RS56570B1 - Kompozicije i metode za prevladavanje otpornosti na tramadol - Google Patents

Description

Opis

Oblast tehnike

[0001] Ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje obuhvataju O-desmetiltramadol za oralnu primenu. Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje korišćenje oralnih O-desmetiltramadol formulacija za prevladavanje rezistencije na tramadol kod određenih pacijenata.

[0002] Predmetni pronalazak je napravljen uz podršku Nacionalnog instituta za zdravlje (NIH) SBIR grant R43 DA027304. Savezna vlada ima određena prava u ovom pronalasku.

Stanje tehnike

[0003] U.S. Patent 3,652,589 opisuje rod fenol etara koji su opisani kao oni koji imaju analgetička svojstva. Rod obuhvata (1R,2R ili 1S,2S)-2-((dimetilamino)metil)-1-(3-metoksifenil)-cikloheksanol), koji je dobio generično ime "tramadol". Tramadol (na tržištu u vidu HCl soli) je sintetički atipični opioidni analgetik sa centralnim delovanjem koji se koristi za lečenje umerenog do jakog bola sa efikasnošću i potencijalom između slabih opioida i veoma moćnih opioida kao što je morfin (Raffa i sar., Opioid i nonopioid components independently contribute to the mechanism of action of tramadol, an “atypical” opioid analgesic" J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992.260(1): str.275-85).

[0004] Tramadol je razvila nemačka farmaceutska kompanija Grćnenthal GmbH krajem sedamdesetih godina pod trgovačkim imenom Tramal®. Jedna od prednosti tramadola nad tradicionalnim opioidima je njegov smanjeni rizik od opioidne zavisnosti, što je rezultiralo neplaniranim statusom u SAD i drugim zemljama (Raffa, "Basic pharmacology relevant to drug abuse assessment: tramadol as primer " J. Clin. Pharm. Ther., 2008.33(2): p.101-8).

[0005] Tramadol je racemat koji se sastoji od 1R, 2R-tramadol [(+)-tramadola] i 1S, 2S-tramadol [(-)-tramadola]. Nakon oralnog davanja racemata, oba (-) i (+) oblici tramadola i metabolita M1 (tj. i 1R, 2R-izomera i 1S, 2S-izomera O-desmetiltramadola) su detektovani u cirkulaciji.

[0006] Najmanje dva sinergijska mehanizma se pojavljuju operativno u obezbeđenju analgetičke aktivnosti: vezivanje za P-opioidne receptore i inhibicija reapsorpcije norepinefrina i serotonina (Raffa i sar., " Opioid i nonopioid components independently contribute to the mechanism of action of tramadol, an “atypical” opioid analgesic" J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992.260(1): str.275-85). Monoaminergička aktivnost roditelja daje značajan doprinos analgeziji blokiranjem nociceptivnih impulsa na nivou kičme.

[0007] U skladu sa ne-opioidnim mehanizmima analgezije, analgezija izazvana tramadolom je samo delimično antagonizovana od strane opioidnog antagonista naloksona kod životinja i ljudi (Raffa i sar., "Opioid i nonopioid components independently contribute to the mechanism of action of tramadol, an “atypical” opioid analgesic" J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992. 260(1): p. 275-85; Kayser i sar., "Effects of the analgesic agent tramadol in normal i arthritic rats: comparison with the effects of different opioids, including tolerance i crosstolerance to morphine" Eur. J. Pharmacol., 1991.195(1): p. 37-45; Kayser i sar., "Evidence for a noradrenergic component in the antinociceptive effect of the analgesic agent tramadol in an animal model of clinical pain, the arthritic rat" Eur. J. Pharmacol., 1992.224(1): p.83-8; Collart i sar., "Partial inhibition of tramadol antinociceptive effect by naloxone in man" Br. J. Clin. Pharmacol., 1993. 35: p. 73P). Isto tako, u dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj, unakrsnoj studiji sa volonterima, tramadol analgezija je smanjena za više od polovine pomoću adrenergičnog receptorskog antagoniste, u skladu sa tramadolovim neopoidnim analgetskim mehanizmom koji uključuje inhibiciju neuronske apsorpcije norepinefrina (Desmeules i sar., "Contribution of monoaminergic modulation to the analgesic effect of tramadol" Br. J. Clin. Pliarmacol., 1996.41(1): p.7-12).

[0008] Ovaj dvostruki i sinergijski mehanizam delovanja dodatno se pripisuje komplementarnim i interaktivnim mehanizmima delovanja svakog enantiomera tramadola. (+)-enantiomer tramadol pokazuje 10 puta veću analgetičku aktivnost zbog većeg afiniteta za P-receptor i efikasniji je inhibitor reapsorpcije serotonina, dok je (-)-enantiomer efikasniji inhibitor reapsorpcije noradrenalina i povećava oslobađanje noradrenalina pomoću aktivacije auto receptora (Raffa i sar., "Complementary i synergistic antinociceptive interaction između the enantiomers of tramadol" J. Phar- macol. Exp. Ther., 1993.267(1): p.331-40).

[0009] Pored lečenja bolova, tramadol i O-desmetiltramadol se koriste za lečenje preuranjene ejakulacije (U.S. Patent 6,974,839) i urinarne inkontinencije (U.S. Patent 6,660,774), i svaki od njih, kao odgovarajući jedinstveni (-)enantiomer, se smatra efikasnim za prevenciju ili tretman mučnine i povraćanja (U.S. Patent 6,297,286). Sam tramadol se smatra efikasnim za lečenje kašlja, inflamatornih i alergijskih reakcija, depresije, spektra opsesivno-kompulsivnih poremećaja, zloupotrebe droga i/ili alkohola, gastritisa, dijareje, kardiovaskularnih oboljenja, respiratornih bolesti, mentalnih bolesti i/ili epilepsije (U.S. Patents 6,387,956 i 6,723,343 i Rojas-Corrales i sar., "Tramadol Induces Antidepressant-Type Effects In Mice" Life Sciences, 1998. vol.63, No.12).

Otpornost na analgezijsko dejstvo tramadola

[0010] Tramadol se brzo i intenzivno metaboliše u jetri. Glavni metabolički putevi uključuju citohrom P-450 izoenzime 2D6 i 2B6 (O-desmetilacija) i 3A4 (N-desmetilacija). Važno je da proizvodnja oba enantiomera M1 (tj. 1R, 2R-O-desmetiltramadol ili “(+)-M1” i 1S, 2S-O-desmetiltramadol ili “(-)-M1”) zavisi od polimorfnog izoenzima debrisokvinskog tipa, citohroma P4502D6 (CYP2D6). Približno 10% pripadnika bele rase ima genotip koji dovodi do smanjene aktivnosti CYP2D6. Ove osobe slabo metabolizuju (PM) tramadol i oni pokazuju otpornost na analgezijsko dejstvo tramadola i smanjeni nivo ili odsustvo M1 u krvi (Kirchheiner i sar., "Effects of the CYP2D6 gene duplication on the pharmacokinetics i pharmacodynamics of tramadol" J. Clin. Psychopharmacol., 2008.28(1): p.78-83).

[0011] Nekoliko kliničkih ispitivanja kod ljudi pokazalo je da se efikasnost tramadola značajno smanjuje ili je nema kod pacijenata sa PM. U prvoj studiji, korišćenjem dva paralelna, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana unakrsna dizajna, analgetički efekat tramadola je procenjen kod 27 dobrovoljaca (15 ekstenzivnih metabolizera "EMs" i 12 PM) korišćenjem nekoliko eksperimentalnih modela bola (Poulsen i sar., "The hypoalgesic effect of tramadol in relation to D6" Clin. Pharmacol. Ther., 1996.60(6): p.636-44). Ustanovljene su razlike između EM i PM-ova što ukazuje da je M1 kritičan za deo analgetičkog efekta tramadola.

[0012] U drugoj studiji, efekat CYP450-2D6 polimorfizma na tramadol analgeziju je procenjen kod 300 pacijenata koji su bili podvrgnuti velikim operacijama abdomena ((Stamer i sar., "Impact of CYP2D6 genotype on postoperative tramadol analgesia" Pain, 2003.105(1-2): p.231-8). Pacijenti koji su imali jedan ili više funkcionalnih alela su klasifikovani kao EM. Genotipizacija je otkrila da je 35 pacijenata bilo PMs. U poređenju sa EMs, PMs su pokazali značajno veću incidencu ne-odaziva (P = 0,005) i zahtevali su više tramadola ili lekova za željenu reakciju (P = 0,02).

[0013] U trećoj studiji, efekat CYP450-2D6 polimorfizma (posebno CYP450-2D6*10, SNP (pojedinačni nukleotidni polimorfizam) koji dovodi Pro34 do Ser supstitucije i do smanjene metaboličke aktivnosti CYP450-2D6) na tramadol-indukovanu analgeziju (administriran putem PCA-a) je procenjen kod 63 kineska pacijenta koji su prošli gastroktomiju za karcinom želuca (Wang i sar., "Effect of the CYP2D6*10 C188T polymorphism on postoperative tramadol analgesia in a Chinese population" Eur. J. Clin. Pharmacol., 2006.62(11): p.927-31). Pacijenti su klasifikovani kao EMs (N = 17) ili heterozigotni (N = 26) ili homozigotni (n = 20) za CYP2D6*10. U poređenju sa ostalim grupama, homozigotna grupa zahteva više tramadola (P <0,05).

[0014] Na kraju, četvrta studija pacijenata (N = 187) koji su imali veliku abdominalnu operaciju objavila je 4 puta veću stopu ne-odaziva na tramadol u slabim metabolizerima CYP450-2D6 (Stamer i sar., "Concentrations of tramadol i O-desmethyltramadol enantiomers in different CYP2D6 genotypes" Clin. Pharmacol. Ther., 2007. 82(1): p. 41-7). Ukratko, za blage do umerene bolove, i opioidne i ne-opioidne komponente tramadola doprinose analgeziji. Analgetički efekat tramadola smanjen je ili je odustan kod pacijenata koji imaju nisku CYP450-2D6 enzimsku aktivnost (CYP450-2D6, "slabi metabolizeri" ili PM), jer je njihova koncentracija M1 seruma znatno niža u odnosu na druge genotipove.

Osetljivost na neželjena dejstva tramadola

[0015] Približno 2% severnih belih i 7% južnih Evropljana nosi CYP2D6 duplikaciju gena (više od dva funkcionalna alela) što dovodi do ultrabrzog metabolizma tramadola, a ovi ultrabrzi metabolizeri (UM) su osetljiviji na neželjena dejstva tramadola u odnosu na druge genotipove (Kirchheiner i sar., "Effects of the CYP2D6 gene duplication on the pharmacokinetics i pharmacodynamics of tramadol" J. Clin. Psychopharmacol., 2008.28(1): p. 78-83). Konkretno, farmakokinetika i efekti su praćeni nakon pojedinačne doze racemskog tramadola od 100 mg u 11 UMs i 11 EMs (tj. dva aktivna alela). Gotovo 50% UM grupe doživelo je mučninu u poređenju sa samo 9% EM grupe.

M1 metabolit (O-desmetiltramadol)

[0016] Potschka i sar. su dozirali ženke Wistar pacova (intraperitonealno) sa (+)-M1 enantiomerom i pratili pojavljivanje štetnih efekata (Potschka i sar., "Anticonvulsant i proconvulsant effects of tramadol, its enantiomers i its M1 metabolite in the rat kindling model of epilepsy" Br. J. Pharmacol., 2000. 131(2): p. 203-12). Garrido i sar. su dozirali mužjake Sprague-Dawley pacova i.v. (intravenozno) sa (+)-M1 enantiomerom ili (+)-M1 zajedno sa (-)-M1 enantiomerom (Garrido i sar., "Modeling of the in vivo antinociceptive interaction između an opioid agonist, (+)-O-desmetiltramadol, and a monoamine reuptake inhibitor, (-)-O-desmetiltramadol, in rats" J. Pharmacol. Exp. Ther., 2000. 295(1): p. 352-9). KuKanich i Papich su administrirali i.v. racemski M1 kod pasa rase bigl (KuKanich i Papich, "Pharmacokinetics of tramadol i the metabolite O-desmetiltramadol in dogs" J. Vet. Pharmacol. Ther., 2004.27(4): p.239-46).

Rezime

[0017] Ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata M1 metabolit tramadola (tj., O-desmetiltramadol) u oralnoj farmaceutskoj formulaciji. Predmetni pronalazak se zasniva na nalaženju da se otpornost na tramadol analgeziju kod osoba sa smanjenom aktivnošću CYP2D6 (tj., slabi metabolizeri ili “PMs”) može prevazići primenom M1 i tramadola zajedno, sinergističkom kombinacijom sredstava za ublažavanje poremećaja moduliranih pomoću aktivnosti opijatnog receptora i/ili aktivnosti monoamina, a naročito za ublažavanje akutnog, hroničnog i neuropatskog bola. Bez vezivanja za teoriju, predmetni pronalazak je zasnovan na hipotezi da je rezistencija tramadola kod PM prevaziđena kada se M1 i tramadol primenjuju zajedno kao rezultat suplementacije ovih pacijenata sa metabolitom M1 koga sami PM pacijenti ne mogu da generišu u dovoljnim količinama. Obezbeđivanjem i metabolita M1 i tramadola, ceo spektar sinergijske opioidne i monoaminergičke aktivnosti je obnovljen kod osoba sa PM fenotipom. Kao prednost, analgezija se takođe dobija kada se M1 i tramadol primenjuju zajedno kod subjekata sa genotipovima koji nisu otporni na tramadol, a sa manje neželjenih delovanja kod osoba sa UM fenotipom.

[0018] Ovaj pronalazak se takođe zasniva na otkriću da dostizanje optimalne sinergije između tramadola i M1 kod bilo kog subjekta je poželjno postignuto sa M1 u formi sa odloženim otpuštanjem i sa tramadolom u formi sa neposrednim otpuštanjem ili sa odloženim otpuštanjem. Bez vezivanja teorijom, kako bi bio efikasan u lečenju poremećaja moduliranih aktivnošću opijatnog receptora i/ili aktivnošću monoamina, a posebno za ublažavanje akutnog, hroničnog i neuropatičnog bola, neophodno je da su dovoljne količine i M1 i tramadola prisutne, naročito u koncentracijama i odnosima koncentracija koje su potrebne da bi se proizveo ovaj iznenađujući sinergijski efekat. Ove koncentracije i odnosi koncentracija se reflektuju u nivoima u serumu krvi za oba ova aktivna sastojka. Održavanje pomenutih nivoa u serumu krvi u okviru određenih odnosa koncentracije je stoga poželjan cilj. Međutim, neočekivano je otkriveno da je ovaj cilj izuzetno izazovan zbog veoma različitog poluvremena cirkulacije M1 iz oralne administracije tramadola (tj. M1 nastao iz metabolizma tramadola) u poređenju sa poluvremenom cirkulacije M1 iz direktne oralne administracije M1 u obliku sa neposrednim otpuštanjem. Zaista, klirens M1 iz plazme iz oralne primene tramadola je relativno spor, dok je klirens M1 iz oralnog doziranja M1 relativno brz. Tako, bez posebnih mera, nivoi M1 u serumu krvi, nakon primene M1 i tramadola zajedno, bilo kao pojedinačna doza ili kao ciklusi doza, neće biti dovoljni da budu delotvorni sa nivoima tramadola u serumu, a sinergijski efekat više neće biti prisutan.

[0019] Prema tome, aspekt ovog pronalaska obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za oralnu primenu O-desmetiltramadola. Poželjno, O-desmetiltramadol je 1R, 2R-izomer ili “(+)-M1”, 1S, 2S-izomer ili “(-)-M1” ili racemska smeša oba izomera ili “(+/-)-M1”. Poželjno, farmaceutska kompozicija je tableta ili kapsula za oralnu primenu. Još poželjnije, farmaceutska kompozicija obuhvata sistem isporuke O-desmetiltramadola sa odloženim otpuštanjem. Poželjno, količina O-desmetiltramadola u farmaceutskoj kompoziciji je od 5 mg do 100 mg. Poželjno, farmaceutska kompozicija dalje sadrži tramadol u količini od 5 mg do 200 mg. U poželjnim izvođenjima M1 so je M1 HCl.

[0020] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata O-desmetiltramadol i tramadol ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde su koncentracije O-desmetiltramadola i tramadola u odnosu od 95:5 do 5:95 masenog udela O-desmetiltramadola prema tramadolu, i još poželjnije 80:20 do 20:80, 75:25 do 45:55 i posebno 20:2,5, 20:5,0, 20:7,5, 20:10, 20:12,5, 20:15, 20:17,5, 20:20, 20:22,5 i 20:25.

[0021] U izvođenjima koja uključuju oralni dozni oblik O-desmetiltramadola (M1) i tramadola, M1 se poželjno daje u obliku doznog oblika sa odloženim otpuštanjem, a tramadol je obezbeđen kao dozni oblik sa neposrednim otpuštanjem (npr. svaki unutar diskretnih granula obuhvaćenih unutar iste kapsule, gde granule M1 obezbeđuju odloženo oslobađanje, ili alternativno, kao višeslojna tableta, pri čemu jedan sloj obezbeđuje trajno oslobađanje, a drugi sloj obezbeđuje neposredno otpuštanje). U drugim poželjnim izvođenjima, oralne dozne forme, M1 i tramadol se oba daju u obliku doznog oblika sa odloženim otpuštanjem, pri čemu svaki oblik obezbeđuje odloženo otpuštanje sa istom ili različitom kinetikom (npr., svaki u granulama sa odloženim otpuštanjem koje su obuhvaćene unutar iste kapsule, ili alternativno, oba u okviru iste monolitne tablete sa odloženim otpuštanjem). Forma za doziranje sa odloženim otpuštanjem tako sadrži supstrat i farmaceutski delotvornu količinu M1 ili tramadola ili oba, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, pri čemu se izraz "supstrat" odnosi na bilo koji materijal ili kombinaciju materijala ili njihovih oblika, što dovodi do šablona in vitro oslobađanja (tj. rastvaranja) koji je naveden ispod za M1 ili tramadol ili za oba.

[0022] U daljim izvođenjima pomenuti supstrat je odgovarajući matrični materijal u koji je ugrađen M1 ili njegove soli, pri čemu navedeni matrični materijal poželjno sadrži polivinil acetat i polivinilpirolidon i njihove smeše ili, alternativno, hidrofilni polimer koji ima svojstvo bubrenja, kao što je hidroksipropilmetil celuloza i so (tj. “elektrolit”).

[0023] U drugom izvođenju, predmetni farmaceutski preparati sadrže dve ili više faza. U određenim izvođenjima, odgovarajući glavni udeli M1, ili njegove soli, i tramadola su u različitim fazama farmaceutskih preparata. U ovim izvođenjima najmanje jedna faza može da sadrži ili glavni udeo tramadola ili veći udeo M1 ili njegovih soli. U konkretnim izvođenjima, jedna faza sadrži glavni udeo M1 ili njegove soli, a druga faza sadrži glavni udeo tramadola. Sledeće konkretno izvođenje su farmaceutski preparati koji imaju oblik dvofazne tablete koja ima fazu koja obuhvata glavni udeo tramadola i drugu fazu koja sadrži glavni udeo M1 ili njegove soli. Faze u ovim izvođenjima mogu imati oblik slojeva.

[0024] U određenom aspektu, izvođenje se odnosi na farmaceutske preparate, kako je ovde opisano, koje sadrže dve ili više faza, pri čemu su M1 ili njegova so i tramadol u različitim fazama farmaceutskih preparata. U posebnim izvođenjima, jedna faza sadrži M1 ili njegovu so, a druga faza sadrži tramadol. Sledeće konkretno izvođenje su farmaceutski preparati koji uzimaju oblik dvofazne tablete koja ima prvu fazu koja sadrži aktivni sastojak tramadola i drugu fazu koja sadrži aktivni sastojak M1 ili njihove soli.

[0025] U određenom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske preparate kao što je ovde definisano, pri čemu su pomenuti preparati bi- ili višeslojne tablete i gde su tramadol i M1, ili njihove soli, lokalizovani isključivo u sloju. U posebnim izvođenjima, prethodno pomenuti farmaceutski preparati imaju oblik dvoslojne tablete koja ima prvu fazu koja sadrži aktivni sastojak tramadola i drugu fazu koja sadrži aktivni sastojak M1 ili njihove soli.

[0026] U daljem aspektu, obezbeđena je bi- ili multifazna tableta koja sadrži delotvornu količinu tramadola koja ima najmanje jednu fazu ili sloj koji sadrži od oko 20% do oko 100%, a posebno od oko 30% do oko 90% ili od oko 50% do 80% materijala polimernog matriksa

[0027] U određenom izvođenju, tablete su premazane odgovarajućim premazom. Premaz može biti za maskiranje ukusa ili u druge svrhe.

[0028] Takođe su obezbeđeni farmaceutski preparati, kao što su ovde definisani, to su kapsule ili vrećice. Tramadol i/ili M1 koji sadrže fazu ili faze u ovim izvođenjima, mogu imati oblik peleta.

[0029] Dalje se daje postupak za proizvodnju oralnog farmaceutskog preparata opisanog ovde, koji obuhvata mešanje M1 HCl, koji se ubacuje u pogodan supstrat sa odloženim otpuštanjem i tramadola, poželjno koji je formulisan u pogodnom čvrstom nosaču.

[0030] Dalje se daje postupak za proizvodnju bi- ili multifazne tablete, koji obuhvata komprimovanje dve ili više prethodno oblikovanih faza u odgovarajućem aparatu za kompresiju.

[0031] U daljem aspektu obezbeđen je postupak za proizvodnju bi- ili višeslojne tablete koji obuhvata komprimovanje odgovarajuće kompozicije koja sadrži tramadol kako bi se formirao sloj, postavljajući matrični materijal koji sadrži M1 na ovaj sloj koji sadrži tramadol, komprimovanje cele kompozicije i, ako je poželjno, dalje postavljanje kompozicije tramadola i/ili matričnog materijala koji sadrži M1 na prethodnu i svaki put podvrgavajući celu kompoziciju kompresiji i ako je dalje poželjno oblaganje tako pripremljenog doznog oblika.

[0032] U sledećem aspektu obezbeđen je postupak za proizvodnju bi- ili višeslojne tablete u skladu sa pronalaskom koji obuhvata komprimovanje matričnog materijala koji sadrži M1 kako bi se formirao sloj, postavljanje odgovarajuće smeše koja sadrži tramadol na ovaj sloj sa matričnim materijalom koji sadrži M1, kompresiju celog materijala i, ako je poželjno, postavljanje dodatnih slojeva sastojaka tramadola i/ili matričnog materijala sa M1 na to i svaki put vršenje kompresije celog materijala i ako je dalje poželjno, oblaganje tako pripremljenog doznog oblika.

[0033] Predmetni pronalazak dalje daje postupak za tretiranje poremećaja moduliranog najmanje sa aktivnošću opijatnog receptora ili aktivnošću monoamina koji obuhvata oralno davanje, sisaru kojem je to potrebno, terapeutski delotvornu količinu O-desmetiltramadola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Predmetni pronalazak dalje daje postupak za ublažavanje akutnog i hroničnog bola, koji obuhvata oralno davanje, sisaru kojem je to potrebno, terapeutski delotvornu količinu O-desmetiltramadola, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Poželjno, postupak dalje obuhvata oralno davanje tramadola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Poželjno, količina O-desmetiltramadola je 5 mg do 100 mg, a količina tramadola je 5 mg do 200 mg. Još poželjnije, količina O-desmetiltramadola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je od 10 mg do 40 mg, a količina tramadola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je 10 mg do 40 mg.

Kratak opis slika

[0034]

Slika 1 predstavlja grafički prikaz koncentracije (A) tramadola u krvnom serumu i (B) O-desmetiltramadola u krvnom serumu kod subjekta posle jedne oralne doze IR oblika 100 mg racemskog tramadola (tablete Ultram®) i 20 mg i 40 mg racemskog O-desmetiltramadola.

Slika 2 predstavlja grafički prikaz (A) predviđenu (zasnovana na parametrima PK pojedinačne doze) i stvarnu koncentraciju O-desmetiltramadola u krvnom serumu kod subjekta nakon što je primio 10 doza od 20 mg IR O-desmetiltramadola svakih 6 sati (prikazana je 9. i 10. doza) i (B) isti profil krvnog seruma za 20 mg O-desmetiltramadol IR formulacije kao u panelu A u odnosu na koncentraciju O-desmetiltramadola u krvnom serumu kod istog subjekta nakon što je primio 10 doza od 25, 50, 75 ili 100 mg IR tramadola (Ultram® tablete) svakih 6 sati (prikazana je 9. i 10. doza).

Slika 3 predstavlja grafički prikaz srednje koncentracije O-desmetiltramadola (M1) u krvnom serumu u funkciji doze IR tramadola (tableta Ultram®) datih svakih 6 sati za podatke o 9. i 10. dozi sa slike 2 (tj. srednja vrednost M1 tokom 48-60 sati od početka doziranja).

Slika 4 predstavlja grafički prikaz kinetike rastvaranja formulacije sa odloženim otpuštanjem SR100 u funkciji pH.

Slika 5 predstavlja grafički prikaz (A) podataka o razlaganju formulacija SR100, SR101 i SR102 sa odloženim otpuštanjem, i (B) podatke o razlaganju formulacija SR103, SR104 i SR105 sa odloženim otpuštanjem sa grafikonom ¥t koji se daje kao prilog.

Slika 6 predstavlja grafički prikaz podataka o razlaganju SR100, SR101 i SR102 (serije čvrstoće 20 mg M1 HCl) koji su preklopljeni na panelima (A)-(C) sa podacima o razlaganju SR103, SR104 i SR105 (serije čvrstoće 40 mg M1 HCl).

1

Slika 7 predstavlja grafički prikaz podataka o razlaganju formulacije SR301 sa odloženim otpuštanjem u medijumu pri pH 1,2 i 7,4 i kontrolu odloženog otpuštanja tramadol HCl-a (Ultram ER®) u medijumu sa pH 7,4.

Slika 8 predstavlja grafički prikaz podataka o razlaganju formulacije sa odloženim otpuštanjem SR302, SR303, SR304 i SR305. Takođe su prikazani podaci o rastvaranju kontrole odloženog otpuštanja tramadol HCl-a (Ultram ER®).

Slika 9 predstavlja grafički prikaz podataka o razlaganju formulacije SR302 sa odloženim otpuštanjem u medijumu pri pH 1,2 i 7,4.

Slika 10 predstavlja grafički prikaz podataka o razlaganju formulacije SR306 sa odloženim otpuštanjem i kontrole odloženog otpuštanja tramadol HCl-a (Ultram ER®) u medijumu pri pH 7,4.

Slika 11 predstavlja grafički prikaz podataka o razlaganju formulacije sa odloženim otpuštanjem SR307, SR308, SR309, SR310 i SR311.

Slika 12 predstavlja grafički prikaz kinetike razlaganja formulacije sa odloženim otpuštanjem SR311 u funkciji pH-a.

Slika 13 predstavlja grafički prikaz koncentracije O-desmetiltramadola (M1) u krvnom serumu kod subjekta nakon jedne oralne doze SR M1 IR tramadol kombinacije (A) SR307 T3 i (B) SR105 T3, pri čemu su SR307 i SR105, oblik SR M1, oba sa 40 mg M1 HCl, a T3 je 30 mg racemskog tramadola IR (proporcionalni deo 50 mg Ultram® tablete). Isti kontrolni podaci za dva pojedinačna doziranja 100 mg IR tramadol HCl-a (dve 50 mg tablete Ultram®) su prikazani na panelima (A) i (B) u svrhu upoređivanja.

Slika 14 predstavlja grafički prikaz apsorbovane frakcije kao funkcija otpuštene frakcije prema IVIVC modelu koji je ovde razvijen za odloženo otpuštanje formulacije SR103, SR104, SR105, SR203, SR206, SR307, SR308 i SR310.

Slika 15 predstavlja grafički prikaz stvarnih naspram IVIVC modelom predviđenih profila koncentracija M1 u krvnom serumu za jednokratnu dozu SR103, SR104 i SR105 (monolitna serija CDT®).

Slika 16 predstavlja grafički prikaz stvarnog prema IVIVC modelom predviđenih profila koncentracija M1 u krvnom serumu za jednokratnu dozu SR203 i SR206 (monolitna serija HPMC).

Slika 17 predstavlja grafički prikaz stvarnih naspram IVIVC-modelom predviđenih profila koncentracija M1 u krvnom serumu za jednokratnu dozu SR307, SR308 i SR310 (monolitna Kollidon® SR serija).

Slika 18 predstavlja grafički prikaz koncentracija O-desmetiltramadola (M1) u krvnoj plazmi kod subjekta nakon što je primio 10 doza SR102 svakih 6 sati (pokazane 9. i 10. doza). Takođe reprodukovano sa slike 2B u svrhu upoređivanja su M1 profili krvnog seruma za 20 mg IR O-desmetiltramadola i 25, 50, 75 ili 100 mg IR tramadola (Ultram® tablete), sve date na svakih 6 sati (devete i desete doze prikazane za svaki).

Slika 19 predstavlja grafički prikaz koncentracija O-desmetiltramadola (M1) u krvnoj plazmi kod subjekta nakon što je primio 10 doza svakih 6 sati (pokazane 9. i 10. doza) (i) jedne SR102 tablete plus 15 mg IR tramadol tablete (Ultram® ), ili (ii) dve tablete SR102 plus 30 mg IR tramadol tablete. Takođe reprodukovano sa slike 2B u svrhu upoređivanja su M1 profili krvnog seruma za 25, 50, 75 ili 100 mg IR tramadola (Ultram® tablete), sve date na svakih 6 sati (devete i desete doze prikazane za svaki).

Slika 20 pokazuje stvarne i predviđene prosečne nivoe krvnog seruma za (panel A) M1 i (panel B) tramadol nakon što je SR M1 dat istovremeno sa IR tramadol HCl kao kombinacijom formulacije.

Detaljan opis

[0035] Ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju M1 metabolita tramadola (tj. O-desmetiltramadola) u oralnoj formulaciji. Ovaj pronalazak doveo je do dodatnog otkrića da se otpornost na tramadol analgeziju kod osoba sa smanjenom aktivnošću CYP2D6 (tj. slabih metabolizera ili PM-a) prevladava primenom M1 i tramadola zajedno, sinergijskom kombinacijom sredstava za ublažavanje poremećaja moduliranog aktivnošću opijatnog receptora i/ili aktivnošću monoamina, a naročito za ublažavanje akutnog, hroničnog i neuropatskog bola. Bez ograničenja vezivanja za teoriju, veruje se da se rezistencija tramadola kod PM prevladava kada se M1 i tramadol primenjuju zajedno, kao rezultat snabdevanja ovih pacijenata sa metabolitom M1, koga nisu u mogućnosti da adekvatno generišu sami. Obezbeđujući i metabolit M1 i matični lek, ova dva sredstva mogu delovati sinergijski, a čitav spektar opioidnih i monoaminergičkih aktivnosti se obnavlja kod osoba sa PM fenotipom. Kao dodatna prednost, analgezija se takođe dobija kada se M1 i tramadol primenjuju zajedno kod subjekata sa genotipovima koji nisu otporni na tramadol, a sa manje neželjenih efekata kod osoba sa UM fenotipom.

[0036] Predmetni pronalazak obezbeđuje tramadol i njegov primarni metabolit, O-desmetiltramadol (M1). Tramadol i O-desmetiltramadol (M1) svaki posebno, postoje kao trans konformacijski izomer, pri čemu svaki konformacijski izomer postoji kao par enantiomera, jer su dva hiralna centra prisutna u cikloheksanskom prstenu svakog jedinjenja. Prema tome, tramadol i O-desmetiltramadol se svaki sastoji od enantiomernog para, označenog (1R, 2R)-tramadol, (1S, 2S)-tramadol, (1R, 2R)-O-desmetiltramadol i (1S, 2S)-O-desmetiltramadol.

[0037] Kako se ovde koristi, termini "tramadol", "O-desmetiltramadol" i "M1", osim ako nije drugačije naznačeno, označavaju racemsku smešu 1R, 2R-izomera i 1S, 2S-izomera. Kako se ovde koristi, termini "tramadolne vrste" ili "vrste O-desmetiltramadol" treba da označavaju racemat, 1R, 2R-izomera ili 1S, 2S-izomera tramadola ili O-desmetiltramadola, respektivno.

[0038] U poželjnim izvođenjima je obezbeđena kombinacija O-desmetiltramadola i tramadola. U određenim izvođenjima, kombinacija obuhvata O-desmetiltramadol i tramadol u težinskom odnosu od 95:5 do 5:95. Poželjan je težinski odnos od 80:20 do 20:80. Ostali poželjni težinski odnosi O-desmetiltramadol-a prema tramadolu uključuju 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80 i 10:90. Za 200 mg kombinacije, navedeni pokazatelji težinskih odnosa daju O-desmetiltramadola i tramadola u količinama od (mg:mg) 180:20, 160:40, 140:60, 120:80, 100:100, 80:120, 60:140, 40:160 i 20:180. Za 100 mg kombinacije, navedeni pokazatelji težinskih odnosa daju O-desmetiltramadola i tramadola u količinama od (mg:mg) 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80 i 10:90. Za 50 mg kombinacije, ovi težinski odnosi daju O-desmetiltramadola i tramadola u količinama od (mg:mg) 45:5, 40:10, 35:15, 30:20, 25:25, 20:30, 15:35, 10:40 i 5:45.

[0039] Ostali poželjni težinski odnosi O-desmetiltramadol-a prema tramadolu uključuju 20:7,5, 20:10, 20:12,5, 20:15, 20:17,5, 20:20, 20:22,5 i 20:25. Za kombinovanu tabletu koja sadrži 20 mg O-desmetiltramadola, navedeni pokazatelji težinskih odnosa sadrže O-desmetiltramadol i tramadol u količinama od (mg:mg) 20:7,5, 20:10, 20:12,5, 20:15, 20:17,5, 20:20, 20:22,5 i 20:25. Za kombinovanu tabletu koja sadrži 40 mg O-desmetiltramadola,

1

navedeni pokazatelji težinskih odnosa daju O-desmetiltrammadol i tramadol u količinama od (mg:mg) 40:15, 40:20, 40:25, 40:30, 40:35, 40:40, 40:45 i 40:50.

[0040] Predmetni pronalazak dalje sadrži osam dodatnih kombinacija, uključujući: (1) racemski O-desmetiltramadol sa (1R, 2R)-tramadolom; (2) racemski O-desmetiltramadol sa (1S, 2S)-tramadolom; (3) (1R, 2R)-O-desmetiltramadol sa racemskim tramadolom; (4) (1S, 2S)-O-desmetiltramadol sa racemskim tramadolom; (5) (1R, 2R)-O-desmetiltramadol sa (1R, 2R)-tramadolom; (6) (1R, 2R)-O-desmetiltramadol sa (1S, 2S)-tramadolom; (7) (1S, 2S)-O-desmetiltramadol sa (1R, 2R)-tramadolom; i (8) (1S, 2S)-O-desmetiltramadol sa (1S, 2S)-tramadolom. U ovim izvođenjima, raspon težinskih odnosa za racemat prema izomeru, izomer prema racematu ili izomer prema izomeru je u rasponu težinskih odnosa od 95:5 do 5:95 za O-desmetiltramadol:tramadolne vrste. Poželjni težinski odnosi za O-desmetiltramadol:tra-madolne vrste uključuju 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80 i 10:90. Za 200 mg kombinacije, gore navedeni težinski odnosi daju O-desmetiltramadol i tramadolne vrste u količinama od (mg:mg) 180:20, 160:40, 140:60, 120:80, 100:100, 80:120, 60:140, 40:160 i 20:180. Za 100 mg kombinacije, gore navedeni težinski odnosi daju O-desmetiltramadol i tramadolne vrste u količinama od (mg:mg) 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80 i 10:90. Za 50 mg kombinacije, navedeni težinski odnosi daju O-desmetiltramadol i tramadolne vrste u količinama od (mg:mg) 45:5, 40:10, 35:15, 30:20, 25:25, 20:30, 15:35, 10:40 i 5:45.

[0041] O-desmetiltramadol (M1) je koristan za lečenje poremećaja moduliranih aktivnošću opijatnog receptora ili aktivnošću monoamina, ili aktivnošću i opijatnog receptora i aktivnošću monoamina zajedno. Prema tome, ovaj pronalazak obezbeđuje metode za takav tretman. Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za tretiranje poremećaja moduliranih aktivnošću opijatnog receptora ili aktivnošću monoamina ili aktivnošću i opijatnog receptora i aktivnošću monoamina zajedno, koji obuhvata davanje sisaru, kojem je to potrebno, terapeutski delotvornu količinu O-desmetiltramadola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. O-desmetiltramadol koji se primenjuje može biti (1R, 2R)-O-desmetiltramadol, (1S, 2S)-O-desmetiltramadol, ili njihova racemska smeša. U nekim izvođenjima, količina primenjenih O-desmetiltramadolnih vrsta je 5 mg do 200 mg, 5 mg do 100 mg, 5 mg do 50 mg, 5 do 25 mg, a još poželjnije od 20 mg do 50 mg. U drugim izvođenjima, količina primenjenih O-desmetiltramadolnih vrsta je 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ili 100 mg. Poželjne količine O-desmetiltramadolnih vrsta koje se primenjuju su 20, 25, 30, 35, 40, 45 i 50 mg. Upotreba je poželjno oralnim putem.

[0042] Kao što se ovde koristi, termini "sisar", "subjekt" ili "pacijent" se koriste naizmenično i treba da imaju ekvivalentno značenje.

[0043] U poželjnom izvođenju, naročito onom koji uključuju tretman akutnog i hroničnog bola, je postupak za davanje subjektu O-desmetiltramadola zajedno sa tramadolom, ili farmaceutski prihvatljive soli oba ili bilo koga od njih. O-desmetiltramadol koji se primenjuje je, na primer, (1R, 2R)-O-desmetiltramadol, (1S, 2S)-Odesmetiltramadol ili njihova racemska smeša, a tramadol koji se primenjuje može biti (1R, 2R)-tramadol, (1S, 2S)-tramadol ili njihova racemska smeša. Takve metode su naročito poželjne kod ispitanika koji su "slabi metabolizeri" tramadola do O-desmetiltramadol-a, naročito onih sa genotipom koji rezultira smanjenom aktivnošću CYP2D6. Takve metode su takođe poželjne kod osoba koje su "ultrabrzi metabolizatori" tramadola do O-desmetiltramadol-a, naročito onih sa genotipom koji dovode do abnormalno visoke aktivnosti CYP2D6. Izrazi "slabi metabolizeri" i "ultrabrzi metabolizeri" tramadola su definisani u oblasti; videti na primer Kirchheiner i sar. i reference u tome (Kirchheiner i sar., "Effects of the CYP2D6 gene duplication on the pharmacokinetics i pharmacodynamics of tramadol" J. Clin. Psychopharmacol., 2008. 28(1): p. 78-83). S obzirom na genotipove CYP2D6, ljudska populacija je uglavnom podeljena u sledeće kategorije: slabi metabolizeri (“PM”, dva neaktivna alela, ~10% populacije), srednji metabolizeri (“IM”, jedan neaktivni alel, ~35% populacije), obimni ili “normalni” metabolizeri (“EM”, dva aktivna alela, ~50%) i ultrabrzi metabolizeri (“UM”, dupliranje gena koje daje više od dva aktivna alela, ~2% u severno evropskim belcima i ~7% u južnoj Evropi). Kod ljudi, proizvodnja in vivo oba enantiomera M1 (tj. 1R, 2R-O-desmetiltramadola ili “(+)-M1” i 1S, 2S-O-desmetiltramadola ili “(-)-M1”) iz racemskog tramadola zavisi od polimorfnog izoenzima debrisokinskog tipa, citohroma P4502D6 (CYP2D6). "

[0044] Ovde su navedeni postupci za administriranje O-desmetiltramadola zajedno sa tramadolom, pri čemu je količina O-desmetiltramadola 5 mg do 100 mg i količina tramadola je 5 mg do 200 mg. U poželjnim izvođenjima, količina O-desmetiltramadola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je 10 mg do 50 mg, a količina tramadola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je 10 mg do 100 mg. Poželjno, O-desmetiltramadol i tramadol su svaki racemat, ali izolovani izomeri su takođe pogodni prema pronalasku.

[0045] U postupcima za administriranje O-desmetiltramadola zajedno sa tramadolom, bilo koji težinski odnos O-desmetiltramadola:tramadolne vrste u opsegu od 95:5 do 5:95 je obuhvaćen pronalaskom. Poželjni težinski odnosi O-desmetiltramadola:tramadolne vrste uključuju 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80 i 10:90. Poželjan je raspon

1

težinskih odnosa od 80:20 do 20:80, a poželjnije od 75:25 do 45:55, a posebno odnosi 20:7,5, 20:10, 20:12,5, 20:15, 20:17,5 , 20:20, 20:22,5 i 20:25 su poželjni.

[0046] Za kombinovanu težinu od 200 mg O-desmetiltramadola i tramadolnih vrsta, navedeni odnosi daju O-desmetiltramadol:tramadolne vrste u količinama koje uključuju, ali nisu ograničene na (mg:mg) 180:20, 160:40, 140:60, 120:80, 100:100, 80:120, 60:140, 40:160 i 20:180. Za kombinovanu masu od 100 mg O-desmetiltramadol:tramadolne vrste, navedeni odnosi daju O-desmetiltramadol i tramadolne vrste u količinama koje uključuju ali se ne ograničavaju na (mg:mg) 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80 i 10:90. Za kombinovanu težinu od 50 mg O-desmetiltramadola i tramadolnih vrsta, ovi odnosi obezbeđuju O-desmetiltramadol:tramadolne vrste u količinama koje uključuju, ali nisu ograničene na (mg:mg) 45:5, 40:10, 35:15, 30:20 , 25:25, 20:30, 15:35, 10:40 i 5:45. Za kombinovanu tabletu koja sadrži 20 mg O-desmetiltramadola, navedeni težinski odnosi sadrže O-desmetiltramadol i tramadol u količinama koje uključuju, ali nisu ograničene na (mg:mg) 20:7,5, 20:10, 20:12,5, 20:15, 20:17,5, 20:20, 20:22,5 i 20:25. Za kombinovanu tabletu koja sadrži 40 mg O-desmetiltramadola, navedeni težinski odnosi sadrže O-desmetiltramadol i tramadol u količinama koje uključuju, ali nisu ograničene na (mg:mg) 40:15, 40:20, 40:25, 40:30, 40:35, 40:40, 40:45 i 40:50.

[0047] Kako se ovde koristi, termin "poremećaj" modulisan aktivnošću opijatnog receptora i/ili aktivnošću monoamina se odnosi na poremećaj, bolest ili stanje kod kojih modulacija aktivnosti opijatnog receptora i/ili aktivnosti monoamina predstavlja delotvorno sredstvo za ublažavanje poremećaja ili jedne ili više bioloških manifestacija bolesti ili poremećaja; ili ometa jednu ili više tačaka u biološkoj kaskadi koja dovodi do poremećaja ili je odgovorna za osnovni poremećaj; ili ublažava jedan ili više simptoma poremećaja. Prema tome, poremećaji koji podležu modulaciji uključuju one za koje:

(a) nedostatak aktivnosti opijatnog receptora i/ili aktivnosti monoamina je uzrok poremećaja ili jedne ili više bioloških manifestacija, bilo da je aktivnost promenjena genetski, infekcijom, iritacijom, unutrašnjim stimulusom ili nekim drugim uzročnikom; (b) bolest ili poremećaj ili vidljiva manifestacija ili manifestacije bolesti ili poremećaja su olakšane aktivnošću opijatnog receptora i/ili aktivnošću monoamina. Nedostatak aktivnosti opijatnog receptora i/ili aktivnosti monoamina ne mora biti uzročno povezan sa bolestima ili poremećajem ili vidljivim manifestacijama; ili

(c) aktivnost opijatnog receptora i/ili aktivnost monoamina ometaju deo biohemijske ili ćelijske kaskade koja rezultira ili se odnosi na bolest ili poremećaj. S tim u vezi,

1

aktivnost opijatnog receptora i/ili aktivnost monoamina menja kaskadu i time kontrolišu bolest, stanje ili poremećaj.

[0048] Poremećaji modulirani aktivnošću opijatnog receptora i/ili aktivnošću monoamina uključuju akutni i hronični bol, neuropatski bol, afektivne poremećaje, uključujući depresiju i anksioznost, poremećaje ponašanja, uključujući poremećaj nedostatka pažnje, poremećaj ishrane, poremećaji cerebralne funkcije, zloupotrebe supstanci, urinarnu inkontinenciju i preranu ejakulaciju, budući da su ti termini definisani u US Patentima 6,780,891, 6,660,774 i 6,974,839, koji su ovde uključeni. Termin "neuropatski bol" se primenjuje na bilo koji sindrom akutnog ili hroničnog bola u kome se veruje da mehanizam održavanja bola uključuje abnormalni prenos (periferni) ili obradu (centralni) somatosenzornog inputa.

[0049] Predmetni pronalazak se odnosi na postupak za ublažavanje poremećaja moduliranog aktivnošću opijatnog receptora i/ili aktivnošću monoamina. Najpoželjnije je kada je poremećaj akutni bol, hronični bol ili neuropatski bol. Postupak obuhvata oralnu primenu kod sisara kojima je potrebna terapeutski delotvorna količina O-desmetiltramadola (M1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U poželjnom izvođenju, postupak obuhvata oralno davanje sisaru kome je to potrebno, terapeutski delotovorne količine O-desmetiltramadola (M1) i tramadola, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

[0050] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski delotvornu količinu vrsta O-desmetiltramadola ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Može biti uključen i farmaceutski prihvatljiv nosač. Posebno je poželjna farmaceutska kompozicija prilagođena za oralnu administraciju vrste O-desmetiltramadola. Ostali terapeutski sastojci takođe mogu biti uključeni. Poželjni terapeutski sastojak je terapeutski delotvorna količina tramadolnih vrsta ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Farmaceutske kompozicije sadrže O-desmetiltramadolne i opciono tramadolne vrste ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u količinama i težinskim odnosima kao što je navedeno u ovom pronalasku (vide supra).

[0051] Termin "farmaceutski prihvatljive soli" označava soli dobijene od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih kiselina uključujući neorganske kiseline i organske kiseline. Primeri kiselina koji formiraju farmaceutski prihvatljive soli sa vrstama tramadola i O-desmetiltramadola uključuju sirćetnu kiselinu, benzensulfonsku (besilat) kiselinu, benzojsku kiselinu, kamforsulfonsku kiselinu, limunsku kiselinu, etenesulfonsku kiselinu, fumarnu kiselinu, glukonsku kiselinu, glutaminsku kiselinu, hidrobromsku kiselinu, hlorovodoničnu

1

kiselinu, izetionsku kiselinu, mlečnu kiselinu, maleinsku kiselinu, jabučnu kiselinu, mandelnu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, mucinsku kiselinu, azotnu kiselinu, pamoičnu kiselinu, pantotensku kiselinu, fosfornu kiselinu, sukcinsku kiselinu, sumpornu kiselinu, vinsku kiselinu i p-toluensulfonsku kiselinu. Posebno je poželjna sol hlorovodonične kiseline.

[0052] Bilo koji pogodan način primene može se koristiti da se pacijent snabde sa delotvornom dozom O-desmetiltramadola i opciono tramadolnih vrsta, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Na primer, mogu se koristiti oralni, rektalni, parenteralni (uključujući subkutane, intramuskularne i intravenozne) putevi. Dozni oblici uključuju tablete, šupljice, disperzije, suspenzije, rastvore, kapsule i flastere. Posebno, kompozicija se može formulisati za oralnu primenu i može biti u obliku tablete ili kapsule.

[0053] Farmaceutski prihvatljivi nosači za upotrebu u kompozicijama predmetnog pronalaska mogu da imaju širok spektar oblika, u zavisnosti od forme preparata koja je poželjna za primenu, na primer, oralno ili parenteralno (uključujući i intravenozno). U pripremi kompozicije za oralni dozni oblik, može se koristiti bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medijuma, kao što su voda, glikoli, ulja, alkoholi, sredstva za ukus, konzervansi i sredstva za bojenje u slučaju oralnih tečnih preparata, uključujući suspenzije, eliksire i rastvore. Nosači kao što su skrobovi, šećeri, mikrokristalna celuloza, razblaživači, sredstva za granuliranje, sredstva za podmazivanje, veziva i sredstva za dezintegraciju mogu se koristiti u slučaju čvrstih oralnih preparata kao što su prahovi, kapsule i kapleti, pri čemu je čvrsti oralni preparat poželjniji u odnosu na tečne preparate. Poželjni čvrsti oralni preparati su tablete ili kapsule, zbog njihove jednostavne primene. Po želji, tablete mogu biti obložene standardnim vodenim ili ne-vodenim tehnikama. Mogu se takođe koristiti i oralni i parenteralni dozni oblici sa odloženim otpuštanjem.

[0054] Oralni sirupi, kao i druge oralne tečne formulacije, dobro su poznati stručnjacima, a opšti postupci za njihovo dobijanje se nalaze u bilo kom standardnom udžbeniku škole farmacije, na primer Remington: The Science i Practice of Pharmacy. Chapter 86 iz 19. edicije Remingtona pod nazivom "Solutions, Emulsions, Suspensions i Extracts" detaljno opisuje pripremu sirupa (stranice 1503-1505) i drugih oralnih tečnosti. Slično tome, u stanju tehnike su dobro poznate formulacije za otpuštanje (tj. kontrolisane), a poglavlje 94 iste reference, pod nazivom " Sustained-Release Drug Delivery Systems", opisuju najčešće tipove oralnih i parenteralnih doznih oblika sa odloženim otpuštanjem (stranice 1660-1675). Odgovarajući pronalasci, poglavlja 84 i 96, ovde su inkorporisani referencom. S obzirom da smanjuju maksimum i minimum koncentracije krvnog seruma, u odnosu na konvencionalne

1

peroralne dozne oblike sa trenutnim otpuštanjem (IR), dozni oblici sa odloženim otpuštanjem posebno su korisni za obezbeđivanje terapeutske koncentracije O-desmetiltramadola u krvnom serumu dok se (i) izbegavaju neželjeni efekti povezani sa visokim maksimalnim koncentracijama u krvnom serumu i/ili (ii) u odnosu na niske koncentracije O-desmetiltramadola u krvnom serumu koji se javljaju sa IR doznim oblicima, izbegavaju nedostatak sinergije sa tramadolom ili nedovoljnom delotvornošću ukupno.

[0055] Termin "neposredno otpuštanje" ili "IR" znači da dozni oblik ima vreme rastvaranja ili dezintegracije manje od oko 90, 60, 30 ili 20 minuta (poželjno 20 minuta) (85% ili više rastvaranja ili dezintegracije) kada se testira prema USP 28 <701>, USP 28 <711> ili prema metodi iz internet FDA CDER baze podataka metoda za određenu komercijalnu formulaciju. Kao što se ovde koristi, "neposredno otpuštanje" takođe obuhvata formulacije u kojima je aktivni sastojak potpuno solubilizovan, gde je vreme razlaganja nula po definiciji. Kao što je ovde korišćeno, termin "odloženo otpuštanje" ili "SR" znači da dozni oblik ima vreme otpuštanja ili dezintegracije duže nego što bi bilo potrebno da bi se zadovoljila definicija neposrednog otpuštanja.

[0056] U izvođenjima koji uključuju oralni dozni oblik O-desmetiltramadola i tramadola, O-desmetiltramadol se poželjno daje u obliku doznog oblika sa odloženim otpuštanjem, a tramadol je obezbeđen kao dozni oblik formulacije sa neposrednim otpuštanjem (npr. svaki u okviru diskretnih granula obuhvaćenih unutar iste kapsule, pri čemu granule O-desmetiltramadola obezbeđuju odloženo otpuštanje, ili alternativno, kao višeslojna tableta, pri čemu jedan sloj obezbeđuje odloženo otpuštanje, a drugi sloj obezbeđuje neposredno otpuštanje). U drugim poželjnim izvođenjima oralne dozne forme, oba, O-desmetiltramadol i tramadol su obezbeđeni u doznom obliku sa odloženim otpuštanjem, pri čemu svaki oblik obezbeđuje odloženo otpuštanje sa istom ili različitom kinetikom (npr., svaki unutar granula sa odloženim otpuštanjem koje su obuhvaćene unutar iste kapsule ili, alternativno, u okviru iste monolitne tablete sa odloženim otpuštanjem). Dozna forma sa odloženim otpuštanjem tako čini supstrat i farmaceutski delotvornu količinu O-desmetiltramadola ili tramadola ili oba, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, pri čemu se izraz "supstrat" odnosi na bilo koji materijal ili kombinaciju materijala ili oblika, koji rezultuju u in vitro šablonu otpuštanja (tj. rastvaranja) koji je naveden u nastavku za O-desmetiltramadol ili tramadol ili oba.

[0057] U još nekim drugim poželjnim izvođenjima, dozni oblici sa odloženim otpuštanjem ili sa neposrednim otpuštanjem sadrže dodatni aktivni sastojak, na primer, izabran iz grupe koju čine acetaminofen, aspirin, ibubrufen, diklofenak, naproksen, indometacin, fenoprofen,

1

oksikodon, hidromorfon, kodein, hidrokodon i topiramat kao što je navedeno u serijskim brojevima SAD patentnih prijava 10/538,946, 12/252,117, 12/298,922, 12/604,560, 12/644,444 i US patentima 5,336,691, 5,516,803, 5,968,551 i 7,906,141, koji su uključeni ovde referencom.

[0058] Oralni dozni oblik sa odloženim otpuštanjem koji sadrži supstrat koji sadrži farmaceutski delotovornu količinu O-desmetiltramadola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli (tj. aktivnog sastojaka), će imati profil rastvaranja (tj. brzinu) in vitro kada se meri pomoću USP aparata i Basket metode na 75 rpm u 900 ml 0,05 M fosfatnog pufer pri pH 7,2 na 37°C od:

između 15 i 74% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 1 sata;

između 28 i 91% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 2 sata;

između 38 i 101% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 3 sata;

između 47 i 105% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 4 sata;

između 59 i 105% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 6 sati;

između 68 i 105% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 8 sati;

između 75 i 105% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 10 sati;

između 79 i 105% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 12 sati;

oko 100% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 24 sata; po masi, pomenuti oralni dozni oblik sa odloženim otpuštanjem koji obezbeđuje terapeutski efekat od oko 6 do oko 12 sati nakon oralne primene i pogodan za doziranje svakih 6 do 24 časa. Izraz "pogodan za doziranje svakih 6 do 24 sata" znači da su dozni oblici takvi da se mogu primenjivati svakih 6 do 24 sata i daju delotovorne koncentracije O-desmetiltramadola u krvnom serumu ili opciono O-desmetiltramadola i tramadola, tako da su delotovorni za lečenje akutnog, hroničnog i neuropatskog bola, a generalno, delotovorni su za ublažavanje poremećaja modulisanog aktivnošću opijatnog receptora i/ili aktivnošću monoamina. Oralne dozne forme sa odloženim otpuštanjem mogu se dozirati svakih 24 sata, ali takođe mogu biti dozirane različito, npr. svakih 12 sati (b.i.d.) ili na svakih 6 sati (q.i.d.).

[0059] U poželjnom izvođenju obezbeđen je oralni dozni oblik sa odloženim otpuštanjem, kao što je prethodno definisano, koji će imati profil rastvaranja, meren primenom prethodno definisane metode, kako sledi:

između 21 i 72% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 1 sata;

2

između 34 i 89% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 2 sata;

između 44 i 99% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 3 sata;

između 52 i 105% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 4 sata;

između 65 i 105% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 6 sati;

između 70 i 105% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 8 sati;

između 81 i 105% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 10 sati;

između 86 i 105% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 12 sati;

oko 100% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 24 sata; po masi.

[0060] U poželjnijem izvođenju obezbeđen je oralni dozni oblik sa odloženim otpuštanjem, kao što je prethodno definisano, koji će imati profil rastvaranja, meren primenom prethodno definisane metode, kako sledi:

između 25 i 54% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 1 sata;

između 40 i 69% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 2 sata;

između 52 i 82% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 3 sata;

između 61 i 92% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 4 sata;

između 78 i 101% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 6 sati;

između 83 i 105% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 8 sati;

između 89 i 105% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 10 sati;

između 91 i 105% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 12 sati;

oko 100% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 24 sata; po masi.

[0061] U najpoželjnijem izvođenju obezbeđen je oralni dozni oblik sa odloženim otpuštanjem, kao što je gore definisan, koji će imati profil rastvaranja, meren pomoću prethodno opisane metode, kako sledi:

između 25 i 35% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 1 sata;

između 40 i 50% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 2 sata;

između 52 i 62% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 3 sata;

između 61 i 71% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 4 sata;

između 78 i 88% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 6 sati;

između 83 i 93% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 8 sati;

između 89 i 99% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 10 sati;

između 91 i 105% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 12 sati;

oko 100% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 24 sata; po masi.

[0062] U izvođenjima oralne dozne forme gde su O-desmetiltramadol i tramadol oba navedena u doznom obliku sa odloženim otpuštanjem, brzina rastvaranja tramadola će biti u istom %-tnom opsegu kao funkcija vremena određenog za O-desmetiltramadol. U poželjnom izvođenju, O-desmetiltramadol i tramadol će biti zajedno u oralnom doznom obliku sa odloženim otpuštanjem i imaće u suštini istu kinetiku rastvorljivosti (tj. "istu kinetiku rastvaranja" što treba da označava da će razlika između % O-desmetiltramadola i % tramadola koji se otpušta u datom vremenskom trenutku biti manja ili jednaka 10% i još poželjnije 5%).

[0063] Kao što je već pomenuto, kako bi se delovalo sinergijski, odnosi nivoa tramadol:M1 u krvnom serumu trebali bi biti unutar određenih opsega, a naročito nivoi ovih sastojaka, tramadol:M1, u krvnom serumu trebalo bi da budu u opsegu od oko 0,4:1 do oko 33:1, posebno od oko 0,4:1 do oko 6:1 i od oko 0,5:1 do 2,0:1 tramadol:M1. Optimalan odnos ovih sastojaka tramadol:M1 je oko 0,5:1 do 2,0:1. Dalje je utvrđeno da kada se M1 in vitro otpušta u gore navedenim količinama, posle više administracija tokom određenih vremenskih perioda, npr. svakih 24 sata, ili, što je poželjno, svakih 6 sati, in vivo serumske koncentracije M1 dostignu ravnotežno stanje i konstantne su unutar određenih opsega tokom dužeg vremenskog perioda. Dodatno je utvrđeno da u farmaceutskim preparatima kao što je ovde opisano, koji sadrže M1 ili njegovu so i tramadol, kada oslobađanje M1 prati šablon oslobađanja kao što je gore opisano, odnos koncentracije u serumu tramadol naspram M1 je konstantan u okviru određenog opsega. Utvrđeno je da je ovaj odnos približno 0,5:1 do 2,0:1 (m/m) ili nakon odabira odgovarajućih koncentracija tramadola i M1 ili njegovih soli, kao i supstrata i drugih nosača u farmaceutskom doznom obliku, ovaj odnos može biti oko 0,5:1 do 2,0:1. Ovo jednako znači da nakon višestrukih administracija ovih farmaceutskih preparata, takođe tokom određenih vremenskih perioda, npr. svakih 24 sata, ili, što je poželjno, svakih 6 sati, in vivo koncentracija tramadola u krvnom serumu postiže ravnožno stanje i konstantna je u određenom opsegu tokom dugog vremenskog perioda. Gore navedeni nalazi vezani za nivoe tramadola i M1 u krvnom serumu omogućavaju da oba agensa deluju sinergijski u bilo kom subjektu bez obzira na njegov CYP2D6 genotip i da stoga budu delotovorni u lečenju poremećaja modulisanog aktivnošću opijatnog receptora i/ili aktivnošću monoamina, uključujući akutni, hronični i neuropatski bol. Dalje, subjekti sa UM fenotipom će doživeti manje neželjenih efekata.

[0064] Kao što se ovde koristi, "konstantan unutar određenih opsega" znači da se mogu pojaviti fluktuacije koncentracije M1 ili tramadola u krvnom serumu, ili gore navedenog odnosa koncentracije M1:tramadol u serumu u prihvatljivom opsegu, npr. posebno u okviru 100%, u okviru 75%, a posebno u okviru 50%. Alternativno, fluktuacija koncentracije M1 ili tramadola u serumu može se izraziti "indeksom fluktuacije" u ravnotežnom stanju koji se definiše na sledeći način: Fi= [Cssmax- Cssmin]/CssAvgde je Fiindeks fluktuacije, Cssmaxmaksimalna koncentracija u serumu u ravnotežnom stanju, Cssminje minimalna koncentracija u serumu u ravnotežnom stanju, i CAVje srednja koncentracija u serumu u ravnotežnom stanju, gde CAV= (Cssmax+ Cssmin)/2. Indeks fluktuacije može da varira, ali je na primer 40% do 50%, 50% do 60%, 60% do 80% i 80% do 110%.

[0065] Profili in vitro rastvaranja M1 i tramadola opisani iznad su podržani in vitro/in vivo korelacijom (IVIVC) modela koji koreliše koncentracije M1 u serumu i in vitro oslobađanje M1 i tramadola iz doznih oblika sa neposrednim otpuštanjem i sa odloženim otpuštanjem. Davanje delotovorne količine M1 ili tramadola pokazaće određeni kurs M1 koncentracije u krvnom serumu. U idealnom slučaju, tramadol u serumu treba da sledi isti kurs kao i M1, tako da je odnos serumskih koncentracija oba agensa i dalje manje-više konstantan, iako to nije esencijalno. Konsultujući IVIVC model za M1 i tramadol, utvrđeno je da je moguće predvidjeti koji profil koncentracije M1 u serumu korelira sa datim in vitro profilom oslobađanja i obrnuto (tj. obrnuti IVIVC). Ovaj drugi omogućava obrnuto izračunavanje in vitro profila oslobađanja koji bi izazvao određeni in vivo profil serumskog M1.

[0066] Tipično, farmaceutski preparati sadrže M1 ili njegovu so u odgovarajućem obliku sa odloženim otpuštanjem, koji može biti bilo koji oblik koji ima mogućnost oslobađanje M1 unutar granica navedenih gore.

[0067] U izvesnim izvođenjima, preparati sadrže oblike sa odloženim otpuštanjem, pri čemu je M1 ili njegova so, inkorporiran u pogodnu matricu, koja može biti matrica sa odloženim otpuštanjem ili matrica sa normalnim otpuštanjem koja ima premaz sa odloženim otpuštanjem. Forma sa odloženim otpuštanjem može imati različite oblike, npr. čestice različitih veličina, pelete (ili perlice), tablete, faze unutar veće jedinice, kao što su slojevi ili sekcije drugog oblika u većoj jedinici (npr. kao u višeslojnoj ili "bulls eye" tableti). Nekoliko takvih oblika, kao i pojedinačne dozne forme u koje se mogu uključiti, biće detaljnije opisani u daljem tekstu.

[0068] Kao što je ovde korišćeno, termin "faza" se odnosi na definisani trodimenzionalno oblikovani deo u obliku tabletne doze koji sadrži isti materijal i gde je svaka faza odvojena od druge. Primeri faza su slojevi, koji su inkorporirani u bi- ili višeslojne tablete. Drugi primeri su cilindrični, sferični ili drugi trodimenzionalno oblikovani delovi koji mogu biti prisutni u

2

tabletama. Ovo dovodi do različitih oblika tableta, kao što su takozvane tablete "bull-eye" ili koncentrične tablete (centralni cilindrični deo koji je u potpunosti okružen sa jednim ili sa više drugih cilindričnih slojeva, tj. kombinacija sličnih prstenu) ili "obložene" tablete u kojima je premaz sloj koji potpuno okružuje jezgro tableta i slični oblici tableta. Poželjene su bi- ili višeslojne tablete.

[0069] Poželjne varijante su tablete koje sadrže najmanje dve faze, naročito tablete koje sadrže najmanje dva sloja.

[0070] U konkretnim izvođenjima, glavni udeo M1 ili njegove soli i tramadola su u različitim fazama pomenutih farmaceutskih preparata. U navedenim izvođenjima, najmanje jedna faza može sadržati ili veći deo tramadola ili veći deo M1 ili njegove soli. U konkretnim izvođenjima, jedna faza sadrži glavni udeo M1 ili njegove soli, a druga faza sadrži glavni udeo tramadola.

[0071] Kao što se ovde koristi, "glavni udeo" znači da je najveća količina M1 ili njegove soli ili tramadola prisutna u određenoj fazi. Poželjno, pojam "glavni udeo" odnosi se na situaciju u kojoj je u određenoj fazi prisutno najmanje više od oko 90% navedenog aktivnog sastojka, na primer, više od 95% ili više od 98% ili više od 99% ili čak više od 99,5%. Isto važi za situaciju uzimajući posebne oblike kao što su slojevi.

[0072] Najpoželjnije, faza koja sadrži jedan od oba aktivna sastojka treba da sadrži samo malu količinu drugog aktivnog sastojka ili čak ni jedan od drugih aktivnih sastojaka, na primer, faza može sadržati tramadol i malu količinu, npr. manje od 1%, ili manje od 0,5% M1 ili njegove soli ili obrnuto.

[0073] Poželjno je da faza koja sadrži M1 ili njegovu so je u okolini faze koja sadrži tramadol.

[0074] Od posebnog interesa su tablete koje su dvofazne, koje su poželjne ili multifazne, npr. imaju 3, 4, 5 ili više faza. Najmanje jedan sloj treba da sadrži M1 ili njegovu so, ali u slučaju multifaznih tableta može biti prisutno više slojeva koji sadrže M1 ili njegovu so. Od daljeg interesa su oni preparati u kojima jedna ili više faza su slojevi.

[0075] Posebno poželjne varijante su tablete u kojima je tramadol prisutan u količinama od oko 10 mg do 500 mg tramadola po jedinici, poželjno od oko 25 mg do oko 200 mg tramadola po jedinici, npr. tablete sa 25, 50, 100 ili 200 mg po jedinici.

[0076] U određenom aspektu, tablete sadrže delotovornu količinu tramadola, pri čemu tablete imaju najmanje jedan sloj koji sadrži od oko 20% do oko 100%, posebno od oko 30% do oko 90% ili od oko 50% do 80% polimernog matričnog materijala. Higroskopni sloj koji sadrži matrični materijal može obuhvatati i druge sastojke kao što su ranije pomenuti sastojci.

[0077] Formulacije koje su pogodne za obezbeđivanje odloženog otpuštanja O-desmetiltramadola i neposrednog otpuštanja tramadola ili odloženog otpuštanja oba, i O-desmetiltramadola i tramadolam su date u U.S. Patentnim prijavama sa serijskim brojevima 12/225,498, 12/252,117, 12/298,922, 12/336,495, 12/406,272, 12/604,560, 12/644,444 i U.S. Patentima 5,427,799, 5,580,578, 5,591,452, 6,090,411, 6,143,327, 6,245,357, 6,254,887, 7,074,430, 7,611,730 i 7,906,141 čiji su opisi uključeni ovde referencom. Preparat sa odloženim otpuštanjem treba da oslobodi O-desmetiltramadol, a opciono tramadol, in vitro u gore navedenim količinama. U nekim izvođenjima, one se dobijaju merenjem pomoću USP aparature i Basket metode na 75 rpm u 900 ml 0,05 M fosfatnog pufera pri pH 7,2 na 37 C i upotrebom spektrofotometrije na odgovarajućoj talasnoj dužini detekcije, npr. na 270 nm u slučaju O-desmetiltramadola i tramadola. Oslobađanje aktivnih sastojaka takođe se može meriti in situ sistemom rastvaranja pomoću optičkih vlakana, koristeći postupak korekcije druge derivatizacije na odgovarajućem opsegu talasnih dužina, koji je u slučaju tramadola u rasponu od 283 do 289 nm. Alternativno, oslobađanje O-desmetiltramadola i tramadola iz kombinacionog doznog oblika (tj., oba u jednom SR obliku, svaki u drugom SR obliku, ili jedan u SR, a drugi u IR obliku) se može zasebno izmeriti korišćenjem tečne hromatografije visokih performansi (HPLC) i odgovarajućim sistemom detekcije kao što je, na primer, UV detekcija na odgovarajućoj talasnoj dužini (npr. pri 274, 272 ili 271 nm za tramadol HCl, M1 HCl i M1 slobodnu bazu, respektivno), ili sa detektorom indeksa refrakcije.

[0078] Generalno, odloženo otpuštanje se može postići korišćenjem bilo koje od tri široke kategorije prenosa: (1) odloženo otpuštanje iz matrice, (2) odloženo otpuštanje iz rezervoara i (3) odloženo otpuštanje iz premazanih peleta i multičestica.

2

[0079] Odloženo otpuštanje iz matrice. Gde je matrica sa odloženim otpuštanjem i može obuhvatati odgovarajuće digestibilne hidrofilne ili hidrofobne polimerne ili nepolimerne materijale.

[0080] Primeri takvih polimernih materijala su hidrofilni ili hidrofobni polimeri, kao što su polisaharidi, naročito gume (dalje, posebno pH zavisne gume), celulozni etri, posebno alkilceluloze, posebno C1-C6 alkil celuloza, posebno etil celuloza, akrilne smole, materijali poreklom iz proteina, polialkilen glikoli, polisaharidne gume, kao što je ksantan guma, i slično. Poželjni su polimeri kao što su polivinil acetat i polivinilpirolidon i njihove mešavine, posebno smeša poznata kao Kollidon® SR, koja je polivinilacetat (8 delova m/m) i polivinilpirolidon (2 dela m/m).

[0081] Primeri nepolimernih materijala koji mogu da se koriste su digestibilni lipidi koji imaju alkilni ostatak sa dugim lancem, koji mogu biti ravni ili razgranati, zasićeni ili nezasićeni, supstituisani ili nesupstituirani. Od posebnog interesa su C8-50, naročito C12-40 lipidi. Primeri čine masne kiseline, masni alkoholi, gliceril estri masnih kiselina, mineralna i biljna ulja i voskovi. Poželjni su lipidi koji imaju tačku topljenja između 25 i 90°C.

[0082] Oblik sa odloženim otpuštanjem može pogodno da sadrži između 1% i 90%, naročito od 10% do 90%, a naročito od 20% do 80% (po težini) jednog ili više hidrofilnih ili hidrofobnih polimera ili digestibilnih lipida. U izvođenjima gde je polimerni materijal mešavina polivinil acetata i polivinilpirolidona i smeše kao što je Kollidon® SR ili polisaharidna guma kao što je ksantan guma, alginat ili guma arabika, preparat ih može sadržati između 20% i 90%, posebno od 30 % do 80% (po težini). Kako se ovde koristi, "alginat" se odnosi na alginat ili njegove soli, posebno na soli alkalnih metala kao što su natrijumove ili kalijumove soli. U izvođenjima koja obuhvataju polialkilen glikole, preparat može naročito da sadrži do 60% (po težini) jednog ili više polialkilen glikola. U daljim konkretnim izvođenjima, preparat može sadržati do 60% (po težini) najmanje jednog digestibilnog lipida sa dugim lancem.

[0083] Od interesa su matrice sa odloženim otpuštanjem koje obuhvataju ksantan gumu, opciono u smeši sa drugim gumama, posebno sa drugim pH zavisnim gumama, kao što je, na primer, alginat.

[0084] Opciono, matrica sa odloženim otpuštanjem može takođe sadržati druge farmaceutski prihvatljive sastojke koji su konvencionalni u farmaceutskoj veštini kao što su diluenti (naročito laktoza), lubrikanti, veziva, sredstva za granulaciju, boje, arome,

2

surfaktanti, pH regulatori, anti-adherenti i glidanti (npr. koloidni silicijum) i plastifikatori (npr. dibutil sebakat) i drugi pogodni sastojci (npr. amonijum hidroksid, oleinska kiselina). Poželjni su sastojci opisani u U.S. Patentu 6,090,411 koji dodatno kontrolišu brzinu matrične erozije kroz promene debljine gela, jonizacije elektrolita i jonskih interakcija (tj. CDT® tehnologije).

[0085] Oblik sa odloženim otpuštanjem može pogodno da bude premazan filmom koristeći bilo koji materijal za oblaganje koji je konvencionalan u farmaceutskoj tehnici. Filmski premaz se dodaje, npr. kao završna obrada, za potrebe bojenja ili maskiranja ukusa ili kombinacije ovih. Poželjno se koristi vodorastvorni sloj filma.

[0086] Alternativno, oblik sa odloženim otpuštanjem može obuhvatati matricu sa neposrednim ili odloženim otpuštanjem, kao jezgro, koje dalje ima prevlaku sa kontrolisanim otpuštanjem. U takvim izvođenjima, jezgro sa neposrednim otpuštanjem može biti pripremljeno putem poznatih procedura, npr. odgovarajućim postupkom granulacije koja je praćena kompresovanjem ili direktnim kompresovanjem, a zatim premazivanjem materijalom za premazivanje koji obezbeđuje kontrolisano otpuštanje. U takvim preparatima, deo sa neposrednim otpuštanjem ili jezgro preparata, može sadržati bilo koji od uobičajenih sastojaka koji se obično koriste za izradu takvih delova ili jezgara za neposredno otpuštanje. Bilo koji od sastojaka pomenutih ovde, u odnosu na nosače koji se koriste za oblike sa neposrednim otpuštanjem, mogu se lako primeniti. U slučaju jezgra sa odloženim otpuštanjem, takva izvođenja se mogu pripremiti putem metoda datih u ovom tekstu, koji su praćeni korakom nanošenja prevlake sa materijalom za premazivanje koji osigurava kontrolisano otpuštanje.

[0087] Profil odloženog otpuštanja O-desmetiltramadola i opciono takođe tramadola može se prilagoditi na više načina. Na primer, veća početna količina leka će biti povezana sa povećanom brzinom početnog otpuštanja. Izborom određenih sastojaka i kontrolisanjem relativnih količina u preparatu moguće je prilagoditi profil otpuštanja O-desmetiltramadola i u izvođenjima koji obezbeđuju tramadol u formi sa odloženim otpuštanjem, takođe i profil otpuštanja tramadola. Takvi posebni sastojci, na primer, su matrični materijali navedeni gore, npr. navedeni polimerni materijali.

[0088] Odloženo otpuštanje iz rezervoara. U daljim izvođenjima oblik sa odloženim otpuštanjem sadrži rezervoar koji sadrži aktivni sastojak ili aktivne sastojke, ili mnoštvo rezervoara koji sadrže jedan ili više aktivnih sastojaka. Rezervoari se obično sastoje od polupropusne barijere koja je uključena u otpuštanje aktivnog sastojka sa centralnog mesta

2

unutar tableta. Proces proizvodnje može uključivati inkorporisanje otvora sa laserskim oticanjem u polupropusnu membranu. Reprezentativni oblici sa odloženim otpuštanjem koji obuhvataju rezervoar opisani su na primer u US patentu 6,245,357. Ostali oblici sa odloženim otpuštanjem koji obuhvataju rezervoar uključuju, na primer, osmotski dozni oblik za predaju različitih lekova pacijentu, što je opisano u US patentima 3,845,770 i 3,916,899. Dozni oblici opisani u ovim patentima su proizvedeni, na primer, tako da obuhvataju zid koji okružuje odeljak koji obuhvata lek sa izlazom u zidu za davanje leka pacijentu. U US. Patentima 4,008,719, 4,014,334, 4,058,122, 4,116,241 i 4,160,452 su dostupni dozni oblici koji obuhvataju unutrašnji i spoljašnji zid napravljen od poli(celuloznog acilata) za davanje doze leka pacijentu kojem je to potrebno.

[0089] Odloženo otpuštanje iz sfernih peleta i multičestica. U daljim izvođenjima, oblik sa odloženim otpuštanjem sadrži sferne pelete koji sadrže aktivni sastojak i sredstvo za sferiranje. Isti aktivni sastojak se takođe može mešati u mnoštvu oblika sa odloženim otpuštanjem tako da se dobije mešavina sfernih peleta sa različitim brzinama rastvaranja za odloženo otpuštanje ili pulsitilno otpuštanje. Peleti mogu biti premazani filmom ili ne. Sredstvo za sferiranje može biti bilo koji pogodan farmaceutski prihvatljiv materijal koji se može sferonizovati zajedno sa aktivnim sastojkom da bi se formirali peleti. Pod pojmom "sferni pelet" podrazumevaju se peleti, kuglice ili sferoidi koji su više ili manje uobičajenog oblika. U konkretnim izvođenjima oblik je okrugao ili skoro okrugao, tj. ima ili se približava obliku male sfere.

[0090] Prosečna veličina peleta može se razlikovati, ali poželjno je da je prečnik u opsegu od oko 0,1 mm do 3 mm, posebno od oko 0,5 mm do oko 2 mm, poželjnije oko 1 mm.

[0091] Distribucija veličine peleta može se razlikovati, ali uopšteno je poželjno da ima ograničeno variranje. Može se razlikovati u rasponu od 10 do 20%. Raspodela veličine može se razlikovati na statistički način, tj. u zvonastom obliku krive u kojoj je npr.90% ili npr.95% broja peleta unutar opsega veličine koje varira između oko 10% i oko 20% od prosečnih veličina pomenutih gore.

[0092] Aktivni sastojak (tj. O-desmetiltramadol i opciono dalje tramadol) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je prisutan u količini koja je u opsegu od oko 0,1 do oko 50%, posebno od oko 1 do oko 40 %, a naročito od oko 10 do oko 35%, m/m u odnosu na ukupnu težinu peleta.

2

[0093] Peleti mogu dodatno da sadrže odgovarajući nosač koji može biti bilo koji nosač poznat u stanju tehnike koji se koristi za proizvodnju peleta. Posebni materijali nosača su sredstva za sferiranje, koja mogu biti bilo koji prikladni farmaceutski prihvatljiv materijal, koji se može sferonizovati zajedno sa aktivnim sastojkom da bi se formirali peleti. Poželjni sferonizujući agens je mikrokristalna celuloza. Korišćena mikrokristalna celuloza može biti, na primer, proizvod koji se prodaje pod zaštitnim imenom "Avicel™". Sredstvo za sferonizaciju je prisutno u količini od oko 25% do oko 90%, posebno od oko 35% do oko 70% m/m, u odnosu na ukupnu težinu peleta.

[0094] Opciono, peleti mogu sadržati i druge farmaceutski prihvatljive sastojke kao što su veziva, sredstva za punjenje i boje. Odgovarajuća veziva, od kojih neka mogu takođe da doprinesu osobinama odloženog otpuštanja iz peleta, uključuju polimere rastvorljive u vodi, npr. hidroksialkil celuloze rastvorljive u vodi, kao što je hidroksipropil celuloza i hidroksipropilmetil celuloza, ili polimeri koji nisu rastvorni u vodi, kao što su akrilni polimeri ili kopolimeri, ili alkil celuloze kao što je, na primer, etilceluloza. Pogodni agensi za punjenje uključuju laktozu ili koloidni silicijum dioksid. Količina ovih drugih sastojaka u peletima će biti relativno mala, npr. manje od 30% ili 20%, ili čak niže od 10% ili 5% m/m u odnosu na ukupnu težinu peleta.

[0095] Peleti za upotrebu u preparatima nekih izvođenja su napravljeni postupkom ekstruzije koji je praćen sferonizacijom. Smeša koja se koristi u procesu ekstruzije sadrži aktivni sastojak, odgovarajući materijal nosača i druge opcione sastojke i odgovarajući lubrikant. Lubrikant je obično voda i mešavina za ekstruziju se obično pretvara u granulat. Nakon ekstruzije ekstrudat se sferonizuje da bi se dobili peleti. Po želji, ovo drugo može biti obloženo odgovarajućim materijalom za oblaganje.

[0096] Ako aktivni sastojci deluju kao dodatna veziva u smeši koja je ekstrudirana i sferonizovana (tj., formiraju lepljivu masu posle dodira sa vodom i ili drugim pomoćnim sredstvima koja se koriste u smeši ekstrudata), dodavanje suvog lubrikanta će biti poželjno. Pored podmazivanja, suvi lubrikant takođe omogućava da se materijal ekstrudira sa mnogo manjim sadržajem vlage, čime se smanjuje pojava slepljivanja u sferonizatoru.

[0097] Druga izvođenja su, dakle, sferni peleti za odloženo otpuštanje koji obuhvataju O-desmetiltramadol ili tramadol ili njegovu so ili O-desmetiltramadol i tramadol ili njihove soli, sredstvo za sferonizaciju i suvi lubrikant. U daljem aspektu, pomenuti peleti imaju nizak sadržaj vode. Po želji, peleti mogu biti obloženi.

2

[0098] Suvi lubrikant posebno je mono-, di- ili triglicerid ili njihove mešavine. Pogodni mono-, di- ili trigliceridi su mono-, di- ili triestri glicerina i jedne ili više masnih kiselina. Mono-, di- ili trigliceridi mogu da sadrže iste ili različite ostatke masnih kiselina ili njihove smeše, npr. tehničke smeše dobijene iz saponifikacije prirodnih ulja. Od posebnog interesa su trigliceridi masnih kiselina gde ostatak masne kiseline ima od 12 do 30 atoma ugljenika i zasićen je ili delimično nezasićen ili može biti supstituisan, npr. sa jednom ili više hidroksi funkcija. Poželjni su mono-, di- ili trigliceridi izvedeni iz C18-30 masnih kiselina, posebno izvedenih iz C22-26 masnih kiselina. Od naročito poželjnog interesa su mono-, di- ili trigliceridi behenske kiseline.

[0099] Suvi lubrikant je poželjno čvrst na sobnoj temperaturi i ima tačku topljenja ili opseg topljenja koji je u opsegu od 60°C do 90°C, a posebno je u opsegu od 70°C do 80°C. Posebno pogodan suvi lubrikant je smeša glicerida koja se prodaje pod trgovačkim nazivom "Compritol™ 888ATO" koja je mešavina gliceril mono-, di- i tri-behenata, gde je pretežna frakcija dibehenata, koji ima opseg topljenja od oko 69-74°C.

[0100] Poželjno, suvi lubrikant je odabran tako da ne utiče na ponašanje aktivnog sastojka.

[0101] Suvi lubrikant je prisutan u količini koja je u opsegu od oko 2% do oko 50%, a posebno između 10% i 35% m/m, u odnosu na ukupnu težinu peleta.

[0102] Od posebnog interesa su peleti koji imaju nizak sadržaj vode. U konkretnim izvođenjima, sadržaj vode u granulama je manji od 5%, naročito manji od 3%, m/m u odnosu na ukupnu težinu peleta.

[0103] Sferni peleti, koji sadrže suvi lubrikant, mogu se pripremiti postupkom koji obuhvataju ekstrudiranje smeše aktivnog sastojka sa odgovarajućim nosačem u prisustvu suvog lubrikanta i sferonizaciju ekstrudata, pri čemu je suvi lubrikant triglicerid. Količina suvog lubrikanta u ovoj mešavini može se razlikovati, ali generalno obuhvata između 10% i 35% (m/m). U smešu se može dodati mala količina vode. U određenim izvođenjima, količina vode je 5% ili niža, ili 3% ili niža, ili 1,5% ili niža, m/m, u odnosu na ukupnu težinu smeše za ekstruziju. U specifičnom postupku peleti se kasnije oblažu odgovarajućim premazom.

[0104] Sastojci se mogu pomešati zajedno bilo kojim redom. U jednom izvođenju, suvi lubrikant se dodaje u smešu aktivnog sastojka i materijala nosača na sobnoj temperaturi. Smeša se zatim ekstrudira kroz mali otvor. Prečnik otvora je u korelaciji sa veličinom peleta koji se na kraju proizvedu iz ekstrudata. U jednom izvođenju, prečnik otvora je u rasponu od 0,5 mm do 2,0 mm. Ekstruzija se može izvesti na blago povišenoj temperaturi, ali se poželjno vrši bez primenjenog zagrevanja. Ekstrudirani materijal se naknadno stavlja u sferonizator koji se vrti velikom brzinom.

[0105] U specifičnim izvođenjima ovog pronalaska, peleti (ili sferoidi), sa ili bez suvog lubrikanta, naknadno se oblažu odgovarajućim premazom primenom poznatih tehnika. Obloga može biti ili funkcionalni premaz ili premaz koji kontroliše difuziju.

[0106] Funkcionalni premaz se može primeniti za npr. maskiranje ukusa, zaštitu peleta, poboljšanje stabilnosti (roka trajanja) ili za identifikaciju (na primer bojenjem). Funkcionalni premaz često će biti premaz u vidu filma, korišćenjem bilo kog premaza koji formira filmove, a koji je uobičajen u farmaceutskoj veštini. Poželjno je da se koriste u vodi rastvorni filmski premazi.

[0107] Premazi za kontrolu difuzije su dizajnirani tako da postignu ciljani profil otpuštanja, kao što je kontrolisano ili odloženo otpuštanje koje dozvoljava oslobađanje aktivnog sastojka sa kontrolisanom brzinom u vodenom mediju. Pogodni materijali za premaze sa kontrolisanom difuzijom ili sa odloženim otpuštanjem obuhvataju voskove koji nisu rastvorljivi u vodi i polimere kao što su polimetakrilati, na pr. Eudragit™ polimeri, ili celuloze nerastvorljive u vodi, posebno alkil celuloze kao što je etilceluloza. Opciono, mogu biti uključeni polimeri rastvorljivi u vodi, kao što su polivinilpirolidon ili celuloze rastvorljive u vodi, kao što je hidroksipropilmetil celuloza (HPMC) ili hidroksipropilceluloza (HPC). Druge komponente koje se mogu dodati su agensi koji se rastvaraju u vodi, kao što je polisorbat. Od posebnog interesa je etilceluloza (EK). Poželjno je dodati pogodan plastifikator. Materijal za premaze koji je posebno pogodan je materijal koji se prodaje pod trgovačkim nazivom Surelease™ (Colorcon), koji predstavlja disperziju etilceluloze.

[0108] Alternativno, aktivni sastojak ili njegova so, može biti nanet kao premaz na inertne ne-pareilne pelete, naročito na šećerne pelete, i ovi peleti ispunjeni lekom mogu biti obloženi materijalom koji omogućava kontrolu otpuštanja aktivnog sastojka u vodeni medijum.

[0109] Zbog gorkog ukusa jednog ili više aktivnih sastojaka, peleti mogu biti obloženi u svrhu maskiranja ukusa, iako to može biti manje važno ako se peleti koriste u obliku doznih kapsula.

1

[0110] Postavljanje aktivnih sastojaka u dozne oblike. Tramadol u preparatima može biti prisutan kroz farmaceutske preparate koji su ovde opisani, ili u posebnim delovima. U određenim izvođenjima on je prisutan u jednoj ili u više faza u preparatu. Poželjno, tramadol je prisutan u jednoj ili više faza koje ne sadrže M1.

[0111] Faze mogu imati različite oblike, npr. sekcije u tableti, ili mogu imati oblik peleta. Ovi oblici mogu biti pripremljeni prema poznatim procedurama. U posebnom slučaju sekcija u pripremi tableta, postupci koji se mogu primeniti su na primer, granulacija praćena delimičnom ili potpunom kompresijom ili direktna parcijalna ili potpuna kompresija.

[0112] Obično se tramadol formuliše u odgovarajuću formulaciju. Ovo se priprema mešanjem tramadola sa odgovarajućim sastojcima u različitim tipovima formulacija kao što su prahovi, granulati, peleti i slično. Formulacije praha ili granulata mogu biti delimično ili potpuno komprimovane da bi se formirale odgovarajuće faze za inkorporisanje u bi- ili multifazne preparate. Posebne faze su slojevi za inkorporaciju u bi- ili višeslojne tablete. Najpoželjnije, tramadol formulacija će biti za neposredno otpuštanje, tj. sastojci i formulacioni oblik su izabrani tako da oslobađanje tramadola bude što je moguće brže moguće. U idealnom slučaju, otpuštanje je 100% nakon kratkog vremenskog perioda, npr. unutar 1/2 sata.

[0113] U preparatima tablete, mogu se dodati pogodni ekscipijenti za tabletiranje, npr. jedan ili više standardnih ekscipijenata kao što su diluenti, lubrikanti, veziva, pomoćna sredstva za protočnost praha, sredstva za dezintegraciju, površinski aktivni agensi ili polimerni materijali rastvorljivi u vodi. Pogodni diluenti su npr. mikrokristalna celuloza, laktoza i dikalcijum fosfat. Pogodni lubrikanti su npr. magnezijum stearat i natrijum stearil fumarat. Pogodna veziva su npr. hidroksipropil metil celuloza, polividon i metil celuloza. Pogodni dezintegracioni agensi su skrob, natrijum skrobni glikolat, krospovidon i natrijum kroskarmeloza. Pogodni površinski aktivni agensi su Poloxamer 188®, Polisorbat 80 i natrijum lauril sulfat. Odgovarajuća sredstva za protočnost su talk, koloidni bezvodni silicijum.

[0114] Dvoslojne tablete. Jedno posebno izvođenje preparata sa odloženim otpuštanjem predmetnog pronalaska su tablete sa duplim slojem (ili dvoslojne tablete). One sadrže jedan sloj koji sadrži M1 dispergovan u odgovarajućoj matrici i drugi sloj koji sadrži tramadol.

[0115] Sloj koji sadrži tramadol je poželjno sastavljen od ekscipijenata koji se obično koriste za oralne dozne oblike sa tramadolom, kao što su tablete. Primeri takvih ekscipijenata

2

obuhvataju bilo koji od gore pomenutih u odnosu na formulaciju tramadola sa neposrednim otpuštanjem.

[0116] Sloj sa M1 obuhvata bilo koji matrični materijal sa odloženim otpuštanjem koji je opisan gore. Matrica može naročito da sadrži polivinil acetat i polivinilpirolidon i njihove smeše, a naročito smešu poznatu kao Kollidon® SR. Ili alternativno, sloj M1 može sadržati hidrofilnu bubreću polimernu matricu kao što je hidroksipropilmetil celuloza i so (tj. "elektrolit"), kako je detaljnije opisano u US patentu 6,090,411.

[0117] Sloj sa M1 može sadržati od oko 10 mg do 100 mg M1 hidrohlorida po jedinici, poželjno od oko 15 mg do oko 75 mg M1 hidrohlorida po jedinici ili od oko 20 mg do oko 40 mg M1 hidrohlorida po jedinici. U slučaju primene baze bez M1 ili njegovih soli, koristi se ekvivalentna količina aktivne komponente na molarnoj bazi.

[0118] U posebnim izvođenjima, sloj sa M1 sadrži delotvornu količinu M1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, dispergovanu u matriksu gde matrica sadrži od oko 20% do oko 90%, posebno od oko 30% do oko 80% polivinil acetata i polivinilpirolidona, a posebno njihovu mešavinu, a još posebnije, 8:2 (m/m) polivinil acetat:mešavina polivinilpirolidona poznata pod nazivom Kollidon® SR. Ovde navedeni procenti su m/m u odnosu na ukupnu težinu doznog oblika.

[0119] Sloj sa M1 može dodatno sadržati dodatne sastojke kao što su prethodno pomenuti sastojci u odnosu na sloj sa tramadolom, posebno skrob, kaolin, lubrikante, veziva i slično. Poželjni dodatni nosači su lubrikanti, npr. magnezijum stearat, poboljšači protoka ili punila, npr. silikat (silicijum dioksid), celuloza, punila kao što su šećeri, posebno laktoza, titan dioksid i slično.

[0120] U daljim konkretnim izvođenjima, sloj sa M1 sadrži mikrokristalnu celulozu (MCC) kao polimer i magnezijum stearat kao lubrikant. MCC se dodaje kako bi se poboljšala stišljivost mešavine. Magnezijum stearat se dodaje kako bi se izbeglo slepljivanje tableta na donjem ili gornjem proboju tokom kompresije. Koncentracija magnezijum stearata u sloju sa M1 može da varira, ali se dobijaju dobri rezultati prilikom dodavanja u količinama koje su u rasponu od oko 0,5 do oko 1,5% (m/m u odnosu na ukupnu težinu doznog oblika). Koncentracija MCC u sloju sa M1 može da varira, ali dobijeni su dobri rezultati kada se dodaje u količinama koje se kreću od oko 5% do oko 80%, poželjno od oko 10% do oko 65%, poželjnije od oko 20% do oko 50 % (m/m u odnosu na ukupnu težinu doznog oblika).

[0121] Sloj sa M1 se može pripremiti mešanjem M1 ili njegove soli sa polivinil acetatom i polivinilpirolidonom, a naročito sa njihovom mešavinom, još posebnije sa Kollidon® SR tokom dodavanja opcionih sastojaka. Oni se takođe mogu dodati nakon mešanja M1 i Kollidon® SR. Tako dobijene smeše se naknadno kompresuju, bilo direktnom kompresijom, što je poželjno ili pripremanjem granulata i naknadnom kompresijom.

[0122] Utvrđeno je da se pri upotrebi M1 i smeša polivinil acetata i polivinilpirolidona, tablete mogu pripremiti direktnom kompresijom. Smeše za direktnu kompresiju poželjno sadrže lubrikant, posebno magnezijum stearat. One mogu dodatno sadržati punila, naročito šećere kao što je laktoza. Oni dalje mogu sadržati poboljšivače protoka (tj. glidant) kao što je koloidni silicijum (silicijum dioksid). U mešavinama za direktnu kompresiju lubrikant je poželjno prisutan u koncentracijama u opsegu od oko 0,5% do oko 1,0%. Punilo je prisutno u koncentracijama od oko 5% do oko 80%, poželjno od oko 10% do oko 65%, poželjnije od oko 20% do oko 50%. Poboljšivač protoka je prisutan u koncentracijama od oko 0,4% do oko 1,5%, poželjno oko 0,5% do oko 1,0%. Svi procenti ovde su m/m u odnosu na ukupnu težinu faze ili faza koje sadrže M1.

[0123] Posebna izvođenja su obložene tablete, naročito filmom obložene tablete. Obložene tablete je lakše progutati od neobloženih tabletnih jezgara, obično se lakše razlikuju od druge tablete, naročito kada filmski premaz sadrži boju ili pigment, a mogu dalje imati poboljšanu stabilnost (rok trajanja). U ovom slučaju premaz je korišćen uglavnom zbog maskiranja ukusa zbog gorkog ukusa M1 i tramadola. Premazi se primenjuju korišćenjem poznatih tehnika u oblasti korišćenjem poznatih materijala koji su uobičajeni za ovu svrhu. Posebno atraktivni proizvodi za premaz se zasnivaju na odgovarajućim polimerima koji formiraju filmove, kao što je hidroksipropilmetilceluloza (HPMC) ili polivinilalkohol (PVA). Poželjno je dodati plastifikator. Primeri pogodnih plastifikatora su polietilen glikol ili njegovi derivati, kao što su polietoksilovani alkilgliceridi, npr. polietoksilovani stearil monoglicerid, naročito materijal koji se prodaje pod trgovačkim imenom Macrogol™. Dalji sastojci koji se mogu dodati u sloj su na primer punila, boje ili pigmenti, ukusi, zaslađivači i slične komponente. Primeri takvih dodatnih sastojaka su laktoza, titanijum dioksid, skrob i slično. Posebno pogodni za materijale za obloge su Opadry™ materijali koji uglavnom sadrže prethodno pomenute materijale i druge sastojke kao što su plastifikatori, npr. polietilen glikol.

[0124] U poželjnom izvođenju, prvo se sloj sa M1 proizvodi direktnom kompresijom, nakon čega se tramadol granule postavljaju na vrh komprimovanog sloja sa M1 kako bi se formirao drugi sloj, nakon čega se celina kompresuje da bi se formirala dvoslojna tableta.

4

[0125] U posebnim izvođenjima obezbeđene su dvoslojne tablete koje obuhvataju sloj sa M1 i sloj sa tramadolom, pri čemu su oba sloja odvojena odgovarajućim slojem koji može funkcionisati kao izolator. Ovaj treći sloj može se sastojati od pogodnih inertnih materijala kao što su celuloza ili laktoza. Takva izvođenja mogu se pripremiti tako što se prvo proizvede sloj sa M1 delimičnom ili potpunom kompresijom odgovarajuće smeše koja sadrži M1, pri čemu se izolacijski materijal stavlja na sloj M1, nakon čega sledi druga kompresija, nakon toga se na vrh izolacionog sloja stavlja odgovarajuća smeša koja sadrži tramadol, kako bi se formirao treći sloj, nakon čega se cela masa komprimuje da bi se formirala troslojna tableta. Pogodna smeša sa M1 ili odgovarajuća smeša sa tramadolom može biti prah pogodan za direktnu kompresiju ili granulat dobijen granulacijom. Izolacijski sloj može biti poželjan, npr. da bi se izbegle određene interakcije između komponenti u svakom sloju ili da se zaštite od vlage.

[0126] Višeslojne tablete. Druga izvođenja su višeslojne tablete koje imaju više slojeva tramadola i M1, opciono, odvojene jednim ili više slojeva izolatora.

[0127] Druge tabletne formulacije. U još drugim izvođenjima su tablete M1 obložene premazom tramadola. Kod ove vrste preparata, pogodno jezgro koje sadrži M1 ili njegovu so u formi sa odloženim otpuštanjem je obloženo premazom koji sadrži tramadol, npr. prskanjem odgovarajućom tečnom formulacijom koja sadrži tramadol. Samo jezgro može biti tableta ili faza sa drugim oblikom.

[0128] Još druga izvođenja su takozvane tablete "bull-eye", koje su tablete sa šupljinom u koju se uklapa druga tableta. Tableta sa šupljinom posebno je u obliku slova U. Tableta sa šupljinom može sadržati M1 i drugu tabletu tramadola ili obrnuto. Tablete bull-eye se mogu napraviti u skladu sa poznatim postupcima, koristeći posebno prilagođene proboje u mašini za tabletiranje.

[0129] U bilo kojem od preparata koji su tablete, one mogu biti premazane odgovarajućim materijalom za oblaganje.

[0130] Preparati sa peletima. Dalja izvođenja su dozni oblici koji obuhvataju M1 formulisan u pelete, ovde dalje nazvanih "M1 peleti". Peleti sa M1 mogu biti pripremljeni prema postupcima kao što je gore opisano i mogu se oblagati, po želji.

[0131] Peleti M1 zauzvrat mogu biti obloženi premazom koji sadrži tramadol, npr. prskanjem M1 peleta odgovarajućom formulacijom koja sadrži tramadol. Ovim peletima M1 sa premazom tramadola mogu se poniti kapsule.

[0132] Peletima sa M1 se mogu puniti kapsule zajedno sa odgovarajućom formulacijom tramadola npr. formulisani kao prah, granulat ili sami formulisani kao peleti. Pelti sa M1 i formulacije sa tramadolom mogu se puniti u kapsulebilo kojim datim redom, prvo peletima sa M1 praćeno formulacijom tramadola ili obrnuto ili istovremno ili zajedno kao mešavina, npr. mešavina tramadola i peleta sa M1.

[0133] U daljim izvođenjima su obezbeđene kapsule koje sadrže pelete sa M1 i jednu ili više tableta tramadola. Tramadol tablete će očigledno biti takve veličine da mogu da se uklope u kapsule. Poželjno je da se jedna kapsula puni samo jednom tabletom tramadola.

[0134] U još drugim izvođenjima obezbeđen je takozvani dozni oblik "kapsula u kapsulu", tj. kapsula koja sadrži odgovarajuću formulaciju tramadola stavlja se u veću kapsulu koja sadrži pelete sa M1. Ili obratno, kapsula koja sadrži pelete sa M1 stavlja se u veću kapsulu koja sadrži odgovarajuću formulaciju tramadola. Pogodna formulacija tramadola može biti prah ili peleti.

[0135] Još neka druga izvođenja su vrećice ispunjene količinama peleta sa M1 i odgovarajućom formulacijom tramadola.

[0136] U još jednom aspektu, izvođenje se odnosi na postupak za proizvodnju farmaceutskog doznog oblika, pomenuti postupak koji obuhvata punjenje peleta sa M1 u odgovarajući kontejner i dalje dodavanje pogodne formulacije tramadola. U poželjnom aspektu kontejner je kapsula. Druga vrsta kontejnera je kesica.

[0137] Posebna varijanta izvođenja obezbeđuje jedinične dozne oblike koji sadrže granule sa M1 HCl kao što je ovde opisano, u količini koja je takva da dozni oblik sadrži delotvornu količinu M1 HCl. Posebna izvođenja takvih doznih oblika mogu sadržati od oko 10 mg do 100 mg M1 HCl po jedinici, poželjno od oko 15 mg do oko 75 mg M1 HCl po jedinici ili od oko 20 mg do oko 50 mg M1 HCl po jedinici.

[0138] Uopšteno govoreći, sve gore navedene kompozicije mogu biti predstavljene u jediničnom doznom obliku. Poželjne jedinične doze formulacija su one koje sadrže delotovornu dozu, ili njenu odgovarajuću frakciju aktivnog sastojka, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Veličina profilaktičke ili terapeutske doze obično varira sa prirodom i težinom stanja koje treba tretirati i sa načinom primene. Doza, a možda i frekvencija doze, takođe će se razlikovati u zavisnosti od starosne dobi, telesne težine i odgovora individualnog pacijenta.

[0139] Generalno, ukupna dnevna doza M1 kreće se od oko 40 mg dnevno do oko 200 mg dnevno, poželjno oko 60 mg dnevno do oko 160 mg dnevno, i poželjnije, oko 80 mg dnevno do oko 160 mg dnevno, u pojedinačnim ili podeljenim dozama. Ako se daju zajedno sa M1 u opcionim izvođenjima, ukupna dnevna doza tramadola se kreće od oko 20 mg dnevno do oko 400 mg dnevno, poželjno oko 40 mg dnevno do oko 300 mg dnevno, i poželjnije oko 60 mg dnevno do oko 200 mg dnevno, u pojedinačnim ili podeljenim dozama. Dalje se preporučuje da deca, pacijenti stariji od 65 godina, i oni sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre, inicijalno primaju male doze i da se doziranje titrira na osnovu individualnih odgovora i nivoima u krvi. Ponekad može biti neophodno da se u nekim slučajevima koriste doze izvan ovih opsega, što će biti očigledno onima iz oblasti tehnike. Dalje, primećuje se da lekar ili terapeut zna kako i kada da kratkotrajno prekine, prilagodi ili trajno prekine terapiju u odnou na odgovor individualnog pacijenta.

[0140] Tramadol je komercijalno dostupan iz različitih izvora ili može biti napravljen postupkom opisanim u US patentu 3,652,589, koji je uključen ovde referencom. O-desmetiltramadol se može sintetisati iz tramadola demetilacijom tramadola prema postupcima poznatim u stanju tehnike, koristeći, na primer, DIBAL ili Ph2PH i jedinjenje alkil litijuma (US patent 6,780,891, čiji je pronalazak uključen ovde referencom). Racemski O-desmetiltramadol se stoga može rešiti demetilacijom racemskog tramadola, koji je komercijalno dostupan kao racemska smeša (R,R)- i (S,S)-enantiomera. Racemski tramadol se može rešiti tako da se dobiju pojedinačni enantiomeri koji su demetilovani u skladu s tim da daju odgovarajući enantiomer O-desmetiltramadola (US patent 5,728,885, čiji je pronalazak uključen ovde referencom). Tako će demetilacija (1R, 2R)-tramadola dati (1R, 2R)-O-desmetiltramadol i demetilacija (1S, 2S)-tramadola će dati (1S, 2S)-O-desmetiltramadol.

[0141] Enantiomeri tramadol HCl-a mogu se rešiti primenom modifikacije postupka opisanog u US patentu 3,652,589, čiji je pronalazak uključen ovde referencom, koristeći D- ili L-dibenzoil vinske kiseline (DBTA). Ostali postupci koji se mogu koristiti za rešenje enantiomera obuhvataju formiranje dijastereoizomernih soli ili kompleksa ili derivata koji mogu biti izdvojeni, na primer, pomoću kristalizacije, gasno-tečne ili tečne hromatografije; selektivne reakcije jednog enantiomera sa reagensom specifičnim za enantiomer, na primer, enzimska oksidacija ili redukcija, praćeno separacijom modifikovanih i neizmenjenih enantiomera; i gasno-tečna ili tečna hromatografija u hiralnom okruženju, na primer, na hiralnom nosaču, kao što je silika sa vezanim hiralnim ligandom ili u prisustvu hiralnog rastvarača. Biće prihvaćeno da, gde je željeni enantiomer konvertovan u drugi hemijski entitet, pomoću nekog od postupaka izdvajanja opisanih gore, obično je potreban dodatni korak da se oslobodi željeni enantiomerni oblik. Alternativno, specifični enantiomer može se sintetisati pomoću asimetrične sinteze pomoću optički aktivnih reagensa, supstrata, katalizatora ili rastvarača, ili konvertovanjem jednog enantiomera u drugi pomoću asimetrične transformacije.

Deo I. Aktivni farmaceutski sastojak

Primer 1

(+/-)-Tramadol slobodna baza

[0142] Racemski tramadol hidrohlorid (5.00 g, 16,7 mmol, Fluka) je rastvoren u H2O (50 ml).

10 N NaOH (2 ml) je dodato u kapima na sobnoj temperaturi, pri čemu je nastala mutna emulzija. Smeša je mešana tokom15 minuta, zatim je ekstrahovana u CH2Cl2. Kombinovani organski filtrati su udruženi, i isprani sa zasićenim NaCl, zatim su osušeni preko Na2SO4. Rastvor je filtriran, zatim uparen kako bi se dobilo bistro ulje (4,30 g, 98%).

Primer 2

(+/-)-O-Desmetiltramadol slobodna baza (M1)

[0143] Tramadol slobodna baza (50,3 g, 191 mmol) je rastvoren u bezvodnom toluenu (130 mL) u, u peći osušenom balonu sa zaobljenim dnom od 2 litra. Rastvor je ohlađen u ledenom kupatilu, i 1M diizobutilaluminijum hidrid (DIBAL) u toluenu (500 mL, 500 mmol, 2,6 eq.) je dodat u kapima u ohlađen rastvor pod atmosferom azota. Dodavanje se odvijalo tokom perioda od 4,5 sata. Nakon dodavanja, rastvor je držan na ledenom kupatilu 30 minuta, zatim je ostavljen da se zagreje do sobne temperature, a zatim se refluksuje 18 sati. Rastvor je uklonjen sa grejanja i ostavljen da se ohladi na sobnu temperaturu, a zatim je smešten u ledeno kupatilo. Bezvodni etanol (250 mL) je zatim dodavan u kapima u rastvor, u toku otprilike 2 sata. Nakon dodavanja, rastvor je prebačen u 2-litarsku čašu i dodata je voda (250 mL) uz snažno mešanje. Reakciona smeša je filtrirana i sloj toluena je ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko natrijum sulfata. Rastvor je filtriran i uparen kako bi se dobilo 38,1 grama bele čvrste supstance (80% prinos). Analiza ovog materijala pomoću LC-MS u pozitivnom režimu pokazala je da je materijal čistoće >95%, sa glavnim pikom koji ima masu koja odgovara M1 (m/z = 250). Elementarna analiza: (teorijski) C, 72,25; H, 9,30; N, 5,62, i O, 12,83; (pronađeno) C, 72,43; H, 9,35; N, 5,66; i O, 12,79.

Primer 3

(+/-)-O-Desmetiltramadol HCl (M1 HCl)

[0144] U trovratnoj bočici, opremljenoj termometrom, M1 slobodna baza (33,5 g, 135 mmol) je rastvoren u bezvodnom izopropil alkoholu (230 mL) i hlađen u ledenom kupatilu. Bezvodna hlorovodonična kiselina (g) se sporo uduvava u rastvor da bi se zadržala temperatura reakcije ispod 25°C. Nakon unošenja >7 g HCl (>195 mmol), reakciona boca je zatvorena i uklonjena iz ledenog kupatila. Beli precipitat je nastao nakon iscrpljenja HCl. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature u toku 30 minuta, a zatim je vakuum filtrirana kroz Bihnerov levak. Filtrirani materijal je ispran bezvodnim izopropil alkoholom i osušen pod vakuumom do konstantne mase kako bi se dobilo 33 grama bele čvrste supstance (86%). Analiza ovog materijala pomoću LC-MS u pozitivnom režimu pokazala je da je materijal čistoće >98% čija je masa u skladu sa M1 (m/z = 250). Elementarna analiza: (teorijski) C, 63,04; H, 8,46; N, 4,90; i O, 11,20; (pronađeno) C, 63,13; H, 8,53; N, 4,90; i O, 11,20.

Deo II. Dozni oblici sa neposrednim otpuštanjem

Primer 4

Tečni oralni dozni oblici sa neposrednim otpuštanjem

[0145] Racemski M1 je u potpunosti rastvoren u vodi u koncentraciji od 1 mg/ml dodavanjem 50 mg M1 HCl u 50 ml vode kako bi se dobio Rastvor A. Odgovarajuća količina M1 je data ljudskom subjektu odvajanjem odgovarajuće zapremine Rastvora A .

Primer 5

Oralni dozni oblici sa neposrednim otpuštanjem u obliku tableta

[0146] Tabela 1 daje informaciju o sastojcima za dozni oblik sa neposrednim otpuštanjem u obliku tableta. Aktivni sastojci se mešaju sa celulozom dok se ne formira uniformna mešavina. Manja količina skroba se meša sa odgovarajućom količinom vode kako bi se formirala skrobna pasta. Ovo se tada pomeša sa uniformnom mešavinom dok se ne formira uniformna vlažna masa. Preostali kukuruzni skrob se dodaje u dobijenu vlažnu masu i meša dok se ne dobiju uniformne granule. Granule se zatim presejavaju kroz odgovarajuću mašinu za mlevenje, uz korišćenje sita od nerđajućeg čelika od 1/4 inča (6,35 mm).

[0147] Prosejane granule se zatim osuše u odgovarajućoj sušnici dok se ne dobije željeni sadržaj vlage. Sušene granule se zatim melju pomoću odgovarajuće mašine za mlevenje kroz sito od nerđajućeg čelika od 1/4 meša (6,35 mm). Magnezijum stearat se zatim meša i dobijena smeša se komprimuje u tablete željenog oblika, debljine, čvrstoće i dezintegracije. Tablete se oblažu standardnom vodenom ili ne-vodenom tehnikom. Tablete drugih čvrstoća mogu se pripremiti izmenom odnosa aktivnih sastojaka sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, snagom kompresije ili korišćenjem različitih tipova proboja.

TABELA 1

Primer 6

Humana farmakokinetika za jednokratnu dozu Tramadola i O-desmetiltramadola pri neposrednom otpuštanju

[0148] U otvorenom farmakokinetičkom istraživanju učestvovao je zdrav muški subjekt od 88 kg koji je ispunio određene kriterijume za uključivanje/isključivanje. Subjekt ima genotip CYP2D6*1/*4 intermedijarnog metabolizera (~35% populacije). Dobio je 100 mg oralne doze racemskog tramadol HCl-a u obliku komercijalno dostupne tablete sa neposrednim otpuštanjem (tj. dve tablete Ultram®, od 50 mg, lek na referentnoj listi po FDA narandžastoj knjizi), nakon čega je usledila eskalacija nedeljnih oralnih doza racemskog O-desmetiltramadol HCl-a koji je administriran u vidu tečnog oralnog doznog oblika sa neposrednim otpuštanjem (tj. rastvor A iz Primera 4). Podaci o in vitro rastvaranju za tablete

4

Ultram® dobijeni su iz FDA CDER baze podataka za metode http://vvv.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/. In vitro rastvaranje Ultram® tableta sa neposrednim otpuštanjem je bilo 70% na 10 min i 100% na 20 min.

[0149] Sva doziranja su razdvojena periodom ishrane od 7 dana. Posebno, nakon noćnog posta, subjekt je dobio jednu oralnu dozu od 100 mg racemskog tramadol HCl-a koja se sastoji od dve tablete komercijalne formulacije od 50 mg sa neposrednim otpuštanjem, sa vodom iz česme. Sedam dana kasnije, isti subjekt je dobio jednu oralnu dozu od 20 ml sa 1 mg/ml O-desmetiltramadol HCl-a, u potpunosti rastvorenog u vodi (tj., Rastvor A, ukupna doza od 20 mg), nakon čega je usledilo unošenje dodatne vode iz česme. Nikakva hrana nije bila dozvoljena 4 sata nakon administracije.

[0150] Za farmakokinetičku analizu, uzorci venske krvi sa EDTA kao antikoagulantom su uzeti pre svakog doziranja i na 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, i 24 sata posle svakog doziranja. Uzorci su centrifugirani, a sakupljeni krvni serum se čuva zamrznut na -20°C za analizu. U ovoj studiji nije bilo uzimanja uzoraka urina.

[0151] Tramadol i O-desmetiltramadol u uzorcima seruma su kvantifikovani pomoću LC/MS testa korišćenjem internog standarda koji se sastoji od izotopski obeleženog tramadola (Cantest, Burnaby, British Columbia, Canada). Kvantitativni opseg LC/MS testa bio je 1,00-500 ng/mL i za tramadol i za O-desmetiltramadol.

[0152] Nekompartmanske metode analize korišćene su za izračunavanje parametara farmakokinetike (PK) koristeći PK Solutions Verzija 2.0 za Windows XP (Summit Research Services, Montrose, CO, www.summitPK.com). Metoda rezidua (tj. ispravljanje krive ili variranje ugla) korišćena je za rešavanje koncentracija-vreme profila krive polaznog ili M1 u seriji eksponencijalnih odnosa koji odgovaraju fazama apsorpcije, raspodele i eliminacije koji se javljaju tokom vremena u krvi. Ovi eksponencijalni odnosi su zatim korišćeni za izračunavanje parametara PK pojedinačne doze, po dobro utvrđenim formulama. Podaci za PK jednostruke doze iz ove studije su grafički prikazani na slici 1 (tramadol u serumu, u panelu A, i M1 u serumu, u panelu B) i parametri jednostruke doze su sumirani u Tabeli 2.

[0153] PK parametri jednostruke doze za ovog muškog subjekta koji su dobijeni za 100 mg tramadola dobro su se složili sa srednjim vrednostima PK parametara za jednostruku dozu u informacijama o leku (podaci na etiketi za početni: Cmax= 308 ng/mL; Tmax= 1,6 h; poluvreme = 5,6 h; i informacije za M1: Cmax= 55 ng/mL; Tmax= 3,0 h; poluvreme = 6,7 h).

Međutim, u poređenju sa tramadolom sa neposrednim otpuštanjem, poluvreme M1 u serumu iz neposrednog otpuštanja M1 bilo je iznenađujuće veoma različito, značajno je smanjeno za oko pola. Bez želje da se ograniči teorijom, pretpostavlja se da je to zbog tramadola koji služi kao cirkulirajući, sporo otpuštajući depo za M1, gde tramadol predstavlja prolek koji se tokom vremena sporo metaboliše u jetri.

TABELA 2

[0154] Podaci za humani subjekt, za tramadol i njegov M1 metabolit u ovom primeru su pokazali: (i) efikasnu oralnu biodostupnost M1 kod čoveka koja ne zavisi od metabolizma tramadola, i (ii) korelaciju između M1 AUC za oralnu M1 dozu prema oralnoj dozi tramadola (tj. 40 mg M1 dala je M1 AUC od oko 70% od onog koji je dobijen sa 100 mg tramadola).

Primer 7

Humana farmakokinetika ravnotežnog stanja neposrednog otpuštanja tramadola i O-desmetiltramadola

[0155] Isti zdravi muški subjekt iz Primera 6, težine 88 kg učestvovao je u otvorenoj PK studiji u ravnotežnom stanju. Dobio je 10 uzastopnih oralnih doza, sa vodom, na svakih 6 sati (dovoljno da dođe do ravnotežnog stanja) bilo od 25 mg, 50 mg, 75 mg ili 100 mg racemskog tramadol HCl-a u obliku 1 polovine, 1 cele, 1 cele i 1 polovine ili 2 cele tablete komercijalno dostupne formulacije u vidu tableta sa neposrednim otpuštanjem (tj. 50 mg Ultram®), respektivno. Osim ove četiri deseto-dozirne sekvence, dobio je i dozirnu sekvencu koja se sastojala od 10 doza svakih 6 sati od 20 mg racemskog O-desmetiltramadol HCl-a koje su date u vidu želatinska kapsula sa neposrednim otpuštanjem koje sadrže po 20 mg O-desmetiltramadol HCl-a u prahu (tj. "20 mg M1 IR"). Svaka od deseto-dozirnih sekvenci je bila odvojena periodom od najmanje 12 sati za ispiranje, iako period ispranja nije bio strogo potreban u ovoj studiji, jer je ravnotežno stanje utvrđeno osmom dozom, u trenutku kada efektivno nema ostatka prethodne sekvence. Nije bilo ograničenja za ishranu ili za post.

[0156] Za analizu PK, 23 uzorka venske krvi (EDTA) su uzeta na 0,0, 0,25, 0,50, 0,75, 1,0, 1,25, 1,5, 2, 3, 4, 5 i 6 sati posle 9-tih i 0,25, 0,50, 0,75, 1,0, 1,25, 1,5, 2, 3, 4, 5 i 6 sati posle desetih doza (tj. vremenski period od 6 sati devete doze je ekvivalentan 0,0 časovnom intervalu za 10. dozu). Uzorci su centrifugirani, a sakupljeni krvni serum se čuva zamrznut na -20°C za analizu. U ovoj studiji nije bilo uzimanja uzoraka urina. Tramadol i O-desmetiltramadol u uzorcima seruma kvantifikovani su pomoću LC/MS testa (Warnex, Canada).

[0157] Podaci o PK ravnotežnom stanju za koncentracije M1 u serumu, iz ove studije, su grafički prikazani na slici 2, a parametri PK ravnotežnog stanja za koncentracije polaznog i M1 u serumu, sumirani su u Tabeli 3. Parametri PK ravnotežnog stanja za ovaj muški subjekt kada je doziran sa 100 mg racemskog tramadol HCl-a dobro su se složili sa srednjim vrednostima PK parametara za istu dozu u informacijama o leku (podaci na etiketi za početni: Cmax= 592 ng/mL; Tmax= 2,3 h; i etiketa za M1: Cmax= 110 ng/mL; Tmax= 2,4 h).

TABELA 3

4

[0158] Slika 2A prikazuje profil M1 u serumu u ravnotežnom stanju za 20 mg formulacije M1 IR u odnosu na predviđeni profil M1 u serumu u ravnotežnom stanju zasnovan na PK parametrima jedne doze za Rastvor A iz Primera 6. Slika 2B prikazuje profil M1 u serumu u ravnotežnom stanju za 20 mg M1 IR formulacije u odnosu na M1 u serumu u ravnotežnom stanju za različite doze komercijalno dostupnog tramadol u vidu tableta sa neposrednim otpuštanjem (Ultram® tablete).

[0159] U poređenju sa Ultram® tabletama, profil u serumu u ravnotežnom stanju za 20 mg IR M1 otkrio je veliku razliku u srednjoj vrednosti maksimuma u ravnotežnom stanju (Cssmax) i u srednjoj vrednosti minimuma u ravnotežnom stanju (Cssmin) za koncentracije M1 u serumu (tj. 'Css) u toku ciklusa doze 9 i 10 (tj.67 ng/mL) koji su premašili odgovarajuću vrednost za čak najveću dozu Ultram® (tj. 'Css = 41 ng/mL). Osim toga, vrednosti za Cssmaxi Cssminprelaze i podižu M1 terapeutski prozor koji se dobija sa Ultram® doziranjem prema informaciji o leku (tj.50 do 100 mg za 6 sati). Prema tome, i jednokratno doziranje i profili M1 u serumu u ravnotežnom stanju za M1 koji je primenjen kao formulacija sa neposrednim otpuštanjem, su iznenađujuće bili veoma različiti od profila M1 u serumu koji je dobijen terapeutski delotovornim dozama racemskog tramadol HCl-a koji je administriran u vidu formulacije sa neposrednim otpuštanjem (tj. Ultram® tablete). Opet, bez želje da se ograniči teorijom, pretpostavlja se da kada se M1 direktno primenjuje kao formulacija za neposredno otpuštanje, on se brzo očisti putem metabolizma jetre i bubrežnog izlučivanja. Za razliku od toga, kada se tramadol primenjuje kao formulacija sa neposrednim otpuštanjem, ona služi kao molekularni ekvivalent cirkulatornog sporo otpuštajućeg depoa za M1, produžavajući otpuštanje M1 i na taj način umanjuje razliku između Cssmaxi Cssminkoncentracija M1 u serumu tokom ciklusa doziranja.

[0160] Slika 3 prikazuje srednju vrednost koncentracije M1 u serumu u ravnotežnom stanju tokom doziranja 9 i 10 kao funkcije doze racemskog tramadol HCl-a koji je administriran u obliku formulacije sa neposrednim otpuštanjem (tj. Ultram® tablete). Postojala je izuzetna linearna proporcionalnost doze za srednju vrednost M1 u serumu u funkciji tramadol doziranja (srednja vrednost M1 = 0,95 x doza, R<2>= 0,9975).

Deo III. Dozni oblici sa odloženim otpuštanjem

Primer 8

Oralni dozni oblici sa odloženim otpuštanjem IIIa

[0161] Razvijena je serija monolitnih formulacija sa odloženim otpuštanjem (SR) zasnovanih na CDT® tehnologiji kako je opisano u US patentu 6,090,411.

[0162] Proizvodnja. M1.HCl SR tablete su pripremljene putem suvog mešanja i direktne kompresije. Sirovi materijali, bez lubrikanta, su propušteni kroz sito od 30 meša (otvor 0,595 mm) i smeša je ubačena u V-blender (Patterson-Kelly/Harsco Corporation. East Stroudsburg, PA) na 10 minuta mešanja. Lubrikant je zatim propušten kroz sito od 30 meša i dodat u mešavinu uz mešanje dodatnih 3 minuta. Formulacije serija su prikazane u Tabeli 4.

TABELA 4

Kompresija

Kodovi za proboje i kalupe (Natoli Engineering): A = 0,2812" (HOB 91270); B = 0,2347" x 0,5501" (HOB 67146); C = 0,2812" x 0,5000" (HOB 58651). HPMC = hidroksipropilmetil celuloza; MCC = mikrokristalna celuloza.

[0163] Smeša je ubačena u kontejner rotacione prese sa 10-stanica, Piccola (Riva) (Specialty Measurements Inc. Lebanon, NJ). Rotaciona presa je bila opremljena odgovarajućim alatom za proboj i instrumentima za glavnu kompresiju, pred-kompresiju, izbacivanje, usmerenje i senzorom za merenje brzine rotora. Postavke za svaku seriju su rezimirane u Tabeli 4.

4

[0164] Karakterizacija tableta. Srednje vrednosti fizičkih karakteristika: težina, debljina, tvrdoća i krhkost su testirani zajedno sa in vitro testom rastvaranja u različitim fiziološki relevantnim medijumima sa pH 1,2, 4,5 i 7,2 (Tabela 5). Rastvaranje svake SR formulacije određivano je upotrebom šest tableta po formulaciji, korišćenjem aparata za merenje rastvaranja, USP tip I (VanKel VK-7000, Cary, NC) sa brzinom lopatice od 75 ± 0,1 rpm i temperaturom kupatila od 37,0 ± 0,5°C. Medijum za rastvaranje je bio 900 mL 0,1 N HCl; pH 1,2, 0,05M acetatni pufer; pH 4,5 ili 0,05M fosfatni pufer; pH 7,2 (6 replikata za svaku pH). Detekcija uzoraka je vršena on-line svakog sata tokom trajanja otpuštanja, korišćenjem UV/vis spektrofotometra na 270 nm (Varian Cary 50, Cary, NC). Maksimalne vrednosti apsorbancije nakon 1 sata neprekinutog obrtanja korišćene su za izračunavanje otpuštanja.

TABELA 5

*Srednja vrednost. **Broj sati (“sati”) do naznačenog % rastvaranja in vitro određene su iz jednačine (snage ili polinoma) fitovane (R<2>> 0,99 za sve) sa podacima srednjih vrednosti rastvaranja za sve medijume (tj. PH 1,2, 4,5 i 7,2).

[0165] Kinetika rastvaranja formulacija SR100 do SR105 su suštinski nezavisne od pH, pri čemu su podaci za SR100 prikazani na slici 4 kao reprezentativni. Kinetika rastvaranja in vitro koja je nezavisna od pH se smatra dokazom da će kinetika rastvaranja in vivo takođe biti nezavisna od pH, tako da nije pod uticajem varijacija u gastrointestinalnoj pokretljivosti i pH. Ovo se smatra poželjnom osobinom SR tablete koja poboljšava konzistenciju kod in vivo kinetike otpuštanja, nezavisno od subjekta do subjekta i od doze do doze u istom subjektu.

[0166] Podaci o rastvaranju formulacija SR100, SR101 i SR102 prikazani su na slici 5A sa odabranim podacima iz testiranja prikazanih u Tabeli 5. Podaci o rastvaranju formulacija

4

SR103, SR104 i SR105 prikazani su na slici 5B sa odabranim podacima iz testiranja prikazanih u Tabeli 5. Kao što je prikazano na slici 5B, grafički podaci otpuštanja frakcije M1 koje se javljaju u funkciji kvadratnog korena vremena (¥t grafikoni) otkrivaju linearne korelacije (R<2>> 0,99) konzistentne sa ovim formulacijama u skladu su sa Higuchi kinetikom otpuštanja (Higuchi T. "“Mechanism of sustained action medication: theoretical analysis of rate of release of solid drugs dispersed in solid matrices” J Pharm Sci.1963;52:1145-1149).

[0167] Serije SR100 do SR102 su dizajnirane tako da se suštinski ponavljaju polovine M1 HCl doze (tj.20 mg naspram 40 mg M1 HCl) za kinetiku rastvaranja serije SR103 do SR105, respektivno. Slika 6 prikazuje direktna poređenja svakog SR oblika pri dozama jačine od 20 mg i 40 mg, i potvrdu da je kinetika rastvaranja SR100 slična onoj kod SR103, i SR101 je slična onoj za SR104, i SR102 je slična (ali u manjoj meri u odnosu na druga dva para) sa SR105.

Primer 9

Oralni dozni oblici sa odloženim otpuštanjem IIIba

[0168] Razvijena je serija formulacija sa odloženim otpuštanjem (SR) koja obuhvata neobložene i obložene hidrofilne polimerne jezgre. Osim SR311 koji je ispostavljao dozu od 20 mg M1 HCl, svi ostali uzorci u ovoj seriji ispostavljaju dozu od 40 mg HCl ili molarni ekvivalent M1 slobodne baze.

[0169] Materijali. Svi materijali koji su korišćeni za pripremu tableta bili su farmaceutskog stepena čistoće. Aktivni farmaceutski sastojci (API), M1 (tj. slobodna baza) i M1 HCl su dobijeni samostalno, korišćenjem prethodno opisanih sinteza. Tramadol HCl tablete sa odloženim otpuštanjem (tj. Ultra ER®) nabavljene su od Par Pharmaceuticals (Woodcliff, NJ) i korišćene su kao kontrola.

[0170] Proizvodnja tableta. Tabela 6, Tabela 7 i Tabela 8 navode izvore ekscipijenata i sastav pripremljenih tableta M1 i M1 HCl. Osim za formulaciju SR311, svi praškovi su samleveni i prosejani kroz sito sa otvorima od 325 Pm. Formulacije su pripremljene u serijama od 3-5 g. Prahovi za svaku formulaciju su prethodno izmešani u V-blenderu, u trajanju od 30 minuta. Za kompresiju praha korišćen je bikonveksni set alata i kalupa od 7 mm. Svaka bikonveksna tableta pojedinačno je komprimovana na Carver presi (Model C, Fred S. Carver Press, Menomonee Falls, WI) sa silom od 5000 ± 100 lbs i vremenom zadržavanja od 30 sekund, za tablete koje sadrže HPMC K4M Premium CR i sa silom od

4

3000 ± 100 lbs i vremenom zadržavanja od 30 sekundi za tablete koje sadrže Kollidon SR. Sve tablete su ostavljene da stoje na sobnoj temperaturi preko noći u zaptivenoj scintilacionoj bočici kako bi se omogućio bilo kakav elastični oporavak.

[0171] Formulacija SR311 je pripremljena kroz suvo mešanje i direktnu kompresiju. Sirovi materijali bez lubrikanta su prosejani kroz sito od 30 meša i ubačeni u V-blender (Patterson-Kelly/Harsco Corporation. East Stroudsburg, PA) uz mešanje u trajanju 10 minuta. Zatim je lubrikant prosejan kroz sito od 30 meša i dodat u mešavinu uz dodatno vreme od 3 minuta mešanja. Smeša je ubačena u kontejner rotacione prese sa 10-stanica Piccola (Riva) (Specialty Measurements Inc. Lebanon, NJ). Zbog izuzetno male količine mešavine, mešavina se ručno unosi u kalup kako bi se smanjio gubitak materijala. Korišćeni alat je bio okruglog oblika sa probojcem i kalupom od nehrđajućeg čelika sa prečnikom od 0,1875" proizvošača Elizabeth Carbide. Rotaciona presa je sadržala instrumente za glavnu kompresiju, pred-kompresiju, izbacivanje, usmerenje i senzor za merenje brzine rotora. Predkompresija je podešena na nulu, podešena je glavna kompresija od ~1,2KN (maksimalna kompresija za ovaj alat je 3,94KN), izmereno je ukupno izbacivanje puta od 80N, prosečno usmerenje od ~1N, a brzina rotora je iznosila ~10rpm.

TABELA 6

[0172] Oblaganje tableta. Tamo gde je naznačeno u Tabeli 7, tablete su obložene korišćenjem pilot postrojenja za oblaganje (Bolden, Chicago, IL). Brzina rotacije je podešena na 60 rpm. Stakleni vršni atomizer/raspršivač, Wheaton bench, bio je postavljen 30 cm od sloja suda za oblaganje, sa stalnim protokom od 10 ml/min. Rastvor za oblaganje je pripremljen rastvaranjem polimera, plastifikatora i/ili sredstva za stvaranje pora, u acetonu.

4

Oblaganje je vršeno sve dok se ne postigne željeno povećanje u težini tableta. Toplotni pištolj koji je postavljen na 45°C, korišćen je za sušenje rastvora premaza nakon nanošenja na tablete. Obložene tablete su postavljene u pećnicu na 45°C u trajanju od 1 sata, a zatim su ostavljene da stoje preko noći na sobnoj temperaturi.

TABELA 7

Oblaganje

[0173] Metodologija testiranja rastvaranja. Osim za formulaciju SR311, profili za in vitro otpuštanje za M1 i M1.HCl iz tableta su ispitani u pH 1,2 i/ili 7,4 puferski rastvor(e) (900 ml) na 37°C i pri 50 rpm korišćenjem Hansen”s six-station USP tip II uređaja za odrešivanje rastvaranja, sa lopaticama (model SR-8, Hansen Research Corp., CA). Puferski rastvori su pripremljeni u skladu sa procedurama USP 31/NF 26 (United States Pharmacopeia 31/National Formulary, Vol. 1, p. 813, Washington, DC). Alikvoti (po 1 ml) su uzimani u unapred određenim vremenskim intervalima i odmah su zamenjeni sa jednakim zapreminama svežeg sredstva za rastvaranja. Odvojeni uzorak razblažen je sa 1 ml 0,1N HCl i analiziran pomoću tečne hromatografije visokih performansi (HPLC) (vide infra). Svi testovi rastvaranja su izvedeni u triplikatu.

4

TABELA 8

[0174] HPLC metodologija. Korišćen je potpuno automatizovan Shimadzu SCL-10 hromatografski sistem, opremljen sa analognom kolonom C18 (Phenomenex Gemini, 150 x 3 mm, 110 A, veličina čestica 3 P). Lek je elutiran sa smešom 3:1 (v/v) voda:metanol koja sadrži 2% sirćetne kiseline i 1% trietilamina. Protok je bio 0,2 ml/min, detektor je podešen na 274, 272 ili 271 nm za tramadol HCl, M1 HCl i M1 slobodnu bazu, respektivno. Sadržaj leka u uzorku određen je metodom apsolutne kalibracione krive.

[0175] Metodologija testiranja rastvaranja SR311. Rastvaranje SR311 izvedeno je sa šest tableta po formulaciji korišćenjem uređaja za rastvaranje USP tip I (VanKel VK-7000, Cary, NC;) sa brzinom lopatica od 75 ± 0,1 rpm i temperaturom u kupatilu 37,0 ± 0,5°C. Medijum za rastvaranje je bio 900 mL 0,1 N HCl, pH 1,2; 0,05M acetatni pufer, pH 4,5 ili 0,05M fosfatni pufer; pH 7,2 (6 replikacija za svaku vrednost pH). Uzorci su detektovani on-line svakog sata tokom trajanja otpuštanja korišćenjem UV/vis spektrofotometra na 270 nm (Varian Cary 50, Cary, NC). Maksimalne vrednosti apsorbance nakon 1 sata neprekinutog obrtanja korišćene su za izračunavanje otpuštanja.

[0176] Rezultati 1 – neobložene monolitne tablete na bazi HPMC. Monolitne tablete zasnovane na HPMC su pripremljene kao formulacije SR201 do SR206, a podaci iz in vitro testiranja rastvaranja u fiziološki relevantnom medijumu pH 7,4 prikazani su u Tabeli 9 za SR201 do SR205. Bez ograničenja teorijom, pretpostavlja se da mehanizam otpuštanja SR201 do SR206 uključuje (i) hidrataciju tablete i formiranje hidrogelne matrice, i (ii) solubilizaciju i naknadnu difuziju API kroz hidrogelnu matricu. Stoga je, što je veća količina HPMC K4M, to je veća difuziona barijera i, što je posledično, sporije otpuštanje leka.

Kinetika rastvaranja formulacija SR201 do SR205 je zavisila od pH, gde su podaci za SR204 u medijumima sa pH 1,2 i 7,4 reprezentativni. Bez želje da se ograniči teorijom, postavljena je hipoteza da relativna nerastvorljivost M1 slobodne baze čini rastvaranje ovih formulacija visoko zavisnim od pH jer pH utiče na brzinu konverzije u više rastvorljivu M1 HCl so. Razvoj SR206 kod koga je primenjena M1 HCl so, ali je inače imao istu formulaciju kao SR204, imao je za cilj da proizvede SR206 rastvarenje kao pH nezavisno (kinetika rastvaranja za SR206 ovde su kao SR204 pri pH 7,4). U skladu sa ovim utiskom, profil oslobađanja M1 HCl iz druge neobložene tablete SR301 koja je zasnovana na HPMC K4M je bio relativno nezavistan od pH, sa podacima u medijumima pri pH 1,2 i 7,4 koji su prikazani na slici 7. Kontrola za tramadol HCl sa produženim otpuštanjem (Ultram ER®) je prikazana za poređenje. Prednosti rastvaranja SR tableta koje je nezavisno od pH u smislu konzistencije in vivo kinetike otpuštanja nezavisno od subjekta do subjekta i od doze do doze u istom subjektu su već diskutovane.

TABELA 9

[0177] Rezultati 2 - Obložene tablete. Da bi se dodatno produžio profil SR301, razvijene su obložene formulacije SR302 do SR305 koje su imale ista jezgra tableta, ali su sada obložene etilcelulozom koja sadrži 1, 5, 10 i 15% trietil citrata kao plastifikatora. Kao što je prikazano na slici 8, ove formulacije su obezbedile profile sa odloženim otpuštanjem sa dužim trajanjem u odnosu na kontrolu Tramadol HCl ER (Ultram ER®) i u skladu sa

1

nezavisnošću od pH koja se ranije pokazala za isto SR301 jezgro bez obloge, gde pH nezavisne u svom obloženom obliku su prikazane podacima za SR302 na slici 9 kao reprezentativne.

[0178] Sa dodatkom sredstva za formiranje pora PVP K-25 i zamenom dibutil sebakata za trietil citrat kao plastifikatorom u oblozi, profil odloženog otpuštanja za SR306 je kraći i značajno je sličan sa Tramadol HCl ER (Ultram ER®) kontrolom što je prikazano na slici 10 (napomena je da SR306 sadrži drugačiji API od Ultram ER® kontrole). Poznato je da (i) obložene tabletne formulacije sa odloženim otpuštanjem mogu biti poništene od strane korisnika koji vrše zloupotrebe leka, jednostavnim drobljenjem tableta, i (ii) održavanje kontrole nad karakteristikama rastvaranja tokom komercijalne proizvodnje može biti izazovno. Shodno tome, neobložene monolitne tablete sa odloženim otpuštanjem obično su poželjnije od obloženih tableta sa odloženim otpuštanjem.

[0179] Rezultati 3 – neobložene monolitne tablete na bazi Kollidon®. Monolitne tablete zasnovane na Kollidon®-u su pripremljene kao formulacije SR307 do SR311, i podaci iz in vitro testiranja rastvaranja u fiziološki relevantnom medijumu sa pH 7,4 prikazani su u tabeli 9, a profili otpuštanja su prikazani na slici 11. U svim slučajevima, inicijalno brzo otpuštanje, nakon čega sledi sporo oslobađanje M1 je uočeno. Rastvaranje tableta zasnovanih na bazi Kollidon®-u je bilo nezavisno od pH, kao što je prikazano za SR311 kao reprezentativnog, na slici 12.

Primer 10

Humana farmakokinetika za jednokratnu dozu O-desmetiltramadola pri odloženom otpuštanju

[0180] Isti zdravi muški subjekt iz Primera 6, težine 88 kg učestvovao je u otvorenoj PK studiji sa jednokratnim doziranjem (genotip CYP2D6*1/*4 intermedijarnog metabolizera, ~35% populacije). Subjekat je dobio jednokratnu oralnu dozu svake od 12 različitih (i) SR formulacija i (ii) SR+IS kombinacije formulacija sa različitim in vitro kinetikama rastvaranja, kao što je sumirano u Tabeli 10. Podaci za pojedinačno doziranje IR kontrolnih formulacija Tramadola HCl (T1 = 100 mg) i M1 HCl (M1 = 20 mg, M2 = 40 mg) reprodukovani su iz Tabele 2 u svrhu poređenja. Pored toga, subjekt je primio drugu jednokratnu dozu kontrolnog IR Tramadol HCl-a (T2 = 100 mg).

2

[0181] Sva doziranja su bila razdvojena bar jedan dan u svrhu ispiranja. Hrana je bila ograničena 30 minuta pre i nakon primene doze, ali u suprotnom nije bila ograničena. Za farmakokinetičke analize, uzorci venske krvi sa EDTA kao antikoagulantom uzeti su pre svakog doziranja i tokom 24 sata posle svakog doziranja (obično 14-16 uzoraka). Uzorci su centrifugirani, a sakupljeni serum se čuva zamrznut na -20°C za analizu. U ovoj studiji nije bilo uzimanja uzoraka urina. Tramadol i O-desmetiltramadol u uzorcima seruma su kvantifikovani pomoću LC/MS testa (Warnex, Canada).

[0182] Nekompartmanske metode analize korišćene su za izračunavanje parametara farmakokinetike (PK) koristeći PK Solutions Verzija 2.0 za Windows XP (Summit Research Services, Montrose, CO, www.summitPK.com). Metoda rezidua (tj. ispravljanje krive ili variranje ugla) korišćena je za rešavanje koncentracija-vreme profila krive M1 u seriji eksponencijalnih odnosa koji odgovaraju fazama apsorpcije, raspodele i eliminacije koji se javljaju tokom vremena u krvi. Ovi eksponencijalni odnosi su zatim korišćeni za izračunavanje parametara PK pojedinačne doze, po dobro utvrđenim formulama. Podaci za PK jednostruke doze su zatim korišćeni za izračunavanje predviđenih PK parametara u ravnotežnom stanju, uključujući Cssmini Cssmax, i njihovu razliku ('Css).

[0183] Parametri PK za jednokratnu dozu i predviđeni PK parametri za ravnotežno stanje su sumirani u Tabeli 10. PK profili za SR IR kombinacije formulacija, SR307 T3 i SR105 T3 su grafički prikazani na slici 13. Humani podaci na ovom primeru su pokazali, (i) da različita in vitro kinetika rastvaranja dovodi do različitih PK parametara za jednokratne doze, (ii) da različiti PK parametri za jednokratnu dozu dovode do različitih predviđenih vrednosti za Cssmin, Cssmaxi 'Css, i (iii) da, iznenađujuće, SR M1 IR tramadol kombinacija formulacije sa određenom kinetikom rastvaranja i određene doze M1 i tramadola u suštini repliciraju profil jednokratne doze M1 u serumu kada se koristi jednokratna doza od 100 mg tramadola. Ova druga se oštro razlikuje od veoma različitih profila jednokratne doze M1 u serumu koji je neočekivano dobijen kada je M1 dat kao IR formulacija u odnosu na IR tramadol (videti sliku 1 i Primer 6).

Primer 11

In vitro-in vivo korelacioni model odloženog otpuštanja O-Desmetiltramadol-a

[0184] In vitro-in vivo korelacija (IVIVC) je definisana kao korelacija između in vitro profila rastvaranja leka i njegovog in vivo profila apsorpcije lekova. Korišćenjem humane PK-e za jedinokratnu dozu i in vitro podataka o rastvaranju za IR i SR M1 dozne oblike opisane ovde, razvijen je IVIVC model koji predstavlja tačka-po-tačka odnos između in vitro brzine rastvaranja i in vivo M1 ulazne brzine za svaki SR dozni oblik. IVIVC model je razvijen u dvostepenom procesu koji se sastojao od dekonvolucije i konvolucije. Dekonvolucija, konvolucija i ostali obračuni koji se odnose na razvoj IVIVC modela izvršeni su u IVIVC_0.1.5, slobodno distribuiranom softverskom paketu za IVIVC modelovanje i validaciju (napisano u R, http://pkpd.kmu.edu.tv/).

[0185] Faza (1) - dekonvulacija: oralni rastvor M1 HCl potpuno rastvoren u vodi je korišćen da se dobije "referentni profil koncentracije u serumu" kada postoji nula odlaganja u rastvaranju (tj. ne postoji odloženo otpuštanje po definiciji). Konkretno, podaci iz oralnog doziranja 40 mg M1 rastvorenog u vodi (tj. 40 ml rastvora A iz Primera 4) sakupljeni su u propisanom csv formatu sa decimalnim odvajanjem, koji je unet u IVIVC_0.1.5 kao referentni profil koncentracije u serumu. Parametri PK (ka, kel, Vd) su određeni za referentni profil koncentracije u serumu korišćenjem Nelder-Mead Simplex algoritma koji je dostupan u IVIVC_0.1.5. Korišćenjem PK parametara referentnog profila koncentracije u serumu i in vitro podataka o rastvaranju za svaku SR formulaciju, frakcija M1 koja je apsorbovana in vivo u funkciji vremena, predviđena je za svaku SR formulaciju dekonvolucijom korišćenjem metode Wagner-Nelson koji je dostupan u IVIVC_0.1.5.

[0186] Faza (2) - Konvolucija: Predviđeni deo M1 koji je apsorbovan in vivo u funkciji vremena zatim je konvergovan u predviđene koncentracije u serumu, korišćenjem metode konvolucije koja je dostupna u IVIVC_0.1.5.

TABELA 11

[0187] IVIVC model koji je tako razvijen je validiran u IVIVC_0.1.5 procenom predvidljivosti korelacije. Prosečna "greška predviđanja" u Cmaxi AUC za svaku SR formulaciju u odnosu na stvarne podatke izračunato je pomoću IVIVC_0.1.5 (Tabela 11).

[0188]

Koeficijent korelacije između predviđene frakcije apsorbovane in vivo i frakcije koja se otpušta in vitro je izračunata (R<2>= 0,80) za sve SR formulacije (Slika 14). Stvarni nausprot IVIVC-modelom predviđenih profila koncentracije u serumu su grafički prikazani za svaku seriju SR formulacija na Slici 15 (monolitni CDT®), Slici 16 (monolitni HPMC) i Slici 17 (monolitni kollidon).

Primer 12

Humana farmakokinetika ravnotežnog stanja odloženog otpuštanja O-desmetiltramadola

[0189] Isti zdravi muški subjekt iz Primera 6, težine 88 kg učestvovao je u otvorenoj PK studiji u ravnotežnom stanju. Dobio je 10 uzastopnih oralnih doza, sa vodom, na svakih 6 sati (dovoljno da dođe do ravnotežnog stanja), bilo od SR100, SR101, SR102 ili SR311. Svaka od deseto-dozirnih sekvenci je bila odvojena periodom od najmanje 12 sati za ispiranje, iako period ispiranja nije bio strogo potreban u ovoj studiji, jer je ravnotežno stanje utvrđeno osmom dozom, u trenutku kada efektivno nema ostatka prethodne sekvence. Nije bilo ograničenja za ishranu ili za post.

[0190] Za analizu PK, 23 uzorka venske krvi (EDTA) su uzeta na 0,0, 0,25, 0,50, 0,75, 1,0, 1,25, 1,5, 2, 3, 4, 5 i 6 sati posle 9-tih i 0,25, 0,50, 0,75, 1,0, 1,25, 1,5, 2, 3, 4, 5 i 6 sati posle desetih doza (tj. vremenski period od 6 sati devete doze je ekvivalentan 0,0 časovnom intervalu za 10. dozu). Uzorci su centrifugirani, a sakupljeni krvni serum se čuva zamrznut na -20°C za analizu. U ovoj studiji nije bilo uzimanja uzoraka urina. O-desmetiltramadol u uzorcima seruma kvantifikovani su pomoću LC/MS testa (Warnex, Canada).

[0191] Podaci o PK parametrima u ravnotežnom stanju za koncentracije M1 u serumu, su sumirani u Tabeli 12, za SR100, SR101, SR102 i SR311 (M1 IR HCl iz Primera 7 je takođe prikazan radi poređenja). Koncentracije M1 u serumu u ravnotežnom stanju za 9. i 10. dozu SR102 su grafički prikazane na slici 18. Radi poređenja, Slika 18 takođe prikazuje profil M1 u serumu, u ravnotežnom stanju iz Primera 7 za IR formulacije od 20 mg M1 HCl, i 25, 50, 75 i 100 mg tramadol HCl-a (tj. komercijalno dostupne tablete Ultram® sa neposrednim otpuštanjem).

[0192] U poređenju sa IR profilom u ravnotežnom stanju od 20 mg, SR100, SR101, SR102 i SR311 su umanjile razliku između srednje Cssmaxi Cssmin(tj. 'Css) za M1 u serumu (Tabela 12). Iznenađujuće je da je profil M1 u serumu za ravnotežno stanje za SR102 u suštini repliciran profil M1 u serumu za Ultram® tablete u dozama od 25-50 mg (Slika 18), kao i 'Css od 50 mg Ultram® ( tj.21 prema 20 ng/mL, uporediti Tabela 3 sa Tabelom 12).

[0193] Humani podaci u ovom primeru su pokazali da (i) M1 SR formulacije sa različitom kinetikom in vitro rezultuju različitim parametrima PK-a u ravnotežnom stanju, i da (ii) iznenađujuće, M1 SR formulacije sa određenom kinetikom rastvaranja suštinski repliciraju profil M1 u serumu za ravnotežno stanje koji je dobijen kod doziranja tramedola u ravnotežnom stanju. Za razliku od neadekvatnog (tj. ograničenog ili nepostojećeg) profila M1 u serumu koji se vidi kod CYP2D6 slabih metabolizera kojima se daje tramadol a koji su otporni na njegove analgetske efekte, M1 SR formulacije, kao što je ovde obezbeđeno, pružaju adekvatan terapijski M1 profil kod svih subjekata, bez obzira na njihov CYP2D6 genotip.

Primer 13

Humana farmakokinetika ravnotežnog stanja odloženog otpuštanja kombinovanih formulacija

[0194]

Isti zdravi muški subjekt iz Primera 6, težine 88 kg učestvovao je u otvorenoj PK studiji u ravnotežnom stanju. Studija je izvedena kao u primeru 12 gde je kod subjekta primenjena (i) jedna SR102 tableta (tj. 20 mg M1 u formulaciji sa odloženim otpuštanjem) istovremeno sa 15 mg IR tramadol HCl-a (tj. Ultram®) ili (ii) dve SR102 tablete (tj. 40 mg M1) istovremeno sa 30 mg IR tramadol HCl-a.

TABELA 13

[0195] Parametri PK za koncentracije M1 u serumu za ravnotežno stanje i polaznog, su rezimirani u Tabeli 13 (parametri za Tramadol IR HCl takođe su prikazani iz Primera 7 radi poređenja). Koncentracije M1 u serumu u ravnotežnom stanju za 9. i 10. dozu kombinovanih formulacija prikazane su grafički na Slici 19. Profili M1 u serumu iz Primera 7 prikazani su radi poređenja za IR formulacije od 25, 50, 75 i 100 mg tramadol HCl-a (tj. komercijalne Ultram® tablete).

[0196] Profil M1 u serumu u ravnotežnom stanju za SR102 plus 15 mg IR tramadola u suštini je repliciran profil M1 u serumu u ravnotežnom stanju za Ultram® tablete u dozi od 75 mg (Slika 19). Iznenađujuće, kada je IR tramadol primenjen sa SR102 kao kombinacija, prosečni nivoi M1 i tramadola u serumu bili su veći od predviđenih nivoa na osnovu podataka za SR102 (Primer 12) i IR tramadol HCl-a (Primer 7) kada se daju odvojeno. Stvarni i predviđeni profili za M1 i tramadol u serumu su grafički prikazani na slikama 20A i 20B, respektivno.

[0197] Humani podaci u ovom primeru su pokazali da (i) SR M1 i IR tramadol kombinovane formulacije suštinski repliciraju profil M1 u serumu u ravnotežnom stanju koji je dobijen kod doziranja tramadola u ravnotežnom stanju, i (ii) SR M1 i IR tramadol kombinovane formulacije imaju srednju vrednost koncentracija M1 u serumu i tramadola u serumu veću od predviđene na osnovu nivoa za svaku pojedinačnu primenu.

Primer 14

Kombinacije tableta sa odloženim otpuštanjem

[0198] Dve poželjne kombinacije tableta sa odloženim otpuštanjem (SR) prikazane su u Tabeli 14.

TABELA 14

[0199] SR106 je proizveden kao što je opisano u Primeru 8 za SR105. SR107 je pripreman zasebno homogenim mešanjem sirovih materijala SR sloj i IR sloj. Ove dve mešavine su zatim komprimovane u tabletnoj presi (Korsch EK0) kako bi se obezbedila dvoslojna tableta uvođenjem 146,5 mg prvog SR sloja smeše u kalup i ručno predkompresovane i, nakon dodavanja 100 mg druge mešavine IR sloja, finalno su potpuno kompresovane u tabletu.

Primer 15

Humana farmakokinetika ravnotežnog stanja odloženog otpuštanja kombinovanih tableta

1

[0200] Zdravi subjekti će učestvovati u otvorenoj PK studiji u ravnotežnom stanju i dobijaće 10 uzastopnih oralnih doza, sa vodom, na svakih 6 sati (dovoljno da dođe do ravnotežnog stanja) koje će biti: 1 tableta SR106, 2 tablete SR106, 1 tableta SR107, 2 tablete SR107, 1 tableta tramadola i/ili 2 tablete tramadola (svaka tramadol tableta je Ultram® 50 mg tableta). Svaka od deseto-dozirnih sekvenci će biti odvojena periodom od najmanje 12 sati za ispiranje, iako period ispranja nije strogo potreban. Neće biti ograničenja za ishranu ili za post. PK analiza će biti kao u Primeru 12. Subjekti koji uzimaju 1-2 tablete SR106 ili SR107 će imati M1 profil u ravnotežnom stanju suštinski isti bez obzira na njihov genotip CYP2D6, i u okviru opsega M1 profila kod normalnih metabolizera koji uzimaju 1-2 tablete tramadola. Svi subjekti će biti izloženi polaznom molekulu (tj. samom racemskom tramadolu) bez obzira na genotip CYIP2D6 subjekta. Tako, bez obzira na genotip CYP2D6, SR106 i SR107 će obezbediti i metabolit M1 i matični lek i obnoviti čitav spektar opioidne i monoaminergičke aktivnosti koji se vidi kod normalnih subjekata nakon doziranja sa konvencionalnim tramadolom.

Primer 16

Kombinovane formulacije

[0201] Kombinacije M1 i tramadola koje obezbeđuju odgovarajuće terapeutske profile M1 i tramadola u serumu kod ravnotežnog stanja prikazane su u Tabeli 15.

TABELA 15

[0202] Boldovane kombinacije ukazuju na poželjne kombinacije. M1 je poželjno SR formulacija, a tramadol je poželjno IR formulacija. M1 formulacija je poželjnije SR102.

2

Claims (13)

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska kompozicija za oralnu primenu koja obuhvata O-desmetiltramadol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je O-desmetiltramadol (1S, 2S)-O-desmetiltramadol ili kombinacija oba (1R, 2R)-O-desmetiltramadol i (1S, 2S)-O-desmetiltramadol, pri čemu je farmaceutska kompozicija oralni dozni oblik sa odloženim otpuštanjem, gde oralni dozni oblik sa odloženim otpuštanjem ima brzinu rastvaranja in vitro odabranu iz grupe koja se sastoji od između 15 i 74% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 1 sata; između 28 i 91% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 2 sata; između 38 i 101% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 3 sata; između 47 i 105% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 4 sata; između 59 i 105% O-desmetiltramadol koji se oslobađa nakon 6 sati; između 68 i 105% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 8 sati; između 75 i 105% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 10 sati; između 79 i 105% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 12 sati; i 100% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 24 sata, kada se meri pomoću USP Apparatus I Basket metode na 75 rpm u 900 ml 0,05 M fosfatnog pufera na pH 7,2 i na 37°C.

2. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, koja dalje obuhvata farmaceutski prihvatljiv nosač; ili gde je farmaceutska kompozicija u obliku tablete ili kapsule.

3. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, gde oralni dozni oblik sa odloženim otpuštanjem ima brzinu rastvaranja koja je odabrana iz grupe koja se sastoji od između 21 i 72% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 1 sata; između 34 i 89% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 2 sata; između 44 i 99% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 3 sata; između 52 i 105% O-desmetiltramadol koji se oslobađa nakon 4 sata; između 65 i 105% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 6 sati; između 70 i 105% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 8 sati; između 81 i 105% O-desmetiltramadol koji se oslobađa nakon 10 sati; između 86 i 105% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 12 sati; i oko 100% O-desmetiltramadol koji se oslobađa nakon 24 sata; poželjno gde oralni dozni oblik sa odloženim otpuštanjem ima brzinu rastvaranja koja je odabrana iz grupe koju čine između 25 i 54% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 1 sata; između 40 i 69% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 2 sata; između 52 i 82% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 3 sata; između 61 i 92% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 4 sata; između 78 i 101% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 6 sati; između 83 i 105% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 8 sati; između 89 i 105% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 10 sati; između 91 i 105% Odesmetiltramadola koji se oslobađa nakon 12 sati; i oko 100% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 24 sata.

4. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, gde kompozicija sadrži dve ili više faza, pri čemu je prva faza O-desmetiltramadol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i farmaceutski prihvatljiv nosač, a druga faza je racemski tramadol.

5. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 4, gde prva faza sadrži glavni deo O-desmetiltramadola ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, a druga faza sadrži glavni deo racemskog tramadola; ili gde su prva i druga faza u obliku mnoštva slojeva, i gde najmanje jedan sloj sadrži O-desmetiltramadol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i najmanje još jedan sloj sadrži racemski tramadol.

6. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, koja dalje obuhvata dva sloja, gde prvi sloj sadrži racemski tramadol a drugi sloj sadrži O-desmetiltramadol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; poželjno dalje obuhvata treći sloj izolatora koji se nalazi između drugog sloja O-desmetiltramadola i prvog sloja racemskog tramadola.

7. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 4, gde najmanje jedna od faza ima oblik peleta; poželjno gde sve faze imaju oblik peleta ili poželjno gde peleti sadrže ili O-desmetiltramadol ili njegovu so ili racemski tramadol.

8. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, gde je količina O-desmetiltramadola od 5 mg do 100 mg; ili dalje, koja uključuje racemski tramadol u količini od 5 mg do 200 mg.

9. Oralni dozni oblik sa odloženim otpuštanjem koji obuhvata O-desmetiltramadol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku za lečenje poremećaja oralnom primenom, pri čemu navedeni poremećaji su modulirani barem delimično, aktivnošću opijatnog receptora ili aktivnošću monoamina, pri čemu oralni dozni oblik sa odloženim otpuštanjem ima brzinu in vitro rastvaranja odabranu iz grupe koja se sastoji od između 15 i 74% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 1 sata; između 28 i 91% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 2 sata; između 38 i 101% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 3 sata; između 47 i 105% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 4 sata; između 59 i 105% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 6 sati; između 68 i 105% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 8 sati; između 75 i 105% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 10 sati; između 79 i 105% O-desmetiltramadola

4

koji se oslobađa nakon 12 sati; i 100% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 24 sata, kada se meri pomoću USP Apparatus I Basket metode na 75 rpm u 900 ml 0,05 M fosfatnog pufera na pH 7,2 i na 37°C.

10. Oralni dozni oblik sa odloženim otpuštanjem koji obuhvata O-desmetiltramadol i racemski tramadol, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u postupku za lečenje poremećaja moduliranih barem delimično, aktivnošću opijatnog receptora ili aktivnošću monoamina, pri čemu oralni dozni oblik sa odloženim otpuštanjem ima brzinu in vitro rastvaranja odabranu iz grupe koja se sastoji od između 15 i 74% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 1 sata; između 28 i 91% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 2 sata; između 38 i 101% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 3 sata; između 47 i 105% O-desmetiltramadol koji se oslobađa nakon 4 sata; između 59 i 105% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 6 sati; između 68 i 105% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 8 sati; između 75 i 105% O-desmetiltramadol koji se oslobađa nakon 10 sati; između 79 i 105% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 12 sati; i 100% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 24 sata, kada se meri pomoću USP Apparatus I Basket metode na 75 rpm u 900 ml 0,05 M fosfatnog pufera na pH 7,2 i na 37°C.

11. Oralni dozni oblik sa odloženim otpuštanjem koji obuhvata O-desmetiltramadol i racemski tramadol, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu prema zahtevu 10, gde je sisar slab metabolizer ili ultrabrz metabolizer tramadola; ili naznačeno time da sisar ima CYP2D6 genotip sa jednim neaktivnim alelom ili više od dva alela; ili gde se farmaceutska kompozicija primenjuje oralno; ili gde farmaceutska kompozicija koja obuhvata O-desmetiltramadol i racemski tramadol ima težinski odnos od 95:5 do 5:95 (O-desmetiltramadol prema racemskom tramadolu); ili gde farmaceutska kompozicija koja obuhvata O-desmetiltramadol i racemski tramadol ima težinski odnos od 80:20 do 20:80 (O-desmetiltramadol prema racemskom tramadolu); ili gde je količina O-desmetiltramadola 5 mg do 100 mg i količina racemskog tramadola je 5 mg do 200 mg u farmaceutskoj kompoziciji; ili gde je količina O-desmetiltramadola 10 mg do 50 mg i količina racemskog tramadola je 10 mg do 50 mg u farmaceutskoj kompoziciji; ili gde je O-desmetiltramadol u farmaceutskoj kompoziciji (1S, 2S)-O-desmetiltramadol ili kombinacija oba (1R, 2R)-O-desmetiltramadola i (1S, 2S)-O-desmetiltramadola; ili gde je O-desmetiltramadol u farmaceutskoj kompoziciji u formi sa odloženim otpuštanjem.

12. Oralni dozni oblik sa odloženim otpuštanjem koji obuhvata O-desmetiltramadol, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu prema zahtevu 9, ili oralni dozni oblik sa odloženim otpuštanjem koji obuhvata O-desmetiltramadol i racemski tramadol, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za upotreba prema zahtevu 11, gde je poremećaj odabran iz grupe koju čine akutni bol, hronični bol, afektivni poremećaji, poremećaji nedostatka pažnje, poremećaji u ishrani, zloupotreba supstanci, i urinarna inkontinencija.

13. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata O-desmetiltramadol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i tramadol, gde su O-desmetiltramadol i tramadol u težinskom odnosu od 95:5 do 5:95 (O-desmetiltramadol prema tramadolu) u farmaceutskoj kompoziciji; poželjno gde su O-desmetiltramadol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i tramadol u težinskom odnosu od 80:20 do 20:80 (O-desmetiltramadol prema tramadolu) u farmaceutskoj kompoziciji; poželjno gde su O-desmetiltramadol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i tramadol u težinskom odnosu od 60:40 do 40:60 (O-desmetiltramadol-tramadol) u farmaceutskj kompoziciji; poželjno gde je O-desmetiltramadol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so (1S, 2S)-O-desmetiltramadol ili kombinacija oba (1R, 2R)-O-desmetiltramadola i (1S, 2S)-O-desmetililtramadola; ili poželjno gde je tramadol odabran iz grupe koju čine (1S, 2S)-tramadol, (1R, 2R)-tramadol i racemat tramadola, pri čemu je oralni dozni oblik sa odloženim otpuštanjem ima brzinu rastvaranja in vitro izabranu iz grupe koja se sastoji od između 15 i 74% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 1 sata; između 28 i 91% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 2 sata; između 38 i 101% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 3 sata; između 47 i 105% O-desmetiltramadol koji se oslobađa nakon 4 sata; između 59 i 105% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 6 sati; između 68 i 105% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 8 sati; između 75 i 105% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 10 sati; između 79 i 105% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 12 sati; i 100% O-desmetiltramadola koji se oslobađa nakon 24 sata, kada se meri pomoću USP Apparatus I Basket metode na 75 rpm u 900 ml 0,05 M fosfatnog pufera na pH 7,2 i na 37°C.