RS56660B1 - Kompozicije koje sadrže benzodiazepine kratkotrajnog dejstva - Google Patents

Kompozicije koje sadrže benzodiazepine kratkotrajnog dejstva

Info

Publication number
RS56660B1
RS56660B1 RS20171260A RSP20171260A RS56660B1 RS 56660 B1 RS56660 B1 RS 56660B1 RS 20171260 A RS20171260 A RS 20171260A RS P20171260 A RSP20171260 A RS P20171260A RS 56660 B1 RS56660 B1 RS 56660B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
composition
lyophilized
dextran
lactose
composition according
Prior art date
Application number
RS20171260A
Other languages
English (en)
Inventor
John Aitken Graham
Alan James Baillie
Kevin Richard Ward
Thomas Peacock
Original Assignee
Paion Uk Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48669863&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS56660(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Paion Uk Ltd filed Critical Paion Uk Ltd
Publication of RS56660B1 publication Critical patent/RS56660B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na kompozicije koje sadrže benzodiazepine ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao i na njihovu primenu kao lekova.
[0002] Benzodiazepinska jedinjenja su poznata zbog svoje sposobnosti da se vezuju za mesto na specifičnom receptoru/kompleksu kanala hloridnog jona koji je poznat kao GABAA receptor. Vezivanje benzodiazepinskih jedinjenja potencira vezivanje inhibitornog neurotransmitera 7-aminobuterne kiseline (GABA) za kompleks, što dovodi do inhibicije normalne neuronske funkcije. Terapeutske svrhe tretmana sa benzodiazepinskim jedinjenjima su naročito izazivanje sedacije ili hipnoze, indukcija anksiolize, indukcija mišićne relaksacije, lečenje konvulzija ili indukcija i/ili održavanje anestezije kod sisara.
Generalno vidi, Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, osmo izdanje; Gilman, A. G.; Rall, T. W.; Nies, A. S.; Taylor, P., uredn.; Pergamon Press: New York, 1990; str.303-304, 346-358.
[0003] Benzodiazepini kratkotrajnog dejstva koji mogu obezbediti brže profile oporavka su predmet kliničkih ispitivanja (W. Hering et al., Anesthesiology 1996, 189, 85 (Suppl.); J. Dingemanse et al., Br. J. Anaesth 1997, 79, 567-574). Druga interesantna jedinjenja su opisana u WO 96/23790, WO 96/20941 i US 5665718. Druge publikacije koje opisuju benzodiazepinone obuhvataju E. Manghisi i A. Salimbemi, Boll. Chim. Farm.1974, 113, 642-644, W. A. Khan i P. Singh, Org. Prep. Proc. Int.1978, 10,105-111 i J. B. Hester, Jr, et al., J. Med. Chem.1980, 23, 643-647. Svi benzodiazepini, kao što su diazepam, lorazepam i midazolam, se podvrgavaju metabolizmu putem hepatično zavisnih procesa. Aktivni metaboliti, koji se često mnogo sporije metabolizuju u odnosu na roditeljski lek, se mogu generisati ovim hepatičnim mehanizmima, što rezultuje produžavanjem dejstva mnogih benzodiazepina (T. M. Bauer et al, Lancet 1995, 346, 145-7). Nenamerna prekomerna sedacija je povezana sa upotrebom benzodiazepina (A. Shafer, Crit Care Med 1998, 26, 947-956), a naročito na odeljenjima intenzivne nege, gde se često koriste benzodiazepini, kao što je midazolam.
[0004] Benzodiazepini kratkotrajnog dejstva su dalje opisani u WO 2000/69836 A1. Benzodiazepini koji su ovde opisani sadrže estarsku grupu karboksilne kiseline i inaktiviraju se pomoću nespecifičnih tkivnih esteraza.
[0005] U WO 2008/007071 A1 je opisana veoma kristalna bezilatna so benzodiazepina sa estarskom grupom karboksilne kiseline koja je opisana u WO 2000/69836 A1. U WO 2008/007081 A1 je ezilatna so benzodiazepina.
[0006] Proizvodi koji se koriste kao sedativi ili anestetici se normalno čuvaju na sobnoj temperaturi. Shodno tome, postoji potreba da se realizuju formulacije benzodiazepina kratkotrajnog dejstva, koje ispoljavaju dovoljnu stabilnost na sobnoj temperaturi. Pored toga, za proizvode koji treba da budu sterilni, na primer, za injekcije za različite načine primene, mora biti omogućeno da proces koji se koristi za dobijanje ovih formulacija bude izvršen na takav način da se obezbedi zagarantovana sterilnost, kao što je npr. aseptično filtriranje.
[0007] Cilj predmetnog pronalaska je naročito bio da se pronađu farmaceutski prihvatljive kompozicije sa dovoljnom stabilnošću na sobnoj temperaturi za benzodiazepine kratkotrajnog dejstva koji su opisani u WO 2000/69836 A1, WO 2008/007071 A1 i WO 2008/007081 A1.
[0008] Testovi koji su vršeni sa ovim jedinjenjima su pokazali da vodeni rastvori jedinjenja nemaju dovoljnu stabilnost na sobnoj temperaturi i ispoljili su veliku degradaciju u kratkom vremenskom periodu. Zato su morali da se pronađu alternativni pristupi.
[0009] Poznata tehnika za stabilizovanje vodenih labilnih jedinjenja je postupak liofilizacije. Međutim, sama liofilizacija benzodiazepina prema WO 2008/007071 A1 nije rezultovala zadovoljavajućom stabilnošću ovog benzodiazepina.
[0010] Pronalazači su sada otkrili da se može dobiti stabilna liofilizovana formulacija, kada su smeše benzodiazepina formulisane sa higroskopnim ekscipijensima i/ili kada je liofilizovana formulacija bar delimično amorfna. Pored toga, bilo je pokazano da se može koristiti jedan alternativni postupak sušenja, naime sušenje raspršivanjem, da bi se ostvario isti efekat.
[0011] Predmetnim pronalaskom su realizovane kompozicije koje su liofilizovane ili su osušene raspršivanjem i koje sadrže benzodiazepin i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv higroskopni ekscipijens koji je ugljovodonik izabran između disaharida i dekstrana, primena smeše najmanje jednog disaharida i najmanje jednog dekstrana, kao i postupak za dobijanje koji je definisan u patentnim zahtevima.
[0012] Predmetnim opisom je dodatno opisana kompozicija koja sadrži smešu najmanje jednog benzodiazepina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog higroskopnog ekscipijensa, pri čemu benzodiazepin sadrži najmanje jednu estarsku grupu karboksilne kiseline.
[0013] Prema otkrivanju pronalaska benzodiazepin je prvenstveno jedinjenje prema formuli (I)
pri čemu
W je H, C1-C4 razgranati alkil, ili linearni alkil;
X je CH2, NH, ili NCH3; n je 1 ili 2;
Y je O ili CH2; m je 0 ili 1;
Z je O; p je 0 ili 1;
R<1>je C1-C7 linearni alkil, C3-C7 razgranati alkil, a C1-C4 haloalkil, C3-C7 cikloalkil, aril, heteroaril, aralkil, ili heteroaralkil;
R<2>je fenil, 2-halofenil ili 2-piridil,
R<3>je H, Cl, Br, F, I, CF3, ili NO2;
1) R<4>je H, C1-C4 alkil, ili dialkilaminoalkil i R<5>i R<6>zajedno predstavljaju jedan atom kiseonika ili S koji je vezan za diazepinski prsten dvostrukom vezom i p je nula ili 1; ili (2) R<4>i R<5>zajedno obrazuju dvostruku vezu u diazepinskom prstenu i R<6>predstavlja grupu NHR<7>, pri čemu R<7>je H, C1-4 alkil, C1-4 hidroksialkil, benzil ili benzil mono ili disupstituisan nezavisno sa halogenim supstituentima, C1-4 alkilpiridil ili C1-4 alkilimidazolil i p je nula; ili (3) R<4>, R<5>i R<6>obrazuju grupu -CR<8>=U-V=, pri čemu R<8>je vodonik, C1-4 alkil ili C1-3 hidroksialkil, U je N ili CR<9>pri čemu R<9>je H, C1-4 alkil, C1-3 hidroksialkil ili C1-4 alkoksi-C1-4alkil, V je N ili CH i p je nula.
[0014] Izraz "aril", sam ili u kombinaciji, je ovde definisan kao monociklična ili policiklična grupa, a prvenstveno monociklična ili biciklična grupa, npr. fenil ili naftil, koja može biti nesupstituisana ili supstituisana, na primer, sa jednim ili više, a naročito, sa jednim do tri supstituenta izabranih između halogena, C1-4 razgranatog ili linearnog alkila, C1-4alkoksija, C1-4 haloalkila, hidroksi, nitro, amino, i sličnog. Izraz "heteroaril" je ovde definisan kao 5-člana ili 6-člana heterociklična aromatična grupa koja može da opciono nosi kondenzovani benzolski prsten i pri čemu pomenuta 5-člana ili 6-člana heterociklična aromatična grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana, na primer, sa jednim ili više, a naročito jednim do tri supstituenta izabranih između halogena, C1-4 razgranatog ili linearnog alkila, C1-4 alkoksi, C1-4haloalkila, hidroksi, nitro, amino, i sličnog. Izraz "alkoksi", sam ili u kombinaciji, ovde je definisan tako da sadrži alkil grupu, koja je vezana preko atoma kiseonika za roditeljsku molekulsku podjedinicu. Primeri alkoksi grupa obuhvataju, ali nisu obavezno ograničeni na metoksi, etoksi i izopropoksi. Izraz "aralkil" je ovde definisan kao alkil grupa, u kojoj je jedan atom vodonika zamenjen sa aril grupom. Izraz "heteroaralkil" je ovde definisan kao alkil grupa, u kojoj je jedan od atoma vodonika zamenjen sa heteroaril grupom.
[0015] Primeri razgranatih ili linearnih C1-4 alkil grupa obuhvataju, ali nisu obavezno ograničeni na metil, etil, propil, izopropil, izobutil i n-butil. Primeri C1-7 linearnih alkil grupa obuhvataju, ali nisu obavezno ograničeni na metil, etil, propil, n-butil, n-heksil i n-heptil. Primeri C3-7 razgranatih alkil grupa obuhvataju, ali nisu obavezno ograničeni na izopropil, izobutil, sek.butil, terc.butil, izopentil, neopentil, terc.pentil i izoheksil. Primeri C3-7 cikloalkil grupa obuhvataju, ali nisu obavezno ograničeni na ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil. Primeri C1-4 haloalkil grupa obuhvataju, ali nisu obavezno ograničeni na metil, etil, propil, izopropil, izobutil i n-butil supstituisane nezavisno sa jednim ili više halogena, npr. fluoro, hloro, bromo i jodo.
[0016] Jedinjenja formule (I) gde grupe R<4>i R<5>i R<6>zajedno obrazuju grupu -CR<8>=U-V= i p je 0 predstavljaju poželjni primer izvođenja pronalaska i mogu biti pogodno predstavljeni jedinjenjem formule (II):
pri čemu R<1>, R<2>, R<3>, R<8>, U, V, W, X, Y, n i m imaju značenja koja su data za formulu (I).
[0017] Dalje su poželjna jedinjenja formule (I)
sa
W je H;
X je CH2; n je 1;
Y je CH2; m je 1;
Z je O; p je 0 ili 1;
R<1>je CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2 ili CH2CH(CH3)2;
R<2>je 2-fluorofenil, 2-hlorofenil ili 2-piridil;
R<3>je Cl ili Br;
(1) R<4>je H, C1-C4 alkil, ili dialkilaminoalkil i R<5>i R<6>zajedno predstavljaju jedan atom kiseonika ili S koji je vezan za diazepinski prsten dvostrukom vezom i p je nula ili 1; ili (2) R<4>i R<5>su zajedno dvostruka veza u diazepinskom prstenu i R<6>predstavlja grupu NHR<7>, pri čemu R<7>je H, C1-4 alkil, C1-4 hidroksialkil, benzil ili benzil mono ili disupstituisan nezavisno sa halogenim supstituentima, C1-4 alkilpiridilom ili C1-4 alkilmidazolilom i p je nula; ili (3) R<4>, R<5>i R<6>obrazuju grupu -CR<8>=U-V=, pri čemu R<8>je vodonik, C1-4 alkil ili C1-3hidroksialkil, U je N ili CR<9>, pri čemu R<9>je H, C1-4 alkil, C1-3 hidroksialkil ili C1-4 alkoksi, V je N ili CH i p je nula.
[0018] Prvenstveno, a naročito u jedinjenjima prema formuli (II), W je H, X je CH2, n je 1; Y je CH2, m je 1; R<1>je CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2 ili CH2CH(CH3)2; R<2>je 2-fluorofenil, 2-hlorofenil ili 2-piridil; R<3>je Cl ili Br; R<8>je H, CH3 ili CH2OH; R<9>je H, CH3, CH2OH ili CH2O-t-butil; U je CR<9>ili N; i V je N ili CH.
[0019] Naročito poželjna među ovim jedinjenjima su jedinjenja prema formuli (II), pri čemu u svakom jedinjenju W je H, X je CH2, n je 1, Y je CH2, m je 1 i pri čemu su R<1>, R<2>, R<3>, R<8>, U i V za svako jedinjenje kao što sledi:
[0020] Od ovih jedinjenja najpoželjniji je remimazolam (INN), pri čemu W je H, X je CH2, n je 1, Y je CH2, m je 1, R<1>je CH3, R<2>je 2-piridil, R<3>je Br, R<8>je CH3, U je CH i V je N. Prema IUPAC sistemu remimazolam je metil 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(piridin-2-il)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-il]propanoat. On je klinički razvijen od strane firme PAION AG, Aachen pod internom oznakom "CNS7056". Bezilatni oblik CNS7056 se takođe naziva "CNS7056B" (videti eksperimentalne podatke infra).
[0021] Jedinjenja prema formuli (I) i (II) poseduju stereocentar. Prema pronalasku se može koristiti enantiomerno čisti oblik, koji je u suštini bez drugog enantiomera, ali se takođe mogu koristiti racemske smeše.
[0022] Kompozicija prema pronalasku može sadržati slobodni oblik benzodiazepina, ali u poželjnom primeru izvođenja pronalaska benzodiazepin se koristi u obliku soli, naročito u obliku neorganske ili organske soli. U veoma poželjnom primeru izvođenja benzodiazepin se koristi kao so u katjonskom obliku.
[0023] Poželjno je da protivjon katjonskog benzodiazepina bude izabran između halogenida, a naročito fluorida, hlorida ili bromida, sulfata, organskih sulfata, sulfonata, organskih sulfonata, nitrata, fosfata, salicilata, tartrata, citrata, maleata, formijata, malonata, sukcinata, izetionata, laktobionata i sulfamata.
[0024] Soli prema pronalasku se dobijaju reakcijom benzodiazepina sa pogodnim kiselinama, a naročito reakcijom sa sledećim kiselinama: hlorovodoničnom, bromovodoničnom, sumpornom, azotnom, ortofosfornom, salicilnom, p-toluensulfonskom, vinskom, limunskom, metansulfonskom, maleinskom, mravljom, malonskom, ćilibarnom, izetionskom, laktobionskom, naftalen-2-sulfonskom, sulfaminskom, etansulfonskom i benzolsulfonskom.
[0025] U poželjnom primeru izvođenja protivjon je izabran između organskih sulfata i organskih sulfonata, a naročito između aromatičnih sulfata i aromatičnih sulfonata. U veoma poželjnom primeru izvođenja organski sulfonat se koristi kao protivjon, te prvenstveno aromatični sulfonat, a naročito ptoluensulfonska kiselina (tozilat), naftalen-2-sulfonska kiselina, etansulfonska kiselina (ezilat) ili benzensulfonska kiselina, pri čemu je benzensulfonska kiselina (bezilat) najpoželjniji protivjon.
[0026] Najpoželjnije soli prema pronalasku su bezilatna so (kao što je opisano u WO 2008/007071 A1) ili ezilatna so (kao što je opisano u WO 2008/007081 A1) remimazolama. Takođe je poželjan tozilat remimazolama i on je predmet WO 2013029431 A1.
[0027] Kompozicije prema jednom aspektu otkrivanja pronalaska sadrže najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi higroskopni ekscipijens. Higroskopni ekscipijens može biti organska ili neorganska supstanca, ali je poželjno organska supstanca. Higroskopni ekscipijens ne sadrži vodu kao takvu, ali voda može biti dodatno prisutna u higroskopnom ekscipijensu. Higroskopni ekscipijens je poželjno jedinjenje koje može da obrazuje stabilne hidrate.
[0028] Higroskopni ekscipijens je prvenstveno supstanca koja pod normalnim uslovima (25°C, 1013,25 hPa) reverzibilno vezuje molekule vode i koja dalje prvenstveno ima sposobnost da oslobađa molekule vode, kada se primeni dovoljan vakuum i/ili toplota. Obratno, higroskopni ekscipijens koji se dobija primenom dovoljnog vakuuma i/ili toplote posle dehidratacije je ponovo sposoban da vezuje molekule vode. Pod normalnim temperaturskim uslovima (25°C) pritisak vodene pare hidratisanih higroskopnih ekscipijenasa je prvenstveno manji od 23 hPa, poželjnije je manji od 20 hPa, još poželjnije je manji od 15 hPa, a naročito je manji od 10 hPa. U naročito poželjnom primeru izvođenja pritisak vodene pare hidratisanog higroskopnog ekscipijensa je između 2 i 20 hPa, još poželjnije između 5 i 15 hPa.
Dehidratisani higroskopni ekscipijens prvenstveno ima kapacitet da veže najmanje 0.01 g, još poželjnije najmanje 0.03 g, a naročito najmanje 0.05 g ili najmanje 1 g vode po g higroskopne supstance. U poželjnom primeru izvođenja dehidratisani higroskopni ekscipijens može vezati do 5 g, još poželjnije do 10 g, naročito do 20 g vode po g higroskopne supstance
[0029] Organski higroskopni ekscipijensi prema otkrivanju pronalaska prvenstveno poseduju molekulsku težinu manju od 400 kD, poželjno manju od 350 kD, još poželjnije manju od 100 kD, a naročito poželjno manju od 20 kD i još više poželjno manju od 1 kD. Najpoželjnije je da higroskopni ekscipijens ima molekulsku težinu manju od 0.1 kD.
[0030] Prema pronalasku izraz "ekscipijens" je definisan kao sastojak koji je namerno dodat u lekovitu supstancu i koji ne bi trebalo da ima farmakološka svojstva u upotrebljenoj količini. Takvi ekscipijensi mogu imati neku drugu korisnu svrhu, kao što je da olakšaju preradu, rastvorljivost ili otapanje, poboljšaju isporuku leka zahvaljujući ciljanom načinu administracije ili poboljšaju stabilnost.
[0031] U okviru konteksta predmetnog pronalaska, definicija "farmaceutski prihvatljiv" treba da obuhvati bilo koju supstancu, koja ne utiče na efikasnost biološke aktivnosti aktivnog sastojka i nije toksična za domaćina kome se daje.
[0032] U poželjnom primeru izvođenja predmetnog pronalaska organski higroskopni ekscipijens je izabran između ugljovodonika i/ili organskih polimera.
[0033] Prema pronalasku "ugljovodonik" je organsko jedinjenje sa empirijskom formulom Cm(H2O)n (gde m može biti različito od n). Strukturno, ugljovodonici mogu biti opisani kao polihidroksi aldehidi i ketoni. Izraz "saharid" ili "šećer" kako se ovde koristi je sinonim za izraz ugljovodonik. Ugljovodonici su podeljeni u četiri hemijske grupe: monosaharidi, disaharidi, oligosaharidi i polisaharidi. Ugljovodonik, kao što je ovde definisan, obuhvata sve modifikacije, derivate i analoge ugljovodonika, kao što su kiseli saharidi koji sadrže karboksilne grupe, fosfatne grupe i/ili sumporne estarske grupe.
[0034] U veoma poželjnom primeru izvođenja predmetnog pronalaska organski higroskopni ekscipijens je ugljovodonik ili smeša različitih, a najmanje dva tipa ugljovodonika. Pogodni ugljovodonici su, na primer, amiloza, amilopektin, alginat, dekstranati, skrobovi kao i mono-, di- i oligosaharidi.
[0035] Pronalazači su otkrili da je korišćenje higroskopnih ugljovodonika ili njihovih smeša naročito pogodno u cilju dobijanja stabilnih čvrstih formulacija/kompozicija - npr. liofilizovanih kompozicija ili kompozicija osušenih raspršivanjem - za benzodiazepine, a naročito soli remimazolama, koje imaju povoljno vreme rekonstitucije.
[0036] Poželjno je da ugljovodonik ima molekulsku težinu manju od 150 kD, a prvenstveno manju od 100 kD, naročito manju od 80 kD, naročito poželjno manju od 20 kD i još poželjnije manju od 1 kD (npr. manju od 0.5 kD). Poželjno oligo- ili polisaharidni lanci su ne-ciklični, tj. oni nisu ciklični hemiacetali ili hemiketali.
[0037] U naročito poželjnom primeru izvođenja predmetnog pronalaska kao higroskopni ekscipijens se koriste dekstrani sa molekulskom težinom manjom od 150 kD, a prvenstveno manjom od 100 kD, i naročito manjom od 80 kD. Veoma poželjni dekstrani imaju molekulsku težinu između 5 i 80 kD, a naročito između 10 i 40 kD.
[0038] U drugom naročito poželjnom primeru izvođenja predmetnog pronalaska kao higroskopni ekscipijensi se koriste mono- ili oligosaharidi - bilo kao jedini higroskopni ekscipijens ili u smeši sa najmanje još jednim drugim higroskopnim ekscipijensom, kao što je dekstran - pri čemu su poželjni oligosaharidi ne-ciklični. U ovom primeru izvođenja poželjno je da ugljovodonik bude izabran između monosaharida i C2-6-oligosaharida, naročito između disaharida. Poželjno je da disaharid bude izabran između laktoze, maltoze, saharoze i trehaloze, a najpoželjnija je laktoza. U još jednom drugom primeru izvođenja se mogu koristiti dva ili više disaharida, naročito uključujući laktozu. Ovi disaharidi mogu biti kombinovani sa drugim ekscipijensima, npr. sa dekstranom.
[0039] U drugom veoma poželjnom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, organski higroskopni ekscipijens je polimer, a prvenstveno poliakrilat ili vinilpolimer, još poželjnije polivinilpirolidon .
[0040] Poželjno je da polivinilpirolidon ima molekulsku težinu manju od 150 kD, a prvenstveno manju od 100 kD, naročito manju od 50 kD. Veoma poželjni polivinilpirolidoni imaju molekulsku težinu između 5 i 40 kD, a naročito između 10 i 30 kD.
[0041] U daljem primeru izvođenja pronalaska higroskopni ekscipijens je smeša najmanje dva različita higroskopna ekscipijensa, a naročito tačno dva, tri, četiri, pet ili više ekscipijensa. Ova najmanje dva različita ekscipijensa mogu imati istu hemijsku prirodu npr. oba su ugljovodonici ili su oba organski polimeri. Alternativno tome, oni mogu imati različitu hemijsku prirodu, npr. jedan ili više njih su ugljovodonici i jedan ili više njih su organski polimeri. Poželjno je da kompozicija sadrži smešu najmanje dva ugljovodonika.
[0042] Ova najmanje dva ugljovodonika mogu biti isti tip ugljovodonika, npr. svi oni predstavljaju monosaharide, disaharide, oligosaharide ili polisaharide, respektivno. Ugljovodonici mogu, alternativno tome, da predstavljaju različite tipove ugljovodonika, npr. jedan ili više monosaharida kombinovanih sa jednim ili više disaharida itd. Poželjna je kombinacija najmanje jednog disaharida sa najmanje jednim ili više polisaharida.
[0043] Naročito je poželjna kombinacija jednog disaharida i jednog polisaharida. Poželjno je da je disaharid laktoza, dok je poželjno da je polisaharid dekstran, a naročito sa molekulskom težinom od 80 KD ili manjom. Kompozicija prvenstveno sadrži remimazolam, a poželjno u bezilatnoj, ezilatnoj ili tozilatnoj soli. Od posebnog značaja je njegova bezilatna so.
[0044] Naročito poželjna smeša ugljovodonika prema pronalasku sadrži ili se sastoji od kombinacija datih u sledećoj tabeli:
[0045] Kompozicija sa gore /navedenom smešom disaharida/dekstrana prvenstveno sadrži remimazolam, u njegovoj bezilatnoj, ezilatnoj ili tozilatnoj soli. Naročito je poželjna bezilatna so.
[0046] Kao što je gore naglašeno, pronalazači su otkrili da kompozicija prema pronalasku, a naročito kompozicija sa smešom najmanje jednog disaharida kao što je laktoza i najmanje jednog dekstrana može obrazovati stabilne čvrste, a naročito liofilizovane ili osušene raspršivanjem, formulacije sa prihvatljivim vremenom liofilizacije (koje se takođe naziva "ukupno trajanje ciklusa") i/ili rekonstitucije.
Prema pronalasku, podesno vreme rekonstitucije je 5 min ili manje, poželjno 3 minuta ili manje, još poželjnije 2 ili čak 1 minut. Vreme rekonstitucije od 1 min je još više poželjno, a vreme rekonstitucije manje od 1 minuta je najpoželjnije.
[0047] Za kompoziciju prema pronalasku je podesno vreme liofilizacije manje od 120 sati, poželjno manje od 100 sati, još poželjnije manje od 80 sati i čak još poželjnije manje od 70 sati, i naročito 66 sati.
[0048] Ovo smanjenje vremena liofilizacije se naročito ostvaruje kada se primarni korak sušenja obavlja na -25 °C i ispod 100 mTorr (npr. između 90 i 100 mTorr) ili na - 15 °C ili više i 350 do 750 mTorr.
[0049] Pronalazači su otkrili korelaciju između količine polimera, a naročito polisaharida, još preciznije dekstrana, i vremena potrebnog za liofilizaciju: povećavanje količine polisaharida u smeši ugljovodoničnih ekscipijenasa povećava temperaturu kolabiranja kompozicije i time se smanjuje vreme potrebno za liofilizaciju. Na primer, kompozicija sa solju remimazolama koja dalje sadrži laktozu i dekstran u težinskom odnosu 1:1 ima vreme liofilizacije od 99 sati, dok ista kompozicija laktoze i dekstrana sa težinskim odnosom 1:4 zahteva vreme liofilizacije od samo 66 sati ili manje.
[0050] U smešama ekscipijenasa (ekscipijenasa različite hemijske prirode ili različitih tipova, supra), tež. % odnos između prvog ekscipijensa (npr. disaharida) i drugog ekscipijensa (npr. dekstrana) može biti u opsegu od 1:1 do 1:10, a prvenstveno od 1:1 do 1:6, još poželjnije od 1:1 do 1:5 i naročito poželjno od 1:1.0 to 1:4.5. U posebnom primeru izvođenja pomenuti tež. % odnos je 1:1.5 ili 1:4. Prvi ekscipijens je naročito laktoza, dok je drugi ekscipijens prvenstveno dekstran, a posebno dekstran 70 ili dekstran 40.
[0051] Laktoza može biti korišćena kao hidrat. Međutim, ako nije drugačije eksplicitno navedeno, težinski odnosi i koncentracije koji su ovde dati se odnose na laktozu. Isto važi i za druge ekscipijense koji su podesni prema pronalasku.
[0052] Naročito je poželjno kada relativna količina polisaharida u smeši prevazilazi relativnu količinu disaharida u njoj. Tako 50 tež. % ili više smeše ugljovodonika može biti polisaharid, a prvenstveno 60 tež. % ili više, još poželjnije 80 tež.- % ili više. U binarnoj smeši je poželjno da ostatak bude disaharid. U ovim primerima izvođenja pronalaska je moguće poboljšati vreme liofilizacije, tj. dobiti veću temperaturu kolabiranja. Poželjni polisaharid je dekstran.
[0053] Kompozicija prema pronalasku može sadržati benzodiazepin ili njegovu so, za koju je poželjno da bude bezilatna ili tozilatna so remimazolama, u relativnoj količini između 5 i 50 tež. %, poželjnije u relativnoj količini između 8 i 25 tež. %, još poželjnije u relativnoj količini između 10 i 20 tež. %, i naročito u relativnim količinama od 10 ili 19 tež. %. Naročito, sve relativne količine, težinski odnosi itd. benzodiazepina, a naročito remimazolama, u kompozicijama prema pronalasku su izračunate za slobodnu bazu; osim ako nije drugačije posebno naznačeno.
[0054] Kompozicija prema pronalasku može sadržati ukupnu količinu higroskopnih ekscipijenasa, koji su prvenstveno ugljovodonik ili smeša ugljovodonika, u relativnoj količini između 50 i 95 tež. %, poželjnije u relativnoj količini između 75 i 92 tež. %, još poželjnije u relativnoj količini između 80 i 90 tež. %, i naročito u relativnoj količini od 81 ili 90 tež. %.
[0055] Tež. % odnos između ukupne količine higroskopnih ekscipijenasa i ukupne količine benzodiazepina ili njihovih soli u kompoziciji - izračunato za slobodnu bazu - je prvenstveno najmanje 1:1, poželjnije najmanje 2:1, 3:1 ili 4:1, naročito najmanje 5:1, 6:1, 7:1 ili 9:1. U naročito poželjnim primerima izvođenja tež. % odnos između ukupne količine higroskopnih ekscipijenasa i ukupne količine benzodiazepina ili njihovih soli, izračunat za slobodnu bazu, u kompoziciji je između 1:1 i 100:1, a
1
prvenstveno između 3:1 i 50:1, poželjnije između 5:1 i 25:1, još poželjnije između 7:1 i 15:1, i u najpoželjnijem primeru izvođenja 13:1.
[0056] U jednom primeru izvođenja pronalaska kompozicija sadrži samo higroskopne ekscipijense.
[0057] U jednom aspektu kompozicija prema pronalasku ima temperaturu kolabiranja iznad - 20.5°C, a prvenstveno iznad -18° i još poželjnije iznad -15.5°C.
[0058] U sledećem aspektu kompozicije prema pronalasku temperatura kolabiranja kompozicije je povećana dodavanjem najmanje jednog jedinjenja sa temperaturom kolabiranja iznad -20°C (modifikator temperature kolabiranja).
[0059] U daljem aspektu kompozicija prema pronalasku dalje sadrži najmanje jedno jedinjenje sa temperaturom kolabiranja iznad -20°C (ovde dalje nazivano "modifikator temperature kolabiranja"). Ova komponenta se dodaje kompoziciji, koja se zatim dalje suši (naročito liofilizacijom) da bi se obrazovala čvrsta kompozicija.
[0060] Modifikator temperature kolabiranja prema pronalasku može biti izabran iz grupe koja se sastoji od kopolimera saharoze-epihlorhidrina (kao što je Ficoll®), želatina i hidroksietil skroba (HES) ili dekstrana. U poželjnom primeru izvođenja pronalaska modifikator temperature kolabiranja je HES. U jednom drugom poželjnom primeru izvođenja pronalaska modifikator temperature kolabiranja je dekstran.
[0061] Modifikator temperature kolabiranja može biti prisutan u kompoziciji prema pronalasku u relativnoj količini od 1 do 75 tež. %, još poželjnije u relativnoj količini od 5 do 50 tež. %, čak još poželjnije u relativnoj količini od 10 do 40 tež. %. Modifikator temperature kolabiranja može biti identičan sa higroskopnim ekscipijensom.
[0062] Izraz "temperatura kolabiranja" kada se koristi u kontekstu predmetnog pronalaska se odnosi na temperaturu na kojoj omekšavanje čvrste kompozicije ("kolača") napreduje do strukturnog "kolabiranja", koje predstavlja fenomen koji se može pratiti pomoću mikroskopije sušenjem zamrzavanjem (eng.
Freeze Drying Microscopy - FDM). Za sistem sa kristalizacijom, do kolabiranja dolazi kada se pređe najniža eutektička temperatura topljenja (Teu). Za sistem bez kristalizacije, temperatura kolabiranja je određena temperaturom prelaska u staklo (Tg), koja se može meriti npr. korišćenjem diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC). Određivanje temperature kolabiranja je kao uobičajeno poznato stručnjaku iz odgovarajuće oblasti. Dakle, za amorfnu supstancu temperatura kolabiranja je određena njenom temperaturom prelaska u staklo.
[0063] Zbog toga se izraz "kolabiranje" naročito odnosi na gubitak strukturnog integriteta čvrste kompozicije (kolača) i/ili na redukciju njene zapremine od najmanje oko 10%, 25%, 50%, 75%, 85%, 95% ili 100%. Redukcija zapremine i gubitak strukturnog integriteta se mogu meriti korišćenjem poznatih metodologija, uključujući, ali bez ograničenja na vizuelnu ili Brunauer-Emmett-Teller (BET) površinsku analizu.
[0064] U jednom primeru izvođenja pronalaska protivjon može načiniti so higroskopnom. Zbog toga u ovom primeru izvođenja so benzodiazepina takođe predstavlja i ekscipijens.
[0065] U sledećem primeru izvođenja pronalaska kompozicije prema pronalasku osim najmanje jednog higroskopnog ekscipijensa mogu sadržati i druge farmaceutski prihvatljive nosače i/ili ekscipijense. Drugi nosači i/ili ekscipijensi moraju, ako se koriste, naravno biti prihvatljivi u smislu da su kompatibilni sa drugim sastojcima formulacije i ne smeju da budu štetni za pacijenta. U skladu sa tim, predmetnim pronalaskom je u sledećem primeru izvođenja realizovana kompozicija koja je ovde prethodno definisana i drugi farmaceutski prihvatljivi nosači i/ili ekscipijensi. Drugi nosač i/ili ekscipijens na primer može biti izabran između askorbinske kiseline, glicina, glicin hidrohlorida, natrijum hlorida, šećernih alkohola i njihovih smeša. U poželjnom primeru izvođenja drugi ekscipijens je izabran između šećernih alkohola, naročito C3-6 šećernih alkohola, još poželjnije C6 šećernih alkohola.
[0066] U kontekstu pronalaska šećerni alkohol (takođe poznat i kao poliol, polihidroksilni alkohol ili polialkohol) je definisan kao hidrogenovani oblik ugljovodonika, čija karbonil grupa (aldehid ili keton, redukujući šećer) je redukovana u primarnu ili sekundarnu hidroksalnu grupu).
[0067] Predmetnim pronalaskom je takođe realizovana kompozicija koja sadrži najmanje jedan benzodiazepin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu su bar delovi kompozicije amorfni i pri čemu benzodiazepin sadrži najmanje jednu estarsku grupu karboksilne kiseline. Kompozicija takođe može sadržati kristalne delove/jedinjenja.
[0068] Predmetnim pronalaskom je dalje realizovana kompozicija koja sadrži smešu pomenutog benzodiazepina sa najmanje jednim higroskopnim ekscipijensom, pri čemu je pomenuta kompozicija bar delimično amorfna, ali takođe može sadržati i kristalne delove.
[0069] Kompozicije prema pronalasku prema poželjnom primeru izvođenja predstavljaju čvrstu kompoziciju, a naročito dobijenu liofilizacijom ili sušenjem raspršivanjem. Osušena kompozicija sadrži najmanje jedno jedinjenje (npr. ekscipijens) u amorfnom obliku. U poželjnom primeru izvođenja liofilizovana kompozicija se sastoji od smeše amorfnih i kristalnih, a naročito mikrokristalnih, delova/jedinjenja. U poželjnom primeru izvođenja kristalni deo liofilizovanih čvrstih materija sadrži ili se prvenstveno u suštini sastoji od benzodiazepinskih jedinjenja ili njihovih soli.
[0070] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, najmanje 50% (w/w), a prvenstveno najmanje 75% (w/w), još poželjnije najmanje 90% (w/w) i najpoželjnije najmanje 95% (w/w) benzodiazepina u kompoziciji je u amorfnom obliku, najmanje 96%, 97%, 88% ili 99% (w/w) benzodiazepina u kompoziciji je u amorfnom obliku. U poželjnom primeru izvođenja pronalaska, kompozicija je amorfna najmanje 96%, 97%, 88% ili 99%.
[0071] U jednom primeru izvođenja pronalaska kompozicija sadrži smešu kristalnog i amorfnog benzodiazepina ili so benzodiazepina. U jednom primeru izvođenja najmanje 25 %, 50-75 % ili više od 90% (w/w) ukupnog benzodiazepina ili soli benzodiazepina u kompoziciji je kristalno.
[0072] U najpoželjnijm primeru izvođenja pronalaska so benzodiazepina je remimazolam bezilat. Kada kompozicija sadrži kristalni remimazolam bezilat, u jednom primeru izvođenja, onda kristalni polimorf (ovde označen kao oblik 1 bezilata) ima dijagram difrakcije rentgenskih zraka na prahu (XRPD) koji sadrži karakteristične vrhove na oko 7.3, 7.8, 9.4, 12.1, 14.1, 14.4, 14.7, ili 15.6 stepeni dva-teta.
[0073] Poželjni oblik 1 bezilata kristalnog polimorfa remimazolama ima XRPD dijagram koji sadrži karakteristične vrhove na oko 7.3, 7.8, 9.4, 12.1, 14.1, 14.4, 14.7, i 15.6 stepeni dva-teta.
[0074] Još poželjniji kristalni polimorfni oblik 1 bezilata ima XRPD dijagram koji sadrži karakteristične vrhove na: 7.25 (10.60), 7.84 (72.60), 9.36 (12.10), 12.13 (32.50), 14.06 (48.50), 14.41 (74.30), 14.70 (50.70), 15.60 (26.90) [ugao dva-teta stepeni (procentualni relativni intenzitet)].
[0075] Poželjni kristalni polimorfni oblik 1 bezilata ima u temperaturu početka topljenja određenu diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC) u opsegu 187-204°C, poželjno oko 191-192°C.
[0076] Utvrđeno je da je struktura 2-metoksietanol:pentil acetatnog kristala Oblika 1 izraslog u obliku igle bila 190K (R faktor 6.3, primer 9 WO2008/007071 A1). Oblik 1 ima stehiometriju 1:1 jedinjenje:bezilat. Njegova kristalografska asimetrična jedinica sadrži dva nezavisna molekula jedinjenja i dva molekula bezilata. Dva nezavisna molekula jedinjenja na imidazolskom prstenu su jednostruko protonovana. Kristalna struktura ima dimenziju elementarne ćelije = 7.6868 Å, b = 29.2607 Å, c = 12.3756 Å, α= 90°, β= 97.7880°, γ= 90°, i prostornu grupu P21. Kristalnu strukturu dalje odlikuju sledeći parametri: sistem: monokliničan, zapremina: 2757.86 Å, gustina: 1.439 g cm<-3>, apsorpcija: 1.610 µ [MoKα] (mm<-1>), F(000): 1224. Utvrđeno je da je Flakov "enantiopolni" parametar 0.03. Kristalna struktura je takođe opisana sa više detalja u Primeru 9 WO2008/007071 A1, a kristalografske koordinate su date na Fig.5A do 5D (koje odgovaraju Tabeli 17 iz WO2008/007071 A1). Dužine i uglovi veza za Oblik 1 su dati na Fig.7A-B i 8A-C, respektivno (koje odgovaraju Tabelama 19 i 20 iz WO2008/007071 A1).
[0077] Prema pronalasku kompozicija može sadržati bezilatnu so remimazolama koja je kristalni polimorf koji sadrži kristal sa elementarnom ćelijom dimenzija a = 7.6868 Å, b = 29.2607 Å, c = 12.3756 Å, α = 90°, β = 97.7880°, γ = 90°.
[0078] Dalje, prema pronalasku je takođe realizovana kompozicija sa bezilatnom soli remimazolama koja je kristalni polimorf koji ima kristalnu strukturu definisanu strukturnim koordinatama, kao što je prikazano na Fig.5A-D. Poželjno je da kristalni oblik ima dužine i uglove veza kao što je prikazano na Fig.7A-B i 8A-C, respektivno.
[0079] U sledećem primeru izvođenja kompozicija prema pronalasku sadrži polimorf bezilatne soli remimazolama (ovde naznačen kao Oblik 2 bezilata), koji ima dijagram difrakcije rentgenskih zraka na prahu XRPD koji sadrži karakteristične vrhove na oko 8.6, 10.5, 12.0, 13.1, 14.4, ili 15.9 stepeni dva-teta. Poželjno je da kristalni polimorfni Oblik 2 bezilata ima dijagram difrakcije rentgenskih zraka na prahu XRPD koji sadrži karakteristične vrhove na oko 8.6, 10.5, 12.0, 13.1, 14.4, i 15.9 stepeni dva-teta.
[0080] Još poželjniji kristalni polimorfni Oblik 2 bezilata ima dijagram difrakcije rentgenskih zraka na prahu XRPD koji sadrži karakteristične vrhove na: 8.64 (17.60), 10.46 (21.00), 12.03 (22.80), 13.14 (27.70), 14.42 (11.20), 15.91 (100.00) [ugao dva-teta stepeni (procenat relativnog intenziteta)].
[0081] Poželjni kristalni polimorfni Oblik 2 bezilata ima temperaturu početka topljenja određenu diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC) u opsegu od 170-200°C, poželjno oko 180°C.
[0082] Utvrđeno je da je struktura etanol:etil acetatnog kristala Oblika 2 izraslog u obliku ploče bila 190K (R faktor 3.8, primer 10 iz WO2008/007071 A1). Oblik 2 ima stehiometriju od 1:1 jedinjenje:bezilat.
Njegova kristalografska asimetrična jedinica sadrži jedan molekul jedinjenja i jedan molekul bezilata. Molekul jedinjenja na imidazolskom prstenu je jednostruko protonovan. Kristalna struktura ima elementarnu ćeliju dimenzija a = 8.92130 Å, b = 11.1536 Å, c = 25.8345 Å, α= 90°, β= 90°, γ= 90°, i prostornu grupu P212121. Kristalnu strukturu dalje odlikuju sledeći parametri: sistem: ortorombičan, zapremina: 2570.65 Å, gustina: 1.544 g cm<-3>, apsorpcija: 1.727 µ [MoKα] (mm<-1>), F(000): 1224. Utvrđeno je da je Flakov "enantiopolni" parametar 0,011. Kristalna struktura je opisana sa više detalja u Primeru 10 iz WO2008/007071 A1, a kristalografske koordinate su date na Fig.6A-C (koje odgovaraju Tabeli 18 iz WO2008/007071 A1). Dužine i uglovi veza za Oblik 2 su date na Fig.9 i 10, respektivno (koje odgovaraju Tabelama 21 i 22 iz WO2008/007071 A1).
1
[0083] Prema pronalasku je realizovana kompozicija sa bezilatnom soli remimazolama, koja je kristalni polimorf koji sadrži kristal sa dimenzijama elementarne ćelije a = 8.92130 A, b = 11.1536 Å, c = 25.8345 A, α= 90°, β= 90°, γ= 90°.
[0084] Takođe je prema pronalasku realizovana kompozicija sa bezilatnom soli remimazolama koja je kristalni polimorf čija je kristalna struktura definisana strukturnim koordinatama kao što je prikazano na Fig.6A-C. Dalje je prema pronalasku realizovana kompozicija sa bezilatnom soli remimazolama dužine i uglova veze kao što je prikazano na Fig.9 i 10, respektivno.
[0085] Dalje je prema pronalasku realizovana kompozicija sa kristalnim polimorfom bezilatne soli remimazolama (ovde naznačen kao Oblik 3 bezilata), koji ima dijagram difrakcije rentgenskih zraka na prahu XRPD koji sadrži karakteristični vrh na oko 7.6, 11.2, 12.4, 14.6, 15.2, 16.4, ili 17.7 stepeni dvateta. Poželjni kristalni polimorfni Oblik 3 bezilata ima dijagram difrakcije rentgenskih zraka na prahu XRPD koji sadrži karakteristične vrhove na oko: 7.6, 11.2, 12.4, 14.6, 15.2, 16.4, i 17.7 stepeni dva-teta.
[0086] Još poželjniji kristalni polimorfni Oblik 3 bezilata ima dijagram difrakcije rentgenskih zraka na prahu XRPD koji sadrži karakteristične vrhove na: 7.61 (65.70), 11.19 (33.20), 12.38 (48.70), 14.63 (30.60), 15.18 (33.20), 16.40 (29.60), 17.68 (51.30) [ugao dva-teta stepeni (procenat relativnog intenziteta)].
[0087] Poželjni kristalni polimorfni Oblik 3 bezilata ima temperaturu početka topljenja određenu diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC) u opsegu od 195-205°C, poželjno oko 200-201°C.
[0088] Dalje je prema pronalasku realizovana kompozicija sa kristalnim polimorfom bezilatne soli remimazolama (ovde naznačen kao Oblik 4 bezilata), koji ima dijagram difrakcije rentgenskih zraka na prahu XRPD koji sadrži karakteristične vrhove na oko 7.6, 10.8, 15.2, 15.9, ili 22.0 stepeni dva-teta. Poželjni kristalni polimorfni Oblik 4 bezilata ima dijagram difrakcije rentgenskih zraka na prahu XRPD koji sadrži karakteristične vrhove na oko: 7.6, 10.8, 15.2, 15.9, i 22.0 stepeni dva-teta.
[0089] Poželjni kristalni polimorfni Oblik 4 bezilata ima dijagram difrakcije rentgenskih zraka na prahu XRPD koji sadrži karakteristične vrhove na: 7.62 (83.50), 10.75 (14.70), 15.17 (37.80), 15.85 (28.70), 22.03 (100) [ugao dva-teta stepeni (procenat relativnog intenziteta)].
[0090] Poželjni kristalni polimorfni Oblik 4 bezilata ima temperaturu početka topljenja određenu diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC) u opsegu od 180-185°C, poželjno oko 182°C.
[0091] Oblici 1 do 4 bezilata mogu biti dobijeni i kristalizovani korišćenjem postupaka i rastvarača opisanih u WO 2008/007071 A1.
[0092] Poželjna so je Oblik 1 bezilata zbog robustnosti formiranja, prinosa, čistoće i hemijske stabilnosti čvrstog oblika.
[0093] U jednom primeru izvođenja pronalaska kompozicija sadrži smešu Oblika 1, 2, 3 i 4. Međutim, moguće su kompozicije sa samo jednim od Oblika 1 do 4.
[0094] U drugom poželjnom primeru izvođenja pronalaska benzodiazepinska so je remimazolam ezilat. Kada kompozicija sadrži kristalni remimazolam ezilat, u jednom primeru izvođenja, kristalni polimorf (ovde naznačen kao Oblik 1 ezilata) ima dijagram difrakcije rentgenskih zraka na prahu (XRPD) koji sadrži karakteristične vrhove na oko 6.2, 9.2, 12.3, 15.0, 17.2, ili 20.6 stepeni dva-teta.
[0095] Poželjni kristalni polimorfni Oblik 1 ezilata ima dijagram difrakcije rentgenskih zraka na prahu XRPD koji sadrži karakteristične vrhove na 6.2, 9.2, 12.3, 15.0, 17.2, i 20.6 stepeni dva-teta.
[0096] Još poželjniji kristalni polimorfni Oblik 1 ezilata ima dijagram difrakcije rentgenskih zraka na prahu XRPD koji sadrži karakteristične vrhove na: 6.17 (19.30), 9.21 (20.50), 12.28 (16.40), 14.97 (23.40), 17.18 (52.80), 20.63 (100.00) [ugao dva-teta stepeni (procenat relativnog intenziteta)].
[0097] Poželjni kristalni polimorfni Oblik 1 ezilata ima temperaturu početka topljenja određenu diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC) u opsegu od 195-205°C, poželjno oko 201-202°C.
[0098] Dalje, prema pronalasku je realizovan kristalni polimorf ezilatne soli jedinjenja formule (I) (ovde naznačen kao Oblik 2 ezilata) koji ima dijagram difrakcije rentgenskih zraka na prahu (XRPD) koji sadrži karakteristične vrhove na oko 3.6, 6.4, 7.1, 12.3, 14.1, ili 17.1 stepeni dva-teta.
[0099] Poželjni kristalni polimorfni Oblik 2 ezilata ima dijagram difrakcije rentgenskih zraka na prahu XRPD koji sadrži karakteristične vrhove na 3.6, 6.4, 7.1, 12.3, 14.1, i 17.1 stepeni dva-teta.
[0100] Još poželjniji kristalni polimorfni ima dijagram difrakcije rentgenskih zraka na prahu XRPD koji sadrži karakteristične vrhove na 3.57 (15.60), 6.42 (21.10), 7.13 (58.30), 12.29 (51.50), 14.10 (58.90), 17.13 (68.00) [ugla dva-teta stepeni (procenat relativnog intenziteta)].
[0101] Poželjni kristalni polimorfni Oblik 2 ezilata ima u temperaturu početka topljenja određenu diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC) u opsegu od 185-195°C, poželjno oko 190-191°C.
[0102] Ezilati Oblika 1 i 2 se mogu dobiti i kristalizovati korišćenjem postupaka i rastvarača opisanih u WO 2008/007081 A1
[0103] Poželjna so je Oblik 1 ezilata zbog robustnosti formiranja, prinosa, čistoće i hemijske stabilnosti čvrstog oblika.
[0104] U jednom primeru izvođenja pronalaska kompozicija sadrži smešu Oblika 1, i 2. Međutim, moguće su kompozicije samo sa jednim od Oblika 1 ili 2.
[0105] Za čuvanje kompozicija se prvenstveno primenjuje liofilizovani oblik kompozicije prema pronalasku.
[0106] Čvrsti oblik kompozicija, a naročito čvrste materije liofilizovane ili osušene raspršivanjem, prvenstveno ispoljavaju veoma dobru stabilnost pri čuvanju. U poželjnom primeru izvođenja, kod njih se ispoljava degradacija benzodiazepina, naročito hidroliza karboksilne estarske grupe, manja od 1 % tokom čuvanja od 13 nedelja, a naročito pod uslovima čuvanja od 40°C/75%RH.
[0107] Čvrste, a naročito liofilizovane ili osušene raspršivanjem, kompozicije prema pronalasku u poželjnom primeru izvođenja na sobnoj temperaturi imaju rok trajanja od najmanje jednu godinu, još poželjnije od najmanje dve godine, a naročito od najmanje tri godine. One dalje sadrže, u poželjnom primeru izvođenja, manje od 5 tež. % vode, poželjno manje od 2 tež. % vode, još poželjnije manje od 1 tež. % vode.
[0108] U čvrstim, a naročito liofilizovanim ili osušenim raspršivanjem, kompozicijama prema pronalasku je poželjno da suma ukupne količine benzodiazepina ili njihovih soli i higroskopnih ekscipijenasa bude najmanje do 50 tež. %, još poželjnije najmanje do 70 tež. %, naročito do najmanje 90 tež. % kompozicije.
[0109] U drugom poželjnom primeru izvođenja kompozicije prema pronalasku su u tečnom obliku, još poželjnije su vodeni rastvori. Sa jedne strane, tečni oblik se koristi za dobijanje liofilizovanih čvrstih materija ili čvrstih materija osušenih raspršivanjem, a sa druge strane, on se dobija solubilizacijom čvrstih materija koje su liofilizovane ili osušene raspršivanjem, a zatim transformacijom liofilizovane kompozicije u pogodni farmaceutski prihvatljiv rastvor.
1
[0110] Tečnost sadrži rekonstituisani čvrsti benzodiazepin u obliku slobodne baze prvenstveno u količini između 0.5 i 30 mg/ml, još poželjnije u količini između 1 i 20 mg/ml, a naročito u količini između 2 i 10 mg/ml.
[0111] Dalji predmet predmetnog pronalaska je lek koji sadrži kompoziciju prema pronalasku.
[0112] Predmet pronalaska je zato takođe postupak za proizvodnju kompozicija ili farmaceutskih kompozicija prema pronalasku, pri čemu je kompozicija ili farmaceutska kompozicija u čvrstom stanju, koji sadrži sledeće korake:
a) pripremu rastvora koji sadrži najmanje jedan benzodiazepin sa najmanje jednom estarskom grupom karboksilne kiseline ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so (a naročito so remimazolama) kao što je ovde prethodno opisano i najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi higroskopni ekscipijens ili smešu najmanje dva higroskopna ekscipijensa kao što je ovde prethodno opisano, pri čemu je rastvor prvenstveno vodeni rastvor i pri čemu rastvor prvenstveno ima pH između 2 i 7, a poželjno između 2 i 5 i još poželjnije 2 i 4;
b) liofilizaciju rastvora prema (a).
[0113] Poželjno vreme liofilizacije u koraku b) je manje od 120 sati, a prvenstveno manje od 100 sati, još poželjnije manje od 80 sati i čak još poželjnije manje od 70 sati, i naročito je 66 sati ili čak manje.
[0114] Poželjna čvrsta kompozicija koja rezultuje iz koraka b) se rekonstituiše u tečnu farmaceutsku kompoziciju u sledećem koraku c). Rekonstituisanje čvrste kompozicije iz koraka b) prvenstveno je moguće za manje od 5 min, manje od 3 min, najpogodnije za manje od 1 minuta. Za rekonstituisanje se može koristiti fiziološki slani rastvor (0.9 tež. % natrijum hlorida).
[0115] U jednom drugom primeru izvođenja pronalaska korak liofilizacije u koraku b) može biti zamenjen sa sušenjem raspršivanjem.
[0116] Sledeći predmet pronalaska je zato takođe postupak pripreme kompozicije ili leka prema pronalasku, pri čemu je kompozicija ili lek u tečnom stanju, koji sadrži korak solubilizacije kompozicije prema pronalasku, pri čemu je početna kompozicija u čvrstom stanju, a prvenstveno je liofilizovana ili osušena raspršivanjem, i pri čemu je početna kompozicija prvenstveno bar delimično amorfna.
Solubilizacija čvrste kompozicije, poželjno liofilizovane ili osušene raspršivanjem, se prvenstveno vrši vodom, vodenim rastvorom dekstroze sa vodom, vodenim rastvorom dekstroze ili slanim rastvorom.
[0117] Kompozicija prema pronalasku, a naročito farmaceutska, je prvenstveno prisutna u obliku farmaceutskih oblika sa pojedinačnim dozama, kao što su ampule, ili sredstava za davanje injekcija za jednokratnu upotrebu, kao što su špricevi. Ona takođe može biti izvedena kao farmaceutski oblik sa više doza, kao što su bočica ili fiola, iz koje se može uzeti odgovarajuća doza. Sve takve formulacije treba da budu sterilne. U poželjnom primeru izvođenja pronalaska ampule, sredstva za davanje injekcija i farmaceutski oblici sa više doza sadrže kompoziciju prema pronalasku, a naročito farmaceutsku, u čvrstom, a prvenstveno u liofilizovanom obliku ili obliku osušenom raspršivanjem, i kompozicije se transformišu u lekove spremne za upotrebu solubilizacijom kompozicija neposredno pre njihove upotrebe.
[0118] Formulacije prema pronalasku obuhvataju one koje su pogodne za oralnu, rektalnu, topičku, bukalnu (npr. sublingvalnu) i parenteralnu (npr. subkutanu, intramuskularnu, intradermalnu ili
1
intravensku) administraciju. Poželjna je realizacija predmetne kompozicije prema predmetnom pronalasku u obliku farmaceutske formulacije za parenteralnu administraciju, najpoželjnije za bilo koji tip injekcije, a naročito za intravenoznu, intraarterijalnu, intralumbalnu, intraperitonealnu, intramuskularnu, intradermalnu, subkutanu ili intraosealnu injekciju.
[0119] Tamo gde je farmaceutska formulacija namenjena za parenteralnu administraciju, formulacija može biti vodeni ili ne-vodeni rastvor ili smeša tečnosti, koje mogu sadržati bakteriostatske agense, antioksidante, pufere ili druge farmaceutski prihvatljive aditive. Poželjna formulacija kompozicije prema predmetnom pronalasku je vodena kisela sredina sa pH 2-7, a poželjnije sa 2-5 i još poželjnije sa 2-4 ili vodeni rastvor ciklodekstrina. Ciklodekstrini koji se mogu koristiti za ove formulacije su negativno naelektrisani sulfobutiletarski (SBE) derivati β-CD, a posebno SBE7-β-CD, koji prodaje pod komercijalnim imenom Captisol firma CyDex, Inc. (kritički pregled u Therapeutic Drug Carrier Systems, 14 (1), 1-104 (1997)), ili hidroksipropil CD-i. Poželjni postupak formulacije (tj. sa kiselim puferom ili CD-baziran) može zavisiti od fizičkohemijskih osobina (npr. rastvorljivost u vodi, pKa, itd.) određene kompozicije. Kada je kompozicija u čvrstom, a naročito liofilizovanom, stanju, poželjno je da čvrsta materija bude odgovarajuće solubilizirana pre svoje primene bilo u vodenom kiselom medijumu, što prvenstveno rezultuje rastvorom sa pH 2-4, ili u vodenom rastvoru ciklodekstrina.
[0120] Prema jednom primeru izvođenja pronalaska je realizovana čvsta farmaceutska kompozicija. Ova kompozicija može sadržati od 5 do 25% tež. % soli remimazolama, a prvenstveno bezilatne soli, poželjnije od 8 do 23 tež. %, čak još poželjnije od 10 do 19 tež. %.
[0121] Ova kompozicija može dalje sadržati od 75 do 95 tež. % jednog ili više higroskopnih ekscipijenasa, poželjno od 77 do 92 tež. % i još poželjnije od 81 do 90 tež. %. Poželjno je da higroskopni ekscipijensi budu smeša ugljovodonika, koja sadrži do 40% laktoze, 38 tež. %, još poželjnije do 33 tež. % disaharida, a prvenstveno laktoze. Ostatak smeše može biti dekstran.
[0122] U jednom primeru izvođenja pronalaska čvrsta kompozicija, kao što je gore navedeno, ne sadrži druge ekscipijense. U jednom drugom primeru izvođenja čvrsta kompozicija se sastoji samo od soli remimazolama, dekstrana i disaharida (npr. laktoze). U jednom drugom primeru izvođenja formulacija se sastoji samo od soli remimazolama i laktoze (koja može biti prisutna u obliku hidrata).
[0123] U drugom primeru izvođenja pronalaska kompozicija je tečna kompozicija koja se sastoji od remimazolama, dekstrana, disaharida i rastvarača, koji je prvenstveno fiziološki slani rastvor (0.9 tež. % natrijum hlorida). pH vrednost takve tečne (vodene) kompozicije, koja se prvenstveno rekonstituiše iz čvrste kompozicije, može biti u opsegu od oko 3 do oko 4, poželjno od oko 3.2 do oko 3.3 i još poželjnije od 3.21 do 3.28.
[0124] U skladu sa tim, predmetnim pronalaskom je takođe realizovan postupak za izazivanje sedacije ili hipnoze kod sisara, koji obuhvata administraciju efektivne sedativne ili hipnotičke doze leka prema predmetnom pronalasku sisaru, kao što je ovde prethodno definisano. Predmetnim pronalaskom je takođe realizovan postupak za indukciju anksiolize kod sisara, koji obuhvata administraciju efektivne anksiolitičke količine leka prema predmetnom pronalasku sisaru, kao što je ovde prethodno definisano. Predmetnim pronalaskom je takođe realizovan postupak za indukciju opuštanja mišića kod sisara, koja obuhvata administraciju efektivne mišićno relaksirajuće količine leka prema predmetnom pronalasku sisaru, kao što je ovde prethodno definisano. Predmetnim pronalaskom je takođe realizovan postupak za lečenje konvulzija kod sisara, koja obuhvata administraciju efektivne antikonvulzivne količine leka prema
1
predmetnom pronalasku sisaru, kao što je ovde prethodno definisano. Predmetnim pronalaskom je takođe realizovan postupak za indukciju ili održavanje anestezije kod sisara, koja obuhvata administraciju efektivne anestetičke količine leka prema predmetnom pronalasku sisaru, kao što je ovde prethodno definisano.
[0125] Predmetnim pronalaskom je takođe realizovana primena sedativne ili hipnotičke količine kompozicije prema predmetnom pronalasku, kao što je ovde prethodno definisano, u proizvodnji leka za izazivanje sedacije ili hipnoze kod sisara, uključujući i ljudsko biće. Predmetnim pronalaskom je takođe realizovana primena anksiolitičke količine kompozicije prema predmetnom pronalasku, kao što je ovde prethodno definisano, u proizvodnji leka za izazivanje anksiolize kod sisara, uključujući i ljudsko biće. Predmetnim pronalaskom je takođe realizovana primena mišićno relaksirajuće količine kompozicije prema predmetnom pronalasku, kao što je ovde prethodno definisano, u proizvodnji leka za izazivanje relaksacije mišića kod sisara, uključujući i ljudsko biće. Predmetnim pronalaskom je takođe realizovana primena antikonvulzivne količine kompozicije prema predmetnom pronalasku, kao što je ovde prethodno definisano, u proizvodnji leka za lečenje konvulzija kod sisara, uključujući i ljudsko biće. Predmetnim pronalaskom je takođe realizovana primena anestetičke količine kompozicije prema predmetnom pronalasku, kao što je ovde prethodno definisano, u proizvodnji leka za indukciju ili održavanje anestezije kod sisara, uključujući i ljudsko biće.
[0126] Predmetnim pronalaskom je takođe realizovana primena leka prema pronalasku za izazivanje sedacije ili hipnoze i/ili indukciju anksiolize i/ili indukciju relaksacije mišića i/ili lečenje konvulzija i/ili indukciju ili održavanje anestezije kod sisara.
[0127] Intravenska administracija može imati oblik bolus injekcije ili, još pogodnije, kontinualne infuzije. Doza može varirati za svakog subjekta, međutim, pogodna intravenska količina ili doza jedinjenja prema predmetnom pronalasku za izazivanje sedacije ili hipnoze kod sisara bi bila od 0.01 do 5.0 mg/kg telesne težine, i još preciznije, od 0.02 do 0.5 mg/kg telesne težine, ovo gore je bazirano na težini jedinjenja koje je aktivni sastojak (tj. težini benzodiazepina). Podesna intravenska količina ili doza jedinjenja prema predmetnom pronalasku za izazivanje anksiolize kod sisara bi bila od 0.01 do 5.0 mg/kg telesne težine, i još preciznije, od 0.02 do 0.5 mg/kg telesne težine, ovo gore je bazirano na težini jedinjenja koje je aktivni sastojak. Podesna intravenska količina ili doza jedinjenja prema predmetnom pronalasku za izazivanje mišićne relaksacije kod sisara bi bila od 0.01 do 5.0 mg/kg telesne težine, i još preciznije, 0.02 do 0.5 mg/kg telesne težine, ovo gore je bazirano na težini jedinjenja koje je aktivni sastojak. Podesna intravenska količina ili doza jedinjenja prema predmetnom pronalasku za lečenje konvulzija kod sisara bi bila od 0.01 do 5.0 mg/kg telesne težine, i još preciznije, 0.02 do 0.5 mg/kg telesne težine, ovo gore je bazirano na težini jedinjenja koje je aktivni sastojak. Tako je poželjno da farmaceutski parenteralni preparat za administraciju ljudima prvenstveno sadrži od 0.1 do 20 mg/ml jedinjenja prema predmetnom pronalasku u rastvoru ili u bočicama za više njegovih doza.
[0128] Predmetnim pronalaskom je takođe realizovana primena smeše najmanje jednog disaharida i najmanje dekstrana za dobijanje ćvrste kompozicije koja sadrži najmanje jedan benzodiazepin koji sadrži najmanje jednu estarsku grupu karboksilne kiseline ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koja je prvenstveno so remimazolama (a naročito njegova bezilatna ili tozilatna so). Poželjno je da smeša sadrži ili se sastoji od laktoze i dekstrana, a prvenstveno dekstrana sa 80 kD ili manje (npr. dekstrana 40 ili dekstrana 70). Čvrsta kompozicija ima poželjno vreme rekonstitucije.
1
[0129] Pronalazak se naročito odnosi na sledeće primere izvođenja:
U primeru izvođenja 1, pronalazak se odnosi na kompoziciju koja sadrži najmanje jedan benzodiazepin koji sadrži najmanje jednu estarsku grupu karboksilne kiseline ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu kompozicija
a) sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv higroskopni ekscipijens, i /ili
b) kompozicija je bar delimično amorfna.
Primer izvođenja 2 se odnosi na kompoziciju prema primeru izvođenja 1, pri čemu je benzodiazepin jedinjenje prema formuli (I)
pri čemu
W je H, C1-C4 razgranati ili linearni alkil;
X je CH2, NH, ili NCH3; n je 1 ili 2;
Y je O ili CH2; m je 0 ili 1;
Z je O; p je 0 ili 1;
R<1>je C1-C7 linearni alkil, C3-C7 razgranati alkil, C1-C4 haloalkil, C3-C7 cikloalkil, aril, heteroaril, aralkil, ili heteroaralkil;
R<2>je fenil, 2-halofenil ili 2-piridil,
R<3>je H, Cl, Br, F, I, CF3, ili NO2;
(1) R<4>je H, C1-C4 alkil, ili dialkilaminoalkil i R<5>i R<6>zajedno predstavljaju jedan atom kiseonika ili S koji je vezan za diazepinski prsten dvostrukom vezom i p je nula ili 1; ili (2) R<4>i R<5>zajedno su dvostruka veza u diazepinskom prstenu i R<6>predstavlja grupu NHR<7>, pri čemu R<7>je H, C1-4 alkil, C1-4hidroksialkil, benzil ili benzil koji je mono ili disupstituisan nezavisno sa halogen supstituentima, C1-4alkilpiridil ili C1-4 alkilmidazolil i p je nula; ili (3) R<4>, R<5>i R<6>obrazuju grupu-CR<8>=U-V=, pri čemu R<8>je vodonik, C1-4 alkil ili C1-3 hidroksialkil, U je N ili CR<9>, pri čemu R<9>je H, C1-4 alkil, C1-3 hidroksialkil ili C1-4 alkoksi, V je N ili CH i p je nula.
1
Primer izvođenja 3 se odnosi na kompoziciju prema primeru izvođenja 2, pri čemu p je nula i R<4>, R<5>i R<6>obrazuju grupu -CR<8>=U-V=, pri čemu R<8>je vodonik, C1-4 alkil ili C1-3 hidroksialkil, U je N ili CR<9>, pri čemu R<9>je H, C1-4 alkil, C1-3 hidroksialkil ili C1-4 alkoksi, V je N ili CH.
Primer izvođenja 4 se odnosi na kompoziciju prema primeru izvođenja 2 ili 3, pri čemu W je H; X je CH2, n je 1; Y je CH2, m je 1;
R<1>je CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2 ili CH2CH(CH3)2;
R<2>je 2-fluorofenil, 2-hlorofenil ili 2-piridil;
R<3>je Cl ili Br.
Primer izvođenja 5 se odnosi na kompoziciju prema bilo kom od primera izvođenja od 2 do 4, pri čemu p je nula i R<4>, R<5>i
R<6>obrazuju grupu -CR<8>=U-V=, pri čemu R<8>je metil, U je CH2, V je N;
W je H; X je CH2, n je 1; Y je CH2, m je 1;
R<1>je CH3; R<2>je 2-piridil; R<3>je Br.
Primer izvođenja 6 se odnosi na kompoziciju prema bilo kom od primera izvođenja od 1 do 5, pri čemu je benzodiazepin u obliku farmaceutski prihvatljive soli.
Primer izvođenja 7 se odnosi na kompoziciju prema bilo kom od primera izvođenja od 1 to 6, pri čemu je u farmaceutski prihvatljivoj soli benzodiazepin formulisan u katjonskom obliku i protivjon je izabran između halogenida, naročito fluorida, hlorida ili bromida, sulfata, organskih sulfata, sulfonata, organskih sulfonata, nitrata, fosfata, salicilata, tartrata, citrata, maleata, formijata, malonata, sukcinata, izetionata, laktobionata i sulfamata.
Primer izvođenja 8 se odnosi na kompozicije prema primeru izvođenja 7, pri čemu je protivjon izabran između organskih sulfata i sulfonata, a naročito aromatičnih sulfata i sulfonata.
Primer izvođenja 9 se odnosi na kompoziciju prema primeru izvođenja 8, pri čemu je protivjon benzol sulfonat (bezilat).
Primer izvođenja 10 se odnosi na kompoziciju prema primeru izvođenja 9, pri čemu je benzodiazepinska so kristalni remimazolam bezilat.
Primer izvođenja 11 se odnosi na kompoziciju prema bilo kom od primera izvođenja od 1 do 10, pri čemu je higroskopni ekscipijens jedinjenje koje može da obrazuje stabilne hidrate.
Primer izvođenja 12 se odnosi na kompoziciju prema bilo kom od primera izvođenja od 1 do 11, pri čemu je higroskopni ekscipijens organska supstanca, a prvenstveno je izabrana između ugljovodonika i/ili organskih polimera.
2
Primer izvođenja 13 se odnosi na kompoziciju prema primeru izvođenja 12, pri čemu higroskopni ekscipijens ima molekulsku težinu manju od 150 kD.
Primer izvođenja 14 se odnosi na kompoziciju prema primeru izvođenja 12 ili 13, pri čemu je ugljovodonik molekul dekstrana.
Primer izvođenja 15 se odnosi na kompoziciju prema primeru izvođenja 12 ili 13, pri čemu je ugljovodonik izabran između monosaharida i C2-6-oligosaharida.
Primer izvođenja 16 se odnosi na kompoziciju prema primeru izvođenja 15, pri čemu je ugljovodonik disaharid, a prvenstveno je izabran iz grupe koja se sastoji od laktoze, maltoze, saharoze i trehaloze.
Primer izvođenja 17 se odnosi na kompoziciju prema primeru izvođenja 12, pri čemu je organski polimer polivinilpirolidon i prvenstveno ima molekulsku težinu između 5 i 40 kD.
Primer izvođenja 18 se odnosi na kompoziciju prema bilo kom od primera izvođenja od 1 do 17, pri čemu je tež. % odnos između ukupne količine higroskopnih ekscipijenasa i ukupne količine benzodiazepina ili njihovih soli u kompoziciji najmanje 1:1, a prvenstveno najmanje 2:1, još poželjnije najmanje 5:1.
Primer izvođenja 19 se odnosi na kompoziciju prema bilo kom od primera izvođenja od 1 do 18, pri čemu je kompozicija u čvrstom stanju i prvenstveno je liofilizovana čvrsta materija.
I. STABILNOST CNS7056; FORMULACIJE SA ODABRANIM EKSCIPIJENSIMA
1. Formulacije
[0130] Bilo je liofilizovano ukupno 11 formulacija bezilatne soli remimazolama sa selekcijom pogodnih ekscipijenasa, kao što je detaljno prikazano na Fig.1 i 2. Dodatno tome, takođe je pripremljena formulacija koja sadrži samo bezilatnu so remimazolama i odgovarajuća kontrola za svaku formulaciju (videti Fig.3). U nastavku se skraćenica "REM" koristi za bezilatne soli remimazolama.
[0131] Svaka formulacija je pripremljena kao što sledi i bočice su napunjene pre sušenja zamrzavanjem: ekscipijens je rastvoren u približno 50 ml vode. Dodat je REM i mešan je da se rastvori. pH jednom rastvorenog rastvora je podešen na 3.10 ± 0.05 pomoću 0.5 M hlorovodonične kiseline/ 2 M natrijum hidroksida. Kontrolni rastvor i rastvor koji je sadržao samo REM su pripremljeni na isti način.
Pripremljeno je 100 ml svakog rastvora, a 1.2 ml svakog rastvora je alikvotirano u bočice od 2 ml.
Formulacije su liofilizovane korišćenjem Virtis Genesis 25 EL sušača zamrzavanjem prema sledećem ciklusu:
Koraci zamrzavanja
Koraci sušenja
[0132] Posle sušenja zamrzavanjem uzorci su stavljeni u kabinete za čuvanje na 25°C/60%RH i na 40°C/75%RH tokom 13 nedelja, respektivno. ("RH" označava relativnu vlažnost.)
Analiza
a) Vreme rekonstitucije
[0133] Posle 13 nedelja čuvanja, bočice su rekonstituisane u duplikatu sa 1.2 ml vode za irigaciju/injekcije, pa su nežno centrifugirane da bi se izmešale. Zabeleženo je vreme potrebno za potpuno rastvaranje.
b) HPLC
[0134] Za HPLC je svaka bočica rekonstituisana sa rastvaračem za uzorke (50/50 % v/v acetonitril/voda) i sadržaj je onda prebačen u volumetrijski balon od 25 ml (sa izuzetkom bočice samo sa REM-om, koja je prebačena u volumetrijski balon od 50 ml) uz nekoliko ispiranja. Formulacija dekstrana je bila nerastvorljiva u rastvaraču za uzorke i razređena je sa 100% vodom. Za svaku formulaciju je takođe na isti način bila analizirana kontrola. Analize su vršene u duplikatu, osim ako nije drugačije naglašeno.
Rezultati
a) Vreme rekonstitucije
[0135] Vreme rekonstitucije je bilo prihvatljivo za sve uzorke.
b) HPLC
[0136] Ispitivanje pojave proizvoda hidrolitičke degradacije REM (rezultati su sumirani na Fig.4), koji se obrazovao hidrolizom estarske veze, otkrilo je da se kod uzorka samo sa REM-om, kao i kod uzorka koji je sadržao manitol, koji je uobičajeno korišćeni ekscipijens za liofilizaciju lekova, ispoljila samo slaba stabilnost REM, pokazujući degradaciju posle 13 nedelja pod uslovima čuvanja: 40°C/75%RH veća od 8 %.
[0137] Kod uzoraka koji su sadržali glicin se ispoljila umerena degradacija, dok se kod svih uzoraka koji su sadržali higroskopne ekscipijense (ugljovodonik ili polivinilpirolidon ) ispoljila dobra ili odlična stabilnost. Naročito se kod uzoraka koji su sadržali ugljovodonike (disaharide ili dekstran) ispoljila odlična stabilnost, tj. degradacija posle 13 nedelja pod uslovima čuvanja: 40°C/75%RH manja od 1 %.
[0138] Kod uzoraka sa različitim količinama laktoze se pokazalo da što je veća količina ugljovodonika u odnosu na količinu REM, to je bolja stabilnost REM. Dalje, inkorporacijom ugljovodonika (npr. laktoze) kao komponente formulacije CNS 7056 koja je inherentno nestabilna, npr. manitola, moguće je poboljšati stabilnost formulacije.
2. Podaci o stabilnosti CNS 7056: šarže formulacije na bazi laktoze posle čuvanja do 36 meseci
2.1 Uvod
[0139] CNS 7056 je bio pripremljen za kliničko korišćenje u obliku sterilnog liofilizovanog praha za rekonstituciju u 20 mL bočicama sa čepom od bromobutila, podesnim za intravenske injekcije. Svaka bočica sadrži 26 mg CNS 7056. Za vreme razvoja bile su pripremljene dodatne šarže sa 25, 23 i 26 mg CNS 7056. Pri rekonstituciji sa definisanom zapreminom vode za injekcije, koncentracija rastvora doze je 5mg/mL CNS7056. Svi ovi proizvodi sadrže isti odnos CNS 7056 prema laktozi u liofilizovanom proizvodu (tj.1:13 CNS 7056: monohidrat laktoze). Podaci o stabilnosti su bili prikupljani za sve intervale tokom meseca prikazanog podebljano u sledećoj Tabeli 1.
Tabela 1: Sumarni pregled studija stabilnosti šarži CNS 7056
2
2.1.1 CNS 7056 šarža kompozicije
[0140]
Tabela 2 Kompozicija različitih CNS7056 šarži
2.1.2 Uslovi za sušenje zamrzavanjem
[0141] Uslovi za sušenje zamrzavanjem šarži su dati u sledećim Tabelama 3 do 7:
Tabela 3: Ciklus sušenja zamrzavanjem za šaržu 025CNS27:
Tabela 4: Ciklus sušenja zamrzavanjem za šaržu 026CNS27:
Tabela 5: Ciklus sušenja zamrzavanjem za šaržu G384:
Tabela 6: Ciklus sušenja zamrzavanjem za šaržu P02308:
Tabela 7: Ciklus sušenja zamrzavanjem za šaržu A01 P310:
2.2 Postupci analize
2.2.1 Izgled liofilizovanog proizvoda
[0142] Iste CNS 7056 bočice (6 po jednom uslovu čuvanja) su vizuelno pregledane, izgled im je zabeležen i bočice su vraćene nazad na čuvanje. Takođe je izvršeno poređenje sa grupom bočica koje
2
su bile čuvane u istom sekundarnom pakovanju na 2 do 8°C da bi se proverilo da li postoje neke razlike (naročito u boji) između onih kontrolnih i onih čuvanih na povišenim temperaturama.
2.2.2 Sadržaj CNS7056 u bočicama, koncentracija pri rekonstituciji i srodne supstance
[0143] CNS7056 test i određivanje srodnih supstanci je određeno pomoću HPLC). Za ovu svrhu je u svaku bočicu dodata odgovarajuća zapremina WFI i onda je centrifugirana sve dok nije došlo do potpunog rastvaranja. Zaptivač i čep su pažljivo skinuti, pa je čep pažljivo ispran u volumetrijskoj boci od 100 ml. Sadržaji bočica sa rastvorom od ispiranja su preneti u volumetrijsku bocu. Dodat je rastvarač da bi se dostigla zapremina od 100 mL (jednaka koncentracijama od 0.23, 0.25 ili 0.26 mg/mL, respektivno). Uzorak je analiziran pomoću HPLC korišćenjem sledećih uslova:
Kolona: YMC ODS-AQ, 250 x 4.6 mm, veličina čestice 3 μm
Mobilna faza: Res A: 0.01% trifluoroacetna kiselina u vodi
Res B: 0.01% trifluoroacetna kiselina u acetonitrilu Gradijent:
Protok: 1.0 ml/min
Temperatura kolone: 40°C
Autosempler: ambijentalna
Detekcija: UV na 230 nm
Ubrizgana zapremina: 10ml
Trajanje ciklusa: 40 min
[0144] Vreme retencije za CNS7056 je oko 15 minuta. Sadržaj CNS 7056 je testiran poređenjem sa sličnim hromatografskim referentnim rastvorima. Srodne supstance su određene pomoću normalizovane površine %.
[0145] Koncentracija rekonstituisanog rastvora je izračunata sledećom jednačinom:
gde
2
Wt std l je težina CNS 7056B referentnog materijala korišćenog za pripremanje standarda 1 (mg) MWt CNS 7056 baze je molekulska težina slobodne baze CNS 7056 = 439.3
MWt CNS 7056B je molekulska težina CNS7056 bezilatne soli = 597.5
P je deklarisani test za C u A za referentni standard
DF je faktor razređivanja
[0146] Sadržaj bočice je računat prema sledećoj formuli:
gde
Wt std 1 je težina CNS 7056B referentnog materijala korišćenog za pripremanje standarda 1 (mg) MWt CNS 7056 baze je molekulska težina slobodne baze CNS 7056 = 439.3
MWt CNS 7056B je molekulska težina CNS7056 bezilatne soli = 597.5
P je deklarisani test za C u A za referentni standard
DF je faktor razređivanja:
[0147] Za određivanje srodnih supstanci CNS7056 je identifikovan poređenjem vremena retencije sa onim iz referentnih standardnih hromatograma za CNS7056. Količina svake pojedinačne detektovane srodne supstance je izračunata kao procenat površine za svaku injekciju uzorka prema sledećoj formuli:
gde
A = površina vrha srodne supstance
T = ukupna površina svih vrhova na hromatogramu
2.2.3 Hiralna čistoća
[0148] Hiralna čistoća CNS 7056 je bila određena pomoću HPLC korišćenjem sledećih uslova:
Kolona: Chiralpak IC, 250 x 4.6 mm, veličina čestica 5μm
Mobilna faza: fosfatni pufer pH 7.0/voda/acetonitril 10/40/50, v/v/v
Uzorak rastvarača: voda/acetonitril 50/50, v/v
Protok: 0.7 ml/min
Temperatura kolone: 40°C
2
Autosempler: ambijent
Detektovanje: UV na 250 nm
Zapremina injekcije: 10 ml
Trajanje ciklusa: 35 minuta
[0149] Vreme retencije za CNS 7056 S-enantiomer je oko 21.3 min, a za CNS 7056 R-enantiomer je oko 17.8 min (RRT = 0.84). Hiralna čistoća je izračunata prema sledećoj formuli:
gde
A = površina vrha R - CNS 7056
T = ukupna površina CNS 7056 i R - CNS 7056 vrha
2.2.4 Zapremina rastvora u bočici posle rekonstitucije (Ph.Eur 2.9.17)
[0150] Samo jedna bočica je bila rekonstituisana sa 5.0 ml vode za injekcije (WFI), Ph. Eur. korišćenjem BD šprica od 5 ml opremljenog sa odgovarajućom iglom. Kada je bio u potpunosti rekonstituisan, sadržaj je uklonjen korišćenjem šprica i igle veličine 21, pa je prenet u kalibrisanu menzuru od 10 ml.
2.2.5 Izgled posle rekonstitucije
[0151] Izgled rastvora posle rekonstitucije je bio zabeležen.
2.2.6 Vreme rekonstitucije
[0152] Dve bočice su bile rekonstituisane sa 5.0 mL vode za injekcije (WFI), Ph. Eur., korišćenjem BD šprica od 5 ml i odgovarajuće igle i beleženo je vreme potrebno za potpuno rastvaranje.
2.2.7 pH vrednost
[0153] pH je bila određena za dva rekonstituisana rastvora posle dodavanja 5.0 mL vode za injekcije (WFI), Ph. Eur., korišćenjem BD šprica od 5 ml opremljenog sa pogodnom iglom. Na po jednom alikvotu iz obe bočice je bio izmeren pH.
2.2.8 Osmolalnost
[0154] Osmolalnost je bila određena za dva rekonstituisana rastvora posle dodavanja 5.0 mL vode za injekcije (WFI), Ph. Eur., korišćenjem BD šprica od 5 ml opremljenog sa odgovarajućom iglom.
Osmolalnost je bila merena na po jednom alikvotu iz svake od dve bočice snižavanjem tačke
2
zamrzavanja i referencom na rastvor poznate osmolalnosti. U tu svrhu 100μl rekonstituisanog CNS 7056 rastvora je mereno pomoću osmometra sa snižavanjem tačke zamrzavanja.
2.2.9 Sadržaj vode
[0155] Sadržaj vode je bio određen pomoću kulonometrijske Karl Fišerove titracije. Sadržaj vlage u bočici CNS 7056 lekovitog proizvoda je bio određen rastvaranjem celog sadržaja bočice sa CNS 7056 liofilizovanim prahom u anhidrovanom dimetilformamidu (DMF) i injektiranjem poznate zapremine rastvora u anolit kulometrijskog Karl Fišerovog uređaja. U Karl Fišerovoj reakciji, voda reaguje sa jodom u odnosu 1:1. Količina vode je bila određena merenjem broja Kulona elektriciteta potrebnog za oksidaciju jona jodida u jod potreban za Karl Fišerovu reakciju. Broj Kulona je bio korišćen za izračunavanje titrirane količine vode u µg, koja je bila prikazana na uređaju.
[0156] Korišćeni su sledeća oprema i reagensi:
Karl-Fišerov uređaj za titraciju Mitsubishi CA-100
Anolit Hydranal Coulomat AG
Katolit Hydranal Coulomat CG
[0157] Sadržaj vode u CNS7056 liofilizovanom prahu je bio izračunat prema sledećoj formuli:
gde:
Muzorak = količina vode u uzorku rastvora dodatog u titracionu posudu (µg)
Mrastvarač = srednja količina vode u kontrolnom uzorku dodatom u titracionu posudu (µg) Wrastvarač = težina DMF dodatog u bočicu (g)
Drastvarač = gustina rastvarača (g/ml)
Za DMF d=0.944 g/ml, izvor CRC priručnik 81. izdanje
Vtitracije = zapremina rastvora dodatog u titracionu posudu (ml)
Sbočice = izračunata ukupna težina čvrste materije po bočici, uključujući vodu (mg)
2.2.10 ID pomoću UV
[0158] Analiza je bila vršena u duplikatu za jednu bočicu. Identifikacija pomoću UV je potvrđena poređenjem spektra lekovitog proizvoda sa referentnim spektrom.
2
2.2.11 Subvidljive čestice (EP 2.9.19)
[0159] Deset bočica je bilo rekonstituisano sa 5 mL WFI uz korišćenje odgovarajućeg sterilnog šprica i igle. Bočice su bile sakupljene zajedno pod aseptičnim uslovima i analizirane su prema European Pharmacopeia 2.9.19.
2.2.12 Subvidljive čestice (EP 2.9.19)
[0160] Deset bočica je bilo rekonstituisano sa 5 mL WFI uz korišćenje odgovarajućeg sterilnog šprica i igle. Bočice su bile sakupljene zajedno pod aseptičnim uslovima i analizirane su prema European Pharmacopeia 2.9.19.
2.2.13 Bakterijski endotoksin
[0161] Bakterijski endotoksin je određivan pomoću Limulus amebocit lizata (LAL) metodom gel-ugrušaka kao graničnog testa sa granicom < 0.5 EU/mg. U ovu svrhu je korišćen LAL sa deklarisanom osetljivošću jednakom 0.03 EU/ml. Endotoksini su kvantifikovani korišćenjem sledeće formule:
gde:
osetljivost lizata = 0.03 EU/ml
koncentracija uzorka = 5 mg/ml
2.2.14 Sterilnost
[0162] Sterilnost je određivana rekonstitucijom svakog liofilizovanog CNS 7056 sa po 5 ml sterilne peptonatne vode (0.1%) i inkubiranjem uzoraka u 100 ml tioglikolatnog medijuma THG) na 30 do 35°C i 100 ml triptinskog sojinog bujona (TSB) na 20 do 25°C. Inkubacije su trajale ne kraće od 14 dana.
Medijumi su vizuelno pregledani svaka 2 do 3 dana u pogledu prisustva mikrobiološke proliferacije. Ukoliko nije bilo mikrobnog rasta, onda je ispitivani uzorak ispunio zahteve testa (sterilnost).
2.3 Rezultati
[0163] Rezultati analize stabilnosti za gore opisane šarže posle čuvanja na 25°C/60% relativne vlažnosti (RH) ili na 40°C/75%RH (takozvane analize "ubrzane stabilnosti") su sumirani na Fig.11 do 36.
2.4 Rezime
[0164] Testirane formulacije CNS 7056 pokazuju izuzetnu dugoročnu stabilnost koja već ima rok trajanja od 36 meseci za lekoviti proizvod.
3. Podaci o stabilnosti posle čuvanja od 36 meseci
[0165] CNS 7056 šarža P02308 je podvrgnuta studiji stabilnosti, pri čemu su bočice bile čuvane tokom 36 meseci na 25°C/60%RH.
[0166] Za kompoziciju i uslove sušenja zamrzavanjem šarže videti poglavlje 2.1. Za opis analitičkih postupaka videti poglavlje 2.2.
3.1 Rezultati
[0167] Rezultati analize stabilnosti šarže P02308 posle čuvanja na 25°C/60% relativne vlažnosti (RH) do i uključujući 36 meseci su sumirani na Fig.27-30.
3.2 Rezime
[0168] Svi testovi izvršeni na šarži P02308 posle čuvanja na 25°C/60%RH (T=36 meseci) su bili unutar specificiranih kriterijuma prihvatljivosti. Izgled liofilizovanog proizvoda, Kompletnost rešenja, Vreme rekonstitucije, pH, i Osmolalnost svih uzoraka na T=36 meseci su bili dovoljno u okviru specifikacija.
[0169] Sadržaj bočice CNS7056B na 25°C/60%RH je 23.4 mg/bočici, što je u skladu sa ranijim rezultatima. Ovi rezultati su dovoljno u okviru specifikacija. Glavni CNS 7056 proizvod hidrolize CNS7054X (RRT 0.59) je na 25°C/60%RH povećan do 0.29% sa 0.07% početnih meseci .
[0170] Uočena je ukupna količina nečistoća od 0.80% u vremenskom trenutku T=36 meseci, u poređenju sa 0.65% u početnom trenutku.Ovi rezultati, zajedno sa podržavajućim podacima o čuvanju tokom 12 meseci u uslovima čuvanja za ubrzanje stabilnosti na 40°C/75%RH, pokazuju samo mali porast degradacije tokom ovog značajnog vremenskog perioda i pokazuju stabilizujući efekat CNS 7056 u kombinaciji sa laktozom.
[0171] Sadržaj vlage za T=36 meseci 25°C/60%RH je 0.68% što pokazuje povećanje sa 0.27% u početnom trenutku. Misli se da je ovo povećanje uzrokovano desorpcijom vode u čepu, do čega će doći tokom vremena. Ovi rezultati su dovoljno u okviru specifikacija.
3.3 Zaključak
[0172] Svi parametri su u okviru specifikacija i samo je primetan trend očekivanog povećanja proizvoda hidrolize CNS 7054X i sadržaja vlage. Brzina porasta CNS 7054X je slična prethodnim laboratorijskim ne-GMP razvojnim šaržama CNS 7056 za injekcije koje su proizvedene/testirane.
4. Evaluacija kristalnih materijala u liofilizovanoj formulaciji laktoze CNS 7056 pomoću Ramanovog mapiranja
1
4.1 Uvod
[0173] XRPD studije pokazuju da je liofilizovana formulacija CNS 7056 amorfna, međutim, kada je materijal ispitivan pod mikroskopskom polarizovanom svetlošću postoji dokaz o prisustvu kristalnog materijala u amorfnoj matrici. U cilju utvrđivanja da li se ovaj kristalni materijal pojavio zbog CNS 7056 ili neke druge komponente npr. monohidrata laktoze izvršena je analiza Ramanovim mapiranjem. Za ovu studiju se koristi konfokalni Ramanov disperzivni mikroskop za proučavanje fizičkog oblika CNS 7056 unutar liofilizovane laktozne formulacije uz korišćenje Ramanovog mapiranja. U eksperimentima sa Ramanovim mapiranjem, jednom kada se završi određivanje prvog Ramanovog spektra sa uzorka površine u fokusu, pločica sa uzorkom se pomera unapred definisanim korakom (normalno od nekoliko do nekoliko desetina mikrona) i određuje se sledeći spektar. Ovo se nastavlja sve dok ne bude pokrivena izabrana analitička površina i dok se ne konstruiše hiperspektralni skup podataka. Uzorak se priprema da bi se obezbedilo da njegova površina bude ravna, jer se time izbegava potreba za refokusiranjem mikroskopa tokom prikupljanja podataka sa jedne tačke do druge. Zatim se obrađuje hiperspektralna kocka podataka da bi se generisale hemijske slike bazirane na specifičnom Ramanovom vrhu (analitički dokaz) koji je karakterističan za svaku proučavanu komponentu. Hemijske slike koje su tako generisane mogu utvrditi varijaciju svake komponente na izabranoj površini proučavanog uzorka. Kristalni (polimorfni Oblik I), amorfni (liofilizovani) CNS 7056B i liofilizovana (amorfna) laktoza su karakterisane Ramanom, a karakteristični Ramanov vrh kristalnog CNS7056B je korišćen da se generišu hemijske slike kristalnog CNS7056B. Hemijske slike laktoze su takođe generisane na osnovu njihovog karakterističnog vrha. Bila je mapirana jedna površina liofilizovane formulacije CNS 7056B da bi se utvrdio, ako postoji, sadržaj (baziran na odnosu površina bez kalibracije) i distribucija kristalnog (Oblik I) CNS 7056B u okviru mapirane površine liofilizovane formulacije laktoze. Cilj ove studije je bio da se utvrdi da li se kristalni materijal u okviru formulacije laktoze pojavljuje zbog CNS 7056B ili neke druge komponente npr. monohidrata laktoze.
4.2. Materijal i metode
[0174] Sledeći uzorci su bili testirani u studiji Ramanovog mapiranja:
CNS 7056B (Oblik I)
[0175]
- Uzorak/broj partije: SOL 12621/5
- Izgled: beli prah
- Pharmaterials Ref br: PMO553/08
CNS 7056 za injekcije (dobijena od firme Paion)
[0176]
2
- Uzorak/broj partije: PO2308
- Izgled: beli liofilizovani prah
- Pharmaterials Ref. br.: PM0554/08
Liofilizovani CNS 7056 (amorfni)
[0177]
- Uzorak/broj partije: 05/CNS/06
- Izgled: beli liofilizovani prah
- Pharmaterials Ref. br.: PM0555/O8
Liofilizovana laktoza (dobijena od firme Paion)
[0178]
- Uzorak/broj partije: O28/CNS/27
- Izgled: beli liofilizovani prah
- Pharmaterials Ref. br.: PM0548/08
Ramanov spektar isporučenih materijala
[0179] Ramanova spektroskopija kristalnog (Oblik I) i amorfnog (liofilizovanog) CNS7056B i amorfne laktoze (liofilizovane) onakvih kakvi su bili isporučeni je izvršena uz korišćenje konfokalnog Nicolet Almega XR disperzivnog Ramanovog mikroskopa. Karakteristični Ramanov vrh kristalnog (Oblik I) CNS7056B i amorfne laktoze (liofilizovane) su redom birani za generisanje hemijskih slika i utvrđivanje svake varijacije na ispitanoj površini liofilizovane formulacije kao što je pokazano kasnije.
Ramanovo mapiranje korišćenjem konfokalnog disperzivnog Ramanovog mikroskopa
[0180] Ramanovo mapiranje je vršeno na jednoj površini liofilizovane formulacije. Za svako merenje, Ramanovo mapiranje je vršeno na jednoj površini (npr.300x300 µm<2>). Zatim su generisane hemijske slike, redom bazirane na karakterističnom Ramanovom vrhu vrh kristalnog CNS7056B i amorfne laktoze (liofilizovane). Ove operacije su omogućavale identifikaciju kristalnog CNS7056B (potencijalno rekristalizovanog iz formulacije liofilizovane laktoze) i amorfne laktoze (liofilizovane) na izabranoj površini uzorka. Zatim su ovako dobijene hemijske slike korišćene za identifikaciju distribucije kristalnog CNS7056B i laktoze (liofilizovane) u mapiranoj površini, respektivno.
Ramanova tehnika
Ramanovi spektri
[0181] Uzorci su analizirani konfokalnim Nicolet Almega XR Disperzivnim Ramanovim Mikroskopom radi određivanja njihovog Ramanovog spektra korišćenjem sledećih uslova:
- Vreme izlaganja: 1.0s
- Vremena izlaganja za svaki spektar : 10
- Veličina tačkastog otvora: 100um
- Spektralni opseg: ceo (jedna rešetka)
- Laser: He Ne 633nm na 100% snazi
- Objektiv: 50x/0.75 (uvećanje/numerički broj otvora)
[0182] Posle toga su izmereni Ramanovi spektri korigovani oduzimanjem osnovne vrednosti (engl. baseline subtraction, skr. BS) korišćenjem softvera OMNICTM v7.3.
Ramanovo mapiranje
[0183] Svaki uzorak je nežno pritisnut rukom tako da je površina za mapiranje imala približno ravnu površinu. Podaci o Ramanovim spektrima za mapiranje su prikupljeni korišćenjem sledećih uslova:
- Vreme izlaganja: 5.0s
- Vremena izlaganja: 10
- Veličina tačkastog otvora: 100pm
- Opseg talasnih dužina: 1700 ~300 cm-1 (više rešetki)
- Laser: He Ne 633nm (100% snage)
- Objektiv:50x/0.75
- Površina: oko 300 x 300 µm
- Korak skeniranja: 10pm
[0184] Zatim su izmereni podaci o Ramanovim spektrima od mapiranja bili modifikovani korekcijom za osnovnu vrednost i normalizacijom uz korišćenje softvera OMNICTM v7.3.
4.3 Rezultati i diskusija
4.3.1 Ramanovi spektri svake komponente u liofilizovanoj formulaciji
[0185] Ramanovi spektri kristalnog (polimorfni Oblik I) i amorfnog (liofilizovanog) CNS7056B i amorfne laktoze (liofilizovane) onakvih kao što su bili isporučeni su prikupljeni korišćenjem procedure opisane pod Materijal i metode. Kao što se vidi na Fig.39, zatim je redom bio izabran Ramanov vrh: oko 1620 cm<-1>za kristalni CNS7056B i oko 365 cm<-1>za liofilizovanu laktozu. Ovi vrhovi su jedinstveni za oba materijala, tako da redom mogu da se generišu hemijske slike kristalnog CNS7056B i laktoze (liofilizovane). Ceo opseg Ramanovog spektra za svaku komponentu sadržanu u liofilizovanoj formulaciji je dat na Fig.40 i 41.
4
4.4 Rezime
[0186] Dobijeni podaci pokazuju prisustvo kristalnog CNS7056B u ovoj liofilizovanoj formulaciji koja sadrži uglavnom amorfni CNS7056B. Osim toga, mogla se pokazati ravnomerna raspodela CNS7056B i ekscipijensa u ovoj liofilizovanoj formulaciji.
[0187] Kod testiranog liofilizovanog proizvoda približno 9% tačaka podataka je sadržalo signal koji odgovara kristalnom CNS 7056B. Međutim, stvarno prisustvo w/w (%) kristalnog CNS 7056B u matrici amorfne laktoze se ne može potvrditi na osnovu ovih rezultata, pošto nije bila izvršena kalibracija.
II. ANALIZA TESTIRANJA DOBIJANJA I STABILNOSTI LIOFILIZOVANIH I FORMULACIJA OSUŠENIH RASPRŠIVANJEM
[0188] Liofilizovana formulacija i formulacija osušena raspršivanjem koje imaju istu formulaciju su pripremljene i testirane u pogledu stabilnosti.
1. Proizvodnja formulacije osušene raspršivanjem CNS7056B (sa laktozom)
[0189] CNS7056B (Oblik 2 br.šar.10201126, 5.1g) i Emprove Monohidrat Laktoze, (139.2g) su bili rastvoreni u 750ml dejonizovane (Dl) vode uz zagrevanje do ~50°C, a zatim su bili isfiltrirani i ohlađeni na sobnu temperaturu. Bio je proveren pH i nije bio podešen kao što je bio slučaj u 3.1. Ovaj rastvor je osušen raspršivanjem uz korišćenje sledećih parametara: ulazna temperatura 150°C. Protok pumpe = 10% (20ml za 7 min), Podešavanje ventilatora = 50%. Prinos 59.5g. Sadržaj vode je bio meren pomoću Karl-Fišera i korišćen je za izračunavanje težine punjenja po bočici (997mg).58 bočica je bilo napunjeno sa 997mg formulacije osušene raspršivanjem.30 bočica je stavljeno u vakuumsku peć sa blago otvorenim poklopcem. Ove bočice su osušene pod vakuumom ( ~250psi) uz ispuštanje azota na 50°C tokom 24 sati. Komora je zatim isprana azotom, pa su bočice zatim brzo zatvorene pod azotom. Ovi uzorci su nazvani 12PM529-8-2.28 bočica je zatvoreno bez sušenja. Ovi uzorci su nazvani 12PM529-8-1. Sve bočice su zatvorene presavijanjem aluminijumskih zatvarača.
2. Povećanje razmere API osušenog raspršivanjem (CNS7056B)
[0190] CNS7056B (Oblik 2 br.šar.10201126, 20g) je rastvoren u 2900ml Dl vode. Ovaj rastvor je isfiltriran, a zatim je osušen raspršivanjem uz korišćenje sledećih parametara: ulazna temperatura 130°C, izlazna temp.82-79°C. Protok pumpe = 10% (20ml za 7 minuta), Podešavanje ventilatora = 30%. Prinos nije zabeležen. Postupak je ponovljen sa CNS7056B (Oblik 2 br.šar.10201126, 5.6g) koji je rastvoren u 812ml Dl vode, da bi se dobilo 2.2g ukupnog prinosa (iz oba puta) u obliku belog praha. Uzorci su nazvani 12PM529-9-1.
3. Proizvodnja API osušenog zamrzavanjem (liofilizovanog) (CNS7056B)
[0191] Bio je pripremljen rastvor CNS7056B u vodi (2.2g br.šar.10201126, Oblik 2, PM0232/12 u 230ml vode). On je stavljen u bocu sa zaobljenim dnom (rbf) i ’spolja-zamrznut’ u tečnom azotu, a zatim je liofilizovan tokom 5 dana. Dobijena paperjasta bela čvrsta materija je bila ostrugana i zdrobljena ( ~2g). Uzorci su označeni kao 12PM529-10-1.
4. Studija ubrzane stabilnosti na liofilizovanoj formulaciji i formulaciji osušenoj raspršivanjem i API osušenom raspršivanjem
[0192] CNS7056B formulacija osušena raspršivanjem, i osušena (12PM529-8-2) i neosušena (12PM529-8-1), koja je čuvana u bočicama zatvorenim presavijanjem je bila podvrgnuta studiji ubrzane stabilnosti, zajedno sa liofilizovanom CNS7056B formulacijom (CNS2501A) kao referencom, i sa amorfnim API (12PM529-9-1) osušenim raspršivanjem. Uzorci su čuvani na 40°C/75%RH tokom 4 i 13 nedelja, i na 55°C tokom 4 nedelje, i analizirani su im izgled, test, srodne supstance, vlaga, XRPD, vreme rekonstitucije i izgled posle rekonstitucije.
4.1. Rezultati
[0193] Rezultati studije stabilnosti su prikazani na Fig.42 do 44 i mogu biti sumirani na sledeći način:
Formulacija osušena raspršivanjem (zatvorena pre dodatnog sušenja) je imala neznatno viši ukupni početni nivo nečistoća u t=0 od liofilizovane formulacije CNS 2501A tj. šarže ( ~0.73/0.67% u odnosu na 0.48%). Ovo je potencijalno zbog proizvodnog procesa koji uključuje višu temperaturu i može se optimizirati pri povećanju razmere.
Vakuumski osušen uzorak formulacije osušene raspršivanjem (12PM529-8-2) je imao sličan sadržaj vode kao isporučeni liofilizovani uzorak (0.24% prema 0.34%). Ne-osušeni uzorak formulacije osušene raspršivanjem (12PM529-8-1) je imao značajno viši sadržaj vode (2.87%), kao i amorfni API (CNS7056B, 12PM529-9-1) osušen raspršivanjem.
[0194] Osušena formulacija osušena raspršivanjem (12PM529-8-2) ispoljava sličnu stabilnost kao liofilizovana formulacija. Ukupne nečistoće kod oba uzorka su povećane ~0.2% posle 4 nedelje (neznatno više na 55°C nego na 40/75), a stvarno su povećane samo ~0.05% kod oba uzorka posle 13 nedelja na 40/75.
[0195] ’Vlažna’ formulacija osušena raspršivanjem (12PM529-8-1) ima neznatno lošiju stabilnost nego uzorci drugih formulacija, ali je još u okvirima specifikacije za nečistoće posle 13 nedelja na 40/75 (ukupne nečistoće su povećane sa 0.67% u t=0, na 1.33% u t=13 nedelja).
[0196] API osušen raspršivanjem (CNS7056B, 12PM529-9-1) je pokazao značajnu nestabilnost, uz povećanje ukupnih nečistoća na 1.94% (4 nedelje na 55°C), 2.56% (4 nedelje na 40/75) i 3.35% (13 nedelja na 40/75). Ovo potvrđuje da formulacija laktoze znatno stabilizuje API za vreme testa stabilnosti, čak i kada su u formulaciji prisutni slični nivoi vode u odnosu na API uzorak.
[0197] Kao što je očekivano, glavna uočena nečistoća je bila proizvod hidrolize CNS7054X.
5. Istraživanje API distribucije i oblika kod formulacija osušenih raspršivanjem i liofilizovanih formulacija korišćenjem Ramanovog mapiranja
[0198] Bočica liofilizovanog formulisanog proizvoda (CNS7056B u laktozi, šarža broj CNS2501A) je otvorena i uzorkovana nasumično četiri puta. Svaki uzorkovani deo je zatim stavljen na mikroskopsku pločicu, pa je izvršeno Ramanovo mapiranje na malom delu površine uzorka formulacije ( ~300x300μm). Podaci su obrađeni u poređenju sa referentnim uzorcima liofilizovanog (amorfnog) i kristalnog API (CNS7056B, oblici 1 i 2) i liofilizovane (amorfne) i kristalne (monohidrat) laktoze. Mapiranje je analizirano da bi se odredila distribucija API unutar formulacije, i tada ako je detektovana bilo koja fazna separacija (regioni API), oni bi bili analizirani da bi se odredio fizički oblik API. Vršen je drugi eksperiment gde je nova bočica liofilizovanog formulisanog proizvoda (CNS7056B u laktozi, šarža broj CNS2501A) otvorena i uzorkovana sa vrha, sredine i dna kolača. Ova tri uzorka su ponovo analizirana Ramanovim mapiranjem kao gore. Takođe, dva regiona sa vrha i dna uzoraka su mapirana na manjem regionu ( ~20x20μm) sa više detalja. Još tri šarže liofilizovanog formulisanog proizvoda (CNS7056B u laktozi) su takođe analizirane Ramanovim mapiranjem: šarže P02308, A01P301 i P301-02N. Veličina regiona mapiranog u ovim eksperimentima je bila ~120x100μm.
5.1 Rezultati za šaržu CNS2501 A
[0199] Podaci iz Ramanovog mapiranja su obrađeni da bi se dobila ’hemijska slika’ koja pokazuje sličnost Ramanovih spektara detektovanih u svakoj tački mape sa:
a) glavnim vrhom ekscipijensa na 355cm-1 (tj. laktoze)
b) glavnim vrhom API (CNS7056B) na 1580cm-1
c) korelacijom sa celokupnim spektrima ekscipijensa (laktoze).
[0200] Podaci su pokazali da fazna separacija i re-kristalizacija API nisu nađeni u šarži CNS2501A onakvoj kakva je isporučena posle analize 7 različitih slučajno uzetih uzoraka iz 2 različite bočice. Distribucija API i laktoze je bila uniformna i nisu nađeni posebni regioni ili čestice API. Ovo ukazuje da je u liofilizovanoj formulaciji u šarži CNS2501A bila obrazovana prava molekulska disperzija API u laktozi.
5.2 Rezultati za šarže P02308, A01P301 i P301-02N
[0201] Podaci Ramanovog mapiranja su obrađeni kao što je opisano u poglavlju 5.1.
[0202] Podaci su nisu otkrili faznu separaciju i re-kristalizaciju API u šaržama P02308, A01P301 i P301-02N onakvim kakve su isporučene bazirano na jednoj grupi podataka iz mapiranja za svaku šaržu. Distribucija API i laktoze je bila uniformna i nisu nađeni posebni regioni ili čestice API. Ovo ukazuje da je u liofilizovanoj formulaciji u šaržama P02308, A01P301 i P301-02N bila obrazovana molekulska disperzija API u laktozi. (Napomena: neke fazne separacije su bile nađene u prethodnom mapiranju izvršenom na šarži P02308. Ovo ukazuje da distribucija posebnih (kristalnih) API u ovoj šarži nije uniformna.
6. Rezime
[0203] Može biti uspešno razvijena i testirana ekvivalentna formulacija osušena raspršivanjem za aktuelni liofilizovani (osušen zamrzavanjem) proizvod.
[0204] Za obe formulacije, osušenu raspršivanjem i liofilizovanu je pokazano da su u potpunosti amorfne i jednofazne pomoću XRPD i Ramanove analize (tj. bez posebnih kristalnih API koji se mogu detektovati). Formulacija osušena raspršivanjem ima neznatno viši nivo nečistoća ( ~0.7% ukupnih nečistoća prema ~0.5% za liof. proizvod). Pretpostavlja se da su one obrazovane za vreme proizvodnje sušenjem raspršivanjem i da se mogu smanjiti optimizacijom procesa.
[0205] Potpuno osušena formulacija osušena raspršivanjem je ispoljila ekvivalentnu stabilnost u odnosu na liof. proizvod tokom 13 nedelja na 40°C/75%RH i 4 nedelje na 55°C. Ne-osušena formulacija osušena raspršivanjem (3% vode) je ispoljila malo slabiju stabilnost, ali je ostala u okviru specifikacija tokom 13 nedelja na 40°C/75%RH.
[0206] Formulacija osušena raspršivanjem je ispoljila sličnu promenu boje u odnosu na liof. proizvod u testu stabilnosti boje, odnosno obe su postale sivo/plave. Fizička analiza uzoraka API i formulacija pod dejstvom svetlosti je pokazala određenu re-kristalizaciju i apsorpciju vode, ali bez dokaza o promeni fizičkog oblika koji doprinosi promeni boje.
[0207] Analiza Ramanovim mapiranjem aktuelne liof. šarže (CNS2501A) i prethodnih liof. šarži (P02308, A01P301 i P301-02N) formulisanog proizvoda je pokazala uniformnu distribuciju API i ekscipijensa, bez dokaza o izdvajanju API i sledstvene kristalizacije.
III. DOBIJANJE I ANALIZA STABILNOSTI DISAHARIDNOG BINARNOG EKSCIPIJENSA KOJI SADRŽI FORMULACIJE
1.Svrha i kratak pregled studije
[0208] Svrha ove studije je da se oceni stabilnost izabrane formulacije. Pripremljeno je nekoliko liofilizovanih formulacija CNS 7056 koje su sadržale monohidrat laktoze i pH je podešen na 3.1, API je bio prisutan u obliku bezilatne soli. Ispitivane su dve koncentracije punjenja CNS 7056: 5 mg/ml i 10 mg/ml. Formulacijom su napunjene ISO 10R i ISO 6R providne staklene bočice. Zapremina punjenja je smanjena na 4 mL/bočici (zapremina tečnog punjenja je 5.2 mL). Postojećom formulacijom su punjene ISO 10R bočice koje su bile zatvorene sa West 4023/50 art.1346 čepom i sa West S87 J 4416/50 čepom. Stabilnost novih formulacija proizvedenih u ISO 10R bočicama je bila evaluirana zajedno sa postojećom formulacijom. Osim ovoga, testirana je postojeća formulacija liofilizovana u okviru proizvodnje zadnje kliničke šarže (šarža broj A01 P310, zapremina punjenja 5.2 mL, ISO 20R providna staklena bočica) da bi se dobili podaci o komparativnoj stabilnosti.
2. Postupci
[0209] Sledeći testovi su bili vršeni u vezi stabilnosti uzoraka:
• Izgled liofilizata.
• Vreme rekonstitucije.
• Izgled rekonstituisanog rastvora.
• Sadržaj vlage pomoću Karl Fišerove titracije.
• HPLC Test/Srodne supstance.
• Osmolalnost (samo u vremenskom trenutku 0)
3. Opis šarže
[0210] Kompozicija proizvoda šarži podvrgnutih ispitivanju stabilnosti je sumirana ovde u nastavku.
4. Program stabilnosti
[0211] Program stabilnosti je sumiran u sledećoj tabeli:
5. Rasporedi stabilnosti
[0212] Rasporedi stabilnosti su sumirani u sledećim tabelama:
4
6. Rezultati stabilnosti
[0213] Rezultati prikupljeni u okviru predmetne studije su prikazani na Fig.45 do 51 i mogu biti sumirani na sledeći način:
Uzorci čuvani na 40°C 75% RH (1 mesec).
[0214]
• Neke promene u izgledu liof. kolača u formulacijama L2M110R5 i L2M110R10. Neke bočice L20R5 (klinička šarža bočica odbačena posle vizuelne inspekcije) su imale različiti izgled liof. kolača • Očekivani porast sadržaja vlage (nije uočen kod L20R5; L2M110R10)
• Mali porast ukupnih nečistoća (nije uočen kod L10R10; L10R5S87; L20R5). HPLC test je ostao praktično konstantan.
• Porast poznatih nečistoća CNS7054X.
Uzorci posle 3 meseca čuvanja na 40°C 75% RH (samo L10R5; L10R5S87 i L20R5 formulacije).
[0215] Izgledi oba kolača i rekonstituisanog rastvora nisu imali nikakve varijacije (za neke od uzoraka kolača L20R5 je utvrđeno da su se skupili).
[0216] Test je ostao nepromenjen.
L10R5
• Dalji porast sadržaja vlage (u svakom slučaju % H2O<1.0%).
• Dalji mali porast sadržaja nečistoća zbog CNS7054X.
L10R5S87
[0218]
• Dalji porast sadržaja vlage (u svakom slučaju % H2O<1.0%).
• Dalji mali porast sadržaja nečistoća zbog CNS7054X.
L20R5 (vizuelna inspekcija)
[0219]
• Dalji porast sadržaja vlage (u svakom slučaju % H2O<1.0%).
• Porast sadržaja nečistoća uglavnom zbog CNS7054X.
Uzorci čuvani na 55°C (1 mesec).
[0220]
• za liof. kolač formulacija L2M110R5, L2M110R10, L4M110R5 i L4M110R10 je utvrđeno da su se skupili i da su obojeni žućkasto. Kod nekih bočica L20R5 (klinička šarža bočica odbačena posle vizuelne inspekcije) se pojavio ugljenisani (nerastvorljivi) liof. kolač.
• Porast sadržaja vlage (nije uočen kod L20R5)
• Povećanje ukupnih nečistoća (ukupne nečistoće ispod 1.00% kod L10R5; L10R10). Istovremeno zanemarljivo smanjenje HPLC testa.
• Porast poznatih nečistoća CNS7054X.
• Dodatne nečistoće koje prevazilaze LOQ u L20R5, L4M110R5; L4M110R10; L2M110R5;
L2M110R10
• Neznatno prisustvo pene (nije perzistentna) posle rekonstitucije.
• L10R5; L10R5S87 i L20R5 formulacije posle 1 meseca čuvanja na 25°C/60%RH.
• Izgled kolača i rekonstituisanog rastvora nije imao nikakve varijacije.
• Test je ostao nepromenjen.
L10R5
[0221] Blagi porast sadržaja vlage (u svakom slučaju % H2O<1.0%).
[0222] Blagi porast nečistoća usled CNS7054X.
L10R5S87
[0223] Sadržaj vlage nije povećan.
[0224] Sadržaj nečistoća je ostao praktično neizmenjen.
L20R5 (vizuelna inspekcija)
[0225] Porast sadržaja vlage (u svakom slučaju % H2O<1.0%).
[0226] Porast nečistoća uglavnom usled CNS7054X.
IV. Priprema i analiza stabilnosti formulacija koje sadrže disaharid/dekstran, kao sredstva za smanjenje vremena liofilizacije
1. Svrha
[0227] U okviru ove studije je bilo proučavano nekoliko liofilizata CNS7056 formulacija koje su sadržale laktozu i dekstran. Odnos disaharida prema dekstranu je bio menjan u cilju manipulisanja temperaturom prelaska u staklo (Tg’) i temperature kolabiranja Tc, da bi se time smanjilo vreme liofilizacije. U poređenju sa disaharidom laktozom dekstran poseduje višu Tg’ i samim tim može služiti kao modifikator temperature kolabiranja.
[0228] Bilo je pripremljeno i testirano ukupno 10 formulacija u različitim protokolima liofilizacije.
2. Formulacije
2.1. Kompozicije formulacija
[0229] Bile su pripremljene dve formulacije CNS7056 koje su sadržale samo dekstran (001/PAN/13) ili smešu laktoze i dekstrana (002/PAN/13) kao što je sumirano u sledećoj tabeli:
2.2. Priprema formulacija
2.2.1.. Priprema rastvora
[0230] Rastvori koji su sadržali 12 mg/mL CNS7056 su pripremljeni prema sledećem protokolu:
• API (CNS 7056 bezilatna so) je dodat uz magnetno mešanje do 85% krajnje zapremine
• Mešano je tokom 3 sata na temperaturi okoline, zaštićeno od svetla
4
• Proveren je pH, nominalni pH 3.2 za sve formulacije, i podešen je na pH 3.0
• Mešano je daljih 20 minuta: bez značajne promene izgleda
• Dopunjeno je do 90% krajnje zapremine
• Mešano je daljih 20 minuta
• Formulacija 1-2 je izgledala svetlo žuta, neznatno mutna.
• Proveren je pH, nominalni pH 3 za sve
• Dopunjeno je do krajnje zapremine i mešano je sledećih 20 minuta
• Bez promena u izgledu formulacije 1-2, manje nerastvorenog materijala u koncentrovanoj formulaciji • Isfiltrirane su (0.22 μm PVDF) formulacije 1- 2
• Sledećih 25 minuta mešanja koncentrovane formulacije. Isfitrirane su (0.22 mm PVDF) koncentrovane formulacije
• Svi filtrati su bistri, svetlo žuti, bez vidljivih čestica
• Filtratima su napunjene zapremine od 4.2 mL i liofilizovani su protokolom kao što je opisano u 2.1.2
2.2.2. Protokol liofilizacije
[0231] Uzorci su bili liofilizovani prema sledećem protokolu:
2.3 Analiza liofilizovanih uzoraka
[0232] Liofilizat je imao dobar izgled i kratko vreme rekonstitucije za liofilizate koji su sadržali ugljovodonik:dekstran. Obe formulacije su ispoljile čistoću iznad 99.72%.
2.3.1 Izgled
[0233] Određivan je izgled liofilizovanih uzoraka. Rezultati su navedeni u sledećoj tabeli:
2.3.2 Vlaga
[0234] Određen je sadržaj vlage u liofilizovanim uzorcima. Rezultati su navedeni u sledećoj tabeli:
2.3.3 Vreme rekonstitucije i pH rekonstituisanog rastvora
[0235] Svaka bočica je rekonstituisana sa 10 mL 0.9% slanog rastvora. Rezultati u pogledu vremena rekonstitucije i pH su navedeni u sledećoj tabeli.
2.3.4 Sadržaj bočice
[0236] Sadržaj bočice za uzorke u T=1m za 40°C/75%RH je bio određivan pošto je svaka bočica bila rekonstituisana pomoću 10 mL 0.9% slanog rastvora. Rezultati su navedeni u sledećoj tabeli:
4
2.3.4 Nečistoće
[0237] Određene su nečistoće za različite formulacije u T=1m za 40°C/75%RH. Rezultati su dati u sledećim tabelama:
001/PAN/13
*<1>suma svih nečistoća ≥ 0.03% po površini
*<2>nečistoće iz post liof. uzoraka
Nečistoće su srednja vrednost od 2 određivanja
n.d. = nije detektovano
001/PAN/13
4
*<1>suma svih nečistoća ≥ 0.03% po površini
Nečistoće su srednja vrednost od 2 određivanja
n.d. = nije detektovano
3. Formulacije - Potencijalni postupak poboljšanja formulacije bazirane na dekstranu 40
3.1. Formulacija kompozicija
[0238] Pripremljene su dve CNS7056 formulacije koje su sadržale dekstran (007/PAN/13), ili smešu laktoze i dekstrana 40(009/PAN/13) kao što je sumirano u sledećoj tabeli:
3.2. Priprema formulacije
3.2.1. Pripremanje rastvora
[0239] Rastvaranje CNS7056B je bilo olakšano mešanjem odozgo pod ambijentalnim uslovima u laboratoriji, uz zaštitu od svetlosti. Pregled ključnih tačaka za pripremu svake formulacije je prikazan dole.
007/PAN/13
[0240]
4
• Dodavanje API (<5 minuta) do ~85% krajnje zapremine
• Mešanje je započeto sa 500 o/min i povećano na 700 o/min za 120 minuta
• Podešen je na pH 3.0 posle 70 minuta
• Dopunjeno do ~90% posle 120 minuta
• Podešen je na pH 2.8 posle 150 minuta
• Posle 180 minuta, proveren je pH (2.9), podešen je na pH 3.0, i dopunjen je do krajnje zapremine
009/PAN/13
[0241]
• Dodavanje API (<5 minuta) do ~95% krajnje zapremine
• Posle API (500 o/min) mešanje je odmah pojačano na 700 o/min, a zatim je
• pojačano do 800 o/min za 30 minuta
• pH je podešen na 3.0 posle 10 minuta
• Posle 75 minuta, proveren je pH (pH 3.1), pH je podešen na 3.0, i dopunjen je do krajnje zapremine
[0242] Posle pripreme, sve formulacije su bile isfiltrirane kroz PVDF membranski filter od 0.22μm.
3.2.2. Protokol liofilizacije
[0243] Filtratima su napunjene zapremine od 4.2 mL u bočicama od providnog stakla od 20 mL, pa su liofilizovani, direktno sa police, ciklusom prikazanim u sledećoj tabeli:
3.3 Analiza uzoraka
4
[0244] Nije bilo značajne razlike u izgledu liofilizovanih kolača između šarži 007 i 009/PAN/13.
Liofilizovani kolači su izgledali beli/prljavo beli, homogeni i dobro formirani.
[0245] Bočice svakog proizvoda u duplikatu su korišćene za početno, T = 0 testiranje, a sumirani analitički rezultati su prikazani dole.
3.3.1 Analiza posle rekonstitucije
[0246] 10 mL normalnog slanog rastvora je dodato u liofilizovani uzorak, pa je bočica centrifugirana i posmatrana. Bili su određeni vreme rekonstitucije, izgled rekonstitucije rastvora i čistoća (HPLC). Vreme rekonstitucije je prikazano u sledećoj tabeli.
3.3.2 Izgled
[0247] Bio je određen izgled liofilizovanih uzoraka. Rezultati su navedeni u sledećoj tabeli:
3.3.3 Vlaga
[0248] Bio je određen sadržaj vlage u liofilizovanim uzorcima. Rezultati su navedeni u sledećoj tabeli:
4
3.3.4 Vreme rekonstitucije i pH rekonstituisanog rastvora
[0249] Svaka bočica je bila rekonstituisana sa 10 mL 0.9% slanog rastvora. Rezultati u pogledu vremena rekonstitucije i pH su navedeni u sledećoj tabeli.
3.3.5 Sadržaj bočice
[0250] Sadržaj bočice za uzorke u T=1m za 40°C/75%RH je određivan pošto je svaka bočica bila rekonstituisana sa 10 mL 0.9% slanog rastvora. Rezultati su dati u sledećoj tabeli:
3.3.6 Nečistoće
[0251] Bile su određene nečistoće za različite formulacije u T=1m za 40°C/75%RH. Rezultati su dati u sledećim tabelama:
007/PAN/13:
* suma svih nečistoća ≥ 0.03% po površini
Nečistoće su srednja vrednost od 2 određivanja
n.d. = nije detektovano
009/PAN/13
* suma svih nečistoća ≥ 0.03% po površini
1
Nečistoće su srednja vrednost od 2 određivanja n.d. = nije detektovano
4. Druge formulacije
4.1 Parametri:
[0252]
• Koncentracija punjenja CNS 7056 baze = 12 mg/mL
• Veličina bočice = 20R (30mm prečnik)
• Zapremina napunjena rastvorom 4.2 mL
• Treba pripremiti približno 50 bočica svakog proizvoda
• Takođe pripremiti kontrolu
4.2 Formulacija kompozicija (ekvivalent bočice)
[0253]
[0254] Predviđena Tc za formulacije iz Termičkog testiranja = -15°C
4.3 Parametri
[0255]
• Zamrzavanje na -30°C @ 0.2°C/min. Držanje
• Primarno sušenje -7°C @ 700-750m Torr
• Sekundarno sušenje 30 °C
4.4 Kriterijumi testiranja za analizu liof. uzoraka
[0256]
2
• Izgled
• Vreme rekon. - dodavanje 10 mL slanog rastvora
• Vlaga
• Srodne supstance
• Stabilnost - 1m 55C 1, 3m 40C/75%RH
4.4.1 Izgled
[0257] Bio je određen izgled liofilizovanih uzoraka. Rezultati su navedeni u sledećoj tabeli:
4.4.2 Vlaga
[0258] Bio je određen sadržaj vlage liofilizovanih uzoraka. Rezultati su navedeni u sledećoj tabeli:
4.4.3 Vreme rekonstitucije i pH rekonstituisanog rastvora
[0259] Svaka bočica je bila rekonstituisana sa 10 mL 0.9% slanog rastvora. Rezultati koji se odnose na vreme rekonstitucije i pH su navedeni u sledećoj tabeli.
4.4.4 Sadržaj bočice
[0260] Sadržaj bočice za uzorke u T=1m 40ºC/75%RH je određivan pošto je svaka bočica bila rekonstituisana sa 10 mL 0.9% slanog rastvora. Rezultati su dati u sledećoj tabeli:
4.4.5 Nečistoće
[0261] Bile su određene nečistoće za različite formulacije u T=1m za 40ºC/75%RH. Rezultati su dati u sledećim tabelama:
010/PAN/13:
* suma svih nečistoća ≥ 0.03% po površini
Nečistoće su srednja vrednost od 2 određivanja
n.d. = nije detektovano
4
011/PAN/13:
* suma svih nečistoća ≥ 0.03% po površini Nečistoće su srednja vrednost od 2 određivanja n.d. = nije detektovano
012/PAN/13:
* suma svih nečistoća ≥ 0.03% po površini Nečistoće su srednja vrednost od 2 određivanja n.d. = nije detektovano
5. Druge formulacije
5.1 Parametri:
[0262]
• Koncentracija punjenja CNS 7056 baze = 12 mg/mL
• Veličina bočice = 20R (30mm prečnik)
• Zapremina napunjena rastvorom 4.2 mL
• Treba pripremiti približno 50 bočica svakog proizvoda
• Takođe pripremiti kontrolu
5.2 Formulacija kompozicije (ekvivalent bočice)
[0263]
Predviđena Tc za formulacije iz termičkog testiranja = -19°C
5.3 Parametri
[0264]
• Zamrzavanje na -30°C @ 0.2°C/min
• Primarno sušenje -15°C @ 400mTorr
• Sekundarno sušenje 30 °C
5.4 Kriterijumi testiranja za analizu liof. uzoraka
[0265]
• Izgled
• Vreme rekon. - dodavanje 10 mL slanog rastvora
• Vlaga
• Srodne supstance
• Stabilnost - 1m 55C 1, 3m 40C/75%RH
5.4.1 Izgled
[0266] Bio je određen izgled liofilizovanih uzoraka. Rezultati su navedeni u sledećoj tabeli:
5.4.2 Vlaga
[0267] Bio je određen sadržaj vlage liofilizovanih uzoraka. Rezultati su navedeni u sledećoj tabeli:
5.4.3 Vreme rekonstitucije i pH rekonstituisanog rastvora
[0268] Svaka bočica je bila rekonstituisana sa 10 mL 0.9% slanog rastvora. Rezultati koji se odnose vreme rekonstitucije i pH su navedeni u sledećoj tabeli.
5.4.4 Sadržaj bočice
[0269] Sadržaj bočice za uzorke u T=1m 40ºC/75%RH je određivan pošto je svaka bočica bila rekonstituisana sa 10 mL 0.9% slanog rastvora. Rezultati su dati u sledećoj tabeli:
5.4.5 Nečistoće
[0270] Bile su određene nečistoće za različite formulacije u T=1m 40ºC/75%RH. Rezultati su dati u sledećim tabelama:
013/PAN/13:
* suma svih nečistoća ≥ 0.03% po površini
Nečistoće su srednja vrednost od 2 određivanja
n.d. = nije detektovano
014/PAN/13
* suma svih nečistoća ≥ 0.03% po površini
Nečistoće su srednja vrednost od 2 određivanja
n.d. = nije detektovano
015/PAN/13
* suma svih nečistoća ≥ 0.03% po površini
Nečistoće su srednja vrednost od 2 određivanja
n.d. = nije detektovano
V. TERMALNA ANALIZA FORMULACIJA REMIMAZOLAMA
1. Svrha studije
[0271] U cilju povećanja temperature liofilizacije, bila je povećavana relativna količina dekstrana u smeši laktoza:dekstran i određivana je kritična temperatura diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC) i mikroskopijom uz sušenje zamrzavanjem (FDM), za CNS7056B formulacije 1 - 6 kao što je prikazano u sledećoj tabeli.
Kritične temperature su nacrtane u odnosu na dekstran, relativno prema ukupnom sadržaju rastvorenog sadržaja formulacije i prikazane su na Fig.52.
[0272] Iz linearnih jednačina (Fig.52), za datu kritičnu temperaturu, može biti izračunat teorijski sadržaj dekstrana u CNS7056B formulaciji. Kao što je prikazano u sledećoj tabeli, postojala je jaka korelacija između podataka koji su generisani za formulaciju koja je sadržala laktozu.
[0273] Alternativni prikaz podataka, koji izražava temperaturu kolabiranja relativno prema odnosu dekstran:laktoza u svakoj od formulacija je prikazan na Fig.53. Faza I/II sedativne formulacije je bila korišćena za predstavljanje formulacije koja ne sadrži dekstran (nula na apscisi). Početak pojave temperature kolabiranja za ovu formulaciju je bio naveden kao -31ºC.
[0274] Slično tome, linearna jednačina iz Fig.53 može biti korišćena za izračunavanje teorijske kompozicije dekstran:laktoza formulacije CNS7056B za datu temperaturu kolabiranja, pri čemu je temperatura kolabiranja prikazana u sledećoj tabeli:
Kratki opis slika nacrta
[0275]
Fig.1: Ekscipijensi
Fig.2: Aktivne formulacije
Fig.3: Formulacije kontrole
Fig.4: Formulacija hidrolitičkog degradanta remimazolama (REM) data u % posle čuvanja tokom 13 nedelja na 25°C/60% relativne vlažnosti (RH) ili 40 °C/75% RH.
Fig.5A-D: Kristalografske koordinate i drugi relevantni podaci u vidu tablice u obliku SHELX datoteke za jedinjenje formule (I) bezilata Oblika 1 prema WO2008/007071 A1 Fig.6A-C: Kristalografske koordinate i drugi relevantni podaci u vidu tablice u obliku SHELX datoteke za jedinjenje formule (I) bezilata Oblika 2 prema WO2008/007071 A1. Fig.7A-B: Dužina veze za jedinjenje formule (I) Oblika 1 bezilata prema WO2008/007071 A1 Fig.8A-C: Uglovi veze za jedinjenje formule (I) Oblika 1 bezilata prema WO2008/007071 A1 Fig.9: Dužina veze za jedinjenje formule (I) Oblika 2 bezilata prema WO2008/007071 A1 Fig.10: Uglovi veze za jedinjenje formule (I) Oblika 2 bezilata prema WO2008/007071 A1 Fig.11: Podaci o stabilnosti za partiju A01P310
Fig.12: Podaci o stabilnosti za partiju A01P310, nastavak
Fig.13: Podaci o ubrzanoj stabilnosti za partiju A01P310
Fig.14: Podaci o ubrzanoj stabilnosti za partiju A01P310, nastavak
Fig.15: Podaci o dugoročnoj stabilnosti za partiju P310-01
Fig.16: Podaci o dugoročnoj stabilnosti za partiju P310-01, nastavak
Fig.17: Podaci o dugoročnoj stabilnosti za partiju P310-01
Fig.18: Podaci o dugoročnoj stabilnosti za partiju P310-01, nastavak
Fig.19: Podaci o dugoročnoj stabilnosti za partiju 026CNS27
Fig.20: Podaci o dugoročnoj stabilnosti za partiju 026CNS27, nastavak
Fig.21: Podaci o dugoročnoj stabilnosti za partiju 026CNS27
Fig.22: Podaci o dugoročnoj stabilnosti za partiju 026CNS27, nastavak
Fig.23: Podaci o dugoročnoj stabilnosti za partiju G384
Fig.24: Podaci o dugoročnoj stabilnosti za partiju G384, nastavak
Fig.25: Podaci o dugoročnoj stabilnosti za partiju G384
Fig.26: Podaci o dugoročnoj stabilnosti za partiju G384, nastavak
Fig.27: Podaci o dugoročnoj stabilnosti za partiju P02308
Fig.28: Podaci o dugoročnoj stabilnosti za partiju P02308, nastavak
Fig.29: Podaci o dugoročnoj stabilnosti za partiju P02308
Fig.30: Podaci o dugoročnoj stabilnosti za partiju P02308, nastavak
Fig.31: Podaci o dugoročnoj stabilnosti za partiju 25CNS27
Fig.32: Podaci o dugoročnoj stabilnosti za partiju 25CNS27, nastavak
Fig.33: Podaci o dugoročnoj stabilnosti za partiju 25CNS27, nastavak
Fig.34: Podaci o dugoročnoj stabilnosti za partiju 25CNS27
Fig.35: Podaci o dugoročnoj stabilnosti za partiju 25CNS27, nastavak
Fig.36: Podaci o dugoročnoj stabilnosti za partiju 25CNS27, nastavak
Fig.37: Podaci o dugoročnoj stabilnosti (T=36M) za partiju P02308
Fig.38: Podaci o dugoročnoj stabilnosti (T=36M) za partiju P02308, nastavak
Fig.39: Ramanovi spektri svake komponente u liofilizovanoj formulaciji: svaki četvrtasti opseg prikazuje karakteristični vrh, odnosno vrhove kristalnog i liofilizovanog CNS7056B (L) i liofilizovane laktoze (R).
1
Fig.40: Ramanovi spektri svake komponente u liofilizovanoj formulaciji CNS7056B u laktozi: kristalni CNS7056B (gornji), liofilizovani (amorfni) CNS7056B (srednji) i liofilizovana laktoza (amorfna) (donji).
Fig.41: Reprezentativni Ramanovi spektri kristalnog CNS7056B (gornja 3) izabrani u okviru površine Ramanovog mapiranja liofilizovane formulacije i čistog kristalnog (Oblik I) CNS7056B (donji) kao reference.
Fig.42: Zbirna tabela rezultata studije stabilnosti partija 12PM529-8-1, 12PM529-8-2,
12PM529-9-1 i PM0232/12 u početnom vremenskom trenutku t=0
Fig.43: Zbirna tabela rezultata studije stabilnosti partija 12PM529-8-2, 12PM529-9-1 i PM0232/12 u vremenskom trenutku t = 4 nedelje
Fig.44: Zbirna tabela rezultata studije stabilnosti partija 12PM529-8-1, 12PM529-8-2,
12PM529-9-1 i PM0232/12 u vremenskom trenutku t = 13 nedelja
Fig.45 Zbirna tabela rezultata studije stabilnosti partije L10R5
Fig.46 Zbirna tabela rezultata studije stabilnosti partije L10R10
Fig.47 Zbirna tabela rezultata studije stabilnosti partije L10R5S87
Fig.48 Zbirna tabela rezultata studije stabilnosti partije L20R5
Fig.49 Zbirna tabela rezultata studije stabilnosti partija L4M110R5 i L4M110R10
Fig.50 Zbirna tabela rezultata studije stabilnosti partije L2M110R5
Fig.51 Zbirna tabela rezultata studije stabilnosti partije L2M110R10
Fig.52 Kritična temperatura kao funkcija sadržaja dekstrana za formulaciju CNS7057B:laktoza:dekstran
Fig.53 Pad temperature u relaciji sa odnosom dekstran:laktoza za CNS7056B formulacije
2

Claims (12)

  1. Patentni zahtevi 1. Kompozicija koja je liofilizovana ili osušena raspršivanjem, a koja sadrži najmanje jedan benzodiazepin prema formuli (I)
    sa W je H; X je CH2; n je 1; Y je CH2; m je 1; Z je O; R<1>je CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2 ili CH2CH(CH3)2; R<2>je 2-fluorofenil, 2-hlorofenil ili 2-piridil; R<3>je CI ili Br; R<4>, R<5>i R<8>obrazuju grupu -CR<8>=U-V=, pri čemu R<8>je vodonik, C1-4 alkil ili C1-3 hidroksialkil, U je N ili CR<9> pri čemu R<9>je H, C1-4 alkil, C1-3 hidroksialkil ili C1-4 alkoksi, V je N ili CH i p je nula ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu kompozicija sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv higroskopni ekscipijens, pri čemu je higroskopni ekscipijens ugljovodonik koji je izabran iz grupe koja se sastoji od disaharida i dekstrana i opciono je kompozicija bar delimično amorfna.
  2. 2. Kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu je benzodiazepin prema formuli (I) metil 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(piridin-2-il)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzadiazepin-4-il]prapanoat (remimazolam).
  3. 3. Kompozicija prema zahtevu 2, pri čemu je u farmaceutski prihvatljivoj soli benzodiazepin formulisan u katjonskom obliku, a protivjon je benzen sulfonat (bezilat).
  4. 4. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu dekstran ima molekulsku težinu manju od 150 kD.
  5. 5. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu je disaharid izabran iz grupe koja se sastoji od laktoze, maltoze, saharoze i trehaloze.
  6. 6. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu kompozicija sadrži smešu prvog higroskopnog ekscipijensa i drugog higroskopnog ekscipijensa.
  7. 7. Kompozicija prema zahtevu 6, pri čemu kompozicija sadrži smešu disaharida i dekstrana, a prvenstveno smešu laktoze i dekstrana.
  8. 8. Kompozicija prema zahtevu 7, pri čemu je tež. % odnos između laktoze i dekstrana od 1:1.0 do 1:10, a prvenstveno od 1:1.2 do 1:5, i još poželjnije je 1:1.5 do 1:4.
  9. 9. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu je tež. % odnos između ukupne količine higroskopnih ekscipijenasa i ukupne količine benzodiazepina ili njihovih soli, računato za bazu, u kompoziciji od 20:1 do 1:1, a prvenstveno od 12:1 do 3:1, još poželjnije od 9: 1 do 3:1.
  10. 10. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 3, koja je farmaceutska formulacija.
  11. 11. Primena smeše najmanje jednog disaharida i najmanje jednog dekstrana za pripremanje farmaceutske kompozicije koja je liofilizovana ili osušena raspršivanjem, a koja sadrži benzodiazepin sa estarskom grupom karboksilne kiseline kao u zahtevu 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, a naročito remimazolam.
  12. 12. Postupak za pripremanje farmaceutske kompozicije koji sadrži korake a) pripremu rastvora koji sadrži benzodiazepin kao u zahtevu 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, a naročito remimazolam; b) dodavanje najmanje jednog higroskopnog ekscipijensa, koji je ugljovodonik koji je izabran iz grupe koja se sastoji od disaharida i dekstrana ili njihove smeše, sa najmanje jednim drugim higroskopnim ekscipijensom; c) sušenje rastvora iz koraka b) liofilizacijom ili sušenjem-raspršivanjem. 4
RS20171260A 2012-05-22 2013-05-22 Kompozicije koje sadrže benzodiazepine kratkotrajnog dejstva RS56660B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12168968 2012-05-22
PCT/EP2013/060543 WO2013174883A1 (en) 2012-05-22 2013-05-22 Compositions comprising short-acting benzodiazepines
EP13730128.9A EP2852389B1 (en) 2012-05-22 2013-05-22 Compositions comprising short-acting benzodiazepines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56660B1 true RS56660B1 (sr) 2018-03-30

Family

ID=48669863

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171260A RS56660B1 (sr) 2012-05-22 2013-05-22 Kompozicije koje sadrže benzodiazepine kratkotrajnog dejstva

Country Status (41)

Country Link
US (2) US20150148338A1 (sr)
EP (1) EP2852389B1 (sr)
JP (1) JP6313286B2 (sr)
KR (1) KR102116737B1 (sr)
CN (2) CN108578413A (sr)
AP (1) AP2014008084A0 (sr)
AR (1) AR092008A1 (sr)
AU (1) AU2013265295B2 (sr)
BR (1) BR112014029108B1 (sr)
CA (1) CA2874247C (sr)
CL (1) CL2014003171A1 (sr)
CO (1) CO7151503A2 (sr)
DK (1) DK2852389T3 (sr)
EA (1) EA032119B1 (sr)
EC (1) ECSP14032553A (sr)
ES (1) ES2651389T3 (sr)
FR (1) FR21C1043I2 (sr)
GE (2) GEP20186852B (sr)
HR (1) HRP20171872T1 (sr)
HU (2) HUE037734T2 (sr)
IL (1) IL235789B (sr)
LT (2) LT2852389T (sr)
LU (1) LUC00230I2 (sr)
MA (1) MA37581B1 (sr)
MX (1) MX368854B (sr)
MY (1) MY185117A (sr)
NL (1) NL301130I2 (sr)
NO (2) NO2852389T3 (sr)
NZ (1) NZ702063A (sr)
PE (1) PE20150683A1 (sr)
PH (1) PH12014502608B1 (sr)
PL (1) PL2852389T4 (sr)
PT (1) PT2852389T (sr)
RS (1) RS56660B1 (sr)
SG (1) SG11201407710VA (sr)
SI (1) SI2852389T1 (sr)
TN (1) TN2014000479A1 (sr)
TW (1) TWI590826B (sr)
UA (1) UA115063C2 (sr)
WO (1) WO2013174883A1 (sr)
ZA (1) ZA201408412B (sr)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0714886B8 (pt) 2006-07-10 2021-05-25 Paion Uk Ltd sais de benzodiazepina, seus usos e seus processos de preparação, e composição farmacêutica
EP2305647A1 (en) 2009-09-18 2011-04-06 PAION UK Limited Process for preparing 3-[(4S)-8-bromo-1-methyl-6-(2-pyridinyl)-4 H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepine-4-yl] propionic acid methyl ester or the benzene sulfonate salt thereof, and compounds useful in that process
EP2450039A1 (en) 2010-11-08 2012-05-09 PAION UK Ltd. Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam)
AR094963A1 (es) 2013-03-04 2015-09-09 Ono Pharmaceutical Co Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión
WO2015076340A1 (ja) * 2013-11-21 2015-05-28 小野薬品工業株式会社 全身麻酔および／または鎮静のための注射用組成物
EP3106004B1 (en) 2014-02-10 2023-07-19 Biolumic Limited Improvements in and relating to controlling characteristics of photosynthetic organisms
CN106413378A (zh) 2014-03-14 2017-02-15 拜欧卢米克有限公司 提高作物产量和/或质量的方法
WO2016011943A1 (zh) * 2014-07-23 2016-01-28 李勤耕 新的苯并二氮杂䓬类衍生物及其用途
AU2015318730B2 (en) 2014-09-17 2021-03-25 Biolumic Limited Method of seed treatments and resulting products
CN105726495B (zh) * 2014-12-12 2019-03-29 宜昌人福药业有限责任公司 一种注射用短效苯并二氮杂卓盐药物组合物及其制备方法
CN107198691A (zh) * 2016-03-17 2017-09-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种瑞马唑仑的药物组合物
US20190175613A1 (en) 2016-04-14 2019-06-13 Paion Uk Limited Orally inhaled and nasal benzodiazepines
CN108289897B (zh) * 2016-05-20 2020-07-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种瑞马唑仑的药物组合物
WO2018037281A1 (en) 2016-08-22 2018-03-01 Biolumic Limited System, device and methods of seed treatment
CN108503644B (zh) 2016-12-09 2019-06-14 成都倍特药业有限公司 一种苯并二氮杂*衍生物的氢溴酸盐及其制备方法和用途
AU2018293468A1 (en) 2017-06-29 2020-01-30 Biolumic Limited Method to improve crop yield and/or quality
EP3714884A1 (en) 2019-03-27 2020-09-30 Paion UK Limited Medical uses for benzodiazepines with a particular eeg pattern
CN112209932B (zh) * 2019-07-12 2023-03-24 成都倍特药业股份有限公司 一种化合物氢溴酸盐的新固体形态及其制备方法和用途
ES2803099B2 (es) 2019-07-22 2021-11-08 Moehs Iberica Sl Procedimiento de obtención de besilato de remimazolam amorfo
CN114478535B (zh) * 2020-10-23 2024-02-09 成都苑东生物制药股份有限公司 一种苯磺酸瑞马唑仑ii晶型的制备方法
CN112462015B (zh) * 2020-11-18 2022-07-12 海南倍特药业有限公司 一种氢溴酸瑞马唑仑细菌内毒素的检测方法
CN114624351B (zh) * 2020-12-14 2024-04-09 宜昌人福药业有限责任公司 苯磺酸瑞马唑仑原料药中(r)-(-)-1-氨基-2-丙醇残留的分析方法
AU2023394304A1 (en) * 2022-12-16 2025-05-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Oromucosal delivery system containing remimazolam
WO2024251275A1 (zh) * 2023-06-09 2024-12-12 成都麻沸散医药科技有限公司 一种氮杂*类化合物及其组合物和应用
WO2025052259A1 (en) 2023-09-05 2025-03-13 Reena Patel Ready to use compositions of remimazolam

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3520877A (en) * 1967-10-02 1970-07-21 Hoffmann La Roche 3-carbonyl amino acetic acid ethyl ester substituted benzodiazepines
CA2143246C (en) 1994-03-16 2000-08-22 Thierry Godel Imidazodiazepines
DK0801651T3 (da) 1995-01-06 2001-10-22 Hoffmann La Roche Hydroxymethyl-imidazodiazepiner og deres estere
AU4382896A (en) 1995-02-02 1996-08-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Acetylimidazobenzodiazepines
JPH0971533A (ja) * 1995-06-30 1997-03-18 Takeda Chem Ind Ltd 凍結乾燥製剤
GB9911152D0 (en) 1999-05-14 1999-07-14 Glaxo Group Ltd Short-acting benzodiazepines
US7160880B1 (en) * 1999-05-14 2007-01-09 Cenes Limited Short-acting benzodiazepines
TWI233805B (en) * 1999-07-01 2005-06-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Stabilized pharmaceutical composition in lyophilized form as antifungal agent
EP1161949A1 (en) * 2000-06-09 2001-12-12 Warner-Lambert Company Use od diazepinoindoles for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
KR20070112164A (ko) * 2005-02-15 2007-11-22 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 나노입자형 벤조디아제핀의 에어로졸과 주사가능한 제제
GB0613693D0 (en) 2006-07-10 2006-08-16 Cenes Ltd Benzodiazepine salts (3)
GB0613692D0 (en) * 2006-07-10 2006-08-16 Cenes Ltd Benzodiazepine salts
BRPI0714886B8 (pt) * 2006-07-10 2021-05-25 Paion Uk Ltd sais de benzodiazepina, seus usos e seus processos de preparação, e composição farmacêutica
CN101352422B (zh) * 2008-09-17 2011-04-20 厦门朝阳生物工程有限公司 河豚毒素冻干粉针制剂及其制备方法
EP3050885B1 (en) * 2009-11-05 2017-10-18 GlaxoSmithKline LLC Benzodiazepine bromodomain inhibitor
EP2450039A1 (en) * 2010-11-08 2012-05-09 PAION UK Ltd. Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam)
CN102964349A (zh) * 2011-08-31 2013-03-13 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并二氮杂*衍生物的托西酸盐及其多晶型、它们的制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
GEAP201813666A (en) 2018-01-25
US20150148338A1 (en) 2015-05-28
HK1208164A1 (en) 2016-02-26
MX2014014225A (es) 2015-06-17
EA032119B1 (ru) 2019-04-30
EP2852389B1 (en) 2017-10-18
CN104968348A (zh) 2015-10-07
GEP20186852B (en) 2018-05-25
HUE037734T2 (hu) 2018-09-28
CN104968348B (zh) 2018-04-17
NZ702063A (en) 2016-11-25
LT2852389T (lt) 2017-12-27
CA2874247C (en) 2020-07-28
HUS2100040I1 (hu) 2021-10-28
TN2014000479A1 (en) 2016-03-30
CO7151503A2 (es) 2014-12-29
HRP20171872T1 (hr) 2018-02-23
MY185117A (en) 2021-04-30
IL235789B (en) 2019-07-31
PT2852389T (pt) 2017-12-13
NO2021041I1 (no) 2021-09-20
KR20150009601A (ko) 2015-01-26
AU2013265295B2 (en) 2017-08-31
MA37581B1 (fr) 2016-07-29
CN108578413A (zh) 2018-09-28
PL2852389T4 (pl) 2022-02-21
NO2852389T3 (sr) 2018-03-17
KR102116737B1 (ko) 2020-05-29
MX368854B (es) 2019-10-18
JP2015517552A (ja) 2015-06-22
TWI590826B (zh) 2017-07-11
EP2852389A1 (en) 2015-04-01
PH12014502608A1 (en) 2015-01-21
BR112014029108B1 (pt) 2022-02-08
CA2874247A1 (en) 2013-11-28
IL235789A0 (en) 2015-01-29
FR21C1043I2 (fr) 2022-10-07
JP6313286B2 (ja) 2018-04-18
LTC2852389I2 (sr) 2024-11-25
PH12014502608B1 (en) 2019-11-27
US20220040198A1 (en) 2022-02-10
CL2014003171A1 (es) 2015-06-19
PL2852389T3 (pl) 2018-02-28
ECSP14032553A (es) 2018-11-30
FR21C1043I1 (sr) 2021-11-19
BR112014029108A2 (pt) 2017-06-27
ES2651389T3 (es) 2018-01-26
WO2013174883A1 (en) 2013-11-28
LTPA2021521I1 (sr) 2021-10-11
AU2013265295A1 (en) 2015-01-22
MA20150233A1 (fr) 2015-07-31
SG11201407710VA (en) 2015-01-29
ZA201408412B (en) 2016-09-28
SI2852389T1 (en) 2018-02-28
NL301130I1 (sr) 2021-09-22
EA201492160A1 (ru) 2015-10-30
DK2852389T3 (en) 2017-12-18
AP2014008084A0 (en) 2014-11-30
PE20150683A1 (es) 2015-06-03
TW201400119A (zh) 2014-01-01
UA115063C2 (uk) 2017-09-11
NL301130I2 (nl) 2021-10-25
LUC00230I2 (sr) 2022-10-07
AR092008A1 (es) 2015-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS56660B1 (sr) Kompozicije koje sadrže benzodiazepine kratkotrajnog dejstva
JP5536753B2 (ja) ベンダムスチン塩酸塩の新規固体形態
JP5380549B2 (ja) ボリコナゾール含有の薬物製剤及びその調製方法
RU2685236C2 (ru) Вдыхаемые частицы, содержащие тиотропий
BRPI0715113A2 (pt) formulaÇço de caspofungina
CN106924172B (zh) 一种石杉碱甲溶致液晶制剂及其制备方法
JP2017519727A (ja) チエノトリアゾロジアゼピン化合物を用いる三種陰性乳癌の治療方法
Liang et al. In situ hexagonal liquid crystal for intra-articular delivery of sinomenine hydrochloride
Liu et al. Preparation, characterization and evaluation of nintedanib amorphous solid dispersions with enhanced oral bioavailability
Karimi et al. Preparation and characterization of injectable in-situ forming gel based on lipid liquid crystal for one month delivery of aripiprazole: In-vitro and in-vivo evaluations in rats
US9308174B2 (en) Lyophilized formulations of bendamustine hydrochloride
EP2730575B1 (en) Crystal form i of salt of dipeptidyl peptidase-iv inhibitor and preparation method and use thereof
HK1208164B (en) Compositions comprising short-acting benzodiazepines
WO2017198224A1 (zh) 一种瑞马唑仑的药物组合物
OA20108A (en) Compositions Comprising Short-Acting Benzodiazepines.
CN102657646A (zh) 一种药物组合物及其制剂
PT1989208E (pt) Novos compostos de morfina para composições farmacêuticas
CN111100122A (zh) 左旋四氢帕马丁新化合物
HK1192231B (en) Crystal form i of salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor and preparation method and use thereof