RS56396B1 - Jedinjenja i kompozicije za modulisanje aktivnosti egfr - Google Patents

Jedinjenja i kompozicije za modulisanje aktivnosti egfr

Info

Publication number
RS56396B1
RS56396B1 RS20170954A RSP20170954A RS56396B1 RS 56396 B1 RS56396 B1 RS 56396B1 RS 20170954 A RS20170954 A RS 20170954A RS P20170954 A RSP20170954 A RS P20170954A RS 56396 B1 RS56396 B1 RS 56396B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
enoyl
methyl
azepan
benzodiazol
carboxamide
Prior art date
Application number
RS20170954A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerald Lelais
Robert Epple
Iii Thomas H Marsilje
Pierre Yves Michellys
Matthew H Mcneill
Yun Long
Wenshuo Lu
Bei Chen
Badry Bursulaya
Songchun Jiang
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54193706&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS56396(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of RS56396B1 publication Critical patent/RS56396B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Pronalazak se odnosi na kompozicije i medicinske upotrebe koje uključuju modulaciju aktivnosti receptora za epidermalni faktor rasta (EGFR, Erb-B1).
OSNOVA PRONALASKA
[0002] Receptor za epidermalni faktor rasta (EGFR, Erb-B1) pripada familiji proteina uključenih u proliferaciju normalnih i malignih ćelija. Prekomerna ekspresija EGFR je nadjena u preko 70 procenata humanih kancera, uključujući bez ograničenja nesitnoćelijske karcinome pluća (NSCLC), kancere dojke, gliome, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata i kancer prostate. Identifikacija EGFR kao onkogena dovela je do razvoja anti-EGFR ciljnih molekula, kao što su gefitinib i erlotinib.
[0003] Uprkos početnim korisnim kliničkim efektima gefitiniba i erlotiniba u lečenju pacijenata obolelih od NSCLC (koji su bili nosioci mutacija EGFR), mnogi pacijenti su razvili rezistenciju. Sekundarna EGFR mutacija, T790M, može učiniti gefitinib i erlotinib neefikasnim inhibitorima kinazne aktivnosti EGFR. Drugo glavno ograničenje aktuelnih inhibitora EGFR je razvoj toksičnog delovanja u normalnim tkivima. S obzirom da je afinitet EGFR T790M za ATP sličan afinitetu nemutiranog EGFR (wild type) za ATP, koncentracija ireverzibilnog EGFR inhibitora neophodna za inhibiciju EGFR T790M može takođe efikasno da inhibira nemutirani (wild type) EGFR. Toksičnosti specifične za klasu aktuelnih inhibitora EGFR kinaze, npr., osip po koži i dijareja, su rezultat inhibicije nemutiranog (wild type) EGFR u zdravim tkivima koja nisu zahvaćena kancerom. Ove toksičnosti sprečavaju povećanje doze aktuelnih agenasa do onih nivoa u plazmi koji bi mogli da efikasno inhibiraju EGFR T790M.
[0004] Prema tome, i dalje postoji potreba za razvojem novih EGFR inhibitora koji su sposobni da dovedu do poboljšanog efekta kod mutiranih formi EGFR tirozin kinaze bez štetnih sporednih efekata.
SUŠTINA PRONALASKA
[0005] Ovim pronalaskom predstavljene su kompozicije i medicinske upotrebe koje koje uključuju modulaciju aktivnosti receptora za epidermalni faktor rasta (EGFR). U jednom aspektu, pronalaskom su predstavljena jedinjenja koja deluju kao inhibitori EGFR.
[0006] U prvom izvodjenju, u ovom tekstu je navedeno jedinjenje Formule (1), njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so<:>
u kojoj Prsten A predstavlja 6-10-očlani monociklični ili biciklični aril; 5-10-očlani heteroaril koji obuhvata 1-4 heteroatoma odabranih od N, O i S; ili 4-12-očlani monocikični ili biciklični heterociklil sa 1-4 heteroatoma koji su odabrani od N, 0 i S, i koji su opciono supstituisan sa okso;
gde prsten B predstavlja fenil; 5-6-očlani heteroaril koji obuhvata 1-3 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S; ili 5-6-očlani heterociklil sa 1-2 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S, i po slobodnom izboru supstituisani okso;
gde E može da bude NH ili CH2;
gde R1, R1 i R2 svaki za sebe predstavljaju vodonik; halo; cijano; C1-6 alkil; C1-6 haloalkil; 5-6-očlani heteroaril koji obuhvata 1-4 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S; fenil, 5-6-očlani heterociklil koji obuhvata 1-2 heteroatoma koji su odabrani od N, O, S i P, i opciono supstituisani sa okso; - X1-C(O)OR3; -X1-O-C(O)R3; -X1-C(O)R3; -X1-C(O)NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3; -X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4R5; -X1NR4-X2-C(O)R3;-X1-NR4-X2-(O)OR3; -X1-NR4-X2-C(O)NR4R5; -X1-NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4S(O)2R6; -X1-OS(O)2R6; -X1-OR3;
-X1-O-X4-OR3; -X1-O-X4-S(O)0-2R6; -X1-O-X4-NR4R5; -X1-S(O)0-2R6; -X1-S(O)0-2-X3-NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-P(O)R6aR6b; -X1-NR4-X1P(O)R6aR6b; -X-1-O-X1-P(O)R6b; -X1-P(O)R6a-X1-NR4R5; -X1-P(O)R6aR6b ili -X1-S(O)2NR4R5; gde svaki fenil, heteroaril, ili heterociklil u R1 ili u R2 može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1-3 grupe odabrane od OH, halo, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil i C1-6 haloaloksi; gde R2 može takodje da bude odabrana od ((4-acetilpiperazin-1-il)metil); gde R4 i R5 svaki za sebe predstavljaju vodonik, C1-6 alkil ili C1-6 haloalkil;
ili gde R4 i R5 zajedno sa N u NR4R5 mogu da grade 4-7-očlani prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma koji su odabrani od N, O, S i P, i po slobodnom izboru supstituisani sa 1-4 R7;
gde R6 može da predstavlja C1-6 alkil ili C1-6 haloalkil;
gde R6a i R6b svaki za sebe predstavljaju hidroksi, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C1-6 alkoksi, C1-6 haloalkoksi, 6-10-očlani monociklični ili karbiciklični aril; 5-10-očlani heteroaril koji obuhvata 1-4 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S; ili 4-12-očlani monociklični ili biciklični heterociklil koji obuhvata 1-4 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S, i po slobodnom izboru supstituisani sa okso<;>gde je Z; u kojoj Y može da bude O ili NR19;
gde R9 i R10 svaki za sebe predstavljaju vodonik, halo, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, OH, cijano, C1-6 alkoksi, C1-6 haloalkoksi;
gde R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g, R11h, R11i, R11j, R11k i R<11l>svaki za sebe predstavljaju vodonik, C1-6 alkil ili C1-6 haloalkil;
gde R12 i R13 svaki za sebe predstavljaju vodonik, halo, cijano, C1-6 alkil ili C1-6 haloalkil;
gde R14 i R15 svaki za sebe predstavljaju vodonik, C1-6 alkil, -L1-R23, -(CRaRb)2-3-Rc ili -L2-Rd; ili R14 i R15 zajedno sa N u NR14R15 mogu da formiraju 4-7-očlani prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma koji su odabrani od N, O, S i P, i po slobodnom izboru su supstituisani sa 1-4 R18 grupama;
gde R16 i R17 svaki za sebe predstavljaju vodonik ili C1-6 alkil; ili R16 i R17 zajedno sa ugljenikom za koji su spojeni mogu da formiraju C3-6 cikloalkil;
gde X1 i X2 svaki za sebe predstavljaju vezu ili C1-6 alkil;
gde X3 predstavlja C1-6 alkil;
gde X4 predstavlja C2-6 alkil;
gde R19 može da predstavlja vodonik, C1-6 alkil, COR20, COOR20, CONR20R21 ili S(O)2R20; gde R20 može da predstavlja C1-6 alkil, C1-6 haloalkil ili cikloalkil;
gde R21 predstavlja vodonik ili C1-6 alkyl; ili R20 i R21 zajedno sa N u NR20R21 mogu da formiraju 4-7-očlani prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma koji su odabrani od N, O, S, P i po slobodnom izboru supstituisani 1-4 R22 grupama;
gde R7, R18 i R22 svaki za sebe predstavljaju okso, halo, hidroksi, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C1-6 alkoksi ili C1-6 haloalkoksi;
gde R23 nezavisno predstavlja C3-7 cikloalkil, ili 4-10-očlani heterociklil koji sadrži 1-3 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S, i po slobodnom izboru supstituisani okso; i gde R23 može da bude nesupstituisan ili supstituisan C1-6 alkilom, C1-6 haloalkilom, -L3-Re ili -L4-Rf;
gde Rc i Re svaki za sebe predstavljaju halo, cijano, hidroksi, -OR24, -NRR25, -NR-CO2R24,-NR-SO2-R26, -NR-COR26, -NRC( O)-NRR25, -OC(O)-NRR25, ili C1-6 alkil supstituisan sa halo, C1-6 alkoksi, hidroksi ili cijano;
gde Rd i Rf svaki za sebe predstavljaju -SO2NRR25, -CONRR25, -C(O)OR24, -SO2R26 ili C(O)R26; gde R24 predstavlja C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, -L2-R23a ili -(CRaRb)2-3-N(RaRb)2;
gde R25 predstavlja vodonik, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, -L2-R23b ili-(CR2)2-3-N(RaRb)2;
gde R26 može da predstavlja C1-6 alkil, C1-6haloalkil, -L2-R 23c ili -(CRaRb)1-3-N(RaRb)2;
gde su R23a R23b i R23c svaki za sebe odabrani od R23;
gde R, Ra i Rb nezavisno predstavljaju vodonik ili C1-6 alkil;
gde L1, L2, L3 i L4 svaki za sebe predstavljaju vezu ili -(CRaRb)1-3; i
gde n i m nezavisno predstavljaju 1-3; i p i q mogu da budu od 1-4;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0007] U drugom izvodjenju, navedeno je jedinjenje Formule (2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
u kojoj Prsten A predstavlja 6-10-očlani monociklični ili biciklični aril; 5-10-očlani heteroaril koji obuhvata 1-4 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S; ili 5-6-očlani heterociklil koji obuhvata 1-2 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S, i po slobodnom izboru supstituisani sa okso;
gde R1 i R1’ svaki za sebe predstavljaju vodonik; halo; cijano; C1-6 alkil; C1-6 haloalkil; -X1-NR4R5; -X1-OR3; -X1-S(O)0-2R6; -X1-P(O)R6aR6b; fenil nesupstituisan ili supstituisan C1-6 alkilom; ili 5-6-očlani heteroaril koji obuhvata 1-4 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S;
gde je R2 odabran od vodonika, halo; cijano; C1-6 alkil; C1-6 haloalkil; - X1-C(O)OR3; -X1-C(O)R3; -X1-C(O)NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3; -X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4R5; -X1NR4-X2-C(O)R3; -X1-NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1OR3; -X1-O-X4-OR3; -X1-S(O)0-2R6; -X1-O-X4-NR4R5; ili 5-6-očlani heteroaril obuhvata 1-4 heteroatoma odabranih od N, O i S i koji može da bude nesupstituisan ili supstituisan C1-6 alkilom;
gde R3, R4 i R5 svaki za sebe predstavljaju vodonik, C1-6 alkil ili C1-6 haloalkil; ili gde R4 i R5 zajedno sa N u NR4R5 mogu da formiraju 4-7-očlani prsten sa 1-2 heteroatoma odabranih od N, O, S i P, i po slobodnom izboru supstituisani sa 1-4 R7 grupe;
gde R6, R6a i R6b predstavljaju C1-6 alkil;
gde je Z pod uslovom da je Z 4-7-očlani heterocikični prsten
gde R9, R10 R11a, R11b, R11c, R11d R11e, R11f, R11g, R11h, R11i, R11j, R<11k>i R<11l>predstavljaju vodonik;
gde R12, R13, R16 i R17 svaki za sebe predstavljaju vodonik ili C1-6 alkil;
gde R14 i R15 svaki za sebe predstavljaju vodonik; C1-6 alkil; -C(O)O-(C1-6 alkil); C3-7 cikloalkil koji može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa C1-6 alkilom; ili R14 i R15 zajedno sa N u NR14R15 mogu da formiraju 4-7-očlani prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma koji su odabrani od N, O, S i P, i koji po slobodnom izboru mogu biti supstituisani sa 1-4 R18 grupe;
gde R7 i R18 svaki za sebe predstavljaju okso, halo, hidroksi, C1-6 alkil ili C1-6 alkoksi;
gde R19 predstavlja vodonik, COR20 ili COOR20;
gde R20 predstavlja C1-6 alkil;
gde p ima vrednost 1;
gde su m i q svaki za sebe 1-2; i
gde su Prsten B, X1, X2, X3 i X4 i n definisani u bilo kojem od ovde opisanih izvodjenja.
[0008] U trećem izvodjenju, navedeno je jedinjenje Formule (2A), (2B), (2C), (2D), (3A), (3B) ili (3C) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
gde Y može da bude O ili NR<19>; i gde su
R<1>, R<1’>, R<2>, R<8>, R<19>, A, B, Y, m i n kao što je definisano u bilo kojem od ovde opisanih izvodjenja.
[0009] U četvrtom izvodjenju, u ovom tekstu, navedeno je jedinjenje Formule (1), (2), (2A), (2B), (2C), (2D), (3A), (3B) ili (3C), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde Prsten B zajedno sa atomima za koji su vezani grade spojeni (kondenzovani) fenil, piridil ili piperidil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa (R2)m; gde m ima vrednost 1-2; i gde je R2 definisano u bilo kojem od ovde opisanih izvodjenja.
[0010] U petom izvodjenju, u ovom tekstu, navedeno je jedinjenje Formule (1), (2), (2A), (2B), (2C), (2D), (3A), (3B) ili (3C) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde Prsten A predstavlja fenil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinyl, piridin-2-onil, oksazolil, furanil, tiazolil, imidazol[2,1-b]tiazolil, imidazo[1,2-a]piridinil, imidazo[1,5-a]piridinil ili naftil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa (R1)n i R1; gde n predstavlja 1-3; i gde je R1 kako je definisano u bilo kojem od ovde opisanih izvodjenja.
[0011] U šestom izvodjenju, navedeno je jedinjenje Formule (4) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
u kojoj W<1>, W<2>, W<3>i W<4>svaki za sebe predstavljaju CR<1>ili N; i gde su R<1>, R<1’>, R<2>, R<8>, Y i m definisani u bilo kojem od ovde opisanih izvodjenja. U posebnom izodjenju, najmanje dve od W<1>, W<2>, W<3>i W<4>predstavljaju CR<1>, i ostali su N.
[0012] U sedmom izvodjenju, navedeno je jedinjenje Formule (5) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
u kojoj W1 i W2 svaki za sebe predstavljaju CR1 ili N; i gde su R1 R1, R2, R8 i m kao što je definisano u bilo kojem od ovde opisanih izvodjenja.
[0013] U posebnom izvodjenju, u ovom tekstu navedeno je jedinjenje Formule (4) ili (5) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj: (i) W1 može da bude CR1 i W2 je N; (ii) W2 predstavlja CR1 i W1 je N; (iii) gde W1 i W2 mogu biti CR1; ili (iv) W1 i W2 predstavljaju N.
[0014] U ovom tekstu, u osmom izvodjenju navedeno je jedinjenje Formule (1), (2), (2A), (2B), (2C), (2D), (3A), (3B), (3C), (4) ili (5), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj R1 i R1’ svaki za sebe predstavljaju vodonik; halo; cijano; C1-6 alkil; C1-6 haloalkil; - X1-NR4R5; -X1-OR3; -X1-S(O)0-2R6; fenil nesupstituisan ili supstituisan C1-6 alkilom; tetrazolilom ili pirolilom;
gde svaki X1 predstavlja vezu ili CH2;
gde R3, R4 i R5 svaki za sebe predstavljaju vodonik, C1-6 alkil ili C1-6 haloalkil; ili gde R4 i R5 zajedno sa N u NR4R5 grade piperidinil; i gde je R6 kako je definisano u Formuli (1) ili (2).
[0015] U ovom tekstu, u devetom izvodjenju, navedeno je jedinjenje (1), (2), (2A), (2B), (2C), (2D), (3A), (3B), (3C), (4) ili (5) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj R1 predstavlja, halo, cijano, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, tetrazolil, pirolil, -X1-NR4R5, -X1-OR3, -X1-S(O)0-2R6 ili fenil koji može biti nesupstituisan ili supstituisan C1-6 alkilom;
gde R1’ predstavlja vodonik, halo ili C1-6 alkil;
gde R3, R4 i R5 svaki za sebe predstavljaju vodonik, C1-6 alkil ili C1-6 haloalkil; ili gde R4 i R5 zajedno sa N u NR4R5 grade piperidinil;
gde X1 predstavlja vezu ili CH2; i gde je R6 kao što je definisano u Formuli (1) ili (2).
[0016] U ovom tekstu, u desetom izvodjenju, navedeno je jedinjenje Formule (1), (2), (2A), (2B), (2C), (2D), (3A), (3B), (3C), (4) ili (5) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj R1 i R1 svaki za sebe predstavljaju vodonik; metil; t-butil; trifluorometil; metoksi; etoksi; trifluorometoksi; difluorometoksi; fluoro; hloro; cijano; dimetilamino; metilsulfonil; dimetilfosforil; tetrazolil; pirolil; fenil koji može da bude nesupstituisan ili supstituisan metilom; ili piperidinilom.
[0017] U ovom tekstu, u jedanaestom izvodjenju predstavljeno je jedinjenje Formule (1), (2), (2A), (2B), (2C), (2D), (3A), (3B), (3C), (4) ili (5) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj R2 predstavlja vodonik; hloro; metil; trifluorometil; metoksi; izoproproksi; cijano; hidroksimetil; metoksimetil; etoksimetil; metilsulfonil; metilkarbonil; karboksi; metoksikarbonil; karbamoil; dimetilaminometil; pirolidinilmetil koji može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1-2 hidroksi, halo ili metoksi; morfolinometil; azeditinilmetil koji može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1-2 halo ili metoksi; piperidinilmetil; ((4-metil-3-okso-piperazin-1il)metil); ((4-acetilpiperazin-1-il)metil); (1,1-dioksidotiomorfolin-4-karbonil); pirolidinil 1 karbonil koji može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1-2 hidroksi; pirolidiniletoksi; (1,1-dioksidotiomorfolino)metil; ili 1,2,4-oksadiazolil koji može da bude nesupstituisan ili supstituisan C1-6 alkilom; alternativno, R2 predstavlja -CH2-N(CH3)-C(O)-CH3; -CH2-O-(CH2)2-OCH3; -CH2-N(CH3)-(CH2)2-SO2(CH3); -C(O)NH-(CH2)1-2-C(O)-OCH3; -C(O)NH-(CH2)1-2-C(O)OH; ili -C(O)NH-(CH2)2-SO2(CH3). U posebnom izvodjenju, R2 predstavlja halo.
[0018] U ovom tekstu, u dvanaestom izvodjenju, predstavljeno je jedinjenje Formula (1), (2), (2A), (2B), (2C), (2D), (3A), (3B), (3C), (4) ili (5) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj je
R8
;
gde R14 i R15 svaki za sebe predstavljaju vodonik, C1-6 alkil ili C3-7 cikloalkil; ili R14 i R15 zajedno sa N u NR14R15 mogu da grade azetidinil, piperidil, pirolidinil ili morfolinil; gde pomenuti azetidinil ili pirolidinil mogu po slobodnom izboru da budu supstituisani sa 1-2 halo, metoksi ili hidroksil; i gde su R12, R13, R16, R17 i q kako je definisano u bilo kojem od ovde opisanih izvodjenja.
[0019] U narednom izvodjenju, predstavljeno je jedinjenje koje je izabrano iz grupe koju čine:
N-{7-hloro-1-[(3R)-1-[4-(pirolidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{7-hloro-1-[1-[4-(pirolidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid ;
N- {7-hloro-1-[(3R)-1-[4-(3-fluoroazetidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{7-chloro-1-[1-[4-(3-fluoroazetidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{7-hloro-1-[(3R)-1-{4-[(3R)-3-fluoropirolidin-1-il]but-2-enoil}azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{7-hloro-1-[1-{4-[3-fluoropirolidin-1-il]but-2-enoil}azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{7-hloro-1-[(3R)-1-{4-[(3S)-3-fluoropirolidin-1-il]but-2-enoil}azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{7-hloro-1-[1-{4-[3-fluoropirolidin-1-il]but-2-enoil}azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{7-hloro-1-[(3R)-1-[4-(3,3-difluoropirolidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{7-hloro-1-[1-[4-(3,3-difluoropirolidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{7-hloro-1-[(3R)-1-{4-[(3R)-3-metoksipirolidin-1-il]but-2-enoil}azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{7-hloro-1-[1-{4-[3-metoksipirolidin-1-il]but-2-enoil}azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{7-hloro-1-[(3R)-1-{4-[(3S)-3-metoksipirolidin-1-il]but-2-enoil}azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{7-hloro-1-[1-{4-[3-metoksipirolidin-1-il]but-2-enoil}azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{7-hloro-1-[(3R)-1-{4-[(3R)-3-hidroksipirolidin-1-il]but-2-enoil}azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{7-hloro-1-[1-{4-[3-hidroksipirolidin-1-il]but-2-enoil}azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{7-hloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-[(3S)-3-hidroksipirolidin-1-il]but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{7-hloro-1-[1-[(2E)-4-[3-hidroksipirolidin-1-il]but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{7-hloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(pirolidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid;
N-{7-hloro-1-[1-[(2E)-4-(pirolidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid;
2-metil-N-{7-metil-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(pirolidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4-karboksamid;
2-metil-N-{7-metil-1-[1-[(2E)-4-(pirolidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4-karboksamid;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-[(3R)-3-fluoropirolidin-1-il]but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{1-[1-[(2E)-4-[3-fluoropirolidin-1-il]but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{7-hloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-[(3R)-3-fluoropirolidin-1-il]but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid;
N-{7-hloro-1-[1-[(2E)-4-[3-fluoropirolidin-1-il]but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid;
N-{1-[(3R)-1-[4-(azetidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-hloro-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{1-[1-[4-(azetidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-hloro-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{7-hloro-1-[(3R)-1-[4-(3-hidroksiazetidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{7-hloro-1-[1-[4-(3-hidroksiazetidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{7-hloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(3-metoksiazetidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{7-hloro-1-[1-[(2E)-4-(3-metoksiazetidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{7-hloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{7-hloro-1-[1-[(2E)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{5-metil-1-[(3S)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{5-metil-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{7-hloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{7-hloro-1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{7-hloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid;
N-{7-hloro-1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-(trifluorometil)piridin-4-karboksamid;
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-(trifluorometil)piridin-4-karboksamid;
N-{7-hloro-6-metoksi-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il }piridazin-4-karboksamid;
N-{7-hloro-6-metoksi-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il }piridazin-4-karboksamid;
N-{1-[(3R)-1-(etensulfonil)azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{1-[1-(etensulfonil)azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid;
N-{1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-7-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid;
N-{1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-7-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid;
N-{5-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid;
N-{7-hloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-6-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid;
N-{7-hloro-1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-6-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-fluorobenzamid;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]piperidin-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]piperidin-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2 metilpiridin-4-karboksamid;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1,3-oksazol-5-karboksamid;
N-{1-[(6R)-4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-1,4-oksazepan-6-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluoromethyl)benzamid;
N-{1-[4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-1,4-oksazepan-6-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid;
N-{1-[(6S)-4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-1,4-oksazepan-6-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid;
N-{1-[4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-1,4-oksazepan-6-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid;
N-{1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid;
N-{3-[1-(prop-2-enoil)pipendin-3-il]-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid;
N-{7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid;
N-{7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamid;
N-{1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-7-(trifluorometil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid;
N-{1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-7-(trifluorometil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid;
N-{1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid;
N-{1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid;
N-{7-metil-1-[4-(prop-2-enoil)-1,4-oksazepan-6-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{7-hloro-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-{7-hloro-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid;
N-{7-hloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid;
N-{7-hloro-1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid;
N-{7-hloro-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{7-hloro-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{7-hloro-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{7-hloro-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid;
N-{1-[(3R)-1-(but-2-inoil)azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{1-[1-(but-2-inoil)azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{1-[(3R)-1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid;
N-{1-[1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3-fluorobenzamid;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3,5-difluorobenzamid;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piridin-3-karboksamid;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piridazin-4-karboksamid;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid;
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-4-fluorobenzamid;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,3-difluorobenzamid ;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,4-difluorobenzamid;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,5-difluorobenzamid;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3,4-difluorobenzamid;
3-hloro-N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-fluorobenzamid;
3-hloro-N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,4-difluorobenzamid;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3,4,5-trifluorobenzamid;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piridin-2-karboksamid;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piridin-4karboksamid;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)pirimidin-2-karboksamid;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)pirimidin-4-karboksamid;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)pirazin-2-karboksamid;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piridazin-3-karboksamid;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)benzamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3-metilbenzamid;
3-cijano-N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)benzamid;
3-hloro-N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)benzamid;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3-metoksibenzamid;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-6-metoksipiridin-3-karboksamid;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-karboksamid ;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-6-metilpiridin-3-karboksamid;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metoksipiridin-4-karboksamid;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-karboksamid;
2-(dimetilamino)-N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piridin-4-karboksamid;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)imidazo[2,1-b] [1,3]tiazol-6-karboksamid;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3-metansulfonilbenzamid;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)benzamid;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metil pirimidin-4-karboksamid;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksamid;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)furan-2-karboksamid;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-(piperidin-1-il)piridin-4-karboksamid;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-fluoropiridin-4-karboksamid;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-4,5-dimetilfuran-2-karboksamid;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)piridin-4-karboksamid;
2-terc-butil-N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piridin-4-karboksamid ;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-yl)-2-metilpiridin-3-karboksamid;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-7-karboksamid;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-etoksipiridin-4-karboksamid;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)naftalen-2-karboksamid;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-5-(trifluorometil)piridin-3-karboksamid;
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-methyl-1H-1,3-benzodiazol-2-yl}-5-(trifluoromethyl)pyridine-3-karboksamid;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-5-metilpiridin-3-karboksamid;
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-5-metilpiridin-3-karboksamid;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-5-fluoropiridin-3-karboksamid;
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-5-fluoropiridin-3-karboksamid;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-5-(1H-pirol-1-il)piridin-3-karboksamid;
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-5-(1H-pirol-1-il)piridin-3-karboksamid;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metoksipiridin-4-karboksamid;
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metoksipiridin-4-karboksamid;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid;
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid;
2-hloro-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4-karboksamid;
2-hloro-N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4-karboksamid;
2-hloro-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-6-metilpiridin-4-karboksamid;
2-hloro-N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-6-metilpiridin-4-karboksamid;
2-hloro-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-6-metoksipiridin-4-karboksamid;
2-hloro-N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-6-metoksipiridin-4-karboksamid;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-fenilpiridin-4-karboksamid;
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-fenilpiridin-4-karboksamid;
6-hloro-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-3-karboksamid;
6-hloro-N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-3-karboksamid;
5,6-dihloro-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-3-karboksamid;
5,6-dihloro-N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-3-karboksamid;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-5-metoksipiridin-3-karboksamid;
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-5-metoksipiridin-3-karboksamid;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-(2-metilfenil)piridin-4-karboksamid;
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-(2-metilfenil)piridin-4-karboksamid;
6-metil-N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid;
6-metil-N-{7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-6-metilpiridazin-4-karboksamid;
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-6-metilpiridazin-4-karboksamid;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid;
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid;
N-{7-metoksi-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-{7-metoksi-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-(propan-2-iloksi)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid;
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-(propan-2-iloksi)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid;
N-{1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-7-(propan-2-iloksi)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4 karboksamid;
N-{1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-7-(propan-2-iloksi)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid;
N-{1-[(3R)-1-[4-(dimetilamino)but-2-inoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid;
N-{1-[1-[4-(dimetilamino)but-2-inoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid;
(R)-N-(7-metil-1-(1-(2-metil-4,4-dioksido-5,6-dihidro-1,4-oksatiin-3-karbonil)azepan-3-il)-1H-benzo [d]imidazol-2-il)piridazin-4-karboksamid;
N-(7-metil-1-(1-(2-metil-4,4-dioksido-5,6-dihidro-1,4-oksatiin-3-karbonil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piridazin-4-karboksamid;
N-{1-[(3R)-1-[(5,6-dihidro-1,4-dioksin-2-il)karbonil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid;
N-{1-[1-[(5,6-dihidro-1,4-dioksin-2-il)karbonil]azepan-3-il]-7-methyl-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid;
N-{7-metil-1-[(3R)-1-[2-(piperidin-1-ilmetil)prop-2-enoil]azepan-3-yl]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid;
N-{7-metil-1-[1-[2-(piperidin-1-ilmetil)prop-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid;
N-{7-metil-1-[(3R)-1-[2-(pirolidin-1-ilmetil)prop-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid;
N-{7-metil-1-[1-[2-(pirolidin-1-ilmetil)prop-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid;
N-{1-[(3R)-1-{2-[(dietilamino)metil]prop-2-enoil}azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazini-4-karboksamid;
N-{1-[1-{2-[(dietilamino)metil]prop-2-enoil}azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid;
N-{7-metil-1-[(3R)-1-[2-(morfolin-4-ilmetil)prop-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid;
N-{7-metil-1-[1-[2-(morfolin-4-ilmetil)prop-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid;
N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-{7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid ;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin4-karboksamid;
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid;
metil 1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-2-{[3-(trifluorometil)benzen]amido}-1H-1,3-benzodiazol-7-karboksilat;
N-{5-metil-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-4-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{5-metil-1-[1-(prop-2-enoil)pirolidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{5-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azetidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{5-metil-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{1-[1-(but-2-enoil)azetidin-3-il]-5-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-(trifluorometoksi)piridin-4-karboksamid;
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-(trifluorometoksi)piridin-4-karboksamid;
2-(difluorometoksi)-N-{1-[(3R)-1-[4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4-karboksamid;
2-(difluorometoksi)-N-{1-[1-[4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4-karboksamid;
2-hloro-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-6-(trifluorometoksi)piridin-4-karboksamid;
2-hloro-N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-6-(trifluorometoksi)piridin-4-karboksamid;
N-{5-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{5-metil-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{5-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-4-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid;
N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamid;
N-{7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamid;
2-metil-N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4-karboksamid;
2-metil-N-{7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4-karboksamid; metil1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-2-{[3-(trifluorometil)benzen]amido}-1H-1,3-benzodiazol-5-karboksilat;
metil 1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-2-{[3-(trifluorometil)benzen]amido}-1H-1,3-benzodiazol-5-karboksilat;
N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-5-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamid;
N-{7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-5-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamid; N-[5-(morfolin-4-ilmetil)-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil)benzamid;
N-[5-(morfolin-4-ilmetil)-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil) benzamid;
2,6-dimetil-N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-5-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4-karboksamid;
2,6-dimetil-N-{7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-5-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4-karboksamid;
N-{7-[(3-hidroksipirolidin-1-il)metil]-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamid;
N-{7-[(3-hidroksipirolidin-1-il)metil]-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamid; N-(1-(1-akriloilazepan-3-il)-7-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-karbonil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)benzamid; N-(7-cijano-1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-5-(hidroksimetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3-(trifluorometil)benzamid;
N-{1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-5-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid;
N-{1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-5-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid;
N-[5-(piperidin-1-ilmetil)-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil)benzamid;
N-[5-(piperidin-1-ilmetil)-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil) benzamid;
N-{5-[(N-metilacetamido)metil]-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid;
N-{5-[(N-metilacetamido)metil]-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid;
N-(5-{[(3R,4R)-3,4-dihidroksipirolidin-1-il]metil}-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3-(trifluorometil)benzamid;
N-(5-{[3,4-dihidroksipirolidin-1-il]metil}-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3 (trifluorometil)benzamid;
N-[5-(hidroksimetil)-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil) benzamid;
N-[5-(hidroksimetil)-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil) benzamid;
N-[5-(metoksimetil)-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil) benzamid;
N-[5-(metoksimetil)-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil) benzamid;
N-[5-(etoksimetil)-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil) benzamid;
N-[5-(etoksimetil)-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil) benzamid;
N-{5-[(2-metoksietoksi)metil]-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid;
N-{5-[(2-metoksietoksi)metil]-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid ;
N-{5-[(3,3-difluoropirolidin-1-il)metil]-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid;
N-{5-[(3,3-difluoropirolidin-1-il)metil]-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid;
2-metil-N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-5-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4-karboksamid;
2-metil-N-{7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-5-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4-karboksamid;
N-(5-{[(2-metansulfoniletil)(metil)amino]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)benzamid;
N-(5-{[(2-metansulfoniletil)(metil)amino]metil}-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)benzamid;
N-{5-[(2-metoksietoksi)metil]-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamid;
N-{5-[(2-metoksietoksi)metil]-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamid;
N-{7-[(dimetilamino)metil]-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamid; N-{7-[[(dimetilamino)metil]-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamid;
N-{7-[(2-metoksietoksi)metil]-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamid; N-{7-[(2-metoksietoksi)metil]-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamid; N-[7-(hidroksimetil)-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]benzamid;
N-[7-(hidroksimetil)-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]benzamid;
(R)-N-(1-(1-akriloilazepan-3-il)-7-((1,1-dioksidotiomorfolino)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)benzamid;
N-(1-(1-akriloilazepan-3-il)-7-((1,1-dioksidotiomorfolino)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)benzamid; N-(7-{[(2-metansulfoniletil)(metil)amino]metil}-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)benzamid;
N-(7-{[(2-metansulfoniletil)(metil)amino]metil}-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)benzamid;
metil 3-({2-benzamido-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-7-il}formamido)propanoat; metil 2-({2-benzamido-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-7-il}formamido)acetat; 3-({2-benzamido-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-7-il}formamido)propionske kiseline;
2-({2-benzamido-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-7-i1}formamido)sirćetna kiselina; N-[7-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]benzamid; 1-(1-akriloilazepan-3-il)-2-benzamido-N-(2-(metilsulfonil)etil)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboksamid; N-(7-{[(3R,4R)-3,4-dihidroksipirolidin-1-il]karbonil}-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)benzamid;
N-(7-{[3,4-dihidroksipirolidin-1-il]karbonil}-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)benzamid;
N-[7-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-[4-(prop-2-enoil)-1,4-oksazepan-6-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]benzamid;
N-(1-{4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-1,4-oksazepan-6-il}-7-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il)benzamid;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]piperidin-3-yl]-5-(hidroksimetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid;
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]piperidin-3-il]-5-(hidroksimetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid;
2-metil-N-[7-metil-5-(piperidin-1-ilmetil)-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]piridin-4-karboksamid;
2-metil-N-[7-metil-5-(piperidin-1-ilmetil)-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2il]piridin-4-karboksamid;
N-[5-(azetidin-1-ilmetil)-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-[5-(azetidin-1-ilmetil)-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-(5-{[(3S)-3-hidroksipirolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-(5-{[3-hidroksipirolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-(5-{[(3S)-3-fluoropirolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metilpiridin-4-karboksamid<;>
N-(5-{[3-fluoropirolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metilpyridin-4-karboksamid;
N-(5-{[(3R)-3-fluoropirolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-(5-{[3-fluoropirolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-(5-{[(3S)-3-metoksipirolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-(5-{[3-metoksipirolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metilpiridin-4-karboksamid ;
N-(5-{[(3R)-3-metoksipirolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-(5-{[3-metoksipirolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{5[(3,3-difluoropirolidin-1-il)metil]-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{5-[(3,3-difluoropirolidin-1-il)metil]-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{5-[(3-fluoroazetidin-1-il)metil]-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{5-[(3-fluoroazetidin-1-il)metil]-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{5-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)metil]-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol2-il}-1-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{5-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)metil]-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{5-[(3-metoksiazetidin-1-il)metil]-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{5-[(3-metoksiazetidin-1-il)metil]-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
(R)-N-(1-(1-akriloilazepan-3-il)-5-((1,1-dioksidotiomorfolino)metil)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid;
N-(1-(1-akriloilazepan-3-il)-5-((1,1-dioksidotiomorfolino)metil)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid;
N-(5-{[(3S)-3-metoksipirolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid;
N-(5-{[3-metoksipirolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid;
N-(5-{[(3R)-3-metoksipirolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid;
N-(5-{[3-metoksipirolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid;
N-(5-{[(3S)-3-fluoropirolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid;
N-(5-{[3-fluoropirolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid;
N-(5-{[(3R)-3-fluoropirolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid;
N-(5-{[3-fluoropirolidin-1-il]metil)-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid ;
2,3-difluoro-N-(5-{[(3R)-3-metoksipirolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)benzamid;
2,3-difluoro-N-(5-{[3-metoksipirolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)benzamid;
6-metil-N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-5-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid;
6-metil-N-{7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-5-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2il}piridazin-4-karboksamid;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[(3S)-3-metoksipirolidin-1-il]metil}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid;
N-{1-[1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[3-metoksipirolidin-1-il]metil}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid<;>
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[(3R)-3-metoksipirolidin-1-il]metil}1-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{1-[1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[3-metoksipirolidin-1-il]metil}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-5-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{1-[1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-5-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid<;>
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[(3S)-3-fluoropirolidin-1-il]metil}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid;
N-{1-[1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[3-fluoropirolidin-1-il]metil}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[(3S)-3-fluoropirolidin-1-il]metil}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{1-[1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[3-fluoropirolidin-1-il]metil}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
metil 1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-2-{[3-(trifluorometil)benzen]amido}-1H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat;
N-{5-metansulfonil-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid;
N-{5-acetil-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid;
metil 3-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-2-{[3-(trifluorometil)benzen]amido}-3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat;
N-{5-metansulfonil-3-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-3H,4H,SH,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-3-(trifluorometil)benzamid;
N-{5-acetil-3-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]pindin-2-il)-3-(trifluorometil)benzamid;
N-{5-metil-3-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-3(trifluorometil)benzamid;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[(3S)-3-metoksipirolidin-1-il]metil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid;
N-{1-[1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[(3S)-3-metoksipirolidin-1-il]metil}-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid;
N-(5-{[(3S)-3-metoksipirolidin-1-il]metil}-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid;
N-(5-{[3-metoksipirolidin-1-il]metil}-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{7-hloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-6-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{7-hloro-1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-6-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-ol}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{6-hloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-5-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{6-hloro-1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-5-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid;
N-{6-hloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-5-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid;
N-{6-hloro-1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-5-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid;
1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-2-{[3-(trifluorometil)benzen]amido}-1H-1,3-benzodiazol-5-karboksilna kiselina;
1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-2-{[3-(trifluorometil)benzen]amido}-1H-1,3-benzodiazol-5-karboksilna kiselina;
1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-2-C-[3-(trifluorometil)benzen]-1H-1,3-benzodiazol-2,5-dikarboksamid;
1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-2-C-[3-(trifluorometil)benzen]-1H-1,3-benzodiazol-2,5-dikarboksamid; 1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-2-{[3-(trifluorometil)benzen]amido}-1H-1,3-benzodiazol-7-karboksilna kiselina;
N-{7-metil-1-[(6R)-4-(prop-2-enoil)-1,4-oksazepan-6-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil) benzamid;
N-{7-metil-1-[(6S)-4-(prop-2-enoil)-1,4-oksazepan-6-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil) benzamid;
N-{1-[(3S)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-(trifluorometil)piridin-4-karboksamid;
N-{1-[(3S)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid<;>
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid;
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid;
N-{7-metil-1-[(3S)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; i N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
(R)-N-(7-hloro-1-(1-(1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karbonil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid;
(N-(7-hloro-l-(1-(1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karbonil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid;
(R)-N-(7-hloro-1-(1-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-karbonil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid;
N-(7-hloro-1-(1-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-karbonil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid;
(R,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)-4-metilpent-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid;
N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)-4-metilpent-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid;
terc-butil 4-akriloil-6-(7-hloro-2-(2-metilizonikotinamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-l)-1,4-diazepan-1-karboksilat;
N-(1-(1-akriloil-1,4-diazepan-6-il)-7-hloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid;
N-(1-(1-acetil-4-akriloil-1,4-diazepan-6-il)-7-hloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid; (R)-N-(1-(1-akriloilazepan-3-il)-7-hloro-6-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilizonikotinamid;
N-(1-(1-akriloilazepan-3-il)-7-hloro-6-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6 dimetilizonikotinamid;
(R,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(diciklopropilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilionikotinamid;
N-(7-hloro-1-(1-(4-(diciklopropilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid;
(R)-N-(1-(1-akriloilazepan-3-il)-7-metil-5-((4-metil-3-oksopiperazin-1-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilizonikotinamid;
N-(1-(1-akriloilazepan-3-il)-7-metil-5-((4-metil-3-oksopiperazin-1-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilizonikotinamid;
(R)-N-(5-((4-acetilpiperazin-1-il)metil)-1-(1-akriloilazepan-3-il)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilizonikotinamid;
N-(5-((4-acetilpiperazin-1-il)metil)-1-(1-akriloilazepan-3-il)-7-metil-1H-benzo [d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilizonikotinamid;
(E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(dimetilfosforil)-6-metilizonikotinamid;
N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(dimetilfosforil)-6-metilizonikotinamid;
(R,E)-terc-butil 4-(3-(7-hloro-2-(2-metilizonikotinamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)azepan-1-il)-4-oksobut-2-enil(metil)karbamat;
terc-butil 4-(3-(7-hloro-2-(2-metilizonikotinamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)azepan-1-il)-4-oksobut-2-enil(metil)karbamat;
(R,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(metilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid;
N-(7-hloro-1-(1-(4-(metilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotin amid;
(R,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(metilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilizonikotinamid;
N-(7-hloro-1-(1-(4-(metilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilizonikotinamid;
(R,E)-N-(1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid;
N-(1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid;
(R,E)-N-(1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)2,6-dimetilizonikotinamid;
N-(1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilizonikotinamid;
(R,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(ciklopropilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid;
N-(7-hloro-1-(1-(4-(ciklopropilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid;
(R,E)-N-(1-(1-(4-(terc-butilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-7-hloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid;
N-(1-(1-(4-(terc-butilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-7-hloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid;
(R,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(1-metilciklopropilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid;
N-(7-hloro-1-(1-(4-(1-metilciklopropilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid<;>
(R)-N-(1-(1-akriloilazepan-3-il)-7-hloro-6-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid;
N-(1-(1-akriloilazepan-3-il)-7-hloro-6-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid;
(R,E)-N-(1-(1-but-2-enoilazepan-3-il)-7-hloro-6-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid;
N-(1-(1-but-2-enoilazepan-3-il)-7-hloro-6-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid;
(R,E)-N-(1-(1-but-2-enoilazepan-3-il)-7-hloro-6-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilizonikotinamid;
N-(1-(1-but-2-enoilazepan-3-il)-7-hloro-6-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilizonikotinamid;
(S,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid;
N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid;
(S,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilizonikotinamid;
N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6dimetilizonikotinamid;
(S,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(dimetilfosforil)-6-metilizonikotinamid;
N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(dimetilfosforil)-6-metilionikotinamid;
(R,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(dimetilfosforil)-6-metilizonikotinamid;
N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(dimetilfosforil)-6-metilizonikotinamid;
(S,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(dimetilfosforil)izonikotinamid;
N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(dimetilfosforil)izonikotinamid;
(R,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(dimetilfosforil)izonikotinamid; i
N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(dimetilfosforil)izonikotinamid;
ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
[0020] U posebnom izvodjenju, ovde je predstavljeno jedinjenje odabrano uz grupe koju čine:
(R,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(pirolidin-1-il)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid;
N-(7-hloro-1-(1-(4-(pirolidin-1-il)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid;
(R,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(3-fluoroazetidin-1-il)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid;
N-(7-hloro-1-(1-(4-(3-fluoroazetidin-1-il)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid;
(S)-N-(1-(1-akriloilpiperidin-3-il)-5-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(trifluorometil)benzamid;
N-(1-(1-akriloilpiperidin-3-il)-5-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(trifluorometil)benzamid;
(R,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid;
N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid;
(R,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6dimetilizonikotinamid;
N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilizonikotinamid;
(R,E)-N-(1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid;
N-(1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid;
(R,E)-N-(1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)izonikotinamid;
N-(1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(trifluorometil) izonikotinamid;
(R)-N-(1-(1-akriloilazepan-3-il)-7-hloro-6-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piridazin-4-karboksamid; N-(1-(1-akriloilazepan-3-il)-7-hloro-6-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piridazin-4-karboksamid;
N-(7-metil-1-(1-(vinilsulfonil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(trifluorometil)benzamid;
N-(1-(1-akriloilazepan-3-il)-7-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(trifluorometil)benzamid; terc-butil 4-akriloil-6-(7-hloro-2-(2-metilionikotinamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-1,4-diazepan-1-karboksilat;
N-(1-(1-akriloil-1,4-diazepan-6-il)-7-hloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid;
N-(1-(1-acetil-4-akriloil-1,4-diazepan-6-il)-7-hloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid; (R)-N-(1-(1-akriloilazepan-3-il)-7-hloro-6-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilizonikotinamid;
N-(1-(1-akriloilazepan-3-il)-7-hloro-6-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilizonikotinamid;
(R,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(diciklopropilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid;
N-(7-hloro-1-(1-(4-(diciklopropilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid;
(R)-1-(1-akriloilpiperidin-3-il)-2-(3-(trifluorometil)benzamido)-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksilna kiselina;
1-(1-akriloilpiperidin-3-il)-2-(3-(trifluorometil)benzamido)-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksilna kiselina; (R)-1-(1-akriloilpiperidin-3-il)-2-(3-(trifluorometil)benzamido)-1H-benzo[d]imidazole-5-karboksamid; 1-(1-akriloilpiperidin-3-il)-2-(3-(trifluorometil)benzamido)-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksamid; i 1-(1-akriloilazepan-3-il)-2-(3-(trifluorometil)benzamido)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboksilna kiselina; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; naročito acetatna, askorbatna, adipatna, aspartatna, benzoatna, bezilatna, bromidna/hidrobromidna, bikarbonatna/karbonatna, bisulfatna/sulfatna, kamforsulfonatna, hloridna/hidrohloridna, hlorteofilonatna, citratna, etandisulfonatna fumaratna, gluceptatna, glukonatna, glukuronatna, hipuratna, hidrojodidna/jodidna, izetionatna, laktatna, laktobionatna, laurilsulfatna, malatna, maleatna, malonatna, mandelatna, mezilatna, metilsulfatna, mukatna, naftoatna, napzilatna, nikotinatna, nitratna, oktadekanoatna, oleatna, oksalatna, palmitatna, pamoatna, fosfatna/hidrogen fosfatna/dihidrogen fosfatna, poligalakturonatna, propionatna, sebacatna, stearatna, sukcinatna sulfosalicilatna, sulfatna, tartratna, tozilatna, trifluoroacetatna ili ksinafoatna so; i naročito, mezilatna so.
[0021] U narednom aspektu, predstavljena je farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje Formule (1), (2), (2A), (2B), (2C), (2D), (3A), (3B), (3C), (4) ili (5), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i farmaceutski prihvatljivi nosač.
[0022] U narednom aspektu, predstavljena je kombinacija koja obuhvata jedinjenje Formula (1), (2), (2A), (2B), (2C), (2D), (3A), (3B), (3C), (4) ili (5), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i hemoterapijsko sredstvo.
[0023] U narednom aspektu, ovde je navedena upotreba jedinjenja Formule (1), (2), (2A), (2B), (2C), (2D), (3A), (3B), (3C), (4) ili (5), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za inhibiranje receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR). U narednom aspektu, ovde je navedena upotreba jedinjenja Formule (1), (2), (2A), 15 (2B), (2C), (2D), (3A), (3B), (3C), (4) ili (5), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja stanja posredovanih receptorima epidermalnog faktora rasta (EGFR), gde su stanja posredovana EGFR koji je odabran iz grupe koju čine nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), kancer glave i jezika, kolorektalni kancer, kancer dojke, rak pankreasa, kancer jajnika, kancer želudca, gliom i kancer prostate.
[0024] U jednom izvodjenju, EGFR je mutirana forma EGFR; na primer, gde mutirani EGFR sadrži G719S, G719C, G719A, L858R, L861Q, mutaciju zbog delecije egzona 19 ili mutaciju zbog insercije egzona 20. U drugim izvodjenjima, mutirana forma EGFR dalje sadrži EGFR T790M, T854A ili D761Y rezistentnu mutaciju; konkretnije, mutirana forma EGFR sadrži L858R ili deleciju eksona 19, od kojih svaka može dalje da sadrži EGFR T790M.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Definicije
[0025] U ovom tekstu, izraz"C1-6alkil" označava zasićeni ili nezasićeni alkil radikal koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, gde radikali mogu biti ili linearni (nerazgranati) ili razgranati sa jednim ili više grananja; na primer butil, kao što je n-butil, sek-butil, izobutil, terc-butil; propil, kao što je n-propil ili izopropil; etil ili metil. U konkretnim izvodjenjima, C1-6alkil predstavlja zasićeni alkil radikal, i gde je navedeno, može da bude nesupstituisan ili supstituisan, kao što je na primer, halo (tj., haloalkil kao što je trifluorometil, i slično), hidroksi (hidroksialkil kao što je hidroksimetil, hidroksietil, 2-hidroksi-2-propil i slično) ili cijano (cijanoalkil kao što je cijanometil, cijanoetil i slično).
[0026] U ovom tekstu, izraz "C1-6alkoksi" se odnosi na grupu -ORa, gde Ra predstavlja C1-6alkil grupu kao što je ovde definisano. U ovom primeru, neograničavajući primeri za alkoksi grupe, uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butiloksi, t-butiloksi, pentiloksi, heksiloksi i slično.
[0027] U ovom tekstu, izraz "C1-6 haloalkil" odnosi se na C1-6 alkil grupu, supstituisanu sa jednom ili više halo grupa, koje mogu biti iste ili različite. Haloalkil može da bude monohaloalkil, dihaloalkil ili polihaloalkil, uključujući perhaloalkil. U odredjenim izvodjenjima, haloalkil grupa predstavlja trifluorometil.
[0028] U ovom tekstu, izraz "cikloalkil", odnosi se na zasićenu ili nezasićenu monocikličnu ugljovodoničnu grupu. U ovom tekstu, izrazi "C3-7cikloalkil" ili "C5-6 cikloalkil" odnose se na cikloalkil koji ima od 3 do 7 atoma ugljenika, ili od 5 do 6 atoma ugljenika, tim redosledom; kao što su na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil.
[0029] U ovom tekstu, izraz "aril" odnosi se na aromatičnu ugljovodoničnu grupu sa 6-10 atoma ugljenika u prstenu, i koja može sa bude jednostruki ili biciklični aromatični prstem. Neograničavajući primeri obuhvataju fenil, naftil ili tetrahidronaftil.
[0030] U ovom tekstu, izraz "heteroaril," se odnosi na 5-10-očlani heteroaromatični prsten koji ima od 1 do 4 heteroatoma od kojih je svaki za sebe odabran od azota, kiseonika i sumpora, koji može da bude 5-6-očlani monociklični prsten ili 8-10-očlani spojeni (kondenzovani) biciklični prsten gde je barem jedan od prstenova aromatičan. Takvi biciklični prstenasti sistemi mogu biti spojeni za jedan ili više arilnih, cikloalkilnih, ili heterocikloalkilnih prstenova. U ovom tekstu, neograničavajući primeri heteroarilnih grupa, uključuju 2- ili 3-furil; 1-, 2-, 4-, ili 5-imidazolil; 3-, 4-, ili 5-izotiazolil; 3-, 4-, ili 5-izoksazolil; 2-, 4-, ili 5-oksazolil; 4- ili 5-1,2,3-oksadiazolil; 2- ili 3-pirazinil; 1-, 3-, 4-, ili 5-pirazolil; 3-, 4-, 5- ili 6-piridazinil; 2-, 3-, ili 4-piridil; 2-, 4-, 5- ili 6-pirimidinil; 1-, 2- ili 3-pirolil; 1- ili 5-tetrazolil; 2- ili 5-1,3,4-tiadiazolil; 2-, 4-, ili 5-tiazolil; 2- ili 3-tienil; 2-, 4- ili 6-1,3,5-triazinil; 1-, 3- ili 5-1,2,4-triazolil; 1-, 4- ili 5-1,2,3-triazolil; 2-, 4-, 5-, 6-, ili 7-benzoksazolil; 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, ili 7-benzimidazolil; 2-, 4-, 5-, 6-, ili 7-benzotiazolil; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-benzo[b]tienil; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-benzo[b]oksepin; 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-benzoksazinil; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8, ili 9-karbazolil; 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8- cinolinil; 2-, 4-, ili 5-4H-imidazo[4,5-d] tiazolil; 2-, 3-, 5-, ili 6- imidazo[2,1-b]tiazolil; 2-, 3-, 6-, ili 7-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinil; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-indazolil; 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ili 8-indolizinil; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-indolil; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-izoindolil; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-izohinolil; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-naftiridinil; 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-ftalazinil; 2-, 4-, 6-, ili 7-pteridinil; 2-, 6-, 7-, ili 8- purinil; 2-, 3-, 5-, 6-, ili 7-furo[3,2-b]-piranil; 1-, 3-, ili 5-1H-pirazolo[4,3-d]-oksazolil; 2-, 3-, 5-, ili 8-pirazino[2,3d]piridazinil; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, ili 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oksazinil; 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ili 9-hinolizinil; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-hinolinil; 2-, 3- , 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-hinazolinil; i 2-, 3-, 4-, ili 5-tieno[2,3-b]furanil.
[0031] U ovom tekstu, izrazi "heterociklil" ili "heterociklični" odnosi se na zasićeni ili nezasićeni aromatični prsten ili prstenasti sistem, koji na primer, može da bude 4-, 5-, 6-, ili 7-očlani monociklični, ili 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, ili 12-očlani biciklični prstenasti sistem i sadrži najmanje jedan heteroatom koji je odabran od O, S, P i N, gde N, S i P mogu takodje opciono da budu oksidovani do različitih oksidacionih stanja. Heterociklična grupa može da bude vezana za heteroatom ili atom ugljenika. Primeri za heterocikle obuhvataju tetrahidrofuran (THF), dihidrofuran, 1, 4-dioksan, morfolin, 1,4-ditian, piperazin, piperidin, 1,3-dioksolan, imidazolidin, imidazolin, pirolin, pirolidin, azetidinil, tetrahidropiran, dihidropiran, oksatiolan, ditiolan, 1,3-dioksan, 1,3-ditian, oksatian, tiomorfolin, i njima slične grupe. Gde je navedeno, izraz "heterociklil" se dalje odnosi na heterociklične grupe koje su supstituisane sa okso; na primer, pirolidin-2-on, 1,6- dihidro-piridin-2(3H)-on, piridin-2-(3H)-on, i njima slične grupe.
[0032] U ovom tekstu, izraz "heteroatomi,", odnosi se na atome azota (N), kiseonika (O), sumpora (S) ili fosfora (P), gde N, S i P mogu po slobodnom izboru da budu oksidovani do različitih oksidacionih stanja.
[0033] U ovom tekstu, izraz “prihvatljiv ” u pogledu jedinjenja, formulacije, kompozicije ili sastojka, znači da ne postoji stalni štetan efekat na generalno zdravlje ispitanika koji se leči.
[0034] Termin "administracija" ili "primena" predmetnog jedinjenja označava obezbedjivanje jedinjenja iz pronalaska, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata, ili solvata za ispitanika za potrebe tretmana.
[0035] Termini “ko-administracija” ili “kombinovana primena” ili slični, onako kako se ovde koriste, označavaju termin koji obuhvata primenu izabranih terapijskih sredstava kod pojedinačnih pacijenata, i namera je da uključe režime tretmana u kojima se sredstva ne moraju primenjivati istim putem primene ili pak u isto vreme.
[0036] Termin “diluent,” onako kako se ovde koristi, odnosi se na hemijska jedinjenja koja se koriste za razblaživanje ovde opisanog jedinjenja pre isporuke. Razblaživači (diluenti) se takodje mogu koristiti za stabilizaciju ovde opisanih jedinjenja.
[0037] Termini “efikasna količina” ili “terapijski efikasna količina,” onako kako se ovde koriste, odnose se na dovoljnu količinu ovde opisanog jedinjenja koje se primenjuje a koje će u izvesnoj meri ublažiti jedan ili više simptoma oboljenja ili stanja koje se tretira. Rezultat može biti smanjenje i/ili ublažavanje znakova, simptoma ili uzroka oboljenja, ili bilo koja druga poželjna izmena biološkog sistema. Na primer, “efikasna količina” za terapijsku upotrebu je količina kompozicije koja sadrži ovde opisano jedinjenje od kojeg se očekuje da obezbedi klinički značajno smanjenje simptoma oboljenja. Odgovarajuća "efikasna" količina u bilo kojem pojedinačnom slučaju može se odrediti pomoću pojedinih tehnika, kao što je npr.
dozna eskalaciona studija.
[0038] U ovom tekstu izraz “inhibisati”, “inhibicija” ili “inhibišući” se koristi tako da označava smanjenje ili supresiju datog stanja, simptoma, ili poremećaja, ili bolesti, ili značajno smanjenje bazne aktivnosti biološke aktivnosti ili procesa.
[0039] Termin “farmaceutski prihvatljiv,” onako kako se ovde koristi, odnosi se na materijal, kao što je nosač ili razblaživač, koji ne poništava biološko dejstvo ili osobine ovde opisanog jedinjenja. Takvi materijali se primenjuju kod jedinki a da ne izazivaju neželjene biološke efekte niti interaguju na štetan način sa bilo kojom od ostalih komponenti kompozicije čiji su deo<.>
[0040] U ovom tekstu izraz "nosač,", odnosi se na hemijska jedinjenja ili agense koja olakšavaju inkorporiranje ovde opisanih jedinjenja u ćelije ili tkiva. Izraz “farmaceutski prihvatljiv nosač” kako se koristi u ovom tekstu obuhvata bilo koji i sve rastvarače, disperzioni medijum, supstance za oblaganje, surfaktanate, antioksidanse, konzervanse (npr., antibakterijska sredstva, antifungalna sredstva), izotona sredsta, sredstva sa odloženom apsorpcijom, soli, konzervanase, lekove, stabilizatore lekova, vezivna sredstva sredstava, ekscipijenase, sredstava za dezintegraciju, lubrikanate, zasladjivače, sredstva za poboljšanje ukusa, boje i tome slično, kao i njihovih kombinacija, što bi bilo poznato stručnjacima u oblasti (vidi, na primer, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). Osim ukoliko je bilo koji uobičajeni nosač inkopatibilan sa aktivnim sredstvom, njegova upotreba u terapijskim i farmaceutskim kompozicijama je bila razmatrana.
[0041] Termin “farmaceutski prihvatljiva so,” onako kako se ovde koristi, odnosi se na formulaciju jedinjenja koja ne izaziva značajnu iritaciju organizma kod kojeg se primenjuje, i ne poništava biološko dejstvo ni osobine ovde opisanih jedinjenja.
[0042] Termin “kombinacija” ili “farmaceutska kombinacija” onako kako se ovde koristi, odnosi se na proizvod dobijen mešanjem ili kombinovanjem aktivnih sastojaka, i uključuje kako fiksne tako i ne-fiksne kombinacije aktivnih supstanci. Termin “fiksna kombinacija” označava da su aktivne supstance, npr. jedinjenje Formule (1), (2), (2A), (2B), (2C),(2D), (3A), (3B), (3C), (4) ili (5) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i dodatno terapijsko sredstvo, oba primenjena kod pacijenta istovremeno u obliku jedinstvene celine ili doze. Termin “ne-fiksna kombinacija” označava da su aktivne supstance, putem primera, npr. jedinjenje Formule (1), (2), (2A), (2B), (2C),(2D), (3A), (3B), (3C), (4) ili (5) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i dodatno terapijsko sredstvo, oba primenjena kod pacijenta kao odvojene jedinice, bilo u isto vreme, paralelno ili jedno za drugim bez specifičnih vremenskih ograničenja, gde ovakva primena obezbedjuje terapijski efikasne količine aktivnih sastojaka u telu pacijenta. Ovo poslednje se takodje odnosi na koktel terapiju, tj. na primenu tri ili više aktivnih sastojaka.
[0043] Termini “kompozicija” ili “farmaceutska kompozicija,” onako kako se ovde koriste, odnose se na smesu od barem jednog jedinjenja, kao što su ovde opisana jedinjenja formule (1), (2), (2A), (2B), (2C), (2D), (3A), (3B), (3C), (4) ili (5), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, sa barem jednom i po slobodnom izboru i više od jedne druge farmaceutski prihvatljive hemijske komponente, kao što su nosači, stabilizatori, razblaživači, sredstva za disperziju, sredstva za suspenziju, zgušnjivači i/ili ekscipijensi.
[0044] U ovom tekstu, izraz “ispitanik” ili “pacijent” označava sisarske ili ne-sisarske vrste. Primeri sisara obuhvataju, ali nisu ograničeni na ljude, šimpanze, bezrepe majmune, goveda, konje, ovce, koze, svinje; zečeve, pse, mačke, miševe, morsku prasad i njima slično. Primeri nesisarskih vrsta uključuju, ali se ne ograničavaju na, ptice, ribe i slično. Često imamo humanog ispitanika(ljudi), i to može biti osoba kod koje je dijagnostikovana potreba za tretmanom za ovde opisano oboljenje ili poremećaj.
[0045] U ovom tekstu, ispitanik “kome je potreban tretman/lečenje” označava takvog ispitanika kome bi takav tretman doneo biološku, medicinsku dobrobit ili bi mu poboljšao kvalitet života.
[0046] U ovom tekstu, izraz " optički izomer" ili "stereoizomer" odnosi se na različite stereoizomerne konfiguracije koje mogu da postoje za dato jedinjenje iz pronalaska i uključuju geometrijske izomere. Jasno je da supstituent može da bude vezan za hiralni centar od atoma ugljenika. Izraz "hiralni" odnosi se na molekule koji imaju svostvo nepreklopljivosti sa svojim likom u ogledalu, dok se izraz"ahiralni" odnosi na molekule koji mogu da se preklope sa svojim likom o ogledalu. Stoga, pronalazak obuhvata enantiomere, dijastereomere ili racemate od jedinjenja. "Enantiomeri" predstavljaju par stereoizomera koji se jedno prema drugom odnose kao nepreklopivi odraz u u ogledalu. Smeša para enantiomera u odnosu 1:1 predstavlja "racemsku" smešu. Kada je pogodno, pojam se koristi da bi se označila racemska smeša. "Dijastereoizomeri" su stereoizomeri koji imaju najmanje dva asimetrična atoma, ali koji ne predstavljaju jedno drugom slike u ogledalu. Apsolutna stereohemija se označava na osnovu Kan-Ingold-Prelogovog R-S sistema. Kada je jedinjenje u obliku čistog enantiomera, stereohemija na svakom hiralnom atomu ugljenika može da se označava ili sa R ili sa S. Razdvojena jedinjenja čija je apsolutna konfiguracija nepoznata mogu da bude označena sa (+) ili (-) u zavisnosti od pravca (u desnu ili u levu stranu) gde rotiraju polarizujuće svetlo iz ravni na talasnim dužinama natrijumove D linije. Neka od ovde opisanih jedinjenja sadrže jedan ili više asimetričnih centara ili osa i stoga može da dodje do pojave enantiomera, diastereomera, i ostalih stereoizomernih oblika koji mogu da se definišu, u pogledu apsolutne stereohemije, kao (R)- ili (S)-.
[0047] Izraz “terapijski efikasna količina” jedinjenja iz ovog pronalaska, odnosi se na količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koja će indukovati biološki ili medicinski odgovor ispitanika, na primer, inhibiciju ili redukciju aktivnosti enzima ili proteina, ili poboljšanje simptoma, olakšanje bolesti, usporavanje ili odlaganje progresije bolesti, ili sprečavanje bolest, itd. U jednom neograničavajućem izvodjenju, izraz “terapijski efikasna količina” odnosi se na količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koja kada se primeni kod ispitanika dovodi do: (a) najmanje delimičnog ublažavanja, inhibisanja, sprečavanja i/ili poboljšanja stanja, ili poremećaja ili bolesti (i) posredovane EGFR kinazom ili (ii) povezane sa aktivnošću EGFR kinaze, ili
(iii) karakterisane (normalnom ili abnormalnom) aktivnošću EGFR kinaze, ili (2) redukovanja ili inhibisanja aktivnosti EGFR kinaze; ili (c) redukovanja ili inhibisanja ekspresije EGFR kinaze. U drugom neograničavajućem izvodjenju izraz “terapijski efikasna količina” se odnosi na količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koja kada se primeni na ćeliju ili tkivo, ili nećelijski biološki materijal, ili medijum (podlogu) dovodi do najmanje delimične redukcije ili inhibicije aktivnosti EGFR kinaze; ili do najmanje delimične redukcije ili inhibicije ekspresije EGFR kinaze<.>
[0048] Izrazi “tretirati,” “tretiranje” ili “tretman,” onako kako se ovde koriste, odnose se na postupke ublažavanja, olakšavanja ili smanjivanja simptoma oboljenja ili stanja, prevencije dodatnih simptoma, ublažavanja ili sprečavanja metaboličkih uzroka koji se nalaze u pozadini simptoma, inhibicije oboljenja ili stanja, zaustavljanja razvoja oboljenja ili stanja, ublažavanja oboljenja ili stanja, izazivanja povlačenja oboljenja ili stanja, ublažavanja stanja izazvanog oboljenjem ili stanjem ili zaustavljanja simptoma oboljenja ili stanja bilo profilaktički i/ili terapijskim pristupom.
[0049] U ovom tekstu, izraz “lečiti”, “lečenje” ili “tretman” ma koje bolesti ili poremećaja u jednom izvodjenju odnosi se na, poboljšanje bolesti ili poremećaja (tj., usporavanje ili zaustavljanje ili redukovanje razvoja bolesti ili bar najmanje jednog njenog kliničkog simptoma). U drugom izvodjenju “lečiti”, “lečenje” ili “tretman”odnosi se na ublažavanje ili poboljšanje najmanje jednog fizičkog parametra uključujući i one koje pacijent ne može da raspozna. U pak drugom izvodjenju, “lečiti”, “lečenje” ili “tretman (procedura)” označava modulisanje bolesti ili poremećaja, bilo fizičko, (npr., stabilizacija prepoznatljivog simptoma), fiziološko, (npr., stabilizacija fizičkih parametara), ili oba. U pak jednom drugom izvodjenju, “lečiti”, “lečenje” ili “tretman” označava sprečavanje ili odlaganje javljanja ili razvoja ili napredovanja bolesti ili poremećaja.
[0050] Osim ako nije drugačije naznačeno, izraz "jedinjenje(nja) iz pronalaska" ili "ovde predstavljena jedinjenje(nja)" odnosi se na jedinjenja Formule (1) i podformule (Formule (2), (2A), (2B), (2C), (2D), (3A), (3B), (3C), (4) ili (5)), njihovu farmaceutski prihvatljivu so, njen prolek, stereoizomer (uključujući dijastereoizomere i enantiomere), tautomer, izotopski obeleženo jedinjenje (uključujući supstitucije deuterijuma), kao inherentno oblikovane grupe (na primer, polimorfi, solvati i/ili hidrati).
[0051] Kako se ovde koristi, izraze "a,” "an,” "the” i slične izraze korišćene u kontekstu prikazanog pronalaska (naročito u kontekstu patentnih zahteva) treba pravilno da se tumače tako da obuhvataju i jedninu i množinu osim ako ovde nije drugačije naznačeno ili na osnovu konteksta nije jasno da je značenje drugačije.
[0052] Protokol hemijskog imenovanja i strukturni dijagrami koji se ovde koriste i oslanjaju se na karakteristike hemijskog imenovanja kao što ih koristi ChemDraw program (dostupan od CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA). Naročito složene strukture jedinjenja i nazivi su izvedeni korišćenjem Chemdraw Ultra (Version 10.0) i/ili ChemAxon Name Generator (JChem Version 5.3.1.0)<.>
Opis poželjnih izvodjenja
[0053] U ovom pronalasku predstavljene su kompozicije i medicinska upotreba koja uključuje modulaciju aktivnosti za receptore epidermalnog faktora rasta (EGFR). U jednom aspektu, ovim pronalaskom predstavljena su jedinjenja koja deluju kao inhibitori EGFR. U ovom tekstu, opisana su različita izvodjenja pronalaska.
[0054] U jednom aspektu, navedeno je jedinjenje Formule (1), njen tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so:
u kojoj Prsten A predstavlja 6-10-očlani monociklični ili biciklični aril; 5-10-očlani heteroaril koji obuhvata 1-4 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S; ili 4-12-očlani monocikični ili biciklični heterociklil sa 1-4 heteroatoma koji su odabrani od N, 0 i S, i koji su opciono supstituisani sa okso<;>gde prsten B predstavlja fenil; 5-6-očlani heteroaril koji obuhvata 1-3 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S; ili 5-6-očlani heterociklil sa 1-2 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S, i po slobodnom izboru supstituisani sa okso;
gde E može da bude NH ili CH2;
gde R1, R1’i R2 svaki za sebe predstavljaju vodonik; halo; cijano; C1-6 alkil; C1-6 haloalkil; 5-6-očlani heteroaril koji obuhvata 1-4 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S; fenil, 5-6-očlani heterociklil koji obuhvata 1-2 heteroatoma koji su odabrani od N, O, S i P, i po slobodnom izboru supstituisani sa okso; -X1-C(O)OR3; -X1-O-C(O)R3; -X1-C(O)R3; -X1-C(O)NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3; -X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4R5; -X1NR4-X2-C(O)R3; -X1-NR4-X2-C(O)OR3; -X1-NR4-X2-C(O)NR4R5; -X1-NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4S(O)2R6; -X1-OS(O)2R6; -X1-OR3; -X1-O-X4-OR3; -X1-O-X4-SCO)0-2R6; -X1-O-X4-NR4R5; -X1-S(O)0-2R6; -X1-S(O)0-2-X3-NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-P(O)R6aR6b; -X1-NR4-X1-P(O)R6aR6b; -X1-O-X1-P(O)R6aR6b; -X1-P(O)R6a-X1-NR4R5; -X1-P(O)R6aR6b ili -X1-S(O)2NR4R5; gde svaki fenil, heteroaril, ili heterociklil u R1 ili R2 može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1-3 grupe odabrane od OH, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil i C1-6haloalkoksi; gde R2 takodje može da bude odabran od ((4-acetilpiperazin-1-il)metil);
gde R3, R4 i R5 svaki za sebe predstavljaju vodonik, C1-6 alkil ili C1-6 haloalkil; ili gde R4 i R5 zajedno sa N u NR4R5 mogu da grade 4-7-očlani prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma koji su odabrani od N, O, S i P, i po slobodnom izboru supstituisani sa 1-4 R7;
gde R6 može da predstavlja C1-6 alkil ili C1-6 haloalkil;
gde R6a i R6b svaki za sebe predstavljaju hidroksi, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C1-6 alkoksi, C1-6 haloalkoksi, 6-10-očlani monociklični ili karbiciklični aril; 5-10-očlani heteroaril koji obuhvata 1-4 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S; ili 4-12-očlani monociklični ili biciklični heterociklil koji obuhvata 1-4 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S, i po slobodnom izboru supstituisani sa okso; gde je Z
gde R9 i R10 svaki za sebe predstavljaju vodonik, halo, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, OH, cijano, C1-6 alkoksi, C1-6 haloalkoksi;
gde R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g, R11h, R11i, R11j, R11k i R11l svaki za sebe predstavljaju vodonik, C1-6 alkil ili C1-6 haloalkil;
gde R12 i R13 svaki za sebe predstavljaju vodonik, halo, cijano, C1-6 alkil ili C1-6 haloalkil;
gde R14 i R15 svaki za sebe predstavljaju vodonik, C1-6 alkil, -L1-R23, -(CRaRb)2-3-Rc ili -L2-Rd; ili R14 i R15 zajedno sa N u NR14R15 mogu da formiraju 4-7-očlani prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma koji su odabrani od N, O, S i P, i po slobodnom izboru su supstituisani sa 1-4 R18 grupama;
gde R16 i R17 svaki za sebe predstavljaju vodonik ili C1-6 alkil; ili R16 i R17 zajedno sa ugljenikom za koji su spojeni mogu da formiraju C3-6 cikloalkil;
gde X1 i X2 svaki za sebe predstavljaju vezu ili C1-6 alkil;
gde X3 predstavlja C1-6 alkil;
gde X4 predstavlja C2-6 alkil;
gde R19 može da predstavlja vodonik, C1-6 alkil, COR20, COOR20, CONR20R21 ili S(O)2R20; gde R20 može da predstavlja C1-6 alkil, C1-6 haloalkil ili cikloalkil;
gde R21 predstavlja vodonik ili C1-6 alkil; ili R20 i R21 zajedno sa N u NR20R21 mogu da formiraju 4-7-očlani prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma koji su odabrani od N, O, S, P i po slobodnom izboru supstituisani 1-4 R22 grupama;
gde R7, R18 i R22 svaki za sebe predstavljaju okso, halo, hidroksi, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C1-6 alkoksi ili C1-6 haloalkoksi;
gde R23 nezavisno predstavlja C3-7 cikloalkil, ili 4-10-očlani heterociklil koji sadrži 1-3 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S, i po slobodnom izboru supstituisani okso; i gde R23 može da bude nesupstituisan ili supstituisan C1-6 alkilom, C1-6 haloalkilom, -L3-Re ili -L4-Rf;
gde Rc i Re svaki za sebe predstavljaju halo, cijano, hidroksi, -OR24, -NRR25, -NR-CO2R24,-NR-SO2-R26, -NR-COR26, -NRC( O)-NRR25, -OC(O)-NRR25, ili C1-6 alkil supstituisan sa halo, C1-6 alkoksi, hidroksi ili cijano;
gde Rd i Rf svaki za sebe predstavljaju -SO2NRR25, -CONRR25, -C(O)OR24, -SO2R26 ili C(O)R26; gde R24 predstavlja C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, -L2-R23a ili -(CRaRb)2-3-N(RaRb)2;
gde R25 predstavlja vodonik, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, -L2-R23b ili-(CR2)2-3-N(RaRb)2;
gde R26 može da predstavlja C1-6 alkil, C1-6haloalkil, -L2-R 23c ili -(CRaRb)1-3-N(RaRb)2;
gde su R23a R23b i R23c svaki za sebe odabrani od R23;
gde R, Ra i Rb nezavisno predstavljaju vodonik ili C1-6 alkil;
gde L1, L2, L3 i L4 svaki za sebe predstavljaju vezu ili -(CRaRb)1-3; i
gde n i m nezavisno predstavljaju 1-3; i p i q mogu da budu od 1-4;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0055] U narednom izvodjenju, navedeno je jedinjenje Formule (2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
u kojoj Prsten A predstavlja 6-10-očlani monociklični ili biciklični aril; 5-10-očlani heteroaril koji obuhvata 1-4 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S;
ili 5-6-očlani heterociklil koji sadrži 1-2 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S, i po slobodnom izboru supstituisani sa okso;
gde R1 i R1’svaki za sebe predstavljaju vodonik; halo; cijano; C1-6 alkil; C1-6 haloalkil; -X1-NR4R5; -X1-OR3; -X1-S(O)0-2R6; -X1-P(O)R6aR6b; fenil koji može biti nesupstituisan ili supstituisan C1-6 alkilom; ili 5-6-očlani heterociklil koji obuhvata 1-4 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S;
R2 odabran od vodonika, halo; cijano; C1-6 alkila; C1-6 haloalkila; - X1-C(O)OR3; -X1-C(O)R3; -X1-C(O)NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3; -X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4R5; -X1NR4-X2-C(O)R3; -X1-NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-OR3; -X1-O-X4-OR3; -X1-S(O)0-2R6; -X1-O-X4-NR4R5; ili 5-6-očlani heteroaril koji sadrži 1-4 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S i koji može da bude nesupstituisan ili supstituisan C1-6 alkilom;
gde R3, R4 i R5 svaki za sebe predstavljaju vodonik, C1-6 alkil ili C1-6 haloalkil; ili gde R4 i R5 zajedno sa N u NR4R5 mogu da grade 4-7-očlani prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma koji su odabrani od N, O, S i P, i koji su po slobodnom izvoru supstituisani 1-4 R7 grupama;
gde R6, R6a i R6b predstavljaju C1-6 alkil;
gde Z predstavlja
pod uslovom da je Z 4-7-očlani heterociklični prsten kada je Z
gde je Y O ili NR19;
gde je R8
gde R9, R10, R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g, R11h, R11i, R11j, R11k i R111 predstavljaju vodonik;
gde R12, R13, R16 i R17 svaki za sebe predstavljaju vodonik ili C1-6 alkil;
gde R14 i R15 svaki za sebe predstavljaju vodonik; C1-6 alkil; -C(O)O-(C1-6 alkil); gde C3-7 cikloalkil može da bude nesupstituisan ili supstituisan C1-6alkilom; ili R14 i R15 zajedno sa N u NR14R15 mogu da grade 4-7-očlani prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma koji su odabrani od N, O, S i P, i po slobodnom izboru supstituisani sa 1-4 R18 grupama;
gde su R7 i R18 svaki za sebe okso, halo, hidroksi, C1-6 alkil ili C1-6 alkoksi;
gde R19 predstavlja vodonik, COR20 ili COOR20;
gde R20 predstavlja C1-6 alkil<;>
a p ima vrednost 1;
gde m i q svaki za sebe mogu da budu 1-2; i
gde su Prsten B, X1, X2, X3 i X4 i n definisani u bilo kojem od ovde opisanih izvodjenja.
[0056] U narednom izvodjenju, navedeno je jedinjenje Formule (2A), (2B), (2C), (2D), (3A), (3B) ili (3C) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so<:>
1.
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
u kojoj Y može da bude O ili NR19; i
gde su R1, R1’, R2, R8, R19, A, B, Y, m i n definisani u bilo kojem od ovde opisanih izvodjenja.
[0057] U još jednom izvodjenju, navedeno je jedinjenje Formule (4) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
u kojoj su W1, W2, W3 i W4 svaki za sebe CR1 ili N; i gde su R1, R1’, R2, R8, Y i m definisani u bilo kojem od ovde opisanih izvodjenja. U posebnom izvodjenju, najmanje dve od W1, W2, W3 i W4 predstavljaju CR1, a ostali predstavljaju N.
[0058] U narednom izvodjenju, navedeno je jedinjenje Formule (5) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
u kojoj W1 i W2 svaki za sebe predstavljaju CR1 ili N; i gde su R1, R1’, R2, R8 i m definisani u bilo kojem od ovde opisanih izvodjenja.
[0059] Neka od ovde opisanih jedinjenja sadrže jedan ili više asimetričnih centara ili osa i stoga može da dodje do pojave enantiomera, dijastereomera, i ostalih stereoizomernih oblika koji mogu da se definišu, u pogledu apsolutne stereohemije, kao (R)- ili (S)-. Podrazumeva se da dati pronalazak uključuje sve moguće izomere, ukljućujući racemske smeše, optički čiste oblike i intermedijerne smeše (smeše medjuproizvoda). Optički aktivni (R)- i (S)- izomeri mogu da se dobiju korišćenjem hiralnih sintona (osnovnih delova molekula koji predstavljaju osnovu za sintetički postupak) ili hiralnih reagenasa, ili mogu da se razdvoje korišćenjem uobičajenih tehnika. Ukoliko jedinjenje sadrži dvostruku vezu, supstituent može da ima E ili Z konfiguraciju. Ukoliko jedinjenje sadrži disupstituisani cikloalkil, cikloalkilni supstituent može da ima cis- ili trans-konfiguraciju. Svi tautomerni oblici treba da budu uključeni.
[0060] Bilo koja data formula u ovom tekstu, predstavlja kako neobeležene oblike tako i izotopno obeležene oblike jedinjenja. Izotopno obeležena jedinjenja imaju strukture predstavljene formulama u okviru ovog teksta, kod kojih su jedan ili više atoma zamenjeni atomom odabrane atomske mase ili masenog broja. Primeri izotopa koji mogu biti uključeni u jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su redom<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>F,<31>P,<32>P,<18>F<35>S,<36>Cl, i<125>I. Pronalazak obuhvata različita izotopno obeležena jedinjenja, na primer ona u koja su uključeni radioaktivni izotopi kao što su<3>H, 13C i<14>C. Ovakva izotopno obeležena jedinjenja su korisna u metaboličkim studijama (najbolje sa<14>C), studijama kinetike reakcija (sa, na primer,<2>H ili<3>H), pri detekciji ili imidžing (“imaging”) tehnikama, kao što su pozitronska emisiona tomografija (PET) ili kompjuterska tomografija zasnovana na emisiji jednog fotona (SPECT) uključujući testove tkivne distribucije lekova ili supstrata, ili kod radioaktivnog tretmana pacijenata. Posebno,<18>F ili obeleženo jedinjenje su naročito poželjni za PET ili SPECT studije. Izotopno obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska i njihovi pro-lekovi mogu se generalno dobiti postupcima opisanim u shemama ili u primerima i postupcima dobijanja opisanim u daljem tekstu, zamenom lako dostupnog izotopno obeleženog reagensa prethodno korišćenim ne-izotopno obeleženim reagensom.
[0061] Pored toga, obogaćivanje težim izotopima, naročito deuterijumom (tj.,<2>H ili D) može da proizvede odredjene terapijske prednosti kao rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer povećanog in vivo poluživota ili smanjene potrebne doze ili poboljšanog terapijskog indeksa. Jasno je da se deuterijum u ovom konteksu posmatra kao supstituent jedinjenja iz datog pronalaska. Koncentracija takvog težeg izotopa, naročito deuterijuma, može se definisati faktorom obogaćenja izotopa. Izraz " faktor obogaćenja izotopa " kako se ovde koristi predstavlja odnos između zastupljenosti izotopa i prirodne zastupljenosti odredjenog izotopa. Ako je supstituent u jedinjenju ovog pronalaska označeni deuterijum, takvo jedinjenje ima faktor obogaćenja izotopa za svaki označeni atom deuterijuma od najmanje 3500 (52.5% ugradnje deuterijuma na svaki označeni atom deuterijuma), najmanje 4000 (60% ugradnje deuterijuma), najmanje 4500 (67.5% ugradnje deuterijuma), najmanje 5000 (75% ugradnje deuterijuma), najmanje 5500 (82.5% ugradnje deuterijuma), najmanje 6000 (90% ugradnje deuterijuma), najmanje 6333.3 (95% ugradnje deuterijuma), najmanje 6466.7 (97% ugradnje deuterijuma), najmanje 6600 (99% ugradnje deuterijuma), ili najmanje 6633.3 (99.5% ugradnje deuterijuma).
[0062] Izotopski-obeležena jedinjenja iz pronalaska mogu da se dobiju konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima upućenim u stanje tehnike ili postupcima analognim onima koji su opisani u pratećim Primerima i Postupcima koji koriste odgovarajuće izotopski-obeležene reagense umesto neobeleženih reagensa koji su ranije upotrebljavani.
[0063] Farmaceutski prihvatljivi solvati u skladu sa pronalaskom, obuhvataju one gde rastvarač za kristalizaciju može biti izotopski supstituisan, npr. D2O, d6-acetonom, d6-DMSO.
[0064] Jedinjenja iz pronalaska, tj. jedinjenja formule (1), (2), (2A), (2B), (2C), (2D), (3A), (3B), (3C), (4) ili (5) koja sadrže grupe koje mogu da se ponašaju kao donori i/ili akceptori pri gradjenju vodoničnih veza mogu da formiraju ko-kristale sa odgovarajućim supstancama za koje se zna da grade kokristale (tzv. ko-kristalni formeri). Ovi kokristali mogu da se dobiju od jedinjenja iz pronalaska sprovodjenjem poznatih procedura za formiranje kokristala. U ove procedure se ubrajaju mlevenje, zagrevanje, kosublimacija, ko-topljenje, ili dovodjenje u kontakt rastvora jedinjenja iz pronalaska sa kokristal-formerom pod uslovima za kristalizaciju, i izolovanje kokristala koji se pritom formiraju. U odgovarajuće kokristalne-formere (supstance koje grade kristale) ubrajaju se oni koji su opisani u objavljenoj patentnoj prijavi WO 2004/078163. Stoga, pronalazak dalje opisuje kokristale koji sadrže jedinjenje formule (1), (2), (2A), (2B), (2C), (2D), (3A), (3B), (3C), (4) ili (5).
[0065] Svaki asimetrični atom (npr., ugljenik ili slično) jedinjenja prikazanog pronalaska može biti prikazan u racematnoj ili enantiomerski obogaćenoj, na primer (R)-, (S)- ili (R,S)- konfiguraciji. U odredjenim izvodjenjima, svaki asimetrični atom ima najmanje 50 % enantiomernog viška, najmanje 60 % enantiomernog viška, najmanje 70 % enantiomernog viška, najmanje 80 % enantiomernog viška, najmanje 90 % enantiomernog viška, najmanje 95 % enantiomernog viška, ili najmanje 99 % enantiomernog viška u (R)- ili (S)- konfiguraciji. Supstituenti na atomima sa nezasićenim vezama mogu, ako je moguće, da budu prisutni u cis- (Z)- ili trans- (E)- obliku.
[0066] Prema tome, kako se koristi u ovom tekstu, jedinjenje prikazanog pronalaska može biti u obliku jednog od mogućih izomera, rotamera, atropizomera, tautomera ili njihove mešavine, na primer, kao praktično čisti geometrijski (cis ili trans) izomeri, diastereomeri, optički izomeri (antipodi), racemati ili njihove smeše. Bilo koje rezultujuće smeše izomera mogu da se razdvoje na osnovu fizikohemijske razlike konstituenata, na čisti ili gotovo čiste geometrijske ili optičke izomere, dijastereomere, racemate, na primer, hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom. Bilo koji nastali racemati finalnog proizvoda ili intermedijera mogu da se razdvoje na optičke antipode pomoću poznatih postupaka, npr., razdvajanjem njihovih dijastereomernih soli, dobijenih sa optički aktivnom kiselinom ili bazom, i oslobadjanjem optički aktivnog kiselog ili baznog jedinjenja. Naročito, bazni ostatak može biti iskorišćen za razdvajanje jedinjenja prikazanog pronalaska na njihove optičke antipode, npr., frakcionom kristalizacijom soli obrazovane sa optički aktivnom kiselinom, npr., vinskom kiselinom, dibenzoil vinskom kiselinom, diacetil vinskom kiselinom, di-O,O'-p-toluoil vinskom kiselinom, bademovom kiselinom, jabučnom kiselinom ili kamfor-10-sulfonskom kiselinom. Racemski proizvodi se mogu takodje razdvojiti hiralnom hromatografijom, npr., tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom (HPLC) korišćenjem hiralnog adsorbenta<.>
[0067] Inhibicija proliferacije ćelija je merena korišćenjem postupaka koji su poznati stručnjacima iz oblasti. Na primer, pogodan esej za merenje proliferacije ćelija je esej za procenu vijabilnosti ćelija luminiscencom CellTiter-Glo™ Luminescent Cell Viability Assay, koji je komercijlno dostupan i može se nabaviti od Promega (Madison, Wis.). Ovim esejom se određuje broj vijabilnih (živih) ćelija u kulturi na osnovu kvantifikacije prisustva ATP, što predstavlja indikaciju prisustva metabolički aktivnih ćelija. Videti Crouch i sar. (1993) J. Immunol. Meth.160:81-88, U.S. Pat. No.6,602,677. Esej može biti izveden u pločama sa 96- ili 384-polja, što ga čini prihvatljivim za automatizovani skrining visokog kapaciteta -HTS (high-throughput screening). Videti Cree i sar. (1995) AntiCancer Drugs 6:398-404. Procedura izvođenja eseja uključuje dodavanje pojedinačnog reagensa (CellTiter-Glo® Reagent) direktno kultivisanim ćelijama. To ima za posledicu lizu ćelija i nastanak luminiscentnog signala koji je proizvod reakcije luciferaze. Luminiscentni signal je proporcionalan količini prisutnog ATP, koji je direktno proporcionalan broju vijabilnih ćelija koje su prisutne u kulturi. Podaci mogu biti zabeleženi odgovarajućim aparatima, luminometrom ili CCD kamerom. Produkcija luminescence se izražava u relativnim svetlosnim jedinicama - RLU (relative light units). Inhibicija ćelijske proliferacije može takodje biti izmerena primenom eseja formiranja kolonija koji su poznati u struci.
[0068] Lečenje bolesti u čijoj osnovi se nalazi proliferacija ćelija primenom antagoniste EGFR ima za posledicu primetnu i/ili merljivu redukciju u ili odsustvo jednog ili više sledećih parametara: redukciju broja ćelija kancera ili odsustvo ćelija kancera; redukciju veličine tumora; inhibiciju infiltracije ćelija kancera u periferne organe uključujući širenje kancera u meko tkivo i kost; inhibiciju metastaza tumora; inhibiciju, u izvesnom stepenu, rasta tumora; i/ili oslobađanje u izvesnom stepenu jednog ili više simptoma povezanih sa specifičnim kancerom; redukovan morbiditet i mortalitet i poboljšanje kvaliteta života. U meri u kojoj antagonista EGFR može da spreči rast i/ili ubije postojeće ćelije kancera, on se može smatrati da je sa citostatskim i/ili citostatičkim delovanjem. Pacijent može takođe osetiti redukciju ovih znakova ili simtoma.
[0069] Napred navedeni parametri za procenu uspešnosti tretmana i poboljšanja bolesti su lako merljivi primenom rutinskih procedura koje su poznate lekarima kliničarima. U terapiji kancera, efikasnost može biti izmerena, na primer, procenom vremena progresije bolesti (time to disease progression) (TDP) i/ili određivanjem stepena odgovora (response rate) (RR). Metastaze mogu biti određene testovima za procenu stadijuma bolesti (staging tests) i skeniranjem kosti i testovima za određivanje nivoa kalcijuma i drugih enzima u cilju određivanja širenja u kost. Takodje se može uraditi CT skeniranje da bi se otkrilo širenje na karlicu (pelvis) i limfne čvorove u području pretrage. Za ispitivanje prisustva metastaza u plućima koristi se rentgensko snimanje grudnog koša a za odredjivanje prisustva metastaza u jetri primenjuje se odredjivanje nivoa enzima jetre primenom poznatih postupaka. Drugi rutinski postupci za praćenje bolesti uključuju transrektalnu ultrasonografiju (TRUS) i transrektalnu iglenu biopsiju (TRNB). U specifičnom izvođenju, primena antagoniste EGFR smanjuje “opterećenje tumorom” (npr., redukuje veličinu ili jačinu kancera). U još jednom specifičnom izvodjenju, primena antagoniste EGFR ubija kancer.
Postupci za dobijanje jedinjenja iz pronalaska
[0070] Jedinjenje Formule (1) može biti priprmljeno prema bilo kojoj od sledećih ilustrovanih shema, gde su A, B, R1, R1’, R2, R8, E, n i m definisani u rezimeu pronalaska, i gde Z* može biti isti kao i Z, izuzev što je bila koja N-R8 grupa zamenjena sa N-H. U konkretnim izvodjenjima, E predstavlja NH. U bilo kojoj od sledećih shema, podrazumeva se da radikal kao što je definisan obuhvata bilo koju od zaštitnih grupa. Jedan od stručnjaka iz ove oblasti takodje će imati u vidu da su ovi postupci reprezentantivni, i da ne ograničavaju ostale postupke za pripremanje jedinjenja iz datog pronalaska.
[0071] U jednom izvodjenju, jedinjenje Formula (1) može da se dobije prema Shemi 1<:>
[0072] U Shemi 1, intermedijer formule (I-1) reaguje sa intermedijerom formule (I-2), u prisustvu baze u odgovarajućem rastvaraču. Alternativno, jedinjenje Formule (1) može da se dobije iz reakcije intermedijera formule (I-1) sa intermedijerom formule (I-3), u prisustvu reagensa za sprezanje i baze u odgovarajućem rastvaraču. Reakcija se nastavlja u temperaturnom opsegu od oko -30 °C do oko 50 °C. Odgovarajuće baze uključuju, ali nisu ograničene na, DIEA, K2CO3, NaHCO3, i slično.
[0073] U narednom izvodjenju, jedinjenje Formule (1) može da se dobije na osnovu Sheme 2, u kojoj su A, R1, R1’, R2, E, n i m kao što je definisano u rezimeu pronalaska, i gde B može da bude aril ili heteroaril:
[0074] U Shemi 2, jedinjenje Formule (1) se dobija iz reakcije intermedijera formule (I-8) sa intermedijerom formule (I-9) u prisustvu reagensa za kuplovanje i baze (na primer, DIEA, trietilamina, K2CO3, NaHCO3, i sličnog) u odgovarajućem rastvaraču. Alternativno, jedinjenje Formule (1) može da se dobije iz reakcije intermedijera formule (I-8) sa intermedijerom formule (I-10) u prisustvu baze (kao što je na primer, DIEA, K2CO3, NaHCO3, i slično) u odgovarajućem rastvaraču. Reakcija se vrši u temperaturnom opsegu od oko -30°C do oko 50 °C.
[0075] Odgovarajući agensi za kuplovanje za upotrebu u gore opisanim shemama uključuju, ali nisu ograničeni na, 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU), O-benzotriazol-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum-heksafluoro-fosfat (HBTU), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid/hidroksibenzotriazol (EDCI/HOBt), i slično. Odgovarajući rastvarači uključuju, ali nisu ograničeni na, CH2Cl2, DMF, THF i njima slične.
[0076] Intermedijer Formule (I-8) može da se dobije na osnovu Sheme (3):
[0077] U Shemi 3, intermedijer formule (I-4) (u kojoj X predstavlja odlazeću grupu kao što je fluoro, hloro, bromo, metoksi, etoksi i slično) reaguje sa intermedijerom formule (I-5) u prisustvu ili odsustvu baze (na primer, DIEA, trietilamina, K2CO3, NaHCO3, i njima sličnih baza), ili čist ili u odgovarajućem rastvaraču kao što je DMF, DMA, N-metil pirolidin i slično, da bi se dobio intermedijer formule (I-6). Reakcija se vrši u temperaturnom opsegu od sobne temperature do oko 150 °C. Intermedijer formule (I-6) može dalje da se konvertuje u intermedijer formule (I-7) pomoću uslova za hidrogenizaciju koji su poznati u stanju tehnike (na primer, H2, Pd/C, MeOH ili H2, Reni-Ni, MeOH i slično) ili u prisustvu redukcionih sredstava kao što su gvoždje, cink i slično u odgovarajućem rastvaraču kao što je sirćetna kiselina ili slično. Intermedijer formule (I-7) može onda da se konvertuje u intermedijer formule (I-8) u prisustvu cijanogen bromida u odgovarajućem rastvaraču kao što je smeša vode, MeCN i MeOH na temperature u opsegu od sobne temperature do oko 60 °C.
[0078] Alternativno, intermedijer formule (I-11) može da se dobije iz reakcije intermedijera formule (I-7) kao kondenzacionog partnera kao što je trimetil ortoformat, trietil ortoformat, 1,3,5-triazin, formamid, N,N-dimetilformamid dimetil acetal, mravlja kiselina i slično u prisustvu ili odsustvu kiseline (na primer, AcOH, p-TSA, H2SO4, HCO2H i slično) ili u čistom obliku ili u odgovarajućem rastvaraču kao što je DMF, DMA, MeOH, THF, toluen i slično. Reakcija se izvodi u temperaturnom opsegu od oko sobne temperature do oko 150 °C. Intermedijer formule (I-11) može dalje da se deprotonuje sa bazom kao što je BuLi, LDA, LHMDS i slično, i reaguje sa izvorom azida kao što je p-toluensulfonil azid, dodecilbenzensulfonil azid, metilsulfonilazid i slično u odgovarajućem rastvaraču kao što je toluen, THF i slično da bi se formirao intermedijer formule (I-12). Reakcija se izvodi u temperaturnom opsegu od oko -80 °C do oko -20 °C. Intermedijer formule (I-12) može da dalje da se redukuje do intermedijera formule (I-8) reakcijama koje su poznati u stanju tehnike (kao što je na primer, H2, Pd/C, MeOH ili PPh3,THF/H2O ili Na2S2O4/THF/H2O i slično). Reakcija se izvodi u temperaturnom opsegu od oko -30 °C do oko 60 °C.
[0079] Pronalazak se odnosi takodje na one oblike postupka u kojima se jedinjenje koje se dobija kao intermedijer u bilo kojoj fazi procesa koristi kao polazni materijal i preostali koraci procesa se izvode, ili u kojim se polazni materijal dobija pod uslovima reakcije ili se koristi u obliku derivata, na primer u zaštićenom obliku ili u obliku soli, ili se jedinjenje koje se može dobiti postupkom prema pronalasku proizvodi pod uslovima procesa i dodatno obradjuje in situ. Jedinjenja iz pronalaska i intermedijeri takodje mogu da se konvertuju jedni u druge u skladu sa postupcima koji su generalno poznati stručnjacima upućenim u stanje tehnike. Intermedijeri i finalni proizvodi mogu biti dobijeni i/ili prečišćeni prema standardnim metodama, npr., korišćenjem hromatografskih metoda, distribucionih metoda, (re-) kristalizacijom, i slično.
[0080] U opisanim reakcijama, reaktivne funkcionalne grupe, kao što su na primer, hidroksi, amino, imino, tio ili karboksi grupe, gde su poželjne u finalnom proizvodu, mogu biti zaštićene, da bi se izbeglo njihovo neželjeno učešće u reakcijama. Karakteristika zaštitnih grupa je da one mogu biti lako uklonjene (t.j., bez dešavanja neželjenih sekundarnih reakcija) na primer solvolizom, redukcijom, fotolizom ili drugačije pod fiziološkim uslovima (npr., enzimskim sečenjem). Konventionalne zaštitne grupe mogu da se koriste u skladu sa standardnom praksom (videti, na primer, T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry," 4th Ed., Wiley-Interscience, 2006, i sledeće verzije)<.>
[0081] Sve ranije pomenute faze postupka, mogu se izvesti pod reakcionim uslovima koji su poznati stručnjacima, uključujući one posebno pomenute, u odsustvu ili, uobičajeno, u prisustvu rastvarača ili diluenata, uključujući, na primer, rastvarače ili diluente koji su inertni prema korišćenim reagensima i rastvaraju ih, u odsustvu ili prisustvu katalizatora, kondenzacionih ili neutralizacionih agenasa, na primer jonoizmenjivača, kao što su katijonski izmenjivači, npr. u H+ formi, u zavisnosti od prirode reakcije i/ ili reaktanata na sniženoj, normalnoj ili povišenoj temperaturi, na primer u temperaturnom opsegu od oko -100 ºC do oko 190 ºC, uključujući, na primer, od otprilike -80 ºC do otprilike 150 ºC, na primer od -80 do -60 ºC, na sobnoj temperaturi, od -20 do 40 ºC ili na temperaturi refluksa, pod atmosferskim pritiskom ili u zatvorenom sudu, gde je pogodno pod pritiskom, i/ili u inertnoj atmosferi, na primer u atmosferi argona ili azota<.>
[0082] U svim fazama reakcija, formirane smeše izomera mogu se razdvojiti u pojedinačne izomere, na primer, dijastereoizomere ili enantiomere, ili u bilo koje željene smeše izomera, na primer racemata ili smeše dijastereoizomera. Smeše izomera dobijene prema pronalasku se mogu razdvojiti na način poznat po sebi na pojedinačne izomere; diastereoizomeri mogu biti razdvojeni, na primer, raspodeljivanjem izmedju višefaznih mešavina rastvarača, rekristalizacijom i/ili hromatografskim razdvajanjem, na primer na silika -gelu ili npr. tečnom hromatografijom pod srednjim pritiskom na koloni sa reverznom fazom, i racemati mogu biti razdvojeni, na primer, formiranjem soli sa optički čistim reagensima za formiranje soli i razdvajanjem tako dobijene smeše dijastereoizomera, na primer frakcionom kristalizacijom, ili hromatografijom nad kolonom od optički aktivnih materijala.
[0083] Rastvarači od kojih oni rastvarači koji su pogodni za bilo koju odredjenu reakciju mogu biti izabrani uključuju one posebno pomenute ili, na primer, vodu, estre, kao što su niži alkil alkanoati, na primer etil acetat, etri, kao što su alifatični etri, na primer dietil etar, ili ciklični etri, na primer tetrahidrofuran ili dioksan, tečni aromatični ugljovodonici, kao što su benzen ili toluen, alkoholi, kao što su metanol, etanol ili 1- ili 2-propanol, nitrili, kao što je acetonitril, halogenovani ugljovodonici, kao što su metilen hlorid ili hloroform, kiseli amidi, kao što su dimetilformamid ili dimetil acetamid, baze, kao što su heterociklične azotne baze, na primer piridin ili N-metilpirolidin-2-on, anhidridi karboksilne kiseline, kao što su anhidridi nižih alkanskih kiselina, na primer anhidrid sirćetne kiseline, ciklični, linearni ili razgranati ugljovodonici, kao što su cikloheksan, heksan ili izopentan, metilcikloheksan, ili smeše ovih rastvarača, na primer vodeni rastvori, osim ako nije drugačije naznačeno u opisu procesa.
Ovakve smeše rastvarača mogu takodje da se koriste u radu, na primer kod hromatografije ili raspodeljivanja faza.
[0084] Jedinjenja iz ovog pronalaska se dobijaju ili u slobodnom obliku, ili kao so, ili kao derivati proleka. Kada su prisutne i bazna i kisela grupa u istom molekulu, jedinjenja iz datog pronalaska mogu da grade i unutrašnje soli, na primer cviterjonske molekule.
[0085] U ovom tekstu, izrazi "so" ili "soli", odnose se na kiselu adicionu ili baznu adicionu so jedinjenja iz pronalaska. "Soli" posebno uključuju "farmaceutski prihvatljive soli". Termin "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na soli koje zadržavaju biološku efikasnost i osobine jedinjenja ovog pronalaska i, koje obično nisu biološki ili drugačije nepoželjne. U mnogim slučajevima, jedinjenja iz datog pronalaska sposobna su za formiranje kisele i/ili bazne soli na osnovu prisustva amino i/ili karboksilnih grupa ili grupa sličnih tome<.>
[0086] Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu biti formirane sa neorganskim kiselinama i organskim kiselinama. Neorganske kiseline od kojih soli mogu biti izvedene su, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično. Organske kiseline od kojih soli mogu biti izvedene su, na primer, sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzoeva kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, toluensulfonska kiselina, sulfosalicilna kiselina, i slično.
[0087] Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu biti formirane sa neorganskim i organskim bazama. Neorganske baze iz kojih soli mogu biti izvedene, uključuju, na primer, amonijumske soli metala, iz kolona I do XII periodnog sistema. U nekim izvodjenjima, soli su izvedene iz natrijuma, kalijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma, gvoždja, srebra, cinka, i bakra; naročito pogodne soli su amonijumske, kalijumove, natrijumove, kalcijumove i magnezijumove soli. Organske baze iz kojih soli mogu biti izvedene uključuju, na primer, osnovne, srednje i tercijarne amine, supstituisane amine uključujući prirodne supstituisane amine, ciklične amine, bazne jonoizmenjivačke smole, i slično. Neki organski amini uključuju izopropilamin, benzatin, holinat, dietanolamin, dietilamin, lizin, meglumin, piperazin i trometamin.
[0088] U jednom izvodjenju, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje Formule (1), (2), (2A), (2B), (2C), (3A), (3B), (3C), (3D), (4) ili (5) u obliku acetatne, askorbatne, adipatne, aspartatne, benzoatne, bezilatne, bromidne/hidrobromidne, bikarbonatne/karbonatne, bisulfatne/sulfatne, kamforsulfonatne, hloridne/hidrohloridne, hlorteofilonatne, citratne, etandisulfonatne, fumaratne, gluceptatne, glukonatne glukuronatne, hipuratne, hidrojodidne/jodidne, izetionatne, laktatne, laktobionatne, laurilsulfatne, malatne, maleatne, malonatne, mandelatne, mezilatne, metilsulfatne, mukatne, naftoatne, napzilatne, nikotinatne, nitratne, oktadekanoatne, oleatne, oksalatne, palmitatne, pamoatne, fosfatne/hidrogen fosfatne/dihidrogen fosfatne, poligalakturonatne, propionatne, sebacatne, stearatne, sukcinatne, sulfosalicilatne, sulfatne, tartratne, tozilatne, trifenatatne trifluoroacetatne ili ksinafoatne soli.
[0089] Farmaceutski prihvatljive soli iz datog pronalaska mogu da budu sintetizovane iz polaznog jedinjenja, bazne ili kisele grupe, uobičajenim hemijskim postupcima. Te soli se generalno mogu dobiti reakcijom slobodnog oblika kiseline tih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze (kao što su Na, Ca, Mg, ili K hidroksid, karbonat, bikarbonat ili slično), ili reakcijom slobodnih oblika baze tih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće kiseline. Takve reakcije se obično odigravaju u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u u njihovoj smeši. Gde je izvodljivo, poželjna je upotreba rastvarača u nevodenoj sredini, kao što su etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril. Lista dodatnih pogodnih soli može da se pronadje na primer, u "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 21st Ed., Pharmaceutical Press 2011; and in "Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use," by Stahl and Wermuth, 2nd Rev. Ed., Wiley-VCH 2011, i naredne verzije).
[0090] Prolekovi su jedinjenja iz datog pronalaska koja se prevode in vivo u jedinjenja iz datog pronalaska. Prolek predstavlja aktivno ili neaktivno jedinjenje koje se hemijski modifikuje putem in vivo fiziološkog dejstva, kao što je hidroliza, metabolizam i slično, u jedinjenje iz pronalaska, na osnovu davanja proleka ispitaniku. Pogodnost i tehnike koje se koriste u pripremanju i korišćenju prolekova, dobro su poznata stručnjacima. U pogledu koncepta, prolekovi se mogu podeliti u dve kategorije koje ne isključuju jedna drugu, bioprekursore prolekova i nosače prolekova. (Videti, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31- 32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001 i naredne verzije). Bioprekursori prolekova su neaktivna jedinjenja ili imaju slabu aktivnost u poredjenju sa aktivnim jedinjenjem iz leka, koje sadrži jednu ili dve zaštitne grupe i koje se prevode u aktivni oblik pomoću metabolizma ili solvolize. Kako aktivni oblik leka tako i ma koji njegov nastali metabolički produkt treba da imaju prihvatljivo malu toksičnost.
[0091] Prolekovi sa nosačem su jedinjenja leka koja sadrže deo/molekusku vrstu čija je uloga u transportu, tj. koja poboljšava preuzimanje i/ili lokalizovano dostavljanje na odredjeno mesto(a) delovanja. Poželjno je za takav prolek sa nosačem da veza izmedju dela koji deluje kao lek i dela koji ima ulogu nosača, bude kovalentna, prolek je neaktivan ili manje aktivan od jedinjenja koje je lek, i svaki otpušteni deo molekula koji obezbeđuje transport je prihvatljivo netoksičan. Za prolekove gde je deo molekula zaduženog za transport predvidjeno da olakša preuzimanje, uobičajeno oslobadjanje dela za transport treba da bude brzo. U drugim slučajevima, poželjno je da se koristi molekulske vrste koje obezbedjuju sporo otpuštanje, npr., odredjeni polimeri ili druge vrste, kao što su ciklodekstrini. Prolekovi sa nosačem, mogu na primer da se koriste tako da poboljšaju jednu ili više od sledećih osobina: povećana lipofilnost, produženo trajanje farmakoloških efekata, povećana specifičnost delovanja, smanjena toksičnost i nus pojave, i/ili poboljšana formulacija leka (npr., stabilnost, rastvorljivost u vodi, supresija neželjenih organoleptičkih i fizikohemijskih osobina). Na primer, lipofilnost se može povećati esterifikacijom (a) hidroksil grupa sa lipofilnim karboksilnim kiselinama (npr., karboksilne kiseline koje imaju najmanje jednu lipofilnu vrstu u molekulu), ili (b) karboksilnih grupa sa lipofilnim alkoholima (npr., alkohol koji ima najmanje jednu lipofilnu vrstu, na primer alifatični alkoholi).
[0092] Primeri prolekova su na primer, estri slobodnih karboksilnih kiselina i S-acil derivati tiola i O-acil derivati alkohola ili fenoli, gde acil ima značenje koje je definisano ranije u tekstu. Pogodni prolekovi su najčešće farmaceutski prihvatljivi derivati estara koji se prevode solvolizom u fiziološkim uslovima u polazne karboksilne kiseline, na primer niže alkil estre, cikloalkil estre, niže alkenil estre, benzil estre, mono- ili di-supstituisane niže alkil estre, kao što su ω-(amino, mono- ili di-niži alkilamino, karboksi, niži alkoksikarbonil)-niži alkil estri, α-(niži alkanoiloksi, niži alkoksikarbonil ili di-niži alkilaminokarbonil)-niži alkil estri, kao što su pivaloiloksimetil estar i slično koje se uobičajeno koriste u predhodnom stanju tehnike. Osim toga, amini se mogu maskirati kao arilkarboniloksimetil supstituisani derivati koji se cepaju pomoću esteraza in vivo pri čemu se oslobadja lek u slobodnom obliku i formaldehid (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Osim toga, lekovi koji sadrže kiselu NH grupu, kao što su imidazol, imid, indol i slično, maskiraju se sa N-aciloksimetil grupama (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Hidroksi grupe se maskiraju kao estri i etri. Evropski patent br. EP 039,051 (Sloan and Little) opisuje prolekove hidroksamične kiseline po Manihu, njihovo dobijanje i upotrebu.
[0093] Dalje, jedinjenja iz ovog pronalaska, uključujući i njihove soli, takodje mogu da se dobiju u obliku njihovih hidrata, ili se da pridodaju drugi rastvarači koji mogu da se koriste za njihovu kristalizaciju. Mogu da budu prisutni različiti kristalni oblici. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu inherentno ili prema dizajnu da grade solvate sa farmaceutski prihvatljivim solventima (uključujući vodu), stoga je namera da pronalazak obuhvati kako solvatisane tako i nesolvatisane oblike. Izraz „solvat“ se odnosi na molekulski kompleks jedinjenja iz ovog pronalaska (uključujući negove farmaceutski prihvatljive soli) sa jednim ili više molekula solventa. Takvi molekuli rastvarača su oni koji se uobičajeno koriste u farmaciji, a za koje se zna da su neškodljivi po primaoca, npr. voda etanol i tome slično. Izraz „hidrat“ se odnosi na kompleks gde su molekuli solventa voda. Jedinjenja iz ovog pronalaska, uključujući soli, njihove hidrate i solvate, mogu inherentno ili planirano da grade polimorfe.
[0094] Jedinjenja iz pronalaska u neoksidovanom obliku može obično da se dobije od N-oksida jedinjenja iz pronalaska tretmanom sa redukcionim sredstvom (kao što je na primer, sumpor, sumpor dioksid, trifenil fosfin, litijum borohidrid, natrijum borohidrid, fosfor trihlorid, tribromid, ili slično) u odgovarajućem inertnom organskom rastvaraču (kao što je na primer, acetonitril, etanol, vodeni rastvor dioksana, ili slično) na temperaturama od 0 do 80°C.
[0095] Opšti postupci za dobijanje jedinjenja iz pronalaska opisani su u Primerima, u delu teksta koji sledi. Svi polazni materijali, gradivni blokovi, reagensi, kiseline, baze, dehidrataciona sredstva, rastvarači i katalizatori korišćeni za sintezu jedinjenja prikazanog pronalaska su ili komercijalno dostupni ili se mogu dobiti postupcima organske sinteze koji su poznati stručnjacima u stanju tehnike (Houben-Weyl Science of Synthesis volumes 1-48, Georg Thieme Verlag, i naredne verzije). Svi ovde opisani postupci mogu se izvoditi prema bilo kojem odgovarajućem redosledu, osim ako drugačije nije naznačeno ili je njihovo značenje jasno naznačeno odgovarajućim kontekstom, ali ne ograničavajući, jedinjenja iz pronalaska, i dobijanje tih jedinjenja.
Farmakologija i upotrebljivost
[0096] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja i kompozicije koji su sposobni da moduliraju aktivnost receptora za epidermalni faktor rasta (EGFR). U jednom aspektu, ovde je navedeno jedinjenje Formule (1), (2), (2A), 15 (2B), (2C), (2D), (3A), (3B), (3C), (4) ili (5), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u terapiji. U drugom aspektu, ovde je opisana upotreba jedinjenja Formule (1), (2), (2A), 15 (2B), (2C), (2D), (3A), (3B), (3C), (4) ili (5), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u postupku lečenja stanja posredovanih receptorom za epidermalni faktor rasta (EGFR), pri čemu je stanje posredovano EGFR izabrano iz grupe koja obuhvata nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), kancer glave i vrata, kolorektalni kancer, kancer dojke, kancer pankreasa, kancer ovarijuma, kancer želuca, gliom i kancer prostate.
[0097] Drugi kanceri obuhvataju ali bez ograničenja na: epidermoidni, Oralni: bukalna šupljina, usna, jezik, usta, farinks; Srčani: sarkom (angiosarkom, fibrosarkom, rabdomiosarkom, liposarkom), miksom, rabdomiom, fibrom, lipom i teratom; Pluća: bronhogeni karcinom (skvamoznih ćelija ili epidermoidni, nediferentovani sitnoćelijski, nediferentovani krupnoćelijski, adenokarcinom), alveolarni (bronhiolarni) karcinom, bronhialni adenom, sarkom, limfom, hondromatozni hamartom, mezoteliom; Gastrointestinalni: ezofagusni (karcinom skvamoznih ćelija, larinks, adenokarcinom, lejomiosarkom, limfom), želudačni (karcinom, limfom, lejomiosarkom), pankreasni (duktalni adenokarcinom, insulinom, glukagonom, gastrinom, karcinoidne tumore, vipom), tankih creva (adenokarcinom, limfom, karcinoidne tumore, Karposi-jev sarkom, lejomiom, hemangiom, lipom, neurofibrom, fibrom), debelog creva (adenokarcinom, tubularni adenom, vilozni adenom, hamartom, lejomiom), kolona, kolono-rektuma, kolorektalni; rektuma, Genitourinarnog trakta: bubrega (adenokarcinom, Wilms-ov tumor [nefroblastom], limfom, leukemija), bešike i uretera (karcinom skvamoznih ćelija, karcinom prelaznog epitela, adenokarcinom), prostate (adenokarcinom, sarkom), testisa (seminom, teratom, embrionalni karcinom, teratokarcinom, horiokarcinom, sarkom, karcinom intersticijalnih ćelija, fibrom, fibroadenom, adenomatoidni tumori, lipom); Jetre: hepatom (hepatocelularni karcinom), holangiokarcinom, hepatoblastom, angiosarkom, hepatocelularni adenom, hemangiom, žučnih puteva; Kosti: osteogeni sarkom (osteosarkom), fibrosarkom, maligni fibrozni histiocitom, hondrosarkom, Ewing-ov sarkom, maligni limfom (sarkom retikularnih ćelija), multipli mijelom, maligni gigantocelularni tumor hordom, osteohondrom (osteokartilaginozne egzostoze), benigni hondrom, hondroblastom, hondromiksofibrom, osteoidni osteom i tumori gigantskih ćelija; Nervnog sistema: lobanje (osteom, hemangiom, granulom, ksantom, Padžetova bolest kostiju-osteitis deformans), moždanih opni (meningeom, meningosarkom, gliomatoza), mozga (astrocitom, meduloblastom, gliom, ependimom, germinom [pinealom], multiformni glioblastom, oligodendrogliom, švanom, retinoblastom, kongenitalni tumori), neurofibrom kičmene moždine, meningeom, gliom, sarkom); Ginekološki: uterusa (endometrijalni karcinom), cerviksa (cervikalni karcinom, pretumorska cervikalna displazija), ovarijuma (ovarijalni karcinom [serozni cistadenokarcinom, mukozni cistadenokarcinom, neklasifikovani karcinom], tumori granuloza-teka ćelija, tumori Sertoli-Leydig-ovih ćelija, disgerminom, maligni teratom), vulve (karcinom skvamoznih ćelija, intraepitelijalni karcinom, adenokarcinom, fibrosarkom, melanom), vagine (svetloćelijski-clear cell karcinom, karcinom skvamoznih ćelija, botrioidni sarkom (embrionalni rabdomiosarkom), jajovoda (karcinom), dojki; Hematološki: krvi (mijeloidna leukemija [akutna i hronična], akutna limfoblastna leukemija, hronična limfocitna leukemija, mijeloproliferativne bolesti, multipli mijelom, mijelodisplastični sindrom), Hodgkin-ova bolest, ne-Hodgkin-ov limfom [maligni limfom] vlasastih ćelija; limfoidni poremećaji; Kože: maligni melanoma, karcinom bazalnih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, Karposi-jev sarkom, keratoakantom, displastične mladeže, lipom, angiom, dermatofibrom, keloidi, psorijaza, Štitaste žlezde: papilarni karcinom štitaste žlezde (tireoidee), folikularni karcinom štitaste žlezde; medularni karcinom štitaste žlezde, nediferentovani kancer štitaste žlezde, multipla endokrina neoplazija tip 2A, multipla endokrina neoplazija tip 2B, familijarni medularni kancer štitaste žlezde, feohromocitom, paragangliom; i Nadbubrežnih (adrenalnih) žlezda: neuroblastom. Ćelija kancera uključuje ćeliju koja je pogođena bilo kojim od napred navedenih stanja.
[0098] Drugi kanceri obuhvataju, ali bez ograničenja na, labijalni karcinom, karcinom larinksa, karcinom hipofarinksa, karcinom jezika, karcinom pljuvačne žlezde, karcinom želuca, adenokarcinom, tireoidni kancer (medularni i papilarni karcinom štitaste žlezde), renalni karcinom, karcinom parenhima bubrega, karcinom cerviksa, karcinom korpusa uterusa, karcinom endometrijuma, horiokarcinom, karcinom testisa, urinarni karcinom, melanom, tumore mozga kao što su glioblastom, astrocitom, meningeom, meduloblastom i periferni neuroektodermalni tumori, karcinom žučne kese, bronhijalni karcinom, multipli mijelom, bazaliom, teratom, retinoblastom, melanom horioidee, seminom, rabdomiosarkom, kraniofaringeom, osteosarkom, hondrosarkom, miosarkom, liposarkom, fibrosarkom, Ewing-ov sarkom i plazmocitom.
[0099] U jednom izvođenju, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja i kompozicije za lečenje kancera pluća, nesitnoćelijskog kancera pluća, kolorektalnog kancera, kancera dojke, kancera prostate, kancera jetre, kancera pankreasa, kancera mozga, kancera bubrega, kancera ovarijuma, kancera želuca, kancera kože, kancera kostiju, kancera želuca, kancera dojke, kancera pankreasa, glioma, glioblastoma, hepatocelularnog karcinoma, papilarnog karcinoma bubrega, karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata, leukemija, limfoma, mijeloma, solidnog tumora, ili kancera koji obuhvata tumor aktivisan delovanjem EGFR. Tumor aktivisan delovanjem EGFR može biti posledica mutacije EGFR; na primer, posledica mutacije EGFR lokalizovane u G719S, G719C, G719A, L858R, L861Q, mutacija zbog delecije egzona 19 ili mutacija zbog insercije egzona 20. Tumor aktivisan delovanjem EGFR takođe može biti posledica amplifikacije EGFR, ekspresije EGFR, i/ili ligandom –posredovane aktivacije EGFR.
[0100] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja i kompozicije za lečenje stanja koja su rezistentna na EGFR-ciljanu terapiju. Na primer, EGFR-ciljana terapija može da obuhvata lečenje primenom gefitiniba, erlotiniba, lapatiniba, XL-647, HKI-272 (Neratinib), BIBW2992 (Afatinib), EKB-569 (Pelitinib), AV-412, canertiniba, PF00299804, BMS 690514, HM781-36b, WZ4002, AP-26113, cetuximab-a, panitumumab-a, matuzumab-a, trastuzumab-a ili pertuzumab-a.
[0101] Ovaj pronalazak takodje obezbeđuje jedinjenja i kompozicije za lečenje stanja koje je rezistentno na ALK ciljanu terapiju. Na primer, ALK ciljana terapija može da uključuje lečenje krizotinibom, SP-3026, AF802, X- 396 ili AP-26113.
[0102] U drugom izvodjenju, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja i kompozicije za lečenje proliferativne bolesti. Na primer, jedinjenja iz pronalaska mogu biti korišćena za inhibiciju proliferativnih bolesti ćelija kao što su hiperplazije, displazije i prekancerske lezije. Primeri prekancerskih lezija mogu da se dešavaju na koži, tkivu ezofagusa (jednjaka), dojke i cervikalnom intraepitelijalnom tkivu. Inhibicija, izmedju ostalog, može biti procenjena odloženom pojavom primarnih ili sekundarnih tumora, usporenim razvojem primarnih ili sekundarnih tumora, smanjenim dešavanjem primarnih ili sekundarnih tumora, usporenom ili smanjenom jačinom sekundarnih efekata bolesti, zaustavljenim rastom tumora i regresijom tumora. U ekstremnim slučajevima, zapažena je kompletna inhibicija koja se može označiti kao prevencija ili hemoprevencija.
[0103] U još jednom izvodjenju, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja i kompozicije za lečenje autoimunske bolesti, inflamacijske bolesti, bolesti posredovane delovanjem imunskih mehanizama, bolesti kostiju, metaboličke bolesti, neurološke ili neurodegenerativne bolesti, kardiovaskularne bolesti, bolesti povezane sa delovanjem hormona, alergije ili astme.
[0104] Osim toga, ovaj pronalazak obezbedjuje jedinjenja i kompozicije za lečenje stanja izabranih iz grupe koju čine inflamacija, artritis, reumatoidni artritis, spondiloartropatije, artritis kod gihta, osteoartritis, juvenilni artritis i druga artritisna stanja, sistemski eritemski lupus (SLE), stanja povezana sa poremećajima kože, psorijaza, ekcem, opekotine, dermatitis, neuroinflamacija, alergija, bol, neuropatski bol, groznica, poremećaji pluća, inflamacija pluća, respiratorni distres sindrom odraslih, sarkoidoza pluća, astma, silikoza, hronična inflamacijska bolest pluća i hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), kardiovaskularna bolest, ateroskleroza, infarkt miokarda (uključujući indikacije nakon infarkta miokarda), trombozu, kongestivnu srčanu insuficijenciju (slabost), reperfuziona povreda srca, kao i komplikacije povezane sa hipertenzijom i/ili insuficijencijom srca kao što su oštećenje vaskularnih organa, restenoza, kardiomiopatija, moždani udar uključujući ishemijski i hemoragijski moždani udar, reperfuziona povreda, renalna reperfuziona povreda, ishemija uključujući moždani udar i ishemiju mozga, i ishemija koja je posledica srčano/koronarnog bajpasa, neurodegenerativne poremećaje, bolest jetre i nefritis, gastrointestinalna stanja, inflamacijsku bolest creva, Crohn-ovu bolest, gastritis, sindrom razdražljivih (iritabilnih) creva, ulcerativni kolitis, ulcerativne bolesti, ulceri (čirevi) želuca, virusne i bakterijske infekcije, sepsa, septički šok, sepsa izazvana gram negativnim patogenima, malarija, meningitis, HIV infekcija, oportunističke infekcije, kaheksija kao posledica infekcije ili maligniteta, kaheksija kao posledica sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS), AIDS, ARC (AIDS povezani kompleks), pneumojija, herpes virus, mijalgije zbog infekcije, influenca, autoimunska bolest, reakcija kalema protiv domaćina i odbacivanje alokalema, lečenje bolesti resorpcije kosti, osteoporoza, multipla skleroza, angiogeneza uključujući neoplaziju, metastaze, poremećaj centralnog nervnog sistema, poremećaj centralnog nervnog sistema koji ima komponentu inflamacije ili apoptoze, Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest, Huntington-ova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, povreda kičmene moždine, i periferna neuropatija, ili limfom B ćelija kod pasa. U daljem izvođenju, stanje je inflamacija, artritis, reumatoidni artritis, spondiloartropatije, artritis kod gihta, osteoartritis, juvenilni artritis i druga artritisna stanja, sistemski eritemski lupus (SLE), stanja povezana sa poremećajima kože, psorijaza, ekcem, dermatitis, bol, poremećaji pluća, inflamacija pluća, respiratorni distres sindrom odraslih, sarkoidoza pluća, astma, hronična inflamacijska bolest pluća i hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), kardiovaskularna bolest, ateroskleroza, infarkt miokarda (uključujući indikacije nakon infarkta miokarda), kongestivna srčana insuficijencija (slabost), reperfuziona povreda srca, inflamacijsku bolest creva, Crohnova bolest, gastritis, sindrom razdražljivih (iritabilnih) creva, leukemija ili limfom.
[0105] Dodatno, ovaj pronalazak obezbedjuje jedinjenja i kompozicije za lečenje neurodegenerativne bolesti. Primeri neurodegenerativnih bolesti uključuju, bez ograničenja, adrenoleukodistrofiju (ALD), Alexander-ovu bolest, Alper-ovu bolest, Alzheimer-ovu bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu (Lou Gehrig-ova bolest), ataksiju teleangiektaziju, Batten-ovu bolest (takođe poznatu kao Spielmeyer-Vogt-Sjoegren-Batten-ova bolest), spongiformnu encefalopatiju goveda (BSE), Canavan-ovu bolest, Cockayneov sindrom, kortikobazalnu degeneraciju, Creutzfeldt-Jakob-ovu bolest, fatalnu porodičnu insomniju, degeneraciju frontotemporalnog lobusa, Huntington-ovu bolest, demenciju povezanu sa HIV-om, Kennedy-jevu bolest, Krabbe-ovu bolest, demenciju Lewy-jevog tela, neuroboreliozu, Machado-Josephovu bolest (spinocerebelarnu ataksiju tip 3), multiplu sistemsku atrofiju, multiplu sklerozu, narkolepsiju, Niemann Pick-ovu bolest, Parkinson-ovu bolest, Pelizaeus-Merzbacher-ovu bolest, Pick-ovu bolest, primarnu lateralnu sklerozu, prionsku bolest, progresivnu supranuklearnu paralizu, Refsum-ovu bolest, Sandhoff-ovu bolest, Schilder-ovu bolest, subakutnu kombinovanu degeneraciju kičmene moždine kao posledicu perniciozne anemije, Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten-ovu bolest (takođe poznatu kao Battenova bolest), spinocerebelarnu ataksiju (više tipova sa različitim osobinama), spinalnu mišićnu atrofiju, Steele-Richardson-Olszewski-jevu bolest, tabes dorsalis i toksičnu encefalopatiju.
Primena (davanje) i farmaceutske kompozicije
[0106] U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbedjuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač, diluent ili ekscipiens (pomoćnu supstancu). Farmaceutska kompozicija može biti formulisana za oralnu, intravensku, intradermalnu, intramuskularnu, intraperitonealnu, subkutanu, intranazalnu, epiduralnu, sublingvalnu, intracerebralnu, intravaginalnu, intraventrikularnu, intratekalnu, epiduralnu, transdermalnu, rektalnu, putem inhalacije ili topikalnu primenu.
[0107] U jednom izvodjenju, farmaceutska kompozicija je formulisana za oralnu primenu. Farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku rastvora, suspenzija, emulzija, tableta, pilula, peleta, kapsula, kapsula koje sadrže tečnosti, praškova, supozitorija, emulzija, aerosola, sprejeva, suspenzija ili bilo kom drugom obliku koji je pogodan za upotrebu. Kompozicije mogu biti formulisane za neposredno oslobađanje, produženo oslobađanje ili kontrolisano oslobađanje jedinjenja ovog pronalaska.
[0108] Pogodni farmaceutski ekscipijensi uključuju, na primer, a) diluente (npr., laktozu, dekstrozu, saharozu, manitol, sorbitol, celulozu i/ili glicin); b) lubrikante (npr., silika, talk, stearinsku kiselinu, njenu magnezijumsku ili kalcijumsku so i/ili polietilenglikol); takođe za tablete c) veziva (npr., magnezijum aluminijum silikat, skrobnu pastu, želatin, tragakant, metilcelulozu, natrijum karboksimetilcelulozu i ili polivinilpirolidon); po želji d) dezintegrante, npr., skrobove, agar, alginska kiselina ili njena natrijumova so, ili šumeće smeše; i/ili e) absorbente, boje, arome i zaslađivače.
[0109] Dodatni pogodni farmaceutski ekscipijensi mogu biti tečnosti, kao što su voda i ulja, uključujući ona koja potiču od petroleuma, životinje, biljke ili su sintetičkog porekla, kao što su ulje kikirikija, ulje soje, mineralno ulje, susamovo ulje i slična. Farmaceutski ekscipijensi mogu biti fiziološki rastvor, guma akacije, želatin, skrobna pasta, talk, keratin, koloidna silika, urea i slično. Osim toga, mogu se koristiti i pomoćna sredstva i sredstva za stabilizaciju, zgušnjavanje, podmazivanje i bojenje. U jednom izvođenju, farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi su sterilni kada su dati subjektu. Voda je korisna pomoćna supstanca (ekscipijens) kada se jedinjenje pronalaska daje intravenski. Fiziološki rastvori i vodeni rastvori dekstroze i glicerola mogu takođe da budu upotrebljeni kao tečni ekscipijensi, posebno za injektabilne rastvore. Pogodni farmaceutski ekscipijensi takođe uključuju skrob, glukozu, laktozu, saharozu, želatin, slad, pirinač, brašno, kredu, silika gel, natrijum stearat, glicerol monostearat, talk, natrijum hlorid, suvo obrano mleko, glicerol, propilen, glikol, vodu etanol i slično. Prikazane kompozicije, ako je poželjno, takodje mogu da sadrže minorne količine sredstava za vlaženje ili emulziju, ili sredstava za puferovanje pH.
[0110] Dodatni pogodni farmaceutski ekscipijensi uključuju, ali bez ograničenja na, izmenjivače jona, aluminijum oksid, aluminijum stearat, lecitin, proteine seruma, kao što su humani albumin seruma, supstance za puferovanje kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina ili kalijum sorbat, parcijalne smeše biljnih zasićenih masnih kiselina sa gliceridom, vodu, soli ili elektrolite, kao što su protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, soli cinka, koloidna silika, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, poliakrilati, voskovi, polietilen-polioksipropilen-blok polimeri, vunena mast, šećeri kao što su laktoza, glukoza i saharoza; skrobovi kao što su kukuruzni skrob i skrob iz krompira; celuloza i njeni derivati kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celulozni acetat; tragakant u prahu; slad; želatin; talk; ekscipijensi kao što su kakao puter i voskovi za supozitorije, ulja kao što su ulje kikirikija, ulje semena pamuka; suncokretovo ulje; susamovo ulje; maslinovo ulje; kukuruzno ulje i sojino ulje; glikoli; kao propilen glikol ili polietilen glikol; estri kao što su etil oleat i etil laurat, agar; sredstva za puferovanje kao što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; alginska kiselina; voda bez pirogena, izotonični fiziološki rastvor; Ringer-ov rastvor; etil alkohol i puferovani rastvori fosfata, kao i drugi netoksični kompatibilni lubrikanti kao što su natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i sredstva za bojenje, sredstva za oslobađanje, sredstva za oblaganje, zaslađivanje, aromu i sredstva za miris, sredstva za prezervaciju i antioksidansi mogu takođe biti prisutni u kompoziciji, u skladu sa procenom osobe koja priprema formulaciju.
[0111] Kompozicije za oralnu primenu mogu biti na primer u obliku tableta, pastila (lozenga), vodenih ili uljanih suspenzija, granula, praha, emulzija, kapsula, sirupa ili eliksira. Kompozicije koje se primenjuju oralnim putem mogu da sadrže jedno ili više sredstava, na primer, sredstva za zaslađivanje kao što su fruktoza, aspartam ili saharin; sredstva za promenu ukusa (aromu) kao što su pepermint, ulje zimzelenih biljaka (wintergreen), ili trešnje; sredstva za bojenje; i sredstva za konzervaciju, da bi se obezbedio farmaceutski preparat prijatan za upotrebu. Štaviše, kompozicije u obliku tablete ili pilule mogu biti obložene u cilju usporavanja/odlaganja dezintegracije i apsorpcije u gastrointestinalnom traktu, čime se obezbedjuje kontinuirano delovanje tokom produženog vremenskog perioda. Selektivno propustljive membrane koje okružuju osmotski aktivnu supstancu, koja istiskuje jedinjene opisano u pronalasku, su takođe pogodne za kompozicije za oralno davanje. U poslednjim opisanim platformama, jedinjenje koje istiskuje aktivnu supstancu, upije tečnost iz sredine koja okružuje kapsulu, ono nabubri i istisne sredstvo ili kompoziciju sa sredstvom kroz otvor. Ove platforme za isporuku leka mogu da obezbede profil oslobađanja praktično nultog reda, nasuprot profilu neujednačenog oslobađanja (spiked profiles) formulacija koji karakteriše neposredno brzo oslobađanje. Materijali sa odloženim delovanjem kao što su glicerol monostearat ili glicerol stearat mogu takođe biti korisni. Oralne kompozicije mogu da uključe standardne ekscipijense kao što su manitol, laktoza, skrob, magnezijum stearat, natrijum saharin, celuloza i magnezijum karbonat. U jednom izvodjenju, ekscipijensi imaju stepen čistoće i kvalitet prema standardu koji je neophodan za medicinsku upotrebu.
[0112] Tečni farmaceutski oblici za oralnu primenu uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Osim aktivnih jedinjenja, tečni farmaceutski oblici mogu da sadrže inertne diluente koji se uobičajeno koriste u struci kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, solubilizirajuća sredstva i emulgatore kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid, ulja (naročito ulja semena pamuka, kikirikija, kukuruza, pšeničnih klica, masline, ricinusa i susama), glicerol, tetrahidofurfuril alkohol, polietilen glikoli i estri sorbitana i masnih kiselina i njihove mešavine. Osim inertnih diluenata, kompozicije za oralnu primenu mogu takodje da sadrže adjuvanse kao što su sredstva za vlaženje, emulgaciju i sredstva za suspendovanje, zasladjivanje, poboljšanje ukusa i mirisa.
[0113] Čvrsti farmaceutski oblici tablete, dražee, kapsule, pilule i granule mogu biti pripremljeni sa premazima i omotačima kao što su enterički premazi, premazi koji kontrolišu oslobađanje i drugi premazi koji su dobro poznati u pripremi farmaceutskih formulacija. U takvim čvrstim farmaceutskim oblicima aktivno jedinjenje može biti pomešano sa najmanje jednim inertnim diluentom kao što su saharoza, laktoza ili skrob. Takvi farmaceutski oblici mogu takođe da sadrže, kao što je uobičajena praksa, dodatne supstance različite od inertnih diluenata, npr., lubrikante za tabletiranje i druga pomoćna sredstva za tabletiranje kao što je magnezijum stearat i mikrokristalna celuloza. U slučaju kapsula, tableta i pilula, farmaceutski oblici mogu takodje da sadrže sredstva za puferovanje.
[0114] U drugom izvodjenju, kompozicije mogu biti formulisane za parenteralnu primenu različitim putevima davanja, uključujući ali bez ograničenja na, intravensko (uključujući bolus injekciju), subkutano, intramuskularno i intra-arterijalno davanje. Takvi parenteralni farmaceutski oblici su davani u formi sterilnih ili injektabilnih rastvora koji se mogu sterilisati, suspenzija, suvih i/ili liofilizovanih produkata koji su spremni da budu rastvoreni ili suspendovani (dispergovani) u farmaceutski prihvatljivom nosaču (podlozi) za ubrizgavanje (rekonstitutabilni praškovi) i emulzijama. Nosači/podloge koji su korišćeni u takvim farmaceutskim oblicima uključuju, ali bez ograničenja na, vodu za injekcije definisanu USP (farmakopejom Sjedinjenih Država); vodene nosače/podloge kao što su, ali bez ogranišenja na, natrijum hlorid za injekcije, Ringer za injekcije, dekstrozu za injekcije, dekstrozu i natrijum hlorid za injekcije i Ringer laktat za injekcije; nosače/podloge koji mogu da se mešaju sa vodom kao što su, ali bez ograničenja na, etil alkohol, polietilen glikol i polipropilen glikol; i nevodene nosače/podloge kao što su, ali bez ograničenja na, kukuruzno ulje, ulje semena pamuka, ulje kikirikija, susamovo ulje, etil oleat, izopropil miristat i benzil benzoat.
[0115] U drugom izvodjenju, kompozicije mogu biti formulisane za intranazalni oblik primene korišćenjem pogodnih intranazalnih nosača/podloga, ili preko transderamalnih puteva, korišćenjem onih oblika transdermalnih kožnih flastera koji su dobro poznati onima sa uobičajenom veštinom u struci. Za davanje u formi transdermalnog sistema za isporuku, doziranje može biti kontinuirano pre nego diskontinuirano (sa prekidima) tokom protokola doziranja. Farmaceutski oblici za topikalnu ili transdermalnu primenu jedinjenja ovog pronalaska uključuju masti, paste, kreme, losione, gelove, praškove, rastvore, sprejeve, inhalatore ili flastere. Aktivna komponenta je pomešana pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i bilo kojim potrebnim sredstvom za prezervaciju ili puferovanje koje je bilo neophodno. Formulacija za oftalmološku primenu, kapi za uši, masti za oči, praškovi i rastvori su takođe razmatrani jer čine deo područja ovog pronalaska. Masti, paste, kremovi i gelovi mogu da sadrže, osim aktivnog jedinjenja ovog pronalaska, ekscipijense kao što su masnoće životinjskog i biljnog porekla, ulja, voskove, parafine, skrob, tragakant, derivate celuloze, polietilen glikole, silikone, bentonite, silicijumsku kiselinu, talk i cink oksid, ili njihove smeše. Praškovi i sprejevi mogu da sadrže, osim jedinjenja ovog pronalaska, ekscipijense kao što su laktoza, talk, silicijumova kiselina, aluminijum hidroksid, kalcijum silikate i poliamid prah, ili mešavine ovih supstanci. Sprejevi mogu dodatno da sadrže uobičajene propelente (potisne gasove) kao što su hlorofluorohidrokarbonati.
[0116] U drugom izvodjenju, kompozicije mogu biti formulisane za rektalnu ili vaginalnu primenu. Kompozicije za rektalnu ili vaginalnu primenu su poželjno supozitorije koje mogu biti pripremljene mešanjem jedinjenja ovog pronalaska sa pogodnim neiritirajućim ekscipijensima ili nosačima kao što su puter kakaoa, polietilen glikol ili vosak za supozitorije koji je na ambijentalnoj temperaturi u čvrstom stanju a na temperaturi tela u tečnom stanju i zbog toga se u prostoru rektalne ili vaginalne duplje topi i oslobađa aktivno jedinjenje. Kompozicije sličnog tipa u čvrstom stanju mogu takođe biti korišćene kao fileri (punila) u želatinskim kapsulama sa mekim i tvrdim punjenjima korišćenjem takvih ekscipijenasa kao što su laktoza ili mlečni šećer kao i polietilen glikoli velike molekulske težine i slično.
[0117] Kompozicije mogu biti pripremljene prema konvencionalnim postupcima mešanja, granulacije ili premazivanja, i kompozicije u ovom pronalasku mogu da sadrže, u jednom izvođenju, od oko 0.1 procenat do oko 99 procenata; i u drugom izvođenju od oko 1 procenat do oko 70 procenata jedinjenja ovog pronalaska, težinskih procenata ili zapreminskih procenata.
[0118] Ovaj pronalazak dalje obezbedjuje anhidrovane farmaceutske kompozicije i farmaceutske oblike koji sadrže jedinjenja ovog pronalaska kao aktivne sastojke, jer voda može da olakša degradaciju nekih jedinjenja. Anhidrovane farmaceutske kompozicije i farmaceutski oblici ovog pronalaska mogu biti pripremljeni korišćenjem anhidrovanih ili sastojaka sa niskim sadržajem vlage i uslova sa niskom vlažnošću ili niskim sadržajem vlage. Anhidrovana farmaceutska kompozicija može biti pripremljena i uskladištena tako da se njena anhidrovanost kao svojstvo održava. Shodno tome, anhidrovane kompozicije su pakovane korišćenjem materijala za koje je poznato da sprečavaju izlaganje vodi i kao takve mogu biti uključene u komplete sa uputstvom za korišćenje. Primeri pogodnih pakovanja uključuju, ali bez ograničenja na, hermetički zatvorena pakovanja (kontejnere) od folije ili plastike koja sadrže pojedinačne doze (npr., fiole), blister pakovanja i strip pakovanja.
[0119] Pronalazak dalje obezbedjuje farmaceutske kompozicije i farmaceutske oblike koji sadrže jedno ili više sredstava koji redukuju brzinu kojom će se jedinjenje ovog pronalaska kao aktivni sastojak razložiti. Takva sredstva, koja su u ovom tekstu označena kao "stabilizatori," uključuju, ali bez ograničenja na, antioksidanse kao što su askorbinska kiselina, pH puferi, ili slani puferi, itd.
[0120] U drugom aspektu, farmaceutske kompozicije dodatno sadrže jedno ili više dodatnih terapijskih sredstava. Jedinjenja ovog pronalaska i dodatno(a) terapijsko(a) sredstvo(a) mogu delovati aditivno ili sinergistički.
[0121] U jednom izvođenju, jedinjenja mogu biti data u kombinaciji sa jednim ili više terapijskih sredstava (npr. malih molekula, monoklonskih antitela, antisens RNK i fuzionih proteina) koja moduliraju protein kinazne signale uključene u stanja različitih bolesti. Primeri takvih kinaza mogu da uključe, ali bez ograničenja na: serin/treonin specifične kinaze, fosfatidilinozitol-3-kinaze (PI3 kinaze), kinaze povezane sa fosfatidilinozitol-3 kinazama, mTOR, receptorske tirozin specifične kinaze i nereceptorske tirozin specifične kinaze. Serin/treonin kinaze uključujući mitogenom aktivisane protein kinaze (MAPK), mejoza specifične kinaze (MEK), AKT, RAF PLK1 i aurora kinaze. Primeri familija kinaza receptorskog tipa uključuju receptor za epidermalni faktor rasta (EGFR) (npr. HER2/neu, HER3, HER4, ErbB, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Xmrk, DER, Let23); receptor za faktor rasta fibroblasta (FGF) (npr. FGF-R1, GFF-R2/BEK/CEK3, FGF-R3/CEK2, FGF-R4/TKF, KGF-R); receptor za faktor rasta / rasejavanja hepatocita (HGFR/SF) (npr, MET, RON, SEA, SEX); receptor za insulin (npr. Ins-R, IGFI-R, ALK, ROS); Eph (npr. CEK5, CEK8, EBK, ECK, EEK, EHK-1, EHK-2, ELK, EPH, ERK, HEK, MDK2, MDK5, SEK); Axl (npr. Mer/Nyk, Rse); RET; i receptor za faktor rasta koji produkuju trombociti (PDGFR) (npr. PDGF alfa -R, PDG beta -R, CSF1-R/FMS, SCF-R/C-KIT, VEGF-R/FLT, NEK/FLK1, FLT3/FLK2/STK-1). Familije nereceptorskih tirozin kinaza uključuju, ali bez ograničenja na BCR-ABL (npr. p43, ARG); BTK (npr. ITK/EMT, TEC); CSK, FAK, FPS, JAK, SRC, BMX, FER, CDK i SYK.
[0122] Jedinjenja ovog pronalaska mogu takodje biti primenjena u kombinaciji sa jednim ili više sredstava koji moduliraju ne-kinazne biološke mete (ciljne molekule) ili procese. Takvi ciljni molekuli uključuju histonsku deacetilazu (HDAC), DNA metiltransferazu (DNMT), trombin, TLR9, hedgehog put, COX-2, aromatazu, proteine toplotnog šoka (npr. HSP90) i proteozome.
[0123] U drugom izvođenju, jedinjenja pronalaska mogu biti kombinovana sa antineoplastičnim agensima (npr. malim molekulima, monoklonskim antitelima, antisens RNK i fuzionim proteinima) koji inhibiraju jednu ili više bioloških meta delovanja kao što su vorinostat, erlotinib, gefitinib, lapatinib, sunitinib, dasatinib, sorafenib, MGCD265, pazopanib, regorafenib, rapamicin, temsirolimus (CCI-779), ridaforolimus (MK8669), PF-04691502, DS-7423, tanespimicin, GDC-0449, PF 04449913, IPI-926, XL139, TAK-441, MK-2206, GSK2110183, AZD6244, GDC-0941, XL765, CAL-101, BAY80-6946, XL147, PX-866, AMG 319, volasertib, BMS-582664, motesanib, pasireotid, romidepsin, eksemestan, letrozol, anastrozol, temintedanib, bortezomib, XL-518, GSK1120212, MSC1936369B, selumetinib (AZD6244), PD-325901, BAY86-9766, RDEA119, TAK-733, RO4987655, EMD 1214063, AMG 208, XL880, AMG 337, tivantinib (ARQ 197), AZD6244, BMS-908662, BAY 43-9006, XL281, RO5126766, GSK2118436, vemurafenib (RO5185426, PLX4032), Met- MAb, krizotinib, ASP-3026, AF802, X-396, AP-26113, CNF2024, RG108, BMS387032, Isis-3521, bevacizumab, trastuzumab, pertuzumab, MM-121, U3-1287 (AMG 888), cetuksimab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab, matuzumab, AV-299, PRO143966, IMC-A12, R1507, AVE-1642, figitumumab, OSI-906, intedanib, AMG 102, AMG 900, MLN8237, AG24322, PD325901, ZD6474 (vandetanib), PD184322, obatodax, ABT737, XL-647, neratinib, afatinib, HM781-36B, AV-412, kanertinib (CI-1033), dakomitinib (PF00299804), ili BMS 690514. Takve kombinacije mogu da povećaju terapijsku efikasnost u odnosu na terapijsku efikasnost koja se postiže pojedinačnim delovanjem bilo kog od terapijskih agenasa i može sprečiti ili odložiti pojavu rezistentnih varijanti nastalih mutacijom.
[0124] Jedinjenja ovog pronalaska mogu takodje biti primenjena u kombinaciji sa hemoterapijskim agensom u različitim stadijumima bolesti u cilju umanjivanja tumora, uništenja ćelija kancera koje su preostale nakon hirurške intervencije, indukovanja remisije, održavanja remisije i/ili ublažavanja simptoma povezanih sa kancerom ili lečenjem kancera. Primeri hemoterapijskih agenasa uključuju, ali bez ograničenja na, alkilirajuće agense kao što su derivati gasa mustarda (mehloretamin, ciklofosfamid, hlorambucil, melfalan, ifosfamid), etilenimini (tiotepa, heksametilmelanin), alkilsulfonati (busulfan), hidrazini i triazini (altretamin, prokarbazin, dakarbazin i temozolomid), nitrozouree (karmustin, lomustin i streptozocin), ifosfamid i soli metala (karboplatin, cisplatin, i oksaliplatin); biljni alkaloidi kao što su podofilotoksini (etopozid i tenizopid), taksani (paklitaksel i docetaksel), vinka alkaloidi (vinkristin, vinblastin, vindesin i vinorelbin), i analozi kamptotekana (irinotekan, SN38, i topotekan); antibiotici sa anti-tumorskim delovanjem kao što su hromomicini (daktinomicin i plikamicin), antraciklini (doksorubicin, daunorubicin, epirubicin, mitoksantron, valrubicin i idarubicin), i razni antibiotici kao što su mitomicin, aktinomicin i bleomicin; antimetaboliti kao što su antagonisti folne kiseline (metotreksat, pemetreksed, raltitreksed, aminopterin), antagonisti pirimidina (5-fluorouracil, floksuridin, citarabin, kapecitabin i gemcitabin), antagonisti purina (6-merkaptopurin i 6-tioguanin) i inhibitori adenozin deaminaze (kladribin, fludarabin, merkaptopurin, klofarabin, tioguanin, nelarabin i pentostatin); inhibitori topoizomeraze kao što su inhibitori topoizomeraze I (ironotekan, topotekan) i inhibitori topoizomeraze II (amsakrin, etoposid, etoposid fosfat, teniposid); interferoni (interferon-α, interferon-β, interferon-y); monoklonska antitela (na primer, Alemtuzumab, Gemtuzumab ozogamicin, Rituksimab, Trastuzumab, Ibritumomab Tiuksetan, Cetuksimab, Panitumumab, Tositumomab, Bevacizumab, zalutumumab, nimotuzumab, matuzumab, pertuzumab, MM-121, U3-1287 (AMG 888), Figitumumab, AMG102, IMC-A12, R1507, AVE-1642, MetMAb); i razni drugi agensi sa anti-neoplastičnim delovanjem kao što su inhibitori ribonukleotid reduktaze (hidroksiurea); inhibitor adrenokortikalnog steroida (mitotan); enzimi (asparaginaza i pegaspargaza); antimikrotubularni agensi (estramustin); glukokortikosteroidi (deksametazon); i retinoidi (beksaroten, izotretinoin, tretinoin (ATRA).
[0125] U nekim izvodjenjima, jedinjenja pronalaska su primenjena u kombinaciji sa hemoprotektivnim sredstvom. Hemoprotektivna sredstva deluju tako da zaštite organizam ili minimalizuju sporedne efekte hemoterapije. Primeri takvih agenasa uključuju, ali bez ograničenja na, amfostin, mesnu i deksrazoksan.
[0126] U drugom aspektu ovog pronalaska, jedinjenja pronalaska su primenjena u kombinaciji sa radijacionom terapijom (zračenjem). Zračenje se obično „dostavlja u unutrašnjost“ (implantacija radioaktivnog materijala u blizini mesta kancera) ili se aplikuje spolja pomoću aparata koji emituju fotonsku (x-zrak ili gama-zrak) ili korpuskularnu radijaciju. U slučajevima u kojima kombinovana terapija dodatno obuhvata zračni tretman, zračni tretman može biti sproveden u bilo kom pogodnom vremenu onoliko dugo koliko se postižu povoljni efekti delovanja kombinovane primene terapijskih agenasa i zračnog tretmana. Na primer, u odgovarajućim slučajevima, povoljan efekat je i dalje postignut kada se zračni tretman privremeno obustavi, možda danima ili čak nedeljama, a primena terapijskih agenasa se ne prekida.
[0127] Korisno je znati da jedinjenja ovog pronalaska mogu biti korišćena u kombinaciji sa imunoterapijskim agensom, kao što su agensi koji se koriste za prenos imuniteta iz imunog donora, npr druge osobe ili životinje, inokulacijom u primaoca. Navedeno se odnosi i na upotrebu seruma ili gama globulina koji sadrže preformirana antitela koja je produkovala druga osoba ili koja je produkovala životinja; nespecifičnu sistemsku stimulaciju; adjuvanse; aktivnu specifičnu imunoterapiju; i adoptivnu imunoterapiju. Adoptivna imunoterapija odnosi se na lečenje bolesti terapijom ili sredstvima koji uključuju ubacivanje (inokulaciju) primaocu senzibilisanih limfocita, transfer faktora, imunske RNK ili antitela seruma ili gama globulina.
[0128] Jedan oblik imunoterapije je generisanje aktivnog sistemskog tumor-specifičnog imunskog odgovora domaćina koji je posledica (misli se na indukciju imunskog odgovora) davanja vakcine na mestu koje je različito od mesta na kome je lociran tumor. Predloženi su različiti tipovi vakcina, uključujući vakcine sa izolovanim antigenima tumora i anti-idiotipske vakcine. Drugi pristup je korišćenje ćelija tumora osobe koja treba da bude tretirana ili produkata ovih ćelija (Schirrmacher i sar. (1995) J. Cancer Res. Clin. Oncol. 121:487). U U.S. Pat. Br. 5,484,596, Hanna Jr. i sar. prikazuju postupak za lečenje resektabilnog karcinoma u cilju sprečavanja (prevencije) recidiva (ponovne pojave) ili metastaza, a koji obuhvata hirurško uklanjanje tumora, tretiranje ćelija kolagenazom, zračenje ćelija i vakcinaciju pacijenta sa najmanje tri uzastopne doze od oko 10<7>ćelija. Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti korišćena u kombinaciji sa takvim tehnikama.
[0129] Korisno je znati da jedinjenja ovog pronalaska mogu sa povoljnijim delovanjem biti korišćena u sprezi sa jednim ili više dopunskih terapijskih sredstava. Primeri pogodnih agenasa za dopunsku terapiju uključuju 5HT1 agonistu, kao što je triptan (npr. sumatriptan ili naratriptan); adenozin A1 agonistu; EP ligand; NMDA modulator, kao što je glicin antagonista; blokator natrijumskih kanala (npr. lamotrigin); antagonistu supstance P (npr. NK1 antagonistu); kanabinoid; acetaminofen ili fenacetin; inhibitor 5-lipoksigenaze; antagonistu receptora za leukotrijene; DMARD (npr. metotreksat); gabapentin i slična jedinjenja; triciklične antidepresive (npr. amitriptilin); antiepileptik koji stabilizuje neurone; inhibitor preuzimanja monoaminskih neurotransmitera (npr. venlafaksin); inhibitor matriksnih metaloproteinaza; inhibitor sintetaza azot oksida (NOS), kao što su inhibitor iNOS ili inhibitor nNOS; inhibitor oslobađanja ili delovanja faktora nekroze tumora alfa; terapija antitelom, kao što je terapija monoklonskim antitelom; antivirusni agens kao što je inhibitor nuklozida (npr. lamivudin) ili modulator imunskog sistema (npr. interferon); opioidni analgetik; lokalni anestetik; stimulator, uključujući kafein; H2-antagonistu (npr. ranitidin); inhibitor protonske pumpe (npr. omeprazol); antacid (npe. aluminijum ili magnezijum hidroksid; antiflatulent (npr. simetikon); dekongestant (npr. fenilefrin, fenilpropanolamin, pseudoefedrin, oksimetazolin, epinefrin, nafazolin, ksilometazolin, propilheksedrin, ili levo-dezoksiefedrin); antitusik (npr. kodein, hidrokodon, karamifen, karbetapentan, ili dekstrametorfan); diuretik; ili antihistaminik sa sedativnim ili nesedativnim delovanjem.
[0130] Drugi primeri terapijskih sredstava (agenasa) koji mogu biti kombinovani sa jedinjenjima ovog pronalaska uključuju, bez ograničenja na: ona za lečenje Alzheimer-ove bolesti kao što su ARICEPT® i EXCELON®; ona za lečenje Parkinson-ove bolesti kao što su L-DOPA/karbidopa, entakapon, ropinirol, pramipexole, bromokriptin, pergolid, triheksefendil, i amantadin; sredstva za lečenje multiple skleroze (MS) kao što su interferon beta (npr., AVONEX® i REBIF®, COPAXONE ®, i mitoksantron; ona za lečenje astme kao što su albuterol i SINGULAIR®; sredstva za lečenje shizofrenije kao što su ZYPREXA®, RISPERDAL®, SEROQUEL®, i haloperidol; sredstva sa anti-inflamacijskim delovanjem kao što su kortikosteroidi, blokatori TNF, interleukin 1 receptor antagonista (IL-1RA), azatioprin, ciklofosfamid i sulfasalazin; sredstva sa imunomodulacijskim i imunosupresivnim delovanjem kao što su ciklosporin, takrolimus, rapamicin, mikofenolat mofetil, interferoni, kortikosteroidi, ciklofosfamid, azatioprin i sulfasalazin; neurotrofični faktori kao što su inhibitori acetilholinesteraze, MAO inhibitori, interferoni, anti-konvulzanti, blokatori jonskih kanala, riluzol i agensi protiv parkinsonizma; sredstva za lečenje kardiovaskularne bolesti kao što su beta-blokatori, ACE inhibitori, diuretici, nitrati, blokatori kalcijumskih kanala i statini; sredstva za lečenje bolesti jetre kao što su kortikosteroidi, holestiramin, interferoni i anti-virusna sredstva; sredstva za lečenje poremećaja krvi kao što su kortikosteroidi, antileukemijska sredstva i faktori rasta; i agensi za lečenje imunodeficijentnih poremećaja kao što je gama globulin.
[0131] Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ovog pronalaska i jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa može biti obezbeđena kao kombinovani preparat za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu (jedno za drugim) upotrebu, primenjeni istim ili različitim putevima davanja, za lečenje bolesti ili stanja posredovanih EGFR kinaznom aktivnošću. Produkti obezbeđeni kao kombinovani preparat uključuju kompoziciju koja sadrži jedinjenje ovog pronalaska i drugi(e) terapijski(e) agens(e) zajedno u istoj farmaceutskoj kompoziciji; ili jedinjenje ovog pronalaska i drugi(e) terapijski(e) agens(e) odvojeno jedno od drugog, npr. u obliku kit-a (kompleta pakovanja u kome se nalaze i jedno i drugo).
[0132] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje komplet pakovanja koji sadrži dve ili više odvojenih farmaceutskih kompozicija, od kojih najmanje jedna sadrži jedinjenje obezbeđeno ovim pronalaskom. U jednom izvođenju komplet pakovanja sadrži sredstva za odvojeno čuvanje pomenutih kompozicija kao što su kontejner, odvojene bočice, ili odvojena pakovanja u foliji. Primer takvog kompleta pakovanja je blister pakovanje, kao što se tipično koristi za pakovanje tableta, kapsula i slično. Komplet pakovanja ovog pronalaska može biti korišćen za davanje različitih farmaceutskih oblika, na primer, oralnih ili parenteralnih, za primenu pojedinačnih (odvojenih) kompozicija u različitim doznim intervalima, ili za medjusobno titriranje pojedinačnih (odvojenih) kompozicija. Da bi sve bilo usklađeno, komplet pakovanja tipično sadrži uputstva za primenu.
[0133] U kombinovanim terapijama ovog pronalaska, jedinjenje pronalaska i drugi terapijski agens mogu proizvesti i/ili formulisati isti ili različiti proizvođači. Štaviše, jedinjenje ovog pronalaska i drugi terapeutik mogu biti spojeni u kombinovanu terapiju: (i) pre distribucije kombinovanog produkta lekarima (npr. u slučaju kada komplet sadrži jedinjenje ovog pronalaska i drugi terapijski agens); (ii) kada to učine sami lekari (ili pod vođstvom lekara) neposredno pre davanja; (iii) kada to učine sami pacijenti, npr. tokom sekvencijalnog (jedan za drugim) davanja jedinjenja ovog pronalaska i drugog terapijskog agensa.
[0134] Terapijski efikasna doza jedinjenja ovog pronalaska, farmaceutska kompozicija, ili njihove kombinacije, zavisi od vrste kojoj pripada tretirani subjekt, telesne težine, godina starosti i individualnog stanja, poremećaja ili bolesti ili jačine (ozbiljnosti) poremećaja ili bolesti koje se tretiraju, i može biti određena standardnim kliničkim tehnikama. Osim toga, kao pomoć u utvrđivanju optimalnog opsega doza, mogu se opciono primeniti i in vitro ili in vivo eseji. Precizna doza koja treba da se primeni može takođe da zavisi od puta davanja i ozbiljnosti stanja koje se leči i o njoj može biti odlučeno saglasno proceni stručnjaka praktičara koji dozu daje i okolnostima koje su povezane sa svakim pojedinačnim subjektom, npr., objavljene kliničke studije. Generalno, pokazalo se da se zadovoljavajući rezultati dobijaju sistemski kada se dnevne doze kreću u opsegu od oko 0.03 do 2.5 mg/kg telesne težine. Naznačena dnevna doza kod većih sisara, npr. ljudi, je u opsegu od oko 0.5 mg do oko 100 mg, odgovarajuće primenjena, npr. u podeljenim dozama do četiri puta dnevno ili u retard (sa usporenim oslobadjanjem) formi. Pogodni jedinični farmaceutski oblici za oralnu primenu sadrže od oko 1 do 50 mg activnog sastojka.
[0135] U nekim izvodjenjima, terapijska količina ili doza jedinjenja ovog pronalaska može da se kreće od oko 0.1 mg/kg do oko 500 mg/kg, alternativno od oko 1 do oko 50 mg/kg. Generalno, protokoli za lečenje prema ovom pronalasku obuhvataju davanje pacijentu kome je potrebno lečenje ovim tipom terapije od oko 10 mg do oko 1000 mg jedinjenja (jednog ili više) ovog pronalaska dnevno u jednoj dozi ili više doza (kao što su dva, tri ili četiri puta dnevno). Terapijske količine ili doze će takođe varirati u zavisnosti od puta davanja, kao i mogućnosti udružene upotrebe sa drugim agensima.
[0136] Nakon poboljšanja stanja subjekta primaoca terapije, ukoliko je neophodno može biti data doza jedinjenja ovog pronalaska za održavanje, kompozicije ovog pronalaska ili njihova kombinacija. Posle toga, doza ili učestalost davanja, ili i jedno i drugo, mogu biti redukovani, u skladu sa simptomima, do nivoa na kome se poboljšano stanje zadržava; kada su simptomi ublaženi do željenog nivoa, lečenje bi trebalo prekinuti. Međutim, subjekat primaoc terapije može, iziskivati intermitentni tretman na dugoročnoj osnovi ukoliko se bilo koji od simptoma bolesti ponovo javi.
[0137] Podrazumeva se, medjutim, da će ukupnu dnevnu dozu jedinjenja i kompozicija iz ovog pronalaska odrediti lekar u okviru svog medicinskog rasudjivanja. Specifična terapijski efikasna doza za svakog posebnog pacijenta zavisiće od niza faktora uključujući poremećaj koji se tretira i njegovu težinu; aktivnost odredjenog jedinjenja koje se koristi; odredjene kompozicije koja se koristi; starosti, telesne težine, opšteg zdravlja, pola i načina ishrane pacijenta; vremena davanja, načina davanja, brzine ekskrecije odredjenog jedinjenja; dužine trajanja tretmana; lekova koji se koriste u kombinaciji ili istovremeno sa jedinjenjem iz ovog pronalaska; i sličnih faktora dobro poznatih u medicinskom stanju tehnike.
PRIMERI
[0138] Sledeći primeri ponudjeni su da ilustruju, ali ne i da ograniče, jedinjenja iz datog pronalaska, kao i dobijanje tih jedinjenja.
Sinteza Intermedijera
Intermedijer 1
(R)-terc-butil 3-aminoazepan-1-karboksilat
[0139]
[0140] Faza A: U rastvor HC1 soli (R)-lizina (100 g, 0.68 mol) u ksilenu (1 L) dodaje se heksametil disilazan (1000 mL, 4.76 mol) i hlorotrimetilsilan (10 mL, 78.8 mmol). Smeša se zagreje do temperature od 120 °C tokom 24h, a nakon toga do temperature od 180 °C u vremenu od 48 h. Rastvarač se zatim uklanja na sniženom pritisku i sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (20:1 do 10:1 CH2Cl2/MeOH) dajući (R)-3-aminoazepan-2-on (I-1a). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): ∂ 6.55 (br s, 1H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 2H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.81-1.43 (m, 6H), 1.38-1.29 (m, 1H); MS izračunato za C6H13N2O (M+H+) 129.09, nadjeno 129.1.
[0141] Faza B: U suspenziju LiAH4 (51.13 g, 1.345 mol) u THF-u (1 L) na temperaturi od 0°C dodaje se u kapima tokom 30 min rastvor I-la (34.44 g, 0.269 mol) u THF-u (400 mL). Smeša se zatim uklanja tokom noći na sobnoj temperaturi, hladi do temperature od 0 °C, tretira sa H2O (52 ml) i 2M NaOH (52 mL) i meša tokom 0.5h. Rezultujući beli talog (precipitat) se filtrira kroz sloj Celita i filtrat se upari na sniženom pritisku dajući (R)-azepan-3-amin (I-1b). Proizvod se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.1H-NMR (400 MHz, CDCl3): ∂ 3.02-2.94 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.80-1.53 (m, 6H), 1.51-1.40 (m, 2H); MS izračunato za C6H15N2 (M+H+) 115.12, nadjeno 115.0.
[0142] Faza C: U rastvor I-1b (32.83 g, 0.288 mol) u CH2Cl2 (1300 mL) na temperaturi od -78°C dodaje se u kapima rastvor BocOSu (51.13 g, 1.345 mol) u CH2Cl2 (400 mL). Smeša se tokom noći meša na sobnoj temperaturi, tretira sa H2O (400 mL) i organska faza se odvaja i odbacuje. Vodei sloj se učini baznim do pH∼13 sa čvrstim NaOH i ekstrahuje sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi se suše na Na2SO4 i koncentruju na sniženom pritisku dajući jedinjenje iz naslova (Intermedijer 1) u obliku ulja žute boje.1H-NMR (400 MHz, CDCl3): ∂ 3.74-3.42 (m, 2H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 1.88-1.50 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.45-1.23 (m, 4H); MS izračunato za C11H23N2O2 (M+H+) 215.17, nadjeno 215.1.
Intermedijer 2
Hidrohlorid (S, E)-4-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-butenske kiseline
[0143]
[0144] Faza A: U smešu (E)-tert-butil but-2-enoata (10.0 g, 70.4 mmol) i NBS (12.5 g, 70.4 mmol) u CCl4 (150 mL) dodaje se benzoil peroksid (510 mg, 2.11 mmol), i reakciona smeša se refluktuje 12 h. Smeša se ohladi do sobne temperature, i čvrsti proizvod se otfiltrira. Filtrat se koncentruje na vakuumu, i prečišćava hromatografijom na koloni dajući (E)-terc-butil 4-bromobut-2-enoat (I-2a).1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02 - 6.76 (m, 1H), 6.05 - 5.89 (m, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 1.56 - 1.40 (m, 9H). MS izračunato za C8H14BrO2 (M+H+) 221.01, nadjeno: 221.0.
[0145] Faza B: Rastvor I-2a (1.0 g, 4.55 mmol), HCl so (S)-pirolidin-3-ol-a (561.7 mg, 4.55 mmol) i NEt3 (1.27 mL, 9.1 mmol) u THF-u (35 mL) meša se tokom noći na sobnoj temperaturi. Čvrsti proizvod se otfiltrira, filtrat se koncentruje na vakuumu, i prečišćava hromatografijom na koloni dajući (S,E)-tercbutil 4-(3-hidroksipirolidin-1-il)but-2-enoat (I-2b).1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89 (dt, J = 6.1, 15.7 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 1.6, 6.1 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 5.1, 10.1 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 1.86 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.56 (s, 9H). MS izračunato za C12H22NO3 (M+H+) 228.15, nadjeno: 228.1.
[0146] Faza C: Rastvor I-2b (584 mg, 2.57 mmol) u 4N aq. rastvoru HCl se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 4 h. Smeša se zatim koncentruje i suši na vakuumu dajući (S,E)-4-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-but-ensku kiselinu (I-2) u obliku HCl soli.1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 6.88 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.03 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.52 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.45 - 2.28 (m, 1H), 2.14 (s, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 1H). MS izračunato za C8H14NO3 (M+H+) 172.09, nadjeno: 172.1.
[0147] Sledeći intermedijeri su dobijeni na osnovu analognih postupaka kao što je opisano za gore navedeni Intermedijer 2, korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala.
Intermedijer 15 (S)-terc-butil 3-(2-amino-5-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidin-1-karboksilat
[0148]
[0149] Faza A: Mešani rastvor (S)-terc-butil 3-aminopiperidin-1-karboksilata (0.500 g, 2.49 mmol), 1-fluoro-4-metil-2-nitrobenzena (0.387 g, 2.49 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.482 g, 3.74 mmol) u DMF-u u struji argona, zagreva se do temperature od 110°C u vremenu od 6 h (završetak reakcije se prati pomoću TLC). Smeša se razblažuje sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi se suše na anhidrovanom Na2SO4 i koncentruju na sniženom pritisku dajući (S)-tercbutil 3-((4-metil-2-nitrofenil)amino)piperidin-1-karboksilat (I-15a). MS izračunato za C17H24N3O4 (M-H-) 334.18, nadjeno 334.0.
[0150] Faza B: U mešani rastvor I-15a (0.550 g, 1.64 mmol) u MeOH (35mL) dodaje se Pd/C (0.090 g) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika (balon) u vremenu od 2h (završetak reakcije se prati pomoću TLC). Smeša se filtrira kroz sloj Celita, ispire sa MeOH i koncentruje na sniženom pritisku dajući (S)-terc-butil 3-((2-amino-4-metilfenil)amino)piperidin-1-karboksilat (I-15b). MS izračunato za C17H28N3O2 (M+H+) 306.22, nadjeno 306.2.
[0151] Faz a C: U mešani rastvor (S)-terc-butil 3-((2-amino-4-metilfenil)amino)piperidin-1-karboksilata (I-15b) (0.500 g, 1.63 mmol) u MeOH (20 mL) dodaje se tokom perioda od 5 min rastvor cijanogen bromida (0.208 g, 1.96 mmol) u smeši rastvarača MeCN:H2O (20 mL) u odnosu 1:2. Smeša se zagreva do temperature od 50°C (završetak reakcije se prati pomoću TLC) tokom 2h, hladi do temperature od 0°C i pH se podešava do vrednosti 10 dodatkom vodenog rastvora Na2CO3. Smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi, rezultujući čvrsti proizvod se sakuplja i suši na vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (Intermedijer 15).1H-NMR (400 MHz, CDCl3): ∂ 7.24 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.64 (br s, 2H), 4.17 (t, J = 14.8 Hz, 2H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.32 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.38-2.37 (m, 1H), 2.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.47 (s, 9H); MS izračunato za C18H27N4O2 (M+H+) 331.21, nadjeno 331.0.
Intermedijer 16
(S)-N-(5-metil-1-(piperidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(trifluorometil)benzamid
[0153] Faza A: U mešani rastvor I-15 (0.350 g, 1.06 mmol) u DMF-u (8 mL) dodaju se redom 3-trifluorometilbenzoeva kiselina (0.221 g, 1.16 mmol), 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (0.483 g, 1.27 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0.410g, 3.18mmol). Smeša se meša 16h na sobnoj temperaturi (završetak reakcije se prati pomoću TLC), razblažuje sa H2O (50 mL) i EtOAc (50 mL). Organski sloj se ispire sa zasićenim vodenim rastvorom Na2CO3 i koncentrovanim rastvorom soli, suše na anhidrovanom Na2SO4, i koncentruju na sniženom pritisku dajući (S)-terc-butil 3-(5-metil-2-(3-(trifluorometil)benzamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (I-16a).1H-NMR (400 MHz, CDCl3): ∂ 12.47 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.27 (br s, 2H), 2.9-2.84 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.50 (s, 9H); MS izračunato za C26H30F3N4O3 (M+H+) 503.22, nadjeno 503.0.
[0154] Faza B: U mešani rastvor I-16a (0.300g, 0.59 mmol) u CH2Cl2 (25mL) na sobnoj temperaturi dodaje se TFA (0.170 g, 1.49 mmol) i smeša se meša 2h (završetak reakcije se prati pomoću TLC). Smeša se koncentruje na sniženom pritisku, sirovi materijal se učini baznim sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3 i ekstrahuje sa CH2Cl2 (2 x 20mL). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentro -vanim rastvorom soli, suše preko anhidrovanog Na2SO4 i koncentruje na sniženom pritisku dajući jedinjenje iz naslova (Intermedijer 16) u obliku čvrstog proizvoda braon boje.1HNMR (400 MHz, CDCl3): ∂ 8.59(s, 1H), 8.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.58 -7.54 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.78 (br s, 1H), 3.67 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.80-2.61 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.08-1.95 (m, 3H), 1.78-1.75 (m, 1H); MS izračunato za C21H22F3N4O (M+H+) 403.17, nadjeno 403.0.
Intermedijer 17
terc-butil 3-(2-amino-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)piperidin-1-karboksilat
[0155]
[0156] Faze A i B: terc-butil 3-((3-aminopiridin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (I-17b) se dobija iz terc-butil 3-((3-nitropiridin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata (I-17a) na osnovu postupaka koji su analogni sa fazama A i B iz I-15.1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): ∂ 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.10-3.60 (m, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.99-1.97 (m, 1H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 16H); MS izračunato za C15H25N4O2 (M+H+) 293.20, nadjeno 293.3.
[0157] Faza C: Smeša I-17b (1.5g, 0.34mmol), trimetilortoformata (15mL) i p-toluensulfonske kiseline (0.025g) se zagreva na refluksu u vremenu od 2h (završetak reakcije se prati pomoću TLC). Smeša se koncentruje na sniženom pritisku. Ostatak se razblaćuje u EtOAc, ispire sa zasićenim vodenim NaHCO3 i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 20mL). Kombinovani organski slojevi se suše sa Na2SO4 i koncentruju na sniženom pritisku. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni dajući terc-butil 3-(1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)piperidin-1-karboksilat (I-17c) u obliku čvrstog proizvoda bele boje.
[0158] Faza D: U mešani rastvor I-17c (0.2g, 0.66mmol) u suvom THF-u (4mL) na temperaturi od -78°C dodaje se sek-butil litijum (1.38mL, 1.4M u cikloheksanu) i smeša se meša na temperaturi od -78°C u vremenu od 50 min. Dodecilbenzensulfonil azid (0.28g, 0.79 mmol) u THF (2 mL) je lagano dodavan tokom 10 min i smeša se ostavlja da se meša 2h na temperaturi od -78°C (završetak reakcije se prati pomoću TLC). Smeša se kvenčuje sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i razblažuje sa EtOAc (20 mL). Organski sloj se razdvaja, suši na anhidrovanom Na2SO4 i koncentruje na sniženom pritisku dajući terc-butil 3-(2-azido-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)piperidin-1-karboksilat (I-17d) u obliku tečnosti.1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): ∂ 8.84 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 2H), 2.89-2.67 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 2H), 1.98-1.79 (m, 3H), 1.60-1.23 (m, 12H), 0.85-0.83 (m, 1H); MS izračunato za C16H22N7O2 (M+H+) 344.18, nadjeno 344.2.
[0159] Faza E: U mešani rastvor I-17d (0.4g) u MeOH (10 mL) dodaje se Pd/C (0.1g) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika (balon) tokom 2h (završetak reakcije se prati pomoću TLC).
Smeša se filtrira kroz sloj Celita i koncentruje na sniženom pritisku dajući jedinjenje iz naslova (Intermedijer 17).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): ∂ 8.37 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 4.31-4.25 (m, 1H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.40-3.32 (m, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.23-2.19 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.33-1.22 (m,2H); MS izračunato za C16H24N5O2 (M+H+) 318.19, nadjeno 318.2.
Intermedijer 18
N-(1-(piperidin-3-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-3-(trifluorometil)benzamid
[0160]
[0161] Faze A i B: Jedinjenje iz naslova (Intermedijer 18) u obliku čvrstog proizvoda bele boje se dobija iz I-17 u nekoliko koraka na osnovu postupaka koji su analogni onome iz I-16. MS proračun za C19H19F3N5O (M+H+) 390.15, nadjeno 390.0.
Intermedijer 19
terc-butil 3-(2-amino-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)piperidin-1-karboksilat
[0163] Faza A: U mešani rastvor 3-fluoropiridina (20 g, 206 mmol) u AcOH (120 mL) na temperaturi od 85 °C dodaje se koncentrovani H2SO4 (1 mL) u struji azota. Smeša se tada tretira u porcijama sa H2O2 (30 % u vodi, 48 mL, 422 mmol) i mešaju na refluksu tokom 24 h (završetak reakcije se prati pomoću TLC). Smeša se kvenčuje sa čvrstim Na2SO3, rastvarač se uklanja na sniženom pritisku i ostatak se rastvara u CH2Cl2 (500 mL). Smeša se neutralizuje sa čvrstim NaHCO3 i meša 1 h. Smeša se filtrira i koncentruje na sniženom pritisku dajući sirovi 3-fluoropiridin 1-oksid (I-19a).1H-NMR (400 MHz, CDCl3): ∂ 8.16 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 2 and 26.8 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H); MS izračunato za C5H5FNO (M+H+) 114.04, nadjeno 114.2.
[0164] Faza B: Rastvor I-19a u koncentrovanom H2SO4 (40 mL) se lagano se tretira tokom 15 min sa smešom rastvarača HNO3/H2SO4 (73 mL) u odnosu 2:3. Smeša se zagreje do temperature od 90 °C i meša 4 h. Smeša se hladi do sobne temperature, sipa u led i ekstrahuje sa CH2Cl2 (3x 300 mL).
Kombinovana organska faza se suši na Na2SO4 i koncentruje na sniženom pritisku. Sirovi materijal se ispire sa pentanom i meša u CH2Cl2 (30 mL). Dobijeni žuti talog se sakuplja da bi se dobio 3-fluoro-4-nitropiridin 1-oksid (I-19b).1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): ∂ 8.90 (dd, J = 1.6, 6.0 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 1.2, 6.0 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H).
[0165] Faza C: 3-((1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-3-il)amino)-4-nitropiridin 1-oksid (I-19c) se dobija prema postupcima analognim Fazi A iz I-15.1H-NMR (400 MHz, CDCl3): ∂ 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2 i 4 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.51-3.43 (m, 5H), 2.17-1.97 (m, 1H), 1.80- 1.73 (m, 2H), 1.65-1.62 (m, 2H), 1.46 (s, 10H); MS izračunato za C15H21N4O5 (M-H-) 337.15, nadjeno 337.4.
[0166] Faza D: U mešani rastvor I-19c (7.5g, 22.1 mmol) u MeOH (450mL) dodaju se Reni-Ni (kat.) i AcOH (7 mL) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika (balon) tokom 2h (završetak reakcije se prati pomoću TLC). Smeša se filtrira kroz sloj Celita i koncentruje na sniženom pritisku. Ostatak se rastvara u vodi, zaalkali sa 1M NaOH i ekstrahuje sa Et2O (2x 100 mL). Kombinovane organske faze se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentruju na sniženom pritisku dajući terc butil 3-((4-aminopiridin-3-il)amino)piperidin-1-karboksilat (I-19d). MS izračunato za C15H25N4O2 (M+H+) 293.20, nadjeno 293.3.
[0167] Faza E: terc-butil 3-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)piperidin-1-karboksilat (I-19e) se dobija prema postupcima analognim Fazi C od I-17,. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): ∂ 9.09 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.65-4.58 (m, 1H), 4.11 (br s, 1H), 3.86 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.20-2.19 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.65-1.37 (m, 10H).
[0168] Faza F: terc-butil 3-(2-azido-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)piperidin-1-karboksilat (I-19f) se dobija prema postupcima analognim sa Fazom iz D I-17. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): ∂ 9.08 (s, 1H0, 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H), 4.07-3.95 (m, 2H), 3.40 (br s, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.01-1.99 (m, 1H), 1.83-1.80 (m, 1H), 1.61-1.48 (m, 1H0, 1.41 (s, 10H); MS izračunato za C16H22N7O2 (M+H+) 344.18, nadjeno 343.9.
[0169] Faza G: Jedinjenje iz naslova (Intermedijer 19) se prema postupcima analognim Fazi E iz I-17.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): ∂ 8.67 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.32-4.26 (m, 1H), 3.97-3.95 (m, 2H), 3.43 (s, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.25-2.21 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.58-1.41 (m, 11H); MS izračunato za C16H24N5O2 (M+H+) 318.19, nadjeno 318.3.
Intermedijer 20
N-(3-(piperidin-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-3-(trifluorometil)benzamid
[0170]
[0171] Jedinjenje iz naslova (Intermedijer 20) se dobija terc-butil 3-(2-azido-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)piperidin-1-karboksilata (I-19) u nekoliko faza na osnovu analognih postupaka sa 1-16.1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): ∂ 8.98 (s, 1H), 8.53-8.36 (m, 3H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 4.84-4.81 (m, 1H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.07-2.95 (m, 2H), 2.69-2.62 (m, 2H), 1.99-1.80 (m, 2H), 1.64-1.61 (m, 1H); MS izračunato za C19H19F3N5O (M+H+) 390.15, nadjeno 390.0.
Intermedijer 21
(R)-metil 2-amino-1-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksilat
[0173] Faza A: Smeša metil 4-fluoro-3-nitrobenzoata (1.00g, 5.02mmol) i (R)-terc-butil 3-aminopiper idin-1-karboksilata (1.00 g, 5.02 mmol) se zagrevaju do temperature od 130°C u vremenu 3h (završetak reakcije se prati pomoću TLC). Smeša se hladi do sobne temperature, rezultujući čvrsti proizvod se sakuplja i ispire sa n-heksanima dajući (R)-terc-butil 3-((4-(metoksikarbonil)-2-nitrofenil)amino)piperidin-1-karboksilat (I-21a) u obliku čvrstog proizvoda crvene boje.1H-NMR (400 MHz, CDCl3): ∂ 8.89 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2 and 6.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.97-3.90 (m, 4H), 3.69-3.63 (m, 2H), 3.24-3.01 (m, 2H), 2.10-2.06 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); MS izračunato za C18H24N3O6 (M-H-) 378.17, nadjeno 378.4.
[0174] Faze B i C: Jedinjenje iz naslova (Intermedijer 21) se dobija iz I-21a u nekoliko koraka nakon postupaka analognih Fazama B i C iz I-15,. MS izračunato za C19H27N4O4 (M+H+) 375.20, nadjeno 375.2.
Intermedijer 22
(R)-terc-butil 3-(5-(hidroksimetil)-2-(3-(trifluorometil)benzamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidin-1-karboksilat
[0176] Faza A: (R)-metil 1-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-3-il)-2-(3-(trifluorometil)benzamido)-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksilat (I-22a) se dobija iz (R)-metil 2-amino-1-(1-(terc-butoksikarbonil) piperidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksilata (I-21) na osnovu postupaka koji su analogni sa Fazom A iz I-16.1H-NMR (400 MHz, CDCl3): ∂ 12.63 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.2 i 4Hz, 2H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 4.64 (br s, 1H), 4.29 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.86-2.77 (m, 2H), 2.11-1.96 (m, 2H), 1.76-1.58 (m, 1H), 1.48 (s, 9 H); MS izračunato za C27H30F3N4O5 (M+H+) 547.21, nadjeno 547.3.
[0177] Faza B: U mešani rastvor I-22a (1.00g, 1.83mmol) u THF-u (20mL) na temperaturi od 0°C lagano se dodaje DIBAL-H (7.28mL, 12.82mmol) i smeša se meša 2h (završetak reakcije se prati pomoću TLC). Smeša se razblažuje u vodi i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 50 mL), kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na anhidrovanom Na2SO4 i koncentruju na sniženom pritisku. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (20% EtOAc/Heksani) dajući jedinjenje iz naslova (Intermedijer 22); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): ∂ 12.90 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.9 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.75-7.7 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.82 (brs, 1H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.70 (br s, 1H), 2.90 (br s, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 3H), 1.63 - 1.40 (m, 1H), 1.5 (s, 9H), 1.19 (s, 1H); MS izračunato za C26H30F3N4O4 (M+H+) 519.21, nadjeno 519.2.
Intermedijer 23
(R)-N-(5-(morfolinometil)-1-(piperidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(trifluorometil)benzamid [0178]
[0179] Faza A: U mešani rastovr I-22 (0.500 g, 0.96 mmol) u CH2Cl2 (30 mL) na temperaturi od 0°C dodaje se ugljen tetrabromid (1.90g, 5.79mmol). Smeša se meša 15 min, dodaje se PPh3 (0.758 g, 2.89 mmol) i smeša se dalje meša 45 min na temperaturi od 0°C (završetak reakcije se prati pomoću TLC).Smeša se razblažuje sa vodom, ekstrahuje sa CH2Cl2 (2 x 20 mL), kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko anhidrovanog Na2SO4 i koncentruju na sniženom pritisku dajući (R)-terc-butil 3-(5-(bromometil)-2-(3-(trifluorometil)benzamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (I-23a). MS izračunato za C26H27BrF3N4O3 (M-H-) 579.13, nadjeno 579.3.
[0180] Faza B: U mešani rastvor I-23a (0.250g, 0.43mmol) u THF-a (10mL) na temeraturi od 0°C dodaje se morfolin (0.120g, 1.29mmol) i smeša se zagreva 2h na temperaturi od 55°C (završetak reakcije se prati pomoću TLC). Smeša se koncentruje na sniženom pritisku i sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni dajući (R)-terc-butil 3-(5-(morfolinometil)-2-(3-(trifluorometil)benzamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (I-23b) u obliku čvrstog proizvoda bledo žute boje; MS izračunato za C30H37F3N5O4 (M+H+) 588.27, nadjeno 588.4.
[0181] Faza C: Jedinjenje iz naslova (Intermedijer 23) se dobija iz I-23b na osnovu postupaka koji su analogni Fazi B iz I-16. MS izračunato za C25H29F3N5O2 (M+H+) 488.22, nadjeno 488.2.
Intermedijer 24
terc-butil 3-(2-amino-5-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)azepan-1-karboksilat
[0182]
[0183] Faza A, B i C: Jedinjenje iz pronalaska (Intermedijer 24) se priprema prema postupcima analognim onima iz I-15, korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala.1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): ∂ 7.15-7.12 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.29 (br s, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.55-3.36 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.08 (s, 2H), 1.86-1.68 (m, 5H), 1.40 (s, 9H); MS izračunato za C19H29N4O2 (M+H+) 345.22, nadjeno 345.1.
Intermedijer 25
N-(1-(azepan-3-il)-5-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(trifluorometil)benzamid
[0184]
[0185] Jedinjenje iz pronalaska (Intermedijer 25) se priprema u nekoliko koraka prema postupcima analognim onima iz I-16, korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala.1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):∂ 12.85 (s, 1H), 9.1 (br s, 2H), 8.53 (d, J = 8Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.21 (br s, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.57 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.08-2.01 (m, 4H), 1.97-1.72 (m, 1H); MS izračunato za C22H24F3N4O (M+H+) 417.18, nadjeno 417.2.
Intermedijer 26
(R)-terc-butil 3-(2-amino-7-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)azepan-1-karboksilat
[0187] Faza A: (R)-terc-butil 3-((2-hloro-6-nitrofenil)amino)azepan-1-karboksilat (I-26a) se dobija prema postupcima analognim onima iz I-15, korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala.1H-NMR (400MHz, CDCl3): ∂ 8.00-7.91 (m, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.02-6.51 (m, 2H), 4.31-4.03 (m, 1H), 3.84-2.98 (m, 4H), 1.98-1.60 (m, 5H), 1.46-1.39 (m, 10H); MS izračunato za C17H25ClN3O4 (M+H+) 370.15, nadjeno 370.10.
[0188] Faza B: Smeša I-26a (7.5 g, 19.5 mmol) i Zn (12.8 mg, 195 mmol) u AcOH (22 mL) se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 2 h. Reakciona smeša se zaalkali sa zasićenim vodenim rastvorom Na2CO3, zatim se filtrira, i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 80 mL). Kombinovana organska faza se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši sa Na2SO4 i koncentruje na vakuumu dajući (R)-terc-butil 3-((2-amino-6-hlorofenil)amino)azepan-1-karboksilat (I-26b). MS izračunato za C17H27ClN3O2 (M+H+) 340.17, nadjeno 340.10. Sirovi proizvod se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
[0189] Faza C: Jedinjenje iz naslova (Intermedijer 26) se dobija iz I-26b prema postupcima analognim onima iz Faze C primera I- 15.1H-NMR (400MHz, CDCl3): ∂ 7.34-7.26 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.05-5.85 (m, 1H), 5.84-5.72 (m, 1H), 5.50-5.37 (m, 0.5H), 5.10-4.80(m, 0.5H), 4.41-4.23(m, 1H), 4.09-3.96(m, 0.5H), 3.94-3.81 (m, 1H), 3.76-3.57 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 0.5H), 2.84-2.63 (m, 1H), 2.34-2.17 (m, 1H), 2.07-1.84 (m, 1H), 1.82-1.64 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.48-1.37 (m, 1H); MS izračunato za C18H26ClN4O2 (M+H+) 365.17, nadjeno 365.10.
Intermedijer 27
(R)-N-(1-(azepan-3-il)-7-hloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid hidrohlorid
[0191] Faza A: Smeša 2-metilizonikotinske kiseline (3.371 g, 24.6 mmol) i 2-(7-aza-1H- benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (9.345 g, 24.6 mmol) u CH2Cl2 (120 ml) se tretira na sobnoj temperaturi sa NEt3 (4.1 mL, 29.4 mmol). Reakciona smeša se meša 1 h pre nego što je polako dodata u rastvor CH2Cl2 (45 ml) of I-26 (5.98 g, 16.4 mmol). Deset minuta kasnije, dodaje se još NEt3 (4.1 mL, 29.4 mmol) i smeša se meša 2 h. Smeša je razblažena sa CH2Cl2 (240 mL), isprana sa H2O (2 x 80 mL), zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(70 mL), i koncentrovanim rastvorom soli (70 mL). Organska faza se suši sa Na2SO4, i koncentruje na sniženom pritisku. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (55% EtOAc/heksani) dajući (R)-terc-butil 3-(7-hloro-2-(2-metilizonikotin amido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)azepan-1-karboksilat (I-27a) u obliku pene svetložute boje.1HNMR (400MHz, CDCl3): ∂ 12.81 (br s, 1H), 8.65-8.62 (m, 1H), 7.95-7.85 (m, 2H), 7.27-7.11 (m, 3H), 5.64 -5.51 (m, 1H), 4.56-4.44 (m, 1H), 4.07-3.92 (m, 1H), 3.79-3.71 (m, 0.5H), 3.41-3.35 (m, 0.5H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.71-2.59 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.22-2.00 (m, 3H), 1.93-1.80 (m, 1H), 1.51-1.45 (m, 1H), 1.50 (s, 3.5H), 1.41 (s, 5.5H); MS izračunato za C25H31ClN5O3 (M+H+) 484.20, nadjeno 484.20.
[0192] Faza B: Rastvor I-27a (8.62 g, 16.4 mmol) u MeOH (67 mL) se obradjuje sa HCl u dioksanu (4M, 67 mL) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 7 h. Smeša se zatim koncentruje na sniženom pritisku dajući jedinjenje iz naslova (Intermedijer 27). Proizvod se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja. Uzorak se tretira sa 1M NaOH, ekstrahuje sa EtOAc, suši sa Na2SO4 i koncentruje na sniženom pritisku da bi se dobio I-27 u obliku slobodne baze.1H-NMR (400MHz, CD3CN): ∂ 8.49 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.50 (br d, J=7.52 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 5.66-5.59 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 6.54, 14.3 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 5.3, 14.3 Hz, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.61 - 1.54 (m, 2H); MS izračunato za C20H23ClN5O (M+H+) 384.15, nadjeno 384.20.
Intermedijer 28
(R)-terc-butil 3-(2-amino-7-hloro-6-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)azepan-1-karboksilat
[0193]
[0194] Faza A: U rastvor 2-hloro-1,3-difluoro-4-nitrobenzena (1.3548 g, 7 mmol) u DMF-u (10 mL) dodaje se N,N-diizopropiletilamin (0.9951 g, 1.341 mL) i I-1 (1.575 g, 7.35 mmol). Smeša se izlaže mikrotalasnom zračenju (100 °C, 30 min), rastvarač se upari i sirovi ostatak se ponovo rastvara u 0.5M rastvoru natrijum metoksida u MeOH (5 ml, 2.5 mmol). Ova smeša se ponovo izlaže mikrotalasnom zračenju (100 °C, 30 min). Smeša se zatim kvenčuje sa vodom i koncentruje na sniženom pritisku. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (AcOEt u heksanima, 0% to 25%) dajući (R)-terc-butil 3-((2-hloro-3-metoksi-6-nitrofenil)amino)azepan-1-karboksilat (I-28a). MS izračunato za C18H27ClN3O5 (M+H+) 400.16, nadjeno 400.1.
[0195] Faza B: (R)-terc-butil 3-((6-amino-2-hloro-3-metoksifenil)amino)azepan-1-karboksilat (I-28b) se dobija iz I-28a na osnovu postupaka koji su analogni sa Fazom B iz I-26. MS izračunato za C18H29ClN3O3 (M+H+) 370.18, nadjeno 370.2.
[0196] Faza C: Jedinjenje iz naslova (Intermedijer 28) se dobija iz I-28b na osnovu postupaka koji su analogni sa Fazom C iz I-15. MS Step B izračunato za C19H28ClN4O3 (M+H+) 395.18, nadjeno 395.2. Intermedijer 29
(R)-N-(1-(azepan-3-il)-7-hloro-6-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piridazin-4-karboksamid hidrohlorid
[0198] Faza A: Rastvor piridazin-4-karboksilne kiseline (92.5 mg, 0.754) i 2-(7-aza-1H- benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametiluronijum heksafluorofosfata (283 mg, 0.745 mmol) u smeši rastvarača CH2Cl2/DMF (10 mL) u odnosu 1:1 tretira se NEt3 (108 mg, 1.06 mmol) i meša 10 min. Rastvor I-28 (224 mg, 0.56 mmol) u smeši rastvarača CH2Cl2/DMF (10 mL) u odnosu 1:1 se zatim dodaje i smeša se meša 1h (završetak reakcije se prati pomoću LC/MS). Rastvarač se upari na sniženom pritisku i ostatak se rastvara u CH2Cl2 (4 mL), tretira sa Na2CO3 (178 mg, 1.68 mmol) i meša 3 minuta. Smeša se prečišćava hromatografijo na koloni (MeOH u CH2Cl2, 0% do 10%) dajući (R)-terc-butil 3-(7-hloro-6-metoksi-2-(piridazin-4-karboksamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)azepan-1-karboksilat (I-29a). MS izračunato za C24H30ClN6O4 (M+H+) 501.19, nadjeno 501.2.
[0199] Faza B: Jedinjenje iz naslova (Intermedijer 29) se dobija iz I-29a na osnovu postupaka analognih Fazi B, iz I-27. MS izračunato za C19H22ClN6O2 (M+H+) 401.14, nadjeno 401.1.
Intermedijer 30
(R)-N-(1-(azepan-3-il)-7-hloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilizonikotinamid hidrohlorid
[0201] Faza A: Smeša 2,6-dimetilizonikotinske kiseline (927 mg, 6.1 mmol) i O-benzotriazol-N,N,N’,N’-tetrametil-uronium-heksafluoro-fosfata (HBTU) (4.65 g, 12.3 mmol) u DMF-u (15 ml) se tretira sa hidroksibenzotriazolom (HOBt) (1.82 g, 13.5 mmol) i meša na sobnoj temperaturi tokom 10 min.
Dobijena smeša se zatim dodaje u rastvor I-26 (1.12 g, 3.1 mmol) u DMF-u (4 mL), a zatim se dodaje i NEt3 (1.7 mL, 12.3 mmol). Reakciona smeša se tokom noći meša, kvenčuje sa H2O (2 mL) i koncentruje na sniženom pritisku. Sirovi ostatak se razdvaja izmedju EtOAc i 1N NaOH, i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovana organska faza se suši na Na2SO4, i koncentruje na sniženom pritisku. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (0-100% EtOAc/Heksani) dajući (R)-terc-butil 3-(7-hloro-2-(2,6– dimetilizonikotin amido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)azepan-1-karboksilat (I-30a). MS izračunato za C26H33ClN5O3 (M+H+) 498.22, nadjeno: 498.2.
[0202] Faza B: Rastvor I-30a (951 mg, 1.9 mmol) u CH2Cl2 (20 mL) se tretira sa HCl u dioksanu (4M, 20 mL) i smeša se meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Čvrsti proizvod žute boje se filtrira, ispire sa CH2Cl2 i suši dajući jedinjenje iz naslova (Intermedijer 30). MS izračunato za C21H25ClN5O (M+H+) 398.17, nadjeno: 398.2.
Intermedijer 31
(R)-terc-butil 3-(2-amino-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)azepan-1-karboksilat
[0204] Faza A: (R)-terc-butil 3-((2-metil-6-nitrofenil)amino)azepan-1-karboksilat (I-31a) se dobija na osnovu postupaka analognih Fazi A iz I-15, korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala.1H-NMR (400MHz, CDCl3): ∂ 7.93-7.87 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 6.91-6.79 (m, 1.5H), 6.50-6.47 (m, 0.5H), 3.88-3.76 (m, 2H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.22-2.78 (m, 2H), 2.43-2.41 (m, 3H), 1.92-1.60 (m, 5H), 1.47-1.38 (m, 10H); MS izračunato za C18H28N3O4 (M+H+) 350.20, nadjeno 350.0.
[0205] Faza B: (R)-terc-butil 3-((2-amino-6-metilfenil)amino)azepan-1-karboksilat (I-31b) se dobija iz I-31a na osnovu postupaka analognih Fazi B, iz I-15. MS izračunato za C18H30N3O2 (M+H+) 320.23, nadjeno 320.2.
[0206] Faza C: Jedinjenje iz naslova (Intermedijer 31) se dobija iz I-31b na osnovu postupaka koji su analogni Fazi C iz I-15.1H-NMR (400MHz, CDCl3): ∂ 8.50 (br s, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 2.99-2.87 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.87 (br s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.39-1.38 (m, 1H); MS izračunato za C19H29N4O2 (M+H+) 345.22, nadjeno 345.2.
Intermedijer 32
(R)-N-(1-(azepan-3-il)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid hidrohlorid
[0208] Faza A: (R)-terc-butil 3-(7-metil-2-(2-metilizonikotinamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)azepan-1-karboksilat (I-32a) se dobija iz I-31 prema postupcima analognim onima iz Faze, A I-27. MS izračunato za C26H34N5O3 (M+H+) 464.26, nadjeno 464.2.
[0209] Faza B: Čvrsti proizvod se I-32a (363 mg, 0.78 mmol) tretira sa 4.0 M HCl u dioksanu (5 mL) i reakciona smeša se meša do završetka reakcije, kao što je odredjeno pomoću LC/MS analize. Rastvarač se uklanja na sniženom pritisku, ostatak se suspenduje u CH2Cl2 (4 mL), i smeša se koncentruje na sniženom pritisku dajući jedinjenje iz naslova (Intermedijer 32). MS izračunato za C21H26N5O (M+H+) 364.21, nadjeno 364.2.
Intermedijer 33 i 34
(R)- i (S)-N-(7-metil-1-(1,4-oksazepan-6-il)-1H-benzo[d] imidazol-2-il)-3-(trifluorometil)benzamid [0210]
[0211] Faza A: Uzorak racemata I-33a (pripremljen u nekoliko koraka slično kao I-16a, korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala) je podvrgnut hiralnoj hromatografiji (ChiralPak AD-H) sa izokratskom elucijom (75/25 CO2/iPrOH) korišćenjem Thar Technologies SFC Prep 80 system sa SuperChrom v.5.3 softverom. Prvi eluirajući pik je (R)-terc-butil 6-(7-metil-2-(3-(trifluorometil) benzamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-1,4-oksazepan-4-karboksilat (I-33b) i drugi eluirani pik je (S)-terc-butil 6-(7-metil-2-(3-(trifluorometil)benzamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-1,4-oksazepan-4-karboksilat (I-33c). MS izračunato za C26H30F3N4O4 (M+H+) 519.21, nadjeno 519.2.
[0212] Faza B: Jedinjenja iz naslova (Intermedijer 33 i Intermedijer 34) se redom dobijaju iz I-33b i I-33c, na osnovu postupaka koji su analogni Fazi B, iz I-32. MS izračunato za C21H22F3N4O2 (M+H+) 419.16, nadjeno 419.2.
Intermedijer 35
(R)-terc-butil 3-(2-amino-5-(hidroksimetil)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)azepan-1-karboksilat [0213]
[0214] Faza A: U metil 4-fluoro-3-metilbenzoat (12.8 g, 76 mmol) se lagano dodaje koncentrovani H2SO4 (17.5 mL) i smeša se hladi do temperature od 0 °C. Rastvor pušljive HNO3 (69.5%, 11.6 mL) u koncentrovanom H2SO4 (17.5 mL) se zatim dodaje u kapima tokom 10 min. Smeša se meša 80 minuta dok se lagano zagreva do sobne temperature (završetak reakcije se prati pomoću TLC). Smeša je polako sipana na led, vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2Cl2 (3 x 200 mL), suši na anhidrovanom Na2SO4 i koncentruje na sniženom pritisku. Sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni dajući metil 4-fluoro-3-metil-5-nitrobenzoat (I-35a) u obliku čvrstog proizvoda bele boje. MS izračunato za C9H9FNO4 (M+H+) 214.04, nadjeno 214.0.
[0215] Faza B: U rastvor I-35a (6.55g, 30.73 mmol) u THF-u (50 mL) na temperaturi od -10°C lagano se dodaje DIBALH (92.2 mL 1.0 M rastvora u heksanima) tokom 10 min. Smeša se meša tokom 40 min na temperaturi od -10°C (završetak reakcije se prati pomoću TLC) i kvenčuje sa Na2SO4·10H2O. Smeša se zatim tretira rastvorom Rošelove soli (19.4 g, 95 mmol) u vodi (300 mL), CH2Cl2 (400mL) i EtOAc (200 ml) i meša tokom noći. Organska faza se odvaja i vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc (200 mL).
Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4, i koncentruju na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni (EtOAc u Heksanima, 15% do 40%) dajući (4-fluoro-3-metil-5-nitrofenil)metanol (I-35b).
[0216] Faza C: Rastvor I-35b (1.516 g, 8.20 mmol), (R)-terc-butil 3-aminoazepan-1-karboksilata (1.844 g, 8.60 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (1.16 g, 9.01 mmol) u DMF-u (30 mL) se izlaže mikrotalasnom zračenju (140 °C, 4.5 h). Rastvarač se upari i ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (EtOAc u Heksanima, 0% do 25%) dajući (R)-terc-butil 3-((4-(hidroksimetil)-2-metil-6-nitrofenil)amino)azepan-1-karboksilat (I-35c) u obliku ulja narandžaste boje. MS izračunato za C19H30N3O5 (M+H+) 380.21, nadjeno 380.2.
[0217] Faze D i E: Jedinjenje iz naslova (Intermedijer 35) se dobija iz I-35c u nekoliko koraka na osnovu postupaka analogonih Fazama B i C, za I-26. MS izračunato za C20H31N4O3 (M+H+) 375.23, nadjeno 375.2.
Intermedijer 36
(R)-N-(1-(azepan-3-il)-7-metil-5-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)benzamid hidrohlorid [0218]
[0219] Faza A: (R)-terc-butil 3-(2-benzamido-5-(hidroksimetil)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-1il)azepan-1-karboksilat (I-36a) se dobija iz I-35 na osnovu postupaka analogonih Fazi A I-16. MS izračunato za C27H35N4O4 (M+H+) 479.26, nadjeno 479.2.
[0220] Faza B: U rastvor I-36a (540 mg, 1.128 mmol) u CH2Cl2 (65 mL) dodaju se N,N-diizopropiletilamin (436 mg, 3.385 mmol) i mezil hlorid (388 mg, 3.385 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 16 h. Dodaje se pirolidin (401 mg, 5.64 mmol) i smeša se meša 30 min. Rastvarač se upari i ostatak se ponovo rastvara u DMA. Dodaje se još pirolidina ((401 mg, 5.64 mmol) i smeša se izlaže mikrotalasnom zračenju (80 °C, 40 minuta). Dodaje se nekoliko kapi vode da bi se kvenčovala reakcija i smeša se koncentruje na sniženom pritisku. Ostatak se rastvara u EtOAc (200 mL), ispire sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3 i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, i koncentruje na sniženom pritisku. Sirovi material se prečišćava hromatografijom na koloni (0-10% MeOH u CH2Cl2) dajući (R)-terc-butil 3-(2-benzamido-7-metil-5-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)azepan-1-karboksilat (I-36b). MS izračunato za C31H42N5O3 (M+H+) 531.32, nadjeno 532.3<.>
[0221] Faza C: Jedinjenje iz naslova (Intermedijer 36) se dobija iz I-36b na osnovu postupaka koji su analogni Fazi B iz I-27. MS izračunato za C26H34N5O (M+H+) 432.27, nadjeno 432.2.
Intermedijer 37
N-(1-(azepan-3-il)-pirolidin-1-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(trifluorometil)benzamid hidrohlorid [0222]
[0223] Faza A: Rastvor I-37a (45 mg, 0.087 mmol; dobija se u nekoliko koraka na osnovu postupaka analogonih I-25, korišćenjem odgovarajućih materijala), NBS (23 mg, 0.131 mmol), benzoil peroksida (3 mg, 0.012 mmol), i ugljen tetrahlorida (1 mL) u reakcionoj posudi za mikrotalasno zračenje od 2 mL se zagreva do temperature od 100 °C i zrači sa lampom u vremenu od 6h. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature i koncentruje na sniženom pritisku. Ostatak se suspenduje u acetonitrilu (1 mL) i tretira sa pirolidinom (0.014 mL, 0.174 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0.045 mL, 0.261 mL). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi do završetka reakcije što se odredjuje pomoću LC/MS analize. Smeša se koncentruje na sniženom pritisku dajući terc-butil 3-(7-(pirolidin-1-ilmetil)-2-(3-(trifluorometil) benzamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)azepan-1-karboksilat (I-37b). MS izračunato za C31H39F3N5O3 (M+H+) 586.29, nadjeno 586.3.
[0224] Faza B: Jedinjenje iz pronalaska (Intermedijer 37) se dobija na osnovu postupaka analognih Fazi B, I-32. MS izračunato za C26H31F3N5O (M+H+) 486.24, nadjeno 486.2.
Intermedijer 38
(R)-N-(1-(azepan-3-il)-7-metil-5-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilizonikotinamid hidrohlorid
[0226] Faza A: (R)-terc-butil 3-(2-(2,6-dimetilizonikotinamido)-5-(hidroksimetil)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)azepan-1-karboksilat (I-38a) se dobija na osnovu postupaka analognih sa I-16.
[0227] Faza B: Suspenzija I-38a (350 mg, 0.689 mmol) i IBX (386 mg, 1.379 mmol) u MeCN se zagreje do temperature od 90°C u zatvorenom sudu u vremenu od 1h. Smeša se hladi do sobne temperature i filtrira. Filtrat se koncentruje dajući (R)-terc-butil 3-(2-(2,6-dimetilizonikotinamido)-5-formil-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)azepan-1-karboksilat (I-38b). Jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
[0228] Faza C: U smešu koju čine I-38b (350 mg, 0.689 mmol), pirolidin (146 mg, 2.067 mmol), i N,N-diizopropiletilamin (600 uL, 3.445 mmol) u (CH2Cl)2 (20 mL) dodaje se NaHB(OAc)3 (438 mg, 2.067 mmol). Smeša se tada zagreje do temperature od 50°C tokom 30 min., hladi do sobne temperature, filtrira i koncentruje. Sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (0-90% [9:1:0.175N CH2Cl2/MeOH/NH3]/CH2Cl2) dajući (R)-terc-butil 3-(2-(2,6-dimetilizonikotinamido)-7-metil-5-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)azepan-1-karboksilat (I-38c) u obliku čvrstog proizvoda žute boje. MS izračunato za C32H45N6O3 (M+H+) 560.35, nadjeno 560.3.
[0229] Faza D: Jedinjenje iz naslova se dobija (Intermedijer 38) iz I-38c na osnovu postupaka analognih Fazi B iz I-30,. MS izračunato za C27H37N6O (M+H+) 461.30, nadjeno 461.3.
Intermedijer 39
N-(1-((R)-azepan-3-il)-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)benzamid [0230]
[0231] Faza A: U rastvor I-39a (227 mg, 0.488 mmol; dobijenog na osnovu postupaka analognih onom iz I-36a, korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala) u CH2Cl2 (20 mL) na temperaturi od 0 °C dodaju se N,N-diizopropiletilamin (152 mg, 1.175 mmol) i mezil hlorid (134 mg, 1.175 mmol). Smeša se meša 10 min, dodaje se 2,4,6-trimetilpiridin (142.4 mg, 1.175 mmol) u kapima i reakciona smeša se meša tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Dodaje se još N,N-diizopropiletilamina (63 mg, 0.488 mmol) i mezil hlorida (56 mg, 0.488 mmol) i smeša se meša 1h na sobnoj temperaturi. Smeša se razblažuje sa DMF (5 mL) i meša tokom noći, kvenčuje sa ledom i razblažuje sa EtOAc (300 mL). Organska faza se ispire sa 0.2 N HCl (3 x 50 mL), zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, i koncentrovanim rastvorom soli, suši preko Na2SO4, i koncentruje na sniženom pritisku. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (0-10% MeOH u CH2Cl2) dajući (R)-terc-butil 3-(2-benzamido-7-(hlorometil)-1H-benzo[d] imidazol-1-il)azepan-1-karboksilat (I-39b). MS izračunato za C26H32ClN4O3 (M+H+) 483.21, nadjeno 483.0.
[0232] Faza B: Rastvor I-39b (44 mg, 0.092mmol) u DMF-u (2 mL) se tretira sa pirolidin-3-ol-om (16 mg, 0.184 mmol) i smeša se meša na temperaturi od 110 °C tokom 1 h. Rastvarač se upari na sniženom pritisku. Ostatak se rastvara u EtOAc (100 mL), ispire sa 0.2N HCl (2 x 20 mL), zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3 i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4 i koncentruju na sniženom pritisku. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (0-10% metanol u CH2Cl2) dajući (3R)-terc-butil 3-(2-benzamido-7-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)azepan-1-karboksilat (I-39c). MS izračunato za C30H40N5O2 (M+H+) 534.30, nadjeno 534.3.
[0233] Faza C: Jedinjenje iz naslova (Intermedijer 39) se dobija iz I-39c na osnovu postupaka koji su analogni Fazi B iz I-27. MS izračunato za C25H32N5O2 (M+H+) 434.25, nadjeno 434.2.
Intermedijer 40
N-(1-(azepan-3-il)-7-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-karbonil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)benzamid hidrohlorid
[0235] Faza A: U rastvor I-40a (49.3 mg, 0.1 mmol; dobijenog na osnovu postupaka analognih I-22a, korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala) u DMSO (3mL) dodaje se kalijum t-butoksid (112 mg, 1.0 mmol). Smeša se meša 50 minuta na sobnoj temperaturi, razblažuje sa smešom led-voda, zakišeljava do pH=1 sa 1N HCl, i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli i vodom, suše na Na2SO4 i koncentruju na sniženom pritisku dajući 2-benzamido-1-(1-(terc-butoksikarbonil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboksilnu kiselinu (I-40b). MS izračunato za C26H31N4O5 (M+H+) 479.22, nadjeno 479.0.
[0236] Faza B: terc-butil 3-(2-benzamido-7-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-karbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)azepan-1-karboksilat (I-40c) se dobija iz I-40a na osnovu postupaka analognih sa I-16. MS izračunato za C30H38N5O6S (M+H+) 596.25, nadjeno 595.20.
[0237] Faza C: Jedinjenje iz naslova (Intermedijer 40) se dobija iz I-40c na osnovu postupaka analognih sa Fazom B I-27, MS izračunato za C25H30N5O4S (M+H+) 496.19, nadjeno 496.20.
Intermedijer 41
2-amino-1-(1-(terc-butoksikarbonil)azepan-3-il)-7-cijano-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksilat [0238]
[0239] Faza A: U mešani rastvor metil-3-cijano-4-metoksi benzoata (0.820g) na temperaturi od 0°C lagano se dodaje pušljiva HNO3 (15mL) i smeša se meša 30 min na temperaturi od 5°C. Smeša se zatim sipa u smešu led-hladna voda, rezultujući čvrsti proizvod se sakuplja filtracijom i suši na vakuumu dajući metil 3-cijano-4-metoksi-5-nitrobenzoat (I-41a); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): ∂ 8.66 (d, J = 2Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).
[0240] Faze B, C i D: Jedinjenje iz naslova (Intermedijer 41) se dobija u nekoliko koraka iz I-41a na osnovu postupaka analognih I-15. MS izračunato za C21H28N5O4 (M+H+) 414.21, nadjeno 414.3. Intermedijer 42
N-(1-(azepan-3-il)-7-cijano-5-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(trifluorometil)benzamid hidrohlorid
[0241]
[0242] Faza A: Metil 1-(1-(terc-butoksikarbonil)azepan-3-il)-7-cijano-2-(3-(trifluorometil)benzamido)-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksilat (I-42a) se dobija iz I-41 na osnovu postupaka analognih sa I-16. MS izračunato za C29H29F3N5O5 (M-H-) 584.21, nadjeno 584.3.
[0243] Faza B: Smeša koju čine I-42a (52 mg, 0.09 mmol) i LiBH4 (8.7 mg, 0.4 mmol) u smeši rastvarača THF/toluen (2 mL) u odnosu 1:1 meša se na temperaturi od 100 °C u vremenu od 1 h (završetak reakcije se prati pomoću LC-MS). Smeša se nakon toga razblažuje sa 1M HCl i ekstrahuje sa CH2Cl2 (3x). Kombinovani organski slojevi se suše sa anhidrovanim Na2SO4 i koncentruje na sniženom pritisku dajući terc-butil 3-(7-cijano-5-(hidroksimetil)-2-(3-(trifluorometil)benzamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)azepan-1-karboksilat (I-42b). MS izračunato za C28H31F3N5O4 (M+H+) 558.22, nadjeno 558.2.
[0244] Faza C: Jedinjenje iz naslova (Intermedijer 42) se dobija iz I-42b na osnovu postupaka analognih sa Fazom B, I-32. MS izračunato za C23H23F3N5O2 (M+H+) 458.17, nadjeno 458.20.
Intermedijer 43
metil 1-(piperidin-3-il)-2-(3-(trifluorometil)benzamido)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H) karboksilat
[0246] Faza A: Degazirani rastvor I-18 (0.2g, 0.4mmol)) u EtOH (1.1mL) i vode (0.05mL) se obradjuje u kapima na temperaturi od -78 °C sa metilhloroformatom (0.045g, 0.48mmol)) i meša 50 min. NaBH4 (0.045g) se zatim dodaje u porcijama na istoj temperaturi i smeša se meša na sobnoj temperature tokom 1h (završetak reakcije se prati pomoću TLC). Smeša se kvenčuje sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 20mL). Kombinovani organski slojevi se suše na Na2SO4 i koncentruju na sniženom pritisku dajući metil 1-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-3-il)-2-(3-(trifluorometil)benzamido)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-karboksilat (I-43a) u obliku zelenkasto žutog čvrstog proizvoda. MS izračunato za C26H31F3N5O5 (M+H+) 550.22, nadjeno 550.2.
[0247] Faza B: Metil 1-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-3-il)-2-(3-(trifluorometil)benzamido)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-karboksilat (I-43b) se dobija iz I-43a na osnovu postupaka analognih sa Fazom B iz I-15. MS izračunato za C26H31F3N5O5 (M-H-) 550.24, nadjeno 550.5.
[0248] Faza C: Jedinjenje iz naslova (Intermedijer 43) se dobija iz I-43b na osnovu postupaka koji su analogni Fazi B iz I-16. MS izračunato za C21H25F3N5O3 (M+H+) 452.18, nadjeno 452.2.
Intermedijer 44
(R)-N-(1-(azepan-3-il)-7-hloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piridazin-4-karboksamid hidrohlorid
[0250] Faze A i B: Jedinjenje iz naslova (Intermedijer 44) se dobija u nekoliko koraka iz I-26 na osnovu postupaka koji su analogni sa I-30. MS izračunato za C18H20ClN6O (M+H+) 371.13, nadjeno 371.1. Intermedijer 45
(R)-N-(1-(azepan-3-il)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)izonikotinamid hidrohlorid
[0252] Faza A: (R)-terc-butil 3-(7-metil-2-(2-(trifluorometil)izonikotinamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)azepan-1-karboksilat (I-45a) se dobija iz I-31 na osnovu postupaka analognih Fazi A, iz I-27.1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.53 (s, 1H), 8.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 7.8, 21.3 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.12 - 4.85 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 10.6, 13.6 Hz, 1H), 4.16 - 3.85 (m, 2H), 3.36 - 3.21 (m, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.81 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.43 - 1.36 (m, 1H).19F-NMR (376 MHz, CDCl3) δ -67.90 (s, 1H); MS izračunato za C26H31F3N5O3 (M+H+) 518.23, nadjeno 518.2.
[0253] Faza B: Jedinjenje iz naslova (Intermedijer 45) se dobija iz I-45a na osnovu postupaka analognih sa Fazom B, iz I-32oo9.1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.40 - 9.09 (m, 2H), 8.99 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.33 - 5.14 (m, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 1H), 3.71- 3.69 (m, 1H), 3.38 - 3.18 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.29 -2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.89 (m, 3H), 1.89 - 1.72 (m, 1H).19FNMR (376 MHz, DMSO) δ -66.52 (s, 1H); MS izračunato za C21H23F3N5O (M+H+) 418.18, nadjeno 418.2.
Intermedijer 46
(R)-N-(1-(azepan-3-il)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilizonikotinamid hidrohlorid
[0255] Faza A: (R)-terc-butil 3-(2-(2,6-dimetilizonikotinamido)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)azepan-1-karboksilat (I-46a) se dobija iz I-31 na osnovu postupaka analognih sa Fazom A iz I-27. MS izračunato za C27H36N5O3 (M+H+) 478.27, nadjeno 478.3.
[0256] Faza B: Jedinjenje iz naslova (Intermedijer 46) se dobija iz I-46a na osnovu podataka analognih sa Fazom B iz I-32,.1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.69 (s, 2H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m,1H), 4.91 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.20 - 3.04 (m, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.70 - 2.68 (m, 2H), 2.52 (s,6H), 2.06 (s, 1H), 1.84 (s, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 1H); MS izračunato za C22H28N5O (M+H+) 378.22, nadjeno 378.3.
Intermedijer 47
Hidrohlorid 1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboksilne kiseline
[0257]
[0258] 1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboksilat hidrobromid (I-47a, 235 mg, 1.0 mmol) se rastvara u koncentrovanoj HCl (2.0 mL), i smeša se zagreva tokom noći na temperaturi od 50°C. Reakciona smeša se koncentruje na vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (Intermedijer 47). MS izračunato za C7H12NO2 (M+H+) 142.08, nadjeno: 142.1. Sirovi ostatak se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 48
hidrohlorid 1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-karboksilne kiseline
[0259]
[0260] 1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-3-karboksilat (I-48a, 155 mg, 1.0mmol) je razblažen sa koncentrovanim HCl (2.0 mL), i smeša se tokom noći zagreje do temperature od 50°C. Reakciona smeša se koncentruje na vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (Intermedijer 48). izračunato za C7H12NO2 (M+H+) 142.08, nadjeno: 142.2. Sirovi ostatak se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 49
Hidrohlorid (E)-4-(dimetilamino)-4-metil-2-pentenske kiseline
[0261]
[0262] Faze A i B: U rastvor N,N-2-trimetilprop-1-en-1-amina (I-49a, 240 mg, 2.42 mmol) u anhidrovanom Et2O (40 mL) na temperaturi od -78°C dodaje se u kapima Br2 (0.12 mL, 2.42 mmol), nakon čega se I-49b taloži kao gusti, čvrsti proizvod svetložute boje. Ova mešavina je zatim zagrejana i držana na temperaturi od 0°C, i tretirana u kapima sa rastvorom t-butil litioacetata na temperaturi od -78°C, koji je pripremljen in situ dodavanjem terc-butil acetate u kapima (I-49c, 0.65 mL, 4.84 mmol) u rastvor LDA na temperaturi od -78°C (koji se priprema dodatkom n-BuLi u kapima (3.02 mL, 4.84 mmol) u diizopropilamin (0.65 mL, 4.84 mmol) u Et2O (10 mL) na temperaturi od -78°C). Tokom dodavanja, talog se rastvara, i dobijen je rastvor bledo žute boje. Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature, i meša narednih 1 h. Reakciona smeša se razdvaja izmedju Et2O i vode i ekstrahuju sa Et2O. Kombinovani organski slojevi se suše na Na2SO4 i koncentruju na sniženom pritisku. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (0-10 % MeOH u CH2Cl2) dajući (E)-terc-butil 4-(dimetilamino)-4-metilpent-2-enoat (I-49d). MS izračunato za C12H24NO2 (M+H+) 214.17, nadjeno: 214.2.
[0263] Faza C: Intermedijer I-49d (133 mg, 0.62 mmol) se razblažuje sa koncentrovanom HCl (5.0 mL), i meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zatim koncentruje na vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (Intermedijer 49). MS izračunato za C8H16NO2 (M+H+) 158.11, nadjeno: 158.2. Sirovi ostatak se koristi u sledećoh fazi bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 50
hidrohlorid 2-(dimetilfosforil)-6-metilizonikotinske kiseline
[0264]
[0265] Faza A: Intermedijer I-50b se dobija iz Intermedijera I-50a na osnovu sličnog postupka kao što je opisano u obiajvljenoj prijavi WO2009/143389. Rastvor metil 2-bromo-6-metilizonikotinata (I-50a, 690 mg, 3 mmol) u DMF-u (12 mL) se tretira sa dimetilfosfin oksidom (515 mg, 6.6 mmol), paladijum acetatom (39 mg, 0.05 mmol), 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksantenom (104 mg, 0.18 mmol) i kalijum fosfatom (700.5 mg, 3.3 mmol). Smeša se prečišćava sa azotom i podvrgava mikrotalasnom zračenju (20 min, 150 °C). Reakciona smeša se koncentruje i prečišćava hromatografijom na koloni (9:1:0.175N CH2Cl2/MeOH/NH3 u CH2Cl2, 0% do 100%) dajući metil 2-(dimetilfosforil)-6-metilizonikotinat (I-50b) u obliku čvrstog beličastog proizvoda.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.14 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.67 (d, J = 13.6 Hz, 6H); MS izračunato za C10H15NO3P (M+H+) 228.07, nadjeno 228.1.
[0266] Faza B: Rastvor I-50b (539 mg, 2.37 mmol) u MeOH (0.5 mL) se tretira sa 10N NaOH (1 mL) i meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 80 minuta. Smeša se zakiseli sa koncentrovanom HCl, upari na sniženom pritisku i liofilizuje. Sirovi ostatak se nakon toga trituriše u MeOH i filtrira dajući jedinjenje iz naslova (Intermedijer 50) u obliku čvestog proizvoda bele boje.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.14 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.62 (br s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.67 (d, J = 13.6 Hz, 6H); MS izračunato za C9H13NO3P (M+H+) 214.06, nadjeno 214.1.
Intermedijer 51
Hidrohlorid 2-(dimetilfosforil)izonikotinske kiseline
[0267]
[0268] Faza A: terc-butil 2-(dimetilfosforil)izonikotinat (I-51b) se dobija iz I-51a na osnovu postupaka koji su analogni sa Fazom A iz I-50.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.36-8.19 (m, 1H), 7.93 (dt, J = 1.9, 4.9 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 13.7 Hz, 6H), 1.58 (s, 9H); MS izračunato za C12H19NO3P (M+H+) 256.10, nadjeno 256.1.
[0269] Faza B: Rastvor I-51b (511 mg, 2 mmol) u dihlorometanu (4 mL) se tretira sa trifluorosirćetnom kiselinom (4 mL) i meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 5 časova. Onda se dodaje rastvor HCl u izopropanolu (4N, 3 mL) i smeša se meša na temperaturi od 55 °C tokom 2 časa (završetak reakcije se prati pomoću LC/MS). Rastvarač se zatim upari i sirovi ostatak se ponovo upari sa HCl u izopropanolu (3x) dajuči jedinjenje iz naslova (Intermedijer 50) u obliku čvrstog proizvoda bele boje.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.98 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.24-4.44 (m, 2H), 1.69 (d, J = 13.7 Hz, 6H); MS izračunato za C8H11NO3P (M+H+) 200.04, nadjeno 200.1. Intermedijer 52
(R)-N-(1-(azepan-3-il)-7-hloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(dimetilfosforil)-6-metilizonikotinamid dihidrohlorid
[0271] Faza A: Smeša I-26 (401 mg, 1.1 mmol) i I-50 (213 mg, 1 mmol) u etil acetatu (2 mL) se tretira sa trietilaminom (1.4 mL, 10 mmol) i 50 %-tnim rastvorom anhidrida propan fosfonske kiseline u etil acetatu (1.9 g, 3 mmol). Smeša se zatim meša na temperaturi od 50 °C u vremenu od 64 h. Smeša se ispire sa zasićenim vodenim Na2CO3 (2x). Vodena faza se ponovo ekstrahuje sa etil acetatom i kombinivani organski rastvori se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na Na2SO4 i koncentruju na sniženom pritisku. Sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (9:1:0.175N CH2Cl2/MeOH/NH3 u CH2Cl2, 0% do 100%) dajući (R)-terc-butil 3-(7-hloro-2-(2-(dimetilfosforil)-6-metilizonikotinamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)azepan-1-karboksilat (I-52a) MS izračunato za C27H36ClN5O4P (M+H+) 560.21, nadjeno 560.2.
[0272] Faza B: Čvrsti I-52a (314 mg, 0.56mmol) se tretira sa HCl u izopropanolu (5 mL) i meša na sobnoj temperaturi tokom 4 časa, kada se dodaje dihlorometan (2 mL) i smeša se dalje meša na 50 °C tokom 4 časa (završetak reakcije se prati pomoću LC/MS). Rastvarač se upari i sirovi materijal se suši na vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (Intermedijer 52) u obliku čvrstog proizvoda žute boje.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.89 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 1.1, 7.9 Hz, 1H), 7.44-7.10 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.28 (d, J = 48.9 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.20-1.95 (m, 4H), 1.88-1.57 (m, 7H); MS izračunato za C22H28ClN5O2P (M+H+) 460.16, nadjeno 460.1.
Intermedijer 53
(R)-N-(1-(azepan-3-il)-7-hloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(dimetilfosforil)izonikotinamid dihidrohlorid
[0274] Faze A i B: Jedinjenje iz naslova (Intermedijer 53) se dobija u nekoliko koraka iz I-26 i I-51 na osnovu postupaka koji su analogni sa I-52.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.85-9.80 (m, 1H), 9.60-9.51 (m, 1H), 8.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.1, 7.9 Hz, 1H), 7.44-7.15 (m, 2H), 5.91-5.82 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.38-4.29 (m, 1H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.40-3.19 (m, 2H), 2.70-2.51 (m, 2H), 2.20-1.93 (m, 4H), 1.87-1.68 (m, 7H); MS izračunato za C21H26ClN5O2P (M+H+) 446.14, nadjeno 446.1.
Intermedijer 54
1-benzil 4-terc-butil 6-amino-1,4-diazepan-1,4-dikarboksilat
[0275]
[0276] Faza A: Rastvor benzil 6-amino-5-okso-1,4-diazepan-1-karboksilata (12.86 g, 47.4 mmol) u THF-u (158 mL) se tretira u kapima sa BH3 DMS (22.5 mL, 237 mmol). Smeša se zagreva na refluksu i meša 15 časova. Smeša se zatim ohladi do temperature od 0 °C, kvenčuje laganim dodavanjem MeOH (50 mL; primećeno je snažno oslobadjanje H2) i tretira se 10 min sa koncentrovanim HC1 (12 mL). Reakcioni sud se zatim zagreva na refluksu tokom 8 h. Isparljive komponente su delimično uklonjene na sniženom pritisku i smeša se zaalkali do pH 11 sa čvrstim Na2CO3. Vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2Cl2 (2x), organska faza se suši (Na2SO4), i koncentruje na vakuumu dajući benzil 6-amino-1,4-diazepan-1-karboksilat (I-54a). MS izračunato za C13H20N3O2 (M+H+) 250.15, nadjeno 250.1. Sirovi ostatak se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
[0277] Faza B: Anhidrovani natrijum sulfat (5.92 g, 41.7 mmol) se suspenduje u rastvoru I-54a (8.66 g, 34.7 mmol) u CH2Cl2. Dodaje se benzaldehid (4.4 mL, 43.4 mmol) i smeša se meša 24 h, što dovodi do promene boje iz bezbojen do svetlo žute. Smeša se filtrira, ispire sa CH2Cl2 (100 mL). Filtrat se tretira sa di-terc-butil dikarbonatom (9.10 g, 41.7 mmol) i trietilaminom (9.7 mL, 69.5 mmol). Reakciona smeša se meša 80 minuta i zatim se obradjuje sa mravljom kiselinom (38 mL, 868 mmol). Boje reakcione smeše se menja iz svetlo žute u tamno narandžastu. Smeša se meša 2 h, razblažuje sa 1.0 M HC1 (50 mL), i ekstrahuje sa CH2Cl2 (3 x 50 mL). Vodeni sloj se učini baznim (∼pH 10) sa zasićenim Na2CO3 i ekstrahuje sa CH2Cl2 (3 x 50 mL). Kombinovane organske faze iz svih šest ekstrakcija se zatim ispiru sa sa 1.0 M NaHSO3 (3 x 40 mL), suše na Na2SO4 i koncentrated na sniženom pritisku dajući jedinjenje iz naslova (Intermedijer 54).1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.39 - 7.34 (m, 5H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.53 - 3.21 (m, 1H), 3.21- 2.96 (m, 1H), 2.96 - 2.77 (m, 3H), 2.73 (m, 1H), 2.66 -2.54 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.78 (s, 9H); MS izračunato za C18H28N3O4 (M+H+) 350.20, nadjeno 350.1.
Intermedijer 55
1-benzil 4-terc-butil 6-(2-amino-7-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-1,4-diazepan-1,4-dikarboksilat [0278]
[0279] Faza A: 1-benzil 4-terc-butil 6-((2-chloro-6-nitrofenil)amino)-1,4-diazepan-1,4-dikarboksilat (I-55a) se dobija na osnovu postupaka analognih Fazi A iz I-15, korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala.1NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (d, J = 28.3 Hz, 5H), 7.11 - 6.88 (m, 1H), 6.88 - 6.69 (m, 1H), 5.31 - 4.95 (m, 2H), 4.82 - 4.34 (m, 1H), 3.77 - 3.55 (m, 4H), 3.54 - 3.14 (m, 4H), 1.47 - 1.38 (m, 9H); MS izračunato za C24H29ClN4NaO6 (M+Na+) 527.17, nadjeno 527.2.
[0280] Faza B: 1-benzil 4-terc-butil 6-((2-amino-6-hlorofenil)amino)-1,4-diazepan-1,4-dikarboksilat (I-55b) se dobija iz I-55a na osnovu postupaka analognih sa Fazom B iz I-26. MS izračunato za C24H32CIN4O4 (M+H+) 475.20, nadjeno 475.2.
[0281] Faza C: Jedinjenje iz naslova (Intermedijer 55) se dobija iz I-55b na osnovu postupaka analognih Fazi C iz I-15.1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.59 - 7.08 (m, 6H), 7.08 - 6.91 (m, 2H), 5.98 - 5.79 (m, 1H), 5.62 - 5.35 (m, 2H), 5.27 - 4.99 (m, 2H), 4.51- 3.90 (m, 4H), 3.90 - 3.67 (m, 2H), 3.56 - 2.75 (m, 2H), 1.49 - 1.34 (m, 9H). MS izračunato za C25H31ClN5O4 (M+H+) 500.20, nadjeno 500.2.
Intermedijer 56
terc-butil 6-(7-hloro-2-(2-metilizonikotinamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-1,4-diazepan-1-karboksilat [0282]
[0283] Faza A: 1-benzil 4-terc-butil 6-(7-hloro-2-(2-metilizonikotinamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-1,4-diazepan-1,4-dikarboksilat (I-56a) se dobija iz I-55 na osnovu postupaka koji su analogni Fazi A iz I-27. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.62 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 7.49 -7.33 (m, 3H), 7.33 - 7.24 (m, 4H), 7.24 - 7.06 (m, 1H), 5.68 - 5.50 (m, 1H), 5.20 - 5.00 (m, 2H), 4.51 - 4.22 (m, 2H), 4.22- 4.08 (m, 3H), 4.06 - 3.96 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.29 - 3.16 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.45 - 1.30 (m, 9H); MS izračunato za C32H36ClN6O5 (M+H+) 619.24, nadjeno 619.2.
[0284] Faza B: Posuda u kojoj se nalazi rastvor I-56a (647 mg, 1.05 mmol) u CH2Cl2 (5 mL) se prazni i zatim puni azotom, i zatim se obradjuje sa paladijum(II) hloridom (56 mg, 0.314 mmol). U rezultujuću suspenziju boje cigle se dodaje trietilsilan (0.67 mL, 4.18 mmol) a zatim i NEt3 (0.1 mL, 7.3 mmol) i smeša se meša 30 minuta. Smeša se zatim razdvaja izmedju CH2Cl2 i zasićenog vodenog rastvora NH4Cl, slojevi se razdvajaju, i vodena faza se ekstrahuje sa CH2Cl2 (2x). Kombinovana organska faza se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, i koncentruje na sniženom pritisku. Sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (9:1:0.175 M CH2Cl2/MeOH/NH3 u CH2Cl2, 30-75%) dajući jedinjenje iz naslova (Intermedijer 56).1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.63 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82-7.71 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.55 (br s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 3.95-3.83 (m, 1H), 3.83-3.70 (m, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.27-2.96 (m, 3H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.38 (m, 9H); MS izračunato za C24H30ClN6O3 (M+H+) 485.20, nadjeno 485.2.
Intermedijer 57
(R)-terc-butil 3-(2-amino-7-hloro-6-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)azepan-1-karboksilat
[0286] Faza A: U rastvor 2-hloro-1,3-difluoro-4-nitrobenzena (9 g, 46.5 mmol) u dimetoksietanu (93 mL) dodaje se I-1 (10.96 g, 51.2 mmol). Smeša se zagreva u struji argona do temperature od 85 °C tokom 2 časa i zatim se hladi do sobne temperature. U posebnom flasku, 2-(pirolidin-1-il)etanol (13.39 g, 116 mmol) u dimetoksietanu (30 mL) na temperaturi od 0 °C se tretira sa LHMDS (0.9M u metil-cikloheksan, 134 mL, 121 mmol) i meša 15 minuta na temperaturi od 0 °C. Rezultujuća suspenzija se zatim dodaje na na temperaturi od 0 °C u prvu reakcionu smešu i zatim se meša na 85 °C tokom 30 min. Nakon hladjenja do temperature od 0 °C, dodaje se dodatna količina LHMDS (0.9 M u metil-cikloheksanu, 35 mL, 31.5 mmol). Smeša se zatim meša 10 minuta na sobnoj temperaturi i 40 minuta na temperaturi od 85°C, pre nego što se koncentruje na sniženom pritisku i sipa u ledenu vodu (300 mL). Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc (3x 150 mL), kombinovani organski sloj se suši sa Na2SO4 i koncentruje na sniženom pritisku. Sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (0-10% MeOH u CH2Cl2) dajući (R)-terc-butil 3-((2-hloro-6-nitro-3-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)fenil)amino)azepan-1-karboksilat (I-57a) u vidu ulja braon boje. MS izračunato za C23H36ClN4O5 (M+H+) 483.23, nadjeno 483.2.
[0287] Faza B: (R)-terc-butil 3-((6-amino-2-hloro-3-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)fenil)amino)azepan-1-karboksilat (I-57b) se dobija iz I-57a na osnovu postupaka koji su analogni fazi B iz I-26. MS izračunato za C23H38ClN4O3 (M+H+) 453.26, nadjeno 453.3.
[0288] Faza C: (R)-terc-butil 3-(7-hloro-6-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)azepan-1karboksilat (I-57c) se dobija iz I-57b na osnovu postupaka koji su analogni fazi C iz I-17. MS izračunato za C24H36ClN4O3 (M+H+) 463.24, nadjeno 463.2.
[0289] Faza D: (R)-terc-butil 3-(2-azido-7-hloro-6-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)azepan-1-karboksilat (I-57d) se dobija iz I-57c na osnovu postupaka koji su analogni fazi D iz I-17. MS izračunato za C24H35ClN7O3 (M+H+) 504.24, nadjeno 504.2.
[0290] Faza E: Rastvor I-57d (0.83 g, 1.65 mmol) u THF-u (18 mL) u struji azota se ohladi do temperature od 0 °C i obradjuje sa trimetilfosfinom (1M in THF, 17 mL, 17 mmol). Rastvor se meša na temperaturi od 0 °C u vremenu od 120 minuta. Zatim se lagano dodaje 1M HC1 sve do pH 2 i smeša se meša 22 časa na sobnoj temperaturi, pre nego što se zaalkali sa 1N NaOH do pH 11. THF se uparava na sniženom pritisku i vodena faza se ekstrahuje sa smešom rastvarača hloroform/ izopropanol (3x 80mL) u odnosu 3:1. Kombinovana organska faza se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli (40 mL), suši na Na2SO4, i koncentruje na sniženom pritisku. Sirovi ostatak se prečišćava hiralnom SFC (metanol/tečni CO2) dajući jedinjenje iz naslova (Intermedijer 57). MS izračunato za C24H37ClN5O3 (M+H+) 478.25, nadjeno 478.2.
Intermedijer 58
(R)-N-(1-(azepan-3-il)-7-hloro-6-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)-1H-benzor[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilizonikotinamid
[0291]
[0292] Faza A: (R)-terc-butil 3-(7-chloro-2-(2,6-dimetilizonikotinamido)-6-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)azepan-1-karboksilat (I-58a) se dobija iz I-57 na osnovu postupaka koji su analogni sa Fazom A iz I-30. MS izračunato za C32H44ClN6O4 (M+H+) 611.30, nadjeno 611.3.
[0293] Step B: Jedinjenje iz naslova (Intermedijer 58) se dobija iz I-58a na osnovu postupaka koji su analogni sa Fazom B iz I-16. MS izračunato za C27H36ClN6O2 (M+H+) 511.25, nadjeno 511.2.
Primer 1
(R,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(pirolidin-1-il)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid
[0295] U rastvor koji čine I-7 (76.4 mg, 0.4 mmol) i 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (137.5 mg, 0.36 mmol) u DMF-u (2.0 mL) dodaje se NEt3 (0.11 mL, 0.8 mmol), i isti se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 10 min. Rezultujuća smeša se dodaje u rastvor I-27 (83.8 mg, 0.2 mmol) u DMF-u (1 mL), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša se kvenčuje sa H2O (0.2 mL) i smeša se prečišćava pomoću HPLC-a dajući jedinjenje iz naslova (Primer 1).1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 29.6 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.9, 17.5 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.69 - 5.44 (m, 1H), 4.76 -4.48 (m, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 1H), 3.96 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.25 (m, 2H), 3.12 - 2.82 (m, 2H), 2.65 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 2.03 (s, 7H), 1.50 - 1.29 (m, 1H), 1.19 (s, 2H), 0.80 (s, 1H). MS izračunato za C28H34ClN6O2 (M+H+) 521.24, nadjeno: 521.2.
Primer 2
(R,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(3-fluoroazetidin-1-il)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid
[0296]
[0297] U smešu I-11 (87.8 mg, 0.45 mmol) i O-benzotriazol-N,N,N’,N’-tetrametil-uronijumheksafluorofosfata (341 mg, 0.9 mmol) u DMF-u (2.0 mL) dodaje se hidroksibenzotriazol (162 mg, 1.2 mmol) i meša na sobnoj temperaturi tokom 10 min. Rezultujuća smeša se dodaje u rastvor I-27 (63 mg, 0.15 mmol) u DMF-u (1 mL), a odmah nakon toga i NEt3 (0.2 mL, 1.43 mmol). Rezultujuća smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h, kvenčuje sa H2O (0.2 mL) i prečišćava HPLC-om dajući jedinjenje iz naslova (Primer 2).1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.45 (d, J = 4.4, 1H), 7.92 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 1H), 7.30 - 7.05 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.51 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.66 - 5.44 (m, 1H), 5.20 - 4.87 (m, 2H), 4.73 - 4.45 (m, 1H), 4.18 - 3.98 (m, 1H), 3.97 - 3.76 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.39 (s, 1H), 3.26 (dd, J = 7.2, 20.0 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.81- 2.61 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.02 (s, 4H), 1.51 - 1.28 (m, 1H), 1.19 (s, 1H). MS izračunato za C27H31ClFN6O2 (M+H+) 525.21, nadjeno: 525.0.
Primeri 3
[0298] Sledeća jedinjenja se dobijaju na osnovu analognih postupaka kao što je opisano u gore navedenim primerima za Primere 1 i 2, korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala. izračunato za C29H36FN6O2 (M+H+) 519.28, nadjeno: 519.2<.>
Primer 4
(S)-N-(1-(1-akriloilpiperidin-3-il)-5-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(trifluorometil) benzamid [0299]
[0300] U mešani rastvor I-16 (0.150 g, 0.37 mmol) u CH2Cl2 (20mL) na temperaturi od 0°C dodaje se akriloil hlorid u CH2Cl2 (0.050 g, 0.55 mmol) i smeša se meša 30 min (završetak reakcije se prati pomoću TLC). Smeša se razblažuje u vodi i ekstrahuje sa CH2Cl2 (2 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suši na anhidrovanom Na2SO4 i koncentruju na sniženom pritisku. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (50% EtOAc/Heksani) dajući jedinjenje iz naslova (Primer 4).1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): ∂ 12.84 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.75-7.63 (m, 2H), 7.39(s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95-6.79 (m, 1H), 6.19-6.13 (m, 1H), 5.75-5.59 (m, 1H), 4.79-4.56 (m, 2H), 4.23-4.06 (m, 2H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 2.85-2.66 (m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.64-1.5 (m, 1H); MS izračunato za C24H24F3N4O2 (M+H+) 457.18, nadjeno 456.9.
Primer 5
(R,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid
[0301]
[0302] Smeša hidrohlorida (E)-4-(dimetilamino)but-2-enske kiseline (58 mg, 0.35 mmol) i 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorida (67 mg, 0.35 mmol) u DMF-u (2 mL) se tretira sa hidroksibenzotriazolom (54 mg, 0.35 mmol) i mešaju 1 h na sobnoj temperaturi. Rezultujuća smeša se dodaje u rastvor I-27 (100 mg, 0.22 mmol) u DMF-u (2 mL). Zatim se dodaje trietilamin (199 mg, 1.97 mmol) i smeša se meša tokom 5 dana. Dodaje se voda (2 mL) i smeša se koncentruje na sniženom pritisku. Ostatak se razblažuje sa 1N NaOH (20 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa vodom (50 mL) i koncentrovanim rastvorom soli (2 x 50 mL), suše na Na2SO4, i koncentruju na sniženom pritisku. Sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (9:1:0.175N CH2Cl2/MeOH/NH3 u CH2Cl2, 0% do 100%) dajući jedinjenje iz naslova (Primer 5).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 6.71-6.65 (m, 1H), 6.57-6.54 (m, 1H), 5.54 (br. s, 1H), 4.54 (br. s, 1H), 4.20 (br s, 1H), 3.95 (br s, 1H), 3.48 (br s, 1H), 2.98 (br s, 2H), 2.72 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.14 (br s, 6H), 2.05 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.88 (br s, 1H), 1.46 (d, J=11.3 Hz, 1H); MS izračunato za C26H32ClN6O2 (M+H+) 495.22, nadjeno 495.10. Tačka topljenja (114.6 °C).
[0303] (R,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid (1.0 g) se rastvara u acetonu (30 mL) zagrevanjem do temperature od 55°C da bi se formirao rastvor. Metansulfonska kiselina (325 mL) se dodaje u aceton (50 mL), i smeša metansulfonska kiselina/aceton (22.2 mL) se dodaje u rastvor na 0.05ml/min. Nakon precipitacije, dobijena suspenzija se hladi do sobne temperature na 0.5 °C/po minutu, i kristali se sakupljaju filtracijom, i suše 4 časa na 40°C na vakuumu. Sakupljeni kristali (300 mg) se suspenduju u smeši rastvarača aceton/H2O (6 mL; v/v=95/5) zagrevanjem do temperature od 50°C. Suspenzija se čuva 16 h, i hladi do sobne temperature na 0.5 °C/min. Kristal se sakuplja filtracijom i suši 4 časa na temperaturi od 40°C na vakuumu.
[0304] Struktura (R,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid mezilata je potvrdjena diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom, difrakcijom rendgentskih zraka, i Elementarnim Analizama. Tačka topljenja (170.1 °C). Teorijski proračun: %C (54.8); %H (5.9); %N (14.2); %0 (13.5); %S (5.4); i %Cl (6.0); C:N odnos: 3.86. Nadjeno: %C (52.0); %H (5.8); %N (13.3); %C1 (5.9); C:N odnos : 3.91. Stehiometrija: 1.01.
Primer 6
(R.E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilizonikotinamid
[0306] U smešu (E)-4-(dimetilamino)but-2-enske kiseline (370 mg, 2.9 mmol) i 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorida (730 mg, 3.8 mmol) u DMF-u (15 mL) dodaje se hidroksibenzotriazol (516 mg, 3.8 mmol), i meša 10 min na sobnoj temperaturi. Rezultujuća smeša se zatim dodaje u suspenziju I-30 u DMF-u (10 mL), a zatim i NEt3 (1.86 mL, 13.4 mmol). Smeša se meša tokom noći na sobnoj temperaturi, kvenčuje sa H2O (2 mL) i koncentrujena sniženom pritisku. Sirovi ostatak se razdvaja izmedju EtOAc i 1.0 N NaOH, i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se suše na Na2SO4 i koncentruju na vakuumu. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (0-10% MeOH/CH2C12) dajući jedinjenje iz naslova (Primer 6).1H NMR (400 MHz, CD2C12) δ 12.69 (s, 1H), 8.75-8.48 (m, 1H), 8.06-7.70 (m, 2H), 7.49-7.06 (m, 2H), 6.88 (dt, J = 4.4, 15.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 20.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.94-4.26 (m, 2H), 4.23-3.96 (m, 1H), 3.97-3.29 (m, 2H), 3.21 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 18.8, 24.7 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.64 (s, J = 9.8 Hz, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.28-1.83 (m, 6H), 1.53 (s, 1H). MS izračunato za C28H34ClN6O2 (M+H+) 509.24, nadjeno: 509.2. Primer 7
(R,E)-N-(1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid
[0308] Smeša koju čine I-32 (313 mg, 0.78 mmol), (E)-4-(dimetilamino)but-2-enska kiselina (139 mg, 1.02 mmol) i 2-(7-aza-1H- benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (453 mg, 1.18 mmol) u CH2Cl2 (7 mL) se tretira sa NEt3 (0.66 mL, 4.70 mmol) i meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 10 min. Smeša se zatim razdvaja izmedju polu-zasićenog vodenog rastvora Na2CO3 i CH2Cl2 i vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2Cl2 (2x). Kombinovana organska faza se suši na Na2SO4 i koncentruje na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni (9:1:0.175N CH2Cl2/MeOH/NH3 u CH2Cl2, 0% do 60%) dajući jedinjenje iz naslova (Primer 7).1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.7, 1H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.67 (m, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.35 (dd, J = 10.7, 12.8 Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.60 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.91 (m, 4H), 1.34 (m, 1H). MS izračunato za C27H35N6O2 (M+H+) 475.27, nadjeno 475.2.
Primer 8
(R,E)-N-(1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)izonikotinamid
[0309]
[0310] Jedinjenje iz pronalaska (Primer 8) se dobija iz I-45 na osnovu postupaka analognih onim kao u primeru 7.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.88 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.34 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.86 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.54 (dd, J = 10.8, 13.0 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.65 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.67 (s, 6H), 2.22 (m, 1H), 2.08 (m, 3H), 1.49 (m, 1H). MS izračunato za C27H32F3N602 (M+H+) 529.25, nadjeno 529.2.
Primer 9
(R)-N-(1-(1-akriloilazepan-3-il)-7-hloro-6-metoksi-1H-benzo-1-imidazol-2-il)piridazin-4-karboksamid [0311]
[0312] Akrilna kiselina (21.6 mg, 0.30 mmol) i 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (114 mg, 0.30 mmol) se rastvaraju u DMF-u (2 mL). Dodaje se N,N-diizopropiletilamin (114 mg, 0.885 mmol) i smeša se meša 10 min. Dodaje se rastvor I-29 (88 mg, 0.186 mmol) u DMF-u (1 mL) i smeša se meša tokom 1h (završetak reakcije se prati pomoću LC/MS). Smeša se koncentruje na sniženom pritisku i ostatak se razblažuje da bi se pokazalo da je reakcija završena. Iz reakcione smeše se uklanjaju rastvarači. Ostatak se rastvara u CH2Cl2 (2 mL), tretira sa K2CO3 (257 mg, 1.86 mmol) tokom 5 minuta i prečišćava hromatografijom na koloni (MeOH u CH2Cl2, 0% to 10%) dajući ostatak koji se razblažuje sa CH2Cl2 (150 mL) i ispire sa 0.2N HC1 (3 x 20mL), koncentrovanim rastvorom soli (20 mL), zasićenim vodenim rastv. NaHCO3, i vodom. Organski sloj se zatim suši sa Na2SO4, i koncentruje na sniženom pritisku dajući jedinjenje iz naslova (Primer 9) u obliku čvrstog proizvoda svetlo žute boje.
1H-NMR (400MHz, CD3CN): ∂ 12.33 (br s, 1H), 9.71-9.67 (m, 1H), 9.27-9.24 (m, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.38 (d, J=10.0 Hz, 0.4H), 7.36 (d, J = 10.0 Hz, 0.6H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 0.4H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 6.68 (dd, J = 10.4, 16.4 Hz, 0.6H), 6.66 (dd, J = 10.4, 16.4 Hz, 0.4H), 6.18-6.12 (m, 1H), 5.62(dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 0.6H), 5.49 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 0.6H), 5.64-5.57 (m, 1H), 4.65 (dd, J = 14.8, 10.8 Hz,0.4H), 4.45 (dd, J = 14.8, 10.8 Hz, 0.6H), 4.16 (dd, J = 14.8, 10.4 Hz, 0.4H), 4.00 (dd, J = 14.8, 10.4 Hz, 0.6H), 3.96-3.69 (m, 1H), 3.84 (s, 1.2H), 3.83 (s, 1.8H), 3.62-3.56 (m, 0.6H), 3.36-3.30 (m, 0.4H), 2.70-2.54 (m, 1H), 2.08-1.88 (m, 4H), 1.43-1.31 (m, 1H). MS izračunato za C22H24C1N6O3 (M+H+) 455.15, nadjeno 455.1.
Primer 10
N-(7-metil-1-(1-(vinilsulfonil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(trifluorometil)benzamid [0313]
[0314] Rastvor I-37a (30 mg, 0.066 mmol) u CH2Cl2 (0.66 mL) se tretira sa N,N-diizopropiletilaminom (0.046 mL, 0.265 mmol), a zatim sa 2-hloroetansulfonil hloridom (14 mg, 0.079 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi do završetka reakcije što se utvrdjuje completed pomoću LC/MS analize. Sirova reakciona smeša se direktno dodaje u ISCO kertridž sa suvim punjačem i prečišćava hromatografijom na koloni (0-30% [9:1:0.175N CH2Cl2/MeOH/NH3]/CH2Cl2) dajući jedinjenje iz naslova (Primer 10) u obliku čvrstog proizvoda bež boje.1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 12.55 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 7.5, 23.0, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.24 (ddd, J = 9.9, 60.0, 120.0, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.74 (d, J = 9.9, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.64 (m, 1H).19F-NMR (376 MHz, CDC13) δ -62.53; MS izračunato za C24H26F3N4O3S (M+H+) 507.16, nadjeno 507.1.
Primer 11
N-(1-(1-akriloilazepan-3-il)-7-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(tnfluorometil)benzamid [0315]
[0316] Jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda bledo bež boje se dobija na osnovu postupaka koji su analogni sa Primerom 10, supstitucijom akriloil hlorida sa 2-hloroetansulfonilom.1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 12.61 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.43 (m, 1H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.41 (m, 3H), 2.21 (m, 2H), 2.02 (m, 4H), 1.69 (m, 4H).19F-NMR (376 MHz, CDC13) δ -62.49; MS izračunato za C29H33F3N5O2 (M+H+) 540.25, najdeno 540.3.
Primer 12
terc-butil 4-akriloil-6-(7-hloro-2-(2-metilizonikotinamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-1,4-diazepan-1-karboksilat
[0317]
[0318] Jedinjenje iz naslova se dobija na osnovu postupaka koji su analogni sa faza A za Intermedijer 27, supstitucijom akrilne kiseline sa 2-metilizonikotinskom kiselinom.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.97- 7.90 (m, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 6.99 - 6.72 (m, 1H), 6.41- 6.19 (m, 1H), 5.95- 5.82 (m, 1H), 5.82 - 5.70 (m, 1H), 4.83 -4.72 (m, 2H), 4.58 - 4.31 (m, 4H), 4.25 - 4.06 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.48 - 1.39 (m, 9H); MS izračunato za C27H32ClN6O4 (M+H+) 539.21, nadjeno 539.2.
Primer 13
N-(1-(1-akriloil-1,4-diazepan-6-il)-7-hloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid [0319]
[0320] Rastvor iz Primera 12 (150 mg, 0.278 mmol) u CH2Cl2 (2 mL) se tretira sa rastvorom 2,2,2-trifluorosirćetne kiseline u CH2Cl2 (4 mL) i meša 90 min. Isparljive komponente se uklanjaju na sniženom pritisku, ostatak se razdvaja izmedju CH2Cl2 i zasićenog vodenog rastvora Na2CO3, slojevi se razdvajaju, i vodena faza se ekstrahuje sa CH2Cl2 (2x). Kombinovani organske faze se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na Na2SO4, i koncentruju na sniženom pritisku dajući jedinjenje iz naslova (Primer 13).1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 10.6, 16.8 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.17-5.85 (m, 1H), 5.78 (dd, J = 10.5, 34.2 Hz, 1H), 4.79-4.39 (m, 1H), 4.37-4.12 (m, 1H), 4.12-3.56 (m, 1H), 3.55-3.34 (m, 1H), 3.25-2.97 (m, 3H), 2.96-2.82 (m, 1H), 2.65 (s, 3H); MS izračunato za C22H24ClN6O2 (M+H+) 439.16, nadjeno 439.2.
Primer 14
N-(1-(1-acetil-4-akriloil-1,4-diazepan-6-il)-7-hloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid [0321]
[0322] Rastvor jedinjenja iz primera 13 (30 mg, 0.068 mmol), N,N-dimetilaminopiridina (17 mg, 0.137 mmol), i N,N-diizopropiletilamina (0.024 mL, 0.137 mmol) u CH2Cl2 (0.75 mL) se tretira na sobnoj temperaturi sa anhidridom sirćetne kiseline (0.01 mL, 0.103 mmol) i meša 5 minuta. Reakciona smeša se zatim dodaje direktno na RediSep kertridž sa suvim punjačem i prečišćava hromatografijom na koloni (9:1:0.175 M CH2Cl2 /MeOH/NH3 u CH2Cl2, 0-50%) dajući jedinjenje iz naslova (Primer 14).1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.53 - 8.41 (m, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 1H), 7.31- 7.13 (m, 2H), 6.91 - 6.60 (m, 1H), 6.30 - 6.08 (m, 1H), 5.87 - 5.72 (m, 1H), 5.72 - 5.65 (m, 1H), 4.43 - 4.24 (m, 4H), 4.24 - 3.94 (m, 2H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.12 - 1.99 (m, 3H); MS izračunato za C24H26ClN6O3 (M+H+) 481.17, nadjeno 481.2.
Primer 15
(R)-N-(1-(1-akriloilazepan-3-il)-7-hloro-6-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilizonikotinamid
[0324] Jedinjenje se dobija na osnovu postupaka koji su analogni sa onim iz primera 9. 1H-NMR (400 MHz, CD2Cl2): ∂ 7.64-7.54 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 1H), 6.90-6.83 (m, 1H), 6.64-6.54 (m, 1H), 6.34-6.21 (m, 1H), 5.65-5.46 (m, 2H), 4.81-4.69 (m, 1H), 4.62-4.45 (m, 1H), 4.35-4.19 (m, 1H), 4.14-4.03 (b m, 2H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.46-3.23 (m, 1H), 2.92-2.80 (b m, 2H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.47 (s, 4H), 2.18-1.81 (m, 4H), 1.70-1.35 (m, 6H). MS izračunato za C30H38ClN6O3 (M+H+) 565.26, nadjeno 565.3.
Primer 16
(R,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(diciklopropilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid
[0326] Smeša koju čine jedinjenje iz I-27 (slobodna baza, 340 mg, 0.89 mmol) i diizopropiletilamin (0.2 mL, 1.15 mmol) u THF-u (15 mL) se tretira na temperaturi od 0 °C sa (E)-4-hlorobut-2-enoil hloridom (136 mg, 0.98 mmol) i meša na temperaturi od 0 °C tokom 10 min, kada je reakcija završena kao što je odredjeno pomoću LC/MS (MS proračun za C24H26Cl2N5O2 (M+H+) 486.14, nadjeno 486.1). Jedna sedmina reakcione smeše (2.2 mL) se razblažuje sa DMA (2 mL), tretira sa diizopropiletilaminom (0.16 mL, 0.91 mmol), a zatim sa diciklopropilamin hidrohloridom (101.4 mg, 0.76 mmol) i izlaže mikrotalasnom zračenju (100 °C, 45 min). Dodaje se još diizopropiletilamina (0.16 mL, 0.91 mmol) i diciklopropilamin hidrohlorida (101.4 mg, 0.76 mmol) i smeša se ponovo izlaže mikrotalasnom zračenju (100 °C, 45 min). Smeša se propušta kroz HPLC-filter i prečišćava HPLC dajući jedinjenje iz naslova.1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.67-8.38 (m, 1H), 8.06-7.62 (m, 2H), 7.46-7.06 (m, 3H), 7.01-6.78 (m, 1H), 6.62-6.22 (m, 1H), 5.73-5.41 (m, 1H), 4.81-4.63 (m, 0.5H), 4.54-4.39 (m, 0.5H), 4.39-4.21 (m, 0.6H), 4.19-4.00 (m, 0.5H), 3.98-3.88 (m, 0.4H), 3.86-3.69 (m, 0.5H), 3.68-3.50 (m, 0.6H), 3.49-3.35 (m, 1H), 3.32-3.27 (m, 0.4H), 3.25-3.20 (m, 1H), 2.84-2.63 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.17-1.80 (m, 4H), 1.63-1.29 (m, 4H), 0.41-0.14 (m, 8H). MS izračunato za C30H36ClN6O2 (M+H+)
547.25, nadjeno: 547.20.
Primeri 17
[0327] Sledeća jedinjenja se dobijaju na osnovu analognih postupaka kao što je opisano u gore navedenim primerima za jedinjenja iz Primera 4-16, korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala.
Primer 18
(R)-1-(1-akriloilpiperidin-3-il)-2-(3-(trifluorometil)benzamido)-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksilna kiselina
[0328]
[0329] Rastvor iz primera 17-109 (50 mg, 0.1 mmol) i LiOH·H2O (12 mg, 0.25 mmol) u smeši rastvarača THF/H2O (6 mL) u odnosu 1:1 meša se na sobnoj temperature u vremenu od 14 h (završetak reakcije se prati pomoću TLC). Smeša se razblažuje sa vodom, podešava do pH 3.5 sa vodenim rastvorom limunske kiseline i ekstrahuje sa CH2Cl2 (2x 30 mL). Kombinovana organska faza se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4 i koncentruje na sniženom pritisku. Sirovi materijal se prečišćava preparativnom TLC (10 % MeOH u CH2Cl2) dajući jedinjenje iz naslova (Primer 18).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): ∂ 13.08 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.93-7.87 (m, 3H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96-6.79 (m, 1H), 6.22-6.13 (m, 1H), 5.77-5.61 (m, 1H), 4.85-72 (m, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 4.40-4.20 (m, 1H), 4.18-4.07 (m, 0.5H), 3.75-3.68 (m, 0.5H), 3.27-3.21 (m, 1H), 2.88-2.68 (m, 1H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.71-1.59 (m, 1H); MS izračunato za C24H22F3N4O4 (M+H+) 487.15, nadjeno 487.3.
Primer 19
(R)-1-(1-akriloilpiperidin-3-il)-2-(3-(trifluorometil)benzamido)-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksamid [0330]
[0331] U rastvor jedinjenja iz Primera 18 (50 mg, 0.1 mmol) i NH4Cl (7 mg, 0.11 mmol) u DMF-u (4 mL) dodaju se hidroksibenzotriazol (15 mg, 0.11 mmol) i 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (21 mg, 0.11 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 14 h (završetak reakcije se prati pomoću TLC). Smeša se razblaći sa vodom i ekstrahuje sa CH2Cl2 (3x 20 mL).
Kombinovana organska faza se ispire sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4 i koncentruje na sniženom pritisku. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni (10% MeOH u CH2Cl2) dajući jedinjenje iz naslova (Primer 19).1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): ∂ 13.0 (br s, 1H), 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.06-7.73 (m, 6H), 7.35 (s, 1H), 6.92-6.79 (m, 1H), 6.17-6.13 (m, 1H), 5.75-5.60 (m, 1H), 4.81-4.60 (m, 2H), 4.29-4.10 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.17-1.94 (m, 3H), 1.65 (s, 2H); MS izračunato za C24H23F3N5O3 (M+H+) 486.17, nadjeno 486.3.
Primer 20
1-(1-akriloilazepan-3-il)-2-(3-(trifluorometil)benzamido)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboksilna kiselina [0332]
[0333] Jedinjenje iz naslova (Primer 20) se dobija na osnovu postupaka koji su analogni sa Primerom 19, zamenom Primera 17-95 za Primer 17-109.1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.8, 14.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 4.0, 10.7 Hz, 2H), 7.55-7.41 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 6.84-6.56 (m, 1H), 6.50-6.37 (m, 1H), 5.84-5.66 (m, 1H), 4.88-4.81 (m, 1H), 4.36-4.30 (m, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.70 - 3.28 (m, 1H), 3.01 (d, J = 11.6, 1H), 2.30-2.00 (m, 4H), 1.48-1.37 (m, 2H). MS izračunato za C25H24F3N4O4 (M+H+) 501.17, nadjeno 501.2.
Primeri 21
[0334] Postupak A: Uzorak racemata ili jedinjenje obogaćeno enantiomerima podvrgnut je hiralnoj hromatografiji sa izokratskom elucijom i korišćenjem Gilson Sistema za prečišćavanje koji se sastoji od 306 pumpi, 806 manometrijska modula, 119 UV/Vis detektora, 215 kolektora za automatsko sakupljanje frakcija i UniPoint v3.30 ili Trilution v2.1 softver. Eluirani pikovi se sakupljaju i shodno tome potom ponovo analiziraju.
[0335] Postupak B: Uzorak racemata ili jedinjenje obogaćeno enantiomerima podvrgnut je hiralnoj hromatografiji sa izokratskom elucijom korišćenjem sistema Thar Technologies SFC Prep 80 sa SuperChrom v.5.3 softverom. Eluirani pikovi se sakupljaju i shodno tome potom ponovo analiziraju.
[0336] Ponavljanjem hiralnih razdvajanja opisanih u gore navedenim postupcima A ili B, dobijaju se sledeći primeri. Eluirana jedinjenja u Primerima 7A i 7B; 8A i 8B; 9A i 9B; i 10A i 10B su redom proizvoljno označeni kao Pik 1 i 2, bez potvrde apsolutne konfiguracije. Stručnjak upućen u stanje tehnike može sa koristi bilo koji od poznatih postupaka za odredjivanje apsolutne stereohemije enantiomera.
Eseji
EGFR biohemijski eseji
[0337] Odredjivanja IC50. Svi EGFR biohemijski eseji su izvedeni primenom HTRF postupka. EGFR (L858R/T790M) enzim je nabavljen od Carna (GST-a.a. 669-1210). Supstrat peptid Biotin-TKpeptide je nabavljen od Cis-Bio. Reakcione smeše su sadržavale 1 μM peptid supstrat, 10 μM ATP i 0.036 nM EGFR (L858R/T790M) u reakcionom puferu (50 mM HEPES pH 7.1, 10 mM MgCl2, 0.01% BSA, 1 mM TCEP i 0.1 mM Na3VO4) u finalnoj zapremini od 10 μL. Sve reakcije su izvedene na sobnoj temperaturi u belim pločama sa 384 polja ProxiPlate™ 384-well Plus (PerkinElmer) i okončane su dodatkom 5 μL 0.2 M EDTA u 60 min. Dodato je pet μL detekcionog reagensa (2.5 ng PT66K i 0.05 mg SAXL po polju), ploče su inkubirane na sobnoj temperaturi tokom 1 h nakon čega su rezultati očitani na čitaču EnVision. Jedinjenja su razblažena u smeši za esej (finalno DMSO 0.5%), i vrednosti IC50 su određene pomoću inhibitornih krivih od 12 tačaka (od 50 do 0.000282 mM) postavljenih u duplikatima pod uslovima koje zahteva esej kako je napred opisano. U uslovima u kojima nema preinkubacije, jedinjenja su dodata u rastvor za postavku eseja koji sadrži ATP i peptid i reakcija je započeta dodatkom enzima. U uslovima u kojima je postojala preinkubacija, jedinjenja su dodata u rastvor za postavku eseja koji je sadržavao enzim i peptid i preinkubacija je uradjena na sobnoj temperaturi tokom željenog vremenskog perioda, nakon čega je reakcija započeta dodatkom ATP.
EGFR ciljana modulacija u ćelijskim linijama NIH/3T3 produkovanim metodama bioinženjeringa [0338] Kultura tkiva. NIH/3T3 ćelijske linije koje ispoljavju humani EGFR (WT, L858R i L858R/T790M) (dobijene iz Matthew Meyerson-ove laboratorije na DFCI) su održavane u 10% FBS/DMEM sa dodatkom 100 μg/ml penicilina/streptomicina (Hyclone #SV30010) i 2 μg/ml puromicina. Ćelije su odvojene od podloge pomoću 0.05% tripsina/EDTA (Hyclone #SH30236.01), resuspendovane u 5% FBS/DMEM pen/strep bez puromicina u koncentraciji 9,000 ćelija po polju u 50 ml medijuma i postavljene u crne ploče sa prozirnim dnom od 384 polja (Greiner #789068G). Ćelije su inkubirane preko noći u inkubatoru za gajenje kulture ćelija i tkiva na 37°C u vlažnoj atmosferi sa 5% CO2. Kriva testiranih jedinjenja sa 12 tačaka je napravljena serijskim razblaženjem 10 μM štoka 1:3 u DMSO u pločama za testiranje jedinjenja sa 384 polja (Greiner #789201L). Serijska razblaženja jedinjenja su prebačena u ploču koja sadrži ćelije pomoću 50 nl Pin Head uređaja (Perkin Elmer) i ćelije su vraćene nazad u inkubator tokom 3 časa. Jedino su ćelije koje ispoljavaju EGFR WT izložene delovanju 50 ng/ml EGF (Preprotech #AF- 100-15) tokom 5 minuta pre liziranja. Medijum je uklonjen i ćelije su lizirane u 25 μl pufera za liziranje koji sadrži inhibitore proteaze i fosfataze (1% Triton X-100, 20 mM Tris, pH 7.5, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 150 mM NaCl, 1X koktel inhibitora complete (Roche #11697498001), 1X koktel inhibitora fosfataze Set II i Set III (Sigma #P5726 i #P0044)). Ploče su postavljene na šejker za mućkanje na maksimalnoj brzini na 4°C, tokom 5 minuta, prekrivene folijom. Alikvot od 5 μl iz svakog polja je prebačen u ProxiPlate™ 384-polja Plus ploče (PE #6008289). Ploče su čvrsto zatvorene stavljanjem folije preko ploče i smrznute na -80°C i odmrznute kada je bilo potrebno.
[0339] AlphaLISA. Zamrznuti alikvoti su otopljeni i kratko centrifugirani. Sva antitela i kuglice (beads) su razblaženi u 1X AlphaLISA HiBlock puferu (PE #AL004C). Biotinom-obeležen anti-fosfo-EGFR (Y1068) (Cell Signaling #4031) je inkubiran sa lizatom tokom 1 časa na sobnoj temperaturi u finalnoj koncentraciji od 1 nM. Dodato je kozije antitelo prema ukupnom EGFR (goat anti-total EGFR) (R&D Systems #AF231) u finalnoj koncentraciji 1 nM i držano je 1 čas na sobnoj temperaturi da bi se omogućilo postizanje ekvilibrijuma. Nakon toga, tokom 1.5 časa, ekvilibrisani su 10 μl mešavine kuglica (beads) (AlphaScreen Streptavidin Donor Beads (PE #6760002S) i AlphaLISA anti-goat IgG Acceptor Beads (PE #AL107C)) pre čitanja na EnVision čitaču ploča korišćenjem integrisanih parametara podešenih za AlphaScreen.
[0340] Analiza podataka. Odgovor netretiranih ćelija (L858R i L858R/T790M) ili EGF-stimulisanih (WT) ćelija je podešen (smatran) kao maksimalan 100% odgovor. U cilju normalizacije podataka kao negativna kontrola je korišćen 10 mM HKI-272 i ovaj odgovor je smatran kao 0% maksimalnog odgovora. Sa ovim parametrima, vrednost IC50, za svako jedinjenje u testu sa svakom ćelijskom linijom, je izračunata primenom fitovanja koeficijenata nelinearne funkcije (krive).
EGFR ciljana modulacija u ćelijskim linijama H1975, H3255 i HCC827
[0341] Kultura tkiva. Ćelije su održavane u 10% FBS/RPMI sa dodatkom 100 μg/ml penicilina/streptomicina (Hyclone #SH30236.01). Ćelije su odvojene od podloge primenom 0.25% tripsina/EDTA (Hyclone #SH30042.1), resuspendovane u 5% FBS/DMEM pen/strep i postavljene u koncentraciji od 10,000 cells po polju u 50 ul medijuma u crnim pločama sa prozirnim dnom od 384 polja (Greiner #789068G). Ćelije su inkubirane preko noći u inkubatoru za gajenje kultura ćelija i tkiva na 37°C, u vlažnoj atmosferi sa 5% CO2. Kriva testiranih jedinjenja sa 12 tačaka je napravljena serijskim razblaženjem 10 uM štoka 1:3 u DMSO u pločama za testiranje jedinjenja sa 384 polja (Greiner #789201L). Serijska razblaženja jedinjenja su prebačena u ploču koja sadrži ćelije pomoću 50 nl Pin Head uredjaja (Perkin Elmer) i ćelije su vraćene nazad u inkubator tokom 3 časa.
[0342] Esej fosfo-EGFR (Y1173) ciljane modulacije. Medijum je redukovan na zapreminu od 20 ul korišćenjem ispirača za ploče Bio-Tek ELx 405 Select™. Ćelije su lizirane sa 20 ul 2X pufera za liziranje koji sadrži inhibitore proteaza i fosfataza (2% triton X-100, 40 mM Tris, pH 7.5, 2 mM EDTA, 2 mM EGTA, 300 mM NaCl, 2X koktel inhibitora complete (Roche #11 697 498 001), 2X koktel inhibitora fosfataze Set II i Set III (Sigma #P5726 i #P0044)). Ploče su mućkane na šejkeru na 4°C tokom 20 minuta. Alikvoti od 25 ul iz svakog polja ploče su prebačeni u pEGFR(Y1173) ELISA ploče za analize.
[0343] Fosfo-EGFR (Y1173) ELISA. Čvrste bele visoko-adherentne (high-binding) ELISA ploče (Greiner #781074) su obložene sa 5 ug/ml anti-EGFR “hvatajućeg” (capture) antitela (R&D Systems #AF231) u 50 mM karbonatno/bikabornatnom puferu pH 9.5 i inkubirane preko noći. Ploče su blokirane sa 1% BSA (Sigma #A7030) u PBS tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Koraci ispiranja su učinjeni na Bio-Tek ELx405 Select™ korišćenjem 4 ciklusa sa 100 ul TBS-T (20 mM Tris, 137 mM NaCl, 0.05% Tween-20) po polju. Medijum je uklonjen i ćelije su lizirane u 40 ul pufera za liziranje koji sadrži inhibitore proteaza i fosfataza (1% triton X-100, 20 mM Tris, pH 7.5, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 150 mM NaCl, 1X koktel inhibitora complete (Roche #11697498001), 1X koktel inhibitora fosfataze Set II i Set III (Sigma #P5726 i #P0044)). Ćelije su lizirane tokom 20 min na ledu. Alikvoti zapremine 25 ul su dodati u svako polje blokirane ELISA ploče i inkubirani tokom noći na 4°C uz nežno mućkanje. Dodat je anti-fosfo-EGFR (Cell Signaling #4407) u razblaženju 1:500 u 0.2% BSA/TBS-T i inkubiran tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Nakon ispiranja, dodata je anti-kunić-HRP (Cell Signaling #7074) u razblaženju 1:2,000 u 0.2% BSA/TBS-T i inkubirana tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Detekcija hemiluminiscence je urađena sa SuperSignal ELISA Pico supstratom (ThermoScientific #37069). Signal je očitan na čitaču za ploče EnVision korišćenjem integrisanih parametara za UltraLUM.
[0344] Analiza podataka. Odgovor kontrolnih ćelija tretiranih EGF je podešen (smatran) kao maksimalan 100% odgovor. U cilju normalizacije podataka, za negativnu kontrolu je korišćen 10 uM CHV999 i ovaj odgovor je smatran kao 0% maksimalnog odgovora. Sa ovim parametrima, vrednost IC50, za svako jedinjenje u testu sa svakom ćelijskom linijom, je izračunata primenom fitovanja koeficijenata nelinearne funkcije (krive).
EGFR ciljana modulacija u HEKn (EGFR-WT) ćelijskoj liniji
[0345] Kultura tkiva. Humani neonatalni epitelijalni keratinociti (Invitrogen #C-001-5C) su održavani u EpiLife medijumu (Invitrogen #M-EPI-500-CA) obogaćenom faktorima rasta (Invitrogen #S-001-5). Ćelije su odvojene od podloge pomoću 0.05% tripsina/EDTA (Hyclone #SH30236.01) i potopljene u 5% FBS/EpiLife medijum. Ćelije u koncentraciji 7500 ćelija u 50 ul EpiLife medijuma (bez dodataka fatora rasta) su postavljene u svako polje čvrste crne ploče za kulturu ćelija sa 384-polja (Greiner #789168G) i inkubirane preko noći na 37°C, 5% CO2 u inkubatoru za gajenje kulture ćelija u vlažnoj atmosferi. Kriva testiranih jedinjenja sa 12 tačaka je napravljena serijskim razblaženjem 10 uM štoka 1:3 u DMSO u pločama za testiranje jedinjenja sa 384 polja (Greiner #789201L). Serijska razblaženja jedinjenja su prebačena u ploču koja sadrži ćelije pomoću 50 nl Pin Head uredjaja (Perkin Elmer) i ćelije su vraćene nazad u inkubator tokom 3 časa. Stimulacija EGFR autofosforilacijom je izvršena delovanjem 10 ng/ml EGF (Preprotech #AF-100-15) tokom 5 minuta u inkubatoru za kultivaciju ćelija i tkiva.
[0346] Fosfo-EGFR (Y1173) ELISA. Čvrste bele visoko-adherentne (high-binding) ELISA ploče (Greiner #781074) su obložene sa 5 ug/ml anti-EGFR “hvatajućeg” (capture) antitela (R&D Systems #AF231) u 50 mM karbonatno/bikabornatnom puferu pH 9.5 i inkubirane preko noći. Ploče su blokirane sa 1% BSA (Sigma #A7030) u PBS tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Koraci ispiranja si učinjeni na Bio-Tek ELx405 Select™ korišćenjem 4 ciklusa sa 100 ul TBS-T (20 mM Tris, 137 mM NaCl, 0.05% Tween-20) po polju. Medijum je uklonjen i ćelije su lizirane u 40 ul pufera za liziranje koji sadrži inhibitore proteaza i fosfataza (1% triton X-100, 20 mM Tris, pH 7.5, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 150 mM NaCl, 1X koktel inhibitora complete (Roche #11697498001), 1X koktel inhibitora fosfataze Set II i Set III (Sigma #P5726 i #P0044)). Ćelije su lizirane tokom 20 min na ledu. Alikvoti zapremine 25 ul su dodati u svako polje blokirane ELISA ploče i inkubirani tokom noći na 4°C uz nežno mućkanje. Dodat je anti-fosfo-EGFR (Cell Signaling #4407) u razblaženju 1:500 u 0.2% BSA/TBS-T i inkubiran tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Nakon ispiranja, dodata je anti-kunić-HRP (Cell Signaling #7074) u razblaženju 1:2,000 u 0.2% BSA/TBS-T i inkubirana tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Detekcija hemiluminiscence je urađena sa SuperSignal ELISA Pico supstratom (ThermoScientific #37069). Signal je očitan na čitaču za ploče EnVision korišćenjem integrisanih parametara za UltraLUM.
[0347] Analiza podataka. Odgovor kontrolnih ćelija tretiranih EGF je podešen (smatran) kao maksimalan 100% odgovor. U cilju normalizacije podataka, za negativnu kontrolu je korišćen 10 uM CHV999 i ovaj odgovor je smatran kao 0% maksimalnog odgovora. Sa ovim parametrima, vrednost IC50, za svako jedinjenje u testu sa svakom ćelijskom linijom, je izračunata primenom fitovanja koeficijenata nelinearne funkcije (krive).
EGFR ciljana modulacija u HaCaT (EGFR-WT) ćelijskoj liniji
[0348] Kultura tkiva. HaCaT ćelije su održavane u 10% FBS/RPMI sa dodatkom 100 μg/ml penicilina/streptomicina (Hyclone #SH30236.01). Ćelije su odvojene od podloge pomoću 0.25% tripsina/EDTA (Hyclone #SH30042.1), resuspendovane u 5% FBS/DMEM pen/strep i postavljene u koncentraciji od 10,000 ćelija po polju u 50 ul medijuma u crne ploče sa prozirnim dnom od 384-polja (Greiner #789068G). Ćelije su inkubirane preko noći na 37°C, 5% CO2 u inkubatoru za gajenje kulture ćelija u vlažnoj atmosferi. Kriva testiranih jedinjenja sa 12 tačaka je napravljena serijskim razblaženjem 10 uM štoka 1:3 u DMSO u pločama za testiranje jedinjenja sa 384 polja (Greiner #789201L). Serijska razblaženja jedinjenja su prebačena u ploču koja sadrži ćelije pomoću 50 nl Pin Head uređaja (Perkin Elmer) i ćelije su vraćene nazad u inkubator tokom 3 časa. Stimulacija EGFR autofosforilacijom je izvršena delovanjem 10 ng/ml EGF (Preprotech #AF-100-15), pripremljenim u 2% FBS/PBS tokom 5 minuta u inkubatoru za kultivaciju ćelija i tkiva.
[0349] Fosfo-EGFR (Y1173) ELISA. Čvrste bele visoko-adherentne (high-binding) ELISA ploče (Greiner #781074) su obložene sa 5 ug/ml anti-EGFR “hvatajućeg” (capture) antitela (R&D Systems #AF231) u 50 mM karbonatno/bikabornatnom puferu pH 9.5 i inkubirane preko noći. Ploče su blokirane sa 1% BSA (Sigma #A7030) u PBS tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Koraci ispiranja si učinjeni na Bio-Tek ELx405 Select™ korišćenjem 4 ciklusa sa 100 ul TBS-T (20 mM Tris, 137 mM NaCl, 0.05% Tween-20) po polju. Medijum je uklonjen i ćelije su lizirane u 40 ul pufera za liziranje koji sadrži inhibitore proteaza i fosfataza (1% triton X-100, 20 mM Tris, pH 7.5, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 150 mM NaCl, 1X koktel inhibitora complete (Roche #11697498001), 1X koktel inhibitora fosfataze Set II i Set III (Sigma #P5726 i #P0044)). Ćelije su lizirane tokom 20 min na ledu. Alikvoti zapremine 25 ul su dodati u svako polje blokirane ELISA ploče i inkubirani tokom noći na 4°C uz nežno mućkanje. Dodat je anti-fosfo-EGFR (Cell Signaling #4407) u razblaženju 1:500 u 0.2% BSA/TBS-T i inkubiran tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Nakon ispiranja, dodata je anti-kunić-HRP (Cell Signaling #7074) u razblaženju 1:2,000 u 0.2% BSA/TBS-T i inkubirana tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Detekcija hemiluminiscence je urađena sa SuperSignal ELISA Pico supstratom (ThermoScientific #37069). Signal je očitan na čitaču za ploče EnVision korišćenjem integrisanih parametara za UltraLUM.
[0350] Analiza podataka. Odgovor kontrolnih ćelija tretiranih EGF je podešen (smatran) kao maksimalan 100% odgovor. U cilju normalizacije podataka, za negativnu kontrolu je korišćen 10 uM CHV999 i ovaj odgovor je smatran kao 0% maksimalnog odgovora. Sa ovim parametrima, vrednost IC50, za svako jedinjenje u testu sa svakom ćelijskom linijom, je izračunata primenom fitovanja koeficijenata nelinearne funkcije (krive).
Biološki rezultati
[0351] Tabela 1 prikazuje nalaze vrednosti IC50 odredjene primenom EGFR biohemijskih eseja koji su prethodno opisani. U tabeli 1, kolona A i B predstavljaju vrednosti IC50 na osnovu rezultata istraživanja sa EGFR (L858R/T790M) bez preinkubacije (kolona A) i sa 90- minutnom preinkubacijom (kolona B).
Reprezentativna jedinjenja ovog pronalaska pokazuju inhibiciju IC50 u opsegu od < 1 nM do 10 μM, posebno u rasponu od < 1 nM do 1 μM
Tabela 1
* Kolona A - EGFR (L858R/T790M) bez preinkubacije
**Kolona B - EGFR (L858R/T790M) sa 90 min preinkibacijom
[0352] Tabela 2 prikazuje nalaze vrednosti IC50 odredjene primenom EGFR ciljane modulacije u ćelijskim linijama NIH/3T3 produkovanim metodama bioinženjeringa. Jedinjenja ovog pronalaska pokazuju inhibiciju IC50 za L858R/T790M i L858R u opsegu od 1 nM do 10 μM, posebno u opsegu od 1 nM do 1 μM. Osim toga, jedinjenja ovog pronalaska pokazuju inhibiciju IC50 za NIH3T3 EGFR WT ćelijske linije u opsegu od 1 nM do 10 μM, i u nekim slučajevima u opsegu od 1 nM do >10 μM.
Tabela 2
[0353] Tabela 3 prikazuje nalaze vrednosti IC50 odredjene primenom EGFR ciljane modulacije u ćelijskim linijama H1975 (EGFR L858/T790M), H3255 (EGFR L858R), HCC827 (Del E746-A750), HEKn (EGFR WT) i HaCaT (EGFR WT). Jedinjenja ovog pronalaska pokazuju inhibiciju IC50 u opsegu od 1 nM do 10 μM, posebno u opsegu od 1 nM do 1 μM. Osim toga, jedinjenja ovog pronalaska pokazuju inhibiciju IC50 za HEKn (EGFR WT) i/ili HaCaT (EGFR WT) ćelijske linije u opsegu od 0.01 mM do 10 μM, i u nekim slučajevima u opsegu od 0.01 mM do >10 μM.
Tabela 3
[0354] Podrazumeva se da su primeri i izvodjenja koji su opisani u ovom tekstu prikazani jedino u cilju ilustracije i da će se njihove različite modifikacije ili promene sugerisati stručnjacima u ovoj oblasti i biće uključeni u opseg i područje ove prijave i obim priloženih patetnih zahteva.

Claims (26)

  1. PATENTNI ZAHTEVI: 1. Jedinjenje Formule (1) ili njegov tautomer:
    u kojoj prsten A predstavlja 6-10-očlani monociklični ili biciklični aril; 5-10-očlani heteroaril koji obuhvata 1-4 heteroatoma odabranih od N, O i S; ili 4-12-očlani monocikični ili biciklični heterociklil sa 1-4 heteroatoma koji su odabrani od N, 0 i S, i koji su opciono supstituisan sa okso; gde prsten B predstavlja fenil; 5-6-očlani heteroaril koji obuhvata 1-3 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S; ili 5-6-očlani heterociklil sa 1-2 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S, i po slobodnom izboru supstituisani okso; gde E može da bude NH ili CH2; gde R1, R1 i R2 svaki za sebe predstavljaju vodonik; halo; cijano; C1-6 alkil; C1-6 haloalkil; 5-6-očlani heteroaril koji obuhvata 1-4 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S; fenil, 5-6-očlani heterociklil koji obuhvata 1-2 heteroatoma koji su odabrani od N, O, S i P, i opciono supstituisani sa okso; - X1-C(O)OR3; -X1-O-C(O)R3; -X1-C(O)R3; -X1-C(O)NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3; -X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4R5; -X1NR4-X2-C(O)R3;-X1-NR4-X2-(O)OR3; -X1-NR4-X2-C(O)NR4R5; -X1-NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4S(O)2R6; -X1-OS(O)2R6; -X1-OR3; -X1-O-X4-OR3; -X1-O-X4-S(O)0-2R6; -X1-O-X4-NR4R5; -X1-S(O)0-2R6; -X1-S(O)0-2-X3-NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-P(O)R6aR6b; -X1-NR4-X1P(O)R6aR6b; -X-1-O-X1-P(O)R6b; -X1-P(O)R6a-X1-NR4R5; -X1-P(O)R6aR6b ili -X1-S(O)2NR4R5; gde svaki fenil, heteroaril, ili heterociklil u R1 može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1-3 grupe odabrane od OH, halo, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil i C1-6 haloaloksi; gde R2 može takodje da bude odabran od vodonika; halo; cijano; C1-6 alkil; C1-6 haloalkil; 5-6-očlanog heteroarila koji sadrži od 1-4 heteroatoma odanranih od N, O i S; fenil, 5-6-očlani heterociklil koji sadrži 1-2 heteroatoma koji su odabrani od N, O, S i P, i po slobodnom izboru supstutuisani sa okso; - X1-C(O)OR3; -X1-O-C(O)R3; -X1-C(O)R3; -X1-C(O)NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3; -X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4R5; -X1NR4-X2-C(O)R3; -X1-NR4-X2-C(O)OR3; -X1-NR4-X2-C(O)NR4R5; -X1-NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4S(O)2R6; -X1-OS(O)2R6; -X1-OR3; -X1-O-X4-OR3; -X1-O-X4-S(O)0-2R6; -X1-O-X4-NR4R5; -X1-S(O)0-2R6; -X1-S(O)0-2-X3-NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-P(O)R6aR6b; -X1-NR4-X1-P(O)R6aR6b; -X1-O-X1-P(O)R6aR6b; -X1-P(O)R6a-X1-NR4R5; -X1-P(O)R6aR6b; -X1-S(O)2NR4R5 i ((4-acetilpiperazin-1-il)metilom); gde svaki fenil, heteroaril, ili heterociklil, gde R2 može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1-3 grupe odabrane od OH, halo, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil i C1-6 haloalkoksi; gde R3, R4 i R5 svaki za sebe predstavljaju vodonik, C1-6 alkil ili C1-6 haloalkil; ili gde R4 i R5 zajedno sa N u NR4R5 mogu da grade 4-7-očlani prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma koji su odabrani od N, O, S i P, i po slobodnom izboru supstituisani sa 1-4 R7; gde R6 može da predstavlja C1-6 alkil ili C1-6 haloalkil; gde R6a i R6b svaki za sebe predstavljaju hidroksi, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C1-6 alkoksi, C1-6 haloalkoksi, 6-10-očlani monociklični ili biciklični aril; 5-10-očlani heteroaril koji obuhvata 1-4 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S; ili 4-12-očlani monociklični ili biciklični heterociklil koji obuhvata 1-4 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S, i po slobodnom izboru supstituisani sa okso; gde Z može da bude
    gde Y pred
    gde je R8
    gde R9 i R10 svaki za sebe predstavljaju vodonik, halo, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, OH, cijano, C1-6 alkoksi, C1-6 haloalkoksi; gde R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g, R11h, R11i, R11j, R11k i R11l svaki za sebe predstavljaju vodonik, C1-6 alkil ili C1-6 haloalkil; gde R12 i R13 svaki za sebe predstavljaju vodonik, halo, cijano, C1-6 alkil ili C1-6 haloalkil; gde R14 i R15 svaki za sebe predstavljaju vodonik, C1-6 alkil, -L1-R23, -(CRaRb)2-3-Rc ili -L2-Rd; ili R14 i R15 zajedno sa N u NR14R15 mogu da formiraju 4-7-očlani prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma koji su odabrani od N, O, S i P, i po slobodnom izboru su supstituisani sa 1-4 R18 grupa; gde R16 i R17 svaki za sebe predstavljaju vodonik ili C1-6 alkil; ili R16 i R17 zajedno sa ugljenikom za koji su spojeni mogu da formiraju C3-6 cikloalkil; gde X1 i X2 svaki za sebe predstavljaju vezu ili C1-6 alkil; gde X3 predstavlja C1-6 alkil; gde X4 predstavlja C2-6 alkil; gde R19 može da predstavlja vodonik, C1-6 alkil, COR20, COOR20, CONR20R21 ili S(O)2R20; gde R20 može da predstavlja C1-6 alkil, C1-6 haloalkil ili cikloalkil; gde R21 predstavlja vodonik ili C1-6 alkil; ili R20 i R21 zajedno sa N u NR20R21 mogu da formiraju 4-7-očlani prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma koji su odabrani od N, O, S, P i po slobodnom izboru supstituisani 1-4 R22 grupama; gde R7, R18 i R22 svaki za sebe predstavljaju okso, halo, hidroksi, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C1-6 alkoksi ili C1-6 haloalkoksi; gde R23 nezavisno predstavlja C3-7 cikloalkil, ili 4-10-očlani heterociklil koji sadrži 1-3 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S, i po slobodnom izboru supstituisani okso; i gde R23 može da bude nesupstituisan ili supstituisan C1-6 alkilom, C1-6 haloalkilom, -L3-Re ili -L4-Rf; gde Rc i Re svaki za sebe predstavljaju halo, cijano, hidroksi, -OR24, -NRR25, -NR-CO2R24,-NR-SO2-R26, -NR-COR26, -NRC( O)-NRR25, -OC(O)-NRR25, ili C1-6 alkil supstituisan sa halo, C1-6 alkoksi, hidroksi ili cijano; gde Rd i Rf svaki za sebe predstavljaju -SO2NRR25, -CONRR25, -C(O)OR24, -SO2R26 ili C(O)R26; gde R24 predstavlja C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, -L2-R23a ili -(CRaRb)2-3-N(RaRb)2; gde R25 predstavlja vodonik, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, -L2-R23b ili-(CR2)2-3-N(RaRb)2; gde R26 može da predstavlja C1-6 alkil, C1-6haloalkil, -L2-R 23c ili -(CRaRb)1-3-N(RaRb)2; gde su R23a R23b i R23c svaki za sebe odabrani od R23; gde R, Ra i Rb nezavisno predstavljaju vodonik ili C1-6 alkil; gde L1, L2, L3 i L4 svaki za sebe predstavljaju vezu ili -(CRaRb)1-3; i gde n i m nezavisno predstavljaju 1-3; i p i q mogu da budu od 1-4; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što je pomenuto jedinjenje Formule (2):
    u kojoj A predstavlja 6-10-očlani monociklični ili biciklični aril; 5-10-očlani heteroaril koji obuhvata 1-4 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S; ili 5-6-očlani heterociklil koji obuhvata 1-2 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S, i po slobodnom izboru supstituisani sa okso; gde R1 i R1’ svaki za sebe predstavljaju vodonik; halo; cijano; C1-6 alkil; C1-6 haloalkil; -X1-NR4R5; -X1-OR3; -X1-S(O)0-2R6; -X1-P(O)R6aR6b; fenil nesupstituisan ili supstituisan C1-6 alkilom; ili 5-6-očlani heteroaril koji obuhvata 1-4 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S; gde je R2 odabran od vodonika, halo; cijano; C1-6 alkil; C1-6 haloalkil; - X1-C(O)OR3; -X1-C(O)R3; -X1-C(O)NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3; -X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4R5; -X1NR4-X2-C(O)R3; -X1-NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1OR3; -X1-O-X4-OR3; -X1-S(O)0-2R6; -X1-O-X4-NR4R5; ili 5-6-očlani heteroaril obuhvata 1-4 heteroatoma odabranih od N, O i S i koji može da bude nesupstituisan ili supstituisan C1-6 alkilom; gde R3, R4 i R5 svaki za sebe predstavljaju vodonik, C1-6 alkil ili C1-6 haloalkil; ili gde R4 i R5 zajedno sa N u NR4R5 mogu da formiraju 4-7-očlani prsten sa 1-2 heteroatoma odabranih od N, O, S i P, i po slobodnom izboru Supstituisan sa 1-4 R7 grupe; gde R6, R6a i R6b predstavljaju C1-6 alkil; gde Z predstavlja
    pod uslovom da Z predstavlja 4-7-očlani heterociklični prsten gde je Z
    gde Y može da bude O ili NR19;
    gde R9, R10 R11a, R11b, R11c, R11d R11e, R11f, R11g, R11h, R11i, R11j, R11k i R11l predstavljaju vodonik; gde R12, R13, R16 i R17 svaki za sebe predstavljaju vodonik ili C1-6 alkil; gde R14 i R15 svaki za sebe predstavljaju vodonik; C1-6 alkil; -C(O)O-(C1-6 alkil); C3-7 cikloalkil koji može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa C1-6 alkilom; ili R14 i R15 zajedno sa N u NR14R15 mogu da formiraju 4-7-očlani prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma koji su odabrani od N, O, S i P, i koji po slobodnom izboru mogu biti supstituisani sa 1-4 R18 grupe; gde R7 i R18 svaki za sebe predstavljaju okso, halo, hidroksi, C1-6 alkil ili C1-6 alkoksi; gde R19 predstavlja vodonik, COR20 ili COOR20; gde R20 predstavlja C1-6 alkil; gde p ima vrednost 1; gde su m i q svaki za sebe 1-2; i gde su Prsten B, X1, X2, X3 i X4 i n definisani u patentnom zahtevu 1.
  3. 3. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 ili 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što pomenuto jedinjenje ima Formulu (2A), (2B), (2C), (2D), (3A), (3B) ili (3C):
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-3 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što Prsten B zajedno sa atomima za koji su vezani grade spojeni (kondenzovani) fenil, piridil ili piperidil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa (R2)m; i gde su m i R2 definisani u patentnim zahtevima 1 ili 2.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so gde: Prsten A predstavlja fenil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, piridin-2-onil, oksazolil, furanil, tiazolil, imidazol[2,1-b]tiazolil, imidazo[1,2-a]piridinil, imidazo[1,5-a]piridinil ili naftil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa (R1)n i R1’; gde su R1, R1’ i n definisani u patentnom zahtevu 1 ili 2.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-5 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što pomenuto jedinjenje ima Formulu (4):
    u kojoj W1, W2, W3 i W4 svaki za sebe predstavljaju CR1 ili N; i gde su R1, R1’, R2, R8, Y i m definisani u patentnom zahtevu 1 ili 2.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-5 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što pomenuto jedinjenje ima Formulu (5):
    u kojoj W1 i W2 svaki za sebe predstavljaju CR1 ili N; i gde su R1, R1’, R2, R8 i m definisani u patentnom zahtevu 1 ili 2.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što R1 i R1’ svaki za sebe predstavljaju vodonik; halo; cijano; C1-6 alkil; C1-6 haloalkil; -X1-NR4R5; -X1-OR3; -X1-S(O)0-2R6; fenil koji može biti nesupstituisan iili supstituisan sa C1-6 alkilom; tetrazolil ili pirolil; gde X1 predstavlja vezu ili CH2; gde R3, R4 i R5 svaki za sebe predstavljaju vodonik, C1-6 alkil ili C1-6 haloalkil; ili gde R4 i R5 zajedno sa N u NR4R5 grade piperidinil; i gde je R6 kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 ili 2.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što R1 predstavlja vodonik; halo; cijano; C1-6 alkil; C1-6 haloalkil, tetrazolil, pirolil, -X1-NR4R5, -X1-OR3, -X1-S(O)0-2R6 ili fenil koji može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa C1-6 alkilom; gde R1 može da bude vodonik, halo ili C1-6 alkil; gde R3, R4 i R5 svaki za sebe predstavljaju vodonik, C1-6 alkil ili C1-6 haloalkil; ili gde R4 i R5 zajedno sa N u NR4R5 grade piperidinil; gde X1 predstavlja vezu ili CH2; i gde je R6 kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 ili 2.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj R1 i R1 svaki za sebe predstavljaju vodonik; metil; t-butil; trifluorometil; metoksi; etoksi; trifluorometoksi; difluorometoksi; fluoro; hloro; cijano; dimetilamino; metilsulfonil; dimetilfosforil; tetrazolil; pirolil; fenil koji može da bude nesupstituisan ili supstituisan metilom; ili piperidinilom.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-10 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što: R2 predstavlja vodonik; hloro; metil; trifluorometil; metoksi; izoproproksi; cijano; hidroksimetil; metoksimetil; etoksimetil; metilsulfonil; metilkarbonil; karboksi; metoksikarbonil; karbamoil; dimetilaminometil; pirolidinilmetil koji može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1-2 hidroksi, halo ili metoksi; morfolinometil; azeditinilmetil koji može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1-2 halo ili metoksi; piperidinilmetil; ((4-metil-3-okso-piperazin-1il)metil); ((4-acetilpiperazin-1-il)metil); (1,1-dioksidotiomorfolin-4-karbonil); pirolidinil karbonil koji može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa 1-2 hidroksi; pirolidiniletoksi; (1,1-dioksidotiomorfolino)metil; ili 1,2,4-oksadiazolil koji može da bude nesupstituisan ili supstituisan C1-6 alkilom; alternativno, R2 predstavlja -CH2-N(CH3)-C(O)-CH3; -CH2-O-(CH2)2-OCH3; -CH2-N(CH3)-(CH2)2-SO2(CH3); -C(O)NH-(CH2)1-2-C(O)-OCH3; -C(O)NH-(CH2)1-2-C(O)OH; ili -C(O)NH-(CH2)2-SO2(CH3).
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-11 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što R8 predstavlja
    u kojoj R14 i R15 svaki za sebe predstavljaju vodonik, C1-6 alkil ili C3-7 cikloalkil; ili R14 i R15 zajedno sa N u NR14R15 mogu da grade azetidinil, piperidil, pirolidinil ili morfolinil; gde pomenuti azetidinil ili pirolidinil mogu po slobodnom izboru da budu supstituisani sa 1-2 halo, metoksi ili hidroksil; i gde su R12, R13, R16, R17 i q kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 ili 2.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-1v ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što je pomenuto jedinjenje odabrano iz grupe koju čine: N-{7-hloro-1-[(3R)-1-[4-(pirolidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{7-hloro-1-[-[4-(pirolidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{7-hloro-1-[(3R)-1-[4-(3-fluoroazetidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{7-hloro-1-[-[4-(3-fluoroazetidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid ; N-{7-hloro-1-[(3R)-1-{4-[(3R)-3-fluoropirolidin-1-il]but-2-enoil}azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{7-hloro-1-[-{4-[3-fluoropirolidin-1-il]but-2-enoil}azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{7-hloro-1-[(3R)-1-{4-[(3S)-3-fluoropirolidin-1-il]but-2-enoil}azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{7-hloro-1-[(3R)-1-[4-(3,3-difluoropirolidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{7-hloro-1-[1-[ 4-(3,3-difluoropirolidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{7-hloro-1-[(3R)-1-{4-[(3R)-3-metoksipirolidin-1-il]but-2-enoil}azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il} -2-metilpiridin-4-karboksamid<;> N-{7-hloro-1-[1-{4-[3-metoksipirolidin-1-il]but-2-enoil}azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{7-hloro-1-[(3R)-1-{4-[(3S)-3-metoksipirolidin-1-il]but-2-enoil}azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{7-hloro-1-[(3R)-1-{4-[(3R)-3-hidroksipirolidin-1-il]but-2-enoil}azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{7-hloro-1-[-{4-[3-hidroksipirolidin-1-il]but-2-enoil}azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{7-hloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-[(3S)-3-hidroksipirolidin-1-il]but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{7-hloro-1-[-[(2E)-4-[3-hidroksipirolidin-1-il]but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid ; N-{7-hloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(pirolidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-{7-hloro-1-[1-[(2E)-4-(pirolidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; 2-metil-N-{7-metil-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(pirolidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4-karboksamid; 2-metil-N-{7-metil-1-[1-[(2E)-4-(pirolidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4-karboksamid; N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-[(3R)-3-fluoropirolidin-1-il]but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{1-[1-[(2E)-4-[3-fluoropirolidin-1-il]but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{7-hloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-[(3R)-3-fluoropirolidin-1-il]but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid<;> N-{7-hloro-1-[1-[(2E)-4-[3-fluoropirolidin-1-il]but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-{1-[(3R)-1-[4-(azetidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-chloro-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{1-[1-[4-(azetidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-hloro-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{7-hloro-1-[(3R)-1-[4-(3-hidroksiazetidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{7-hloro-1-[1-[4-(3-hidroksiazetidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{7-hloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(3-metoksiazetidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{7-hloro-1-[1-[(2E)-4-(3-metoksiazetidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{7-hloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{7-hloro-1-[1-[(2E)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{5-metil-1-[(3S)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{5-metil-1-[-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{7-hloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{7-hloro-1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{7-hloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid; N-{7-hloro-1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid; N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-(trifluorometil)piridin-4-karboksamid; N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-(trifluorometil)piridin-4-karboksamid; N-{7-hloro-6-metoksi-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-{7-hloro-6-metoksi-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-{1-[(3R)-1-(etensulfonil)azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-yl}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{1-[1-(etensulfonil)azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-7-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-7-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil) benzamid; N-{5-metil-1-[-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{7-hloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-6-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-{7-hloro-1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-6-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-fluorobenzamid; N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]piperidin-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]piperidin-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1,3-oksazol-5-karboksamid; N-{1-[(6R)-4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-1,4-oksazepan-6-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{1-[4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-1,4-oksazepan-6-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{1-[(6S)-4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-1,4-oksazepan-6-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{3-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{7-metil-1-[-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{7-metil-1-[-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamid; N-{1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-7-(trifluorometil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-7-(trifluorometil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{7-metil-1-[4-(prop-2-enoil)-1,4-oksazepan-6-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{7-hloro-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-{7-hloro-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-{7-hloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-{7-hloro-1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-{7-hloro-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{7-hloro-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{7-hloro-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{7-hloro-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{1-[(3R)-1-(but-2-inoil)azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{1-[1-(but-2-inoil)azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{1-[(3R)-1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil) benzamid; N-{1-[1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3-fluorobenzamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3,5-difluorobenzamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piridin-3-karboksamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piridazin-4-karboksamid; N- {1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-4-fluoro benzamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,3-difluoro benzamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,4-difluoro benzamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,5-difluoro benzamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3,4-difluorobenzamid; 3-hloro-N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-fluorobenzamid<;> 3-hloro-N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,4-difluorobenzamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3,4,5-trifluorobenzamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piridin-2-karboksamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piridin-4-karboksamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)pirimidin-2-karboksamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)pirimidin-4-karboksamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)pirazin-2-karboksamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piridazin-3-karboksamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)benzamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3-metil benzamid; 3-cijano-N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)benzamid; 3-hloro-N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)benzamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3-metoksibenzamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-6-metoksipiridin-3-karboksamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-karboksamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-6-metilpiridin-3-karboksamid ; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1 ,3-benzodiazol-2-il)-2-metoksipiridin-4-karboksamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-karboksamid; 2-(dimetilamino)-N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piridin-4-karboksamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-karboksamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3-metan sulfonilbenzamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)benzamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metilpirimidin-4-karboksamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)furan-2-karboksamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-(piperidin-1-il)piridin-4-karboksamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2fluoropiridin-4-karboksamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-4,5-dimetilfuran-2-karboksamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)piridin-4-karboksamid; 2-terc-butil-N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piridin-4-karboksamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metilpiridin-3-karboksamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-7-karboksamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-etoksipiridin-4-karboksamid; N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)naftalen-2-karboksamid; N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-5-(trifluorometil)piridin-3-karboksamid; N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-5-(trifluorometil)piridin-3-karboksamid; N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-5-metilpiridin-3-karboksamid; N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-5-metilpiridin-3-karboksamid; N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-5-fluoropiridin-3-karboksamid; N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-5-fluoropiridin-3-karboksamid; N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-5-(1H-pirol-1-il)piridin-3-karboksamid; N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-5-(1H-pirol-1-il)piridin-3-karboksamid; N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2metoksipiridin-4-karboksamid; N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metoksipiridin-4-karboksamid; N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid; N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid; 2-hloro-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4-karboksamid; 2-hloro-N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4-karboksamid; 2-hloro-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-6-metilpiridin-4-karboksamid; 2-hloro-N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-6-metilpiridin-4-karboksamid; 2-chloro-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-6-metoksipiridin-4-karboksamid; 2-hloro-N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-6-metoksipiridin-4-karboksamid; N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-fenilpiridin-4-karboksamid; N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-fenilpiridin-4-karboksamid; 6-hloro-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-3-karboksamid; 6-hloro-N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-3-karboksamid; 5,6-dihloro-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-3-karboksamid; 5,6-dihloro-N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-3-karboksamid ; N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-5-metoksipiridin-3-karboksamid; N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-5metoksipiridin-3-karboksamid; N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-(2-metilfenil)piridin-4-karboksamid; N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-(2-metilfenil)piridin-4-karboksamid ; 6-metil-N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid<;> <6>-metil-N-{7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-6-metilpiridazin-4-karboksamid; N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-6-metilpiridazin-4-karboksamid; N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-{7-metoksi-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-{7-metoksi-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-(propan-2-iloksi)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-(propan-2-iloksi)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-{1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-7-(propan-2-iloksi)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-{1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-7-(propan-2-iloksi)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-{1-[(3R)-1-[4-(dimetilamino)but-2-inoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-{1-[1-[4-(dimetilamino)but-2-inoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; (R)-N-(7-metil-1-(1-(2-metil-4,4-dioksido-5,6-dihidro-1,4-oksatiin-3-karbonil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piridazin-4-karboksamid; N-(7-metil-1-(1-(2-metil-4,4-dioksido-5,6-dihidro-1,4-oksatiin-3-karbonil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piridazin-4-karboksamid; N-{1-[(3R)-1-[(5,6-dihidro-1,4-dioksin-2-il)karbonil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-{1-[1-[(5,6-dihidro-1,4-dioksin-2-il)karbonil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-{7-metil-1-[(3R)-1-[2-(piperidin-1-ilmetil)prop-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-{7-metil-1-[1-[2-(piperidin-1-ilmetil)prop-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-{7-metil-1-[(3R)-1-[2-(pirolidin-1-ilmetil)prop-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-{7-metil-1-[1-[2-(pirolidin-1-ilmetil)prop-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-{1-[(3R)-1-{2-[(dietilamino)metil]prop-2-enoil}azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin -4-karboksamid; N-{1-[1-{2-[(dietilamino)metil]prop-2-enoil}azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-{7-metil-1-[(3R)-1-[2-(morfolin-4-ilmetil)prop-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-{7-metil-1-[1-[2-(morfolin-4-ilmetil)prop-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-{7-metil-1-[-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; metil 1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-2-{[3-(trifuorometil)benzen]amido}-1H-1,3-benzodiazol-7-karboksilat; N-{5-metil-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-4-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{5-metil-1-[1-(prop-2-enoil)pirolidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{5-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azetidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{5-metil-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{1-[1-(but-2-enoil)azetidin-3-il]-5-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2 (trifluorometoksi)piridin-4-karboksamid; N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-(trifluorometoksi)piridin-4-karboksamid; 2-(difluorometoksi)-N-{1-[(3R)-1-[4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4-karboksamid; 2-(difluorometoksi)-N-{1-[1-[4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4-karboksamid; 2-hloro-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-6-(trifluorometoksi)piridin-4-karboksamid; 2-hloro-N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-6-(trifluorometoksi)piridin-4-karboksamid; N-{5-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{5-metil-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{7-metil-1-[-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{5-metil-1-[-(prop-2-enoil)azepan-4-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamid; N-{7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamid ; 2-metil-N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4-karboksamid; 2-metil-N-{7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4-karboksamid; metil 1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-2-{[3-(trifluorometil)benzen]amido}-1H-1,3-benzodiazol-5-karboksilat; metil 1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-2-{[3-(trifluorometil)benzen]amido}-1H-1,3-benzodiazol-5-karboksilat; N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-5-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamid; N-{7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-5-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamid; N-[5-(morfolin-4-ilmetil)-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil)benzamid; N-[5-(morfolin-4-ilmetil)-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil)benzamid; 2,6-dimetil-N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-5-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4-karboksamid; 2,6-dimetil-N-{7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-5-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4-karboksamid; N-{7-[(3-hidroksipirolidin-1-il)metil]-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-l]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamid; N-{7-[(3-hidroksipirolidin-1-il)metil]-1-[-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamid; N-(1-(1-akriloilazepan-3-il)-7-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-karbonil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)benzamid; N-(7-cijano-1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-5-(hidroksimetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3-(trifluorometil)benzamid; N-{1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-5-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-5-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil) benzamid; N-[5-(piperidin-1-ilmetil)-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil)benzamid; N-[5-(piperidin-1-ilmetil)-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil) benzamid; N-{5-[(N-metilacetamido)metil]-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{5-[(N-metilacetamido)metil]-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-(5-{[(3R,4R)-3,4-dihidroksipirolidin-1-il]metil}-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3-(trifluorometil)benzamid; N-(5-{[3,4-dihidroksipirolidin-1-il]metil}-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3-(trifluorometil)benzamid; N-[5-(hidroksimetil)-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil)benzamid; N-[5-(hidroksimetil)-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil) benzamid; N-[5-(metoksimetil)-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil)benzamid; N-[5-(metoksimetil)-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil) benzamid; N-[5-(etoksimetil)-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil) benzamid; N-[5-(etoksimetil)-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil) benzamid; N-{5-[(2-metoksietoksi)metil]-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{5-[(2-metoksietoksi)metil]-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{5-[(3,3-difluoropirolidin-1-il)metil]-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{5-[(3,3-difluoropirolidin-1-il)metil]-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; 2-metil-N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-5-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4-karboksamid; 2-metil-N-{7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-5-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4-karboksamid; N-(5-{[(2-metansulfoniletil)(metil)amino]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)benzamid; N-(5-{[(2-metansulfoiletil)(metil)amino]metil}-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)benzamid; N-{5-[(2-metoksietoksi)metil]-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamid; N-{5-[(2-metoksietoksi)metil]-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamid; N-{7-[(dimetilamino)metil]-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamid; N-{7-[(dimetilamino)metil]-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamid; N-{7-[(2-metoksietoksi)metil]-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamid; N-{7-[(2-metoksietoksi)metil]-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamid; N-[7-(hidroksimetil)-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]benzamid; N-[7-(hidroksimetil)-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]benzamid; (R)-N-(1-(1-akriloilazepan-3-il)-7-((1,1-dioksidotiomorfolino)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)benzamid; N-(1-(-akriloilazepan-3-il)-7-((1,1-dioksidotiomorfolino)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)benzamid; N-(7-{[(2-metansulfoniletil)(metil)amino]metil}-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)benzamid; N-(7-{[(2-metansulfoniletil)(metil)amino]metil}-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2 il)benzamid; metil 3-({2-benzamido-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-yl]-1H-1,3-benzodiazol-7-il}formamido)propanoat; methyl 2-({2-benzamido-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-7-il}formamido)acetat; 3-({2-benzamido-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-7-il}formamido)propionske kiseline; 2-({2-benzamido-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-7-il}formamido)sirćetna kiselina; N-[7-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]benzamid; 1-(1-akriloilazepan-3-il)-2-benzamido-N-(2-(metilsulfonil)etil)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboksamid; N-(7-{[(3R,4R)-3,4-dihidroksipirolidin-1-il]karbonil}-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1 H-1,3-benzodiazol-2-il)benzamid; N-(7-{[3,4-dihidroksipirolidin-1-il]karbonil}-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)benzamid; N-[7-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-[4-(prop-2-enoil)-1,4-oksazepan-6-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]benzamid; N-(1-{4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-1,4-oksazepan-6-il}-7-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il)benzamid; N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]piperidin-3-il]-5-(hidroksimetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]piperidin-3-il]-5-(hidroksimetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; 2-metil-N-[7-metil-5-(piperidin-1-ilmetil)-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]piridin-4-karboksamid; 2-metil-N-[7-metil-5-(piperidin-1-ilmetil)-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]piridin-4-karboksamid; N-[5-(azetidin-1-ilmetil)-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-[5-(azetidin-1-ilmetil)-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-(5- {[(3S)-3-hidroksipirolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-(5-{[3-hidroksipirolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-(5-{[(3S)-3-fluoropirolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-i1]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-(5-{[3-fluoropirolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-yl)-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-(5-{[(3R)-3-fluoropirolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-(5-{[(3S)-3-metoksipirolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-(5-{[3-metoksipirolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-(5-{[(3R)-3-metoksipirolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{5-[(3,3-difluoropirolidin-1-il)metil]-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{5-[(3,3-difluoropirolidin-1-il)metil]-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{5-[(3-fluoroazetidin-1-il)metil]-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{5-[(3-fluoroazetidin-1-il)metil]-7-metil-1-[-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{5-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)metil]-7-metil-1-[(3R)-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{5-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)metil]-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{5-[(3-metoksiazetidin-1-il)metil]-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il} -2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{5-[(3-metoksiazetidin-1-il)metil]-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; (R)-N-(1-(1-akriloilazepan-3-il)-5-((1,1-dioksidotiomorfolino)metil)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid; N-(1-(1-akriloilazepan-3-il)-5-((1,1-dioksidotiomorfolino)metil)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid; N-(5-{[(3S)-3-metoksipirolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid; N-(5-{[3-metoksipirolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid; N-(5-{[(3R)-3-metoksipirolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid; N-(5-{[(3S)-3-fluoropirolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid; N-(5-{[3-fluoropirolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid; N-(5-{[(3R)-3-fluoropirolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid; 2,3-difluoro-N-(5-{[(3R)-3-metoksipirolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)benzamid; 2,3-difluoro-N-(5-{[3-metoksipirolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)benzamid; 6-metil-N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-5-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; 6-metil-N-{7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-5-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-karboksamid; N-{1-[(3R)-1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[(3S)-3-metoksipirolidin-1-il]metil}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid; N-{1-[1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[3-metoksipirolidin-1-il]metil}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid; N-{1-[(3R)-1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[(3R)-3-metoksipirolidin-1-il]metil}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{1-[1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[3-metoksipirolidin-1-il]metil}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{1-[(3R)-1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-5-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{1-[1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-5-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-yl}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{1-[(3R)-1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[(3S)-3-fluoropirolidin-1-il]metil}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid; N-{1-[1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[3-fluoropirolidin-1-il]metil}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid ; N-{1-[(3R)-1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[(3S)-3-fluoropirolidin-1-il]metil}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{1-[1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-[3-fluoropirolidin-1-il]metil}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; metil 1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-2-{[3-(trifluorometil)benzen]amido}-1H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat; N-{5-metanesulfonil-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{5-acetil-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; metil 3-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-2-{[3-(trifluorometil)benzen]amido}-3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat; N-{5-metansulfonil-3-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-yl]-3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid<;> N-{5-acetil-3-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{5-metil-3-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; N-{1-[(3R)-1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[(3S)-3-metoksipirolidin-1-il]metil}-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid; N-{1-[1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[(3S)-3-metoksipirolidin-1-il]metil}-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid; N-(5-{[(3S)-3-metoksipirolidin-1-il]metil}-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid; N-(5-{[3-metoksipirolidin-1-il]metil}-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid; N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{7-hloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-6-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{7-hloro-1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-6-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{6-hloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-5-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{6-hloro-1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-5-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-karboksamid; N-{6-hloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-5-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid; N-6-hloro-1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-5-metoksi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpiridin-4-karboksamid; 1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-2-{[3-(trifluorometil)benzen]amido}-1H-1,3-benzodiazol-5-karboksilna kiselina; 1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-2-{[3-(trifluorometil)benzen]amido}-1H-1,3-benzodiazol-5-karboksilna kiselina; 1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-2-C-[3-(trifluorometil)benzen]-1H-1,3-benzodiazol-2,5-dikarboksamid; 1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-2-C-[3-(trifluorometil)benzen]-1H-1,3-benzodiazol-2,5-dikarboksamid; 1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-2-{[3-(trifluorometil)benzen]amido}-1H-1,3-benzodiazol-7-karboksilna kiselina; N-{7-metil-1-[(6R)-4-(prop-2-enoil)-1,4-oksazepan-6-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil) benzamid; N-{7-metil-1-[(6S)-4-(prop-2-enoil)-1,4-oksazepan-6-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil) benzamid; N-{1-[(3S)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-(trifluorometil)piridin-4-karboksamid; N-{1-[(3S)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il} -2-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid; N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid; N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid; N-{7-metil-1-[(3S)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; i N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. (R)-N-(7-chloro-1-(1-(1-methil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karbonil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol -2-il)-2-metilizonikotinamid; (N-(7-hloro-1-(1-(1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karbonil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2 metilizonikotinamid; (R)-N-(7-hloro-1-(1-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-karbonil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid; N-(7-hloro-1-(1-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-karbonil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid; (R,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)-4-methylpent-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid; N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)-4-metilpent-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid; terc-butil 4-akriloil-6-(7-hloro-2-(2-metilizonikotinamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-1,4-diazepan-1-karboksilat; N-(1-(1-akriloil-1,4-diazepan-6-il)-7-chloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid; N-(1-(1-acetil-4-akriloil-1,4-diazepan-6-il)-7-hloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid; (R)-N-(1-(1-akriloilazepan-3-i1)-7-hloro-6-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilizonikotinamid; N-(1-(1-akriloilazepan-3-il)-7-hloro-6-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilizonikotinamid; (R,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(diciklopropilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid; N-(7-hloro-1-(1-(4-(diciklopropilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid; (R)-N-(1-(1-akriloilazepan-3-il)-7-metil-5-((4-metil-3-oksopiperazin-1-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilizonikotinamid; N-(1-(1-akriloilazepan-3-il)-7-metil-5-((4-metil-3-oksopiperazin-1-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimethylisonicotinamide; (R)-N-(5-((4-acetilpiperazin-1-il)metil)-1-(1-akriloilazepan-3-il)-7-metil-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilizonikotinamid; N-(5-((4-acetilpiperazin-1-il)metil)-1-(1-akriloilazepan-3-il)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilizonikotinamid; (E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(dimetilfosforil)-6-metilizonikotinamid; N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(dimetilfosforil)-6-metilizonikotinamid; (R,E)-terc-butil 4-(3-(7-hloro-2-(2-metilizonikotinamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)azepan-1-il)-4oksobut-2-enil(metil)karbamat; terc-butil 4-(3-(7-hloro-2-(2-metilizonikotinamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)azepan-1-il)-4-oksobut-2-enil(metil)karbamat; (R,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(metilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid; N-(7-hloro-1-(1-(4-(metilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizo nikotinamid; (R,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(metilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilizonikotinamid; N-(7-hloro-1-(1-(4-(metilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilizo nikotinamid; (R,E)-N-(1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid; N-(1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid; (R,E)-N-(1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilizonikotinamid; N-(1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilizonikotinamid; (R,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(ciklopropilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid; N-(7-hloro-1-(1-(4-(ciklopropilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid; (R,E)-N-(1-(1-(4-(terc-butilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-7-hloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid; N-(1-(1-(4-(terc-butilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-7-hloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid; (R,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(1-metilciklopropilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid; N-(7-hloro-1-(1-(4-(1-metilciklopropilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid; (R)-N-(1-(1-akriloilazepan-3-il)-7-hloro-6-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid; N-(1-(1-akriloilazepan-3-il)-7-hloro-6-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2metilizonikotinamid; (R,E)-N-(1-(1-but-2-enoilazepan-3-il)-7-hloro-6-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid; N-(1-(1-but-2-enoilazepan-3-il)-7-hloro-6-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid; (R,E)-N-(1-(1-but-2-enoilazepan-3-il)-7-hloro-6-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilizonikotinamid; N-(1-(1-but-2-enoilazepan-3-il)-7-hloro-6-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilizonikotinamid; (S,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid; N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid; (S,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilizonikotinamid; N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilizonikotinamid; (S,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(dimetilfosforil)-6-metilizonikotinamid; (R,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(dimetilfosforil)-6-metilizonikotinamid; (S,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(dimetilfosforil)izonikotinamid; N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(dimetilfosforil)izonikotinamid; i (R,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(dimetilfosforil)izonikotinamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  14. 14. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, naznačen time, što je pomenuto jedinjenje (R,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(pirolidin-1-il)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  15. 15. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, naznačen time, što je pomenuto jedinjenje (R,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  16. 16. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, naznačen time, što je pomenuto jedinjenje (R,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilizonikotinamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  17. 17. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, naznačen time, što je pomenuto jedinjenje (R,E)-N-(1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)izonikotinamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  18. 18. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, naznačen time, što je pomenuto jedinjenje (R)-N-(1-(1-akriloilazepan-3-il)-7-hloro-6-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilizonikotinamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  19. 19. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, naznačen time, što je pomenuto jedinjenje (R,E)-N-(7-hloro-1-(1-(4-(metilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilizonikotinamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  20. 20. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-19, nazna;en time, što je pomenuto jedinjenje u obliku soli odabrane iz grupe koju čine so hidrohloridne kiseline, mezilat, tozilat, bromid, maleat i nitrat.
  21. 21. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-19 ili njena farmaceutski prihvatljiva so, i farmaceutski prihvatljivi nosač.
  22. 22. Kombinacija koja obuhvata jedinjenje pream bilo kojem od patentnih zahteva od 1-19, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i hemoterapijsko sredstvo.
  23. 23. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-19, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u terapiji.
  24. 24. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-19, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja stanja posredovanog receptorima epidermalnog faktora rasta (EGFR), gde je stanje posredovano EGFR odabrano iz grupe oboljenja koju čine nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), kancer glave i vrata, kolorektalni kancer, kancer dojke, pankreasa, jajnika, želudca, gliom i kancer prostate.
  25. 25. Jedinjenje za upotrebu u postupku lečenja iz patentnog zahteva 24, naznačen time, što stanje posredovano EGFR predstavlja nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC).
  26. 26. Jedinjenje za upotrebu u postupku lečenja iz patentnog zahteva 24, naznačen time, što EGFR predstavlja mutirani EGFR, i gde mutirani EGFR obuhvata G719S, G719C, G719A, L858R, L861Q, mutaciju zbog delecije egzona 19 ili mutaciju zbog insercije egzona 20; i gde po slobodnom izboru mutirani EGFR dalje obuhvata rezistentnu mutaciju EGFR T790M, T854A ili D761Y.
RS20170954A 2012-06-06 2013-06-05 Jedinjenja i kompozicije za modulisanje aktivnosti egfr RS56396B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1741DE2012 2012-06-06
US201361770752P 2013-02-28 2013-02-28
PCT/US2013/044247 WO2013184757A1 (en) 2012-06-06 2013-06-05 Compounds and compositions for modulating egfr activity
EP13729219.9A EP2773635B1 (en) 2012-06-06 2013-06-05 Compounds and compositions for modulating egfr activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56396B1 true RS56396B1 (sr) 2017-12-29

Family

ID=54193706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170954A RS56396B1 (sr) 2012-06-06 2013-06-05 Jedinjenja i kompozicije za modulisanje aktivnosti egfr

Country Status (42)

Country Link
US (1) US9440957B2 (sr)
EP (2) EP2773635B1 (sr)
JP (1) JP6039800B2 (sr)
KR (1) KR101817829B1 (sr)
CN (1) CN104379575B (sr)
AP (1) AP3909A (sr)
AR (1) AR091368A1 (sr)
AU (1) AU2013271733B2 (sr)
BR (1) BR112014030386B1 (sr)
CA (1) CA2875966C (sr)
CL (1) CL2014003227A1 (sr)
CO (1) CO7160047A2 (sr)
CR (1) CR20140563A (sr)
CU (1) CU20140139A7 (sr)
CY (1) CY1119531T1 (sr)
DK (1) DK2773635T3 (sr)
DO (1) DOP2014000277A (sr)
EA (1) EA026269B1 (sr)
ES (1) ES2645973T3 (sr)
GE (1) GEP201606555B (sr)
GT (1) GT201400282A (sr)
HR (1) HRP20171670T1 (sr)
HU (1) HUE034759T2 (sr)
IL (1) IL235974A (sr)
JO (1) JO3300B1 (sr)
LT (1) LT2773635T (sr)
MA (1) MA37739B1 (sr)
MX (1) MX345630B (sr)
MY (1) MY165036A (sr)
NZ (1) NZ627661A (sr)
PE (1) PE20150726A1 (sr)
PH (1) PH12014502704A1 (sr)
PL (1) PL2773635T3 (sr)
PT (1) PT2773635T (sr)
RS (1) RS56396B1 (sr)
SG (1) SG11201407793TA (sr)
SI (1) SI2773635T1 (sr)
TN (1) TN2014000487A1 (sr)
TW (1) TWI650319B (sr)
UA (1) UA113543C2 (sr)
UY (1) UY34849A (sr)
WO (1) WO2013184757A1 (sr)

Families Citing this family (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101939710B1 (ko) 2011-12-21 2019-01-17 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 B형 간염의 항바이러스성 제제
CN110507654A (zh) 2012-04-03 2019-11-29 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
UY34993A (es) 2012-08-28 2014-02-28 Janssen R & D Ireland Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b
EP2890691B1 (en) * 2012-08-31 2018-04-25 Principia Biopharma Inc. Benzimidazole derivatives as itk inhibitors
WO2014131847A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Janssen R&D Ireland Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
JP6419155B2 (ja) 2013-04-03 2018-11-07 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー Ｎ−フェニル−カルボキサミド誘導体およびｂ型肝炎を治療するための医薬品としてのその使用
HRP20181863T1 (hr) 2013-05-17 2018-12-28 Janssen Sciences Ireland Uc Derivati sulfamoiltiofenamida i njihova uporaba kao lijekova za liječenje hepatitisa b
JO3583B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
NO3024819T3 (sr) 2013-07-25 2018-07-21
EP3757130A1 (en) 2013-09-26 2020-12-30 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
MX368158B (es) 2013-10-23 2019-09-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b.
WO2015085482A1 (en) * 2013-12-10 2015-06-18 Novartis Ag Egfr inhibitor forms
WO2015083059A1 (en) * 2013-12-02 2015-06-11 Novartis Ag Forms of the egfr inhibitor
WO2015081463A1 (en) * 2013-12-02 2015-06-11 Novartis Ag Egfr inhibitor forms
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
CA2935423C (en) 2014-01-24 2023-11-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
AU2015210750B2 (en) 2014-01-31 2020-08-20 Children's Medical Center Corporation Antibody molecules to TIM-3 and uses thereof
WO2015120178A1 (en) 2014-02-05 2015-08-13 Novira Therapeutics, Inc. Combination therapy for treatment of hbv infections
DK3102572T3 (en) 2014-02-06 2019-02-04 Janssen Sciences Ireland Uc SULFAMOYLPYRROLAMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE AS MEDICINES TO TREAT HEPATITIS B
US9932329B2 (en) 2014-03-03 2018-04-03 Principia Biopharma, Inc. Benzimidazole derivatives as RLK and ITK inhibitors
WO2015138920A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Novartis Ag Antibody molecules to lag-3 and uses thereof
TWI705967B (zh) 2014-03-20 2020-10-01 美商卡佩拉醫療公司 苯并咪唑衍生物及其醫藥組合物及使用方法
CA3175724C (en) 2014-03-20 2024-01-09 Capella Therapeutics, Inc. Benzimidazole derivatives, and pharmaceutical compositions and methods of use thereof
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
KR20170036037A (ko) * 2014-07-31 2017-03-31 노파르티스 아게 조합 요법
WO2016040882A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of egfr inhibitors
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
KR20170066546A (ko) 2014-10-03 2017-06-14 노파르티스 아게 조합 요법
US20170304313A1 (en) 2014-10-06 2017-10-26 Novartis Ag Therapeutic Combination For The Treatment Of Cancer
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
WO2016061142A1 (en) 2014-10-14 2016-04-21 Novartis Ag Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
JO3746B1 (ar) 2015-03-10 2021-01-31 Aduro Biotech Inc تركيبات وطرق لتنشيط الإشارات المعتمدة على "منبه أو تحفيز جين انترفيرون"
HK1247147A1 (zh) 2015-03-19 2018-09-21 诺维拉治疗公司 氮杂环辛烷和氮杂环壬烷衍生物以及治疗乙型肝炎感染的方法
MX382355B (es) 2015-04-10 2025-03-13 Araxes Pharma Llc Compuestos de quinazolina sustituidos y métodos de uso de los mismos.
EP3283462B1 (en) 2015-04-15 2020-12-02 Araxes Pharma LLC Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
CN108012529A (zh) * 2015-05-15 2018-05-08 诺华股份有限公司 治疗egfr突变的癌症的方法
KR20180008511A (ko) * 2015-05-22 2018-01-24 노파르티스 아게 제약 조성물
CA2987914C (en) * 2015-06-30 2022-09-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of egfr and methods of use thereof
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
ES2878188T3 (es) 2015-07-29 2021-11-18 Novartis Ag Terapias de combinación que comprenden moléculas de anticuerpos contra LAG-3
MX2018001268A (es) * 2015-07-29 2018-07-06 Novartis Ag Combinacion de antagonista de pd-1 con un inhibidor de egfr.
EP4378957A3 (en) 2015-07-29 2024-08-07 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
WO2017019897A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
EP3350170B1 (en) * 2015-09-18 2022-01-26 Merck Patent GmbH Heteroaryl compounds as irak inhibitors and uses thereof
WO2017053537A1 (en) * 2015-09-23 2017-03-30 Capella Therapeutics, Inc. Benzimidazoles for use in the treatment of cancer and inflammatory diseases
US10689356B2 (en) 2015-09-28 2020-06-23 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058792A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356349A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
CN108430971A (zh) 2015-09-29 2018-08-21 诺维拉治疗公司 乙型肝炎抗病毒剂的晶体形式
KR20250099459A (ko) 2015-11-03 2025-07-01 얀센 바이오테크 인코포레이티드 Pd-1과 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 용도
EP3377481A1 (en) 2015-11-16 2018-09-26 Araxes Pharma LLC 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
EP3389712B1 (en) 2015-12-17 2024-04-10 Novartis AG Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
KR20180132783A (ko) * 2016-04-07 2018-12-12 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 단백질 조절제로서 유용한 헤테로사이클릭 아미드
CN108883116A (zh) * 2016-04-08 2018-11-23 诺华股份有限公司 新治疗用途
KR20180129943A (ko) 2016-04-15 2018-12-05 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 캡시드 조립 억제제를 포함하는 배합물 및 방법
US20170321285A1 (en) * 2016-05-03 2017-11-09 The Texas A&M University System Nlrc5 as a biomarker for cancer patients and a target for cancer therapy
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
CN107663170B (zh) * 2016-07-29 2020-02-11 广东东阳光药业有限公司 制备贝西沙星中间体化合物的方法
CA2939286A1 (en) * 2016-08-17 2018-02-17 Pharmascience Inc. Spirocyclic containing compounds and pharmaceutical uses thereof
EP3519402A1 (en) 2016-09-29 2019-08-07 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
AU2017378320B2 (en) * 2016-12-13 2024-01-04 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Methods of treating cancers containing fusion genes
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
WO2018140513A1 (en) * 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
CN110382482A (zh) 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的杂-杂二环化合物及其使用方法
CN106946779A (zh) * 2017-02-13 2017-07-14 广州仁恒医药科技股份有限公司 一种r‑3‑氨基‑六氢氮杂*的制备方法
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
CN110831933A (zh) 2017-05-25 2020-02-21 亚瑞克西斯制药公司 喹唑啉衍生物作为突变kras、hras或nras的调节剂
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
CN110869358A (zh) 2017-05-25 2020-03-06 亚瑞克西斯制药公司 Kras的共价抑制剂
US11312783B2 (en) 2017-06-22 2022-04-26 Novartis Ag Antibody molecules to CD73 and uses thereof
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES
US20190048072A1 (en) 2017-06-22 2019-02-14 Novartis Ag USE OF IL-1beta BINDING ANTIBODIES
KR20200036880A (ko) 2017-08-03 2020-04-07 노파르티스 아게 3세대 EGFR 타이로신 키나아제 억제제 및 Raf 억제제의 치료적 조합물
MX2020001253A (es) 2017-08-03 2020-07-13 Novartis Ag Combinacion terapeutica de un inhibidor tirosina quinasa del egfr de tercera generacion y un inhibidor de quinasa dependiente de ciclina.
CN109721605B (zh) * 2017-10-31 2022-03-11 维眸生物科技（上海）有限公司 一种免疫细胞迁徙抑制剂
WO2019108900A1 (en) 2017-11-30 2019-06-06 Novartis Ag Bcma-targeting chimeric antigen receptor, and uses thereof
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
WO2019162323A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh New benzimidazole compounds and derivatives as egfr inhibitors
JP2021515769A (ja) 2018-03-14 2021-06-24 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー カプシド集合調節剤の投薬レジメン
AU2019255410B2 (en) 2018-04-18 2022-05-19 Novartis Ag Nazartinib for use in the treatment of CNS metastasis
MD3784664T2 (ro) 2018-04-26 2025-06-30 Pfizer Derivați de 2-amino-piridină sau de 2-amino-pirimidină utilizați ca inhibitori de kinaze dependente de cicline
UY38247A (es) 2018-05-30 2019-12-31 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
US20210214459A1 (en) 2018-05-31 2021-07-15 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
AU2019277029C1 (en) 2018-06-01 2024-01-04 Novartis Ag Binding molecules against BCMA and uses thereof
BR112021001709A2 (pt) 2018-08-01 2021-05-04 Araxes Pharma Llc compostos espiro heterocíclicos e métodos de uso dos mesmos para o tratamento de câncer
EP3897613A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 Novartis AG Use of il-1beta binding antibodies
CN109369620B (zh) * 2018-12-22 2020-04-14 山东大学 吡啶类化合物及其制备方法与抗胃癌应用
US11096931B2 (en) 2019-02-22 2021-08-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
CN111747950B (zh) * 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
US11491148B2 (en) 2019-05-06 2022-11-08 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
WO2020260252A1 (en) 2019-06-24 2020-12-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh New macrocyclic compounds and derivatives as egfr inhibitors
JP2022548881A (ja) 2019-09-18 2022-11-22 ノバルティス アーゲー Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法
AU2020367204A1 (en) * 2019-10-15 2022-04-14 Aucentra Therapeutics Pty Ltd Derivatives of 4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-(pyridin-3-yl) pyrimidin-2- amine for treating proliferative diseases and conditions
KR102267662B1 (ko) * 2019-11-19 2021-06-22 한국화학연구원 벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CA3179994A1 (en) 2020-05-08 2021-11-11 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising tno155 and nazartinib
EP4154890A4 (en) * 2020-05-18 2023-12-06 Wellmarker Bio Co., Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTION OR TREATMENT OF RON MUTATION ASSOCIATED PANCREASIC CANCER AND METHOD FOR USE THEREOF
CN116390729A (zh) * 2020-05-18 2023-07-04 伟迈可生物有限公司 用于预防或治疗与ron突变相关的非小细胞肺癌的药物组合物及其使用方法
CN115916210A (zh) * 2020-05-18 2023-04-04 伟迈可生物有限公司 用于预防或治疗与ron突变相关的小细胞肺癌的药物组合物及其使用方法
US20210369709A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Astrazeneca Ab EGFR TKIs FOR USE IN THE TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER
CN113880804A (zh) * 2020-07-01 2022-01-04 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型苯并咪唑化合物
EP4225309A4 (en) * 2020-10-12 2024-12-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. COVALENT INHIBITORS OF EGFR AND METHODS OF USE THEREOF
EP4237423B1 (en) 2020-11-02 2024-12-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted 1h-pyrazolo[4,3-c]pyridines and derivatives as egfr inhibitors
EP4240491A1 (en) 2020-11-06 2023-09-13 Novartis AG Cd19 binding molecules and uses thereof
WO2022140511A1 (en) 2020-12-23 2022-06-30 Genzyme Corporation 4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1,3- dihydro-2h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one derivatives and salts thereof
AU2022276958B2 (en) * 2021-05-17 2025-05-08 Hk Inno.N Corporation Benzamide derivative, method for preparing same, and pharmaceutical composition for prevention or treatment of cancer containing same as active ingredient
CN115368378B (zh) * 2021-05-21 2024-11-19 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的大环化合物及包含该化合物的组合物及其用途
WO2022265950A1 (en) 2021-06-15 2022-12-22 Genentech, Inc. Egfr inhibitor and perk activator in combination therapy and their use for treating cancer
WO2023069959A1 (en) * 2021-10-18 2023-04-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Covalent egfr inhibitors and methods of use thereof
KR102572664B1 (ko) * 2022-02-07 2023-08-30 주식회사 인터엠 오디오 클록 조정 및 이를 이용한 네트워크 기반 전관 방송
KR20250006237A (ko) 2022-04-28 2025-01-10 아스트라제네카 아베 축합 바이사이클릭 헤테로방향족 화합물 및 암의 치료에서의 이의 용도
WO2023209086A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds for treating cancer
WO2023209090A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their application in the treatment of cancer
WO2023209088A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
AU2023294689A1 (en) * 2022-06-14 2025-01-30 Principia Biopharma Inc. Methods of making tolebrutinib
TW202416963A (zh) * 2022-09-02 2024-05-01 大陸商迪哲（江蘇）醫藥股份有限公司 Ｅｇｆｒ抑制劑及其用途

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
US4828991A (en) 1984-01-31 1989-05-09 Akzo N.V. Tumor specific monoclonal antibodies
US6602677B1 (en) 1997-09-19 2003-08-05 Promega Corporation Thermostable luciferases and methods of production
MA26659A1 (fr) 1998-08-06 2004-12-20 Pfizer Dérivés de benzimidazole nouveaux, compositions pharmaceutiques les contenant et procédé pour leur préparation.
EP1131425A2 (en) 1998-11-18 2001-09-12 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Inflammation-associated genes
US6340681B1 (en) 1999-07-16 2002-01-22 Pfizer Inc 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists
ES2367422T3 (es) 2001-10-09 2011-11-03 Amgen Inc. Derivados de imidazol como agentes antiinflamatorios.
BR0214019A (pt) * 2001-11-09 2004-10-13 Boehringer Ingelheim Phamaceut Benzimidazóis úteis como inibidores de proteìna quinase
EP1529046A1 (en) * 2002-08-08 2005-05-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Substituted benzimidazole compounds
CA2514733A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
WO2007022305A2 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Pharmacopeia, Inc. 2-aminoimidazopyridines for treating neurodegenerative diseases
EP2300013B2 (en) 2008-05-21 2024-11-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
WO2010030857A2 (en) 2008-09-11 2010-03-18 The Regents Of The University Of Colorado Egfr inhibitor therapy responsiveness
WO2011071716A1 (en) 2009-12-07 2011-06-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds containing an indole core
CN102134275B (zh) 2010-01-26 2013-12-04 上海市肿瘤研究所 表皮生长因子受体变异体
WO2011099832A2 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Crystalgenomics, Inc. Novel benzimidazole compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US8221644B2 (en) * 2010-07-20 2012-07-17 Miller Chemical & Fertilizer Corporation Compositions and methods for anti-icing/de-icing
MX2013001313A (es) 2010-08-05 2013-06-13 Amgen Inc Compuestos de bencimidazol y azabencimidazol que inhiben la cinasa del linfoma anaplasico.
WO2013074518A1 (en) 2011-11-14 2013-05-23 Tesaro, Inc. Modulating certain tyrosine kinases
EP2890691B1 (en) 2012-08-31 2018-04-25 Principia Biopharma Inc. Benzimidazole derivatives as itk inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AR091368A1 (es) 2015-01-28
AP3909A (en) 2016-11-24
EA201492219A1 (ru) 2015-05-29
CO7160047A2 (es) 2015-01-15
EP3257848A1 (en) 2017-12-20
AU2013271733A1 (en) 2014-11-20
KR101817829B1 (ko) 2018-01-11
KR20150023555A (ko) 2015-03-05
BR112014030386A2 (pt) 2017-06-27
MX345630B (es) 2017-02-08
EA026269B1 (ru) 2017-03-31
SI2773635T1 (sl) 2017-11-30
US20150197505A1 (en) 2015-07-16
MX2014014961A (es) 2015-07-17
WO2013184757A1 (en) 2013-12-12
PL2773635T3 (pl) 2018-01-31
GT201400282A (es) 2015-06-02
PH12014502704B1 (en) 2015-02-02
GEP201606555B (en) 2016-10-10
TW201350476A (zh) 2013-12-16
CY1119531T1 (el) 2018-03-07
JP6039800B2 (ja) 2016-12-07
NZ627661A (en) 2016-02-26
DOP2014000277A (es) 2015-03-15
LT2773635T (lt) 2017-10-10
AP2014008083A0 (en) 2014-11-30
TN2014000487A1 (en) 2016-03-30
ES2645973T3 (es) 2017-12-11
US9440957B2 (en) 2016-09-13
PE20150726A1 (es) 2015-05-17
CA2875966C (en) 2019-02-26
UY34849A (es) 2014-01-31
TWI650319B (zh) 2019-02-11
CR20140563A (es) 2015-01-16
UA113543C2 (xx) 2017-02-10
CN104379575B (zh) 2018-04-17
BR112014030386B1 (pt) 2022-09-27
JP2015518894A (ja) 2015-07-06
PT2773635T (pt) 2017-09-26
SG11201407793TA (en) 2014-12-30
IL235974A0 (en) 2015-02-01
BR112014030386A8 (pt) 2021-09-28
MA37739A1 (fr) 2018-09-28
AU2013271733B2 (en) 2017-02-16
CN104379575A (zh) 2015-02-25
CA2875966A1 (en) 2013-12-12
CU20140139A7 (es) 2015-04-29
MY165036A (en) 2018-02-28
JO3300B1 (ar) 2018-09-16
PH12014502704A1 (en) 2015-02-02
HUE034759T2 (en) 2018-02-28
DK2773635T3 (da) 2017-11-06
EP2773635B1 (en) 2017-08-02
CL2014003227A1 (es) 2015-02-06
MA37739B1 (fr) 2018-10-31
EP2773635A1 (en) 2014-09-10
IL235974A (en) 2016-11-30
HRP20171670T1 (hr) 2017-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6039800B2 (ja) Ｅｇｆｒ活性を調節するための化合物および組成物
US20250127903A1 (en) Substituted piperidine degronimers for target protein degradation
JP7490631B2 (ja) Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤としての縮合ピラジン誘導体
JP2022189853A (ja) ｍｅｎｉｎ－ＭＬＬ相互作用の阻害剤
RS64755B1 (sr) Heteroarilaminopirimidin amidni inhibitori autofagije i postupci njihove primene
TW202523326A (zh) 雜環及其用途
CN104520291A (zh) 用于调节egfr活性的化合物和组合物
WO2017197046A1 (en) C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
EA024123B1 (ru) Тетрагидропиридопиримидиновые производные
KR20140071361A (ko) 피라졸로[3,4-c]피리딘 화합물 및 사용 방법
US10344017B2 (en) Pyrrolcarboxamide derivatives for the inhibition of ERK5
KR20150028999A (ko) 5-아자인다졸 화합물 및 이의 사용 방법
AU2021289169B2 (en) Spiro compounds as melanocortin 4 receptor antagonists and uses thereof
RS65910B1 (sr) Heterociklično jedinjenje
HK1196127B (en) Compounds and compositions for modulating egfr activity
HK1196127A (en) Compounds and compositions for modulating egfr activity
HK40051951B (zh) 杂环化合物