RS56794B1 - Novi polimorfni kristalni oblici 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1-(r)-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1h)-ona, heminapadizilata kao agonist ss2 adrenergičkog receptora - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak je usmeren na novi polimorfni kristalni oblik 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1-(R)-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-ona, heminapadizilata. Pronalazak je takođe usmeren na farmaceutske kompozicije koje sadrže navedene polimorfne kristalne oblike, i njihovu upotrebu u lečenju astme ili hronične opstruktivne bolesti pluća.

OSNOVA PRONALASKA

[0002] 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1(R)-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-on (jedinjenje I) je potentni agonist β2 adrenoceptora prvi put naveden u WO 2006/122788. Ovo jedinjenje ima sledeću hemijsku formulu.

[0003] Kristalne soli naftalen-1,5-disulfonske kiseline (heminapadizilati) 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1(R)-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-ona opisane su u WO 2008 /095720. Kristalna heminapadizilat so jedinjenja (I) (ovde u daljem tekstu označena kao polimorf tipa α) je identifikovana pomoću rentgenske difrakcije praha, DSC obrasca i TGA obrasca. Ovo jedinjenje ima sledeću hemijsku formulu.

[0004] WO 2010/102831 opisuje poboljšani postupak za pripremu heminapadizilat soli jedinjenja formule (I). Naročito heminapadizilat so je dobijena u reakciji sa jednom posudom bez izolacije navedenog jedinjenja formule (I). Pošto je postupak hidrogenizacije 8-(benziloksi)-5-((1R)-2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)-heksil]amino}-1-hidroksietil)hinolin-2(1H)-ona završen i katalizator je uklonjen iz reakcione smeše, rastvor tetrahidrata naftalen-1,5-disulfonske kiseline u metanolu/sirćetnoj kiselini (2:1) je dodat u reakcionu smešu. Ovaj postupak rezultuje u formiranju polimorfa tipa α prethodno opisanog u WO 2008 /095720.

[0005] Ovo jedinjenje kao potentni agonist β2 adrenergičkog receptora je povoljno primenjeno direktno u respiratorni trakt putem inhalacije kada je korišćeno za lečenje plućnih ili respiratornih poremećaja. Nekoliko tipova farmaceutskih uređaja za inhalaciju je razvijeno za primenu terapeutskih sredstava putem inhalacije uključujući inhalatore suvog praha (DPI), inhalatore sa izmerenom dozom (MDI) i inhalator nebulizator.

[0006] Inhalatori za suvi prah su dobro poznati uređaji za primenu farmaceutski aktivnih sredstava na respiratorni trakt. Naročito su pogodni kada se koriste za primenu aktivnih sredstava u lečenju respiratornih bolesti kao što su astma, COPD, emfizem ili slično. S obzirom na to da lek deluje direktno na ciljni organ, trebalo bi koristiti manje količine aktivnog sastojka.

[0007] Formulacije suvog praha tipično sadrže farmaceutski aktivno sredstvo i višak farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa ili nosača. Efikasnost inhalatora za suvi prah je povezana sa stepenom nagomilavanja leka u plućima, koji zauzvrat zavisi od formulacije leka i uređaja koji se koriste. U cilju dostizanja do donjih respiratornih puteva, potrebno je primeniti lek u fino podeljenim česticama, sa aerodinamičnim prečnikom manjim od 5 μm.

[0008] Doza finih čestica (FPD) leka iz inhalatora za suvi prah je mera količine leka efikasno isporučive veličine čestica (tj. sa aerodinamičnim prečnikom koji nije veći od 5 μm) emitovana posle jedne aktuacije DPI. Frakcija finih čestica (FPF) je procenat (%) emitovane doze koji FPD predstavlja. Visoka FPF je jasno poželjna jer će više primenjenog leka biti sposobno da dostigne do pluća gde može biti efikasno i na taj način manja količina leka će biti potrebna da se postigne optimalna doza leka.

[0009] Upotreba aditivnog materijala za poboljšanje frakcije finih čestica (FPF) je široko korišćena u formulaciji suvog praha. Ona je prvi put navedena u PCT prijavi br. WO 87/05213 gde je opisana priprema ekscipijensa (laktoze) koji sadrži lubrikant, kao što je magnezijum stearat ili natrijum benzoat.

[0010] WO 96/23485 opisuje pripremu formulacije suvog praha koja sadrži aditivne materijale izabrane od aminokiselina, fosfolipida ili surfaktanata u cilju stimulacije oslobađanja malih čestica aktivnog sastojka što dovodi do povećanja u frakciji finih čestica (FPF).

[0011] US 6, 645, 466 opisuje upotrebu magnezijum stearata u formulacijama suvog praha za inhalaciju sa svrhom poboljšanja stabilnosti formulacije suvog praha u vezi sa vlagom i na taj način održavanjem FPF kada je formulacija testirana na većoj relativnoj vlažnosti.

[0012] WO 2005/041922 opisuje upotrebu fiziološki prihvatljive metal fosfatne soli, kao što je dvobazni kalcijum fosfat, umesto magnezijum stearata, u formulacijama suvog praha na taj način poboljšavajući FPF.

[0013] WO 2009/061273 opisuje formulacije suvog praha koje sadrže određene derivate askorbinske kiseline. Navedeno je da prisustvo ovog aditivnog materijala pokazuje dobar učinak inhalacije putem povećanja FPF.

[0014] Iako je problem povećanja FPF očigledno rešen pomoću dodavanja određenih aditivnih materijala u formulaciju, u stanju tehnike je dobro poznato da dodavanje dodatnih sastojaka u farmaceutsku formulaciju dovodi do veće složenosti prema postupku proizvodnje. Na primer, izvesni problemi mešanja su opisani za trojne smeše, kao što su aglomeracija, segregacija ili problemi sa ujednačenošću leka, naročito kada je fini ekcipijens dodat u lek, zbog niže adhezije za površinu grubih čestica nosača. Pored toga, dodatne razvojne studije mogu biti potrebne u cilju postizanja regulatornog odobrenja novog sastojka za inhalacionu primenu.

[0015] Iznenađujuće je nađeno da novi polimorfni kristalni oblici heminapadizilat soli jedinjenja I ispoljavaju veću frakciju finih čestica (FPF) od standardnog polimorfa tipa α, uz održavanje kristaliniteta, nehigroskopnosti i osobina stabilnosti. Dobar učinak inhalacije novih polimorfnih kristalnih oblika u formulaciji suvog praha je pojačan bez prisustva bilo kog aditivnog materijala.

REZIME PRONALASKA

[0016] Predmetni pronalazak se odnosi na nove polimorfne kristalne oblike heminapadizilat soli 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1-(R)-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-ona (jedinjenje I) i farmaceutske kompozicije koje sadrže polimorfne kristalne oblike.

[0017] Naročito, predmetni pronalazak se odnosi na dva polimorfna kristalna oblika heminapadizilata jedinjenja (I), naime anhidratni oblik (ovde u daljem tekstu, označen kao polimorf tipa β) i hemihidratni oblik (ovde u daljem tekstu, označen kao hidratni polimorf).

[0018] Na taj način, predmetni pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kristalni polimorf 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1(R)-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-on heminapadizilata i farmaceutski prihvatljiv nosač, gde, kristalni polimorf je hidratni polimorf i hidratni polimorf ima:

a) obrazac rentgenske difrakcije praha (XRPD) sa pikovima na 13.3, 16.1 i 19.2 stepeni 2θ (± 0.1 stepeni2θ);

i/ili

b) trag diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) koji pokazuje prvu endotermu u opsegu 75-120°C (± 5 °C) i drugu endotermu sa početkom na 190°C (± 1°C).

[0019] Pronalazak takođe daje kristalni polimorf 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1(R)hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-on heminapadizilata, koji je polimorf tipa β koji se može dobiti sušenjem hidratnog polimorfa kao što je definisan u prethodnom tekstu, gde polimorf tipa β ima:

a) obrazac rentgenske difrakcije praha (XRPD) sa pikom na 19.1 stepeni 2θ (± 0.1 stepeni 2θ); i/ili

b) trag diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) koji pokazuje endotermu sa početkom na 190°C (± 1°C).

[0020] Pronalazak takođe daje kristalni polimorf tipa β 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1(R)-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-on heminapadizilata, koji ima: a) obrazac rentgenske difrakcije praha (XRPD) sa pikovima na 19.1, 19.7 i 22.8 stepenima 2θ (± 0.1 stepeni 2θ); i

b) trag diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) koji pokazuje prvu endotermu sa početkom na 190°C (± 1°C).

[0021] Pronalazak takođe daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži polimorfnu so tipa β prema pronalasku i farmaceutski prihvatljiv nosač. Pronalazak dalje daje kombinacije koje sadrže polimorfnu so prema pronalasku i jedan ili više drugih terapeutskih sredstava i farmaceutske kompozicije koje sadrže takve kombinacije.

[0022] Pronalazak takođe daje hidratni polimorf ili polimorf tipa β kao što je ovde definisan, ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži hidratni polimorf ili polimorf tipa β kao što je ovde definisan i farmaceutski prihvatljiv nosač, za upotrebu u lečenju astme ili hronične opstruktivne bolesti pluća.

KRATAK OPIS SLIKA

[0023]

Slika 1 prikazuje obrazac rentgenske difrakcije praha (XRPD) polimorfa tipa β 5-(2-(6-(2,2-Difluoro-2-feniletoksi)heksilamino)-1(R)-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-on heminapadizilata prema pronalasku. Y osa predstavlja intenzitet (vrednost). X osa prikazuje 2 teta (°).

Slika 2 prikazuje DSC obrazac polimorfa tipa β 5-(2-(6-(2,2-Difluoro-2-feniletoksi)heksilamino)-1(R)-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-on heminapadizilata prema pronalasku. Y osa predstavlja energiju (W). X osa je temperatura (°C).

Slika 3 prikazuje TGA obrazac polimorfa tipa β 5-(2-(6-(2,2-Difluoro-2-feniletoksi)heksilamino)-1(R)-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-on heminapadizilata prema pronalasku. Y osa predstavlja težinu (%). X osa je temperatura (°C).

Slika 4 prikazuje FT-IR obrazac polimorfa tipa β 5-(2-(6-(2,2-Difluoro-2-feniletoksi)heksilamino)-1(R)-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-on heminapadizilata prema pronalasku. Y osa je transmitanca (%). X osa je talasni broj (cm<-1>).

Slika 5 prikazuje obrazac rentgenske difrakcije praha (XRPD) hidratnog polimorfa 5-(2-(6-(2,2-Difluoro-2-feniletoksi)heksilamino)-1(R)-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-on heminapadizilata, hemihidrata prema pronalasku. Y osa je intenzitet (vrednost). X osa prikazuje 2 teta (°).

Slika 6 prikazuje DSC obrazac hidratnog polimorfa 5-(2-(6-(2,2-Difluoro-2-feniletoksi)heksilamino)-1(R)-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-on heminapadizilata, hemihidrata prema pronalasku. Y osa predstavlja energiju (W). X osa je temperatura (°C).

Slika 7 prikazuje TGA obrazac hidratnog polimorfa 5-(2-(6-(2,2-Difluoro-2-feniletoksi)heksilamino)-1(R)-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-on heminapadizilata, hemihidrata prema pronalasku. Y osa je težina (%). X osa je temperatura (°C).

Slika 8 prikazuje FT-IR obrazac hidratnog polimorfa 5-(2-(6-(2,2-Difluoro-2-feniletoksi)heksilamino)-1(R)-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-on heminapadizilata, hemihidrata prema pronalasku. Y osa je transmitanca (%). X osa je talasni broj (cm<-1>).

Slika 9 prikazuje obrazac rentgenske difrakcije praha (XRPD) uzoraka polimorfa tipa α, tipa β i hidratnog polimorfa 5-(2-(6-(2,2-Difluoro-2-feniletoksi)heksilamino)-1(R)-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-on heminapadizilata. Y osa je intenzitet (vrednost). X osa prikazuje 2 teta (°).

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0024] Prilikom opisivanja soli i kompozicija prema pronalasku, sledeći termini imaju sledeća značenja, osim ukoliko je drugačije naznačeno.

[0025] Termin "polimorfizam" označava sposobnost jedinjenja da kristalizuje u više od jedne posebne vrste kristala. Polimorfi imaju identičnu hemijsku strukturu, ali često prilično različite fizičko-hemijske osobine, polimorfi obuhvataju enantiotropne polimorfe i monotropne polimorfe.

[0026] Termin "amorfan" označava poremećeno čvrsto stanje, koje može da se javi u toku proizvodnje supstance leka (korak kristalizacije, sušenja i mlevenja) ili proizvoda leka (granulacija, presovanje). Obrazac rentgenske difrakcije praha amorfne čvrste supstance ne ispoljava oštre pikove.

[0027] Termin "terapeutski efikasna količina" označava količinu koja je dovoljna da se postigne lečenje kada je primenjena na pacijenta kod koga postoji potreba za lečenjem.

[0028] Termin "lečenje" kao što je ovde korišćen označava lečenje bolesti ili medicinskog stanja kod humanog pacijenta koje obuhvata:

(a) prevenciju pojave bolesti ili medicinskog stanja, tj., profilaktički tretman pacijenta;

(b) poboljšanje bolesti ili medicinskog stanja, tj., izazivanje regresije bolesti ili medicinskog stanja kod pacijenta;

(c) supresiju bolesti ili medicinskog stanja, tj., usporavanje razvoja bolesti ili medicinskog stanja kod pacijenta; ili

(d) ublažavanje simptoma bolesti ili medicinskog stanja kod pacijenta.

[0029] Izraz "bolest ili stanje pluća povezano sa aktivnošću β2 adrenergičkog receptora" obuhvata sva plućna stanja bolesti i/ili stanja za koja je sada poznato, ili za koja će se naći u budućnosti, da su povezana sa aktivnošću β2 adrenergičkog receptora. Takva stanja bolesti obuhvataju, ali bez ograničenja na astmu i hroničnu opstruktivnu bolest pluća (uključujući hronični bronhitis i emfizem).

[0030] Polimorf tipa β se tipično može dobiti sušenjem hidratnog polimorfa prema pronalasku na 105°C u trajanju od 20 časova, poželjno u vakuumu.

[0031] Polimorf tipa β prema pronalasku tipično ima obrazac rentgenske difrakcije praha (XRPD) sa jednim ili više dodatnih pikova na 13.5, 19.7, 20.3, 22.8, 23.8 i 24.2 stepeni 2θ (± 0.1 stepeni 2θ). Poželjno su zabeležena dva ili više takva pika, poželjnije tri ili više, poželjnije četiri.

[0032] Polimorf tipa β prema pronalasku poželjno ima obrazac rentgenske difrakcije praha (XRPD) sa jednim ili više dodatnih pikova na 10.0, 11.6, 12.7, 13.5, 14.5, 16.1, 19.7, 20.3, 22.0, 22.8, 23.8, 24.2.

25.8, 27.1, 27.7, 29.2 i 39.4 stepeni 2θ (± 0.1 stepeni 2θ). Poželjno zabeležena su dva ili više takvih pikova, poželjnije tri ili više, poželjnije četiri ili više, poželjnije pet ili više, poželjnije deset ili više. Najpoželjnije su zabeleženi svi takvi pikovi.

[0033] Na taj način, naročito je poželjno da polimorf tipa β prema pronalasku ima obrazac rentgenske difrakcije praha (XRPD) sa pikovima na 10.0, 11.6, 12.7, 13.5, 14.5, 16.1, 19.1, 19.7, 20.3, 22.0, 22.8, 23.8, 24.2.25.8, 27.1, 27.7, 29.2 i 39.4 stepeni 2θ (± 0.1 stepeni 2θ).

[0034] Naročito je poželjno da polimorf tipa β prema pronalasku ima obrazac rentgenske difrakcije praha (XRPD) sa pikovima na 11.6, 14.5, 16.1, 19.1, 20.3, 22.0, 24.2.27.1 i 29.2 stepeni 2θ (± 0.1 stepeni 2θ).

[0035] Tipično, pik na 19.7 stepeni 2θ (± 0.1 stepeni 2θ) je najintenzivniji za polimorf tipa β. Poželjno, pik na 19.7 stepeni 2θ (± 0.1 stepeni 2θ) je najmanje 25% intenzivniji od sledećeg najintenzivnijeg pika.

[0036] Poželjno, polimorf tipa β ima pik na 13.5 stepeni 2θ (± 0.1 stepeni 2θ). Poželjno, polimorf tipa β nema pik na 13.6 stepeni 2θ (± 0.1 stepeni 2θ). Poželjnije polimorf tipa β ima pik na 13.5 stepeni 2θ (± 0.1 stepeni 2θ) i nema pik na 13.6 stepeni 2θ (± 0.1 stepeni 2θ).

[0037] Polimorf tipa β prema pronalasku tipično ima trag diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) sa endotermom sa početkom na 190°C (± 1°C). Endoterma je oštra endoterma. Poželjno, endoterma ima početak na 190°C (± 0.5°C), poželjnije na 190.2°C (± 0.1°C). Tipično, endoterma ima pik na 196°C (± 1°C). Poželjno, pik je na 196°C (± 0.5°C), poželjnije na 196.3°C (± 0.1°C).

[0038] Polimorf tipa β prema pronalasku tipično ima infracrveni spektar sa apsorpcionim trakama na 1650, 1185, 1031 i 764 cm<-1>(± 1 cm<-1>).

[0039] Polimorf tipa β prema pronalasku poželjno ima infracrveni spektar sa jednom ili više dodatnih apsorpcionih traka 1451, 1273, 834 i 698 cm<-1>(± 1 cm<-1>). Poželjno zabeležena su dva ili više takvih pikova, poželjnije tri ili više. Najpoželjnije zabeležni su svi takvi pikovi.

[0040] Polimorf tipa β prema pronalasku poželjnije ima infracrveni spektar sa jednom ili više dodatnih apsorpcionih traka na 3396, 3126, 2915, 2850, 1608, 1556, 1496, 1451, 1411, 1363, 1332, 1273, 1241, 1125, 1099, 1047, 1003, 977, 937, 897, 853, 834, 820, 805, 794, 777, 734, 698 i 663 cm<-1>(± 1 cm<-1>). Poželjno zabeležano je pet ili više takvih pikova, poželjnije deset ili više, poželjnije petnaest ili više, poželjnije dvadeset ili više, poželjnije dvadest i pet ili više. Najpoželjnije zabeleženi su svi takvi pikovi.

[0041] Na taj način, naročito je poželjno da polimorf tipa β prema pronalasku ima infracrveni spektar sa apsorpcionim trakama na 3396, 3126, 2915, 2850, 1650, 1608, 1556, 1496, 1451, 1411, 1363, 1332, 1273, 1241, 1185, 1125, 1099, 1047, 1031, 1003, 977, 937, 897, 853, 834, 820, 805, 794, 777, 764, 734, 698 i 663 cm<-1>(± 1 cm<-1>).

[0042] Najpoželjnije, polimorf tipa β daje:

a) obrazac rentgenske difrakcije praha (XRPD) značajno u skladu sa slikom 1, i/ili

b) DSC obrazac značajno u skladu sa slikom 2, i/ili

c) infracrveni spektar značajno u skladu sa slikom 4.

[0043] Hidratni polimorf je hemihidrat.

[0044] Hidratni polimorf se tipično može dobiti pomoću:

a) dodavanja rastvora tetrahidrata naftalen-1,5-disulfonske kiseline u metanolu/sirćetnoj kiselini (1:1) u rastvor 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1(R)-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-ona u metanolu/sirćetnoj kiselini (1:1),

b) mešanja reakcione smeše na refluksu u trajanju od 30 minuta i ostavljanje reakcione smeše da se ohladi do 20-25°C, zatim mešanja na sobnoj temperaturi, poželjno 20-25°C, u trajanju od 20 časova,

c) izolacije, filtracije i ispiranja metanolom i sušenja, poželjno u vakuumu, na 50°C.

[0045] Hidratni polimorf tipično ima obrazac rentgenske difrakcije praha (XRPD) sa jednim ili više dodatnih pikova na 12.7, 19.6, 20.2, 22.7, 23.1, 24.2 i 27.7 stepeni 2θ (± 0.1 stepeni 2θ). Poželjno zabeležena su dva ili više takva pika, poželjnije tri ili više, poželjnije četiri ili više. Najpoželjnije zabeleženi su svi takvi pikovi.

[0046] Hidratni polimorf poželjno ima obrazac rentgenske difrakcije praha (XRPD) sa jednim ili više dodatnih pikova na 9.9, 11.5, 12.7, 14.4, 15.2, 19.6, 20.2, 21.9, 22.7, 23.1, 24.2, 25.6, 26.98, 27.6, 28.9, 30.5, 31.7, 33.4 i 37.0 stepeni 2θ (± 0.1 stepeni 2θ). Poželjno zabeleženo je dva ili više takvih pikova, poželjnije tri ili više, poželjnije četiri ili više, poželjnije pet ili više, poželjnije deset ili više, poželjnije petnaest ili više. Najpoželjnije zabeleženi su svi takvi pikovi.

[0047] Na taj način, naročito je poželjno da hidratni polimorf ima obrazac rentegnske difrakcije praha (XRPD) sa pikovima na 9.9, 11.5, 12.7, 13.3, 14.4, 15.2, 16.1, 16.7, 19.2, 19.6, 20.2, 21.9, 22.7, 23.1, 24.2, 25.6, 27.0, 27.6, 28.9, 30.5, 31.7, 33.4 i 37.0 stepeni 2θ (± 0.1 stepeni 2θ).

[0048] Naročito je poželjno da hidratni polimorf ima obrazac rentgenske difrakcije praha (XRPD) sa pikovima na 11.5, 13.3, 14.4, 16.1, 16.7, 19.2, 20.2, 21.9, 23.1, 24.2, 25.6, 27.0, 28.9, 30.5, 31.7, 33.4 i 37.0 stepeni 2θ (± 0.1 stepeni 2θ).

[0049] Tipično, pik na 19.6 stepeni 2θ (± 0.1 stepeni 2θ) je najintenzivniji za hidratni polimorf. Poželjno, pik na 19.6 stepeni 2θ (± 0.1 stepeni 2θ) je najmanje 10% intenzivniji od sledećeg najintenzivnijeg pika.

[0050] Poželjno, hidratni polimorf ima pik na 13.4 stepeni 2θ (± 0.1 stepeni 2θ). Poželjno, hidratni polimorf nema pik na 13.6 stepeni 2θ (± 0.1 stepeni 2θ). Poželjnije, hidratni polimorf ima pik na 13.4 stepeni 2θ (± 0.1 stepeni 2θ) i nema pik na 13.6 stepeni 2θ (± 0.1 stepeni 2θ).

[0051] Hidratni polimorf tipično ima trag diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) koji pokazuje prvu endotermu u opsegu 75-120°C (± 5°C) i drugi endotermu sa početkom na 190°C (± 1°C).

[0052] Prva endoterma hidratnog polimorfa je široka endoterma. Ona poželjno ima početak na 73°C (± 1°C). Prva endoterma poželjno ima pik na 95°C (± 1°C).

[0053] Druga endoterma hidratnog polimorfa je oštra endoterma. Poželjno, druga endoterma ima početak na 190°C (± 0.5°C), poželjnije na 190.4°C (± 0.1°C). Tipično, endoterma ima pik na 196°C (± 1°C). Poželjno, pik je na 196°C (± 0.5°C), poželjnije na 196.3°C (± 0.1°C).

[0054] Hidratni polimorf tipično ima infracrveni spektar sa apsorpcionim trakama 1637, 1185, 1030 i 776 cm<-1>(± 1 cm<-1>).

[0055] Hidratni polimorf poželjno ima infracrveni spektar sa jednom ili više dodatnih apsorpcionih traka na 1456, 1271 i 819 cm<-1>(± 1 cm<-1>). Poželjno zabeleženo je dva ili više takvih pikova. Poželjnije zabeleženi su svi takvi pikovi.

[0056] Hidratni polimorf poželjnije ima infracrveni spektar sa jednom ili više dodatnih apsorpcionih traka na 3396, 3342, 3129, 2914, 1610, 1563, 1496, 1456, 1411, 1368, 1311, 1290, 1271, 1244, 1192, 1155, 1152, 1123, 1100, 1048, 1008, 976, 936, 897, 853, 819, 807, 794, 735, 725, 691, 685 i 662 cm<-1>. (± 1 cm<-1>). Poželjno zabeleženo je pet ili više takvih pikova, poželjnije deset ili više, poželjnije petnaest ili više, poželjnije dvadeset ili više, poželjnije dvadeset i pet ili više. Najpoželjnije zabeleženi su svi takvi pikovi.

[0057] Na taj način, naročito je poželjno da hidratni polimorf ima infracrveni spektar sa apsorpcionim trakama na 3396, 3342, 3129, 2914, 1637, 1610, 1563, 1496, 1456, 1411, 1368, 1311, 1290, 1271, 1244, 1192, 1185, 1155, 1152, 1123, 1100, 1048, 1030, 1008, 976, 936, 897, 853, 819, 807, 794, 776, 735, 725, 691, 685 i 662 cm<-1>(± 1 cm<-1>).

[0058] Najpoželjnije, hidratni polimorf daje:

a) obrazac rentgenske difrakcije praha (XRPD) značajno u skladu sa slikom 5, i/ili

b) DSC obrazac značajno u skladu sa slikom 6, i/ili

c) infracrveni spektar značajno u skladu sa slikom 8.

[0059] Tipično, polimorf tipa β počinje da se razlaže na 200°C (± 5°C, poželjno ± 2°C), kao što je izmereno pomoću termogravimetrijske analize. Tipično, hidratni polimorf počinje da se razlaže na 200°C (± 5°C, poželjno ± 2°C), kao što je mereno pomoću termogravimetrijske analize. Početak razlaganja može biti identifikovan pomoću redukcije u težini uzorka polimorfa, kao što je opisano u Primerima. Termogravimetrijska (TGA) analiza može biti izvedena upotrebom bilo kog pogodnog aparata i tehnike. Tipično, korišćen je TGA-SDTA-851 Mettler-Toledo, poželjno kao što je opisano u daljem tekstu u Primerima.

[0060] Analiza rentgenske difrakcije praha (XRPD) može biti izvedena upotrebom bilo kog pogodnog aparata i tehnike. Tipično, XRPD analiza je izvedena na Brucker rentgenskom difraktometru praha, model D2 Phaser sa Cu izvorom rentgenskih zraka, poželjno kao što je opisano u daljem tekstu u Primerima.

[0061] Analiza diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) može biti izvedena upotrebom bilo kog pogodnog aparata i tehnike. Tipično, DSC analiza je izvedena upotrebom DSC-821 Mettler-Toledo, poželjno kao što je opisano u daljem tekstu u Primerima.

[0062] Analiza infracrvenog spektra može biti izvedena upotrebom bilo kog pogodnog aparata i tehnike. Tipično, infracrvena analiza je izvedena upotrebom Nicolet 710 FT-IR spektrometra, poželjno kao što je opisano u daljem tekstu u Primerima.

[0063] Predmetni pronalazak obuhvata polimorf tipa β izolovan u čistom obliku, ili značajno čisti oblik, ili pomešan sa drugim polimorfima izabranim od hidratnog polimorfa i poznatog polimorfa tipa α opisanog u WO 2008/ 095720. Polimorf tipa β je poželjno izolovan u čistom obliku, ili značajno čistom obliku. Na taj način, poželjno kristalni oblik se sastoji, ili se uglavnom sastoji od, polimorfa tipa β. Polimorf tipa α poželjno nije prisutan.

[0064] Ovde je takođe opisan hidratni polimorf izolovan u čistom obliku, ili značajno čistom obliku, ili pomešan sa drugim polimorfima izabranim od polimorfa tipa β i poznatog polimorfa tipa α opisanog u WO 2008/ 095720. Hidratni polimorf je poželjno u čistom obliku, ili značajno čistom obliku. Na taj način, poželjno kristalni oblik se sastoji, ili se uglavnom sastoji od, hidratnog polimorfa. Polimorf tipa α poželjno nije prisutan.

[0065] Za izbegavanje nedoumica termin "jedinjenje I" označava 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1(R)-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-on u obliku slobodne baze i koji ima sledeću hemijsku strukturu:

[0066] Termin "heminapadizilat so jedinjenja (I)" označava 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1(R)-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-on, heminapadizilat koji ima sledeću hemijsku strukturu:

1

[0067] Termin "kristalni polimorf tipa α " ili "polimorf tipa α" označava heminapadizilat so jedinjenja (I) kao što je opisana i okarakterisana u objavljenim međunarodnim patentnim prijavama br. WO 2008/095720 i WO2010/102831.

[0068] Pronalazak takođe obuhvata farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu kristalnog polimorfa tipa β 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1(R)-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-ona, heminapadizilata, i farmaceutski prijhvatljiv nosač.

[0069] Pronalazak takođe obuhvata farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu kristalnog hidratnog polimorfa 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1(R)-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-ona, heminapadizilata, hemihidrata, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0070] Polimorfni oblici prema pronalasku su stabilni i na taj način zadržavaju njihovu polimorfnu strukturu u toku formiranja ili pripreme farmaceutske kompozicije.

[0071] Generalno je korišćen nosač na primer, mono-, di- ili polisaharid ili šećerni alkohol, kao što je laktoza, manitol ili glukoza. Poželjno, laktoza korišćena kao nosač u predmetnom pronalasku je kristalni alfa laktoza monohidrat. Pogodni komercijalno dostupni laktozni materijali mogu biti korišćeni kao nosač. Primeri takve laktoze su kupljeni iz DMV Internacional (Respitose GR-001, Respitose SV-001, Respitose SV-003 ili njihova smeša), Meggle (Capsulac 60, Inhalac 70, Inhalac 120, Inhalac 230, Capsulac 60 INH, Sorbolac 400, ili njihova smeša), i Borculo Domo (Lactohale 100-200, Lactohale 200-300 i Lactohale 100-300, ili njihova smeša).

[0072] U sledećem primeru izvođenja, korišćeni nosač može biti u obliku smeše različitih tipova nosača koji imaju različite veličine čestica. Na primer, smeša finog nosača i grubog nosača može biti prisutna u formulaciji, pri čemu je srednja veličina čestica finog nosača manja od srednje veličine čestica grubog nosača. Poželjno fini nosač može imati srednju veličinu čestica u opsegu od 1-50 μm, poželjno 2-20 μm, poželjnije, 5-15 μm. Grubi nosač može imati srednju veličinu čestica u opsegu od 20-1000 μm, poželjno 50-500 μm, poželjnije 90-400 μm, najpoželjnije, 150-300 μm. Sadržaj finog nosača u odnosu na grubi nosač može da varira od 1% do 10%, poželjno, od 3% do 6%, npr., 5 %, prema težini ukupnog grubog nosača.

[0073] U jednom primeru izvođenja čestice laktoze za upotrebu u formulacijama prema pronalasku je smeša grube laktoze koja ima d10 od 90-160 μm, d50 od 170-270 μm, i d90 od 290-400 μm i fine laktoze koja ima d10 od 2–4 μm, d50 od 7-10 μm, i d90 od 15-24 μm.

[0074] Težinski odnos između čestica laktoze i aktivnog sastojka prema predmetnom pronalasku, zavisiće od korišćenog uređaja za inhalaciju, ali je tipično, npr., 800:1 do 40000:1, na primer 1600:1 do 20000:1, npr., 3000-8000:1.

[0075] U poželjnom primeru izvođenja, aktivni sastojak prema predmetnom pronalasku je primenjen u obliku formulacije suvog praha u smeši sa laktozom, u odnosu prema težini aktivnog sastojka prema laktozi od 1:20000 do 1:1600, gde čestice aktivnog sastojka imaju srednju veličinu čestica od 1.5 do 5 μm u prečniku, npr., manju od 3 μm u prečniku, i čestice laktoze imaju d10 od 90-160 μm, d50 od 170-270 μm, i d90 od 290-400 μm. Navedene čestice laktoze su izborno mešane sa finom laktozom koja ima veličinu čestica d10 od 2-4 μm, d50 od 7-10 μm, i d90 od 15-24 μm.

[0076] Poželjno, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku je formulisana za primenu putem inhalacije. Dalje je poželjno da farmaceutska kompozicija ne sadrži aditivni materijal za poboljšanje frakcije finih čestica (FPF). Na taj način, farmaceutska kompozicija poželjno sadrži manje od 5 tež.% navedenog aditivnog materijala, poželjnije manje od 1 tež.%, poželjnije manje od 0.1 tež.%, najpoželjnije manje od 0.01 tež.%. Na taj način, navedeni aditivni materijal je najpoželjnije odsutan ili značajno odsutan iz farmaceutske kompozicije.

[0077] Aditivni materijali za poboljšanje frakcije finih čestica (FPF) su dobro poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike. Pogodni aditivni materijali su opisani u WO 87/05213, WO 96/23485, US 6, 645, 466, WO 2005/041922 i WO 2009/061273. Na taj način, aditivni materijal je tipično lubrikant (na primer magnezijum stearat ili natrijum benzoat), aminokiselina, fosfolipid, surfaktant, metal fosfat (kao što je dvobazni kalcijum fosfat) ili derivat askrobinske kiseline.

[0078] U primeru izvođenja prema predmetnom pronalasku farmaceutska kompozicija dalje sadrži terapeutski efikasnu količinu jednog ili više drugih terapeutskih sredstava. Poželjno druga terapeutska sredstva su izabrana od kortikosteroida, antiholinergičkog sredstva i inhibitora PDE4.

[0079] Kristalni tip μm i hidratni polimorfi prema predmetnom pronalasku definisani ovde u prethodnom tekstu mogu takođe biti kombinovani sa jednim ili više drugih terapeutskih sredstava, naročito jednog ili više lekova izabranih iz grupe koja se sastoji od kortikosteroida, antiholinergičkih sredstava i inhibitora PDE4.

Opšti sintetički postupci

[0080] Kristalni tip μm i hidrtani polimorfi koji su ovde navedeni mogu biti pripremljeni upotrebom metoda i postupaka opisanih ovde, ili upotrebom sličnih metoda i postupaka. Biće jasno da tamo gde su dati tipični ili poželjni uslovi postupka (tj., reakcione temperature, vremena, molarni odnosi reaktanata, rastvarači, pritisci, itd.) , drugi uslovi postupka takođe mogu biti korišćeni osim ukoliko nije naznačeno drugačije. Optimalni reakcioni uslovi mogu da variraju sa određenim korišćenim reaktantima ili rastvaračem, ali takvi uslovi mogu biti određeni od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike pomoću rutinskih optimizacionih postupaka.

[0081] Postupci za pripremu polimorfnih kristalnih oblika koji su ovde opisani su ilustrovani pomoću postupaka iz daljeg teksta.

[0082] Kristalne soli koje su ovde opisane mogu biti sintetisane od 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1(R)-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-ona i od naftalen-1,5-disulfonske kiseline (takođe poznata kao Armstrong-ova kiselina) ili od njenog tetrahidrata. I naftalen-1,5-disulfonska kiselina i njen tetrahidrat su komercijalno dostupni i mogu biti kupljeni od, na primer, Aldrich.

PRIMERI

[0083] Uopšteno. Reagensi, početni materijali, i rastvarači su kupljeni od komercijalnih nabavljača i korišćeni kakvi su primljeni.

Primer 1.

Kristalni 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1(R)-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-on, heminapadizilat, hemihidrat (kristalni hidratni polimorf).

[0084] U rastvor 13.9 g 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1(R)-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-ona kao slobodne baze u 304 ml metanola i 304 ml sirćetne kiseline je lagano dodat rastvor 6.0 g tetrahidrata naftalen-1,5-disulfonske kiseline u 52 ml metanola/sirćetne kiseline (1:1). Smeša je zatim mešana u trajanju od 30 minuta na temperaturi refluksa i zatim hlađena lagano do 20/25°C. Smeša je mešana na ovoj temperaturi 20 dodatnih časova. Formirani talog je izolovan filtracijom, ispran metanolom i sušen pod vakuumom na 50°C. (Prinos 91% hidratnog polimorfa).

Primer 2.

Kristalni 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1(R)-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-on, heminapadizilat (kristalni polimorf tipa β).

[0085] Kristalni hidratni polimorf kao što je pripremljen u Primeru 1 je sušen na 105°C uz sušenje vazduhom u toku 24 časa da bi se proizveo anhidrovani oblik tipa β (prinos 99.8%).

Primer 3

[0086] Farmaceutska inhalaciona kompozicija koja sadrži polimorfnu so jedinjenja (I) i nosač.

[0087] Postupak za proizvodnju farmaceutske kompozicije koja sadrži polimorfnu so jedinjenja (I) (tip α, tip β ili hidrat) i nosač je kao što sledi:

1. 20 težinskih % laktoze korišćene kao nosač je pomešano sa jednim polimorfom (tip α, tip β ili hidrat). Rezultujuća smeša je prosejana i ponovo mešana.

2. Preostalih 80 težinskih % laktoze je prosejano i dodato u smešu iz Koraka 1. Cela smeša je pomešana, prosejana i ponovo pomešana rezultujući u krajnjoj mešavini praha za inhalaciju.

[0088] Kada se koriste dva različita tipa laktoze, na primer gruba laktoza i fina laktoza kao što je gore definisana, ovi tipovi laktoze su prethodno mešani zajedno i pomešani pre dodavanja polimorfne soli prema pronalasku kao što je opisana u prethodnom tekstu.

1

[0089] Test za aerodinamičku procenu finih čestica (FPD <5 μm) kompozicije praha za inhalaciju je izveden u kombinaciji sa Genuair® inhalatorom. Frakcija finih čestica tri formulacije je izračunata na osnovu principa aerodinamične procene finih čestica prema sadašnjoj evropskoj farmakopeji (Ph. Eur. Chapter 2.9.18) i USP <601> uz pomoć analiza sa aerodinamičnim impaktorom upotrebom modifikovanog Anderson Cascade Impactor (ACI), 60 L/min-konfiguracije uključujući pre-separator, stadijum -1, -0, i stadijum 1-7 (stadijum filtriranja). Sadržaj aktivnog sastojka na svakom stadijumu impaktora je određen pomoću HPLC.

[0090] Doza finih čestica (FPD <5 μm) je izračunata na osnovu Ph. Eur. Chapter 2.9.18 i USP <601> interpolacijom tačke od tačke do tačke po dozi. Linearna interpolacija od tačke do tačke je izvedena između stadijuma sa odgovarajućim efikasnim graničnim prečnikom koji obuhvata oznaku 5 μm.

[0091] Da bi se dobila doza finih čestica, određena je kumulativna procentualna vrednost (y-vrednost) na kojoj linija podataka na grafikonu prelazi preko oznake 5 μm. Nađeni kumulativni procenat mora biti pomnožen zbirom mase aktivnog sastojka po dozi na stadijumu -1 -stadijuma 7 (Filter) da bi se dobila doza finih čestica, < 5 μm, u μg.

FPD[μ] = yFPD·F/100%

FPD = doza finih čestica <5 μm aktivnog sastojka po dozi [μg].

yFPD = y-vrednost kumulativnog procenta mase na veličini čestica od 5 μm procenjena pomoću linearne interpolacije od tačke do tačke [%].

F = zbir mase na stadijumu -1 - stadijuma 7 (filter) po dozi [μg].

[0092] Frakcija finih čestica (FPF) je procenat emitovane doze koji predstavlja dozu finih čestica i izračunata je na sledeći način:

FPF [%] = (FPD [μg] / Ukupan zbir [μg]) * 100

Ukupan zbir = količina supstance leka u odgovarajućem impaktoru (Adapter-Filter).

[0093] Rezultati FPF su prikazani u sledećoj Tabeli 1:

Tabela 1

[0094] Kao što se može videti iz tabele, frakcija finih čestica je povećana za oko 17% u poređenju sa komparativnim primerom (α polimorf). Povećanje u FPF je pojačano bez dodavanja bilo kakvog dodatnog materijala. Ovaj nalaz ima za rezultat jednostavniji način proizvodnje formulacije suvog praha i omogućava da veći deo primenjenog leka dođe do pluća. Ovo ima za rezultat da je potrebna manja količina za postizanje optimalne doze leka i prema tome se postiže bolji učinak inhalacije u lečenju respiratornih bolesti.

KARAKTERIZACIJA PODATAKA

[0095] Sledeći karakterizujući podaci su generisani za oba, polimorfni kristalni oblik tipa β i hidrat (Primer 1 i Primer 2, respektivno).

Rentgenska difrakcija praha (XRPD)

[0096] Analiza rentgenske difrakcije praha (XRPD) je izvedena na Brucker rentgenskom difraktometru praha, model D2 Phaser sa Cu izvorom rentgenskih zraka. Postupak se odvija od 5 do 40 stepeni 2-teta sa 0.01 stepenom 2-teta veličine koraka i vremenom sakupljanja od 0.4 sekundi u svakom koraku upotrebom Lynxeye detektora.

Kristalni polimorf tipa β

[0097] XRPD obrazac kristalnog polimorfa tipa β je prikazan na slici 1 i rezime XRPD uglova i relativni intenziteti su dati u Tabeli 2. Relativni intenziteti su izraženi kao S = snažan, M = srednji, W = slab, VS = veoma snažan i VW = veoma slab.

Tabela 2

1

Kristalni hidratni polimorf

[0098] XRPD obrazac kristalnog hidratnog polimorfa je prikazan na slici 5 i rezime XRPD uglova i relativni intenziteti su dati u Tabeli 3. Relativni intenziteti su izraženi kao S = snažan, M = srednji, W = slab, VS = veoma sažan i VW = veoma slab.

Tabela 3

1

[0099] Slika 9 prikazuje obrazac rentgenske difrakcije praha (XRPD) uzoraka polimorfa tipa α, tipa β i hidratnog polimorfa 5-(2-(6-(2,2-Difluoro-2-feniletoksi)heksilamino)-1(R)-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-on heminapadizilata. Kao što se može videti sa slike sva 3 tipa polimorfa mogu biti nedvosmisleno identifikovani na taj način omogućavajući lako međusobno razlikovanje.

[0100] Rezime XRPD uglova i relativnih intenziteta za polimorf tipa α je dat u Tabeli 5. Relativni intenziteti su izraženi kao S = snažan, M = srednji, W = slab, VS = veoma sažan i VW = veoma slab.

Tabela 5

Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC)

[0101] Diferencijalna skenirajuća kalorimetrijska (DSC) analiza je dobijena upotrebom DSC-821 Mettler-Toledo, serijski broj 5117423874. Uzorci su izmereni u aluminijumskoj plitkoj posudi, aluminijumski poklopac je postavljen na vrh uzorka i presovan sa mesinganom šipkom. Uzorci su ekvilibrisani na 25°C i zagrevani na 10°C / min do 300°C. Instrument je kalibrisan upotrebom standarda indijuma i cinka.

Kristalni polimorf tipa β

1

[0102] Slika 2 prikazuje DSC obrazac polimorfa tipa β. Uzorak ispoljava endotermu sa početkom od oko 190°C i nije bilo promena pre razlaganja. Ovo ukazuje na to da se uzorak ne prevodi u bilo koje druge polimorfe.

Kristalni oblik hidratnog polimorfa

[0103] Slika 5 prikazuje DSC obrazac hidratnog polimorfa. Uzorak ispoljava široku endotermu u opsegu 75-120°C zbog gubitka vode. Druga endoterma sa početkom od oko 190°C odgovara razlaganju.

Termogravimetrijska analiza

[0104] Termogravimetrijska (TGA) analiza je dobijena upotrebom TGA-SDTA-851 Mettler-Toledo, serijski broj 5118408555. Uzorci su postavljeni u kalibrisanu aluminijumsku plitku posudu i zatim postavljeni na posudu od platine. Uzorci su zagrevani od 30°C na 10°C / min do 350°C. Instrument je kalibrisan upotrebom standarda indijuma i aluminijuma.

Kristalni oblik polimorfa tipa β

[0105] Slika 3 prikazuje TGA obrazac polimorfa tipa β. Uzorak ne ispoljava gubitke u težini pre razlaganja na približno 200°C.

Kristalni oblik hidratnog polimorfa

[0106] Slika 6 prikazuje TGA obrazac hidratnog polimorfa. Uzorak ispoljava gubitak težine od oko 1.3% na 100°C kao posledica dehidratacije (što odgovara 1/2 molekula vode). Konačno uzorak počinje da gubi težinu blizu 200°C kao posledica razlaganja.

Infracrveni spektar

[0107] Infracrveni spektar je dobijen upotrebom Nicolet 710 FT-IR spektrometra na 2 cm<-1>. Podaci su digitalizovani na 1 cm<-1>.

Kristalni oblik polimorfa tipa β

[0108] Slika 4 prikazuje IR spektar polimorfa tipa β. Položaji pikova su kao što sledi: 3396, 3126, 2915, 2850, 1650, 1608, 1556, 1496, 1451, 1411, 1363, 1332, 1273, 1241, 1185, 1125, 1099, 1047, 1031, 1003, 977, 937, 897, 853, 834, 820, 805, 794, 777, 764, 734, 698 i 663 cm<-1>.

1

Kristalni oblik hidratnog polimorfa

[0109] Slika 8 prikazuje IR spektar hidratnog polimorfa . Položaji pikova su kao što sledi: 3396, 3342, 3129, 2914, 1637, 1610, 1563, 1496, 1456, 1411, 1368, 1311, 1290, 1271, 1244, 1192, 1185, 1155, 1152, 1123, 1100, 1048, 1030, 1008, 976, 936, 897, 853, 819, 807, 794, 776, 735, 725, 691, 685 i 662 cm<-1>.

Farmaceutske kompozicije

[0110] Farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku sadrže terapeutski efikasnu količinu polimorfa tipa β, u čistom obliku i pomešanu sa hidratnim polimorfom i/ili polimorfom tipa α i farmaceutski prihvatljivim nosačem.

[0111] Farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku sadrže terapeutski efikasnu količinu hidratnog polimorfa, u čistom obliku ili pomešanu sa polimorfima tipa β i/ili tipa α i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0112] Farmaceutske formulacije mogu pogodno biti priusutne u obliku jedinične doze i mogu biti pripremljene pomoću bilo kog od postupaka dobro poznatih u stanju tehnike farmacije. Svi postupci obuhvataju korak dovođenja aktivnog sastojka (sastojaka) u vezu sa nosačem. Uopšteno formulacije su pripremljene ujednačenim i bliskim dovođenjem u vezu aktivnog sastojka sa tečnim nosačima ili čvrstim nosačima ili oba i zatim, ako je neophodno, oblikovanjem proizvoda u željenu formulaciju.

[0113] Kompozicije suvog praha za topikalnu isporuku u pluća putem inhalacije mogu, na primer, biti prisutne u kapsulama i kertridžima od, na primer, želatina ili blisterima od, na primer, laminirane aluminijumske folije, za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru. Formulacije generalno sadrže mešavinu u prahu za inhalaciju polimorfa prema pronalasku i pogodnu bazu u prahu (supstancu nosač) kao što je laktoza ili skrob. Poželjna je upotreba laktoze.

[0114] Svaka kapsula ili kertridž može generalno da sadrži između 1 mg i 150 mg svakog terapeutski efikasnog sastojka. Alternativno, aktivni sastojak (sastojci) može biti prisutan bez ekscipijenasa.

[0115] Pakovanje formulacije može biti pogodno za isporuku jedinične doze ili više doza. U slučaju isporuke više doza, formulacija može biti prethodno izmerena ili izmerena u upotrebi. Inhalatori za suvi prah su na taj način klasifikovani u tri grupe:

(a) uređaje za jednu dozu, (b) višestruke jedinične doze i (c) višedozne uređaje.

[0116] Za inhalatore prvog tipa, pojedinačne doze su izmerene od strane proizvođača u male spremnike, koji su većinom tvrde želatinske kapsule. Kapsula mora biti uzeta iz posebne kutije ili spremnika i umetnuta u prijemni deo inahaltora. Sledeće, kapsula mora biti otvorena ili perforirana iglama ili sečivima u cilju omogućavanja da deo vazdušne struje udaha prođe kroz kapsulu za ulazak praha ili ispusti prah iz kapsule kroz ove perforacije pomoću centrifugalne sile u toku inhalacije. Posle inhalacije, ispražnjena kapsula mora ponovo biti uklonjena iz inhalatora. Većinom, rasklapanje inhalatora je neophodno za umetanje i uklanjanje kapsule, što je operacija koja može biti teška i opterećujuća za neke pacijente.

1

[0117] Drugi nedostaci vezani za upotrebu tvrdih želatinskih kapsula za prah za inhalaciju su (a) slaba zaštita od apsorbovanja vlage iz okolnog vazduha, (b) problemi sa otvaranjem ili perforacijom pošto su kapsule izložene prethodno ekstremnoj relativnoj vlažnosti, koja izaziva fragmentaciju ili urez, i (c) moguća inhalacija fragmenata kapsule. Pored toga, za određeni broj inhalatora sa kapsulama, prijavljeno je nepotpuno pražnjenje (npr. Nielsen et al, 1997).

[0118] Neki inhalatori sa kapsulama imaju skladište iz koga pojedinačne kapsule mogu biti prebačene u prijemnu komoru, gde se izvodi perforacija i pražnjenje, kao što je opisano u WO 92/03175. Drugi inhalatori sa kapsulama imaju obrtna skladišta sa komorama za kapsule koji mogu biti dovedeni u liniju sa vazdušnim vodom za pražnjenje doze (npr. WO91/02558 i GB 2242134). Takvi inhalatori sadrže tip inhalatora za višestruke jedinične doze zajedno sa blister inhalatorima, koji imaju ograničeni broj jediničnih doza u zalihama na disku ili na traci.

[0119] Blister inhalatori daju bolju zaštitu leka od vlage od inhalatora sa kapsulama. Pristup prahu je dobijen perforacijom poklopca kao i blister folije, ili ljuštenjem pokrovne folije. Kada je korišćena blister traka umesto diska, broj doza može biti povećan, ali je nepogodno za pacijenta da zameni praznu traku. Prema tome, takvi uređaji su često za jednokratnu upotrebu sa ugrađenim sistemom za dozu, uključujući tehniku korišćenu za transport trake i otvaranje blister džepova. Višedozni inhalatori ne sadrže prethodno izmerene količine formulacije praha. Sastoje se od relativno velikog spremnika i elementa za merenje doze kojim mora da rukuje pacijent. Spremnik nosi višestruke doze koje su izolovane pojedinačno iz mase praha pomoću volumetrijskog premeštanja. Postoje različiti elementi za merenje doze, uključujući rotacione membrane (Pr. EP0069715) ili diskove (Pr. GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 i EP 0674533), rotacione cilindre (Pr. EP 0166294; GB 2165159 i WO 92/09322) i rotacione frustume (Pr. WO 92/00771), od kojih svi imaju šupljine koje moraju biti napunjene prahom iz spremnika. Drugi višedozni uređaji imaju klizače za merenje (Pr. US 5201308 i WO 97/00703) ili klipove za merenje sa lokalnim ili kružnim udubljenjem za premeštanje određene zapremine praha iz spremnika u komoru za isporuku ili vazdušni vod (Pr. EP 0505321, WO 92/04068 i WO 92/04928), ili klizače za merenje kao što je Genuair® (ranije poznat kao Novolizer SD2FL), koji je opisan sledećim patentnim prijavama br: WO97/000703, WO03/000325 i WO2006/008027.

[0120] Reproducibilno merenje doze je jedno od glavnih ciljeva za višedozne inhalatorne uređaje. Formulacija praha mora da ispolji dobre i stabilne protočne osobine, zbog toga što je punjenje čaša ili šupljina za merenje doze većinom pod uticajem sile gravitacije. Za ponovo napunjene inahaltore za jednu dozi ili višestruke doze, tačnost i reproducibilnost merenja doze može biti garantovano od strane proizvođača. Višedozni inhalatori sa druge strane, mogu da sadrže mnogo veći broj doza, dok je broj rukovanja za prjaming doze generalno niži.

[0121] Kako je struja vazduha udaha kod višedoznih uređaja često pravolinijska preko šupljine za merenje doze, i kako masivni i kruti sistemi za merenje doze višedoznih inhalatora ne mogu biti mešani ovom strujom vazduha udaha, masa praha je jednostavno uhvaćena iz šupljine i dobijena je mala deaglomeracija u toku ispuštanja.

2

[0122] Posledično, neophodna su posebna sredstva za raspadanje. Međutim u praksi, ona nisu uvek deo dizajna inhalatora. Zbog visokog broja doza u višedoznim uređajima, adhezija praha na unutrašnje zidove vazdušnih vodova i sredstava za de-aglomeraciju mora biti minimizovana i/ili mora biti moguće redovno čišćenje ovih delova, bez uticaja na rezidualne doze u uređaju. Neki višedozni inhalatori imaju spremnike za lek za jednokratnu upotrebu koji mogu biti zamenjeni pošto je uzet prepisani broj doza (npr. WO 97/000703). Za takve polu-trajne višedozne inhalatore sa spremnicima za lek za jednokratnu upotrebu, zahtevi za sprečavanjem akumulacije leka su čak strožiji.

[0123] Nezavisno od primena preko inhalatora za suvi prah, kompozicije prema pronalasku mogu biti primenjivane u aerosolovima koji funkcionišu preko propelantnih gasova ili pomoću takozvanih atomizera, preko kojih rastvori farmakološki aktivnih supstanci mogu biti prskani pod visokim pritiskom tako da se dobija magla inhalabilnih čestica. Prednost ovih atomizera je ta da upotreba propelantnih gasova može biti potpuno izostavljena. Takav atomizer je Respimat® koji je opisan, na primer, u PCT patentnim prijavama br. WO 91/14468 i WO 97/12687, ovde je napravljena referenca na njihov sadržaj.

[0124] Lekovi za primenu putem inhalacije poželjno imaju kontrolisanu veličinu čestica. Optimalna veličina čestica za inhalaciju u bronhijalni sistem je obično 1-10 µm, poželjno 2-5 µm. Čestice koje imaju veličinu iznad 20 µm su generalno prevelike kada se inhaliraju tako da dospeju do malih disajnih puteva. Da bi se postigle ove veličine čestica, čestice aktivnog sastojka kao što su proizvedene mogu biti smanjene veličine pomoću konvencionalnih načina npr. putem mikronizacije. Željena frakcija može biti odvojena pomoću vazdušne klasifikacije ili prosejavanja. Poželjno, čestice će biti kristalne.

[0125] Nezavisno od primena preko inhalatora za suvi prah, kompozicije prema pronalasku takođe mogu biti primenjivane u aerosolovima koji funkcionišu preko propelantnih gasova ili pomoću takozvanih atomizera, preko kojih rastvori farmakološki aktivnih supstanci mogu biti prskani pod visokim pritiskom tako da se dobija magla inahalabilnih čestica. Takvi atomizeri su opisani, na primer, u WO 91/14468 i WO 97/12687.

[0126] Postizanje reproducibilnosti visoke doze sa mikronizovanih prahom je teško zbog njegove slabe protočnosti i ekstremne tendencije ka aglomeraciji. Da bi se poboljšala efikasnost kompozicija suvog praha, čestice bi trebalo da su velike dok su inhalatoru, ali male kada se ispuštaju u respiratorni trakt. Na taj način, generalno se koristi ekscipijens kao što je laktoza ili glukoza. Veličina čestica ekscipijensa će obično biti mnogo veća od inhaliranog leka unutar predmetnog pronalaska. Kada je ekscipijens laktoza tipično će biti prisutan kao mlevena laktoza, poželjno kristalni alfa laktoza hemihidrat. Kompozicije aerosola pod pritiskom će generalno biti punjene u kanistere podešene sa ventilom, naročito mernim ventilom. Kanisteri mogu izborno biti obloženi plastičnim materijalom npr. fluorougljovodoničnim polimerom kao što je opisan u WO96/32150. Kanisteri će biti smešteni u aktuator prilagođen za bukalnu isporuku.

[0127] Kompozicije prema pronalasku mogu izborno da sadrže terapeutski efikasnu količinu jednog ili više drugih terapeutskih sredstava koja su poznata kao korisna u lečenju respiratornih poremećaja, kao što su inhibitori PDE4, kortikosteroidi i/ili antiholinergici.

[0128] Količina svakog aktivnog sredstva koja je potrebna da se postigne terapeutski efekat će, naravno, varirati sa određenim aktvinim sredstvom, putem primene, subjektom koji se leči, i određenim poremećajem i bolešću koja se leči.

[0129] Aktivni sastojci mogu biti primenjivani od 1 do 6 puta na dan, dovoljno da se ispolji željena aktivnost. Poželjno, aktivni sastojci se primenjuju jednom ili dva puta na dan, najpoželjnije jednom na dan.

[0130] Primeri pogodnih inhibitora PDE4 koji mogu biti kombinovani sa β2-agonistima su benafentrin dimaleat, etazolat, denbufilin, rolipram, cipamfilin, zardaverin, arofilin, filaminast, tipelukast, tofimilast, piklamilast, tolafentrin, mezopram, drotaverin hidrohlorid, lirimilast, roflumilast, cilomilast, oglemilast, apremilast, tetomilast, revamilast, ronomilast, (R)-(+)-4-[2-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-feniletil]piridin (CDP-840), N-(3,5-Dihloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1H-indol-3-il]-2-oksoacetamid (GSK-842470), 9-(2-Fluorobenzil)-N6-metil-2-(trifluorometil)adenin (NCS-613), N-(3,5-Dihloro-4-piridinil)-8-metoksihinolin-5-karboksamid (D-4418), 3-[3-(Ciklopentiloksi)-4-metoksibenzil]-6-(etilamino)-8-izopropil-3H-purin hidrohlorid (V-11294A), 6-[3-(N,N-Dimetilkarbamoil)-fenilsulfonil]-4-(3-metoksifenilamino)-8-metilhinolin-3-karboksamid hidrohlorid (GSK-256066), 4-[6,7-Dietoksi-2,3-bis(hidroksimetil)naftalen-1-il]-1-(2-metoksietil)piridin-2(1H)-on (T-440), (-)-trans-2-[3’-[3-(N-Ciklopropilkarbamoil)-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-1-il]-3-fluorobifenil-4-il]ciklopropankarboksilna kiselina, MK-0873, CDC-801, GSK-356278, TA-7906, CP-80633, RPL-554, NIK-616, GPD-1116, D4396, UK-500001, BLX-914, 2-karbometoksi-4-cijano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-diflurorometoksifenil)cikloheksan-1-on, cis [4-cijano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-1-ol, 5(S)-[3-(Ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-3(S)-(3-metilbenzil)piperidin-2-on (IPL-455903), ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) i jedinjenja za koja je tražena zaštita u PCT patentnim prijavama broj WO 03/097613, WO 2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693, WO 2005/123692 i WO 2010/069504.

[0131] Primeri pogodnih kortikosteroida i glukokortikoida koji mogu biti kombinovani sa β2-agonistima su prednizolon, metilprednizolon, deksametazon, deksametazon acetat, deksametazon cipecilat, naflokort, deflazakort, halopredon acetat, budezonid, beklometazon dipropionat, hidrokortizon, triamcinolon acetonid, fluocinolon acetonid, fluocinonid, klokortolon pivalat, metilprednizolon aceponat, deksametaon palmitoat, tipredan, hidrokortizon aceponat, prednikarbat, alklometazon dipropionat, halometazon, metilprednizolon suleptanat, mometazon, mometazon furoat, rimeksolon, prednizolon farnezilat, ciklezonid, butiksokort propionat, RS-85095, CGP-13774, GW-250495, deltakortizon, NO-Prednizolon, NO-Budezonid, etiprednol dikloacetat, QAE-397, 7beta-OH-EPIA, RPR-106541, deprodon propionat, flutikazon, flutikazon propionat, flutikazon furoat, halobetazol propionat, loteprednol etabonat, betametazon butirat propionat, flunizolid, prednizon, deksametazon natrijum fosfat, triamcinolon, betametazon 17-valerat, betametazon, betametazon dipropionat, 21-hloro-11beta-hidroksi-17alfa-[2-(metilsulfanil)acetoksi]-4-pregnen-3,20-dion, des-izobutirilciklezonid, hidrokortizon acetat, hidrokortizon natrijum sukcinat, prednizolon natrijum fosfat i hidrokortizon probutat, prednizolon natrijum metasulfobenzoat i klobetazol propionat.

[0132] Primeri pogodnih M3 antagonista (antiholinergika) koji mogu biti kombinovani sa β2-agonistima su soli tiotropijuma, soli oksitropijuma, soli flutropijuma, soli ipratropijuma, soli glikopironijuma, soli trospijuma, zamifenacin, revatropat, espatropat, darotropijum bromid, CI-923, NPC-14695, BEA-2108, soli 3-[2-hidroksi-2,2-bis(2-tienil)acetoksi]-1-(3-fenoksipropil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktana (naročito soli aklidinijuma, poželjnije aklidinijum bromid), soli 1-(2-feniletil)-3-(9H-ksanten-9-ilkarboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktana, endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il estar soli 2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-3-karboksilne kiseline (DAU-5884), 3-(4-Benzilpiperazin-1-il)-1-ciklobutil-1-hidroksi-1-fenilpropan-2-on (NPC-14695), N-[1-(6-Aminopiridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2(R)-[3,3-difluoro-1(R)-ciklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamid (J-104135), 2(R)-Ciklopentil-2-hidroksi-N-[1-[4(S)-metilheksil]piperidin-4-il]-2-fenil-acetamid (J-106366), 2(R)-Ciklopentil-2-hidroksi-N-[1-(4-metil-3-pentenyl)-4-piperidinil]-2-fenilacetamid (J-104129), 1-[4-(2-Aminoetil)piperidin-1-il]-2(R)-[3,3-difluorociklopent-1(R)-il]-2-hidroksi-2-feniletan-1-on (Banyu-280634), N-[N-[2-[N-[1-(Cikloheksilmetil)piperidin-3(R)-ilmetil]karbamoil]etil]karbamoilmetil]-3,3,3-trifenilpropionamid (Banyu CPTP), 4-(3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il)-2-butinil estar 2(R)-Ciklopentil-2-hidroksi-2-fenilsirćetne kiseline (Ranbaxy 364057), 3(R)-[4,4-Bis(4-fluorofenil)-2-oksoimidazolidin-1-il]-1-metil-1-[2-okso-2-(3-tienil)etil]pirolidinijum jodid, N-[1-(3-Hidroksibenzil)-1-metilpiperidinijum-3(S)-il]-N-[N-[4-(izopropoksikarbonil)fenil]karbamoil]-L-tirozinamid trifluoroacetat, UCB-101333, Merck-ov OrM3, 7-endo-(2-hidroksi-2,2-difenilacetoksi)-9,9-dimetil-3-oksa-9-azoniatriciklo[3.3.1.0(2,4)]-nonan soli, 3(R)-[4,4-Bis(4-fluorofenil)-2-oksoimidazolidin-1-il]-1-metil-1-(2-feniletil)pirolidinijum jodid, trans-4-[2-[Hidroksi-2,2-(ditien-2-il)acetoksi]-1-metil-1-(2-fenoksietil)piperidinijum bromid iz Novartis-a (412682), 7-(2,2-difenilpropioniloksi)-7,9,9-trimetil-3-oksa-9-azoniatriciklo[3.3.1.0*2,4*]nonan soli, estarske soli 7-hidroksi-7,9,9-trimetil-3-oksa-9-azoniatriciklo[3.3.1.0*2,4*]nonan 9-metil-9H-fluoren-9-karboksilne kiseline, pri čemu su svi oni izborno u obliku njihovih racemata, njihovih enantiomera, njihovih diastereomera i njihovih smeša, i izborno u obliku njihovih farmakološki kompatibilnih kiselih adicionih soli. Među solima su poželjni hloridi, bromidi, jodidi i metansulfonati.

[0133] Naročito poželjna farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži polimorfni kristalni oblik kao što je definisan u prethodnom tekstu i terapeutski efikasnu količinu jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od mometazon furoata, ciklezonida, budezonida, flutikazon propionata, flutikazon furoata, soli tiotropijum, soli glikopironijuma, soli 3-[2-Hidroksi-2,2-bis(2-tienil)acetoksi]-1-(3-fenoksipropil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktana (naročito soli aklidinijuma, poželjno aklidinijum bromid), soli 1-(2-Feniletil)-3-(9H-ksanten-9-ilkarboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktana, roliprama, roflumilasta, cilomilasta i jedinjenja za koja je tražena zaštita u PCT patentnim prijavama broj WO03/097613, WO2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 i WO 2005/123692

[0134] Na taj način, u jednom aspektu pronalaska, kompozicija sadrži kortikosteroid i kristalni tip β i/ili hidratni polimorf. Naročito poželjno kortikosteroidi su oni izabrani iz grupe koja se sastoji od mometazon furoata, ciklezonida, budezonida, flutikazon furoata i flutikazon propionata.

2

[0135] U sledećem aspektu pronalaska, kompozicija sadrži antiholinergičko sredstvo i kristalni tip β i/ili hidratni polimorf. Naročito poželjna antiholinergička sredstva su ona izabrana iz grupe koja se sastoji od soli tiotropijuma, soli glikopironijuma, soli 3-[2-Hidroksi-2,2-bis(2-tienil)acetoksi]-1-(3-fenoksipropil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]-oktana i soli 1-(2-Feniletil)-3-(9H-ksanten-9-ilkarboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]-oktana. Kompozicija može dalje da sadrži kortikosteroid izabran iz grupe koja se sastoji od mometazon furoata, ciklezonida, budezonida, flutikazon furoata i flutikazon propionata.

[0136] U sledećem aspektu pronalaska, kompozicija sadrži inhibitor PDE4 i kristalni polimorf tipa β i/ili hidratni polimorf. Naročito poželjni inhibitori PDE4 su oni izabrani iz grupe koja se sastoji od roliprama, roflumilasta, cilomilasta i jedinjenja za koja je tražena zaštita u PCT patentnim prijavama broj WO03/097613, WO2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 i WO 2005/123692. Kompozicija može dalje da sadrži kortikosteroid izabran iz grupe koja se sastoji od mometazon furoata, ciklezonida, budezonida, flutikazon furoata i flutikazon propionata. Pored soli prema pronalasku i inhibitora PDE4, kompozicija može dalje da sadrži antiholinergičko sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od soli tiotropijuma, soli glikopironijuma, soli 3-[2-Hidroksi-2,2-bis(2-tienil)acetoksi]-1-(3-fenoksipropil)-1-azoniabiciklo[2.2.2] oktana i soli 1-(2-Feniletil)-3-(9H-ksanten-9-ilkarboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2] oktana.

[0137] U naročito poželjnom primeru izvođenja prema predmetnom pronalasku, kompozicija sadrži kristalni polimorf tipa β i/ili hidratni polimorf i terapeutski efikasnu količinu soli 3-[2-hidroksi-2,2-bis(2-tienil)acetoksi]-1-(3-fenoksipropil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktana. Izborno, kompozicija dalje sadrži kortikosteroid i/ili inhibitor PDE4.

[0138] U sledećem naročito poželjnom primeru izvođenja prema predmetnom pronalasku, kompozicija sadrži kristalni tip β i/ili hidratni polimorf i terapeutski efikasnu količinu mometazon furoata. Izborno, kompozicija dalje sadrži antiholinergik i/ili inhibitor PDE4.

[0139] U sledećem primeru izvođenja, kompozicija sadrži kristalni tip β i/ili hidratni polimorf, kortikosteroid, antiholinergičko sredstvo i inhibitor PDE4.

[0140] Kristalne polimorfne soli prema predmetnom pronalasku i kombinacije prema pronalasku mogu biti korišćeni u lečenju respiratornih bolesti, gde se očekuje da upotreba bronhodilatatornih sredstava ima koristan efekat, na primer astme, akutnog ili hroničnog bronhitisa, emfizema, ili hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD).

[0141] Aktivne kristalne polimorfne soli u kombinaciji, tj. β2-agonist prema pronalasku i inhibitori PDE4, kortikosteroidi ili glukokortikoidi i/ili antiholinergici se mogu primenjivati zajedno u istoj farmaceutskoj kompoziciji ili u različitim kompozicijama namenjenim za posebnu, simultanu, istovremenu ili uzastopnu primenu istim ili različitim putem.

[0142] Razmatrano je da bi sva aktivna sredstva bila primenjivana u isto vreme, ili veoma blisko u vremenu. Alternativno, jedno ili dva aktivna sredstva bi mogla biti uzeta ujutru i drugo (druga) kasnije u toku dana. Ili u drugom scenariju, jedno ili dva aktivna sredstva bi mogla biti uzeta dva puta na dan drugo (druga) jednom na dan, bilo istovremeno kao jedno od doziranja dva puta na dan ili odvojeno.

Poželjno najmanje dva, i poželjnije sva, aktivna sredstva bi bila uzeta zajedno u isto vreme. Poželjno, najmanje dva, i poželjnije sva aktivna sredstva bila bi primenjena kao smeša.

[0143] Kompozicije aktivne supstance prema pronalasku su poželjno primenjene u obliku kompozicija za inhalaciju isporučenu uz pomoć inhalatora, naročito inhalatora za suvi prah; međutim, bilo koji oblik topikalne, parenteralne ili oralne primene je moguć. Ovde, primena inhalacionih kompozicija predstavlja poželjan oblik primene, naročito u terapiji opstruktivnih bolesti pluća ili za lečenje astme.

[0144] Dodatni pogodni nosači za formulacije aktivnih soli prema predmetnom pronalasku mogu se naći u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000. Sledeći neograničavajući primeri ilustruju reprezentativne farmaceutske kompozicije prema pronalasku.

Primer formulacije 1 (želatinski kertridž za inhalaciju)

[0145]

Primer formulacije 2 (Formulacija za inhalaciju sa DPI)

[0146]

Primer formulacije 3 (Formulacija za inhalaciju sa DPI)

[0147]

Primer formulacije 4 (Formulacija za inhalaciju sa DPI)

[0148]

2

Primer formulacije 5 (Formulacija za inhalaciju sa DPI)

[0149]

Primer formulacije 6 (formulacija za MDI)

[0150]

2

Claims (14)

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kristalni polimorf 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1(R)-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-on heminapadizilata i farmaceutski prihvatljiv nosač, pri čemu kristalni polimorf je hidratni polimorf i hidratni polimorf ima:

a) obrazac rentgenske difrakcije praha (XRPD) sa pikovima na 13.3, 16.1 i 19.2 stepeni 2θ (± 0.1 stepeni 2θ); i/ili

b) trag diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) koji prikazuje prvu endotermu u opsegu 75-120°C (± 5°C) i drugu endotermu sa početkom na 190°C (± 1°C).

2. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što se hidratni polimorf može dobiti pomoću:

a) dodavanja rastvora tetrahidrata naftalen-1,5-disulfonske kiseline u metanolu/sirćetnoj kiselini (1:1) u rastvor 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1(R)-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-ona u metanolu/sirćetnoj kiselini (1:1),

b) mešanja reakcione smeše na refluksu u trajanju od 30 minuta i ostavljanje reakcione smeše da se hladi do 20-25°C, zatim mešanja na sobnoj temperaturi, poželjno 20-25°C, u trajanju od 20 časova,

c) izolacije, filtracije i ispiranja metanolom i sušenja, poželjno u vakuumu, na 50°C.

3. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time što obrazac rentgenske difrakcije praha (XRPD) hidratnog polimorfa dodatno ima jedan ili više pikova na 9.9, 11.5, 12.7, 14.4, 15.2, 16.7, 19.6, 20.2, 21.9, 22.7, 23.1, 24.2, 25.6, 27.0, 27.6, 28.9, 30.5, 31.7, 33.4 i 37.0 stepeni 2θ (± 0.1 stepeni 2θ), poželjno time što obrazac rentgenske difrakcije praha (XRPD) hidratnog polimorfa ima pikove na 9.9, 11.5, 12.7, 13.3, 14.4, 15.2, 16.1, 16.7, 19.2, 19.6, 20.2, 21.9, 22.7, 23.1, 24.2, 25.6, 27.0, 27.6, 28.9, 30.5, 31.7, 33.4 i 37.0 stepeni 2θ (± 0.1 stepeni 2θ).

4. Kristalni polimorf 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1(R) hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-on heminapadizilata, koji je polimorf tipa β koji se može dobiti pomoću sušenja hidratnog polimorfa kao što je definisan u patentnom zahtevu 1, pri čemu polimorf tipa β ima:

a) obrazac rentgenske difrakcije praha (XRPD) sa pikom na 19.1 stepeni 2θ (± 0.1 stepeni 2θ); i/ili

b) trag diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) koji pokazuje endotermu sa početkom na 190°C (± 1°C).

2

5. Kristalni polimorf prema patentnom zahtevu 4, naznačen time što se polimorf tipa β može dobiti sušenjem hidratnog polimorfa kao što je definisan u patentnom zahtevu 1 na 105°C u trajanju od 20 časova, poželjno u vakuumu.

6. Kristalni polimorf prema patentnom zahtevu 4 ili 5, naznačen time što obrazac rentgenske difrakcije praha (XRPD) polimorfa tipa β dodatno ima jedan ili više pikova na 10.0, 11.6, 12.7, 13.5, 14.5, 16.1, 19.7, 20.3, 22.0, 22.8, 23.8, 24.2.25.8, 27.1, 27.7, 29.2 i 39.4 stepeni 2θ (± 0.1 stepeni 2θ), poželjno time što obrazac rentgenske difrakcije praha (XRPD) polimorfa tipa β ima pikove na 10.0, 11.6, 12.7, 13.5, 14.5, 16.1, 19.1, 19.7, 20.3, 22.0, 22.8, 23.8, 24.2. 25.8, 27.1, 27.7, 29.2 i 39.4 stepeni 2θ (± 0.1 stepeni 2θ).

7. Kristalni polimorf tipa β 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1(R)-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-on heminapadizilata, koji ima:

a) obrazac rentgenske difrakcije praha (XRPD) sa pikovima na 19.1, 19.7 i 22.8 stepeni 2θ (± 0.1 stepeni 2θ); i

b) trag diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) koji pokazuje prvu endotermu sa početkom na 190°C (± 1°C), i koji poželjno ima:

a) obrazac rentgenske difrakcije praha (XRPD) kao što je definisan u patentnom zahtevu 6.

8. Kristalni polimorf prema bilo kom od patentnih zahteva 4 do 7 koji je polimorf tipa β i koji je izolovan u čistom obliku ili je pomešan sa polimorfom izabranim od hidratnog polimorfa kao što je definisan u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 i polimorf tipa α.

9. Farmaceutska kompozicija kristalnog polimorfa tipa β kao što je definisan u bilo kom od patentnih zahteva 4 do 7 i farmaceutski prihvatljiv nosač.

10. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 i 9, naznačena time što je farmaceutska kompozicija formulisana za primenu putem inhalacije, poželjno time što kompozicija sadrži manje od 0.1 tež.% aditiva za poboljšanje frakcije finih čestica (FPF).

11. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, 9 i 10, naznačena time što kompozicija dalje sadrži terapeutski efikasnu količinu jednog ili više drugih terapeutskih sredstava.

12. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 11 naznačena time što drugo terapeutsko sredstvo je kortikosteroid, antiholinergičko sredstvo i/ili inhibitor PDE4, poželjni time što:

(a) drugo terapeutsko sredstvo je kortikosteroid izabran iz grupe koja se sastoji od prednizolona, metilprednizolona, deksametazona, deksametazon acetata, deksametazon cipecilata, naflokorta, deflazakorta, halopredon acetata, budezonida, beklometazon dipropionata, hidrokortizona, triamcinolon acetonida, fluocinolon acetonida, fluocinonida, klokortolon pivalata, metilprednizolon aceponata, deksametazon palmitoata, tipredana, hidrokortizon aceponata, prednikarbata, alklometazon dipropionata, halometazona, metilprednizolon suleptanata, mometazona, mometazon furoata, rimeksolona, prednizolon farnezilata, ciklezonida, butiksokort propionata, deltakortizona, NO-prednizolona, NO-budezonida, etiprednol dikloacetata, deprodon propionata, flutikazona, flutikazon propionata, flutikazon furoata, halobetazol propionata, loteprednol etabonata, betametazon butirat propionata, flunizolida, prednizona, deksametazon natrijum fosfata, triamcinolona, betametazon 17-valerata, betametazona, betametazon dipropionata, 21-hloro-11betahidroksi-17alfa-[2-(metilsulfanil)acetoksi]-4-pregnen-3,20-diona, desizobutirilciklezonida, hidrokortizon acetata, hidrokortizon natrijum sukcinata, prednizolon natrijum fosfata i hidrokortizon probutata, prednizolon natrijum metasulfobenzoata i klobetazol propionata; ili

(b) drugo terapeutsko sredstvo je antiholinergičko sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od soli tiotropijuma, soli oksitropijuma, soli flutropijuma, soli ipratropijuma, soli glikopironijuma, soli trospijuma, zamifenacina, revatropata, espatropata, darotropijum bromida, soli 3-[2-Hidroksi-2,2-bis(2-tienil)acetoksi]-1-(3-fenoksipropil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktana (naročito soli aklidinijuma, poželjnije aklidinijum bromida), soli 1-(2-Feniletil)-3-(9H-ksanten-9-ilkarboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktana, endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il estar soli 2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-3-karboksilne kiseline (DAU-5884), 3-(4-Benzilpiperazin-1-il)-1-ciklobutil-1-hidroksi-1-fenilpropan-2-ona (NPC-14695), N-[1-(6-Aminopiridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2(R)-[3,3-difluoro-1(R)-ciklopentil]-2-hidroksi-2-fenilacetamida (J-104135), 2(R)-Ciklopentil-2-hidroksi-N-[1-[4(S)-metilheksil]piperidin-4-il]-2-fenil-acetamida (J-106366), 2(R)-Ciklopentil-2-hidroksi-N-[1-(4-metil-3-pentenil)-4-piperidinil]-2-fenilacetamida (J-104129), 1-[4-(2-Aminoetil)piperidin-1-il]-2(R)-[3,3-difluorociklopent-1(R)-il]-2-hidroksi-2-feniletan-1-ona (Banyu-280634), N-[N-[2-[N-[1-(Cikloheksilmetil)piperidin-3(R)-ilmetil]karbamoil]etil]karbamoilmetil]-3,3,3-trifenilpropionamida (Banyu CPTP), 4-(3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il)-2-butinil estra 2(R)-Ciklopentil-2-hidroksi-2-fenilsirćetne kiseline (Ranbaxy 364057), 3(R)-[4,4-Bis(4-fluorofenil)-2-oksoimidazolidin-1-il]-1-metil-1-[2-okso-2-(3-tienil)etil]pirolidinijum jodida, N-[1-(3-Hidroksibenzil)-1-metilpiperidinijum-3(S)-il]-N-[N-[4-(izopropoksi-karbonil)fenil]karbamoil]-L-tirozinamid trifluoroacetata, soli 7-endo-(2-hidroksi-2,2-difenilacetoksi)-9,9-dimetil-3-oksa-9-azoniatriciklo[3.3.1.0(2,4)]-nonana, 3(R)-[4,4-Bis(4-fluorofenil)-2-oksoimidazolidin-1-il]-1-metil-1-(2-fenil-etil)pirolidinijum jodida, trans-4-[2-[Hidroksi-2,2-(ditien-2-il)acetoksi]-1-metil-1-(2-fenoksietil)piperidinijum bromida iz Novartis-a (412682), soli 7-(2,2-difenilpropioniloksi)-7,9,9-trimetil-3-oksa-9-azoniatriciklo[3.3.1.0*2,4*]nonana, estarskih soli 7-hidroksi-7,9,9-trimetil-3-oksa-9-azoniatriciklo[3.3.1.0*2,4*]nonan 9-metil-9H-fluoren-9-karboksilne kiseline, pri čemu su svi oni

2

izborno u obliku njihovih racemata, njihovih enantiomera, njihovih diastereomera i njihovih smeša, i izborno u obliku njihovih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli; ili

(c) drugo terapeutsko sredstvo je inhibitor PDE4 izabran iz grupe koja se sastoji od benafentrin dimaleata, etazolata, denbufilina, roliprama, cipamfilina, zardaverina, arofilina, filaminasta, tipelukasta, tofimilasta, piklamilasta, tolafentrina, mezoprama, drotaverin hidrohlorida, lirimilasta, roflumilasta, cilomilasta, oglemilasta, apremilasta, tetomilasta, revamilasta, ronomilasta, (R)-(+)-4-[2-(3-Ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-feniletil]piridina (CDP-840), N-(3,5-Dihloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1H-indol-3-il]-2-oksoacetamida (GSK-842470), 9-(2-Fluorobenzil)-N6-metil-2-(trifluorometil)adenina (NCS-613), N-(3,5-Dihloro-4-piridinil)-8-metoksihinolin-5-karboksamida (D-4418), 3-[3-(Ciklopentiloksi)-4-metoksibenzil]-6-(etilamino)-8-izo-propil-3H-purin hidrohlorida (V-11294A), 6-[3-(N,N-Dimetilkarbamoil)-fenil-sulfonyl]-4-(3-metoksifenilamino)-8-metilhinolin-3-karboksamid hidrohlorida (GSK-256066), 4-[6,7-Dietoksi-2,3-bis(hidroksimetil)naftalen-1-il]-1-(2-metoksi-etil)piridin-2(1H)-ona (T-440), (-)-trans-2-[3’-[3-(N-Ciklopropilkarbamoil)-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-1-il]-3-fluorobifenil-4-il]ciklopropankarboksilne kiseline, 2-karbometoksi-4-cijano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-diflurorometoksifenil)cikloheksan1-ona, cis[4-cijano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-1-ola i 5(S)-[3-(Ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-3(S)-(3-metilbenzil)piperidin-2-ona (IPL-455903); ili

(d) drugo terapeutsko sredstvo je izabrano iz grupe koja se sastoji od mometazon furoata, ciklezonida, budezonida, flutikazon propionata, flutikazon furoata, soli tiotropijuma, soli glikopirolijuma, soli 3-[2-Hidroksi-2,2-bis(2-tienil)acetoksi]-1-(3-fenoksipropil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktana, soli 1-(2-Feniletil)-3-(9H-ksanten-9-ilkarboniloksi)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktana, roliprama, roflumilasta i cilomilasta.

13. Kombinacija koja sadrži kristalni polimorf kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7 i jedno ili više drugih terapeutskih sredstava kao što su definisana u patentnom zahtevu 11 ili patentnom zahtevu 12.

14. Kristalni polimorf kao što je definisan u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, ili farmaceutska kompozicija kao što je definisana u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 i 9 do 12, za upotrebu u lečenju astme ili hronične opstruktivne bolesti pluća.