ES2639621T3 - Derivados de fenilamida del ácido 4-(bencil)-piperazina-1-carboxílico y compuestos relacionados como moduladores de la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) para el tratamiento de la ansiedad, el dolor y otras afecciones - Google Patents

Derivados de fenilamida del ácido 4-(bencil)-piperazina-1-carboxílico y compuestos relacionados como moduladores de la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) para el tratamiento de la ansiedad, el dolor y otras afecciones Download PDF

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Richard Apodaca
J. Guy Breitenbucher
Kanaka Pattabiraman
Mark Seierstad
Wei Xiao
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula** en el que: * Z es -N- o >CH; * R1 es -H o -alquilo C1-4; * Ar1 es 2-tiazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, o fenilo, cada uno no sustituido o sustituido en un miembro del anillo carbonado con uno o dos restos Ra; en el que cada resto Ra está seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2alquilo C1-4, -OSO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(>=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en el que Rb y Rc son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-4; y - Ar2 es: fenilo condensado en dos átomos de carbono adyacentes del anillo con un grupo seleccionado del grupo que consiste en -(CH2)3-5- que tiene 0 ó 1 enlaces dobles, -(CH2)2-3O-, -OCH2CH2O- y -OCF2O- para formar una estructura de anillo condensado; o fenilo sustituido en átomos de carbono adyacentes del anillo con -OCH2O- (para formar 4-benzo[1,3]dioxolilo); cada resto fenilo no sustituido o sustituido adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes Re en el que cada sustituyente Re se selecciona independientemente del grupo consistente de -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2alquilo C1-4, -OSO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(>=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en los que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

Description

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Derivados de fenilamida del acido 4-(bencil)-piperazma-1-carboxilico y compuestos relacionados como moduladores de la amida hidrolasa de acidos grasos (FAAH) para el tratamiento de la ansiedad, el dolor y otras afecciones
Descripcion
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos N° 60/640.869, presentada el 30 de diciembre 2004.
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a determinados compuestos piperazinil y piperidinil urea, a composiciones farmaceuticas que los contienen, y estos compuestos y composiciones farmaceuticas para su uso en metodos de tratamiento de patologfas, trastornos y afecciones mediadas por la actividad de la amida hidrolasa de acidos grasos (FAAH).
Antecedentes de la invencion
Durante siglos, se han atribuido beneficios medicinales a la planta del cannabis. El componente bioactivo principal del cannabis es el A9-tetrahidro-cannabinol (THC). El descubrimiento del THC condujo finalmente a la identificacion de dos receptores de cannabinoides endogenos responsables de sus acciones farmacologicas, a saber, CBi y CB2 (Goya, Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1529). Estos descubrimientos no solo establecieron el sitio de accion del THC, sino que tambien inspiraron investigaciones sobre los agonistas endogenos de estos receptores, o "endocannabinoides". El primer endocannabinoide identificado fue la amida de acidos grasos anandamida (AEA). La AEA en sf provoca muchos de los efectos farmacologicos de los cannabinoides exogenos (Piomelli, Nat. Rev. Neurosci. 2003, 4(11), 873).
El catabolismo de la AEA puede atribuirse principalmente a la protema integral unida a la membrana amida hidrolasa de acidos grasos (FAAH), que hidroliza la AEA a acido araquidonico. La FAAH fue caracterizada en 1996 por Cravatt y colaboradores (Cravatt, Nature 1996, 384, 83). Posteriormente se determino que FAAH es, ademas, responsable del catabolismo de un gran numero de importantes amidas de acidos grasos de senalizacion de lfpidos, incluidas: otro importante endocannabinoide, 2-araquidonoilglicerol (2-AG) (Science 1992, 258, 1946-1949); la sustancia inductora del sueno, oleamida (OEA) (Science 1995, 268, 1506); el agente supresor del apetito, N- oleiletanolamina (Rodriguez de Fonseca, Nature 2001, 414, 209); y el agente antiinflamatorio, palmitoiletanolamida (PEA) (Lambert, Curr. Med. Chem. 2002, 9(6), 663).
Los inhibidores de FAAH de molecula pequena deberian elevar las concentraciones de estos lfpidos de senalizacion endogenos y por lo tanto producir sus efectos farmacologicos beneficiosos asociados. Ha habido algunos informes sobre los efectos de diversos inhibidores de FAAH en modelos preclmicos.
En particular, se ha informado que dos inhibidores de FAAH a base de carbamato tienen propiedades analgesicas en modelos animales. En ratas, se ha informado que BMS-1 (vease el documento WO 02/087569), que tiene la estructura que se muestra mas adelante, tiene un efecto analgesico en el modelo de Chung de dolor neuropatico de ligadura de nervio espinal y la prueba de Hargraves de nocicepcion termica aguda. Se ha informado que URB-597 tiene eficacia en el modelo de ansiedad del laberinto circular elevado en ratas, asf como eficacia analgesica en los ensayos de formalina y de placa caliente en ratas (Kathuria, Nat. Med. 2003, 9(1), 76). El sulfonilfluoruro AM374 tambien demostro reducir significativamente la espasticidad en ratones con encefalomielitis autoinmunitaria experimental de recafda cronica (CREAE), un modelo animal de esclerosis multiple (Baker, FASEB J. 2001, 15(2), 300).
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Ademas, parece que la oxazolopiridina cetona OL-135 es un potente inhibidor de FAAH y se ha informado que tiene actividad analgesica, en ensayos de nocicepcion termica de placa caliente y de immersion de la cola en ratas (WO 04/033652).
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Los resultados de la investigacion sobre los efectos de determinados cannabinoides exogenos han esclarecido que un inhibidor de FAAH puede ser util para tratar diversas afecciones, enfermedades, trastornos o smtomas. Estos incluyen dolor, nauseas/vomitos, anorexia, espasticidad, trastornos del movimiento, epilepsia y glaucoma. Hasta la fecha, los usos terapeuticos autorizados para los cannabinoides incluyen mitigar las nauseas y vomitos inducidos por la quimioterapia en los pacientes con cancer y la mejora del apetito en pacientes con VIH/SIDA que sufren anorexia como resultado del smdrome consuntivo. En algunos pafses, estan dispones en el mercado dos productos para estas indicaciones, a saber, el dronabinol (Marinol®) y la nabilona.
Ademas de las indicaciones autorizadas, un campo terapeutico que ha recibido mucha atencion para el uso de cannabinoides es la analgesia, es decir, el tratamiento del dolor. Cinco pequenos ensayos controlados aleatorizados demostraron que el THC es superior al placebo, produciendo analgesia relacionada con la dosis (Robson, Br. J. Psychiatry 2001, 178, 107-115). Parece que Atlantic Pharmaceuticals esta desarrollando un cannabinoide sintetico, CT-3, un derivado 1,1 -dimetil heptilo del metabolito carboxflico de tetrahidrocannabinol, como agente antiinflamatorio y analgesico oral activo. Se ha informado que en mayo de 2002 se ha iniciado en Alemania un estudio piloto de fase II sobre dolor neuropatico cronico con CT-3.
Varios individuos con esclerosis multiple han atribuido beneficios al cannabis para el dolor y la espasticidad relacionados con la enfermedad, con el apoyo de pequenos ensayos controlados (Svendsen, Br. Med. J. 2004, 329, 253). Asimismo, diversas vfctimas de traumatismos medulares, tal como la paraplejia, han informado de que sus espasmos dolorosos se mitigan despues de fumar marihuana. Un informe que muestra que los cannabinoides parecen controlar la espasticidad y los temblores en el modelo CREAE de esclerosis multiple demostro que estos efectos estan mediados por los receptores CB1 y CB2 (Baker, Nature 2000, 404, 84-87). Se han llevado a cabo ensayos clmicos de fase 3 en pacientes con esclerosis multiple y con traumatismo medular con una mezcla con una relacion reducida de tetrahidrocannabinol/cannabidiol (THC/CBD).
Se han presentado informes de ensayos controlados a pequena escala para investigar otros usos comerciales potenciales de los cannabinoides. Se ha informado que los ensayos en voluntarios confirman que los cannabinoides orales, inyectados o fumados produdan reducciones relacionadas con la dosis de la presion intraocular (IOP) y por lo tanto pueden mitigar los smtomas del glaucoma. Los oftalmologos han prescrito cannabis para pacientes con glaucoma en el que otros medicamentos no han logrado controlar adecuadamente la presion intraocular (Robson, 2001).
La inhibicion de la FAAH utilizando un inhibidor de molecula pequena puede ser ventajosa en comparacion con el tratamiento con un agonista de CB1 de accion directa. La administracion de agonistas de CB1 exogenos puede producir diversas respuestas, incluidas la nocicepcion reducida, la catalepsia, la hipotermia y el aumento del comportamiento alimentario. Estos cuatro en particular se denominan la "tetrada cannabinoide". Los experimentos con ratones FAAH -/- muestran respuestas reducidas en los ensayos de nocicepcion, pero no mostraron catalepsia, hipotermia ni aumento del comportamiento alimentario (Cravatt, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98(16), 9371). El ayuno provoco que aumentaran los niveles de AEA en el prosencefalo lfmbico de ratas, pero no en otras areas del cerebro, lo que proporciono pruebas de que la estimulacion de la biosmtesis de AEA puede estar regionalizada anatomicamente a vfas espedficas del sNc (Kirkham, Br. J. Pharmacol. 2002, 136, 550). El hallazgo de que los aumentos de AEA estan localizados en el cerebro, en lugar de ser sistemicos, sugiere que la inhibicion de FAAh con una molecula pequena podna potenciar las acciones de la AEA y otras amidas de acidos grasos en las regiones de tejido en las que se esta dando la smtesis y liberacion de estas moleculas de senalizacion en un determinado estado fisiopatologico (Piomelli, 2003).
Ademas de los efectos de un inhibidor de FAAH sobre la AEA y otros endocannabinoides, pueden utilizarse inhibidores del catabolismo de FAAH de otros mediadores lipfdicos en el tratamiento de otras indicaciones terapeuticas. Por ejemplo, la PEA ha demostrado efectos biologicos en modelos de inflamacion, inmunosupresion, analgesia y neuroproteccion en animales (Ueda, J. Biol. Chem. 2001, 276 (38), 35552). La oleamida, otro sustrato de
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la FAAH, induce el sueno (Boger, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97(10), 5044; Mendelson,
Neuropsychopharmacology 2001,25, S36).
Se han descrito en la literatura determinados derivados de piperazinilo o piperidinilo para diferentes usos. Por ejemplo, en la patente de Estados Unidos N° 6.110.279 se describen diversos derivados de piperadina; en el documento WO 01/36386 se describen derivados dipiperadina como remedio para la diabetes; en el documento WO 2004/099176 se describe la preparacion de carbamatos de piperidinil- y piperizinil-alquilo. En el documento JP 11139969 se describen determinados derivados de fenol como antioxidantes e inhibidores de ACAT; en el documento WO 96/21648 se describen diversos derivados de piperazina como antitumorales; en el documento JP 48010160 se describen determinados derivados de piperazina como antiinflamatorios; en el documento WO 04/072025 se describen determinados N-arilheterociclos sustituidos como agentes para la obesidad, la diabetes y la toxicomania; en el documento DE 2123784 y en la patente de Estados Unidos N° 3.813.395 se describen diversas piperaziniltieno-benzotiazepinas como psicotropicos y anestesicos; en los documentos WO 98/37077 y WO 99/42107 se describen determinados compuestos a base de piperazina como mimeticos de calcitonina para el tratamiento de deficits oseos; y una serie de compuestos basados en un armazon de piperidina han demostrado ser antagonistas de los receptores H3 de histamina (Vaccaro, Biorg. Med. Chem. Lett, 395-399, 2006). Ademas, en el documento WO 97/42230 se describe una smtesis en fase solida de determinadas ureas de piperazina. En el documento WO 97/23458 se describen determinados derivados de piperidina como productos intermedios hacia los ligandos del receptor de NMDA. Ademas, se ha informado acerca de diversos moduladores de FAAH de molecula pequena, por ejemplo, en el documento WO 04/033652, la patente de EE.UU. N° 6.462.054, la patente de EE.UU. N° 6.096.784, los documentos WO 99/26584, WO 97/49667 y WO 96/09817. Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de otros moduladores de FAAH potentes con propiedades farmaceuticas deseables.
Resumen de la invencion
Se han descubierto recientemente determinados derivados de piperazinilo o piperidinilo con actividad moduladora de FAAH.
En particular, en un aspecto general la invencion se refiere a compuestos de la siguiente Formula (I):
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en los que:
• Z es -N- o >CH;
• R1 es -H o -alquilo C1-4;
• Ar1 es 2-tiazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, o fenilo, cada uno no sustituido o sustituido en un miembro del anillo carbonado con uno o dos restos Ra;
en los que cada resto Ra esta seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2alquilo C1-4, -OSO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1.4, -CO2H, -COalquilo C1.4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en los que Rb y Rc son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-4; y
• Ar2 es:
fenilo condensado en dos atomos de carbono adyacentes del anillo con un grupo seleccionado del grupo que consiste en -(CH2)3-5- que tiene 0 o 1 enlaces dobles, -(CH2)2-3O-, -OCH2CH2O- y -OCF2O- para formar una estructura de anillo condensado; o fenilo sustituido en atomos de carbono adyacentes del anillo con -OCH2O- (para formar 4-benzo[1,3]dioxolilo); cada resto fenilo no sustituido o sustituido adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes Re en el que cada sustituyente Re se selecciona independientemente del grupo consistente de -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2alquilo C1.4, -OSO2alquilo C1.4, -CO2alquilo C1.4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en los que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente;
o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto.
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En las formas de realizacion preferentes, el compuesto de Formula (I) es un compuesto descrito espedficamente o ejemplificado en la descripcion detallada que se presenta mas adelante.
En un aspecto general adicional, la invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden cada una: (a) una cantidad eficaz de un agente seleccionado de entre compuestos de Formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos; y (b) un excipiente farmaceuticamente aceptable.
En otro aspecto general, la invencion se refiere al uso en el tratamiento de un sujeto que padece o ha sido diagnosticado de una enfermedad, trastorno o patologfa mediada por la actividad de FAAH, que comprende administrar al sujeto que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Formula (I) en el que:
• Z es como se ha definido anteriormente;
• R1 es como se ha definido anteriormente;
• Ar1 es como se ha definido anteriormente; y
• Ar2 es como se ha definido anteriormente:
o una sal farmaceuticamente aceptable de tal compuesto.
En determinadas formas de realizacion preferentes de los compuestos de la invencion para su uso en el metodo, la enfermedad, trastorno o patologfa esta seleccionada de entre: ansiedad, dolor, trastornos del sueno, trastornos de la alimentacion, inflamacion, esclerosis multiple y otros trastornos del movimiento, smdrome consuntivo por VIH, traumatismo craneal cerrado, ictus, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, smdrome de Tourette, enfermedad de Niemann-Pick, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, neuritis optica, uveftis autoinmunitaria, smtomas del smdrome de abstinencia, nauseas, vomitos, disfuncion sexual, trastorno de estres postraumatico, vasoespasmo cerebral, glaucoma, smdrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, inmunosupresion, enfermedad de reflujo gastroesofagico, fleo paralftico, diarrea secretora, ulcera gastrica, la artritis reumatoide, embarazo no deseado, hipertension, cancer, hepatitis, enfermedad alergica en las vfas respiratorias, diabetes autoinmunitaria, prurito intratable y neuroinflamacion.
Las formas de realizacion, caractensticas y ventajas adicionales de la invencion resultaran evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada asf como las reivindicaciones adjuntas.
Descripcion detallada de la invencion y sus formas de realizacion preferentes
La invencion puede entenderse mas plenamente por referencia a la siguiente descripcion, incluido el siguiente glosario de terminos y los ejemplos finales. Tal como se utilizan en el presente documento, los terminos "incluido", "contiene" y "comprende" se utilizan en el presente documento en su sentido abierto y no limitativo.
El termino "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 atomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo ejemplares incluyen metilo (Me, que tambien puede representarse estructuralmente mediante /), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo, y similares.
El termino "alquileno" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada divalente que tiene de 1 a 12 atomos de carbono en la cadena. Los grupos alquileno ejemplares incluyen metileno, etileno, propileno, y similares.
El termino "alquenilo" se refiere a un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 12 atomos de carbono en la cadena. (El doble enlace del grupo alquenilo esta formado por dos atomos de carbono con hibridacion sp2). Los grupos alquenilo ilustrativos incluyen prop-2-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 2-metilprop-2-enilo, hex-2-enilo, y similares.
El termino "alquinilo" se refiere a un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 12 atomos de carbono en la cadena. (El triple enlace del grupo alquinilo esta formado por dos atomos de carbono con hibridacion sp). Los grupos alquinilo ilustrativos incluyen prop-2-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, 2-metilbut-2-inilo, hex-2- inilo, y similares.
El termino "arilo" se refiere a un carbociclo aromatico monodclico, o polidclico condensado o espiro, (estructura de anillo cuyos atomos en el anillo son todos carbono) que tiene de 3 a 12 atomos en el anillo por anillo. (Los atomos de carbono en los grupos arilo tienen hibridacion sp2). Los ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen los siguientes restos:
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, y similares.
El termino "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromatico monodclico, bidclico o policicMco condensado o espiro, (estructura de anillo con los atomos en el anillo seleccionados de entre atomos de carbono, asf como heteroatomos de nitrogeno, ox^geno y azufre) que tiene de 3 a 12 atomos en el anillo por anillo. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes restos:
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, y similares.
El termino "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo saturado o parcialmente saturado, monodclico o policiclico condensado o espiro, que tiene de 3 a 12 atomos en el anillo por anillo. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen los siguientes restos:
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, y similares.
Un "heterocidoalquilo" se refiere a una estructura de anillo monodclico, o polic^clico condensado o espiro, que esta saturado o parcialmente saturado y que tiene de 3 a 12 atomos en el anillo por anillo seleccionados de entre atomos de C y heteroatomos de N, O y S. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo incluyen:
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, y similares.
El termino "halogeno" representa cloro, fluor, bromo o yodo. El termino "halo" representa cloro, fluoro, bromo o yodo.
El termino "sustituido" se refiere a que el grupo o resto especificado lleva uno o mas sustituyentes. La expresion "no sustituido" se refiere a que el grupo especificado no lleva sustituyentes. La expresion "opcionalmente sustituido" se refiere a que el grupo especificado no esta sustituido o esta sustituido por uno o mas sustituyentes. Cuando el termino "sustituido" se utiliza para describir un sistema estructural, la sustitucion se da en cualquier posicion de Valencia permitida en el sistema.
La Formula (I) se pretende que represente compuestos que tienen las estructuras representadas por la formula estructural, asf como determinadas variaciones o formas. En particular, los compuestos de Formula (I) pueden tener centros asimetricos y por lo tanto existir en diferentes formas enantiomericas. Se considera que todos los isomeros opticos y estereoisomeros de los compuestos de la formula general, y mezclas de los mismos, pertenecen alcance de la formula. Por lo tanto la Formula (I) pretende representar un racemato, una o mas formas enantiomericas, una o mas formas diastereomericas, y mezclas de las mismas.
Ademas, determinadas estructuras representadas por la Formula (I) pueden existir como isomeros geometricos (es decir, isomeros cis y trans) o como tautomeros. Ademas, la Formula (I) pretende representar hidratos, solvatos y polimorfos de tales compuestos, y mezclas de los mismos.
La Formula (I) tambien pretende representar las formas no marcadas asf como las formas de los compuestos marcadas isotopicamente. Los compuestos marcados isotopicamente tienen las estructuras representadas por la Formula (I), salvo que uno o mas atomos estan reemplazados por un atomo que tiene una masa atomica o numero masico diferente de la masa atomica o numero masico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, azufre, fosforo, fluor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Diversos compuestos marcados isotopicamente de la presente invencion, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isotopos radiactivos tales como 3H, 11C y 14C, son utiles en
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ensayos de distribucion tisular de farmacos o sustrato. Los isotopos tritio (es dedr, 3H) y carbono-14 (es decir, 14C) son especialmente preferentes por su facilidad de preparacion y detectabilidad. Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar determinadas ventajas terapeuticas resultado de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo la reduccion de la dosis necesaria o el aumento de la semivida in vivo. Los compuestos marcados isotopicamente de la presente invencion y los profarmacos de los mismos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y las preparaciones que se describen mas adelante sustituyendo un reactivo no marcado isotopicamente por un reactivo marcado isotopicamente de facil adquisicion.
Cuando se hace referencia a la Formula (I), la seleccion de un resto particular de una lista de posibles especies para una variable especificada no pretende definir el resto para la variable que aparece en otro lugar. En otras palabras, cuando una variable aparece mas de una vez, la eleccion de las especies de una lista especificada es independiente de la eleccion de las especies para la misma variable en otra parte en la formula.
En las formas de realizacion preferentes de los compuestos de Formula (I), la variable Z es -N-.
En otras formas de realizacion preferentes, la variable R1 es -H, metilo, etilo, isopropilo, propilo o t-butilo. Mas preferentemente, R1 es -H. Como alternativa, R1 es metilo.
Preferentemente, Ar1 es 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo o 4-pirimidinilo, cada uno no sustituido o sustituido en un atomo de carbono en el anillo con uno o dos restos Ra como se ha definido anteriormente. Como alternativa, Ar1 es 2-tiazolilo. Cuando Ar1 es 2- piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, sustituido con uno o mas sustituyentes Ra, preferentemente cada Ra esta seleccionado independientemente de entre metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, vinilo, alilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, fluoro, bromo, cloro, yodo, -CF3, -OCF3, metilsulfanilo, metilsulfoxi, metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, metanosulfoniloxi, carbometoxi, -CO2H, acetilo, propionilo, amino, metilamino, dimetilamino, etilmetilamino, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -NHSO2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -NO2, y -CN. Mas preferentemente, Ra esta seleccionado independientemente del grupo que consiste en fluoro, bromo, yodo, metoxi, metilo, carbometoxi y carboxi. En algunas formas de realizacion preferentes, Ar1 es 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4- clorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2- carbometoxifenilo, 3-carbometoxifenilo, 4-carbometoxifenilo, 2-carboxifenilo, 3-carboxifenilo o fenilo no sustituido.
Preferentemente, el sustituyente en la variable Ar2 denominado Re es metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, vinilo, alilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, fluoro, bromo, cloro, yodo, -CF3, -OCF3, metilsulfanilo, metilsulfoxi, metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, metanosulfoniloxi, carbometoxi, -CO2H, acetilo, propionilo, amino, metilamino, dimetilamino, etilmetilamino, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -NHSO2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -NO2, o -CN.
Preferentemente, Ar2 es indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 2,3- dihidro-benzo[1,4]dioxinilo y 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxolilo, en donde cada resto fenilo esta no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Re como se ha definido anteriormente.
En otras formas de realizacion mas preferentes, Ar2 es 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxolilo no sustituido o 4- benzo[1,3]dioxolilo no sustituido.
Los compuestos de la presente invencion se definen en las reivindicaciones. De los siguientes compuestos aquellos que caen dentro del alcance de las reivindicaciones son compuestos preferidos de la presente invencion, mientras que los que no caen dentro del alcance de las reivindicaciones son solamente para referencia:
amida de acido 4-Naftalen-2-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-Quinolin-2-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-Benzo[b]tiofen-2-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(3,4-Dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(1-Metil-1H-indol-2-ilmetil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-Quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(4-lodo-bencil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(3-Benciloxi-bencil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(5-Bromo-2-hidroxi-3-metoxi-bencil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(4-Bromo-bencil)-piperazina-1-carboxfiico;
amida de acido 4-(3-Fenoxi-bencil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(3-Bromo-4-fluoro-bencil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-lndan-5-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-Benzo[b]tiofen-3-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(4-Isopropil-bencil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(4-Etil-bencil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(5-Bromo-2-hidroxi-bencil)-piperazina-1-carboxflico;
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amida de acido 4-(2,3-Dil^idro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-piperazina-1-carbox^lico;
amida de acido 4-(4-Metoxi-bencil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(3-Viml-bencil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(3-Metoxi-bencil)-piperazina-1-carbox^lico;
amida de acido 4-Naftalen-1-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(2-Hidroxi-bencil)-piperazrna-1-carboxflico;
amida de acido 4-(3-Metil-bencil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(1H-Indol-5-ilmetil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(3,4-Dimetoxi-bencil)-piperazina-1-carbox^lico;
amida de acido 4-Pindin-4-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-Pindin-2-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-Pindin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(4-Isopropoxi-bencil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-Bifenil-4-ilmetil-piperazina-1-carbox^lico;
amida de acido 4-Quinolin-4-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-Benzo[1,3]dioxol-4-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(1-Metil-1 H-indol-5-ilmetil)-piperazina-1-carbox^lico;
amida de acido 4-(6-Cloro-quinolin-2-ilmetil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(8-Cloro-quinolin-2-ilmetil)-piperazina-1-carbox^lico;
amida de acido 4-(2-Cloro-quinolin-3-ilmetil)-piperazina-1-carboxflico;
(4-fluoro-fenil)-amida de acido 4-Naftalen-2-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
(4-fluoro-fenil)-amida de acido 4-Qumolin-2-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(1-Hidroxi-naftalen-2-ilmetil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-[3-(4-Cloro-fenoxi)-bencil]-piperazina-1-carbox^lico;
amida de acido 4-[3-(3,4-Dicloro-fenoxi)-bencil]-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(3-p-Toliloxi-bencil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-[3-(4-terc-Butil-fenoxi)-bencil]-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-[3-(3-Trifluorometil-fenoxi)-bencil]-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-[3-(4-Metoxi-fenoxi)-bencil]-piperazina-1-carbox^lico a;
amida de acido 4-(6-Metoxi-naftalen-2-ilmetil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-Fenantren-9-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-Piren-1-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(6-Cloro-quinolin-3-ilmetil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-Bifeml-3-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(6-Bromo-piridin-2-ilmetil)-piperazina-1-carbox^lico;
amida de acido 4-[3-(4-Cloro-bencenosulfoml)-bencil]-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(1H-Indol-6-ilmetil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(4-Fenoxi-bencil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(2-Cloro-8-metil-quinolin-3-ilmetil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(1-Metil-1H-indol-6-ilmetil)-piperazina-1-carbox^lico;
amida de acido 4-Quinolin-2-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-Benzo[b]tiofen-2-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(3,4-Dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(1-Metil-1H-indol-2-ilmetil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-Quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carbox^lico;
amida de acido 4-(4-lodo-bencil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(3-Benciloxi-bencil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(5-Bromo-2-hidroxi-3-metoxi-bencil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(4-Bromo-bencil)-piperazina-1-carboxfiico;
amida de acido 4-(3-Fenoxi-bencil)-piperazina-1-carbox^lico;
amida de acido 4-(3-Bromo-4-fluoro-bencil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-lndan-5-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-Benzo[b]tiofen-3-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(4-Isopropil-bencil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(4-Etil-bencil)-piperazina-1-carbox^lico;
amida de acido 4-(5-Bromo-2-hidroxi-bencil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(4-Metoxi-bencil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(3-Virnl-bencil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-piperazina-1-carbox^lico;
amida de acido 4-(3-Metoxi-bencil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-Naftalen-1-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(2-Hidroxi-bencil)-piperazina-1-carboxflico;
4 amida de acido -(3-Metil-bencil)-piperazina-1-carboxflico;
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amida de acido 4-(1H-Indol-5-ilmetil)-piperazina-1-carbox^lico;
amida de acido 4-(3,4-Dimetoxi-bencil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-Pindin-4-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-Pindin-2-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-Pi^din-3-ilmetil-piperazina-1-carbox^lico;
amida de acido 4-(4-Isopropoxi-bencil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-Bifeml-4-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-Quinolin-4-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-Benzo[1,3]dioxol-4-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
4-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazina-1-carbox^lico;
amida de acido 4-(1-Metil-1 H-indol-5-ilmetil)-piperazina-1-carbox^lico amida de acido;
amida de acido 4-(6-Cloro-quinolin-2-ilmetil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(8-Cloro-quinolin-2-ilmetil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(2-Cloro-quinolin-3-ilmetil)-piperazina-1-carboxflico;
(4-fluoro-fenil)-amida de acido 4-Naftalen-2-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
(4-fluoro-fenil)-amida de acido 4-Quinolin-2-ilmetil-piperazina-1-carbox^lico;
amida de acido 4-(1-Hidroxi-naftalen-2-ilmetil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-[3-(4-Cloro-fenoxi)-bencil]-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-[3-(3,4-Dicloro-fenoxi)-bencil]-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(3-p-Toliloxi-bencil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-[3-(4-terc-Butil-fenoxi)-bencil]-piperazina-1-carbox^lico;
amida de acido 4-[3-(3-Trifluorometil-fenoxi)-bencil]-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-[3-(4-Metoxi-fenoxi)-bencil]-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(6-Metoxi-naftalen-2-ilmetil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-Fenantren-9-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-Piren-1-ilmetil-piperazina-1-carbox^lico;
amida de acido 4-(6-Cloro-quinolin-3-ilmetil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-Bifeml-3-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(6-Bromo-pindin-2-ilmetil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-[3-(4-Cloro-bencenosulfoml)-bencil]-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(1H-Indol-6-ilmetil)-piperazina-1-carbox^lico;
amida de acido 4-(4-Fenoxi-bencil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(2-Cloro-8-metil-quinolin-3-ilmetil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(1-Metil-1H-indol-6-ilmetil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-[3-(3-Metoxi-fenoxi)-bencil]-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-[3-(Benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-bencil]-piperazina-1-carbox^lico;
3-(4-fenilcarbamoil-piperazin-1-ilmetil)-fenil ester de acido metanosulfonico;
3-(4-fenilcarbamoil-piperazin-1-ilmetil)-fenil ester de acido bencenosulfonico;
3-(4-fenilcarbamoil-piperazin-1-ilmetil)-fenil ester de acido 4-Cloro-bencenosulfonico;
acido 2-[(4-Quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carbonil)-amino]-benzoico (sal de potasio);
acido 3-[(4-Quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carbonil)-amino]-benzoico (sal de potasio);
piridin-3-ilamida de acido 4-Quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
piridin-2-ilamida de acido 4-Qumolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
piridin-4-ilamida de acido 4-Qumolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
pirimidin-2-ilamida de acido 4-Quinolin-3-ilmeiil-piperazina-1-carboxflico;
piridin-3-ilamida de acido 4-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-1-carbox^lico acid;
piridin-4-ilamida de acido 4-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-1-carboxflico acid;
pirimidin-2-ilamida de acido 4-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmeiil-piperazina-1-carboxflico;
piridin-2-ilamida de acido 4-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
piridin-3-ilamida de acido 4-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazina-1-carboxflico;
piridin-4-ilamida de acido 4-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazina-1-carboxflico;
pirimidin-4-ilamida de acido 4-Quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
pirimidin-4-ilamida de acido 4-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazina-1-carbox^lico;
pirimidin-4-ilamida de acido 4-(3,4-Dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxflico;
acido 4-[(4-Quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carbonil)-amino]-benzoico;
amida de acido 4-Quinoxalin-2-ilmetil-piperazina-1-carbox^lico;
amida de acido 4-(3,4-Dicloro-bencil)-piperazina-1-carboxflico;
tiazol-2-ilamida de acido 4-Quinolin-3-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
tiazol-2-ilamida de acido 4-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
metil-fenil-amida de acido 4-(3,4-Dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxflico;
amida de acido 4-(2-Metoxi-bencil)-piperazina-1-carbox^lico;
amida de acido 4-Benzofuran-2-ilmetil-piperazina-1-carboxflico;
(4-nitro-fenil)-amida de acido 4-(3,4-Dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxflico; (4-trifluorometil-fenil)-amida de acido 4-(3,4-Dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxflico; fenilamida clorhidrato de acido 4-(5-Bromo-2-hidroxi-3-metoxi-bencil)-piperazina-1-carboxflico; fenilamida clorhidrato de acido 4-(3,4-Dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxflico;
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fenilamida diclorhidrato de acido 4-Quinolin-2-ilmetil-piperazina-1-carbox^lico; fenilamida de acido 4-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-1-carboxflico; fenilamida clorhidrato de acido 4-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-1-carboxflico; y (4-fluoro-fenil)-amida de acido 4-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-1-carboxflico.
La invencion incluye tambien sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos representados por la Formula (I), tales como los descritos anteriormente. Resultan especialmente preferentes las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos espedficos ejemplificados en el presente documento.
Una "sal farmaceuticamente aceptable" pretende referirse a una sal de un acido o base libre de un compuesto representado por la Formula (I) que no es toxica, biologicamente intolerable ni biologicamente indeseable de otra manera. Vease, en general, por ejemplo, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, y Handbook of Pharmaceutical Salts, Propertions, Selection, and Use; Stahl, P.H., Wermuth, C.G., Eds.; Wiley-VCH and VHCA: Zurich, 2002. Las sales farmaceuticamente aceptables preferentes son aquellas que son farmacologicamente eficaces y adecuadas para el contacto con los tejidos de los pacientes sin excesiva toxicidad, irritacion o respuesta alergica. Un compuesto de Formula (I) puede poseer un grupo suficientemente acido, un grupo suficientemente basico o ambos tipos de grupos funcionales y por consiguiente reaccionar con varias bases inorganicas u organicas, y acidos inorganicos y organicos, para formar una sal farmaceuticamente aceptable. Las sales farmaceuticamente aceptables ilustrativas incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, Y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos y mandelatos.
Si el compuesto de Formula (I) contiene un nitrogeno basico, la sal farmaceuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier metodo adecuado disponible en la tecnica, por ejemplo, el tratamiento de la base libre con un acido inorganico, tal como acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido sulfurico, acido sulfamico, acido mtrico, acido borico, acido fosforico, y similares, o con un acido organico, tal como acido acetico, acido fenilacetico, acido propionico, acido estearico, acido lactico, acido ascorbico, acido maleico, acido hidroximaleico, acido isetionico, acido sucdnico, acido valerico, acido fumarico, acido malonico, acido piruvico, acido oxalico, acido glicolico, acido salidlico, acido oleico, acido palmttico, acido laurico, un acido piranosidflico, tal como acido glucuronico o acido galacturonico, un alfa-hidroxiacido, tal como acido mandelico, acido dtrico o acido tartarico, un aminoacido, tal como acido aspartico o acido glutamico, un acido aromatico, tal como acido benzoico, acido 2- acetoxibenzoico, acido naftoico o acido cinamico, un acido sulfonico, tal como acido laurilsulfonico, acido p- toluenosulfonico, acido metanosulfonico o acido etanosulfonico, o similares.
Si el compuesto de Formula (I) es un acido, tal como un acido carboxflico o acido sulfonico, la sal farmaceuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier metodo adecuado, por ejemplo, el tratamiento del acido libre con una base inorganica u organica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidroxido de metal alcalino o hidroxido de metal alcalinoterreo, o similares. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales organicas derivadas de aminoacidos, tales como glicina y arginina, amomaco, carbonatos, bicarbonatos, aminas primarias, secundarias y terciarias y aminas dclicas, tales como bencilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorganicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio.
Tambien se describen metodos de tratamiento que emplean profarmacos farmaceuticamente aceptables de los compuestos de Formula (I). El termino "profarmaco" se refiere a un precursor de un compuesto indicado que, despues de administrarse a un sujeto, produce el compuesto in vivo a traves de un proceso qmmico o fisiologico tal como la solvolisis o las condiciones fisiologicas (por ejemplo, un profarmaco que se lleva a pH fisiologico se convierte en el compuesto de Formula (I)). Un "profarmaco farmaceuticamente aceptable" es un profarmaco que no es toxico, biologicamente intolerable ni biologicamente inadecuado de otra manera para la administracion al sujeto. Los procedimientos ilustrativos para la seleccion y preparacion de derivados profarmaco adecuados se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Los profarmacos ejemplares incluyen compuestos que tienen un residuo aminoaddico, o una cadena polipeptfdica de dos o mas (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos aminoaddicos, unidos covalentemente a traves de un enlace amida o ester a un grupo amino, hidroxi o acido carboxflico libre de un compuesto de Formula (I). Los ejemplos de residuos aminoaddicos incluyen los veinte aminoacidos naturales comunmente indicados mediante sfmbolos de tres letras, asf como 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, acido gamma-aminobutrnco, citrulina, homocistema, homoserina, ornitina y metionina sulfona.
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Pueden producirse tipos adicionales de profarmacos, por ejemplo, mediante derivatizacion de grupos carboxilo libres de estructuras de Formula (I) como amidas o esteres de alquilo.
Las amidas ejemplares incluyen las derivadas de amomaco, aminas alquilo C1-6 primarias y aminas di(Ci-6) secundarias. Las aminas secundarias incluyen restos de anillo heteroarilo o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que tienen de 1 a 3 heteroatomos en los que al menos uno es un atomo de nitrogeno. Las amidas preferentes se derivan de amoniaco, aminas primarias alquilo C1-3 y aminas di(alquilo C1-2). Los ejemplos de esteres de la invencion incluyen esteres de fenil(alquilo C1-6), fenilo, carbociclilo C5-7 y alquilo C1-7. Los esteres preferentes incluyen esteres metilicos. Los profarmacos tambien pueden prepararse mediante derivatizacion de grupos hidroxi libres utilizando grupos que incluyen hemisuccinatos, esteres fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, siguiendo procedimientos tales como los esbozados en Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115. Los derivados carbamato de grupos hidroxi y amino tambien pueden producir profarmacos. Los derivados carbonato, esteres de sulfonato y esteres de sulfato de grupos hidroxi tambien pueden proporcionar profarmacos. La derivatizacion de grupos hidroxi tales como eteres de (aciloxi)metilo y (aciloxi)etilo, en los que el grupo acilo puede ser un ester de alquilo, opcionalmente sustituido con una o mas funcionalidades eter, amina o acido carboxflico, o en los que el grupo acilo es un ester de aminoacido tal como se ha descrito anteriormente, tambien es util para producir profarmacos. Los profarmacos de este tipo pueden prepararse como se describe en J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Tambien pueden derivatizarse aminas libres tales como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todos estos restos profarmacos pueden incorporar grupos que incluyen funcionalidades eter, amina y acido carboxflico.
Tambien pueden usarse en los metodos descrito en la presente metabolitos farmaceuticamente activos. Un "metabolito farmaceuticamente activo" se refiere a un producto del metabolismo farmacologicamente activo en el cuerpo de un compuesto de Formula (I) o sal del mismo. Los profarmacos y metabolitos activos de un compuesto pueden determinarse utilizando tecnicas rutinarias conocidas o disponibles en la tecnica. Vease, por ejemplo, Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); y Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard- Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
Los compuestos de Formula (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables, (colectivamente, "agentes") de la presente invencion son utiles como inhibidores de la FAAH. Pueden utilizarse en el tratamiento o la prevencion de patologfas, enfermedades o trastornos mediados por la inhibicion o modulacion de FAAH, tales como los descritos en el presente documento. Por lo tanto, los agentes segun la invencion pueden utilizarse como analgesico, neuroprotector, sedante, estimulante del apetito o anticonceptivo.
Las patologfas, enfermedades o trastornos ejemplares incluyen ansiedad, dolor, trastornos del sueno, trastornos de la alimentacion, inflamacion, esclerosis multiple y otros trastornos del movimiento, smdrome consuntivo por VIH, traumatismo craneal cerrado, ictus, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, smdrome de Tourette, enfermedad de Niemann-Pick, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, neuritis optica, uveftis autoinmunitaria, smtomas del smdrome de abstinencia, nauseas, vomitos, disfuncion sexual, trastorno de estres postraumatico o vasoespasmo cerebral.
Por lo tanto, los agentes farmaceuticos pueden utilizarse para tratar a sujetos diagnosticados de o que padecen un trastorno o afeccion mediada por la actividad de FAAH. El termino "tratar" tal como se utiliza en el presente documento pretende referirse a la administracion de un agente o composicion de la invencion a un sujeto con el fin de lograr un beneficio terapeutico o profilactico a traves de la modulacion de la actividad de FAAH. El tratamiento incluye revertir, mejorar, mitigar, inhibir la evolucion de, reducir la gravedad de, o prevenir una enfermedad, trastorno o afeccion, o uno o mas smtomas de tal enfermedad, trastorno o afeccion mediada por la modulacion de la actividad de FAAH. El termino "sujeto" se refiere a un paciente mairnfero que necesita tal tratamiento, tal como un ser humano. "Moduladores" incluye tanto inhibidores como activadores, donde "inhibidores" se refiere a compuestos que disminuyen, previenen, inactivan, desensibilizan o regulan por disminucion la expresion o actividad de FAAH y los "activadores" son compuestos que aumentan, activan, facilitan, sensibilizan o regulan por aumento la expresion o actividad de FAAH.
Por consiguiente, la invencion se refiere al uso de los agentes farmaceuticos descritos en el presente documento para tratar a sujetos diagnosticados de o que padecen un trastorno o afeccion mediada por la actividad de FAAH, tales como: ansiedad, dolor, trastornos del sueno, trastornos de la alimentacion, inflamacion o trastornos del movimiento (por ejemplo, la esclerosis multiple).
Los smtomas o los estados de la enfermedad pretenden quedar incluidos dentro del alcance de "patologfas, trastornos o enfermedades". Por ejemplo, el dolor puede estar asociado con diversas enfermedades y trastornos, y puede incluir diversas etiologfas. Los tipos ilustrativos de dolor tratables con un agente modulador de FAAH segun la invencion incluyen el dolor por cancer, dolor postoperatorio, dolor del tracto GI, dolor por traumatismo medular, hiperalgesia visceral, dolor talamico, cefalea (incluidas la cefalea por estres y la migrana), lumbalgia, cervicalgia, dolor musculoesqueletico, dolor neuropatico periferico, dolor neuropatico central, trastorno relacionado con el dolor neurodegenerativo y dolor menstrual. El smdrome consuntivo por VIH incluye smtomas asociados tales como la
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perdida de apetito y las nauseas. La enfermedad de Parkinson incluye, por ejemplo, discinesia inducida por levodopa. El tratamiento de la esclerosis multiple puede incluir el tratamiento de smtomas tales como la espasticidad, el dolor neurogenico, el dolor central o la disfuncion de la vejiga. Los smtomas del smdrome de abstinencia pueden ser causados, por ejemplo, por la adiccion a opiaceos o nicotina. Las nauseas o vomitos pueden deberse a causas relacionadas con los opioides, el postoperatorio o la quimioterapia. El tratamiento de la disfuncion sexual puede incluir mejorar la libido o retrasar la eyaculacion. El tratamiento del cancer puede incluir el tratamiento del glioma. Los trastornos del sueno incluyen, por ejemplo, la apnea del sueno, el insomnio y los trastornos que requieren el tratamiento con un agente que tiene un efecto sedante o de tipo narcotico. Los trastornos de la alimentacion incluyen, por ejemplo, la anorexia o la perdida del apetito asociada con una enfermedad tal como el cancer o la infeccion por VIH/SIDA.
En un agente farmaceutico segun la invencion para el uso en un metodo de tratamiento de acuerdo con la invencion, se administra una cantidad eficaz de un agente farmaceutico segun la invencion a un sujeto que padece o que ha sido diagnosticado de tal enfermedad, trastorno o afeccion. Una "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad o dosis suficiente para conseguir en general el beneficio terapeutico o profilactico deseado en pacientes que necesitan tal tratamiento.
Las cantidades o dosis eficaces de los agentes de la presente invencion pueden determinarse mediante metodos rutinarios, tales como estudios en modelos, estudios de aumento escalonado de la dosis o ensayos clmicos, y teniendo en cuenta factores rutinarios, por ejemplo, el modo o via de administracion o liberacion del farmaco, la farmacocinetica del agente, la gravedad y el curso del trastorno o afeccion, el tratamiento en curso o anterior del sujeto, el estado de salud y la respuesta a los farmacos del sujeto, y el juicio del medico tratante. Una dosis ejemplar se encuentra en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0,001 mg y aproximadamente 200 mg de agente por kg de peso corporal del sujeto al dfa, preferentemente de aproximadamente 0,05 mg/kg/dfa a 100 mg/kg/dfa, o de aproximadamente 1 mg/kg/dfa a 35 mg/kg/dfa, en unidades de dosificacion unicas o divididas (por ejemplo, dos veces al dfa, tres veces al dfa, cuatro veces al dfa). Para un ser humano de 70 kg, un intervalo ilustrativo para una cantidad de dosificacion adecuada es de aproximadamente 0,05 g/dfa a aproximadamente 7 g/dfa, o de aproximadamente 0,2 g/dfa a aproximadamente 2,5 g/dfa.
Una vez se ha producido la mejora de las condiciones del paciente, puede ajustarse la dosis para el tratamiento preventivo o de mantenimiento. Por ejemplo, la dosificacion o la frecuencia de administracion, o ambas, pueden reducirse en funcion de los smtomas, a un nivel en el que se mantenga el efecto terapeutico o profilactico deseado. Por supuesto, si se han mitigado los smtomas hasta un nivel apropiado, puede suspenderse el tratamiento. Sin embargo, los pacientes pueden necesitar un tratamiento intermitente a largo plazo tras cualquier reaparicion de los smtomas.
Ademas, los agentes de la invencion pueden utilizarse en combinacion con compuestos activos adicionales en el tratamiento de las afecciones anteriormente indicadas. Los compuestos adicionales pueden coadministrarse por separado con un agente de Formula (I) o incluidos con un agente de este tipo como principio activo adicional en una composicion farmaceutica segun la invencion. En una forma de realizacion ejemplar, los compuestos activos adicionales son aquellos que se sabe o se ha descubierto son eficaces en el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades mediadas por la actividad de FAAH, tales como otro modulador de FAAH o un compuesto activo contra otra diana asociada a la afeccion, trastorno o enfermedad particular. La combinacion puede servir para aumentar la eficacia (por ejemplo, incluyendo en la combinacion un compuesto que potencia la potencia o la eficacia de un agente segun la invencion), disminuir uno o mas efectos secundarios, o disminuir la dosis necesaria del agente segun la invencion. En una forma de realizacion ilustrativa, una composicion segun la invencion puede contener uno o mas principios activos adicionales seleccionados de entre opiaceos, AINE (por ejemplo, ibuprofeno, inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2) y naproxeno), gabapentina, pregabalina, tramadol, acetaminofeno y aspirina.
Los agentes de la invencion se utilizan, solos o en combinacion con uno o mas de otros principios activos, para formular las composiciones farmaceuticas de la invencion. Una composicion farmaceutica de la invencion comprende: una cantidad eficaz de un agente farmaceutico segun la invencion; y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Un "excipiente farmaceuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que no es toxica, biologicamente intolerable ni biologicamente inadecuada de otra manera para la administracion a un sujeto, tal como una sustancia inerte, anadida a una composicion farmacologica o utilizada de otro modo como vehmulo, transportador o diluyente para facilitar la administracion de un agente farmaceutico y que es compatible con el mismo. Los ejemplos de excipientes incluyen carbonato calcico, fosfato calcico, diversos azucares y tipos de almidon, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.
Las formas de administracion de las composiciones farmaceuticas que contienen una o mas unidades de dosificacion de los agentes farmaceuticos pueden prepararse utilizando excipientes farmaceuticos adecuados y tecnicas de formacion de compuestos actualmente conocidas o que se conozcan mas adelante o disponibles para
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los expertos en la materia. Las composiciones pueden administrate para su uso terapeutico por via oral, parenteral, rectal, topica u ocular o por inhalacion.
La preparacion puede estar en forma de comprimidos, capsulas, bolsitas, grageas, polvos, granulos, pastillas para chupar, polvos para reconstitucion, preparaciones lfquidas o supositorios. Preferentemente, las composiciones se formulan para la infusion intravenosa, la administracion topica o la administracion oral.
Para la administracion oral, los compuestos de la invencion pueden proporcionarse en forma de comprimidos o capsulas, o como solucion, emulsion o suspension. Para preparar las composiciones orales, los agentes pueden formularse para producir una dosificacion de, por ejemplo, de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg al dfa, o de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg al dfa, o de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg al dfa.
Los comprimidos orales pueden incluir el principio activo mezclado con excipientes farmaceuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, edulcorantes, saponferos, colorantes y conservantes. Las cargas inertes adecuadas incluyen carbonato sodico y calcico, fosfato sodico y calcico, lactosa, almidon, azucar, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol, y similares. Los excipientes orales lfquidos ejemplares incluyen etanol, glicerol, agua, y similares. El almidon, la polivinilpirrolidona (PVP), el glicolato sodico de almidon, la celulosa microcristalina y el acido algmico son disgregantes adecuados. Los aglutinantes pueden incluir almidon y gelatina. El lubricante, si esta presente, puede ser estearato de magnesio, acido estearico o talco. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo para retardar la absorcion en el tracto gastrointestinal, o pueden dotarse de un recubrimiento enterico.
Las capsulas para la administracion oral incluyen capsulas duras y blandas de gelatina. Para preparar capsulas duras de gelatina, el principio activo puede mezclarse con un solido, semisolido o diluyente lfquido. Las capsulas blandas de gelatina pueden prepararse mezclando el principio activo con agua, un aceite tal como aceite de cacahuete o aceite de oliva, parafina lfquida, una mezcla de monogliceridos y digliceridos de acidos grasos de cadena corta, polietilenglicol 400 o propilenglicol.
Los lfquidos para la administracion oral pueden estar en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones o jarabes o pueden presentarse como un producto seco para reconstituir con agua u otro veldculo adecuado antes de su uso. Tales composiciones lfquidas pueden contener opcionalmente: excipientes farmaceuticamente aceptables tales como agentes de suspension (por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, alginato sodico, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, y similares); veldculos no acuosos, por ejemplo, aceite (por ejemplo, aceite de almendras o aceite de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etflico o agua; conservantes (por ejemplo, metilo o propil p-hidroxibenzoato o acido sorbico); humectantes tales como lecitina; y, si se desea, saponferos o colorantes.
Los agentes de la presente invencion tambien pueden administrarse por vfas no orales. Por ejemplo, las composiciones pueden formularse para la administracion rectal en forma de supositorio. Para el uso parenteral, incluidas las vfas intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o subcutanea, los agentes de la invencion pueden proporcionarse en soluciones o suspensiones acuosas esteriles, tamponadas a un pH e isotonicidad apropiados o en un aceite parenteralmente aceptable. Los veldculos acuosos adecuados incluyen solucion de Ringer y cloruro sodico isotonico. Tales formas se presentaran en forma de dosis unitaria tal como ampollas o dispositivos de inyeccion desechables, en formas multidosis tales como viales de los que puede extraerse la dosis apropiada, o en forma solida o preconcentrada que puede utilizarse para preparar una formulacion inyectable. Las dosis de infusion ilustrativas pueden variar de aproximadamente 1 pg/kg/minuto a 1.000 pg/kg/minuto de agente, mezcladas con un transportador farmaceutico durante un penodo que va desde varios minutos hasta varios dfas.
Para la administracion topica, los agentes pueden mezclarse con un transportador farmaceutico a una concentracion de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 10% de farmaco con respecto a veldculo. Otro modo de administrar los agentes de la invencion puede utilizar una formulacion de parche para lograr la administracion transdermica.
Como alternativa, los agentes pueden administrarse para uso terapeutico por inhalacion, a traves de las vfas nasal u oral, por ejemplo, en una formulacion en aerosol que tambien contiene un transportador adecuado.
Los agentes ejemplares se describiran a continuacion tomando como referencia los esquemas de smtesis ilustrativos para su preparacion general que se presentan mas adelante y los ejemplos espedficos que a continuacion siguen. Los expertos reconoceran que, para obtener los diversos compuestos del presente documento, pueden seleccionarse adecuadamente los materiales de partida de manera que los sustituyentes deseados en ultima instancia se lleven a traves del esquema de reaccion con o sin proteccion segun sea apropiado para producir el producto deseado. Como alternativa, puede resultar necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente deseado en ultima instancia, un grupo adecuado que pueda llevarse a traves del esquema de reaccion y
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reemplazarse segun sea apropiado con el sustituyente deseado. A menos que se especifique lo contrario, las variables son como se ha definido anteriormente en referencia a la Formula (I).
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Haciendo referencia al Esquema A, puede obtenerse un compuesto de formula (IV) haciendo reaccionar un compuesto de formula (II) con un compuesto de formula (III), en el que Q1 representa un grupo arilo, en condiciones de condensacion con cloroformiato. En una forma de realizacion preferente, Q1 es fenilo sustituido o no sustituido, y la reaccion se produce en presencia de una base en un disolvente a una temperatura de 0°C a 50°C. En una forma de realizacion especialmente preferente, Q1 es fenilo, y la reaccion se produce en presencia de piridina en diclorometano a 0°C seguido de calentamiento a temperatura ambiente.
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Haciendo referencia al Esquema B, se prepara un compuesto de formula (VII) a partir de un compuesto de formula (V). El grupo Q2 es CH2Ar2 o un grupo protector de nitrogeno Q3 cuando Z es N. Se obtiene un compuesto de formula (VII) haciendo reaccionar un compuesto de formula (V) con un compuesto de formula (VI) en condiciones de adicion de isocianato. En una forma de realizacion preferente, la reaccion se realiza en un disolvente a una temperatura de 0°C a 100°C. Las condiciones preferentes emplean diclorometano a temperatura ambiente. Como alternativa, se obtiene un compuesto de formula (VII) haciendo reaccionar un compuesto de formula (V) con un compuesto de formula (IV) en condiciones de condensacion con carbamato de arilo. En una forma de realizacion preferente, la reaccion tiene lugar en un disolvente a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 120°C. En una forma de realizacion especialmente preferente, Q1 es fenilo, y la reaccion se realiza en DMSO en un reactor de microondas a 100°C.
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Haciendo referencia al Esquema C, se prepara un compuesto de formula (XV) a partir de un compuesto de formula (XI). Se selecciona un grupo protector adecuado Q3 compatible con las transformaciones del Esquema C. Preferentemente, Q3 es ferc-butil-carbamoilo. Se obtiene un compuesto de formula (X) haciendo reaccionar un compuesto de formula (XI) con un compuesto de formula (VI) o con un compuesto de formula (IV) como se ha descrito en el Esquema B. Se obtiene una amina de formula (XIV) por desproteccion de un compuesto de formula
(X) con un reactivo en condiciones de desproteccion de Q3 adecuadas. En una forma de realizacion especialmente preferente, un compuesto de formula (X), en el que Q3 es ferc-butil-carbamoilo, se hace reaccionar con cloruro de hidrogeno etereo en presencia o ausencia de metanol a temperatura ambiente. Se obtiene un compuesto de formula (XV) haciendo reaccionar un compuesto de formula (XIV) con un compuesto de formula (XII) en condiciones de aminacion reductora en presencia de un reductor tal como triacetoxiborohidruro sodico, cianoborohidruro sodico o fenilsilano en un disolvente tal como THF, DCE, DCM, metanol, etanol o eter dietflico a una temperatura de 0°C a 80°C. El uso de un promotor o catalizador con caracter acido tal como complejos organometalicos o acidos carboxflicos puede aumentar la velocidad de la reaccion y/o reducir la formacion de subproductos. En una forma de realizacion especialmente preferente, se emplea triacetoxiborohidruro sodico en DCE a temperatura ambiente.
Como alternativa, se obtiene un compuesto de formula (XIII) haciendo reaccionar un compuesto de formula
(XI) con un compuesto de formula (XII) en condiciones de aminacion reductora como se ha esbozado anteriormente. Se obtiene un compuesto de formula (XVI) eliminando Q3 de un compuesto de formula (XIII) en condiciones de desproteccion como se ha descrito anteriormente. Se obtiene un compuesto de formula (XV) haciendo reaccionar un compuesto de formula (XVI) con un compuesto de formula (IV) o con un compuesto de formula (VI) como se ha descrito en el Esquema B.
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Haciendo referencia al Esquema D, se prepara un compuesto de formula (XIX) a partir de un compuesto de formula (XVII), en el que Q4 es CONR1Ar1 o el grupo protector de nitrogeno Q3. Se prepara un compuesto de formula (XVII) analogamente al Esquema C. Se obtiene un compuesto de formula (XIX) haciendo reaccionar un compuesto de formula (XVII) con un compuesto de formula (XVIII) en condiciones de Mitsunobu en presencia de una fosfina tal como trifenilfosfina o trifenilfosfina soportada en polfmero y un azodicarboxilato tal como DBAD o DEAD, en un disolvente organico tal como DCM, THF, y similares.
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Haciendo referencia al Esquema E, un compuesto de formula (XVII), en el que Q4 es CONR1Ar1 o el grupo protector de nitrogeno Q3, preparado analogamente al Esquema C, se convierte en un compuesto de formula (XXI).
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Se obtiene un compuesto de formula (XXI), en el que Ar4 es un resto Ar3 como se ha definido en la Formula (I) y esta unido directamente al atomo de ox^geno de union, haciendo reaccionar un compuesto de formula (XVII) con un acido boronico (XX) en presencia de un desecante tal como tamices moleculares 4A en polvo, un promotor tal como acetato de cobre(II) y una base tal como piridina o trietilamina en un disolvente tal como DCM o DCE. Como alternativa, se prepara un compuesto de formula (XXI), en el que Ar4 contiene un atomo de carbono con hibridacion sp3 unido directamente al atomo de oxfgeno de union, haciendo reaccionar un fenol (XVII) con un compuesto de formula (XXII) en condiciones de Mitsunobu como se ha descrito en Esquema D.
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Haciendo referencia al Esquema F, se obtiene un compuesto de formula (XXIV), en el que Q4 se define como anteriormente, haciendo reaccionar un compuesto de formula (XVII), en el que Ar3 es un resto como se ha definido para la Formula (I), con una compuesto de formula (XXIII), en presencia de una base tal como piridina o trietilamina en un disolvente tal como DCM a una temperatura desde 0°C hasta la temperatura ambiente.
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Haciendo referencia al Esquema G, un compuesto de formula (XXV), en el que Q4 se define como anteriormente y en el que Ar3 es como se ha definido para la Formula (I), se obtiene como se ha descrito en el Esquema C. El Compuesto (XXV) se convierte en un compuesto de formula (XXVII) por reaccion con un compuesto de formula (XXVI), en el que X1 es yodo, bromo, cloro o ester trifluorometanosulfonato, en condiciones de Heck en presencia de una fuente de paladio tal como acetato de paladio(II), un ligando de fosfina tal como trifenilfosfina, un promotor opcional, tal como cloruro de tetrabutilamonio, y una base tal como carbonato de potasio acuoso en un disolvente tal como DMF.
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Haciendo referencia al Esquema H, se prepara un compuesto de formula (XXX), en el que Q4 se define como anteriormente, a partir de un compuesto de formula (XXVIII) o (XXXI), cada uno disponible a partir de una preparacion en analogfa con el Esquema C. Ar3 y X1 se definen como se ha descrito anteriormente. Se prepara un compuesto de formula (XXX) haciendo reaccionar un compuesto de formula (XXVIII) con un compuesto de formula (XXIX) en condiciones de Sonogashira en presencia de una entidad que contiene paladio tal como paladio sobre carbono, Pd2(dba)3, Pd^dba^CHCh, Pd(P‘Bu3)2, Pd^dba^CHCJa/PdfPB^h Pd(OAc)2, Pd(PhCN)2Cl2 o PdCh y una base tal como trietilamina, DIEA, di-/so-propilamina, carbonato sodico, carbonato de potasio o carbonato de
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cesio en un disolvente tal como THF, DME, dioxano, DCE, DCM, tolueno y acetonitrilo a una temperatura de 0°C a 100°C. El uso de cantidades subestequiometricas de una sal de cobre tal como Cul y ligandos de fosfina tales como PPh3 o P(‘Bu)3 puede resultar necesario o deseable. Ademas, el uso de agua como codisolvente puede acelerar la reaccion y evitar la formacion de subproductos.
Como alternativa, se prepara un compuesto de formula (XXX) haciendo reaccionar un compuesto de formula (XXXI) con un compuesto de formula (XXVI) utilizando condiciones de Sonogashira.
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Como se ha representado anteriormente, un compuesto de formula (XXXII), en el que Q4 se define como anteriormente, preparado analogamente al Esquema C, se hace reaccionar con un compuesto de formula (XXXIII) en presencia de una base tal como hidruro sodico, y una fuente de paladio tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), en un disolvente tal como n-butanol, a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 116°C.
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Haciendo referencia al Esquema J, se prepara un compuesto de formula (XL) a partir de un compuesto de formula (XXXV), en el que Q3 es un grupo protector de nitrogeno. Se selecciona un grupo protector Q3 compatible con los procesos esbozados en el Esquema J, por ejemplo, bencilo. Puede obtenerse un compuesto de formula (XXXVI) de una fuente comercial o puede prepararse a partir de un bromuro, alcohol, aldehfdo, u otros precursores adecuados, siguiendo los metodos conocidos en la tecnica. Se prepara un compuesto de formula (XXXVII) tratando un compuesto de formula (XXXVI) con una base tal como hidruro sodico en un disolvente tal como DMSO seguido de tratamiento con un compuesto de formula (XXXV). Se prepara un compuesto de formula (XXXVIII) tratando un compuesto de formula (XXXVII) con un catalizador tal como oxido de platino(II) en un disolvente tal como metanol en presencia de gas hidrogeno a 10 psi-100 psi. Se prepara un compuesto de formula (XXXIX) haciendo reaccionar un compuesto de formula (XXXVIII) con un reactivo capaz de eliminar el grupo protector Q3. En una forma de realizacion preferente, en la que Q3 es bencilo, las condiciones adecuadas incluyen un catalizador tal como paladio sobre carbono en un disolvente tal como etanol en presencia de gas hidrogeno a 20 psi-100 psi. Se prepara un compuesto de formula (XL) haciendo reaccionar un compuesto de formula (XXXIX) con un compuesto de formula (IV) o con un compuesto de formula (VI) como se ha descrito en el Esquema B.
Los siguientes ejemplos espedficos se proporcionan para ilustrar adicionalmente la invencion y las diversas formas de realizacion preferentes.
Ejemplos
Quimica:
En la obtencion de los datos de caracterizacion descritos en los ejemplos que se presentan mas adelante, se siguieron los siguientes protocolos analfticos tal como se indica.
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La HPLC preparativa en fase inversa se realizo en las siguientes condiciones: Instrumento, Waters®; Columna, Waters Xterra C-18, 5 pm, 19x50 mm; Caudal, 30 ml/min; Deteccion, A = 254 nm; Gradiente, acetonitrilo/agua del 5% al 100% (acido formico al 0,1%) durante 8 min.
La HPLC analftica en fase inversa se realizo en las siguientes condiciones: Instrumento, Shimadzu; Columna, Princeton SPHER HTS, 5 pm, 3x50 mm; Caudal, 2,2 ml/min; Deteccion, Sedex 75 ELS acoplado a espectrometro de masas-electronebulizacion Finnigan AQA; Gradiente, acetonitrilo/agua del 0,1 al 100% (acido trifluoroacetico al 0,1%) durante 8 min.
A menos que se especifique lo contrario, la cromatogratia en columna se realizo sobre gel de silice, eluyendo con NH3 2 M en MeOH/DCM.
Los espectros de masas se obtuvieron en un Finnigan AQA utilizando ionizacion por electronebulizacion (ESI) en los modos positivo o negativo segun se indica.
Los espectros de RMN se obtuvieron en un espectrometro Varian modelo VXR-300S (300 MHz). El formato de los datos de 1H RMN que se presentan mas adelante es: desplazamiento qmmico en ppm campo abajo de la referencia de tetrametilsilano (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, integracion).
Cuando las soluciones estan "concentradas", se concentran en un evaporador rotatorio a presion reducida.
Los Ejemplos 1 a 17 describen la smtesis de los productos intermedios utilizados para preparar determinados compuestos de la invencion.
Ejemplo 1: ester terc-butilico del acido 4-fenilcarbamoil-piperazina-1-carboxilico (producto intermedio)
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Se enfrio una solucion de ester terc-butilico del acido piperazina-1-carboxflico (114 g) en DCM (500 ml) en un bano de hielo y se trato con isocianato de fenilo (65 ml). Despues de 1 hora (h), se retiro el bano. Despues de 15 h, la mezcla resultante se filtro y el solido se lavo con diclorometano (DCM, 2x100 ml), dando el compuesto del titulo como un solido amorfo blanco (95 g).
Ejemplo 2: fenilamida del acido piperazina-1-carboxilico (producto intermedio)
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Se trato una solucion de ester terc-butilico del acido 4-fenilcarbamoil-piperazina-1-carboxflico (50 g) en MeOH (1 l) con HCl 2 M en Et2O (164 ml). Despues de 48 h, la suspension resultante se diluyo con Et2O (1 l) y se filtro. El solido se lavo con Et2O (3x100 ml) y se seco a vacfo, dando un polvo blanco (32 g). Este polvo se repartio entre DCM (400 ml) y KOH ac. al 10% (400 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2x400 ml). Las fases organicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron, dando el compuesto del titulo como un solido amorfo blanco (26 g).
Ejemplo 3: ester terc-butilico del acido 4-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-piperazina-1-carboxilico (producto intermedio)
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Se prepare el compuesto del t^tulo analogamente al Ejemplo 1, utilizando isocianato de 4-fluorofenilo. Ejemplo 4: (4-fluoro-fenil)-amida del acido piperazina-1-carboxilico (producto intermedio)
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Se prepare el compuesto del tttulo analogamente al Ejemplo 2, utilizando ester terc-butilico del acido 4-(4- fluoro-fenilcarbamoil)-piperazina-1-carbox^lico.
Ejemplo 5: ester terc-butilico del acido 4-(3.4-dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxilico (producto intermedio)
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Se trato una solucion de ester terc-butilico del acido piperazina-1-carboxflico (3.5 g) y 3,4- dibromobenzaldetHdo (5.0 g) en DCM (80 ml) con NaB(OAc)3H (5.6 g). Despues de 16 h, la mezcla resultante se trato con KOH ac. al 10% (80 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (1x80 ml). Los extractos organicos se combinaron y se secaron (MgSO4). La mayor parte del disolvente se elimino por concentracion. Tras reposar durante la noche, la mezcla resultante produjo cristales que se filtraron y lavaron con DCM (1x5 ml), dando el compuesto del tttulo como un solido cristalino blanco (6,0 g).
Ejemplo 6: 1-(3.4-dibromo-bencil)-piperazina (producto intermedio)
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Se trato una suspension de ester terc-butilico del acido 4-(3,4-dibromo-bencil)-piperazina-1-carboxflico (6,0 g) en MeOH (100 ml) con HCl 2 M en Et2O (28 ml). Despues de 16 h, la suspension resultante se diluyo con Et2O (100 ml) y se filtro. El solido se lavo con Et2O (2x20 ml) y se seco a vacre, dando un solido blanco (5,0 g). Este solido se repartio entre KOH ac. al 10% (50 ml) y DCM (3x50 ml). Los extractos organicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron para dar el compuesto del tttulo como un aceite incoloro vftreo.
Ejemplo 30: fenilamida del acido 4-indan-5-ilmetil-piperazina-1-carboxilico
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Se preparo el compuesto del titulo a partir de indan-5-carbaldeltido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7,35-7,00 (m, 8H), 6,30 (s, 1H), 3,51-3,47 (m, 6H), 2,92-2,88 (m, 4H), 2,50-2,47 (m, 4H), 2,12-2,04 (m, 2H).
Ejemplo 35: fenilamida del acido 4-(2.3-dihidro-benzon.41dioxin-6-ilmetil)-piperazina-1-carboxilico
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Se preparo el compuesto del titulo a partir de 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carbaldehndo. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 7,36-7,25 (m, 4H), 7,05-7,00 (m, 1 H), 6,85-6,76 (m, 3H), 6,33 (br s, 1 H), 4,26 (s, 4H), 3,51-3,46 (m, 4H), 3,42 (s, 2H), 2,49-2,45 (m, 4H).
Ejemplo 38: fenilamida del acido 4-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-piperazina-1-carboxilico
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Se preparo el compuesto del titulo a partir de 2,3-dihidro-benzofuran-5-carbaldeltido. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 7,36-7,28 (m, 4H), 7,17 (s, 1 H), 7,06-7,01 (m, 1 H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,30 (s, 1 H), 4,60-4,55 (m, 2H), 3,51-3,46 (m, 6H), 3,23-3,19 (m, 2H), 2,49-2,47 (m, 4H).
Ejemplo 51: fenilamida del acido 4-benzo[1,31dioxol-4-ilmetil-piperazina-1-carboxilico
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Se preparo el compuesto del titulo a partir de benzo[1,3]dioxol-4-carbaldeltido. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 7,36-7,25 (m, 4H), 7,06-7,00 (m, 1 H), 6,85-6,75 (m, 3H), 6,30 (s, 1 H), 3,57 (s, 2H), 3,54-3,49 (m, 4H), 2,56-2,50 (m, 4H).
Ejemplo 52: fenilamida del acido 4-(2,2-difluoro-benzo[1,31dioxol-5-ilmetil)-piperazina-1-carbox^lico
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Se preparo el compuesto del titulo a partir de 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-carbaldel'ndo. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 7,37-7,25 (m, 4H), 7,12 (s, 1H), 7,06-6,98 (m, 3H), 6,32 (s, 1H), 3,54-3,46 (m, 6H), 2,50-2,45 (m, 4H).
Ejemplo 150: piridin-3-ilamida del acido 4-(2,2-difluoro-benzo[1.31dioxol-5-ilmetil)-piperazina-1-carboxilico
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Etapa 1: ester terc-butilico del acido 4-(2,2-difluoro-benzo[1.31dioxol-5-ilmetil)-piperazina-1-carboxilico. Se preparo el compuesto del titulo a partir de 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-carbaldetndo analogamente al Ejemplo 5.
Etapa 2; 1-(2.2-difluoro-benzo[1.31dioxol-5-ilmetil)-piperazina. Se preparo el compuesto del titulo a partir de ester terc-butilico del acido 4-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazina-1-carboxflico analogamente al Ejemplo 6.
Etapa 3. Se preparo el compuesto del titulo a partir de ester fenilico del acido piridin-3-il-carbamico y 1-(2,2- difluorobenzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazina analogamente al Ejemplo 142. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,46 (d, J =2,5 Hz, 1H), 8,23-8,21 (m, 1 H), 7,99-7,96 (m, 1H), 7,22-7,19 (m, 2H), 7,11 (s, 1 H), 6,99-6,98 (m, 2H), 3,54-3,52 (m, 4H), 3,49 (s, 2H), 2,46-2,44 (m, 4H).
Ejemplo 151: piridin-4-ilamida del acido 4-(2.2-difluoro-benzo[1.31dioxol-5-ilmetil)-piperazina-1-carbox^lico
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Se preparo el compuesto del tftulo a partir de ester femlico del acido piridin-4-il-carbamico y 1-(2,2-difluoro- benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazina analogamente al Ejemplo 142. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,36-8,34 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,41-7,39 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,10 (s, 1 H), 6,99 (s, 2H), 3,55-3,53 (m, 4H), 3,49 (s, 2H), 2,47-2,44 (m, 4H).
Ejemplo 153: pirimidin-4-ilamida del acido 4-(2.2-difluoro-benzo[1.31dioxol-5-ilmetil)-piperazina-1-carbox^lico
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Se preparo el compuesto del titulo a partir de ester fenilico del acido pirimidin-4-il-carbamico y 1-(2,2- difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazina analogamente al Ejemplo 142. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,76 (s, 1H), 8,54 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,65-7,39 (m, 2H), 7,19-7,01 (m, 2H), 4,03-3,55 (m, 6H), 2,912,49 (m, 4H).
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Se homogeneizaron sedimentos congelados de T84 (el contenido de placas de cultivo de 1-4 x 15 cm) en 300 ml de tampon de ensayo para FAAH (Tris 125 mM, EDTA 1 mM, glicerol al 0,2%, Triton X-100 al 0,02%, Hepes 0,4 mM, pH 9). La mezcla de ensayo se preparo a partir de 50 jl del homogenado celular, 10 jl del compuesto de ensayo y 40 jl de anandamida [1-3H-etanolamina] (3H-AEA; Perkin-Elmer, 10,3 Ci/mmol), que se anadio en ultimo lugar, para una concentracion final de indicador de 200 nM. La mezcla de reaccion se incubo a ta durante 1 hora (h). Durante la incubacion, se cargaron placas de filtro Multiscreen de 96 pocillos (numero de catalogo MAFCNOB50; Millipore, Bedford, Massachussetts, Ee.UU.) con 25 jl de carbon activado (cuerpo de columna Multiscreen, numero de catalogo MACL09625, Millipore) y se lavaron una vez con 100 jl de MeOH. Tambien durante la incubacion, se cargaron placas MicroLite de DYNEX de 96 pocillos (numero de catalogo NL510410) con 100 jl de MicroScint40 (numero de catalogo 6013641, Packard Bioscience, Meriden, Connecticut, EE.UU). Despues de la 1 h de incubacion, se transfirieron 60 jl de la mezcla de reaccion a las placas con carbon, que a continuacion se montaron en la parte superior de las placas DYNEX utilizando grnas de alineamiento para centnfuga (numero de catalogo MACF09604, Millipore). La etanolamina marcada no unida se centrifugo a traves de la placa del fondo (5 minutos a 2.000 rpm), que se precargo con el centelleador, como se ha descrito anteriormente. Las placas se sellaron y se dejaron a ta durante 1 h antes de realizar el recuento en un Hewlett Packard TopCount. En la Tabla 1 se presentan los resultados para los compuestos ensayados en este ensayo.
Tabla 1
Ej.
CI50 (nM)
30
180
35
460
38
620
51
6000
52
87
Metodo de ensayo 2
A. Transfeccion de celulas con FAAH humana
Una placa de cultivo para tejidos de 10 cm con una monocapa confluente de celulas SK-N-MC se dividio 2 dfas (d) antes de la transfeccion. Utilizando una tecnica esteril, se separo el medio y las celulas se desprendieron de la placa anadiendo tripsina. A continuacion, se coloco una quinta parte de las celulas en una nueva placa de 10 cm. Las celulas se cultivaron en una incubadora a 37°C con CO2 al 5% en medio esencial mmimo de Eagle con suero bovino fetal al 10%. Despues de 2 d, las celulas alcanzaron una confluencia de aproximadamente el 80%. Estas celulas se separaron de la placa con tripsina y se sedimentaron en una centnfuga clmica. El sedimento se resuspendio en 400 jl de medio completo y se transfirio a una cubeta de electroporacion con una separacion de 0,4 cm entre los electrodos. Se anadio a las celulas ADNc superenrollado de FAAH humana (1 jg) y se mezclo. El voltaje para la electroporacion se ajusto a 0,25 kV y la capacitancia se ajusto a 960 jF. Despues de la electroporacion, las celulas se diluyeron en medio completo (10 ml) y se sembraron en cuatro placas de 10 cm. Debido a la variabilidad de la eficacia de la electroporacion, se sembraron cuatro concentraciones diferentes de celulas. Las relaciones utilizadas fueron 1:20, 1:10 y 1:5, anadiendose el resto de las celulas a la cuarta placa. Se dejo que las celulas se recuperaran durante 24 h antes de anadir el medio de seleccion (medio completo con 600 jg/ml de G418). Despues de 10 d, se analizaron las placas para determinar las colonias de celulas supervivientes. Se utilizaron placas con colonias bien aisladas. Se aislaron y se ensayaron celulas de las colonias individuales. Los clones que presentaron la mayor actividad de FAAH, medida mediante hidrolisis de anandamida, se utilizaron para un estudio posterior.
B. Ensayo de FAAH
Se homogeneizaron sedimentos celulares congelados de T84 o celulas SK-N-MC transfectadas (el contenido de placas de cultivo de 1x15 cm) en 50 ml de tampon de ensayo para FAAH (Tris 125 mM, EDTA 1 mM, glicerol al 0,2%, Triton X-100 al 0,02%, Hepes 0,4 mM, pH 9). La mezcla de ensayo consistio en 50 jl del homogenado celular, 10 jl del compuesto de ensayo y 40 jl de anandamida [1-3H-etanolamina] (3H-AEA, Perkin- Elmer, 10,3 Ci/mmol), que se anadio en ultimo lugar, para una concentracion final de indicador de 80 nM. La mezcla de reaccion se incubo a ta durante 1 h. Durante la incubacion, se cargaron placas de filtro Multiscreen de 96 pocillos (numero de catalogo MAFCNOB50; Millipore, Bedford, Massachussetts, EE.UU.) con 25 jl de carbon activado (cuerpo de columna Multiscreen, numero de catalogo MACL09625, Millipore) y se lavaron una vez con 100 jl de MeOH. Tambien durante la incubacion, se cargaron placas MicroLite de DYNEX de 96 pocillos (numero de catalogo NL510410) con 100 jl de MicroScint40 (numero de catalogo 6013641, Packard Bioscience, Meriden, Connecticut, EE.UU). Despues de la 1 h de incubacion, se transfirieron 60 jl de la mezcla de reaccion a las placas con carbon, que a continuacion se montaron en la parte superior de las placas DYNEX utilizando grnas de alineamiento para
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
centnfuga (numero de catalogo MACF09604, Millipore). La etanolamina marcada no unida se centrifugo a traves de la placa del fondo (5 minutos a 2.000 rpm), que se precargo con el centelleador, como se ha descrito anteriormente. Las placas se sellaron y se dejaron a ta durante 1 h antes de realizar el recuento en un Hewlett Packard TopCount. En la Tabla 2 se presentan los resultados para los compuestos ensayados en este ensayo.
Tabla 2
Ej.
CI50 (nM)
52
100
150
130
151
1700
153
1000
Metodo de ensayo 3
A. Transfeccion de celulas con FAAH de rata
Una placa de cultivo para tejidos de 10 cm con una monocapa confluente de celulas SK-N-MC se dividio 2 dfas (d) antes de la transfeccion. Utilizando una tecnica esteril, se separo el medio y las celulas se desprendieron de la placa anadiendo tripsina. A continuacion, se coloco una quinta parte de las celulas en una nueva placa de 10 cm. Las celulas se cultivaron en una incubadora a 37°C con CO2 al 5% en medio esencial mmimo de Eagle con suero bovino fetal al 10%. Despues de 2 d, las celulas alcanzaron una confluencia de aproximadamente el 80%. Estas celulas se separaron de la placa con tripsina y se sedimentaron en una centnfuga clmica. El sedimento se resuspendio en 400 pl de medio completo y se transfirio a una cubeta de electroporacion con una separacion de 0,4 cm entre los electrodos. Se anadio a las celulas ADNc superenrollado de FAAH de rata (1 pg) y se mezclo. El voltaje para la electroporacion se ajusto a 0,25 kV y la capacitancia se ajusto a 960 pF. Despues de la electroporacion, las celulas se diluyeron en medio completo (10 ml) y se sembraron en cuatro placas de 10 cm. Debido a la variabilidad de la eficacia de la electroporacion, se sembraron cuatro concentraciones diferentes de celulas. Las relaciones utilizadas fueron 1:20, 1:10 y 1:5, anadiendose el resto de las celulas a la cuarta placa. Se dejo que las celulas se recuperaran durante 24 h antes de anadir el medio de seleccion (medio completo con 600 pg/ml de G418). Despues de 10 d, se analizaron las placas para determinar las colonias de celulas supervivientes. Se utilizaron placas con colonias bien aisladas. Se aislaron y se ensayaron celulas de las colonias individuales. Los clones que presentaron la mayor actividad de FAAH, medida mediante hidrolisis de anandamida, se utilizaron para un estudio posterior.
B. Ensayo de FAAH
Se homogeneizaron sedimentos celulares congelados de T84 o celulas SK-N-MC transfectadas (el contenido de placas de cultivo de 1x15 cm) en 50 ml de tampon de ensayo para FAAH (Tris 125 mM, EDTA 1 mM, glicerol al 0,2%, Triton X-100 al 0,02%, Hepes 0,4 mM, pH 9). La mezcla de ensayo consistio en 50 pl del homogenado celular, 10 pl del compuesto de ensayo y 40 pl de anandamida [1-3H-etanolamina] (3H-AEA, Perkin- Elmer, 10,3 Ci/mmol), que se anadio en ultimo lugar, para una concentracion final de indicador de 80 nM. La mezcla de reaccion se incubo a ta durante 1 h. Durante la incubacion, se cargaron placas de filtro Multiscreen de 96 pocillos (numero de catalogo MAFCNOB50; Millipore, Bedford, MA, EE.UU.) con 25 pl de carbon activado (cuerpo de columna Multiscreen, numero de catalogo MACL09625, Millipore) y se lavaron una vez con 100 pl de MeOH. Tambien durante la incubacion, se cargaron placas MicroLite de DYNEX de 96 pocillos (numero de catalogo NL510410) con 100 pl de MicroScint40 (numero de catalogo 6013641, Packard Bioscience, Meriden, CT, EE.UU). Despues de la 1 h de incubacion, se transfirieron 60 pl de la mezcla de reaccion a las placas con carbon, que a continuacion se montaron en la parte superior de las placas DYNEX utilizando grnas de alineamiento para centnfuga (numero de catalogo MACF09604, Millipore). La etanolamina marcada no unida se centrifugo a traves de la placa del fondo (5 minutos a 2.000 rpm), que se precargo con el centelleador, como se ha descrito anteriormente. Las placas se sellaron y se dejaron a ta durante 1 h antes de realizar el recuento en un Hewlett Packard TopCount. En la Tabla 3 se presentan los resultados para los compuestos ensayados en este ensayo.
Tabla 3
Ej.
CI50 (nM)
52
290
150
290
151
2000
153
6000

Claims (18)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    Reivindicaciones
    1. Un compuesto de Formula (I):
    imagen1
    en el que:
    • Z es -N- o >CH;
    • R1 es -H o -alquilo C1-4;
    • Ar1 es 2-tiazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, o fenilo, cada uno no sustituido o sustituido en un miembro del anillo carbonado con uno o dos restos Ra;
    en el que cada resto Ra esta seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)o-2alquilo C1.4, -OSO2alquilo C1.4, -CO2alquilo C1.4, -CO2H, -COalquilo C1.4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en el que Rb y Rc son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-4; y
    • Ar2 es:
    fenilo condensado en dos atomos de carbono adyacentes del anillo con un grupo seleccionado del grupo que consiste en -(CH2)3-5- que tiene 0 o 1 enlaces dobles, -(CH2)2-3O-, -OCH2CH2O- y -OCF2O- para formar una estructura de anillo condensado; o fenilo sustituido en atomos de carbono adyacentes del anillo con -OCH2O- (para formar 4-benzo[1,3]dioxolilo); cada resto fenilo no sustituido o sustituido adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes Re en el que cada sustituyente Re se selecciona independientemente del grupo consistente de -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)o-2alquilo C1.4, -OSO2alquilo C1.4, -CO2alquilo C1.4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en los que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente;
    o una sal farmaceuticamente aceptable detal compuesto.
  2. 2. Un compuesto tal como se define en la reivindicacion 1, en el que:
    • Z es -N- o >CH;
    • R1 es -H o -alquilo C1-4;
    • Ar1 es 2-piridilo, 2-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, o fenilo, cada uno no sustituido o sustituido en un miembro del anillo carbonado con uno o dos restos Ra;
    en el que cada resto Ra esta seleccionado independientemente del grupo que consiste en -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)o-2alquilo C1-4, -OSO2alquilo C1.4, -CO2alquilo C1.4, -CO2H, -COalquilo C1.4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en el que Rb y Rc son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-4; y
    • Ar2 es:
    fenilo condensado en dos atomos de carbono adyacentes del anillo con un grupo seleccionado del grupo que consiste en -(CH2)3-5- que tiene 0 o 1 enlaces dobles, -(CH2)2-3O-, -OCH2CH2O- y -OCF2O- para formar una estructura de anillo condensado; o fenilo sustituido en atomos de carbono adyacentes del anillo con -OCH2O- (para formar 4-benzo[1,3]dioxolilo); cada resto fenilo no sustituido o sustituido adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes Re en el que cada sustituyente Re se selecciona independientemente del grupo consistente de -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)o-2alquilo C1-4, -OSO2alquilo C1.4, -CO2alquilo C1.4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2 y -CN, en los que Rb y Rc son como se ha definido anteriormente;
    o una sal farmaceuticamente aceptable de tal compuesto.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
  3. 3. Un compuesto como se define en la reivindicacion 2, en el que Z es -N-.
  4. 4. Un compuesto como se define en la reivindicacion 3, en el que R1 es -H.
  5. 5. Un compuesto como se define en la reivindicacion 3, en el que Ar2 es 2,3-dihidro-benzofuranilo, 2,3-dihidro- benzo[1,4]dioxinilo o 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxolilo, cada uno no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Re como se ha definido anteriormente.
  6. 6. Un compuesto como se define en la reivindicacion 5, en el que Ar2 es 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxolilo
  7. 7. Un compuesto como se define en la reivindicacion 4, en el que Ar1 es 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo o 4-pirimidinilo, cada uno no sustituido o sustituido en un atomo de carbono en el anillo con uno o dos restos Ra como se ha definido anteriormente.
  8. 8. Un compuesto como se define en la reivindicacion 4, en el que Ar1 es fenilo no sustituido o sustituido en un atomo de carbono en el anillo con uno o dos restos Ra como se ha definido anteriormente.
  9. 9. Un compuesto como se define en la reivindicacion 4, en el que Ar1 es 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3- metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-carbometoxifenilo, 3-carbometoxifenilo, 4-carbometoxifenilo, 2-carboxifenilo, 3- carboxifenilo o fenilo no sustituido.
  10. 10. Un compuesto como se define en la reivindicacion 9, en el que Ar2 es 4-benzo[1,3]dioxolilo no sustituido.
  11. 11. Un compuesto de Formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1;
    o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o patologfa mediada por la actividad de FAAH.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que la enfermedad, trastorno o patologfa esta seleccionada del grupo que consiste de: ansiedad, dolor, trastornos del sueno, trastornos de la alimentacion, inflamacion, trastornos del movimiento, smdrome consuntivo por VIH, traumatismo craneal cerrado, ictus, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, smdrome de Tourette, enfermedad de Niemann-Pick, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, neuritis optica, uveitis autoinmunitaria, smdrome de abstinencia, nauseas, vomitos, disfuncion sexual, trastorno de estres postraumatico, vasoespasmo cerebral, glaucoma, smdrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, inmunosupresion, enfermedad de reflujo gastroesofagico, fleo paralttico, diarrea secretora, ulcera gastrica, artritis reumatoide, embarazo no deseado, hipertension, cancer, hepatitis, enfermedad alergica en las vfas respiratorias, diabetes autoinmunitaria, prurito intratable y neuroinflamacion.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que la enfermedad, trastorno o patologfa esta seleccionada del grupo que consiste de: ansiedad, dolor, inflamacion, trastornos del sueno, trastornos de la alimentacion, y trastornos del movimiento.
  14. 14. Una composicion farmaceutica para tratar una enfermedad, trastorno o patologfa mediada por la actividad de FAAH, que comprende:
    a) una cantidad eficaz de un agente seleccionado del grupo que consiste de los compuestos de Formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1 y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos; y (b) un excipiente farmaceuticamente aceptable.
  15. 15. Un compuesto o composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11 o 14, en el que Z es - N-.
  16. 16. Un compuesto o composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 15, en el que R1 es -H.
  17. 17. Un compuesto o composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 15, en el que Ar2 es 2,3- dihidro-benzofuranilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo o 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxolilo, cada uno no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Re como se ha definido anteriormente.
  18. 18. Un compuesto o composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 17, en el que Ar2 es 2,2- difluoro-benzo[1,3]dioxolilo no sustituido.
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