RS55104B1

RS55104B1 - Heterociklična jedinjenja benzodioksola ili benzodioksepina kao inhibitori fosfodiesteraze

Info

Publication number: RS55104B1
Application number: RS20160581A
Authority: RS
Inventors: Simon Feldbæk Nielsen
Original assignee: Leo Pharma As
Priority date: 2010-06-24
Filing date: 2011-06-24
Publication date: 2016-12-30
Also published as: ES2733092T3; JP6174997B2; CA2802895C; RU2013103079A; AU2011269429B2; HUE044301T2; PT3070091T; KR20130038341A; TWI507410B; SI2585469T1; IL223329A; US9273064B2; AU2011269429A1; CN102958937A; PT2585469T; HK1182699A1; CA2802895A1; PL2585469T3; CY1122201T1; MX2012014131A

Description

OBLAST PRONALASKA

(0001)Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja sa inhibitornom aktivnošću u odnosu na fosfodiesterazu. kao i na jedinjenja za upotrebu kao terapeutskih agenasa u tečenju inflamatornih bolesti i stanja.

OSNOVA PRONALASKA

|0002|Fosfodiesteraze su enzimi koji katalizuju hidolizu cikličnog AMP i/ili cikličnog GMP u ćelijama u 5-AMP i 5-GMP, respektivno, i kao takvi su kritični za ćelijsku regulaciju nivoa cAMP ili cGMP. Od 11 do sada identifikovanih fosfosdiesteraza, fosfodiesteraze (PDE) 4, PDE7 i PDE8 su selektivne za cAMP. PDE4 je najvažniji modulator cAMP eksprimiran u imunim i inflamatornim ćelijama kao što su neutrofdi, makrofagi i T-limfociti (Z. Huang and J.A. Mancini, Current Med. Chem. 13, 2006, pp. 3253-3262). Kako je cAMP ključni sekundarni mesindžer u modulaciji inflamatornih odgovora, pronađeno je da PDE4 reguliše inflamatome odgovore inflamatonih ćelija moduliranjem inflamatornih citokina kao što je TNFa, IL-2, IFN-y, GM-CSF i LTB4. Inhibicija PDE4 je stoga postala privlačno ciljno mesto za terapiju inflamatornih bolesti kao što su astma, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD). reumatoidni artritis, atopijski dermatitis, Kronova bolest. (M.D.Houslay et al.. Drug Discovery Today 10 (22), 2005, pp. 1503-1519). Kako pacijenti sa atopijskim dennatitisom (AD) imaju povećanu PDE-aktivnost, inhibicija PDE4 bilakođe mogla biti vijabilni tretman za AD (Journal of Investigative Dermatology(1986), 87(3), 372-6).

[00031Familija PDE4 gena sastoji se od najmanje četiri gena. A. B. C i D. koji imaju visok stepen homologije (V. Boswell Smith and D. Spina, Curr. Opinion Investig. Drugs 6( 11), 2006, pp. 1136-1141). Četiri PDE4 izoforme su diferencijalno eksprimirane u različitim ikivima i tipovima ćelija. Tako. PDE4B je najviše eksprimiran u monocitima i neutrofilima. ali ne u korteksu i epitelijalnim ćelijama, dok je PDE4D eksprimiran u plućima, korteksu. cerebelumu i T-ćelijama (C. Kroegel and M. Foerster. Exp. Opinion Investig. Drugs 16(1).

2007, pp. 109-124). Pretpostavljeno je da je inhibicija PDL4D u mozgu povezana sa štetnim efektima nađenim pri kliničkoj primeni inhibitora PDE4. primarno mučnina i povraćanje, dok je inhibicija PDE4B povezana sa anti-inflamatornim efektima (B. Lipworth, Laneet 365,2005. pp. 167-175). Međutim, veruje se da do sada razvijeni inhibitori PDE nisu specifični za bilo koju od PDE4 izoformi.

|0004|Brojni inhibitori PDE4 su proučavani u odnosu na njihov terapeutski efekat na inflamatome bolesti, primarno astmu, inflamatornu bolest creva i COPD. Prvi od ovih. teofdin, je slabi, neselektivni inhibitor fosfodiesteraze korišćen u tretmanu respiratornih bolesti kao što su astma i COPD. Tretman sa teofilinom može. međutim, dovesti do blagih i teških štetnih efekata. npr. aritmije i konvulzija. ograničavajući kliničku upotrebu teofilina (Kroegel and Foerster,supra).Kako je fosfodiesteraza ostala privlačno ciljno tnesto za antiinflamatornu terapiju, razvijeno je i ispitivano nekoliko drugih, selektivnijih inhibitora PDE4 u kliničkom okruženju. Klinički razvoj mnogih inhibitora PDE4 prve generacije kao sto je rolipram prekinut je usled dozno ograničavajućih sporednih efekata. primarno mučnine i povraćanja. Druga generacija inhibitora PDE4 sa očigledno manje izraženim štetnim efektima je trenutno u kliničkim ispitivanjima(Houslav. supra).

|0005|Nedavno razvijeni inhibitori PDE-4 su na primer opisani u EP 0771794 i EP 0943613. WO 96/31476 opisuje strukturno različite 4-supstituisane-3,5-dihloropiridine koji su inhibitori ciklične AMP fosfodiesteraze.

I0006JWO 2008/104175 opisuje 4-supstituisana 3.5-dihloropiridin jedinjenja gde supstituent sadrži spiro benzodioksol ili benzodioksepin heterociklični sistem prstena. Ova jedinjenja su opisana kao inhibitori PDE4, i namenjena su topikalnoj primeni jer su podvrgnuta razgradnji kada se primenjuju oralno.

|0007|Pregled prekliničkih i kliničkih ispitivanja sa selektivnim inhibitorima PDE4. uključujući takve inhibitore namenjene za tretman atopijskog dermatitisa i psorijaze. nedavno je dat u Inflammation & Allergy: Drug Targets, 2007, 6( 1 ),1 7-26.

|0008|Postoji stalna potreba za razvojem novih inhibitora PDE4 koji imaju povoljniji terapijski okvir. tj. manje štetnih efekata nakon oralne primene. uz zadržavanje njihovog terapeutskog antiinflamatornog efekta.

REZIME PRONALASKA

|0009|Pronalazači su iznenađujuće pronašli da jedinjenja ovog pronalaska pokazuju PDE4 inhibitornu aktivnost nakon oralne primene i mogu biti korisni kao terapeutski agensi za

sistemski tretman inflamatornih alergijskih bolesti kao što su bornhijalna astma. COPD, alergijski rinitis, i nefritis; autoimunih bolesti kao što su reumatoidni artritis, multipla skleroza, Kronova bolest i sistemski lupus eritematozus; bolesti centralnog nervnog sistema kao što su depresija, amnezija i demencija: organopatija povezanih sa ishemijskim refluksom izazvanim srčanom insuiicijencijom. šok i cerebrovaskularne bolesti, i slično; insulin-rezistentni dijabetes; rane; i drugih bolesti gde inflamacija igra ulogu u etiologiji ili progresiji bolesti.

(00101Jedinjenja ovog pronalaska mogu takođe biti korisna u sprečavanju, lečenju ili ublažavanju različitih bolesti, kao što su kožne bolesti ili stanja, kao što su proliferativni i inflamatorni kožni poremećaji naročito psorijaza. epidermalna inflamacija. alopecija. atrofija kože. atrofija kože izazvana steroidima. starenje kože, foto-starenje kože. akne. dermatitis. atopijski dermatitis. seboreični dermatitis. kontaktni dermatitis. urtikarija. pruritis i ekcem.

|00111Shodno tome. ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje opšte formule Ilb

gde

svaki od m i n je nezavisno 0 ili I;

Ri i R2, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana od kiseonika, sumpora, -S(O)- i - S(0)2-:

R3 je -CHF2, -CFi, -OCHF2, -OCF,, -SCHF2ili -SCF,:

ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat.

|00121Jedinjenja slične hemijske strukture poznata su iz WO 2008/104175. Generalno je poznato da se ova jedinjenja brzo metabolišu i inaktiviraju nakon sistemske/oralne primene jer se metoksi grupa (R3=OCH;) razlaže do hidroksil grupe (R3=OH) kao što je prikazano u primeru 15. Međutim, ujedinjenjima ovog pronalaska, metabolizam R? i stoga inaktivacija je

značajno smanjena. Sloga, na primer kada A je 3.5-dihloropiridin. jedinjenja formule Ha su metabolisana do metaboilički stabilnijeg i aktivnog N-oksida (Ilb) i kada A je 3.5-dihloropiridin-N-oksid, jedinjenja su generalno metabolički stabilna stvarajući jedinjenja pogodna za sistemsku, naročito oralnu, primenu - videti primer 15.

100131U sledećem aspektu, prinalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule I za upotrebu u terapiji.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Definicije

|0014|Namera je da termin "ugljovodonički radikal" označava radikal koji sadrži samo atome vodonika i ugljenika. može sadržati jednu ili više dvogubih i/ili trogubih ugljenik-ugljenik veza. i može sadržati ciklične grupe u kombinaciji sa granatim ili linearnim grupama. Pogodni ugljenik sadrži 1-20 atoma ugljenika, i poželjno sadrži 1-12, npr. 1-6. npr. 1-4. npr. 1-3. npr. 1-2 atoma ugljenika. Termin uključuje alkil. alkenil. cikloalkil. cikloelkenil. alkinil i ari i. arilalkil.

100151Namera je da termin "aril" označava radikal aromatičnih karbocikličnih prstenova koji sadrži 6-20 atoma ugljenika. kao što je 6-14 atoma ugl jenika, poželjno 6-10 atoma ugljenika, naročito 5- ili 6-člane prstenove. izborno fuzionisane karbociklične prstenove sa najmanje jednim aromatičnim prstenom, kao sto je fenil, nafti 1, indenil i indanil.

|0016|Namera je da termin "heteroaril" označava radikale heterociklićnih aromatičnih prstenova koji sadrže 1-6 heteroatoma (izabranih od O, S i N) i 1-20 atoma ugljenika. kao što je 1-5 heteroatoma i 1-10 atoma ugljenika. kao što je 1-5 heteroatoma i 1-6 atoma ugljenika, kao što je 1-5 heteroatoma i 1-3 atoma ugljenika. naročito 5- ili 6-člani prstenovi sa 1-4 heteroatoma izabrani od O. S i N, ili izborno fuzionisani biciklični prstenovi sa 1-4 heteroatoma. i gde je najmanje jedan prsten aromatičan, npr. piridil. hinolil. izohinolil. indolil. tetrazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil. oksazolil. izoksazolil. tienil, pirazinil, izotiazolit. benzimidazol ili benzofuranil.

|0017|U ovom kontekstu, namera je da termin "alkil" označava radikal dobijen kada sc ukloni jedan atom vodonika iz ugljovodonika. Pomenuti alkil sadrži 1-20. poželjno 1-12. kao stoje 1-6. kao što je 1-4 ugljenikovih atoma. Termin uključuje potklase normalnog alkila (n-alkil). sekundarnog i tercijernog alkila. kao što je metil, etil,//-propil, izopropil, n-butil. izobutil, sek-butil,fcvr-butil. pentil, izopentil. heksil i izoheksil.

[00181Namera je da termin "cikloaikil" označava zasićeni cikloalkan radikal koji sadrži 3-20 atoma ugljenika. poželjno 3-10 atoma ugljenika. naročito 3-8 atoma ugljenika. kao Stoje 3-6 atoma ugljenika. uključujući fuzionisane biciklične prstenove. npr. eiklopropil. ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil.

|0019|Namera je da termin "heterocikloalkil" označava cikloalkan radikal kao što je prethodno opisan, gde su jedan ili više atoma ugljenika zamenjeni sa heteroatomima. koji sadrže 1-19 atoma ugljenika, npr. 2-4 atoma ugljenika. dal je sadrže 1-6 heteroatoma. poželjno 1, 2 ili 3 heteroatoma, izabranih od O, N, ili S, koji mogu izborno biti oksidovani jednom ili dva puta, npr. [ 1,3]dioksol. oksetan, [ 1,3]dioksolan, [1.3]dioksan. tetrahidrotiopiran, tetrahidrotiopiran-1,1-dioksid, tetrahidrotiopiran-i-oksid, piperidin. tetrahidrotiofen. [1,3]-ditian, tietan, [ l,3]-ditian-1.3-dioksid. ili tietan-1 -oksid, ili uključujući fuzionisane biciklične prstenove sa 1-4 heteroatoma. gde najmanje jedan prsten sadrži heteroatom. i gde drugi prsten može na primer biti karbociklični prsten, npr. izoindolil.

|0020]Namera je da termin "cikloalkenil" označava mono-, di- tri- ili tetranezasićene nearomatične ciklične ugljovodonične radikale. koji sadrže 3-20 atoma ugljenika. uključujući fuzionisane biciklične prstenove. koji tipično sadrže 3-10 atoma ugl jenika. kao što je 3. 4 ili 6 atoma ugljenika, npr. ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil. cikloheptenil.

[0021 ]Namera je da "heterocikloalkenil" označava cikloalken radikal kao što je prethodno opisan, gde je jedan ili više atoma ugljenika zamenjeno sa heteroatomima. koji sadrži 1-19 atoma ugljenika, npr. 2-4 atoma ugljenika. dodatno sadrži 1-6 heteroatoma, poželjno I. 2 ili 3 heteroatoma. izabrana od O. N. ili S. uključujući fuzionisane bicikične prstenove sa 1-4 heteroatoma. gde najmanje jedan prsten sadrži heteroatom i gde drugi prsten može na primer biti karbociklični prsten, npr. dihidrofuranil ili 2.5-dihidro-l H-pirolil.

[0022|Namera je da termin "arilalkil" označava ari! radikal kao što je prethodno definisan kovalentno vezan sa alkil grupom, npr. benzil.

|0023|Namera je da termin "heteroarilalkil" označava heteroaril radikal kao sto je prethodno definisan kovalentno vezan sa alkil grupom.

|0024|Namera je da termin "halogen" označava supstituent iz glavne grupe 7 periodnog sistema, kao stoje fluoro. hloro, bromo i jodo.

J0025JNamera je da termin "haloalkil" označava alkil grupu kao što je prethodno definisana supstituisanu sa jednim ili više atoma halogena kao što je prethodno detinisano. npr. difluorometil.

|0026JNamera je da termin "hidroksialkii" označava alkil grupu kao što je prethodno definisana supstituisanu sa jednim ili više hidroksi. npr. hidroksimetil, hidroksietil. hidroksipropil.

100271Namera je da termin "alkoksi" označava radikal formule -OR". gde R" je alkil kao što je prethodno označena, npr. metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi. butoksi, itd.

|0028|Namera je da termin "alkoksikarbonil" označava radikal formule -C(0)-0-R". gde R' je alkil kao što je prethodno označeno, npr. metoksi karboni I. etoksi karboni I. n-propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, itd.

|0029|Namera je da termin "alkilkarbonil" označava radikal formule -C(0)-R". gde R' je alkil kao što je prethodno označen, npr. etanoil, acetil.

|0030]Namera je da termin "heterociklični prsten" označava heteroaril, heterocikloalkil i heterocikloalkenii. gde je jedan ili više atoma ugljenika zamenjeno heteroatomima. koji sadrži 1-19 atoma ugljenika, npr. 2-4 atoma ugljenika. dalje sadrži 1-6 heteroatoma. poželjno 1. 2 ili 3 heteroatoma, izabrana od O. N, ili S, koji izborno mogu biti oksidovani jednom ili dva puta, npr. [ 1,3]dioksoI, oksetan, [ 1,3]dioksolan, [l,3]dioksan, tetrahidrotiopiran, tetrahidrotiopiran-1,1-dioksid, tetrahidrotiopiran-1-oksid, piperidin, tetrahidrotiofen. [ 1,3]-ditian, tietan, [1,3]-ditian-l,3-dioksid, ili tietan-1-oksid, ili uključuje fuzionisane biciklične prstenove sa 1-4 heteroatoma, gde najmanje jedan prsten sadrži heteroatom. i gde drugi prsten može na primer biti karbociklični prsten, npr. izoindolil.

[00311Namera je da termin "farmaceutski prihvatljiva so" označava soli pripremljene reakcijom jedinjenja formule I sa pogodnom neorganskom ili organskom kiselinom, kao sto je hlorovodonična. bromovodonična, jodovodonična. sumporna, azotna. fosforna, mravlja, sirćetna. 2,2-dihlorsirćetna, adipinska. askorbinska, L-asparaginska, L-glutaminska. galaktarna. mlečna. maleinska. L-jabučna. ftalna. limunska. propionska, benzoeva, glutama, glukonska, D-glukuronska. metansulfonska, salicilna. ćilibarna. malonska. tartarna. benzensulfonska, etan-1,2-disulfonska. 2-hidroksietansulfonska kiselina, toluensulfonska. sulfaminska ili fumarna kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule 1 mogu takođe biti pripremljene pomoću reakcije sa pogodnom bazom kao što je natrijum hidroksid. kalijum hidroksid, magnezijum hidroksid, kalcijum hidroksid, srebro hidroksid, amonijak ili slično, ili pogodni netoksični amini, kao što su niži alkilamini. na primer trietilamin, hidroksi-niži alkilamini. na primer 2-hidroksietilamin, bis-(2-hidroksietil)-amin, eikloalkilamini, na primer dicikloheksilamin. ili benzilamini. na primer N.N'-dibenziletilendiamin i dibenzilamin, ili L-argininili L-lizin. Soli dobijene pomoću reakcije sa pogodnom bazom obuhvataju. ali bez ograničenja na soli natrijuma. soli holina. 2-(dimetilamino)-etanol soli, 4-

(2-hidroksietil)-morfolin soli, L-lizin soli. N-(2-hidroksietiI)-pirolidin soli, ctanolamin soli. soli kalijuma, tetrabutiiamonijum soli, benziltrimetilamonijum soli, cetiltrimetilamonijum soli, tetrametilamonijum soli, tetrapropilamonijum soli. tris(hidroksimetil)aminometan soli. N-metil-D-glukamin soli, soli srebra, benzetonijum soli i trietanolamin soli.

100321Termin "solvat" je određen tako da označava vrstu formiranu pomoću interakcije između jedinjenja. npr. jedinjenja formule 1 i rastvarača. npr. alkohola, glicerola ili vode, pri čemu su navedene vrste u čvrstom obliku. Kada je voda rastvarač. navedena vrsta je označena kao hidrat.

Primeri izvođenja pronalaska

(0033)U jednom primeru izvođenja, m i n u formuli llb su oba 0. U sledećem primeni izvođenja, m i n u formuli llb su oba 1.

(0034) Ujednom primeru izvođenja. Rije -OCHF2ili -OCF?, kao stoje -OCHF2.

[0035|U jednom primeru izvođenja. Rii R2, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 4-, 5- ili 6-člani heterociklićni prsten. Heteroeiklični prsten može sadržati jedan heteroatom, npr. izabran od kiseonika ili -S(0)2. Specifični primeri heterocikličnih prstenova su tetrahidropiran, oksetan, [1,3]dioksolan, [l,3]dioksan, tetrahidrotiopiran, tetrahidrotiopiran-1,1-dioksid, tetrahidrotiopiran-1-oksid, tetrahidrotiofen, [1,3]-ditian, tietan, [ 1,3]-ditian-l ,3-dioksid, tietan-1 -oksid ili tietan-1,1 -dioksid.

100361Specifični primeri jedinjenja pronalaska su 2-(3,5-dihloro-l -oksido-piridin-4-il)-1 - {9-difluorometoksi-spiro[2H-1,5-benzodioksepin-3(4H).3'-oksetan]-6-il] etanon (jedinjenje 102} 2-(3,5-dihloro-l-oksiđo-piridin-4-il)-l- |9-difluorometoksi-spiro[2H-l ,5-benzodioksepin-3(4H),4"-tetrahidropiran]-6-ii j etanon (jedinjenje 104) 2-(3.5-dihloro-1 -oksido-piridin-4-il)-1 -

(7-difluorometoksi-2\3'.5",6 '-tetrahidro-spiro[l,3-benzodioksol-2.4'-(4H)-piranJ-4-il)etanon (jedinjenje 106) 2-(3,5-dihloro-l-oksido-piridin-4-il)-l-(7-difluorometoksi-2'.3'.5'.6"-tetrahidrospiro[l,3-benzodioksol-2,4'-(4H)-tiopiran-l ".1 *-dioksid]-4-il)etanon (jedinjenje 108).

|0037|Jedinjenja ovog pronalaska mogu tipično sadržati molekulsku težinu manju od 800 Daltona, kao sto je manje od 750 Daltona, npr. manje od 700 Daltona, ili manje od 650, 600, 550 ili 500 Daltona.

|0038|Jedinjenja pronalaska mogu se dobiti u kristalnom obliku bilo direktno koncentrovanjem iz organskog rastvarača ili kristalizacijom ili rekristalizacijom iz organskog rastvarača ili smeše pomenutog rastvarača i korastvarača koji može biri organski ili

neorganski. kao sto je voda. Kristali se mogu izolovati u obliku esencijalno bez rastvarača ili kao solvat. kao sto je hidrat. Pronalazak pokriva sve kristalne modifikacije i oblike ilakode njihove smeše.

[00391Jedinjenja pronalaska mogu ili ne moraju sadržati asimetrično supstituisane (hiralnei atome ugljenika koji daju izomerne oblike, npr. enantiomere i moguće diastereomere. Ovaj pronalazak se odnosi na sve takve izomere. bilo u čistom obliku ili kao njihove smeše (npr. racemate). Cisti stereoizomerni oblici jedinjenja i intermedijera ovog pronalaska mogu se dobiti primenom procedura poznatih u tehnici. Različiti izomerni oblici mogu se razdvojiti postupcima fizičke separacije kao što je selektivna kristalizacija i hromatografske tehnike, npr. tečna hromatografija korišćenjem hiralnih stacionarnih faza. Enantiomeri se mogu međusobno razdvojiti selektivnom kristalizacijom njihovih diastereomernih soli sa optički aktivnim aminima. kao što je 1-efedrin. Alternativno, enantiomeri se mogu razdvojiti hromatografskim tehnikama korišćenjem hiralnih stacionarnih faza. Pomenuti čisti stereoizomerni oblici mogu se takođe izvesti iz odgovarajućih čistih stereoizomernih oblika odgovarajućih početnih materijala, uz uslov da se reakcija odigrava stereoselektivno ili stereospecifično. Poželjno, ukoliko je poželjan specifičan steroizomer. pomenuto jedinjenje će biti sintetisano stereoselektivnim ili stereospeđfičnim postupcima pripreme. Ovi postupci će pogodno koristili hiralne čiste početne materijale.

|0040|Jedinjenja pronalaska, izborno u kombinaciji sa drugim aktivnim jeđinjenjima. mogu biti korisna za lečenje kožnih bolesti ili stanja, ili akutnih ili hroničnih kožnih poremećaja sa ranama, naročito u lečenju proliferativnih i inflamatornih kožnih poremećaja, psorijaze. kancera. epidennalne inflamacije. alopecije. atrofije kože. atrofije kože izazvane steroidima. starenja kože. foto-starenja kože, akni. dermatitisa. atopijskog dermatitisa. seboreičnog dermatitisa, kontaktnog dermatitisa, urtikanje, pruritusa i ekcema.

[0041JOsim što su korisna za lečenje ljudi, jedinjenja ovog pronalaska mogu takođe biti korisna za veterinarsko lečenje životinja uključujući sisare kao što su konji, stoka. ovce. svinje, psi i mačke.

[0042]Za upotrebu u terapiji, jedinjenja ovog pronalaska su tipično u obliku farmaceutske kompozicije. Pronalazak se stoga odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule la ili lb. izborno zajedno sa jednim ili više terapeutski aktivnih jedinjenja. zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom ili nosačem. Ekscipijent mora biti "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima kompozicije i da nije štetan za njegovog primaoca.

[0043|Pogodno, aktivni sastojak čini od 0.05-99.9% težine formulacije.

[0044JU obliku jedinice doze, jedinjenje se može primeniti jednom ili više puta na dan u odgovarajućim intervalima, uvek u zavisnosti od. stanja pacijenta, i u skladu sa receptom lekara. Pogodno, jedinica doze formulacije sadrži između 0.1 mg i 1000 mg. poželjno između 1 mg i 100 mg. kao sto je 5-50 mg jedinjenja formule I.

|0045|Pogodna doza jedinjenja pronalaska zavisiće. između ostalog, od starosti i stanja pacijenta, težine bolesti koja se leci i drugih faktora dobro poznatih lekarima. Jedinjenje se može primeniti bilo oralno, parenteralno ili topikalno prema različitim đoznim režimima, npr. dnevno ili sa nedeljnim intervalima. Generalno pojedinačna doza će biti u opsegu od 0.01 do 400 mg/kg telesne težine. Jedinjenje se može primeniti kao bolus (tj. cela dnevna doza je primenjena odjednom) ili u podeljenim dozama dva ili više puta na dan.

|0046|U kontekstu topikalnog tretmana pogodnije je koristiti "jedinica upotrebe", koja označava pojedinačnu dozu koja se može primeniti na pacijenta, i sa kojom se može lako rukovati i pakovati. i koja ostaje kao fizički i hemijski stabilna jedinica doze koja sadrži ili aktivni materijal kao takav ili njegovu smešu sa čvrstim ili tečnim farmaceutskim razređivačima ili nosačima.

[0047JTermin "jedinica upotrebe" u vezi sa topikalnom upotrebom označava unitarnu, tj. pojedinačnu dozu koja se može primeniti topikalno na pacijenta u primeni po kvadratnom centimetru inficirane površine od 0.1 mg do 10 mg. i poželjno od 0.2 mg do 1 mg. aktivnog sastojka koji je u pitanju.

[0048]Takođe je predviđeno da u određenim režimima lečenja. primena sa dužim intervalima, npr. svaki drugi dan. svake nedelje. ili čak sa dužim intervalima može biti korisna.

|0049|Ukoliko tretman uključuje primenu drugog terapeutski aktivnog jedinjenja preporučuje se konsultacija Goodman & Gilman's Farmacological Basis of Terapeutics. 9th Ed., J.G. Hardman and L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995, za korisne doze pomenutih jedinjenja.|0050|Primena jedinjenja ovog pronalaska sa jednim ili više drugih aktivnih jedinjenja može biti ili istovremena ili sekvencijalna.

|00511Formulacije uključuju npr. one u obliku pogodnom za oralnu (uključujući produženo ili vremenski regulisano oslobađanje), rektalnu. parenteralnu (uključujući potkožnu. intraperitonealnu, intramuskularnu, intraartikularnu i intravensku). transdermalnu. oftalmičku. topikalnu, dermalnu, nazalnu ili bukalnu primenu. Topikalna primena formulacije za koju se traži zaštita je naročito pogodna.

[0052)Formulacije mogu biti pogodno predstavljene u obliku jedinica doze i mogu se pripremiti bilo kojim postupkom dobro poznatim u farmaceutskoj tehnici, npr. kao što je

opisano u Remington, Science and Practice of Pharmaey. 20th ed., 2000. Svi postupci uključuju korak dovođenja aktivnog sastojka u vezu sa nosačem, koji čini jedan ili više pomoćnih sastojaka. Generalno, formulacije se pripremaju uniformnim i intimnim dovođenjem aktivnog sastojka u vezu sa tečnim nosačem ili fino podeljenim čvrstim nosačem ili sa oba, i zatim, ukoliko je potrebno, oblikovanjem proizvoda u željenu formulaciju.

|0053| Formulacije ovog pronalaska pogodne za oralnu primenu mogu biti u obliku diskretnih jedinica kao kapsule, kesice, tablete ili lozenge. gde svaka sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka: u obliku praška ili granula: u obliku rastvora ili suspenzije u vodenoj tečnosli ili ne-vodenoj tečnosti. kao stoje etanol ili glicerol; ili u obliku ulje-u-vođi emulzije ili voda-u-ulju emulzije. Takva ulja mogu biti jestiva ulja, kao što je npr. ulje semena pamuka, ulje sušama, kokosovo ulje ili ulje kikirikija. Pogodni agensi za disperziju i suspenziju za vodene suspenzije uključuju sintetičke ili prirodne gume ako što su tragant, alginat. akacija, dekstran, natrijum karboksimetilceluloza, želatin. metilceluloza. hidroksipropilmetilceluloza. hidroksipropilceluloza, karbomeri i polivinilpiroiidon. Aktivni sastojci se takođe mogu primeniti u obliku bolusa, elektuarijuma ili paste.

|0054| Tableta se može napraviti presovanjem ili kalupljenjem aktivnog sastojka izborno sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Presovane tablete mogu se pripremiti presovanjem, u pogodnoj mašini, aktivnog sastojka (sastojaka) u slobodno tekućem obliku kao što je prašak ili granule, izborno izmešane sa vezujućim sredstvom, kao sto je npr. laktoza. glukoza, škrob, želatin. guma akacija, tragantova guma, natrijum alginat, karboksimetilceluloza. metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, polietilen glikol, voskovi i i slično: luibrikantom kao što je npr. natrijum oleat. natrijum stearat. magnezij um stearat, natri jum benzoat. natrijum acetat, natrijum hlorid ili slično; agensom za raspadanje kao što je npr. škrob, metilceluloza, agar. bentonit. kroskarmeioza natrijum. natrijum škrob glikolat, krospovidon ili slično ili agensom za disperziju, kao što je polisorbat 80. Kalupljene tablete mogu se napraviti kalupljenjem u pogodnoj mašini, smeše aktivnog sastojka u prašku i nosača ovlaženog sa inertnim tečnim razređivačem.

|0055| Formulacije za rektalnu primenu mogu biti u obliku supozitorija u kojima je jedinjenje ovog pronalaska pomešano sa čvrstim supstancama sa niskom tačkom topljenja, rastvorljivim ili nerastvorljivim u vodi kao što su kakao puter. hidrogenisana biljna ulja. polietilen glikol ili eslri masnih kiselina polietilen glikola. dok se eliksiri mogu pripremiti korišćenjem miristil palmitata.

|00561Formulacije pogodne za parenteralnu primenu pogodno sadrže sterilne uljane ili vodene preparate aktivnih sastojaka, koji su izotonični u odnosu na krv primaoca, npr.

izotonični slani rastvor, izotonični rastvor glukoze ili rastvor putera. Formulacija može pogodno biti sterilisana na primer filtriranjem preko filtera koji zadržava bakterije, dodavanjem agensa za sterilizaciju formulaciji, zračenjem formulacije ili zagrevanjem formulacije. Lipozomalne formulacije kao što su opisane u npr. Hncvclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 9. 1994. takode su pogodne za parenteralnu primenu.

[0057]Alternativno, jedinjena formule I mogu biti predstavljena kao sterilni, čvrsti preparati, npr. prašak osušen zamrzavanjem, koji se lako rastvaraju u sterilnom rastvaraču neposredno pre upotrebe.

[0058]Transdermalne formulacije mogu biti u obliku flastera ili zavoja.

|0059|Formulacije za oftalmičku primenu mogu biti u obliku sterilnog vodenog preparata aktivnih sastojaka, koji mogu biti u mikrokristalnom obliku, na primer, u obliku vodene mikrokristalne suspenzije. Lipozomalne formulacije ili biorazgradivi polimerski sistemi npr. kao što su opisani u Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 2, 1989, mogu se takođe koristiti za predstavljanje aktivnog sastojka za oftalmičku primenu.

|0060JFormulacije pogodne za topikalnu ili oftalmičku primenu uključuju tečne ili polu-tečne preparate kao što su masti, losioni. gelovi, sprejevi. pene. ulje-u-vodi ili voda-u-ulju emulzije kao što su kreme, masti ili paste: ili rastvori ili suspenzije kao što su kapi. Kompozicije za oftalmički tretman mogu poželjno dodatno sadržati ciklodekstrin.

|00611Za topikalnu primenu, jedinjenje formule I može biti tipično prisutno u količini od 0.01 do 20% po težini kompozicije, kao što je 0.1% do oko 10 %. ali mogu takođe biti prisutni u količini od do oko 50% kompozicije.

|0062|Formulacije pogodne za nazalnu ili bukalnu primenu uključuju prašak, samostalno propelente i formulacije spreja, kao što su aerosoli i atomizeri. Takve formulacije su detaljno opisane u npr. Modem Pharmaeeutics, 2nd ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), page 427-432, Marcel Dekker, Nevv York; Modern Pharmaeeutics, 3th ed..G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), page 618-619 i 718-721, Marcel Dekker, New York i Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J. Swarbrick and J.C. Boilan (Eds), page 191-221, Marcel Dekker, New York.

|00631Kao dodatak prethodno pomenutim sastojcima, formulacije jedinjenja formule I mogu uključivati jedan ili više dodatnih sastojaka kao što su razredi vadi. puferi. aromatizeri. boje. površinski aktivna sredstva, sredstva za zgušnjavanje, konzervansi. npr. metil hidroksibenzoat (uključujući anti-oksidante), agense za stvaranje emulzije i slično. Kada se aktivni sastojak primenjuje u obliku soli sa farmaceutski prihvatljivim netoksičnim kiselinama ili bazama.

poželjne soli su na primer Iako rastvorljive u vodi ili slabo rastvorljive u vodi. da bi se dobila naročita i odgovarajuća stopa apsorpcije.

|0064| Farmaceutske kompozicije mogu dodatno sadržati jednu ili više aktivnih komponenti konvencionalno korišćenih u tretmanu kožne bolesti ili stanja, npr. izabranu iz grupe koja se sastoji od glukokortikoida, vitamina D i analoga vitamina D, antihistaminika, antagonista faktora aktivacije trombocita (PAF), antiholinergičkih agenasa. metilksantina. (fl-adrenergičkih agenasa. inhibitora COX-2, salicilata, indometacina. flufenamata, naproksena. timegadina, soli zlata, penicilamina, agenasa za snižavanje serumskog holesterola, retinoida, soli cinka, salicilazosulfapiridina i inhibitora kalcineurina.

[0065) Pronalazak je opisan detaljno u sledećim primerima koji ni na koji način ne ograničavaju obim pronalaska za koji se traži zaštita.

POSTUPCI ZA PRIPREMU

|0066| Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti pripremljena na određeni broj načina koji su dobro poznati stručnjacima u tehnici sinteze. Jedinjenja formule I mogu na primer biti pripremljena upotrebom reakcija i tehnika navedenih u daljem tekstu zajedno sa postupcima poznatim u tehnici sintetičke organske hernije, ili njihovih varijacija kao što je jasno stručnjacima iz date oblasti tehnike. Poželjni postupci obuhvataju, ali bez ograničenja na, one koji su opisani u daljem tekstu. Reakcije su izvedene u rastvaračima odgovarajućim za reagense i materijale korišćene i pogodne za postignute transformacije. Takođe, u sintetičkim postupcima opisanim u daljem tekstu, razume se da su svi predloženi reakcioni uslovi, uključujući izbor rastvarača, reakcionu atmosferu, rcakcionu temperaturu, trajanje eksperimenta i postupaka obrade, izabrani da budu uslovi standardni za tu reakciju, što bi trebalo da prepozna stručnjak iz date oblasti tehnike. Ne mogu sva jedinjenja koja spadaju u datu klasu biti kompatibilna sa nekim od reakcionih uslova potrebnih u nekim od opisanih postupaka. Takve restrikcije supstituenata koji su kompatibilni sa reakcionim uslovima biće jasne stručnjacima iz date oblasti tehnike i alternativni postupci mogu biti korišćeni.

|0067] Početni materijali su ili poznata jedinjen ja koja su komercijalno dostupna, ili mogu biti pripremljena pomoću rutinskih sintetičkih postupaka dobro poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike.

10068j Jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili bilo koji intermedijer mogu biti prečišćeni ako je potrebno upotrebom standardnih postupaka dobro poznatih hemičaru koji se bavi sintetičkim organskom hernijom, npr. postupci opisani u "purification of Laboratorv

Chemicals", 5th ed. 2003. Početni materijali su ili poznata jedinjenja, komercijalno dostupna, ili mogu biti pripremljena pomoću rutinskih sintetičkih postupaka koji su dobro poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike.

OPŠTl POSTUPCI, PRIPREME I PRIMERI

[0069] 'H spektri nuklearne magnetne rezonance (NMR) su beleženi na 300 MHz i ' 'C NMR spektri na 75.6 MHz. Vrednosti hemijskih pomeranja (6. u ppm) su navedene u naznačenom rastvaraču u odnosu na interne standarde tetrametilsilan (6 = 0.00) ili hloroform (5 = 7.25) ili đeuteriohloroform (6 = 76.81 za °C NMR). Data je vrednost multipleta, bilo definisane (dublet (d), triplet (t), kvartet (q)) ili ne (m) na približnoj srednjoj tački, osim ukoliko nije naveden opseg, (bs) označava široki singlet. Korišćeni organski rastvaraći su obično bili anhidrovani. Hromatografija je izvedena ma Merck silika gelu 60 (0.040 - 0-063 mm). Naznačeni odnosi rastvarača označavaju zapr.:zapr. osim ukoliko nije navedeno drugačije.

|0070jSledeće skraćenice su korišćene u specifikaciji:

DCM dihlorometan

DMF N,N"-Dimetilforrnamid

DMSO dimetil sulfoksid

Et etil

EtOAc etil acetat

h čas

L Iitar

LDA litijum diizopropilamid

LiHMDS litijum heksametildisilazid

m mili

Me metil

MeOH metanol

NMR nuklearna magnetna rezonanca

ppt talog

rt sobna temperatura

TsCl /?-toluensulfonil hlorid

THF tetrahidrofuran

v zapremina

Prcparativna HPLC/ MS

|00711Preparativna HPLC/MS je izvedena na Dionex APS-sistemu sa dve Shimadzu PP150 prep. pumpe i Thermo MSQ Plus masenim spektrometrom. Kolona: Waters XTerra C-18, 150 mmX19 mm, 5 um; sistem rastvarača: A :- voda (0.1 % mravlja kiselina) i B = acetonitril (0.1 % mravlja kiselina); stopa protoka = 18 mL/min; postupak (10 min): linearni gradijentni postupak koji ide od 10 % B do 100 % B za 6 minuta i stoji na 100 % B još 2 minuta. Frakcije su sakupljene na bazi tragova relevantnih jona i PDA signala (240-400 nm).

Analitička HPLC/ MS

|0072jPostupak A: Analitička HPLC/MS je izvedena na Dionex APS-sistemu sa P680A analitičkom pumpom i Thermo MSQ Plus masenim spektrometrom. Kolona: Waters XTerra C-18, 150 mm x 4.6 mm, 5 pm; sistem rastvarača: A = voda (0.1 % mravlja kiselina) i B = acetonitril (0.1 % mravlja kiselina); stopa protoka = 1.0 mL/min; postupak (10 min): Linearni gradijenti postupak koji ide od 10 % B do 100 % B za 6.6 minuta i stoji na 100 % B još 1.5 minuta.

|0073|Postupak B: Analitička HPLC/MS je izvedena na sistemu koji se sastoji od Waters 2795 HPLC, Micromass ZQ masenog spektrometra, Waters 996 PDA. Kolona: Waters XTerra C-18, 50 mm x 3.0 mm, 5<p>m; sistem rastvarača: A = voda:acetonitril 95:5 (0.05 % mravlja kiselina) i B = acetonitril (0.05 % mravlja kiselina); stopa protoka = 1.0 mL/min; postupak (8 min): Linearni gradijentni postupak koji ide od 10 % B do 100 % B za 6.0 minuta i stoji na 100 % B u trajanju od 1 minut.

Opšti postupak pripreme:

|0074]Jedinjenja prema pronalasku mogu na primer biti pripremljena ko što sledi. Jedinjenja opšte formule lla i llb, gde su n, m, Ri, R?kao što su đefinisani u prethodnom tekstu i R?=OCF2H mogu biti pripremljena kao što sledi:

|0075J Početni materijali formule 3a su pripremljeni prema standardnim postupcima poznatim stručnjaku iz date oblasti tehnike (WO 2008/104175). Selektivna dealkilacija 3a upotrebom sumpornog nukleofila npr. t-dodecil merkaptana daje 4a.

|0076| Reakcija jedinjenja formule 4a sa natrijum hlorodifluoroacetatom u prisustvu baze npr. K.3COi u pogodnom rastvaraču kao što je DMF na temperaturama od sobne temperature do 140°C daje jedinjenja formuleIla.

|0077| OksidacijaIlasa 3-h!oroperbenzoevom kiselinom ili H^OVmetltrioksorenijumom (VII) u pogodnom rastvaraču kao sto je DCM dala je jedinjenja opšte formule llb

Priprema I :

|0078|2-(3,5-Dihloropiridin-4-il)-l-|9-hidroksi-spiro|2H-K5-benzodioksepin-3(4H).3'-oksetan]-6-il} etanon (jedinjenje 401)

[0079JU rastvor 2-{3,5-Dihloropiridin-4-il)-1- |9-metoksi-spiro[2H-l ,5-benzodioksepin-3(4H).3<*->oksetan]-6-iljetanona (272mg, 0.7mmol) u anhidrovanom DMF (4mL) dodat je K2C03 (916mg, 7mmol) i t-dodecil merkaptan (3.12 ml, 13 minol). Smeša je zagrevana, uz mešanje, na 140°C u hermetički zatvorenoj epruveti u trajanju od 16 časova. Smeša je

ostavljena da se hladi do sobne temperature i dodata je voda (20ml). Posle neutralizacije sa 4N HC1 smeša je ekstrahovana sa DCM. Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko MgS04 i isparavana do sušenja pod sniženim pritiskom. Hromatografija je proizvela proizvod401.

'M NMR (300 MHz. DMSO) S 8.65 (s, 2H), 7.36 (d, J - 8.8 Hz, IH), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, IH). 4.64 (s, 2H), 4.54 (s, 2H). 4.53-4.42 (m, 4H), 4.33 (s. 2H>.

Primer 1 ( Nije deo obima patentnih zahteva)

[0080]2-(3,5-Dihloropiridin-4-il)-l-}9-difluorometoksi-spiro[2H-l,5-benzodioksepin-3(4H),3"-oksetan]-6-il! etanon (jedinjenje 101)

(00811U rastvor 2-(3,5-Dihloropiridin-4-il)-l- !9-hidroksi-spiro[2H-l ,5-benzodioksepin-3{4H).3"-oksetan]-6-il{etanona [401](1.66g, 4.2mmol) u DMF (12mL) i vodi (t.3ml) dodat je K2C03 (1.45g, 10.5mmol) i natrijum hlorodifluoroacetat (1.28g, 8.4 mmol). Smeša je zagrevana pod argonom, uz mešanje, na 100°C u hennetički zatvorenoj epruveti u trajanju od 1.5 časa. Dodato je još 950mg natrijum hlorodifluoroacetata i zagrevanje je nastavljeno 1 čas. Dodato je još 950 mg natrijum hlorodifluoroacetata i 1.45g K2C03, zagrevanje je nastavljeno 5 Časova. Dodat je sledeći deo 950mg natrijum hlorodifluoroacetata i i .45g K2C03, zagrevanje je nastavljeno 2 časa. Smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature, dodata je voda (200ml) i pH je podešen do 3 upotrebom 4N HC1. Smeša je ekstrahovana sa DCM i kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko MgS04 i isparavana do sušenja pod sniženim pritiskom. Hromatografija je proizvela 793mg proizvoda

101.

'H NMR (300 MHz, CDCI3) o" 8.51 (s. 2H). 7.46 (d. J - 8.7 Hz. III). 6.% (ci..1 - 8.7 Hz. 1H). 6.64 (t. J = 74 Hz. IH). 4.68 - 4.56 (m, 8H), 4.56 - 4.46 (bs, 2H).

Primer 2:

|0082| 2-(3,5-Dihloro-l-oksido-piridin-4-i])-l-!9-ditluorometoksi-spiro[2H-l,5-benzodioksepin-3(4H).3"-oksetan]-6-il! etanon (jedinjenje 102)

|0083|U rastvor 2-(3,5-Dihloropiridin-4-il)-l-19-difluorometoksi-spiro[2H-l,5-benzodioksepin-3(4H).3*-oksetan]-6-il| etanona[101](792mg. 1.8mmol) u DCM ( I5ml) dodata je 3-hloroperbenzoeva kiseline (1.2g, 7mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. Dodata je nova količina 3-hloroperbenzoeve kiseline (0.6g, 3.5mmol) i mešanje je nastavljeno 16 časova. Reakciona smeša je isprana sa Na2C03 i zatim fiziološkim rastvorom, sušena preko MgS04 i isparavana do sušenja pod sniženim pritiskom. Hromatografija je proizvela skoro čist proizvod koji je kasije suspendovan u EtOAc i otfiltriran proizvodeći 464mg102

'H NMR (300 MHz. CDC13) 6 8.22 (s. 2H). 7.47 (d..1 = 8.8 Hz. IH). 6.97 <d, J = 8.8 Hz, IH), 6.63 (t, J=74Hz. IH), 4.70 - 4.59 (m, 6H), 4.56 (bs, 2H), 4.52 (bs. 2H).

Priprema 2:

|008412-(3,5-Dihloropiridin-4-il)-l-!9-hidroksi-spiro[2H-1.5-benzodioksepin-3(4H).4"-tetrahidropiran]-6-i 1 [etanon (jedinjenje402)

|0085|U rastvor 2-(3,5-Dihloropiridiri-4-il)-1- |9-metoksi-spiro[2H-l ,5-benzodioksepin-3(4H),4'-tetrahidropiran]-6-il |etanona (351 mg, 0.8mmol) u anhidrovanom DMF (6inL) dodat je K2C03 (l.lg, Sminol) i t-dodecil merkaptan (3.8 ml, 16 mmol). Smeša je zagrevana, uz mešanje, na 140°C u hennetički zatvorenoj epruveti u trajanju od 22 časa. Smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature i dodata je voda. Posle neutralizacije sa 4N HC1 smeša je ekstrahovana sa DCM (2x50ml). Kombinovana organska faza je ekstrahovana dva puta sa 2N NaOH. Vodena faza je isprana dva puta sa DCM. neutralizovana sa 4N HCL i konačno ekstrahovana sa DCM. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko MgS04 i isparavana do sušenja pod sniženim pritiskom. Hromatografija je proizvela proizvod 402 kao žuti prašak (118mg)

'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.49 (s, 2H). 7.51 (d. J = 8.8 Hz. IH). 6.70(d. I = 8.8 Hz. IH). 6.30 (s, IH), 4.60 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.21 (s, 2H). 3.91 - 3.55 (m. 4H), 1.76 (t, J = 5.5 Hz, 4H).

Primer 3 ( nije deo obima patentnih zahteva)

|0086|2-(3,5-Dihloropiridin-4-il)-1 - \ 9-diflourometoksi-spiro[2H-1,5-benzodioksepin-3(4H).4*-tetrahidropiran]-6-il} etanon (jedinjenje 103)

[0087] U rastvor 2-(3,5-Dihloropiridin-4-ii)-l- !9-hidroksi-spiro[2H-l,5-benzođioksepin-3(4H).4'-tetrahidropiran]-6-il [etanona [402] (1l8mg, 0.28mmoD u anhidrovanom DMF (6mL) dodat je K2C03 (76mg. 0.55mmol) i natrijum hlorodifluoroacetat (84mg, 0.55mmol). Smeša je zagrevana pod argonom, uz mešanje, na 100°C u hermetički zatvorenoj epruveti u trajanju od 1.5 časa. Dodata je nova količina K.2<C>03 (76mg, 0.55mmol) i natrijum hlorodifluoroacetat {84mg, O.55mmol) i mešanje je nastavljeno na 80°C u trajanju od 6 časova. Smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature, dodata je voda i smeša je neutralizovana upotrebom 4N HC1. Smeša je ekstrahovana sa DCM i kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko MgS04 i isparavana do sušenja pod sniženim pritiskom. Hromatografija je proizvela 40mg proizvoda 103. 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.50 (s. 211). 7.44 (d..1 = 8.7 Hz. IH). 6.91 (d. J = 8.7 Hz. 1 H). 6.63 (t, .1= 74Hz, IH), 4.62 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.87 - 3.58 (m, 4H), 1.85 - 1.62 (m, 4H).

Primer 4:

|0088]2-(3,5-Dihloro-l-oksido-piridin-4-il)-l-{9-dilfuorometoksi-spiro[2H-l,5-benzodioksepin-3(4H).4"-tetrahidropiran]-6-il! etanon (jedinjenja 104)

[0089|U rastvor 2-(3,5-Dihloropiridin-4-il)-l - i9-ditlourometoksi-spiro[2H-1,5-benzodioksepin-3(4H).4<*->tetrahidropiran]-6-il;etanona [103] (37mg, O.OSmmol) u DCM (3ml) dodata je 3-hloroperbenzoeva kiselina (54mg, 0.3mmol) i smeša je inešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Dodata je nova količina 3-hloroperben2oeve kiseline (27mg, O.lSmmol) i mešanje je nastavljeno 5 časova. Reakciona smeša je isprana sa Na2C03 i zatim fiziološkim rastvorom, sušena preko MgS04 i isparavana do sušenja pod sniženim pritiskom. Hromatografija je proizvela 33mg proizvoda104.

'H NMR (600 MHz, CDC13) 6 8.21 (s. 211). 7.45 (d. J = 8.8 Hz. IH). 6.93 (d. J = 8.7 Hz. IH). 6.64 (t, J=74Hz, IH), 4.55 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.86 - 3.61 (m, 4H), 1.89 - 1.64 (m, 4H).

Priprema 3:

[0090|2-(3,5-Dihloropiridin-4-il)-l-(7-hidroksi-2',3'.5".6"-tetrahidro-spiro[1.3-henzodioksol-2.4'"(4H)-piran]-4-il)etanon (jedinjenje 403).

|0091)U rastvor 2-(3,5-DihIoropiridin-4-iI)-1-(7-metoksi-2\3'.5*.6'-tetrahidro-spiro[ I,3-benzodioksol-2,4<*->(4H)-piran]-4-il)etanona (325mg, 0.8mmol) u anhidrovanom DMF (5mL) dodat je K2C03 (l.lg, 8mmol) i t-dodecil merkaptan (3.7 ml, 16 mmol). Smeša je zagrevana, uz mešanje, na 140°C u zatvorenoj epruveti u trajanju od 16 časova. Smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature i dodata je voda. Posle neutralizacije sa 4N HC1 smeša je ekstrahovana sa DCM (2x50ml). Kombinovana organska faza je ekstrahovana dva puta sa 2N NaOH. Vodena faza je isprana dva puta sa DCM, neutralizovana sa 4N HCL i konačno ekstrahovana sa DCM (3x75ml). Organska faza je sušena preko MgS04 i isparavana do sušenja pod sniženim pritiskom. Hromatografija je proizvela proizvod 403 kao beli prašak

(192mg)

'H NMR (300 MHz, DMSO) 6 8.65 (s. 2H). 7.95 (s. IH). 7.25 (d..1 = 9.0 Hz. 1H), 6.56 (d. J = 8.9 Hz, IH). 4.59 (s, 2H), 3.92 - 3.67 (m, 4H), 2.21 - 1.94 (m, 4H).

Primer 5 ( nije deo obima patentnih zahteva)

|0092|2-(3,5-Dihloropiridin-4-il)-l -(7-ditluorometoksi-2".3",5'.6'-tetrahidro-spiroj 1,3-benzodioksol-2.4'-(4H)-piran]-4-il)etanon (jedinjenje 105)

(00931 U rastvor 2-(3,5-Dihloropiridin-4-il)-1 -<7-hidroksi-2\3\5\6'-tetrahidro-spiro[ 1,3-benzodioksol-2.4'-(4H)-piran]-4-il)etanona [403] (188mg. 0.47mmol) u anhidrovanom DMF (lOmL) dodat jc K2C03 (98mg, 0.7mmol) i natrijum hlorodifluoroacetat (108.5mg, 0.7mmol). Smeša je zagrevana pod argonom, uz mešanje, na I00°C u hermetički zatvorenoj epruveti u trajanju od 45 min. Dodata je nova količina K2C03 (65mg, C).47mmol) i natrijum hlorodifluoroacetata (72mg, ().47mmol) i mešanje je nastavljeno na 100°C u trajanju od 30 min. Smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature, filtrirana i isparavana do sušenja pod sniženim pritiskom. HPLC prečišćavanje je proizvelo 89mg proizvoda 105.

'H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.52 (s.2H). 7.46 (d. J = 9.1 Hz. IH). 6.81 (d. J=9.f), IH). 6.74 (t, J=73Hz, IH), 4.60 (s, 2H), 4.05 - 3.83 (m, 4H), 2.21 (t, J - 5.5 Hz, 4H).

Primer 6:

[0094|2-(3,5-Dihloro-l-oksido-piridin-4-il)-!-(7-difluorometoksi-2',3<*>.5<*>,6'-tetrahidro-spiro[ 1,3-benzodioksol-2.4'-(4H)-piran]-4-il)etanon {jedinjenje 106)

(0095|U rastvor 2-(3,5-Dihloropiirdin-4-il)-l -(7-difluorometoksi-2'.3.5\6"-tetrahidro-spiro[l,3-benzodioksol-2.4'-(4H)-piran]-4-il)etanona|105|(89 mg. 0.2 mmol) u dihlorometanu (4 mL) dodat je 30% H202 (68 pL. 0.6mmol) i metiltrioksorenijum(VIl) (25 mg). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, dodat je Mn02 (5 mg) i mešana lOmin. Posle filtracije i isparavanja do sušenja pod sniženim pritiskom, standardno HPLC prečišćavanje je dalo 33 mg proizvoda106.

'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 8.22 (s. 2H). 7.46 (d. J = 9.1 Hz. III). 6.81 (d..1 = 9.1 Hz, IH). 6.74 (t, J= 73Hz, IH), 4.53 (s, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 4H) 2.21 (t. J = 5.5 Hz. 4H).

Priprema 4:

|0096|2-(3,5-Dihloropiridin-4-ir)-l-(7-hidroksi-2".3'.5".6<*->tetrahidro-spiro[l,3-benzodioksol-2. 4'-(4H)-tiopiran]-4-il)etanon (jedinjenje 404)

|0097|U rastvor 2-(3,5-Dihloropiridin-4-il)-l-(7-metoksi-2'.3'.5'.6'-tetrahidrospiro[l,3-benzodioksol-2.4"-(4H)-tiopiran]-4-il)etanona (8.3g, I9.5mmol) u anhidrovanom DMF (80mL) dodat je K2C03 (27g, 195mmol) i t-dodecil merkaptan (92 ml, 390 mmol). Smeša je zagrevana, uz mešanje, na I40°C u hermetički zatvorenoj epruveti u trajanju od 21 čas. Dodata je nova količina K2C03 (13g) i t-dodecil merkaptana (45ml). Mešanje je nastavljeno dodatnih 5 časova. Smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature i dodata je voda. Posle neutralizacije sa 4N HC1 smeša je ekstrahovana sa DCM (3x200ml). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko MgS04 i isparavana do sušenja pod sniženim pritiskom."Flash" hromatografija je dala sirovi proizvod koji je ponovo rastvoren u DCM i zatim ekstrahovana dva puta sa 2N NaOH. Vodena faza je isprana dva puta sa DCM, neutralizovana sa 4N HCL i konačno ekstrahovana sa DCM (3xl50ml). Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko MgS04 i isparavana do sušenja pod sniženim pritiskom. Hromatografija je proizvela 2.56g proizvoda404.

'H NMR {300 MHz, CDC13) 5 8.52 (s. 2H». 7.38 (d..1 - 9.0Hz. 1 H). 6.54 (d..1 - 9.0 Hz. i H). 4.60 (s, 2H), 2.94 - 2.77 {m, 4H), 2.46 - 2.15 (m. 4H).

Primer 7 ( Nije deo obima patentnih zahteva)

[0098|2-(3,5-Dihioropiridin-4-il)-l-{7-difluorometoksi-2'.3'.5'.6'-tetrahidro-spiro[l,3-benzodioksol-2. 4<*->(4H)-tiopiran]-4-il)etanon (jedinjenje 107)

|0099|U rastvor 2-(3,5-Dihloropiridin-4-il)-l-(7-hidroksi-2'.3'.5'.6'-tetrahidrospiro[l,3-benzodioksol-2.4'-(4H)-tiopiran]-4-il)etanona [404] (4.27g, 10.4mmol) u anhidrovanom DMF (120mL) dodat je K2C03 (2.16g, 15.6mmol) i natrijum hlorodifluoroacetat (2.47g, 15.6mmol). Smeša je zagrevana pod argonom, uz mešanje. na 100°C u trajanju od 40min. Smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature, dodata je voda (500ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2x400ml). Kombinovana organska faza je isprana vodom (500ml) i zasićenim rastvorom NaCl (150ml), nakon čega je sledilo sušenje preko Na2S04 i isparavana do sušenja pod sniženim pritiskom. Hromatografija je proizvela 2.64g proizvoda 107 kao žuto-beii prašak.

'H NMR (400 MHz. DMSO) 5 8.67 (s. 2H). 7.61 - 7.09 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, IH). 4.67 (s, 2H), 3.05 - 2.74 (m, 4H), 2.42 - 2.16 (m, 4H).

Primer 8:

[0100]2-(3,5-Dihloro-l-oksido-piridin-4-il)-l-(7-difluorometoksi-2".3\5".6'-tetrahidro-spiro[ 1,3-benzodioksol-2.4"-(4H)-tiopiran-1'. I "-đioksid]~4-il)etanon (jedinjenje 108). |0101|U rastvor 2-(3,5-Dihloropiridin-4-i])-I-(7-difluorometoksi-2',3".5<*>.6'-tetrahidro-spiro[l,3-benzodioksol-2.4"-(4H)-tiopiran]-4-il)etanona [107] (2.64g, 5.7mmol) u hloroformu (40ml) lagano je dodavan rastvor 3-hloroperbenzoeve kiseline {5.76g, 25.7mmol) u hloroformu (50ml) - uz održavanje temperature između 2I°C i 24°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 19 časova i dodata je u NaHC03 (vodeni) rastvor. Organska faza je isprana vodenim rastvorom NaCl. Vodene faze su ekstrahovane sa DCM. Kombinovane organske faze su sušene preko Na2S04 i isparavane do sušenja pod sniženim pritiskom. Hromatografija je proizvela 1.95 g proizvoda108kao beli prašak. 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.23 (s. 2H). 7.52 (d. J = 9.1 Hz. IH). 6.89 (d..1= 9.1Hz. IH). 6.70 (t, J=72Hz ,1H), 4.48 (s, 2H), 3.50 - 3.18 (m, 4H), 2.83 - 2.55 (m, 4H).

Priprema 5:

[0102]2-(3,5-Dihloropiridin-4-il)-l-(7-hidroksi-2'.3',5',6'-tetrahidro-spiro[l,3-benzodioksol-2, 4'-(4H)-tiopiran-l ",r-dioksid]-4-il)etanon sjedinjenje 405) |0103]U rastvor 2-(3,5-Dihloropiridin-4-il)-i-(7-metoksi-2*.3\5'.6"-tetrahidro-spiro[l,3-benzodioksol-2,4*-(4H)-tiopiran-l \1 *-dioksid]-4-i!)etanona (415mg, 0.91 mmol) u anhidrovanom DMF (lOmL) dodat je K2C03 (1.25g, 9.1 mmol) i t-dodecil merkaptan (4.3 ml, 18 mmol). Smeša je zagrevana, uz mešanje, na 140°C u hermetički zatvorenoj epruveti u trajanju od 16 časova. Smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature i dodata je voda. Posle neutralizacije sa 4N HC1 smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x50ml). Kombinovan organska faza je ekstrahovana dva puta sa 2N NaOH. Vodena faza je isprana dva puta sa EtOAc, neutralizovana sa 4N HCL i konačno ekstrahovana sa EtOAc (2xl00ml). Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko MgS04 i isparavana do sušenja pod sniženim pritiskom. Hromatografija je proizvela 204mg proizvoda405.<!>H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8.65 (s. 2H). 7.95 (s. 1H). 7.28 (d. J = 9.0 Hz. 1H). 6.59 (d, .1 = 8.9 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.6-3.3 (m, 4H), 2.65 - 2.50 (m, 4H).

Primer 9 ( Nije deo obima patentnih zahteva)

|0104|2-(3,5-Dihloropiridin-4-il)-l-(7-difluorometoksi-2'.3'.5'.6-tetrahidro-spiro[l,3-benzodioksol-2,4<*->(4H)-tiopiran-l *,1 '-dioksid]-4-il)etanon (jedinjenje 109)

10105]U rastvor 2-(3,5-Dihloropiridin-4-il)-l-(7-hidroksi-2\3\5".6'-tetrahidro-spiro[l ,3-ben7.odioksol-2'.4*-(4H)-tiopiran-l "J"-dioksid]-4-il)etanona|405](202mg, 0.45mmol) u anhidrovanom DMF (lOmL) dodat je K.2C03 {126ing, 0.9mmol) i natrijum hlorodifluoroacetat (139mg, 0.9mmol). Smeša je zagrevana pod argonom, uz mešanje, na l()()°C u trajanju od 1 časa. Dodata je nova količina K2C03 (63mg, 0.45mmol) i natrijum hlorodifluoroacetata (69mg, 0.45mmol) i reakcija je zagrevana još jedan čas. Smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature, filtrirana i isparavan do sušenja pod sniženim pritiskom. Hromatografija je proizvela 69mg proizvoda109.

'H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.53 (s, 211). 7.52 (d. J = 9.1 Hz. III). 6.89 (d. J-9Hz, IH). 6.69 (t, J= 72Hz, 1 H), 4.56 (s, 2H), 3.56 -3.15 (m, 4H). 2.91 - 2.50 (m, 4H).

Priprema 6

10106]7-Difluorometoksi-2'.3'.5<*>.6<*->tetrahidro-spiro[l,3-benzodioksol-2,4<*->(4H)-tiopiran]-4-karboksilna kiselina

I0107JMetil 7-Difluorometoksi-2\3\5\6'-tetrahidro-spiro[l.3-benzodioksol-2.4'-(4H)-tiopiran]-4-karboksilat (437mg) je rastvoren u smeši melanola (5mL) i THF (5mL) i dodat je IM vodeni rastvor litijum hidroksida (3.9mL). Estar je rascepljen posle 1 časa na 50°C. Rastvor je hlađen do sobne temperature i zakišeljen sa 2N sumpornom kiselinom (1.95mL) i proizvod je ekstrahovan u EtOAc. 7-Difluorometoksi-2*.3'.5'.6*-tetrahidro-spiro[ 1,3-benzodioksol-2.4"-(4H)-tiopiran]-4-karboksilna kiselina je dobijena posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom.

Priprema 7

|0108]4-Nitrofenil 7-difluorometoksi-2\3\5'.6"-tetrahidn>spiro[ 1,3-benzodioksol-2,4:-(4H)-tiopiran]-4-karboksilat

|0109]7-Difluorometoksi-2\3*.5'.6*-tetrahidro-spiro[l,3-benzodioksol-2.4*-(4H)-tiopiran]-4-karboksilna kiselina (344mg) je rastvorena u suvom DMF (3mL). Dodat je 4-nitrofenol (226mg) etil-dimetilaminopropilkarbodiimid hidrohlorid (312mg) i N,N-dimetil-4-aininopiridin (198mg). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 časova, vodena obrada sa terc-butil metil etrom i hromatografija organskih materija u gradijentu od 0 do 40% EtOAc u pentanima dali su jedinjenje iz naslova kao ulje.

Primer 10 ( Nije deo obima patentnih zahteva)

fOl 10]N-(3,5-Dihloro-4-piridil)-7-Difluorometoksi-2'.3'.5".6*-tetrahidro-spiro[ 1,3-benzodioksol-2.4<*->(4H)-tiopiran]-4-karbamid

|0111 j4-Nitrofenil 7-difluorometoksi-2".3'.5'.6"-tetrahidro-spiro[l ,3]-benzodioksol-2.4'-(4H)-tiopiran]-4-karboksilat (250mg) i 3,5-dihloro-4-aminopiridin (129mg) rastvoreni su pod argonom u suvom THF, 5mL. Dodat je natrijum hidrid (50% suspenzija u ulju), 40mg, i smeša je ostavljena da se meša preko noći. Vodena obrada sa EtOAc i hromatografija u gradijentu od 0 do 60% EtOAc u pentanu dali su jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 8.64 (s, IH), 8.57 (s, 2H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, IH). 6.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 72Hz, IH), 3.03 - 2.81 (m, 4H), 2.49 - 2.29 (m, 4H).

Primer 11 ( nije deo obima patentnih zahteva)

|0112]N-(3,5-dihloro-l -okso-4-piridil)-7-(difluorometoksi)-l '.1 "-diokso-spiroj 1,3-benzod i oksol -2.4 * -tian] -4-karboksamid

f 0113|N-(3,5-Dihloro-4-piridii)-7-Difluorometoksi-2\3\5*.6'-tetrahidro-spiro[ 1,3-benzodioksol-2.4"-(4H)-tiopiran]-4-kaibamid (157mg) je rastvoren u mravljoj kiselini. (lmL) i hlađen na ledu. Tokom mešanja ukapavanjem je dodat vodonik peroksid (~50%}(C).260mL). Dobijeni rastvor je održavan na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je sipan u vodu i ekstrahovan tri puta sa DCM. Ekstrakti su koncentrovani pod sniženim pritiskom i prečišćeni hromatografijom u gradijentu od 0 do 10% metanola u DCM. proizvodeći jedinjenje iz naslova. IH NMR (300 MHz. DMSO) 5 9.46 (s. IH). 8.76 (s. 211). 7.46 (d. J = 8.9 Hz. IH). 7.39 (t, J = 73,5 Hz, IH), 6.98 (d, J = 9.1 Hz, IH), 3.76 - 3.56 (m, 2H), 3.34 (m. 2H), 2.75 - 2.53 (m, 4H).

Primer 13

|0114|Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana kao što je opisano u opštem postupku pripreme u predmetnoj prijavi: 2-(3,5-dihloro-4-piridil)-l-{6-(difluorometoksi)spiro[2,4-dihidro-l,5-benzodioksepin-3.3"-tietan]-9-il] etanon

2-(3,5-dihloro-I-oksido-piridin-l-ijum-4-il)-l-[6-(difluorometoksi)-! '.l"-diokso-spiro[2.4-dihidro-l,5-benzodioksepin-3.3<*->tietan]-9-il]etanon

2-(3,5-dihloro-4-piridil)-l-[6-(difluorometoksi)-l ".r-diokso-spiro|2,4-dihidro-l ,5-benzodioksepin-3.3"-tietan]-9-il]etanon

2-(3,5-dihloro-1 -oksido-piridin-1 -ijum-4-il)-1 -[6-(đifluorometoksi)spiro[2,4-đihidro-1.5-benzodioksepin-3.3'-tietan]-9-il]etanon

Primer 14:

PDE4 analiza

|0115|Humani rekombinantni PDE4 (Genbank pristupni br. NM 006203) je inkubiran I čas, sa test jedinjenjem u koncentracijama do 10 uM, sa cAMP (Ixl0-5M) i sa niskom količinom (0.021 MBq) radioaktivno obeleženog cAMP. Na kraju inkubacije, cepanje supstrata je procenjivano vezivanjem AMP proizvoda za SPA kuglice, koje generišu hemoluminescenciju kada se vežu za radioaktivni trejser. AMP proizvod je inhibirao vezivanje radioaktivnog trejsera za kuglice i luminescentni signal je nestao.

|0116|Rezultati su izračunati kao molarne koncentracije koje rezultiraju u 50% inhibiciji cepanja supstrata u poređenju sa kontrolnim uzorcima, i izraženi su kao IC50(M).

|0117|Rezultati su prikazani u Tabeli 1 u daljem tekstu.

Primer 15:

|0118Jln vivo farmakokinetičke analize:

Jedan pacov je doziran oralno (5 mg/kg - rastvoreno u DMSO/H20/propilenglikolu [1:5:4]) i uzorci krvi su uzeti iz sublingvalnog venskog pleksusa na 30 min, 1 čas, 2 Časa, 4 časa i 6 časova. Uzoci krvi su uzeti u BD Vacutainer SST epruvete za odvajanje seruma, serum je izolovan centrifugiranjem, prebačen u Micronics epruvete i zatim analiziran.

Parametri masenog spektrometra (API5000 serija) su optimizovani za analizu za specifična jedinjenja i test injekcije su izvedene da bi se potvrdila validnost ustanovljenog generičkog hromatografskog postupka. Generički postupak je zasnovan na analizi sa brzim gradijentom (2.5 min) na Cl8 koloni sa pokretnim fazama koje se sastoje od metanola, amonijum acetata, mravlje kiseline i vode.

Standardi su pripremljeni u serumu pacova da bi se pokrio analitički opseg 0.1 do 300 ng/ml. Standardi, kontrolni serum i uzorci za ispitivanje su naneti na 96 -komornu ploču sa dubokim komoricama i proteini su istaloženi dodavanjem acetonitrila koji sadrži interni standard. Uzorci su analizirani na LC-MS/MS obično preko noći. Integracija i kvantitativno određivanje je izvedeno na osnovu veze između anaiita i internog standarda upotrebom Analyst softvera verzije 1.5. Fannakokinetički parametri su izračunati upotrebom standardizovanog Excel dokumenta.

|0119JIn vivo fannakokinetički profil u pacovu jedinjenja 101 navedenog u WO 2008/104175 i jedinjenja 105 i 106 navedenih u primerima 5 i 6, respektivno: PO doziranjejedinjenja 101 i~WO 2008/104175 - 5 mg/kg: Cmax za serum < 3ng/ml matičnog jedinjenja, međutim Cmax za serum -2000ng/ml metabolita (R3=OH). PDE4 aktivnost metabolita (jedinjenja 403) je 5000nM tj. neaktivno je u poređenju sa matičnim jedinjenjem (PDE4=20nM).

PO doziranje jedinjenja 105 - 5mg/kg: Cmax za serum < 3ng/ml matičnog jedinjenja, međutim Cmax za serum aktivnog metabolita, jedinjenja 106 je 93 ng/ml.

PO doziranje jedinjenja 106 - 5mg/kg: Cmax za serum je 133ng/ml i biodostupnost od 22%.

Claims

1. Jedinjenje opšte formule llb u kome svako m i nje nezavisno 0 ili 1; Ri i R.2, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju heterocikličan prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana od kiseonika, sumpora, -S(O)- i - S(0)2-; R3 je -CHF2l -CFj, -OCHF2, -OCF3. -SCHF2ili -SCF,; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.

2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što su m i n oba jednaki 0.

3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu I, naznačeno time što sumin su oba jednaki 1.

4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3. naznačeno time što Rj je -OCHF2ili - OCFv

5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, naznačeno time što R3je -OCHF2.

6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, naznačeno time što R| i R2, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 4-, 5- ili 6-člani heterociklični prsten.

7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6. naznačeno time što heterociklični prsten je tetrahidropiran, oksetan, [l,3jdioksolan, [l.3]dioksan, tetrahidrotiopiran. tetrahidrotiopiran- I. 1-dioksid, tetrahidrotiopiran-1-oksid, tctrahidrotiofen. [ i ,3]-ditian, tietan. [ ] ,3]-ditian-1.3-dioksid, tietan-1-oksid ili tietan-1.1-dioksid.

8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6. naznačeno time što heterociklični prsten sadrži jedan heteroatom.

9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time što heteroatom je kiseonik ili - S(0)2.

10.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano iz grupe koja se sastoji od 2-{3,5-dihloro-l-oksido-piridin-4-il)-l-{9-difluorometoksi-spiro[2H-],5-benzodioksepin-3{4H),3'-oksetan]-6-il}etanona (jedinjenja 102) 2-(3,5-dihloro-1 -oksido-piridin-4-il)-1 -19-difluorometoksi - spiro[2H-l,5-benzodioksepin-3(4H),4'-tetrahidropiran]-6-iljetanona (jedinjenja 104) 2-(3,5-dihloro-l-oksido-piridin-4-il)-l-(7-difluorometoksi-2".3".5'.6<*->tetrahidro-spiro[1.3-benzodioksol-2.4"-(4H)-piran]-4-il)etanona (jedinjenja ! 06) 2-(3,5-dihloro-1 -oksido-piridin-4-il)-l-(7-dinuorometoksi-2'.3'.5<*>,6"-tetrahidro-spiro[l,3-benzodioksol-2.4"-(4H)-tiopiran-l'.l "-dioksid]-4-il)etanona (jedinjenja 108)

II. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, naznačeno time što jedinjenje je 2-(3,5-dihloro-l - oksido-piridin-4-il)-l- |9-difluorometoksi-spiro[2H-l,5-benzodioksepin-3(4H).3'-oksetan]-6-il {etanon (jedinjenje 102).

12.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, naznačeno time što jedinjenje je 2-(3,5-dihloro-l-oksido-piridin-4-il)-l-{9-difluorometoksi-spiro[2H-l,5-benzodioksepin-3(4H),4'-tetrahidropiran]-6-il | etanon (jedinjenje 104).

13.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, naznačeno time što jedinjenje je 2-(3,5-dihloro-l - oksido-piridin-4-il)-l-(7-difluorometoksi-2',3<*>.5<*>.6'-tetrahidro-spiro[l,3-benzodioksol-2.4<*->(4H)-piran]-4-il)etanon (jedinjenje 106).

14.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, naznačeno time što jedinjenje je 2-(3,5-dihIoro-l-oksido-piridin-4-il)-]-(7-ditluorometoksi-2'.3",5\6'-tetrahidro-spiro[1.3-benzodioksol-2,4'-(4H)-tiopiran-r.l*-dioksid]-4-il)etanon (jedinjenje 108).

15.Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-14 za upotrebu u terapiji.

16.Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-14 za upotrebu u leeenju inflamatornih bolesti kao što su bronhijalna astma, COPD, alergijski rinitis i nefritis; autoimunih bolesti kao što su reumatoidni artritis, multipla skleroza, Kronova bolest i sistemski lupus eritematodes; bolesti centralnog nervnog sistema kao što su depresija, amnezija i demencija: organopatije povezane sa ishemičnim refluksom izazvanim srčanom insuficijencijom, šok i cerebrovaskulame bolesti, i slično: insulin-rezistentnog dijabetesa; rana; kancera; proliterativnih i inflamatornih poremećaja kože kao što su psorijaza, epidermalna inflamacija, akne, dermatitis, atopijski dermatitis, seboreični dermatitis, kontaktni dermatitis, urlikanja, pruritis i ekcem; i drugih stanja kože kao što su alopecija, atrofija kože, atrofija kože indukovana steroidima, starenje kože i t'oto-starenje kože.

17.Fannaceutska kompozicija koja sadrži, kao terapeutski aktivni sastojak, jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-14 i farmaceutski prihvatljiv nosač ili prenosilac.

18.Kompozicija prema patentnom zahtevu 17, naznačena time što je farmaceutski prihvatljiv nosač ili prenosilac onaj koji je pogodan za oralnu primenu.

19.Kompozicija prema patentnom zahtevu 17 ili 18 koja dalje sadrži jedan ili više dodatnih terapeutski aktivnih sastojaka.