RS56003A - Amidi fumarne kiseline - Google Patents

Amidi fumarne kiseline

Info

Publication number
RS56003A
RS56003A YU56003A YUP56003A RS56003A RS 56003 A RS56003 A RS 56003A YU 56003 A YU56003 A YU 56003A YU P56003 A YUP56003 A YU P56003A RS 56003 A RS56003 A RS 56003A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
radical
fumaric acid
amino acid
peptide
drug
Prior art date
Application number
YU56003A
Other languages
English (en)
Inventor
Rajendra Kumar Joshi
Hans-Peter Strebel
Hans Georg Schwabe
Original Assignee
Fumapharm Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10101307A external-priority patent/DE10101307A1/de
Application filed by Fumapharm Ag. filed Critical Fumapharm Ag.
Publication of RS56003A publication Critical patent/RS56003A/sr
Publication of RS52083B publication Critical patent/RS52083B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

Sadašnji pronalazak se odnosi na upotrebu amida fumarne kiseline opšte formule (I) pri čemu R1 predstavlja OR3 ili D- ili L-radikal amino kiseline 'NH-CHR4-COOH vezan preko amidne veze, pri čemu je R3 vodonik, s lancem u normalnom nizu ili račvasti, opciono supstituisani C1-24 alkil radikal, pretpostavljeno C1-6 alkil radikal, fenil radikal ili C6-10 aralkisl radikal a R4 je bočni lanac prirodne ili sintetičke amino kiseline i R2 predstavlja D- ili L-radikal amino kiseline -NH-CHR5-COOH vezan preko amidne veze ili peptid radikal koji obuhvata 2 do 100, pretpostavljeno 2 do 30 amino kiselina vezanih putem amidne veze, pri čemu je R5 bočni lanac prirodne ili sintetičke amino kiseline, za pripremanje leka (1) za lečenje autoimune bolesti; (2) za upotrebu u transplantacionoj medicini; (3) za lečenje mitohondričnih bolesti (4) za lečenjue sa NH-kappaB posredsovanih bolesti

Description

AMIDI FUMARNE KISELINE
Ovaj pronaiazak se odnosi na određene mono- i diamide fumarne kiseline, ili monoamido monoestre fumarne kiseline, svake pojedinačno, kao i upotrebu takvih jedinjenja za pripremanje leka i lekova koji sadrže takva jedinjenja.
STANJE TEHNIKE
Dugo vremena, dialkil estri fumarne kiseline kao monoalkil estri fumarne kiseline i soli dobijene od njih su uspešno upotrebljavani za lečenje psorijaze. Pomenuta upotreba je opisana u brojnim patentima, na primer EP-A-0 188 749, DE-25 30 327, DE 26 21 214 ili EP-B-0 312 697.
Upotreba mono- ili diestara fumarne kiseline je takođe opisana za lečenje autoimunih bolesti kao što su poliartritis, skleroza multipleks (cf. DE 197 21 099.6 i DE 198 53 487.6), ali takođe i za upotrebu u transplantacionoj medicini (cf. DE 198 53 487.6 i DE 198 39 566.3). Upotreba mono- ili diestara fumarne kiseline za lečenje sa NF-kappaB posredovanih bolesti i lečenje mitohondričnih bolesti je takođe poznato iz neobjavljenih Nemačkih prijava DE 101 01 307.8 i DE 100 00 577.2. Pa ipak, sva navedena dokumenta samo opisuju mono- i diestre fumarne kiseline, opciono u obliku određenih soli, odnosno jedinjenje pri čemu su jedna ili obe funkcije fumarne kiseline esterifikovane sa alkoholom.
Pa ipak, zbog njihove isparljivosti i sublimacije, gore pomenuti estri fumarne kiseline imaju nedostatak da je teško sa njima rukovati kada se pripremanju farmaceutski proizvodi, posebno oni u čvrstom obliku za oralnu administraciju. Specifično pripremanje takvih proizvoda traži zaštitne mere kao što je upotreba maski za disanje, rukavica, zaštitne odeće.
Dodatno, estri fumarne kiseline se absorbuju u gastro-intestinalnom traktu posle oralne administracije i putem protoka krvi upijeni od strane svih ćelija. Prema tome, neophodno je administrirati visoke doze da bi se obezbedio terapeutski efikasan nivo aktivnog sastojka na ili u ćelije mete.
Takve visoke doze povratno vode od poznatih sporednih efekata terapije fumarnom kiselinom kao što su simptomi navale krvi (rumenilo) ili gastrointestinalna iritacija (mučnina, proliv, vetrovi). lako sporedni efekti mogu biti značajno smanjeni administriranje aktivnog sastojka u obliku mikro-tableta kako je to opisano u gore navedenoj ranijoj nauci, ui potpunosti ne mogu biti izbegnuti.
U isto vreme, estri fumarne kiseline se brzo hidrolizuju u krvi i proizvodi navedene hidrolize, alkohol i fumarna kiselina ili monoestar fumarne kiseline, metabolizuju. Da bi se održali terapeutski efektivni nivoi neophodna je ponovljena i česta administracija, lako je primećena određena adaptacija u pogledu sporednih efekata, dalje smanjenje razmere sporednog efekta je poželjno.
OPIS PRONALASKA
Prema tome, predmet je sadašnjeg pronalaska da obezbedi derivate fumarne kiseline, koji se mogu administrirati strategijski, koji su otporniji na hidrolizu i lakši za upravljanje, i upotreba takvih derivata.
Sadašnji predmet je postignut sa određenim mono- i diamidima fumarne kiseline ili monoamido monoestrima fumarne kiseline, sa svakim pojedinačno, njihovom upotrebom za pripremanje lekova za lečenje određenih bolesti i lekovima koji to i sadrže.
Diamidi i monoamidi fumarne kiseline su takođe opisani u US-A-5,242,905 i US-A-5,214,196 prema Blank-u za lečenje psorijaze. Pa ipak, navedene publikacije samo opisuju pripremanje jedino mono- ili diamida fumarne kiseline, ali ne i pripremanje farmaceutskih proizvoda i primenu amida na ljudska bića. Teoretska prednost amida fumarne kiseline nad estrima fumarne kiseline navedena u ovim publikacijama je snabdevanje određenih amino kiselina iz amida fumarne kiseline u keratinocite da bi se dopunili metabolički nedostatci kod psorijaze.
Iznenađujuće, pronalazači su sada pronašli da mono- i diamid fumarne kiseline ili monoamido monoestri fumarne kiseline mogu biti upotrebljenji sa prednošću za lečenje različitih bolesti. Specifično, prvi aspekt sadašnjeg pronalaska se prema tome odnosi na upotrebu amida fumarne kiseline opšte formule (I)
pri čemu
Rtpredstavlja 0R3ili D- ili L-radikal amino kiseline -NH-CHR4-COOH vezan preko amidne veze, pri čemu je R3vodonik, s lancem u normalnom nizu ili račvasti, opciono supstituisani C-1.24alkil radikal, pretpostavljeno C-].6 alkil radikal, fenil radikal ili C6-ioaralkisl radikal a R4je bočni lanac prirodne ili sintetičke amino kiseline i R2predstavalja D- ili L-radikal amino kiseline -NH-CHR5-COOH vezan preko amidne veze ili peptid radikal koji obuhvata 2 do 100, pretpostavljeno 2 do 30 amino kiselina vezanih putem amidne veze, pri čemu je R5bočni lanac prirodne ili sintetičke amino kiseline,
za pripremanje leka
(1) za lečenje autoimune bolesti odabrane od grupe koja se sastoji od poliartritisa, posebno reumatidnog artritisa, skleroze multipleks, presad-spram-domaćina reakcije, mladalački-početni dijabetis, Hashimoto-ov tiroiditis, Grave-ova bolest, sistemski Lupus ervthematodes (SLE), Sjogren-ov sindrom, pernicious anemija i hronično aktivni (=lupoidni) hepatitis; (2) za upotrebu u transplantacionoj medicini (Domaćin-spram-presada-reakcije); (3) za lečenje motohondrične bolesti odabrane od grupe koja se sastoji od Parkinson-ovog sindroma, Alchajmerove bolesti, Chorea Huntington-ove bolesti, rethinopathia pigmentosa ili oblika mitohondrične encefalomiopatije; kao i (4) za lečenje sa NF-kappaB posredovanim bolestima odabranim od grupe koja se sastoji od bolesti kao što su progresivna sistemska sklerodermija, osteochondritis svphilitica (Wegener-ova bolest), cutis marmorata (livedo reticularis), Behcet-ova bolest, panarteriitis, ulcerozni kolitis, vaskulitis, osteoartritis, podagra, aretrioskleroza, Reiter-ova bolest, pulmonalna granulomatoza, tipovi encefalitisa, endotoksični šok (septični/toksični šok), sepsa, pneumonija, encefalomijelitis, anorexia nervosa, hepatitis (akutni hepatitis, hronični hepatitis, toksični hepatitis, alkoholom izazvani hepatitis, virusni hepatitis, žutica, insuficijencija jetre i
citomegalovirusni hepatitis), Rennert T-limfomatoza, mesangial nefritis, post-angioplastična restenoza, reperfuzioni sindrom, citomegavirusna retinopatija, adenovirusne bolesti kao što su adenovirusni nazebi, adenovirusna faringokonjuktivistična groznica i adenovirusna oftalmija, AIDS, Guillain-Barre sindrom, post-herpetična ili post-zoster neuralgia, inflamatorna demijelizirajuća polineuropatija, mononeuropatija multipleks, muskoviscidoza, Bechterew-ova bolest, Barett-ov ezofagus, EBV (Epstein-Barr virusna) infekcija, srčano remodelovanje, intersticijalni cistitis, dijabetis mellitus tip II, humani radioaktivno senzibilni tumor, multi-otpornost malignih ćelija na hemoterapeutska sredstva (otpornost mulitleka u hemoterapiji), granualoma annulare i kanceri kao što su karcinom dojke, karcinom debelog creva, melanom, primarni karcinom ćelije jetre,
adenokarcinom, Kapošijev sarkom, karcinom prostate, leukemija kao stoje akutna mijeloidna leukemija, višestruki mijelom (plasmocvtoma), Burkitt-ov limfosarkom i Castelman-ov tumor.
U drugom aspektu, sadašnji pronalazak se odnosi na amide fumarne kiseline formule (I)
pri čemu
Rtpredstavlja OR3ili D- ili L-radikal amino kiseline -NH-CHR4-COOH vezan preko amidne veze, pri čemu je R3vodonik, s lancem u normalnom nizu ili račvasti, opciono supstituisani Ci_24alkil radikal, pretpostavljeno C-i_6 alkil radikal, fenil radikal ili C6.10aralkisl radikal a R4je bočni lanac prirodne ili sintetičke amino kiseline i
R2predstavalja D- ili L-radikal amino kiseline -NH-CHR5-COOH vezan preko amidne veze ili peptid radikal koji obuhvata 2 do 100, pretpostavljeno 2 do 30 amino kiselina vezanih putem amidne veze, pri čemu je R5bočni lanac prirodne ili sintetičke amino kiseline,
uz uslov da
kada je R3= H, R2predstavlja radikal odabran od grupe koja se sastoji od peptidnih hormona, raktora rasta, citokina,
neurotransmitera, neuropeptida, fragmenata antitela, faktora koagulacije i cikosporina kao i od toga nastalih derivata i
fragmenata; i
kada je R-, = -NH-CHR4-COOH, R2je peptid radikal odabran od grupe koja se sastoji od peptidnih hormona, raktora rasta, citokina, neurotransmitera, neuropeptida, fragmenata antitela, faktora koagulacije i cikosporina kao i od toga nastalih derivata i fragmenata ili predstavlja -NH-CHR5-COOH pri čemu je R5odabran od grupe koja se sastoji od bočnih lanaca Ala, Val, Leu, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Cln, Alp, Glu, Lys, Arg, His, Citru!!in-a, Hcy, Hse, Hyp, Hyi, Orn, Sar i Me-Gly.
Pojam "bočni lanac prirodne ili sintetičke amino kiseline" znači radikale svake prirodne ili sintetičke amino kiseline pozicionirane na a-atomu ugljenika. Radikali amino kiseline R-\ i R2mogu biti prisutni u D- i L-konfiguraciji, pri čemu je prirodna L-konfiguracija pretpostavljena. Dole, uobičajene skraćenice i označavanja u kodu od 3 slova se upotrebljavaju da bi se karakterisale amino kiseline.
Prema jednoj realizaciji, posebno jedinjenja formule (I) se upotrebljavaju traže, svako pojedinačno, pri čemuR^predstavlja -NH-CHR4-COOH a R2predstavlja -NH-CHR5-COOH pri čemu R4i R5mogu biti isti ili različiti i kako je to gore definisano. Poželjnije, R4i R5su nezavisno odabrani od grupe koja se sastoji od bočnih lanaca Ala, Val, Leu, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Cln, Alp, Glu, Lys, Arg, His, Citrullin-a, Hcy, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar i Me-Gly.
Posebno pretpostavljen R5 je polarna amino kiselina u obe realizacije, još poželjnije punjenje-koje nosi amino kiselinu odabranu iz grupe koja se sastoji od asparagina, glutamina, lizina, arginina i histidina.
Kada radikal R-ipredstavlja -OR3, odnosno jedinjenje formule (I) koje si ima upotrebiti prema pronalasku ili zahtevano, svaki pojedinačno, je monoamido monoestar fumarne kiseline ili monoamid, R3 je pretpostavljeno odabran od grupe koja se sastoji od linearnog, račvastog, cikličnog, zasićenog ili nezasićenog C-,.24alkil radikala, pretpostavljeno Ci_6alkil radikala, fenil radikala ili C6_10aralkil radikala i ovaj radikal je opciono supstituisan sa halogenom (F, Cl, BR, J), hidroksi, Ci_4alkoksi, nitro ili cijano. Pretpostavljeni R3je metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, t-butil, pentil, ciklopentil, 2-etilheksil, heksil, cikloheksil, heptil, cikloheptil, oktil, vinil, alil, 2-hidroksietil, 2- ili 3-hidroksipropil, 2,3-dihidroksipropil, 2-metoksietil, metoksimetil ili 2- ili 3-metoksipropil. Najpoželjniji R3je metil ili etil.
Prema sledećoj realizaciji pronalaska, jedinjenja formule (I) su upotrebljavaju pri čemu R^predstavlja -OR3, pretpostavljeno sa R3= metil ili etil, a R2predstavlja peptid radikal sa 2 do 100, pretpostavljeno 2 do 30 i najpoželjnije 5 do 25 amino kiselina vezanih preko amidne veze. Pomenuti peptid radikal može biti prirodni, rekombinantni ili sintetički peptid radikal.
Poželjnije, peptid radikal R2 je odabran od grupe koja se sastoji od peptidnih hormona, faktora rasta, citokina, neurotransmitera, neuropeptida, fragmenata antitela, faktora koagulacije i cikosporina kao i od toga nastalih derivata i fragmenata. Pomenuti peptidi mogu biti prečišćeni iz prirodnih izvora, dobijeni putem rekombinantnih postupaka ili sintetisani prema poznatim postupcima. Upotreba sintetičkih peptida je pretpostavljena.
Sparivanje tela fumarne kiseline za takav funkcionalni peptid ima prednost peptida koji obezbeđuje prenos akivnog sastojka "tela fumarne kiseline" ćelijama metama sa kojim peptidni deo amida pronalaska međusobno dejstvuje. U isto vreme, peptidni deo može imati svoje sopstveno dejstvo na bolest koja se tretira tako da u ovom slučaju dejstvuje kombinovana terapija. Pa ipak, kombinovana terapija i/ili strategijska administracija dopušta redukciju doze koja se ima administrirati na željeni, moguće čak sinergistički način.
Prema pretpostavljenoj realizaciji pronalaska, peptid radikal može biti ciklosporin radikal prsten koji se može cepati na svakoj peptidnoj vezi da bi se ušlo u amidno vezivanje fumarne kiseline. Uopšteno, svi ciklosporini mogu biti vezani za telo fumarne kiseline amidnom vezom u pronalasku. Pošto su ciklosporini ciklični peptidi, peptidni prsten se generalno čepa na bilo kojoj poziciji (na bilo kojoj amidnoj vezi) da bi se dobio linearni ciklosporin sposoban da uđe u amidnu vezu. Pretpostavljeno se upotrebljava ciklosporin A linearizovan ispred pozicije 1.
Pojam "peptidni hormoni" kako se to ovde upotrebljava znači fiziološki krajnje aktivni peptidi sa otprilike do 100 amino kiselina koja razvijaju hormonski efekat ili efekat sličan hormonu. Primeri žlezdanih peptidnih hormona hipofize su kortikotropin, folitropin, lutropin, melanotropin, prolaktin, somatotropin, tirotropin, oksitocin i vazopresin, oslobađajući hormoni i faktori inhibicije hipotalamusa, peptidnih hormona iz pankreasa, stomaka ili creva kao što su glukagon, insulin, somatostatin, sektretin, gastrin i holecistokinin, peptidni hormoni tiroide kao što su kalcitonin, paratirin i slično.
Pojam "faktori rasta" znači peptidi slični hormonu i proteini koji podržavaju ćelijsku deobu i ćelijsku diferencijaciju, promovišu rast i razvoj organa i koji su potrebni za zaceljivanje rane. Primeri su kolonija-stimulišući faktori, epidermalni faktor rasta (EGF), eritropoetin, fibroblast faktori rasta, hematopoetični faktori rasta, hepatocit faktori rasta, insulin i insulinu slični faktori rasta, platelet-izvedeni faktor rasta (PDGF), trombopoetin, transformišući faktori rasta, viralni faktori rasta, ali i interleukini takođe.
Pojam "citokini" se upotrebljava u prisustvu aplikacije koja se odnosi na polipeptide koji su izlučeni od strane ćelija i, posle vezivanja sa specifičnim receptorima, mogu uticati na funkciju drugih, obično susednih ćelija. Citokini primarno regulišu kompleksnu interakciju ćelija imunog sistema. Primeri takvih citokina su interferoni, interleukini, hemokini ili kolinija-sitmulišući faktori.
Pojam "neurotransmiter" znači supstance koji šalju poruku koje utiču na hemijski signal ili prenos informacije na sinapsu nervnog sistema. U zavisnosti od njihovih hemijskih karakteristika, neurotransmiteri su podeljeni u amino kiseline kao što je glutarna kiselina, derivati amino kiseline kao što je acetilholin, monoamini kao katehol amini, kao što su L-noradrenalin, L-adrenalin i dopamin, serotonin i peptidi. U skladu sa time, "neuropeptidi" kao spori-kinin, ali takođe enkefalini, endorfin itd. su podgrupa neuortransimetera.
Pojam "faktori koagulacije" kako se to ovde upotrebljava znači proteini koagulacione kaskade. Na isti način, peptidi koji, u pronalasku, mogu biti spareni za fumarnu kiselinu putem amidnog vezivanja mogu biti fragment antitela, navedeni fragment pretpostavljeno takođe obuhvata sekvencu prepoznavanja i/ili sekvencu vezivanja.
Fragmenti i/ili derivati svih peptida koji su gore nabrojani koji su pogodni za pronalazak mogu takođe biti upotrebljeni. Pojam "fragment" znači deo gore pomenutih peptida koji je sposoban za amidno vezivanje. Pretpostavljeno, navedeni fragment obuhvata sekvencu prepoznavanja za organizovanje vezivanja na ćeliju receptor i/ili aktivni centar za odašiljanje aktivne funkcije.
Pojam "derivat" znači peptid koji može biti izveden oz gore pomenutih peptida i/ili fragmenta homologom supstitucijom, uklanjanjem ili umetanjem jedne ili više amino kiseline(a) u ili iz peptidnih lanaca.
Amidi fumarne kiseline pronalaska mogu biti pripremljeni u skladu sa gore pomenutim U.S. patentima prema Blanku.
U trećem aspektu, sadašnji pronalazak se odnosi na lekove koji obuhvataju amid fumarne kiseline kako je gore definisan ili smeše nastale odatle. Lekovi dobijeni kroz upotrebu prema pronalasku i/ili kroz upotrebu zahtevanih amida fumarne kiseline mogu biti prisutni u oblicima pogodnim za oralnu, nazalnu, parenteralnu, rektalnu, pulmonalnu, oftalnu ili preko kožnu administraciju.
Pretpostavljeno, lek je namenjen za oralnu administraciju i prisutan je u obliku tableta, obloženih tableta, kapsula, granulata, rastvora za piće, lipozoma, nano-kapsula, mikro-kapsula, mikro-tableta, pilula ili pudera kao i granulata, mikro-tablete, pilula i pudera napunjenog u kapsule, mikro-tableta napunjenih u kapsule i pudera napunjenog u kapsule.
Prema posebno poželjnoj realizaciji, lek je čvrst oblik oralne doze, još poželjnije, ima enteričnu oblogu (oblogu otpornu na želudačnu kiselinu). Na primer takva obloga može biti obezbeđena na tabletama, obloženim
tabletama, mikro-tabletama, pilulama ili kapsulama.
Kao stvar principa, lek pronalaska može sadržati pogodne farmaceutski prihvatljive nosače, inertne punioce, aditive itd. Oni su poznati stručnjacima iz ove oblasti nauke i ne zahtevaju objašnjenje.
Upotreba mikro-tableta ili pilula je najpoželjnije. Pretpostavljeno, one imaju prečnik srednje veličine od 300 do 5000 jam, poželjnije 300 do 2000 |um, kada su neobložene.
Kada se administrira parenteralno ubrizgavanjem, sastav je prisutan u obliku pogodnom za ovu svrhu. Svi uobičajeni tečni nosači pogodni za ubrizgavanje mogu biti upotrebljeni.
U svakom slučaju, pretpostavljeno je da jedinična doza leka sadrži količinu amida fumarne kiseline formule (I) koja odgovara ili je ekvivalentna količini od 1 do 500 mg, pretpostavljeno 10 do 300 mg a najpoželjnije 10 do 200 mg fumarne kiseline.

Claims (29)

1. Upotreba amida fumarne kiseline opšte formula (I) pri čemu R, predstavlja OR3ili D- ili L-radikal amino kiseline -NH-CHR4-COOH vezan preko amidne veze, pri čemu je R3vodonik, s lancem u normalnom nizu ili račvasti, opciono supstituisani C^2aalkil radikal, pretpostavljeno C-|_6alkil radikal, fenil radikal ili C6_i0aralkil radikal a R4je bočni lanac prirodne ili sintetičke amino kiseline i R2predstavalja D- ili L-radikal amino kiseline -NH-CHR5-COOH vezan preko amidne veze ili peptid radikal koji obuhvata 2 do 100, pri čemu je R5bočni lanac prirodne ili sintetičke amino kiseline, za pripremanje leka
(1) za lečenje autoimune bolesti odabrane od grupe koja se sastoji od poliartritisa, posebno reumatidnog artritisa, skleroze multipleks, presad-spram-domaćina reakcije, mladalački-početni dijabetis, Hashimoto-ov tiroiditis, Grave-ova bolest, sistemski Lupus ervthematodes (SLE), Sjogren-ov sindrom, pernicious anemija i hronično aktivni (=lupoidni) hepatitis;
(2) za upotrebu u transplantacionoj medicini;
(3) za lečenje motohondrične bolesti odabrane od grupe koja se sastoji od Parkinson-ovog sindroma, Alchajmerove bolesti, Chorea Huntington-ove bolesti, rethinopathia pigmentosa ili oblika mitohondrične encefalomiopatije; kao i
(4) za lečenje sa NF-kappaB posredovanim bolestima odabranim od grupe koja se sastoji od bolesti kao što su progresivna sistemska sklerodermija, osteochondritis svphilitica (VVegener-ova bolest), cutis marmorata (livedo reticularis), Behcet-ova bolest, panarteriitis, ulcerozni kolitis, vaskulitis, osteoartritis, podagra, aretrioskleroza, Reiter-ova bolest, pulmonalna granulomatoza, tipovi encefalitisa, endotoksični šok (septični/toksični šok), sepsa, pneumonija, encefalomijelitis, anorexia nervosa, hepatitis (akutni hepatitis, hronični hepatitis, toksični hepatitis, alkoholom izazvani hepatitis, virusni hepatitis, žutica, insuficijencija jetre i citomegalovirusni hepatitis), Rennert T-limfomatoza, mesangial nefritis;post-angioplastična restenoza, reperfuzioni sindrom, citomegavirusna retinopatija, adenovirusne bolesti kao što su adenovirusni nazebi, adenovirusna faringokonjuktivistična groznica i adenovirusna oftalmija, AIDS, Guillain-Barre sindrom, post-herpetična ili post-zoster neuralgia, inflamatorna demijelizirajuća polineuropatija, mononeuropatija multipleks, muskoviscidoza, Bechterew-ova bolest, Barett-ov ezofagus, EBV (Epstein-Barr virusna) infekcija, srčano remodelovanje, intersticijalni cistitis, dijabetis mellitus tip II, humani radioaktivno senzibilni tumor, multi-otpornost malignih ćelija na hemoterapeutska sredstva (otpornost mulitleka u hemoterapiji), granualoma annulare i kanceri kao što su karcinom dojke, karcinom debelog creva, melanom, primarni karcinom ćelije jetre, adenokarcinom, Kapošijev sarkom, karcinom prostate, leukemija kao što je akutna mijeloidna leukemija, višestruki mijelom (plasmocvtoma), Burkitt-ov limfosarkom i Castelman-ov tumor.
2. Upotreba prema Zahtevu 1 gde Ripredstavlja L-radikal amino kiseline -NH-CHR4-COOH a R2predstavlja L-radikal amino kiseline -NH-CHR5-COOH, pri čemu R4i R5mogu biti isti ili različiti i kao što je to definisano u Zahtevu 1.
3. Upotreba prema Zahtevu 2 gde u R4 i R5nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od bočnih lanaca Ala, Val, Leu, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Cln, Alp, Glu, Lys, Arg, His, Citrullin-a, Hcy, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar i Me-Gly.
4. Upotreba prema Zahtevu 1 gdeR^predstavlja -OR3a R2predstavlja L-radikal amino kiseline -NH-CHR5-COOH, pri čemu je R5odabran iz grupe koja se sastoji od Ala, Val, Leu, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Cln, Alp, Glu, Lys, Arg, His, Citrullin-a, Hcy, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar i Me-Gly.
5. Upotreba prema Zahtevu 1 gdeR^predstavlja -OR3a R2predstavlja peptid radikal sa 2 do 30 amino kiselina vezanih putem amidne veze.
6. Upotreba prema Zahtevu 1 ili 5 gde je peptid radikal R2 odabran iz grupe koja se sastoji od peptidnih hormona, faktora rasta, citokina, neurotransmitera, neuropeptida, fragmenata antitela, koagulacionih faktora i ciklosporina kao i derivata i fragmenata nastalih od njih.
7. Upotreba prema Zahtevu 6 gde je peptid radikal ciklosporin radikal prsten koji može biti cepan na svakoj peptidnoj vezi da bi se ušlo u amidnu vezu fumarne kiseline.
8. Upotreba prema Zahtevu 7 gde se upotrebljava linearizovan ciklosporin A ispred pozicije 1.
9. Upotreba prema bilo kom od Zahteva 1 do 8 gde R3predstavlja linearni, račvasti, ciklični, zasićeni ili nezasićeni Ci_24alkil radikal, fenil radikal ili C6-ioaralkil radikal i ovaj radikal je opciono supstituisan sa halogenom (F, Cl, BR, J), hidroksi, C^4alkoksi, nitro ili cijano; pretpostavljeni R3je metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, t-butil, pentil, ciklopentil, 2-etilheksil, heksil, cikloheksil, heptil, cikloheptil, oktil, vinil, alil, 2-hidroksietil, 2- ili 3-hidroksipropil, 2,3-dihidroksipropil, 2-metoksietil, metoksimetil ili 2- ili 3-metoksipropil.
10. Upotreba prema Zahtevu 9 gde je R3metil ili etil.
11. Upotreba prema Zahtevu 1 gde je lek prisutan u obliku pogodnom za oralnu, nazalnu, parenteralnu, rektalnu, pulmonalnu, oftalnu ili prekokožnu administraciju.
12. Upotreba prema Zahtevu 1 gde je lek namenjen za oralnu administraciju i prisutan je u obliku tableta, obloženih tableta, kapsula, granulata, rastvora za piće, lipozoma, nano-kapsula, mikro-kapsula, mikro-tableta, pilula ili pudera kao i granulata, mikro-tablete, pilula i pudera napunjenih u kapsule.
13. Upotreba prema Zahtevu 12 gde je lek čvrsti oblik oralne doze i ima enteričnu oblogu (oblogu otpornu na želudačnu kiselinu).
14. Upotreba prema Zahtevu 12 gde mikro-tablete ili pilule bez obloge imaju prečnik srednje veličine od 300 do 5000 jam, pretpostavljeno 300 do 2000 |im.
15. Upotreba prema bilo kom od Zahteva 1 do 14 gde lek sadrži količinu amida fumarne kiseline formule (I) po jednoj dozi koja odgovara prema 1 do 500 mg, pretpostavljeno 10 do 300 mg fumarne kiseline.
16. Amid fumarne kiseline formule (I) naznačen time, što Rtpredstavlja OR3ili D- ili L-radikal amino kiseline -NH-CHR4-COOH vezan preko amidne veze, pri čemu je R3vodonik, s lancem u normalnom nizu ili račvasti, opciono supstituisani C-|.24 alkil radikal, pretpostavljeno Ci_6alkil radikal, fenil radikal ili C6_10aralkil radikal a R4je bočni lanac prirodne ili sintetičke amino kiseline i R2predstavalja D- ili L-radikal amino kiseline -NH-CHR5-COOH vezan preko amidne veze ili peptid radikal koji obuhvata 2 do 100, pri čemu je R5bočni lanac prirodne ili sintetičke amino kiseline, uz uslov da kada je R3= H, R2predstavlja radikal odabran od grupe koja se sastoji od peptidnih hormona, faktora rasta, citokina, neurotransmitera, neuropeptida, fragmenata antitela, faktora koagulacije i cikosporina kao i od toga nastalih derivata i fragmenata; i kada je R^=-NH-CHR4-COOH, R2je peptid radikal odabran od grupe koja se sastoji od peptidnih hormona, raktora rasta, citokina, neurotransmitera, neuropeptida, fragmenata antitela, faktora koagulacije i cikosporina kao i od toga nastalih derivata i fragmenata ili predstavlja -NH-CHR5-COOH pri čemu je R5odabran od grupe koja se sastoji od bočnih lanaca Ala, Val, Leu, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Cln, Alp, Glu, Lys, Arg, His, Citrullin-a, Hcy, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar i Me-Gly.
17. Amid fumarne kiseline prema Zahtevu 16, naznačen time, što R-\ predstavlja -OR3a R2predstavlja L-radikal amino kiseline -NH-CHR5-COOH pri čemu je R5odabran iz grupe koja se sastoji od bočnih lanaca Ala, Val, Leu, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Cln, Alp, Glu, Lys, Arg, His, Citrullin-a, Hcy, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar i Me-Gly.
18. Amid fumarne kiseline prema Zahtevu 16, naznačen time, što R-ipredstavlja -OR3a R2predstavlja peptid radikal sa 2 do 30 amino kiselina vezanih putem amidne veze.
19. Amid fumarne kiseline prema Zahtevu 16 ili 18, naznačen time, što je peptid radikal R2 odabran iz grupe koja se sastoji od peptidnih hormona, faktora rasta, citokina, neurotransmitera, neuropeptida, fragmenata antitela, faktora koagulacije i cikosporina kao i od toga nastalih derivata i fragmenata.
20. Amid fumarne kiseline prema Zahtevu 19, naznačen time, što je peptid radikal ciklosporin radikal prsten koji se može cepati na svakoj peptidnoj vezi da bi se ušlo u amidno vezivanje fumarne kiseline.
21. Amid fumarne kiseline prema Zahtevu 20, naznačen time, što se upotrebljava ciklosporin A linearizovan ispred pozicije 1.
22. Amid fumarne kiseline prema bilo kom od Zahteva 16 do 21, naznačen time, što R3predstavlja linearni, račvasti, ciklični, zasićeni ili nezasićeni d_24 alkil radikal, fenil radikal ili C6-ioaralkil radikal i ovij radikali su opciono supstituisani sa halogenom (F, Cl, BR, J), hidroksi, Cm alkoksi, nitro ili cijano; pretpostavljeni R3 je metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, t-butil, pentil, ciklopentil, 2-etilheksil, heksil, cikloheksil, heptil, cikloheptil, oktil, vinil, alil, 2-hidroksietil, 2- ili 3-hidroksipropil, 2,3-dihidroksipropil, 2-metoksietil, metoksimetil ili 2- ili 3-metoksipropil.
23. Amid fumarne kiseline prema Zahtevu 22, naznačen time, što je R3metil ili etil.
24. Lek, naznačen time, što obuhvata amid fumarne kiseline prema bilo kom od Zahteva 16 do 23.
25. Lek preme Zahtevu 24, naznačen time, što je pomenuti lek prisutan u obliku pogodnom za oralnu, nazalnu, parenteralnu, rektalnu, pulmonalnu, oftalnu i prekokožnu administraciju.
26. Lek prema Zahtevu 24, naznačen time, što je pomenuti lek namenjen za oralnu administraciju i prisutan u obliku tableta, obloženih tableta, kapsula, granulata, rastvora za piće, lipozoma, nano-kapsula, mikro-kapsula, mikro-tableta, pilula ili pudera kao i granulata, mikro-tablete, pilula i pudera napunjenih u kapsule.
27. Lek prema Zahtevu 26, naznačen time, što je pomenuti lek u čvrstom obliku oralne doze i ima enteričnu oblogu (oblogu otpornu na želudačnu kiselinu).
28. Lek prema Zahtevu 26, naznačen time, što mirko-tablete ili pilule bez obloge imaju srednju veličinu prečnika od 300 do 5000 jam, pretpostavljeno 300 do 2000 |am.
29. Lek prema bilo kom od Zahteva 24 do 28, naznačen time, što pomenuti lek sadrži količinu amida fumarne kiseline formule (I) po jednoj dozi koja odgovara prema 1 do 500 mg, pretpostavljeno 10 do 300 mg fumarne kiseline.
YU56003A 2001-01-12 2002-01-08 Amidi fumarne kiseline RS52083B (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10101307A DE10101307A1 (de) 2001-01-12 2001-01-12 Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor
DE10133004 2001-07-06
PCT/EP2002/000107 WO2002055063A2 (de) 2001-01-12 2002-01-08 Fumarsäureamide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS56003A true RS56003A (sr) 2006-12-15
RS52083B RS52083B (sr) 2012-06-30

Family

ID=26008228

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU56003A RS52083B (sr) 2001-01-12 2002-01-08 Amidi fumarne kiseline

Country Status (19)

Country Link
US (2) US7157423B2 (sr)
EP (1) EP1372634B1 (sr)
JP (1) JP2004523511A (sr)
AT (1) ATE447945T1 (sr)
AU (1) AU2002219236B2 (sr)
BG (1) BG66256B1 (sr)
CA (2) CA2776023A1 (sr)
CZ (1) CZ304198B6 (sr)
DE (1) DE50213989D1 (sr)
EE (1) EE05472B1 (sr)
HU (1) HU230252B1 (sr)
ME (1) ME00135B (sr)
NO (1) NO333992B1 (sr)
NZ (1) NZ526100A (sr)
PL (3) PL364222A1 (sr)
RS (1) RS52083B (sr)
RU (1) RU2290946C2 (sr)
SK (1) SK288238B6 (sr)
WO (1) WO2002055063A2 (sr)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19853487A1 (de) 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
DE10217314A1 (de) 2002-04-18 2003-11-13 Fumapharm Ag Muri Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere
DK1663197T3 (da) * 2003-09-09 2008-01-07 Fumapharm Ag Anvendelse af fumarsyrederivater til behandling af hjerteinsuffiens og astma
DE10360869A1 (de) * 2003-09-09 2005-04-07 Fumapharm Ag Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Therapie der Herzinsuffizienz, der Hyperkeratose und von Asthma
SI1799196T1 (sl) 2004-10-08 2016-10-28 Forward Pharma A/S Farmacevtski sestavki z nadzorovanim sproščanjem, obsegajoči ester fumarne kisline
DE102005022845A1 (de) 2005-05-18 2006-11-23 Fumapharm Ag Thiobernsteinsäurederivate und deren Verwendung
WO2007006308A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Aditech Pharma Ab Novel glucopyranose esters and glucofuranose esters of alkyl- fu marates and their pharmaceutical use
CN101588803B (zh) * 2006-12-06 2013-03-20 康乃尔研究基金会有限公司 中等持续时间神经肌肉阻断剂及其拮抗剂
EP2653873B8 (en) 2007-02-08 2022-08-24 Biogen MA Inc. Compositions and uses for treating Multiple Sclerosis
HUE032251T2 (en) * 2007-02-08 2017-09-28 Biogen Ma Inc Neuroprotection in demyelinating diseases
MX2011001341A (es) 2008-08-19 2011-03-29 Xenoport Inc Prodrogas de metil hidrogeno fumarato, sus composiciones farmaceuticas, y metodos de uso.
EP2564839B1 (en) 2009-01-09 2016-05-11 Forward Pharma A/S Pharmaceutical formulation comprising one or more fumaric acid esters in an erosion matrix
US8592451B2 (en) 2009-03-17 2013-11-26 Cornell University Reversible nondepolarizing neuromuscular blockade agents and methods for their use
WO2011022491A1 (en) 2009-08-19 2011-02-24 Cornell University Cysteine for physiological injection
PE20141639A1 (es) 2011-06-08 2014-11-08 Biogen Idec Inc Proceso para preparar fumarato de dimetilo de alta pureza y cristalino
US9504679B2 (en) 2011-12-19 2016-11-29 Bjoern Colin Kahrs Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
NZ629728A (en) 2012-02-07 2016-07-29 Xenoport Inc Morpholinoalkyl fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use
AU2013264896A1 (en) * 2012-05-23 2014-11-27 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9597292B2 (en) 2012-08-22 2017-03-21 Xenoport, Inc. Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof
EP2887934A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 XenoPort, Inc. Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
AR094277A1 (es) 2012-12-21 2015-07-22 Biogen Idec Inc Derivados de fumarato sustituidos con deuterio
MX386935B (es) 2013-03-14 2025-03-04 Alkermes Pharma Ireland Ltd Profármacos de fumaratos y su uso en el tratamiento de diferentes enfermedades.
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
US10179118B2 (en) 2013-03-24 2019-01-15 Arbor Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
WO2014197860A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Xenoport, Inc. Method of making monomethyl fumarate
US9421182B2 (en) 2013-06-21 2016-08-23 Xenoport, Inc. Cocrystals of dimethyl fumarate
CA2919381A1 (en) * 2013-08-01 2015-02-05 Xenoport, Inc. Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
JP2016534133A (ja) 2013-09-06 2016-11-04 ゼノポート，インコーポレイティド （ｎ，ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル メチル（２ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態、その合成方法及び使用
JP6337135B2 (ja) 2014-02-24 2018-06-06 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド フマル酸エステルのスルホンアミドプロドラッグ及びスルフィンアミドプロドラッグ並びに種々の疾患の治療におけるその使用
US10098863B2 (en) 2014-02-28 2018-10-16 Banner Life Sciences Llc Fumarate esters
CA2939990C (en) 2014-02-28 2018-07-10 Banner Life Sciences Llc Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters
US9326947B1 (en) 2014-02-28 2016-05-03 Banner Life Sciences Llc Controlled release fumarate esters
US9636318B2 (en) 2015-08-31 2017-05-02 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms
US9999672B2 (en) 2014-03-24 2018-06-19 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters
WO2016061393A1 (en) 2014-10-15 2016-04-21 Xenoport, Inc. Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use
WO2016074684A1 (en) 2014-11-11 2016-05-19 Syddansk Universitet Fumaric acid derivatives for medical use
IL252962B (en) 2015-02-08 2022-07-01 Alkermes Pharma Ireland Ltd Monomethylfumarate prodrug compositions
EP3273951B1 (en) 2015-03-27 2020-07-29 Symbionyx Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating psoriasis
WO2017060400A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Neurovive Pharmaceutical Ab Protected carboxylic acid-based metabolites for the treatment of disesases related to mitochondrial dysfunctions
WO2017147505A1 (en) * 2016-02-26 2017-08-31 The Regents Of The University Of California Methods of treating muscle and liver disorders
WO2020094767A1 (en) 2018-11-08 2020-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of nrf2 activators for the treatment of staphylococcus aureus infections
EP4578850A3 (en) 2019-04-17 2025-10-15 Myto Therapeutics, Inc. Prodrugs of monomethyl fumarate
WO2021142062A1 (en) 2020-01-10 2021-07-15 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability
US20260053777A1 (en) 2022-09-02 2026-02-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Use of nrf2 activators for the treatment of cerebral small vessel disease

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2993837A (en) * 1959-07-13 1961-07-25 Frosst & Co Charles E Enteric coated tablets
DE1618162B1 (de) 1967-05-20 1971-05-19 Basf Ag Verfahren zur Herstellung con Cyclohexan-1.2.3.4.5.6-hexan-carbonsäure
US3832287A (en) * 1972-03-02 1974-08-27 Lilly Co Eli Dipeptide antibiotic and method for the production thereof
DE2212369A1 (de) 1972-03-15 1973-09-20 Basf Ag Cyclohexanhexacarbonsaeure
DE2530372A1 (de) 1975-07-08 1977-01-13 Walter Dr Schweckendiek Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis
DE2621214C3 (de) 1976-05-13 1981-11-12 Koronis Gmbh Chemisch-Pharmazeutische Praeparate, 5441 Sassen Verwendung von Stabilisatoren in Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und desen Mineralsalzen
PH16708A (en) * 1978-07-24 1984-01-20 Merck & Co Inc Z-2-acylamino-3-monosubstituted propenoates
DE3127432A1 (de) 1981-07-11 1983-02-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von fumarsaeuremonoester
DE3233830A1 (de) * 1982-09-11 1984-03-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Perfluoralkyl-malein- und -fumarsaeureamide, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung als schmutzabweisendes mittel
PL144744B1 (en) * 1984-10-16 1988-06-30 Politechnika Gdanska Method of obtaining novel derivatives of l-2,3-diaminopropanic acid exhibiting dipeptide structure
CH664150A5 (de) 1985-01-15 1988-02-15 Peter Paul Prof Dr Speiser Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen.
US5149695A (en) 1985-01-15 1992-09-22 Speiser Peter P Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same
JPS61194020A (ja) 1985-02-22 1986-08-28 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 網膜症治療剤
IL83775A (en) * 1987-09-04 1991-12-15 Dexter Chemical Corp Amino acid esters and amides of fumaric acid and pharmaceutical compositions containing them for use in the treatment of psoriasis
US5214196A (en) * 1987-09-04 1993-05-25 Dexter Chemical Corporation Diethyl ester of di-glycyl fumaramide
US5242905A (en) * 1987-09-04 1993-09-07 Dexter Chemical Corporation Pharmaceutical compositions for the treatment of psoriasis
US4959389A (en) 1987-10-19 1990-09-25 Speiser Peter P Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis
US5424332A (en) 1987-10-19 1995-06-13 Speiser; Peter P. Pharmaceutical composition and process for the production thereof
US5350741A (en) * 1988-07-30 1994-09-27 Kanji Takada Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins
DE3834794A1 (de) 1988-10-12 1990-04-19 F Schielein Oral zu verabreichendes mittel zur behandlung von psoriasis
AU1271592A (en) 1991-01-18 1992-08-27 Dexter Chemical Corporation Malic acid derivatives and compositions for the treatment of psoriasis
DE4103649A1 (de) * 1991-02-07 1992-08-13 Basf Ag Neue antikoagulatorisch wirksame peptide
IT1251166B (it) 1991-08-09 1995-05-04 Chiesi Farma Spa Derivati di geneserina,loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
US5763408A (en) * 1992-06-03 1998-06-09 Fuji Photo Film Co., Ltd. Amino acid derivatives and application thereof
AU7060394A (en) 1993-06-08 1995-01-03 Raymond K. Brown Therapeutic compositions and methods of use
US5407772A (en) 1993-11-30 1995-04-18 Xerox Corporation Unsaturated polyesters
JPH09510222A (ja) 1994-03-16 1997-10-14 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンゾアゼピン化合物の酸付加塩
US5569742A (en) * 1994-06-22 1996-10-29 The Salk Institute For Biological Studies Centrally truncated NPY cyclic peptides
IL110380A0 (en) 1994-07-20 1994-10-21 Agis Ind 1983 Ltd Antiviral topical pharmaceutical compositions
US5589504A (en) 1994-07-26 1996-12-31 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment of newborn jaundice
US6011000A (en) 1995-03-03 2000-01-04 Perrine; Susan P. Compositions for the treatment of blood disorders
US6047575A (en) * 1995-05-19 2000-04-11 Slc Technologies, Inc. Electronic padlock
US6046180A (en) 1996-06-17 2000-04-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. NAALADase inhibitors
WO1998004290A2 (en) 1996-07-26 1998-02-05 Perrine Susan P Compositions comprising an inducing agent and an anti-viral agent for the treatment of blood, viral and cellular disorders
WO1998027970A2 (en) 1996-12-24 1998-07-02 National Research Council Of Canada Treatment of diseases or prevention of cellular damage caused by oxygen-containing free radicals
US5972363A (en) 1997-04-11 1999-10-26 Rohm And Haas Company Use of an encapsulated bioactive composition
DE19721099C2 (de) 1997-05-20 1999-12-02 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten
US6537969B1 (en) 1997-10-24 2003-03-25 John P. Blass Nutritional supplement for cerebral metabolic insufficiencies
DE19814358C2 (de) 1998-03-31 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Alkylhydrogenfumaraten zur Behandlung von Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn
DE19839566C2 (de) 1998-08-31 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin
DE19848260C2 (de) 1998-10-20 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Fumarsäure-Mikrotabletten
DE19853487A1 (de) * 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
DE10000577A1 (de) 2000-01-10 2001-07-26 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten
DK1663197T3 (da) 2003-09-09 2008-01-07 Fumapharm Ag Anvendelse af fumarsyrederivater til behandling af hjerteinsuffiens og astma

Also Published As

Publication number Publication date
CA2425599A1 (en) 2003-04-10
NO333992B1 (no) 2013-11-11
PL392750A1 (pl) 2011-05-23
EE200300280A (et) 2003-10-15
EP1372634B1 (de) 2009-11-11
WO2002055063A2 (de) 2002-07-18
BG66256B1 (bg) 2012-10-31
DE50213989D1 (de) 2009-12-24
US20060205659A1 (en) 2006-09-14
AU2002219236B2 (en) 2006-02-09
RU2290946C2 (ru) 2007-01-10
EE05472B1 (et) 2011-10-17
CZ20031919A3 (en) 2004-04-14
NZ526100A (en) 2005-04-29
CA2776023A1 (en) 2002-07-18
BG107795A (bg) 2004-08-31
US7432240B2 (en) 2008-10-07
WO2002055063A3 (de) 2003-10-09
US20040038889A1 (en) 2004-02-26
ME00135B (me) 2012-06-03
HU230252B1 (hu) 2015-11-30
CZ304198B6 (cs) 2013-12-27
SK8272003A3 (en) 2004-07-07
US7157423B2 (en) 2007-01-02
SK288238B6 (sk) 2015-01-07
PL392748A1 (pl) 2011-05-09
EP1372634A2 (de) 2004-01-02
NO20031748L (no) 2003-09-12
CA2425599C (en) 2012-04-24
PL364222A1 (en) 2004-12-13
RU2003124752A (ru) 2005-01-10
RS52083B (sr) 2012-06-30
JP2004523511A (ja) 2004-08-05
ATE447945T1 (de) 2009-11-15
NO20031748D0 (no) 2003-04-15
HUP0302656A3 (en) 2009-08-28
HUP0302656A2 (hu) 2003-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7157423B2 (en) Fumaric acid amides
US8067467B2 (en) Thiosuccinic acid derivatives and the use thereof
RS55903B1 (sr) Obujmica za crevo
JP2004528281A (ja) Ｎｆ−カッパｂ阻害剤としてのフマル酸誘導体
JP2000034226A (ja) 安定化された４―アミノ―３―置換―ブタン酸誘導体含有製剤およびその製造法
KR970002904B1 (ko) S-저급지방산 글루타티온 유도체
IT8520338A1 (it) Composizioni farmaceutiche a base di acido mercaptoetansolfonico ad attività terapeutica, derivati salini organici dell'acido mercaptoetansolfonico utili per tali composizioni e relativo procedimento di preparazione.
EP0322633B1 (en) Mercapto-acylamino acid antihypertensives
US7129256B2 (en) Antiparkinsonism drugs
BG100716A (bg) Подобряване на поносимостта на фармацевтично активни бета-аминокиселини
AU632496B2 (en) Novel peptide derivatives and antidementia agents
JPS63233999A (ja) 新規シスチン化合物、その製造法およびその用途
JP2681121B2 (ja) Ｌ−グルタミンのオリゴペプチド配合栄養組成物
EP0448811A1 (en) New pharmaceutical composition with anti-inflammatory activity