RS54979B1 - Heterociklični inhibitori aspartil proteaze - Google Patents

Heterociklični inhibitori aspartil proteaze

Info

Publication number
RS54979B1
RS54979B1 RS20160558A RSP20160558A RS54979B1 RS 54979 B1 RS54979 B1 RS 54979B1 RS 20160558 A RS20160558 A RS 20160558A RS P20160558 A RSP20160558 A RS P20160558A RS 54979 B1 RS54979 B1 RS 54979B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
procedure
mmol
tautomer
solution
Prior art date
Application number
RS20160558A
Other languages
English (en)
Inventor
Zhaoning Zhu
Brian Mckittrick
Zhong-Yue Sun
Yuanzan C Ye
Johannes H Voigt
Corey Strickland
Elizabeth M Smith
Andrew Stamford
William J Greenlee
Jr Robert D Mazzola
John Caldwell
Jared N Cumming
Lingyan Wang
Yusheng Wu
Ulrich Iserloh
Xiaoxiang Liu
Ying Huang
Guoqing Li
Jianping Pan
Jeffrey A Misiaszek
Tao Guo
Thuy X H Le
Kurt W Saionz
Suresh D Babu
Rachael C Hunter
Michelle L Morris
Huizhong Gu
Gang Qian
Dawit Tadesse
Gaifa Lai
Jingqi Duo
Chuanxing Qu
Yuefei Shao
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Pharmacopeia Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39511364&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS54979(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Sharp & Dohme, Pharmacopeia Llc filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of RS54979B1 publication Critical patent/RS54979B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Electroluminescent Light Sources (AREA)
  • Gas Separation By Absorption (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na heterociklične inhibitore aspartil proteaze, farmaeeutrske kompozicije koje sadrže navedena jedinjenja, njihovu upotrebu u tečenju kardiovaskularnih bolesti, kognitivnih i neurodegenerativnih bolesti i njihovu upotrebu kao inhibitora virusa humane imunodeficijencije, plazmepsina, katepsina D i protozoalnih enzima.
OSNOVA PRONALASKA
Do danas je poznato osam humanih asparaginskih proteaza Al (pepsinu-sličnih) familije: pepsin A i C, renin, BACE, BACE 2, Napsin A, katepsin D u patološkim stanjima.
Uloga renin-angiotenzin sistema (RAS) u regulaciji krvnog pritiska i elektrolita u tečnosti je dobro ustanovljena (Oparil, S. etal. N Engl J Med 1974; 291:381-401/446-57). Oktapeptid angiotenzin-11, potentni vazokonstriktor i stimulator za oslobađanje adrenalnog aldosterona, je obrađen od prekursorskog dekapeptida angiotenzina-l, koji je dal je obrađen od angiotenzinogena pomoću renin enzima. Takođe je nađeno da angiotenzin-11 ima uloge u rastu vaskularnih glatkih mišićnih ćelija, inflamaciji, generisanju reaktivnih vrsta kiseonika i trombozi, utiče na aterogenezu i vaskularno oštećenje. Klinički, korist od prekida generisanja angiotenzina-l 1 preko antagonizma prevođenja angiotenzina-I je dobro poznato i postoji veliki broj ACE inhibitornih tekova na tržištu. Blokada ranijeg prevođenja angiotenzinogena u angiotenzin-I, tj. inhibicija renin enzima, očekuje se da ima slične, ali ne identične efekte. S obzirom na to da je renin aspartil proteaza čiji je jedini prirodni supstrat angiotenzinogen, veruje se da bi bilo ređih štetnih efekata za kontrolu visokog krvnog pritiska i povezane simptome regulisane angiotenzinom-II preko njegove inhibieije.
Sledeća proteaza, katepsin-D, je uključena u lizozomalnu biogenezu i ciljno delovanje na proteine, i takođe može biti uključena u obradu antigena i prezentaciju peptidnih fragmenata. Povezana je sa brojnim bolestima uključujući, Alchajmerovu bolest, bolest vezivnog tkiva, mišićnu distrofiju i kancer dojke.
Alchajmerova bolest (AD) je progresivna neurodegenerativna bolest koja je konačno fatalna. Napredovanje bolesti je povezano sa postepenim gubitkom kognitivne funkcije povezane sa pamćenjem, rasuđivanjem, orijentacijom i mišljenjem. Bihejvioralne promene uključujući konfuziju, depresiju i agresiju takođe se manifestuju kako bolest napreduje. Veruje se da su kognitivna i bihejvioralna disfunkcija rezultat promenjene neuronske funkcije i gubitika neurona u hipokampusu i cerebralnom korteksu. Trenutno dostupni AD tretmani su palijativni, i dok oni poboljšavaju kognitivne i hihejvioralne poremećaje, oni ne sprečavaju napredovanje bolesti. Prema tome, postoji neispunjena medicinska potreba za AD tretmanima koji zaustavljaju napredovanje bolesti.
Patološke odlike AD su nagomilavanje ekstracelulamih p-amiloidnih (Afi) plakova i intracelularnih neurofibrilanih čvorova koji se sastoje od abnormalno fosfori 1 isanog proteina tau. Individue sa AD ispoljavaju karakteristične Ap naslage, u regionima mozga koji su značajni za pamćenje i kogniciju. Veruje se da je Ap fundamentalni uzročni agens gubitka nervnih ćelija i disfunkcije koji je povezan sa kognitivnim i bihejvioralnim opadanjem. Amiloidni plakovi se sastoje pretežno od A[3 peptida sastavljenih od 40 - 42 aminokiselinskih ostataka, koji su izvedeni iz obrade amiloidnog prekursorskog proteina (APP). APP se obrađuje preko višestrukih posebnih aktivnosti proteaze. Ap peptidi su rezultat cepanja APP pomoću P-sekretaze na položaju koji odgovara N-tenninusu Ap. i na C-terminusu pomoću aktivnosti y-sekretaze 4. APP je takođe odcepljen pomoću aktivnosti ct-sekretaze rezultirajući u izlučenom, ne-amiloidogenom fragmentu koji je poznat kao rastvorljivi APP.
Aspartil proteaza poznata kao BACE-1 identifikovana je kao aktivnost p-sekretaze odgovorna za cepanje APP na položaju koji odgovara N-tenninusu Ap peptida.
Akumulirani biohemijski i genetički dokazi podržavaju centralnu ulogu AP u etiologiji AD. Na primer, pokazano je daje Ap toksična za neuronske ćelijein vitroi kada je injektiran u mozgove glodara. Pored toga, poznati su nasleđeni oblici AD sa ranim početkom u kojima su prisutne dobro definisane mutacije APP ili presenilina. Ove mutacije pojačavaju proizvodnju Ap i smatraju se uzročnikom AD.
S obzirom na to da su Ap peptidi formirani kao rezultat aktivnosti p-sekretaze, inhibicija BACE-1 bi trebalo da inhibira formiranje A|i peptida. Na taj način inhibicija BACE-1 je terapeutski pristup lečenju AD i drugih kognitivnih i neurodegenerativnih bolesti uzrokovanih nagomilavanjem Ap plakova.
Virus humane imunodeficijencije (HIV), je uzročni agens sindroma stečene imunodeficijencije (SIDA). Klinički je pokazano da jedinjenja kao što su indinavir, ritonavir i sakvinavir koji su inhibitori HIV aspartil proteaze rezultiraju u snižavanju koncentracije virusa. Kao takva, očekivalo bi se da su jedinjenja opisana ovde korisna za lečenje SIDA-e. Tradicionalno, glavno ciljno mesto za istraživače je bila HIV-1 proteaze, aspartil proteaza povezana za renin.
Pored toga. humani virus leukemije T ćelija tipa I (HTLV-I) je humani retrovirus koji je klinički povezan sa adultnom T-ćelijskom leukemijom i drugim hroničnim bolestima. Kao drugi retrovirusi, HTLV-I zahteva aspartil proteazu za obradu virusnih prekursorskih proteina, koji proizvode zrele virione. Ovo čini proteazu privlačnim ciljnim mestom za dizajn inhibitora. (Moore, et al. Purification of HTLV-I Protease and Svnthesis of Inhibitors for thc treatment of HTLV-1 lnfection 55th Southeast Regional Meeting of the American Chemical Soeietv, Atlanta, GA. US November 16-19, 2003 (2003), 1073. CODEN; 69EUCH Conference, AN 2004:137641 CAPLUS.)
Plazmepsini su esencijalni enzimi aspartil proteaze parazita malarije. Jedinjenja za inhibiciju plazmapepsina aspartil proteaza. naročito I, 11, IV i HAP, su u razvoju za lečenje malarije. (Freire, et al. WO 2002074719. Na Byoung-Kuk. et al. Aspartic proteases of Plasmodium vivax are highly conserved in wild isolates Korean Journal of Prasitology (2004 June), 42(2) 61-6. Journal code: 9435800) Pored toga. jedinjenja korišćena za ciljno delovanje na plazmapepsine aspartil proteaza (npr. I, II, IV i HAP). korišćena za ubijanje parazita malarije, na taj način tretirajući pacijente koji su na taj način pogođeni.
WO 2005/058311 i WO 2006/065277 opisuju heterociklične inhibitore aspartil proteaze i njihovu upotrebu u lečenju različitih poremećaja.
REZIME PRONALASKA
U prvom aspektu, predstavljeni pronalazak daje jedinjenje, ili njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljivu so navedenog jedinjenja ili navedenog tautomera, gde je navedeno jedinjenje izabrano od brojeva jedinjenja 1945, 2118. 2174. 2438, 2522. 2723, 2759, 2782, 2833, 2937, 2983, 3206, 3306, 3383, 3659, 3783, 3888, 3963, 3986, 4088, 4115, 4308 i 4328 kao što su definisani u priloženim patentnim zahtevima.
U drugom aspektu, predstavljeni pronalazak daje farmaceutski kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema pronalasku, ili njegov tautomer. ili farmaceutski prihvatljivu so navedenog jedinjenja ili navedenog tautomera: i farmaceutski prihvatljiv nosač.
U trećem aspektu, predstavljeni pronalazak daje jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje kardiovaskularne bolesti, kognitivne ili neurodegenerativne bolesti, gljivične infekcije ili protozoalne infekcije kod pacijenta, pri čemu navedeno jedinjenje je jedinjenje prema pronalasku ili njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili navedenog tautomera.
U četvrtom aspektu, predstavljeni pronalazak daje upotrebu jedinjenja za proizvodnju leka za lečenje kardiovaskularne bolesti, kognitivne ili neurodegenerativne bolesti, gljivične infekcije ili protozoalne infekcije kod pacijenta, pri čemu jedinjenje je jedinjenje prema pronalasku ili njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili navedenog tautomera.
DETALJAN OPIS
Predstavljeni opis se odnosi na jedinjenja koja imaju strukturnu formulu 1
ili njihov stereoizomer, tautomer ili farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili estar, u kojima
W je veza, -C(=S)-, -S(O)-. -S(0)r. -C(=0)-, -O-, -C(R6)(R7)-. -N(R<5>)- ili -
C(-N(P<\>))-:
X je -0-. -N(R<5>)- ili -C(R(')(R<7>)-; uz uslov kada je X jednako -0-. U nije -O-, -S(O)-, - S(0)2-, -C(=0)- ili -C(=NR<5>)-;
Uje veza. -S(O)-, -S(0)2-. -C(O)-. -O-, -P(0)(OR<15>)-. -C(=NR<5>)-, -(C(R(,)(R<7>))b- ili - N(R<5>)-; pri čemuj b je 1 ili 2; uz uslov kada je W jednako -S(O)-, -S(0)2-, -O- ili -N(R5)-, U nije -S(O)-, -S(0)2-, -O- ili -N(R<5>)-; uz uslov kada je X jednako -N(R5)- i W jc -S(O)-, -S(0)2-, -O- ili -N(R5)-, tada U nije veza;
R'.R<2>iR<5>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, alkil, alkenil, cikloalkil. cikloalkilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil. aril, arilalkil, heteroaril. heteroarilalkil. arilcikloalkil, -OR<15>, -CN, -C(0)R*. -C(0)OR\ -S(0)Rl('. -S(0)2R,<n>, -C(0)N(R")(R'"), - S(0)N(Rll){R12), -S(0)2N(<R>n)(<Rl>2K-NO2, -N=C(R<*>)2i -N(R<K>)2, pod uslovom da R<1>i R<5>nisu oba izabrani od -N02, -N=C(R<K>)2i -N(R<X>)2: R\R , R" i R' su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, alkil, cikloalkil. cikloalkilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil. aril. arilalkil. heteroaril. heteroarilalkil. halo. -CH2-0-Si(R<,>,)(R<il>l)(<Rl>^), -SH, -CN, -OR<g>, -C(0)R<K>. -C(0)OR°. -C(0)N(Rn)(R12), - SR<1>", -S(0)N{R<n>)(R<12>). -S(0)2N(R")(R'<2>), -N(R")(R'<2>), -N(R")C(0)R<s>, -N(R")S(0)R'", - N(R")C(0)N{R<l2>)(R<13>). -N(R<M>)C(0)OR'' i -C(=NOH)R<s>: uz uslov kada je U jednako -O- ili -
N(R<5>K tada R\R<4>, R6 i R<7>nisu halo, -SH, - OR\ -SR1". -S((»N(R!I)(R12). -S(0):N(R' ')(R12). -N(R")(R'-). -N<R")C(0)Rx. -N<R")S(0)Riu. -N(R")C<0)N(R<I2>)(R<13>) ili -N(R")C<0)OR": uz uslov kada je W jednako -O- ili -N(R<5>)-. tada R'1 i R<4>nisu halo, -SH, -OR", -SR19. - S(0)N(R")(R'<2>), -S(ObN(R")(R<12>). -N(R")(Ri2). -N(R")C(0)R<x>, -N(R")S(0)R<10>. - NlR^CiOlNlR^KR13) ili -N(R<M>)C(0)OR<y>; i uz uslov kada je X jednako -N(R<?>)-, W je - C(O)- i U je veza, R<?>i R<4>nisu halo, -CN, -SH, -OR<9>, -SR<1>", -S(0)N(R' '){R12) ili - S(0)2N(R")(R<12>); ili R3, R<4>, R" i R<7>, zajedno sa ugijenikom za koji su vezani formiraju 3-7 - članu cikloalkil grupu izborno supstituisanu sa R<14>ili 3-7 -član i cikloalkiletar izborno supstituisan sa R<14>; ili R' i R<4>ili R(<l>i R<7>zajedno sa ugijenikom za koji su vezani, su spojeni tako da formiraju multiciklične grupe kao što su pri čemu M je -CH2-, S, -N(R<19>)- ili O, A i B su nezavisno aril ili heteroaril i q je 0. 1 ili 2 uz uslov kada je q jednako 2, jedan M mora biti atom ugljenika i kada je q jednak 2, M je izborno dvoguba veza; i uz uslov kada R"\ R<4>. R" i R formiraju navedene multiciklične grupe
tada susedne R"1 i R<4>iliR6i R<7>grupe ne mogu biti spajane tako da formiraju navedene multiciklične grupe;
R<*>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil. cikloalkilalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril. heteroarilalkil, -OR<15>, -N(R,<5>)(R<lh>), -N(R<l5>)C<0)R"\ -N(R<l5>)S(0)R<16>. -N(R<l5>)S(0);R<16>. - N(R<l5>)S(0)2N(R<l6>)(R<17>), -N(R<l->)S(0)N(R<i>,,)(R<n>). -N(R1S)C{0)N(R!,,)(R17) i N(R<l5>)C(0)OR<l>(,;
R1' je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil. heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, aril. arilalkil, heteroaril i heteroarilalkil;
Rl(l je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H, alkil. alkenil, cikloalkil. cikloalkilalkil, cikloalkenil. heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil. aril. arilalkil, heteroaril. heteroarilalkil i -N(RI5)(R16);
R11, R12 i R<13>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, alkil, cikloalkil. cikloalkilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil. aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, - C(0)R<x>, -C(0)OR\ -S(0)R10, -StO^R1", -C(0)N{R<l5>){R"'), -S(0)N(R<l5>)<R<lh>), - S(0)2N(R<l5>)(R<16>) i -CN;
R<14>je 1-5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil. alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkenil. heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, halo, -CN. -OR<15>. -C(0)R<15>, -C(O)0R<i5>, - C(0)N(Rl5)(R16). -SR<15>, -S(0)N(Rl5)(R16), -S(OhN(R<l5>KR<16>). -C(=N0R<I5>)R<16>. - P(0)<0R15)(0R1('). -N(RIS)(R16), -N(R<l5>)C(0)R<l>,\ -N(R<I5>)S(0)R"\ -N{R15)S(0)2R1A, - N(R<l5>)S(0)2N(R<l<>,)(R<17>), -N(R<l5>)S(0)N(R<i6>)(R<17>), -N(R<l5>)C(0)N{R<l6>)(R|<7>) i N(R<l5>)C(0)OR<lh>;
R15, Rlh i R<1>' su nezavisno izabrani iz. grupe koja sc sastoji od H, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, arilcikloalkil, arilheterocikloalkil. R<ls->alkil, R<lff->cikloaikil. R<ls->cikloalkilalkil, R<IH->heterocikioalkil, R<ls->heterocikloalkilalkil. R<IK->aril, R1 "-arilalkil, R'"-heteroaril i R<IK->heteroarilalkil; ili
R15, R16 i R17 su
pri čemu R23 ima 0 do 5 supstituenata, m je 0 do 6 inje 1 do 5;
R je 1-5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil, alkenil, aril, arilalkil, arilalkenil, arilalkinil, -N02, halo. heteroaril. HO-alkioksialkil. -CF.i, -CN, alkil-CN. -C(0)R|<1>', -C(0)OH, -C(0)OR'", -C(0)NHR<2>(<1>, -C(0)NH2, -C(0)NH2-C{0)N(a!kil)2, - C(0)N(alkil)(aril), -C(0)N(alkil)(heteroaril), -SR<19>. -S(0)2R<2t>>, -S(0)NH2, -S(0)NH(alkil). - S(0)N(alkil)(alkil), -S(0)NH(aril), -S(0)2NH2, -S(0)2NHR1<>, -S(0)2NH(heterocikloalkil), - S(0)2N(alkil)2, -S(0)2N(alkil)(ari)), -OCF,, -OH, -OR<20>, -0-heterocikloalkil, -O-cikloalkilalkil, -O-heterocikioalkilalkil, -NH2. -NHR<20>, -N(alkil)2. -N(arilalkil)2, -N(arilaikil)-(heteroarilalkil), -NHC(0)R<2>°, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(alkil). -NHC(0)N(alkil)(alkil), - N(alkil)C(0)NH(alkil). -N(alkil)C(0)N(a]kil)(alkil), -NHS(0)2R<2>(<>.>-NHS(0)2NH(alkil), - NHS(0)2N(alkil)(alkil), -N(alkil)S(0)2NH(alkii) i -N(a]kil)S(0)2N<alkil)(alkil};
ili dve R1* grupe na susednim ugljenicima mogu biti vezane zajedno tako da fonniraju
R<1>'je alkil, cikloalkil, aril, arilalkil ili heteroarilalkil; R2tl je alkil, cikloalkil, aril, halo supstituisani aril. arilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil; i gde su svaka od alkil, cikloalkil. cikloalkilalkil. heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, aril. arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, alkenil i alkinil grupa u R<1>. R\ R'\ R<4>, R\ R<6>, R<7>,R\R",Rl(),R11,R<12>. R<1->i R14 nezavisno nesupstituisane ili supstituisane sa 1 do 5 R21 grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkenil. heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil. halo, -CN, -OR<15>, -C(0)R<15>. -C(0)OR<15>. -C(0)N(R<l5>)(R<16>). -SR15. - SCOMR^HR1"), -CH(R<I5>)(R<1>('), -S(0bN(R<l5>)(R<16>). -C(-NOR :>)Ri{'. -P(O)(OR<I5>)(0R<l!>'), - N(R<15>){R<16>), -alkil-N(R,<5>)(R<16>), -N(Rl5)C(0)Rl('. -CH2-N(R<15>)C(0)R'\ -CH2-NCR'^aO^R^KR<17>), -CH2-R<15>; -CH2N(R<15>)(R<16>). -N(R<l5>)S(0)R<16>, -NfR'^OhR1". - CH2-N(Rl5)S<0)2R"\ -N(R<l5>)S(0)2N(R<!f>,)(R<17>), -N(R<15>)S(0)N(R<lf>,)(R<17>). N(Rl5)C(0)N(Ru,)(R17). -CH2-N(R<15>)C(0)N(R<l6>)(R<17>), -N(Rl5)C(0)OR16, -CH2-N(R<l5>)C(0)OR"', -S(0)R'\ =NOR<15>, -N% -N02i -S(0)2R<15>: i pri Čemu je svaka od alkil, cikloalkenil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, alkenil i alkinil grupa u R<21>nezavisno nesupstituisana ili supstituisana sa 1 do 5 R<22>grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil. aril, heteroaril, halo, -CF3, -CN, -OR<15>, -C(0)R<15>, - C(0)OR'<5>, -alkil-C(0)OR<15>, C(0)N(R<15>)(R<16>). -SR<15>, -S(0)N(R<l5>)(R<1>('). -S(0)2N(R15)(R16). - C(=NORl5)Ru', -P(0)(0Rl5)(0R<16>), -N(R<I5>)(R<16>). -alkil-N(R15)(Ru'). -N(R15)C(0)R16. -CH2-N(R<l5>)C(0)R<16>, -N(R<l5>)S(0)R<16>, -N(R<l5>)S(0)2R<1>". -CH2-N{R<l5>)S(0)2R<16>, N(R<l5>)S(0)2N{R<lh>)(R<17>), -N(R<l5>)S(0)N(R<l>,<v>)(R<17>), -N(R<I5>)C(0)N(R"<1>)(R<17>), -CH2-N(Rl5)C(0)N(Rl6)(R17), -N(R<l5>)C(0)OR<!>", -CH2-N(R'<5>)C(0)0R<16>, -N3, =NOR<15>, -N02, - S(0)Rl5i -S(0)2R15; ili dve R<21>ili dve R<22>grupe na susednim ugljenicima mogu biti vezane zajedno tako da formiraju
i kada su R:| ili R" izabrane iz grupe koja se sastoji od -C(=NOR<l5>)R'". -N(R<l5>)C(0)R<16>, - CH2-N(R<l5>)C(0)R,<ft>, -N(R<!?>)S(0)R<16>, -N(R<l5>)S(0)2R<lh>. -CH2-N(R<l5>)S(0)2R"\ N(RIS)S(0)2N(RU,)(R17). -N(R<l5>)S(0)N(R<l>(<v>)(R<17>). -N(R<l5>)C<0)N<R<u>,)(R<17>), -CH2-N(Rl5)C(0)N(Rl(,)(R17), -N(R,5)C(0)OR16 i -CH2-N(R<l5>)C(0)OR<l>(\ R<1>'i R16 zajedno mogu biti C2do C4lanac u kome, izborno, jedan, dva ili tri ugljenika iz prstena mogu biti zamenjeni sa -C(O)- ili -N(H)- i R<15>i R<lh>. zajedno sa atomima za koej su vezani, formiraju 5 do 7 -ćlani prsten, izborno supstituisan sa R<23>;
R<2>' je 1 do 5 grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil, alkenil. alkinil. cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil. halo. -CN. -OR<24>. -C(0)R<:4>, -C(0)0R<24>. - C(0)N(R<24>)(R<25>), -SR24, -S(0)N{R<24>)(R<25>). -S(0)2N(R<2>4)(R25). -C(=NOR<24>)R<2?>. - P(0)(OR<24>)(OR<25>). -N(R<24>)(R<2>'), -alkil-N(R<24>)(R<2>'). -N(R<24>)C(0)R<25>. -CH2-N(R<24>)C(0)R<25>, - N(R24)S(0)R2\ -N(R<24>)S(0)2R<2->\ -CH2-N(R<24>)S{0)2R<?>\ -N(R<24>)S(0)2N(R<25>)(R<26>), - N(R<:4>)S(0)N(R<25>)(R<26>). -N(R<24>)C(0)N(R<25>)(R<2>''}. -CH2-N(R<24>)C(0)N(R<25>)(R<2>(<>>), N(R<24>)C(0)OR<25>. -CH2-N(R<24>)C(0)0R<25>. -S(0)R24 i -S(0)2R24: i gde je svaka od alkil. cikloalkil, cikloalkilalkil, heterocikloalkil. heterocikloalkilalkil. aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, alkenil i alkinil grupa uR2}nezavisno nesupstituisana ili supstituisana sa 1 do 5 R<2>' grupa nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, halo. -CF,, -CN. -OR<24>, -C(0)R<24>. -C(0}0R<24>, a!kil-C(0)0R<24>. C(0)N(R24)(R25), -SR<24>, -S(0)N(R-<4>)<R<25>), -S(0)2N(R<24>)(R<25>). -C(=NOR24)R25. - P(0)(0R<24>)(0R<2s>), -N(R<24>)(R<25>). -alkil-N(R<24>)(R<25>), -N(R<24>)C(0)R<25>. -CH2-N(R<24>)C(0)R<25>, - N(R<24>)S(0)R<2>", -N(R<24>)S(0)2R<25>. -CH2-N(R<24>)S(0)2R<2>', -N(R<24>)S(0)2N(R<2>')(R<26>), - N(R<24>)S()N(R<25>)(R<2>(<>>), -N(R<24>)C()N(R<25>)(R<2<>'). -CH2-N(R<24>)C{0)N(R<25>)(R<2<>'), N(R<24>)C(0)0R<25>, -CH2-N(R<24>)C(0)OR<25>, -S(0)R24 i -S(0)2R<24>;
R24.R<25>i R"h su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil. aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, arilcikloalkil, R<27->alkil, R<27->cikloalkil, R<27->cikl<o>alkilalkil, R<27->hcterocikloalkil.R27-heterocikloalkilalkil, R<27->aril, R<27->arilalkil, R<27->heteroaril i R<2>'-heteroarilalkil;
R" je 1-5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od alkil, aril, arilalkil, -N02. halo. -CF3, -CN, alkil-CN. -C(0)R<2K>. -C(0)OH, -C(0)OR<2>\ -C(0)NHR<29>, - C(0)N(alkil)2, -C(0)N(alkil)(aril), -C(0)N(alkil)(heteroaril). -SR2", -S(0)2R<2>\ -S(0)NH2, - S(0)NH(alkil), -S(0)N(alkil)(alkil). -S(0)NH(aril). -S(0)2NH2, -S(0)2NHR2'\ - S(0)2NH(aril), -S(0)2NH(heterocikloalkil). -S(0)2N(alkil)2. -S(0)2N(alkii)(anl). -OH. -OR<29>. -O-heterocikloalkiI, -O-cikloalkilalkil, -O-heterocikloalkilalkii, -NH2, -NHR<29>. -N(alkil)2, - N(arilalkil)2, -N(arilalkil)(heteroarilalkil), -NHC(0)R<2>\ -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(alkil), - NHC(0)N(alkiI)(alkil), -N(alkil)C(0)NH(alkil). -N(alkil)C(0)N(alkil)(alkil), -NHS(0)2R<29>. - NHS(0)2NH(alkil), -NHS(0)2N(alkil)(alkil). -N(alkil)S(0)3NH(a!kil) i N(aIkil)S(0)2N(alkil)(alkil);
R<2X>je alkil, cikloalkil, arilalkil ili heteroarilalkil; i
R"'je alkil, cikloalkil, aril, arilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil;
uz uslov kada je W jednako -C(O)- i U je veza, R1 nije izborno supstituisani fenil. i kada je U jednako -C(O)- i W je veza. R5 nije izborno supstituisani fenil;
uz uslov da ni R1 niti R5 nisu -C"(0)-alkil-azetidinon ili alkil di-supstituisan sa (-COOR<15>ili -C(0)N(R<l5>)(R<16>)) i (-N(R<l5>)(R<l>('), -N(R<i5>)C(0)R<i<>\ -N(R<l5>)S(0)R"\ - N(R<l5>)S(0)2R<16>, -N(R<l5>)S(0)2N(R<l>(,)(R,<7>). -N(R<l5>)S(0)N(R<l6>)(R<17>), -N(R<l5>)C(0)N(R<l6>)(R<17>) ili -N(Rl5)C(0)ORu');
uz uslov kada je R<1>jednak metil, X je -N(R<5>)-. R<2>je H, W je -C(O)- i U je veza, (R?, R<4>) nije (H, H), (fenil, fenil), (H, fenil). (benzil, H), (benzil, fenil), (i-butil, H), (i-butil, fenil).
(OH-fenil, fenil), (halo-fenil. fenil) ili (CH30-fenil, N02-fenil); i kada je W veza i U je -C(O)-, (R<3>, R<4>) nije (H, H), (fenil, fenil). (H, fenil), (benzil, H), (benzil. fenil), (i-butil. H), (i-butil, fenil), (OH-fenil, fenil), (halo-fenil, fenil) ili (CH^O-fenil, N02-feniI): uz uslov kada je X jednako -NKR')-, R<1>i R<5>su svaki H, W je -C(O)- i U je veza, (R\ R<4>) nije (izborno supstituisani fenil, izborno supstituisani benzil), (izborno supstituisani fenil, heteroarilalkil) ili (heteroaril, heteroarilalkil);
uz uslov kada je U veza, W je -C(O)-, i R<3>i R4 formiraju prsten sa ugijenikom za koji su vezani, R<1>nije 2-CF3-3-CN-fenil;
uz uslov kada je X jednako -N(R<5>)-, U je -O- i W je veza ili -C(R<b>)(R<7>)-. (R<3>. R<4>) nije (H, -NHC(O)-alkil-heteroaril) ili (H, alkil-NHC(O)-alkil-heteroaril); i
uz uslov kada je X jednako -N( R5)-, R<1>i R<5>nisu -alkilaril-aril-S02-N(R<15>)(R<16>) gdeje R15 jednako H i R<16>je heteroaril;
uz uslov kada je<R1>jednako R<2l->aril ili R"'-arilalkil. gde je R<21>jednako -OCF3, - S(0)CF3, -S(0)2CF3, -S(0)alkil, -S(0)2alkil, -S(0)2CHF2. -S(0)2CF2CF3, -0CF<2>CHF2, - OCHF2, -OCH2CF3, -SF5ili -S(0)2NR<l?>R<16>;
pri čemu R1* i RUl su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H. alkil. alkenil. cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril. R^-alkil. R^-cikloalkil. R<i>,<s->heterocikloalkil. R<iN->aril i R^-heteroaril; U je veza ili -CH2; i X je -N(R )-; tada je R" jednako H:
uz uslov da kada je U veza,
R<3>i R4 su alkil.
gde R<21>je halo, -CN, alkil, alkoksi, haloalkil ili haloalkoksi. ili R<3>i R<4>, zajedno sa ugijenikom za koji su vezani, formiraju 3-7 -članu cikloalkil grupu,
i R'je
gde je a jednako 0 do 6 i R22 je alkil, alkoksi, halo. -CN. -OH, -N02ili haloalkil;
tada R<2la>nije H, -C(0)2R<15>, gde je R15 izabran iz grupe koja se sastoji od alkil, cikloalkil i alkil supstituisanog sa fenil, alkil ili alkil-R<22>. gde je R22 izabran iz grupe koja se sastoji od
fenil,
fenil supstituisanog sa alkil, i
gde je R~izabran iz grupe koja se sastoji od H,
metoksi, nitro, okso, -OH, halo i alkil.
Neka od jedinjenja formule 1 su jedinjenja prema predstavljenom pronalasku. Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku su definisana u priloženim patentnim zahtevima.
Ističe se da ugljenici formule I mogu biti zamenjeni sa 1 do 3 silieijumova atoma sve dok su ispunjeni svi zahtevi vezani za valencu.
Kao što su korišćeni u prethodnomn tekstu, i kroz specifikaciju, siedeći termini, osim ukoliko nije naznačeno drugačije, biće shvaćeni tako da imaju sledeća značenja:
"Pacijent" obuhvata čoveka i životinje.
"Sisar" označava ljude i druge sisarske životinje.
"Alkil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja može biti prava ili granata i koja sadrži oko 1 do oko 20 atoma ugijenika u lancu. Poželjne alkil grupe sadrže oko 1 do oko 12 atoma ugijenika u lancu. Poželjnije alkil grupe sadrže oko 1 do oko 6 atoma ugijenika u lancu. Granat označava da su jedna ili više nižih alkil grupa kao što su metil, etil ili propil, vezane za linearni alkil lanac. "Niži alkil" označava grupu koja ima oko 1 do oko 6 atoma ugijenika u lancu koji može biti prav ili granat. Neograničavajući primeri pogodnih alkil grupa obuhvataju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, t-butil, n-pentil, heptil, nonil i decil. R:'-supstituisane alkil grupe obuhvataju fluorometil, tri fluo roni etil i ciklopropilmetil.
"Alkenil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu i koja može biti linerana ili granata i koja sadrži oko 2 do oko 15 atoma ugijenika u lancu. Poželjne alkenil grupe imaju oko 2 do oko 12 atoma ugijenika u lancu; i poželjnije oko 2 do oko 6 atoma ugijenika u lancu. Granat označava da su jedna ili više nižih alkil grupa kao što su metil, etil ili propil, vezane za linearni alkenil lanac. "Niži
alkenil" označava oko 2 do oko 6 atoma ugijenika u lancu koji može biti linearan ili granat. Neograničavajući primeri pogodnih alkenil grupa obuhvataju etenil, propenil, n-butenil, 3-metilbut-2-enil, n-pentenil, oktenil i decenil.
"Alkinil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik trogubu vezu i koja može biti linearna ili granata i koja sadrži oko 2 do oko 15 atoma ugijenika u lancu. Poželjne alkinil grupe imaju oko 2 do oko 12 atoma ugijenika u u lancu; i poželjnije oko 2 do oko 4 atoma ugijenika u lancu. Granati označava da su jedna ili više nižih alkil grupa kao što su metil, etil ili propil. vezane sa linearni alkinil lanac. "Niži alkinil" označava oko 2 do oko 6 atoma ugijenika u lancu koji može bili linearan ili granat. Neograničavajući primeri pogodnih alkinil grupa obuhvataju etinil. propinil. 2-butinil, 3-metilbutinil, n-pentinil i decinil.
"Aril" označava aromatičan monocikličan ili multicikličan sistem prstena koji sadrži oko 6 do oko 14 atoma ugijenika, poželjno oko 6 do oko 10 atoma ugijenika. Aril grupa može biti izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata (npr.. R'\ R<21>. R<22>. itd.) koji mogu biti isti ili različiti, i oni su kao što su ovde detinisani ili dva supstituenta na susednim ugljenicima mogu biti vezani zajedno tako da formiraju
Neograničavajući primeri pogodnih aril grupa obuhvataju fenil i naftil.
"Heteroaril" označava aromatičan monocikličan ili multicikličan sistem prstena koji sadrži oko 5 do oko 14 atoma u prstenu, poželjno oko 5 do oko 10 atoma u prstenu, u kojima je jedan do osam od atoma u prstenu element koji se razlikuje od ugijenika, na primer azot, kiseonik ili sumpor, pojedinačno ili u kombinaciji. Poželjni heteroarili sadrže oko 5 do oko 6 atoma u prstenu. "Heteroaril" može biti izborno supstituisan sa jednim ili više R<21>supstituenata koji mogu biti isti ili različiti, i oni su kao što su ovde detinisani. Prefiks aza, oksa ili tia pre heteroaril korena imena označava da je najmanje atom azota, kiseonika ili sumpora respektivno, prisutan kao atom prstena. Atom azota heteroarila može biti izborno oksidovan do odgovarajućeg N-oksida. Neograničavajući primeri pogodnih heteroarila obuhvataju piridil, pirazinil. furanil. tienil. pirimidinil, izoksazolil, izotiazolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, furazanil. pirolil. pirazolil. triazolil. 1,2.4-tiadiazolil, pirazinil, piridazinil, hinoksalinil. ftalazinil, imidazof 1,2-a]piridinil, imidazo[2,l-b]tiazolil, benzofurazanil, indolil, azaindolil, benzimidazolil, henzotienil, hinolinil, imidazolil. tienopiridil, hinazolinil.
tienopirimidil, pirolopiridil, imidazopiridil. izohinolinil, benzoazaindolii, 1,2,4-triazinil, benzotiazolil i slično.
"Cikloalkil" označava nearomatičan mono- ili multicikličan sistem prstena koji sadrži oko 3 do oko 10 atoma ugijenika, poželjno oko 5 do oko 10 atoma ugijenika. Poželjni cikloalkil prstenovi sadrže oko 5 do oko 7 atoma prstena. Cikloalkil može biti izborno supstituisan sa jednim ili višeR<21>supstituenata koji mogu biti isti ili različiti, i oni su kao što su definišani u prethodnom tekstu. Neograničavajući primeri pogodnih monocikličnih cikloalkila obuhvataju ciklopropil, ciklopentil. cikioheksil, cikloheptil i slično. Neograničavajući primeri pogodnih multicikličnih cikloalkila obuhvataju 1-dekalin, norbornil, adamantil i slično. Dodatni neograničavajući primeri za cikloalkil obuhvataju sledeće
"Cikloalkiletar" označava nearomatični prsten od 3 do 7 članova koji sadrži atom kiseonika i 2 do 7 atoma ugijenika. Ugljenikovi atomi prstena mogu biti supstituisani, uz uslov da supstituenti susedni kiseoniku prstena ne obuhvataju halo ili supstituente spojene za prsten preko atoma kiseonika, azota ili sumpora. "Cikloalkenil" označava nearomatičan mono ili multicikličan sistem prstena koji sadrži oko 3 do oko 10 atoma ugijenika, poželjno oko 5 do oko 10 atoma ugijenika koji sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu. Cikloalkenil prsten može biti izborno supstituisan sa jednim ili više R<:i>supstituenata koji mogu biti isti ili različiti, i oni su kao što su definisani u prethodnom tekstu. Poželjni cikloalkenil prstenovi sadrže oko 5 do oko 7 atoma u prstenu. Neograničavajući primeri pogodnih monocikličnih cikloalkenila obuhvataju ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil i slično. Neograničavajući primer pogodnog multicikličnog cikloalkenila je norbomilenil. "Heterociklenil" označava nearomatičan monocikličan ili multicikličan sistem prstena koji sadrži oko 3 do oko 14 atoma u prstenu, poželjno oko 5 do oko 10 atoma u prstenu, u kojima je jedan ili više atoma u sistemu prstena element osim ugijenika, na primer atom azota, kiseonika ili sumpora, pojedinačno ili u kombinaciji, i koji sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu ili ugljenik-azot dvogubu vezu. Nema susednih atoma kiseonika i/ili sumpora prisutnih u sistemu prstena. Poželjni heterociklenil prstenovi sadrže oko 5 do oko 6 atoma u prstenu. Prefiks aza, oksa ili tia pre heterociklenil korena imena označavaju da je najmanje atom azota, kiseonika ili sumpora respektivno prisutan kao atom prstena. Heterociklenil može biti izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata sistema prstena, gde je "supstituent sistema prstena" kat) sto je đefinisan u prethodnom tekstu. Atom azota ili sumpora heterociklenila može biti izborno oksidovan do odgovarajućeg N-oksida, S-oksida ili S.S-dioksida. Neograničavajući primeri pogodnih monocikličnih azaheterociklenil grupa obuhvataju 1,2,3,4-tetrahidropiridin, 1,2-dihidropiridil, 1,4-dihidropiridil, 1,2,3,6-tetrahidropiridin, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin, 2-pirolinil. 3-pirolinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil i slično. Neograničavajući primeri pogodnih oksaheterociklenil grupa obuhvataju 3.4-dihidro-2H-piran, dihidrofuranil, fluorodihidrofuranil i slično. Neograničavajući primer pogodne multiciklične oksaheterociklenil grupe je 7-oksabiciklo(2.2.1]heptenil. Neograničavajući primeri pogodnih monocikličnih tiaheterociklenil prstenova obuhvataju dihidrotiofenil, dihidrotiopirani! i slično. "Halo" označava fluoro, hloro, bromo ili jodo grupe. Poželjni su fluoro, hloro ili bromo, i poželjniji su fluoro i hloro. "Haloalkil" označava alkil kao što je derinisan u prethodnom tekstu u kome su jedan ili više atoma vodonika na alkilu zamenjeni halo grupom definisanom u prethodnom tekstu. "Heterociklil" (ili heterocikloalkil) označava nearomatičan zasićeni monociklični ili multiciklični sistem prstena koji sadrži oko 3 do oko 14 atoma u prstenu, poželjno oko 5 do oko 10 atoma u prstenu, u kojima 1-3, poželjno 1 ili 2 od atoma u sistemu prstena je element osim ugijenika, na primer azot, kiseonik ili sumpor, pojedinačno ili u kombinaciji. Nema susednih atoma kiseonika i/ili sumpora prisutnih u sistemu prstena. Poželjni heterociklili sadrže oko 5 do oko 6 atoma prstena. Prefiks aza, oksa ili tia pre heterociklil korena imena označava da je najmanje atom azota. kiseonika ili sumpora respektivno prisutan kao atom prstena. Heterociklil može biti izborno supstituisan sa jednim ili više R~' supstituenata koji mogu biti isti ili različiti, i oni su kao što su ovde definisani. Atom azota ili sumpora heterociklila može biti izborno oksidovan do odgovarajućeg N-oksida, S-oksida ili S.S-dioksida. Neograničavajući primeri pogodnih monocikličnih heterociklil prstenova obuhvataju piperidil, pirolidinil, piperazinil. morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, 1,3-dioksolanil, 1,4-dioksanil, tetrahidrofuranil. tetrahidrotiofenil, tetrahidrotiopiranil i slično. "Arilalkil" označava aril-alkil- grupu u kojoj su aril i alkil kao što su prethodno opisani. Poželjni aralkili sadrže nižu alkil grupu. Neograničavajući primeri pogodnih aralkil grupa obuhvataju benzil, 2-fenetil i naftalenilmetil. Veza za ishodnu grupu je preko alkila. "Arilcikloalkil" označava grupu poreklom od fuzionisanog aril a i cikloalkila kao što su ovde definisani. Poželjni arilcikloalkili su oni u kojima aril je fenil i cikloalkil se sastoji od oko 5 do oko 6 atoma prstena. Arilcikloalkil miože biti izborno supstituisan sa 1-5 R~' supstituenata. Neograničavajući primeri pogodnih arilcikloalkila obuhvataju indanil i 1.2,3.4-tetrahidronaftil i slično. Veza za ishodnu grupu je preko nearomatičnog atoma ugijenika. "Arilheterocikloalkil" označava grupu poreklom od fuzionisanog arila i heterocikloalkila kao što su ovde definisani. Poželjni arilcikloalkili su oni u kojima aril je fenil i heterocikloalkil se sastoji od oko 5 do oko 6 atoma prstena. Arilheterocikloalkil može biti izborno supstituisan sa 1-5 R<21>supstituenata. Neograničavajući primeri pogodnih arilheterocikloalkila obuhvataju
Veza za matičnu grupu je preko nearomatičnog atoma ugijenika.
Slično, "heteroarilalkil" "cikloalkilalkil" i "heterocikloalkilalkil" označavaju heteroaril-, cikloalkil- ili heterocikloalkil-alkil- grupu u kojoj heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil i alkil su kao što su prethodno opisani. Poželjne grupe sadrže nižu alkil grupu. Veza za matičnu grupu je preko alkila.
"Acil" označava H-C(O)-, alkil-C(O)-. alkenil-C(O)-. alkinil-C(O)- ili cikloalkil-C(O)-»rupu u kojoj su različite grupe kao što su prethodno opisane. Veza za matičnu grupu je preko karbonila. Poželjni acili sadrže niže alkil. Neograničavajući primeri pogodnih acil grupa obuhvataju formil, acetil, propanoil, 2-metilpropanoil, butanoil i cikloheksanoil.
"Alkoksi" označava alkil-O- grupu u kojoj alkil grupa je kao što je prethodno opisana. Neograničavajući primeri pogodnih alkoksi grupa obuhvataju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi. n-butoksi i heptoksi. Veza za matičnu grupu je preko kiseonika etra.
"Alkioksialkil" označava grupu poreklom od alkoksi i alkil kao što su ovde detinisani. Veza za matičnu grupu je preko alkila.
"Arilalkenil" označava grupu poreklom mod aril i alkenil kao što su ovde definisani. Poželjni arilalkenili su oni u kojima aril je fenil i alkenil se sastoji od oko 3 do oko 6 atoma. Arilalkenil može biti izborno supstituisan sa jednim ili više R~' supstituenata. Veza za matičnu grupu je preko nearomatičnog atoma ugijenika.
"Arilalkinil" označava grupu poreklom od aril i alkinil kao što su ovde definisani. Poželjni arilalkinili su oni u kojima aril je fenil i alkinil se sastoji od oko 3 do oko 6 atoma. Arilalkinil može biti izborno supstituisan sa jednim ili više R2' supstituenata. Veza za matičnu grupu je preko nearomatičnog atoma ugijenika.
Sufiks "en" na alkil, aril, hetercikloalkil, itd. ukazuje na dvovalentnu grupu, npr., - CH2CH2- je etilen, i
je para-fenilen.
Termin "izborno supstituisani" označava izbornu supstituciju sa naznačenim grupama, radikalima ili ostacima, u dostupnom položaju ili položajima.
Supstitucija na cikloalkilalkil, heterocikloalkilalkil. arilalkil ili heteroarilalkil grupi obuhvata supstituciju na delu prstena i/ili na alkil delu grupe.
Kada se promenljiva javlja više od jednom u grupi, npr.. R* u -N(RS)2, ili se promenljiva javlja više od jednom u strukturi formule I, npr., RIJ može da se javi u oba R<1>i R<3>, promenljive mogu biti iste iii različite.
U vezi sa brojem grupa (npr., supstituenata, grupa ili prstenova) u jedinjenju, osim ukoliko nije drugačije određeno, izrazi "jedan ili više" i "najmanje jedan" označava da može biti onoliko grupa kao što je hemijski dozvoljeno, i određivanje maksimalnog broja takvih grupa je unutar znanja stručnjaka iz date oblasti tehnike. U vezi sa kompozicijama i postupcima koji sadrže upotrebu "najmanje jednog jedinjenja formule 1." jedan do tri jedinjenja formule I mogu biti primenjivani istovremeno, poželjno jedno.
Kao što je ovde korišćen, termin "kompozicija" je određen tako da obuhvata proizvod koji sadrži naznačene sastojke u naznačenim količinama, kao i bilo koji proizvod koji je rezultat, direktno ili indirektno, iz kombinacije naznačenih sastojaka u naznačenim količinama.
Talasasta linija'vuvo kao veza generalno označava smešu od, ili bilo koji od. mogućih izomera, npr., koji sadrže (R)- i (S)- stereohemiju. Na primer. označava da sadrži oba
Linije nacrtane u sisteme prstena, kao što su, na primer:
označavaju da naznačena linija (veza) može biti vezana za bilo koji od atoma ugijenika prstena koji se mogu supstituisati.
Kao što je dobro poznato u tehnici, veza nacrtana od određenog atoma gde nije prikazana nikakva grupa na terminalnom kraju veze označava metil grupu vezanu preko te veze za atom, osim ukoliko nije naznačeno drugačije. Na primer: predstavlja
Takođe treba naglasiti da se pretpostavlja da svaki heteroatom sa nezadovoljenim valenacama u tekstu, šemama, primerima, strukturnim formulama i bilo kojim Tabelama ovde imaju atom ili atome vodonika da bi se zadovol jile valence.
Stručnjaci iz date oblasti tehnike će razumeti da su određena jedinjenja formule I tautomerna, i svi takvi tautomerni oblici su razmatrani ovde kao deo prestavljenog opisa. Na primer, jedinjenje u kome X je -N(R/ )- i R<1>i R '^ su svaki H može biti predstavljen bilo kojom od sledećih struktura:
Kada su R<21>i R22, na primer, -N(R,<5>)C(0)N(R<16>)(R<17>) i R<15>i R<1>" formiraju prsten, formirana grupa, je, na primer.
Termin "prečišćen", "u prečišćenom obliku" ili "u izolovanom i prečišćenom obliku" za jedinjenje označava fizičko stanje navedenog jedinjenja posle izolacije iz sintetičkog procesa (npr. iz reakcione smeše), ili prirodnog izvora ili njihove kombinacije. Na taj način, termin "prečišćen", "u prečišćenom obliku" ili "u izolovanom i prečišćenom obliku" za jedinjenje označava fizičko stanje navedenog jedinjenja posle dobijanja iz postupka prečišćavanja ili postupaka koji su opisani ovde ili koji su dobro poznati stručnjaku iz date oblasti tehnike (npr., hromatografija, rekristalizacija i slično), u dovoljnoj čistoći da se može okarakterisati pomoću standardnih analitičkih tehnika koje su opisane ovde ili su dobro poznate stručnjaku iz date oblasti tehnike.
Takođe treba naglasiti da se pretpostavlja da svaki ugljenik kao i heteroatom sa nezadovoljenim valencama u tekstu, šemama. primerima i Tabelama ovde ima dovoljan broj atoma vodonika da bi zadovoljio valence.
Kada je funkcionalna grupa u jedinjenju označena terminom "zaštićena", to znači da je grupa u modifikovanom obliku da bi se sprečile neželjene sporedne reakcije na zaštićenom mestu kada je jedinjenje podvrgnuto reakciji. Pogodne zaštitne grupe prepoznaće stručnjaci iz date oblasti tehnike kao i prema pozivanju na standardne udžbenike kao što je. na primer. T. W. Greene et al. Proteetive Groups in organic Synthesis (1991 h Wiley, Nevv York.
Kada se bilo koja promenljiva (npr., aril, heterociklus, R". itd.) javlja više od jednom u bilo kom konstituentu ili u formuli I, njena definicija u svakom slučaju je nezavisna od njene definicije definition u svakom drugom slučaju.
Kao što je ovde korišćen. termin "kompozicija" je određena takoda obuhvata proizvod koji sadrži naznačene sastojke u naznhačenim količinama, kao i bilo koji proizvod koji je rezultat, direktno ili indirektno, kombinacije naznačenih sastojaka u naznačenim količinama.
Prolekovi i solvati jedinjenja prema opisu su takođe ovde razmatrani. Termin "prolek". kao što je ovde korišćen, označava jedinjenje koje je prekursor leka koje. posle primene na subjekta, podvrgava se hemijskoj konverziji putem metaboličkih ili hemijskih procesa da bi se proizvelo jedinjenje formule 1 ili njegova so i/ili solvat. Diskusija o prolekovima je data u T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Svstems (1987) Volume 14 of the A.C.S. Svmposium Series, i u Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edvvard B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. Na primer, ako jedinjenje formule (1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat jedinjenja sadrži funkcionalnu grupu karboksilne kiseline, prolek može da sadrži estar formiran zamenom atoma vodonika kisele grupe sa grupom kao što je, na primer, (CrCx)alkil, (C2-Ci2)alkanoiloksimetil, l-(alkanoiloksi)etil koji ima od 4 do 9 atoma ugijenika, I-metil-1-(alkanoiloksi)-etil koji ima od 5 do 10 atoma ugijenika, alkoksikarboniloksimetil koji ima od 3 do 6 atoma ugijenika, l-(alkoksikarboniloksi)etil koji ima od 4 do 7 atoma ugijenika, I-metil-l-(alkoksikarboniloksi)etil koji ima od 5 do 8 atoma ugijenika, N-(alkoksikarbonil)aminometil koji ima od 3 do 9 atoma ugijenika, 1-(N-(alkoksikarbonil)amino)etil koji ima od 4 do 10 atoma ugijenika, 3-ftalidil, 4-krotonolaktonil, gama-butirolakton-4-il, di-N.N-(Ci-C2)alkilamino(C2-Ci)alkil (kao sto je (3-đimetilaminoetil), karbamoil-(C|-C2)aIkil, N,N-di (C|-C2)alkilkarbamoil-(Cl-C2)aikil i piperidino-, piroiidino-ili morfolino(C2-CY)alkil i slično.
Slično, ako jedinjenje formule (1) sadrži alkoholnu funkcionalnu grupu, prolek može biti formiran zamenom atoma vodonika alkoholne grupe sa grupom kao sto je, na primer. (C> C(1)alkanoiloksimetil, |-((C|-CV)alkanoiloksi)etil. 1-metil-l-((C|-Cft)alkanoiloksi)etil, (O-C(,)alkoksikarboniloksimetil, N-(C|-C(,)alkoksikarbonilaminometil, sukcinoil, (Ci-C^lalkanoil.
<j(-amino(C|-C4)alkanil, arilacil i a-aminoacil, ili a-aminoacil-a-aminoacil, gde je svaka u-aminoacil grupa nezavisno izabrana od prirodnih L-aminokiselina, P(0)(OH)2, -P(0)(0(CV CV,)alkil)2 ili glikozil (radikal koji je rezultat uklanjanja hidroksil grupe hemiacetal oblika ugljenog hidrata) i slično.
Ako jedinjenje formule (l) obuhvata funkcionalnu grupu amina, prolek može biti formiran zamenom atoma vodonika u grupi amina sa grupom kao što je, na primer, R-karbonil, RO-karbonil, NRR'-karbonil gde su i R i R' nezavisno (Ci-C'i(i)alkil. (CVCV) cikloalkil, benzil ili R-karbonil je prirodni a-aminoacil ili prirodni a-aminoacil, - C(OH)C(0)OY' gde je V<1>jednako H. (CrCh)alkil ili benzil. - C( OY2) Ys gde je Y2 jednako (C1-C4) alkil i Y<3>je (C|-C(,)alkil, karboksi (C|-C,,}alkil. amino(C|-C4)alkil ili mono-N- ili di-N,N-(C|-C(,)alkilaminoalkil, -C(Y4)Y> gde je Y<4>jednako H ili metil i Y* je mono-N- ili di-N,N-(Ci-G,)alkilamino morfolino, piperidin-1-il ili pirolidin-I-il, i slično.
Jedno ili više jedinjenja opisa mogu da postoje u nesolvatiranim kao i u solvatiranim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda. etanol i slično, i namera je da opis obuhvati kako sol varirane tako i nesolvatirane oblike. "Solvat" označava fizičku asocijaciju jedinjenja prema ovom opisu sa jednim ili više molekula rastvarača. Ova fizička asocijacija obuhvata različite stepene jonskog i kovalentnog vezivanja, uključujući vodonično vezivanje. U određenim slučajevima solvat će biti sposoban za izolaciju, na primer kada su jedan ili više molekula rastvarača ugrađeni u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. "Solvat" obuhvata kako fazu rastvora tako i solvate koji se mogu izolovati. Neograničavajući primeri pogodnih rastvarača obuhvataju etanolate. metanolate i slično. "Hidrat" je solvat gde je molekul rastvarača H20.
Jedno ili više jedinjenja opisa mogu izborno biti prevedeni u solvat. Priprema solvata je generalno poznata. Na taj način, na primer. M. Caira et al, .1. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-61 1 (2004) opisuju pripremu solvata anti-gljivienog flukonazola u etil acetatu kao i od vode. Slične pripreme solvata, hemisolvata, hidrata i slično opisali su E. C. van Tonđer et al, A APS PharmSciTech.. 5(1), article 12 (2004): i A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001). Tipičan, neograničavajući. postupak obuhvata rastvaranje jedinjenja u željenim količinama željenog rastvarača (organski ili voda ili njihove smeše) na višoj od temperature sredine, i hlađenje rastvora na stopi koja je dovoljna da se formiraju kristali koji su zatim izolovani pomoću standardnih postupaka. Analitičke tehnike kao što je, na primer i. R. spektroskopija. pokazuju prisustvo rastvarača (ili vode) u kristalima kao solvat (ili hidrat).
"Efikasna količina" ili "lerapeutski efikasna količina" je određena tako da opisuje količinu jedinjenja ili kompozicije prema predstavljenom opisu koja su efikasna u inhibiciji aspartil proteaze i/ili inhibiciji BACE-1 i na taj način proizvodi željeni lerapeutski etekal u pogodnom pacijentu.
Jedinjenja formule I formiraju soli koje su takođe unutar obima ovog opisa. Pozivanje na jedinjenje formule 1 ovde se razume da obuhvata pozivanje na njegove soli, osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Termin "so(li)", kao što je ovde korišćen, označava kisele soli formirane sa neorganskim i/ili organskim kiselinama, kao i bazne soli formirane sa neorganskim i/ili organskim bazama. Pored toga. kada jedinjenje formule 1 sadrži obe- baznu grupu, kao sto je, ali bez ograničenja na piridin ili imidazol. i kiselu grupu, kao što je. ali bez ograničenja na karboksilnu kiselinu, amfoterni joni ("unutrašnje soli") mogu biti formirani i uključeni su unutar termina "so(li)" kao što je ovde korišćen. Farmaceutski prihvatljive (tj.. netoksične, fiziološki prihvatljive) soli su poželjne, iako su druge soli takođe korisne. Soli jedinjenja formule 1 mogu biti formirane, na primer, reakcijom jedinjenja formule I sa količinom kiseline ili baze, kao što je ista količina, u međi jumu kao što je onaj u kome se so taložila ili u vodenom medijumu posle liofilizacije. Kiseline (i baze) koje se generalno smatraju pogodnim za formiranje farmaceutski korisnih soli ođ baznih (ili kiselih) farmaceutskih jedinjenja razmatrali su, na primer. S. Berge et al, Joumal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217: Anderson et al, The Practice of Medicina! Chemistrv (1996), Academic Press, New York; in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. na njihovoj web stranici); i P. Heinrich Stahl, Camille G. NVermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistrv, pp. 330-331.
Primeri kiselih adicionih soli obuhvataju acetate. adipate. alginate, askorbate, aspartate, benzoate, benzensulfonate, bisulfate, borate, butirate, citrate, kamforate, kamforsulfonate, ciklopentanpropionate, diglukonate, dodecilsulfate, etansulfonate, tumarate, glukoheptanoate. glicerofosfate, hemisulfate, heptanoate. heksanoate, hidrohloride, hidrobromide, hidrojodide, 2-hidroksietansulfonate, laktate, maleate, metansulfonate. metil sulfate, 2-naftaiensulfonate, nikotinate. nitrate, oksalate, pamoate, pektinate, persulfate, 3-fenilpropionate, fosfate, pikrate. pivalate. propionate, salicilate, sukcinate. sulfate, sulfonate
(kao što su oni navedeni ovde). tartarate, tiocijanate, toluensulfonate (takode poznate kao tozilate) undekanoate i slično.
Primeri baznih soli obuhvataju amonijum soli. soli alkalnih metala kao što su soli natrijuma. litijuma i kalijuma, soli zemnoalkalnih metala kao što su soli kalcijuma i magnezij uma, soli aluminijuma, soli cinka, soli sa organskim bazama (na primer. organski amini) kao što su benzatini, dietilamin, dicikloheksilamini, hidrabamini (formirani sa N,N-bis(dehidroabietil)etilendiaminom), N-metil-D-glukamini. N-metil-D-glukamidi, t-butil amini. piperazin, fenilcikloheksilamin, holin, trometamin i soli sa aminokiselinama kao što su arginin, lizin i slično. Bazne grupe koje sadrže azot mogu biti kvaternizovane sa agensima kao što su niži alkil halogenidi (npr. metil, etil, propil i butil hloridi, bromidi i jodidi), dialkil sulfati (npr. dimetil, dietil, dibutil i diamil sulfati), dugolančani halogenidi (npr. decil. lauril. miristil i stearil hloridi, bromidi i jodidi). aralkil halogenidi (npr. benzil i fenetil bromidi) i drugi.
Sve takve kisele soli i bazne soli su određene tako da su farmaceutski prihvatljive soli unutar obima opisa i sve kisele i bazne soli se smatraju ekvivalentnim slobodnim oblicima odgovarajućih jedinjenja za svrhe opisa.
Farmaceutski prihvatljivi estri predstavljenih jedinjenja obuhvataju sleđeće grupe: (1) estre karboksilnih kiselina dobijene esterifikacijom hidroksi grupa, u kojima je ne-karbonil grupa karboksilno kiselinskog dela estarske grupe izabrana od linearnog ili granatog alkila (na primer, acetil, n-propil, t-butil ili n-butil), alkoksialkila (na primer, metoksimetil), aralkila (na primer. benzil), ariloksialkila (na primer, fenoksimetil), arila (na primer. fenil izborno supstituisani sa. na primer, halogen, Ci.4alkil ili Ci.4alkoksi ili amino); (2) sulfonatne estre, kao što su alkil- ili aralkilsulfonil (na primer, metansulfontl); (3) estre aminokiselina (na primer, L-valil ili L-izoleucil); (4) fosfonatne estre i (5) mono-, di- ili trifosfatne estre. Fosfatni estri mogu biti dalje esterifikovani sa, na primer. Cj.;() alkoholom ili njegovim reaktivnim derivatom ili sa2,3-di (C(,.24)acil gliceroiom.
Jedinjenja formule I, i njihove soli, solvati, estri i prolekovi. mogu da postoje u njihovom tautomernom obliku (na primer, kao amid ili imino etar). Svi takvi tautomerni oblici su razmatrani ovde kao deo predstavljenog opisa.
Jedinjenja formule (I) mogu da sadrže asimetrične ili hiralne centre, i, prema tome. postoje u različitim stereoizomernim oblicima. Namera je da svi stereoizomerni oblici jedinjenja formule (I) kao i njihove smeše. uključujući racemske smeše, formiraju deo predstavljenog opisa. Pored toga, predstavljeni opis obuhvata sve geometrijske i pozicione izomere. Na primer, ako jedinjenje formule (I) obuhvata dvogubu vezu ili fuzionisani prsten, oba cis- i trans-obliei, kao i smeše. su obuhvaćeni unutar obima opisa.
Diastereomeme smeše mogu biti odvojene u njihove pojedinačne diastereomere na osnovu njihovih tizičko-hemijskih razlika pomoću postupaka koji su dobro poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike, kao što su, na primer. pomoću hromatografije i/ili frakcione kristalizacije. Enantiomeri mogu bili odvojeni prevođenjem enantiomerne smeše u diastereomemu smešu reakcijom sa odgovarajućim optički aktivnim jedinjenjem {npr., hiralno pomoćno sredstvo kao što je hiralni alkohol ili hlorid Mosher-ove kiseline), odvajanjem diastereomera i prevođenjem (npr., hidrolizom) pojedinačnih diastereomera u odgovarajuće čiste enantiomere. Takođe, neka od jedinjenja formule (1) mogu biti atropizomeri (npr., supstituisani biarili) i smatraju se delom ovog opisa. Enantiomeri takođe mogu biti odvojeni upotrenom hiralne HPLC kolone.
Takođe je moguće da jedinjenja formule (I) mogu da postoje u različitim tautomernim oblicima, i svi takvi oblici su obuhvaćeni unutar obima opisa. Takođe, na primer, svi kcto-enol i imin-enamin oblici jedinjenja su uključeni u opis.
Svi stereoizomeri (na primer, geometrijski izomeri, optički izomeri i slično) predstavljenih jedinjenja (uključujući one od soli. solvata, estara i prolekova jedinjenja kao i soli, solvate i estre prolekova), kao što su ona koja mogu da postoje zahvaljujući asimetričnim ugljenicima na različitim supstituentima, uključujući enantiomerne oblike (koji mogu da postoje čak u odsustvu asimetričnih ugijenika). rotamerne oblike, atropizomere i diastereomeme oblike, razmatrani su unutar obima ovog opisa, kao i pozicioni izomeri (kao što su, na primer, 4-piridil i 3-piridil). (Na primer, ako jedinjenje formule (1) obuhvata dvogubu vezu ili fuzionisani prsten, oba cis- i trans-oblici, kao i smeše, obuhvaćeni su unutar obima pronalaska. Takođe, na primer, svi keto-enol i imin-enamin oblici jedinjenja su ujljučeni u opis.)
Pojedinačni stereoizomeri jedinjenja opisa mogu, na primer. biti značajno bez drugih izomera, ili mogu biti pomešani, na primer, kao racemati ili sa svim drugim, ili drugim izabranim, stereoizomerima. Hiralni centri predstavljenih jedinjenja mogu imati S ili R konfiguraciju kao Sto je definisano uIUPAC1974 Recommendations. Upotreba termina "so". "solvat", "estar", "prolek" i slično, je određena tako da se jednako primenjuje na so, solvat. estar i prolek enantiomera, stereoizomera, rotamera. tautomera, pozicionih izomera, racemata ili prolekova jedinjenja prema opisu.
Predstavljeni opis takođe obuhvata izotopski-obeležena jedinjenja prema predstavl jenom opisu koja su identična onima koja su ovde navedena, ali zbog činjenice da su jedan ili više atoma zamenjeni atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različite od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji mogu biti ugrađeni u jedinjenja prema opisu obuhvataju izotope vodonika. ugijenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su 2H. 3H. ''C, l4C. I5N, lxO. I70. ;,,P, "P. ?*S, 1KF i ,(>CT, respektivno.
Određena izotopski-obeležena jedinjenja formule (I) (npr.. ona obeležena sa H i l4C) su korisna u testovima raspodele jedinjenja i/ili supstrata. Trieijum (tj.. 'H) i ugljenik-14 (tj.,<I4>C) izotopi su naročito poželjni zbog njihove jednostavne pripreme i detektabilnosti. Pored toga, supstitucija saležim izotopima kao što je deuterijum (tj.. "H) može đa obezbedi određene lerapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti (npr.. povećani in vivo polu-život ili smanjena potrebna doza) i stoga može biti poželjna u nekim uslovima. Izotopski obeležena jedinjenja formule (I) mogu generalno bili pripremljena pomoću sledećih postupaka analognih onima opisanim u Šemama i/ili u Primerima ovde u daljem tekstu, supstitucijom odgovarajućeg izotopski obclež.enog reagensa za ne-izotopski obeleženi reagens.
Polimorfni oblici jedinjenja formule I, i soli. solvata, estara i prolekova jedinjenja formule I, su određeni tako da budu uključeni u predstavljeni opis.
Jedinjenja opisa imaju farmakološke osobine; naročito, jedinjenja formule 1 mogu biti heterociklični inhibitori aspartil proteaze.
Termin "farmaceutska kompozicija" je takođe određena tako da obuhvata oba obimnu kompoziciju i pojedinačne jedinice doze koje se sastoje od više od jednog (npr., dva) farmaceutski prihvatljiva sredstva kao što su, na primer. jedinjenje prema predstavljenom opisu i dodatno sredstvo izabrano sa spiska dodatnih sredstava opisanih ovde, zajedno sa bilo kojim farmaceutski neaktivnim ekscipijensima. Obimna kompozicija i svaka pojedinačna jedinica doze mogu da sadrže fiksirane količine gore navedenih "više od jednog farmaceutski prihvatljivih sredstava". Obimna kompozicija je materijal koji još uvek nije formiran u pojedinačne jedinice doze. Ilustrativna jedinica doze je oralna jedinica doze kao što su tablete, pilule i slično. Slično, ovde opisan postupak za lečenje pacijenta primenom farmaceutske kompozicije prema predstavljenom opisu je takodc određcneo tako đa obuhvata primenu gore navedene obimne kompozicije i pojedinačnih jedinica doze.
Jedinjenja formule I mogu biti pripremljena upotrebom postupaka poznatih u tehnici. Preparat i vn i postupci za pripremu početnih materijala i jedinjenja formule l su prikazani u daljem tekstu kao opšte reakcione šeme (Postupak A, Postupak B, itd.) nakon kojih slede specifični postupci, ali stručnjaci iz date oblasti tehnike prepoznaće da drugi postupci takođe mogu hiti pogodni. U Šemama i u Primerima u daljem tekstu, korišćene su sledeće skraćenice: metil: Me; etil: Et; propil: Pr; butil: Bu; benzil: Bn; tercijarni butiloksikarbonil: Boe ili
BOC
tečna hromatogratija pod visokim pritiskom: HPLC
tečna hromatogratija masena spektroskopija: LCMS
sobna temperatura: RT ili rt
dan: d; čas: h: minut: min
vreme zadržavanja: R,
mikrotalasna: uW
zasićen: sat.; anhidrovani: anhyd.
1 -hidroksibenzotriazol: HOBt
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid: EDO etil acetat: EtOAc Benziloksikarbonil: CBZ
[l-(hlorometil)-4-tluoro-l,4-diazoniabiciklo[2.2.2]oktanbis(tetratluoroborat)]: Selectfluor
1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-en: DBU
tetrahidrofuran: THF; N,N-dimetilformamid: DMF; metanol: MeOH; dietil etar: Et20; sirćetna kiselina: AcOH: acetonitril: MeCN; trifluorosirćetna kiselina: TFA: dihlorometan: DCM; dimetoksietan: DME; difenilfostinoferocen (dppf);
n-butil litijum: n-BuLi; litijum diizopropilamid: LDA
1 -hidroksi-7-azabenzotriazol: HOAt
4-N,N-dimetilaminopiridin: DMAP; diizopropiletilamin: DIEA: N-metilmorfolin:
NMM
Mikroporozna smola toluen sulfonske kiseline (MP-TsOH smola) tris-(2-aminoetil)aminometil polistiren (PS-trizamin) metilizocijanat polistiren (PS-NCO)
Zasićen (sat.); anhidrovan (anhyd); sobna temperatura (rt); čas (li); Minuti (Min), vreme zadržavanja (R,); molekulska težina (MW); mililitar (mL); gram (g). miligram (mg); ekvivalent (eq); dan (d); mikrotalasi (<p>VV); mikrolitar (gL);
Svi NMR podaci su sakupljeni na 400 MHz NMR spektrometrima osim ukoliko nije drugačije naznačeno. LC-elektrosprej-masena spektroskopija sa C-18 kolonom i 5% do 95% MeCN u vodi kao pokretna faza korišćena je za određivanje molekulske mase i vremena zadržavanja. Tabele sadrže jedinjenja sa vremenom zadržavanja/zabeleženom MW i/ili NMR podacima.
Za internu konzistentnost u reakcionim šemama prikazanim u Postupcima A do DF. proizvod svakog postupka je prikazan kao struktura A4, B4, C3, itd., pri čemu su određene promenljive kao što su đefinisane za taj postupak, ali biće očigledno da, na primer. A4 ima istu strukturu kao C3. To jest, različiti postupci mogu biti korišćeni za pripremu sličnih jedinjenja.
Jedinjenja opisa mogu biti proizvedena pomoću postupaka poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike i kao što je prikazano u sledećim reakcionim šemama i u pripremama i primerima opisanim u daljem tekstu. Tabele sadrže jedinjenja sa zabeleženim rn/e vrednostima iz masene spektroskopije i/ili NMR podataka. Ova jedinjenja mogu biti dobijena sa sintetičkim postupcima sličnim onim navedenim u poslednjoj koloni upotrebom odgovaraj uć i h reagenasa.
Osim gde je naznačeno drugačije, jedinjenja navedena u Šemama i Primerima u daljem tekstu su referentna jedinjenja.
Postupak A
Postupak A, Korak 1:
U rastvorAl(R<3>= CH, & R<4>= ( H2CH(CH;H (10 mmol. 1 ekv.) u 3C)ml anhidrovanog CH2CI2dodat je tiokarbonil dipiriđon (1.2 ekv.). Posle mešanja preko noći rastvor je razblažen sa CHiCh, ispran sa 1 N HC1, H20 (2x), i zasićenim vodenim rastvorom NaCl (2x). Organski rastvor je sušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen preko ..flash"hromatografije da bi se dobiloA2(R3 = CIU & R4 = CH2CH(CH3)2).
Postupak A, Korak 2:
Rastvor 3,5-difluorobenzil amina (0.15 mmol, 1.5 ekv.) u THF (0.15 mL) dodat je u rastvor A2 (R<3>= CH3& R<4>= CH2CH(CH3)2) (0.1 mmol, 1 ekv.) u anhidrovanom CH2C12(1 mL). Reakciona smeša je refluksovana preko noći. Reakcioni rastvor je dodat u MP-TsOH smolu (2-3 ekv.) i razblažen sa CHjCN. Suspenzija je mešana preko noći. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo A3 (R<1>=3.5-đifluorobenzil. R<*>=: CH3. & R<4>= CH2CH(CH3)2).
Postupak A, Korak 3:
U rastvor A3 (R<!>= 3,5-difluorobenzil. R3 = CH,, & R<4=>CH2CH(CH3b) (10 mg) u CHiOH (I mL) dodat je NH4OH (0.44 mL) i/-butil vodonik peroksid (0.1 mL) i reakciona smeša je mešana 2 dana. Rastvor je koncentrovan, dobijeni ostatak je rastvoren u CH3OH (1.2 mL) i tretiran smolom sulfonske kiseline. Suspenzija je mešana preko noći i smola je isprana sa CH3OH (4 x 10 min) pre tretiranja sa 2 N NH3u CH3OH u trajanju od I časa. Suspenzija je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi materijal koji je prečišćen pomoću preparativne HPLC7LCMS eluiranjem sa CH3CN/H2O gradijentom da bi se dobilo A4 (R<1>= 3,5-difluorobenzil, R2 = H, R<3>- CH3. & R<4>= CH2CH(CH3)2). NMR (CD3OD): 56.9. m. 3H: 64.8-4.9. m; 51.75. d. 211: 51.5. m. 1 li: 51.42. s. 311: 50.85. d. 3H: 50.65. d. 3H. l-SJ.CMS (m/e) 296.1.
Sledeća jedinjenja su sintetisana upotrebom sličnih postupaka:
Postupak B
Korišćen je modifikovani postupak iz literature (Ugi, 1. Angew. Chem. 1962, 74 9-22).
Postupak B, Korak 1 .*
U rastvorBI(HC1 so, R<1>= 3-hlorofenetil) (1.1 g, 5.73 mmol) u anhidrovanom CH3OH (15 mL) dodat je kalij um tioeijanat (0.56 g. 5.73 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 60°C u trajanju od 1 časa. Suspenzija je filtrirana i filtrat je dodat uB5(R '=Me, R4='Bu) (0.72 mL, 5.73 mmol) i benzil izoeijanid (0.77 mL, 6.3 mmol). Smeša je mešana preko noći pre nego što je rastvor koncentrovan i ostatak je prečišćen preko ..llash" hromatogratije eluiranjem sa etil acetatom u heksanu da bi se proizvelo 0.28 gB2(R<3>= CH3, R<4>= CH2CH(CH3)2i R' = 3-hlorofenetil).
Postupak B, Korak 2:
Rastvor 40% koncentrovane HC1 u CH3CH2OH je dodat uB2(R3 = CH3. R4 = CH2CH(CH3)2, i R<1>=3-hloro fen etil) i rastvor je zagrevan u mikrotalasnoj na !60°C u trajanju od 30 min. Rastvor je koncetrovan i prečišćen preko reverzno fazne preparativne HPLC eluiranjem sa CH3CN/H20 (sa 0.1 % mravljom kiselinom) gradijentom da bi se dobiloB3(R<3>=CH3, R<4>= CH2CH(CH3)2, i R<1>= 3-Hlorofenetil ).
Postupak B, Korak3:
JedinjenjeB4(R<2>= H, R3= CH3, R<4>= CH2CH(CH3)2,1R<1>=3-Hlorofenetil) je pripremljeno odB3(R<3>= CH3, R<4>= CH2CH(CH3)2, i R<1>=3-Hlorofenetil) praćenjem postupka sličnog Postupku A, Korak 3. NMR(CD3OD): 6 8.1. br. 1 H; 8 7.35. s. 1 I I:d7.25. m. 3H: 6 3.6. m. 1 H: 6 3.4. m. I H; 6 3.0. m. 1H: 6 2.8. m. 1 H: 6 1.75. m, 1 H: 5 1.6. m. 1 H: 6 1.35. m.
IH; 8 1.2 s, 3H; 5 0.8. m. 6H. ESLCMS (m/e): 308.1
Sledeća jedinjenja su pripremljena upotrebom sličnih postupaka
Postupak C, Korak1:
Rastvor Cl (R<3>= R<4>= CH2CH2CH2CH3) (50 mg, 0.25 mmol) i C4 (R=3-hlorofenil)
(38 /yL, 0.26 mmol) je refluksovan preko noći. Trizamin smola (2 ekv.) i polistiren izocijanat smola (2 ekv.) su dodati i smeša je mešana. Posle 3 časa, suspenzija je filtrirana i smola je isprana sa CH2C12(3x) i CHjOH (3x). Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo C2 (R<1>= 3-CI-C6H4, R3 = R<4>= CH2CH2CH2CH3) (60 mg. 68%).
Postupak C, Korak 2:
Jedinjenje C3 (R<1>= 3-Cl-C6H4, R<2>= H. R3 = R<4>= CH2CH2CH2CH3) je pripremljeno od C2 (R<1>= 3-CI-C6H4, R<3>= R<4>= CH2CH2CH2CH3) praćenjem procedure slične Postupku A, Korak 3. NMR{CDC13): 8 7.4. m. 2H; 6 7.2. m. 211: 8 5.0. s. 2H: 8 1.7. m. 4H; 8 1.1. m. 8H: 5 0.7; m, 6H. ES-LCMS (m/e): 336.1.
Sledeća jedinjenja su pripremljena upotrebom sličnog postupka.
Postupak D
Postupak D, KorakI:
Smeša Dl (R<3>= R<4>= CLLCVLL) (20 g), kalijum cijanida (40 g) i amonijum karbonata (15 g) u etanolu (100 mL) i H2O (200 mL) je zagrevana u zatvorenoj posudi na 130°C preko noći đa bi se proizvelo 25 g D2 (R<3>= R<4>- CFLCFL) posle filtracije nakon koje sledi ispiranje vodom.
Postupak D, Korak2:
Rastvor 2 N KOH (3 ekv.) je dodat u D2 (R3 = R<4>= CH:(.„ll5Ml ekv.) i zračen preko mikrotalasne na 185°C u trajanju od 3 časa. nakon čega sledi dodavanje koncentrovane HC1 u rastvor sve dok se ne dobije pH = 2-3. Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana vodom da bi se dobiloD3(R<3>= R<4>= CILGIL).
Postupak D, Korak 3:
Rastvor trimetilsilildiazometana u heksanu (2 N) (2 ekv.) je dodavan ukapavanjem u rastvor D3 (R<3>= R<4>= CH2C6H5) (1 ekv.) u anhidrovanom (TLOM (30 mL). Posle 1 časa, dodatnih 2 ekv. trimetilsilildiazometana u heksanu (2 N) je dodato i reakcija je mešana 20 minuta pre nego što je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u 0.2 N HCI rastvoru (25 mL) i ispran etrom (3x). Zasićeni rastvor Na2CO_i je dodavan u vodenu fazu sve dok pH rastvora nije bila bazna. Rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (3x). Organski ekstrakti su spojeni, sušeni preko Na2S04i koncentrovani da bi se dobilo D4 <R' = R4 = CH^ChHs).
Sledeći amino estri su pripremljeni upotrebom sličnog postupka.
PostupakE
Postupak E, Korak 1:
Tioni! hlorid (0.47, 6.38 mmol) jc dodat ukapavanjcm u rastvorEl(R<3>^CH2CH2GH5) (2 g, 6.38 mmol) i benzaldehid dim etil acetal (0.96 mL, 6.38 mmol) u anhidrovanom THF na 0°C pod N2. Posle 5 min, dodat je ZnCL (0.87 g, 6.38 mmol) i reakciona smeša je mešana na 0°C. Posle 3 časa, dodatna količina ZnCh (0.18 g, 1.28 mmol) i tionil hlorida (0.1 mL, 1.28 mmol) je dodata i mešana 1 čas na 0°C. Reakciona smeša je sipana u mešanu suspenziju leda/FLO Smeša je mešana povremeno sve dok se led nije otopio. Vodeni rastvor je ekstrahovan etrom (3x). Spojeni organski ekstrakti su isprani sa FLO (3x), zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(lx) i H20 (2x). Organski rastvor je sušen preko NaiSO,,, filtriran i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen preko ..flash"hromatografije eluiranjem sa etil acetatom u heksanu da bi se proizvelo jedinjenje E2 (R<3>= CH2CH2C6H5).
PostupakE,Korak 2:
Rastvor litijum heksametildisilaziđa u heksanu (1.0 M 1.65 mL, 1.64 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor E2 (R<3>- CH2CH2ChFU) (600 mg, 1.49 mmol) i HMPA (0.85 mL) u THF (6.5 mL) ohlađen na -78°C pod N2. Posle 15 min. izobutil jodid (0.52 mL, 4.48 mmol) je dodavan ukapavanjem i reakciona smeša je mešana na-78°Cu trajanju od 3 časa. Reakcija je zagrevana do -65°C, mešana 2 časa i zagrevana do sobne temperature preko noći. Reakcioni rastvor je sipan u smešu zasićenog NaHCOi ( vodeni)/etra' leda. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etrom (3x). Organski ekstrakti su spojeni i isprani fiziološkim rastvorom (2x). Organski rastvor je sušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen preko ..flash"hromatografije eluiranjem sa etil acetatom u heksanu da bi se proizvelo jedinjenje E3 (R<3>= CH2CH2C6H5, R<4>= CH2CH(CH3)2).
Postupak E, Korak3:
Rastvor litijum metoksida (1 N u CH3OH) (0.36 mL, 0.36 mmol) je dodat u jedinjenje E3 (R<3>= CH2CH2C(,H5, R4 = CH2OH(CH3)2). Reakciona smeša je mućkana na sobnoj temperaturi u trajanju od 50 min. Dodato je još 0.55 ekv. litijum metoksida. Posle 2.5 časa, dodati su zasićeni vodeni rastvor NaHS03(0.75 mL) i etil acetat (3 mL) u reakcionu smešu i mućkani u trajanju od 15 min. Suspenzija je filtrirana. Dobijena beia čvrsta supstanca je isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHSOi (lx) i etil acetatom ( lx). Vodena faza filtrata je odvojena i ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Organski ekstrakti su spojeni i isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHS03(8x). Organski rastvor je sušen preko Na2S04. filtriran i koncentrovan da bi se dobilo E4 (R3 = CH2CH2ChH5. R<4>= CH2CH(CH3)2) (109 mg, 87%).
PostupakE,Korak 4:
U rastvor E4 (R<3>= CH:CH2CftH5, R4 = CH2CH(CH3)2) (109 mg, 0.28 mmol) u CH3OH (4 mL) dodata je 1 N HC1 (0.28 mL, 0.28 mmol) i 20% paladijum hidroksid na uglju (22 mg). Reakciona smeša je hidrogenisana na 40 psi. Posle 2.5 časa, reakcija je filtrirana i katalizator je ispran sa CH3OH (3x). Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo E5 (R3 = CH2CH2C6H5, R<4>= CH2CH(CH3)2) (78 mg, 96%).
Sledeći aminoestri su pripremljeni upotrebom sličnog postupka.
Postupak F
500 mL metanolskog rastvora 20 g DS (R~ ~- benzil. n^1) sa 1.5 ekv. HC1 je hidrogenisano sa 1 g Rh/C (5% tež./tež.) i 2 g Pt/C (5% tež./tež.) na 60 psi u trajanju od 2 dana. Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa prekomernom količinom metanola. Kombinovani rastvor je isparavan da bi se dobilo 20 g Fl (R<J>= cikloheksilmetil, n = 1) kao HC1 so.
Sledeći amino estri su pripremi pripremljeni upotrebom sličnog postupka.
Postupak G
Postupak G, Korak1:
U rastvor GI (R<1>= CH2(3-ClChH4) i R<3>= CFL) (400 mg. 1.23 mmol, generisan praćenjem procedure slične Postupku C. Korak 1) u etanolu (5 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (100 mg, 2.45 mmol) u FLO (0.5 mL). Posle 2.5 časa. dodata je nova porcija litijum hidroksid monohidrata (100 mg, 2.45 mmol). Posle 5.5 časova, reakciona smeša je razblažena sa H20 (15 mL) i ekstrahovana sa etrom (2x). Rastvor 30% HCI je dodavan u vodenu fazu sve dok njegove pH = 1 do 2. Rastvor je zasićen sa NaCl i ekstrahovan sa etil acetatom (3x). Organski rastvor je sušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo G2 (R<1>= CH2(3-ClChH4) i R<3>=CHj) (357 mg, 93%).
Postupak G, Korak 2:
Rastvor benzil amina (1.2 ekv.) je dodat u G2 (R<1>= CH2(3-CIChH4) i R<3>= CH3) (I ekv.), HOBT (1.5 ekv.) i polistiren EDC smolu (94 mg. 1.53 mmol/g, 3 ekv.) u 1:1 THF:CH3CN (1 mL). Reakciona smeša je mućkana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodati su trizamin smola (85 mg, 3.38 mmol/g, 6 ekv.) i izocijanat smola (100 mg, 1.47 mmol/g, 3 ekv.). Posle 6 časova, suspenzija je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo G3 (R1 = CH2(3-C1CAH4), R<3>= CH3, R<IS>= CH2C6H5i R<16>= H).
Postupak G, Korak 3:
Jedinjenje G4 (R<1>- CH2(3-C1C6H4),R<2>=H. R3= CH3, R15 - CIKVih i R<15>= H) je pripremljeno od G3 (R<1>= CH2(3-ClCftH4), R<3>= CH3. R<15>= CH2C()H3i Rlh = H) praćenjem procedure slične Postupku A. Korak 3.
Sledeća jedinjenja su pripremljena upotrebom sličnih postupaka.
Postupak H
Postupak H, Korak 1:
U rastvorHl(R<3>= CH3) (5 g, 39 mmol) u 1:1 smeši 0.5 M NaHCO.i:CH3CH2OH dodat je R'-NCS (R<!>=3-hlorobenzil) (11.5 mL, 78 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 50°C preko noći. Reakcija je hlađena i razblažena vodom. Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (5x). Organski ekstrakti su spojeni, isprani vodom (2x) i sušeni preko Na2S04. Rastvor je filtriran i rastvarač je uklonjen da bi se dobila mala zapremina rastvora. Dodat je hksan i dobijena suspenzija je filtrirana da bi se proizvelo 6.8 g čvrste supstanceH2(R<3>= CH3, R<1>= CH2(3-C1C(,H4)) (61 %).
Postupak H, Korak 2:
Jedinjenje H3 (R3 = CH3, R<1>= CH2(3-C1C(,H4)) je sintetisano od H2 (R<3>= CH:„ R<l>- CH2(3-C1C(,H4)) praćenjem procedure slične Postupku A, Korak 3.
Postupak H, Korak3:
U rastvor sirovog H3 (R<3>=CH„R<1>- CH2(3-CIC6H4)) (14 mmol) u 1:3 smeši CH3OH:THF dodat je 0.5 M NaHC03u H20 (28 mL, 14 mmol) i di-fm--butil dikarbonat (3.69 g, 16.9 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2.5 časa i zatim čuvana na -10°C preko noći. Reakcija je razblažena fiziološkim rastvorom i ekslrahovana etil acetatom (4x). Organski ekstrakti su spojeni i isprani fiziološkim rastvorom (lx). Organski rastvor je sušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen preko ..flash" hromatografije eluiranjem sa etil acetatom u heksanu da bi se dobilo 1.5 g H4 (R<1>= CH2(3-C1C,,H4) i R<3>= CH3).
Postupak H, Korak 4:
Rastvor anhidrida trifluorosirćetne kiseline (128 ,/zL, 0.76 mmol) u CH2Ci2(5 mL) dodavanje ukapavanjem u rastvor H4 (R1 = CH2{3-CTC(,H4) i R<3>= CH3) (200 mg, 0.55 mmol) i 2,6-lutidina (176juL,2.18 mmol) na -30°C. Reakciona smeša je mešana 1.5 čas. Voda (10 mL) je dodata na -20°C i ledeno kupatilo je uklonjeno. Reakcija je mešana sve dok nije dostigla 0°C. Organski sloj je odvojen, sušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo 310 mg H5 (R<1>= CH2(3-C1Q,H4) i R<3>= CH3).
Postupak H, Korak 5:
Rastvor sirovog H5 (R<1>= CFLp-CTCUU) i R<J>= CH3) (0.11 mmol) i 7N amonijaka u metanolu (R -H = NH2-H) (10 ekv.) mešan je preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen upotrebom reverzno fazne preparativne HPLC eluiranjem sa CH3CN/H20 gradijentom sa 0.1 % mravljom kiselinom da bi se proizvelo H6 (R<1>= CH2(3-CIC,,H4), R<?>= CH3. R21 = NH2).
Postupak H, Korak 6:
Rastvor 50% trifluorosirćetne kiseline u CH2C12(2 mL) dodat je u H6 (R<1>= CH2(3-ClCf,H4), R<3>= CH3. R<21>= NH2). Posle 40 min rastvarač je isparavan i ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC/LCMS eluiranjem sa CH3CN/H20 gradijentom da bi se dobilo H7 (R<1>= CH2(3-C1C6H4), R3= CH3, R<21>= NH2). NMR (CDCL), 5 7.45. m. 3H: 5 7.35. m. 1 H: 6 4.9. m. 2H: 5 3.5. m. 2H; 51.65. s. 3H. ES_LCMS (m/e) 267.07.
Sledeća jedinjenja su pripremljena upotrebom sličnih postupaka.
PostupakI
Postupak 1, Korak1:
Dietilaminometil polistiren smola (5 ekv.) dodata je u rastvor formatne soli jedinjenja II (R<1>= CH3(3-C1C6H4), R<3>= CH3i Rlh =H) u CH2CI2i suspenzija je mešana. Posle 15 min, smeša je filtrirana i smola je isprana sa CH2C12 (4x). Filtrat je koncentrovan da bi se dobila slobodna bazaII(R<1>= CH2(3-C1C„H4), R<3>= CH3i R<16>_H).
Rastvor R,5COOH(Rl5=fenetil) (1.3 ekv.) je dodat u smešu EDC smole (41 mg, 1.53 mmol/g, 3 ekv.), HOBT (1.5 ekv.) i slobodne baze jedinjenja II (R<1>- CH2(3-ClCfcH4), R<3>= CH3i R<16>=H) (0.021 mmol) u 1:1 CH3CN:THF. Suspenzija je mešana preko noći. Dodati su polistiren izocijanat smola (45 mg, 3 ekv.), polistiren trizamin smola (40 mg, 6 ekv.) i 1:1 smeša CH3CN:THF (0.5 mL). Smeša je mešana 6 časova. Suspenzija je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo12(R<1>= CH3(3-C1C,H4), R<3>= CH3. R<lfi=>H i R<15>= CH2CH2Cf,H5).
Postupak 1, Korak 2:
13 (R<1>= CH2<3-ClCftH4). R"1 = CH3, R"=H i R<15>= CH2CH2C6H5) je pripremljen od 12 (R1 = CH2(3-C1C«,H4), R<J>= CH3, R"'=H i R<15>^CH2CH2C(,H5) upotrebom postupka sličnog Postupku H Korak 6.
Sledeća jedinjenja su pripremljena upotrebom sličnog postupka.
Postupak J
Postupak J. Korak1:
Dietilaminometil polistiren smola (5 ekv.) je dodata u rastvor JI (TFA so. R<1>= CHip-CICtiPU) i R"' = CH3) u CH2CI2i suspenzija je mešana. Posle 15 min, smeša je Filtrirana i smola je isprana sa CH2CI2(4x). Filtrat je koncentrovan da bi se dobila slobodna baza. RastvorR<15>NCO(R<15=>buni) (2 ekv.) u CH2Cl2 je dodat u slobodnu bazu jedinjenja JI (R<1>= CH2(3-CIC(,H4) i R<3>= CH3) (0.021 mmol) u 1:1 CH3CN:THF. Suspenzija je mešana preko noći. Dodati su polistiren izocijanat smola (45 mg, 3 ekv.), polistiren trizamin smola (40 mg, 6 ekv.) i 1:1 smeša CH3CN:THF (0.5 mL). Smeša je mešana 6 časova. Suspenzija je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo J2 (R<1>= CH2(3-ClCf,H4). R<3>= CH3. i R<15>= CH2CH2CH2CFI3).
Postupak J, Korak 2:
Jedinjenje J3 (R<1>= CH2(3-C10,H4), R<3>= CH3i R<15>- CH2CH2CH2CH3) je pripremljeno od J2 (R<1>= CH2(3-ClChH4), R<3>= CH31RIS = CH2CH2CH2CH3) praćenjem postupka opisanog u Postupku H, Korak 2.
Sledeća jedinjenja su pripremljena upotrebom sličnog postupka.
Postupak K, Korak1:
RastvorR<I5>SC>2C1(R<l5>=Propil)(1.5 ekv.) je dodat u suspenziju polistiren diizopropiletilamin smole (18 mg. 3.45 mmol/g, 3 ekv.) i slobodne baze jedinjenjaKlpripremljenog upotrebom Postupka II (R<1>= CH2{3-ClChH4) i R<3>= CH3) (0.021 mmol) u 1:1 CHjCN:THF. Suspenzija je mešana preko noći. Dodati su polistiren izocijanat smola (45 mg, 3 ekv.), polistiren trizamin smola (40 mg, 6 ekv.) i 1:1 smeša CH3CN:THF (0.5 mL). Smeša je mešana 6 časova. Suspenzija je Filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo K2 (R<1>= CH2(3-C1C6H4), R<3>=CH3 i R<15>=CH2CH2CH3).
Postupak K, Korak 2:
JedinjenjeK3(R<1>= CH2(3-C1C,,H4), R<3>- CH3i R<l?>= CH2CH2CH3) je pripremljeno od K2 (R<1>= CH2(3-C1C(1H4), R<3>= CH3i R<15>= CH2CH2CH3) praćenjem postupka opisanog u Postupku H, Korak 6.
Sledeća jedinjenja su pripremljena upotrebom sličnog postupka.
Postupak L
(U šemi. -Z-NH-C(0)R<16>- je ekvivalentan R<1>supstituisanim sa R<21>, ili R<1>supstituisanim sa alkil-R<22>, pri čemu R<21>i R<22>su -N(R15)C(0)R16 i R'\je H, i gde je Z izborno supstituisani alkilen-arilen, alkilen-arilen-alkilen. alkilen-heteroarilen. alkilen-heteroarilen-alkilen, alkilen-cikloalkilen, alkilen-eikloalkilen-alkilen, alkilen-heterocikloalkilen, alkilen-heteroeikloalkilen-alkilen, arilen, heteroarilen, cikloalkilen ili heterocikloalkilen)
Postupak L, Korak 1:
Rastvor LI (R<3>= CH3i R<4>= CH2CH(Cih)2i <1 ekv.) i Z = -parametilen-benzil) (1.05 ekv.) u CH2CL je mešan ana sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je koncentrovan i prečišćen preko ..flash"hromatografije. Materijal je tretiran sa 50% trifluorosirćetnom kiselinom u CH2CL u trajanju od 30 min. Rastvor je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u 1 N HC1 (lOmL) i ispran etrom (2x). Zasićeni rastvor Na2C03u H20 je dodavan u vodenu fazu sve dok rastvor nije postao bazan. Rastvor je ekstrahovan sa CLLCL (3x). Cl f2Cl2 ekstrakti su spojeni, sušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani da bi se proizveo L2 (R<3>= CH3, R4 = CH2CH(CH3)2, Z = para-(CH2)C6H4(CH2)-).
Postupak L, Korak 2:
Jedinjenje L3 (R<3>= CH3, R<4>= CH2CH(CH3)2. Z = para-(CH2)C(,H4(CH2)-. R<16>= CH2CH2CH2CH3) je pripremljeno od L2 (R<3>= CH3, R<4>= CH2CH(CH3)2. Z = para-(CH2)C()H4(CH2)-) praćenjem postupka opisanog u Postupku 1, Korak 1.
Postupak L, Korak3:
Jedinjenje L4 (R<3>= CH3, R<4>= CH2CH(CH3)2, Z - para-(CH2)C(lH4(CH2)-. R<1>== CH2CH2CH2CH3) je pripremljeno od (R<3>= CH3, R<4>= CH2CH(CH3)2. Z = para-(CH2)C6H4(CH2)-, R"<1>= CH2CH2CH2CH3) praćenjem postupka opisanog u Postupku A. Korak 3.
Sledeća jedinjenja su pripremljena upotrebom sličnog postupka.
Postupak M
(U šemi, -Z-NH-C(0)-NHR<15>- je ekvivalentan R<1>supstituisanim sa R<21>, ili R<1>supstituisanim sa alkil-R<22>. gdeR21 i R<22>su -N(R<I6>)-C(0)-NHR<IS>i R16 je H, i gde je Z izborno supstituisani alkilen-arilen. alkilen-arilen-alkilen. alkilen-heteroarilen, alkilen-
heteroarilert-alkilen, alkilen-cikloalkilen, alkilen-cikloalkilen-alkilen, alkilen-heterocikloalkilen, alkilen-heterocikloalkilen-aikilen. arilen, heteroarilen, cikloalkilen ili heterocikloalkilen)
Postupak IM, KorakI:
Jedinjenje IM2 (R<3>= CH3, R4 = CH2CH(CH3)2, Z = para-(CH2)C6H4(CH2K R<15>= 3,4-difluorofenil) je pripremljeno od Ml (R3 ~ CH3, R<4>- CH2CH(CH,)2, Z = para-(CH2)ChH4(CH2)-) praćenjem procedure opisane u Postupku J. Korak 1.
Postupak IM, Korak 2:
Jedinjenje M3 (R3 = CH3, R<4>= CH2CH(CH3)2, Z = para-(CH2)C,H4{CH2)-, R<1>'= 3.4-difluorofenil) je pripremljeno od M2 (R'* = CH3, R<4>= CH2CH(CH3)2. Z = para-(CH2)Cf,H4(CH2)-, Ri5 = 3,4-difluorofenil) praćenjem procedure opisane u Postupku A, Korak 3. NMR(CD3OD) 8 7.45. m. I H: 8 7.26. m. 4H: 7.24. m, 1 H: 8 6.96. m. 1 H: 8 4.8. m:84.3. s. 2H: 8 1.69. m. 2H: 8 1.44. m. 1 11; 8 1.37. s. 311: 8 0.8. m. 3H: 8 0.63. m. 3H. ES I.CMS (m/e) 430.27
Sledeća jedinjenja su pripremljena upotrebom sličnog postupka.
PostupakN
(U šemi, -Z-NH-S(0):R<16>- je ekvivalentan sa R1 supstituisanim sa R<21>. ili R<1>supstituisanim sa alkil-R<22>, gde R21 i R<22>su -N(R<l6>)-C(0)-NHR<15>i R<16>je H, i gde je Z izborno supstituisani aikilen-arilen. alkilen-arilen-alkilen, alkilen-hcteroarilen, alkilen-heteroarilen-alkilen, alkilen-cikloalkilen. alkilen-cikloalkilen-alkilen, alkilen-heterocikloalkilen, alkilen-heterocikloalkilen-alkilen, arilen. heteroarilen, cikloalkilen ili heterocikloalkilen)
Postupak N, Korak1:
Jedinjenje N2 (R<3>- CH3, R<4>= CH2CH(CH,)2. Z = para-(CH2)C(,H4(CH2)-, R<16>= CH2CH(CH3)2) je pripremljeno od NI (R<3>= CH3-P<4>= CH2CH(CH3)2, Z = para-(CH2)Cf,H4(CH2)-) praćenjem procedure opisane u Postupku K, Korak !.
Postupak N, Korak 2:
Jedinjenje N3 (R<3>= CH3, R<4>= CH2CH(CH3)2. Z = para-(CH2)CtfH4(CH2)-, R<16>= CH2CH(CH3)2) je pripremljeno od N2 (R<3>= CH3, R<4>= CH2CH(CH3)2, Z = para-(CH2)C6H4(CH2)-, R<16>= CH2CH(CH3)2) praćenjem procedure opisane u Postupku A, Korak 3.
Sledeća jedinjenja su pripremljena upotrebom sličnog postupka.
Postupak O
Postupak O, Korak 1:
Rastvor indol-6-metanola (400 mg, 2,72 mmol), terc-butildimetisilil hlorida (816 mg, 5.41 mmol) i imidazola (740 mg, 10.9 mmol) u CH?CI: je mešan na sobnoj temperaturi preko noći pre nego što je rastvarao isparavali i ostatak podvrgnut hromatografiji upotrebom etilacetata/heksana da bi se dobio proizvod02.
Postupak O, Korak 2:
U rastvor 02 (200 mg. 0.77 mmol) u THF (10 mL) na -78 °C dodat je butil litijum (1.2 ekv.). Rastvor je mešan na -78°C u trajanju od 5 min i zatim zagrevan do sobne temperature. Reakciona smeša je hlađena do -78°C i dodat je p-toluensulfonil hlorid. Rastvor je zagrevan do sobne temperature i mešan preko noći. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom K2C03, ekstrahovana sa etil acetatom i CH;CL. Sirovi materijal je prečišćen preko ..flash"hromatografije upotrebom etilacetata/heksana da bi sc dobilo 360 mg 03.
Postupak O, Korak3:
Rastvor butil litijuma (1.2 ekv.) dodat je u rastvor 03 (340 mg. 0.829 mmol) u THF (20 mL). Reakciona smeša je mešana 15 min na -78°C, zatim je sumpor dioksid barbotiran kroz rastvor u trajanju od 15 min. Heksan (100 mL) je dodat u reakcionu smešu. Reakciona smeša je isparavana da bi se dobilo 04 koje je korišćeno u sledećem Korak bez daljeg prečišćavanja.
Postupak O, Korak 4:
U rastvor 04 (0.829 mmol) u CH2CI1 ohlađenom do 0°C dodat je N-hlorosukcinimid (220 mg, 1.66 mmol). Posle 2 časa mešanja, rastvor je filtriran kroz čep od celita. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo05.
Postupak O, Korak5:
U rastvor 05 u anhidrovanom piridinu (3 mL) dodat je butil amin (100pL).Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 dana. Reakciona smeša je podeljena između I N HC1 i CH2CL. Organski sloj je odvojen i ispran sa ! N HC1 (3x). Organski rastvor je sušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen preko ..flash"hromatografije upotrebom etilacetata/heksana da bi se proizvelo06.
Postupak O, Korak6:
U rastvor 06 (70 mg) u THF dodat je TBAF. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi pre podvrgavanja reakcione smeše hromatografiji upotrebom etilacetata/heksana da bi se dobilo 50 mg jedinjenja 07 (95%).
Postupak O, Korak7:
U rastvor 07 (50 mg) u Cl-LCL(5 mL) dodat jc tionil hlorid (1 mL) reakcija je mešana 5 min i zatim isparavana da bi se dobilo08.
Postupak O, Korak 8:
U rastvor 08 u CH;,OH (5 mL) dodat je natrijum azid (50 mg). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći i rastvarač je isparavan. Ostatak je podvrgnut hromatografiji upotrebom etilacetata/heksana da bi se dobilo 09 posle prečišćavanja.
Postupak O, Korak 9:
U suspenziju jedinjenja 09 (70 mg) u CH3OH dodat je 1 ekv. HC1 (vodeni) i paiadijum na uglju. Reakciona smeša je hidrogenisana na 1 atm u trajanju od 20 min da bi se proizvelo 90 mg sirovog proizvoda010.
Postupak O, Korak 10:
Rastvor litijum hidroksida (30 mg) u H20 dodat je u rastvorO10(40 mg) u CH3OH (3 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa i dodatna porcija LiOH (40 mg) je dodata i rastvor je mešan još 2 časa. Rastvarač je isparavali i ostatak je podvrgnut hromatografiji upotrebom etilacetata/heksana da bi se dobiloOll.
Postupak P
Postupak P, Korak 1:
300 mL THF rastvora od 100 g Pl (R22=n-Pr) je dodato u suspenziju od 38 g LAH u 2 L anhidrovanog THF na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa pre nego što je dodato 30 ml H20, 90 ml 15% NaOH na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi jedan čas pre nego što je dodat Na2S04(anh), smeša je filtrirana i rastvor je isparavan da bi se dobio proizvod koji je sušen pod vakuumom preko noći. Ovaj proizvod je rastvoren u 600 ml DCM i rastvor je dodat u rastvor oksalil hlorida (37.3 ml) i DMSO (60.8 ml) u 1.4 L DCM na -78°C tokom 40 min pre nego što je dodat diizopropiletilamin (299 ml) na -78°C. Reakcija je ostavljena da dostigne -10°C. Reakcija je ugašena sa 1 L H20 na -10°C i smeša je ekstrahovana sa DCM. Posle uklanjanja rastvarača, dobijeno jeP2(R<2J=>Pr, 106 g). Sirovi materijal je korišćen za sledeći korak bez prečišćavanja.
Postupak P, Korak 2:
U 1.5 L DCM rastvoraP2(R2~=Pr, 106 g) dodat je p-Boc-aminometilbenzilamin (1.1 ekv.) i natrijum triacetoksiborohidrid (1.1 ekv.) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena sa H20 i sadržaj je ekstrahovan sa DCM. Posle uklanjanja rastvarača ostatak je podvrgnut hromatografiji upotrebom silika gel kolone eluiranje sa 3% MeOH u DCM da bi se dobilo 42.5 gP3(R<21>=Pr).
Postupak P, Korak 3:
10 ml MeOH rastvor odP3(R<:3>=Pr, I 10 mg) je hidrogenisan upotrebom Pd/C (5%. 11 mg) na I atm vodonika da bi se dobio proizvodP4(R<23>=Pr) posle uklanjanja rastvarača i katalizatora.
Postupak P, Korak 4:
U 10 ml DCM rastvorP4na 0°C (R^-Pr) dodat je trifozgen (1.2 ekv.) i trietilamin (2.4 ekv.) i rastvor je mešan na 0°C u trajanju od 2 časa pre nego sto je reakcija ckstrahovana sa DCM/ELO. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je podvrgnut hromatografiji upotrebom silika gel kolone eluirane sa EtOAc/heksanom da bi se dobila bela čvrsta supstanca koja je tretirana sa 2N HCI u dioksanu u trajanju od 2 časa. Posle uklanjanja rastvarača, dobijeno je jedinjenjeP5(R<23=>Pr) kao bela čvrsta supstanca (80 mg).
Sledeća jedinjenja su sintetisana upotrebom sličnih postupaka:
Postupak Q
Postupak Q, Korak 1
Na sobnoj temperaturi, Ql (R<3>=Me; R<4>= iBu) (1.00 g) i Q8 (n=l, p=2, m=l) (1.24 g) u dihlorometanu (30 mL) su mcšani 42 časa. Ova smeša je koncentrovanain vacuoda bi se dobilo ćilibarno ulje koje je prečišćeno na koloni silika gela (200 mL) eluiranom sa etilacetatom/heksanom da bi se dobilo Q2 (n=l, p=2, m=l, R<3=>Me; R<4=>iBu), bezbojno ulje (1.59 g).
Postupak Q, Korak 2
Jedinjenje Q3 (n=l. p=2, m=l. R<2->H. R<3=>Me; R<4=>iBu) je pripremljeno od Q2 !ir I. p=2, m=l, R'=Me; R<4=>iBu) upotrebom postupka sličnog Postupku A Korak 3.
Postupak Q, Korak3
Jedinjenje Q3 (n=l, p=2. m=l. R<2>=H, R<3>=Me: R<4>= iBu) (1.37 g) u anhidrovanom dihlorometanu (25 mL) tretirano je sa dwc/r-butil dikarbonatom (0.68 g. 1.1 ekviv.) i diizopropiletilaminom (0.66 mL, 1.1 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 20 časova pre nego što je razblažen dihlorometanom i ispran sa i N hlorovodoničnom kiselinom. Osušeni rastvor dihlorometana je koncentrovanin vcu uoda bi se dobio bezbojni film (1.32 g) koji je prečišćen na koloni silika gela (125 mL) i eluiran sa heksanom: etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje Q4 (n=l. p=2, m= l. R<2>=H. R<3>=Me; R<4>= i-Bu ) kao bela pena (0.74 g).
PostupakQ,Korak4
Jedinjenje Q4 (n=l, p=2, m=l, R<2=>H, R'=Me; R<4>=Bu) (0.540 g) u apsolutnom EtOH (20 mL) je liidrogenisano sa 10% Pd/C (0.400 g) na 1 atm u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovanin vavuoda bi se dobilo Q5 (n=l. p=2, m=l, R<2>=H, R<3>=Me; R<4=>'Bu) kao bezbojno ulje (0.35 g).
Postupak Q, Korak 5
Jedinjenje Q5 (n=l, p=2, m=l. R<2=>H, R<3>=Me; R<4>= iBu) (0.012 g) i HOBt (0.005 g) rastvoreni u acetonitrilu (0.8 mL) i tetrahidrofuranu (0.25 mL) tretirani su sa EDC smolom (0.080 g, 3 ekv., 1.53 mmol/g) u mikrotitarskoj ploči nakon čega je sledilo dodavanje 1 M dihloroetanskog rastvora R<15->COOH (40 uL. 1.25 ekv.). Posto je komorica poklopljena i mućkana 18 časova, smeša je filtrirana i smola je isprana acetonitrilom (0.5 mL). Kombinovani rastvor je tretiran trizamin smolom (0.050 g, 6 ekv., 4.23 mmol/g) i izocijanatnom smolom (0.067 g, 3 ekv.. 1.53 mmol/g) u trajanju od 18 časova pre nego sto je rastvor filtriran i rastvarač je uklonjen pod vakuumom da bi se dobiloQ6(n=l. p=2, m=l, R<2=>H, R<3=>Me; R4= jBu, R<15>= Me).
Postupak Q, Korak 6.
Dihlorometanski rastvor (1.0 mL) jedinjenja Q6 (n=l. p=2, m=l, R<2=>H, R"=Me; R<4=>'Bu,Ru'=Me) je mešan sa trifiuorosirćetnom kiselinom (1.0 mL) i rastvor je mućkan 2 časa pre nego sto je koncentrovan. Dietil etar (0.5 mL) je dodat i zatim koncentrovanin vacuoda bi se dobio ostatak, koji je prečišćen na Prep LCMS jedinici da bi se dobilo Q7 (=1, p=2. m=l, R2=H, Rj-Me; R4= iBu, R,5- Me). NMR (CDCb): 6 8.38. br. 2H: 6 4.56. m. 111: ft 3.79. ni. IH: 6 3.57. m. 2H: 6 2.99. m. 1 H: 6 2.48. m. I H: 6 2.04. s. 311:61.95. m, 1 H: ft 1.5-1.8. m, 5H: 5 1.5. s. 3H: 1.25. m. 2H: 5 0.95. m. 3H: 8 0.85. m. 3H. ES LCMS (m/e) 309.17.
Sledeća jedinjenja su pripremljena upotrebom sličnih postupaka:
Postupak R
Postupak R, Korak 1.
RastvorR<1>(n=1, p=2, m=l, R<2>=H. R<3>=Me: R<4=>'Bu) (0.010 g) u acetonitrilu (0.85 mL) i dihloroetanu (0.15 mL) je postavljen u mikrotitarsku ploču nakon čega sledi dodavanje 0.12 ml 0.5M rastvora fenilizocijanata u dihloroetanu. Komorica je zatvorena i ploča je mućkana 20 časova pre nego što je smeša filtrirana i čvrsta supstanca je isprana acetonitrilom (0.5 ml). Kombinovani rastvor je tretiran trizamin smolom (0.050 g. 6 ekv., 4.23 mmol/g) i izocijanat smolom (0.067 g, 3 ekv., 1.53 mmol/g) i smeša je mućkana 18 časova. Smeša je filtrirana i rastvor je isparavati da bi se dobilo R2 (n=i. p=2. m=l, R<2=>H, R<3=>Me; R<4=>'Bu i R<l5>=Ph).
Postupak R, Korak 2.
Procedura slična Postupku Q, Korak 6 je korišćena za transformacijuR2(n=l, p=2, m=l, R<2=>H, R =Me; R<4=i>Bu i R<i5>=Ph) uR3(n=l. p-2. m=l. R<2=>H, R<;i=>Me; R4=*Bu i R<15>=Ph).
Sledeća jedinjenja su pripremljena upotrebom sličnih postupaka:
Postupak S
Postupak S, Korak 1.
Rastvor SI (n=1. p=2, m=l, R<2>=H, \ V -Me; R<4->iBu) (0.010 g) u acetonitrilu (0.85 mL) i dihloroetanu (0.15 mL) je postavljen u mikrotitarsku ploču nakon čega sledi dodavanje DIPEA-MP smole (0.030 g, 4 ekv.) i fenilsulfonil hlorida u dioksanu (IM, 45 uL, 0.045 mmol. Komorica je zatvorena i mućkana 18 časova pre nego sto je filtrirana i ostatak je ispran acetonitrilom (0.5 mL). Kombinovani rastvor je tretiran trizamin smolom (0.040 g, 6 ekv.. 4.23 mmol/g) i izocijanat smolom (0.060 g, 3 ekviv.. 1.53 mmol/g) i mućkan 18 časova pre nego sto je smeša filtrirana i rastvarač je uklonjen da bi se dobilo S2 (n=l. p=2, m=l. R"=H. R3=Me; R4=iBui R<l5>=Ph).
Postupak S, Korak2.
Procedura slična Postupku Q, Korak 6 je korišćena za transformaciju S2 u S3 (n=S. p=2, m=l, R<2>=H, R<3>=Me; R<4>=<!>Bu i R<l5>=Ph).
Sledeća jedinjenja su pripremljena upotrebom sličnih postupaka:
PostupakT
Postupak T, Korak 1.
U komoricu mikrotitarske ploče koja sadrži I ml rastvoraTI(n=l. p=2, m=l, R2=H, R<3=>Me; R<4=>iBu) u DCM (0.010 g) i Ri5C(0)R16 (5 ekviv.. R<I?>=H. R Ph) dodat je natrijum cijanoborohidrid u dihloroetanu (14.3 mg / mL. 2 ekviv.). Komorica je zatvorena i mućkana 20 časova pre nego sto je dodata MP-TsOH smola (100 mg, 1.29 mmol/g) i komoricu, a zatim dodatna količina MP-TsOH smole (50 mg) posle 2 časa. Pošto je smeša mućkana još 1 čas, smeša je filtrirana i smola je isprana dihloroetanom (1 mL) (3 X). zatim sa MeOH (i mL) (2 X). Smola je tretirana sa 7N amonijakom u MeOH (1 mL) u trajanju od 30 min (2X), nakon čega je sledila tiltracija i isparavanje rastvarača da bi se dobiloT2(n=L p=2. m=l. R' H. R^Me; R<4=>'Bu i R<15=>Ph i R<I6=>H).
Postupak T, Korak 2.
Procedura slična Postupku Q, Korak 6 je korišćena za transformaciju T2 (n=l, p 2. m=l, R<2>=H. R<3>=Me; R<4>= iBu i R<15=>Ph i R<lh=>H) u T3 (n=l.p=2, m=L R"=H, R<3=>Me; R<4>=<j>Bu i R<15=>Ph i R<lh=>H).
Sledeća jedinjenja su pripremljena upotrebom sličnih postupaka:
PostupakU
Alternativno, slični sintetički postupak može biti korišćen za generisanje drugih tipova jedinjenja. tj.
U mikrotalasnu bočicu sipano jeUl(R<2=>H; R<3>= i-Bu. R<4>=Me) (U.025 g) u toluenu (4 mL), sipani su kalijum karbonat (0.035 g), Pd(dppt)CL (0.020 g), voda (0.02 mL) i R<2l>B(OH)2(R<21>= m-metoksifenil) (3 ekv.). Bočica je postavljena u mikrotalasnu na 10 min. na 150°C. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom i ekstrahovana sa 2.5N NaOH. Osušeni (MgS04) dihlorometanski rastvor je koncentrovanin vucuoda bi se dobio braon ostatak koji je prečišćen preko RP Prep LCMS sistema da bi se dobio proizvod U2 (R<2=>H; R3= 'Bu: R4 = Me; R<2>'= m-metoksifenil).
Sledeća jedinjenja su pripremljena upotrebom sličnih postupaka:
PostupakV
Postupak V, Korak1:
Jedinjenje VI (R<3>= R<4>=Me) (!4.76mmoI). EDC1 (14.76mmol), HOAt (14.76mmol), i DIEA (l4.76mmol) su mešani sa 36 ml DCM. Ova smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15min pre nego što je dodat 3-hlorobenzilamin. Posto je reakcioni rastvor mešan na sobnoj temperaturi preko noći, ispran je natrijum karbonatom (3X). vodom, 1 N HC1 (4 X) i vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je ispravan i ostatak je prečišćen na ..flash"koloni da bi se dobio amidni proizvod V2 (R<1>= 3-hlorobenzil; R<3>=R<4>= Me).
Postupak V, Korak 2
Jedinjenje V2 (R<1>= 3-hlorobenzil; R<3>= R4 = Me) (8.33mmol) je rastvoreno u 35 ml anhidrovanog DCM, i hlađeno do 0-5°C. Tiofbzgen (9.16mmol) u lOml DCM je dodavan ukapavanjem pod N2. nakon čega je sledilo dodavanje DIF.A (1 1.96mmol). Rastvor je mešan u ledenom kupatilu 0.5 časova pre nego što je reakciona smeša isprana zasićenim natrijum bikarbonatom (3 X), fiziološkim rastvorom, i sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je ispravan i ostatak je prečišćen na ..flash" koloni upotrebom etilacetata/heksana da bi se dobio tiohidantoin V3 (R<1>= 3-hlorobenzil; R<J>=R<4>= Me).
Postupak V, Korak3:
Tiohidantoin V3 (R<1>= 3-hlorobenzil; R3=R4 = Me) je tretiran sa t-butil vodonik peroksidom i amonijum hidroksidom u MeOH na sobnoj temperaturi u trajanju od 48 časova da bi se dobilo jedinjenje V4 (R<1>= 3-hlorobenzil; R<2>= H; R<3=>R<4>= Mc).
Sleđeća jedinjenja su pripremljena upotrebom sličnog postupka.
Postupak W
JedinjenjeWldobijeno upotrebom Postupka A (n=l, R<2=>m-CI-Bn, R~=Me) je hidrolizovano doW2(n=l, R<2>=m-01-Bn, R<3=>Me) upotrebom dva ekvivalenta LiOH u MeOH.
Sledeća jedinjenja su sintelisana na sličan način:
(U šemi, -Z-NH-C(0)-N(Rlf,)(R17)-je ekvivalentan sa R<1>supstituisanim sa R<2>', ili R<1>supstituisanim sa alkil-R<22>, gde R2' i R<22>su -NH-C(0)-N(R<lt>,)(R<17>) i R15 je H. i gde je Z izborno supstituisani alkilen-arilen, alkilen-arilen-alkilen. alkilen-heteroarilen, alkilen-heteroarilen-alkilen, alkilen-cikloalkilen. alkilen-cikloalkilen-alkilen, alkilen-heterocikloalkilen, alkilen-heterocikloalkilen-alkilen, arilen, heteroarilen. cikloalkilen ili heterocikloalkilen)
Postupak X, Korak 1:
U smešu aminaXIdobijenog upotrebom Postupka L (R<3>= Me; R4 ='-Bu; Z = para-(CH2)C6H4(CH2)-) {10 mg) u DCM i zasićenog NaHCOj(1:1 prema zapremini) dodat je trifozgen (0.33 ekv.) na sobnoj temperaturi. Rastvor je snažno mešan 40 minuta pre nego što je organski sloj odvojen i sušen preko anhidrovanog Na2S04. Organski rastvor je ispravan da bi se dobilo jedinjenjeX2(R<3>- Me; R<4>- i-Bu; Z = para-(CH2)C(1H4(CH2)-).
Postupak X, Korak2:
JedinjenjeX3(R15=H; R<16>- ciklopropilmetil; R<3>= Me; R<4=>'Bu; Z = para-(CH2)C6H4(CH2)-) je pripremljeno od X2 (R<3>= Me; R4 - i-Bu; Z = para-(CH2)C6H4(CH2)-) upotrebom postupka sličnog Postupku M, Korak I.
Postupak X, Korak 3:
Jedinjenje X4 (R<16>- H; R<17>= ciklopropilmetil: R<2=>H; R'= Me; R4 = 'Bu; Z= para-(CH2)C6H4(CH2)-) je pripremljeno od X3(R,6=H: R,<7>= ciklopropilmetil; R2 = H: R' = Me; R4 ='Bu; Z = para-(CH2)C6H4(CH2)-) upotrebom postupka sličnog Postupku A Korak 3. NMR (CD3OD): 5 7.25. s. 4H; 6 4.8. m. 2H; 6 4.25. s. 211: 6 2.9. m. 2H: 5 1.68. m. 2H: 6 1.44. m. 1 H: 8 1.36. s. 311: 8 0.9. m, 1 H: 8 0.82. m. 3H: 8 0.66. m. 3H: 8 0.4. m. 2H: 8 0.12, m. 211. ES LCMS (m/e) 386.1.
Sledeća jedinjenja su pripremljena upotrebom sličnog postupka.
Postupak Y (U šemi,
je ekvivalentan sa R<1>supstituisanim sa R<21>, ili R<1>supstituisanim sa alkil-R-". gde R<21>i R22 su -N(R<15>)-C(0)-N(R<lh>)(R<17>) i R<15>i R<lf>>formiraju prsten kao što je definisan u prethodnom tekstu, i gde je Z izborno supstituisani aikilen-arilen, alkilen-arilen-alkilen, alkilen-heteroarilen, alkilen-heteroarilen-alkiien, alkilen-eikloalkilen, alkilen-cikloalkilen-alkilen, aikilen-heterocikloalkilen, alkilen-heterocikloalkilen-alkilen, arilen, heteroarilen, cikloalkilen ili heterocikloalkilen)
Postupak Y, Korak1:
Reakciona smeša jedinjenja Yl dobijenog iz Postupka L (R'<1>= Me; R<4>= i-Bu; Z - para-(CH2)C6H4(CH2)-) (0.1639mmol). Y2 (R<23>= H:R<23>= Pr) (0.1967mmol). PS-EDC smole (0.4917mmol) i HOBT (0.2459mmol) u 3.5 ml smeše THF, MeCN i DMF (1:1:0.3) mućkana je preko noći na sobnoj temperaturi pre nego što je dodato 6 ekv. PS-trizamin smole, 3 ekv. PS-izocijanat smole. Posle 6 časova reakciona smeša je filtrirana i smola je isprana sa THF, DCM i MeOH. Kombinovani fdtrat je ispravan i sirovi proizvod je tretiran sa 40% TFA u DCM u trajanju od 40 min pre nego što je rastvarač ssparavan i ostatak prečišćen na RP HPLC sistemu da bi se dobio proizvod Y3 (R<3>= Me; R<4>= i-Bu; Z = para-(CH2)C6H4(CH2)-, R23 = H; R<23>=Pr),
Postupak Y, Korak 2:
Reakcioni rastvor Y3 (R<3>= Me; R<4>= i-Bu; Z - para-(CH2)C„H4(CH2)-, R<23>- H; R<23>- Pr) (0.030mmol), karbonil diimidazola (0.032mmol) i D1EA (0.09mmoi) u 0.5 ml DCM je mućkan preko vikenda na sobnoj temperaturi. Sirovi proizvod je zatim prečišćen na reverznoj koloni da bi se dobio tiohidantoin proizvod koji je preveden u Y4 (R"= H; R<3>= Me: R<4>='Bu; Z = para-(CH2)C(,H4(CH2)-, R<23>- H; R<23>- Pr).
Sledeća jedinjenja su pripremljena upotrebom sličnog postupka.
Postupak Z
(U šemi, -Z-1MH-C(0)-N(RI6)(R17)- je ekvivalentan sa R<1>supstituisanim sa R<21>iliR<1>supstituisanim sa alkil-R<22>, gde R21 i R22 su -N(Ris)-C(0)-N(R"")(R17) i R15 je H, i gde je Z izborno supstituisani alkilen-arilen, alkilen-anlen-alkilen, alkilen-heteroarilen. alkilen-heteroarilen-alkilen, alkilen-cikloalkilen, alkilen-cikloalkilen-alkilen, alkilen-heterocikloalkilen, alkilen-heterocikloalkilen-alkilen. arilen, heteroarilen, cikloalkilen ili heterocikloalkilen)
Postupak Z, Korak1:
U rastvor Phoxime™ smole (1.23 mmol/g) u DCM dodat je amin Z1 dobijen iz Postupka L (R<3>= Me; R<4=>'Bu; Z = para^CHaJC^H^CH,)-) (2 ekv.). Smeša je mućkana preko noći pre nego što je smola filtrirana i isprana sa DCM. MeOH, THF (3 ciklusa), zatim sa DCM (x2). sušena pod vakuumom da bi se dobila smola Z2 (R<3>~Me; R4 ='Bu; Z = para-(CH2)C6H4(CH2)-).
PostupakZ,Korak2:
U smolu Z2 (R<3>- Me; R<4-i>Bu; Z = para-(CH2)CtfH4(CH2)-), koja je nabubrila u DCM. u toluenu dodat je N-metilbenzilamin (4 ekv. ). Smeša je zagrevana na 80-90°C preko noći pre nego što je dodata MP-TSOH smola (1.3 mmol/g, 12 ekv.). Smeša je mućkana 1.5 čas, rastvor je filtriran i smola je isprana sa DCM i MeOH. Kombinovani organski rastvor je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo Z3 (R<3>= Me; R<4>-Bu; Z = para-(CH2)Cf)H4(CH2)-; R<16>= Me; R<17>= Bn).
Postupak Z, Korak3:
Jedinjenje Z4 (R<3>= Me; R<4>=<i>Bu; Z = para-(CH2)C6H4(CH2)-; R<l6->Me; R<17>= Bn) je generisano od Z3 (R<3>= Me; R<4>='Bu; Z = para-(CH2)C„H4(CH2)-; R<16>= Me; R<17>= Bn) upotrebom postupka sličnog Postupku A Korak 3.
Sledeća jedinjenja su pripremljena upotrebom sličnog postupka.
Postupak AA
8Jl-Dihloro-6,ll-dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin (AA2) (18 mg) je reagovao saAA1,dobijenim iz Postupka Q, i diizopropiletilaminom (14 uL) u acetonitrilu (2.5 mL). Dobijena smeša je zagrevana na 65°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je postavljena na preparativnoj silika gel ploči i eluirana sa heksanom: etil acetatom 3:1 đa bi se dobio željeni proizvod koji je tretiran sa 40% TFA. Isparavanje rastvarača praćeno prečišćavanjem dalo je jedinjenje AA3.
Sledeća jedinjenja su pripremljena pomoću sličnih postupaka:
Postupak AB
Postupak AB, Korak 1:
U rastvor (R)-(+)-2-meti]-2-propari sulfinamida (1.0 g, 8.3 mmol. 1 ekv.) iAB1(R<6=>Ph, R<7>= n-Bu) (3 mL, 9.1 mmol, 1.1 ekv.) u anhidrovanom THF (30 mL) na sobnoj temperaturi dodat je Ti(OEt)4(7 mL, 17 mmol. 2 ekv.). Smeša je zagrevana na 70°C u trajanju od 24 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je sipana u 30 mL fiziološkog rastvora uz snažno mešanje. Dobijena suspenzija je filtrirana kroz čep od celila i čvrsta supstanca je isprana sa EtOAc (2 x 20 mL). Filtrat je ispran fiziološkim rastvorom (30 mL), sušen (Na^SG^) i koncentrovan in vacuo. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na silicijum dioksidu eluiranjem sa heksanom/Et^O (5:1) da bi se dobilo 1.9 g (85%) (R)-2-metil-N-(l-fenilpentiliden)propan-2-sulfinamida. 'HNMR (CDCh, 300 MHz): 5 7.91 (m. 2H). 7.52-7.37 (m, 3H), 3.27 (m, IH), 3.15 (m, I H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.47-1.38 (m. 2H), 1.31 (s, 9H), 0.95 (m, 3H). MS(ESI): MH<+>= 265.9. HPLC tR=7.24. 7.58 min (E/Z = 5.5:1).
U rastvor metil acetata (0.6 mL, 6.9 mmol, 2 ekv.) u THF (5 mL), ukapavanjem pomoću šprica dodavan je LDA (2M u heptanu/TFIF, 3.4 mL, 6.9 mmol, 2 ekv.) na -78°C. Posle mešanja na -78°C u trajanju od 30 min, ukapavanjem je dodavan rastvor ClTi(Oi-Pr)i(1.8 mL, 7.6 mmol, 2.2 ekv.) u THF (5 mL). Posle mešanja još 30 min, ukapavanjem je pomoću šprica dodavan rastvor (R)-2-metil-N-(l-fenilpentiliden)propan-2-sulfinamida (0.9 g, 3.4 mmol, 1 ekv.) u THF (2 mL). Smeša je mešana na -78°C u trajanju od 3 časa i TLC je pokazala da nije ostalo početnog materijala. Zasićeni vodeni rastvor NH4CI (10 ekv.) je dodat i suspenzija je zagrevana do sobne temperature. Smeša je razblažena sa H2O (50 mL) i mešana 10 min. Smeša je zatim podeljena između HiO (50 mL) i EtOAc (50 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (MgS04) i koncentrovani da bi se dobilo 1.1 g braon ulja. Hromatogratija na silika gelu upotrebom 50% EtOAc/heksana kao eluenta dala je 0.8 g (76%) metil 3-((R)-2-metilpropan-2-ilsultinamido)-3-fenilheptanoata kao žuto ulje.
'HNMR (CDC13, 300 MHz): 57.15-7.07 (m, 5H), 3.35 (s. 1 H), 3.19 (dd, J=I6, 5.6Hz. I H), 3.01 (dd, J=15.8, 5.5Hz. 1 H). 2.07 (m, 2H). 1.71 (m, 2H), 1.35-1.26 (m,4H). 1.17 (s, 9H), 0.89 (m, 3H). MS(ESI): MH<+>= 339.9. HPLC tR= 7.50. 7.6 min (E/Z = 1.5:1)
U rastvor metil 3-((R)-2-metilpropan-2-ilsulfinamido)-3-fenilheptanoata (0.4 g, 1.1 mmol) u 12 mL MeOH dodato je 16 mL 4N HCl/dioksana. Posle mešanja od 30 min, isparljive materije su uklonjene in vacuo. Ostatak je ponovo rastvoren u MeOH (6 mL), mešan 5 min, i isparavan ponovo da bi se dobilo 0.30 g (97%)AB2(R6=P|„ R'= 11-Bu) kao žuta čvrsta supstanca. 'HNMR (CDC13, 300 MHz): 59.01 (br s. 2H), 7.37-7.12 (m, 5H), 3.64 (m, 1 H). 3.54 (s, 3H), 3.31 (m, 1 H), 2.09 (m. 2H). 1.8 (rn. 2H), 1.1 (m.4H). 1.07 (s. 9H), 0.7 (m, 3H). MS(ESl): MH<*>= 235.9. HPLC tK = 4.72 min.
Postupak AB, Korak 2:
Tretman jedinjenjaAB2(R''=Ph, R<7=>n-buti!) sa tiofozgenom u CHiCL u prisustvu vodenog rastvora NaHCO^na 0°C generiše izotiocijanatAB3(R'-Ph, R'=n-butil) koji je preveden u krajnji proizvod upotrebom postupka sličnog Postupku A Korak 2 i Postupku A Korak 3 da bi se dobio proizvodAB5(R"=Ph, R<7=>n-butil, R'=Me). 'HNMR (CDC1-,, 300 MHz): 5 10.4(brs. IH), 7.25-7.11 (m, 5H), 3.23 (dd, J = 16. 5.6 Hz, 1 H), 3.03 (s, 3H), 2.8 (dd, J = 15.8, 5.5 Hz, 1 H), 2.49 (s, IH), 1.78 (m, 2H), 1.1-1.0 (m, 4H), 0.99 (m, 3H). MS(ESI): MH<+>= 260.2. HPLC tR= 5.09 min.
Sledeća jedinjenja su sintetisana upotrebom sličnih postupaka:
Postupak AC
Sinteza je adaptirana iz postupka koji su dali Huli, R. et al, J. Chem. Soc. 1963, 6028-6033. Na taj način, u rastvor AC2 (R'=Benzil) (0.72 g, 5.9 mmol) u AC1 (R4=Mt, R3=MC) (1.4 mL) dodat je 50% vodeni rastvor cijanamida (0.31 mL. 8.0 mmol). Reakcija je zagrevana uz mešanje na refluksu (-40°C) u trajanju od 0.5 časova, zatim hlađena do 25°C i mešana dodatnih 16 časova. Isparljive materije su uklonjenein vacuoi ostatak je podeljen između etra i H20. Organski sloj je sušen preko Na^SO.}, filtriran i isparljive materije su uklonjenein vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 5-10% CH3OH/CH2CL kao eluenta nakon čega sledi reverzno fazna preparativna HPLC da bi se dobilo 0.15 g (8.0%) AC3 (R'=benzil, R<4>=Me i R<3>=Me) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (CH3OH. 300 MHz): 5 7.35-7.33 (m, 5H), 4.71 (s, 2H), 1.46 (s. 6H); '"C NMR (CDCh. 75 MHz.) 6 157.8. 135.6. 129.1, 128.5. 127.9, 104.2, 59.6, 28.8.MS (ESI) m/ e 206.1(M+H)\ Postupak AD
Postupak AD, Korak1:
AD2(R<3=>Ph, R<4=l>Butil) je pripremljen odADIupotrebom postupka sličnog Postupku AB, Korak 2.
PostupakAD,Korak2:
Sinteza je adaptirana iz postupka koji su dali Hussein, A. 0- et :JL Chem. Ber. 1979, 112, 1948-1955. Na taj način, u smešu AD2 (R<3=>Ph, R4 -terc-Butil) (0.56 g, 2.7 mmol) i ključajućih kamenčića u CC14(25 mL) dodat je iV-bromosukcinimid (0.49 g. 2.7 mmol). Smeša je zračena sa svetlosnim izvorom od 200 vati u trajanju od 1 časa. Reakci ja je hlađena, čvrsta supstanca je otfiltrirana i ispraljive materije su uklonjene/';; vacuo.Hromatogratija na silika gelu eluiranjem sa 5% EtOAc/heksanom dala je 0.57 g (73%) 1-(1-bromo-1 - izotiocijanato-2,2-dimetilpropil)benzena kao bež prašak.<!>H NMR (CDCI3. 300 MHz): 6 7.63-7.61 (m, 2H), 7.37-7.26 (m, 3H). 1.17 (s, 9H); 13C NMR (CDCh. 75 MHz): 8 139.1. 129.0. 128.9, 128.6, 127.5,91.2,45.6, 26.6.MS (ESI) m/ e 284.9(M+Hf.
U rastvor l-( 1-bromo-l-izotiocijanato-2,2-dimetilpropil)benzena (0.13 g. 0.47 mmol) i hidrohloridne soli /V-metilhidroksilamina (0.047 g, 0.57 mmol) u THF (3 mL) dodat je trietilamin (0.18 mL, 1.32 mmol). Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 16 časova, filtrirana i isparljive materije su uklonjenein vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom CH3OH/CH2CI:kao eluentom da bi se dobilo 0.050 g (42%)AD3(R^Ph. R<4=>terc-Butil) kao staklasta čvrsta supstanca. 'H NMR (CDCL, 300 MHz): 8 7.35-7.26 (m, 5H), 3.38 (s, 3H), 1.0 (s, 9H); MS (ESI)m/ e251.1 ( M+ Hf.
Postupak AD, Korak 3:
U rastvorAD3(R<3>=Ph, R<4>=terc-Butil) (0.065 g, 0.26 mmol) u CH3OH (5 mL) na 0°C dodat je vodeni rastvor amonijaka (2 mL), a zatim 70% vodeni rastvorf-butilhidroperoksida (2 mL). Reakcija je ostavljena da se zagreva do 25°C i mešana u trajanju od 16 časova, isparljive materije su uklonjene i ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobilo 2.0 mg (2.2%)AD4(R<3=>Ph. R<4=>terc-Butil) kao bezbojno ulje. 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7.47-7.43 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 1.0 (s, 9H): MS (ESI)m/ e234.2
(M+H)<+>.
Sledeća jedinjenja su sintetisana upotrebom sličnih postupaka:
Postupak AE
PostupakAE; Korak 1:
TBDMS-C1 (5.3g, 35.19mmol) i imidazol (2.4g, 35.19mmol) su dodati u suspenziju H2 (R^Me, R<3>=cikloheksilmetil) (8.2g. 31.99mmol) u 220 ml DCM. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je filtrirana, i filtrat je razblažen sa 1200 ml EtOAc. Organska faza je isprana zasićenim NaHCO? 3X i fiziološkim rastvorom 3X. i sušena preko anhidrovanog Na2S04da bi se dobilo 12 g AE2 (R<l=>Me, R<3>=cikloheksilmetil), koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
Postupak AE, Korak 2:
AE2 (R<l>=Mc, R"3=cikloheksilmetil; 12 grama sirov) je prevedeno u iminohiđantoin upotrebom uslova sličnih Postupku A Korak 3, koji je kasnije tretiran sa 75% TFA u DCM na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa. Rastvarač je isparavanin vacuoda bi se dobilo 13.6 g proizvoda koji je reagovao sa Boe anhidridom da bi se dobilo 5.8 g AE3 (Rl=:=Me, R<3>=cikloheksilmetil) posle prečišćavanja na koloni.
Postupak AE, Korak 3:
AE4 (R'=Me, R<3>=cikloheksilmetil)(8.2 g) je dobijen od AE3 (5.8g) prema Koraku 4 Postupka H.
Postupak AE, Korak 4:
U rastvor AE4 (R<l>=Me, R<3=>cikloheksilmetil) ((3.95 g, 8.38 mmol) u anhidrovanom THF (98 mL) dodavan je diizopropiletilamin (7 mL, 40 mmol). Reakcija je mešana pod ISU (gas) na sobnoj temperaturi. Posle 5.5 časova, reakcija je koncentrovana i sirovi materijal je prečišćen preko ..flash" hromatografije eluiranjem sa gradijentom od 0 do 75% etil acetata u heksanu da bi se dobilo AE5 (R<1=>Me, R<3>=cikloheksilmetil) (2.48 g, 92%).
Postupak AE, Korak 4:
U rastvor R<l5>OH (R<l5>=ciklobutil) (10 ul) i HBF., (1 ekviv.) u anhidrovanom metilen hloridu (0.5 mL) dodat je rastvor AE5 (R'=Me. R"=eikloheksilmetil) (20 mg, 0.062 mmol) u metilen hloridu (0.5 mL). Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Trifluorosirćetna kiselina (1 mL) je dodata u reakcionu smešu i rastvor je mešan 1 čas na sobnoj temperaturi. Reakcija je koncentrovana i sirovi materijal je prečišćen preko reverzno fazne preparativne HPLC/MS eluiranjem sa 7 min gradijentom od 5 do 95% CH.iCN u LLO sa 0.1 % mravlje kiseline da bi se dobilo AE5 (R<1=>Me, R<3=>eikloheksilmetil, R<15>= ciklobutil).
Sledeća jedinjenja su sintetisana upotrebom sličnog postupka:
Postupak AF
U rastvor tBuOK (9.5mg, 0.0848mmol) u 0.5mi anhidrovanog THF dodat je ArOH
<Ar=m-hlorofenil)(13ul, 0.1273mmol) u 0.5 ml anhidrovanog THF. nakon čega sledi dodavanjeAE4(R'=Me, R<3=>cikloheksilmetil) (20mg, 0.0424mmol) u 0.5 ml anhidrovanog THF. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 dana pre nego što je razblažena sa 1 ml MeCN, tretirana sa 100 mg. MP-TsOH smole i 100 mg Amberlvst A26 smole. Smola je uklonjena filtracijom i filtrat je isparavan da bi se dobio proizvod koji je tretiran sa 50%TFA u trajanju od 1 časa. Posle isparavanja TFAin vacuo.ostatak jc rastvoren u 2 ml MeCN, i tretiran sa 100 mg MP-TsOH smole. Smola je temeljno isprana sa THF. MeCN i MeOH, i zatim tretirana sa 2M NH-? u MeoH da bi se dobiloAF2(R<1=>M0, R<3=>cikloheksilmetil i R<b=>3-hlorofenil).
Sledeća jedinjenja su sintetisana upotrebom sličnog postupka:
Postupak AG
PostupakAG,Korak 1:
R<21->H (R<21>=PhS-) (33ul, 0.318mmol) je tretiran sa NaH (l().2mg, 60% u mineralnom ulju) u 0.5 ml anhidrovanog THF. Dodat je rastvor AE4 (Rl=:Me, R<3>=Cikloheksilmetil)
(20mg, 0.0424mmol) u 0.5ml anhidrovanog THF. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći pre nego što je podeljena između etra i zasićenog vodenog rastvora NaHCO?. Vodena faza je ekstrahovana sa etrom 2 puta. Kombinovana organska faza je
isprana fiziološkim rastvorom 2 puta. i sušena preko anhidrovanog NaS04. Sirovi proizvod je prečišćen na ..flash" koloni sa EtOAc / heksanom da bi se dobilo 9 mgAGI(R~'=PhS-. R'=Me, R-=cikloheksilmetil) (49.2 % prinos).
Postupak AG, Korak 2:
AGI(R<2>'=PhS-, R=Me. R3-cikloheksilmetil) je tretiran sa 50% TFA prema Koraku 6 Postupka H da bi se dobiloAG2(R<21=>PhS-, R-Me. R3-cikloheksilmetil). Sledeća jedinjenja su sintetisana upotrebom sličnog postupka: Postupak AH
Postupak AH, Korak1:
Benzofenon imin (3.27g, 18.04mmol) je dodat u suspenzijuAH1(R<3=>cikloheksilmetil) (4g, 18.04mmol) u 65ml DCM. Reakciona smeša je je mešana na sobnoj temperaturi preko noći pod N2pre nego što je čvrsta supstanca filtrirana i rastvarač je isparavan. Ostatak je rastvoren u 100 ml etra, ispran vodom 2X i sušen preko anhidrovanog MgS04. Sirovi proizvod je prečišćen na ..flash'* koloni da bi se dobilo 5.08 g (80.57% prinos)AH2(R<J>=cikloheksilmetil).
Postupak AH, Korak 2:
RastvorAH2(R^cikloheksilmetil) (Ig. 2.86mmol) u 12 ml anhidrovanog THF je dodat u suspenziju 18-kruna-6 (0.76g, 2.86mmol) i 30% KH u mineralnom ulju (1.16g, 8.58mmol) u 4ml anhidrovanog THF pod N2. Smeša je hlađena u ledenom kupatilu i zatim je dodat R<4>Br (R4=3-piirdilmetil, kao hidrobromidna so). Reakciona smeša je mešana u ledenom kupatilu 30min i na sobnoj temperaturi još 2 časa pre nego što je reakcija ugašena sa 2ml HOAc/THF/H20 (0.25:0.75:1). Smeša je razblažena sa 40ml EtOAc/H20 (1:1). Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc 3 puta. Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom 3 puta i sušena preko anhidrovanog MgS04. Sirovi proizvod je prečišćen na ..flash"koloni da bi se dobilo 0.44g (35.14%> prinos) proizvoda koji je tretiran sa IN HC1 (2.2ml, 2.22mmol) u 3ml etra u ledenom kupatilu, nakon čega je sledilo mešanje na sobnoj temperaturi preko noći. Vodena faza je isparavana i prečišćena na C-18 reverzno faznoj koloni da bi se dobilo 0.22g (66% prinos)AH3(R<4>=3-piridilmetil: R^-cikloheksilmetil).
Postupak Al
U rastvor jedinjenjaAli(R<l>=lVfe, R'=n-Bu) (34mg, 0.105mmol) u metanolu (lml) dodat je 10% Pd/C (5mg). Smeša je održavana pod H2balonom u trajanju od 1 časa. Posle filtracije katalizatora, filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Ostatak je prečišćen pomoću RP HPLC da bi se dobilo jedinjenjeAI2(R'=Me, R'=n-Bu) (25mg. 100%). Zabeležena MW (M+H) 246.1; tačna masa 245.15. 'H NMR (400 MHz, CDiOD):ć =7.59 (m, 2H), 7.36 (m, 3H). 3.17 (s, 3H), 2.17 (m, 2H). 1.27 (m, 4H), 0.86 (t, 3H, J=7.2Hz).
Sledeća jedinjenja su sintetisana upotrebom sličnog postupka:
Postupak AJ
U smešu jedinjenja AJ1 (R'=Me, R'-n-Bu) (70mg, O.I65mmol) i butilcinkbromida (].32ml. 0.6mmol) dodat je Pd(dppf)Ck Smeša je degazirana, hermetićki zatvorena i zagrevana na 55°C u trajanju od 1 dana. Smeša je razblažena sa CH2CI2i NHyH20. Organski sloj je odvojen, sušen, koncentrovan i prečišćen pomoću RP HPLC da bi se dobio proizvod koji je zatim tretiran sa 4N HCl/dioksanom u trajanju od 3()min da bi se dobilo jedinjenje AJ2 (R'=Me. R<3=>n-Bu) (12mg, 25%). Zabeležena MW (M+H) 302.1; 'H NMR (400 MHz. CD3OD): <S = 7.32 (m. 3H). 7.22 (m. IH). 3.19 (s, 3H). 2.65 (m. 2H), 2.20 (m, 2H). 1.60 (m, 2H), 1.38 (m,4H), 1.24 (m, 2H), 0.92 (m, 6H).
Sledeće jedinjenje je sintetisano na sličan način:
U rastvorAK1(R-Me, R =n-Butil. R<:i>=n-Bu) (9mg. 0.03mmol) u metanolu (1 ml) dodat je 5% Pt/C (5mg). Rh/C (5mg) i konc. HC1 (0.05ml). Smeša je održavana pod H:(50 psi) u trajanju od 2 dana. Posle fdtracije katalizatora, filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenjeAK2(R'=Me. R<3>=n-butil, R<:i>=n-Bu) Zabeležena MW (M+H) 308.1.<!>H NMR (CDjOD):S= 3.16 (s, 3H), 1.80 (m, 6H), 1.26 (m, 16H), 0.88 (m. 6H).
Sledeća jedinjenja su sintetisana upotrebom sličnog postupka:
Postupak AL
Postupak AL, Korak 1:U rastvor jedinjenjaALI(R<J>=n-Bu) (418mg, 1.39mmol) u metanolu (8ml) dodat je Pt02(4t)mg) i kone. HC1 (0.4ml). Smeša je hidrogenisana (50psi) u trajanju od I dana. Posle filtracije katalizatora, filtrat je koncentrovan. Sirovi ostatak je bazifikovan do pH=l 1-12 sa I N NaOH. Ova smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je odvojen, sušen i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenjeAL2(R'^n-Bu) (316mg, 100%).
Postupak AL, Korak 2:
U rastvor jedinjenjaAL2(R^-n-Bu) (300mg. 1.32mmol) u dihlorometanu (6mi) dodat je (BOC)20 (316mg, l.45mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 čas. Razblažena je vodom i dihlorometanom. Organski sloj je odvojen, sušen i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenjeAL3(R<3=>n-Bu) (464mg, 100%).Postupak AM
Postupak AM, Korak 1:
JedinjenjeAM1(R<l>=Me, R,=n-Butil) je tretirano sa 4N HC1 u dioksanu u trajanju od 2 časa. Smeša je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje AM2 kao HC1 so (R,=Me, R<3=>n-Butil). Zabeležena MW (M+H) 470.1; 'H NMR (CDjOD):6= 7.28 (m, 2H), 6.96 (m, 3H), 4.80 (m, 2H), 4.56 (m, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 3.64 (m, 4H), 3.37 (m, 2H). 3.12 (m, IH), 3.00 (m, IH), 2.90 (m, IH), 2.72 (m, IH), 2.38 (m, 1 H), 2.12-1.62 (m, 8H). 1.35 (m, 6H). 1.12 (m, 1 H), 0.91 (m, 3H).
Postupak AM, Korak 2:
U rastvor jedinjenjaAM2(R'=Me. R<J>=n-Butil) (32mg, 0.068mmol) u dihlorometanu (lml) dodat je acetil hlorid (5ja!, 0.072mmol). Smeša je mešana 2 časa. Zatim je razblažena sa CH2CI2i vodom. Organski sloj je odvojen, sušen, koncentrovan i prečišćen pomoću RP HPLC da bi se dobilo jedinjenjeAM3(R'=Me, R<?->n-Butil i R<i5>=Me) Zabeležena MW (M+H) 512.3; 'H NMR (400 MHz, CDCh):6= 7.27 (m. 2H), 6.98 (m, 1 H). 6.92 (m. 2H), 4.65 (s, 2H), 4.50 (m, 2H), 3.98 (m, 1 H), 3.70 (m. 1 H), 3.41 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.62 (m. 1 H), 2.50 (m, l H), 2.47 (m, I H), 2.02 (m, 5H). 1.75 (m, 6H), 1.26 (m, 7H), 0.84 (m. 3H).
Sledeća jedinjenja su sintetisana upotrebom sličnog postupka:
U rastvor jedinjenjaAN2<R<l>=4-N-(u-fenoksiacetil)piperidinilmetil. R3=n-Butil)
(28mg, 0.06mmol) u dihloroetanu (2ml) dodat je butiraldehid (5.3ul, 0.06mmol), trietilamin (8.4ul, 0.06mmol) i NaBH(OAc)3(18mg, 0.084mmol). Smeša je mešana preko noći. Zatim je razblažena dihlorometanom i vodom. Organski sloj je odvojen, sušen, koncentrovan i prečišćen pomoću RP HPLC da bi se dobiloAN2(R'=4-N-(a-fenoksiacetil)piperidinilmetil, R<3>=n-Butil, R<I5>=propil i R<lf>->H) (5.4mg, 17%). Zabeležena MW (M+H) 526.1; tačna masa 525.37. 'H NMR (CD3OD):6= 7.28 (m, 2H). 6.96 (m, 3H). 4.76 (m, 2H), 4.55 (m, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.77 (m, 1 H), 3.61 (m, 3H), 3.50 (m, 1 H). 3.11 (m, 4H), 2.85 (m, I H), 2.68 (m, l H), 2.38 (m, 1 H), 2.05 (m, 2H), 1.95 (m. 2H), 1.73 (m, 5H), 1.39 (m, 8H). 1.10 (m, 1 H). 0.99 (m,3H), 0.92 (m, 3H).
Sledeće jedinjenje je sintetisano upotrebpm sličnog postupka:
Postupak AO
Smeša bakar hloricla (2.06g, 20.8mmol) i litijum hlorida (1.76g, 41.6mmol) u lOOml THF je hlađena do -78°C. U ovu smešu, postepeno je dodavan 2.OM rastvor A01(R ,=n-butil)
(lOml, 20mmol). Reakcija je zagrevana do -60°C, i injektiran jeA02(R<4>=m-Br-Ph) (2.9ml, 22mmol). Smeša je mešana na -60°C u trajanju od 15 minuta i zatim je brzo zagrevana do sobne temperature uklanjanjem kupatila sa suvim ledom. Reakcija je ugašena vodom i zasićenim rastvorom NaHCO-j. Posle dodavanja dietil etra. formirano je dosta taloga i on je
filtriran. Iz bi faznog filtrata, organski sloj je odvojen, sušen, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu (10% EtOAc/ heksan) da bi se dobio keton A03 (R<4->m-BrPh. R'=n-Bu) (3.93g, 82%). Zabeležena MW (M+H) 241.1; tačna masa 240.01. 'H NMR (400 MHz, CDCb):S= 8.07 (m, 1 H). 7.88 (m, 1 H). 7.64 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 2.94 (t, 3H.J=7.2Hz),1.71 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 0.95 (t, 3H, ./=7.6Hz).
Sledeći keton i su pripremljeni prema Postupku 9:
Postupak AP
Postupak AP, Korak1:
U rastvorAP1(R<4>=3-Bromofenil) (5g, 25mmol) u dihlorometanu (lOml) dodati su N,0-dimetilhiđroksilamin hidrohlorid (2.56g, 26.25mmol) i 4-metilmorfolin (2.95ml, 26.25mmol). EDCI (5.04g, 26.25mmol) je zatim dodavan u porcijama. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim je ugašena sa 1 N HC1 (60ml). Smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je ispran sa 1 N HC1 i fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2S04, i koncentrovan da bi se dobio Weinreb amidAP2(R<4=>m-BromoFenil)
(5.96g, 98%). Zabeležena MW (M+H) 244.1; tačna masa 243.99. 'H NMR (CDC13):ti= 7.78 (m, IH), 7.58 (m, 2H), 7.24 (m, IH), 3.51 (s, 3H), 3.32 (s, 3H). Ovaj materijal je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
Postupak AP, Korak 2:
U suspenziju navoja magnezijuma (1.19g, 48.8mmol) u 30ml THF ukapavanjem je dodavan rastvor R<3>Br (R<?>=cikloheksiletil) (5.73ml, 36.6mmol) u 24ml THF. Posle dodavanja polovine rastvora bromida, nekoliko kristala joda je dodato da bi se započela reakcija. Smeša je postala mutna i oslobodila se toplota. Ostatak rastvora bromida je dodavan ukapavanjem. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta i zatim je hlađena do 0°C, i dodat jeAP2(R<4>=m-BromoFenil) (5.96g, 24.4mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa i zatim je ugašena sa 1 N HCi sve dok nije ostalo rezidualnog Mg(0). Faze su odvojene, i vodeni sloj je ekstrahovan sa etrom. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (15% EtOAc/heksan) da bi se dobio ketonAP3(R<4>=m-BromoFenil, R<3>=Ciklohcksiletil) (8.06g, 100%). Zabeležena MW (M+H) 295.2; tačna masa 294.06. 'H NMR (400 MHz, CDCb):d-8.18 (m. 1 H), 7.85 (m, 1 H). 7.64 (m, 1 H). 7.33 (m, 1 H), 2.94 (t, 3H, J=7.2Hz), 1.70 (m. 9H), 1.63 (m, 4H).
Postupak AQ
U -78°C rastvorAQ1(R<4>= ciklopropil) (2.55 g, 38.0 mmol) u dietil etru (100 ml) dodat je AQ3 (R'=;--Bu) (38 ml. 1.5 M u heksanima. 57 mmol). Posle 45 min, kupatilo za hlađenje je uklonjeno. Posle 3 časa na sobnoj temperaturi, reakcija je ugašena ukapavanjem vode i zatim razblažena dalje sa EtOAc i vodom. Faze su odvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2X). Organske porcije su spojene, isprane fiziološkim rastvorom, sušene preko MgSO.4 i koncentrovane. Ovaj sirovi ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni (silika gel, 0%—»100%CHiClv'heksani) da bi se dobio željeni ketonAQ4(R<4>=ciklopropil, R<3=>n-Butil) (2.57 g, 20.4 mmol, 54%). 'H NMR (CDCI3) 6 2.52 (t.J =7.2 Hz, 2 H), 1.90 (m, I H). 1.57 (m, 2 H), 1.30 (m. 2 H), 0.98 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz. 3 H), 0.83 (m, 2 H).
Postupak AR
Postupak AR:
Jedinjenje B2 (R<i>=m-Cl-fenetil, R<J>=Me, R<4=>i-butil i R<5>=benzil) je prevedeno uAR2(R'=m-Ci-fenetil, R<3>=Me, R<4>=i-butil i R<5=>benzil) upotrebom Postupka A Korak 3.
Sledeća jedinjenja su sintetisana upotrebom sličnih postupaka:
PostupakAS
PostupakAS, Korak 1:
U smešu AS1 (R<3=>Ph) (3.94 g) u tolucnu (10 mi) dodat je tionil hlorid (1.61 ml) i dobijena smeša je zagrevana pod refluksom 6 časova (sve dok nije prestalo oslobađanje HC1). Reakciona smeša je održavana preko noći na sobnoj temperaturi pre nego što je koncentrovanain vacuo.Toluen (10 ml) je dodat i smeša je ponovo koncentrovanain vacuo.Reakciona smeša je rastvorena u CH1CI2, dodat je čvrsti natrijum bikarbonat, filtrirana i zatim je CH2CI2rastvor koncentrovanin vacuoda bi se dobilo AS2 (R<3=>Ph).
Postupak AS, Korak 2:
U AS2 (R<3>=Ph) (0.645 g) i AS5 (R<4=>4-hlorofenil) (0.464 g), i 1,3-dimetilimidazolijum jodidu (0.225 g) u anhidrovanom THF (20 ml) dodat je 60% natrijum hidrid u ulju (0.132 g). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je koncentrovana i podeljena između H20 i Et20. Osušeni Et20 rastvor je koncentrovanin vacuoda bi se dobio žuti ostatak koji je postavljen na preparativnim silika gel pločama i eluiran sa CH2C12da bi se dobilo AS3 (R<3>=Ph, R<4=>p-ClPh). (Mivashita, A.. Matsuda, H.. Hiagaskino. T., Chem. Phann. Buli., 1992, 40 (10), 2627-263 1).
Postupak AS, Korak 3:
Hlorovodonična kiselina (1 N. 1.5 ml) je dodata u AS3 (R<3=>Ph, R<4=>p-CIPh) u THF (10 ml) i dobijem' rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 časova. Reakciona smeša je koncentrovanain vacuoi zatim podeljena između CH2C12i H20. Osušeni CH2C12je koncentrovanin vacuoda bi se dobio ostatak koji je postavljen na preparativne silika gel ploče i eluiran sa CH2Cl2:heksanom 1:1 da bi se dobilo AS4 (R<3>=Ph, R<4>=p-ClPh).
Postupak AS, Korak 4:
AS4 (R<3>=Ph, R<4=>p-ClPh) (0.12 g) i metilguanidin, HC1 (AS6, R'= Me) (0.055 g) su mešani u apsolutnom EtOH (5 ml) sa trietilaminom (0.2 ml) i zatim zagrevani pod refluksom u trajanju od 20 časova. Dobijena smeša je koncentrovana i zatim podeljena između CH2C12i H20. Osušeni CH2C12je koncentrovanin vacuoda bi se dobio ostatak koji je postavljen na preparativne silika gel ploče i eluiran sa CH2Cl2:MeOH 9:1 da bi se dobilo AS5 (R<3=>Ph, R<4=>p-ClPh i R=Me).
Sledeća jedinjenja su sintetisana upotrebom sličnih postupaka:
Postupak AT
Postupak AT, Stepi:
ATI,pripemljen upotrebom postupka sličnog Postupku H, Korak 1, 2 i 3, (n=4. R<3=>R<4>=n-Bu) (0.146 g) u MeOH (3 ml) i 1 N NaOH (0.727 ml) mešani su preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana i zatim podeljena u vodi (pH -3. podešen upotrebom konc. HC1) i EtOAc. Osušeni EtOAc sloj je koncentrovanin vacuoda bi se dobiloAT2(n=4, R<3=>R<4=>n-Bu).
Postupak AT, Korak2:
JedinjenjeAT2(n=4, R<3=>R<4>=n-Bu) (0.012 g) u MeCN (1 ml) je tretirano sa EDC smolom (0.12 g, 1.44 mmol/g), HOBT (0.004 g) u THF (1 ml) i n-butilaminom (R15=H, R16=n-butil) (0.007 ml). Reakcija je izvedena preko noći na sobnoj temperaturi pre nego što su dodati Argonaut PS-NCO smola (0.150 g), PS-poiiamin smola (O.I20g) i THF (2 ml) i smeša je mućkana 4 časa. Reakciona smeša je filtrirana i smola je isprana sa THF (2 ml). Kombinovana organska faza je koncentrovanain vacuopre nego što je ostatak tretiran sa 1 N HCI u MeOH (1 ml) u trajanju od 4 časa. nakon čega sledi isparavanje rastvarača da bi se dobiloAT3(n=4, R<3>=R<4>=n-Bu. R''=H i Rlf,=n-Butit).
Sledeća jedinjenja su sintetisana upotrebom sličnog postupka:
PostupakAl)
Objavljena procedura je adaptirana (Varga, 1.: Nagy, T.; Kovesdi, I.; Benet-Buchholz. J.; Dormab, G.; Urge, L.; Darvas, F. Tetrahedron, 2003, (59) 655-662).
AU1(RI<S=>H, R<I6>=H) (0.300 g), pripremljen prema postupku opisanom od strane Fumiss, B. S.; Hannaford, A. J.; Smith, P. W. G.; Tatchell, A. R., (Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistrv. 5th ed. Longman: new York, 1989; pp 1034-1035), AU2 (HC1 so, R'=Me) (0.237 g), 50% KOH (0.305 ml), 30% H202(0.115 ml) i EtOH (4.6 ml) su zagrevani u hermetički zatvorenoj epruveti u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i ekstrahovana sa CH2C12. Osušeni organski rastvor je koncentrovanin vacuoda bi se dobio ostatak koji je postavljen na preparativne silika gel ploče eluiranjem sa CFI2Cl2:MeOH 9:1 da bi se dobilo AU3 (R<I5>=H, R "- H. R = Me).
Sledeća jedinjenja su sintetisana upotrebom sličnog postupka:
PostupakAV
PostupakAV,Korak I:
U mikrotalasnoj epruveti, AVI(R<:>'=Me. R<4>=Bu-i) (0.0012 g) i AV2 (R<22>=OPh)
(0.0059 ml) u uzopropanoiu (2 ml) postavljeni su u mikrotalasnu na 125°C u trajanju od 5 min. Reakciona smeša je koncentrovanain vacuo dabi se dobilo AV3 (R<3=>Me, R<4>=i-Bu, R<22>=OPh).
PostupakAV,Korak2:
AV3 (R<3>=Me. R4=i-Bu, R<22>=OPh) u CH2CI2(1 ml) i TFA (1 ml) su mućkani 2 časa i koncentrovaniin vacuoi prečišćeni na Prep LCMS da bi se dobilo AV4 (R<J>=Me, R<4>=i-Bu, R<22=>OPh).
Sledeća jedinjenja su sintetisana na sličan način.
Postupak AW
Postupak sličan Postupku U je korišćen za ovu transformaciju. Sledeća jedinjenja su pripremljena upotrebom sličnih postupaka.
Sledeća jedinjenja su sintetisana na sličan način:
Postupak AX
Postupak AX, Korak 1.
Procedura iz literature je adaptirana (J-Q Yu and EJ. Corev, Organic Letters. 2002, 4, 2727-2730).
U 400 ml DCM rastvora AX1 (n=l, R<4=>fenetil) (52 grama) u ledenom kupatilu dodato je 5 g Pd/C (5% tež./tež.), 50 g kalijum karbonata i 100 ml anhidrovanog t-BuOOH. Smeša je mešana na vazduhu preko noći pre nego što je razblažena sa DCM i isprana vodom. Posle uklanjanja organskog rastvarača i sušenja ostatak je podvrgnut hromatografiji upotrebom etilacetata/heksana da bi se dobilo 25 g AX2 (n=l, R<4>=fenetil).
Postupak AX, Korak 2.
Rastvor AX2 (4.5 g, n=l, R<4=>fenetil) u MeOH (50 ml) je tretiran sa 0.4 g natrijum borohidrida i reakcija je mešana 30 min pre nego što je rastvarač uklonjen i ostatak je podvrgnut hromatografiji da bi se dobila smeša AX3 (n=l, R<4>=fenetil) i AX4 (n=l, R<4=>fenetil) koja je odvojena upotrebom AS chiralpak kolone eluiranjem sa 8% IPA u heksanu (0.05% DEA) da bi se dobilo 2.1 g AX3 (n=l, R4=tenetil) kao prva frakcija i 2.2 g AX4 (n=l. R<4>=fenetil) kao druga frakcija.
Postupak AX, Korak 3.
100 ml metanolskog rastvora AX4 (n I. R<4>=fenetil) (2.2 g) i U'-bis(đi-/-propilfosfinojferocen (l,5-ciklooktadien)rodijum (I) tetrafluoroborat (0.4 g, 0.57 mmol) su hidrogenisani na 55 psi preko noći. Reakcija je koncentrovana, i braon ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da bi se proizvelo AX6 (n= I, R<4=>phenetil) (1.7g).
Sledeća jedinjenja su pripremljena upotrebom sličnog postupka.
Postupak AY
RastvorAY1(n = 1; 1.5g, 3.4 mmol), 5% Rh/C (l.5g), 5% Pd/C (0.5g) u AcOH (30 mL) je mućkan u Parr aparatu na 55 psi u trajanju od 18 časova. Posuda je isprana sa Ni. i reakcija je filtrirana kroz čep od celita. Posle koncentrovanja dobijeno jeAY2koje je dalje korišćeno bez prečišćavanja. MS m/e: 312.0 (M+H).
AY3je pripremljen upotrebom sličnog postupka.
Postupak AZ
Postupak AZ, Korak 1
Urastvor AZ1(n=l, R<l=>Me, R<3=>2-cikloheksiletil) (0.441 g. 1.01 mmol). pripremljen odAY2upotrebom Postupka C i Postupka H Korak 3, u DCM dodat je Dess-Martin perjodinan (0.880 g, 2.07 mmol). Reakcija je mešana 3 časa na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sa H^O i razblažena sa EtOAc. Posle uklanjanja organske faze. vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovane organske materije su sušene (NaiSO,}), filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/heksani) da bi se proizvelo AZ2 (n=l, R<l>=Me, R<3>=2-cikloheksiletil) (0.408 g. 0.94 mmol, 93% prinos). MSm/e: 434.1 (M+H).
Postupak AZ Korak 2:
U rastvor AZ2 (n-1, R<!>=Me, R<3>=2-cikIoheksiletiT) (0.011 g, 0.025 mmol) i AZ5 (R<I5=>H i RI6=m-piirdilmetil) (0.0067 mL, 0.066 mmol) u DCE (1.8 mL) i MeOH (0.2 mL) dodat je AcOH (4 kapi) i MP-eijanoborohidrid smola (.095 g, 2.42 mmol/g). Reakcija je mešana 40 časova na sobnoj temperaturi. Reakcija je tretirana sa 7N NHv'MeOH. i rastvor je filtriran. Posle koncentrovanja, ostatak je prečišćen pomoću HPLC na silika gelu (0-4% [(5% 7N NH3/MeOH)/MeOH]/(50%DCM/heksani) da bi se dobila frakcija 1 i frakcija 2 koje su, posle uklanjanja rastvarača, tretirane sa 20% TFA u DCM u trajanju od 3 časa na sobnoj temperaturi da bi se dobilo AZ4 (n-1. R<1>=Me. R',==2-cikloheksiletil. R,<5=>H i R'"=m-piridilmetil) (0.005 g, 0.009 mmol) i AZ3 (11= I. R<l=>Me, R<3=>2-eikioheksiletil, R<I5>=H i Rl6=m-piridilmetil) (0.012 g, 0.022 mmol) respektivno.
Sledeća jedinjenja su pripremljena upotrebom sličnih postupaka:
Postupak BA
Postupak BA, Korak 1:
BA1,pripremljen prema proceduri iz literature (Terao. Y; Kotaki, H; Imai, N and Achivva K. Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 33 (7). 1985, 2762-2766) je preveden uBA2upotrebom postupka koji su opisali Coldham, I; Crapnell, K.M; Fernandez, J-C: Moselev J.D. and Rabot, R. (Journal of Organic Chemistrv, 67 (17), 2002, 6185-6187).
'H NMR(CDCIj) za BA2: 1.42 (s, 9H), 4.06 (d, 4H), 4.09 (s, 1 H), 4.18 (s, 2H), 5.62 (d, 1 H).
Postupak BA, Korak2:
BA3 jepripremljen odBA2upotrebom postupka iz literature koji su opisali VVinkler J. D.; Axten J.; Hammach A. H.; Kwak, Y-S; Lengweiler, U.; Lucero, M. J.; Houk, K. N.
(Tetrahedron, 54 1998, 7045-7056). Analitički podaci za jedinjenje BA3: MS m/e: 262.1, 264.1 (M+H). 'H NMR(CDCh) 1.43 (s, 9H). 3.98 (s, 211). 4.11 (d, 4H), 5.78 (d. 1 H).
Postupak BB
Postupak BB, Korak 1;
JedinjenjeBB1(n=l, R=Me, R3=cikloheksiletil) je prevedeno uBB2(n=l, R<l=>Me, R<3>=cikloheksiletiI) iBB3(n=T, R<1>=Me, R'^cikloheksiletil) koji su odvojeni preko silika gel kolone eluiranjem sa EtOAc u heksanu (0-15%).
Postupak BB, Korak 2;
JedinjenjeBB4(n=l, R'^Me, R3-cikloheksiletil) je pripremljeno odBB2(n=l. R<l=>Me, R<3=>cikloheksiletil) upotrebom 20% TFA u DCM.
Sledeća jedinjenja su pripremljena upotrebom sličnog postupka;
Postupak BC
Postupak BC, Korak1;
JedinjenjeBC2(n=l, R'=Me, R<3=>cikloheksiietil i Ri5=m-piridil) je dobijeno odBC1(n=l, R<2=>Me, R<3=>cikloheksiletil) upotrebom Postupka L Korak 2.
Postupak BC, Korak 2;
JedinjenjeBC3(n=l, R<l>=Me, R<3>=cikloheksiletil i Rl3=m-piridil) je dobijeno odBC2(n=l, R<l=>Me, R<3=>cikloheksiletil i R<15>=m-piridil) upotrebom Postupka L Korak 3.
Sledeća jedinjenja su pripremljena upotrebom sličnog postupka:
PostupakBD
Postupak BD, Korak 1;
JedinjenjeBD2(n=l, R<l>=Me, R=cikloheksiletil i Rl5=Ph) je dobijeno odBD1(n i, R~=Me, R<3>=cikloheksiletil) upotrebom Postupka N, Korak i.
Postupak BD, Korak2;
JedinjenjeBD3(n=l, R<1>=Me, R5=cikloheksiletiI i R<i5=>Ph) je dobijeno odBD2(n=l, R<1=>Me, R<3=>cikloheksiletil i R<l:i=>m-piridir) upotrebom Postupka N, Korak 2.
Sledeća jedinjenja su pripreml jena upotrebom sličnog postupka:
Postupak BE
Postupak sličan Postupku M je adaptiran za ove transformacije. Sledeća jedinjenja su pripremljena upotrebom sličnih postupaka. Postupak BF
Postupak BF, Korak 1:
Postupak sličan Postupku T, Korak I je korišćen za sintezuBF2(n =1. R<l>=Me i R<3>=fenetil, Ri5-H i R<l6>=n-propil).
Postupak BF, Korak 2:
Postupak sličan Postupku L Korak 3 je adaptiran za ovu transformaciju. Sledeća jedinjenja su pripremljena upotrebom sličnih postupaka.
Postupak BG
Postupak BG:
U rastvorBG1(n=l, R<J>=cikIoheksiletil) (0.136 g, 0.31 mmol) u CH2Cl2dodat je 2,6-lutidin, AgOTf i butil jodid. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 96 časova. Reakcija je filtrirana kroz čep od celita, i rastvor je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatogralijom na silicijum dioksidu (0-100% EtOAc/heksani) da bi se dobiloBG2(n=l, R"=cikloheksiletil, R<l5>=n-butil) (0.124 g, 0.25 mmol, 80% prinos). MS m/e: 426.1 (M-OBu).
Sledeće jedinjenje je pripremljeno upotrebom sličnog postupka:
Postupak BH
PostupakBH,Korak 1.
JedinjenjeBH 1(n=1. R3=cikloheksiletil i R,<5>=n-butil) (0.060 g, 0.12 mmol) i 5% Pd(OH)2/C (0.040 g) u EtOAc (1 mL)/MeOH (0.2 mL) je mešano pod atmosferom H:u trajanju od 20 časova na sobnoj temperaturi. Reakcija je filtrirana kroz čep od celita. i rastvor je koncentrovan. Smeša sirovog proizvodaBH2(n=l. R<3=>cikloheksiletil i R,<:>>=n-butil) je korišćena u sledećem koraku bez prečišćavanja.
Postupak BH, Korak 2.
RastvorBH2(n=l. R<3>=cikloheksiletil i Rl:>=n-butil) je preveden u smešu proizvodaBH4iBH3upotrebom Postupak sličan Postupku C Korak 1. Smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu upotrebom EtOAc/heksana da bi se proizveloBH4(n=l. R2 Me. R<3>=cikloheksiletil i R,<5=>n-butil) (0.032 g, 0.078 mmol, 56% prinos) iBH3(n=K R<2=>Me, R<3=>cikloheksiletil i R<l5=>n-butil) (0.008 g, 0.020 mmol, 14% prinos). ZaBH4(n=l. R<2=>Me. R<3=>cikloheksiletil i R<l5>=n-butil). MS m/e: 409.1 M+H). ZaBH3(nH. R<2>=Me, R<3>=cikIoheksiletil i R<15>=n-butii), MS m/e: 409.1 (M+H).
Postupak BH, Korak3.
JedinjenjeBH4(n=l, R<2=>Me. R<3=>cikloheksiletil i R<l5=>n-butil) (0.032 g. 0.078 mmol) je prevedeno uBH5(n=l. R<2>=Me, R<3>=cikloheksiletil i R<15=>n-butil) (0.016 g, 0.043 mmol. 57% prinos) upotrebom postupka sličnog Postupku A. Korak 3. MS m/e: 392.1 (M+H).
Sledeće jedinjenje je pripremljeno upotrebom sličnog postupka:
Postupak BI
RastvorBll(0.020 g. 0.040 mmol) u DCM (1 mL) je clegaziran upotrebom postupka zamrzavanja/pumpe/odmrzavanja (4x). Na kraju četvrtog ciklusa dodat je Crabtree-ov katalizator i sistem je ispražnjen. Za vreme odmrzavanja, sistem je napunjen gasovitim vodonikom, i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova pod atmosferom hL. Reakacija je koncentrovana, i braon ulje je prečišćeno pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobiloBI2(0.011 g, 0.022 mmol, 55% prinos). MS m/e: 368.2 (M+H).
Postupak BJ
Postupak BJ, Korak 1
Smeša od 2 ml dioksanskog rastvoraBJ1(R'=Me, R<3>=Me) (140 mg, 0.5 mmol) pripremljena upotrebom Postupka BK Koraka I & 2, indola (1.2 ekv.), kalijum t-butoksiđa (1.4 ekv.), Pd2(dba)3(0.02 ekv.) i 2-di-t-butilfosfinobifenila (0.04 ekv.) u hermetički zatvorenoj epruveti je zračena u mikrotalasnoj peći na 120°C u trajanju od 10 min i smeša je odvojena preko silika gel kolone da bi se dobiloBJ2(R<l=>Me, R<3>=Me) (0.73 mg).
Postupak BJ, Korak 2
BJ2(R'=Me, R3=Me) je prevedeno uBJ3(R<1=>Me, R=Me) upotrebom Postupka BK,Koraka 3 & 4. Zabel. masa za BJ3 (Rl=Me,R3=Me): 319.2.
Postupak BK
Postupak BK, Korak1:
HidantoinBK2(R<3=>N-benzil-3-piperidil. R<4>=n-Bu) je pripremljen prema Postupku D. Korak 1 od odgovarajućeg ketonaBK1(R-=N-benzil-3-piperidil, R<4>=n-Bu). Analitički podaci zaBK2(R<3=>N-benzil-3-piperidil, R<4>=n-Bu): (M+H) = 330.1.
Postupak BK, Korak 2:
U suspenziju hidantoinaBK2(R<3=>N-benzil-3-piperidil, R<4>==n-Bu) (138 mg, 0.419 mmol) u DMF (1.5 ml) dodat je dimetilformamid dimetilacetal (0.11 ml, 0.84 mmol). Dobijena smeša je zagrevana u 100°C uljanom kupatilu u trajanju od 16 časova i zatim je hlađena do sobne temperature i koncentrovana pod vakuumom. Ovaj sirovi ostatak je prečišćen hromalografijom na koloni (MeOH/DCM) da bi se dobio proizvodBK3(R<3>=N-benzil-3-piperidil, R<4>=n-Bu)(140 mg, 0.408 mmol. 97%), (M-H) = 344.1.
Postupak BK, Korak3:
U rastvor porcijeBK3(R<3>=N-benzil-3-piperidil, R<4=>n-Bu) (70 mg, 0.20 mmol) u toluenu (1 ml) dodat je Luisov reagens (107 mg, 0.26 mmol). Dobijena smeša je postavljena u uljano kupatilu na 60°C u trajanju od 16 časova i zatim na 10()°C u trajanju od 24 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, reakcija je ugašena dodavanjem nekoliko kapi 1 N HCI i zatim razblažena sa EtOAc i 1 N KOH. Faze su odvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2X). Organske porcije su spojene, sipane fiziološkim rastvorom, sušene preko MgS04, filtrirane i koncentrovane. Ovaj sirovi ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (1000 pm silicijum dioksid, 15% EtOAc/DCM) da bi se dobila dva odvojena diastereomeraBK4(R<3->N-benzil-3-piperidil, R<4>=n-Bu) (24 mg, 0.067 mmol, 33%, MS: (M+H) = 360.2) iBK5(R<3=>N-benzil-m-piperidil; R<4=>n-Bu) (22 mg. 0.062 mmol. 31%, MS: (M+H) = 360.2).
Postupak BK, Korak4:
DiastereomerBK5(R3=N-benzil-3-piperidil. R<4>=n-Bu) je tretiran sa NH4OH (2 ml) i r-butil hidrogen peroksidom (70% vodeni, 2 ml) u MeOH (4 ml) u trajanju od 24 časa. Posle koncentrovanja. sirovi uzorak je prečišćen pomoću preparativne TLC (1000 mm silicijum dioksid, 7.5% 7N NHyMeOH u DCM). Dobijeni uzorak je rastvoren u DCM (1 ml), tretiran sa 4N HCI u dioksanu u trajanju od 5 min, i konačno koncentrovan da bi se dobili điastereomerni proizvodiBK7(R<3>=N-benzil-3-piperidil. R<4>=n-Bu) (12 mg, 0.029 mmol. 43%). 'H NMR (CD3OD) 6 7.60 (m. 2 H). 7.49 (m. 3 I!). 4.39 (ABq. JAB= 12.8 Hz. AVAB= 42.1 Hz. 2 H), 3.69 (m. 1 H), 3.39 (brd, J =13.6 Hz, 1 H), 3.20 (s, 3 H). 2.96 (m, 2 H), 2.45 (m, 1 H), 1.99 (m, 1 H), 1.92-1.78 (m. 3 H), 1.68(br d, J=12.4 Hz. 1 H), 1.50 (dq,,/(, = 3.6 Hz. Jq = 12.8 Hz, 1 H), 1.36-1.22 (m, 4 H), 1.03 (m,I H). 0.90 ( tJ = 7.2 Hz, 3H). LCMS: tR (dvostruko protonovan) = 0.52 min, (jednom protonovan) - 2.79 min; (M+H) za oba pika = 343.2.
Sledeća jedinjenja su sintetisana upotrebom sličnih postupaka:
Postupak BL
U 2 ml metanolskog rastvoraBL1(n=l, R<3>=cikloheksiletil, R<!=>Me) (10 mg) dodat jeBL3(HCI so, R<I5>=H, 2 ekv.) i NaOAc (2 ekv.) i smeša je zagrevana do 60°C u trajanju od 16 časova. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je tretiran sa 20% TFA u DCM u trajanju od 30 min pre nego što je rastvarač isparavati i ostatak prečišćen upotrebom reverzno lažne HPLC da bi se dobiloBL2(n=l, R<3=>cikloheksiletil, R<1>= Me i R<15>= H).
Sledeća jedinjenja su sintetisana upotrebom sličnih postupaka.
Postupak BM
Postupak BM, Korak 1:
U toluenski rastvor (3ml)BM1(n=l. R<3=>cikloheksiIetiI. R<2=>Me) (0.050 mg) dodato je 1.5 ekv. đifenilfosforilazida i ! .5 ekv. DBU i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa 1% vodenim rastvorom HOAc pre nego što je organski sloj sušen i rastvarač isparavati. Ostatak je podvrgnut hromatografiji upotrebom EtOAc/Heks. da bi se dobio proizvod koji je tretiran tri fenil fosilnom (2 ekv.) u THF (1 % vodeni) preko noći da bi se dobioBM2(n-1. R'-eikloheksiletil, R<2->Me) posle reverzno faznog prečišćavanja.
Postupak BM Korak 2:
U DCM rastvorBM2(n=I. R<3=>cikloheksiletil, R<2>=Me) dodat je 1 ekv. benziloksikarbonil-OSu i reakcija je mešana preko noći pre nego što je rastvarač isparavati i ostatak je podvrgnut hromatografiji da bi se dobiloBM3(n-1. R"=eikloheksilettl, R"=Me).
JedinjenjeBM4(n=l, R<3=>cikloheksilelil, R<2=>Me) iBM5(n=l. R-=cikloheksiletil, R<2=>Me) su pripremljeni odBM2(n=l, R=cikloheksiletil, R<2>=Me) iBM3(n=l. R<3=>cikloheksiletil, R2=Me) preko Boc-deprotekcije.
Sledeća jedinjenja su sintetisana upotrebom sličnog postupka:
Postupak BN
Smeša Pd(OAc)2(9 mg), trietilamina (17 mikrolitara), trietilsilana (11 mikrolitara) iBN1(20 mg) u DCM je hidrogenisana na 1 arm na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 časa pre nego što je reakcija filtrirana kroz čep od celita da bi se dobiloBN2psole uklanjanja rastvarača.
Postupak BO
Sledeća jedinjenja su pripremljena preko boc-deprotekcije odgovarajućeg početnog materijala upotrebom 50% TFA u DCM, sobna temperatura 30 min.
Postupak BP
Postupak BP, Korak 1
U rastvorBP1(n=l, R'=IV1e, R<2>=H, R<3>= cikloheksiletil) (0.012 g, 0.028 mmol) u CH2CL (0.5 mL) dodat je 2,6-lutidin (0.010 mL. 0.086 mmol), AgOTf (0.024 g, 0.093 mmol), i benzil bromid (0.010 mL, 0.084 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Čvrsta supstanca je filtrirana, i posle koncentrovanja ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC da bi se proizveloBP2(n=l. R,=Me, R<2>=H, R"= cikloheksiletil)
(0.010 g, 0.019 mmol). MS m/e: 526.1 (M+H).
Postupak BP, Korak 2
BP3(n=l, R-Me. R<2=>H, R<3>= cikloheksiletil) je pripremljen odBP2(n=l, R<1>=Me, R<2=>H, R<3>= cikloheksiletil) upotrebom 30% TFA/DCM. MS m/e: 426.1 (M+H). Postupak BQ
Postupak BQ Korak 1:
BQ1je pripremljen prema Postupku AZ.
U rastvorBQ1(n=l, R=Me, R<2>=H, R<3>= cikloheksiletil) (0.004 g, 0.007 mmol) u CH2C!3(0.3 mL) dodat je DIEA (0.007 mL, 0.040 mmol), sirćetna kiselina (0.001 mL, 0.017 mmol), HOBt (0.003 g, 0.019 mmol) i EDC1 (0.003 g, 0.016 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 Časova. Reakcija je koncentrovana i prečišćena pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobiloBQ2(n=l, R'=Me, R<2=>H, R<3>= cikloheksiletil) (0.003 g, 0.005 mmol). MS m/e: 627.1 (M+H).
Postupak BQ Korak 2:
BQ2(n=l, R'=Me, R<2>=H, R<3>= cikloheksiletil) (0.003 g, 0.005 mmol) je tretirano sa 20% TFA/CH2C12(I mL) u prisustvu PS-tiofenol smole (0.030 g. 1.42 mmol/g) u trajanju od 3 časa. Rastvor je filtriran i koncentrovan da bi se proizveloBQ3(n=l, R 1 =Me, R"^ =H, R- " % = cikloheksiletil) (0.002 g, 0.005 mmol). MS m/e: 377.2 (M+H). PostupakBR
Postupak BR, Korak 1:
U rastvorBR1(n=l, R'=Me, R<2>=H, R<3>= cikloheksiletil) (0.004 g, 0.007 mmol) u piridinu (0.2 ml) dodat je DMAP (nekoliko kristala) i metilsulfonil hlorid (3 kapi). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 6 dana. Reakcija je ugašena vodom i razblažena sa CHiCL. Organski sloj je uklonjen, i vodena faza je ekstrahovana sa CHiCL (3x). Posle koncentrovanja, braon ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC da bi se proizveoBR2(n-1, R'-Me, R<2->H, R<3>- cikloheksiletil) (0.003 g, 0.004 mmol). MS m/e: 663.2
(M+H).
Postupak BR, Korak 2:
BR3(n=l, R'=Me, R<2>=H, R<3>= cikloheksiletil) je pripremljen odBRZ(n=l, R<l=>Me, R<2>=H, R<3>= cikloheksiletil) praćenjem procedure slične PostupkuBQ Korak2. MS m/e: 413.1 (M+H). Postupak BS
Postupak BS Korak1:
U rastvorBS1(n=l, R=Me. R<2>=H. R<3>= cikloheksiletil) (0.003 g, 0.006 mmol) u CH2CI2(0.3 mL) dodat je fenil izocijanat (2 kapi). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Reakcija je koncentrovana i prečišćena pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobiloBS2(n=l, R<l>=Me, R<2>=H, R<3>= cikloheksiletil) (0.002 g, 0.002 mmol). MS m/e: 823.5
(M+H).
Postupak BS Korak 2:
JedinjenjeBS2(n=l, R<1>=Me, R<2=>H, R<1>= cikloheksiletil) je podvrgnuto istim uslovima u Postupku BQ Korak 2. Sirova smeša koja je gore pripremljena je tretirana sa LiOH (0.006 g, 0.25 mmol) u MeOH (0.3 mL) u trajanju od 2 časa. Reakcija je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobiloBS3(n=L R'=Me, R"=H, R<3>= cikloheksiletil) (0.0012 g, 0.002 mmol). MS m/e: 454.1 (M+H).
Postupak BT
Postupak BT:
U posudu sa okruglim dnom dodati su jedinjenjeBT1(Ri=Me. R'^Me) (100 mg, 0.29 mmol), anhidrovani toluen (2 ml), 3-aminopiridin (55 mg, 0.58 mmol) i 2-(di-/tj/r-butil fosfino) bifenil (17 mg. 0.058). Rastvor je zatim degaziran sa N2u trajanju od 2 minuta pre dodavanja NaO-/-Bu (61 mg, 0.638 mmol) i Pd2(dba)3(27 mg, 0.029 mmol). Reakcija je mešana na 80°C u trajanju od 22 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, reakcija je sipana u hladnu vodu i ekstrahovana sa CH2CI2. Kombinovani organski sloj je zatim sušen preko Na2S04. Posle filtracije, koncentrovani ostatak je odvojen pomoću TLC (CHjOH:CH2Cl2=l:10) i reverzno fazne HPLC (10%-100% acetonitril u vodi tež./().l% mravlja kiselina) da bi se proizvelo željeno jedinjenjeBT2(R'=Me. R<?>=Me i R"'= m-piridil) kao formatna so (23.6 mg, bela čvrsta supstanca, 20%). 'HNMR (CDCIj) 6 7.50-6.90 (m, 13 H), 3.14 (s, 3H) MSmie358 (M+H).
Postupak BU
Postupak BU, Korak 1,
U posudu sa okruglim dnom koja sadržiBU1<m =1. n = I. Rl=Me, R<3=>Cikloheksiletil) (99 mg, 0.307 mmol) u obliku soli trifluorosirćetne kiseline pirolidinovog proizvoda u 5 ml DCM dodat je (86 uL, 0.614 mmol) of trietiiamin, a zatim (76 mg, 0.307 mmol) N-(benziloksikarboniloksi)sukcinimid. Mešanje je izvedeno na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Smeša je razblažena sa DCM i ekstrahovana sa zasićenim rastvorom NaHCCb, zatim vodom. Organski deo je sakupljen i sušen preko Na^SO.!, filtriran i koncentrovanin vacuo.Prečišćavanje je izvedeno hromatogratijom na silika gelu (eluiranjem sa 0 do 60% EtOAc/heksani) da bi se proizveloBU2(m =1, n = 1, R'=Me. R<3=>CikloheksiletiI) (130 mg, 0.284 mmol. 93% prinos). MS m/e: 458.1 (M+H).
Postupak BU, Korak 2,
U rastvorBU2(m =1 , n=I. R=Me, R<3>=Cikloheksiletil) (130 mg) u I ml MeOH u reakcionoj bočici dodato je 0.5 ml rastvora 70% tBuOOH u vodi i 0.5 ml NH4OH. Bočica je hemietički zatvorena i mućkana na sobnoj temperaturi 72 časa. Smeša je koncentrovanain vacuo.Smeša je razblažena sa 1 ml MeOH i dodata je smeša 30 mg NaHCO.-? i Boc20 (87 mg, 0.398 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 časova pre nego što je koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatogratijom na silika gelu upotrebom EtOAc/heksana da bi se proizveloBU3(m =!. n = 1. R<1=>Me. R<3=>Cikloheksiletil) (90 mg, 0.167 mmol, 58% prinos). MS m/e: 541.1, 441.1 (M+H).
Postupak BU, Korak 3,
RastvorBU3(m =1, n - 1, R^Me, R ^Cikloheksiletil) (90mg, 0.167 mmol) u 5 ml MeOH je hidrogenisan upotrebom 100 mg Pd(OH)2-C (20% tež./tež.) na 1 atm u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od diatomejske zemlje i čep je ispran sa MeOH. Koncentrovanje sakupljenih organskih porcijain vacuoproizvelo jeBU4(m =1 . n = 1. R'=Me, R5=Cikloheksiletil) (47 mg 0.116 mmol. 70% prinos). MS m/e: 407.1 (M+H).
Postupak BU, Korak 4,
U bočicu koja sadrži 10 mg 4 4A molekularnih rešetki u prahu dodata je 3-metoksifenil boronska kiselina (60 mg. 0.395 mmol) zatim 3 ml anhidrovanog MeOH. U ovu smešu dodat je piridin (100 ml, 0.650 mmol), Cu(OAc); (7 mg, 0.038 mmol) iBU4(m =! , n = i, R<l=>Me, R'=Cikloheksileti!) (7.83 mg, 0.019 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 96 časova pre nego sto je ugašena sa 0.25 ml 7N rastvora amonijaka u metanolu. Reakciona smeša je ekstrahovana sa vodom i DCM i organski slojevi su sušeni i koncentrovaniin vacuo.Ostatak je prečišćen preko reverzno fazne HPLC da bi se dobio proizvod koji je tretiran sa 5ml 40% TFA u DCM u trajanju od 5 časova. Posle uklanjanja isparljivih materija, ostatak je prečišćen upotrebom reverzno faznog HPLC sistema da bi se dobiloBU5(m =1, n = 1, R'=Me, R<3=>Cikloheksiletil i R<2l->m-MeOPh) kao so mravlje kiseline (0.7 mg, 0.0015 mmol, 30.1% prinos). MS m/e: 413.1 (M+H). Postupak BV
Postupak BV Korak 1:
Postupak je adaptiran prema postupku iz literature (Page et al., Tetrahedron 1992, 35.
7265-7274)
Heksanski rastvor nBuLi (4.4 mL, 11 mmol) dodat je u -78°C rastvorBV2(R<4>~- fenil)
(2.0 g, 10 mmol) u THF (47 mL). Posle 60 minuta na -78°C. dodat je rastvorBV1(R<3>= 3-bromo-4-fluorofenil) (2.24 g, 11 mmol) i reakcija je lagano zagrevana do sobne temperature tokom 18 časova. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i
ekstrahovana sa CELCL (2 x), sušena preko MgS04i koncentrovana pod vakuumom. Dobijeno ulje je podvrgnuto hromatografiji na silika gelu upotrebom 4-10% EtOAc/heksana da bi se dobila bela čvrsta supstancaBV3(R<1>~3-bromo-4-tluorofenil i R<4>- fenil) (1.69 g, 4.23 mmol, 42%).'H NMR (CDC13) 5 7.61 (m. 2 H). 7.27 (m. 3 H). 6.94 (m. 1 H). 6.92 (m. 1 H), 6.68 (m, 1 H), 3.15 (bs, 1 H), 2.57-2.73 (m. 4 H). 1.89 (m. 2 H).
Postupak BV Korak 2:
RastvorBV3(R<3>= 3-bromo-4-fluorofenil i R<4>= fenil) (1.69 g. 4.23 mmol) u acetonu (40 mL) je lagano dodavan preko levka/.a dodavanje u 0°C rastvor N-bromosukcinimida (NBS. 11.3 g, 63.3 mmol) u acetonu (200 mL) i vodi (7.5 mL). Smeša je lagano zagrevana do sobne temperature, i ugašena posle 60 minuta sa 10% vodenim rastvorom NaiSO}. Posle razblažen ja sa CFLCL, slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran vodom (2x), fiziološkim rastvorom (lx) i sušen preko MgS04. Koneenlrovanje pod vakuumom dalo je ulje koje je podvrgnuto hromatografiji na silika gelu upotrebom 5% EtOAc/heksana da bi se dobio čvrstiBV4(R<3>= 3-bromo-4-fluorofenil i R<4>= fenil) (690 mg. 2.24 mmol, 53%). 'H NMR (CDCh) 68.19 (m, I H), 7.93 (m, 3 H), 7.66 (m, 1 H), 7.50 (m. 2 H), 7.20 (m, 1 H).
Postupak BV Korak3:
BV5(R<3>= 3-bromo-4-fluorofeni1 i R<4>= fenil i R1 Me i R<2>= H) je pripremljen odBV4(R<3>= 3-bromo-4-fluorofenil i R<4>= fenil) upotrebom Postupka AS, Korak 4.
Postupak BW
U bočicu sušenu u peći dodat je Pdi(dbab (15.4 mg. 0.0168 mmol) i 2-(Di-/-butilfosfino)bifenil (10.0 mg. 0.0336 mmol). zatim je sledilo dodavanje rastvoraBVV1(R4 - Me; R<1>= Me i n=l) (56.8 mg, 0.168 mmol) u 2 mL anhidrovanog THF. Dodat je 2-bromopiridin (17.0 mL, 0.178 mmol). a zatim je sledilo dodavanje 0.80 mL 1.0 N LHMDS rastvora u THF. Reakcione smeše su mešane na 35°C u trajanju od 90 min. nakon čega je sledilo dodavanje MeOH i liltracija kroz čep od silika gela. Prečišćavanje hromatogratijom na silika gelu (0 do 100 % EtOAc u heksanima) proizvelo je proizvod koji je tretiran sa 5 mL 30% TFA u DCM rastvoru da bi se dobiloBVV2posle koncentrovanja i prečišćavanja preko reverzno fazne kolone (R<4>= Me; R<1>= Me; R" = 2-piridil i n=l) (69.3 mg. 99%). ESLCMS (m/e): 416.2
Postupak BX
Postupak B\. Korak 1
U rastvorBX1(R<4>= Me i n = 1) (0.78g, 3.63 mmol) u 10 mL anhidrovanog DMF, dodata je N-Boc-N'-metil tiourea (0.70g, 3.70 mmol). EDCI.HC1 (0.90g, 4.71 mmol). i diizopropiletilamin (2.5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova pre nego što je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL). Organski rastvor je sušen, koncentrovan i ostatak je podvrgnut hromatografiji preko silika gel kolone da bi se proizvelo BX2 (R<1>= R4 = Me i n = 1) (1.23g. 100%). ESLCMS (m/e): 340.1
Postupak BX, Korak 2
U rastvor BX2 (R<1>= R4 = Me i n = 1) (1.23g. 3.63 mmol) u 40 mL anhidrovanog THF dodat je trifenilfosfin (1.43g, 5.44 mmol) i smeša je hlađena do 0°C. nakon čega je sledilo lagano dodavanje diizopropilkarbodiimida (1.07 mL. 5.44 mmol). Pošto je smeša mešana 15 min na 0°C, nikotinoil azid (Synthesis. 2004 (17), 2886) (0.66g, 4.71 mmol) je dodat u jednoj porciji i reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana je 3 časa. Reakcija je razblažena sa EtOAc (200 mL) i isprana vodom (3 x 100 mL). Ostatak od organskog sloja je prečišćen preko silika gel kolone da bi se proizveo proizvod azid koji je hidrogenisan upotrebom 20% Pd(OH)2/C (0.64 mg) u MeOH da bi se dobilo BX3 (R<1>= R4 = Me and n = 1).ES_LCMS(m,V): 339.1.
Postupak BY
Sledeća jedinjenja su sintetisana upotrebom postupaka sličnih Postupcima AO ili AP.
PostupakBZ
Sledeće aminokiseline su pripremljene upotrebom postupaka sličnih Postupku D
Postupak CA
JedinjenjeCA2(R<3>= R4 = Ph; Z = m-tenilen, R<13>= H i R<16>= ciklopentil) je dobijeno odCA1(R<3>= R<4>= Ph; Z= m-fenilen, R15=Hi R"' = ciklopentil) upotrebom postupka sličnog Postupku G.
Postupak CB
Sledeća jedinjenja su sintetisana upotrebom postupaka sličnihPostupkuE i/ili AX. Postupak CC
PostupakCC,Korak I.
U metanolski rastvor (20 mL)CC1(5 g) ohlađen do 0°C dodat je natrijum borohidrid (i ekv.) i reakcija je mešana u trajanju od 30 min pre nego što je reakciona smeša isparavana do sušenja zatim ekstrahovana sa DCM/vodom. DCM frakcije su sakupljene, sušene (MgSC^i), filtrirane i koncentrovane do sušenja. Sirovi proizvod je rastvoren u 20 mL anhidrovanog DCM. U ovaj rastvor dodat je t-butiidimetilhlorosilan (2 ekv.) i imidazol (2 ekv.). Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi pre nego što je ugašena sa DCM i zasićenim NaHCOj. Organska faza je sušena (MgSO^). filtrirana i isparavana do sušenja da bi se dobio sirovi proizvodCC2.
PostupakCC,Korak2.
Postupak iz literature je adaptiran (Aust. J. Chem. 1990, 43(7). 1195). Jedinjenje CC2 (50 g) u 80 mL. THF je dodato u oksid žive (1.5 ekv.) i bortrifluorid eterat (1.6 ekv.) u 540 mL THF/H:0 (5:1) i smeša je mešana pod azotom 2 časa pre nego što je reakcija ugašena zasićenim NaHC03(vodenim) i etrom. Etarska faza je sušena preko anhidrovanog Na2S04, filtrirana kroz čep od silicijum dioksida i koncentrovana da bi se dobio sirovi CC3.
Postupak CC, Korak3.
U CC3 < 10.4 grama) u 200 mL MeOH dodato je 1.1 ekv. natrijum borohidriđa i smeša je mešana 30 min pre nego što je reakciona smeša koncentrovana i ostatak pođeljen u DCM/HiO. Organska faza je sušena preko Na2S04, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut hromatografiji da bi se dobio proizvod CC4.
PostupakCC,Korak 4.
U jedinjenje CC4 (2.5) u 5 mL anhidrovanog DCM dodat je Bis(l,2-đifenilfosfinojetan (DPPE; 1.2 ekv.), a zatim ugljen tetrabromid (1.1 ekv.) na 0°C i reakcija je mešana 30 min. Reakcija je ugašena heksanom i sipana preko čepa od silicijum dioksida. Organski rastvor je isparavan da bi se dobio proizvod CCS kao ulje. 'H-NMR (CDCfO85.72. br s, I H; 4.18, t, 1 H; 3.83, q, 2H: 2.00-2.10. m. 2H: 1.76-1.81. m, 2H: 1.43-1.56. m, 2H: 0.84, s, 9H; 0.03. s, 6H.
Postupak CC, Korak 5.
Jedinjenje CC6 je pripremljeno od CC5 upotrebom slične procedure u Postupku E. Sirovo jedinjenje CC6 je prečišćeno pomoću ..flash'* hromatografije (gradijent 0-10% EtOAc u heksanu). Dva izomera su izolovana u toku prečišćavanja izomera A koji je prvi eluiran. a zatim i izomer B.
IZOMER A: 1 H-NMR (CDCI3) 8 7.26-7.37. m. 5H: 5.57. s, IH; 5.38. s. IH; 5.02. q. 2H; 4.08, br s, 1 H; 3.67, s, 3H; 3.08, d, 1 H; 2.58. d. 1 H; 1.80-1.92, m. I H; 1.60-1.75, m, 3H; 1.32-1.44. m. 3H; 0.83. s. 9H; 0.35-0.45. m. 4H: 0.01. s. 6H.
IZOMER B: 1 H-NMR (CDCI3) 6 7.286-7.36. m, 5H; 5.56, s. IH; 5.39, s, IH; 5.06, q. 2H; 4.15, br s, 1 H; 3.71, s, 3H; 3.06, d, 1 H; 2.70. d, 1 11, 1.60-1.90, m, 4H; 1.33-1.48. m. 3H; 0.87, s, 9H; 0.37-0.51, m, 4H; 0.03, s, 6H. Prinos 26% izomer A i 22% izomer B.
PostupakCC, Korak 6.
Jedinjenje CC7 je dobijeno od CC6 (izomer B) preko tretmana sa 1 N TBAF u THF u trajanju od 30 min nakon čega sledi ekstrakcija sa etrom/vodom. Organska faza je odvojena i isprana četiri puta vodom. Vodena faza je sakupljena i isprana jednom sa EtnO (pH -6 do 7). Organska faza je sušena preko NasSGv filtrirana i ispravana da bi se dobio proizvod CC7 u prinosu od 94%. 1 H-NMR (CDC13) 8 7.28-7.39, m, 5H; 5.58, br s. I H; 5.49, br s. 1 H: 5.10, d, I H; 5.02, d, 1 H; 4.09, br s, 1 H; 3.72, s, 3H; 3.14. d, IH: 2.70, s. IH; 1.79-1.87, m, 2H; 1.67-1.79,m, IH; 1.53-1.67, ni, 2H; 1.44-1.53, m, 2H.; 1.31-1.39. m, I H; 0.35-0.54, m, 4H
Postupak CD
Korak 1:terc-Butil2-(3-bromofenil)-l-oksopropan-2-ilkarbamat
U rastvorlerc-butil2-(3-bromofenil)-1-hidroksipropan-2-ilkarbamata(CD1;R<4>= Me)
< 1.5 g, 4.6 mmol) u EtOAc (150 mL) na refluksu dodat je IBX (3.82 g, 13.6 mmol, 3 ekv.). Refluks je nastavljen još 2 časa i zatim je smeša hlađena do sobne temperature. Beli talog je filtriran i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatogratijom na silika gelu eluiranjem sa EtOAc/heksanima da bi se dobilo 1.0 g (66%)/c/r-butil 2-(3-bromofenil)-l-oksopropan-2-il karbamata (CD2; R<4>= Me) kao bezbojno ulje. 'H NMR (CDCh) 8 9.42 (s. I H), 7.69 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.55-7.40 (m. 2H). 5.85 (bs, 1 H), 1.96 (s, 3H). 1.56 (s, 9H).
Korak2:terc- Butil2-(3-bromofenil)-l-(metilamino)propan-2-ilkarbaiiiat
U rastvorterc- butil2-(3-bromofenii)-1 -oksopropan-2-ilkarbamata(CD2;R<4>= Me)
(1.0 g, 3 mmol) u dihloroetanu (50 mL) dodat je metilamin (0.48 g, 6.1 mmol, 2 ekv.) u vodi (40%) i I mL AcOH. Rastvor je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od I časa. nakon čega sledi dodavanje natrijum triaeetoksiborohidrida (1.8 g, 8.5 mmol, 2.8 ekv.). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova i ugašena sa MeOH. Posle mešanja od 30 min smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatogratijom na silika gelu eluiranjem sa EtOAc'MeOH da bi sc dobilo 0.62 g (60%)/e/'c-butil 2-{3-bromofenil)-l-(metilamino)propan-2-ilkarbamata(CD3;R<1>= Me, R4 = Me) kao bezbojno ulje.<*>H NMR (CDClj) 8 7.47(bs. 1 11). 7.37 (m. 1 11), 7.27fm. 1 H). 7.23 (m, 1 H). 5.97 (bs, I H), 3.18-2.82 (m. 2H), 2.45 (s, 3H), 1.74 (s, 3H). 1.40 (s, 9H). MS (ESI)m/ e342.9 (M+H)".
Korak3:4-(3-Bromofenil)-l,4-dimetilimidazolidin-2-imiii
/m-Butil 2-(3-bromofenil)-l-(metilamino)propan-2-ilkarbamat (CD3; R1 = Me. R<4>= Me) (0.62 g, 1.8 mmol) je rastvoren u 25% TFA u DCM (25 mL) i smeša je ostavljena da se mesa na sobnoj temperaturi u trajanju od I časa. Smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je ponovo rastvoren u CHClj(20 mL). Rastvor je ispran sa 15% NaOH (10 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa CHCh (3 x 10 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko MgS04i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 0.33 g (76%) sirovog 2-(3-bromofenil)-N'-metilpropan-l,2-diamina kao bezbojno ulje. 'li NMR (CDCiV) 6 7.65 (t..1 = 1.7 Hz. 1 H), 7.41-7.34 (m, 2H). 7.21 (t..1 = 7.8 Hz, 1 H), 2.86 (dd, J = 11.7. 0.6 Hz. I H), 2.64 (dd, J = 11.7, 0.6 Hz, 1 H), 2.38 (s, 3IT). 1.54 (bs. 3H), 1.43 (s. 9H).MS (ESI) m/ c242.9 (M+H)'. Jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
U rastvor 2-(3-bromofenil)-N<1->metilpropan-1,2-diamina (0.12 g, 0.50 mmol) u EtOH (10 mL) dodat je BrCN (0.073 g, 0.70 mmol, 1.4 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova i zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je ponovo rastvoren u CHCL (20 mL) i rastvor je ispran sa 15% NaOH (10 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa CHCh (3 x 10 mL) i kombinovani organski sloj je sušen (MgS04), i koncentrovan da bi se dobilo 0.14 g (100%) 4-(3-bromofenil)-1,4-dimetilimidazolidin-2-imina(CD4;R<1>= Me, R4 = Me) kao bezbojno ulje. 'H NMR (CDCh) 6 7.42 (t..1 = 1.7 Hz, I H), 7.35 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 2H). 7.15 (t, J = 8.1 Hz. IH), 3.62 (d. J =9.3 Hz. IH). 3.53 (d. J = 9.0 Hz, I H), 3.08 (s, 3H), 1.56 (bs, 3H). MS (ESI)m/ c268.1. 270.1 (M+H)'.
Korak 4: 4-(3-(3,4-Difluorofenil)fenil)-l,4-diinetilimidazolidin-2-imin
Smeša 4-(3-bromofenil)-4-metiloksazolidin-2-imina (0.027 g. 0.1 mmol, 1 ekv.), 3,4-difluorofenil boronske kiseline (0.020 g, 0.13 mmol. 1.3 ekv.), FibreCat (20 mg), anhidrovanog etanola (2 mL) i 1 N vodenog rastvora K2CO3(0.12 mL. 0.12 mmol, 1.2 ekv.) zagrevana je u mikrotalasnom reaktoru (Emrvs Optimizer) na 110°C u trajanju od 15 min. Smeša je prebačena u prethodno pakovanu kolonu Si-karbonata (2 g. 0.79 mmol/g). koja je kondicionirana sa MeOH/DCM (1:1). Kolona je eluirana sa 1:1 MeOH/DCM (3 x 3 mL) i eluanti su sakupljeni i koncentrovani da bi se dobilo 0.019 g (63%) 4-(3-(3.4-difluorofenil)fenil)-l,4-dimetilimidazolidin-2-imina (CD5; R<1>= Me. R<4>= Me, R<21>= 3,4-đifluorofenil) kao bela čvrsta supstanca. 'li NMR (CDCh) 5 7.60 (s. III). 7.50-7.20 (m, 611), 3.48 (m, 2H), 2.79 (s, 3H). 1.66 (s, 3H). MS(ESl)m/ c302.2 (M+H)". HPLC (A) R, = 5.48 min.
AlternativazaPostupak CDzajedinjenje:R<1>= OR<15>
Alternativni Postupak CD, Korak2: tor-Butil2-(3-bromofenil)-l-(metoksiamino)propan-2-ilkarbamat
U rastvoricrc- buxi\2-(3-bromofeni])-]-oksopropan-2-ilkarbamata (CD2; R<4>= Me)
(2.7 g. 8.2 mmol) u dihloroetanu (40 mL) dodat je metoksilamin hidrohlorid (0.89 g, 10.7 mmol, 1.3 ekv.) i 1 mL AcOH. Rastvor je ostavljen da se mesa na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio oksid intennedijer. Oksim je rastvoren u EtOH (20 mL) i ukapavanjem je dodavan bor-piridin kompleks (0.74 g, 7.9 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 min. reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je ponovo rastvoren u DCM (50 mL) i isparn vodom (3x20 mL). Organski sloj je sušen (Na^SO-t) i koncentrovan da bi se dobilo 1.6 g (54%)tcrc-butil 2-(3-bromofenil)-l-(metoksiamino)propan-2-ilkarbamata (CD3: R<1>~OMe, R<4>= Me). lH NMR (CDCL) 6 7.60-7.10 (m, 4H), 5.82 (s. IH). 3.90 (s, 3H), 3.70 (m, 2H). 1.80 (s, 3H), 1.40 (s, 9H). Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Alternativni Postupak CD, Korak3:4-(3-Broniofenil)-l-metoksi-4-
metilimidazolidin-2-imin
fere-Butil 2-(3-bromofenil)-l-(metoksiamino)propan-2-il karbamat (CD3; R<1>= OMc, R4 = Me) (1.6 g, 4.4 mmol) je rastvoren u 25% TFA u DCM (25 mL) i smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od I časa. Smeša je koncentrovanain vacuo.Ostatak je ponovo rastvoren u CHCh (20 mL) i ispran sa 15% NaOH (10 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa CHCh (3x10 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko MgS04i koncentrovan in vacuo. Ostatak je rastvoren u EtOH (10 mL) i dodat je BrCN (0.096 g, 0.91 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova, smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je ponovoi rastvoren u CHCh, (20 mL) i ispran sa 15% NaOH (10 mL). Vodeni sioj je ekstrahovan sa CHCL (3 x 10 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko MgS04i koncentrovan da bi se dobilo 0.2 g (16%) 4-(3-bromofenil)-l-metoksi-4-metilimidazolidin-2-imina (CD4; R' = OMe, R4 = Me) kao bezbojno ulje.<l>H NMR (CDCh) 6 7.65-7.35 (m,4H), 4.02 (s, 3H), 3.98 (d, 1 H), 3.91 (d. I H), 1.94 (s, 3H).
Alternativni Postupak CD, Korak 4: 4-(3-(3-hlorofenil)fenil)-I-metoksi-4-
metilimidazolidin-2-imm
Smeša 4-(3-bromofenil)-4-metiloksazolidin-2-imina (CD4; R<1>:= OMe, R<4>= Me)
(0.027 g, 0.1 mmol, 1 ekv.), 3-hloro fenilboronske kiseline (0.023 g, 0.13 mmol, 1.3 ekv.). FibreCat (0.020 g), anhidrovanog etanola (2 mL) i 1 N vodenog rastvora K2C03(0.12 mL. 0.12 mmol. 1.2 ekv.) zagrevana je u mikrotalasnom reaktoru (Emrys Optimizer) na 110°C u trajanju od 15 min. Smeša je prebačena u prethodno pakovanu kolonu Si-karbonata (2 g, 0.79 mmol/g), koja je kondicionirana sa MeOH/DCM (1:1). Kolona je eluirana sa 1:1 MeOH/DCM (3x3 mL) i eluanti su sakupljeni i koncentrovani da bi se dobilo 0.008 g (25%)
4-(3-(3-hlorofenil)fenil)-l-metoksi-4-metilimidazolidin-2-imina (CD5: R<1>= OMe, R<4>= Me.R2<1>= 3-ClC,,H4) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (CDCh) 8 7.75-7.60 (m. 5H), 7.58-7.42 (m, 3H), 4.00 (m, 2H), 3.97 (s, 3H). 1.97 (s, 3H). MS(ESI) m/e 316.0. 318.0 (M+H)<1>. HPLC
(A)R, = 5.64min.
Postupak CE
Postupak CE, Korak 1
SintezaCE2(Rl= R4=Me, R<2>'=Br i R4=Me) je adaptirana iz procedure koju su dali Španu, P. et. al., Tet. Lett., 2003, 44. 671-675. Nalaj način, u rastvor (S)-terc-butil 4-<3-bromofenil)-l,4-đimetil-6-okso-tetrahiđropirimidin-2{ i H)-ilidenkarbamata(CEI;R<1>= R(<1>=: Me, R<21>= Br) (0.24 g, 0.6 mmol. 1 ekv.) u THF (4 mL) ukapavanjem je preko šprica dodavan LDA (2M u heptanu/THF, 0.6 mL, 0.12 mmol. 2 ekv.) na -78°C. Posle mešanja na -78°C u trajanju od 30 min, ukapavanjem je dodavan rastvor jodometana (0.080 mL. 0.12 mmol, 2 ekv.) u THF (4 mL) da bi se formirao narandžasto obojeni enolatni rastvor. Smeša je mešana na -78°C u trajanju od 3 časa. Dodata je voda da bi se reakcija ugasila i suspenzija je zagrevana do sobne temperature. Smeša je zatim podeljena između H-O i Et20. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa Et20 (3 x 25 mL).
Kombinovani organski slojevis u isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (MgS04) 1 koncentrovani da bi se dobilo 0.38 g braon ulja. Hromatogratija na silika gelu upotrebom 50% EtOAc/heksana kao eluenta dala je 0.14 g (54%) terc-butil (4S,5R)-4-(3-bromofenil)-1,4,5-trimetil-6-okso-tetrahidropirimidin-2( 1 H)-ilidenkarbamata (CE2; R1= R<4>=Me. R<2l>=Br i R<6>=Me) kao bela čvrsta supstanca. 'HNMR (CDCh. 300 MHz): 610.16 (s, IH). 7.46 (m, 2H).
7.26 (m. 2H), 3.21 (s, IH), 3.01 (m, 3H), 3.02 <m. IH). 1.51(s. 12H). 1.17 (d..1= 7.1 Hz. 3H). MS(ESl): MH' =441.7 HPLC (A) R, = 7.20 min.
Postupak CE, Korak 2
Smeša (S)-terc-butil 4-(3-bromofenil)-1.4-dimetil-6-okso-tetrahidropirimidin-2{ 1H)-iliden karbamata (CE2; R1 = R4 = Me, R<6>= Me, R<21>= Br) (0.25 g, 0.6 mmol), 5-cijanotien-l-ilboronske kiseline (0.2 g. 1.3 mmol, 2 ekv.). Fibreeat (4.26% Pd. 0.7g) i 1 N vodenog rastvora KiCO-?(0.5 mL) zagrevana je na 1 10°C u 20 mL bočici za Smith proces upotrebom Emrys mikrotalasnog sintetizatora. Posle hlađenja, reakciona smeša je prebačena u prethodno pakovanu kolonu Si-karbonatne kolone i eluirana sa MeOH/CH^Cii (1:1). Eluent je koncentrovan da bi se dobilo 0.32 g žutog ulja, koje je prečišćeno hromatogratijom na silika gelu (20-50% EtOAc/heksani da bi se dobilo 0.13 g (0.3 mmol, 48% prinos, simanti odnos: 5:1) (S)-terc-butil 4-(3-(5-cijanotien-l-il)fenil)-l,4-dimetiL6-oksotetrahidro-pirimidin-2( 1H)-iliđenkarbamata kao bela čvrsta supstanca. 'lINMR (CDCh. 300 MHz): 6 10.15 (s, 1 H). 7.58-7.53 (m. 3H), 7.53-7.38 (m, 2H), 7.23 (m. 1 H), 3.32 (s. 3H). 3.16(m, IH), 1.57 (s, 9H). 1.23 (d, J = 6.9 Hz. 3H). MS (ESI): MH<+>= 438.7; M+-56 = 383.1. HPLC R, - 7.28 min (sin izomer).
(S)-terc-Butil 4-(3-(5-cijanotien-l -iljfenil)-1.4-dimetil-6-okso-tetrahidropirimidin-2( 1 H)-ilidenkarbamat (23 mg, 0.05 mmol) tretiran je sa I mL 30%TFA/CH:Cb na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Isparljive materije su uklonjene in vacuo i ostatak je ponovo rastvoren u acetonitrilu (5 mL) i isparavati ponovo da bi se dobilo 17 mg sirovog iminopirimidinona kao žuta čvrsta supstanca. Siroivi proizvod je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC (B) da bi se dobilo 10 mg (60%) (5,)-6-(3-(5-cijanotien-i-il)fenil)-6-etil-2-imino-3-metil-tetrahidropirimidin-4(l/7)-ona (CE3; R<1>= R<4>= Me, R" = Me. R<2i>= 5-cijanotien-I-ii) kao bela čvrsta supstanca. 'HNMR (CDCh, 300 MHz):.51 1.1 (br s, 1 H). 10.0 (s. 1 H), 7.58-7.53 (m, 3H). 7.44 (m, 1 H), 7.40-7.26 (m, 2H), 3.30 (m. IH). 3.16 (s. 3H), 1.60 (s. 3H), 1.27 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI): MH<*>= 438.7; M+-56 = 339.1. HPLC R, = 7.24 min (sin izomer).
Postupak CF
Postupak CF, Korak 1.
U rastvor t-butilkarbamata (0.5 g, 4.3 mmol. 1 ekv.) u anhidrovanom THF (5.0 mL) na sobnoj temperaturi dodat je NaFl (0.17 g, 4.3 mmol. i ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 min. Zatim je ukapavanjem dodavan rastvor metil izocijanata (0.3 g, 4.2 mmol, 1 ekv.) u anhidrovanom THF (5.0 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na 25°C u trajanju od 15 min. Smeša je zatim sipana u 30 mL ledene vode uz snažno mešanje. Reakcioni rastvor je ekstrahovan sa Et20 ( 2 x 25 mL ). Organski slojevi su spojeni i isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni (Na2S04), i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo 0.42 g (50% prinos) terc-butil metilkarbamotioilkarbamataCF1(R<1>= Me) kao bela čvrsta supstanca. 'HNMR (CDCh. 300 MHz): 6 8.3 (br s. 1 H). 3.19 (d. 311..1 = 4.8 Hz). 1.8 (brs, 1 H), 1.5 (s, 9H).
Postupak CF, Korak 2.
U rastvor HC! soli jedinjenjaAB2(R<6>= 3-bromofenil i R<7>= Me) (0.2 g, 0.7 mmol) iCF1(R<1>= Me) u DMF (2 mL) na sobnoj temperaturi dodat je DIEA (0.5 mL, 2.8 mmol, 4 ekv.) i I-[3-(dimetilamino)propiI]-3-etilkarbodiimid HCI (EDC1. 0.2g, 1.0 mmol, 1.4 ekv.). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova, smeša je razblažena sa EtOAc (10 mL), isprana fiziološkim rastvorom, sušena (MgS04) i filtrirana. Filtrat je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 0.34 g sirovog proizvoda kao žuto ulje koje je prečišćeno upotrebom hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 20% EtOAc/heksanima da bi se dobilo 0.17 g (0.4 mmol, 60%) (S)-terc-butil 4-( 3-bromofenil)-1.4-dimeti 1-6-oksotetrahidropirimidin-2(lH)-ilidenkarbamata (CF2; R'=R',=Me) kao bela čvrsta supstanca. HNMR (CDC13. 300 MHz): 6 10.63 (s. IH). 7.42 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.2 (d. 1 H. J = 16.3 Hz), 2.87 (d. 1 H, J = 16.1 Hz), 1.65 (s, 3H), 1.55 (s, 9H). MS(ESI): MH<+>= 395.7, 398.7. HPLC R, - 7.11 min.
PostupakCF, Korak 3.
Smeša (S)-terc-butil 4-( 3-bromofenil)-1.4-dimetil-6-okso-tetrahidropirimidin-2( I H)-ilidenkarbamata (CF2; RI=R(-Me) (0.25 g, 0.6 mmol). 5-hloro-2-hidroksifenilboronske kiseline (R<21>- 5-hloro-2-hidroksifenil; 0.2 g, 1.2 mmol. 2 ekv.). Fibrecat (4.26% Pd. 0.7 g) i IN vodenog rastvora KiC03(0.5 ml.) u dimetoksietanu (DMF. 10 ml ) ili terc-butanolu (10 mL) u 20 mL bočici za Smith proces opremljenoj sa šipkom za mešanje hermetički je zatvorena u Emrys optimizatoru na 110°C u trajanju od 15 min. Posle hlađenja, reakciona smeša je prebačena u prethodno pakovanu Si-karbonatnu kolonu i eiuirana sa MeOH/ChLCL (1:1). Eluant je sakupljen i koncentrovan pod sniženim pritiskom đa bi se dobilo 0.32g sirovog proizvoda kao ulje. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (gradijent 20-50% EtOAc/heksana) da bi se proizvelo 0.13 g (0.3 mmol, 48%) (S)-terc-butil 4-(3-(3-hloro-6-hidroksifenil)-fenil)-l ,4-dimetil-6-okso-tetrahidropirimidin-2(l H)-ilidenkarbamata (CF3; R<1>= R" = Me, R<21>= 3-hloro-6-hidroksifenil) kao bela čvrsta supstanca. 'HNMR (CDCi3. 300 MHz):67.48-4.32 (m. 2H). 7.20 (m, 3H). 6.84 (m. 2H), 5.68 (brs, 1 H),3.28 (d, J= 15.7Hz, 1 H), 3.21 (s. 3H), 2.96(d. J = 15.3 Hz ,IH),1.68 (s, 3H), 1.53 (s, 9H). MS (ESI): MH" = 443.7, 445.7: M<*->56 = 388.0. HPLC R, (A) - 6.99 min.
Postupak CF, Korak 4.
(S)-terc-butil 4-(3-(3-hloro-6-hidroksifenir)fenil)-l,4-dimetil-6-oksotetrahidropirimidin-2(IH)-ilidenkarbamat (CF3; R1 = R" = Me. R<21>- 3-hloro-6-hidroksifenil) (23 mg, 0.05 mmol) je tretiran sa 1 mL 30%TFA/CH:>C1;> na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Isparljive materije su uklonjene in vacuo. Ostatak je ponovo rastvoren u aeetonitrilu (5 mL) i isparavati ponovo da bi se dobilo 17 mg sirovog proizvoda kao žuta čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobilo 10 mg (60%) (5)-6-(3-(3-hloro-6-hidroksi-fenil)fenil)-6-etil-2-imino-3-metil-tetrahidropirimidin-4(l//)-ona (CF4; R1 = Rh = Me, R<2>' = 3-hIoro-6-hidroksifenil) kao bela čvrsta supstanca. 'HNMR (CDC13, 300 MHz): 611.4 (br s. 1 H), 7.6-4.25 (m. 3H). 7.24-6.84 (m, 3H). 3.68 (br s, I H), 5.18 (br s, 1 H), 3.39 (d, .1- 16.1 Hz, 1 H), 3.20 (s, 3H), 2.95(d, J = 15.8 Hz.l H),1.74 (s. 3H). MS(ESI): MH+ - 344.1. HPLC (A) R, - 5.07 min.
Postupak CG
PostupakCG, Korak 1;
Rastvor CG1 (R<21>= Br, 12.29 g, 45 mmol) i NaOH (1.93 g, 49 mmol) u MeOH (70 mL) i vodi (10 mL) je refluksovan 3 časa. Posle uklanjanja MeOH pod vakuumom, vodeni ostatak je podešen do pH 3 i dobijena Čvrsta supstanca je otfiltrirana. sušena pod vakuumom da bi se dobilo CG2 (R<21>= Br, 11.41 g, 98%). 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 8.49 (m. 1 H). 8.27 (m. 1 H), 3.90 (s, 3 H).
Postupak CG,Korak2;
Smeša CG2 (R<21>- Br, 11.41 g, 44 mmol), EDC! (8.6 g. 45 mmol), dipropilamina (6.2 mL, 44.8 mmol), HOBt (6.0 g, 44.4 mmol) i NEt, (10 mL, 72 mmol) u CH2CL (100 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 48 časova. Reakcija je isprana zasićenim NaHCOi, vodom (lx), NH4C1 (lx), vodom (lx). fiziološkim rastvorom (lx). sušena preko MgS04, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni materijal je podvrgnut hromatografiji na silika gelu (0% -* 40% EtOAc/heksani) da bi se dobilo CG3(R21=Br, R<15>= RI6 = Pr, 3.62 g, 24%).
Postupak CG, Korak 3;
Smeša CG3 (R<:i>= Br, R<1>' = Ru' = Pr, 3.6 g, 10.5 mmol), HN(Me)S02Me (1.4 mL, 16.3 mmol). Pd(OAc)2 (355 mg, 1.58 mmol), Xantphos (1.41 g, 2.44 mmol), Cs2C03(5.17 g, 15.8 mmol) u toluenu (40 mL) je degazirana pod strujom N2u trajanju od 10 min. zatim je zagrevana na 95°C u trajanju od 18 časova. Reakcija je hlađena do sobne temperature. filtrirana kroz celit i filtrat je podel jen između EtOAc i vode. Organski sloj je ispran vodom (lx), fiziološkim rastvorom (lx), sušen preko MgS04. filtriran i isparavati pod vakuumom. Dobijeni ostatak je podvrgnut dva puta hromatografiji na silika gelu {()% —► 3% MeOH/CH2CI2) da bi se dobilo CG4 (R<21>= N(Me)S02MR15=R<16>=Pr. 2.65 g, 68%).
Postupak CG, Korak 4;
LiBH4(2 M THF, 8 mL, 16 mmol) je dodat u rastvorCG4(R<2I=>N(Me)S02Me, R<15>= R16 = Pr, 2.65 g, 7.15 mmol) u THF (40 mL) na 0°C. Posle 18 časova na sobnoj temperaturi, reakcija je ugašena sa 1 M HCI i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (lx), sušen preko MgS04, filtriran i isparavan pod vakuumom. Dobijeni ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu (0% - 5% MeOH/CH2C!2) da bi se dobilo CG5 (R<21>= N(Me)S02Me R<15>= R1" = Pr, 1.77 g, 72%).
Postupak CG, Korak 5;
SmešaCG5(R<21>= N(Me)S02Me, R15 = R16 = Pr, 1.77 g, 5.17 mmol). natrijum azida (404 mg, 6.21 mmol) i PPhi (2.85 g. 10.87 mmol) u CC!4(5 mL) i DMF (20 mL) je mešana na 90°C u trajanju od 5 časova, zatim na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Reakcija je mešana sa vodom (10 mL) u trajanju od 10 min. zatim razblažena sa Et20. Organski sloj je triturisan sa vodom, filtriran, sušen preko MgS04i isparavan pod vakuumom. Dobijeni materijal je direktno korišćen u sledećem koraku (redukcija azida).
PostupakCG,Korak6;
Proizvod iz Postupka CG, Korak 5 je rastvoren u EtOH (5 mL) i mešan u prisustvu 10% Pd/uglja pod atmosferom vodonika (50 psi) u trajanju od 18 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je propuštena kroz PTFE-filter. i filtrat je isparavan pod sniženim pritiskom. Dobijeni materijal je podvrgnut preparativnoj tankoslojnoj hromatografiji (5% MeOH/CH2Cl2) da bi se dobilo CG6 (R<21>= N(Me)S02Me, R<15>= R16 = Pr. 130 mg, 7.5% od CG5).
PostupakCG,Korak7;
SmešaCG6(R<21>= N(Me)S02Me, R15 = R<16>= Pr, 130 mg, 0.38 mmol), l,3-di(terc-butoksikarbonil)-2-metilizotiouree (110 mg, 0.38 mmol), NEt3(55 uL. 0.38 mmol) u DMF (1.5 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 48 časova. Posle uklanjanja isparijivih materija in vacuo, dobijeni materijal je je podvrgnut preparativnoj tankoslojnoj hromatografiji (5% MeOH/CH2Cl2kao eluent). Dobijeni intermedijer (140 mg, 0.24 mmol) je tretiran sa 50% TFA/ CH2C12na sobnoj temperaturi u trajanju ođ 3 časa, nakon čega sledi uklanjanje svih isparljivih materija pod vakuumom da bi se dobilo CG7 (R<2i>= N(Me)S02Me, R'? = R<H>' = Pr, 140 mg, 74% od CG6).
Postupak CG, Korak 8;
Smeša CG7 (R<21>= N(Me)S02Me, R<1>' = Rl(> = Pr. 120 mg. 0.24 mmol). benzila (50 mg, 0.24 mmol) i NEtj(134 uL. 0.96 mmol) u EtOH (5 mL) zagrevana je na 100°C u trajanju od 18 časova. Pošto su sve isparljive materije isparile, ostatak je podeljen između vode i CH2CL. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (lx), sušen preko MgS04, filtriran i isparavan. Dobijeni materijal je podvrgnut preparativnoj tankoslojnoj hromatografiji (10% Me0H/CH2Ci2 kao eluent) da bi se dobilo CG8 (R<21>= N(Me)S02Me, R<15>= R<1>" =Pr, R'<=>R<4>= Ph, 69 mg, 50%) kao format so.<l>H NMR (400 MHz. ( IX 1.0 6 7.10-7.4 (m. 13 H), 4.72 (m, 2 H). 3.34 (m, 2 H), 3.08 (s, 3 H), 3.00 (m. 2H). 2.60 (s, 3 H). 1.59 (m. 2H), 1.39 (m, 2 H), 0.92 (m, 3 H), 0.64 (m, 3 H); LCMS: 576.3 (M+H).
Postupak CH
Rastvor 0.35 mL 1 M BBrtu DCM (0.35 mmol) je dodat ukapavanjem urastvor CH I(52 mg, 0.11 mol) u 1.5 mL anhidrovanog DCM u ledenom kupatilu. Reakcioni rastvor je mešan u ledenom kupatilu 10 min. i 2 časa na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sa 5 mL MeOH u ledenom kupatilu. Posle koncentrovanja sirovi proizvod je prečišćen na Cl 8 reverzno faznoj koloni da bi se dobilo CH2 (37.3 mg. 67.% prinos) kao format.
Postupak CI
RastvorCI1(20 mg kao format; 0.042 mmol) u 4mL DCM je tretiran sa mCPBA (0.42 mmol) na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Sirova smeša je prečišćena na CIS reverzno faznoj koloni da bi se dobilo jedinjenjeCI2.
Postupak CJ
U rastvorCJ1(R<1>= R" = Me; 324 mg, 0.87 mmol) u 2.5 ml. CHCh i 2.5 mL HOAc u ledenom kupatilu dodat je NBS (312mg, 1.75 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj tempertaturi. Pošto je reakcija završena, sirova smeša je razblažena sa DCM, i isprana zasićenim vodenim rastvorom NaiSiO,, vodenim rastvorom NaHCCh i fiziološkim rastvorom. Sirovi materijal je prečišćen na ..flash"' koloni da bi se dobio proizvod koji je tretiran sa 50% TFA u DCM da bi se dobilo CJ2 (R<1>= R6 = Me 220mg. 56.% prinos) posle isparavanja.
Postupak CK
Postupak CK, Korak 1;
Slično postupku iz literature (Molonev et al.. J, Med. Chem. 1997. 2347-2362), metil bromometilbenzoat (7.00 g, 30.5 mmol) je dodat u suspenzijuCK1(R<1>= R<4>= Ph, 7.00 g, 27.8 mmol) i K2CO?(3.85 g. 27.8 mmol) u DMF (50 mL) na sobnoj temperaturi. Posle 18 časova, reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa CH:CL (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa NaHCOi( lx), vodom (3x), sušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenjeCK2(12.7 g, 100%)
Postupak CK, Korak 2;
JedinjenjeCIO jedobijeno odCK2upotrebom Postupka BK, Korak 3.
Postupak CK, Korak 3;
CK3 (1.18 g, 2.83 mmol) u THF (15 mL) i 2 N LiOFI (4 mL. 8 mmol) je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je ugašena sa 6 N HCI (2 mL. 12 mmol) i zatim podeljena između vode i EtOAc. Osušeni EtOAc sloj je koncentrovanin vacuoi ostatak je podvrgnut reverzno-taznoj HPLC (gradijent od 10% — 95% CILCN/H20 sa 0.1 % HC02H, 30 mL/min stopom protoka na preparativnoj C18 reverzno-faznoj koloni) da bi se dobilo CK4.
Postupak CK, Korak 4;
Jedinjenja CK5 su dobijena od CK4 upotrebom Postupka G. Korak 2.
Postupak CK, Korak 5;
Jedinjenja CK6 su dobijena od CK5 upotrebom Postupka A, Korak 3.
Postupak CL
Postupak CL, Korak1;
CL2 je dobijen od CL1 (3-hlorofenil boronska kiselina) praćenjem Postupka AW. Postupak CL, Korak 2;
Trimetilsilildiazometan (2 M heksani, 2.5 mL, 5.0 mmol) dodat je u rastvor LDA (sveže pripremljen od DIPA i "BuLi) u THF na -78°C. Posle 30 min na -78°C, rastvor aldehida CL2 (900 mg, 4.13 mmol) u THF (5 mL) je dodat i reakcija je lagano zagrevana do sobne temperature tokom 3 časa. Reakcija je ugašena vođom, zatim ekstrahovana sa Et20 (2x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (ix). sušeni preko MgSOii. filtrirani i isparavam pod vakuumom. Dobijeni materijal je podvrgnut hromatografiji na silika gelu (100% heksani) da bi se dobilo CL3 (752 mg, 86%). 'H NMR (400 MHz, CDCU) 5 7.21-7.65 (m, 8 H), 3.08 (s, 1 H).
Postupak CL, Korak 3;
Smeša CL3 (202 mg, 0.95 mmol), aril bromida (Ar = 3,5-pirimidinil, 181 mg, 1.14 mmol). Pd(dba)2(27 mg. 47.5 umol). PPhj(25 mg, 95 umol). Cul (18 mg, 95 umol) i DIPA (400 uL, 285 umol) u DMF (2 mL) je degazirana u trajanju od 10 min pod strujom N2. zatim je zagrevana na 100°C u trajanju od 30 min u Smith Svnthesizer mikrotalasnoj. Reakcija je hlađena do sobne temperature, filtrirana i razblažena sa EtOAc. Organski sloj je ispran vodom (lx), fiziološkim rastvorom (lx), sušen preko MgS04. filtriran i isparavan pod vakuumom. Dobijeni materijal je podvrgnut hromatografiji na silika gelu (0 —*■ 20% EtOAc/heksani) da bi se dobilo CL4 (R<3>= 3,5-pirimiđinil, 220 mg, 80%).
Postupak CL, Korak 4;
Smeša CL4 (R<3>= 3,5-pirimidinil. 210 mg, 0.72 mmol), KMn04(297 mg. 1.88 mmol), tetrabutilamonijum bromida (TBAB, 55 mg, 0.17 mmol) u AcOH (263 uL) i CH2C]2 (5 mL) je mešana 3 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od silika gela. eluiranjem sa MeOH i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je podvrgnut preparativnoj tankoslojnoj hromatografiji (5% MeOH/DCM) da bi se dobilo CL5 (R<3>= 3.5-pirimidinil, 154 mg, 66%).
Postupak CL, Korak 5;
Diketon CL5 je preveden u CL6 kao sto je opisano u Postupku CG. Korak 8. LCMS (CL6, R<3>= 3,5-pirimidinil): 378.2 (M+H).
Postupak CM
Postupak CM, Korak 1
U posudu sa okruglim dnom dodati suCM1(R<1>= Me. R3=Ph: 500 mg, 1.22 mmol). metanol (20 mL) i 10% Pd/C (200 mg). Smeša je hidrogenisana pomoću vodoničnog balona u trajanju od 3 časa 40 min uz mešanje. Posle filtracije, koncentrovana smola je prečišćena pomoću Analogix ..flash"hromatografije na koloni (EtOAe/heksan =0%-50%) da bi se proizveloCM2(R<1>= Me, R<3>=Ph; 443 mg, 92%) kao bela čvrsta supstanca. Zabeležan MW (M+H) 381.2. (400 MHz, CD3OD):6= 9.13 (s. br. IH). 7.36-7.26 (m, 5H), 7.09 (m. IH). 6.68-6.57 (m, 3H), 3.13 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
Postupak CN
U Ace epruvetu pod pritiskom dodati suCN1(R",=fenil; R<!>=Me; 100 mg, 0.290 mmol), bis(pinakolato)dibor (81.0 mg, 0.319 mmol). KOAc (85.0 mg. 0.87 mmol). PdCbfdppfh-CHiCb (24 mg, 0.029 mmol) i anhidrovani DMSO (1.0 mL). Reakcija je zatim zagrevana do 120°C (temperatura uljanog kupatila) uz mešanje u trajanju od 2 časa 15 min. Posle hlađenja do sobne temperature, u reakciju su dodati 3.5-dibromo piridin (206 mg, 0.87 mmol), anhidrovani DMSO (1.0 mL) i 1 M vodeni rastvor K2CO3 (1.45 mL, 1.45 mmol). Reakcija je zatim zagrevana do I20°C uz mešanje u trajanju od 45 min. Posle hlađenja do sobne temperature, reakcija je sipana u hladnu vodu. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM (3x50 mL) i kombionovani organski sloj jc sušen preko Na^SO-t. Koncentrovani ostatak je prečišćen prvo pomoću preparativne TLC (7M NH3/MeOH:DCM=l: 10) i zatim preparativne HPLC (reverzno fazna, C-18 kolona, 0.1% HCOOH/CH3CN: 0.1% HCOOH/H2O =10%-100%) da bi se dobio željeni proizvodCN2(so mravlje kiseline; R<3>=fenil; R<l=>Me; R2l=3'-(5-bromopiridil; 53.5 mg, 40%) kao bela čvrsta supstanca. Zabeležena MW (M + H) 421.1. (400 MHz, CD3OD):d= 8.83-8.50 (m, br. 2H), 8.21 (s, I II), 7.65 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.37 (m, 5H), 3.22 (s. 3H).
Postupak CO
Mikrotalasna epruveta je napunjena saCOl(R<1>= Me, R<2=>H; R<3=>ciklopropil, n = 0)
(30 mg, 0.097 mmol), PS-Ph3P-Pd (49 mg, 0.12 mmol) i R<3l>SnBu, (R"<1>= 2-pirazinil) (43 mg, 0.12 mmol) kao rastvor u 1 mL PI1CF3. Epruveta je hermetički zatvorena i ispražnjena i ponovo napunjena sa Nj (5X). Smeša je zatim izložena mikrotalasnom zračenju (110°C, 30 min). Dobijena smeša je filtrirana uz obilno ispiranje sa MeOH. Koncentrovanje filtrata dalo je sirovi proizvod koji je podvrgnut RP-HPLC da bi se dobiloC02(R<1>= Me, R<2>= H; R' = c-
Pr, n = 0, R21 = 2-pirazinil) kao format so (12 mg. 0.063mmol, 35%). LCMS R, = 3.58 min.
m/ e=308.2 (M+H).
Postupak CP
PostupakCP; Korak 1: l,4,2-Diazafosfolidin-5-on, 2-metoksi-l-metil-3,3-difenil-2-oksid (CP3)
Upotrebom postupaka sličnh onima koje su opisali I. V. Konovalova et al. (Zhurnal Obshchei Khimii, 50(7), 1653-1654), 1.0 ekvivalent dimetil estra fosforizocijanatne kiseline (CP2), dodat je u rastvor benzofenon imina (CP1) u toluenu i smeša je zagrevana do refluksa u trajanju od 4 časa. Uklanjanje rastvarača i prečišćavanje pomoću „flash" hromatografije daje jedinjenje iz naslova (CP3).
Postupak CP, Korak 2: l,4,2-Diazafosfolidin-5-tion, 2-metoksi-l-metil-3,3-difenil-2-oksid (CP4)
U rastvor CP3 u toluenu (ili ksilen) dodat je Luisov reagens (1.2 ekvivačenata), i smeša je mešana na refluksu 2 časa. Smeša je hlađena i sipana u hladnu vođu. Organska faza je sušena (MgS04) i filtrirana i rastvarač je uklonjen. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću
..flash"hromatografije da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (CP4).
Postupak Pl, Korak 3: l,4,2-Diazafosfolidin-5-iniin, 2-metoksi-l-metil-3,3-difenil-2-oksid (CP5)
Upotrebom puta sličnog onom opisanom u Postupku A, Korak 3, CP4 je korišćen za pripremu jedinjenja iz naslova (CP5).
Kao varijanta Postupka CP, benzofenon imin (CP1) je tretiran sa 1.0 ekvivalentom dimetil estra fosforizocijanatne kiseline [(CH30)2P-N=C=S]. dajući direktno CP4, koji je preveden u CP5 kao što je opisani u Postupku CP, Korak 3.
Postupak CQ
Postupak CQ, Korak 1: l,4,2-Diazafosfolidin-5-tiou, 2-iiietoksi-l-nietil-3-iiietil-3-(4-hloro)feniI-2-oksid (CQ2)
Upotrebom pristupa sličnog onome koji su opisali R. Merten et al. [(Chem. Ber., 102. 2143 (1969)], metilizotiocijanat (1.2 ekvivalenata) je dodat u rastvor dimetil [ I -amino-1 -(4-HLORO)fenil]etilfosfonata(CQI)u hloroformu i smeša je postepeno zagrevana do retluksa. Posle 2 časa na refluksu, smeša je hlađena i rastvarač je uklonjen isparavanjem. Prečišćavanje sirovog proizvoda pomoću ..flash"hromatografije daje jedinjenje iz naslova.
Postupak CQ, Korak 2: l,4,2-Diazafosfolidin-5-imin, 2-metoksi-I-metil-3-nietil-3-(4-hloro)fenil-2-oksid (CQ3)
Upotrebom puta sličnog onom koji je opisan u Postupku A, Korak 3.CQ2je korišćen za pripremu jedinjenja iz naslova.
Postupak CR
Postupak CR, Korak 1: l,4,2-Diazafosfolidin-5-on, 2-nietoksi-I-metil-3-metil-3-(4-bromo)fenil-2-oksid (CR2)
Upotrebom pristupa sličnog onome koji su opisali R. Merten et al. [(Chem. Ber., 102, 2143 (1969)), dodat je metilizocijanat (1.2 ekvivalenata) u rastvor dimetil [l-amino-l-(4-bromo)fenil]etilfosfonata(CR1)u hloroformu i smeša je postepeno zagrevana do retluksa. Posle 2 časa na refluksu, smeša je hlađena i rastvarač je uklon jen isparavan jem. Prečišćavanje sirovog proizvoda pomoću ..flash"hromatografije daje jedinjenje iz naslova(CR2).
Postupak CR, Korak 2: i,4,2-Diazafosfolidiii-5-tion, 2-metoksi-l-metil-3-metil-3-(4-bromo)fenil-2-oksid (CR3)
U rastvorCR2u toluenu ili ksilenu dodat je Lusiov reagens (1.2 ekvivalenata). i smeša je mešana na refluksu 2 časa. Smeša je hlađena i sipana u hladnu vodu. Organska faza je sušena (MgSC\») i filtrirana i rastvarač je uklonjen. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću
..flash"hromatografije da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Postupak CR, Korak3:l,4,2-Diazafosfolidin-5-imin, 2-metoksi-l-nietiI-3-metil-3-(4-bromo)fenil-2-oksid (CR4)
Upotrebom puta koji je sličan onom opisanom u Postupku A, Korak 3,CR3je korišćen za pripremu jedinjenja iz naslova.
Postupak CS
PostupakCS, Korak I: l,4,2-Diazafosfolidin-5-tion, 2-metoksi-4-(4-metoksi)fenilmetil)-l-metil-3-fenilmetil-2-oksid (CS2)
Upotrebom pristupa sličnog onome koji su opisali R. Merten et al. [(Chem. Ber., 102, 2143 (1969)), metilizotiocijanat (1.2 ekvivalenata) je dodat u rastvor dimetil [l-(4-metoksi)fenilmetilamino-2-(4-bromo)fenil]etilfosfonata (CSI) u hloroformu i smeša je postepeno zagrevana do refluksa. Posle 2 časa na refluksu, smeša je hlađena i rastvarač je uklonjen isparavanjem. Prečišćavanje sirovog proizvoda pomoću ..flash" hromatografije dalo je jedinjenje iz naslova.
Postupak CS, Korak 2: t,4,2-Diazafosfolidin-5-imin, 2-metoksi-4-<4-metoksi)fenilmetil)-l-metil-3-fenilrnetil-2-oksid (CS3)
Upotrebom puta sličnog onome koji je opisan u Postupku A. Korak 3, CS2 je korišćen za pripremu jedinjenje iz naslova.
Postupak CS, Korak 3: l,4,2-Diazafosfolidin-5-iinin, 2-metoksi-l-meti 1-3-feniImetil-2-oksid (CS4).
Rastvor CS3 u metanolu je hidrogenisan na I atm u prisustvu 5-mol% Pd/C. proizvodeći jedinjenje iz naslova posle filtracije i prečišćavanja pomoću ..flash"hromatografije.
Postupak CT
Postupak CT, Korak1:Dinietil-|(4-broniofenil)-l-izotiocijanatojetilfosfonat
U smešuCT1u DCM i OJ N vodenog rastvora natrijum bikarbonata (1.0 ekvivalent) dodat je triofozgen (1.5 ekvivalenata), i smeša je mešana 4 časa na sobnoj temperaturi. Dodata je voda, i organska faza je sušena (MgSO,)). filtrirana i koncentrovana da bi se dobio proizvodCT2koji je korišćen bez prečišćavanja.
Postupak CT, Korak 2: l,4,2-Diazafosfolidin-5-tion, 2-metoksi-l-etil-3-(4-bromo)fenil-2-oksid (CT3)
U rastvorCT2u acetonitrilu dodat je etilamin (2 ekvivalenta) i diizopropiletilamin (2 ekvivalenta) i rastvor je lagano zagrevan do retluksa 2 časa. Posle uklanjanja rastvarača, proizvod je prečišćen pomoću ..flash"hromatografije da bi se dobio proizvod iz naslova.
Postupak CT Korak 3: l,4,2-Diazafosfolidin-5-iniin, 2-metoksi-l-etil-3-(4-
bronio)fenil-2-oksid (CT4)
Upotrebom puta koji je sličan onome opisanom u Postupku A, Korak 3,CT3je korišćen za pripremu jedinjenja iz naslova.
Postupak CU
Postupak CU, Korak1:l,5,2-Diazafosforin-6(lH)-tion, l-metil-2-metoksi-3-fenil-2-oksid (CU2)
Upotrebom pristupa sličnog onome koji su opisali R. Merten et al. [(Chem. Ber., 102, 2143 (1969)), dodat je metilizotiocijanat (1.2 ekvivalenata) dodat je u rastvor dimetil (2-amino-l-fenil)etilfosfonata (CU1) u hloroformu i smeša je postepeno zagrevana do retluksa. Posle 2 časa na refluksu, smeša je hlađena i rastvarač je uklonjen isparavanjem. Prečišćavanje sirovog proizvoda pomoću ..flash" hromatografije daje jedinjenje iz naslova.
Postupak CU, Korak2:l,5,2-Diazafosforin-6(lH)-imin, I-metil-2-metoksi-3-
fenil-2-oksid (CU3)
Upotrebom puta sličnog onom opisanom u Postupku A. Korak 3, CU2 je korišćen za pripremu jedin jenja iz naslova.
Postupak CV
Postupak CV, Korak 1: Dimetil (2-izotiocijanato-l-fenil)etilfosfonat (CV2)
U smešu CV1 u metilen hloridu i 0.1 N vodenog rastvora natrijum bikarbonata (1.0 ekvivalent) dodat je trifozgen (1.5 ekvivalenata). i smeša je mešana 4 časa na sobnoj temperaturi. Dodata je voda, i organska faza je sušena (MgSO.4), filtrirana i koncentrovana da bi se dobio proizvod koji je korišćen bez prečišćavanja.
Postupak CV, Korak2:l,5,2-Diazafosforin-6(lH)-tion, l-ciklopropil-2-metoksi-3-fenil-2-oksid (CV3)
U rastvor CV2 u acetonitrilu dodat je ciklopropilamin (2 ekvivalenta) i diizopropilctilamin (2 ekvivalenta) i rastvor je zagrevan na refluksu u trajanju od 2 časa. Posle uklanjanja rastvarača, proizvod je prečišćen pomoću ..flash"hromatografije da bi se dobio proizvod iz naslova.
Postupak CV Korak 3: l,4,2-Diazafosfolidin-5-imin, 2-metoksi-l-cikIopropil-3-(4-bromo)fenil-2-oksid (CV4)
Upotrebom puta sličnog onome opisanom u Postupku A. Korak 3, CV3 je korišćen za pripremu jedinjenja iz naslova.
Postupak CW
Postupak CW; Korak 1: Boe-l,5,2-diazafosforin-5-imin, 2-metoksi-l-metil-4-(3-
arilfonil) 2 oksidi (C\\ 2)
Reakcija tere-butil metilkarbamotioilkarbamata sa CVVI ( Rb = Me) upotrebom EDC1 i DIEA u DMF daje CW2 (R<6>= Me) posle prečišćavanja.
PostupakCW; Korak 2:l,5,2-Diazafosforin-5-imin,2-nietoksi-l-metil-4-(3-(m-cijanofenil)fenil)-2-oksidi (CW3)
Praćenjem procedure koju su dali Sauer, D. R. et al. Org. Lett.. 2004, 6, 2793-2796, Suzuki reakcija CVV2 (R" = Me) sa aril boronskim kiselinama upotrebom Pd katalizatora sa polimernom podlogom kao što je Fibre Cat ili PS-PPh3-Pd pod uslovima mikrotalasnog zagrevanja daje CW3 (Rh = Me i R'<1>= m-CN-Ph) prema pronalasku posle kasnije Boc-deprotekcije.
Postupak CX
PostupakCX, Korak 1, (S)-2-(terc-Butoksikarbonil)-l,4-dimetil-6-okso-heksahidropirimidin-4-karboksilna kiselina
U rastvor (S)-terc-butil 4-(ruran-2-il)-l ,4-dimetil-6-okso-tetrahidropirimidin-2{ i Fi)-ilidenkarbamata CX1 (R'' - Me) (1.12 g, 3.64 mmol. pripremljen upotrebom Postupka CF) u DCM (7 mL) dodat je MeCN (7 mL) i H20 (10.5 mL). a zatim RuCh'f-LO (7.6 mg, 0.036 mmol, 1 mol%) i Nal04(11.6 g, 54.2 mmol, 15 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Smeša je razblažena sa DCM (100 mL) i organski sloj je odvojen, sušen (Na:S04) i koncentrovan da bi se dobilo 0.90 g (86%) (S)-2-(terc-butoksikarbonir)-1.4-dimetil-6-okso-heksahidropirimidin-4-karboksilne kiseline CX2 (Rh = Me) kao braon ulje. 'H NMR (CD3OD): 63.17 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 1.63 (s. 9H), 1.57 (s, 3H).
Postupak CX, Korak 2, (6S)-2-Imino-3,6-dimeril-6-(3-(3-(trifluorometil)fenil)-l,2,4-oksadiazol-5-il)-tetrahidropiriniidin-4(lH)-on (CX3)
U rastvor (S)-2-(terc-butoksikarbonil)-1,4-dimetil-6-okso-heksahidropirimidin-4-karboksilne kiseline (CX2, R" = Me, 0.035 g, 0.12 mmol) u DMF (0.24 mL) dodat je TBTU (0.040 mg, 0.12 mmol. 1 ekv.), HOBt (0.0035 mg, 0.024 mmol, 0.2 ekv.) i D1EA (0.107 mL, 0.60 mmol, 5 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 min i zatim je dodat N'-hidroksi-3-(trinuorometil)benzamidin (0.028 mg, 0.13 mmol. 1.1 ekv.). Posle mešanja od dodatnih 2 časa, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (20 mL), isprana sa FLO (10 mL) i zasićenim fiziološkim rastvorom (10 mL) i koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je rastvoren u THF (0.4 mL) i zatim je dodat I'BAF (I M u THF. 0.099 mL. 0.9 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. EtOAc (20 mL) je dodat u reakcionu smešu, koja je isprana sa H20 (10 mL) i zasićenim fiziološkim rastvorom (10 mL) i koncentrovana in vacuo. Ostatak je tretiran sa 30% TFA/DCM (1 mL) na sobnoj temperaturi u trajanju od I. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i sirovi proizvod je prečišćen na reverzno faznoj HPLC (B) da bi se dobilo 0.015 g (26%) (6S)-2-imino-3.6-dimetil-6-(3-(3-(trifluorometil)fenil)-l,2,4-oksadiazol-5-il)-tetrahidro<p>irimidin-4( lH)-ona (CX3; R" - Me, R<7>= 3-(3-(tritluorometil)fenil)-l,2,4-oksadiazol-5-il)) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (CDjOD): 8 8.40 (m, 2H), 8.04 (d, 1 H, .1 = 6.9 Hz). 7.90 (t. IH, .1 = 8.1 Hz). 3.81 (m. 2H). 3.39 (s,3H), 1.82 (s,3H). MS (ESI): MH* = 354.2. HPLC (A) R, = 6.234 min.
Postupak CY
(S)-2-(tcrc-Butoksikarbonil)-l,4-dimetil-6-okso-heksahidropirimidin-4-
karbohidrazid
U rastvor (S)-2-(terc-butoksikarbonil)-1,4-dimctil-6-okso-heksahidropirimidin-4-karboksilne kiselineCX2(R6 = Me) (0.357 g, 1.25 mmol) u 1:5 MeOH/toluena (3 mL) dodat je TMSCHNt(2M u heksanu, 1.9 mL, 3.8 mmol, 3 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobilo 0.37 g (100%) (S)-metil 2-(terc-butoksikarbonil)-1,4-dimetil-6-okso-heksahidropirimidin-4-karboksilata kao braon čvrsta supstanca. 'H NMR (CDCI3): 68.80 (s, 1 H), 3.70 <s, 3H), 3.14 (s, 1 H), 2.79 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.50 (s, 3H).
U rastvor (S)-metil 2-(terc-butoksikarbonil)-l ,4-dimetil-6-oksoheksahidropirimidin-4-karboksilata (0.074 g, 0.25 mmol) u EtOH (0.5 mL) dodat je NH2NH2(0.023 mL, 0.75 mmol, 3 ekv.) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobilo 0.074 g (100%) (S)-2-(terc-butoksikarbonil)-l,4-dimetil-6-okso-heksahidropirimidin-4-karbohidrazida(CY1,R<*>'=Me) kao žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (CDCh) 68.95 (s, 1 H). 3.11 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 1.50 (s, 9H). 1.47 (s, 3H).
Postupak CZ
3-(5-((S)-2-Imino-l,4-dimetil-6-okso-hcksahidropirimidin-4-il)-l,3,4-oksadiazo
2-il)benzonitriI
U rastvor (S)-2-(terc-butoksikarbonil)-l ,4-dimetil-6-okso-heksahidropirimidin~4-karbohidrazida (CYI; R(,=Me, 0.037 g, 0.12 mmol) u DCM (0.3 mL) na 0°C dodat je Et3N (0.035 mL, 0.24 mmol, 2 ekv.), a zatim 3-cijanobenzoil hlorid (0.027 g. 0.16 mmol. 1.3 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 časova. Smeša je razblažena sa DCM (20 mL), isprana sa J-LO (10 mL) i zasićenim fiziološkim rastvorom (10 mL) i koncentrovana in vacuo. Ostatak je zatim tretiran sa TsCI (0.035 g, 0.18 mmol, 1.5 ekv.), Et3N (0.046 mL, 0.31 mmol, 2.6 ekv.) i DMAP (0.002 g, 0.016 mmol, 0.13 ekv.) u DCM (0.25 mL) na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Smeša je razblažena sa DCM (20 mL). isprana sa bLO (10 mL) i zasićenim fiziološkim rastvorom (10 mL) i koncentrovana in vacuo. Ostatak je tretiran sa 30% TFA/DCM (I mL) na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC (B) da bi se dobilo 0.006 g (12%) 3-(5-((S)-2-imino-l,4-dimetiL6-okso-heksahidropirimidin-4-il)-l,3.4'oksadiazol-2-il)benzonitrila kao bela čvrsta supstanca (CZ1; R" = Me) .'HNMR (CD3OD. 300 MHz): 58.49 (m. 2H), 8.12 (d, 1 H), 7.92 (t, 1 H). 3.75 (m. 2H), 3.36 (s. 3H), 1.82 (s, 3H). MS (ESI): MH' = 311.2, HPLC (A) R, = 4.175 min.
PostupakDA
(S)-6-(5-(3-hlorofenilamino)-l,3,4-oksadiazol-2-il)-2-iniino-3,6-dimetil-
tetrahidropirimidin-4(lH)-on
U rastvor (S)-2-(terc-butoksikarbonil)-l .4-dnnetil-6-okso-heksahidropirimidin-4-karbohidrazida (CY1, R<h>= Me, 0.030 g. 0.10 mmol) u DCM (0.25 mL) dodat je 3-hlorofenilizoeijanat (0.015 mL, 0.20 mmol, 2 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa i isparljive materije su zatim uklonjene in vacuo. Ostatak je tretiran sa TsCl (0.020 g, 0.10 mmol, i ekv.). EtjN (0.083 ml 0.60 mmol, 6 ekv.) i DMAP (0.002 g. 0.016 mmol, 0.16 ekv.) u DCM (0.25 mL) na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Smeša je razblažena sa DCM (20 mL), isprana sa hLO (10 mL) i zasićenim fiziološkim rastvorom (10 mL), i koncentrovana in vacuo. Ostatak je tretiran sa 30% TFA/DCM (1 mL) na sobnoj temperaturi u trajanju od l Časa. Smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je prečišćen na reverzno faznoj HPLC (B) da bi se dobilo 0.006 g (10%) (S)-6-(5-(3-hlorotenilamino)-1.3,4-oksadiazol-2-il)-2-imino-3,6-dimetil-tetrahidropirimidin-4( 1 H)-ona (DA1; R(,=Me). 'HNMR (CD,OD, 300 MHz): 87.78 (t, IH), 7.47 (m. 2H). 7.17 (dt. 1 H), 3,53 (m, 2H), 3.36 (s. 3H), 1.78 (s, 3H). MS (ESI): MH+ - 335.3, HPLC (A) R, = 5.710 min.
Postupak DB
Postupak DB, Korak 1; (l-(3-Bromofenil)etiliden)cijanamid (DB1, R4 = Me)
Praćenjem procedure koju su dali Cuccia, S.J.; Fleming, L.B.; France, D.J. Synth. Comm. 2002. 32 (19), 3011-3018: 3-Bromoacetofenon (2.0 g. 10 mmol, I ekv.). je rastvoren u 20 mL DCM. 1.0 N rastvor titanijum tetrahlorida u DCM (20 mL, 20 mmol, 2 ekv.) je dodavan ukapavanjem tokom 15 min i dobijena smeša je mešana na 25°C u trajanju od 1 časa. Bis-trimetilsililkarbodiimid (5.0 mL, 22 mmol, 2.2 ekv.) u 5 mL DCM je dodavan tokom 15 min i reakcija je mešana 16 časova pod argonom. Reakcija jc sipana na 200 mL smeše leda/vode i ekstrahovana sa 3 x 200 mL DCM. Kombinovana organska faza je sušena preko MgS04. filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo 2.3 g (100%) (l-(3-bromofenil)etiliden)cijanamid(DB1,R<4>= Me) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (CDCh) 88.16 (t. J = 1.8 Hz, IH), 7.94 (dd, J = 1.7. 1.1 Hz, IH). 7.76 (dd, J = 1.7. 1.1 Hz, I H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz. I H), 2.82 (s, 3H).
Postupak DB, Korak2; 5-(3-Bromofenil)-2,5-dimetil-l,2,4-oksadiazolidiii-3-iinin
(DB2,R4 = Me)
U rastvor HCI soli metilhidroksilamina (0.19 g, 2.2 mmol, 1 ekv.) u etanolu (25 mL) na 25°C dodat je 21%, rastvor NaOEt u etanolu (0.75 mL, 2.0 mmol, 0.9 ekv.), a zatim (l-(3-bromofenil) etiliden) cijanamid (0.50 g, 2.2 mmol, I ekv.). Posle mešanja na 25°C u trajanju od 10 min, rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je ponovo rastvoren u CH2Ch (25 mL), smeša je filtrirana i rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobilo 0.5 g (83%) 5-(3-bromofenil)-2,5-dimetil-l ,2,4-oksadiazolidin-3-imina(DB2,R<1>= Me, R4 = Me) kao bezbojno ulje: 'H NMR (CDClj)S 7.63 (t, J = 1.8 Hz. IH), 7.52 (dd, .1 = 2.0, 1.1 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 2.0, 1.1 Hz, IH), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 3.28 (s. 3H), 1.88 (s. 3H). MS (ESI)m/ c270.0, 272.0 (M+H)<*>.
Postupak DB,Korak 3; 5-(3-(3-hlorofenil)feniI)-2,5-dimetil-l,2,4-oksadiazolidin-3-imie
U rastvor 5-(3-bromofenil)-2,5-dimetil-l ,2,4-oksadiazolidin-3-imina (25 mg, 0.093 mmol) i 3-hlorofenil boronske kiseline (17 mg, 0.1 I mmol) u etanolu ( I mL) dodat je 1 M vodeni rastvor K2CO., (0.22 mL, 0.22 mmol) i PS-PPhrPđ (46 mg, 0.0046 mmol). Uzorak je zagrevan u Emrys Optimizer Microvvave na 110°C u trajanju od 10 min. Smola je filtrirana i isprana naizmenično tri puta sa CH2CL (5 mL) i CH3OH (5 mL). Kombinovani filtrati su koncentrovani i smola je prečišćena pomoću reverzno fazne prep-HPLC da bi se dobilo 12.3 mg (44%) 5-(3-(3'-hlorofenil)-fenil)-2,5-dimetil-l,2,4-oksadiazolidin-3-imina(DB3; R<1>= Me, R<4>= Me, R<2>' = 3-hlorofenil) kao bezbojno ulje: 'H NMR (CDCh) 67.69 (s. 1 H), 7.58 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.94 (s. 3H). MS (ESI)m/ e302.0, 304.0
(MH).
Upotrebom slične procedure, sledeća jedinjenja su takođe pripremljena.
5-(3-(3-Metoksifenil)fenil)-2,5-dimetil-l,2,4-oksadiazolidin-3-imin
'H NMR (CDCh) 87.72 (s. 1 H). 7.62 (dt. I H), 7.49 (m. 211). 7.38 (t, .1 = 8.2Hz. 1 H). 7.20 (m, 1 H), 7.14 (t. 1 H), 6.93 (m, 1 H), 3.88 (s. 3H). 3.27 (s. 3H). 1.95 (s. 3H). MSmle298.1 (M+H)
5-(3-(2,5-Dimetoksifenil)fenil)-2,5-dimetil-l,2,4-oksadiazolidin-3-imin
'H NMR (CDCh) 87.67 (s, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.45 (m, 2H), 6.92 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s. 3H), 3.27 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). MSmle328.1 (MH)
5-(3-(3-Fluorofenil)fenil)-2,5-dimetil-I,2,4-oksadiazolidin-3-imin
'H NMR (CDCh) 87.71 (s, i H), 7.60 (m, 1 H). 7.50 (m. 2H). 7.41 (m. 2H). 7.31 (m, I H), 7.08 (m, 1 H), 3.29 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). MSm/ e286.0 (M ' H)5-(3-(3-TrifIuorometoksifcnil)feniI)-2,5-dimetil-l,2,4-oksadiazolidiii-3-imin
'H NMR (CDCh) 87.70 (s, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.55 (m, 1 H). 7.50 (m, 2H), 7.46-7.48 (m, 2H), 7.26 (m, IH), 3.29 (s, 3H), 1.95 (s. 3H). MSmle 352.1(M<+>H)
5-(3-(3-Piridil)fenil)-2,5-dimetil-l,2,4-oksadiazolidin-3-imin
'H NMR (CD3OD) 89.17 (s. 1 H), 8.84 (m, 2H). 8.08 (m, 1 H). 7.99 (s, 1 H). 7.88 (m, 1 H), 7.72 (in, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.00 (s, 3H). MSmle269.1 (M"H)
5-(3-(3,5-Dihlorofenil)fenil)-2,5-dimetil-l,2,4-oksadiazolidiii-3-irnin
'H NMR (CDCI3) 67.66 (s, 1 H), 7.54 (m, I H). 7.52 (m. 2H), 7.47 (m, 2H), 7.38 <m, i H), 3.30 (s, 3H), 1.94 (s. 3H). MSmle336.1 (M<+>H)5-(3-(2-hlorofeniI)fenil)-2,5-dimetil-l,2,4-oksadiazolidin-3-imin 'H NMR (CDCI3) 67.59 (m, 1 H), 7.50 (m, 4H), 7.34 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).MS mle 302.1(M(H)5-(3-(3-hloro-4-fluorofenil)feniI)-2,5-dimetiI-I,2,4-oksadiazolidin-3-iniin
'H NMR (CDCb) 67.65 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 4H), 7.22 (m. IH), 3.30 (s, 3H), 1.94(s, 3H). MS mle 320.1(M<+>H)
Postupak DC
Postupak DC, Korak 1, 5-(3-Bromofenil)-5-metilirnidazolidin-2,4-dion
Smeša 3-bromoacetofenona (10 g, 50 mmol), KCN (8.16 g, 130 mmol. 2.5 ekv.) i (NH4)2C03 (21.7 g, 225 mmol, 4.5 ekv.) u EtOH/H20 (1:1,110 mL) zagrevana je na 60°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je hlađena do 0°C. Dobijeni talog je filtriran, ispran vodom, heksanom i zatim sušen da bi se dobilo 12.6 g (93%) 5-(3-bromofenil)-5-metilimidazolidin-2,4-diona kao prljavo bela čvrsta supstanca (DC1; Rh - Me).<!>H NMR (CDjOD) 67.64 (s, 1 H), 7.45 (t, J = 9.7 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz. I H), 1.68 (s. 3H).
Postupak DC, Korak2,2-Amino-2-(3-bromofenil)propionska kiselina
5-(3-Bromofenil)-5-metilimidazolidin-2,4-dion (DC1; R<6>= Me) (1.5 g, 5.6 mmol) je rastvoren u 15 mL 1 N KOH, zagrevan do 185°C u mikrotalasnom reaktoru (Emrys Optimizer) u trajanju od 2 časa. Nakon toga, smeša je pažljivo zakišeljena upotrebom konc. HCI do pH -2. Smeša je ekstrahovana jednom sa Et20 (20 mL). Vodeni sloj je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo 1.6 g (100%) 2-amino-2-(3-bromofenil)-2-propionske kiseline (DC2; R<6>= Me) kao prljavo bela čvrsta supstanca. 'H NMR (CD3OD) 67.75 (t, .1 - 2.0, 1 H). 7.66 (m, 1 H), 7.56 (m. 1 H). 7.45 (t. J = 8.1 Hz. 1 H). 1.99 (s. 311).
Postupak DC,Korak 3,2-(3-Bromofenil)-2-(rm>butoksikarbonil)propionska
kiselina
U rastvor 2-amino-2-(3-bromofenil)-propionske kiseline (DC2; R<fl>= Me) (10.5 g, 43 mmol) u 1 N KOH (105 mL) i dioksanu (70 mL) na 0°C dodat je (Boc)20 (20.6 g, 95 mmol, 2.2 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakcioan smeša je koncentrovana do 100 mL. EtOAc (100 mL) je dodat i smeša je hlađena do 0°C. Posle zakišeljavanja sa 2N KHS04do pH 2 - 3. vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 50 mL). Kombinovani EtOAc sloj je ispran sa LLO (2 x 50 mL), sušen (NaiSO-O. i koncentrovan da bi se dobilo 11.7 g (79%) 2-(3-bromofenil)-2-(/m-butoksikarhonil) propionske kiseline kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (CDCh) 67.61 (s. IH). 7.41 (m. 2H). 7.24 (m. I H). 1.98 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
U rastvor 2-(3-bromofenil)-2-(/f/c -butoksikarbonil) propionske kiseline (1 i .3 g, 32.8 mmol) u MeOH (35 mL) dodat je toluen (175 mL), a zatim TMSCHN: (2M u heksanu, 44 mL, 98 mmol, 3 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Rastvarači su isparavam i ostatak je podvrgnut hromatografiji na silicijum dioksidu eluiranjem sa EtOAc/heksanima da bi se dobilo 11.8 g {100%) metil 2-(3-bromofenil)-2-(/c'/-£ - butoksikarbonil)propanoata kao žuto ulje. 'H NMR ( CDCh) 87.59 (t. J = 1.8 Hz, 1 H), 7.36-7.44 (m, 2H). 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.92 (s, 1 H). 3.70 (s, 3H), 1.97 (s. 3H), 1.36 (br s. 9H).
U rastvor metil 2-(3-bromofenil)-2-(fm-butoksikarbonil) propanoata (11.8 g, 33 mmol) u THF (150 mL) na -78°C dodat je LAH u prahu (3.1 g, 82.0 mmol. 2.5 ekv.). Smeša je mešana na -78°C i ostavljena da se zagreva do sobne temperature tokom 16 časova. Smeša je hlađena do 0°C i reakcija je ugašena lagano dodavanjem 3 mL 1-LO. Smeša je razblažena sa DCM (500 mL) nakon čega je sledilo dodavanje 1 N NaOH (6 mL) i H:0 (9 mL). Posle mešanja na 0°C u trajanju od 30 min, smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo 10 g (95%)/e/r-butil2-(3-bromofenil)-l-hidroksipropan-2-ilkarbamata (DO; R(' - Me) kao bezbojno ulje.<!>H NMR (CDCh)6 7.49 (t. J - 1.8 Hz. I H), 7.35-7.39 (m, I H), 7.27-7.30 (m, 1 H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.72 (m, 2H), 1.57 (s,3H). 1.41 (brs, 9H).
Postupak DC, Korak 4; 3-(terc-Butoksikarbonil)-4-(3-bromofenil)-4-rnetil-[ 1,2,3J-oksatiazolidin-2,2-dioksid
U rastvor SOCL (5.7 mL, 2.5 ekv.) u suvom CFhCN (37 mL) pod argonom hlađen do -40°C ukapavanjem je dodat /t'rc-butil 2-(3-bromofenil)-1 -hidroksipropan-2-ilkarbamat (DC3; R<4>= Me) (10.3 g, 31 mmol) u suvom CH3CN (27 mL), nakon čega je sledilo dodavanje suvog piridina (12.4 mL, 160 mmol. 5 ekv.). Smeša je zatim ostavljena da se zagreva do sobne temperature za 1 čas. Smeša je koncentrovana do oko 30 mL. EtOAc (30 mL) je dodat i talog je otfiltriran. Filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo 10.4 g (89%) 3-(^/x'-butoksikarbonil)-4-(3-bromofenil)-4-metil-[ 1,2,3]-oksatiazolidin-2-oksid kao bezbojno ulje. 'H NMR (CDCh) 67.64 (t. J = 2.0 Hz, IH). 7.36-7.53 (m, 2H). 7.24 (m. IH). 4.52 (q,J =9.5 Hz. 211). 1.86 (s,3H). 1.42 (br s. 9H).
U rastvor j-f^/'ć-butoksikarboniO-^tS-bromofeniO^-metil-f 1.2.3]-oksatiazolidin-2-oksida (10.4 g. 28 mmol) u CH-,CN (50 mL) na 0°C dodat je Ru04(0.5% u stabilizovanom vodenom rastvoru, 50 mg, 0.1 % prema težini) u H20 (10 mL) i NaI04(8.9 g. 41.5 mmol, 1.5 ekv.) u H20 (35 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Smeša je podeljena između Et20 (200 ml.) i H20 (50 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa Et20 (3 x 50 mL). Kombinovani organski sloj je sušen (Na2S04), i koncentrovan da bi se dobilo 10.8 g (100%) 3-(/t7c-butoksikarbonil)-4-(3-bromofenil)-4-metil-fl,2,3]-oksatiazoIidin-2,2-dioksid (DC4: R6 = Me) kao bela čvrsta supstanca (~10.8 g, prinos: 100%). 'H NMR ( CDCh) 87.56 (t, i = 1.8 Hz. I H). 7.48-7.52 (m, 1 H). 7.38-7.44 (m. I H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz. 1 H), 4.41 (dd, JI = 9.3 Hz, J2 = 20.4 Hz, 2H), 2.01 (s. 3H), 1.39 (s. 9H).
Postupak DC, Korak5;3-Alil-4-(3-bromofenil)-4-nietil-jl,2,3)-oksatiazolidin-2,2-
dioksid
3-(/e/r-Butoksikarbonir)-4-(3-broinofenil)-4-metil-[1.2.3]-oksatiazolidin-2,2-dioksid (DC4; R<h>= Me) (10.8 g, 28 mmol) je rastvoren u 25%, TFA u DCM (40 mL, 5 ekv.) i smeša je ostavljena da odstoji na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobilo 7.3 g (91%,) 4-(3-bromofenil)-4-metil-[ 1,2.3]-oksatiazolidin-2,2-dioksiđa kao žuto ulje.<!>H NMR (CDC1.0 87.59 (t. J = 1.8 Hz, 1 H), 7.48-7.52 (m, 1 H). 7.39-7.42 (m, 1H). 7.30 (t. J = 8.1 Hz. 1H), 4.59 (m, 2H). 1.82 (s. 3H).
U rastvor 4-(3-bromofenil)-4-metil-[ 1,2.3]-oksatiazolidin-2,2-dioksida (7.3 g, 25 mmol) u DCM (77 mL) dodat je alil jodid (9.1 mL. 100 mmol, 4 ekv.). a zatim BnBujNCI (0.39 g, 1.3 mmol) i 40% NaOH (28 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Organski sloj je odvojen i rastvarač je isparavan. Hromatogratija na silka gela uz upotrebu 5-20% EtOAc/heksana dala je 8.3 g (100%o) 3-alil-4-(3-bromofenil)-4-metil-[l,2,3]-oksatiazolidin-2.2-dioksida (DC5; R6 = Me) kao bezbojno ulje. 'H NMR (CDCh) -<5>7.64 (t,J = 1.8 Hz. IH), 7.46-7.54 (m. 2H). 7.31 (t. J = 8.0 Hz. 1H), 5.77-5.89 (m. IH). 5.19-5.33 (m, 2H), 4.38 (dd, J1 = 8.7 Hz. J2 = 23.7 Hz, 2H). 3.46-3.68 (m, 2H). 1.83 (s. 3H).
Postupak DC, Korak6;N-(2-(3-bromofenil)-2-amino)prop-l-oksi)-metilamin
U suspenziju NaH (60%, 0.14 g, 1.5 ekv.) u 0.5 mL anhidrovanog DMF dodat je terc-butil hidroksi(metil)karbamat (0.52 g, 1.5 ekv.) u 1.5 mL DMF. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 min, ukapavanjem je dodavan rastvor 3-alil-4-(3-bromofenil)-4-metil-[l,2,3]-oksatiazolidin-2,2-dioksida (DC5; R<6>= Me) (0.78 g, 2.3 mmol) u 6 mL anhidrovanog DMF. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Smeša je podeljena između EtOAc (10 mL) i IN HCI (3 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 5 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko Na2SOj i koncentrovan da bi se dobilo 0.45 g (41 %) proizvoda koji je korišćen bez prečišćavanja.
U rastvor gornjeg proizvoda (3.86 g, 8.1 mmol) u THF (30 mL) dodata je prethodno mešana (15 min) smeša Pdifdbab (0.51 g. 0.41 mmol) i 1.4-bis(difenilfosfmo)butana (0.25 g. 0.41 mmol) u THF (5 mL), a zatim tiosalicilna kiselina (2.2 g. 1.2 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Rastvarač je isparavan i ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa 50% EtOAc/heksanima da bi se dobilo 1.3 g (37%) proizvoda kao ulje koje je rastvoreno u 4M HCI/dioksanu (11 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Rastvarač je isparavan in vacuo i ostatak je razblažen sa CHCh (10 mL) nakon čega je sledio tretman sa 1 N NaOH do pH -12. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa CHCh (3 x 10 mL). Kombinovani organski sloj je sušen (Na:S04) i koncentrovan da bi se dobilo 0.56 g (76%) N-(2-(3-bromofenil)-2-amino)prop-l-oksi)-metilamina (DC6; R<*>' = Me, R<1>= Me) kao bezbojno ulje. 'H NMR (CDCh) -s7.74(t. J= 1.8 Hz. 1 H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.26 (l. J = 8.0 Hz. 1 H). 3.85 (dd..11 = 9.6 Hz, J2 = 28.8 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).
Postupak DC, Korak7;5-(3-Bromofenil)-2,5-dimetil-l,2,4-oksadiazinan-3-imin
U rastvor N-(2-(3-bromofenil)-2-amino)prop-l-oksi)-metilamin(DC6;R(<l>= Me, R<1>= Me) (0.76 g, 2.9 mmol) u EtOH (10 mL) dodat je BrCN (0.46 g, 4.4 mmol, 1.5 ekv.). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova, smeša je koncentrovana. Ostatak je ponovo rastvoren u CHCh (20 mL) i ispran sa 2N NaOH (10 mL). Voideni sloj je ekstrahovan sa CHCh (3 x 10 mL). Kombinovani orgasnki sloj je sušen preko NajSO^i koncentrovan da bi se dobilo 0.82 g (100%) 5-(3-bromofemi)-2,5-dimetii- 1.2.4-oksadiazinan-3-imina (DC7; R" - Me, R<1>= Me) kao svetio žuto ulje. 'H NMR (CDCh) 6 10.59 (s. 111). 8.12 (br s, IH), 7.46 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 4.14 (dd, JI = 1 1.5 Hz, J2 = 57.7 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.69 (s, 3H).
Postupak DC, Korak 8; 5-(3-(3-Cijanofenil)fenil)-2,5-dimetil-l,2,4-oksadiazinan-3-i min
Smeša 5-(3-bromofenil)-2,5-dimetil-l ,2,4-oksadiazinan-3-imina (DC7: R<6>= Me, R<1>= Me) (0.025 g, 0.088 mmol. 1 ekv.), 3-cijanofenilboronske kiseline (0.019 g, 0.13 mmol, 1.5 ekv.), FibreCat (40 mg), anhidrovanog etanola (1.5 mL) i IN vodenog rastvora K2CO3(0.12 mL, 0.12 mmol. 1.4 ekv.) u mikrotalasnoj bočici je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru (Emrys Optimizer) na 110°C u trajanju od 15 min. Smeša je filtrirana, koncentrovana i prečišćena pomoću prep HPLC (B) da bi se dobilo 0.012 g (44%) 5-(3-{3-cijanofenil)fenil)-2.5-đimeti]-h2,4-oksadiazinan-3-imina (DC8; R(<>>= Me, R<1>= Me, R~' = 3-cijanofenil) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (CDCh) 610.67 (s, 1 H), 8.05 (br s, 1 H), 7.85 (ni, 2H), 7.50-7.66 (m, 5H), 7.35 (m, 1 H), 4.22 (dd. JI = II.8 Hz, .12 = 48.6 Hz. 2H). 3.40 (s. 3H). 1.76 (s.
3H). MS mle 307.3(M H)
Upotrebom slične procedure, sledeća jedinjenja su takode pripremljena:
5-(3-(3-Piridil)fenil)-2,5-dimetil-l,2,4-oksadiazinan-3-iniin
'H NMR (CDCh) 610.85 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 8.76 (m, 1 H), 8.65 (m, 1 H), 7.92 (m. 2H), 7.81 (s. 1 H), 7.60 (m, 2H), 7.44 (m, 1 H). 4.26 (dd, JI = 1 1.8 Hz..12 = 37.4 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.77(s, 3H). MS mle 283.2(M<+>H)
5-(3-(5-Pirimidil)fenil)-2,5-dimetil-I,2,4-oksadiazinan-3-imin
'H NMR (CDCh) 610.77 (br s, 1 H), 10.42 (s. 1 H), 9.26 (s, I H), 9.07 (s, I H), 7.84 (br s. 1 H), 7.57-7.63 (m, 3H), 7.46 (m, I H), 4.23 (dd, JI = 1 1.5 Hz. J2 = 45.9 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.77 (s, 3H). MSmle284.2 (M<+>H)
5-(3-(3-hlorofenil)fenil)-2,5-dimetH-1,2,4-oksadiazinan-3-imin
'H NMR (CDCh) 610.63 (s, 1 H), 8.00 (br s, 1 H), 7.46-7.55 (m, 5H), 7.31-7.7.40 (m. 3H), 4.20 (dd, JI = 11.5 Hz, J2 = 54.4 Hz, 2H). 3.39 (s, 3H), 1.76 (s, 3H). MSmle316.2
(M'H)
5-(3-(3-Trifluorometoksifenil)fenil)-2,5-dinietil-l,2,4-oksadiazinan-3-iniin
'H NMR (CDCh) 6 10.72 (s, 1 H). 8.03 {br s. 1 H). 7.55 (m, 1 H), 7.51 (m, 2H), 7.46 (m, 2H). 7.41 <m, 1 H), 7.32-7.34 (dt, JI - 1.6 Hz, J2 = 7.2 Hz. 1 H), 7.21-7.23 (m, 1 H), 4.21 (dd, JI = 11.8 Hz, J2 = 53.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.76 (s. 3H>. MSmle366.2 (M<+>H)
5-(3-(3-Toluil)feiiiI)-2,5-dimetiI-l,2,4-oksadiazinaii-3-imin
'H NMR (CDCh) 8 10.61 (s, IH), 8.07 (br s, IH), 7.53 (m, 2H), 7.45 (m, IH). 7.33-7.37 (m, 3H), 7.28-7.32 (m, IH), 7.17-7.19 (m, IH). 4.20 (dd, JI = 1 1.8 Hz..12 = 58.2 Hz. 2H), 3.38 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.76 (s, 3H). MSm' e296.4 (fVf H)
5-(3-(3,5-Dihlorofenil)fenil)-2,5-dimetil-l,2,4-oksadiazinan-3-iniin
'H NMR ( CDCh) 5 10.71 (s, I H), 8.06 (br s, 1 H). 7.47 (m, 3H), 7.43 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 4.20 (dd, JI = 11.7 Hz, J2 = 54.9 Hz. 2H), 3.40 (s. 3H). 1.76 (s, 3H). MSmle350.2
(M<+>H)
5-(3-(2-Fluoro-5-cijanofenil)feniI)-2,5-dimetil-l,2,4-oksadiaziiian-3-imiii
'HNMR (CDCh) 8 10.50 (s, 1 H). 7.86 (br s, I H). 7.77 (dd, JI =2.1 Hz, J2 = 6.9 Hz, I H), 7.65 (m. 1 H), 7.50 (m, 2H), 7.42 (ni, 1 H), 7.27 (t..1 = 5.0 Hz, 2H), 4.20 (dd, JI = 12.0 Hz, J2 = 50.4 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.76 (s, 3H). MSmle325.1 (M<+>H)
5-(3-(2-Fluoro-5-metoksifenil)fenil)-2,5-dimetil-l,2,4-oksadiazinan-3-iinin
'H NMR (CDC1.0 6 10.53 (s, 1 H), 7.94 (br s, 1 H), 7.47 (m. 3H), 7.37 (m, 1 H), 7.07 (t, J = 9.5 Hz, 1 H), 6.93 (m, 1 H). 6.86 (m, 1 H), 4.19 (dd, JI = 11.7 Hz, J2 = 58.5 Hz, 2H). 3.82 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 1.75 (s, 3H). MSmle330.1 (M'H)
5-(3-(3-DimetHaminokarbonilfenn)fenil)-2,5-dimetil-l,2,4-oksadiazinan-3-imin
'H NMR (CDCU) 6 10.58 (s, 1 H), 7.95 (br s. 1 H). 7.26-7.65 (m. 8H). 4.20 (dd, JI = 11.5 Hz, J2 = 54.7 Hz, 2H), 3.38 (s. 3H), 3.14 <s. 3H). 3.02 (s. 3H), 1.75 (s, 3H). MSmle353.2 (M<+>H)
5-(3-(2,5-Dimetoksifeiiil)fcnil)-2,5-diiiietil-I,2,4-oksadiazinan-3-imin
'H NMR (CDC13) 5 10.50 (s, I H), 7.99 (br s. 1 H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.29-7.33 (m, 1 H), 6.84-6.94 (m, 3H), 4.18 (dd, JI = 11.5 Hz, J2 = 65.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s. 3H), 3.37 (s, 3H), 1.74 (s. 3H). MSmle342.2 (M 'H)
5-(3-(3-Hid roksifen il)fenil)-2,5-di metil-1,2,4-oksadiazina n-3-im i 11
'H NMR (CDC13) 8 9.75 (s, IH), 7.39-7.54 <m, 3H), 7.21-7.30 (m. 2H). 7.10-7.12 (m, 2H). 6.82-6.84 (m, 1 H). 5.83 (br s, 2H), 4.15 (dd. JI - 11.5 Hz, J2 - 35.7 Hz, 2H), 3.36 (s. 3H), 1.74 (s, 3H). MSmle298.3 (M<T>H>
5-(3-(3-FluorofeniI)fenil)-2,5-dimetil-l,2,4-oksadiazinaii-3-iniin
'H NMR (CDCh) 6 10.77 (s, 1 H), 8.15 (s, IH). 7.25-7.56 (m. 7H), 7.01-7.08 (m. 1 H), 4.20 {dd, J1 = 11.5 Hz, J2 = 53.0 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.76 (s, 3H). MSmle300.2 (M'H)5-(3-(4-Cijanofenil)fenil)-2,5-dimetil-l,2,4-oksadiazinan-3-iniiii
'H NMR (CDCh) 5 10.67 (s, 1 H). 8.01 (br s, 1 H), 7.74 (s, 4H), 7.63 (s, I H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.33-7.35 (m, 1 H), 4.23 (dd, JI = 11.5 Hz, J2 = 47.2 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.76 (s, 3H). MSmle307.2 (M'H)
5-(3-(4-Metoksi-3-piridil)fenil)-2,5-dimetil-l,2,4-oksadiazinan-3-imin
'H NMR (CDCh) 5 10.55 (s, 1 H), 8.74 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 7.83 (br s, 1 H), 7.49-7.53 (m, 3H), 7.37-7.42 (m, 2H). 4.20 (dd, JI = 11.5 Hz, J2 = 49.4 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.39 (s, 3H),1.76 (s, 3H). MS mle 313.2 (M'H)
Postupak DD
Postupak DD, Korak1;
U 10 mL MeOH rastvoraDD1(R<3>= R" =H.R<7>=Me, 1 g) dodat je p-metoksibenzaldehid (I ekv.) i 4 A molekularne rešetke (4 g). Rastvor je mešan preko noći pre nego stoje dodat natrijum borohidrid (1 ekv.) i reakcija je mešana 1 čas. Reakciona smeša je filtrirana i rastvarač je isparavan. Ostatak je podvrgnut hromatografiji upotrebom MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenjeDD2(R<3>= R(<1>= H, R<7>= Me).
Postupak DD, Korak2;
Procedura slična Postupku CF, Korak 2 je korišćena za pripremuDD3(R1 = Me. R<3>= R6 = H, R7 = Me,).
Postupak DD, Korak3;
Procedura sličnaPostupkuCF, Korak 3 je korišćena za pripremuDD4(R<1>= Me, R<*>= R<ft>= H, R<7>= Me) odDD3
Postupak DD, Korak4;
JedinjenjeDD4 jehidrogenisano upotrebom Pd{OHh/C u metanolu. Posle uklanjanja katalizatora i rastvarača sirovi proizvod je tretiran sa 20% TFA u DCM da bi se dobio proizvodDD5(R<1>= Me, R<3>= R6 = H, R<7>= Me) posle prečišćavanja.
PostupakDE
Postupak DE, Korak 1: 5-(4-hlorofeniI)-3-metilsuIfanil-5,6-dihidro-4H-11,2,4 jtiadiazin 1,1-dioksid
2-(4-hlorofenil)etensulfoniI hloridDE1je tretiran sa 1.2 ekvivalenata S-metil izotiourea h em i sulfata i malim viškom 1 N NaOH u acetonu. Posle 12 Časova na sobnoj temperaturi smeša je koncentrovana in vacuo i talog je sakupljen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Postupak DE, Korak 2: IN-(2-(4-hlorofenil)eten-l-sulfonil)-S-metilizotiourea
Upotrebom postupka sličnog onom koji su opisali K. Hasegavva and S. Hirooka (Buli. Chem. Soc. Jap., 1972, 45, 1893), N-(2-(4-hlorofenil)etilen-l-sulfonil)tioureaDE2u DMF je tretirana sa 1 N NaOH (2.4 ekvivalenata) i dimetil sulfatom (1.2 ekvivalenata) na 0-10°C. Posle 3 časa na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je sipana u ledenu vodu. Talog je sakupljen, ispran vodom i sušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslovaDE3.
Postupak DE, Korak 2: 5-(4-hlorofenH)-l,l-diokso-|l,2,4]tiadiaziiiaii-3-on
Upotrebom postupka sličnog onom koji su opisali K. Hasegavva and S. Hirooka (Buli. Chem. Soc. Jap., 1972. 45, 1893), 5-(4-hiorofenil)-3-metilsulfanil-5,6-dihidro-4H-[l ,2,4]tiadiazin 1,1-dioksidDE2u acetonu je tretiran sa I N NaOH i smeša je refluksovana 2 časa. Aceton je isparavan i smeša je zakišeljena sa konc. HCI da bi se dobilo jedinjenje iz naslovaDE3.
Postupak DE, Korak3:5-(4-hlorofeiiil)-2-metil-l,I-diokso-| l,2,4jtiadiazinan-3-on
Upotrebom postupka sličnog onom koji su opisali A. Etienne et al. (Buli. Soc. Chim. Fr., 1974, 1395) 5-(4-hlorofenil)-l, 1-diokso-[ 1,2,4]tiadiazinan-3-onDE3je tretiran sa natrijum metoksidom (1 ekvivalent) u metanolu. Dodat je metil jodid (1.2 ekvivalenta) u DMF i ostavljen je da se mesa 12 časova. Smeša je sipana u ledenu vodu i sakupljen je talog jedinjenja iz naslovaDE4.
Postupak DE, Korak 4: 5-(4-hlorofenil)-2-metil-l,l-diokso-| l,2,4|tiadiazinan-3-
tion
U rastvorDE4u toluenu (ili ksilenu) dodat je Luisov reagens (1.2 ekvivalenta) i smeša je mešana na refluksu 2 časa. Smeša je hlađena i sipana u hladnu vodu. Organska faza je sušena (MgS04) i filtrirana i rastvarač je uklonjen. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću
..flash"homatografije da bi se dobilo jedinjenje iz naslova(DE5).
Postupak DE, Korak 5: 5-(4-hlorofenil)-2-metil-l,l-diokso-|l,2,4|tiadiaziiian-3-
ilidcnamin
Upotrebom puta sličnog onom koji je opisan u Postupak A. Korak 3, DE5 je korišćen za pripremu jedinjenja iz naslova (DE6).
Kao varijanta ovog postupka.DE2je tretiran amonijakom i dobijeni proizvod je tretiran natrijum hidridom i metil jodidom u DMF da bi se dobio proizvodDE6
Postupak DF
Postupak DF, Korak 1: cikloheksilamid 2-hidrazinokarbonilpropan-2-sulfonske
kiseline
Upotrebom postupka sličog onom koji su opisali S. Paik and E.H. White (Tetrahedron. 1996, 52, 5303), etil estar 2-eikloheksilsulfamoil-2-metilpropionske kiselineDF1(koji je pripremljen pomoću postupka koji su dali A. De Blic et al. (Synthesis, 1982. 281)) u etanolu tretiran je sa 1.2 ekvivalenta 95% hidrazina pod N2i smeša je ostavljena da odstoji na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 časova. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslovaDF2koje je korišćeno direktno u Koraku 2.
Postupak DF, Korak 2: 2-Cikloheksil-5,5-dimetil-l,2,4-tiadiazolidin-3-on-l,l-dioksid
RastvorDF2u CHjCL je refluskovan pod N2u trajanju od 10 časova. Rastvarač je uklonjenin vacuoi sirovi proizvod je prečišćen pomoću ..flash"hromatografije da bi se dobilo jedinjenje iz naslovaDF3.
Postupak DF, Korak3:2-€ikloheksil-5,5-dimetil-l,2,4-tiadiazolidin-3-tion-l,l-dioksid
U rastvorDF3u toluenu (ili ksilenu) dodat je Luisov reagens (1.2 ekviv.), i smeša je mešana na refluksu 2 časa. Smeša je hlađena i sipana u hladnu vodu. Organska faza je sušena (MgS04) i filtrirana, i rastvarač je uklonjen. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću ..flash" hromatografije da bi se dobilo jedinjenje iz naslova(DF4).
Postupak DF, Korak 4: 2-Cikloheksil-5,5-dimetiI-l,2,4-tiadiazolidin-3-imin-l,l-dioksid
Upotrebom puta sličnog onom koji je opisan u Postupku A, Korak 3.DF4je korišćen za pripremu jedinjenja iz naslova(DF5).
Postupak DG
Postupak DG, Korak1,
U mešani rastvor iminopirimiđinonaDG1(R<1>= Me. W = -(CO)-. R' = Me, R6=4-(m-cijanofenil)tien-2-il; 200 mg, 0.47 mmol, 1 ekviv.) u 1 mL THF na -20°C u reakcionoj bočici zaštićenoj azotom lagano je dodavan 1 M LiHMDS u THF (1 mL, 1.04 mmol, 2.2 ekviv.). Posle 20 min na -20°C, dodat je rastvor cink hlorida (142 mg, 1.04 mmol, 2.2 ekviv.) u THF (0.71 mL). Posle 30 min na -20°C, rastvor je prebačen u smešu 2-(Dieikloheksilfosfino)-2-(N,N-dimetilamino)bifenila (DavePhos) (14 mg, 35.3 umol, 7.5 mol%), Pd2(dba.i(22 mg, 23.6 umol, 5.0 mol%) i Br-R3 (R3 = Ph, 50 uL, 0.47 mmol, 1 ekviv.) u THF (0.5 mL). Reakciona smeša je zagrevana do 65°C preko noći. hlađena do sobne temperature, ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI i ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana vodenim rastvorom NaHCOi, fiziološkim rastvorom i sušena preko anhidrovanog Na2S04. Sirovi proizvod je prečišćen na ..flash"koloni sa EtOAc/heksanom od 0 do 50% za 25 min.
Prečišćeni materijal je tretiran sa 25% TFA u DCM u trajanju od 30 min. Posle isparavanja TFA pod vakuumom, ostatak je rastvoren u DCM i neutralizovan sa vodenim rastvorom NaHC03. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom i sušena preko anhidrovanog NaiS04. Rastvarač je isparavan pod vakuumom da bi se dobilo 78 mg (41.3%)DG2(R<1>= Me, W = -(CO)-, R<7>= Me, R6 = 4-(m-cijanofenil)tien-2-il. R<3>= Ph) kao slobodna baza. 'H NMR (CDCh)<i:7.74 (m, IH), 7.70-7.67 (m, IH). 7.57-7.52 (m, IH), 7.50-7.44 (m, IH), 7.37-7.30 (m, 4H), 7.18-7.16 (m, 2H), 6.93 (m. IH), 4.10 (s, IH), 3.30 (s, 3H). 1.45 (s, 3H). MS (LCMS): lzrać. za C^H.i^OS (M+H ): 401.14. Zabeleženo: 401.2.
Sledeća tabela sadrži primere jedinjenja koja su sintetisana sa postupkom (postupcima) sličnim postupcima navedenim u odgovarajućoj koloni i čiji su LCMS podaci (zabel. masa) (M + 1) takođe navedeni.
Sledeća jedinjenja sa njihovim zabeleženim molekulskim masama (M + 1) su navedena u tabeli u daljem tekstu. Od ovih jedinjenja, jedinjenja brojevi 1945, 2118, 2174, 2438, 2522, 2723, 2759, 2782, 2833, 2937. 2983, 3206, 3306, 3383, 3659, 3783. 3888, 3963, 3986, 4088, 4115, 4308 i 4328 su jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
FRET analiza humanos katepsina D .
Ova analiza se može izvesti bilo u kontinuiranom formatu ili formatu krajnje tačke. Supstrat koji je korišćen dole je opisan (Y.Yasuda et al.. J. Biochem.. 125. 1137 (1999)). Supstrat i enzim su komercijalno dostupni.
Analiza je izvedena u 30 (.ti krajnje zapremine upotrebom 384 komorne Nunc crne ploče. 8 koncentracija jedinjenja su pre-inkubirane sa enzimom u trajanju od 30 min na 37°C. nakon čega sledi dodavanje supstrata sa kontinuiranom inkubacijom na 37°C u trajanju od 45 min. Stopa povećanja u fluorescenciji je linearna tokom 1 časa i merena je na kraju perioda inkubacije upotrebom uređaja za očitavanje ploče Molecular Devices FLEX. Ki su interpolirani od IC50 upotrebom Km vrednosti od 4 pM i koncentracije supstrata od 2.5 uM.
Reagensi
Na-Acetat pH 5
1% Brij-35 iz 10% stoka (Calbiochem)
DMSO
Prečišćeni (>95%) katepsin D iz humane jetre (Athens Research & Technologv Cat# 16-12-030104) Peptidni supstrat (Km=4 uM) Mca-Gly-Lys-Pro-lie-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(Dnp)-D-Arg-NH2Bachem Cat # M-2455
Pepstatin je korišćen kao kontrolni inhibitor (Ki~0.5nM) i dostupan je iz Sigma.
Nunc 384 -komorne crne ploče
Krajnji uslovi test pufera
lOOmMNaAcetat pH 5.0
0.02% Brij-35
l%DMSO
Jedinjenje je razblaženo do 3x krajnje koncentracije u test puteni koji sadrži 3% DMSO. 10 ul jedinjenja je dodato u 10 ul 2.25 nM enzima (3x) razblaženog u test puferu bez DMSO, kratko mešanog, centrifugiranog, i inkubiranog na 37°C u trajanju od 30 min. 3x supstrat (7.5 pM) je pripremljen u lx test puferu bez DMSO. 10 ul supstrata je dodato u svaku komoricu mešano i centrifugirano kratko da bi se započela reakcija. Test ploče su inkubirane na 37°C u trajanju od 45min i očitavane na 384 kompatibilnom fluorescentnom uređaju za očitavanje ploče upotrebom 328nm Eks. i 393nm Em.
Jedinjenja prema predstavljenom opisu ispoljavaju hCathD Ki opsege vrednosti od oko 0.1 do oko 500 nM, poželjno oko 0.1 do oko 100 nM poželjnije oko 0.1 do oko 75 nM.
Slede primeri jedinjenja koja ispoljavaju hCathD Ki vrednosti pod 75 nM.
Sledeće jedinjenje
ima hCath D Ki vrednost od 0.45 nM.
BACE - 1 kloniranje , ekspresija proteina i prečišćavanje
Predviđeni rastvorljivi oblik humanog BACE! (sBACEl, koji odgovara aminokiselinama 1-454) je generisan od eele BACE1 eDNK (cela humana BACE1 cDNK u pCDNA4/mycHisA konstruktu; University of Toronto) pomoću PCR-a upotrebom advantage-GC cDNK PCR kita (Clontech, Palo Alto, CA). Hindlll/Pmel fragment iz pCDNA4-sBACEl myc/His je završen tupim krajem upotrebom Klenovv i subkloniran u Stu 1 mesto pFASTBACl(A) (Invitrogen). sBACElmvcHis rekombinantni bacmid je generisan pomoću transpozicije u DHlOBac ćelijama (GIBCO/BRL). Zatim, sBACElmvcHis bacmid konstrukt je transficiran u sf9 ćelije upotrebom CellFectin (Invitrogen, San Diego, CA) u cilju generisanja rekombinantnog baculovirusa. Sf9 ćelije su uzgajane u SF 900-11 medijumu (Invitrogen) dopunjenom sa 3% toplotom inkativiranog FBS i 0.5X rastvora penicilina/streptomocina (Invitrogen). Pet mililitara rastvora sa visokim titrom prečišćenog po metodi plakova sBACEmyc/His virusa korišćeno je za inficiranje 1 L sf9 ćelija sa logaritamskim rastom u trajanju od 72 časa. Intaktne ćelije su peletirane centri fugi ranjeni na 3000xg u trajanju od 15 minuta. Supernatant. koji sadrži izlučeni sBACEl, je sakupljen i razblažen 50% zapr./zapr. sa 100 mM HEPES, pH 8.0. Razblaženi medijum je napunjen na kolonu Q-sefaroze. Kolona Q-sefaroze je isprana puferom A (20 mM HEPES, pH 8.0, 50 mM NaCl).
Proteini, su eluirani iz kolone Q-sefaroze sa puferom B (20 mM HEPES, pH 8.0, 500 mM NaCl). Proteinski pikovi iz kolone 0-scfaroze su sakupljeni i napunjeni na Ni-NTA agaroznu kolonu. Ni-NTA kolona je zatim isprana puferom C (20 mM HEPES, pH 8.0, 500 mM NaCl). Vezani proteini su zati eluirani sa puferom D (pufer C+250 mM imidazol). Frakcije sa pika proteina kao što su određeni pomoću Bradford analize (Biorađ, CA) su koncentrovane upotrebom Centricon 30 koncentratora (Millipore). Čistoća sBACEl je proeenjena da je -90% kao što je procenjeno pomoću SDS-PAGE i bojenja sa Commassie plavom. N-terminalo sekvenciranje je pokazalo da je više od 90% prečišćenog sBACEl sadržalo prodomen; stoga, ovaj protein je označen kao sproBACEl.
Analiza hidrolize peptida
Inhibitor, 25 nM EuK-biotinom obeleženi APPsvv supstrat (EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-biotin; CTS-Bio International, France), 5 pM neobeleženog APPsvv peptida (KTEE1SEVNLDAEFRHDK; American Peptide Companv, Sunnyvale, CA), 7 nM sproBACEl. 20 mM PIPES pH 5.0. O.I%Brij-35 (protein grade. Calbiochem, San Diego. CA), i 10% glicerola su preinkubirani u trajanju od 30 min na 30°C. Reakcije su započete dodavanjem supstrata u 5 pl alikvoti rezultirajući u ukupnoj zaprem ini od 25 pl. Posle 3 časa na 30°C reakcije su završene dodavanjem iste zapremine 2x stop pufera koji sadrži 50 mM Tris-HCl pH 8.0, 0.5 M KF, 0.001%, Brij-35, 20 pg/ml SA-XL665 (unakrsno-vezani alofikocijanin protein spojen za streptavidin; CIS-Bio International, France) (0.5 pg/komorici). Ploče su mućkane kratko i centri fugi rane na I200xg u trajanju od 10 sekundi da bi se istaložile sve tečnosti na dno ploče pre inkubacije. HTRF merenja su napravljena na Packard Discoverv® HTRF uređaju za očitavanje ploče upotrebom 337 nm laserske svetlosti da se ekscitira uzorak, a zatim 50 ps odlaganja i istovremena merenja oba 620 nm i 665 nm emisija za 400 ps.
Određivanja IC5(, ua inhibitore, (/), su određena merenjem procenta promene relativne fluorescencije na 665 nm podeljeno sa relativnom fluorescencijom na 620 nm, (665/620 odnos), u prisustvu različitih koncentracija / i fiksne koncentracije enzima i supstrata. Nelinearna regresiona analiza ovoh podataka je izvedena upotrebom GraphPad Prism 3.0 softvera izborom četvoro-parametarske logističke jednačine. koja omogućava varijabilni nagib. Y=dno+ (vrh-dno)/ (l + 10A((LogEC50-X)*nagib Hill-a)); X je logaritam koncentracije I, Y je procenat promene u odnosu i Y počinje na dnu i ide do vrha sa sigmoidnim oblikom.
Jedinjenja prema predstavljenom opisu imaju IC^i opseg od oko 0.001 do oko 500 uM, poželjno oko 0.001 do oko 100 pM, poželjnije oko 0.001 do oko 20 uM.
Primeri jedinjenja sa huanim BACE 1 1C50 < 1 uM su navedeni u daljem tekstu:
Sledeća jedinjeja u daljem tekstu su označena pomoću CAS programa za generisanje imena: ACD/Labs verzija 6.0; (Advanced Chemistrv Development, Inc/110 Yonge Street/14th floor/Toronto, Ontario, Canada M5C 1T4). Primeri jedinjenja sa BACE-1 Ki manjim od 5 mikromola (uM) navedeni su dole. Od ovih jedinjenja, jedinjenja brojevi 3659 i 3986 su jedinjenja prema predstavljenom pronalasku: 4- imidazolidinon, 5-(3'-hloro[l,r-bifenil]-3-il)-5-ciklopropil-2-imino-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3-[5-[5-[(E)-3-(4-FLUOROFENlL)-2-PROPENlL]HEKSAHIDRO-2-IMINO-l,4(S)-DIMETIL-6-OKSO-4-PIRIMIDINIL]-3-TlENIL]BENZONrrRIL
3,-(4(R)-CIKLOPROPIL-2-IMINO-]-METlL-5-OKSO-4-IMIDAZOLIDlNlL)-4-FLUORO[ 1,1 '-BIFEN1LJ-3-KARBONTRIL
3-CIJANO-N-[3-(2-IMlNO-1-METIL-5-OKSO-4-FENIL-4-IMIDAZOLIDINIL)FENIL]BENZENSULFONAMID (RACEMSKI)
N-[3-(2-IMINO-l-METIL-5-OKSO-4-FENlL-4-IMIDAZOLlDlNIL)FENIL]CIKLOPROPANACETAMID (RACEMSKI)
5- [4-(3-HLOROFENIL)-2-TIENIL]-2-IMINO-3-METIL-5-FENIL-4-IMIDAZOLIDINON
PIPERIDIN, ]-(3-AMINO-l-OKSOPROPIL)-4-[(2-lMINO-5-OKSO-4.4-DIFENIL-l-IMIDAZOLIDINIL)METIL]-2-IMINO-5-METlL-5-[3-(3-PIRIDINIL)FENIL]-3-[[3-(TETRAHIDRO-l,l-DIOKS]DO-2H-K2-TlAZIN-2-IL)FENIL]METIL]-4-IMIDAZOLIDINON (RACEMSKI)
5(R)-[3-(5-HLORO-3-PIRIDINIL)FENIL]-5-CIKLOPROPIL-2-IMINO-3-METIL-4-IMIDAZOLID1NON
N-[3-[(2-IMlNO-5-OKSO-4,4-DIFENIL-l-IMIDAZOLIDINIL)METIL]FENIL]METANSULFONAMID
5-[5-[HEKSAHIDRO-2-IMINO-1,4(S)-DIMETIL-6-OKSO-4-PIRIMIDINIL]BENZO[b]TIEN-3-lL]-2-TIOFENKARBONTRIL
2- IMINO-5-[3-(5-METOKSI-3-PIRIDINIL)FENIL]-5-MET1L-3-[[5-OKSO-l-(FENlLMETIL)-3-PIROLIDINIL]METIL]-4-IMIDAZOLIDINON
urea, N-[[5-hIoro-3'-(2-imino-K4-dimetiI-5-OKSO-4-lMlDAZOLIDINIL)[l.r-bifenil]-2-il]metiI]-NM4-hIorofenil)-5-(3-BROMOFENIL)-2-IMINO-3-METIL-5-(l-METILCIKLOPROPILH-IM1DAZOL1DINON
5(R)-ETILTETRAHIDRO-2-IMINO-6(SH3'-METOKSI[lJ'-BlFENIL)-3-IL]-3,6-DIMETIL-4( 1 H)-PIRIMIDINON
3- [2-(HEKSAHIDRO-2-IMINO-l,4(S)-DIMETIL-6-OKSO-4-PIRIMlDINIL)-4-TH1AZOLILJBENZONITRIL
-FLUORO-5-[5-(HEKSAHIDRO-2-)M]NO-],4(S).5(R)-TRIMETIL-6-OKSO-4-PIRIMIDINIL)-3-TIENIL]BENZONITRIL
TETRAHIDRO-2-IMlNO-3,6(S)-DIMETIL-6-( 1 -METIL-lH-INDOL-5-IL)-4( 1H)-PIRIMIDINON
TETRAHIDRO-2-IMINO-3.6(S)-DlMETIL-6-(2-METIL-2H-INDAZOL-5-IL)-4(lH)-PIR!MIDINON (IZOMER 2)
l-piperidinkarboksamiđ, N-(3-fluorofenil)-44(2-imino-5-OKSO-4,4-difenil-l-IMIDAZOLIDINlL)metil]-3-[5-(TETRAHIDRO-3-IMINO-2.5-DIMETIL-2H-I,2,4-OKSADIAZIN-5-IL)-3-TIENIL]BENZON]TRIL
3-[2-ETIL-5-(5(R)-ETILHEKSAHIDRO-2-IMINO-1.4(S)-DIMETIL-6-OKSO-4-PlRIMIDINIL)-3-TIENlL]BENZONITRIL
3(S)-[[4-[3,-HLORO[l.l'-BIFENIL]-3-IL]-2-IMINO-4-METIL-5-OKSO-]-IMIDAZOLIDINIL]METIL]-l-(METILSULFONIL)PIROLIDIN
!-(3-(HEKSAHIDRO-2-IMINO-E4(S)-DIMETIL-6-OKSO-4-PIRlMIDINIL)FENIL]-3-PIROLIDINKARBONTRIL
TETRAHIDRO-2-IMINO-3,6(S)-DIMETIL-6-[3-{1-PIPERIDINIL)FENIL]-4(lH)-PIR1MIDIN0N
5(R)-(2-CIKLOHEKSILETIL)-2-lMINO-3-METIL-5-[[3(R)-[(2-OKSO-3(S)-PIROLIDINIL)AM[NO]-l(S)-CIKLOHEKSIL]METIL]-4-lMIDAZOLIDINON
5(R)-[3-(5-BROMO-3-PIRIDINIL)FENIL]-5-CIKLOPROPIL-2-IMINO-3-METIL-4-1MIDAZOLIDINON
6(S)-[3-(5-BENZOTIAZOLIL)FENIL]TETRAHIDRO-2-IMINO-3,6-DIMETIL-4(1H)-PIRIMID1N0N
2-IMINO-5-OKSO-4,4-DIFENIL-N,N-DIPROPIL-l-IMIDAZOLlDIN PENTANAMID
TETRAHIDRO-2-IMINO-3,6(S)-DIMETiL-6-[4-METIL-5-[3-(TRlFLUOROMETOKSI)FENIL]-2-TlENIL]-4( 1 H)-PIRIMIDlNON
6(S)-[7-(6-FLUORO-3-PIRIDINIL)BENZO[b]TIEN-5-lL]TETRAHIDRO-2-IMINO-3,6-DIMETIL-4( 1 H)-PIRIMIDINON
5-['-HLORO[l,r-BIFENIL]-3-lL]-2-IMINO-3-METlL-5-(l-METIL-UI-IMIDAZOL-2-ILH-IMIDAZOLIDINON
6(S)-[7-(3-FLUOROFENIL)BENZO[b]TIEN-5-IL]TETRAHIDRO-2-lMINO-3,6-DIMETIL-4( 1 H)-PIRIMIDINON
piperiđin, 4-[(2-imino-5-OKSO-4,4-clifenil-l-IMIDAZOLIDINn.)metil]-l-(2-naftalenilsulfoniD-piperidin, 1-(eti]su]fonil)-4-[(2-imino-5-OKSO-4,4-difenil-l-IMIDAZOLIDINIL)metil]-5(R).[3.(4-BROMO-2-PIRIDINIL)FENIL|-5-CiKLOPROPlL-2-IMINO-3-METIL-4-IMIDAZOLIDINON
5-[5-(HEKSAHIDRO-2-IMINO-l,4(S)-DIMETIL-6-OKSO-4-PIRIM]DINIL)-3-TIENILJ-2-METILBENZONITRIL
5-[5-(HEKSAHIDRO-2-lMINO-1.4{S)-DIMETIL-6-OKSO-4-PIRIMlDINIL)-l-METIL-rH-PIRAZOL-3-IL]-I,3-BENZENDIKARBONTRIL
6(S)-[4-BROMO-5-(5-BROMO-3-PIRIDINIL)-2-TIENIL]TETRAHIDRO-2-IMINO-3,6-DIMETIL-4( 1 H)-PIRIM1DIN0N
2-FLUORO-5-[4-(HEKSAHIDRO-2-IMINO-K4(S)-DIMETIL-6-OKSO-4-PIRIMIDINIL)-2-TIENIL]BENZONITRIL
6(S)-(2,4-DIFLUOROFENIL)TETRAHIDRO-2-IMINO-3,6-DIMETIL-4(lH)-P1R1MID1NON
543-[(I-ETIL-]H-PIRAZOL-5-IL)AMINOJFENIL]-2-lMINO-3-METIL-5-KHNIL-4-IMIDAZ0LID1N0N
1- ACETlL-4-[[2-IMINO-4-[5'-METOKSI-2'-[(FENILAMINO)METIL][lJ'-BIFENlL]-3-IL]-4-METIL-5-OKSO-!-IMIDAZOLIDINIL]METlL]PIPERIDIN
TETRAHIDRO-2-IMINO-3,6(S)-DIMETIL-6-f7-(4-PIRIDINII.)BENZO(h]TIEN-5-IL]-4(lH)-PIRIMIDINON
PIPERIDIN, 3-[(2-IMINO-5-OKSO-4.4-DIFENIL-l-IMlDAZOLlDINIL)METIL]-l-(l-OKSOBUTIL)-,(3S)-6(S)-[3-(2-CIKLOPROPILETIL)BENZO[b]TIEN-5-IL]TETRAHIDRO-2-IMINO-3,6-DIMETIL-4(lH)-PIRIMIDINON
PIPERIDIN, I-ACETIL-3-[(2-IMINO-5-OKSO-4,4-DlFENIL-l-IMIDAZOLIDINIL)METIL]-, (3S)-N-[3(S)-[[4(R)-(2-CIKLOHEKSILETIL)-2-IMINO-I-METIL-5-OKSO-4-IMIDAZOLIDlNIL]METIL]-l(R)-CIKLOHEKSIL]-4-PIRIDAZINKARBOKSAMID
2- IMINO-3-METIL-5-FENIL-5-[4-(3-PIRIDINlL)-2-TIENlL]-4-IMIDAZOLIDINON
N-[3-(2-IMlNO-!-METIL-5-OKSO-4-FENIL-4-IMIDAZOLIDlNIL)FENIL]-2-TIOFENSULFONAMID (RACEMSKI)
6(SH3-(3-BROMOFENIL)-l-METIL-lH-PIRAZOL-5-IL]TETRAHIDRO-2-IMlNO-3,5,5,6-TETRAMETlL-4(IH)-PIRIMIDINON
6(SHh3-DIMETIL-IH-TlENO[2,3-c]PIRAZOL-5-IL)TETRAHIDRO-2-IMINO-3,6-DIMETIL-4( 1 H)-PIRIMIDINON
6(S)-[4-(3-HLOROFENIL)-2-PIRIDINIL]TETRAHIDRO-2-IMINO-3.6-DIMETIL-4(IH)-PIRIMIDINON
2-IMINO-3-[( I -METIL-lH-PIRAZOL-5-IL)METIL]-5,5-DIFENIL-4-IMIDAZOLIDINON
6(S)-[4-(3-ETOKSl-5-FLUOROFENIL)-2-T]ENiL]TETRAHIDRO-2-IMINO-3,6-DIMETIL-4( 1 H)-PIRIMIDINON
2-FLUORO-5-[5-(HEKSAHIDRO-2-IMINO-5-METOKSI-],4-DIMETIL-6-OKSO-4-PIRIMIDINIL)-3-TIENlL]BENZONITRIL (ENANTIOMER C)
5(R)-[[3(R)-(CIKLOHEKSILAMINO)-I(S)-CIKLOHEKSlL]METlL]-2-IMINO-3-METIL-5-(2-FENILETIL)-4-lMIDAZOLIDlNON
2-IMlNO-3-METIL-5-FENIL-5-[4-(5-PIRIMIDINIL)-2-TIENIL]-4-IMIDAZOLIDINON
6(S)-[3-(3-BROMOFENIL)-5-IZOTlAZOLlL]TETRAHlDRO-2-[MINO-3,6-DIMETIL-4(1H)-PIRIMIDIN0N
TETRAHIDRO-2-IMINO-3,6(S)-DIMETIL-6-[4-(3-PIRIDINIL)-2-TIAZOLIL]-4{]
H)-PIRIMIDINON
4- [3-[(2-IM INO-5-OKSO-4,4-DIFEN IL-1 -
IMIDAZOLIDINIL)METIL]BENZOIL]MORFOLlN
5- [5-FLUORO-3'-METOKSI[l,r-BIFENlL]-3-iL]-2-IMINO-3-METIL-5-FENIL-4-IMIDAZOLIDINON (RACEMSKI)
TETRAHIDRO-2-IMINO-3.6(S)-DIMETIL-6-[4-[3-(TRIFLUOROMETOKSI)FENIL]-2-PIRIDlNIL]-4( I H)-PIRIMIDINON
1- ACETIL-4-[[4-(3'-HIDROKSI[l,r-BIFENIL]-3-IL)-2-IMlNO-4-METIL-5-OKSO-l-IMIDAZOLIDINIL]METIL]PIPERIDIN
3(SH[4-[3'-HLORO[I,r-BIFENIL]-3-IL]-2-lMINO-4-METIL-5-OKSO-l-IMIDAZOLIDINIL]METIL]-l-(FENILSLJLFONIL)PIROLIDIN
2- IMINO-3-METIL-5(R)-(2-FENILETfL)-5-[[3(S)-(3-PIRIDINILAMINO)-l(S)-CIKLOHEKSlL]METIL]-4-IMIDAZOLIDINON
5-[5-(HEKSAHIDRO-2-IMINO-l,4(S)15(R)-TRIMETIL-6-OKSO-4-PIRIMlDINIL)-3-TIENIL]-1,3-BENZENDIKARBONTRIL
CIKLOPENTANKARBOKSAMID, N-[3-[(2-IMINO-5-OKSO-4.4-DIFENIL-l-IMIDAZOLIDINIL)METIL]FENIL]-piperiđin, 4-[(2-imino-5-OKSO-4,4-difenil-l-IMlDAZOLIDINIL)metil]-l-(metilSULFONIL)-3- HLORO-5-[5-(HEKSAHIDRO-2-IMINO-l,4(S)-DIMETIL-6-OKSO-4-PIRIMIDlNIL)-3-TIENIL]BENZONITRIL
N-[3-(2-lMINO-l-METlL-5-OKSO-4-FENIL-4-IMIDAZOLIDINIL)FENIL]-3-FURANKARBOKSAMID (RACEMSKI)
3-[4-(4-CIKLOPROPIL-2-IMINO-l-METIL-5-OKSO-4-IMIDAZOLIDINlL)-2-TlENIL]BENZONITRIL
6- (5-BROMO-2-TIENIL)-6-CIKLOPROPILTETRAHIDRO-2-IMINO-3-METIL-4(IH)-PIRIMIDINON
5-t5-[5(R)-CIKLOPROPILHEKSAHIDRO-2-IMINO-l,4(S)-DIMETIL-6-OKSO-4-PIRIMIDINIL]-2-FLUORO-3-TIENIL]-2-FLUOROBENZONITRIL
3-FLUORO-5-[2-(HEKSAHIDRO-2-IMINO-l,4(S)-DIMETIL-6-OKSO-4-PIRIMIDINIL)-5-TIAZOLIL]BENZONITRIL
2-IMINO-5,5-DIFENIL-3-(3-PIRIDINILMETIL)-4-lMIDAZOLIDINON
3-[[4-(3-BROMOFENIL)-2-IMINO-4-METIL-5-OKSO-l-IMIDAZOLIDINIL]METIL]-N.N-DIPROPILBENZAM!D (RACEMSKI)
l-t[5-[[4-(3-BROMOFENIL)-4-CIKLOPROPIL-2-IMINO-5-OKSO-1-IMIDAZOLIDINIL]METIL]-3-PIRIDINIL]KARBONIL]-2(R)-(METOKSIMETIL)PIROLIDIN
N-[3(S)-[[4{R)-{2-CIKLOHEKSILETIL)-2-IMINO-l-METIL-5-OKSO-4-IMIDAZOLIDINIL]METIL]-l(R)-CIKLOHEKSIL]BENZENSULFONAMID
5-[4-FLUORO-3-(3-PIRIDINIL)FENIL]-2-IMINO-3,5-DIMETIL-4-IMIDAZOLIDINON (RACEMSKI)
5(R)-(2-CIKLOHEKSILETIL)-2-IMINO-3-METIL-5-[[3(R)-[(2-FENILETIL)AMINO]-l(S)-CIKLOHEKSIL]METIL]-4-IMIDAZOLIDlNON
N-[3(S)-[[4(RH2-CIKLOHEKSII.ETIL)-2-IMINO-l-MF.TIL-5-OKSO-4-IMlDAZOLIDINIL]METIL]-(S)-CIKLOHEKSIL]-N'-FENILUREA
piperidin, 4-[(2-imino-5-OKSO-4,4-difenil-]-IMIDAZOLIDINIL)metil]-l-([4-(tritluorometoksi)feni]]SULFONIL]-4-FLUORO-5-(HEKSAHIDRO-2-lMlNO-l.4(S)-DIMETIL-6-OKSO-4-PIRIMlDINIL)-3-TIOFENKARBONTRIL
3-[5-(HEKSAHIDRO-2-IMINO-I,4(S)-DIMETIL-6-OKSO-4-PIRIMIDINIL)-3-METIL-2-TIENIL]BENZONITRIL
3-[5-[HEKSAHIDRO-2-IMINO-l,4(S)-DIMETIL-5(RHl-(4-METILFENIL)-4-PIPERIDlNIL]-6-OKSO-4-PIRIMIDINIL]-3-TIENIL]BENZONITRIL
5(S)-CIKLOPROPIL-2-IMINO-3-METlL-5-[f3(R)-(2-HINOLINILAMINO)-l(S)-CIKLOHEKSlL]METIL]-4-lMIDAZOLIDINON
N-ETIL-N-[2-[3-(2-IMlNO-l-METIL-5-OKSO-4-FENIL-4-IM1DAZ0L1DINIL)FEN1L]ETIL]ACETAM1D (RACEMSKI)
3-[5-(HEKSAHIDRO-2-IMINO-l,4(S)-DlMETIL-6-OKSO-4-PIRIMIDINIL)-4-METIL-3-TIENIL]BENZONITRIL
1-BUTANSULFONAMID, N-[3-[(2-lMINO-5-OKSO-4,4-DIFENIL-l-IMIDAZOLIDINIL)METIL]FENIL]-TETRAHIDRO-2-IMINO-3,6(S)-DIMETIL-6-[4-{3-PIRIDINIL)-2-T]ENIL]-4(]H)-P1RIMIDINON
PIPERIDIN,l-(CIKLOPROPILSULFONIL)-3-[(2-iMINO-5-OKSO-4.4-DIFENIL-l-IMIDAZOLIDINIL)METIL]-, (3R)-3-[5-(HEKSAHIDRO-2-IMINO-l ,4(S),5(R)-TRIMETIL-6-OKSO-4-PIRIMIDINIL)-2-METIL-3-T]ENIL]-5-METOKSIBENZONITRIL
6(SH3-BROMO-lH-lNDAZOL-6-IL)TETRAHIDRO-2-lMINO-3.6-DIMETIL-4(]H)-PIRIMIDIN0N
5-[4-(5-HLORO-3-PIRIDINIL)-2-TIENIL]-5-CIKLOPROPIL-2-IMINO-3-METIL-4-IMIDAZ0LID1N0N
4-imidazolidinon, 5-(3'-HLORO[l.r-bifenil]-3-[L)-5-cikloPROPIL-3-[l-(hidroksimetil)PROPIL]-2-imino-N-[3(S)-[[2-IMINO-I-METIL-5-OKSO-4(R)-(2-FENlLETIL)-4-lMIDAZOLIDlNIL]METIL]-!(R)-CIKLOHEKSIL]-4-PIRIDINKARBOKSAMID
2-IMINO-3.5-DIMET[L-5-[3-(5-MET]L-3-PIRIDlNlL)FENIL]-4-IMIDAZOLIDINON (RACEMSKI)
6(S)-(2,4-DIFLUOROFENlL)-5(R)-[l-(4-FLUOROFENIL)-4-PIPERIDINlL]TETRAHIDRO-2.IMINO-3.6-DIMETIL-4( 1 H)-PIRIMIDINON
2-propansuIfonamid, N-[4-[(2-imino-5-OKSO-4,4-difenil-! - IMIDAZOLIDINIL)metil]fenil]-2-[MlNO-3-METIL-5(R)-(2-FENILETIL)-5-[[3(R)-(3-PIRIDlNILAMINO)-](S)-CIKLOHEKSIL]METIL]-4-IMIDAZOLIDINON
benzenacetamid, N-[[5-hloro-3'-(2-imino-l ,4-dinietil-5-okso-4-imidazolidinil)[lJ'-bifenil]-2-lL]mettl]-4(S)-[4-(3-CIJANOFENIL)-2-TIENIL]HEKSAHIDRO-2-IMINO-1.4-DIMETIL-6-OKSO-5(R/S)-PIRIMlDINACETONITRIL
PIPERIDIN, l-(CIKLOPROPILKARBONIL)-3-[(2-IMINO-5-OKSO-4,4-DIFENIL-1 -IMIDAZOLIDINIDMETIL]-, (3S)-2- IMINO-5-[3-(5-METOKSI-3-PIRIDINIL)FENIL]-5-METIL-3-[(5-OKSO-l-FENIL-3-PIROLIDINIL)METIL]-4-IMIDAZOLIDINON
(R)-[f4-[3'-HLORO[l,l'-BIFENIL]-3-IL]-2-IMINO-4-METIL-5-OKSO-I-IMIDAZOLIDINIL]METIL]-N-FENIL-l-PIROLIDINKARBOKSAMID
3- [5-[HEKSAHIDRO-2-IMlNO-i,4(S)-DlMETIL-5(R)-[l-(l-METlLETIL)-]H-PIRAZOL-4-IL]-6-OKSO-4-PIRIMIDINIL]-3-TlENIL]BENZONITRIL
3- [5-(2-IMINO-l-METIL-5-OKSO-4-FENIL-4-IMIDAZOLIDINIL)-3-TIENILJBENZONITR1L
4- imidazolidinon, 5-(3'-HLORO[ 1.1 '-bifeniI]-3-IL)-5-cik!opropil-2-imino-3-( 1 - metiletil)-5(R)-ciklopropil-6(S)-[4-(2-FLUORO-3-PlRIDINIL)-2-TIENIL]TETRAHlDRO-2-IMINO-3.6-DlMETIL-4( 1 H)-PIRIMIDINON
6(S)-[l-(3-ETILFENIL)-IH-PIRAZOL-4-lL]TETRAHIDRO-2-lMINO-3.6-DIMETIL-4( I H)-PIRIM1DIN0N
2- IMINO-5-[3'-METOKSI[lJ'-BIFENIL]-3-IL]-5-METIL-3-[[3-(TETRAHIDRO-l,l-D10KSIDO-2H-l,2-TlAZIN-2-IL)FENIL]METIL]-4-IMIDAZOLIDINON
(RACEMSKI)
4- imidazolidinon, 5-(3'-HLORO[l J'-bifenil]-3-IL)-3-ciklopentil-5-CIKLOPROPIL-2-imino-TETRAH]DRO-2-IMINO-3,6(S)-DlMETIL-6-[4-|3-(METILT10)FENlL]-2-TIENIL]-4(1 H)-P1RIMIDIN0N
1 -ACETIL-4-[[4-[2'-FORMIL-5'-METOKSI[ 1.1 '-B1FEN IL]-3-IL]-2-IMINO-4-METIL-5-OKSO-l-IMIDAZOLIDINIL]METIL]P!PERIDIN
N-[3-[(2-IMINO-5-OKSO-4,4-DIFENIL-l-lMIDAZOLIDINIL)METIL]FENIL]-N-METILMETANSULFONAMID
5- [3.(3-HLOROPIRAZINIL)FENIL]-2-IMINO-3-METIL-5-FENIL-4-IMIDAZOLIDINON (RACEMSKI)
CIKLOHEKSANKARBOKSAMID, N-[3-|(2-IMlNO-5-OKSO-4.4-DIFENIL-l-IMIDAZOLID!NIL)METIL]FENIL]-2,6-DIHLORO-N-[3(S)-[[4(R)-<2-CIKLOHEKSILETIL)-2-IMINO-]-METIL-5-OKSO-4-lMIDAZOLIDINIL]METIL]-l(R)-CIKLOHEKSIL]-4-PIRlDINKARBOKSAMID
N-[3(S)-[[4(R)-(2-CIKLOHEKSILETIL}-2-IMINO-l-METIL-5-OKSO-4-IMIDAZOLIDINIL]METIL]-l(R)CIKLOHEKSIL]-2-PIRlDINKARBOKSAMID
TETRAHIDRO-2-IMINO-3,6(S)-DIMETlL-6-[4-[3-(l-METILETOKSI)FENIL]-2-TIENIL]-4(lH)-PIRIMIDINON
urea. N-[[5-HLORO-3,-(2-irnino-1.4-dime{i]-5-OKSO-4-lMIDAZOLIDINIL)[l,l'-bifenil]-2-ILJmetil]-N'-fenil-6(S)-(7-BROMOBENZO[b]TIEN-2-IL)TETRAHIDRO-2-IMINO-3,6-DIMETIL-4( 1 H)-PIRIMIDINON
3- [5-(l-ETILHEKSAHIDRO-2-IMINO-4(S)-METIL-6-OKSO-4-PIRIMlDINIL)-3-TIENIL]BENZONlTRIL
l-[3-[(2-IMINO-4-METIL-5-OKSO-4-FENlL-l-[MIDAZOLID[NIL)METIL]BENZOIL]-2(R)-(METOKSIMETIL)PIROLIDIN
6(S)-(BENZO[b]TlEN-2-IL)TETRAHlDRO-2-lMINO-3.5(R).6-TRIMETiL-4(]H)-PIR1MIDINON
5-CIKLOPROPIL-5-[4-[3-(HIDROKSIMETIL)FENIL]-2-TIENIL]-2-IMINO-3-METIL-4-IMIDAZOLIDINON
5-CIKLOPROPIL-5-[3-(lH-IMIDAZOL-l-IL)FENIL]-2-lMINO-3-METIL-4-IMIDAZOLIDINON
3-[5-[HEKSAHlDRO-2-lMINO-1,4(S)-DIMETIL-6-OKSO-5-( 1H-PIRAZOL-1 -IL)-4-PlRIMIDINIL]-3-TIENIL]BENZONITRIL (IZOMER 2)
2- FLUORO-5-[5-(TETRAHIDRO-3-IMINO-2,5-DlMETIL-2H-1.2.4-OKSADlAZIN-5-IL)-3-TIENIL]BENZONITRIL
3- [5-[HEKSAHIDRO-2-IMINO-l,4(S)-DIMETIL-6-OKSO-5-[(E)-3-FENIL-2-PROPENIL]-4-PIRIMIDINIL]-3-TlENIL]BENZONITRIL
N-[3(S)-[[2-IMINO-l-METIL-5-OKSO-4(R»-(2-FENILETlL)-4-IMIDAZOLIDINIL]METIL]-l(R)-CIKLOHEKSlL]-3-PIRIDINKARBOKSAMID
5(R)-CrKLOPROPIL-5-(4'-HIDROKSI-3'-METOKSIfl.l'-BIFENIL]-3-IL)-2-IM1NO-3-METIL-4-IMIDAZOLID1NON
3-[5-(4(S)-ETILHEKSAHlDRO-2-IMINO-l-METIL-6-OKSO-4-PIRlMIDINIL)-2-TIENILJBENZONITRIL
2- IMINO-3,5(R)-DlMETIL-5-[[3(R)-(PIRAZINILAMINO)-](S)-CIKLOHEKSIL]METIL]-4-IMIDAZOLIDINON
5-[2-(3,5-DlHLOROFENIL)-4-PIRlDINIL]-2-IMlNO-3.5-DlMET[L-4-IMIDAZOLIDINON
5-[3'-HLORO[l,r-BlFENIL]-3-IL]-5-CIKLOHEKSIL-2-IMINO-3-METIL-4-IMIDAZOLIDINON
N-[3(S)-[[4(R)-(2-CIKLOHEKSILETIL)-2-IMINO-1-V1ETIL-5-OKSO-4-IMIDAZOLIDlNIL]METlL]-l(R)-ClKLOHEKSlL]CIKLOPENTANKARBOKSAMlD
5-[4-(l,3-BENZODIOKSOL-5-IL)-2-TIENIL]-2-IMINO-3-METIL-5-FENIL-4-IMIDAZOLIDINON
3- t5-(HEKSAHIDRO-2-1MINO-l,4(S)-DIMETIL-6-OKSO-4-PIRlMIDINIL)-3-TIENIL]-4-HIDROKSIBENZONITRIL
3-[5-(HEKSAHIDRO-2-lMINO-l,4(S)-DIMETIL-6-OKSO-4-PIRlMIDINIL)-]-METIL-lH-PIRAZOL-3-lL]BENZONITRIL
TETRAHIDRO-2-IMINO-3.6(S)-DIMETIL-6-[7-(3-TIENIL)BENZO[b]TIEN-3-lL]-4(1 H)-PIRIMID1N0N
PIPERIDIN, 4-[(2-IMINO-5-OKSO-4.4-DIFENIL-l-[MIDAZOLlDINIL)METIL]-l-(3-PIRIDINILACETIL)-N-[[[3(S)-[[4(R)-(2-CIKLOHEKSILETIL)-2-IMINO-l-METIL-5-OKSO-4-rMlDAZOLIDINIL]METIL]-I(R)-CIKLOHEKSIL]AMINO]KARBONIL]BENZAMID
N-[3(S)-[[4<R)-(2-C!KLOHEKSILETIL)-2-IMINO-]-METIL-5-OKSO-4-IMIDAZ0LIDINlL]METIL]-l(R)-ClKL0HEKSIL]-2-NAFTALENACETAMID
5-[5-(3,4-DIHLOROFENIL)HEKSAHIDRO-2-lMINO-l,4(S)-DIMETIL-6-OKSO-4-PIRIMIDINIL1-2-TI0FENKARB0NTRIL
N-[3-[(2-IMINO-5-OKSO-4.4-DIFENII.-l-IMIDAZOLIDINIL)METIL]FENIL]ETANSULFONAMlD
N-[3-[(2-lMINO-5-OKSO-4,4-DIFENIL-l-IMIDAZOLIDINIL)METlL]FEN[L]-l-PROPANSULFONAMID
5-[3'-HLORO[i,r-BIFENIL]-3-IL]-DlHIDRO-2.5-DlMETIL-2H-I.2.4-OKSADIAZIN-3(4H)-IMIN
6(S)-ETILTETRAHIDRO-2-IMINO-3-METIL-6-[4-(3-PIRIDINlL)-2-TIENIL]-4(lH)-PIRIMIDINON
6(S)-[3-(2-FLUORO-3-PIRIDINIL)FENIL]TETRAHIDRO-2-IMINO-3.6-DIMETIL-4(1 H)-PIRIMIDINON
4- HLORO-3-[5-(HEKSAHIDRO-2-lMINO-1.4(S)-DlMETIL-6-OKSO-4-PIRIMIDINIL)BENZ0[b]TlEN-7-lL]BENZ0NITRIL
1-piperidinkarboksamid, N-(3-HLOROfenil)-4-[(2-imino-5-OKSO-4,4-difenil-1-IMIDAZOLlDINIL)metil]-3'-(TETRAHIDRO-3-lMINO-2,5-DlMETIL-2H-l,2,4-OKSADIAZIN-5-IL)[ 1.1 '-BlFENIL]-3-KARBONTRIL
6{S)-[5-(3-ETILFENIL)~l-METIL-1H-PIRAZOL-3-ILJTETRAH1DRO-2-IMINO-3,6-DIMETIL-4(l HJ-PIRIMIDINON
PIPERIDIN, 3-[(2-IMINO-5-OKSO-4,4-DIFENIL-l-IMIDAZOLIDINIL)METIL]-l-(1-OKSOBUTILK (3R)-l-ACETIL-4-f[2-IMINO-4-[3-( lH-INDOL-4-IL)FENIL]-4-METIL-5- OKSO-l-IMlDAZOLIDINIL]METIL]PIPERIDIN
l-ACETIL-4-[[4(R)-[3-(5-BROMO-3-P!RIDlNIL)FENIL]-4-CIKLOPROPIL-2-IMINO-5-OKSO1-IMIDAZOLIDINIL1METIL1PIPERIDIN
5- (3-BROMOFENIL)-5-CIKLOHEKSIL-2-IMINO-3-METIL-4-IMIDAZOLIDINON
6(S)-[5-(3-BROMOFENIL)-2-TIAZOLIL]TETRAHIDRO-2-IMINO-3.6-DIMETIL-4(1 H)-PIRIMIDINON
5(R)-t4-(I.I-DIFLUOROETIL)FEN1L]TETRAHIDRO-2-IMINO-3,6(S)-DIMETIL-6- (2,4,6-TRIFLUOROFENIL)-4(l H)-PIRIMIDINON (JEDINJENJE BR. 3986)
piperidin, l-[(3-HLORO-4-fluorofenil)SULFONIL]-4-[(2-imino-5-OKSO-4,4-difenil-l-IMIDAZOLIDINIL)metil]-5-[4-HLORO-5-(HEKSAHIDRO-2-IMINO-1.4(R)-DIMETIL-6-OKSO-4-PIRIMIDlNlL)-3-METIL-2-TIENIL]-2-FLUOROBENZONITRIL
6(S)-[4-(6-HLOROPIRAZINIL)-2-TlriNlL]TETRAHlDRO-2-IMINO-3.6-DllVlETIL-4(1 H)-PIRlMIDlNON
3-[5-{HEKSAHlDRO-2-IMINO-1.4(S)-DlMETlL-6-OKSO-4-PIRIMIDINIL)-3-TIENILJ-5-MET0KSIBENZ0N1TRIL
3-HLORO-5-[5-{5(R)-CIKLOPROPII.HEKSAHlDRO-2-IMlNO-E4(S)-DlMETlL-6-OKSO-4-PlRIMlDINIL)-2-TIENIL]BENZONITRIL
3-[2-(2-IMINO-5-OKSO-4,4-DIFENIL-1 -!MIDAZOIJDlNIL)ETILj-1 -
(METILSULFONIL)PIPERIDIN (RACEMSKI)
3(S)-[[4-[3'-HLORO[l,r-BIFENIL3-3-IL]-2-IMINO-4-METIL-5-OKSO-l-IMIDAZOLIDlNIL]METIL]-l-(ClKLOHEKSILKARBONIL)PIROLIDIN
1- ACETIL-4-[[2-IMINO-4-METIL-4-[3-(l-METIL-1 H-PIRAZOL-4-l L)FENIL]-5-0KS0-1-IMIDAZ0LIDIN1L]METIL]PIPERIDIN
2- TIOFENACETAMID, N-[3-f(2-lMINO-5-OKSO-4,4-DIFENIL-l-IMIDAZOLIDINIL)METIL]FENIL]-5{R)-(2-CIKLOHEKSILETIL)-5-[[3(S)-(3(S)-HIDROKSl-]-PIROLIDINIL)-l(S)-CIKLOHEKSIL]METIL]-2-IMINO-3-METIL-4-IMIDAZOLIDINON
PIPERIDIN, 3-[(2-IMINO-5-OKSO-4.4-DIFENIL-l-IMIDAZOLIDINIL)METIL]-l-(PROPILSULFON1L)-, (3R)-3(S)-[[4-[3'-HLORO[l.r-BIFENIL]-3-IL]-2-IMINO-4-METIL-5-OKSO-l-IMIDAZOLIDINlL]METlL]-l-(ClKLOHEKSILACETIL)PIROLIDIN
5-[3',5'-DIHLORO[l,r-BIFENIL]-3-IL]-DIHlDRO-2.5-DIMETIL-2H-1.2,4-OKSADIAZIN-3(4H)-IMIN
6(S)-[l-(CIKLOPENTILMETIL)-lH-INDAZOL-5-lL]TETRAHIDRO-2-IMINO-3,6-DIMETIL-4(1 H)-PIRIMIDINON
1- BENZOIL-3(S)-[[4-[3'-HLORO[l,r-BIFENlL]-3-IL]-2-IMINO-4-METlL-5-OKSO-l-IMIDAZOLIDINlL]METIL]PIROLIDIN
C1KLOPROPANSULFONAM1D, N-f3-[(2-IMINO-5-OKSO-4.4-DIFENlL-l-IMIDAZOLIDINIL)METIL]FENIL]-5-(3-BROMOFENIL)-5-CIKLOBLITIL-2-IMINO-3-METIL-4-IMIDAZOLIDINON
5-CIKLOPROPIL-2-IMINO-3-METIL-5-[3-(2-METIL-4-PIRIDINIL)FENIL]-4-IMIDAZOL1DINON
2- IMINO-3,5(R)-DIMETIL-5-[[3{R)-(2-HINOKSALINILAMINO)-I(S)-CIKLOHEKSIL]METIL]-4-IMIDAZOLIDlNON
N-[3-(2-IMINO-1-METIL-5-OKSO-4-FENIL-4-IMIDAZ0LID1NIL)FENIL]BENZAMID (RACEMSKI)
BUTANAM1D, N-|3-[(2-1M1NO-.vOKSO-4,4-DIFEN1L-1-IMIDAZOLIDINlL)METIL]FENIL3-3,3-DIMETIL-TETRAHIDRO-2-IMINO-3.6(S)-DIMETIL-6-[1-METIL-3-(2-TIENIL)-l H-INDOL-5-IL]-4( I H)-PIRIMIDINON
3-[3-(HEKSAHIDRO-2-IMINO-l,4(S)-DIMETIL-6-OKSO-4-PIRIIVIIDINlL)BENZ0[b]TIEN-7-IL]BENZ0NITRlL
3-[5-[( 1 R)-r,2.3,3,,4',6,-HEKSAHIDRO-2'-lMINO-5-METOKSI-!'.4'(S)-DIMETlL-6'-OKSOSPIRO[lH-INDEN-1.5'(2,H)-PIRIMIDIN]-4'-IL]-3-TIENIL]BENZONITRIL
BENZAMID. N-[3-[(2-IMlNO-5-OKSO-4,4-DlFENIL-i-IMIDAZOLIDINIL)METIL]FENIL]-TETRAHIDRO-2-IMINO-6(S)-f5-(3-METOKSIFENIL)-4-METIL-2-TIENIL]-3,6-DIMETIL-4(l H)-PIRIMIDINON
5(R)-[3-(5-HLORO-2-FLUORO-3-PIRIDlNlL)FENIL]-5-ClKLOPROP!L-2-IMINO-3-MET1L-4-1MIDAZOLIDINON
N-[[5-HLORO-3'-(2-IMINO-1.4-DIMETIL-5-OKSO-4-IMlDAZOLID[NIL)[l.l
BIFENIL]-2-IL]METIL]-3-PIRIDINKARBOKSAMID
5-[3MHIDROKSIMETlL)[l,['-BIFENlLl-3-!L]-2-[MlNO-3-METIL-5-FENIL-4-IMIDAZOLIDINON
5-[3-(2-lMINO-I,4-DIMETIL-5-OKSO-4-[MIDAZOLID!NIL)FENIL]-3-PIRIDINICARBONTRIL (RACEMSKI)
6{SH5-HLORO[2,3'-BITIOFEN]-5'-IL]TETRAHIDRO-2-IMINO-3,6-DIMETIL-4(l
H)-PIRIMIDINON
3-FLUORO-5-[5-(HEKSAHIDRO-2-IMlNO-l,4(S)-DIMETIL-6-OKSO-4-PIRIMIDINIL)-]-METIL-1 H-PIRAZOL-3-ILJBENZONITRIL
l-ACETlL-4-[[4-[3-(3-FURANIL)FENIL]-2-IMlNO-4-METIL-5-OKSO-I-IMIDAZOLIDINIL]METIL]PIPERIDlN
6(SH2,6-DIFLUOROFEN]L)TETRAHIDRO-2-IMINO-3,6-D!METIL-5(R)-[4-(TRIFLUOROMETlL)FENIL]-4(IH)-PlRIMIDINON (JEDINJENJE BR. 3659)
5-[5(R)-(4-CIKLOPROPILFENlL)HEKSAHIDRO-2-IMINO-l,4(S)-DIMETIL-6-OKSO-4-PIRIMIDINIL]-3-TIOFENKARBONTRIL
5-(3-BROMOFENIL)-2-IMINO-3-METIL-5-(l-METILETIL)-4-IMIDAZOLIDlNON
6(S)-[4-[3-HLORO-5-(l-METILETOKSI)FENIL)-2-TIENIL]TETRAHIDRO-2-IMlNO-3,6-DIMETIL-4( 1 H)-PIRIMIDINON
3-[5-[HEKSAHIDRO-2-IMINO-l,4(S)-DIMETIL-6-OKSO-5-f2-(l-PIPERIDINIL)ETILj-4-PIRIMIDINIL]-3-TIENIL]BENZONlTRlL
5-[5-(5(S)-CIKLOBUTlLHEKSAHIDRO-2-IMINO-l,4(S)-DIMETIL-6-OKSO-4-PIRIMIDINlL)-3-TIENIL]-3-PIR!DINKARBONTRlL
5-[5-(5-BROMOHEKSAHlDRO-2-IMlNO-l,4(R)-DIMETIL-6-OKSO-4-PIRIMIDINIL)-3-TIENIL]-2-FLUOROBENZONITRlL
N-[3-(2-IMlNO-l-METlL-5-OKSO-4-FENH.-4-IMIDAZOLID1N1L)FENIL]METANSULFONAMID (RACEMSKI)
2- IMINO-3-[(4-METILFENIL)METIL]-5,5-DIFENIL-4-lMIDAZOLIDINON
3- [5-(HEKSAHIDRO-2-IMlNO-I.4(S)-DIMETIL-6-OKSO-5(R)-PROPIL-4-PIRIMIDINIL)-3-TIENlL]BENZONITRIL
5(R)-CIKLOPROPILTETRAHIDRO-2-IMINO-3,6(S)-DIMETIL-6-[5-[3-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]-2-TIENIL]-4(IH)-PIRIMIDINON
2- IMINO-5,5-DIFENIL-3-[(TETRAH[DRO-2H-PIRAN-4-IL)METIL]-4-IMIDAZOLIDINON
3- [5-(HEKSAHIDRO-2-IMINO-l,4(S)-DIMETlL-6-OKSO-4-PiRIMIDINIL)-2-TIAZOLILjBENZONITRIL
N-[3(S)-[[4(R)-(2-CIKLOHEKSlLETIL)-2-IMINO-l-METIL-5-OKSO-4-IMIDAZOLIDINIL]METIL]-l(R)-CIKLOHEKSIL]-2-HINOLINKARBOKSAMID
N-[3(S)-[[2-IMINO-l-METIL-5-OKSO-4(R)-(2-FENILETIL)-4-IMIDAZOLIDINIL]METIL]-l(R)-CIKLOHEKSIL]ACETAMID
N-ETIL-N-[2-[3-(2-IMINO-]-METIL-5-OKSO-4-FEN!L-4-IMIDAZOLIDINIL)FENIL]ETIL]METANSULFONAMID (RACEMSKI)
2-IMINO-3-METIL-5-FENIL-5-[3-(2-PIRIDINIL)FENIL]-4-IMIDAZOLIDINON
(RACEMSKI)
6(S)-(3-HLORO-2-TIENIL)TETRAHIDRO-2-IMINO-3,6-DIMETIL-4{ IH)-PIRIMIDINON
3'-(HEKSAHIDRO-2-IMINO-I.4(R)-DlMETIL-5-METILENE-6-OKSO-4-PIRIMIDINIL)[I,r-BIFENIL]-3-KARBONTRII.
4- imidazolidinon, 5-(3'-HLORO[ 1,1' bifenil]-3-IL)-5-cikIoPROPIL-2-imino-3-( 1 - metilPROPIL)-2-FLUORO-5-[5-(HEKSAHIDRO-2-IMINO-],4(S)-DIMETlL-6-OKSO-4-PIRlMlDINIL)-4-METIL-3-TIENIL]BENZONITRIL
2-IMINO-3-METIL-5(R)-(2-FENILETlL)-5-[[3-(2-PIRIDINILAMINO)-l (S)-CIKLOHEKSIL]METIL]-4-IMIDAZOLIDINON
6(SH5-(3-HLOROFENIL)-2-TIAZOLIL]TETRAHIDRO-2-IMINO-3,6-DIMETIL-4{IH)-P1R1MIDIN0N
5-[3'-HLORO[l.l'-BIFENIL]-3-IL]-2-IMINO-3-METIL-5-(2-TIAZOLIL)-4-IMIDAZ0LID1NON
2- IMINO-3-METIL-5-FENIL-5-[3-[(FENILMETIL)AMINO]FENIL]-4-IMIDAZOLIDINON (RACEMSKI)
6(S)-[7-(2-HLORO-5-METOKSIFENIL)BENZO[b]TIEN-5-IL]TETRAHIDRO-2-IMlNO-3,6-DIMETIL-4( I H)-PIRIMIDINON
5(R)-CIKLOPROPIL-5-[3-(2-FLUORO-3-PIRIDINIL)FENlL]-2-IMINO-3-METlL-4-IMIDAZOLIDINON
6(S)-(3-BROMO-l-METIL-lH-INDOL-5-IL)TETRAHIDRO-2-IMINO-3,6-DIMETIL-4( 1 H)-PIRIMIDINON
benzensulfonamid. N-([5-HLORO-3'-(2-imino-1.4-dimeti1-5-OKSO-4-IMIDAZOLIDINIL)[]J,-bifenil]-2-IL]metil]-2-IMINO-3,5(R)-DIMETIL-5-[[3(RH2-HINOLINILAMINO)-l(S)-C]KLOHEKSIL]METIL]-4-IMIDAZOLIDINON
l-ACETIL-4-[[4-[3-[(I-ETIL-IH-PIRAZOL-5-IL)AMINO]FENIL]-2-IMINO-4-METIL-5-OKSO-1-IMlDAZOLIDlNIL]METIL]PIPERIDIN (RACEMSKI)
6(S)-[2-(CIKLOHEKSlLMETIL)-2H-INDAZOL-5-IL|TETRAHIDRO-2-IMlNO-3,6-DIMETIL-4( 1 H)-PIRIMIDINON
6(S)-(BENZO[b]TlEN-5-IL)TETRAHIDRO-2-IMINO-3-(2-METOKSIETIL)-6-METIL-4(I H)-PIRIMIDINON
5(S)-[[3(RH(8-HLORO-2-HINOLINIL)AMINO]-l(S)-CIKLOHEKSIL]METIL]-5-(2-ClKLOHEKSILETIL)-2-IMINO-3-METIL-4-IMIDAZOLIDINON
6(S)-BENZO[b]TIEN-5-ILTETRAHIDRO-3-(2-HIDROKSIETIL)-2-IMINO-6-METIL-4(I H)-PlRIMIDINON
piperidin, 4-[(2-imino-5-OKSO-4,4-difenil-l-IMIDAZOLIDlNlL)metil]-l-(fenilSULFONIL)-5(R)-(2-CIKLOHEKSILETIL)-5-f[3(R)-(3(R)-HIDROKSI-l-PlROLlDINIL)-l(S)-CIKLOHEKSIL]METIL]-2-lMINO-3-METIL-4-IMIDAZOLIDINON
3- BROMO-5-[5-(HEKSAHIDRO-2-IMlNO-L4(S)-DIMETIL-6-OKSO-4-PlRIMlDINlL)-3-TIENIL]BENZONITRIL
3-[2-BROMO-5-(HEKSAHIDRO-2-IMINO-E4(S)-DIMETIL-6-OKSO-4-PIRIMIDINIL)-3-TIENIL]BENZONlTRIL
6(S)-(2.4-DIFLUOROFENIL)-5(R)-[4-(l.i-DIOKSIDO-2-IZOTIAZOLIDINIL)FENIL]TETRAHIDRO-2-IMINO-3,6-DIMETIL-4( I H)-PIRIMIDINON
2- lMINO-3-METIL-5(R)-[[3(RMFENILAMINO)-l(S)-ClKLOHEKSIL]METIL]-5-(2-FENILETILM-IMIDAZOLIDINON
l-ACETIL-4-[[2-IMINO-4-METIL-5-OKSO-4-[3-(lH-PIRAZOL-4-lL)FENIL]-l-IMIDAZOLIDINIL]METIL]PIPERIDIN
TETRAHIDRO-2-IMINO-3,6-DIMETIL-6(S)-[3-(l-PIROLIDINIL)FENIL]-4(lH)-PIRIMIDINON
CIKLOPENTANACETAMID, N-[3-[(2-IMINO-5-OKSO-4,4-DIFENIL-l-IMIDAZOLIDINIL)METIL]FENIL]-2-IMINO-5,5-DIFENIL-3-(3-TIENILMETIL)-4-IMIDAZOLID1NON
DIHIDRO-5-[3'-METOKS][l,l'-BIFENIL]-3-IL]-2,5-DIMETlL-2H-1.2,4-0KSAD1AZIN-3(4H)-IMIN
5(R)-(2-CIKLOHEKSILETIL)-2-IMINO-3-METlL-5-[[3(S)-[(2-FENILETIL)AMlNO]-l (S)-CIKLOHEKSIL]METIL]-4-IMIDAZOLlDINON
5-[5-(5(S)-ClKLOBUTlLHEKSAHIDRO-2-IMINO-l,4(S)-DIMETlL-6-OKSO-4-PIRIMlDINlL)-3-TlENlL]-2-FLUOROBENZONlTRlL
benzamid, N-[[5-HLORO-3'-(2-imino-l,4-dimetil-5-OKSO-4-IMIDAZOLIDINIL)[l,l'-bifenil]-2-IL]melil]-2-metoksi-4-imidazoiid]non, 5-(3'-HLORO[l,r-bifenil]-3-IL)-3-ciklobutil-5-cikloPROPIL-2-imino-3- HLORO-5-[5-(5(S)-ClKLOPROPILHEKSAHIDRO-2-fMlNO-l,4(S)-DlMETIL-6-OKSO-4-PIRlMIDINIL)-3-TIENIL]BENZONlTRIL
3-[5-[HEKSAHIDRO-2-IMINO-l,4{S)-DIMETIL-6-OKSO-5-(3-FENILPROPIL)-5-(lH-PIRAZOL-l-IL)-4-PIRIMIDINIL]-3-TlENlL]BENZONITRIL
N-f3(S)-[[4(RH2-CIKLOHEKSILETIL)-2-lMINO-l-METIL-5-OKSO-4-IMIDAZOLIDlNIL]METIL]-l(R)-CIKLOHEKSIL]-2-METOKSIBENZAMID
5-[3-(5-BROMO-3-PIRIDlNIL)FENIL]-2-IMlNO-3-METIL-5-(l-METILCIKLOPROPILH-IMIDAZOLIDINON
5(R)-{2-CIKLOHEKSlLETlL)-2-IMINO-3-METIL-5-[[3(S)-[(2-OKSO-3(S)-PYRROLIDINlL)AMlNO]-l(S)-CIKLOHEKSIL]METIL]-4-IMIDAZOLIDINON
3-[5-[5-[(E)-3-(3-FLUOROFENIL)-2-PROPENILlHEKSAHIDRO-2-lMINO-l,4(S)-DIMETIL-6-OKSO-4-PIRIMIDINlL]-3-TIENIL]BENZONITRlL
5-[3-BROMO-5-(HEKSAHIDRO-2-IMINO-1.4(S)-DlMETIL-6-OKSO-4-PIRIMIDINIL)-2-TIENIL]-3-PIRIDINKARBONTRlL
TETRAHlDRO-2-lMINO-3.6(S)-DlMETIL-6-[7-(3-PIRlDINlL)BENZO[b]TlEN-5-IL]-4(1 H)-P1RIMIDIN0N
5-[5'-HLORO-2'-(2-HIDROKSIETIL)[l.r-BIFENIL]-3-lL]-2-IMlNO-3,5-DIMETIL-4-IMIDAZOLIDINON
5-[5,-HLORO-2'-[2-(FORMILOKSl)ETIL][ 1.1 '-BIFENlL]-3-lL]-2-lMlNO-3.5-DIMETIL-4-IMIDAZOLIDINON
BUTANAMID, N-[3-[{2-IMINO-5-OKSO-4.4-DIFENIL-l-IMIDAZOLIDINIL)METIL]FENIL]-3-METIL-5-CIKLOPROPIL-2-lMINO-5-[4-(5-METOKSI-3-PlRlDlNIL)-2-TlENIL]-3-METIL-4-IMIDAZOLIDINON
5-[3'-HLORO[l,l'-BIFENIL]-3-IL]-2-IMINO-3-METIL-5-(2-PIRIMlDINIL)-4-IM1DAZOLIDINON
etansuifonamid, N-[4-[(2-imino-5-OKSO-4.4-difenil-l-IMIDAZOLIDIN[L)meti]]fenil]-5-[3'-BROMO-5'-(TRlFLUOROMETOKSI)[l,r-BIFENIL]-3-lL]-2-IMINO-3-METIL-5-FENIL-4-IMIDAZOLIDINON (RACEMSKI)
N-[[5-HLORO-3'-(2-IMINO-]-4-DIMET]L-5-OKSO-4-IMIDAZOLID!NIL)[!,r-BIFENIL]-2-lL]METlL]-4-PIRIDAZINKARBOKSAMID
6(S)-(4-ETlL-2-TlENIL)TETRAHIDRO-2-lMINO-3,6-DIMETIL-4( iH)-P1RIMIDINON
4- HLORO-5-(HEKSAHlDRO-2-IMlNO-l,4(S)-DIMETIL-6-OKSO-4-PIRIMlDINIL)-3-TlOFENKARBONTRIL
545-(4-ClKLOPROPILHEKSAHIDRO-2-IMINO-l-METIL-6-OKSO-4-PIRIMIDINIL)-2-TIENlL]-2-FLUOROBENZONITRIL
TETRAHIDRO-2-IMINO-6(S)-[l-(3-JODOFENiL)-lH-PIRAZOL-4-IL]-3,6-DIMETIL-4( 1 H)-PIRIMIDINON
3'-(HEKSAHIDRO-2-IMINO-1,4(S)-DIMETIL-6-OKSO-5(R)-PROPIL-4-PIRIMlDINIL)[l,l'-BlFENIL]-3-KARBONTRIL
5- [5-(HEKSAHIDRO-2-IMINO-l,4(S)-DIMETIL-6-OKSO-4-PIRIMIDINIL)-3-T1ENIL]-1,3-BENZENDlKARBONTRIL
] .[3-[[4-[3'-HLORO[ 1,1 '-BIFEN IL]-3-l L]-2-IMINO-4-METIL-5-OKSO-l -
IMIDAZOLID1NIL]METIL]BENZ01L]-2(R)-(METOKSIMETIL)PIROL1DIN
TETRAHIDRO-2-IMINO-5(R)-(4-METOKSlFENIL)-3.6(S)-DIMETIL-6-(5-TlAZOLIL)-4{ I H)-PIRIMIDINON
I -[[5-[(4-CIKLOPROPiL-2-IMINO-5-OKSO-4-FENIL-1 -
IMIDAZOLIDINlL)METIL]-3-PIRIDlNIL]KARBONIL]-2(R)-(METOKSIMETIL)PIROLIDIN
5-(3-BROMOFENIL)-5-CIKLOPENTlL-2-IMINO-3-METIL-4-lMIDAZOLlDlNON
4- imidazolidinon, 5-(3,-HLORO[U,-bifenil]-3-il)-5-cikloPROPIL-3-[3-(dietilamino)PROPlL]-2-imino-5(R)-(4-CIKLOPROPILFENIL)-6(S)-[2'-FLUORO[2,3'-BIPYRIDlN]-4-IL]TETRAHIDRO-2-IMINO-3.6-DIMETlL-4(l H)-PIRIMIDlNON
5- ClKLOPROPlL-2-IMlNO-3-METIL-5-[3-(6-!v1ETlL-2-PIRIDINIL)FENlL]-4-IMIDAZOLIDINON
N-[3{S)-[[4{R)-(2-CIKLOHEKSlLETlL)-2-IMINO-l-METIL-5-OKSO-4-IMIDAZOLlDINIL]ETIL]-I (R)-,ClKLOHEKSIL][l.l'-BlFEN!L]-2-KARBOKSAMID
3-[5-[HEKSAHIDRO-2-IMINO-4(S)-METIL-6-OKSO-l-(4-PIRIDINILMETlL)-4-PIRIMIDINIL]-3-TlENIL]BENZONITRIL
5(R)-ClKLOPROPIL-5-[3'-(HIDROKSiMETIL)[l,]'-BlFENIL]-3-lL]-2-IMINO-3-METIL-4-1MIDAZOLID1NON
TETRAHIDRO-2-IMINO-6(S)-(3-JODOFENIL)-3.6-DIMETIL-5(R)-PROPIL-4(l
H)-PIRIMIDINON
2-IMINO-5-FENIL-3-(4-PIPERIDlNILMETIL)-5-[3-(3-PIRIDINIL)FENlL]-4-IMIDAZOLIDINON
5-[5-[5(R)-CIKLOPROPILHEKSAHIDRO-2-IMINO-1.4(S)-DIMETlL-6-OKSO-4-PIRIMIDINIL]-3-TIENIL]-2-FLUOROBENZONITRIL
5(R)-[f3(R)-(CIKLOPENTlLAMINO)-l(S)-ClKLOHEKSIL]METIL]-2-IMINO-3-METIL-5-(2-FENILETIL)-4-IMIDAZOLIDINON
6(S)-[4-(2,6-DIFLUORO-3-PIRIDINIl,)-2-TlENlL]TETRAHIDRO-2-lMINO-3,6-DIMETlL-4( 1 H)-PIRIMID1N0N
5(R)-(2-CIKLOHEKSILETIL)-5-[[3(SK3(R)-HlDROKSI-]-PIROLIDINIL)-l(S)-ClKLOHEKSIL]METIL]-2-IMINO-3-METIL-4-lMIDAZOLIDlNON
TETRAHlDRO-2-IMINO-3,6(S)-DIMETlL-6-( l -PROPIL-1H-INDAZOL-6-1L)-4(IH)-PIRIMIDINON
6(S)-(4-FLUORO-2-METILFENIL)TETRAHIDRO-2-IMINO-3,6-DIMETIL-4(lH)-PIRIMIDINON
TETRAHIDRO-2-IMINO-3,6(S)-DIMETlL-6-(7-FENILBENZO[b]TIEN-3-IL)-4(lH)-PIRIMIDINON
piperidin, 4-[(2-imino-5-OKSO-4,4-difenil-l-IMIDAZOLlDINIL)metil]-l-(PROPILSULFONIL)-5-[3'-HLORO[l,1'-BIFENIL]-3-lL]-5-(ClKLOPROPILMETIL)-2-IMINO-3-METIL-4-IMIDAZOLIDINON
piperidin, 4-[(2-imino-5-OKSO-4.4-ditenil-l-lMIDAZOLlDINIL)metil]-1-[(4-metoksifenil)SULFONIL]-TETRAHIDRO-2-IMINO-3.6(S)-DlMETIL-6-[4-(5-PIRIMIDINIL)-2-TIENIL]-4(Irf)-PIRIMIDlNON
4- imidazolidinon, 5-(3'-HLORO[ 1 ,r-biienil]-3-IL)-5-cikloPROPIL-3-[( 1R)-1-(hidroksimetil)-2-metilPROPIL]-2-imino-3-[5-[HEKSAHIDRO-2-ltv1INO-l.4(S)-DIMETlL-6-OKSO-5-[3-(4-PIRIDINIL)PROPIL]-4-PIRlMIDlNIL]-3-TIENIL]BENZONITRIL
5- [<3>'-HLORO[1,<r->BIFENIL]-3-IL]-2-IMINO-3-METlL-5-(l-METILCIKLOPROPIL)-4-IMIDAZOLlDlNON
5-[3'-HLORO[l,r-BIFENIL]-3-IL]-2-IMINO-5-METIL-3-[{l-METIL-3(S)-PIROLIDINIL)METIL]-4-lMlDAZOLlDINON
6(S)-(4-BROMO-2-FURANIL)TETRAHIDRO-2-IMlNO-3,6-DIMETIL-4( I H)-PIRIMIDINON
3(S)-[[4-[3'-HLORO[ 1.1 '-BIFENIL]-3-lL]-2-IMlNO-4-METIL-5-OKSO-1 -
IMIDAZOLlDINlL]METIL]-l-(FENILACETlL)PIROLlDIN
3-(3-FURANILMETIL)-2-IMINO-5,5-DIFENIL-4-IMIDAZOLIDlNON
5{R)-(2-CIKLOHEKSILETlL)-5-[[3(R)-(DIMETILAMINO)-l(S)-CIKLOHEKSIL]METIL]-2-IMINO-3-METIL-4-IMIDAZOLlDINON
3-[5-[HEKSAHlDRO-2-IMINO-l,4(S)-DIMETIL-5(R)-[3-(i-METILETOKSI)FENIL]-6-OKSO-4-PIRIMIDINIL]-3-TIENIL]BENZONITRIL
PIPERIDIN, □4-f(2-IMINO-5-OKSO-4,4-DIFENIL-l-IMIDAZOLIDINlL)METIL]-1 -[(I -FENILCIKLOPROPIL)KARBONIL]-BUTANAMID, N-[3-[(2-IMlNO-5-OKSO-4,4-DIFENIL-l-IMIDAZOLIDINIL)METIL]FENrL]-3-r5-[HEKSAHIDRO-2-IMrNO-I.4(S)-DlMETIL-6-OKSO-5-(3-FENILPROPIL)-4-PIRIMIDINIL]-3-TIENIL]BENZONITRIL
5-[(2-IMINO-5-OKSO-4,4-DIFENlL-l-IMIDAZOLIDINIL)METIL]-N,N-DIPROPIL-1H-IMIDAZOL-2-KARBOKSAM1D
N-[[5-HLORO-3,-(2-IMlNO-I.4-DIMETIL-5-OKSO-4-IMIDAZOLIDINIL)[I,r-BlFENlL]-2-IL]METIL]-4-PIRIDINK.ARBOKSAMID
6(S)-[2,-FLUORO[2,3'-BIPiRIDIN]-4-IL]TETRAHIDRO-2-IMINO-3,6-DIMETIL-4(1H)-PIRIMIDIN0N
2- FLUORO-5-[5-(HEKSAHIDRO-2-IMINO-1.4(S)-DIMETlL-6-OKSO-4-PIRIMIDINIL)-1-METIL-I H-PIRAZOL-3-IL]BENZONITRlL
3- HLORO-5-[5-(HEKSAHIDRO-2-lMINO-l,4(S),5(R)-TRIMETIL-6-OKSO-4-PIRIMIDINIL)-3-TIENIL]BENZONITRIL
N-[3-(2-IMINO-1-METIL-5-OKSO-4-FENIL-4-IMIDAZOLIDINIL.)FENIL]BENZENSULFONAMID (RACEMSKI)
2- FLUORO-5-[(4S)-<2>,.3^5^6.<6>,,7-HEKSAHlDRO-<2,>-IMINO-^-METIL-6,-OKSOSPIRO[BENZO[h]TIOFEN-4(5H).4'(rH)-PIRIMlDIN]-2-IL]BENZONITRIL
5-[3-(5-FLUORO-3-PIRIDINIL)FENIL]-2-IMINO-3.5-DIMETIL-4-IMIDAZOLIDINON
5-[2'-FLUORO-5,-METOKSI[lJ'-BIFENIL]-3-IL]-DlHIDRO-2.5-DIMETIL-2H-!,2,4-OKSADIAZIN-3(4H)-IMIN
5-[3-(3-FURANIL)FENIL]-2-IMINO-3-METIL-5-FENIL-4-IMIDAZOLIDINON
(RACEMSKI)
piperidin, I-(butilSULFONIL)-4-[(2-imino-5-OKSO-4,4-difenil-l-IMIDAZOLIDINIL)metil]-2-IMlNO-3-METIL-5-FENIL-5-[3-(3-PIRIDINIL)FENlL]-4-IMIDAZOLIDINON (ENANTIOMER B)
5(S)-[[3(R)-[(6-HLORO-2-HINOKSALINIL)AMlNO]-l(S)-CIKLOHEKSIL]METIL]-5-(2-CIKLOHEKSILETIL)-2-IMINO-3-METIL-4-IMIDAZOLIDINON
3- [5-[5(R)-BENZO[b]TIEN-3-ILHEKSAHIDRO-2-IMINO-l,4(S)-DIMETIL-6-OKSO-4-PIRIMIDINIL]-3-TIENIL]BENZONITRIL
5-f5(R)-[3-(l,l-DlFLUOROETIL)FENlL]HEKSAHIDRO-2-IMlNO-I,4(S)-DIMETIL-6-OKSO-4-PIRIMIDINIL]-lH-IMIDAZOI.
5-CIKLOPROPIL-2-IMINO-3-METIL-5-[4-METILf2,3'-BITIOFEN]-5'-IL]-4-IMIDAZOLIDINON
1 -butansulfonamid, N-[4-[(2-imino-5-OKSO-4,4-difenil-l - IMIDAZOLIDINIL)metil]fenil]-5-[4-(3-FLUOROFENIL)-2-TIENIL]-2-IMINO-3-METIL-5-FENIL-4-IMIDAZOLIDINON
2-IMINO-5,5-DIFENIL-3-[[l-(2-HINOLINIL)-4-PIPERIDINIL]METtL]-4-IMIDAZOLIDINON
PIPERIDIN.l-(AMINOACETIL)-4-[(2-IMINO-5-OKSO-4.4-DIFENIL-I-IMIDAZOLIDINIL)METIL]-
4- imidazolidinon, 5-(3<*->HLORO[l,r-bifenil]-3-IL)-5-cikloPROPlL-2-imino-3-(TETRAHIDRO-2H-piran-4-IL)-3'-[I-[(l-ACETIL-4-PIPERlDINIL)METIL]-2-IMINO-4-METIL-5-OKSO-4-IMIDAZOLID[NIL]-N-(2-FURANILMETIL)[l,l,-BIFENIL]-3-KARBOKSAMID
5(R)-CIKLOPROPIL-2-IMINO-3-METIL-5-[3^METILT]0)[!.r-BIFENlLj-5-lL]-4-IMIDAZOLIDINON
4- imidazolidinon. 5-(3'-HLORO[ 1.1 '-bitenil]-3-IL)-5-cikloPROPIL-3-[2-hidroksi-l -
(hidroksimeti])etil]-2-imino-2-FLUORO-5-[5-(HEKSAHIDRO-2-IMlNO-5-METOKSI-l,4-DIMETIL-6-OKSO-4-PIRIMIDINIL)-3-TIENIL]BENZONITRII.<ENANTIOMER B)
5- [5{R)-[4-(],l-DIFLUOROETIL)FENlL]HEKSAHIDRO-2-IMINO-l.4(S)-D1METIL-6-OKSO-4-PIRIM1DINILJ-2-TIOFENKARBONTRIL
4-[4(S)-[4-(3-C1JANOFEN1L)-2-TIEN[L]HEKSAHIDRO-2-IiMINO-].4-DIMETIL-6-OKSO-5(R)-PIRIMIDINIL]-N,N-DlMETIL-1-PIPERID1NKARB0KSAMID
TETRAHIDRO-2-IMINO-3,6(S)-DIMETIL-6-[3-METIL-4-[3-(TRIFLUOROMETOKSI)FEML]-2-TIENIL]-4( I H)-PIRIMIDINON
3-[5-(HEKSAHIDR0-2-IMIN0-1.4(S)-DIMETIL-6-0KS0-4-PIRIM1DINIL)-2-(l,2.3,6-TETRAHlDRO-l-FENIL-4-PlRIDINIL)-3-TIENIL]BENZONITRIL
Analiza humanog zrelog Renin enzima:
Humani Renin je kloniran iz cDNK biblioteke humanog bubrega i C-terminalno epitopom-obeležen sa V5-6His sekveneom u pCDNA3.1. pCNDA3.1-Renin-V5-6His je stabilno eksprimiran u HEK293 ćelijama i prečišćen do >8()% upotrebom standardne Ni-afinitetne hromatografije. Prodomen rekombinantnog humanog renin-V5-6His je uklonjen pomoću ograničene proteolize upotrebom imobilizovanog TPCK-tripsina da bi se dobio zreli humani renin. Enzimatska aktivnost renina je praćena upotrebom komercijalno dostupnog peptidnog supstrata za rezonantni prenos energije fluorescencije (FRET). RS-1 (Molecular Probes, Eugene, OR) u 50mM Tris-HCl pH 8.0, lOOmM NaCl. 0.1%Brij-35 i 5% DMSO pufera u trajanju od 40 min na 30 stepeni celzijusa u prisustvu ili odustsvu različitih koncentracija test jedinjenja. Zreli humani renin je bio prisutan u približno 200 nM. Inhibitoma aktivnost je definisana kao procenat smanjenja u fluorescenciji indukovanoj reninom na kraju 40 min inkubacije u poređenju sa kontrolama sa nosačima i uzorcima kojima nedostaje enzim.
Ovde je takođe opisan postupak za pripremu jedinjenja formule B:
pri čemu taj postupak sadrži korake: (a) reagovanja jedinjenja fonnule A: sa R<3->X u rastvaraču u prisustvu baze, izborno sa ZnCh. i paladijumskim/fosfin katalizatorom na oko -78 do 0°C, gde je X jednako Cl, Br, I ili OTf; (b) povišenja temperature reakcione smeše do oko 50-100°C: i (c) tretiranja sa kiselinom, da bi se dobilo jedinjenje formule B,
gde
VV je -C(O)- ili -S(O)-.-;
R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od alkil, cikloalkil. cikloalkilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, arilalkil, heteroarilalkil, aril i heteroaril;
R* je izabran iz grupe koja se sastoji od arii, heteroaril i alkenil; i
R° i R su izabrani iz grupe koja se sastoji od H, aril. heteroaril. alkil. cikloalkil. cikloalkilalkil, heterocikloalkil. heterocikloalkilalkil, arilalkil i heteroarilalkil.
U siedećem pritneru izvođenja postupka za pripremu jedinjenja formule B rastvarač je etar (npr. THF. dietil etar), ugljovodonik (npr. toluen). amid (npr. DMF) ili sulfoksid (npr.
DMSO).
U siedećem primeru izvođenja postupka za pripremu jedinjenja formule B. paladijumski/fosfin katalizator je Pđ2(dbah, PdCl2. PdOAc2/Davephos. 1.2,3,4,5-pentafenil-r-(di-terc-butilfosfino)ferocen (Q-phos), Bis(2-difenilfosfinofenil) etar, 9,9-Dimetil-4,5-bis(difenilfosfmo)ksanten, 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftil, 1,1'-Bis(difenilfosfmo)ferocen, 1,4-Bis(difenilfosfino)butan. 1 -dicikloheksilfosfino-2-đi-terc-butilfosfinoetilferocen (CyPF-tBu), Bis(2-difenilfostinofenil)etar (DPEphos), 9.9-Dimetil-4.5-bis(difenilfosfino)ksanten (Xantphos) ili 1,1 '-Bis(difenilfosfino)ferocen (DPPF), trifenilfosfin, 1,3-bis(difenilfosfino)propan, 1,2-bis(difeniIfostino)etan. 1,4-bis(difenilfosfino)butan, tri-terc-butilfosfin, tricikloheksilfosfin. 1.1 '-bis(di-tere-butiifosflno)ferocen, 1,1 '-bis(di-izopropilfosfinojferocen, tri -o-tol i 1 fosfi n, 1,1 '-bis(difenilfosfino)ferocen, di-terc-butilfenilfosfin. 2,2'-bis(difenilfosfino)-l .l'-binaftil, FibreCat (npr. Fibrecat Anchored Homogenous Catalysts. FibreCat 1001, 1007. 1026. 1032 iz Johnson Matthey Catalysts) ili 2-Dicikloheksilfosfino-2'.4',6'-triizopropilbifenil (XPhos).
U siedećem primeru izvođenja postupka za pripremu jedinjenja formule B, kiselina je izabrana iz grupe koja se sastoji od trifluorosirćetne kiseline, hlorovodonične kiseline i bromo vodon i čne kisel i ne.
U siedećem primeru izvođenja postupka za pripremu jedinjenja formule B. X je bromid.
U siedećem primeru izvođenja postupka za pripremu jedinjenja formule B, baza je izabrana iz grupe koja se sastoji od L1HMDS. LDA, BuLi, s-BuLi i terc-butillitijuma.
U primerima izvođenja opisa koji se odnosi na kombinaciju najmanje jednog jedinjenja formule I sa najmanje jednim inhibitorom holinesteraze, mogu se koristiti inhibitori acetil- i/ili butirilhlolinesteraze. Primeri inhibitora holinesteraze su takrin, donepezil, rivastigmin, galantamin, piridostigmin i neostigmin, pri čemu su poželjni takrin. donepezil. rivastigmin i galantamin. Poželjno, ove kombinacije su usmerene na lečenje Alchajmerove bolesti.
U primerima izvođenja opisa koji se odnose na kombinaciju najmanje jednog jedinjenja formule I može se koristiti najmanje jedan muskarinski ni| agonist ili m2antagonist. Primeri m] agonista su poznati u tehnici. Primeri m2antagonista su takođe poznati u tehnici; naročito,m2antagonisti su navedeni u US patentima 5,883.096; 6.037.352; 5,889,006; 6,043,255; 5,952,349: 5.935,958; 6.066.636; 5.977,138; 6,294,554; 6,043,255; i 6,458,812; i u VVO 03/031412.
U drugim primerima izvođenja opisa koji se odnosi na kombinaciju najmanje jednog jedinjenja formule I i najmanje jednog drugog agensa, na primer inhibitora beta sekretaze; inhibitora gama sekretaze; inhibitora HMG-CoA reduktazc kao što je atorvastatin, lovastatin, simvistatin. pravastatin, fluvastatin i rosuvastatin; inhibitora apsorpcije holeslerola kao što je ezetimib; ne-steroidnih anti-inflamatornih sredstava kao što su. ali ne neophodno ograničeni na ibuprofen, relafen ili naproksen; antagonista receptora za N-metil-D-aspartat kao što je memantin; anti-amiloidnih antitela uključujući humanizovana monoklonska antitela; vitamin E; agonista nikotinskog acetilholinskog receptora; inverznih agonista CB1 receptora ili antagonista CB1 receptora; antibiotika kao što je doksiciklin; sekretagoga hormona rasta; antagonista histamina H3; agonita AMPA; inhibitora PDE4; inverznih agonista GABAA: inhibitora agregacije amiloida; beta inhibitora glikogen sintaze kinaze; stimulatora aktivnosti alfa sekretaze. Poželjno, ove kombinacije su usmerene na lečenje Alchajmerove bolesti.
Za pripremu farmaceutskih kompozicija, inertni, farmaceutski prihvatljivi nosači mogu biti čvrsti ili tečni. Preparati u čvrstom obliku obuhvataju praškove, tablete, disperzibilne granule, kapsule, škrobne kapsule i supozitorije. Praškovi i tablete mogu da se sastoje od oko 5 do oko 95 procenata aktivnog sastojka. Pogodni čvrsti nosači su poznati u tehnici, npr. magnezijum karbonat, magnezijum stearat, talk, šećer ili laktoza. Tablete, praškovi, škrobne kapsule i kapsule mogu biti korišćene kao čvrsti oblici doze pogodni za oralnu primenu. Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača i postupaka za proizvodnju različitih kompozicija mogu se naći u A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsvlvania.
Preparati u tečnom obliku obuhvataju rastvore, suspenzije i emulzije. Kao primer mogu se navesti voda ili rastvori vode-propilen glikola za parenteralnu injekciju ili dodavanje zaslađivača i sredstava za zamućivanje za oralne rastvore, suspenzije i emulzije. Preparati u tečnom obliku mogu takođe da obuhvataju rastvore za intranazalnu primenu.
Aerosol preparati pogodni za inhalaciju mogu da obuhvataju rastvore i čvrste supstance u obliku praška, koji mogu biti u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, kao što je inertni presovani gas. npr. azot.
Takođe su uključeni preparati u čvrstom oblku koji su namenjeni da budu prevedeni, kratko pre upotrebe, u preparate u tečnom obliku bilo za oralnu ili parenteralnu primenu. Takvi tečni oblici obuhvataju rastvore, suspenzije i emulzije.
Jedinjenja opisa takođe mogu da se primenjuju transdermalno. Transdermalne kompozicije mogu da imaju oblik krema, losiona. aerosolova i/ili emulzija i mogu biti uključene u transdermalni flaster tipa matrice ili rezervoara kao sto je uobičajeno u tehnici za ovu namcnu.
Poželjno jedinjenje se primenjuje oralno.
Poželjno, farmaceutski preparat je u obliku jedinične doze. U takvom obliku, preparat je pod-podeljen u jedinične doze pogodne veličine koje sadrže odgovarajuće količine aktivne komponente, npr., efikasne količine za postizanje željene svrhe.
Količina aktivnog jedinjenja u jediničnoj dozi preparata može biti varirana ili podešena od oko 1 mg do oko 100 mg, poželjno od oko 1 mg do oko 50 mg, poželjnije od oko I mg do oko 25 mg, prema određenoj primeni.
Tačna korišćena doza može biti varirana u zavisnosti od potreba pacijenta i težine stanja koje se leči. Određivanje odgovarajućeg režima doziranja za određenu situaciju je unutar znanja stručnjaka iz date oblasti tehnike. Pogodno, ukupna dnevna doza može biti podeljena i primenjena u porcijama u toku dana prema potrebi.
Količina i učestalost primene jedinjenja opisa i/ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli biće regulisani prema proceni nadležnog lekara uzimajući u obzir takve faktore kao što su starost, stanje i veličina pacijenta kao i težina simptoma koji se lece. Tipičan preporučeni dnevni režim doziranja za oralnu primenu može biti u opsegu od oko 1 mg/dan do oko 300 mg/dan, poželjno I mg/dan do 50 mg/dan, u dve ili četiri podeljene doze.
Kada je jedinjenje formule I korišćeno u kombinaciji sa inhibitorom holinesteraze za lečenje kognitivnih poremećaja, ove dve aktivne komponente mogu biti ko-primenjivane istovremeno ili uzastopno, ili se može primenjivati jedna farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule I i inhibitor holinesteraze u farmaceutski prihvatljivom nosaču. Komponente kombinacije mogu biti primenjivane pojedinačno ili zajedno u bilo kom uobičajenom oralnom ili parenteralnom obliku doze kao što su kapsule, tableta, prašak, škrobna kapsula, suspenzija, rastvor, supozitorija, nazalni sprej. itd. Doza inhibitora holinesteraze može biti određena iz objavljenog materijala, i može biti u opsegu od 0.001 do 100 mg/kg telesnoj težini.
Kada se primenjuju posebne farmaceutske kompozicije jedinjenja formule I i inhibitora holinesteraze, one mogu biti obezbeđene u kitu koji sadrži u jednom pakovanju. jedan kontejner koji sadrži jedinjenje formule 1 u farmaceutski prihvatljivom nosaču i posebni kontejner koji sadrži inhibitor holinesteraze u farmaceutski prihvatljivom nosaču, sa jedinjenjem formule I i inhibitor holinesteraze prisutnim u količinama takvim da je kombinacija terapeutski efikasna. Kit je koristan za primenu kombinacije kada, na primer. komponente moraju biti primenjene u različitim vremenskim intervalima ili kada su u različitim oblicima doze.

Claims (45)

1. Jedinjenje ili njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili navedenog tautomera, naznačeno time što je navedeno jedinjenje izarano iz grupe koja se sastoji od:
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegov tautomer. naznačeno time sto je navedeno jedinjenje ili navedeni tautomer u obliku farmaceutski prihvatljive soli. pri čemu je navedena so izabrana od: acetata, adipata, alginata, askorbata, aspartata, benzoata, benzensulfonata, bisulfata, borata. butirata. citrata, kamforata. kamforsulfonata, ciklopentanpropionata. diglukonata, dodecilsulfata, etansulfonata. fumarata, glukoheptanoata. glicerofosfata, hemisulfata, heptanoata i heksanoata.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu I, ili nejgov tautomer, naznačeni time što navedeno jedinjenje ili navedeni tautomer je u obliku farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je navedena so izabrana od: hidrohlorida, hirdrobromida, hidrojodida, 2-hidroksietansulfonata, laktata, maleata, metansulfonata, metil sulfata, 2-naftalensulfonata, nikotinata, nitrata, oksalata, pamoata, pektinata. persulfata. 3-fenilpropionata. fosfata, pikrata. pivalata, propionata, salicilata, sukcinata, sulfata, sulfonata, tartarata, tiocijanata. tozilata i undekanoata.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1. ili njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili navedenog tautomera, pri čemu navedeno jedinjenje je:
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu I, ili njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili navedenog tautomera, pri čemu navedeno jedinjenje je:
6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili navedenog tautomera, pri čemu navedeno jedinjenje je:
7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1. ili njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili navedenog tautomera, pri čemu navedeno jedinjenje je:
8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, ili njegov tautomer, pri čemu je navedeno jedinjenje ili navedeni tautomer u obliku farmaceutski prihvatljive soli. pri čemu je navedena so tozilat so ili hidrohloridna so.
9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegov tautomer. ili farmaceutski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili navedenog tautomera. pri čemu navedeno jedinjenjeje:
10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu I, ili njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili navedenog tautomera, pri čemu navedeno jedinjenje je:
11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili navedenog tautomera, pri čemu navedeno jedinjenjeje:
12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11. ili njegov tautomer, pri čemu je navedeno jedinjenje ili navedeni tautomer u obliku farmaceutski prihvatljive soli. pri čemu je navedena so tozilat so ili hidrohloridna so.
13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili navedenog tautomera. pri čemu navedeno jedinjenje je:
14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži: jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, ili njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljivu so navedenog jedinjenja ili navedenog tautomera; i farmaceutski prihvatljiv nosač.
15. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 14, naznačena time što dalje sadrži najmanje jedno dodatno aktivno sredstvo izabrano od: inhibitora holinesteraze; muskarinskog ni| agonista; muskarinskog nrb antagonista; antagonista receptora za N-metil-D-aspartat; inhibitora beta sekretaze osim jedinjenja prema patentnom zahtevu I; inhibitora gama sekretaze: inhibitora HMG-CoA reduktaze: inhibitora apsorpcije holesterola; ne-steroidnog anti-inflamatornog sredstva; anti-amiloidnog antitela: vitamina E; agonista nikotinskog acetilholinskog receptora; inverznog agonista CB1 receptora: antagonista CB1 receptora; antibiotika; sekretagoga hormona rasta; antagonista histamina H3; agonista AMPA; inhibitora PDE4; inverznog agonista GABAA; inhibitora agregacije amiloida; beta inhibitora glikogen sintaze kinaze; i stimulatora aktivnosti alta sekretaze.
16. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 15, naznačena time što je navedeno najmanje jedno dodatno aktivno sredstvo inhibitor holinesteraze izabran od takrina, donepezila, rivastigmina, galantamina, piridostigmina i neostigmina.
17. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 16, naznačena time stoje navedeni inhibitor holinesteraze izabran od takrina, donepezila. rivastigmina i galantamina.
18. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 15. naznačena time što je navedeno najmanje jedno dodatno aktivno sredstvo izabrano od muskarinskog m i agonista i muskarinskog m2 antagonista.
19. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 15, naznačena time stoje navedeno najmanje jedno dodatno aktivno sredstvo antagonist receptora za N-metil-D-aspartat.
20. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 19, naznačena time što navedeni antagonist receptora za N-metil-D-aspartat memantin.
21. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 15, naznačena time što je navedeno najmanje jedno dodatno aktivno sredstvo inhibitor gama sekretaze.
22. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 15. naznačena time sto je navedeno najmanje jedno dodatno aktivno sredstvo najmanje jedno sredstvo izabrano od inhibitora HMG-CoA reduktaze i inhibitora apsorpcije holesterola.
23. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 22. naznačena time Sto je navedeni inhibitor HMG-CoA reduktaze izabran od atorvastatina. lovastatina. simvistatina, pravastatina, fluvastatina i rosuvastatina.
24. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 22, naznačena time što navedeni inhibitor apsorpcije holesterola je ezetimib.
25. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu i 5, naznačena time sto je navedeno najmanje jedno dodatno aktivno sredstvo najmanje jedno nesteroidno anti-inflamatorno sredstvo.
26. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 25. naznačena time što je navedeno najmanje jedno ne-steroidno anti-inflamatorno sredstvo izabrano od ibuprofena, relafena i naproksena.
27. Jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje kardiovaskularne bolesti, kognitivne ili neurodegenerativne bolesti, gljivične infekcije ili infekcije protozoama kod pacijenta, pri čemu navedeno jedinjenje je jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, ili njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili navedenog tautomera.
28. Jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje kognitivne ili neurodegenerativne bolesti, kod pacijenta, pri čemu navedeno jedinjenje je jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13. ili njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili navedenog tautomera.
29. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 28, naznačena time što navedena kognitivna ili neurodegenerativna bolest je Alchajmerova bolest.
30. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 28. naznačeno time što navedeni postupak dalje sadrži primenu na navedenog pacijenta najmanje jednog dodatno« sredstva izabranog od: inhibitora holinesteraze; muskarinskog ni| agonista; muskarinskog ni; antagonista; antagonista receptora za N-metil-D-aspartat; inhibitora beta sekretaze osim jedinjenja prema patentnom zahtevu 1; inhibitora gama sekretaze: inhibitora HMG-CoA reduktaze; inhibitora apsorpcije holesterola; ne-steroidnog anti-inflamatornog sredstva; anti-amiloidnog antitela; vitamina E; agonista nikotinskog acetilholinskog receptora; inverznog agonista CB1 receptora; antagonista CB1 receptora; antibiotika; sekretagoga hormona rasta; antagonista histamina H3; agonista AMPA; inhibitora PDE4; inverznog agonista GABAA: inhibitora agregacije amiloida; beta inhibitora glikogen sintaze kinaze; i stimulatora aktivnosti alfa sekretaze.
31. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 30. naznačeno time Sto navedena kognitivna ili neurodegenerativna bolest je Alchajmerova bolest.
32. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 30, naznačeno time što navedeno najmanje jedno dodatno aktivno sredstvo je inhibitor holinesteraze izabran od takrina, donepezila, rivastigmina, galantamina, piridostigmina i neostigmina.
33. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 32, naznačeno time što navedeni najmanje jedan inhibitor holinesteraze je izabran od takrina. donepezila, rivastigmina i galantamina.
34. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 30, naznačeno time što navedeno najmanje jedno dodatno aktivno sredstvo je najmanje jedno sredstvo izabrano od muskarinskog miagonista i muskarinskog m2antagonista.
35. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 30, naznačeno time što navedeno najmanje jedno dodatno sredstvo je antagonist receptora za N-metil-D-aspartat.
36. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 35, naznačeno time što navedeni najmanje jedan antagonist receptora za N-metil-D-aspartat je memantin.
37. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 30, naznačeno time što navedeno najmanje jedno dodatno aktivno sredstvo je inhibitor gama sekretaze.
38. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 30. naznačeno time što navedeno jedno dodatno aktivno sredstvo je izabrano od inhibitora HMG-CoA reduktaze i inhibitora apsorpcije holesterola.
39. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 30, naznačenolime što navedeno jedno dodatno aktivno sredstvo je inhibitor HMG-CoA reduktaze izabran od atorvastatina, lovastatina, simvistatina, pravastatina, fiuvastatina i rosuvastatina.
40. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 30. naznačeno lime što navedeno jedno dodatno aktivno sredstvo je inhibitor apsorpcije holesterola. pri čemu je navedeni inhibitor apsoipcije holesterola ezetimib.
41. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 30. naznačeno time što navedeno jedno dodatno aktivno sredstvo je ne-steroidno anti-inflamatomo sredstvo.
42. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 41 naznačeno time što je navedeno najmanje jedno ne-steroidno anti-inflamatorno sredstvo izabrano od ibuprofena, relafena i naproksena.
43. Upotreba jedinjenja za proizvodnju leka za lečenje kardiovaskularne bolesti, kognitivne ili neurodegenerativne boelsti, gljivične infekcije ili infekcije protozoama kod pacijenta, pri čemu navedeno jedinjenje je jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, ili njihov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili navedenog tautomera.
44. Upotreba jedinjenja za proizvodnju leka za lečenje kognitivne ili neurodegenerativne bolesti kod pacijenta, pri čemu navedeno jedinjenje je jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, ili njihov tautomer. ili farmaceutski prihvatljiva so navedenog jedinjenja ili navedenog tautomera.
45. Upotreba prema patentnom zahtevu 44. naznačena time što navedena kognitivna ili neurodegenerativna bolest je Alchajmerova bolest.
RS20160558A 2007-02-23 2008-02-20 Heterociklični inhibitori aspartil proteaze RS54979B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/710,582 US7763609B2 (en) 2003-12-15 2007-02-23 Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
EP08714220.4A EP2097387B1 (en) 2007-02-23 2008-02-20 Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
PCT/US2008/002182 WO2008103351A2 (en) 2007-02-23 2008-02-20 Heterocyclic aspartyl protease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54979B1 true RS54979B1 (sr) 2016-11-30

Family

ID=39511364

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160558A RS54979B1 (sr) 2007-02-23 2008-02-20 Heterociklični inhibitori aspartil proteaze

Country Status (33)

Country Link
US (5) US7763609B2 (sr)
EP (1) EP2097387B1 (sr)
JP (2) JP5340177B2 (sr)
KR (1) KR101612961B1 (sr)
CN (1) CN101715442B (sr)
AR (2) AR065421A1 (sr)
AU (1) AU2008219071B2 (sr)
BR (1) BRPI0807547A2 (sr)
CA (1) CA2678958C (sr)
CL (1) CL2008000531A1 (sr)
CO (1) CO6220968A2 (sr)
CY (1) CY1117946T1 (sr)
DK (1) DK2097387T3 (sr)
EC (1) ECSP099597A (sr)
ES (1) ES2582367T3 (sr)
HR (1) HRP20160876T1 (sr)
HU (1) HUE029867T2 (sr)
IL (1) IL200561A (sr)
LT (1) LT2097387T (sr)
ME (1) ME02528B (sr)
MX (1) MX2009009063A (sr)
MY (1) MY149183A (sr)
NZ (1) NZ579301A (sr)
PE (2) PE20081884A1 (sr)
PL (1) PL2097387T3 (sr)
PT (1) PT2097387T (sr)
RS (1) RS54979B1 (sr)
RU (1) RU2496774C2 (sr)
SG (1) SG179407A1 (sr)
SI (1) SI2097387T1 (sr)
TW (2) TW201139415A (sr)
WO (1) WO2008103351A2 (sr)
ZA (1) ZA200905837B (sr)

Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3259012B2 (ja) 1995-08-02 2002-02-18 ミヤチテクノス株式会社 インバータ式抵抗溶接制御装置
JP3259013B2 (ja) 1995-08-10 2002-02-18 ミヤチテクノス株式会社 インバータ式抵抗溶接電源装置
US7700603B2 (en) * 2003-12-15 2010-04-20 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7592348B2 (en) 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
MX2007016180A (es) 2005-06-14 2008-03-07 Schering Corp Inhibidores de aspartil proteasas.
RU2008100164A (ru) 2005-06-14 2009-07-20 Шеринг Корпорейшн (US) Получение и применение соединений в качестве ингибиторов протеаз
CN101198597B (zh) * 2005-06-14 2011-11-16 先灵公司 作为天冬氨酰基蛋白酶抑制剂的化合物的制备和用途
JP2008543840A (ja) * 2005-06-14 2008-12-04 シェーリング コーポレイション アスパルチルプロテアーゼインヒビター
RU2416603C9 (ru) 2005-10-25 2012-06-20 Сионоги Энд Ко., Лтд. Производные аминодигидротиазина
WO2007078813A2 (en) * 2005-12-19 2007-07-12 Wyeth 2-AMINO-5-PIPERIDINYLIMIDAZOLONE COMPOUNDS AND USE THEREOF FOR β-SECRETASE MODULATION
KR20090015967A (ko) * 2006-06-12 2009-02-12 쉐링 코포레이션 헤테로사이클릭 아스파르틸 프로테아제 억제제
AU2007332754A1 (en) 2006-12-12 2008-06-19 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
CN101631779A (zh) * 2006-12-12 2010-01-20 先灵公司 含有三环系统的天冬氨酰蛋白酶抑制剂
EP2151435A4 (en) 2007-04-24 2011-09-14 Shionogi & Co PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
EP2147914B1 (en) 2007-04-24 2014-06-04 Shionogi&Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with cyclic groups
US8450331B2 (en) 2008-04-22 2013-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophenyl-substituted 2-imino-3-methyl pyrrolo pyrimidinone compounds as BACE-1 inhibitors, compositions, and their use
WO2009151098A1 (ja) * 2008-06-13 2009-12-17 塩野義製薬株式会社 βセクレターゼ阻害作用を有する含硫黄複素環誘導体
EP2586311B1 (de) * 2008-07-17 2016-12-14 Bayer CropScience AG Heterocyclische Verbindungen als Schädlingsbekämpfungsmittel
US8450308B2 (en) 2008-08-19 2013-05-28 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
CA2736130C (en) * 2008-09-11 2014-01-14 Amgen Inc. Spiro-tetracyclic ring compounds as beta-secretase modulators and methods of use
CN102186841A (zh) * 2008-10-22 2011-09-14 盐野义制药株式会社 具有bace1抑制活性的2-氨基嘧啶-4-酮及2-氨基吡啶衍生物
DE102008063992A1 (de) * 2008-12-19 2010-09-02 Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
WO2010080864A1 (en) * 2009-01-12 2010-07-15 Array Biopharma Inc. Piperidine-containing compounds and use thereof
CA2753730C (en) 2009-03-13 2020-12-22 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
PT3061821T (pt) 2009-07-22 2019-09-05 PureTech Health LLC Composições para tratamento de distúrbios melhorados por ativação de recetores muscarínicos
GB0912778D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydro-oxazine derivatives
US10265311B2 (en) 2009-07-22 2019-04-23 PureTech Health LLC Methods and compositions for treatment of disorders ameliorated by muscarinic receptor activation
GB0912777D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydropyrimidone derivatives
UA108363C2 (uk) * 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
US8563543B2 (en) 2009-10-08 2013-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
EP2485920B1 (en) * 2009-10-08 2016-04-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
EP2485590B1 (en) 2009-10-08 2015-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
TWI488852B (zh) 2009-12-11 2015-06-21 Shionogi & Co 衍生物
CN102812005B (zh) 2010-02-24 2014-12-10 生命医药公司 β-分泌酶抑制剂
MX2012010657A (es) 2010-03-15 2013-02-07 Amgen Inc Compuestos de espiro amino-dihidrooxazina y amino-dihidrotiazina como moduladores de beta-secretasa y su uso medico.
EP2547685A1 (en) 2010-03-15 2013-01-23 Amgen Inc. Spiro-tetracyclic ring compounds as beta - secretase modulators
WO2012019056A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Amgen Inc. Amino-iso-indole, amino-aza-iso-indole, amino-dihydroisoquinoline and amino-benzoxazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
JP5816630B2 (ja) 2010-10-29 2015-11-18 塩野義製薬株式会社 ナフチリジン誘導体
JP5766198B2 (ja) 2010-10-29 2015-08-19 塩野義製薬株式会社 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体
EP2643325A1 (en) 2010-11-23 2013-10-02 Amgen Inc. Spiro-amino-imidazolone and spiro-amino-dihydro-pyrimidinone compounds as beta-secretase modulators and methods of use
GB201100181D0 (en) 2011-01-06 2011-02-23 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
GB201101140D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
GB201101139D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
EP2673279A1 (en) 2011-02-07 2013-12-18 Amgen Inc. 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta-secretase antagonists and methods of use
EP2675810A1 (en) 2011-02-15 2013-12-25 Amgen Inc. Spiro-amino-imidazo-fused heterocyclic compounds as beta-secretase modulators and methods of use
EP2694489B1 (en) 2011-04-07 2017-09-06 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-c6 oxacyclic-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
EP2694521B1 (en) 2011-04-07 2015-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
JP2014514302A (ja) 2011-04-13 2014-06-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｂａｃｅ阻害薬としての５−置換されたイミノチアジン類およびそれのモノおよびジオキシド、組成物およびそれらの使用
TW201247635A (en) 2011-04-26 2012-12-01 Shionogi & Co Oxazine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting BAC1 containing them
RU2014111055A (ru) 2011-08-22 2015-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. 2-спирозамещенные иминотиазины и их моно- и диоксиды в качестве ингибиторов bace, композиции и их применение
WO2013044092A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Amgen Inc. Amino-oxazines and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
TWI557112B (zh) 2012-03-05 2016-11-11 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 β－分泌酶抑制劑
AU2013235422B2 (en) 2012-03-19 2016-12-15 Buck Institute For Research On Aging APP specific BACE inhibitors (ASBIs) and uses thereof
WO2013142396A1 (en) * 2012-03-23 2013-09-26 Merck Sharp & Dohme Corp. N3-substituted iminopyrimidinones as renin inhibitors, compositions, and their use
EP2669286A1 (en) * 2012-05-31 2013-12-04 Ares Trading S.A. Spiro tetrahydro-benzothiophen derivatives useful for the treatment of neurodegenerative diseases
TW201422592A (zh) 2012-08-27 2014-06-16 Boehringer Ingelheim Int β－分泌酶抑制劑
JP2015532282A (ja) 2012-09-28 2015-11-09 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド β−セクレターゼの阻害剤
EP2908825B1 (en) 2012-10-17 2018-04-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2014062553A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
EP2912035A4 (en) 2012-10-24 2016-06-15 Shionogi & Co DERIVATIVES OF DIHYDROOXAZINE OR OXAZEPINE HAVING BACE1 INHIBITING ACTIVITY
US9353072B2 (en) * 2012-10-31 2016-05-31 Purdue Research Foundation Antimicrobial substituted thiazoles and methods of use
WO2014078314A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Amgen Inc. Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
WO2014093190A1 (en) * 2012-12-14 2014-06-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Bace inhibitors of iminothiadiazine dioxides
US9489013B2 (en) 2012-12-20 2016-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. C6-azaspiro iminothiadiazine dioxides as bace inhibitors, compositions, and their use
EP2934539B1 (en) 2012-12-20 2019-03-27 Merck Sharp & Dohme Corp. C5, c6 oxacyclic-fused iminothiazine dioxide compounds as bace inhibitors
US9580396B2 (en) 2012-12-21 2017-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp. C6-spiro iminothiadiazine dioxides as BACE inhibitors, compositions, and their use
US20140371283A1 (en) 2013-02-12 2014-12-18 Buck Institute For Research On Aging Hydantoins that modulate bace-mediated app processing
US9663475B2 (en) 2013-02-25 2017-05-30 Merck Patent Gmbh 2 amino-3,4-dihydrcquinazoline derivatives and the use thereof as cathepsin D inhibitors
CA2902212C (en) 2013-03-01 2020-10-13 Amgen Inc. Perfluorinated 5,6-dihydro-4h-1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
AP2015008716A0 (en) 2013-03-08 2015-09-30 Amgen Inc Perfluorinated cyclopropyl fused 1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
US9353089B2 (en) * 2013-03-26 2016-05-31 Saint Louis University Compositions and methods for the treatment of malaria
WO2015038446A1 (en) 2013-09-13 2015-03-19 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-spiro iminothiazine dioxides as bace inhibitors, compositions, and their use
US9745324B2 (en) 2013-12-18 2017-08-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazepane dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions, and their use
EP3083575B1 (en) 2013-12-18 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. C-6 spirocarbocyclic iminothiadiazine dioxides as bace inhibitors, compositions, and their use
TW201623295A (zh) 2014-04-11 2016-07-01 塩野義製藥股份有限公司 具有ｂａｃｅ１抑制活性之二氫噻及二氫衍生物
US9550762B2 (en) 2014-08-08 2017-01-24 Amgen, Inc. Cyclopropyl fused thiazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
WO2016040226A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. S-imino-s-oxo iminothiazine compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2016044120A1 (en) 2014-09-19 2016-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Diazine-fused amidine compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
US10047098B2 (en) 2014-11-25 2018-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-C6-oxacyclic fused iminopyrimidinone compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
EP3261442B1 (en) 2015-01-20 2020-04-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxides bearing an amine-linked substituent as bace inhibitors, compositions, and their use
JP6765681B2 (ja) * 2015-04-21 2020-10-07 オールジェネシス バイオセラピューティクス インコーポレイテッド Ｂａｃｅ１阻害剤としての化合物およびそれらの使用
WO2017061534A1 (en) 2015-10-08 2017-04-13 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrothiazine derivatives
WO2017089453A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Ucb Biopharma Sprl Iminotetrahydropyrimidinone derivatives as plasmepsin v inhibitors
WO2017095759A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-c6-carbocyclic fused iminothiadiazine dioxides as bace inhibitors, compositions, and their use
EP3413895B1 (en) 2016-02-11 2021-07-21 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-c6-oxacylic fused iminothiadiazine dioxide compounds bearing an ether linker as bace inhibitors, compositions, and their use
EP3414253B1 (en) 2016-02-11 2021-07-21 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-c6-oxacylic fused iminothiazine dioxide compounds bearing an ether linker as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2017142821A1 (en) * 2016-02-18 2017-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds for the treatment of malaria
WO2017142825A2 (en) 2016-02-18 2017-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. N3-substituted iminopyrimidinones as antimalarial agents
GB201603104D0 (en) * 2016-02-23 2016-04-06 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
JP6860551B2 (ja) * 2016-03-11 2021-04-14 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2018013430A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 Arisan Therapeutics Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of arenavirus infection
MA45918A (fr) 2016-08-15 2019-06-19 Bayer Ag Dérivés hétérocycliques bicycliques condensés utilisés comme pesticides
AU2017311691B2 (en) 2016-08-18 2021-12-02 Vidac Pharma Ltd. Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
WO2018106519A1 (en) * 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as hiv protease inhibitors
US20200069691A1 (en) * 2016-12-22 2020-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as hiv protease inhibitors
EP3558285A4 (en) * 2016-12-22 2020-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. USEFUL HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS HIV PROTEASE INHIBITORS
CN106810458B (zh) * 2016-12-31 2019-05-03 武汉工程大学 一种拆分dl-2-氨基丙醇制备l-2-氨基丙醇的方法
JOP20180092A1 (ar) * 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
GB201805816D0 (en) 2018-04-06 2018-05-23 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
TW202014191A (zh) 2018-04-27 2020-04-16 日商鹽野義製藥股份有限公司 具有選擇性ｂａｃｅ１抑制活性的四氫哌喃并衍生物
US10844044B2 (en) * 2018-06-14 2020-11-24 Vanderbilt University WDR5 inhibitors and modulators
KR102408292B1 (ko) 2018-09-28 2022-06-10 카루나 세러퓨틱스 인코포레이티드 무스카린성 수용체 활성화에 의해 개선된 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법
US12419865B2 (en) 2018-12-06 2025-09-23 Arisan Therapeutics Inc. Compounds for the treatment of arenavirus infection
TW202104210A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白酶抑制劑
GB201906804D0 (en) 2019-05-14 2019-06-26 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
CN110066221B (zh) * 2019-05-16 2022-03-08 海门瑞一医药科技有限公司 一种环丙基甲胺的制备方法
CN110256285B (zh) * 2019-07-09 2022-03-18 上海出入境检验检疫局动植物与食品检验检疫技术中心 一种稳定同位素标记拟除虫菊酯的合成方法
WO2021026884A1 (en) * 2019-08-15 2021-02-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Antimalarial agents
CN114206856A (zh) 2019-08-19 2022-03-18 Ucb生物制药有限责任公司 抗疟疾的六氢嘧啶类似物
WO2021097676A1 (en) * 2019-11-19 2021-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antimalarial agents
WO2021155612A1 (en) * 2020-02-09 2021-08-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Antimalarial agents
GB202010606D0 (en) 2020-07-10 2020-08-26 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
WO2023102747A1 (en) * 2021-12-07 2023-06-15 Merck Sharp & Dohme Llc Antimalarial agents
WO2022206742A1 (zh) * 2021-03-30 2022-10-06 苏州开拓药业股份有限公司 一种一步法合成乙内酰硫脲衍生物的方法
WO2023152042A1 (en) 2022-02-08 2023-08-17 UCB Biopharma SRL Antimalarial hexahydropyrimidine analogues

Family Cites Families (274)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3200123A (en) 1962-01-26 1965-08-10 Richardson Merreil Inc Imidazoquinolines
US3197476A (en) 1962-12-06 1965-07-27 Air Prod & Chem Method of synthesis of 1-acyl imidazoles
US3632814A (en) 1968-11-25 1972-01-04 Velsicol Chemical Corp Phosphoramidate esters
ZA87563B (en) 1986-02-03 1987-09-30 Squibb & Sons Inc N-heterocyclic alcohol renin inhibitors
DE3643890A1 (de) 1986-12-22 1988-06-30 Basf Ag Neue polyalkylpiperidinderivate mit alkylenbruecken, ihre verwendung als stabilisator und zwischenprodukte
EP0395664A1 (en) 1987-10-21 1990-11-07 The Upjohn Company Renin inhibitors containing a (1-amino-2-hydroxy-2-heterocyclic) ethyl moiety
EP0361341A3 (en) 1988-09-28 1991-07-03 Miles Inc. Therapeutics for aids based on inhibitors of hiv protease
IL92011A0 (en) 1988-10-19 1990-07-12 Abbott Lab Heterocyclic peptide renin inhibitors
US5852029A (en) * 1990-04-10 1998-12-22 Israel Institute For Biological Research Aza spiro compounds acting on the cholinergic system with muscarinic agonist activity
US5534520A (en) * 1990-04-10 1996-07-09 Fisher; Abraham Spiro compounds containing five-membered rings
GB9109972D0 (en) 1991-05-09 1991-07-03 Ici Plc Therapeutic compounds
US5731431A (en) * 1991-12-26 1998-03-24 Nippon Soda Co., Ltd. Process for preparing 4-substituted azetidinone derivatives
WO1993013064A1 (fr) 1991-12-26 1993-07-08 Nippon Soda Co., Ltd. Procede de production d'un derive d'azetidinone substitue en position 4
CA2135173A1 (en) 1992-05-20 1993-11-25 Bruce E. Witzel Ester derivatives of 4-aza-steroids
EP0641204B1 (en) 1992-05-20 2000-08-16 Merck & Co. Inc. 17-ethers and thioethers of 4-aza-steroids
DE4233715A1 (de) 1992-10-07 1994-04-14 Bayer Ag Substituierte Carbamoylpyrazoline
US5338740A (en) * 1993-07-13 1994-08-16 Pfizer Inc. Angiotensin II receptor antagonists
US5502222A (en) 1994-06-01 1996-03-26 Schering Corporation Process for preparing delta 9,11 and 21-chloro corticosteroids
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
IL117149A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5945417A (en) 1995-07-31 1999-08-31 Novo Nordisk Heterocyclic compounds, their preparation and use
FR2741342B1 (fr) * 1995-11-22 1998-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines fluorees ou hydroxylees, procede, intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelle utilisation et compositions pharmaceutiques
GB9611046D0 (en) 1996-05-25 1996-07-31 Wivenhoe Techn Ltd Pharmacological compounds
US5935958A (en) * 1996-07-01 1999-08-10 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US5952349A (en) * 1996-07-10 1999-09-14 Schering Corporation Muscarinic antagonists for treating memory loss
GB9615831D0 (en) 1996-07-27 1996-09-11 Agrevo Uk Ltd Fungicides
US5977138A (en) * 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
US5981556A (en) 1997-07-22 1999-11-09 G.D. Searle & Co. 1,3-diazolino and 1,3-diazolidino heterocycles as useful nitric oxide synthase inhibitors
JPH11335518A (ja) 1998-03-25 1999-12-07 Polyplastics Co ポリアセタ―ル樹脂組成物およびその製造方法
US6066636A (en) * 1998-06-30 2000-05-23 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
US6413725B1 (en) * 1998-08-07 2002-07-02 California Institute Of Technology Biochemical assay to monitor the ubiquitin ligase activities of cullins
US6864240B1 (en) 1999-06-15 2005-03-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Dipeptide inhibitors of β-secretase
EP1196609A2 (en) 1999-06-28 2002-04-17 Oklahoma Medical Research Foundation Catalytically active recombinant memapsin and methods of use thereof
US6492408B1 (en) 1999-07-21 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US6294554B1 (en) * 1999-09-22 2001-09-25 Schering Corporation Muscarinic antagonists
DE60030764T2 (de) 1999-12-15 2007-09-13 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl - sulfonamide als duale angiotensin - endothelin - rezeptor - antagonisten
DE60124080T2 (de) * 2000-03-23 2007-03-01 Elan Pharmaceuticals, Inc., San Francisco Verbindungen und verfahren zur behandlung der alzheimerschen krankheit
CN1436175A (zh) 2000-04-03 2003-08-13 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 作为Aβ－蛋白生产抑制剂的环状内酰胺
CA2404273A1 (en) 2000-04-11 2001-10-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted lactams as inhibitors of a.beta. protein production
US6713276B2 (en) 2000-06-28 2004-03-30 Scios, Inc. Modulation of Aβ levels by β-secretase BACE2
US6846813B2 (en) 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
EP1299352B1 (en) 2000-06-30 2005-12-28 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat alzheimer's disease
PE20020276A1 (es) 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
US6745137B2 (en) 2000-07-14 2004-06-01 Vigilant Networks Llc Single ended attenuation measurement
US6344473B1 (en) * 2000-08-07 2002-02-05 G.D. Searle & Co. Imidazoles useful as nitric oxide synthase inhibitors
WO2002012243A2 (en) 2000-08-09 2002-02-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. SYNTHESIS OF (R)-3-(4-BROMOBENZYL)-1-(3,5-DICHLOROPHENYL)-5-IODO-3-METHYL-1-H-IMIDAZO[1,2-a]IMIDAZOL-2-ONE
ATE439344T1 (de) * 2000-12-22 2009-08-15 Schering Corp Muscarin-antagonisten
WO2002062803A1 (en) 2001-02-08 2002-08-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Thienopyrimidine derivative
AU2002306734A1 (en) 2001-03-15 2002-10-03 The Johns Hopkins University Inhibitors of plasmepsins
WO2002088101A2 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
US7384773B1 (en) * 2001-05-10 2008-06-10 Pfizer Inc Crystal of HIV protease-cleaved human beta secretase and method for crystallization thereof
BR0210122A (pt) 2001-06-01 2004-06-15 Elan Pharm Inc Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, método para o tratamento ou prevenção de uma doença, uso do composto ou de seu sal, e, método para preparar o mesmo
US20070213407A1 (en) * 2001-06-29 2007-09-13 Elan Pharmaceuticals And Pharmacia & Upjohn Company Llc Compounds to treat Alzheimer's disease
CA2462851A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Hydroxypropylamines
DE60213629T2 (de) 2001-10-10 2007-10-18 Schering Corp. Piperidinverbindungen als muscarinantagonisten
US6673821B2 (en) 2001-10-22 2004-01-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nitrogen heterocycle inhibitors of aspartyl protease
CA2464736A1 (en) 2001-10-23 2003-05-15 Oklahoma Medical Research Foundation Beta-secretase inhibitors and methods of use
NZ533107A (en) * 2001-11-08 2007-04-27 Upjohn Co N, N'-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives
WO2003043987A2 (en) 2001-11-19 2003-05-30 Elan Pharmaceuticals, Inc. (4-phenyl) piperidin-3-yl-phenylcarboxylate derivatives and related compounds as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
BR0214736A (pt) 2001-12-06 2004-11-23 Elan Pharm Inc Composto e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, composição farmacêutica e método de tratar seres humanos ou animais que sofrem de doenças ou condições
CN1289469C (zh) 2001-12-20 2006-12-13 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 α－(N－磺酰氨基)乙酰胺衍生物作为β－淀粉样蛋白抑制剂
AU2003213252A1 (en) 2002-02-21 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Modified bace
US7132568B2 (en) 2002-06-17 2006-11-07 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
US7459476B2 (en) 2002-06-27 2008-12-02 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating Alzheimer's disease using hydroxyethylene compounds containing a heterocyclic amide bond isostere
CN1732161A (zh) * 2002-09-06 2006-02-08 艾伦药物公司 1,3－二氨基－2－羟基丙烷前体药物衍生物
UY27967A1 (es) 2002-09-10 2004-05-31 Pfizer Acetil 2-hindroxi-1,3-diaminoalcanos
WO2004033434A1 (en) 2002-10-09 2004-04-22 Pfizer Products Inc. Pyrazole compounds for treatment of neurodegenerative disorders
AU2003290582A1 (en) 2002-11-04 2004-06-07 Florida State University Research Foundation NUCLEIC ACID AND ALLERGENIC POLYPEPTIDES ENCODED THEREBY IN CASHEW NUTS (Anacardium occidentale)
CA2505098A1 (en) 2002-11-12 2004-05-27 Merck & Co., Inc. Phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US7351738B2 (en) 2002-11-27 2008-04-01 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted ureas and carbamates
GB0228410D0 (en) 2002-12-05 2003-01-08 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
WO2004058727A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3,5-dihydro-4h-imidazol-4-ones for the treatment of obesity
FR2850652B1 (fr) 2003-01-31 2008-05-30 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
US7354933B2 (en) 2003-01-31 2008-04-08 Aventis Pharma Sa Cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
EP1600457B1 (en) 2003-02-28 2013-02-20 Yoshiaki Kiso Peptide derivatives having beta-secretase inhibitory activity
UY28280A1 (es) 2003-04-21 2004-11-30 Pharmacia & Amp 2- hidroxi - 3- diaminoalcanos de benzamida
GB0309221D0 (en) 2003-04-23 2003-06-04 Glaxo Group Ltd Novel compounds
BRPI0409721A (pt) 2003-05-12 2006-05-02 Pfizer Prod Inc compostos de isoxazol e isotiazol para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos
GB0314302D0 (en) 2003-06-19 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN100430377C (zh) 2003-06-30 2008-11-05 麦克公司 用于治疗阿尔茨海默病的N-烷基苯基甲酰胺β分泌酶抑制剂
DE10336035A1 (de) 2003-08-01 2005-03-24 Endress + Hauser Wetzer Gmbh + Co Kg Verfahren zur automatischen Anpassung eines busfähigen Feldgerätes der Prozessautomatisierungstechnik an das auf dem Feldbus verwendete Busprotokoll
ES2323068T3 (es) * 2003-08-08 2009-07-06 Schering Corporation Inhibidores de bace-1 de aminas ciclicas con un sustituyente de benzamida.
MXPA06001558A (es) 2003-08-08 2006-05-15 Schering Corp Inhibidores de amina ciclica bace-1 que poseen un sustituyente heterociclico.
JP2007502828A (ja) 2003-08-21 2007-02-15 ファイザー・プロダクツ・インク 神経変性性疾患の治療のための化合物
CA2543756A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-12 Elan Pharmaceuticals, Inc. Hydroxypropyl amides for the treatment of alzheimer's disease
US20050171112A1 (en) * 2003-11-03 2005-08-04 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
US20060034848A1 (en) * 2003-11-07 2006-02-16 Ayae Kinoshita Methods and compositions for treating Alzheimer's disease
EP2258560A3 (en) * 2003-11-21 2011-04-13 Visual Physics, LLC Micro-optic security and image presentation system
US7700603B2 (en) * 2003-12-15 2010-04-20 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
PT1699455E (pt) * 2003-12-15 2013-08-27 Merck Sharp & Dohme Inibidores de protease de aspartilo heterocíclicos
US7592348B2 (en) 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
CA2548849A1 (en) 2003-12-19 2005-07-21 Merck & Co., Inc. Phenylamide and pyridylamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US7205370B2 (en) * 2004-01-12 2007-04-17 Bridgestone Corporation Polymeric nano-particles of flower-like structure and applications
JP2007522129A (ja) 2004-01-21 2007-08-09 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド アスパラギン酸プロテアーゼ阻害薬を用いるアミロイドーシスの処置方法
JP2007528404A (ja) 2004-03-09 2007-10-11 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 置換された尿素およびカルバメート、フェナシル−２−ヒドロキシ−３−ジアミノアルカン、ならびにベンズアミド−２−ヒドロキシ−３−ジアミノアルカン系のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害薬
JP2007530696A (ja) 2004-03-30 2007-11-01 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤として有用な２−アミノチアゾール化合物
US7232820B2 (en) 2004-04-01 2007-06-19 Pfizer Inc Thiadiazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
US7244757B2 (en) 2004-04-01 2007-07-17 Pfizer Inc Pyrazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
WO2005103020A1 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Merck & Co., Inc. 1,3,5-substituted phenyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
AU2005236063A1 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Merck & Co., Inc. 2, 4, 6-substituted pyridyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
WO2005108358A2 (en) 2004-04-22 2005-11-17 Eli Lilly And Company Pyrrolidine derivatives useful as bace inhibitors
US7585885B2 (en) 2004-04-22 2009-09-08 Eli Lilly And Company Pyrrolidine derivatives useful as BACE inhibitors
AU2005245376A1 (en) 2004-05-13 2005-12-01 Merck & Co., Inc. Phenyl carboxamide compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
WO2005113582A1 (en) 2004-05-22 2005-12-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted ethane-1,2-diamines for the treatment of alzheimer's disease
AR049300A1 (es) 2004-06-15 2006-07-12 Schering Corp Compuestos triciclicos antagonistas de mglur1 como agentes terapeuticos
CA2570995A1 (en) 2004-06-15 2006-01-05 Merck & Co., Inc. Pyrrolidin-3-yl compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
BRPI0512213A (pt) * 2004-06-16 2008-02-19 Wyeth Corp método para tratamento, prevenção ou melhora de uma doença ou distúrbio; composição farmacêutica; processo para a preparação de um composto; e uso de um composto
CA2578600A1 (en) * 2004-06-16 2006-01-26 Wyeth Diphenylimidazopyrimidine and -imidazole amines as inhibitors of b-secretase
EP1773756A2 (en) * 2004-07-09 2007-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Oxime derivative substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
EP1781625B1 (en) * 2004-07-22 2010-12-15 Schering Corporation Substituted amide beta secretase inhibitors
DE602005007245D1 (sr) 2004-07-28 2008-07-10 Schering Corp
CN101035772B (zh) 2004-08-06 2011-12-14 詹森药业有限公司 用作β-分泌酶(BACE)抑制剂的2-氨基喹唑啉衍生物
CN101035770B (zh) 2004-08-06 2011-02-23 詹森药业有限公司 可用作β-分泌酶(BACE)抑制剂的2-氨基-喹唑啉衍生物
US8436006B2 (en) 2004-08-06 2013-05-07 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
WO2006018287A1 (en) 2004-08-17 2006-02-23 Novartis Ag Three-dimensional strcture of the human aspartyl protease beta-site amyloid precursor-protein-cleaving enzyme 2 (bace2), methods and use thereof
US7388007B2 (en) * 2004-08-26 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Gamma-lactams as beta-secretase inhibitors
JP2008511643A (ja) * 2004-08-27 2008-04-17 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 置換エタノール環式アミンアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤を用いて、アミロイドーシスを治療する方法
WO2006029850A1 (en) 2004-09-14 2006-03-23 The Genetics Company, Inc. Hydrazone derivatives and their use as beta secretase inhibitors
JP2008513495A (ja) 2004-09-17 2008-05-01 コメンティス，インコーポレーテッド ベータ−セクレターゼ活性を阻害する二環式化合物およびその使用方法
TW200624426A (en) 2004-09-21 2006-07-16 Lilly Co Eli BACE inhibitors
GB0422755D0 (en) 2004-10-13 2004-11-17 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2006044497A2 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzhermer’s disease
GB0422766D0 (en) 2004-10-13 2004-11-17 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0422765D0 (en) 2004-10-13 2004-11-17 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1802587A4 (en) 2004-10-15 2010-02-17 Astrazeneca Ab SUBSTITUTED AMINO BINDINGS AND THEIR APPLICATIONS
WO2006041405A1 (en) 2004-10-15 2006-04-20 Astrazeneca Ab Substituted amino-pyrimidones and uses thereof
WO2006060109A1 (en) 2004-10-29 2006-06-08 Merck & Co., Inc. 2-aminopyridine compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
WO2006050862A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Statine derivatives for the treatment of alzheimer's disease
AU2005309708A1 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Merck & Co., Inc. Macrocyclic aminopyridyl beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
ES2259891B1 (es) 2004-11-30 2007-11-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridotienopirimidina.
US7786132B2 (en) * 2004-12-17 2010-08-31 Amgen Inc. Aminopyrimidine compounds and methods of use
GB0500683D0 (en) * 2005-01-13 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
CA2593515A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Wyeth Amino-imidazolones for the inhibition of beta-secretase
WO2006078576A2 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Merck & Co., Inc. Aminomethyl beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
CA2594946A1 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Merck & Co., Inc Tertiary carbinamines having substituted heterocycles, which are active as inhibitors of beta-secretase, for the treatment of alzheimer's disease
WO2006081072A1 (en) 2005-01-24 2006-08-03 Abbott Laboratories Antagonists of the mglu receptor and uses thereof
WO2006080043A2 (en) 2005-01-27 2006-08-03 Alma Mater Studiorum- Universita' Di Bologna Organic compounds useful for the treatment of alzheimer's disease, their use and method of preparation
US20070299093A1 (en) 2005-01-27 2007-12-27 Alma Mater Studiorum-Universitá Di Bologna Organic Compounds Useful for the Treatment of Alzheimer's Disease, Their Use and Method of Preparation
KR20070107062A (ko) * 2005-02-01 2007-11-06 와이어쓰 β-세크리타제의 억제제로서의 아미노-피리딘
EP1848692A1 (en) * 2005-02-14 2007-10-31 Wyeth AZOLYLACYLGUANIDINES AS ß-SECRETASE INHIBITORS
WO2006088705A1 (en) * 2005-02-14 2006-08-24 Wyeth Terphenyl guanidines as [beta symbol] -secretase inhibitors
WO2006088694A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 Wyeth SUBSTITUTED THIENYL AND FURYL ACYLGUANIDINES AS β-SECRETASE MODULATORS
WO2006099352A1 (en) 2005-03-10 2006-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Novel isophthalates as beta-secretase inhibitors
KR20080015079A (ko) 2005-04-08 2008-02-18 코멘티스, 인코포레이티드 베타 세크레타제 활성을 억제하는 화합물 및 이것의 사용방법
WO2006133588A1 (en) 2005-06-13 2006-12-21 Oncalis Ag ARYL UREA COMPOUNDS AS β-SECRETASE INHIBITORS
RU2008100164A (ru) * 2005-06-14 2009-07-20 Шеринг Корпорейшн (US) Получение и применение соединений в качестве ингибиторов протеаз
JP2008543840A (ja) 2005-06-14 2008-12-04 シェーリング コーポレイション アスパルチルプロテアーゼインヒビター
CA2609562A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-28 Schering Corporation Macrocyclic heterocyclic aspartyl protease inhibitors
MX2007016180A (es) 2005-06-14 2008-03-07 Schering Corp Inhibidores de aspartil proteasas.
AU2006259609A1 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Pharmacopeia, Inc. Aspartyl protease inhibitors
MX2007016186A (es) * 2005-06-14 2008-03-07 Schering Corp Preparacion y uso de inhibidores de proteasas.
CN101198597B (zh) 2005-06-14 2011-11-16 先灵公司 作为天冬氨酰基蛋白酶抑制剂的化合物的制备和用途
WO2007002214A2 (en) 2005-06-21 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Acyl guanidines as beta-secretase inhibitors
RU2008101367A (ru) 2005-06-21 2009-08-10 Медиммун, Ллк (Us) Способы и композиции для экспрессии отрицательной смысловой вирусной рнк в собачьих клетках
US7273882B2 (en) 2005-06-21 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Aminoacetamide acyl guanidines as β-secretase inhibitors
TW200738683A (en) 2005-06-30 2007-10-16 Wyeth Corp Amino-5-(5-membered)heteroarylimidazolone compounds and the use thereof for β-secretase modulation
WO2007005404A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Wyeth AMINO-5-(6-MEMBERED)HETEROARYLIMIDAZOLONE COMPOUNDS AND THE USE THEREOF FOR ß-SECRETASE MODULATION
US8211904B2 (en) 2005-07-18 2012-07-03 Merck, Sharp & Dohme Corp. Spiropiperidine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
TW200730523A (en) * 2005-07-29 2007-08-16 Wyeth Corp Cycloalkyl amino-hydantoin compounds and use thereof for β-secretase modulation
CA2618019A1 (en) 2005-08-11 2007-02-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds for the treatment of alzheimer's disease
WO2007017510A2 (de) 2005-08-11 2007-02-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Isophthalsäurediamide zur behandlung der alzheimer erkrankung
EP1915339A1 (de) 2005-08-11 2008-04-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Inhibitoren der beta-sekretase zur behandlung der alzheimer- erkrankung
US20100144681A1 (en) 2005-08-11 2010-06-10 Klaus Fuchs Compounds for the treatment of alzheimer's disease
WO2007021793A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic diaminopropanes as beta-secretase inhibitors
US7601751B2 (en) * 2005-09-01 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Indole acetic acid acyl guanidines as β-secretase inhibitors
EP1928841A1 (en) * 2005-09-26 2008-06-11 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Amino-5- ý4- (difluoromethoxy) phenyl¨-5-phenylimidazolone compounds as inhibitors of the beta-secretase (bace)
WO2007047305A1 (en) 2005-10-12 2007-04-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating amyloidosis using cyclopropyl derivative aspartyl protease inhibitors
WO2007047306A1 (en) 2005-10-12 2007-04-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating amyloidosis using aryl-cyclopropyl derivative aspartyl protease inhibitors
RU2416603C9 (ru) 2005-10-25 2012-06-20 Сионоги Энд Ко., Лтд. Производные аминодигидротиазина
ATE502036T1 (de) 2005-10-25 2011-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Als inhibitoren von beta-sekretase (bace) geeignete 2-amino-3,4-dihydropyridoä3,4- düpyrimidinderivate
WO2007050721A2 (en) * 2005-10-27 2007-05-03 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
PE20070798A1 (es) 2005-10-31 2007-08-24 Schering Corp Compuestos heterociclicos como inhibidores de aspartil proteasas
WO2007051333A1 (en) 2005-11-02 2007-05-10 Oncalis Ag Triazine beta-secretase inhibitors
CN101360720A (zh) 2005-11-15 2009-02-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 新颖的2-氨基嘧啶酮衍生物及其用途
JP2009515950A (ja) 2005-11-15 2009-04-16 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規な２−アミノピリミジン誘導体およびその使用
WO2007058582A1 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Astrazeneca Ab Novel 2-aminopyrimidinone or 2-aminopyridinone derivatives and their use
TW200804290A (en) 2005-11-15 2008-01-16 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
US7872009B2 (en) 2005-11-21 2011-01-18 Amgen Inc. Beta-Secretase modulators and methods of use
TW200734311A (en) 2005-11-21 2007-09-16 Astrazeneca Ab New compounds
US7838676B2 (en) 2005-11-21 2010-11-23 Amgen Inc. Beta-secretase modulators and methods of use
JP2009520686A (ja) 2005-11-21 2009-05-28 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規な２−アミノ−イミダゾール−４−オン化合物並びに認知障害、アルツハイマー病、神経変性及び認知症の治療に使用する医薬の製造におけるその使用
US7745484B2 (en) 2005-11-21 2010-06-29 Amgen Inc. Beta-secretase modulators and methods of use
WO2007061670A1 (en) 2005-11-21 2007-05-31 Amgen Inc. Beta-secretase modulators and methods of use
CA2630459A1 (en) 2005-11-22 2007-05-31 Pfizer Products Inc. Substituted azacycloalkanes useful for treating cns conditions
AR057579A1 (es) 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
AR058381A1 (es) * 2005-12-19 2008-01-30 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 2-aminopiridin-4-onas y una composicion farmaceutica
WO2007078813A2 (en) 2005-12-19 2007-07-12 Wyeth 2-AMINO-5-PIPERIDINYLIMIDAZOLONE COMPOUNDS AND USE THEREOF FOR β-SECRETASE MODULATION
GB0526614D0 (en) * 2005-12-30 2006-02-08 Novartis Ag Organic compounds
EP1816122A3 (en) * 2006-01-19 2007-09-19 Speedel Experimenta AG 3,4,5-substituted piperidines as therapeutic compounds
WO2007092854A2 (en) 2006-02-06 2007-08-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-AMINO-QUINOLINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF β-SECRETASE (BACE)
US7932261B2 (en) 2006-02-06 2011-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Macrocycle derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US7776882B2 (en) 2006-02-06 2010-08-17 Baxter Ellen W 2-amino-3,4-dihydro-quinoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
GB0602951D0 (en) 2006-02-14 2006-03-29 Novartis Ag Organic Compounds
WO2007100536A1 (en) 2006-02-24 2007-09-07 Wyeth DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE
US20070232624A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-04 Palumbo Joseph M Use of paliperidone for the treatment of sleep disturbances and/or excessive daytime sleepiness in psychiatric patients
US7408071B2 (en) * 2006-04-03 2008-08-05 Bristol-Myers Squibb Company N-aryl pyrrolidine derivatives as beta-secretase inhibitors
US7390925B2 (en) * 2006-04-03 2008-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Oxime-containing acyl guanidines as beta-secretase inhibitors
US20090099217A1 (en) 2006-04-05 2009-04-16 Astex Therapeutics Ltd. 2-Aminopyrimidin-4-Ones And Their Use For Treating Or Preventing Alpha Beta-Related Pathologies
TW200808751A (en) 2006-04-13 2008-02-16 Astrazeneca Ab New compounds
JP2009534385A (ja) 2006-04-21 2009-09-24 ワイス キラル的に純粋なアミノアルコール中間体、それらの誘導体の製造、及びそれらの使用
KR20090015967A (ko) * 2006-06-12 2009-02-12 쉐링 코포레이션 헤테로사이클릭 아스파르틸 프로테아제 억제제
TW200815447A (en) * 2006-06-14 2008-04-01 Astrazeneca Ab Novel compounds IV
TW200815443A (en) 2006-06-14 2008-04-01 Astrazeneca Ab Novel compounds I
US20080051420A1 (en) * 2006-06-14 2008-02-28 Astrazeneca Ab New Compounds 317
TW200815449A (en) 2006-06-14 2008-04-01 Astrazeneca Ab Novel compounds II
TW200808796A (en) 2006-06-14 2008-02-16 Astrazeneca Ab New compounds III
TW200815349A (en) 2006-06-22 2008-04-01 Astrazeneca Ab New compounds
CA2656869A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Novartis Ag Macrocyclic lactams
TW200817406A (en) 2006-08-17 2008-04-16 Wyeth Corp Imidazole amines as inhibitors of β-secretase
US7700606B2 (en) * 2006-08-17 2010-04-20 Wyeth Llc Imidazole amines as inhibitors of β-secretase
JP2010504326A (ja) * 2006-09-21 2010-02-12 ワイス エルエルシー β−セクレターゼを阻害するためのインドリルアルキルピリジン−２−アミン
WO2008045250A1 (en) 2006-10-06 2008-04-17 Merck & Co., Inc. Macrocyclic spiropiperidine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
WO2008063114A1 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Astrazeneca Ab Amino- imidazolones and their use as medicament for treating cognitive impairment alzheimer disease, neurodegeneration and dementia
US7902218B2 (en) * 2006-12-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinolines as β-secretase inhibitors
CN101631779A (zh) 2006-12-12 2010-01-20 先灵公司 含有三环系统的天冬氨酰蛋白酶抑制剂
AU2007332754A1 (en) * 2006-12-12 2008-06-19 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
TW200831484A (en) 2006-12-20 2008-08-01 Astrazeneca Ab New compounds
WO2008076044A1 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Astrazeneca Ab Novel 2-amino-5, 5-diaryl-imidazol-4-ones
TW200831091A (en) 2006-12-20 2008-08-01 Astrazeneca Ab New compounds
CN101209976B (zh) 2006-12-29 2012-01-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代的酒石酸衍生物及其用于制备β-分泌酶抑制剂的用途
AU2007342368A1 (en) 2007-01-04 2008-07-17 Merck & Co., Inc. Bicyclic spiropiperidine beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
EP2114906B1 (en) 2007-02-02 2014-08-06 F. Hoffmann-La Roche AG 2-aminooxazolines as taar1 ligands for cns disorders
PE20090160A1 (es) * 2007-03-20 2009-02-11 Wyeth Corp COMPUESTOS AMINO-5-[4-(DIFLUOROMETOXI)FENIL SUSTITUIDO]-5-FENILIMIDAZOLONA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA
CL2008000791A1 (es) 2007-03-23 2008-05-30 Wyeth Corp Compuestos derivados de 2-amino-5-(4-difluorometoxi-fenil)-5-fenil-imidazolidin-4-ona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con la actividad bace excesiva, tales como enferm
NZ580671A (en) 2007-04-16 2012-03-30 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Pyrimidine derivatives
EP2147914B1 (en) 2007-04-24 2014-06-04 Shionogi&Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with cyclic groups
EP2151435A4 (en) 2007-04-24 2011-09-14 Shionogi & Co PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
TW200902503A (en) 2007-05-15 2009-01-16 Astrazeneca Ab New compounds
TW200902499A (en) 2007-05-15 2009-01-16 Astrazeneca Ab New compounds
WO2009005470A1 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Astrazeneca Ab Aryl and heteroaryl substituted isoindole derivatives as bace inhibitors
WO2009005471A1 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Astrazeneca Ab Aryl and heteroaryl substituted isoindole derivatives as bace inhibitors
CA2687750C (en) 2007-07-06 2016-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted amino-quinazolinones, medicaments comprising said compound, their use and their method of manufacture
WO2009013293A1 (en) 2007-07-24 2009-01-29 Novartis Ag Substituted cyclohexanecarboxamides useful as bace inhibitors
RU2476431C2 (ru) 2008-01-18 2013-02-27 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Конденсированное производное аминодигидротиазина
AR070220A1 (es) 2008-01-22 2010-03-25 Boehringer Ingelheim Int Amino-bencimidazoles sustituidos medicamentos que comprenden dicho compuestos, uso y metodos de fabricacion de los mismos
US8076358B2 (en) 2008-01-28 2011-12-13 Janssen Pharmaceutica Nv 6-substituted-thio-2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
ES2397682T3 (es) 2008-01-29 2013-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 2-amino-quinolina útiles como inhibidores de la beta-secretasa (BACE)
AU2009216825A1 (en) * 2008-02-18 2009-08-27 F. Hoffmann-La Roche Ag 4, 5-dihydro-oxazol-2-yl amine derivatives
AU2009217518A1 (en) 2008-02-28 2009-09-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-aminoimidazole beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
US8450331B2 (en) * 2008-04-22 2013-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophenyl-substituted 2-imino-3-methyl pyrrolo pyrimidinone compounds as BACE-1 inhibitors, compositions, and their use
TWI431004B (zh) 2008-05-02 2014-03-21 Lilly Co Eli Ｂａｃｅ抑制劑
US20110046160A1 (en) 2008-05-05 2011-02-24 Pfizer, Inc. Novel Class of Spiro Piperidines for the Treatment of Neurodegenerative Diseases
WO2009151098A1 (ja) 2008-06-13 2009-12-17 塩野義製薬株式会社 βセクレターゼ阻害作用を有する含硫黄複素環誘導体
WO2010013302A1 (ja) 2008-07-28 2010-02-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スピロアミノジヒドロチアジン誘導体
EP2318416B1 (en) 2008-07-28 2013-09-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Spiroaminodihydrothiazine derivatives
CA2736130C (en) 2008-09-11 2014-01-14 Amgen Inc. Spiro-tetracyclic ring compounds as beta-secretase modulators and methods of use
KR20110076965A (ko) 2008-09-30 2011-07-06 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신규한 축합 아미노 디하이드로티아진 유도체
WO2010042030A1 (en) 2008-10-07 2010-04-15 Medivir Ab Aspartyl protease inhibitors
CA2739875A1 (en) 2008-10-10 2010-04-15 Comentis, Inc. Pyrrolidine compounds which inhibit beta-secretase activity and methods of use thereof
CN102186841A (zh) 2008-10-22 2011-09-14 盐野义制药株式会社 具有bace1抑制活性的2-氨基嘧啶-4-酮及2-氨基吡啶衍生物
US20100125081A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Astrazeneca Ab New compounds 574
US8394807B2 (en) 2008-11-20 2013-03-12 Purdue Research Foundation Quinazoline inhibitors of BACE 1 and methods of using
WO2010126743A1 (en) 2009-04-27 2010-11-04 High Point Pharmaceuticals, Llc SUBSTITUTED ISOQUINOLINE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE AS β-SECRETASE INHIBITORS
MX2011011396A (es) 2009-04-27 2012-01-30 High Point Pharmaceuticals Llc DERIVADOS DE IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA SUSTITUIDA, COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y METODOS DE USO COMO INHIBIDORES DE LA ß-SECRETASA.
AR077277A1 (es) 2009-07-09 2011-08-17 Lilly Co Eli Compuestos de biciclo (1,3)tiazin-2-amina formulacion farmaceutica que lo comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer
GB0912777D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydropyrimidone derivatives
GB0912778D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydro-oxazine derivatives
UY32799A (es) 2009-07-24 2011-02-28 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos
US8188079B2 (en) * 2009-08-19 2012-05-29 Hoffman-La Roche Inc. 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazines
US20130059840A1 (en) 2009-10-05 2013-03-07 Comentis, Inc. Sulfonamido pyrrolidine compounds which inhibit beta-secretase activity and methods of use thereof
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
EP2485590B1 (en) 2009-10-08 2015-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
EP2485920B1 (en) 2009-10-08 2016-04-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
US8563543B2 (en) 2009-10-08 2013-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
EP2504330A1 (en) 2009-11-23 2012-10-03 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US9296698B2 (en) 2009-11-23 2016-03-29 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
TWI488852B (zh) 2009-12-11 2015-06-21 Shionogi & Co 衍生物
EP2511269A4 (en) 2009-12-11 2013-04-24 Shionogi & Co FUSED HETEROCYCLIC COMPOUND HAVING AN AMINO GROUP
US20120258961A1 (en) 2009-12-24 2012-10-11 Shionogi & Co., Ltd. 4-amino-1,3-thiazine or oxazine derivative
MX2012010657A (es) 2010-03-15 2013-02-07 Amgen Inc Compuestos de espiro amino-dihidrooxazina y amino-dihidrotiazina como moduladores de beta-secretasa y su uso medico.
EP2547685A1 (en) 2010-03-15 2013-01-23 Amgen Inc. Spiro-tetracyclic ring compounds as beta - secretase modulators

Also Published As

Publication number Publication date
US20120276118A1 (en) 2012-11-01
US20080200445A1 (en) 2008-08-21
US8829036B2 (en) 2014-09-09
ES2582367T3 (es) 2016-09-12
EP2097387A2 (en) 2009-09-09
US8691833B2 (en) 2014-04-08
RU2009135277A (ru) 2011-03-27
LT2097387T (lt) 2016-10-10
TW201139415A (en) 2011-11-16
CN101715442B (zh) 2014-03-26
EP2097387B1 (en) 2016-05-04
CA2678958C (en) 2014-10-14
KR101612961B1 (ko) 2016-04-19
CA2678958A1 (en) 2008-08-28
NZ579301A (en) 2012-05-25
SG179407A1 (en) 2012-04-27
IL200561A (en) 2015-03-31
IL200561A0 (en) 2010-05-17
PT2097387T (pt) 2016-07-20
HUE029867T2 (en) 2017-04-28
MX2009009063A (es) 2010-01-29
ZA200905837B (en) 2012-01-25
SI2097387T1 (sl) 2016-09-30
DK2097387T3 (en) 2016-08-15
ECSP099597A (es) 2009-09-29
CY1117946T1 (el) 2017-05-17
CO6220968A2 (es) 2010-11-19
ME02528B (me) 2017-02-20
HRP20160876T1 (hr) 2016-09-23
JP2013014628A (ja) 2013-01-24
US8183252B2 (en) 2012-05-22
JP5340177B2 (ja) 2013-11-13
US20120231017A1 (en) 2012-09-13
BRPI0807547A2 (pt) 2014-06-17
KR20090114468A (ko) 2009-11-03
AU2008219071A1 (en) 2008-08-28
JP2010519254A (ja) 2010-06-03
RU2496774C2 (ru) 2013-10-27
CN101715442A (zh) 2010-05-26
AR065421A1 (es) 2009-06-03
AR106237A2 (es) 2017-12-27
TW200840580A (en) 2008-10-16
WO2008103351A3 (en) 2009-07-23
US7763609B2 (en) 2010-07-27
US8691831B2 (en) 2014-04-08
AU2008219071A2 (en) 2010-11-25
US20100292203A1 (en) 2010-11-18
MY149183A (en) 2013-07-31
CL2008000531A1 (es) 2008-09-22
HK1130792A1 (zh) 2010-01-08
PE20081884A1 (es) 2008-12-27
AU2008219071B2 (en) 2013-03-28
PL2097387T3 (pl) 2016-11-30
US20120231018A1 (en) 2012-09-13
TWI355937B (en) 2012-01-11
PE20100731A1 (es) 2010-11-12
WO2008103351A2 (en) 2008-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2097387B1 (en) Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US8242112B2 (en) Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
EP1838304B1 (en) Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
HK1130792B (en) Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
AU2013201438A1 (en) Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
HK1106430B (en) Heterocyclic aspartyl protease inhibitors