RS55582B1 - Jedinjenja pirolidinil uree, pirolidinil tiouree i pirolidinil guanidina kao inhibitori trka kinaze - Google Patents

Jedinjenja pirolidinil uree, pirolidinil tiouree i pirolidinil guanidina kao inhibitori trka kinaze

Info

Publication number
RS55582B1
RS55582B1 RS20170020A RSP20170020A RS55582B1 RS 55582 B1 RS55582 B1 RS 55582B1 RS 20170020 A RS20170020 A RS 20170020A RS P20170020 A RSP20170020 A RS P20170020A RS 55582 B1 RS55582 B1 RS 55582B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
independently selected
formula
optionally substituted
Prior art date
Application number
RS20170020A
Other languages
English (en)
Inventor
Shelley Allen
Steven W Andrews
James F Blake
Kevin R Condroski
Julia Haas
Lily Huang
Yutong Jiang
Timothy Kercher
Gabrielle R Kolakowski
Jeongbeob Seo
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Publication of RS55582B1 publication Critical patent/RS55582B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

OSNOVA PRONALASKA
Predmetni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja, na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja, postupke za pripremu jedinjenja i na upotrebu jedinjenja u terapiji. Naročito, odnosi se na jedinjenja pirolidinil uree i pirolidinil tiouree koja ispoljavaju inhibiciju TrkA kinaze i koja su korisna u lečenju bola, kancera, inflamacije, neurodegenerativnih bolesti i određenih infektivnih bolesti.
Trenutni režimi lečenja za stanja bola koriste nekoliko klasa jedinjenja. Opioidi (kao što je morfin) imaju nekoliko nedostataka uključujući emetičke, konstipatorne i negativne respiratorne efekte, kao i potencijal za zavisnosti. Ne-steroidni anti-inflamatorni analgetici (NSAID, kao što su COX-l ili COX-2 tipovi) takođe imaju nedostatke uključujući nedovoljnu efikasnost u lečenju teškog bola. Pored toga, inhibitori COX-l mogu da izazovu čireve mukoze. Prema tome, postoji stalna potreba za novim i efikasnijim tretmanima za ublažavanje bola, naročito hroničnog bola. Trk su visoko afinitetne receptorne tirozin kinaze aktivirane grupom rastvorljivih faktora rasta pod nazivom neurotrofini (NT). Familija Trk receptora ima tri člana: TrkA, TrkB i TrkC. Među neurotrofinima su (i) faktor rasta nerava (NGF) koji aktivira TrkA, (ii) neurotrofni faktor poreklom iz mozga (BDNF) i NT-4/5 koji aktiviraju TrkB i (iii) NT3 koji aktivira TrkC. Trk su široko eksprimirani u nervnom tkivu i uključeni su u održavanje, prenos signala i preživljavanje neuronskih ćelija (Patapoutian, A. et al.,Current Opinion inNeurobiology,2001, 11, 272-280). Pokazano je da su inhibitori Trk/neurotrofin puta efikasni u brojnim pre-kliničkim životinjskim modelima bola. Na primer, pokazano je da su antagonistička NGF i TrkA antitela kao što je RN-624 efikasna u životinjskim modelima infiamatornog i neuropatskog bola (Woolf, C.J. et al.
(1994)Neuroscience62, 327-331; Zahn, P.K. et al. (2004)J. Pain5, 157-163; McMahon, S.B. et al, (1995) Nat. Med. 1, 774-780; Ma, Q. P. and Woolf, C. J. (1997)NeuroReport8, 807-810; Shelton, D. L. et al. (2005)Pain116, 8-16; Delafov, L. et al. (2003)Pain105, 489-497; Lamb, K. et al. (2003)Neurogastroenterol. Motil.15, 355-361; Jaggar, S. I. et al. (1999)Br. J. Anaesth.83, 442-448) i životinjskim modelima neuropatskog bola (Ramer, M. S. and Bisby, M. A. (1999)Eur. J. Neurosci.11, 837-846; Ro, L. S. et al. (1999); Herzberg, U. et al.,Pain79, 265-274
(1997)Neuroreport8, 1613-1618; Theodosiou, M. et al. (1999)Pain81, 245-255; Li, L. et al.
(2003)Mol Cell. Neurosci.23, 232-250; Gvvak, Y. S. et al. (2003)Neurosci. Lett.336, 117-120). Takođe je pokazano da NGF koji izlučuju tumorske ćelije i makrofage koje napadaju tumor direktno stimuliše TrkA koji se nalazi na perifernim vlaknima bola. Upotrebom različitih tumorskih modela kod miševa i pacova, pokazano je da neutralizacija NGF monoklonskim antitelom inhibira bol povezan sa kancerom do stepena sličnog ili boljeg najvišoj tolerisanoj dozi morfina. Kako TrkA kinaza može da služi kao posrednik bioloških odgovora vođenih pomoću NGF, inhibitori TrkA i/ili drugih Trk kinaza mogu da obezbede efikasan tretman stanja hroničnog bola. Novija literatura je takođe pokazala da su prekomerna ekspresija, aktivacija, amplifikacija i/ili mutacija Trk kinaza povezani sa mnogim kancerima uključujući neuroblastom (Brodeur, G. M.,Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216),kancer jajnika (Davidson. B., et al.,Clin. Cancer Res.2003, 9, 2248-2259), kolorektalni kancer (Bardelli, A.,Science2003, 300, 949), melanom (Truzzi, F., et al.,Dermato- Enđocrinology2008, 3 (1), pp. 32-36), kancer glave i vrata (Yilmaz, T., et al.,Cancer Biology and Therapy2010, 10 (6), pp. 644-653), karcinom želudca (Du, J. et al.,World Journal of Gastroenterology2003, 9 (7), pp. 1431-1434), karcinom pluća (Ricci A., et al.,American Journal of Respirator}' Cell and Molecular Biology25 (4), pp. 439-446), kancer dojke (Jin, W., et al,Carcinogenesis2010, 31 (11), pp. 1939-1947), glioblastom (Wadhwa, S., et al.,Journal of Biosciences2003, 28 (2), pp. 181-188), meduloblastom (Gruber-Olipitz, M., et al,Journal of Proteome Research2008, 7 (5), pp. 1932-1944), sekretorni kancer dojke (Euthus, D.M., et al.,Cancer Cell2002, 2 (5), pp. 347-348), kancer pljuvačne žlezde (Li, Y.-G., et al.,Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment2009, 16 (6), pp. 428-430), papilarni karcinom štitne žlezde (Greco, A., et al.,Molecular and Cellular Endocrinology2010, 321 (1), pp. 44-49) i adultnu mijeloidnu leukemiju (Eguchi, M., et al.,Blood1999, 93 (4), pp. 1355-1363). U prekliničkim modelima kancera, neselektivni mali molekuli inhibitori TrkA, B i C bili su efikasni u inhibiciji rasta tumora i zaustavljanju metastaze tumora (Nakagawara, A. (2001)Cancer Letters169:107-114; Meyer, J. et al. (2007)Leukemia,1-10; Pierottia, M.A. and Greco A., (2006)Cancer Letter232:90-98; Eric Adriaenssens, E., et al.Cancer Res(2008) 68:(2) 346-351).
Pored toga, pokazano je da je inhibicija puta neurotrofina/Trk efikasna u lečenju pre-kliničkih modela inflamatornih bolesti sa NGF antitelima ili neselektivnim malim molekulima inhibitorima
TrkA. Na primer, inhibicija puta neurotrofina/Trk je uključena u prekliničke modele inflamatornih bolesti pluća uključujući astmu (Freund-Michel, V; Frossard, N.,Pharmacology & Therapeutics(2008) 117(1), 52-76), intersticijalni cistitis (Hu Vivian Y; et. al.The Journal of Urology(2005), 173(3), 1016-21), inflamatorne bolesti creva uključujući ulcerozni kolitis i Kronovu bolest (Di Mola, F. F, et. al.,Gut(2000) 46(5), 670-678) i inflamatorne bolesti kože kao što je atopijski dermatitis (Dou, Y.-C, et. al.Archives of Dermatological Research(2006) 298(1), 31-37), ekcem i psorijaza (Ravchaudhuri, S. P., et al.,J. Investigative Dermatolog) ?
(2004) 122(3), 812-819).
Takođe se veruje da je TrkA receptor kritičan za proces bolesti u infekciji, i to parazitskoj infekciji Trvpanosoma cruzi (Čagasova bolest) kod humanih domaćina (de Melo-Jorge, M. et al,CellHost & Microbe(2007) 1(4), 251-261).
Inhibitori Trk takođe mogu naći primenu u lečenju bolesti povezane sa neravnotežom regulacije remodelovanja kostiju, kao što su osteoporoza, reumatoidni artritis i metastaze na kostima. Metastaze na kostima su česta komplikacija kancera, koja se javlja kod do 70 procenata pacijenata sa uznapredovalim kancerom dojke ili prostate i kod približno 15 do 30 procenata pacijenata sa karcinomom pluća, debelog creva, želudca, bešike, materice, rektuma, štitne žlezde ili bubrega. Osteolitičke metastaze mogu da izazovu težak bol, patološke frakture, hiperkalcemiju koja je opasna po život, kompresiju kičmene moždine i druge sindrome kompresije nerava. Iz ovih razloga, metastaze na kostima je ozbiljna i skupocena komplikacija kancera. Prema tome, sredstva koja mogu da indukuju apoptozu proliferišućih osteoblasta bila bi visoko povoljna. Ekspresija TrkA receptora je zabeležena u oblasti formiranja kostiju u mišjim modelima frakture kosti (K. Asaumi, et al,Bone(2000) 26(6) 625-633). Pored toga, lokalizacija NGF je zabeležena u skoro svim ćelijama koje formiraju kosti (K. Asaumi, et al). Nedavno, pokazano je da inhibitor Trk inhibira prenos signala aktiviran neurotrofinima koi se vezuju za sva tri Trk receptora u humanim hFOB osteoblastima (J. Pinski, et al, (2002) 62, 986-989). Ovi podaci podržavaju obrazloženje za upotrebu inhibitora Trk za lečenje bolesti remodelovanja kostiju, kao što su metastaze na kostima kod pacijenata sa kancerom.
Poznato je nekoliko klasa malih molekula inhibitora Trk kinaza za koje je navedeno da su korisni za lečenje bola ili kancera( Expert Opin. Ther. Patents(2009) 19(3), 305-319).
REZIME PRONALASKA
Sada je nađeno da su jedinjenja pirolidinil uree, pirolidinil tiouree i pirolidinil guanidina inhibitori TrkA, i da mogu biti korisna za lečenje poremećaja i bolesti kao što su bol, uključujući hronični i akutni bol. Jedinjenja prema pronalasku mogu biti korisna u lečenju višestrukih tipova bola uključujući inflamatorni bol, neuropatski bol i bol povezan sa kancerom, operacijom ili frakturom kosti. Pored toga, jedinjenja prema pronalasku mogu biti korisna za lečenje kancera, infiamacije, neurodegenerativnih bolesti, određenih infektivnih bolesti.
Naročito, ovde su data jedinjenja formuleI:
ili njihovi stereoizomeri, tautomeri ili farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili prolekovi, pri čemu su Y-B grupa i NH-C(=X)-NH grupa utranskonfiguraciji iR<1>,R<2>,Ra,R<b>,Rc,R<d>, X, Y, B, i prsten C su kao što su ovde definisani.
U jednom primeru izvođenja, data su jedinjenja formule I':
ili njihovi stereoizomeri, tautomeri ili farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili prolekovi, pri čemu su prsten B i NH-C(=X)-NH grupa utranskonfiguraciji iR<1>,R<2>, R<a>, R<b>, Rc,R<d>, X,<p>rsten B i prsten C su kao što su ovde definisani.
Sledeći aspekt predmetnog pronalaska daje postupke za prevenciju ili lečenje bolesti ili poremećaja moduliranih pomoću TrkA, koji sadrže primenu na sisara kod koga postoji potreba za takvim tretmanom efikasne količine jedinjenja prema ovom pronalasku ili njegovog stereizomera, solvata ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom primeru izvođenja, bolest i poremećaji obuhvataju hronični i akutno bol, uključujući, ali bez ograničenja na inflamatorni bol, neuropatski bol i bol povezan sa kancerom, operacijom i frakturom kosti. U sledećem primeru izvođenja, bolest i poremećaji obuhvataju, ali bez ograničenja na, kancer, inflamaciju, neurodegenerativne bolesti i određene infektivne bolesti.
Sledeći aspekt predmetnog pronalaska daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
Sledeći aspekt predmetnog pronalaska daje jedinjenja prema predmetnom pronalasku za upotrebu u terapiji.
Sledeći aspekt predmetnog pronalaska daje jedinjenja prema predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja hroničnog i akutnog bola, uključujući, ali bez ograničenja na inflamatorni bol, neuropatski bol i bol povezan sa kancerom, operacijom i frakturom kosti. Sledeći aspekt predmetnog pronalaska daje jedinjenja prema predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju bolesti i poremećaja izabranih od kancera, infiamacije, neurodegenerativnih bolesti i određenih infektivnih bolesti.
Sledeći aspekt predmetnog pronalaska daje upotrebu jedinjenja prema ovom pronalasku u proizvodnji leka za lečenje bolesti i poremećaja kao što su hronični i akutni bol uključujući, ali bez ograničenja na, inflamatorni bol, neuropatski bol i bol povezan sa kancerom, operacijom i frakturom kosti.
Sledeći aspekt predmetnog pronalaska daje upotrebu jedinjenja prema ovom pronalasku u proizvodnji leka za lečenje bolesti i poremećaja izabranih od kancera, infiamacije, neurodegenerativnih bolesti i određenih infektivnih bolesti.
Sledeći aspekt predmetnog pronalaska daje intermedijere za pripremu jedinjenja formule I. Sledeći aspekt predmetnog pronalaska obuhvata postupke za pripremu, postupke odvajanja i postupke za prečišćavanje jedinjenja ovog pronalaska.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Ovde su data jedinjenja, i njihove farmaceutske formulacije, koje su potencijalno korisne u lečenju bolesti, stanja i/ili poremećaja moduliranih preko TrkA.
Jedan primer izvođenja daje jedinjenje formule I:
ili njegove stereoizomere, tautomere ili farmaceutski prihvatljive soli, solvate ili prolekove, gde: Y-B grupa i NH-C(=X)-NH grupa su utranskonfiguraciji;Ra,Rb,RciR<d>su nezavisno izabrani od H i (l-3C)alkil; XjeO, SiliNH; R<1>je (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (trifluorometoksi)(l-6C)alkil, (1-3C sulfanil)(l-6C)alkil, monofluoro(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, tetrafluoro(2-6C)alkil, pentafluro(2-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, aminokarbonil(l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, dihidroksi(2-6C)alkil, (l-6C)alkil, (l-3Calkilamino)(l-3C)alkil, (1-4C alkoksikarbonil)(l-6C)alkil, amino(l-6C)alkil, hidroksi(l-3C alkoksi)(l-6C)alkil, di(l-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (1-3C alkoksi)trifLuoro(l-6C)alkil, hidroksitrifluoro(l-6C)alkil, (1-4C alkoksikarbonil)(l-3C alkoksi)(l-6C)alkil, hidroksikarbonil(l-3C alkoksi)(l-6C)alkil, hetAr<5>(CH2)o-i, ili Ar<5>(CH2)o-i; R2jeH,Fili OH; Y je veza, -O- ili -OCH2-; Bje Ar<1>, hetAr<1>, 1-6C alkil ili (l-6C)alkoksi; Ar<1>je fenil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogena, CF3, CF3O-, (l-4C)alkoksi, hidroksi(l-4C)alkil, (l-6C)alkil i CN; hetAr<1>je 5-6 člani heteroaril koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, S i O, i izborno supstituisana sa 1-2 grupe nezavisno izabrane od (l-6C)alkil, halogen, OH, CF3, NH2i hidroksi(l-2C)alkil; Prsten C je formula C-l, C-2 ili C-3
R3 je H, (l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, Ar<2>, hetCvc<1>, (3-7C)cikloalkil ili hetAr<2>;
Ai^je fenil izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od halogena, (1-6C)alkila i hidroksimetil;
hetCvc<1>je 5-6-člani zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N i O;
hetAr<2>je 5-6 -člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, O i S i izborno supstituisana sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od (l-6C)alkila i halogena;
R<4>je H, OH, (l-6C)alkil, monofloro(l-6C)alkil, difloro(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, tetrafiuro(2-6C)alkil, pentafluro(2-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, dihidroksi(2-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, amino(l-6C)alkil, aminokarbonil(l-6C)alkil, (1-3C)alkilsulfonamido(l-6C)alkil, sulfamido(l-6C)alkil, hidroksikarbonil(l-6C)alkil, hetAr<3>(l-6C)alkil, Ar<3>(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, monofluoro(l-6C)alkoksi, difluoro(l-6C)alkoksi trifluoro (l-6C)alkoksi, tetrafluoro(2-6C)alkoksi, pentafluoro(2-6C)alkoksi cijano(l-6C)alkoksi, hidroksi(l-6C)alkoksi, dihidroksi(2-6C)alkoksi, amino(2-6C)alkoksi, aminokarbonil(l-6C)alkoksi, hidroksil-karbonil(l-6C)alkoksi, hetCyc<2>(l-6C)alkoksi, hetAr<3>(l-6C)alkoksi, Ar<3>(l-6C)alkoksi, (1-4C alkoksi) (l-6C)alkoksi, (1-3C alkilsulfonil)(l-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil [izborno supstituisan sa F, OH, (1-6C alkil), (1-6C) alkoksi ili (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil], hetAr<4>, Ar<4>, hetCyc<2>(0)CH2-, (1-4C alkoksikarbonil)(l-6C)alkoksi, hidroksikarbonil(l-6C)alkoksi, aminokarbonil(l-6C)alkoksi, hetCyc<2>C(=0)(l-6C)alkoksi, hidroksi(l-3C alkoksi)(l-6C)alkoksi, hidroksitrifluoro( 1 -6C)alkoksi, (1 -3 C)alkilsulfonamido( 1 -6C)alkoksi, (1 -3C)alkilamido( 1 - 6C)alkoksi, di(l-3C alkil)amino-karboksi, hetCyc<2>C(=0)0-, hidroksidifhioro(l-6C)alkil, (1-4C alkilkarboksi)(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksikarbonil, hidroksil/karbonil, aminokarbonil, (1-3C alkoksi)aminokarbonil, hetCyc<3>, halogen, CN, trifluorometilsulfonil, N-(1-3C alkil)piridinonil, N-(1-3C trifluoroalkil) piridinonil, (1-4C alkilsiloksi)(l-6C)alkoksi, izoindolin-l,3-dionil(l-6C)alkoksi ili N-(1-3C alkil)oksadiazolonil;
hetCvc2 je 4-6 -člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N i O i izborno supstitusan sa 1-2 grupe nezavisno izabrane od (l-6C)alkil, (1-4C alkilkarboksi)(l-6C)alkil i (l-6C)acil;
hetCvc3 je 4-7 -člani heterociklus koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N i O i izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od F, CN, CF3, (1-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (1-6C) acil-, (l-6C)alkilsulfonil, trifluorometilsulfonil i (1-4C alkoksi)karbonil;
hetAr<3>je 5-člani heteroaril prsten koji ima 1-3 atoma u prstenu nezavisno izabrana od N, O i S i izborno supstituisana sa (l-6C)alkil;
Ar3 je fenil izborno supstituisan sa (l-4C)alkoksi;
hetAr4 je 5-6 -člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, S i O i izborno supstituisana sa 1-2 supstituenta nezavisno izabrana od (l-6C)alkil, halogena, CN, hidroksi(l-6C)alkil, trifloro(l-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil, (3-6C cikloalkil)CH2-(3-6C cikloalkil)C(=0)-, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, (l-6C)alkilsulfonil, NH2, (1-6C alkil)amino, di(l-6C alkil)amino, (1-3C trifluoroalkoksi), (1- 3C)trifluoroalkil i metoksibenzil; ili 9-10 -člani biciklični heteroaril koji ima 1-3 atoma azota u prstenu;
Ar4 je je fenil izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od (l-6C)alkil, halogena, CN, CF3, CF3O-, (l-6C)alkoksi, (l-6Calkil)OC(=0)-, aminokarbonil, (l-6C)alkiltio, hidroksi(l-6C)alkil, (l-6Calkil)S02-, HOC(=0)- i (1-3C alkoksi)(l-3C alkil)OC(=0)-;
R<5>je H, (l-6C)alkil, monofluoro(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, tetrafluoro(2-6C)alkil, pentafluoro(2-6C)alkil, halogen, CN, (l-4C)alkoksi, hidroksi(l-4C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-4C)alkil, (1-4C alkil)OC(=0)-, (l-6C)alkiltio, fenil [izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od halogena, (l-6C)alkil i (1- 6C)alkoksi], (3-4C)cikloalkil, amino, aminokarbonil ili trifluoro(l-3C alkil)amido; ili
R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 -člani zasićeni, delimično nezasićeni ili nezasićeni karbociklični prsten izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od (l-6C)alkila, ili
R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 -člani zasićeni, delimično nezasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji ima heteroatom u prstenu izabran od N, O ili S, pri čemu je navedeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana od (1-6C alkil)C(=0)0-, (l-6)acil, (l-6C)alkil i okso, i navedeni atom sumpora u prstenuje izborno oksidovan do S(=0) ili SO2;
hetAr<5>je 5-6 -člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, O ili S, pri čemu je prsten izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogena, (l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi i CF3;
Ar<5>je fenil izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od halogena, (1-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, CF3O-, (l-4C)alkoksikarbonil i aminokarbonil;
R<3a>je vodonik, halogen, (l-6C)alkil, trifiuoro(l-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil, fenil izborno susptituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogena, (l-6C)alkil i hidroksimetil, ili 5-6 -člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, O i S i izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od (1-6C)alkila i halogena;
R<3b>je vodonik, (l-6C)alkil, trifloro(l-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil, fenil izborno susptituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogen, (1- 6C)alkil i hidroksimetil ili 5-6 - člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, O i S i izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od (l-6C)alkila i halogena;
R<4a>je vodonik, (l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, fenil [izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od (l-6C)alkil, halogen, CN, CF3, CF3O-, (l-6C)alkoksi, (1-6Calkil)OC(=0)-, aminokarbonil, (l-6C)alkiltio, hidroksi(l-6C)alkil, (l-6Calkil)S02-, HOC(=0)- i (1-3C alkoksi)(l-3C alkil)OC(=0)-], ili 5-6 -člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, S i O i izborno supstituisan sa 1-2 supstituenta nezavisno izabrana od (l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil, (3-6C cikloalkil)CH2- (3-6C cikloalkil)C(=0)-, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, (1-6C)alkilsulfonil, NH2, (1-6C alkil)amino, di(l-6C alkil)amino, (1-3C trifluoroalkoksi)(l-3C)trifluoroalkil i metoksibenzil; i
R<5a>je vodonik, halogen, (l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil, fenil izborno susptituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogena, (l-6C)alkil i hidroksimetila, ili 5-6 -člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, O i S i izborno supstituisana sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od (1-6C)alkila i halogena.
U jednom primeru izvođenja, jedinjenja formule I imaju strukturu I':
ili njihovi stereoizomeri, tautomeri ili farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili prolekovi, gde: Prsten B i NH-C(=X)-NH grupa su utranskonfiguraciji;
Ra,Rb,R<c>iR<d>su nezavisno izabrani od H i (l-3C)alkil;
XjeOiliS;
R<1>je (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (trifiuorometoksi)(l-6C)alkil, (1-3C sulfanil)(l-6C)alkil, monofluoro(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, tetrafluoro(2-6C)alkil, pentafluro(2-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, aminokarbonil(l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, dihidroksi(2-6C)alkil, (l-6C)alkil ili (l-3Calkilamino)(l-3C)alkil;
R2jeH,Fili OH;
Prsten Bje Ar<1>ili hetAr<1>;
Ar<1>je fenil izborno susptituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogena, CF3, CF3O-, (l-4C)alkoksi, hidroksi(l-4C)alkil i (l-6C)alkil;
hetAr<1>je 5-6 -člani heteroaril koji ima 1 -3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, S i O, i izborno supstituisan sa 1-2 grupe nezavisno izabrane od (l-6C)alkil, halogena, OH, CF3, NH2i hidroksi(l-2C)alkil;
Prsten C je
R3 je H, (l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, Ar<2>, hetCvc<1>, (3-7C)cikloalkil ili hetAr<2>;
Ar<2>je fenil izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od halogena, (1-6C)alkil i hidroksimetil;
hetCvc<1>je 5-6-člani zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N i O;
hetAr<2>je 5-6 -člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, O i S i izborno supstituisan sa (l-6C)alkil;
R<4>je H, OH, (l-6C)alkil, monofloro(l-6C)alkil, difloro(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, tetrafluro(2-6C)alkil, pentafluro(2-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, dihidroksi(2-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, amino(l-6C)alkil, aminokarbonil(l-6C)alkil, (1-3C)alkilsulfonamido(l-6C)alkil, sulfamido(l-6C)alkil, hidroksikarbonil(l-6C)alkil, hetAr<3>(l-6C)alkil, Ar<3>(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, monofluoro(l-6C)alkoksi, difluoro(l-6C)alkoksi, trifluoro(l-6C)alkoksi, tetrafluoro(2-6C)alkoksi, pentafluoro(2-6C)alkoksi cijano(l-6C)alkoksi, hidroksi(l-6C)alkoksi, dihidroksi(2-6C)alkoksi, amino(2-6C)alkoksi, aminokarbonil(l-6C)alkoksi, hidroksikarbonil(l-6C)alkoksi, hetCyc<2>(l-6C)alkoksi, hetAr<3>(l-6C)alkoksi, Ar<3>(l-6C)alkoksi, (1-4C alkoksi)(l-6C)alkoksi, (1-3C alkilsulfonil)(l-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil, hetAr<4>ili Ar<4>;
hetCvc2 je 4-6 -člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N i O i izborno supstituisan sa 1-2 grupe nezavisno izabrane od (l-6C)alkil;
hetAr<3>je 5-člani heteroaril prsten koji ima 1-3 atoma u rpstenu nezavisno izabrana od N, O i S i izborno supstituisan sa (l-6C)alkil;
Ar3 je fenil izborno supstituisan sa (l-4C)alkoksi;
hetAr<4>je 5-6 -člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, S i O i izborno supstituisan sa 1-2 supstituenta nezavisno izabrana od (l-6C)alkil, ili 9-10 - člani biciklični heteroaril koji ima 1 -3 atoma azota u prstenu;
Ar<4>je fenil izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od (l-6C)alkil, halogen, CN, CF3, CF30-, (l-6C)alkoksi, (l-6Calkil)0C(=0)-, aminokarbonil, (l-6C)alkiltio, hidroksi(l-6C)alkil, (1-6C alkil)S02-, HOC(=0)- i (1-3C alkoksi)(l-3C alkil)OC(=0)-; i R<5>je H, (l-6C)alkil, monofloro(l-6C)alkil, difhioro(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, tetrafluoro(2-6C)alkil, pentafluoro(2-6C)alkil, halogen, CN, (l-4C)alkoksi, hidroksi(l-4C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-4C)alkil, (1-4C alkil)OC(=0)-, (l-6C)alkiltio, ili fenil izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od halogena, (l-6C)alkil i (l-6C)alkoksi; ili
R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 -člani zasićeni karbociklični prsten izborno susptituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od (l-6C)alkil, ili
R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 -člani zasićeni heterociklični prsten koji ima heteroatom u prstenu izabran odN, O ili S, gde je navedeni atom azota u prstenu izborno supstituisan sa (1-6C alkil)C(=0)0- ili (l-6)acil, i navedeni atom sumpora u prstenuje izborno oksidovan do S(=0) ili S02.
Trebalo bi razumeti da u slučajevima gde se koriste dva ili više radikala uzastopno za definisanje supstitenta vezanog za strukturu, prvi imenovani radikal se smatra terminalnim i poslednji imenovani radikal se smatra vezanim za dotičnu strukturu. Na taj način, na primer, radikal "alkoksialkil" je vezan za dotičnu strukturu preko alkil grupe.
Termini "(l-6C)alkil", "(l-4C)alkil" i "(l-3C)alkil" kao što su ovde korišćeni označavaju zasićene linearne monovalentne ugljovodonične radikale od jedan do šest atoma ugljenika, jedan do četiri atoma ugljenika, i jedan do tri atoma ugljenika, respektivno, ili granati zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od tri do šest atoma ugljenika, tri do četiri atoma ugljenika, ili tri atoma ugljenika, respektivno. Primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na, metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil, 2- metil-1-propil, 2-butil, 2-metil-2-propil, 2,2-dimetilpropil, 1-pentil, 2-pentil, 3-pentil, 2- metil-2 -butil, 3-metil-2-butil, 3-metil-1-butil, 2-metil-1-butil, 1-heksil, 2-heksil, 3-heksil, 2- metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 3-metil-3-pentil, 2-metil-3-pentil, 2,3- dimetil-2-butil i 3,3-dimetil-2-butil.
"(l-4C)Alkoksi", "(l-3C)alkoksi", (l-6C)alkoksi" i "(2-6C)alkoksi" označavaju -OR radikal gde R je (l-4C)alkil, (l-3C)alkil, (l-6C)alkil ili (2-6C)alkil, respektivno, kao što je definisan u prethodnom tekstu. Primeri obuhvataju metoksi, etoksi i slično.
"(l-6)Acil" označava RC(=0)- radikal gde R je linearni zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od jedan do pet atoma ugljenika ili granati zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od tri do pet atoma ugljenika, npr., metilkarbonil, i slično.
"(1-3C Alkoksi)(l-6C)alkil" i "(1-3C alkoksi)(l-4C)alkil" označava linearni zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od jednog do šest atoma ugljenika ili jedan do četiri atoma ugljenika, ili granati zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od tri do šest atoma ugljenika ili tri do četiri atoma ugljenika, respektivno, gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa jednom (l-3C)alkoksi grupom kao što je ovde definisana.
"(1-3C Alkoksi)(l-6C)alkoksi" označava (l-6C)alkoksi grupu kao što je ovde definisana, pri čemu je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa (l-3C)alkoksi grupom kao što je ovde definisana. Primeri obuhvataju metoksimetoksi, metoksietoksi i slično.
"(1-3C Alkoksi)aminokarbonil" označava (1-3C alkil)-0-NH-C(=0)- grupu. "(l-6C)Alkoksikarbonil" i "(l-4C)alkoksikarbonil" označava (l-6C)-0-C(=0)- i (l-4C)-0-C(=0)- grupu, respektivno.
(1-4C Alkoksikarbonil)(l-6C)alkil označava (l-6C)alkil grupu kao što je ovde definisana, pri čemu je jedan od ugljenika supstituisan sa (1-4C alkoksi)karbonil grupom kao što je ovde definisana.
"(1-3C Alkoksi)trifluoro(l-6C)alkil" označava (l-6C)alkil grupu kao što je ovde definisana, gde je jedan od ugljenika supstituisan sa tri fluoro, i drugi ugljenik je supstituisan sa (l-3C)alkoksi grupom kao što je ovde definisana.
"(1-4C Alkoksikarbonil)(l-6C alkoksi)" označava (1-6C) alkoksi grupu kao što je ovde definisana gde je jedan of atoma ugljenika supstituisan sa jednom (1-4C alkoksikarbonil grupom, tj., alkil-0-C(=0)- grupom.
"(1-4C Alkoksikarbonil)(l-3C alkoksi)(l-6C)alkil" označava (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil grupu kao što je ovde definisana gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa jednom (1-4C alkoksikarbonil grupom, tj., alkil-0-C(=0)- grupom.
"(1-3C Alkoksi)hidroksikarbonilalkil" označava hidroksikarbonilalkil grupu kao što je definisana ovde, pri čemu je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa jednom (1-3C alkoksi) grupom. "Amino" označava -NRR' grupu gde R i R' su nezavisno izabrani od vodonika ili (l-3C)alkila kao što je ovde definisan. Primeri obuhvataju H2N-, CH3NH-, (CH3)2N, i slično.
"Amino(l-6C)alkil" označava linearni zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od jedan do šest atoma ugljenika ili granati zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od tri do šest atoma ugljenika, gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa jednom -NRR' grupom gde R i R' su nezavisno izabrani od vodonika ili (l-3C)alkil kao što je ovde definisan. Primeri obuhvataju aminometil, metilaminoetil, 2-etilamino-2-metiletil i slično.
"Amino(2-6C)alkoksi" označava (2-6C)alkoksi grupu kao što je ovde definisana, gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa jednom -NRR' grupom gde su R i R' nezavisno izabrani od vodonika ili (l-3C)alkila kao što su ovde definisani.
"Aminokarbonil" označava RR'NCO- radikal gde su R i R' nezavisno vodonik ili (l-6C)alkil kao što je ovde definisan. Primeri obuhvataju H2NCO-, dimetilaminokarbonil i slično.
"Aminokarbonil(l-6C)alkil" označava linearni zasićeni ugljovodonični radikal od jedan do šest atoma ugljenika ili granati zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od tri do šest ugljenika gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa jednom aminokarbonil grupom kao što je definisana ovde, npr., 2-aminokarboniletil, 1-, 2- ili 3-dimetilaminokarbonilpropil, i slično.
"Aminokarbonil(l-6C)alkoksi" označava (l-6C)alkoksi kao što je ovde definisan, gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa jednom aminokarbonil grupom kao što je ovde definisana. "(l-3C)Alkilamido(l-6C)alkoksi" označava (l-6C)alkoksi kao što je ovde definisan, gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa alkilamino grupom, tj., supstituisan sa (1-3C)C(=0)NH-gr upom.
"(1-4C alkil)karboksi" označava R'-C(=0)0- grupu gde R* je (l-4C)alkil.
"(1-4C alkilsiloksi)(l-6C)alkoksi" označava (l-6C)alkoksi grupu kao što je ovde definisana gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa jednom (1-4C alkil)siloksi grupom, npr., (1-4C alkil)Si-0- grupom kao što je terc-butilsiloksi grupa.
"(l-3C)Alkilsulfonamido" označava (l-3C)alkilS02NH- radikal gde (l-3C)alkil je kao što je ovde definisan.
"(1-3C Alkilsulfonamido)(l-6C)alkil" označava linearni zasićeni ugljovodonični radikal od jedan do šest atoma ugljenika ili granati zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od tri do šest ugljenika supstituisan sa jednom (l-3C)alkilsulfonamido grupom kao što je ovde definisana.
"(l-3C)Alkilsulfonamido(l-6C)alkoksi" označava (l-6C)alkoksi grupu kao što je ovde definisana gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa jednom (l-3C)alkilsulfonamido grupom kao što je ovde definisana.
"(l-3C)Alkilsulfonil" označava -SO2R radikal gde R je (l-3C)alkil kao što je definisan u prethodnom tekstu, npr., metilsulfonil i slično.
"(1-3C Alkilsulfonil)(l-6C)alkoksi" označava (l-6C)alkoksi grupu kao stoje ovde definisana, pri čemu je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa (l-3C)alkilsulfonil grupom.
"Hidroksikarbonil" označava HOC(=0)-.
"(1-4C alkil)karboksi(l-6C)alkil" označava (l-6C)alkil grupu kao što je ovde definisana gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa (1-4C alkil)karboksi grupom kao što je ovde definisana.
"Cijano(l-6C)alkil" označava linearni zasićeni ugljovodonični radikal od jedan do šest atoma ugljenika ili granati zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od tri do šest ugljenika supstituisan sa cijano (CN) grupom.
"(3-6C)Cikloalkil" označava ciklični zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od tri do šest atoma ugljenika, npr., ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil.
"Di(l-3C alkoksi)(l-6C)alkil" označava (l-6C)alkil grupu kao što je ovde definisana, gde su dva ugljenika svaki supstituisan sa jednom (l-3C)alkoksi grupom kao što je ovde definisana.
"Dihidroksi(2-6C)alkil" označava linearni zasićeni ugljovodonični radikal od dva do šest atoma ugljenika ili granati zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od tri do šest ugljenika supstituisan sa dve hidroksi (OH) grupe, uz uslov da dve hidroksi grupe nisu obe na istom atomu ugljenika.
"Dihidroksi(2-6C)alkoksi" označava (2-6C)alkoksi grupu kao što je ovde definisana, gde su dva od atoma ugljenika supstituisana sa hidroksi grupom.
"Halogen" kao što je ovde korišćen označava F, Cl, Br ili I.
"Heterociklus" označava zasićeni ili delimično nezasićeni sistem prsten koji ima jedan ili više heteroatoma u prstenu kao što je navedeno za specifičnu heterocikličnu grupu, gde je heterociklus izborno supstituisan sa supstituentima kao što su definisani za tu određenu heterocikličnu grupu.
"Heteroaril" označava 5-6 -člani nezasićeni sistem prstena koji ima jedan ili više heteroatoma u prstenu kao što je navedeno za specifičnu heteroaril grupu, gde je heteroaril izborno supstituisan sa supstituentima kao što su definisani za tu određenu heteroaril grupu.
"hetCyc<2>C(=0)(l-6C)alkoksi" označava (l-6C)alkoksi kao što je ovde definisana, gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa hetCyc2C(=0) grupom, gde je hetCyc<2>kao što je ovde definisan.
"Hidroksi(l-6C)alkil" i "hidroksi(l-4C)alkil" označava linearni zasićeni ugljovodonični radikal od jedan do šest atoma ugljenika ili jedan do četiri atoma ugljenika, respektivno, ili granati zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od tri do šest atoma ugljenika ili tri do četiri atoma ugljenika, respektivno, gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa hidroksi (OH) grupom.
"Hidroksi(l-6C)alkoksi" označava (l-6C)alkoksi grupu kao što je ovde definisana, gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa hidroksi grupom.
"Hidroksi(l-3C alkoksi)(l-6C)alkil" označava (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil grupu kao što je ovde definisana, gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa hidroksi grupom.
"Hidroksi(l-3C alkoksi)(l-6C)alkoksi" označava (1-3C alkoksi)(l-6C)alkoksi kao što je ovde definisan, gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa hidroksi grupom. "Hidroksidifluoro(l-6C)alkil" označava difluoro(l-6C)alkil grupu kao što je ovde definisana, gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa hidroksi grupom.
"Hidroksitrifluoro(l-6C)alkoksi" označava trifluoro(l-6C)alkoksi grupu kao što je ovde definisana, gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa hidroksi grupom.
"Hidroksikarbonilalkil" označava linearni zasićeni ugljovodonični radikal od jedan do šest atoma ugljenika ili granati zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od tri do šest ugljenika supstituisan sa jednom -COOH grupom. Primeri obuhvataju 2-hidroksikarboniletil, 1-, 2- ili 3-hidroksikarbonilpropil, i slično.
"Izoindolin-l,3-dionil(l-6C)alkoksi" označava (l-6C)alkoksi grupu kao što je ovde definisana, gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa izoindolin-l,3-dionil grupom. "Monofluoro(l-6C)alkil", "difluoro(l-6C)alkil" i "trifluoro(l-6C)alkil" označava (l-6C)alkil grupu kao što je ovde definisana gde su jedan do tri atoma vodonika, respektivno, zamenjeni fluoro grupom.
"Tetrafluoro(2-6C)alkil" i "pentafluoro(2-6C)alkil" označavaju linearni zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od dva do šest atoma ugljenika ili granati zasićeni monovalent ugljovodonični radikal od tri do šest atoma ugljenika gde su četiri do pet atoma vodonika, respektivno, zamenjeni fluoro grupom.
"(Trifluorometoksi)(l-6C)alkil" označava linearni zasićeni ugljovodonični radikal od jednog do šest atoma ugljenika ili granati zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od tri do šest ugljenika supstituisan sa jednom CF3O- grupom.
"Trifiuoro(l-3C alkil)amido" označava (1-3C alkil)C(=0)NH- grupu gde je jedan od ugljenika supstituisan sa tri fluoro.
"Trifluoro(l-6C)alkoksi" označava (l-6C)alkoksi grupu kao što je ovde definisana, gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa tri fluoro.
"Sulfamido(l-6C)alkil" označava linearni zasićeni ugljovodonični radikal od jednog do šest atoma ugljenika ili granati zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od tri do šest ugljenika supstituisan sa jednom sulfamido (H2NSO2NH-) grupom.
Treba naglasiti da jedinjenja prema pronalasku mogu da sadrže grupe koje mogu da postoje u tautomernim oblicima, kao što su heteroaril ili heterociklične grupe supstituisane heteroatomom i slično, koje su ilustrovane u sledećim opštim i specifičnim primerima:
gde Y' = O, S ili NR, i iako je jedan oblik imenovan, opisan, prikazan i/ili naveden u patentnim zahtevima ovde, svi tautomerni oblici su određeni tako da budu inherentno uključeni u takav naziv, opis, prikaz i/ili patentni zahtev.
U jednom primeru izvođenja formule I,Ra,Rb,R<c>i R<d>su nezavisno izabrani od H i metil. U jednom primeru izvođenja,Ra,Rb,RciR<d>su vodonik. U jednom primeru izvođenja, Ra je metil iR<b>,Rc i R<d>su vodonik. U jednom primeru izvođenja,Ra i R<b>su metil iRc i R<d>su vodonik. U jednom primeru izvođenja, R<a>, R<b>i R<c>su vodonik i Rd je metil. U jednom primeru izvođenja, R<a>i R<b>su vodonik i R<c>i R<d>su metil.
U jednom primeru izvođenja, X je O.
U jednom primeru izvođenja, X je S.
U jednom primeru izvođenja, X je NH.
U jednom primeru izvođenja, R<1>je (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, na primer, metoksietil, metoksipropil, etoksietil i 2-metoksipropil. Određeni primeri obuhvataju metoksietil i 2-metoksipropil koji imaju strukture:
U jednom primeru izvođenja, R<1>je (trifluorometoksi)(l-6C)alkil, na primer, trifluorometoksietil, trifluorometoksipropil, i slično. Određeni primer je trifluorometoksi etil.
U jednom primeru izvođenja, R<1>je (1-3C sulfanil)(l-6C)alkil, na primer metilsulfaniletil, etilsulfaniletil, i slično. Određeni primer je metilsulfaniletil.
U jednom primeru izvođenja, R<1>je monofluoro(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil ili trifluoro(l-6C)alkil. Određeni primeri obuhvataju l,3-difluoroprop-2-il, 2,2-difluoroetil 2,2,2-trifluoroetil i 2,2,2-trifluoropropil koji imaju strukture:
U jednom primeru izvođenja, R<1>je tetrafluoro(2-6C)alkil ili pentafluoro(2-6C)alkil. Određeni primer je 3,3,4,4,4-pentafluorobutil.
U jednom primeru izvođenja, R<1>je cijano(l-6C)alkil. Određeni primer je 2-cijanoetil.
U jednom primeru izvođenja, R<1>je aminokarbonil(l-6C)alkil. Određeni primer je aminokarbonilmetil. Sledeći primer je metilaminokarbonilmetil koji ima formulu MeNHC(=0)CH2-.
U jednom primeru izvođenja, R<1>je hidroksi(l-6C)alkil. Određeni primer je 2-hidroksietil. Sledeći primer je 2-hidroksipropil.
U jednom primeru izvođenja, R<1>je dihidroksi(2-6C)alkil. Određeni primer je struktura:
U jednom primeru izvođenja, R1 je (l-6C)alkil. Primeri obuhvataju metil, etil i propil. U jednom primeru izvođenja, R<1>je (l-3Calkilamino)(l-3C)alkil, to jest, (l-3C)alkil grupa koja je supstituisana sa (1-3C alkil)amino grupom, na primer (l-3Calkil)NH- grupom kao što je metilamino. Određeni primer je (2-metilamino)etil.
U jednom primeru izvođenja, R<1>je (1-4C alkoksikarbonil)(l-6C)alkil. Određeni primer je metoksikarbonilmetil, koji ima strukturu:
U jednom primeru izvođenja, R<1>je amino(l-6C)alkil, kao što je metilamino(l-6C)alkil. Određeni primer je 2-metilaminoetil.
U jednom primeru izvođenja, R<1>je hidroksi(l-3C alkoksi)(l-6C)alkil. Primeri obuhvataju hidroksimetoksi(l-6C)alkil. Određeni primeri obuhvataju strukture:
U jednom primeru izvođenja, R<1>je di(l-3C alkoksi)(l-6C)alkil. Primeri obuhvataju dimetoksi(l-6C)alkil. Određeni primer obuhvata l,3-dimetoksiprop-2-il koji ima strukturu:
U jednom primeru izvođenja, R<1>je (1-3C alkoksi)trifiuoro(l-6C)alkil. Primeri obuhvataju metoksitrifluoro(l-6C)alkil. Određeni primer obuhvata 3,3,3-trifluoro-2-metoksipropil. U jednom primeru izvođenja, R<1>je hidroksitrifluoro(l-6C)alkil. Određeni primer obuhvata 3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropil.
U jednom primeru izvođenja, R<1>je (1-4C alkoksikarbonil)(l-3C alkoksi)(l-6C)alkil. Primeri obuhvataju (metoksikarbonil)metoksi(l-6C)alkil. Određeni primer obuhvata strukturu:
U jednom primeru izvođenja, R<1>je hidroksikarbonil(l-3C alkoksi)(l-6C)alkil. Primeri obuhvataju (metoksikarbonil)hidroksi(l-6C)alkil. Određeni primer obuhvata strukturu:
U jednom primeru izvođenja, R<1>je hetAr<5>(CH2)o-i.
U jednom primeru izvođenja, R<1>je hetAr<5>, gde hetAr<5>je 5-6 -člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabran od N, O ili S, gde je prsten izborno susptituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogena, (l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi i CF3. Primeri obuhvataju pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, izoksazolil, oksazolil, tiofenil, tiazolil, tiadiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridil, pirimidil i pirazinil prstenove, gde je prsten izborno susptituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogena, (l-6C)alkil, (1-6C)alkoksi i CF3.
U jednom primeru izvođenja, R<1>je hetAr<5>, gde herAr<3>je pirazolil, piridil ili pirazinil izborno supstituisan sa jdnim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogena, (l-6C)alkil, (1-6C)alkoksi i CF3. U jednom primeru izvođenja, herAr<5>je supstituisan sa jednim od navedenih supstituenata. U jednom primeru izvođenja, R<1>je pirazolil, piridil ili pirazinil izborno supstituisan sa metil, trifluorometil, metoksi ili etoksi.
Određeni primer R<1>kada je predstavljen sa hetAr<5>obuhvata strukture:
U jednom primeru izvođenja, R<1>je hetAr<5>(CH2)-, gde hetAr<5>je 5-6 -člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, O ili S, gde je prsten izborno susptituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogena, (l-6C)alkil, (1-6C)alkoksi i CF3. Primeri obuhvataju pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, izoksazolil, oksazolil, tiofenil, tiazolil, tiadiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridil, pirimidil i pirazinil prstenove, gde je prsten izborno susptituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogena, (1-6C)alkil, (l-6C)alkoksi i CF3.
U jednom primeru izvođenja, R<1>je hetAr<5>(CH2)-, gde hetAr<5>je imidazolil, tiadiazolil ili triazolil izborno susptituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogena, (l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi i CF3. U jednom primeru izvođenja, hetAr<5>je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranim od metil, metoksi, etoksi i trifluorometil. U jednom primeru izvođenja, hetAr<5>je supstituisan sa jednim od navedenih suipstituenata.
Određeni primer R<1>kada je predstavljen sa hetAr<5>(CH2)- obuhvata strukture:
U jednom primeru izvođenja, R<1>je Ar<5>(CH2)o-i.
U jednom primeru izvođenja, R<1>je Ar<5>, gde je Ar<5>fenil izborno susptituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogena, (l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, CF3O-, (1-4C)alkoksikarbonil i aminokarbonil. U jednom primeru izvođenja, Ar<5>je fenil izborno susptituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od F, Cl, metil, metoksi, trifluorometoksi i CH3C(=0)0-.
Primeri R<1>kada je predstavljen sa Ar<5>obuhvataju fenil, 2-metoksifenil, 2-fluorofenil, 2-metilfenil, 2-hlorofenil, 2-trifluorometoksifenil, 2-(metoksikarbonil) fenil, 4-fluorofenil i 2,6-difluorofenil.
U jednom primeru izvođenja, R<1>je izabran od (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil i trifluoro(l-6C)alkil.
U jednom primeru izvođenja, R2 je H.
U jednom primeru izvođenja, R2 je F.
U jednom primeru izvođenja, R2 je OH.
U jednom primeru izvođenja, Y grupa formule I koja vezuje pirolidinil prsten i B grupu je veza. U jednom primeru izvođenja, Y grupa formule I koja vezuje pirolidinil prsten i B grupu je -O-. U jednom primeru izvođenja, Y grupa formule I koja vezuje pirolidinil prsten i B grupu je - OCH2-, gde je kiseonik Y grupe spojen sa pirolidinil prstenom.
U jednom primeru izvođenja, B je predstavljen prstenom B, gde pri čemu, prsten B je Ar<1>i Ar<1>je fenil izborno susptituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogena, CF3, CF3O-, (l-4C)alkoksi, hidroksi(l-4C)alkil, (l-6C)alkil i CN. Primeri obuhvataju fenil, fluorofenil, difluorofenil, trifluorofenil, hlorofenil, trifluorometilfenil, metoksifenil, cijanofenil, hlorofluorofenil, cijanoflurofenil i hlorocijanofenil.
Određeni primeri prstena B kada je predstavljen sa Ar<1>obuhvataju fenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 3,4-difluorofenil, 3,5-difluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,5-difluorofenil, 3,4,5-trifluorofenil, 2-hlorofenil, 3-hlorofenil, 4-hlorofenil, 3-trifluorometilfenil 3-metoksifenil, 3-hloro-4-fluorofenil, 4-hloro-3-fluorofenil, 3-hloro-5-fluorofenil, 3-cijano-5-fluorofenil, 2-cijanofenil, 4-cijanofenil i 3-cijano-4-fluorofeni1.
U jednom primeru izvođenja, B je predstavljen prstenom B, pri čemu, prsten B je Ar<1>, gde Ar<1>je fenil izborno susptituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogena, CF3, CF3O-, (l-4C)alkoksi, hidroksi(l-4C)alkil i (l-6C)alkil. Primeri obuhvataju fenil, fluorofenil, difluorofenil, trifluorofenil, hlorofenil, trifluorometilfenil i metoksifenil. Određeni primeri prstena B kada je predstavljen sa Ar<1>obuhvataju fenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 3,4-difluorofenil, 3,5-difluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,5-difluorofenil, 3,4,5-trifluorofenil, 2-hlorofenil, 3-hlorofenil, 4-hlorofenil, 3-trifluorometilfenil i 3-metoksifenil.
U jednom primeru izvođenja, B je predstavljen prstenom B, pri čemu, prsten B je Ar<1>, pri čemu, Ar<1>je fenil izborno supstituisan sa jednim ili više halogena.
U jednom primeru izvođenja, B je predstavljen prstenom B, pri čemu, prsten B je Ar<1>kao što je definisan za formulu I i Y je veza.
U jednom primeru izvođenja, B je predstavljen prstenom B, pri čemu, prsten B je Ar<1>kao što je definisan za formulu I i Y je -0-. Određeni primeri obuhvataju -Y-B grupe koje imaju strukture:
U jednom primeru izvođenja, B je predstavljen prstenom B, pri čemu, prsten B je Ar<1>kao što je definisan za formulu I i Y je -OCH2-. Određeni primer obuhvata -Y-B grupu koja ima strukturu:
U jednom primeru izvođenja, B je predstavljen prstenom B, pri čemu, prsten B je hetAr<1>, i hetAr<1>je 5-6 -člani heteroaril koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, S i O, i izborno je supstituisan sa 1-2 grupe nezavisno izabrane od (l-6C)alkil, halogena, OH, CF3, NH2i hidroksi(l-2C)alkil. U jednom primeru izvođenja, prsten B je hetAr<1>, pri čemu, hetAr<1>je 5-6 - člani heteroaril koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, S i O, i izborno supstituisan sa 1-2 grupe nezavisno izabrane od (l-6C)alkil, halogena, OH, CF3, NH2i hidroksi(l-2C)alkil. Primeri prstena B obuhvataju piridil, tiofenil, tiazolil, oksazolil i izoksazolil prstenove izborno susptituisane sa 1-2 grupe nezavisno izabrane od (l-6C)alkil, halogen, OH, CF3, NH2i hidroksi(l-2C)alkil. U jednom primeru izvođenja prsten B je piridil, tiofenil, tiazolil, oksazolil ili izoksazolil prsten izborno supstituisan sa 1-2 grupe nezavisno izabrane od halogena i (l-6C)alkil.
Primeri prstena B kada je predstavljen sa hetAr<1>obuhvataju pirid-4-il, pirid-3-il, pirid-2-il, 5-fluoropirid-3-il, tien-2-il, tiazol-2-il, 2,4-dimetiltiazol-5-il, oksazol-5-il, izoksazol-5-il, tien-2-il, 5-hloropirid-3-il, 5-fluoropirid-2-il, 3-fluoropirid-4-il, 1 -metilpirazol-4-il koji imaju strukture:
U određenim primerima izvođenja, primeri prstena B kada je predstavljen sa hetAr<1>obuhvataju pirid-4-il, pirid-3-il, pirid-2-il, 5-fluoropirid-3-il, tien-2-il, tiazol-2-il, 2,4-dimetiltiazol-5-il, oksazol-5-il i izoksazol-5-il koji imaju strukture:
U jednom primeru izvođenja prsten B je piridil prsten izborno supstituisan sa 1-2 grupe nezavisno izabrane od (l-6C)alkil i halogena.
U jednom primeru izvođenja, B je predstavljen prstenom B, pri čemu, prsten B je hetAr<1>kao što ej definisan za formulu I i Y je veza.
U jednom primeru izvođenja, B predstavljen prstenom B, pri čemu, prsten B je hetAr<1>kao što je definisan za formulu I i Y je -0-. Određeni primer -Y-B grupe je struktura:
U jednom primeru izvođenja, B je predstavljen prstenom B, pri čemu, prsten B je hetAr<1>kao što je definisan za formulu I i Y je -OCHo-. Određeni primer -Y-B grupe je struktura:
U jednom primeru izvođenja, B je (l-6C)alkil. Primeri obuhvataju metil i etil, izopropil. U jednom primeru izvođenja, Bje (l-6C)alkoksi. Primer je izopropoksi.
Sada se pozivamo na prsten C.
U jednom primeru izvođenja, prsten C je formula C-l:
pri čemu su R<3>,R<4>iR<5>kao što su definisani za formulu I.
U jednom primeru izvođenja, R<3>je H.
U jednom primeru izvođenja, R<3>je (l-6C)alkil. Primeri R<3>obuhvataju metil ili etil.
U jednom primeru izvođenja, R<3>je hidroksi(l-6C)alkil. Primer R<3>je 2-hidroksietil.
U jednom primeru izvođenja, R<3>je Ar<2>, pri čemu, Ar<2>je fenil izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od halogena, (l-6C)alkil i hidroksimetil. Primeri obuhvataju fenil, fluorofenil, metilfenil i hidroksimetilfenil.
Primeri R<3>kada je predstavljen sa Ar<2>obuhvataju fenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2- metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 3-(hidroksimetil)fenil, 3-hlorofenil, 3-hloro-4-fluorofenil i 3- hloro-2-fiuorofenil. Određeni primeri R<3>kada je predstavljen sa Ar<2>obuhvataju fenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil i 3-(hidroksimetil)fenil.
U jednom primeru izvođenja, R<3>je hetCyc', pri čemu, hetCvc<1>je 5-6-člani zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma prstenu nezavisno izabrane od N i O. U jednom primeru izvođenja, R<3>je pirolidinil, tetrahidrofuranil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiranil ili morfolinil prsten. Primer R3 je tetrahidro-2H-piran-4-il.
U jednom primeru izvođenja, R<3>je (3-7C)cikloalkil. U jednom primeru izvođenja R<3>je cikloheksil.
U jednom primeru izvođenja, R<3>je hetAr<2>, gde hetAr<2>je 5-6 -člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, O i S i izborno susptituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od (l-6C)alkil i halogena. U jednom primeru izvođenja, R<3>je tienil, furil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, piridil, pirimidil, pirazinil ili piridazinil izborno susptituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od (l-6C)alkil i halogena. U jednom primeru izvođenja, R<3>je pirazolil, piridil ili piridazinil izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od (l-6C)alkil i halogena. U jednom primeru izvođenja, R<3>je pirazolil, piridil ili piridazinil izborno supstituisan sa (l-6C)alkil ili halogenom. Primeri za R<3>kada je predstavljen sa hetAr<2>obuhvataju 1-metil-lH-pirazol-4-il, pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, piridazinil i 3-hloropirid-5-il. U jednom primeru izvođenja, R<3>je hetAr<2>, gde hetAr<2>je 5-6 -člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, O i S i izborno supstituisan sa (l-6C)alkil. U jednom primeru izvođenja, R<3>je tienil, furil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, piridil, pirimidil, pirazinil ili piridazinil izborno supstituisan sa (l-6C)alkil. U jednom primeru izvođenja, R<3>je pirazolil, piridil ili piridazinil izborno supstituisan sa (l-6C)alkil. Primeri za R<3>obuhvataju 1-metil-lH-pirazol-4-il, pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il i piridazinil.
U jednom primeru izvođenja, R3 je izabran od H, Ar<2>, hetAr<2>i (l-6C)alkil.
U jednom primeru izvođenja, R<3>je izabran od H, Ar<2>i (l-6C)alkil.
U jednom primeru izvođenja, R<3>je izabran od Ar<2>i (l-6C)alkil.
U jednom primeru izvođenja, R<3>je izabran od Ar<2>, hetAr<2>i (l-6C)alkil.
U jednom primeru izvođenja, R4 je H.
U jednom primeru izvođenja, R4 je OH.
U jednom primeru izvođenja, R4 je (l-6C)alkil. Primeri za R<4>obuhvataju metil, etil, izopropil i terc-butil.
U jednom primeru izvođenja, R<4>je monofluoro(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, tetrafluoro(2-6C)alkil ili pentafluoro(2-6C)alkil. Primeri R<4>obuhvataju fluorometil, 2-fluoroetil, difluorometil i 2,2-difluoroetil, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 3,3,3-trifluoropropil, 2,2,3,3-tetrafluoropropil i 2,2,3,3,3-pentafluoropropil
U jednom primeru izvođenja, R4 je trifluoro(l-6C)alkil. Primer R<4>obuhvata CF3.
U jednom primeru izvođenja, R<4>je cijano(l-6C)alkil. Primer R<4>obuhvata cijanometil i 2-cijanopropan-2-il.
U jednom primeru izvođenja, R4 je hidroksi(l-6C)alkil. Primeri R<4>obuhvataju hidroksimetil, 2-hidroksietil, 2-hidroksipropil, 2-hidroksi-2-metilpropil i l-hidroksi-2- metilpropan-2-il.
U jednom primeru izvođenja, R<4>je dihidroksi(2-6C)alkil. Primer R<4>obuhvata 2,3-dihidroksipropil.
U jednom primeru izvođenja, R<4>je (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil. Primeri R<4>obuhvataju metoksimetil, 2-metoksietil i 3-metoksipropil.
U jednom primeru izvođenja, R<4>je amino(l-6C)alkil. Primeri R<4>obuhvataju aminometil, 2-aminoetil i 3-aminopropil.
U jednom primeru izvođenja, R<4>je aminokarbonil(l-6C)alkil. Primeri R<4>obuhvataju aminokarbonilmetil i 2-(aminokarbonil)etil.
U jednom primeru izvođenja, R<4>je (l-3C)alkilsulfonamido(l-6C)alkil. Primeri obuhvataju CH3SO2NHCH2- i CH3SO2NHCH2CH2-.
U jednom primeru izvođenja, R<4>je hidroksikarbonil(l-6C)alkil. Primeri obuhvataju HOC(=0)CH2- i HOC(=0)CH2CH2-.
U jednom primeru izvođenja, R4 je hetAr<3>(l-6C)alkil, gde hetAr<3>je 5-člani heteroaril prsten koji ima 1-3 atoma u prstenu nezavisno izabrana od N, S i O i izborno supstituisan sa (l-6C)alkil. U jednom primeru izvođenja, hetAr<3>je tienil, furil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tiadiazolil ili oksadiazolil prsten izborno supstituisan sa (1-6C)alkil. Primeri R<4>kada su predstavljeni sa hetAr<3>(l-6C)alkil obuhvataju (1 -metil-IH-1,2,4-triazol-3-il)metil i (5-metil-l,3,4-oksadiazol-2-il)metil.
U jednom primeru izvođenja, R<4>je Ar<3>(l-6C)alkil, gde je fenil izborno supstituisan sa (1-4C)alkoksi ili hidroksi(l-4C)alkil. U jednom primeru izvođenja, Ar<3>je fenil ili 4-metoksifenil. Primeri R<4>kada je predstavljen sa Ar<3>(l-6C) alkil obuhvataju benzil i 4-metoksibenzil. U jednom primeru izvođenja, R4 je (1-6C)alkoksi. Primeri obuhvataju metoksi i etoksi. U jednom primeru izvođenja, R4 je monofluoro(l-6C)alkoksi, difluoro(l-6C)alkoksi trifluoro(l-6C)alkoksi, tetrafluoro(2-6C)alkoksi ili pentafluoro(2-6C)alkoksi. Primeri R<4>obuhvataju fluorometoksi, 2-fluoroetoksi, 2,2-difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi i 2,2-difluoroetoksi. U jednom primeru izvođenja, R4 je 2-fluoroetoksi.
U jednom primeru izvođenja, R<4>je cijano(l-6C)alkoksi. Primer R<4>obuhvata cijanometoksi i 2-cijanoetoksi.
U jednom primeru izvođenja, R4 je hidroksi(l-6C)alkoksi. Primeri R<4>obuhvataju 2-hidroksi-2-metilpropoksi, 2-hidroksietoksi, 2-hidroksipropoksi, 2-hidroksi-2-metilpropoksi i 2-hidroksibutoksi.
U jednom primeru izvođenja, R<4>je dihidroksi(2-6C)alkoksi. Primeri R<4>obuhvataju 2,3-dihidroksipropoksi i 3-hidroksi-2-(hidroksimetil)propoksi.
U jednom primeru izvođenja, R4 je amino(2-6C)alkoksi. Primer je H2NCH2CH2O-.
U jednom primeru izvođenja, R<4>je aminokarbonil(l-6C)alkoksi. Primeri obuhvataju H2NC(=0)CH20- i H2NC(=0)CH2CH20-.
U jednom primeru izvođenja, R<4>je hetCyc<2>(l-6C)alkoksi, gde hetCvc<2>je 4-6 -člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N i O, gde hetCvc<2>je izborno supstituisan sa 1-2 grupe nezavisno izabrane od (l-6C)alkil, (1-4C alkoksi)karbonil, i (l-6C)acil. Primeri hetCyc<2>obuhvataju oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i 1,3-dioksolanil prstenove izborno supstituisane sa 1-2 grupe nezavisno izabrane od (l-6C)alkil, (1-4C alkoksi)karbonil i (l-6C)acil. Primeri R<4>kada je predstavljen sa hetCyc<2>(l-6C)alkoksi obuhvataju oksetan-2-ilmetoksi, 2-(oksetan-2-il)propoksi, (2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-il)metoksi, (l,3-dioksolan-4-il)metoksi, 2-morfolinoetoksi, piperaziniletioksi i piperidiniletoksi grupe izborno supstituisane sa 1-2 grupe nezavisno izabrane od (l-6C)alkil, (1-4C alkoksi)karbonil i (l-6C)acil. Određeni primeri obuhvataju strukture:
U jednom primeru izvođenja, R<4>je hetCyc<2>(l-6C)alkoksi, gde hetCyc<2>je 4-6 -člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N i O, gde je hetCyc<2>izborno supstituisan sa 1-2 grupe nezavisno izabrane od (l-6C)alkil. Primeri heterocikličnih prstenova obuhvataju oksetainil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i 1,3-dioksolanil prstenove izborno supstituisane sa 1-2 grupe nezavisno izabrane od (l-6C)alkil. Primeri R<4>kada je predstavljen sa hetCyc<2>(l-6C)alkoksi obuhvataju oksetan-2-ilmetoksi, 2-(oksetan-2-il)propoksi, (2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-il)metoksi, (l,3-dioksolan-4-il)metoksi i 2-morfolinoetoksi, piperaziniletioksi prstenovi izborno supstituisani sa 1-6C alkil, kao što su:
U jednom primeru izvođenja, R<4>kada je predstavljen sa hetCyc<2>(l-6C)alkoksi je izabran od oksetan-2-ilmetoksi, 2-(oksetan-2-il)propoksi, (2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi, (1,3-dioksolan-4-il)metoksi i 2-morfolinoetoksi.
U jednom primeru izvođenja, R4 je hetAr<3>(l-6C)alkoksi, gde hetAr<3>je 5-člani heteroaril prsten koji ima 1-3 atoma u prstenu nezavisno izabrana od N, S i O i izborno supstituisan sa (l-6C)alkil. U jednom primeru izvođenja, hetAr<3>je tienil, furil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tiadiazolil ili oksadiazolil prsten izborno supstituisan sa (1-6C)alkil. U jednom primeru izvođenja, hetAr<3>je triazolil ili oksadiazolil prsten izborno supstituisan sa (l-6C)alkil grupom kao što je metil grupa. Primeri R<4>kada je predstavljen sa hetAr<3>(l-6C)alkoksi obuhvataju (l-metil-lH-l,2,4-triazol-3-il)metoksi i (5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metoksi, koji mogu biti predstavljeni strukturama:
U jednom primeru izvođenja, R4 je Ar<3>(l-6C)alkoksi, gde Ar<3>je fenil izborno supstituisan sa (1-4C)alkoksi. Primeri obuhvataju fenilmetoksi i (4-metoksifenil)metoksi koji imaju strukture:
U jednom primeru izvođenja, R<4>je (1-4C alkoksi)(l-6C)alkoksi. Primeri obuhvataju (2-metoksi)etoksi koji ima strukturu:
U jednom primeru izvođenja, R<4>je (l-3Calkilsulfonil)(l-6C)alkoksi. Primeri obuhvataju (2-metilsulfonil)etoksi koji ima strukturu:
U jednom primeru izvođenja, R4 je (3-6C)cikloalkil izborno suspstituisan sa F, OH, (1-6C alkil), (l-6C)alkoksi ili (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil. Primeri obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 2-hidroksiciklobutil. U jednom primeru izvođenja, R4 je ciklopropil ili 2-hidroksi ciklobutil. U jednom primeru izvođenja, R4 je ciklopropil.
U jednom primeru izvođenja, R<4>je (3-6C)cikloalkil. Primeri obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 2-hidroksiciklobutil. U jednom primeru izvođenja, R4 je ciklopropil.
U jednom primeru izvođenja, R4 je hetAr<4>, gde hetAr4 je 5-6 -člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, S i O i izborno supstituisan sa 1-2 supstituenta nezavisno izabrana od (l-6C)alkil, halogen, CN, hidroksi(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil, (3-6C cikloalkil)CH2- (3-6C cikloalkil)C(=0)-, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (1-6C)alkoksi, (l-6C)alkilsulfonil, NH2, (1-6C alkil)amino, di(l-6C alkil)amino, (1-3C trifluoroalkoksi)(l-3C)trifluoroalkil i metoksibenzil; ili 9-10 -člani biciklični heteroaril koji ima 1-3 atoma azota u prstenu.
Primeri obuhvataju piridil, pirimidinil piridazinil, pirazolil, imidazolil, tienil, 1,2,4-triazolil, 1.2.3- triazolil, tiazolil, oksazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil i imidazo[l,2-a]piridinil prstenovi izborno supstituisani sa 1-2 supstituenta nezavisno izabrana od (l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil, (3-6C cikloalkil)CH2- (3-6C cikloalkil)C(=0)-, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, (l-6C)alkilsulfonil, NH2, (1-6C alkil)amino, di(l-6C alkil)amino, (1-3C trifluoroalkoksi)(l-3C)trifluoroalkil i metoksibenzil. U jednom primeru izvođenja, R<4>je hetAr<4>, gde hetAr<4>je piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazolil, imidazolil, tionil, 1.2.4- triazolil, 1,2,3-triazolil, tiazolil, oksazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil ili imidazo[l,2-a]piridinil prsten izborno supstituisan sa 1-2 supstituenta nezavisno izabrana od fiuoro, metil, etil, izopropil, ciklopropilmetil, ciklopropil, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, metoksi, H2N-, (CH3)2N-, 2-hidroksietil, 2-metoksietil, l-(2,2,2-trifluoroetoksi)-2,2,2-trifluoroetil, ciklopropilkarbonil, metilsulfonil i 4- metoksibenzil.
U jednom primeru izvođenja, primeri R<4>kada je predstavljen sa hetAr<4>obuhvataju strukture:
U jednom primeru izvođenja, R4 je hetAr<4>, gde hetAr4 je 5-6 -člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, S i O i izborno supstituisan sa 1-2 supstituenta nezavisno izabrana od (l-6C)alkil ili 9-10 -člani biciklični heteroaril koji ima 1-3 atoma azota u prstenu. U jednom primeru izvođenja, hetAr<4>je 5-6 -člani heteroaril prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N i S i izborno supstituisan sa 1-2 supstituenta nezavisno izabrana od (l-6C)alkil, ili 9-člani biciklični heteroaril koji ima 1-2 atoma azota u prstenu. Primeri obuhvataju piridil, piridazinil, pirazolil, tienil i imidazo[l,2-a]piridinil prstenove izborno supstituisane sa 1-2 supstituenta nezavisno izabrana od (l-6C)alkil.
U jednom primeru izvođenja, primeri R<4>kada je predstavljen sa hetAr<4>obuhvataju piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, 5-metilpiridazin-2-il, piridazin-2-il, 1 -metilpirazol-4-il, tien-2-il i imidazo[l,2-a]piridin-5-il koji imaju strukture:
U jednom primeru izvođenja, R<4>je Ar<4>, gde Ar<4>je fenil izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od (l-6C)alkil, halogena, CN, CF3, CF3O-, (l-6C)alkoksi, (1-6Calkil)OC(=0)-, aminokarbonil, (l-6C)alkiltio, hidroksi(l-6C)alkil, (1-6C alkil)S02-, HOC(=0)- i (1-3C alkoksi)(l-3C alkil)OC(=0)-. Primeri obuhvataju fenil izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od metil, F, Cl, CN, metoksi, CH30C(=0)-, aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminokarbonil, metiltio, hidroksimetil, CH3S02-, HOC(=0)- i CEbOCFhCEhOC^O)-. U određenim primerima izvođenja, R<4>je fenil izborno supstituisan sa jednim ili dva od navedenih supstituenata. Određeni primeri obuhvataju strukture: U jednom primeru izvođenja, R<4>je hetCyc<2>(0)CH2, gde hetCyc<2>je 4-6 -člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N i O, gde je hetCyc<2>izborno supstituisan sa 1-2 grupe nezavisno izabrane od (l-6C)alkil, (1-4C alkoksi)karbonil i (l-6C)acil. Primeri hetCyc<2>obuhvataju oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i 1,3-dioksolanil prstenove izborno supstituisane sa 1-2 grupe nezavisno izabrane od (l-6C)alkil, (1-4C alkoksi)karbonil i (l-6C)acil. Primeri R<4>kada je predstavljen sa hetCyc<2>(l-6C)alkoksi obuhvataju piperaziniletioksi i piperidiniletoksi grupe izborno supstituisane sa 1-2 grupe nezavisno izabrane od (l-6C)alkil, (1-4C alkoksi)karbonil i (1-6C)acil. Određeni primeri obuhvataju strukture:
U jednom primeru izvođenja, R<4>je (1-4C alkoksikarbonil)(l-6C)alkoksi. Primeri obuhvataju metoksikarbonil(l-6C)alkoksi i etilkarbonil(l-6C)alkoksi. Određeni primer je etoksikarbonilmetoksi.
U jednom primeru izvođenja, R<4>je hidroksikarbonil(l-6C)alkoksi. Određeni primer je hidroksikarbonilmetoksi.
U jednom primeru izvođenja, R<4>je aminokarbonil(l-6C)alkoksi. Primeri obuhvataju H2NC(=0)(l-6C)alkoksi, (1-6C alkil)NHC(=0)(l-6C)alkoksi i di(l-6Calkil)NC(=0)(l-6C)alkoksi. Određeni primer je CH3CH2NC(=0)CH20-.
U jednom primeru izvođenja, R<4>je hetCyc<2>C(=0)(l-6C)alkoksi, gde hetCyc<2>je 4-6 -člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N i O i izborno supstituisan sa 1-2 grupe nezavisno izabrane od (l-6C)alkil, (1-4C alkoksi)karbonil i (l-6C)acil. Primeri hetCyc<2>obuhvataju oksetainil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i 1,3-dioksolanil prstenovi izborno supstituisane sa 1-2 grupe nezavisno izabrane od (l-6C)alkil, (1-4C alkoksi)karbonil i (l-6C)acil. U jednom primeru izvođenja, hetCyc<2>je morfolinil. Određeni primer R<4>kada je predstavljen sa hetCyc<2>C(=0)(l-6C)alkoksi je struktura:
U jednom primeru izvođenja, R4 je hidroksi(l-3C alkoksi)(l-6C)alkoksi. Određeni primer je 2-hidroksi-3-metoksipropoksi, koji ima strukturu:
U jednom primeru izvođenja, R<4>je hidroksitrifluoro(l-6C)alkoksi. Određeni primer je 3,3,3-difluoro-2-hidroksipropoksi koji ima strukturu:
U jednom primeru izvođenja, R<4>je (l-3C)alkilsulfonamido(l-6C)alkoksi. Primeri obuhvataju metansulfonamido(l-6C)alkoksi. Određeni primer je 2-metansulfonamidoetoksi koji ima strukturu:
U jednom primeru izvođenja, R<4>je (l-3C)alkilamido(l-6C)alkoksi. Određeni primer je 2-(metilamido)etoksi koji ima strukturu:
U jednom primeru izvođenja, R<4>je di(l-3C alkil)aminokarboksi. Određeni primer je dimetilaminokarboksi koii ima strukturu:
U jednom primeru izvođenja, R<4>je hetCyc<2>C(=0)0-, gde hetCyc<2>je 4-6 -člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N i O i izborno supstituisan sa 1-2 grupe nezavisno izabrane od (l-6C)alkil, (1-4C alkoksi)karbonil i (l-6C)acil. Primeri hetCyc<2>obuhvataju oksetainil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i 1,3-dioksolanil prstenove izborno supstituisane sa 1-2 grupe nezavisno izabrane od (l-6C)alkil, (1-4C alkoksi)karbonil i (l-6C)acil. U jednom primeru izvođenja, hetCyc2 je morfolinil. Određeni primer R<4>kada je predstavljen sa hetCyc2C(=0)0- je struktura:
U jednom primeru izvođenja, R<4>je hidroksidifluoro(l-6C)alkil. Primer obuhvata 2,2-difluro-2-hidroksietil.
U jednom primeru izvođenja, R<4>je (1-4C alkilkarboksi)(l-6C)alkil. Primeri obuhvataju metilkarboksi(l-6C)alkil. Određeni primer je 2-(metilkarboksi)etil.
U jednom primeru izvođenja, R4 je (l-6C)alkoksikarbonil. Primeri obuhvataju metoksikarbonil i etoksikarbonil.
U jednom primeru izvođenja, R4 je hidroksikarbonil.
U jednom primeru izvođenja, R<4>je aminokarbonil, to jest, RR'NCO- radikal gde su R i R' nezavisno vodonik ili (l-6C)alkil kao što je ovde definisan. Primeri obuhvataju aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminokarbonil, etilkarbonil i izopropilaminokarbonil.
U jednom primeru izvođenja, R<4>je (1-3C alkoksi)aminokarbonil. Primer obuhvata metoksiaminokarbonil.
U jednom primeru izvođenja, R<4>je hetCvc<3>, gde je 4-7 -člani heterociklus koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N i O i izborno susptituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od F, CN, CF3, (l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (l-6C)acil-, (l-6C)alkilsulfonil, trifluorometilsulfonil i (1-4C alkoksi)karbonil. U jednom primeru izvođenja, hetCvc<3>je tetrahidropiranil, piperidinil, pirolidinil ili azetidinil izborno susptituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od F, CN, CF3, (l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (l-6C)acil-, (l-6C)alkilsulfonil, trifluorometilsulfonil i (1-4C alkoksi)karbonil. U jednom primeru izvođenja, hetCvc<3>je izborno supstituisan sa jednim ili dva od navedenih supstituenata. U jednom primeru izvođenja, hetCvc<3>je tetrahidropiranil, piperidinil, pirolidinil ili azetidinil izborno supstituisan sa CN, Me, CH3C(=0)-, MeS02-, CF3SO2- ili (CH3)3COC(=0)-. Određeni primeri R<4>kada su predstavljeni sa hetCvc<3>obuhvataju strukture:
U jednom primeru izvođenja, R4 je halogen. U jednom primeru izvođenja, R4 je Br. U jednom primeru izvođenja, R4 je CN.
U jednom primeru izvođenja, R4 je trifluorometilsulfonil.
U jednom primeru izvođenja, R4 je N-(1-3C alkil)piridinonil. Primeri obuhvataju piridin-2(lH)-on-4-il grupe supstituisane sa N-(1-3C alkil) i piridin-2(lH)-on-5-il grupe supstituisane sa N-(l-3C alkil). Određeni primeri obuhvataiu strukture:
o
U jednom primeru izvođenja, R4 je N-(1-3C trifluoroalkil)piridinonil. Primeri obuhvataju piridin-2(lH)-on-4-il grupe supstituisane sa N-(1-3C trifluoroalkil) i piridin-2(lH)-on-5-il grupe supstituisane sa N-(1-3C trifluoroalkil)-. Određeni primer obuhvata strukturu:
U jednom primeru izvođenja, R<4>je (1-4C alkilsiloksi)(l-6C)alkoksi. Primeri obuhvataju terc-butilsiloksi(l-6C)alkoksi grupe. Određeni primer je 2-(terc-butilsiloksi)propoksi.
U jednom primeru izvođenja, R4 je izoindolin-l,3-dionil(l-6C)alkoksi. Određeni primer obuhvata strukturu:
U jednom primeru izvođenja, R<4>je N-(1-3C alkil)oksadiazolonil, određeni primeri obuhvataju strukture:
U jednom primeru izvođenja, R<4>je izaran od H, (l-6C)alkil, trifiuoro(l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, monofluoro (l-6C)alkoksi, cijano(l-6C)alkoksi, hidroksi(l-6C)alkoksi, dihidroksi(2-6C)alkoksi, hetCyc<2>(l-6C)alkoksi, Ar<3>(l-6C)alkoksi, (1-4C alkoksi)(l-6C)alkoksi, (1-3C alkilsulfonil)(l-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil [izborno supstituisan sa F, (1-6C alkil), (1-6C) alkoksi ili (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil], hetAr<4>, Ar<4>, (1-4C alkoksikarbonil)(l-6C)alkoksi, hidroksikarbonil(l-6C)alkoksi, aminokarbonil( 1 -6C)alkoksi, hetCyc2C(=0)( 1 -6C)alkoksi, hidroksi( 1 -3 C alkoksi)( 1 -6C)alkoksi, hidroksitrifluoro( 1 -6C)alkoksi, (1 -3 C)alkilsulfonamido( 1 -6C)alkoksi, (1 -3C)alkilamido( 1 - 6C)alkoksi, di(l-3C alkil)aminokarboksi, hetCyc<2>C(=0)0-, hidroksidifluoro(l-6C)alkil, (1-4C alkilkarboksi)(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi-karbonil, hidroksikarbonil, aminokarbonil, (1-3C alkoksi)aminokarbonil, hetCyc<3>, halogen, CN, trifluorometilsulfonil, N-(1-3C alkil)piridinonil, N-(1-3C trifluoroalkil)piridinonil, (1-4C alkilsiloksi)(l-6C)alkoksi, izoindolin-l,3-dionil(l-6C)alkoksi i N-(1-3C alkil)oksadiazolonil.
U jednom primeru izvođenja, R<4>je izabran od H, (l-6C)alkil, trifiuoro(l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, monofluoro (l-6C)alkoksi, cijano(l-6C)alkoksi, hidroksi(l-6C)alkoksi, dihidroksi(2-6C)alkoksi, hetCyc<2>(l-6C)alkoksi, Ar<3>(l-6C)alkoksi, (1-4C alkoksi)(l-6C)alkoksi, (1-3C alkilsulfonil)(l-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil, hetAr<4>i Ar<4>.
U jednom primeru izvođenja, R<4>je izabran od H, (l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, monofluoro(l-6C)alkoksi, cijano(l-6C)alkoksi, hidroksi(l-6C)alkoksi, dihidroksi(2-6C)alkoksi, hetCyc<2>(l-6C) alkoksi, Ar<3>(l-6C)alkoksi, (1-4C alkoksi)(l-6C)alkoksi, (1-3C alkilsulfonil)(l-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil, hetAr<4>i Ar<4>.
U jednom primeru izvođenja, R<4>je izabran od H, (l-6C)alkil, trifiuoro(l-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, cijano(l-6C)alkoksi, hidroksi(l-6C)alkoksi, (1-4C alkoksi)(l-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil, hetAr<4>i Ar<4>.
U jednom primeru izvođenja, R<4>je izabran od (l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, (l-3Calkoksi)(l-6C)alkil i (3-6C)cikloalkil.
U jednom primeru izvođenja, R<4>je izabran od (l-6C)alkoksi, cijano(l-6C)alkoksi, hidroksi(l-6C)alkoksi i (1-4C alkoksi)(l-6C)alkoksi.
U jednom primeru izvođenja, R4 je izabran od hetAr<4>i Ar<4>.
U jednom primeru izvođenja, R<5>je H.
U jednom primeru izvođenja, R5 je (l-6C)alkil. Primeri obuhvataju metil, etil, propil, izopropil i butil.
U jednom primeru izvođenja, R<5>je monofluoro(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, tetrafluro(2-6C)alkil ili pentafluro(2-6C)alkil. Primeri obuhvataju fluorometil, 2-fluoroetil, difluorometil, 2,2-difluoroetil, l,3-difluoroprop-2-il, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 3,3,3-trifluoropropil, 1,1,2,2-tetrafluoropropan i 2,2,3,3,3-pentafluoropropil.
U jednom primeru izvođenja, R<5>je halogen. U jednom primeru izvođenja, R<5>je F. U jednom primeru izvođenja, R5 je Cl. U jednom primeru izvođenja, R3 je Br.
U jednom primeru izvođenja, R<5>je CN.
U jednom primeru izvođenja, R<5>je (l-4C)alkoksi. Primeri obuhvataju metoksi i etoksi.
U jednom primeru izvođenja, R<5>je hidroksi(l-4C)alkil. Primeri obuhvataju hidroksimetil i 3-hidroksipropil.
U jednom primeru izvođenja, R5 je (1-4C alkil)OC(=0)-. Primeri obuhvataju CH3CH20C(=0)-. U jednom primeru izvođenja, R<5>je (l-6C)alkiltio. Primer je metiltio (MeS-).
U jednom primeru izvođenja, R5 je fenil izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od halogena, (l-6C)alkil i (l-6C)alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<5>je fenil izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od F, Cl, metil, etil, metoksi i etoksi. U jednom primeru izvođenja, R<5>je fenil.
U jednom primeru izvođenja, R<5>je (3-4C)cikloalkil. U jednom primeru izvođenja, R<5>je ciklopropil. U jednom primeru izvođenja, R5 je ciklobutil.
U jednom primeru izvođenja, R<5>je amino. U jednom primeru izvođenja, R<5>je NH2.
U jednom primeru izvođenja, R<5>je aminokarbonil. U jednom primeru izvođenja, R<5>je H2NC(=0)-.
U jednom primeru izvođenja, R5 je trifluoro(l-3C alkil)amido. U jednom primeru izvođenja, R<5>je CF3C(=0)NH-.
U jednom primeru izvođenja, R<5>je izabran od H, halogena, CN, (l-6C)alki1, (l-4C)alkoksi, hidroksi(l-4C)alkil, ili fenil izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od halogena, (l-6C)alkil i (l-6C)alkoksi.
U jednom primeru izvođenja, R<5>je izabran od H, halogena ili (l-6C)alkil.
U jednom primeru izvođenja, R<5>je izabran od H, metil, Cl ili Br.
U jednom primeru izvođenja of formule I, R<4>je H, OH, (l-6C)alkil, monofluoro(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, tetrafluro(2-6C)alkil, pentafluro(2-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, dihidroksi(2-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, amino(l-6C)alkil, aminokarbonil(l-6C)alkil, (l-3C)alkilsulfonamido(l-6C)alkil, sulfamido(l-6C)alkil, hidroksilkarbonil(l-6C)alkil, hetAr<3>(l-6C)alkil, Ar<3>(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, monofluoro(l-6C)alkoksi, difluoro(l-6C)alkoksi trifluoro(l-6C)alkoksi, tetrafluoro(2-6C)alkoksi, pentafluoro(2-6C)alkoksi cijano(l-6C)alkoksi, hidroksi(l-6C)alkoksi, dihidroksi(2-6C)alkoksi, amino(2-6C)alkoksi, amino-karbonil(l-6C)alkoksi, hidroksikarbonil(l-6C)alkoksi, hetCyc<2>(l-6C)alkoksi, hetAr<3>(l-6C)alkoksi, Ar<3>(l-6C)alkoksi, (1-4C alkoksi)(l-6C)alkoksi, (1-3C alkilsulfonil)(l-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil [izborno supstituisan sa F, (1-6C alkil), (1-6C) alkoksi ili (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil], hetAr<4>, Ar<4>, (1-4C alkoksikarbonil)(l-6C)alkoksi, hidroksikarbonil(l-6C)alkoksi, aminokarbonil(l-6C)alkoksi, hetCyc<2>C(=0)(l-6C)alkoksi, hidroksi(l-3C alkoksi)(l-6C)alkoksi, hidroksitrifluoro( 1 -6C)alkoksi, (1 -3 C)alkilsulfonamido( 1 -6C)alkoksi, (1 -3C)alkilamido( 1 - 6C)alkoksi, di(l-3C alkil) aminokarboksi, hetCyc<2>C(=0)0-, hidroksidifluoro(l-6C)alkil, (1-4C alkilkarboksi)(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksikarbonil, hidroksikarbonil, aminokarbonil, (1-3C alkoksi)amino-karbonil, hetCyc<3>, halogen, CN, trifluorometilsulfonil, N-(1-3C alkil)piridinonil, N-(1-3C trifluoroalkil) piridinonil, (1-4C alkilsiloksi)(l-6C)alkoksi, izoindolin-l,3-dionil(l-6C)alkoksi ili N-(1-3C alkil)oksadiazolonil; i R<5>je H, (l-6C)alkil, monofluoro(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, tetrafluoro(2-6C)alkil, pentafluoro(2-6C)alkil, halogen, CN, (l-4C)alkoksi, hidroksi(l-4C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-4C)alkil, (1-4C alkil)OC(=0)-, (1-6C)alkiltio, fenil [izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od halogen, (l-6C)alkil i (l-6C)alkoksi], (3-4C)cikloalkil, amino, aminokarbonil ili trifluoro(l-3C alkil)amido.
U jednom primeru izvođenja formule I, R<4>je H, OH, (l-6C)alkil, monofluoro(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil, trifiuoro(l-6C)alkil, tetrafiuro(2-6C)alkil, pentafluro(2-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, dihidroksi(2-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, amino(l-6C)alkil, aminokarbonil(l-6C)alkil, (l-3C)alkilsulfonamido(1-6C)alkil, su1famido(l-6C)a1ki1, hidroksilkarbonil(l-6C)alkil, hetAr<3>(l-6C)alkil, Ar<3>(l-6C) alkil, (l-6C)alkoksi, monofluoro(l-6C)alkoksi, difluoro(l-6C)alkoksi, trifiuoro(l-6C)alkoksi, tetrafluoro(2-6C)alkoksi, pentafluoro(2-6C)alkoksi, cijano(l-6C)alkoksi, hidroksi(l-6C)alkoksi, dihidroksi(2-6C)alkoksi, amino(2-6C)alkoksi, aminokarbonil(l-6C)alkoksi, hidroksikarbonil(l-6C)alkoksi, hetCyc<2>(l-6C)alkoksi, hetAr<3>(l-6C)alkoksi, Ar<3>(l-6C)alkoksi, (1-4C alkoksi)(l-6C)alkoksi, (1-3C alkilsulfonil)(l-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil, hetAr<4>ili Ar<4>; i R<5>je H, (l-6C)alkil, monofiuoro(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil, trifiuoro(l-6C)alkil, tetrafiuro(2-6C)alkil, pentafluro(2-6C)alkil, halogen, CN, (l-4C)alkoksi, hidroksi(l-4C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-4C)alkil, (1-4C alkil)OC(=0)-, (1-6C)alkiltio ili fenil izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od halogena, (l-6C)alkili(l-6C)alkoksi.
U jednom primeru izvođenja formule I, R<4>je izabran od H, (l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, cijano(l-6C)alkoksi, hidroksi(l-6C)alkoksi, (1-4C alkoksi)(l-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil, hetAr<4>i Ar<4>, i R<5>je izabran od H, halogena, CN, (l-6C)alkil, (l-4C)alkoksi, hidroksi(l-4C)alkil, (l-6C)alkiltio ili fenil izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od halogena, (1- 6C)alkil i (1-6C)alkoksi.
U jednom primeru izvođenja, R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 člani zasićeni, delimično nezasićeni ili nezasićeni karbociklični prsten izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od (l-6C)alkil; ili R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 -člani zasićeni, delimično nezasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji ima heteroatom u prstenu izabran od N, O ili S, pri čemu je navedeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana od (1-6C alkil)C(=0)0-, (l-6)acil, (l-6C)alkil i okso, i navedeni atom sumpora u prstenuje izborno oksidovan do S(=0) ili S02.
U jednom primeru izvođenja, R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 -člani zasićeni, delimično nezasićeni ili nezasićeni karbociklični prsten izborno susptituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od (l-6C)alkila. Primeri prstena C kada R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 -člani zasićeni ili nezasićeni karbociklični prsten obuhvataju strukture:
gde R<3>je kao što je definisan za formulu I.
U jednom primeru izvođenja, R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 -člani zasićeni karbociklični prsten izborno susptituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od (l-6C)alkil, ili R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 -člani zasićeni heterociklični prsten koji ima heteroatom u prstenu izabran od N, O ili S, pri čemu je navedeni atom azota u prstenu izborno supstituisan sa (1-6C alkil)C(=0)0- ili (l-6)acil, i navedeni atom sumpora u prstenuje izborno oksidovan do S(=0) ili SO2.
U jednom primeru izvođenja, R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 -člani zasićeni karbociklični prsten izborno susptituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od (l-6C)alkil. Primeri prstena C kada R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 -člani zasićeni karbociklični prsten obuhvataju strukture:
gde R<J>je kao što je definisan za formulu I.
U jednom primeru izvođenja, R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 -člani zasićeni, delimično nezasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji ima heteroatom u prstenu izabran od N, O ili S, gde je navedeni N atom u prstenu izborno supstituisan sa (1-6C alkil)C(=0)0-, (1-6C alkil)C(=0)-, (l-6C)alkil ili okso, i navedeni S atom u prstenuje izborno oksidovan do S(=0) ili SO2. Primeri prstena C kada R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 -člani zasićeni heterociklični prsten obuhvataju strukture:
gde R1 je kao što je definisan za formulu I.
U jednom primeru izvođenja, R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 -člani zasićeni heterociklični prsten koji ima heteroatom u prstenu izabran od N, O ili S, gde je navedeni N atom u prstenu izborno supstituisan sa (1-6C alkil)C(=0)0- ili (1-6C alkil)C(=0)-, i navedeni S atom u prstenuje izborno oksidovan do S(=0) ili SO2. Primeri prstena C kada R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 -člani zasićeni heterociklični prsten obuhvataju strukture:
gde R<J>je kao što je definisan za formulu I. U jednom primeru izvođenja, prsten C je formula C-2
gdeR3a,R4a i R<5a>su kao što su definisani za formulu I.
U jednom primeru izvođenja, R3a je vodonik.
U jednom primeru izvođenja, R<3a>je halogen.
U jednom primeru izvođenja, R3a je (l-6C)alkil. U jednom primeru izvođenja, R3a je metil. U jednom primeru izvođenja, R3a je trifiuoro(l-6C)alkil. U jednom primeru izvođenja, R3a je CF3. U jednom primeru izvođenja, R<3a>je (3-6C)cikloalkil. U jednom primeru izvođenja, R<3a>je ciklopropil.
U jednom primeru izvođenja, R<3a>je fenil izborno susptituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogena, (l-6C)alkil i hidroksimetil. Primeri obuhvataju fenil, fluorofenil, metilfenil i hidroksimetilfenil, na primer obuhvataju fenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 3-(hidroksimetil)fenil, 3-hlorofenil, 3-hloro-4-fluorofenil i 3-hloro-2-fluorofenil. U jednom primeru izvođenja, R3a je fenil. U jednom primeru izvođenja, R<3a>je 5-6 -člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, O i S i izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od (l-6C)alkil i halogen. U jednom primeru izvođenja, R<3a>je tienil, furil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, piridil, pirimidil, pirazinil ili piridazinil prsten izborno supstituisan sa (l-6C)alkil ili halogen. U jednom primeru izvođenja, R<3a>je pirazolil, piridil ili piridazinil izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od (l-6C)alkil i halogen. U jednom primeru izvođenja, R3a je pirazolil, piridil ili piridazinil izborno supstituisan sa (l-6C)alkil ili halogen.
U jednom primeru izvođenja, R4a je vodonik.
U jednom primeru izvođenja, R4a je (l-6C)alkil. U jednom primeru izvođenja, R4a je metil, etil ili izopropil.
U jednom primeru izvođenja, R<4a>je trifluoro( 1-6C)alkil. U jednom primeru izvođenja, R4aje 2,2,2-trifluoroetil.
U jednom primeru izvođenja, R4a je fenil izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od (l-6C)alkil, halogen, CN, CF3, CF30-, (l-6C)alkoksi, (l-6Calkil)OC(=0)-, aminokarbonil, (l-6C)alkiltio, hidroksi(l-6C)alkil, (1-6C alkil)S02-, HOC(=0)- i (1-3C alkoksi)(l-3C alkil)OC(=0)-. Primeri obuhvataju fenil izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od metil, F, Cl, CN, metoksi, CH30C(=0)-, aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminokarbonil, metiltio, hidroksimetil, CH3SO2-, HOC(=0)- i CH30CH2CH20C(=0)-. U određenim primerima izvođenja, R<4a>je fenil izborno supstituisan sa jednim ili dva od navedenih supstituenata. U jednom primeru izvođenja, R4a je fenil.
U jednom primeru izvođenja, R<4a>je 5-6 -člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, S i O i izborno supstituisan sa 1-2 supstituenta nezavisno izabrana od (l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil, (3-6C cikloalkil)CH2- (3-6C cikloalkil)C(=0)-, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, (1-6C)alkilsulfonil, NH2, (1-6C alkil)amino, di(l-6C alkil)amino, (1-3C trifluoroalkoksi)(l-3C)trifluoroalkil i metoksibenzil. Primeri obuhvataju piridil, pirimidinil piridazinil, pirazolil, imidazolil, tionil, 1,2,4-triazolil, 1,2,3-triazolil, tiazolil, oksazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil i imidazo[l,2-a]piridinil prstenove izborno supstituisane sa 1-2 supstituenta nezavisno izabrana od (l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil, (3-6C cikloalkil)CH2- (3-6C cikloalkil)C(=0)-, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, (1-6C)alkilsulfonil, NH2, (1-6C alkil)amino, di(l-6C alkil)amino, (1-3C trifluoroalkoksi)(l-3C)trifluoroalkil i metoksibenzil. U jednom primeru izvođenja, R4a je pirazinil.
U jednom primeru izvođenja, R5a je kao stoje definisan za formulu I.
U jednom primeru izvođenja, R5a je izabran od vodonika, halogena, (l-6C)alkil i fenil. U jednom primeru izvođenja, R5a je vodonik.
U jednom primeru izvođenja, R5a je halogen.
U jednom primeru izvođenja, R5a je (l-6C)alkil. U jednom primeru izvođenja, R5a je metil. U jednom primeru izvođenja, R5a je fenil.
U jednom primeru izvođenja, prsten C je formula C-2, gde R3a je (l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil ili fenil; R4a je (l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, fenil ili pirazinil; i R5a je vodonik, (l-6C)alkil ili fenil.
U jednom primeru izvođenja, prsten C je formula C-3
gde R3b je kao što je definisan za formulu I.
U jednom primeru izvođenja, R3b je vodonik.
U jednom primeru izvođenja, R3b je (l-6C)alkil. U jednom primeru izvođenja, R3b je metil.
U jednom primeru izvođenja, R<3b>je trifluoro(l-6C)alkil. U jednom primeru izvođenja, R3bje CF3.
U jednom primeru izvođenja, R<3b>je (3-6C)cikloalkil. U jednom primeru izvođenja, R<3b>je ciklopropil.
U jednom primeru izvođenja, R<3b>je fenil izborno susptituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogena, (l-6C)alkil i hidroksimetil. U jednom primeru izvođenja, R3b je fenil.
U jednom primeru izvođenja, R<3b>je 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, O i S i izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od (l-6C)alkil i halogena. U jednom primeru izvođenja, R3b je tienil, furil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, piridil, pirimidil, pirazinil ili piridazinil izborno supstituisan sa (l-6C)alkil ili halogenom. U jednom primeru izvođenja, R<3b>je pirazolil, piridil ili piridazinil izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od (l-6C)alkil i halogena. U jednom primeru izvođenja, R<3b>je pirazolil, piridil ili piridazinil izborno supstituisan sa (l-6C)alkil ili halogenom.
U jednom primeru izvođenja, prsten C je formula C-3 gde R3b je vodonik ili fenil.
U sledećem primeru izvođenja prema predmetnom pronalasku dato je jedinjenje prema formuli I, koje je označeno kao formula I-a, gde: XjeO;
BjeAr<1>;
Y je veza;
Prsten C je
R<4>je H, OH, (l-6C)alkil, monofluoro(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil, trifiuoro(l-6C)alkil, tetrafluoro(2-6C)alkil, pentafluoro(2-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, dihidroksi(2-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, amino(l-6C)alkil, aminokarbonil(l-6C)alkil, (1-3C)alkilsulfonamido(l-6C)alkil, sulfamido(l-6C)alkil, hidroksikarbonil(l-6C)alkil, hetAr<3>(l-6C)alkil, Ar<3>(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, monofluoro(l-6C)alkoksi, difluoro(l-6C)alkoksi, trifluoro(l-6C)alkoksi, tetrafluoro(2-6C)alkoksi, pentafluoro(2-6C)alkoksi, cijano(l-6C)alkoksi, hidroksi(l-6C)alkoksi, dihidroksi(2-6C)alkoksi, amino(2-6C)alkoksi, aminokarbonil(l-6C)alkoksi, hidroksikarbonil (1-6C) alkoksi, hetCyc<2>(l-6C)alkoksi, hetAr<3>(l-6C)alkoksi, Ar<3>(l-6C)alkoksi, (1-4C alkoksi)(l-6C)alkoksi, (1-3C alkilsulfonil)(l-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil, hetAr<4>ili Ar<4>;
R<5>je H, (l-6C)alkil, monofluoro(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, tetrafluoro(2-6C)alkil, pentafluoro(2-6C)alkil, halogen, CN, (l-4C)alkoksi, hidroksi(l-4C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-4C)alkil, (1-4C alkil)OC(=0)-, ili fenil izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od halogena, (l-6C)alkil i (l-6C)alkoksi; i R\R<b>,Rc,R<d>,R<1>, R<2>, Ar<1>,R<3>, hetCyc<2>, hetAr3, Ar<3>, hetAr<4>i Ar<4>su kao što su definisani za formulu I.
U jednom primeru izvođenja formule I-a,Ra,R<b>,Rc i R<d>su vodonik; R2 je vodonik; i R<1>, Ar<1>,R<3>, hetCyc<2>, hetAr<3>, Ar<3>, hetAr<4>i Ar<4>su kao što su definisani za formulu I.
U jednom primeru izvođenja formuleI-a,Ra,R<b>, R<c>i R<d>su vodonik; R<2>je vodonik; R<1>je (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil ili trifluoro(l-6C)alkil; i Ar<1>, R<3>, hetCyc<2>, hetAr<3>, Ar<3>, hetAr<4>i Ar<4>su kao što su definisani za formulu I.
U jednom primeru izvođenja formuleI-a,Ra,R<b>, R<c>i R<d>su vodonik; R<2>je vodonik; R<1>je (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil, ili trifloro(l-6C)alkil; R3 je Ar<2>, hetAr<2>ili (l-6C)alkil; i Ar<1>, Ar<2>, hetAr<2>, hetCyc<2>, hetAr3, Ar<3>, hetAr<4>i Ar<4>su kao što su definisani za formulu I.
U jednom primeru izvođenja formuleI-a,Ra,R<b>, R<c>i R<d>su vodonik; R<2>je vodonik; R<1>je (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil ili trifloro(l-6C)alkil; R3 je Ar<2>, hetAr<2>ili (l-6C)alkil; R<4>je H, (l-6C)alkil, trifiuoro(l-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (1-6C)alkoksi, cijano(l-6C)alkoksi, hidroksi(l-6C)alkoksi, (1-4C alkoksi)(l-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil, hetAr<4>ili Ar<4>; i Ar<1>,Ar<2>, hetAr<2>, hetCyc<2>, hetAr<3>, Ar<3>, hetAr<4>, i Ar<4>su kao što su definisani za formulu I.
U jednom primeru izvođenja formuleI-a,Ra,R<b>, R<c>i R<d>su vodonik; R<2>je vodonik; R<1>je (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil ili trifloro(l-6C)alkil; R3 je Ar<2>, hetAr<2>ili (l-6C)alkil; R<4>je hetAr<4>ili Ar<4>; i Ar<1>, Ar<2>, hetAr<2>, hetCyc<2>, hetAr3, Ar<3>, hetAr<4>i Ar<4>su kao što su definisani za formulu I.
U jednom primeru izvođenja formuleI-a,Ra,R<b>, R<c>i R<d>su vodonik; R<2>je vodonik; R<1>je (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil ili trifloro(l-6C)alkil; R3 je Ar<2>, hetAr<2>ili (l-6C)alkil; R<4>je H, (l-6C)alkil, trifiuoro(l-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (1-6C)alkoksi, cijano(l-6C)alkoksi, hidroksi(l-6C)alkoksi, (1-4C alkoksi)(l-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil, hetAr<4>ili Ar<4>; R<5>je H, halogen, CN, (l-6C)alkil, (l-4C)alkoksi, hidroksi(l-4C)alkil ili fenil izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od halogena, (l-6C)alkil i (l-6C)alkoksi; i Ar<1>,Ar<2>,hetAAe^c<2>, hetAr<3>,Ar<3>,hetAr<4>iAr<4>su kao što su definisani za formulu I.
U jednom primeru izvođenja formule I-a,Ra,R<b>, R<c>i R<d>su vodonik; R<2>je vodonik; R<1>je (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, difloro(l-6C)alkil ili trifloro(l-6C)alkil; R3 je Ar<2>, hetAr<2>ili (l-6C)alkil; R<4>je H, (l-6C)alkil, trifiuoro(l-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (1-6C)alkoksi, cijano(l-6C)alkoksi, hidroksi(l-6C)alkoksi, (1-4C alkoksi)(l-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil, hetAr<4>ili Ar<4>; R<5>je H, halogen ili (l-6C)alkil; i Ar<1>, Ar<2>,hetAr<2>, hetAr<4>i Ar<4>su kao što su definisani za formulu I.
U jednom primeru izvođenja formule I-a,Ra,R<b>, R<c>i R<d>su vodonik; R<2>je vodonik; R<1>je (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil ili trifluoro(l-6C)alkil; R<3>je Ar<2>, hetAr<2>ili (l-6C)alkil; R4 je hetAr<4>ili Ar<4>; R<5>je H, halogen ili (l-6C)alkil; i Ar<1>, Ar<2>, hetAr<2>, hetAr<4>i Ar<4>su kao što su definisani za formulu I.
U jednom primeru izvođenja formule I-a, R<4>je (l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, cijano(l-6C)alkoksi, hidroksi(l-6C)alkoksi, (1- 4C alkoksi)(l-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil, hetAr<4>ili Ar<4>; i Ra, R<b>,Rc,R<d>,R<1>, R<2>, R<3>, hetAr<4>i Ar<4>su kao što su definisani za fromulu I.
U jednom primeru izvođenja formule I-a, R<4>je (l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, cijano(l-6C)alkoksi, hidroksi(l-6C)alkoksi, (1-4C alkoksi)(l-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil, hetAr<4>ili Ar<4>; R3 je H, (l-6C)alkil ili Ar<2>; i Ra, R<b>,Rc,Rd, R<1>,R<2>, hetAr<4>, Ar<4>i Ar<2>su kao što su definisani za fromulu I.
U jednom primeru izvođenja formule I-a, R<4>je (l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, cijano(l-6C)alkoksi, hidroksi(l-6C)alkoksi, (1-4C alkoksi)(l-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil, hetAr<4>ili Ar<4>; R3 je H, (l-6C)alkil ili Ar<2>; R5 je H, (l-6C)alkil, ili halogen; i Ra,R<b>,Rc,R<d>,R<1>, R<2>, hetAr<4>,Ar<4>i Ar<2>su kao što su definisani za fromulu I.
U sledećem primeru izvođenja prema predmetnom pronalasku dato je jedinjenje prema formuliI,koje je označeno kao formula I-b gde:
XjeO:
Bje hetAr1;
Y je veza;
Prsten C je formula C-l:
R<4>je H, OH, (l-6C)alkil, monofluoro(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil, trifiuoro(l-6C)alkil, tetrafluoro(2-6C)alkil, pentafluoro(2-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, dihidroksi(2-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, amino(l-6C)alkil, aminokarbonil(l-6C)alkil, (1-3C)alkilsulfonamido(l-6C)alkil, sulfamido(l-6C)alkil, hidroksikarbonil(l-6C)alkil, hetAr<3>(l-6C)alkil, Ar<3>(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, monofluoro(l-6C)alkoksi, difluoro(l-6C)alkoksi, trifluoro(l-6C)alkoksi, tetrafluoro(2-6C)alkoksi, pentafluoro(2-6C)alkoksi, cijano(l-6C)alkoksi, hidroksi(l-6C)alkoksi, dihidroksi(2-6C)alkoksi, amino(2-6C)alkoksi, aminokarbonil(l-6C)alkoksi, hidroksikarbonil (l-6C)alkoksi, hetCyc<2>(l-6C)alkoksi, hetAr<3>(l-6C)alkoksi, Ar<3>(l-6C)alkoksi, (1-4C alkoksi)(l-6C)alkoksi, (1-3C alkilsulfonil)(l-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil, hetAr<4>, ili Ar<4>;
R<5>je H, (l-6C)alkil, monofluoro(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, tetrafluoro(2-6C)alkil, pentafluoro(2-6C)alkil, halogen, CN, (l-4C)alkoksi, hidroksi(l-4C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-4C)alkil, (1-4C alkil)OC(=0)-, ili fenil izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od halogena, (l-6C)alkil i (l-6C)alkoksi; i Ra, R<b>,R<c>,R<d>,R<1>,R2, hetAr1,R<3>, hetCyc<2>, hetAr3, Ar<3>, hetAr<4>, i Ar<4>su kao što su definisani za fromulu I.
U jednom primeru izvođenja formule1-b,Ra,R<b>, R° i R<d>su vodonik; R2 je vodonik; i R<1>, hetAr<1>,R<3>, hetCyc<2>, hetAr3, Ar<3>, hetAr<4>, i Ar<4>su kao što su definisani za fromulu I.
U jednom primeru izvođenja formuleI-b,Ra,Rb,RciR<d>su vodonik; R<2>je vodonik;<R1>je (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil, ili trifiuoro(l-6C)alkil; i hetAr<1>, R<3>, hetCyc<2>, hetAr<3>, Ar<3>, hetAr<4>, i Ar<4>su kao što su definisani za fromulu I.
U jednom primeru izvođenja formuleI-b,Ra,Rb,RciR<d>su vodonik; R<2>je vodonik;<R1>je (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil, ili trifhioro(l-6C)alkil; R3 je Ar<2>, hetAr<2>ili (l-6C)alkil; i hetAr<1>, Ar<2>, hetAr<2>, hetCyc<2>, hetAr<3>, Ar<3>, hetAr<4>, i Ar<4>su kao što su definisani za fromulu I.
U jednom primeru izvođenja formuleI-b,Ra,Rb,RciR<d>su vodonik; R<2>je vodonik;<R1>je (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil, ili trifhioro(l-6C)alkil; R<3>je Ar<2>, hetAr<2>ili (l-6C)alkil; R<4>je H, (l-6C)alkil, trifiuoro(l-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (1-6C)alkoksi, cijano(l-6C)alkoksi, hidroksi(l-6C)alkoksi, (1-4C alkoksi)(l-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil, hetAr<4>ili Ar<4>;i hetAr<1>,Ar<2>,hetAr<2>, hetCyc<2>, hetAr<3>, hetAr<4>i Ar<4>su kao što su definisani za fromulu I.
U jednom primeru izvođenja formuleI-b,Ra,Rb,RciR<d>su vodonik; R<2>je vodonik;<R1>je (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil, ili trifloro(l-6C)alkil; R<3>je Ar<2>, hetAr<2>ili (l-6C)alkil; R<4>je H, (l-6C)alkil, trifiuoro(l-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (1-6C)alkoksi, cijano(l-6C)alkoksi, hidroksi(l-6C)alkoksi, (1-4C alkoksi)(l-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil, hetAr<4>ili Ar<4>; R<5>je H, halogen, CN, (l-6C)alkil, (l-4C)alkoksi, hidroksi(l-4C)alkil, ili fenil izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od halogena,
(l-6C)alkil i (l-6C)alkoksi; i hetAr<1>, Ar<2>, hetAr<2>, hetCvc<2>, hetAr<3>, hetAr<4>iAr<4>su kao što su definisani za fromulu I.
U jednom primeru izvođenja formule I-b,Ra,R<b>,R<c>i R<d>su vodonik; R<2>je vodonik; R<1>je (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil, ili trifluoro(l-6C)alkil; R<3>je Ar<2>, hetAr<2>ili (l-6C)alkil; R<4>je H, (l-6C)alkil, trifiuoro(l-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (1-6C)alkoksi, cijano(l-6C)alkoksi, hidroksi(l-6C)alkoksi, (1-4C alkoksi)(l-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil, hetAr<4>ili Ar<4>; R<5>je H, halogen, ili (l-6C)alkil; i hetAr<1>, Ar<2>, hetAr<2>, hetAr<3>, hetAr<4>i Ar<4>su kao što su definisani za fromulu I.
U jednom primeru izvođenja formule I-b, R<4>je (l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, cijano(l-6C)alkoksi, hidroksi(l-6C)alkoksi, (1-4C alkoksi)(l-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil, hetAr<4>ili Ar<4>; i Ra, R<b>,Rc,R<d>,R<1>, R<2>, R<3>, hetAr<4>i Ar<4>su kao što su definisani za fromulu I.
U jednom primeru izvođenja formule I-b, R<4>je (l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, cijano(l-6C)alkoksi, hidroksi(l-6C)alkoksi, (1-4C alkoksi)(l-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil, hetAr<4>ili Ar<4>; R3 je H, (l-6C)alkil ili Ar<2>; i Ra, R<b>,Rc,Rd, R<1>,R<2>, hetAr<4>, Ar<4>i Ar<2>su kao što su definisani za fromulu I.
U jednom primeru izvođenja formule I-b, R<4>je hetAr<4>ili Ar<4>; R<3>je H, (l-6C)alkil ili Ar<2>;R<5>je H, (l-6C)alkil, ili halogen; i Ra,R<b>,Rc,R<d>,R<1>, R<2>hetAr<4>, Ar<4>iAr<2>su kao što su definisani za fromulu I.
U sledećem primeru izvođenja predmetnog pronalaska dato je jedinjenje prema formuliI,koje je označeno kao formula I-c gde:
XjeO:
B je Ar1;
Y je veza;
Prsten C je formula C-l:
R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 -člani zasićeni, delimično nezasićeni ili zasićeni karbociklični prsten izborno susptituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od (l-6C)alkil, ili R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 -člani zasićeni, delimično nezasićeni ili zasićeni heterociklični prsten koji ima heteroatom u prstenu izabran od N, O ili S, gde je navedeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa (1-6C alkil)C(=0)0-, ili (l-6)acil, i navedeni atom sumpora u prstenuje izborno oksidovan do S(=0) ili S02; gde suRa,R<b>,Rc,R<d>,R<1>,R<2>, Ar<1>i R<3>kao što su definisani za fromulu I.
U jednom primeru izvođenja formule I-c, R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 -člani zasićeni karbociklični prsten izborno susptituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od (l-6C)alkil, ili R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 -člani zasićeni heterociklični prsten koji ima heteroatom u prstenu izabran od N, O ili S, pri čemu je navedeni atom azota u prstenu izborno supstituisan sa (1-6C alkil)C(=0)0-, ili (l-6)acil, i navedeni atom sumpora u prstenuje izborno oksidovan do S(=0) ili SO2; gde su R<a>, R<b>, Rc,Rd,R<1>,R<2>, Ar<1>iR<3>kao što su definisani za fromulu I.
U jednom primeru izvođenja formule I-c,Ra,Rb, R<c>, R<d>i R<2>su vodonik; i R<1>,Ar<1>i R<3>su kao što su definisani za fromulu I.
U jednom primeru izvođenja formule I-c,Ra,Rb,Rc,R<d>iR<2>su vodonik; R<1>je (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (trifluorometoksi)(l-6C)alkil, (1-3C sulfanil)(l-6C)alkil, trifiuoro(l-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, ili (1-3C alkilamino)(l-3C)alkil; i Ar<1>i R<3>su kao što su definisani za fromulu I. U jednom primeru izvođenja formule I-c,Ra,Rb,Rc,R<d>iR<2>su vodonik; R<1>je (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (trifluorometoksi)(l-6C)alkil, (1-3C sulfanil)(l-6C)alkil, trifiuoro(l-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, ili (l-3Calkilamino)(l-3C)alkil; R<3>je H, (l-6C)alkil ili fenil izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od halogena, (l-6C)alkil i hidroksimetil; i Ar<1>je kao što je definisan za fromulu I.
U jednom primeru izvođenja formule I-c,Ra,Rb,Rc,R<d>iR<2>su vodonik; R<1>je (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (trifluorometoksi)(l-6C)alkil, (1-3C sulfanil)(1-6C)alkil, trifiuoro(l-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, ili (l-3Calkilamino)(l-3C)alkil; R3 je fenil izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od halogena, (l-6C)alkil i hidroksimetil; i Ar<1>je kao što je definisan za fromulu I.
U sledećem primeru izvođenja prema predmetnom pronalasku dato je jedinjenje prema formuliI,koje je označeno kao formula I-d, gde:
XjeO:
Bje hetAr1;
Y je veza;
Prsten C je formula C-l:
R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 -člani zasićeni, delimično nezasićeni ili zasićeni karbociklični prsten izborno susptituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od (l-6C)alkil, ili R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 člani zasićeni, delimično nezasićeni ili zasićeni heterociklični prsten koji ima heteroatom u prstenu izabran od N, O ili S, pri čemu je navedeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa (1-6C alkil)C(=0)0-, ili (l-6)acil, i navedeni atom sumpora u prstenuje izborno oksidovan do S(=0) ili S02; gde suRa,Rb,Rc,Rd,R<1>,R<2>, Ar<1>i R<3>kao što su definisani za fromulu I.
U jednom primeru izvođenja formule I-d, R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 -člani zasićeni karbociklični prsten izborno susptituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od (l-6C)alkil, ili R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 -člani zasićeni heterociklični prsten koji ima heteroatom u prstenu izabran od N, O ili S, pri čemu je navedeni atom azota u prstenu izborno supstituisan sa (1-6C alkil)C(=0)0-, ili (l-6)acil, i navedeni atom sumpora u prstenuje izborno oksidovan do S(=0) ili SO2; gde su R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<1>, R<2>, hetAr<1>i R<3>kao što su definisani za fromulu I.
U jednom primeru izvođenja formule1-d,Ra,R<b>,R°, R<d>i R2 su vodonik; iR<1>,hetAr<1>iR<3>su kao što su definisani za fromulu I.
U jednom primeru izvođenja formuleI-d,Ra,Rb,Rc,R<d>iR<2>su vodonik; R<1>je (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (trifluorometoksi)(l-6C)alkil, (1-3C sulfanil)(l-6C)alkil, trifiuoro(l-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, ili (l-3Calkilamino)(l-3C)alkil; i hetAr<1>i R<3>su kao što su definisani za fromulu I. U jednom primeru izvođenja formuleI-d,Ra,Rb,Rc,R<d>iR<2>su vodonik; R<1>je (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (trifluorometoksi)(l-6C)alkil, (1-3C sulfanil)(l-6C)alkil, trifiuoro(l- 6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, ili (l-3Calkilamino)(l-3C)alkil; R<3>je H, (l-6C)alkil ili fenil izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od halogena, (l-6C)alkil i hidroksimetil; i hetAr<1>je kao što je definisan za fromulu I.
U jednom primeru izvođenja formuleI-d,Ra,Rb,Rc,R<d>iR<2>su vodonik; R<1>je (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (trifluorometoksi)(l-6C)alkil, (1-3C sulfanil)(l-6C)alkil, trifiuoro(l- 6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, ili (l-3Calkilamino)(l-3C)alkil; R3 je fenil izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od halogena, (l-6C)alkil i hidroksimetil; i hetAr<1>je kao što je definisan za fromulu I.
Kao što je navedeno, Y-B grupa i -NH-C(=X)-NH- grupa formule I su utranskonfiguraciji na pirolidin prstenu, čija relativna stereohemija može biti ilustrovana formulom A ili B:
u kojima prave debele linije ( ) i prave isprekidane linije () označavaju relativnu stereohemiju. U jednom primeru izvođenja gore navedenih formula A i B, Y je veza i B je prsten B, pri čemu, prsten B je Ar<1>ili hetAr<1>.
U jednom primeru izvođenja formule I, Y-B i -NH-C(=X)-NH- grupe sutransu apsolutnoj konfiguraciji koja može biti ilustrovana formulama C i D:
u kojima ispunjeni klin ( ™ ) i isprekidani klin ( ) označavaju apsolutnu stereohemiju. U jednom primeru izvođenja gore navedenih formula C i D, Y je veza i B je prsten B, pri čemu, prsten Bje Ar<1>ili hetAr<1>.
Biće jasno da određena jedinjenja prema pronalasku mogu da sadrže jedan ili više centara asimetrije i mogu prema tome biti pripremljena i izolovana u smeši izomera kao što je racemska smeša, ili u enantiomemo čistom obliku.
Dalje će biti jasno da jedinjenja formule I ili njihove soli mogu biti izolovani u obliku solvata, i prema tome da je bilo koji takav solvat uključen unutar obima predmetnog pronalaska. Na primer, jedinjenja formule I mogu da postoje u nesolvatiranom kao i u solvatiranim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol i slično.
Jedinjenja formule I obuhvataju njihove farmaceutski prihvatljive soli. Pored toga, jedinjenja formule I takođe obuhvataju druge soli takvih jedinjenja koje nisu neophodno farmaceutski prihvatljive soli, i koje su korisne kao intermedijeri za pripremu i/ili prečišćavanje jedinjenja formule I i/ili za razdvajanje enantiomera jedinjenja formule I. Određeni primeri soli obuhvataju hidrohloridne soli.
Termin "farmaceutski prihvatljiv" označava da je supstanca ili kompozicija kompatibilna hemijski i/ili toksikološki, sa drugim sastojcima koja sadrži formulaciju i/ili sa sisarom koje se njome tretira.
Predmetni pronalazak takođe daje postupak za pripremu jedinjenja formule I ili njegove soli kao što je ovde definisana, koji sadrži:
(a) za jedinjenje formule I gde X je O, spajanje odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu II
sa odgovarajućim jedinjenjem koje ima formulu III
u prisustvu karbonildiimidazola ili trifozgena i baze; ili
(b) za jedinjenje formule I gde X je S, spajanje odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu II
sa odgovarajućim jedinjenj em koje ima formuluIII
u prisustvu di(lH-imidazol-2-il)metantiona i baze; ili
(c) za jedinjenje formule I gde X je O, spajanje odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu II
gde L<1>je odlazeća grupa, u prisustvu baze; ili
(d) za jedinjenje formule I gde X je O, spajanje odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu V
gde L2 je odlazeća grupa, sa odgovarajućim jedinjenjem koje ima formulu III
u prisustvu baze; ili
(e) za jedinjenje formule I gde X je O, aktiviranje odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu VI
sa difenilfosforil azidom, a zatim spajanje aktivnog intermedijera sa odgovarajućim jedinjenjem koje ima formuluIII
u prisustvu baze; ili
(f) za jedinjenje formule I gde X je O, spajanje odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu II
sa odgovarajućim jedinjenjem koje ima formulu VII
u prisustvu baze; ili
(g) za jedinjenje formule I gde R<1>je (trifluorometoksi)(l-6C)alkil, (1-3C sulfanil)(l-6C)alkil, monofluoro(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, tetrafluoro(2-6C)alkil, ili pentafluoro(2-6C)alkil, reakciju odgovarajućeg jedinjenja koje ima formuluVIII
sa odgovarajućim jedinjenjem koje ima (trifluorometoksi)(l-6C)alkil-L<3>, (1-3C sulfanil)(l-6C)alkil-L<3>, monofluoro(l-6C)alkil-L<3>, difluoro(l-6C)alkil-L<3>, trifhioro(l-6C)alkil- L<3>, tetrafluoro(2-6C)alkil-L<3>, ili pentafluoro(2-6C)alkil-L<3>, gde L<3>je odlazeći atom ili odlazeća grupa, u prisustvu baze; ili (h) za jedinjenje formule I gde Xje O, R4 je CH3OCH2- i R5 je OHCH2-, tretman odgovarajućeg jedinjenja koje ima opštu formulu IX
sa neorganskom kiselinom; i
izborno uklanjanje zaštitnih grupa i izborno pripremu njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U gore navedenim postupcima, termin "odgovarajući" označava da su definicije za "odgovarajuće jedinjenje" kao što su definisane za formulu I osim ukoliko nije naznačeno drugačije.
U jednom primeru izvođenja bilo kog od gore navedenih postupaka, Y je veza i B je prsten B, gde prsten B je Ar<1>ili hetAr<1>kao što su definisani za fromulu I.
Pozivajući se na postupak (a), baza može biti baza amina, kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin. Pogodni rastvarači obuhvataju dihlorometan, dihloroetan, THF, DMA i DMF. Reakcija je pogodno izvedena na temperaturi sredine.
Pozivajući se na postupak (b), baza može biti baza amina, kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin. Pogodni rastvarači obuhvataju dihlorometan, dihloroetan, THF, DMA i DMF. Reakcija je pogodno izvedena na temperaturi sredine.
Pozivajući se na postupak (c), odlazeća grupa može biti, na primer, fenoksi ili 4-nitrofenoksi. Baza može biti baza amina, kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin. Pogodni rastvarači obuhvataju DMA, DMF i DCE. Reakcija je pogodno izvedena na temperaturi sredine. Pozivajući se na postupak (d), odlazeća grupa može biti, na primer, fenoksi ili 4-nitrofenoksi. Baza može biti baza amina, kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin. Pogodni rastvarači obuhvataju DCE, DMA i DMF. Reakcija je pogodno izvedena na temperaturi sredine. Pozivajući se na postupak (e), baza može biti baza amina, kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin. Pogodni rastvarači obuhvataju toluen i DMF. Reakcija je pogodno izvedena na povišenim temperaturama, na primer temperaturi refluksa rastvarača.
Pozivajući se na postupak (f), baza može biti baza amina, kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin. Pogodni rastvarači obuhvataju DCM, DCE, DMF i THF. Reakcija je pogodno izvedena na temperaturama između oko 0°C i temperature sredine.
Jedinjenje formuleVIImože biti pripremljeno reakcijom jedinjenja formuleIIIsa bis(trihlorometil) karbonatom u prisustvu baze, kao što je baza amina.
Pozivajući se na postupak (g), baza može biti baza amina, kao što je trietilamin ili diizopropilamin. Pogodni rastvarači obuhvataju DMF, DMA i THF. Reakcija je pogodno izvedena na temperaturama između temperature sredine i 60°C.
Pozivajući se na postupak (h), kiselina može biti, na primer, hlorovodonična kiselina. Pogodni rastvarači obuhvataju DCM. Reakcija je pogodno izvedena na temperaturi sredine.
Grupe amina u jedinjenjima opisanim u bilo kom od gore navedenih postupaka mogu biti zaštićene sa bilo kojom zaštitnom grupom amina, na primer kao što je opisano u Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in iliganic Svnthesis", 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Primeri zaštitnih grupa amina obuhvataju acil i alkoksikarbonil grupe, kao što su t-butoksikarbonil (BOC), fenoksikarbonil i [2-(trimetilsilil)etoksi]metil (SEM). Slično tome, karboksil grupe mogu biti zaštićene sa bilo kojom pogodnom zaštitnom karboksil grupom, na primer kao što je opisano u Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in iliganic Svnthesis", 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Primeri karboksil zaštitnih grupa obuhvataju (1-6C)alkil grupe, kao št su metil, etil i t-butil. Alkoholne grupe mogu biti zaštićene sa bilo kojom pogodnom alkoholnom zaštitnom grupom, na primer kao što je opisano u Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in iliganic Svnthesis", 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Primeri alkoholnih zaštitnih grupa obuhvataju benzil, tritil, silil etre i slično.
Za jedinjenja formula II, III, III, IV, V, VI, VII, VIII i IX takođe se veruje da su nova i obezbeđena su kao dodatni aspekti pronalaska.
U jednom primeru izvođenja gore opisanih postupaka (a), (b), (c), i (f), gde B je Ar<1>iRa,R<b>,Rc, R<d>i R<2>su vodonik, jedan enantiomer Intermedijera II, naime enantiomer 1 od II-A je pripremljen hiralnom kristalizacijom pre upotrebe. Prema tome, u jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu enantiomera 1 od II-A sadrži:
pripremu racemskogtransII-A
gde prsten B i NEhgrupa su utranskonfiguraciji; prsten B je Ar<1>ili hetAr<1>; Ar<1>je fenil izborno susptituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogen, CF3, CF3O-, (1-4C)alkoksi, hidroksi(l-4C)alkil, (l-6C)alkil i CN; i hetAr<1>je 5-6 člani heteroaril koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, S i O, i izborno supstituisan sa 1-2 grupe nezavisno izabrane od (l-6C)alkil, halogena, OH, CF3, NH2i hidroksi(l-2C)alkil; pri čemu navedeni postupak sadrži: tretman racemskogtransII-A sa di-p-toluoil-D-visnkom kiselinom da bi se dobila so di-p-toluoil-D-vinske kiseline racemskogtransII-A;
rekristalizaciju soli di-p-toluoil-D-vinske kiselinetransII-A da bi se dobila so di-p-toluoil-D-vinske kiseline enantiomera 1transII-A; i
tretman soli di-p-toluoil-D-vinske kiseline enantiomera 1transII-A sa neorganskom bazom da bi se dobila slobodna baza enantiomera 1transII-A koja ima apsolutnu konfiguraciju kao što je ilustrovana:
U jednom primeru izvođenja racemskogtransII-A,R<1>je 2-metoksietoksi i prsten B je 4-fluorofenil, i racemskitransII-A je pripremljen pomoću postupka koji sadrži: reakciju 4-fluorobenzaldehida sa nitrometanom u prisustvu sirćetne kiseline i amonijum acetata da bi se dobio (E)-l-fluoro-4-(2-nitrovinil)benzen reakciju (E)-l-fluoro-4-(2-nitrovinil)benzena sa 2-metoksi-N-(metoksimetil)-N-((trimetilsilil)metil)etanaminom u prisustvu katalitičke količine kiseline (kao što je TFA) da bi se dobio fr-<m?-3-(4-fluorofenil)-1 -(2-metoksietil)-4-nitropirolidin tretman trans-3-(4-fluorofenil)-l-(2-metoksietil)-4-nitropirolidina platina(IV) oksidom ili Raney niklom u atmosferi vodonika da bi se dobio trans-4-(4-fluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin
U jednom primeru izvođenja, neorganska baza je hidroksid alkalnog metala kao što je natrijum hidroksid.
Sličan postupak kao u prethodnom tekstu može biti korišćen upotrebom di-p-toluoil-L-vinske kiseline da bi se dobio enantiomer 2 od II-A:
Sposobnost jedinjenja prema pronalasku da deluju kao inhibitori TrkA može biti pokazana pomoću analize opisane u Primeru A.
Jedinjenja formule I su korisna za lečenje bola, uključujući hronični i akutni bol. Na primer, jedinjenja formule I mogu biti korisna u lečenju višestrukih tipova bola uključujući inflamatorni bol, neuropatski bol i bol povezan sa kancerom, operacijom i frakturom kosti.
U jednom primeru izvođenja, jedinjenja formule I su korisna za lečenje akutnog bola. Akutni bol, kao što je definisan od strane Međunarodne asocijacije za ispitivanje bola, rezultat je bolesti, infiamacije ili povrede tkiva. Ovaj tip bola generalno se javlja iznenada, na primer, posle traume ili operacije, i može biti praćen aksioznošću ili stresom. Uzrok može obično biti dijagnostifikovan i lečen i bol je ograničen da dati vremenski period i težinu. U nekim slučajevima, može postati hroničan.
U jednom primeru izvođenja, jedinjenja formule I su korisna za lečenje hroničnog bola. Široko se veruje da hronični bol, kao što je definisan od strane Međunarodne asocijacije za jepitivanje bola, predstavlja samu bolest. On se može pogoršati sredinskim i psihološkim faktorima. Hronični bol traje tokom dužeg vremenskog perioda od akutnog bola i otporan je na većinu medicinskih tretmana, generalno tokom 3 meseca ili više. On može i često izaziva teške probleme za pacijente.
Jedinjenja formule I su takođe korisna za lečenje kancera. Određeni primeri obuhvataju neuroblastom, kancer jajnika, pankreasa, kolorektalni kancer i kancer prostate.
Jedinjenja formule I su takođe korisna za lečenje infiamacije i određenih infektivnih bolesti. Pored toga, jedinjenja formule 1 mogu biti korišćena za lečenje intersticijalnog cistitisa (IC), sindroma bolne bešike (PBS), urinarne inkontinencije, astme, atopijskog dermatitisa i psorijaze. Jedinjenja formule I su takođe korisna za lečenje neurodegenerativne bolesti kod sisara, koji sadrži primenu na navedenog sisara jednog ili više jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini koja je efikasna za lečenje navedene neurodegenerativne bolesti. U jednom primeru izvođenja, jedinjenja formule I takođe mogu biti korišćena za lečenje demijelinizacije i dismijelinizacije stimulacijom mijelinizacije, preživljavanja neurona i diferencijacije oligodendrocita preko blokiranja Sp35-TrkA interakcije. U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest je multipla skleroza. U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest je Parkinsonova bolest. U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest je Alchajmerova bolest.
Kao što su ovde korišćeni, termini "lečiti" ili "tretman" označava terapeutske ili palijativne mere. Korisni ili željeni klinički rezultati obuhvataju, ali bez ograničenja na, olakšanje, u celini ili delimično, simptoma povezanih sa poremećajem ili stanjem, umanjenu težinu bolesti, stabilizovano (tj., bez pogoršanja) stanje bolesti, odlaganje ili usporavanje napredovanja bolesti, ublažavanja ili palijacije stanja bolesti, i remisije (bilo delimične ili totalne), bilo da je detektabilno ili nedetektiblo. "Lečenje/tretman" takođe može da označava produženje preživljavanja u poređenju sa očekivanim preživljavanjem ako se ne prima tretman.
U određenim primerima izvođenja, jedinjenja formule I su korisna za prevenciju bolesti i poremećaja kao što su definisani ovde. Termin "prevencija" kao što je ovde korišćen označava prevenciju početka, ponovne pojave ili širenja, u celini ili delimično, bolesti ili stanja kao što je ovde opisano, ili njegovog simptoma.
Prema tome, jedan primer izvođenja ovog pronalaska daje postupak za lečenje bola kod sisara, koji sadrži primenu na navedenog sisara jednog ili više jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini koja je efikasna za lečenje navedenog bola. U jednom primeru izvođenja, bol je hroničan bol. U jednom primeru izvođenja, bol je akutni bol. U jednom primeru izvođenja, bol je inflamatorni bol, neuropatski bol, ili bol povezan sa kancerom, operacijom ili frakturom kosti.
Predmetni dokument takođe opisuje postupak za lečenje infiamacije kod sisara, koji sadrži primenu na navedenog sisara jednog ili više jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini koja je efikasna za lečenje ili prevenciju navedene infiamacije. Predmetni dokument takođe opisuje postupak za lečenje neurodegenerativne bolesti kod sisara, koji sadrži primenu na navedenog sisara jednog ili više jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini koja je efikasna za lečenje ili prevenciju navedene neurodegenerativne bolesti.
Predmetni dokument takođe opisuje postupak za lečenje infekcije Trvpanosoma cruzi kod sisara, koji sadrži primenu na navedenog sisara jednog ili više jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini koja je efikasna za lečenje ili prevenciju navedene infekcije Trvpanosoma cruzi.
Izraz "efikasna količina" označava količinu jedinjenja koja, kada je primenjena na sisara kod koga postoji potreba za takvim tretmanom, je dovoljna da (i) leči ili spreči određenu bolest, stanje ili poremećaj koja se može lečiti jedinjenjem formule I, (ii) ublaži, poboljša ili eliminiše jedan ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja ili (iii) spreči ili odloži početak jednog ili više simptoma određene bolestil, stanja ili poremećaja koje je ovde opisano.
Količina jedinjenja formule I koja će odgovarati takvoj količini variraće u zavisnosti od faktora kao što su određeno jedinjenje, stanje bolesti i njegova težina, identitet (npr., telesna težina) sisara kod koga postoji potreba za takvim tretmanom, ali ipak može biti rutinski određena od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike.
Kao što je ovde korišćen, termin "sisar" označava toplokrvnu životinju koja ima ili je u riziku od razvoja bolesti koja je ovde opiasana i obuhvata, ali bez ograničenja na, zamorce, pse, mačke, pacove, miševe, hrčke i primate, uključujući ljude.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti korišćena u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih lekova koji funkcionišu preko istog ili različitog mehanizma delovanja. Primeri obuhvataju anti-inflamatorna jedinjenja, steroide (npr., deksametazon, kortizon i flutikazon), analgetike kao što su NSAIDs (npr., aspirin, ibuprofen, indometacin i ketoprofen), i opioide (kao što je morfin), i hemoterapeutska sredstva.
Jedinjenja prema pronalasku mogu biti primenjivana preko bilo kog pogodnog puta, npr. u gastrointestinalni trakt (npr. rektalno ili oralno), nosa, pluća, muskulaturu ili vaskulaturu, ili transdermalno ili dermalno. Jedinjenja mogu biti primenjivana primenjivana u bilo kom pogodnom obliku primene, npr. tablete, praškovi, kapsule, rastvori, disperzije, suspenzije, sirupi, sprejevi, supozitorije, gelovi, emulzije, flasteri itd. Takve kompozicije mogu da sadrže komponente uobičajene u farmaceutskim preparatima, npr. razblaživače, nosače, modifikatore pH, zaslađivače, punioce i dodatna aktivna sredstva. Ako je poželjna parenteralna primena, kompozicije će biti sterilne i u obliku rastvora ili suspenzije pogodnom za injekciju ili infuziju.
Takve kompozicije fomiraju dodatni aspekt pronalaska. Primer pogodnog ilijačnog oblika doze je
tableta koja sadrži oko 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, ili 500 mg jedinjenja prema pronalasku pomešanog sa oko 90-30 mg anhidrovane laktoze, oko 5-40 mg natrijum kroskarmeloze, oko 5-30 mg polivinilpirolidona ("PVP") K30, i oko 1-10 mg magnezijum stearata. Sastojci u prahu su prvo mešani zajedno i zatim mešani sa rastvorom PVP. Dobijena kompozicija može biti sušena, granulisana, mešana sa magnezijum stearatom i presovana u oblik tablete upotrebom konvencionalne opreme. Aerosol formulacija može biti pripremljena rastvaranjem jedinjenja, na primer 5-400 mg, prema pronalasku u pogodnom puferskom rastvoru, npr. fosfatnom puferu, dodavanjem sredstva za regulaciju toničnosti, na primer soli kao što je natrijum hlorid, ako je poželjno. Rastvor je tipično filtriran, na primer upotrebom 0.2 mikronskog filtera, da bi se uklonile nečistoće i kontaminanti.
Sledeća formulacija može biti pripremljena mešanjem jedinjenja opisanog ovde i nosača ili ekscipijenta. Pogodni nosači i ekscipijenti su dobro poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike i detaljno su opisani u,npr.,Ansel, Howard C, et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Deliverv Svstems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacv. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; i Rowe, Ravmond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Formulacije mogu takođe da obuhvataju jedan ili više pufera, stabilizujućih sredstava, surfaktanata, sredstava za vlaženje, lubirikacionih sredstava, emulgatora, suspendujućih sredstava, konzervanasa, antioksidanasa, sredstava za zamućenje, klizajućih sredstava, pomoćnih sredstava za obradu, boja, zasladivača, parfemišućih sredstava, sredstva za poboljšanje ukusa, razblaživača i drugih poznatih aditiva da bi se obezbedila elegantna prezentacija leka( tj.,jedinjenje koje je ovde opisano ili njegova farmaceutska kompozicija) ili pomoć u proizvodnji farmaceutskog proizvoda( tj.,leka).
Prema tome, sledeći aspekt predmetnog pronalaska daje farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je ovde definisano u prethodnom tekstu, zajedno farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.
Prema sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju bola kod sisara. U jednom primeru izvođenja, bolje hronični bol. U jednom primeru izvođenja bolje akutni bol. U jednom primeru izvođenja, bol je inflamatorni bol, neuropatski bol ili bol povezan sa kancerom, operacijom ili frakturom kosti.
Prema sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju infiamacije kod sisara.
U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju infektivnih bolesti, na primer infekcije Trvpanosoma cruzi, kod sisara.
U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju neurodegenerativne bolesti kod sisara.
Prema sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje upotrebu jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za lečenje stanja izabranog od bola, kancera, infiamacije, neurodegenerativne bolesti ili infekcije Trvpanosoma cruzi. U jednom primeru izvođenja, stanje je hronični bol. U jednom primeru izvođenja, stanje je akutni bol. U jednom primeru izvođenja, bol je inflamatorni bol, neuropatski bol ili bol povezan sa kancerom, operacijom i frakturom kosti. U jednom primeru izvođenja, stanje je kancer. U jednom primeru izvođenja, stanje je inflamacija. U jednom primeru izvođenja, stanje je neurodegenerativna bolest. U jednom primeru izvođenja, stanje je infekcija Trvpanosoma cruzi.
Skraćenice korišćene ovde imaju sledeće definicije:
Primeri
Sledeći primeri ilustruju pronalazak. U primerima opisanim u daljem tekstu, osim ukoliko nije drugačije naznačeno sve temperature su navedene u stepenima Celzijusa. Reagensi su kupljeni od komercijalnih nabavljača kao što je Aldrich Chemical Companv, Lancaster, TCI ili Mavbridge, i korišćeni su bez daljeg prečišćavanja osim ukoliko nije drugačije naznačeno. THF, DCM, toluen, DMF i dioksan su kupljeni iz Aldrich u Sure/Seal™ bocama i korišćeni kao što su primljeni. Reakcije navedene u daljem tekstu su generalno izvedene pod pozitivnim pritiskom azota ili argona ili sa cevi za sušenje (osim ukoliko nije naznačeno drugačije) u anhidrovanim rastvaračima, i reakcione boce su tipično podešene sa gumenim septumom za uvođenje supstrata i reagenasa preko šprica. Staklarija je osušena u peći i/ili sušena na toploti.
Hromatografija na koloni je izvedena na Biotage svstem (proizvođač: Dyax Corporation) koji ima silika gel ili C-18 reverzno faznu kolonu, ili na SepPak kertridžu od silicijum dioksida (Waters).
Biološke analize
Primer A
Omnia analiza TrkA
Enzimatska selektivnost Trk je procenjivana upotrebom Omnia™ Kinase Assay reagenasa iz Invitrogen Corp. Enzim (TrkA iz Invitrogen Corp.) i test jedinjenje (različite koncentracije) su inkubirani 10 minuta na temperaturi sredine u 384-komornoj beloj polipropilenskoj ploči (Nunc kataloški # 267462). Omnia Tyr Peptid #4, kao i ATP, su zatim dodati u ploču. Krajnje koncentracije su bile kao što sledi: 20 nM enzim, 500 uM ATP, 10 uM peptidnog supstrata. Test pufer se sastojao od 25 mM MOPS pH 7.5, 0.005% (zapr./zapr.) Triton X-100 i 5 mM MgCk. Proizvodnja fosforilisanog peptida je praćena kontinuirano 70 minuta upotrebom Molecular Devices FlexStation II<384>mikrotitarskog uređaja za očitavanje (ekscitacija = 360 nm; emisija= 485 nm). Početne stope su izračunate iz krivih napretka. IC50vrednosti su izračunate iz ovih stopa upotrebom fitovanja 4 ili 5-parametarske logističke krive.
Jedinjenja prema pronalasku su imala srednju IC50vrednost ispod 1000 nM kada su testirana u ovoj analizi. Određena jedinjenja su imala srednju IC50vrednost ispod 100 nM kada su testirana u ovoj analizi.
Tabela A daje srednje IC50vrednosti za jedinjenja prema pronalasku kada su testirana u analizi Primera A, gde A predstavlja srednju IC50vrednost <100 nM; B predstavlja srednju IC50vrednost od 100 do 1,000 nM; i C predstavlja srednju IC50vrednost od 1,000 do 10,000 nM.
Priprema sintetičkih intermedijera Priprema A
Korak A: Priprematrans - 1 - benzil- 3- nitro- 4- fenilpirolidina:U DCM (2 L) rastvor (E)-(2-nitrovinil)benzena (149 g, 1.00 mol) dodat je TFA (19.5 mL, 0.250 mol), nakon čega je sledilo hlađenje do -15°C i zatim sporo dodavanje DCM (500 mL) rastvora N-metoksimetil-A7-(trimetilsililmetil)benzilamina (274 g, 1.00 mol) tokom 3 časa, održavajući reakcionu temperaturu između -15 i -10°C. Reakcija je zagrevana do temperature sredine i mešana 18 časova, zatim isprana sa 2 N NaOH (500 mL) i tretirana sa 2 N HC1 (1 L). Dobijena bela suspenzija je mešana 1 čas pre filtriranja i ispiranja sa DCM. DCM (1 L) i 2 N NaOH (750 mL) su zatim dodati u sakupljenu belu čvrstu supstancu i mešani dok se nije rastvorila sva čvrsta supstanca. Posle odvajanja faza, vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2x1 L). Kombinovani organski slojevi su sušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio proizvod iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (205 g, 73% prinos). MS (apci) m/z = 283.1 (M+H).
Korak B: Priprematrans - 1 - benzil- 4- fenilpirolidin- 3- amina:U suspenziju /rara-l-benzil-3-nitro-4-fenil-pirolidina (93.9 g, 333 mmol) u EtOH (1.20 L) dodata je koncentrovana HC1 (450 mL), a zatim je dodavan cink u prahu (173 g, 2.66 mol) u malim porcijama tokom 1.5 časa uz održavanje temperature između 55-60°C. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 18 časova, zatim hlađena u ledenom/vodenom kupatilu, nakon čega je sledilo dodavanje koncentrovanog NH4OH (900 mL). Smeša (pH = 10-11) je filtrirana i sakupljeni cink je ispran sa CHCI3. Zatim su odvojene faze filtrata, i vodeni sloj je ekstrahovan sa CHCI3(2 x 400 mL). Kombinovane organske materije su isprane sa H2O, fiziološkim rastvorom, sušene sa MgS04, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao ćilibarno ulje (85.0 g, 100% prinos). MS (apci) m/z = 253.2 (M+H).
Korak C: Priprema ferc- butil estar fra/ 7s-( l- benzil- 4- fenil- pirolidin- 3- il)- karbaminske kiseline: U smešu/ra«s-l-benzil-4-fenilpirolidin-3-amina (85.0 g, 333 mmol), THF (750 mL) i trietilamina (69.6 mL, 500 mmol), lagano je dodavan (BochO (72.7 g, 333 mmol) u porcijama tokom 30 minuta. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 16 časova i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u CHCI3 i ispran vodenim rastvorom Na2C03 i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen sa MgS04, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio žuta čvrsta supstanca (116 g, 99% prinos). MS (apci) m/z = 353.0 (M+H). Korak D: Priprema ferc- butil frq»s- 4- fenilpirolidin- 3- ilkarbamata: Parr-ov reaktor od 2 galona je napunjen terc-butil estrom /1ra/75,-(l-benzil-4-fenil-pirolidin-3-il)-karbaminske kiseline (114 g, 323 mmol), sa EtOH (2 L) i 10% Pd/C (50%> vlažan, 11.0 g). Reaktor je nekoliko puta prečišćen sa N2, napunjen sa H2do 56-57 psi i mešan na 80°C. Kada je reakcija završena, što je utvrđeno pomoću HPLC analize, reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod kao žuta čvrsta supstanca. Sirovi materijal je triturisan iz toluena da bi se dobio proizvod iz naslova kao bela čvrsta supstanca (68.4 g, 78% prinos). MS (apci) m/z = 262.9
(M+H).
Priprema A2
Korak A: Priprematrans - N -( 1 - benzil- 4- fenilpirolidin- 3- il)- 2, 2, 2- trifluoroacetamida:U rastvortrans- l-benzil-4-fenilpirolidin-3-amina(Priprema A, Korak B, 61.9 g, 245 mmol) u DCM (400 mL) dodat je DIEA (64.1 mL, 368 mmol) i smeša je hlađena u ledenom kupatilu. Anhidrid trifluorosirćetne kiseline (38.1 mL, 270 mmol) je dodavan ukapavanjem tokom 30 minuta pod atmosferom N2. Posle dodavanja, smeša je mešana 30 minuta i zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u DCM i ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHC03 i fiziološkim rastvorom. Rastvor je sušen sa MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je tretiran heksanima i dobijena žuta suspenzija je mešana na temperaturi sredine 1 čas. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana heksanima i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (78.7 g, 92% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 349.1 (M+H).
Korak B: Priprema ^ <7»j,- ferc- butil- 3- fenil- 4-( 2, 2, 2- trifluoroacetamido) pirolidin- 1 - karboksilata: Rastvor ?rara-Af-(l-benzil-4-fenilpirolidin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (78.7 g, 226 mmol) u EtOH (400 mL) je prečišćen sa N2i tretiran sa 20% Pd(OH)2na aktivnom uglju (31.7 g, 45.2 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine pod 30 psi H2u Parr reaktoru 7 časova, i zatim filtrirana kroz GF/F papir i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u DCM (250 mL), nakon čega je sledilo dodavanje TEA (49.4 mL, 355 mmol) i hlađenje u ledenom kupatilu. B0C2O (56.8 g, 260 mmol) je dodavan lagano tokom 15 minuta i reakciona smeša je zagrevana do temperature sredine i mešana 1 čas. Smeša je isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i fiziološkim rastvorom, zatim sušena sa MgS04. Rastvor je filtriran, koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 40% EtOAc/heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (63.2 g, 75% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 7.23-7.39 (m, 5H), 6.36 (br s, IH), 4.47-4.55 (m, IH), 3.92-4.00 (m, IH), 3.78-4.00 (m, IH), 3.50-3.59 (m, IH), 3.22-3.45 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
Korak C: Priprematrans - terc - butil3- amino- 4- fenilpirolidin- 1 - karboksilata: Rastvortrans terc-butil 3-fenil-4-(2,2,2-trifluoroacetamido)pirolidin-l-karboksilata (63.2 g, 176 mmol) u MeOH (200 mL) je hlađen u ledenom kupatilu i dodat je 2 N NaOH (220 mL, 440 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do temperature sredine preko noći, zatim koncentrovana do približno 200 mL i razblažena sa HoO (200 mL). Vodena smeša je ekstrahovana sa DCM i kombinovani ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom i sušeni preko Na2S04. Rastvor je filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio žuto ulje (46.2 g, 99% prinos). MS (apci) m/z =163.0 (M+H-Boc).
Priprema B
Korak A: Priprema ferc- butiltrans - 1 -( 2- metoksietil)- 4- fenilpirolidin- 3- ilkarbamata.U rastvor terc-butil?ra«s-4-fenilpirolidin-3-ilkarbamata (Priprema A, 4.82 g, 17.5 mmol) u suvom DMF (50 mL) redom su dodavani DIEA (9.12 mL, 52.4 mmol) i l-bromo-2-metoksietan (1.97 mL, 20.9 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 46 časova i zatim sipana u H2O (300 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 150 mL) i kombinovani ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko MgS04/aktivnog uglja, filtrirani kroz Si02čep prekriven pakovanim MgS04i eluirani sa EtOAc. Rastvor je koncentrovan i sušen pod vakuumom dajući proizvod kao belu čvrstu supstancu (5.15 g, 92% prinos). MS (apci) m/z = 321.1 (M+H).
Korak B: Priprema frafts- l-( 2- metoksietil)- 4- fenilpirolidin- 3- amin dihidrohlorida: U rastvorterc-butiltrans-\-{ 2-metoksietil)-4-fenilpirolidin-3-ilkarbamata (5.10 g, 15.9 mmol) u 2:1 EtOAcMeOH (150 mL) dodat je 4 N HC1 u dioksanu (59.7 mL, 239 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 90 minuta i zatim koncentrovana pod vakuumom. Dobijena pena je tretirana sa EtOAc (200 mL), ultrazvučno obrađena 5 minuta i snažno mešana sve dok nije formirana fina bela suspenzija. Suspenzija je filtrirana, isprana sa EtOAc i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli prah (5.10 g, 100% prinos). MS (apci) m/z = 221.1 (M+H).
Korak A: Priprema 2- metoksi- AL(( trimetilsilil) metil) etanamina: U DMSO rastvor (15 mL) 2-metoksietanamina (14.2 mL, 163 mmol) na 90°C dodat je DMSO (10 mL) rastvor (hlorometil)trimetilsilana (11.4 mL, 81.5 mmol) pomoću levka za dodavanje tokom 40 minuta. Smeša je zagrevana na 90°C u trajanju od 3.5 časa, zatim je hlađena do temperature sredine. Zatim je razblažena sa H2O (150 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 150 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (150 mL), sušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio proizvod kao žuto ulje (8.14 g, 62% prinos). MS (apci) m/z = 162.0
(M+H).
Korak B: Priprema 2- metoksi- A^-( metoksimetil)- A/-(( trimetilsilil) metil) etanamina: MeOH (2.45 mL) rastvor formaldehida (37% vodeni rastvor, 4.91 g, 60.6 mmol) je hlađen do 0°C, i tretiran ukapavanjem 2-metoksi-N-((trimetilsilil)metil)etanamina (8.14 g, 50.5 mmol). Bifazna smeša je mešana na 0°C u trajanju od 3 časa, zatim je dodat K2CO3(6.97 g, 50.5 mmol) i smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1 časa. Žuto ulje je odliveno na K2CO3(2.00 g, 14.4 mmol) jemeša je mešana na temperaturi sredine 2 časa. Pošto je žuto ulje odliveno, čvrsti K2CO3 je ispran sa Et20 (2x10 mL) i ostaci od ispiranja sa Et20 su spojeni sa odlivenim žutim uljem i koncentrovani na rotacionom isparivaču da bi se dobio proizvod kao žuto ulje (9.92 g, 96% prinos). 'H NMR (CDCI3) 5 4.00 (s, 2H), 3.37-3.43 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.77-2.82 (m, 2H), 2.18 (s, 2H), 0.00 (s, 9H).
Priprema D
Korak A: Priprema ( i?)- 3- cinamoil- 4- feniloksazolidin- 2- ona: THF (50 mL) rastvor( R)- 4-feniloksazolidin-2-ona (5.90 g, 36.2 mmol) je hlađen do -78°C i tretiran litijum bis(trimetilsilil)amidom (36.9 mL, 36.9 mmol, 1.0 M u THF) ukapavanjem tokom 15 minuta. Posle 15-minutnog mešanja na -78°C, zatim je uveden THF (10 mL) rastvor cinamoil hlorida (6.33 g, 38.0 mmol). Smeša je mešana 1 čas na -78°C i 2 časa na temperaturi sredine pre gašenja zasićenim NaHCCb(50 mL) i mešana 1 čas. Smeša je razblažena sa EtOAc (200 mL), isprana vodom i fiziološkim rastvorom, sušena preko MgS04, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio proizvod kao svetio žuta čvrsta supstanca (10.6 g, 99.9% prinos). MS (apci) m/z = 293.9 (M+H). Korak B: Priprema( i?)- 3-(( 35,, 4i?)- l-( 2- metoksietil)- 4- fenilpirolidin- 3- karbonil)- 4-feniloksazolidin- 2- ona: Toluenski (500 mL) rastvor (i?)-3-cinamoil-4-feniloksazolidin-2-ona (8.00 g, 27.3 mmol) i TFA (0.210 mL, 2.73 mmol) prvo je hlađen do 5-10°C, a zatim je ukapavanjem dodavan toluenski (30 mL) rastvor 2-metoksi-A/-(metoksimetil)-A/-
((trimetilsilil)metil)etanamina (Priprema C, 8.40 g, 40.9 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do temperature sredine i mešana 3 časa, zatim isprana zasićenim NaHC03i vodom, sušena sa MgS04, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida, eluiranjem sa 16- 20% EtOAc/heksanima, da bi se dobio proizvod (6.5 g, 60% prinos). MS (apci) m/z = 395.2 (M+H).
Korak C: Priprema( 3SAR )- 1 -( 2- metoksietil- 4- fenilpirolidin- 3- karboksilnekiseline: U IM vodeni rastvor LiOH (41.2 mL, 41.2 mmol) na 0°C dodat je H202(3.37 mL, 33.0 mmol, 30 tež.%). Smeša je zatim dodavana u rastvor (R)-3-((35',4i?)-l-(2-metoksietil)-4-fenilpirolidin-3-karbonil)-4-feniloksazolidin-2-ona (6.50 g, 16.5 mmol) u THF (100 mL) tokom 10 minuta na 0°C. Posle 1 časa mešanja, 2.0 M vodeni rastvor Na2S03(33.0 mL, 65.9 mmol) je uveden na 0°C i reakciona smeša je zagrevana do temperature sredine. Posle mešanja od 10 minuta, smeša je isprana sa EtOAc (50 mL). Vodeni sloj je zakišeljen sa IN HC1 do pH 3-5, zatim tretiran sa NaCl (10 g), zatim ekstrahovan sa 10% iPrOH/DCM. organski sloj je sušen sa MgS04, filtriran i koncentrovan da bi se dobio proizvod (4.11 g, 100% prinos). MS (apci) m/z = 250.1 (M+H).
Korak D: Priprema benzil( 3SAR )- 1 -( 2- metoksietil)- 4- fenilpirolidin- 3- ilkarbamata:U rastvor (35',4i?)-l-(2-metoksietil)-4-fenilpirolidin-3-karboksilne kiseline (4.11 g, 16.5 mmol) u toluenu (70 mL) dodat je TEA (5.74 mL, 41.2 mmol), a zatim difenil fosforil azid (4.99 mL, 23.1 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 1 čas i zatim zagrevana do refluksa 1 čas. Zatim je dodat benzil alkohol (3.42 mL, 33.0 mmol) i reakciona smeša je refluksovana 15 časova. Reakciona smeša je tretirana sa EtOAc, isprana vodom, sušena preko MgSO/t, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida, eluiranjem sa 1% MeOH/DCM da bi se dobio proizvod (2.5 g, 43% prinos). MS (apci) m/z = 355.2 (M+H).
Korak E: Priprema( 3S , 4R )- 1 -( 2- metoksietil)- 4- fenilpirolidin- 3- amindihidrohlorida: Benzil (3lS,4i?)-l-(2-metoksietil)-4-fenilpirolidin-3-ilkarbamat (0.257 g, 0.725 mmol) i TFA (3.91 mL, 50.8 mmol) su zagrevani na 60°C u trajanju od 17 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, upotrebom toluena za pretvaranje u azeotropnu smešu, zatim tretirana sa 2 N HC1 u EtiO i ponovo koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.21 g, 100% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 221.2 (M+H).
PripremaE
Korak A: Priprema ( j?, Jg)- 3-( 3-( 3, 5- difluorofenil) akriloil)- 4- feniloksazolidin- 2- ona: U rastvor
(E)-3-(3,5-difluorofeni1)akrilne kiseline (10.0 g, 54.3 mmol) u Et20 (150 mL) na 0°C dodat je DIEA (9.48 mL, 54.3 mmol), a zatim pivaloil hlorid (6.69 mL, 54.3 mmol). Smeša je mešana na
0°C u trajanju od 1 časa i hlađena do -78°C. U međuvremenu, (i?)-4-feniloksazolidin-2-on (8.86 g, 54.3 mmol) u THF (200 mL) je hlađen do -78°C i lagano je dodat butil litijum (21.7 mL, 2.5 M, 54.3 mmol). Smeša je mešana 20 minuta na -78°C i prebačena kanilom u rastvor mešanog anhidrida. Kombinovana smeša je mešana na -78°C u trajanju od 15 min, ostavljena da se zagreva do 0°C i mešana dodatnih 30 minuta. Reakciona smeša je ugašena zasićenim NH4CI (25 mL), razblažena sa EtOAc (600 mL), isprana vodom, sa NaHC03i fiziološkim rastvorom, sušena preko MgS04i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida, eluiranjem sa 10-20% Etil acetata/Heksana da bi se dobio proizvod (11.0 g, 61. 5% prinos).
Korak B: Priprema soli ( 3S, 4R)- 4-( 3, 5- difluorofenil)- l-( 2- metoksietil) pirolidin- 3- amina trifluorosirćetne kiseline: Pripremljena pomoću postupaka opisanih u Primeri D, Koraci B do E, zamenom (R)-3-cinamoil-4-feniloksazolidin-2-ona sa (i?,£)-3-(3-(3,5-difluorofenil)akriloil)-4-feniloksazolidin-2-onom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.70 g, 102% prinos). MS (apci) m/z = 257.2 (M+H).
Priprema F
Pripremljen prema postupku opisanom u Pripremi D, zamenom cinamoil hlorida sa (E)-3-(3,4-difluorofenil)akriloil hloridom. MS (apci) m/z = 257.1 (M+H).
Priprema G
Korak A: Pripremaferc- butil( 3jl, 4i?)- l-( 2- metoksietil)- 4-( 3-( trifluorometil)- fenil) pirolidin- 3-ilkarbamata: Rastvorterc-butil(35,,4i?)-4-(3-(trifluorometil)fenil)-pirolidin-3-ilkarbamata (100 mg, 0.303 mmol, komercijalno dostupan), 7V,A-dietil<p>ro<p>an-2-amina (0.145 mL, 0.908 mmol) i l-bromo-2-metoksietana (0.0361 mL, 0.363 mmol) u DMF (1 mL) je mešan na temperaturi sredine u trajanju od 2 časa, zatim je zagrevan do 60°C u trajanju od 4 časa, zatim je hlađen do temperature sredine preko noći. Posle podele između EtOAc i zasićenog NaHC03(po 10 mL), organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom (po 2 x 10 mL), sušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod kao bela čvrsta supstanca (80 mg, 68% prinos). LCMS (apci) m/z = 389.1 (M+H).
Korak B: Priprema ( 35', 4j?)- l-( 2- metoksietil)- 4-( 3-( trifluorometil) fenil)- pirolidin- 3- amin dihidrohlorida: Rastvor terc-butil (35',4i?)-l-(2-metoksietil)-4-(3-(trifluorometil)fenil)pirolidin-3-ilkarbamata (80.0 mg, 0.206 mmol) u 5-6 N HC1 u IPA (4.12 mL, 20.6 mmol) je mešan na temperaturi sredine 1 čas, nakon čega je sledilo koncentrovanje pod vakuumom i trituracija sa EtoO da bi se dobio proizvod kao bež čvrsta supstanca (74 mg, 99.5% prinos). LCMS (apci) m/z = 289.1 (M+H).
Priprema H
Pripremljen prema postupku iz Primera G, zamenom terc-butil(3S,4i?)-4-(3-(trifluorometil)fenil)-pirolidin-3-ilkarbamata sa terc-butil (35,,4i?)-4-(3-fluorofenil)pirolidin-3-ilkarbamatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (apci) m/z = 239.1 (M+H).
Pripremljen prema postupku iz Pripreme G, zamenom terc-butil(35',4i?)-4-(3-(trifluorometil)fenil)-pirolidin-3-ilkarbamata saferc-butil(35",4i?)-4-(2,4di-fluoro-fenil)pirolidin-3-ilkarbamatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (apci) m/z = 257.1 (M+H).
Priprema J
Pripremljen prema postupku iz Pripreme G, zamenom terc-butil (3iS,4i?)-4-(3-(trifluorometil)fenil)-pirolidin-3-ilkarbamata saferobutil (35',4i?)-4-(2,5di-fluoro-fenil)pirolidin-3-ilkarbamatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (apci) m/z = 257.1 (M+H).
Priprema K
Pripremljen prema postupku opisanom u Pripremi D, zamenom cinamoil hlorida sa (E)-3-(4-fluorofenil)akriloil hloridom. MS (apci) m/z = 239.1 (M+H).
Korak A: Priprema ( E)- 1 - fluoro- 4-( 2- nitrovinil) benzena: Sirćetna kiselina (2.0 L, 35.5 mol) i amonijum acetat (310.5 g, 4.03 mol) su mešani na temperaturi sredine 1 čas, zatim su dodati nitrometan (611 mL, 11.3 mol) i 4-fluorobenzaldehid (200 g, 1.61 mol) i reakciona smeša je zagrevana do 90°C u trajanju od 3 časa. Reakcija je ostavljena da se hladi do temperature sredine, zatim je dodavana H2O (4 L) tokom 2 časa uz mehaničko mešanje. Suspenzija je mešana 1 čas, zatim filtrirana i isprana sa 2:1 vodom/sirćetnom kiselinom (500 mL). Čvrste supstance su sušene u vakuumskoj peći (50°C) da bi se dobio proizvod iz naslova kao svetio žuta čvrsta supstanca (238 g, 1.42 mol, 88% prinos). 'H NMR (CDCb) 6 7.98 (IH), 7.55 (3H), 7.16 (2H). Korak B: Priprematrans - l -( 4- fluorofenil)- 1 -( 2- metoksietil)- 4- nitro- pirolidina:U suspenziju (E)-l-fluoro-4-(2-nitrovinil)benzena (201 g, 1.20 mol) u DCM (1.09 L) i TFA (9.3 mL, 120 mmol) ukapavanjem je tokom 30 minuta dodavan 2-metoksi-N-(metoksimetil)-N-((trimetilsilil)metil)etanamin (Priprema C; 383 g, 1.86 mol) i interna reakciona temperatura je održavana između 23-36°C hlađenjem u ledenom kupatilu. Reakciona smeša je sipana u vodeni rastvor fosfatnog pufera (pH 7, 500 mL) i razblažena sa DCM (300 mL). Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa DCM (400 mL). Organske faze su kombinovane, isprane fiziološkim rastvorom (300 mL), sušene (MgSCU), filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovo ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 40% EtO Ac/heptanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (245 g, 76% prinos). MS (apci) m/z = 269.1 (M+H).
Korak C: Priprema frafts- 4-( 4- fluorofenil)- 1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3- amina: U rastvortrans- 3-(4-fluorofenil)-l-(2-metoksietil)-4-nitropirolidina (289 g, 1.08 mol) u EtOH (1 L) dodat je platina (IV) oksid (24.5 g, 108 mmol) u Parr posudi i instaliran u u Parr mućkalicu. Posuda je ispražnjena i ponovo napunjena azotom (3x), zatim ispražnjena u ponovo napunjena vodonikom (60 psi). Posuda je ponovo napunjena vodonikom prema potrebi sve dok reakcija nije bila završena. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit® i isprana sa MeOH (50 mL), zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (243 g, 95% prinos). MS (apci) m/z = 239.1 (M+H).
Korak D: Priprema ( 3£4fl)- 4-( 4- lfuorofenil)- 1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3 - amin ( 2S , 3S )- 23 - bis( 4-metilbenzoiloksi) sukcinata: U rastvor (35,,4/?)-4-(4-fluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amina (120 g, 504 mmol) u THF (3.0 L) i H2O (333 mL) dodata je di-p-toluoil-D-vinska kiselina (195 g, 504 mmol). Mešana na temperaturi sredine 1 čas, zatim postavljena u frizer (-11°C) na 18 časova. Smeša je mešana da bi se dobila suspenzija, filtrirana i isprana sa Et20 (4 x 100 mL). Čvrsta supstanca je sušena u vakuumskoj peći (40°C) u trajanju od 4 časa, zatim rekristalizovana dva puta pomoću sledećeg postupka: čvrsta supstanca je rastvorena u THF (1.06 mL) i H2O (118 mL) uz zagrevanje do 45°C, zatim ostavljena da se hladi do temperature sredine tokom 2 časa, zatim postavljena u frizer (-11°C) u trajanju od 18 časova; Smeša je mešana da bi se dobila suspenzija, filtrirana i isprana sa Et20 (4 x 100 mL). Posle dve rekristalizacije, čvrsta supstanca je sušena u vakuumskoj peći (40°C) u trajanju od 18 časova da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela kristalna čvrsta supstanca (96 g, 31 % prinos). MS (apci) m/z = 239.2 (M+H).
Korak E: Priprema( 35'. 4^)- 4-( 4- lfuorofenilVl-( 2- metoksietinpirolidin- 3- amina:(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin (2S,3S)-2,3-bis(4-metilbenzoiloksi)sukcinat (20 g, 32.0 mmol) je rastvoren u DCM (300 mL) i ispran sa IM NaOH (2 x 200 mL). Kombinovane organske faze su ekstrahovane sa DCM (200 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (200 mL), sušeni (MgSO/t), filtrirani i koncentrovani, zatim sušeni pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (6.17 g, 81%, >99% ee). MS (apci) m/z = 239.1 (M+H).
Sledeći intermedijeri pirolidina su pripremljeni prema postupku iz Pripreme LI, upotrebom odgovarajućeg benzaldehida u Koraku A i zamenom EtOH i platina (IV) oksida sa MeOH i Raney niklom respektivno u Koraku C. Za pripremu L3, 90% THF/H2O u Koraku D je zamenjeno sa 85% MeOH/H20.
Priprema L15
Pripremljen prema postupku opisanom u Pripremi LI, Koraci A do C, zamenom 4-fluorobenzaldehida sa 4-formilbenzonitrilom u Koraku A i zamenom EtOH i platina(IV) oksida sa MeOH, Zn (u prahu) i zasićenim NH4CI, respektivno u Koraku C. MS (apci) m/z = 246.1
(M+H).
Priprema L16
Pripremljen prema postupku opisanom u Pripremi LI, Koraci A do C, zamenom 4-fluorobenzaldehida sa 3-formilbenzonitrilom u Koraku A, i zamenom EtOH i platina(IV) oksida sa MeOH, Zn (u prahu) i zasićenim NH4CI, respektivno, u Koraku C. MS (apci) m/z = 246.2
(M+H).
Priprema M
Pripremljen prema postupku opisanom u Pripremi D, zamenom cinamoil hlorida sa (E)-3-(3,4,5-trifiuorofenil)akriloil hloridom. 'H NMR (D20) 8 7.06-7.10 (m, 2H), 4.13-4.20 (m, IH), 3.92-3.99 (m, 2H), 3.71-3.74 (m, IH), 3.57-3.63 (m, 3H), 3.41-3.49 (m, 3H), 3.25 (s, 3H).
Priprema N
Korak A: ( E)- 2- fluoro- 5-( 2- nitrovinil) benzonitril. U rastvor 2-fluoro-5-formilbenzonitrila (3.84 g, 25.0 mmol) u 3:1 CH3NO2/CH3CN (25 mL) dodat je DMAP (0.305 g, 2.50 mmol) i smeša je mešana na temperaturi sredine 23 časa. Smeša je hlađena na ledenom kupatilu i dodat je AC2O (3.54 mL, 37.5 mmol). Smeša je mešana u trajanju od 5 minuta, ostavljajući da dostigne temperaturu sredine i mešana 1 čas. Smeša je koncentrovan do žute čvrste supstance. Čvrsta supstanca je suspendovana u iPrOH (70 mL) i mešana 10 minuta. Suspenzija je sakupljena preko vakuumske filtracije, kolač je ispran sa iPrOH i sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio žuto-mrki prah (3.36 g, 70%). 'H NMR (CDCb) 8 7.96 (d, IH), 7.79-7.88 (m, 2H), 7.57 (d, IH), 7.36 (t, IH).
Korak B: / raTO- 2- lfuoro- 5-( l-( 2- metoksietil)- 4- nitropirolidin- 3- il) benzonitril: Upotrebom (E)-2-fluoro-5-(2-nitrovinil)benzonitrila u Koraku B postupka opisanog u Pripremi LI, pripremljeno je jedinjenje iz naslova kao svetio zlatan sirup (1.56 g, 53%). MS (apci) m/z = 294.1 (M+H). Korak C: / ra;^- 5-( 4- amino- l-( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il)- 2- fluorobenzonitril: Rastvortrans- 2-fluoro-5-(l-(2-metoksietil)-4-nitropirolidin-3-il)benzonitril (450 mg, 1.53 mmol) u MeOH (6.0 mL) je hlađen do 0°. Redom su dodati Zn u prahu (1.00 mg, 15.3 mmol) i zasićeni vodeni rastvor NH4CI (1.0 mL) i smeša je mešana 5 minuta. Smeša je ostavljena da dostigne temperaturu sredine i mešana sve dok reakcija nije bila završena što je utvrđeno pomoću LCMS analize. Smeša je filtrirana kroz pakovani Celite® upotrebom MeOH za ispiranje i eluiranje i filtrat je koncentrovan do bezbojnog sirupa. Sirup je tretiran sa IM K2CO3(15 mL), mešan i ekstrahovan sa CH2CI2(3X). Kombinovani CH2CI2ekstrakti su sušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojni sirup (412 mg, 100%). MS (apci) m/z = 264.1 (M+H).
Priprema O
Korak A: 3- fluoro- 5- formilbenzonitril: Rastvor 3-bromo-5-fluorobenzonitrila (5.00 g, 25.0 mmol) u suvom THF (25 mL) hlađen do 0°C i ukapavanjem je dodavan 2M iPrMgCl (15.0 mL, 30.0 mmol) u THF tokom 5 minuta. Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 15 minuta, zatim na temperaturi sredine u trajanju od 1 časa. Smeša je hlađena do 0°C i dodat je suvi DMF (5.81 mL, 75.0 mmol). Smeša je mešana 17 časova tokom kog vremena temperatura je dostigla temperaturu sredine posle 2 časa. Smeša je dodata u ledenu vodu (150 mL) i Et20 (100 mL). Bifazna smeša je mešana i tretirana sa 6M HC1 do vodenog pH=3. Organski sloj je uklonjen i vodeni sloj je ekstrahovan sa Et20 (2X). Kombinovane Et20 frakcije su isprane zasićenim NaCl i sušene preko MgS04/aktivnog uglja. Osušeni rastvor je filtriran kroz Si02čep eluiranjem sa Et20. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca koja je sušena pod vakuumom (3.68 g, 99%). 'H NMR (CDCI3) 8 10.0 (s, IH), 8.00 (s, IH), 7.81-7.86 (m, IH), 7.62-7.67 (m, IH).
Korak B: / ra^- 3-( 4- amino- l-( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il)- 5- lfuorobenzonitril: Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom 3-fluoro-5-formilbenzonitrila u postupku opisanom za pripremu/rara-5-(4-amino-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-2-fluorobenzonitrila (Priprema N). Jedinjenje je izolovano kao bezbojni sirup (542 mg, 93%). MS (apci) m/z = 264.1 (M+H).
Priprema P
Korak A:Trans - 3 -( 4- hlorofenil)- 1 -( 2- metoksietil)- 4- nitropirolidin:Upotrebom (E)-l-hloro-4-(2-nitrovinil)benzena u Koraku B postupka koji je opisan u Pripremi LI, pripremljeno je jedinjenje iz naslova kao viskozno bezbojno ulje (5.10 g, 64%). MS (apci) m/z = 285.0 (M+H).
Korak B: 7ra^- l-( 2- metoksietil)- 4-( 4- hlorofenil) pirolidin- 3- amin: U suspenziju 2800 Raney nikla (50 tež.% u H20, 0.873 g, 5.10 mmol) u MeOH (25 mL) dodat je /ra/z?-3-(4-hlorofenil)-l-(2-metoksietil)-4-nitropirolidin (2.90 g, 10.2 mmol) u MeOH (25 mL). Smeša je produvavana sa gasovitim H2i mešana pod balonom sa atmosferom H2U trajanju od 16 časova. Smeša je prečišćena sa gasovitim N2i filtrirana kroz pakovani Celite® upotrebom MeOH za ispiranje i eluiranje. Filtrat je koncentrovan do mutnog ulja. Ulje je rastvoreno u CH2CI2i sušeno preko Na2S04/aktivnog uglja. Rastvor je filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio zlatno ulje koje je sušeno pod vakuumom (2.46 g, 95%). MS (apci) m/z = 255.1
(M+H).
Tabela 1 daje spisak komercijalno dostupnih intermedijera koji su korišćeni u sintezi jedinjenja opisanih u Primerima.
IntermedijerPl
U suspenziju etil 3-hidrazinilbenzoat hidrohlorida (500 mg, 2.31 mmol) u EtOH (20 mL) dodat je 4,4-dimetil-3-oksopentan nitril (318 mg, 2.54 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa 18 časova, zati hlađena do temperature sredine i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida, eluiranjem sa 0-5% MeOH/DCM da bi se dobio proizvod kao žuto ulje (154 mg, 23% prinos). MS (apci) m/z = 288.2 (M+H). Jedinjenja u Tabeli 2 su pripremljena pomoću postupka kao što je opisan za intermedijer Pl, supstitucijom 4,4-dimetil-3-oksopentan nitrila sa odgovarajućim cijanoketonom i etil 3-hidrazinilbenzoat hidrohlorida sa odgovarajućim hidrazinom.
IntermedijerP101
Korak A: Priprema di- terc- butil 1 -( 1 - metil- l//- pirazol- 4- il) hidrazin- 1, 2- dikarboksilata: U rastvor 4-bromo-l-metil-lif-pirazola (1.93 mL, 18.6 mmol) u etru (37.3 mL) ohlađen do -78°C dodat je nBuLi (23.3 mL, 37.3 mmol). Posle mešanja na -78°C u trajanju od 30 minuta, ukapavanjem je dodat rastvor di-t-butil azodikarboksilata (4.29 g, 18.6 mmol) u Et20 (37.3 mL, 18.6 mmol). Posle 1 časa, reakciona smeša je zagrevana do -20°C i ugašena ledom. Posle zagrevanja do temperature sredine, smeša je filtrirana i ipirana sa Et20. Dobijena čvrsta supstanca je apsorbovana u smeši DCM i vode, i odvojene su faze smeše. Organski sloj je sušen sa MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobila prva količina proizvoda kao bela čvrsta supstanca (1.64 g, 28% prinos). Druga količina proizvoda je izolovana iz filtrata pomoću hromatografije na koloni silicijum dioksida, eluiranjem sa 40-60% heksanima/EtOAc (0.51 g, 8.8% prinos). MS (apci) m/z = 313.0 (M+H).
Korak B: Priprema 2-( l- metil- lH- pirazol- 4- il)- 2, 4, 5, 6- tetrahidrociklopenta-[ clpirazol- 3- amina: U rastvor di-terc-butil 1-(1-metil-lH-pirazol-4-il)hidrazin-l,2-dikarboksilata (103 mg, 0.330 mmol) u EtOH (1.65 mL, 0.330 mmol) dodata je koncentrovana HC1 (137 uL, 1.65 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 5 minuta, zatim hlađena u ledenom kupatilu, a zatim je dodat 2-oksociklopentankarbonitril (36.0 mg, 0.330 mmol). Posle mešanja od 5 minuta, reakciona smeša je zagrevana do temperature sredine preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i podeljena u vodi i DCM. Posle odvajanja faza, vodeni sloj je bazifikovan (pH 10) i zatim ekstrahovan sa DCM (3 x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-100% acetonitrila/vode da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (4.5 mg, 6.7% prinos). MS (apci) m/z = 204.1 (M+H).
Intermedijer P102
Korak A: Priprema ( tetrahidro- 2if- piran- 4- il) hidrazin hidrohlorida: Suspenzija dihidro-2H-piran-4(3.f/)-ona (2.00 g, 20.0 mmol) i terc-butil hidrazinkarboksilata (2.64 g, 20.0 mmol) u heksanima (20.0 mL) je refluksovana 2 časa. Posle hlađenja, dodat je BH3-THF kompleks (20.0 mL, 20.0 mmol) i reakciona smeša je mešana 1 čas. Smeša je zatim tretirana sa 4 N HC1 u dioksanu (20.0 mL, 79.9 mmol), a zatim sa 3 kapi vode. Posle mešanja na temperaturi sredine 1 čas, reakciona smeša je filtrirana i isprana sa EtOAc da bi se dobio proizvod kao čvrsta supstanca (2.39 g, 78.4% prinos). MS (apci) m/z = 117.0 (M+H).
Korak B: Priprema 3- terc- butil- 1 -( tetrahidro- 2H- piran- 4- il)- lif- pirazol- 5- amina: Pripremljen pomoću postupka kao što je opisan za Pripremu intermedijera Pl, supstitucijom (tetrahidro-2H-piran-4-il)hidrazin dihidrohlorida za etil 3-hidrazinilbenzoat hidrohlorid da bi se dobio proizvod kao žuto ulje (0.472 g, 99.9% prinos). MS (apci) m z = 224.1 (M+H).
Intermedijer P103
Korak A: Priprema 2-( 2-( piridin- 2- il) hidrazono) ciklopentan- karbonitrila: Rastvor 2-hidrazinilpiridina (0.200 g, 1.83 mmol) i 2-oksociklopentankarbonitrila (0.200 g, 1.83 mmol) u MeOH (9.16 mL) tretiran je koncentrovanom HC1 (0.764 mL, 9.16 mmol) i refluksovan 16 časova. Reakciona smeša je koncentrovan pod vakuumom, i zatim podeljena u vodi i DCM. Posle odvajanja faza, vodeni sloj je ispran sa DCM, bazifikovan (zasićeni NaHC03, pH 10) i ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski slojevi su sušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida, eluiranjem sa 100% EtOAc da bi se dobio proizvod (0.289 g, 78.6% prinos). MS (apci) m/z = 201.2 (M+H).
Korak B: Priprema 2-( piridin- 2- il)- 2, 4, 5, 6- tetrahidrociklopenta[ clpirazol- 3- amina: Rastvor 2-(2-(piridin-2-il)hidrazono)ciklopentankarbonitrila (0.243 g, 1.21 mmol) u EtOH (6.06 mL, 1.21 mmol) je tretiran sa 6 M HC1 (0.202 mL, 1.21 mmol) i refluksovan 3 dana. Posle uklanjanja rastvarača, sirovi ostatak je razblažen u vodi, bazifikovan (zasićeni NaHC03, pH 10) i ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski slojevi su sušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida, eluiranjem sa 50% EtOAc/heksana da bi se dobio proizvod (0.198 g, 81.6% prinos). MS (apci) m/z = 201.2 (M+H).
Tntermedijer PT04
Pripremljen pomoću postupka opisanog u prethodnom tekstu za intermedijer P103, supstitucijom 3-hidrazinilpiridina za 2-hidrazinil piridin da bi se dobio proizvod iz naslova. MS (apci) m/z = 201.1 (M+H).
Tntermedijer PT05
Korak A: Priprema 5- hloro- 2, 2- dimetilpentan nitrila: Izobutironitril (1.38 g, 20.0 mmol) i 1-bromo-3-hloropropan (3.46 g, 22.0 mmol) su redom dodavani u IM rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida (20.0 mL, 20.0 mmol) uz mešanje. Posle mešanja na 70°C u trajanju od 16 časova, reakciona smeša je ugašena vodom i zatim ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su sušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio 5-hloro-2,2-dimetilpentan nitril (2.91 g, 100% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 3.57-3.61 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 2H), 1.67-1.72 (m, 2H), 1.37 (s, 6H).
Korak B: Priprema 2. 2- dimetilheksandinitrila: Suspenzija 5-hloro-2,2-dimetilpentan nitrila (2.91 g, 20.0 mmol) i NaCN (1.57 g, 32.0 mmol) u DMF (20.0 mL) i vodi (1 mL) je zagrevana na 100°C u trajanju od 16 časova. Posle hlađenja, reakciona smeša je razblažena vodom i refluksovana 30 minuta, zatim hlađena, sipana u vodu i mešana 3 časa. Rastvor je zatim ekstrahovan sa Et20. Kombinovani Et20 ekstrakti su isprani sa H2O, sušeni sa MgSCU, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio proizvod (2.20 g, 80.7% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 2.42-2.47 (m, 2H), 1.83-1.92 (m, 2H), 1.67-1.72 (m, 2H), 1.39 (s, 6H).
Korak C: Priprema 3, 3- dimetil- 2- oksociklopentankarbonitrila: Suspenzija KOtBu (0.511 g, 4.55 mmol) u toluenu (18.4 mL) tretirana je toluenskim (2.0 mL) rastvorom 2,2-dimetilheksandinitrila (1.00 g, 7.34 mmol) i zagrevana na 80°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je zatim hlađena do temperature sredine i ugašena vodom. Smeša je razdvojena i organski sloj je mešan u 2 N HC1 (20 mL) u trajanju od 16 časova. Smeša je odvojena i organski sloj je sušen sa MgSC>4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom do žuto-bele čvrste supstance. Sirova čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni silicijum dioksida, eluiranjem sa 10-40% EtOAc/heksana, da bi se dobio proizvod (0.250 g, 24.8% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 3.20-3.26 (m, IH), 2.38-2.47 (m, IH), 2.14-2.25 (m, IH), 1.97-2.05 (m, IH), 1.74-1.83 (m, IH), 1.14 (s, 6H).
Korak D: Priprema 6, 6- dimetil- 2- fenil- 2, 4, 5, 6- tetrahidrociklopentarclpirazol- 3- amina: Pripremljen pomoću postupka kao što je opisan za intermedijer Pl, supstitucijom fenilhidrazina za etil 3-hidrazinilbenzoat hidrohlorid i 3,3-dimetil-2-oksociklopentankarbonitrila za 4,4-dimetil-3-oksopentan nitril da bi se dobio proizvod (0.192 g, 46.2% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 228.2 (M+H).
Intermedijer P106
Korak A: Priprema 2, 2- dimetilheptandinitrila: Pripremljen pomoću postupka kao što je opisan za intermedijer P105, Koraci A i B, supstitucijom l-bromo-4-hlorobutana za l-bromo-3-hloropropan da bi se dobio proizvod (2.21 g, 73.7% prinos). 'H NMR (CDCb) 5 2.37-2.42 (m, 2H), 1.53-1.77 (m, 6H), 1.36 (s, 6H).
Korak B: Priprema 3, 3- dimetil- 2- oksocikloheksankarbonitrila: Suspenzija KOtBu (0.463 g, 4.13 mmol) u toluenu (16.6 mL) tretirana je rastvorom 2,2-dimetilheptandinitrila (1.00 g, 6.66 mmol) u toluenu (2.0 mL) i zagrevana je na 80°C u trajanju od 48 časova. Posle hlađenja do temperature sredine, reakciona smeša je ugašena vodom i faze su odvojene, i organski sloj je mešan sa 2 N HC1 (20 mL) u trajanju od 16 časova. Posle odvajanja faza, organski sloj je sušen sa MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida, eluiranjem sa 10-20% EtOAc/heksanima da bi se dobio proizvod (0.374 g, 37.2% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 3.72-3.78 (m, IH), 2.42-2.50 (m. IH), 1.78-2.04 (m, 4H), 1.60-1.70 (m, IH), 1.21 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).
Korak C: Priprema 7, 7- dimetil- 2- fenil- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- 2i/- indazol- 3- amina: Pripremljen pomoću postupka kao što je opisan za intermedijer Pl, supstitucijom fenilhidrazina za etil 3-hidrazinilbenzoat hidrohlorid i 3,3-dimetil-2-oksocikloheksankarbonitrila za 4,4-dimetil-3-oksopentan nitril da bi se dobio proizvod kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.490 g, 54. 2% prinos, 66% čistoća). MS (apci) m/z = 242.2 (M+H).
Intermedijer P107
Korak A: Priprema 2, 4- dimetil- 3- oksopentan nitrila: U rastvor propiononitrila (518 mg, 9.40 mmol) u THF (50 mL, 7.83 mmol) na -78°C pod N2 lagano je dodavan litijum bis(trimetilsilil)amid (IM u THF) (7.83 mL, 7.83 mmol). Posle 30 minuta, ukapavanjem je dodat metil izobutirat (0.898 mL, 7.83 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 0°C. Formiranje žuti talog, reakciona smeša je mešana 1 čas, zatim razblažena sa H2O (50 mL) da bi se čvrste supstance rastvorile. Smeša je ekstrahovana sa Et20 (25 mL), i bazna vodena faza je zakišeljena sa 2M HC1 (5 mL) i ekstrahovana sa Et20 (2 x 50 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (50 mL), sušene sa MgSO/t, filtrirane i koncentrovane da bi se dobio proizvod (421 mg, 42.9% prinos)
Korak B: Priprema 3- izopropil- 4- metil- 1 - fenil- l//- pirazol- 5- amina: Pripremljen pomoću postupka kao što je opisan za intermedijer Pl, supstitucijom fenil hidrazina za etil 3-hidrazinilbenzoat hidrohlorid i 4,4-dimetil-3-oksopentan nitrila sa 2,4-dimetil-3-oksopentan nitrilom da bi se dobio proizvod kao žuti sirup (0.587 g, 81.1% prinos). MS (apci) m/z = 216.2
(M+H).
Intermedijer P108
Korak A: Priprema 4- oksotetrahidrofuran- 3- karbonitrila: U suspenziju KOtBu (996.6 mg, 8.881 mmol) u THF (640.4 mg, 8.881 mmol) ohlađenu do 0°C ukapavanjem je dodat metil 2-hidroksiacetat (675.7 uL, 8.881 mmol) i mešana je 10 minuta. Zatim je dodat akrilonitril (589.1 uL, 8.881 mmol) i reakcija je mešana na temperaturi sredine. Posle 3 časa, reakcija je razblažena sa H20 (50 mL), zatim ekstrahovana sa Et20 (25 mL) da bi se uklonio sav početni estar. Bazna vodena faza je zakišeljena sa 2M HC1 (5 mL), zatim ekstrahovana sa Et20 (2 x 50 mL). Kombinovane organske faze su sušene sa MgS04, filtrirane i koncentrovane da bi se dobio svetio braon ulje (446 mg, 45.2% prinos). 'H NMR (CDCb) 6 4.63 (t, 1H), 4.24 (t, IH), 4.14 (d, 1H), 4.02 (d, IH), 3.57 (t, IH).
Korak B: Priprema 2- fenil- 4, 6- dihidro- 2/ f- furo[ 3, 4- clpirazol- 3- amina: Pripremljen pomoću postupka kao što je opisan za intermedijer Pl, supstitucijom fenil hidrazina za etil 3-hudrazinilbenzoat hidrohlorid i 4,4-dimetil-3-oksopentan nitrila sa 4-oksotetrahidrofuran-3-karbonitrilom da bi se dobio proizvod kao crvenkasto-braon sirup (182 mg, 22.5% prinos). MS (apci) m/z = 202.1 (M+H).
Intermedijer P109
Korak A: Priprema 4- metoksi- 3- oksobutan nitrila: U rastvor metil 2-metoksiacetata (0.4753 mL, 4.803 mmol) u THF (20 mL, 4.803 mmol) na -78°C pod N2dodat je acetonitril (0.3033 mL, 5.763 mmol), a zatim litijum bis(trimetilsilil)amid (IM u THF) (4.803 mL, 4.803 mmol). Posle mešanja 1 čas, reakciona smeša je zagrevana do 0°C i mešana 1 čas. Reakciona smeša je zatim razblažena sa H20 (25 mL), isprana sa Et20 (25mL), zatim neutralizovana sa 2 M HC1 (1.5 mL). Ovo je ekstrahovano sa Et20 (2 x 25 mL) i kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (25 mL), sušene sa MgS04, filtrirane i koncentrovane da bi se dobio proizvod (169 mg, 31.1% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 4.09 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.46 (s, 3H)
Korak B: Priprema 3-( metoksimetil)- l- fenil- l//- pirazol- 5- amina: Pripremljen pomoću postupka kao što je opisan za intermedijer Pl, supstitucijom fenil hidrazina za etil 3-hidrazinilbenzoat hidrohlorid i 4,4-dimetil-3-oksopentan nitrila sa 4-metoksi-3-oksobutan nitrilom da bi se dobio proizvod kao svetio žuti ostatak (6.0 mg, 2.0% prinos). MS (apci) m/z = 204.0 (M+H).
Intermedijer PIO
Pripremljen pomoću postupka kao što je opisan za intermedijer P109, zamenom acetonitrila sa propionitrilom da bi se dobio proizvod kao narandžasti ostatak. MS (apci) m/z = 218.0 (M+H).
Intermedijer 111
2-( 5- amino- 1 - fenil- lif- pirazol- 3- il)- 2- metilpropan- 1 - ol
Korak A: Priprema metil 3-( ferc- butildimetilsililoksi)- 2, 2- dimetil- propanoata: Metil 3-hidroksi-2,2-dimetilpropanoat (1.000 g, 7.567 mmol), TBDMS-C1 (1.140 g, 7.567 mmol) i imidazol (0.5666 g, 8.323 mmol) rastvoreni su u DMF (5 mL, 7.567 mmol) i mešani na temperaturi sredine preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (25 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (25 mL), sušene sa MgS04, filtrirane i koncentrovane da bi se dobio proizvod (1.92 g, 103%) prinos). 'H NMR (CDCb) 8 3.66 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 1.15 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
Korak B: Priprema 5-( ferc- butildimetilsililoksi)- 4, 4- dimetil- 3- oksopentan nitrila: Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer P109, zamenom metil 2-metoksiacetata sa metil 3-(terc-butildimetilsililoksi)-2,2-dimetilpropanoatom da bi se dobio proizvod kao svetio žuti ostatak.<*>H NMR (CDCb) 8 3.70 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 1.15 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H). Korak C: Priprema 2-( 5- amino- l- fenil- lif- pirazol- 3- il)- 2- metilpropan- l- ola: Pripremljen pomoću postupka kao što je opisan za intermedijer Pl, supstitucijom fenil hidrazina za etil 3-hidrazinilbenzoat hidrohlorid i 4,4-dimetil-3-oksopentan nitrila sa metil3-( terc-butildimetilsililoksi)-2,2-dimetilpropanoatom da bi se dobio proizvod kao žuti sirup (74 mg, 66% prinos). MS (apci) m/z = 232.2 (M+H).
Intermedijer P112
Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer Pili, zamenom acetonitrila sa propionitrilom da bi se dobio proizvod kao žuti ostatak. MS (apci) m/z = 246.2 (M+H).
Intermedijer P113
Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer P109, zamenom metil 2-metoksiacetata sa metil 4-metoksibutanoatom i zamenom acetonitrila sa propionitrilom u Koraku A da bi se dobio proizvod kao narandžasto-braon sirup. MS (apci) m/z = 246.1 (M+H).
Intermedijer P114
Korak A: Priprema 3-( l- metil- lif- pirazol- 4- il)- 3- oksopropan nitrila: Rastvor etil 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilata (500 mg, 3.24 mmol), toluena (7.50 mL, 70.4 mmol) i acetonitrila (346 uL, 6.49 mmol) tretiranje u jednoj porciji sa KOtBu (1092 mg, 9.73 mmol) da bi se dobio mutan rastvor. Reakcija je ostavljena da se meša na temperaturi sredine jedan čas, i utvrđeno je da je završena pomoću HPLC analize. Smeša je tretirana vodom (7.5 mL) i mešana 1 minut, zatim zakišeljena sa 3M HC1 (3027 uL, 9.08 mmol) do pH 5.5-6. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom, (3x5 mL) i kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani pod vakuumom da bi se dobilo žuto viskozno ulje, koje je potpuno očvrslo posle stavljanja pod visoki vakuum da bi se dobio proizvod (102 mg, 21.1% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 8.02 (s, IH), 7.94 (s, IH), 3.98 (s, 3H), 3.82 (s, 2H)
Korak B: Priprema1, 1 '- dimetil- IH , 1 ' H - 3 , 4'- bipirazol- 5- amina:Pripremljen pomoću postupka kao što je opisan za intermedijer Pl, supstitucijom metil hidrazina za etil 3-hidrazinilbenzoat hidrohlorid i zamenom 4,4-dimetil-3-oksopentan nitrila sa 3-(l-metil-l/f-pirazol-4-il)-3-oksopropan nitrilom da bi se dobio proizvod kao čvrsta supstanca boje slonovače (45 mg, 44.6% prinos). MS (apci) m/z =178.1 (M+H).
Intermedijer P115
U rastvor l,3-difenil-17f-pirazol-5-amina (Tabela 1; 0.100 g, 0.425 mmol) u acetonitrilu (2 mL) dodat je N-hlorosukcinimid (0.0568 g, 0.425 mmol). Svetio žuti rastvor je mešan na temperaturi sredine 3 časa, zatim koncentrovan pod vakuumom i prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 20% EtOAc/Heksanima da bi se dobio proizvod kao svetio braon ulje (0.10 g, 87% prinos). MS (apci) m/z = 270.0 (M+H).
Intermedijer P116
Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer Pl 15, supstitucijom N-hloro sukcinimida sa N-bromo-sukcinimidom. MS (apci) m/z = 313.9 (M+H).
Intermedijer P117
Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer Pl 15, supstitucijom 1,3-difenil-l/f-pirazol-5-amina sa 3-metil-l-fenil-lif-pirazol-5-aminom. MS (apci) m/z = 207.9 (M+H).
Intermedijer P118
Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer P117, supstitucijom N-hloro sukcinimida sa A-bromo-sukcinimidom. MS (apci) m/z = 251.9 (M+H).
Intermedijer P119
Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer Pl 15, supstitucijom 1,3-difenil-l/f-pirazol-5-amina sa l-metil-3-fenil-l//-pirazol-5-aminom (Tabela 1). MS (apci) m/z = 208.0
(M+H).
Intermedijer P120
Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer P119, supstitucijom AMiloro sukcinimida sa A-bromo-sukcinimidom. MS (apci) m/z = 251.9 (M+H).
Intermedijer P121
Korak A: Priprema 3-( 4-( metiltio) fenil)- 3- oksopropan nitrila: U suspenziju NaH (60% u mineralnom ulju) (154 mg, 3.84 mmol) u dioksanu (25.0 mL, 2.74 mmol) dodat je acetonitril (0.217 mL, 4.12 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 30 minuta, zatim tretirana sa metil 4-(metiltio)benzoatom (500 mg, 2.74 mmol) i zagrevana do refluksa 15 časova. Suspenzija je hlađena, zatim razblažena vodom (25 mL) i isprana sa Et20 (25 mL). Vodeni sloj je neutralizovan sa 2M HC1 (1.8 mL) i ekstrahovan sa EtiO (2 x 25 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (25 mL), sušene sa MgSO/t, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 0-5% MeOH/DCM da bi se dobio proizvod (317 mg, 60.4% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 7.82 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.54 (s, 3H).
Korak B: Priprema l- metil- 3-( 4-( metiltio) fenil)- lif- pirazol- 5- amina: Pripremljen pomoću postupka kao što je opisan u Intermedijeru Pl, supstitucijom metilhidrazina za etil 3-hidrazinilbenzoat hidrohlorid i supstitucijom 3-(4-(metiltio)fenil)-3-oksopropan nitrila za 4,4-dimetil-3-oksopentan nitril da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (0.307 g, 96.7% prinos). MS (apci) m/z = 220.0 (M+H).
Intermedijer P122
Pripremljen prema postupku za Intermedijer P121, supstitucijom metil 4-(metiltio)benzoata sa etil 2-cijano-2-metilpropanoatom u Koraku A i fenil hidrazin hidrohlorida za metil hidrazin u Koraku B. MS (apci) m/z = 227.1 (M+H).
Intermedijer P123
Korak A: Priprema 3-( 4-( benziloksi) fenil)- 3- oksopropan nitrila: Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer P121, supstitucijom metil 4-(metiltio)benzoata sa metil 4-(benziloksi)benzoatom u Koraku A. 'H NMR (CDCb) 8 7.90 (d, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.37 (m, IH), 7.05 (d, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.00 (s, 2H).
Korak B: Priprema 3-( 4-( benziloksi) fenil)- l- metil- l#- pirazol- 5- amina: Pripremljen pomoću postupka kao što je opisan za intermedijer Pl, supstitucijom metilhidrazina za etil 3-hidrazinilbenzoat hidrohlorid i 3-(4-(benziloksi)fenil)-3-oksopropan nitrila za 4,4-dimetil-3-oksopentan nitril da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 280.1
(M+H).
Korak C: Priprema 4-( 5- amino- l- metil- l//- pirazol- 3- il) fenola: U rastvor 3-(4-(benziloksi)fenil)-1 -metil-l#-pirazol-5-amina (47 mg, 0.17 mmol) u EtOH (5.0 mL) dodat je 5% Pd/C (9.0 mg, 0.0084 mmol) i mešan je pod balonom H2u trajanju od 17 časova. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit®, isprana sa EtOH i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio proizvod (28 mg, 88% prinos). MS (apci) m/z =190.1 (M+H).
Korak D: Priprema 3-( 4-( 2- metoksietoksi) fenil)- 1 - metil- l/ f- pirazol- 5- amina: U rastvor 4-(5-amino-1-metil-l//-pirazol-3-il)fenola (14 mg, 0.074 mmol) u DMSO (0.50 mL, 7.0 mmol) dodat je CS2CO3(48 mg, 0.15 mmol) i 1-bromo-2-metoksi etan (9.7 uL, 0.10 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 časova, zatim razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio sirov proizvod (22 mg, 120% prinos). Sirovi proizvod je korišćen bez prečišćavanja u sledećim koracima. MS (apci) m/z = 248.0 (M+H).
Intermedijer P124
Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer P114, supstitucijom metilhidrazina sa fenilhidrazinom u Koraku B. MS (apci) m/z = 240.0 (M+H).
Intermedijer P125
Pripremljen prema postupku za Intermedijer P121, supstitucijom metil 4-(metiltio)benzoata sa etil acetatom i supstitucijom acetonitrila sa 2-metoksiacetonitrilom u Koraku A i fenil hidrazin hidrohlorida za metil hidrazin u Koraku B. MS (apci) m/z = 204.0 (M+H).
Intermedijer P126
Pripremljen prema postupku za Intermedijer P112, supstitucijom metil 3-hidroksi-2,2-dimetilpropanoata sa etil 2-hidroksiacetatom u Koraku A. MS (apci) m z = 204.1 (M+H).
Intermedijer P127
Pripremljen prema postupku za Intermedijer P112, supstitucijom metil 3-hidroksi-2,2-dimetilpropanoata sa metil 3-hidroksipropanoatom u Koraku A. MS (apci) m/z = 218.0 (M+H).
Intermedijer P128
Korak A: Priprema 5- metoksi- 2- metil- 3- oksopentan nitrila: U suspenziju NaNTh(50 tež.% suspenzija u toluenu) (330 mg, 4.23 mmol) u THF (25 mL, 4.23 mmol) pod N2na -78°C dodat je propiononitril (0.448 mL, 6.35 mmol), i reakciona smeša je mešana 30 minuta. Dodat je metil 3-metoksipropanoat (0.495 mL, 4.23 mmol) i reakciona smeša je mešana na -78°C u trajanju od 1 časa, zatim na 0°C u trajanju od 2.5 časa. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (25 mL) i isprana sa Et20 (25 mL). Bazna vodena faza je neutralizovana sa 2M HC1 (1.6 mL), zatim ekstrahovana sa Et20 (3 x 25 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (25 mL), sušene sa MgSCM, filtrirane i koncentrovane da bi se dobio sirovi proizvod kao svetio zelenkasto ulje (171 mg). Sirova smeša je korišćena direktno u sledećem koraku.
Korak B: Priprema 3-( 2- metoksietil)- 4- metil- 1 - fenil- lif- pirazol- 5- amina: Pripremljen pomoću postupka kao što je opisan za intermedijer Pl, supstitucijom 5-metoksi-2-metil-3-oksopentan nitrila za 4,4-dimetil-3-oksopentan nitril i supstitucijom fenilhidrazin hidrohlorida za etil 3-hidrazinilbenzoat hidrohlorid da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (56 mg, 20% prinos). MS (apci) m/z = 232.0 (M+H).
Intermedijer P129
THF (4 mL) rastvor fenil 2-fenil-4,6-dihidro-2H-tieno[3,4-c]pirazol-3-ilkarbamata (Intermedijer P130, Korak B; 50 mg, 0.15 mmol) je hlađen do -50°C sa spoljašnjim kupatilom sa suvim ledom/MeCN i tretiran sa THF (2 mL) rastvorom 3-hlorobenzoperokso kiseline (33 mg, 0.13 mmol). Posle mešanja od 1 časa, smeša je ugašena sa Na2S20} i vodom, ekstrahovana sa EtOAc, isprana sa NaHC03i fiziološkim rastvorom, sušena sa MgS04, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio proizvod koji je direktno korišćen u sledećem Koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (apci) m/z = 354.1 (M+H).
Intermedijer P130
Korak A: Priprema 2- fenil- 4, 6- dihidro- 2H- tienor3, 4- c1pirazol- 3- amina: Suspenzija 4-oksotetrahidrotiofen-3-karbonitrila (1.00 g, 7.86 mmol) i fenilhidrazin hidrohlorida (1.25 g, 8.65 mmol) u apsolutnom EtOH (40 mL) je refluksovana u trajanju od 2 čaa. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, beli čvrsti ostatak je triturisan sa 1 N NaOH (40 mL). Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa 0.1 N NaOH, vodom i heksanima (približno po 10 mL), zatim sušena na visokom vakuumu da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (1.6 g, 95% prinos). MS (apci pos) m/z = 218.1 (M+H).
Korak B: Priprema fenil 2- fenil- 4, 6- dihidro- 2H- tienor3, 4- clpirazol- 3- ilkarbamata. U suspenziju 2-fenil-4,6-dihidro-2H-tieno[3,4-c]pirazol-3-amina (500 mg, 2.30 mmol) u EtOAc (10 mL) dodat je NaOH (2M vodeni, 2.3 mL, 4.60 mmol), a zatim je ukapavanjem dodavan fenil hloroformat
(0.400 mL, 3.22 mmol). Posle mešanja na temperaturi sredine 2 časa, ukapavanjem je dodata sledeća porcija fenil hloroformata (0.16 mL, 1.3 mmol) i reakcija je mešana na temperaturi sredine 15 časova. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (20 mL) i faze su odvojene. Organska faza je isprana sa H2O, fiziološkim rastvorom (po 25 mL), zatim sušena sa Na2S04, filtrirana i koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 5-70% acetonitrila/vode da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.5 g, 64% prinos). MS (apci pos) m/z = 338.1 (M+H).
Korak C: Priprema fenil ( 5, 5- dioksido- 2- fenil- 4, 6- dihidro- 2H- tienor3, 4- clpirazol- 3- il) karbamata. U mutan rastvor fenil 2-fenil-4,6-dihidro-2H-tieno[3,4-c]pirazol-3-ilkarbamata (50 mg, 0.15 mmol) u DCM (1.5 mL) na 0°C dodat je MCPBA (91 mg, 0.37 mmol, 70-75%> vodeni kompleks), i smeša je mešana na temperaturi sredine 10 min. Smeša je zatim razblažena sa DCM (3 mL) i isprana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(3x2 mL) i zasićenim vodenim rastvorom Na2S203(3 x 2 mL). Organski sloj je sušen sa MgS04, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod iz naslova kao svetio žućkasta penasta čvrsta supstanca (31 mg, 57% prinos, 95% čist). MS (apci pos) m/z = 371.0 (M+H).
Intermedijer P131
Korak A: Metil imidazo[ l, 2- a] piridin- 5- karboksilat: U suspenziju metil 6-aminopikolinata (1.52 g, 10.0 mmol) u iPrOH (10 mL) dodat je 2-hloroacetaldehid (2.57 mL, 20.0 mmol) i smeša je mešana na temperaturi sredine 30 minuta. Dobijeni rastvor je zagrevan na 70°C u trajanju od 16 časova, zatim hlađen do temperature sredine i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je razblažen sa H2O (40 mL) i tretiran sa IM K2CO3do pH=10. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x) i kombinovani ekstrakti su isprani zasićenim NaCl i sušeni preko MgS04/aktivnog uglja. Osušeni rastvor je eluiran kroz Si02čep prekriven slojem MgS04upotrebom EtOAc za eluiranje. Rastvor je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao krem-bela čvrsta supstanca (1.73 g, 98.2%> prinos). MS (apci) m/z = 177.0 (M+H).
Korak B: 3-( imidazo|~ l, 2- alpiridin- 5- il)- 3- oksopropan nitril: IM rastvor LiHMDS (3.15 mL, 3.15 mmol) u suvom THF hlađen je do -78°C i ukapavanjem je dodat acetonitril (0.172 mL, 3.30 mmol) tokom 1 minute. Smeša je mešana na -78°C u trajanju od 1 časa i dodat je rastvor metil imidazo [l,2-a]piridin-5-karboksilata (0.529 g, 3.00 mmol) u suvom THF (2.0 mL). Smeša je ostavljena da dostigne temperaturu sredine i mešana je 2.5 časa. Smeša je sipana u ohlađenu H2O (30 mL) i dobijeni vodeni rastvor je ekstrahovan sa Et20 (3x). Vodena porcija je hlađena do 0°C i 6M HC1 je lagano dodavana do pH=6. Dobijena žuta suspenzija je filtrirana i sakupljena čvrsta supstanca je isprana sa H2O i EtOAc. Čvrsta supstanca je sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (317 mg, 57.1% prinos). MS (apci) m/z = 186.0
(M+H).
Korak C: 3-( imidazori, 2- alpiridin- 5- il)- l- metil- lif- pirazol- 5- amin: U finu suspenziju 3-(imidazo[l,2-a]piridin-5-il)-3-oksopropan nitrila (229 mg, 1.24 mmol) u aposlutnom EtOH (4 mL) dodat je metilhidrazin (78.1 uL, 1.45 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na temperaturi sredine 2 časa. Reakciona smeša je zagrevana na refluksu 5 časova i dodata je nova količina metilhidrazina (200 uL). Smeša je zagrevana na refluksu 15 časova, hlađena do temperature sredine i koncentrovana. Preostala žuto-mrka čvrsta supstanca je rastvorena u 5% MeOH/CH2Ch i eluirana kroz Si02čep eluiranjem sa 5% MeOH/CH2Cb. Eluent je koncentrovan i preostala žuta čvrsta supstanca je isprana sa MTBE i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio žuti prah (150 mg, 56.9% prinos). MS (apci) m/z = 214.0 (M+H).
Intermedijer P132
Korak A: Priprema 3- okso- 3-( pirazin- 2- il) propan nitrila: U suspenziju NaH (60% u mineralnom ulju, 81.1 mg, 2.03 mmol) u dioksanu (15 mL) dodat je acetonitril (0.114 mL, 2.17 mmol), a zatim metil pirazin-2-karboksilat (200 mg, 1.45 mmol) i reakcija je zagrevana do refluksa u trajanju od 2.5 časa. Reakciona smeša je hlađena do temperature sredine i razblažena sa H2O (25 mL) i ekstrahovana sa Et20 (25 mL). Vodena faza je neutralizovana sa 2M vodenim rastvorom HC1 (0.7 mL), zatim ekstrahovana sa 10% MeOH/DCM (3 x 25 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (25 mL), sušene sa MgS04, filtrirane i koncentrovane da bi se dobio sirovi proizvod kao narandžasti sirup (134 mg, 62.9% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 9.32 (d, IH), 8.87 (d, IH), 8.68 (dd, IH), 4.34 (s, 2H).
Korak B: Priprema l- metil- 3-( pirazin- 2- il)- lif- pirazol- 5- amina: U suspenziju 3-okso-3-(pirazin-2-il)propan nitrila (67.0 mg, 0.455 mmol) u EtOH (5 mL) dodat je metilhidrazin (0.024 mL, 0.455 mmol). Reakciona smeša je refluksovana 15 časova, zatim koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida, eluiranjem sa 0-5% MeOH/DCM da bi se dobio proizvod kao braon ostatak (33 mg, 41% prinos). MS (apci) m/z = 176.2 (M+H).
Pripremljen pomoću postupka kao što je opisan za intermedijer P107, supstitucijom metil izobutirata u Koraku A sa metil 5-metilpirazin-2-karboksilatom i propionitrila sa acetonitrilom da bi se dobio 3-(5-metilpirazin-2-il)-3-oksopropan nitril. U Koraku B, fenilhidrazin je zamenjen metilhidrazinom da bi se dobio pirazol iz naslova. MS (apci) m/z = 190.2 (M+H).
Intermedijer P134
Pripremljen pomoću postupka kao što je opisan za intermedijer P107, supstitucijom metil izobutirata u Koraku A sa metil 5-metilpirazin-2-karboksilatom da bi se dobio 2-metil-3-(5-metilpirazin-2-il)-3-oksopropan nitril. U Koraku B, fenilhidrazin je zamenjen sa metilhidrazinom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS (apci) m/z = 204.1 (M+H).
Korak A: Priprema 5- amino- 4- metil- l- fenil- lif- pirazol- 3( 2H)- ona: Smeša etil 2-cijanopropanoata (5.0 g, 46 mmol) i fenilhidrazina (5.9 g, 46 mmol) u dioksanu (10 mL) je zagrevana na 110°C u trajanju od 17 časova. Sirovi materijal je hlađen do temperature sredine, koncentrovan i triturisan sa hladnim EtOH i Et^O. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa Et20 i sušena pod vakuumom da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (3.4 g, 39% prinos). MS (apci) m/z = 190.0 (M-H).
Korak B: Priprema 3- etoksi- 4- metil- 1 - fenil- lif- pirazol- 5- amina: U suspenziju 5-amino-4-metil-1 -fenil- l#-pirazol-3(2H)-ona (10.0 g, 52.9 mmol) u DMF (100 mL) dodat je K2CO3(14.6 g, 106 mmol) i bromoetan (4.34 mL, 58.1) na temperaturi sredine. Posle mešanja od 17 časova, reakciona smeša je tretirana sa EtOAc i isprana vodom (3x, da bi se dobio N-alkilacioni proizvod) i fiziološkim rastvorom, sušena sa MgS04, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio proizvod (5.35 g, 47% prinos). MS (apci) m z = 218.1 (M+H).
Jedinjenja u Tabeli 3 su pripremljena pomoću postupka kao što je opisan za intermedijer P135, supstitucijom bromoetana sa odgovarajućim alkil halogenidom ili alkil metansulfonatom.
3-( benziloksi)- 1 - metil- lif- pirazol- 5- amin
Korak A: Priprema 5- amino- l- metil- 4- fenil- lif- pirazol- 3( 2H)- ona: U suspenziju etil 2-cijano-2-fenilacetata (2.56 g, 13.3 mmol) u EtOH (10 mL) ukapavanjem je dodavan metilhidrazin (1.09 mL, 19.9 mmol). Reakcija je zagrevana na 85°C u trajanju od 15 časova. Reakciona smeša je hlađena do 0°C i filtrirana. Dobijena čvrsta supstanca je isprana hladnim EtOH (20 mL) i sa EtiO (20 mL) da bi se dobio željeni proizvod (2.10 g, 83.7% prinos). MS (apci) m/z = 190.2 (M+H) Korak B: Priprema 3-( benziloksi)- 1 - metil- lif- pirazol- 5- amina: Suspenzija5-amino-l-metil-\ H-pirazol-3(2H)-ona (0.35 g, 3.1 mmol), benzil hlorida (0.43 g, 3.4 mmol), i K2CO3(1.3 g, 9.3 mmol) u DMF (4 mL) je zagrevana na 70°C u trajanju od 17 časova. Posle hlađenja, reakciona smeša je tretirana sa EtOAc, isprana vodom i fiziološkim rastvorom, sušena sa MgS04, i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2-6% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.16 g, 25% prinos). MS (apci) m/z = 204.0 (M+H).
Intermedijer P137
U suspenziju 5-amino-l-metil-4-fenil-lif-pirazol-3(2H)-ona (Korak A pripreme Intermedijera P136; 208 mg, 1.10 mmol) i K2CO3 (456 mg, 3.30 mmol) u DMF (5 mL) ukapavanjem je dodavan jodometan (172 mg, 1.21 mmol). Reakciona smeša je mešana 15 časova. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 33% EtOAc/Heksanima da bi se dobio pirazol iz naslova (66.0 mg, 30.4% prinos). MS (apci) m/z = 204.1 (M+H).
Intermedijer P138
Pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru P137, zamenom jodometana sa jodoetanom u Koraku B da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS (apci) m/z = 218.2 (M+H).
Intermedijer P139
Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer 135, supstitucijom etil-2-cijanopropanoata sa etii-2-cijanoacetatom u Koraku A. MS (apci) m/z = 204.0 (M+H).
Jedinjenja u sledećoj tabeli su pripremljena pomoću postupka kao što je opisan za intermedijer P135, supstitucijom bromoetana sa odgovarajućim alkil halogenidom, alkil metansulfonatom ili epoksidom.
Intermedijer151
Korak A: Priprema metil 1- metil- l#- l, 2, 4- triazol- 3- karboksilata: U mešanu suspenziju NaH (60% uljana disperzija, 0.346 g, 8.66 mmol) u DMF (20 mL) dodavan je ukapavanjem u rastvor metil lif-l,2,4-triazol-3-karboksilata (1.00 g, 7.87 mmol) u DMF (20 mL) na 0°C pod azotom. Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1 časa. Ukapavanjem je dodat Mel (0.982 mL, 15.7 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine preko noći. Reakcija je sipana u hladnu vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (3: 1 heksani/EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.380 g, 34% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 142.1 (M+H).
Korak B: Priprema1 '-( 2- metoksietil)- 1 - fenil- IH , 17f- r3, 4'- bipirazoll- 5- amina:Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer P109, upotrebom metil l-metil-lif-l,2,4-triazol-3-karboksilata kao zamene za metil 2-metoksiacetat, i supstitucijom propionitrila za acetonitril u Koraku A. MS (apci) m/z = 255.1 (M+H).
Intermedijer 152
Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer P109, upotrebom etil l-(2-metoksietil)-l/f-pirazol-4-karboksilata kao zamene za metil 2-metoksiacetat, i supstitucijom propionitrila za acetonitril u Koraku A.
Intermedijer 153
U mešani rastvor anilina (2.02 g, 21.7 mmol) u 6 N HC1 (22 mL) ukapavanjem je dodat rastvor NaN02(1.50 g, 21.7 mmol) u vodi (20 mL) na 0-5°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 15 minuta. Dodata je sirćetna kiselina (10 mL). Ovaj rastvor je dodat ukapavanjem u mešani rastvor etil 2,3-dicijanobutanoata (Pripremljen prema postupku opisanom uBioorganic & Međicinal Chemisttj,2004,12, 3345- 3356, 3.60 g, 21.7 mmol) u sirćetnoj kiselini (12 mL) i vodi (18 mL) na 0°C. Posle mešanja od 1 časa, ukapavanjem je dodat koncentrovani amonijum hidroksid (50 mL), a zatim THF (50 mL). Reakcija je mešana na temperaturi sredine preko noći. Organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću "flash" hromatografije na silika gelu (3 : 1 heksani/EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.95 g, 69% prinos). MS (apci) m/z = 198.9 (M+H).
Intermedijer 154
2-( 5- amino- 4- metil- 1 - fenil- IH , 1 ' H - 3 , 4'- bipirazol- 1 '- iDetanol
Korak A: Priprema etil 1 -( 2-(( efrc- butildimetilsilil) oksi) etil)- lif- pirazol- 4- karboksilata: Pripremljen prema postupku opisanom za Primer 556, zamenom 1 -bromo-2-metoksietana sa (2-bromoetoksi)(ferc-butil)dimetilsilanom u Koraku A. MS (apci) m/z = 298.9 (M+H).
Korak B: Priprema2-( 5- amino- 4- metil- 1 - fenil- IH , 1 ' H - 3 , 4'- bipirazol- 1 '- il) etanola:Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer P109 upotrebom etill-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-lif-pirazol-4-karboksilata kao zamene za metil 2-metoksiacetat, i supstitucijom propionitrila za acetonitril u Koraku A. MS (apci) m/z = 283.9 (M+H).
Intermedijer 155
4- metil- 3-( 2- metil- 2H- 1, 2, 3- triazol- 4- il)- 1 - fenil- lif- pirazol- 5- amin
Korak A: Priprema etil 2- metil- 2H- l, 2, 3- triazol- 4- karboksilata: Smeša etil 2H-l,2,3-triazol-4-karboksilata (2.00 g, 14.2 mmol), K2CO3(3.53 g, 25.5 mmol) i metil jodida (3.54 mL, 56.7 mmol) u acetonitrilu (40 mL) je mešana na 50°C pod azotom preko noći. Posle hlađenja do temperature sredine, smeša je filtrirana kroz celit®. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću "flash" hromatografije na silika gelu (4: 1 heksan/EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.780 g, 35% prinos). MS (apci) m/z = 156.0 (M+H).
Korak B: Priprema 4- metil- 3-( 2- metil- 2//- 1, 2, 3- triazol- 4- il)- 1 - fenil- lif- pirazol- 5- amina: Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer P109 upotrebom etil 2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilata kao zamene za metil 2-metoksiacetat, i supstitucijom propionitrila za acetonitril u Koraku A. MS (apci) m/z = 254.9 (M+H).
Intermedijer 156
U mešani rastvor 5-amino-4-metil-l-fenil-l//-pirazol-3(2H)-ona (Intermedijer P135, Korak A, 1.00 g, 5.29 mmol) u MeCN (20 mL) dodat je POBr3(2.27 g, 7.93 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na refluksu 3 časa. Reakcija je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je apsorbovan u DCM. Pažljivo je dodat zasićeni vodeni rastvor NaHC03. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću "flash" hromatografije na silika gelu (1 :2 heksan/EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.23g, 17% prinos). MS (apci) m z = 251.8 (M+H).
Intermedijer 157
Korak A: Priprema etil 5- amino- 4-(( metilamino) metil)- 1 - fenil- lif- pirazol- 3- karboksilata: U mešani rastvor etil 5-amino-4-formil-l-fenil-lif-pirazol-3-karboksilata (Pripremljen prema postupku opisanom u/.Heterocvclic Chemistry,2010,47, p. 287-291, 142 mg, 0.548 mmol) u DCM (3 mL) dodat je 2.0 M MeNH2u THF (0.822 mL, 1.64 mmol). Dodate su dve kapi sirćetne kiseline. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine preko noći. Dodat je MeOH (0.4 mL), a zatim NaBH4(31 mg, 0.82 mmol) u porcijama. Reakcija je ugašena sporim dodavanjem vode. Smeša je ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni i koncentrovani. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (apci) m/z = 275.0 (M+H).
Korak B: Priprema 3- amino- 5- metil- 2- fenil- 4, 5- dihidropirolo[ 3, 4- clpirazol- 6( 2H)- ona: U mešani rastvor etil 5-amino-4-((metilamino)metil)-l-fenil-li/-pirazol-3-karboksilata (sirovi, 65 mg, 0.24 mmol) u MeOH (0.5 mL) i THF (0.5 mL) dodat je 2 N NaOH (0.24 mL, 0.47 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 4 časa i zatim koncentrovana pod vakuumom. U ostatak je dodata voda. pH je podešena do 4-5 upotrebom 1 N HC1. Voda je isparavana pod sniženim pritiskom. Sirova kiselina (58 mg) je rastvorena u DMF (3 mL). Dodat je Et3N (66 uL, 0.47 mmol), a zatim EDCI (90 mg, 0.47 mmol) i HOBt (32 mg, 0.24 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine preko noći i zatim podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, sušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću "flash" hromatografije na silika gelu (2% MeOH u DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15 mg, 28%) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 228.9 (M+H).
Intermedijer 158
Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer P109, zamenom metil 2-metoksiacetata sa etil acetatom i zamenom acetonitrila sa 2-(metiltio)acetonitrilom u Koraku A da bi se dobio proizvod kao braon ulje. MS (apci) m/z = 220.1 (M+H).
Intermedijer 159
Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer Pili, zamenom acetonitrila sa propionitrilom i zamenom metil 3-hidroksi-2,2-dimetilpropanoata sa etil 2,2-difluoro-3-hidroksipropanoatom da bi se dobio proizvod kao svetio žuta čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 254.1 (M+H).
Intermedijer 160
Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer Pili, zamenom metil 3-hidroksi-2,2-dimetilpropanoata sa etil 2,2-difluoro-3-hidroksipropanoatom da bi se dobio proizvod kao svetio žuta čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 240.0 (M+H).
Intermedijer 161
Pripremljen prema postupku opisanom u Intermedijeru Pl 11, zamenom metil 3-hidroksi-2,2-dimetilpropanoata sa metil 3-hidroksipropanoatom u Koraku A. MS (apci) m/z = 204.1 (M+H).
Intermedijer 162
Korak A: Priprema etil 3- hidroksi- 3- metilbutanoata: U rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida (IM u THF) (100 mL, 100 mmol) u THF (100 mL) pod N2i ohlađenom do -78°C dodat je etil acetat (9.74 mL, 100 mmol). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 30 minuta, i zatim je dodat aceton (8.81 mL, 120 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta, i zatim ugašena sa HC1 (2M vodeni rastvor, 70 mL, 140 mmol) i ostavljena da se zagreva do temperature sredine. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 150 mL). organske faze su kombinovane i isprane zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(2 x 50 mL), sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane da bi se dobio proizvod kao žuto ulje (12.8 g, 88% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 4.18 (q, 3H), 2.49 (s,2H), 1.29 (m, 9H).
Korak B: Priprema 5- hidroksi- 5- metil- 3- oksoheksan nitrila: U rastvor propionitrila (1.77 mL, 30.5 mmol) u THF (100 mL) pod N2na -78°C dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (IM u THF)
(27.9 mL, 27.9 mmol). Mešan je 1 čas, zatim je dodat etil 3-hidroksi-3-metilbutanoat (1.86 g, 12.7 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C u trajanju od 1 časa, zatim mešana na 0°C u trajanju od 1.5 časa, zatim razblažena sa H20 (100 mL) i ekstrahovana sa Et20 (50 mL). Faze su odvojene i bazna vodena faza je neutralizovana sa HC1 (6M vodeni rastvor, 4.5 mL), zatim ekstrahovana sa Et20 (3 x 75 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (75 mL), sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane da bi se dobio proizvod kao svetio žuto ulje (1.24 g, 63% prinos).<1>H NMR (CDCb) 8 3.54 (m, IH), 2.89 (s, 2H), 1.50 (d, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
Korak C: Priprema l-( 5- amino- 4- metil- l- fenil- l//- pirazol- 3- il)- 2- metilpropan- 2- ola: U suspenziju fenilhidrazina (0.793 mL, 7.99 mmol) i HC1 (5-6M u iPrOH, 1.60 mL, 7.99 mmol) u EtOH (25 mL) dodat je rastvor 5-hidroksi-2,5-dimetil-3-oksoheksan nitrila (1.24 g, 7.99 mmol) u EtOH (25 mL). Reakciona smeša je refluksovana 17 časova, zatim hlađena do temperature sredine, razblažena zasićenim vodenim rastvorom NaHCCh (10 mL), ekstrahovana 10:90 MeOH/DCM (3 x 25 mL), i kombinovane organske faze su sušene (MgSCU), filtrirane i koncentrovane. Prečišćene hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 0-75% acetonom/heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao narandžasto ulje (1.13 g, 58% prinos). MS (apci) m/z = 246.1 (M+H).
Sledeći intermedijeri pirazola su pripremljeni prema postupku korišćenom za pripremu Intermedijera 162, Koraci B i C, upotrebom odgovarajućeg početnog materijala za pripremu Intermedijera 168 i 169, početni materijal (kupljen iz Oakwood) je bio smeša cis i trans diastereomera.
Intermedijer 170
etil 5- amino- 4- metil- 1 - fenil- lif- pirazol- 3- karboksilat
Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer P109, zamenom metil 2-metoksiacetata sa dietil oksalatom i zamenom acetonitrila sa propionitrilom u Koraku A da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 246.1 (M+H).
Intermedijer 171
5- amino- 4- metil- 1 - fenil- lif- pirazol- 3- karboksilna kiselina
U rastvor etil 5-amino-4-metil-l-fenil-l/f-pirazol-3-karboksilata (Intermedijer 170, 1.52 mg, 6.21 mmol) u THF (12 mL) i MeOH (6 mL) dodat je LiOH (2M vodeni rastvor, 9.31 mL, 18.6 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 19 časova, zatim delimično koncentrovana pod sniženim pritiskom, zatim neutralizovana sa 6M HC1 (3.2 mL), ekstrahovana sa 10:90 MeOH/DCM (3 x 25 mL), i kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (1.3 g, 96% prinos) MS (apci) m/z = 218.1 (M+H).
Intermedijer 172
U rastvor 5-amino-4-metil-l-fenil-li/-pirazol-3-karboksilne kiseline (Intermedijer 171, 223 mg, 1.02 mmol) u acetonitrilu (10 mL) dodati su DIEA (0.71 mL, 4.10 mmol), metanamin hidrohlorid (138 mg, 2.05 mmol), DMF (2 mL), i zatim HATU (428 mg, 1.13 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 19 časova i zatim delimično koncentrovana pod sniženim pritiskom. Smeša je prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 5-60% acetonitrilom/vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio žuta čvrsta supstanca (182 mg, 77% prinos). MS (apci) m z = 231.1 (M+H).
[00618]
Intermedijer 173
Rastvor 5-amino-4-metil-l-fenil-li/-pirazol-3-karbonitrila (150 mg, 0.757 mmol) u koncentrovanoj H2SO4(0.5 mL) je mešan na temperaturi sredine 17 časova. Reakciona smeša je hlađena i neutralizovana dodavanjem vodenog rastvora NaOH (2M, 11 mL), zatim ekstrahovana sa 10% MeOH/DCM (5 x 10 mL), i kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (151 mg, 95% prinos). MS (apci) m/z = 239.1 (M+Na).
Intermedijer 174
Korak A: Priprema dietil 2- cijanomalonata: U suspenziju NaH (60 tež.% u mineralnom ulju, 499 mg, 12.49 mmol) u THF (100 mL) pod N2na 0°C dodat je dietil malonat (1.90 mL, 12.49 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 30 minuta, zatim hlađena do 0°C i dodat je cijankalijum bromid (5M u MeCN, 2.5 mL, 12.49 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 19 časova, zatim razblažena sa H2O (50 mL), ekstrahovana sa Et20 (50 mL). Vodena faza je neutralizovana sa HC1 (2M vodeni rastvor, 3 mL) zatim ekstrahovana sa DCM (2 x 50 mL). Kombinovani DCM ekstrakti su sušeni (MgSCU), filtrirani i koncentrovani da bi se dobio proizvod kao žuto ulje (837 mg, 36% prinos). IH NMR (CDCb) 8 4.46 (s, IH), 4.35 (q, 4H), 1.35 (t, 6H).
Korak B: Priprema etil 5- amino- 3- etoksi- 1 - fenil- li/- pirazol- 4- karboksilata: Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer P135, zamenom etil 2-cijanopropanoata sa dietil 2-cijanomalonatom u Koraku A da bi se dobio proizvod kao braon sirup (400 mg, 32% prinos). MS (apci) m/z = 276.1 (M+H).
Intermedijer 175
Korak A: Priprema N'- acetil- 5- amino- 4- metil- 1 - fenil- lif- pirazol- 3- karbohidrazida: U rastvor 5-amino-4-metil-l-fenil-li^-pirazol-3-karboksilne kiseline (Intermedijer 171, 93 mg, 0.428 mmol) u DCM (5 mL) i DIEA (0.149 mL, 0.856 mmol) dodat je izobutil hloroformat (0.061 mL, 0.471 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 1 čas, zatim je dodat acetohidrazid (48 mg, 0.642 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 18 časova, zatim razblažena sa H2O (10 mL), ekstrahovana sa DCM (2 x 10 mL), sušena (MgSCU), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod kao svetio žuta čvrsta supstanca (119 mg, 101% prinos). MS (apci) m/z = 274.1 (M+H).
Korak B: Priprema 4- metil- 3-( 5- metil- l, 3, 4- oksadiazol- 2- il)- l- fenil- lif- pirazol- 5- amina: Smeša N'-acetil-5-amino-4-metil-l-fenil- lif-pirazol-3-karbohidrazida (117 mg, 0.428 mmol) i
POCh (0.5 mL) je zagrevana u epruveti pod pritiskom do 90°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je prebačena u levak za odvajanje sa EtOAc (5 mL), zatim razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCOs (20 mL), ekstrahovana sa EtOAc (2 x 15 mL), sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 0-75% acetonom/heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (19.6 mg, 18% prinos). MS (apci) m/z = 256.1 (M+H).
Intermedijer 176
U suspenziju NaH (60% u mineralnom ulju, 36 mg, 0.897 mmol) u THF (5 mL) pod N2dodat je N-hidroksiacetimidamid (66 mg, 0.897 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa u trajanju od 1 časa, zatim hlađena do temperature sredine i dodat je etil 5-amino-4-metil-l-fenil-l/f-pirazol-3-karboksilat (Intermedijer 170, 200 mg, 0.815 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa u trajanju od 18 časova, zatim hlađena do temperature sredine i dodata je nova količina NaH (60% u mineralnom ulju, 18 mg, 0.449 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa u trajanju od 4 časa, zatim razblažena sa H2O (10 mL), ekstrahovana sa DCM (2x15 mL) i kombinovani organski ekstrakti su sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 0-50% acetonom/heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao narandžasta čvrsta supstanca (84 mg, 40% prinos). MS (apci) m/z = 256.1 (M+H).
Intermedijer 177
Pripremljen prema postupku opisanom u Intermedijeru 176, zamenom etil 5-amino-4-metil-l-fenil-lif-pirazol-3-karboksilata sa etil 5-amino-l-fenil-lif-pirazol-3-karboksilatom (Nanjing
Chemlin Chemical Co.) da bi se dobio proizvod kao žuto-mrka čvrsta supstanca (83 mg, 53% prinos). MS (apci) m/z = 242.1 (M+H).
Intermedijer 178
Korak A: Priprema 2, 2, 2- trilfuoro- N'- hidroksiacetimidamida: U suspenziju hidroksilamin hidrohlorida (5.45 g, 78.4 mmol) u MeOH (100 mL) dodat je NaOMe (25 tež.% rastvor u MeOH, 17.9 mL, 78.4 mmol) i smeša je mešana na temperaturi sredine 10 minuta, zatim filtrirana i čvrsta supstanca je isprana sa MeOH. Filtrrat je hlađen do 0°C i zatim je 2,2,2-trifluoroacetonitril (7.45 g, 78.4 mmol) barbotiran u rastvor tokom 30 minuta. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se zagreva do temperature sredine 19 časova. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom do 50 mL i čvrste supstance su filtrirane. Filtrat je koncentrovan, re-suspendovan u hladnom MeOH, i filtriran. Filtrat je koncentrovan, ponovo re-suspendovan u hladnom MeOH i filtriran. Filtrrat je koncentrovan da bi se dobio proizvod kao voskasta bela čvrsta supstanca (6.7 g, 67% prinos). 'H NMR (CD3CN) 5 8.32 (s, IH), 5.25 (br s, 2H).<19>F NMR (CD3CN) 8-71.8 (s).
Korak B: Priprema 4- metil- l- fenil- 3-( 3-( trifluorometil)- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il)- l//- pirazol- 5-amina: U suspenziju NaH (60% u mineralnom ulju, 356 mg, 0.897 mmol) u THF (5 mL, 0.815 mmol) pod N2 dodat je 2,2,2-trifluoro-N'-hidroksiacetimidamid (115 mg, 0.897 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa 1 čas, zatim hlađena do temperature sredine i dodati su 4A molekularne rešetke u prahu (200 mg) i etil 5-amino-4-metil-l-fenil-lif-pirazol-3-karboksilat (Intermedijer 170; 200 mg, 0.815 mmol) i zagrevana je do refluksa. Reakciona smeša je zagrevana do refluksa 18 časova, zatim filtrirana, razblažena sa H2O (15 mL), ekstrahovana sa DCM (2 x 25 mL), i kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (25 mL), sušeni (MgSO/t), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 0-50% acetonom/heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (44 mg, 17% prinos). MS (apci) m/z = 310.1 (M+H).
Intermedijer 179
Korak A: Priprema 1 -( 2- iodofenil)- 2- fenildiazena: U rastvor 2-jodoanilina (1.00 g, 4.57 mmol) u sirćetnoj kiselini (46 mL) dodat je nitrozobenzen (0.880 g, 8.22 mmol) i smeša je zagrevana na 85°C u trajanju od 16 časova. Smeša je hlađena do temperature sredine, sipana u vodu i lagano tretirana zasićenim NaHCCbsve dok nije postala bazna. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3X) i kombinovani ekstrakti su isprani vodom, zasićenim NaCl i sušeni preko MgS04. Rastvor je filtriran, koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne hromatografije da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao crvena čvrsta supstanca (0.880 g, 63% prinos). 'H NMR (CDCb) 5 7.23-7.39 (m, 3H), 7.64 (d, IH), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.45 (t, IH), 7.1 (t, IH).
Korak B: 2-( fenildiazenil) benzonitril: U rastvor l-(2-jodofenil)-2-fenildiazena (0.44 g, 1.4 mmol) u 1-propanolu (14 mL) dodat je CuCN (0.900 g, 10.0 mmol) i reakcija je zagrevana na refluksu 16 časova. Smeša je hlađena do temperature sredine, filtrirana i sakupljena čvrsta supstanca je isprana sa CH2CI2. Kombinovani filtrat i ostaci od ispiranja su koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao crveno-narandžasta čvrsta supstanca koja je sušena pod vakuumom (0.280 g, 95% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 8.03-8.06 (m, 2H), 7.88 (dd, 2H), 7.71 (t, IH), 7.54-7.58 (m, 4H).
Korak C: 2- fenil- 2H- indazol- 3- amin: Smeša 2-(fenildiazenil)benzonitrila (0.28 g, 1.35 mmol) i SnCb dihidrata (0.562 mL, 6.76 mmol) u EtOH (14 mL) je zagrevana na refluksu 16 časova. Smeša je hlađena do temperature sredine i koncentrovana. Ostatak je razblažen sa EtOAc i vodom i filtriran. Vodeni sloj je uklonjen i EtOAc sloj je ispran vodom. Kombinovane vodene frakcije su bazifikovane sa zasićenim NaHC03i ekstrahovane sa CH2CI2(2X). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio ljubičasta čvrsta supstanca koja je sušena pod vakuumom (0.241 g, 85% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 7.69 (d, 2H), 7.52-7.58 (m, 3H), 7.47 (d, 2H), 7.26 (t, IH), 6.90 (t, IH), 4.28 (br s, 2H).
Intermedijer 180
Korak A: 5- amino- 4- metil- l-( pirazin- 2- il)- lif- pirazol- 3( 2H)- on: U smešu 2-hidrazinilpirazina (0.551 g, 5.00 mmol) i etil 2-cijanopropanoata (0.669 g, 5.00 mmol) u apsolutnom EtOH (10 mL) dodat je 3M NaOEt u EtOH (0.167 mL, 0.501 mmol) i smeša je zagrevana na refluksu u trajanju od 64 časa. Smeša je koncentrovana i preostala žuto-braon čvrsta supstanca je tretirana sa EtOAc (30 mL) i ultrazvučno obrađena. Dobijena žuto-mrka suspenzija je snažno mešana u trajanju od 8 časova. Čvrsta supstanca je sakupljena preko vakuumske filtracije, isprana sa EtOAc i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio žuto-mrki prah (682 mg, 71%). 'H NMR (DMSO d6) 8 10.3 (br s, IH), 8.82 (s, IH), 8.30 (d, 2H), 6.55 (s, 2H), 1.71 (s, 3H). Korak B: 3- etoksi- 4- metil- l-( pirazin- 2- il)- l/ f- pirazol- 5- amin: Smeša 5-amino-4-metil-l-(pirazin-2-il)-l/f-pirazol-3(2H)-ona (382 mg, 2.00 mmol) i K2CO3u prahu (552 mg, 4.00 mmol) u suvom DMF (3.0 mL) je mešana na temperaturi sredine 10 minuta. Smeša je hlađena do 0°C i dodat je bromoetan (229 mg, 2.10 mmol). Smeša je ostavljena da dostigne temperaturu sredine i mešana je 24 časa. Reakciona smeša je sipana u hladnu H2O (12 mL), ostavljena da dostigne temperaturu sredine i ekstrahovana sa EtOAc (3X). Kombinovani ekstrakti su isprani zasićenim NaCl (2X), sušeni preko MgS04i aktivnog uglja. Osušeni rastvor je razblažen jetom zapreminom heksana i filtriran kroz Si02čep prekriven slojem MgS04eluiranjem sa 50% EtOAc-heksanima. Filtrat je koncentrovan i preostala žuta čvrsta supstanca je isprana heksanima (3X) i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio žuta kristalna čvrsta supstanca (195 mg, 45%). 'H NMR (CDCb) 8 9.10 (s, IH), 8.23 (s, IH), 8.14 (s, IH), 5.50 (br s, 2H), 4.33 (q, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.42 (t, 3H).
Intermedijer 181
Suspenzija 4-hidrazinilpiridazin hidrobromida (0.368 g, 1.93 mmol) u apsolutnom EtOH (5 mL) tretirana je 2-oksociklopentankarbonitrilom (0.191 g, 1.75 mmol) i smeša je zagrevana na refluksu 22 časa. Smeša je hlađena do temperature sredine i koncentrovana do narandžaste čvsrte supstance. Čvrsta supstanca je suspendovana u IM NaOH i mešana 10 minuta. Čvrsta supstanca je sakupljena, temeljno isprana sa H2O i Et^O i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto-mrki prah (.323 g, 92%). MS (apci) m/z = 202.1 (M+H).
Intermedijer 182
Korak A: Etil 2-( ferc- butildimetilsililoksi) acetat: Smeša etil 2-hidroksiacetata (3.00 g, 28.8 mmol), TBDMS-C1 (5.21 g, 34.6 mmol) i imidazola (2.55 g, 37.5 mmol) je mešana na temperaturi sredine 60 časova. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Si02eluiranjem sa 10% EtOAc-heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (4.12 g, 65%). 'H NMR (CDCb) 8 4.12 (s, 2H), 4.09 (q, 2H), 1.17 (t, 3H), 0.18 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
Korak B: ( 5- amino- l- fenil- li/- pirazol- 3- il) metanol: Rastvor acetonitrila (0.526 mL, 10.1 mmol) u suvom THF (20.4 mL, 9.16 mmol) hlađenje do -78°C i ukapavanjem je dodat 2.5M nBuLi u heksanima (4.21 mL, 10.5 mmol). Reakciona smeša je mešana 15 minuta i dodat je etil2-( terc-butildimetilsililoksi)acetat (2.00 g, 9.16 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do temperature sredine i mešana je 2 časa. Reakciona smeša je razblažena ledenom vodom i koncentrovana. Preostala vodena smeša je zakišeljena do pH=5 i ekstrahovana sa EtOAc (3X). Kombinovane organske materije su isprane fiziološkim rastvorom, sušene preko MgS04, filtrirane i koncentrovane. Preostalo braon ulje je rastvoreno u MeOH (23 mL) i dodat je fenil hidrazin (0.907 mL, 9.14 mmol). Smeša je tretirana koncentrovanom HC1 (3.81 mL, 45.7 mmol) i zagrevana na refluksu 18 časova. Posle hlađenja, smeša je koncentrovana i ostatak je podeljen u H2O i CH2CI2. Smeša je filtrirana i organski sloj je uklonjen iz filtrata. Vodena porcija je isprana sa CH2CI2i tretirana zasićenim NaHC03sve dok nije postala bazna. Vodena smeša je ekstrahovana sa CH2CI2(3X) i kombinovane organske frakcije su sušene preko MgS04, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida upotrebom gradijenta od 70-100% EtOAc/heksana, a zatim 0-5% MeOH/EtOAc. Sakupljeni proizvod je kombinovan i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta pena (0.760 g, 44% prinos). MS (apci) m/z =190.1 (M+H).
Intermedijer 183
4- metil- 3-(( l - metil- l/ f- l, 2, 4- triazol- 3- il) metoksi)- l - fenil- lif- pirazol- 5- amin
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka kao što je opisan za intermedijer P135, supstitucijom bromoetana sa 3-(hlorometil)-l-metil-lif-l,2,4-triazol hidrohloridom. Proizvod je izolovan kao zlatan sirup (110 mg, 27%). MS (apci) m/z = 285.1 (M+H).
Intermedijer 184
Smeša 5-amino-4-metil-l-fenil-l//-pirazol-3(2H)-ona (Intermedijer P135 Korak A, 0.378 g, 2.00 mmol) i K2CO3u prahu (0.553 g, 4.00 mmol) u suvom DMF (4 mL) je mešana na temperaturi sredine 5 minuta. Dodat je dimetilkarbamoil hlorid (0.206 mL, 2.20 mmol) i smeša je mešana 6 časova. Smeša je sipana u ohlađenu H2O (40 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3X). Kombinovani ekstrakti su isprani zasićenim NaCl (2X), sušeni preko MgS04i filtrirani kroz Si02čep prekriven slojem MgS04(EtOAc eluiranje). Filtrat je koncentrovan i ostatak je sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio zlatni sirup (.507 g, 97%). MS (apci) m/z = 261.1
(M+H).
Intermedijer 185
5- amino- 4- metil- 1 - fenil- l/ f- pirazol- 3- il morfolin- 4- karboksilat
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom morfolin-4-karbonil hlorida u postupku navedenom za 5-amino-4-metil-l-fenil-l//-pirazol-3-il dimetilkarbamat (Intermedijer 184). Jedinjenje je izolovano kao svetio žuti vosak (0.285 g, 47%). 'H NMR (CDCb) 8 7.54 (d, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.31 (t, IH), 3.66-3.78 (m, 8H), 3.57 (br s, 2H), 1.85 (s, 3H).
Intermedijer 186
Korak A: ( S)- l-( 5- amino- 4- metil- l- fenil- l/ f- pirazol- 3- iloksi)- 3- metoksipropan- 2- ol: Smeša 5-amino-4-metil-l-fenil-l#-pirazol-3(2H)-ona (P135 Korak A, 1.21 g, 6.40 mmol) i K2CO3u prahu (1.77 g, 12.8 mmol) u suvom DMF (12 mL) je mešana na temperaturi sredine 10 minuta. Dodat je (S)-2-(metoksimetil)oksiran (0.622 mL, 6.72 mmol) i smeša je mešana na 80°C u trajanju od 6 časova. Smeša je hlađena do temperature sredine, sipana u ohlađenu H2O (25 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3X). Kombinovani ekstrakti su isprani zasićenim NaCl (2X), sušeni preko MgS04i filtrirani kroz Si02čep prekriven slojem MgS04eluiranjem sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno, viskozno ulje (701 mg, 40%). MS (apci) m/z = 278.1 (M+H).
Korak B: ( S)- 3-( 2-(( efrc- butildimetilsilil) oksi)- 3- metoksipropoksi)- 4- metil- l- fenil- lif- pirazol- 5-amin: U rastvor TBDMS-C1 (725 mg, 4.81 mmol) i imidazola (390 mg, 5.72 mmol) u suvom DMF (7.0 mL) dodat je (S)-l-(5-amino-4-metil-l-fenil-lif-pirazol-3-iloksi)-3-metoksipropan-2-ol (635 mg, 2.29 mmol) u suvom DMF (2 mL). Smeša mešana na temperaturi sredine 2.5 časa. Smeša je dodata u H2O (70 mL), mešana 5 minuta i ekstrahovana sa Et20 (3X). Kombinovani ekstrakti su isprani zasićenim NaCl (2X) i sušeni preko MgS04. Osušeni rastvor je filtriran kroz Si02čep prekirven slojem MgS04(Et20 eluiranje). Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje koje je sušeno pod vakuumom (940 mg, 105%). MS (apci) m/z = 392.2 (M+H). 'H NMR (CDCb) 8 7.50 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.23 (t, IH), 4.09-4.30 (m, 3H), 3.57 (br s, 2H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
Intermedijer 187
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka opisanog za(S)-3-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)-3-metoksipropoksi)-4-metil-1 -fenil- lif-pirazol-5-amin (Intermedijer 186) supstitucijom (S)-2-(metoksimetil)oksirana sa (R)-2-(metoksimetil)oksiranom u Koraku A. Proizvod je dobijen kao bezbojni sirup (921 mg, 38% u 2 koraka). MS (apci) m/z = 392.2 (M+H).
'H NMR (CDCb) 8 7.50 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.23 (t, IH), 4.09-4.30 (m, 3H), 3.57 (br s, 2H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
Intermedijer 188
Korak A: ferc- butil 4-( 2- etoksi- 2- oksoetoksi) piperidin- 1 - karboksilat: Rastvorferc-butil4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (2.00 g, 9.94 mmol) u suvom THF (25 mL) je hlađen do 0°C i dodat je KOtBu (1.12 g, 9.94 mmol). Smeša je ostavljena da dostigne temperaturu sredine i mešana 10 minuta. Smeša je hlađena do 0°C i ukapavanjem je dodat etil 2-bromoacetat (1.65 mL, 14.9 mmol). Reakcijaje ostavljena da dostigne temperaturu sredine i mešana 17 časova. Smeša je podeljena u H2O i EtOAc, mešana i organski sloj je uklonjen. Organski sloj je sušen preko MgSO/t, filtriran i koncentrovan. Preostalo gusto žuto ulje je prečišćeno hromatografijom na silicijum dioksidu upotrebom eluiranja gradijentom od 10-25% EtOAc/heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (0.967 g, 34% prinos). 'H NMR (CDCb) 5 4.22 (q, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.67-3.84 (m, 2H), 3.52-3.63 (m, IH), 3.05-3.11 (m, 2H), 1.81-1.90 (m, 2H), 1.53-1.62 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.29 (t, 3H).
Korak B: ferc- butil 4-(( 5- amino- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 3- il) metoksi) piperidin- 1 - karboksilat: Rastvor diizopropilamina (1.08 mL, 7.74 mmol) u suvom THF (5 mL) je hlađen do 0°C i lagano je dodat 2.5M nBuLi u heksanima (2.96 mL, 7.41 mmol). Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 10 minuta i ohlađena do -78°C. Dodat je acetonitril (0.404 mL, 7.74 mmol) i smeša je mešana 15 minuta. Dodat je rastvorterc-butil4-(2-etoksi-2-oksoetoksi)piperidin-l-karboksilata (0.967 g, 3.37 mmol) u THF (2.5 mL) i smeša je mešana na -78°C u trajanju od 1 časa. Smeša je ostavljena da dostigne temperaturu sredine, ugašena ledenom vodom i koncentrovana. Preostala vodena smeša je neutralizovana sa 2M HC1 i ekstrahovana sa CH2CI2(3X). Kombinovane organske frakcije su sušene preko MgSCU, filtrirane i koncentrovane da bi se dobio sirovi cijano-keton kao žuto ulje koje je korišćeno neposredno u sledećem koraku.
Korak C: ferc- butil 4-(( 5- amino- 1 - fenil- l//- pirazol- 3- il) metoksi) piperidin- 1 - karboksilat: Sirovo ulje dobijeno u Koraku Bje rastvoreno u EtOH (17 mL) i dodat je fenilhidrazin (0.396 mL, 3.99 mmol). Smeša je zagrevana na 60°C u trajanju od 60 časova, hlađena do temperature sredine i koncentrovana. Ostatak je podeljen u EtOAc i vodu, mešan i organski sloj je uklonjen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2X) i kombinovane EtOAc porcije su sušene preko MgS04, filtrirane i koncentrovane. Preostalo narandžasto ulje je prečišćeno hromatografijom na silicijum dioksidu upotrebom eluiranja gradijentom od 10-100% EtOAc/heksana. Sakupljene frakcije proizvoda su koncentrovane i preostalo žuto-narandžasto ulje je ponovo prečišćeno pomoću reverzno fazne HPLC upotrebom gradijenta od 0-100%) acetonitrila/vode da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao narandžasta pena (0.264 g, 21% prinos). MS (apci) m/z = 373.2 (M+H).
Intermedijer 189
Korak A: 3- okso- 3-( tetrahidro- 2H- piran- 4- il) propan nitril: IM rastvor LHMDS u suvom THF (26.3 mL, 26.3 mmol) hlađenje do -78°C i ukapavanjem je dodavan acetonitril (1.43 mL, 27.5 mmol) tokom 2 minuta. Smeša je mešana na -78°C u trajanju od 1 časa i dodat je rastvor metil tetrahidro-2H-piran-4-karboksilata (3.41 mL, 25.0 mmol) u suvom THF (12 mL). Smeša je mešana 1 čas, kupatilo sa suvim ledom je uklonjeno i smeša je ostavljena da dostigne temperaturu sredine. Smeša je sipana u ohlađenu H2O (250 mL) i ekstrahovana sa Et^O (3X). Vodena porcija je hlađena do 0°C i ukapavanjem je dodavana 6M HC1 do pH=3 (počevši od pH=12). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3X) i kombinovani ekstrakti su sušeni preko MgS04. Rastvor je eluiran kroz Si02čep eluiranjem sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (2.52 g, 66%). 'H NMR (CDCb) 5 3.99-4.06 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.46 (t, 2H), 2.76-2.86 (m, IH), 1.70-1.86 (m, 4H).
Korak B: l- fenil- 3-( tetrahidro- 2H- piran- 4- il)- lif- pirazol- 5- amin: U rastvor 3-okso-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propan nitrila (2.30 g, 12.8 mmol) u apsolutnom EtOH (35 mL) dodat je fenilhidrazin hidrohlorid (2.21 g, 15.3 mmol) i smeša je zagrevana na refluksu sve dok nije završena što je potvrđeno pomoću TLC (5 časova). Smeša je hlađena do temperature sredine i koncentrovana. Ostatak je podeljen u H2O (75 mL) i EtOAc (40 mL). 2M NaOH je dodavan do pH=5 uz snažno mešanje, organski sloj je uklonjen i vodeni je ekstrahovan sa EtOAc (2X). Kombinovane frakcije EtOAc su isprane sa H2O i zasićenim NaCl. Rastvor je razblažen istom zapreminom heksana, sušen preko MgS04/aktivnog uglja i eluiran kroz Si02čep eluiranjem sa 50% EtOAc-heksanima. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio zlatan sirup. Sirup je tretiran sa Et20 i mešan sve dok se nije formirala fina, granularna suspenzija. Čvrsta supstanca je sakupljena, isprana sa Et20 i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (2.01 g, 65%). 'H NMR (CDCb) 5 7.55 (d, 2H), 7.46 (t, 2H), 7.32 (t, IH), 5.49 (s, IH), 4.00-4.08 (m, 2H), 3.97 (br s, 2H), 3.52 (dt, 2H), 2.86 (m, IH) 1.73-1.93 (m, 4H). Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupku korišćenom za pripremu l-fenil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-l#-pirazol-5-amina (Intermedijer 189) upotrebom acetonitrila ili propiononitrila u koraku A zajedno sa odgovarajućim estrom.
Intermedijer 199
Korak A: etil 1 - metil- 1 H- pirazol- 4- karboksilat: U posudu od 3000-mL sa tri grlića dodat je etil 2-formil-3-oksopropanoat (100 g, 694 mmol), a zatim anhidrovani EtOH jačine 200 (694 mL) da bi se dobio bistar žućkasti rastvor. Reakcija je hlađena u ledenom kupatilu do 5°C, i zatim je ukapavanjem dodat metilhidrazin (35.8 mL, 680 mmol). Snažna egzoterma je zabeležena u toku dodavanja hidrazina i temperatura je održavana ispod 12°C kontrolisanjem stope dodavanja. Postoje dodavanje hidrazina bilo završeno, ledeno kupatilo je uklonjeno, i reakcija je ostavljena da se meša na temperaturi sredine preko noći. Reakcija je koncentrovana na rotacionom isparivaču do sirovog narandžastog ulja. Sirovi proizvod je apsorbovan u DCM i ponovo koncentrovan, zatim držan na visokom vakuumu 2 dana da bi se proizvelo žuto-mrko narandžasto ulje. LC/MS i 'H NMR su pokazali uglavnom čist etil 1 -metil-lif-pirazol-4-karboksilat (106 g, 99.1%).
Korak B: 2- metil- 3-( l- metil- l//- pirazol- 4- il)- 3- oksopropan nitril: U posudu od 5 litara sa okruglim dnom i sa četiri grlića opremljenu visećom mešalicom i levkom za dodavanje sipanje LHMDS (1444 mL, 1444 mmol) (LOM u THF). Rastvor je hlađen u kupatilu sa acetonom/suvim ledom prvo (interna temperatura od -79°C) pod azotom, a zatim je sledilo sporo dodavanje propiononitrila (103 mL, 1444 mmol) preko levka za dodavanje. Smeša je mešana na -80°C u trajanju od 90 minuta. Rastvor etil 1-metil-lH-pirazol-4-karboksilata (106 g, 688 mmol) u anhidrovanom THF (500 mL) je zatim uveden ukapavanjem preko levka za dodavanje (vreme dodavanja: oko 45 minuta; unutrašnja temperatura u toku dodavanja je ostala ispod -76°C). Pošto je dodavanje završeno, reakcija je ostavljena da se lagano zagreva do temperature sredine i mešana preko noći. Narandžasto staklo nagomilalo se na dnu posude. Organske materije su odlivene i staklo je rastvoreno u toploj vodi. Smeša je isprana etrom (3 x 1000 mL). Vodenoj fazi je zatim podešena pH do 5 (pH papir) upotrebom koncentrovane HC1 i zasićenog rastvora bikarbonata Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3 x 1000 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani da bi se proizveo 2-metil-3-(l-metil-l/f-pirazol-4-il)-3-oksopropan nitril kao ćilibarno ulje (92 g, 82%). MS (apci) m/z = 162.1 (M-H). Korak C: 1 ', 4- dimetil- 1 - fenil- 1H, 1 ' H- 3, 4'- bipirazol- 5- amin: Posuda od 3L sa okruglim dnom i sa 3 grlića napunjena je sa 2-metil-3-(l-metil-l/f-pirazol-4-il)-3-oksopropan nitrilom (60 g, 368 mmol), apsolutnim anhidrovanim etanolom (1000 mL) i fenilhidrazin hidrohloridom (58 g, 404 mmol) na temperaturi sredine da bi se formirala žućkasta suspenzija. Reakciona posuda je opremljena vodenim kondenzatorom i refluksovana (upotrebom grejne obloge) preko noći. Reakcija je koncentrovana i dodat je IM NaOH (1L) i čvrsta supstanca je izmrvljena i sakupljena. Čvrsta supstanca je isprana vodom i heksanima. Druga količina proizvoda je izmrvljena u filtratu i sakupljena. Kombinovane čvrste supstance su izmrvljene i triturisane etrom (500 mL). Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana heksanima i sušena na vazduhu pod vakuumom da bi se dobio r,4-dimetil-l-fenil-lH,l'H-3,4'-bipirazol-5-amin (93 g, 100%>). Korak D: fenil 1 ', 4- dirnetil- l- fenil- lHJ' H- 3, 4'- bipirazol- 5- ilkarbamat: U posudu od 3 L sa okruglim dnom sipan je r,4-dimetil-l-fenil-lH,rH-3,4'-bipirazol-5-amin (50 g, 197.4 mmol) i EtOAc (1000 mL) da bi se dobio bistar braonkasti rastvor. U ovo je dodat NaOH (2M vodeni)
(500 mL) u jednoj porciji da bi se dobila mutna smeša (i vodeni i organski sloj su bili bistri, ali talog je zabeležen između ova dva sloja). Posle 3 minuta, lagano je dodat fenil hloroformat (74.29 mL, 592.2 mmol) na temperaturi sredine sa egzotermom do 33°C. Reakcija je mešana na temperaturi sredine 2 časa. Dodata je nova količina fenil hloroformata (10 mL). Posle 30 minuta organske materije su odvojene, isprane fiziološkim rastvorom i koncentrovane pod vakuumom. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 75% etil acetatom u heksanima) da bi se dobio fenil l',4-dimetil-l-fenil-IH,l'H-3,4'-bipirazol-5-ilkarbamat (60 g, 81.4%).
Intermedijer 200
Posuda od 3 L sa okruglim dnom je napunjena sa r,4-dimetil-l-fenil-lH,rH-3,4'-bipirazol-5-aminom (50 g, 197.4 mmol) i EtOAc (1000 mL) da bi se dobio bistar braonkasti rastvor. U ovo je dodat NaOH (2M vodeni) (500mL) u jednoj porciji da bi se dobila mutna smeša (vodeni i organski sloj su bili bistri, ali talog je zabeležen između ova dva sloja). Posle 3 minuta, lagano je dodat fenil hloroformat (74.29 mL, 592.2 mmol) na temperaturi sredine (temperatura reakcione smeše se povećala do 33°C u toku dodavanja). Reakcija je mešana na temperaturi sredine 2 časa. Dodata je nova količina fenil hloroformata (10 mL). Posle 30 minuta organski slojevi su odvojeni, isprani sa fiziološkim rastvorom i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 75% etil acetatom u heksanima) da bi se dobio fenil l',4-dimetil-1-fenil-lH,l'H-3,4'-bipirazol-5-ilkarbamat (60 g, 81.4%).
Intermedijer 201
fenil ( 4- hloro- 3- etoksi- l- fenil- lif- pirazol- 5- il) karbamat
Korak A: Priprema fenil ( 3- etoksi- l- fenil- l//- pirazol- 5- il) karbamata: U suspenziju 3-etoksi-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (Intermedijer P139, 169 mg, 0.832 mmol) u EtOAc (5 mL) na 0°C dodat je 2.0 M vodeni rastvor NaOH (1.25 mL, 2.50 mmol), a zatim je ukapavanjem dodavan fenil hloroformat (0.178 mL, 1.41 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi sredine 15 časova. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i faze su osvojene. Organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko MgS04i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću "flash" hromatografije na silika gelu (6: 1 heksani:EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (219 mg, 81% prinos). MS (apci) m/z = 324.1 (M+H).
Korak B: Priprema fenil ( 4- hloro- 3- etoksi- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- il) karbamata: U rastvor fenil 3-etoksi-1-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamata (92 mg, 0.28 mmol) i piridinijum 4-metilbenzensulfonata (7.2 mg, 0.028 mmol) u DCM (2 mL) dodat je N-hlorosukcinimid (42 mg, 0.31 mmol) na temperaturi sredine. Smeša je mešana na temperaturi sredine 2 dana i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću "flash" hromatografije na silika gelu (9: 1, heksani/EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (76 mg, 75%> prinos). MS (apci) m/z = 358.1
(M+H).
Intermedijer 202
Pripremljen prema postupku opisanom u Primeru 167, Korak B upotrebom fenil 3-etoksi-1-fenil-l//-pirazol-5-ilkarbamata kao zamene za fenil 3-metil-l-fenil-li/-pirazol-5-ilkarbamat.
Intermedijer 203
Korak A: Priprema 5- amino- 1 - fenil- l//- pirazol- 3( 2H)- ona: Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer Pl, zamenom 4,4-dimetil-3-oksopentan nitrila sa etil 2-cijanoacetatom, i supstitucijom fenilhidrazina za etil 3-hidrazinilbenzoat hidrohlorid. MS (apci) m z = 176.0
(M+H).
Korak B: Priprema 1 -(( 5- amino- 1 - fenil- lif- pirazol- 3- il) oksi)- 2- metilpropan- 2- ola: Smeša 5-amino-1-fenil-lH-pirazol-3(2H)-ona (0.330 g, 1.88 mmol), 2,2-dimetiloksirana (0.143 g, 1.98 mmol) i K2CO3(0.521 g, 3.77 mmol) u DMA (5 mL) je zagrevana na 80°C u trajanju od 3 dana. Posle hlađenja, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana vodom i fiziološkim rastvorom i sušena preko MgS04. Smeša je filtrirana kroz čep od Si02eluiranjem sa EtOAc da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova. MS (apci) m/z = 248.1 (M+H).
Korak C: Priprema fenil ( 3-( 2- hidroksi- 2- metilpropoksi)- 1 - fenil- l#- pirazol- 5- il) karbamata: Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer 201. Korak A upotrebom 1-((5-amino-1-fenil-lH-pirazol-3-il)oksi)-2-metilpropan-2-ola kao zamene za 3-etoksi-l-fenil-lif-pirazol-5-amin. MS (apci) m/z = 368.1 (M+H).
Korak D: Priprema fenil ( 4- bromo- 3-( 2- hidroksi- 2- metilpropoksi)- 1 - fenil- lif- pirazol- 5-il) karbamata: Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer 201, Korak B upotrebom N-bromosukcinimida kao zamene za N-hlorosukcinimid i supstitucijom fenil (3-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-l-fenil- l//-pirazol-5-il)karbamata za fenil 3-etoksi-l-fenil-l//-pirazol-5-ilkarbamat. MS (apci) m/z = 446.1 (M+H).
Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupku opisanom za pripremu Intermedijera 200, upotrebom odgovarajućeg amino pirazol intermedijera:
Intermedijer 228
U suspenzijuterc-butil4-((5-(fenoksikarbonilamino)-l-fenil-lH-pirazol-3-il)metoksi)piperidin-l-karboksilata (Intermedijer 226), 98.5 mg, 0.200 mmol) u DCM (2.0 mL) dodat je piridinijum 4-metilbenzensulfonat (PPTS) (5.03 mg, 0.020 mmol) i N-hlorosukcinimid (40.1 mg, 0.300 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na temperaturi sredine 8 dana. Smeša je razblažena vodom i sa CH2CI2, organski sloj je odvojen i vodeni je ekstrahovan sa CH2CI2(2X). Kombinovane organske frakcije su sušene preko MgSCU, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silicijum dioksidu upotrebom eluiranja sa gradijentom 30-40% EtOAc/heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao narandžasto ulje (73.5 mg, 70% prinos). MS (apci) m/z = 527.2 (M+H).
Intermedijer 229
Pripremljen od fenil 3-(hidroksimetil)-1 -fenil- lH-pirazol-5-ilkarbamat (Intermedijer 227) upotrebom postupka navedenog za pripremuterc-butil 4-((4-hloro-5-((fenoksikarbonil)amino)-!-fenil-lH-pirazol-3-il)metoksi)piperidin-l-karboksilata (Intermedijer 228). U ovom slučaju, jedinjenje je izolovano kao bela čvrsta supstanca (108 mg, 28%). MS (apci) m/z = 344.0 (M+H).
Intermedijer 230
U suspenziju fenil 3-(hidroksimetil)-l-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamata (Intermedijer 227, 100 mg, 0.323 mmol) u CH2CI2(1.6 mL) dodat je piridinijum 4-metilbenzensulfonat (PPTS) (8.12 mg, 0.0323 mmol) i N-bromosukcinimid (86.3 mg, 0.485 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 časova na temperaturi sredine. Dobijena suspenzija je filtrirana i sakupljena čvrsta supstanca je kratko isprana sa CH2CI2i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (48.5 mg, 39%). MS (apci) m/z = 388.0 (M+H).
Sledeći intermedijeri pirazola su pripremljeni prema postupcima opisanim za pripremu Intermedijera 228, 229 ili 230.
Intermedijer 244
Korak A: Etil 2- fenilpirazolor 1, 5- a1piridin- 3- karboksilat: U rastvor 1-jodida (2.22 g, 10.0 mmol) u DMF (20 mL) dodat je K2CO3(1.93 g, 14.0 mmol) i etil 3-fenilpropiolat (3.30 mL, 20.0 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 18 časova i sipana je ohlađena voda (100 mL). Smeša je mešana 30 minuta i filtrirana kroz pakovani Celite®, ispiranjem sa EtOAc i H2O. Organski sloj je uklonjen i ispran sa H2O (4X), sušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan. Preostalo tamno crveno-narandžasto ulje je prečišćeno hromatografijom na silicijum dioksidu upotrebom eluiranja gradijentom od 10-50% EtOAc/heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (1.75 g, 65.7% prinos). MS (apci) m/z = 267.0 (M+H).
Korak B: hidrohlorid 2- fenilpirazolo[ 1, 5- alpiridin- 3- karboksilne kiseline: U rastvor etil 2-fenilpirazolo[l,5-a]piridin-3-karboksilata (1.72 g, 6.46 mmol) u EtOH (10 mL) dodat je 2M NaOH (16.1 mL, 32.3 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na refluksu u trajanju od 7 časova. Reakciona smeša je hlađena do temperature sredine i hlađena u ledenom kupatilu. Smeša je zakišeljena koncentrovanom HC1 i dobijena suspenzija je sakupljena preko vakuumske filtracije. Proiuzvedeni kolač je ispran vodom i sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao zlatna čvrsta supstanca (1.69 g, 95.2% prinos). MS (apci) m/z = 195.2 ((M+H)-C02).
Korak C: 2- fenilpirazolor 1, 5- alpiridin: Smeša hidrohlorida 2-fenilpirazolo[l,5-a]piridin-3-karboksilne kiseline (1.00 g, 3.64 mmol) u polifosfornoj kiselini (41.6 m:, 364 mmol) je zagrevana na 80°C u trajanju od 17 časova. Dobijena želatinozna smeša je hlađena do temperature sredine i dodata je ledena voda (150 mL). Smeša je mešana sve dok nije počela da se formira granularna suspenzija. Suspenzija je prebačena u vodu (350 mL) i smeša je mešana sve dok se nije dobila fina granularna suspenzija. Čvrsta supstanca je sakupljena preko vakuumske filtracije, isprana vodom i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao narandžasta čvrsta supstanca (0.84 g, 118%) koja je korišćena direktno u sledećem koraku. MS (apci) m/z =195.2 (M+H).
Korak D: 3- nitrozo- 2- fenilpirazolori, 5- al- piridin: U rastvor 2-fenilpirazolo[l,5-a]piridina (0.84 g, 2.85 mmol) u sirćetnoj kiselini (2.85 mL, 51.4 mmol) ukapavanjem je dodavan NaNCk(0.295 g, 4.28 mmol) u vodi (1.43 mL) tokom 10 minuta (zabeleženo je snažno oslobađanje mehurića). Smeša je mešana 20 minuta i ugašena ledom. Dobijena suspenzija je zagrevana do temperature sredine i čvrsta supstanca je sakupljena preko vakuumske filtracije. Sakupljena čvrsta supstanca je isprana vodom i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao tamno zelena čvrsta supstanca (0.380 g, 59.6%). MS (apci) m/z = 224.1 (M+H).
Korak E: 2- fenilpirazolorl, 5- alpiridin- 3- amin: U smešu 3-nitrozo-2-fenilpirazolo[l,5-a]piridina (0.380 g, 1.70 mmol) i Zn u prahu (0.557 g, 8.51 mmol) u EtOH (3.81 mL) dodata je koncentrovana HC1 (0.156 mL, 1.87 mmol). Smeša je zagrevana na refluksu 3 časa i hlađena do temperature sredine. Smeša je razblažena sa MeOH, filtrirana i Zn kolač je ispran sa MeOH. Kombinovani filtrat i ostaci od ispiranja su koncentrovani i ostatak je podeljen u vodu i DCM. Organski sloj je uklonjen i vodena porcija je tretirana zasićenim NaHC03da bi se postigla pH = 10. Smeša je ekstrahovana sa DCM (3X) i kombinovani ekstrakti su isprani zasićenim NaCl, sušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.304 g, 85.5% prinos). MS (apci) m/z = 210.1 (M+H).<1>H NMR (CDCb) 8 8.31 (d, IH), 7.91(d, 2H), 7.49 (t, 2H), 7.38 (t, 2H), 6.96 (dd, IH), 6.64 (t, IH), 3.21 (brs, 2H).
Intermedijer 245
Korak A: 2-( 5- metil- 4- nitrozo- 3- fenil- 1 H- pirazol- 1 - il) pirazin. U rastvor 2-hidrazinilpirazina (0.485 g, 4.40 mmol) u HOAc (6 mL) dodat je (2-(hidroksiimino)-l-fenilbutan-l,3-dion (0.765 g, 4.00 mmol) u malim porcijama tokom 2 minuta. Smeša je mešana 5 minuta i dobijena svetio naranžasta suspenzija je mešana na 60°C u trajanju od 6 časova. Dodat je EtOH (1 mL) i smeša je zagrevana na 60°C dodatnih 6 časova. Dobijena tamno zelena suspenzija je hlađena do temperature sredine i smeša je razblažena sa H2O (30 mL). Zelena suspenzija je mešana 1 čas i čvrsta supstanca je sakupljena preko vakuumske filtracije. Sakupljena čvrsta supstanca je isprana sa H2O i sušena pod vakuumom. Čvrsta supstanca je sakupljena u EtOH (25 mL) i dodata je koncentrovana HC1 (500 uL). Smeša je zagrevana na refluksu 20 časova, hlađena do temperature sredine i razblažena sa ohlađenom H2O (75 mL). Smeša je tretirana sa IM NaOH do pH=7 i ekstrahovana sa Et20 (3X). Kombinovani ekstrakti su isprani zasićenim NaCl i sušeni preko MgS04. Osušeni rastvor je filtriran kroz pakovani Celite® i koncentrovan. Preostala zeleno-žuta čvrsta supstanca je prečišćena na Si02koloni upotrebom postepenog eluiranja sa gradijentom (25% CH2CI2, 50%o EtOAc/heksana) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao tirkizna čvrsta supstanca (325 mg, 31%). MS (apci) m/z = 266.1 (M+H).
Korak B: 5- metil- 3- fenil- l-( pirazin- 2- il)- lH- pirazol- 4- amin. U smešu 2-(5-metil-4-nitrozo-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirazina (325 mg, 1.04 mmol) i Zn u prahu (340 mg, 5.21 mmol) u EtOH (10 mL) dodata je koncentrovana HC1 (95.5 uL, 1.15 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 17 časova, zatim na 65°C u trajanju od 3 časa. Smeša je hlađena do temperature sredine i filtrirana kroz pakovani Celite® eluiranjem sa MeOH. Eluent je koncentrovan, i ostatak je tretiran sa H2O i mešan. Dobijena narandžasta suspenzija je tretirana sa 2M HC1 do pH=l i smeša je ekstrahovana sa Et20 (3X). Vodena porcija je tretirana sa 2M NaOH do pH=8 i ekstrahovana sa EtOAc (3X). Kombinovani EtOAc ekstrakti su isprani zasićenim NaCl i sušeni preko MgS04/aktivnog uglja. Rastvor je eluiran kroz Si02čep eluiranjem sa EtOAc. Eluent je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio žuti vosak (33 mg, 13%). MS (esi) m/z = 252.2 (M+H).
Intermedijer 246
Korak A: l, 5- dimetil- 4- nitrozo- 3- fenil- lH- pirazol: U rastvor metilhidrazina (0.484 g, 10.5 mmol) u HOAc (10 mL) dodavan je 2-(hidroksiimino)-l-fenilbutan-l,3-dion (2.01 g, 10.5 mmol) u malim porcijama tokom 5 minuta. Reakciona smeša je zagrevana na 60°C u trajanju od 1 časa i hlađena je do temperature sredine. Et20 (50 mL) i H2O (10 mL) su dodati u smešu, nakon čega je sledilo sporo dodavanje zasićenog Na2C03sve dok se nije dobilo pH=8. Organski sloj je uklonjen i vodeni sloj je ekstrahovan sa Et20 (2X). Kombinovane organske frakcije su sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (1 :5 EtOAc/heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao zelena čvrsta supstanca (1.32 g, 63%). MS (apci) m/z = 202.1 (M+H).
Korak B: L5- dimetil- 3- fenil- lH- pirazol- 4- amin: U rastvor l,5-dimetil-4-nitrozo-3-fenil-lH-pirazola (1.32 g, 6.60 mmol) u MeOH (50 mL) dodat je Pd(OH)2na uglju (200 mg, 20 tež.%, 0.286 mmol) i reakciona smeša je mućkana pod 50 psi H2u trajanju od 3 časa na temperaturi sredine. Reakciona smeša je jepražnjena, prečišćena sa N2, filtrirana kroz čep od Celite® eluiranjem sa MeOH. Eluent je koncentrovan i ostatak je sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto-mrka čvrsta supstanca (1.23 g, 100%). MS (apci) m/z = 188.1
(M+H).
Intermedijer 247
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Intermedijer 246, upotrebom izopropilhidrazin hidrohlorida umesto metilhidrazina u Koraku A da bi se dobilo 620 mg (57%) jedinjenja iz naslova u 2 koraka. MS (apci) m/z = 216.1 (M+H).
Intermedijer 248
Korak A: 5- metil- 4- nitrozo- 3- fenil- l-( 2, 2, 2- trifluoroetil)- lH- pirazol: Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom (2,2,2-trifluoroetil)hidrazina umesto metilhidrazina u Koraku A postupka opisanog za pripremu l,5-dimetil-3-fenil-lH-pirazol-4-amina (Intermedijer 246). Jedinjenje je izolovano kao zelena čvrsta supstanca (999 mg, 71%). 'H NMR (CDCb) 8 7.60-7.73 (m, 5H), 4.70 (q, 2H), 2.27 (t, 3H).
Korak B: 5- metil- 3- fenil- l-( 2, 2, 2- trilfuoroetil)- lH- pirazol- 4- amin: U smešu 5-metil-4-nitrozo-3-fenil-l-(2,2,2-trifluoroetil)-lH-pirazola (50 mg, 0.186 mmol) i Zn u prahu (60.7 mg, 0.929 mmol) u EtOH (0.4 mL) dodata je koncentrovana HC1 (17.0 uL, 0.204 mmol) i smeša je zagrevana na refluksu 3 časa. Smeša je hlađena do temperature sredine i razblažena sa MeOH i filtrirana. Filtrat je koncentrovan i ostatak je razblažen u vodi. Vodena smeša je tretirana zasićenim NaHC03dok se nije postigla pH=10. Smeša je ekstrahovana sa DCM (3X) i kombinovani ekstrakti su sušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (47.1 mg, 99.4% prinos). MS (apci) m/z = 256.1 (M+H).
Intermedijer 249
Korak A: l- etil- 5- metil- 4- nitrozo- 3- fenil- lH- pirazol: Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za pripremu Intermedijera 246, upotrebom etilhidrazin oksalata umesto metilhidrazina u Koraku A. l-Etil-5-metil-4-nitrozo-3-fenil-lH-pirazol je izolovan kao zeleno ulje (288 mg, 26%). 'H NMR (CDCb) 8 8.19 (d, 2H), 7.46-7.50 (m, 3H), 4.15 (q, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.50 (t, 3H). Manji regioizomer, l-etil-3-metil-4-nitrozo-5-fenil-lH-pirazol, je takođe dobijen kao plavo-zelena čvrsta supstanca (165 mg, 15%). 'H NMR (CDCb) 8 7.71 (dd, 2H), 7.59 (m, 3H), 4.17 (q, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.51 (t, 3H).
Korak B: l- etil- 5- metil- 3- fenil- lH- pirazol- 4- amin: Pripremljen prema postupku opisanom za pripremu Intermedijera 248, upotrebom l-etil-5-metil-4-nitrozo-3-fenil-lH-pirazola u Koraku B. Jedinjenje iz naslova je izolovano kao svetio ljubičasta čvrsta supstanca (281 mg, 104%). MS (apci) m/z = 202.1 (M+H).
Intermedijer 250
Pripremljen prema postupku opisanom za pripremu Intermedijera 249, upotrebom l-etil-3-metil-4-nitrozo-5-fenil-lH-pirazola u Koraku A. Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Koraku B. Jedinjenje je izolovano kao bezbojno ulje (82.4 mg, 52.5%) posle prečišćavanja pomoću reverzno-fazne hromatografije. MS (apci) m/z = 202.1 (M+H).
Intermedijer 251
Korak A: 4, 4, 4- trifluoro- 2-( hidroksiimino)- 1 - fenilbutan- 1, 3- dion. Rastvor 4,4,4-trifluoro-l-fenilbutan-l,3-diona (5.00 g, 23.1 mmol) u HOAc (46.3 mL) je ohlađen do 10°C i dodat je natrijum nitrit (1.84 g, 26.6 mmol) u vodi (6.0 mL). Smeša je mešana na temperaturi sredine 90 minuta i razblažena sa H2O (150 mL). Smeša je ekstrahovana sa Et20 (3X) i kombinovane organske frakcije su pažljivo jepirane zasićenim NaHCCbdo pH=9. Et20 rastvor je ispran sa H2O i zasićenim NaCl i sušen preko MgS04. Osušeni rastvor je filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta pena (4.21 g, 74.2% prinos). MS (apci) m/z = 244.1 (M-H). Korak B: 4- nitrozo- 3- fenil- 5-( trifluorometil)- lH- pirazol: Rastvor hidrazin monohidrata (0.204 g, 4.08 mmol) u EtOH (5 mL) je hlađen do 0°C i dodat je 4,4,4-trifluoro-2- (hidroksiimino)-l-fenilbutan-l,3-dion (1.00 g, 4.08 mmol) u EtOH (15 mL). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 3 časa, dodat je višak MgS04u prahu i smeša je zagrevana na 60°C u trajanju od 16 časova. Smeša je hlađena do temperature sredine, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova kao zelena čvrsta supstanca (78.7 mg, 8.0%) koja je direktno korišćena u sledećem koraku. MS (apci) m/z = 240.0 (M-H).
Korak C: l- metil- 5- fenil- 3-( trifluorometil)- lH- pirazol- 4- amin: U rastvor 4-nitrozo-3-fenil-5-(trifluorometil)-lH-pirazola (78.7 mg, 0.326 mmol) u DMF (1.6 mL) dodat je NaH (14.4 mg, 0.359 mmol) i smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 30 minuta. Smeša je tretirana metil jodidom (40.6 uL, 0.653 mmol) i mešana 17 časova. Reakciona smeša je direktno prečišćena pomoću reverzno fazne HPLC upotrebom eluiranja gradijentom od 20-100% acetonitrila/vode da bi se dobila svetio plava čvrsta supstanca (40.2 mg). Čvrsta supstanca je rastvorena u EtOH (0.35 mL) i podvrgnuta postupku redukcije opisanom u Koraku B pripreme 5-metil-3-fenil-l-(2,2,2-trifluoroetil)-lH-pirazol-4-amina (Intermedijer 248). Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (25.1 mg, 66.1%).
Intermedijer 252
Korak A: l- metil- 4- nitrozo- 3- fenil- 5-( trifluorometil)- lH- pirazol. U rastvor metilhidrazina (0.214 mL, 4.08 mmol) u EtOH (20 mL) dodat je 4,4,4-trifluoro-2-(hidroksiimino)-l-fenilbutan-l,3-dion (Intermedijer 251, Korak A; 1.00 g, 4.079 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 1 čas i dodat je višak MgS04. Smeša je mešana na 60°C u trajanju od 48 časova i hlađena do temperature sredine. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan do zelenog ostatka. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta od 10-30%> EtOAc/heksana za eluiranje da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao zelena čvrsta supstanca (482 mg, 46%). 'H NMR (CDCb) 8 7.89 (d, 2H), 7.45-7.52 (m, 3H), 4.15 (s, 3H).
Korak B: 1 - metil- 3- fenil- 5-( trifluorometil)- 1 H- pirazol- 4- amin. Pripremljen od l-metil-4-nitrozo-3-fenil-5-(trifluorometil)-lH-pirazola prema postupku opisanom za pripremu Intermedijera 248, Korak B. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (309 mg, 68%). 'H NMR (CDCb) 8 7.65 (d, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.35 (t, IH), 3.93 (s, 3H), 3.52 (br s, 2H).
Priprema U-l
Pripremljena prema postupku iz Primera 1, zamenom ^rara--l-(2-metoksietil)-4-fenilpirolidin-3-amin dihidrohlorida (Priprema B) sa (35,4/?)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-aminom (Priprema F) i upotrebom Intermedijera P203. MS (apci) m/z = 630.1 (M+H). Pripremljena prema postupku iz Primera 1, zamenom 7ra/7s-l-(2-metoksietil)-4-fenilpirolidin-3-amin dihidrohlorida (Priprema B) sa (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-aminom (Priprema F) i upotrebom Intermedijera P211. MS (apci) m/z = 644.4 (M+H).
Sintetički primeri
Primer 1
Korak A: Priprema fenil 3- terc- butil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- ilkarbamata: U rastvor 3-terc-butil-l-fenil-l#-pirazol-5-amina (Tabela 1; 200.0 mg, 0.9290 mmol) u EtOAc (10 mL) dodat je 2 M vodeni rastvor NaOH (0.9290 mL, 1.858 mmol), a zatim fenil hloroformat (0.1632 mL, 1.301 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi sredine 1 čas i zatim su faze odvojene. Organska faza je isprana sa H2O (10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušena sa MgS04, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio proizvod kao braon kristalna čvrsta supstanca (320 mg, 103% prinos). MS (apci) m/z = 336.1 (M+H).
Korak B: Priprema1 -( 3- ferc- butil- 1 - fenil- lif- pirazol- 5- il)- 3-(/ ra/ 75- 1 -( 2- metoksietil)- 4-fenilpirolidin- 3- il) uree: U rastvor/ra#s-l-(2-metoksietil)-4-fenilpirolidin-3-amin dihidrohlorida (Priprema B, 30.0 mg, 0.102 mmol) i DIEA (0.0535 mL, 0.307 mmol) u DMA (1 mL) dodat je fenil 3-terc-butil-l-fenil-lif-pirazol-5-ilkarbamat (34.3 mg, 0.102 mmol) i reakciona smeša je macanana t^mnprafiin crpHinp 1 r-acD poI/pi r\ na cmpčai*=* HirpVfnAnrp/^iČApnor\r\mr^nhromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 5-60% acetonitrila/vode da bi se dobio proizvod kao žuto-mrka čvrsta supstanca (38 mg, 81% prinos). MS (apci) m/z = 462.2 (M+H). Jedinjenja iz Tabele 4 su pripremljena prema postupku iz Primera 1 upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Primer 20
Korak A: Priprema 4- nitrofenil ?ra/ 7j,- l-( 2- metoksietilV4- fenilpirolidin- 3- ilkarbamata: U suspenziju?rara-l-(2-metoksietil)-4-fenilpirolidin-3-amin dihidrohlorida (Priprema B; 0.180 g, 0.614 mmol) u DCM (3 mL) na 0°C dodat je trietilamin (0.428 mL, 3.07 mmol), a zatim je ukapavanjem dodavan rastvor 4-nitrofenil hloroformata (0.136 g, 0.675 mmol) u DCM (0.5 mL). Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 1 čas. Smeša je razblažena u zasićenom NaHC03(30 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se proizveo sirovi intermedijer, koji je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja. MS (apci) m/z = 386.2 (M+H).
Korak B: Priprema l-(^ ra»^- l-( 2- metoksietil)- 4- fenilpirolidin- 3- il)- 3-( l- metil- lH- pirazol- 5-iDurea: U rastvor 4-nitrofenil rra/75-l-(2-metoksietil)-4-fenilpirolidin-3-ilkarbamata (80 mg, 0.21 mmol) u DCE (1 mL) dodat je 1-metil-lH- pirazol-5-amin (Tabela 1; 24 mg, 0.25 mmol), a zatim DIEA (0.15 mL, 0.83 mmol). Smeša je zagrevana na 55°C u trajanju od 18 časova, zatim razblažena sa 1 mL DCM, isprana zasićenim bikarbonatom (2x1 mL) i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni eluiranjem sa 5-45% acetonitrilom/vodom da bi se dobio proizvod iz naslova (10 mg, 14% prinos). MS (apci) m/z = 344.2 (M+H).
Primer 21
l-( ?r<3TO- l-( 2- metoksietil)- 4- fenilpirolidin- 3- il)- 3-( 2- fenil- 2. 4, 5, 6- tetrahidrociklopenta[ clpirazol-3- il) tiourea
U CHCb (0.5 mL) suspenziju 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-amina (Tabela 1; 45.2 mg, 0.227 mmol) dodat je di(lif-imidazol-l-il)metantion (40.4 mg, 0.227 mmol), a zatim DIEA (0.158 mL, 0.908 mmol). Posle mešanja na temperaturi sredine od 16 časova,trans-\-( 2-metoksietil)-4-fenilpirolidin-3-amin (Priprema B, 50.0 mg, 0.227 mmol) je dodat u reakcionu smešu u jednoj porciji. Posle 2 časa, reakcija je direktno prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 5-68% acetonitrila/vode da bi se dobio proizvod iz naslova kao bela čvrsta supstanca (70 mg, 67% prinos). MS (apci) m/z = 462.1 (M+H).
Primer 22
Rastvor 2-(3-fluorofeni1)-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-amina (Tntermedijer P3; 25.0 mg, 0.1 15 mmol) u DCM (575 uL, 0.1 15 mmol) tretiranje 1,l'-karbonildiimidazolom (18.7 mg, 0.1 15 mmol) i sa TEA (32.1 uL, 0.230 mmol). Posle mešanja na temperaturi sredine od 3 časa, dodat jetrans-l-(2-metoksietil)-4-fenilpirolidin-3-amindihidrohlorid (Priprema B, 33.7 mg, 0.1 15 mmol), a zatim TEA (64.2 uL, 0.460 mmol). Posle mešanja na temperaturi sredine od 30 minuta, sirova rekaciona smeša je direktno prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-100% acetonitrila/vode, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bistro ulje (17.6 mg, 33.0% prinos). MS (apci) m/z = 464.1 (M+H).
Jedinjenja iz Tabele 5 su pripremljena prema postupku iz Primera 22 upotrebom odgovarajućih početnih materijala. Vreme prevođenja u aktivni intermedijer sa 1,l'-karbonildiimidazolom je variralo, i praćeno je uzimanjem alikvote i gašenjem u MeOH. LCMS analiza je korišćena za praćenje potpune konverzije u metil karbamat (30 minuta do 16 časova).
Primer 38
Korak A: Priprematrans - etil1 -( 2- metoksietil)- 4-( piridin- 4- il) pirolidin- 3- karboksilata: U rastvor
(E)-etil 3-(piridin-4-il)akrilata (200 mg, 1.13 mmol) u DCM (10 mL) ohlađen do 0°C redom su dodavani TFA (0.017 mL, 0.226 mmol) u jednoj porciji i zatim je ukapavanjem dodavan 2-metoksi-N-(metoksimetil)-N-((trimetilsilil)metil)etanamin (Priprema C, 278 mg, 1.35 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi sredine 3 časa. Ugašena je zasićenim NaHCCb(10 mL), faze
su odvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (15 mL). Kombinovane organske faze su sušene sa MgSCU, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida, eluiranjem sa 0 do 5% MeOH/DCM da bi se dobio proizvod kao bezbojno ulje (276 mg, 88% prinos). MS (apci) m/z = 279.2 (M+H).
Korak B: Priprema litijumtrans - 1 -( 2- metoksietil)- 4-( piridin- 4- il) pirolidin- 3- karboksilata:U rastvortrans- Qti\l-(2-metoksietil)-4-(piridin-4-il)pirolidin-3-karboksilata (276 mg, 0.992 mmol) u THF (6 mL) i MeOH (3 mL) dodat je 2M vodeni rastvor LiOH (0.496 mL, 0.992 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 2 časa, i dobijeni beli talog je sakupljen vakuumskom filtracijom, ispran sa Et20 i sušen na vazduhu. Filtrat je koncentrovan do žute čvrste supstance, triturisan sa MeOH (1 mL), filtriran i bela čvrsta supstanca je isprana sa Et20 i sušena na vazduhu. Dve količine čvrste supstance su kombinovane da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (197 mg, 88% prinos). 'H NMR (de-DMSO) 5 8.37-8.39 (m, 2H), 7.26-7.28 (m, 2H), 3.36-3.43 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.75-2.86 (m, IH), 2.41- 2.68 (m, 6H).
Korak C: Priprema benziltrans - 1 -( 2- metoksietil)- 4-( piridin- 4- il) pirolidin- 3- ilkarbamata:U suspenziju litijum/rans-l-(2-metoksietil)-4-(piridin-4-il)pirolidin-3-karboksilata (25 mg, 0.098 mmol) u toluenu (1.8 mL) i DMF (0.2 mL) redom su dodavani DIEA (0.034 mL, 0.20 mmol) i difenilfosforil azid (0.029 mL, 0.14 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 20 minuta, zatim refluksovana 10 minuta. Uveden je benzil alkohol (100 mg, 0.98 mmol) i reakciona smeša je refluksovana 17 časova. Reakciona smeša je direktno prečišćena hromatografijom na koloni silicijum dioksida, eluiranjem sa 0-10% MeOH/DCM da bi se dobio proizvod kao žuto ulje (11 mg, 32% prinos). MS (apci) m/z = 356.1 (M+H).
Korak D: Priprema ?m/ 75- l-( 2- metoksietil)- 4-( piridin- 4- il) pirolidin- 3- amin bis( 2, 2, 2-trifluoroacetata): Rastvor benzil ?ra/7j,-l-(2-metoksietil)-4-(piridin-4-il)pirolidin-3-ilkarbamata (11 mg, 0.031 mmol) u TFA (1 mL) je zagrevan u hermetički zatvorenoj epruveti na 60°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je prebačena sa EtOH (5 mL) i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod kao braon ulje, koje je korišćeno direktno u Koraku F, dajući kvantitativni prinos. MS (apci) m/z = 222.1 (M+H).
Korak E: Priprema fenil 2- fenil- 2, 4, 5, 6- tetrahidrociklopenta[ clpirazol- 3- ilkarbamata: Suspenzija 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-amina (Tabela 1; 100 mg, 0.50 mmol) u EtOAc (2.0 mL) i 2 M vodenom rastvoru NaOH (0.50 mL, 1.0 mmol) tretirana je ukapavanjem fenil hloroformata (0.088 mL, 0.70 mmol) i mešana 16 časova na temperaturi sredine. Reakciona smeša je zatim odvojene u faze i organska faza je isprana vodom (5 mL) i fiziološkim rastvorom (5 mL), sušena preko Na2S04, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio proizvod (160 mg, 100% prinos). MS (apci) m/z = 320.1 (M+H).
Korak F: Priprema l-( ?r<3/ 75- l-( 2- metoksietil)- 4-( piridin- 4- il) pirolidin- 3- il)- 3-( 2- fenil- 2, 4, 5, 6-tetrahidrociklopenta[ clpirazol- 3- il) uree: Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 1, supstitucijom fenil 3-terc-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamata u Koraku B sa fenil 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-ilkarbamatom i supstitucijomtrans-\-( 2-metoksietil)-4-fenilpirolidin-3-amin dihidrohlorida u Koraku B sa?ra/is,-l-(2-metoksietil)-4-(piridin-4-il)pirolidin-3-amin bis(2,2,2-trifluoroacetatom) da bi se dobio krajnji proizvod kao bela čvrsta supstanca (6.0 mg, 42% prinos). MS (apci) m/z = 447.2 (M+H).
Primer 39
Korak A:Priprema trans - terc - buti \ 3-( 3- fluorofenil)- 4-( 3-( 2- fenil- 2. 4. 5. 6-tetrahidrociklopenta[ clpirazol- 3- il) ureido) pirolidin- l- karboksilata: U suspenzijutrans-\-( terc-butoksikarbonil)-4-(3-fluorofenil)pirolidin-3-karboksilne kiseline (kupljena iz Chemlmpex; 100 mg, 0.32 mmol) u anhidrovanom toluenu (2 mL) dodat je trietilamin (180 uL, 1.29 mmol), a zatim difenilfosforil azid (98 uL, 0.45 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na temperaturi sredine 1 čas i zatim na refluksu u trajanju od 1 časa. Posle hlađenja, reakciona smeša je tretirana 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-aminom (Tabela 1; 193 mg, 0.97 mmol) i mešana na refluksu 15 časova. Ohlađena smeša je podeljena između zasićenog NaHC03(20 mL) i EtOAc (20 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x10 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (10 mL), sušene preko Na2S04i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi materijal was prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida, eluiranjem sa 1% MeOH/DCM, a zatim sa 5% MeOH/DCM da bi se dobio proizvod kao braon guma. LCMS analiza gume je pokazala da je to oko 2: 1 smeša željenog proizvoda i simetrične uree 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-amina početnog materijala (pomoću LCMS). Smeša je zatim direktno korišćena u sledećem koraku. MS (apci) m/z = 506.2 (M+H).
Korak B: Priprema l-(/ rQ^- 4-( 3- fluorofenil) pirolidin- 3- il)- 3-( 2- fenil- 2, 4, 5, 6-tetrahidrociklopenta[ clpirazol- 3- il) uree: U smešu izolovanu u Koraku A (90 mg, 0.18 mmol) u CH2CI2(8 mL) dodat je TFA (2 mL). Rastvor je mešan na temperaturi sredine 2 časa i zatim koncentrovan, i ostatak je podeljen između IN NaOH (20 mL) i CH2CI2(20 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2(2x10 mL), i kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (10 mL), sušene preko Na2S04 i koncentrovane da bi se dobila braon guma. Prečišćavanje hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2% MeOH/DCM do 10% MeOH/CH2Ci2/0.1% 7N NH3/MeOH dalo je proizvod kao svetio žutu čvrstu supstancu (31 mg, 43% prinos). MS (apci) m z = 406.1 (M+H).
Korak C: Priprema/ ranj,- l-( 4-( 3- fluorofenil)- l-( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il)- 3-( 2- fenil- 2, 4, 5, 6-tetrahidrociklopenta[ clpirazol- 3- il) uree: U rastvor l-(?ra775-4-(3-fluorofenil)pirolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-il)uree (31 mg, 0.076 mmol) u anhidrovanom DMF (1 mL) dodat je l-bromo-2-metoksietan (9.1 uL, 0.09 mmol), a zatim DIEA (40 uL, 0.23 mmol). Smeša je zagrevana do 60°C i mešana 15 časova. Ohlađena smeša je podeljena između zasićenog NaHC03(20 mL) i EtOAc (10 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovane organske faze su isprane vodom (5 x 10 mL) i fiziološkim rastvorom (10 mL), zatim sušene preko Na2S04i koncentrovane. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida, eluiranjem sa 2.5% MeOH/CH2Ck da bi se dobio proizvod kao bezbojno staklo (14 mg, 40% prinos). MS (apci) m z = 464.1 (M+H).
Primer 40
Pripremljena upotrebom postupka kao što je opisan za Primer 39, supstitucijom 3-izopropil-l-fenil-lif-pirazol-5-amina (Tabela 1) za 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-amin u Koraku A. MS (apci) m/z = 466.2 (M+H).
Pripremljena prema postupcima opisanim za Primer 39, supstitucijomtrans-1 -( terc-butoksikarbonil)-4-(4-fluorofenil)pirolidin-3-karboksilne kiseline zatrans-\-{ terc-butoksikarbonil)-4-(3-fluorofenil)pirolidin-3-karboksilnu kiselinu u Koraku A. MS (apci) m/z = 466.2 (M+H).
Primer 42
Pripremljena prema postupcima opisanim za Primer 40, supstitucijomtrans-\-( terc-butoksikarbonil)-4-(3-hlorofenil)pirolidin-3-karboksilne kiseline za/ra«s-l-(terc-butoksi-karbonil)-4-(3-fluorofenil)pirolidin-3-karboksilnu kiselinu u Koraku A. MS (apci) m/z = 482.1
(M+H).
Primer 43
Pripremljena prema postupcima opisanim za Primer 40, supstitucijomtrans-\-{ terc-butoksikarbonil)-4-(2-fluorofenil)pirolidin-3-karboksilne kiseline zatrans-\-( terc-butoksikarbonil)-4-(3-fluorofenil)pirolidin-3-karboksilnu kiselinu u Koraku A. MS (apci) m/z = 466.2 (M+H).
Primer 44
Pripremljena prema postupcima opisanim za Primer 40, supstitucijomtrans-\-{ terc-butoksikarbonil)-4-(tiofen-2-il)pirolidin-3 -karboksilne kiseline zatrans-1 -(terc-butoksikarbonil)-4-(3-fluorofenil)pirolidin-3-karboksilnu kiselinu u Koraku A. MS (apci) m/z = 454.1 (M+H).
Primer 45
Korak A: Priprema ( ip- metil 3-( 2, 4- dimetiltiazol- 5- il) akrilata: Rastvor metil (trifenil-fosforaniliden)acetata (2.61 g, 7.80 mmol) u CH2Ck.(10 mL) hlađen je do 0°C, i zatim je ukapavanjem dodavan rastvor 4-metil tiazol 4-karboksaldehida (kupljen iz Mavbridge, 1.00 g, 7.08 mmol) u suvom CH2CI2(10 mL) tokom perioda od 15 minuta. Reakcija je zagrevana do temperature sredine i mešana 24 časa. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, dobijeni žućkasti čvrsti ostatak je rastvoren u CH2CI2i prečišćen pomoću „flash" hromatografije na silika gelu, eluiranjem sa 15% EtOAc/heksanima, da bi se dobio proizvod kao beli prah (1.32 g, 94.5% prinos). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 8 7.73 (d, J = 15.62 Hz, IH), 6.07 (d, J = 15.62 Hz, IH), 3.71 (s, 3H, OCH3), 2.63 (s, 3H, CH3), 2.42 (s, 3H, CH3). MS (apci) m/z = 198 (M+H). Korak B: Priprema( 3A - trans )- metil4-( 2, 4- dimetiltiazol- 5- il)- l-( 2- metoksietil) pirolidin- 3-karboksilata: Rastvor (E)-metil 3-(2,4-dimetiltiazol-5-il)akrilata (200 mg, 1.01 mmol) i TFA (7.81 uL, 0.101 mmol) u toluenu (15 mL) je hlađen u ledenom kupatilu, a zatim je ukapavanjem dodavan rastvor 2-metoksi-N-(metoksimetil)-N-((trimetilsilil)metil)etanamina (312 mg, 1.52 mmol) u toluenu (5 mL). Reakcija je zagrevana do temperature sredine i mešana 3 dana. Reakciona smeša je isprana zasićenim NaHCCh(25 mL) i vodom (2 x 25 mL), sušena sa Na2S04, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 5-50% acetonitrilom/vodom da bi se dobio proizvod kao bistro ulje (43 mg, 14% prinos). MS (apci) m/z = 299.1 (M+H).
Korak C: Priprema ( 3, 4- ?mnj,- 4-( 2, 4- dimetiltiazol- 5- il)- l-( 2- metoksietil) pirolidin- 3- karboksilne kiseline: U rastvor (3,4-fr*a«s)-metil 4-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-karboksilata (41 mg, 0.14 mmol) u mešanom sistemu rastvarača od 2:2:1 THF/MeOH/vode (0.7 mL) dodat je LiOH-H20 (17 mg, 0.41 mmol), i smeša je mešana na temperaturi sredine preko noći. Posle uklanjanja rastvarača, čvrsti ostatak je apsorbovan u vodi (0.2 mL) i zakišeljen sa 1 N HC1, do pH 4-5. Smeša je direktno prečišćena pomoću reverzno-fazne hromatografije, eluiranjem sa 5 do 33% acetonitrilom/vodom da bi se dobio proizvod kao bistro ulje (30 mg, 77% prinos). MS (apci) m/z = 285.1 (M+H).
Korak D: Priprema benzil ( 3, 4-/ ra^- 4-( 2, 4- dimetiltiazol- 5- il)- 1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3-ilkarbamata: U mutan rastvor (3,4-?ra«5)-4-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-karboksilne kiseline (25.6 mg, 0.09 mmol) u toluenu (0.9 mL) dodat je TEA (31 uL, 0.22 mmol), a zatim difenil fosforazidat (27 uL, 0.13 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 1 čas i zatim na 100°C u trajanju od 1 časa. Dodat je benzil alkohol (19 uL, 0.18 mmol) i smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 18 časova. Posle hlađenja, smeša je razblažena sa EtOAc (2 mL), isprana vodom (2x1 mL), sušena sa MgS04, filtrirana i koncentrovana. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 5 do 60% acetonitrilom/vodom da bi se dobio proizvod kao žućkasto ulje (18 mg, 51% prinos). MS (apci) m/z = 390.1 (M+H).
Korak E: Priprema ( 3, 4-/ ran5- 4-( 2, 4- dimetiltiazol- 5- il)- l-( 2- metoksietil) pirolidin- 3- amin bis( 2, 2, 2- trilfuoroacetata): Rastvor benzil (3,4-/rara)-4-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-ilkarbamata (18.0 mg, 0.0462 mmol) u TFA (178 uL, 2.31 mmol) je zagrevan na 60°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je razblažena sa toluenom/EtOH i koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni eluiranjem sa 5-38% acetonitrila/vode da bi se dobio proizvod kao bezbojna staklasta čvrsta supstanca (14 mg, 63% prinos). MS (apci) m/z = 256.1 (M+H).
Korak F: Priprema 1 -(( 3, 4-/ rqns)- 4-( 2, 4- dimetiltiazol- 5- il)- 1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il)- 3-( 2-fenil- 2. 4. 5. 6- tetrahidrociklopenta[ clpirazol- 3- il) uree: U bistar rastvor(3,4-fr-<ms-)-4-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin bis(2,2,2-trifluoroacetata) (14 mg, 0.029 mmol) u DMA (0.3 mL) dodat je fenil 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-ilkarbamat (11 mg, 0.035 mmol). Smeša je hlađena u ledenom kupatilu, i dodat je DIEA (0.020 mL, 0.12 mmol). Reakcija je zagrevana do temperature sredine i mešana 5 minuta, zatim je direktno prečišćena pomoću reverzno-fazne hromatografije, eluiranjem sa 5 do 50% acetonitrilom/vodom da bi se dobio proizvod iz naslova kao bela čvrsta supstanca (10 mg, 72% prinos). MS (apci) m/z = 481.2 (M+H).
Primer 46
Korak A: Priprema tfiVetil 3-( oksazol- 5- il) akrilata: U suspenziju NaH (60%) u mineralnom ulju, 227 mg, 5.67 mmol) u THF (40 mL) pod N2na 0°C ukapavanjem je dodat etil 2-(dietoksifosforil)acetat (1.12 mL, 5.67 mmol). Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30 minuta, i zatim je dodat rastvor oksazol-5-karbaldehida (500 mg, 5.15 mmol) u THF (5 mL). Ledeno kupatilo je uklonjeno, i reakcija je mešana na temperaturi sredine 18 časova. Reakcija je razblažena sa H2O (30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL). Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena sa MgS04, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida, eluiranjem sa 0 do 1% MeOH/DCM da bi se dobio proizvod kao svetio žuto ulje (354 mg, 41.1% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 7.92 (s, IH), 7.48 (d, IH), 7.29 (s, IH), 6.40(d, IH), 4.27 (q, 2H), 1.29 (t, 3H).
Korak B: Priprematrans - etill-( 2- metoksietil)- 4-( oksazol- 5- il) pirolidin- 3- karboksilata: U rastvor (£)-etil 3-(oksazol-5-il)akrilata (354 mg, 2.12 mmol) u DCM (20 mL) na 0°C dodat je TFA (0.033 mL, 0.42 mmol), zatim je ukapavnjem dodat 2-metoksi-N-(metoksimetil)-N-((trimetilsilil)metil)etanamin (Priprema C, 522 mg, 2.54 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakcija je mešana na temperaturi sredine 18 časova, zatim je reakciona smeša razblažena zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(20 mL), razdvojena i vodena faza je ekstrahovana sa DCM (20 mL). Kombinovane organske faze su sušene sa MgS04, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida, eluiranjem sa 0-3% MeOH/DCM da bi se dobio proizvod kao svetio žuto ulje (321 mg, 56.5% prinos). MS (apci) m/z = 269.2 (M+H).
Korak C: Priprema litijum ?TO/ 75- l-( 2- metoksietil)- 4-( oksazol- 5- il) pirolidin- 3- karboksilata: U rastvortrans- Qti\l-(2-metoksietil)-4-(oksazol-5-il)pirolidin-3-karboksilata (321 mg, 1.20 mmol) u THF (6 mL) i MeOH (3 mL) dodat je 2M vodeni rastvor LiOH (0.837 mL, 1.67 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi sredine 1.5 čas i zatim koncentrovana do žute lepljive čvrste supstance. Sirovi proizvod je rastvoren u MeOH (10 mL) i koncentrovan da bi se dobio proizvod kao žuta pena (234 mg, 79.4% prinos). MS (apci neg) m/z = 239.2 (M-Li).
Korak D: Priprema benzil ?ra/ 75- l-( 2- metoksietil)- 4-( oksazol- 5- il) pirolidin- 3- ilkarbamata: U rastvortrans- etil l-(2-metoksietil)-4-(oksazol-5-il)pirolidin-3-karboksilata(234 mg, 0.872 mmol) u DMF (0.8 mL) dodat je DIEA (0.304 mL, 1.74 mmol), zatim toluen (10 mL). Dodat je difenilfosforil azid (0.263 mL, 1.22 mmol) i reakcija je mešana na temperaturi sredine 1 čas, zatim na refluksu 1 čas. Dodat je benzil alkohol (0.903 mL, 8.72 mmol) i reakcija je refluksovana 17 časova. Smeša je hlađena i razblažena sa H2O (25 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 20 mL), i kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (25 mL), sušene sa MgS04, filtrirane, koncentrovane. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 5-70% acetonitrilom/vodom da bi se dobio proizvod kao svetio žuti sirup (55 mg, 18% prinos). MS (apci) m z = 346.1 (M+H).
Korak E: Priprema ?ra/ 7j,- l-( 2- metoksietil)- 4-( oksazol- 5- il) pirolidin- 3- amin bis( 2, 2, 2-trifluoroacetata): Rastvor benziltrans-l-(2-metoksietil)-4-(oksazol-5-il)pirolidin-3-ilkarbamata(55 mg, 0.16 mmol) u TFA (2 mL) je zagrevan u hermetički zatvorenoj epruveti na 60°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je prebačena u posudu koja sadrži EtOH (10 mL) i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je rastvoren u toluenu (15 mL) i pretvoren u azeotropnu smešu tri puta da bi se dobio sirovi proizvod kao braon sirup (130 mg, 186%) prinos). MS (apci) m/z = 212.1 (M+H).
Korak F: Pripremal-( ?m/ 7j,- l-( 2- metoksietil)- 4-( oksazol- 5- il) pirolidin- 3- il)- 3-( 2- fenil- 2, 4, 5, 6-tetrahidrociklopentarclpirazol- 3- il) uree: Pripremljen pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 45, Korak F upotrebom/rara-l-(2-metoksietil)-4-(oksazol-5-il)pirolidin-3-amin bis(2,2,2-trifluoroacetata) da bi se dobio proizvod kao bezbojni ostatak (5.0 mg, 18% prinos). MS (apci) m/z = 437.3 (M+H).
Primer 47
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 46, supstitucijom oksazol-5-karbaldehida u Koraku A sa izoksazol-5-karbaldehidom. MS (apci) m/z = 437.0 (M+H).
Primer 48
Korak A: Priprema( 3 A - trans )- terc - buti \3-( 3 - metoksifenii)- 4-( 3 -( 2- fenil- 2, 4, 5, 6-tetrahidrociklopenta[ clpirazol- 3- il) ureido) pirolidin- l- karboksilata: U smešu( 3A- trans)- terc- buti\3-amino-4-(3-metoksifenil)pirolidin-l-karboksilata (30 mg, 0.095 mmol, kupljen iz BroadPharm) i fenil 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-ilkarbamata (37 mg, 0.11 mmol) dodat je DMA (0.5 mL), smeša je hlađena u ledenom kupatilu, zatim je dodat DIEA (0.050 mL, 0.29 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakcija je mešana na temperaturi sredine 2 časa. Reakciona smeša je zatim direktno prečišćena pomoću reverzno-fazne hromatografije eluiranjem sa 5-75% acetonitrilom/vodom 5 do 75% da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (15 mg, 30% prinos). MS (apci) m/z = 518.0 (M+H).
Korak B: Priprema l-(( 3, 4-/ ra^)- 4-( 3- metoksifenil) pirolidin- 3- il)- 3-( 2- fenil- 2, 4, 5, 6-tetrahidrociklopentarclpirazol- 3- il) urea hidrohlorida: Rastvor(3,4-/rara)-ten>butil3-(3-metoksifenil)-4-(3-(2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-il)ureido)pirolidin-l-karboksilata (15 mg, 0.029 mmol) u 5-6 N HC1 u IPA (58 uL, 0.29 mmol) je mešana na temperaturi sredine od 3 časa, zatim koncentrovana pod vakuumom, treatirana etrom i sušena na visokom vakuumom, dajući sirovi proizvod kao prljavo bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je direktno korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (apci) m/z = 418.1
(M+H).
Korak C: Priprema l-(( 3, 4-/ ra;^)- l-( 2- metoksietil)- 4-( 3- metoksifenil) pirolidin- 3- il)- 3-( 2- fenil-2, 4, 5, 6- tetrahidrociklopenta[ clpirazol- 3- il)- uree. U DMF (0.3 mL) rastvorl-((3,4-fr"<ms-)-4-(3-metoksifenil)pirolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-il)urea hidrohlorida (13 mg, 0.029 mmol) dodat je N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (16 uL, 0.086 mmol) i l-bromo-2-metoksietan (4.8 mg, 0.034 mmol) i reakcija je mešana na temperaturi sredine 3 dana. Reakcija je direktno prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni eluiranjem sa 5-55% acetonitrilom/vodom, dajući proizvod iz naslova kao belu čvrstu supstancu (10 mg, 73% prinos). MS (apci) m/z = 476.2 (M+H).
Primer 49
Korak A: Priprematrans -( 1 -( 2- metoksietil)- 4- nitropirolidin- 3- il) tiazola:PS-DMAP (3.52 g, 5.00 mmol) je dodat u malim porcijama u rastvor tiazol-2-karbaldehida (2.83 g, 25.0 mmol) u acetonitrilu (5 mL) i nitrometanu (5 mL). Reakcija je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 4 časa i dodat je acetonitril (50 mL), a zatim anhidrid sirćetne kiseline (2.59 mL, 27.5 mmol). Reakcija je mešana 1 čas, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio( E)- 2-( 2-nitrovinil)tiazol (3.99 g). Porcija (J£)-2-(2-nitrovinil)tiazola (1.00 g, 6.40 mmol) je rastvorena u DCM (5 mL), hlađena do 0°C i tretirana sa TFA (0.0987 mL, 1.28 mmol), a zatim ukapavanjem 2-metoksi-N-(metoksimetil)-N-((trimetilsilil)metil)etanamina (1.32 g, 6.40 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreva do temperature sredine preko noći. Dodat je IN NaOH (5 mL) i reakcija je ekstrahovana sa nekoliko porcija DCM u friti za odvajanje faza. Kombinovani DCM ekstrakti su koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.61 g, 94.1% prinos). MS (apci) m/z = 258.0 (M+H).
Korak B: Priprematrans - 1 -( 2- metoksietil)- 4-( tiazol- 2- il) pirolidin- 3- amina:trans-\-( 2-Metoksietil)-4-nitropirolidin-3-il)tiazol (80 mg, 0.31 mmol) je rastvoren u 1 mL MeOH i tretiran sa 10%o Pd/C (33 mg, 0.031 mmol). Reakciona smeša je mešana pod balonom vodonika preko noći, filtrirana kroz celit® i koncentrovana da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (68 mg, 96% prinos). MS (apci) m/z = 228.1 (M+H).
Korak C: Priprema l-(/ raw^- l-( 2- metoksietil)- 4-( tiazol- 2- il) pirolidin- 3- il)- 3-( 2- fenil- 2, 4, 5, 6-tetrahidrociklopenta[ c] pirazol- 3- il) uree:trans-1 -(2-Metoksi-etil)-4-(tiazol-2-il)pirolidin-3-amin(15.0 mg, 0.0660 mmol) je rastvoren u 1 mL DCM i tretiran sa DIEA (23.0 uL, 0.132 mmol), a zatim sa fenil 2-(cikloheksa-13-dienil)-2,4,5,6-te1xahidrociklopenta[c]pirazol-3-ilkarbamatom (25.4 mg, 0.0792 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 18 časova, koncentrovana i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-50% acetonitrilom/vodom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.2 mg, 10.7% prinos). MS (apci) m/z = 453.1 (M+H).
Primer 50
U DCM (5 mL) rastvor (35,4i?)-l-(2-metoksietil)-4-fenilpirolidin-3-amin dihidrohlorida (Priprema D; 0.10 g, 0.34 mmol) u DCM (5 mL) na 0°C redom su dodati fenil 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-ilkarbamat (Primer 38, Korak C; 0.13 g, 0.41 mmol) i TEA (0.14 mL, 1.0 mmol). Dobijena smeša je ostavljena da se zagreva do temperature sredine i mešana 2 časa. Zatim je tretirana sa EtOAc, isprana zasićenim NH4CI, zasićenim NaHC03i fiziološkim rastvorom. Kombinovani organski slojevi su sušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida, eluiranjem sa 2- 2. 5% MeOH/DCM da bi se dobio proizvod (0.11 g, 72% prinos). MS (apci) m/z = 446.2 (M+H).
Primer 51
l- a3- difenil- l#- pirazol- 5- i^ l,3-Difenil-li/-pirazol-5-amin (Tabela 1; 32.0 mg, 0.136 mmol), DIEA (35.6 uL, 0.204 mmol) i l,l'-karbonildiimidazol (19.3 mg, 0.119 mmol) su kombinovani u CHCb (0.5 mL) u zalivenoj epruveti i zagrevani na 60°C u trajanju od 4 časa. Smeša je hlađena do temperature sredine i dodat je (35',4i?)-l-(2-metoksietil)-4-fenilpirolidin-3-amin dihidrohlorid (Priprema D; 15.0 mg, 0.0681 mmol). Posle zagrevanja na 100°C u trajanju od 15 časova, reakciona smeša je koncentrovana i direktno prečišćena pomoću liromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-70% acetonitrilom/vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.6 mg, 17% prinos). MS (apci) m/z = 482.2 (M+H).Primer 52
U rastvor l-metil-3-fenil-l//-pirazol-5-amina (Tabela 1; 49 mg, 0.28 mmol) u DCM (2 mL) dodat je CDI (46 mg, 0.28 mmol), azatim DIEA (200 uL, 1.1 mmol). Posle 2 časa na temperaturi sredine, dodat je rastvor (35',4J/?)-l-(2-metoksietil)-4-fenilpirolidin-3-amin dihidrohlorida (Priprema D, 83 mg, 0.28 mmol) u DCM (0.6 mL). Reakcija je mešana 15 minuta, zatim prečišćena direktno pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 5-50%> acetonitrilom/vodom da bi se dobio proizvod iz naslova kao bela čvrsta supstanca (45 mg, 38% prinos). MS (apci) m/z = 420.1 (M+H).
Jedinjenja iz Tabele 6 su pripremljena prema postupku iz Primera 52 upotrebom odgovarajućeg početnog materijala. Vreme konverzije u aktivni intermedijer sa CDI je variralo, i praćeno je uzimanjem alikvote i gašenjem u MeOH. LCMS analiza je korišćena za praćenje potpune konverzije u metil karbamat (30 minuta do 16 časova).
Jedinjenja iz Tabele 7 su pripremljena prema postupku iz Primera 1 zamenom jedinjenja iz Pripreme B sa jedinjenjem iz Pripreme D, E, F, G, H, J ili K i upotrebom odgovarajućeg intermedijera pirazola.
Jedinjenja iz Tabele 8 su pripremljena prema postupku iz Primera 1 zamenom jedinjenja iz Pripreme B sa jedinjenjem iz Pripreme F ili K i upotrebom odgovarajućeg intermedijera pirazola.
Jedinjenja iz Tabele 9 su pripremljena prema postupku iz Primera 1 zamenom jedinjenja iz Pripreme B sa jedinjenjem iz Pripreme E, F, H ili K i upotrebom odgovarajućeg intermedijera pirazola. Korak A: Priprema 2-( piridin- 4- il)- 2, 4, 5, 6- tetrahidrociklopenta[ clpirazol- 3- amina: Rastvor 2-oksociklopentankarbonitrila (0.4 g, 3.7 mmol, kupljen iz AAT Pharmaceutical) i 4-hidrazinilpiridin hidrohlorida (0.53 g, 3.7 mmol) u metanolu (35 mL) hermetički je zatvoren u posudi pod pritiskom i zagrevan na 80°C preko noći. Posle uklanjanja rastvarača pod vakuumom, ostatak je triturisan sa 1 N NaOH (20 mL) i ekstrahovan sa DCM (3 x 25 mL). Kombinovane organske materije su isprane fiziološkim rastvorom, sušene sa MgS04, filtrirane i koncentrovane da bi se dobio sirovi proizvod kao braonkasta čvrsta supstanca, koja je direktno korišćena u sledećem koraku. MS (apci) m/z = 201.2 (M+H).
Korak B: Priprema l-(( 35', 4j?)- l-( 2- metoksietil)- 4- fenilpirolidin- 3- il)- 3-( 2-( piridin- 4- il)- 2, 4, 5, 6-tetrahidrociklopenta|~ clpirazol- 3- il) uree: U smešu 2-(piridin-4-il)-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-amina (43 mg, 0.21 mmol) u DCM (2 mL) na 0°C dodat je DIEA (0.075 mL, 0.43 mmol), a zatim trifozgen (25 mg, 0.086 mmol) u jednoj porciji. Reakcija je zagrevana do temperature sredine i mešana 2 časa. Alikvota (0.5 mL) reakcione smeše (koja sadrži 3-izocijanato-2-(piridin-4-il)-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol (12.1 mg, 0.0535 mmol)) je uklonjena i tretirana uzastopno sa (35',4i?)-l-(2-metoksietil)-4-fenilpirolidin-3-amin bis(2,2,2-trifluoroacetatom) (Priprema D, 20 mg, 0.0446 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-aminom (38.8 uL, 0.223 mmol). Posle mešanja od 30 minuta, reakciona smeša je direktno prečišćena pomoću reverzno-fazne hromatografije, eluiranjem sa 5-50% acetonitrilom/vodom da bi se dobio krajnji proizvod iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (5 mg, 25% prinos). MS (apci pos) m/z = 447.2 (M+H).
Jedinjenja iz Tabele 10 su pripremljena prema postupku iz Primera 151 zamenom ulaznog pirazola sa odgovarajućim analogom i zamenom jedinjenja iz Pripreme D sa jedinjenjem iz Pripreme F.
Primer 158
ferc-Butil3-(3-((35,4i?)-l-(2-metoksietil)-4-fenilpirolidiri-3-il)ureido)-2-fenil-4,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(2H)-karboksilat (Primer 79) tretiran je sa 4N HC1 u dioksanu (2.0 mL, 0.017 mmol) i mešan na temperaturi sredine 30 minuta. Dobijena bež suspenzija je filtrirana i čvrste supstance su ispirane sa Et20 da bi se dobio proizvod kao žuto-mrka čvrsta supstanca (6.4 mg, 74% prinos). MS (apci) m/z = 447.1 (M+H).
Primer 159
U rastvor l-((35,,4i?)-l-(2-metoksietil)-4-fenilpirolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirazol-3-il)urea dihidrohlorida (Primer 158, 2.0 mg, 0.0039 mmol) i DIEA (0.0067 mL, 0.039 mmol) u acetonitrilu (1.0 mL, 19 mmol) dodata je sirćetna kiselina (0.0011 mL, 0.019 mmol), a zatim HATU (2.9 mg, 0.0077 mmol). Posle mešanja od 1 časa na temperaturi sredine, reakciona smeša je prečišćena direktno hromatografijom na koloni silicijum dioksida, eluiranjem sa 0-10% MeOH/DCM da bi se dobio proizvod (0.7 mg, 37% prinos). MS (apci) m/z = 489.2 (M+H).
Primer 160
Rastvor l-((35',4i?)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(2-fenil-4,6-dihidro-2H-furo[3,4-c]pirazol-3-il)uree (Primer 90, 250 mg, 0.517 mmol) u DCM (20 mL) tretiranje sa 4N HCl/dioksanom (5 mL). Posle koncentrovanja do sušenja, ostatak je preveden u slobodnu bazu deljenjem sa IN NaOH i DCM, zatim prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida, eluiranjem sa 2-4% MeOH/DCM da bi se dobio proizvod (29 mg, 11% prinos). MS (apci) m/z = 516.2 (M+H).
Primer 161
U rastvor metil 4-(5-(3-((3S,,4i?)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)ureido)-l-metil-lH-pirazol-3-il)benzoata (Primer 121, 79 mg, 0.15 mmol) u THF (4.0 mL, 0.15 mmol) i MeOH (2.0 mL, 49 mmol) na 0°C dodat je LiOH (2M vodeni rastvor) (0.15 mL, 0.31 mmol). Ova reakcija je mešana na temperaturi sredine i dodata je nova količina LiOH sve dok potpuna konverzija nije zabeležena pomoću HPLC analize (približno 2 dana). Posle zakišeljavanja sa 2M HC1 (1 mL), smeša je razblažena vodom (10 mL), ekstrahovana sa DCM (20 mL), zatim ekstrahovana sa 10% MeOH/DCM (3 x 10 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (25 mL), sušene sa MgSO/t, filtrirane i koncentrovane da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (70 mg, 91%> prinos). MS (apci) m/z = 500.1 (M+H).
Primer 162
U rastvor 4-(5-(3-((35',4JR)-4-(3,4-difluorofenil)-1 -(2-metoksietil)pirolidin-3-il)ureido)-1 -metil-lH-pirazol-3-il)benzoeve kiseline (Primer 161, 12 mg, 0.024 mmol) u DMF (0.5 mL, 0.024 mmol) uzastopno su dodati N-metilmorfolin (0.0079 mL, 0.072 mmol), NH3(0.5M u dioksanu)
(0.096 mL, 0.048 mmol) i HATU (10 mg, 0.026 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na temperaturi sredine i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 5-50%o acetonitrilom/vodom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.1 mg, 43% prinos). MS (apci) m/z = 499.1 (M+H).
Primer 163
Pripremljen prema postupku opisanom u Primeru 162, supstitucijom NH3sa metilaminom (2 M u THF). MS (apci) m/z = 513.1 (M+H).
Primer 164
Pripremljen prema postupku opisanom u Primeru 162, supstitucijom NH3sa dimetilaminom (2 M u THF). MS (apci) m/z = 5527.1 (M+H).
Primer 165
U suspenziju metil 4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l -(2-metoksietil)pirolidin-3-il)ureido)-1-metil-l//-pirazol-3-il)benzoata (Primer 121; 20 mg, 0.039 mmol) u THF (2 mL, 0.081 mmol) na 0°C pod N2dodat je litijum aluminijum hidrid (IM bis-THF rastvor u toluenu) (0.078 mL, 0.078 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1 časa, zatim ugašena dodavanjem 3 uL, H2O i 3 uL IM vodenog rastvora NaOH, a zatim 9 uL H2O. Smeša je mešana na temperaturi sredine 4 časa, zatim filtrirana kroz špric filter, isprana sa THF (2 mL) i koncentrovana do bele čvrste supstance. Čvrsta supstanca je prečišćena pomoću reverzno-fazne hromatografije eluiranjem sa 5-50% acetonitrilom/vodom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, 53% prinos). MS (apci) m/z = 486.1 (M+H).
Primer 166
Korak A: Priprema fenil 1 - metil- 3-( 4-( metiltio) fenil)- lif- pirazol- 5- ilkarbamata: Pripremljen prema Koraku A iz Primera 1, zamenom 3-terc-butil-l-fenil- lif-pirazol-5-amina sa l-metil-3-(4-(metiltio)fenil)-li/-pirazol-5-aminom (Intermedijer P121) da bi se dobio proizvod. MS (apci) m/z = 340.0 (M+H).
Korak B: Priprema fenil 1 - metil- 3-( 4-( metilsulfonil) fenil)- lif- pirazol- 5- ilkarbamata: U rastvor fenil l-metil-3-(4-(metiltio)fenil)-l//-pirazol-5-ilkarbamata (110 mg, 0.324 mmol) u DCM (5 mL, 0.295 mmol) na 0°C dodat je MCPBA (70-75% u H20) (72.6 mg, 0.295 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do temperature sredine i mešana 2 časa, i zatim je dodata sledeća porcija MCPBA (72.6 mg, 0.295 mmol). Posle mešanja od 5 časova na temperaturi sredine, smeša je razblažena sa DCM (25 mL) i isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(2x10 mL) i zasićenim vodenim rastvorom Na2S203(3 x 10 mL). Organski sloj je sušen sa MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod (101 mg, 92.3% prinos). MS (apci) m/z = 372.0 (M+H).
Korak C: Priprema1 -(( 3SAR V4-( 3. 4- dilfuorofenil)- 1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3 - iD- 3 -( 1 - metil- 3 -
( 4-( metilsulfonil) fenil)- l/ f- pirazol- 5- il) uree: Pripremljena prema Koraku B iz Primera 1, supstitucijom fenil l-metil-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-li/-pirazol-5-ilkarbamata za fenil3- terc-butil-1 -fenil-l/f-pirazol-5-ilkarbamat i supstitucijom jedinjenja iz Pripreme F za jedinjenje iz Pripreme B. MS (apci) m/z = 534.1 (M+H).
Korak A: Priprema fenil 3- metil- l- fenil- lif- pirazol- 5- ilkarbamata: Pripremljen prema postupku iz Primera 1, Korak A, zamenom 3-terc-butil-l-fenil-lif-pirazol-5-amina sa3-metil-1 -fenil- IH-pirazol-5-aminom da bi se dobio proizvod. MS (apci) m/z = 294.1 (M+H).
Korak B: Priprema fenil 4- fluoro- 3- metil- 1 - fenil- lZ/- pirazol- 5- ilkarbamata: U rastvor fenil 3-metil-1-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamata (20 mg, 0.0682 mmol) u acetonitrilu (0.5 mL) dodavanje Selectfluor (26.6 mg, 0.0750 mmol) u malim porcijama na temperaturi sredine i reakciona smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je prečišćena direktno pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 5-65% acetonitrila/vode, da bi se dobio proizvod kao bela penasta čvrsta supstanca (12.4 mg, 58.4%> prinos). MS (apci) m z = 312.0 (M+H).
Korak C: Priprema 1 -(( 3SAR )- 4 -( 3, 4- dilfuorofenil)- 1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il)- 3 -( 4- fluoro- 3 - metil- 1 - fenil- lif- pirazol- 5- il) uree: Pripremljena prema postupku iz Primera 1, Korak B, supstitucijom fenil 4-fluoro-3-metil-1 -fenil- l//-pirazol-5-ilkarbamata za fenil 3-terc-butil-l-fenil-l/f-pirazol-5-ilkarbamat i supstitucijom jedinjenja iz Pripreme F za jedinjenje iz Pripreme B. MS (apci) m/z = 474.1 (M+H).
Primer 168
Pripremljena upotrebom istog postupka kao Primer 167, supstitucijom l-metil-3-fenil-l/f-pirazol-5-amina za 3-metil-l-fenil-lif-pirazol-5-amin. MS (apci) m/z = 474.1 (M+H).
Primer 169
Pripremljena upotrebom istog postupka kao Primer 167, supstitucijom 1,3-di-fenil-lif-pirazol-5-aminaza 3-metil-l -fenil-l/f-pirazol-5-amin. MS (apci) m/z = 536.1 (M+H).
Primer 170
Korak A: Priprema litijum 4-(' 5-(, 3-(( 35', 4/ ?)- 4-( 3. 4- difluorofenil)- l-( 2- metoksietil) pirolidin- 3-il) ureido)- l- metil- lif- pirazol- 3- il) benzoata: U rastvor metil 4-(5-(3-((35',4i?)-4-(3,4-difluorofenil)-1 -(2-metoksietil)pirolidin-3-il)ureido)-1 -metil- lH-pirazol-3-il)benzoata (Primer 121; 158 mg, 0.308 mmol) u THF (4 mL, 0.308 mmol) i MeOH (2.00 mL, 49.4 mmol) na 0°C dodat je LiOH (2M vodeni rastvor) (0.308 mL, 0.615 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do temperature sredine i mešana 48 časova. Dodata je sledeća porcija LiOH (70 uL, 0.4 ekviv.) i reakciona smeša je mešana dodatna 4 dana. Reakciona smeša je koncentrovana do sušenja i korišćena direktno u sledećem koraku, dajući kvantitativni prinos. MS (apci) m/z = 500.1 (M+H). Korak B: Priprema 2- metoksietil 4-( 5-( 3 -(( 3SAR )- 4 -( 3 , 4- difluorofenil)- 1 -( 2-metoksietil) pirolidin- 3- il) ureido)- l- metil- lif- pirazol- 3- il) benzoata: U rastvor litijum 4-(5-(3-
((35',4i?)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2- metoksietil)pirazol-3-il) - 1 - metil- l#- pirazol- 3- il) benzoata (15
mg, 0.030 mmol) u DMF (0.5 mL, 0.030 mmol) dodat je DIEA (0.016 mL, 0.089 mmol) i 2-metoksietanol (9.0 mg, 0.12 mmol), a zatim HATU (17 mg, 0.045 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na temperaturi sredine, zatim prerčišćena direktno pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 5-65% acetonitrilom/vodom, da bi se dobio proizvod kao bela penasta čvrsta supstanca (1.8 mg, 11% prinos). MS (apci) m/z = 558.0 (M+H).
Primer 171
Korak A: Priprema 2- fenil- 4, 6- dihidro- 2H- tieno[ 3, 4- clpirazol- 3- amina: Suspenzija 4-oksotetrahidrotiofen-3-karbonitrila (1.00 g, 7.86 mmol) i fenilhidrazin hidrohlorida (1.25 g, 8.65 mmol) u apsolutnom EtOH (40 mL, 7.86 mmol) refluksovana je 2 časa. Smeša je koncentrovana i ostatak je triturisan sa IN vodenim rastvorom NaOH (40 mL). Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, ispirana uzastopno sa 0.1 N vodenim rastvorom NaOH, vodom i heksanima, zatim sušena pod vakuumom da bi se dobio proizvod (1.62 g, 95%> prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 218.1.
Korak B: Priprema fenil 2- fenil- 4. 6- dihidro- 2//- tieno[ 3. 4- c1pirazol- 3- ilkarbamata: U suspenziju 2-fenil-4,6-dihidro-2H-tieno[3,4-c]pirazol-3-amina (500 mg, 2.30 mmol) u EtOAc (10.0 mL, 2.30 mmol) dodat je NaOH (2.30 mL, 2M vodeni rastvor, 4.60 mmol), a zatim fenilhloroformat (0.40 mL, 3.22 mmol) ukapavanjem na temperaturi sredine. Posle mešanja od 2 časa, dodata je nova količina fenilhloroformata (0.14 mL). Mešanje je nastavljeno 5 minuta, i zatim je dodata sledeća porcija fenil hloroformata (0.081 mL) i smeša je mešana dodatnih 16 časova. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i faze su razdvojene. Organska faza je isprana vodom i fiziološkim rastvorom (po 25 mL), sušena preko Na2S04, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 5-70% acetonitrila/vode da bi se dobio proizvod (0.50 g, 64% prinos) kao bela čvrsta supstanca (83% puritv). MS (apci) m/z = 338.1.
Korak C: Priprema fenil ( 5, 5- dioksido- 2- fenil- 4, 6- dihidro- 2//- tieno[ 3, 4- clpirazol- 3- il) karbamata: U mlečni rastvor fenil 2-fenil-4,6-dihidro-2H-tieno[3,4-c]pirazol-3-ilkarbamata (100 mg, 0.29 mmol) u DCM (5 mL) na 0°C dodat je MCPBA (170 mg, 70-75% vodeni kompleks, 0.74 mmol). Smeša je uklonjena iz kupatila i mešana na temperaturi sredine 10 minuta, zatim razblažena sa DCM (20 mL) i ispirana uzastopno zasićenim NaHC03(3x10 mL), zasićenim Na2S203(2 x 10 mL) i fiziološkim rastvorom (10 mL). Organski sloj je sušen preko Na2S04i koncentrovan da bi se dobio proizvod (107 mg, 98% prinos) kao svetio narandžasta pena koja je korišćena bez prečišćavanja. MS (apci) m/z = 371.4.
Korak D: Priprema l-(( 35', 4j?)- 4-( 3. 4- difluorofenilVl-( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il)- 3-( 5, 5-dioksido- 2- fenil- 4, 6- dihidro- 2H- tieno[ 3, 4- clpirazol- 3- il) uree: U rastvor (35,4J/?)-4-(3,5-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin trifluoroacetata (Priprema E; 60 mg, 0.12 mmol) i fenil (5,5-dioksido-2-fenil-4,6-dihidro-2H-tieno[3,4-c]pirazol-3-il)karbamata (50.3 mg, 0.14 mmol) u anhidrovanom DMA (2 mL) dodat je DIEA (97 uL, 0.56 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 15 časova. Reakciona smeša je zatim podeljena između zasićenog NH4CI (20 mL) i EtOAc (10 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 10 mL) i kombinovane organske faze su isprane vodom (5 x 10 mL) i fiziološkim rastvorom (10 mL), zatim sušene preko Na2S04i koncentrovane. Prečišćavanje sirovog proizvoda pomoću hromatografije na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2% MeOH/DCM dalo je proizvod kao svetio žutu penu (33 mg, 50%o prinos). MS (apci) m z = 532.1.
Primer 172
Pripremljena prema postupku korišćenom za Primer 171, zamenom (35,,4i?)-4-(3,5-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin trifluoroacetata (Priprema E) sa (3S,4i?)-l-(2-metoksietil)-4-fenilpirolidin-3-amin dihidrohloridom (Priprema D) u Koraku D. MS (apci) m/z = 496.0 (M+H).
Primer 173
Pripremljena upotrebom istog postupka kao Primer 171, supstitucijom (35,4i?)-4-(3,5-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin trifluoroacetata (Priprema E) za(3S,4i?)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin (Priprema F). MS (apci) m/z = 532.0 (M+H).
Primer 174
l-(( 3^ 4i?)- 4-( 3. 4- difluorofenil- l-( 2- metoksietinpirolidin- 3- ilV3-( 4- metil- 3-( 2-( metilsulfonil) etoksi)- 1 - fenil- l#- pirazol- 5- il) urea
Korak A: Priprema fenil 4- metil- 3-( 2-( metiltio) etoksi)- 1 - fenil- lif- pirazol- 5- ilkarbamata: Pripremljen prema postupku opisanom za Primer 171, Korak B, zamenom 2-fenil-4,6-dihidro-2H-tieno[3,4-c]pirazol-3-amina sa 4-metil-3-(2-(metiltio)etoksi)-l-fenil-lif-pirazol-5-aminom (Intermedijer P206). MS (apci) m/z = 384.0 (M+H).
Korak B: Priprema fenil 4- metil- 3-( 2-( metilsulfonil) etoksi)- l- fenil- l//- pirazol- 5- ilkarbamata: Fenil 4-metil-3-(2-(metiltio)etoksi)-l-fenil-lif-pirazol-5-ilkarbamat (0.217 g, 0.566 mmol) je tretiran sa THF (10 mL) i ohlađen do 0°C. Rastvor 3-hlorobenzoperokso kiseline (MCPBA) sa THF (4 mL) dodat je u reakcionu smešu. Posle mešanja od 1 časa, smeša je zagrevana do temperature sredine i mešana 2 časa. Reakciona smeša je tretirana sa EtOAc, ugašena sa Na2S203i vodom, ekstrahovana sa EtOAc, isprana sa NaHC03i fiziološkim rastvorom, sušena preko MgS04, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida da bi se dobio proizvod (0.207 g, 88.0% prinos). MS (apci) m/z = 416.0 (M+H).
Korak C: Priprema 1 -(( 3SAR -( 3, 4- difluorofenil)- 1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il)- 3-( 4- metil- 3-( 2-( metilsulfonil) etoksi)- l- fenil- l/ f- pirazol- 5- il) uree: U (35,4i?)-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin (Priprema F; 50 mg, 0.15 mmol) u DCM (5 mL) na 0°C dodat je fenil 4-metil-3-(2-(metilsulfonil)etoksi)-l -fenil-lif-pirazol-5-ilkarbamat (63 mg, 0.15 mmol), a zatim je dodat TEA (0.064 mL, 0.46 mmol). Dobijena smeša je ostavljena da se zagreva do temperature sredine i mešana 17 časova. Reakciona smeša je zatim tretirana sa EtOAc, isprana zasićenim NH4CI, zasićenim NaHC03i fiziološkim rastvorom, sušena sa MgS04, filtrirana, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni silicijum dioksida, eluiranjem sa 3% MeOH/DCM da bi se dobio proizvod iz naslova kao bela čvrsta supstanca (47 mg, 53% prinos). MS (apci) m/z = 578.0 (M+H).
Primer 175
U rastvor etil 5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)ureido)-l-fenil-l/f-pirazol-4-karboksilata (Primer 154; 55 mg, 0.11 mmol) u THF (2 mL) na 0°C pod N2ukapavanjem je dodavan litijum aluminijum hidrid (IM bis-THF rastvor u toluenu, 0.21 mL, 0.21 mmol). Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 1.5 časa, zatim na temperaturi sredine 3 časa. Reakcija je ugašena uzastopnim dodavanjem H2O (0.008 mL), IM vodenog rastvora NaOH (0.008 mL) i H2O (0.024 mL). Posle mešanja na temperaturi sredine od 2 časa, reakciona smeša je filtrirana, isprana sa THF (2 mL) i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne TLC (0.5 mm ploča) eluiranjem sa 10% MeOH/DCM da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (6 mg, 11% prinos). MS (apci) m/z = 472.0 (M+H).
Primer 176
U rastvor l-((35,,4i?)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(3-(((5)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-il)metoksi)-4-metil-l-fenil-l//-pirazol-5-il)uree (Primer 76; 65.0 mg, 0.111 mmol) u THF (2 mL) dodat je vodeni IM rastvor HC1 (2 mL). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 75 minuta i zatim koncentrovana da bi se uklonio THF. Preostali vodeni rastvor je razblažen sa H2O (2 mL) i tretiran sa 2M NaOH do pH=10. Dobijena mlečna smeša tretirana je sa NaCl do zasićenja i ekstrahovana sa EtOAc (2X). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko MgS04i filtrirani kroz pakovani Celite®. Eluent je koncentrovan do bezbojnog gela koji je ispran sa Et20 i sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (53 mg, 88% prinos). MS (apci) m/z = 546.1 (M+H).
Primer 177
Pripremljena od l-((35,4i?)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(3-(((i?)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-il)metoksi)-4-metil-l-fenil-l//-pirazol-5-il)uree (Primer 77; 50.0 mg, 0.0854 mmol) prema postupku opisanom za Primer 176, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (38 mg, 82% prinos). MS (apci) m/z = 546.2 (M+H).
Primer 178
U l-(3-(2-(etrc-butildimetilsililoksi^ difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)ureu (Priprema U-l; 46 mg, 0.073 mmol) u DCM (2 mL) na temperaturi sredine dodata je 2N HC1 (22 mL, 0.44 mmol). Posle mešanja od 1 časa, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i isprana sa Et20 da bi se dobio proizvod kao HC1 so (45 mg, 100% prinos). MS (apci) m/z = 516.1 (M+H).
Primer 179
U l-(3-((5)-2-(ferc-butildimetilsililoksi)propoksi)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-((35',4i?)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)ureu (Priprema U-2; 33 mg, 0.051 mmol) u DCM (2 mL) na temperaturi sredine dodat je 2N HC1 (0.15 mL, 0.31 mmol). Posle mešanja od 1 časa, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i isprana sa Et?0 da bi se dobio proizvod kao HC1 so (29 mg, 100% prinos). MS (apci) m/z = 530.3 (M+H).
Primer 180
Korak A: Priprema ( 3i?, 4i?)- terc- butil 3- azido- 4- hidroksipirolidin- 1 - karboksilata: terc-Butil 6-oksa-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksilat (15.42 g, 83.25 mmol), (15,2.S)-(-)-[l,2-cikloheksandiamino-7V,A^'-bis(3,5-di-t-butilsaliciliden)]hrom (III) hlorid (1.181 g, 1.665 mmol) i azidotrimetilsilan (12.79 mL, 91.58 mmol) su mešani na temperaturi sredine pod atmosferom azota u trajanju od 18 časova. Dobijena tamno crveno-braon smeša je tretirana sa MeOH (100 mL) i K2CO3(13.81 g, 99.90 mmol) i reakcija je mešana na temperaturi sredine 5 časova. Rastvor je filtriran kroz čep od Celite®, koncentrovan i apsorbovan u EtOAc (100 mL) i vodi (50 mL). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHC03, vodom i fiziološkim rastvorom, sušeni sa MgS04i koncentrovani da bi se dobilo braon ulje. Ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 20% EtOAc/heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (ee = 93%, 3.99 g, 102% prinos). MS (apci) m/z = 129.0 (M+H-Boc).
Korak B: Priprema ( 3i?, 4i?)- 4- azidopirolidin- 3- ol hidrohlorida: (3J?,4J?)-terc-butil 3-azido-4-hidroksipirolidin-1-karboksilat (9.0 g, 39 mmol) i 4N HC1 u dioksanu (15 mL, 59 mmol) su kombinovani u DCM (30 mL) i mešani na temperaturi sredine 18 časova. Reakcija je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.5 g, 100%>) prinos) kao žuto ulje. MS (apci) m/z = 129.0 (M+H).
Korak C: Priprema ( 3i?, 4i?)- 4- azido- l-( 2- metoksietil) pirolidin- 3- ola: (3i?,4i?)-4-azidopirolidin-3-ol hidrohlorid (6.5 g, 39.5 mmol), l-bromo-2-metoksietan (6.59 g, 47.4 mmol) i DIEA (13.8 mL, 79.0 mmol) su kombinovani u 10 mL DMF i mešani na temperaturi sredine 18 časova. Dodat je MP-TsOH (39.5 g, 158 mmol) i reakcija je mućkana 1 čas, filtrirana i smola je isprana sa DCM. Amin je oslobođen od smole mućkanjem sa 7N NH3u MeOH (113 mL, 790 mmol) i DCM (113 mL) u trajanju od 1 časa. Reakcija je filtrirana i smola je isprana sa DCM. Kombinovani filtrati su koncentrovani da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (7.09 g, 96.4% prinos). MS (apci) m/z = 187.0 (M+H).
Korak D: Priprema ( 3i?, 4i?)- 4- amino- 1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3- ola: (3i?,4i?)-4-azido-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-ol (3.0 g, 16.1 mmol) i 10% Pd/C (1.71 g, 1.61 mmol) su kombinovani u 40 mL MeOH i reakcija je mućkana na 40 psi H2u Parr mućkalici tri dana. Reakcija je filtrirana kroz celit® i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.53 g, 98.0% prinos) kao braon ulje. MS (apci) m/z =161.1 (M+H).
Korak E: Priprema terc- butil ( 3 i?, 4i?)- 4- hidroksi- 1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3- ilkarbamata: (3i?,4i?)-4-Amino-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-ol (2.50 g, 15.6 mmol), Boc20 (4.09 g, 18.7 mmol) i PS-DMAP (0.191 g, 1.56 mmol) su kombinovani u 50 mL DCM i mućkani na temperaturi sredine 18 časova. Reakcija je filtrirana, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni silicijum dioksida, eluiranjem sa 5-20% EtOAc/heksanima, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.17 g, 78.0% prinos). MS (apci) m/z = 261.0 (M+H).
Korak F: Priprema ( i?)- terc- butil 1 -( 2- metoksietil)- 4- oksopirolidin- 3- ilkarbamata: Rastvor oksalil hlorida (33.51 uL, 0.3841 mmol) u 5 mL DCM je hlađen do -78°C i ukapavanjem je dodat DMSO (54.52 uL, 0.7683 mmol). Reakcija je mešana 15 minuta i ukapavanjem je dodat rastvor terc-butil (3i?,4i?)-4-hidroksi-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-ilkarbamata (50 mg, 0.1921 mmol) u 2 mL DCM. Reakcija je ostavljena da se zagreva do -40°C tokom 1 časa i zatim hlađena do -78°C. Ukpavanjem je dodat trietilamin (267.7 uL, 1.921 mmol) i reakcija je ostavljena da se zagreva do 0°C tokom 1 časa, zatim je ugašena vodom i ekstrahovana sa etrom (40 mL). Organski sloj je sušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (32 mg, 65% prinos). MS (apci) m/z = 259.0 (M+H).
Korak G: Pripremaferc- butil( 3i?, 451- 4- hidroksi- 1 -( 2- metoksietil)- 4- fenilpirolidin- 3- ilkarbamata:( R)- terc- but\\l-(2-metoksietil)-4-oksopirolidin-3-ilkarbamat (17.0 mg, 0.0658 mmol) je rastvoren u THF (2 mL) i rastvor je hlađen do -78°C. Ukapavanjem je dodat rastvor fenil litijuma u dibutil etru (395 uL, 0.197 mmol) i reakcija je mešana na -78°C u trajanju od 1 časa i zatim ostavljena da se zagreva do temperature sredine tokom 1 časa. Reakcija je sipana u fiziološki rastvor (10 mL) i ekstrahovana sa nekoliko porcija etra. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni, koncentrovani i prečišćeni pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-50%o acetonitrilom/vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao oko 4:1 smeša saterc-butil (3i?,4i?)-4-hidroksi-l-(2-metoksietil)-4-fenilpirolidin-3-ilkarbamatom (8.5 mg, 38% prinos). MS (apci) m/z = 337.1 (M+H).
Korak H: Priprema ( 36', 4i?)- 4- amino- 1 -( 2- metoksietil)- 3- fenilpirolidin- 3- ol dihidrohlorida: U rastvor proizvoda iz Koraka G (7.0 mg, 0.0208 mmol) u 0.1 mL izopropanola dodat je rastvor HC1 u izopropanolu (29.7 uL, 0.208 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 1 čas, zatim koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao oko 4:1 smeša sa(3i?,4i?)-4-amino-l-(2-metoksietil)-3-fenilpirolidin-3-ol dihidrohloridom (6.5 mg, 101% prinos). MS (apci) m/z = 237.1 (M+H).
Korak I: Priprema l-(( 3i?, 46r)- 4- hidroksi- l-( 2- metoksietil)- 4- fenilpirolidin- 3- il)- 3-( 2- fenil-2, 4, 5, 6- tetrahidrociklopentarclpirazol- 3- il) uree: Proizvod iz Koraka H (6.5 mg, 0.021 mmol) i DIEA (11 uL, 0.063 mmol) su kombinovani u 0.5 mL DCM i hlađeni do 0°C. Dodat je fenil 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-ilkarbamat (7.4 mg, 0.023 mmol) i reakcija je ostavljena da se zagreva do temperature sredine tokom 1 časa. Reakcija je koncentrovana i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-60% acetonitrilom/vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.8 mg, 39% prinos). MS (apci) m/z = 462.2 (M+H).
Primer 181
Približno 2:1 smeša l-((3J?,45)-4-hidroksi-l-(2-metoksietil)-4-fenil-pirolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-il)uree i l-((3i?,4i?)-4-hidroksi-l-(2-metoksietil)-4-fenilpirolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-il)uree (5.0 mg, 0.011 mmol) (dobijena kao što je opisano u Primeru 177, Korak I) je rastvorena u DCM (2 mL) i hlađena do -78°C. Dodat je DAST (1.7 mg, 0.011 mmol) i reakcija je lagano ostavljena da se zagreva do temperature sredine preko noći. Reakcija je ugašena sa MeOH, koncentrovana i prečišćena pomoću reverno fazne MPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao 1:3 smeša sa 1-
((3i?,4i?)-4-fluoro-l-(2-metoksietil)-4-fenilpirolidin-3-il)-3-(2-fenil-^ tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-il)ureom (2.6 mg, 40% prinos). Izomeri nisu odvojeni. MS (apci) m/z = 464.1 (M+H).
Primer 182
Korak A: Pripremafrans- terc- butil3- fenil- 4-( 3-( 2- fenil- 2, 4, 5, 6- tetrahidrociklopenta[ clpirazol- 3-il) ureido) pirolidin- 1 - karboksilata: U rastvor/rans-terc-butil 3-amino-4-fenilpirolidin-l-karboksilata (Priprema A2; 40 mg, 0.15 mmol) u DMA (0.5 mL, 0.15 mmol) dodat je fenil 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-ilkarbamat (Primer 38, Korak C; 58 mg, 0.18 mmol), a zatim je sledilo hlađenje u ledenom kupatilu. DIEA (0.080 mL, 0.46 mmol) je dodat u reakcionu smešu, koja je zatim ostavljena da se zagreva do temperature sredine preko noći. Reakciona smeša je direktno prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 5-75% acetonitrilom/vodom, da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (30 mg, 41% prinos). MS (apci) m/z = 488.0 (M+H).
Korak B: Priprema l-( 2- fenil- 2, 4, 5, 6- tetrahidrociklopenta[ clpirazol- 3- il)- 3-( ?m/ 75- 4-fenilpirolidin- 3- il) urea hidrohloridna so: ^ram-terc-Butil 3-fenil-4-(3-(2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-il)ureido)pirolidin-l-karboksilat (30 mg, 0.062 mmol) tretiranje sa 4N HC1 u dioksanu i mešan na temperaturi sredine 15 časova, zatim koncentrovan pod vakuumom i triturisan u Et20 da bi se dobio proizvod (20 mg, 83% prinos). MS (apci) m/z = 388.1 (M+H).
Korak C: Priprema l-(/ ran5- 4- fenil- l-( 2-( trifluorometoksi) etil) pirolidin- 3- il)- 3-( 2- fenil- 2, 4, 5, 6-tetrahidrociklopenta|~ clpirazol- 3- il) uree: U DMF (0.5 mL) rastvor l-(2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-il)-3-(/rara-4-fenilpirolidin-3-il)urea hidrohloridne soli (16 mg, 0.038 mmol) dodat je N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (21 uL, 0.11 mmol) i l-bromo-2-(trifluorometoksi)etan (8.7 mg, 0.045 mmol) i mešan je na temperaturi sredine 3 časa, zatim zagrevan do 40°C u trajanju od 15 časova. Reakciona smeša je direktno prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 5-75% acetonitrilom/vodom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, 50% prinos). MS (apci) m/z = 499.9 (M+H).
Primer 183
Pripremljena kao u Primeru 182, supstitucijom l-bromo-2-(trifluorometoksi)etana sa (2-hloroetil)(metil)sulfanom da bi se dobio proizvod (2.6 mg, 24% prinos) kao bež čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 462.1 (M+H).
Primer 184
Korak A: ( 5')- 2- metoksipropil metansulfonat: Rastvor (5)-2-metoksipropan-l-ola (451 mg, 5.00 mmol) i DIEA (1.74 mL, 10.0 mmol) u suvom CH2C12(4 mL) hlađenje do 0°C i MsCl (0.406 mL, 5.25 mmol) je dodavan tokom 2 minuta. Smeša je mešana 3 časa tokom kog vremena je smeša dostigla temperaturu sredine. Smeša je isprana ohlađenom H2O, zasićenim NaHC03i sušena preko Na2S04. Osušeni rastvor je filtriran kroz pakovani Celite® i koncentrovan da bi se dobio proizvod iz naslova kao svetio zlatno ulje (821 mg, 98%> prinos). 'H NMR (CDCb) 5 4.22 (m, IH), 4.13 (m, IH), 3.63 (m, IH), 3.40 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 1.20 (d, J= 6.4 Hz, 3H).
Korak B:Terc - butil ( 3SAR )- 1 -(( y>- 2- metoksipropil)- 4- fenilpirolidin- 3- ilkarbamat:U rastvorterc- butil(35',4J?)-4-fenilpirolidin-3-ilkarbamata (komercijalno dostupan, 262 mg, 1.00 mmol) i DIEA (348 uL, 2.00 mmol) u DMF (2.0mL) dodat je (5)-2-metoksipropil metansulfonat (252 mg, 1.50 mmol). Reakcija je zagrevana na 60°C u trajanju od 21 časa i dodata je nova količina( S)- 2-metoksipropil metansulfonata (84.0 mg). Reakciona smeša je zagrevana 60°C u trajanju od 2 časa, hlađena do temperature sredine i dodata u H2O (8 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3X) i kombinovani ekstrakti su isprani zasićenim NaCl (2X) i sušeni sa MgS04. Osušeni rastvor je filtriran kroz Si02čep eluiranjem sa EtOAc. Rastvor je koncentrovan da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova kao svetio zlatan sirup (462 mg, 138% prinos) koji je korišćen direktno u sledećem koraku. MS (apci) m/z = 335.1 (M+H).
Korak C:( 3SAR )- 1 -(( 5V2- metoksipropil- 4- fenilpirolidin- 3- amindihidrohlorid: U rastvor sirovogterc- butil(35',4J/?)-l-((S)-2-metoksipropil)-4-fenilpirolidin-3-ilkarbamata u EtOAc (10 mL) dodata je 4 M HC1 u dioksanu (10.0 mL, 40.0 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 3 časa i zatim razblažena sa MTBE (50 mL). Dobijeni talog je sakupljen, ispran sa MTBE i sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao lepljiva bela čvrsta supstanca (276 mg, 90%> prinos). MS (apci) m/z = 235.1 (M+H).
Korak D: l-(( 3^. 4^)- l-(( 5r)- 2- metoksipropil)- 4- fenilpirolidin- 3- il)- 3-( 2- fenil- 2, 4, 5, 6-tetrahidrociklopentarclpirazol- 3- il) urea: U rastvor (35',4/?)-l-((S)-2-metoksipropil)-4-fenilpirolidin-3-amin dihidrohlorida (56.2 mg, 0.240 mmol) u suvom DMF (0.8 mL) dodat je DIEA (139 uL, 0.796 mmol) i smeša mešana na temperaturi sredine 5 minuta. Dodat je fenil 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-ilkarbamat (Primer 38, Korak E; 75.1 mg, 0.200 mmol) i smeša je mešana na temperaturi sredine 4 časa. Smeša je dodata u H2O (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3X). Kombinovani ekstrakti su isprani sa IM NaOH (2X), H2O i zasićenim NaCl. Rastvor je sušen sa MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silicijum dioksidu eluiranjem sa EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao voskasta, bela čvrsta supstanca (31 mg, 34% prinos). MS (apci) m/z = 460.1 (M+H).
Primer 185
Pripremljena kao u Primeru 182, supstitucijom l-bromo-2-(trifluorometoksi)etana sa 4-bromo-1,1,1-trifluorobutanom da bi se dobio proizvod (10 mg, 57% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 498.2 (M+H).
Primer 186
Korak A: Priprematerc - butil ( 3SAR )- 1 -( cij anometil)- 4-( 3, 4- difluorofenil) pirolidin- 3 -ilkarbamata: U rastvorterc- butil(35',4i?)-4-(3,4-difluorofenil)pirolidin-3-ilkarbamata (100.0 mg, 0.3352 mmol, kupljen iz ACS Scientific) i TEA (51.39 uL, 0.3687 mmol) u THF (1.5 mL) ukapavanjem je dodat 2-bromoacetonitril (25.68 uL, 0.3687 mmol). Posle mešanja od dva časa na temperaturi sredine, reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida, eluiranjem sa 33%> EtOAc/Heksanima da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (98 mg, 87%> prinos). MS (apci pos) m/z = 338.0
(M+H).
Korak B: Priprema 2 -(( 3SAR )- 3 - amino- 4-( 3. 4- dilfuorofenil) pirolidin- 1 - il) acetonitril hidrohlorida: Smešaterc- butil(35,4J?)-l-(cijanometil)-4-(3,4-difluorofenil)pirolidin-3-ilkarbamata (20 mg, 0.059 mmol) u HC1 (150 uL, 0.59 mmol, 4N dioksan) je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 15 minuta, zatim koncentrovana pod vakuumom, triturisana sa etrom i sušena pod visokim vakuumom da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (16 mg, 99% prinos). MS (apci pos) m/z = 238.0 (M+H).
Korak C: Priprema1 -(( 3SAR )- 1 -( ciianometil)- 4-( 3, 4- difluorofenil) pirolidin- 3- il)- 3-( 2- fenil-2, 4, 5, 6- tetrahidrociklopenta[ clpirazol- 3- il) uree: U bistar rastvor 2-((35',4i?)-3-amino-4-(3,4-difluorofenil)pirolidin-l-il)acetonitril hidrohlorida (16 mg, 0.058 mmol) i fenil 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-ilkarbamata (19 mg, 0.058 mmol) u DMA (0.5 mL) ukapavanjem je dodat DIEA (0.041 mL, 0.23 mmol) na temperaturi sredine. Posle mešanja od 1 časa, reakciona smeša je direktno prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 5-55% acetonitrilom/vodom da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (18 mg, 65%) prinos). MS (apci pos) m/z = 463.0 (M+H).
Primer 187
U bistar rastvor 2-((35,4i?)-3-amino-4-(3,4-difluorofenil)pirolidin-l-il)acetonitril hidrohlorida (Primer 186, Korak B, 10 mg, 0.037 mmol) i fenil 3-(2-metoksietoksi)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamata (13 mg, 0.037 mmol) u DMA (180 uL, 0.037 mmol) ukapavanjem je dodat DIEA (32 uL, 0.18 mmol) na temperaturi sredine. Reakcija je zagrevana do oko 60°C kratko (oko 1 minute) zatim hlađena do temperature sredine i mešana 20 minuta. Reakciona smeša je direktno prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 5-65% acetonitrilom/vodom da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (12 mg, 64% prinos). MS (apci pos) m/z = 511.1 (M+H).
Primer 188
Korak A: Priprema terc- butil( 3 A - trans )- 1 -( ciianometil)- 4- fenilpirolidin- 3- ilkarbamata:U rastvorterc- butil(3,4-/ra«s)-4-fenilpirolidin-3-ilkarbamata (206.0 mg, 0.7852 mmol, Priprema A) i TEA (120.4 uL, 0.8637 mmol) u THF (3 mL) ukapavanjem je dodat 2-bromoacetonitril (60.16 uL, 0.8637 mmol). Posle mešanja na temperaturi sredine preko noći, reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (230 mg, 97% prinos). MS (apci pos) m/z = 302.1 (M+H).
Korak B: Priprema 2-(( 3, 4-/ ra^)- 3- amino- 4- fenilpirolidin- l- il) acetonitril hidrohlorida: Smešaterc- butil(3,4-/rara)-l-(cijanometil)-4-fenilpirolidin-3-ilkarbamata (230 mg, 0.763 mmol) i HC1 (4770 uL, 19.1 mmol, 4 N dioksan) je mešana na temperaturi sredine 2 časa, zatim je koncentrovana pod vakuumom, tretirana etrom i sušena na visokom vakuumu da bi se dobio proizvod kao svetlo-žućasta čvrsta supstanca (180 mg, 99% prinos). MS (apci pos) m/z = 202.1
(M+H).
Korak C: Priprema l-(( 3, 4-/ ra^)- l-( ciianometil)- 4- fenilpirolidin- 3- il)- 3-( 2- fenil- 2, 4, 5, 6-tetrahidrociklopenta|~ clpirazol- 3- il) uree: U bistar rastvor 2-(3,4-?ra/7j,)-3-amino-4-fenilpirolidin-l-il)acetonitril hidrohlorida (33 mg, 0.14 mmol) i fenil 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-ilkarbamata (40 mg, 0.13 mmol) u DMA (630 uL) ukapavanjem je dodat DIEA (110 uL, 0.63 mmol) na temperaturi sredine. Posle mešanja na temperaturi sredine preko noći, reakciona smeša je direktno prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 5-55% acetonitrilom/vodom da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (45 mg, 84% prinos). MS (apci pos) m/z = 427.1 (M+H).
Primer 189
Korak A: Priprematerc - butil( 35l, 4i?)- l-( ciianornetil)- 4- fenilpirolidin- 3- ilkarbamata: U rastvorterc- butil(3S,4Z?)-4-fenilpirolidin-3-ilkarbamata (535 mg, 2.04 mmol, kupljen iz ACS Scientific) i TEA (313 uL, 2.24 mmol) u THF (8 mL) ukapavanjem je dodat 2-bromoacetonitril (156 uL, 2.24 mmol). Posle mešanja na temperaturi sredine preko noći, reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida, eluiranjem sa 50% heksanima/EtOAc da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (510 mg, 83% prinos). MS (apci pos) m/z = 302.0 (M+H).
Korak B: Priprema 2-(( 35', 4j?)- 3- amino- 4- fenilpirolidin- l- il) acetonitril hidrohlorida: Smešaterc-butil (3.S,,4i?)-l-(cijanometil)-4-fenilpirolidin-3-ilkarbamata (490 mg, 1.63 mmol) i HC1 (20 mL, 80 mmol, 4 N dioksan) je mešana na temperaturi sredine 2 časa. Reakcija je koncentrovana pod vakuumom, triturisana sa etrom i sušena pod visokim vakuumom da bi se dobila svetlo-žućkasta čvrsta supstanca. LCMS je pokazala da je to smeša dva proizvoda: 2-((3S',4i?)-3-amino-4-fenilpirolidin-1 -il)acetonitril hidrohlorida i 2-((3S',4i?)-3-amino-4-fenilpirolidin-1 -il)acetamid hidrohlorida u priblićnom odnosu 1:2.; MS (apci pos) m/z = 202.1 i 220.1 (M+H), respektivno. Ova smeša dva proizvoda je korišćena direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. Korak C: Priprema l-(( 35', 4j?)- l-( ciianometil)- 4- fenilpirolidin- 3- il)- 3-( 2- fenil- 2, 4, 5, 6-tetrahidrociklopentarclpirazol- 3- il) uree: U bistar rastvor sirovog proizvoda iz Koraka B (39 mg, 0.16 mmol) u DMA (420 uL, 0.13 mmol) dodat je fenil 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-ilkarbamat (40 mg, 0.13 mmol), a zatim DIEA (110 uL, 0.63 mmol) na temperaturi sredine i reakciona smeša je mešana 18 časova. Reakciona smeša je direktno prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 5-54% acetonitrilom/vodom da bi se dobio proizvod iz naslova kao bela čvrsta supstanca (11 mg, 21% prinos). MS (apci pos) m/z = 427.1 (M+H).
U bistar rastvor sirovog proizvoda iz Primera 189, Korak B koji sadrži 2-((35',4i?)-3-amino-4-fenilpirolidin-l-il)acetamid hidrohlorid (39 mg, 0.16 mmol) u DMA (420 uL, 0.13 mmol) dodat je fenil 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-ilkarbamat (40 mg, 0.13 mmol), a zatim DIEA (110 uL, 0.63 mmol) na temperaturi sredine, i reakciona smeša je mešana 18 časova. Reakciona smeša je direktno prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 5-54% acetonitrilom/vodom da bi se dobio proizvod iz naslova kao bela čvrsta supstanca (20 mg, 36% prinos). MS (apci pos) m/z = 445.1 (M+H).
Primer 191
Korak A: Priprema terc- butil ( 35', 4i?)- 4-( 3, 4- difluorofenil)- 1 -( 2- hidroksietil) pirolidin- 3-ilkarbamata:terc-butil(35',4i?)-4-(3,4-difluorofenil)pirolidin-3-ilkarbamat (ACS Scientific, 410 mg, 1.37 mmol), 2-bromoetanol (180 mg, 1.44 mmol) i DIEA (533 mg, 4.12 mmol) su kombinovani u 1 mL DMF i mešani na temperaturi sredine 72 časa. Reakciona smeša je direktno prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-50% acetonitrilom/vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (290 mg, 61.6% prinos). MS (apci) m/z = 343.0 (M+H).
Korak B: Priprema 2-(( 35', 4i?)- 3- amino- 4-( 3, 4- dilfuorofenil) pirolidin- 1 - il) etanol hidrohlorida:terc-butil(35',4i?)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-hidroksietil)pirolidin-3-ilkarbamat (230 mg, 0.672 mmol) i hlorovodonik u izopropanolu (480 uL, 3.36 mmol) su kombinovani i mešani na temperaturi sredine 5 časova. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (166 mg, 102% prinos). MS (apci) m/z = 243.0 (M+H).
Korak C: Priprema 1 -(( 3SAR )- 4 -( 3 . 4- difluorofenil- 1 -( 2- hidroksietil) pirolidin- 3- il)- 3-( 3, 4- dimetil-l- fenil- lif- pirazol- 5- il) uree: 2-((3.S',4i?)-3-Amino-4-(3,4-difluorofenil)pirolidin-l-il)etanol hidrohlorid (160 mg, 0.574 mmol), fenil 3,4-dimetil-l-fenil-l//-pirazol-5-ilkarbamat (168 mg, 0.547 mmol) i DIEA (286 uL, 1.64 mmol) su kombinovani u 0.5 mL DMF i mešani na temperaturi sredine 1 čas. Reakcija je direktno prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-50% acetonitrilom/vodom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (127 mg, 51.0% prinos). MS (apci) m/z = 456.0 (M+H).
Primer 192
l-(2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-il)-3-((/ra«i)-4-fenilpirolidin-3-il)urea (Primer 182, Korak B, 8.0 mg, 0.021 mmol), l,l,l,2,2-pentafluoro-4-jodobutan (5.7 mg, 0.021 mmol) i DIEA (3.6 uL, 0.021 mmol) kombinovani su u 0.1 mL DMF i mešani na 60°C u trajanju od 2 časa. Reakcija je direktno prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-65%> acetonitrilom/vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.2 mg, 29%> prinos). MS (apci) m/z = 534.1 (M+H).
Primer 193 l-(2-fenil-2,4,5,6-tetrahidro (Primer 182, Korak B, 5.0 mg, 0.012 mmol), bromoetan (1.3 mg, 0.012 mmol) i DTEA (4.1 uL, 0.024 mmol) su kombinovani u 0.1 mL DMF i mešani na temperaturi sredine 4 časa. Reakcija je direktno prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-65% acetonitrilom/vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.3 mg, 88% prinos). MS (apci) m/z = 416.1 (M+H).
Primer 194
Korak A: Priprematerc- butil ( trans )- 4 - fenil - 1 -( 2, 2, 2- trifluoroetil) pirolidin- 3- ilkarbamata:Trans-terc-butil-4-fenilpirolidin-3-ilkarbamat (1.00 g, 3.81 mmol), 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (1.06 g, 4.57 mmol) i DIEA (1.48 g, 11.4 mmol) su kombinovani u 2 mL DMF i mešani na temperaturi sredine 1 čas. Reakcija je direktno prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-75% acetonitrilom/vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.19 g, 90.7% prinos). MS (apci) m/z = 345.0 (M+H).
Korak B: Priprema (/ ra»j,)- 4- fenil- l-( 2, 2, 2- trifluoroetil) pirolidin- 3- amin hidrohlorida: Terc-butil (/rara)-4-fenil-l-(2,2,2-trifluoroetil)pirolidin-3-il karbamat (1.19 g, 3.46 mmol) i HC1 (5 N u izopropanolu, 1.48 mL, 10.4 mmol) su kombinovani i mešani na temperaturi sredine 5 časova. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.85 g, 101% prinos). MS (apci) m/z = 245.0 (M+H).
Korak C: Priprema l-((/ ran5)- 4- fenil- l-( 2, 2, 2- trifluoroetil) pirolidin- 3- il)- 3-( 2- fenil- 2, 4, 5, 6-tetrahidrociklopenta[ c] pirazol- 3- il) uree:( trans)- 4- F enil- l-(2,2,2-trifluoro-etil)pirolidin-3-aminhidrohlorid (10.0 mg, 0.0356 mmol), fenil 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-ilkarbamat (9.48 mg, 0.0297 mmol) i DIEA (15.5 uL, 0.0891 mmol) su kombinovani u 0.2 mL DMF i mešani na temperaturi sredine 1 čas. Reakcija je direktno prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-75 % acetonitrilom/vodom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11.5 mg, 82.5% prinos). MS (apci) m/z = 470.0 (M+H).
Primer 195
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 194, supstitucijom fenil 3,4-dimetil-1 -fenil- lif-pirazol-5-ilkarbamata za fenil 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-ilkarbamat u Koraku C. Materijal je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni eluiranjem sa 0-70% acetonitrilom/H20 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.5 mg, 48% prinos). MS (apci) m/z = 458.1 (M+H).
Primer 196
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 194, supstitucijom fenil 3-(2-metoksietoksi)-4-metil-1 -fenil- l/f-pirazol-5-ilkarbamata za fenil 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-ilkarbamat u Koraku C. Materijal je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni eluiranjem sa 0-70% acetonitrilom/thO da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.3 mg, 61%> prinos). MS (apci) m/z = 518.1 (M+H).
Primer 197
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 194, Koraci A-C, upotrebomterc-butil (35',4i?)-4-fenilpirolidin-3-ilkarbamata, (kupljen iz ACS Scientific, kataloški # 3-1005) umesto ?ra/75-terc-butil-4-fenilpirolidin-3-ilkarbamata u Koraku A. Krajnji proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni eluiranjem sa 0-60% acetonitrilom/H20 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.2 mg, 52% prinos). MS (apci) m/z = 470.0 (M+H).
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 197, supstitucijom fenil 3,4-dimetil-1 -fenil- l//-pirazol-5-ilkarbamata za fenil 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]pirazol-3-ilkarbamat u Koraku C. Materijal je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni eluiranjem sa 0-60% acetonitrilom/H20 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10.0 mg, 67.5% prinos za formiranje uree). MS (apci) m/z = 458.0 (M+H).
Primer 199
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 197, supstitucijom fenil 3-(2-metoksietoksi)-4-metil-l-fenil-l//-pirazol-5-ilkarbamata za fenil 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-ilkarbamat. Materijal je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni eluiranjem sa 0-70% acetonitrilom/tkO da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.9 mg, 53% prinos). MS (apci) m z = 518.1 (M+H).
Primer 200
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 194, Korak A-C upotrebom terc-butil (35',4i?)-4-(3-fluorofenil)pirolidin-3-ilkarbamata (kupljen iz ACS Scientific, kataloški # 3-1029) umestofrara-terc-butil-4-fenilpirolidin-3-ilkarbamata u Koraku A. Krajnji proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni eluiranjem sa 0-75% acetonitrilom/H20 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12 mg, 92% prinos). MS (apci) m z = 488.1 (M+H).
Primer 201
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 200, supstitucijom fenil 3,4-dimetil-1 -fenil- lif-pirazol-5-ilkarbamata za fenil 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]pirazol-3-ilkarbamata u Koraku C. Materijal je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni eluiranjem sa 5-80% acetonitrilom/EkO da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.3 mg, 48% prinos). MS (apci) m/z = 476.0 (M+H).
Primer 202
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 200, supstitucijom fenil 3-(2-metoksietoksi)-4-metil-1 -fenil- lif-pirazol-5-ilkarbamata za fenil 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-ilkarbamat. Materijal je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni eluiranjem sa 5-80% acetonitrilom/H20 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.6 mg, 58% prinos). MS (apci) m z = 536.1(M+H).
Primer 203
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 200, supstitucijom fenil l-metil-3-feni1-l//-pirazol-5-ilkarbamata za fenil 2-feni1-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]pirazo1-3-ilkarbamat. Materijal je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni eluiranjem sa 0-75%) acetonitrilorn/FkO da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.3 mg, 64% prinos). MS (apci) m/z = 462.0 (M+H).
Primer 204
Korak A: Priprema ( iT)- 3-( 4- hloro- 3- lfuorofenil) akriloil hlorida: (is)-3-(4-hloro-3-fluorofenil)akrilna kiselina (28.1 g, 140 mmol) je suspendovana u hloroformu (250 mL) i dodat je DMF (0.1 mL), a zatim oksalil hlorid (20.0 mL, 229 mmol). Reakcija je mešana 18 časova i zatim isparavana do sušenja. Dodat je heptan i smeša je koncentrovana da bi se dobio proizvod (30.6 g, 99. 7% prinos) kao svetio žuta čvrsta supstanca.
Korak B: Priprema ( i?)- 4- benzil- 3-(( 3j?, 451- l- benzil- 4-( 4- hloro- 3- fluorofenil) pirolidin- 3-karbonil) oksazolidin- 2- ona: (i?)-4-benziloksazolidin-2-on (21.8 g, 123 mmol) je rastvoren u THF (600 mL) i hlađen do -78°C. Ukapavanjem je dodavan litijum bis(trimetilsilil)amid u THF (127 mL, 127 mmol) tokom 15 minuta i smeša je mešana još 15 minuta na -78°C. Dodat je rastvor( E)-3-(4-hloro-3-fluorofenil)akriloil hlorida (28.3 g, 129 mmol) u THF (100 mL) i smeša je mešana 1 čas na -78°C, zatim ostavljena da se zagreva do temperature sredine i mešana još jedan čas. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (50 mL) i reakcija je mešana 1 čas. Zatim je uklonjen THF pod vakuumom, dodat je etil acetat (1 L) i reakciona smeša je isprana vodom (2x) i fiziološkim rastvorom, sušena sa MgSCM, filtrirana i jeparavana da bi se dobio( R, E)- 4-benzil-3-(3-(4-hloro-3-fluorofenil)akriloil)oksazolidin-2-on (44.3 g, 100% prinos) kao žuto-mrka čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rastvorena u toluenu (500 mL) i dodata je 2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (0.9486 mL, 12.31 mmol). Temperatura je zagrevana do 35°C i N-benzil-l-metoksi-N-((trimetilsilil)metil)metanamin (52.50 mL, 184.7 mmol) je dodavan tokom 20 minuta, održavajući temperaturu na 25-30°C sa spoljašnjim vodenim kupatilom. Smeša je isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i vodom i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio uljasti ostatak koji je triturisan heksanima, filtriran i ispran heksanima da bi se dobila bela čvrsta supstanca (55.7 g). Ova čvrsta supstanca (55.7 g) je suspendovana u heksanima (200 mL) i zagrevana do refluksa. Benzen (220 mL) je dodavan sve dok se čvrsta supstanca nije rastvorila na refluksu. Rastvor je ostavljen da se lagano hladi do temperature sredine i zatim postavljen u frizer na 4 časa. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana sa 100 mL hladnog 1:1 heksana/benzena. Dobijena čvrsta supstanca (7.6 g) je prečišćena hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 20-40% EtOAc/heksanima.( R)- 4-benzil-3-((3S,4R)-l-benzil-4-(4-hloro-3-fluorofenil)pirolidin-3-karbonil)oksazolidin-2-on (3.2 g, 42% prinos) prvi eluiran, praćen sa (i?)-4-benzil-3-((3i?,45)-l-benzil-4-(4-hloro-3-fluorofenil)pirolidin-3-karbonil)oksazolidin-2-onom (3.0 g, 39%> prinos). MS (apci) m/z = 493.0
(M+H).
Korak C: Priprema ( 3i?, 451- l- benzil- 4-( 4- hloro- 3- fluorofenil) pirolidin- 3- karboksilne kiseline: Vodonik peroksid (30% vodeni rastvor, 2.38 mL, 23.1 mmol) je dodat ukapavanjem smeše litijum hidroksid monohidrata (0.638 g, 15.2 mmol) i ledene vode (50 g). Smeša je mešana 30 minuta i dobijeni rastvor je dodat u rastvor (i?)-4-benzil-3-((3i?,45)-l-benzil-4-(4-hloro-3-fluorofenil)pirolidin-3-karbonil)oksazolidin-2-ona (3.00 g, 6.09 mmol) u THF (50 mL). Reakcija je mešana na temperaturi sredine 5 časova, ugašena dodavanjem 2M vodenog rastvora Na2S03(20 mL) i mešana preko noći. pH je podešen do 6 sa čvrstim KHSO4i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 10% MeOH/DCM da bi se dobio proizvod (1.80 g, 88.6% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 334.0 (M+H). Korak D: Priprema terc- butil( 3RAS )- l- benzil- 4-( 4- hloro- 3- fluorofenil) pirolidin- 3- ilkarbamata:(37?,45)-l-benzil-4-(4-hloro-3-fluorofenil)pirolidin-3-karboksilna kiselina (120 mg, 0.360 mmol), NEt3(150 uL, 1.08 mmol) i difenilfosforil azid (116 uL, 0.539 mmol) su kombinovani u 2 mL toluena u zalivenoj posudi i mešani na 100°C u trajanju od 30 minuta. Reakcija je ostavljena da se hladi do temperature sredine i dodat je litijum 2-metilpropan-2-olat u THF (1.44 mL, 0.719 mmol). Reakcija je mešana na 100°C u trajanju od 5 časova, hlađena, koncentrovana i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni eluiranjem sa 20-90%) acetonitrilom/HoO da bi se dobio proizvod (61.0 mg, 41.9%> prinos). MS (apci) m/z = 405.0 (M+H).
Korak E: Priprematerc- butil( 3i?, 45f)- 4-( 3- fluorofenil) pirolidin- 3- ilkarbamata: Terc-butil (37?,45')-l-benzil-4-(4-hloro-3-fluorofenil)pirolidin-3-ilkarbamat (60 mg, 0.15 mmol) je rastvoren u 5 mL MeOH i dodat je 10%> Pd/C (32 mg, 0.030 mmol). Reakcija je mešana pod balonom napunjenim vodonikom u trajanju od 18 časova, filtrirana kroz celit® i zatim koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (36 mg, 87% prinos). MS (apci) m/z = 281.1 (M+H).
Korak F: Priprematerc- butil( 3i?. 45r)- 4-( 3- lfuorofenil)- l-( 2. 2. 2- trifluoroetil) pirolidin- 3-ilkarbamata: Terc-butil (3i?,45)-4-(3-fluorofenil)pirolidin-3-ilkarbamat (35 mg, 0.12 mmol), 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (38 mg, 0.16 mmol) i DIEA (65 uL, 0.37 mmol) su kombinovani u 0.5 mL DMF i mešani na temperaturi sredine 18 časova. Reakcija je direktno prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni eluiranjem sa 0-80%> acetonitrilom/H20 da bi se dobio proizvod (30 mg, 66%> prinos). MS (apci) m z = 363.0 (M+H). Korak G: Priprema( 3RAS ) A -( 3 - fluorofenil)- 1 -( 2, 2, 2- trifluoroetil) pirolidin- 3- aminhidrohlorida: Terc-butil (3i?,45)-4-(3-fluorofenil)-l-(2,2,2-trifluoroetil)pirolidin-3-ilkarbamat (30 mg, 0.083 mmol) i hlorovodonik u izopropanolu (50 uL, 0.25 mmol) su kombinovani u 1 mL izopropanola i mešani na temperaturi sredine 4 časa. Reakcija je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio proizvod (21 mg, 97% prinos). MS (apci) m/z = 263.0 (M+H).
Korak H: Priprema l-(( 3i?, 45f)- 4-( 3- fluorofenil)- l-( 2, 2, 2- trifluoroetil) pirolidin- 3- il)- 3-( 2- fenil-2, 4, 5, 6- tetrahidrociklopenta|~ cl pirazol- 3 - iDuree: (3i?,45)-4-(3 -fluorofenil)-1 -(2,2,2-trifluoroetil)pirolidin-3-amin (10.0 mg, 0.0381 mmol), fenil 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-ilkarbamat (10.1 mg, 0.0318 mmol) i DIEA (16.6 uL, 0.0953 mmol) su kombinovani u 0.2 mL DMF i mešani na temperaturi sredine 18 časova. Reakcija je prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni eluiranjem sa 0-70% acetonitrilorn/FkO da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12.5 mg, 80.7% prinos). MS (apci) m/z = 488.1 (M+H).
Primer 205
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 204, Korak H, supstitucijom fenil 3-etoksi-4-metil-l-fenil- IH-pirazol-5-ilkarbamata za fenil 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-ilkarbamat. Materijal je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni eluiranjem sa 0-80% acetonitrilom/H20 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.3 mg, 58% prinos). MS (apci) m/z = 476.0 (M+H).
Primer 206
Korak A: Priprema terc- butil (/ r<7w. y- l-( l, 3- difluoropropan- 2- il)- 4- fenil- pirolidin- 3- ilkarbamata: l,3-Difluoropropan-2-ol (150.0 mg, 1.561 mmol) je rastvoren u DCM (5 mL) i rastvor je hlađen do 0°C. Dodat je DIEA (339.9 uL, 1.952 mmol), a zatim anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (197.0 uL, 1.171 mmol). Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 1 časa i dodat jeterc-butil-4-fenilpirolidin-3-ilkarbamat (102.4 mg, 0.3903 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreva do temperature sredine tokom 2 časa, koncentrovana, sipana na samplet upotrebom MeOH, i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni eluiranjem sa 0-70% acetonitrilorn/FkO da bi se dobio proizvod (1 19.0 mg, 89.56%> prinos). MS (apci) m z = 341.1
(M+H).
Korak B: Priprema (/ ran5)- l-( l, 3- difluoropropan- 2- il)- 4- fenilpirolidin- 3- amin hidrohlorida:Terc-butil(?ra/7j,)-l-(l,3-difluoropropan-2-il)-4-fenilpirolidin-3-ilkarbamat (119 mg, 0.350 mmol) i hlorovodonik (5 N u izopropanolu, 210 uL, 1.05 mmol) su kombinovani u 1 mL izopropanola i mešani na temperaturi sredine 4 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio proizvod (85.0 mg, 101% prinos). MS (apci) m/z = 241.1 (M+H). Korak C: Priprema l-((/ raw5)- l-( l, 3- dilfuoropropan- 2- il)- 4- fenilpirolidin- 3- il)- 3-( 2- fenil- 2, 4, 5, 6-tetrahidrociklopenta[ clpirazol- 3- il) uree:( trans)-1 -(1,3-Difluoropropan-2-il)-4-fenilpirolidin-3-amin hidrohlorid (10.0 mg, 0.0361 mmol), fenil 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-ilkarbamat (9.62 mg, 0.0301 mmol) i DIEA (15.7 uL, 0.0903 mmol) su kombinovani u 0.2 mL DMF i mešani na temperaturi sredine 18 časova. Reakciona smeša je prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni eluiranjem sa 0-70% acetonitrilom/H20 da bi se dobio proizvod (11.3 mg, 80.6% prinos). MS (apci) m/z = 466.1 (M+H).
Primer 207
Korak A: Priprema terc- butil( trans )- 1 -( 1, 3- difluoropropan- 2- il)- 4- fenilpirolidin- 3- ilkarbamata:Trans- terc-butil3-amino-4-(3-metoksifenil)pirolidin-l-karboksilat (100.0 mg, 0.3420 mmol), fenil 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-ilkarbamat (99.30 mg, 0.3109 mmol) i DIEA (162.5\\ L,0.9328 mmol) su kombinovani u 0.2 mL DMF i mešani na temperaturi sredine 1 čas. Reakciona smeša je prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni eluiranjem sa 0-80% acetonitrilom/H20 da bi se dobio proizvod (102.0 mg, 63.38% prinos). MS (apci) m/z = 518.1 (M+H).
Korak B: Priprema l-((/ ra^)- 4-( 3- metoksifenil) pirolidin- 3- il)- 3-( 2- fenil- 2, 4, 5, 6-tetrahidrociklopenta[ clpirazol- 3- il) urea hidrohlorida:( Trans)- terc- bvAi\3-(3-metoksi-fenil)-4-(3-(2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-il)ureido)pirolidin-l-karboksilat (102 mg, 0.197 mmol) i hlorovodonik u izopropanolu (118 uL, 0.591 mmol) su kombinovani u 1 mL izopropanola i mešani na temperaturi sredine 4 časa. Reakcija je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio proizvod (80.0 mg, 97.2% prinos). MS (apci) m/z = 418.1 (M+H).
Korak C: Priprema l-((/ raw5)- 4-( 3- metoksifenil)- l-( 2, 2, 2- trifluoroetil) pirolidin- 3- il)- 3-( 2- fenil-2, 4, 5, 6- tetrahidrociklopenta[ clpirazol- 3- il) uree: l-((?ra«s)-4-(3-metoksifenil)pirolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-il)urea hidrohlorid (8.0 mg, 0.018 mmol), 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (6.1 mg, 0.026 mmol) i DIEA (9.2 uL, 0.053 mmol) su kombinovani u 0.2 mL DMF i mešani na temperaturi sredine 1 čas. Reakciona smeša je direktno prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni eluiranjem sa 0-80% acetonitrilom/H20 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.7 mg, 76% prinos). MS (apci) m/z = 500.1 (M+H).
Primer 208
Korak A:Priprema (/ r<ms)-/ erc- butil 3-( 3- hlorofenil)- 4-( 3-( 2- fenil- 2, 4, 5, 6-tetrahidrociklopenta[ clpirazol- 3- il) ureido) pirolidin- l- karboksilata:( trans)-\-( terc- Bwtoksi-karbonil)-4-(3-hlorofenil)pirolidin-3-karboksilna kiselina (150 mg, 0.460 mmol), NEt3(193 uL, 1.38 mmol) i difenilfosforil azid (149 uL, 0.691 mmol) su kombinovani u 2 mL toluena u zalivenoj posudi i mešani na 100°C u trajanju od 30 minuta. Reakcija je hlađena i dodat je 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-amin (Tabela 1; 183 mg, 0.921 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100°C u trajanju od 16 časova, hlađena, koncentrovana i prečišćena pomoću
proizvod (42 mg, 18% prinos). MS (apci) m/z = 522.1 (M+H).
Korak B: Priprema l-((^ ra»5)- 4-( 3- hlorofenil) pirolidin- 3- il)- 3-( 2- fenil- 2, 4, 5, 6-tetrahidrociklopenta[ c] pirazol- 3- il) urea hidrohlorida:( trans)- terc- b\ xt\\3-(3-hloro-fenil)-4-(3-(2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-il)ureido)pirolidin-1 -karboksilat (40 mg, 0.077 mmol) i hlorovodonik u izopropanolu (46 uL, 0.23 mmol) su kombinovani u 10.1 mL IPA i mešani na temperaturi sredine 12 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio proizvod (32 mg, 99% prinos). MS (apci) m/z = 422.0 (M+H).
Korak C: Priprema l-((/ raw5)- 4-( 3- hlorofenil)- l-( 2, 2, 2- tirfluoroetil) pirolidin- 3- il)- 3-( 2- fenil-2, 4, 5, 6- tetrahidrociklopenta[ cl pirazol- 3 - il) uree: l-((/rara)-4-(3-Hlorofenil)pirolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-il)urea hidrohlorid (15 mg, 0.033 mmol), 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (1 1 mg, 0.049 mmol) i DIEA (17 uL, 0.098 mmol) su kombinovani u 0.2 mL DMF i mešani na temperaturi sredine 1 čas. Reakciona smeša je direktno prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni eluiranjem sa 0-80%> acetonitrilom/H20 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.2 mg, 50% prinos). MS (apci) m/z = 504.0 (M+H).
Primer 209
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 208, supstitucijom( trans)-\-( terc-butoksikarbonil)-4-(2-piridil)pirolidin-3 -karboksilne kiseline za( trans)-1 -(terc-butoksikarbonil)-4-(3-hlorofenil)pirolidin-3-karboksilnu kiselinu u Koraku A. Sirovi krajnji proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni eluiranjem sa 0-60% acetonitrilom/H20 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.2 mg, 23% prinos u 3 koraka). MS (apci) m/z = 471.1 (M+H).
Primer 210
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 208, supstitucijom{ trans)-\-{ terc-butoksikarbonil)-4-(4-fluorofenil)pirolidin-3-karboksilne kiseline za{ trans)-\-( terc-butoksikarbonil)-4-(3-hlorofenil)pirolidin-3-karboksilnu kiselinu u Koraku A. Krajnji proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni eluiranjem sa 0-70% acetonitrilom/FhO da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10.0 mg, 65% prinos u 3 koraka). MS (apci) m/z = 488.2 (M+H).
Primer 211
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 208, upotrebom( trans)-\-( terc-butoksikarbonil)-4-(4-hlorofenil)pirolidin-3-karboksilne kiseline umesto( trans)-\- terc-butoksikarbonil)-4-(3-hlorofenil)pirolidin-3-karboksilne kiseline u Koraku A. Krajnji proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni eluiranjem sa 0-70% acetonitrilom/H20 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.3 mg, 14% prinos za 3 koraka). MS (apci) m/z = 504.2 (M+H).
Primer 212
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 208, supstitucijom( trans)-]-( terc-butoksikarbonil)-4-(2-hlorofenil)pirolidin-3-karboksilne kiseline za( trans)-1 -(etrc-butoksi-karbonil)-4-(3-hlorofenil)pirolidin-3-karboksilnu kiselinu u Koraku A. Krajnji proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni eluiranjem sa 0-70% acetonitrilom/FkO da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.2 mg, 34% prinos za 3 koraka). MS (apci) m/z = 504.2 (M+H).
Primer 213
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 208, supstitucijom( trans)-\-( terc-butoksikarbonil)-4-(3-piridil)pirolidin-3-karboksilne kiseline za (/rans)-l-(terc-butoksikarbonil)-4-(3-hlorofenil)pirolidin-3-karboksilnu kiselinu u Koraku A. Krajnji proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni eluiranjem sa 0-60%> acetonitrilom/H20 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.2 mg, 8% prinos za 3 koraka). MS (apci) m/z = 471.2 (M+H).
Primer 214
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 208, supstitucijom( trans)-\-( terc-butoksikarbonil)-4-(2-fluorofenil)pirolidin-3-karboksilne kiseline za( trans)-\-( terc-butoksikarbonil)-4-(3-hlorofenil)pirolidin-3-karboksilnu kiselinu u Koraku A. Krajnji proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni eluiranjem sa 0-70% acetonitrilorn/FkO da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.7 mg, 57% prinos za 3 koraka). MS (apci) m/z = 488.2 (M+H).
Primer 215
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 210, supstitucijom 2,2-difluoroetil trifluorometansulfonata za 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat. Krajnji proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni eluiranjem sa 0-60% acetonitrilom/H20 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.9 mg, 46%> prinos za alkilaciju). MS (apci) m/z = 471.2 (M+H).
Primer 216
Korak A: Priprema 4- iodo- l-( 4- metoksibenzil)- lif- pirazola: U rastvor 4-jodo-liT-pirazola (5.54 g, 28.6 mmol) i K2CO3(4.74 g, 34.3 mmol) u DMF (20 mL) dodat je l-(hlorometil)-4-metoksibenzen (4.67 mL, 34.3 mmol) i mešan na temperaturi sredine 2 časa. Dodati su etar (80 mL) i voda (30 mL). Organska faza je odvojena, isprana fiziološkim rastvorom i sušena preko natrijum sulfata. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 25% EtOAc/heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (8.0 g, 89% prinos). 'H NMR (d6-DMSO) 5 7.97 (s, IH), 7.52 (s, IH), 7.21 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
Korak B: Priprematerc- butil ( 3S, 4R)- 4-( 3, 4- dilfuorofenil)- 1 -( 1 -( 4- metoksibenzil)- 1 H- pirazol- 4-il) pirolidin- 3- ilkarbamata: Smešaterc-butil(3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)pirolidin-3-ilkarbamata (ACS Scientific, 522 mg, 1.75 mmol), 4-jodo-l-(4-metoksibenzil)-l/f-pirazola (500 mg, 1.59 mmol), K2CO3(660 mg, 4.78 mmol), (S)-pirolidin-2-karboksilne kiseline (73.3 mg, 0.637 mmol), i Cu(I)I (60.6 mg, 0.318 mmol) kombinovana je u DMSO (4 mL) u zalivenoj posudi i zagrevana do 100°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (40 mL), isprana sa H2O (2 x 20 mL), sušena (MgSO/t), filtrirana i koncentrovana. Prečišćena hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 1% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon ulje (376 mg, 49% prinos). MS (apci) m/z = 485.2 (M+H). Korak C: Priprema ( 3 S , 4R)- 4-( 3, 4- difluorofenil)- 1 -( 1 -( 4- metoksibenzil)- 1 H- pirazol- 4-il) pirolidin- 3 - amin dihidrohlorida: Rastvorterc-butil(3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(l-(4-metoksibenzil)-lH-pirazol-4-il)pirolidin-3-ilkarbamata (376 mg, 0.776 mmol) u EtOH (2 mL) i HC1 (5-6M u iPrOH) (3.10 mL, 15.5 mmol) je mešan na temperaturi sredine u trajanju od 19 časova. Koncentrovan pod vakuumom, razblažen sa Et20 (3 x 20 mL) i koncentrovan da bi se dobio proizvod kao zelenkasto-braon čvrsta supstanca (401 mg, 113%). MS (apci) m/z = 385.2
(M+H).
Korak D: Priprema 1 -(( 3S. 4RV4-( 3. 4- difluorofenil)-!-(!-( 4- metoksibenzil)- 1 H- pirazol- 4-inpirolidin- 3- il)- 3-( 3- etoksi- 4- metil- 1- fenil- lH- pirazol- 5- il) uree: U rastvor (3 S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1-(1-(4-metoksibenzil)-lH-pirazol-4-il)pirolidin-3-amin dihidrohlorida (40 mg, 0.088 mmol) u DIEA (0.061 mL, 0.35 mmol) i DMA (1 mL) dodat je fenil 3-etoksi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamat (pripremljen kao u Primeru 1, Korak A počevši sa Intermedijerom P135; 29.5 mg, 0.088 mmol) i reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 1 čas. Reakciona smeša je direktno prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 5-70% acetonitrilom/vodom da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (24 mg, 44% prinos). MS (apci) m/z = 628.3 (M+H).
Korak E: Priprema 1 -(( 3S. 4R)- 4-( 3. 4- difluorofenil- 1 - ( 1 H- pirazol- 4- il) pirolidin- 3- il)- 3-( 3- etoksi-4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- il) uree: Rastvor l-((3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(l-(4-metoksibenzil)-1 H-pirazol-4-il)pirolidin-3-il)-3-(3-etoksi-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)uree (22 mg, 0.035 mmol) u TFA (2 mL) je zagrevan u epruveti pod pritiskom do 60°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je prebačena u posudu sa okruglim dnom, koncentrovana i pretvorena u azeotropnu smešu sa toluenom (2 x 10 mL). Sirovi proizvod je rastvoren u MeOH (5 mL) i uklonjen je preostali TFA propuštanjem kroz smolu sa osnovom od polimera (StratoSpheres PL-HCO3MP). Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne TLC (0.5 mm ploča, eluirana sa 10% MeOH/DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (13 mg, 73% prinos). MS (apci) m/z = 508.2 (M+H).
Primer 217
Pripremljena prema postupku opisanom u Primeru 216, zamenomterc-butil(3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)pirolidin-3-ilkarbamata sa terc-butil (3S,4R)-4-(3,5-difluorofenil)pirolidin-3-ilkarbamatom u Koraku B. MS (apci) m/z = 508.2 (M+H).
Primer 218
Pripremljena prema postupku opisanom u Primeru 216, zamenom 4-jodo-lH-pirazola sa 3-jodo-lH-pirazolom u Koraku A i zamenomterc-butil(3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)pirolidin-3-ilkarbamata saterc-butil(3S,4R)-4-(3,5-difluorofenil)pirolidin-3-ilkarbamata u Koraku B. MS (apci) m/z = 508.2 (M+H).
Primer 219
Pripremljena prema postupku opisanom u Primeru 216, zamenom 4-jodo-lH-pirazola sa 4-jodo-3-metil-lH-pirazolom u Koraku A. MS (apci) m/z = 522.2 (M+H).
Primer 220
Pripremljena prema postupku opisanom u Primeru 216, zamenom4-jodo-lH-pirazola sa 4-jodo-3-metil-lH-pirazolom u Koraku A. MS (apci) m/z = 576.2 (M+H).
Primer 221
Korak A: Priprema 1 -( 3-(( S)- 2-( ferc- butildimetilsililoksi) propoksi)- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5-
il)- 3-(( 3S. 4R)- 4-( 3. 4- difluorofenil)- 1 -( 1 -( 4- metoksibenzil)- lH- pirazol- 4- il) pirolidin- 3- iDuree. U
rastvor (3 S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1 -(1 -(4-metoksibenzil)-1 H-pirazol-4-il)pirolidin-3 -amin dihidrohlorida (Primer 216, Korak C, 35 mg, 0.077 mmol) u DIEA (0.053 mL, 0.31 mmol) i DMA (1 mL) dodat je (S)-fenil 3-(2-(terc-butildimetilsililoksi)propoksi)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamat (pripremljen kao u Primeru 1, Korak A počevši sa Intermedijerom P211; 37 mg, 0.077 mmol) i reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 1 čas. Reakciona smeša je direktno prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 5-95%
acetonitrilom/vodom da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (40 mg, 68% prinos). MS (apci) m/z = 772.4 (M+H).
Korak B: Priprema ( SVl-( 5-( 3-(( 3S, 4R)- 4-( 3, 4- difluorofenil)- l- qH- pirazol- 4- inpirolidin- 3-il) ureido)- 4- metil- l- fenil- lH- pirazol- 3- iloksi) propan- 2- il 2, 2, 2- trifluoroacetata: Rastvor l-(3-((S)-2-(/erc-butildimetilsililoksi)propoksi)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(l-(4-metoksibenzil)-lH-pirazol-4-il)pirolidin-3-il)uree (39 mg, 0.051 mmol) u TFA (2 mL) je zagrevan u epruveti pod pritiskom do 60°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je prebačena u posudu sa okruglim dnom, koncentrovana i pretvorena u azeotropnu smešu sa toluenom (2x10 mL) da bi se dobio proizvod kao žuto-mrka čvrsta supstanca (32 mg, 99%). MS (apci) m/z = 634.2 (M+H).
Korak C: Priprema 1 -(( 3S, 4R)- 4-( 3, 4- difluorofenilV 1 -( 1 H- pirazol- 4- inpirolidin- 3- ilV3-( 3-(( S)- 2-hidroksipropoksi)- 4- metil- l- fenil- lH- pirazol- 5- il) uree: U rastvor (S)-l-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1 -(1 H-pirazol-4-il)pirolidin-3 -il)ureido)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-3-iloksi)propan-2-il 2,2,2-trifluoroacetata (32 mg, 0.051 mmol) u MeOH (1 mL) i THF (2 mL) dodat je 2M vodeni rastvor LiOH (0.5 mL, 1.0 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi sredine 3 časa, razblažena sa H2O (20 mL), ekstrahovana sa 10:90 MeOH/DCM (2 x 20 mL) i kombinovane organske faze su sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Prečišćene hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 10% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (19 mg, 72% prinos). MS (apci) m/z = 538.2 (M+H).
Primer 222
Pripremljena prema postupku opisanom u Primeru 221 zamenom(S)-fenil3-( 2-( terc-butildimetilsililoksi)propoksi)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamata sa (S)-fenil 3-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi)-4-metil-1 -fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamatom (pripremljen kao u Primeru 1, Korak A počevši sa intermedijerom P209) u Koraku A. MS (apci) m/z = 554.2
(M+H).
Jedinjenja u sledećoj tabeli su pripremljena prema postupku iz Primera 216, supstitucijom odgovarajućeg početnog materijala u Koracima A i B i supstitucijom odgovarajućeg intermedijera pirazola u Koraku D.
Primer 248
l-(( 3^ 4i?)- l- a, 23- tiadiazol- 4- il) metil)- 4-( 3, 4- difluorofeninpirolidin- 3- in
tetrahidrociklopentarclpirazol- 3- il) urea
Korak A: Priprema ferc- butil (( 3 S , 4R)-1 -(( 1, 2.3 - tiadiazol- 4- il) metil>4-( 3, 4-difluorofenil) pirolidin- 3- il) karbamata.Terc- butil(3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)pirolidin-3-ilkarbamat (150 mg, 0.503 mmol), l,2,3-tiadiazol-4-karbaldehid (68.9 mg, 0.603 mmol) i DIEA (186 uL, 1.01 mmol) su kombinovani u 1 mL DCM i mešani na temperaturi sredine 30 minuta. Dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (213 mg, 1.01 mmol) i reakcija je mešana na temperaturi sredine preko noći i koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-50% acetonitrilom/vodom da bi se dobio proizvod (168 mg, 0.424 mmol, 84.3% prinos). MS (apci) m/z = 397.1 (M+H).
Korak B: Priprema ( 3S, 4R)- 1 -(( 1, 2, 3- tiadiazol- 4- il) metil- 4-( 3, 4- difluorofenil) pirolidin- 3- amin dihidrohlorida. terc-butil (3S,4R)-l-((l,2,3-tiadiazol-4-il)metil)-4-(3,4-difluorofenil)pirolidin-3-ilkarbamat (150 mg, 0.378 mmol) i 5N HC1 u IPA (378 uL, 1.89 mmol) su kombinovani u 1 mL IPA i ostavljeni da stoje na temperaturi sredine preko noći. Reakcija je koncentrovana da bi se dobio proizvod (140 mg, 0.379 mmol, 100% prinos). MS (apci) m/z = 297.0 (M+H).
Korak C: Priprema 1 -(( 3S, 4R)- 1 -(( 1, 2. 3- tiadiazol- 4- il) metil)- 4-( 3, 4- difluorofenil) pirolidin- 3 - il)-3- ( 2- fenil- 2, 4, 5, 6- tetrahidrociklopentarclpirazol- 3- il) uree. (3S,4R)-1 -((1,2,3-tiadiazol-4-il)metil)-4- (3,4-dilfuorofenil)pirolidin-3-amin dihidrohlorid (20 mg, 0.054 mmol), fenil 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]pirazol-3-ilkarbamat (16 mg, 0.049 mmol, pripremljen kao što je opisano za Primer 38, Korak E) i DIEA (26 uL, 0.15 mmol) su kombinovani u 0.2 mL DMF i mešani na temperaturi sredine 1 čas. Reakcija je sipana na samplet i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-80%> acetonitrilom/vodom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (24 mg, 0.046 mmol, 93% prinos). MS (apci) m/z = 522.2 (M+H).
Primer 249
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 216, Korak C upotrebom fenil 3-etoksi-4-metil-l -fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamata (koji je pripremljen prema postupku iz Primera 1, Korak A, počevši sa Intermedijerom P135) umesto fenil 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-ilkarbamata. Materijal je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 0-80% acetonitrila/HiO kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (23 mg, 0.043 mmol, 87% prinos). MS (apci) m/z = 540.2 (M+H).
Primer 250
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 216, Korak C, upotrebom fenil 3-(cijanometoksi)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamata umesto fenil 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-ilkarbamata. Materijal je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 0-80% acetonitrila/tbO kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.4 mg, 0.0062 mmol, 50% prinos). MS (apci) m/z = 551.2 (M+H).
Primer 251
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 216, Korak C, upotrebom fenil l',4-dimetil-l-fenil-lH,rH-3,4'-bipirazol-5-ilkarbamata (9.2 mg, 0.025 mmol) umesto fenil 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-ilkarbamata. Materijal je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 0-70% acetonitrila/H20 kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.2 mg, 0.0073 mmol, 30% prinos). MS (apci) m/z = 576.2 (M+H).
Primer 252
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 216, Korak C, upotrebom l-metil-4-(4-metil-5-(fenoksikarbonilamino)-l-fenil-lH-pirazol-3-il)-3-(fenoksikarbonil)-lH-imidazol-3-ijum hlorida umesto fenil 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-ilkarbamata i dodavanjem dodatnog ekvivalenta (3S,4R)-l-((l,2,3-thiadiazol-4-il)metil)-4-(3,4-difluorofenil)pirolidin-3-amin dihidrohlorida. Materijal je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 0-80% acetonitrila/tbO kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.2 mg, 0.011 mmol, 42% prinos). MS (apci) m/z = 576.2 (M+H).
Primer 253
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 216, upotrebom 1-metil-IH-1,2,3-triazol-4-karbaldehida umesto l,2,3-tiadiazol-4-karbaldehida u Koraku A. Krajnji proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 0-80% acetonitrila/H20 kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (17 mg, 0.033 mmol, 76% prinos za 3 koraka). MS (apci) m/z = 519.2 (M+H).
Primer 254
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 249, upotrebom 1,3-dimetoksipropan-2-ona umesto l,2,3-tiadiazol-4-karbaldehida u Koraku A. Krajnji proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 5-80% acetonitrila/H20 kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (17.3 mg, 0.0318 mmol, 57.4% prinos za 3 koraka). MS (apci) m/z = 544.3 (M+H).
Primer 255
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 249, upotrebom l-metoksipropan-2-ona umesto l,2,3-tiadiazol-4-karbaldehida u Koraku A. Krajnji proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 0-80%> acetonitrila/H20 kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.2 mg, 0.016 mmol, 70.1% prinos za 3 koraka). MS (apci) m z = 514.3 (M+H).
Primer 256
l-((3S,4R)-4-(4-fluorofenil)pn^
il)urea hidrohlorid (11 mg, 0.0249 mmol, pripremljen kao za Primer 210), 2-jodo-N-metil-N-tritiletanamin (19.1 mg, 0.0448 mmol) i DIEA (9.65 mg, 0.0747 mmol) su kombinovani u 0.2 mL DMF i mešani na temperaturi sredine preko noći. Dodata je HC1 (7N u IPA, 35.6 uL, 0.249 mmol) i reakcija je mešana na temperaturi sredine 4 časa. Dodat je IN NaOH (2 mL) i reakcija je ekstrahovana sa nekoliko porcija DCM u friti za odvajanje faza. Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovan i prečišćeni pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 0-60% acetonitrila/H20 kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.2 mg, 0.00476 mmol, 19.1% prinos). MS (apci) m/z = 463.3 (M+H).
Primer257
l-(2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-il)-3-((trans)-4-fenil-pirolidin-3-il)urea (15 mg, 0.039 mmol, pripremljena kao u Primeru 182, Korak B), 2-(hlorometil)-lH-imidazol hidrohlorid (5.9 mg, 0.039 mmol) i DIEA (14 uL, 0.077 mmol) su kombinovani u 0.2 mL DMF i mešani na temperaturi sredine 30 minuta. Reakcija je sipana na samplet i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 0-70% acetonitrila/thO kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.9 mg, 0.017 mmol, 44% prinos). MS (apci) m/z = 468.2 (M+H).
Primer 258
l-(2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-il)-3-((/rara)-4-fenil-pirolidin-3-il)urea (30 mg, 0.077 mmol, pripremljena kao što je opisano u Primeru 182, Korak B), metil 2-bromo-3-metoksipropanoat (15 mg, 0.077 mmol) i DIEA (29 uL, 0.15 mmol) su kombinovani u 0.2 mL DCM i mešani na temperaturi sredine 3 dana. Reakcija je sipana na samplet i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 5-80% acetonitrila/H20 kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (24 mg, 0.048 mmol, 62% prinos) kao smeša diastereomera. MS (apci) m/z = 504.3 (M+H).
Primer 259
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 194, supstitucijom metil 2-bromo-3-metoksipropanoata za 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat i mešanjem od 3 dana umesto 1 časa u Koraku A. Krajnji proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 5-80% acetonitrila/lHhO kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (260 mg, 0.482 mmol, 83.5% prinos za 3 koraka) kao smeša diastereomera. MS (apci) m/z = 540.3 (M+H).
Primer 260
Metil 2-((3R,4S)-3-(3,4-difluorofenil)-4-(3-(2-fenil-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]pirazol-3-il)ureido)pirolidin-l-il)-3-metoksipropanoat (200 mg, 0.371 mmol, pripremljen kao što je opisano u Primeru 259) je rastvoren u 5 mL THF i rastvor je hlađen do 0°C. Dodat je L1AIH4(28.1 mg, 0.741 mmol) i reakcija je ostavljena da se zagreva do temperature sredine tokom 2 časa. Dodat je natrijum sulfat dekahidrat (1194 mg, 3.71 mmol) i reakcija je mešana na temperaturi sredine 2 časa, filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 0-70% acetonitrila/H20 kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 mg, 0.0391 mmol, 10.5% prinos) kao smeša diastereomera. MS (apci) m/z = 512.3 (M+H).
Primer 261
Metil 2-((3R,4S)-3-(3,4-difluorofenil)-4-(3-(2-fenil-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]pirazol-3-il)ureido)pirolidin-l-il)-3-metoksipropanoat (20 mg, 0.037 mmol, pripremljen kao što je opisano u Primeru 12) je rastvoren u 1 mL THF i hlađen do 0°C. Dodat je metilmagnezijum bromid (2M u THF, 93 uL, 0.19 mmol) i reakcija je ostavljena da se zagreva do temperature sredine preko noći. Dodata je H2O (2 mL) i reakcija je ekstrahovana sa DCM (2x5mL) u friti za odvajanje faza. Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani i prečišćeni pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 0-70% acetonitrila/HiO kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.9 mg, 0.015 mmol, 39% prinos) kao smeša diastereomera. MS (apci) m/z = 539.6
(M+H).
Primer 262
Metil 2-((3R,4S)-3-(3,4-difluorofenil)-4-(3-(2-fenil-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]pirazol-3-il)ureido)pirolidin-l-il)-3-metoksipropanoat (300 mg, 0.556 mmol, pripremljen kao što je opisano u Primeru 259) i NaOH (IN vodeni rastvor, 834 uL, 0.834 mmol) su kombinovani u 1 mL MeOH i mešani na temperaturi sredine preko noći. Reakcija je sipana na samplet i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 0-50% acetonitrila/O.OlM vodeni rastvor HC1 kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (298 mg, 0.530 mmol, 95.4%> prinos) kao smeša diastereomera. MS (apci) m/z = 526.2 (M+H).
Primer263
Korak A: Priprema terc- butil ( 3S, 4R)- 4-( 3, 4- difluorofenil)- l-( l- hidroksi- 3- metoksipropan- 2-il) pirolidin- 3- ilkarbamata. Metil 2-((3S,4R)-3-(terc-butoksikarbonilamino)-4-(3,4-difluorofenil)pirolidin-l-il)-3-metoksipropanoat (220 mg, 0.531 mmol, pripremljen kao što je opisano u Primeru 259, Korak A) je rastvoren u 5 mL THF i dodat je NaBH4(100 mg, 2.65 mmol) u malim porcijama. Reakcija je mešana na temperaturi sredine 1 čas, na 40°C u trajanju od 3 časa i zatim na 50°C preko noći. Reakcija je filtrirana, koncentrovana i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-70% acetonitrilom/vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (154 mg, 0.399 mmol, 75.1% prinos). MS (apci) m/z = 387.2 (M+H). Korak B: Priprema 2-(( 3S, 4R)- 3- amino- 4-( 3, 4- difluorofenil) pirolidin- l- il)- 3- metoksipropan- l- ol dihidrohlorida. Terc-butil (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(l-hidroksi-3-metoksipropan-2-il)pirolidin-3-ilkarbamat (120 mg, 0.311 mmol) i HC1 (5N u IPA, 186 uL, 0.932 mmol) kombinovani su u 5 mL DCM i mešani na temperaturi sredine 6 časova. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (87 mg, 0.304 mmol, 97.9% prinos).
Korak C: Priprema 1 -(( 3 S. 4R)- 4-( 3. 4- difluorofenil)- 1 -( 1 - hidroksi- 3- metoksipropan- 2-il) pirolidin- 3- il)- 3-( 3- etoksi- 4- metil- l- fenil- lH- pirazol- 5- il) urea. 2-((3S,4R)-3-amino-4-(3,4-difluorofenil)pirolidin-l-il)-3-metoksipropan-l-ol dihidrohlorid (13.0 mg, 0.0362 mmol), fenil 3-etoksi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamat (pripremljen prema postupku iz Primera 1, Korak A počevši sa Intermedijerom P135; 10.2 mg, 0.0302 mmol) i DIEA (11.7 mg, 0.0905 mmol) kombinovani su u 0.2 mL DMF i mešani na temperaturi sredine 1 čas. Reakcija je sipana na samplet i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-60%> acetonitrilom/vodom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10.9 mg, 0.0206 mmol, 68.3%> prinos) MS (apci) m/z = 530.2 (M+H).
Primer 264
1 -( 4- hloro- 1 '- metil- 1 - fenil- 1H, 1 ' H- 3. 4'- bipirazol- 5- il)- 3 -(( 3 S. 4R)- 4-( 3. 4- difluorofenil)- 1 - ( 1 -
hidroksi- 3- metoksipropan- 2- il) pirolidin- 3- il) urea
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 263, upotrebom fenil 4-hloro-1'-metil-1-fenil-IH, l'H-3,4'-bipirazol-5-ilkarbamata umesto fenil 3-etoksi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamata. Materijal je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 0-80% acetonitrila/HiO kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (17.2 mg, 0.0293 mmol, 63.3% prinos). MS (apci) m/z = 586.2 (M+H).
Primer265
Korak A: Odvajanje racemskog (/ ra^)- 4- fenil- l-( 2, 2, 2- trilfuoroetil) pirolidin- 3- amin hidrohlorida. (trans)-4-fenil-l-(2,2,2-trifluoroetil)pirolidin-3-amin hidrohlorid (3.80 g, 11.0 mmol, pripremljen prema postupku opisanom za Primer 194, Korak B) je odvojen pomoću superkritične tečne hromatografije (SFC) upotrebom 20 mm x 250 mm Chiral Tech Chiralcell OD-H kolone, Part # 14345. Eluent je bio 9:1 superkritičan C02:MeOH sa 0.1% NH4OH kao modifikator. Pik 1 je izolovan da bi se dobio (3R,4S)-4-fenil-l-(2,2,2-trifluoroetil)pirolidin-3-amin (1.07 g, 3.81 mmol, 34.6% prinos, 98% ee). MS (apci) m z = 245.1 (M+H).
Korak B: Priprema 1 -( 3, 4- dimetil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- il)- 3-(( 3R, 4S)- 4- fenil- 1 -( 2, 2, 2-trifluoroetil) pirolidin- 3- il) uree. (3R,4S)-4-fenil-l-(2,2,2-trifluoroetil)pirolidin-3-amin (15.0 mg, 0.0614 mmol), fenil 3,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamat (17.2 mg, 0.0558 mmol) i DIEA (21.6 mg, 0.167 mmol) su kombinovani u 0.2 mL DMF i mešani na temperaturi sredine 1 čas. Reakcija je sipana na samplet i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-80% acetonitrilom/vodom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.2 mg, 0.0157 mmol, 28.2% prinos)). (MS (apci) m/z = 458.2 (M+H).
Primer266
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 1, Korak B, upotrebom fenil 3-(2-fluoroetoksi)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamata umesto fenil 3,4-dimetil-l-fenil-1H-pirazol-5-ilkarbamata. Materijal je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 0-80% acetonitrila/lHhO kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.2 mg, 0.0044 mmol, 26% prinos). MS (apci) m/z = 506.2 (M+H).
Primer 267
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 1, Korak B, upotrebom fenil 3-etoksi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamata (koji je pripremljen prema postupku iz Primera 1, Korak A, počevši sa Intermedijerom P135) umesto fenil 3,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamata. Materijal je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 0-80% acetonitrila/H20 kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.1 mg, 0.0146 mmol, 42.7% prinos). MS (apci) m/z = 488.2 (M+H).
Primer 268
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 1, Korak B, upotrebom fenil 3-(cijanometoksi)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamata umesto fenil 3,4-dimetil-l-fenil-1H-pirazol-5-ilkarbamata. Materijal je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 0-80% acetonitrila/EbO kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11.4 mg, 0.0229 mmol, 67.0% prinos). MS (apci) m/z = 499.2 (M+H).
Primer 269
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 1, Korak B, upotrebom fenil l',4-dimetil-1 -fenil-1H, 1 'H-3,4'-bipirazol-5-ilkarbamata umesto fenil 3,4-dimetil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-ilkarbamata. Materijal je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 0-70%>) acetonitrila/H20 kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.1 mg, 0.012 mmol, 68% prinos). MS (apci) m/z = 524.2 (M+H).
Primer 270
1 -( 4- hloro- 1 '- metil- 1 - fenil- 1H, 1 ' H- 3, 4'- bipirazol- 5- ii)- 3 -(( 3R, 4S)- 4- fenil- 1 -( 2, 2, 2-trifluoroetil) pirolidin- 3- il) urea
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 1, Korak B, upotrebom fenil 4-hloro-1 '-metil-1 -fenil-1H, 1 'H-3,4'-bipirazol-5-ilkarbamata umesto fenil 3,4-dimetil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-ilkarbamata. Materijal je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 0-70% acetonitrila/H20 kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11.3 mg, 0.0208 mmol, 60. 9% prinos). MS (apci) m z = 488.2 (M+H).
Primer 271
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 1, Korak B, upotrebom (S)-fenil 3-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-ilkarbamata umesto fenil 3,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamata. Materijal je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 0-80% acetonitrila/H?0 kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.6 mg, 0.00976 mmol, 28.6% prinos). MS (apci) m/z = 574.3 (M+H).
Primer 272
l-( 3-(( R)- 23- dihidroksipropoksi)- 4- metill-^ trifluoroetil) pirolidin- 3- il) urea l-(3-(((S)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-il)metoksi)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-^ fenil-l-(2,2,2-trifluoroetil)pirolidin-3-il)urea (4.4 mg, 0.0077 mmol, pripremljena kao što je opisano u Primeru 7) i HC1 (7N u IPA, 3.3 uL, 0.023 mmol) su kombinovani u 0.2 mL IPA i mešani na temperaturi sredine 1 čas. Reakcija je koncentrovana i dodat je DIEA (1.3 uL, 0.0077 mmol). Sirovi materijal je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 0-60% acetonitrila/EhO kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.7 mg, 0.0069 mmol, 90% prinos). MS (apci) m/z = 534.2 (M+H).
Primer273
Korak A: Priprema N- benzil- 1 -( trimetilsilil) etanamina. (l-hloroetil)trimetilsilan (6.3 g, 46.1 mmol) i benzilamin (14.8 g, 138 mmol) su kombinovani u posudi pod pritiskom i zagrevani na 180°C preko noći. Reakcija je apsorbovana u EtOAc (200 mL), isprana sa IN NaOH (100 mL), sušena (MgSO/j) i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa 10% MeOH/CHiCh da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.10 g, 39.1 mmol, 84.7% prinos). (MS (apci) m/z = 208.1 (M+H).
Korak B: Priprema N- benzil- N-( metoksimetil)- 1 -( trimetilsilil) etanamina. Smeša formaldehida (37%o vodeni rastvor, 3.45 mL, 46.3 mmol) i metanola (1.88 mL, 46.3 mmol) na 0°C tretirana je
N-benzil-l-(trimetilsilil)etanarninom (8.00 g, 38.6 mmol) u malim porcijama tokom 10 minuta. Dodatna količina MeOH (2 mL) je korišćena za ispiranje preostalog amina. Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 3 časa, dodat je K2CO3(8.00 g, 57.9 mmol) i smeša je ostavljena da se zagreva do temperature sredine preko noći. Smeša je odlivena u novu posudu uz pomoć male količine EtiO i dodata je nova količina K2CO3(50 g). Smeša je mešana 30 minuta i filtrirana, isprana malom količinom Et20 i pažljivo koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.60 g, 38.2 mmol, 99.0% prinos) kao svetio žuta tečnost. (MS (apci) m/z = 208.1 (M+2H-CH2OCH3). Korak C: Priprema ( R, S)( 2a, 3p, 4a)- l- benzil- 2- metil- 3- nitro- 4- fenilpirolidina i ( R, S)( 3( 3, 4a, 5a)-1 - benzil- 2- metil- 4- nitro- 3- fenilpirolidina. Rastvor (E)-(2-nitrovinil)benzena (0.500 g, 3.35 mmol) i TFA (0.0258 mL, 0.335 mmol) u 10 mL CH2Cl2je hlađen do 0°C i ukapavanjem je dodat N-benzil-N-(metoksimetil)-l-(trimetilsilil)etanamin (1.01 g, 4.02 mmol). Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 2 časa i zatim ostavljena da se zagreva do temperature sredine preko noći. Reakcija je koncentrovana, sipana na samplet upotrebom MeOH (2 mL) i DIEA (0.584 mL, 3.35 mmol), i prečišćena pomoću liromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0.1 % amonijum acetatnog pufera 5-95% acetonitrilom/vodom, da bi se dobilo jedinjenja iz naslova (287 mg, 0.925 mmol, 56.5% prinos) kao 5:3 smeša. (MS (apci) m/z = 297.1 (M+H).
Korak D: Priprema ( R, S)( 2a, 33, 4a)- l- benzil- 2- metil- 4- fenil- pirolidin- 3- il)- 3-( 2- fenil- 2, 4, 5, 6-tetrahidrociklopentarclpirazol- 3- il) uree i ( R, S)- l-(( 3p, 4a, 5a)- l- benzil- 5- metil- 4- fenilpirolidin- 3-
il)- 3-( 2- fenil- 2, 4, 5, 6- tetrahidrociklopenta[ clpirazol- 3- il) uree. (2a,3p,4a)-l-benzil-2-metil-3-nitro-4-fenilpirolidin i (3p,4a,5a)-l-benzil-2-metil-4-nitro-3-fenilpirolidin (110 mg smeše 5:3, 0.371 mmol) rastvoreni su u 10 mL THF i dodat je Raney nikl (3.18 mg, 0.0371 mmol). Reakcija je mešana pod balonom H2u trajanju od 3 dana, filtrirana kroz celit®, koncentrovana i apsorbovana u 0.2 mL DMF. Dodati su fenil 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-ilkarbamat (149 mg, 0.467 mmol) i DIEA (222 uL, 1.27 mmol) i reakcija je mešana na temperaturi sredine 1 čas. Reakcija je sipana na samplet i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-80% acetonitrilom/vodom, da bi se dobila jedinjenja iz naslova (172 mg, 0.350 mmol, 82% prinos) kao smeša 7:3. (MS (apci) m/z = 492.3 (M+H).
Korak E: Priprema ( R. S)- l-( 2a. 3( 3. 4a)- 2- metil- 4- fenilpirolidin- 3- il)- 3-( 2- fenil- 2. 4. 5. 6-tetrahidrociklopenta|~ c] pirazol- 3- il) uree i l-(( 3p, 4a, 5a)- 5- metil- 4- fenilpirolidin- 3- il)- 3-( 2- fenil-2, 4, 5, 6- tetrahidrociklopenta[ cl pirazol- 3 - il) uree. 1 -((2a,3 |3,4a)-1 -benzil-2-metil-4-fenilpirolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-il)urea i l-((3P,4a,5a)-l-benzil-5-metil-4-fenilpirolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-il)ure (170 mg smeše 7:3, 0.346 mmol) rastvoreni su u 10 mL THF i dodat je 10% Pd/C (36.8 mg, 0.0346 mmol). Reakcija je mešana pod balonom H2u trajanju od 16 časova, filtrirana kroz celit i koncentrovana da bi se dobila jedinjenja iz naslova (133 mg, 0.335 mmol, 96% prinos) kao smeša 7:3. (MS (apci) m/z = 402.2 (M+H).
Korak F: Priprema ( R, S)- 1 -( 2a, 3B, 4a)- 2- metil- 4- fenil- 1 -( 2, 2, 2- trifluoroetil) pirolidin- 3- il)- 3-( 2-fenil- 2, 4, 5, 6- tetrahidrociklopenta[ c] pirazol- 3 - iDuree. 1 -((2a,3 p,4a)-2-metil-4-fenilpirolidin-3 -il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-il)urea i l-((3P,4a,4a)-5-metil-4-fenilpirolidin-3-il)-3-(2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-il)urea (20 mg smeše 7:3, 0.050 mmol) i DIEA (8.7 uL, 0.050 mmol) kombinovani su u 0.2 mL DMF i dodat je 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (35 mg, 0.15 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi sredine 1 čas, sipana na samplet i razdvojena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-80%o acetonitrilom/vodom. Pik 1 je izolovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.0 mg, 0.0062 mmol, 12% prinos). (MS (apci) m/z = 484.2 (M+H).
Primer 274
Pripremljena pomoću postupka opisanog u Primeru 9, izolacijom pika 2 umesto pika 1 u Koraku F, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.9 mg, 0.0039 mmol, 7.9%> prinos). MS (apci) m/z = 484.2 (M+H).
Primer 275
Korak A: Priprema ferc- butil ( 3 S. 4R)- 4-( 3. 4- difluorofenil)- 1 -(( R)- 3. 3. 3 - trifluoro- 2-hidroksipropil) pirolidin- 3- ilkarbamata. terc-butil (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)pirolidin-3-ilkarbamat (900 mg, 3.017 mmol), (R)-2-(trifluorometil)oksiran (338.0 mg, 3.017 mmol) i DIEA (779.8 mg, 6.034 mmol) su kombinovani u 2 mL DMF i mešani na temperaturi sredine preko noći. Reakcija je sipana na samplet i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-80% acetonitrilom/vodom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1144 mg, 2.788 mmol, 92.40%) prinos). (MS (apci) m/z = 411.2 (M+H).
Korak B: Priprema ( R)- 3-(( 3S, 4R)- 3-( terc- butoksikarbonilamino)- 4-( 3, 4- difluorofenil) pirolidin-1 - il)- 1, 1, 1 - trilfuoropropan- 2- il metansulfonata. Terc-butil (3 S,4R)-4-(3,4-dilfuorofenil)-1-((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropil)pirolidin-3-ilkarbamat (900 mg, 2.19 mmol) je rastvoren u 5 mL CH2CI2i hlađen do 0°C. Dodat je DIEA (1146 uL, 6.58 mmol), a zatim MsCl (204 uL, 2.63 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreva do temperature sredine tokom 1 časa, koncentrovana i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 5-90% acetonitrilom/vodom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (805 mg, 1.65 mmol, 75.1% prinos).
(MS (apci) m/z = 489.1 (M+H).
Korak C: Priprema ( S)- 2-(( 3S, 4R)- 3- amino- 4-( 3, 4- difluorofenil) pirolidin- l- il)- 3, 3, 3-trifluoropropan- 1 - ola. N,N,N-trimetilheksadekan-l-aminijum hlorid (25% rastvoror u H2O, 3144 mg, 2.46 mmol) i (R)-3-((3S,4R)-3-(etrc-butoksikarbonilamino)-4-(3,4-difluorofenil)pirolidin-l-il)-l,l,l-trifluoropropan-2-il metansulfonat (800 mg, 1.64 mmol) su kombinovani u 0.5 mL THF i zagrevani na 150°C u trajanju od 3 dana. Reakcija je sipana na samplet i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-50% acetonitrilom/vodom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (287 mg, 0.925 mmol, 56.5% prinos). (MS (apci) m/z = 31 1.1
(M+H).
Korak D: Priprema 1 -(( 3 S. 4R)- 4-( 3. 4- difluorofenil)- 1 -(( SV1. 1. 1 - trifluoro- 3 - hidroksipropan- 2-inpirolidin- 3- il)- 3-( 3- etoksi- 4- metil- 1 - fenil- lH- pirazol- 5- il) uree. (S)-2-((3S,4R)-3-amino-4-(3,4-difluorofenil)pirolidin-l-il)-3,3,3-trifluoro-propan-l-ol (10 mg, 0.032 mmol), fenil 3-etoksi-4-metil-1-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamat (pripremljen prema postupku iz Primera 1, Korak A. počevši sa Intermedijerom P135; 9.1 mg, 0.027 mmol) i DIEA (10 mg, 0.081 mmol) su kombinovani u 0.2 mL DMF i mešani na temperaturi sredine 1 čas. Reakcija je sipana na samplet i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-60% acetonitrilom/vodom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.1 mg, 0.015 mmol, 54% prinos).
(MS (apci) m/z = 554.2 (M+H).
Primer 276
Korak A: Priprema terc- butil ( 3 S, 4R)- 4-( 3, 4- difluorofenil)- 1 -(( S)- 1, 1, 1 - trifluoro- 3-hidroksipropan- 2- il) pirolidin- 3- ilkarbamata. (S)-2-((3 S,4R)-3 -amino-4-(3,4-difluorofenil)pirolidin-l-il)-3,3,3-trifluoropropan-l-ol (120 mg, 0.387 mmol, pripremljen kao što je opisano u Primeru 11, Korak C), Boc20 (92.9 mg, 0.425 mmol) i PS-DMAP (27.2 mg, 0.0387 mmol) kombinovani su u 5 mL CH2CI2i ostavljeni da odstoje na temperaturi sredine preko noći. Dodata je nova količina Boc20 (30 mg, 0.14 mmol), a zatim dodatni PS-DMAP (27.2 mg, 0.0387 mmol). Reakcija je ostavljena da odstoji 2 časa, filtrirana, koncentrovana i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 5-95% acetonitrilom/vodom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (63 mg, 0.154 mmol, 39.7% prinos). (MS (apci) m/z = 41 1.2 (M+H). Korak B: Priprema terc- butil ( 3 S. 4R)- 4-( 3. 4- difluorofenil)- 1 -(( S)- 1, 1, 1 - trifluoro- 3-metoksipropan- 2- il) pirolidin- 3- ilkarbamata. Terc-butil (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-((S)-l,l,l-trifluoro-3-hidroksipropan-2-il)pirolidin-3-ilkarbamat (25 mg, 0.061 mmol) i Ag20 (28 mg, 0.12 mmol) su kombinovani u 1 mL toluena i mešani na 0°C. Dodat je jodometan (10 mg, 0.073 mmol) i reakcija je ostavljena da se zagreva do temperature sredine i mešana 5 časova. Dodati su acetonitril (0.5 mL) i dodatna količina jodometana (10 mg, 0.073 mmol) i reakcija je mešana na temperaturi sredine preko noći, filtrirana kroz celit®, koncentrovana i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 5-95% acetonitrilom/vodom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22 mg, 0.052 mmol, 85% prinos). (MS (apci) m/z = 425.2 (M+H). Korak C: Priprema ( 3 S, 4R)- 4-( 3, 4- difluorofenil)- 1 -(( S)- 1, 1, 1 - trifluoro- 3- metoksipropan- 2-il) pirolidin- 3 - amin dihidrohlorida. Terc-butil (3 S ,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1 -((S)-1,1,1 -trifluoro-3-metoksipropan-2-il)pirolidin-3-ilkarbamat (20 mg, 0.0471 mmol) i HC1 (5N u IPA, 37.7 uL, 0.188 mmol) su kombinovani u 5 mL CH2CI2i mešani na temperaturi sredine 6 časova. Reakcija je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15 mg, 0.0463 mmol, 98.2% prinos). (MS (apci) m/z = 325.1 (M+H).
Korak D: Priprema 1 -(( 3 S , 4RV4-( 3, 4- difluorofenil)- 1 -(( S)- 1. 1. 1 - trifluoro- 3 - metoksipropan- 2-il) pirolidin- 3- il)- 3-( 3- etoksi- 4- metil- l- fenil- lH- pirazol- 5- il) uree. (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1 -
((S)-l,l,l-trifluoro-3-metoksipropan-2-il)pirolidin-3-amin dihidrohlorid (7.5 mg. 0.019 mmol), fenil 3-etoksi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamat (pripremljen prema postupku iz Primera 1, Korak A, počevši sa Intermedijerom P135; 5.8 mg, 0.017 mmol) i DIEA (6.7 mg, 0.051 mmol) kombinovani su u 0.2 mL DMF i mešani na temperaturi sredine 1 čas. Reakcija je sipana na samplet i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-90%> acetonitrilom/vodom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.8 mg, 0.012 mmol, 70%> prinos).
(MS (apci) m/z = 568.2 (M+H).
Primer277
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 12, Korak D upotrebom (S)-fenil 3-(2-hidroksipropoksi)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamata umesto fenil 3-etoksi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamata. Materijal je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 0-70% acetonitrila/IrbO kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.7 mg, 0.013 mmol, 75% prinos). MS (apci) m/z = 598.3 (M+H).
Primer 278
Korak A: Priprema ( S)- 3-(( 3S, 4R)- 3-( terc- butoksikarbonilamino)- 4-( 3, 4- difluorofenil) pirolidin-1 - il)- 1, 1, 1 - trilfuoropropan- 2- il metansulfonata. (terc-butil (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)pirolidin-3-ilkarbamat (1000 mg, 3.352 mmol), (S)-2-(trifluorometil)oksiran (413.2 mg, 3.687 mmol) i DIEA (866.4 mg, 6.704 mmol) su kombinovani u 2 mL DMF i mešani na temperaturi sredine preko noći. Dodat je metansulfonil hlorid (285.4 uL, 3.687 mmol) i reakcija je mešana 1 čas. Još dva puta je dodata nova količina metansulfonil hlorida (285.4 uL, 3.687 mmol) uz mešanje od po 20 minuta. Reakcija je sipana na samplet i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-80% acetonitrilom/vodom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1 194 mg, 2.444 mmol, 72.92% prinos). (MS (apci) m/z = 41 1.1 (M+H).
Korak B: Priprema ( 3 S, 4R)- 4-( 3, 4- dilfuorofenil)- 1-(( R)- 1, 1, 1 - trifluoro- 3- metoksipropan- 2-il) pirolidin- 3- amina. N,N,N-trimetilheksadekan-l-aminijum hidrogen-sulfat (281 mg, 0.737 mmol) i (S)-3-((3S,4R)-3-(terc-butoksikarbonilamino)-4-(3,4-dilfuorofenil)pirolidin-1 -il)-1,1,1-trifluoropropan-2-il metansulfonat (180 mg, 0.368 mmol) su kombinovani u 10 mL MeOH u posudi pod pritiskom i zagrevani na 170°C u trajanju od 20 časova. Reakcija je sipana na samplet i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-95%) acetonitrilom/vodom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (67 mg, 0.207 mmol, 56.1% prinos).
(MS (apci) m/z = 425.1 (M+H).
Korak C: 1 -( 4- hloro- 1 '- metil- 1 - fenil- 1H, 1 ' H- 3, 4'- bipirazol- 5- il)- 3-( 3S, 4R)- 4-( 3. 4- dilfuorofenilV 1 -(( R)- 1, 1, 1 - trilfuoro- 3- metoksipropan- 2- il) pirolidin- 3- il) urea. Fenil 4-hloro-l'-metil-l-fenil-lH,l'H-3,4'-bipirazol-5-ilkarbamat (25 mg, 0.0635 mmol), (3 S,4R)-4-(3,4-dilfuorofenil)-1-((R)-l,l,l-trifluoro-3-metoksipropan-2-il)pirolidin-3-amin dihidrohlorid (27.7 mg, 0.069 mmol) i DIEA (24.6 mg, 0.190 mmol) su kombinovani u 0.2 mL DMF i mešani na temperaturi sredine 1 čas. Reakcija je sipana na samplet i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-80% acetonitrilom/vodom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (17.2 mg, 0.0276 mmol, 43.4%o prinos). (MS (apci) m z = 624.2 (M+H).
Primer 279
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 14, Korak C upotrebom (S)-fenil 3-(2-hidroksipropoksi)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamata umesto fenil 4-hloro-l'- metil-1-fenil-lH,l'H-3,4'-bipirazol-5-ilkarbamata. Materijal je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 0-75% acetonitrila/FbO kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13.0 mg, 0.0218 mmol, 95.1% prinos). MS (apci) m z = 598.3 (M+H).
Sledeće jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 52 upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupku iz Primera 1, Korak B, upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Primer441
U suspenziju (3S,4R)-4-(4-fiuorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorida (Priprema LI; 40 mg, 0.13 mmol) u DMA (428 uL) dodat je DIEA (112 uL, 0.64 mmol) da bi se dobio bistar rastvor. U ovaj rastvor je dodat fenil l',4-dimetil-l-fenil-lH,l'H-3,4'-bipirazol-5-ilkarbamat (Intermedijer 199; 53 mg, 0.14 mmol). Posle mešanja preko noći, reakcija je direktno prečišćena pomoću reverzno-fazne hromatografije (Cl8, 5 do 42% acetonitrilom/vodom) da bi se dobila l-(1^4-dimetil-l-fenil-lH,l'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-((3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)urea kao bela čvrsta supstanca (42 mg, 63%). MS (apci) m/z = 518.3 (M+H). 'H NMR (400 MHz, CDCb) 8n 7.85 (s, IH), 7.74 (s, IH), 7.48-7.5 (m, 2H), 7.34-7.38
(m, 2H), 7.27-7.31 (m, IH), 7.05-7.1 (m, 2H), 6.81-6.85 (m, 2H), 5.37 (br s, IH), 4.27 (br s, IH), 3.96 (s, 3H), 3.33-3.43 (m, 2H), 3.25 (br s, 3H), 3.16-3.19 (m, IH), 2.98 (br s, IH), 2.70-2.83 (m, 2H), 2.49-2.65 (m, 2H), 2.27 (t, IH), 2.09 (s, 3H).
Primer 442
Pripremljena prema postupku opisanom za Primer 441, zamenom (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorida sa (3S,4R)-4-(3,5-dilfuorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohloridom u Koraku F. MS (apci) m/z = 536.3 (M+H). 'H NMR (400 MHz, CDCb) 8n 7.86 (s, IH), 7.74 (s, IH), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.36- 7.41 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, IH), 6.62-6.70 (m, 3H), 5.33 (br s, IH), 4.27 (br s, IH), 3.96 (s, 3H), 3.36-3.45 (m, 2H), 3.27 (br s, 3H), 3.15-3.20 (m, IH), 2.96 (br s, IH), 2.72-2.81 (m, 2H), 2.54-2.67 (m, 2H), 2.31 (t, IH), 2.1 1 (s, 3H).
Primer 443
Pripremljena prema postupku opisanom za Primer 441, zamenom (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorida sa (3S,4R)-4-(3,4,5-trifluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohloridom u Koraku F. MS (apci) m/z = 554.3 (M+H).
Primer 444
Pripremljena prema postupku koji je opisan u Primeru 441, zamenom (3S,4R)-4-(2,4-fiuorofenil)-1 -(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorida sa (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1 -
(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohloridom u Koraku F. MS (apci) m/z = 554.3 (M+H). 'H NMR (400 MHz, CDCb) 8n 7.86 (s, IH), 7.74 (s, IH), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, IH), 6.92-7.04 (m, 2H), 6.81-6.85 (m, IH), 5.32 (br s, IH), 4.24 (br s, IH), 3.96 (s, 3H), 3.38-3.40 (m, 2H), 3.26 (br s, 3H), 3.12-3.17 (m, IH), 2.91 (br s, IH), 2.72- 2.77 (m, 2H), 2.52-2.66 (m, 2H), 2.27 (t, IH), 2.1 (s, 3H).
Primer 445
Pripremljena prema postupku opisanom u Primeru 441, zamenom (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorida sa (3S,4R)-4-(fenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohloridom u Koraku F. MS (apci) m/z = 500.3 (M+H).
Primer 446
Pripremljena prema postupku opisanom u Primeru 441, zamenom (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorida sa (3S,4R)-4-(3,4- fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohloridom i fenil l',4-dimetil-l-fenil-lH,l'H-3,4'-bipirazol-5-ilkarbamata sa fenil (r-(4-metoksibenzil)-4-metil-l-fenil-lH,rH-[3,4'-bipirazol]-5-il)karbamatom u Koraku F. MS (apci) m/z = 642.3 (M+H).
Primer 447
Smeša 1 -((3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1 -(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-( 1 '-(4-metoksibenzil)-4-metil-l-fenil-lH,l'H-3,4'-bipirazol-5-il)uree (300 mg, 0.468 mmol) i TFA (720\ iL,9.35 mmol) u posudi pod pritiskom je hermetički zatvorena i zagrevana na 60°C. Reakcija je zagrevana 18 časova, zatim hlađena i dodat je etar (30 mL) i dobijena smeša je ultrazvučno obrađena da bi se dobio sirovi proizvod kao bež čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rastvorena u minimalnoj količini MeOH i prečišćena pomoću reverzno-fazne hromatografije (Cl8, 5 do 35% do 50% acetonitrila/vode) da bi se dobila l-((3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(r-(4-metoksibenzil)-4-metil-l-fenil-lH,rH-[3,4'-bipirazol]-5-il)urea kao triflatna so (135 mg. 38%).
Primer 448
Korak A: Priprema 2-( 4- hloro- 5-(( fenoksikarbonil) amino)- l - fenil- lH- pirazol- 3- il) etil acetata i fenil ( 3-( 2-(( fenoksikarbonil) oksi) etil)- l- fenil- lH- pirazol- 5- il) karbamata: U rastvor 2-(5-amino-1-fenil-lH-pirazol-3-il)etanola (Interaiedijer 161, 242 mg, 1.191 mmol) u EtOAc (10 mL) dodat je vodeni rastvor natrijum hidroksida (2M, 1.19 mL, 2.38 mmol), zatim fenil hloroformat (0.179 mL, 1.43 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi sredine 4 časa i zatim su faze odvojene. Organska faza je isprana sa H2O (5 mL), fiziološkim rastvorom (5 mL), sušena sa MgS04, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio proizvod kao žuto-mrka čvrsta supstanca (250 mg), smeša dve komponente: 2-(4-hloro-5-((fenoksikarbonil)amino)-l-fenil-lH-pirazol-3-il)etil acetata i fenil (3-(2-((fenoksikarbonil)oksi)etil)-l-fenil-lH-pirazol-5-il)karbamata koji su korišćeni bez prečišćavanja u sledećem koraku.
Korak B: Priprema 2-( 4- hloro- 5-(( fenoksikarbonil) amino)- l- fenil- lH- pirazol- 3- il) etil acetata i fenil ( 4- hloro- 3-( 2-(( fenoksikarbonil) oksi) etil)- l- fenil- lH- pirazol- 5- il) karbamata: U rastvor 2-(4-hloro-5-((fenoksikarbonil)amino)-l-fenil-lH-pirazol-3-il)etil acetata i fenil (3-(2-((fenoksikarbonil)oksi)etil)-l-fenil-lH-pirazol-5-il)karbamata (250 mg, 0.773 mmol) u DCM (10 mL) dodati su piridinijum 4-metilbenzensulfonat (PPTS) (19.4 mg, 0.077 mmol) i n-hlorosukcinimid (155 mg, 1.16 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi sredine 4 dana, zatim razblažena sa H2O (10 mL), faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa DCM (2 x 20 mL). Kombinovane organske faze su sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane. Sirovo ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 40% acetonom/heksanima da bi se dobio proizvod kao narandžasto ulje (63 mg), smeša dve komponente: 2-(4-hloro-5-((fenoksikarbonil)amino)-l-fenil-lH-pirazol-3-il)etil acetata, MS (apci) m/z = 400.1 (M+H), i fenil (4-hloro-3-(2-((fenoksikarbonil)oksi)etil)-l-fenil-lH-pirazol-5-il)karbamata, MS(apci) m/z = 478.1 (M+H).
Korak C: Priprema 2-( 4- hloro- 5-( 3-(( 3S, 4R)- 4-( 3. 4- difluorofenil)- l-( 2- metoksietil) pirolidin- 3-iDureido)- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 3- il) etil acetata: U rastvor (3S,4R)-4-(3,4-dilfuorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorida (Priprema F, 52 mg, 0.158 mmol) u DMA (0.6 mL) dodat je DIEA (0.110 mL, 0.630 mmol), dodata je smeša 2-(4-hloro-5-((fenoksikarbonil)amino)-1-fenil-lH-pirazol-3-il)etil acetata i fenil (4-hloro-3-(2-((fenoksikarbonil)oksi)etil)-l-fenil-lH-pirazol-5-il)karbamata (63 mg). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 2 časa, zatim je prečišćena direktno pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 5-80% acetonitrilom/vodom i sakupljanjem pika 1 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao narandžasta čvrsta supstanca (21.8 mg). MS (apci) m z = 562.2 (M+H).
Primer 449
Korak A: Priprema 2-( 4- hloro- 5-( 3-(( 3S. 4R)- 4-( 3. 4- difluorofenil- 1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3-il) ureido)- l- fenil- lH- pirazol- 3- il) etil fenil karbonata: Reakciona smeša iz Primera 448, Korak C, je prečišćena direktno pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 5-80% acetonitrilom/vodom i sakupljanjem pika 2 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio žuta (28 mg). MS (apci) m/z = 640.2 (M+H).
Korak B: Priprema l-( 4- hloro- 3-( 2- hidroksietil)- l- fenil- lH- pirazol- 5- il)- 3-(( 3S. 4R)- 4-( 3. 4-difluorofenil)- l-( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il) uree: U rastvor 2-(4-hloro-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1 -(2-metoksietil)pirolidin-3 -il)ureido)-1 -fenil-1 H-pirazol-3 -il)etil fenil karbonata (28 mg, 0.044 mmol) u THF (2 mL) i MeOH (1 mL) dodat je vodeni rastvor LiOH (2M, 0.066 mL, 0.132 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 2 časa i zatim razblažena vodenim rastvorom HC1 (2M, 0.06 mL) i H2O (5 mL), i ekstrahovana sa DCM (10 mL), zatim sa 10:90 MeOH/DCM (2 x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 0-10% MeOH/DCM da bi se dobio proizvod kao prljavo bela čvrsta supstanca (14 mg, 61% prinos). MS (apci) m/z = 520.2 (M+H).
Primer 450
Korak A: Pripremacis -i / ra»^- l-(( 3S, 4R)- 4-( 3, 4- dilfuorofenil)- l-( 2- meotksietil) pirolidin- 3- il)- 3-( 3-( 3- hidroksiciklobutil)- 4- metil- l- fenil- lH- pirazol- 5- il) uree: U rastvor (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorida (Priprema F, 67 mg, 0.204 mmol) u DMA (1 mL) i DIEA (0.142 mL, 0.815 mmol) dodat je fenil 3-(3-hidroksiciklobutil)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamat (Tntermedijer 209; 74 mg, 0.204 mmol) i reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 1 čas. Reakciona smeša je direktno prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 5-70% acetonitrilom/vodom da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (59 mg, 55% prinos). MS (apci) m/z = 526.3 (M+H). Korak B: Priprema1 -(( 3S, 4R)- 4-( 3, 4- difluorofenil)- 1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il)- 3-( 3-( cis - 3 -hidroksiciklobutil)- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- il) uree: Smešacis-i/rans-l-((3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1 -(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3 -(3 -(3-hidroksiciklobutil)-4-metil-1 -fenil-1H-pirazol-5-il)uree (55 mg, 0.105 mmol) razdvojena je pomoću preparativne HPLC na benzamid koloni (Princeton Analvtical, 4.6 mm x 250 mm, 5 pm), eluirana sa 10% EtOH/heksanima. Pik 1 je sakupljen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (21.1 mg, 38% prinos). MS (apci) m/z = 526.3 (M+H). 'H NMR (de-DMSO) 5 7.79 (br s, IH), 7.42 (m, 4H), 7.30 (m, 3H), 7.06 (m, IH), 6.70 (d, IH), 5.06 (d, IH), 4.04 (m, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.47-2.66 (m, 6H), 2.08 (m, 2H), 1.77 (s, 3H).
Primer 451
Smeša cis i trans hidroksiciklobutil diastereomera 1-((3 S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(3-(3-hidroksiciklobutil)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)uree (Primer 450, Korak A, 55 mg, 0.105 mmol) pripremljena je pomoću preparativne HPLC na benzamid koloni (Princeton Analvtical, 4.6 mm x 250 mm, 5 pm), eluirana sa 10% EtOH/heksanima. Pik 2 je sakupljen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (27.5 mg, 50% prinos). MS (apci) m/z = 526.3 (M+H). 'H NMR (de-DMSO) 5 7.80 (br s, IH), 7.42 (m, 4H), 7.31 (m, 3H), 7.06 (m, IH), 6.70 (d, IH), 5.02 (d, IH), 4.33 (m, IH), 4.04 (m, IH), 3.43 (t, 2H), 3.34 (m, IH), 3.24 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.88 (t, IH), 2.43-2.67 (m, 6H), 2.19 (m, 2H), 1.74 (s, 3H).
Primer 452
Korak A:cis -i / ra;^- l-( 4- hloro- 3-( 3- liidroksiciklobutil)- l- fenil- lH- pirazol- 5- il)- 3-(( 3S, 4R)- 4-( 3. 4- difluorofenil)- l-( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il) urea: Pripremljena prema postupku opisanom u Primeru 450, Korak A, zamenom fenil 3-(3-hidroksiciklobutil)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamata sa fenil (4-hloro-3-(3-hidroksiciklobutil)-l-fenil-lH-pirazol-5-il)karbamatom (Intermedijer 238) u Koraku A da bi se dobio proizvod kao smeša cis i trans hidroksiciklobutil diastereomera. MS (apci) m/z = 546.2 (M+H).
Korak B: Priprema 1 -( 4- hloro- 3-( c/ s- 3- hidroksiciklobutil)- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- il)- 3-(( 3S. 4R)- 4-( 3, 4- difluorofenil)- l-( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il) uree. Smeša cis i trans hidroksiciklobutil diastereomera l-(4-hloro-3-(3-hidroksiciklobutil)-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)uree (41 mg, 0.075 mmol) razdvojena je pomoću preparativne HPLC na DEAP koloni (Princeton Analvtical, 4.6 mm x 250 mm, 5 pm), eluirane sa 10% EtOH/heksanima. Pik 1 je sakupljen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (10.2 mg, 25% prinos). MS (apci) m/z = 546.2 (M+H). 'H NMR (CDCb) 7.50 (d, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.30 (m, IH), 7.05 (m, IH), 6.97 (m, IH), 6.86 (m, IH), 5.48 (m, IH), 4.30 (m, IH), 3.43 (br m, 2H), 3.33 (m, IH), 3.25 (br m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.96 (br m, IH), 2.60-2.83 (m 5H), 2.33 (m, 3H).
Primer 453
Smešacis-itrans-l-(4-hloro-3-(3-hidroksiciklobutil)-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)uree (Primer 452, Korak A, 41 mg, 0.075 mmol) je razdvojena pomoću preparativne HPLC na DEAP koloni (Princeton Analvtical, 4.6mm x 250 mm, 5 pm), eluiranoj sa 10% EtOH/heksanima. Pik 1 je sakupljen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (16.4 mg, 40% prinos). MS (apci) m z = 546.2 (M+H). 'H NMR (CDCb) 7.51 (d, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.33 (m, IH), 7.04 (m, IH), 6.96 (m, IH), 6.85 (m, IH), 5.53 (br d, IH), 4.65 (m, IH), 3.60 (m, IH), 3.41 (br m, 2H), 3.25 (br m, 5H), 3.08 (br m, IH), 2.89 (br m, IH), 2.57-2.77 (m, 7H), 2.37 (m, 3H).
Primer 454
Korak A: Pripremacis -i ?mnj,- l-(( 3S, 4R)- 4-( 4- fluorofenil)- l-( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il)- 3-( 3-( 3 - hidroksiciklobutil)- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- il) uree: Pripremljena prema postupku opisanom u Primeru 450, Korak A, zamenom (3S,4R)-4-(3,4-dilfuorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorida sa (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohloridom (Priprema K) u Koraku A da bi se dobio proizvod kao smeša cis i trans hidroksiciklobutil diastereomera. MS (apci) m/z = 508.3 (M+H).
Korak B: Priprema1 -(( 3 S, 4R)- 4-( 4- fluorofenil)- 1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3 - il)- 3-( 3 - ( cis - 3 -hidroksiciklobutil)- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- il) uree: Smešacis-i/rans-l-((3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1 -(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(3-(3-hidroksiciklobutil)-4-metil- 1-fenil- 1H-pirazol-5-il)uree (49 mg, 0.096 mmol) razdvojena je pomoću superkritične tečne hromatografije (SFC) na cijano koloni (YMC-Pack CN, 250 x 20 mm, 10 pm), pokretna faza 95% C02i 5% 80/20/0.1 MeOH/ff A/dietilamin. Pik 1 je sakupljen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (16.4 mg, 34% prinos). MS (apci) m z = 508.2 (M+H). 'H NMR (d6-DMSO) 5 7.85 (br s, IH), 7.42 (m, 4H), 7.28 (m, 3H), 7.10 (t, 2H), 6.75 (br d, IH), 5.06 (br s, IH), 4.04 (m, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.46-2.64 (m, 6H), 2.08 (m, 2H), 1.76 (s, 3H).
Primer 455
l-(( 3S, 4R)- 4-( 4- fluorofenilH
metil- 1 - fenil- lH- pirazol- 5- il) urea
Smešacis-i?rara-l-((3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(3-(3-hidroksiciklobutil)-4-metil-l -fenil- lH-pirazol-5-il)uree (Primer 454, Korak A, 49 mg, 0.096 mmol) je razdvojena pomoću superkritične tečne hromatografije (SFC) na cijano koloni (YMC-Pack CN, 250 x 20 mm, 10 pm), pokretna faza 95% C02i 5% 80/20/0.1 MeOH/IPA/dietilamin. Pik 2 je sakupljen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (19.0 mg, 39% prinos). MS (apci) m z = 508.2 (M+H). 'H NMR (d6- DMSO) 8 7.86 (br s, IH), 7.42 (m, 4H), 7.28 (m, 3H), 7.10 (t, 2H), 6.75 (br d, IH), 5.03 (br s, IH), 4.33 (m, IH), 4.03 (m, IH), 3.42 (t, 2H), 3.34 (m, IH), 3.24 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.84 (t, IH), 2.43-2.64 (m, 6H), 2.19 (m, 2H), 1.73 (s, 3H).
Primer 456
Korak A: Pripremacis -i / m»5- l-(( 3S, 4R)- 4-( 3, 5- difluorofenil)- l-( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il)- 3-( 3-( 3- hidroksiciklobutil)- 4- metil- l- fenil- lH- pirazol- 5- il) uree: Pripremljena prema postupku opisanom u Primeru 450, Korak A, zamenom (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorida sa (3S,4R)-4-(3,5-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohloridom (Priprema E) u Koraku A da bi se dobio proizvod kao smeša cis i trans hidroksiciklobutil diastereomera. MS (apci) m/z = 526.3 (M+H).
Korak B: Priprema1 -(( 3S. 4PO- 4-( 3. 5- difluorofenilV 1 -( 2- metoksietinpirolidin- 3- ilV3-( 3-( cis - 3 -hidroksiciklobutil)- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- il) uree: Smeša cis i trans hidroksiciklobutil diastereomera l-((3S,4R)-4-(3,5-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(3-(3-hidroksiciklobutil)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)uree (53 mg, 0.10 mmol) je razdvojena pomoću superkritične tečne hromatografije (SFC) na cijano koloni (YMC-Pack CN, 250 x 20 mm, 10 pm), pokretna faza 95% C02i 5% 80/20/0.1 MeOH/IPA/dietilamin. Pik 1 je sakupljen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (17.6 mg, 33% prinos). MS (apci) m/z = 526.2 (M+H). 'H NMR (d6-DMSO) 8 7.95 (br s, IH), 7.45 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.28 (t, IH), 7.05 (tt, IH), 6.97 (m, 2H), 6.85 (m, IH), 5.08 (br s, IH), 4.05 (m, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.08 (m, IH), 3.02 (m, IH), 2.89 (m, IH), 2.84 (m, IH), 2.45-2.65 (m, 6H), 2.08 (m, 2H), 1.77 (s, 3H).
Primer 457
Smešacisitranshidroksi ciklobutil diastereomera l-((3S,4R)-4-(3,5-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(3-(3-hidroksiciklobutil)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)uree (Primer 456, Korak A, 53 mg, 0.10 mmol) je pripremljena pomoću superkritične tečne hromatografije (SFC) na cijano koloni (YMC-Pack CN, 250 x 20 mm, 10 pm), pokretna faza 95%> C02i 5% 80/20/0.1 MeOH/IPA/dietilamin. Pik 2 je sakupljen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (20.7 mg, 39% prinos). MS (apci) m/z = 526.2 (M+H).<*>H NMR (de-DMSO) 8 7.9 (br s, IH), 7.46 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.28 (t, IH), 7.05 (tt, IH), 6.97 (m, 2H), 6.85 (m, IH), 5.04 (br s, IH), 4.34 (m, IH), 4.06 (m, IH), 3.43 (t, 2H), 3.35 (m, IH), 3.24 (s, 3H), 3.09 (q, IH), 3.02 (t, IH), 2.90 (t, IH), 2.44-2.66 (m, 6H), 2.19 (m, 2H), 1.74 (s, 3H).
5-( 3-(( 3S, 4R)- 4-( 3, 4- dilfuorofenil)- 1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il) ureido)- 4- metil- 1 - fenil- 1H-pirazol- 3- karboksilna kiselina
U rastvor etil 5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksi-etil)pirolidin-3-il)ureido)-4-metil-1-fenil-lH-pirazol-3-karboksilata (Primer 291; 333 mg, 6.21 mmol) u THF (4 mL) i MeOH (2 mL) dodat je vodeni rastvor LiOH (2M, 0.95 mL, 1.89 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 4 časa, zatim delimično koncentrovana pod sniženim pritiskom, zatim neutralizovana sa vodenim rastvorom HC1 (IM, 1 mL). Suspenzija je filtrirana i beli talog je sakupljen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (247 mg, 78% prinos). MS (apci) m/z = 500.2 (M+H).
Primer 459
U rastvor 5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l -(2-metoksietil)pirolidin-3-il)ureido)-4-metil-l - fenil-lH-pirazol-3-karboksilne kiseline (Primer 458, 25 mg, 0.050 mmol) u DMF (0.5 mL) dodati su DIEA (0.026 mL, 0.150 mmol), metanamin hidrohlorid (6.8 mg, 0.100 mmol), zatim HATU (20.9 mg, 0.055 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 19 časova. Reakciona smeša je direktno prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 5-60% acetonitrilom/vodom da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (13.5 mg, 53% prinos). MS (apci) m/z = 513.3 (M+H).
Primer 460
Pripremljen prema postupku opisanom u Primeru 459 zamenom metanamin hidrohlorida sa dimetilaminom (2M u THF) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (13.0 mg, 49%> prinos). MS (apci) m/z = 527.2 (M+H).
Primer 461
Pripremljen prema postupku opisanom u Primeru 459 zamenom metanamin hidrohlorida sa etanaminom (2M u THF) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (11.2 mg, 48% prinos). MS (apci) m/z = 527.2 (M+H).
Primer 462
Pripremljen prema postupku opisanom u Primeru 459 zamenom metanamin hidrohlorida sa propan-2-aminom da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (5.6 mg, 24% prinos). MS (apci) m/z = 541.3 (M+H).
Primer 463
Rastvor l-(3-cijano-4-metil-1 -fenil- lH-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1 -(2-metoksietil)pirolidin-3-il)uree (Primer 349, 25 mg, 0.52 mmol) u koncentrovanoj H2SO4(0.2 mL) je mešan na temperaturi sredine u trajanju od 20 časova. Reakciona smeša je hlađena do 0°C i neutralizovana dodavanjem vodenog rastvora NaOH (15 tež.%, 4 mL), zatim ekstrahovana sa 10% MeOH/DCM (3 x 10 mL), i kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 5-60% acetonitrilom/vodom da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (1.4 mg, 5%> prinos). MS (apci) m/z = 499.2 (M+H).
Primer 464
Korak A: Priprema etil 5-( 3-(( 3S, 4R)- 4-( 3, 5- difluorofenil- l-( 2- rnetoksietil) pirolidin- 3- il) ureido)-3- etoksi- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 4- karboksilata: U rastvor etil 5-amino-3-etoksi-l-fenil-lH-pirazol-4-karboksilata (Intermedijer 174, 68 mg, 0.25 mmol) u DCM (1 mL) dodat je DIEA (0.086 mL, 0.49 mmol), zatim trifozgen (26 mg, 0.086 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 2 časa, zatim je dodata nova količina trifozgena (26 mg, 0.086 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 22 časa, i zatim je dodata nova količina trifozgena (26 mg, 0.086 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine još 5 časova, zatim su dodati rastvor (3S,4R)-4-(3,5-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihiodrohlorida (Priprema E, 81 mg, 0.25 mmol) i DIEA (0.13 mL, 0.74 mmol) u DCM (0.5 mL). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 1 čas, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 5-70% acetonitrilom/vodom da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (12 mg, 9% prinos). MS (apci) m/z = 558.3
(M+H).
Korak B: Priprema 1 -(( 3S. 4R)- 4-( 3. 5- difluorofenilV 1 -( 2- metoksietinpirolidin- 3- il)- 3-( 3- etoksi- 4-( hidroksimetil)- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- il) uree: U rastvor etil 5-(3-((3S,4R)-4-(3,5-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)ureido)-3-etoksi-1-fenil-lH-pirazol-4-karboksilata (18 mg, 0.032 mmol) u THF (2 mL) pod N2ohlađenom do 0°C dodat je LiAlH4(IM bis-THF u toluenu, 0.032 mL, 0.032 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 2 časa, zatim na temperaturi sredine 90 minuta, zatim hlađena do 0°C i ugašena dodavanjem H2O (0.005 mL), 5 pL vodenog rastvora NaOH (IM, 0.005 mL), zatim H2O (0.015 mL), mešana 10 minuta, zatim filtrirana, isprana sa THF (2x5 mL), i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne TLC (0.5 mm ploča, eluirana sa 5% MeOH/DCM) da bi se dobio proizvod kao bezbojni ostatak (1.6 mg, 10% prinos). MS (apci) m/z = 516.3 (M+H).
Primer 465
Racemska smeša1 -( trans- 4-( 3 -hloro-4-fluorofenil)-1 -(2-metoksietil)pirolidin-3 -il)-3 -(1 ',4-dimetil-l-fenil-lH,rH-3,4'-bipirazol-5-il)uree (Primer 293, 30 mg, 0.054 mmol) je razdvojena pomoću hiralne HPLC (Chiralcel OD kolona) eluirane sa 10% EtOH/heksanima. Pik 1 je sakupljen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (9.8 mg, 33% prinos). MS (apci) m/z = 552.2 (M+H).
Primer 466
Racemska smeša l-(fra«s-4-(4-hloro-3-fluorofenil)-1 -(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(l',4-dimetil-l-fenil-lH,rH-3,4'-bipirazol-5-il)uree (Primer 294, 42 mg, 0.076 mmol) je razdvojena pomoću hiralne HPLC (Chiralcel OD kolona) eluirane sa 10% EtOH/heksanima. Pik 1 je sakupljen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (17.1 mg, 41% prinos). MS (apci) m/z = 552.2 (M+H).
Primer 467
Racemska smeša1 -( trans- 4-( i -hloro-5-fluorofenil)-1 -(2-metoksietil)pirolidin-3 -il)-3 -(1 ',4-dimetil-l-fenil-lH,rH-3,4'-bipirazol-5-il)uree (Primer 295, 32 mg, 0.058 mmol) je razdvojena pomoću hiralne HPLC (Chiralpak IA kolona) eluirane sa 15% EtOH/heksanima. Pik 2 je sakupljen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (12.5 mg, 39% prinos). MS (apci) m/z = 552.2 (M+H).
Primer 468
Pripremljen prema postupku opisanom u Primeru 191, zamenom 2-bromoetanola sa metil 2-bromoacetatom u Koraku A i zamenom fenil 3,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamata sa fenil 3-etoksi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamatom (pripremljen prema Primeru 1, Korak A, počevši sa Intermedijerom P135) u Koraku C da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (23 mg, 50% prinos). MS (apci) m/z = 514.2 (M+H).
Primer 469
Pripremljena prema postupku opisanom u Primeru 191, zamenom 2-bromoetanola sa 3-bromo-l,l,l-trifluoropropan-2-olom u Koraku A i zamenom fenil 3,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamata sa fenil 3-etoksi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamatom (pripremljen prema Primeru 1, Korak A, počevši sa Intermedijerom P135) u Koraku C da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (38 mg, 78% prinos). MS (apci) m z = 554.2 (M+H).
Primer 470
Pripremljena prema postupku opisanom u Primeru 191, zamenom 2-bromoetanola sa 1-hloropropan-2-olom (Aldrich, 70%> čistoća sa <25%> 2-hloropropan-l-ola) u Koraku A i zamenom fenil 3,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamata sa fenil 3-etoksi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamatom (pripremljen prema Primeru 1, Korak A počevši sa Intermedijerom P135) u Koraku C da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (10 mg, 53% prinos). MS (apci) m/z = 500.2 (M+H).
Primer 471
Pripremljena prema postupku opisanom u Primeru 191, zamenom akrilonitrila sa 1-hloropropan-2-olom u Koraku A i zamenom fenil 3,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamata sa fenil 3-etoksi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamatom (pripremljen prema Primeru 1, Korak A, počevši sa Intermedijerom P135) u Koraku C da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (16 mg, 59% prinos). MS (apci) m/z = 459.3 (M+H).
Primer 472
Korak A: Priprema 2-(( 3R, 4S)- 3-( 3, 4- difluorofenil)- 4-( 3-( 3- etoksi- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5-il) ureido) pirolidin- l- il) sirćetne kiseline: U rastvor metil 2-((3R,4S)-3-(3,4-dilfuorofenil)-4-(3-(3-etoksi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureido)pirolidin-l-il)acetata (Primer 468; 15 mg, 0.029 mmol) u THF (0.8 mL) i MeOH (0.4 mL) dodat je vodeni rastvor LiOH (2M, 0.044 mL, 0.088 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 3 časa, zatim razblažena vodenim rastvorom HC1 (IM, 1 mL) i fiziološkim rastvorom (2 mL) i ekstrahovana sa DCM (2x5 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani da bi se dobio proizvod kao prljavo bela čvrsta supstanca (13.0 mg, 89% prinos). MS (apci) m/z = 500.2
(M+H).
Korak B: Priprema 2-(( 3R, 4S)- 3-( 3. 4- difluorofenilV4-( 3-( 3- etoksi- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5-il) ureido) pirolidin- 1 - il)- N- metilacetamida: U suspenziju 2-((3R,4S)-3-(3,4-difluorofenil)-4-(3-(3-etoksi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureido)pirolidin-l-il)sirćetne kiseline (7.4 mg, 0.015 mmol) u DMF (0.5 mL) dodati su N-metilmorfolin (0.005 mL, 0.044 mmol), metilamin (2M in THF, 0.009 mL, 0.018 mmol), zatim HATU (6.8 mg, 0.018 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 19 časova, zatim prečišćena direktno pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 5-70% acetonitrilom/vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova as kao svetio bela čvrsta supstanca (4.2 mg, 55% prinos). MS (apci) m/z = 513.3 (M+H).
Primer 473
Korak A: Priprema l- cikloheksil- 3, 4- dimetil- lH- pirazol- 5- amina: U suspenziju cikloheksilhidrazin hidrohlorida (0.465 g, 3.09 mmol) u etanolu (30 mL) dodat je 2-oksociklopentankarbonitril (0.30 g, 3.09 mmol). Smeša je zagrevana do refluksa 18 časova, zatim hlađena do temperature sredine i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je podeljen između zasićenog NaHCOi (30 mL) i EtOAc (30 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 20 mL) i kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (20 mL), sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane da bi se dobio l-cikloheksil-3,4-dimetil-lH-pirazol-5-amin (0.523 g, 88%) prinos) kao krem čvrsta supstanca. 'H NMR (CDCb) 5 3.78-3.93 (m, IH), 3.13 (br s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.85-1.95 (m, 6H), 1.83 (s, 3H), 1.63-1.73 (m, IH), 1.18-1.44 (m, 3H) ppm.
Korak B: Priprema fenil ( l- cikloheksil- 3, 4- dimetil- lH- pirazol- 5- il) karbamata: U rastvor 1-cikloheksil-3,4-dimetil-lH-pirazol-5-amina (200 mg, 1.04 mmol) u EtOAc (5 mL) dodat je 2N NaOH (1.04 mL, 2.1 mmol), a zatim fenil hloroformiat (182 pL, 1.45 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 5 časova, zatim razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim NaHC03(20 mL) i fiziološkim rastvorom (20 mL), zatim sušene preko Na2SCMi koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio fenil (l-cikloheksil-3,4-dimetil-lH-pirazol-5-il)karbamat kao svetio ljubičasta pena koja je korišćena bez prečišćavanja dajući kvantitativni prinos.
Korak C: Priprema l-( l- cikloheksil- 3. 4- dimetil- lH- pirazol- 5- in- 3-(( 3S. 4R)- 4-( 3. 4- difluorofenil)-1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il) uree: U rastvor (3 S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-amina (Priprema F) (50 mg, 0.15 mmol) i fenil (l-cikloheksil-3,4-dimetil-lH-pirazol-5-il)karbamata (52 mg, 0.17 mmol) u DMA (2 mL) dodat je DIEA (93 pL, 0.53 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 18 časova, zatim podeljena između zasićenog NH4CI (20 mL) i EtOAc (20 mL) i vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovane organske faze su isprane vodom (5 x 10 mL) i fiziološkim rastvorom (10 mL), zatim sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida, eluiranjem sa 2% MeOH/DCM da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (42 mg, 58% prinos) kao bezbojno staklo. MS (apci) m/z = 476.3 (M+H).
Primer 474
Korak A: Priprema ( 2. 2- dimetil- 1, 3- dioksan- 5- il) metanola: U suspenziju 2-(hidroksimetil)propan-l,3-diola (5.0 g, 47.1 mmol) u THF (100 mL) dodat je monohidrat p-toluensulfonske kiseline (269 mg, 1.41 mmol), a zatim 2,2-dimetoksipropan (6.72 mL, 54.7 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 3 časa, zatim je dodato još 200 mg monohidrata p-toluensulfonske kiseline i mešanje je nastavljeno dodatnih 60 časova. Rastvor je tretiran trietilaminom (3 mL), zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 5%> MeOH/DCM da bi se dobio (2,2-dimetil-l,3-dioksan-5-il)metanol (5.04 g, 73% prinos) kao bezbojna tečnost 'H NMR (CDCb) 8 4.02 (dd, J = 12.0, 4.1 Hz, 2H), 3.74-3.80 (m, 4H), 1.90 (t, j = 5.1 Hz, IH), 1.80-1.88 (m, IH), 1.45 (s, 3H), 1.40 (s, 3H) ppm.
Korak B: Priprema ( 2, 2- dimetil- l, 3- dioksan- 5- il) metil metansulfonata: U rastvor (2,2-dimetil-l,3-dioksan-5-il)metanola (1.0 g, 6.84 mmol) u DCM (30 mL) na 0°C dodat je trietilamin (1.43 mL, 10.3 mmol), a zatim mezil hlorid (0.58 mL, 7.52 mmol). Smeša je ostavljena da se zagreva lagano do temperature sredine uz mešanje tokom 18 časova. Smeša je podeljena između 0.5 M HC1 (40 mL) i DCM (20 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 x 20 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (20 mL), sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane da bi se dobio (2,2-dimetil-l,3-dioksan-5-il)metil metansulfonat (1.29 g, 84% prinos) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (CDCb) 5 4.42 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 12.5, 3.5 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 12.5, 3.9 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.98-2.03 (m, IH), 1.46 (s, 3H), 1.39 (s, 3H) ppm.
Korak C: Priprema 3-(( 2, 2- dimetil- 1, 3- dioksan- 5- il) metoksi)- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- amina: U rastvor 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3(2H)-ona (Intermedijer P135, Korak A; 500 mg, 2.64 mmol) u DMF (5 mL) dodat je K2CO3(1.10 g, 7.93 mmol), a zatim rastvor (2,2-dimetil-l,3-dioksan-5-il)metil metansulfonata (711 mg, 3.17 mmol) u DMF (2 mL). Smeša je mešana na 50°C u trajanju od 18 časova zatim hlađena, tretirana vodom (30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovane organske faze su isprane vodom (5 x 10 mL) i fiziološkim rastvorom (10 mL), zatim sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 4:1 do 2:1 heksana/EtOAc, da bi se dobio 3-((2,2-dimetil-l,3-dioksan-5-il)metoksi)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amin (198 mg, 24%) kao žuta guma. MS (apci) m/z = 318.1 (M+H).
Korak D: Priprema fenil ( 3-( 3- hidroksi- 2-( hidroksimetil) propoksi)- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5-il) karbamata: U rastvor 3-((2,2-dimetil-l,3-dioksan-5-il)metoksi)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (198 mg, 0.62 mmol) u EtOAc (5 mL) dodat je 2M NaOH (780 pL, 1.56 mmol), a zatim hloroformat (117 pL, 0.94 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 18 časova zatim podeljena između vode (20 mL) i EtOAc (20 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim NaHCOs (20 mL) i fiziološkim rastvorom (20 mL), zatim sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2-4% MeOH/DCM da bi se dobio (3-(3-hidroksi-2-(hidroksimetil)propoksi)-4-metil-l-fenil-1H-pirazol-5-il)karbamat (75 mg, 30% prinos) kao krem pena. MS (apci) m/z = 398.2 (M+H). Korak
E: Priprema 1 -(( 3S, 4R)- 4-( 3, 4- dilfuorofenil)- 1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il)- 3-( 3-( 3- hidroksi- 2-
( hidroksimetil) propoksi)- 4- metil- l- fenil- lH- pirazol- 5- il) uree: Pripremljena prema postupku iz Primera 473, Korak C, zamenom fenil (l-cikloheksil-3,4-dimetil-lH-pirazol-5-il)karbamata sa (3-(3-hidroksi-2-(hidroksimetil)propoksi)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)karbamatom. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2-5% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (26 mg, 55% prinos) kao bezbojno staklo. MS (apci) m/z = 560.3
(M+H).
Primer 475
Korak A: Priprema 4- metil- l- fenil- 3-( 2, 2, 2- trifluoroetoksi)- lH- pirazol- 5- amina: Pripremljen prema postupku iz Primera 474, Korak C, zamenom (2,2-dimetil-l,3-dioksan-5-il)metil metansulfonata sa l,l,l-trifluoro-2-jodoetanom. MS (apci) m/z = 272.1 (M+H).
Korak B: Priprema fenil ( 4- metil- l- fenil- 3-( 2, 2, 2- trifluoroetoksi)- lH- pirazol- 5- il) karbamata: Pripremljen prema postupku iz Primera 474, Korak D, zamenom 3-((2,2-dimetil-l,3-dioksan-5-il)metoksi)-4-metil-1 -fenil-lH-pirazol-5-amina sa 4-metil-1 -fenil-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)-1H-pirazol-5-aminom. MS (apci) m/z = 392.1 (M+H).
Korak C: Priprema 1 -(( 3S, 4R)- 4-( 3, 4- difluorofenil)- 1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il)- 3-( 4- metil- 1 - fenil- 3-( 2, 2, 2- trifluoroetoksi)- lH- pirazol- 5- il) uree: Pripremljena prema postupku iz Primera 473, Korak C, zamenom fenil (l-cikloheksil-3,4-dimetil-lH-pirazol-5-il)karbamata sa fenil (4-metil-l-fenil-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)-lH-pirazol-5-il)karbamatom. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 5% MeOH/DCM, nakon čega sledi prep HPLC ( 5- 95% ACN/H2O/O.P/0 TFA, tokom 20 minuta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (16 mg, 38%o prinos) posle ekstrakcije (DCM/1N NaOH) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 554.2 (M+H).
Pripremljena prema postupku iz Primera 475, zamenom (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1 -(2-metoksietil)pirolidin-3-amina (Priprema F) sa (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohloridom (Priprema K). Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (56 mg, 65% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m z = 536.2
(M+H).
Primer 477
Pripremljena prema postupku iz Primera 475, zamenom (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-amina (Priprema F) sa (3S,4R)-4-(3,5-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin trifluoroacetatom (Priprema E). Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (53 mg, 63% prinos) kao bezbojno staklo. MS (apci) m/z = 554.2 (M+H).
Primer 478
Pripremljena prema postupku iz Primera 475, zamenom l,l,l-trifluoro-2-jodoetana sa 1,1-difluoro-2-jodoetanom u Koraku A. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (55 mg, 68% prinos) kao bela čvrsta supstanca. (MS (apci) m/z = 536.2 (M+H).
Primer 479
Korak A: Priprema 1 -(( 3S, 4R)- 4-( 3, 4- difluorofenil)- 1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il)- 3-( 1 - fenil- 3 -
( 2, 2, 2- trilfuoroetoksi)- 1 H- pirazol- 5- il) uree: Pripremljena prema postupku iz Primera 475, zamenom 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3(2H)-ona (Intermedijer P135, Korak A) sa 5-amino-1-fenil-lH-pirazol-3(2H)-onom (Intermedijer P136, Korak A).
Korak B: Priprema 1 -( 4- hloro- 1 - fenil- 3-( 2, 2, 2- trifluoroetoksi)- 1 H- pirazol- 5- il)- 3-(( 3S, 4R)- 4-( 3, 4- difluorofenil)- 1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il) uree: U rastvor 1-((3 S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(l-fenil-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)-l H-pirazol-5-il)uree (50 mg, 0.09 mmol) u DCM (1 mL) dodat je N-hlorosukcinimid (15 mg, 0.11 mmol), a zatim piridin-l-ijum 4-metilbenzensulfonat (2 mg, 0.009 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 18 časova, zatim tretirana sa dodatnih 5 mg N-hlorosukcinimida i mešana 2.5 časa. Smeša je podeljena između zasićenog NaHC03(20 mL) i DCM (20 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 x 10 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (10 mL), sušene preko Na2S04i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2.5% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (28 mg, 53% prinos) kao svetio žuta pena. MS (apci) m/z = 574.2 (M+H).
Primer480
Korak A: Priprema 1 - fenil- 3-( piridin- 2- il)- lH- pirazol- 5- amina: Pripremljen prema postupku iz Primera 473, Korak A, zamenom cikloheksilhidrazin hidrohlorida sa fenilhidrazin hidrohloridom i 2-oksociklopentankarbonitrila sa 3-okso-3-(piridin-2-il)propan nitrilom. MS (apci) m/z = 237.1
(M+H).
Korak B: Priprema 4- hloro- 1 - fenil- 3-( piridin- 2- il)- 1 H- pirazol- 5- amina: Rastvor l-fenil-3-(piridin-2-il)-lH-pirazol-5-amina (300 mg, 1.27 mmol) je rastvoren u DCM (20 mL) i tretiran N-hlorosukcinimidom (187 mg, 1.40 mmol), a zatim piridin-l-ijum 4-metilbenzensulfonatom (32 mg, 0.13 mmol). Rastvor je mešan na temperaturi sredine 3 časa, zatim podeljen između DCM (20 mL) i zasićenog NaHC03(20 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 x 20 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (20 mL), sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2:1 heksana/EtOAc da bi se dobio 4-hloro-1-fenil-3-(piridin-2-il)-lH-pirazol-5-amin (211 mg, 61%) kao roze pena. MS (apci) m/z = 271.0 (M+H).
Korak C: Priprema l-( 4- hloro- l- fenil- 3-( piridin- 2- il)- lH- pirazol- 5- il)- 3-(( 3S, 4R)- 4-( 3, 4-difluorofenil)- l-( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il) uree: U rastvor 4-hloro-1 -fenil-3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-amina (37 mg, 0.14 mmol) u DCM (2 mL) dodat je trifozgen (21 mg, 0.07 mmol), a zatim DIEA (72 pL, 0.41 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 1 čas, zatim tretirana sa (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-aminom (Priprema F) (50 mg, 0.15 mmol), a zatim sa DIEA (72 pL, 0.41 mmol). Posle mešanja dodatnih 18 časova smeša je podeljena između zasićenog NH4CI (20 mL) i DCM (20 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 x 10 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (20 mL), sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2.5% MeOH/DCM, a zatim pomoću reverzno faznog HPLC prečišćavanja (5-95% ACN/voda/0.5%> TFA tokom 20 minuta). Jedinjenje iz naslova (10 mg, 13% prinos) je dobijeno posle obrade u vodi (IN NaOH/DCM) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 553.2 (M+).
Primer 481
Pripremljena prema postupku iz Primera 480 zamenom 3-okso-3-(piridin-2-il)propan nitrila sa 3-okso-3-(piridin-4-il)propan nitrilom u Koraku A. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2% MeOH/DCM, a zatim pomoću reverzno-faznog HPLC prečišćavanja (5-95%> ACN/voda/0.5%> TFA tokom 20 minuta). Jedinjenje iz naslova (3 mg, 4% prinos) je dobijeno posle obrade u vodi (IN NaOH/DCM) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 553.2 (M+).
Primer 482
Korak A: Priprema 1— fenil- 3-( piridin- 3- il)- lH- pirazol- 5- amina: Pripremljen prema postupku iz Primera 480, Korak A, zamenom 3-okso-3-(piridin-2-il)propan nitrila sa 3-okso-3-(piridin-3-il)propan nitrilom. MS (apci) m/z = 237.1 (M+H).
Korak B: Priprema 1 -(( 3 S, 4R)- 4-( 3, 4- difluorofenil)- 1 -( 2- metoksietii) pirolidin- 3- il)- 3-( 1 - fenil- 3-( piridin- 3- il)- 1 H- pirazol- 5- il) uree: U rastvor l-fenil-3-(piridin-3-il)-lH-pirazol-5-amina (50 mg, 0.21 mmol) i CDI (72 mg, 0.44 mmol) u DMF (2 mL) dodat je DIEA (147 pL, 0.85 mmol) i smeša je mešana na 50°C u trajanju od 4 časa. U ohlađenu smešu dodat je (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin (Priprema F) (146 mg, 0.44 mmol) i DIEA (147 pL, 0.85 mmol) i mešanje je nastavljeno na temperaturi sredine u trajanju od 18 časova. Smeša je podeljena između zasićenog NH4CI (20 mL) i EtOAc (20 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovane organske faze su isprane vodom (5 x 10 mL) i fiziološkim rastvorom (10 mL), zatim sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 5% MeOH/DCM da bi se dobila l-((3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(l-fenil-3-(piridin-3-il)-lH-pirazol-5-il)urea (80 mg, 73%) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 519.3 (M+H).
Korak C: Priprema l-( 4- hloro- l- fenil- 3-( piridin- 3- il)- lH- pirazol- 5- il)- 3-(( 3S, 4R)- 4-( 3, 4-difluorofenil)- l-( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il) uree: U rastvor l-((3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l_-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(l-fenil-3-(piridin-3-il)-lH-pirazol-5-il)uree (40 mg, 0.08 mmol) u DCM (1 mL) dodat je N-hlorosukcinimid (12 mg, 0.09 mmol), a zatim piridin-1-ijum 4-metilbenzensulfonat (2 mg, 0.008 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 18 časova, zatim podeljena između zasićenog NaHC03(20 mL) i DCM (20 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 x 10 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (10 mL), sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2.5- 5% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (16 mg, 38% prinos) kao svetio žuta čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 553.2 (M+).
Primer483
Pripremljena prema postupku iz Primera 482, zamenom N-hlorosukcinimida sa N-bromosukcinimidom u Koraku C. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 3% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (31 mg, 67% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 597.2 (M+H).
Primer 484
Korak A: Priprema 1 -(( 3S, 4R)- 4-( 3, 4- difluorofenil)- 1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il)- 3-( 1 - fenil- 3-( piridin- 2- il)- lH- pirazol- 5- il) uree: Pripremljena prema postupku iz Primera 480, zamenom 4-hloro-l-fenil-3-(piridin-2-il)-lH-pirazol-5-amina sa l-fenil-3-(piridin-2-il)-lH-pirazol-5-aminom u Koraku C. MS (apci) m/z = 519.2 (M+H).
Korak B: Priprema 1 -( 4- bromo- 1 - fenil- 3 - piridin- 2- il)- 1 H- pirazol- 5- il)- 3 -(( 3 S, 4R)- 4-( 3, 4-difluorofenil)- l-( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il) uree: Pripremljena prema postupku iz Primera 483, zamenom l-((3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(l-fenil-3-(piridin-3-il)-lH-pirazol-5-il)uree sa l-((3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(l-fenil-3-(piridin-2-il)-lH-pirazol-5-il)ureom u Koraku C. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2.5-5% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14 mg, 40% prinos) kao bezbojno staklo. MS (apci) m/z = 597.2 (M+).
Primer 485
Pripremljena prema postupku iz Primera 482, zamenom 3-okso-3-(piridin-3-il)propan nitrila sa 3-okso-3-fenilpropan nitrilom i fenilhidrazin hidrohlorida sa 3-hidrazinilpiridin hidrohloridom u Koraku A. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2.5% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22 mg, 49% prinos) kao bež čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 553.2 (M+).
Primer 486
Korak A: Priprema 2- metil- 3- okso- 3-( piridin- 3- il) propan nitrila: Rastvor LiHMDS (13.6 mL, 1.0M/THF, 13.6 mmol) je hlađen do -78°C pod atmosferom N2i tretiran ukapavanjem propionitrila (991 pL, 13.9 mmol). Dobijena žuta suspenzija je mešana na ovoj temperaturi 2 časa, zatim je tretirana ukapavanjem rastvora etil nikotinata (1.0 g, 6.62 mmol) u THF (5 mL) tokom 10 minuta. Smeša je ostavljena da se zagreva lagano do temperature sredine tokom 18 časova, zatim je sipana u ledeno-hladnu vodu (100 mL) i ekstrahovana sa Et20 (2 x 30 mL). Vodena faza je hlađena u ledu, zakišeljena do pH 5 sa IN HC1 i ekstrahovana sa DCM (3 x 30 mL). Kombinovani DCM ekstrati su isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio 2-metil-3-okso-3-(piridin-3-il)propan nitril (1.06 g, 100% prinos) kao žuto ulje. MS (apci) m/z =161.1 (M+H).
Korak B: Priprema 4- metil- 1 - fenil- 3-( piridin- 3- il)- 1 H- pirazol- 5- amina: Suspenzija 2-metil-3-okso-3-(piridin-3-il)propan nitrila (1.06 g, 6.62 mmol) i fenilhidrazin hidrohlorida (1.05 g, 7.28 mmol) u EtOH (30 mL) je mešana na refluksu u trajanju od 18 časova, zatim hlađena do temperature sredine. Smeša je koncentrovana, zatim tretirana zasićenim NaHC03(50 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 30 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (30 mL), sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 1:1 do 1:2 heksana/EtOAc, da bi se dobio 4-metil-l-fenil-3-(piridin-3-il)-lH-pirazol-5-amin (984 mg, 59% prinos) kao svetio žuta pena. MS (apci) m z = 251.1 (M+H).
Korak C: Priprema 1 -(( 3S. 4R)- 4-( 3. 4- difluorofenil)- 1 - ( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il)- 3-( 4- metil- 1 - fenil- 3-( piridin- 3- il)- lH- pirazol- 5- il) uree: U rastvor 4-metil-l-fenil-3-(piridin-3-il)-lH-pirazol-5-amina (100 mg, 0.40 mmol) u DCM (2 mL) dodat je trifozgen (59 mg, 0.20 mmol), a zatim DIEA (209 pL, 1.20 mmol). Smeša je mešana 1 čas na temperaturi sredine, zatim tretirana (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-aminom (Priprema F; 145 mg, 0.44 mmol) i DIEA (209 pL, 1.20 mmol). Posle mešanja na temperaturi sredine 18 časova, smeša je podeljena između zasićenog NH4CI (20 mL) i DCM (20 mL) i vodeni sloj ekstrahovan sa DCM (2 x 10 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (10 mL), sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 3-4% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (99 mg, 47% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 533.2 (M+H).
Sledeća jedinjenja su pripremljena prema Primeru 486, zamenom etil nikotinata sa odgovarajućim reagensom u Koraku A, i za Primer 490 takođe zamenom fenilhidrazin hidrohlorida sa 3-hidrazinilpiridin hidrohloridom u Koraku B.
Primer 492
Pripremljena prema postupku iz Primera 491, zamenom (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-amina (Priprema F) sa (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohloridom (Priprema K) u Koraku C. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 3% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (52 mg, 51% prinos) kao svetio žuta pena. MS (apci) m/z = 518.2 (M+H).
Primer 493
Pripremljena prema postupku iz Primera 491, zamenom (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-amina (Priprema F) sa (3S,4R)-4-(3,5-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin trifluoroacetatom (Priprema E) u Koraku C. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 3% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (33 mg, 31% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 536.2
(M+H).
Primer 494
Korak A: Priprema 2', 4- dimeti1- 1- feni1- 1H, 2' H-[ 3, 3'- bipirazo11- 5- amina: Pripremljen prema postupku iz Primera 486, Korak A, zamenometil nikotinata sa etil 1-metil-lH-pirazol-5-karboksilatom.<*>H NMR (CDCb) 8 7.55 (d, J = 2.2 Hz, IH), 7.01 (d, J = 2.2 Hz, IH), 4.19 (s, 3H), 4.12 (q, J= 7.2 Hz, IH), 1.65 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ppm.
Korak B: Priprema fenil ( 2', 4- dimetil- 1 - fenil-! H, 2' H- r3, 3 '- bipirazoll- 5- il) karbamata: U rastvor 2',4-dimetil-l-fenil-lH,2'H-[3,3'-bipirazol]-5-amina (100 mg, 0.39 mmol) u EtOAc (2 mL) dodat je 2N NaOH (395 pL, 0.79 mmol), a zatim fenil hloroformat (75 pL, 0.59 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 4 časa, zatim tretirana dodatnom alikvotom fenil hloroformata (50 pL) i mešana 18 časova. Smeša je podeljena između vode (20 mL) i EtOAc (10 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim NaHC03(10 mL) i fiziološkim rastvorom (10 mL), zatim sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio fenil (2',4-dimetil-l-fenil-lH,2'H-[3,3'-bipirazol]-5-il)karbamat (140 mg, 95% prinos) kao svetio žuta guma. MS (apci) m/z = 374.2 (M+H).
Korak C: Priprema 1 -(( 3 S . 4R)- 4-( 3. 4- difluorofenil)- 1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il)- 3 - ( 2'. 4-dimetU- l- fenil- lH. 21I- r3. 3,- bipirazol1- 5- inuree: U rastvor (3S,4R)-4-(3,4-dilfuorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amina (Priprema F; 68 mg, 0.21 mmol) i fenil (2',4-dimetil-l-fenil-lH,2'H-[3,3'-bipirazol]-5-il)karbamata (70 mg, 0.19 mmol) u DCM (2 mL) dodat je DIEA (114 pL, 0.66 mmol). Posle mešanja na temperaturi sredine od 3 časa Smeša je podeljena između zasićenog NH4CI (20 mL) i DCM (20 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 x 10 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (10 mL), zatim sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa l-3%> MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (68 mg, 68%o prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 536.2 (M+H).
Primer 495
Korak A: Priprema 3-( 2-( difenilmetilen) hidrazinil)- 5- fluoropiridina: Rastvor 3-bromo-5-fluoropiridina (5.0 g, 28.4 mmol), benzofenonhidrazona (6.13 g, 31.3 mmol) i Xantphos (164 mg, 0.28 mmol) je degaziran sa N2u trajanju od 10 minuta, zatim tretiran natrijum t-butoksidom (3.82 g, 39.8 mmol) i paladijum (II) acetatom (64 mg, 0.28 mmol). Heterogena smeša je mešana na 85°C u hermetički zatvorenoj posudi 18 časova. Ohlađena smeša je podeljena između vode (100 mL) i EtOAc (100 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (50 mL), sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je triturisan sa Et20, filtriran i sušen pod vakuumom da bi se dobio 3-(2-(difenilmetilen)hidrazinil)-5-fluoropiridin (6.3 g, 72% prinos) kao bež prah. MS (apci) m/z = 292.1 (M+H).
Korak B: Priprema ^( S- fluoropiridin- S- iD- r^- dimetil-lH. rH- fS^'- bipirazoll- S- amina: Rastvor 2-metil-3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-3-oksopropannitrila (Primer 491, Korak A; 100 mg, 0.61 mmol), 3-(2-(difenilmetilen)hidrazinil)-5-fluoropiridina (162 mg, 0.56 mmol) imonohidrata p-toluensulfonske kiseline (530 mg, 2.79 mmol) u EtOH (3 mL) je mešan na 80°C u hermetički zatvorenoj bočici u trajanju od 18 časova. Ohlađena smeša je tretirana zasićenim NaHC03(30 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 10 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (10 mL), sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 1-3% MeOH/DCM da bi se dobio l-(5-fluoropiridin-3-il)-l',4-dimetil-lH,l'H-[3,4'-bipirazol]-5-amin (71 mg, 47%) kao svetio žuta čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 273.1 (M+H).
Korak C: Priprema l-(( 3S, 4R)- 4-( 3, 4- difluorofenil)- l-( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il)- 3-( l-( 5-fluoropiridin- 3- il)- 1 ', 4- dimetil- 1H, 1 ' H-[ 3, 4'- bipirazol]- 5- il) uree: U rastvor l-(5-fluoropiridin-3-il)-l',4-dimetil-lH,l'H-[3,4'-bipirazol]-5-amina (35 mg, 0.13 mmol) u DCM (2 mL) dodat je trifozgen (19 mg, 0.06 mmol), a zatim DIEA (67 pL, 0.39 mmol). Smeša je mešana 1 čas na temperaturi sredine, zatim tretirana (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-aminom (Priprema F; 42 mg, 0.13 mmol) i DIEA (67 pL, 0.39 mmol) i mešanje je nastavljeno 18 časova. Smeša je podeljena između zasićenog NH4CI (20 mL) i DCM (20 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2x10 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (10 mL), sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2.5-4% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (33 mg, 46%) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 555.2 (M+H).
Primer 496
Pripremljena prema postupku iz Primera 495, zamenom 3-bromo-5- fluoropiridina sa 3-bromo-5-metilpiridinom u Koraku A. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 5-10% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (41 mg, 56% prinos) kao krem čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 551.2 (M+H).
Primer 497
Pripremljena prema postupku iz Primera 495, zamenom 3-bromo-5-fluoropiridina sa 3-bromo-5-hloropiridinom u Koraku A. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2-5% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (85 mg, 86% prinos) kao svetio roze čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 571.2 (M+).
Primer 498 (Referentni primer)
Korak A: Priprema etil 1-( 4- metoksibenzil)- lH- pirazol- 4- karboksilata: U smešu etil lH-pirazol-4-karboksilata (3 g, 21.4 mmol) i K2CO3 (3.55 g, 25.7 mmol) u DMF (10 mL) dodat je 1-(hlorometil)-4-metoksibenzen (3.50 mL, 25.7 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi sredine 18 časova, zatim su dodati etar (30 mL) i voda (10 mL). Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2S04i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 3:1 heksanima/EtOAc da bi se dobio etil 1-(4-metoksibenzil)-lH-pirazol-4-karboksilat (5.7 g, 102%) kao bezbojno ulje. 'H NMR (CDCb) 8 7.92 (m, IH), 7.80 (m, IH), 7.21 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.32 (m, 3H) ppm.
Korak B: Priprema l-(( 3S. 4R)- 4-( 3. 4- difluorofenil)- l-( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il)- 3-( 1 '-( 4-metoksibenzil)- 4- metil- l - fenil- 1H, 1 ' H- r3, 4'- bipirazo11- 5- i1) uree: Pripremljena prema postupku iz Primera 494, zamenom etil l-metil-lH-pirazol-5-karboksilata sa etil 1 -(4-metoksibenzil)- 1H-pirazol-4-karboksilatom u Koraku A. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 1:1 do 1:1.2 heksanima/acetonom plus 0.5% NH4OH da bi se dobila 1-((3 S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1 -(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3 -(1' -(4-metoksibenzil)-4-metil-1 - fenil-lH,rH-[3,4'-bipirazol]-5-il)urea (800 mg, 60% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 642.3 (M+H).
Korak C: Priprema 1 -(( 3S, 4R)- 4-( 3. 4- difluorofenil)- 1 - ( 2- metoksietii) pirolidin- 3- ii)- 3-( 4- metil- 1 - fenil- lHa, H- r3. 4'- bipirazoll- 5- il) uree: 1 -((3 S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1 -(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(r-(4-metoksibenzil)-4-metil-l-fenil-lH,rH-[3,4'-bipirazol]-5-il)urea (241 mg, 0.38 mmol) je kombinovana sa TFA (2 mL) u zalivenoj epruveti i mešana na 70°C u trajanju od 18 časova. Ohlađena smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je podeljen između IN NaOH (20 mL) i DCM (10 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 x 10 mL) i kombinovane organske faze su isprane zasićenim NaHC03(10 mL) i fiziološkim rastvorom (10 mL), zatim sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2-5% MeOH/DCM da bi se dobila l-((3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-l-fenil-lH,rH-[3,4'-bipirazol]-5-il)urea (144 mg, 74% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 522.2 (M+).
Korak D: Priprema 1 -(( 3S, 4R)- 4-( 3, 4- difluorofenil)- 1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il)- 3-( 4- metil- 1 - fenil- l,-( 2, 2, 2- trifluoro- l-( 2, 2, 2- trifluoro- etoksi) etil)- lH, l, H- r3, 4,- bipirazoll- 5- il) uree: U rastvor l-((3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-l-fenil-lH,rH-[3,4'-bipirazol]-5-il)uree (50 mg, 0.10 mmol) u DMF (2.5 mL) na -78°C dodat je kalijum t-butoksid (264 pL, 1M/THF, 0.264 mmol). Smeša je mešana 10 minuta, zatim tretirana 2,2,2-trilfuoroetil trifluorometansulfonatom (13.1 pL, 0.09 mmol). Posle mešanja na temperaturi sredine 2 časa smeša je podeljena između zasićenog NH4CI (20 mL) i EtOAc (10 mL) i vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc (2x10 mL). Kombinovane organske faze su isprane vodom (2x10 mL) i fiziološkim rastvorom (10 mL), zatim sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2.5% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (29 mg, 43% prinos) kao bezbojno staklo. MS (apci) m/z = 702.2 (M+H).
Primer499
l-(( 3S. 4R)- 4-( 3. 4- difluorofenil)- l-( 2- metoksieti^
trifluoroetiD- lHJ' H- rS^'- bipirazolI- S- iDurea
U rastvor l-((3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-l-fenil-lH,l'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)uree (Primer 498, Korak C; 20 mg, 0.04 mmol) u DMF (0.5 mL) dodat je K2CO3(16 mg, 0.12 mmol), a zatim trifluoroetil triflat (6 pL, 0.04 mmol). Smeša je hermetički zatvorena i mešana na temperaturi sredine 5 časova. Dodata je nova alikvota trifluoroetil triflata (30 pL) i mešanje je nastavljeno 18 časova. Smeša je podeljena između vode (10 mL) i EtOAc (10 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovane organske faze su isprane vodom (4 x 10 mL) i fiziološkim rastvorom (10 mL), zatim sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2-5% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8 mg, 35%> prinos) kao bezbojno staklo. MS (apci) m z = 604.2 (M+H).
Primer 500
Pripremljena prema postupku iz Primera 499, zamenom trifluoroetil triflata sa (bromometil)ciklopropanom. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2.5-5%> MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (16 mg, 31%> prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 576.3 (M+H).
Primer 501
l- q'-( cMoporpankarborin
difluorofenil)- 1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il) urea
U rastvor l-((3S,4R)-4-(3,4-dilfuorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-l-fenil-lH,l'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)uree (Primer 498, Korak C; 50 mg, 0.09 mmol) u DCM (2 mL) na 0°C dodat je ciklopropilkarbonil hlorid (13 pL, 0.14 mmol), a zatim DIEA (67 pL, 0.38 mmol). Smeša je ostavljena da se zagreva lagano do temperature sredine tokom 18 časova, zatim je podeljena između zasićenog NaHC03(20 mL) i DCM (10 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 x 10 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (10 mL), sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2.5% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (26 mg, 46% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 590.2
(M+H).
Primer 502
Pripremljena prema postupku iz Primera 501, zamenom ciklopropil karbonil hlorida sa mezil hloridom. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2-5% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (39 mg, 68%) prinos) kao bezbojno staklo. MS (apci) m/z = 600.2 (M+H).
Primer 503
Korak A: Priprema 3- bromo- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- amina: U suspenziju 5-amino-4-metil-1-fenil-lH-pirazol-3(2H)-ona (Intermedijer P135, Korak A; 1.60 g, 8.46 mmol) u acetonitrilu (30 mL) dodat je fosfor oksibromid (3.64 g, 12.7 mmol) u jednoj porciji. Smeša je mešana na refluksu 3 časa, zatim hlađena i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je tretiran sa DCM (50 mL), zatim je lagano dodavan zasićeni NaHC03(50 mL). Smeša je mešana 30 minuta, zatim su slojevi odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 x 50 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (20 mL), sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2:1 heksanima/EtOAc, da bi se dobio 3-bromo-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amin (273 mg, 13% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 254.0 (M+H).
Korak B: Priprema fenil ( 3- bromo- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- il) karbamata: U rastvor 3-bromo-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (339 mg, 1.34 mmol) u EtOAc (10 mL) dodat je 2N NaOH (2 mL, 4.0 mmol), a zatim fenil hloroformat (337 pL, 2.69 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 5 časova, zatim podeljena između vode (30 mL) i EtOAc (30 mL) i vodeni sloj je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim NaHC03(30 mL) i fiziološkim rastvorom (30 mL), zatim su sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio fenil (3-bromo-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)karbamat koji je korišćen direkto dajući kvantitativan prinos. MS (apci) m/z = 374.0 (M+H). Korak C: Priprema 1 -( 3- bromo- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- ilV3-(( 3S. 4PO- 4-( 3. 4- difluorofenilV l-( 2- metoksietil) pirolidin- 3- iluree: U rastvor (3 S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-amina (Priprema F; 464 mg, 1.41 mmol) i fenil (3-bromo-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)karbamata (500 mg, 1.34 mmol) u DCM (10 mL) dodat je DIEA (819 pL, 4.7 mmol). Rastvor je mešan na temperaturi sredine 18 časova, zatim je podeljen između zasićenog NH4CI (30 mL) i DCM (30 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 x 20 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (20 mL), sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2% MeOH/DCM da bi se dobila l-(3-bromo-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)urea (483 mg, 67% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 534.1 (M+).
Korak D: Priprema l-(( 3S, 4R)- 4-( 3, 4- difluorofenil)- l-( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il)- 3-( 1 '-izopropil- 4- metil- 1 - fenil- 1H, l' H- 13 , 4' - bipirazoll- 5- il) uree: 1 -(3 -Bromo-4-metil-1 -fenil-1H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)urea (30 mg, 0.06 mmol), l-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazol (20 mg, 0.08 mmol), tricikloheksil fosfin (3 mg, 0.01 mmol) i Pd2(dba)3(5 mg, 0.006 mmol) su kombinovani u zalivenoj epruveti i dodati su 1,4-dioksani (561 pL). Rastvor je prečišćen sa N2u trajanju od 30 sekundi i zatim tretiran sa K3PO4(130 pL, 1.3 M, 0.17 mmol), hermetički zatvoren i mešan na 100°C u trajanju od 1 časa. Ohlađena smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2.5-10%> MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12 mg, 38% prinos) kao bezbojno staklo. MS (apci) m/z = 564.2 (M+H).
Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupku iz Primera 503, zamenom l-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazola sa odgovarajućim reagensom u Koraku
D.
Primer 516
Pripremljena prema postupku iz Primera 503, Korak C, zamenom (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amina (Priprema F) sa (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohloridom (Priprema K). Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2-3% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (526 mg, 63%>) kao krem čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 518.1 (M+H).
Primer 517
Pripremljena prema postupku iz Primera 503, zamenom l-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)- lH-pirazola sa 5-(4,4,5,5-tetrametil- l,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 -(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2(lH)onom u Koraku D. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2% MeOH/DCM, nakon čega je sledilo prečišćavanje pomoću reverzno-fazne HPLC (5-95% ACN/voda/0.5%> TFA tokom 20 minuta). Jedinjenje iz naslova (5.5 mg, 9% prinos) je dobijeno posle obrade u vodi (IN NaOH/DCM) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 631.2 (M+H).
Primer 518
Pripremljena prema postupku iz Primera 503, zamenom (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-amina (Priprema F) sa (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohloridom (Priprema K) u Koraku C. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2-3% MeOH/DCM, nakon čega je sledilo prečišćavanje pomoću reverzno-fazne HPLC (5-95% ACN/voda/0.5% TFA tokom 20 minuta). Jedinjenje iz naslova (37 mg, 18%> prinos) je dobijeno posle obrade u vodi (IN NaOH/DCM) kao bezbojna guma. MS (apci) m/z = 546.3 (M+H).
Primer 519
Pripremljena prema postupku iz Primera 518, zamenom l-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazola sa l-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2(lH)-onom u Koraku D. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2-5% MeOH/DCM da bi se dobio proizvod iz naslova (29 mg, 27% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 545.2 (M+H).
Primer 520
Pripremljena prema postupku iz Primera 516, zamenom (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorida (Priprema K) sa (3R,4S)-4-fenil-l-(2,2,2-trifluoroetil)pirolidin-3-amin hidrohloridom (Primer 265, Korak A). Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2:1 heksanima/EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (173 mg, 62%> prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m z = 522.1
(M+).
Primer 521
Pripremljena prema postupku iz Primera 519, zamenom (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorida (Priprema K) sa (3R,4S)-4-fenil-l-(2,2,2-trifluoroetil)pirolidin-3-amin hidrohloridom (Primer 265, Korak A) u Koraku C. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2% MeOH/DCM da bi se dobio proizvod iz naslova (28 mg, 33% prinos) kao svetio žuta čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 550.2 (M+).
Primer 522
Pripremljena prema postupku iz Primera 512, zamenom (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorida (Priprema K) sa (3R,4S)-4-fenil-l-(2,2,2-trifluoroetil)pirolidin-3-amin hidrohloridom (Primer 265, Korak A) u Koraku C. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2-5% MeOH/DCM, nakon čega je sledilo prečišćavanje pomoću reverzno-fazne HPLC (5-95%> ACN/voda/0.5% TFA tokom 20 minuta). Jedinjenje iz naslova (3 mg, 3% prinos) je dobijeno kao bela čvrsta supstanca kao di-TFA so. MS (apci) m/z = 537.2 (M+H).
Primer 523
Korak A: Priprema 1 '- etil^- rnetil- l- fenil- lHJ' H- rB^'- bipirazoll- S- amina: 3-Bromo-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amin (Primer 503, Korak A; 100 mg, 0.39 mmol), l-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazol (176 mg, 0.79 mmol), K2CO3 (219 mg, 1.59 mmol) i Pd(PPh3)4(46 mg, 0.039 mmol) su kombinovni u toluenu (2 mL), vodi (1 mL) i EtOH (0.5 mL) i mešani na 95°C u hermetički zatvorenoj epruveti 18 časova. Ohlađena smeša je filtrirana kroz GF papir i filtrat je podeljen između vode (10 mL) i EtOAc (10 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 10 mL) i kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (10 mL), sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 1.5% MeOH/DCM da bi se dobio 1'-etil-4-metil-l-fenil-lH,l'H-[3,4'-bipirazol]-5-amin (78 mg, 74% prinos) kao bezbojna guma. MS (apci) m/z = 268.1 (M+H).
Korak B: Priprema fenil ( 1 '- etil^- metil- l- fenil- lH. rH- rS^'- bipirazoll- S- illkarbamata: U rastvor l'-etil-4-metil-l-fenil-lH,l'H-[3,4'-bipirazol]-5-amina (78 mg, 0.29 mmol) u EtOAc (5 mL) dodat je 2N NaOH (0.44 mL, 0.87 mmol), a zatim fenil hloroformat (73 pL, 0.58 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 18 časova, zatim podeljena između vode (20 mL) i EtOAc (20 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim NaHC03(10 mL) i fiziološkim rastvorom (10 mL), zatim sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio fenil (l'-etil-4-metil-l-fenil-lH,l'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)karbamat kao svetio žuto ulje. Korišćeno je direktno dajući kvantitativni prinos. MS (apci) m/z = 388.2 (M+H).
Korak C: Priprema l-(( 3S. 4R)- 4-( 3. 4- difluorofenil)- l-( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il)- 3-( 1 '- etil- 4-metil- l- fenil- lH, l' H- r3, 4'- bipiiazol1- 5- il) uree: U rastvor (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amina (Priprema F; 56 mg, 0.17 mmol) i fenil (l'-etil-4-metil-l-fenil-lH,l'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)karbamata (66 mg, 0.17 mmol) u DCM (2 mL) dodat je DTEA (150 pL, 0.85 mmol). Posle mešanja na temperaturi sredine od 18 časova smeša je podeljena između zasićenog NH4CI (10 mL) i DCM (10 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 x 10 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (10 mL), zatim sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2.5-3.5%) MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (35 mg, 37% prinos) kao bezbojno staklo. MS (apci) m/z = 550.2 (M+H).
Primer 524
Pripremljena prema postupku iz Primera 523, zamenom (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-amina (Priprema F) sa (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohloridom (Priprema K) u Koraku C. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 3% MeOH/DCM da bi se dobio proizvod iz naslova (29 mg, 30% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m z = 532.3
(M+H).
Primer 525
Korak A: Priprema 5- amino- 4- metil- l- fenil- lH- pirazol- 3- il trifluorometan sulfonata: Suspenzija 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3(2H)-ona (Intermedijer P135, Korak A; 0.50 g, 2.64 mmol) i N-fenilbis(trifluorometilsulfonamida) (0.99 g, 2.77 mmol) u DMF (5 mL) tretirana je sa DTEA (1.38 mL, 7.93 mmol) i smeša je mešana na temperaturi sredine 64 časova. Smeša je podeljena između zasićenog NaHC03 (30 mL) i EtOAc (30 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovane organske faze su isprane vodom (5 x 10 mL) i fiziološkim rastvorom (10 mL), zatim sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2:1 heksanima/EtOAc, da bi se dobio 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-il trifluorometan sulfonat (817 mg, 92% prinos) kao svetio žuto ulje. MS (apci) m z = 322.0 (M+H).
Korak B: Priprema 4- metil- 5-(( fenoksikarbonil) amino)- l- fenil- lH- pirazol- 3- il trifluorometansulfonata: Pripremljen prema postupku iz Primera 503, Korak B, zamenom 3-bromo-4-metil-1 -fenil- lH-pirazol-5-amina sa 5-amino-4-metil-1 -fenil- lH-pirazol-3-il trifluorometan sulfonatom. MS (apci) m/z = 442.0 (M+H).
Korak C: Priprema 5-( 3-(( 3S, 4R)- 4-( 3, 4- difluorofenil)- l-( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il) ureido)- 4-metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 3- iltrifluorometansulfonata: Pripremljen prema postupku za Primer 503, Korak C, zamenom fenil (3-bromo-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)karbamata sa 4-metil-5-((fenoksikarbonil)amino)-1 -fenil-1 H-pirazol-3 -il trifluorometansulfonatom. Materij al j e prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 1. 5- 4% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (191 mg, 62%> prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m z = 604.2
(M+H).
Primer526
Korak A: Priprema 3-( 2- metoksipirimidin- 5- il)- 4- metil- 1 - fenil- lH- pirazol- 5- amina: 5-Amino-4-metil-1-fenil-lH-pirazol-3-il trifluorometan sulfonat (Primer 525, Korak A; 200 mg, 0.62 mmol), 2-metoksipirimidin-5-ilborna kiselina (192 mg, 1.25 mmol), K2CO3 (344 mg, 2.49 mmol) i Pd(PPh3)4(72 mg, 0.06 mmol) kombinovani su u toluenu (2 mL), vodi (1 mL) i EtOH (0.5 mL) i mešani na 95°C u hermetički zatvorenoj epruveti 18 časova. Ohlađena smeša je filtrirana kroz GF papir i filtrat je podeljen između vode (20 mL) i EtOAc (20 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 20 mL) i kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (20 mL), sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 1% MeOH/DCM da bi se dobio 3-(2-metoksipirimidin-5-il)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amin (138 mg, 79% prinos) kao krem pena. MS (apci) m/z = 282.1 (M+H).
Korak B: Priprema fenil ( 3-( 2- metoksipirimidin- 5- il)- 4- metil- l- fenil- lH- pirazol- 5- il) karbamata: Pripremljen prema postupku iz Primera 503, Korak B, zamenom 3-bromo-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina sa 3-(2-metoksipirimidin-5-il)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-aminom. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 1% MeOH/DCM da bi se dobio fenil (3-(2-metoksipirimidin-5-il)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)karbamat (92 mg, 47% prinos) kao krem pena. MS (apci) m/z = 402.1 (M+H).
Korak C: Priprema 1 -(( 3 S, 4R)- 4-( 3, 4- difluorofenil)- 1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il)- 3 -( 3 -( 2-metoksipirimidin- 5- il)- 4- metil- l- fenil- lH- pirazol- 5- il) uree: Pripremljena prema postupku iz Primera 503, Korak C, zamenom fenil (3-bromo-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)karbamata sa fenil (3-(2-metoksipirimidin-5-il)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)karbamatom. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2.5% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (31 mg, 48%> prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 564.2 (M+H).
Primer 526
Korak A: Priprema 3-( 2- metoksipirimidin- 5- il)- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- amina: 5-Amino-4-metil-1-fenil-lH-pirazol-3-il trifluorometan sulfonat (Primer 525, Korak A; 200 mg, 0.62 mmol), 2-metoksipirimidin-5-ilborna kiselina (192 mg, 1.25 mmol), K2CO3 (344 mg, 2.49 mmol) i Pd(PPh3)4(72 mg, 0.06 mmol) kombinovani su u toluenu (2 mL), vodi (1 mL) i EtOH (0.5 mL) i mešani na 95°C u hermetički zatvorenoj epruveti 18 časova. Ohlađena smeša je filtrirana kroz GF papir i filtrat je podeljen između vode (20 mL) i EtOAc (20 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 20 mL) i kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (20 mL), sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 1% MeOH/DCM da bi se dobio 3-(2-metoksipirimidin-5-il)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amin (138 mg, 79% prinos) kao krem pena. MS (apci) m/z = 282.1 (M+H).
Korak B: Priprema fenil ( 3-( 2- metoksipirimidin- 5- il)- 4- metil- l- fenil- lH- pirazol- 5- il) karbamata: Pripremljen prema postupku iz Primera 503, Korak B, zamenom 3-bromo-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina sa 3-(2-metoksipirimidin-5-il)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-aminom. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 1% MeOH/DCM da bi se dobio fenil (3-(2-metoksipirimidin-5-il)-4-metil-l-fenil- lH-pirazol-5-il)karbamat (92 mg, 47% prinos) kao krem pena. MS (apci) m/z = 402.1 (M+H).
Korak C: Priprema 1 -(( 3 S. 4R)- 4-( 3. 4- difluorofenil)- 1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il)- 3 -( 3 -( 2-metoksipirimidin- 5- il)- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- il) uree: Pripremljena prema postupku iz Primera 503, Korak C, zamenom fenil (3-bromo-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)karbamata sa fenil (3-(2-metoksipirimidin-5-il)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)karbamatom. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2.5% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (31 mg, 48% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 564.2 (M+H).
Primer527
Pripremljena prema postupku iz Primera 526, zamenom 2-metoksipirimidin-5-ilborne kiseline sa N,N-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaboralan-2-il)pirimidin-2-aminom u Koraku A. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 3% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22 mg, 32% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 577.3 (M+H).
Primer 528
Pripremljena prema postupku iz Primera 526, zamenom (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-amina (Priprema F) sa (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin (2S,3S)-2,3-bis((4-metilbenzoil)oksi)sukcinatom (Priprema LI, koraci A-D) u Koraku C. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 3% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (32 mg, 51% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 546.2 (M+H).
Primer 529
Pripremljena prema postupku iz Primera 527, zamenom (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenii)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amina (Priprema F) sa (3S,4R)-4-(4-fluorofenii)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohloridom (Priprema K) u Koraku C. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 3% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (27 mg, 40%> prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 559.3
(M+H).
Primer 530
Pripremljena prema postupku iz Primera 526, zamenom 2-metoksipirimidin-5-ilbome kiseline sa l-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazolom u Koraku A, i (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)- l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amina (Priprema F) sa (3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohloridom (Priprema Lll) u Koraku C. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 3% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (39 mg, 57% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 532.3
(M+H).
Primer 531
Pripremljena prema postupku iz Primera 526, zamenom 2-metoksipirimidin-5-ilborne kiseline sa l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2(lH)-onom u Koraku A, i (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amina (Priprema F) sa (3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohloridom (Priprema LI) u Koraku C. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 3-8% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (38 mg, 54% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 545.2 (M+H).
Primer532
Pripremljena prema postupku iz Primera 526, zamenom 2-metoksipirimidin-5-ilborne kiseline sa l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2(lH)-ona u Koraku A, i (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amina (Priprema F) sa (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin (2S,3S)-2,3-bis((4-metilbenzoil)oksi)sukcinatom (Priprema LI, Koraci A-D) u Koraku C. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 3-8% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (34 mg, 49% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m z = 545.3 (M+H).
Primer533
Korak A: Priprema 3- ciklopropil- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- amina: Suspenzija 5-amino-4-metil-1 -fenil-lH-pirazol-3-il trifluorometan sulfonata (Primer 525, Korak A; 200 mg, 0.62 mmol) u toluenu:vodi, 10:1 (5.5 mL) u hermetički zatvorenoj epruveti je degazirana sa argonom u trajanju od 5 minuta. Zatim su dodati kalijum ciklopropiltrifluoroborat (368 mg, 2.49 mmol), Pd(OAc)2(21 mg, 0.09 mmol) i K3PO4 (396 mg, 1.87 mmol), a zatim dicikloheksil(2',6<*->diizopropilbifenil-2-il)fosfin (87 mg, 0.19 mmol). Smeša je degazirana argonom još 5 minuta, zatim hermetički zatvorena i mešana na 110°C u trajanju od 18 časova. Ohlađena smeša je razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (20 mL), sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 1% MeOH/DCM da bi se dobio 3-ciklopropil-4-metil-l -fenil- lH-pirazol-5-amin (100 mg, 75% prinos) kao žuto ulje. MS (apci) m z = 214.1 (M+H).
Korak B: Priprema 1 -( 3 - ciklopropil- 4- metil- 4- fenil- 1 H- pirazol- 5- il)- 3 -( ( 3 S. 4R)- 4-( 3, 4-difluorofenil)- l-( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il) uree: Pripremljena prema postupku iz Primera 526, Koraci B i C, zamenom 3-(2-metoksipirimidin-5-il)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina sa 3-ciklopropil-4-metil-1 -fenil- lH-pirazol-5-aminom u Koraku B. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa l-3%> MeOH/DCM da bi se dobio proizvod iz naslova (29 mg, 39%> prinos) kao bezbojno staklo. MS (apci) m/z = 496.3 (M+H).
Primer 534
Pripremljena prema postupku iz Primera 533, zamenom (3S,4R)-4-(3,4-dilfuorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-amina (Priprema F) sa (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin (2S,3S)-2,3-bis((4-metilbenzoil)oksi)sukcinatom (Priprema LI, Koraci A-D) u Koraku C. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2-4% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11 mg, 15% prinos) kao bezbojno staklo. MS (apci) m/z = 478.3 (M+H).
Primer 535
Korak A: Priprema l- izopropil- 5-( 4, 4, 5, 5- tetrametil- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2- i1) piridin- 2( 1H)- ona: 5-Bromo-l-izopropilpiridin-2(lH)-on (500 mg, 2.31 mmol), bis(pinakolato)dibor (881 mg, 3.47 mmol) i kalijum acetat (681 mg, 6.94 mmol) su kombinovani u zalivenoj epruveti u 1,4-dioksanima (5 mL) i prečišćeni argonom u trajanju od 5 minuta. Zatim je dodat PdCl2(dppf)dcm (189 mg, 0.23 mmol), prošišćavanje je nastavljeno 1 minut, zatim je posuda hermetički zatvorena i zagrevana na 100°C u trajanju od 18 časova. Ohlađena smeša je filtrirana kroz GF papir i ispirana sa EtOAc i DCM. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 1% MeOH/DCM, nakon čega je sledilo drugo eluiranje kolone sa 1:1 heksanima/EtOAc. Dobijena čvrsta supstanca je triturisana sa Et20, filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio l-izopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2(lH)-on (308 mg, 51% prinos) kao čvrsta supstanca boje breskve. MS (apci) m/z = 264.2 (M+H).
Korak B: Priprema 1 -(( 3 S , 4R)- 4-( 3, 4- difluorofenil)- 1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il)- 3 -( 3 -( 1 - izopropil- 6- okso- l, 6- dihidropiridin- 3- il)- 4- metil- l- fenil- lH- pirazol- 5- il) uree: Pripremljena prema postupku iz Primera 526, zamenom 2-metoksipirimidin-5-ilborne kiseline sa 1-izopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2(lH)-onom. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 2.5-4% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (37 mg, 53% prinos) kao bezbojno staklo. MS (apci) m/z = 591.3 (M+H).
Primer536
Pripremljena prema postupku iz Primera 535, zamenom (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-amina (Priprema F) sa (3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin (2S,3S)-2,3-bis((4-metilbenzoil)oksi)sukcinatom (Priprema LI, Koraci A-D) u krajnjem koraku. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 3-5% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (34 mg, 50%> prinos) kao bezbojno staklo. MS (apci) m/z = 573.3 (M+H).
Primer537
Korak A: Priprema 1 -( 3 -(( S)- 2-(( ferc- butildimetilsilil) oksi) propoksi)- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol-5- il)- 3-(( 35', 4J?)- 4-( 3, 5- difluorofenil)- l-( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il) uree: Pripremljena prema postupku opisanom za Primer 1 upotrebom Intermedijera P211 kao zamene za 3-terc-butil-l-fenil-lH-pirazol-5-amin u Koraku A, i supstitucijom (35',4i?)-4-(3,5-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorida zatrans- l-(2-metoksietil)-4-fenilpirolidin-3-amindihidrohlorid (Priprema B) u Koraku B. MS (apci) m/z = 644.4 (M+H).
Korak B: Priprema l-(( 3^, 4i?)- 4-( 3. 5- difluorofenin- l-( 2- metoksietinpirolidin- 3- in- 3-( 3-((^- 2-hidroksipropoksi)- 4- metil- 1 - fenil- l//- pirazol- 5- ii) urea dihidrohlorida: Pripremljen prema postupku opisanom za Primer 179, upotrebom l-(3-((5)-2-((terc-butildimetilsilil)oksi)propoksi)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,5-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)uree kao zamene za l-(3-((S)-2-((terc-butildimetilsilil)oksi)propoksi)-4-metil-l-fenil-l/f-pirazol-5-il)-3-((35',4i?)-4-(3,4-difluoro-fenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)ureu (Priprema U-2). MS (apci) m/z = 530.3 (M+H).
Primer 538
U mešani rastvor terc-butil 4-(2-((5-(3-((36',4i?)-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)ureido)-4-metil-l-fenil-li/-pirazol-3-il)oksi)etil)piperazin-l-karboksilata (Primer 388, 52 mg, 0.076 mmol) u DCM (3 mL) dodata je 2 N HC1 u etru (0.15 mL). Posle mešanja na temperaturi sredine od 1 časa, rastvarači su isparavani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50 mg, 1 10% prinos). MS (apci) m/z = 584.3 (M+H).
Primer539
Pripremljena prema postupku opisanom za intermedijer 201, Korak B, upotrebom l-(3-(benziloksi)-1 -metil- l/f-pirazol-5-il)-3-((35',4i?)-4-(3,4-difluorofenil)-1 -(2-metoksietil)pirolidin-3-il)uree (Primer 136) kao zamene za fenil 3-etoksi-l -fenil-lif-pirazol-5-ilkarbamat. MS (apci) m/z = 520.2 (M+H).
Primer 540
Smeša etil 2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)ureido)-4-metil-1 -fenil- IH-pirazol-3-il)oksi)acetata (Primer 361, 190 mg, 0.341 mmol) i 1.0 N vodenog rastvora LiOH (0.682 mL, 0.682 mmol) u THF (4 mL) i MeOH (2 mL) je mešana na temperaturi sredine 1 čas. Reakciona smeša je razblažena vodom. Ukapavanjem je dodat 1.0 N vodeni rastvor HC1 (0.8 mL) da bi se podesila pH do 4. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (150 mg, 83% prinos). MS (apci) m/z = 530.2 (M+H).
Primer 541
U mešani rastvor 2-(5-(3-((3S,,4i?)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)ureido)-4-metil-1 -fenil- IH-pirazol-3-iloksi)sirćetne kiseline (Primer 540, 22 mg, 0.042mmol) u DMF (2 mL) dodat je EDCI (24 mg, 0.12 mmol) i HOBt (17 mg, 0.12 mmol). Dobijena smeša je mešana na temperaturi sredine 10 minuta. Dodat je etilamin (2.0 M u THF, 0.062 mL, 0.12 mmol), a zatim TEA (0.017 mL, 0.12 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 3 dana. Smeša je razblažena sa EtOAc, ispirana redom zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, zasićenim vodenim rastvorom NaHCOs i fiziološkim rastvorom, sušena preko MgS04, i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću "flash" hromatografije na silika gelu (5% MeOH u DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (16 mg, 69% prinos). MS (apci) m/z = 557.3 (M+H).
Primer 542
Korak A: Priprema 5- amino- 4- etil- l- fenil- l/ f- pirazol- 3( 2H)- ona: Smeša etil 2-cijanobutanoata (10.0 g, 70.8 mmol), fenilhidrazina (7.66 g, 70.8 mmol), dioksana (20 mL), EtOH (50 mL) i NaOEt (3.0 M u EtOH, 2.36 mL, 7.08 mmol) je zagrevana na 90°C u trajanju od 7 dana. Posle hlađenja, reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je tretiran sa Et20. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa Et20 i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.50 g, 52% prinos). MS (apci) m/z = 204.1 (M+H).
Korak B: Priprema l-(( 5- amino- 4- etil- l- fenil- l#- pirazol- 3- il) oksi)- 2- metilpropan- 2- ola: Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer 203, upotrebom 5-amino-4-etil-l-fenil-l/f-pirazol-3(2H)-ona kao zamene za 5-amino-1 -fenil- lif-pirazol-3(2H)-on. MS (apci) m/z = 276.2 (M+H).
Korak C: Priprema 1 -(( 3SAR )- 4 -( 3 . 4- dilfuorofenil)- 1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il)- 3-( 4- etil- 3-( 2-hidroksi- 2- metilpropoksi)- l- fenil- l//- pirazol- 5- il) uree: Pripremljena prema postupku opisanom za Primer 1 upotrebom l-((5-amino-4-etil-l-fenil-liT-pirazol-3-il)oksi)-2-metilpropan-2-ola kao zamene za 3-terc-butil-1 -fenil-liT-pirazol-5-amin u Koraku A, i supstitucijom (35,4i?)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorida zafr*<ms,-l-(2-metoksietil)-4-fenilpirolidin-3-amin dihidrohlorid (Priprema B) u Koraku B. MS (apci) m/z = 558.3 (M+H).
Primer 543
U rastvor 1 -((3S,4/?)-4-(3,4-difluorofenil)-l -(2-metoksieti1)piro1idin-3-i1)-3-(3-(2-(l ,3-dioksoisoindolin-2-il)etoksi)-4-metil-l-fenil-liT-pirazol-5-il)uree (Primer 387, 170 mg, 0.264 mmol) u 1:1 MeOH:THF (10 mL) na temperaturi sredine dodat je hidrazin monohidrat (132 mg, 2.64 mmol). Reakcija je zagrevana na 50°C u trajanju od 17 časova. Posle hlađenja, smeša je koncentrovana. Ostatak je triturisan sa DCM i čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (106 mg, 78% prinos). MS (apci) m/z = 515.3
(M+H).
Primer 544
Smeša l-(3-(2-aminoetoksi)-4-metil-l-fenil-l/f-pirazol-5-il)-3-((35',4i?)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)uree (Primer 543, 30 mg, 0.058 mmol), metansulfonil hlorida (7.3 mg, 0.064 mmol) i TEA (0.016 mL, 0.12 mmol) u DCM (3 mL) je mešana na temperaturi sredine 1 čas. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana vodom i fiziološkim rastvorom, sušena preko MgS04i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću "flash" hromatografije na silika gelu (3% MeOH u DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25 mg, 72% prinos). MS (apci) m/z = 593.2 (M+H).
Primer 545
Pripremljen prema postupku opisanom za Primer 544, upotrebom anhidrida sirćetne kiseline kao zamene za metansulfonil hlorid. MS (apci) m z = 557.3 (M+H).
Primer 546
Pripremljena prema postupku opisanom za Primer 544, upotrebom anhidrida sirćetne kiseline kao zamene za metansulfonil hlorid, i supstitucijom l-((3S,4R)-4-(3,5-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-l-fenil-3-(2-(piperazin-l-il)etoksi)-l//-pirazol-5-il)urea
trihidrohlorida (Primer 538) za l-(3-(2-aminoetoksi)-4-metil-l-fenil-l/f-pirazol-5-il)-3-((35',4i?)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)ureu (Primer 543). MS (apci) m/z = 626.4
(M+H).
Primer 547
Pripremljen prema postupku opisanom za Primer 544, upotrebom amonijum hlorida kao zamene za etilamin. MS (apci) m/z = 529.2 (M+H).
Primer 548
Korak A: Priprema benzil ( 5- amino- 3- okso- 1 - fenil- 2, 3- dihidro- l//- pirazol- 4- il) karbamata: Pripremljen prema postupku opisanom za Primer 542, Korak A, upotrebom etil 2-(benziloksikarbonilamino)-2-cijanoacetata kao zamene za etil 2-cijanobutanoat. MS (apci) m/z = 325.1 (M+H).
Korak B: Priprema benzil ( 5- amino- 3- etoksi- 1 - fenil- l/ f- pirazol- 4- il) karbamata: Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer P135, Korak B, upotrebom benzil (5-amino-3-okso-l-fenil-2,3-dihidro-l/f-pirazol-4-il)karbamata kao zamene za 5-amino-4-metil-l-fenil-lif-pirazol-3(2H)-on. MS (apci) m/z = 353.1 (M+H).
Korak C: Priprema benzil ( 5-( 3-(( 35,, 4^)- 4-( 3, 4- difluorofenil)- l-( 2- metoksietil) pirolidin- 3-ii) ureido)- 3- etoksi- 1 - fenil- l/ f- pirazol- 4- il) karbamata: Pripremljen prema postupku opisanom za Primer 151, Korak B upotrebom benzil (5-amino-3-etoksi-l-fenil-l/f-pirazol-4-il)karbamata kao zamene za 2-(piridin-4-il)-2,4,5,6-tetrahidrociklo-penta[c]pirazol-3-amin, i supstitucijom (3S,4/?)-4-(3,4-difluorofenil)- l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorida za( 3S, 4R)-1 -(2-metoksietil)-4-fenilpirolidin-3-amin bis(2,2,2-trifluoroacetat) (Priprema D). MS (apci) m/z = 635.3 (M+H).
Korak D: PripremaN -( 5 -( 3-(( 3£4/ fl- 4-( 3, 4- difluorofenil)- 1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il) ureido)-3- etoksi- l- fenil- lif- pirazol- 4- il)- 2, 2, 2- trilfuoro- acetamida: Rastvor benzil (5-(3-((35,4i?)-4-(3,4-difluorofenil)-1 -(2-metoksietil)pirolidin-3-il)ureido)-3-etoksi-1 -fenil- l/f-pirazol-4-il)karbamata
(75 mg, 0.12 mmol) u TFA (1 mL) je zagrevan na 60°C u trajanju od 17 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. 5% EtOH u toluenu dodat je u ostatak i smeša je koncentrovan ponovo da bi se dobio sirovi proizvod kao TFA so. Sirovi materijal je apsorbovan u EtOAc, ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHC03 i fiziološkim rastvorom, sušen preko MgS04, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (2% MeOH u DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9 mg, 13% prinos) kao manji proizvod. MS (apci) m/z = 597.2 (M+H).
Primer 549
Pripremljena prema postupku opisanom za Primer 548, Korak C. Jedinjenje iz naslova je izolovano kao glavni proizvod pomoću hromatografije na koloni silika gela (5% MeOH u DCM). MS (apci) m/z = 501.2 (M+H).
Primer 550
Korak A: Priprema 5- amino- 4-( 2, 2- dietoksietil)- l- fenil- l/ f- pirazol- 3( 2H)- ona: Pripremljen prema postupku opisanom za Primer 542, Korak A upotrebom etil 2-cijano-4,4-dietoksibutanoata kao zamene za etil 2-cijanobutanoat. MS (apci) m/z = 292.1 (M+H).
Korak B: Priprema 4-( 2, 2- dietoksietil)- 3- etoksi- 1 - fenil- lif- pirazol- 5- amina: Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer P135, Korak B, upotrebom 5-amino-4-(2,2-dietoksietil)-l-fenil-l//-pirazol-3(2H)-ona kao zamene za 5-amino-4-metil-l-fenil- l//-pirazol-3(2H)-on. MS (apci) m/z = 320.2 (M+H).
Korak C: Priprema l-( 4-( 2, 2- dietoksietil)- 3- etoksi- l- fenil- l/ f- pirazol- 5- il)- 3-(( 3^ 4i?)- 4-( 3, 4-difluorofenil)- l-( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il) uree: Pripremljena prema postupku opisanom za Primer 1 upotrebom 4-(2,2-dietoksietil)-3-etoksi-l-fenil- IH-pirazol-5-amina kao zamene za 3-terc-butil-1 -fenil- IH-pirazol-5-amin u Koraku A, i supstitucijom (35",4i?)-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorida za ?ra/7^-l-(2-metoksietil)-4-fenilpirolidin-3-amin dihidrohlorid (Priprema B) in Korak B. MS (apci) m/z = 602.3 (M+H).
Korak D: Priprema 1 -(( 35,, 4J?)- 4-( 3, 4- difjuorofenil)- 1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il)- 3-( 3- etoksi- 4-( 2- oksoetil)- 1 - fenil- l#- pirazol- 5- ii) uree: Smeša l-(4-(2,2-dietoksietil)-3-etoksi-l-fenil-l//- pirazol-5-il)-3-((35,4i?)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)uree (0.13 g, 0.22 mmol), sirćetne kiseline (1 mL) i vode (0.2 mL) je mešana na temperaturi sredine 17 časova. Reakcija nije bila završena što je potvrđeno pomoću HPLC. Dodate su dve kapi 30 tež. % rastvora HBr u AcOH. Reakciona smeša je mešana dodatnih 17 časova. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCCh , ekstrahovana sa EtOAc, isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(2x) i fiziološkim rastvorom, sušena preko MgSO-4, i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno u sledećem Koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (apci) m/z = 528.2 (M+H).
Korak E: Priprema 1 -(( 3S, 4R)- 4-( 3. 4- dilfuorofenil)- 1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il)- 3-( 3- etoksi- 4-( 2- hidroksietii)- 1 - fenil- l//- pirazol- 5- IL) uree: U mešani rastvor l-((35',4J?)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(3-etoksi-4-(2-oksoetil)-l-fenil-l//-pirazol-5-il)uree (40 mg, 0.076 mmol) u THF (1 mL) ukapavanjem je dodavan 2.0 M rastvor L1BH4u THF (0.038 mL, 0.076 mmol) na 0°C. Reakcija je ostaljena da se zagreva do temperature sredine i mešana 3 časa. Reakcija je razblažena sa EtOAc, isprana sa 0.1 N HC1, zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i fiziološkim rastvorom, sušena preko MgS04, i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću "flash" hromatografije na silika gelu (4% MeOH u DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4 mg, 10% prinos). MS (apci) m/z = 530.3 (M+H).
Primer 551
U smešu l-((3lS',4i?)-4-(3,5-dilfuorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-l-fenil-3-(2-(piperazin-l-il)etoksi)-l/f-pirazol-5-il)urea trihidrohlorida (Primer 538, 50 mg, 0.086 mmol), NaBH(OAc)3(73 mg, 0.34 mmol) i THF (2 mL) dodat je formaldehid (37% vodeni rastvor, 14 mg, 0.17 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je zagrevana do temperature sredine i mešana 17 časova. Smeša je razblažena sa H2O (20 mL) i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgS04i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću "flash" hromatografije na silika gelu (3%> 7N amonijak-MeOH u DCM) da bi se dobila slobodna baza, koaj je tretirana sa 2 N HC1 u etru (3 kapi). Smeša je koncentrovana i triturisana sa Et20 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22 mg, 43% prinos). MS (apci) m/z = 598.3 (M+H).
Primer 552
Pripremljena prema postupku opisanom za Primer 541, upotrebom morfolina kao zamene za etilamin. MS (apci) m/z = 599.3 (M+H).
Primer 553
Pripremljena prema postupku opisanom za Primer 540, upotrebom etil 4-bromo-5-(3-((35,4i?)-4-(3,4-difluorofenil)-1 -(2-metoksietil)pirolidin-3-il)ureido)-1 -fenil-l//-pirazol-3-karboksilata (Primer 381) kao zamene za etil 2-((5-(3-((35,4/?)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)ureido)-4-metil-1 -fenil-l/f-pirazol-3-il)oksi)acetat (Primer 361). MS (apci) m/z = 564.2 (M+H).
Primer 554
4- bromo- 5-( 3 - (( 3S. 4/ fl- 4-( 3. 4- difluoorfenil)- 1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3 - il) ureido)- jV- metil- 1 -
fenil- l/ f- pirazol- 3- karboksamid
Pripremljen prema postupku opisanom za Primer 541 upotrebom 4-bromo-5-(3-((35',4i?)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)ureido)-l-fenil-l/f-pirazol-3-karboksilne kiseline (Primer 553) kao zamene za 2-(5-(3-((35',4i?)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)ureido)-4-metil-l-fenil-l/f-pirazol-3-iloksi)sirćetnu kiselinu (Primer 540), i supstitucijom metilamina za etilamin. MS (apci) m z = 577.1 (M+H).
Primer 555
Pripremljen prema postupku opisanom za Primer 541, upotrebom 4-bromo-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1 -(2-metoksietil)pirolidin-3-il)ureido)-1 -fenil- IH-pirazol-3-karboksilne kiseline (Primer 553) kao zamene za 2-(5-(3-((35',4i?)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)ureido)-4-metil-l-fenil- IH-pirazol-3-iloksi)sirćetnu kiselinu (Primer 540), i supstitucijom O-metilhidroksilamin hidrohlorida za etilamin. MS (apci) m/z = 593.1 (M+H).
Primer 556
Korak A: Priprema etil 1-( 2- metoksietil)- l#- pirazol- 4- karboksilata: Smeša etil l/f-pirazol-4-karboksilata (5.00 g, 35.7 mmol), DMF (120 mL), K2CO3(19.7 g, 143 mmol) i l-bromo-2-metoksietana (9.92 g, 71.4 mmol) je mešana na 80°C u trajanju od 4 časa. Posle hlađenja, reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, sušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (4: 1 heksani/EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.57 g, 79% prinos) kao bezbojno ulje. MS (apci) m/z = 199.1 (M+H).
Korak B: Priprema1 '-( 2- metoksietil)- 1 - fenil- IH , 1 '/ f-[ 3, 4'- bipirazoll- 5- amina:Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer P109, zamenom metil 2-metoksiacetata sa etil l-(2-metoksietil)-l//-pirazol-4-karboksilatom u Koraku A. MS (apci) m/z = 284.1 (M+H). Korak C: Priprema1 -(( 3SA R )- 4 -( 3. 4- difluorofenil)- 1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3- ilV3-( 1'-( 2- metoksietil)- 1 -fenil- l/ iJW- 3, 4'- bipirazol- 5- il) uree: Pripremljena prema postupku opisanom za Primer 1 upotrebom l'-(2-metoksietil)-l-fenil-l/f,r/f-[3,4'-bipirazol]-5-amina kao zamene za 3-terc-butil-1 -fenil- IH-pirazol-5-amin u Koraku A, i supstitucijom( 3S, 4R)- 4-( 3,4-dilfuorofenil)-1 -(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorida zatrans- l-(2-metoksietil)-4-fenilpirolidin-3-amindihidrohlorid (Priprema B) u Koraku B. MS (apci) m/z = 566.2 (M+H).
Korak D: Pri<p>remal-( 4- hloro- 1 '-( 2- metoksietil)- 1 - fenil- IH , 1 xH -\ 3 , 4'- bipirazoll- 5- ii)- 3-(( 3£4i?)-4- ( 3, 4- difluorofenil)- 1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il) uree: U rastvorl-((35,4J?)-4-(3,4-difluorofenil)- 1 -(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-( 1 '-(2-metoksietil)-1 -fenil- IH, 1 ' H- 3,4'-bipirazol-5- il)uree (40 mg, 0.071 mmol) u DCM (1 mL) dodat je N-hlorosukcinimid (11 mg, 0.085 mmol), a zatim katalitička količina piridinijum 4-metilbenzensulfonata (PPTS). Smeša je mešana na temperaturi sredine preko noći. Dodata je nova količina N-hlorosukcinimida (4 mg). Reakcija je mešana na temperaturi sredine dodatna 4 časa. Reakciona smeša je podeljena između DCM i zasićenog vodenog rastvora NaHC03. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC (5-95% acetonitril u vodi) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15 mg, 35% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 600.2 (M+H).
Primer 557
Pripremljena od 1 -((3S,4R)-4-(3,5-difluorofenil)-1 -(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(3-(((R)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-il)metoksi)-4-metil-l-fenil- IH-pirazol-5-il)uree (Primer 392; 38.0 mg, 0.065 mmol) prema postupku opisanom za Primer 176, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (32 mg, 90% prinos). MS (apci) m/z = 546.2 (M+H).
Primer 558
Pripremljena od l-((3S,4R)-4-(3,5-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(3-(((S)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-il)metoksi)-4-metil-l-fenil-l//-pirazol-5-il)uree (Primer 393; 82.0 mg, 0.130 mmol) prema postupku opisanom za Primer 176, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (67 mg, 97% prinos). MS (apci) m/z = 546.2 (M+H).
Primer 559
Pripremljena od 1 -(3-(((S)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-l-(2-metoksietil)-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirolidin-3-il)uree (Primer 398; 90.0 mg, 0.149 mmol) prema postupku opisanom za Primer 176, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (83 mg, 99% prinos). MS (apci) m/z = 564.2 (M+H).
Primer 560
Pripremljena od 1 -(3-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-l-(2-metoksietil)-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirolidin-3-il)uree (Primer 399; 64.0 mg, 0.096 mmol) prema postupku opisanom za Primer 176, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (44 mg, 81% prinos). MS (apci) m/z = 564.2 (M+H).
Primer 561
Pripremljena od l-(3-((S)-2-(terc-butildimetilsililoksi)propoksi)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-l-(2-metoksietil)-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirolidin-3-il)uree (Primer 400, 64.0 mg, 0.097 mmol) prema postupku opisanom za Primer 176, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (44 mg, 83% prinos). MS (apci) m/z = 548.3 (M+H).
Primer 562
U rastvor 1 -(3-((S)-2-(terc-butildimetilsililoksi)-3-metoksipropoksi)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)uree (Primer 402, 110 mg, 0.163 mmol) u THF (5 mL) dodata je IM HC1 (5 mL) i smeša je mešana na temperaturi sredine 90 minuta. Smeša je koncentrovana do 3 mL i razblažena sa IM HC1 (3 mL). Smeša je isprana sa EtiO (2X) i vodeni rastvor je tretiran sa 50% NaOH sirupom do pH=7. NaCl je dodavan do zasićenja i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3X). Kombinovani ekstrakti su sušeni preko MgS04, filtrirani kroz pakovani Celite® (eluiranje sa EtOAc) i koncentrovani da bi se dobila bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je pulverizovana i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli prah (64 mg, 70%>). MS (apci) m/z = 560.3 (M+H).
Primer 563
Pripremlj ena od 1 -(3 -((R)-2-(terc-butildimetilsililoksi)-3 -metoksipropoksi)-4-metil-1 -fenil-1H-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)uree (pripremljena prema postupku Primera 402, 104 mg, 0.154 mmol) prema postupku opisanom za Primer 564. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (76 mg, 88% prinos). MS (apci) m/z = 560.3 (M+H).
Primer 564
Korak A: 1 -( 3-(( S)- 2-( terc- butildimetilsililoksi- 3- metoksipropoksi- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5-il)- 3-(( 3S, 4R)- l-( 2- metoksietil)- 4-( 3, 4, 5- trifluorofenil) pirolidin- 3- il) urea: Pripremljena prema postupku opisanom za Primer 1 upotrebom odogovarajućih početnih materijala. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bezbojni vosak (122 mg, 88% prinos). MS (apci) m/z = 692.3 (M+H).
Korak B: 1 -( 3-(( S)- 2- hidroksi- 3- metoksipropoksi)- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- il)- 3-(( 3S. 4R)- 1 -
( 2- metoksietil)- 4-( 3, 4, 5- trifluorofenil) pirolidin- 3- il) urea: U rastvor l-(3-((S)-2-(terc-butildimetilsililoksi)-3-metoksipropoksi)-4-metil-1 -fenil-lH-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-1 -(2-
metoksietil)-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirolidin-3-il)uree (120 mg, 0.173 mmol) u THF (5 mL) dodata je IM HC1 (5 mL) i smeša je mešana na temperaturi sredine 3.5 časa. Smeša je koncentrovan do 5 mL i isprana sa Et20 (3X). Vodeni rastvor je tretiran sa 50% NaOH sirupom do pH=7. NaCl je dodat do zasićenja i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3X). Kombinovani ekstrakti su sušeni preko MgS04i filtrirani kroz pakovani Celite®, eluiranjem sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan i preostala bela čvrsta supstanca je isprana sa Et20 (3X) i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (76 mg, 76%>). MS (apci) m/z = 578.3 (M+H).
Primer 565
Korak A: 1 -( 3-(( R)- 2-( terc- butildimetilsililoksi)- 3- metoksipropoksi)- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol-5- il)- 3-(( 3S, 4R)- l-( 2- metoksietil)- 4-( 3, 4, 5- trifluorofenil) pirolidin- 3- il) urea: Pripremljena prema postupku opisanom za Primer 1 upotrebom odgovarajućih početnih materijala. Jedinjenje je dobijeno kao bezbojni vosak (131 mg, 95% prinos). MS (apci) m/z = 692.3 (M+H).
Korak B: 1 -( 3-(( R)- 2- hidroksi- 3- metoksipropoksi)- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- il)- 3-(( 3S. 4R)- 1 -
( 2- metoksietil)- 4-( 3, 4, 5- trifluorofenil) pirolidin- 3- il) urea: Upotrebom l-(3-((R)-2-hidroksi-3-metoksipropoksi)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-((3 S,4R)-1 -(2-metoksietii)-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirolidin-3-il)uree u postupku opisanom za Primer 563, Korak B, jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (77 mg, 73%). MS (apci) m/z = 578.3 (M+H).
Primer566
Korak A: fenil lJ'- dimetil- lH, rH- 3, 4'- bipirazol- 5- ilkarbamat: Fina suspenzija lj'-dimetil-lH,l'H-3,4'-bipirazol-5-amina (Intermedijer P114, 159 mg, 0.897 mmol) u EtOAc (4 mL) hlađena je do 0°C. Redom su dodati NaOH (987 pL, 1.97 mmol) i fenilhloroformat (135 pL, 1.08 mmol) i smeša je mešana 5 minuta. Smeša je ostavljena da dostigne temperaturu sredine i mešana je 24 časa. Smeša je isprana sa H2O (2X) i zasićenim NaCl. Rastvor je sušen preko MgSOVaktivnog uglja i eluiran kroz Si02čep eluiranjem sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan, i ostatak je ispran heksanima (3X) i osušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojni vosak (232 mg, 87%). MS (apci) m/z = 298.1 (M+H).
Korak B: l-( 4- bromo- lJ'- dimetil- lHa, H- r3, 4,- bipirazoll- 5- il)- 3-(( 3S, 4R)- 4-( 3, 4- difluorofenil)-l-( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il) urea: Rastvor fenil l,r-dimetil-lH,rH-3,4'-bipirazol-5-ilkarbamata (44.6 mg, 0.150 mmol) u suvom CH2Cl2(1.0 mL) je hlađen do 0°C iN-bromosukcinimid (28.0 mg, 0.157 mmol) je dodat u jednoj porciji. Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 5 minuta, ostavljena da dostigne temperaturu sredine i mešana sve dok se potpuno nije potrošio početni materijal što je zabeleženo pomoću TLC analize (16 časova). U smešu je dodat (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorid (Priprema F, 59.3 mg, 0.180 mmol), a zatim DIEA (78.4 pL, 0.450 mmol) i smeša je mešana na temperaturi sredine 3 časa. Smeša je razblažena sa CH2CI2(3 mL) i isprana sa H2O (3X). CH2CI2rastvor je sušen preko Na2S04i osušeni rastvor je eluiran kroz kratku Si02kolonu eluiranjem sa CH2CI2, EtOAc i 10%) (9:1 MeOH/NH40H)/EtOAc. Pulovi proizvoda su kombinovani i koncentrovani da bi se dobilo bezbojno staklo. Staklo je rastvoreno u EtOAc i mutan rastvor i filtriran kroz pakovani Celite®. Filtrat je koncentrovan i preostala bela čvrsta supstanca je isprana sa Et20 i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (57 mg, 71%>). MS (apci) m/z = 538.2 (M+H).
Primer567
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka navedenog za Primer 566 supstitucijom N-bromosukcinimida sa N-hlorosukcinimidom u Koraku B. Jedinjenje je izolovano kao bela čvrsta supstanca (51 mg, 69%). MS (apci) m/z = 494.1 (M+H).
Primer 568
Rastvor fenil l-fenil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazol-5-ilkarbamata (90.9 mg, 0.250 mmol) u suvom CH2Cl2(1.0 mL) tretirana je N-hlorosukcinimidom (37.5 mg, 0.275 mmol) u jednoj porciji i smeša je mešana na temperaturi sredine sve dok nije završena što je potvrđeno pomoću TLC analize (72 časova). U smešu je dodat (35",4i?)-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorid (Priprema F, 98.8 mg, 0.300 mmol), a zatim DIEA (131 pL, 0.750 mmol) i smeša je mešana na temperaturi sredine 5 časova. Smeša je razblažena sa CH2CI2(3 mL) i isprana sa H20 (2X), IM NaOH (2X) i H20. CH2CI2rastvor je sušen preko Na2S04/aktivnog uglja i osušeni rastvor je filtriran kroz pakovani Celite® i koncentrovan. Ostatak je prečišćen na Si02koloni upotrebom eluiranja postepenim gradijentom: 50% EtOAc-heksani, EtOAc, i zatim 5%> MeOH/EtOAc. Kombinovani pulovi proizvoda su koncentrovani da bi se dobio bezbojni sirup. Sirup je tretiran sa 50% Et20-heksanima i ultrazvučno obrađivan dok se nije formirala bela supsenzija. Rastvarač je odliven, čvrsta supstanca je isprana sa 50% Et20-heksanima (2X) i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (106 mg, 76%). MS (apci) m/z = 560.3 (M+H).
Jedinjenja u sledećoj tabeli su pripremljena prema postupku iz Primera 568 upotrebom odgovarajućeg intermedijera fenilkarbamata i aminopirolidina.
Primer 574
Rastvor fenil l-fenil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazol-5-ilkarbamata (90.9 mg, 0.250 mmol) u suvom CH2CI2(1.0 mL) tretiranje N-bromosukcinimidom (53.4 mg, 0.300 mmol) u jednoj porciji i smeša je mešana na temperaturi sredine sve dok nije završena što je potvrđeno pomoću TLC analize (4 časa). U smešu je dodat (3S,4R)-4-(3,4-dilfuorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorid (Priprema F, 98.8 mg, 0.300 mmol), a zatim DIEA (131 pL, 0.750 mmol) i smeša je mešana na temperaturi sredine 3 časa. Smeša je razblažena sa CH2CI2(3 mL) i isprana sa H20 (2X), IM NaOH (2X) i H20. CH2CI2rastvor je sušen preko Na2S04/aktivnog uglja i osušeni rastvor je filtriran kroz pakovani Celite® i koncentrovan. Ostatak je prečišćen na Si02koloni eluiranjem postepenim gradijentom: 50% EtOAc-heksani, EtOAc zatim 5% MeOH/EtOAc. Kombinovani pulovi proizvoda su koncentrovani da bi se dobilo bezbojno staklo. Staklo je rastvoreno u Et20 i tretirano heksanima sve dok se nije formirala suspenzija. Suspenzija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca koja je sušena pod vakuumom (142 mg, 94%>). MS (apci) m/z = 604.2 (M+H). Jedinjenja u sledećoj tabeli su pripremljena prema postupku iz Primera 574 upotrebom odgovarajućih intermedijera fenilkarbamata i aminopirolidina.
Primer 580
U rastvor terc-butil 4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)ureido)-l-fenil-lH-pirazol-3-il)piperidin-l-karboksilata (pripremljen prema postupku iz Primera 569; 73 mg, 0.12 mmol) u 2:1 EtOAc/MeOH (4 mL) dodata je 4M HC1 u dioksanu (3 mL) i reakcija je mešana na temperaturi sredine sve dok nije završena što je utvrđeno pomoću HPLC analize (2 časa). Smeša je koncentrovana i ostatak je tretiran sa 50% EtOAc-heksanima. Smeša je ultrazvučno obrađivana sve dok se nije formirala fina granularna suspenzija. Čvrsta supstanca je sakupljena, isprana sa 50% EtOAc-heksanima i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (70 mg, 100%). MS (apci) m/z = 525.8 (M+H).
Jedinjenja u sledećoj tabeli su pripremljena prema postupku iz Primera 580 upotrebom odgovarajućihN- Bocintermedijera.
Primer 592
Suspenzija l-(4-bromo-l-fenil-3-(piperidin-4-il)-lH-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)urea dihidrohlorida (Primer 582, 70 mg, 0.103 mmol) u suvom CH2CI2(1 mL) tretirana je sa DIEA (72.1 pL, 0.414 mmol) i smeša je mešana na temperaturi sredine 5 minuta. Dobijeni homogeni rastvor je hlađen do 0°C i dodat je MsCl (8.41 pL, 0.109 mmol). Smeša je mešana 2 časa tokom kog vremena temperatura je postepeno povećana do temperature sredine. Smeša je razblažena sa CH2CI2(3 mL) i isprana sa H2O (2X). CH2CI2rastvor je sušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen na Si02eluiranjem sa 50% EtOAc-heksanima, zatim sa 5% MeOH/EtOAc. Kombinovani pulovi proizvoda su koncentrovani i preostalo bezbojno staklo je ultrazvučno obrađivano pod 50%> Et20-heksanima sve dok se nije formirala granularna suspenzija. Rastvarač je odliven i čvrsta supstanca je sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo roze čvrsta supstanca (54 mg, 77%). MS (apci) m/z = 681.2 (M+H).
Primer 593
Suspenzij a 1 -(4-bromo-1 -fenil-3 -(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-5 -il)-3-((3 S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)- l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)urea dihidrohlorida (Primer 582, 71 mg, 0.105 mmol) u suvom CH2CI2(1 mL) tretirana je sa DIEA (73.3 pL, 0.420 mmol) i smeša je mešana na temperaturi sredine 5 minuta. Dobijeni homogeni rastvor je hlađen do 0°C i dodat je AC2O (10.4 pL, 0.110 mmol). Smeša je mešana 1 čas u toku kog vremena je temperatura postepena dostigla 10°C. Smeša je razblažena sa CH2CI2(3 mL) i isprana sa H2O (2X). Rastvor je sušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen na Si02eluiranjem sa postepenim gradijentom: EtOAc, 5% zatim 10% MeOH/EtOAc. Kombinovani pulovi proizvoda su koncentrovani i preostalo bezbojno staklo je rastvoreno u 50%> CEhCh/heksanima. Rastvor je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca boje slonovače, sušeno pod vakuumom (50 mg, 74%). MS (apci) m/z = 645.2 (M+H).
Primer 594
Suspenzija 1 -(4-hloro-1 -fenil-3-(piperidin-4-il)- lH-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)urea dihidrohlorida (Primer 581, 60 mg, 0.0949 mmol) u suvom CH2CI2(1.5 mL) tretirana je sa DIEA (66.3 pL, 0.380 mmol) i smeša je mešana na temperaturi sredine 5 minuta. Dobijeni homogeni rastvor je hlađen do -40°C (suvi led, CH3CN kupatilo) i dodat je anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (17.3 pL, 0.103 mmol). Smeša je mešana 1 čas u toku kog vremena je temperatura dostigla -5°C. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je ispran sa H2O (3X sa ultrazvučnom obradom) i tretiran sa 50% EtOAc-heksanima. Smeša je ultrazvučno obrađena, tretirana sa MgS04i mešana 30 minuta. Smeša je filtrirana kroz pakovani Celite® prekriven slojem MgS04upotrebom 50% EtOAc-heksana za ispiranje i eluiranje. Filtrat je koncentrovan da bi se dobila bezbojna pena. Pena je rastvorena u EtOAc (3 mL) i tretirana sa 2M HC1 u Et20 (300 pL). Dobijena mutna bela smeša je mešana 5 minuta i filtrirana kroz pakovani Celite® (ispiranje sa EtOAc). Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca boje slonovače, sušena pod vakuumom (32 mg, 46%). MS (apci) m/z = 691.2 (M+H).
Primer 595
Pripremljena prema postupku opisanom za Primer 592 upotrebom l-((3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-l-fenil-3-((R)-pirolidin-2-il)-lH-pirazol-5-il)urea dihidrohlorida (Primer 583) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (84 mg, 83%). MS (apci) m/z = 603.3 (M+H).
Primer 596
Pripremljena prema postupku opisanom za Primer 593 upotrebom l-((3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-l-fenil-3-((R)-pirolidin-2-il)-lH-pirazol-5-il)urea dihidrohlorida (Primer 583) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca boje slonovače (89 mg, 94%). MS (apci) m/z = 567.3 (M+H).
Primer 597
Rastvor l-((3S,4R)-4-(3,4-dilfuorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-l-fem ((R)-pirolidin-2-il)-lH-pirazol-5-il)urea dihidrohlorida (Primer 583, 80 mg, 0.134 mmol) i DIEA (93.5 pL, 0.536 mmol) u suvom CH2CI2(2 mL) je hlađen do 0°C i dodat je jodometan (9.26 pL, 0.147 mmol). Smeša je mešana 3 časa u toku kog vremena je temperature postepeno dostigla temperaturu sredine. Smeša je razblažena sa CH2CI2(2 mL) i H2O (3 mL) i IM NaOH dodavan do pH=ll. Vodeni sloj je uklonjen i CH2CI2frakcija je isprana sa H2O (2X), sušena preko Na2S04, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Si02upotrebom eluiranja sa postepenim gradijentom (EtOAc, 10% MeOH/EtOAc i 10%> (9:1 MeOH/NH40H)/EtOAc). Kombinovani pulovi proizvoda su koncentrovani da bi se dobio proizvod kao slobodna baza kao bezbojni vosak koji je sušen pod vakuumom. Slobodna baza proizvoda je rastvorena u EtOAc (3 mL) i tretirana sa 2M HC1 u Et20 (0.4 mL). Dobijena suspenzija je mešana 10 minuta i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio žuto-mrka čvrsta supstanca koja je sušena pod vakuumom (25 mg, 31%). MS (apci) m/z = 539.3
(M+H).
Primer 598
Pripremljen prema postupku opisanom za Primer 597 upotrebom l-((3S,4R)-4-(3,5-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidm^ 5-il)urea dihidrohlorida (Primer 586) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca boje slonovače (31 mg, 39%). MS (apci) m/z = 539.3 (M+H).
Primer 599
1 -( 4- bromo- 3 -(( 1 -( metilsulfonil) piperidin- 4- iloksi) metil)- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- il)- 3-( ( 3 S , 4R)- 4-( 3, 4- difluorofenil)- 1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il) urea
Upotrebom 1 -(4-bromo-1 -fenil-3 -((piperidin-4-iloksi)metil)-1 H-pirazol-5-il)-3 -((3 S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-!-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)urea dihidrohlorida (Primer 591) u postupku opisanom za sintezu Primera 592, jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (23 mg, 88%). MS (apci) m/z = 711.2 (M+H).
Primer 600
Pripremljena prema postupku opisanom za Primer 593 upotrebom 1-(4-bromo-1-fenil-3 -
((piperidin-4-iloksi)metil)-lH-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-
metoksietil)pirolidin-3-il)urea dihidrohlorida (Primer 591) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (24 mg, 96%). MS (apci) m/z = 675.2 (M+H).
Primer 601
Korak A: 5- amino- N'- izopropil- 4- metil- l- fenil- lH- pirazol- 3- karbohidrazid: U rastvor 5-amino-4-metil-1-fenil-lH-pirazol-3-karboksilne kiseline (Intermedijer 171, 146 mg, 0.672 mmol) i DIEA (468 pL, 2.69 mmol) u suvom CH2C12(3.0 mL) dodat je izobutil hloroformat (98.1 pL, 0.739 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 1 čas i ohlađena do 0°C. Dodat je izopropilhidrazin hidrohlorid (149 mg, 1.34 mmol) u jednoj porciji i smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 48 časova. Smeša je isprana sa H20 (2X) i sušena preko Na2S04. Osušeni rastvor je je eluiran kroz Si02čep eluiranjem sa 50% EtOAc-heksanima. Eluent je koncentrovan do sirupa. Sirup je ispran heksanima i rastvorenu Et20. Rastvor je koncentrovan da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova kao uljasta čvrsta supstanca (148 mg, 54%). MS (apci) m/z = 274.1 (M+H). Sirovi proizvod je sadržao 30% neželjenog regioizomera (5-amino-N-izopropil-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-karbohidrazida) i korišćen je direktno u sledećem koraku. Korak B: 5-( 5- amino- 4- metil- l- fenil- lH- pirazol- 3- il)- 3- izopropil- l, 3, 4- oksadiazol- 2( 3H)- on: U rastvor sirovog 5-amino-N'-izopropil-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-karbohidrazida (148 mg, 0.379 mmol) u suvom CH2CI2(3 mL) dodat je trifozgen (57.4 mg, 0.190 mmol) u jednoj porciji i dobijena bela suspenzija je mešana 17 časova na temperaturi sredine. Lagano je dodavan DIEA (264 pL, 1.52 mmol) i dobijeni homogeni rastvor je mešan na temperaturi sredine 4 časa. Smeša je isprana sa H2O (3X), sušena preko Na2S04, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na Si02koloni upotrebom 25% EtOAc-heksana za eluiranje. Proizvod je dobijen kao bela pena koja je sušena pod vakuumom (35 mg, 31%). MS (apci) m/z = 300.1 (M+H).
Korak C: Fenil 3-( 4- izopropil- 5- okso- 4, 5- dihidro- l, 3, 4- oksadiazol- 2- il)- 4- metil- l- feriil- lH-pirazol- 5- ilkarbamat: Rastvor 5-(5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-il)-3-izopropil-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-ona (30 mg, 0.100 mmol) u EtOAc (1 mL) je hlađen do 0°C. Redom su dodavani NaOH (251 pL, 0.501 mmol) i fenilhloroformat (37.7 pL, 0.301 mmol) i smeša je mešana 5 minuta. Ledeno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana na temperaturi sredine 16 časova. Smeša je isprana sa H2O (2X), IM HC1, H2O i zasićenim NaCl. Organski sloj je razblažen sa 1 istom zapreminom heksana i sušen preko MgS04. Rastvor je eluiran kroz Si02čep eluiranjem sa 50% EtOAc-heksanima. Eluent je koncentrovan i preostala bela čvrsta supstanca je isprana heksanima (3X sa ultrazvučnom obradom) i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (28 mg, 67%>). MS (apci) m/z = 420.1 (M+H).
Korak D: l-(( 3S. 4RV4-( 3. 4- difluorofenil)- l-( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il)- 3-( 3-( 4- izopropil- 5-okso- 4, 5- dihidro- 1, 3, 4- oksadiazol- 2- il)- 4- metil- 1 - fenil- lH- pirazol- 5- il) urea: U smešu fenil 3-(4-izopropil-5-okso-4,5-dihidro-l,3,4-oksadiazol-2-il)-4-metil-1 -fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamata (26 mg, 0.0620 mmol) i (35',4i?)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorida (Priprema F, 26.5 mg, 0.0806 mmol) u CH2CI2(1 mL) dodat je DIEA (54.1 pL, 0.310 mmol). Dobijeni homogeni rastvor je mešan na temperaturi sredine 3 časa. Smeša je razblažena sa CH2CI2(2 mL) i isprana sa H20 (2X), IM NaOH (2X) i H20. CH2CI2rastvor je sušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen na Si02koloni eluiranjem sa postepenim gradijentom: 50% EtOAc/heksani, EtOAc zatim 5%>MeOH/EtOAc. Kombinovani pulovi proizvoda su koncentrovani da bi se dobilo bezbojno staklo. Staklo je rastvoreno u 1:1 CH2Cb/heksanima i koncentrovano da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca, sušeno pod vakuumom (20 mg, 56%>). MS (apci) m/z = 582.2 (M+H).
Primer 602
Korak A: terc- butil 2-( 5- amino- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 3- karbonil)- 1 - metilhidrazinkarboksilat: U finu suspenziju 5-amino-4-metil-1 -fenil- lH-pirazol-3-karboksilne kiseline (Intermedijer 171, 0.434 g, 2.00 mmol) u suvom CH2CI2(5 mL) dodat je DIEA (0.766 mL, 4.40 mmol) i smeša je mešana na temperaturi sredine 5 minuta. Dobijeni rastvor je tretiran izobutil hloroformatom (0.292 mL, 2.20 mmol) i smeša je mešana 2 časa. Dodat je terc-butil 1-metilhidrazinkarboksilat (0.308 mL, 2.00 mmol) i smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 23 časa. Smeša je isprana sa H2O (2X), sušena preko Na2S04, i osušeni CH2CI2rastvor je eluiran kroz SiChčep (50% EtOAc-heksani za eluiranje). Eluent je koncentrovan do bezbojne voskaste čvrste supstance. Čvrsta supstanca je tretirana sa 50% Et20-heksanima i mešana sve dok nije formirana granularna bela suspenzija. Rastvarač je odliven, preostala čvrsta supstanca je isprana sa 50%> Et20-heksanima i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli prah (550 mg, 80%>). MS (apci) m/z = 346.2 (M+H).
Korak B: 5- amino- N', 4- dimetil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 3- karbohidrazid dihidrohlorid: U rastvor terc-butil 2-(5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-karbonil)-l-metilhidrazinkarboksilata (540 mg, 1.56 mmol) u EtOAc (10 mL) dodata je 4M HC1 (7.82 mL, 31.3 mmol) u dioksanu i smeša je mešana na temperaturi sredine 17 časova. Dobijena bela suspenzija je koncentrovana i preostala bela čvrsta suspenzija je sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (490 mg, 99%). MS (apci) m/z = 246.1 (M+H). 'H NMR (DMSO d6) 8 11.6 (br s, 2H), 11.3 (s, IH), 7.63 (d, 2H), 7.54 (t, 2H), 7.44 (t, IH), 2.82 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
Korak C: 5-( 5- amino- 4- metil- l- fenil- lH- pirazol- 3- il)- 3- metil- 1. 3, 4- oksadiazol- 2( 3H)- on: Rastvor 5-amino-N',4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-3-karbohidrazid dihidrohlorida (484 mg, 1.52 mmol) i DIEA (1.32 mL, 7.61 mmol) u suvom CH2CI2(10 mL) je hlađen do 0°C i dodat je trifozgen (230 mg, 0.761 mmol) u jednoj porciji. Smeša je mešana 17 časova u toku kog vremena je temperatura dostigla temperaturu sredine posle 2 časa. Dodata je nova količina DIEA (0.40 mL) i smeša je mešana 5 časova. Smeša je isprana sa H2O (3X), sušena preko Na2S04i osušeni rastvor je eluiran kroz kratku kolonu Si02eluiranjem 25% EtOAc-heksana. Eluent je koncentrovan i preostala voskasta čvrsta supstanca je tretirana sa 50%> Et20-heksanima i mešana sve dok se nije formirala fina, granularna suspenzija. Rastvarač je odliven i preostala čvrsta supstanca je isprana sa 50% Et20-heksanima (2X) i osušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca boje slonovače (197 mg, 48%). MS (apci) m/z = 272.1 (M+H).
Korak D: Fenil 4- metil- 3-( 4- metil- 5- okso- 4, 5- dihidro- l, 3, 4- oksadiazol- 2- il)- l- fenil- lH- pirazol-5- ilkarbamat: Upotrebom 5-(5-amino-4-metil-1 -fenil-lH-pirazol-3-il)-3-metil-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-ona u postupku opisanom za pripremu Primera 601, Korak C dobijeno je jedinjenje iznaslova kao bela čvrsta supstanca (80 mg, 59%). MS (apci) m/z = 272.1 (aminopirazol fragment M+H).
Korak E: 1 -(( 3S, 4R)- 4-( 3, 4- difluorofenil)- 1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il)- 3-( 4- metil- 3-( 4- metil-5- okso- 4, 5- dihidro- l, 3, 4- oksadiazol- 2- il)- l- fenil- lH- pirazol- 5- il) urea: Pripremljena prema postupku iz Primera 601, Korak D, upotrebom fenil 4-metil-3-(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-l,3,4-oksadiazol-2-il)-l-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamata. Jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca (50 mg, 60%). MS (apci) m z = 554.2 (M+H).
Primer 603
Korak A: 4- metil- 1 - fenil- 3-( pirazin- 2- iloksi)- 1 H- pirazol- 5- amin: U zalivenoj epruveti su kombinovani 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3(2H)-on (Priprema P135, Korak A, 300 mg, 1.59 mmol), 2-hloropirazin (185 mg, 1.59 mmol), CuCN (14.2 mg, 0.159 mmol), cezijum karbonat (620 mg, 1.90 mmol) i suvi DMF (3.2 mL). Dodat je etilendiamin (23.3 pL, 0.349 mmol) i kroz posudu je propušten N2i posuda je hermetički zatvorena. Smeša je mešana na 110°C u trajanju od 18 časova i ohlađena do temperature sredine. Smeša je dodata u led-HiO (30 mL) i mešana 10 minuta. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3X) i kombinovane organske frakcije su isprane zasićenim NaCl (2X), sušene preko MgS04, filtrirane krzo pakovani Celite®. Filtrat je koncentrovan i preostali sirup je prečišćen na Si02koloni eluiranjem sa 40% EtOAc-heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (310 mg, 73%). MS (apci) m/z = 268.0 (M+H). 'H NMR (CDCb) 5 8.54 (s, IH), 8.28 (s, IH), 8.16 (s, IH), 7.58 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.31 (t, IH), 3.74 (br s, 2H), 1.81 (s, 3H).
Korak B: 1 -(( 3 S. 4RV4-( 4- fluorofenil- 1 -( 2- metoksietibpirolidin- 3 - ib- 3 -( 4- metil- 1 - fenil- 3 -
( pirazin- 2- iloksi)- lH- pirazol- 5- il) urea: U rastvor 4-metil-1-fenil-3-(pirazin-2-iloksi)-lH-pirazol-5-amina (50.0 mg, 0.187 mmol) u suvom DMF (1.0 mL) dodat je CDI (36.4 mg, 0.224 mmol) i DIEA (49.0 pL, 0.281 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 16 časova. Dodata je nova količina CDI (31 mg) i smeša je mešana 24 časa. U smešu je dodat (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin (Priprema LI, 98.1 mg, 0.412 mmol) i smeša je mešana na temperaturi sredine 5 časova. Smeša je razblažena sa ohlađenom HoO (4 mL) i dobijena mlečna suspenzija je tretirana sa 2M HC1 do pH=7 (počevši od pH=l 1). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3X) i kombinovane frakcije EtOAc su isprane zasićenim NaCl (3X). EtOAc rastvor je sušen preko MgS04, filtriran kroz pakovani Celite® i koncentrovan. Preostalo bezbojno staklo je prečišćeno na Si02koloni eluiranjem sa postepenim gradijentom (EtOAc, 5% MeOH/EtOAc, 10% (9:1 CH3OH/NH4OH)/EtOAc). Dobijena bela pena je rekristalizovana iz 50% EtOAc-heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bele sfere koje su izmrvljene i sušene pod vakuumom (44 mg, 44%). MS (apci) m/z = 532.2 (M+H).
Primer 604
Rastvor trifozgena (23.1 mg, 0.074 mmol) u suvom CH3CN (1 mL) je hlađen do 0°C i rastvor (3S,4R)-l-(2-metoksietil)-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirolidin-3-amin dihidrohlorida (Priprema M, 76.4 mg, 0.220 mmol) i DIEA (115 pL, 0.660 mmol) u suvom CH3CN (0.5 mL) dodavanje tokom 45 minuta. Smeša je mešana 1 čas u toku kog vremena je temperatura dostigla 15°C. 5-(5-Amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-il)-l-metilpiridin-2(lH)-on (56.1 mg, 0.200 mmol) je dodat u jednoj porciji i smeša je mešana na temperaturi sredine 7 časova, a zatim je usledilo mešanje na 40°C u trajanju od 17 časova. Smeša je hlađena do temperature sredine i razblažena ohlađenom H2O (4 mL). Hladna smeša (pH=5) je tretirana sa 2M NaOH do pH=10. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3X) i kombinovani ekstrakti su isprani H2O i zasićenim NaCl (2X). EtOAc rastvor je sušen preko MgS04i eluiran kroz kratku Si02kolonu eluiranjem sa EtOAc, 10% MeOH/EtOAc zatim 10%o (9:l/CH30H-NH40H)/EtOAc. Kombinovani pulovi proizvoda su koncentrovani. Ostatak je tretiran sa Et20 i mešan sve dok se nije formirala bela suspenzija. Rastvarač je odliven i preostala čvrsta supstanca je isprana sa Et20 (2X) i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (34 mg, 29%). MS (apci) m/z = 581.2 (M+H).
Primer 605
Korak A: Priprema 5- fluoro- 3- metoksi- 1 - fenil- 4-( trifluorometil)- 1 H- pirazola. Smeša NEt3(0.657 mL, 4.72 mmol) i fenilhidrazina (0.561 g, 5.19 mmol) u EtOH (2 mL) dodata je ukapavanjem u rastvor l,3,3,3-tetrafluoro-l-metoksi-2-(trifluorometil)prop-l-ena (1.00 g, 4.72 mmol) u EtOH (3 mL). Pošto je dodavanje završeno, reakcija je mešana na temperaturi sredine preko noći, koncentrovana i prečišćena pomoću hromatografije na koloni silika gela, eluiranjem sa 0-10% EtOAc/heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (372 mg, 1.43 mmol, 30.3% prinos). MS (apci) m/z = 261.1 (M+H).
Korak B: Priprema 3- metoksi- 1 - fenil- 4-( trifluorometil)- 1 H- pirazol- 5- amina. 5-fluoro-3-metoksi-l-fenil-4-(trifluorometil)-lH-pirazol (400 mg, 1.54 mmol), hidrazin (148 mg, 4.61 mmol) i NEt3(643 pL, 4.61 mmol) su kombinovani u DME (3 mL) u zalivenoj epruveti i zagrevani u kupatilu sa peskom na 90°C u trajanju od 3 časa. Reakcija je hlađena i dodat je Raney nikl (132 mg, 1.54 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi sredine 3 časa, filtrirana kroz celit®, koncentrovana i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-80% acetonitrilom/vodom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (322 mg, 1.25 mmol, 81.4% prinos). MS (apci) m/z = 258.1 (M+H).
Korak C: Priprema l-(( 3S. 4R)- 4-( 3. 4- difluorofenil)- l-( 2- metoksietin- pirolidin- 3- il)- 3-( 3-metoksi- l- fenil- 4-( trifluorometil)- lH- pirazol- 5- il) uree. 3 -metoksi-1 -fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-amin (77 mg, 0.2994 mmol), CDI (50.97 mg, 0.3143 mmol) i DIEA (521.4 pL, 2.994 mmol) su kombinovani u 0.8 mL DMF i mešani na temperaturi sredine preko noći. 0.6 mL dobijenog rastvora je zatim dodato u (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorid (60 mg, 0.18 mmol) i smeša je mešana na temperaturi sredine 2 časa, sipana na samplet i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 5-80% acetonitrilom/vodom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg, 0.074 mmol, 52% prinos).
(MS (apci) m/z = 540.2 (M+H).
Primer 606
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 605, Korak C, upotrebom (3S,4R)-4-(3,5-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorida umesto (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorida. Materijal je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 5-80%> acetonitrila/H20 kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11 mg, 0.021 mmol, 30%> prinos). MS (apci) m/z = 540.2 (M+H).
Primer 607
Pripremljena pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 605, Korak C upotrebom (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorida umesto (3 S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorida. Materijal je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 5-80% acetonitrila/FhO kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22 mg, 0.042 mmol, 60%> prinos). MS (apci) m/z = 522.2 (M+H).
Primer 608
Korak A: Priprema 2- metil- 3-( l- metil- lH- imidazol- 4- il)- 3- oksopropan nitrila. Propiononitril (0.893 g, 16.2 mmol) je dodavan ukapavanjem u IM rastvor LHMDS (13.0 mL, 13.0 mmol) u THF na -78°C. Smeša je mešana 30 minuta i ukapavanjem je dodat rastvor etil 1-metil-lH-imidazol-4-karboksilata (1.00 g, 6.49 mmol) u THF (20 mL, zagrevan da bi se rastvorio početni materijal). Reakcija je ostavljena da se zagreva do temperature sredine, mešana preko noći, sipana u ledenu vodu (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL). pH je podešen do 6.5 upotrebom 2N HC1 i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (100 mL). pH je zatim podešen do 6 upotrebom 2N HC1 i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x 100 mL). Kombinovani ekstrakti iz pH 6.5 i pH 6 ekstrakcija su sušeni (MgSO/i), filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.02 g, 6.25 mmol, 96.4% prinos). MS (apci) m/z = 164.2 (M+H).
Korak B: Priprema 4- metil- 3-( 1 - metil- 1 H- imidazol- 4- il)- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- amin hidrohlorida. Posuda pod pritiskom je napunjena 2-metil-3-(l-metil-lH-imidazol-4-il)-3-oksopropan nitrilom (1.00 g, 6.13 mmol), apsolutnim EtOH (12.3 mL, 6.13 mmol) i fenilhidrazin hidrohloridom (0.975 g, 6.74 mmol). Reakcija je hermetički zatvorena, zagrevana na 80°C preko noći i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.70 g, 5.87 mmol, 95.7% prinos). MS (apci) m/z = 254.1 (M+H).
Korak C: Priprema 1 -(( 3S. 4R)- 4-( 3. 4- difluorofenilV 1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3- ill- 3-( 4- metil- 3-( 1 - metil- 1 H- imidazol- 4- il)- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- il) uree. 4-metil-3-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-1 - fenil-lH-pirazol-5-amin (20 mg, 0.07896 mmol) je rastvoren u 2 mL EtOAc i dodat je NaOH (789.6 pL, 0.7896 mmol), a zatim fenilhloroformat (29.72 pL, 0.2369 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi sredine preko noći, dodato je 10 mL EtOAc i organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgS04), koncentrovan i apsorbovan u CH2CI2(1 mL). Dodati su (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorid (20 mg, 0.061 mmol) i DIEA (88 pL, 0.51 mmol) i reakcija je mešana na temperaturi sredine preko noći, koncentrovana i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-70%> acetonitrila/vode, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.4 mg, 0.0045 mmol, 8.9% prinos). (MS (apci) m/z = 536.2 (M+H).
Primer 609
CDI (360 mg, 2.22 mmol), 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3(2H)-on (350 mg, 1.85 mmol) i DIEA (805 pL, 4.62 mmol) su kombinovani u 3 mL DMF i mešani na temperaturi sredine preko noći. Dodata je nova količina CDI (360 mg, 2.22 mmol) i reakcija je mešana na temperaturi sredine 24 časa. 0.2 mL dobijenog rastvora dodato je u rastvor (trans)-4-(4-hloro-3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorida (67.5 mg, 0.195 mmol) i DIEA (80.9 pL, 0.465 mmol) u DMF (2 mL) i mešana na temperaturi sredine 3 časa. Reakcija je sipana na samplet i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno faznoj koloni, eluiranjem sa 0-70% acetonitrilom/vodom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (39 mg, 0.0799 mmol, 86.0% prinos).
(MS (apci) m/z = 488.1 (M+H).
Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupku iz Primera 609, zamenom (3S,4R)-4-(4-hloro-3-fluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorida sa odgovarajućim intermedijerom pirolidina.
Primer 615
Korak A: Priprema 5- amino- 3- metoksi- 1 - fenil- lH- pirazol- 4- karbonitrila. U rastvor fenilhidrazina (0.783 g, 7.24 mmol) u etanolu (5 mL) u epruveti pod pritiskom dodat je 2-
(dirnetoksimetilene)malononitril (1.0 g, 7.24 mmol). Smeša je zagrevana do 100°C u trajanju od 18 časova. Rastvarač je isparavan i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa 5-35% acetonom/heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (708 mg, 45.6% prinos). MS (apci) m/z = 215.1 (M+H).
Korak B: Priprema 1 -( 4- cij ano- 3- metoksi- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- il)- 3-( ( 3 S , 4R)- 4-( 3, 4-difluorofenil)- 1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il) uree. 5-amino-3-metoksi-1 -fenil-lH-pirazol-4-karbonitril (160 mg, 0.747 mmol), CDI (133 mg, 0.822 mmol) i DIEA (650 pL, 3.73 mmol) su kombinovani u 5 mL DMF i mešani na temperaturi sredine 3 dana. Dodat je (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorid (295 mg, 0.896 mmol) i reakcija je mešana na temperaturi sredine 1 čas, sipana na samplet i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0- 70% acetonitrilom/vodom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (328 mg, 0.661 mmol, 88.4% prinos). MS (apci) m/z = 497.2 (M+H).
Primer 616
Pripremljena kao što je opisano u Primeru 615, Korak B, supstitucijom 5-amino-3-etil-l-fenil-1 H-pirazol-4-karbonitrila za 5-amino-3-metoksi-l-fenil-lH-pirazol-4-karbonitril. Materijal je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 0-70% acetonitrila/H20 kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (890 mg, 1.80 mmol, 76.4% prinos). MS (apci) m/z = 495.2 (M+H).
Primer 617
Pripremljena kao što je opisano u Primeru 615, Korak B, supstitucijom 5-amino-1-fenil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-karbonitrila za 5-amino-3-metoksi-1 -fenil-1 H-pirazol-4-karbonitril. Materijal je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 0-70% acetonitrila/FhO kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.81 g, 1.52 mmol, 76. 4% prinos). MS (apci) m/z = 535.2 (M+H).
Primer 618
1 -(4-cij ano-3-metoksi-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-((3 S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1 -(2-metoksietil)pirolidin-3-il)urea (30 mg, 0.06042 mmol, pripremljena kao što je opisano u Primeru 615) apsorbovana je u HC1 (61.20 mg, 0.6042 mmol) i mešana na temperaturi sredine dva dana. Reakcija je sipana u 2N NaOH (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2x25 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni (MgS04), koncentrovani i prečišćeni pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 0-70% acetonitrila/ftO kao eluenta. Pik 1 je izolovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11 mg, 0.02280 mmol, 37.73%>) prinos). MS (apci) m/z = 483.2
(M+H).
Primer 619
Pripremljen kao što je opisano u Primeru 618, izolacijom pika 2 umesto pika 1 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.9 mg, 0.0037 mmol, 6.1% prinos). MS (apci) m/z = 515.2 (M+H).
Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupku iz Primera 618, zamenom 5-amino-3-metoksi-1-fenil-lH-pirazol-4-karbonitrila sa odgovarajućim karbonitrilom, i za Primere 623-626, takođe zamenom (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorida sa odgovarajućim intermedijerom pirolidina.
Primer 627
Korak A: Aktivacija 5- amino- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 4- karboksamida. 5-amino-1-fenil-lH-pirazol-4-karboksamid (500 mg, 2.47 mmol) je rastvoren u 2 mL CHCh i dodat je piridin (600 pL, 7.42 mmol), a zatim fenilhloroformat (682 pL, 5.44 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi sredine 2 časa i ugašena sa 2 mL 2N NaOH. Reakcija je ekstrahovana sa nekoliko porcija CH2CI2u friti za odvajanje faza i kombinovani organski ekstrakti su koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa 5-40% acetonom/heksanima da bi se dobio bis-fenilkarbamatni adukt (191 mg, 0.432 mmol, 17.5% prinos). MS (apci) m/z = 443.1 (M+H). Korak B: Priprema 5-( 3-(( 3S. 4RV4-( 3. 4- difluorofenil)- 1 -( 2- metoksietinpirolidin- 3- inureidoV 1 - fenil- lH- pirazol- 4- karboksamida. (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorid (33 mg, 0.099 mmol), proizvod iz Koraka A (20 mg, 0.045 mmol) i DIEA (39 pL, 0.23 mmol) kombinovani su u 0.2 mL DMF i mešani na temperaturi sredine preko noći. Smeša je sipana na samplet i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 0-70%) acetonitrila/H20 kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (17 mg, 0.035 mmol, 78% prinos). MS (apci) m/z = 485.2 (M+H).
Primer 628
5-( 3-( ( 3S. 4R)- 4-( 3, 4- dilfuorofenil)- 1 -( 2- metoksietil) pirolidin- 3- il) ureido)- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 4-
karboksamid
Korak A: Priprema 2-( 2, 2- difluoro- 1 - hidroksietiliden) malononitrila. Rastvor malononitrila (4 g, 61 mmol) u metanolu napunjen je natrijum metoksidom (14 g, 67 mmol), a zatim metil 2,2-difluoroacetatom (8.0 g, 73 mmol). Reakcija je zagrevana do 60°C u trajanju od 4 časa i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.7g, 60 mmol, 100% prinos). 'H NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm 6.13 (t, J = 54 Hz, IH).
Korak B: Priprema 2 -( 1 - hloro- 2, 2- difluoroetiliden) malononitrila. U suspenziju 2-(2,2-dilfuoro-l-hidroksietiliden)malononitrila (1.9 g, 13 mmol) u CHoCb dodat je PCb (2.7 g, 13 mmol) i reakcija je mešana na temperaturi sredine 16 časova. Reakcija je razblažena sa CH2CI2, isprana vodom i fiziološkim rastvorom, sušena preko MgS04i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.3 g, 14 mmol, 107% prinos).
Korak C: Priprema 5- amino- 3-( difluorometil)- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 4- karbonitrila. U rastvor 2-(l-hloro-2,2-difluoroetiliden)malononitrila u etanolu dodat je fenilhidrazin hidrohlorid (2.3 g, 16 mmol) i reakcija je zagrevana do 70°C u trajanju od 4 časa. Reakcija je koncentrovana pod vakuumom i materijal je podeljen između EtOAc i vode. Slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgS04) i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 5% EtOAc/CH2Cb kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.25 g, 1.1 mmol, 7.5% prinos). MS (apci) m/z = 233.1 (M-H). Korak D: Priprema 3-( difluorometil)- 5-( 3-(( 3S. 4R)- 4-( 3, 4- difluorofenil)- l-( 2-metoksietil) pirolidin- 3- il) ureido)- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 4- karboksamida. 5-amino-3-(dilfuorometil)-1-fenil-lH-pirazol-4-karbonitril je razrađen kao što je opisano za 5-amino-3-metoksi-l-fenil-lH-pirazol-4-karbonitril u Primeru 618. Materijal je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 5-80% acetonitrila/H20 kao eluenta, nakon čega je sledila Gilson-ova preparativna HPLC upotrebom Chiral Technologies OD-H kolone i heksana/EtOH 9:1 kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.7 mg, 0.0032 mmol, 0.30% prinos za dva koraka). MS (apci) m/z = 533.2 (M-H).
Primer 629 l-(4-bromo-3-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-((3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-^ metoksietil)pirolidin-3-il)tiourea (40 mg, 0.07267 mmol, pripremljena pomoću postupka opisanog u Primeru 630) i AgOTf (46.68 mg, 0.1817 mmol) spojeni su u 5 mL CH2CI2i hlađeni u kupatilu sa ledom-MeOH. Gas amonijak je barbotiran krzo rastvor u trajanju od 1 minute i reakcija je ostavljena da se zagreva do temperature sredine. Dodati su HC1 (5N u IPA, 60.7 pL, 0.303 mmol) i MeOH (2 mL) i reakcija je je filtrirana kroz celit®. Čvrste supstance su isprane sa nekoliko porcija MeOH i kombinovani filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 0-70% acetonitrila/O.lN vodenog rastvora HC1 kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11 mg, 0.01814 mmol, 24.97%) prinos). MS (apci) m/z = 535.1 (M+H).
Primer 630
4-Bromo-3-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amin (250 mg, 0.992 mmol), DIEA (864 pL, 4.96 mmol) i di(lH-imidazol-l-il)metantion (177 mg, 0.992 mmol) su kombinovani u 1 mL DMF i mešani na temperaturi sredine 3 dana i zatim na 70°C preko noći. Dodat je (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1-
(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorid (326 mg, 0.992 mmol) i reakcija je mešana na temperaturi sredine 24 časa. Smeša je sipana na samplet i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 5-80% acetonitrila/EbO kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (364 mg, 0.661 mmol, 66.7% prinos). MS (apci) m/z = 550.1 (M+H).
Primer 631
Pripremljena kao što je opisano za Primer 630, supstitucijom 5-(5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-il)-l-metilpiridin-2(lH)-ona za 4-bromo-3-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amin. Materijal je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 5-80% acetonitrila/H20 kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.5 mg, 0.00778 mmol, 12.5% prinos). MS (apci) m/z = 579.2 (M+H).
Primer 632
Pripremljena kao što je opisano za Primer 630, supstitucijom l',4-dimetil-l-fenil-IH, l'H-3,4'-bipirazol-5-amina za 4-bromo-3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-amin. Materijal je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 5-80% acetonitrila/EhO kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (71 mg, 0.129 mmol, 75.8% prinos). MS (apci) m/z = 552.2 (M+H).
Primer633
Pripremljena kao što je opisano za Primer 630, supstitucijom l',4-dimetil-l-fenil-IH, l'H-3,4'-bipirazol-5-amina za 4-bromo-3-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amin i (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorida za (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorid. Materijal je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 5-80%> acetonitrila/H20 kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50 mg, 0.0937 mmol, 69.0% prinos). MS (apci) m/z = 534.2 (M+H).
Jedinjenja su pripremljena prema postupku iz Primera 52 upotrebom odgovarajućih početnih materijala u pogodnom rastvaraču kao što je CH2CI2, DMF, DMA ili CH3CN.
Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupku iz Primera 1 upotrebom odgovarajućih početnih materijala u pogodnom rastvaraču kao što je CH2O2, DMF, DMA ili CH3CN.
Primer 648
Korak A: Priprema etil 3- metil- 1- fenil- lH- pirazol- 4- karboksilata: Smeša etil 3-metil-lH-pirazol-4-karboksilata (0.600 g, 3.89 mmol), fenilborne kiseline (0.498 g, 4.09 mmol), Cu(OAc)2(0.530 g, 2.92 mmol), piridina (0.630 mL, 7.78 mmol) u suvom DMF (39 mL) je mešana na temperaturi sredine 3 dana. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode i organski sloj je uklonjen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2X) i kombinovani organski slojevi su isprani vodom i zasićenim NaCl. EtOAc rastvor je sušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću "flash" hromatografije na silika gelu (4:1 heksani/EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.428 g, 48%). MS (apci) m/z = 231.1 (M+H).
Korak B: Priprema 3- metil- 1- fenil- lH- pirazol- 4- karboksilna kiselina: U rastvor etil 3-metil-1-fenil-lH-pirazol-4-karboksilata (0.428 g, 1.86 mmol) u 1:1 MeOH/THF (8.0 mL) dodat je IM LiOH (3.72 mL, 3.72 mmol) i smeša je mešana na temperaturi sredine 16 časova. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom, ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan sa Et20 (2X). Vodeni sloj je tretiran sa IM HC1 do pH 4-5 i ekstrahovan sa EtOAc (3X). Kombinovane organske frakcije su isprane vodom i zasićenim NaCl. EtOAc rastvor je sušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod (0.280 g, 75%) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (apci) m/z = 203.1 (M+H).
Korak C: Priprema 1 -(( 3S, 4R)- 4-( 3, 4- dilfuorofenil)- 1 -( 2- metoksi- etil) pirolidin- 3- il)- 3-( 3- metil- 1 - fenil- lH- pirazol- 4- il) uree: U rastvor 3-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-karboksilne kiseline (50 mg, 0.25 mmol) i Et3N (0.039 mL, 0.30 mmol) u toluenu (2 mL) dodat je difenil fosforazidat (0.064 mL, 0.30 mmol). Rastvor je zagrevan na refluksu 1 čas i hlađen do temperature sredine. Smeša je razblažena sa THF (1 mL) i dodat je (35',4/?)-4-(3,4-difluorofenil)-l-(2-metoksietil)pirolidin-3-amin dihidrohlorid (98 mg, 0.30 mmol), a zatim Et3N (0.108 mL, 0.90 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 16 časova. Smeša je podeljena između EtOAc i zasićenog vodenog NaHCCh. Organski sloj je uklonjen i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2X). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim NaCl, sušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću "flash" hromatografije na silika gelu (5% MeOH/DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (66 mg, 59%). MS (apci) m/z = 456.2 (M+H).
Primer 649
Pripremljena prema postupku opisanom za Primer 648, Korak C, upotrebom l-fenil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-karboksilne kiseline kao zamene za 3-metil-1-fenil-lH-pirazol-4-karboksilnu kiselinu. MS (apci) m/z = 510.2 (M+H).

Claims (41)

1. Jedinjenje formule I: ili njegovi stereoizomeri, tautomeri ili farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili prolekovi, gde: Y-B grupa i NH-C(=X)-NH grupa su utranskonfiguraciji; Ra,Rb,RciR<d>su nezavisno izabrani od H i (l-3C)alkil; XjeO, SiliNH; R<1>je (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (trifluorometoksi)(l-6C)alkil, (1-3C sulfanil)(l-6C)alkil, monofluoro(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, tetrafluoro(2-6C)alkil, pentafluro(2-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, aminokarbonil(l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, dihidroksi(2-6C)alkil, (l-6C)alkil, (l-3Calkilamino)(l-3C)alkil, (1-4C alkoksikarbonil)(l-6C)alkil, amino(l-6C)alkil, hidroksi(l-3C alkoksi)(l-6C)alkil, di(l-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (1-3C alkoksi)trifluoro(l-6C)alkil, hidroksitrifluoro(l-6C)alkil, (1-4C alkoksikarbonil)(l-3C alkoksi)(l-6C)alkil, hidroksikarbonil(l-3C alkoksi)(l-6C)alkil, hetAr<5>(CH2)o-i, ili Ar<5>(CH2)o-i; R2jeH,Fili OH; Y je veza, -O- ili -OCH2-; B je Ar<1>, hetAr<1>, 1-6C alkil ili (l-6C)alkoksi; Ar<1>je fenil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogena, CF3, CF3O-, (l-4C)alkoksi, hidroksi(l-4C)alkil, (l-6C)alkil i CN; hetAr<1>je 5-6 -člani heteroaril koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, S i O, i izborno supstituisana sa 1-2 grupe nezavisno izabrane od (l-6C)alkil, halogen, OH, CF3, NH2i hidroksi(l-2C)alkil; Prsten C je formula C-l, C-2 ili C-3 R3 je H, (l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, Ar<2>, hetCvc<1>, (3-7C)cikloalkil ili hetAr<2>; Ai^je fenil izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od halogena, (1-6C)alkila i hidroksimetil; hetCvc<1>je 5-6-člani zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N i O; hetAr<2>je 5-6 -člaji heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, O i S i izborno supstituisana sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od (l-6C)alkila i halogena; R<4>je H, OH, (l-6C)alkil, monofloro(l-6C)alkil, difloro(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, tetrafiuro(2-6C)alkil, pentafluro(2-6C)alkil, cijano(1-6C)a1ki1, hidroksi(l-6C)alkil, dihidroksi(2-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, amino(l-6C)alkil, aminokarbonil(l-6C)alkil, (1-3C)alkilsulfonamido( 1 -6C)alkil, sulfamido( 1 -6C)alkil, hidroksikarbonil( 1 -6C)alkil, hetAr3( 1 - 6C)alkil, Ar<3>(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, monofluoro(l-6C)alkoksi, difluoro(l-6C)alkoksi trifluoro (l-6C)alkoksi, tetrafluoro(2-6C)alkoksi, pentafluoro(2-6C)alkoksi cijano(l-6C)alkoksi, hidroksi(l-6C)alkoksi, dihidroksi(2-6C)alkoksi, amino(2-6C)alkoksi, aminokarbonil(l-6C)alkoksi, hidroksil- karbonil(l-6C)alkoksi, hetCyc<2>(l-6C)alkoksi, hetAr<3>(l-6C)alkoksi, Ar<3>(l-6C)alkoksi, (1-4C alkoksi) (l-6C)alkoksi, (1-3C alkilsulfonil)(l-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil [izborno supstituisan sa F, OH, (1-6C alkil), (1-6C) alkoksi ili (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil], hetAr<4>, Ar<4>, hetCyc<2>(0)CH2-, (1-4C alkoksikarbonil)(l-6C)alkoksi, hidroksikarbonil(l-6C)alkoksi, aminokarbonil(l-6C)alkoksi, hetCyc<2>C(=0)(l-6C)alkoksi, hidroksi(l-3C alkoksi)(l-6C)alkoksi, hidroksitrifluoro( 1 -6C)alkoksi, (1 -3 C)alkilsulfonamido( 1 -6C)alkoksi, (1 -3C)alkilamido( 1 - 6C)alkoksi, di(l-3C alkil)amino-karboksi, hetCyc<2>C(=0)0-, hidroksidifhioro(l-6C)alkil, (1-4C alkilkarboksi)(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksikarbonil, hidroksil/karbonil, aminokarbonil, (1-3C alkoksi)aminokarbonil, hetCyc<3>, halogen, CN, trifluorometilsulfonil, N-(1-3C alkil)piridinonil, N-(1-3C trifluoroalkil) piridinonil, (1-4C alkilsiloksi)(l-6C)alkoksi, izoindolin-l,3-dionil(l-6C)alkoksi ili N-(1-3C alkil)oksadiazolonil; hetCvc2 je 4-6 -člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N i O i izborno supstitusan sa 1-2 grupe nezavisno izabrane od (l-6C)alkil, (1-4C alkilkarboksi)(l-6C)alkil i (l-6C)acil; hetCvc3 je 4-7 -člani heterociklus koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N i O i izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od F, CN, CF3, (1-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (1-6C) acil-, (l-6C)alkilsulfonil, trifluorometilsulfonil i (1-4C alkoksi)karbonil; hetAr<3>je 5-člani heteroaril prsten koji ima 1-3 atoma u prstenu nezavisno izabrana od N, O i S i izborno supstituisana sa (l-6C)alkil; Ar3 je fenil izborno supstituisan sa (l-4C)alkoksi; hetAr<4>je 5-6 -člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, S i O i izborno supstituisana sa 1-2 supstituenta nezavisno izabrana od (l-6C)alkil, halogena, CN, hidroksi(l-6C)alkil, trifloro(l-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil, (3-6C cikloalkil)CH2- (3-6C cikloalkil)C(=0)-, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, (l-6C)alkilsulfonil, NH2, (1-6C alkil)amino, di(l-6C alkil)amino, (1-3C trifluoroalkoksi), (1- 3C)trifluoroalkil i metoksibenzil; ili 9-10 -člani biciklični heteroaril koji ima 1-3 atoma azota u prstenu; Ar4 je je fenil izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od (l-6C)alkil, halogen, CN, CF3, CF3O-, (l-6C)alkoksi, (l-6Calkil)OC(=0)-, aminokarbonil, (l-6C)alkiltio, hidroksi(l-6C)alkil, (l-6Calkil)S02-, HOC(=0)- i (1-3C alkoksi)(l-3C alkil)OC(=0)-; R<5>je H, (l-6C)alkil, monofluoro(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, tetrafluoro(2-6C)alkil, pentafluoro(2-6C)alkil, halogen, CN, (l-4C)alkoksi, hidroksi(l-4C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-4C)alkil, (1-4C alkil)OC(=0)-, (l-6C)alkiltio, fenil [izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od halogena, (l-6C)alkil i (l-6C)alkoksi], (3-4C)cikloalkil, amino, aminokarbonil ili trifluoro(l-3C alkil)amido; ili R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 člani zasićeni, delimično nezasićeni ili nezasićeni karbociklični prsten izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od (l-6C)alkila, ili R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 -člani zasićeni, delimično nezasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji ima heteroatom u prstenu izabran od N, O ili S, pri čemu je navedeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana od (1-6C alkil)C(=0)0-, (l-6)acil, (l-6C)alkil i okso, i navedeni atom sumpora u prstenuje izborno oksidovan do S(=0) ili SO2; hetAr<5>je 5-6 -člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, O ili S, pri čemu je prsten izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogena, (l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi i CF3; Ar<5>je fenil izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od halogena, (1-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, CF3O-, (l-4C)alkoksikarbonil i aminokarbonil; R<3a>je vodonik, halogen, (l-6C)alkil, trifiuoro(l-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil, fenil izborno susptituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogena, (l-6C)alkil i hidroksimetil, ili 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, O i S i izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od (1-6C)alkila i halogena; R<3b>je vodonik, (l-6C)alkil, trifloro(l-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil, fenil izborno susptituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogena, (1- 6C)alkil i hidroksimetil ili 5-6 -člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, O i S i izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od (l-6C)alkila i halogena; R<4a>je vodonik, (l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, fenil [izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od (l-6C)alkil, halogena, CN, CF3, CF3O-, (l-6C)alkoksi, (1-6Calkil)OC(=0)-, aminokarbonil, (l-6C)alkiltio, hidroksi(l-6C)alkil, (l-6Calkil)S02-, HOC(=0)- i (1-3C alkoksi)(l-3C alkil)OC(=0)-], ili 5-6 -člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, S i O i izborno supstituisan sa 1-2 supstituenta nezavisno izabrana od (l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil, (3-6C cikloalkil)CH2- (3-6C cikloalkil)C(=0)-, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, (1-6C)alkilsulfonil, NH2, (1-6C alkil)amino, di(l-6C alkil)amino, (1-3C trifluoroalkoksi)(l-3C)trifluoroalkil i metoksibenzil; i R<5a>je vodonik, halogen, (l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil, fenil izborno susptituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogen, (l-6C)alkil i hidroksimetila, ili 5-6 -člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, O i S i izborno supstituisana sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od (1-6C)alkila i halogena.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što X je O.
3. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-2, naznačeno time što R' je izabran od (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, difluoro (l-6C)alkil i trifluoro(l-6C)alkil, poželjno R<1>je (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil.
4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, naznačeno time što B je Ar<1>, pri čemu je Ar<1>poželjno fenil izborno supstituisan sa jednim ili više halogena.
5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, naznačeno time što B je het Ar<1>, pri čemu je B poželjno piridil izborno supstituisan sa 1-2 grupe nezavisno izabrane od (l-6C)alkil ili halogena.
6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, naznačeno time što prsten C je formula C-1.
7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time što: R<4>je H, OH, (l-6C)alkil, monofloro(l-6C)alkil, difloro(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, tetrafluro(2-6C)alkil, pentafluro(2-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, dihidroksi(2-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, amino(l-6C)alkil, aminokarbonil(l-6C)alkil, (1-3C)alkilsulfonamido(l-6C)alkil, sulfamido(l-6C)alkil, hidroksikarbonil(l-6C)alkil, hetAr<3>(l-6C)alkil, Ar<3>(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, monofluoro(l-6C)alkoksi, difluoro(l-6C)alkoksi, trifluoro(l-6C)alkoksi, tetrafluoro(2-6C)alkoksi, pentafluoro(2-6C)alkoksi cijano(l-6C)alkoksi, hidroksi(l-6C)alkoksi, dihidroksi(2-6C)alkoksi, amino(2-6C)alkoksi, aminokarbonil(l-6C)alkoksi, hidroksikarbonil(l-6C)alkoksi, hetCyc<2>(l-6C)alkoksi, hetAr<3>(l-6C)alkoksi, Ar<3>(l-6C)alkoksi, (1-4C alkoksi)(l-6C)alkoksi, (1-3C alkilsulfonil)(l-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil, hetAr<4>ili Ar<4>; i R<5>je H, (l-6C)alkil, monofluoro(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, tetrafluoro(2-6C)alkil, pentafluoro(2-6C)alkil, halogen, CN, (l-4C)alkoksi, hidroksi(l-4C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-4C)alkil, (1-4C alkil)OC(=0)-, (l-6C)alkiltio ili fenil [izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od halogena, (l-6C)alkil i (l-6C)alkoksi.
8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time što: R4 je izabran od (l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, (l-3Calkoksi) (l-6C)alkil i (3-6C)cikloalkil, ili R4 je izabran od (l-6C)alkoksi, cijano(l-6C)alkoksi, hidroksi(l-6C)alkoksi i (1-4C alkoksi) (1-6C)alkoksi.
9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time što R4 je izabran od hetAr<4>i Ar<4>.
10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time što R<5>je (l-6C)alkil.
11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, naznačeno time što: R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 -člani zasićeni karbociklični prsten izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od (l-6C)alkila, ili R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 -člani zasićeni heterociklični prsten koji ima heteroatom u prstenu izabran od N, O ili S, pri čemu je navedeni atom azota u prstenu izborno supstituisan sa (1-6C alkil)C(=0)0- ili (l-6)acil, i navedeni atom sumpora u prstenuje izborno oksidovan do S(=0) ili SO2.
12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11, naznačeno time što R<3>je Ar<2>.
13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12, naznačeno time što R2 je H.
14. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13, naznačeno time što R<a>, R<b>, R<c>i R<d>suH.
15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-14, naznačeno time što Y-B grupa i -NH-C(=X)-NH- grupa formule I su trans u apsolutnoj konfiguraciji prikazanoj u formuli C:
16. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-15, naznačeno time što Y-B grupa i -NH-C(=X)-NH- grupa formule I sutransu apsolutnoj konfiguraciji prikazanoj u formuli D:
17. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-16, naznačeno time što Y je veza.
18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano od sledećih jedinjenja:
19. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-18, naznačeno time što R4 je hetAr<4>.
20. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-19, naznačeno time što hetAr4 je 5-6-člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, S i O i izborno supstituisan sa 1-2 supstituenta nezavisno izabrana od (l-6C)alkil.
21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 20, izabrano od ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
22. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 21, koje je ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
23. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 21, koje je ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
24. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 21, koje je ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
25. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 21, koje je ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
26. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 21, koje je ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
27. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 21, koje je ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
28. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 21, koje je ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
29. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 21, koje je ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
30. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 21, koje je ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
31. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 21, koje je ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
32. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži jedinjenje formule I prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 31 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv razblaživač ili nosač.
33. Jedinjenje formule I prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 31 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju bola, kancera, infiamacije, neurodegenerativne bolesti ili infekcije Trvpanosoma cruzi.
34. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 33, za upotrebu u lečenju bola.
35. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 34, naznačeno time što, bolje hronični bol.
36. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 34, naznačeno time što, bolje akutni bol.
37. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 34, naznačeno time što, bol je inflamatorni bol, neuropatski bol, bol povezan sa kancerom, bol povezan sa operacijom ili bol povezan sa frakturom kosti.
38. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 33, za upotrebu u lečenju kancera.
39. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 38, naznačeno time što kancer je neuroblastom, kancer jajnika, kancer pankreasa, kolorektalni kancer ili kancer prostate.
40. Upotreba jedinjenja formule I prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 31, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u pripremi leka za lečenje bola, kancera, infiamacije, neurodegenerativne bolesti ili infekcije Trvpanosoma cruzi.
41. Postupak za pripremu jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, koji sadrži: (a) za jedinjenje formule I gde X je O, spajanje odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu II sa odgovarajućim jedinjenjem koje ima formulu III u prisustvu karbonildiimidazola ili trifozgena i baze; ili (b) za jedinjenje formule I gde X je S, spajanje odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu II sa odgovarajućim jedinjenjem koje ima formuluIII u prisustvu di(lH-imidazol-2-il)metantiona i baze; ili (c) za jedinjenje formule I gde X je O, spajanje odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu II sa odgovarajućim jedinjenjem koje ima formulu IV gde L<1>je odlazeća grupa, u prisustvu baze; ili (d) za jedinjenje formule I gde X je O, spajanje odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu V gde L2 je odlazeća grupa, sa odgovarajućim jedinjenjem koje ima formulu III u prisustvu baze; ili (e) za jedinjenje formule I gde X je O, aktiviranje odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu VI sa di fen i 1 fosfori 1 azidom, a zatim spajanje aktivnog intermedijera sa odgovarajućim jedinjenjem koje ima formuluIII u prisustvu baze; ili (f) za jedinjenje formule I gde X je O, spajanje odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu II sa odgovarajućim jedinjenjem koje ima formulu VII u prisustvu baze; ili (g) za jedinjenje formule I gde R<1>je (trifluorometoksi)(l-6C)alkil, (1-3C sulfanil)(l-6C)alkil, monofluoro(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, tetrafluoro(2-6C)alkil, ili pentafluoro(2-6C)alkil, reakciju odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu VIII sa odgovarajućim jedinjenjem koje ima (trifluorometoksi)(l-6C)alkil-L<3>, (1-3C sulfanil)(l-6C)alkil-L<3>, monofluoro(l-6C)alkil-L<3>, difluoro(l-6C)alkil-L<3>, trifloro(l-6C)alkil-L<3>, tetrafluoro(2-6C)alkil-L<3>, ili pentafluoro(2-6C)alkil-L<3>, gde L<3>je odlazeći atom ili odlazeća grupa, u prisustvu baze; ili (h) za jedinjenje formule I gde Xje O, R4 je CH3OCH2- i R5 je OHCH2-, tretman odgovarajućeg jedinjenja koje ima opštu formuluIX sa neorganskom kiselinom; i izborno uklanjanje zaštitnih grupa i izborno pripremu njegove farmaceutski prihvatljive soli.
RS20170020A 2011-05-13 2012-05-09 Jedinjenja pirolidinil uree, pirolidinil tiouree i pirolidinil guanidina kao inhibitori trka kinaze RS55582B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161485858P 2011-05-13 2011-05-13
PCT/US2012/037003 WO2012158413A2 (en) 2011-05-13 2012-05-09 Pyrrolidinyl urea and pyrrolidinyl thiourea compounds as trka kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55582B1 true RS55582B1 (sr) 2017-06-30

Family

ID=46614580

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170020A RS55582B1 (sr) 2011-05-13 2012-05-09 Jedinjenja pirolidinil uree, pirolidinil tiouree i pirolidinil guanidina kao inhibitori trka kinaze

Country Status (35)

Country Link
US (4) US9562055B2 (sr)
EP (1) EP2712358B1 (sr)
JP (4) JP5933902B2 (sr)
KR (2) KR101960555B1 (sr)
CN (3) CN103649076B (sr)
AR (1) AR086367A1 (sr)
AU (2) AU2012256237B2 (sr)
BR (1) BR112013029201B1 (sr)
CA (1) CA2835835C (sr)
CL (1) CL2013003257A1 (sr)
CO (1) CO6821961A2 (sr)
CR (1) CR20130646A (sr)
CY (1) CY1119014T1 (sr)
DK (1) DK2712358T3 (sr)
ES (1) ES2615738T3 (sr)
HR (1) HRP20161786T1 (sr)
HU (1) HUE030791T2 (sr)
IL (2) IL229377A (sr)
LT (1) LT2712358T (sr)
ME (1) ME02583B (sr)
MX (2) MX347952B (sr)
MY (1) MY173181A (sr)
NZ (1) NZ618795A (sr)
PH (1) PH12013502319A1 (sr)
PL (1) PL2712358T3 (sr)
PT (1) PT2712358T (sr)
RS (1) RS55582B1 (sr)
RU (1) RU2606131C2 (sr)
SG (2) SG194902A1 (sr)
SI (1) SI2712358T1 (sr)
SM (2) SMT201700035T1 (sr)
TW (2) TWI589573B (sr)
UA (1) UA114711C2 (sr)
UY (1) UY34067A (sr)
WO (1) WO2012158413A2 (sr)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2116539A1 (en) 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
WO2010033941A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Array Biopharma Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as trk kinase inhibitors
MY169791A (en) 2008-10-22 2019-05-15 Array Biopharma Inc Substituted pyrazolo [1,5-a] pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
EP2353598A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain
ME03376B (me) 2010-05-20 2020-01-20 Array Biopharma Inc Makrociklička jedinjenja kао inhibiтori trk kinaze
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
CA2835835C (en) * 2011-05-13 2019-04-02 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea and pyrrolidinyl thiourea compounds as trka kinase inhibitors
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
WO2014078378A1 (en) * 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078417A1 (en) * 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078372A1 (en) * 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
RS55593B1 (sr) 2012-11-13 2017-06-30 Array Biopharma Inc Jedinjenja biciklične uree, tiouree, guanidina i cijanoguanidina korisna za lečenje bola
MX374242B (es) * 2012-11-13 2025-03-05 Array Biopharma Inc Compuestos de n-pirrolidinil, n' -pirazolil-urea, tiourea, guanidina y cianoguanidina como inhibidores de trka cinasa.
WO2014078331A1 (en) * 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078328A1 (en) * 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078325A1 (en) * 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
JP6199991B2 (ja) * 2013-01-18 2017-09-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ３置換ピラゾール及びｄｌｋ阻害剤としての使用
EP2818166A1 (en) * 2013-06-26 2014-12-31 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Use of sigma receptor ligands for the prevention and treatment of pain associated to interstitial cystitis/bladder pain syndrome (IC/BPS)
WO2015039334A1 (en) * 2013-09-22 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015039333A1 (en) 2013-09-22 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
ES2752733T3 (es) 2013-11-28 2020-04-06 Kyorin Seiyaku Kk Derivados de urea deuterados o marcados isotópicamente o sales farmacológicamente aceptables de los mismos útiles como agonistas de FPRL-1
TN2016000228A1 (en) 2013-12-17 2017-10-06 Esteve Labor Dr SEROTONIN-NOREPINEPHRINE REUPTAKE INHIBITORS (SNRIs) AND SIGMA RECEPTOR LIGANDS COMBINATIONS.
WO2015091645A1 (en) 2013-12-18 2015-06-25 Basf Se Azole compounds carrying an imine-derived substituent
EP3083602A1 (en) 2013-12-20 2016-10-26 Pfizer Limited N-acylpiperidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2015143652A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015143654A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015143653A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015159175A1 (en) 2014-04-15 2015-10-22 Pfizer Inc. Tropomyosin-related kinase inhibitors containing both a 1h-pyrazole and a pyrimidine moiety
WO2015170218A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Pfizer Inc. Tropomyosin-related kinase inhibitors
MA40434B1 (fr) * 2014-05-15 2019-09-30 Array Biopharma Inc 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophényl)-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-méthyl-3-(2-méthylpyrimidin-5-yl)-1-phényl-1h-pyrazol-5-yl)urée comme inhibiteur de la kinase trka
WO2016009296A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Pfizer Inc. N-acylpiperidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2016020784A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Pfizer Inc. N-acylpyrrolidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2016021629A1 (ja) * 2014-08-06 2016-02-11 塩野義製薬株式会社 ＴｒｋＡ阻害活性を有する複素環および炭素環誘導体
CN113354649B (zh) 2014-11-16 2024-12-10 阵列生物制药公司 一种新的晶型
EP3230264B1 (en) 2014-12-08 2019-09-11 FMC Corporation 3-oxo-3-(arylamino)propanoates, a process for their preparation, and their use in preparing pyrrolidinones
WO2016161572A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
JP6746613B2 (ja) * 2015-05-27 2020-08-26 杏林製薬株式会社 ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
HK1253093A1 (zh) 2015-06-01 2019-06-06 Loxo Oncology Inc. 诊断和治疗癌症的方法
JP6812059B2 (ja) * 2015-07-07 2021-01-13 塩野義製薬株式会社 ＴｒｋＡ阻害活性を有する複素環誘導体
BR112018000808A2 (pt) 2015-07-16 2018-09-04 Array Biopharma Inc compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituída como inibidores de ret cinase
EP3368039A1 (en) 2015-10-26 2018-09-05 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
US10750742B2 (en) 2015-12-22 2020-08-25 Syngenta Participations Ag Pesticidally active pyrazole derivatives
WO2017135399A1 (ja) 2016-02-04 2017-08-10 塩野義製薬株式会社 ＴｒｋＡ阻害活性を有する含窒素複素環および炭素環誘導体
FI3439662T3 (fi) 2016-04-04 2024-09-04 Loxo Oncology Inc (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorifenyyli)pyrrolidin-1-yyli)pyratsolo[1,5-a]pyrimidin-3-yyli)-3-hydroksipyrrolidiini-1-karboksamidin nesteformulaatioita
AU2017246547B2 (en) 2016-04-04 2023-02-23 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
EP3458456B1 (en) 2016-05-18 2020-11-25 Loxo Oncology Inc. Preparation of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
TWI752098B (zh) 2016-10-10 2022-01-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ret激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
WO2018136661A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Andrews Steven W SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
WO2018185187A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Pesticidally active pyrazole derivatives
US11071300B2 (en) 2017-06-19 2021-07-27 Syngenta Participations Ag Pesticidally active pyrazole derivatives
JP2019026646A (ja) * 2017-08-03 2019-02-21 塩野義製薬株式会社 含窒素複素環および炭素環誘導体を含有する、疼痛の治療および／または予防用医薬組成物
TWI876442B (zh) 2017-10-10 2025-03-11 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
WO2019084285A1 (en) 2017-10-26 2019-05-02 Qian Zhao FORMULATIONS OF A MACROCYCLIC TRK KINASE INHIBITOR
WO2019099307A1 (en) * 2017-11-17 2019-05-23 Hepagene Therapeutics, Inc. Urea derivatives as inhibitors of ask1
US11472802B2 (en) 2018-01-18 2022-10-18 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridine compounds as RET kinase inhibitors
JP7060694B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-26 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物
EP3740490A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds as ret kinase inhibitors
US10676431B2 (en) 2018-03-05 2020-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists
WO2019191659A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Loxo Oncology, Inc. Treatment of trk-associated cancers
CN120004785A (zh) * 2018-07-03 2025-05-16 诺华制药股份有限公司 用于治疗与sting活性有关的疾病的化合物和组合物
US11932652B2 (en) 2018-07-12 2024-03-19 Zhangzhou Pien Tze Huang Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolidinyl urea derivatives and application thereof in TrkA-related diseases
GB201811825D0 (en) 2018-07-19 2018-09-05 Benevolentai Bio Ltd Organic compounds
CN117285467A (zh) 2018-07-31 2023-12-26 罗索肿瘤学公司 喷雾干燥的分散体和制剂
GB201813791D0 (en) 2018-08-23 2018-10-10 Benevolental Bio Ltd Organic compounds
CN112996794A (zh) 2018-09-10 2021-06-18 阿雷生物药品公司 作为ret激酶抑制剂的稠合杂环化合物
US12351571B2 (en) 2018-12-19 2025-07-08 Array Biopharma Inc. Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
WO2020127345A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Syngenta Participations Ag Pesticidally active pyrazole derivatives
EA202192575A1 (ru) 2019-03-21 2022-01-14 Онксео Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
WO2021095577A1 (ja) * 2019-11-14 2021-05-20 ユニマテック株式会社 含フッ素ピラゾール化合物およびその製造方法
JP7289017B2 (ja) * 2020-01-10 2023-06-08 ▲ザン▼州片仔▲ファン▼薬業股▲フン▼有限公司 ピロリジニルウレア誘導体の結晶及びその使用
JP7337279B2 (ja) * 2020-01-10 2023-09-01 ▲ザン▼州片仔▲ファン▼薬業股▲フン▼有限公司 ピロリジニル尿素誘導体の調製方法
AU2021209418A1 (en) 2020-01-22 2022-07-21 Benevolentai Bio Limited Topical pharmaceutical compositions comprising imidazo[1,2-b]pyridazine compounds
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2021148807A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Benevolentai Bio Limited Pharmaceutical compositions and their uses
WO2022003377A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A. Thieno[3,4-c]pyrazol-3-yl acetamides as autotaxin inhibitors
JP2024502470A (ja) * 2021-01-08 2024-01-19 アイエフエム デュー インコーポレイテッド Ｓｔｉｎｇ活性に関連する状態を治療するための化合物および組成物
EP4274824A1 (en) 2021-01-08 2023-11-15 IFM Due, Inc. Heterobicyclic compounds having an urea or analogue and their compositions for treating conditions associated with sting activity
WO2022218289A1 (en) * 2021-04-12 2022-10-20 Cullgen (Shanghai), Inc. Tropomyosin receptor kinase (trk) degradation compounds and methods of use
CN117177961A (zh) * 2021-04-27 2023-12-05 优迈特株式会社 含氟吡唑化合物及其制造方法
WO2022234287A1 (en) 2021-05-06 2022-11-10 Benevolentai Bio Limited Imidazopyridazine derivatives useful as trk inhibitors
CN114031556B (zh) * 2021-11-08 2023-03-31 温州大学 一种绿色的一锅法制备5-氨基-n-芳基-3-芳基吡唑类化合物的合成方法
JP2024540522A (ja) 2021-11-19 2024-10-31 ザ・ブロード・インスティテュート・インコーポレイテッド キナーゼを標的結合部分で標識するための二官能性キメラ分子及びその使用方法
WO2024240213A1 (zh) * 2023-05-23 2024-11-28 上海海雁医药科技有限公司 稠合三环取代的异噁唑烷基脲衍生物、其药物组合物及应用
US11970499B1 (en) * 2023-12-22 2024-04-30 King Faisal University Pyrazolo[1,5-c]pyrimidine compounds as CK2 inhibitors

Family Cites Families (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63198664A (ja) * 1986-03-31 1988-08-17 Sankyo Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
ATE194612T1 (de) * 1990-12-05 2000-07-15 Naeja Pharmaceutical Inc 7-substituierte-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- chinolin-3-carbonsäurederivate als antibakterielle wirkstoffe
JP3086837B2 (ja) * 1991-06-06 2000-09-11 三協化学株式会社 ３−アミノピロリジン類の製造方法
DK0787726T3 (da) * 1994-06-14 2002-02-11 Dainippon Pharmaceutical Co Ny forbindelse, fremgangsmåde til fremstilling deraf og antitumor-middel
AU679887B2 (en) 1995-09-11 1997-07-10 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Azole derivatives, their use, production and usage
CA2206201A1 (en) 1996-05-29 1997-11-29 Yoshiaki Isobe Pyrazole derivatives and their pharmaceutical use
US6083986A (en) 1996-07-26 2000-07-04 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US5998424A (en) 1997-06-19 1999-12-07 Dupont Pharmaceuticals Company Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
EP1028953A1 (en) 1997-11-03 2000-08-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
IL136768A0 (en) 1997-12-22 2001-06-14 Bayer Ag INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING ARYL AND HETEROARYL SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
US6197798B1 (en) 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
KR100711538B1 (ko) 1998-12-25 2007-04-27 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤 아미노피라졸 유도체
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6387900B1 (en) 1999-08-12 2002-05-14 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents
CA2384240A1 (en) * 1999-10-15 2001-04-26 Dean A. Wacker Benzylcycloalkyl amines as modulators of chemokine receptor activity
US6410533B1 (en) 2000-02-10 2002-06-25 Genzyme Corporation Antibacterial compounds
JP2004517805A (ja) 2000-06-30 2004-06-17 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー ケモカイン受容体活性調節剤としてのｎ−ウレイドヘテロシクロアルキル−ピペリジン
EP1389194A2 (en) 2001-04-27 2004-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
GB0110901D0 (en) 2001-05-02 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel Compounds
WO2003037274A2 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and-sulfonamides
CA2468159A1 (en) 2001-11-27 2003-06-05 Merck & Co., Inc. 4-aminoquinoline compounds
SE0104248D0 (sv) 2001-12-14 2001-12-14 Astrazeneca Ab Method of treatment
WO2004032827A2 (en) 2002-05-20 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP1601666A2 (en) 2002-07-02 2005-12-07 Schering Corporation New neuropeptide y y5 receptor antagonists
ZA200502612B (en) 2002-10-08 2007-07-25 Rinat Neuroscience Corp Methods for treating post-surgical pain by administering a nerve crowth factor antagonist and compositions containing the same
KR101023035B1 (ko) * 2002-10-30 2011-03-24 와쿠나가 세이야쿠 가부시키 가이샤 세펨 화합물
WO2005024755A2 (en) 2002-12-31 2005-03-17 Deciphera Pharmaceuticals, Llc. Medicaments for the treatment of neurodegenerative disorders or diabetes
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US20040171075A1 (en) 2002-12-31 2004-09-02 Flynn Daniel L Modulation of protein functionalities
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
KR101138216B1 (ko) 2003-06-12 2012-09-05 아보트 러보러터리즈 바닐로이드 수용체 아형 １(ｖｒ１) 수용체를 억제하는융합 화합물
EP1684762A4 (en) 2003-11-13 2009-06-17 Ambit Biosciences Corp UREA DERIVATIVES AS MODULATORS OF KINASE
MY141220A (en) * 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
US20080220497A1 (en) 2003-12-24 2008-09-11 Flynn Daniel L Modulation of protein functionalities
JP4573223B2 (ja) * 2004-01-23 2010-11-04 東レ・ファインケミカル株式会社 光学活性ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法
EP2295426A1 (en) * 2004-04-30 2011-03-16 Bayer HealthCare, LLC Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
US20070270471A1 (en) * 2004-08-09 2007-11-22 Glaxo Group Limited Compounds Which Potentiate Glutamate Receptor and Uses Thereof in Medicine
WO2006068591A1 (en) 2004-12-20 2006-06-29 Astrazeneca Ab Novel pyrazole derivatives and their use as modulators of nicotinic acetylcholine receptors
AU2005325676A1 (en) 2004-12-23 2006-08-03 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
CA2592118C (en) 2004-12-23 2015-11-17 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Urea derivatives as enzyme modulators
US7906645B2 (en) 2004-12-24 2011-03-15 Astrazeneca Ab Heterocyclic compounds as ccr2b antagonists
WO2006070198A1 (en) 2004-12-30 2006-07-06 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
GB0510141D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
US20060281768A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Gaul Michael D Thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators
EP1960394A2 (en) 2005-11-15 2008-08-27 Bayer HealthCare AG Pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
US7514435B2 (en) 2005-11-18 2009-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US20110195110A1 (en) 2005-12-01 2011-08-11 Roger Smith Urea compounds useful in the treatment of cancer
RS52298B (sr) 2006-01-31 2012-12-31 Array Biopharma Inc. Inhibitori kinaze i postupak njihove upotrebe
GB0607953D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
WO2008016811A2 (en) 2006-07-31 2008-02-07 Neurogen Corporation Aminopiperidines and realted compounds
WO2008021859A1 (en) 2006-08-09 2008-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7897762B2 (en) 2006-09-14 2011-03-01 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US7790756B2 (en) 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
EP2125808A2 (en) 2006-12-15 2009-12-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-h-pyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
AU2008240804B2 (en) * 2007-04-20 2013-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine derivatives as dual NK1/NK3 receptor antagonists
WO2008131276A1 (en) 2007-04-20 2008-10-30 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
WO2008150899A1 (en) 2007-05-29 2008-12-11 Emory University Combination therapies for treatment of cancer and inflammatory diseases
NZ582443A (en) 2007-07-12 2011-04-29 Novartis Ag Oral pharmaceutical solutions containing telbivudine
ITMI20071731A1 (it) 2007-09-06 2009-03-07 Univ Degli Studi Genova Nuovi derivati ureici dell'acido 1h-pirazol-4-carbossilico con attivita inibente nei confronti della chemiotassi di neutrofili
US8324226B2 (en) * 2007-10-24 2012-12-04 Cancer Research Technology Limited Therapeutic oxy-phenyl-aryl compounds and their use
EP2070929A1 (en) * 2007-12-11 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkynylaryl compounds and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
EP3147281A1 (en) 2008-03-17 2017-03-29 Ambit Biosciences Corporation Quinazoline derivatives as raf kinase modulators and methods of use thereof
KR101324804B1 (ko) 2008-05-13 2013-11-01 아이알엠 엘엘씨 키나제 억제제로서의 질소 함유 융합 헤테로사이클 및 그의 조성물
KR20110010781A (ko) * 2008-06-16 2011-02-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｎｋ2 수용체 길항제로서의 피롤리딘 유도체
AU2009286528B2 (en) 2008-08-29 2014-07-17 Msd Italia S.R.L. Saturated bicyclic heterocyclic derivatives as Smo antagonists
US8592454B2 (en) 2008-09-19 2013-11-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound and use of same
WO2010033941A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Array Biopharma Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as trk kinase inhibitors
BRPI0920306A2 (pt) * 2008-10-09 2019-09-24 Hoffmann La Roche derivados de n-benzil pirrolidina
MY169791A (en) * 2008-10-22 2019-05-15 Array Biopharma Inc Substituted pyrazolo [1,5-a] pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors
US8022099B2 (en) * 2008-11-03 2011-09-20 Hoffmann-La Roche Inc. N-benzyl pyrrolidine derivatives
JP2012509338A (ja) 2008-11-19 2012-04-19 メリアル リミテッド 二量体１−アリールピラゾール誘導体
JP5752601B2 (ja) 2008-12-08 2015-07-22 ブイエム ファーマ エルエルシー タンパク質受容体チロシンキナーゼ阻害薬の組成物
SG172352A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Abbott Lab Anti-viral compounds
EP2398323A4 (en) 2009-02-19 2012-08-08 Univ Connecticut NEW HETEROPYRROLANALOGES THAT ACTIVATE ON CANNABINOID RECEPTORS
GB0904285D0 (en) * 2009-03-12 2009-04-22 Prosidion Ltd Compounds for the treatment of metabolic disorders
WO2010114881A1 (en) * 2009-04-01 2010-10-07 Progenra Inc. Anti-neoplastic compounds, compositions and methods
US20120071475A1 (en) 2009-04-27 2012-03-22 Shionogi & Co., Ltd. Urea derivatives having pi3k-inhibiting activity
US20120083476A1 (en) 2009-06-05 2012-04-05 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
MX2012001974A (es) 2009-08-19 2012-04-11 Ambit Biosciences Corp Compuestos de biarilo y metodos de uso de los mismos.
US20120220564A1 (en) 2009-09-18 2012-08-30 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Selective calcium channel modulators
US20110144081A1 (en) * 2009-12-15 2011-06-16 Henner Knust Pyrrolidine derivatives
US20110152233A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Henner Knust Pyrrolidine compounds
ME03376B (me) 2010-05-20 2020-01-20 Array Biopharma Inc Makrociklička jedinjenja kао inhibiтori trk kinaze
US9296722B2 (en) 2010-05-27 2016-03-29 Ambit Biosciences Corporation Azolyl urea compounds and methods of use thereof
AU2011282684B2 (en) * 2010-07-29 2015-05-21 Merck Patent Gmbh Cyclic amine azaheterocyclic carboxamides
US9242981B2 (en) * 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
WO2012066077A1 (en) * 2010-11-18 2012-05-24 Prosidion Limited 1,4 di substituted pyrrolidine - 3 - yl -amine derivatives and their use for the treatment of metabolic disorders
CA2835835C (en) * 2011-05-13 2019-04-02 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea and pyrrolidinyl thiourea compounds as trka kinase inhibitors
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US8969325B2 (en) 2011-12-19 2015-03-03 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
WO2013176970A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2014052566A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
RU2660429C2 (ru) 2012-09-28 2018-07-06 Мерк Шарп И Доум Корп. Новые соединения, которые являются ингибиторами erk
WO2014078378A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
RS55593B1 (sr) 2012-11-13 2017-06-30 Array Biopharma Inc Jedinjenja biciklične uree, tiouree, guanidina i cijanoguanidina korisna za lečenje bola
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078331A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078417A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078328A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
MX374242B (es) * 2012-11-13 2025-03-05 Array Biopharma Inc Compuestos de n-pirrolidinil, n' -pirazolil-urea, tiourea, guanidina y cianoguanidina como inhibidores de trka cinasa.
WO2015039333A1 (en) 2013-09-22 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017201418B2 (en) 2018-11-22
TW201249831A (en) 2012-12-16
US10323022B2 (en) 2019-06-18
EP2712358A2 (en) 2014-04-02
CN103649076B (zh) 2015-09-09
MX2013013342A (es) 2014-06-11
MX369142B (es) 2019-10-30
US20150166564A1 (en) 2015-06-18
AR086367A1 (es) 2013-12-11
MY173181A (en) 2020-01-02
IL229377A0 (en) 2014-01-30
AU2012256237A1 (en) 2014-01-09
JP6382867B2 (ja) 2018-08-29
CA2835835A1 (en) 2012-11-22
AU2017201418A1 (en) 2017-03-23
US9562055B2 (en) 2017-02-07
MX347952B (es) 2017-05-19
TW201736363A (zh) 2017-10-16
TWI589573B (zh) 2017-07-01
JP2016128500A (ja) 2016-07-14
US20180334450A1 (en) 2018-11-22
CN108329246A (zh) 2018-07-27
KR20190031585A (ko) 2019-03-26
ES2615738T3 (es) 2017-06-08
JP2014514360A (ja) 2014-06-19
EP2712358B1 (en) 2016-12-21
CY1119014T1 (el) 2018-01-10
CR20130646A (es) 2014-03-11
CN105130967A (zh) 2015-12-09
WO2012158413A2 (en) 2012-11-22
LT2712358T (lt) 2017-01-25
SI2712358T1 (sl) 2017-03-31
CN108329246B (zh) 2021-02-26
CN105130967B (zh) 2018-04-17
KR102001364B1 (ko) 2019-07-22
UY34067A (es) 2013-11-29
DK2712358T3 (en) 2017-02-06
IL229377A (en) 2017-06-29
US9878997B2 (en) 2018-01-30
HUE030791T2 (en) 2017-06-28
PL2712358T3 (pl) 2017-05-31
RU2606131C2 (ru) 2017-01-10
IL252841A0 (en) 2017-08-31
SG10201913053QA (en) 2020-03-30
BR112013029201A2 (pt) 2017-02-14
PT2712358T (pt) 2017-02-20
WO2012158413A3 (en) 2013-05-10
KR101960555B1 (ko) 2019-03-20
JP2017171672A (ja) 2017-09-28
SMT201700035B (it) 2017-03-08
CO6821961A2 (es) 2013-12-31
US20190359597A1 (en) 2019-11-28
RU2013155456A (ru) 2015-06-20
PH12013502319A1 (en) 2017-06-23
CN103649076A (zh) 2014-03-19
JP2019001819A (ja) 2019-01-10
AU2012256237B2 (en) 2017-01-05
UA114711C2 (uk) 2017-07-25
NZ618795A (en) 2015-07-31
SG194902A1 (en) 2013-12-30
BR112013029201B1 (pt) 2022-08-09
IL252841B (en) 2018-03-29
CL2013003257A1 (es) 2014-05-23
ME02583B (me) 2017-06-20
SMT201700035T1 (it) 2017-03-08
TWI649315B (zh) 2019-02-01
CA2835835C (en) 2019-04-02
KR20140037872A (ko) 2014-03-27
US20170217936A1 (en) 2017-08-03
JP5933902B2 (ja) 2016-06-15
HRP20161786T1 (hr) 2017-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017201418B2 (en) Pyrrolidinyl urea, pyrrolidinyl thiourea and pyrrolidinyl guanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9822118B2 (en) Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9969694B2 (en) N-(arylalkyl)-N′-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078322A1 (en) Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078325A1 (en) N-(monocyclic aryl),n&#39;-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078328A1 (en) N-bicyclic aryl,n&#39;-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
AU2013344886A1 (en) Bicyclic urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds useful for the treatment of pain
HK1196364B (en) Pyrrolidinyl urea, pyrrolidinyl thiourea and pyrrolidinyl guanidine compounds as trka kinase inhibitors
HK1196364A (en) Pyrrolidinyl urea, pyrrolidinyl thiourea and pyrrolidinyl guanidine compounds as trka kinase inhibitors
HK1258894A1 (zh) 作为trka激酶抑制剂的吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物
HK1258894B (zh) 作为trka激酶抑制剂的吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物