RS55728B1 - Derivat piridona - Google Patents

Derivat piridona

Info

Publication number
RS55728B1
RS55728B1 RS20170211A RSP20170211A RS55728B1 RS 55728 B1 RS55728 B1 RS 55728B1 RS 20170211 A RS20170211 A RS 20170211A RS P20170211 A RSP20170211 A RS P20170211A RS 55728 B1 RS55728 B1 RS 55728B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
substituents selected
compound
oxo
halogen atom
Prior art date
Application number
RS20170211A
Other languages
English (en)
Inventor
Hitoshi Ohki
Masahiro Ota
Kosuke Takeuchi
Hideaki Watanabe
Akitake Yamaguchi
Yoshihiro Shibata
Yuichi Tominaga
Takeshi Jimbo
Keijiro Kobayashi
Katsuhiro Kobayashi
Daisuke Fukatsu
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Publication of RS55728B1 publication Critical patent/RS55728B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

STANJE TEHNIKE PREDMETNOG PRONALASKA
OBLAST PREDMETNOG PRONALASKA
Predmetni pronalazak odnosi se na derivate piridona ili njihove soli, ili njihove kristale, koji imaju Axl-inhibitornu aktivnost.
OPIS RELEVANTNOG STANJA TEHNIKE
Axl je receptor sa tirozin-kinaznom aktivnošću, koji pripada familiji Tyro3-Axl-Mer (TAM) receptora sa tirozin-kinaznom aktivnošću, čiji je ligand proteinski proizvod gena specifičnog za obustavljanje rasta 6 (growth arrest-specific gene 6, Gas6), i koji je inicijalno identifikovan kao transformišući gen u hroničnoj mijelogenoj leukemiji (nepatentni dokument 1).
Saopšteno je da signalni put Gas6/Axl moduliše različite ćelijske odgovore kao što su preživljavanje ćelija, ćelijska deoba, autofagija, migracija ćelija, angiogeneza, agregacija krvnih pločica i diferenciranje NK-ćelija (nepatentni dokument 2), a takođe je često bilo saopštavano da se prekomerno eksprimira u kancerskim tkivima kao što su tkiva primarnog kancera kolona (nepatentni dokument 3), kancera želuca (nepatentni dokument 4), kancera ezofagusa (nepatentni dokument 5), melanoma (nepatentni dokument 6), kancera ovarijuma (nepatentni dokument 7), kancera bubrega (nepatentni dokument 8), kancera endometrijuma (nepatentni dokument 9) i kancera tiroidee (nepatentni dokument 10). Isto tako, pokazano je da je prisustvo Axl u velikoj meri povezano sa statusom limfnih čvorova i stadijumom kancera pluća i sa ekspresijom ER u kanceru dojke (nepatentni dokument 11).
Pored toga, pokazano je da Axl ima ulogu u imunosti (nepatentni dokument 12), funkciji krvnih pločica (nepatentni dokument 13), spermatogenezi (nepatentni dokument 14), vaskularnoj kalcifikaciji (nepatentni dokument 15), rastu vaskularnih glatkih mišićnih ćelija (vascular smooth muscle cell, VSMC) koji je indukovan trombinom (nepatentni dokument 16), i različitim oboljenjima bubrega kao što su akutni i hronični glomerulonefritis, diajbetesna nefropatija i hronično odbacivanje alografta (nepatentni dokument 17). Očekuje se da inhibitori Axl budu korisni ne samo u lečenju kancera (uključujući solidne tumore kao što su karcinomi i sarkomi, kao i leukemijske i limfoidne malignitete) nego i u lečenju mnogih oboljenja kao što su vaskularne bolesti (uključujući, ali ne ograničavajući se na trombozu, aterosklerozu i restenozu), bubrežnih oboljenja (uključujući, ali ne ograničavajući se na akutni i hronični glomerulonefritis, dijabetesnu nefropatiju i odbacivanje transplantata), i bolesti sa značajnom haotičnom angiogenezom (uključujući, ali ne ograničavajući se na dijabetesnu retinopatiju, retinopatiju, psorijazu, reumatoidni artritis, aterom, Kaposi-jev sarkoma i hemangiom).
Jedinjenja za koja je saopšteno da inhibiraju Axl uključuju jedinjenja sa strukturom sulfonamida (patentni dokument 3), jedinjenja sa strukturom pirolopirimidina (patentni dokument 4, patentni dokument 5), jedinjenja sa strukturama piridina i pirazina (patentni dokument 6), jedinjenja sa strukturom pirazina (patentni dokument 7), jedinjenja sa strukturom pirazinilbenzimidazola (patentni dokument 8), jedinjenja sa strukturom indolinona (patentni dokument 9), jedinjenja sa strukturama triazolopiridina i triazolopirimidina (patentni dokument 10), jedinjenja sa strukturom imidazola (patentni dokument 11), jedinjenja sa strukturom triazola (patentni dokument 12, patentni dokument 13, patentni dokument 14, patentni dokument 15, patentni dokument 16, patentni dokument 17, patentni dokument 20, patentni dokument 24, patentni dokument 25, patentni dokument 26, patentni dokument 27, patentni dokument 28), jedinjenja sa strukturom pirimidindiamina (patentni dokument 18), jedinjenja sa strukturom pirimidina (patentni dokument 19, nepatentni dokument 18, nepatentni dokument 22), jedinjenja sa strukturom hinoliniloksifenilsulfonamida (patentni dokument 21), jedinjenja sa strukturom hinolina (patentni dokument 22, patentni dokument 30, nepatentni dokument 21), jedinjenja sa strukturom piridina (patentni dokument 23, nepatentni dokument 19), jedinjenja sa strukturom uree (patentni dokument 29), jedinjenja sa strukturom 2,4-disupstituisanog arilamida (nepatentni dokument 20), jedinjenja sa strukturom sekosteroida (nepatentni dokument 23), jedinjenja sa strukturom bicikličnog pirimidina (patentni dokument 31, patentni dokument 32) i jedinjenja sa strukturama aminopirazina i aminopiridina (patentni dokument 33).
DOKUMENTI STANJA TEHNIKE
PATENTNIDOKUMENTI
Patentni dokument 1: WO 2008/025820
Patentni dokument 2: WO 2008/074997
Patentni dokument 3: WO 2008/128072
Patentni dokument 4: broj objave američke prijave patenta 20100204221
Patentni dokument 5: WO 2010/090764
Patentni dokument 6: WO 2009/053737
Patentni dokument 7: WO 2009/007390
Patentni dokument 8: WO 2009/024825
Patentni dokument 9: WO 2007/057399
Patentni dokument 10: WO 2009/047514
Patentni dokument 11: WO 2009/058801
Patentni dokument 12: WO 2008/083367
Patentni dokument 13: WO 2008/083353
Patentni dokument 14: WO 2010/005879
Patentni dokument 15: WO 2008/083357
Patentni dokument 16: WO 2008/083356
Patentni dokument 17: WO 2008/083354
Patentni dokument 18: WO 2008/045978
Patentni dokument 19: WO 2007/070872
Patentni dokument 20: WO 2007/030680
Patentni dokument 21: WO 2011/045084
Patentni dokument 22: WO 2009/127417
Patentni dokument 23: WO 2007/066187
Patentni dokument 24: WO 2009/054864
Patentni dokument 25: WO 2010/005876
Patentni dokument 26: WO 2009/054864
Patentni dokument 27: broj objave američke prijave patenta 20090111816
Patentni dokument 28: broj objave američke prijave patenta 20100168416
Patentni dokument 29: WO 2009/138799
Patentni dokument 30: broj objave američke prijave patenta 20090274693
Patentni dokument 31: broj objave američke prijave patenta 20100069369
Patentni dokument 32: broj objave američke prijave patenta 20070142402
Patentni dokument 33: WO 2012/121939
NEPATENTNI DOKUMENTI
Nepatentni dokument 1: O'Brvan et al., Mol. Cell. Biol., 1991, 11, 5031
Nepatentni dokument 2: Rachel MA Linger et al, Expert Opin. Ther. Targets 2010 14,1073
Nepatentni dokument 3: Craven et al., Int. J. Cancer., 1995, 60, 791 Nepatentni dokument 4: Sawabu et al., Mol. Carcinog., 2007, 46, 155) Nepatentni dokument 5: Nemoto et al., Pathobiologv, 1997, 65, 195 Nepatentni dokument 6: Quong et al., Melanoma Res., 1994, 4, 313 Nepatentni dokument 7: Sun et al., Oncologv, 2004, 66, 450
Nepatentni dokument 8: Chung et al., DNA Cell Biol., 2003, 22, 533 Nepatentni dokument 9: Sun et al., Ann. Oncol., 2003, 14, 898
Nepatentni dokument 10: Ito et al., Thvroid, 1999, 9, 563 Non Patent Document 11: Berclaz et al., Ann. Oncol., 2001, 12, 819
Nepatentni dokument 12: Lu et al., Science, 2001, 293, 306
Nepatentni dokument 13: Angelillo-Scherrer et al, Nat. Med., 2001, 7, 215 Nepatentni dokument 14: Lu et al, Nature, 1999, 398, 723
Nepatentni dokument 15: Son et al., Eur. J. Pharmacol, 2007, 556, 1 Nepatentni dokument 16: Nakano et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 5702 Nepatentni dokument 17: Yanagita et al., J. Clin. Invest, 2002, 110, 239 Nepatentni dokument 18: Alexis Mollard et al., Med. Chem. Lett, 2011, 2, 907
Nepatentni dokument 19: Gretchen M. Schroeder et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 1251
Nepatentni dokument 20: Carl R. Illig et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 1642
Nepatentni dokument 21: Yi-Xiang Zhang et al., Cancer Res., 2008, 68, 1905
Nepatentni dokument 22: D Mahadevan et al., Oncogene, 2007, 26, 3909
Nepatentni dokument 23: Daowan Lai et al., Bioorg. Med. Chem., 2011, 19, 6873
KRATAK OPIS PRONALASKA
PROBLEMI KOJI SE REŠAVAJU PRONALASKOM
Predmetni pronalazak obezbeđuje nova Axl-inhibirajuća jedinjenja ili njihove soli, ili njihove kristale. Predmetni pronalazak obezbeđuje i sredstvo za lečenje oboljenja prouzrokovanog hiperfunkcijom Axl, oboljenja udruženog sa hiperfunkcijom Axl i/ili oboljenja koje prati hiperfunkcija Axl, npr., antikancersko sredstvo koje sadrži takva Axl-inhibirajuća jedinjenja ili njihove soli, ili njihove kristale.
NAČINI REŠAVANJA PROBLEMA
Kao rezultat obimnih studija, ovi pronalazači pronašli su da jedinjenje koje ima strukturu predstavljenu sledećom opštom formulom (1) ili njegova so, ili kristal istog, imaju visoku Axl-inhibitornu aktivnost. Ovo otkriće dovelo je do ostvarivanja predmetnog pronalaska.
Specifično, predmetni pronalazak odnosi se na sledeće [1] do [59].
[1] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (1):
gde u formuli (1),
A predstavlja fenilen grupu ili šestočlanu heteroarilen grupu, gde su amino grupa vezana za A i azot-sadržavajući heterocikl parapozicionirani jedan u odnosu na drugi,
R<1>predstavlja Ci- Ce alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 1, aril grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 2, heteroaril grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 2, ili atom vodonika, R<2>predstavlja G-Cć alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 1, Ci- Ce alkoksi grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe, -CONR<A>R<B>gde R<A>i R<B>,svaki nezavisno, predstavljaju Ci- Ce alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena, G-G alkoksi grupe i hidroksil grupe, ili atom vodonika, ili R<A>i R<B>zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu formirati tro- do sedmočlanu heterocikloalkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena, G-Cć alkil grupe, Ci- Ce alkoksi grupe i hidroksil grupe, cikloalkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 2, fenil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 2, heteroaril grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 2, ili atom vodonika, R<3>je supstituent na A gde n predstavlja ceo broj od 0 do 4, i svaki R<3>može biti identičan ili se razlikovati jedan od drugog, kada je n dva ili više, i predstavlja G-G alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 1, G-G alkoksi grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe, G-Cć alkiltio grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe, atom halogena ili hidroksil grupu,
R<5>predstavlja Ci- Ce alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 1, -OR<c>gde R<c>predstavlja G-Cć alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između G-G alkoksi grupe, atoma halogena i hidroksil grupe, tro-do sedmočlanu heterocikloalkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena, Ci- Ce alkil grupe i hidroksil grupe, ili atom vodonika, G-C6 alkiltio grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksilne grupe, ili atom vodonika,
R<6>predstavlja atom vodonika, ili G-G alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 1,
W predstavlja C-R<4>ili atom azota gde R<4>predstavlja G-G alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 1, G-Cć alkoksi grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između Ci- Ce alkoksi grupe, heterocikloalkil grupe, atoma halogena i hidroksil grupe, cikloalkil grupu koja može imati jedan ili više susptituenata odabranih iz Grupe 3, cikloalkenil grupu koja može imati jedan ili više susptituenata odabranih iz Grupe 3, heterocikloalkil grupu koja može imati jedan ili više susptituenata odabranih iz Grupe 3, heterocikloalkenil grupu koja može imati jedan ili više susptituenata odabranih iz Grupe 3, aril grupu koja može imati jedan ili više susptituenata odabranih iz Grupe 3, heteroaril grupu koja može imati jedan ili više susptituenata odabranih iz Grupe 3, atom halogena ili atom vodonika, i
X predstavlja CH ili atom azota,
ili njegovu so,
Grupa 1:
atom halogena,
- NR<A>R<B>i -CONR<A>R<B>gdeRAi R<B>svaki nezavisno predstavljaju Ci-Ce alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena, Ci-Cć alkoksi grupe i hidroksil grupe, ili atom vodonika, ili R<A>i R<B>zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu formirati tro- do sedmočlanu heterocikloalkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena, Ci-Cć alkil grupe, Ci- Ce alkoksi grupe i hidroksil grupe,
OR<c>gde R<c>predstavlja Ci- Ce alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između Ci- Ce alkoksi grupe, atoma halogena i hidroksil grupe, tro- do sedmočlanu heterocikloalkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena, G-Cć alkil grupe i hidroksil grupe ili atom vodonika,
aril grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između Ci- Ce alkil grupe koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe, Ci-Cć alkoksi grupe, okso grupe i atoma halogena,
heteroaril grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između G-C6 alkil grupe koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe, Ci-Cć alkoksi grupe, okso grupe, hidroksil grupe i atoma halogena,
tro- do sedmočlana cikloalkil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između Ci-Cć alkil grupe koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe, Ci- Ce alkoksi grupe, okso grupe, hidroksil grupe i atoma halogena, i
tro- do sedmočlana heterocikloalkil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između Ci-Cć alkil grupe koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe, Ci- Ce alkoksi grupe, okso grupe, hidroksil grupe i atoma halogena
Grupa 2: Ci-Cć alkil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe, C1-C6alkoksi grupa, okso grupa, hidroksil grupa i atom halogena
Grupa 3: G-G alkil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 1, G-G acil grupa, G-G alkiltio grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe, -CONR<A>R<B>gdeRAi R<B>svaki nezavisno predstavljaju G-Cć alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena, G-Cć alkoksi grupe i hidroksil grupe, ili atom vodonika, ili R<A>i R<B>zajedno sa atomom azota za koji su vezane mogu formirati tro- do sedmočlanu heterocikloalkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena, G-C6 alkil grupe, G-C6 alkoksi grupe i hidroksil grupe, -OR<c>gde R<c>predstavlja G-G alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između G-G alkoksi grupe, atoma halogena, tro- do sedmočlane heterocikloalkil grupe i hidroksil grupe, tro- do sedmočlanu heterocikloalkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena, Ci- Ce alkil grupe i hidroksil grupe, ili atom vodonika, i
heterocikloalkil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 2.
[2] Jedinjenje ili njegova so prema [1], gde je A fenilen grupa.
[3] Jedinjenje ili njegova so prema [1] ili [2], gde je W C-R<4>.
[4] Jedinjenje ili njegova so prema bilo kojem od [1] do [3], gde je n 0.
[5] Jedinjenje ili njegova so prema bilo kojem od [1] do [4], gde je R<5>atom vodonika.
[6] Bilo koje jedinjenje odabrano iz sledeće grupe, ili njegova so
[7] N- {4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil} -5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksarnid ili njegova so.
[8] N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid hidrohlorid.
[9] Kristal N- {4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid hidrohlorida.
[10] Kristal prema [9], koji ima obrazac difrakcije X-zraka prikazan na SL. 1 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužina X. = 1.54 A).
[11] Kristal prema [9], koji ima obrazac difrakcije X-zraka prikazan na SL. 2 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A).
[12] Kristal prema [9], koji ima obrazac difrakcije X-zraka prikazan na SL. 3 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX= 1.54 A).
[13] Kristal prema [9], koji ima obrazac difrakcije X-zraka prikazan na SL. 4 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A).
[14] Kristal prema [9], koji ima obrazac difrakcije X-zraka prikazan na SL. 5 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A).
[15] Kristal prema [9], koji ima obrazac difrakcije X-zraka prikazan na SL. 6 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra(talasna dužina X= 1.54 A).[16] Kristal prema [9], koji ima obrazac difrakcije X-zraka prikazan na SL. 7 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX=1.54 A).
[17] Kristal prema [9], koji ima obrazac difrakcije X-zraka prikazan na SL. 8 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu, dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A).
[18] Kristal prema [9], koji ima obrazac difrakcije X-zraka prikazan na SL. 9 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A).
[19] Kristal prema [9], koji ima obrazac difrakcije X-zraka prikazan na SL. 10 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra(talasna dužina X= 1.54 A).[20] Kristal prema [9], koji ima obrazac difrakcije X-zraka prikazan na SL. 11 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX=1.54 A).
[21] Kristal prema [9], koji ima obrazac difrakcije X-zraka prikazan na SL. 12 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra(talasna dužina X = 1.54 A).[22] Kristal prema [9], koji ima obrazac difrakcije X-zraka prikazan na SL. 13 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX=1.54 A).
[23] Kristal prema [9], koji ima obrazac difrakcije X-zraka prikazan na SL. 14 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužina X, = 1.54 A
[24] Kristal prema [9], koji ima obrazac difrakcije X-zraka prikazan na SL. 15 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A).
[25] Kristal prema [9], koji ima obrazac difrakcije X-zraka prikazan na SL. 16 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX= 1.54 A).
[26] Kristal prema [9], koji ima karakteristične pikove na difrakcionim uglovima 20 od 7.44, 10.00, 13.48, 14.86, 16.10, 19.30, 20.30, 22.62, 23.02, 23.70, 24.54, 25.92 i 28.46 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A).
[27] Kristal prema [9], koji ima karakteristične pikove na difrakcionim uglovima 20 od 4.32, 9.10, 15.52, 18.32, 18.54, 19.22, 20.54, 20.70, 23.54, 24.14, 25.34 i 27.02 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu, dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A).
[28] Kristal prema [9], koji ima karakteristične pikove na difrakcionim uglovima 20 od 13.86, 15.04, 19.76, 20.58, 22.26, 22.58, 23.82, 24.10, 24.36 i 24.88 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu, dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX= 1.54 A).
[29] Kristal prema [9], koji ima karakteristične pikove na difrakcionim uglovima 20 od 5.34, 7.22, 8.20, 11.68, 14.54, 15.74, 17.54, 23.24, 23.72, 25.12 i 26.16 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu, dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužina a = 1.54 A).
[30] Kristal prema [9], koji ima karakteristične pikove na difrakcionim uglovima 20 od 11.02, 11.86, 15.56, 18.20, 22.12, 24.70, 25.80, 26.04, 26.26 i 28.62 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu, dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX= 1.54 A).
[31] Kristal prema [9], koji ima karakteristične pikove na difrakcionim uglovima 20 od 3.58, 4.56, 6.60, 6.72, 7.20, 9.62, 10.28, 13.06 i 24.52 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu, dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX=1.54 A).
[32] Kristal prema [9], koji ima karakteristične pikove na difrakcionim uglovima 20 od 7.78, 8.14, 8.88, 12.54, 15.68, 16.36, 18.76, 19.34, 20.08, 22.36, 24.66, 25.74, 26.70 i 28.02 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu, dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX= 1.54 A).
[33] Kristal prema [9], koji ima karakteristične pikove na difrakcionim uglovima 20 od 5.78, 8.90, 13.66, 14.42, 16.84, 17.56, 19.26, 20.74, 22.42, 24.66, 25.12, 25.60 i 26.96 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu, dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A).
[34] Kristal prema [9], koji ima karakteristične pikove na difrakcionim uglovima 20 od 11.12, 14.82, 18.86, 20.32, 20.66, 21.64, 22.36, 22.68, 23.00, 24.10, 25.26 i 27.00 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu, dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A).
[35] Kristal prema [9], koji ima karakteristične pikove na difrakcionim uglovima 20 od 7.80, 12.18, 12.78, 16.20, 16.82, 19.20, 19.66, 20.20, 21.20, 24.52, 25.68 i 26.78 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu, dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A).
[36] Kristal prema [9], koji ima karakteristične pikove na difrakcionim uglovima 20 od 2.80, 6.86, 7.88, 11.60, 13.68, 14.86, 17.40, 22.40, 23.78 i 25.74 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu, dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX= 1.54 A).
[37] Kristal prema [9], koji ima karakteristične pikove na difrakcionim uglovima 20 od 5.32, 7.98, 10.68, 11.70, 14.84, 16.02, 19.78, 21.76, 23.08, 25.30 i 25.68 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu, dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX= 1.54 A).
[38] Kristal prema [9], koji ima karakteristične pikove na difrakcionim uglovima 20 od 8.10, 10.60, 12.06, 14.16, 14.58, 15.60, 18.16, 20.72, 20.94, 22.86, 23.90, 24.32 i 27.14 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu, dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A).
[39] Kristal prema [9], koji ima karakteristične pikove na difrakcionim uglovima 20 od 3.60, 6.22, 9.56, 10.42, 14.04, 14.66, 15.30, 16.40, 19.52, 22.12 i 26.42 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu, dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX= 1.54 A).
[40] Kristal prema [9], koji ima karakteristične pikove na difrakcionim uglovima 20 od 5.46, 7.98, 9.54, 11.00, 14.00, 15.36, 16.56, 22.00, 23.54, 24.00 i 26.56 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu, dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX= 1.54 A).
[41] Kristal prema [9], koji ima karakteristične pikove na difrakcionim uglovima 20 od 5.64, 6.92, 8.06, 11.32, 14.40, 16.18, 17.04, 21.84, 22.50, 23.82 i 24.28 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu, dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX= 1.54 A).
[42] Inhibitor Axl, koji sadrži jedinjenje ili njegovu so prema bilo kojem od [1] do
[6], ili kristal istog.
[43] Lek koji sadrži jedinjenje ili njegovu so prema bilo kojem od [1] do [6], ili kristal istog kao aktivni sastojak.
[44] Lek za upotrebu u lečenju oboljenja prouzrokovanog hiperfunkcijom Axl-kinaze, oboljenja udruženog sa hiperfunkcijom Axl-kinaze i/ili oboljenja koje prati hiperfunkcija Axl-kinaze, koji sadrži jedinjenje ili njegovu so prema bilo kojem od [1] do [6], ili kristal istog kao aktivni sastojak.
[45] Lek za upotrebu u lečenju hiperproliferativnog oboljenja, koji sadrži jedinjenje ili njegovu so prema bilo kojem od [1] do [6], ili kristal istog kao aktivni sastojak.
[46] Lek za upotrebu u lečenju kancera, koji sadrži jedinjenje ili njegovu so prema bilo kojem od [1] do [6], ili kristal istog kao aktivni sastojak.
[47] Lek za upotrebu u prevenciji kancerskih metastaza, koji sadrži jedinjenje ili njegovu so prema bilo kojem od [1] do [6], ili kristal istog kao aktivni sastojak.
[48] Lek za upotrebu u prevazilaženju rezistencije na lek, koji sadrži jedinjenje ili njegovu so prema bilo kojem od [1] do [6], ili kristal istog kao aktivni sastojak.
[49] Lek za upotrebu prema [46] ili [47], gde se kancer bira između kancera dojke, kancera kolona, kancera prostate, kancera pluća, kancera želuca, kancera ovarijuma, kancera endometrijuma, kancera bubrega, hepatocelularnog karcinoma, kancera tiroidee, kancera uterusa, kancera ezofagusa, karcinoma skvamoznih ćelija, leukemije, osteosarkoma, melanoma, glioblastoma, neuroblastoma i kancera pankreasa.
[50] Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili njegovu so prema bilo kojem od [1] do [6], ili kristal istog, i farmaceutski prihvatljivi nosač.
POVOLJAN EFEKAT PRONALASKA
Predmetni pronalazak obezbeđuje nove derivate piridona predstavljene gornjom formulom (1), koji imaju Axl-inhibitornu aktivnost. Takva nova jedinjenja korisna su kao terapijska sredstva za oboljenja prouzrokovana hiperfunkcijom Axl, oboljenja udružena sa hipefunkcijom Axl i/ili oboljenja praćena hiperfunkcijom Axl, npr., kao antikancerska sredstva.
KRATAK OPIS NACRTA
SL. 1 je dijagram difrakcije X-zraka na prahu kristala dobijenih u Primeru 90, gde vertikalna osa predstavlja intenzitet difrakcije u odbrojima po sekundi (counts per seconds, cps), a horizontalna osa predstavlja vrednosti difrakcionih uglova 20;
SL. 2 je dijagram difrakcije X-zraka na prahu kristala dobijenih u Primeru 91, gde vertikalna osa predstavlja intenzitet difrakcije u odbrojima po sekundi (cps), a horizontalna osa predstavlja vrednosti difrakcionih uglova 20;
SL. 3 je dijagram difrakcije X-zraka na prahu kristala dobijenih u Primeru 92, gde vertikalna osa predstavlja intenzitet difrakcije u odbrojima po sekundi (cps), a horizontalna osa predstavlja vrednosti difrakcionih uglova 20;
SL. 4 je dijagram difrakcije X-zraka na prahu kristala dobijenih u Primeru 93, gde vertikalna osa predstavlja intenzitet difrakcije u odbrojima po sekundi (cps), a horizontalna osa predstavlja vrednosti difrakcionih uglova 20;
SL. 5 je dijagram difrakcije X-zraka na prahu kristala dobijenih u Primeru 94, gde vertikalna osa predstavlja intenzitet difrakcije u odbrojima po sekundi (cps), a horizontalna osa predstavlja vrednosti difrakcionih uglova 20;
SL. 6 je dijagram difrakcije X-zraka na prahu kristala dobijenih u Primeru 95, gde vertikalna osa predstavlja intenzitet difrakcije u odbrojima po sekundi (cps), a horizontalna osa predstavlja vrednosti difrakcionih uglova 20;
SL. je dijagram difrakcije X-zraka na prahu kristala dobijenih u Primeru 96, gde vertikalna osa predstavlja intenzitet difrakcije u odbrojima po sekundi (cps), a horizontalna osa predstavlja vrednosti difrakcionih uglova 20;
SL. 8 je dijagram difrakcije X-zraka na prahu kristala dobijenih u Primeru 97, gde vertikalna osa predstavlja intenzitet difrakcije u odbrojima po sekundi (cps), a horizontalna osa predstavlja vrednosti difrakcionih uglova 20;
SL. 9 je dijagram difrakcije X-zraka na prahu kristala dobijenih u Primeru 98, gde vertikalna osa predstavlja intenzitet difrakcije u odbrojima po sekundi (cps), a horizontalna osa predstavlja vrednosti difrakcionih uglova 20;
SL. 10 je dijagram difrakcije X-zraka na prahu kristala dobijenih u Primeru 99, gde vertikalna osa predstavlja intenzitet difrakcije u odbrojima po sekundi (cps), a horizontalna osa predstavlja vrednosti difrakcionih uglova 20;
SL. 11 je dijagram difrakcije X-zraka na prahu kristala dobijenih u Primeru 100, gde vertikalna osa predstavlja intenzitet difrakcije u odbrojima po sekundi (cps), a horizontalna osa predstavlja vrednosti difrakcionih uglova 20;
SL. 12 je dijagram difrakcije X-zraka na prahu kristala dobijenih u Primeru 101, gde vertikalna osa predstavlja intenzitet difrakcije u odbrojima po sekundi (cps), a horizontalna osa predstavlja vrednosti difrakcionih uglova 20;
SL. 13 je dijagram difrakcije X-zraka na prahu kristala dobijenih u Primeru 102, gde vertikalna osa predstavlja intenzitet difrakcije u odbrojima po sekundi (cps), a horizontalna osa predstavlja vrednosti difrakcionih uglova 20;
SL. 14 je dijagram difrakcije X-zraka na prahu kristala dobijenih u Primeru 103, gde vertikalna osa predstavlja intenzitet difrakcije u odbrojima po sekundi (cps), a horizontalna osa predstavlja vrednosti difrakcionih uglova 20;
SL. 15 je dijagram difrakcije X-zraka na prahu kristala dobijenih u Primeru 104, gde vertikalna osa predstavlja intenzitet difrakcije u odbrojima po sekundi (cps), a horizontalna osa predstavlja vrednosti difrakcionih uglova 20; i
SL. 16 je dijagram difrakcije X-zraka na prahu kristala dobijenih u Primeru 105, gde vertikalna osa predstavlja intenzitet difrakcije u odbrojima po sekundi (cps), a horizontalna osa predstavlja vrednosti difrakcionih uglova 20.
DETALJAN OPIS POŽELJNIH FORMI
U predmetnom pronalasku, Axl se odnosi na protein kodiran Axl genom. "Axl" uključuje Axl proteine kodirane Axl genom pune dužine ili Axl proteine kodirane mutantima Axl gena (uključujući delecione mutante, supstitucione mutante ili adicione mutante). U predmetnom pronalasku, "Axl" se odnosi na homologe poreklom iz različitih vrsta životinja.
U predmetnom pronalasku, "inhibitor Axl" odnosi se na sredstvo koje inhibira funkcije Axl kao tirozin-kinaze.
U predmetnom pronalasku, izrazi "tumor" i "kancer" koriste se naizmenično. U predmetnom pronalasku, tumor, maligni tumor, kancer, maligna neoplazija, karcinom, sarkom i slično mogu zajednički da se označe kao "tumor" ili "kancer."
U predmetnom pronalasku,
"Ci-Cć alkil grupa" odnosi se na linearnu ili granatu alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma. Primeri " Ci- Ce alkil grupe" uključuju metil grupu, etil grupu, propil grupu, izopropil grupu, butil grupu i terc-butil grupu.
"Ci-Cć alkoksi grupa" odnosi se na alkoksi grupu koja ima linearnu ili granatu alkil grupu sa 1 do 6 ugljenikovih atoma. Primeri "Ci-Cć alkoksi grupe" uključuju metoksi grupu, etoksi grupu, propoksi grupu, izopropoksi grupu i butoksi grupu.
Primeri "atoma halogena" uključuju atom fluora, atom hlora, atom broma i atom joda.
"Okso grupa" odnosi se na grupu predstavljenu sa "=0", ukoliko nije drugačije navedeno.
"Cikloalkil grupa" odnosi se na cikličnu alkil grupu koja ima 3 do 8 ugljenikovih atoma, ukoliko nije drugačije navedeno. Primeri ove grupe uključuju ciklopropil grupu, ciklobutil grupu, ciklopentil grupu i cikloheksil grupu.
"Heterocikloalkil grupa" odnosi se na jednovalentnu zasićenu heterocikličnu grupu i uključuje zasićenu heterocikličnu grupu koja ima atom azota u prstenu i zasićenu heterocikličnu grupu koja ima atom kiseonika u prstenu. Primeri ove grupe uključuju jednovalentne grupe izvedene iz pirolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, azetidina, morfolina, dioksana, oksetana, tetrahidropirana i hinuklidina.
"Cikloalkenil grupa" uključuje gornju "cikloalkil grupu" koja ima jednu ili više nezasićenih veza kao što su dvostruke veze. Primeri ove grupe uključuju ciklopentenil grupu i cikloheksenil grupu.
"Heterocikloalkenil grupa" uključuje gornju "heterocikloalkil grupu" koja ima jednu ili više nezasićenih veza kao što su dvostruke veze. Primeri ove grupe uključuju tetrahidropiridinil grupu i dihidropiranil grupu.
"Aril grupa" odnosi se na jednovalentni supstituent izveden iz aromatičnog ugljovodonika. Primeri aril grupe uključuju fenil grupu, indenil grupu, naftil grupu, fluorenil grupu, antranil grupu i fenantrenil grupu.
"Heteroaril grupa" odnosi se na jednovalentnu aromatičnu heterocikličnu grupu. Primeri ove grupe uključuju pirolil grupu, pirazolil grupu, triazolil grupu, oksazolil grupu,
oksadiazolil grupu, tiofenil grupu, tiazolil grupu, tiadiazolil grupu, piridinil grupu, pirimidinil grupu, piridazinil grupu, pirazinil grupu, benzimidazolil grupu, benzotriazolil grupu, benzofuranil grupu, benzotiofenil grupu, hinolil grupu, karbazolil grupu i dibenzofuranil grupu.
"Heteroarilen grupa" odnosi se na dvovalentnu aromatičnu heterocikličnu grupu. Primeri grupe uključuju dvovalentne grupe izvedene iz piridina, pirimidina, pirazina, piridazina i triazina.
Svaki supstituent u formuli (1) biće opisan dole.
U sledećoj opštoj formuli (1):
A predstavlja fenilen grupu ili šestočlanu heteroarilen grupu. Amino grupa vezana za prsten A i azot-sadržavajući heterocikl parapozicionirani su jedan u odnosu na drugi.
Kada je A heteroarilen grupa, A je poželjno grupa koja sadrži atom azota, i posebno je poželjno da to bude grupa izvedena iz piridina. Pozicija atoma različitog od ugljenika u prstenu A nije posebno ograničena.
A je poželjnije fenilen grupa.
R<1>predstavlja Ci- Ce alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz gornje Grupe 1, aril grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz gornje Grupe 2, heteroaril grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz gornje Grupe 2, ili vodonikov atom.
Ovde, kada je R<1>"Ci-Cć alkil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz gornje Grupe 1", Ci- Ce alkil grupa je poželjno metil grupa, etil grupa, propil grupa, izopropil grupa, butil grupa ili izobutil grupa.
Atom halogena kao supstituent za Ci-Cć alkil grupu je poželjno atom fluora, atom Mora ili atom broma. Ci-Cć alkil grupa može biti supstituisana većim brojem identičnih ili različitih halogenih atoma, i broj supstitucija je poželjno 1 do 3 ako je susptituisana halogenim atomom/atomima. -NR<A>R<B>i -CONR<A>R<B>kao supstituenti za G-C6 alkil grupu (gde R<A>i R<B>svaki nezavisno predstavljaju G-G alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između halogenog atoma, G-G alkoksi grupe i hidroksil grupe, ili atom vodonika, ili R<A>i R<B>zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu formirati tro- do sedmočlanu heterocikloalkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena, G-G alkil grupe, G-G alkoksi grupe i hidroksil grupe) su poželjno amino grupa koja može biti supstituisana sa G-G alkil grupom koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena, G-G alkoksi grupe i hidroksil grupe, ili karbamoil grupa koja može biti supstituisana sa G-G alkil grupom koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena, G-G alkoksi grupe i hidroksil grupe, poželjnije amino grupa koja može biti supstituisana sa G-G alkil grupom/grupama, ili karbamoil grupa koja može biti supstituisana sa G-G alkil grupom/grupama, još poželjnije amino grupa koja može biti supstituisana sa G-G alkil grupom/grupama, ili karbamoil grupa koja može biti supstituisana sa G-G alkil grupom/grupama, i posebno poželjno amino grupa, karbamoil grupa, monometilamino grupa, dimetilamino grupa, monometilkarbamoil grupa, dimetilkarbamoil grupa, monoetilamino grupa, dietilamino grupa, metiletilamino grupa, monoetilkarbamoil grupa, dietilkarbamoil grupa ili metiletilkarbamoil grupa.
U -OR<c>kao supstituentu za G-G alkil grupu (gde R<c>predstavlja G-G alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između G-G alkoksi grupe, atoma halogena i hidroksil grupe, tro- do sedmočlanu heterocikloalkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena, G-G alkil grupe i hidroksil grupe, ili atom vodonika), R<c>je poželjno G-G alkil grupa, tro- do sedmočlana heterocikloalkil grupa ili atom vodonika, i Rc je poželjnije G-G alkil grupa, tetrahidropiranil grupa ili atom vodonika.
"Aril grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između G-G alkil grupe koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe, G-G alkoksi grupe, okso grupe i atoma halogena" kao supstituent za G-G alkil grupu je poželjno fenil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između G-G alkil grupe koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe, G-G alkoksi grupe, okso grupe i atoma halogena, poželjnije fenil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između G-G alkil grupe koja može imati 1 do 3 supstituenta odabrana između 1 do 3 atoma halogena i hidroksilnih grupa, G-G alkoksi grupe, okso grupe i 1 do 3 atoma halogena, i još poželjnije
fenil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1 do 3 halogena atoma ili C1-C3alkoksi grupom.
"Heteroaril grupa" u "heteroaril grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između G-G alkil grupe koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe, G-G alkoksi grupe, okso grupe, hidroksil grupe i atoma halogena" kao supstituent za G-G alkil grupu je poželjno heteroaril grupa koja sadrži atom azota. "Heteroaril grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između C1-C6alkil grupe koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe, G-G alkoksi grupe, okso grupe, hidroksil grupe i atoma halogena" poželjno je piridinil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između G-G alkil grupe koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe, G-G alkoksi grupe, okso grupe, hidroksil grupe i atoma halogena, pirimidinil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između G-G alkil grupe koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe, G-G alkoksi grupe, okso grupe, hidroksil grupe i atoma halogena, pirazinil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između G-G alkil grupe koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe, G-G alkoksi grupe, okso grupe, hidroksil grupe i atoma halogena, piridazinil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između G-G alkil grupe koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe, G-G alkoksi grupe, okso grupe, hidroksil grupe i atoma halogena, ili tiofenil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između G-G alkil grupe koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe, G-G alkoksi grupe, okso grupe, hidroksil grupe i atoma halogena i posebno poželjno piridinil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između G-G alkil grupe koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe, G-G alkoksi grupe, okso grupe, hidroksil grupe i atoma halogena. Pozicija na kojoj je svaka heteroaril grupa vezana za G-G alkil grupu nije ograničena, ali piridinil grupa je poželjno vezana na poziciji 2, pirimidinil grupa je poželjno vezana na poziciji 2, pirazinil grupa je poželjno vezana na poziciji 2, piridazinil grupa je poželjno vezana na poziciji 3, i tiofenil grupa je poželjno vezana na poziciji 2. "Heteroaril grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između G-G alkil grupe koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe, G-G alkoksi grupe, okso grupe, hidroksil grupe i atoma
halogena" kao supstituent za Ci-Cć alkil grupu je posebno poželjno nesupstituisana piridinil grupa, piridinil grupa supstituisana sa C1-C3alkoksi grupom, ili piridinil grupa supstituisana atomom halogena.
"Tro- do sedmočlana cikloalkil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između Ci-Cć alkil grupe koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe, C1-G5alkoksi grupe, okso grupe, hidroksil grupe i atoma halogena" kao supstituent za Ci-Cć alkil grupu je poželjno nesupstituisana tro- do sedmočlana cikloalkil grupa ili tro- do sedmočlana cikloalkil grupa supstituisana većim brojem atoma halogena, i poželjnije nesupstituisana tro- do sedmočlana cikloalkil grupa.
"Tročlana do sedmočlana heterocikloalkil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između Ci- Ce alkil grupe koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe, Ci- Ce alkoksi grupe, okso grupe, hidroksil grupe i atoma halogena" kao supstituent za Ci-Cć alkil grupu je poželjno tro- do sedmočlana heterocikloalkil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa Ci- Ce alkil grupom ili okso grupom. Ovde, "tro- do sedmočlana heterocikloalkil grupa" je poželjno tetrahidropiranil grupa, tetrahidrofuranil grupa, pirolidinil grupa, imidazolidinil grupa, pirazolidinil grupa, piperidino grupa, morfolino grupa, dioksanil grupa ili oksetanil grupa, i poželjnije pirolidinil grupa, tetrahidropiranil grupa ili dioksanil grupa. Pozicija na kojoj je svaka heterocikloalkil grupa vezana za Ci- Ce alkil grupu nije ograničena, ali dioksanil grupa je poželjno vezana na poziciji 2, tetrahidrofuranil grupa je poželjno vezana na poziciji 2, i pirolidinil grupa je poželjno vezana na poziciji 2.
Kada je R<1>"aril grupa koja ima jedan ili više supstituenata odabranih iz gornje Grupe 2", "aril grupa" je poželjno fenil grupa. Supstituent za fenil grupu je poželjno Ci-Cć alkil grupa koja može imati 1 do 3 supstituenta odabrana između atoma fluora, atoma hlora i hidroksil grupe, Ci-Cć alkoksi grupa, hidroksil grupa, atom fluora ili atom hlora. Kada je R1 is a "heteroaril grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz gornje Grupe 2", "heteroaril grupa" je poželjno heteroaril grupa koja sadrži atom azota, poželjnije piridinil grupa, pirimidinil grupa, piridazinil grupa ili pirazinil grupa, i posebno poželjno piridinil grupa. Supstituent za heteroaril grupu je poželjno Ci-Cćalkil grupa koja može imati 1 do 3 supstituenta odabrana između atoma fluora, atoma hlora i hidroksil grupe, G-Cć alkoksi grupa, hidroksil grupa, atom fluora ili atom hlora.
R<1>je posebno poželjno C\- Ce alkil grupa supstituisana sa 1 do 3 halogena atoma, metoksietil grupom, etoksietil grupom, benzil grupom, ili benzil grupom sa benzenovim prstenom supstituisanim sa 1 do 3 halogena atoma. Ovde, atom halogena je poželjno atom fluora.
R<2>predstavlja G-G alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz gornje Grupe 1, G-G alkoksi grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe, -CONR<A>R<B>(gdeRAi R<B>, svaki nezavisno, predstavljaju G-G alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena G-Cć alkoksi grupe i hidroksil grupe, ili atom vodonika, ili R<A>i R<B>zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu formirati tro- do sedmočlanu heterocikloalkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena, G-G alkil grupe, G-G alkoksi grupe i hidroksil grupe), cikloalkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz gornje Grupe 2, fenil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz gornje Grupe 2, heteroaril grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz gornje Grupe 2, ili atom vodonika.
Kada je R<2>" Ci- Ce alkil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz gornje Grupe 1", njegovi poželjni primeri su isti kao oni za "Ci-Cć alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz gornje Grupe 1" u gornjem R<1>. Kada je R<2>"G-C6alkil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz gornje Grupe 1," to je poželjnije nesupstituisana G-G alkil grupa.
Kada je R<2>"G-G alkoksi grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe", to je poželjno nesupstituisana G-C6 alkoksi grupa, i poželjnije metoksi grupa ili etoksi grupa.
Kada je R<2>"-CONR<A>R<B>(gde R<A>i R<B>, svaki nezavisno, predstavljaju G-G alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena, G-G alkoksi grupe i hidroksil grupe, ili atom vodonika, ili R<A>i R<B>zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu formirati tro- do sedmočlanu heterocikloalkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena, G-Cć alkil grupe, G-C6 alkoksi grupe i hidroksil grupe)", poželjno je da R<A>i R<B>budu, svaki nezavisno, nesupstituisana G-G alkil grupa ili atom vodonika, ili R<A>i R<B>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju tro- do šestočlanu heterocikloalkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena, G-G alkil grupe, G-G alkoksi grupe i hidroksil grupe. Ovde, "tro- do šestočlana heterocikloalkil grupa" je poželjno pirolidinil grupa, morfolino grupa ili azetidinil grupa.
Kada je R<2>"cikloalkil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz gornje Grupe 2", "cikloalkil grupa" je poželjno ciklopropil grupa ili cikloheksil grupa. Ovde, R<2>je poželjno nesupstituisana cikloheksil grupa.
Kada je R<2>"fenil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz gornje Grupe 2", supstituenti za fenil grupu su poželjno 1 do 3 grupe odabrane između G-C6 alkil grupe, atoma fluora, atoma hlora i atoma broma.
Kada je R<2>"heteroaril grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz gornje Grupe 2", "heteroaril grupa" je poželjno piridinil grupa, pirimidinil grupa, pirazinil grupa, piridazinil grupa, tiofenil grupa, furanil grupa ili oksadiazolil grupa, i poželjnije piridinil grupa, tiofenil grupa ili oksadiazolil grupa. Supstituenti za heteroaril grupu su poželjno 1 do 3 grupe odabrane između Ci-Cć alkil grupe, atoma fluora, atoma hlora i atoma broma.
R<2>je poželjno fenil grupa supstituisana sa 1 do 3 grupe odabrane između Ci- Ce alkil grupe supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, i atoma halogena, nesupstituisana fenil grupa, atom vodonika, metil grupa ili metoksi grupa. Poželjnije to je nesupstituisana fenil grupa ili fenil grupa supstituisana sa 1 do 3 atoma fluora.
R<3>je supstituent na A (gde n predstavlja ceo broj od 0 do 4, i svaki R<3>može biti identičan ili različit jedan od drugog kada je n dva ili više), i predstavlja Ci-Cć alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 1, Ci-Cć alkoksi grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe, Ci- Cs alkiltio grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe, atom halogena, ili hidroksil grupu.
Kada je R<3>" Ci- Ce alkil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz gornje Grupe 1", njegovi poželjni primeri su isti kao oni za "Ci-Cć alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz gornje Grupe 1" u gornjem R<1>. Kada je R<3>"Ci-Ce alkil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz gornje Grupe 1", to je poželjno Ci-Cć alkil grupa koja može biti supstituisana sa 1 do 3 atoma fluora, atoma hlora, atoma broma, ili hidroksilne grupe, i poželjnije nesupstituisana Ci- Cs alkil grupa.
Kada je R<3>"Ci-Cć alkoksi grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe", to je poželjno C1-C3alkoksi grupa koja može biti supstituisana sa 1 do 3 atoma fluora, atoma hlora, atoma broma, ili hidroksilne grupe, i poželjnije nesupstituisana C1-C3alkoksi grupa.
Kada je R<3>"G-G alkiltio grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe", to je poželjno C1-C3alkiltio grupa koja može biti supstituisana sa 1 do 3 atoma fluora, atoma hlora, atoma broma, ili hidroksilne grupe, i poželjnije nesupstituisana C1-C3alkiltio grupa.
Kada je R<3>"atom halogena" to je poželjno atom fluora, atom hlora ili atom broma.
UR<3>, nje<p>oželjno 0 do 3, nje poželjnije 0 ili 1, i nje još poželjnije 0. Kada je n 1 do 3, R<3>je još poželjnije atom fluora, atom hlora, atom broma, G-G alkil grupa ili G-C6 alkoksi grupa.
R<5>predstavlja G-G alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 1, -OR<c>(gde R<c>predstavlja G-G alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između G-Cć alkoksi grupe, atoma halogena i hidroksil grupe, tro-do sedmočlanu heterocikloalkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena, Ci- Ce alkil grupe i hidroksil grupe, ili atom vodonika), Ci- Ce alkiltio grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe, ili atom vodonika.
Kada je R<5>"G-G alkil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz gornje Grupe 1", njeni poželjni primeri su isti kao oni za "G-Cć alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz gornje Grupe 1" u gornjem R<1>. To je poželjno nesupstituisana G-G alkil grupa ili G-Cć alkil grupa supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena, i poželjnije nesupstituisana G-G alkil grupa.
Kada jeR<5>"-OR<c>(gde R<c>predstavlja G-G alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između G-G alkoksi grupe, atoma halogena i hidroksil grupe, tro-do sedmočlanu heterocikloalkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena, G-G alkil grupe i hidroksil grupe, ili atom vodonika)", to je poželjno atom vodonika, nesupstituisana G-Cć alkoksi grupa ili G-Cć alkoksi grupa supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena, i poželjnije nesupstituisana G-G alkoksi grupa.
Kada je R<5>"G-G alkiltio grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe", to je poželjno nesupstituisana G-G alkiltio grupa.
R<5>je poželjno G-G alkil grupa, G-G alkoksi grupa ili atom vodonika, i poželjnije metoksi grupa, etoksi grupa, trifluorometoksi grupa, difluorometoksi grupa ili atom vodonika.
R<6>predstavlja atom vodonika, ili G-G alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 1.
Kada je R<6>"G-G alkil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz gornje Grupe 1", njegovi poželjni primeri su isti kao oni za "G-G alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz gornje Grupe 1" u gornjem R<1.>To je poželjno nesupstituisana G-G alkil grupa ili G-Cć alkil grupa supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena, i poželjnije nesupstituisana G-G alkil grupa.
R6 je poželjno G-G alkil grupa ili atom vodonika, i poželjnije metil grupa, etil grupa, propil grupa, butil grupa ili atom vodonika.
W predstavlja C-R<4>ili atom azota, gde R<4>predstavlja G-C6 alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz gornje Grupe 1, G-G alkoksi grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između G-Cć alkoksi grupe, heterocikloalkil grupe, atoma halogena i hidroksil grupe, cikloalkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz gornje Grupe 3, cikloalkenil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 3, heterocikloalkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 3, heterocikloalkenil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 3, aril grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 3, heteroaril grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 3, atom halogena, ili atom vodonika.
Kada je R<4>" Ci- Ce alkil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz gornje Grupe 1", njegovi poželjni primeri su isti kao oni za "G-G alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz gornje Grupe 1" u gornjem R<1>. To je poželjno nesupstituisana G-G alkil grupa ili G-G alkil grupa supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena, i poželjnije nesupstituisana G-G alkil grupa.
Kada je R<4>"G-G alkoksi grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između G-G alkoksi grupe, heterocikloalkil grupe, atoma halogena i hidroksil grupe", to je poželjno nesupstiuisana G-Cć alkoksi grupa ili G-Cć alkoksi grupa supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena, i poželjnije nesupstiuisana C\- Cs alkoksi grupa.
Kada je R<4>"cikloalkil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz gornje Grupe 3", "cikloalkil grupa" je poželjno ciklopropil grupa, ciklobutil grupa, ciklopentil grupa ili cikloheksil grupa. Kada je R<4>"cikloalkenil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz gornje Grupe 3", "cikloalkenil grupa" je poželjno ciklopentenil grupa ili cikloheksenil grupa. Kada je R<4>"heterocikloalkil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz gornje Grupe 3", "heterocikloalkil grupa" je poželjno azetidinil grupa, pirolidinil grupa, piperidinil grupa, piperazinil grupa ili morfolinil grupa. Kada je R<4>"heterocikloalkenil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz gornje Grupe 3", "heterocikloalkenil grupa" je poželjno tetrahidropiridil grupa ili dihidropiranil grupa. Kada je R<4>"aril grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz gornje Grupe 3", aril grupa je poželjno fenil grupa. Kada je R<4>"heteroaril grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz gornje Grupe 3", "heteroaril grupa" je poželjno piridinil grupa, pirazinil grupa, pirimidinil grupa, pirolil grupa, pirazolil grupa, imidazolil grupa, tiofenil grupa, tiazolil grupa, izotiazolil grupa, furanil grupa, oksazolil grupa ili triazolil grupa.
Broj supstituenata za takvu cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, heterocikloalkenil, aril ili heteroaril grupu je poželjno 0 do 3.
Kada je supstituent za takvu cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, heterocikloalkenil, aril ili heteroaril grupu "G-G alkil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz gornje Grupe 1", poželjni primeri toga su isti kao oni za "G-G alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz gornje Grupe 1" u gornjem R<1>. G-Cć alkil grupa supstituisana sa -OR<c>(gde R<c>predstavlja G-G alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između G-G alkoksi grupe, atoma halogena i hidroksil grupe, tro- do sedmočlanu heterocikloalkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena, G-G alkil grupe i hidroksil grupe, ili atom vodonika) ili heterocikloalkil grupom koja može imati supstituent, je poželjnija, i G-G alkil grupa koja može biti supstituisana nesupstituisanom heterocikloalkil grupom ili G-G alkoksi grupom, ili nesupstituisana G-G alkil grupa je još poželjnija.
Kada je supstituent za takvu cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, heterocikloalkenil, aril ili heteroaril grupu "G-Cć acil grupa" to je poželjno acetil grupa. Kada je supstituent "G-G alkiltio grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe", to je poželjno nesupstituisana G-C6 alkiltio grupa. Kada je supstituent "-CONR<A>R<B>(gdeRAi R<B>, svaki nezavisno, predstavljaju G-G alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena, G-G alkoksi grupe i hidroksil grupe, ili vodonikov atom, ili R<A>i R<B>zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu formirati tro- do sedmočlanu heterocikloalkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena, G-G alkil grupe, G-G alkoksi grupe i hidroksil grupe)", poželjno je da R<A>i R<B>budu, svaki nezavisno, nesupstituisana G-G alkil grupa ili atom vodonika, ili R<A>i R<B>zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu formirati tro- do šestočlanu heterocikloalkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena, G-G alkil grupe, G-G alkoksi grupe i hidroksil grupe. Ovde, "tro- do šestočlana heterocikloalkil grupa" je poželjno pirolidinil grupa, morfolino grupa, azetidinil grupa ili piperidinil grupa.
Kada je supstituent za takvu cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, heterocikloalkenil, aril ili heteroaril grupu "-OR<c>(gde R<c>predstavlja G-C6 alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između G-G alkoksi grupe, atoma halogena, tro- do sedmočlane heterocikloalkil grupe i hidroksil grupe, tro- do sedmočlanu heterocikloalkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena, G-Cć alkil grupe i hidroksil grupe, ili atom vodonika)", "R<c>" je poželjno G-G alkil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između G-G alkoksi grupe, atoma halogena, tro- do sedmočlane heterocikloalkil grupe i hidroksil grupe, ili atom vodonika, i poželjnije nesupstituisana G-G alkil grupa ili G-G alkil grupa supstituisana G-G alkoksi grupom ili tro- do sedmočlanom heterocikloalkil grupom. Ovde, tro- do sedmočlana heterocikloalkil grupa je poželjno pirolidil grupa, imidazolidinil grupa, pirazolidinil grupa, piperidinil grupa, piperazinil grupa, tetrahidropiranil grupa, dioksanil grupa ili tetrahidrofuranil grupa. "R<c>" je posebno poželjno metil grupa, etil grupa, metil grupa supstituisana sa dioksanil grupom, ili etil grupa supstituisana metoksi grupom.
Kada je supstituent za takvu cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, heterocikloalkenil, aril ili heteroaril grupu "heterocikloalkil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 2", to je poželjno heterocikloalkil grupa koja može biti supstituisana sa G-G alkil grupom, G-G alkoksi grupom, okso grupom, hidroksil grupom ili atomom halogena, i poželjnije heterocikloalkil grupa supstituisana sa G-G alkil grupom, atomom halogena ili okso grupom, ili nesupstituisana heterocikloalkil grupa.
Kada je R<4>"atom halogena", to je poželjno atom fluora, atom hlora ili atom broma.
R<4>je poželjno fenil grupa supstituisana sa 1 do 3 G-G alkoksi grupe, peto- ili šestočlana heteroaril grupa koja sadrži azot supstituisana sa 1 do 3 G-G alkil grupe, ili grupa predstavljena bilo kojom od sledećih formula.
Ovde, heteroaril grupa koja sadrži azot je poželjno piridil grupa ili pirazolil grupa. W je poželjno C-R4.
X predstavlja CH ili atom azota i poželjno je CH.
Pored toga, jedinjenje predstavljeno opštom formulom (1) prema predmetnom pronalasku je poželjno jedinjenje koje se bira iz sledeće grupe.
Jedinjenja predstavljena formulom (1) prema predmetnom pronalasku mogu postojati kao stereoizomeri, ili optički izomeri izvedeni iz asimetričnih ugljenikovih atoma. Predmetni pronalazak obuhvata sve takve stereoizomere i optičke izomere i njihove mešavine.
Kada jedinjenja predstavljena opštom formulom (1) prema predmetnom pronalasku imaju baznu grupu kao što je amino grupa, ona po želji mogu da se konvertuju u farmaceutski prihvatljive soli. Primeri takvih soli uključuju soli halogenovodoničnih kiselina kao što su hidrohloridi i hidrojodidi; soli neorganskih kiselina kao što su nitrati, perhlorati, sulfati i fosfati; niže alkansulfonate kao što su metansulfonati, trifluorometansulfonati i etansulfonati; arilsulfonate kao što su benzensulfonati i p-toluensulfonati; soli organskih kiselina kao što su formati, acetati, malati, fumarati, sukcinati, citrati, tartarati, oksalati i maleati; i soli amino-kiselina kao što su ornitinati, glutamati i aspartati. Poželjne su soli halogenovodonične kiseline i soli organske kiseline.
Kada jedinjenja predstavljena opštom formulom (1) prema predmetnom pronalasku imaju kiselu grupu kao što je karboksi grupa, obično se mogu formirati bazne adicione soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju soli alkalnih metala kao što su natrijumove soli, kalijumove soli i litijumove soli; soli zemnoalkalnih metala kao što su kalcijumove soli i magnezijumove soli; neorganske soli kao što su amonijumove soli; i soli organskih amina kao što su dibenzilaminske soli, morfolinske soli, fenilglicin alkil estarske soli, etilendiaminske soli, N-metilglukaminske soli, dietilaminske soli, trietilaminske soli, cikloheksilaminske soli, dicikloheksilaminske soli, N,N'-dibenziletilendiaminske soli, dietanolaminske soli, N-benzil-N-(2-feniletoksi)aminske soli, piperazinske soli, tetrametilamonijum soli i tris(hidroksimetil) aminometanske soli.
Jedinjenja predstavljena opštom formulom (1) ili njihove soli prema predmetnom pronalasku mogu postojati i kao slobodne forme ili solvati. Kao solvati mogu postojati i zbog apsorpcije vlage iz vazduha, na primer. Solvati nisu posebno ograničeni ako su farmaceutski prihvatljivi, ali hidrati (kao monohidrati ili dihidrati) i etanolati su posebno poželjni. Kada su atomi azota prisutni ujedinjenjima pronalaska predstavljenim opštom formulom (1), mogu da se formiraju N-oksidi. Ovi solvati i N-oksidi takođe su obuhvaćeni predmetnim pronalaskom.
Jedinjenja predstavljena opštom formulom (1) prema predmetnom pronalasku mogu postojati kao različiti geometrijski izomeri kao što su cis i trans izomeri, tautomeri, ili optički izomeri kao što su d- i 1-izomeri zavisno od tipova i kombinacija supstituenata. Jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju sve ove izomere i stereoizomere, i mešavine ovih izomera i stereoizomera u bilo kojoj proporciji, ukoliko nije drugačije navedeno.
Jedinjenja predstavljena opštom formulom (1) prema predmetnom pronalasku mogu sadržati neprirodne proporcije atomskih izotopa najednom ili više atoma koji čine jedinjenja. Primeri izotopa atoma uključuju deuterijum (2H), tricijum (<3>H), jod-125(1<23>I) i ugljenik-14 (<14>C). Ova jedinjenja su korisna kao terapijska ili profilaktička sredstva, istraživački reagensi kao što su reagensi za testove, i dijagnostička sredstva kao što suin vivodijagnostička sredstva za stvaranje slike. Sve izotopske varijante jedinjenja predstavljenih opštom formulom (1), bilo da su radioaktivna ili ne, obuhvaćena su predmetnim pronalaskom.
Jedinjenja koja se konvertuju u jedinjenja (1) koja su aktivni sastojci farmaceutskih kompozicija predmetnog pronalaska, reakcijama sa enzimom, želudačnom kiselinom ili slično pod fiziološkim uslovimain vivo,specifično, "farmaceutski prihvatljiva prolek-jedinjenja" koja se enzimski oksiduju, redukuju. ili hidrolizuju i tako konvertuju ujedinjenja (1), ili se hidrolizuju želudačnom kiselinom ili slično i tako konvertuju ujedinjenja (1), na primer, takođe su objavljena, ali ne čine deo predmetnog pronalaska.
Primeri prolekova jedinjenja (1) u kojima je prisutna amino grupa uključuju jedinjenja u kojima je amino grupa acilisana, alkilisana ili fosforilisana (na primer, jedinjenja u kojima je amino grupa eikozanoisana, alanilisana, pentilaminokarbonisana, (5-metil-2-okso-l,3-dioksolen-4-il)metoksikarbonisana, tetrahidrofuranisana, pirolidilmetilisana, pivaloiloksimetilisana ili terc-butilisana). Primeri prolekova jedinjenja (1) u kojima je prisutna hidroksil grupa uključuju jedinjenja u kojima je hidroksil grupa acilisana, alkilisana, fosforilisana ili boronisana (na primer, jedinjenja u kojima je hidroksil grupa acilisana, palmitoilisana, propanoilisana, pivaloilisana, sukcinisana, fumarisana, alanilisana ili dimetilaminometilkarbonilisana). Primeri prolekova jedinjenja (1) u kojima je prisutna karboksi grupa uključuju jedinjenja u kojima je karboksi grupa esterifikovana ili amidisana (na primer jedinjenja u kojima je karboksi grupa etil esterifikovana, fenil esterifikovana, karboksimetil esterifikovana, dimetilaminometil esterifikovana, pivaloiloksimetil esterifikovana, etoksikarboniloksietil esterifikovana, amidisana ili metilamidisana).
Prolekovi jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da se proizvedu od jedinjenja (1) poznatim metodima. Prolekovi jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju i ona konvertovana ujedinjenja (1) pod fiziološkim uslovima, kao što je opisano u "Ivakuhin No Kaihatsu" [Development of Pharmaceuticals], tom 7, Bunshi Sekkei [Molecular Design], Hirokavva Shoten, 1990, str. 163-198.
Slede opisi reprezentativnih procesa proizvodnje jedinjenja predstavljenih opštom formulom (1). Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da se proizvedu različiti proizvodnim procesima. Dole ilustrovani proizvodni procesi predstavljaju samo primere i ne treba shvatiti da je predmetni pronalazak njima ograničen. Reakcije mogu da se izvode sa supstituentima zaštićenim odgovarajućim protektivnim grupama po potrebi, a tip protektivne grupe nije posebno ograničen.
[U formulama, A, R<1>, R<2>, R3,R4,R5,R<6>,R<A>,R<B>, W i X su kako je opisano gore, M<1>do M<4>, svaki, predstavlja boronsku kiselinu ili boronski estar, alkilkalaj ili slično, i L<1>do L<3>, svaki, predstavljaju atom halogena ili slično.]
Jedinjenje la ilustrovano dole, koje je jedinjenje predstavljeno formulom (1), može da se proizvede prema sledećoj reakcionoj šemi, na primer.
[Proizvodniproces 1]
(1)Konverzija Jedinjenja 2 u Jedinjenje 4
Jedinjenje 2 se konvertuje u Jedinjenje 4 reakcijom kuplovanja Jedinjenja 2 sa jedinjenjem koje u parcijalnoj strukturi sadrži A (kao što je Jedinjenje 3), korišćenjem poznate tehnike organske hernije.
Reakcija se izvodi dodavanjem Jedinjenju 2 organske ili neorganske baze (na primer natrijum karbonat, kalijum karbonat, trikalijum fosfat ili diizopropiletilamin), Uganda (na primer trifenifhosfin) i poznatog aditiva koji pokreće reakciju (na primer litijum hlorid ili bakar jodid) po potrebi, u prisustvu odgovarajućeg derivata organoboronske kiseline, organokalaja, organocinka ili organomagnezijuma ili slično (na primer Jedinjenje 3) i odgovarajućeg prelazno-metalnog katalizatora (na primer jedinjenje paladijuma).
Gornja reakcija kuplovanja obavlja se uz korišćenje odgovarajućeg rastvarača koji ne utiče negativno na reakciju (na primer N,N-dimetilformamid, tetrahidrofuran, toluen, 1,4-dioksan ili voda) ili rastvarača koji je njihova mešavina, na reakcionoj temperaturi od poželjno 0 °C do 300 °C, i poželjnije na temperaturi od sobne do 200 °C (optimalna temperatura je 80 °C do 100 °C). Gornja reakcija može da se izvede i u zaptivenoj epruveti ili pod uslovima mikrotalasnog ozračivanja. Organoboronska kiselina i slično i baza se poželjno koriste u količini od jednog do viška molarnih ekvivalenata, respektivno, i organoboronska kiselina ili slično se poželjnije koristi u količini od 1 do 1.5 molarnih ekvivalenata, a baza se poželjnije koristi u količini od 1 do 5 molarnih ekvivalenata, bazirano na Jedinjenju 2. Vreme reakcije iznosi poželjno 1 minut do 60 sati, i poželjnije 5 minuta do 24 sata.
(2) Konverzija Jedinjenja 4 u Jedinjenje 6
Jedinjenje 4 se konvertuje u Jedinjenje 6 reakcijom amidacije Jedinjenja 4 korišćenjem poznate tehnike organske hernije. Reakcija se obavlja reagovanjem sa zasebno sintetisanim karboksilnokiselinskim Jedinjenjem 5 u odgovarajućem rastvaraču koji ne utiče negativno na reakciju (kao što je benzen, toluen, dietil etar, dihlorometan, tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid) ili u rastvaraču koji je njihova mešavina, na -30 °C do tačke ključanja rastvarača upotrebljenog za reakciju, i poželjno na 0 °C do 50 °C, u prisustvu odgovarajućeg kondenzujućeg sredstva kao što je N,N-dicikloheksilkarbodiimid, l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid, dietil cijanofosfat, (l-cijano-2-etoksi-2-oksoetilidenaminooksi) dimetilamino-morfolino-karbenijum heksafluorofosfat (COMU) ili N,N,N',N'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-1 -il)uronijum heksafluorofosfat (HATU).
Kondenzujuće sredstvo može da se koristi u količini od viška molarnih ekvivalnata, i poželjno 1 do 5 molarnih ekvivalenata, bazirano na Jedinjenju 4. Reakcija može da se izvede i uz dodavanje baze (kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, N-metilmorfolin ili 4-dimetilaminopiridin) po potrebi. Baza može da se koristi u katalitičkoj količini ili u višku.
Vreme reakcije poželjno iznosi 10 minuta do 72 sata, i poželjnije 30 minuta do 24 sata. Reakcija se obavlja korišćenjem poznatog aditiva koji pokreće reakciju (kao što je 1-hidroksibenzotriazol ili l-hidroksi-7-azabenzotriazol) po potrebi. Aditiv koji pokreće reakciju može da se koristi u katalitičkoj količini do količine u višku.
Reakcija može da se izvede i reagovanjem Jedinjenja 4 sa karboksilnokiselinskim halidom izvedenim iz karboksilne kiseline Jedinjenja 5 u odgovarajućem rastvaraču koji ne utiče negativno na reakciju (kao što je benzen, toluen, dietil etar, dihlorometan, tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid) ili mešavini tih rastvarača na -30 °C do tačke ključanja rastvarača upotrebljenog za reakciju, i poželjno na 0 °C do 100 °C, u prisustvu odgovarajuće baze (kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, N-metilmorfolin ili 4-dimetilaminopiridin). Baza može da se koristi u katalitičkoj količini ili u višku.
Vreme reakcije je poželjno 10 minuta do 72 sata, i poželjnije 30 minuta do 24 sata.
Alternativno, reakcija može da se izvede reagovanjem Jedinjenja 4 sa karboksilnokiselinskim Jedinjenjem 5 u kiselom rastvaraču (kao što je polifosforna kiselina) na temperaturi od 0 °C do tačke ključanja rastvarača upotrebljenog za reakciju, i poželjno 10 °C do 120 °C. Vreme reakcije je poželjno 10 minuta do 72 sata, i poželjnije 30 minuta do 24 sata.
(3) Konverzija Jedinjenja 6 u Jedinjenje la
Jedinjenje 6 se konvertuje u Jedinjenje la reakcijom kuplovanja Jedinjenja 6 sa jedinjenjem koje u parcijalnoj strukturi sadrži R<4>(na primer Jedinjenje 7), korišćenjem poznate tehnike organske hernije. Može se primeniti uobičajena reakcija kuplovanja slična reakciji kuplovanja koja je opisana u (1).
Na primer, reakcija se izvodi dodavanjem Jedinjenju 6 organske ili neorganske baze (na primer natrijum karbonat, kalijum karbonat, trikalijum fosfat ili diizopropiletilamin), liganda (na primer trifenilfosfin) i poznatog aditiva koji pokreće reakciju (na primer litijum hlorid ili bakar jodid) po potrebi, u prisustvu odgovarajućeg derivata organoboronske kiseline, organokalaja, organocinka ili organomagnezijuma ili slično (kao što je Jedinjenje 7) i odgovarajućeg prelazno-metalnog katalizatora (kao što je jedinjenje paladijuma).
Gornja reakcija kuplovanja obavlja se uz korišćenje odgovarajućeg rastvarača koji ne utiče negativno na reakciju (na primer N,N-dimetilformamid, tetrahidrofuran, toluen, 1,4-dioksan ili voda) ili rastvarača koji je njihova mešavina, na reakcionoj temperaturi od poželjno 0 °C do 300 °C, i poželjnije na temperaturi od sobne do 200 °C (optimalna temperatura je 80 °C do 120 °C). Gornja reakcija može da se izvede i tretmanom u zaptivenoj epruveti ili pod uslovima mikrotalasnog ozračivanja. Organoboronska kiselina i slično i baza mogu da se koriste u količini od jednog do viška molarnih ekvivalenata, i poželjno 1 do 5 molarnih ekvivalenata, bazirano na Jedinjenju 6, respektivno. Vreme reakcije je poželjno 1 minut do 60 sati, i poželjnije 5 minuta do 24 sata.
[Proizvodni proces 2]
Jedinjenje la može da se dobije i izvođenjem reakcije amidacije (2) i reakcije kuplovanja (3) obrnutim redom za Jedinjenje 4 gornjeg Proizvodnog procesa 1.
(1)Konverzija Jedinjenja4u Jedinjenje 8
Jedinjenje 4 može da se konvertuje u Jedinjenje 8 uobičajenom reakcijom kuplovanja slično kao u metodu opisanom pod (1) gornjeg Proizvodnog procesa 1.
(2)Konverzija Jedinjenja8 uJedinjenje la
Jedinjenja 8 i 5 mogu da se konvertuju u Jedinjenje la uobičajenom reakcijom amidacije slično kao u metodu opisanom u Proizvodnom procesu 1.
[Proizvodni proces 3]
Jedinjenje la može da se dobije i tako što se prvo sintetiše Jedinjenje 9 koje u parcijalnoj strukturi sadrži A i zatim obavi reakcija kuplovanja Jedinjenja 9 sa Jedinjenjem 2.
(1)Konverzija Jedinjenja3u Jedinjenje 9
Jedinjenja 3 i 5 se konvertuju u Jedinjenje 9 reakcijom amidacije Jedinjenja 3 korišćenjem poznate tehnike organske hernije. Detalji reakcije slični su onima iz metoda (2) opisanog u Proizvodnom procesu 1 (uobičajena reakcija amidacije).
(2)Konverzija Jedinjenja9u Jedinjenje 6
Jedinjenja 2 i 9 konvertuju se u Jedinjenje 6 reakcijom kuplovanja Jedinjenja 2 sa Jedinjenjem 9 koje u parcijalnoj strukturi sadrži A, korišćenjem poznate reakcije organske hernije. Detalji reakcije slični su onima iz metoda (1) opisanog u Proizvodnom procesu 1 (uobičajena reakcija kuplovanja).
(3)Konverzija Jedinjenja6 uJedinjenje la
Konverzija Jedinjenja 6 u Jedinjenje la ilustrovana je u Proizvodnom procesu 1.
[Proizvodni proces 4]
Jedinjenje la može da se proizvede i korišćenjem Jedinjenja 10.
Detalji reakcije slični su onima iz Proizvodnih procesa 1 i 2, a Jedinjenja 3 i 7 mogu da se koriste u koracima obrnutim redosledom..
Jedinjenje 8 Proizvodnog procesa 4 može da se proizvede i prema sledećoj reakcionoj šemi, na primer.
[Proizvodni proces 5]
(1) Konverzija Jedinjenja 11 u Jedinjenje12
Jedinjenje 11 se konvertuje u Jedinjenje 12 izlaganjem Jedinjenja 11 reakciji razmene halogen-metal, korišćenjem poznate tehnike organske hernije. Reakcija se izvodi tako što se Jedinjenju 11 dodaje organska ili neorganska baza (kao što je kalijum acetat, natrijum karbonat ili diizopropiletilamin), ligand (kao što je trifenilfosfin) i poznati aditiv koji pokreće reakciju (kao što je litijum hlorid ili bakar jodid) po potrebi u prisustvu odgovarajućeg diboronatnog estra, alkilkalajnog jedinjenja ili slično i odgovarajućeg katalizatora koji sadrži prelazni metal (kao što je jedinjenje paladijuma), na primer.
Gornja reakcija kuplovanja obavlja se uz korišćenje odgovarajućeg rastvarača koji ne utiče negativno na reakciju (kao što je N,N-dimetilformamid, tetrahidrofuran, toluen, 1,4-dioksan ili voda) ili rastvarača koji je njihova mešavina, na reakcionoj temperaturi od poželjno 0 °C do 300 °C, i poželjnije na temperaturi od sobne do 200 °C. Gornja reakcija može da se izvede i tretmanom u zaptivenoj epruveti ili pod uslovima mikrotalasnog ozračivanja. Diboronatni estar ili slično i baza mogu da se koriste u količini od jednog do viška molarnih ekvivalenata, i poželjno 1 do 5 molarnih ekvivalenata, bazirano na Jedinjenju 11, respektivno. Vreme reakcije je poželjno 1 minut do 60 sati, i poželjnije 5 minuta do 24 sata.
(2) Konverzija Jedinjenja12u Jedinjenje 8
Jedinjenje 12 se konvertuje u Jedinjenje 8 reakcijom kuplovanja Jedinjenja 12 sa Jedinjenjem 13 korišćenjem poznate tehnike organske hernije.
Reakcija se izvodi dodavanjem Jedinjenju 12 organske ili neorganske baze (kao što je natrijum karbonat, kalijum karbonat, trikalijum fosfat ili diizopropiletilamin), liganda (kao što je trifenilfosfin) i poznatog aditiva koji pokreće reakciju (kao što je litijum hlorid ili bakar jodid) po potrebi u prisustvu Jedinjenja 13 i odgovarajućeg katalizatora koji sadrži prelazni metal (kao što je jedinjenje paladijuma), na primer.
Gornja reakcija kuplovanja obavlja se uz korišćenje odgovarajućeg rastvarača koji ne utiče negativno na reakciju (kao što je N,N-dimetilformamid, tetrahidrofuran, toluen, 1,4-dioksan ili voda) ili rastvarača koji je njihova mešavina, na reakcionoj temperaturi od poželjno 0 °C do 300 °C, i poželjnije na temperaturi od sobne do 200 °C (optimalna temperatura je 80 °C do 100 °C). Gornja reakcija može da se izvede i tretmanom u zaptivenoj epruveti ili pod uslovima mikrotalasnog ozračivanja. Jedinjenje 13 i baza mogu da se koriste u količini od jednog do viška molarnih ekvivalenata, i poželjno 1 do 5 molarnih ekvivalenata, bazirano na Jedinjenju 12, respektivno. Vreme reakcije je poželjno 1 minut do 60 sati, i poželjnije 5 minuta do 24 sata.
Jedinjenje la može da se proizvede i od Jedinjenja 14 koje može da se sintetiše od Jedinjenja 5 i 13 i gore pomenutog Jedinjenja 12.
[Proizvodni proces 6]
Detalji reakcije slični su onima iz Proizvodnog procesa 5.
Jedinjenje lb koje je jedinjenje predstavljeno formulom (1), gde je WN ili CH, može da se proizvede prema sledećem Proizvodnom procesu 7.
[Proizvodni proces 7]
Jedinjenje 15 može da se konvertuje u Jedinjenje 16 operacijom koja je slična uobičajenoj reakciji kuplovanja opisanoj u Proizvodnom procesu 1.
Jedinjenje 16 može da se konvertuje u Jedinjenje lb operacijom koja je slična uobičajenoj reakciji amidacije opisanoj u Proizvodnom procesu 1.
[Proizvodni proces 8]
Jedinjenje lb može da se proizvede i kao u Proizvodnom procesu 8 gde se reakcije iz Proizvodnog procesa 7 izvode obrnutim redosledom.
Detalji reakcije slični su onima za metod opisan u Proizvodnom procesu 7.
[Proizvodni proces 91
Jedinjenje 5a ilustrovano dole, koje je Jedinjenje 5, može da se proizvede korišćenjem Intermedijara 18 koji je komercijalno dostupan ili može da se sintetiše poznatim metodom ili uz pozivanje na primer ranije saopšten u J. Heterocvclic Chem. 1980, 17, 359, Chem. Pharm. Buli. 1995, 43, 450 ili slično. Kasnije u ovom tekstu, L<3>predstavlja atom halogena metansulfoniloksi grupu, trifluorometansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu ili slično.
1)Konverzija Jedinjenja 18 u Jedinjenje 20
Jedinjenje 18 može da se konvertuje u Jedinjenje 20 izlaganjem Jedinjenja 18 reakciji alkilacije korišćenjem poznate tehnike organske hernije. Na primer, reakcija se obavlja tretiranjem Jedinjenja 18 Jedinjenjem 19 koje u parcijalnoj strukturi sadrži R<1>(kao što je alkil halidno jedinjenje, metansulfoniloksialkil jedinjenje, trifluorometansulfoniloksialkil jedinjenje ili p-toluensulfoniloksialkil jedinjenje) u odgovarajućem rastvaraču koji ne utiče negativno na reakciju (kao što je N,N-dimetilformamid, dimetil sulfoksid ili acetonitril) ili rastvaraču koji je njihova mešavina u prisustvu organske ili neorganske baze (kao što je kalijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum terc-butoksid ili trietilamin) na 0 °C do 300 °C, i poželjno na 0 °C do 100 °C. Jedinjenje 19 i baza mogu da se koriste u količini od jednog do viška molarnih ekvivalenata, i poželjno 1 do 5 molarnih ekvivalenata, bazirano na Jedinjenju 18, respektivno. Vreme reakcije je poželjno 1 minut do 72 sata, i poželjnije 5 minuta do 24 sata.
(2) Konverzija Jedinjenja 20 u Jedinjenje 5a
Jedinjenje 20 može da se konvertuje u Jedinjenje 5a uobičajenom reakcijom hidrolize. Na primer, reakcija se izvodi tretiranjem Jedinjenja 20 odgovarajućom kiselinom (kao što je sumporna kiselina ili hlorovodonična kiselina) ili bazom (kao što je natrijum hidroksid ili kalijum karbonat) u odgovarajućem rastvaraču koji ne utiče negativno na reakciju (kao što je etanol, propanol ili voda) ili rastvaraču koji je njihova mešavina, na reakcionoj temperaturi od 0 °C do 200 °C, i poželjno 0 °C do 100 °C. Odgovarajuća kiselina ili baza koristi se u količini koja iznosi od jednog do viška molarnih ekvivalenata, bazirano na Jedinjenju 20. Vreme reakcije je poželjno 1 minut do 72 sata, i poželjnije 5 minuta do 24 sata.
[Proizvodni proces10]
Jedinjenje 20 iz Proizvodnog procesa 9 može da se proizvede i od estarskog Jedinjenja 21 koje može da se sintetiše uz pozivanje na J. Org. Chem. 1988, 53, 873 ili slično.
(1)Konverzija Jedinjenja 21 u Jedinjenje 22
Jedinjenje 21 konvertuje se u Jedinjenje 22 tretiranjem Jedinjenja 21 koje u parcijalnoj strukturi sadrži R<2>, N,N-dimetilformamid dimetilacetalom bez rastvarača ili u odgovarajućem rastvaraču koji ne utiče negativno na reakciju (kao što je toluen, ksilen, dihlorometan, etanol, N,N-dimetilformamid ili etil acetat) ili mešavini tih rastvarača, na 0 °C do 300 °C, i poželjno 0 °C do 130 °C. N,N-dimetilformamid dimetilacetal može da se koristi u količini od dva do viška molarnih ekvivalenata bazirano na Jedinjenju 21. Vreme reakcije je poželjno 1 minut do 72 sata, i poželjnije 5 minuta do 24 sata.
(2) Konverzija Jedinjenja 22 u Jedinjenje 20
Jedinjenje 22 se konvertuje u Jedinjenje 20 tretiranjem Jedinjenja 22 Jedinjenjem 23 koje u parcijalnoj strukturi sadrži R<1>, u odgovarajućem rastvaraču koji ne utiče negativno na reakciju (kao što je toluen, etil acetat, etanol ili 1,4-dioksan) ili mešavini tih rastvarača na 0 °C do 300 °C, i poželjno 0 °C do 130 °C. Gornja reakcija se obavlja dodavanjem organske ili neorganske baze (kao što je kalijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum terc-butoksid ili trietilamin) ili kiseline (kao što je sirćetna kiselina, hlorovodonik, bromovodonik ili sumporna kiselina) po potrebi. Jedinjenje 23, baza ili kiselina mogu da se koriste u količini od jednog do viška molarnih ekvivalenata, i poželjno 1 do 5 molarnih ekvivalenata bazirano na Jedinjenju 22. Vreme reakcije je poželjno 1 minut do 72 sata, i poželjnije 5 minuta do 24 sata.
U Proizvodnom procesu 10, ortoformat (kao što je etil ortoformat) može da se koristi umesto N,N-dimetilformamid dimetilacetala.
U Proizvodnom procesu 10, takođe je moguće upotrebiti so Jedinjenja 23 koje koje u parcijalnoj strukturi sadrži R<1>, sa kiselinom.
[Proizvodni proces11]
Jedinjenje 5a može da se proizvede i korišćenjem Jedinjenja 24 poznatog iz J. Med. Chem. 2008,51,5330.
(1) Konverzija Jedinjenja 24 u Jedinjenje 25. Jedinjenje 24 može da se konvertuje u Jedinjenje 25 izlaganjem Jedinjenja 24 reakciji alkilacije korišćenjem poznate tehnike organske hernije. Na primer, reakcija se obavlja tretiranjem Jedinjenja 24 Jedinjenjem 19 koje u parcijalnoj strukturi sadrži R<1>(kao što je alkil halidno jedinjenje, metansulfoniloksialkil jedinjenje, trifluorometansulfoniloksialkil jedinjenje ili p-toluensulfoniloksialkil jedinjenje) u odgovarajućem rastvaraču koji ne utiče negativno na reakciju (kao što je N,N-dimetilformamid, dimetil sulfoksid, 1,4-dioksan ili acetonitril) ili rastvaraču koji je njihova mešavina, u prisustvu organske ili neorganske baze (kao što je kalijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum terc-butoksid ili trietilamin) na 0 °C do 300 °C, i poželjno na 0 °C do 100 °C. Jedinjenje 19 može da se koriste u količini od dva do viška molarnih ekvivalenata, i poželjno 2 do 10 molarnih ekvivalenata, bazirano na Jedinjenju 24. Vreme reakcije je poželjno 1 minut do 72 sata, i poželjnije 5 minuta do 24 sata. (2) Jedinjenje 25 može da se konvertuje u Jedinjenje 27 izlaganjem Jedinjenja 25 operaciji koja je slična uobičajenoj reakciji kuplovanja opisanoj u Proizvodnom procesu 1. (3) Jedinjenje 27 može da se konvertuje u Jedinjenje 5a izlaganjem Jedinjenja 27 operaciji koja je slična uobičajenoj reakciji hidrolize opisanoj u Proizvodnom procesu 9.
[Proizvodni proces 12]
Jedinjenje 27 u Proizvodnom procesu 11 može da se proizvede i od karboksilnokiselinskog jedinjenja 28.
Jedinjenja 28 i 19 mogu da se konvertuju u Jedinjenje 27 izlaganjem Jedinjenja 28 tretmanu sličnom reakciji alkilacije opisanoj u Proizvodnom procesu 11-(1).
[Proizvodni proces 13]
Jedinjenje 5b prikazano dole može da se sintetiše uz pozivanje na metod iz Tetrahedron, 1995, 51, 12745.
(1) Konverzija Jedinjenja 21 u Jedinjenje 29
Jedinjenje 21 se konvertuje u Jedinjenje 29 tretiranjem diazo Jedinjenjem 28 koje u parcijalnoj strukturi sadrži R<1>, u odgovarajućem rastvaraču koji ne utiče negativno na reakciju (kao što je aceton, metanol, etanol ili voda) ili mešavini tih rastvarača u prisustvu baze (kao što je kalijum karbonat, natrijum acetat ili kalijum acetat) na 0 °C do 300 °C, i poželjno 0 °C do 100 °C. Jedinjenje 28 može da se koristi u količini od jednog do viška molarnih ekvivalenata, i poželjno u količini od jednog molarnog ekvivalenta, bazirano na Jedinjenju 21. Vreme reakcije je poželjno 1 minut do 72 sata, i poželjnije 5 minuta do 24 sata. (2) Jedinjenje 29 može da se konvertuje u Jedinjenje 30 izlaganjem Jedinjenja 29 operaciji koja je slična metodu opisanom u Proizvodnom procesu 10. N,N-dimetilformamid dimetilacetal može da se koristi u količini od jednog do viška molarnih ekvivalenata, bazirano na Jedinjenju 29. (3) Jedinjenje 30 može da se konvertuje u Jedinjenje 5b izlaganjem Jedinjenja 29 operaciji koja je slična uobičajenoj reakciji hidrolize opisanoj u Proizvodnom procesu 9.
[Proizvodni proces14]
Jedinjenja 5c i 5d prikazana dole mogu da se sintetišu korišćenjem Jedinjenja 27a koje u parcijalnoj strukturi sadrži karboksilat, kako je ilustrovano dole, koje je Jedinjenje 27 koje može da se sintetiše prema Proizvodnom procesu 11. Kasnije u ovom tekstu, R<7>i R<8>svaki, predstavljaju metil grupu, etil grupu, terc-butil grupu ili slično.
(1) Jedinjenje 27a može da se konvertuje u Jedinjenje 31 izlaganjem Jedinjenja 27a operaciji koja je slična reakciji hidrolize opisanoj u Proizvodnom procesu 9. (2) Jedinjenje 31 može da se konvertuje u Jedinjenje 33 izlaganjem Jedinjenja 31 operaciji koja je slična uobičajenoj reakciji amidacije opisanoj u Proizvodnom procesu 1. (3) Jedinjenje 33 može da se konvertuje u Jedinjenje 34 izlaganjem Jedinjenja 33 uobičajenim reakcionim uslovima za formiranje oksadiazola uz pozivanje na Tetrahedron Letters (2006), 47, 511, na primer. Reakcija se izvodi tretiranjem Jedinjenja 33 hekshloroetanom i trifenilfosfmom u odgovarajućem rastvaraču koji ne utiče negativno na reakciju (kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran ili acetonitril) ili mešavini tih rastvarača, u prisustvu baze (kao što je diizopropiletilamin ili trietilamin) na 0 °C do 300 °C, i poželjno 0 °C do 100 °C. Baza, heksahloroetan i trifenilfosfin mogu da se koriste u količini od jednog do viška molarnih ekvivalenata, i poželjno 1 do 5 molarnih ekvivalenata, bazirano na Jedinjenju 33, respektivno. Vreme reakcije je poželjno 1 minut do 72 sata, i poželjnije 5 minuta do 24 sata. (4) Jedinjenje 33 može da se konvertuje u Jedinjenje 5c izlaganjem Jedinjenja 33 operaciji koja je slična reakciji hidrolize opisanoj u Proizvodnom procesu 9. (5) Jedinjenje 34 može da se konvertuje u Jedinjenje 5d reakcijom alkalne hidrolize. Na primer, reakcija se izvodi tretiranjem Jedinjenja 34 odgovarajućom bazom (kao što je natrijum hidroksid ili kalijum karbonat) u odgovarajućem rastvaraču koji ne utiče negativno na reakciju (kao što je etanol, propanol, tetrahidrofuran ili voda) ili mešavini tih rastvarača, na reakcionoj temperaturi od 0 °C do 200 °C, i poželjno na temperaturi od sobne do 150°C. Odgovarajuća baza se koristi u količini od jednog do viška molarnih ekvivalenata, bazirano na Jedinjenju 34. Vreme reakcije je poželjno 1 minut do 72 sata, i poželjnije 5 minuta do 24 sata.
Proizvodni sirovi materijali 2, 10 i 15 su komercijalno dostupni ili mogu da se sintetišu prema poznatom metodu.
Proizvodni sirovi materijal 3 je komercijalno dostupan ili može da se sintetiše prema poznatom metodu kao što je onaj opisan u literaturi (na primer Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 5406).
Proizvodni sirovi materijal 7 je komercijalno dostupan ili može da se sintetiše prema poznatom metodu ili metodu opisanom u Referentnim primerima.
Proizvodni sirovi materijali 18, 28, 21 i 27a su komercijalno dostupni ili mogu da se sintetišu prema poznatom metodu ili metodu opisanom u Referentnim primerima.
Proizvodni sirovi materijal 19 je komercijalno dostupan ili može da se sintetiše prema poznatom metodu.
Kao što je gore opisano, saopšteno je da Gas6/Axl signalni sistem moduliše različite ćelijske odgovore kao što su preživljavanje ćelija, ćelijska deoba, autofagija, migracija ćelija, angiogeneza, agregacija krvnih pločica i diferencijacija NK-ćelija (Rachel MA Linger et al., Expert Opin. Ther. Targets 2010 14, 1073). Prema tome, Axl inhibitori su korisni za lečenje oboljenja prouzrokovanih hiperfunkcijom Axl kinaze, oboljenja udruženih sa hiperfunkcijom Axl kinaze i/ili oboljenja praćenih hiperfunkcijom Axl kinaze.
Oboljenja prouzrokovana hiperfunkcijom Axl kinaze, oboljenja udružena sa hipefunkcijom Axl kinaze i/ili oboljenja praćena hiperfunkcijom Axl kinaze uključuju oboljenja tkiva u kojima se Axl geni i/ili proteini prekomerno eksprimiraju, i oboljenja tkiva u kojima je fosforilaciona aktivnost Axl povećana.
Primeri gornjih bolesti uključuju hiperproliferativne bolesti. Primeri hiperproliferativnih bolesti uključuju, ali se ne ograničavaju na, hiperplaziju endometrijuma, trombinom indukovani rast vaskularnih glatkih mišićnih ćelija (VSMC), benigni tumor, maligni tumor (kancer), akutni i hronični glomerulonefritis, i dijabetesnu nefropatiju.
Pored toga, pokazano je da Axl ima ulogu u imunitetu (Lu et al., Science, 2001, 293, 306), funkciji krvnih pločica (Angelillo-Scherrer et al., Nat. Med., 2001, 7, 215), spermatogenezi (Lu et al., Nature, 1999, 398, 723), vaskularnoj kalcifikaciji (Son et al., Eur. J. Pharmacol., 2007, 556, 1), (Nakano et al, J. Biol. Chem., 1995, 270, 5702), i različitim bolestima bubrega kao što je hronično odbacivanje alografta (Yanagita et al., J. Clin. Invest, 2002, 110, 239). Axl inhibitori korisni su za lečenje mnogih bolesti kao što su vaskularne bolesti (uključujući, ali ne ograničavajući se na trombozu, aterosklerozu i restenozu) i bolesti sa značajnom haotičnom angiogenezom (uključujući, ali ne ograničavajući se na dijabetesnu retinopatiju, retinopatiju, psorijazu, reumatoidni artritis, aterom, Kaposi-jev sarkom i hemangiom).
Jedinjenja ili njihove soli, ili njihovi kristali, prema predmetnom pronalasku inhibiraju Axl i prema tome, korisni su za lečenje gore opisanih bolesti.
Poželjnije, jedinjenja ili njihove soli, ili njihovi kristali, prema predmetnom pronalasku korisni su za lečenje različitih kancera. Primeri kancera uključuju, ali se ne ograničavaju na kancer dojke, kancer kolona, kancer prostate, kancer pluća, kancer želuca, kancer ovarijuma, kancer cerviksa, kancer endometrijuma, kancer tela uterusa, kancer bubrega, hepatocelularni karcinom, kancer tiroidee, kancer ezofagusa, karcinom skvamoznih ćelija, leukemije, osteosarkom, melanom, glioblastom, neuroblastom, kancer ovarijuma, kancer glave i vrata, tumor testisa, kolorektalni kancer, kancer krvi, retinoblastom i kancer pankreasa.
Postoje različita saopštenja o vezi između kancera i Axl u pogledu inhibicije rasta, inhibicije metastaza, migracije i invazivnosti, i prevazilaženja rezistencije na lekove.
Saopšteno je da Axl dominantni negativni mutanti inhibiraju rast tumora mozga (Vajkoczv et al, PNAS 2006, 103, 5799). Saopšteno je da kada se Axl eksprimira ili kada se Axl/Gas6 koeksprimiraju u tkivima poreklom od pacijenata obolelih od glioblastoma, tumor raste znatno brže i životni vek pacijenata je kratak (Hutterer et al., Clin Cancer Res 2008, 14, 130). Saopšteno je da Axl shRNK inhibira proliferaciju ćelija kancera dojke (Yi-Xiang et al., Cancer Res 2008, 68, 1905). Kao što je jasno vidi iz ovih saopštenja, Axl inhibitori su korisni za inhibiranje proliferacije kancerskih ćelija.
Sa druge strane, saopšteno je da Axl dominantni negativni mutanti inhibiraju migraciju ćelija i invazivnost (Zhang et al, Cancer Res 2008 68, 1905, Vajkoczv et al, PNAS 2006, 103, 5799 i Holland et al., Cancer Res 2005, 65, 9294). Saopšteno je da Axl shRNK inhibira metastazein vivo(Li et al., Oncogene 2009, 28, 3442). Saopšteno je da Anti-Axl antitela i siRNK inhibiraju rast tumora i metastaze u mišjem modelu (Li et al., Oncogene 2009 28, 3442 and Ye et al., Oncogene 2010, 29, 5254). Saopšteno je da Axl pokreće ćelijsku invazivnost (Tai et al., Oncogene 2008, 27, 4044). Saopšteno je da R-428, Axl inhibitor, inhibira difuzioni model metastatskog kancera dojke (Holland et al., Cancer Res 2010, 70, 1544). Saopšteno je da Axl antitela, Axl shRNK i NA80xl, Axl inhibitor, inhibiraju migraciju i invazivnost ćelija kancera dojke (Yi-Xiang et al., Cancer Res 2008, 68 1905). Pored toga, postoje podaci o uključenosti Axl u metastaze i progresiju maligniteta kod kancera prostate, kancera slezine, metastatskog kancera ovarijuma, karcinoma timusa i slično. Kao što je jasno iz ovih saopštenja, Axl inhibitori korisni su za supresiju, lečenje i prevenciju kancerskih metastaza, migracije ćelija i ćelijske invazivnosti, na primer.
Isto tako, saopšteno je da Axl inhibitori dovode do prevazilaženja rezistenciju na imatinib kod kancera želuca (Mahadevan et al., Oncogene 2007, 26, 3909). Pokazano je da se Axl indukuje kod rezistencije na hemioterapijska sredstva kao što su doksorubicin, VP16 i cisplatin u akutnoj mijeloidnoj leukemiji (Hong et al., Cancer Letters 2008, 268, 314). Saopšteno je da se Axl aktivira kod rezistencije na lapatinib u HER-2 pozitivnim ćelijama kancera dojke (Liu et al., Cancer Res 2009, 69, 6871). Saopšteno je da je Axl uključen u mehanizam rezistencije na PLX4032 (vemurafenib) (Johannessen et al., Nature 2010, 468, 968). Pored toga, saopšteno je daje Axl uključen u rezistenciju na temozolomod, karboplatin i vinkristin (AK Keeating et al., Mol Cancer Ther 2010, 9(5), 1298). Kao što je jasno iz ovih saopštenja, Axl inhibitori su korisni za prevazilaženje rezistencije prema lekovima kao što je rezistencija prema različitim antikancerskim sredstvima.
Pored toga, saopšteno je daje Axl uključen u oboljenja bubrega kao što su formiranje fibrila u bubregu i dijabetesna nefropatija (National Publication of International Patent Application No. 2005-517412), a Axl inhibitori su očigledno korisni za lečenje gore pomenutih bolesti bubrega kao i fibrilizacionih bolesti kao što je idiopatska plućna fibroza.
Axl-inhibitorna aktivnost jedinjenja može da se meri metodima koji uključuju, ali se ne ograničavaju na metode opisane u Testnim primerima predmetne prijave.
Sledeću formu predmetnog pronalaska predstavlja N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid (kasnije ponekad opisan kao "jedinjenje (1)" u ovoj specifikaciji) ili njegova so, i poželjno N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-karbo-ksamid hidrohlorid.
Sledeću formu predmetnog pronalaska predstavljaju kristali N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3 -karboksamid hidrohlorida.
Ovde se izraz kristali odnosi na čvrstu supstancu čija je unutrašnja struktura formirana pravilnim trodimenzionim ponavljanjem konstituentnih atoma (ili grupe njih), i koja je različita od amorfne čvrste supstance koja nema takvu pravilnu unutrašnju strukturu.
Pored toga, soli jedinjenja (1) uključuju svaku od onih u Primerima. Jedinjenja (1) ili njihove soli mogu postojati kao slobodni oblici ili solvati. Oni mogu postojati kao solvati zbog apsorpcije vlage iz vazduha, na primer. Solvati nisu posebno ograničeni ako su farmaceutski prihvatljivi, i specifični primeri uključuju hidrate (kao što su monohidrati ili dihidrati), etanolate i 2-propanolate.
Kristali istog jedinjenja, koji imaju veći broj različitih unutrašnjih struktura i fizičko-hemijskih osobina (kristalni polimorfi) mogu da nastanu zavisno od uslova kristalizacije. Kristali predmetnog pronalaska mogu biti bilo koji od kristalnih polimorfa ili mogu biti mešavina dva ili više kristalna polimorfa.
Kada se ostave da stoje na vazduhu, kristali predmetnog pronalaska mogu apsorbovati vlagu ili adsorbovati vodu ili mogu da se zagrevaju na 25 do 150 °C pod normalnim atmosferskim uslovima, na primer, da formiraju hidrat. Pored toga, kristali predmetnog pronalaska mogu tokom kristalizacije sadržati i rastvarač u prijanjajućem ostataklnom rastvaraču ili solvatu.
U ovoj specifikaciji, kristali predmetnog pronalaska mogu biti predstavljeni na osnovu podataka dobijenih difrakcijom X-zraka na prahu. Difrakcija X-zraka na prahu može da se meri i analizira tehnikom koja se uobičajeno koristi u struci kao što je metod opisan u Primerima. Uopšteno, u hidratima i dehidratima, prikačinjanje i otpuštanje vode kristalizacije može promeniti konstante njihove rešetke, pa tako i difrakcione uglove (20) u difrakciji X-zraka na prahu. Isto tako, intenzitet pika može da se promeni razlikom u površini rasta kristala ili slično (stanište kristala), na primer. Prema tome, kada se kristali predmetnog pronalaska predstavljaju na osnovu podataka o difrakciji X-zraka na prahu, kristali čiji su uglovi difrakcionog pika i obrazac difrakcije X-zraka na prahu identični onima kristala predmetnog pronalaska, kao i od njih dobijenih hidrata i dehidrata, obuhvaćeni su predmetnim pronalaskom.
Poželjnu formu kristala predmetnog pronalaska predstavljaju kristali koji imaju obrazac difrakcije X-zraka na prahu prikazan na SL. 1 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A). Kristali su takođe kristali sa karakterističnim pikovima pri difrakcionim uglovima 20 od 7.44, 10.00, 13.48, 14.86, 16.10, 19.30, 20.30, 22.62, 23.02, 23.70, 24.54, 25.92 i 28.46 na dijagramu difrakcije X-zraka za prah dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A).
Sledeću poželjnu formu kristala predmetnog pronalaska predstavljaju kristali koji imaju obrazac difrakcije X-zraka na prahu prikazan na SL. 2 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX=1.54 A). Kristali su takođe kristali sa karakterističnim pikovima pri difrakcionim uglovima 20 od 4.32, 9.10, 15.52, 18.32, 18.54, 19.22, 20.54, 20.70, 23.54, 24.14, 25.34 i 27.02 na dijagramu difrakcije X-zraka za prah dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX=1.54 A).
Sledeću poželjnu formu kristala predmetnog pronalaska predstavljaju kristali koji imaju obrazac difrakcije X-zraka na prahu prikazan na SL. 3 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX=1.54 A). Kristali su takođe kristali sa karakterističnim pikovima pri difrakcionim uglovima 20 od 13.86, 15.04, 19.76, 20.58, 22.26, 22.58, 23.82, 24.10, 24.36 i 24.88 na dijagramu difrakcije X-zraka za prah dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A).
Sledeću poželjnu formu kristala predmetnog pronalaska predstavljaju kristali koji imaju obrazac difrakcije X-zraka na prahu prikazan na SL. 4 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A). Kristali su takođe kristali sa karakterističnim pikovima pri difrakcionim uglovima 20 od 5.34, 7.22, 8.20, 11.68, 14.54, 15.74, 17.54, 23.24, 23.72, 25.12 i 26.16 na dijagramu difrakcije X-zraka za prah dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A).
Sledeću poželjnu formu kristala predmetnog pronalaska predstavljaju kristali koji imaju obrazac difrakcije X-zraka na prahu prikazan na SL. 5 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A). Kristali su takođe kristali sa karakterističnim pikovima pri difrakcionim uglovima 20 od 11.02, 11.86, 15.56, 18.20, 22.12, 24.70, 25.80, 26.04, 26.26 i 28.62 na dijagramu difrakcije X-zraka za prah dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A).
Sledeću poželjnu formu kristala predmetnog pronalaska predstavljaju kristali koji imaju obrazac difrakcije X-zraka na prahu prikazan na SL. 6 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A). Kristali su takođe kristali sa karakterističnim pikovima pri difrakcionim uglovima 20 od 3.58, 4.56, 6.60, 6.72, 7.20, 9.62, 10.28, 13.06 i 24.52 na dijagramu difrakcije X-zraka za prah dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX=1.54 A).
Sledeću poželjnu formu kristala predmetnog pronalaska predstavljaju kristali koji imaju obrazac difrakcije X-zraka na prahu prikazan na SL. 7 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX=1.54 A). Kristali su takođe kristali sa karakterističnim pikovima pri difrakcionim uglovima 29 od 7.78, 8.14, 8.88, 12.54, 15.68, 16.36, 18.76, 19.34, 20.08, 22.36, 24.66, 25.74, 26.70 i 28.02 na dijagramu difrakcije X-zraka za prah dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasnadužina X =1.54 A).
Sledeću poželjnu formu kristala predmetnog pronalaska predstavljaju kristali koji imaju obrazac difrakcije X-zraka na prahu prikazan na SL. 8 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A). Kristali su takođe kristali sa karakterističnim pikovima pri difrakcionim uglovima 29 od 5.78, 8.90, 13.66, 14.42, 16.84, 17.56, 19.26, 20.74, 22.42, 24.66, 25.12, 25.60 i 26.96 na dijagramu difrakcije X-zraka za prah dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A).
Sledeću poželjnu formu kristala predmetnog pronalaska predstavljaju kristali koji imaju obrazac difrakcije X-zraka na prahu prikazan na SL. 9 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A). Kristali su takođe kristali sa karakterističnim pikovima pri difrakcionim uglovima 20 od 11.12, 14.82, 18.86, 20.32, 20.66, 21.64, 22.36, 22.68, 23.00, 24.10, 25.26 i 27.00 na dijagramu difrakcije X-zraka za prah dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A).
Sledeću poželjnu formu kristala predmetnog pronalaska predstavljaju kristali koji imaju obrazac difrakcije X-zraka na prahu prikazan na SL. 10 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX= 1.54 A). Kristali su takođe kristali sa karakterističnim pikovima pri difrakcionim uglovima 20 od 7.80, 12.18, 12.78, 16.20, 16.82, 19.20, 19.66, 20.20, 21.20, 24.52, 25.68 i 26.78 na dijagramu difrakcije X-zraka za prah dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A).
Sledeću poželjnu formu kristala predmetnog pronalaska predstavljaju kristali koji imaju obrazac difrakcije X-zraka na prahu prikazan na SL. 11 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A). Kristali su takođe kristali sa karakterističnim pikovima pri difrakcionim uglovima 20 od 2.80, 6.86, 7.88, 11.60, 13.68, 14.86, 17.40, 22.40, 23.78 i 25.74 na dijagramu difrakcije X-zraka za prah dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A).
Sledeću poželjnu formu kristala predmetnog pronalaska predstavljaju kristali koji imaju obrazac difrakcije X-zraka na prahu prikazan na SL. 12 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A). Kristali su takođe kristali sa karakterističnim pikovima pri difrakcionim uglovima 20 od 5.32, 7.98, 10.68, 11.70, 14.84, 16.02, 19.78, 21.76, 23.08, 25.30 i 25.68 na dijagramu difrakcije X-zraka za prah dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX=1.54 A).
Sledeću poželjnu formu kristala predmetnog pronalaska predstavljaju kristali koji imaju obrazac difrakcije X-zraka na prahu prikazan na SL. 13 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A). Kristali su takođe kristali sa karakterističnim pikovima pri difrakcionim uglovima 20 od 8.10, 10.60, 12.06, 14.16, 14.58, 15.60, 18.16, 20.72, 20.94, 22.86, 23.90, 24.32 i 27.14 na dijagramu difrakcije X-zraka za prah dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasnadužina X =1.54 A).
Sledeću poželjnu formu kristala predmetnog pronalaska predstavljaju kristali koji imaju obrazac difrakcije X-zraka na prahu prikazan na SL. 14 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A). Kristali su takođe kristali sa karakterističnim pikovima pri difrakcionim uglovima 20 od 3.60, 6.22, 9.56, 10.42, 14.04, 14.66, 15.30, 16.40, 19.52, 22.12 i 26.42 na dijagramu difrakcije X-zraka za prah dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A).
Sledeću poželjnu formu kristala predmetnog pronalaska predstavljaju kristali koji imaju obrazac difrakcije X-zraka na prahu prikazan na SL. 15 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A). Kristali su takođe kristali sa karakterističnim pikovima pri difrakcionim uglovima 20 od 5.46, 7.98, 9.54, 11.00, 14.00, 15.36, 16.56, 22.00, 23.54, 24.00 i 26.56 na dijagramu difrakcije X-zraka za prah dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A).
Sledeću poželjnu formu kristala predmetnog pronalaska predstavljaju kristali koji imaju obrazac difrakcije X-zraka na prahu prikazan na SL. 16 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX= 1.54 A). Kristali su takođe kristali sa karakterističnim pikovima pri difrakcionim uglovima 20 od 5.64, 6.92, 8.06, 11.32, 14.40, 16.18, 17.04, 21.84, 22.50, 23.82 i 24.28 na dijagramu difrakcije X-zraka za prah dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A).
Sledeća forma predmetnog pronalaska odnosi se na lek koji sadrži kristal predmetnog pronalaska kao aktivni sastojak.
Lek koji sadrži kristal predmetnog pronalaska kao aktivni sastojak poželjno je dat u vidu farmaceutske smeše koja sadrži kristal predmetnog pronalaska i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Put primene leka predmetnog pronalaska nije posebno ograničen. Lek se može primenjivati oralno ili parenteralno, ali je poželjna oralna primena.
Farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska bar delom sadrži jedinjenje (1) ili njegovu so, ili kristal istog. Kristalni oblici različiti od predmetnog pronalaska mogu biti prisutne kao jedinjenje (1) u farmaceutskoj kompoziciji. Sadržaj kristala predmetnog pronalaska sadržanih u farmaceutskoj kompoziciji može biti u opsegu od 0.01 tež. % do 99.9 tež. %, na primer 0.01 tež. % ili više, 0.05 tež. % ili više, 0.1 tež. % ili više, 0.5 tež. % ili više, 1 tež. % ili više, 2 tež. % ili više, 3 tež. % ili više, 4 tež % ili više, 5 tež. % ili više, 10 tež. % ili više, 20 tež. % ili više, 30 tež. % ili više, 40 tež. % ili više, 50 tež. % ili više, 60 tež. % ili više, 70 tež. % ili više, 80 tež. % ili više, 90 tež. % ili više, 95 tež. % ili više, 96 tež. % ili više, 97 tež. % ili više, 98 tež. % ili više, 99 tež. % ili više, 99.5 tež. % ili više, 99.6 tež. % ili više, 99.7 tež. % ili više, 99.8 tež. % ili više ili 99.9 tež. % ili više, bazirano na ukupnoj količini jedinjenja (1) u farmaceutskoj kompoziciji. Da li su kristali predmetnog pronalaska sadržani u farmaceutskoj kompoziciji ili ne, može da se proveri metodom instrumentalne analize opisanim u predmetnoj specifikaciji (na primer difraktometrija X-zraka na prahu, termalna analiza apsorpciona spektrometrija infracrvenih zraka).
Inhibitoma aktivnost na proliferaciju ćelija može da se ispita korišćenjem testa inhibicije proliferacije, koji obično koriste stručnjaci u oblasti. Inhibitorna aktivnost na proliferaciju ćelija može da se ispita upoređivanjem stepena proliferacije ćelija (kao što su ćelije tumora) u prisustvu ili odsustvu testnog jedinjenja. Stepen proliferacije može da se ispita korišćenjem testnog sistema za merenje živih ćelija, na primer. Primeri metoda za merenje živih ćelija uključuju test preuzimanja [<3>H]-timidina, BrdU metod i MTT test.
In vivoantitumorska aktivnost može da se ispita korišćenjem antitumorskog testa koji obično koriste stručnjaci u oblasti. Na primer,in vivoantitumorska aktivnost prema predmetnom pronalasku može da se potvrdi transplantiranjem različitih tumorskih ćelija u miševe ili pacove; primenjivanjem jedinjenja ili njegove soli, ili kristala toga, prema predmetnom pronalasku oralno ili intravenski posle potvrde o prihvatanju kalema transplantiranih ćelija; i upoređivanjem rasta tumora kod grupe koja nije primala lek sa rastom tumora kod grupe koja je primala lek, nekoliko dana do nekoliko nedelja posle primene.
Pored toga, aktivnost u supresiji metastaza, aktivnost u inhibiciji migracije i aktivnost u prevazilaženju rezistencije na lek, mogu se meriti testnim metodima opisanim u ranije navedenim dokumentima, u kojima je saopštena povezanost između Axl i svake od ovih aktivnosti.
Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska sadrže jedinjenje ili njegovu so, ili kristal istog, prema predmetnom pronalasku i farmaceutski prihvatljivi nosač i mogu se primeniti u vidu različitih injekcija kao što su intravenska injekcija, intramuskularna injekcija ili subkutana injekcija ili različitim metodima kao što su oralna primena ili transdermalna primena. Farmaceutski prihvatljivi nosač odnosi se na farmaceutski prihvatljivi materijal (kao što je ekscipijent, diluent, aditiv ili rastvarač) uključen u transport jedinjenja ili njegove soli, ili kristala toga prema predmetnom pronalasku ili smeše koja sadrži jedinjenje ili njegovu so, ili kristal istog prema predmetnom pronalasku od jednog do drugog organa.
Formulacije (kao što su oralne formulacije ili injekcije) mogu da se na odgovarajući način odaberu prema metodu primene i pripreme metodima koji se obično koriste za pripremanje različitih formulacija. Primeri oralnih formulacija uključuju tablete, praškove, granule, kapsule, pilule, troheje, rastvore, sirupe, eliksire, emulzije i uljane ili vodene suspenzije. Oni se mogu primenjivati oralno u vidu slobodnih oblika ili u vidu soli. Vodene formulacije mogu da se pripreme formiranjem kiselinskih adukta sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama ili formiranjem soli alkalnih metala kao što je natrijum. U slučaju injekcija, u formulacijama se mogu upotrebiti stabilizatori, konzervasni, solubilišuća sredstva i slično. Rastvori koji mogu sadržati ove adjuvanse mogu da se uskladište u kontejnere i zatim da se liofilizuju, na primer, da formiraju čvrste formulacije koje će se pripremiti pre upotrebe. U jednom kontejneru može da se uskladišti jedna doza ili u jednom kontejneru može da se uskladišti više doza.
Primeri čvrstih formulacija uključuju tablete, praškove, granule, kapsule, pilule i pastile. Zajedno sa jedinjenjima predmetnog pronalaska, ove čvrste formulacije mogu sadržati farmaceutski prihvatljive aditive. Primeri aditiva uključuju punila, sredstva za povećanje mase, povezivače, dezintegrišuća sredstva, pokretače rastvaranja, vlažeća sredstva i lubrikante, i oni se mogu birati i mešati kako je potrebno da bi se formulacija pripremila.
Primeri tečnih formulacja uključuju rastvore, sirupe, eliksire, emulzije i suspenzije. Zajedno sa jedinjenjima predmetnog pronalaska, ove tečne formulacije mogu sadržati farmaceutski prihvatljive aditive. Primeri aditiva uključuju suspendujuća sredstva i emulgatore, i ona se mogu birati i mešati kako je potrebno da bi se formulacija pripremila.
Jedinjenja ili njihove soli, ili njihovi kristali prema predmetnom pronalasku mogu da se koriste za lečenje kancera kod sisara, posebno ljudi. Doza i interval doziranja mogu da se na odgovarajući način odaberu na osnovu procene lekara, u zavisnosti od mesta bolesti i visine, težine, pola ili medicinske istorije pacijenta. Kada se jedinjenje predmetnog pronalaska primenjuje kod čoveka, doza je u opsegu od oko 0.01 mg/kg težine do oko 500 mg/kg težine na dan, i poželjno oko 0.1 mg/kg težine do oko 100 mg/kg težine na dan. Prilikom primene kod čoveka, doza se poželjno daje u vidu jedne doze ili u vidu dve do četiri odvojene doze na dan, i davanje se poželjno ponavlja u odgovarajućim intervalima. Ako je potrebno, u skladu sa procenom lekara, dnevna doza može da pređe gornju dozu.
Jedinjenja ili njihove soli, ili njihovi kristali prema predmetnom pronalasku mogu da se koriste u kombinaciji sa drugim antitumorskim sredstvima. Primeri uključuju antitumorske antibiotike, antitumorske biljne sastojke, BRM (biological response modifiers, modifikatore biološkog odgovora), hormone, vitamine, antitumorska antitela, lekove usmerene ka molekulskim ciljevima i druga antitumorska sredstva.
Preciznije, primeri alkilirajućih sredstava uključuju alkilirajuća sredstva kao što su azotni iperit, azotni iperit N-oksid i hlorambucil; aziridinska alkilirajuća sredstva kao što su karbokvon i tiotepa; epoksidna alkilirajuća sredstva kao što su dibromomanitol i dibromodulcitol; nitrozourea alkilirajuća sredstva kao što su karmustin, lomustin, semustin, nimustin hidrohlorid, streptozotocin, hlorozotocin i ranimustin; busulfan, improsulfan tozilat i dakarbazin.
Primeri različitih antimetabolita uključuju purinske antimetabolite kao što su 6-merkaptopurin, 6-tioguanin i tioinozin; pirimidinske antimetabolite kao što su fluorouracil, tegafur, tegafur uracil, karmofur, doksifluridin, broksuridin, citarabin i enocitabin; i antifolate kao što su metotreksat i trimetreksat.
Primeri antitumorskih atibiotika uključuju antraciklinska antibiotska antitumorska sredstva kao što su mitomicin C, bleomicin, peplomicin, daunorubicin, aklarubicin, doksorubicin, pirarubicin, THP-adriamicin, 4'-epidoksorubicin i epirubicin; hromomicin A3 i aktinomicin D.
Primeri antitumorskih biljnih sastojaka uključuju alkaloide vinke kao što su vindezin, vinkristin i vinblastin; taksane kao što su paklitaksel i docetaksel; i epipodofilotoksine kao što su etopozid i tenipozid.
Primeri BRM uključuju faktore nekroze tumora i indometacin.
Primeri hormona uključuju hidrokortizon, deksametazon, metilprednizolon, prednizolon, prasteron, betametazon, triamcinolon, oksimetolon, nandrolon, metenolon, fosfestrol, etinil estradiol, hlormadinon i medroksiprogesteron.
Primeri vitamina uključuju vitamin C i vitamin A.
Antitumorska antitela i lekovi usmereni ka molekulskim ciljevima uključuju trastuzumab, rituksimab, cetuksimab, nimotuzumab, denosumab, bevacizumab, infliksimab, imatinib mezilat, gefitinib, erlotinib, sunitinib, lapatinib, sorafenib, dasatinib, nilotinib i vemurafenib.
Primeri drugih antitumorskih sredstava uključuju cisplatin, karboplatin, oksaliplatin, tamoksifen, kamptotecin, ifosfamid, ciklofosfamid, melfalan, L-asparaginazu, aceglaton, sizofiran, picibanil, prokarbazin, pipobroman, neokarzinostatin, hidroksiureu, ubenimeks i krestin.
Opisan je i metod prevencije i/ili lečenja kancera, koji uključuje primenu jedinjenja ili njegove soli, ili kristala toga, prema predmetnom pronalasku.
Predmetni pronalazak uključuje još i upotrebu jedinjenja ili njegove soli, ili kristala toga, prema predmetnom pronalasku za izradu gornjeg leka.
Predmetni pronalazak će biti specifično opisan uz pozivanje na dole ilustrovane Primere; međutim, predmetni pronalazak nije ograničen na ove Primere i ne treba ih tumačiti kao da u bilo kom smislu ograničavaju pronalazak. Reagensi, rastvarači i polazni materijali koji nisu posebno opisani u ovoj specifikaciji lako se mogu nabaviti iz komercijalnih izvora ili su poznati iz prethodnih saopštenja.
PRIMERI
SKRAĆENICE
DMF: N,N-dimetilformamid
THF: Tetrahidrofuran
HATU: N,N,N',N'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-1 -il)uronijum heksafluorofosfat HO At: 1 -hidroksi-7-azabenzotriazol
DIPEA: N,N-diizopropiletilamin
COMU: (l-cijano-2-etoksi-2-oksoetilidenaminooksi)dimetilamino-morfolino-karbenijum heksa-fluorofosfat
TFA: Trifluorosirćetna kiselina
EDC.HC1: l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid
HOBt: 1-hidroksibenzotriazol
DMAP: 4-dimetilaminopiridin
PLC: Preparativna tankoslojna hromatografija
HPLC: Tečna hromatografija sa visokim prinosom
Primer 1
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-
l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak1]3-(4-aminofenil)-5-bromopiridin-2-amin
Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (1.16 g), 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (2.48 g) i kalijum karbonat (4.15 g) dodaju se u rastvor 5-bromo-3-jodopiridin-2-amina (2.99 g) u 1,4-dioksanu (40 ml) i vodi (10 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na 100 °C preko noći. Reakciona mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu [hloroform:metanol = 9:1 (v/v)] dajući 2.48 g jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 3.80 (2H, br s), 4.58 (2H, br s), 6.76 (2H, dt, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.22 (2H, dt, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.43 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.05 (IH, d, J = 2.3 Hz). MS(ESl) m/z: 264(M+H)+.
[Korak 2] 3-(4-aminofenil)-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-2-amin
Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (1.09 g), 3,4-dimetoksifenilboronska kiselina (1.92 g) i kalijum karbonat (3.89 g) dodaju se u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (2.48 g) u 1,4-dioksanu (40 ml) i vodi (10 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na 95 °C preko noći. Reakciona mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu [hloroform:metanol = 9:1 (v/v)] dajući 2.48 g jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance. 'H-NMR (CDCb) 5:3.80 (2H, br s), 3.91 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.60 (2H, br s), 6.77-6.81 (2H, m), 6.93 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.03 (IH, d, J = 2.3 Hz), 7.08 (IH, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.28-7.32 (2H, m), 7.53 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.23 (IH, d, J = 2.3 Hz). MS(ESI) m/z: 322(M+H)<+>.[Korak3]N-{4- [2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il] fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
HOAt (14 mg), HAT U (57 mg), DMAP (6 mg) i D1PEA (29 ul) dodaju se u rastvor 5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilne kiseline (23 mg) u DMF (1 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tri sata. Jedinjenje dobijeno u gornjem Koraku 2 (32 mg) doda se u reakcionu mešavinu na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Voda se doda u reakcionu mešavinu i precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom, prečisti pomoću PLC [organski sloj hloroform:metanol:voda = 7:3:1 (v/v)] i liofilizuje uz korišćenje mešovitog rastvarača dioksan-voda, da se dobije jedinjenje iz naslova (20 mg) u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCI3-CD3OD) 8: 3.98-3.88 (6H, m), 6.92-7.19 (5H, m), 7.44-7.70 (6H, m), 7.82-7.89 (2H, m), 8.15-8.21 (IH, m), 8.58-8.61 (IH, m).
MS(ESI) m/z: 537(M+H)<+>.
Primer 2
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-l-metil-4-
okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
HOAt (23 mg), HATU (97 mg), DMAP (10 mg) i DIPEA (50 ul) dodaju se u rastvor 5-(4-fluorofenil)-l-metil-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilne kiseline (46 mg) u DMF (1 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tri sata. Jedinjenje dobij eno u Koraku 2 Primera 1 (55 mg) doda se u reakcionu smešu na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Voda se doda u reakcionu mešavinu i precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom. Rezultujuća čvrsta supstanca se prečisti pomoću PLC [etil acetat:metanol = 20:1 (v/v)] dajući 19 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste susptance.
'H-NMR (CDCb) 8: 3.90 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.66 (2H, s), 6.94 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.04 (IH, d, J = 2.3 Hz), 7.09 (IH, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.14-7.18 (2H, m), 7.46-7.51 (3H, m), 7.54-7.58 (3H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.27 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.61 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESl) m/z: 551(M+H)<+>.
Primer 3
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-l-etil-5-(4-fluorofenil)-4-
okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak1]Etil l-etil-5-(4-lfuorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilat
N,N-dimetilformamid dimetilacetal (3.9 ml) doda se u rastvor etil 4-(4-fluorofenil)-3-oksobutanoata (1310 mg) u n-butil acetatu (15 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša na 90 °C, pet sati. Rastvarač se ukloni destilacijom na sniženom pritisku, i doda se etanol (20 ml), za čime sledi dodavanje etilamina (2 M rastvor u THF, 4.4 ml). Posle dva sata mešanja na 60 °C, doda se etilamin (2 M rastvor u THF, 3.0 ml) i smeša se meša još dva sata na 60 °C. Rastvarač se ukloni destilacijom na sniženom pritisku, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [hloroform:metanol = 300:1 -> 70:1 (V/V)] dajući 985 mg jedinjenja iz naslova u vidu uljaste supstance.
'H-NMR (CDCb) 5: 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.95 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.04-7.12 (2H, m), 7.37 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.55-7.61 (2H, m), 8.18 (IH, d, J = 2.8Hz).
MS(ESI) m/z: 290(M+H)<+>.
[Korak 2] l-etil-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilna
kiselina
1 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.16 ml) doda se u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (24 mg) u metanolu (1.0 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša dva sata. Rastvarač se ukloni destilacijom na sniženom pritisku i doda se 1 N vodeni rastvor hlorovodinične kiseline. Organski sloj se ekstrahuje hloroformom i zatim suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom na sniženom pritisku da se dobije 22 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 6: 1.60 (3H, t, J = 7.6 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.12-7.20 (2H, m), 7.51-7.64 (3H, m), 8.55 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 262(M+H)<+>.
[Korak 3] N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-l-etil-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
DIPEA (80 ul) doda se u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 2 (60 mg) i COMU (128 mg) u DMF (2.0 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša 30 minuta. Jedinjenje dobijeno u Koraku 2 Primera 1 (81 mg) doda se na sobnoj temperaturi, i smeša se meša 16 sati. Zatim se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i organski sloj se ekstrahuje etil acetatom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom na sniženom pritisku, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [etil acetat:dihlorometan:metanol = 5:5:1 (v/v)]. Dobijena čvrsta supstanca se kristalizuje iz etil acetata i diizopropil etra dajući 107 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 1.60 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.63 (2H, s), 6.90-7.21 (5H, m), 7.46-7.61 (6H, m), 7.84-7.90 (2H, m), 8.27 (IH, d, J = 2.3Hz), 8.66 (IH, d, J = 2.3 Hz). MS(ESI) m/z: 565(M+H)<+>.
Primer 4
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(propan-2-il)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak 1] Etil 5-(4-iluorofenU)-4-okso-l-(propan-2-il)-l,4-dihidropiridin-3-
karboksilat
N,N-dimetilformamid dimetilacetal (3.6 ml) doda se u rastvor etil 4-(4-fluorofenil)-3-oksobutanoata (1200 mg) u n-propil acetatu (13 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša na 90 °C četiri sata. Rastvarač se ukloni destilacijom na sniženom pritisku, i doda se etanol (18 ml), što je praćeno dodavanjem 2-propilamina (688 ul). Posle mešanja na 60 °C jedan sat, doda se 2-propilamin (459 ul) i smeša se meša na 60 °C još jedan sat. Rastvarač se ukloni destilacijom na sniženom pritisku, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [hloroform:metanol = 300:1 -> 80:1 (v/v)] dajući 620 mg jedinjenja iz naslova u vidu uljaste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.55 (6H, d, J = 6.9 Hz), 4.13-4.25 (IH, m), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.04-7.12 (2H, m), 7.42 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.54-7.61 (2H, m), 8.23 (IH, d, J = 2.8Hz).
MS(ESI) m/z: 304(M+H)<+>.
[Korak 2] 5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(propan-2-il)-l,4-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
1 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (4.0 ml) doda se u rastvor jedinjenja dobij enog u gornjem Koraku 1 (620 mg) u metanolu (4.0 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša jedan sat. Rastvarač se ukloni destilacijom na sniženom pritisku i doda se 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline. Precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom da se dobije 327 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance. 1 H-NMR (CDCb) 8: 1.62 (6H, d, J = 6.9 Hz), 4.28-4.41 (IH, m), 7.12-7.20 (2H, m), 7.55-7.62 (2H, m), 7.67 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.60 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 276(M+H)<+>.
[Korak3]N-{4- [2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il] fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(propan-2-il)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
DIPEA (42 ul) se doda u rastvor jedinjenja dobij enog u gornjem Koraku 2 (45 mg) i COMU (91 mg) u DMF (1.0 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša 40 minuta. Jedinjenje dobijeno u Koraku 2 Primera 1 (58 mg) doda se na sobnoj temperaturi. Smeša se meša 16 sati, za čime sledi dodavanje vode. Precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom i prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [hloroform:metanol = 300:1 -> 30:1 (v/v)] dajući 56 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 1.62 (6H, d, J = 6.4 Hz), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.28-4.38 (IH, m), 4.72 (2H, s), 6.94 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.01-7.11 (2H, m), 7.14-7.21 (2H, m), 7.46-7.61 (6H, m), 7.85-7.91 (2H, m), 8.26 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.72 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 579(M+H)<+>.
Primer 5
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-l-(2-metoksietil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak 1 ] 5-(4-fluor ofenil)-l -(2-metoksietil)-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
l-bromo-2-metoksietan (95 ul) se doda u suspenziju etil 5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilata (200 mg) i cezijum karbonata (499 mg) u DMF (4 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi četiri sata. Reakciona smeša se meša na 50 °C preko noći. Cezijum karbonat (499 mg) i l-bromo-2-metoksietan (95 ul) dodaju se u reakcionu mešavinu na 50 °C. Reakciona smeša se meša na 50 °C devet sati. Reakciona smeša se meša na 80 °C tri dana i vraća se na sobnu temperaturu. U reakcionu mešavinu se doda 1 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (4 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi pet sati. 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline i voda dodaju se u reakcionu mešavinu. Precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom, ispere vodom i zatim ispere mešavinom rastvarača koja sadrži heksan i dietil etar [5:1 (v/v)] da se dobije 113 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 3.39 (3H, s), 3.74 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.17 (2H, t, J = 4.8 Hz), 7.13-7.19 (2H, m), 7.56-7.61 (2H, m), 7.69 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.54 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 292(M+H)<+>.
[Korak2]N-{4- [2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il] fenil}-5-(4-fluorofenil)-l-(2-metoksietil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
HOAt (21 mg), HATU (89 mg), DMAP (10 mg) i DIPEA (46 ul) dodaju se u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (50 mg) in DMF (1 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 3.5 sati. Jedinjenje dobijeno u Koraku 2 Primera 1 (50 mg) doda se u reakcionu mešavinu na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu mešavinu se doda voda, i precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom. Rezultujuća čvrsta supstanca se prečisti pomoću PLC [etil acetatmetanol = 8:1 (v/v)], i eluat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti pomoću PLC [dihlorometammetanol = 15:1 (v/v)] dajući 60 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 6: 3.40 (3H, s), 3.76 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.15 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.65 (2H, s), 6.90-7.20 (5H, m), 7.48-7.60 (6H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.27 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (IH, d, J = 1.8 Hz).
MS(ESI) m/z :595(M+H)<+>.
Primer 6
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-lfuorofenil)-4-okso-l-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil]-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
(racemat)
2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2H-piran (83 ul) se doda u suspenziju jedinjenja iz Referentnog primera 9 i cezijum karbonata (237 mg) u DMF (2 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na 50 °C preko noći. Reakciona mešavina se vrati na sobnu temperaturu, i 1 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (2 ml) se doda na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi jedan sat. 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline i voda dodaju se u reakcionu mešavinu, posle čega sledi ekstrakcija etil acetatom. Organski sloj se ispere vodom i zasićenim rastvorom soli, i zatim suši preko natrijum sulfata i filtrira. Filtrat se zatim koncentruje pod sniženim pritiskom dajući 5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil]-l,4-dihidropiridin-3-karboksilnu kiselinu u vidu uljaste supstance.
5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil]-l,4-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina se rastvori u DMF (2 ml), i HOAt (41 mg), HATU (170 mg), DMAP (18 mg) i DIPEA (88 ul) se dodaju na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tri sata. Jedinjenje dobij eno u Koraku 2 Primera 1 (96 mg) doda se u reakcionu mešavinu na sobnoj temperaturi, posle čega sledi mešanje preko noći. U reakcionu mešavinu
se doda voda i precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom da se dobije 281 mg grubo prečišćenog jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance. 141 mg čvrste supstance se prečisti pomoču PLC [dihlorometane:metanol = 20:1 (v/v)], i eluat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti pomoču PLC [etil acetat:metanol = 15:1 (v/v)] dajući 72 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (CDCb) 6: 1.44-1.80 (6H, m), 3.47-3.51 (IH, m), 3.59-3.67 (IH, m), 3.75-3.81 (IH, m), 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.08-4.23 (3H, m), 4.59-4.69 (3H, m), 6.93 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.02-7.11 (2H, m), 7.14-7.18 (2H, m), 7.46-7.51 (2H, m), 7.55-7.58 (3H, m), 7.66 (IH, d, J = 2.3 Hz), 7.84-7.89 (2H, m), 8.26 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.68 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 665(M+H)<+>.
Primer 7
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-l-(2-
hidroksietil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
Grubo prečišćeni N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil]-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid dobijen u Primeru 6 (141 mg) rastvori se u metanolu (4 ml) i dihlorometanu (2 ml). 4 N rastvor hlorovodonične kiseline u dioksanu (4 ml) se doda u reakcionu mešavinu na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 2.5 sati. Zasićeni rastvor natrijum bikarbonata doda se u reakcionu mešavinu, i organski sloj se ekstrahuje etil acetatom, ispere zasićenim rastvorom soli i suši preko natrijum sulfata. Posle filtriranja, filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom, ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [etil acetatmetanol = 100:0 -> 19:1 -> 9:1 (v/v)], i eluat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti pomoću PLC [dihlorometan:metanol = 8:1 (v/v)] dajući 9 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (CDCb) 8: 3.91 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.05-4.14 (4H, m), 4.98 (2H, br s), 6.92 (IH, d, J = 8.7 Hz), 6.98-7.14 (4H, m), 7.44-7.54 (4H, m), 7.59 (2H, t, J = 2.5 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.14 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 581(M+H)<+>.
Primer 8
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-l-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak 1] Etil l-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilat
2-fluoroetil 4-metilbenzensulfonat (1.00 g) doda se u suspenziju etil 5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilata (1.00 g) i cezijum karbonata (2.49 g) u DMF (9 ml) na sobnoj temperaturi.
Reakciona smeša se meša na 80 °C dva sata. Reakciona mešavina se vrati na sobnu temperaturu i razblaži dodavanjem etil acetata. Organski sloj se ispere vodom i zasićenim rastvorom soli i suši preko natrijum sulfata. Posle filtriranja, filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom, ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [etil acetat:heksan:metanol = 1:1:0 -> 7:3:0 -> 1:0:0 -> 19:0:1 (v/v)] dajući 0.35 g jedinjenja iz naslova u vidu uljaste supstance.
'H-NMR (CDCb) 5: 1.32-1.40 (3H, m), 4.11-4.38 (4H, m), 4.63-4.84 (2H, m), 6.99-7.09 (2H, m), 7.41-7.58 (3H, m), 8.12-8.18 (IH, m).
MS(ESI) m/z: 308(M+H)<+>.
[Korak 2] l-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-
karboksilna kiselina
Kalijum karbonat (390 mg) i voda (5 ml) dodaju se rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (347 mg) u metanolu (10 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline i voda dodaju se u reakcionu mešavinu, i precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom i suši dajući 210 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CD3OD) 8: 4.47-4.59 (2H, m), 4.75-4.89 (2H, m), 7.16-7.22 (2H, m), 7.67-7.72 (2H, m), 8.20 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.74 (IH, d, J = 1.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 280(M+H)<+>.
[Korak3]N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-l-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
DIPEA (47 ul) se doda u rastvor jedinjenja dobij enog u gornjem Koraku 2 (38 mg) i COMU (76 mg) u DMF (0.9 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša 15 minuta. Jedinjenje dobijeno u Koraku 2 Primera 1 (48 mg) doda se na sobnoj temperaturi. Smeša se meša pet sati, posle čega sledi dodavanje vode. Organski sloj se ekstrahuje etil acetatom, i zatim ispere vodom i zasićenim rastvorom soli i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [hloroform:metanol = 300:1 -> 30:1 (v/v)] dajući 30 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.25-4.37 (2H, m), 4.66 (2H, s), 4.74-4.91 (2H, m), 6.94 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.02-7.11 (2H, m), 7.14-7.20 (2H, m), 7.47-7.60 (6H, m), 7.84-7.89 (2H, m), 8.27 (IH, d, J = 2.5 Hz), 8.65 (IH, d, J = 2.5 Hz).
MS(ESI) m/z: 583(M+H)<+>.
Primer 9
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak1]Etil 5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-
karboksilat
Mešani rastvor etil 4-(4-fluorofenil)-3-oksobutanoata (0.95 g), N,N-dimetilformamid dimetilacetala (1.59 g) i toluena (7 ml) meša se na 100 °C do 105 °C 14 sati dok se metanol ne ukloni destilacijom. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, ostatak se koncentruje pod sniženim pritiskom. Potom, doda se 7 ml toluena i ostatak se koncentruje do jedne trećine zapremine pod sniženim pritiskom. Toluen (3.5 ml) se doda da se dobije etil 5-(dimetilamino)-2-[(dimetilamino)metilen]-4-(4-fluorofenil)-3-oksopent-4-enoat. Ovaj rastvor se ohladi na 0 °C do 5 °C, dodaju se trifluoroetil amin (0.43 ml) i 4.3 M rastvor hlorovodonika u etil acetatu (1.57 ml) i smeša se meša na 100 °C do 105 °C tri sata. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, slojevi se razdvoje dodavanjem vode, i organski sloj se koncentruje do 3.5 ml. Doda se toluen (1.4 ml), posle čega sledi mešanje na sobnoj temperaturi. Rezultujuća čvrsta supstanca se sakupi filtracijom da se dobije 1.07 g jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.33-4.42 (4H, m), 7.05-7.13 (2H, m), 7.32-7.37 (IH, m), 7.50-7.58 (2H, m), 8.13 (IH, d, J = 2.7 Hz).
MS(ESI) m/z: 344(M+H)<+>
[Korak 2] 5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
1 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.8 ml) doda se u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (118 mg) u metanolu (0.7 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša dva sata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom i doda se 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline. Precipitirana čvrsta supstanca sakupi se filtracijom da se dobije jedinjenje iz naslova (87 mg).
'H-NMR (CDCb) 8: 4.55 (2H, q, J = 7.6 Hz), 7.14-7.22 (2H, m), 7.52-7.60 (3H, m), 8.55 (IH, d, J = 2.3Hz).
MS(ESI)m/z: 316(M+H)<+>.
[Korak3]N-{4- [2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il] fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
HOAt (25 mg), HATU (106 mg), DMAP (11 mg) i DIPEA (55 ul) dodaju se u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 2 (60 mg) u DMF (1 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 3.5 sati. Jedinjenje dobijeno u Koraku 2 Primera 1 (65 mg) doda se u reakcionu mešavinu na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu mešavinu se doda voda, i precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom. Rezultujuća čvrsta supstanca se prečisti pomoću PLC [razvijanje sa etil acetatom], i eluat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti pomoću PLC [dihlorometammetanol = 20:1 (v/v)] da se dobije 70 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 5: 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.53 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.65 (2H, s), 6.94 (IH, d, J = 8.7 Hz), 7.04 (IH, d, J = 2.3 Hz), 7.09 (IH, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.16-7.20 (2H, m), 7.48-7.57 (6H, m), 7.85 (2H, dt, J = 9.0, 2.3 Hz), 8.27 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.66 (IH, d, J = 2.3 Hz), 12.46 (IH, s).
MS(ESI)m/z: 619(M+H)<+>.
Primer 10
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-l-benzil-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak1] l-benzil-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilna
kiselina
55% natrijum hidrid (131 mg) dispergovan u ulju doda se u rastvor 5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilne kiseline (233 mg) u DMF (5 ml) u uslovima hlađenja na ledu, i smeša se meša na sobnoj temperaturi jedan sat. Zatim se doda benzil bromid (356 ul) i smeša se meša dva dana. Onda se doda 1 N vodeni rastvor natrijum hidroksida, posle čega sledi mešanje preko noći. U reakcioni rastvor se doda 10% vodeni rastvor limunske
kiseline, i precipitat se sakupi filtracijom da se dobije jedinjenje iz naslova (253 mg) u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 5.19 (2H, s), 7.09-7.15 (2H, m), 7.26-7.30 (2H, m), 7.43-7.47 (3H, m), 7.51-7.56 (2H, m), 7.63 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.62 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 324(M+H)<+>.
[Korak 2] N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-l-benzil-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
HOAt (14 mg), HATU (57 mg), DMAP (6 mg) i DIPEA (29 ul) dodaju se u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (35 mg) u DMF (1 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tri sata. Jedinjenje dobijeno u Koraku 2 Primera 1 (32 mg) doda se u reakcionu mešavinu na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu mešavinu se doda voda i precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom, prečisti pomoću PLC [hloroform:metanol = 9:1 (v/v)] i liofilizuje uz korišćenje mešovitog rastvarača dioksan-voda da se dobije 37 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s),4.73 (2H, br s), 5.17 (2H, s), 6.93 (IH, d, J = 8.7 Hz), 7.03 (IH, d, J = 2.3 Hz), 7.07-7.17 (3H, m), 7.28-7.32 (2H, m), 7.43-7.58 (9H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.25 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.74 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 627(M+H)<+>.
Primer11
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-l-(4-fluorobenzil)-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak 1] l-(4-fluorobenzil)-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
l-(bromometil)-4-fluorobenzen (122 ul) doda se u suspenziju etil 5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilata (200 mg) i cezijum karbonata (499 mg) u DMF (4 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu mešavinu se doda 1 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (4 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi dva sata. U reakcionu mešavinu se dodaju 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline i voda, i precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom, ispere vodom i zatim suši dajući 250 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance. 'H-NMR (CDCb) 8: 5.15 (2H, s), 7.10-7.19 (4H, m), 7.26-7.30 (2H, m), 7.51-7.60 (3H, m), 8.60 (IH, d, J = 1.8 Hz). MS(ESI) m/z: 342(M+H)<+>. [Korak 2] N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-l-(4- fluorobenzil)-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
HOAt (21 mg), HATU (89 mg), DMAP (10 mg) i DIPEA (46 ul) dodaju se u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (58 mg) u DMF (1 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi jedan sat. Jedinjenje dobijeno u Koraku 2 Primera 1 (50 mg) doda se u reakcionu mešavinu, posle čega sledi mešanje na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu mešavinu se doda voda i precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom. Rezultujuća čvrsta supstanca se prečisti pomoću PLC [razvijanje etil acetatom], i eluat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti korišćenjem PLC [dihlorometan:metanol = 30:1 (v/v)] dajući 61 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.66 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.93 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.02-7.18 (6H, m), 7.25-7.32 (2H, m), 7.47-7.57 (6H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.26 (IH, d, J = 1.8 Hz), 8.71 (IH, d, J = 1.8 Hz).
MS(ESl) m/z: 645(M+H)<+>.
Primer 12
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-lfuorofenil)-4-okso-l-(piridin-2-ilmetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak1]5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(piridin-2-ilmetil)-l,4-dihidropiridin-3-
karboksilna kiselina
2-(bromometil)piridin hidrobromid (126 mg) doda se suspenziju etil 5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilata (100 mg) i cezijum karbonata (437 mg) u DMF (2 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se meša na 80 °C četiri sata i vrati na sobnu temperaturu. U reakcionu mešavinu se doda 1 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (2 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 1.5 sati. 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline i voda dodaju se reakcionoj mešavini i precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom, ispere vodom i zatim osući da se dobije 94 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance. 'H-NMR (CDCb) 8: 5.23 (2H, s), 7.11-7.17 (2H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 7.56-7.62 (2H, m), 7.76-7.87 (2H, m), 8.63 (2H, s).[Korak2]N-{4- [2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il] fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(piridin-2-ilmetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
HOAt (18 mg), HATU (75 mg), DMAP (8 mg) i DIPEA (62 ul) dodaju se u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (47 mg) u DMF (1 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi jedan sat. Jedinjenje dobij eno u Koraku 2 Primera 1 (42 mg) doda se u reakcionu mešavinu na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša jedan sat na 50 °C i vrati na sobnu temperaturu. U reakcionu mešavinu se doda voda i precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom. Rezultujuća čvrsta supstanca se prečisti pomoću PLC [etil acetat:metanol = 8:1 (v/v)], i eluat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti korišćenjem PLC [dihlorometammetanol = 15:1 (v/v)], dajući 65 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 5: 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.68 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.93 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.03-7.17 (4H, m), 7.28-7.36 (2H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.55-7.59 (3H, m), 7.72-7.80 (2H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.26 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.63-8.65 (IH, m), 8.75 (IH, d, J = 2.3Hz).
MS(ESI) m/z: 628(M+H)<+>.
Primer 13
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-lfuorofenil)-4-okso-l-(piridin-4-ilmetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak1]Etil 5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(piridin-4-ilmetil)-l,4-dihidropiridin-3-
karboksilat
4-(bromometil)piridin hidrobromid (290 mg) doda se u suspenziju etil 5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilata (200 mg) i cezijum karbonata (998 mg) u DMF (5 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na 100 °C preko noći. Reakciona mešavina se vrati na sobnu temperaturu i razblaži dodavanjem etil acetata. Organski sloj se ispere vodom i zasićenim rastvorom soli i suši preko natrijum sulfata. Posle filtracije, filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom, ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [hloroform:metanol = 10:0 -> 19:1 -> 9:1 (v/v)], i eluat se koncentruje pod sniženim priitskom. Ostatak se prečisti korišćenjem PLC
[dihlorometan:metanol = 10:1 (v/v)] dajući 126 mg jedinjenja iz naslova u vidu uljaste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.08 (2H, s), 7.02-7.14 (4H, m), 7.35 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.50-7.56 (2H, m), 8.19 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.67-8.69 (2H, m)
MS(ESI) m/z: 353(M+H)<+>.
[Korak2]N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(piridin-4-ilmetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
Kalijum hidroksid (136 mg) se doda u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (126 mg) u metanolu (4 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 37 sati. U reakcionu mešavinu doda se 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (0.54 ml). Reakciona mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom i suši. Rezultujuća čvrsta supstanca se rastvori u DMF (2 ml), i HOAt (40 mg), HATU (169 mg), DMAP (18 mg) i DIPEA (88 ul) se dodaju na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi četiri sata. Jedinjenje dobij eno u Koraku 2 Primera 1 (95 mg) doda se u reakcionu mešavinu na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu mešavinu se doda HATU (169 mg) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na 50 °C dva sata i vrati na sobnu temperaturu. Voda se doda u reakcionu mešavinu i precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom. Rezultujuća čvrsta supstanca se prečisti korišćenjem PLC [etil acetatmetanol = 8:1 (v/v)], i eluat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti korišćenjem PLC [dihlorometammetanol = 15:1 (v/v)], i eluat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti korišćenjem amino PLC [dihlorometammetanol = 15:1 (v/v)] dajući 107 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.64 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.94 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.03-7.17 (6H, m), 7.48-7.57 (6H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.27 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.69-8.72 (3H, m).
MS(ESI) m/z: 628(M+H)<+>.
Primer 14
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-l-[(2S)-l,4-dioksan-2-ilmetil]-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak 1] l-[(2S)-l,4-dioksan-2-Umetil]-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
(2R)-l,4-dioksan-2-ilmetil metansulfonat (95 mg) se doda u suspenziju etil 5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilata (100 mg) i cezijum karbonata (264 mg) u DMF (2 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. (2R)-l,4-dioksan-2-ilmetil metansulfonat (32 mg) se doda na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na 80 °C preko noći. (2R)-l,4-dioksan-2-ilmetil metansulfonat (32 mg) se doda na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na 100 °C tri sata i zatim se vrati na sobnu temperaturu. U reakcionu mešavinu doda se 1 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (2 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi jedan sat. 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline i voda dodaju se u reakcionu mešavinu, i precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom, ispere vodom i zatim suši dajući 101 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
MS(ESI) m/z: 334(M+H)<+>.
[Korak 2] N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-l-[(2S)-l,4-
dioksan-2-ilmetil]-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
HOAt (21 mg), HATU (89 mg), DMAP (10 mg) i DIPEA (46 ul) dodaju se u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (57 mg) u DMF (1 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tri sata. Jedinjenje dobijeno u Koraku 2 Primera 1 (50 mg) doda se u reakcionu mešavinu na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu mešavinu se doda voda, i precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom. Rezultujuća čvrsta supstanca se prečisti korišćenjem PLC [dihlorometammetanol = 20:1 (v/v)], i eluat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti korišćenjem PLC [etil acetat:metanol = 15:1 (v/v)] dajući 75 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 3.33-3.38 (IH, m), 3.55-4.03 (8H, m), 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.68 (2H, s), 6.93 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.04-7.19 (4H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.55-7.60 (4H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.26 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.61 (IH, d, J = 2.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 637(M+H)<+>.
Primer 15
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-l-[2-(metilamino)-2-oksoetil]-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak1][3-(etoksikarbonil)-5-(4-lfuorofenil)-4-oksopiridin-l(4H)-il]sirćetna
kiselina
terc-butil bromoacetat (341 ul) doda se suspenziji etil 5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilata (400 mg) i cezijum karbonata (998 mg) u DMF (8 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona mešavina se razblaži dodavanjem etil acetata. Organski sloj se ispere vodom i zasićenim rastvorom soli, suši preko natrijum sulfata i filtrira, i filtrat se zatim koncentruje pod sniženim pritiskom. Dihlorometan (15 ml) i TFA (0.59 ml) dodaju se rezidui na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi dva sata. TFA (1.00 ml) se doda u reakcionu mešavinu na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša preko noći. TFA (4.00 ml) se doda u reakcionu mešavinu na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša preko noći. U reakcionu mešavinu se doda voda, i organski sloj se ekstrahuje etil acetatom, ispere zasićenim rastvorom soli i suši preko natrijum sulfata. Posle filtracije, filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [hloroform:metanol = 19:1 -> 17:3 (v/v)] dajući 320 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 1.47 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.57 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.38 (2H, s), 7.16-7.22 (2H, m), 7.57-7.62 (2H, m), 8.50 (IH, s), 9.06 (IH, s).
MS(ESI) m/z: 320(M+H)<+>.
[Korak 2] 5-(4-fluorofenil)-l- [2-(metilamino)-2-oksoetil] -4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
Metilamin (2 M rastvor u THF; 0.63 ml), EDC HC1 (96 mg), HOBt (35 mg) i DMF (3 ml) dodaju se jedinjenju dobijenom u gornjem Koraku 1 (80 mg) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša preko noći. Reakciona smeša se meša na 50 °C pet sati. Voda (1 ml) se doda u reakcionu mešavinu na 50 °C. Reakciona smeša se meša na 50 °C 1.5 sati i vrati na sobnu temperaturu. 1 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (2 ml) doda se u reakcionu mešavinu na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 0.5 sati. 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline i voda dodaju se reakcionoj mešavini, i organski sloj se ekstrahuje dihlorometanom i suši preko natrijum sulfata. Posle filtracije, filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom, i ostatak se ispere vodom dajući 22 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CD3OD) 8: 2.81 (3H, s), 4.94 (2H, s), 7.15-7.21 (2H, m), 7.65-7.72 (2H, m), 8.10 (IH, s), 8.65 (IH, s). MS(ESI) m/z: 305(M+H)<+>.
[Korak3]N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifeniil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-l-[2-(metilamino)-2-oksoetil]-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
HOAt (9 mg), HATU (37 mg), DMAP (4 mg) i DIPEA (20 ul) dodaju se u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 2 (22 mg) u DMF (1 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 3.5 sati. Jedinjenje dobijeno u Koraku 2 Primera 1 (21 mg) doda se u reakcionu mešavinu na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Voda se doda u reakcionu mešavinu i precipitirana čvrsta supstanca se sakup filtracijom i ispere acetonom dajući 13 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance. 1 H-NMR (DMSO-D6) 5: 2.64-2.66 (3H, m), 3.74 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.91 (2H, s), 5.65 (2H, s), 6.96 (IH, d, J = 8.7 Hz), 7.10-7.17 (2H, m), 7.27 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.66-7.71 (2H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.09 (IH, d, J = 1.8 Hz), 8.22 (2H, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (IH, d, J = 2.3 Hz). MS(ESI) m/z: 608(M+H)<+>.
Primer 16
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-l-[2-(dimetilamino)-2-
oksoetilJ-5-(4-lfuorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak1]l-[2-(dimetilamino)-2-oksoetil]-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-
dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
33 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 15 (100 mg) i dimetilamina (2 M rastvor u THF; 1.55 ml) reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 15.
'H-NMR (DMSO-De) 8: 2.89 (3H, s), 3.00 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.28-7.34 (2H, m), 7.68-7.73 (2H, m), 8.28 (IH, d, J = 1.8 Hz), 8.68 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI)m/z: 319(M+H)<+>.
[Korak 2] N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-l-[2-(dimetilamino)-2-oksoetil]-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
HOAt (13 mg), HATU (53 mg), DMAP (6 mg) i DIPEA (29 ul) doda se u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (33 mg) u DMF (1 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tri sata. Jedinjenje dobij eno u Koraku 2 Primera 1 (30 mg) doda se u reakcionu mešavinu na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Voda se doda u reakcionu mešavinu i precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom. Rezultujuća čvrsta supstanca se prečisti korišćenjem PLC [etil acetat:metanol = 6:1 (v/v)], i eluat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti korišćenjem PLC [dihlorometan:metanol = 20:1 (v/v)] dajući 10 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 3.06 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.67 (2H, s), 4.81 (2H, s), 6.94 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.03-7.16 (4H, m), 7.45-7.50 (3H, m), 7.55-7.60 (3H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.26 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.51 (IH, d, J = 2.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 622(M+H)<+>.
Primer 17
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-l-(2,2-difluoro-2-
metoksietil)-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak1]2,2,2-trifluoroetil 5-(4-fluorofenU)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-
dihidropiridin-3-karboksilat
2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (371 ul) se doda u suspenziju 5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilne kiseline (100 mg) i cezijum karbonata (838 mg) u DMF (2 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tri sata i razblaži dodavanjem etil acetata. Organski sloj se ispere vodom i zasićenim rastvorom soli i suši preko natrijum sulfata. Posle filtracije, filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom i ostatak se prečisti korišćenjem PLC [etil acetatheksan = 2:1 (v/v)] dajući 123 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 4.37-4.46 (2H, m), 4.65-4.71 (2H, m), 7.05-7.12 (2H, m), 7.34-7.39 (IH, m), 7.49-7.56 (2H, m), 8.16 (IH, d, J = 2.4 Hz).
MS(ESI) m/z: 398(M+H)<+>.
[Korak 2] l-(2,2-difluoro-2-metoksietil)-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-
dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
Metanol (2 ml) i 1 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (2 ml) dodaju se u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (123 mg) u THF (2 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tri sata. Reakciona smeša se meša na 50 °C jedan sat. Reakciona smeša se meša na 80 °C preko noći. 1 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (3 ml) se doda u reakcionu mešavinu, i smeša se meša na 80 °C preko noći i vrati na sobnu temperaturu. 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline i voda dodaju se u reakcionu mešavinu. Precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom, ispere vodom i zatim se ispere mešavinom rastvarača heksana i dietil etra [4:1 (v/v)] i suši dajući 58 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
[Korak 3] N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-l-(2,2-difluoro-2-metoksietil)-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
HOAt (25 mg), HATU (105 mg), DMAP (11 mg) i DIPEA (54 ul) dodaju se u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 2 (58 mg) u DMF (1 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tri sata. Jedinjenje dobijeno u Koraku 2 Primera 1 (59 mg) doda se u reakcionu mešavinu na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu mešavinu se doda voda, i precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom. Rezultujuća čvrsta supstanca se prečisti korišćenjem PLC [razvijanje etil acetatom], i eluat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti korišćenjem PLC [dihlorometan:metanol = 20:1 (v/v)], i eluat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti korišćenjem PLC (NH) [dihlorometan:metanol = 30:1 (v/v)] da se dobije 16 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 6: 3.66 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.32 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.69 (2H, s), 6.91-6.95 (IH, m), 7.03-7.05 (IH, m), 7.06-7.10 (IH, m), 7.14-7.20 (2H, m), 7.47-7.58 (6H, m), 7.84-7.88 (2H, m), 8.26 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.62 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI)m/z: 631(M+H)<+>.
Primer 18
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifnil)piridin-3-il]fenil}-l-etil-4-okso-5-fenil-l,4-
dihidropiridin-3-karboksamid
DIPEA (601 ul) se doda u rastvor l-etil-4-okso-5-feniil-l,4-dihidropiridin-3-karboksilne kiseline (420 mg) i COMU (961 mg) u DMF (5.0 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša 20 minuta. Jedinjenje dobijeno u Koraku 2 Primera 1 (610 mg) doda se na sobnoj temperaturi. Smeša se meša 15 sati, posle čega sledi dodavanje vode. Organski sloj se ekstrahuje etil acetatom, i zatim ispere vodom i zasićenim rastvorom soli i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [hloroform:metanol = 300:1 -> 60:1 (v/v)] dajući 700 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance. 1 H-NMR (CDCb) 5: 1.58-1.64 (3H, m), 3.92 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.70 (2H, s), 6.94 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.02-7.12 (2H, m), 7.39-7.61 (9H, m), 7.85-7.91 (2H, m), 8.26 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.66 (IH, d, J = 2.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 547(M+H)<+>.
Primer 19
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-l-(2-lfuoroetil)-4-okso-5-
fenil-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak1]Etil l-(2-fluoroetil)-4-okso-5-fenil-l,4-dihidropiridin-3-karboksilat
Etil 4-okso-5-fenil-l,4-dihidropiridin-3-karboksilat (190 mg) se suspenduje u DMF (2.5 ml). Cezijum karbonat (509 mg) i 2-fluoroetil 4-metilbenzensulfonat (256 mg) se dodaju jedan za drugim i smeša se meša na 50 °C tri sata. 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline doda se u uslovima hlađenja na ledu, i organski sloj se ekstrahuje etil acetatom, ispere vodom i zasićenim rastvorom soli i zatim suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [hloroform:metanol = 300:1 -> 40:1 (v/v)] dajući 181 mg jedinjenja iz naslova u vidu uljaste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.09-4.22 (2H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.68-4.73 (IH, m), 4.79-4.85 (IH, m), 7.31-7.43 (4H, m), 7.56-7.61 (2H, m), 8.16 (IH, d, J = 2.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 290(M+H)<+>.
[Korak2] l-(2-fluoroetil)-4-okso-5-fenil-l,4-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
1 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.2 ml) doda se u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (181 mg) u metanolu (1.5 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša dva sata. Rastvarač se ukloni desitlacijom pod sniženim pritiskom i doda se 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline. Precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom da se dobije 98 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (CDCb) 8: 4.26-4.39 (2H, m), 4.74-4.91 (2H, m), 7.40-7.51 (3H, m), 7.56-7.62 (2H, m), 7.68 (IH, d, J = 2.0 Hz), 8.56 (IH, d, J = 2.0 Hz).
MS(ESI) m/z: 262(M+H)<+>.
[Korak3]N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-l-(2-fluoroetil)-4-okso-5-fenil-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
DIPEA (133 ul) se doda u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 2 (100 mg) i COMU (213 mg) u DMF (5.0 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša jedan sat. Jedinjenje dobijeno u Koraku 2 Primera 1 (135 mg) doda se na sobnoj temperaturi. Smeša se meša pet sati posle čega sledi dodavanje vode. Organski sloj se ekstrahuje etil acetatom, i zatim ispere vodom i zasićenim rastvorom soli i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni desitlacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [hloroform:metanol = 19:1 (v/v)] da se dobije 192 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance. 1 H-NMR (CDCb) 6: 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.27 (IH, t, J = 4.6 Hz), 4.33 (IH, t, J = 4.4 Hz), 4.64 (2H, s), 4.77 (IH, t, J = 4.6 Hz), 4.88 (IH, t, J = 4.4 Hz), 6.94 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.04 (IH, d, J = 2.3 Hz), 7.09 (IH, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.40-7.51 (5H, m), 7.56-7.60 (4H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.27 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.65 (IH, d, J = 2.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 565(M+H)<+>.
Primer 20
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-4-okso-5-fenil-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak 1] Etil 4-okso-5-fenil-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-
karboksilat
Etil 4-okso-5-fenil-l,4-dihidropiridin-3-karboksilat (100 mg) se suspenduje u DMF (1.5 ml). Cezijum karbonat (268 mg) i 2,2,2-trilfuoroetil trifluorometansulfonat (83 ul) se dodaju jedan za drugim i smeša se meša na sobnoj temperaturi tri sata. 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline doda se u uslovima hlađenja na ledu, posle čega sledi ekstrakcija etil acetatom. Organski sloj se ispere vodom i zasićenim rastvorom soli i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [hloroform:metanol = 300:1 -> 40:1 (v/v)] dajući 159 mg jedinjenja iz naslova u vidu uljaste supstance.
'H-NMR (CDCb) 5: 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.33-4.42 (4H, m), 7.33-7.44 (4H, m), 7.51-7.58 (2H, m), 8.13 (IH, d, J = 2.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 326(M+H)<+>.
[Korak 2] 4-okso-5-fenil-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksilna
kiselina
1 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.73 ml) doda se u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (158 mg) u metanolu (2.0 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša dva sata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom i doda se 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline. Precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom da se dobije 90 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (CDCb) 8: 4.54 (2H, q, J = 7.6 Hz), 7.42-7.64 (6H, m), 8.54 (IH, d, J = 2.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 296(M-H)".
[Korak 3] N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)pridin-3-il]fenil}-4-okso-5-fenil-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
DIPEA (289 ul) se doda u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 2 (247 mg) i COMU (462 mg) u DMF (2.5 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša 10 minuta. Jedinjenje dobijeno u Koraku 2 Primera 1 (267 mg) doda se na sobnoj temperaturi. Smeša se meša 17 sati, posle čega sledi dodavanje vode. Organski sloj se ekstrahuje etil acetatom, i zatim ispere vodom i zasićenim rastvorom soli i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [hloroform:metanol = 300:1 -> 40:1 (v/v)] da se dobije 320 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.65 (2H, s), 6.94 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.02-7.11 (2H, m), 7.42-7.59 (9H, m), 7.83-7.89 (2H, m), 8.27 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.64 (IH, d, J = 2.8 Hz). MS(ESI) m/z: 601(M+H)<+>.
Primer 21
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(2-lfuorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak 1] Etil 5-(2-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksilat
Jedinjenje dobij eno u Referentnom primeru 1 (110 mg) suspenduje se u DMF (1.5 ml). Cezijum karbonat (274 mg) i 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (85 ul) dodaju se jedan za drugim i smeša se meša na sobnoj temperaturi četiri sata. 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline doda se pod uslovima hlađenja na ledu, posle čega sledi ekstrakcija etil acetatom. Organski sloj se ispere vodom i zasićenim rastvorom soli i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [hloroform:metanol = 300:1 -> 60:1 (v/v)] da se dobije 134 mg jedinjenja iz naslova u vidu uljaste supstance.
'H-NMR (CDCb) 5: 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.33-4.41 (4H, m), 7.09-7.22 (2H, m), 7.30-7.38 (IH, m), 7.45 (IH, br s), 7.55-7.61 (IH, m), 8.15 (IH, d, J = 2.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 344(M+H)<+>.
[Korak 2] 5-(2-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-
karboksilna kiselina
1 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.78 ml) doda se u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (134 mg) u metanolu (1.2 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša dva sata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom i doda se 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline. Precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom da se dobije 103 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (CDCb) 8: 4.54 (2H, q, J = 7.8 Hz), 7.17-7.30 (2H, m), 7.40-7.48 (IH, m), 7.55-7.61 (IH, m), 7.70 (IH, br s), 8.57 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 316(M+H)<+>.
[Korak3]N-{4- [2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il] fenil}-5-(2-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
DIPEA (35 ul) se doda u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 2 (32 mg) i COMU (57 mg) u DMF (1.0 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša 20 minuta. Jedinjenje dobijeno u Koraku 2 Primera 1 (36 mg) doda se na sobnoj temperaturi. Smeša se meša sedam sati, posle čega sledi dodavanje 1 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Posle ekstrakcije etil acetatom, organski sloj se ispere vodom i zasićenim rastvorom soli i zatim suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [hloroform:metanol = 300:1 -> 30:1 (v/v)] dajući 49 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.62 (2H, s), 6.94 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.02-7.11 (2H, m), 7.18-7.31 (2H, m), 7.40-7.62 (6H, m), 7.82-7.87 (2H, m), 8.27 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.66 (IH, d, J = 2.3 Hz), 12.40 (IH, s).
MS(ESI)m/z: 619(M+H)<+>.
Primer 22
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(3-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak1]5-(3-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-
karboksilna kiselina
Jedinjenje dobijeno u Referentnom primeru 2 (75 mg) suspenduje se u DMF. Cezijum karbonat (140 mg) i 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (54 ul) dodaju se jedan za drugim i smeša se meša na sobnoj temperaturi četiri sata. Reakcioni rastvor se filtrira. Posle ispiranja malom količinom DMF, u filtrat se na sobnoj temperaturi doda 1 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.57 ml), i smeša se meša tri sata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom i doda se 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline. Precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom da se dobije 77 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (CDCb) 8: 4.56 (2H, q, J = 7.8 Hz), 7.12-7.19 (IH, m), 7.30-7.38 (2H, m), 7.41-7.49 (IH, m), 7.61-7.65 (IH, m), 8.54-8.59 (IH, m).
MS(ESI) m/z: 316(M+H)<+>.
[Korak2]N-{4- [2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il] fenil}-5-(3-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
DIPEA (64 ul) se doda u rastvor karboksilne kiseline dobijene u gornjem Koraku 1 (77 mg) i COMU (136 mg) u DMF (1.0 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša 30 minuta. Jedinjenje dobijeno u Koraku 2 Primera 1 (73 mg) doda se na sobnoj temperaturi. Smeša se meša 15 sati, posle čega sledi dodavanje vode. Precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom, i rezultujuća čvrsta supstanca se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [etil acetat:dihlorometan:metanol = 10:10:1 (v/v)] i zatim kristalizuje u dihlorometanu i diizopropil etru da se dobije 92 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.48-4.56 (2H, m), 4.62 (2H, s), 6.90-7.19 (4H, m), 7.21-7.36 (2H, m), 7.42-7.61 (5H, m), 7.82-7.89 (2H, m), 8.25-8.30 (IH, m), 8.62-8.66 (IH, m), 12.43 (IH, s).
MS(ESI) m/z: 619(M+H)<+>.
Primer 23
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-6'-fluoro-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-T,4-dihidro-3,3'-bipiridin-5-karboksamid
[Korak 1] 5-bromo-4-hidroksipiridin-3-karboksilna kiselina
Rastvor metillitijuma u etru (1 M, 4.8 ml) doda se u rastvor 3,5-dibromopiridin-4-ola (1200 mg) u THF (10 ml) na -78°C, i smeša se meša 30 minuta. Doda se rastvor n-butillitijuma u heksanu (1.65 M, 6.0 ml) na -78 °C, i smeša se meša jedan sat. Doda se suvi led na -78 °C i mešaviana se meša na 0 °C 20 minuta, posle čega sledi dodavanje 4 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom i ispere vodom da se dobije mešavina jedinjenja iz naslova i 3,5-dibromopiridin-4-ola.
[Korak2]2,2,2-trilfuoroetil 5-bromo-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-
dihidropiridin-3-karboksilat
DMF (5 ml), cezijum karbonat (2140 mg) i 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (945 ul) dodaju se jedan za drugim jedinjenju dobijenom u Koraku l, i smeša se meša na sobnoj temperaturi dva sata. Doda se 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline, posle čega sledi ekstrakcija etil acetatom. Organski sloj se ispere zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli i zatim suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [hloroform:metanol = 300:1 -> 30:1 (v/v)] dajući jedinjenje iz naslova u vidu mešavine sa sporednim proizvodom od kojeg se ne može odvojiti.
[Korak 3] 6'-fluoro-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidro-3,3'-bipiridin-5-
karboksilna kiselina
Jedinjenje dobijeno u gornjem Koraku 2 suspenduje se u mešovitom rastavaraču 1,4-dioksan/voda (7.0/0.7 ml). (6-fluoropiridin-3-il)boronska kiselina (420 mg), kalijum karbonat (659 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (138 mg) dodaju se jedan za drugim, i smeša se meša na 100 °C sedam sati. Mešavina se ostavi da se ohladi, posle čega sledi dodavanje 1 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Organski sloj se ekstrahuje hloroformom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [hloroform:metanol = 300:1 -> 20:1 (v/v)] dajući jedinjenje iz naslova u vidu mešavine sa sporednim proizvodom od kojeg se ne može odvojiti.
[Korak 4] N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-6'-lfuoro-4-okso-l-(2,2,2-trilfuoroetil)-l,4-dihidro-3,3'-bipiridin-5-karboksamid
DIPEA (31 ul) se doda u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 3 i COMU (49 mg) u DMF (1.0 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša 20 minuta. Jedinjenje dobijeno u Koraku 2 Primera 1 (31 mg) doda se na sobnoj temperaturi. Smeša se meša sedam sati, posle čega sledi dodavanje vode. Posle ekstrakcije etil acetatom, organski sloj se ispere vodom i zasićenim rastvorom soli i zatim suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti korišćenjem PLC [hloroform: metanol = 15:1 (v/v)] dajući 21 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.55 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.64 (2H, s), 6.94 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.02-7.12 (3H, m), 7.49-7.60 (4H, m), 7.82-7.88 (2H, m), 8.16-8.22 (IH, m), 8.26-8.33 (2H, m), 8.68 (IH, d, J = 2.3 Hz), 12.29 (IH, s).
MS(ESI) m/z: 620(M+H)<+>.
Primer 24
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-metilfenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak1]5-(4-metilfenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-
karboksilna kiselina
71 mg jedinjenja iz naslova dobija se od jedinjenja dobijenog u Referentnom primeru 3 (75 mg) i 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonata (55 ul) kao sirovih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 1 Primera 22.
'H-NMR (CDCb) 8: 2.41 (3H, s), 4.52 (2H, q, J = 7.6 Hz), 7.23-7.32 (2H, m), 7.43-7.49 (2H, m), 7.57-7.61 (IH, m), 8.50-8.54 (IH, m).
MS(ESI)m/z: 312(M+H)<+>.
[Korak2]N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-metilfenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
60 mg jedinjenja iz naslova dobij a se u vidu čvrste supstance od karboksilne kiseline dobijene u gore pomenutom Koraku 1 (71 mg) i jedinjenja dobijenog u Koraku 2 Primera 1 (67 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 3 Primera 3.
'H-NMR (CDCb) 6: 2.42 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.45-4.54 (2H, m), 4.63 (2H, s), 6.90-7.14 (3H, m), 7.20-7.33 (2H, m), 7.42-7.59 (6H, m), 7.83-7.89 (2H, m), 8.25-8.30 (IH, m), 8.60-8.64 (IH, m), 12.55 (IH, s). MS(ESI) m/z: 615(M+H)<+>.
Primer 25
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-hlorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak1]5-(4-hlorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-
karboksilna kiselina
76 mg jedinjenja iz naslova dobija se od jedinjenja dobijenog u Referentnom primeru 4 (75 mg) i 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonata (51 ul) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj iz Koraka 1 Primera 22.
'H-NMR (CDCb) 5: 4.51-4.60 (2H, m), 7.42-7.56 (4H, m), 7.59-7.63 (IH, m), 8.54-8.57 (IH, m).
MS(ESI) m/z: 332(M+H)<+>.
[Korak 21 N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-illfenil}-5-(4-hlorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
107 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (76 mg) i jedinjenja dobijenog u Koraku 2 Primera 1 (68 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj iz Koraka 3 Primera 3.
'H-NMR (CDCb) 8: 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.47-4.56 (2H, m), 4.63 (2H, s), 6.91-7.12 (3H, m), 7.44-7.59 (8H, m), 7.82-7.88 (2H, m), 8.26-8.29 (IH, m), 8.62-8.66 (IH, m), 12.43 (IH, s).
MS(ESI) m/z: 635(M+H)<+>.
Primer 26
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-l-(4-lfuorobenzil)-4-okso-5-(pirolidin-l-ilkarbonil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak1]Dimetil l-(4-fluorobenzil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat
N,N-dimetilformamid dimetilacetal (25.6 ml) doda se u rastvor dimetil 1,3-aceton-dikarboksilata (7.22 ml) u n-butil acetatu (150 ml), i smeša se meša na 100 °C 1.5 sati. Reakciona mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom, i rezidui se dodaju metanol (100 ml) i 4-fluorobenzilamin (8.6 ml). Mešavina se zagreva na refluksu preko noći. Reakciona mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom, i ostatak se zatim prečisti hromatografijom na silika gelu [hloroform:metanol = 9:1 (v/v)] dajući jedinjenje iz naslova (6.24 g) u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 3.87 (6H, s), 5.00 (2H, s), 7.11-7.16 (2H, m), 7.22-7.26 (2H, m), 8.10 (2H, s).
MS(ESI): m/z 320(M+H)<+>.
[Korak2]l-(4-fluorobenzil)-5-(metoksikarbonil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-
karboksilna kiselina
1 N natrijum hidroksid (19.5 ml) doda se u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (6.24 g) u metanolu (50 ml), i smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Posle toga, smeša se meša na 50 °C jedan dan, i zatim se doda 1 N natrijum hidroksid (19.5 ml), posle čega sledi mešanje dva dana. Reakciona mešavina se vrati na sobnu temperaturu i precipitat se zatim sakupi filtracijom. Metanol (200 ml) i kiselinska smola IR-120B (20 g) dodaju se rezultujućoj čvrstoj supstanci, i mešavina se zagreva na refluksu jedan dan. Smola se izdvoji filtracijom, i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Precipitat se zatim sakupi filtracijom iz mešovitog rastvarača koji sadrži sirćetnu kiselinu i etil etar dajući jedinjenje iz naslova (1.48 g) u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (DMSO-De) 8: 3.81 (3H, s), 5.46 (2H, s), 7.25-7.30 (2H, m) 7.53-7.59 (2H, m), 8.84 (IH, d, J = 2.3 Hz),8.93 (IH, d, J = 1.8 Hz).
[Korak 3] Metil l-(4-fluorobenzil)-4-okso-5-(pirolidin-l-ilkarbonil)-l,4-
dihidropiridin-3-karboksilat
EDC HC1 (106 mg) i pirolidon (71 ul) dodaju se u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 2 (130 mg) i HOBt (29 mg) u DMF (1.6 ml) na sobnoj temperaturi, posle čega sledi mešanje 90 minuta. Mešavina se dalje meša na 60 °C tri sata, i zatim se doda voda na sobnoj temperaturi, posle čega sledi ekstrakcija etil acetatom. Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [hloroform:metanol = 300:1 -> 30:1 (v/v)] dajući 45 mg jedinjenja iz naslova u vidu uljaste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 1.81-1.96 (4H, m), 3.45 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.57 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.88 (3H, s), 4.96 (2H, s), 7.10-7.17 (2H, m), 7.22-7.28 (2H, m), 7.63 (IH, d, J = 2.5 Hz), 8.19 (IH, d, J = 2.5Hz).
MS(ESI) m/z: 359(M+H)<+>.
[Korak 4] l-(4-fluorobenzil)-4-okso-5-(pirolidin-l-ilkarbonil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
1 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.26 ml) doda se u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 3 (45 mg) u metanolu (1.0 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša 90 minuta. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom i doda se 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline. Precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom dajući 33 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (CDCb) 5: 1.86-2.01 (4H, m), 3.43 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.61 (2H, t, J = 6.9 Hz), 5.10 (2H, s), 7.12-7.19 (2H, m), 7.26-7.30 (2H, m), 7.87 (IH, d, J = 2.5 Hz), 8.54 (IH, d, J = 2.5 Hz).
MS(ESI) m/z: 345(M+H)<+>.
[Korak 5] N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-l-(4-fluorobenzil)-4-okso-5-(pirolidin-l-ilkarbonil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
46 mg jedinjenja iz naslova dobij a se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 4 (29 mg) i jedinjenja dobijenog u Koraku 2 Primera 1 (30 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj iz Koraka 3 Primera 3.
'H-NMR (CDCb) 6: 1.88-2.03 (4H, m), 3.46 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.63 (2H, s), 5.09 (2H, s), 6.94 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.02-7.18 (4H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 7.47-7.51 (2H, m), 7.55-7.58 (IH, m), 7.75 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.82-7.87 (2H, m), 8.27 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.65 (IH, d, J = 2.8 Hz), 12.46 (IH, s).
MS(ESI) m/z: 648(M+H)<+>.
Primer 27
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-illfenil}-5-{[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]karbonil}-l-(4-fluorobenzil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak 1J Metil 5-{[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-ilJkarbonil}-l-(4-fluorobenzil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilat
DIPEA (228 ul) se doda u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku 2 Primera 26 (200 mg) i COMU (365 mg) u DMF (2.5 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša 15 minuta. cis-2,6-dimetilmorfolin (162 jul) se doda i smeša se meša četiri sata. Doda se 1 N rastvor hlorovodonične kiseline na sobnoj temperaturi, i organski sloj se ekstrahuje etil acetatom, ispere zasićenim slanim rastvorom i zatim suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [hloroform:metanol = 300:1 -> 30:1 (v/v)] dajući 30 mg jedinjenja iz naslova u vidu uljaste supstance.
'H-NMR (CDCb) 5: 1.11 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.22 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.46-2.55 (IH, m), 2.83-2.94 (IH, m), 3.21-3.28 (IH, m), 3.59-3.79 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.43-4.51 (IH, m), 4.99 (2H, s), 7.11-7.17 (2H, m), 7.22-7.31 (2H, m), 7.62 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.21 (IH, d, J = 2.8 Hz). MS(ESI) m/z: 403(M+H)<+>.
[Korak 2] 5-{[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]karbonil}-l-(4-fluorobenzil)-4-
okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilnakiselina
1 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.14 ml) doda se u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (30 mg) u metanolu (1.0 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša dva sata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom i doda se 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline. Organski sloj se ekstrahuje hloroformom i zatim suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom da se dobije 28 mg jedinjenja iz naslova u vidu uljaste supstance.
'H-NMR (CDCb) 5: 1.14 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.24 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.49-2.58 (IH, m), 2.82-2.92 (IH, m), 3.15-3.23 (IH, m), 3.61-3.78 (2H, m), 4.44-4.52 (IH, m), 5.11 (2H, s), 7.13-7.20 (2H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 7.86 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.56 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESl) m/z: 389(M+H)<+>.
[Korak 3] N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-U]fenU}-5-{[(2R,6S)-2,6-
dimetilmorfolin-4-il]karbonil}-l-(4-fluorobenzil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-
karboksamid
24 mg jedinjenja iz naslova dobij a se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 2 (28 mg) i jedinjenja dobijenog u Koraku 2 Primera 1 (25 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 3 Primera 3.
'H-NMR (CDCb) 5: 1.15 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.25 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.52-2.61 (IH, m), 2.86-2.97 (IH, m), 3.24-3.31 (IH, m), 3.64-3.76 (2H, m), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.50-4.56 (IH, m), 4.63 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.94 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.02-7.11 (2H, m), 7.12-7.19 (2H, m), 7.27-7.33 (2H, m), 7.48-7.53 (2H, m), 7.57 (IH, d, J = 2.3 Hz), 7.72 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.82-7.87 (2H, m), 8.27 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.66 (IH, d, J = 2.8 Hz), 12.37 (IH, s).
MS(ESI) m/z: 692(M+H)<+>.
Primer 28
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-l-(4-fluorobenzil)-5-(5-
metil-l,3,4-oksadiazol-2-il)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak1]Metil 5-[(2-acetilhidrazinil)karbonil]-l-(4-fluorobenzil)-4-okso-1,4-
dihidropiridin-3-karboksilat
159 mg jedinjenja iz naslova dobijenog od jedinjenjadobijenog u Koraku 2 Primera 26 (250 mg) i acetohidrazida (76 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 1 Primera 27. 1 H-NMR (CDCb) 6: 2.09 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.08 (2H, s), 7.11-7.18 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.95-8.00 (IH, m), 8.22 (IH, d, J = 2.5 Hz), 8.47 (IH, d, J = 2.5 Hz), 12.21 (IH, d, J = 5.5 Hz).
[Korak 2] Metil l-(4-fluorobenzil)-5-(5-metil-l,3,4-oksadiazol-2-il)-4-okso-l,4-
dihidropiridin-3-karboksilat
Heksahloroetan (260 mg), jedinjenje dobijeno u gornjem Koraku 1 (159 mg) i trietilamin (368 ul) dodaju se jedan za drugim u rastvor trifenilfosfina (346 mg) u dihlorometanu (3.0 ml) pod uslovima hlađenja na ledu. Mešavina se postepeno zagreva do sobne temperature i zatim meša 18 sati. Doda se voda, posle čega sledi ekstrakcija etil acetatom. Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli i zatim suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od slika gela [hloroform:metanol = 300:1 -> 30:1 (v/v)] dajući 105 mg jedinjenja iz naslova u vidu uljaste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 2.60 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.04 (2H, s), 7.10-7.18 (2H, m), 7.24-7.30 (2H, m), 8.21-8.25 (2H, m).
MS(ESI) m/z: 344(M+H)<+>.
[Korak 3] l-(4-fluorobenzil)-5-(5-metil-l,3,4-oksadiazol-2-il)-4-okso-l,4-
dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
1 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.66 ml) doda se u mešani rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 2 (113 mg) u metanolu (1.5 ml)/tetrahidrofuranu (0.2 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša dva sata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom i doda sel N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline. Precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom da se dobije 74 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (CDCb) 8: 2.66 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.14-7.21 (2H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 8.49 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.63 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 330(M+H)<+>.
[Korak 4] N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-l-(4-fluorobenzil)-5-(5-metil-l,3,4-oksadiazol-2-il)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
42 mg jedinjenja iz naslova dobij a se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 3 (28 mg) i jedinjenja dobijenog u Koraku 2 Primera 1 (30 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom koja je slična onoj u Koraku 3 Primera 3.
'H-NMR (CDCb) 8: 2.68 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.63 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.94 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.02-7.20 (4H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.48-7.59 (3H, m), 7.83-7.88 (2H, m), 8.28 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.38 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.74 (IH, d, J = 2.8 Hz), 12.32 (IH, s). MS(ESI) m/z: 633(M+H)<+>.
Primer 29
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]-3-fluorofenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak1]3-(4-amino-2-fluorofenil)-5-bromopiridin-2-amin
5-bromo-3-jodopiridin-2-amin (300 mg), 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (238 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (58 mg) i kalijum karbonat (416 mg) suspenduju se u dioksanu (5 ml) i vodi (0.5 ml), i suspenzija se zagreva na refluksu na 80 °C dva dana. Pošto se ostavi da se ohladi, doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i organski sloj se ekstrahuje etil acetatom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti
hromatografijom na koloni od silika gela [heksametil acetat =1:2 (v/v)] dajući 248 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 3.92 (2H, s), 4.50 (2H, s), 6.44-6.56 (2H, m), 7.06-7.13 (IH, m), 7.43-7.48 (IH, m), 8.08-8.12 (IH, m).
MS(ESI) m/z: 282, 284(M+H)<+>.
[Korak 2] 3-(4-amino-2-fluorofenil)-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-2-amin
Jedinjenje dobijeno u gornjem Koraku 1 (2.00 g), 3,4-dimetoksifenilboronska kiselina (1.42 g), [l,r-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(ll) dihlorid-dihlorometanski adukt (0.29
g) i kalijum karbonat (2.94 g) suspenduju se u dioksanu (20 ml) i vodi (4.0 ml), i suspenzija se refluktuje na 100 °C četiri sata. Pošto se ostavi da se ohladi, doda se zasićeni vodeni
rastvor natrijum bikarbonata, i organski sloj se ekstrahuje etil acetatom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [etil acetat:dihlorometan:metanol = 10:10:1 (v/v)]. Rezultujuća čvrsta supstanca se rekristališe iz dihlorometana i diizopropil etra dajući 1.93 g jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.51 (2H, s), 6.49-6.58 (2H, m), 6.91-7.21 (4H, m), 7.55 (IH, d, J = 2.4 Hz), 8.28 (IH, d, J = 2.4 Hz).
MS(ESI) m/z: 340(M+H)<+>.
[Korak3]N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]-3-lfuorofenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
DIPEA (83 ul) se doda u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku 2 Primera 9 (75 mg) i COMU (132 mg) u DMF (1.0 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša jedan sat. Jedinjenje dobijeno u gornjem Koraku 2 (70 mg) doda se na sobnoj temperaturi. Smeša se meša 23 sata, posle čega sledi dodavanje vode. Precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom i rezultujuća čvrsta supstanca se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [eil acetat] i zatim podvrgne liofilizaciji uz korišćenje dioksana da se dobije 119 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance. 1 H-NMR (CDCb) 6: 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.48-4.61 (4H, m), 6.90-7.22 (5H, m), 7.34-7.61 (6H, m), 7.86-7.93 (IH, m), 8.30-8.33 (IH, m), 8.62-8.66 (IH, m).
MS(ESI) m/z: 637(M+H)<+>.
Primer 30
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]-3-metilfenil}-5-(4-fluorofenil)-4-
okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak1]3-bromo-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-2-amin
3-bromo-5-jodopiridin-2-amin (7.50 g), 3,4-dimetoksifenilboronska kiselina (4.79 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (1.45 g) i kalijum karbonat (10.4 g) suspenduju se u dioksanu (100 ml) i vodi (10 ml), i suspenzija se zagreva na 80 °C, 9.5 sati. Pošto se ostavi da se ohladi, doda se zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i organski sloj se ekstrahuje etil acetatom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [etil acetat] da se dobije 7.36 g jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
MS(ESI) m/z:309, 311(M+H)<+>.
[Korak 2]3-(4-amino-2-metilfenil)-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-2-amin
Voda (0.1 ml), kalijum karbonat (55 mg) i [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid-dihlorometanski adukt (5.4 mg) dodaju se u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (41 mg) i 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (34 mg) u 1,4-dioksanu (1.0 ml), i smeša se meša na 100 °C 26 sati. Pošto se ostavi da se ohladi, reakcioni rastvor se razblaži etil acetatom. Organski sloj se ispere vodom i zasićenim rastvorom soli i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [hloroform:metanol = 300:1 -> 40:1 (v/v)] dajući 29 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 5: 2.14 (3H, s), 3.72 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.41 (2H, s), 6.55-6.68 (2H, m), 6.90-6.95 (IH, m), 6.99-7.10 (3H, m), 7.45-7.50 (IH, m), 8.27 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 336(M+H)<+>.
[Korak 3] N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]-3-metilfenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
DIPEA (16 ul) se doda u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku 2 Primera 9 (20 mg) i COMU (35 mg) u DMF (0.8 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša 15 minuta. 3-(4-amino-2-metilfenil)-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-2-amin dobijen u gornjem Koraku 2 (27 mg) doda se na sobnoj temperaturi. Posle tri sata mešanja, doda se voda. Precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom i prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [hloroform:metanol = 300:1 -> 50:1 (v/v)] dajući 16 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 5: 2.23 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.43 (2H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.8 Hz), 6.93 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.01-7.11 (2H, m), 7.15-7.25 (3H, m), 7.49-7.58 (4H, m), 7.68-7.73 (2H, m), 8.30 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (IH, d, J = 2.3 Hz), 12.40 (IH, s).
MS(ESI) m/z: 633(M+H)<+>.
Primer 31
N-[4-(2-amino-5-fenilpiridin-3-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak1]N-[4-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
DIPEA (414 ul) se doda u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku 2 Primera 9 (500 mg) i COMU (883 mg) u DMF (8.0 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša 25 minuta. Jedinjenje dobijeno u Koraku 1 Primera 1 (440 mg) doda se na sobnoj temperaturi. Smeša se meša 19 sati, posle čega sledi dodavanje vode. Precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom, suspenduje u hloroformu/diizopropil etru i zatim sakupi filtracijom da se dobje 800 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (CDCb) 6: 4.52 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.62 (2H, s), 7.14-7.22 (2H, m), 7.39-7.58 (6H, m), 7.80-7.86 (2H, m), 8.09 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.63 (IH, d, J = 2.8 Hz), 12.47 (IH, s).
[Korak 2] N-[4-(2-amino-5-fenilpiridin-3-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
Voda (0.1 ml), kalijum karbonat (70 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (19 mg) dodaju se u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (95 mg) i fenilboronske kiseline (25 mg) u 1,2-dimetoksetanu (1.5 ml), i smeša se meša na 80 °C 21 sat. Pošto se ostavi da se ohladi, reakcioni rastvor se razblaži etil acetatom. Organski sloj se ispere vodom i zasićenim rastvorom soli i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [hloroform:metanol = 300:1 -> 40:1 (v/v)] dajući 39 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 6: 4.52 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.68 (2H, s), 7.14-7.21 (2H, m), 7.29-7.35 (IH, m), 7.39-7.64 (10H, m), 7.82-7.88 (2H, m), 8.31 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 559(M+H)<+>.
Primer 32
N-{4-[2-amino-5-(4-metoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid 50 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 31 (95 mg) i 4-metoksifnilboronske kiseline (31 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj iz Koraka 2 Primera 31.
'H-NMR (DMSO-De) 6: 3.78 (3H, s), 5.28 (2H, q, J = 8.6 Hz), 5.68 (2H, s), 6.95-7.01 (2H, m), 7.28-7.36 (2H, m), 7.51-7.60 (5H, m), 7.65-7.72 (2H, m), 7.78-7.85 (2H, m), 8.22 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.28 (IH, d, J = 1.8 Hz), 8.88 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 589(M+H)<+>.
Primer 33
N-{4-[2-amino-5-(3-metoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
Voda (0.1 ml), kalijum karbonat (70 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (19 mg) dodaju se u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 31 (95 mg) i 3-metoksifenilboronske kiseline (31 mg) u 1,4-dioksnu (1.5 ml), i smeša se meša na 90 °C 17 sati. Pošto se ostavi da se ohladi, reakcioni rastvor se razblaži etil acetatom. Organski sloj se ispere vodom i zasićenim rastvorom soli i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [etil acetatmetanol = 300:1 -> 100:1 (v/v)] dajući 10 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 3.86 (3H, s), 4.52 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.67 (2H, s), 6.84-6.90 (IH, m), 7.05-7.09 (IH, m), 7.11-7.22 (3H, m), 7.31-7.38 (IH, m), 7.47-7.63 (6H, m), 7.82-7.88 (2H, m), 8.31 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.64 (IH, d, J = 2.8 Hz), 12.46 (IH, s).
MS(ESI) m/z: 589(M+H)<+>.
Primer 34
N-{4-[2-amino-5-(2-metoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
Voda (0.1 ml), kalijum karbonat (70 mg) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid-dihlorometanski adukt (6.9 mg) dodaju se u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 31 (95 mg) i 2-metoksifenilboronske kiseline (31 mg) u 1,2-dimetoksietanu (1.5 ml), i smeša se meša na 80 °C 20 sati. Pošto se ostavi da se ohladi, reakcioni rastvor se razblaži etil acetatom. Organski sloj se ispere vodom i zasićenim rastvorom soli i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [heksametil acetat = 3:1 -> 1:3 (v/v)] da se dobije 34 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 3.83 (3H, s), 4.45-4.55 (2H, m), 4.63 (2H, s), 6.94-7.07 (2H, m), 7.15-7.34 (4H, m), 7.49-7.62 (6H, m), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.25 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (IH, s), 12.43 (IH, s).
MS(ESI) m/z: 589(M+H)<+>.
Primer 35
N-{4-[2-amino-5-(4-metilfenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
20 mg jedinjenja iz naslova dobij a se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 31 (95 mg) i 4-metilfenilboronske kiseline (27 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Primeru 34.
'H-NMR (CDCb) 8: 2.38 (3H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.63 (2H, s), 7.15-7.25 (4H, m), 7.42-7.62 (8H, m), 7.82-7.87 (2H, m), 8.30 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (IH, d, J = 2.3 Hz), 12.45 (IH, s).
MS(ESI) m/z: 573(M+H)<+>.
Primer 36
N-{4-[2-amino-5-(3-hlorofenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
44 mg jedinjenja iz naslova dobij a se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 31 (95 mg) i 3-hlorofenilboronske kiseline (32 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Primeru 34.
'H-NMR (CDCb) 6: 4.52 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.75 (2H, s), 7.15-7.22 (2H, m), 7.27-7.44 (3H, m), 7.46-7.61 (7H, m), 7.83-7.89 (2H, m), 8.28 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.65 (IH, d, J = 2.3 Hz), 12.46 (IH, s).
MS(ESI) m/z: 593(M+H)<+>.
Primer 37
N-{4-[2-amino-5-(4-hidroksi-3-metoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
Voda (0.1 ml), kalijum karbonat (70 mg) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid-dihlorometanski adukt (6.9 mg) dodaju se u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 31 (95 mg) i 2-metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola (51 mg) u 1,4-dioksanu (1.5 ml), i smeša se meša na 100 °C četiri sata. Pošto se ostavi da se ohladi, reakcioni rastvor se razblaži etil acetatom. Organski sloj se ispere vodom i zasićenim rastvorom soli i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [hloroform:metanol = 300:1 -> 30:1 (v/v)] dajući 43 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 3.95 (3H, s), 4.52 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.65 (2H, s), 5.64 (IH, s), 6.95-7.07 (3H, m), 7.15-7.22 (2H, m), 7.47-7.58 (6H, m), 7.83-7.88 (2H, m), 8.25 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (IH, d, J = 2.3 Hz), 12.46 (IH, s). MS(ESI) m/z: 605(M+H)<+>.
Primer 38
N-(4-{2-amino-5-[3-metoksi-4-(2-metoksietoksi)fenil]piridin-3-il}fenil)-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
34 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 31 (95 mg) i 2-[3-metoksi-4-(2-metoksietoksi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (62 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Primeru 34.
'H-NMR (CDCb) 6: 3.46 (3H, s), 3.78-3.83 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.18-4.23 (2H, m), 4.52 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.63 (2H, s), 6.96-7.09 (3H, m), 7.15-7.22 (2H, m), 7.47-7.59 (6H, m), 7.83-7.88 (2H, m), 8.27 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (IH, d, J = 2.3 Hz), 12.46 (IH, s).
MS(ESI) m/z: 663(M+H)<+>.
Primer 39
N - [4-(2-amino-5- {3-metoksi-4- [2-(pirolidin-l -il)etoksiJ fenil} piridin-3-il)fenilj -5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak1]3-bromo-5-[3-metoksi-4-(2-pirolidin-l-iletoksi)fenil]piridin-2-amin
l-{2-[2-metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]etil}pirolidin
(5.81 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0.97 g) i kalijum karbonat (6.94 g) dodaju se u rastvor 3-bromo-5-jodopiridin-2-amina (5.00 g) u dioksanu (40 ml) i vodi (4 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na 80 °C preko noći. Reakciona mešavina se vrati na sobnu temperaturu i doda joj se zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, posle čega sledi ekstrakcija etil acetatom. Organski sloj se suši preko magnezijum sulfata. Posle filtracije, filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni
od silika gela [hloroform:metanol = 50:1 -> 20:1 -> 10:1 (v/v)] dajući 4.03 g jedinjenja iz naslova u vidu uljaste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 1.24 (4H, s), 2.63-2.68 (4H, m), 2.98 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.92 (3H, s), 4.19 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.91 (2H, s), 6.93-7.02 (3H, m), 7.85 (IH, d, J = 1.8 Hz), 8.22 (IH, d, J = 2.3Hz).
MS(ESI) m/z: 392, 394(M+H)<+>.
[Korak 2] N-[4-(2-amino-5-{3-metoksi-4-[2-(pirolidin-l-il)etoksi]fenil}piridin-3-
il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
COMU (391 mg) i DIPEA (159 ul) dodaju se u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku 2 Primera 9 (216 mg) u DMF (2 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 15 minuta. 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (100 mg) se doda u reakcionu mešavinu na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na 50 °C preko noći. Zatim se reakciona mešavina meša na 80 °C dva dana. U reakcionu mešavinu se doda voda, posle čega sledi ekstrakcija etil acetatom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i filtrira, i filtrat se zatim koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [heksametil acetat = 1:1 -> 1:3 -> 0:100 (v/v)], i eluat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Jedinjenje dobijeno u gornjem Koraku 1 (76 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (22 mg) i kalijum karbonat (40 mg) dodaju se u rastvor dela rezultujuće uljaste supstance (50 mg) u dioksanu (3 ml) i vodi (0.3 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na 100 °C dva dana i vrati se na sobnu temperaturu. Reakciona mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom, ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela (NH) [etil acetat:metanol = 100:0 -> 9:1 (v/v)], i eluat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti korišćenjem PLC (NH)
[dihlorometammetanol = 15:1 (v/v)], i eluat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti korišćenjem PLC (NH) [dihlorometan:metanol = 40:1 (v/v)] dajući 1.8 mg jedinjenja iz naslova u vidu uljaste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 1.80-1.88 (4H, m), 2.62-2.72 (4H, m), 2.99 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.92 (3H, s), 4.20 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.52 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.66 (2H, s), 6.97-7.20 (5H, m), 7.47-7.59 (6H, m), 7.85 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.27 (IH, s), 8.64 (IH, s), 12.46 (IH, s).
MS(ESl) m/z: 702(M+H)<+>.
Primer 40
N-(4-{2-amino-5-[3-metoksi-4-(2-pirolidin-l-iletoksi)fenil]piridin-3-il}fenil)-l-(2-fluoroetil)-4-okso-5-fenil-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak1]3-(4-aminofenil)-5-[3-metoksi-4-(2-pirolidin-l-iletoksi)fenil]piridin-2-amin
4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (285 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (110 mg) i kalijum karbonat (396 mg) dodaju se u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 39 (375 mg) u dioksanu (10 ml) i vodi (1 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na 100 °C pet sati. Reakciona mešavina se vrati na sobnu temperaturu, posle čega sledi ekstrakcija hloroformom. Organski sloj se suši preko magnezijum sulfata. Posle filtracije, filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni [hloroform:metanol =19:1 (v/v)] dajući 407 mg jedinjenja iz naslova u vidu uljaste supstance.
MS(ESI) m/z: 405 (M+H)<+>.
[Korak 2] N-(4-{2-amino-5-[3-metoksi-4-(2-pirolidin-l-iletoksi)fenil]piridin-3-
il}fenil)-l-(2-fluoroetil)-4-okso-5-fenil-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
DIPEA (67 ul) se doda u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku 2 Primera 19 (50 mg) i COMU (106 mg) u DMF (5.0 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša jedan sat. Jedinjenje dobijeno u gornjem Koraku 1 (85 mg) doda se na sobnoj temperaturi. Smeša se meša pet sati, posle čega sledi dodavanje vode. Organski sloj se ekstrahuje etil acetatom, i zatim ispere vodom i zasićenim rastvorom soli i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti reverzno-faznom HPLC [acetonitril:voda:mravlja kiselina] dajući 51 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8:1.79-1.85 (4H, m), 2.62-2.69 (4H, m), 2.97 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.92 (3H, s), 4.19 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.27 (IH, t, J = 4.6 Hz), 4.33 (IH, t, J = 4.6 Hz), 4.64 (2H, s), 4.76 (IH, t, J = 4.6 Hz), 4.88 (IH, t, J = 4.6 Hz), 6.95 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.03 (IH, d, J = 2.3 Hz), 7.07 (IH, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.39-7.51 (5H, m), 7.55-7.60 (4H, m), 7.87 (2H, dt, J = 8.3, 2.3 Hz), 8.26 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.65 (IH, d, J = 2.8 Hz). MS(ESI) m/z: 648(M+H)<+>.
Primer 41
N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-l,4-dioksan-2-ilmetoksi]-3-metoksifenil}piridin-3-
il)fenil]-l-benzil-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak 1] l-benzil-5-(4-fluorofenil)-4-okso-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-
dioksaborolan-2-il)fenil]-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
EDCHC1 (152 mg), HOBt (73 mg) i 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (128 mg) dodaju se u rastvor l-benzil-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilne kiseline (171 mg) u DMF (3 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na 50 °C preko noći. EDC HC1 (76 mg) i 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (64 mg) dodaju se u reakcionu mešavinu na 50 °C. Reakciona smeša se meša na 50 °C preko noći. Reakciona mešavina se zatim meša na 80 °C preko noći. Reakciona mešavina se vrati na sobnu temperaturu i razblaži dodavanjem vode. Precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom. Rezultujuća čvrsta supstanca se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [heksametil acetat = 5:1 -> 4:1 -> 3:1 -> 1:1 (v/v)] dajući 112 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
MS(ESI) m/z: 525(M+H)<+>.
[Korak2]3-bromo-5-{4-[(2R)-l,4-dioksan-2-ilmetoksi]-3-metoksifenil}piridin-2-amin
Jedinjenje dobijeno u Referentnom primeru 7 (2.64 g), 3-bromo-5-jodopiridin-2-amin (2.25 g), tetrakis(trifenilfosfin)pa1adijum (430 mg) i kalijum karbonat (3.12 g) suspenduju se u dioksanu (30 ml) i vodi (6 ml), i suspenzija se meša na 80 °C preko noći. Pošto se ostavi da se ohladi, reakcioni rastvor se razblaži hloroformom, posle čega sledi ispiranje vodom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata, i rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom. Ostatak se zatim prečisti hromatografijom na koloni od silika-gela [etil acetat:heksan = 1:1 -> hloroform:metanol =19:1 (v/v)] dajući 2.05 g jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
MS(ESI) m/z: 395, 397(M+H)<+>.
[Korak 3] N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-l,4-dioksan-2-ilmetoksi]-3-
metoksifenil}piridin-3-il)fenil]-l-benzil-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-
karboksamid
Jedinjenje dobijeno u gornjem Koraku 2 (93 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (49 mg) i kalijum karbonat (88 mg) dodaju se u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (112 mg) u dioksanu (3 ml) i vodi (0.3 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na 100 °C preko noći. Reakciona mešavina se vrati na sobnu temperaturu i razblaži dodavanjem etil acetata. Organski sloj se ispere vodom i zasićenim rastvorom soli, suši preko natrijum sulfata i filtrira, filtrat se zatim koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti korišćenjem PLC [razvijanje etil acetatom], i eluat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti korišćenjem PLC [dihlorometan:metanol = 15:1 (v/v)] dajući 57 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 5: 3.52-3.83 (5H, m), 3.89 (3H, s), 3.93-4.09 (4H, m), 4.72 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.95 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.01-7.06 (2H, m), 7.09-7.15 (2H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 7.40-7.56 (9H, m), 7.82-7.87 (2H, m), 8.25 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.73 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI)m/z: 713(M+H)<+>.
Primer 42
N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-l,4-dioksan-2-ilmetoksi]-3-metoksifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak 1] 3-(4-aminofenil)-5-{4-[(2R)-l,4-dioksan-2-ilmetoksi]-3-metoksifenil} piridin-2-amin
Jedinjenje dobijeno u Koraku 2 Primera 41 (2.05 g), 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (1.14 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0.3 g), i kalijum karbonat (2.15 g) suspenduju se u dioksanu (30 ml) i vodi (6 ml), i suspenzija se meša na 100 °C dva sata. Pošto se ostavi da se ohladi, reakcioni rastvor se se razblaži hloroformom, posle čega sledi ispiranje vodom. Organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [etil acetatheksan = 1:1 -> hloroform:etanol =19:1 (v/v)] dajući 1.27 g jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
MS(ESI) m/z: 408(M+H)<+>.
[Korak 2] N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-l,4-dioksan-2-ilmetoksi]-3-
metoksifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-
dihidropiridin-3-karboksamid
COMU (82 mg) i DIPEA (51 ul) dodaju se u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku 2 Primera 9 (51 mg) u DMF (1 ml), i smeša se meša na sobnoj temperaturi pet minuta. Jedinjenje dobijeno u gornjem Koraku 1 (60 mg) doda se na sobnoj temperaturi, i smeša se meša na sobnoj temperaturi pet sati. Voda se doda u reakcioni rastvor, posle čega sledi ekstrakcija etil acetatom. Organski sloj se dehidratiše natrijum sulfatom, i rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak se suspenduje u etil acetatu i diizopropil etru. Čvrsta supstanca dobijena filtracijom podvrgne se hromatografiji na koloni od silika gela [etil acetatmetanol = 99:1 -> 9:1 (v/v)] i zatim prečisti reverzno-faznom HPLC [acetonitril:voda:mravlja kiselina] da se dobije 14 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 6: 3.50-3.55 (IH, m), 3.61-3.69 (IH, m), 3.70-3.76 (IH, m), 3.78-3.85 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.92-3.99 (2H, m), 4.00-4.08 (2H, m), 4.50 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.60-4.66 (2H, m), 6.94 (IH, d, J = 8.2 Hz), 6.99-7.05 (2H, m), 7.13-7.19 (2H, m), 7.45-7.50 (3H, m), 7.50-7.55 (3H, m), 7.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.24 (IH, d, J = 1.8 Hz), 8.62 (IH, d, J = 2.3 Hz), 12.43 (IH, s).
MS(ESI) m/z: 705(M+H)<+>.
Primer 43
N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-l,4-dioksan-2-ilmetoksi]-3-metoksifenil}piridin-3-
il)fenil]-l-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak1]N-[4-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)fenil]-l-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
DIPEA (114 ul) se doda u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku 2 Primera 8 (91 mg) i COMU (181 mg) u DMF (2.0 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša 20 minuta. Jedinjenje dobijeno u Koraku 1 Primera 1 (95 mg) doda se na sobnoj temperaturi. Smeša se meša šest sati, posle čega sledi dodavanje vode. Posle ekstrakcije etil acetatom, organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli i zatim suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [hloroform:metanol = 300:1 -> 30:1 (v/v)] dajući 139 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 4.24-4.36 (2H, m), 4.63 (2H, s), 4.73-4.91 (2H, m), 7.13-7.21 (2H, m), 7.39-7.44 (2H, m), 7.48 (IH, d, J = 2.3 Hz), 7.53-7.60 (3H, m), 7.82-7.88 (2H, m), 8.08 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (IH, d, J = 2.3 Hz). MS(ESI) m/z: 525(M+H)<+>.
[Korak 2] N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-l,4-dioksan-2-ilmetoksi]-3-metoksifenil}piridin-3-il)fenil]-l-(2-lfuoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
Voda (0.1 ml), kalijum karbonat (61 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (17 mg) dodaju se u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (77 mg) i jedinjenja dobijenog u Referentnom primeru 7 (56 mg) u 1,4-dioksanu (1.4 ml), i smeša se meša na 100 °C šest sati. Pošto se ostavi da se ohladi, reakcioni rastvor se razblaži hloroformom. Organski sloj se ispere vodom i zatim suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti reverzno-faznom HPLC [acetonitril:voda:mravlja kiselina] dajući 35 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 3.51-3.88 (5H, m), 3.90 (3H, s), 3.94-4.16 (4H, m), 4.24-4.37 (2H, m), 4.64 (2H, s), 4.74-4.91 (2H, m), 6.94-7.08 (3H, m), 7.14-7.20 (2H, m), 7.46-7.60 (6H, m), 7.83-7.90 (2H, m), 8.26 (IH, d, J = 2.5 Hz), 8.65 (IH, d, J = 2.5 Hz).
MS(ESI) m/z: 669(M+H)<+>.
Primer 44
N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-l,4-dioksan-2-ilmetoksi]-3-metoksifenil}piridin-3-
il)fenil]-l-(2-fluoroetil)-4-okso-5-fenil-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
DIPEA (60 ul) se doda u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku 2 Primera 19 (50 mg) i COMU (96 mg) u DMF (3.0 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša jedan sat. Jedinjenje dobijeno u Koraku 1 Primera 42 (70 mg) doda se na sobnoj temperaturi. Smeša se meša pet sati, posle čega sledi dodavanje vode. Organski sloj se ekstrahuje etil acetatom, i zatim ispere vodom i zasićenim rastvorom soli i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [hloroform:metanol = 19:1 -> 9:1 (v/v)] dajući 87 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8:3.51-3.88 (5H, m), 3.90 (3H, s), 3.94-4.11 (4H, m), 4.27 (IH, t, J = 4.6 Hz), 4.33 (IH, t, J = 4.4 Hz), 4.65 (2H, s), 4.77 (IH, t, J = 4.4 Hz), 4.88 (IH, t, J = 4.4 Hz), 6.96 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.02-7.07 (2H, m), 7.39-7.51 (5H, m), 7.56-7.60 (4H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.26 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.65 (IH, d, J = 2.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 651(M+H)<+>.
Primer 45
N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-l,4-dioksan-2-ilmetoksi]-3-metoksifenil}piridin-3-
il)fenil]-l-etil-4-okso-5-fenil-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
DIPEA (240 ul) se doda u rastvor l-etil-4-okso-5-fenil-l,4-dihidropiridin-3-karboksilne kiseline (168 mg) i COMU (384 mg) u DMF (2.3 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša 20 minuta. Jedinjenje dobijeno u Koraku 1 Primera 42 (295 mg) doda se na sobnoj temperaturi. Smeša se meša 15 sati, posle čega sledi dodavanje vode. Organski sloj se ekstrahuje etil acetatom, i zatim se ispere vodom i zasićenim rastvorom soli i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [hloroform:metanol = 300:1 -> 30:1 (v/v)] da se dobije 235 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 1.57-1.63 (3H, m), 3.50-3.59 (IH, m), 3.63-3.89 (4H, m), 3.91 (3H, s), 3.94-4.14 (6H, m), 4.80 (2H, s), 6.94-7.08 (3H, m), 7.39-7.51 (5H, m), 7.54-7.61 (4H, m), 7.86-7.91 (2H, m), 8.24 (IH, d, J = 2.5 Hz), 8.66 (IH, d, J = 2.5 Hz).
MS(ESI) m/z: 633(M+H)<+>.
Primer 46
N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-l,4-dioksan-2-ilmetoksi]-3-metoksifenil}piridin-3-
il)fenil]-l-etil-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak1]N-[4-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)fenil]-l-etil-5-(4-fluorofenil)-4-
okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
DIPEA (120 ul) se doda u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku Primera 3 (80 mg) i COMU (192 mg) u DMF (1.5 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša 10 minuta. Jedinjenje dobijeno u Koraku 1 Primeral (100 mg) doda se na sobnoj temperaturi. Smeša se meša četiri sata, posle čega sledi dodavanje vode. Precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom da se dobije 174 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (CDCb) 6: 1.60 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.71 (2H, s), 7.13-7.21 (2H, m), 7.38-7.44 (2H, m), 7.47-7.61 (4H, m), 7.83-7.88 (2H, m), 8.08 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.65 (IH, d, J = 2.3 Hz).
[Korak 2] N-[4-(2-amino-5-{4-[(2R)-l,4-dioksan-2-ilmetoksi]-3-
metoksifenil}piridin-3-il)fenil]-l-etil-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-
karboksamid
Voda (0.1 ml), kalijum karbonat (65 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (18 mg) dodaju se u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (80 mg) i jedinjenja dobijenog u Referentnom primeru 7 (61 mg) u 1,4-dioksanu (1.5 ml), i smeša se meša na 100 °C sedam sati. Pošto se ostavi da se ohladi, reakcioni rastvor se razblaži etil acetatom. Organski sloj se ispere vodom i zasićenim rastvorom soli i zatim suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [etil acetat:metanol = 300:1 -> 50:1 (v/v)] dajući 21 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 5: 1.60 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.51-3.60 (IH, m), 3.63-3.87 (4H, m), 3.91 (3H, s), 3.94-4.14 (6H, m), 4.64 (2H, s), 6.92-7.08 (3H, m), 7.13-7.20 (2H, m), 7.46-7.60 (6H, m), 7.84-7.90 (2H, m), 8.26 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.66 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 651(M+H)<+>.
Primer 47
N-{4-[2-amino-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-l-etil-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak 1] 3-(4-aminofenil)-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-2-amin
Voda (5 ml), kalijum karbonat (1742 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (242 mg) dodaju se u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 1 (1110 mg) i l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazol (874 mg) u 1,4-dioksanu (50 ml), i smeša se meša na 100 °C pet sati. Pošto se ostavi da se ohladi, reakcioni rastvor se razblaži hloroformom. Organski sloj se ispere vodom i zasićenim rastvorom soli i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [hloroform:metanol = 96:4 (v/v)] dajući 638 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
MS(ESI) m/z: 266(M+H)<+>.
[Korak2]N-{4-[2-amino-5-(l-metU-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-l-etil-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
DIPEA (29 ul) se doda u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku 2 Primera 3 (22 mg) i COMU (47 mg) u DMF (1.0 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša 20 minuta. Jedinjenje dobijeno u gornjem Korak 1 (25 mg) doda se na sobnoj temperaturi. Smeša se meša 7 sati, posle čega sledi dodavanje vode. Organski sloj se ekstrahuje etil acetatom, i zatim ispere vodom i zasićenim rastvorom soli i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti korišćenjem PLC (NH)
[hloroform:metanol = 30:1 (v/v)] da se dobije 22 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 1.57-1.62 (3H, m), 3.94 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.58 (2H, s), 7.14-7.20 (2H, m), 7.44-7.49 (3H, m), 7.52-7.60 (4H, m), 7.69 (IH, s), 7.84-7.89 (2H, m), 8.19 (IH, d, J = 2.5 Hz), 8.66 (IH, d, J = 2.5 Hz).
MS(ESI) m/z: 509(M+H)<+>.
Primer 48
N-{4-[2-amino-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-l-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
61 mg jedinjenja iz naslova dobij a se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u Koraku 2 Primera 8 (96 mg) i jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 47 (70 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 47.
'H-NMR (CDCb) 6: 3.94 (3H, s), 4.25-4.36 (2H, m), 4.58 (2H, s), 4.74-4.91 (2H, m), 7.15-7.19 (2H, m), 7.44-7.49 (3H, m), 7.54-7.59 (4H, m), 7.69 (IH, s), 7.83-7.88 (2H, m), 8.20 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.65 (IH, d, J = 2.3 Hz). MS(ESI) m/z: 527(M+H)<+>.
Primer 49
N-{4-[2-amino-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-ilJfenil}-l-(2,2-difluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak1]Etil l-(2,2-difluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-
karboksilat
0.31 g jedinjenja iz naslova dobija se u vidu uljaste supstance od etil 5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilats (1.50 g) i 2,2-difluoroetil trifluorometansulfonata (2.20 g) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 1 Primera 8.
'H-NMR (CDCb) 8: 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.15-4.26 (2H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.95-6.28 (IH, m), 7.04-7.11 (2H, m), 7.36 (IH, d, J = 2.3 Hz), 7.51-7.57 (2H, m), 8.13 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 326(M+H)<+>.
[Korak 2] l-(2,2-difluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-
karboksilna kiselina
Kalijum karbonat (0.33 g) i voda (2 ml) dodaju se u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (0.31 g) u metanolu (4 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline i voda dodaju se u reakcionu mešavinu, i precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom, ispere vodom i zatim suši dajući 0.19 g jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
MS(ESI) m/z: 298(M+H)<+>.
[Korak 3] N-{4-[2-amino-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-U]fenU}-l-(2,2-difluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
53 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 2 (86 mg) i jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 47 (70 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 3 Primera 1. 1 H-NMR (CDCb) 6: 3.92 (3H, s), 4.26-4.38 (2H, m), 4.61 (2H, s), 5.97-6.32 (IH, m), 7.13-7.17 (2H, m), 7.43-7.55 (7H, m), 7.67 (IH, s), 7.82 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.17 (IH, d, J = 1.8 Hz), 8.60 (IH, d, J = 2.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 545(M+H)<+>.
Primer 50
N-{4-[2-amino-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-ilJfenil}-5-(4-fluorofenil)-4-
okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
HOBt (51 mg), HATU (215 mg), DMAP (23 mg) i DIPEA (131 ul) dodaju se u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku 2 Primera 9 (131 mg) u DMF (2 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 1.5 sati. Jedinjenje dobijeno u Koraku 1 Primera 47 (100 mg) doda se u reakcionu mešavinu na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na 50 °C 1.5 sati i vrati na sobnu temperaturu. Voda se doda u reakcionu mešavinu, i precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom. Rezultujuća čvrsta supstanca se prečisti korišćenjem PLC [dihlorometane:metanol =15:1 (v/v)] da se dobije 64 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 3.94 (3H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.60 (2H, s), 7.15-7.23 (2H, m), 7.46-7.57 (7H, m), 7.69 (IH, s), 7.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.19 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (IH, d, J = 2.3 Hz), 12.45 (IH, s).
MS(ESI) m/z: 563(M+H)<+>.
Primer 51
N-{4-[2-amino-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-l-benzil-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
39 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 10 (67 mg) i jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 47 (50 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 3 Primera 1.
'H-NMR (CDCb) 8: 3.93 (3H, s), 4.61 (2H, s), 5.16 (2H, s), 7.09-7.16 (2H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 7.40-7.48 (6H, m), 7.48-7.55 (4H, m), 7.68 (IH, s), 7.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.19 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.73 (IH, d, J = 2.3 Hz). MS(ESI) m/z: 571(M+H)<+>.
Primer 52
N-{4-[2-amino-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-l-etil-4-okso-5-fenil-
l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
22 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od l-etil-4-okso-5-fenil-l,4-dihidropiridin-3-karboksilne kiseline (20 mg) i jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 47 (25 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 47. 1 H-NMR (CDCb) 5: 1.58-1.62 (3H, m), 3.94 (3H, s), 4.03-4.14 (2H, m), 4.58 (2H, s), 7.38-7.60 (10H, m), 7.69 (IH, s), 7.83-7.90 (2H, m), 8.20 (IH, d, J = 2.29 Hz), 8.66 (IH, d, J = 2.75 Hz).
MS(ESI) m/z: 491(M+H)<+>.
Primer 53
N-{4-[2-amino-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-l-(2-fluoroetil)-4-
okso-5-fenil-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
42 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u Koraku 2 Primera 19 (38 mg) i jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 47 (42 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 47.
'H-NMR (CDCb) 6: 3.94 (3H, s), 4.24-4.37 (2H, m), 4.58 (2H, s), 4.74-4.91 (2H, m), 7.41-7.60 (10H, m), 7.69 (IH, s), 7.83-7.89 (2H, m), 8.20 (IH, d, J = 2.5 Hz), 8.65 (IH, d, J = 2.5 Hz).
MS(ESI) m/z: 509(M+H)<+>.
Primer 54
N-{4-[2-amino-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-4-okso-5-fenil-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
47 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u Koraku 2 Primera 20 (41 mg) i jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 47 (40 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 47. 1 H-NMR (CDCb) 6: 3.94 (3H, s), 4.45-4.64 (4H, m), 7.42-7.58 (10H, m), 7.69 (IH, s), 7.82-7.88 (2H, m), 8.20 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 545(M+H)<+>.
Primer 55
N-{4-[2-amino-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]-3-fluorofenil}-l-(2-fluoroetil)-4-okso-5-fenil-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak 1] 3-(4-amino-2-fluorofenil)-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-2-amin
Jedinjenje dobijeno u Koraku 1 Primera 29 (2 g), l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazol (1.62 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0.41 g) i kalijum karbonat (2.94 g) suspenduju se u dioksanu (10 ml) i vodi (1 ml), i suspenzija se zagreva na refluksu na 100 °C 61 sat. Pošto se ostavi da se ohladi, doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i organski sloj se ekstrahuje etil acetatom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [etil acetatmetanol = 10:1 (v/v)] dajući 1.88 g jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
MS(ESI) m/z: 284(M+H)<+>.
[Korak 2] N-{4-[2-amino-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]-3-fluorofenil}-l-(2-fluoroetil)-4-okso-5-fenil-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
51 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u Koraku 2 Primera 19 (50 mg) i jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (60 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 47.
'H-NMR (CDCb) 8:3.94 (3H, s), 4.28 (IH, t, J = 4.4 Hz), 4.34 (IH, t, J = 4.6 Hz), 4.53 (2H, s), 4.77 (IH, t, J = 4.6 Hz), 4.88 (IH, t, J = 4.6 Hz), 7.34 (IH, t, J = 8.3 Hz), 7.37-7.54 (5H, m), 7.54-7.60 (4H, m), 7.68 (IH, d, J = 0.9 Hz), 7.91 (IH, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 8.23 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 527(M+H)<+>.
Primer 56
N-{4-[2-amino-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-l-(4-fluorobenzil)-4-
okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak1Jl-(4-fluorobenzil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
0.91 g jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od etil 4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilata (0.75 g) i l-(bromometil)-4-fluorobenzena (1.38 ml) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 1 Primera 11.
'H-NMR (CDCb) 8: 5.11 (2H, s), 6.72-6.77 (IH, m), 7.11-7.18 (2H, m), 7.24-7.27 (2H, m), 7.49-7.55 (IH, m), 8.56-8.60 (IH, m).
MS(ESI) m/z: 248(M+H)<+>.
[Korak 2] N-{4-[2-amino-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-U]fenil}-l-(4-fluorobenzil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
33 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (72 mg) i jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 47 (70 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 47.
'H-NMR (CDCb) 8: 3.94 (3H, s), 4.59 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.66 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.10-7.17 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.41 (IH, dd, J = 7.6, 2.5 Hz), 7.45-7.49 (3H, m), 7.55 (IH, s), 7.69 (IH, s), 7.82-7.86 (2H, m), 8.20 (IH, s), 8.66 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 495(M+H)<+>.
Primer 57
N-{4-[2-amino-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-l-(4-fluorobenzil)-6-
metil-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak1]l-(4-fluorobenzil)-6-metil-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilna
kiselina
0.86 g jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od etil 6-metil-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilata (0.75 g) i l-(bromometil)-4-fluorobenzena (1.27 ml) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 1 Primera 11.
'H-NMR (CDCb) 6: 2.36 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.62 (IH, s), 7.05-7.14 (4H, m), 8.55 (IH, s).
MS(ESI) m/z: 262(M+H)<+>.
[Korak 2] N-{4-[2-amino-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-U]fenil}-l-(4-fluorobenzil)-6-metil-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
58 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (76 mg) i jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 47 (70 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 47.
'H-NMR (CDCb) 8: 2.31 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.61 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.54 (IH, d, J = 0.9 Hz), 7.06-7.14 (4H, m), 7.45-7.49 (3H, m), 7.56 (IH, s), 7.69 (IH, d, J = 0.9 Hz), 7.82-7.87 (2H, m), 8.20 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.63 (IH, s).
MS(ESI) m/z: 509(M+H)<+>.
Primer 58
N-{4-[2-amino-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-l-(4-fluorobenzil)-5-metil-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak 1] l-(4-fluorobenzil)-5-metil-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
0.35 g jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u Referentnom primeru 5 (0.40 g) i l-(bromometil)-4-fluorobenzena (0.35 ml) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 1 Primera 11.
'H-NMR (DMSO-De) 8: 2.11 (3H, d, J = 0.9 Hz), 5.30 (2H, s), 7.14-7.18 (2H, m), 7.41-7.45 (2H, m), 8.01-8.02 (IH, m), 8.73 (IH, d, J = 1.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 262(M+H)<+>.
[Korak 2] N-{4-[2-amino-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-U]fenil}-l-(4-fluorobenzil)-5-metil-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
28 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (70 mg) i jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 47 (75 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 47.
'H-NMR (CDCb) 8: 2.13 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.58 (2H, s), 5.06 (2H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.23-7.26 (2H, m), 7.34-7.37 (IH, m), 7.44-7.49 (3H, m), 7.55 (IH, s), 7.69 (IH, s), 7.86 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.20 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 509(M+H)<+>.
Primer 59
N-{4-[2-amino-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-l-(4-fluorobenzil)-5-
metoksi-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak 1] l-(4-fluorobenzil)-5-metoksi-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina l-(bromometil)-4-fluorobenzen (74 ul) doda se u supsenziju jedinjenja dobijenog u Referentnom primeru 6 (92 mg) i kalijum karbonata (129 mg) u DMF (2 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi dva sata. 1 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 ml) doda se u reakcionu mešavinu na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 2.5 sati. Metanol (2 ml) se doda u reakcionu mešavinu na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi dva sata. 1 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.0 ml) i metanol (10 ml) dodaju se u reakcionu mešavinu na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša se meša na 50 °C preko noći. Zatim se u reakcionu mešavinu dodaju 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline i voda, i precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom, ispere vodom i zatim suši dajući 109 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 3.82 (3H, s), 5.12 (2H, s), 7.03 (IH, d, J = 2.3 Hz), 7.13-7.18 (2H, m), 7.23-7.26 (2H, m), 8.48 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 278(M+H)<+>.
[Korak 2] N-{4-[2-amino-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-l-(4-fluorobenzil)-5-metoksi-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
50 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (50 mg) i jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 47 (57 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 47.
'H-NMR (CDCb) 8: 3.81 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.58 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.95 (IH, d, J = 2.3 Hz), 7.12-7.17 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.45-7.49 (3H, m), 7.55 (IH, s), 7.69 (IH, s), 7.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.20 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.59 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 525(M+H)<+>.
Primer 60
N'-{4-[2-amino-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-l-(4-fluorobenzil)-N,N-dimetil-4-okso-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksamid
[Korak1]Metil 5-(dimetilkarbamoil)-l-(4-fluorobenzil)-4-okso-l,4-
dihidropiridin-3-karboksilat
38 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu uljaste supstance od jedinjenja dobijenog u Koraku 2 Primera 26 (200 mg) i dimetilamina (2 M rastvor u THF, 0.66 ml) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 1 Primera 27.
'H-NMR (CDCb) 5: 2.96 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.96 (2H, s), 7.10-7.17 (2H, m), 7.22-7.29 (2H, m), 7.58 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.21 (IH, d, J = 2.8 Hz). MS(ESI) m/z: 333(M+H)<+>.
[Korak 2] 5-(dimetilkarbamoil)-l-(4-fluorobenzil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-
karboksilna kiselina
18 mg jedinjenja iz naslova dobija se od jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (38 mg) kao sirovinskog materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 4 Primera 26.
'H-NMR (CDCb) 8: 2.96 (3H, s), 3.10 (3H, s), 5.10 (2H, s), 7.12-7.19 (2H, m), 7.25-7.31 (2H, m), 7.82 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.55 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 319(M+H)<+>.
[Korak 3] N'-{4-[2-amino-5-(l-metU-lH-pirazol-4-il)piridin-3-U]fenil}-l-(4-fluorobenzil)-N,N-dimetil-4-okso-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksamid
23 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 2 (18 mg) i jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 47 (16 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 47.
'H-NMR (CDCb) 5: 3.00 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.57 (2H, s), 5.10 (2H, s), 7.11-7.18 (2H, m), 7.27-7.33 (2H, m), 7.43-7.50 (3H, m), 7.55 (IH, s), 7.68-7.72 (2H, m), 7.80-7.86 (2H, m), 8.20 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.66 (IH, d, J = 2.8 Hz), 12.42 (IH, s).
MS(ESI) m/z: 566(M+H)<+>.
Primer 6T
N-{4-[2-amino-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-l-(4-
metoksifenil)-4-okso-l,4-dihidropiridazin-3-karboksamid
[Korak1]Etil 5-(4-fluorofenil)-l-(4-metoksifenil)-4-okso-l,4-dihidropiridazin-3-
karboksilat
0.67 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (3 ml) doda se u 4-metoksianilin (165 mg), i zatim se doda rastvor natrijum nitrita (138 mg) u vodi (1 ml), na 0 °C. Reakciona smeša se meša na 0 °C pet minuta. Suspenzija natrijum acetata (329 mg) i etil 4-(4-fluorofenil)-3-oksobutanoata (300 mg) u etanolu (3 ml) doda se u reakcionu mešavinu na 0 °C. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona mešavina se razblažei vodom, posle čega sledi ekstrakcija etil acetatom. Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom soli i suši preko natrijum sulfata. Posle filtracije, filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. N,N-dimetilformamid dimetilacetal (3 ml) se doda u rezultujuću uljastu supstancu na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na 110 °C 1.5 sati i vrati na sobnu temperaturu. Reakciona mešavina se razblaži vodom, posle čega sledi ekstrakcija etil acetatom. Organski sloj se ispere vodom i zasićenim rastvorom soli i suši preko natrijum
sulfata. Posle filtracije, filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [etil acetat:heksan] dajući 345 mg jedinjenja iz naslova u vidu uljaste supstance. 1 H-NMR (CDCb) 6: 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.87 (3H, s), 4.48 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.01-7.04 (2H, m), 7.11-7.17 (2H, m), 7.51-7.55 (2H, m), 7.75-7.80 (2H, m), 8.30 (IH, s).
MS(ESI) m/z: 369(M+H)<+>.
[Korak2]N-{4-[2-amino-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-U]fenil}-5-(4-fluorofenil)-l-(4-metoksifenil)-4-okso-l,4-dihidropiridazin-3-karboksamid
Cerijum(IV) amonijum nitrat (1540 mg) i voda (5 ml) dodaju se u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (345 mg) u acetonitrilu (5 ml) na 0 °C. Reakciona smeša se meša na 0 °C 30 minuta, i vodeni rastvor natrijum tiosulfata se doda u reakcionu mešavinu. Reakciona mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom, i ostatak se ispere vodom, ispere mešovitim rastvaračem od etil acetata i heksana [1:1 (v/v)] i zatim suši. 19 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od dela rezultujuće čvrste supstance (70 mg) i jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 47 (60 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 47.
'H-NMR (CDCb) 8: 3.89 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.65 (2H, s), 7.03-7.08 (2H, m), 7.19-7.25 (2H, m), 7.46-7.57 (4H, m), 7.64-7.78 (5H, m), 7.91-7.96 (2H, m), 8.20 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.47 (IH, s).
MS(ESI) m/z: 588(M+H)<+>.
Primer 62
N-{4-[2-amino-5-(l-piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-l-(2-fluoroetil)-5-(4-lfuorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak1]terc-butil 4-(4-{6-amino-5-[4-({[l-(2-fluoroetil)-5-(4-lfuorofenil)-4-
okso-l,4-dihidropiridin-3-il]karbonil}amino)fenil]piridin-3-il}-lH-pirazol-l-il)piperidin-l-karboksilat
Voda (0.5 ml), cezijum karbonat (60 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (16 mg) dodaju se u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 43 (75 mg) i terc-butil 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il]piperidin-1 -karboksilata (59 mg) u dimetoksietanu (4 ml), i smeša se meša u uslovima mikrotalasnog ozračivanja na 100 °C 10 minuta. Pošto se ostavi da se ohladi, reakcioni proizvod se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [hloroform:metanol = 99:1 -> 9:1 (v/v)]. Zatim se rezultujući grubo prečišćeni proizvod kristalizuje u etil acetatu da se dobije 120 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
MS(ESI) m/z: 696(M+H)<+>.
[Korak 2] N-{4-[2-amino-5-(l-piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-l-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
TFA (1 ml) se dodaje u kapima u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (120 mg) u dihlorometanu (1 ml) u uslovima hlađenja na ledu, i smeša se meša na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i rezultujući ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela (NH) [hloroform:metanol= 99:1 -> 19:1 (v/v)] dajući 60 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (DMSO-D6) 5: 1.74-1.82 (2H, m), 1.95-1.98 (2H, m), 2.56-2.64 (2H, m), 3.02-3.05 (2H, m), 4.12-4.17 (IH, m), 4.52-4.59 (2H, m), 4.80-4.91 (2H, m), 5.54 (2H, s), 7.28-7.32 (2H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (IH, d, J = 2.3 Hz), 7.72-7.75 (2H, m), 7.80-7.82 (3H, m), 8.15 (IH, s), 8.22 (2H, dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 8.77 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 596(M+H)<+>.
Primer 63
N-(4-{2-amino-5-[l-(2-hidroksipropil)-lH-pirazol-4-il]piridin-3-il}fenil)-l-(2-fluoroetil)-5-(4-lfuorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
(racemat)
43 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 43 (80 mg) i l-[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazol-l-il]propan-2-ola (50 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 1 Primera 62.
'H-NMR (CDCb) 6: 1.25 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.39 (IH, s), 3.98-4.06 (IH, m), 4.16-4.37 (4H, m), 4.59 (2H, s), 4.74-4.91 (2H, m), 7.14-7.20 (2H, m), 7.44-7.49 (3H, m), 7.54-7.63 (4H, m), 7.74 (IH, s), 7.83-7.89 (2H, m), 8.20 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.65 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 571(M+H)<+>.
Primer 64
N-[4-(2-amino-5-{l-[(2S)-l,4-dioksan-2-ilmetil]-lH-pirazol-4-il}piridin-3-il)fenil]-l-etil-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak1]3-(4-aminofenil)-5-{l-[(2S)-l,4-dioksan-2-ilmetil]-lH-pirazol-4-
il}piridin-2-amin
4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazol (10.0 g) doda se u suspenziju cezijum karbonata (75.6 g) u 1,4-dioksanu (200 ml), posle čega sledi mešanje.
(2R)-l,4-dioksan-2-ilmetil metan-sulfonat (12.1 g) i tetra-n-butilamonijum jodid (0.95 g) se zatim dodaju, i smeša se meša na 100 °C šest sati. Pošto se reakcioni rastvor ohladi do sobne temperature, dodaju se 3-(4-aminofenil)-5-bromopiridin-2-amin (10.9 g) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid-dihlorometanski adukt (2.1 g), i smeša se meša na 100 °C jedan sat. Reakcioni rastvor se vrati na sobnu temperaturu, doda se etil acetat, i nerastvorljivi materijal se ukloni filtracijom. Rezultujući organski sloj se redom ispere vodom i zasićenim rastvorom soli i zatim suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti
hromatografijom na koloni od silika gela [hloroform:metanol= 99:1 -> 19:1 (v/v)] dajući 10.3 g jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 3.28-3.33 (IH, m), 3.55-3.83 (7H, m), 3.95-4.01 (IH, m), 4.16 (IH, s), 4.17 (IH, s), 4.56 (2H, br s), 6.77-6.79 (2H, m), 7.26-7.29 (2H, m), 7.43 (IH, d, J = 2.3 Hz), 7.63 (IH, s), 7.70-7.70 (IH, m), 8.17 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 352(M+H)<+>.
[Korak 2] N-[4-(2-amino-5-{l-[(2S)-l,4-dioksan-2-ilmetil]-lH-pirazol-4-
il}piridin-3-il)fenil]-l-etil-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
58 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u Koraku 2 Primera 3 (35 mg) i jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (52 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 47.
'H-NMR (CDCb) 6: 1.60 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.31 (IH, dd, J = 11.5, 10.1 Hz), 3.54-3.63 (IH, m), 3.67-3.85 (4H, m), 3.94-4.02 (IH, m), 4.05-4.20 (4H, m), 4.58 (2H, s), 7.14-7.20 (2H, m), 7.44-7.49 (3H, m), 7.51-7.60 (3H, m), 7.64 (IH, s), 7.71 (IH, s), 7.84-7.90 (2H, m), 8.21 (IH, d, J = 2.5 Hz), 8.66 (IH, d, J = 2.5 Hz).
MS(ESI) m/z: 595(M+H)<+>.
Primer 65
N-[4-(2-amino-5-{l-[(2S)-l,4-dioksan-2-ilmetil]-lH-pirazol-4-il}piridin-3-il)fenil]-l-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
88 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u Koraku 2 Primera 8 (40 mg) i jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 64 (55 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 47.
'H-NMR (CDCb) 6: 3.27-3.36 (IH, m), 3.54-3.63 (IH, m), 3.67-3.85 (4H, m), 3.95-4.03 (IH, m), 4.15-4.19 (2H, m), 4.25-4.37 (2H, m), 4.58 (2H, br s), 4.74-4.91 (2H, m), 7.14-
7.20 (2H, m), 7.44-7.49 (3H, m), 7.54-7.60 (3H, m), 7.65 (IH, s), 7.71 (IH, s), 7.84-7.88 (2H, m), 8.22 (IH, d, J = 2.5 Hz), 8.65 (IH, d, J = 2.5 Hz).
MS(ESI) m/z: 613(M+H)<+>.
Primer 66
N-[4-(2-amino-5-{l-[(2S)-l,4-dioksan-2-ilmetil]-lH-pirazol-4-il}piridin-3-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-l-(2-metoksietil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
44 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 5 (33 mg) i jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 64 (44 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 47. 1 H-NMR (CDCb) 8: 3.27-3.35 (IH, m), 3.40 (3H, s), 3.53-3.62 (IH, m), 3.67-3.85 (6H, m), 3.94-4.03 (IH, m), 4.08-4.15 (4H, m), 4.57 (2H, s), 7.13-7.20 (2H, m), 7.44-7.49 (3H, m), 7.54-7.61 (3H, m), 7.64 (IH, d, J = 0.92 Hz), 7.71 (IH, d, J = 0.92 Hz), 7.84-7.89 (2H, m), 8.20-8.23 (IH, m), 8.64 (IH, d, J = 2.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 625(M+H)<+>.
Primer 67
N-[4-(2-mino-5-{l-[(2S)-l,4-dioksan-2-ilmetil]-lH-pirazol-4-il}piridin-3-U)fenil]-l-(2-etoksietil)-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak 1] Etil l-(2-etoksietil)-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-
karboksilat
251 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od etil 5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilata (270 mg) i 2-bromoetil etil etra (196 ul) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 1 Primera 19.
'H-NMR (CDCb) 8: 1.19 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.51 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.73 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.01 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.03-7.11 (2H, m), 7.46 (IH, d, J = 2.5 Hz), 7.54-7.62 (2H, m), 8.19 (IH, d, J = 2.5 Hz).
MS(ESI) m/z: 334(M+H)<+>.
[Korak 2] l-(2-etoksietil)-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-
karboksilna kiselina
109 mg jedinjenja iz naslova dobija se od jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (250 mg) kao sirovinskog materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 19.
'H-NMR (CDCb) 5: 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.53 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.78 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.16 (2H, t, J = 4.8 Hz), 7.12-7.19 (2H, m), 7.55-7.63 (2H, m), 7.73 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.54 (IH, d, J = 2.3Hz).
MS(ESI) m/z: 306(M+H)<+>.
[Korak 3] N-[4-(2-amino-5-{l-[(2S)-l,4-dioksan-2-ilmetil]-lH-pirazol-4-
il}piridin-3-il)fenil]-l-(2-etoksietil)-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-
karboksamid
59 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 2 (37 mg) i jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 64 (47 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 47.
'H-NMR (CDCb) 8: 1.20 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.31 (IH, dd, J = 11.92, 10.1 Hz), 3.50-3.62 (3H, m), 3.67-3.85 (6H, m), 3.94-4.03 (IH, m), 4.10-4.19 (4H, m), 4.59 (2H, s), 7.13-7.20 (2H, m), 7.43-7.50 (3H, m), 7.54-7.61 (2H, m), 7.62-7.66 (2H, m), 7.71 (IH, d, J = 0.92 Hz), 7.83-7.90 (2H, m), 8.21 (IH, d, J = 2.5 Hz), 8.65 (IH, d, J = 2.5 Hz). MS(ESI) m/z: 639(M+H)<+>.
Primer 68
N-[4-(2-amino-5-{l-[(2S)-l,4-dioksan-2-ilmetil]-lH-pirazol-4-il}piridin-3-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-l-(2-hidroksi-2-metilpropil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak1]Etil 5-(4-fluorofenil)-l-(2-hidroksi-2-metilpropil)-4-okso-l,4-
dihidropiridin-3-karboksilat
Etil 5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilat (400 mg) suspenduje se u DMF (5.0 ml). Dodaju se cezijum karbonat (1200 mg), l-hloro-2-metil-2-propanol (345 ul) i tetra-n-butilamonijum jodid (56 mg) jedan za drugim, i smeša se meša na 70 °C 10 sati. 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline doda se na sobnoj temperaturi, nerastvorljivi materijal se ukloni filtracijom kroz celit, posle čega sledi ekstrakcija etil acetatom. Organski sloj se ispere vodom i zasićenim rastvorom soli i zatim suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [hloroform:metanol= 300:1 -> 60:1 (v/v)] dajući 57 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance. 1 H-NMR (CDCb) 8: 1.32 (6H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.1Hz), 3.43 (IH, s), 3.79 (2H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.00-7.09 (2H, m), 7.45-7.49 (IH, m), 7.51-7.60 (2H, m), 8.16 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 334(M+H)<+>.
[Korak 2] 5-(4-fluorofenil)-l-(2-hidroksi-2-metilpropil)-4-okso-l,4-
dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
42 mg jedinjenja iz naslova dobija se od jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (77 mg) kao sirovinskog materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 19.
'H-NMR (CDCb) 8: 1.35 (6H, s), 3.96 (2H, s), 7.10-7.18 (2H, m), 7.56-7.64 (2H, m), 7.77 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.54 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 306(M+H)<+>.
[Korak 3] N-[4-(2-amino-5-{l-[(2S)-l,4-dioksan-2-ilmetil]-lH-pirazol-4-
il}piridin-3-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-l-(2-hidroksi-2-metilpropil)-4-okso-l,4-
dihidropiridin-3-karboksamid
52 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 2 (37 mg) i jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 64 (47 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 47.
'H-NMR (CDCb) 8: 1.37 (6H, s), 3.27-3.35 (IH, m), 3.54-3.62 (IH, m), 3.67-3.85 (4H, m), 3.92-4.03 (3H, m), 4.15-4.20 (2H, m), 4.58 (2H, s), 7.11-7.19 (2H, m), 7.43-7.49 (3H, m), 7.54-7.61 (2H, m), 7.64 (IH, s), 7.68 (IH, d, J = 2.3 Hz), 7.71 (IH, s), 7.83-7.89 (2H, m), 8.21 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.61 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 639(M+H)<+>.
Primer 69
N-[4-(2-amino-5-{l-[(2S)-l,4-dioksan-2-ilmetil]-lH-pirazol-4-il}piridin-3-il)fenil]-l-[2-(dietilamino)etil]-5-(4-lfuorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak1]Etil l-[2-(dietilamino)etil]-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilat
Etil 5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilat (270 mg) suspenduje se u DMF (3.0 ml). Cezijum karbonat(l 180 mg) i 2-bromo-N,N-dietiletilamin hidrobromid (405 mg) dodaju se jedan za drugim, i smeša se meša na 50 °C šest sati. 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline doda se u uslovima hlađenja na ledu, i nerastvorljivi materijal se ukloni filtracijom kroz celit. Posle ekstrakcije etil acetatom, organski sloj se ispere vodom i zasićenim rastvorom soli i zatim suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [hloroform:metanol= 300:1 -> 60:1 (v/v)] dajući 89 mg jedinjenja iz naslova u vidu uljaste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 0.96 (6H, t, J = 7.1 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.49-2.57 (4H, m), 2.77 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.85 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.03-7.11 (2H, m), 7.42 (IH, d, J = 2.3 Hz), 7.54-7.61 (2H, m), 8.20 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI)m/z: 361(M+H)<+>.
[Korak 2] l-[2-(dietilamino)etil]-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-
karboksilna kiselina
1 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.50 ml) doda se u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (89 mg) u metanolu (0.8 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša tri sata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom i doda se 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline, posle čega sledi ekstrakcija hloroformom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata, i rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom da se dobije 53 mg jedinjenja iz naslova. 1 H-NMR (CDCb) 5: 0.89-1.11 (6H, m), 2.48-2.75 (4H, m), 2.80-3.03 (2H, m), 3.91-4.28 (2H, m), 7.11-7.19 (2H, m), 7.56-7.64 (2H, m), 7.78 (IH, br s), 8.59 (IH, br s). MS(ESI) m/z: 333(M+H)<+>. [Korak 3] N-[4-(2-amino-5-{l-[(2S)-l,4-dioksan-2-ilmetil]-lH-pirazol-4-il}piridin-3-il)fenil]-l-[2-(dietilamino)etil]-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid 46 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 2 (39 mg) i jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 64 (45 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 47.
'H-NMR (CDCb) 5: 0.97 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.56 (4H, q, J = 7.1 Hz), 2.80-2.86 (2H, m), 3.31 (IH, dd, J= 11.7, 9.9 Hz), 3.53-3.63 (IH, m), 3.67-3.85 (4H, m), 3.94-4.02 (3H, m), 4.15-4.19 (2H, m), 4.58 (2H, s), 7.13-7.20 (2H, m), 7.43-7.50 (3H, m), 7.53-7.61 (3H, m), 7.65 (IH, s), 7.71 (IH, s), 7.84-7.90 (2H, m), 8.21 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.63 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 666(M+H)<+>.
Primer 70
N'-[4-(2-amino-5-{l-[(2S)-l,4-dioksan-2-ilmetU]-lH-pirazol-4-il}piridin-3-il)fenil]-N,N-dietil-l-(4-fluorobenzil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksamid
[Korak 1] terc-butil etil l-(4-fluorobenzil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat
N,N-dimetilformamid dimetilacetal (11.0 ml) doda se u rastvor terc-butil etil 3-oksopentandikarboksilata (4.76 g) u n-butil acetatu (60 ml), i smeša se meša na 100 °C 90 minuta. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se zatim rastvori u etanolu (40 ml). Doda se 4-fluorobenzilamin (2.59 ml) i smeša se meša na 70 °C pet sati. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [hloroform:metanol= 300:1 -> 50:1 (v/v)] dajući 5.8 g jedinjenja iz naslova u vidu uljaste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.55 (9H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.95 (2H, s), 7.09-7.17 (2H, m), 7.19-7.25 (2H, m), 7.94 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.04 (IH, d, J = 2.8 Hz).
[Korak 2] 5-(etoksikarbonil)-l-(4-lfuorobenzil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
TFA (40 ml) se doda u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (5.81 g) u dihlorometanu (40 ml) u uslovima hlađenja ledom. Mešavina se postepeno zagreva do sobne temperature i meša dva sata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i rezidui se doda dietil etar. Precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom da se dobije 3.7 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (CDCb) 8: 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.13 (2H, s), 7.13-7.20 (2H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 8.33 (IH, d, J = 2.5 Hz), 8.55 (IH, d, J = 2.5 Hz).
MS(ESI) m/z: 320(M+H)<+>.
[Korak 3] Etil 5-(dietilkarbamoil)-l-(4-fluorobenzil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilat
Dietilamin (130 ul) i lH-benzotriazol-l-iloksitripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (528 mg) dodaju se u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku 2 (270 mg) u dihlorometanu (3.0 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša pet sati. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [hloroform:metanol= 300:1 -> 30:1 (v/v)] da se dobije 160 mg jedinjenja iz naslova u vidu uljaste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.19-3.26 (2H, m), 3.47 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.97 (2H, s), 7.08-7.16 (2H, m), 7.21-7.25 (2H, m), 7.45 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.17 (IH, d, J = 2.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 375(M+H)<+>.
[Korak4]5-(dietilkarbamoil)-l-(4-fluorobenzil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
110 mg jedinjenja iz naslova dobija se od jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 3 (160 mg) kao sirovinskog materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 19.
'H-NMR (CDCb) 8: 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.53 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.09 (2H, s), 7.11-7.19 (2H, m), 7.22-7.29 (2H, m), 7.70 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.54 (IH, d, J = 2.3 Hz). MS(ESI) m/z: 347(M+H)<+>.
[Korak 5] N'-[4-(2-amino-5-{l-[(2S)-l,4-dioksan-2-ilmetil]-lH-pirazol-4-
il}piridin-3-il)fenil]-N,N-dietil-l-(4-fluorobenzil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3,5-
dikarboksamid
30 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 4 (40 mg) i jedinjenjs dobijenog u Koraku 1 Primera 64 (45 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 47. 1 H-NMR (CDCb) 5: 1.09 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.24-1.30 (3H, m), 3.23-3.35 (3H, m), 3.50-3.62 (3H, m), 3.67-3.86 (4H, m), 3.94-4.02 (IH, m), 4.15-4.19 (2H, m), 4.58 (2H, s), 5.09 (2H, s), 7.11-7.18 (2H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 7.44-7.49 (3H, m), 7.57 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.65 (IH, s), 7.71 (IH, s), 7.81-7.86 (2H, m), 8.21 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.66 (IH, d, J = 2.3 Hz), 12.39 (IH, s).
MS(ESI) m/z: 680(M+H)<+>.
Primer 71
N-[4-(2-amino-5-{l-[(2S)-l,4-dioksan-2-ilmetil]-lH-pirazol-4-il}piridin-3-il)fenil]-l-(4-fluorobenzil)-4-okso-5-(pirolidin-l-ilkarbonil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
25 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u Koraku 4 Primera 26 (38 mg) i jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 64 (42 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 47.
'H-NMR (CDCb) 5: 1.87-2.03 (4H, m), 3.27-3.35 (IH, m), 3.27-3.35 (2H, m), 3.54-3.85 (7H, m), 3.94-4.02 (IH, m), 4.16-4.19 (2H, m), 4.58 (2H, s), 5.09 (2H, s), 7.11-7.18 (2H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 7.44-7.49 (3H, m), 7.65 (IH, d, J = 0.9 Hz), 7.70-7.76 (2H, m), 7.81-7.86 (2H, m), 8.21 (IH, d, J = 2.5 Hz), 8.65 (IH, d, J = 2.5 Hz), 12.46 (IH, s).
MS(ESI) m/z: 678(M+H)<+>.
Primer 72
N-[4-(2-amino-5-{l-[(2S)-l,4-dioksan-2-ilmetil]-lH-pirazol-4-il}piridin-3-il)fenil]-l-(4-fluorobenzil)-5-[(3-metoksiazetidin-l-il)karbonil]-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak 1J Metil l-(4-fluorobenzil)-5-[(3-metoksiazetidin-l-il)karbonilJ-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilat
3-metoksiazetidin hidrohlorid (67 mg), lH-benzotriazol-1-iloksitripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (206 mg) i trietilamin (100 ul) dodaju se u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku 2 Primera 26 (110 mg) u dihlorometanu/DMF (2.0/0.5 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša sedam sati. Posle dodavanja male količine vode, mešavina se razblaži etil acetatom, posle čega sledi sušenje preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [hloroform:metanol= 300:1 -> 20:1 (v/v)] dajući 63 mg jedinjenja iz naslova u vidu uljaste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 3.27 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.96-4.07 (2H, m), 4.17-4.32 (2H, m), 4.48-4.55 (IH, m), 4.97 (2H, s), 7.10-7.16 (2H, m), 7.22-7.26 (2H, m), 7.88 (IH, d, J = 2.5 Hz), 8.16 (IH, d, J = 2.5 Hz).
MS(ESI) m/z: 375(M+H)<+>.
[Korak 2] l-(4-fluorobenzil)-5-[(3-metoksiazetidin-l-il)karbonil]-4-okso-l,4-
dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
44 mg jedinjenja iz naslova dobija se od jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (63 mg) kao sirovinskog materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 19.
'H-NMR (CDCb) 8: 3.30 (3H, s), 4.00-4.06 (2H, m), 4.20-4.35 (2H, m), 4.43-4.49 (IH, m), 5.10 (2H, s), 7.13-7.18 (2H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 8.10 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.54 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI)m/z: 361(M+H)<+>.
[Korak 3] N-[4-(2-amino-5-{l-[(2S)-l,4-dioksan-2-ilmetil]-lH-pirazol-4-
il}piridin-3-il)fenil]-l-(4-fluorobenzil)-5-[(3-metoksiazetidin-l-il)karbonil]-4-okso-l,4-
dihidropiridin-3-karboksamid
42 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 2 (40 mg) i jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 64 (43 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 47.
'H-NMR (CDCb) 6: 3.28-3.34 (4H, m), 3.54-3.84 (5H, m), 3.95-4.09 (3H, m), 4.16-4.20 (2H, m), 4.23-4.63 (5H, m), 5.10 (2H, s), 7.11-7.19 (2H, m), 7.27-7.33 (2H, m), 7.46-7.50 (3H, m), 7.65 (IH, s), 7.72 (IH, s), 7.81-7.86 (2H, m), 7.97 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.22 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.65 (IH, d, J = 2.3 Hz), 12.46 (IH, s).
MS(ESI) m/z: 694(M+H)<+>.
Primer 73
N-[4-(2-amino-5-{l-[(2S)-l,4-dioksan-2-ilmetil]-lH-pirazol-4-il}piridin-3-il)fenil]-5-[(3,3-dilfuoropirolidin-l-il)karbonil]-l-(4-fluorobenzil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-
karboksamid
[Korak1]Etil 5-[(3,3-difluoropirolidin-l-il)karbonil]-l-(4-fluorobenzil)-4-okso-
l,4-dihidropiridin-3-karboksilat
148 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu mešavine izomera od jedinjenja dobijenog u Koraku 2 Primera 70 (220 mg) i 3,3-difluoropirolidin hidrohlorida (148 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 1 Primera 72.
MS(ESI) m/z: 409(M+H)<+>.
[Korak 2] 5-[(3,3-difluoropirolidin-l-il)karbonil]-l-(4-fluorobenzil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
118 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu mešavine izomera od jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (148 mg) kao sirovinskog materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 19.
MS(ESI) m/z: 381(M+H)<+>.
[Korak 3] N-[4-(2-amino-5-{l-[(2S)-l,4-dioksan-2-ilmetil]-lH-pirazol-4-
il}piridin-3-il)fenil]-5-[(3,3-dilfuoropirolidin-l-il)karbonil]-l-(4-fluorobenzil)-4-okso-
l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
52 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 2 (40 mg) i jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 64 (41 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 47. 1 H-NMR (DMSO-D6) 5: 3.21-3.93 (13H, m), 4.10-4.15 (2H, m), 5.39 (2H, s), 5.56 (2H, s), 7.25-7.33 (2H, m), 7.47-7.58 (5H, m), 7.75-7.85 (3H, m), 8.07 (IH, s), 8.20 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.35 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.85-8.91 (IH, m). MS(ESI) m/z: 714(M+H)<+>.
Primer74
N-[4-(2-amino-5-{l-[(2S)-l,4-dioksan-2-ilmetil]-lH-pirazol-4-il}piridin-3-il)fenil]-l-(4-fluorobenzil)-5-(5-metil-l,3,4-oksadiazol-2-il)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-
karboksamid
53 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u Koraku 3 Primera 28 (39 mg) i jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 64 (46 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 47. 1 H-NMR (CDCb) 5: 2.68 (3H, s), 3.31 (IH, dd, J = 11.5, 10.1 Hz), 3.54-3.63 (IH, m), 3.67-3.85 (4H, m), 3.94-4.03 (IH, m), 4.15-4.20 (2H, m), 4.58 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.13-7.20 (2H, m), 7.29-7.36 (2H, m), 7.46-7.51 (3H, m), 7.65 (IH, s), 7.71 (IH, s), 7.82-7.88 (2H, m), 8.22 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.38 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.74 (IH, d, J = 2.8 Hz), 12.32 (IH, s).
MS(ESI) m/z: 663(M+H)<+>.
Primer 75
N-[4-(2-amino-5-{l-[(2S)-l,4-dioksan-2-ilmetil]-lH-pirazol-4-il}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-l-(2-lfuoroetil)-4-okso-5-fenil-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak 1] 3-(4-amino-2-fluorofenil)-5-{l-[(2S)-l,4-dioksan-2-ilmetil]-lH-pirazol-4-il} piridin-2-amin
Voda (1.5 ml), cezijum karbonat (1730 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (204 mg) dodaju se u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 29 (500 mg) i jedinjenja dobijenog u Referentnom primeru 8 (782 mg) u 1,4-dioksanu (15 ml). Smeša se meša pod uslovima mikrotalasnog ozračivanja na 100 °C jedan sat. Pošto se ostavi da se ohladi, reakcioni rastvor se razblaži hloroformom. Organski sloj se ispere vodom i zasićenim rastvorom soli i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [hloroform:metanol= 19:1 (v/v)] dajući 450 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
MS(ESI) m/z: 370(M+H)<+>.
[Korak 2] N-[4-(2-amino-5-{l-[(2S)-l,4-dioksan-2-ilmetil]-lH-pirazol-4-il}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-l-(2-fluoroetil)-4-okso-5-fenil-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
57 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u Koraku 2 Primera 19 (34 mg) i jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (53 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 47.
'H-NMR (CDCb) 6: 3.26-3.35 (IH, m), 3.53-3.63 (IH, m), 3.67-3.85 (4H, m), 3.94-4.02 (IH, m), 4.15-4.19 (2H, m), 4.25-4.37 (2H, m), 4.49 (2H, s), 4.74-4.91 (2H, m), 7.31-7.37 (IH, m), 7.40-7.52 (5H, m), 7.55-7.61 (3H, m), 7.64 (IH, s), 7.71 (IH, s), 7.88-7.95 (IH, m), 8.26 (IH, d, J = 2.5 Hz), 8.64 (IH, d, J = 2.5 Hz).
MS(ESI) m/z: 613(M+H)<+>.
Primer 76
N-[4-(2-amino-5-{l-[(2S)-l,4-dioksan-2-ilmetil]-lH-pirazol-4-il}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-l-(4-fluorobenzil)-4-okso-5-(pirolidin-l-ilkarbonil)-l,4-dihidropiridin-3-
karboksamid
28 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u Koraku 4 Primera 26 (38 mg) i jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 75 (45 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 47.
'H-NMR (CDCb) 8: 1.87-2.03 (4H, m), 3.31 (IH, dd, J = 11.7, 9.9 Hz), 3.42-3.49 (2H, m), 3.53-3.85 (7H, m), 3.94-4.02 (IH, m), 4.15-4.19 (2H, m), 4.49 (2H, s), 5.10 (2H, s), 7.11-7.19 (2H, m), 7.27-7.38 (3H, m), 7.41-7.46 (IH, m), 7.49 (IH, d, J = 2.3 Hz), 7.64 (IH, s), 7.71 (IH, s), 7.75 (IH, d, J = 2.3 Hz), 7.84-7.91 (IH, m), 8.26 (IH, d, J = 2.5 Hz), 8.64 (IH, d, J = 2.5 Hz).
MS(ESI) m/z: 696(M+H)<+>.
Primer 77
N-[4-(6-amino-2'-metil-3,4'-bipiridin-5-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak1]5-(4-aminofenil)-2'-metil-3,4'-bipiridin-6-amin
871 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 1 (2.0 g) i 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina (1.66 g) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 1 Primera 47.
MS(ESI) m/z: 277(M+H)<+>.
[Korak2]N-[4-(6-amino-2'-metil-3,4'-bipiridin-5-il)fenil]-5-(4-fluorofenU)-4-
okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
6.5 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u Koraku 2 Primera 9 (63 mg) i jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (50 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 3 Primera 1. 1 H-NMR (CDCb) 8: 2.58 (3H, s), 4.50 (2H, q, J = 7.9 Hz), 4.77 (2H, s), 7.14-7.20 (2H, m), 7.31 (IH, s), 7.45-7.55 (6H, m), 7.63 (IH, d, J = 2.3 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.36 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.48 (IH, d, J = 5.0 Hz), 8.62 (IH, d, J = 2.8 Hz), 12.46 (IH, s).
MS(ESI) m/z: 574(M+H)<+>.
Primer 78
N-[4-(6-amino-2'-metil-3,4'-bipiridin-5-il)fenil]-l-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
Voda (0.1 ml), kalijum karbonat (48 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (13 mg) dodaju se u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 43 (61 mg) i 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina (28 mg) u 1,4-dioksanu (1.2 ml), i smeša se meša na 100 °C šest sati. Pošto se ostavi da se ohladi, reakcioni rastvor se razblaži hloroformom. Organski sloj se ispere vodom i zatim suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [hloroform:metanol= 300:1 -> 10:1 (v/v)] dajući 24 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 2.61 (3H, s), 4.24-4.37 (2H, m), 4.74-4.92 (4H, m), 7.13-7.21 (2H, m), 7.27-7.36 (3H, m), 7.45-7.67 (5H, m), 7.84-7.91 (2H, m), 8.38 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.51 (IH, d, J = 5.0 Hz), 8.65 (IH, d, J = 2.3 Hz). MS(ESI) m/z: 538(M+H)<+>.
Primer 79
N-[4-(6-amino-l'-metil-lS2S3',6'-tetrahidro-3,4'-bipiridin-5-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
40 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 31 (100 mg) i l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (48 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 1 Primera 62.
'H-NMR (DMSO-D6) 8: 2.26 (3H, s), 2.44-2.46 (2H, m), 2.52-2.54 (2H, m), 2.96-2.98 (2H, m), 5.25-5.30 (2H, m), 5.63 (2H, br s), 6.03 (IH, br s), 7.30-7.34 (2H, m), 7.39 (IH, d, J = 2.3 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66-7.69 (2H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.03 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.28 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.87 (IH, d, J = 2.3 Hz). MS(ESI) m/z: 578(M+H)<+>.
Primer 80
N-H-Cl'-acetil-ć-amino-lSlSSSć'-tetrahidro-S^'-bipiridin-S-i^fenUl-S^-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak 1] terc-butil 6-amino-5-[4-({[5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-ilJkarbonil}amino)fenilJ-3',6'-dihidro-3,4'-bipiridin-l'(2'H)-karboksilat
300 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 31 (500 mg) i terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-l(2H)-karboksilata (302 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 1 Primera 62.
MS(ESI) m/z: 664(M+H)<+>.
[Korak 2] N-[4-(6-amino-l',2',3,,6'-tetrahidro-3,4,-bipiridin-5-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
4 N rastvor hlorovodonične kiseline u dioksanu (1.1 ml) dodae se u kapima u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (300 mg) u dihlorometanu (5 ml) u uslovima hlađenja ledom, i mešavina se zatim meša na sobnoj temperaturi pet dana. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom da se dobije 300 mg hidrohloridnog jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
MS(ESI) m/z: 564(M+H)<+>.
[Korak 3] ^^-(l'-acetil-ć-amino-l'^'^'^'-tetrahidro-S^'-bipiridin-S-iOfenill-S-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
Trietilamin (32 ul) i sirćetni anhidrid (12 ul) dodaju se u kapima u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 2 (75 mg) u DMF (3 ml) u uslovima hlađenja ledom, i smeša se meša na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i rezultujući ostatak se prečisti reverzno-faznom HPLC [acetonitril:voda:mravlja kiselina], a zatim se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela (NH) [hloroform:metanol= 99:1 -> 9:1 (v/v)]. Zatim se rezultujući sirovi prečišćeni proizvod kristalizuje u etil acetatu dajući 35 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (DMSO-D6) 5: 2.02-2.06 (3H, m), 3.33-3.37 (2H, m), 3.59-3.65 (2H, m), 4.04-4.11 (2H, m), 5.25-5.30 (2H, m), 5.68 (2H, s), 6.06 (IH, s), 7.30-7.34 (2H, m), 7.42 (IH, dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66-7.69 (2H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 8.28 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.87 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 606(M+H)<+>.
Primer 81
N-{4-[5-(8-acetU-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-en-3-il)-2-aminopiridin-3-il]fenil}-l-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak 1] terc-butil 3-{6-amino-5-[4-({[l-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-okso-
l,4-dihidropiridin-3-il]karbonil}amino)fenil]piridin-3-il}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-en-8-
karboksilat
152 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance korišćenjem jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 43 (150 mg) i terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-en-8-karboksilata (105 mg) reakcijom sličnom onoj u Koraku 1 Primera 62.
MS(ESI) m/z: 654(M+H)<+>.
[Korak 2] N-{4-[2-amino-5-(8-azabiciklo[3.2J]okt-2-en-3-il)piridin-3-il]fenil}-l-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
77 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (152 mg) kao sirovinskog materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 62.
MS(ESI) m/z: 554(M+H)<+>.
[Korak 3] N-{4-[5-(8-acetil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-en-3-il)-2-aminopiridin-3-
il]fenil}-l-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
65 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 2 (77 mg) kao sirovinskog materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 3 Primera 80.
'H-NMR (DMSO-D6) 5: 1.62-1.88 (2H, m), 1.99-2.00 (3H, m), 2.19-2.40 (2H, m), 2.84-2.95 (IH, m), 3.30-3.32 (IH, m), 4.42-4.73 (4H, m), 4.78-4.93 (2H, m), 5.68-5.69 (2H, m), 6.38-6.43 (IH, m), 7.28-7.33 (2H, m), 7.37-7.38 (IH, m), 7.45 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.72-7.76 (2H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.00 (IH, t, J = 2.3 Hz), 8.23 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.77 (IH, d, J = 2.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 596(M+H)<+>.
Primer 82
N-[4-(2-amino-4-metoksipiridin-3-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
COMU (391 mg) i DIPEA (159 ul) dodaju se u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku 2 Primera 9 (216 mg) u DMF (2 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 15 minuta. 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksborolan-2-il)anilin (100 mg) se doda u reakcionu mešavinu na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na 50 °C preko noći. Reakciona mešavina se zatim meša na 80 °C dva dana. Reakcionoj mešavini se doda voda, posle čega sledi ekstrakcija etil acetatom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i filtrira, i filtrat se zatim koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [heksametil acetat = 1:1 -> 1:3 -> 0:100 (v/v)], i eluat se koncentruje pod sniženim pritiskom. 3-jodo-4-metoksipiridin-2-amin (47 mg), tetrakis(trifenil-fosin)paladijum (14 mg) i kalijum karbonat (52 mg) dodaju se u rastvor dela rezultujuće uljaste supstance (65 mg) u dioksanu (3 ml) i vodi (0.3 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na 100 °C preko noći, vrati na sobnu temperaturu i razblaži dodavanjem etil acetata. Posle prečišćavanja hromatografijom na koloni od silika gela (NH) [razvijanje etil acetatom], eluat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti reverzno-faznom HPLC [acetonitril:voda:mravlja kiselina] dajući 5.6 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance. 1 H-NMR (CDCb) 8: 3.76 (3H, s), 4.50 (2H, q, J = 7.9 Hz), 4.69 (2H, s), 6.40 (IH, d, J = 6.0 Hz), 7.10-7.34 (4H, m), 7.49-7.56 (3H, m), 7.82-7.84 (2H, m), 7.96 (IH, d, J = 6.0 Hz), 8.63 (IH, d, J = 2.3 Hz), 12.40 (IH, s).
MS(ESI) m/z: 513(M+H)<+>.
Primer 83
N-[4-(2-amino-4-metoksipiridin-3-il)fenil]-l-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak 1] 3-(4-aminofenil)-4-metoksipiridin-2-amin
3-jodo-4-metoksipiridin-2-amin (350 mg), 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (322 mg), [l,r-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid-dihlorometanski adukt (81 mg) i cezijum fluorid (580 mg) suspenduju se u metanolu (5.0 ml), i suspenzija se zagreva na refluksu na 80 °C 19 sati. Pošto se ostavi da se ohladi, doda se zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i organski sloj se ekstrahuje etil acetatom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [etil acetat:dihlorometan:metanol = 5:5:1 (v/v)] dajući 245 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
MS(ESI) m/z: 216(M+H)<+>.
[Korak 2] N-[4-(2-amino-4-metoksipiridin-3-il)fenU]-l-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
69 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u Koraku 2 Primera 8 (40 mg) i jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (34 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 47.
'H-NMR (CDCb) 6: 3.75 (3H, s), 4.24-4.38 (4H, m), 4.73-4.91 (2H, m), 6.39 (IH, d, J = 6.0 Hz), 7.14-7.20 (2H, m), 7.29-7.35 (2H, m), 7.53-7.60 (3H, m), 7.81-7.87 (2H, m), 7.99 (IH, d, J = 6.0 Hz), 8.64 (IH, d, J = 2.8 Hz). MS(ESI) m/z: 477(M+H)<+>.
Primer 84
N-[4-(2-amino-4-metoksipiridin-3-il)fenil]-l-(4-fluorobenzil)-4-okso-5-(pirolidin-
l-ilkarbonil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
36 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u Koraku 4 Primera 26 (38 mg) i jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 83 (26 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 47.
'H-NMR (CDCb) 8: 1.87-2.03 (4H, m), 3.41-3.67 (4H, m), 3.75 (3H, s), 4.33 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.39 (IH, d, J = 6.0 Hz), 7.11-7.18 (2H, m), 7.27-7.35 (4H, m), 7.74 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.79-7.84 (2H, m), 8.00 (IH, d, J = 6.0 Hz), 8.65 (IH, d, J = 2.8 Hz), 12.40 (IH, s).
MS(ESl) m/z: 542(M+H)<+>.
Primer 85
N-[4-(2-amino-4-metoksipiridin-3-il)-3-fluorofenil]-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak1]3-(4-amino-2-fluorofenil)-4-metoksipiridin-2-amin
146 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od 3-jodo-4-metoksipiridin-2-ilamina (250 mg) i pinakol estra 4-amino-2-fluorofenilboronske kiseline (261 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 1 Primera 83.
MS(ESI) m/z: 234(M+H)<+>.
[Korak2JN- [4-(2-amino-4-metoksipiridin-3-il)-3-fluorofenilJ -5-(4-fluorofenil)-4-
okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
66 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u Koraku 2 Primera 9 (75 mg) i jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (55 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 3 Primera 1.
'H-NMR (CDCb) 8: 3.77 (3H, s), 4.31 (2H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.9 Hz), 6.37-6.41 (IH, m), 7.15-7.35 (3H, m), 7.39-7.46 (IH, m), 7.49-7.59 (3H, m), 7.82-7.88 (IH, m), 8.02-8.05 (IH, m), 8.60-8.64 (IH, m), 12.5 (IH, s).
MS(ESI) m/z: 531(M+H)<+>.
Primer 86
N-[4-(4-amino-6-metoksipirimidin-5-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak 1] 5-(4-aminofenil)-6-metoksipirimidin-4-amin
121 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od 5-bromo-6-metoksipirimidin-4-amina (242 mg) i 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (200 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 1.
MS(ESI) m/z: 217(M+H)<+>.
[Korak2]N- [4-(4-amino-6-metoksipirimidin-5-il)fenil] -5-(4-fluorofenil)-4-okso-
l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
15 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u Koraku 2 Primera 9 (60 mg) i jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (45 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 47.
'H-NMR (CDCb) 8: 3.89 (3H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.72 (2H, s), 7.16-7.20 (2H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.49-7.58 (3H, m), 7.83 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.27 (IH, s), 8.63 (IH, d, J = 2.8 Hz), 12.42 (IH, s).
MS(ESI) m/z: 514(M+H)<+>.
Primer 87
N-[2'-amino-5'-(3,4-dimetoksifenil)-2,3'-bipiridin-5-il]-5-(4-lfuorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak 1] 5-bromo-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-amin
N-bromosukcinimid (255 mg) doda se u rastvor 3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-amina (300 mg) u DMF (6.8 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša četiri sata. Doda se voda i precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom da se dobije 210 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (CDCb) 6: 1.31 (12H, s), 5.42 (2H, s), 7.88 (IH, d, J = 2.93 Hz), 8.10 (IH, d, J = 2.93 Hz).
[Korak 2] 5'-bromo-2,3'-bipiridin-2',5-diamin
Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (41 mg), 6-jodopiridin-3-amin (216 mg) i kalijum karbonat (291 mg) dodaju se u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (210 mg) u dioksanu (3.5 ml) i vodi (0.3 ml), i smeša se meša na 80 °C četiri sata. Reakcioni rastvor se meša na 90 °C još četiri sata i zatim se razblaži etil acetatom. Organski sloj se ispere vodom i zasićenim rastvorom soli. Posle sušenja preko natrijum sulfata, rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [n-heksan:etil acetat = 19:1 -> 1:1 (v/v)] dajući 136 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 5: 3.83 (2H, s), 6.64 (2H, s), 7.10 (IH, dd, J = 8.54, 3.05 Hz), 7.45-7.51 (IH, m), 7.78-7.83 (IH, m), 8.03-8.12 (2H, m).
MS (ESI) m/z :265(M+H)<+>.
[Korak 3] N-(2'-amino-5'-bromo-2,3'-bipiridin-5-il)-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
179 mg jedinjenja iz naslova dobija se od jedinjenja dobijenog u Koraku 2 Primera 9 (140 mg) i jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 2 (130 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 1 Primera 31.
'H-NMR (DMSO-De) 5: 5.23-5.33 (2H, m), 7.29-7.37 (2H, m), 7.58 (2H, s), 7.65-7.72 (2H, m), 8.03-8.09 (2H, m), 8.17 (IH, d, J = 2.44 Hz), 8.28-8.35 (2H, m), 8.88-8.92 (IH, m), 8.97 (IH, d, J = 2.44 Hz), 12.85 (IH, s).
MS (ESI) m/z :562(M+H)<+>.
[Korak 4] N-P'-amino-S'^S^-dimetoksifeniO^^'-bipiridin-S-ill-S^-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
38 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 3 (95 mg) i 3,4-dimetoksifenilboronske kiseline (37 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 31.
'H-NMR (CDCb) 8: 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.50 (2H, q, J = 7.65 Hz), 6.58-6.73 (2H, m), 6.93 (IH, d, J = 8.30 Hz), 7.01-7.10 (2H, m), 7.13-7.20 (2H, m), 7.48-7.55 (3H, m), 7.73-7.78 (IH, m), 7.94-7.98 (IH, m), 8.26-8.32 (2H, m), 8.59-8.63 (IH, m), 8.92 (IH, d, J = 2.44 Hz), 12.58 (IH, s).
MS (ESI) m/z :620(M+H)<+>.
Primer 88
N-{4-[2-amino-5-(3-hidroksi-4-metoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-
okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
58 mg jedinjenja iz naslova dobija se od jedinjenja dobijenog u Koraku 1 Primera 31 (95 mg) i 2-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola (51 mg) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 31.
'H-NMR (CDCb) 6: 3.93 (3H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.53 Hz), 4.57-4.66 (2H, m), 5.70 (IH, s), 6.88-6.93 (IH, m), 7.00-7.05 (IH, m), 7.11-7.22 (3H, m), 7.46-7.59 (6H, m), 7.81-7.88 (2H, m), 8.27 (IH, d, J = 2.44 Hz), 8.64 (IH, d, J = 2.44 Hz), 12.45 (IH, s).
MS (ESI) m/z:605(M+H)<+>.
Primer 89
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-lfuoro-3-bromofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
[Korak1]Etil 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-3-oksobutanoat
Magnezijum hlorid (3.7 g) se doda u suspenziju kalijumove soli 3-etoksi-3-oksopropanske kiseline (5.5 g) u THF (100 ml), i smeša se meša na sobnoj temperaturi 2.5 sati (Reakcioni rastvor 1). U drugom sudu, karbonildiimidazol (4.2 g) se doda u malim porcijama u rastvor 2-(3-bromo-4-fluorofenil)sirćetne kiseline (5 g) u THF (50 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša 30 minuta (Reakcioni rastvor 2). Reakcioni rastvor 2 se doda u Reakcioni rastvor 1 na sobnoj temperaturi, i smeša se meša na 60 °C tri sata. Doda se hlorovodonična kiselina (1 N vodeni rastvor, 200 ml), posle čega sledi ekstrakcija etil acetatom. Rezultujući organski sloj se redom ispere vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli i zatim suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom da se dobije 7 g jedinjenja iz naslova u vidu uljaste supstance.
MS(ESI)m/z:305(M+H)<+>.
[Korak 2] Etil 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilat
1,3,5-triazin (2.1 g) i natrijum etoksid (20% rastvor u etanolu, 9.4 ml) dodaju se u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 1 (7 g) u etanolu (70 ml), i smeša se meša na 85 °C pet sati. Reakcioni rastvor se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se razblaži vodom i zatim neutrališe dodavanjem hlorovodonične kiseline (1 N rastvor). Precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom i ispere redom vodom i etil acetatom dajući 5.4 g jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance. MS(ESI)m/z:342(M+H)<+>.
[Korak 3] Etil 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trilfuoroetil)-l,4-
dihidropiridin-3-karboksilat
6.0 g jedinjenja iz naslova dobija se u vidu uljaste supstance od jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 2 (5.4 g) i 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonata (5.2 g) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 1 Primera 20.
MS(ESI)m/z:424(M+H)<+>.
[Korak 4] 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trilfuoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina
5.3 g jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 3 (6.0 g) kao sirovinskog materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 2 Primera 20.
MS(ESI)m/z:396(M+H)<+>.
[Korak 5] N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-lfuoro-3-bromofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid
2.5 g jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku 4 (1.6 g) i jedinjenja dobijenog u Koraku 2 Primera 1 (1.6 g) kao sirovinskih materijala reakcijom sličnom onoj u Koraku 3 Primera 20. 1 H-NMR (CDCb) 8: 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.50-4.62 (4H, m), 6.93-6.95 (IH, m), 7.04 (IH, d, J = 1.8 Hz), 7.09 (IH, d, J = 8.5 Hz), 7.22-7.26 (IH, m), 7.49-7.53 (4H, m), 7.57 (IH, d, J = 2.4 Hz), 7.78 (IH, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.28 (IH, d, J = 2.4 Hz), 8.65 (IH, d, J = 2.4 Hz), 12.37 (IH, s).
MS (ESI); m/z: 699 [M+H]+.
Referentni primer 1
Etil 5-(2-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilat
Rastvor natrijum etoksida u etanolu (20%, 1270 ul) doda se u rastvor etil 4-(2-fluorofenil)-3-oksobutanoata (697 mg) i 1,3,5-triazina (277 mg) u etanolu (8.0 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša na 85 °C četiri sata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, posle čega sledi razblaživanje vodom. Doda se 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline, i precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom i ispere etil acetatom dajući 406 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (DMSO-D6) 8: 1.25 (3H, t, J = 7.20 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.20 Hz), 7.18-7.25 (2H, m), 7.36-7.42 (2H, m), 7.81 (IH, s), 8.25 (IH, s).
Referentni primer 2
Etil 5-(3-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilat
2.97 g jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od etil estra 4-(3-fluoro-fenil)-3-oksobuterne kiseline (4.40 g) i 1,3,5-triazina (1.75 g) reakcijom sličnom onoj u Referentnom primeru 1.
'H-NMR (DMSO-De) 8: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.10-7.19 (IH, m), 7.38-7.55 (3H, m), 7.89-7.96 (IH, m), 8.16-8.23 (IH, m), 12.0 (IH, br s).
MS(ESI) m/z: 262(M+H)<+>
Referentni primer 3
Etil 5-(4-metilfenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilat
1.86 g jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od etil estra 4-(4-metilfenil)-3-oksobuterne kiseline (2.97 g) i 1,3,5-triazina (1.20 g) reakcijom sličnom onoj u Referentnom primeru 1.
'H-NMR (DMSO-De) 8: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.32 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.16-7.21 (2H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 7.79 (IH, br s), 8.17 (IH, br s), 11.9 (IH, br s).
MS(ESI) m/z: 258(M+H)<+>
Referentni primer 4
Etil 5-(4-hlorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilat
1.87 g jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od etil estra 4-(4-hlorofenil)-3-oksobuterne kiseline (2.97 g) i 1,3,5-triazina (1.10 g) reakcijom sličnom onoj u Referentnom primeru 1.
MS(ESl) m/z: 278(M+H)<+>
Referentni primer 5
Etil 5-metil-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilat
928 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od etil 3-oksopentanoata (1.4 ml) i 1,3,5-triazina (930 mg) reakcijom sličnom onoj u Referentnom primeru 1.
'H-NMR (DMSO-De) 8: 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.84 (3H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.61 (IH, s), 8.15 (IH, d,J = 3.2 Hz), 11.58 (IH, s).
Referentni primer 6
Etil 5-metoksi-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilat
92 mg jedinjenja iz naslova dobija se u vidu čvrste supstance od etil 4-metoksi-3-oksobutanoata (1.3 ml) i 1,3,5-triazina (920 mg) reakcijom sličnom onoj u Referentnom primeru 1.
'H-NMR (DMSO-De) 8: 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.66 (3H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.35 (IH, s), 8.10 (IH, s), 11.67 (IH, s).
Referentni primer 7
2-(4-{[(2R)-l,4-dioksan-2-il]metoksi}-3-metoksifenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-
dioksaborolan
2-metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)fenol (10.2 g), (2R)-1,4-dioksan-2-ilmetil metansulfonat (8.0 g) i kalijum karbonat (11.2 g) suspenduju se u DMF
(200 ml), i suspenzija se meša na 90 °C 16 sati. Pošto se ostavi da se ohladi, ukloni se nerastvorljivi materijal, a rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [heksametil acetat = 2:1 (v/v)] dajući 14.3 g jedinjenja iz naslova.
MS(ESI) m/z: 351(M+H)<+>
Referentni primer 8
l-[(2S)-l,4-dioksan-2-ilmetil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-
pirazol
4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazol (2.5 g) doda se u suspenziju cezijum karbonata (2.50 g) u 1,4-dioksanu (30 ml). Posle mešanja, doda se (2R)-l,4-dioksan-2-ilmetil metansulfonat (2.78 g) i smeša se meša na 90 °C četiri sata. Pošto se ostavi da se ohladi, reakcioni rastvor se filtrira i filtrat se koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela [hloroform:metanol= 19:1 (v/v)] da se dobije 3.79 g jedinjenja iz naslova.
MS(ESI) m/z: 295(M+H)<+>
Referentni primer 9
Metil 5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilat
Tionil hlorid (0.8 ml) se doda u suspenziju 5-(4-fluorofenil)-4-okso-l,4-dihidropiridin-3-karboksilne kiseline (400 mg) u metanolu (9 ml) na 0 °C. Reakciona smeša se meša na 70 °C preko noći. Reakciona mešavina se vrati na sobnu temperaturu i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijena ostatak se ispere zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i vodom, a zatim i dietil etrom da se dobije 304 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (DMSO-De) 8: 3.72 (3H, s), 7.17-7.24 (2H, m), 7.61-7.65 (2H, m), 7.85 (IH, s), 8.21 (IH, s), 11.96 (IH, s).
MS(ESI)m/z:248(M+H)<+>.
U Primerima predmetnog pronalaska, podaci o difrakciji X-zraka dobijeni su uz korišćenje sledećih uslova merenja.
Prizvođač instrumenta: Rigaku Co., Ltd.
Instrument: RINT TTR-III
Izvor zračenja: Cu-Ka zračenje
Talasna dužina (A): 1.54
Detektor: Scintilacioni brojač
Optički sistem: Metod paralelnog snopa
Napon u cevi (kV): 50
Jačina struje u cevi (mA): 300
Skenirajuće polje 20 (deg - stepen): 2 do 40
Korak uzorkovanja (deg): 0.02
Brzina skeniranja (deg/min): 20 ili 2
Držač uzorka: Nerflektujući držač uzorka
Primer 90
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il|fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid hidrohlorid
Acetonitril (383 ul), 5.788 mol/l vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (5.67 ul, 1.05 ekv.) i voda (4.15 ul) dodaju se u N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid (19.64 mg, 31.75 umol) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja na 40 °C oko 24 sata, precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom. Čvrsta supstanca se zatim suši na sobnoj temperaturi dajući jedinjenje iz naslova (12.42 mg). Prinos: 60%.
Obrazac difrakcije X-zraka na prahu (CuKa,X =1.54 A, brzina skeniranja = 20°/min) za rezultujuće kristale prikazanje na SL. 1, i pikovi sa relativnim intenzitetom od 28 ili više, bazirano na maksimumalnom intenziteta pika kao 100, na SL. 1, prikazani su u Tabeli 1.
Primer 91
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-lfuorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid monohidrohlorid
Jedinjenje iz Koraka 3 Primera 9 (15.7 g) suspenduje se u etanolu (50 ml), i na sobnoj temperaturi se doda 4 N hlorovodonična kiselina-dioksan (12.69 ml). Posle mešanja na sobnoj temperaturi, rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom. Ostatak se suspenduje u acetonitrilu, i suspenzija se meša preko noći. Rezultujuća čvrsta supstanca se sakupi filtracijom, i čvrsta supstanca se zatim suspenduje u heksanu, posle čega sledi mešanje tri dana. Rezultujuća čvrsta supstanca se sakupi filtracijom i zatim suši pod sniženim pritiskom dajući 15.7 g jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
MS(ESI)m/z:619(M+H)<+>.
Elementarna analiza za C33H26F4N404- 1HC1-I.75H2O
Izračunato: C, 57.73; H, 4.33; F, 11.06; N, 8.16; Cl, 5.16.
Nađeno: C, 57.71; H, 4.15; F, 11.89; N, 8.18; Cl, 5.12.
Obrazac difrakcije X-zraka na prahu (CuKa,X= 1.54 A, brzina skeniranja = 2°/min), prikazan je na SL. 2, i pikovi sa relativnim intenzitetom od 31 ili više, bazirano na maksimalnom intenziteta pika kao 100 na SL. 2, prikazani su u Tabeli 2.
Primer 92
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-lfuorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid hidrohlorid hidrat
Voda (36 ml) i 1.004 mol/l vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (3.54 ml, 1.10 ekv.) dodaju se u N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-1-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid (2.00 g, 3.23 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša se meša na 40 °C šest dana i zatim meša na sobnoj temperaturi 30 minuta. Precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom i suši na sobnoj temperaturi. Voda (38 ml) i 1.004 mol/l vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (1.61 ml, 0.50 ekv.) dodaju se sakupljenoj čvrstoj supstanci na sobnoj temperaturi. Smeša se meša na 40 °C oko 12 sati i zatim se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta. Precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom i zatim suši pod sniženim pritiskom na sobnoj temperaturi tri sata da se dobije jedinjenje iz naslova (2.19 g). Prinos: 100%.
Obrazac difrakcije X-zraka na prahu (CuKa, X= 1.54 A, brzina skeniranja = 2°/min) za rezultujuće kristale, prikazanje na SL. 3, i pikovi sa relativnim intenzitetom od 51 ili više, bazirano na maksimalnom intenziteta pika kao 100 na SL. 3, prikazani su u Tabeli 3.
Primer93
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-lfuorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid monohidrohlorid
Jedinjenje iz Koraka 3 Primera 9 (28.91 g) suspenduje se u etanolu (100 ml), i doda se 4 N hlorovodonična kiselina-dioksan (23.37 ml) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja na sobnoj temperaturi dva sata, rastvarač se ukloni destilacijom pod sniženim pritiskom, i ostatak se rekristalizuje u etanolu/izopropil etru (50 ml/150 ml). Rezultujuća čvrsta supstanca se sakupi filtracijom, ispere izopropil etrom i zatim suši pod sniženim pritiskom dajući 30.83 g jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDC13) 8: 3.93 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.66-4.73 (2H, m), 6.92-7.05 (3H, m), 7.18 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51-7.58 (3H, m), 7.90-7.96 (4H, m), 8.72 (IH, d, J = 1.8 Hz), 12.65 (IH, s). MS(ESI)m/z:619(M+H)<+>.
Elementarna analiza za C33H26F4N4O4IHCIO.O5 izopropil etar l.25H20
Izračunato: C, 58.59; H, 4.46; F, 11.13; N, 8.21; Cl, 5.19.
Nađeno: C, 58.43; H, 4.16; F, 11.19; N, 8.11; Cl, 5.24.
Obrazac difrakcije X-zraka na prahu (CuKa,X =1.54 A, brzina skeniranja = 2°/min), prikazan je na SL. 4, i pikovi sa relativnim intenzitetom od 31 ili više, bazirano na maksimalnom intenzitetu pika kao 100 na SL. 4, prikazani su u Tabeli 4.
Primer94
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-lfuorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid monohidrohlorid dihidrat
Aceton (3.0 ml), voda (1.87 ml) i 1.004 mol/l vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (2.70 ml, 1.10 ekv.) dodaju se u N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid
(1.52 g, 2.46 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša se meša na 40 °C oko 11 sati i zatim se meša na sobnoj temperaturi oko 30 minuta, i precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom. Čvrsta supstanca se zatim suši pod sniženim pritiskom na sobnoj temperaturi oko tri sata dajući jedinjenje iz naslova (1.60 g). Prinos: 94%.
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid monohidrohlorid dihidrat predstavljen je u vidu elemenata; analitičke vrednosti (teorijske vrednosti): C; 57.15% (57.35%), H; 4.46% (4.52%), N; 7.99% (8.11%), F; 11.23% (11.00%) Cl; 5.11% (5.13%)
Obrazac difrakcije X-zraka na prahu (CuKa, X= 1.54 A, brzina skeniranja= 20°/min), prikazan je na SL. 5, i pikovi sa relativnim intenzitetom od 33 ili više, bazirano na maksimalnom intenzitetu pika kao 100 na SL. 5, prikazani su u Tabeli 5.
Primer 95
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-lfuorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid hidrohlorid
Aceton (200 ul) se doda u N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-1xifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid hidrohlorid hidrat opisan u Primeru 92 (22.72 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša na 40 °C oko 24 sata. Pošto se pusti da odstoji na sobnoj temperaturi oko 30 minuta, precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom. Čvrsta supstanca se zatim suši na sobnoj temperaturi dajući jedinjenje iz naslova (21.11 mg). Prinos: 89%.
Obrazac difrakcije X-zraka na prahu (CuKa,X= 1.54 A, brzina skeniranja= 20°/min) za rezultujuće kristale, prikazanje na SL. 6, i pikovi sa relativnim intenzitetom 17 ili više, bazirano na maksimalnom intenzitetu pika kao 100 na SL. 6, prikazani su u Tabeli 6.
Primer 96
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid hidrohlorid
Tetrahidrofuran (200 ul) se doda u N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid
hidrohlorid hidrat opisan u Primeru 92 (21.27 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša na 40 °C oko 24 sata. Pošto se pusti da odstoji na sobnoj temperaturi oko 30 minuta, precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom. Čvrsta supstanca se zatim suši na sobnoj temperaturi dajući jedinjenje iz naslova (18.37 mg). Prinos: 86%.
Obrazac difrakcije X-zraka na prahu (CuKa,X= 1.54 A, brzina skeniranja= 20°/min) za rezultujuće kristale, prikazanje na SL. 7, i pikovi sa relativnim intenzitetom 31 ili više, bazirano na maksimalnom intenzitetu pika kao 100 na SL. 7, prikazani su u Tabeli 7.
Primer97
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid hidrohlorid
Etanol (14.8 ml), koncentrovana hlorovodonična kiselina (kao 12 mol/l) (219 ul, 1.05 ekv.) i voda (6 ul) dodaju se u N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid (1.50 g, 2.43 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša se meša na 40 °C oko 11 sati i zatim se meša na sobnoj temperaturi jedan sat, i precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom. Čvrsta supstanca se zatim suši pod sniženim pritiskom na sobnoj temperaturi tri sata dajući jedinjenje iz naslova (1.54 g). Prinos: 97%.
N- {4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil} -5-(4-fluorofenil)-4-okso-1 -
(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid hidrohlorid predstavljen je u vidu elemenata; analitičke vrednosti (teorijske vrednosti): C; 60.41%) (60.51%>), H; 4.20%
(4.15%), N; 8.48% (8.55%), F; 11.89% (11.60%), Cl; 5.26% (5.41%)
Obrazac difrakcije X-zraka na prahu (CuKa, A, = 1.54 A, brzina skeniranja= 2°/min), prikazan je na SL. 8, i pikovi sa relativnim intenzitetom od 30 ili više, bazirano na maksimalnom intenzitetu pika kao 100 na SL. 8, prikazani su u Tabeli 8.
Primer 98
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid hidrohlorid
1-propanol (401 ul), 5.877 mmol/1 vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (6.22 ul, 1.10 ekv.) i voda (4.1 ul) dodaju se u N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid (20.55 mg, 33.22 umol) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša na 40 °C oko 24 sata. Pošto se pusti da odstoji na sobnoj temperaturi oko 30 minuta, precipitirana čvrsta supstanca se
sakupi filtracijom. Čvrsta supstanca se zatim suši na sobnoj temperaturi dajući jedinjenje iz naslova (19.65 mg). Prinos: 90%.
Obrazac difrakcije X-zraka na prahu (CuKa,X =1.54 A, brzina skeniranja= 20°/min) za rezultujuće kristale, prikazan je na SL. 9, i pikovi sa relativnim intenzitetom 38 ili više, bazirano na maksimalnom intenzitetu pika kao 100 na SL. 9, prikazani su u Tabeli 9.
Primer99
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid hidrohlorid
Aceton (400 jul) se doda u mešavinu tri kristalne forme N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid hidrohlorida opisanog u Primerima 92, 93 i 94 (22.15 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša oko 24 sata. Precipitirani kristali se sakupe filtracijom i suše na sobnoj temperaturi dajući jedinjenje iz naslova (19.45 mg). Prinos: 88%.
Obrazac difrakcije X-zraka na prahu (CuKa,X= 1.54 A, brzina skeniranja= 20°/min) za rezultujuće kristale, prikazan je na SL. 10, i pikovi sa relativnim intenzitetom od 38 ili više, bazirano na maksimalnom intenzitetu pika kao 100 na SL. 10, prikazani su u Tabeli 10.
Primer 100
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il|fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid monohidrohlorid hidrat
Voda (60 ml), 1-propanol (90 ml) i koncentrovana hlorovodonična kiselina (kao 36%, d = 1.18) (0.17 ml, 0.1 ekv.) dodaju se jedinjenju iz Primera 94 (14.00 g, 20 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle zagrevanja na 90 °C, nerastvorljivi materijal se sakupi filtracijom i matična tečnost se ohladi na sobnu temperaturu. Posle mešanja na istoj temperaturi oko tri sata i zatim mešanja na 0 °C oko 27 sati, precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom. Čvrsta supstanca se zatim suši pod sniženim pritiskom na 40 °C i 50 °C preko noći dajući jedinjenje iz naslova (12.10 g). Prinos: 88%>. Dobijeni kristali se koriste kao nukleacijski kristali.
1-propanol (144 ml), voda (96 ml) i koncentrovana hlorovodonična kiselina (kao 36%o, d = 1.18) (3.1 ml, 1.1 ekv.) dodaju se jedinnjenju iz Koraka 3 Primera 9 (20.00 g, 32.33 mmol) na sobnoj temperaturi. Mešavina se zagreje na 83 °C. Pošto se potvrdi rastvaranje, rastvor se ohladi na 0 °C. Nukleacijski kristali dobijeni gore (20 mg) se zatim zaseju, i smeša se meša oko 17 sati. Precipitirana čvrsta supstanca se zatim sakupi filtracijom. Čvrsta supstanca se zatim suši pod sniženim pritiskom na 40 °C preko noći dajući jedinjenje iz naslova (18.26 g). Prinos: 82%.
N- {4- [2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3 -il] fenil} -5-(4-fluorofenil)-4-okso-1 -
(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid hidrohlorid dihidrat predstavljen je kao: C; 57.84% (57.35%), H; 4.23% (4.52%), N; 8.17% (8.11%), F; 11.44% (11.00%), Cl; 5.23%
(5.13%).
Obrazac difrakcije X-zraka na prahu (CuKa, A = 1.54 A, brzina skeniranja= 2°/min), prikazan je na SL. 11, i pikovi sa relativnim intenzitetom od 37 ili više, bazirano na maksimalnom intenzitetu pika kao 100 na SL. 11. prikazani su u Tabeli 11.
Primer 101
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid monohidrohloride hidrat
2-propanol (50 ml), koncentrovana hlorovodonična kiselina (kao 36%, d = 1.18) (0.76 ml, 1.1 ekv.) i 1.5% vodeni rastvor 2-propanola (50 ml) dodaju se jedinjenju iz Koraka 3 Primera 9 (5.00 g, 8.08 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle zagrevanja na 40 °C, zaseje se jedinjenje iz Primera 93 (10 mg). Smeša se meša na 40 °C oko dva sata, a zatim se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta, i precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom. Čvrsta supstanca se zatim suši pod sniženim pritiskom na 40 °C preko noći dajući jedinjenje iz naslova (5.02 g). Prinos: 92%.
N- {4- [2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3 -il] fenil} -5-(4-fluorofenil)-4-okso-1 -
(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid hidrohlorid monohidrat predstavljen je kao: C; 59.07% (58.89%), H; 4.06% (4.34%), N; 8.31% (8.32%), F; 11.58% (11.29%), Cl; 5.27% (5.27%)
Obrazac difrakcije X-zraka na prahu (CuKa, A = 1.54 A, brzina skeniranja= 2°/min), prikazan je na SL. 12, i pikovi sa relativnim intenzitetom od 17 ili više, bazirano na maksimalnom intenzitetu pika kao 100 na SL. 12, prikazani su u Tabeli 12.
Primer 102
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-lfuorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid monohidrohlorid
Etanol (40 ml) se doda jedinjenju iz Primera 96 (2.00 g, 3.05 mmol kao hidrohloridni anhidrid) na sobnoj temperaturi. Smeša se meša na sobnoj temperaturi oko 19 sati i zatim se meša na 40 °C oko 33 sata, i precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom. Čvrsta supstanca se zatim suši pod sniženim pritiskom na 40 °C preko noći dajući jedinjenje iz naslova (1.62 g). Prinos: 81%.
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-1-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid hidrohlorid predstavljen je kao: C; 60.34% (60.51%), H; 4.11% (4.15%), N; 8.47% (8.55%), F; 11.77% (11.60%), Cl; 5.35%
(5.41%)
Obrazac difrakcije X-zraka na prahu (CuKa, A = 1.54 A, brzina skeniranja= 2°/min), prikazan je na SL. 13, i pikovi sa relativnim intenzitetom 49 ili više, bazirano na maksimalnom intenzitetu pika kao 100 na SL. 13, prikazani su u Tabeli 13.
Primer103
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il|fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid monohidrohlorid hidrat
Acetonitril (39 ml), 6 N hlorovodonična kiselina (565 ul, 1.05 ekv.) i voda (420 ul) dodaju se jedinjenju iz Koraka 3 Primera 9 (2.00 g, 3.23 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša se meša na 40 °C oko sedam sati, posle čega sledi dodavanje vode (8.75 ml). Pošto se potvrdi daje došlo do rastvaranja, rastvor se meša na 0 °C oko 10 sati, a zatim se pusti da odstoji na sobnoj temperaturi oko tri dana, i precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom. Čvrsta supstanca se zatim suši na sobnoj temperaturi dajući jedinjenje iz naslova (0.54 g). Prinos: 24%.
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-1-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid hidrohlorid trihidrat predstavljen je kao: C; 55.73% (55.90%), H; 4.37% (4.69%), N; 8.07% (7.90%), F; 10.85% (10.72%), Cl; 4.98% (5.00%)
Obrazac difrakcije X-zraka na prahu (CuKa, A = 1.54 A, brzina skeniranja= 2°/min), prikazanje na SL. 14, i pikovi sa relativnim intenzitetom 17 ili više, bazirano na maksimumu intenziteta pika kao 100 na SL. 14, prikazani su u Tabeli 14.
Primer 104
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-lfuorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid monohidrohlorid hidrat
40% vodeni rastvor 1-propanola (28 ml) i koncentrovana hlorovodonična kiselina (36%, d = 1.18) (0.14 ml, 0.56 ekv.) dodaju se jedinjenju iz Primera 100 (2.00 g, 2.89 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša se meša na 0 °C oko 21 sat, i precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom. Čvrsta supstanca se zatim suši na sobnoj temperaturi dajući jedinjenje iz naslova (1.89 g). Prinos: 88%.
N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-1-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid hidrohlorid pentahidrat predstavljen je kao: C; 53.06% (53.19%), H; 4.78% (5.01%), N; 7.46% (7.52%), F; 10.46% (10.20%), Cl; 5.01% (4.76%)
Obrazac difrakcije X-zraka na prahu (CuKa, A = 1.54 A, brzina skeniranja= 2°/min), prikazan je na SL. 15, i pikovi sa relativnim intenzitetom 42 ili više, bazirano na maksimalnom intenzitetu pika kao 100 na SL. 15, prikazani su u Tabeli 15.
Primer 105 N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-lfuorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-l,4-dihidropiridin-3-karboksamid monohidrohlorid1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (400 ul) doda se u suspenziju jedinjenja iz Koraka 3 Primera 9 (50 mg) u etanolu (400 ul) na sobnoj temperaturi, i doda se još etanola (300 ul) da se formira rastvor. Posle mešanja na sobnoj temperaturi 30 minuta, čvrsta supstanca precipitira, pa se mešavina pusti da odstoji preko noći. Reakcioni rastvor se u kapima dodaje u vodu (7 ml), i smeša se meša pet dana. Precipitat se sakupi filtracijom i suši na vazduhu dajući 52 mg jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance.
'H-NMR (CDCb) 8: 3.93 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.66-4.73 (2H, m), 6.92-7.05 (3H, m), 7.18 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51-7.58 (3H, m), 7.90-7.96 (4H, m), 8.72 (IH, d, J = 1.8 Hz), 12.65 (IH, s). MS(ESI)m/z:619(M+H)<+>.
Obrazac difrakcije X-zraka na prahu (CuKa,X =1.54 A, brzina skeniranja= 2°/min), prikazan je na SL. 16, i pikovi sa relativnim intenzitetom 12 ili više, bazirano na maksimalnom intenzitetu pika kao 100 na SL. 16, prikazani su u Tabeli 16.
(Testniprimer 1: Nećelijski test aktivnosti inhibiranja Axl kinaze)
Razblaženi rastvor kinaze koji sadrži 170 ng/ml AXL (fuzioni protein koji se sastoji od amino-kiselina 464-885 unutarćelijskog domena humanog AXL i glutation transferaze, eksprimiran korišćenjem bakulovirusnog ekspresionog sistema i prečišćen hromatografijom na glutation-sefarozi; Carna Biosciences, Inc., kataloški br. 08-107), priprema se korišćenjem kinaznog reakcionog pufera (100 mM HEPES (pH 7.4), 0.003% Brij-35, 0.004% Tween-20, 1 mM DTT, 10 mM MgCh), i dodaje u količini od 19 ul u svaki bunarčić ploče sa 384 bunarčića.
Zatim se testno jedinjenje razblaži sa DMSO, i ovaj razblaženi rastvor se doda u svaki bunarčić, u količini od 1 ul.
Posle preinkubacije na sobnoj temperaturi 30 minuta, pripremi se rastvor koji sadrži 1.5 uM supstratni peptid (FL-Peptide 30 (5FAM-KKKKEEIYFFF-CONH2), Caliper Life Sciences, kataloški br. 760430) i 10 uM ATP, i ovo se doda u svaki bunarčić u količini od 5 ul kako bi se izazvala reakcija kinaze. Ploča se inkubira na 28 °C 1.5 sati, i zatim se u svaki bunarčić doda 40 ul terminacionog pufera (100 mM HEPES (pH 7.4), 0.015% Brij-35, 40 mM EDTA, 0.1% oblažući reagens 3 (Coating Reagent 3)) da se okonča reakcija.
Supstratni peptid i fosforilisani peptid u reakcionom rastvoru razdvoje se i kavantifikuju korišćenjem EZ Reader II (Caliper Life Sciences).
Reakcija kinaze procenjuje se odnosom proizvoda (P/(P+S)) izračunatog na osnovu visine pika supstratnog peptida (S) i visine pika fosforilisanog peptida (P).
Inhibicija se određuje korišćenjem sledeće formule (automatski izračunato softverom EZ Reader II sistema):
Inhibicija (%) = 100 x (1 - CVCo)
gde Ci predstavlja odnos proizvoda kada je dodato testno jedinjenje, a Co predstavlja odnos proizvoda kada se umesto testnog jedinjenja doda DMSO.
IC50se određuje na osnovu podataka o inhibiciji dobijenih za 12 koncentracija testnog jedinjenja, korišćenjem nelinearne regresije (četvoroparametarska logistička regresija) prema sledećoj formuli: Inhibicija (%) = Donja granica + (Gornja granica - Donja granica) / (1 + ([Jedinjenje] /
IC50)<naglb>)
Jedinjenja Primera 3, 5, 9, 11, 12, 13, 15, 17, 24, 26 do 29, 38, 39, 40, 42, 50, 51, 62, 64, 71, 74, 76, 77, 80 i 85 imala su inhibitornu aktivnost od 0.1 nM < IC50< 1 nM. Jedinjenja Primera 1, 2, 4, 6, 7, 8, 10, 14, 16, 18 do 23, 25, 30, 31, 33, 34, 37, 41, 43 do 49, 52 do 58, 60, 61, 63, 65, 66, 67, 69, 70, 72, 75, 78, 79, 82, 86, 87, 88 i 89 imala su inhibitornu aktivnost od 1 nM < IC50< 10 nM. Jedinjenja Primera 32, 35, 36, 59, 68, 73, 83 i 84 imala su inhibitornu aktivnost od 10 nM < IC50< 20 nM. Jedinjenje Primera 81 imalo je inhibitornu aktivnost od IC50= 23 nM.
(Test primer 2: Aktivnost u inhibiranju unutarćelijske fosforilacije Axl)
Test inhibiranja fosforilisanog Axl (kasnije ovde pAxl) obavlja se korišćenjem ćelijske linije poreklom od humanog nesitnoćelijskog kancera pluća NCI-H1299.
NCI-H1299 ćelije se suspenduju u medijumu (RPMI 1640 medijum koji sadrži 10% fetalni goveđi serum), inokulišu na ploču sa 96 bunarčića u količini od 15 000 čelija/100 ul/bunarčiću i kultivišu na 37 °C u prisustvu 5%> CO2, jedan dan. Sledećeg dana, medijum se ukloni, doda se 100 ul svežeg medijuma i ćelije se kultivišu na 37 °C u prisustvu 5%> CO2, jedan dan. Testno jedinjenje se rastvori u DMSO i razblaži medijumom da se pripremi uzorački rastvor (DMSO koncentracija: 2%). 25 ul tog medijuma ili medijuma sa uzorkom doda se u svaki bunarčić (DMSO koncentracija: 0.4%), i ploča se inkubira na 37 °C u prisustvu 5% CO2jedan sat.
GAS6 (R&D, kataloški br.: 885-GS) razblaži se medijumom do 6 ug/ml, i razblaženi rastvor se doda u količini od 25 ul u svaki bunarčić. Posle mešanja, ploča se inkubira na 37 °C u prisustvu 5% CO2 10 minuta.
Supernatant se odlije, i doda se rastvor 37% formalina razblažen fosfatnim puferom (PBS) do 4% (ovde kasnije 4% rastvor formalina) u količini od 0.1 ml u svaki bunarčić. Ploča se ostavi da stoji na sobnoj temperaturi 10 minuta. Zatim se odlije 4% rastvor formalina, doda se 0.2 ml rastvora Triton X-100 razblaženog do 0.1% pomoću PBS (ovde kasnije pufer za ispiranje) i zatim odlije korišćenjem dekantera, a višak vlage se ukloni papirnim ubrusom.
Posle toga, 110 ul NaN3i H2O2dodaju se u pufer za ispiranje u koncentraciji od 0.1%
(ovde kasnije pufer za prekidanje), i 0.1 ml pufera za prekidanje se doda u svaki bunarčić, i ploča se ostavi da stoji na sobnoj temperaturi 15 minuta.
Pufer se odlije, doda se 0.2 ml pufera za ispiranje i odlije korišćenjem dekantera, i višak vlage se ukloni papirnim ubrusom. U pufer za ispiranje se doda obrano mleko (Nacalai Tesque) u finalnoj koncentraciji od 5% (blokirajući pufer), 0.25 ml blokirajućeg pufera se doda u svaki bunarčić, i ploča se ostavi da stoji na sobnoj temperaturi jedan sat.
Blokirajući pufer se odlije, anti-fosfo-Axl (Y702) (D12B2) zečje monoklonsko antitelo (Cell Signaling, kataloški br. 5724) se doda u koncentraciji od 1/1000, i ploča se ostavi da stoji na 4°C preko noći da dođe do rakcije. Postupak ispiranja korišćenjem pufera za ispiranje ponavlja se pet puta, i peroksidaza-AffiniPure magareće antizečji IgG (H+L)
(Jackson ImmunoResearch, kataloški br. 711-035-152) reaguje u koncentraciji od 1/2 000, na sobnoj temperaturi jedan sat. Obavi se sličan postupak ispiranja, i doda se 0.05 ml Super Signal ELISA Pico Chemiluminescent Substrate (Thermo Scientific, kataloški br. 37069).
Posle blagog mešanja, ploča se inkubira 20 minuta. Luminiscencija se meri pomoću ARVO sx (PerkinElmer), i meri se nivo pAxl (Y702).
Aktivnost u inhibiranju pAxl određuje se sledećom formulom.
Inhibicija % = 100 - (A - B) x 100 / (T - B)
A: Vrednost merenja testnog jedinjenja
B: Vrednost luminiscencije reakcionog rastvora sa jedinjenjem pozitivnom kontrolom, dodatim u koncentraciji koja inhibira fosforilaciju skoro 100% (npr., vrednost luminiscencije reakcionog rastvora sa dodatim 1 uM BMS-777607)
T: Vrednost luminiscencije reakcionog rastvora kojem nije dodato jedinjenje
50% inhibitorna koncentracija (IC50) određuje se iz podataka za pAxl-inhibitornu aktivnost za veći broj koncentracija, pomoću GraphPad Prism 4.
Jedinjenja iz Primera 2 do 5, 8 do 13, 15 do 17, 19 do 21, 23 do 29, 37 do 67, 70, 71, 73 do 78, 80, 82, 83, 85, 86, 87 i 88 imaju inhibitornu aktivnost od 0 nM < 1C50 < 50 nM. Jedinjenja iz Primera l, 7, 14, 18, 22, 30, 33, 34, 72, 79 i 89 imaju inhibitornu aktivnost od 50 nM < IC50 < 100 nM. Jedinjenja iz Primera 6, 31, 32, 35, 36, 68, 69, 81 i 84 imaju inhibitornu aktivnost od 100 nM < IC50 < 500 nM.

Claims (33)

1. Jedinj enj e predstavi) eno opstom formulom (1): gde u formuli (1), A predstavlja fenilen grupu ili šestočlanu heteroarilen grupu, gde su amino grupa vezana za A i heterocikl koji sadrži azot postavljeni u para položaj jedan u odnosu na drugi, R<1>predstavlja Ci-Cć alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 1, aril grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 2, heteroaril grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 2, ili atom vodonika, R<2>predstavlja C1-C6alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 1, Ci-Cć alkoksi grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe, -CONR<A>R<B>gdeRAi R<B>, svaki nezavisno, predstavljaju Ci-Cć alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih od atoma halogena, Ci-Cć alkoksi grupe i hidroksil grupe, ili atom vodonika, ili R<A>i R<B>zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu formirati tro- do sedmočlanu heterocikloalkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena, Ci-Cć alkil grupe, Ci-Cćalkoksi grupe i hidroksil grupe, cikloalkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 2, fenil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 2, heteroaril grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 2, ili atom vodonika, R<3>je supstituent na A gde n predstavlja ceo broj od 0 do 4, i svaki R<3>može biti identičan ili se razlikovati jedan od drugog, kada je n dva ili više, i predstavlja Ci-Cć alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 1, Ci-Cć alkoksi grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe, Ci-Cć alkiltio grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe, atom halogena ili hidroksil grupu, R<5>predstavlja Ci-Cćalkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 1, -OR<c>gde R<c>predstavlja Ci-Cć alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između Ci-Cć alkoksi grupe, atoma halogena i hidroksil grupe, tro-do sedmočlanu heterocikloalkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena, Ci-Cć alkil grupe i hidroksil grupe, ili atom vodonika, Ci-Cć alkiltio grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksilne grupe, ili atom vodonika, R<6>predstavlja atom vodonika, ili Ci-Cć alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 1, W predstavlja C-R<4>ili atom azota gde R<4>predstavlja Ci-Cć alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe l, Ci-Cć alkoksi grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između Ci-Cć alkoksi grupe, heterocikloalkil grupe, atoma halogena i hidroksil grupe, cikloalkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 3, cikloalkenil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 3, heterocikloalkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 3, heterocikloalkenil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 3, aril grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 3, heteroaril grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 3, atom halogena ili atom vodonika, i X predstavlja CH ili atom azota, ili njegova so, Grupa 1: atom halogena, - NR<A>R<B>i -CONR<A>R<B>gdeRAi R<B>svaki nezavisno predstavljaju Ci-Ce alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena, Ci-Cć alkoksi grupe i hidroksil grupe, ili atom vodonika, ili R<A>i R<B>zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu formirati tro- do sedmočlanu heterocikloalkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena, Ci-Cć alkil grupe, Ci-Cć alkoksi grupe i hidroksil grupe, - OR<c>gde R<c>predstavlja Ci-Cć alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između Ci-Cć alkoksi grupe, atoma halogena i hidroksil grupe, tro-do sedmočlanu heterocikloalkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena, Ci-Cć alkil grupe i hidroksil grupe ili atom vodonika, aril grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između Ci-Cć alkil grupe koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe, Ci-Cć alkoksi grupe, okso grupe i atoma halogena, heteroaril grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između Ci-Cć alkil grupe koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe, Ci-Cć alkoksi grupe, okso grupe, hidroksil grupe i atoma halogena, tro- do sedmočlana cikloalkil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između Ci-Cć alkil grupe koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe, Ci-Cć alkoksi grupe, okso grupe, hidroksil grupe i atoma halogena, i tro- do sedmočlana heterocikloalkil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između Ci-Cć alkil grupe koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe, Ci-Cć alkoksi grupe, okso grupe, hidroksil grupe i atoma halogena Grupa 2: Ci-Cć alkil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe, Ci-Cć alkoksi grupa, okso grupa, hidroksil grupa i atom halogena Grupa 3: Ci-Cć alkil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 1, Ci-Cć acil grupa, Ci-Cć alkiltio grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena i hidroksil grupe, -CONR<A>R<B>gdeRAi R<B>svaki nezavisno predstavljaju Ci-Cć alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena, Ci-Cć alkoksi grupe i hidroksil grupe, ili atom vodonika, ili R<A>i R<B>zajedno sa atomom azota za koji su vezane mogu formirati tro- do sedmočlanu heterocikloalkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena, Ci-Cć alkil grupe, Ci-Cć alkoksi grupe i hidroksil grupe, -OR<c>gde R<c>predstavlja Ci-Cć alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između Ci-Cć alkoksi grupe, atoma halogena, tro- do sedmočlane heterocikloalkil grupe i hidroksil grupe, tro- do sedmočlanu heterocikloalkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih između atoma halogena, Ci-Cć alkil grupe i hidroksil grupe, ili atom vodonika, i heterocikloalkil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 2.
2. Jedinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 1, gde je A fenilen grupa.
3. Jedinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde W je C-R<4>.
4. Jedinjenje ili njegova so prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 3, gde nje 0.
5. Jedinjenje ili njegova so prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 4, gde R<5>je atom vodonika.
6. Jedinjenje ili njegova so prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 5 su odabrani iz sledeće grupe
7. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 5 koje je N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil} -5-(4-fluorofenil)-4-okso-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid ili njegova so.
8. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 5 koje je N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil} -5-(4-fluorofenil)-4-okso-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3 -karboksamid hidrohlorid.
9. Kristal jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 5 koje je N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoksifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-okso-l-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksamid hidrohlorid.
10. Kristal prema patentnom zahtevu 9, koji ima obrazac difrakcije X-zraka prikazan na bilo kojoj od Slika 1 do 16 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A).
11. Kristal prema patentnom zahtevu 9, koji ima karakteristične pikove na difrakcionim uglovima 29 od 7.44, 10.00, 13.48, 14.86, 16.10, 19.30, 20.30, 22.62, 23.02, 23.70, 24.54, 25.92 i 28.46 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A).
12. Kristal prema patentnom zahtevu 9, koji ima karakteristične pikove na difrakcionim uglovima 29 od 4.32, 9.10, 15.52, 18.32, 18.54, 19.22, 20.54, 20.70, 23.54, 24.14, 25.34 i 27.02 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX= 1.54 A).
13. Kristal prema patentnom zahtevu 9, koji ima karakteristične pikove na difrakcionim uglovima 29 od 13.86, 15.04, 19.76, 20.58, 22.26, 22.58, 23.82, 24.10, 24.36 i 24.88 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX= 1.54 A).
14. Kristal prema patentnom zahtevu 9, koji ima karakteristične pikove na difrakcionim uglovima 29 od 5.34, 7.22, 8.20, 11.68, 14.54, 15.74, 17.54, 23.24, 23.72, 25.12 i 26.16 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A).
15. Kristal prema patentnom zahtevu 9, koji ima karakteristične pikove na difrakcionim uglovima 29 od 11.02, 11.86, 15.56, 18.20, 22.12, 24.70, 25.80, 26.04, 26.26 i 28.62 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A).
16. Kristal prema patentnom zahtevu 9, koji ima karakteristične pikove na difrakcionim uglovima 29 od 3.58, 4.56, 6.60, 6.72, 7.20, 9.62, 10.28, 13.06 i 24.52 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX= 1.54 A).
17. Kristal prema patentnom zahtevu 9, koji ima karakteristične pikove na difrakcionim uglovima 29 od 7.78, 8.14, 8.88, 12.54, 15.68, 16.36, 18.76, 19.34, 20.08, 22.36, 24.66, 25.74, 26.70 i 28.02 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX=1.54 A).
18. Kristal prema patentnom zahtevu 9, koji ima karakteristične pikove na difrakcionim uglovima 29 od 5.78, 8.90, 13.66, 14.42, 16.84, 17.56, 19.26, 20.74, 22.42, 24.66, 25.12, 25.60 i 26.96 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A).
19. Kristal prema patentnom zahtevu 9, koji ima karakteristične pikove na difrakcionim uglovima 29 od 11.12, 14.82, 18.86, 20.32, 20.66, 21.64, 22.36, 22.68, 23.00, 24.10, 25.26 i 27.00 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX= 1.54 A).
20. Kristal prema patentnom zahtevu 9, koji ima karakteristične pikove na difrakcionim uglovima 29 od 7.80, 12.18, 12.78, 16.20, 16.82, 19.20, 19.66, 20.20, 21.20, 24.52, 25.68 i 26.78 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX= 1.54 A).
21. Kristal prema patentnom zahtevu 9, koji ima karakteristične pikove na difrakcionim uglovima 20 od 2.80, 6.86, 7.88, 11.60, 13.68, 14.86, 17.40, 22.40, 23.78 i 25.74 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A).
22. Kristal prema patentnom zahtevu 9, koji ima karakteristične pikove na difrakcionim uglovima 29 od 5.32, 7.98, 10.68, 11.70, 14.84, 16.02, 19.78, 21.76, 23.08, 25.30 i 25.68 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A).
23. Kristal prema patentnom zahtevu 9, koji ima karakteristične pikove na difrakcionim uglovima 29 od 8.10, 10.60, 12.06, 14.16, 14.58, 15.60, 18.16, 20.72, 20.94, 22.86, 23.90, 24.32 i 27.14 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX=1.54 A).
24. Kristal prema patentnom zahtevu 9, koji ima karakteristične pikove na difrakcionim uglovima 29 od 3.60, 6.22, 9.56, 10.42, 14.04, 14.66, 15.30, 16.40, 19.52, 22.12 i 26.42 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A).
25. Kristal prema patentnom zahtevu 9, koji ima karakteristične pikove na difrakcionim uglovima 20 od 5.46, 7.98, 9.54, 11.00, 14.00, 15.36, 16.56, 22.00, 23.54, 24.00 i 26.56 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A).
26. Kristal prema patentnom zahtevu 9, koji ima karakteristične pikove na difrakcionim uglovima 29 od 5.64, 6.92, 8.06, 11.32, 14.40, 16.18, 17.04, 21.84, 22.50, 23.82 i 24.28 na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu dobijenom ozračivanjem Ka radijacijom bakra (talasna dužinaX =1.54 A).
27. Axl inhibitor koji sadrži jedinjenje ili njegovu so prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 6, ili kristal istog.
28. Lek koji sadrži jedinjenje ili njegovu so prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 6, ili kristal istog kao aktivni sastojak.
29. Jedinjenje ili njegova so prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 6, ili kristal istog, za primenu u medicini.
30. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži jedinjenje ili njegovu so prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 6, ili kristal istog, i farmaceutski prihvatljivi nosač.
31. Lek prema patentnom zahtevu 28, jedinjenje ili njegova so prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 6, ili kristal istog, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 30 za primenu u lečenju bolesti prouzrokovane hiperfunkcijom Axl kinaze, bolesti udružene sa hiperfunkcijom Axl kinaze i/ili bolesti koju prati hiperfunkcija Axl kinaze.
32. Lek prema patentnom zahtevu 28, jedinjenje ili njegova so prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 6, ili kristal istog, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 30 za primenu u lečenju hiperproliferativnog oboljenja, lečenju kancera, prevenciji kancerskih metastaza, ili prevazilaženju rezistencije na lek.
33. Lek, jedinjenje ili njegova so, ili kristal istog, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 32, gde je kancer odabran od kancera dojke, kancera kolona, kancera prostate, kancera pluća, kancera želuca, kancera ovarijuma, kancera endometrijuma, kancera bubrega, hepatocelularnog karcinoma, kancera tiroidee, kancera uterusa, kancera ezofagusa, karcinoma skvamoznih ćelija, leukemije, osteosarkoma, melanoma, glioblastoma, neuroblastoma i kancera pankreasa.
RS20170211A 2012-01-31 2013-01-30 Derivat piridona RS55728B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012017971 2012-01-31
US201261746039P 2012-12-26 2012-12-26
EP13743985.7A EP2810937B1 (en) 2012-01-31 2013-01-30 Pyridone derivative
PCT/JP2013/052111 WO2013115280A1 (ja) 2012-01-31 2013-01-30 ピリドン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55728B1 true RS55728B1 (sr) 2017-07-31

Family

ID=48905312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170211A RS55728B1 (sr) 2012-01-31 2013-01-30 Derivat piridona

Country Status (30)

Country Link
US (1) US8933103B2 (sr)
EP (1) EP2810937B1 (sr)
JP (1) JP6006241B2 (sr)
KR (1) KR102078530B1 (sr)
CN (1) CN104185627B (sr)
AU (1) AU2013216006B2 (sr)
BR (1) BR112014018702B1 (sr)
CA (1) CA2863515C (sr)
CO (1) CO7071126A2 (sr)
CY (1) CY1118656T1 (sr)
DK (1) DK2810937T3 (sr)
ES (1) ES2617484T3 (sr)
HR (1) HRP20170303T1 (sr)
HU (1) HUE031624T2 (sr)
IL (1) IL233863A (sr)
LT (1) LT2810937T (sr)
MX (1) MX351812B (sr)
MY (1) MY165215A (sr)
NZ (1) NZ627586A (sr)
PH (1) PH12014501719B1 (sr)
PL (1) PL2810937T3 (sr)
PT (1) PT2810937T (sr)
RS (1) RS55728B1 (sr)
RU (1) RU2632885C2 (sr)
SG (1) SG11201404505PA (sr)
SI (1) SI2810937T1 (sr)
SM (2) SMT201700065T1 (sr)
TW (1) TWI537259B (sr)
WO (1) WO2013115280A1 (sr)
ZA (1) ZA201405486B (sr)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013162061A1 (ja) * 2012-04-26 2013-10-31 第一三共株式会社 二環性ピリミジン化合物
JP6493218B2 (ja) * 2013-11-08 2019-04-03 小野薬品工業株式会社 ピロロピリミジン誘導体
AU2014353006B2 (en) 2013-11-20 2019-04-04 Signalchem Life Sciences Corp. Quinazoline derivatives as TAM family kinase inhibitors
US10233176B2 (en) 2013-11-27 2019-03-19 Signalchem Lifesciences Corporation Aminopyridine derivatives as TAM family kinase inhibitors
SG11201608303QA (en) 2014-04-04 2016-11-29 Del Mar Pharmaceuticals Use of dianhydrogalactitol and analogs or derivatives thereof to treat non-small-cell carcinoma of the lung and ovarian cancer
TWI723572B (zh) * 2014-07-07 2021-04-01 日商第一三共股份有限公司 具有四氫吡喃基甲基之吡啶酮衍生物及其用途
US9840503B2 (en) 2015-05-11 2017-12-12 Incyte Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
US9708333B2 (en) 2015-08-12 2017-07-18 Incyte Corporation Fused bicyclic 1,2,4-triazine compounds as TAM inhibitors
WO2017035366A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as tam inhibitors
WO2017146236A1 (ja) 2016-02-26 2017-08-31 小野薬品工業株式会社 Ａｘｌ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤とを組み合わせて投与することを特徴とする癌治療のための医薬
KR102483020B1 (ko) 2016-03-28 2023-01-04 인사이트 코포레이션 Tam 저해제로서의 피롤로트리아진 화합물
CN108250200A (zh) * 2016-12-28 2018-07-06 中国科学院上海药物研究所 一种具有Axl抑制活性的化合物及其制备和应用
US20200197385A1 (en) 2017-08-23 2020-06-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for cancer containing axl inhibitor as active ingredient
MA50655B1 (fr) 2017-09-27 2021-11-30 Incyte Corp Sels de dérivés de pyrrolotriazine utiles en tant qu'inhibiteurs de tam
US11826363B2 (en) 2017-10-13 2023-11-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for solid cancers, which comprises Axl inhibitor as active ingredient
EP3746070A4 (en) * 2018-01-29 2021-09-01 Capulus Therapeutics, LLC SREBP INHIBITORS WITH A 6-LINKED CENTER RING
BR112020018094A2 (pt) 2018-03-08 2020-12-22 Incyte Corporation Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-¿
AR117600A1 (es) 2018-06-29 2021-08-18 Incyte Corp Formulaciones de un inhibidor de axl / mer
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
TWI840378B (zh) 2018-07-04 2024-05-01 日商第一三共股份有限公司 二芳基吡啶衍生物之製造方法
ES2985569T3 (es) * 2018-08-24 2024-11-06 Transthera Sciences Nanjing Inc Nuevo inhibidor de derivado de quinolina
EA202192575A1 (ru) 2019-03-21 2022-01-14 Онксео Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака
WO2021046515A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease
CN112625026B (zh) * 2019-09-24 2022-09-09 药捷安康(南京)科技股份有限公司 Tam家族激酶抑制剂的喹啉衍生物
IL291665B2 (en) 2019-09-27 2025-07-01 Univ Texas Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
BR112022010082A2 (pt) * 2019-11-26 2022-08-30 Univ Texas Composto de fórmula estrutural i ou sal do mesmo, composição farmacêutica, uso do composto e uso da composição farmacêutica
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2021178779A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Incyte Corporation Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2022220227A1 (ja) * 2021-04-14 2022-10-20 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 テトラヒドロピリドピリミジン化合物
WO2026014445A1 (ja) * 2024-07-09 2026-01-15 住友化学株式会社 ピリダジン誘導体及びそれを含有する組成物

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE383153T1 (de) * 1999-05-07 2008-01-15 Encysive Pharmaceuticals Inc Carbonsäurederivate die die bindung von integrinen an ihre rezeptoren hemmen
EP1136485A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo Aminophenyl pyrimidone derivatives
IL163547A0 (en) 2002-02-12 2005-12-18 Quark Biotech Inc Use of the axl receptor for diagnosis and treatment of renal disease
US7884119B2 (en) 2005-09-07 2011-02-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Triazole derivatives useful as Axl inhibitors
WO2007057399A2 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer with indole derivatives
PL1959955T3 (pl) 2005-12-05 2011-04-29 Pfizer Prod Inc Sposób traktowania nieprawidłowego wzrostu komórek
WO2007070872A1 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors and their uses
EP1900727A1 (en) 2006-08-30 2008-03-19 Cellzome Ag Aminopyridine derivatives as kinase inhibitors
WO2008045978A1 (en) 2006-10-10 2008-04-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pinane-substituted pyrimidinediamine derivatives useful as axl inhibitors
GB0625659D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
WO2008083353A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic aryl and bicyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
JP2010514810A (ja) 2006-12-29 2010-05-06 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ａｘｌインヒビターとして有用な置換トリアゾール
US8012965B2 (en) 2006-12-29 2011-09-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Bridged bicyclic aryl and bridged bicyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
CA2710046C (en) 2006-12-29 2016-02-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. N3-heteroaryl substituted triazoles and n5-heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
EP2078010B1 (en) 2006-12-29 2014-01-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
EP2139869A2 (en) 2007-04-13 2010-01-06 SuperGen, Inc. Axl kinase inhibitors useful for the treatment of cancer or hyperproliferative disorders
GB0713259D0 (en) 2007-07-09 2007-08-15 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives 954
US20100261723A1 (en) 2007-07-09 2010-10-14 Astrazeneca Ab Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases
WO2009024825A1 (en) 2007-08-21 2009-02-26 Astrazeneca Ab 2-pyrazinylbenzimidazole derivatives as receptor tyrosine kinase inhibitors
GB0719803D0 (en) 2007-10-10 2007-11-21 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
RU2010120536A (ru) * 2007-10-25 2011-11-27 Астразенека Аб (Se) Производные пиридина и пиразина, полезные для лечения клеточных проферативных расстройств
JP2011500778A (ja) * 2007-10-25 2011-01-06 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピリジン及びピラジン誘導体−０８３
EP2205592B1 (en) 2007-10-26 2013-05-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic aryl substituted triazoles and polycyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
AU2008318854A1 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. Use of CFMS inhibitor for treating or preventing bone cancer and the bone loss and bone pain associated with bone cancer
JP5693239B2 (ja) 2008-01-23 2015-04-01 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ４−ピリジノン化合物および癌についてのその使用
BRPI0906444B8 (pt) 2008-01-23 2021-05-25 Bristol Myers Squibb Co compostos de 4-piridinona, composição farmacêutica que os compreende, bem como uso dos mesmos
RU2010146474A (ru) 2008-04-16 2012-05-27 Макс-Планк-Гезелльшафт Цур Фердерунг Дер Виссеншафтен Е.Ф. (De) Производные хинолина в качестве ингибиторов axl киназ
UY31800A (es) 2008-05-05 2009-11-10 Smithkline Beckman Corp Metodo de tratamiento de cancer usando un inhibidor de cmet y axl y un inhibidor de erbb
WO2009138799A1 (en) 2008-05-14 2009-11-19 Astex Therapeutics Limited Therapeutic uses of 1-cycl0pr0pyl-3 - [3- ( 5 -morpholin- 4 -ylmethyl- 1h-benz0imidaz0l- 2 -yl) -lh-pyrazol-4-yl] -urea
JP5613156B2 (ja) 2008-07-09 2014-10-22 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ａｘｌ阻害剤として有用な架橋二環ヘテロアリール置換トリアゾール
ES2537480T3 (es) 2008-07-09 2015-06-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Triazoles sustituidos con heteroarilo policíclicos útiles como inhibidores de Axl
TW201041892A (en) 2009-02-09 2010-12-01 Supergen Inc Pyrrolopyrimidinyl Axl kinase inhibitors
WO2010126914A1 (en) * 2009-04-27 2010-11-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins
EP2311809A1 (en) 2009-10-16 2011-04-20 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Quinolinyloxyphenylsulfonamides
US8962623B2 (en) 2011-03-04 2015-02-24 Locus Pharmaceuticals, Inc. Aminopyrazine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SI2810937T1 (sl) 2017-01-31
PL2810937T3 (pl) 2017-07-31
KR20140117439A (ko) 2014-10-07
PH12014501719B1 (en) 2019-07-17
LT2810937T (lt) 2017-02-10
TWI537259B (zh) 2016-06-11
CY1118656T1 (el) 2017-07-12
JP6006241B2 (ja) 2016-10-12
US20130281428A1 (en) 2013-10-24
EP2810937B1 (en) 2016-11-30
EP2810937A4 (en) 2015-07-22
RU2014135401A (ru) 2016-03-20
SMT201700065B (it) 2017-03-08
CA2863515C (en) 2018-02-27
SG11201404505PA (en) 2014-10-30
IL233863A (en) 2017-08-31
HK1203504A1 (en) 2015-10-30
US8933103B2 (en) 2015-01-13
SMT201700065T1 (it) 2017-03-08
CN104185627B (zh) 2018-01-12
HRP20170303T1 (hr) 2017-04-21
CA2863515A1 (en) 2013-08-08
IL233863A0 (en) 2014-09-30
BR112014018702B1 (pt) 2021-12-14
PT2810937T (pt) 2017-03-03
BR112014018702A2 (sr) 2017-06-20
BR112014018702A8 (pt) 2017-07-11
RU2632885C2 (ru) 2017-10-11
PH12014501719A1 (en) 2014-11-10
AU2013216006B2 (en) 2017-06-08
HUE031624T2 (en) 2017-07-28
AU2013216006A1 (en) 2014-08-28
TW201335148A (zh) 2013-09-01
MX351812B (es) 2017-10-27
WO2013115280A1 (ja) 2013-08-08
MX2014009246A (es) 2014-10-14
JPWO2013115280A1 (ja) 2015-05-11
MY165215A (en) 2018-03-09
DK2810937T3 (en) 2017-03-13
NZ627586A (en) 2016-08-26
CO7071126A2 (es) 2014-09-30
ES2617484T3 (es) 2017-06-19
ZA201405486B (en) 2015-11-25
KR102078530B1 (ko) 2020-02-18
EP2810937A1 (en) 2014-12-10
CN104185627A (zh) 2014-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8933103B2 (en) Pyridone derivatives
US11208403B2 (en) Pyridone derivatives having tetrahydropyranylmethyl groups
WO2013162061A1 (ja) 二環性ピリミジン化合物
KR20200135827A (ko) Prmt5 억제제로서 치환된 이미다졸리딘-2-온 유도체
EA029757B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДИНА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
JP2019502714A (ja) Ｎｉｋ阻害剤としての新たな６員のヘテロ芳香族置換シアノインドリン誘導体
CN116134022A (zh) Atr抑制剂和其用途
HK1203504B (en) Pyridone derivative
BR112017000242B1 (pt) Composto, cristal, inibidor de axl, medicamento, composição farmacêutica, e, uso de um composto
HK1238630B (en) Pyridone derivative having tetrahydropyranyl methyl group
HK1238630A1 (en) Pyridone derivative having tetrahydropyranyl methyl group