koje eksprimira receptor.

Neki primeri receptora faktora rasta koji su uključeni u tumorogenezu su receptori za epidermalni faktor rasta (EGFR), vaskularni endoteUjalni faktori rasta (VEGFRs), faktor rasta koji je nastao iz krvnih pločica (PDGFR), insuUnu sUčan faktor rasta (IGFR), nervni faktor rasta (NGFR) i fibroblastni faktor rasta (FGFR).

Pod inhibicijom stimulacije iU aktivacije protein tirozin kinaza receptora se misU na bilo kakvo smanjenje u aktivaciji receptora, koje je potrebno da se, ne u potpunosti, spreči iU zaustavi aktivacija receptora.

Pored toga, inhibicija stimulacije iU aktivacije receptora, kako je definisano u ovom pronalasku, ima značenje inhibicije koja je nastala kao rezultat interakcije antagonista i receptora iU njegovog Uganda. Pod interakcijom se misli dovoljna fizička iU hemijska interakcija izmedju antagonista i receptora, tako daje inhibirana aktivnost protein tirozin kinaze. Neko sa iskustvom u oblastu će raumeti da primeri takvih hemijskih interakcija, koje uključuju asocijacije iU vezivanja, su poznati u oblasti i uključuju kovalentno vezivanje, jonsko vezivanje, vodonično vezivanje i dr. izmedju antagonista i receptora ili njegovog Uganda.

Povećanje stimulacije ili aktivacije protein tirozin kinaza receptora može biti rezultat povišenog nivoa Uganda, amplifikacije gena za receptor, povišene transkripcije receptora iU mutacija koje dovode do nereguUsane signaUzacije receptora. Amplifikacija gena koji kodiraju za receptor dovodi do povećanja broja Uganda koji se vezuju za receptor, koji dalje mogu da stimuUšu proUferaciju ćeUja. Protein tirozin kinaza receptor može takodje da bude prekomerno eksprimiran u odsustvu ampUfikacije gena, verovatno posredstvom mutacija koje povećavaju njegovu transkripciju, iRNK translacije iU stabilnost proteina. Mutanti protein tirozin kinaza receptora EGFR tipa su već identifikovani kod gUoma, karcinoma plućnih ćeUja koje nisu iz grupe maUh ćeUja, karcinoma jajnika i karcinoma prostate, koji imaju konstitutivno aktivni protein tirozin kinazu, što ukazuje na ulogu za EGFR aktivnost na visokom nivou, pre nego prekomernu ekspresiju EGFR kod ovih kancera (videti na primer Pedersen i sar. Ann. Oncol., Vol. 12 (6), str. 745 - 60,2001).

U jednom rešenju koje je u saglasnosti sa ovim pronalaskom, odabrani antagonist receptora za protein tirozin kinazu inhibira vezivanje protein tirozin kinaza receptora za njegov Ugand.

Vezivanje Uganda za neko spoljašnje, ekstracelularno područje receptora, stimuUše dimerizaciju receptora, autofosforilaciju receptora, aktivaciju receptor-skog unutrašnjeg, citoplazmatičnog protein tirozin kinaza područja i inicijaciju multiplog signala transdukcionih puteva koji su uključeni u regulaciju DNK

sinteza, deobu ćeUja, vaskulogenezu iU angiogeneze. Inhibicija nastala

prisustvom antagonista će zbog toga smanjiti ovu stimulaciju.

U drugom rešenju koje je u saglasnosti sa ovim pronalaskom, odabrani antagonist receptora za protein tirozin kinazu se vezuje direktno za receptor. Antagonist se može vezati eksterno za ekstracelularni deo receptora, koji može ili ne mora da inhibira vezivanje liganda ili interno za protein tirozin kinaza područje. Primeri takvih antagonista uključuju, bez ograničenja, biološke molekule, kao što su antitela (i njihove funkcionalne ekvivalente) koja su specifična za receptor i sintetski kinaza inhibitori koji deluju direktno na citoplazamatično područje receptora, kao što su takozvani" tirozin kinaza inhibitori malih molekula". Neiscrpna lista tirozin kinaza inhibitora malih molekula se može naći u revijskom radu Laid & Cherrington, Expert Opinion Invest Drugs, Vol. 12, No. 1, 2003, čiji je sadržaj inkorporisan ovde referencama.

Dodatni antagonist receptora za protein tirozin kinazu se lako mogu odrediti korišcenjem dobro poznatih metoda. Odabrani receptor antagonisti koji su korišćeni u ovom pronalasku inhibiraju protein tirozin kinaza aktivnost receptora, koji su generalno uključeni u odigravanje fosforilacije. Prema tome, analiza fosforilacije može na primer biti korisna u odredjivanju antagonista koji su korisni u kontekstu ovog pronalaska. Pored toga, mogu biti korišćene metode koje su specifične za detekciju ekspresije receptora. One uključuju imunohistohemiju za detekciju ekspresije proteina, fluorescentnu in situ hibridizaciju za detekciju amplifikacije gena, analizu kompetitivnog vezivanja radioliganda, bloting tehnike na čvrstom matriksu, kao što su Northern i Southern blotovi, reverznu transkriptaza polimeraza lančanu reakciju i ELISA.

U saglasnosti sa ovom pronalaskom, odabrani antagonist receptora za protein tirozin kinazu je poželjno antagonist za najmanje jedan receptor koji je odabran od VEGFR1 do 3, PDGFR a i p, FGFR1,2 i 3, EGFR, HER2, IGF1R, HGFR, c-Kit, i pored toga antagonist koji je član familije src-tirozin kinaza i posebno src, lck, lin ili fin ili njegov polimorfni oblik, metabolit ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Odabrani antagonist receptora za protein tirozin kinazu može pored toga biti antagonist sa najmanje jednim kompleksom ciklin zavisne kinaze sa njenim specifičnim ciklinom ili sa viralnim ciklinom, kao što su CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 i CDK9 sa njihovim specifičnim ciklinima A, BI, B2, C, Dl, D2, D3, E, F, Gl, G2, H, I i K i/ili pored toga inhibitor parakrin IL-6 sekrecije.

U daljem rešenju koje je u saglasnosti sa ovim pronalaskom, kombinovanje aktivnih supstanci je namenjeno tretmanu onkoloških oboljenja koja uključuju angiogeneze.

Tumorske angiogeneze imaju važnu ulogu u progresiji humanih maligniteta. Inhibicija ovog procesa se smatra izvanrednom tačkom terapeutske intervencije u tretmanu kancera. Signalna transdukcija posredstvom receptora 2 vaskularnog endotelijalnog faktora rasta (VEGFR-2) je pokazala da ima glavnu ulogu u proliferaciji, preživljavanju i migraciji endotelijalnih ćelija u tumorakoj angiogenezi.

U ovom slučaju, potentni i oralno raspoloživi antagonisti za VEGFR-2 sa niskom molekulskom masom su razvijeni kao nova jedinjenja koja su korisna za tretman oboljenja koja uključuju proliferaciju ćelija, migraciju ili apoptoze ćelija mijeloma ili angiogeneze i posebno kao novi terapeutski agensi za kancer. Ovi antagonisti su prema tome inhibitori aktivnosti receptora. Neki od ovih antagonista su takodje pored toga antagonisti receptora za faktor rasta, kao što su VEGFR-3, PDGFR a i p, FGFR1,2 i 3, EGFR, HER2, IGF1R, HGFR, c-Kit i neki su takodje antagonisti članova familije src-tirozin kinaza, src, lck, lin i fin.

Ova jedinjenja su opisana u WO 02/36564, WO 99/52869, WO 00/18734, WO 00/73297, WO 01/27080, WO 01/27081 i WO 01/32651. Citirani dokumenti su ovde inkorporisani sa referencama s obzirom na bilo koji aspekt koji je opisan i koji se odnosi na ova specifična jedinjenja.

Sledeća jedinjenja su posebno reprezentativna i sva su kombinovani inhibitori za VEGFR-2 i lck koji se mogu koristiti kao odabrani antagonist receptora za protein tirozin kinazu u okviru značenja u ovom pronalasku. (A) (Z)-3-(l- (4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil- amino)-fenilamino)-l-fenil-metilen)-2-indolinon; (B) (Z)-3-(l-(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-propionil- amino)-fenilamino)-l-fenil-metilen)-2-indolinon; (C) (Z)-3-(l-(4-(dimetilaminometil)-fenilamino)-l-fenil- metilen)-5-0butilkarbamoil)-2-indolinon; (D) (2) -3-(l- (4-(dimetilaminometil)-fenilamino) -1-fenil-metilen)-5-(cikloheksilmeitl-karbamoil)-24ndolinon; (E) (Z)-3-(l-(4-(N-metilsulfonil-N-(2Hiimemamin(>€ffl)-amino)-fenilarmno)4-fenil-metilen)-5-(cikloheksilmetil-karbamoil)-2-indolinon; (F) (Z)-3-(l-(4-(bunlaminomet^ menlen)-5-(ciMoheksilmetil-karbamoil)-2-indolinon; (G) (Z)-3-(l-(4-(pirondin4-il-metiO-fenilamino)-l-fenil-metilen) -5-(cikloheksilmetil-karbamoil) -2-indolinon; (H) (Z)-3-(l-(4-(dietilaminometil)-fenilarmno)-l-fen metilen)-5-(cikloheksilmeu^-karbamoil)-2-indolinon; (I) (Z)-3-(l-(4-(dietilaminometil)-fenilamino)-l-fenil-metilen)-5-(N-(3-hlorbenzil)-karbamoil)-2-indolinon; (J) (Z)-3-(l-(4-(dietanolaminometil)-fenilamino)-l-fenil-menlen)-5-0butilkarbamoil)-2-indolinon; (K) (Z)-3-(l-(4-(dimetilamino metilen)-5- (N- (3-hlorbenzil)-karbamoil)-2-indolinon; (L) (Z)-3-(l-(4-(N-acem-N-(2^imetilamino^til)-amin fenilamino)-l-fenil-metilen)-5-(N-(3-hlorbenzil)-karbamoil)-2-indolinon; (M) (Z)-3-(l-(4-(butilammometil)-fenilarru

metilen)-5-(N-(3-hlorbenzil)-karbamoil)-2-indolinon;

(N) (2)-3-(l-(4-(dimetilaminometil)-fenilamino)-l-fenil-metilen)-6-metoksikarboriil-2-indolinon;

(0) (Z)-3-(l-(4-(N-(3-dimetilaminc-propil)-N-acetil-arnino)-fenilarrnno)4-fenil-metilen)-6-^^

(P) (Z)-3-(l-(4-(etilaminometil)-fenilamino)-l-fenil-metilen)-6-metoksikarbonil-2-indolinon;

(Q) (Z)-3-(l-(4-(l-meb14midazol-2-il)-fenilamino)-l-fenil-metilen)-6-metoksikarbonil-2-indolinon;

(R) (Z)-3-(l-(4-(N-(dimenUaminometi^^

amino)-fenilamino)-l-fenil-metilen)-6-metoksikarbonil-2-indolinon;

(S) (Z)-3-(l-(4-(metilarmnometil)-aniUno)4-fenil-metilen)-5-metoksikarbonil-2-indolinon;

CD (Z)-3-(l-(4-(N-[(4-metil-piperazin4-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-fenilamino)4-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon; i

(U) 4-(4-brom-2-fluoroanilino)-6-metoksi-7-(l-metilpipeirdin-4-ilmetoksi) -hinazolin,

kao i njihovi polimorfni oblici, metaboliti ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Jedinjenja (A) do (B) su opisana u WO 00/18734, jedinjenja (C) do (M) su opisana u WO 00/73297, jedinjenja (N) do (T) su opisana u WO 01/27081, jedinjenje (U) je opisano u WO 01/32651.

Posebno reprezentativan je potentni i oralno raspoloživi antagonist sa niskom molekulsko masom, za VEGFR1 do 3, PDGFR a i p, FGFR1,2 i 3, EGFR, HER2, IGF1R, HGFR i c-Kit, koji je pored toga antagonist za članove familije src tirozin kinaza i posebno za src, lck, lin i fin, pored toga je antagonist za kompleks ciklin zavisnih kinaza sa njihovim specifičnim ciklinima ili sa viralnim ciklinom i pored toga inhibitor za parakrin 1L-6 sekreciju, koji je opisan u, na primer, WO 01/27081, kao primer je navedeno jedinjenje broj 473, kao i njegovi polimorfni oblici, metaboliti ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedinjenje, koje je označeno kao (T) u gornjoj listi, je 3-z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazm-l-il)-metilkarbonil)-N-meitl-aniino)-anilino)-l-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon.

Kada se uporedi sa drugim jedinjenjima koja su gore data kao primer, ovo jedinjenje je pored toga posebno poželjno zbog svoje potentnosti kao inhibitor i svog boljeg toksikološkog profila.

Posebno poželjna je monoetansulfonatna so ovog jedinjenja, pod nazivom monoetansulfonatna so 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-l-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinona, koja je opisana, na primer, u nepublikovanoj Nemačkoj patentnoj prijavi DE102 33 500.1, nepublikovanoj PCT/03/07822 i nepublikovanoj US patentnoj prijavi 10/623,971.

U saglasnosti sa tim što je opisano u DE 102 33 500.1, nepublikovanoj PCT/03/07822 i nepublikovanoj US patentnoj prijavi 10/623,971, monoetansulfonatna so 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)- N-meitl-amino)-anilino)-l-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinona ima sledeću hemijsku strukturu:

Jedinjenje može biti selektivno dobijeno uz pomoć pogodnog izbora uslova proizvodnje, poželjno u svom kristalnom hemihidratnom obliku.

Karakteristike ovog jedinjenja su tačka topljenja od T = 305 ± 5 °C (odredjeno uz pomoć DSC = Diferencijalne skenirajuće Kalorimetrije,

korišćenjem Mettler-Toledo DSC82 aparata; stepen zagrevanja: 10 K/min).

Za proizvodnju monoetansulfonatne soli 3-Z-[l-(4-(N-((4-meitl-piperazin-l-il)-metilkarbonil)- N- metil- amino)- anilino)-l-fenil- metilen]- 6-metoksikarbonil-2-indolinona, postupci koji su u saglasnosti sa sledećim, mogu biti korišćeni.

Polazni materijal koji je korišćen za dobijanje monoetansulfonatne soli 3-Z-[l-(4-(N-((4-meitl-piperazin-l-il)-meitlkarbonil)-N-metil-amino)-aniUno)-l-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinona može biti slobodna baza 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-l-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon, koja se može dobiti u saglasnosti sa metodom koja je poznata iz prethodnih iskustava i koja je opisana u, na primer, WO 01/27081.

Prema tome, u prvom koraku i u saglasnosti sa onim što je opisano u WO 01/27081,3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-l-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon je proizveden kao što sledi.

10,5 g (30,0 mmol) l-acetil-3-(l-etoksi-l-fenilmetilen)-6-metoksikarbonil-2-indolinona (proizveden kako je opisano u WO 01/27081) i 8,60 g (33,0 mmol) N-[(4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil]-N-metil-p-fenilendiamina (proizveden kako je opisano u WO 01/27081) su rastvoreni u 80 ml dimetilformamida i mešani u toku 1 sata na

80 °C. Nakon hladjenja, 6,50 ml piperidina je dodato i sve je dalje mešano u toku

naredna 2 sata na sobnoj temperaturi. Dodata je voda, tečnost koja se izdvojila iznad dobijenog precipitata je izvučena i precipitat je ispran ponovo sa malom količinom vode. Ostatak je suspendovan u 200 ml metanola, tečnost je izvučena i preostali ostatak je ispran sa hladnom vodom i dietiletrom. Dobijeni proizvod je osušen pod vakuumom na 110 °C.

Elektrosprejna masena spektrometrija:m/ z=540 [M+H]<+>

Elementarna analiza:

U drugom koraku i u saglasnosti sa onim što je opisano u DE 102 33 500.1, monoetansulfonatna so 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-l-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinona će biti dobijena kao što sledi.

605 g (1,12 mol) 3-Z-[l-(4-0^-((4-metil-piperazin-l-il)-meitlkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-l-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinona je suspendovano u 9 litra metanola i zagrevano do 50 °C. 183,7 g (1,121 mol) 70 % vodenog rastvora etansulfonata je dodato. Dobijeni rastvor je ohladjen do 40 °C i mešan sa 4,5 litra terc-butilmetiletra. Kristalizacija se javlja nakon nekoliko minuta. U cilju postizanja kompletne precipitacije, sve je mešano u toku 16 sati na sobnoj temperaturi. Nakon

hladjenja do temperature od 10 °C, tečnost je izvučena, precipitat je ispran sa 2 litra terc-butilmetiletra i osušen na vakuumu na 40 °C.

Monoetansulfonatna so 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilmo)4-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinona može biti veoma lako rastvorena u fiziološki prihvatljivim agensima za rastvaranje.

Pored toga, jedinjenje MES(T) je oralno bioraspoloživo kod miševa.

Monoetansulfonatna so 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin4-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)4-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinona inhibira humanu VEGFR-2 kinazu (huVEGFR-2) sa IC50od 21 nM, murin VEGFR-2 kinazu (huVEGFR-2) sa IC5ood 13 nM i proliferaciju VEGF stimulisanih endotelijalnih ćelija (HUVEC: IC50<=>9 nM, HSMEC: IC50= 12 nM).

Pored toga, FGFR-1 i PDGFRa, dva člana receptora iz oblasti familije razdvojenih kinaza koji su važni u angiogenoj signalizaciji, su dodatno inhibirani sa ovim jedinjenjem sa IC50vrednostima od 69 nM i 59 nM respektivno.

Jedinjenje MES(T) je prema tome visoko selektivno kada se ispituje njegovo delovanje na grupu brojnih različitih kinaza, kako je prikazano u sledećoj Tabeli I.

Vredno pažnje je takodje i to da ovaj specifični antagonist pokazuje dugotrajnu inhibiciju receptora za VEGFR-2. Na molekularnom i celularnom nivou, kratko izlaganje ćelija (na pr. endotelijalnih ćelija) dejstvu jedinjenja MES(T) je dovoljno da inhibira aktivaciju samog receptora za kinazu i dalju signalizaciju molekula (na pr. MAP kinazu, MAPK) kao i ćelijsku proliferaciju za najmanje 32 h.

Rezultati sledećih eksperimenata dokazuju ovaj efekat dugotrajne inhibicije.

U cilju da se odredi trajanje inhibicije koja je indukovana sa MES(T) na receptom, izvedeni su eksperimenti ispiranja. HUVEC i NIH 3T3 KDR ćelije su izložene dejstvu MESfT) u toku odredjenog perioda vremena.

MESCT) je ispran i analizirana je proliferacija ćelija (HUVEC) ili VEGFR-2 aktivacija / fosforilacija nakon različitih vremenskih perioda. Kako je prikazano na SLICI 1, autofosforilacija VEGFR-2 je blokirana za najmanje 32 h nakon 1 sata izlaganja sa 50 nM MES CT). Nakon 8h, 24h i 32 h bezMES CT), ćelije su ponovo stimulisane sa VEGF i analizirana je aktivacija receptora. CVak i nakon 32 h nije zapažena aktivacija receptora. To čvrsto ukazuje na to da MESCT) pokazuje održive efekte na receptor za kinazu čak i kada je koncentracija MESCT) u plazmi veoma niska.

Rezultati sledećih in vivo ksenograftnih eksperimenata dokazuju efekat jedinjenja MESCT) na tumorske ćelije. U cilju da se odrede ovi efekti, bezdlaki miševi koji nose subkutane FaDu tumore (FaDu tumori se sastoje od humanih penastih ćelija karcinoma) su oralno tretirani sa jedinjenjem MESCT). Kao što je prikazano na SLICI 2, kada su miševi tretirani dva puta nedeljno sa dozom od 100 mg/kg, može se videti redukcija porasta tumora sa vrednostima T/K (Tumor/Kontrola) od 31 %. Povećanjem doze na 200 mg/kg oralno dva puta nedeljno, očekuje se čak i bolji anti-tumorni efekat.

To ukazuje na to daje ovaj antagonist posebno pogodan za sekvencijalno uporednu primenu i/ili uporedni tretman sa drugim hemoterapeutikom ili sa prirodnim, polu-sintetskim ili sintetskim terapeutskim agensom i/ili sa radioterapijom ili radio-imunoterapijom. Raspored upravljanja tretmanom sa ovim antagonistom može biti, na primer, naizmenični tretman jedan dan uzimanje / jedan dan neuzimanje, jedan dan uzimanje / dva dana neuzimanje, jedna nedelja uzimanje / jedna nedelja neuzimanje, ili čak dve nedelje uzimanje / dve nedelje neuzimanje.

Monoetansulfonatna so 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-l-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinona je jasno prema tome potentan i oralno raspoloživ VEGFR-2 kinaza inhibitor i anti-tumorni agens.

S obzirom na sve aspekte pronalaska, pogodno odabrani antagonist receptora za protein tirozin kinazu je takodje aktivan in vivo metabolit odabranih antagonist receptora za protein tirozin kinazu. Na primer, jedan aktivni in vivo metabolit antagonista receptora za protein tirozin kinazu, 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-armno)-aniuno) može biti neesterifikovano jedinjenje 3-Z-[l-(4-(N-((4-meitl-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-meitl-amino)-anilino)-l-fenil-metilen]-6-karbonil-2-indolinon.

U okviru značenja ovog pronalaska, sva gore, kao primer navedena jedinjenja, i posebno jedinjenje (T) i njegova monoetansulfonatna so MESCT), mogu takodje biti korišćena kao mono-terapija za tretman gore navedenih oboljenja, odnosno, sve vrste oboljenja u kojima se javlja proliferacija ćelija, migracija ili apoptoze ćelija mijeloma ili angiogeneze, koja mogu biti onkološke prirode, kao što su svi tipovi malignih neoplazija ili kanceri ili ne-onkološke prirode, kao što su dijabeticne retinopatije, reumatoidni artritis ili psorijaze. Medju kancerima, odabrane specifične ciljane indikacije za mono-terapeutski tretman, su čvrsti tumori, kao što su urogenitalni kanceri (kao što su kancer prostate, kanceri renalnih ćelija, kanceri bešike), ginekološki kanceri (kao što su kanceri jajnika, kanceri grlića materice, endometrijalni kanceri), plućni kanceri, gastrointestinalni kanceri (kao što su kolorektalni kanceri, kancer pankreasa, gastrični kancer, ezofagni kanceri, hepatocelularni kanceri, holangiocelularni kanceri), kancer glave i vrata, maligni mezoteliom, kancer dojke, maligni melanom ili koštani i sarkomi mekog tkiva i hematološke neoplazije, kao što su multipli mijelom, akutna mijelogena leukemija, hronična mijelogena leukemija, mijelodisplastični sindrom i akutna limfoblastična leukemija. Od posebnog interesa je tretman hormon senzitivnog ili hormon refraktornog kancera prostate, karcinoma jajnika, kancera plućnih ćelija koje ne pripadaju malim ćelijama, kancera malih plućnih ćelija, ili multiplih mijeloma. Jedinjenja koja su gore navedena kao primer, su posebno efikasna za inhibiciju porasta tumora, preživljavanja i metastaze.

• Dodatni hemoterapeutik ili prirodni, polusintetski ili

sintetski terapeutski agens

Poželjno je da ovo jedinjenje bude odabrano iz sledećih klasa i primera jedinjenja, mada ova lista ne treba da bude ograničavajuća.

> Antagonisti za VEGF receptor sa sintetskim malim molekulima Antagonisti za VEGF receptor sa sintetskim malim molekulima, koji su od posebnog interesa su antagonisti za VEGF receptor tipa 2, koje su pored toga antagonisti za receptore baznog fibroblastnog faktora rasta (bFGF) i faktora rasta iz krvnih pločica (PDGF). Reprezentativna jedinjenja su, na primer, indolinon derivati, kao što su oni koji su opisani u WO 02/36564, WO 99/52869, WO 00/18734, WO 00/73297, WO 01/27080, WO 01/27081 i WO 01/32651.

Pored toga, reprezentativni antagonisti malih molekula za VEGF receptor su jedinjenja koja su opisana u WO 01/60814, WO 99/48868, WO 98/35958 i posebno jedinjenja vatalanib (PTK-787/ZK222584), SU-5416, SU-6668, SU-11248, SU-14813, AZD-6474, AZD-2171, CP-547632, CEP-7055, AG-013736, IM-842 (dipeptid sa L-Glutamilom i L-Triptofanom) ili GW-786034.

> Antagonisti za receptor faktora rasta (GF) sa malim

molekulima

Antagonisti za receptor faktora rasta (GF) sa malim molekulima koji su od posebnog interesa su antagonisti receptora za protein tirozin kinazu (PTK), posebno antagonisti za receptor epidermalnog faktora rasta (EGF), dualni antagonisti za receptor epidermalnog faktora rasta (EGF) i za receptor humanog epidermalnog faktora rasta tipa 2 (HE tip 2) ili antagonisti mitogen-aktivirane protein kinaze (MAPK). Reprezentativna jedinjenja koja su dualni EGFR i HER-2 antagonisti su, na primer, kinazolin derivati koji su opisani u WO 00/78735 i WO 02/50043, gefitinib, erlotinib, CI-1033 i GW-2016. Reprezentativna jedinjenja koja su samo EGFR antagonisti su, na primer, ires (ZD-1839), tarcev (OSI-774), PKI-166, EKB-569, HKI-272 i herceptin. Reprezentativna jedinjenja koja su antagonisti mitogen-aktivirane protein kinaze (MAPK) su BAY-43-9006 (inhibitor za Raf protein kinaza familiju) i BAY-57- 9006 (inhibitor za Kdr tirozin kinazu).

Poželjno jedinjenje u ovim klasama je kinazolin derivat koji je opisan u WO 02/50043 kao primer za jedinjenje u Primeru 1(10), sa nazivom 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-

((5)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-kinazolin ili njegovi tautomeri, stereoizomeri i njegove soli, posebno njegove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama. Najpoželjnije je daje so ovog jedinjenja sa di-maleinskom kiselinom, koja se može lako dobiti primenom sledećeg postupka. 6,0 kg (12,35 mol) 4-[(3-hlor4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilanMno)4-okso-2-buten-l-il]amino ((5)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-kinazolina je zagrevano do 70 °C u 84 litra etanola. Rastvor sa 2,94 kg (25,31 mol) maleinske kiseline u 36 litra etanola je dodato. Na početku kristalizacije, reakciona smeša je ohladjena do 20 °C i mešana u toku 2 sata. Reakciona smeša je ohladjena do 0 °C i mešana u toku 3 sata. Precipitat je filtriran uz pomoć usisne pumpe. Ostatak na filteru je ispran sa 19 litra etanola i osušen pod vakuumom na 40 °C.

Pored toga, poželjno jedinjenje u ovoj klasi je 4-[(3-hlor-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(homomorfoUn4-il)4-okso-2-bute^^ kinazolin, ili njegove soli. Hemijska strukturna formula ovog jedinjenja je

Ovo jedinjenje može se dobiti u tri koraka korišćenjem sledećih uslova za proizvodnju.

• Priprema polaznog jedinjenja 1:4-[ (3-hlor-4-fluoro-fenil) amino]-6-[ (dietoksi-fosforil)-acetilamino]-7-[(^-(tetrahidrofuran-3-il)oksi]-kinazolin

60,07 g dietoksifosforilsirćetne kiseline je smešteno u 750 ml N,N-dimetilformamida i na sobnoj temperaturi kombinovano sa 48,67 g N,N'-karbonildi-imidazola. Nakon što je razvoj gasa prekinut, 90,00 g 4-[(3-hlor-4-fluoro-fenil)aniino]-6-amino-[(^-(tetrahidrofuran-3-il)oksi]-kinazolina je dodato i reakciona smeša je mešana u toku oko 4 - 5 sata na sobnoj temperaturi sve dok se reakcija ne završi. Reakciona smeša je zatim blago zagrevana u vodenom kupatilu i 750 ml vode je dodato dva puta. Gusta suspenzija je mešana preko noći i sledećeg jutra dodatnih 350 ml vode je dodato. Suspenzija je ohladjena u ledenom kupatilu, mešana u toku jednog sata i filtrirana uz pomoć usisne pumpe. Ostatak na filteru je ispran ponovo sa 240 ml smeše N,N-dimeitlformamid /voda (1:2) i sa 240 ml

diizopropiletra i osušen na 40 °C u cirkulacionom vazdušnom sušaču.

Prinos: 117,3 0 g od (88 % od teorijskog)

R{ vrednost: 0,37 (silika gel, metilen hlorid/metanol

= 9:1)

Maseni spektar (ESP): m/z = 553, 555 [M+H]<+>

• Priprema polaznog jedinjenja II: Homomorfolin-

4-il-acetaldehid-hidrohlorid

Pripremljeno je pomoću mešanja (2,5 sata) 4-(2,2-dimetoksi-etil)-homomorfolina sa polu-koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom na 80 °C. Dobijeni rastvor je dalje reagovao direktno kako je dole opisano.

• Priprema finalnog jedinjenja: 4-[ (3-hlor-4-

fluoro-fenil) amino]-6-{ [4-Chomomorfolin-4-il)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-[(^)-(tetrahidrofuran-3-il)oksi]-

kinazolina

Rastvor sa 3,9 g 4-[(3-hlor-4-fluoro-fenil)amino3-6-[2-(dietoksi-fosforil)-acetilamino]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oksi]-kinazolina (polazno jedinjenje I) u 20 ml tetrahidrofurana je dodato u rastvor sa 300 mg litijum hlorida u 20 ml vode na sobnoj temperaturi. Zatim je dodato 2,35 g pahuljica kalijum hidroksida i reakciona smeša je ohladjena do -3 °C u led/aceton hladnom kupatilu. Rastvor gore dobijenog homomorfolin-4-il-acetaldehid hidrohlorida (polazno jedinjenje II) je zatim dodat u kapima u toku 5 min na temperaturi od 0 °C. Nakon što je dodavanje završeno, reakciona smeša je mešana u toku dodatnih 10 min na 0 °C i u toku narednog sata na sobnoj temperaturi. Za završetak, 100 ml etil acetata je dodato i vodena faza je odvojena. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena preko magnezijum sulfata i uparena. Sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć hromatografije preko kolone sa silika gelom uz korišćenje smeše etil acetat/metanol/konc. metanolni amonijum kao eluata. Dobijeni proizvod je mešan sa malo di-izopropil etra, filtriran uz pomoć usisne pumpe i osušen.

Prinos: 2,40 g od (63 % od teorijskog)

Rf vrednost: 0,09 (silika gel, etil acetat/metanol/konc.

vodeni amonijak = 90 :10 :1)

Maseni spektar (ESP): m/z = 542, 544 [M+H]<+>

> Inhibitori EGF receptora i/ili VEGF receptora i/ili integrin receptora ili bilo kojih drugih protein tirozin kinaza receptora, koji nisu klasifikovani u grupu sintetskih malih molekula

Inhibitori EGF receptora i/ili VEGF receptora i/ili integrin receptora ili bilo

kojih drugih protein tirozin kinaza receptora, koji nisu klasifikovani u grupu sintetskih malih molekula, koji su od posebnog interesa, su monoklonalna antitela usmerena na EGF receptore i/ili VEGF receptore i/ili integrin receptore ili bilo koje druge protein tirozin kinaza receptore. Reprezentativna jedinjenja su, na primer, atrasentan (integrin antagonist), rituksimab, cetuksimab, Avastin™ (bevacizumab), IMC-1C11, erbituks (C-225), DC-101, EMD-72000 (humanizovana EGF receptor- specifična monoklonalna antitela), vitaksin (antitela usmerena na a, P3integrin) i imatinib (c-Kit inhibitor). Monoklonalna antitela koja mogu specifično da prepoznaju svoje antigene epitope na odgovarajućem receptom su sa tog aspekta od dodatnog specijalnog interesa. Korišćenje takvih antitela, koja su uspešna u in vitro ispitivanju i u modelima na životinjama, nemaju zadovoljavajuću efikasnost kod pacijenata kao mono-terapija. Slični rezultati su dobijeni kada su drugi anti-angiogeni ili EGF

receptor antagonisti a zatim antitela korišćeni u kliničkim ispitivanjima. Izgleda da tumori, ako su neka specifična mesta blokirana, mogu koristiti druge molekule sa površine ćelija i da nadoknade navedena originalna koja su blokirana. Prema tome, tumori se u stvari ne smanjuju u toku različitih anti-angiogenih ili anti-proliferativnih terapija. Iz tog razloga, kombinovana terapija je u tom slučaju već predložena za zaobilaženje ovog problema, korišćenjem, na primer, monoklonalnih antitela zajedno sa specifičnim citotoksičnim ili hemoterapeutskim agensima ili kombinovanja sa radioterapijom ili radio-imunoterapijom. U stvari, klinička istraživanja su pokazala da su ove kombinovane terapije efikasnije od odgovarajućih pojedinačnih primena.

> Inhibitori usmereni na EGF receptore i/ili VEGF

receptore i/ili integrin receptore ili na bilo koje druge protein tirozin kinaza receptore, koje su spojeni

proteini

Reprezentativno jedinjenje iz ove klase je na primer, jedinjenje sa imenom VEGFtrap, koje su razvile farmaceutske kompanije Regeneron i Aventis.

> Jedinjenja koja reaguju sa nukleinskim kiselinama i

koja su klasifikovana kao alkilirajući agensi ili

platinska jedinjenja

Jedinjenja koje reaguju sa nukleinskim kiselinama i koja su klasifikovana kao alkilirajući agensi ili platinska jedinjenja, već su bila opisivana za korišćenje u tretmanu oboljenja onkološke prirode. Reprezentativne klase i primeri jedinjenja su melfalan, ciklofosfamid, oksazafosforini, cisplatin, karboplatin, oksaliplatin, satraplatin, tetraplatin, iproplatin, mitomicin, streptozocin, karmustin (BCNU), lomustin (CCNU), busulfan, ifosfamid, streptozocin, tiotepa, hlorambucil, azotni muštardi (kao stoje mehloretamin), etileniminska jedinjenja i alkilsulfonati.

> Jedinjenja koja reaguju sa nukleinskim kiselinama i

koja su klasifikovana kao antraciklini, kao DNK

interkalatori ili kao DNK agensi za unakrsno povezivanje

Jedinjenja koja reaguju sa nukleinskim kiselinama i koja su klasifikovana kao antraciklini, kao DNK interkalatori (uključujući malo užlebljena vezujuća jedinjenja na DNK) ili kao DNK agensi za unakrsno povezivanje, su takodje od interesa za tretman oboljenja onkološke prirode. Reprezentativne klase i primeri jedinjenja su daunorubicin, doksorubicin (adriamicin), lipozomalni doksorubicin (doksil), epirubicin, idarubicin, mitoksantron, amsakrin, daktinomicin, distamicin i derivati, netropsin, pibenzimol, mitomicin, CC-1065 (fermentacioni proizvodStreptomices zelensiš),duokarmicini, mitramicin, hromomicin, olivomicin, ftalanilidi (propamidin, stilbamidin), antramicini, aziridini ili nitrozourea i njeni derivati.

> Anti-metaboliti

Reprezentativne klase anti-metabolita od interesa su pirimidinski i purinski analozi ili antagonisti kao što su fluoropirimidini i tiopurini ili inhibitori nukleozidne difosfat reduktaze. Reprezentativna jedinjenja su, na primer, citarabin, 5-fluorouracil (5-FU), uracil mustard, fludarabin, gemcitabin, kapecitabin, merkaptopurin,

kladribin, tioguanin, metotreksat, pentostatin, hidroksiurea ili folna kiselina.

> Prirodni, polu-sintetski ili sintetski antibiotici tipa bleomicina

(BLM-grupa antibiotika)

Reprezentativne klase i jedinjenja od interesa su fleomicini, bleomicini, bleomicin derivati i soli, CHPP, BZPP, MTPP, BAPP, liblomicin. Veruje sa da ovi agensi posreduju u svojim terapeutskim efektima preko degradacije hromozomalne DNK ili degradacije RNK (posebno selektivnom tRNK cepanju lanca).

> Inhibitori DNK transkripcionih enzima, posebno

inhibitori topoizomeraze I ili topoizomeraze II

Reprezentativna klasa i primeri jedinjenja od interesa su akridini i akridin derivati, rifamicini, aktinomicini, adramicin, kamptotecini (irinotekan ili kamptosar, topotekan), amsakrini i analozi i triciklični karboksamidi.

> Hromatin modifikujući agensi

Reprezentativne klase jedinjenja od interesa su inhibitori histondeacetilaze, kao što su SAHA (suberoilanilid hidroksaminska kiselina), MD-275, trihostatin A, CBHA (M-karboksicinaminska kiselina bishidroksamid), LAQ824, ili valproinska kiselina.

> Inhibitori mitoze, anti-mitotični agensi ili inhibitori

ćelijskog ciklusa

Reprezentativne klase i primeri jedinjenja od interesa su anti-kancerogeni lekovi iz biljaka, kao što su taksani (paklitaksel ili taksol, docetaksel ili taksoter), vinka alkaloidi (navelbin, vinblastin, vinkristin, vindesin ili vinorelbin), tropolon alkaloidi (kolhicin i derivati), makrolidi (maitanzin, ansamitocini, rizoksin), antimitotični peptidi (fomopsin, dolastatin), epipodofilotoksini ili derivati podofilotoksina (etopozid, tenipozid), steganakini i antimitotični karbamat derivati (kombretastatin, amfetinil) ili prokarbazin. Ova jedinjenja su cdk inhibitori, tubulin binderi ili inhibitori polo-slične kinaze.

> Inhibitori proteazoma

Reprezentativno jedinjenje od interesa koje pripada ovoj klasi je, na primer, Velcade™ (bortezomib ili PS-341).

> Enzimi

Reprezentativna jedinjenja i klase od interesa su, na primer, asparaginaza, pegilovana asparaginaza (pegaspargaza) i inhibitori timidin-fosforilaze.

> Hormoni, hormon antagonisti ili hormon

inhibitori ili inhibitori biosinteza steroida

Reprezentativne klase i primeri hormona od interesa su, na primer, gestageni i estrogeni, kao što su estramustin ili T-66 ili megestrol. Reprezentativne klase i primeri hormon antagonista ili inhibitora od interesa su, na primer, anti-androgeni, kao što su flutamid, kazodeks, anandron i ciproteron acetat, inhibitori aromataze, kao što su amonoglutetimid, anastrozol, formestan i letrozol, GNrH analozi, kao što su leuprorelin, buserelin, goserelin i triptorelin, anti-estrogeni, kao što su tamoksifen i posebno njegove citratne soli, droloksifen, trioksifen, raloksifen, zindoksifen, derivati 17p-estradiola (ICI 164,384 i ICI182,780), aminoglutetimid, formestan, fadrozol, finasterid ili ketokonazol ili LH-RH antagonist leuprolid. Inhibitori steroidnih hormona su posebno pogodni za tretman kancera dojke i prostate.

> Steroidi

Reprezentativna jedinjenja od interesa su, na primer, prednizon, prednizolon, metilprednizolon, deksametazon, budenozid, fluokortolon i triamcinolon. Razlozi zašto steroidi mogu biti korišćeni u tretmanu nekih kancera i efekti koji su dobijeni sa steroidima u tretmanu kancera zavise od tipa kancera koji se tretira. U tretmanu čvrstih tumora, steroidi se koriste na početku za kontrolu simptoma. U slučaju moždanih metastaza, oni spadaju u standardnu terapiju za smanjenje edema. Oni se takodje koriste za kontrolu inflamacija koje okružuju tumorske lezije. U tretmanu hematoloških malignih neoplazija limfatičnih ćelijskih linija (ALL, limfom koji nije Hočkinovog tipa, mijelom), zbog njihovog citolitičkog efekta, steroidi su korišćeni kao realna anti-tumorska terapija, sama ili u kombinaciji sa klasičnim hemoterapeutskim agensima. Prirodni steroid tetrahidrokortizol, sintetski ciklodekstrin derivat P-ciklodekstrin tetradekasulfat i tetraciklin derivat minociklin, zbog njihove antiangiogene aktivnosti, su predloženi za kombinovani tretman sa citotoksičnom standardnom antikancerogenom terapijom, kao što su platina, melfalan, ciklofosfamid, adriamicin, bleomicin ili terapija na bazi radijacije CTeicher i sar., Cancer research, Vol. 52, str. 6702 - 6704,1992). Steroid deksametazon je takodje testiran kao primarni tretman za multipli mijelom (Dimopoulos i sar. Blood, Vol. 80(4), str. 887 - 890,1992). Pored toga, evaluacione studije kombinovane terapije koja koristi deksametazon i talidomid, supstanca koja je poznata po svojoj aktivnosti kao inhibitor sinteza TNF-a i citokin antagonist, su u skorije vreme opisane. Ove studije se fokusiraju na prethodno netretirani multipli mijelom (Weber i sar., Journal of Clinical Oncologv, Vol. 21, No. 1, str. 16 -19, 2003), skoro dijagnostikovani mijelom (Rajkumar i sar., Journal of Clinical Oncologv, Vol. 20, No. 21, str. 4319 - 4323,2002) i multipli mijelom nakon intenzivne hemoterapije (Ann. Oncol., Vol. 13, No. 7, str. 1116 -1119,2002).

U odnosu na sve aspekte pronalaska, pod pogodne steroide za kombinovani tretman treba da se uključe, bez ograničavanja, prednizon, prednizolon, metilprednizolon, deksametazon, budenozid, fluokortolon i triamcinolon. Poželjno je daje steroid deksametazon.

> Citokini, hipoksija-selektivni citotoksini, inhibitori

citokina, limfokini, antitela usmerena na citokine ili agensi za indukciju oralne i parenteralne tolerancije

Reprezentativna klase i primeri jedinjenja od interesa su interferoni (posebno interferon p) , interleukini (posebno IL-10 i 12), anti-TNFa antitela (etanercept), imunomodulatorni lekovi (ili ImiDs, posebno inhibitori produkcije TNF-a, kao što su talidomid, njegovi R- i S- enantiomeri i njegovi derivati ili revimid (CC-5013)), leukotrien antagonisti, mitomicin C, aziridokinoni (BMY- 42355, AZQ, EO-9), 2-nitroimidazoli (misonidazol, NLP-1, NLA-1), nitroakridini, nitrokinolini, nitropirazoloakridini, nitro aromatici sa "dualnom-funkcijom" (RSU-1069, RB-6145), nitro aromatični deaktivirani muštardi (CB-1954), N-oksidi azotnih muštarda (nitromin), metalni kompleksi azotnih muštarda, anti-CD3 ili anti-CD25 antitela, genetski modifikovane enterične bakterije za postizanje tolerancije.

> Podržavajući agensi

Reprezentativne klase jedinjenja od interesa su, na primer, bifosfonati i njihovi derivati, kao što su, na primer, minodroninska kiselina (YM-529, Ono-5920, YH-529), zoledroninaka kiselina monohidrat, ibandronat natrijum hidrat, klodronat dinatrijum. Ova jedinjenja su u kliničkom razvoju ili su u skorije vreme dokazani za tretman koštanih metastaza iz dojke/plućnih kancera i za tretman multiplog mijeloma (Drugs of Future 2002,27(10), str. 935 - 941).

> Hemijski senzibilizatori i zaštitnici radijacije

Reprezentativne klase i jedinjenja od interesa su, na primer, nitroimidazoli (metronidazol, mizonidazol, benznidazol, nimorazol) i pored toga nitroaril jedinjenja kao što su RSU-1069, nitroksil i N-oksidi kao što su SR4233, halogenovani pirimidin analozi (bromodeoksiuridin, jododeoksiuridin) ili tiofosfati (na primer WR- 2721) kao zaštitinici radijacije.

> Fotohemijski aktivirani lekovi

Reprezentativne klase i jedinjenja od interesa su, na primer, porfimer, fotofrin, benzoporfirin derivati, feoforbid derivati, merocijanin 540 (MC-540) i kalajni etioporpurin.

> Sintetski poli- ili oligonukleotidi

Sintetski poli- ili oligonukleotidi, koji mogu biti opciono modifikovani ili konjugovani, su takodje od interesa. Reprezentativne klase poli- ili oligonukleotida su, na primer, anti-šablonska RNK i DNK (sintetski ili hemijski modifikovani oligonukleotidi koji su inaktivni po sebi ali sposobni za kompeticiju sa funkcionalnim šablonskim-prajmerima za njihovo specifično mesto vezivanja na nekom enzimu i na taj način blokiranje njihovih funkcija), anti-smisaone RNK i DNK (sekvence-specifični inhibitori proteinskih sinteza koji hibridizuju sa komplementarnim baznim sekvencama date i-RNK, kao što je oblimersen), posebno usmeren na onko-gene, gene faktora rasta ili gene supresora tumora, antigene poli- ili oligonukleotida (oligonukleotidi koji su sposobni da formiraju tripleksne DNK strukture koje selektivno inhibiraju transkripciju ciljanih gena) i ribozimi.

> Ne-steroidni antiinflamatorni lekovi

Nesteroidni inflamatorni lekovi (NSAID) predstavljaju takodje interesantnu klasu jedinjenja koja mogu bit korišćena za kombinovanu terapiju u okviru značenja ovog pronalaska. Inhibitori ciklo-oksigenaze (COKS) su od posebnog interesa, kao što su neselektivni COKS inhibitori acetilsalicilna kiselina, mesalazin, ibuprofen, naproksen, flurbiprofen, fenoprofen, fenbufen, ketoprofen, indoprofen, pirprofen, karprofen, oksaprozin, pranoprofen, miroprofen, tioksaprofen, suprofen, alminoprofen, tiaprofenska kiselina, fluprofen, indometacin, sulindak, tolmetin, zomepirak, nabumeton, diklofenak, fenklofenak, alklofenak, bromfenak, ibufenak, aceklofenak, acemetacin, fentiazak, klidanak, etodolak, okspinak, mefenaminska kiselina, meklofenaminska kiselina, flufenaminska kiselina, niflumininska kiselina, tolfenaminska kiselina, diflunizal, flufenizal, piroksikam, tenoksikam, lornoksikam i nimesulid ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili selektivni COKS inhibitori meloksimam, celecoksib ili rofecoksib. Selektivni COKS-2 inhibitor meloksikam je posebno poželjan.

> Drugi hemoterapeutici ili prirodni, polu-sintetski ili

sintetski terapeutski agensi

Druge klase i primeri jedinjenja koja su od interesa za kombinovanu terapiju u okviru značenja ovog pronalaska, kao što su, na primer, citotoksični antibiotici, antitela koja ciljaju molekule na površini ćelije kancera (posebno HLA-DR antitela kao što su, na primer, apolizumab i 1D09C3), inhibitori metaloproteinaza (TIMP-1, TIMP-2), Cink, inhibitori onkogena (posebno c-mik, Ras, v-raf ili c-src inhibitori, kao što su P53 i Rb), inhibitori transkripcije gena (posebno inhibitori za transkripciju faktor kompleksa ESX/DRIP130/Sur-2 koji kontroliše ekspresiju Her-2, kao što su oni koji su opisani u W0 03/097855) ili RNK translacije ili ekspresije proteina (posebno inhibitori HER-2 ekspresije, kao što su proteini za odgovor na šok zagrevanja HSP90 modulator geldanamicin i njegov derivat 17-alilamino-geldanamicin ili 17-AAG), kompleksi sa retkim zemnim elementima kao što su heterociklični kompleksi lantanida koji su opisani na primer u Nemačkom Patentu Br. 10138 538, foto-hemoterapeutski agensi (PUVA, kombinovanjem psoralena (P) i dugo-talasne ultravioletne radijacije (UVA)), IM-842, tetratiomolibdat, skvalamin, kombrestatin A4, TNP-470, marimastat, neovastat, bikalutamid, abareliks, oregovomab, mitumomab, TLK-286, alemtuzumab, ibritumomab, temozolomid, denileukin diftitoks, aldesleukin, dakarbazin, floksuridin, plikamicin, mitotan, pipobroman, plikamicin, tamloksifen, testolakton.

U poželjnom rešenju koje je u saglasnosti sa ovim pronalaskom, dodatni

hemoterapeutik ili prirodni, polusintetski ili sintetski terapeutski agens je odabran od antagonista VEGP receptora koji su sintetski mali molekuli, antagonista receptora za faktor rasta sa malim molekulima, inhibitora EGF receptora i/ili VEGF receptora i/ili integrin receptora ili bilo kojih drugih protein tirozin kinaza receptora koji nisu klasifikovani u grupu sintetskih malih molekula, inhibitora koji su usmereni na EGF receptore i/ili VEGF receptore i/ili integrin receptore ili bilo koje druge protein tirozin kinaza receptore, koji su spojeni proteini, jedinjenja koja reaguju sa nukleinskim kiselinama i koja su klasifikovana kao alkilirajući agensi ili platinska jedinjenja, jedinjenja koja reaguju sa nukleinskim kiselinama i

koja su klasifikovana kao antraciklini, kao DNK interkalatori ili kao agensi za DNK unakrsno povezivanje, uključujući malo-užlebljena vezivna jedinjenja na DNK, anti-metabolite, prirodne, polu-sintetske ili sintetske antibiotike tipa bleomicina, inhibitore DNK transkripcionih enzima, i posebno inhibitore topoizomeraze I ili topoizomeraze II, hromatin modifikujuće agense, inhibitore mitoze, anti-mitotične agense, inhibitore ćelijskog ciklusa, proteinske inhibitore, enzime, hormone, hormon antagoniste, hormon inhibitore, inhibitore biosinteza steroida, steroide, citokine, hipoksija-selektivne citotoksine, inhibitore citokina, limfokine, antitela koja su usmeren na citokine, agense za indukciju oralne i parenteralne tolerancije, podržavajuće agense, hemijske senzibilizatore i zaštitinike radijacije, foto-hemijski aktivirane lekove, sintetske poli- ili oligonukleotide, opciono modifikovane ili konjugovane, nesteroidne antiinflamatorne lekove, citotoksične antibiotike, antitela koja ciljaju molekule na površini ćelije kancera i posebno HLA-DR antitela kao što su, inhibitori metaloproteinaza, metali, inhibitori onkogena, inhibitori transkripcije gena ili RNK translacije ili ekspresije proteina, kompleksi sa retkim zemnim elementima, ili foto-hemoterapeutski agensi.

U daljem poželjnom rešenju koje je u saglasnosti sa ovim pronalaskom, dodatni hemoterapeutski ili prirodni, polu-sintetski ili sintetski terapeutski agens je odabrani od antagonista VEGF receptora sa malim molekulima kao što su vatalanib (PTK-787/ZK222584) , SU-5416, SU-6668, SU-11248, SU-14813, AZD-6474, AZD-2171, CP-547632, CEP-7055, AG-013736, IM-842 ili GW-786034, dualni EGFR/HER2 antagonisti kao što su gefitinib, erlotinib, CI-1033 ili GW-2016, EGFR antagonisti kao što su ires (ZD-1839), tarcev (OSI-774), PKI-166, EKB-569, HKI-272 ili herceptin, antagonisti mitogen-aktivirane protein kinaze kao što su BAY43-9006 ili BAY-57-9006, kinazolin derivati kao što su 4-[(3-hlor-4-fluorofenil) amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-ok iloksi)-kinazolin ili 4-[(3-hlor-4-fluoro-fenil)amino]-6-{ [4-(homomorfolin-4-il)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-[(5)-(tetrahidrofuran-3-il)oksi]-kinazolin, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, protein kinaza receptor antagonisti koji nisu klasifikovani u grupu

sintetskih malih molekula, kao što su atrasentan, rituksimab, cetuksimab, Avastin™

(bevacizumab), IMC-1C11, erbituks (C-225), DC-101, EMD-72000, vitaksin, imatinib, protein tirozin kinaza inhibitori koji su spojeni proteini, kao što su VEGFtrap, alkilirajući agens ili platinska jedinjenje kao što su melfalan, ciklofosfamid, oksazafosforin, cisplatin, karboplatin, oksaliplatin, satraplatin, tetraplatin, iproplatin, mitomicin, streptozocin, karmustin (BCNU), lomustin (CCNU), busulfan, ifosfamid, streptozocin, tiotepa, hlorambucil, azotni muštardi, kao što su mehloretamin, etileniminsko jedinjenje, alkilsulfonat, daunorubicin, doksorubicin (adriamicin), lipozomalni doksorubicin (doksil), epirubicin, idarubicin, mitoksantron, amsakrin, daktinomicin, distamicin ili njihovi derivati, netropsin, pibenzimol, mitomicin, CC-1065, duokarmicin, mitramicin, hromomicin, olivomicin, ftalanilidi kao što su propamidin ili stilbamidin, antramicin, aziridin, nitrozourea ili njegov derivat, pirimidinski ili purinski analozi ili antagonisti ili inhibitori nukleozidne difosfat reduktaze, kao što su citarabin, 5-fluorouracil (5-FU), uracil mustard, fludarabin, gemcitabin, kapecitabin, merkaptopurin,

kladribin, tioguanin, metotreksat, pentostatin, hidroksiurea, ili folna kiselina, fleomicin, bleomicin ili njegovi derivati ili njegova so, CHPP, BZPP, MTPP, BAPP, liblomicin, akridin ili njegovi derivati, rifamicin, aktinomicin, adramicin, kamptotecini kao što su irinotekan (kamptosar) ili topotekan, amsakrin ili njegovi

analozi, triciklični karboksamid, inhibitori histondeacetilaze, kao što su SAHA, MD-275, trihostatin A, CBHA, LAQ824, ili valproinska kiselina, anti-kancerogeni lekovi iz biljaka, kao što su paklitaksel (taksol), docetaksel ili taksoter, vinka alkaloidi, kao što su navelbin, vinblastin, vinkristin, vindesin ili vinorelbin, tropolon alkaloidi kao što su kolhicin ili njegovi derivati, makrolidi kao što su maitanzin, ansamitocin ili rizoksin, antimitotični peptidi kao što su fomopsin ili dolastatin, epipodofilotoksin ili derivati podofilotoksina kao što su etopozid ili tenipozid, steganakin, antimitotični karbamat derivati kao što su kombretastatin ili amfetinil, prokarbazin, inhibitori proteazoma, kao što su Velcade™ (bortezomib ili PS-341), enzimi, kao što su asparaginaze, pegilovane asparaginaze (pegaspargaze) ili inhibitori timidin-fosforilaze, gestageni ili estrogeni kao što su estramustin (T-66) ili megestrol, anti-androgeni, kao što su flutamid, kasodeks, anandron ili ciproteron acetat, inhibitori aromataze, kao što su aminoglutetimid, anastrozol, formestan ili letrozol, GNrH analozi, kao što su leuprorelin, buserelin, goserelin ili triptorelin, anti-estrogeni kao što su tamoksifen ili njegove citratne soli, droloksifen, trioksifen, raloksifen ili zindoksifen, derivat 17(3-estradiola, kao što su ICI164,384 ili ICI182,780, aminoglutetimid, formestan, fadrozol, finasterid, ketokonazol, LH-RH antagonisti, kao što su leuprolid, steroidi kao što su prednizon, prednizolon, metilprednizolon,

deksametazon, budenozid, fiuokortolon ili triamcinolon, interferoni, kao što su interferon p, interleukini kao što su IL-10 ili IL-12, anti-TNFa antitela, kao što su etanercept, an imunomodulatorni lekovi, kao što su talidomid, njegovi R- i S-enantiomeri i njegovi derivati, ili revimid (CC-5013), leukotrien antagonisti, mitomicin C, aziridokinoni, kao što su BMY-42355, AZQ ili EO-9, 2-nitroimidazoli, kao što su mizonidazol, NLP-1 ili NLA-1, nitroakridin, nitrokinolin, nitropirazoloakridin, nitro aromatici sa "dualnom-funkcijom", kao što su RSU-1069 ili RB- 6145, CB-1954, N-oksidi azotnih muštarda, kao što su nitromin, metalni kompleksi azotnih muštarda, anti-CD3 ili anti-CD25 antitela, agensi za indukciju tolerancije, bifosfonat ili njegovi derivati, kao što su minodroninska kiselina ili njeni derivati (YM-529, Ono-5920, YH-529), zoledroninska kiselina monohidrat, ibandronat natrijum hidrat ili klodronat dinatrijum, nitroimidazoli, kao što su metronidazol, mizonidazol, benznidazol ili nimorazol, nitroarilna jedinjenja, kao što su RSU-1069, nitroksil ili N-oksidi, kao što su SR-4233, halogenovani pirimidin analozi, kao što su bromodeoksiuridin, jododeoksiuridin, tiofosfati, kao što su WR-2721, foto-hemijski aktivirani lekovi,

kao što su porfimer, fotofrin, benzoporfirin derivat, feoforbid derivat, merocijanin 540 (MC-540) ili kalajni etioporpurin, anti-šablonska ili anti-smislena RNK ili DNK kao što su oblimersen, nesteroidni inflamatorni lekovi kao što su acetilsalicilna kiselina, mesalazin, ibuprofen, naproksen, flurbiprofen, fenoprofen, fenbufen, ketoprofen, indoprofen, pirprofen, karprofen, oksaprozin, pranoprofen,

miroprofen, tioksaprofen, suprofen, alminoprofen, tiaprofenska kiselina,

fluprofen, indometacin, sulindak, tolmetin, zomepirak, nabumeton, di- klofenak, fenklofenak, alklofenak, bromfenak, ibufenak, aceklofenak, acemetacin, fentiazak, klidanak, etodolak, okspinak, mefenaminska kiselina, meklofenaminska

kiselina, flufenaminska kiselina, niflumininska kiselina, tolfenaminska kiselina, diflunisal, flufenisal, piroksikam, tenoksikam, lornoksikam, nimesulid, meloksikam, celecoksib, rofecoksib ili farmaceutski prihvatljive soli nesteroidnih inflamatornih lekova, citotoksični antibiotik, antitela koja ciljaju molekule na površini ćelija kancera, kao što su apolizumab ili 1D09C3, inhibitori metaloproteinaza, kao što su TIMP-1 ili TIMP-2, Cink, inhibitori onkogena kao što su P53 i Rb, kompleksi sa retkim zemnim elementima, kao što su heterociklični kompleksi lantanida, foto- hemoterapeutski agensi kao što su PUVA, inhibitor transkripcije faktor kompleksa ESX/DRIP130/Sur-2, inhibitor HER-2 ekspresije, kao što su proteini za odgovor na šok zagrevanja HSP90 modulator geldanamicin i njegov derivat 7-alilaminogeldan- amicin ili 17-AAG ili terapeutski agensi koji su odabrani od IM-842, tetratiomolibdat, skvalamin, kombrestatin A4, TNP-470, marimastat, neovastat, bikalutamid, abareliks, oregovomab, mitumomab, TLK-286, alemtuzumab, ibritumomab, temozolomid, denileukin diftitoks, aldesleukin, dakarbazin, floksuridin, plikamicin, mitotan, pipobroman, plikamicin, tamloksifen ili testolakton.

U daljem poželjnom rešenju koje je u saglasnosti sa ovim pronalaskom, dodatni hemoterapeutik ili prirodni, polu-sintetski ili sintetski terapeutski agens je odabran od anti-kancerogenih lekova iz biljaka, kao što su paklitaksel (taksol), docetaksel ili taksoter, vinka alkaloidi kao što su navelbin, vinblastin, vinkristin, vindesin ili vinorelbin, alkilirajući agensi ili platinska jedinjenja, kao što su melfalan, ciklofosfamid, oksazafosforin, cisplatin, karboplatin, oksaliplatin, satraplatin, tetraplatin, iproplatin, mitomicin, streptozocin, karmustin (BCNU), lomustin (CCNU), busulfan, ifosfamid, streptozocin, tiotepa, hlorambucil, azotni muštardi kao što su mehloretamin, imunomodulatorni lekovi kao što su talidomid, njegovi R- i S- enantiomeri i njegovi derivati, ili revimid (CC-5013), etileniminsko jedinjenje, alkilsulfonati, daunorubicin, doksorubicin (adriamicin), lipozomalni doksorubicin (doksil), epirubicin, idarubicin, mitoksantron, amsakrin, daktinomicin, distamicin ili njegovi derivati, netropsin, pibenzimol, mitomicin, CC-1065, duokarmicin, mitramicin, hromomicin, olivomicin, ftalanilidi, kao što su propamidin ili stilbamidin, antramicin, aziridin, nitrozourea ili njeni derivati, pirimidin ili purin analozi ili antagonisti ili inhibitori nukleozidne difosfat reduktaze, kao što su citarabin, 5-fluorouracil (5-FU), uracil muštardi, fludarabin, gemcitabin, kapecitabin, merkaptopurin, kladribin, tioguanin, metotreksat, pentostatin, hidroksiurea ili folna kiselina, akridin ili njegovi derivati, rifamicin, aktinomicin, adramicin, kamptotecini, kao što su irinotekan (kamptosar) ili topotekan, amsakrin ili njegovi analozi, triciklični karboksamid, inhibitori histondeacetilaze, kao što su SAHA, MD-275, trihostatin A, CBHA, LAQ824, valproinska kiselina, inhibitori proteazoma,

kao što su Velcade™ (bortezomib ili PS-341), antagonist VEGF receptora sa malim molekulima, kao što su vatalanib (PTK-787/ZK222584), SU-5416, SU-6668, SU-11248, SU-14813, AZD-6474, AZD-2171, CP-547632, CEP-7055, AG-013736, IM-842

ili GW-786034, antagonisti mitogen-aktiviranih protein kinaza, kao što su BAY-43-9006 ili BAY-57-9006, dualni EGFR/HER2 antagonisti, kao što su gefitinib, erlotinib, CI-1033 ili GW- 2016, EGFR antagonisti, kao što su ires (ZD-1839), tarcev (OSI-

774), PKI-166, EKB-569, HKI-272 ili herceptin, kinazolin derivati, kao što su 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)anuno]-6-{[4-(N,N^

((^-tetrahidrofuran-3-iloksi)-kinazolin ili 4-[(3-hlor-4-lfuoro-fenil) amino]-6-{[4-(homomorfolin-4-il)-l-okso-2-buten-l-il]amino }-7-[ (6) -(tetrahidrofuran-3-il) oksi]-kinazolin, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, inhibitor transkripcije faktor kompleksa ESX/DRIP130/Sur-2, inhibitori HER-2 ekspresije, kao što je protein kao odgovor na šok zagrevanja HSP90 modulator geldanamicin i njegov derivat 17-alilaminogeldanamicin ili 17-AAG, antagonist receptora protein kinaze koji nije klasifikovan u grupu sintetskih malih molekula, kao što su atrasentan, rituksimab, cetuksimab, Avastin™ (bevacizumab), IMC-1C11, erbituks (C-225), DC-101, EMD-72000, vitaksin, imatinib, ili antitela koja ciljaju molekule na površini ćelije kancera, kao što su apolizumab ili 1D09C3.

U daljem poželjnom rešenju koje je u saglasnosti sa ovim pronalaskom, dodatni hemoterapeutski ili prirodni, polu-sintetski ili sintetski terapeutski agens je odabran od gore pomenutog kinazolin derivata koji je opisan u WO 02/50043 kao primer jedinjenja iz Primera 1 (10), pod nazivom 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-((5)-tetrahidrofuran-3-iloksi)- kinazolin, ili tautomeri, stereoizomeri i njegove soli, posebno njegove fiziološki i farmaceutski prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.

U dodatnom poželjnom rešenju koje je u saglasnosti sa ovim pronalaskom, dalji hemoterapeutski ili prirodni, polusintetski ili sintetski terapeutski agens je odabran od soli di-maleinske kiseline sa jedinjenjem 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilammo)-l-okso-2-bute^ kinazolinom, ili njegovih tautomera ili stereoizoraera.

U dodatnom poželjnom rešenju koje je u saglasnosti sa ovim pronalaskom, dodatni hemoterapeutski ili prirodni, polusintetski ili sintetski terapeutski agens je odabran od 4-[ (3-hlor-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(homomorfolin-4-il)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-[(^-(tetrahidrofuran-3-il)oksi]-kinazolina ili njegovih fiziološki i farmaceutski prihvatljivih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.

• Radijaciona terapija, radio-imunoterapija ili prethodno ciljana radioimunoterapija

Radiajaciona terapija, radio-imunoterapija ili prethodno ciljana radioimunoterapija su korišćene za tretman oboljenja onkološke prirode. "Radioterapija", ili radijaciona terapija, označava tretman kancera i drugih oboljenja sa jonizujućom radijacijom. Jonizujućom radijacijom se nanosi energija koja oštećuje ili uništava ćelije u oblasti koja je tretirana (ciljano tkivo) uz pomoć uništavanja njihovog genetičkog materijala, čineći dalji rast ovih ćelija nemogućim. Radioterapije mogu biti korišćene za lečenje lokalizovanih čvrstih tumora, kao što su kanceri kože, jezika, laringsa, mozga, dojke, pluća ili grlića materice. Takodje se može koristiti za lečenje leukemija i limfoma, odnosno, kancera ćelija koje čine krv i ćelija limfnog sistema, respektivno. Jedan tip terapije radijacijom koja se obično koristi uključuje fotone, na pr., X-zrake. U zavisnoti od količine energije koju poseduju, zraci mogu biti korišćeni za uništavanje ćelija kancera na površini ili dublje u telu. Što je veća energija mlaza x-zraka, x-zraci mogu prodreti dublje u ciljano tkivo. Linearni akceleratori i betatroni su mašine koje proizvode x-zrake sa povećavajućom energijom. Korišćenje mašina za fokusiranje radijacije (kao što su x-zraci) na mesto kancera se naziva eksterna mlazna radioterapija. Gama zraci su jedan drugi oblik fotona koji se koriste u radioterapiji. Gama zraci se proizvode spontano kao odredjeni elementi (kao što su radijum, uranijum i kobalt 60) koji se oslobadjaju radijacijom dok se ne razgrade ili raspadnu. Jedna druga tehnika za dopremanje radijacije do ćelija kancera je postavljanje radioaktivnih implanta direktno u tumor ili telesnu šupljinu. Ovo se naziva interna radioterapija. Brahiterapija, intersticijalna iradijacija i intrakavitalna iradijacija su vrste interne radioterapije. U ovim tretmanima, doza radijacije je koncentrovana u maloj oblasti i pacijent ostaje u bolnici u toku nekoliko dana. Interna radioterapija se često koristi za kancere jezika, materice i grlića materice. Druga tehnika je intra-operativna iradijacija, u kojoj je velika doza eksterne radijacije usmerena na tumor i okolna tkiva tokom operacije. Jedan drugi pristup je mlazna radijaciona terapija sa česticama. Ovaj tip terapije se razlikuje od fotonske radioterapije u tome što je uključeno korišćenje brzo pokretnih subatomskih čestica za tretiranje lokalizovanih kancera. Neke čestice (neutroni, pioni i teški joni) nanose više energije duž puta koji prolaze kroz tkivo, nego x-zraci ili gama zraci, prema tome, uzrokuju veće oštećenje ćelije koju pogadjaju. Ovaj tip radijacije je često označen kao radijacija sa visokim linearnim transferom energije (visok LET). Radio-senzibilizeri čine da tumorne ćelije budu podložne oštećenju a radio-zaštitnici štite normalna tkiva od efekata radijacije. Hipertermija, korišćenje toplote, može takodje biti korišćena za senzibilizaciju tkiva za radijaciju. Jedna druga opcija uključuje korišcenje radio-obeleženih antitela za dopremanje doza radijacije direktno do mesta kancera (radio-imunoterapija). Postoje brojne metode koje su raspoložive u oblasti za povezivanje radioizotopa za antitela. Na primer, za radio-jodinaciju antitela, može se primeniti metod koji je opisan u WO 93/05804. Jedna druga opcija je korišcenje povezujućih molekula izmedju antitela i radioizotopa, na pr. MAG-3 (US 5,082,930, EP 0 247 866), MAG-2 GABA (US 5,681,927, EP 0 284 071) i N2S2 (fentioat, US 4,897,255, US 5,242,679, EP 0 188 256). Druga opcija je prethodno ciljana radio-imunoterapija, koja može biti korišćena za minimiziranje toksičnosti radijacije uz pomoć razdvajanja dugo-cirkulirajućih antitela i brzo oslobodjenih radionuklida (Drugs of the future 2003,28(2), str. 167 -173). Detaljni postupci za radioterapije su lako dostupni za eksperte (Cancer Radiotherapv: Methods and Protocols (Methods in Molecular Medicine), Huddart RA Ed., Human Press 2002). Ekspert zna kako da odredi odgovarajuće doziranje i raspored primene, u zavisnosti od prirode oboljenja i konstitucije pacijenta. Posebno, ekspert zna kako da proceni dozom-limitirajuću toksičnost (DLT) i kako da odredi maksimalnu tolerantnu dozu (MTD) prema tome.

• Uporedna primena i/ili terapija uporednog tretmana

Uporedna primena odabranih antagonista receptora za protein tirozin

kinazu i pored toga hemoterapeutika ili prirodnog, polusintetskog ili sintetskog terapeutskog agensa, i/ili uporedni tretman sa radioterapijom ili radio-

imunoterapijom, označava uključivanje primene i/ili tretmana sekvencijalno u vremenu ili istovremenu primenu i/ili tretman. Za sekvencijalnu primenu i/ili tretman, odabrani antagonist receptora za protein tirozin kinazu može biti primenjen pre ili nakon primene dodatnog hemoterapeutika ili prirodnog, polusintetskog ili sintetskog terapeutskog agensa i/ili pre ili nakon tretmana sa radioterapijom ili radio-imunoterapijom.

Aktivna jedinjenja mogu biti primenjena oralno, bukalno, parenteralno,

uz pomoć inhalacionog spreja, rektalno ili topikalno, pri čemu je poželjna oralna primena. Parenteralna primena može uključiti subkutane, intravenozne, intramuskularne i intrasternalne injekcione i infuzione tehnike.

Aktivna jedinjenja mogu biti oralno primenjena u širokom varijetetu različitih doznih oblika, odnosno, ona mogu biti formulisana sa različitim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačima u obliku tableta, kapsula, pastila, troheja, tvrdih bombona, prahova, sprejeva, vodenih suspenzija, eliksira, sirupa i slično. Ovakvi nosači uključuju čvrste razblaživače ili punioce, sterilne vodene medijume i različite netoksične organske rastvarače. Pored toga, ove oralne farmaceutske formulacije mogu biti pogodno zasladjene i/ili sa ukusom uz pomoć različitih agenasa koji se obično koriste za takve svrhe. Generalno, jedinjenja ovog pronalaska su prisutna u takvim oralnim doznim oblicima u nivou koncentracije koja je u opsegu od oko 0,5 % do oko 90 % u odnosu na ukupnu težinu, u količinama koje su dovoljne da obezbede željene jedinične doze. Drugi pogodni dozni oblici za jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju kontrolisano otpuštanje formulacija i uredjaje koji su poznati onima sa isustvom u oblasti.

Za svrhe oralne primene, tablete koje sadrže različite ekscipijente, kao što su

natrijum citrat, kalcijum karbonat i kalcijum fosfat, mogu biti upotrebljene zajedno sa različitim disintegratorima, kao što su škrob, poželjno je krompirov ili tapiokin škrob, alginska kiselina i neki kompleksni silikati, zajedno sa vezujućim agensima, kao što su polivinilpirolidon, saharoza, želatin i akacija. Pored toga, podmazujući agensi, kao što su magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk ili kompozicije sličnog tipa mogu takodje biti primenjene kao punioci u mekanim i tvrdo punjenim želatinskim kapsulama; uključeni su i laktoza ili mlečni šećer kao i polietilen glikoli sa velikom molekulskom masom. Kada su vodene suspenzije i/ili eliksiri poželjni za oralnu primenu, esencijalni aktivni sastojak tada može biti kombinovan sa različitim zasladjivačima ili agensima ukusa, bojenim materijama ili bojama i, ako je potrebno, emulgujućim agensima i/ili sa vodom, etanolom, propilen glikolom, glicerinom i njihovim različitim kombinacijama.

Za svrhu oralne primene, posebno pogodna farmaceutska formulacija za odabrani antagonist receptora za protein kinaze, u saglasnosti sa ovim pronalaskom je mekana želatinozna kapsula. Pogodna mekana želatinozna kapsula za inkapsulaciju farmaceutskog jedinjenja i postupci za njenu pripremu su opisani, na primer, u GB patentu Br. 395546, US patentu Br. 2,720,463, US patentu Br. 2,870,062, US patentu Br. 4,829,057 i u sledećim publikacijama: ANON (Verpack-Rundsch., Vol. 21, Br. 1, Jan 1970, str. 136 -138), Lakhman i sar. (TheTheorv and Practice of Industrial Farmacv, Chap. 13, published by Lea & Febiger, 1970), Ebert (Soft gelatine Capsules: AUnique Dosage Form, reprintfrom PharmaceuticalTechnology, Oct. 1977) i R F. Jimerson (Soft gelatine Capsule Update, Drug Development and Industrial Farmacy, Vol. 12 (8 & 9), str. 1133 -1144,1986).

Za svrhe parenteralne primene, rastvori jedinjenja u susamovom ili u ulju kikirikija ili u vodenom propilen glikolu mogu biti primenjeni, kao i sterilni vodeni rastvori odgovarajućih farmaceutski prihvatljivih soli. Takvi vodeni rastvori moraju biti pogodno puferisani ako je potrebno a tečni razblaživači moraju biti izotonični sa dovoljno soli ili glukoze. Ovi posebni vodeni rastvori su posebno pogodni za svrhe intravenozne, intramuskularne i subkutane injekcije U tom kontekstu, sterilni vodeni medijumi koji su primenjeni su lako dobijeni uz pomoć standardnih tehnika koje su dobro poznate onome ko ima iskustva u oblasti. Na primer, destilovana voda se obično koristi kao tečni razblaživač i u finalnoj pripremi prolazi kroz pogodne bakterijske filtere, kao što su sinterovani stakleni filteri ili diatomejska zemlja ili neglazirani porcelanski filteri. Poželjni filteri ovog tipa uključuju Berkefeld, Čamberland i Azbestni Disk-Metal Sajc filter, gde se fluid ubacuje u sterilni sud sa pomoćnom usisnom pumpom. Neophodni koraci se moraju sprovesti kroz pripremu ovih injekcionih rastvora kako bi se obezbedilo da se krajnji proizvodi dobiju u sterilnom stanju.

Za svrhe transdermalne primene, dozni oblici odredjenog jedinjenja ili

više jedinjenja mogu uključiti, na primer, rastvore, losione, masti, kremove,

gelove, supozitorije, formulacije sa kontrolisanim stepenom otpuštanja

i njihove uredjaje. Takvi dozni oblici obuhvataju odredjeno jedinjenje ili više jedinjenja i mogu uključiti etanol, vodu, pojačivače prodiranja i inertne nosače, kao što su gel-producirajući materijali, mineralna ulja, emulgujući agensi, benzil alkohol i slično.

U saglasnosti sa jednim rešenjem, odabrani antagonist receptora za protein tirozin kinazu, ili njegovi polimorfni oblici ili farmaceutski prihvatljive soli, mogu biti primenjeni u dnevnom doziranju takvom da se nivo aktivne supstance u plazmi kreće u opsegu od 10 i 500 ng/ml za najmanje 12 sata u 24-satnom dozirajućem intervalu.

U saglasnosti sa dodatnim rešenjem, odabrani antagonist receptora za protein tirozin kinazu ili njegovi polimorfni oblici ili farmaceutski prihvatljive soli, mogu se primeniti u dnevnom doziranju od izmedju 2 mg i 20 mg/kg telesne težine.

Pored toga hemoterapeutik ili prirodni, polusintetski ili sintetski terapeutski agens se može primeniti korišćenjem pogodnih doznih oblika, doznih nivoa i uredjaja koji su dobro poznati onima koji imaju iskustva u oblasti. U saglasnosti sa jednim rešenjem, ako je dodatni hemoterapeutik ili prirodni, polusintetski ili sintetski terapeutski agens steroid, steroidi se mogu primeniti u dnevnoj dozi od 5 do 500 mg.

Kao što je već pomenuto u tekstu ovde, detaljni psotupci za radioterapiju su lako dostupni ekspertima. Ekspert zna kako da odredi odgovarajuće doziranje i raspored primene, u zavisnosti od prirode oboljenja i konstitucije pacijenta. Posebno, ekspertu je poznato kako da proceni dozom-limitirajuću toksičnost (DLT) i kako da odredi maksimalnu dozu tolerancije (MTD) prema tome.

In vitro i in vivo ispitivanja kombinacija koie<p>okazuju potentnost u inhibiciji

proliferaciie i/ ili u indukciji apoptoze tumorskih ćelija

U sledećim primerima kombinovanja, in vitro eksperimenti sa reprezentativnim ćelijskim linijama ili in vivo eksperimenti sa bezdlakim miševima koji nose specifične tumore, ilustruju potentnost kombinovanja odabranog antagonista receptora za protein tirozin kinazu sa dodatim hemoterapeutskim agensom i/ili sa radioterapijom za inhibiciju proliferacije endotelijalnih ili tumornih ćelija i/ili za indukciju apoptoze tumorskih ćelija. Ovi primeri su prema tome ilustrativni primer ovog pronalaska.

Primeri kombinovanja

1. Kombinacija nekog antagonista za najmanje jedan receptor koji je odabran od VEGFR1 do 3, PDGFRa i p, FGFR1,2 i 3, EGFR, HER2, IGF1R, HGFR ili c- Kit, koji je pored toga član familije antagonista za src tirozin kinazu ili njegov polimorfni oblik, metabolit ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i steroid, za tretman refraktorniih ili recidivnih multiplih mijeloma In vitro ispitivanja koja su izvedena sa monoetansulfonatnom soli 3-Z-[l-(4-(N- ((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-l-fenil-rnetilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinona (jedinjenje MES (T)) su pokazala da ovo specifično jedinjenje ima neočekivana svojstva koja ga čine posebno pogodnim za tretman oboljenja u saglasnosti sa ovim pronalaskom, posebno kada je kombinovano sa steroidom i još specifičnije sa deksametazonom.

Medju ovim neočekivanim svojstvima, sledeća su posebno relevantna za ciljane indikacije: Inhibicija tirozin kinaze za VEGFR1 do 3, FGFR1 i 3, PDGFRa; Inhibicija članova familije src-tirozin kinaze i potencijalna inhibicija proliferacije ćelija mijeloma; Inhibicija neo-angiogeneze koja je indukovana sa VEGF i bFGF; Inhibicija parakrin IL-6 sekrecije; Inhibicija ćelijskog kontakta koji je posredovan sa IL-6 sekrecijom; Inhibicija autokrinskih VEGF i bFGF efekata; Direktna indukcija apoptoze ćelijskih linija sa t(4; 14).

Ovo specifično jedinjenje je pored toga posebno pogodno za tretman multiplog mijeloma. Sledeća skorija otkrića sadrže seriju dokaza za selekciju ovog specifičnog jedinjenja za ove indikacije: Neovaskularizacione paralelne infiltracije koštane srži u multiplom modelu mijeloma kod murine (Yaccoby i sar., Blood 1998, Vol. 92(8), str. 2908 - 2913) i kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su podvrgnuti progresiji (Vacca i sar., Blood 1999, Vol. 93(9), str. 3064 - 3073; Kumar i sar., Blood 2002, Blood First Edition Paper, Pre-published Online October 17,2002, DOI 10.1182/blood-2002-08-2441); pokazalo se daje VEGF potentan stimulans za angiogenezu (Toi i sar., Lancet Oncol. 2001, Vol. 2, str. 667 - 673); VEGF se eksprimira i sekretuje kod ćelija multiplog mijeloma (Dankbar i sar., Blood 2000, Vol. 95(8), str. 2630 - 2636; Bellamy i sar., Kancer Res. 1999, Vol. 59(3), str. 728 - 33); VEGF indukuje IL-6 sekreciju kod stromalnih ćelija koštane srži, koja za uzvrat povećava VEGF ekspresiju iz klonalnih ćelija plazme (Dankbar i sar., Blood 2000, Vol. 95(8), str. 2630 - 2636); IL-6 se smatra glavnim faktorom rasta za ćelije multiplog mijeloma in vivo (Klein i sar., Blood 1995, Vol. 85(4), str. 863 - 872); IL-6 inhibira smrt ćelija mijeloma koja je indukovana sa Deksametazonom (Hardin i sar., Blood 1994, Vol. 84(9), str. 3063 - 3070); VEGF indukuje proliferaciju i izaziva migraciju ćelija multiplih mijeloma (Podar i sar., Blood 2001, Vol. 98(2), str. 428 - 435); VEGF povećava osteoklastičnu koštanu resorpciju, koja je karakteristično obeležje multiplog mijeloma (Nakagawa i sar., FEBS Lett. 2000, Vol. 473(2), str. 161 -164; Niida i sar., J. Exp. Med. 1999, Vol. 190(2), str. 293 - 298); FGFR3 indukuje proliferaciju, inhibira apoptozu i uključen je u progresiji ćelija mijeloma (Chesi i sar., Blood 2001, Vol. 97(3), str. 729 - 736; Plowright i sar., Blood 2000, Vol. 95(3), str. 992 - 998); FGFR3 je neregulisan i konstitutivno aktiviran kod podgrupe pacijenata sa mijelomom (Chesi i sar., Blood 2001, Vol. 97(3), str. 729 - 736; Chesi i sar., Nat. Genet 1997, Vol. 16(3), str. 260 - 264); Familije Src kinaza su uključene u proliferativne odgovore koji su indukovni kod mijeloma (Ishikav/a i sar.; Blood 2002, Vol. 99(6), str. 2172 - 2178).

Sledeći rezultati u in vitro eksperimentima dokazuju da svojstva jedinjenja MESCT) ga čine posebno pogodnim za tretman multiplih mijeloma.

U prvom eksperimentu, inhibitorni efekat jedinjenja MESCT) na sekreciju IL-6 u stromalnim ćelijama koštane srži (BMSC ćelije) je ispitivan, pri različitim koncentracijama (0,10,50,125,250 i 500 nM) MES (T), u nativnim stanjima (nativni) i u stanjima u kojima su stimulisane ćelije sa bFGP (+ bFGF) ili sa VEGF (+ VEGF) faktorima rasta. Uporedo je takodje ispitivan inhibitorni efekat sa inhibicijom anti-bFGF (+ anti- bFGF), anti-VEGF (+ anti-VEGF) i kombinovani anti-bFGF i anti-VEGF (+ anti-VEGF + anti-bFGF). Rezultati eksperimenta su prikazani u sledećoj Tabeli II.

Rezultati ovog eksperimenta pokazuju da jedinjenje MESCT) u koncentraciji od > 250nM inhibira bazalnu (nativnu) kao i bFGF/VEGF-stimulisanu IL-6 sekreciju u stromalnim ćelijama koštane srži (BMSC ćelije), i daje ova inhibicija potentnija nego inhibicija koja se dobija sa antitelima. Pošto faktori rasta bFGF i VEGF (koje oslobadjaju ćelije mijeloma) su prethodno pokazali da stimulišu BMSC ćelije i mikrovaskularni endotelijum da produkuju i izlučuju IL-6, koji sam stimuliše ćelije mijeloma da produkuju ove faktora rasta bFGF i VEGF, inhibicija IL-6 sekrecije sa jedinjenjem koje je u saglasnosti sa ovim pronalaskom pokazuje njegovu potentnost za tretman multiplih mijeloma.

U daljem eksperimentu, ispitivanje inhibitorni efekat jedinjenje MESCT) na sekreciju IL-6 u transvelnim i kontaktnim ko-kulturama ćelija mijeloma (U-266 ćelijske linije mijeloma) i u stromalnim ćelijama koštane srži (BMSC ćelije), pri različitim koncentracijama (0,50,125,250 i 500 nM) MES CT). Uporedo je takodje ispitivan inhibitorni efekat na BMSC mono-kulture (nativne) i, kao kontrola, nivo sekrecije kod U266 mono-kultura. Rezultati eksperimenta su prikazani u sledećoj Tabeli III.

Rezultati ovog eksperimenta pokazuju da je jedinjenje MESCT) sposobno da smanji vrednost bazalnog (nativnog) nivoa IL-6 sekrecije kod BMSC kultura koja je stimulisana sa ćelijama mijeloma u transvelnim i kontaktnim ko-kulturama. Prema tome, može se zaključiti da jedinjenje MESCT) ometa mijelom-stroma interakciju koja cilja mikrosredinu koštane srži uz pomoć značajnog opadanja NFKB-zavisne IL-6 produkcije. Ovo dalje pokazuje potentnost jedinjenja koje je u saglasnosti sa ovim pronalaskom za tretman multiplih mijeloma.

U daljim eksperimentima, može se videti da jedinjenje MESCT) obezbedjuje pro-apoptotičke efekte kod t(14;16) MMl.s ćelija mijeloma (MMl.s ćelije mijeloma su odgovorne za translokaciju t(14;16)), i da jedinjenje MESCT) pojačava apoptozu koja je indukovana sa deksametazonom.

Zbog ovih svojstava, može se zaključiti da je jedinjenje MESCT) posebno pogodno za kombinovani tretman refraktornih ili recidivnih multiplih mijeloma sa steroidima i posebno sa deksametazonom.

2. Kombincija nekog antagonista za najmanje jedan receptor koji je odabran od VEGFR1 do 3, PDGFRa i p, FGFR1,2 i 3, EGFR, HER2, IGF1R, HGFR ili c-Kit, koje je pored toga antagonist za člana familije src tirozin kinaza, ili njegov polimorfni oblik, metabolit ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i dualnog antagonista za receptor epidermalnog faktora rasta (EGF) i za receptor humanog epidermalnog faktora rasta tipa 2 (HE tip 2), za tretman kancera prostate, kancera plućnih ćelija koje nisu iz grupe malih ćelija ili kolorektalnih kancera.

Sledeći eksperiment je izveden u cilju da se ispita efekat kombinovane terapije sa suboptimalnim dozama antagonista za najmanje jedan receptor koji je odabran od VEGFR1 do 3, PDGFRa i p, FGFR1,2 i 3, EGFR, HER2, IGF1R, HGFR ili c-Kit, koji je pored toga antagonist za člana familije src tirozin kinaza, pod nazivom di-hloridna so (Z)-3-(l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amm fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon (jedinjenje označeno kao C12 (T)), koje je di-hloridna so jedinjenja (T) koje je gore navedeno kao primer, i dualnog antagonista za receptor epidermalnog faktora rasta (EGF) i za receptor humanog epidermalnog faktora rasta tipa 2 (HE tip 2), odnosno, jedinjenje 4-[(3-hlor-4- fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-((^-tetrahidrofuran-3-iloksi)-kinazolin (jedinjenje označeno kao EGFR/HER2 inh., i opisano u WO 02/50043 kao primer jedinjenje u Primeru 1(10)), na redukciju porasta tumora, u poredjenju sa mono-terapijom pri istim dozama.

U te svrhe, bezdlakim miševima (NMRI nu/nu) su ubrizgane subkutano, SKOV-3 ćelije (humani karcinom jajnika). Miševi koji nose postavljeni tumor su nasumično radvojeni na kontrolnu i tretirane grupe (N = 10). Miševi u kontrolnoj grupi su dobijali samo čist rastvor (0,5 % Natrozol), druga grupa je tretirana dnevnoper os sa15 mg/kg EGFR/HER2 inh., treća je dobijala jednom dnevno 50 mg/kg C12 CT), četvrta grupa miševa je tretirana kombinacijom sa 15 mg/kg EGFR/HER2 inh. i 50 mg/kg C12 (T). Slika 3 pokazuje rezultate eksperimenta.

Dnevniper os tretman jeinicijalno izveden u toku 31 dana. U toj tački vremena, neki od miševa iz kontrolne grupe su imali tumore veće od 2000 mm<3>i zbog toga su morali biti žrtvovani. Obračunati odnos tretiranih tumora i kontrolnih tumora (T/C) u ovoj tački vremena je bio 35 % za grupu koja je tretirana sa 15 mg/kg EGFR/HER2 inh., 32 % za grupu koja je tretirana sa 50 mg/kg C12 (T) i 13 % za grupu koja je tretirana sa kombinacijom. Ovi rezultati jasno pokazuju anti-tumorni efekat kombinovanih VEGFR-2 i EGFR/HER-2 inhibitorain vivo.Pored toga, nastavljanje tretmana do 64 dana pokazuje ekstremno spor porast tumora u grupi sa kombinacijom u poredjenju sa grupom u kojoj je primenjen pojedinačni tretman, gde su tumori porasli do veličina sličnih onim tumorima u kontrolnoj grupi.

Iz rezultata ovog eksperimenta, se prema tome može zaključiti da kombinovanje jedinjenja koja ciljaju različite mehanizme koji su uključeni u, i koji su važni za porast tumora, kao što su VEGFR-2 inhibitor C12 (T), koji inhibira tumorsku angiogenezu i kombinovani EGFR/HER-2 inhibitor EGFR/HER2 inh., koji inhibira proliferativnu signalizaciju preko receptora tirozin kinaza klase I, ima sinergističku anti-tumornu efikasnost. Prema tome, sve kombinacije inhibitora tumorske angiogeneze (na pr. indolinon derivati koji su opisani u WO 02/36564, WO 99/52869, WO 00/18734, WO 00/73297, WO 01/27080, WO 01/27081 ili WO 01/32651, antagonisti receptora sa malim molekulima VEGF koji su opisani u WO 01/60814, WO 99/48868, WO 98/35958, i posebno jedinjenja vatalanib (PTK-787/ZK222584), SU-5416, SU-6668, SU-11248, SU-14813, AZD-6474, AZD-2171, CP-547632, CEP-7055, AG-013736, IM-842 ili GW-786034, monoklonalna antitela usmerena na VEGF receptor, i posebno Avastin™ (bevacizumab) ili IMC-1C11) sa EGFRinhibitorima (na pr. ires (ZD-1839), tarcev (OSI-774), PKI-166, EKB-569, HKI-272 ili herceptin) ili kombinovani EGFR/HER-2 inhibitori (na pr. kinazolin derivati koji su opisani u WO 00/78735 i WO 02/50043, gefitinib, erlotinib, CI-1033 ili GW-2016) će očekivano imati iste ili slične efekte u anti-tumornoj terapiji. 3. Kombinovani tretman sa antagonistom za najmanje jedan receptor koji je odabran od VEGFR1 do 3, PDGFRa i p, FGFR1,2 i 3, EGFR, HER2, IGF1R, HGFR ili c-Kit, koji je pored toga antagonist za člana familije src tirozin kinaza, ili njegov polimorfni oblik, metabolit ili njegova farmaceutski prihvatljiva so (na pr. jedinjenje MES (T)), i sa radijacionom terapijom za tretman kancera dojke ili kancera jajnika. 4. Kombinacija nekog antagonista za najmanje jedan receptor koji je odabran od VEGFR1 do 3, PDGFRa i p, FGFR1,2 i 3, EGFR, HER2, IGF1R, HGFR ili c-Kit, koji je pored toga antagonist za člana familije src tirozin kinaza, ili njegov polimorfni oblik, metabolit ili njegova farmaceutski prihvatljiva so (na pr. jedinjenje MES CD), i pored toga antagonista za VEGFR 2, PDGFR ili bFGFR (na pr. vatalanib, (PTK-787, ZD-6474, ili monoklonalna antitela Avastin™)) ili antagonista za EGFR (na pr. tarcev (OSI-774)), za tretman kolorektalnih kancera, čvrstih tumora, kancera dojke, kancera plućnih ćelija koje ne pripadaju grupi malih ćelija, kanceri plućnih malih ćelija ili multipli mijelom. 5. Kombinacija jednog antagonista za najmanje jedan receptor koji je odabran od VEGFR1 do 3, PDGFRa i p, FGFR1,2 i 3, EGFR, HER2, IGF1R, HGFR ili c-Kit, koji je pored toga antagonist za člana familije src tirozin kinaza, ili njegov polimorfni oblik, metabolit ili njegova farmaceutski prihvatljiva so (na pr. jedinjenje MES (T)), i jednog antimetabolita (na pr. gemcitabin) i platinskog jedinjenja (na pr. cisplatin), ili nekog antikancerogenog leka iz biljaka (na pr. paklitaksel) i platinskog jedinjenja (na pr. karboplatin), za tretman kancera plućnih ćelija koje ne pripadaju grupi malih ćelija ili karcinoma jajnika. 6. Kombinei]a jednog antagonista za najmanje jedan receptor koji je odabran od VEGFR1 do 3, PDGFRa i p, FGFR1,2 i 3, EGFR, HER2, IGF1R, HGFR ili c-Kit, koji je pored toga antagonist za člana familije src tirozin kinaza, ili njegov polimorfni oblik, metabolit ili njegova farmaceutski prihvatljiva so (na pr. jedinjenje MES 00), i hormon antagonista (na pr. leuprorelin i flutarnid), za kontinualni i/ili naizmenični tretman metastatičnog hormon senzitivnog kancera prostate. 7. Kombinacija jednog antagonista za najmanje jedan receptor koji je odabran od VEGFR1 do 3, PDGFRa i p, FGFR1,2 i 3, EGFR, HER2, IGF1R, HGFR ili c-Kit, koji je pored toga antagonist za člana familije src tirozin kinaza, ili njegov polimorfni oblik, metabolit ili njegova farmaceutski prihvatljiva so (na pr. jedinjenje MES (T)), i derivata podofilotoksina (na pr. etopozid) i platinskog jedinjenja (na pr. karboplatin ili cisplatin), za tretman kancera plućnih malih ćelija. 8. Kombinacija jednog antagonista za najmanje jedan receptor koji je odabran od VEGFR1 do 3, PDGFRa i p, FGFR1,2 i 3, EGFR, HER2, IGF1R, HGFR ili c-Kit, koji je pored toga antagonist za člana familije src tirozin kinaza, ili njegov polimorfni oblik, metabolit ili njegova farmaceutski prihvatljiva so (na pr. jedinjenje MES (T)), i antikancerogenog leka iz biljaka (na pr. paklitaksel ili taksol), za tretman karcinoma jajnika, kancera malih ćelija pluća ili kancera prostate. 9. Kombinacija jednog antagonista za najmanje jedan receptor koji je odabran od VEGFR1 do 3, PDGFRa i p, FGFR1,2 i 3, EGFR, HER2, IGF1R, HGFR ili c-Kit, koji je pored toga antagonist za člana familije src tirozin kinaza, ili njegov polimorfni oblik, metabolit ili njegova farmaceutski prihvatljiva so (na pr. jedinjenje MES (T)), i antikancerogenog leka iz biljaka (na pr. taksoter) za tretman kancera prostate. 10. Kombinacija jednog antagonista za najmanje jedan receptor koji je odabran od VEGFR1 do 3, PDGFRa i p, FGFR1,2 i 3, EGFR, HER2, IGF1R, HGFR ili c-Kit, koji je pored toga antagonist za člana familije src tirozin kinaza, ili njegov polimorfni oblik, metabolit ili njegova farmaceutski prihvatljiva so (na pr. jedinjenje MES CD), i platinskog jedinjenja (na pr. karboplatin) i antikancerogenog leka iz biljaka (na pr. paklitaksel), za tretman karcinoma jajnika, posebno nakon hirurškog umanjivanja. 11. Kombinacija jednog antagonista za najmanje jedan receptor koji je odabran od VEGFR1 do 3, PDGFRa i p, FGFR1,2 i 3, EGFR, HER2, IGF1R, HGFR ili c-Kit, koji je pored toga antagonist za člana familije src tirozin kinaza, ili njegov polimorfni oblik, metabolit ili njegova farmaceutski prihvatljiva so (na pr. jedinjenje MES (T)), i inhibitora topoizomeraze I (na pr. topotekan) i antraciklina (na pr. doksorubicin), za tretman kancera jajnika. 12. Kombinacija jednog antagonista za najmanje jedan receptor koji je odabran od VEGFR1 do 3, PDGFRa i p, FGFR1,2 i 3, EGFR, HER2, IGF1R, HGFR ili c-Kit, koji je pored toga antagonist za člana familije src tirozin kinaza, ili njegov polimorfni oblik, metabolit ili njegova farmaceutski prihvatljiva so (na pr. jedinjenje MES CD), i inhibitora topoizomeraze I (na pr. topotekan), za tretman kancera malih ćelija pluća ili karcinoma jajnika. 13. Kombinacija jednog antagonista za najmanje jedan receptor koji je odabran od VEGFR1 do 3, PDGFRa i p, FGFR1,2 i 3, EGFR, HER2, IGF1R, HGFR ili c-Kit, koji je pored toga antagonist za člana familije src tirozin kinaza, ili njegov polimorfni oblik, metabolit ili njegova farmaceutski prihvatljiva so (na pr. jedinjenje MES (T)), i antikancerogenog leka iz biljaka (na pr. docetaksel) i steroidnog hormona (na pr. estramustin), za tretman hormon refraktorniog kancera prostate. 14. Kombinacija jednog antagonista za najmanje jedan receptor koji je odabran od VEGFR1 do 3, PDGFRa i p, FGFR1,2 i 3, EGFR, HER2, IGF1R, HGFR ili c-Kit, koji je pored toga antagonist za člana familije src tirozin kinaza, ili njegov polimorfni oblik, metabolit ili njegova farmaceutski prihvatljiva so (na pr. jedinjenje MES (T)), i vinka alkaloida (na pr. navelbin) za tretman plućnih kancera. 15. Kombinacija jednog antagonista za najmanje jedan receptor koji je odabran od VEGFR1 do 3, PDGFRa i p, FGFR1,2 i 3, EGFR, HER2, IGF1R, HGFR ili c-Kit, koji je pored toga antagonist za člana familije src tirozin kinaza, ili njegov polimorfni oblik, metabolit ili njegova farmaceutski prihvatljiva so (na pr. jedinjenje MES (T)), i platinskog jedinjenja (na pr. karboplatin ili cis-platin, poželjno je karboplatin) za tretman karcinoma jajnika ili kancera plućnih ćelija koje ne pripadaju grupi malih ćelija 16. Kombinacija jednog antagonista za najmanje jedan receptor koji je odabran od VEGFR1 do 3, PDGFRa i p, FGFR1,2 i 3, EGFR, HER2, IGF1R, HGFR ili c-Kit, koji je pored toga antagonist za člana familije src tirozin kinaza, ili njegov polimorfni oblik, metabolit ili njegova farmaceutski prihvatljiva so (na pr. jedinjenje MES CT)), i COKS-2 inhibitora (na pr. celecoksib, rofecoksib ili meloksikam), za tretman kancera kolona ili rektalnog kancera. 17. Kombinacija jednog antagonista za najmanje jedan receptor koji je odabran od VEGFR1 do 3, PDGFRa i p, FGFR1,2 i 3, EGFR, HER2, IGF1R, HGFR ili c-Kit, koji je pored toga antagonist za člana familije src tirozin kinaza, ili njegov polimorfni oblik, metabolit ili njegova farmaceutski prihvatljiva so (na pr. jedinjenje MES CT)), i inhibitora 5-alfa reduktaze (na pr. finasterid), za tretman kancera prostate. 18. Kombinacija jednog antagonista za najmanje jedan receptor koji je odabran od VEGFR1 do 3, PDGFRa i p, FGFR1,2 i 3, EGFR, HER2, IGF1R, HGFR ili c-Kit, koji je pored toga antagonist za člana familije src tirozin kinaza, ili njegov polimorfni oblik, metabolit ili njegova farmaceutski prihvatljiva so (na pr. jedinjenje MES (T)), i foto-hemoterapeutskog agensa (PUVA, kombinacija psoralena (P) i dugotalasne ultravioletne radijacije (UVA)), za tretman psorijaze.

Esencijalno, za tretman onkološkog oboljenja, obrazloženje za kombinovani tretman koji je u saglasnosti sa ovim pronalaskom je da postoji terapeutska prednsot za pacijenta sa kancerom da se kombinuje specifično i mehanističko delovanje

molekula sa širim terapeutskim konceptom delovanja, na sledeće načine:

• Putem kombinovanja ciljane ćelije će imati manje šanse

da prežive korišćenjem mogućih mehanizama spašavanja;

• Kada se uporede doze koje se koriste u mono-terapiji, zbog

aditivnih ili sinergističkih efekata kombinovanja,

potrebne respektivne doze lekova se mogu smanjiti;

• Planiranjem respektivnih lekova u kombinovanju

smanjuje se verovatnoća da ćelije tumora razviju

rezistenciju na lekove, što dovodi do boljeg

dovodjenja nekih lekova do tumora (smanjenje

intratumoralnog pritiska) i pored toga se mogu aktivirati putevi odumiranja u ćeliji tumora.

Prema tome, ciljanjem različitih ćelijskih struktura i delova, očekuje se da kombinovana terapija koja je u saglasnosti sa ovim pronalaskom obezbedi klinički relevantnu korist u preživljavanju ili u vremenu napredovanja tumora za veću populaciju pacijenata nego odgovarajuća mono-terapija. Kao rezultat specifične antiangiogene terapije sa, na primer, jedinjenjem MES (T), izgleda da tumori postaju manje sposobni za oporavak od oštećenja koja su uzrokovana sa konvencionalnom hemoterapijom. Takodje, blokirajućim efektima VEGF na vaskularnu permeabilnost, izgleda da se javlja opadanje intersticijalnog pritiska kod tumora, što omogućava bolju penetraciju citotoksičnih lekova. Održavanje terapije sa specifičnim anti-angiogenim agensima kao što su, na primer, jedinjenje MES (T), nakon standardne citoredukcije, izgleda da takodje dovodi do konsolidacije odgovora koji je dobijen sa citotoksičnom terapijom. Ovaj pristup je potvrdjen sa prekliničkim dokazima da kombinovanje anti-angiogenih jedinjenja sa citotoksičnom terapijom dovodi do sinergističkih anti-tumornih aktivnosti.

Za tretman ne-onkološkog oboljenja, obrazloženje za kombinovani tretman koji je u saglasnosti sa ovim pronalaskom je takodje da postoji terapeutska prednost za pacijente u kombinovanju specifičnog i mehanističkog delovanja molekula sa terapeutskim konceptom koji ima šire delovanje. Očekivani efekti ovog kombinovanja su da se izbegnu mogući mehanizmi spašavanja ciljanih ćelija, da se smanje potrebne respektivne doze lekove u poredjenju sa dozama koje su korišćene u mono-terapiji (zbog aditivnog ili sinergističkog efekta kombinovanja) i da se smanji verovatnoća da ciljane ćelije razviju rezistenciju na lekove.

Legenda u Slikama

SLIKA 1

Inhibicija VEGFR-2 fosforilacije nakon različitog izlaganja jedinjenja MES CD na NIH3T3 KDR ćelije. Gornja ploča pokazuje Western blot probu sa antitelima koja su specifična za fosforilizovane tirozin ostatke (a-PY). Donja ploča pokazuje Western blot korišćenjem antitela koja su specifična za VEGFR-2 (a-KDR).

SLIKA 2

Ravoj tumorske zapremine u bezdlakim miševima koji nose subkutane FaDu tumore, netretirani (tačkasta linija), tretirani oralno dva puta nedeljno sa dozom od 50 mg/kg jedinjenja MESCT) (crna linija), ili tretirani oralno dva puta nedeljno sa dozom od 100 mg/kg jedinjenja MESCT) (siva linija).

SLIKA 3

Razvoj tumorske zapremine kod bezdlakih miševa koji nose subkutane kancere jajnika SKOV-3 tumora, netretirani (crtice), tretirani dnevnoper os sa15 mg/kg EGFR/HER2 inh. (trouglovi), tretirani dnevno sa 50 mg/kg C12(T) (kvadrati), ili tretirani sa kombinacijom 15 mg/kg EGFR/HER2 inh. i 50 mg/kg C12(T) (tetraedri).

Claims (12)

1. Farmaceutska kombinacija, naznačena time, što obuhvata: (i) antagonist receptora protein tirozin kinaze CT) (Z)-3-(l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil- amino)-fenilamino)-l-fenil-metilen)-6-met oksikarbonil-2-indolinon, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (ii) najmanje, dodatni hemoterapeutik ili prirodni, polusintetski ili sintetski terapeutski agens odabran iz grupe koja se sastoji od steroida deksametazona ili prednizona, dualnog EGFR/HER2 antagoniste 4-[ (3-hloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4- (N,N-dimetilamino) - l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)hinazolina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, tautomera ili stereoizomera, jedinjenja platine karboplatin, anti-kancerogenih lekova iz biljaka paklitaksela ili docetaksela.

2. Farmaceutska kombinacija prema zahtevu 1, gde antagonist receptor protein tirozin kinaze je monoetansulfonatna so 3-Z-[l-(4-(N-((4-meitl-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilin^

3. Farmaceutska kombinacija prema zahtevu 1 ili 2, gde dodatni hemoterapeutik ili prirodni, polusintetski ili sintetski terapeutski agens je steroid deksametazon.

4. Farmaceutska kombinacija prema zahtevu 1 ili 2, gde dodatni hemoterapeutik ili prirodni, polusintetski ili sintetski terapeutski agens je steroid prednizon.

5. Farmaceutska kombinacija prema zahtevu 1 ili 2, gde dodatni hemoterapeutik ili prirodni, polusintetski ili sintetski terapeutski agens je odabran od hinazolin derivata 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4- (N,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-((S)-tehtrahidrofuran-3-iloksi)hinazolina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, tautomera ili stereoizomera.

6. Farmaceutska kombinacija prema zahtevu 1 ili 2, gde dodatni hemoterapeutik ili prirodni, polusintetski ili sintetski terapeutski agens je odabran od soli di-maleinske kiseline jedinjenja 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino) -l-okso-2-buten-l-il]amino}-7- ((S) -tetrahidrofuran-3-iloksi) hinazolina, ili njegovih tautomera ili stereoizomera.

7. Farmaceutska kombinacija prema zahtevu 1 ili 2, gde dodatni hemoterapeutik ili prirodni, polusintetski ili sintetski terapeutski agens je jedinjenje platine karboplatin.

8. Farmaceutska kombinacija prema zahtevu 1 ili 2, gde dodatni hemoterapeutik ili prirodni, polusintetski ili sintetski terapeutski agens je anti-kancerogeni lek iz biljke paklitaksel.

9. Farmaceutska kombinacija prema zahtevu 1 ili 2, gde dodatni hemoterapeutik ili prirodni, polusintetski ili sintetski terapeutski agens je anti-kancerogeni lek iz biljke doketaksel.

10. Komplet za farmaceutsku kombinaciju obuhvata farmaceutsku kombinaciju definisanu u zahtevu 1, naznačen time, što se antagonist nalazi unutar prve pregrade, a dodatni hemoterapeutik ili prirodni, polusintetski ili sintetski terapeutski agens se nalazi unutar druge pregrade, tako daje komplet za farmaceutsku kombinaciju prilagođen za istovremenu, odvojenu ili uzastopnu primenu.

11. Komplet prema zahtevu 10, gde je antagonist receptora protein tirozin kinaze monoetansulfonska so 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-meul-amino)-anilino)4-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinona.

12. Komplet prema zahtevu 10 ili 11, gde je formulacija odabranog antagoniste receptora protein tirozin kinaze prilagođena oralnoj primeni.