RS55866B1 - Proces za dobijanje derivata piperazinil i diazepanil benzamida - Google Patents

Proces za dobijanje derivata piperazinil i diazepanil benzamida

Info

Publication number
RS55866B1
RS55866B1 RS20170402A RSP20170402A RS55866B1 RS 55866 B1 RS55866 B1 RS 55866B1 RS 20170402 A RS20170402 A RS 20170402A RS P20170402 A RSP20170402 A RS P20170402A RS 55866 B1 RS55866 B1 RS 55866B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
compound
acid
disorders
give
Prior art date
Application number
RS20170402A
Other languages
English (en)
Inventor
Anusuya Choudhury
Jeffrey S Grimm
Kirk L Sorgi
David Palmer
Jing Liu
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of RS55866B1 publication Critical patent/RS55866B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Opis pronalaska
Polje pronalaska
Predmetni pronalazak usmerenje .ka novom procesu za đobijanje derivata piperazini! i diazepanii benzamiđa, korisnih u lečenju poremećaja i stanja u kojima posreduje histaminski receptor, poželjno je da to bude H3 receptor.
Pozadina pronalaska
Patentna prijava SAD br. 2004-0110746 At, objavljena 21. 4. 2005, godine (takođe objavljena kao PC I publikacija WO 04/037801,6. 5. 2004.) opisuje nove derivate piperazini i i diazepanii benzamiđa korisne u tretmanu poremećaja u kojima posreduje histaminski receptor, Konkretnije, ova jeđinjenja su korisna za tretman poremećaja i stanja u kojima posreduje H3 receptor. Još konkretnije, ova jeđinjenja su korisna za tretman ili prevenciju neuroloških poremećaja koji obuhvataju poremećaje sna i budnosti, poremećaje uzbuđenja od«, opreza (npr. nesanica, džet-ieg), poremećaje nedostatka pažnje i hiperaktivnosti (ADHĐ), poremećaje učenja i pamćenja, kognitivne đisfunkcije, migrenu, neurogenično zapaljenje, demenciju, blaga kognitivna oštećenja (pre-dementno stanje), Alchajmerovu bolest, epilepsiju, narkolepsiju, poremećaje u ishrani, gojaznost, bolest kretanja, vrtoglavicu, šizofreniju, zloupotrebu supstanci, bipolarne poremećaje, manične poremećaje i depresiju, kao i druge poremećaje u kojima posreduje histaminski H3 receptor kao što su alergijski odgovor gornjih disajnih puteva, astma, svrab, zapušenje nosa i alergijski rinitis, kod pacijenta kome je to potrebno. Na primer, postupci za prevenciju, inhibiciju napredovanja ili tečenje alergijskog odgovora gornjih disajnih puteva, astme, svraba, zapušenja nosa i alergijskog rinitisa.
Patentna prijava SAD br. 2004-0310746 Al, objavljena 2L 4. 2005, godine (takođe objavljena kao PCT publikacija WO 04/037801. 6. 5. 2004.) opisuje proces za đobijanje navedenih derivata piperaziml i diazepanii benzamiđa. Još uvek postoji potreba za procesima za đobijanje derivata piperazini! i điazepam) benzamiđa koji su pogodni za primene u mdtistrijskim/ktmiercijainini razmerama.
Kratakopispronalaska
Predmetni pronalazak usraeren je na procese za đobijanje jeđinjenja sa formatom (ia)
ili famtaceutški prihvatljive soli, tautomera ili solvata takvog jeđinjenja; koji podrazumeva
reakciju jeđinjenja sa formulom (Xa) sa jedmienjem sa formulom (Xia); u prisustvu sredstva za kuplovanje peplida; u organskom rastvaracu ili stneši organskih rastvarala; kako bi se dobilo odgovarajuće jeđinjehje sa formulom (Ia).
Predmetni pronalazak dalje je usmeren na procese m đobijanje jeđinjenja sa formulom
(?a)
ili farmaceutski prihvatljive soH, tautomera ili solvata takvog jedinjerrja; koji. podrazumeva aktivaciju jeđinjenja sa formulom (Xa}>kako bi se dobilo- odgovarajuće jedinjenje- sa formulom (XIIa) gđe je L odlazeća grupa; reakciju jeđinjenja sa formulom (XIIa) sa jedmjenjera sa -formulom (Xla); u prisustvu tercijeme organske ili rceorganske baze; u rastvarahu ili smeši mtvarača; kako bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje sa formulom tla). U jednom rešenju, predmetni pronalazak usmeren je na procese za đobijanje jeđinjenja sa formulom (ia) koje je poznato i kao (4n:tklopro-pil-piperazm-14l)-(4-mQrfoiitt~4-ilmetil-fenil)-metanon, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, poželjno je da to bude odgovarajuća đihidrohloridna so. U jednom rešenju prema predmetnom pronalasku, jedinjenje sa formulom (XIa) se do bij a
u reakciji odgovarajućeg supstuđsanog jeđinjenja sa formulom (XX), gđe je X vođonik ili pogodno odabrana zaštitna grupa za azot, a gđe je Z izabran iz grupe koja se sastoji od pogodnih odlazećih grupa i gde su oba Z supsiituenta ista, sa jeđinjenjem sa formulom (XXIa), u organskom rastvaraču kao što su THP, toluen, 2»metil-'H:iP i acetoaitril; .kako' bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje sa formulom (Xl'a) ili, kada je X vođonik. u reakciji jeđinjenja sa
formulom (XX) sajedmjenjem sa formulom (XXIa) kao sa odgovarajućom ađkionora solju kiseline u vođi; kako bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje sa formulom (X.la).
Predmetni pronalazak dalje je usmeren na proces za debljanje jeđinjenja sa. formulom (Xla) koji podrazumeva
reakciju odgovarajuće supstutisanog jeđinjenja sa. formulom (XX), gđe je X vođomkili pogodno odabrana zaštitna grupaza azot, a gđe je Z IzabranIzgrupe koja se sastoji od pogodnih odlazećih grupa i gđe su oba Z supstkuenta ista, sa jeđinjenjem sa formulom (XXla), u organskom rastvarahu kao što su !HK toluen, OM i-, 2-metil-THF i acetonitrii; kako bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje sa formulom (XIa) ili, kada je X vođonik, u reakciji jeđinjenja sa formulom (XX) sa j eđinj enjem sa formulom (XXla) kao sa odgovarajućom ađicio»om solju kiseline u vodi; kako bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje sa formulom (Xla). U jednom rešenju, predmetni pronalazak dalje je usmeren na proces za đobijanje jeđinjenja sa formulom (Xia)
koje je poznato i kao 1-ciklopropil-piperazm. Jedinjenje sa formulom (Xia) je korisno kao intermeđijer u sintezi jeđinjenja sa formulom (I), i. konkretnije, u sintezi jeđinjenja sa formulom (ia).
Predmetni pronalazak dalje je usmeren na proizvod koji se dobrja u skladu sa bilo kojim od procesa koji su ovde opisani.
Ilustracija predmetnog pronalaska takođe je i farmaceutski preparat koji sadrži farmaceutski prihvatljiv nosilac i proizvod đobijen u skladu, sa bilo kojim od procesa koji su ovde opisani. Ilustracija predmetnog pronalaska takođe je i farmaceutski' preparat dobijen mešanjem proizvoda dobijenog prema bilo kojem ođ procesa koji su ovđe opisani i farmaceutski prihvatljivog nosioca. Ilustracija predmetnog pronalaska takođe je i proces za đobijanje farmaceutskog preparata koji podrazumeva mešaaje proizvoda dobijenog u skladu sa bilo kojim ođ procesa koji su ovde opisani i farmaceutski prihvatljivog nosioca.
Kao primer ovog pronalaska navedeni su postupci za tretman poremećaja u kome posreduje histamin, poželjno je da to bude 113 histaminsk l receptor (odabranih iz grupe koja se sastoji od neuroloških poremećaja, uključujući poremećaje koji obuhvataju poremećaje sna i budnosti, poremećaje uzbuđenja ođn, opreza (npr. nesanica, đžet-leg), poremećaje nedostatka pažnje i hjperaktivnosti (AĐHĐ), poremećaje učenja i pamćenja, kognitivne đisfimkcije, migrenu, neurogenlćno zapaljenje. demenciju, blaga kognitivna oštećenja (pre-dementno stanje). Alehajmcrovii bolest, epilepsiju, narkolepsiju, poremećaje u ishrani, gojaznost, bolest kretanja, vrtoglavicu, šizofreniju, zloupotrebu supstanci, bipolarne poremećaje, maručne poremećaje i depresiju, kao i druge poremećaje u kojima posreduje histammski H3 receptor kao što su alergijski odgovor gornjih disajnih puteva, astma, svrab, zapusenje nosa i alergijski rinitis). koji pođrazurnevaj u prirnenu, kod pacijenta kome je to potrebno, terapeutski đelotvorne količine proizvoda đobijenih prema bilo kom od procesa koji su prethodno opisani, ili farmaceutskog preparata koji je prethodno opisan.
Još jedan primer predmetnog pronalaska je upotreba proizvoda dobijenog u skladu sa bilo kojim od procesa koji su ovde opisani, u đohijanju leka za tretman:- (a) poremećajaSna/budnosti, (b) poremećaja -uzbuđenja/opreza, (c) nesanice, (đ) džet-lega, (e) poremećaja nedostatka pažnje sa hiperakttvnošću (AD.MD), (f) poremećaja u učenju, (g) poremećaja u pamćenju, (h) kognitivne disfunkcije, (i) migrene, (j) Alchajmerove bolesti, (n) epilepsije, (o) narkolepsije, (p) poremećaja u ishrani. (q) gojaznosti, (r) kinetoze - bolesti kretanja, (s) vrtoglavice, (t) Šizofrenije, (u) zloupotrebe supstanci, (v) bi polarnog poremećaja, (w) maničnog poremećaja, (x) depresije, (y> alergijskog odgovora gornjih disajnih puteva, (z) astme, (aa) svraba, (bb) zapušenja nosa ih (cc) alergijskog onitisa, kod pacijenta kome je to potrebno,
Detaljan opis pronalaska
Predmetni pronalazak usmeren je na procese za đobijanje jeđinjenja sa formulom (Ia).
Jeđinjenja sa formulom (Ia) prema predmetnom pronalasku korisna sumtretman poremećaja i stanja, u kojima posreduje histammski receptor, poželjno je da to bude H3 receptor.
Konkretni] e, ova jeđinjenja mogu da se koriste u postupcimamtretman ili prevenciju neuroloških ili neuropsihijatrijskih poremećaja uključujući poremećaje koji ohuhvataju poremećaje sna i budnosti, poremećaje uzbuđenja odn. opreza (npr. nesanica, đžet-leg), poremećaje nedostatka pažnje i. hiperaktivnosti (AĐHĐ), poremećaje učenja i pamćenja, kognitivne đisfunkcije, migrenu, neurogenično zapaljenje, demenciju, blaga kognitivna oštećenja (pre-đementno stanje), Alchajnierovu bolest, epilepsiju, narkolepsiju sa ili bez povezane katapleksije, katapleksiju, poremećaje homeostaze sna i budnosti, iđiopatsku pospanost, preteranu dnevnu pospanost (EDS), poremećaje clrkađijalnog ritma, poremećaje sna/zamora, zamor, pospanost koja se dovodi u vezu sa apneom u toku sna, poremećaje sna usleđ perimenopauzalnih hormonskih promena, zamor koji se dovodi, u vezu sa Parkinsonovom bolešću, zamor koji se dovodi u vezu sa MS, zamor koji se dovodi u vezu sa depresijom, zamor koji se dovodi u vezu sa hemoterapijom, poremećaje u ishrani, gojaznost, kinetozu - bolest kretanja, vrtoglavicu, šizofreniju, zloupotrebu supstanci, bipolarne poremećaje, manićne poremećaje i depresiju, kao i druge poremećaje u kojima posreduje histammski H3 receptor kao što su alergijski odgovor gornjih disajnih puteva, astma, svrab, zapušenje- nosa i alergijski rimtis, kod pacijenta kome je to potrebno. Na primer, predmetni pronalazak opisuje postupke za prevenciju, inhibiciiu napredovanja ili lečenje alergijskog odgovora, gornjih disajnih puteva. astme, svraba, zapušenja nosa i alergijskog rmiiisa. Preterana dnevna pospanost (BDS) može da se javi sa ili bez povezane apnee u toku sna, u vezi sa. smenskim radom, iibromijalgijom, MS i sličnim.
Jeđinjenja prema predmetnom pronalasku mog« da se koriste u postupcima za tretman ili prevenciju bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od: kognitivnih poremećaja, poremećaja sna, psihijatrijskih poremećaja i drugih, poremećaja.
Kognitivni poremećaji obuhvataju, na primer, demenciju, Alchajmerovu bolest (Panula, P. et ak, Soc. Neurosei. Abstr. 1995, 21, 1977), kognitivnu đisfunkciju, blaga kognitivna oštećenja (pre-dementno stanje), poremećaje deficita pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD), poremećaje deficita pažnje i poremećaje učenja i pamćenja (Barnes, J.C. etal., Soc, Neurosei. Abstr. 1.993, 19, 1813). Poremećaji učenja i pamćenja obuhvataju, na primer, poremećaje učenja, poremećaje pamćenja, starosno opadanje kognitivnih funkcija i gubitak pamćenja. Pokazano je da antagonisti H3 poboljšavaju pamćenje kod različitih testova pamćenja, uključujući test sa izdignutim iavirmtom za miševe u obliku krsia (Miyazaki, S. et ai Lile Sci. 1995, 57(23), 2137-2144), zadatak sa prepoznavanjem mesta iz dva pokušaja (Orsetti, M. et ai., Be-hav. Brain .Reš. 2001, 124(2), 235-242), test pasivnog izbegavanja kod miševa (Mivazaki, S. et a!> IVleth. Pinđ. Eixp. Clin. Pharmacol. 1995, 17(10), 653-658) i test zrakastog lavirinta kod pacb'va (Cben, Z. Acta Pharmacol. Sin. 2000, 21(10), 905-910). Takođe, u modelu spontano hipertenzivnog pacova. Životinjskom modelu za poremećaje u učenju i poremećaje nedostatka pažnje, -pokazano je da antagonisti H3 poboljšavaju pamćenje (Fox, G.B. et al. Behav. Brain Res. 2002,131(1-2), 151-161).
Poremećaji sna obuhvataju, na primer, nesanicu, san sa smetnjama, narkolepsiju (sa ili bez pridružene katapleksije), kaiapieksiiu, poremećaje homeostaze sna i budnosti, iđiopatsku pospanost, preteranu dnevnu posipanost (EDS). poremećaje cirkadijainog ritma, zamor, letargiju, poremećaje u ponašanju povezane sa RBM snom i đžet leg. Zamor i(li) poremećaji sna mogu da budu izazvani, ili povezani sa različitim izvorima kao što su, na primer, apnea u toku sna, perimenopauzalne hormonske promene, Parkinsonova bolest, multipla skleroza (MS), depresija, hemoterapija ili rad u smenama.
Psihijatrijski poremećaji obuhvataju, na primer, šizofreniju (SchUcker, E< '& Marr, L Naunvn-Sehmiedeberg's Arch. Pharmaeoi. 1996, 353, 290-294), bipolarne poremećaje, manične poremećaje, depresiju (Lamberti, C et al. Br, L Pharmacol. 1998,123(7), 1331-1336; Pcrez-Oarcia C. et ai. Psychopharmacoiogy 1999, 142(2), 215-220) (viđeti i: Stark, H. et aL Đrugs Future 1996, 21(5), 507-520.;-& Leurs, R- et al., Prog. Drug Res, 1995, 45, 107-165 i reference koje su tamo navedene), opsesivno-koiapulsivni poremećaj i poremećaj post-traumatskog stresa.
Ostali .poremećaji obuhvataju. na primer, kineiozu (bolest kretanja), vrtoglavicu (uključujući vertigo i bemgnu vrtoglavicu koja je posledica nepravilnog držanja), trnjenje, epilepsiju (Vokovama, H. et ai, Eur, .5. Pharmacol. 1993, 234, 129-133), migrenu, neurogenično zapaljenje, poremećaje u ishrani (Maehlđori, H. et al., Brain Res. 1992,590,180-186), gojaznost, pt>remeeaje zloupotrebe supstanci, poremećaje kretanja (npr, sindrom nemirnih nogu) i poremećaje u vezi sa očima (npr. makulamu degeneraciju i retinitis pigmentosis).
Predmetni pronalazak dalje je usmeren na procese za đobijanje jeđinjenja sa formulom
<XIa)
Jeđinjenja sa formulom (Xla) korisna su kao intermeđijeri u dobijaoju jeđinjenja sa formulom (la).
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "CaV (gđe su a i b cifre) odnosi se na rađikal koji sadrži od a do b ugijemkovih atoma, uključujući i a i b. Na primer, Cj-5označava rađikal koji sadrži 1, 2 ili 3 ugljenikova atoma.
'Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "halo" ili "halogen" označava monovalenme rađikal e hlora, broma, Buora i joda.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "alkil", bilo da se koristi sam ili kao đeo supstitueniske grupe, obuhvata ravnolaneane i račvaste zasićene ugljeni kove lance. Na primer, alki! radikall obuhvataju metil, etil, propil, izopropil, butfl,Izobudl, sek-butil, t-butik pentii i. slične. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, izraz "niskomolekuiski", kada se koristi zajedno sa izrazom "alkiT podrazumeva ugijenični lanac sa od 1 do 4 ugljenikova atoma." Alkilen'' se odnosi na bivalentnu ugljovođonićnu grupu, kao što su metiien (~CHa-), etilen (-CHb-CH?-) ili propilen (-CH2CH2CH2-). i tako dalje.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "alkilen" se odnosi na dvovalentnu ravnolanćanu ili račvastu alki! grupu. Odgovarajući primer! obuhvataju, ali nisu ograničeni na, meiiien, etilen, n-propilen i slične.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, osim ukoliko je naznačeno drugačije, izraz "aikeni!" označava alklknsku grupu gđe su najmanje dva vodonikova atoma supstituisana pi vezom kako bi se formirala đvoguba veza ugljemk-ugrjenik, kao što su propenil, butcni), pentenil itd. Ukoliko je alken.il grupa 118 ili R9»otvoreni rađikal (mesto vezivanja za ostatak molekula.) nalazi se na sp<5>ugijeniku, kao Sto je u primer« alil grupe, a dvostruka veza ili veze su stoga najmanje u alfa (ako ne i beta, gama itd.) položaju prema otvorenom rađikalu.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "alkiliđen" se odnosi na zasićene ili nezasićene, račvaste, ravnoianćane ili ciklične đivalentne ugljovođonične radtkale koji se đobijaju uklanjanjem dva vodonikova atoma sa istog ugljenikovog atoma početnog alkana, alkena ili alkina. Dvovalentni radikalni centar građi đvogubu vezu sa pojedinačnim atomom na ostatku molekula. Tipični alkiliđen rađikal i obuhvataju, ali nisu ograničeni na, etaniliđen, proptltđene kao što su propan-l-iliđen, propan-2-lliđen, đk!opropan-l-ihđen; butiiiđene kao što su butan-1-i!klen, butan-2-iiiđen, 2-metil-propati-1-iliđen, ciklobutan-l-iliden; i slične.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, osim ako je drugačije naznačeno, izraz "alkoksi* označava kiseoničai etarski rađikal prethodno opisanih ravnolančanih ili račvastih alkil grupa. Na primer,. metoksij etoksl, n-propoksi, sek-butoksi, i-hutoksi, n-heksiioksi i slične.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, osim ako je drugačije naznačeno, izraz "dkioaikH<*>označava tročlani do osmočlani zasićeni monociklični karbociklični prsten. Pogodni primeri obuhvataju cikiopropil, eiklobut.il eiklopeniil, eikloheksil, cikJoheptil i ciklooktil.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, osim ako je drugačije naznačeno, izraz "cikloalkeniF označava tročlani do osmočlani đelimično nezasićeni monociklični karbociklični prsten, gđe struktura prstena sadrži najmanje jednu đvogubu vezu. Odgovarajući primeri obuhvataju cikloheksil, ciklopentii, cikloheptil, ciklooktenii, cikioheks-I,3-dienii i slične.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, osim ako je drugačije naznačeno, izraz "ariF označava karbociklične aromatične grupe kao šio su fenil, .nafti! i slične, Dvovalentni radikaii obuhvataju fenilen (-C$H,?-), za koji je poželjno da bude fen~l,4-điil, ali može da bude i fen-1,3-đul.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, osim ako je drugačije naznačeno, izraz "aralki!" označava bilo koju alki! grupu supstttuisanu aril grupom, kao što su fenil, naftil i slične. Primeri aralkila obuhvataju benzil fenetil ifenilpropil.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, osim ako je drugačije naznačeno, izraz "karbociklil" označava bilo koju cikličnu grupu koja se sastoji od 3 do 12 ugljenikovih atoma, a poželjno je da to bude 6 do 9 ugljenikovih atoma, u skeletu jednog ili više prstenova, ukoliko je karbociklična struktura ruži oni sana ili spiro biclklična ili triciklićna grupa. Karbociklična struktura može da bude zasićena, nezasićena, delimićno nezasićena ili aromatična. Primeri obuhvataju cikloalkil, cikloalkeml, dkloalkmil; konkretni primeri obuhvataju fenil, benzU, mdanil i bifenil. Karbociklična struktura može da ima supstituente koji nisu ugijenlk Ili vođonik, kao Što su hiđroksi« halo, halometil grupe itd, kao što je opisano na drugom mestu. u predmetnoj prijavi.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, osim ako je drugačije naznačeno, izraz "heterociklični ostatak", "heteroeiklil" i "heteroclklo" označava bilo koji tročlanu, četveročlanu, petočianu, šestočlanu, sedmoelanu ili osraočlanu monocikličnu, devetočlanu ili đesetočlanu bicikličnu ili trinaestoelanu ili čeirrtaestočlanu tricikličnu strukturu prstena koja sadrži najmanje jedan heieroatom izabran iz grupe koja se sastoji od Nil, 0, SOa, (OO) i S, a poželjno je da to budu NM, () ili S, a koji opeiono može da sadrži jedan do četiri dodatna heteroatoma u svakom prstenu. U nekim rešenjima, heteroeiklil grupa sadrži između 1 i 3, ili između 1 i 2 dodatna heteroatoma. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, heteroeiklil grupa može da bude zasićena, đelimično nezasićena, aromatična ili delimićno aromatična, Heteroeiklil grupa može da bude vezana na bilo kom heteroaiorau ili ugljeničnom atomu, koji dovodi do stvaranja stabilne strukture«
Primeri monoeikličnih heterocikličnih grupa mogu da obuhvataju pirolidinil, pirolil, mđolil pirazolil, oksetanik pinizolinil, tmiđazoliL, imiđazoLinU, Imidazoliđhul. oksazolil, oksazoliđinih izoksazolmil, izoksazolii, tiazaolil, iiađiazolil, tiazoliđinil, izotiazolil, izotiazoliđmil, furil, tetrahidroturil, tienil, oksađiazolil, piperiđiml, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, l-oksopirolidinil, 2-oksazepin.il, azepiniS, heksahiđroazepiuil 4-piperidimL piriđil, N-okso-piridil, pimzioll, pirimldinll plridazinil, tetrahidropiranil, tetrahidratiopiran.il, tetrahidrotiopiranil sulfon, morfolinil, tiomorfblinil, tiomorfoiinil sulfoksiđ, tiomorfolinil sulfon, 1,3-diksolan i tetrahidro-l.,l-dioksotienil. đioksanl}, izotiazoliđmil, tietanil, tiiranil, triazinil, triazolil, tetrazoS.il, azetidinil i slične,
Na primer, tamo gđe je Q zasićeni 3-12-člani N-vezani heteroeiklil ostatak, Q nužno sadrži najmanj e jedan azot, a atomi ugljenika su sp-<1>hibriđizovani. Tamo gđe je Q fuzionisani biclkiični heteroeiklil ostatak, atomi ugljenika u prstenu vezanom za L su sp3 hibriđizovani, pri čemu suseđnlprsten (i zajednički ugljenikovi atomi) mogu da budu sp", kao što je slučaj sa indanilom gde j e j edan atom ug ljenika supstituisan azotom.
Uopšteno posmatrano, primeri bicikličnih heteroeiklil gaipa obuhvataju benzotiazolil, henzoksazolll, 'benzoksasanll, benzotieni!« kvfoukitđiniJ, kvinoiinik kvmolinil-N-oksid, tetraliidroisokvmoliniU izokvmoHnil, benz.irrtidazo.IU, benzopiranil, inđolizimi, benzomril, hromom!, kurnarimi. cinolinil, kvinoksaliiril, inđazoltl, pirolopriđiL furopiriđinil (kao što m furo|2,3-c}piridinU, turo {3 ,1 -b) piriđinil) IH furo{2,3-b}piridiniI), dihiđroizoinđoliL dihidrokvinazolini! (kao što je 3,4-dihidro-4-okso-kvinazoiiniI), tetrahiđrokvinolinil (kao što je L2,3,4-tetrahidrokvinolin.ii)rtetrahidro'izokvinolinil (kao što je 1,2,3,4-tetrahidroizokvmoiinii), henzizotiazolil, benzizoksazolil, benzođiaziml, berrzofnrazanil, benzotiopiranil, benzotriazoliL benzpirazolil, dihiđrobenzoftirli dihidrobenzotienil, dihidrobenzotiopirarf.il, dihidrobenzotiopirani! suiton, dihiđrobenzopiraniS, ln.dolin.il, izoindoiil, teirahidroindoazol.il (kao što je 4,5,6,7-tetrah.idroindazolil), izohroman.il, izoindoltnil, na.ftiridin.il, ftalazini!, plperonil, purini!, piriđopiriđil, kv.inazoHn.il, tetrahiđrokvinolinil, tienofurii, tienopiridii, tienotienil.
i slični .
Primeri tricikličnih heteroeikiičnih grupa obuhvataju akrldin.il fenoksaziznil, fenazinil, fenonazmtl, karbozoiil, pemiinidinil, fenantroiinil, karbolinil, naftotieniL tiantrenit i slične grupe.
Poželjne heterocikUčne grupe obuhvataju mođblinil, tiomorfolinil, piperidin.il, piperazinil, pirolidinil, pirimiđinil, piridil pirolil, iiniđazoHl, oksazolil, izoksazolil, akridinif azeph.il, heksahiđroazepinil, azetiđinil, inđolil, izoindoiil, tiazolil, tiađiazolil, kvmolmil. izokvinoliniL 1,2,3,4-tetrahidrokvinolinil, 1,3,4-mhidroizokvinoiinil, 4,5,6,7-tetrahiđniinđadoSU, benzoksazinil, benzoakszolil, henztiazoHI, benzimidaz.olii, tetrazolil, oksađiazolil,
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, osim ako je drugačije naznačeno, izraz "heterocikiil-aiir ili "heterocikill-aikilen" označava bilo koju aikil grupu koja je supstituirana heteroeiklil grupom, gde je navedena heteroeiklil -ali! grupa vezana preko alil đela za centralni deo molekula. Pogodni primeri heterocikltl-alil grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, piperidintlmetil, ptroiidiniimet.il, piperidimietil, piperazini imetil, piroliibutil, piperidinilizobtiiil, piridilmetil, pirimidileti! i slične grupe.
Kada. je neka konkretna grupa "supstituisana" (npr, aiikik alkilen, cikloalkil, aril, heteroeiklil, het.eroar.il), takva grupa može da. ima jedan, ili veći bn>j supstituenata, poželjno je da to bude od jedan do pet supstituenata, još poželjnije je da to bude ođ jedan đo tri supstituenta a najpoželjnije je da to bide od jedan do dva supstituenta, koji su nezavisno izabrani iz spiska supstituenata.
Namera je da definicija bilo kog supstituenta ili promenljive, na. bilo kom delu molekula, bude nezavisna ođ definicije tog supstituenta ili promenljive na nekom drugom mestu u tom molekulu. Podrazumeva se da supststuente i obrasce supstitucije na jeđinjenjima prema predmetnom pronalasku može da odabere stručnjak sa uobičajenim znanjem .iz ove oblasti, kako bi obezbedio jeđinjenja koja su hemijsklstabilna i koja se lako mogu sintetisati pomoću tehnika koje su u struci poznate, kao i pomoću postupaka koji su ovde opisani.
Prema standardnoj nomenklaturi koja se. koristi u predmetnoj prijavi, prvo se opisuje tennmaini deo naznačenog bočnog lanca, nakon Čega sledi suseđna funkcionalnost, u smeru ka mestu vezivanja za glavni oso molekula. Tako, na primer,<!>1cnil(alkil)amido(a!kii),,supstitueni predstavlja grupu sa formulom
Osim ukoliko je drugačije naznačeno, položaj na centralnom fenil prstenu jeđinjenja sa formulom (1) za koji su vezane supstituentske grupe R<2>, Ks i -(CH2)«rQ» đeftniŠe se numeracijom u smeru kazaljke na satu, počev od ugljenikovog atoma za koji je vezana C( 0}~ grupa, kao što je prikazano ispod;
U jeđmjenjima sa formulom (I) prema predmetnom pronalasku, R<2>, RJ i -(CH2)nr-Q grupe mogu da budu vezane samo u položajima 2,3 i 4. Dalje, položaji 5 i 6 su nesupstituisant. Tako u jedinjenjima sa formulom, (i), položaji za koje R2, R ! i -(Cl-l2.)«rQ grupe mogu da budu vezane mogu da sleđeei:
Skraćenice koje se koriste u opisu predmetne prijave, posebno na šemama i u primeriraa, su sleđeće:
BOO ~ i-butoksikarbonil
Cbz ~ benziioksikarboit.il
CJ>!::: Ll-kartx>niiđi.i.midazol
DCC ™ N,N'~dieikk>heksi!4xarbodi.imid
DIPEA;:: diizopropil etiiamin
DMF ::: đimetillbrmamid
ECF - eiilhioroforrnat
EDACi-{3~dimetilaminopropii)-3-etilkarbodiimid hiđrohloriđ
HATU ;;: t>(7-azabenzotirazol4-il)~N^
HBTU ::: Qh I H-benzotirazoI-1-ii)-N,N,NVN'~ttlrametiluronijum heksafluorfosfat HOBt::: 1 -hiđroksibenzolnazol
HPLC - tečna hromaiografna visokih performansi
1BCF~izobutilhloroformat
IP A~ tzopropil alkohol
NaBH(OAcb :::: natrijum triacetoksiborhidriđ
NMR - nuklearna magnetna rezonanca
OBt::: -0-(1 -henzotriazoHl)
OMs - -O-mezit (-O-SCh-CH;)
OTf = -O-trifiil U) SO:~C\\)
OTs - -O-tozi! (0-SO>-(4-metiUcni!)}
TBTU - 0-(lH-benzotriazoI-l-jl)-N,NsN\N^tetrainetiluixKnijum tetratluorborat TE A ili Et3N - trieiilamin
TI II- - telrahiđrofuran
Izraz "pacijent", kada se koristi u predmetnoj prijavi, se odnosi na životinju, poželjno je da to bude. šisaf, još poželjnije je da to bude čovek, na koju je primenjen tretman, posmatranje ili eksperiment.
Izraz "terapeutski đelotvorna količina", kada se koristi u predmetnoj prijavi, označava onu količinu aktivnog jeđinjenja ili farmaceutskog sredstva koja dovodi đo biološkog ili medicinskog odgovora u sistemu tkiva, kod životinje ili Čoveka, koji istraživač, veterinar, lekar ili drugi klšničar traži, a što obuhvata i prevenciju, inhlbiciju nastanka ili ublažavanje sumptoma bolesti ili poremećaja koji se leći.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "preparat" namenjen je da obuhvati proizvod koji sadrži navedene sastojke u navedenim količinama, kao i bilo koji proizvod koji nastaje, direktno ili indirektno, iz kombinacija navedenih sastojaka u navedenim količinama.
Kako bi se ohezbeđio konciznlji opis, neki od kvantitativnih izraza, koji su ovde navedeni nisu kvalifikovani izrazom "oko" ili "približno". Podrazumeva se da se, bilo da je izraz "oko" ekspiicituo naveden ili ne, svaka kvantitativna odrednica koja je ovde navedena odnosi na navedenu vrednost, ali i da se odnosi, na približnu vređnost takve navedene vređnostL koju bi bilo razumno pretpostaviti na osnovu uobičajenih znanja iz ove oblasti, uključujući aproksimacije usled eksperimentalnih uslova t(li) uslova metenja takve navedene vrednosti).
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, osim ako je drugačije naznačeno, izraz "odlazeća grupa" označava naelektrisan ili nenaeiektrisan atom ili grupu koji odlaze u toku reakcije supstitucije ili eliminacije. Odgovarajući primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na, Br, Cl, imidazoIU i slične.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, osim ako je drugačije naznačeno, izraz "zaštitna grupa za azot" se odnosi na grupu koja može da se veže za atom azota da bi zaštitila navedeni atom azota od učešća u reakciji , a koja može iako da. se ukloni nakon te reakcije. Odgovarajuće zaštitne grupe za azot obuhvataju. ali nisu ograničene na karbamate - grupe sa formulom * C(0)0-R, gđe je R na primer metil, etil, i-butil benzil, fenettl, ClipCH-GHb- i slične; amiđe - grupe sa formulom «C(0)~R' gđe je R> na primer, metil, fenil, trifluormetil i slično; N-suifbnil derivate - grupe sa formulom -SO2-R", gđe je R", na primer, tolil fenil, trifluormetil, 2,2,5,7,8-pentametilhroman^-ii, 2,3,6-t.rimetil-4-metoksibenzen i slično. Ostale pogodne grupe za zaštitu azota mogu da se pronađu u literaturi, kao što je T\W. Oreene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, John WIley & Sons, 1991.
Stručnjak u ovoj oblasti prepoznaće da, na onim mestima gđe određeni korak reakcije prema predmetnom pronalasku može da se izvede u različitim rastvaračima ili sistemima rastvarača, navedeni korak reakcije takođe može da se izvede u smešlpogodnih rastvarača ili sistema rastvarača.
Tamo gđe procesi dobijanja jeđinjenja prema predmetnom pronalasku dovode do nastanka smele siereoizomera, ovi Izomeri mogu da se razdvoje uobičajenim tehnikama kao što je preparativna hromato<g>ralija. Ovakva jeđinjenja mogu đa se pripreme u racemskom obliku,Ili pojedinačni enantiomeri mogu đa se dobiju bilo enanttospecitlčnom sintezom, bilo razdvajanjem. Ovakva jeđinjenja mogu, na primer, da se razdvoje na sastavne enantiotnere standardnim tehnikama, kao Što je izgradnja dijastereomernih parova formiranjem soli sa optički aktivnom kiselinom, kao što je (-)*đi-r>toluoil<-D*vinska kiselina i(li) (+)-đi*p4oiuoU-L-vinska kiselina, nakon Čega sledi frakciona kristalizacija i ponovno đobijanje slobodne baze. Ovakva jeđinjenja takođe mogu đa se razdvoje formiranjem di jastereomernih estara ili amiđa, nakon čega sledi hromaiograrsko razdvajanje i uklanjanje pomoćnog hiralnog centra. Alternativno, jeđinjenja mogu đa se razdvoje i na hiralnoj IIPLC koloni.
U toku bilo kog od procesa za đobijanje jeđinjenja prema predmetnom pronalasku, možda će biti neophodno i(li) poželjno da se zaštite ošetljive ili reaktivne grupe na. bilo kom ođ učestvujućih molekula. Ovo se može postići pomoću uobičajenih zaštitnih grupa, kao što su one opisane u Protective Groups m Orgame Chemištrv, ur. J.FAV. McOmie, Plenum Press, 1973; i T.W, Greene & P.G.M Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, John WIIey & Sons, 1991, Zaštitne grupe mogu đa se uklone u nekom pogodnom narednom koraku, pomoću postupaka poznatih u struci
Tamo gđe jeđinjenja prema predmetnom pronalasku imaju najmanje jedan hiralni centar, mogu shodno tome postojati i kao enantiomeri . Tamo gđe jeđinjenja imaju dva ili više ruralnih centara, mogu dodatno đa postoje i u obliku đijastereomera. Podrazumeva se đa. će svi takvi izomeri i njihove smele biti obuhvaćeni obimom zaštite predmetnog pronalaska. Poželjno je đa, ukoliko je jedinjenje prisutno u obliku enantiomera, navedeni enantiomer bude prisutan u enantiomernom višku koji je veći ili jednak vređnosti ođ oko 80%, još poželjnije je da to bude enantiomemi višak koji je veći ili jednak vređnosti ođ oko 90%, još poželjnije je đa to buđe enantiomemi višak koji je veći ili jednak vređnosti ođ oko 95%, još poželjnije je da to bude enantiomemi višak koji je veći ili jednak vređnosti od oko 98%, a najpoželjnije je da to bude enantiomemi višak koji je veći ili jednak vređnosti od oko 99%, Slično tome, ukoliko je jedinjenje prisutno u obliku đijastereomera, navedeni dljastereomer bude prisutan u dtjastereomemom višku koji je veći ili jednak vređnosti. od oko 80%, još poželjnije je đa to bude đijastereomerni višak koji je veći ili j ednak vređnosti ođ oko 90%, još poželjnije je đa to buđe đijastereomerni višak koji je veći ili jednak vređnosti ođ oko 95%, još poželjnije je da to bude đijastereomerni višak koji je veći ili jednak vređnosti od oko 98%, a najpoželjnije je da to bude đijastereomerni višak koji je veći ili jednak vređnosti od oko 99%,
Dalje, neki ođ kristalnih oblika jeđinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da postoje kao poliraorfi, i oni su obuhvaćeni obimom zaštite predmetnog pronalaska, Uz to, neka od jeđinjenja prema predmetnom, pronalasku mogu da grade soivate sa vodom (tj, hiđrate) ili sa uobičajenim organskim rastvaračima, a takvi solvati takođe su obuhvaćeni obimom zaštite predmetnog pronalaska.
Za upotrebu u medicini, soli jeđinjenja prema predmetnom pronalasku odnose se na netoksične, "farmaceutski prihvatljive solt".Međutim, druge soli mogu da budu korisne u dobijanju jeđinjenja prema predmetnom pronalasku ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Pogodne farmaceutski prihvatljive soli ovih jeđinjenja obuhvataju ađieione soli kiselina koje mogu, na primer, da se dobiju mešanjem navedenog jeđinjenja sa rastvorom farmaceutski prihvatljive kiseline kao što je hlorovođonična kiselina, sumporna kiselina, minama kiselina, maleinska kiselina, eiiiharna kiselina, sirćetna kiselina, benzoeva kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina, ugljena kiselina Ili fosforna kiselina. Dalje, tamo gđe jeđinjenja prema predmetnom pronalasku nose kiselinski ostatak, njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu đa obuhvataju soli alkahtih .metala, npr, nat.riju.move ili kalijumove soli; soli zemnoalkalnih metala, npr. kalcijumove ili magnezijumove soli; kao i soli Izgrađene pomoću odgovarajućih organskih liganađa, npr. kvarternerne amorujttm soli. Stoga, primeri farmaceutski prihvatljivih soli obuhvataju sledeće: aceiate, benzenesuHbnate, benzoate, bikarboriate, bisulfate, hitartrate, borate, brontiđe, kaleijum edetate, kamzilate, karbonate, hloriđe, klavulanate, eitrate, đihidroMoriđe, edetate, eđizilate, estolate, ezilate, tumarate, glukeptate, glukonaie, glutamate, glikolikrsanilate, heksilrezorcinate, hiđrabamine, hidrobromiđe, hiđrohloride, hiđroksinaptoate, jođiđe, izotionate, laktate. laktobionate, laurate, makte, maleate, mandelate, mezilate, rnetilbromiđe, metlbritrate, metilsulfate, mukate, napsilate, nitrate, N-nietilglukarnm amomjum soli, oleate, pamoate (embonate), palnutate, pantotenate, fosfate/đi fosfate, poligalakturonate. sali citate, stearate. sulfate, subacetate, sukcinate, tanate, tartrate, teoklate, tozilate, irietiljođiđe i vaierate.
Reprezentativne soli i baze koje mogu da se koriste u dobijanju farmaceutski prihvatljivih soli obuhvataju siedeće;
kiseline, koje obuhvataju sirćetnu kiselinu, 2,2~dihlofšireetnu kiselinu, acilovane amino kiseline, ađipinsku kiselinu, algininsku kiselinu, askorbinsku kiselinu, L-asparagmsku kiselinu, benzenestilfonsku kiselinu, benzoevu kiselinu, 4-acetamidobenzoevu kiselinu, (-?)' kamfornu kiselinu, kamforsulfonsku kiselinu, (-i-)-(lS}-kamfbr-10-sulfonsku kiselinu, kapronsku kiselinu, kaproinsku kiselinu, kapriinu kiselinu, clnaniinsku kiselinu, lirnunsku kiselinu, cikiaminsku kiselinu. dođeđlsumpornu kiselinu, etan-l,2-disu.lfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, 2~hiđroksi-etansulfonsku kiselinu, mravlju kiselinu, fumarnu kiselinu, galaktam«. kiselinu, gentizinsku kiselinu, gltikoheptonsku kiselinu, D-glukonsku kiselinu, D-glukoronsku kiselinu, L~glutami.nsku kiselinu, a-okso-glutamu kiselinu, glikolnu kiselinu, hipurinsku kiselinu, hidrobromičnu kiselinu, hidrohloričou kiselinu, (-j-L-mlečnu kiselinu, (±)-D-L-miečnu kiselinu, laktobionsku kiselinu, maleinsku kiselinu, (-j-L-jabućnu kiselinu, malonsku kiselinu, (±)-ĐL-bademovu kiselinu, metartsulfonsku kiselinu, naftalen-2-suifonskn kiselinu, naftiiiend,5»đLsiHrbnsku kiselinu, l-hiđroksi-2*na:f\oinsku kiselinu, nlkotinsku kiselinu, azotnu kiselinu, olemsku kiselinu, orotičnu kiselinu, oksalnu kiselinu, palmitinsku kiselinu, pamomsku kiselinu, fosfornu kiselinu, L-piroglutaminsku kiselinu, saliciinu kiselinu, 4~amino-sa!icilnu kiselinu, sebainsku kiselinu, stearinsku kiselinu, ćiiibarnu kiselinu, sumpornu kiselinu, taninsku kiselinu, (+ )-L-vinsku kiselinu, ilocijaničnu kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu i unđeeilensku kiselinu; i baze koje obuhvataju amonijak, L-arginin, beneiamin, benzattn, kaleijum hidroksid. holin, deanol, dietanolamin, đietilamln. 2~
(dietilam.ino}~etanoS, etanolamin, etilendiamin, N-metil~glukamin, hidrabamln, IH-imidazol, L-lizin, magnezijum hidroksid, 4-(2-hklroksietil)-r.noriblin, ptperazin, kaijjum hidroksid, 1 -{2~hiđroksietilj-piroiidin, sekundarne amine, natrijum hidroksid, tiretanolamin, trometamin I cink hidroksid.
U jednom rešenju prema predmetnom pronalasku, predmetni pronalazak usmeren je ka procesu za đobijanje jeđinjenja izabranog iz grupe koja se sastoji od jeđinjenja .sa formulom (Ia) i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli- U još jednom rešenju, predmetni pronalazak usmeren je ka procesima za đobijanje jeđinjenja izabranog iz grupe koja se sastoji ođ jeđinjenja sa formulom (la) i đihiđrohloriđnlh soli jeđinjenja sa formulom (Ia).
U jednom rešenju, predmetni pronalazak je usmeren na proces za đobijanje jeđinjenja sa formulom (la), kao što je detaljnije opisano na šemi 2 koja sledi.
Shodno tome, pogodno supstituisano jedinjenje sa formulom (Xa), poznato i kao 4-morfolin-4-ilmetil-benzoeva kiselina, što je poznato jedinjenje, reaguje sa pogodno supstituisanim jeđinjenjem sa formulom (XIa), koje je poznato i kao I-eiklopropil-piperazin, stoje takođe poznato jedinjenje; gđe je poželjno đa jedinjenje sa formulom (Xla) bude prisutno u količini koja se kreće u opsegu od oko 0,95 đo oko 1 „25 molarnih ekvivalenata, a poželjnije je da to bude oko 1,1 molarnih ekvivalenata; u prisustvu pogodno odabranog sredstva za kuplovanje peptiđa, kao što su HOBt/EĐAC, ECF, IBCF, CDi MATU, HBTU, TBTU, DCC i slična, a poželjno je da to bude HOBt/EĐAC; gde je navedeno sredstvo za. kuplovanje prisutno u količini koja se kreće u opsegu ođ oko katalitičke količine do oko 1 moiarnog ekvivalenta (u odnosu na molarnu količinu jeđinjenja sa formulom (X)), poželjno je đa to buđe oko 1 molarni ekvivalent; u organskom rastvaraču ili smeli takvih rastvarača, kao što su toluen, acetomiriL etilaeetat, DMF, THF, metilen hloriđ I slični, poželjno je da to buđe u sraeši toluena i aeetonitrila u odnosu od oko 4:1 <v:v), kako bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje sa formulom m>
Alternativno, jedinjenje sa formulom (Xa) se aktivira poznatim postupcima, kako bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje sa formulom (Xlla), gde je L pogodna odlazeća grupa kao što je klor, hrom,~OC(0)-O~CMal.kil, imidazoliđ I slična, a poželjno je đa to bude hlor. Na primer, ako je odlazeća grupa hlor, jedinjenje sa formulom (Xa) se aktivira reakcijom sa odgovarajuće odabranim Izvorom hlora, kao sto je tionil hloriđ, oksahl hloriđ i slični.
Jedinjenje sa formulom (Xlla) reaguje sa odgovarajuće supstituisanim jeđinjenjem sa formulom (X.la), poznatim jeđinjenjem ili jeđinjenjem đobi jenim poznatim posnipetmaj gde je poželjno da navedeno jedinjenje sa formulom (XHa) bude prisutno u količini koja se kreće u opsegu ođ oko 1 do oko 3 molama ekvivalenta, poželjno je da to buđe oko .1 do oko 1.2molarna ekvivalenta; u prisustvu pogodno odabrane tercijarne organske ili neorganske baze kao što su TEA, NaOH, NaiCOj i slične, poželjno je đa to bude neorganska baza, još poželjnije je đa to bude smeša 'NaOH :i NajCOju mol.ar.nom odnosu 1:1; gde je poželjno da navedena tercijarna organska ili neorganska baza budu prisutne u količini koja se kreće od oko 4 do oko 10 molarnih ekvivalenata, poželjnije je đa to buđe u količini koja se kreće u opsegu ođ oko 4 do oko 6 molarnih ekvivalenata; u rastvaraču ili smeši rastvarača, kao Što su toluen, đlhlormetan, THF, vođa i slične, a poželjno je da to bude smeša toluena i vođe, gde je poželjno đa molarni odnos toluena i vode bude u opsegu ođ oko 2:1 đo oko 1:2, kako bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje sa formulom (la).
Jedinjenje sa formulom (la) može opciono da se izoluje poznatim postupcima, na primer, illtracijom,dtparavanjem rastvarača, destilacijom i sličnimJeđinjenje sa formulom (la) može dalje opciono da se prečisti poznatim postupcima, na primer, prekristalizacijom, luomatografljom u koloni i sličnim.Poželjno je da jedinjenje sa formulom (Ia) bude izoiovano otparavanjem rastvarača i prečišćeno dobijanjem soli kao što je opisano u tekstu koji sledi.
Alternativno, jedinjenje sa formulom (Ia) reaguje sa. pogodno odabranom kiselinom, kako bi se dobila odgovarajuća adieiona so kiseline. Poželjno je đa jedinjenje sa formulom (Ia) reaguje sa HC1 kiselinom, u organskom, rastvarao«, poželjno je đato bude neki alkohol kao što su etilaeetat, THF, dioksan, đietil etil, IP A, etanol i slični, a poželjno je da jedinjenje sa formulom (Ia) reaguje sa 5/6 N HCJ u IP A, kako bi se dobila odgovarajuća adieiona so kiseline. Stručnjak u ovoj oblasti će prepoznati daje za jedinjenje sa formulom (Ia), koje reaguje sa 5/6 N HC1, odgovarajuća adieiona so kiseline đihiđrohloriđna so. Konkretnije, u ovom. procesu se đobija kristalna đihiđrohloriđna so.
Navedena kristalna đihiđrohloriđna so jeđinjenja sa formulom (la) se dalje opciono izoluje i(li) prečlščava u skladu sa poznatim postupcima, na primer, izoluje se tiltracijom, otparavanjem rastvarača i sličnim postupcima, a prečišćava se prekristalizacijom, hromatografljom u koloni i sličnim postupcima. Poželjno je đa đihiđrohloriđna so jeđinjenja sa formulom (la) bude prečišćena prekristalizacijom Iz smeše etanola i vode, u odnosu ođ 90 i: 151.
Jeđinjenja sa formulom (X) su poznata jeđinjenja Ili jeđinjenja koja mogu đa se dobiju poznatim postupcima. Kao primer, šema 4 koja sledi daje pregled procesa đobijanja jeđinjenja sa formulom (Xa).
Shodno tome, pogodno supstiiisano jedinjenje sa formulom (XVa), takođe poznato pođ imenom 4đbrrail~benzoev3 kiselina, koje je poznato jedinjenje ili jedinjenje koje se đobija poznatim postupcima, reaguje sa pogodno supstitisanim jeđinjenjem sa formulom (XV la), koje je poznato kao mortbiin,Što je poznato jedinjenje; gde je poželjno da navedeno jedinjenje sa formulom {XV la) buđe prisutno u količini koja se kreće u opsegu od oko l do oko 5 molarnih ekvivalenata, ili u bilo kom opsegu između, a poželjnije je đa jedinjenje sa formulom (XVIa) bude prisutno u količini koja se kreće ođ oko 1,5 đo oko 2,5 molarnih ekvivalenata, a još poželjnije je đa jedinjenje sa formulom (XV ta) bude prisutno u količini koja se kreće u opsegu od oko 1,2S đo oko 1,5 molarnih ekvivalenata; u prisustvu ređukcionog sredstva kao što su NaBH(OAc)3, NaBH*, natrij um cijanoborhidriđ i slična, a poželjno je da to bude NaBH{OAc>3; gde je poželjno da. navedeno ređukujuće sredstvo buđe prisutno u količini koja se kreće u opsegu od oko 1 đo oko 2 ekvivalenta, ili u bilo kom opsegu unutar tog opsega, a još poželjnije je đa to bude u količini od oko 1,25 do oko 1,5 ekvivalenata; u organskom rastvaraču kao što su THF, toluen, acetonitril i slični, a poželjno je đa to bude THF; kako bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje sa. formulom (Xa). 'Poželjno je da se jedinjenje sa formulom (Xa) ne izoluj<e.>
Jedinjenje sa formulom (Xa) reaguje sa pogodno odabranom kiselinom, kao Što je HC1, kao Što je prethodno opisano, prema poznatim postupcima, kako bi se dobila odgovarajuća adieiona so kiseline jeđinjenja sa formulom (Xa).Jeđi.njenje sa formulom (Xa) i(H) odgovarajuća adieiona so kiseline jeđinjenja sa formulom (Xa) mogu dalje, opciono, da se izoluju i(Ii) prečiste u skladu sa poznatim postupcima kao što su fihracija, otparavanje rastvarača, destilacija, hromatograilja u koloni, prekristalizacija i slični.
(i jednom rešenju, predmetni pronalazak je usmeren na proces za đobijanje jeđinjenja sa formulom (XIa), kao što je detaljnije opisano na lemi 6 koja sledi.
Shodno tome, pogodno supstitisano jedinjenje sa formulom (XX), gđe je X vođoriik ili pogodno odabrana zaštitna grupa za azot, kao što su -C(0)CF3, acetil, benzoil, BOC, Cbz I slične, a poželjno je da X bude vođonik ili -C(0>CF$; a gde je 2 odrabran iz grupe koja se sastoji od pogodnih odlazećih grupa kao što su -OMs, -0-SOVOH,~OTf, «OTs, i slične i gde su obaZsupstituenta ista, a poželjno je da svako Z bude -OMs, poznato jedinjenje ili jedinjenje koje se đobija u skladu sa poznatim postupcima; reaguje sa jeđinjenjem sa formulom (XXIa). koje je poznato i kao ciklopropilamin, što je poznato jedinjenje; gde je poželjno da jedinjenje sa formulom (XXIa) bude prisutno u količini koja se kreće u opsegu od oko I do oko 2 moiarna ekvivalenta; u organskom rasfvaraču kao što su THF, toluen. DMF, 2-metil*THF, acetonitril i slični, a poželjno, je da to bude THF; kako bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje sa formulom (XIa),
Alternativno, kada je X vodonik, jedinjenje sa formulom (XX) reaguje sa jeđinjenjem sa formulom (XXIa) kao sa njegovom odgovarajućom adiđonom solju kiseline, a poželjno je đa to bude kao sa njegovom odgovarajućom monosuifatnom solju. Shodno tome, adieiona so kiseline jeđinjenja sa formulom (XX), gđe je X vodonik, što je poznato jedinjenje ili jedinjenje koje se đobija u skladu sa poznatim postupcima, reaguje sa jeđinjenjem sa formulom (XXIa), koje je poznato i kao ciklopropilamin, što je poznato jedinjenje, gđe je poželjno da jedinjenje sa formulom (XXIa) buđe prisutno u količini koja se kreće u opsegu ođ oko 2 do oko 4 moiarna ekvivalenta, još poželjnije je đa to buđe u količini od oko 2 đo oko 3 moiarna ekvivalenata; u vođi; kako bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje sa'formulom (Xla).
Jedinjenje sa formulom (Xla) može dalje đa se izoluje u skladu sa poznatim postupcima, na. primer, filtracijom, otparavanjem rastvarača, destilacijom i sličnim; i(H) opciono da se dalje prečisti u skladu sa poznatim postupcima, na primer, hromatogralljom u koloni, prekristalizacijom i sličnim. Poželjno je da se jedinjenje sa formulom (Xla) izoluje destilacijom.
Stručnjak u ovoj oblasti će znati đa u reakcijama opisanim na šemama 5, 6 i 7, koje su date iznad, jedinjenje sa formulom (XXIa) se ponaša i kao reagens i kao bazaJeđinjenje sa formulom (X.Xia), famo gde je to prikladno, može đa se ponaša I kao rastvarae.
Stručnjak u ovoj oblasti dalje će znali đa reakcija jeđinjenja sa formulom (XXa) sa jeđinjenjem sa formulom (XXla) može alternativno đa se izvodi u prisustvu dodatne tercijarne organske ili neorganske baze, kao što su TEA, DIPEA, piridin, kalijum karbonat, cezijum karbonat, natrilum hikarbonat, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid i slične, te da upotreba dodatne baze omogućava upotrebu manje molame količine jeđinjenja sa formulom (XXIa) nego što bi to bilo slučaj ako se ne bi koristila, dodatna baza. Na. primer, tamo gde se koristi 1 molarni ekvivalent dodatne tercijarne organske ili neorganske baze, potreban je oko i molarni ekvivalent jeđinjenja sa formulom (X XIa).
Predmetni pronalazak dalje podrazumeva farmaceutske preparate koji sadrže jedno ili veći broj jeđinjenja sa formulom (la) sa farmaceutski prihvatljivim nosiocem. Farmaceutski preparati koji sadrže jedno ili veći broj jeđinjenja prema predmetnom pronalasku koja su ovde opisana, kao aktivne sastojke, mogu đa se pripreme temeljnim mešanjem jeđinjenja sa famaceutskim nosiocem u skladu sa uobičajenim tehnikama farmaceutske fomulacije preparata. Nosilac može da bude u mnoštvu oblika, što zavisi od poželjnog puta primene (npr. oralni, parenieralni). Tako za tečne oralne preaprate, kao što su suspenzije, eliksiri i rastvori, pogodni nosioci i ađitivi obuhvataju vođu, glikole, ulja, alkohole, arome, konzervanse, stabilizatore, boje i slične; za čvrste oralne preparate, kao što su praškovi, kapsule $ tablete, pogodni nosioci i ađitivi obuhvataju škrobove, šećere, razblaživače, sredstva za granuiisanje, vezivna sredstva, sredstva za dezintegraciju i slična. Čvrsti oralni preparati takođe mogu da budu obloženi supstaneama kao Šio su šećeri, ili đa budu obloženi enteričnom oblogom đa bi se odredilo na kom mestu će se odvijati najveći deo apsorpcije. Za parenteralnu primenu, nosilac će se obično sastojati ođ sterilne vode i drugih sastojaka koji mogu da se dodaju kako bi se povećala rastvorijivost ili kako bi se preparat konzervirao. Suspenzije ili rastvori za injekcije takođe mogu da se dobiju primenom vođenih nosilaca zajedno sa odgovarajućim aditivima.
Kako bi se dobio farmaceutski preparat prema predmetnom pronalasku, jedno ili veći broj jeđinjenja prema predmetnom pronalasku kao aktivnih sastojaka temeljno se meša sa farmaceutskim nosiocem, u skladu sa uobičajenim farmaceutskim tehnikama fonnuhsanja preaprata, gde navedeni nosilac može đa bude u mnoštvu oblika u zavisnosti ođ Željene forme preparata za željenu primenu, npr, oralnu ili parenteralnu primenu, kao što je primena intramuskutarnom injekcijom, U pripremi jeđinjenja za oralne đozne oblike, mogu đa se koriste bilo koji ođ uobičajenih farmaceutskih nosilaca. Tako za tečne oralne preaprate, kao što su, na primer, suspenzije, eliksiri i rastvori, pogodni nosioci i ađitivi obuhvataju vođu, ghkoie, ulja, alkohole, arome, konzervanse, boje i slične; za čvrste oralne preparate, kao šio su, na primer, praškovi, kapsule, kaplete, gel kapsule i tablete, pogodni nosioci i ađitivi obuhvataju škrobove, šećere, razblaživače, sredstva za granuiisanje, iubrikanse, vezivna sredstva, sredstva za dezintegraciju i slična. Zbog lakoće primene, tablete i kapsule su najpoželjniji pojedinačni dozni oblici za oralnu upotrebu, u kom slučaju je očigledno da se koriste Čvrsti farmaceutski nosioci. Ukoliko je požel jno, tablete rangu đa budu obložene šećerom ili enteričnom oblogom, pomoću standardnih tehnika. Za parenteralne preparate, nosilac će obično sadržati sterilnu vodu, tako mogu đa se dodaju i drugi sastojci, na primer, za svrhe kao što je poboljšanje rastvorljivosti ili konzerviranje. Suspenzije za injekcije takođe mogu đa se pripreme, u kom slučaju mogu đa se koriste odgovarajući tečni nosioci, sredstva za suspenđovanje i slično. Farmaceutski preparati prema predmetnom pronalasku sađržaće, po jediničnoj dozi, npr. tableti, kapsuli, prašku, injekciji, kašičiel i slično, količinu aktivnog sastojka koja je potrebna đafei se dopremi la đelotvorna doza, koja je opisana iznad.
Očekuje se da dnevna doza (kada se primenjuje u pojedinačnoj dozi, ili pođeljena u više doza) bude u opsegu ođ 0,01 đo 1000 mg na dan, uobičajenije je da to bude od I do 500 mg na. dan, a najuobičajenije je đa to bude od 10 do 200 mg dnevno. Kada se izrazi kao doza po jedinici telesne mase, očekuje se da tipična doza bude između 0,0001 mg/kg i 15 mg/kg, posebno od 0,01 mg/kg do 7 mg/kg, a još konkretnije između 0,15 mg/kg i 2,5 mg/kg.
Međutim, doze mogu đa se menjaju u zavisnosti od potreba pacijenata, ozbiljnosti bolesti koja se leči i jeđinjenja koje se koristi. Može da se prirnem bilo svakodnevna upotreba, ili post-periođično doziranje.
Poželjno je da ovi preparati budu u jediničnim đoznlm oblicima kao što su tablete, pilule, kapsule, praškovi, granule, sterilni parenteralai rastvori ili suspenzije, aerosoli ili tečni sprejevi sa ođmeravanjem doze, kapi, ampule, uređaji za autoinjecftiranje ili supozitorije; za oralnu, parenteralnu, mtranazalnu, snblingvalnu ili rektalnu primenu, ili za primenu inhalacijom iliinsuDacijom, Alternativno, preparat može da bude u obliku koji je pogodan za upotrebu jednom neđeljno ili jednom nlesečno; na primer, nerastvorljiva so aktivnog jeđinjenja, kao Što je dekanoatna so, može da se adaptira tako đa se dobije depo preparat za intramuškulamu injekciju. Za đobijanje čvrstih preparata, kao što su tablete, glavni aktivni sastojak mesa. se sa farmaceutskim nosiocem, npr. uobičajenim sredstvima za tabletkanje kao što su kukuruzni škrob, laktoza, saharoza, sorbttol, talk, stearinska kiselina, magnezij um stearat, dikaieijum fosfat ili gume, kao i sa drugim farmaceutskim razblažtvačima, npr. vodom, kako bi se dobio čvrsti preliminarni preparat koji sadrži homogenu smešn jeđinjenja prema predmetnom pronalasku ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Kada se govori o preliminarnim preparatima kao o homogenim, podrazumeva se da je aktivni sastojak ravnomerao dispergovan u ćelom preparatu, tako da preparat može lako da se podeli na podjednako đelotvome đozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule. Čvrsti preliminarni preparat se zatim đeli na pojedinačne đozne oblike, neke od vrsta koje su prethodno opisane, koji sadrže 0,1 do oko 500 mg aktivnog sastojka prema predmetnom pronalasku. Tablete ili pilule novog preparata mogu đa se oblože, ili đa se na drugi način formulišu sa dodatnim sastojcima kako bi se dobio đozni oblik koji donosi prednosti produženog đejstva. Na primer, tableta ili pilula može da sadrži unutrašnju đoznu komponentu i spoljašnju đoznu komponentu, gđe je ova druga u obliku obloge oko ove prve. Ove đve komponente mogu da budu razdvojene enteričnim slojem koji služi đa se odupre dezintegraciji u želucu i omogućava đa unutrašnja komponeno tnetaknuta pređe u đvanaestopalačno crevo, ili da joj se odloži đej stvo. Za entericne obloge mogu se koristiti različiti materijali i obloge, kao što su materijali koji obuhvataju veći broj polimemih kiselina sa materijalima kao što su Šelak, četi! alkohol i celuloza acetat.
Tečni oblici u koje nova jeđinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se inkorporiraju za oralnu primenu ili primenu putem injekcija obuhvataju vodene rastvore, sirupe sa pogodnim aromama, vodene ili uljane suspenzije i aromatizovane emulzije sa jestivim uljiraa kao što je ulje pamuka, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje kikirikija, kao i sa eliksirima i sličnim farmaceutskim nosiocima. Pogodna sredstva za đispergovanje ih suspendovanje za vodene suspenzije obuhvataju sintetske i prirodne gume kao što su tragakani akacija, aiginat, dekstran, natrijum karboksimetilceluioza, metilceluloza, polivinilpimlidon ili želatim
Postupak za tretman poremećaja i stanja u kojima posreduje histaminski receptor, opisan u predmetnom pronalasku, takođe može đa se izvodi uz upotrebu farmaceutskog, preparata koji sadrži bilo koje od jeđinjenja koja su ovde đefimsana i farmaceutski prihvatljiv nosilac. Navedeni .farmaceutski preparat može đa sadrži od oko 0.1 mg đo oko 1000 mg, poželjno je đa to buđe oko 50 do oko 100 mg, jeđinjenja; te može da se formuliše u bilo koji oblik koji je pogodan za odabrani put primene. Nosioci obuhvataju neophodne i inertne farmaceutske ekseipijense koji obuhvataju, ali nisu ograničeni na, vezivna sredstva, sredstva za suspendovanje, lubrikante, arome, zaslađivače, konzervanse, boje i obloge. Preparati pogodni za oralnu primenu obuhvataju čvrste oblike, kao što su pilile, kapiete, kapsule (gde svaka može đa obuhvata formulacije sa neposrednim otpuštanjem, vremenski odloženim otpuštanjem i produženim otpuštanjem), granule i praške; kao i tečne oblike kao što su rastvori, sirupi, eliksiri, emulzije i suspenzije. Oblici korisni za parenteralnu primenu obuhvataju sterilne rastvore, emulzije i suspenzij e .
Korisno je đa jeđinjenja prema predmetnom pronalasku mogu đa se primenjuju u pojedinačnoj dnevnoj dozi, ili ukupna dnevna doza može đa se primeni u podcijenim dozama dva, tri ili četiri puta dnevno. Dalje, jeđinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se primene u intranazainom obliku putem topijske primene odgovarajućih intranazalnih nosilaca, ili putem transđermalnih flastera koji su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti. Kod primene u obliku sistema za transdermai.no dopremanje, doziranje će, naravno, biti koniinualno a ne povremeno, kroz ceo đozni režim.
Na primer, za oralnu primenu u obliku tablete ili kapsule, aktivni sastojak leka može đa se kombinuje sa oralnim netoksičnim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosiocem kao što su etanol, gliceroi, vođa i slični. Dalje, kada je to poželjno ili potrebno, u srnešu mogu da se dodaju i pogodna vezivna sredstva, lubrikansi, sredstva za dezintegraciju i boje. Pogodna vezivna sredstva obuhvataju, bez ograničenja, škrob, želatiruprirodne šećere kao što su glukoza ili beta-lakteza, zaslađivače na bazi proizvoda od kukuruza, prirodne i sintetske gume kao Što su akacija, tragakant ili natriji«« oleat, natrij um siearai, magnezljuni stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat. natrijum hloriđ I slična. Sredstva za đezintegrisanje obuhvataju, bez ograničenja, škrob, metil celulozu, agar, benlonit, ksantan gumu i slična.
Mogući su i tečni oblici u sredstvima za suspendovanje ili disperziju sa odgovarajućom aromom; takva sredstva obuhvataju sintetske i prirodne gume, na primer, tragakant, akacija, metilceluloza i slične. Za parenteralnu primenu poželjne su sterilne suspenzije i rastvori. Izotonični preparati, koji generalno sadrže pogodne konzervanse, primenjuju se kada je potrebna hrtravenska primena.
Kako bi se dobio farmaceutski preparat prema predmetnom pronalasku, jedno ili veći broj jeđinjenja sa formulom (Ia) kao aktivnih sastojaka temeljno se mesa sa farmaceutskim nosiocem, u skladu sa uobičajenim farmaceutskim tehnikama formulisanja preaprata, gde navedeni nosilac može da bude u mnoštvu oblika u zavisnosti od željene forme preparata za željenu primenu, npr. oralnu Ili parenteralnu primenu. Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosioci dobro su poznati u struci. Opisi nekih ođ ovih farmaceutski prihvatljivih nosilaca mogu đa se nađu u<T>he Hanđbook of Phannaceutical Exe.iplents, koju je izdalo Američko udruženje farmaceuta i Udruženje farmaceuta Velike Britanije, American Pharmaceuticat Association & Phannaceutical Societv of Great Britain.
Postupci za formulisanje farmaceutskih preparata opisani su u brojnim publikacijama kao što su: Pharmaceutica! Dosage Forms: Tablets, drugo izdanje, izmenjeno l prošireno, tomovi 1-3, Lieberman et al, (urednici); Phannaceutical Dosage Forms; Parenterai Meciicatkms, tomovi 1-2, urednici Avis et al; i Phannaceutical Dosage Forms: Disperse Svstems, tomovi 1-2, urednici Lieberman et a!., Izdalo ođ strane MarceI Đekker, Inc.
Jeđinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se primenjuju u bilo kom ođ prethodno navedenih preparata i u skladu sa đozntm režimima opisanim u struci, gde god je potreban tretman poremećaja ili stanja u kojima posreduje histaminski receptor.
'Stručnjaci u ovoj oblasti mogu lako da odrede optimalne doze za primenu, koje će se razlikovati u zavisnosti od konkretnog jeđinjenja koje se koristi, načina primene, snage preparata, puta primene i napredovanja stanja bolesti.Uzto, faktori koji zavise ođ konkretnog pacijenta koji se tretira, uključujući i starost, telesnu masu, navike u ishrani i vjerne primene, đovešće do potrebe da se doze prilagođavaju.
Stručnjak u ovoj oblasti će znati da iin vtvoiin vilmtestovi sa pogodnim, poznatim, i opšteprihvaćenim ćelijskim i(Ii) životinjskim modelima jesu pređiktivni za sposobnost ispitivanog jeđinjenja đa tretira ili spreei dati poremećaj.
Stručnjak, u ovoj oblasti dalje će znati da klinička ispitivanja na ljudima, uključujući prva ispitivanja na ljudima, Ispitivanja za određivanje opsega doze i. efikasnosti, kod zdravih pacijenata i(lt)onihkoji pate ođ nekog poremećaja, mogu đa se sprovedu u skladu sa postupcima koji su dobro poznati u kliničkoj i medicinskoj struci.
Primeri koji slede dati su kako bi pomogli razumevanje predmetnog pronalaska, te nisu namenjeni I ne treba Ih tumačiti kao đa na bilo koji način ograničavaju pronalazak opisan u patentnim zahtevima koji slede nakon njih,
U primerima koji slede, neki proizvodi sinteze navedeni su kao đa su izolovani u obliku ostatka, Stručnjak sa uobičajenim znanjem u ovoj oblasti će znati da izraz "ostatak" ne ograničava fizičko stanje u kome je proizvod izolovan te može da obuh vata, na primer, čvrstu supstaneu, ulje, penu, gumu, sirup i slične.
Primer 1
Metil estar 4* morfolin^ 41medl* ben2Qeve kiseline
U 21 trogrli balon sa mehaničkom mešallcom, ievkom za dodavanje i termokupiovanom sondom dodati su metil estar 4-formiI-benzoeve kiseline (50,0 g, 0,31 mol, 1,0 efcv,) i 1,2-đihioretan (700 ml), Đohijena smeša je ohlađena đo HFC. Potom je dodat morfohn (53 ral, 0,61 mol, 2,0 ekv.) u kapima u toku 10 minuta. Nakon 5 min, dodat je natrijum triacetoksiborhiđrid (90 g. 0,43. mol, 1,4 ekv) u porcijama, u toku 5 min. Nakon 30 min mešanja, reakelona smeša je zagrejanana sobnu temperaturu. U tom trenutku, prlmećen je spor i stalan rast temperature, te je primenjeno vodeno kupatilo kako bi se temperatura reakcione smeše održala ispod 25°C. Reakciona smeša rnešana je 22 h na sobnoj temperaturi U reakcionu smešu je đođata vođa/leđ (1.00 ml), te je reakelona smeša mešana 1.5 minuta. Zatim je dodat rastvor NaOH (1,0 M u vodi, 400 ml), u nekoliko porcija, nakon čega je dodala i voda (250 mi). Dobijena smeša mešana je 45 minuta. Slojevi su razdvojeni, te je vođeni sloj estrahovan đihlormetanom (150 ml). Spojeni organski slojevi isprani su vodenim rastvorom soli (150 ml) i potom osušeni preko NaaSO*. Rastvaranje uklonjen u vakuumu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bleđožutog viskoznog ulja.
'H-NMR. (400 Mik, CDCb): 8 7,99 (đ, 2H, J - 8,3 Hz), 7,41 <d, 2H, J - 8,5 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,72-3,70 (m, 4H);3,54 (s, 2H), 2,46-2,43 (m,4H).
D€-NMR (126 MHz, CDCU): 6 167,0, 143,4, 129,6, 129,1, 128.9, 70,0, 63,0, 53,7, 52,0.
MSm/z(ESI+): 236,1 (M+HH
Primer 2
4-( 4- karboksi4>enziJ)-morfo hloriđ
U trogrlt balon od 200 ml dodat je metil estar 4-morfolin-4-ilmetil-benzoeve kiseline (4,0 g, 0,017 mol, 1,0 ekv.). Dodat je rastvor NaOH u vođi (2,0 g, 0,051 mol, 3,0 ekv.) te je reakciona smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Potom su dodati NaCl (5,0 g) i HC1 (6,0 IVI u vođi, 17 ml, 6,0 ekv,). Reakciona smeŠaje ohlađena do 0°C a potom mešana 1 Čas. čvrsta supstanca je odvojena ttUracijom, isprana pentanom i osušena na 50°C u vakuumu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance.
'H-NMR (500 MHz, oVĐMSO): 5 13,1 (br s, l H), 11.8 (br s, I H), 7,99 (d, 2H,J~8,1 Hz), 7,79 (đ,2H,8,1Hz), 4,40 (s, 2H), 3,92-3,83 (m, 4H), 3,20-3,10 (m, 4H).
°C-NMR (126 MHz, dVDMSO): 1673,134,5,132,2,132,1, 130,0, 63,4, 58,8, 51,2. MSm/z(ESI i ): 222,1 (M-t-H<*>).
Primer 3
( 4- cikk>propU- piperazffl4~UH^^
Korak A; U baio.il sa okruglim dnom, opremljen reiluks kondenzatorom dodat je 4-{4-karboksi-l?ertzil}-mQrfolin-4-ijum hloriđ (10,0 g, 0,039 mol, 1,0 ekv), toluen (50 ml), DMF (0,3 ml, 0,0039 mol 0,1 ekv.) i tionil hloriđ (7,1 ml, 0,097 mol, 2,5 ekv) u atmosferi azota. Reakciona smeša je zagrevana đo 7(FC u toku 6 časova, a potom ohlađena đo 0°C. Đobšjena smeša je proeeđena, pa je čvrsta supstanca isprana pentanom, čime je đobijen 4-morfolin-4* Ilmetiibenzoi! hloriđ, koji je koriščen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak B; U dvogrlt erleumajer ođ 250 ml sa levkom za dodavanje i termokuplovanom sondom dodat je i-ciklopropil-piperazin đihiđrohloriđ (7,1 g, 0,036 mol, 1,0 ekv) i toluen (70 ml), nakon čega su ohlađeni do 0°C. Dodat je vođeni rastvor NaOH (1,0. M, 70 ml, 2,0 ekv.) takvom brzinom da temperatura reakcione smeše nije prešla 1 O^C. U reakclonu smešu je potom dodat Nai(X>4 u prahu (7,5 g, 0,071 mol, 2,0 ekv.). 4«m.orfolin>4-tlmetil-be«zoil hioriđ, koji je đobijen u koraku A koji je prethodno opisan (9,8 g, 0,036 mol, 1,0 ekv) dodat je u porcijama, u toku 3 minuta, pri čemu je temperatura reakcione smeše održavana ispod 5°€. Reakciona smeša je potom mešana je 2 h, Reakciona smeša je proeeđena, slojevi su odvojeni, vođeni sloj je estrahovan toluenom (30 mlx 2), te su spojeni organski slojevi isprani vodenim -rastvorom soli (30 ml) i osušeni preko N32SO4, Rastvarač je uklonjen u vakuumu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bleđožutog viskoznog ulja.
JH-NMR (400 MHz, CDCb): 5 7,35 (br s, 4H), 3,73 (br s, 2H), 3,69 (i 4H, j - 4,6 Hz), 3,50 (s, 2H), 3,37 (br s, 2H), 2,67 (br s, 2H), 2,53 (br s, 2H), 2,43 (i, 4H, J = 4,2 Hz), 1,63 (dđđ, 1 H, J - 10,3,6,7,3,7 Hz), 0,49-0,43 (m, 2Hj, 0,42-0,39 (br s, 2H).
"C-NMR (101 MHz, CDCb): 6 170,6, 140,0, 135,1, 129,5, 127,5, 67,4, 63,4, 54,0, 38,7, 6,3.
MS m/z (ESH-); 330,2 (M+H+),
Primer 4
Đihiđrohloriđna so (4-giklopropil-piperazin-l-il)-(4-mo^ metanona
U trogrli balon od 250 ral sa mehaničkom mešalieom, levkom za dodavanje i termokuplovanom sondom, opremljen omotačem za grejanje, dodati su (4-ciklopropH« piperazin-I-il)-(4-morfoiin-4-iimetii-fenU)meteon (11,0 g, 0,034 mol, 1,0 ekv.) i etanol (75 ml). Dobijem rastvor je zagrejan na 60°C. Potom je đođata koncentrovana hiorovođonična kiselina (6,1 ml, 0,074 mol, 2,2 ekv.) u kapima u toku 8 minuta, Reakciona smeša je zatim zagrejana na 60°C i grejana daljih 10 minuta, nakon čega je polako ohlađena do 20°C u toku 3 časa. Dobijena čvrsta supstanca je odvojena fi »racijom, isprana pentanom i osušena na 50°C u vakuumu u toku 3 časa kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance,
'H-NMR (400 MHz, D20): 5 7,64 (pseudo đ,,/ 8,3 Hz, 2H), 7,58 (pseuđo đ,J-8,3 Hz, 2H), 4,44 (br s, 2H), 4,20-3,10 (m, 16H), 2,88 (ddd, 1 H, 11,2, 6,6,4,8 Hz), 1,03-0,98 (m, 4H).
<i3>€~NMR (101 MHz, DiO): 8 172,1, 1353,132,2,130,9, 128,9, 64,0,60,5, 52,6,52,4, 51,7,44,8,39,7,39,5,3,9.
US m/z CfiiSL-t >: 330,0 (M+H+).
Pri mer 6
Bis- hjdrohloridna so (4^ikloprQpii»pipeta2m-141H4-morfoIin^ilmetjlrfen|l)- metanona
Korak A: Đobijanje: U reaktor ođ 1001 obložen staklom dodat je toluen (45,00 kg) koji je mešan na ~20-25°C U mešani toluen dodali su hidrohloriđ 4-(4«raorfofiniimetU)benzoevekiseline (6,50 kg, 93,5%, 24,04 mol), Iduđroksibenzotriazol monohiđrat (2,32 kg, 15,13 mol), 1-eiklopropilpiperazm (3,50 kg, 27,07 mol) i acetonitril (9,00 kg), Đobljena beličasta kaša mešana je u atmosferi N;> na ~20-25°C 40 minuta. Potom je dodat N-(3-dimeiiIaminopropil)-N'-etilkarbođlimid hidrohloriđ (3,50 kg, 27,07 mol), a zatim je usleđilo ispiranje acetonitrilom (1,20 kg). Nakon ovog dodavanja, reakciona smeša mešana je na~20-25<a>C preko noći, U suspenziju koja se mešala potom su dodate vođa (32,50 kg) i vodeni zasićeni rastvor natrijum karbonata (19,50 1), Suspenzija je mešana dodatnih 10 minuta. Đobijeni dvofazni rastvor ostavljen je da se slegne. Vodena faza je odbačena a organska faza je isprana sa 50%. smešom vode I vodenog rastvora soli (vođa (19,50 1) / vođeni rastvor soli (19,50 !)]. U organsku fazu koja se mesa potom je dodat anhiđrovani natrijum sulfat (2,86 kg) te je dobijena smeša mešana~20-25°C za 1,5 časova, Natrijum sulfat je odvojen fihractjom, te je kolač ispran acetonitrilom (15,30 kg), Filtrat je prebačen u čist reaktor od 100 1 obložen staklom 1 mešan na ~20-25£!€. Dodati sa vođa (0,47 kg) 15/6 N HC.I a 2~propanolu kako U se istaložUo nas lo vno jedinjenje u obliku odgovarajuće bishiđrohlotiđne soli, kao čvrste supstance. Čvrsta supstanca je odvojena liltracijom, isprana acetonitrilom (10,2 kg) i osušena (60 Torr (~$000 Pa),~ 4Q- 45°C)do konstantne mase, dajući naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance.
Korak B: Prečišćavanje: u staklenom reaktoru od 501, bela Čvrsta supstanca dobijena u koraku A (15,0 kg, 37,28 mol) rastvorena je u smeši etanokvoda 1:1 (v.v) (15,0 1 : 15,0 1) na~20-25<*>C. Dobijena smeša mešana je 45 minuta i proeeđena kako bi se uklonile strane čestice u čist reaktor od 1001 obložen staklom. Filtrat je prebačen u čist reakciom sud. Nakon mešanja, dodat je proceđeni etanol (75,0 1) te je naslovno jedinjenje precipitiralo u obliku bisHCl monohiđratne soli. Dobijena bela kaša mešana je na~20.»25<<3>C preko noći. Čvrsta supstanca je odvojena ftltracijom, isprana etanolom (7,5 1) i osušena na ^20-25'JC u vakuumu kako bi se dobilo naslovno jeiđnjenje kao monohiđratna btshiđroMoriđna so, u obliku bele čvrste supstance. Karl-Ftšerova analiza pokazala je da je prisutno 3,4 - 3,6% vođe. Ispitivanje hromatografske Čistoće pokazalo je či stoću od 96,6% (m/m).
Primer 7
TrirIuor-N,N*bis>(2-hidroksi-etilVacetamid
Metiltrifluoracetat (25 g, 195,3 mmot) je dodat u kapima u mešani rastvor 2,2'-iminodietanola (20,5 g, 195 mmol) u anhiđrovanem TflF-ti (150 ml) hlađen na ledu, Reakciona smeša je ostavljena da se prirodno zagreje do sobne temperature te je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarao je otparen na rotacionom uparivaču, kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bistrog ulja,
<!>H NMR (300 MHz, DMSO-đ«}; 3,65 (t, J-5,4 Hz, 411), 2,95 ((t, J-5,4 Hz, 4H). MS (ES:i+)m/z2(r2.14(M:H-).
Primer 8 2-[(2-roetansuiforulo^ ..estar metansul tonske
ki seline
'rriiluor-N?N4?is-(2-hiđroksietil)-aeetamid (2,01 g, 10 mmol) n THF-u (12 ml) ohlađen je đo temperature ledenog kupatila. Dodat je trietilamin (20,1 mol 2,3 g - 1,56 mol) lako da je temperatura bila u opsegu od 5-10<<?>C, Zatim je u reakcionu smešu dodat metansuifoml hloriđ, na tempemturi između 5-iO°C. Reakciona smeša je mešana I Čas na 5- i 0°C a potom ostavljena đa se preko noći ugreje do sobne temperature, Dobijena istaložena čvrsta supstanca odvojena je filtracijom, pa je reakcioni sud ispran THF-om (2 x 10 ml porcije, koje su potom proceđene). Filtrat je koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku providnog gustog ulja.
JH NMR (400 MHz, CDCb): (m, 4,67-4,38,4H), 3,91-3,84 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,05 (s, 3H).
Primer 9
l-(4^i.kloprx>pil-pipemin.-» 1 -U>2^4irfluo£»«^oft
Proizvod đobijen kao u primero 8, 2-|u-metansu!fbru1oksi-etil)-(2,2,2-tritluoracet ainiooj-etil estar metansulfonske kiseline (3,6 g) rastvoren je u THF-u (18 ml). Potom je u reakcionu smešu dodat Čist ciklo<p>ro<p>ilamin (1,14 g, 20 mmol), Reakciona sniesa je potom zagrevana na 48°C u toku 72 Časa. Reakciona smeša je zatim koncentrovana đo gustog ulja, te je ulje podvrgnuto hromatografiji pomoću 25-35% etilacetata-smeše heksana, kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao frakcija koja se kasno eluira, te koje je izoiovano u obliku gustog smeđeg ulja.
<!>H NMR (300 MHz, CDCb): 3,70-3,54 (2m, 4H), 2,68-2,65 (ra, 4H)> 1,69-1,63 (m, 1 H)s0,53-0,34 (2m, 4H).
Primer 10
l-eikloprppilpiperazin dihklrohlorid
U 1^4-cikIoprbpil-piperaz^ (444,4 mg, 2 mmol) đođata je smeša HCI/IPA (5/6N, 2 ml). Primećeno je izdvajanje čvrste supstance odmah nakon dodavanja HCI/IPA. Dobijena suspenzija je mešana 5 časova. Zatim je u reakcionu smešu dodat heptan (2 ml), nakon kojeg je dodat. IP A (2 ml). Dobijena suspenzija mešana je pola časa na sobnoj temperaturi, č vrsta supstanca odvojena je tlltraeijom, preko staklenog tlhera srednje granulaeije safilter hartijom. Reakeioni sud ispran je sa IP A (3 ml), te je tom tečnošću zatim isprana čvrsta supstanca na filtera. Čvrsta supstanca je isprana drugi put, svežim IPA (2 ml). Čvrsta supstanca je osušena na. sobnoj temperaturi i pomoću vakuuma kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste kristalne supstance.
I I NMR (300 MHz, D2Oy. 3,67-3,29 (2 m, 811), 2,80-2,75 (m,! H), 0,91-0,89 (m, 4H).
Primer 11
Niono-| 2-( 2-suifo ksi- etilamino)- etiljestar sumporne kiseline
Dietanolamm (10,84 g) je zagrevan sa koncentrovanom H2SO4(20,13 g) pri vakuumu od oko 10-15 .mm (laboratorijski vakuum), na temperaturi koja se kretala u opsegu od 175-l$0°C, tokom 5,5 časova. Dobijem rastvor ohlađen je đo sobne temperature i mešan preko vikenda pod atmosferom azota. Za dobijeni svetlosmeđi rastvor je utvrđeno, pomoću }H NMR, da sadrži naslovno jedinjenje.
<!>H NMR (300 MHz. DMSO-de): S 4,5 (bs, 1 H), 3,43, (t,> 6. Hz, 4H), 2,56. (t,>6 Hz, 4H),
Primer 12
1 -Ciklopropi ipiperazin
U kivetu za karusel dodati su .rnono-[2-(2-sulfoks.i'etš.!anrmo)-etil3estar sumporne kiseline (Ig) i D2O (3 rnl). U dobijeni mešani rastvor potom je dodat ciklopropilamin (0,7 ml). Primećeno je da dobijena smeša daje gustu kasu koja se može mežati, a koja je potom zagrevana preko noći na 50°C. Poređenjem<*>H NMR spektra naslovnog jeđinjenja 1 !H NMR spektra đihiđrohloridne soli naslovnog jeđinjenja potvrđeno je daje naslovno jedinjenje đobijeno i đa je..prisutno u.dobijenom rastvoru,
MS (ESB)m/z 127,2 (Mir), 275,1 (2MW+Na).
Primer 13 (referentni primer)
&*keinataa^^
Korak A; Đobijanje slobodne baze: U trogrli balon ođ 1 1 opremljen vazđušnom raešalleom i termokuplovaaom sondom dodat je hidrohloriđ 4-{4-morfolinilmetil)benzoeve kiseline (50 g. 0,194 mol), toluen (400 ml), acetonitril (1.00 mi) i 1-hidroksibenzotriazo! monohiđrat < 17,8 g, 0,11.6 mol). Nakon što je dobijena be.ličasta kaša mešana na 20-25<*>0 5 minuta, dodat je l-izopropilpiperazin (27,4 g, 0,213 mol) te je reakciona smela mešana 20 minuta. Potom je dodat N-(3-đimetilimrin(mropit)-N'-etiikarbodiimid hidrohloriđ (44,6 g, 0,233 mol) te je reakciona smeša mešana na oko 20-25°C preko noći U suspenziju koja se mešala potom su dodate voda (250 ml) i vođeni zasićeni rastvor natrijum. karbonata (150 ml), te je sve dobro promešano. Dobijena dvofazna smeša ostavljena je da se slegne. Vođena faza je odbačena a organska faza je i sprana sa50%smeiom vode? vođenog rastvora soli [vođa (150 ml) / vodeni rastvor soli (150 ml)]. Organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, proeeđena, isprana acetonitrilom i koncentrovana kako bi se dobio (4-izoprip5lp.iperazin-l-il)-(4-molb!in~4-ilmeti u obliku slobodne baze, kao bledožuto ulje.
Korak B: Đobijanje sukcinatne soli: Slobodna baza dobijena u koraku A (56,2 g, 0,17 mol) rastvorena je u etanolu (562 m l), Dobijena smeša je zagrejana đo oko 60-65*0, Potom je u reakcionu smešu đodata ćdibama kiselina. Nakon hlađenja do sobne temperature, primeceno je taloženje čvrste supstance. Suspenzija je mešana 30 minuta, potom ohlađena đo oko 0-!0°C i mešana dodatnih 30 minuta. Suspenzija je proeeđena, čvrsta supstanca sakupljena I osušena, dajući naslovno jedinjenje. Prisustvo naslovnog jeđinjenja potvrđeno je HPLC analizom.
Primer 14 (referentni primeri
(4-izopro pil- pipemz in- l- il)-( 4-m ortoiin-4-i
monohiđrat
U reaktor ođ 181, opremljen mešalićom, kondenzatorom sa ulazom za uvođenje .azota, levkom za dodavanje i termosonđom, na 20"C je dodat (4-izo<p>ro<p>il-pi<pe>razirj-l -HH4--morfoHn-4-ilmetj!-fenil)melanon sukeinat (976 g, 2,18 mol) i 2-metil-tetrahidrofuril (10,8 i), pa je dobijena suspenzija mešana. U đobijenu smešu potom je dodat, u periodu od oko 10 minuta, 45% vođeni rastvor KOB (597 ml, 4,80 mol)h levka zaukapavanje, te je suspenzija mešana sve dok se nije potpuno rastvorila. U đobijenu smešu je đodata voda (0,5 I) kako bi se mutni donji sloj rastvorio. Smeša je ostavljena da se odvoje faze, te je odbačen donji, vođeni sloj. U gornji, organski sloj dodaiajejoš jedna porcija vode (3,8 1) te je dobijena smeša mešana pola časa. Smeša je ostavljena da se slojevi razdvoje, te je donji vođeni sloj odbačen. Organski sloj je osušen preko auhiđrovanog NasSOu (500 g) uz mešanje u trajanju od 1.5 minuta. Organski sloj je proceđen kako bi se uklonila čvrsta supstanca. U proceđeni organski sloj, đodata je smeša 5/6N HCI/IPA (765 mi, 3,90 ml) u toku 15 minuta, pri čemu je temperatura reakcionog suda održavana na 20"C, Uočeno je izdvajanje čvrste supstance, Dobijena smeša mešana je na 2CFC 3,5 časa. Čvrsta supstanca je proeeđena preko Bihnerovog levka prekrivenog Dakron tkaninom, Reakcioni sud je ispran 2-metiHetrahiđrofuranora (0,5 1) te je ta tečnost iskorišeena za ispiranje proceđene čvrste supstance. Kolač na fiiteru je ispran dodatnom količinom 2-metil-tetrahidroturana (0,5 1). Kolač na fiiteru je ostavljen đa se suši na vazđuhu 1 čas, potom osušen na 30°C pod vakuumom (28 mm/Flg oko 3733 Pa) do konstantne mase, kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku kristalne bek čvrste supstance.
Analitička analiza: C: 54,05%, II: 8,32%, N: 9.86%, CI-; 16.65%;
Kari-Kišer; 4.82%
lako prethodni opis donosi principe predmetnog pronalaska, sa primerima koji su obezbeđeni u svrhu ilustracije, jasno je đa praktikovanje predmetnog pronalaska podrazumeva sve uobičajene varijacije, adaptacije i(li) modifikacije koje potpadaju pod obim zaštite patentnih zahteva koji slede. I njihove ekvivalente.

Claims (4)

1. Proces za đobijanje jeđinjenja sa formulom (I a) ili farmaceutski prihvatljive soli, tautomera ili solvata takvog jeđinjenja; naznačen time što podrazumeva reakciju jeđinjenja sa formulom (Xa) sa jeđinjenjem sa formulom (Xla); u prisustvu sredstva za kuplovanje peptiđa; u organskom rastvaraču ili smeli organskih rastvarača; kako bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje sa Formulom (Ia).
2. Proces za đobijanje jeđinjenja sa formulom (Ia) 'ili farmaceutski prihvatlji ve soli, tautomera ili solvata takvog jeđinjenja; naznačen time što podrazumeva aktivaciju jeđinjenja sa formulom (Xa), kako bi se dobilo odgovaraj uće jedinjenje sa. formulom (XIla) gde je L odlazeća grupa; reakciju jeđinjenja sa formulom (XHa) sa jeđinjenjem sa formulom (XIa); u prisustvu tercijerae organske Ili neorganske baze; u rastvarahu Ili smešl rastvarača; kako bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje sa formulom (la).
3 - Proces prema patentnim zahtev ima i ili 2, naznačen time što se jedinjenje sa formulom (Xla) đobija u reakciji odgovarajuće supstutlsanog jeđinjenja sa formulom (XX), gđe je X vodonik ili pogodno odabrana zaštitna grupa za azot, a gđe je Z izabran iz grupe koja se sastoji od pogodnih odlazećih grupa i gde su oba Z supstituenta ista, sa jeđinjenjem sa formulom (XXla), u organskom rastvaraču kao što su THF, toluen, DMF, 2-metil-THF i acetonitril; kako bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje sa formulom (Xla) ili, kada je X vodonik, u reakciji jeđinjenja sa formulom (XX) sa jeđinjenjem sa formulom (XXIa) kao sa odgovarajućom ađickmom solju kiseline u vodi; kako bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje sa formulom (Xia).
4. Proces za đobijanje jeđinjenja sa formulom (Xla) naznačen time što podrazumeva reakcij u pđgwamji^e.sur^uUsanogjedmjcrija sa formulom ( XX), gde j e X vodonik ili pogodno odabrana zaštitna grupa za azot, a gde je Z izabran iz grupe koja se sastoji od pogodnih odlazećih grupa i gde su oba Z 'supstituenta ista, sa jeđinjenjem sa formulom (XXIa), u organskom rastvaraču kao što su THF, toluen* DMF, 2-metil-THF i acetonitril; kako bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje. sa formulom (Xla) ili, kada je X vodonik, u reakciji jeđinjenja sa formulom (XX) sa jeđinjenjem. sa formulom (XXIa) kao sa odgovarajućom adicionom solju kiseline u vodi; kako bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje sa formulom (XIa).
RS20170402A 2006-12-14 2007-12-10 Proces za dobijanje derivata piperazinil i diazepanil benzamida RS55866B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87000306P 2006-12-14 2006-12-14
EP07855037.3A EP2121636B1 (en) 2006-12-14 2007-12-10 Process for the preparation of piperazinyl and diazepanyl benzamide derivatives
PCT/US2007/086936 WO2008076685A2 (en) 2006-12-14 2007-12-10 Process for the preparation of piperazinyl and diazepanyl benzamide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55866B1 true RS55866B1 (sr) 2017-08-31

Family

ID=39387172

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170402A RS55866B1 (sr) 2006-12-14 2007-12-10 Proces za dobijanje derivata piperazinil i diazepanil benzamida

Country Status (33)

Country Link
US (2) US7893257B2 (sr)
EP (1) EP2121636B1 (sr)
JP (2) JP5385150B2 (sr)
KR (1) KR101462891B1 (sr)
CN (1) CN101605767A (sr)
AR (1) AR064358A1 (sr)
BR (1) BRPI0721088B8 (sr)
CA (2) CA2880932A1 (sr)
CL (1) CL2007003637A1 (sr)
CO (1) CO6210827A2 (sr)
CR (1) CR10928A (sr)
CY (1) CY1118814T1 (sr)
DK (1) DK2121636T3 (sr)
EA (1) EA200970583A1 (sr)
EC (1) ECSP099405A (sr)
ES (1) ES2620818T3 (sr)
HR (1) HRP20170621T1 (sr)
HU (1) HUE032761T2 (sr)
IL (2) IL199309A0 (sr)
LT (1) LT2121636T (sr)
MX (1) MX2009006472A (sr)
MY (1) MY147320A (sr)
NO (1) NO344305B1 (sr)
NZ (1) NZ577603A (sr)
PH (1) PH12012502236A1 (sr)
PL (1) PL2121636T3 (sr)
PT (1) PT2121636T (sr)
RS (1) RS55866B1 (sr)
SG (1) SG177207A1 (sr)
SI (1) SI2121636T1 (sr)
TW (1) TW200846004A (sr)
WO (1) WO2008076685A2 (sr)
ZA (1) ZA200904894B (sr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0324159D0 (en) 2003-10-15 2003-11-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PL1976828T3 (pl) 2005-12-29 2017-07-31 Celtaxsys, Inc. Pochodne diaminy jako inhibitory hydrolazy leukotrienu a4
MY147320A (en) * 2006-12-14 2012-11-30 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of piperazinyl and diazepanyl benzamide derivatives
CN101848903A (zh) 2007-09-06 2010-09-29 葛兰素集团有限公司 对组胺h3受体具有亲和性的哌嗪衍生物
EP2231280B1 (en) 2007-12-10 2016-08-10 Novartis AG Amiloride-like Pyrazine-carboxamides as ENaC blockers
US8383657B2 (en) 2007-12-21 2013-02-26 Abbott Laboratories Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof
JP6527851B2 (ja) 2013-03-12 2019-06-05 セルタクシス，インコーポレイテッド ロイコトリエンａ４加水分解酵素を阻害する方法
AU2014239567B2 (en) 2013-03-14 2017-12-14 Celtaxsys, Inc. Inhibitors of leukotriene A4 hydrolase
EP2968264A4 (en) 2013-03-14 2016-11-02 Celtaxsys Inc INHIBITORS OF LEUCOTRIENE A4 HYDROLASE
AU2014239585B2 (en) 2013-03-14 2019-04-04 Celtaxsys, Inc. Inhibitors of leukotriene A4 hydrolase
CN108341792B (zh) * 2018-04-28 2021-09-17 苏州莱克施德药业有限公司 一种Volasertib中间体1-环丙基甲基哌嗪的制备方法
CA3102077A1 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Sanjeev AHUJA Method of reducing pulmonary exacerbations in respiratory disease patients
CN113372245B (zh) * 2021-06-17 2023-01-13 仪征市海帆化工有限公司 一种n-苯甲酰基-o,o-对甲苯磺酰基-二乙醇胺的合成方法
CN119462566A (zh) * 2023-10-30 2025-02-18 安徽皓元药业有限公司 一种1-环丙基哌嗪的制备方法
KR102815002B1 (ko) 2023-12-06 2025-05-30 주식회사 삼현 모터 일체형 중공형 감속기의 냉각구조

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2525223A (en) * 1948-05-25 1950-10-10 American Cyanamid Co Preparation of n-substituted piperazines
DE818805C (de) 1948-08-02 1951-10-29 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von am Stickstoff durch eine Alkylgruppe monosubstituierten Piperazinen
US3342816A (en) * 1965-06-01 1967-09-19 Lilly Co Eli Cyclopropylpiperazinoalkyl-phenothiazines
DE3542002A1 (de) * 1985-11-28 1987-06-04 Bayer Ag 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3605005A1 (de) * 1986-02-18 1987-08-20 Basf Ag Verfahren zur herstellung von n-methylpiperazin
US6011029A (en) 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
CA2235642C (en) * 1998-05-15 2007-11-13 Torcan Chemical Ltd. Processes for preparing sildenafil
AU2001288432A1 (en) 2000-09-01 2002-03-22 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
US6642226B2 (en) 2001-02-06 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Substituted phenyl-piperidine methanone compounds
DE10201240A1 (de) 2002-01-15 2003-07-24 Bayer Ag Substituierte Alkyluracile und ihre Verwendung
SI1558595T1 (sl) * 2002-10-23 2010-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazinilni in diazapanilni benzamidi in benztioamidi
WO2005035534A1 (ja) * 2003-10-08 2005-04-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 複素ビシクロ環および複素トリシクロ環化合物およびその医薬
GB0324159D0 (en) * 2003-10-15 2003-11-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2006042103A2 (en) 2004-10-05 2006-04-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. Reversible inhibitors of cathepsin b
US7906645B2 (en) 2004-12-24 2011-03-15 Astrazeneca Ab Heterocyclic compounds as ccr2b antagonists
FR2885616B1 (fr) * 2005-05-12 2007-06-22 Servier Lab Nouveaux derives de phenylpyridinylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
UA96424C2 (ru) * 2005-09-16 2011-11-10 Янссен Фармацевтика Н.В. Циклопропил амины как модуляторы н3 рецепторов гистамина
US7795426B2 (en) * 2005-10-31 2010-09-14 Janssen Pharmaceutica Nv Processes for the preparation of cyclopropyl-amide derivatives
NZ567357A (en) * 2005-10-31 2011-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv Novel processes for the preparation of piperazinyl and diazapanyl benzamide derivatives
MY147320A (en) * 2006-12-14 2012-11-30 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of piperazinyl and diazepanyl benzamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008076685A3 (en) 2008-12-24
CA2880932A1 (en) 2008-06-26
IL199309A0 (en) 2010-03-28
JP2010513295A (ja) 2010-04-30
US7893257B2 (en) 2011-02-22
LT2121636T (lt) 2017-05-10
CA2672661C (en) 2015-04-28
ES2620818T3 (es) 2017-06-29
EA200970583A1 (ru) 2009-12-30
BRPI0721088A2 (pt) 2014-02-25
PT2121636T (pt) 2017-04-26
US20080171870A1 (en) 2008-07-17
DK2121636T3 (en) 2017-04-24
CR10928A (es) 2009-11-17
CA2672661A1 (en) 2008-06-26
MX2009006472A (es) 2009-06-26
SG177207A1 (en) 2012-01-30
KR20090092319A (ko) 2009-08-31
PL2121636T3 (pl) 2017-09-29
WO2008076685A2 (en) 2008-06-26
HUE032761T2 (en) 2017-10-30
AU2007334111A1 (en) 2008-06-26
JP5385150B2 (ja) 2014-01-08
CL2007003637A1 (es) 2008-07-18
IL234893A (en) 2015-09-24
NO344305B1 (no) 2019-10-28
PH12012502236B1 (en) 2015-02-23
ECSP099405A (es) 2009-07-31
PH12012502236A1 (en) 2015-02-23
NZ577603A (en) 2012-04-27
ZA200904894B (en) 2010-09-29
SI2121636T1 (sl) 2017-06-30
MY147320A (en) 2012-11-30
HRP20170621T1 (hr) 2017-07-28
TW200846004A (en) 2008-12-01
JP2013241453A (ja) 2013-12-05
US8680273B2 (en) 2014-03-25
NO20092634L (no) 2009-09-08
US20110105752A1 (en) 2011-05-05
EP2121636B1 (en) 2017-01-25
CN101605767A (zh) 2009-12-16
AR064358A1 (es) 2009-04-01
CO6210827A2 (es) 2010-10-20
BRPI0721088B1 (pt) 2020-11-10
CY1118814T1 (el) 2018-01-10
KR101462891B1 (ko) 2014-11-19
EP2121636A2 (en) 2009-11-25
BRPI0721088B8 (pt) 2021-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55866B1 (sr) Proces za dobijanje derivata piperazinil i diazepanil benzamida
EP2716642B1 (en) Imidazopyridine compound
EP2807171B1 (en) Heterocyclic compounds and methods for their use
EP3019477B1 (en) Heterocyclic compounds and methods of their use
RU2434851C1 (ru) Циклические n, n&#39;-диарилтиомочевины или n, n&#39;-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения
EP2807153B1 (en) Heterocyclic compounds and methods for their use
CA3215210A1 (en) Substituted amide macrocyclic compounds with orexin-2 receptor agonist activity
CN114728170B (zh) 对核受体具有活性的化合物
AU2013202978A1 (en) Heterocyclic compounds and methods for their use
KR20100082349A (ko) 치환된 ｎ－페닐-비피롤리딘 우레아 및 이의 치료적 용도
CN106573907B (zh) 喹啉衍生物及其用于神经退化性疾病的用途
AU2013202973A1 (en) Heterocyclic compounds and methods for their use
JP2007522142A (ja) Ｉｋｋ３に対して活性を有するベンゾイミダゾール置換チオフェン誘導体
ES2645470T3 (es) Moduladores del receptor cxcr7
JP2023500263A (ja) アドレナリン受容体ａｄｒａｃ２の阻害剤
UA116542C2 (uk) Сполуки сечовини та їх застосування як інгібіторів ферментів
WO2018028491A1 (zh) 吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂及其在药学中的用途
MX2007008843A (es) Derivados de imidazol y bencimidazol utiles como antagonistas de histamina h3.
CN119350267B (zh) 取代噻唑烷二酮类化合物及其应用
EP3268356B1 (en) Heterocyclic compounds and methods for their use
JP2009523747A (ja) α７ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーターおよびその治療上の使用
TW202417434A (zh) 用於治療之parp14之靶向蛋白質降解
US20250312335A1 (en) Flt combination therapy for cancer and compositions therefor
CN108117551A (zh) 取代(1H-吡唑[3,4-b]吡啶)脲类化合物及其抗肿瘤用途
HK1201531B (en) Heterocyclic compounds and methods for their use