RS56759B2 - Kombinacija akt inhibitor jedinjenja i abiraterona za upotrebu pri terapeutskim tretiranjima - Google Patents

Kombinacija akt inhibitor jedinjenja i abiraterona za upotrebu pri terapeutskim tretiranjima

Info

Publication number
RS56759B2
RS56759B2 RS20180052A RSP20180052A RS56759B2 RS 56759 B2 RS56759 B2 RS 56759B2 RS 20180052 A RS20180052 A RS 20180052A RS P20180052 A RSP20180052 A RS P20180052A RS 56759 B2 RS56759 B2 RS 56759B2
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
mmol
cancer
combination
abiraterone
Prior art date
Application number
RS20180052A
Other languages
English (en)
Inventor
Michelle Nannini
Deepak Sampath
Original Assignee
Genentech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46931958&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS56759(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Genentech Inc filed Critical Genentech Inc
Publication of RS56759B1 publication Critical patent/RS56759B1/sr
Publication of RS56759B2 publication Critical patent/RS56759B2/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/40—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Pronalazak se uopšteno odnosi na farmaceutske kombinacije jedinjenja koja imaju aktivnost protiv hiperproliferativnih poremećaja kao što je kancer i koje obuhvataju jedinjenja koja inhibiraju aktivnost AKT kinaze. Pronalazak takođe se odnosi na kombinacije za upotrebu pri in vitro, in situ i in vivo dijagnozi ili tretiranju ćelija sisara, ili povezanih patoloških stanja.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Proteinske kinaze (PK) su enzimi koji kataliziraju fosforilaciju hidroksi grupa na tirozinskim, serinskim i treoninskim ostacima proteina premeštanjem terminalnog (gama) fosfata iz ATP-a. Preko puteva transdukcije signala, ovi enzimi moduliraju rast ćelija, diferencijaciju i proliferaciju, tj., praktično svi aspekti života ćelije na jedan ili drugi način zavise od aktivnosti PK (Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA). Štaviše, abnormalna aktivnost PK bila je povezana za domaćina poremećaja, u rasponu od bolesti koje relativno ne ugrožavaju život kao što je psorijaza do ekstremno virulentnih bolesti kao što je glioblastom (kancer mozga). Proteinske kinaze značajna su ciljna klasa za terapeutsku modulaciju (Cohen, P. (2002) Nature Rev. Drug Discovery 1:309).
[0003] Objava međunarodne patentne prijave broj WO 2008/006040 razmatra niz inhibitora AKT formule I:
Carver et al. (Cancer Cell 19, 575-586, 2011) razmatra simultanu farmakološku inhibiciju PI3K i puteva androgen receptora (dva unakrsno-regulisana onkogena puta) kako bi se izazvala skoro potpuna regresija kancera prostate, objava međunarodnih patentnih prijava broj WO 2008/006040 i US 2008/0051399 razmatraju niz inhibitora AKT formule I:
[0004] Trenutno, preostaje potreba za poboljšanim metodama i sastavima koji se mogu koristiti pri tretiranju hiperproliferativnih bolesti kao što je kancer.
REZIME PRONALASKA
[0005] Određeno je da dodatni ili sinergistički efekti pri inhibiranju rasta ćelija raka in vitro i in vivo mogu biti ostvareni davanjem jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa određenim specifičnim hemoterapeutskim agensima. Kombinacije i metode mogu biti od koristi pri tretiranju hiperproliferativnih bolesti kao što je kancer.
[0006] Jedan aspekt prema pronalasku daje jedinjenje formule Ia
u kombinaciji sa abirateronom za upotrebu pri tretiranju kancera prostate.
[0007] Jedinjenje formule Ia i abirateron mogu biti zajedno formulisani za davanje u kombinaciji kao farmaceutski sastav ili mogu biti odvojeno davani u alternaciji (sekvencijalno) kao terapeutska kombinacija.
[0008] Takođe je opisan komplet koji sadrži jedinjenje formule Ia ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kontejner, i uputstvo ili oznaku koja ukazuje davanje jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa abirateronom za tretiranje kancera prostate.
[0009] Jedan aspekt prema pronalasku daje proizvod koji sadrži jedinjenje koje ima formulu Ia i abirateron kao kombinovane preparate za odvojenu, simultanu ili sekvencijalnu upotrebu pri tretiranju kancera prostate.
[0010] Dodatno pružaju poboljšanog tretiranja datog hiperproliferativnog poremećaja, davanje određenih kombinacija prema pronalasku može poboljšati kvalitet života pacijenta u poređenju sa kvalitetom života sa kojim se isti pacijent suočava kada prima drugačije tretiranje. Na primer, davanje kombinacije jedinjenja formule Ia i abiraterona kao što je ovde opisano pacijentu može pružiti poboljšan kvalitet života u poređenju sa kvalitetom života sa kojim se isti pacijent suočava ukoliko bi primio samo hemoterapeutski agens kao terapiju. Na primer, kombinovana terapija sa kombinacijom ovde opisanom može smanjiti dozu potrebnih hemo agensa, time ublažavajući neželjena dejstva povezana sa visokom dozom hemoterapeutskih agenasa (npr., mučnina, povraćanje, gubitak kose, osip, smanjeni apetit, gubitak mase, itd.). Kombinacija takođe može smanjiti opterećenje od tumora i povezane štetne događaje, kao što su bol, disfunkcija organa, gubitak mase, itd.
KRATAK OPIS SLIKA
[0011]
Slika 1 prikazuje podatke za jedinjenje formule Ia (GDC-0068) dozirano PO abirateron kod LuCaP35V primarnih tumora prostate.
Slika 2 prikazuje podatke za jedinjenje formule Ia (GDC-0068) dozirano PO abirateron in DU-145.x1 primarnih tumora prostate.
DETALJAN OPIS PRIMERNIH OTELOTVORENJA I DEFINICIJA
[0012] Reči „sadrži,“ „koji sadrži,“ „obuhvatati,“ „koji obuhvata,“ i „obuhvata“ kada se koriste u ovoj specifikaciji i patentnim zahtevima namenjene su da preciziraju prisustvo navedenih svojstava, brojeva, komponenata ili koraka ali ne isključuju prisustvo ili dodatak jednog ili više svojstava, brojeva, komponenata, koraka ili njihovih grupa.
[0013] Aktivnost anti-androgenih terapija, uključujući bikalutamid, GnRH agonist, i abirateron, ispoljila se u poboljšanom preživljavanju pacijenata sa kancerom prostate. Međutim, skoro svi pacijenti koji pokazuju napredni hormonski senzitivni kancer prostate napreduju do CRPC i imaju potrebu za drugim oblicima terapije. Aktivacija PI3K/Akt signaliziranja, često ispoljena kao gubitak PTEN-a, je često oznaka CRPC. Deregulacija ovog puta ispoljava se u aktivaciji nizvodnih ciljeva (npr., PRAS40, MTOR, GSK3b, FOKSO, itd.) uključenih u preživljavanje, proliferacije, progres ćelijskog ciklusa, rasta, migracije i angiogeneze. Naročito, brisanje PTEN-a specifično za prostatu kod modela miševa verodostojno rekapituliše svojstva ljudskog kancera prostate, i Akt1 brisanja u kondicionom Pten knockout modelu značajno smanjuje kancere prostate (Chen et al. 2006; Guertin et al. 2009; Nardella et al. 2009). Dodatno, Pten brisanje promoviše nezavisnost androgena u ćelijskim linijama i modelima kancera prostate kod miševa (Gao et al.2006; Jiao et al. 2007). Kod pacijenata koji imaju kancer prostate, gubitak PTEN-a povezan je sa višim Gleason rezultatima, rekurentnom post-prostatektomojom, metastazom na kostima i napredovanjem do rezistencije na kastraciju. Dodatno, gubitak PTEN-a je povezan sa smanjenjem u ukupnom preživljavanju. Kolektivno, ovi rezultati ukazuju da je aktiviranje PI3K/Akt puta značajan vodič za kancer prostate.
[0014] Skorašnji neklinički podaci ukazuju da se recipročna unakrsna komunikacija između AR i PI3K/Akt puteva odigrava u PTEN-deficijentnom CRPC. Naročito, aktivacija PI3K/Akt puta povezana je sa suzbijenim signaliziranjem androgena, i inhibicija PI3K/Akt puta vraća AR signaliziranje u PTEN-deficijentnim ćelijama prostate. Predloženi mehanizmi za objašnjenje ovih posmatranja obuhvataju PI3K/Akt inhibiciju koja se ispoljava u povratnom aktiviranju AR preko upregulacije HER kinaza i inhibiciju povratne inhibicije Akt koja ispušta AR pomoću fosfataze PHLPP (Carver et al.2011). Ova recipročna kooperativnost između PI3K/Akt i AR puteva predlaže da bi inhibiranje samo jednog puta dovelo do kliničke delotvornosti ispod optimalne. Stoga, kombinovano inhibiranje AR i PI3K/Akt puteva može se ispoljiti u potpunijem suzbijanjem preživljavanja ćelija tumora i istrajnijim kliničkim koristima.
[0015] Termini „tretirati“ i „tretiranje“ odnosi se na oba, terapeutsko tretiranje i profilaktičke ili preventivne mere, gde je cilj da se spreči ili uspori (ublaži) neželjena fiziološka promena ili poremećaj, kao što je rast, razvoj ili širenje kancera. Za svrhe ovog pronalaska, korisni ili željeni klinički rezultati obuhvataju, ali nisu ograničeni na ublažavanje simptoma, smanjenje obima bolesti, stabilizaciju (tj., ne pogoršavanje) stanja bolesti, odlaganja ili usporavanja progresije bolesti, poboljšanje ili palaciju stanja bolesti, i remisiju (ili delimičnu ili potpuno), bilo da je uočljivo ili neuočljivo. „Tretiranje“ takođe može da označava prolongirano preživljavanje u poređenju sa očekivanim preživljavanjem ukoliko nije primljeno tretiranje. Oni koji imaju potrebu za tretiranjem obuhvataju one koji već imaju stanje ili poremećaj kao i one koji su skloni da imaju stanje ili poremećaj ili one kod kojih stanje ili poremećaj treba da bude sprečen.
[0016] Fraza „terapeutski delotvorna količina“ označava količinu jedinjenja predmetnog pronalaska koja (i) tretira određenu bolest, stanje ili poremećaj, (ii) ublažava, poboljšava ili uklanja jedan ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja, ili (iii) sprečava ili odlaže početak jednog ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja koji su ovde opisani. U slučaju kancera, terapeutski delotvorna količina leka može smanjiti broj ćelija kancera; smanjiti veličinu tumora; inhibirati (tj., usporiti do određenog okvira i poželjno zaustaviti) infiltraciju ćelija kancera u periferne organe; inhibirati (tj., usporiti do određenog okvira i poželjno zaustaviti) metastazu tumora; inhibirati, do određenog okvira, rast tumora; i/ili olakšati do određenog okvira jedan ili više simptoma povezanih sa kancerom. Koliko je moguće lek može da spreči rast i/ili da ubije postojeće ćelije raka, može biti citostatik i/ili citotoksik. Za terapiju kancera, delotvornost može se meriti, na primer, ocenjivanjem vremena do progresije bolesti (TTP) i/ili određivanjem stope odgovora (RR).
[0017] Termini „kancer“ i „kancerogeno“ odnose se na ili opisuju fiziološko stanje kod sisara koje je obično okarakterisano neregulisanim rastom ćelija. „Tumor“ sadrži jednu ili više kancerogenih ćelija. Primeri kancera obuhvataju, ali nisu ograničeni na, karcinom, limfom, blastom, sarkom, i leukemiju ili limfoidne malignosti. Konkretniji primeri takvih kancera obuhvataju kancer skvamoznih ćelija (npr., kancer epitelnih skvamoznih ćelija), kancer pluća uključujući kancer malih ćelija pluća, kancer ne-malih ćelija pluća („NSCLC“), adenokarcinom pluća i skvamozni karcinom pluća, kancer peritoneuma, hepatocelularni kancer, kancer želuca ili kancer stomaka uključujući gastrointestinalni kancer, kancer pankreasa, glioblastom, kancer grlića materice, kancer jajnika, kancer jetre, kancer bešike, hepatom, kancer grudi, kancer debelog creva, rektalni kancer, kolorektalni kancer, karcinom endometrijuma ili materice, karcinom pljuvačne žlezde, kancer bubrega ili, kancer bubrega ili renalni, kancer prostate, kancer vulve, tiroidni kancer, hepatični karcinom, analni karcinom, karcinom penisa, kao i kancer na glavi i na vratu. Karcinom želuca kao što je ovde korišćeno, obuhvata kancer stomaka, koji se može razviti u bilo kom delu stomaka i može se širiti u stomaku i do drugih organa; naročito do jednjaka, pluća, limfnih čvorova i jetre.
[0018] „Hemoterapeutski agens“ je biološko (veliki molekul) ili hemijsko (mali molekul) jedinjenje koje je od koristi pri tretiranju kancera, nezavisno od mehanizma delovanja. Klase hemoterapeutskih agenasa obuhvataju, ali nisu ograničene na: alkilacione agense, antimetabolite, alkaloide otrova deobenog vretena, citotoksične/antitumorske antibiotike, inhibitore topoizomeraze, proteine, antitela, fotosenzibilizatore, i inhibitore kinaze. Hemoterapeutski agensi obuhvataju jedinjenja korišćena u „ciljanoj terapiji“ i konvencionalnim hemoterapijama koje nisu ciljane.
[0019] Termin „sisar“ obuhvata, ali nije ograničen na, ljude, miševe, pacove, zamorce, majmune, pse, mačke, konje, krave, svinje, ovce i živinu.
[0020] Termin „uputstvo“ se koristi da ne odnosi na instrukcije koje su obično sadržane u komercijalnim pakovanjima terapeutskih proizvoda, koje sadrže informacije o indikacijama, upotrebi, doziranju, davanju, kontraindikacijama i/ili upozorenja koja se tiču upotrebe takvih terapeutskih proizvoda.
[0021] „Solvat“ se odnosi na fizičku zajednicu ili kompleks jednog ili više molekula rastvarača i jedinjenja prema pronalasku. Jedinjenja mogu postojati u nesolvatisanom kao i solvatisanom obliku. Primeri rastvarača koji formiraju solvate obuhvataju, ali nisu ograničeni na, vodu, izopropanol, etanol, metanol, DMSO, etil acetat, sirćetnu kiselinu i etanolamin. Termin „hidrat“ odnosi se na komplekse gde je molekul rastvarača voda. Fizička zajednica obuhvata različite nivoe jonskih i kovalentnih veza, uključujući vodonične veze. U određenim primerima solvat će biti u stanju da se izoluje, na primer, kada su jedan ili više molekula rastvarača uključeni u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. Pripremanje solvata generalno je poznati, na primer, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601611 (2004). Slično pripremanje solvata, hemisolvata, hidrata i slično opisano je u E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); and A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603604 (2001). Običan, neograničavajući, proces obuhvata rastvaranje inventivnog jedinjenja u željenim količinama željenog rastvarača (organski ili voda ili njihova mešavina) pri temperaturi većoj nego u okolini, i hlađenjem rastvora pri stopi dovoljnoj da se formiraju kristali koji se zatim izoluju standardnim metodama. Analitičke tehnike kao što su, na primer, I.R. spektroskopija, pokazuju prisustvo rastvarača (ili vode) u kristalima kao solvat (ili hidrat).
[0022] Termin „sinergist“ kao što se ovde koristi odnosi se na terapeutski kombinaciju koja je delotvornija od dodatnih dejstava dva ili više zasebna agensa. Određivanje sinergističke interakcije između jedinjenja formule Ia i abiraterona može biti zasnovano na rezultatima dobijenim iz ovde opisanih testova. Rezultati ovih testova mogu biti analizirani upotrebom Chou i Talalay metode kombinacija i analize doza-dejstvo sa CalcuSyn softverom kako bi se dobio indeks kombinacije (Chou and Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55). Kombinacije date ovim pronalaskom procenjene su u nekoliko sistema testova, i podaci mogu biti analizirani koristeći standardni program za kvantifikovanje sinergizma, aditivizma i antagonizma među agensima protiv kancera. Korišćeni program je onaj opisan od strane Chou i Talalay, u „New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy,“ Academic Press, 1987, Chapter 2. Vrednosti indeksa kombinacije manje od 0.8 ukazuju na sinergiju, vrednosti veće od 1.2 ukazuju na antagonizam i vrednosti između 0.8 i 1.2 ukazuju na dodatna dejstva. Kombinovana terapija može dati „sinergiju“ ili dokazati „sinergist“, tj., da je dejstvo ostvareno kada se aktivni sastojci koriste zajedno veći nego suma efekata koja se ispoljava kod upotrebe jedinjenja zasebno. Sinergističko dejstvo može biti postignuto kada su aktivni sastojci: (1) zajedno formulisani i dati ili isporučeni simultano u kombinovanoj, jediničnoj formulaciji doziranja; (2) isporučeni alternacijom ili paralelno kao odvojene formulacije; ili (3) nekim drugim režimom. Kada se isporučuje alternacionom terapijom, sinergistički efekat može biti ostvaren kada je jedinjenje dato ili isporučeno sekvencijalno, npr., različitim injekcijama u različitim špricevima. Uopšteno, u toku alternacione terapije, delotvorne doze svakog aktivnog sastojka se daju sekvencijalno, tj., serijski, dok se u kombinovanoj terapiji, delotvorne doze dva ili više aktivnih sastojka daju zajedno. U nekim primerima, dejstvo kombinacije je procenjeno upotrebom oba, BLISS modela nezavisnosti i modela najvišeg zasebnog agensa (HSA) (Lehár et al.2007, Molecular Systems Biology 3:80). BLISS rezultati kvantifikuju stepen potencijacije iz pojedinog agensa i BLISS rezultat > 0 ukazuje na veću od obične aditivnosti. HSA rezultat > 0 ukazuje da je dejstvo kombinacije veće od maksimalnog odgovora pojedinačnog agensa pri odgovarajućim koncetracijama.
[0023] U jednom aspektu pronalazak daje jedinjenje formule Ia u kombinaciji sa abirateronom koje, daje sinergističko dejstvo pri tretiranju kancera prostate. U daljim aspektima, sinergističko dejstvo ima vrednost indeksa kombinacije manju od oko 0.8.
[0024] U jednom aspektu, GDC-0068 ili njegova so se daju u kombinaciji sa abirateronom (i opciono dalje u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom) kako bi se tretirao kancer prostate. U drugom promeru, kancer je metastazirani kancer prostate. U jednom primeru, kancer je adenokarcinom prostate.
FORMULA Ia
[0025] Jedinjenja formule Ia obuhvataju jedinjenje formule la:
PREPARATI JEDINJENJA FORMULE I
[0026] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti sintetisana načinima sintetisanja koju obuhvataju procese analogne onima koji su dobro poznati u hemijskim strukama, naročito pod svetlom ovde sadržanog opisa. Početni materijalni generalno su dostupni od komercijalnih izvora kao što su Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) ili se lako pripremaju upotrebom metoda koje su dobro poznate onima koji su stručni u ovoj oblasti (npr., pripremanjem pomoću metoda generalno opisanih u Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v.1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.), ili Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, uključujući suplemente). Sinteza jedinjenja formule Ia je opisana u Primeru 2.
METODE SEPARACIJE
[0027] U bilo kojoj od sintetičkih metoda za pripremanje jedinjenja Formule la, može biti od koristi da se razdvoje proizvodi reakcije jedan od drugog i/ili od početnih materijala. Željeni proizvodi svakog koraka ili niza koraka su odvojeni i/ili prečišćeni do željenog nivoa homogenosti pomoću tehnika poznatih u struci. Obično takva separacija obuhvata višefaznu ekstrakciju, kristalizaciju iz rastvarača ili smeše rastvarača, destilaciju, sublimaciju ili hromatografiju. Hromatografija može obuhvatiti bilo koji broj od metoda uključujući na primer: reverzne faze i normalne faze; ekskluziona; jonoizmenjivačka, metode i uređaji tečne hromatografije visokog, srednjeg ili niskog pritiska; analitička male razmere; simulirano pokretno stacionarno fazna (SMB) i preparativna hromatografija na tankom ili debelom sloju, kao i tehnike fleš hromatografije male razmere na tankom sloju.
[0028] Druga klasa metoda separacije obuhvata tretiranje reakcione smeše sa reagensom izabranim da veže za ili da učini inače odvojivi željeni proizvod, nereagovani početni materijal, reakciju proizvoda ili slično. Takvi reagensi obuhvataju apsorbente ili adsorbente kao što su aktivni ugalj, molekularna sita, jonoizmenjivački medijum, ili slično. Alternativno, reagensi mogu biti kiseline u slučaju baznih materijala, baze u slučaju kiselih materijala, vezujući reagensi kao što su antitela, vezujući proteini, selektivni helatori kao što su kunski etri, reagensi ekstrakcije tečnosti/tečnih jona (LIX), ili slično.
[0029] Odabir odgovarajućih metoda separacije zavisi od prirode materijala koji su uključeni. Na primer, tačke ključanja i molekulske mase u destilaciji ili sublimaciji, prisustvo ili odsustvo polarnih funkcionalnih grupa u hromatografiji, stabilnost materijala u kiselim i baznim sredinama u višefaznoj ekstrakciji i slično. Stručna osoba će primeniti tehnike najverovatnije kako bi se postigla željena separacije.
[0030] Diastereomerne smeše mogu biti razdvojene u njihove pojedine diasteromere na osnovu njihovih fizičkih hemijskih razlika pomoću metoda dobro poznatim onima u struci, kao što je pomoću hromatografije i/ili frakcione kristalizacije. Enantiomeri mogu biti razdvojeni pretvaranjem enantiomerske smeše u diastereomerne smeše reakcijom sa odgovarajućim optički aktivnim jedinjenjem (npr., hiralnim pomoćnim kao što je hiralni alkohol ili Mosher-ov kiselinski hlorid.), odvajanjem diastereomera i pretvaranjem (nor., hidrolizom) pojedinih diasteroizomera do odgovarajućih čistih enantiomera. Takođe, neka jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti atropizomeri (npr., supstituisani biarili) i smatraju se delom ovog pronalaska. Enantiomeri takođe mogu biti razdvojeni upotrebom hiralne HPLC kolone.
[0031] Jedan stereoizomer, npr., enantiomer, suštinski slobodan od njegovih stereoizomera može se dobiti ponovnim rastvaranjem racemske smeše upotrebom metoda kao što je formiranje diastereomera upotrebom optički aktivnog agensa za razblaživanje (Eliel, E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., (1975) 113(3):283-302). Racemske smeše hiralnih jedinjenja prema pronalasku mogu biti razdvojene i izolovane bilo kojom pogodnom metodom, uključujući (1) formiranje jonskih, diasteromernih soli sa hiralnim jedinjenjima i razdvajanjem pomoću frakcione kristalizacije ili drugih metoda, (2) formiranje diasteromernih jedinjenja sa hiralnim derivatirajućim reagensima, razdvajanjem diastereomera i pretvaranjem do čistih stereoizomera, i (3) razdvajanje suštinski čistih ili obogaćenih stereoizomera direktno pod hiralnim uslovima. Videti: "Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology," Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993).
[0032] Pod metodom (1) diastereomerne soli mogu biti formirane reakcijom enantiomerski čistih hiralnih baza kao što su brucin, kvinin, efedrin, strihnin, α-metil-β-feniletilamin (amfetamin), i slične sa asimetričnim jedinjenjima koja nose kiselu funkcionalnost, kao što je karboksilna kiselina i sulfonska kiselina. Diastereomerne soli mogu biti uzrokovane da se razdvoje frakcionom kristalizacijom ili jonskom hromatografijom. Za separaciju optičkih izomera amino jedinjenja, dodavanje hiralnih karboksilnih ili sulfonskih kiselina, kao što su kamforsulfonska kiselina, vinska kiselina, mandelinska kiselina ili mlečna kiselina može se ispoljiti u formiranju diasteromernih soli.
[0033] Alternativno, metodom (2) supstrat koji treba da se razblaži reaguje sa jednim enantiomerom hiralnog jedinjenja kako bi formirao diasteromerni par (E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Diasteromerna jedinjenja mogu biti formirana reagovanjem asimetričnih jedinjenja sa enantiomerski čistim hiralnim derivatirajućim reagensima, kao što su mentil derivati, praćeno sa separacijom diastereomera i hidrolizom kako bi se dobio čisti ili obogaćeni enantiomer. Metoda za određivanje optičke prečišćenosti obuhvata pravljenje hiralnih estera, kao što su mentil ester, npr., (-)mentil hloroformat u prisustvu baze, ili Mosher ester, α-metoksi-α-(trifluorometil)fenil acetat (Jacob III. J. Org. Chem., (1982) 47:4165), racemskih smeša i analiziranjem<1>H NMR spektra za prisustvo dva atropizomerska enantiomera ili diastereomera. Stabilni diastereomeri atropizomerskih jedinjenja mogu biti razdvojeni i izolovani hromatografijom normalne- i reverzne-faze praćeno metodama separacije atropizomerskih naftilizokvinolina (WO 96/15111). Metodom (3) racemska smeša dva enantiomera može biti razdvojena hromatografijom upotrebom hiralne stacionarne faze („Chiral Liquid Chromatography“ (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York; Okamoto, J. of Chromatogr., (1990) 513:375-378). Obogaćeni ili prečišćeni enantiomeri mogu se razlikovati metodama korišćenim za razlikovanje drugih hiralnih molekula sa asimetričnim atomima ugljenika, kao što su optička rotacija i cirkularni dihroizam.
HEMOTERAPEUTSKI AGENSI
[0034] Određeni hemoterapeutski agensi su pokazali iznenađujuća i neočekivana svojstva u kombinaciji sa jedinjenjem formule I ili njegovom farmaceutski delotvornom soli pri inhibiranju ćelijske proliferacije in vitro i in vivo. Takvi hemoterapeutski agensi obuhvataju abirateron.
[0035] Abirateron (CAS Reg. No. 154229-19-3; videti patente SAD 5,604,213 i 5,618,807), i njegov prolek abirateron acetat, je lek u ispitivanju za upotrebu kod kancera prostate rezistentnog na kastraciju. Blokira formiranje testosterona inhibiranjem CYP17A1 (CYP450c17), enzima poznatog kao 17a-hidroksilaza/17,20 liaza. Ovaj enzim je uključen pri formiranju DHEA i androstendiona, koji može potpuno biti metabolizovan u testosteron. Abirateron ima naziv (3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimetil-17-(piridin-3-il)-2,3,4, 7,8,9,10,11,12,13,14,15-dodekahidro-1H-ciklopenta[a]fenantren-3-ol. Takođe može biti dat kao acetatni prolek (3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimetil-17-(piridin-3-il)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15-dodekahidro-1H-ciklopenta[a]fenantren-3-il acetat.
FARMACEUTSKI SASTAVI
[0036] Farmaceutski sastavi ili formulacije prema predmetnom pronalasku obuhvataju kombinacije Formule la, abiraterona, i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, glidanata, diluenata, ili ekscipijenasa.
[0037] Jedinjenja Formule Ia, i hemoterapeutski agensi prema predmetnom pronalasku mogu postojati kako u nesolvatisanim tako i solvatisanim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol i slično, i namenjeno je da pronalazak obuhvati obe, solvatisane i nesolvatisane oblike.
[0038] Jedinjenja Formule Ia, i abirateron prema predmetnom pronalasku takođe mogu postojati u različitim tautomernim oblicima, i svi takvi oblici su obuhvaćeni okvirom pronalaska. Termin „tautomer“ ili „tautomerni oblik“ odnose se na strukturne izomere različitih energija koji se međusobno mnogu razmenjivati preko barijere niske energije. Na primer, tautomeri protona (takođe poznati kao prototropski tautomeri) obuhvataju međusobnu razmenu preko migracije protoka, kao keto-enol i imin-enamin izomerizacije. Valenca tautomera obuhvata međusobnu razmenu prepoznavanjem nekih od vezujućih elektrona.
[0039] Farmaceutski sastavi obuhvataju oba, sastave velike zapremine i pojedinačne jedinice doziranja sačinjene od više od jednog (npr., dva) farmaceutski aktivna agensa uključujući jedinjenje Formule Ia i abirateron sa bilo kojim farmaceutski neaktivnim ekscipijensima, diluentima, nosačima ili glidantima. Sastavi velike zapremine i pojedinačne jedinice doziranja mogu sadržati fiksne količine prethodno navedenih farmaceutski aktivnih agenasa. Sastav velike zapremine je materijal koji još uvek nije formiran u pojedinačne jedinice formiranja. Prikazna jedinica doziranja je oralna jedinica doziranja kao što su tablete, pilule, kapsule i slično.
[0040] Farmaceutski sastavi takođe obuhvataju izotopski označena jedinjenja prema predmetnom pronalasku koja su identična sa onima ovde navedenim, uz činjenicu da je jedan ili više atoma zamenjeno sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično pronalazi u prirodi. Izotopi bilo kog atoma ili elementa kao što je navedeno obuhvaćeni su u okviru jedinjenja predmetnog pronalaska, i njihove upotrebe. Primerni izotopi koji se mogu uključiti u jedinjenje obuhvataju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, hlora i joda, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<32>P,<33>P,<35>S,<18>F,<36>Cl,<123>I i<125>I. Određena izotopski obeležena jedinjenja prema predmetnom pronalasku (npr., ona obeležena sa<3>H ili<14>C) su od koristi kod jedinjenja i/ili testovima distribucije supstrata tkiva. Titrisani (<3>H) i ugljenik-14 (<14>C) izotopi su od koristi zbog njihove lakoće pripremanja i sposobnosti detekcije. Dalje, zamena sa težim izotopima kao što je deuterijum (<2>H) može doneti određene terapeutske prednosti što se ispoljava u većoj metaboličkoj stabilnosti (npr., povećani in vivo polu raspad ili smanjena potreba za dozama) i stoga može biti poželjna u nekim okolnostima. Izotopi koji emituju pozitron kao što su<15>O,<13>N,<11>C i<18>F od koristi su za ispitivanje topografije emisije pozitrona (PET) kako bi se ispitivala zauzetost receptora supstrata. Izotopski obeležena jedinjenja prema predmetnom pronalasku generalno mogu biti pripremljena sledećim postupcima analognim sa onima obelodanjenim u Šemama i/ili Primerima ispod, zamenjivanjem ne-izotopski označenog reagensa sa izotopski označenim reagensom.
[0041] Jedinjenja Formule Ia i hemoterapeutski agensi formulisani su u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom za upotrebu u terapeutskoj kombinaciju za terapeutsko tretiranje (uključujući profilaktičko tretiranje) hiperproliferativnih poremećaja kod sisara uključujući ljude.
[0042] Pogodni nosači, diluenti i ekscipijensi dobro su poznati stručnim osobama i obuhvataju materijale kao što su ugljeni hidrati, voskovi, polimeri koji se rastvaraju i/ili bubre u vodi, hidrofilni ili hidrofobni materijali, želatin, ulja, rastvarači, voda i slično. Određeni nosač, diluent ili ekscipijens koji se koristi zavisiće od načina primene i upotrebe svakog jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Rastvarači su generalno izabrani na osnovu rastvarača prepoznatih od strane stručne osobe kao bezbedni (GRAS) za davanje sisarima. Generalno, bezbedni rastvarači su ne-toksični vodeni rastvarači kao što su voda i drugi ne-toksični rastvarači koji se mogu rastvoriti ili mešati sa vodom. Pogodni vodeni rastvarači, obuhvataju vodu, etanol, propilen glikol, polietilen glikole (npr., PEG 400, PEG 300), itd. i njihove smeše. Formulacije takođe mogu obuhvatiti jedan ili više pufera, stabilizirajučih agenasa, surfaktanata, agenasa za vlaženje, lubrikanata, emulgatora, suspendujućih agenasa, konzervanasa, antioksidanasa, agenasa za neprozirnosti, glidanata, procesnih kiselina, agenasa za bojenje, zaslađivača, agenasa za miris, agenasa za ukus i drugih poznatih aditiva kako bi se dobila elegantna prezentacija leka (tj. jedinjenje prema predmetnom pronalasku ili njegov farmaceutski sastav) ili kako bi se pomoglo pri proizvodnji farmaceutskog proizvoda (tj. medikamenta).
[0043] Formulacije mogu biti pripremljene upotrebom konvencionalnih postupaka rastvaranja i mešanja. Na primer supstanca leka velike zapremine (tj., jedinjenje prema predmetnom pronalasku ili stabilizovani oblik jedinjenja (npr., kompleks sa ciklodekstrin derivatima ili drugi poznati kompleksirajući agens) rastvara se u pogodnom rastvaraču u prisustvu jednog ili više iznad opisanih ekscipijenasa. Jedinjenje prema predmetnog pronalasku obično je formulisano u farmaceutskim oblicima doziranja kako bi se omogućilo lako kontrolisano doziranje leka i kako bi se omogućilo povinovanje pacijenta sa prepisanim režimom.
[0044] Farmaceutski sastavi (ili formulacije) za primenu mogu biti zapakovani na različite načine u zavisnosti od metode koja se koristi za davanje leka. Generalno, artikal za distribuciju obuhvata sadržani kontejner i farmaceutsku formulaciju u odgovarajućem obliku. Pogodni kontejneri dobro su poznati stručnim osobama i obuhvataju materijale kao što su flaše (plastične i staklene), skrobne kapsule, ampule, plastične kese, metalne cilindre i slično. Kontejner može obuhvatati zaštitni sklop za sprečavanje indiskretnog pristupa sadržaju pakovanja. Dodatno, kontejner na sebi ima oznaku koja opisuje sadržaj kontejnera. Oznaka takođe može obuhvatati odgovarajuća upozorenja.
[0045] Farmaceutske formulacije jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti pripremljene za različite načine i vrste davanja. Na primer, jedinjenje Formule Ia koje ima željeni stepen čistoće opciono može biti pomešano sa farmaceutski prihvatljivim diluentima, nosačima, ekscipijensima ili stabilizatorima (Remington’s Pharmaceutical Sciences (1995) 18th edition, Mack Publ. Co., Easton, PA), u obliku liofilizovane formulacije, mlevenog praha, ili vodenog rastvora. Formulacije mogu biti sprovedene mešanjem na temperaturi okoline pri odgovarajućoj pH, i željenom stepenu čistoće, sa fiziološki prihvatljivim nosačima, tj., nosačima koji nisu toksični za recipijente pri upotrebljenim dozama i koncetracijama. pH formulacije zavisi najviše od konkretnog načina upotrebe i koncentracije jedinjenja, ali može biti u rasponu od oko 3 do oko 8.
[0046] Farmaceutska formulacija poželjno je sterilna. Štaviše, formulacije koje se koriste za in vivo davanje moraju biti sterilne. Takva sterilizacija se lako ostvaruje filtracijom kroz sterilne membrane za filtraciju.
[0047] Farmaceutske formulacije obično se mogu skladištiti kao čvrsti sastavi, liofilizovane formulacije ili kao vodeni rastvori.
[0048] Farmaceutske formulacije će se dozirati i davati na način, tj., u količinama, koncentracijama, rasporedima, tokovima, prenosiocem i načinima davanja, konzistentnim sa dobrom medicinskom praksom. Faktori koji se uzimaju u obzir u ovom kontekstu obuhvataju određene bolesti koje se tretiranju, konkretnog sisara koji se tretira, kliničko stanje pojedinačnog pacijenta, uzrok poremećaja, mesto davanja agensa, metodu davanja, raspored davanja, i druge faktore poznate medicinskom osoblju. „Terapeutski delotvorna količina“ jedinjenja koje se daje biće upravljano ovim razmatranjima, i predstavlja minimalnu količinu neophodnu da se spreči, poboljša ili tretira faktor koagulacije posredovane bolesti. Takva količina poželjno je ispod količine koja je toksična za domaćina ili čini domaćina značajno osetljivijim na krvarenje.
[0049] Kao generalni predlog, početna farmaceutski delotvorna količina jedinjenja Formule Ia koje se daje oralno ili parenteralno po dozi će biti u opsegu od oko 0,01-1000 mg/kg, naime oko 0,1 do 20 mg/kg telesne mase pacijenta na dan, sa običnim početnim opsegom jedinjenja koje se koristi od 0,3 do 15 mg/kg/dan. Doze jedinjenja Formule Ia i doze abiraterona koje se daju mogu biti u rasponu za svaki oblik od oko 1 mg do oko 1000 mg po obliku jedinice doziranja, ili od oko 10 mg do oko 100 mg po obliku jedinice doziranja. Doze jedinjenja Formule Ia i abiraterona mogu biti date u masenom odnosu od oko 1:50 do oko 50:1, ili u masenom odnosu od oko 1:10 do oko 10:1.
[0050] Prihvatljivi diluenti, nosači, ekscipijensi i stabilizatori nisu toksični za recipijente pri upotrebljenim dozama i koncentracijama, i obuhvataju pufere kao što su fosfat, citrat i druge organske kiseline; antioksidansi uključujući askrobinsku kiselinu i metionin; konzervansi (kao što su oktadecildimetilbenzil amonijum hlorid; heksametonijum hlorid; benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid; fenol, butil ili benzil alkohol; alkilne parabene kao što su metil ili propil paraben; katehol; resorcinol; cikloheksanol; 3-pentanol; i m-krezol); polipeptidi niske molekulske mase (manje od 10 ostataka); proteini kao što su serum albumin, želatin, ili imunoglobulini; hidrofilni polimeri kao što je polivinilpirolidon; amino kiseline kao što su glicin, glutamin, asparagin, histidin, arginin ili lizin; monosaharidi, disaharidi i drugi ugljeni hidrati uključujući glukozu, manozu ili dekstrine; helatni agensi kao što je EDTA; šećeri kao što su sukroza, manitol, trehaloza ili sorbitol; kontra joni koji formiraju soli kao što je natrijum; metalni kompleksi (npr., Znprotein kompleksi); i/ili nejonski surfaktanti kao što su TWEEN™, PLURONICS™ polietilen glikol (PEG). Aktivni farmaceutski sastavi mogu takođe biti zatvoreni u pripremljene mikrokapsule, na primer, tehnikama koacervacije ili međuprostornom polimerizacijom, na primer, hidroksimetilcelulozne ili želatinske mikrokapsule i poli-(metilmetacilat) mikrokapsule, respektivno, u koloidnim sistemima isporuke leka (na primer lipozomi, albumin mikrosfere, mikroemulzije, nano-čestice i nanokapsule) ili u makroemulzijama. Takve tehnike obelodanjene su u Remington’s Pharmaceutical Sciences 18th edition, (1995) Mack Publ. Co., Easton, PA.
[0051] Preparati sa odloženim otpuštanjem jedinjenja Formule Ia mogu biti pripremljeni. Pogodni primeri preparata sa odloženim otpuštanjem obuhvataju polupropusne matrice čvrstih hidrofobnih polimera koje sadrže jedinjenje Formule la, gde su matrice u obliku oblikovanih artikala, npr., filmova ili mikrokapsula. Primeri matrica sa odloženim otpuštanjem obuhvataju poliestere, hidrogelove (na primer, poli(2-hidroksietilmetakrilat), ili poli(vinil alkohol)), polisaharide (US 3773919) kopolimere L-glutaminske kiseline i gama-etil-L-glutamat, nerazgradivi etilen-vinil acetat, razgradive kopolimere mlečne kiseline-glikolne kiseline kao što je LUPRON DEPOT™ (injektibilne mikrosfere sastavljene od kopolimera mlečne kiseline-glikolne kiseline i leuprolid acetata) i poli-D (-) 3-hidroksibuternu kiselinu.
[0052] Farmaceutske formulacije obuhvataju one pogodne za ovde opisane načine davanja. Formulacije pogodno mogu biti date u oblicima jedinica doziranja i mogu biti pripremljene bilo kojom od metoda poznatih u farmaceutskoj struci. Tehnike i formulacije generalno se mogu pronaći u Remington’s Pharmaceutical Sciences 18th Ed. (1995) Mack Publishing Co., Easton, PA. Takve metode obuhvataju korak dovođenja u kontakt aktivnog sastojka sa nosačem koji sadrži jedan ili više dodatnih sastojaka. Generalno formulacije se pripremaju uniformnim i intimnim dovođenjem u kontakt aktivnog sastojka sa tečnim nosačem ili fino razdvojenim čvrstim nosačem ili sa oba, i zatim ukoliko je potrebno oblikovanjem proizvoda.
[0053] Formulacije jedinjenja Formule Ia i/ili abiraterona pogodne za oralno davanje mogu biti pripremljene kao diskretne jedinice kao što su pilule, tvrde ili meke npr., želatinske kapsule, pastile, lozenge, vodene ili uljane suspenzije, disperzibilni prahovi ili granule, emulzije, sirupi ili eliksiri gde svi sadrže prethodno određenu količinu jedinjenja Formule Ia i/ili abiraterona. Količina jedinjenja Formule Ia i količina abiraterona može biti formulisana u piluli, kapsuli, rastvoru ili suspenziji kao kombinovana formulacija. Alternativno, jedinjenja Formule Ia i abirateron mogu biti odvojeno formulisani u piluli kapsuli, rastvoru ili suspenziji za davanje na drugačiji način.
[0054] Formulacije mogu biti pripremljene prema bilo kojoj metodi poznatoj u struci za proizvodnju farmaceutskih sastava i takvi sastavi mogu sadržati jedan ili više agenasa uključujući zaslađivače, agense za ukus, agense za bojenje i konzervanse, kako bi se dobio ukusan preparat. Kompresovane tablete mogu biti pripremljene kompresovanjem u pogodnoj mašini aktivnog sastojka u rastresitom obliku kao što su puderi ili granule, opciono pomešane sa veznikom, lubrikantom, intertnim diluentom, konzervansom površinski aktivnim ili disperzionim agensom. Oblikovane tablete mogu biti napravljene oblikovanjem u pogodnoj mašini smeše vlažnog praškastog aktivnog sastojka i inertnog tečnog diluenta. Tablete opciono mogu biti obložene ili zasečene i opciono su formulisane tako da pruže sporo ili kontrolisano otpuštanje aktivnog sastojka odatle.
[0055] Ekscipijensi tableta farmaceutske formulacije mogu obuhvatati: ispunjivač (ili diluent) za povećavanje velike zapremine praškastog leka koji čini tabletu; disintegrante kako bi se pomoglo raspadanje tablete na male fragmente, idealno pojedinačne delove lika, kada je uzet i kako bi se pomoglo brzo rastvaranje i apsorpcija leka; veznik kako bi omogući da se granule i tablete mogu formirati sa potrebnom mehaničkom snagom i kako bi se tableta držala zajedno nakon što se kompresuje, sprečavajući je od raspadanja na komponentne prahove u toku pakovanja, transporta i rutinskog rukovanja; glidant kako bi se poboljšala protočnost praha koji čini tabletu u toku proizvodnje; lubrikant kako bi se obezbedilo da se prah za tabletiranje ne prianja za opremu koja se koristi za presovanje tablete u toku proizvodnje. On poboljšava protok mešavina prahova kroz prese i minimizuje trenje i raspadanje dok se završene tablete izbacuju iz opreme; agens protiv prianjanja sa funkcijom sličnom glidantu, smanjuje prianjanje između praha koji čini tabletu i mašine koja se koristi da utisne oblik tablete u toku proizvodnje; ukus inkorporisan u tablete kako bi im dao prijatniji ukus ili kako bi zamaskirao neprijatan, i agens za bojenje kako bi pomogao identifikaciju i usaglašenost pacijenta.
[0056] Tablete koje sadrže aktivni sastojak u smeši sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom koji je pogodan za proizvodnju tableta su prihvatljive. Ovi ekscipijensi mogu biti, na primer, inertni diluenti, kao što je kalcijum ili natrijum karbonat, laktoza, kalijum ili natrijum fosfat; granulirajući ili disintegrirajući agensi, kao što su kukuruzni skrob, ili alginska kiselina; vezujući agensi, kao što su skrob, želatin ili akacija; i lubrikanti, kao što su magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti bez obloge ili mogu biti obložene poznatim tehnikama uključujući mikrokapsulaciju kako bi se odložila disintegracija i adsorpcija u gastrointestinalnom traktu i time omogućilo zadržano dejstvo tokom dužeg perioda. Na primer, materijal za odlaganje vremena kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat samostalno ili sa voskom mogu biti iskorišćeni.
[0057] Za tretiranje oka ili drugih spoljašnjih tkiva, npr., usta ili kože, formulacije poželjno se primenjuju kao topikalne masti ili kreme koje sadrže aktivne sastojke u količini, na primer, 0,075% do 20% w/e. Kada su formulisani u masti, aktivni sastojci mogu biti iskorišćeni ili sa parafinskom ili masnom bazom mešljivom sa vodom. Alternativno, aktivni sastojci mogu biti formulisani u kremi sa bazom kreme kao ulje na vodi.
[0058] Po želji, vodena faza baze kreme može obuhvatati polihidrični alkohol, tj. alkohol koji ima dve ili više hidroksilnih grupa kao što su propilen glikol, butan 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol ili polietilen glikol (uključujući PEG 400) i njihove smeše. Topikalne formulacije poželjno obuhvataju jedinjenje koje poboljšava adsorpciju ili penetraciju aktivnog sastojka kroz kožu ili druga zahvaćena područja. Primeri takvih poboljšivača kožne penetracije obuhvataju dimetil sulfoksid i povezane analoge.
[0059] Uljana faza emulzija prema predmetnom pronalasku može biti sačinjena iz poznatih sastojaka na poznati način, uključujući smešu bar jednog emulgatora sa masti ili uljem, ili sa oba, masti i uljem. Poželjno, hidrofilni emulgator sadržan je zajedno sa lipofilnim emulgatorom koji ima ulogu stabilizatora. Zajedno, emulgatori sa ili bez stabilizatora čine emulgirajući vosak, i vosak zajedno sa uljem i masti čini emulgatorsku masnu bazu koja formira uljanu disperznu fazu formulacije kreme. Emulgatori i stabilizatori emulzije pogodni za upotrebu u formulaciji obuhvataju Tween® 60, Span® 80, ketostearil alkohol, benzil alkohol, miristil alkohol, gliceril monostearat i natrijum lauril sulfat.
[0060] Vodene suspenzije farmaceutskih formulacija sadrže aktivne materijale u smeši sa ekscipijensima pogodnim za proizvodnju vodenih suspenzija. Takvi ekscipijensi obuhvataju suspendujuće agense, kao što su natrijum karboksimetilceluloza, kroskarmeloza, povidon, metilceluloza, hidroksipropil metilceluloza, natrijum alginat, polivinilpirolidon, guma tragakant i guma akacija, i dispergujuće i agense za vlaženje kao što je fosfatid (npr., lecitin) koji se nalazi u prirodi, kondenzacioni proizvod alkilen oksida sa masnom kiselinom (npr., polioksietilen stearat), kondenzacioni proizvod etilen oksida sa alifatnim alkoholom dugog lanca (npr., heptadekaetilenoksicetanol), kondenzujući proizvod etilen oksida sa parcijalnim esterom izvedenim iz masne kiseline i heksitol anhidrid (npr., polietilen sorbitan monooleat). Vodene suspenzije takođe mogu sadržati jedan ili više konzervansa kao što je etil ili n-propil p-hidroksibenzoat, jedan ili više agenasa za bojenje, jedan ili više agenasa za ukus i jedan ili više zaslađivača, kao što su sukroza ili saharin.
[0061] Farmaceutski sastavi mogu biti u obliku sterilnih injektibilnih preparata, kao što su sterilne injektibilne vodene ili uljane suspenzije. Suspenzija može biti formulisana prema stanju tehnike upotrebom pogodnih dispergujućih ili agenasa za vlaženje koji su spomenuti iznad. Sterilni injektibilni preparat može biti rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom diluentu ili rastvaraču, kao što je rastvor u 1,3butandiolu ili pripremljen iz liofilizovanog praha. Pored pogodnih prenosioca i rastvarača koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor i izotonični natrijum hlorid rastvor. Dodatno, sterilna fiksna ulja mogu konvencionalno biti korišćena kao rastvarač ili suspendujuća sredina. Za ovu svrhu bilo koja mešavina fiksnih ulja može biti korišćena uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Dodatno, masne kiseline kao što je oleinska kiselina može isto tako biti korišćena pri pripremanju injekcije.
[0062] Količina aktivnog sastojka koji može biti korišćen sa nosačem kako bi se proizvela jedan oblik doziranja može varirati u zavisnosti od domaćina koji se tretira i konkretnog načina davanja. Na primer,
1
formulacija vreme-otpuštanje namenjena za oralno davanje ljudima može sadržati približno od 1 do 1000 mg jedinjenja aktivnog materijala sa odgovarajućom i konvencionalnom količinom materijala nosača koji može varirati od oko 5 do 95% ukupnog sastava (masa:masa). Farmaceutski sastavi mogu biti pripremljeni kako bi pružili lako merljive količine za davanje. Na primer, vodeni rastvor namenjen za intravenoznu infuziju može sadržati od oko 3 do 500 mg aktivnog sastojka po mililitru rastvora kako bi se ostvarila infuzija pogodne zapremine pri protoku od oko 30 mL/h.
[0063] Formulacije pogodne za parenteralno davanje obuhvataju vodene i ne-vodene sterilne injekcione rastvore koji mogu sadržati antioksidante, pufere, bakteriostate i rastvorene supstance koje čine formulaciju izotoničnom sa krvi namenjenog recipijenta; i vodene i ne-vodene sterilne suspenzije mogu obuhvatati suspendujuće agense i zgušnjivače.
[0064] Formulacije pogodne za topikalno davanje u oko takođe obuhvataju kapi za oči gde se aktivni sastojak rastvara ili suspenduje u pogodnom nosaču, naročito vodenom rastvaraču za aktivni sastojak. Aktivni sastojak u ovakvim formulacijama poželjno je prisutan pri koncentraciji od oko 0,5 do 20% w/w, na primer oko 0,5 do 10% w/w, na primer oko 1,5% w/w.
[0065] Formulacije pogodne za topikalno davanje u usta obuhvataju lozenge koje sadrže aktivni sastojak u bazi sa ukusom, obično sukrozi ili akacija ili tragakant; pastile koje sadrže aktivni sastojak u inertnoj bazi kao što je želatin ili glicerin ili sukroza ili akacija; i tečnost za ispiranje usta koja sadrži aktivni sastojak u pogodnom tečnom nosaču.
[0066] Formulacije za rektalno davanje mogu biti date kao supozitorije sa pogodnom bazom koja sadrži na primer kakao puter ili salicilat.
[0067] Formulacije pogodne za intrapulmonarno ili nazalno davanje imaju čestice veličine na primer u opsegu od 0,1 do 500 mikrona (uključujući veličine čestica u opsegu između 0,1 i 500 mikrona u inkrementima mikrona kao što su 0,5, 1, 30 mikrona, 35 mikrona itd.), koje se primenjuju brzom inhalacijom kroz nazalni otvor ili inhalacijom kroz usta tako da dostignu alveolarne vrećice. Pogodne formulacije obuhvataju vodene ili uljane rastvore aktivnog sastojka. Formulacije pogodne za davanje preko aerosoli ili suvog praha mogu biti pripremljene prema konvencionalnim metodama i mogu biti isporučene sa drugim terapeutskim agensima kao što su dosada korišćena jedinjenja za tretiranje ili profilaksu poremećaja kao što je opisano ispod.
[0068] Formulacije pogodne za vaginalno davanje mogu biti date kao formulacije u obliku vaginaleta, tampona, krema, gelova, pasta, pena ili sprejeva koje dodatno aktivnom sastojku sadrže nosač kao što je poznato u struci da je pogodan.
[0069] Formulacije mogu biti zapakovane u kontejnerima za jedinične doze ili za više doza, na primer zatvorene ampule ili bočice, i mogu biti skladištene u uslovima sušenja zamrzavanjem (liofilizovane) koji zahtevaju dodavanje samo sterilnog tečnog nosača, na primer vode, za injektiranje neposredno pre upotrebe. Nepripremljeni injekcioni rastvori i suspenzije pripremaju se iz sterilnih prahova, granula i tableta prethodno opisanih vrsta. Formulacije poželjne jedinice doziranja su one koje sadrže dnevnu dozu ili jediničnu dnevno pod dozu, kao što je iznad navedeno, ili odgovarajući deo, aktivnog sastojka.
KOMBINOVANA TERAPIJA
[0070] Jedinjenje Formule Ia koristi se u pronalasku u kombinaciji sa abirateronom za tretiranje kancera prostate. U određenim otelotvorenjima, jedinjenje Formule I kombinuje se u režimu doziranja kao kombinovana terapija, sa abirateronom. Takva jedinjenja mogu biti data u količinama koje su delotvorne za namenjenu svrhu. U jednom otelotvorenju, terapeutska kombinacija daje se u režimu doziranja gde se terapeutski delotvorna količina jedinjenja formule Ia daje u opsegu od dva puta dnevno do jednom na svake tri nedelje (q3wk), i terapeutski delotvorna količina abiraterona daje se u opsegu od dva puta dnevno do jednom na svake tri nedelje.
[0071] Kombinovana terapija može biti data kao simultani ili sekvencijalni režim. Kada se daje sekvencijalno, kombinacija može biti data u jednom ili više davanja. Kombinovano davanje obuhvata zajedno davanje upotrebom odvojenih formulacija, i uzastopno davanje, bilo kojim redom, gde poželjno postoji vremenski period dok oba (ili svi) aktivna agensa simultano vrše svoje biološke aktivnosti.
[0072] U jednom specifičnom aspektu prema pronalasku, jedinjenje formule Ia može biti davano u toku vremenskog perioda od oko 1 do oko 10 dana nakon početka davanja abiraterona. U drugom specifičnom aspektu prema pronalasku, jedinjenje formule Ia može biti davano u toku vremenskog perioda od oko 1 do oko 10 dana pre početka davanja kombinacije. U drugom specifičnom aspektu prema pronalasku, davanje jedinjenja formule Ia i davanje abiraterona počinje istog dana.
[0073] Pogodne doze za bilo koji od iznad zajedno datih agenasa su one trenutno korišćene i mogu biti smanjene usled kombinovanog dejstva (sinergije) novo identifikovanog agensa i drugih hemoterapeutskih agenasa ili tretiranja, tako da se povećava terapeutski indeks ili se smanjuje toksičnost ili drugi neželjeni efekti ili posledice.
[0074] U posebnom otelotvorenju terapije protiv kancera, jedinjenje formule Ia može biti kombinovano sa abirateronom, kao i kombinovano sa hirurškom terapijom i radioterapijom. Količine jedinjenja formule Ia i drugih farmaceutski aktivnih hemoterapeutskih agenasa i relativna vremena davanja će biti izabrana kako bi se postiglo željeno kombinovano terapeutski dejstvo.
DAVANJE FARMACEUTSKIH SASTAVA
[0075] Jedinjenja mogu biti davana bilo kojim načinom koji je pogodan za stanje koje se tretira. Pogodni načini obuhvataju oralni, parenteralni (uključujući subkutani, intramuskularni, intravenozni, intraarterijalni, inhalacijski, intradermalni, intratekalni, epiduralni i tehnikama infuzije), transdermalni, rektalni, nazalni, topikalni (uključujući bukalni i sublingvalni), vaginalni, intraperitonealni, intrapulmonalni i intranazalni. Topikalno davanje takođe može da obuhvati primenu transdermalnog davanja kao što su transdermalni flasteri ili uređaji za iontoforezu.
[0076] Formulacije lekova razmatrane su u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (1995) Mack Publishing Co., Easton, PA. Drugi primeri formulacija mogu biti pronađeni u Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Vol 3, 2nd Ed., New York, NY. Za lokalno imunosupresivno tretiranje, jedinjenja mogu biti data intraleziono, uključujući perfuzijom ili drugim dovođenjem kalema u kontakt sa inhibitorom pre transplantacije. Biće prihvaćeno da se poželjni način može menjati na primer u zavisnosti od stanja recipijenta. Kada se jedinjenje daje oralno, može biti formulisano kao pilula, kapsula, tableta, itd. sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, glidantom ili ekscipijensom. Kada se jedinjenje daje parenteralno, može biti formulisano sa farmaceutski prihvatljivim parenteralnim prenosiocem ili diluentom, i u injektibilnom obliku jedinice doziranja, kao što je detaljnije opisano ispod.
[0077] Doza za tretiranje ljudskih pacijenata može biti u opsegu od oko 20 mg do oko 1600 mg po danu jedinjenja formule Ia ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Tipična doza može biti od oko 50 mg do oko 800 mg jedinjenja. Doza može biti data jednom dnevno (QD), dva puta na dan (BID), ili učestalije, u zavisnosti od farmakokinetskih (PK) i farmakodinamičkih (PD) svojstava, uključujući adsorpciju, distribuciju, metabolizam i izlučivanje određenog jedinjenja. Dodatno, toksični faktori mogu uticati na doze i režim davanja doza. Kada se daje oralno, pilula, kapsula ili tableta mogu biti uzimane dva puta dnevno ili manje učestalo kao što je jednom nedeljno ili jednom svake dve ili tri nedelje u toku određenog vremenskog perioda. Režim može biti ponavljan u toku više ciklusa terapije.
METODE TRETIRANJA
[0078] Terapeutske kombinacije: (1) jedinjenja formule Ia i (2) abiraterona su od koristi pri tretiranju kancera prostate (uključujući kancer prostate rezistentan na kastraciju).
ARTIKLI PROIZVODNJE
[0079] Takođe je opisan artikal proizvodnje, ili „komplet“, koji sadrži jedinjenje formule Ia ili njegovu farmaceutski prihvatljivu su za potrebu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1. U jednom slučaju komplet sadrži kontejner i jedinjenje formule Ia ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0080] Komplet dalje može sadržati oznaku ili uputstvo, na ili unutar kontejnera. Termin „uputstvo“ koristi se da se odnosi na instrukcije obično sadržane u komercijalnim pakovanjima terapeutskih proizvoda, koje sadrže informacije o indikacijama, korišćenju, doziranju, primenjivanju, kontraindikacijama i/ili upozorenjima koja se tiču upotrebe takvog terapeutskog proizvoda. Pogodni kontejneri obuhvataju, na primer, flaše, bočice, špriceve, blister pakovanja, itd. Kontejner može biti sačinjen od različitih materijala poput stakla ili plastike. Kontejner može sadržati jedinjenje formule Ia ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili formulaciju koja je delotvorna pri tretiranju stanja i može imati sterilni pristupni otvor (na primer, kontejner može biti vreća za intravenozni rastvor ili bočica koja ima zatvarač koji se može probiti pomoću hipodermalne injekcione igle.). Bar jedan aktivni agens u sastavu je jedinjenje formule Ia ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Oznaka ili uputstvo ukazuje da se sastav koristi za tretiranje stanja po izboru. Alternativno, ili dodatno, artikal proizvodnje može dalje sadržati drugi kontejner koji sadrži farmaceutski prihvatljiv pufer, kao što je bakteriostatska voda za injekciju (BWFI), fosfatni puferski fiziološki rastvor, Ringerov rastvor i rastvor dekstroze. Dalje može sadržati druge materijale poželjne sa komercijalnog i korisničkog stanovišta, uključujući druge pufere, diluente, filtere, igle i špriceve.
[0081] Komplet može dalje sadržati smernice za davanje jedinjenja jedinjenja formule Ia ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i abiraterona. Na primer, ukoliko komplet sadrži prvi sastav koji sadrži jedinjenje formule Ia ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i abirateron, komplet može dalje sadržati smernice za simultano, sekvencijalno ili odvojeno davanje jedinjenja formule Ia i abiraterona pacijentu koji ima potrebu za njim.
[0082] U drugim slučaju, kompleti su pogodni za isporuku čvrstih oblika doziranja jedinjenja formule Ia ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što su tablete ili kapsule. Takvi kompleti poželjno sadrže više jedinica doziranja. Takvi kompleti mogu obuhvatati karticu koja ima orijentisane doze u poretku njihove namenjen upotrebe. Primer takvog kompleta je „blister pakovanje“. Blister pakovanje je dobro poznato u industriji pakovanja i široko je korišćeno za pakovanje farmaceutskih oblika jedinica doziranja. Po željni, pomoćni podsetnik može biti priložen, na primer u obliku brojeva, slova ili drugih oznaka ili sa kalendarom, koji određuje dane u rasporedu tretiranja kada se daju doze.
[0083] Komplet može sadržati (a) prvi kontejner koji sadrži jedinjenje formule Ia ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i opciono (b) drugi kontejner koji sadrži abirateron. Alternativno, ili dodatno, komplet može dalje sadržati treći kontejner koji sadrži farmaceutski prihvatljiv pufer, kao što je bakteriostatska voda za injekciju (BWFI), fosfatni puferski fiziološki rastvor, Ringerov rastvor ili rastvor dekstroze. Dalje može sadržati druge materijale poželjne sa komercijalnog ili korisničkog stanovišta, uključujući druge pufere, diluente, filtere, igle i špriceve.
[0084] Kada komplet sadrži sastav jedinjenja formule Ia ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i abirateron, tj. hemoterapeutski agens, komplet može sadržati kontejner za smeštanje odvojenih sastava puput podeljene boce ili podeljenog paketa od folije, međutim, odvojeni sastavi takođe mogu biti sadržani u jednom, nepodeljenom kontejneru. Obično, komplet sadrži smernice za primenu odvojenih komponenata. Oblik kompleta je naročito pogodan kada su odvojene komponente poželjno davane u različitim oblicima doziranja (npr., oralno i parenteralno), davane pri različitim intervalima doziranja, ili kada je titracija pojedinačnih komponenti kombinacije određena nadležnim lekarom.
SPECIFIČNI ASPEKTI PRONALASKA
[0085] U jednom specifičnom aspektu jedinjenje formule Ia je za simultano davanje sa abirateronom.
[0086] U jednom specifičnom aspektu jedinjenje formule Ia je za sekvencijalno davanje sa abirateronom.
[0087] U jednom specifičnom aspektu jedinjenje formule Ia i abirateron su za odvojeno davanje.
[0088] U jednom specifičnom aspektu kancer prostate je povezan sa PTEN mutacijom.
[0089] U jednom specifičnom aspektu kancer prostate je povezan sa AKT mutacijom, prekomernom ekspresijom ili amplifikacijom.
[0090] U jednom specifičnom aspektu kancer prostate je povezan sa PI3K mutacijom.
[0091] U jednom specifičnom aspektu kancer prostate je povezan sa Her2/ErbB2 mutacijom.
[0092] U jednom specifičnom aspektu kombinacija daje sinergijsko dejstvo pri tretiranju kancera prostate, opciono kada je vrednost indeksa kombinacije sinergijskog dejstva manje od oko 0,8.
[0093] U jednom specifičnom aspektu kancer prostate je rezistentan na kastraciju.
PRIMERI
[0094] U cilju prikazivanja pronalaska, uključeni su sledeći primeri. Međutim, treba prihvatiti da ovi primeri ne ograničavaju pronalazak i da su namenjeni samo da predlože metodu primene pronalaska. Stručna osoba će prepoznati da opisane hemijske reakcije mogu bili lako adaptirane kako bi se pripremilo više drugih AKT inhibitora prema pronalasku, i alternativne metode za pripremanje jedinjenja prema pronalasku se smatraju da su obuhvaćene okvirom predmetnog pronalaska. Na primer, sinteza jedinjenja koja nisu data kao primer prema pronalasku može biti uspešno izvršena pomoću modifikacija poznatim stručnim osobama, npr., pomoću odgovarajućih zaštitnih posredničkih grupa, koristeći pogodne reagense poznate u struci pored onih koji su opisani, i/ili vršenjem rutinskih modifikacija uslova reakcije. Alternativno, druge reakcije ovde opisano ili poznate u struci biće prihvaćene kao primenljive za pripremanje drugih jedinjenja prema pronalasku.
1
Primer 1 (Komparativni primer)
[0095]
Pripremanje (S)-3-amino-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-on dihidrohlorida
[0096] Korak 1: U bocu sa okruglim dnom od 1 L dodati su (R)-(+)-Pulegon (76,12 g, 0,5 mmol), anhidrovana NaHCO3(12,5 g) i anhidrovani etar (500 mL). Reakciona smeša je ohlađena sa ledenim kupatilom pod azotom. Brom (25,62 mL, 0,5 mmol) je dodat u vidu kapi u trajanju od 30 minuta. Smeša je filtrirana i pažljivo dodata u NaOEt (21%, 412 mL, 1,11 mmol) u ledenom kupatilu. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim su 1 L 5% HCl i 300 mL etra dodati. Vodena faza je ekstrahovana sa etrom (2 x 300 mL). Kombinovana organska faza je isprana sa vodom, osušena i koncentrovana. Ostatak je dodat zagrejanom rastvoru semikarbazid hidrohlorida (37,5 g) i NaOAc (37,5 g) u vodi (300 mL), i zatim je ključali etanol (300 mL) dodat kako bi se dobio bistri rastvor. Smeša je bila pod refluksom 2,5 sata i zatim je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je dodat 1 L vode i 300 mL etra. Vodena faza je ekstrahovana sa etrom (2 x 300 mL). Kombinovane organske faze su isprane sa vodom, osušene i koncentrovane. Ostatak je prečišćen sa vakumskom destilacijom (73-76°C pri 0.8 mm Hg) kako bi se dobio (2R)-etil 2-metil-5-(propan-2-iliden)ciklopentankarboksilat (63 g, 64%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4,13 (m, 2H), 3,38 (d, J = 16 Hz, 0,5H), 2,93 (m, 0,5H), 2,50-2,17 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,23 (m, 6H), 1,05 (m, 6H).
[0097] Korak 2: (2R)-Etil 2-metil-5-(propan-2-iliden)ciklopentankarboksilat (24 g, 0,122 mol) u etil acetatu (100 mL) je ohlađen do -68°C sa suvim ledom/izopropanolom. Ozonizovani kiseonik (5-7 ft3h-1 od O2) je uvođen u vidu mehurova u reakciju u trajanju od 3,5 sata. Reakciona smeša je ispirana sa azotom pri sobnoj temperaturi dok boje nisu nestale. Etil acetat je uklonjen pod vakuumom i ostatak je rastvoren u 150 mL sirćetne kiseline i ohlađen ledenom vodom, i prah cinka (45 g) je dodat. Rastvor je mešan 30 minuta i zatim je filtriran. Filtrat je neutralizovan sa 2N NaOH (1,3 L) i NaHCO3. Vodena faza je ekstrahovana sa etrom (3 x 200 mL). Organska faza je kombinovana, isprana sa vodom, osušena i koncentrovana kako bi se dobio (2R)-etil 2-metil-5-oksociklopentankarboksilat (20 g, 96%).1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4,21 (m, 2H), 2,77 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,50-2,10 (m, 3H), 1,42 (m, 1H), 1,33 (m, 3H), 1,23 (m, 3H).
[0098] Korak 3: Rastvoru smeše (2R)-etil 2-metil-5-oksociklopentankarboksilata (20 g, 117,5 mmol) i tiouree (9,2 g, 120,9 mmol) u etanolu (100 mL) dodat je KOH (8,3 g, 147,9 mmol) u vodi (60 mL). Smeša je bila pod refluksom 10 sati. Nakon hlađenja, rastvarač je uklonjen i ostatak je neutralizovan sa koncentrovanom HCl (12 mL) pri 0°C i zatim ekstrahovan sa DCM (3 x 150 mL). Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen hromatografijom sa silika gelom, eluiranjem sa Heksan/etil acetatom (2:1) kako bi se dobio (R)-2-merkapto-5-metil-6,7-dihidro-5Hciklopenta[d]pirimidin-4-ol (12 g, 56%). MS (APCI+) [M+H] 183.
[0099] Korak 4: Suspenziji (R)-2-merkapto-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-ola (12 g, 65,8 mmol) u destilovanoj vodi (100) dodati su Renijev nikl (15 g) i NH4OH (20 mL). Smeša je bila pod refluksom u trajanju od 3 sata i zatim je filtrirana, i filtrat je koncentrovan kako bi se dobio (R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-ol (9,89 g, 99%). MS (APCI+) [M+H] 151.
[0100] Korak 5: Smeša (R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-ola (5.8 g, 38.62 mmol) u POCl3(20 mL) je bila pod refluksom 5 minuta. Višak POCl3je uklonjen pod vakuumom i ostatak je rastvoren u DCM (50 mL). Smeša je zatim dodata u zasićeni NaHCO3(200 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa DCM (3 x 100 mL), i kombinovane organske faze su osušene i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom sa silika gelom, eluiranjem sa etil acetatom kako bi se dobio (R)-4-hloro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin (3,18 g, 49%).1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,81 (s, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,86 (m, 3H), 1,47 (m, 3H).
[0101] Korak 6: Rastvoru (R)-4-hloro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidina (2,5 g, 14,8 mmol) u CHCl3(60 mL) dodata je MCPBA (8,30 g, 37,0 mmol) iz tri dela. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 dana. Smeša je ohlađena do 0°C i u nju je u vidu kapi dodat Na2S2O3(10 g) u vodi (60 mL), praćeno sa Na2CO3(6g g) u vodi (20 mL). Reakciona smeša je mešana 20 minuta. Vodena faza je ekstrahovana sa CHCl3(2 x 200 mL), i kombinovane organske faze su koncentrovane pri niskoj temperaturi (<25°C). Ostatak je prečišćen hromatografijom sa silika gelom, eluiranjem sa etil acetat-DCM/MeOH (20:1) kako bi se dobio (R)-4-hloro-5-metil- 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-oksid (1.45 g, 53%).1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ h8,66 (s, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
[0102] Korak 7: Rastvor (R)-4-hloro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-oksida (1,45 g, 7,85 mmol) u anhidridu sirćetne kiseline (20 mL) je zagrevan do 110°C u trajanju od 2 dana- Nakon hlađenja, višak rastvarača je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa Heksan/etil acetatom (3:1) kako bi se dobio (5R)-4-hloro-5metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-7-il acetat (1,25 g, 70%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ h8,92 (m, 1H), 6,30-6,03 (m, 1H), 3,60-3,30 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,40-2,20 (m, 1H), 2,15 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,47 (d, J = 6,8, 2H), 1,38 (d, J = 7,2, 1H). MS (APCI+) [M+H] 227.
[0103] Korak 8: Rastvoru (5R)-4-hloro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-7-il acetata (0,5 g, 2,2 mmol) u NMP (10 mL) dodat je 1-Boc-piperazin (0,9 g, 4,8 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 110°C u trajanju od 12 sati. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom (200 mL) i isprana sa vodom (6 x 100 mL). Organska faza je osušena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom sa silika gelom, eluiranjem sa etil acetatom kako bi se dobio terc-butil 4-((5R)-7-acetoksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin1-karboksilat (0,6 g, 72%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,60 (d, 1H), 6,05-5,90 (m, 1H), 3,80-3,30 (m, 9H), 2,84 (m, 1H), 2,20- (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,29-1,20 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H] 377. Dobijena smeša diastereomera je prečišćena hiralnom separacijom HPLC (Chiralcel ODH kolona, 250 x 20 mm, Heksan/EtOH 60:40, 21 mL/min). Prvi vrh (RT = 3,73 min) dao je terc-butil 4-((5R,7R)-7-acetoksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4yl)piperazin-1-karboksilat (0,144 g, 24%). Drugi vrh (RT = 5.66 min) dao je terc-butil 4-((5R,7S)-7-acetoksi5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-karboksilat (0,172 g, 29%). MS (APCI+) [M+H] 377.
[0104] Korak 9: Rastvoru terc-butil 4-((5R,7R)-7-acetoksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-karboksilata (0,144 g, 0,383 mmol) u THF (4 mL) dodat je LiOH (3M, 2 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 sati i zatim je ugašena sa 2N HCl (3 mL). Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen hromatografijom sa silika gelom, eluiranjem sa etil acetatom kako bi se dobio terc-butil 4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-karboksilat (89 mg, 70%). %). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,52 (s, 1H), 5,48 (br, 1H), 5,14 (m, 1H), 3,82-3,40 (m, 9H), 2,20 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (APCI+) [M+H] 335.
[0105] Korak 10: U terc-Butil 4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1karboksilat dodavana je HCl (4M u dioksanu, 2 mL) u DCM (5 mL) u trajanju od 6 sati kako bi se dobio (5R,7R)-5-metil-4-(piperazin1-il)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-7-ol dihidrohlorid. MS (APCI+) [M+H] 235.
[0106] Korak 11: Terc-butil 2,4-dimetoksibenzilkarbamat (3.96 g, 14.8 mmol) je rastvoren u THF (74 mL) i ohlađen do -78°C. Rastvoru je dodat butil litijum (7,44 mL, 16,3 mmol) u vidu kapi u toku perioda od pet minuta kako bi se dobio bledo-žuti rastvor. Rastvor je ostavljen da se meša 15 minuta pre nego što je hloro(metoksi)metan (1,35 mL, 17,8 mmol) dodat u vidu kapi (čisto). Reakcija je mešana na -78°C u trajanju od 10 minuta, i zatim je puštena da se polako zagreje do sobne temperature preko noći. Reakcija je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio žuti gel koji je podeljen između polu-zasićenog NH4Cl rastvora i etra. Vodeni sloj je ekstrahovan jednom, i organske materije su kombinovane. Organski sloj je ispran sa vodom, zatim fiziološkim rastvorom, razdvojen, osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan u vakuumu.
1H NMR podržava željeni blizu-čist (>90%) terc-butil 2,4-dimetoksibenzil(metoksimetil)karbamat (4,81 g, 104% prinos) kao žuto ulje koje je korišćeno bez prečišćavanja.
[0107] Korak 12: (R)-4-benzil-3-(2-(4-hlorofenil)acetil)oksazolidin-2-on (3,00 g, 9,10 mmol) je rastvoren u DCM (91 mL) i ohlađen do -78°C. 1M toluen rastvor TiCl4(11,4 mL, 11.4 mmol) dodat je rastvoru što je praćeno sa DIEA (1,66 mL, 9,55 mmol) kako bi se dobila tamno ljubičasta reakcija. Ovo je ostavljeno da se meša 15 minuta pre nego što je tercbutil 2,4-dimetoksibenzil(metoksimetil)karbamat (3,40 g, 10,9 mmol) dodat rastvoru u DCM (10 mL) u vidu kapi. Reakcija je ostavljena da se meša 15 minuta na -78°C, i zatim je ostavljena da se zagreje do -18°C u fiziološkom rastvoru-ledenom kupatilu u trajanju od jednog sata. Reakcija je ostavljena da se polako zagreje do 0°C preko perioda od 2,5 sata. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem
1
zasićenog NH4Cl rastvora (100 mL). Slojevi su razdvojeni, i organski sloj je ekstrahovan jednom sa DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu kako bi se dobilo žuto ulje. Ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel eluiran sa 4:1 heksani:etil acetat) kako bi se dobio materijal kao bezbojno ulje terc-butil 2,4-dimetoksibenzil((S)-3-((R)-4-benzil-2-oksooksazolidin-3-il)-2-(4-hlorofenil)-3-oksopropil)karbamat (4,07 g, 73,5% prinos). Ovaj terc-butil 2,4-dimetoksibenzil((S)-3-((R)-4-benzil-2-oksooksa-zolidin-3-il)-2-(4-hlorofenil)-3-oksopropil)karbamat (680 mg, 1,12 mmol) je rastvoren u DCM (10,6 mL) i vodi (560 uL; 19:1 DCM:voda) pri temperaturi okoline. Rastvoru je dodat DDQ (380 mg, 1,67 mmol), i reakcija je ostavljena da se meša jedan dan kako bi se završila reakcija sa TLC i LCMS analizama. Reakcija je razblažena sa DCM i isprana dva puta sa polu zasićenim NaHCO3rastvorom. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobilo žuto-narandžasto ulje. Ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel eluiran sa 9:1 heksani:etil acetat) kako bi se dobila smeša aldehida po proizvodu i terc-butil (S)-3-((R)-4-benzil2-oksooksazolidin-3-il)-2-(4-hlorofenil)-3-oksopropilkarbamat (nije razdvojiv) kao bledo-žuto ulje (729 mg kombinovane mase). LC/MS (APCI+) m/z 359,1 [M-BOC+H]+.
[0108] Korak 13: 35% H2O2(0,240 mL, 2,91 mmol) je dodato rastvoru LiOH-H2O (0,0978 g, 2,33 mmol) u 2:1 THF:H2O (33 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 35 minuta i zatim ohlađena do 0°C. Rastvor koji sadrži smešu terc-butil (S)-3 -((R)-4-benzil-2-oksooksazolidin-3 -il)-2-(4-hlorofenil)-3 -oksopropilkarbamata (0,535 g, 1,17 mmol) i 2,4-dimetoksibenzaldehida (0,194 g, 1,17 mmol) u THF (7 mL) je dodat u vidu kapi preko levka za dodavanje. Ledeno kupatilo je ostavljeno da se polako zagreje, i reakciona smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je zatim ohlađena do 0°C, i 1M Na2SO3(7mL) je dodat. Smeša je mašana 5 minuta i zatim zagrejana do sobne temperaturi i mešana dodatnih 20 minuta. Reakciona smeša je zatim preneta do levka za odvajanje i isprana sa etrom (3 X). Vodeni sloj je acidificiran sa KHSO4(s), i smeša je ekstrahovana sa DCM (2 X). Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani kako bi se dobila (S)-3-(tercbutoksikarbonilamino)-2-(4-hlorofenil)propionska kiselina (0,329 g, 94.2% prinos) kao beli ostatak. LC/MS (APCI+) m/z 200 [M-BOC+H]+.
[0109] Korak 14: 4M HCl/dioksan (5,49 ml, 22,0 mmol) je dodato rastvoru (S)-3-(terc-butoksikarbonilamino)-2-(4-hlorofenil)propionske kiseline (0,329 g, 1,10 mmol) u 2:1 dioksan:DCM (10 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći (16 sati), nakon čega je koncentrovana do 1/3 zapremine. Dobijena zamućena smeša je razređena sa etrom, i smeša je ponovo koncentrovana do 1/3 zapremine. Smeša je ponovo razređena sa etrom (20 mL), i čvrste materije su izolovane filtracijom kroz srednji levak od frita pod azotnim pritiskom, isprane sa etrom (5 X 10mL), osušene pod azotnim pritiskom i osušene u vakuumu kako bi se dobio hidrohlorid (S)-3-amino-2-(4-hlorofenil)propionske kiseline (0,199 g, 76,8% prinos) kao beli prah. HPLC >99 površine% čisto. LC/MS (APCI+) m/z 200.
[0110] Korak 15: Boc2O (0,368 g, 1,69 mmol) je dodat rastvoru hidrohlorida (S)-3-amino-2-(4-hlorofenil)propionske kiseline (0,199 g, 0,843 mmol) i tetrametilamonijum hidroksid pentahidrata (0,382 g, 2,11 mmol) u 10:1 MeCN:H2O (7,7 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi (12 sati) nakon čega je MeCN uklonjen na rotirajućem evaporatoru. Smeša je razređena sa vodom i isprana sa etrom (2 X). Vodeni sloj je acidificiran sa KHSO4(s), smeša je ekstrahovana sa DCM, i kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani kako bi se dobila (S)-3-(terc-butoksikarbonilamino)-2-(4-hlorofenil)propionska kiselina (0,229 g, 90,6% prinos) kao pena. HPLC >99 površine% čisto. LC/MS (APCI+) m/z 200 [M-BOC+H]+.
[0111] Korak 16: Rastvoru (5R,7R)-5-metil-4-(piperazin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-7-ol dihidrohlorida (88 mg, 0,29 mmol) i (S)-3-(terc-butoksikarbonilamino)-2-(4-hlorofenil)propionske kiseline (86 mg, 0,29 mmol) u DCM (10 mL) i Diizopropiletilamina (0.22 mL, 1.3 mmol) je dodat HBTU (110 mg, 0,29 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Rastvarač je uklonjen i ostatak je rastvoren u etil acetatu (100 mL), ispran sa vodom (6x50ml). Organska faza je osušena i koncentrovana kako bi se dobio terc-butil (S)-2-(4-hlorofenil)-3-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3oksopropilkarbamat (116 mg, 78%). 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,51 (s, 1H), 7,34-7,20 (m, 4H), 5,15-5,09 (m, 2H), 4,15-4,05 (m, 1H), 3,87-3,85 (m, 2H), 3,78-3,38 (m, 7H), 3,22-3,19 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,41 (s, 9H), 1,14-1,12 (d, J=7,2Hz, 3H). MS (APCI+) [M+H] 516.
[0112] Korak 17: Dodavanje terc-butil (S)-2-(4-hlorofenil)-3-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-oksopropilkarbamatu HCl (4M u dioksanu, 2 mL) u DCM (5 mL) u trajanju od 6 sati kako bi se dobio (S)-3-amino-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin4-il)piperazin-1-il)propan-1-on dihidrohlorid.1H NMR (D2O, 400 MHz) δ
1
8,38 (s, 1H), 7,37-7,35 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,23-7,21 (d, J=8,4Hz, 2H), 5,29-5,25 (m, 1H), 4,64 (s, 9H), 4,31-4,28 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,88-3,79 (m, 2H), 3,70-3,20 (m, 10H), 2,23-2,17 (m, 1H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,22-1,20 (m, 2H), 0,98-0,96 (d, J = 6,8 Hz, 2H). MS (APCI+) [M+H] 416.
Primer 2
[0113]
(S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on
[0114] Korak 1: Etil pulegenat (130 g, 662 mmol) u EtOAc (900 mL) je hlađen do -78°C upotrebom kupatila sa suvim ledom-izopropanolom. Smeša je izložena ozonolizi sve dok reakcija nije dobila ljubičastu boju. U ovom trenutno, stvoreni ozon je nestao i reakcija je uklonjena iz kupatila sa suvim ledom. Kiseonik je uveden u reakciju u vidu mehurova sve dok smeša nije postala žuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i dobijeni ostatak je rastvoren u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (400 mL). Rastvor je hlađen do 0°C i Zn prah (65 g, 993 mmol) je dodat u delovima u trajanju od 30 minuta. Reakcija je ostavljena da se meša 2 sata, kada je reakciona smeša filtrirana kroz podlogu od celita kako bi se uklonio prah cinka. Sirćetna kiselina je neutralizovana do pH 7 sa vodenim NaOH i NaHCO3i ekstrahovana sa etrom (3 X 800 mL). Kombinovane organske materije su osušene sa fiziološkim rastvorom, MgSO4i koncentrovane kako bi se dobio (2R)-etil 2metil-5- oksociklopentan-karboksilat kao braon tečnost (107g, 95%).
[0115] Korak 2: Amonijum acetat (240,03 g, 3113,9 mmol) je dodat rastvoru (R)-etil 2-metil-5-oksociklopentankarboksilata (106,0 g, 622,78 mmol) u MeOH (1.2L). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom u trajanju od 20 sati, nakon čega je završeno kao što je procenjeno sa TLC i HPLC. Reakciona smeša je koncentrovana za uklanjanje MeOH. Dobijeni ostatak je rastvoren u DCM, ispran dva puta sa H2O, jednom sa fiziološkim rastvorom, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan kako bi se dobio (R)-etil 2-amino-5-metilciklopent-1-enekarboksilat (102 g, 97% prinos) kao narandžasto ulje. LC/MS (APCI+) m/z 170 [M+H]+.
[0116] Korak 3: Rastvor koji sadrži (R)-etil 2-amino-5-metilciklopent-1-enekarboksilat (161,61 g, 955,024 mmol) i amonijum format (90,3298 g, 1432,54 mmol) u formamidu (303,456 ml, 7640,19 mmol) je zagrejan do unutrašnje temperature od 150°C i mešan 17 sati. Reakciona smeša je ohlađena i preneta do boce sa jednim grlom od 2L. Višak formamidina je uklonjen destilacijom pod velikim vakuumom. Kada je formamidin prestao da se pojavljuje, preostalo ulje u kotlu je rastvoreno u DCM i isprano sa fiziološkim rastvorom (3 X 200 mL). Kombinovani vodene isprane materije su ekstrahovane sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Dobijeno braon ulje je rastvoreno u minimalnom DCM i ovaj rastvor je dodat upotrebom levka za razdvajanje u mešani rastvor etra (oko 5 zap. etra u odnosu na DCM rastvor), uzrokujući formiranje braon precipitata. Ovaj braon precipitat je uklonjen filtracijom kroz srednji levak od frita koji je ispran sa etrom i uklonjen. Filtrat je koncentrovan, titracija iz etra je ponovljena još dva puta i osušen je na liniji velikog vakuma kako bi se odbio (R)-5-metil-6,7-dihidro-5Hciklopenta[d]pirimidin-4-ol (93,225 g, 65,00% prinos) kao braon-žuto testasta čvrsta materija. LC/MS (APCI-) m/z 149,2.
[0117] Korak 4: Čist POCl3(463,9 ml, 5067 mmol) je polako dodat pomoću levka za dodavanje rastvoru na 0°C (R)-5metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-ola (152,2 g, 1013 mmol) u DCE (1.2 L). Nakon završetka dodavanja, reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature, i zatim zagrejana uz refluks i mešana 70 minuta. Reakcija je završena kao što je određeno sa HPLC. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i višak POCl3je ugašen iz četiri dela kao što sledi: Reakciona smeša je preneta u odvojeni levak
1
i u vidu kapi stavljena u čašu koja sadrži led i zasićeni NaHCO3rastvor ohlađen u ledenom kupatilu. Nakon završetka dodavanja svakog dela reakcione smeše, ugašena smeša je mešana 30 minuta kako bi se osiguralo potpuno uništenje POCl3pre prenošenja u levak za odvajanje. Smeša je preneta u levak za razdvajanje i ekstrahovana dva puta sa DCM. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen na silika gelu kao što sledi: silika gel (1kg) je stavljen kao mulj u 9:1 heksan:etil acetat u levak od frita od 3L pod vakuumom, na čijem vrhu se nalazio pesak. Sirovi proizvodu je dodata smeša DCM/heksan, i jedinjenje je eluirano upotrebom guč-boca pod vakuumom. Nusproizvodi sa visokim Rf su prvi eluirani, zatim (R)-4-hloro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin (104,4 g, 61,09% prinos) kao braon ulje. Trietilamin (93,0 ml, 534 mmol) i terc-butil piperazin-1-karboksilat (34,8 g, 187 mmol) je dodat rastvoru (R)-4-hloro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidina (30,0 g, 178 mmol) u n-BuOH (250 mL). Reakciona smeša je zagrejana uz refluks pod azotom i mešana preko noći (17 sati), nakon čega je koncentrovana na rotirajućem evaporatoru. Dobijeno ulje je rastvoreno u DCM, isprano sa H2O, osušeno (Na2SO4),filtrirano i koncentrovano. Dobijeno braon ulje je prečišćeno na silika gelu eluiranjem prvo sa 2:1 heksani:etil acetat dok proizvod nije eluiran kao čist, zatim gradijent 1:1 do 1:5 DCM:etil acetat kako bi se dobio (R)-tercbutil 4-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d] pirimidin-4-il)piperazin-1-karboksilat (42.0 g, 74.1% prinos) kao bež prah. LC/MS (APCI+) m/z 319.1 [M+H]<+>.
[0118] Korak 5: Čvrsta 77% maks. MCPBA (23,9 g, 107 mmol) je u vidu kapi dodata rastvoru na 0°C (R)-terc-butil 4-(5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-karboksilata (20,0 g, 62,8 mmol) u CHCl3(310 mL). Reakciona smeša je mešana 5 minuta, zatim je zagrejana do sobne temperature i mešana 90 minuta. HPLC je slično izgledala nakon 7,5 sati. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C, zatim NaHCO3(13,2 g, 157 mmol) i drugi 0.5 ekvivalenti m-CPBA su dodati. Reakciona smeša je mešana preko noći (14 sati). Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i rastvor Na2S2O3(29,8 g, 188 mmol) u H2O (50 mL) je dodat u vidu kapi pomoću levka za dodavanje. Ovo je praćeno sa rastvorom Na2CO3(24,6 g, 232 mmol) u H2O (70 mL) preko levka za dodavanje (smeša postaje homogena). Reakciona smeša je mešana 30 minuta, zatim je smeša ekstrahovana sa CHCl3(3 X 150 mL). Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovano kako bi se dobio N-oksid. LC/MS (APCI+) m/z 335,1 [M+H]+.
[0119] Korak 6: Ac2O (77,0 ml, 816 mmol) je dodat N-oksidu (21,0 g, 62,8 mmol) iz Koraka 5. Reakciona smeša je zagrejana pod azotom u kupatilu sa peskom na 90°C i mešana 100 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i višak anhidrida sirćetne kiseline je uklonjen rotirajućim evaporatorom. Dobijeno ulje je rastvoreno u DCM, nakon čeka je pažljivo sipano u ledeni zasićeni Na2CO3. Smeša je ekstrahovana sa DCM, i kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio (5R)-terc-butil 4-(7-acetoksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-karboksilat (23,6g, 100%) kao braon pena. LC/MS (APCI+) m/z 377,1 [M+H]+.
[0120] Korak 7: LiOH-H2O (6,577 g, 156,7 mmol) je dodata rastvoru na 0°C (5R)-terc-butil 4-(7-acetoksi-5-metil6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-karboksilata (23,6 g, 62,69 mmol) in 2:1 THF:H2O (320 mL). Reakciona smeša je mešana 10 minuta, i zatim je zagrejana do sobne temperature. LC/MS je izgledao isto pri 3 sata i 4,5 sata. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i zatim je zasićeni NH4Cl dodat smeši. Smeša je mešana 5 minuta, većina THF je uklonjeno rotirajućim evaporatorom. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 X 250 mL), i kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncertovani. Sirovi proizvod je ispran na Biotage 65M: 4:1 DCM:etil acetat, zatim gradijent do 1:1 do 1:4 DCM:etil acetat. Kada je proizvod eluiran, tada je etil acetat ispran na koloni. Zatim 30:1 DCM:MeOH do eluiranja proizvoda (8,83 g). Pomešane frakcije su ponovo isprane sa Biotage 40M upotrebom istih uslova kako bi se dobilo dodatnih 2,99 g koji daju kombinovani prinos (5R)-terc-butil 4-(7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-karboksilata (11,82 g, 56,38% prinos) kao braon penu. LC/MS (APCI+) m/z 335,1 [M+H]+.
[0121] Korak 8: Rastvor DMSO (5,45 ml, 76,8 mmol) u DCM (50 mL) je dodat u vidu kapi pomoću levka za dodavanje u rastvoru na -78°C oksalil hlorida (3,35 ml, 38,4 mmol) u DCM (150 mL). Reakciona smeša je mešana 35 minuta i zatim je rastvor (5R)-terc-butil 4-(7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1karboksilata (9,17 g, 27,4 mmol) u DCM (80 mL) polako dodat pomoću levka za dodavanje. Reakciona smeša je mešana dodatnih sat vremena pri -78°C nakon čega je čist trietilamin (18,0, 129 mmol) dodat smeši. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperaturi i zatim je mešana 30 minuta. H2O je dodata. Smeša je ekstrahovana sa DCM (3 X 200 mL) i kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen na silika gelu (Biotage 65M): kolona je isprana sa oko 800 mL 4:1 DCM:EtOAc, zatim gradijent od 1:1 DCM:etil acetat do eluiranja proizvoda, zatim 1:4 DCM:EtOAc eluirani proizvod kako bi se dobio (R)-tercbutil 4-(5-metil-7-okso-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-karboksilat (7,5 g, 82,3%
1
prinos) kao bran pena. Pena je koncentrovana (3 X) iz DCM/heksana, što je dalo veoma svetlo braon penu. HPLC >95% površine. LC/MS (APCI+) m/z 333 [M+H]+.
[0122] Korak 9: Trietilamin (4,33 ml, 31,1 mmol; degaziran sa azotom 30 minuta pre upotrebe) i mravlja kiselina (1,36 ml, 36,1 mmol; degazirana sa azotom 30 minuta pre upotrebe) su dodati rastvoru (R)-terc-butil 4-(5metil-7-okso-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-karboksilata (9,75 g, 29,3 mmol) u DCM (210 mL; degaziran sa azotom 30 minuta pre upotrebe). Smeša je mešana 5 minuta i zatim je Ru katalizator (0,0933 g, 0,147 mmol) dodat. Reakcija je mešana pod pozitivnim azotnim pritiskom preko noći (18 sati). Reakciona smeša je koncentrovana dok nije bila suva i osušena pri velikim vakuumom. Materijal sa primesama je ispran na Biotage 65M sa 1:1 DCM: etil acetatom 500 mL za ispiranje; zatim 1:4 DCM:etil acetatom do proizvoda (2. mesto), zatim gradijent do čistog etil acetata; zatim 25:1 DCM:MeOH je eluirao ostatak proizvoda. Frakcije su kombinovane i koncentrovane na rotirajućem evaporatoru. Ostatak je ponovo koncentrovan iz DCM/heksana kako bi se dobila smeša terc-butil 4-((5R,7R)-7-hidroksi5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-karboksilata (veći deo) i terc-butil 4-((5R,7S)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-karboksilata (manji deo) (9,35 g, 95,3% prinos) kao bež pena. LC/MS (APCI+) m/z 335 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) prikazuje 88% de integracijom karbinol metina.
[0123] Korak 10: 4-Nitrobenzoil hlorid (4,27 g, 23,0 mmol) je dodat rastvoru na 0°C terc-butil 4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-karboksilata (7,0 g, 20,9 mmol) i trietilamina (4,38 ml, 31,4 mmol) u DCM (110 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, nakon čega je dodat zasićeni NaHCO3. Smeša je mešana 10 minuta i zatim ekstrahovana sa DCM. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani. Sirovi proizvod je ispran na Biotage 65M (3:1 heksani:etil acetat stavljen sirovi proizvod, zatim 2:1 heksani:etil acetat eluira terc-butil 4-((5R,7R)-5-metil-7-(4-nitrobenzoiloksi)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-karboksilat i nekoliko pomešanih frakcija). Zatim je terc-butil 4-((5R,7S)5-metil-7-(4-nitrobenzoiloksi)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-karboksilat eluiran upotrebom 1:2 heksani:etil acetat. Frakcije sa proizvodom su koncentrovane rotirajućim evaporatorom kako bi se dobio terc-butil 4-((5R,7R)-5-metil-7-(4-nitrobenzoiloksi)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-karboksilat (8,55 g, 84,5% prinos) kao žuta pena. LC/MS (APCI+) m/z 484 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) pokazuje pojedinačni diastereomer). Frakcije sa drugim diasteromerom su koncentrovane rotirajućim evaporatorom kako bi se dobio terc-butil 4-((5R,7S)-5-metil-7-(4nitrobenzoiloksi)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-karboksilat (0,356 g, 3,52% prinos) kao braon pena. LC/MS (APCI+) m/z 484 [M+H]+.
[0124] Korak 11: LiOH-H2O (0,499 g, 11,9 mmol) je dodat rastvoru na 0°C terc-butil 4-((5R,7R)-5-metil-7-(4nitrobenzoiloksi)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-karboksilata (2,30 g, 4,76 mmol) u 2:1 THF:H2O (40 mL). Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana je 1 sat. THF je uklonjen rotirajućim evaporatorom, i zasićeni NaHCO3je dodat, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani (1 X) sa zasićenim NaHCO3, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio terc-butil 4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-karboksilat (1,59 g, 100,0% prinos) kao žuta pena. HPLC nakon napredovanja samo proizvod>98 površine% čisto. LC/MS (APCI+) m/z 335 [M+H]+. Terc-butil 4-((5R,7S)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-karboksilat je pripremljen upotrebom analogne metode.
[0125] Korak 12: 4M HCl/dioksan (11,2 ml, 44,9 mmol) je dodat rastvoru terc-butil 4-((5R,7R)-7-hidroksi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-karboksilata (0,600 g, 1,79 mmol) u dioksanu (15 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći pod azotom (20 sati). Smeša je koncentrovana dok nije bila suva na liniji velikog vakuuma. Sirovi proizvod je suspendovan u etru, sonifikovan i mešan 5 minuta. Čvrste materije su izolovane filtracijom kroz srednji levak od frita pod azotnim pritiskom, isprane sa etrom, osušene pod azotnim pritiskom i daje osušene na liniji velikog vakuuma kako bi se dobio (5R,7R)-5-metil-4-(piperazin-1-il)-6,7-dihidro-5Hciklopenta[d]pirimidin-7-ol dihidrohlorid (0,440 g, 79,8% prinos) kao žuti prah. LC/MS (APCI+) m/z 235. (5R,7S)-5-metil-4-(piperazin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-7-ol dihidrohlorid je pripremljen upotrebom analogne metode.
[0126] Korak 13: Metil 2-(4-hlorofenil)acetat (36,7 g, 199 mmol) i paraformaldehid (6,27 g, 209 mmol) su rastvoreni/suspendovani u DMSO (400 mL) i dodat im je NaOMe (537 mg, 9,94 mmol). Smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 2 sata do završetka TLC analize sirovog proizvoda. Reakcija je sipana u ledeno-hladnu vodu (700 mL; bela emulzija) i neutralizovana dodavanjem 1M HCl rastvora. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3 X) i organske materije su kombinovane. Organski sloj je ispran sa vodom (2
1
X), fiziološkim rastvorom (1 X), odvojen, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobio sirovi proizvod kao žuto ulje. Ostatak je stavljen u veliki filter od frita sa silika gelom i eluiran sa 9:1 heksani:etil acetat dok početni materijal/olefin nije sakupljen, čep je zatim eluiran sa 1:1 heksani:etil acetat dok se čist željeni proizvod nije eulirao potpuno. Koncentrovane čiste frakcije dobijene su metil 2-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropanoat kao bezbojno ulje (39,4g, 92%).
[0127] Korak 14: Metil 2-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropanoat (39,4 g, 184 mmol) je rastvoren u DCM (500 mL) i tretiran sa TEA (64,0 mL, 459 mmol). Rastvor je ohlađen do 0°C i polako tretiran sa MsCl (15,6 mL, 202 mmol), i zatim je ostavljen da se meša 30 minuta do završetka sa TLC analizom. Rastvor je podeljen sa 1N HCl rastvorom, i vodeni sloj je ekstrahovan jednom sa DCM. Kombinovani organski sloj je ispran još jednom sa 1N HCl rastvorom, odvojen, ispran sa razređenim NaHCO3rastvorom i odvojen. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobilo narandžasto ulje. Ostatak je postavljen na veliki filter sa fritom sa čepom od silika gela i eluiran sa 9:1 heksani:etil acetat dajući čist željeni proizvod TLC analizom. Koncentrovane čiste frakcije dale su metil 2-(4-hlorofenil)akrilat kao bezbojno ulje (30,8 g, 85%). Ovaj metil 2-(4-hlorofenil)akrilat (500 mg, 2,54 mmol) je dodat rastvoru u THF (1,35 mL) u rastvoru koji se meša i-PrNH2(217 uL, 2,54 mmol) u THF (5,0 mL) na 0°C. Reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi preko noći do završetka sa LCMS analizom. Boc2O (584 uL, 2,54 mmol) je dodat u amin koji se meša putem pipete. Reakcija je ostavljena da se meša preko noći do završetka sa LCMS i TLC analizom smeše. Rastvor je koncentrovan u vakuumu kako bi se dobio metil 3-(tercbutoksikarbonil(izopropil)amino)-2-(4-hlorofenil)propanoat kao bezbojno ulje (854 mg, 94%). LC/MS (APCI+) m/z 256,1 [M-Boc]+.
[0128] Korak 15: Metil 3-(terc-butoksikarbonil(izopropil)amino)-2-(4-hlorofenil)propanoat (133 g, 374 mmol) je rastvoren u THF (1,0 L) i dodat mu je KOTMS (56,0 g, 392 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je ostavljena da se meša preko noći do završetka sa LCMS analizom sirovog proizvoda. Smeša je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobila vlažna pena, koja je ostavljena da se suši pod vakuumom preko noći kako bi se dobio kalijum 3-(terc-butoksikarbonil(izopropil)amino)-2-(4hlorofenil)propanoat kao bela čvrsta materija (148,7 g, 105%). LC/MS (APCI+) m/z 242,1 [M-Boc-K]+.
[0129] Korak 16: Kalijum 3-(terc-butoksikarbonil(izopropil)amino)-2-(4-hlorofenil)propanoat (77,2 g, 203 mmol) je rastvoren u THF (515 mL) i dodat je pivaloil hlorid (26,3 mL, 213 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je ostavljena da se meša 3 sata kako bi se formirao pomešani anhidrid. (S)-4-benziloksazolidin-2-on (46,1 g, 260 mmol) je rastvoren u THF (600 mL) i ohlađen do -78°C u odvojenoj boci. Rastvor je tretiran sa n-BuLi (102 mL 2,50M rastvora u heksanima, 254 mmol) i ostavljen je da se meša jedan sat. Pripremljeni rastvor anhidrida je dodat Li-oksazolidinon koji se meša putem kanile, i smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko noći. Smeša je ugašena dodavanjem zasićenog rastvora amonijum hlorida, i zatim je podeljena između još vode i etil acetata. Vodeni sloj je ekstrahovan nekoliko puta, i organske materije su kombinovane. Organski sloj je ispran sa vodom, zatim fiziološkim rastvorom, odvojen, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen/odvojen (diasteromeri) preko hromatografije (silika gel eluiran sa 4:1 heksani:etil acetat) kako bi se dobili potpuno odvojeni diasteromeri kao viskozna ulja: tercbutil (R)-3-((S)-4-benzil-2-oksooksazolidin-3-il)-2-(4-hlorofenil)-3-oksopropil(izopropil)karbamat (12,16 g, 24% na osnovu 1/2 kiselog racemata) i terc-butil (S)-3-((S)-4-benzil-2-oksooksazolidin-3-il)-2-(4-hlorofenil)-3-oksopropil(izopropil)karbamat (39,14 g, 77% na osnovu 1/2 kiselog racemata). LC/MS (APCI+) m/z 401,2 [M-Boc]+.
[0130] Korak 17: LiOH-H2O (168 mg, 4,00 mmol) je dodata u mešani rastvor THF (30 mL) i vode (15 mL) na sobnoj temperaturi dok se nije rastvorio. Smeša je tretirana sa vodonik peroksidom (658 uL od 35% wt. rastvora u vodi, 8,00 mmol) i ostavljena je da se meša na sobnoj temperaturi 10 minuta. Reakcija je ohlađena do 0°C u ledenom kupatilu i terc-butil (S)-3-((S)-4-benzil-2-oksooksazolidin-3-il)-2-(4-hlorofenil)-3-oksopropil(izopropil)karbamat (1,00 g, 2,00 mmol) je dodat u vidu kapu preko levka za dodavanje kao rastvor u THF (15 mL) u trajanju od 10 minuta. Smeša je ostavljena da se meša preko noći na sobnoj temperaturi kako bi se završila sa LCMS analizom sirovog proizvoda. Reakcija je ohlađena do 0°C i zatim je dodat 1M Na2SO3(9,00 mL) rastvora preko levka za dodavanje u periodu od deset minuta. Nakon završetka dodavanja, smeša je ostavljena da se hladi na sobnoj temperaturi 10 minuta. Smeša je koncentrovana kako bi se uklonio THF, i zatim je razblažena sa vodom. Vodeni sloj je ispran dva puta sa etil acetatom (odbačen). Vodeni sloj je podeljen sa etil acetatom, i zatim je dodat u vidu kapi dok je mešan 1M HCl dok nije ostvarena pH 2-3. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa etil acetatom, i organske materije su kombinovane. Organske materije su isprane sa fiziološkim rastvorom, odvojene, osušeno preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Proizvod bezbojnog ulja je osušen pod velikim vakuumom u trajanju od jednog sata kako bi se dobila (S)-3-(terc-
2
butoksikarbonil(izopropil)amino)-2-(4-hlorofenil)propionska kiselina kao viskozno ulje/pena (685 mg, 100%). LC/MS (APCI+) m/z 242,1 [M-Boc]+.
[0131] Korak 18: Rastvor (5R,7R)-5-metil-4-(piperazin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-7-ol dihidrohlorida (2,92 g, 9,51 mmol) i (S)-3-(terc-butoksikarbonil(izopropil)amino)-2-(4-hlorofenil)propionske kiseline (3,25 g, 9,51 mmol) u DCM (40 mL) i DIEA (5,0 mL, 28,7 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi 10 minuta. HBTU (3,61g, 9,51 mmol) je dodat smeši. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Rastvarač je uklonjen i ostatak je rastvoren u etil acetatu (500 mL) i ispran je sa vodom (6 X 100 mL). Organska faza je osušena i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni, eluiran sa EtOAc-DCM/MeOH (20:1) kako bi se dobio terc-butil (S)-2-(4-hlorofenil)-3-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-oksopropil(izopropil)karbamat (3,68g, 69%.) LC/MS (APCI+) m/z 558,2 [M+H]+.
[0132] Korak 19: Terc-butil (S)-2-(4-hlorofenil)-3-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d] pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-oksopropil(izopropil) karbamat (2,50 g, 4,48 mmol) je rastvoren u dioksanu (22,4 mL) i dodato je 4M HCl u dioksanu (22,4 mL, 89,6 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je ostavljen da se meša preko noći do završetka sa LCMS analizom sirovog proizvoda. Rastvor je koncentrovan u vakuumu kako bi se obio gel koji je rastvoren u minimalnoj količini metanola (10 mL). Rastvor je prenet sa pipetom u mešani etar (300 mL) kako bi se dobio beli precipitat željenog proizvoda. Dodavanje je bilo oko pola kada se beli precipitat istopio u žuti gel. Materijal je koncentrovan u vakuumu kako bi se dobio žuti gel koji je ostavljen da stoji pod smanjenim pritiskom preko noći kako bi se dobio (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on dihidrohlorid kao svetlo žuti prah (2,14 g, 90%).
[0133]<1>H NMR (D2O, 400 MHzhh δ 8,39 (s, 1H), 7,37-7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23-7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,29-5,25 (m, 1H), 4,33-4,29 (m, 1H), 4,14-4,10 (m, 1H), 3,89-3,19 (m, 11H), 2,23-2,17 (m, 1H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,20-1,18 (m, 6H), 0,98-0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (APCI+) [M+H] 458.
[0134] Primeri 3-9 prikazani u Tabeli 1 takođe mogu biti napravljeni na osnovu iznad opisanim metodama. Primeri 3-9 su svi komparativni primeri.
Tabela 1
Primer 10 (Komparativni primer)
[0135]
(S)-2-(4-ciklopropilfenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-pirolidin-2-il)etanon
[0136] Korak 1: Ciklopropilmagnezijum bromu (64,0 mL, 32,00 mmol) u THF je dodat rastvor cink (II) hlorida (64,00 mL, 32,00 mmol) u THF. Smeša je mešana preko noći na temperaturi okoline 20 minuta. 2-(4-Bromofenil)acetonitril (5,228 g, 26,67 mmol) i bis[tri-t-butil fosfin]paladijum (0,6814 g, 1,333 mmol) su dodati rastvoru u THF (2 mL). Reakcija je mešana na temperaturi okoline pod azotom 12 sati. Reakcija je ugašena sa zasićenim NH4Cl isprana sa metilen hloridom i odvojena. Vodeni sloj je ispran sa metilen hloridom (2 X), i zatim su kombinovani organski slojevi isprani sa vodom (3 X), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na SiO2eluiranjem sa 25:1 heksani/etil acetat kako bi se dobio 2-(4-ciklopropilfenil)acetonitril (2,76 g, 66%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) h 7,20 (d, J = 8,2, 2H), 7,07 (d, J = 8,2, 2H), 3,70 (s, 2H), 1,94-1,85 (m, 1H), 1,01-0,95 (m, 2H), 0,71-0,66 (m, 2H).
[0137] Korak 2: Metanol (65 mL) je ohlađen do 0°C i zasićen sa HCl (g). Ovom rastvoru je dodat rastvor 2-(4-ciklopropilfenil)acetonitrila (2,76 g, 17,56 mmol) u metanolu (6 mL). Reakciona smeša je zagrejana uz refluks preko noći u cevi za sušenje koja je sadržala CaSO4. Reakcija je ohlađena i koncentrovana u vakuumu. Sirova smeša je ponovo suspendovana u etil acetatu i vodi i zatim je odvojena. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobio metil 2-(4-ciklopropilfenil)acetat kao ulje (3,10 g, 93%).1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,16 (d, J = 8,3, 2H), 7,02 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 1,92-1,83 (m, 1H), 0,97-0,91 (m, 2H), 0,70-0,64 (m, 2H).
[0138] Korak 3: Metil 2-(4-ciklopropilfenil)acetat (3,10 g, 16,30 mmol) je rastvoren u smeši THF/Me-OH/voda (2:2:1, 80 mL), i rastvoru je dodat litijum hidroksid hidrat (0,8548 g, 20,37 mmol). Smeša je zatim mešana na temperaturi okoline 4 sata. Reakciona smeša je neutralizovana do pH 4 sa 3N HCl i koncentrovana je u vakuumu. Čvrste materije su ponovo rastvorene u etil acetatu i vodi. pH je ponovo podešena na pH od oko 3 do oko 4 sa 3N HCl. Slojevi su zatim odvojeni. Vodeni sloj je ispran sa etil acetatom (2 X). Kombinovani organski slojevi su zatim isprani sa zasićenim NaCl, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani tako da daju 2-(4ciklopropilfenil)sirćetnu kiselu (2,82 g, 98%).1H NMR (CDCl3, 400 MHz) h 7,16 (d, J = 8,2, 2H), 7,03 (d, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,92-1,83 (m, 1H), 098-0,91 (m, 2H), 0,70-0,64 (m, 2H).
[0139] Korak 4: 2-(4-Ciklopropilfenil)sirćetna kiselina (2,82 g, 16,003 mmol) je kombinovana sa (R)-4-benziloksazolidin2-onom (3,4030 g, 19,204 mmol) u toluenu (14 mL). Suspenziji je dodat trietilamin (6,6917 mL, 48,010 mmol) i zagrejana je do 80°C. Rastvoru i je u vidu kapi dodat rastvor pivaloil hlorida (1,9893 mL, 16,003 mmol) u toluenu (3.5 mL). Reakcija je zagrejana preko noći na 80°C. Reakcija je ohlađena i isprana sa 2N Hcl i zatim je odvojena. Vodeni sloj je ispran sa toulenom, i kombinovane organske materije su isprane sa 2N Hcl, vodom, zasićenim NaHCO3(2 X), zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na SiO2i eluiran sa 9:1 heksani/etil acetat kako bi se dobio (R)-4-benzil-3-(2-(4ciklopropilfenil)acetil)oksazolidin-2-on (3,43 g, 64%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) h 7,33-7,20 (m, 5H), 7,16-7,11 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,2, 2H), 4,70-4,63 (m, 1H), 4,32-4,14 (m, 4H), 3,26 (dd, J1 = 3,2, J2 = 13,3, 1H), 2,75 (dd, J1 = 9,5, J2 = 13,3, 1H), 1,93-1,85 (m, 1H), 0,98-0,92 (m, 2H), 0,72-0,66 (m, 2H).
[0140] Korak 5: (S)-2-((S)-1-(terc-Butoksikarbonil)pirolidin-2-il)-2-(4-ciklopropilfenil)sirćetna kiselina je pripremljena na osnovu postupka opisanog za Primer 1, upotrebom (R)-4-benzil-3-(2-(4-
2
ciklopropilfenil)acetil)oksazolidin-2-ona (0,287 g, 26%). MS (ESI+) [M+H] 345,7.
[0141] Korak 6: (S)-terc-Butil 2-((S)-1-(4-ciklopropilfenil)-2-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-oksoetil)pirolidin-1-karboksilat je pripremljen prema na osnovu postupka opisanog za Primer 3, upotrebom (S)-2-((S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-2-il)-2-(4-ciklopropilfenil)sirćetne kiseline, (0,199 g, 94%). MS (ESI+) [M+H] 562,1.
[0142] Korak 7: (S)-2-(4-Ciklopropilfenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-pirolidin-2-il)etanon je pripremljen prema na osnovu postupka opisanog za Primer 3, upotrebom (S)-terc-butil 2-((S)-1-(4-ciklopropilfenil)-2-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-oksoetil)pirolidin-1-karboksilat (0,145 g, 77%). MS (ESI+) [M+H] 462,2.1H NMR (CD3OD, 400 MHz) h 8,56 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 5,29 (dd, 1H), 5,32-5,26 (dd, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,29-4,18 (m, 1H), 4,12-3,95 (m, 2H), 3,88-3,61 (m, 6H), 3,51-3,38 (m, 1H), 3,35-3,30 (m, 1H), 2,32-2,24 (m, 1H), 2,22-2,03 (m, 2H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,82-1,73 (m, 2H), 1,40-1,34 (m, 1H), 1,16 (d, 3H), 1,01-0,95 (m, 2H), 0,69-0,64 (m, 2H).
[0143] Primeri prikazani na Tabeli 2 takođe mogu biti napravljeni na osnovu iznad opisanih metoda. Primer 11-13 su svi komparativni primeri.
Tabela 2
Primer 14 In Vitro test ćelijske proliferacije (referentni primer)
[0144] In vitro potencija kombinacija jedinjenja Primera 2 sa određenim hemoterapeutskim agensima merena je upotrebom CellTiter-Glo® luminiscentnog testa ćelijske održivosti, komercijalno dostupnog od Promega Corp., Madison, WI. Ova metoda homogenog testa zasnovana je na rekombinantnoj ekspresiji Coleoptera luciferaze (US 5583024; US 5674713; US 5700670) i određuje broj održivih ćelija u kulturi na osnovu kvantifikacije prisutnog ATP, indikatora metabolički aktivnih ćelija (Crouch et al (1993) J. Immunol. Meth.
160:81-88; US 6602677). CellTiter-Glo® test je izvršen u formatu sa 96 ili 384 otvora, što ga čini podložnim za automatizovani visoko-propusni skrining (HTS) (Cree et al (1995) AntiCancer Drugs 6:398-404). Postupak homogenog testa obuhvata dodavanje jednog reagensa (CellTiter-Glo® Reagens) direktno u ćelijske kulture koje se nalaze u sredini okruženoj sa serumom. Ispiranje ćelije, uklanjanje sredine i višestruki koraci pipetiranja nisu potrebni. Sistem detektuje i do 15 ćelija/otvoru u formatu sa 384 otvora 10 minuta nakon dodavanja reagensa i mešanja.
[0145] Homogeni „dodaj-pomešaj-meri“ format ispoljava se u ćelijskoj lizi i stvaranju luminiscentnog signala proporcionalnog količini prisutnog ATP. Količina ATP direktno je proporcionalna broju ćelija prisutnih u kulturi. CellTiter-Glo® test stvara luminiscentni signal „tipa koji sija“, proizveden reakcijom luciferaze, koji ima polu raspad generalno veći od pet sati, u zavisnosti od tipa ćelija i sredine koja se koriste. Održive ćelije su reflektovane u relativnim jedinicama luminiscencije (RLU). Supstrat, Beetle Luciferin, je oksidativno dekarboksilisan rekombinantnom luciferazom svica sa istovremenom konverzijom ATP u AMP i stvaranjem fotona. Produženi polu raspad uklanja potrebu za upotrebom injektora reagensa i pruža fleksibilnost za kontinualni ili serijski režim procesiranja više ploča. Ovaj test ćelijske proliferacije može biti korišćen sa različitim formatima sa više otvora, npr., formatima sa 96 ili 384 otvora. Podaci mogu biti zapisani sa luminometrom ili uređajem za snimanje CCD kamerom. Luminiscentni izlaz je predstavljen kao relativna jedinica svetlosti (RLU), merena u vremenu.
[0146] Anti-proliferativno dejstvo kombinacija jedinjenja Primera 2 i određeni hemoterapeutski agensi mereni su upotrebom CellTiter-Glo® testa. EC50vrednosti su ustanovljene za testirana jedinjenja i kombinacije. Opseg in vitro aktivnosti potencije je bio oko 100 nM do oko 10 nM.
Primer 15 In Vivo efikasnost ksenograft tumora
[0147] Delotvornost reprezentativnih kombinacija prema pronalasku može biti merena in vivo postavljanjem alografta ili ksenografta ćelija kancera u glodare i tretiranjem životinja koje imaju tumor sa kombinacijama. Različiti rezultati se očekuju u zavisnosti od ćelijske linije, prisutnosti ili odsutnosti određenih mutacija u ćelijama tumora, sekvenci davanja jedinjenja Primera 2 i hemoterapeutskog agensa, režima doziranja i drugih faktora. Testirani miš je tretiran sa lekovima ili kontrolom (prenosilac) i praćen je nekoliko nedelja ili više kako bi se merilo vreme udvostručavanja tumora, brzine ubijanja ćelija i inhibiranja tumora.
[0148] Rezultati za reprezentativne kombinacije pronalaska koje su testirane u ovom modelu prikazani su na Slikama 1-2.
[0149] Podaci na Slikama pokazuju da reprezentativne kombinacije pružaju poboljšane rezultate u poređenju sa davanjem respektivnih agenasa pojedinačno.
[0150] Određeno je da određena jedinjenja prema pronalasku pružaju poboljšana dejstva protiv određenih fenotipova kancera. Na primer, određena otelotvorenja prema pronalasku pružaju poboljšana dejstva protiv kancera povezanih sa PTEN mutacijom, AKT mutacijom (npr., prekomernom ekspresijom ili amplifikacijom), PI3K mutacijom, ili Her2/ErbB2 amplifikacijom. Prema tome, određena otelotvorenja ovde opisana mogu naročiti biti od koristi protiv ovih tipova kancera. Na primer, kod kancera želuca, PTEN-gubitak predviđa bolje dejstvo sa određenim kombinacijama prema pronalasku (npr., jedinjenje formule I sa 5-FU/cisplatinom), a kod kancera prostate jače dejstvo je uočeno za kombinacije jedinjenja formule I i doketaksela u PTEN-praznim linijama.
[0151] PTEN stanje može biti mereno bilo kojim pogodnim merama kao što je poznato u struci. U jednom primeru, koristi se IHC. Alternativno, Western blot analiza može biti korišćena. Antitela za PTEN su komercijalno dostupna (Cell Signaling Technology, Beverly, MA, Cascade Biosciences, Winchester, MA). Primeri postupaka za IHC i Western blot analizu za PTEN stanje opisani su u Neshat, M. S. et al. Enhanced sensitivity of PTEN-deficient tumors to inhibition of FRAP/mTOR, Proc. Natl Acad. Sci. USA 98, 10314-10319 (2001) i Perren, A., et. al. Immunohistochemical Evidence of Loss of PTEN Expression in Primary Ductal Adenocarcinomas of the Breast, American Journal of Pathology, Vol. 155, Br. 4, Oktobar 1999. Dodatno, kanceri povezani sa AKT mutacijom, PI3K mutacijom i sa Her2/ErbB2 amplifikacijom ili mutacijom mogu biti uočeni upotrebom tehnika koje su dobro poznate u struci. U jednom primeru PTEN stanje pacijenta ili uzorka tkiva je određeno upotrebu IHC i histo rezultat ili HScore je dodeljen uzorku ili pacijentu. Primerni
2
način računanja HScore obuhvata upotrebu formule HScore = (%1+ćelije x 1)+(%2+ćelije x 2)+(%3+ćelije x 3) (Videti Shoman, N, et. al, Mod Path (2005) 18, 250-259). Srednji PTEN HScore ne-kancerogenog tkiva iz istog pacijenta ili skupa pacijenata može biti korišćen za određivanje toga da li je pacijent ili uzorak za HScore nizak ili je nula. U jednom primeru, HScore koji je manji od 200 se smatra niskim i odgovara niskom PTEN i HScore koji je oko 0 se smatra da je nula. Jedan aspekat obuhvata jedinjenje u kombinaciji kao što je opisano u patentnom zahtevu 1 za upotrebu kod inhibicije rasta tumora (TGI) kod pacijenta koji ima kancer koji sadrži PTEN mutaciju, AKT mutaciju (npr., prekomernu ekspresiju ili amplifikaciju), PI3K mutaciju ili Her2/ErbB2 amplifikaciju ili mutaciju. U određenim otelotvorenjima, kombinacija je sinergistička. U određenim otelotvorenjima, TGI kombinacije je veći nego TGI za GDC-0068 ili abirateron samostalno. U određenim otelotvorenjima, TGI kombinacije je oko 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70 ili 75 procenata veći od TGI za GDC-0068 ili abirateron samostalno.
[0152] Metode za merenje TGI poznate su u struci. U jednoj primernoj metodi, srednja zapremina tumora određuje se i upoređuje se za pacijenta pre i nakon tretiranja. Zapremine tumora mogu biti merene u dve dimenzije (dužina i širina) upotrebom metoda poznatih u struci, na primer UltraCal IV kaliperi (Fred V. Fowler Company) ili PET (tomografija emisije pozitrona), ili neka druga metoda. Formula zapremina tumora (mm<3>) = (širina x dužina<2>) x 0.5 može biti korišćena. Merenje zapremina tumora u toki više vremenskih perioda može biti izvršeno upotrebom pristupa pomešanog-modeliranja linearnih pomešanih efekata (LME) (Pinheiro et al.
2009). Ovaj pristup može se odnositi na oba ponovljena merenja (i više pacijenata). Krive kubne regresije mogu biti korišćene da se podesi nelinearni profil u vremenu za zapreminu tumora pri svakom nivou doze. Ovi nelinearni profili mogu zatim biti povezani sa dozom unutar pomešanog modela. Inhibicija rasta tumora kao procenat prenosioca može biti izračunata kao procenat površine ispod podešene krive (AUC) po danu u vezi sa prenosiocem, upotrebom sledeće formule:
Upotrebom ove formule TGI vrednost od 100% ukazuje na zaustavljanje tumora, veća od 1% ali manje od oko 100% ukazuje na inhibiciju rasta tumora, i veća od 100% ukazuje na regresiju tumora.
[0153] U određenim otelotvorenjima, kancer sadrži jednu ili više od AKT, PI3k, PTEN i HER2 mutacija ili AKT, PI3k, PTEN ili HER2 nenormalno signaliziranje. Jedan specifičan aspekat obuhvata jedinjenje u kombinaciji kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 za upotrebu pri tretiranju pacijenta koji ima kancer povezan sa PTEN mutacijom ili smanjenjem ekspresije, AKT mutacijom ili amplifikacijom, PI3K mutacijom ili amplifikacijom ili Her2/ErbB2 amplifikacijom. U drugom primeru, kancer koji se treba tretirati povezan je sa PTEN pozitivnim, niskim ili nultim stanjem u kombinaciji sa HER2 pozitivnim ili negativnim stanjem.
2

Claims (10)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule la:
    u kombinaciji sa abirateronom za upotrebu kod terapeutskog tretiranja hiperproliferativnog poremećaja, gde je hiperproliferativni poremećaj kancer prostate.
  2. 2. Jedinjenje u kombinaciji za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje formule Ia za simultano davanje sa abirateronom.
  3. 3. Jedinjenje u kombinaciji za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje formule Ia za sekvencijalno davanje sa abirateronom.
  4. 4. Jedinjenje u kombinaciji za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde su jedinjenje formule Ia i abirateron za odvojeno davanje.
  5. 5. Jedinjenje u kombinaciji za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4 gde je kancer povezan sa PTEN mutacijom.
  6. 6. Jedinjenje u kombinaciji za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4 gde je kancer povezan sa AKT mutacijom, prekomernom ekspresijom ili amplifikacijom.
  7. 7. Jedinjenje u kombinaciji za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4 gde je kancer povezan PI3K mutacijom.
  8. 8. Jedinjenje u kombinaciji za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4 gde je kancer povezan Her2/ErbB2 mutacijom.
  9. 9. Jedinjenje u kombinaciji za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, gde kombinacija daje sinergističko dejstvo pri tretiranju hiperproliferativnog poremećaja, opciono gde je vrednost indeksa kombinacije sinergističkog dejstva manji od oko 0,8.
  10. 10. Jedinjenje u kombinaciji za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, gde navedeni kancer prostate je kancer prostate rezistentan na kastraciju. 2
RS20180052A 2011-04-01 2012-03-30 Kombinacija akt inhibitor jedinjenja i abiraterona za upotrebu pri terapeutskim tretiranjima RS56759B2 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161470803P 2011-04-01 2011-04-01
US201161470624P 2011-04-01 2011-04-01
EP12764765.9A EP2694072B2 (en) 2011-04-01 2012-03-30 Combination of akt inhibitor compound and abiraterone for use in therapeutic treatments
PCT/US2012/031679 WO2012135759A1 (en) 2011-04-01 2012-03-30 Combinations of akt inhibitor compounds and abiraterone, and methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS56759B1 RS56759B1 (sr) 2018-04-30
RS56759B2 true RS56759B2 (sr) 2024-10-31

Family

ID=46931958

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180052A RS56759B2 (sr) 2011-04-01 2012-03-30 Kombinacija akt inhibitor jedinjenja i abiraterona za upotrebu pri terapeutskim tretiranjima

Country Status (29)

Country Link
US (7) US20150064171A1 (sr)
EP (4) EP2694070A4 (sr)
JP (4) JP6239497B2 (sr)
KR (4) KR102021157B1 (sr)
CN (8) CN107233343A (sr)
AU (4) AU2012236144B2 (sr)
BR (4) BR112013025386B1 (sr)
CA (4) CA2844699C (sr)
DK (1) DK2694072T4 (sr)
ES (3) ES2620644T3 (sr)
FI (1) FI2694072T4 (sr)
HK (1) HK1204575A1 (sr)
HR (1) HRP20180223T4 (sr)
HU (1) HUE036513T2 (sr)
IL (4) IL228642A0 (sr)
LT (1) LT2694072T (sr)
ME (1) ME02998B (sr)
MX (4) MX351892B (sr)
MY (1) MY179607A (sr)
PL (2) PL2694072T5 (sr)
PT (1) PT2694072T (sr)
RS (1) RS56759B2 (sr)
RU (4) RU2013148721A (sr)
SG (5) SG194045A1 (sr)
SI (1) SI2694072T2 (sr)
SM (1) SMT201800250T1 (sr)
TR (1) TR201802093T4 (sr)
WO (4) WO2012135753A1 (sr)
ZA (4) ZA201308062B (sr)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3613743B1 (en) 2008-01-04 2022-03-16 Intellikine, LLC Processes for the preparation of 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine derivatives
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
AU2009330686B2 (en) 2008-06-16 2014-07-03 The Ohio State University Research Foundation Compounds for the treatment of cancer
US11084811B2 (en) 2010-03-01 2021-08-10 Oncternal Therapeutics, Inc. Compounds for treatment of cancer
TWI674262B (zh) 2011-01-10 2019-10-11 美商英菲尼提製藥股份有限公司 製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式
JP6100700B2 (ja) 2011-01-11 2017-03-22 ノバルティス アーゲー 組合せ
KR102021157B1 (ko) 2011-04-01 2019-09-11 제넨테크, 인크. Ａｋｔ 억제제 화합물 및 아비라테론의 조합물, 및 사용 방법
US9216170B2 (en) 2012-03-19 2015-12-22 Hoffmann-La Roche Inc. Combination therapy for proliferative disorders
AU2013235479A1 (en) * 2012-03-23 2014-10-02 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Potentiating antibody-induced complement-mediated cytotoxicity via PI3K inhibition
JP6835472B2 (ja) 2013-03-05 2021-02-24 ユニバーシティ オブ テネシー リサーチ ファウンデーション 癌の処置のための組成物
CN103304404B (zh) * 2013-05-30 2015-07-29 万华化学集团股份有限公司 一种2,2-二羟甲基丁酸的制备方法
ES3063787T3 (en) * 2013-10-01 2026-04-20 Novartis Ag Composition comprising a 17 a-hydroxylase/c17,20 lyase (cyp17a1) inhibitor and an akt inhibitor
ES2765511T3 (es) * 2013-11-15 2020-06-09 Hoffmann La Roche Procesos para la preparación de compuestos de pirimidinilciclopentano
US20150320754A1 (en) * 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2016001830A1 (en) * 2014-07-01 2016-01-07 Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Combination of a brafv600e inhibitor and mertk inhibitor to treat melanoma
KR101689542B1 (ko) 2015-01-15 2016-12-26 숭실대학교산학협력단 폐암치료 향상을 위한 제피티닙 또는 에를로티닙 나노복합체
EP3072528B1 (en) * 2015-03-26 2017-07-05 ratiopharm GmbH Composition comprising vemurafenib and cationic copolymer based on methacrylates
ES2863500T3 (es) 2015-04-10 2021-10-11 Capsugel Belgium Nv Formulaciones lipídicas de acetato de abiraterona
WO2017095826A1 (en) * 2015-11-30 2017-06-08 The Regents Of The University Of California Combination therapy for treatment of melanoma
WO2017120218A1 (en) * 2016-01-04 2017-07-13 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Treatment of prostate cancer cells with fat oxidation inhibitors and enzalutamide
US11621057B2 (en) * 2016-04-08 2023-04-04 Biodesix, Inc. Classifier generation methods and predictive test for ovarian cancer patient prognosis under platinum chemotherapy
RU2754507C2 (ru) 2016-06-24 2021-09-02 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Комбинированная терапия
ES2928773T3 (es) 2017-01-17 2022-11-22 Heparegenix Gmbh Inhibidores de proteína cinasas para fomentar la regeneración hepática o reducir o prevenir la muerte de hepatocitos
WO2019229765A1 (en) * 2018-05-29 2019-12-05 Council Of Scientific & Industrial Research, India Bicycle topoisomerase i inhibiting compounds, process for preparation and use thereof
CN113194941A (zh) 2018-12-19 2021-07-30 基因泰克公司 使用包括akt抑制剂、紫杉烷和pd-l1抑制剂的组合疗法治疗乳腺癌
WO2021030248A1 (en) * 2019-08-12 2021-02-18 Genentech, Inc. Treatment of breast cancer using combination therapies comprising an atp competitive akt inhibitor, a cdk4/6 inhibitor, and fulvestrant
CA3144088C (en) 2019-09-13 2024-01-23 Praxair S. T. Technology, Inc. Methods for producing increased crystalline and dense improved coatings
KR20230012596A (ko) * 2020-05-19 2023-01-26 더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 췌장염의 치료 및 췌장 암의 예방 방법
CN117677614A (zh) * 2021-12-17 2024-03-08 中国医药研究开发中心有限公司 具有akt激酶抑制活性的杂环化合物及其制备方法和医药用途

Family Cites Families (162)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2802005A (en) 1957-08-06 S-eluorourace
US729332A (en) * 1902-07-21 1903-05-26 Frank C Guss Animal catching and holding device.
US2885396A (en) 1957-03-21 1959-05-05 Heidelberger Charles N-glycosides of 5-fluorouracil
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US3885035A (en) 1972-04-05 1975-05-20 Sandoz Ag Method for treating arrhythmia by using 1,4-bis(4 quinazolinyl) piperazines
CH605550A5 (sr) 1972-06-08 1978-09-29 Research Corp
US3956495A (en) 1973-10-30 1976-05-11 Eli Lilly And Company 2,4-Diaminoquinazolines as antithrombotic agents
US3966936A (en) 1974-02-21 1976-06-29 Pfizer Inc. Piperazino quinazoline bronchodilators
US4060615A (en) 1976-02-18 1977-11-29 Mead Johnson & Company 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines
JPS6041077B2 (ja) 1976-09-06 1985-09-13 喜徳 喜谷 １，２‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金（２）錯体
JPS562968A (en) 1979-06-21 1981-01-13 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk Novel pyrimidine derivative
US5260291A (en) 1981-08-24 1993-11-09 Cancer Research Campaign Technology Limited Tetrazine derivatives
US4526988A (en) 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
ATE92499T1 (de) 1984-12-04 1993-08-15 Lilly Co Eli Tumorbehandlung bei saeugetieren.
US4749704A (en) 1985-03-07 1988-06-07 Sankyo Company Limited Cyclopenta[d]pyrimidine derivatives and use as antidepressants
US5583024A (en) 1985-12-02 1996-12-10 The Regents Of The University Of California Recombinant expression of Coleoptera luciferase
EP0257102B1 (en) 1986-02-24 1997-11-19 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Agents for treating neurophathy
FR2601675B1 (fr) 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4889856A (en) 1987-08-31 1989-12-26 Merck & Co., Inc. 7,8-dihydro-4-(1-pierazinyl)-6H-thiopyrano-[3,2-d] pyrimidines as β-blockers
US4871739A (en) 1987-01-21 1989-10-03 Merck & Co., Inc. Substituted 6H-7,8-dihydrothiapyrano(3,2-D)-pyrimidines as hyopglycemic agents
US4994464A (en) 1987-08-31 1991-02-19 Merck & Co., Inc. Piperazinylpyrimidines as β-adrenergic receptor blockers
MX19185A (es) 1989-01-20 1993-12-01 Pfizer Procedimiento para preparar 3-(1,2,5,6-tretrahidropiridil)-pirrolopiridinas.
US6582959B2 (en) 1991-03-29 2003-06-24 Genentech, Inc. Antibodies to vascular endothelial cell growth factor
US20030206899A1 (en) 1991-03-29 2003-11-06 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
EP1400536A1 (en) 1991-06-14 2004-03-24 Genentech Inc. Method for making humanized antibodies
US5698582A (en) 1991-07-08 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Compositions containing taxane derivatives
US5750561A (en) 1991-07-08 1998-05-12 Rhone-Poulenc Rorer, S.A. Compositions containing taxane derivatives
US5714512A (en) 1991-07-08 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer, S.A. Compositions containing taxane derivatives
US5604213A (en) 1992-03-31 1997-02-18 British Technology Group Limited 17-substituted steroids useful in cancer treatment
WO1994007890A1 (fr) 1992-10-05 1994-04-14 Ube Industries, Ltd. Compose pyrimidine
BR9207175A (pt) 1992-10-28 1995-12-12 Genentech Inc Composição contendo antagonista de fator de crescimento de célula endotelial vascular sequência aminoácida de anticorpo monoclonal polipeptídeo e método de tratamento de tumor em mamífero
FR2698543B1 (fr) 1992-12-02 1994-12-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions à base de taxoides.
WO1995003286A1 (en) 1993-07-23 1995-02-02 The Green Cross Corporation Triazole derivative and pharmaceutical use thereof
US5595756A (en) 1993-12-22 1997-01-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents
GB9416189D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP2896532B2 (ja) 1994-08-13 1999-05-31 ユーハン コーポレーション 新規なピリミジン誘導体およびその製造方法
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
US5525625A (en) 1995-01-24 1996-06-11 Warner-Lambert Company 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders
IL117645A (en) 1995-03-30 2005-08-31 Genentech Inc Vascular endothelial cell growth factor antagonists for use as medicaments in the treatment of age-related macular degeneration
JPH08336393A (ja) 1995-04-13 1996-12-24 Mitsubishi Chem Corp 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法
US7125880B1 (en) 1995-06-06 2006-10-24 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US7294332B2 (en) 1995-10-04 2007-11-13 Schering Corporation Combination therapy (temozolomide and α-IFN) for advanced cancer
ZA979961B (en) 1996-11-15 1999-05-05 Lilly Co Eli 5-HT1F agonists
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
US20020032315A1 (en) 1997-08-06 2002-03-14 Manuel Baca Anti-vegf antibodies
EP2338915A3 (en) 1997-04-07 2011-10-12 Genentech, Inc. Anti-VEGF antibodies
JP3957765B2 (ja) 1997-04-07 2007-08-15 ジェネンテク・インコーポレイテッド 抗ｖｅｇｆ抗体
US6884879B1 (en) 1997-04-07 2005-04-26 Genentech, Inc. Anti-VEGF antibodies
CA2290509A1 (en) 1997-07-01 1999-01-14 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as mek inhibitors
US6821963B2 (en) 1997-07-01 2004-11-23 Warner-Lambert Company 4-Bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
US6310060B1 (en) 1998-06-24 2001-10-30 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
US6506798B1 (en) 1997-07-01 2003-01-14 Warner-Lambert Company 4-Arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective MEK inhibitors
NZ501276A (en) 1997-07-01 2000-10-27 Warner Lambert Co 4-bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as MEK inhibitors in treating proliferative disorders
US6602677B1 (en) 1997-09-19 2003-08-05 Promega Corporation Thermostable luciferases and methods of production
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
DE69943144D1 (de) 1998-03-31 2011-03-03 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Stickstoffenthaltende heterocyclische verbindungen
DE19853278A1 (de) 1998-11-19 2000-05-25 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 4-Amino-2-aryl-cyclopenta[d]pyrimidine, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
JP2002534380A (ja) 1999-01-07 2002-10-15 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤による喘息の治療
AU2203800A (en) 1999-01-07 2000-07-24 Warner-Lambert Company Antiviral method using mek inhibitors
CA2348236A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Stephen Douglas Barrett 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors
EP1144372B1 (en) 1999-01-13 2005-11-30 Warner-Lambert Company Llc Sulphohydroxamic acids and sulphohydroxamates and their use as mek inhibitors
EP1150950A2 (en) 1999-01-13 2001-11-07 Warner-Lambert Company Anthranilic acid derivatives
CA2355470C (en) 1999-01-13 2008-09-30 Warner-Lambert Company Benzoheterocycles and their use as mek inhibitors
CA2349832A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company Benzenesulfonamide derivatives and their use as mek inhibitors
HUP0105092A3 (en) 1999-01-13 2003-12-29 Warner Lambert Co 1-heterocycle substituted diarylamines and medicaments containing them
US9534254B1 (en) 1999-02-02 2017-01-03 Abbott Molecular Inc. Patient stratification for cancer therapy based on genomic DNA microarray analysis
US6703020B1 (en) 1999-04-28 2004-03-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibody conjugate methods for selectively inhibiting VEGF
GB9910577D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6949245B1 (en) 1999-06-25 2005-09-27 Genentech, Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
ATE377597T1 (de) 1999-07-09 2007-11-15 Glaxo Group Ltd Anilinochinazoline als protein-tyrosin- kinasehemmer
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
CA2377092A1 (en) 1999-07-16 2001-01-25 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
JP2003504401A (ja) 1999-07-16 2003-02-04 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤を用いる慢性疼痛の治療方法
JP2003504400A (ja) 1999-07-16 2003-02-04 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤を用いた慢性痛の治療方法
EP1202732A2 (en) 1999-07-16 2002-05-08 Warner-Lambert Company Llc Method for treating chronic pain using mek inhibitors
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
BR0109188A (pt) 2000-03-15 2003-03-18 Warner Lambert Co Diarilaminas 5-amida substituìdas como inibidores de mex
PL204958B1 (pl) 2000-06-30 2010-02-26 Glaxo Group Ltd Ditosylany związków chinazolinowych, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych związków
DZ3401A1 (fr) 2000-07-19 2002-01-24 Warner Lambert Co Esters oxygenes d'acides 4-iodophenylamino benzhydroxamiques
KR20030059115A (ko) 2000-08-25 2003-07-07 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 Ｎ-아릴-안트라닐산 및 그의 유도체의 제조 방법
EP1317450B1 (en) 2000-09-15 2006-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1337524A1 (en) 2000-11-02 2003-08-27 AstraZeneca AB Substituted quinolines as antitumor agents
DE60203260T2 (de) 2001-01-16 2006-02-02 Glaxo Group Ltd., Greenford Pharmazeutische kombination, die ein 4-chinazolinamin und paclitaxel, carboplatin oder vinorelbin enthält, zur behandlung von krebs
WO2002083139A1 (en) 2001-04-10 2002-10-24 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
IL158062A0 (en) 2001-04-30 2004-03-28 Glaxo Group Ltd Fused pyrimidines as antagonists of the corticotropin releasing factor (crf)
IL149462A0 (en) 2001-05-09 2002-11-10 Warner Lambert Co Method of treating or inhibiting neutrophil chemotaxis by administering a mek inhibitor
AU2002336462A1 (en) 2001-09-06 2003-03-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Piperazine and homopiperazine compounds
US20050107404A1 (en) 2001-12-06 2005-05-19 Fraley Mark E. Mitotic kinesin inhibitors
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
JP4469179B2 (ja) 2002-01-23 2010-05-26 バイエル ファーマセチカル コーポレーション Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体
TW200306819A (en) 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
SG2013013339A (en) 2002-03-13 2014-12-30 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
EP1482944A4 (en) 2002-03-13 2006-04-19 Array Biopharma Inc NZ ALKYL BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AS MEK INHIBITORS
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
US7223738B2 (en) 2002-04-08 2007-05-29 Merck & Co., Inc. Inhibitors of Akt activity
EP1494675A4 (en) 2002-04-08 2006-07-19 Merck & Co Inc HEMMER OF ACT ACTIVITY
CA2481241C (en) 2002-04-08 2010-07-27 Merck & Co., Inc. Fused quinoxaline derivatives as inhibitors of akt activity
CA2480880C (en) 2002-04-08 2011-03-22 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
JP2005534632A (ja) 2002-05-10 2005-11-17 ニューロクライン バイオサイエンセズ， インコーポレイテッド メラノコルチンレセプターリガンドとしての置換ピペラジン
US20040102360A1 (en) 2002-10-30 2004-05-27 Barnett Stanley F. Combination therapy
JP2006507299A (ja) 2002-10-30 2006-03-02 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ａｋｔ活性の阻害薬
JP2006508974A (ja) 2002-11-15 2006-03-16 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 癌を治療するためのｍｅｋ阻害剤およびカペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）を含む併用化学療法
BR0316680A (pt) 2002-11-28 2005-10-18 Schering Ag Pirimidinas inibidoras de chk, pdk e akt, sua produção e uso como agentes farmacêuticos
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1620095A4 (en) 2003-04-24 2009-04-01 Merck & Co Inc HEMMER OF ACT ACTIVITY
MXPA05012723A (es) 2003-05-30 2006-02-08 Genentech Inc Tratamiento con anticuerpos anti-vgf.
DE602004022819D1 (de) 2003-06-06 2009-10-08 Vertex Pharma Von atp-bindende kassette transportern
AR045134A1 (es) 2003-07-29 2005-10-19 Smithkline Beecham Plc Compuesto de 1h - imidazo [4,5-c] piridin-ilo, composicion farmaceutica que lo comprende, proceso para prepararla, su uso para preparar dicha composicion farmaceutica, combinacion farmaceutica, uso de la combinacion farmaceutica para la preparacion de un medicamento, procedimientos para preparar dic
WO2005044853A2 (en) 2003-11-01 2005-05-19 Genentech, Inc. Anti-vegf antibodies
US20050106667A1 (en) 2003-08-01 2005-05-19 Genentech, Inc Binding polypeptides with restricted diversity sequences
ZA200601859B (en) 2003-08-05 2008-03-26 Vertex Pharma Condensed pyrimidine compounds as inhibitors of voltagegated ion channels
JP2007501821A (ja) 2003-08-12 2007-02-01 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー Ｃｆｒアンタゴニストとしてのテトラヒドロキナゾリン誘導体
MXPA06002618A (es) 2003-09-09 2006-06-05 Ono Pharmaceutical Co Antagonistas del factor de liberacion de corticotropina (crf) y compuestos heterobiciclicos.
US20050182061A1 (en) 2003-10-02 2005-08-18 Jeremy Green Phthalimide compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2005040098A1 (en) 2003-10-21 2005-05-06 Warner-Lambert Company Llc Polymorphic form of n-[(r)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-benzamide
CA2546754A1 (en) 2003-11-21 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Akt protein kinase inhibitors
CA2550361C (en) 2003-12-19 2014-04-29 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of ret modulators
AU2005228410A1 (en) 2004-03-29 2005-10-13 University Of South Florida Effective treatment of tumors and cancer with triciribine and related compounds
WO2005117909A2 (en) 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
US7531556B2 (en) 2004-04-28 2009-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of rock and other protein kinases
US20060009360A1 (en) 2004-06-25 2006-01-12 Robert Pifer New adjuvant composition
EP1763526B1 (en) 2004-06-28 2009-06-24 Bayer Schering Pharma AG 4,6-disubstituted pyrimidines and their use as protein kinase inhibitors
US20060025074A1 (en) 2004-07-30 2006-02-02 Chih-Ming Liang Bluetooth-based headset
TWM266655U (en) 2004-09-23 2005-06-01 Blueexpert Technology Corp Bluetooth earphone device capable of wirelessly receiving and transmitting stereo sound signal and digital information signal
TW200621257A (en) 2004-10-20 2006-07-01 Astellas Pharma Inc Pyrimidine derivative fused with nonaromatic ring
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
CA2590961C (en) 2004-12-28 2013-11-26 Exelixis, Inc. [1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-piperidine or -piperazine compounds as serine-threonine kinase modulators (p70s6k, atk1 and atk2) for the treatment of immunological, inflammatory and proliferative diseases
US20090111805A1 (en) 2005-02-24 2009-04-30 Pfizer Inc. Bicyclic heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents
CA2600745A1 (en) 2005-03-03 2006-09-08 The Burnham Institute For Medical Research Screening methods for protein kinase b inhibitors employing virtual docking approaches and compounds and compositions discovered thereby
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
WO2006127587A1 (en) 2005-05-20 2006-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
UY29610A1 (es) 2005-06-21 2007-01-31 Cancer Rec Tech Ltd Aril-alquilaminas y heteroaril-alquilaminas como inhibidores de la quinasa proteínica
CN102206216B (zh) 2005-06-22 2014-11-12 普莱希科公司 作为蛋白质激酶抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
HRP20110498T1 (hr) 2005-10-07 2011-08-31 Exelixis Azetidini kao inhibitori mek za liječenje proliferativnih bolesti
WO2007042298A1 (en) 2005-10-13 2007-04-19 Glaxo Group Limited Pyrrolopyrimidine derivatives as syk inhibitors
US7960545B2 (en) * 2005-11-23 2011-06-14 Natco Pharma Limited Process for the prepartion of erlotinib
CA2635541A1 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds and their use as mineralocorticoid receptor ligands
US7814803B2 (en) † 2006-03-02 2010-10-19 Nsk Ltd. Torque sensor
JP2009534454A (ja) 2006-04-25 2009-09-24 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
RU2008152171A (ru) 2006-07-05 2010-08-10 Интермьюн, Инк. (Us) Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с
UA95641C2 (xx) * 2006-07-06 2011-08-25 Эррей Биофарма Инк. Гідроксильовані піримідильні циклопентани як інгібітори акт протеїнкінази$гидроксилированные пиримидильные циклопентаны как ингибиторы акт протеинкиназы
GB0613518D0 (en) 2006-07-06 2006-08-16 Phytopharm Plc Chemical compounds
TW200808325A (en) 2006-07-06 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US8063050B2 (en) * 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US7910747B2 (en) 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
CA2655675A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Glaxo Group Limited Substituted n-phenylmethyl -5-oxo-proline-2-amides as p2x7-receptor antagonists and their methods of use
ATE532789T1 (de) 2006-07-06 2011-11-15 Array Biopharma Inc Dihydrothienopyrimidine als akt-proteinkinase- inhibitoren
EP2049500B1 (en) 2006-07-06 2011-09-07 Array Biopharma, Inc. Cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
WO2008012635A2 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Amine derivatives useful as anticancer agents
PE20080538A1 (es) * 2006-08-04 2008-06-18 Takeda Pharmaceutical Derivado heterociclico fusionado y su uso
EP3804730A1 (en) 2006-08-25 2021-04-14 Janssen Oncology, Inc. Compositions for treating cancer
WO2008094321A2 (en) 2006-10-04 2008-08-07 Universtiy Of South Florida Akt sensitization of cancer cells
CN101332301A (zh) * 2007-06-26 2008-12-31 南京医科大学 一种抗肿瘤组合物及其应用
EP2173352B1 (en) 2007-07-12 2016-09-07 University of South Florida Inhibitors of akt/pkb with anti-tumor activity
EP2170062A4 (en) 2007-07-12 2010-12-29 Tragara Pharmaceuticals Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER DISORDERS, TUMORS AND TUMOR-DISORDED DISEASES
US8137919B2 (en) 2008-04-10 2012-03-20 Montefiore Medical Center Method of determining the sensitivity of cancer cells to EGFR inhibitors including cetuximab, panitumumab and erlotinib
EP2320903B1 (en) * 2008-07-29 2017-01-18 Nerviano Medical Sciences S.r.l. THERAPEUTIC COMBINATION COMPRISING A CDKs INHIBITOR AND AN ANTINEOPLASTIC AGENT
AR073354A1 (es) 2008-07-31 2010-11-03 Genentech Inc Compuestos de pirimidina, composiciones farmaceuticas y su uso en el tratamiento del cancer.
EP3617330B1 (en) * 2011-04-01 2023-12-27 Genentech, Inc. Biomarkers for predicting sensitivity to cancer treatments
KR102021157B1 (ko) 2011-04-01 2019-09-11 제넨테크, 인크. Ａｋｔ 억제제 화합물 및 아비라테론의 조합물, 및 사용 방법

Also Published As

Publication number Publication date
US9717730B2 (en) 2017-08-01
SG194048A1 (en) 2013-11-29
SG194052A1 (en) 2013-11-29
JP6143739B2 (ja) 2017-06-07
CN103857395A (zh) 2014-06-11
CA2844699C (en) 2019-05-07
ZA201308064B (en) 2017-08-30
DK2694072T3 (en) 2018-01-22
CN112915092A (zh) 2021-06-08
ES2657750T3 (es) 2018-03-06
US20140275106A1 (en) 2014-09-18
PL2694485T3 (pl) 2018-04-30
US9346789B2 (en) 2016-05-24
CN103841975A (zh) 2014-06-04
SG194045A1 (en) 2013-11-29
SI2694072T1 (en) 2018-03-30
EP2694070A4 (en) 2014-09-03
WO2012135781A1 (en) 2012-10-04
SMT201800250T1 (it) 2018-07-17
CN103635192A (zh) 2014-03-12
CA2844699A1 (en) 2012-10-04
HRP20180223T1 (hr) 2018-03-09
MX2013011332A (es) 2014-04-16
CN111643504A (zh) 2020-09-11
RS56759B1 (sr) 2018-04-30
EP2694071B1 (en) 2017-01-04
EP2694071A1 (en) 2014-02-12
KR20140025434A (ko) 2014-03-04
PT2694072T (pt) 2018-02-26
EP2694072A1 (en) 2014-02-12
US9150549B2 (en) 2015-10-06
SI2694072T2 (sl) 2024-10-30
JP2014509657A (ja) 2014-04-21
AU2012236144A1 (en) 2013-11-21
BR112013025386A2 (pt) 2017-07-25
BR112013025355A2 (pt) 2016-12-13
NZ617238A (en) 2016-02-26
MY179607A (en) 2020-11-11
BR112013025386B1 (pt) 2023-03-07
BR112013025353A2 (pt) 2016-12-13
ME02998B (me) 2018-10-20
US20160051550A1 (en) 2016-02-25
PL2694072T3 (pl) 2018-05-30
KR20140021646A (ko) 2014-02-20
BR112013025355B1 (pt) 2021-11-30
EP2694485B1 (en) 2017-11-15
JP6239497B2 (ja) 2017-11-29
EP2694485A4 (en) 2014-09-10
RU2631240C2 (ru) 2017-09-20
KR20140025433A (ko) 2014-03-04
KR20140082593A (ko) 2014-07-02
MX2013011327A (es) 2014-03-05
IL228637A0 (en) 2013-12-31
EP2694485A1 (en) 2014-02-12
ZA201308065B (en) 2017-06-28
AU2012236135A1 (en) 2013-11-14
LT2694072T (lt) 2018-02-12
JP2014512356A (ja) 2014-05-22
AU2012236144B2 (en) 2017-04-27
IL228638A0 (en) 2013-12-31
RU2013148815A (ru) 2015-05-10
US20160228440A1 (en) 2016-08-11
CN103874689A (zh) 2014-06-18
US9150548B2 (en) 2015-10-06
US20140256691A1 (en) 2014-09-11
AU2012236166A8 (en) 2013-12-05
BR112013025353A8 (pt) 2018-01-02
CA2831922A1 (en) 2012-10-04
EP2694072B2 (en) 2024-08-07
MX354509B (es) 2018-03-07
MX351892B (es) 2017-11-01
AU2012236138A1 (en) 2013-11-14
US20150064171A1 (en) 2015-03-05
NZ617245A (en) 2016-02-26
EP2694072B1 (en) 2017-11-29
DK2694072T4 (da) 2024-09-02
EP2694071A4 (en) 2014-09-10
MX2013011329A (es) 2014-03-12
US10092567B2 (en) 2018-10-09
EP2694070A1 (en) 2014-02-12
ZA201308062B (en) 2017-08-30
ZA201308198B (en) 2017-08-30
SG10201504303SA (en) 2015-07-30
EP2694072A4 (en) 2014-12-31
ES2660263T5 (en) 2025-02-10
RU2013148728A (ru) 2015-05-10
BR112013025354A2 (pt) 2016-12-13
CA2831937A1 (en) 2012-10-04
FI2694072T4 (fi) 2024-09-30
MX2013011330A (es) 2014-05-28
CN107233343A (zh) 2017-10-10
HK1204575A1 (en) 2015-11-27
NZ617246A (en) 2016-02-26
IL228637B (en) 2018-10-31
RU2013148721A (ru) 2015-05-10
CA2831935A1 (en) 2012-10-04
HUE036513T2 (hu) 2018-07-30
CA2831922C (en) 2019-12-31
IL228641A0 (en) 2013-12-31
JP2014509659A (ja) 2014-04-21
WO2012135753A1 (en) 2012-10-04
ES2660263T3 (es) 2018-03-21
US9610289B2 (en) 2017-04-04
KR101950044B1 (ko) 2019-02-19
CN103635192B (zh) 2017-07-04
CN103874689B (zh) 2016-04-27
WO2012135750A1 (en) 2012-10-04
HK1199244A1 (zh) 2015-06-26
RU2013148732A (ru) 2015-05-10
US20140221386A1 (en) 2014-08-07
US20170157124A1 (en) 2017-06-08
PL2694072T5 (pl) 2025-01-07
CN104586861A (zh) 2015-05-06
SG194051A1 (en) 2013-11-29
WO2012135759A1 (en) 2012-10-04
TR201802093T4 (tr) 2018-03-21
NZ617249A (en) 2016-02-26
ES2620644T3 (es) 2017-06-29
KR102021157B1 (ko) 2019-09-11
IL228642A0 (en) 2013-12-31
HRP20180223T4 (hr) 2024-10-11
JP2014512354A (ja) 2014-05-22
AU2012236166A1 (en) 2013-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2694072B2 (en) Combination of akt inhibitor compound and abiraterone for use in therapeutic treatments
JP6912486B2 (ja) Ｒｓｋ阻害剤として有用なカルボキサミド誘導体
EP2694073B1 (en) Combinations of akt and mek inhibitors for treating cancer
JP2021502388A (ja) Ａｓｈ１ｌ阻害剤及びそれを用いた治療方法
TW202426441A (zh) 用於治療癌症之化合物
BR122024014190A2 (pt) Combinação, uso de um inibidor de braf e um inibidor de mek, composições farmacêuticas e uso da composição farmacêutica
HK40054465A (en) Combinations of akt inhibitor compounds and abiraterone, and methods of use
HK40016954A (en) Combinations of akt and mek inhibitor compounds, and methods of use
NZ617243B2 (en) Combinations of akt and mek inhibitor compounds, and methods of use
HK1193754A (en) Combinations of akt and mek inhibitor compounds, and methods of use