RS56823B1 - Modulatori nukleusnog transporta koji sadrže hidrazid i njihove upotrebe - Google Patents

Modulatori nukleusnog transporta koji sadrže hidrazid i njihove upotrebe

Info

Publication number
RS56823B1
RS56823B1 RS20171350A RSP20171350A RS56823B1 RS 56823 B1 RS56823 B1 RS 56823B1 RS 20171350 A RS20171350 A RS 20171350A RS P20171350 A RSP20171350 A RS P20171350A RS 56823 B1 RS56823 B1 RS 56823B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
formula
nitrogen
independently selected
halogen
Prior art date
Application number
RS20171350A
Other languages
English (en)
Inventor
Vincent P Sandanayaka
Sharon Shacham
Dilara Mccauley
Sharon Shechter
Original Assignee
Karyopharm Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Karyopharm Therapeutics Inc filed Critical Karyopharm Therapeutics Inc
Publication of RS56823B1 publication Critical patent/RS56823B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Opis
STANJE TEHNIKE
[0001] Ćelije većine humanih čvrstih i hematoloških maligniteta pokazuju u ćelijama abnormalnu lokalizaciju raznih onkogenih proteina, proteina supresije tumora i regulatora ćelijskog ciklusa (Cronshaw et al. 2004, Falini et al 2006). Na primer, neke mutacije p53 dovode do lokalizacije u citoplazmi umesto u jezgru. Rezultat toga je gubitak normalne regulacije rasta, uprkos netaknutoj funkciji supresora tumora. Kod drugih tumora, divlji tip p53 se izdvaja u citolazmi ili se brzo razgradi, što ponovo dovodi do gubitka njegove funkcije kao supresora. Obnavljanje odgovarajuće lokalizacije funkcionalnog proteina p53 na jezgru može da učini normalnim neka svojstva ćelija neoplazma (Cai et al. 2008; Hoshino et al. 2008; Lain et al. 1999a; Lain et al. 1999b; Smart et al. 1999), može da obnovi osetljivost ćelija kancera prema agensima koji oštećuju DNK (Cai et al.2008), i može da dodvode do regresije nastalih tumora (Sharpless & DePinho 2007, Xue et al. 2007). Sličini podaci su dobijeni za druge proteine, supresore tumora, kao što su forkhead (Turner i Sullivan 2008) i c-Abl (Vignari i Wang 2001). Pored toga, abnormalna lokalizacija nekoliko supresora tumora i proteina, koji regulišu rast, može biti uključena u patogenezu autoimunih bolesti (Davis 2007, Nakahara 2009). Inhibicija CRM1 može pružiti naročito interesantnu korist u sindromima porodičnog kancera (npr., Li-Fraumeni sindrom, usled gubitka jedne alele p53, sindromi BRCA1 ili 2 kancera), gde specifični proteini supresora tumora TSP (od engleski, tumor suppressor protein) nedostaju ili su disfunkcionalni, i gde povećanje sadržaja TSP sistemskim (ili lokalnim) ordiniranjem inhibitora CRM1, može pomoći obnavljanju normalne funkcije supresije tumora.
[0002] Specifični proteini i RNK se transportuju u- ili iz-jezgra pomoću specijalizovanih transportnih molekula, koji su klasifikovani kao importini, ako transportuju molekule u jezgro, a eksportini, ako transportuju molekule iz jezgra (Terry et al. 2007; Sorokin et al. 2007). Proteini koji se transportuju u- ili iz-jezgra sadrže sekvencije NLS (od engleski, nuclear import/localization sequence) ili NES (od engleski, nuclear export sequencese), koje im omogućavaju interakciju sa relevantnm transporterima. Glavni eksportin je održavač hromozomalnog regiona 1 (engleski, Chromosomal Region Maintenance 1, ili skraćeno, Crm1 ili CRM1), koji se takođe naziva eksportin-1 ili Xpo1.
[0003] Objavljena je prevelika ekspresija Crm1 kod nekoliko tumora, uključujući humani kancer jajnika (Noske et al. 2008), kancer cerviksa (van der Watt et al.
2009), kancer pankreasa (Huang et al.2009), hepatocelularni karcionom (Pascale et al. 2005) i osteosarkom (Yao et al. 2009), a nezavisno je povezana sa lošom kliničkom prognozom ishoda ovih vrsta tumora.
[0004] Inhibicija Crm1 blokira izlazak iz jezgra proteina supresora tumora i/ili rast regulatora, kao što su p53, c-Abl, p21, p27, pRB, BRCA1, IkB, ICp27, E2F4, KLF5, YAP1, ZAP, KLF5, HDAC4, HDAC5 ili proteina forkhead (npr., FOX03a), a povezana je sa ekspresijom gena, proliferacijom ćelija, angiogenezom i epigenetikom. Pokazano je da inhibitori Crm1 izazivaju apoptozu u ćelijama kancera, čak i u prisutvu aktiviranja onkogenih signala ili signala stimulisanja rasta, uz poštedu normalnih (netransformisanih) ćelija. U većini ispitivanja inhibicije Crm1 korišten je Leptomicin (LMB), prirodni proizvod inibitora Crm1. Sam LMB je veoma toksičan za ćelije neoplazma, ali je slabo tolerantan prema naznačenoj gastrointetsinalnoj toksičnosti animalnih (Roberts et al. 1986) i humanih bića (Newlands et al. 1996). Derivatizacija LMB, da bi se poboljšala njegova lekovita svojstva, je dovela do jedinjenja koja zadržavaju antitumornu aktivnost, a tolerantnija su u modelima animalnih tumora (Yang et al. 2007, Yang et al. 2008, Mutka et al. 2009). Prema tome, inhibitori eksporta u-jezgro mogli bi da imaju benefitne efekte kod neoplazmi i drugih proliferativnih poremećaja.
[0005] Pored proteina supresora tumora, Crm1 takođe eksportuje nekoliko ključnih proteina koji su uključeni u mnoge inflamatorne procese. To su IkB, NF-kB, Cox-2, RXRα, Commd1, HIF1, HMGB1, FOXO, FOXP i drugi. Faktor jezgra familije transkripcionih aktivatora kapa B (NF-kB/rel), poznat po otkriću da izaziva ekspresiju imunoglobulina kapa gena, reguliše ekspresiju mRNK, raznih gena uključenih u inflamaciju, proliferaciju, imunitet i preživljavanje ćelija. Pod bazičnim uslovima, inhibitor proteina NF-kB, nazvan IkB, vezuje se za NF-kB u jezgru, a ovaj kompleks IkB-NF-kB čini neaktivnom transkripcionu funkciju NF-kB. Kao odgovor na inflamatorni stimulans, IkB disocira iz kompleksa IkB-NF-kB, koji oslobađa NF-kB i demaskira ili ne-maskira njegovu potencijalnu transkripcionu aktivnost. Mnogi signali, koji aktiviraju NF-kB, čine to tako što IkB cilja proteolizu (fosforilovanje IkB čini ga nezaobilazno "obeleženim", a zatim za proteolizu). Kompleks jezgra IkBa-NF-kB može da se eksportuje u citoplazmu pomoću Crm1, gde disocira, a NF-kB se može ponovo aktivirati. Nezaobilazni IkB može takođe da disocira iz kompleksa NF-kB, obnavljajući transkripcionu aktivnost NF-kB. Inhibicija Crm1, izaziva eksport u humane neutrofile i makrofage kao ćelije (U937), pomoću LMB, i ne samo da dovodi do akumulacije transkripciono neaktivnnog kompleksa jezgra IkBa-NF-kB, nego takođe sprečava inicijalnu aktivaciju NF-kB, čak i nakon stimulacije ćelija (Ghosh 2008, Huang 2000). U jednom drugom ispitivanju, tretman sa LMB inhibira vezivanje DNK, izazvano sa IL-1β (prvi korak u transkripcionoj aktivaciji NF-kB), ekspresiju IL-8 i međućelijsku ekspresiju adhezionih molekula u pulmonarnim mikrovaskularnim endotelijalnim ćelijama (Walsh 2008). COMMD1 predstavlja sledeći inhibitor jezgra i za NF-kB i za inducibilni faktor ekspresije 1 (HIF1) transkripcione aktivnosti. Blokiranje eksporta iz jezgra COMMD1, preko inhibiranja Crm1, dovodi do povećane inhibicije transkripcione aktivnosti, pomoću NF-kB i HIF1 (Muller 2009).
[0006] Crm1 takođe posreduje u transportu retinoidnog X receptora α (RXRα). RXRα se obilno ekspresuje u jetri i igra centralnu ulogu u regulisanju žučne kiseline, holesterola, masne kiseline, steroida i ksenobiotičkog metabolizma i homeostaze. Prilikom inflamacije jetre, sadržaji RXRα u jezgru su značajno smanjeni, uglavnom usled eksporta iz jezgra RXRα, pomoću Crm1 posredovanog sa inflamacijom. LMB je u stanju da spreči, uz pomoć IL-1β, porast sadržaja RXRα u citoplazmi, u ćelijama izvedenim iz humane jetre (Zimmerman 2006).
[0007] Uloga eksporta iz jezgra, posredovana sa Crm1, u signalizaciji NF-kB, HIF-1 i RXRα, ukazuje da blokiranje eksporta iz jezgra može biti potencijalno od koristi u mnogim inflamatornim procesima, u brojnim tkivima i organima, uključujući vaskulaturu (vaskulitis, arteritis, reumatična polimijalgija, ateroskleroza), i dermatološke (videti u nastavku), reumatološke (reumatoidni i srodni artritis, psorijatični artritis, spondiloartropatije, kristalne artropatije, sistemski lupus eritematozus, razne bolesti vezivnog tkiva, sindrome miozitisa, dermatomiozitis, inkluzioni telesni miozitis, nediferencirane bolesti veznog tkiva, Sjogren-ov sindrom, skleroderma i preklapajući sindromi, itd.).
[0008] Inhibicija CRM1 utiče na ekspresiju gena preko inhibiranja/aktiviranja niza faktora transkripcije, kao što su ICp27, E2F4, KLF5, YAP1 i ZAP.
[0009] Inhibicija Crm1 ima potencijalne terapeutske efekte kod mnogih dermatoloških sindroma, uključujući inflamatorne dermatoze (atopični, alergijski dermatitis, hemijski dermatitis, psorijaza), izgorelost na suncu (ultravioletno (UV) oštećenje) i infekcije. Inhibicija CRM1, najbolje je ispitana sa LMB, pokazuje minimalne efekte na normalne keratinocite, i na ispoljavanje antiinflamatorne aktivnosti na keratinocite podvrgnute UV zračenju, TNFα, ili druge inflamatorne stimulanse (Kobayashi & Shinkai 2005, Kannan & Jaiswal 2006). Inhibicija Crm1 takođe nadreguliše aktivnost NRF2 (eritroidno-povezani faktor jezgra 2), koji štiti keratinocite (Schafer et al.2010, Kannan & Jaiswal 2006) i druge vrste ćelija (Wang et al.2009) od oksidacionih oštećenja. LMB izaziva apoptozu u onkogenim humanim sojevima humanog papiloma virusa (HPV), inficrianih sa keratinocitima, kao što su HPV16, ali ne i u neinfiiciranim keratinocitima (Jolly et al.2009).
[0010] Crm1 takođe posreduje u transportu ključnih neuroprotektivnih proteina, koji mogu biti od koristi kod neurodegenerativnih bolesti, uključujući Parkinson-ovu bolest (PD), Alzheimer-ovu bolst i amiotrofnu lateralnu sklerozu (ALS). Na primer, (1) jačajući zadržavanje u jezgru ključnih neuroprotektivnih regulatora, kao što su NRF2 (Wang 2009), FOXA2 (Kittappa et al. 2007), smeštanjem u neuronske ćelije i/ili (2) inhibiranjem transkripcione aktivnosti NFκB, preko nezaobilaznog IκB za jezgro, u glijalnim ćelijama, inhibicija Crm1 u ovim poremećajima može da uspori ili spreči smrt nervnih ćelija. Takođe postoje podaci koji povezuju abnormalnu proliferaciju glijalnih ćelija sa abnormalnostima u sadržaju CRM1 ili funkciji CRM1 (Shen 2008).
[0011] Nedirnuti eksport iz jezgra, primarno posredovan sa CRM1, takođe predstavlja zahtev za nedirnuto sazrevanje mnogih virusa. Virusi, kod kojih je eksport iz jezgra i/ili sam CRM1, impliiciran u njihov životni ciklus, su humani virus imunodeficitarnosti (HIV), adenovirus, simian retrovirus tip 1, virus bolesti BoRNK, grip (uobičajeni sojevi, kao što je H1N1 i ptičji sojevi H5N1), virusi hepatitisa B (HBV) i C (HCV), humani papilomavirus (HPV), respiratorni sincitijalni virus (RSV), Dungee, ozbiljno akutni respiratorni sindrom koronavirusa, virus žute groznice, virus Zapadnog Nila, virus herpes simpleks (HSV), citomegalovirus (CMV) i poliomavirus Merkelovih ćelija (MCV). (Bhuvanakantham 2010, Cohen 2010, Whittaker 1998). Podrazumeva se da će u budućnosti biti otkrivene dodatne virusne infekcije koje se oslanjaju na nedirnuti eksport iz jezgra.
[0012] Protein HIV-1 Rev, koji prolazi kroz nukleole i provlači se između jezgra i citoplazme, olakšava eksport nedeljenih ili jednom podeljenih transkripata HIV, koji sadrže elemente odgovora Rev (engleski, Rev Response Elements, ili skraćeno RRE) RNK, duž putanje eksporta CRM1. Inhibicija RNK transporta, posredovanog sa Rev, koja koristi inhibitore CRM1, kao što su LMB ili PKF050-638, može zaustaviti transkripcioni proces HIV-1, inhibirati stvaranje novih viriona HIV-1, i time sniziti sadržaje HIV-1 (Pollard 1998, Daelemans 2002).
[0013] Virus Dengue (DENV) je agens koji izaziva običnu virusnu bolest Denga groznicu (DF, od engleski, Dengue fever), i goru, potencijalno smrtonosnu hemoragičnu Denga groznicu (DHF) (od engleski, Dengue hemorrhagic fever). DHF se javlja kao rezultat prenaglašenog inflamacionog odgovora na DENV. NS5 predstavlja najvećii i najočuvaniji protein DENV. CRM1 reguliše transport NS5 iz jezgra u citoplazmu, gde je posredovana većina funkcija NS5. Eksport NS5, posredovan inhibicijom CRM1, ima za rezultat izmenjenu kinetiku proizvodnje virusa i smanjenje indukcije imflamatornog hemokina interleukina-8 (IL-8), predstavljajući tako novi put za tretman bolesti izazvanih sa DENV i drugim značajnim flaviviruisama, uključujući virus hepatitisa C (Rawlinson 2009).
[0014] Drugi proteini koji vezuju RNK, kodirani sa virusom, koji koriste CRM1 za izlaz iz jezgra, su HSV tip 1, protein tegument (VP13/14, ili hUL47), protein humanog CMV, protein pp65, protein SARS koronavirusa ORF 3b i protein RSV matrice (M) (Williams 2008, Sanchez 2007, Freundt 2009, Ghildyal 2009).
[0015] Interesantno je da su mnogi od ovih virusa povezani sa specifičnim vrstama humanog kancera, uključujući hepatocelularni karcinom (HCC), usled hronične infekcije sa HBV ili HCV, cervikalni kancer, usled HPV i karcinom Merkel-ovih ćelija, povezan sa MCV. Inhibitori CRM1 bi, prema tome, mogli imati benefitne efekte i na proces virusne infekcije, kao ina proces neoplastične transformacije izazvan ovim virusima.
[0016] Kontrola lokalizacije na jezgru CRM1, pa stoga i aktivnosti enzima za multipli metabolizam DNK, uključujući deacetilaze histona (HDAC), acetiltransferaze histona (HAT) i metiltransferaze (HMT). Pokazano je suzbijanje hipertrofije kardiomiocita pomoću ireverzibilnih inhibitora CRM1, i smatra se da je povezano sa zadržavanjem u jezgru (i aktiviranjem) HDAC 5, enzima, za koji se zna da suzbija genetski program hipertrofije (Monovich et al. 2009). Stoga, inhibicija CRM1 može imati benefitne efekte u sindromima hipertrofije, uključujući neke oblike kongestivnih srčanih smetnji i hipertrofične kardiomiopatije.
[0017] Takođe, CRM1 je povezan i sa drugim poremećajima. Leber-erov poremećaj, je hereditarni poremećaj koga karakteriše degenracija ćelija gangliona retine i gubitak vida, a povezan je sa inaktiviranjem prekidača za CRM1 (Gupta N 2008). Postoje takođe podaci koji povezuju neurodegenerativne poremećaje sa abnormalnostima u transportu u- ili iz-jezgra.
[0018] Međutim, do danas, nije poznat lek koji sadrži neki mali molekul, kao inhibitor za Crm1, a koji je upotrebljen in vitro ili in vivo.
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
[0019] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja su korisna kao modulatori transporta ka jezgru. Ovaj pronalazak takođe daje farmaceutski prihvatljive kompozicije koje sadrže jedinjenja iz ovog pronalaska i jedinjenja i kompozicije za upotrebu u tretmanu raznih poremećaja, kao što su oni koji su povezani sa abnormalnim ćelijskim odgovorima, koji su izazvani neispravnim transportom u- ili iz-jezgra.
[0020] U jednoj realizaciji ovog pronalaska, ova jedinjenja predstavlja formula I:
ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva so, gde su vrednosti i alternativne vrednosti svake varijable ovde definsane i opisane u nastavku.
[0021] Sledeća realizacija ovog pronalaska je kompozicija koja sdrži neko jedinjenje iz ovog pronalaska, ili neku njegovu farmaceustki prihvatljivu so, i neki farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0022] Još jednu realizaciju ovog pronalaska predstavlja neko jedinjenje ili kompozicija koja se upotrebljava u nekom postupku za tretiranje nekog poremećaja koji je povezan sa aktivnošću CRM1, postupku, koji se sastoji od ordiniranja nekom subjektu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine nekog jedinjenja iz ovog pronalaska, ili neke njegove farmaceustki prihvatljive soli, ili neke kompozicije koja sadrži neko jedinjenje iz ovog pronalaska, ili neku njegovu farmaceustki prihvatljivu so.
[0023] Sledeća realizacija ovog pronalaska je neko jedinjenje iz ovog pronalaska za upotrebu u tretmanu nekog poremećaja povezanog sa aktivnošću CRM1 u nekom subjektu.
[0024] Sledeća realizacija ovog pronalaska je upotreba nekog jedinjenja iz ovog pronalaska za proizvodnju medikamenta za tretman nekog poremećaja povezanog sa aktivnošću CRM1 u nekom subjektu.
[0025] Modulatori transporta u- ili iz-jezgra iz ovog pronalaska, i njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili kompozicije, pružaju odlično dejstvo in vivo, mereno preko AUC na miševima, pacovu, psu i majmunu, uz pokazivanje niskih sadržaja prodiranja u mozak. Stoga, jedinjenja iz ovog pronalaska, i njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili kompozicije, su korisni za tretiranje brojnih bolesti, poremećaja ili stanja, povezanih sa abnormalnim ćelijskim odgovorima, izazvanim sa neodgovarajućim transportom u- ili iz-jezgra, kao što su to bolesti, premećaji ili stanja, koja su opisana ovde. Jedinjenja koja se daju u ovom pronalasku takođe su korisna za ispitivanje modulisanja trasnporta u- ili iz-jezgra u biološkim i patološkim pojavama; ispitivanja unutarćelijskih puteva transdukcije signala, posredovanih sa kinazama; i komparativno vrednovanje modultora transporta u- ili iz-jezgra.
KRATAK OPIS SLIKA NACRTA
[0026]
SLIKA 1 predstavlja grafik zapremine tumora u zavisnosti od vremena i pokazuje efekat Jedinjenja I-3 na zapreminu tumora, na modelu ksenografta miša, trostruko negativnog kancera dojke (TNBC) (od engleski, Tripple Negative Breast Kancer).
SLIKA 2A je izgled eksperimenta Western blot, gde je pokazan efekat povećanja koncentracije Jedinjenja I-3 na CRM1 i apoptozu markera proteina MDA-MB-468, u ćelijama TNBC.
SLIKA 2B je izgeld eksperimenta Western blot, gde je pokazan efekat povećanja koncentracije Jeidnjenja I-3 na CRM1 i apoptozu markera proteina DU4475, u luminalnim BC ćelijama.
SLIKA 2C je izgeld eksperimenta Western blot gde je pokazan efekat povećanja koncentracije Jedinjenja I-3 na CRM1 i apoptozu markera proteina HS578T, u TNBC ćelijama.
SLIKA 3 je izgeld eksperimenta Western blot gde je pokazan efekat povećanja koncentracije Jedinjenja I-3 na anti-apoptozu i ćelijski ciklus proteina MDA-MB-468 i HS578T, u TNBC sojevima ćelija.
SLIKA 4 predstavlja grafik srednje telesne mase u zavisnosti od vremena, za dane 0 do 12, na mužjacima BALB/c artritičnih miševa, indukovanih sa antitelom, koji su podvrgnuti naznačenom tretmanu.
SLIKA 5 predstavlja grafik srednjih vrednosti ukupnih rezultata kliničkog artritisa na šapi, u zavisnostiod vremena, za dane 0 do 12, na mužjacima BALB/c artritičnih miševa, indukovanih sa antitelom, koji su podvrgnuti naznačenom tretmanu .
SLIKA 6, je grafički prikaz srednjih vrednosti debljine uha, ljuštenja i savijanja, koji su određeni u dane 0 do 7, na mužjacima BALB/c psoriajatičkih miševa, indukovanih sa PMA, podvrgnutih naznačenom tretmanu.
SLIKA 7 predstavlja skup grafika koji prikazuju sklonost pacova tretiranih kao što je naznačeno, u eksperimentu Model pepoznavanja novog predmeta.
SLIKA 8A predstavlja skup grafika koji prikazuju kumulativno i prosečno uzimanje hrane u zavisnosti od vremena, za gojazne i mršave pacove soja Zucker, tretirane kao što je naznačeno.
SLIKA 8B predstavlja skup grafika koji prikazuju prosečne i procentne telesne mase u zavisnosti od vremena, za gojazne i mršave pacove soja Zucker, tretirane kao što je naznačeno.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
Jedinjenja iz ovog pronalaska
[0027] Jednu realizaciju ovog pronalaska predstavljaju jedinjenja prikazana formulom I:
ili neka njihova farmaceustki prihvatljiva so, gde su:
R<1>se bira između vodonik i metil;
R<2>se bira između piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, pirazin-2-il i hinokslin-2-il, pirimidin-4-il, 1,1-dioksotetrahidrotiofen-3-il i ciklopropil, gde je R<2>opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između metil i halogen; ili
R<1>i R<2>, uzeti zajedno sa atomima između njih, formiraju 4-hidroksipiperidin-1-il, pirolidin-1-il, azepan-1-il, 4-benzilpiperazin-1-il, 4-etilpiperazin-1-il, 3-hidroksiazetidin-1-il ili morfolin-4-il;
R<3>se bira između vodonik i halo; i
� predstavlja prostu vezu, a gde dvoguba veza ugljenik-ugljenik vezana za nju, može imati (E)- ili (Z)-konfiguraciju.
[0028] Kao što je opisano gore, R<1>se bira između vodonik i metil. U nekim realizacijama, R<1>predstavlja vodonik. U nekim realizacijama, R<1>predstavlja metil.
[0029] Kao što je predstavljeno gore, R<2>se bira između piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, pirazin-2-il, hinokslin-2-il, pirimidin-4-il, 1,1-dioksotetrahidrotiofen-3-il i ciklopropil, pri čemu je R<2>opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, koji se nezavisno biraju između metil i halogen. U nekim realizacijama formule I, R<2>je piridin-2-il. U nekim realizacijama formule I, R<2>je piridin-3-il. U nekim realizacijama formule I, R<2>je piridin-4-il. U nekim realizacijama formule I, R<2>je pirazin-2-il. U nekim realizacijama formule I, R<2>je pirimidin-4-il. U nekim realizacijama formule I, R<2>je hinokslin-2-il. U nekim realizacijama formule I, R<2>se bira između piridin-2-il, piridin-3-il i piridin-4-il. U nekim realizacijama formule I, R<2>se bira između piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, pirazin-2-il i pirimidin-4-il. U nekim realizacijama formule I, R<2>se bira između piridin-2-il, piridin-4-il, pirazin-2-il i pirimidin-4-il.
[0030] U nekim realizacijama, R<2>se bira između:
[0031] U nekim realizacijama formule I, R<2>je opciono supstituisan sa jednim supstituentom, koji se bira između metil i hloro. U nekim realizacijama formule I, R<2>je opciono supstituisan sa metil grupom. U nekim realizacijama formule I, R<2>je opciono supstituisan sa hloro grupom. U nekim realizacijama, R<2>se bira između:
[0032] U nekim realizacijama, R<2>se bira između:
[0033] U nekim realizacijama, R<2>se bira između:
[0034] U nekim realizacijama formule I, R<1>i R<2>, uzeti zajedno sa atomima između njih, formiraju 4-hidroksipiperidin-1-il, pirolidin-1-il, azepan-1-il, 4-benzilpiperazin-1-il, 4-etilpiperazin-1-il, 3-hidroksiazetidin-1-il, ili morfolin-4-il. U nekim realizacijama formule I, R<1>i R<2>, uzeti zajedno sa atomima između njih, formiraju 4-hidroksipiperidin-1-il.
[0035] Kao što je opisano gore, R<3>se bira između vodonik i halogen. U nekim realizacijama, R<3>predstavlja vodonik. U nekim realizacijama, R<3>predstavlja halogen (npr., hloro, bromo, jodo ili fluoro). U nekim ovakvim realizacijama, R<3>je hloro.
[0036] Kao što je opisano gore, dvoguba veza ugljenik-ugljenik, između ostatka triazola i ostatak karbonila, ima (E)-konfiguraciju ili (Z)-konfiguraciju. U nekim realizacijama, ova dvoguba veza ima (E)-konfiguraciju. U nekim realizacijama, ova dvoguba veza ima (Z)-konfiguraciju, a to jedinjenje predstavlja formula II:
ili neka njegova farmaceustki prihvatljiva so, gde su R<1>, R<2>i R<3>definisani gore i opisani u nastavku.
[0037] Sledeću realizaciju ovog pronalaska predstavlja jedinjenje prikazano formulom II, ili neka njegova farmaceustki prihvatljiva so, gde su vrednosti i alternativne vrednosti varijabli definisane gore za jedinjenje formule I.
[0038] U prvom aspektu ove druge realizacije, R<1>je definisano gore; a R<2>se bira između piridin-2-il, piridin-4-il, pirazin-2-il i pirimidin-4-il, pri čemu je R<2>opciono supstituisan sa jednim substituentom koji se bira između metil i hloro; ili R<1>i R<2>, uzeti zajedno sa atomima između njih, formiraju 4-hidroksipiperidin-1-il.
[0039] U jednom specifičnom aspektui, prvi aspekt R<3>predstavlja vodonik. Vrednosti i alternativne vrednosti preostalih varijabli su opisane gore za jedinenje formule I, ili u sledećoj realizaciji, u prvom njenom aspektu.
[0040] Egzemplarna jedinjenja formule I su navedena u Tabeli 1.
Tabela 1. Egzemplarna jedinjenja formule I.
Tabela 1 - nastavak
[0041] U nekim realizacijama, jedinjenje iz ovog pronalaska se bira između bilo koga od jedinjenja I-3 do I-26. U jednom aspektu ovog pronalaska, jedinjenje se bira između jedinjenja I-3, I-4, I-7, I-8, I-10, I-12, I-18, I-19 i I-24. U jednom specifičnijem aspektu, ovo jedinjenje se bira između I-3 i I-4.
[0042] Farmakokinetika (PK) igra važnu ulogu u otkrivanju i razvoju leka. Farmakokinetika predstavlja kvantitativno ispitivanje vremena trajanja absorpcije, raspodele, metabolizma i izlučivanja leka. Kada se lek ordinira, on se brzo raspodeljuje sa mesta ordiniranja u sistem krvotoka. Jedna mera domašaja raspodele terapeutskog agensa, predstavlja vrednost površine ispod krive koncentracija u oplazmi - vreme (AUC), koja se izračunava prema poslednjoj merljivoj koncentraciji (AUCt), pa esktrapoliše na beskonačno vreme (AUCInf). Stoga AUC predstavlja korisno merilo za kvantitativno prikazivanje leka.
[0043] Obično, što je veće prikazivanje nekog terapeutskog agensa, veći su efekti tog agensa. Međutim, visoko delovanje nekog terapeutskog agensa može imati štetne efekte na neka tkiva, kao što je mozak. Iako barijera krv-mozak (BKM), (engleski BBB, od barier blood brain), predstavlja jednu zaštitnu mrežu, koja se sastoji od čvrsto povezanih ćelija endotelijuma, ona sprečava difuziju hidrofilnih i/ili velikih molekula i lekova sa visokom vrednosti AUC, ali oni su još uvek u stanju da penetriraju kroz BKM i/ili cerebrospinalnu tečnost. To penetriranje je često nepoželjno i može da dovede do neželjenih sporednih efekata. Savremeni napori u otkrivanju lekova usmereni su, delom, na uspostavljanje ravnoteže između maksimalnog delovanja leka (npr., AUC), i minimalne penetracije u mozak.
[0044] Odnos sadržaja u mozgu prema plazmi (M:P) predstavlja jedan postupak za kvantitativno prikazivanje relativne raspodele terapeutskog agensa u moždanom tkivu, prema istom u krvotoku, i kao takav predstavlja jednu indikaciju penetracije posmatranog terapeutskog agensa u mozak. Visoka vrednost odnosa u mozgu prema istom u plazmi je poželjna kada je ciljana bolest u centralnom nervnom sistemu (CNS), uključujući mozak i cerebrospinalnu tečost. Međutim, niža vrednost odnosa mozak:plazma obično je poželjna za terapeutske agense koji nisu za CNS, kada je poželjno da se na minimum svede penetracija u mozak i da se izbegnu potencijalni sporedni efekti, izazvani neželjenom akumulacijom terapeutskog agensa u mozgu i tkivu CNS.
[0045] Kao što se pominje u više detalja u odeljku sa primerima, jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju visoku AUC i/ili niži odnos M:P, kada se porede sa drugim inhibitorima transporta u- ili iz-jezgra, kao što su oni koji su opisani u suvlasničkom dokumentu, U.S. Patent Application No. 13/041,377, poodnetom 5. marta 2011 i objavljenom kao US 2009/027560710 novembra 2011. U nekim realizacijama ovog pronalaska, jedinjenje formule I ima aktivnost eksporta manju od oko 1 mM, vrednost AUCInfveću od oko 3300 (npr., veću od oko 3500), a odnos M:P manji od oko 2.5, kada se dozira mišu sa 10 mg/kg p.o.
Sintetski postupci iz ovog pronalaska
[0046] U skladu sa ovim pronalaskom, daje se postupak za dobijanje (Z)-olefinskih derivata jedinjenja formule Z, koja su korisna za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska (npr., prekursora jedinjenja iz ovog pronalaska):
ili neke njihove farmaceustki prihvatljive soli, gde su:
prsten A je opciono supstituisani prsten, koji se bira između fenil, 8-10-člani biciklični aril prsten, 5-6-člani monociklični heteroaril prsten, koji ima 1-4 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika i sumpora i 8-10-člani biciklični heteroaril prsten, koji ima 1-4 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika i sumpora;
Y je neka kovalentna veza ili -L-;
L je neki bivalentni C1-8, zasićen ili nezasićen, ravan ili račvast, ugljovodonični radikal, u kome su jedan ili dva metilenska ostatka u L opciono zamenjeni sa -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(S)-, -C(NOR)- ili -C(NR)-;
a svaki R nezavisno predstavlja vodonik ili neka opciono supstituisana grupa, koja se bira između C1-6alifatičan, fenil, neki 4-7-člani, zasićeno ili delimično nezasićen, karbociklični prsten, neki 4-7-člani, zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklični prsten, koji ima 1-2 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika i sumpora, neki 5-6-člani monociklični heteroaril prsten, koji ima 1-4 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika i sumpora; ili dve R grupe na istom azotu, uzete zajedno sa atomom azota, sa kojim su spojene, formiraju neki 4-7-člani, zasićen ili delimično nezasićen, heterociklični prsten, koji ima 1-4 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika i sumpora, ili neki 5-6-člani heteroaril prsten, koji ima 1-4 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika i sumpora;
svaki od V<1>, V<2>i V<3>nezavisno predstavlja C(Ry) ili N;
svaki R<x>i R<y>se nezavisno bira između -R, halogen, -OR, -SR, -N(R)2, -CN,
-NO2, -N3, -SOR, -SO2R, -SO2NR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2,
-NRC(O)R, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, NRC(O)OR, -NRC(O)NR2i NRSO2R; svaki R<1>i R<2>nezavisno predstavlja vodonik, deuterijum, tricijum ili halogen; W je -C(O)N(R<4>)2;
svaki R<4>je nezavisno -R; ili
dva R<4>na istom azotu, uzeti zajedno sa tim atomom azota za koji su vezani, formiraju neki 4-7-člani, zasićen ili delimično nezasićen, heterociklični prsten, koji ima 1-4 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika i sumpora, ili neki 5-6-člani heteroaril prsten, koji ima 1-4 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika i sumpora, pri čemu je ovako formiran prsten opciono supstituisan sa -(R<5>)n;
svaki R<5>se nezavisno bira između -R, halogen, -OR, -SR, -N(R)2, -CN, -NO2, -N3, -SOR, -SO2R, -SO2NR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, NRC(O)R, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, NRC(O)OR, -NRC(O)NR2i NRSO2R; i
svaki m i n, nezavisno, predstavlja ceo broj, koji se bira između 0, 1, 2, 3 i 4.
[0047] Jedinjenja formule Z su opisana, na primer, u US 13/041,377, podnetom 5. marta, 2011, i u U.S. Provisional Application Nos. 61/513,428, podnetoj 29. jula, 2011, i u 61/653,588, podnetom 1. juna, 2012. Jedinjenja formule Z se obično sintetizuju kao smeša (E)- i (Z)-olefinskih izomera, koji se moraju razdvojiiti. Razdvajanje (E)- i (Z)-olefinskih izomera zahteva ekstenzivnu primenu hromatografije, a to dovodi do gubitka oko 50% poželjnog intermedijara A, zato što se nepoželjni izomer ne može tipično konvertovati u željeni izomer. Prinos od 50% je neefikasan i skup u bilo kom koraku sinteze, ali takvi neprihvatljivi prinosi su znatno veći problem na kraju sinteze sa više koraka. Sa iznenađenjem je sada otkriveno da upotreba sterno ometenih baza u 1,4-nukleofilnoj adiciji, može da utiče na (Z)selektivnost ove reakcije, dajući tako cis-olefinski izomer kao glavni ili ekskluzivni proizvod. U skladu sa tim, ovaj pronalazak daje (Z)-selektivnu sintezu jedinjenja formule Z, i postupke za dobijanje sintetskih intermedijara, korisnih za dobijanje jedinjenja formule Z. Ključni korak u sintezi jedinjenja formule Z prikazuje Shema I.
[0048] U nekim realizacijama, jedinjenja formule Z se dobijaju i skladu sa Shemom I, prikazanom u nastavku:
Shema I
gde LG predstavlja halogen, -OSO2R ili -OSO2CF3, a svaki od prstenova A, Y, V<1>, V<2>, V<3>, R, R<x>, R<1>, R<2>, W i m je definisan gore, u vezi sa jedinjenjem formule Z, i opisan u realizacijama u nastavku.
[0049] U nekim realizacijama koraka S-1.1, intermedijar A se kupluje sa intermedijarom B, preko neke reakcije 1,4-nukleofilne adicije/eliminacije. U nekim realizacijama koraka S-1.1, LG predstavlja halogen. U nekim realizacijama, LG je jodo. U nekim realizacijama koraka S-1.1, LG je bromo. U nekim ovakvim realizacijama, LG je metansulfonat (mezilat).
[0050] U nekim realizacijama koraka S-1.1, intermedijar A se kupluje sa intermedijarom B u prisustvu sterno ometene nukleofilne baze. Onaj ko je uobičajeno verziran, u stanju je da izabere pogodnu sterno-ometenu bazu. Pogodne sternoometene nukleofilne baze za upotrebu u ovom pronalasku su 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,4-diazabiciklo(2.2.2)oktan (DABCO), N,N-dicikloheksilmetilamin, 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridin, hinuklidin, 1,2,2,6,6-pentametilpiperidin (PMP), 7-metil-1,5,7-triazabiciklo(4.4.0)dec-5-en (MTBD), trifenilfosfin, tri-terc-butilfosfin i tricikloheksilfosfin.
[0051] U nekim realizacijama, jedinjenja formule Y se dobijaju u skladu sa Shemom II, prikazanom u nastavku:
Shema II
gde LG predstavlja halogen, -OSO2R ili -OSO2CF3, a svaki od R<x>, R<y>, R, R<1>, R<2>, W i m je definisan gore u vezi sa jedinjenjem formule Z i opisan u realizacijama u nastavku.
[0052] U nekim realizacijama koraka S-2.1, intermedijar C reaguje sa nekom tiolatnom soli, dajući intermedijar D. U nekim realizacijama koraka S-2.1, ova tiolatna so je natrijum-tiolat. U nekim realizacijama koraka S-2.1, ova tiolatna so je kalijumtiolat.
[0053] U koraku S-2.2, intermedijar D reaguje sa nekim ekvivalentom hidrazina, dajući intermedijar E.
[0054] U koraku S-2.3, intermedijar E se kupluje sa intermedijarom B dajući neko jedinjenje formule Y. U nekim realizacijama koraka S-2.3, LG predstavlja neki halogen, -OSO2R ili -OSO2CF3. U nekim ovakvim realizacijama koraka S-2.3, LG predstavlja neki halogen. U nekim realizacijama, LG je jodo. U nekim realizacijama koraka S-2.3, LG je bromo. U nekim ovakvim realizacijama, LG je metansulfonat (mezilat).
[0055] U nekim realizacijama koraka S-2.3, intermedijar E se kupluje sa intermedijarom B u prisustvu neke sterno ometene nukleofilne baze. Onaj ko je uobičajeno verziran, u stanju je da izabere pogodnu sterno ometeneu bazu. Pogodne sterno ometene nukleofilne baze za upotrebu u ovom pronalasku su 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,4-diazabiciklo(2.2.2)oktan (DABCO), N,N-dicikloheksilmetilamin, 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridin, hinuklidin, 1,2,2,6,6-pentametilpiperidin (PMP), 7-metil-l,5,7triazabiciklo(4.4.0)dec-5-en (MTBD), trifenilfosfin, tri-terc-butilfosfin i tricikloheksilfosfin.
[0056] U skladu sa jednim aspektom, ovaj pronalazak daje jedan postupak za dobijanje jedinjenja formule Z:
ili neke njegove farmaceustki prihvatljive soli, gde je svaki, počev od prstena A, Y, V<1>, V<2>, V<3>, R<x>, R, R<1>, R<2>, W i m dfinisan gore, pozivajući se na jedinjenje formule Z, a koji se sastoji od koraka:
(a) dobijanja jedinjenja formule A:
gde je svaki, počev od prstena A, R<x>, Y, V<1>, V<2>, V<3>i m definisan gore, u vezi sa jedinjenjem formule Z; i
(b) reagovanja pomenutog jedinjenja formule A sa nekim olefinom formule B:
gde su:
LG je halogen, -OSO2R ili -OSO2CF3; a
svaki od R, W, R<1>i R<2>je definisan gore, za jedinjenje formule Z;
u prisustvu neke sterno ometene nukleofilne baze, tako da se formira jedinjenje formule Z.
[0057] Kao što je opisano gore, jedinjenje formule A se kupluje sa intermedijarom B preko neke reakcije 1,4-nukleofilne adicije/eliminacije. U nekim realizacijama, jedinjenje formule A se kupluje sa intermedijarom B u prisustvu neke sterno ometene nukleofilne baze. Pogodne sterno ometene baze su baze tercijarnih amina. U nekim realizacijama, pogodno sterno ometene baze su sterno ometene baze sekundarnih amina. U nekim realizacijama, sterno ometena nukleofilna baza se bira između 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-ena (DBU), 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-ena (DBN), 1,4-diazabiciklo(2.2.2)oktana (DABCO), N,N-dicikloheksilmetilamina, 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina, hinuklidina, 1,2,2,6,6-pentametilpiperidina (PMP), 7-metil-1,5,7-triazabiciklo(4.4.0)dec-5-ena (MTBD), trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina i tricikloheksilfosfina. U nekim realizacijama, sterno ometena nukleofilna baza je 1,4-diazabiciklo(2.2.2)oktan (DABCO). U nekim realizacijama, sterno ometena nukleofilna baza je 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU).
[0058] U nekim realizacijama, sterno ometena nukleofilna baza je neki fosfin. U nekim ovakvim realizacijama, sterno ometena nukleofilna baza je trifenilfosfin.
[0059] U nekim realizacijama, gornji korak (b) se obavlja na temperaturi unutar opsega od oko 0°C do oko 100°C. U nekim realizacijama, korak (b) se obavlja na temperaturi od oko 0°C. U nekim realizacijama, korak (b) se obavlja na temperaturi od oko 25°C. U nekim realizacijama, korak (b) se obavlja na temperaturi od oko 50°C. U nekim realizacijama, korak (b) se obavlja na temperaturi od oko 100°C.
[0060] Onaj ko je uobičajeno verziran shvata da reakcija 1,4-nukleofilne adicije/eliminacije jedinjenja formule A i intermedijara B zahteva korišćenje nekog polarnog, aprotonskog organskog rastvarača. Pogodni polarni, aprotonski organski rastvarači su etri, kao što su dioksan, tetrahidrofuran i metil terc-butil etar (MTBE), i amidi, kao što su dimetilformamid (DMF) i dimetilacetamid (DMA). Onaj ko je uobičajeno verziran, u stanju je da izabere odgovarajući rastvarač za željenu temperaturu reakcije.
[0061] Mi takođe opisujemo jedan postupak za dobijanje jedinjenja formule Y:
ili neke njegove farmaceustki prihvatljive soli, gde je svaki od R, R<x>, R<y>, R<1>, R<2>, W i m definisan gore, u vezi sa jedinjenjem formule Z,
a koji se sastoji od koraka:
(a) dobijanja jedinjenja formule E:
gde je svaki od R<x>, R<y>i m definisan gore, za jedinjenje formule Y;
i
(b) reagovanja pomenutog jedinjenja formule E sa nekim olefinom formule B:
gde su:
LG je halogen, -OSO2R ili -OSO2CF3; a
svaki od R, W, R<1>i R<2>je definisan gore, za jedinjenje formule Y, u prisustvu neke sterno ometene nukleofilne baze, formirajući neko jedinjenje formule Y.
[0062] Kao što je opisano gore, jedinjenje formule E se kupluje sa intermedijarom B preko neke reakcije 1,4-nukleofilne adicije/eliminacije. U nekim primerima, jedinjenje formule E se kupluje sa intermedijarom B, u prisustvu neke sterno ometene nukleofilne baze. Pogodne sterno ometene baze su baze tercijarnih amina. U nekim primerima, pogodno sterno ometene baze su sterno ometene baze sekundarnih amina. U nekim primerima, the sterno ometena nukleofilna baza se bira između 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-ena (DBU), 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-ena (DBN), 1,4-diazabiciklo(2.2.2)oktana (DABCO), N,N-dicikloheksilmetilamina, 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina, hinuklidina, 1,2,2,6,6-pentametilpiperidina (PMP), 7-metil-1,5,7-triazabiciklo(4.4.0)dec-5-ena (MTBD), trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina i tricikloheksilfosfina. U nekim primerima, ova sterno ometena nukleofilna baza je 1,4-diazabiciklo(2.2.2)oktan (DABCO). U nekim primerima, ova sterno ometena nukleofilna baza je 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU).
[0063] U nekim primerima, ova sterno ometena nukleofilna baza je neki fosfin. U nekim primerima, ova sterno ometena nukleofilna baza je trifenilfosfin.
[0064] U nekim primerima, gornji korak (b) se obavlja na temperaturi unutar opsega od oko 0°C do oko 100°C. U nekim primerima, korak (b) se obavlja na temperaturi od oko 0°C. U nekim primerima, korak (b) se obavlja na temperaturi od oko 25°C. U nekim primerima, korak (b) se obavlja na temperaturi od oko 50°C. U nekim primerima, korak (b) se obavlja na temperaturi od oko 100°C.
[0065] Onaj ko je uobičajeno verziran shvata da reakcija 1,4-nukleofilne adicije/eliminacije jedinjenja formule E i intermedijara B zahteva upotrebu nekog polarnog, aprotonskog organskog rastvarača. Pogodni polarni, aprotonski organski rastvaraču su etri, kao što su dioksan, tetrahidrofuran i metil terc-butil etar (MTBE), i amidi, kao što su dimetilformamid (DMF) i dimetilacetamid (DMA). Onaj ko je uobičajeno verziran, u stanju je da izabere odgovarajući rastvarač za željenu temperaturu reakcije.
[0066] U nekim primerima jedinjenja formule Y, W predstavlja -CN. U nekim primerima, W je haloalkil. U nekim takvim primerima, W je -CF3. U nekim primerima, W je -NO2.
[0067] U nekim primerima, W predstavlja -C(=Z)R<3>. U nekim takvim primerima, Z predstavlja O. U nekim primerima, W je -C(O)R<3>, gde se R<3>bira između -OR, -SR ili -N(R<4>)2. U nekim primerima, W je -C(O)OR. U nekim primerima, W je -C(O)OR, gde se R bira između metil, etil, izopropil, butil, terc-butil i sek-butil. U nekim primerima, W je -C(O)OCH3. U nekim primerima, W je -C(O)OCH2CH3. U nekim primerima, W je -C(O)OCH(CH3)2.
[0068] U nekim primerima, W je -C(O)N(R<4>)2. U nekim primerima, W je -(O)NH(R<4>). U nekim primerima, W je -C(O)NH2. U nekim primerima, W je -C(=O)N(R<4>)2, pri čemu se obe R<4>grupe uzimaju zajedno sa atomom azota, sa kojim su spojene, formirajući neki 4-7 člani zasićeni heterociklični prsten, koji ima 1-4 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika, i sumpora, pri čemu je ovako formitrani prsten opciono supstituisan sa -(R<5>)n. U nekim primerima, W je -C(O)N(R<4>)2, gde se obe R<4>grupe uzimaju zajedno sa atomom azota sa kojim su spojene, formirajući neki 4-7 člani zasićeni heterociklični prsten, koji ima 1-3 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika i sumpora, a pri tiome je ovako formiani prsten opciono supstituisan sa -(R<5>)n. U nekim primerima, W je -C(O)N(R<4>)2, gde se obe R<4>grupe uzimaju zajedno sa atomom sa kojim su spojene, formirajući neki 4-7 člani zasićeni heterociklični prsten, koji ima 1-2 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika ili sumpora, pri čemu je ovako formirani prsten opciono supstituisan sa -(R<5>)n. U nekim primerima, W je -C(O)N(R<4>)2, pri čemu se obe R4 grupe uzimaju zajedno sa atomom sa kojim su spojene, formirajući neki 4-7-člani zasićeni heterociklični prsten, koji ima 1 atom azota, pri čemu je ovako formirani prsten opciono supstituisan sa -(R<5>)n.
[0069] U nekim primerima, W je -C(O)N(R<4>)2, pri čemu se obe R<4>grupe uzimaju zajedno sa atomom sa kojim su spojene, formirajući neki 4-6-člani zasićeni heterociklični prsten, koji ima 1 atom azota, pri čemu je ovako formirani prsten opciono supstituisan sa -(R<5>)n. U nekim primerima, W je -C(O)N(R<4>)2, pri čemu se obe R<4>grupe uzimaju zajedno sa atomom sa kojim su spojene, formirajući neki 4-5-člani zasićeni heterociklični prsten, koji ima 1 atom azota, pri čemu je ovako formirani prsten opciono supstituisan sa -(R<5>)n. U nekim primerima, W predstavlja -C(O)N(R<4>)2, pri čemu se obe R<4>grupe uzimaju zajedno sa atomom sa kojim su spojene, formirajući neki 4-člani zasićeni heterociklični prsten, koji ima 1 atom azota, pri čemu je ovako formirani prsten opciono supstituisan sa -(R<5>)n. U nekim primerima, W je -C(O)N(R<4>)2, pri čemu se obe R<4>grupe uzimaju zajedno sa atomom sa kojim su spojene, formirajući neki 4-člani zasićeni heterociklični prsten, koji ima 1 atom azota, pri čemu je ovako formirani prsten supstituisan sa najmanje jednim fluorom. U nekim primerima, W je -C(O)N(R<4>)2, pri čemu se obe R<4>grupe uzimaju zajedno sa atomom sa kojim su spojene, formirajući neki 4-člani zasićeni heterociklični prsten, koji ima 1 atom azota, pri čemu je ovako formirani prsten supstituisan sa najmanje dva fluora. U nekim primerima, W predstavlja:
[0070] U nekim primerima, R<1>predstavlja vodonik. U nekim primerima, R<1>je deuterijum. U nekim primerima, R<2>predstavlja vodonik. U nekim primerima, R<2>je deuterijum. U nekim primerima, R<1>i R<2>zajedno, predstavlja vodonik.
[0071] U nekim primerima, m je 1. U nekim primerima, m je 2. U nekim takvim primerima, R<x>je haloalkil. U nekim primerima, R<x>je -CF3.
[0072] U nekim primerima, R<y>predstavlja vodonik.
[0073] Mi takođe opisujemo neki postupak za dobijanje jedinjenja formule E:
gde su R<x>, R<y>i m opisani za jedinjenje formule Z, a sastoji se od koraka:
(a) dobijanja jedinjenja formule D:
gde je svaki od R<x>i m definisan gore, za jedinjenje formule E; i
(b) reagovanja pomenutog jedinjenja formule D, tako da se formira jedinjenje formule E.
[0074] U nekim primerima, pogodni uslovi za formiranje jedinjenja formule D uključuju neki ekvivalent hidrazina. Tako, u nekim primerima, korak (b) ovog postupka, koji daje jedinjenje formule E, obuhvata reakciju pomenutog jedinjenja formule D sa nekim ekvivalentom hidrazina, formiranjem jedinjenja formule E. U nekim primerima, intermedijar D reaguje sa hidrazin hidratom, dajući jedinjenje formule E. U nekim primerima, intermedijar D reaguje sa nekim zaštićenim oblikom hidrazina, kao što je terc-butil hidrazinkarboksilat, pa naknadno deprotektuje, dajući intermedijar D.
[0075] Onaj ko je uobičajeno verziran shvata da adicija hidrazina na intermedijar D zahteva neki polarni, aprotonski organski rastvarač. Pogodni polarni, aprotonski organski rastvarači su etri, kao što su dioksan, tetrahidrofuran i metil tercbutil etar (MTBE), alkoholi, kao što je izopropil alkohol, i amidi, kao što su dimetilformamid (DMF) i dimetilacetamid (DMA). Onaj ko je uobičajeno verziran, u stanju je da izabere odgovarajući rastvarač za željenu temperaturu reakcije.
[0076] Mi takođe opisujemo jedan postupak za dobijanje jedinjenja formule D:
gde su R<x>i m definisani gore, za jedinjenje formule Z, a koji se sastojiod koraka:
(a) u kome se dobija jedinjenje formule C:
gde su R<x>i m definisani gore, za jedinjenje formule D; i
(b) ragovanja pomenutog jedinjenja formule C da se formira jedinjenje formule D.
[0077] Kao što je opisano gore, intermedijar C se tretira sa nekom tiolatnom solju, dajući intermedijar D. U nekim realizacijama, ova tiolatna so je natrijum-tiolat. Onaj ko je uobičajeno verziran shvata da reakcija intermedijara C sa nekom tiolatnom solju zahteva upotrebu nekog polarnog, aprotonskog rastvarača. Pogodni polarni, aprotonski rastvarači su etri, kao što su dioksan, tetrahidrofuran i metil terc-butil etar (MTBE).
[0078] mi takođe opisujemo postupak za dobijanje jedinjenja formule B:
gde su:
LG je halogen, -OSO2R ili -OSO2CF3; a
svaki od R, R<1>, R<2>i W je definisan gore, za jedinjenje formule Z,
a sastoji se od koraka:
(a) dobijanja jedinjenja formule F:
gde je svaki od R<2>i W definisan gore, za jedinjenje formule B; i
(b) reagovanja pomenutog jedinjenja formule F da se formira jedinjenje formule B.
[0079] Kao što je opisano gore, u nekim primerima intermedijara B, LG je neki halogen. U nekim takvim primerima, jedinjenje formule F se tretira sa nekom halidnom solju. U nekim primerima, jedinjenje formule F se tretira sa nekim natrijumhalidom. U nekim takvim primerima, jedinjenje formule F se tretira sa natrijumjodidom. U nekim primerima, intermedijar F se tretira sa nekom soli halida, u prisustvu neke kiseline. Pogodne kiseline su i mineralne kiseline i organske kiseline. U nekim primerima, intermedijar F se tretira sa nekom soli halida i nekom organskom kiselinom, kao što je sirćetna kiselina. U nekim primerima, intermedijar F se tretira sa natrijum-jodidom u prisustvu sirćetne kiseline, dajući jedinjenje formule B.
[0080] Onaj ko je uobičajeno verziran shvata da adicija neke soli halida na intermedijar F zahteva neki polarni, aprotonski organski rastvarač. Pogodni polarni, aprotonski organski rastvarači su etri, kao što su dioksan, tetrahidrofuran i metil tertbutil etar (MTBE).
[0081] U skladu sa sledećim aspektom, ovaj pronalazak daje jedan postupak za dobijanje jedinjenja formule X:
ili neke njegove farmaceustki prihvatljive soli, gde je svaki od R, R<x>, R<y>, R<1>, R<2>, R<4>i m definisan gore, u vezi sa jedinjenjem formule Z, a sastoji se od koraka:
(a) dobijanja jedinjenja formule E:
gde je svaki od R<x>, R<y>i m definisan gore, za jedinjenje formule X; i
(b) reagovanja pomenutog jedinjenja formule E sa nekim olefinom formule G:
gde su:
LG je halogen, -OSO2R ili -OSO2CF3; a svaki od R, R<1>, R<2>i R<4>je definisan gore, za jedinjenje formule X,
u prisustvu neke sterno ometene nukleofilne baze, formiranjem jedinjenja formule X.
[0082] U skladu sa sledećim aspektom, ovaj pronalazak daje jedan postupak za dobijanje jedinjenja formule W:
ili neke njegove farmaceustki prihvatljive soli, gde je svaki od R, R<x>, R<y>, R<1>, R<2>, R<5>, m i n definisan gore, u vezi sa jedinjenjem formule Z, a sastoji se od koraka:
(a) dobijanja jedinjenja formule E:
gde je svaki od R<x>, R<y>i m definisan gore, za jedinjenje formule W; i
(b) reagovanja pomenutog jedinjenja formule E sa nekim olefinom formule H:
gde su:
LG je halogen, -OSO2R ili -OSO2CF3; a svaki od R, R<1>, R<2>, R<5>i n je definisan gore, za jedinjenje formule W,
u prisustvu neke sterno ometene nukleofilne baze, formirajući jedinjenje formule W.
[0083] U skladu sa sledećim aspektom, ovaj pronalazak daje jedan postupak za dobijanje jedinjenja formule V:
ili neke njegove farmaceustki prihvatljive soli, gde je svaki od R, R<x>, R<y>, R<1>, R<2>i m definisan gore, u vezi sa jedinjenjem formule Z, a sastoji se od koraka:
(a) dobijanja jedinjenja formule E:
gde je svaki od R<x>, R<y>i m definisan gore, za jedinjenje formule V; i
(b) reagovanja pomenutog jedinjenja formule E sa nekim olefinom formule J:
gde su:
LG je halogen, -OSO2R ili -OSO2CF3; a svaki od R, R<1>i R<2>je definisan gore, za jedinjenje formule V,
u prisustvu neke sterno ometene nukleofilne baze, formirajući jedinjenje formule V.
[0084] Mi takođe opisujemo jedan postupak za dobijanje jedinjenja formule G:
gde su:
LG je halogen, -OSO2R ili -OSO2CF3; a svaki od R, R<1>, R<2>i R<4>je opisan ovde, u vezi sa jedinjenjem formule Z,
a koji se sastoji od koraka:
(a) dobijanja jedinjenja formule K:
gde je svaki od R<2>i R<4>definisan gore, za jedinjenje formule G; i
(b) reagovanja pomenutog jedinjenja formule K, formirajući jedinjenje formule G.
[0085] Kao što je opisano gore, u nekim primerima intermedijaa G, LG je neki halogen. U nekim takvim primerima, jedinjenje formule K se tretira sa nekom soli halida. U nekim primerima, jedinjenje formule K se tretira sa nekim natrijum-halidom. U nekim takvim primerima, jedinjenje formule K se tretira sa natrijum-jodidom. U nekim primerima, intermedijar K se tretira sa nekom soli halida, u prisustvu neke kiseline. Pogodne kiseline su i mineralne kiseline i organske kiseline. U nekim primerima, intermedijar K se tretira sa nekom soli halida i sa nekom organskom kiselinom, kao što je sirćetna kiselina. U nekim primerima, intermedijar K se tretira sa natrijum-jodidom u prisustvu sirćetne kiseline, dajući jedinjenje formule G.
[0086] Mi takođe opisujemo jedan postupak za dobijanje jedinjenja formule K:
gde je svaki od R<2>i R<4>definisan gore, u vezi sa jedinjenjem formule Z, a koji se sastoji od koraka:
(a) dobijanja jedinjenja formule L:
gde R<2>predstavlja vodonik, deuterijum, tricijum ili halogen; i
(b) reagovanja pomenutog jedinjenja formule L sa HN(R<4>)2, gde je svaki R4 definisan gore, u vezi sa jedinjenjem formule K, formirajući jedinjenje formule K.
[0087] U nekim primerima, jedinjenje formule L se tretira sa nekim amidnim agensom za kuplovanje, u prisustvu HN(R<4>)2, formirajući jedinjenje formule K. Pogodni amidni agensi za kuplovanje su HOBt, HOAt, HAMDU, HAMTU, PyBOP, PyBrOP, TBTU, HATU i T3P. Onaj ko je uobičajeno verziran shvata da upotreba ovakvog amidnog reagensa za kuplovanje zahteva korišćenje neke baze. Pogodne baze su organske baze, kao što su trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, 4-dimetilpiridin (DMAP), i slično.
[0088] U nekim primerima, jedinjenje formule L reaguje sa nekim agensom za hlorovanje, kao što je tionil hlorid, formirajući acil hlorid, koji zatim reaguje sa HN(R<4>)2, formirajući jedinjenje formule K.
[0089] Mi takođe opisujemo jedan postupak za dobijanje jedinjenja formule G:
gde su:
LG je halogen, -OSO2R ili -OSO2CF3;
svaki od R, R<1>, R<2>i R<4>je definisan gore, u vezi sa jedinjenjem formule Z,
koji se sastoji od koraka:
(a) dobijanje neke propargilne kiseline, formule L:
gde je R<2>je definisan gore, za jedinjenje formule G;
(b) reagovanja pomenutog jedinjenja formule L sa nekim alkoholom, koji ima formulu HO-R, formiranjem propargilskog estra, formule M:
gde je svaki od R i R<2>definisan gore, za jedinjenje formule G;
(c) reagovanja pomenutog propargilskog estra formule M, formirajući jedinjenje formule N:
gde je svaki od R, R<1>, R<2>i LG definisan gore, za jedinjenje formule G;
(d) hidrolizovanja pomenutog jedinjenja formule N, formirajući jedinjenje formule Q:
gde je svaki od R, R<1>, R<2>i LG definisan gore, za jedinjenje formule G; i (e) reagovanja pomenutog jedinjenja formule Q sa HN(R<4>)2, gde je svaki R4 definisan gore, za jedinjenje formule G, formirajući jedinjenje formule G.
[0090] U nekim primerima, propargilska kiselina formule L se tretira sa nekim alkoholom, formirajući propargilski estar formule M. Pogodni alkoholi su metanol, etanol i izopropanol. Onaj ko je uobičajeno verziran shvata da se ova esterifikacija propargilske kiseline, formule L, može ostvariti pomoću katalitičke kiseline. Stoga se u nekim primerima, propargilska kiselina formule L tretira sa metanolom ili etanolom, u prisustvu katalitičke sumporne kiseline, dajući propargilski estar formule M.
[0091] Onaj ko je uobičajeno verziran shvata da se ova esterifikacija može obaviti na temperaturama od oko 25°C do oko 100°C, ili sve do temperature ključanja tog alkohola. U nekim primerima, ova esterifikacija propargilske kiseline, formule L, se zagreva pod refluksom (na temperaturi ljučanja alkohola).
[0092] Kao što je opisano gore, u nekim primerima jedinjenja formule N, LG je neki halogen. U nekim takvim primerima, jedinjenje formule M se tretira sa nekom soli halida. U nekim primerima, jedinjenje formule M se tretira sa nekim natrijum-halidom. U nekim takvim primerima, jedinjenje formule M se tretira sa natrijum-jodidom. U nekim primerima, jedinjenje formule M se tretira sa nekom soli halida u prisustvu neke kiseline. Pogodne kiseline su i mineralne kiseline i organske kiseline. U nekim primerima, jedinjenje formule M se tretira sa nekom soli halida i nekom organskom kiselinom, kao što je sirćetna kiselina. U nekim primerima, jedinjenje formule M se tretira sa natrijum-jodidom u prisustvu sirćetne kiseline, dajući jedinjenje formule N.
[0093] U nekim primerima, estar jedinjenja formule N se hidrolizuje do akrilne kiseline. Pogodni uslovi za hidrolizu su poznati onima koji su verzirani u stanju tehnike i obuhvataju hidrokside, kao što su litijum-hidroksid, natrijum-hidroksid, kalijum-hidroksid i cezijum-hidroksid, u prisustvu vode. Onaj ko je uobičajeno verziran shvata da se ta hidroliza može obaviti na temperaturama od oko 25°C do oko 100°C. U nekim primerima, hidroliza akrilata formule N se zagreva pod refluksom.
[0094] U nekim primerima, akrilna kiselina formule Q reaguje sa HN(R<4>)2, formirajući jedinjenje formule G. U nekim primerima, akrilna kiselina formule Q se tretira sa nekim amidnim agensom za kuplovanje, u prisustvu HN(R<4>)2, formirajući jedinjenje formule G. Pogodni amidni agensi za kuplovanje su HOBt, HOAt, HAMDU, HAMTU, PyBOP, PyBrOP, TBTU, HATU i T3P. Onaj ko je uobičajeno verziran shvata da upotreba ovakvih amidnih regenasa za kuplovanje zahteva korišćenje neke baze. Pogodne baze su organske baze, kao što su trietilamin, diizopropiletil amin, piridin, 4-dimetilpiridin (DMAP) i slično.
[0095] U nekim primerima, jedinjenje formule Q reaguje sa nekim agensom za hlorovanje, kao što je tionil hlorid, formiranjem hlorida kiseline, koji zatim reaguje sa HN(R<4>)2formirajući jedinjenje formule G.
[0096] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak daje postupak za dobijanje jedinjenja formule V:
ili neke njegove farmaceustki prihvatljive soli, gde je svaki od R, R<x>, R<y>, R<1>, R<2>i m definisan gore, u vezi sa jedinjenjem formule Z, a koji se sastoji od koraka:
(a) dobijanja jedinjenja formule L:
gde je R<2>definisan gore, za jedinjenje formule V;
(b) reagovanja pomenutog jedinjenja formule L sa
formirajući jedinjenje formule R:
gde je R<2>definisan gore, za jedinjenje formule V;
(c) reagovanja pomenutog jedinjenja formule R, dajući jedinjenje formule J:
gde su:
LG je halogen, -OSO2R ili -OSO2CF3; a svaki od R, R<1>i R<2>je definisan gore, za jedinjenje formule V; i
(d) reagovanja pomenutog jedinjenja formule J sa jedinjenjem formule E:
gde je svaki od R<x>, R<y>i m definisan gore, za jedinjenje formule V,
u prisustvu neke sterno ometene nukleofilne baze, dajući jedinjenje formule V.
[0097] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak daje postupak za dobijanje jedinjenja formule V:
ili neke njegove farmaceustki prihvatljive soli, gde je svaki od R, R<x>, R<y>, R<1>, R<2>i m definisan gore, u vezi sa jedinjenjem formule Z, a koji se sastoji od koraka:
(a) dobijanja jedinjenja formule L:
gde je R<2>definisan gore, za jedinjenje formule V;
(b) reagovanja pomenutog jedinjenja formule L sa nekim alkoholom, koji ima formulu HO-R, formirajući jedinjenje formule M:
gde je svaki od R i R<2>definisan gore, za jedinjenje formule V,
(c) reagovanja pomenutog jedinjenja formule M, dajući jedinjenje formule N:
gde su:
LG je halogen, -OSO2R ili -OSO2CF3; a
svaki od R, R<1>i R<2>je definisan gore, za jedinjenje formule V;
(d) hidrolizovanja pomenutog jedinjenja formule N, formirajući jedinjenje formule Q:
gde je
LG halogen, -OSO2R ili -OSO2CF3; a
svaki od R, R<1>i R<2>je definisan gore, za jedinjenje formule V; i
(e) reagovanja pomenutog jedinjenja formule Q sa
formirajući jedinjenje formule J:
gde su:
LG je halogen, -OSO2R ili -OSO2CF3; a
svaki od R, R<1>i R<2>je definisan gore, za jedinjenje formule V; i
(f) reagovanja pomenutog jedinjenja formule sa jedinjenjem formule E:
gde je svaki od R<x>, R<y>i m definisan gore, za jedinjenje formule V,
u prisustvu neke sterno ometene nukleofilne baze, dajući jedinjenje formule V.
Definicije
[0098] Jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju ona koja su definisana gore, a dodatno se ilustruju po klasama, podklasama i vrstama, koje se opisuju u nastavku. Definicije koje slede ovde se koriste i primenjivaće se ukoliko se drugačije ne naglasi. Za potrebe ovog pronalaska, hemijski elementi se identifikuju u skladu sa Periodnim sistemom elemenata, verzija CAS i dokumentom Handbook of Chemistry i Physics, 75th Ed. Pored toga, koriste se opšti principi organske hemije, kao što je opisano u "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, i "March’s Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. i March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001.
[0099] Ukoliko se drugačije ne naglasi u ovoj prijavi, nomenklatura koja se koristi u ovoj prijavi obično sledi primere i pravila koja su data u dokumentu Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, i H, Pergamon Press, Oxford, 1979, gde su dati primeri imena hemijskih struktura i pravila za imenovanje hemijskih struktura. Opciono, ime nekog jedinjenja se može generisati korišćenjem hemijskog programa za imenovanja: ACD/ChemSketch, Version 5.09/September 2001, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canada.
[0100] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu imati asimetrične centre, hiralne ose i hiralne ravni (npr., kao što je opisano u dokumentu: E. L. Eliel i S. H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, strane 1119-1190), i da postoje kao racemati, racemske smeše, i kao individualni dijastereomeri ili enantiomeri, sa svim mogućim optičkim izomerima, i svi du uključeni u ovaj pronalazak.
[0101] Termin "alifatičan" ili "alifatična grupa", kako se ovde koristi, označava neki monovalentni ugljovodonični radikal koji ima ravan-lanac (tj., koji nije račvast), koji je račvast, ili cikličan (uključujući fuzionisane, premošćene, i spiro-fuzionisane policiklične). Alifatična grupa može biti zasićena ili može sadržati jednu ili više nezasićenosti, ali ne aromatičnih. Ukoliko se drugačije ne ukaže, alifatične grupe sadrže 1-6 atoma ugljenika. Međutim, u nekim realizacijama, alifatična grupa sadrži 1-10 ili 2-8 atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alifatične grupe sadrže 1-4 atoma ugljenika, a u još nekim realizacijama, alifatične grupe sadrže 1-3 atoma ugljenika. Pogodne alifatične grupe su, ali ne i ograničene istima, linearne ili račvaste, alkil, alkenil i alkinil grupe, i njihovi hibridi, kao što su (cikloalkil)alkil, (cikloalkenil)alkil ili (cikloalkil)alkenil.
[0102] Termin "alkil," kako se ovde koristi, označava neki zasićen, ravan-lanac ili račvastu alifatičnu grupu. U jednom aspektu, alkil grups sadrži 1-10 ili 2-8 atoma ugljenika. Alkil obuhvata, ali ne i ograničen istima, metil, etil, propil, izo-propil, n-butil, sek-butil, t-butil, i slično.
[0103] Termin "alkenil," kako se ovde koristi, označava neki ravan-lanac ili račvastu alifatičnu grupu, koja ima jednu ili više dvogubih veza ugljenik-ugljenik (tj., -CH=CH-). U jednom aspektu, neka alkenil grupa ima od dva do osam atoma ugljenika, i uključuje, na primer, ali bez ograničavanja istima, etenil, 1-propenil, 1-butenil i slično. Termin "alkenil" obuhvata radikale koji imaju dvogube veze ugljenik-ugljenik u "cis" i "trans" ili, alternativno u "E" i "Z", konfiguracijama. Ukoliko neka alkenil grupa ima više od jedne dvogube veze ugljenik-ugljenik, svaka dvoguba veza ugljenik-ugljenik je nezavisno cis- ili trans- dvoguba veza, ili neka njihova smeša.
[0104] Termin "alkinil," kako se ovde koristi, označava neki ravan-lanac ili račvast alifatični radikal, koji ima jednu ili više trogubih veza ugljenik-ugljenik (tj., -C≡C-). U jednom aspektu, alkil grupa ima od dva do osam atoma ugljenika, i obuhvata, na primer, ali bez ograničavanja istima, 1-propinil (propargil), 1-butinil i slično.
[0105] Termini "cikloalifatičan", "karbocikličan" "karbociklo" i "karbociklični," kada se koriste sami ili kao deo nekog većeg ostatka, odnose se na neki zasićen ili delimično nezasićen ciklični alifatični monociklični ili biciklični prstenasti sistem, kao što se ovde opisuje, koji ima od 3 do 10 članova, pri čemu taj alifatični prstenasti sistem može biti opciono supstituisan kao što je definisano gore i opisano ovde. Cikloalifatične grupe obuhvataju, bez ograničavanja, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil, cikloheptenil, ciklooktil, ciklooktenil, i ciklooktadienil. Termini "cikloalifatičan," "karbocikličan," "karbociklo," i "karbociklični" obuhvataju takođe alifatične prstenove koji su fuzionisani uz jedan ili više aromatičnih ili nearomatičnih prstenova, kao što su dekahidronaftil, tetrahidronaftil, dekalin, ili biciklo[2.2.2]oktan.
[0106] Termin "cikloalkil," kako se ovde koristi, označava neki zasićen ciklični alifatični monociklični ili biciklični prstenasti sistem, koji ima 3-10 članova. Neki cikloalkil može biti opciono supstituisan kao što se ovde opisuje. U nekim realizacijama, cikloalkil ima 3-6 ugljenika.
[0107] Termin "heterocikloalkil," kako se ovde koristi, označava neki zasićen ili nezasićen alifatičani prstenasti sistem, u kome je najmanje jedan atom ugljenika zamenjen sa nekim heteroatomom, koji se bira između N, S i O. Neki heterocikloalkil može sadržati jedan ili više prstenova, koji mogu biti zajedno povezani na neki zavisan način, ili mogu biti fuzionisani. U jednom aspektu, heterocikloalkil je neki trodo sedmo-člani prstenasti sistem i obuhvata, na primer, bez ograničavanja istima, piperidinil, piperazinil, pirolidinil, tetrahidrofuranil i slično.
[0108] Termin "heteroatom" označava jedan ili više kiseonika, sumpora, azota, fosfora ili silicijuma, i obuhvata bilo koji oksidisani oblik azota, sumpora, fosfora ili silicijuma; kvaternizovani oblik bilo kog baznog azota; i neki azot podložan supstituiciji u nekom heterocikličnom prstenu, na primer N (kao u 3,4-dihidro-2H-pirolil), NH (kao u pirolidinil) ili NR<+>(kao u N-supstituisan pirolidinil).
[0109] Termin "nezasićen," kako se ovde koristi, označava da neki ostatak ima jedan ili više jediničnih nezasićenosti.
[0110] Termin "halo" ili "halogen", kako se ovde koristi, označava halogen i obuhvata, na primer, bez ograničavanja istima, fluoro, hloro, bromo, jodo i slično, i u radioaktivnim i u ne-radioaktivnim oblicima.
[0111] Termin "haloalkil," kako se ovde koristi, označava neku alifatičanu grupu koja je supstituisana sa jednim ili više halogenih atoma. U nekim realizacijama, haloalkil se odnosi na neku perhalogenovanu alifatičnu grupu. U nekim realizacijama, haloalkil se odnosi na neku alkil grupu koja je supstituisana sa jednim ili više halogenih atoma. Egzemplarne haloalkil grupe su -CF3, -CCl3, -CF2CH3, -CH2CF3, -CH2(CF3)2, -CF2(CF3)2, i slično.
[0112] Termin "aril", sam ili u kombinaciji, kako se ovde koristi, označava neki karbociklični aromatični sistem, koji sadrži jedan ili više prstenova, koji mogu biti zajedno povezani na neki zavisan način ili mogu biti fuzionisani. U posebnim realizacijama, aril ima jedan, dva ili tri prstena. U jednom aspektu, aril ima pet do dvanaest atoma u prstenu. Termin "aril" obuhvata aromatične radikale, kao što su fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil, bifenil, fenantril, antril i acenaftil. "Aril" grupa može imati 1 do 4 substituenta, kao što su niži alkil, hidroksil, halo, haloalkil, nitro, cijano, alkoksi, niži alkilamino i slično.
[0113] Termin "heteroaril", sam ili u kombinaciji, kako se ovde koristi, označava neki aromatični sistem, gde je bar jedan atom ugljenika zamenjen sa nekim heteroatomom, koji se bira između N, S i O. Neki heteroaril može sadržati jedan ili više prstenova, koji mogu biti spojeni zajedno na neki zavisni način, ili mogu biti fuzionisani. U posebnim realizacijama, heteroaril ima jedan, dva ili tri prstena. U jednom aspektu, heteroaril ima pet do dvanaest atoma u prstenu. Termin "heteroaril" obuhvata heteroaromatićne grupe, kao što su triazolil, imidazolil, pirolil, pirazolil, tetrazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, indolil, furil, benzofuril, tienil, benzotienil, hinolil, oksazolil, osadiazolil, izoksazolil, i slično. Neka "heteroaril" grupa može imati 1 to 4 supstituenta, kao što su niži alkil, hidroksil, halo, haloalkil, nitro, cijano, alkoksi, niži alkilamino i slično.
[0114] Podrazumeva se da substituente i sheme substitucije za jedinjenja iz ovog pronalaska može birati onaj ko je uobičajeno verziran u stanje tehnike, tako da se dobiju jedinjenja koja su hemijski stabilna i koja se mogu lako sintetizovati tehnikama koje su poznate u stanju tehnike, kao i onim postupcima koji se iznose u nastavku. Obično, termin "supstituisan," nezavisno da li mu prethodi termin "opciono" ili ne, označava da je jedan ili više vodonika u posmatranom ostatku zamenjen sa nekim pogodnim substituentom. Ukoliko se drugačije ne naznači, neka "opciono supstituisana" grupa može imati neki pogodan substituent u svakom položaju koji može da se nađe u grupi, a kada se više od jednog položaja u nekoj datoj strukturi može substituisati sa jednim ili više supstituenata, isti se biraju između neke naznačene grupe, a substituenti u svakom položaju mogu biti isti ili različiti. Alternativno, neka "opciono supstituisana" grupa može biti nesupstituisana.
[0115] Kombinacije substituenata predviđene ovom pronalaskom poželjno je da su one koje za rezultat daju stvaranje stabilnih ili hemijski ostvarljivih jedinjenja. Ukoliko je neki substituent sam supstituisan sa jednom ili više grupa, podrazumeva se da ove grupe mogu biti na istom atomu ugljenika ili na različitim atomima ugljenika, sve dok za rezultat daju stabilnu strukturu. Termin "stabilan," kako se ovde koristi, odnosi se na jedinjenja koja se u suštini ne menjaju kada se podvrgu uslovima koji dozboljavaju njihovo stvaranje, detekciju, a u nekim realizacijama, njihovo izdvajanje, prečišćavanje i upotrebu za jednu ili više svrha koje se ovde opisuju.
[0116] Pogodni monovalentni substituenti na nekom atomu ugljenika koji se može supstituisati i neke "opciono supstituisane" grupe, nezavisno su halogen; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4R°, -O-(CH2)0-4(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, koji može biti supstituisan sa R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph, koji može biti supstituisan sa R°; -CH=CHPh, koji može biti supstituisan sa R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-piridil koji može biti supstituisan sa R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-
4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(0)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-
4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-
4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2;
-C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°;
-(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-
4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°;
-P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4ravan ili račvast alkilen)O-N(R°)2; ili -(C1-4ravan ili račvast alkilen)C(O)O-N(R°)2, gde svaki R° može biti supstituisan kao što je definisano u nastavku, ili je nezavisno vodonik, C1-6alifatičan, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6 člani heteroaril prsten), ili neki 5-6-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili aril prsten, koji ima 0-4 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika i sumpora, ili, nesaglasno sa gornjom definicijom, dva inezavisna pojavljivanja R°, uzeta zajedno sa uključenim atomom (ili atomima), formiraju neki 3-12-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili aril monociklični ili biciklični prsten, koji ima 0-4 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika i sumpora, koji može biti suptituisan kako je definisano u nastavku.
[0117] Pogodne monovalentne substituente na R° (ili na prstenu formiranom kada se dva nezavisna javljanja R° uzmu zajdno sa njihovim zajedničkim atomima), nezavisno predstavljaju halogen, -(CH2)0-2R<d>, -(haloR<d>), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR<d>, -(CH2)0-2CH(OR<d>)2; -O(haloR<d>), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R<d>, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR<d>, -(CH2)0-2SR<d>, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR<d>, -(CH2)0-2NRd
2, -NO2, -SiRd
3, -OSiRd
3, -C(O)SR<d>, -(C1-4ravan ili račvast alkilen)C(O)OR<d>ili -SSR<d>, gde je svaki R<d>nesupstituisan ili gde mu prethode dva "halo", supstituisan samo sa jednim ili više halogena, a nezavisno se bira između C1-4alifatičan, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph ili neki 5-6-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili aril prsten, koji ima 0-4 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika i sumpora. Pogodni divalentni substituenti na zasićenom atomu ugljenika u R° su =O i =S.
[0118] Pogodni divalentni substituenti na zasićenom atomu ugljenika "opciono supstituisane" grupe, su kao što sledi: =O, =S, =NNR°2, =NNHC(O)R°, =NNHC(O)OR°, =NNHS(O)2R°, =NR°, =NOR°, -O(C(R°2))2-3O-, i -S(C(R°2))2-3S-, pri čemu se svako nezavisno javljanje R° bira između vodonik, C1-6alifatični radikal, koji može biti supstituisan kako se definiše u nastavku, ili neki nesupstituisan 5-6-člani zasićeni radikal, delimično nezasićen, ili aril prsten, koji ima 0-4 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika i sumpora. Pogodni dvovalentni substituenti, koji su vezani za susedne ugljenike koji mogu biti supstituisani, neke "opciono supstituisane" grupe, su: -O(CR°2)2-3O-, pri čemu svako nezavisno javljanje R° se bira između vodonik, C1-6alifatični radikal, koji može biti supstituisan kao što se defiiše u nastavku, ili neki nesupstituisani 5-6-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili aril prsten, koji ima 0-4 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika i sumpora.
[0119] Pogodni substituenti na alifatičanoj grupi R° su halogen, -R<d>, -(haloR<d>), -OH, -OR<d>, -O(haloR<d>), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR<d>, NH2, NHR<d>, -NR<d>
2i NO2, pri čemu je svaki R<d>nesupstituisan ili, kada mu prethodi "halo", supstituisan samo sa jednim ili više halogena, a nezavisno je C1-4alifatičan radikal, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ili neki 56-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili aril prsten, koji ima 0-4 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika i sumpora.
[0120] Pogodni substituenti na azotu koji se može supstituisati, neke "opciono supstituisane" grupe, su –R°, -NR°2, -C(O)R°, -C(O)OR°, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH2C(O)R°, -S(O)2R°, -S(O)2N°2, -C(S)N°
2, -C(NH)NR°2i -N(R°)S(O)2R°; gde svaki R° nezavisno predstavlja vodonik, C1-6alifatični radikal, koji može biti supstituisan kao što je definisano u nastavku, nesupstituisani -OPh, ili neki nesupstituisani 5-6-člani zasićeni, delimično nezasićeni ili aril prsten, koji ima 0-4 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika i sumpora, ili uprkos gornjoj definiciji, dva nezavisna javljanja R°, uzeta zajedno sa njihovim povezujućim atomom (ili atomima) formiraju neki nesupstituisani 3-12-člani zasićeni, delimično nezasićeni ili aril monociklični ili biciklični prsten, koji ima 0-4 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika i sumpora.
[0121] Pogodne substituente na alifatičanoj grupi R° nezavisno predstavljaju halogen, -R<d>, -(haloR<d>), -OH, -OR<d>, -O(haloR<d>), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR<d>, NH2, NHR<d>, -NR<d>
2, ili -NO2, pri čemu je svaki R<d>nesupstituisan ili, ako mu prethodi "halo", supstituisan samo sa jednim ili više halogena, a nezavisno C1-4alifatični radikal, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ili neki 5-6-člani zasićeni, delimično nezasićeni ili aril prsten, koji ima 0-4 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika i sumpora.
[0122] Kako se ovde koristi, "ekvivalent hidrazina" označava neki hemijski reagens koji se može koristiti za uvođenje N-N- ostatka u neki molekul. Ekvivalenti hidrazina su hidrazin hidrat, kao i zaštićeni oblici hidrazina, kao što je terc-butil hidrazin karboksilat.
[0123] Kako se ovde koristi, "odlazeća grupa" se odnosi na neku funkcionalnu grupu koja je izmeštena iz molekula za vreme hemijske reakcije. Odlazeće grupe su halogeni, kao i sulfonatne grupe, kao što su tozilat i mezilat.
[0124] Kako se ovde koristi, termin "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na one soli koje su, unutar zdravog medicinskog rasuđivanja, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima humanih bića i nižih animalnih bića, bez neprihvatljive toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično, a u skladu sa razumnim odnosom benefit/rizik. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u stanju tehnike. Na primer, S. M. Berge et al., detaljno opisuju farmaceutski prihvatljive soli u časopisu J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja iz ovog pronalaska su soli koje se izvode iz pogodnih neorganskih i organskih kiselina i baza, koje su kompatibilne sa tretmanom pacijenata.
[0125] Primeri farmaceutski prihvatljivih, adicionih soli netoksičnih kiselina, su soli amino grupe, formirane sa neorganskim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina ili sa organskim kiselinama, kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina ili malonska kiselina ili korišćenjem drugih postupaka koji se upotrebljavaju u stanju tehnike, kao što je jonska izmena. Druge adicione soli farmaceutski prihvatljivih kiselina obuhvataju adipat, alginat, askorbat, asparaginat, benzenesulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, camforat, camforsulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, formijat, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalinsulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, p-toluenesulfonat, undekanoat, valerat i slično.
[0126] U nekim realizacijama, egzemplarne neorganske kiseline, koje formiraju pogodne soli, su, ali ne i njima ograničene, hlorovodonična, bromovodonična, sumporna i fosforna kiselina i kiselse soli metala, kao što su natrijum-monohidrogen ortofosfat i kalijum-hidrogensulfat. Illustrativne organske kiseline, koje formiraju pogodne soli, su mono-, di- i tri-karboksilne kiseline. Illustrativni primeri tih kiselina su, na primer, sirćetna, glikolna, mlečna, piruvinska, malonska, ćilibarna, glutarna, fumarna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, maleiinska, hidroksimaleinska, benzoeva, hidroksibenzoeva, fenilsirćetna, cinaminska, salicilna, 2-fenoksibenzoeva, p-toluenesulfonska kiselina i druge sulfonske kiseline, kao što su metansulfonska kiselina i 2-hidroksietansulfonska kiselina. Mogu se formirati ili mono- ili di-kisele soli, a te soli mogu postojati u hidratisanom, solvatizovanom ili u suštini anhidrovanom obliku. Obično su kisele adicione soli ovih jedinjenja rastvorljivije u vodi i raznim hidrofilnim organskim rastvaračima, i obično pokazuju više temperature topljenja, u poređenju sa njihovih baznim oblicima.
[0127] U nekim realizacijama, kisele adicione soli jedinjenja formule I, najpogodnije se formiraju iz farmaceutski prihvatljivih kiselina, i obuhvataju, na primer, one koje se formiraju sa neorganskim kiselinama, npr., hlorovodoničnom, sumpornom ili fosfornom kiselinom i organskim kiselinama, npr. ćilibarnom, maleinskom, sirćetnom ili fumarnom kiselinom.
[0128] Druge farmaceutski neprihvatljive soli, kao što su npr., oksalati, mogu se koristiti, na primer, pri izolovanju jedinjenja formule I za laboratorijsku upotrebu, ili za naknadnu konverziju u neku farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so. Obimom ovog pronalaska obuhvaćene su takođe bazne adicione soli (kao što su soli natrijuma, kalijuma i amonijuma), solvati i hidrati jedinjenja iz ovog pronalaska. Konverzija date soli jedinjenja u željenu so jedinjenja postiže se primenom standardnih tehnika, koje su dobro poznate onom ko je verziran u stanju tehnike.
[0129] "Farmaceutski prihvatljiva bazna adiciona so" je bilo koja netoksična organska ili neorganska bazna adiciona so kiselog jedinjenja, predstavljenog formulom I, ili bilo kog od njegovih intermedijara. Illustrativne neorganske baze, koje formiraju pogodne soli, su, ali ne i njima ograničeni, hidroksidi litijuma, natrijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma ili barijuma. Illustrativne organske baze, koje formiraju pogodne soli, obuhvataju alifatične, aliciklične ili aromatične organske amine, kao što su metilamin, trimetil amin i pikolin ili amonijak. Izbor odgovarajuće soli može biti značajan, zato da se neka estarska funkcionalnost u molekulu, ukoliko postoji, ne hidrolizuje. Izbor kriterijuma za odgovrajuću so je poznat onima koji su verzirani u stanju tehnike.
[0130] Soli koje se izvode iz odgovarajućih baza, obuhvataju alkalne metale, zemnoalkalne metale, amonijum i soli N<+>(C1-4alkil)4. Reprezentativne soli alkalnih metala i zemnoalkalnih metala su soli natrijuma, litijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma, i slično. Ostale farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju, prema potrebi, netoksične soli amonijuma, kvaternernog amonijuma i katjona amina, formirane korišćenjem kontrajona, kao što su halid, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, niži alkil sulfonat i aril sulfonat.
[0131] Ukoliko se drugačije ne naglasi, strukture koje su ovde prikazane, takođe obuhvataju sve optičke izomere (npr., enantiomere, dijastereomere i geometrjske (ili konformacione)) oblike tih struktura; na primer, R i S konfiguracije za svaki asimetrični centar, Z i E izomere dvogube veze i Z i E konformacione izomere. Stoga, unutar obima ovog pronalaska su pojedinačni stereohemijski izomeri, a isto tako enantiomerne, dijastereomerne i geometrijske (ili konformacione) smeše ovih jedinjenja. Ukoliko se drugačije ne naglasi, svi tautomerni oblici jedinjenja iz ovog pronalaska, nalaze se unutar obima ovog pronalaska.
[0132] Pored toga, ukoliko se drugačije ne naglasi, podrazumeva se da ovde prikazane strukture obuhvataju jedinjenja koja se razlikuju samo po prisustvu jednog ili više izotopski obogaćenih atoma. Na primer, jedinjenja dobijena zamenom vodonika sa deuterijumom ili tricijumom, ili ugljenika sa ugljenikom obogaćenim sa<13>C- ili<14>C izotopom, nalaze se unutar obima ovog pronalaska. Ta jedinjenja su korisna, na primer, kao pomoćna analitička sredstva, kao probe u biološkim testovima, ili kao terapeutski agensi, u skladu sa ovim pronalaskom.
[0133] Termin "stereoizomeri" predstavlja opšti termin za sve izomere nekog pojedinačnog molekula, koji se razlikuje samo po orijentaciji njegovih atoma u prostoru. On obuhvata izomere predmeta ilika u ogledalu (enantiomeri), geometrijske (cis/trans) izomere i izomere jedinjenja sa više od jednog hiralnog centra, koji nisu jedan u odnosu na drugi kao predmet i lik u ogledalu (dijastereomeri).
[0134] Termin "tretirati" ili "tretiranje" označava ublažavanje jednog ili više simptoma, eliminisanje uzroka jednog ili više simptoma, ili privremeno ili za stalno, ili prevenciju ili odlaganje nastanka jednog ili više simptoma povezanih sa nekim poremećajem ili stanjem.
[0135] Termin "terapeutski efikasna količina" označava neku količinu jedinjenja koja je efikasna u tretiranju ili popuštanju ozbiljnosti jednog ili više simptoma nekog poremećaja ili stanja.
[0136] Termin "farmaceutski prihvatljiv nosač" označava neki netoksični rastvarač, disperzant, ekscipijent, adjuvant ili neki drugi materijal, koji se meša sa aktivnim sastojkom, da bi se omogućilo formiranje neke farmaceutske kompozicije, tj., nekog oblika za doziranje, koji se može davati nekom pacijentu. Jedan primer takvog nosača je farmaceutski prihvatljivo ulje, koje se tipično koristi za parenteralno ordiniranje. Farmaceutski prihvatljivi nosači su dobro poznati u stanju tehnike.
[0137] Kada se uvode neki elementi koji se ovde opisuju, upotreba neodređenog člana i određenog člana (u engleskom jeziku) označava da postoji jedan ili više takvih elemenata. Termini "sadrži," "koji ima" i "uključuje", namera je da se shvataju u širem smislu i da označe da mogu postojati i dodatni elementi, koji se razlikuju od navedenih elemenata.
Formulisanje i ordiniranje
Farmaceutski prihvatljive kompozicije
[0138] Sledeću realizaciju ovog pronalaska predstavlja neka kompozicija, koja sadrži neko jedinjenje iz ovog pronalaska, ili neku njegovu farmaceustki prihvatljivu so, i neki farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvant ili tečni nosač. Količina jedinjenja u nekoj kompoziciji iz ovog pronalaska, predstavlja količinu koja je efikasna u merljivom inhibiranju CRM1, u nekom biološkom uzorku ili u nekom pacijentu. U nekim realizacijama, kompozicija iz ovog pronalaska se formuliše za ordiniranje pacijentu kome je neophodna ta kompozicija. Termin "pacijent," kako se ovde koristi, označava neko animalo biće. U nekim realizacijama, ovo animalno biće je neki sisar. U nekim realizacijama, pacijent je neki veterinarski pacijent (tj., neki ne-humani sisarski pacijent). U nekim realizacijama, pacijent je neki pas. U drugim realizacijama, pacijent je neko humano biće.
[0139] Fraza "farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvant, ili tečni nosač" odnosi se na neki netoksičan nosač, adjuvant, ili tečni nosač, koji ne uništava farmakološku aktivnost jedinjenja sa kojim je formulisan. Farmaceutski prihvatljivi nosači, adjuvanti ili tečni nosači, koji se mogu koristiti u kompozcijama iz ovog pronalaska su, ali ne i ograničeni istima, jonoizmenjivači, aluminium-oksid, aluminijum-stearat, lecitin, proteini seruma, kao što je albumin iz humanog seruma, supstance za puferovanje, kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina, kalijum-sorbat, delimične smeše glicerida zasićenih biljnih masnih kiselina, voda, soli ili elektroliti, kao što su protamin sulfat, dinatrijumhidrogen-fosfat, kalijumhidrogen-fosfat, natrijum-hlorid, soli cinka, koloidni silicijum-dioksid, magnezijum trisilicijum-dioksid, polivinil pirolidon, supstance na bazi celuloze, piolietilenglikol, natrijum karboksimetilceluloza, poliakrilati, voskovi, polietilen-polioksipropilen blok polimeri, polietilenglikol i masnoća vune.
[0140] Kompozicije iz ovog pronalaska se mogu ordinirati oralno, parenteralno (uključujući subkutano, intramuskularno, intravenozno i intradermalno), inhalacijom sprejiranjem, površinski, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili preko nekog implantiranog rezervoara. U nekim realizacijama, data jedinjenja ili kompozicije mogu se ordinirati intravenozno i/ili intraperitonealno.
[0141] Termin "parenteralno", kako se ovde koristi, uključuje subkutano, intravenozno, intramuskularno, intraokularno, intravitrealno, intra-artikularno, intrasinovijalno, intrasternalno, intratekalno, intrahepatično, intraperitonealno intralezionalno i intrakranijalno injektiranje ili tehnike infuzije. Poželjno je da se kompozicije ordinriaju oralno, subkutano, intraperitonealno ili intravenozno. Sterilni injektibilni oblici kompozicija iz ovog pronalaska mogu biti suspenzije u vodi ili ulju. Ove suspenzije se mogu formulisati u skladu sa poznatim tehnikama u stanju tehnike, koje koriste pogodne agense za dispergovanje ili kvašenje i agense za suspendovanje. Sterilni injektibilni preparat može takođe biti neki sterilni injektibilni rastvor ili suspenzija, u nekom netoksičnom, parenteralno prihvatljivom diluentu ili rastvaraču, na primer, neki rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim tečnim nosačima i rastvaračima koji se mogu upotrebiti, su voda, Ringer-ov rastvor i izotonični rastvor natrijum-hlorida. Pored toga, kao rastvarač ili medijum za suspendovanje, konvencionalno se koriste stabilna ulja.
[0142] Farmaceutski prihvatljive kompozicije iz ovog pronalaska mogu se ordinirati oralno u bilo kom obliku za doziranje koji je prihvatljiv za ordalno ordiniranje, uključujući, ali bez ograničavanja, kapsule, tablete, suspenzije i rastvore u vodi. U slučaju tableta za oralnu upotrebu, nosači koji se obično koriste su laktoza i kukuruzni skrob. Agensi za podmazivanje (ili lubrikanti), kao što je magnezijumstearat, takođe predstavljaju tipičan dodatak. Za oralno ordiniranje u obliku neke kapsule, korisni diluenti su laktoza i suvi kukuruzni skrob. Kada su potrebne suspenzije u vodi za oralnu upotrebu, aktivni sastojak se kombinuje sa agensima za emulgovanje i suspendovanje. Ukoliko se želi, mogu se takođe dodati neki agensi za zaslađivanje, aromatizovanje ili bojenje. U nekim realizacijama, oralna formulacija se formuliše za trenutno oslobađenje ili uzdržano/osloženo oslobađanje. U nekim realizacijama, kompozicija je pogodna za bukalno ili sublingvalno ordiniranje, a uključuje tablete, troheje i pastile. Dato jedinjenje može takođe biti u mikroenkapsuliranom obliku.
[0143] Alternativno, farmaceutski prihvatljive kompozicije iz ovog pronalaska se mogu ordinirati u obliku supozitorija za rektalno ordiniranje. Farmaceutski prihvatljive kompozicije iz ovog pronalaska mogu takođe da se ordiniraju površinski, naročito kada je ciljano mesto tretmana površina ili organ koji je lako dostupan za površinsku aplikaciju, uključujući bolesti oka, kože ili donjeg dela intestinalnog trakta. Pogodne površinske formulacije se lako pripremaju za svaku od ovih površina ili organa.
[0144] Površinska aplikacija za donji deo intestinalnog trakta može se ostvariti formulacijom rektalne supozitorije (videti gore) ili nekom formulacijom pogodnog klistira. Takođe se mogu koristiti površinski-transdermalni flasteri.
[0145] Za oftalmološku upotrebu, farmaceutski prihvatljive kompozicije se mogu formulisati kao mikronizovane suspenzije, ili u obliku masti, kao što je vazelin.
[0146] Farmaceutski prihvatljive kompozicije iz ovog pronalaska mogu se takođe ordinirati kao nazalni aerosol ili inhalacijom.
[0147] U nekim realizacijama, farmaceutski prihvatljive kompozicije iz ovog pronalaska se formulišu za intraperitonealno ordiniranje.
[0148] Količina jedinjenja iz ovog pronalaska koja se može kombinovati sa materijalima nosača da se dobije neka kompozicija u obliku jedinične doze, variraće zavisno od domaćina koji se tretira, a posebno od načina ordiniranja. U jednoj realizaciji, kompozicija se formuliše tako da doza bude između 0.01-100 mg/kg telesne mase/dan posmatranog inhibitora, koji treba da se ordinira pacijentu koji prima tu kompoziciju. U sledećoj realizaciji, doza je od oko 0.5 do oko 100 mg/kg telesne mase, ili između 1 mg i 1000 mg/doza, na svakih 4 do 120 h, ili u skladu sa zahtevima tog posmatranog leka. Tipično, farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska se ordiniraju od oko 1 do oko 6 puta na dan.
[0149] Takođe se podrazumeva da će specifično doziranje i režim tretmana za svakog posmatranog pacijenta zavisiti od brojnih faktora, uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje se koristi, starosti, telesne mase, opšteg zdravstvenog stanja, pola, uhranjenosti, vremena ordiniranja, brzine izlučivanja, kombinacije lekova, procene lekara i ozbiljnosti posmatrane bolesti koja se tretira. Količina jedinjenja iz ovog pronalaska u kompoziciji zavisiće takođe od posmatranog jedinjenja u toj kompoziciji.
[0150] U nekim realizacijama, kompozicija uključuje još jedan ili više terapeutskih ili profilaktičnih agenasa. Kada kompozicije iz ovog pronalaska sadrže neku kombinaciju jedinjenja formule koja je ovde opisana i jednog ili više dodatnih terapeutskih ili profilaktičkih agenasa, i ovo jedinjenje i ovaj dodatni agens treba da su prisutni u sadržajima doze između od oko 1 do 100%, a poželjnije između od oko 5 do 95% doze, koja se normalno ordinira režimom. Dodatni agensi se mogu ordinirati odvojeno, od jedinjenja iz ovog pronalaska, kao deo režima višestrukog doziranja. Alternativno, ovi dodatni agensi mogu biti deo oblika jedinične doze, pomešani zajedno sa nekim jedinjenjem iz ovog pronalaska, u jedinstvenu kompoziciju.
[0151] Nakon poboljšanja stanja pacijenta, može se ordinirati doza jedinjenja ili kompozicije, ili kombinacije iz ovog pronalaska za održavanje režma, ukoliko je to potrebno. Posle toga, doza i frekvencija ordiniranja, ili obe, mogu se smanjiti, kao i funkcija simptoma, na neki nivo na kome se održava poboljšano stanje, kada su simptomi ublaženi do željenog nivoa. Međutim, pacijenti mogu zahtevati tretman sa prekidima u dužem periodu vremena, zbog recidiva simptoma bolesti.
Upotrebe jedinjenja i farmaceutski prihvatljive kompozicije
[0152] Jedinjenja i kompozicije koji su ovde opisani, generalno su korisni za inhibiciju CRM1, pa su stoga korisni za tretiranje jednog ili više poremećaja povezanih sa aktivnošću CRM1. Stoga, u nekim realizacijama, ovaj pronalazak daje neko jedinjenje iz ovog pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili njegovu kompoziciju, za upotrebu u nekom postupku za tretiranje poremećaja posredovanog sa CRM1, koji se sastoji od koraka ordiniranja pacijentu, kome je to neophodno, nekog jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegove kompozicije. Jedinjenja i kompozicije koji su ovde opisani, mogu se takođe ordinirati u kulturu ćelija, npr., in vitro ili ex vivo, ili nekom subjektu, npr., in vivo, da bi se tretirali, sprečili i/ili dijagnostifikovali brojni poremećaji, uključujući one koji su opisani u nastavku.
[0153] Aktivnost jedinjenja, koja se koriste u ovom pronalasku kao inhibitor CRM1, mogu se testirati in vitro, in vivo ili u nekom soju ćelija. Detaljni uslovi za testiranje nekog jedinjenja, kao inhibitora CRM1, koji su korišćeni u ovom pronalasku, su izneti u delu gde su prikazani Primeri.
[0154] Kako se ovde koristi, termin "poremećaj ili stanje posredovano sa CRM1" ili "poremećaj ili stanje povezano sa aktivnošću CRM1" označava bilo koju bolest ili neko štetno stanje u kome ulogu igra CRM1. U skladu sa tim, sledeća realizacija ovog pronalaska daje jedinjenje ili kompoziciju za upotrebu u tetiranju ili umanjivanju ozbljnosti jedne ili više bolesti u kojima ima ulogu CRM1. Mi takođe opisujemo jedinjenje koje je ovde dato, za upotrebu u postupcima tretiranja neke bolesti povezane sa ekspresijom ili aktivnošću p53, p73, p21, pRB, p27, IκB, NFκB, c-Abl, proteina FOKSO, COX-2, u nekom subjektu, a pomenuti postupak se sastoji od ordiniranja pacijentu terapeutski efikasne količine nekog jedinjenja koje je ovde opisano. U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak daje neko jedinjenje iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove kompozicije, za upotrebu u postupku tretiranja ili umanjivanja ozbiljnosti neke bolesti ili stanja, koji se biraju između nekog proliferativnog poremećaja (npr., kancer), nekog inflamatornog poremećaja, nekog autoimunog poremećaja, neke virusne infekcije, nekog oftalmološkog poremećaja ili nekog neurodegenerativnog poremećaja, postupak koji se sastoji od ordiniranja pacijentu, kome je to neophodno, nekog jedinjenja ili kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom. Takođe je opisan jedan postupak za tretiranje ili smanjivanje ozbiljnosti kancera. Specifični primeri gornjih poremećaja detalno se opisuju u nastavku.
[0155] Kanceri koji se mogu tretirati sa jedinjenjima iz ovog pronalaska su, ali ne i ograničeni istima, hematološki maligniteti (leukemije, limfomi, mijelomi, mijelodisplastični i mijeloproliferativni sindromi) i čvrsti tumori (karcinomi, kao što su karcinom prostate, dojke, pluća, debelog creva, pankreasa, bubrega, jajnika, kao i mekog tkiva, i osteosarkomi i stromalni tumori). Kancer dojke (BC, od engleski breast kancer) može da obuhvati, kancer dojke nalik bazalnom (BLBC, od negleski, Basal-like Breast Kancer), trostruko negativni kancenr dojke (TNBC, od engleski, Triple Negative Breast Kancer) i kancer dojke koji je i BLBC i TNBC. Pored toga, kancer dojke može da obuhvata invazivni ili non-invazivni duktalni ili lobularni karcinom, tubularni, medularni, mucinozni, papilarni, kribriformni karcinom dojke, kancer muške dojke, povratni ili metastatički kaner dojke, tumor filode dojke, Pagetovu bolest bradavice.
[0156] Inflamatorni poremećaji koji se mogu tretirati sa jedinjenjima iz ovog pronalaska su, ali ne i ograničeni istima, multipla skleroza, reumatoidni artritis, degenerativna bolest zglobova, sistemski lupus, sistemska skleroza, sindromi vaskulitisa (malih, srednjih i velikih krvnih sudova), ateroskleroza, inflamatorna bolest utrobe, sindrom iritabilne utrobe, Crohn-ova bolest, mukozni kolitis, ulcerativni kolitis, gastritis, sepsa, psorijaza i drugi dermatološki inflamatorni poremećaji (kao što su ekcemi, atopični dermatitis, kontaktni dermatitis, urtikarija, skleroderma, psorijaza, i dermatoza sa akutnim inflamatornim komponentama, pemfigus, pemfigoid, alergijski dermatitis), i sindrom urtikarije. U nekim realizacijama, poremećaj ili stanje, povezano je sa aktivnošću CRM1, predstavljaju multipla skleroza, sindrom iritabilne utrobe, reumatoidni artritis, psorijaza ili drugi dermatološki inflamatorni poremećaji.
[0157] Virusne bolesti, koje se mogu tretirati sa jedinjenjima iz ovog pronalaska, su, ali ne i ograničene istima, akutni febrilni faringitis, faringo-konjuktivalna groznica, epidemski keratokonjunktivitis, infantilni gastroenteritis, infekcije Coxsackie, infektivna mononukleoza, Burkitt-ov limfom, akutni hepatitis, hronični hepatitis, ciroza jetre, hepatocelularni karcinom, primarna infekcija sa HSV-1 (npr., gingivostomatitis kod dece, tonzilitis i faringitis kod odraslih, keratokonjunktivitis), latentna infekcija sa HSV-1 (npr., herpes labialis i hladni sor), primarna infekcija sa HSV-2, latentna infekcija sa HSV-2, aseptički meningitis, infektivna mononukleoza, citomegalna inkluziona bolest, Kaposi-ev sarkom, multicentrična Castleman-ova bolest, primarni efuzioni limfom, AIDS, grip, Reye-ov sindrom, boginje, postinfektvni encefalomijelitis, zauške, hiperplastične epitelijalne lezije (npr., obične, ravne, plantarne i anogenitalne bradavice, laringealni papilomi, epidermodisplazija veruciformis), cervikalni karcinom, karcinomi skvamoznih ćelija, gušobolja, pneumonija, bronhiolitis, obična prehlada, poliomijelitis, besnilo, sindrom nalik gripu, težak bronhiolitis sa pneumonijom, rubeola, kongenitalna rubela, varičele i herpes zoster. Virusne bolesti koje se mogu tretirati sa jedinjenjima iz ovog pronalaska uključuju takođe hronične virusne infekcije, uključujući hepatitis B i hepatitis C.
[0158] Egzemplarni oftalmološki poremećaji su, ali ne i ograničeni istima, makularni edem (dijabetski i non-dijabetski makularni edem), degeneracija makule povezana sa starenjem (vlažan i suvi oblik), staračka diskoformna makularna degeneracija, cistoidni makularni edem, palpebralni edem, edem retine, dijabetska retinopatija, horioretinopatuha, neovaskularna makulopatija, neovaskularni glaukom, uveitis, iritis, retinalni vaskulitis, endoftalmitis, panoftalmitis, metastatska oftalmija, horoiditis, epitelitis retinalnog pigmenta, konjunktivitis, ciklitis, skleritis, episkleritis, optički neuritis, retrobulbalni optički neuritis, keratitis, blefaritis, eksudativno retinalno odvajanje, kornealni čir, konjunktivalni čir, hronični numularni keratitis, opftalmološka bolest povezana sa hipoksijom ili ishemijom, preuranjena retinopatija, proliferativna dijabetska retinopatija, polipoidalna horoidalna vaskulopatija, retinalna angiomatozna proliferacija, retinalna arterijska okluzija, retinalna venska okluzja, Coats-ova bolest, porodična eksudativna vitreoretinopatija, pulselesna bolest (Takayasu-ova bolest), Eales-ova bolest, antifosfolipidni sindrom antitela, leukemijska retinopatija, sindrom hiperviskoznosti krvi, makroglobulinemija, retinopatijapovezana sa interferonom, hipertenzivna retinopatija, radijaciona retinopatija, deficitarnost kornealnih stem ćelija epitela ili katarakta.
[0159] Neurodegenerativne bolesti koje se mogu tretirati sa nekim od jedinjenja iz ovog pronalaska su, ali ne i ograničene istima, Parkinson-ova, Alzheimer-ova, i Huntington-ova bost i amiotrofna lateralna skleroza (ALS/Lou Gehrig-ova bolest). U nekim realizacijama, poremećaj ili stanje povezan sa aktivnošću CRM1 je ALS.
[0160] Jedinjenja i kompozicije koji su ovde opisani mogu takođe da se upotrebe za tretiranje poremećaja abnormalnog rasta tkiva i fibroze, uključujući dilatativnu kardiomiopatiju, hipertrofnu kardiomiopatiju, restriktivnu kardiomiopatiju, pulmonarnu fibrozu, hepatitičnu fibrozu, glomerulonefritis, i druge bubrežne poremećaje.
[0161] Jedinjenja i kompozicije koji su ove opisani mogu se takođe koristiti za tretiranje poremećaja povezanih sa uzimanjem hrane, kao što su gojaznost i hiperfagija. U nekim realizacijama, poremećaj ili stanje povezano sa aktivnošću CRM1 je gojaznost.
[0162] U nekim realizacijama, poremećaj ili stanje povezani sa aktivnošću CRM1 predstavljaju mišićna distrofija, artritis, na primer, osteoartritis i reumatoidni artritis, ankilozni spondilitis, traumatska povreda mozga, povreda kičmene moždine, sepsa, reumatska bolest, kancer ateroskleroze, tip 1 dijabetesa, tip 2 dijabetesa, leptospiriozna renalna bolest, glaukom, retinalna bolest, starenje, glavobolja, bol, sindrom kompleksnog regionalnog bola, srčana hipertrofija, mišićna slabost, katabolički poremećaji, gojaznost, usporavanje rasta fetusa, hiperholesterolemija, bolest srca, hronična srčana smetnja, ishemija/krvarenje, moždani udar, cerebralna aneurizma, angina pektoris, pulmonarna bolest, cistična fibroza, povreda pluća izazvana kiselinom, pulmonarna hipertenzija, asthma, hronična obstruktivna pulmonarna bolest, Sjogren-ov sindrom, bolest hijalinske membrane, bolest bubrega, glomerularna bolest, alkoholičarska bolest jetre, bolesti creva, peritonealna endometrioza, bolesti kože, nazalni sinusitis, mezoteliom, anhidrotska ekodermalna displazija-ID, Behcet-ova bolest, inkontinencija pigmenti, tuberkuloza, astma, Crohnova bolest, kolitis, okularna alergija, apendicitis, Paget-ova bolest, pankreatitis, periodonitis, endometrioza, inflamatorna bolest utrobe, inflamatorna bolest pluća, bolesti izazvane silicijum-dioksidom, apneja pri spavanju, AIDS, HIV-1, autoimune bolesti, antifosfolipidni sindrom, lupus, lupus nefritis, porodična mediteranska groznica, nasledni sindrom periodične groznice, bolesti psihosocijalnog stresa, neuropatološke bolesti, porodična amiloidotička polineuropatija, inflamatorna neuropatija, Parkinson-ova bolest, multipla skleroza, Alzheimer-ova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, Huntington-ova bolest, katarakta, ili gubitak sluha.
[0163] U drugim realizacijama, poremećaj ili stanje, povezani sa aktivnošću CRM1, predstavljaju povreda glave, uveitis, inflamatorni bol, astma izazvana alergenom, astma izazvana ne-alergeijskim razlogom, glomerularni nefritis, ulcerativni kolitis, nekrotični enterokolitis, hiperimunoglobulinemija D sa povratnom groznicom (HIDS), periodični sindrom povezan sa TNF receptorom (TRAPS), periodični sindromi povezani sa kriopirinom, Muckle-Wells-ov sindrom (urtikarija amiloidozne gluvoće), porodična urtikarija prehlade, neonatalni početak multisistemske inflamatorne bolesti (NOMID), periodična groznica, aftozni stomatitis, faringitis i adenitis (PFAPA sindrom), Blau-ov sindrom, piogenični sterilni artritis, pioderma gangrenozum, akne (PAPA), nedostatak antagonista interleukin-1-receptora (DIRA), subarahnoidna hemoragija, bolest policističnih bubrega, transplantacija, transplant organa, transplant tkiva, mijelodisplastični sindrom, inflamacija izazvana iritantom, inflamacija izazvana biljnim iritantom, inflamacija izazvana otrovnim bršljanom/uljem urushiola, inflamacija izazvana hemijskim iritantom, inflamacija izazvana ubodom pčele, inflamacija izazvana ujedom insekta, opekotine od sunčanja, opekotine, dermatitis, endotoksemija, povreda pluća, akutni respiratorni distres sindrom, alkoholni hepatitis ili povreda bubega izazvana parazitskim infekcijama.
[0164] U sledećoj realizaciji, jedinjenje ili kompozicije koji su ovde opisani, mogu se koristiti za tretiranje ili prevenciju alergija i respiratonih poremećaja, uključujući astmu, bronhitis, pulmonarnu fibrozu, allergijski rinitis, kiseoničnu toksičnost, emfizem, hronični bronhitis, akutni respiratorni distres sindrom i bilo koju hroničnu obstruktivnu pulmonarnu bolest (COPD).
[0165] Sledeća realizacija ovog pronalaska je upoteba jedinjenja formule I u proizvodnji nekog medikamenta za tretman nekog poremećaja ili stanja povezanog sa aktivnošću CRM1. Opisana je takođe upotreba nekog jedinjenja formule I za proizvodnju nekog medikamenta za tretman neke bolesti povezane sa ekspresijom ili aktivnošću p53, p73, p21, pRB, p27, IκB, NFκB, c-Abl, FOKSO proteina ili COX-2, u nekom pojedincu. U nekim realizacijama, ovaj pronalazak daje upotrebu jedinjenja formule I u proizvodnji nekog medikamenta za tretman bilo kog kancera i/ili neoplastičnih poemećaja, angiogeneze, autoimunih poremećaja, inflamatornih poremećaja i/ili bolesti, epigenetike, hormonalniih poremećaja i/ili bolesti, virusnih bolesti, neurodegenerativnih poremećaja i/ili bolesti i oftalmoloških poremećaja.
[0166] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak daje jedinjenje ili kompozicije za upotrebu u nekom postupku za inhibiranje CRM1 u nekom biološkom uzorku ili nekom pacijentu, koji se sastoji od dovođenja ukontakt tog biološkog uzorka sa, ili ordiniranja pacijentu, neke farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive kompozicije.
Neoplastični poremećaji
[0167] Jjedinjenje ili kompozicija, koji su ovde opisani, može se koristiti za tretiranje nekog neoplastičnog poremećaja. "Neoplastični poremećaj" predstavlja neku bolest ili poremećaj koje karakterišu ćelije koje poseduju kapacitet za autonomni rast ili replikaciju, npr., neki abnormalni status ili stanje koga karakteriše proliferativni rast ćelija, benigni ili maligni. Egzemplarni neoplastični poremećaji su: karcinom, sarkom (npr., mekog tkiva), osteosarkom, metastatički poremećaji (npr., tumori koji potiču iz prostate, mozga, kosti, gastrointestinuma, pluća, dojke, jajnika, cerviksa, pankreasa, bubrega, glave i vrata, i jetre), hematopoietički neoplastični poremećaji (npr., leukemije, limfomi, mijelomi i drugi maligni poremećaji plazme ćelija), i metastatički tumori. U jednoj realizaciji, kancer koji treba da se tretira bira se između kancera dojke, jajnika, cerviksa, gastrointestinuma, prostate, debelog creva, pluća, bubrega, mozga, jetre i pankreasa. Tretman sa ovim jedinjenjem može biti u količini koja je efikasna da ublaži bar jedan simptom tog neoplastičnog poremećaja, npr., smanjenje proliferacije ćelija, smanjenje mase tumora, itd.
[0168] U jednoj realizaciji, neoplastični poremećaj predstavlja kancer dojke nalik bazalnom (BLBC). Ovaj BLBC čini do oko 15% kancera dojke (BC), a obično trostruki negativni kancer dojke (TNBC), karakteriše nedostatak ER, receptora progesterona PR i amplifikacija HER-2. U jednoj specifičnoj realizaciji, kancer dojke je TNBC. Pored toga, većina knacera BC povezanih sa BRCA1 su BLBC i TNBC, koji eksprersuju bazalne citokeratine i EGFR. BLBC karakteriše agresivan fenotip, visok histološki stepen i slaba klinička prognoza, sa visokim recidivom i bzinama metastaziranja.
Kombinovane terapije
[0169] U nekim realizacijama, jedinjenje koje se ovde opisuje se ordinira zajedno sa nekim dodatnim "drugim" therapeutskim agensom ili tretmanom. Izbor ovog drugog terpeutskog agensa može se obaviti između bilo kog agensa koji se tipično koristi u nekoj monoterapiji za tretiranje naznačene bolesti ili stanja. Kako se ovde koristi, termin "ordinira zajedno" i srodni termini, se odnosi na simultano ili sekvencionalno ordiniranje terapeutskih agenasa, u skladu sa ovim pronalaskom. Na primer, neko jedinjenje iz ovog pronalaska se može ordinirati sa nekim drugim terapeutskim agensom simultano ili sekvencijalno, u odvojenim jediničnim dozama ili zajedno u jedinstvenom obliku jedinične doze. U skladu sa tim, ovaj pronalazak daje jedan oblik jedinične doze, koji se sastoji od jedinjenja formule I, dodatnog terapeutskog agensa i nekog farmaceutski prihvatljivog nosača, adjuvanta ili tečnog nosača.
[0170] U jednoj realizaciji iz ovog pronalaska, u kojoj se drugi terapeutski agens ordinira nekom subjektu, efikasna količina jedinjenja iz ovog pronalaska je manja od efikasne količine koja je potrebna kada se drugi terapeutski agens ne ordinira. U sledećoj realizaciji, efikasna količina drugog terapeutskog agensa je manja od efikasne količine, nego kada se jedinjenje iz ovog pronalaska ne ordinira. Na ovaj način, nepoželjni sporedni efekti, povezani sa visokim dozama bilo kog agensa, mogu da se svedu na najmanju meru. Druge potencijalne prednosti (uključujući, ali bez ograničavanja, unapređene režime doziranja i/ili smanjenje troška za lekove) su jasne onima koji su verzirani u stanju tehnike.
[0171] Egzemplarni dodatni tretmani kancera su, na primer: hemoterapija, ciljane terapije, kao što su terapije antitelima, inhibitorima kinaze, imunoterapija i hormonalna terapija, epigenetska terapija, inhibitori proteozoma, i anti-angiogenske terapije. Primeri za svaki od tih tretmana daju se u nastavku.
[0172] Primeri hemoterapijskih agenasa koji se koriste u terapiji kancera su, na primer, antimetaboliti (npr., folna kiselina, purin i deriivati pirimidina) i agensi za alkilovanje (npr., azotne slačice, nitrozouree, platina, alkil sulfonati, hidrazini, triazeni, aziridini, korov spindle, citotoksični agensi, inhibitori topoizomeraze i drugi). Egzemlarni agensi su aklarubicin, aktinomicin, alitretinoin, altretamin, aminopterin, aminolevulinska kiselina, amrubicin, amsakrin, anagrelid, arsen-trioksid, asparaginaza, atrasentan, belotekan, beksaroten, bendamustin, bleomicin, bortezomib, busulfan, kamptotecin, kapecitabin, karboplatina, karbokuon, karmofur, karmustin, celekoksib, hlorambucil, hlormetin, cisplatina, kladribin, klofarabin, krisantaspas, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, daunorubicin, decitabin, demekolcin, docetaksel, doksorubicin, efaproksiral, elesklomol, elsamitrucin, enocitabin, epirubicin, estramustin, etoglucid, etoposid, floksuridin, fludarabin, fluorouracil (5FU), fotemustin, gemcitabin, implanti gliadela, hidroksikarbamid, hidroksiurea, idarubicin, ifosfamid, irinotekan, irofulven, iksabepilon, larotaksel, leukovorin, liposomal doksorubicin, liposomal daunorubicin, lonidamin, lomustin, lucanton, manosulfan, masoprokol, melfalan, merkaptopurin, mesna, metotreksat, metil aminolevulinat, mitobronitol, mitoguazon, mitotan, mitomicin, mitoksantron, nedaplatin, nimustin, oblimersen, omacetaxin, ortataksel, oksaaliplatin, paklitaksel, pegaspargaza, pemetreksed, pentostatin, pirarubicin, piksantron, plikamicin, porfimer natrijum, prednimustin, prokarbazin, raltitreksed, ranimustin, rubitekan, sapacitabin, semustin, sitimagen ceradenovec, strataplatin, streptozocin, talaporfin, tegafur-uracil, temoporfin, temozolomid, teniposid, tesetaksel, testolakton, tetranitrat, tiotepa, tiazofurin, tiogvanin, tipifarnib, topotekan, trabektedin, triazikuon, trietilenmelamin, triplatin, tretinoin, treosulfan, trofosfamid, uramustin, valrubicin, verteporfin, vinblastin, vinkristin, vindesin, vinflunin, vinorelbin, vorinostat, zorubicin i drugi citostatici ili citotoksični agensi koji su ovde opisani.
[0173] Zato što neki lekovi deluju bolje zajedno, nego sami, često se u isto vreme daju dva ili više lekova. Često se dva ili više hemoterapijskih agenasa koriste kao kombinaciona hemoterapija. U nekim realizacijama, agensi za hemoterapiju (uključujući kombinacionu hemoterapiju) mogu koristiti u kombinaciji sa nekim od jedinjenja koja su ovde opisana.
[0174] Ciljana terapija sastoji se od upotrebe agenasa specifičnih na deregulisane proteine ćelija kancera. Ciljana terapija sa malim molekulima kao lekom, koji su obično inhibitori enzimatskih domena na mutiranim, preterano ekspresovanim ili inače kritičnim proteinima unutar ćelija kancera. Čuveni primeri su inhibitori tirozin kinaze, kao što su aksitinib, bosutinib, cediranib, desatinib, erolotinib, imatinib, gefitinib, lapatinib, lestaurtinib, nilotinib, semaksanib, sorafenib, sunitinib i vandetanib, i takođe inhibitori ciklin-zavisne kinaze, kao što su alvocidib i seliciklib. Terapija monoklonalnim antitelima je druga strategija u kojoj je terapeutski agens neko antitelo koje se specifično vezuje za neki protein na površini ćelija kancera. Primeri su anti-HER2/neu antitelo trastuzumab (Herceptin<®>), koji se tipično koristi kod kancera dojke i anti-CD20 antitelo, rituksimab i tositumomab, koji se titpično koriste u raznim malignitetima B-ćelija. Druga egzemplarna antitela su cetuksimab, panitumumab, trastuzumab, alemtuzumab, bevacizumab, edrekolomab, i gemtuzumab. Egzemplarni fuzioni proteini su aflibercept i denileukin diftitoks. U nekim realizacijama, ciljana terapija se može koristiti u kombinaciji sa nekim jedinjenjem koje se ovde opisuje, npr., Gleevec (Vignari i Wang 2001).
[0175] Ciljana terapija može takođe da uključuje male peptide, kao "uređaje za udomljavanje", koji se mogu vezati za receptore na površini ćelija ili uticati na vanćelijsku matricu koja okružuje neki tumor. Radionuklidi, koji se vezuju za ove peptide (npr., RGDs) konačno ubijaju ćelije kancera, ukoliko se nuklid raspada u blizini tih ćelija. Primer takve terapije je BEXXAR<®>.
[0176] Anti-angiogena terapija može uključivati inhibitore kinaze, koji ciljaju vaskularni faktor rasta endotelijuma (VEGF), kao što su sunitinib, sorafenib, ili monoklonalna antitela ili receptor "decoys" za receptor VEGF ili VEGF, uključujući bevacizumab ili VEGF-Trap, ili talidomid ili njegove analoge (lenalidomid, pomalidomid), ili agense koji ciljaju non-VEGF angiogene ciljeve, kao što su faktor rasta fibroblasta (FGF), angiopoietini ili angiostatin ili endostatin.
[0177] Epigenetske terapije obuhvataju inhibitore enzima koji kontrolišu epigenetske modifikacije, specifično DNK metiltransferaze i histon deacetilaze, koje pokazuju obećavajuće anti-tumorogene efekte za neke malignitete, i kao antisensni oligonukleotidi i siRNK.
[0178] Imunoterapija kancera se odnosi na raznoliki skup terapeutskih strategija dizajniranih za izazivanje vlastitog imunosistema pacijenta za borbu protiv tumora. Savremeni postupci za generisanje imuno odgovora protiv tumora su intravezikularna BCG imunoterapija za površinski kancer bešike, vakcina Provenge za kancer prostate, i upotreba interferona i drugih citokina za izazivanje imuno odgovora kod paciijenata, u slučaju karcinoma bubrežnih ćelija i melanoma.
[0179] Transplantacija alogenih hematopoietičkih matičnih ćelija može se smatrati jednim oblikom imunoterapije, zato što imune ćelije donora često napadaju tumor po efektu graft-protiv-tumora. U nekim realizacijama, agensi imunoterapije se mogu koristiti u kombinaciji sa nekim jedinjenjem koje je ovde opisano.
[0180] Agensi hormonalne terapije su ordiniranje agonista hormona ili antagonista hormona i uključuju retinoide/retinoinsku kiselinu, jedinjenja koja inhibiraju estrogen ili testosteron, kao što je ordiniranje progestogena.
[0181] Gornji opis opisuje ovaj pronalazak. Potpunije razumevanje se može dobiti pozivanjem na specifične Primere koji slede. Ovi Primeri su opisani samo za potrebe ilustrovanja, a nije im namera da ograniče obim ovog pronalaska.
PRIMERI
Skraćenice
[0182]
atm Atmosfera
aq. Vodeni
BINAP 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil
Boc terc-butoksikarbonill
CDI N,N’-Karbonilldiimidazol
CH2Cl2Dihlorometan
DCC N,N-Dicikloheksilkarbodiimid
DCM Dihlorometan
DBU Diaza(1,3)biciklo[5.4.0]undekan
DIC N,N’-Diizopropilkarbodiimid
DIPEA N,N-Diizopropiletilamin
DMAP N,N-Dimetil-4-aminopiridin
DMF N,N-Dimetilformamid
DMSO Dimetilsulfoksid
DPPF Difenilfosfinoferocen
EA Etilacetat
EDCI N-[3-(dimetilamino)propil]-N’-etilkarbodiimid hidrohlorid EDC 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid
eq. ekvivalent(i)
Et2O Dietiletar
EtOAc Etilacetat
EtOH Etanol
EtI Jodoetan
Et Etil
Fmoc 9-fluorenilmetiloksikarbonill
GC Gasna hromatografija
h sat(i)
HetAr Heteroaril
HOBt N-Hidroksibenzotriazol
HBTU O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat
HPLC Tečna hromatografija visoke performanse
LAH Litijumaluminijum-hidrid
LCMS Tečna Hromatografija Masena Spektrometrija MCPBA m-Hloroperbenzoeva kiselina
MeCN Acetonitril
MeOH Metanol
min minut(i)
MeI Jodometan
MeMgCl Metil magnezijum-hlorid
Me Metil
NaOAc Natrijum-acetat
NMR Nuklearna magnetna rezonanca
NMP N-Metil pirolidinon
o.n. preko noći
RT sobna temperatura, ili Retenciono vreme
T3P Propilfosfonski anhidrid
TEA Trietilamin
THF Tetrahidrofuran
TLC Tankoslojna hromatografija
[0183] Kroz opis procesa koji sledi treba da se shvati da će se, prema potrebi, pogodne zaštitne grupe dodati, a zatim ukloniti sa raznih reraktanata i intermedijara, na način koji je lako shvatljiv onome ko je verziran u stanju tehnike organske sinteze. Konvencionalne procedure za upotrebu tih zaštitnih grupa, kao i primeri pogodnih zaštitinih grupa, opisani su u, na primer, "Protective Grups in Organsk Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999). Takođe treba da se shvati da transformacija neke grupe ili supstituenta u drugu grupu ili supstituent, uz pomoć hemijske manipulacije, može da se obavi na bilo kom intermedijaru ili konačnom proizvodu na putu sinteze do konačnog proizvoda, gde je mogući tip transformacije ograničen samo svojstvenom inkompatibilnošću drugih funkcionalnosti koje nosi molekul u toj fazi, prema uslovima i reagensima koji se koriste u toj transformaciji. Te svojstvene inkompatibilnosti i način da se zaobiđu vođenjem odgovarjućih transformacija i sintetskih koraka na pogodan način, shvatiće onaj ko je verziran u stanju tehnike organske sinteze. Primeri transformacija se daju u nastavku, a podrazumeva se da opisane transformacije nisu ograničene samo na generičke grupe ili substituente, za koje su dati primeri transformacija. Citiranje i opisi drugih pogodnih transformacija dati su u "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Grup Preparations" R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989). Citati i opisi drugih pogodnih reakcija su opisani u udžbenicima organske hemije, na primer, u "Advanced Organic Chemistry", March, 4th ed. McGraw Hill (1992) ili, "Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994). Tehnike prečišćavanja intermedijara i krajnjih proizvoda su, na primer, normalna hromatografija i hromatografija sa reversnom-fazom na koloni ili rotirajućoj ploči, rekristalizacija, destilacija i ekstrakcija tečno-tečno ili čvrsto-tečno, koje su lako razumljive onome ko je verziran u stanju tehnike. Definicije substituenata i grupa su opisane uz formulu I, izuzev kada su definisane različito. Termini "sobna temperatura" i " temperatura okoline" označavaju, ukoliko se drugačije ne naglasi, temperaturu između 16 i 25°C. Termin "refluks" će značiti, ukoliko se drugačije ne naglasi, pozivanje na rastvarač i na temperaturu na ili iznad temperature ključanja tog rastvarača.
Referentni Primer 1: Sinteza intermedijara (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilne kiseline.
[0184]
Sinteza 3,5-bis(trifluorometil)benzotioamida:
[0185]
[0186] Trogrli balon od 2-L, okruglog dna, šaržira se sa rastvorom 3,5-bis(trifluorometil)benzonitrila (200 g) u DMF (1 L). Ovaj rastvor se zatim tretira sa NaSH (123.7 g, 2.0 ekv.) i MgCl2(186.7 g, 1.0 ekv.), pa se ova reakciona smeša 3 h meša na sobnoj temperaturi. Ova smeša se prespe u gustu suspenziju led-voda (10 L), a jedinjenje se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 1 L). Kombinovani organski slojevi se operu zasićenim vodenim rastvorom soli (3 × 100 mL), osuše iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući 205 g željenog, sirovog 3,5-bis(trifluorometil)benzotioamida (prinos: 90 %), koji se koristi u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.
Sinteza 3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazola:
[0187]
[0188] Trogrli balon od 5 L, okruglog dna šaržira se sa rastvorom 3,5-bis(trifluorometil)benzotioamida (205.65 g) u DMF (1.03 L). Hidrazin hidrat (73.2 mL, 2.0 ekv.) se dodaje u kapima, a reakciona smeša se 1 h meša na sobnoj temperaturi. HCOOH (1.03 L) se dodaje u kapima, a reakciona smeša se 3 h refluksuje na 90°C. Pošto se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, reakciona smeša se prespe u zasićen rastvor natrijum-bikarbonata u vodi (7 L), pa ekstrahuje sa EtOAc (3 × 1 L). Kombinovani organski slojevi se operu sa zasićenim vodenim rastvorom soli (3 × 500 mL), osuše iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom (35°C, 27 mbar) dajući 180 g sirovog jedinjenja. Ovaj sirovi materijal se meša sa petroletrom (3 × 500 mL), filtrira i suši, dajući 160 g.
3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazola, dobijenog kao svetložuta čvrsta supstanca (prinos: 75%).
Sinteza (Z)-izopropil 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilata:
[0189]
[0190] Trogrli balon od 2L, okruglog dna, šaržira se sa rastvorom 3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazola (160 g) u DMF (960 mL). Ovaj rastvor se zagreva sa DABCO (127.74 g, 2 ekv.) i meša 30 min pre dodavanja u kapima (Z)-izopropil 3-jodoakrilata (150.32 g, 1.1 ekv.). Posle oko 1 h, reakciona smeša se prespe u gustu suspenziju led-voda (5 L), pa se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 1 L). Kombinovani organski slojevi se operu sa zasićenim vodenim rastvorom soli (3 × 100 mL), osuše iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom (35°C, 27 mbar), dajući 250 g sirovog jedinjenja, koje se prečisti hromatografijom na koloni (60/120 silicijum-dioksid gel), koristeći gradijent smeše etilacetat/n-heksan (kolona je pakovana u heksanu, a željeno jedinjenje je počelo da se eluira od 2% EtOAC/n-heksan). Kombinuju se frakcije koje sadrže željeno jedinjenje, dajući 138 g ćistog željenog jedinjenja (prinos: 61 %).
Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilne kiseline:
[0191]
[0192] U trogrli balon od 5 L, okruglog dna, šaržira se (Z)-izopropil 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilat (130 g, 1.0 ekv.) rastvoren u THF (1.3 L). Ovom rastvoru se u kapima dodaje rastvor LiOH (69.3 g, 5.0 ekv.) u vodi (1.3 L), a reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 4 h, pre nego što se tretira sa 400 mL guste supenzije led-voda i učini kiselom (pH = 2-3) sa razblaženom HCl u vodi. Ova smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 1 L), a kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, osuše iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući 110 g željene karboksilne kiseline (prinos: 94 %) (cis sadržaj = 90.0%, trans sadržaj = 8.2%, pomoću LCMS).
Primer 2: Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-(pirazin-2-il)akrilohidrazida (I-3).
[0193]
[0194] Trogrli balon od 50 mL, okruglog dna, šaržira se sa suspenzijom (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilne kiseline (0.200 g) u 1:1 CH2Cl2:AcOEt (25 mL). Na -40°C doda se 2-hidrazinopirazin (0.062 g), a zatim T3P (50%) (0.432g) i DIPEA (0.147 g). Reakciona smeša se meša 30 min na -40°C, pre koncetrisanja pod sniženim pritiskom, (35°C, 27 mbar). Ovo sirovo ulje se prečisti preparativnom TLC, uz upotrebu 5% MeOH u CH2Cl2kao mobilnom fazom (u atmosferi amonijaka), dajući 40 mg (prinos: 16%) (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-(pirazin-2-il)akrilohidrazida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ, 10.5 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06-8.07 (m, 1H), 7.92-7.93 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.51-7.53 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.07-6.10 (d, J=10.4 Hz,1H); LCMS za C17H12F6N7O [M+H]<+>, predviđeno: 444.31, nađeno: 444.49 (RT 2.70 min, čistoća: 95.78%).
Primer 3: Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-(piridin-2-il)akrilohidrazid hidrohlorida (I-4).
[0195]
[0196] Trogrli balon od 500 mL, okruglog dna, šaržira se sa suspenzijom (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilne kiseline (10 g, 1.0 ekv.) u 1:1 CH2Cl2:AcOEt (200 mL). Doda se 2-hidrazinopiridin (3.11 g), na -40°C. U kapima se dodaje T3P (50% u etilacetatu) (21.75 g), a zatim DIPEA (7.36 g), pa se reakciona smeša meša 30 min na -40°C, pre koncetrisanja pod sniženim pritiskom, (35°C, 27 mbar), dajući sirovo braon ulje, koje se prečisti hromatografijom na koloni (ovo jedinjenje se eluira sa 1.3% MeOH u CH2Cl2). Kombinuju se frakcije koje sadrže željeno jedinjenje, dajući 6.0 g (prinos: 48%) (Z)-3-(3-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-(piridin-2-il)akrilohidrazid.
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ, 10.41(s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.06-8.08 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.49-7.52 (d, J=10.4, 1H), 6.71-6.75 (m, 1H), 6.66-6.68 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.07-6.09 (d, J=10.4, 1H). LCMS za C18H12F6N6O [M+H]<+>predviđeno: 443.33, nađeno: 443.44 (RT 2.45 min, čistoća: 100%).
Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-(piridin-2-il)akrilohidrazid hidrohlorida:
[0197]
[0198] Trogrli balon od 500 mL, okruglog dna, šaržira se sa rastvorom (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-(piridin-2-il)akrilohidrazida (5.5 g) u Et2O (250 mL). Ovaj rastvor se ohladi na 5°C, tretira sa HCl u 1,4-dioksanu, ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se meša do završetka reakcije, što pokaže TLC analiza (oko 1 h). Talog se filtrira kroz Büchner-ov levak, opere sa Et2O i osuši pod vakuumom, dajući 5.5 g (prinos: 92%) (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-(piridin-2-il)akrilohidrazid hidrohlorid.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 11.26 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.03-8.07 (m, 2H), 7.62-7.59 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 6.16-6.19 (d, J=10.4Hz, 1H), LCMS za C18H13F6N6O [M+H]+ 443.33; nađeno 443.44 (RT 3.54 min, čistoća: 99.0%).
Referentni Primer
4: Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-(4-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0199]
[0200] U trogrli balon od 50 mL, okruglog dna, šaržira se rastvor (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilne kiseline (0.20 g) u CH2Cl2(10 mL). Doda se piperidin-4-ol (0.07 g, 1.2 ekv.), pa se ovaj rastvor ohladi na -60°C, i dodaju T3P (propil fosfonski anhidrid) (0.40 mL, 1.2 ekv.) i DIPEA (0.19 mL, 2.0 ekv.). Reakciona smeša se meša 30 min, pre nego što se prespe u vodu (50 mL), pa se ekstrahuje sa CH2Cl2(2 × 50 mL). Kombinovani organski slojevi se operu sa zasićenim vodenim rastvorom soli (50 mL), osuše iznad anhidrovanog MgSO4, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom (25°C, 27 mbar). Prečišćavanje se obavi hromatografijom na koloni, uz upotrebu silicijum-dioksida 60/120 i MeOH:CH2Cl2kao mobilne faze. (željeno jedinjenje počne da se eluira sa 3.0% MeOH/CH2Cl2), dajući 0.025 g (prinos: 10%) (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-(4-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ, 8.75 (s,1H), 8.58 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.08-7.11 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.01-6.04 (d, J=10.4Hz, 1H), 4.02-4.14 (m, 1H), 3.98-4.01 (m, 1H), 3.78-3.85 (m, 1H), 3.47-3.52 (s, 1H), 3.32-3.38 (s, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.27 (s, 1H), 0.90 (s, 1H); LCMS za hemijsku formulu: C18H17F6N4O2[M+H]<+>435.34; nađeno 435.24 (RT 2.408 min, čistoća: 89.6%).
Primer 5: Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(pirolidin-1-il)akrilamida (I-6).
[0201]
[0202] Ohlađen rastvor (-40°C) (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilne kiseline (0.35 g) u 1:1 CH2Cl2:EtOAc (200 mL), tretira se sa 1-aminopirolidin HCl (0.134 g). Ova smeša se zatim tretira sa T3P (50% u EtOAc; 0.77 ml, 1.3 ekv.), a zatim sledi sporo dodavanje DIPEA (0.51 ml, 3.0 ekv.). Reakciona smeša se meša 30 min na -40°C, pre nego što se tretira sa smešom led-voda, pa se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 20 mL). Kombinovani organski slojevi se operu zasićenim rastvorom soli u vodi, osuše sa anhidrovanim Na2SO4i koncentrišu pod sniženim pritiskom, (35°C, 27 mbar), dajući 0.275 g sirovog taloga. Prečišćavanje se obavi hromatografijom na koloni sa gelom silicijum-dioksida (veličina 60-120 meš), koristeći MeOH u CH2Cl2kao mobilnu fazu, što daje čist, željeni (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(pirolidin-1-il)akrilamid (7.0 mg prinos: 1.7%):
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 9.49 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.4-7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.87-5.84 (d, J=10.4Hz, 1H), 2.86-2.81 (m, 4H), 1.74-1.73 (m, 4H); LCMS za C17H16F6N5O [M+H]<+>420.33; nađeno 420.13 (RT 7.76 min, čistoća: 92.4%).
Primer 6: Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-metil-N’-(piridin-2-il)akrilohidrazida (I-7).
[0203]
Sinteza 2-(1-metilhidrazinil)piridina:
[0204]
[0205] Trogrli balon od 25 mL, okruglog dna, šaržira se sa 2-bromopiridinom (0.31 g) i metil hidrazinom (5.09 g, 34.2 ekv.) u atmosferi azota, a ova smeša se 1 h meša i zagreva pod refluksom, na temperaturi 80-85°C. Reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, (40°C, 27 mbar), dajući žuto ulje, koje se tretira sa 10% m/V Na2CO3u vodi, pa se ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se opere zasićenim rastvorom soli u vodi, osuši iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, (40°C, 27 mbar), dajući žuto ulje (0.40 g), koje se koristi kao takvo u sledećem koraku.
[0206] Trogrli balon od 50 mL, okruglog dna, šaržira se sa (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilnom kiselinom (0.43 g) i 2-(1-metilhidrazinil)piridinom (0.15 g, 1.0 ekv.) u EtOAc (10 mL). U atmosferi azota, na -60°C, dodaju se T3P (50% u EtOAc; 1.1 g, 1.5 ekv.) i DIPEA (0.40 g, 2.5 ekv.), pa se napredovanje reakcije prati pomoću TLC (koristi se 10% MeOH:CH2Cl2kao mobilna faza, a vizualizacija pomoću UV svetla). Reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, (25°C, 27 mbar), dajući 0.65 g sirovog taloga. Prečišćavanje je obavlljeno hromatografijom na koloni Combi-Flash, u CH2Cl2i MeOH (željeno jedinjenje počinje da se eluira na 3.3% MeOH u CH2Cl2). Kombinuju se frakcije koje sadrže željeno jedinjenje, pa koncentrišu pod sniženim pritiskom, (35°C, 27 mbar) dajući 90.0 mg (prinos: 18%) (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-metil-N’-(piridin-2-il)akrilohidrazida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 9.79 (brs, 1H), 8.57-8.62 (d, 2H), 7.92-7.94 (d, J=11.2Hz, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.19-7.25 (q, 1H), 6.75-6.89 (m, 2H), 5.85-5.88 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.46 (d, 3H); LCMS za C19H15F6N6O [M+H]<+>457.35; nađeno 456.26 (RT 2.52 min, čistoća: 100.0%).
Primer 7: Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-metil-N’-(pirazin-2-il)akrilohidrazida (I-8).
[0207]
Sinteza 2-(1-metilhidrazinil)pirazina:
[0208]
[0209] U trogrli balon od 25 mL, okruglog dna, rastvori se 2-hloropirazin (0.5 g) u metil hidrazinu (0.5 g, 1.5 ekv.), u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi. Doda se čvrst K2CO3(0.9 g, 1.5 ekv.) a reakciona smeša se 1,0 h meša i zagreva pod refluksom na 80-85°C. Reakciona smeša se zatim ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, i koncentriše pod sniženim pritiskom, (40°C, 27 mbar), dajući kao ostatak žuto ulje koje se tretira sa 10% m/V Na2CO3u vodi, pa ekstrahuje sa EtOAc. Organski ekstrakt se opere sa rastvorom soli, osuši iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, (40°C, 27 mbar), dajući 0.43 g žutog ulja, koje se kao takvo koristi u sledećem koraku.
[0210] Trogrli balon od 50 mL, okruglog dna, šaržira se sa (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilnom kiselinom (0.3 g), 2-(1-metilhidrazinil)pirazinom (0.12 g, 1.1 ekv.) i CH2Cl2(10 mL). U atmosferi azota, na -60°C, dodaju se T3P (50% u EtOAc; 0.38 g, 1.5 ekv.) i DIPEA (0.50 g, 3.5 ekv.) prateći napredovanje reakcije pomoću TLC (koristi se 10% MeOH:CH2Cl2kao mobilna faza, a vizualizacija UV svetlom). Reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, (25°C, 27 mbar), dajući 0.265 g čvrstog ostatka. Za prečišćavanje se koristi hromatografija na koloni Combi-Flash, koristeći CH2Cl2:MeOH kao eluent (željeno jedinjenje je počelo da se eluira na 1.5% MeOH u CH2Cl2), dajući 75.0 mg čistog jedinjenja (prinos 23%); (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-metil-N’-(pirazin-2-il)akrilohidrazid:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 9.40-9.36 (br s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.29-8.27 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.925-7.92 (d, 1H), 7.56-7.54 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.13-6.10 (d, J=10.4 Hz , 1H), 3.43 (d, 3H); LCMS za C18H14F6N7O [M+H]<+>458.34; nađeno 458.24 (RT 2.83 min; čistoća: 96.31%).
Primer 8: Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-metil-N’-(3-metilpiridin-2-il)akrilohidrazida (I-9).
[0211]
[0212] Trogrli balon od 50 mL, okruglog dna, šaržira se sa rastvorom (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilne kiseline (0.25 g) u EtOAc (20 mL). Ovaj rastvor se ohladi na -70°C, pa se redom tretira sa 3-metil-2-(1-metilhidrazinil)piridinom (0.135 g, 1.0 ekv.), T3P (50% in EtOAc; 1.4 mL, 4 ekv.) i DIPEA (0.6 mL, 6 ekv.). Ova bistra reakciona smeša se 4 h meša na -60°C. Napredovanje eakcije se prati pomoću TLC analize, koristeći 2.5% MeOH u CH2Cl2kao mobilnu fazu, a vizuelizaciju sa UV. Reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, (25°C, 27 mbar), dajući sirovo jedinjenje, koje se prečisti hromatografijom na koloni (60/120 meš SiO2i eluiranje sa MeOH:CH2Cl2, gradijent). Željeneo jedinjenje počinje da se eluira na 0.3-0.4% MeOH u dihlorometanu. Kombinuju se frakcije koje sadrže željeni materijal, dajući 0.21 g (prinos: 40%) (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-metil-N’-(3-metilpiridin-2-il)akrilohidrazida.
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.73 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.45-8.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.97-7.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.48-7.50 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.01-7.05 (m, 1H), 5.86-5.88 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H); LCMS za C20H14F9N6O [M+H]<+>525.35; nađeno 525.19 (RT 3.31 min, čistoća 99.40%).
Primer 9: Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-(5-metilpiridin-2-il)akrilohidrazida (I-10).
[0213]
[0214] U trogrli balon od 50 mL, okruglog dna, šaržira se rastvor (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilne kiseline (0.25 g) u EtOAc (10 mL), pa se tretira sa 2-hidrazinil-5-metilpiridinom (0.97 g, 1.1 ekv.). Ova smeša se ohladi na -60°C i tretira sa T3P (propil fosfonski anhidrid; 0.85 mL, 2.0 ekv.) i DIPEA (0.5 mL, 4.0 ekv.). Ova smeša se 30 min meša, a zatim prespe u vodu (50 mL), pa ekstrahuje sa CH2Cl2(2 × 50 mL). Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli (50 mL), osuše iznad anhidrovanog MgSO4, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom (25°C, 27 mbar), dajući sirovo jedinjenje, koje se prečisti hromatografijom na koloni (SiO2, 60/120 meš, MeOH:CH2Cl2kao mobilnom fazom). Željeno jedinjenje počne da se eluira sa 2.5% MeOH:CH2Cl2. Kombinuju se frakcije koje sadrže željeno jedinjenje i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući 0.130 g (prinos: 40%) (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-(5-metilpiridin-2-il)akrilohidrazida.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ, 10.3 (s, izmenljiv, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.40 (s, izmenljiv,1H), 8.29 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.48-7.51 (d, J= 10.4 Hz,1H), 7.33-7.36 (dd, J= 2 Hz, J= 6 Hz, 1H), 6.61-6.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.20-6.23 (d, J= 10.4Hz, 1H), 2.15 (s, 3H); LCMS za C19H15F6N6O [M+H]<+>457.35; nađeno 457.24 (RT 2.61 min, čistoća: 99.13%).
Primer 10: Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-metil-N’-(piridin-3-il)akrilohidrazida (I-11).
[0215]
[0216] U trogrli balon od 50 mL, okruglog dna, šaržira se rastvor (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilne kiseline (0.25) u CH2Cl2(12 mL), pa se tretira sa 3-(1-metilhidrazinil)piridinom (0.105 g, 1.2 ekv.). Ova smeša se ohladi na -60°C i tretira sa T3P (propil fosfonski anhidrid; 0.50 mL, 1.2 ekv.) i DIPEA (0.24 mL, 2.0 ekv.), pa meša 1h. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC analize, korišćenjem 10% MeOH:CH2Cl2kao mobilne faze, a vizualizacija pod UV svetlom. Ova reakciona smeša se zatim prespe u vodu (50 mL), pa ekstrahuje sa CH2Cl2(2 × 50 mL). Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli (50 mL), osuše iznad anhidrovanog MgSO4, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom (25°C, 27 mbar), dajući sirovo jedinjenje koje se prečisti hromatografijom na koloni (SiO2, 60/120 meš, MeOH:CH2Cl2kao mobilna faza). Željeno jedinjenje počinje da se eluira na 3.0% MeOH:CH2Cl2. Sakupe se frakcije koje sadrže ovo jedinjenje, pa se koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući 140 mg (prinos:43 %) (Z)-3-(3-(3,5-bis (trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-metil-N’-(piridin-3-il)akrilohidrazida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 10.55 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.51-7.54 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 6.05-6.07 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H); LCMS za C19H15F6N6O [M+H]<+>457.35; nađeno 457.19 (RT 2.43 min, čistoća: 83.48%).
Primer 11: Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-(6-hloropirimidin-4-il)akrilohidrazida (I-12).
[0217]
[0218] Trogrli balon od 25 mL, okruglog dna, šaržira se sa rastvorom (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilne kiseline (0.5 g) i 4-hloro-6-hidrazinopirimidina (0.20 g, 1.0 ekv.) u EtOAc (5.0 mL). Ova sneša se sakupi na -40°C, pa tretira sa T3P (2.3 mL, 2.5 ekv.) i DIPEA (0.98 mL, 4.0 ekv.). TLC analiza (koristeći kao eluent 5% MeOH-CH2Cl2) je pokazala da je polazni materijal potrošen posle 30 min. Reakciona smeša se zatim razblaži sa CH2Cl2, opere sa vodom, osuši iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, (25°C, 27 mbar), dajući sirovi materijal koji se podvrgne prečišćavanju sa preparativnom TLC, koristeći za mobilnu fazu 5% MeOHCH2Cl2. Ovo je dalo 250 mg (prinos: 36.74%) (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-(6-hloropirimidin-4-il-)akrilohidrazida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ= 10.59 (br s, zamenljiv, 1H), 9.85 (br s, zamenljiv, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.52-7.55 (d, 1H, J= 10.4 Hz), 6.69 (s, 1H), 6.05-6.08 (d, 1H, J= 10.4 Hz); LCMS: Izračunato za C17H11ClF6N7O (M+H)<+>478.76; nađeno: 478.09 (RT 2.79 min, čistoća: 97.51%).
Primer 12: Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-(piridin-3-il)akrilohidrazida (I-13).
[0219]
[0220] Trogrli balon od 50 mL, okruglog dna, šaržira se sa (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilnom kiselinom (0.25 g) i 3-hidrazinopiridinom (0.077 g, 1.0 ekv.) u EtOAc (10 mL). Dodaju se T3P (50% u EtOAc; 0.52 g, 1.2 ekv.) i DIPEA (0.27 g, 2.0 ekv.), u atmosferi azota, na -55 do -60°C. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC analize, koristeći 10% MeOH:CH2Cl2kao mobilnu fazu i vizuelizaciju sa UV svetlom. Reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, (25°C, 27 mbar), dajući 0.475 g sirovog materijala. Prečišćavanje je obavljeno korišćenjem hromatografije na koloni Combi-Flash (sa MeOH:CH2Cl2). Željeno jedinjenje je počelo da se eluira na 2.3% MeOH u CH2Cl2. Kombinuju se frakcije koje sadrže ovo jedinjenje i koncentrišu pod sniženim pritiskom, (35°C, 27 mbar), dajući 20.0 mg (prinos: 6%) (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-(piridin-3-il)akrilohidrazida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 10.35 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93-7.95 (m, 1H),7.52-7.54 (d, J= 10.4Hz, 1H), 7.09 -7.15 (m, 2H), 6.04-6.07 (d, J= 10.4 Hz, 1H), LCMS za C18H13F6N6O [M+H]<+>443.33 nađeno 443.19 (RT 2.19 min, čistoća: 99.60%).
Primer 13: Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-(hinokslin-2-il)akrilohidrazida (I-14).
[0221]
Sinteza 2-hidrazinilhinoksilina:
[0222]
[0223] U zaptivenom sudu od 30 mL, rastvori se 2-hlorohinoksilin (1.0 g) u etanolu (8 mL), pa se doda hidrazin hidrat (8 mL), u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi. Ova smeša se meša 1 h i zagreva pod refluksom na temperaturi (80°C). Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC analize, koristeći 10% MeOH:CH2Cl2kao mobilnu fazu, i vizualizaciju sa UV svetlom i/ili sa ninhidrinom. Reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, (40°C, 27 mbar), dajući 240 mg bele čvrste supstance, koja se koristi kao takva u sledećem koraku.
[0224] U trogrli balon od 50 mL, okruglog dna, šaržira se rastvor (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilne kiseline (0.25 g) i 2-hidrazinilhinokslina (0.14 g, 1.2 ekv.) u EtOAc. U atmosferi azota, na -55 do -60°C, dodaju se T3P (50% u EtOAc; 0.83 mL, 2.0 ekv.) i DIPEA (0.5 mL, 4.0 ekv.), pa se reakciona smeša meša 2 h, pre koncetrisanja pod sniženim pritiskom, (25°C, 27 mbar), dajući 0.150 g sirovog taloga. Prečišćavanje hromatografijom na Combi-Flash koloni (eluiranje sa MeOH:CH2Cl2; željeno jedinjenje je počelo da se eluira na 5% MeOH u CH2Cl2), daje 60 mg (prinos: 20%) (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-(hinokslin-2-il)akrilohidrazida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 10.851 (s, 1H), 9.89-9.87 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.49-8.54 (m, 3H), 8.26 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.86-7.88 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.45 - 7.66 (m, 4H), 6.17-6.20 (d, J = 10.4 Hz, 1H); LCMS za C21H14F6N7O [M+H]<+>494.37; nađeno 494.19 (RT 2.88 min, čistoća: 100%).
Primer 14: Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-(1,1-dioksotetrahidrotiofen-3-il)akrilohidrazida (I-15).
[0225]
[0226] U trogrli balon od 50 mL, okruglog dna, šaržira se rastvor(Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilne kiseline (0.5 g) u EtOAc (20.0 mL), pa se tretira sa 2-(1,1-dioksotetrahidrotiofen-3-il)hidrazinom (0.3 g, 1.2 ekv.). Ova smeša se ohladi na -60°C, pa se istovremeno tretira sa T3P (50% u EtOAc; 2.0 mL, 2 ekv.) i DIPEA (1 mL, 4 ekv.). Reakciona smeša se meša 30 min na -60°C, pre koncetrisanja pod sniženim pritiskom, (35°C, 27 mbar), dajući 0.60 g čvrstog ostatka. Prečišćavanje hromatografijom na koloni (SiO2; eluiranje sa MeOH:CH2Cl2; željeno jedinjenje se eluira na 5% MeOH u CH2Cl2), daje 100 mg (prinos, 15 %) (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-(tetrahidrotiofen-1-1-dioksid-3-il)akrilohidrazida.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 9.57 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.34-7.36 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.89-5.92 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.04- 3.26 (m, 4H), 2.27- 2.34 (m, 2H). LCMS za C17H15F6N5O3S [M+H]<+>484.40; nađeno 483.39 (RT 2.63 min, čistoća: 66.39%).
Primer 15: Sinteza (Z)-N-(azepan-1-il)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilamida (I-16).
[0227]
[0228] Trogrli balon od 500 mL, okruglog dna, šaržira se sa rastvorom (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilne kiseline (0.3 g) u CH2Cl2:EtOAc (1:1, 200 mL), pa se ovaj rastvor zagreva sa azepan-1-aminom (0.137 g), na sobnoj temperaturi. Ova smeša se ohladi na -60°C, pa tretira, prvo sa T3P (50% u EtOAc, 0.78 ml), a zatim sa DIPEA (0.58 mL). Reakciona smeša se meša 30 min na -60°C, pre nego što se tretira smešom led-hladna voda, pa se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti se operu sa rastvorom soli, osuše iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, (35°C, 27 mbar), dajući 0.57g taloga. Prečišćavanje hromatografijom na koloni (SiO2, MeOH:CH2Cl2kao mobilna faza; jedinjenje počinje da se eluira na 0.1% MeOH u CH2Cl2), daje 90 mg (prinos: 24%) (Z)-N-(azepan-1-il)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilamida.
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ, 9.61 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.39-7.97 (d, J=10 Hz, 1H), 6.52-6.49 (d, J=10.4 Hz, 1H), 5.86-5.83 (d, J=10.4Hz, 1H), 3.00-2.97 (m, 4H), 1.58-1.54 (m, 8H) LCMS za C19H19F6N5O [M+H]+ 448.39; nađeno 448.30, RT 3.22 min, čistoća (96.48%).
Primer 16: Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)akrilohidrazida (I-17).
[0229]
[0230] U trogrli balon od 50 mL, okruglog dna, šaržira se rastvor (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilne kiseline (0.20 g.) rastvoren u etil acetatu (15 mL). Ovaj rastvor se ohladi na -40°C, pa se tretira sa 4-hidrazinil-2,6-dimetilpirimidinom (0.078 g, 1 ekv.). Zatim se istovremeno dodaju T3P (50% u EtOAc; 0.7 g, 3.0 ekv.) i DIPEA (0.367 g, 4.0 ekv.), pa se reakciona smeša meša 30 min na -40°C. Reakciona smeša se zatim ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa koncentriše pod sniženim pritiskom, (35°C, 27 mbar), dajući 0.340 g uljastog sirovog jedinjenja, koje se prečisti na koloni Combi-flash, koristeći kao mobilnu fazu MeOH:CH2Cl2(željeno jedinjenje se eluira na 7-8% MeOH u CH2Cl2), dajući 50 mg (prinos: 18%) (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)akrilohidrazida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 10.5 (s, 1H), 9.19 (b, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.52-7.55 (d, J=10.4, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.06-6.08 (d, J=10.4, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), LCMS za C19H15F6N7O [M+H]<+>472.37; nađeno 472.24 (RT 2.88 min, čistoća: 99.59%).
Primer 17: Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’(pirazin-2-il)akrilohidrazida
[0231]
Sinteza 3,5-bis(trifluorometil)benzotioamida:
[0232]
[0233] Trogrli balon od 2L, okruglog dna, šaržira se sa rastvorom 3,5-bis(trifluorometil)benzonitrila (200 g) u DMF (1 L), pa se tretira sa NaSH (123.7 g, 2.0 ekv.) i MgCl2(186.7 g, 1 ekv.). Reakciona smeša se 3 h meša na sobnoj temperaturi, pre nego što se prespe u gustu suspenziju led-voda (10 L) i ekstrahuje sa EtOAc (3 × 1 L). Kombinovani organski ekstrakti se operu sa rastvorom soli (3 × 100 mL), osuše iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom (25°C, 27 mbar), dajući 205 g sirovog jedinjenja (prinos: 90 %), koje se koristi u sledećm koraku bez daljeg prečišćavanja.
Sinteza 3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazola:
[0234]
[0235] Trigrli balon od 5 L, okruglog dna, šaržira se sa rastvorom 3,5-bis(trifluorometil)benzotioamida (205.65 g) u DMF (1.03 L), pa se u kapima tretira sa hidrazin hidratom (73.16 mL, 2.0 ekv.). Reakciona smeša se 1 h meša na sobnoj temperaturi, pre nego što se tretira ukapavanjem HCOOH (1.028 L). Ova reakciona smeša se 3 h refluksuje na 90°C, zatim ohladi na sobnu temperaturu i prespe u zasićeni rastvor NaHCO3(7 L), pa se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 1 L). Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli (3 × 500 mL), osuše iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom (35°C, 27 mbar), dajući 180 g taloga. Ovaj talog se suspenduje u petroletru, a dobijena suspenzija se meša, filtrira i osuši, dajući željeni triazol kao svetložutu supstancu (160 g, prinos: 75%).
Sinteza (Z)-izopropil 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilata i (E)-izopropil 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilata:
[0236]
[0237] Trogrli balon od 2 L, okruglog dna, šaržira se sa rastvorom 3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazola (160 g,) u DMF (0.96 L, 6 zapremina), tretira sa DABCO (127.74 g, 2 ekv.) i meša 30 min. U gornju reakcionu smešu u kapima se dodaje (Z)-izopropil 3-jodoakrilat (150.32 g, 1.1 ekv.) i meša 1 h, pre nego što se prespe u gustu suspenziju led-voda (5 L), pa se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 1 L). Kombinovani organski ekstrakti se operu sa rastvorom soli (3 × 100 mL), osuše iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom (35°C, 27 mbar), dajući 250 g sirovog jedinjenja. Prečišćavanje hromatografijom na koloni (SiO2, 60/120 meš, eluiranje sa EtOAc:heksani, sa gradijentom; željeno jedinjenje počinje da se eluira na 2-2.5 % EtOAc u heksanima), daje čist cis-estar (138 g, prinos: 61.6%) i čist trans-estar (11.6 g, prinos: 5.2%).
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilne kiseline:
[0238]
[0239] Trogrli balon od 500 mL, okruglog dna, šaržira se sa rastvorom (E)-izopropil 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilata (5.0 g) u THF (50 mL). Ovaj rastvor se zagreva sa rastvorom LiOH (2.66 g, 5.0 ekv.) u vodi (50 mL), a reakciona smeša se 4 h meša na sobnoj temperaturi, pre nego što se razblaži sa 40 mL vode, zakiseljene (pH = 2-3) sa razblaženom HCl u vodi, pa se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 100 mL). Organski ekstrakt se opere sa rastvorom soli, osuši iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući 2.75 g željene nezasićene karboksilhe kiseline (prinos: 61.6 %, čistoća: 99.0 % by LCMS).
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-(pirazin-2-il)akrilohidrazida:
[0240]
[0241] U rastvor(E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilne kiseline (0.75 g,) u EtOAc (25 mL) i THF (12.5 mL) doda se rastvor 2-hidrazinopirazina (0.23 g) u 12 mL THF, na sobnoj temperaturi. U kapima se istovremeno dodaju T3P (50% u etilacetatu, 1.52 mL) i DIPEA (1.46 mL), pa se reakciona smeša 30 min meša na sobnoj temperaturi, pre nego što se tretira sa smešom led-hladna voda, pa se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 25 mL). Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, osuše iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrišu pod sniženim pritiskom, (35°C, 27 mbar), dajući 0.698 g sirovog materijala. Trituriranje, prvo sa petroletrom, a zatim sa Et2O, daje 275 mg (prinos: 29%) (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-(pirazin-2-il)akrilohidrazida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 10.3 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.59 (s, 2H), 8.30-8.26 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06-8.07 (m, 1H), 6.98-6.95 (d, J= 13.4 Hz, 1H); LCMS za C17H12F6N7O [M+H]<+>443.31; nađeno 444.19 (RT 2.625 min, čistoća: 99.06%).
Primer 18: Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-(piridin-4-il)akrilohidrazid hidrohlorida (I-19).
[0242]
[0243] Trogrli balon od 50 mL, okruglog dna, šaržira se sa (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilnom kiselinom (0.25 g) i EtOAc (10.0 mL). Na -40° doda se 4-hidrazinilpiridin hidrohlorid (0.16 g, 1.2 ekv.), a zatim se istovremeno dodaju T3P (50% u EtOAc, 0.85 mL, 2.0 ekv.) i DIPEA (0.49 mL, 4.0 ekv.). Reakciona smeša se meša 30 min na -40°C, pre koncetrisanja pod sniženim pritiskom, (35°C, 27 mbar), dajući 0.35 g sirovog materijala. Prečišćavanje hromatografijom na koloni, korišćenjem MeOH:CH2Cl2kao mobilne faze (jedinjenje se eluira sa 4% MeOH u CH2Cl2) daje 80 mg (prinos: 29.85%) (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil) fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-(piridin-4-il)akrilohidrazida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 10.53 (br s, NH exchangeable, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.88 (br s, NH exchangeable, 1H), 8.84 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.09-8.11 (d, 2H), 7.52-7.54 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.66-6.69 (m, 2H), 6.06-6.10 (d, J= 14.4 Hz, H); LCMS za C18H13F6N6O [M+H]<+>443.33; nađeno 443.24 (RT 2.241 min, čistoća: 90.17%).
[0244] Trogrli balon od 25 mL, okruglog dna, šaržira se sa hladnim (0°C) rastvorom (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-(piridin-4-il)akrilohidrazida (0.08 g) u CH2Cl2(5.0 mL), pa se tretira sa 4M HCl u dioksanu (0.5 mL). Reakciona smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se 4 h meša, pre koncetrisanja pod sniženim pritiskom (35°C, 27 mbar), dajući 0.05 g (prinos: 40.81 %) (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-(piridin-4-il)akrilohidrazid HCl so.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.67 (br s, izmenljiv, 1H), 10.67 (s, izmenljiv, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.35-8.38 (m, 4H), 7.60-7.62 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 6.926.96 (m, 2H), 611-6.13 (d, J= 10.4 Hz, 1H); LCMS za C18H13F6N6O [M+H]<+>443.33; nađeno 443.24 (RT 3.00 min, čistoća: 90.97%).
Primer 19: Sinteza (Z)-N-(4-benzilpiperazin-1-il)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilamida (1-20).
[0245]
Sinteza 4-benzilpiperazin-1-amina.
[0246]
[0247] U trogrli balon od 50 mL, okruglog dna, šaržira se konc. HCl i voda, pa se ovaj rastvor ohladi na 0-5°C, pre dodavanja NaNO2i benzil piperazina (5.0 g), u atmosferi azota. Reakciona smeša se meša 2.5 h na 0-5°C, pre nego što se razblaži vodom, pa ekstrahuje sa EtOAc (3 × 100mL). Kombinovani organski ekstrakti se osuše iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, (40°C, 27 mbar), dajući 4.40 g bezbojne čvrste supstance. Prečišćavanje korišćenjem hromatografije sa Combi-flash kolonom (eluiranje sa 25.5% EtOAc:heksan), daje 2.0 g željenog jedinjenja (prinos: 34.3%).
[0248] Hladan (-70°C) rastvor 1-benzil-4-nitrozo-4-piperizina (0.8 g) u THF se tretira sa viškom LAH, u atmosferi azota. Reakciona smeša se ostavi da se zagreje na temperaturu okoline, pa meša 1.0 h, pre nego što se tretira sa vodom, pa ekstrahuje sa EtOAc (3 × 10mL). Kombinovani organski ekstrakti se osuše iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, (40°C, 27 mbar), dajući 0.70 g 4-benzilpiperazin-1-amina kao bezojnu čvrstu supstancu.
Sinteza (Z)-N-(4-benzilpiperazin-1-il)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilamida.
[0249] Trogrli balon od 50 mL, okruglog dna, šaržira se sa (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilnom kiselinom (0.220 g, 1.2 ekv.), 4-benzilpiperazin-1-aminom (0.10 g, 1.0 ekv.) i EtOAc (15 ml). U hladan (-60°C) rastvor, u atmosferi azota, dodaju se T3P (50% u EtOAc 0.99 g, 3.0 ekv.) i DIPEA (0.27 mg, 4.0 ekv.). Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC analize (SiO2, 15% MeOH:CH2Cl2, kao mobilna faza, vizualizacija sa UV svetlosti). Reakciona smeša se tretira vodom, pa ekstrahuje sa etilacetatom (3 × 15 mL). Kombinovani organski ekstrakti se osuše iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, (25°C, 27 mbar), dajući 0.35 g sirove čvrste supstance. Prečišćavanje na Combi-flash koloni (eluiranje sa 10% MeOH/CH2Cl2), daje 20 mg (prinos: 6%) (Z)-N-(4-benzilpiperazin-1-il)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilamida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44-9.48 (t, 3H), 9.10 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.23-7.41 (m, 6H), 6.46-6.49 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 5.83-5.86 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.81 (s, 4H), 2.23-2.33 (d, 2H) LCMS za C24H23F6N6O [M+H]<+>525.47; nađeno 525.20 (RT 9.87 min, čistoća: 100%).
Primer 20: Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(4-etilpiperazin-1-il)akrilamida (I-21).
[0250]
[0251] Hladan (-40°C) rastvor (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilne kiseline (0.25 g) u EtOAc (20 mL), tretira se sa 4-etilpiperazin-1-aminom (0.12 g). Istovrmeno se dodaju T3P (50% u EtOAc, 0.84 mL) i DIPEA (0.24 mL), a reakciona smeša se meša 30 min na -40°C, pre nego što se tretira sa vodom ohlađenom u ledu, pa ekstrahuje sa EtOAc (3 × 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti se operu sa rastvorom soli, osuše iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrišu pod sniženim pritiskom, (35°C, 27 mbar), dajući 0.280 g sirovog jedinjenja. Prečišćavanje sa Combi-flash hromatografijom (eluiranje sa 2% MeOH u CH2Cl2) sledi prečišćavanje ma ploči preparativne TLC (eluiranje sa 10% MeOH u CH2Cl2), dajući 60 mg (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(4-etilpiperazin-1-il)akrilamida.
<1>H NMR (400 MHz, CF3COOD) δ: 10.75 (s, 1H), 8.31-8.29 (d, J=10.2 H), 7.98 (s, 1H), 7.21-7.23 (d, 1H), 6.08-6.10 (d, 1H), 3.52-3.54 (m, 3H), 3.36 (s, 1H), 3.11 (m, 8H), 1.19-1.22 (m, 3H) ; LCMS za C19H21F6N6O [M+H]<+>463.40; nađeno 463.23 (RT 2.43 min, čistoća: 98.63%).
Primer 21: Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-morfolinoakrilamida (I-22).
[0252]
[0253] U trogrli balon od 50 mL, okruglog dna, šaržiraju se (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilna kiselina (0.250 g), morfolin-4-amin (0.072 g, 1.0 ekv.) i EtOAc (10 mL). Ovaj rastvor se ohladi na -60°C, i tretira sa T3P (50% u EtOAc; 0.63 mL, 1.5 ekv.) i DIPEA (0.24 mL, 2.0 ekv.), u atmosferi azota. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC analize, koristeći 10% MeOH:CH2Cl2kao mobilnu fazu, a vizualizaciju pomoću UV svetlosti. Po završetku, reakciona smeša se tretira sa vodom, pa ekstrahuje sa EtOAc (3 × 15 mL). Kombinovani organski ekstrakti were osuše iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, (25°C, 27 mbar), dajući 0.35 g sirovog materijala. Prečišćavanje (Combi-flash, eluiranje sa 3 % MeOH:CH2Cl2), daje 100 mg (prinos: 33 %) (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-morfolinoakrilamida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 9.52 (s, NH izmena, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 6.50-6.53 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 5.84-5.86 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 4H), 2.87 (s, 4H); LCMS za C17H16F6N5O2[M+H]<+>436.33; nađeno 436.18 (RT 2.64 min, čistoća: 100%).
Primer 22: Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-(pirimidin-4-il)akrilohidrazida (I-23).
[0254]
Sinteza 4-hidrazinilpirimidina:
[0255]
[0256] Rastvor 2,4-dihloropirimidina (2.0 g) u EtOH (25 mL) ohladi se na 0-20°C, pa se tretira sa hidrazinom (2.8 mL). Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC, koristeći 10% MeOH:CH2Cl2kao mobilnu fazu, a vizualizacija sa UV svetlom. Ova smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući 3.1 g sirovog 2-hloro-4-hidrazinilpirimidina (prinos= 94.8%).
[0257] Rastvoru 2-hloro-4-hidrazinil-pirimidina (200 mg) u MeOH (10 mL) doda se 10% Pd/C (200 mg), a ova suspenzija pa se meša u atmosferi vodonika, dok TLC analiza ne pokaže da je reakcija završena (koristi se 10% MeOH:CH2Cl2kao mobilna faza, a vizualizacija sa UV svetlom). Ova smeša se filtrira kroz Celite<®>i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući 250 mg 4-hidrazinilpirimidina.
Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-(pirimidin-4-il)akrilohidrazida.
[0258] Trogrli balon od 50 mL, okruglog dna, šaržira se sa (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilne kiseline (250 mg, 1.0 ekv.) i EtOAc (20.0 mL). Na -60°C se doda 4-hidrazinilpirimidin (231 mg, 3 ekv.), a zatim se istovremeno dodaju T3P (50% u EtOAc; 0.84 mL, 2.0 ekv.) i DIPEA (0.24 mL, 2.0 ekv.). Reakciona smeša se meša 30 min na -60°C, pre koncetrisanja pod sniženim pritiskom, (35°C, 27 mbar), dajući 0.20 g taloga. Prečišćavanje hromatografijom na koloni (eluiranje sa 5% MeOH u CH2Cl2) daje 75 mg materijala koji se prečisti preparativnom TLC (koristi se MeOH:CH2Cl2kao mobilna faza), dajući 13 mg (prinos=5%) (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-(pirimidin-4-il)akrilohidrazida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 10.59 (s, 1H), 9.68 (s, NH izmena, 1H), 9.47 (s, NH izmena, 1H), 8.53-8.59 (t, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.19-8.20 (d, 1H), 7.53-7.56 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 6.66-6.67 (d, 1H), 6.06-6.09 (d, J= 10.4 Hz, 1H); LCMS za C17H12F6N7O [M+H]<+>444.31; nađeno 444.19 (RT 2.39 min, čistoća: 94.97%).
Primer 23: Sinteza (Z)-3-(3-(4-hloro-3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-(pirazin-2-il)akrilohidrazida (1-24).
[0259]
Sinteza 4-hloro-3,5-bis(trifluorometil)benzamida:
[0260]
[0261] Rastvor 4-hloro-3,5-bis(trifluorometil)benzonitrila (1.0 g) u DMSO (10 mL) se tretira sa čvrstim K2CO3(0.55 g, 1.1 ekv.) i H2O2(30vol%, 1.0 mL). Reakciona smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi, pre nego što se prespe u smešu leda i hladne vode (20 mL). Talog se filtrira i opere sa petroletrom, dajući 1.0 g sirovog željenog, primarnog amida (prinos: 90 %).
Sinteza 4-hloro-3,5-bis(trifluorometil)benzotioamida:
[0262]
[0263] U rastvor 4-hloro-3,5-bis(trifluorometil)benzamida (1.2 g) u toluenu (20 mL) doda se Lawesson-ov reagens (3.32 g, 2.0 ekv.). Reakciona smeša se 8 h meša na 90°C, pre nego što se ohladi na sobnu temperaturu i filtrira. Filtrat se prespe u vodu, pa ekstrahuje sa EtOAc (3 × 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti se operu sa rastvorom soli (3 × 50 mL), osuše iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom (25°C, 27 mbar), dajući 2 g sirovog jedinjenja. Ovo sirovo jedinjenje se prečisti Combi-flash hromatografijom (eluiranje sa 7% EtOAc:heksan), dajući 1.0 g željenog jedinjenja (prinos: 79%).
Sinteza 3-(4-hloro-3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazola:
[0264]
[0265] Rastvor 4-hloro-3,5-bis(trifluorometil)benzotioamida (1 g) u DMF (10 mL) se tretira sa hidrazin hidratom (0.32 g, 2.0 ekv.), pa se reakciona smeša meša 1 h na sobnoj temperaturi, pre dodavanja mravlje kiseline (3 mL). Ova reakciona smeša se 3 h refluksuje na 90°C, zatim ohladi na sobnu temperaturu, prespe u zasićeni NaHCO3u vodi (polako, održavajući temperaturu na 25-30°C), pa ekstrahuje sa EtOAc (3 × 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti se operu sa rastvorom soli (3 × 50 mL), osuše iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom (25°C, 27 mbar), dajući 1.5 g sirovog jedinjenja. Prečišćavanje hromatografijom na koloni (eluiranje sa 40% EtOAc u heksanu), dalo je 0.50 g željenog jedinjenja (prinos: 36 %).
Sinteza (Z)-izopropil 3-(3-(4-hloro-3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilata:
[0267] Rastvor 3-(4-hloro-3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazola (2.1 g) u DMF (20 mL) se tretira sa DABCO (1.5 g, 2 ekv.), a ova smeša se 30 min meša, pre dodavanja (Z)-izopropil 3-jodoakrilata (1.76 g, 1.1 ekv.). Reakciona smeša se 5 h meša na sobnoj temperaturi, zatim prespe u ledom ohlađenu vodu (50 mL), pa ekstrahuje sa EtOAc (3 × 15 mL). Kombinovani organski ekstrakti se operu sa rastvorom soli (3 × 10 mL), osuše iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom (25°C, 27 mbar), dajući 3.0 g sirovog jedinjenja. Prečišćavanje hromatografijom na koloni, (koristeći 60/120 meš SiO2i eluiranje sa 1-1.2% MeOH u CH2Cl2) daje željeni nezasićeni estar (1.33 g, prinos: 52%).
Sinteza (Z)-3-(3-(4-hloro-3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilne kiseline:
[0268]
[0269] Trogrli balon od 25 mL, okruglog dna, šaržira se sa rastvorom (Z)-izopropil 3-(3-(4-hloro-3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilata (1.33 g) u smeši 1:1 THF:voda (26 mL). Ovaj rastvor se sa čvrstim LiOH (0.53 g, 4 ekv.) 4 h zagreva i meša na sobnoj temperaturi, pre nego što se razblaži sa 400 mL vode, zakiseli do pH = 2-3 sa razblaženom HCl u vodi i ekstrahuje sa EtOAc (3 × 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti se operu sa rastvorom soli, osuše iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući 0.8 g sirovog jedinjenja (prinos: 66 %).
Sinteza (Z)-3-(3-(4-hloro-3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-(pirazin-2-il)akrilohidrazida:
[0270]
[0271] U trogrli balon od 50 mL, okruglog dna, šaržira se rastvor (Z)-3-(3-(4-hloro-3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilne kiseline (0.8 g) u 1:1 EtOAc:THF (20 mL). Ovaj rastvor se ohladi na -70°C i tretira redom, ukapavanjem 2-hidrazinopirazina (0.275 g, 1.2 ekv.), T3P (50% u EtOAc; 2.5 mL, 2.0 ekv.) i DIPEA (1.44 mL, 4.0 ekv.). Ova bistra reakciona smeša se meša 1 h na -60°C, pre koncetrisanja pod sniženim pritiskom, (25°C, 27 mbar), dajući sirovo jedinjenje. Prečišćavanje hromatografijom na koloni (koristeći 60/120 meš SiO2, i eluiranje sa 3-4% MeOH u CH2Cl2) daje 0.30 g (prinos: 30%) (Z)-3-(3-(4-hloro-3,5-bis(trifluorometil) fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-(pirazin-2-il)akrilohidrazida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 10.53 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.52-7.55 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.08-6.11 (d, J = 10.4 Hz, 1H); LCMS za C17H11ClF6N7O [M+H]<+>478.76 nađeno 478.1 (RT 2.64 min, čistoća: 100%).
Primer 24: Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-ciklopropilakrilohidrazida (I-25).
[0272]
[0273] Trogrli balon od 100 mL, okruglog dna, šaržira se sa (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilnom kiselinom (0.50 g.) i CH2Cl2(25 mL). Doda se DCC (0.29 g, 1.0 ekv.), pa se ova smeša ohladi na 0°C i redom dodaju ciklopropilhidrazin hidrohlorid (0.15 g, 1.0 ekv.) i DIPEA (0.24 mL, 1.0 ekv.). Reakciona smeša se meša 1 h, pre nego što se prespe u vodu (50 mL), pa se ekstrahuje sa CH2Cl2(2 × 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti se operu sa rastvorom soli (50 mL), osuše iznad anhidrovanog MgSO4, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom (25°C, 27 mbar), dajući sirovo jedinjenje. Prečišćavanje pomoću Combi-flash hromatografije (eluiranje sa 1.5-2.5 % MeOH u CH2Cl2) sledi dalje prečišćavanje, na preparativnoj ploči TLC (eluiranje sa 70% EtOAc u heksanu), dajući 15 mg (prinos: 2.6%) (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N’-ciklopropilakrilohidrazida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, 9.16 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.23-7.26 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 6.40-6.43 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.18-3.20 (m, 1H), 0.83-0.87 (m, 2H), 0.65-0.69 (m, 2H); LCMS za hemijsku formulu: C16H14F6N5O [M+H]<+>406.31 nađeno 406.19 (RT 2.74 min, čistoća: 98.85%).
Primer 25: Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(3-hidroksiazetidin-1-il)akrilamida (I-26).
[0274]
Sinteza 1-aminoazetidin-3-ola:
[0275]
[0276] Ohlađeni (15-20°C) rastvor azetidin-3-ol hidrohlorida (2.0 g) u vodi (20 mL) se tretira sa NaOH (0.8 g u 10 mL vode), a ova smeša se 1 h meša na 15-20°C. Reakciona se zatim ohladi na 0°C, pa tretira redom, sa rastvorom NaNO2(1.89 g u 10 mL vode) i sirćetnom kiselinom (1.3 mL). Posle 2 h mešanja na 0-5°C, reakciona smeša se prespe u vodu (20 mL), zakiseli do pH = 2-3 sa razblaženom HCl u vodi, pa ekstrahuje sa EtOAc (3 × 25 mL). Kombinovani organski ekstrakti se operu sa rastvorom soli (20 mL), osuše iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući 0.26 g željenog jedinjenjs, koje se koristi kao takvo u sledećem koraku (LCMS čistoća: 59.84%).
[0277] Rastvor 1-nitrozoazetidin-3-ola (0.25 g) u MeOH (15 mL) ohladi se na -75°C, pa se tretira sa razblaženom HCl u vodi (1.5 mL). Zatim se u porcijama dodaje cink u prahu (1.35 g), pa se reakciona smeša 3 h meša na oko -70°C, pre nego što se filtrira kroz Celite<®>i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući 90 mg 1-aminoazetidin-3-ola, koji se koristi kao takav u sledećem koraku.
Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(3-hidroksiazetidin-1-il)akrilamida.
[0278] U trogrli balon od 50 mL, okruglog dna, šaržira se (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilna kiselina (200 mg) i THF (20.0 mL). Ovaj rastvor se ohladi na -60°C, pa tretira sa rastvorom 1-aminoazetidin-3-ola (65 mg, 1.3 ekv.) u THF. Istovremeno se dodaju T3P (50% u EtOAc; 0.67 mL, 2.0 ekv.) i DIPEA (0.51 mL, 2.0 ekv.), a reakciona smeša se meša 30 min na -60°C, pre nego što se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu. Reakciona smeša se zatim koncentriše pod sniženim pritiskom, (35°C, 27 mbar), dajući 100 mg taloga. Prečišćavanje hromatografijom na koloni (eluiranje sa 3% MeOH u CH2Cl2) daje 20 mg (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(3-hidroksiazetidin-1-il)akrilamida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.32-7.35 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 6.40 (d, zamenljiv, 1H), 5.78-5.81 (d, J= 10.8 Hz,1H), 4.14-4.15 (d, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.71 (m, 2H); LCMS za hemijsku formulu C16H14F6N5O2[M+H]<+>422.31 nađeno; 422.19 (RT 2.46 min, čistoća: 91.49%).
PRIMERi 26-31: Primeri 26-31 opisuju nove postupke sinteze, korisne za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska (npr., kao precursora za jedinjenja iz ovog pronalaska, kao što je jedinjenje opisano gornjom formulom Z).
Primer 26.
[0279]
Sinteza izopropil propiolata:
[0280]
[0281] Četvorogrli balon od 20 L, okruglog dna, opremljen levkom za kapanje, thermometrom i mehaničkom mešalicom, šaržira se sa propiolskom kiselinom (1000 g, 1 ekv.) i IPA (8L, 8 Vol.). Iz levka za kapanje, na 25°C, polako se, tokom 30 min dodaje BF3-eterat (4.54 kg, 2.0 ekviv.). Temperatura reakcione smeše postepeno raste, do 90°C, pa se sadržaj reakcije 3 h održava na toj temperaturi. Praćenje pomoću GC je pokazalo da je posle 3 h reakcija završena. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, tretira sa 20 L ledom ohlađene demineralizovane vode i meša 30 min. Reakcionoj smeši se doda 10L dihlorometana, pa se reakcija meša još 30 min. Odvoji se organski sloj, a vodeni sloj se re-ekstrahuje sa 5 L dihlorometana. Kombinovani organski slojevi se operu sa 10 L zasićenog rastvora soli, osuše iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, i koncenrišu pod vakuumom na 35°C do 40°C (proizvid je isparljiv), dajući proizvod kao braon ulje (1.32 kg, 81.25 %). Čistoća 89.67 % (GC);
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ:1.22 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 2.85 (s, 1H), 4.98-5.05 (m, 1H).
Sinteza (Z)-izopropil 3-jodoakrilata:
[0282]
[0283] Četvorogrli balon od 20 L, opremljen levkom za ukapavanje, termometrom i mehaničkom mešalicom šaržira se sa izopropil propiolskim estrom (1000 g, 1 ekv.) i sirćetnom kiselinom (3.7 L, 3.7 Vol.), na 25°C, pa se ova reakcija meša 10 min.
Doda se natrijum-jodid (2.138 kg, 1.6 Vol.), a reakciona smeša se meša (opaža se tamnobraon boja). Temperatura poraste do 110°C, a reakcija se 1,5 h održava na toj temperaturi. Praćenje pomoću GC pokazuje da se reakcija završila posle 1.5 h. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, tretira sa ledom ohlađenom demineralizovanom vodom (18.75L, 18.75 zapremina) i meša 30 mins. Reakcionoj smeši se doda MTBE (5 L), pa se meša još 30 min. Organski sloj se odvoji, a vodeni sloj se reekstrahuje sa MTBE (5 L). Kombinovani organski slojevi se operu sa NaHCO3(2 × 10 L), NaHSO3(2 × 5 L), zasićenim rastvorom soli (5.2 L, 5.2 zapemine), osuši iznad natrijum-sulfata i koncentriše pod vakuumom na 35°C, dajući (Z)-izopropil 3-jodoakrilat kao braon tečnost (1.49 kg, 70 %). Čistoća 87.34 % (GC);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.28 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 5.08-5.131 (m, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 8.7 Hz).
Sinteza 3,5-bis(trifluorometil)benzotioamida:
[0284]
[0285] Višegrli balon od 20 L, Opremljen sa vertikalnom mešalicom i termometrom, šaržira se sa bis(trifluorometil)benzonitrilom (1.25 kg, 1.0 ekv.) i DMF (6.25 L, 5 zapremina, a nastala smeša se meša pod azotom, na sobnoj temperaturi (28°C). Reakciona smeša se ohladi na 10°C, pa se tokom 10 min dodaje 0.775 g NaSH·H2O (2 ekv.). Posle 15 min mešanja, u porcijama se, tokom 15 min, dodaje MgCl2·6H2O (1.169 kg, 1.1 ekv.), a reakcija se meša još 35 min. Napredovanje reakcije (zeleno obojen rastvor) se prati pomoću HPLC, koja je pokazala prisustvo 99.6% proizvoda i 0.03% benzonitrila. Reakciona smeša se ohladi na 0-5°C, pa se u kapima dodaje 30% trazblažena HCl (3.75 L), dok se ne podesi pH na 2-3. Dobijeni sadržaj se ekstrahuje sa MTBE (5 L × 1). Slojevi se razdvoje, a vodenom sloju se doda 1 L deineralizovane vode, pa se re-esktrahuje sa MTBE (2.5 L × 1). Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli (4.5 L × 3), osuše i koncentrišu pod vakuumom. Dobijenom ostatku se doda heksan, pa odstrani, a proizvod se izoluje kao žuta čvrsta supstanca (1.400 kg, 98.0 %). Čistoća: 99.28% (HPLC).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.27 (s, 1H), 8.53(s, 2H), 10.0 (s, 1H), 10.38 (s, 1H).
Sinteza 3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazola:
[0286]
[0287] Višegrli balon od 20 L, opremljen vertikalnom mešalicom i termomterom, šaržira se sa tioamidom (1378 g, 1 ekv.) i DMF (6.89 L, 5 zapremina, pa se ova smeša meša pod azotom na sobnoj temperaturi (28°C). Reakciona smeša se ohladi na 10°C, pa se tokom 2 h, uz mešanje, u kapima dodaje hidrazin hidrat (505.4 g, 2.0 ekv.). Reakciona smeša se ohladi na 0°C do 5°C, pa se tokom perioda od 1 h dodaje mravlja kiselina (6.89 L, 5 zapremina (opaža se egzotermni efekat, a temperatura poraste na 20°C). Reakciona smeša se zatim još 12 h zagreva na 95 do 100°C. Napredovanje reakcije se prati pomoću HPLC, koje je pokazalo da je formirano 99.5% proizvoda. Reakciona smeša se ohladi na 35 do 40°C, doda se 20.6 L prethodno rashlađene (10 do 15°C) demineralizovane vode i meša 30 min. Reakcija se ekstrahuje sa MTBE (8.26 L). Vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa MTBE (5.512 L), a kombinovani organski slojevi se operu sa 10% natrijum-bikarbonatom (6.89 L, 2 zapremine), rastvorom soli (6.89 L × 3), osuši sa natrijum-sulfatom i koncentriše pod vakuumom. Dobijenom žutom ostatku se doda dihlorometan (2 zapremine), pa se 1 h meša na 0 do 5°C, dajući posle filtriranja proizvod kao žutu čvrstu supstancu (1156 g, 82.2 %). Čistoća: 99.7 % (HPLC);
<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ: 8.15 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.79 (s, 1H), 14.5 (s, 1H, NH).
Sinteza (Z)-izopropil 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilata:
[0288]
[0289] Četvorogrli balon od 10 L, okruglog dna, opremljen sa levkom za kapanje, termometrom, mehaničkom mešalicom i zapušačem, šaržira se sa 3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazolom (600 g, 1.0 ekv.), DABCO (480 g, 2.0 eqv.) i DMF (3.0 L). Reakciona smeša meša 30 min. Posle 30 min, u kapima se, tokom 1 h, dodaje rastvor jodo estra (1024.8 g, 2.0 ekv.) u DMF (1200 mL). Napredovanje reakcije se prati pomoću HPLC, koja pokaže da su nastali (Z)-izopropil 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilat: 62.36% i 3-(3,5-bis(trifluorometil) fenil)-1H-1,2,4-triazol: 15.1%. Posle 1 h doda se još jedan ekvivalent DABCO (258 g), a reakcija se održava još jedan sat. HPLC analiza je pokazala konverziju: 75.63% (Z)-izopropil 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilata i 2% 3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazola. Reakciona smeša se tretira sa hladnom deminealizovanom vodom (12 L), meša 15 min, pa ekstrahuje sa etilacetatom (2 × 6 L). Kombinovani organski slojevi se operu sa zasićenim rastvorom soli (30%, 2 × 3 L), osuše iznad anhidrovanog natrijum-sulfata (100 g) i koncentrišu. Sirovi materijal (840 g) se prebaci u balon od 10 L okruglog dna, pa se doda metanol (1200 mL). Ovaj rastvor se drži na 0-5°C i meša 30 min. Dobijeni talog se filtrira i opere sa metanolom (200 mL), dajući proizvod kao belu čvrstu supstancu (550 g, 65.0 %). Čistoća: 87.34 % (HPLC);
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.30 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 5.12 (m, 1H), 5.73 (d, 1H, J =10.8 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 7.91 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 9.70 (s, 1H). Odnos Cis-izomer:Trans-izomer 83:8.
Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilne kiseline:
[0290]
[0291] Četvorogrli balon od 5 L, okruglog dna, opremljen levkom za ukapavanje, termometrom, mehaničkom ešalicom i zapušačem, šaržira se sa THF (1.25 L) i (Z)-izopropil 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilatom (125 g, 1 ekv.), na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se ohladi na 0°C. Ovom rastvoru se uz mešanje tokom 30 min kroz levak za ukapavanje dodaje ledom rashlađeni rastvor litijum-hidroksida (66.58 g u 1.25 L vode). Temperatura reakcije polako poraste do 25°C, a reakciona smeša se drži na toj temperaturi još 2 h. Praćenje pomoću HPLC je pokazalo sledeće stanje: (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilna kiselina: 87.66%; (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1il)akrilna kiselina: 9.91%, (Z)-izopropil 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilat 2%. Reakcija se nastavi još 30 min, pa podvrgne praćenju pomoću HPLC: ((Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilna kiselina: 88.20%; (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilna kiselina: 11.03%. Po završetku reakcije, reakciona smeša se tretira sa u ledu rashlađenom vodom (385 mL) i meša 30 min. Podesi se pH na 1-2 sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom (30%, 400 mL), a reakciona smeša se ekstrahuje sa etilacetatom (3 × 625 mL). Kombinovani organski slojevi se operu sa zasićenim rastvorom soli (30%, 650 mL), osuše iznad anhidrovanog natrijum-sulfata (12.5 g) i koncentrišu pod sniženim pritiskom, na 30-35°C. Sirovom materijalu se doda heksan, pa se meša 30 min. Dobijeni talog se filtrira kroz Buchner-ov levak i opere sa heksanom (250 mL). Dobijeni talog se suši 30 min pod vakuumom i 3-4 h na sobnoj temperaturi. Proizvod je izolovan kao beli prah (92.8 g, 84.36%). Čistoća: 93% (HPLC);
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 5.98 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 8.2 (s, 1H), 8.50-8.54 (m, 2H), 9.39 (s, 1H).
Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-(3,3-difluoroazetidin-1-il)prop-2-en-1-ona:
[0292]
[0293] U četvorogrli balon od 3 L, okruglog dna, opremljen sa dovodom za azot, levkom za ukapavanje, termometrom i mehaničkom mešalicom, doda se (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilna kiselina (100 g, 1.0 ekv.) u DCM (1.8 L, 18 V). Reakciona smeša se ohladi na -10°C. U ovako ohlađeni rastvor dodaju se HOBT (4.4 g, 0.1 ekv.), EDC·HCl (80.6 g, 1.5 ekv.) i 3,3-difluoroazetidin hidrohlorid (44 g, 1.2 ekv.). U nastalu smešu, na -10°C, ukapava se tokom 1,5 h DIPEA (72 mL, 1.5 ekv.), pa se napredovanje reakcije prati pomoću HPLC analize, koja pokaže da je reakcija završena na kraju dodavanja DIPEA. Temperatura reakcije se polako (oko 2 h) povećava na 15°C do 20°C. Reakciona smeša se tretira sa 1L guste suspenzije led-voda. Organski sloj se odvoji, a vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM (400 mL × 2). Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli (2 × 500 mL), osuši iznad anhidrovanog Na2SO4(10 g) i koncentriše pod sniženim pritiskom, (∼35°C), dajući sirovo jedinjenje. Ovako dobijeno sirovo jedinjenje se rastvori u 5 zapremina DIPE, pa meša 30 min na sobnoj temperaturi i zatim filtrira. Masa sirovog je bila 100 g (prinos = 82.39 %) [Cis-85.07%, pomoću HPLC, Trans-14.36%, pomoću HPLC].
[0294] Ovako dobijeno sirovo jedinjenje se dalje prečišćava rekristalizacijom iz etilacetata, u skladu sa sledećom procedurom. U četvorogrli balon od 500-mL, okruglog dna, opremljen sa mehaničkom mešalicom, termometrom i zapušačem, doda se 100 g (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-(3,3-difluoroazetidin-1-il)prop-2-en-1-ona. Ovom jedinjenju, na sobnoj temperaturi, uz mešanje se doda etilacetat (7 zapremina). Međutim, jedinjenje nije potpuo rastvorno. Stoga se dobijeni rastvor zagreje na 60°C, tako da nastane bistar, pa se zatim polako hladi do -30°C. Na -30°C, rastvor se meša 20 min i filtrira pod sniženim pritiskom. Ovako dobijeno jedinjenje se 3-4 h suši pod vakuumom, na 40-45°C, dajući proizvod u obliku bele čvrste supstance. (Cis-98.9%, pomoću HPLC); (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-(3,3-difluoroazetidin-1-il)prop-2-en-1-on.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ, 9.57(s, 1H), 8.56(s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.18-7.21 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.61-5.65 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.39-4.45(m, 4H).
Referentni Primer 27.
Sinteza (Z)-3-jodoakrilne kiseline:
[0295]
[0296] U trogrli balon od 250 mL, okruglog dna, opremljen sa dovodom za azot, dodaju se propiolska kiselina (7.0 g,1.0 ekv.), rastvorena u sirćetnoj kiselini (70 mL, 10V) i natrijum jodid (29.96 g, 2.0 ekv.). Ova reakciona smeša se refluksuje 2-3 h na 100°C. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC analize na gelu silicijumdioksida, sa 10% MeOH:DCM kao mobilnom fazom. SM Rf=0.3, a za proizvod Rf = 0.5. Reakciona smeša se prespe u vodu rashlađenu ledom (700 mL) i neutrališe sa zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata. Reakciona smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 100 mL). Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli (3 × 100 mL), osuše iznad MgSO4, filtriraju i koncentrišu na rotacionom uparivaču (25°C, 27 mbar), dajući 12.0 g sirovog jedinjenja koje se prečisti hromatografijom na koloni, od silicijum-dioksida 60/120, koristeći MeOH:DCM kao mobilnu fazu. Ova kolona (5 × 10 cm) se pakuje u DCM, a eluiranje počinje pomoću MeOH sa gradijentom i sakupljanjem frakcija (frakcije od 50 mL), počevši od 2% do 5% MeOH u DCM. Jedinjenje počinje da se eluira sa 2% MeOH u DCM. Frakcije, koje sadrže taj TLC profil, se kombinuju, tako da se dobije 8.0 g željenog jedinjenja (prinos 40.44%).
Sinteza (Z)-1-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3-jodoprop-2-en-1-ona:
[0297]
[0298] U trogrlom balonu od 25 mL, okruglog dna, koji je opremljen sa dovodom za azot i gumenim septumom, rastvori se (Z)-3-jodoakrilna kiselina (0.250 g, 1.0 ekv.) u DCM (10 mL, 40 V). Reakciona smeša se ohladi na 0°C, pa se dodaju DIPEA (0.168 g, 1.1 ekv.), HATU (0.494 g,1.1 ekv.) i 3,3-difluoroazetidin hidrohlorid (0.179 g,1.1). Reakciona smeša se 2-3 h meša na 0°C. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC analize na gelu silicijum-dioksida, sa 40% etilacetatom u heksanu. Reakciona smeša se filtrira i koncentriše u rotacionom uparivaču (25°C, 27 mbar), dajući 0.3 g sirovog jedinjenja, koje se prečisti hromatografijom na koloni, koristeći silicijumdioksid 60/120, i 40% etilacetat u heksanu kao mobilnu fazu. Kolona (5 × 10 cm) se pakuje u 5% etilacetatu u heksanu, a eluiranje počinje u etilacetatu, sa gradijentom, a sakupljanje frakcija (frakcije od 50 mL) počinje od 20% do 30% etilacetata u heksanu. Jedinjenje počinje da se eluira sa 20% etilacetata u heksanu. Frakcije koje koriste taj TLC profil se kombinuju, dajući 0.18 g željenog jedinjenja (prinos 52.33%). Mass:[M+H]<+>:273.8.
Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-(3,3-difluoroazetidin-1-il)prop-2-en-1-ona:
[0299]
[0300] U trogrlom balonu od 25 mL, okruglog dna, koji je opremljen sa dovodom za azot, rastvori se 3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazola (0.18 g, 1.0 ekv.) u DMF (5.0 mL, 27.0 V), pa se dodaju DABCO (0.143 g, 2.0 ekv.) i (Z)-1-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3-jodoprop-2-en-1-on (0.192 g,1.1 ekv.). Reakciona smeša se meša 2-3 h na sobnoj temperaturi. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC analize na gelu silicijum-dioksida, sa 80% etilacetat-heksanom kao mobilnom fazom, SM Rf =0.60 i Product Rf = 0.4. Reakciona smeša se presepe u ledom ohlađenu vodu (50 mL), pa se ekstrahuje sa EtOAc (3 × 25 mL). Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli (3 × 25 mL), osuše iznad MgSO4, filtriraju i koncentrišu u rotacionom uparivaču (25°C, 27 mbar), dajući 0.3 g sirovog jedinjenja, koje se prečisti hromatografijom na koloni, kotisteći silicijum-dioksid 60/120, i etilacetat:heksan kao mobilnu fazu. Kolona (5 × 10 cm) se pakuje u heksanu, a eluiranje počinje u etilacetatu sa gradijentom, i sakupljanje frakcija (frakcije od 50 mL) počev od 40% do 45% etilacetata u heksanu. Jedinjenje počinje da se eluira sa 40% etilacetata u heksanu. Frakcije koje koriste taj TLC profil se kombinuju, dajući 70 mg željenog jedinjenja (prinos 25.64%).
Referentni Primer 28. Sinteza (Z)-izopropil 3-(3-(3-isopropoksi-5-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilata:
[0301]
[0302] Sinteza izopropil propiolata. U smešu propiolske kiseline (500 g, 7.1 mol) u izopropanolu (4000 mL) doda se BF3eterat (2015 g ,14.2 mol), na 10°C. Posle 10 min mešanja, reakciona smeša se zagreje na 90°C i meša 2 h. Završetak reakcije se prati praćenjem pomoću TLC. Reakciona smeša se dovede na 25 to 30°C, pa se tretira sa vodom, a zatim sa rastvorom soli. Organski sloj se osuši iznad natrijumsulfata, pa koncentriše pod vakuumom, dajući izopropil propiolat (440 g; 55%). Proizvod potvrđuje<1>H NMR.
[0303] Sinteza (Z)-izopropil 3-jodoakrilata. U smešu izopropil propiolata (350 g, 3.1 mol) u AcOH (1300 mL) doda se NaI (930 g, 6.2 mol), na 25°C. Reakciona smeša se zagreje na 115°C i meša 1.5 h. Reakciona smeša se ohladi na 25 do 30°C, pa tretira sa vodom, a zatim ekstrahuje sa MTBE. Organski sloj se opere sa zasićenim bikarbonatom, bisulfitom i rastvorom soli. Organski sloj se osuši iznad natrijumsulfata i koncentriše pod vakuumom, dajući za proizvod (Z)-izopropil 3-jodoakrilat (626 g; 83.5%). Proizvod je potvrđen pomoću<1>H NMR.
Sinteza 3-isopropoksi-5-(trifluorometil)benzonitrila:
[0304]
[0305] U smešu propan-2-ola (102.96 g 1.76 mol) u DMF (3200 mL, 8 zapremina), na 5°C, doda se NaH (122 g, 5.08 mol). Ova smeša se meša 2 h. Ovoj smeši se u kapima dodaje 3-fluoro-5-(trifluorometil)benzonitiil (400, 2.1 mol). Temperatura rastvora poraste do 25 do 30°C, pa se na toj temperaturi drži 1 h. Reakcija se prati pomoću HPLC. Po završetku, reakciona smeša se tretira sa vodom ohlađenom u ledu, pa se ekstrahuje sa etilacetatom. Etilacetatni sloj se opere sa rastvorom soli, osuši iznad natrijum-sulfata i zatim koncentriše pod vakuumom, dajući 530 g (2.31 mol; 110 %) 3-izopropoksi-5-(trifluorometil)benzonitrila, koji se u sledećem koraku uzima kao takav, bez daljeg prečišćavanja. HPLC čistoća - 96.5 % by area (a/a).
Sinteza 3-izopropoksi-5-(trifluorometil)benzotioamida:
[0306]
[0307] Rastvori se 3-Izopropoksi-5-(trifluorometil)benzonitril (1000 g, 4.3 mol) u DMF (4000 mL), pa se doda natrijum-hidrogensulfid hidrat (636 g;8.6 mol), a zatim magnezijum-hlorid heksahidrat (960.2 g, 4.7 mol). Reakciona smeša se 1 h meša na 25 do 30°C. Završetak reakcije se prati pomoću TLC, koristeći etilacetat:heksan (2:8) kao mobilnu fazu. Reakciona smeša se tretira sa gustom suspenzijom led-voda (250 mL), a pH se podesi na 5, dodavanjem 10% HCl u vodi. Reakciona smeša se ekstrahuje sa MTBE i opere sa 20% rastvorom soli. Organski sloj se koncentriše pod vakuumom, dajući 1136 g (4.3 mol; 100%) naslovljenog jedinjenja, koje se uzima kao takvo u sledećem koraku. HPLC čistoća 97.37 % a/a.
Sinteza 3-(3-izopropoksi-5-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazola:
[0308]
[0309] Kombinuje se 3-Izopropoksi-5-(trifluorometil)benzotioamid (646 g; 2.74 mol) sa hidrazin hidratom (140 g; 4.4 mol) i DMF (3200 mL; 5 zapremina). Ova smeša se 30 min meša, pa ohladi na 10°C. Ovoj reakcionoj smeši se u kapima dodaje mravlja kiselina (3200 mL). Reakciona smeša se zagreje na 90 do 100°C, i tako održava 12 h. Posle završetka reakcije, pomoću HPLC, reakcija se ohladi na 25 to 30°C, pa se tretira smešom led-hladna voda. Ova smeša se ekstrahuje sa MTBE. Organski sloj se opere sa rastvorom soli, a zatim rastvorom natrijum-bikarbonata u vodi, i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se tretira sa heksanom, a dobijeni ostatak se suspenduje 1 h, na 10°C. Dobijeni talog se profiltrira i 12 h suši na 25 do 30°C, dajući 550 g (2.26 mol: 82 %) ovog proizvoda, 3-(3-metoksi-5-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazola. HPLC čistoća - 95.24 % a/a.
Sinteza (Z)-izopropil 3-(3-(3-izopropoksi-5-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilata:
[0311] Smeša 3-(3-metoksi-5-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazola (500 g,1.8 mol) i DABCO (417.6 g; 3.6 mol) u DMF (1200 mL) meša se 30 min. Ovoj smeši se polako dodaje (Z)-izopropil 3-jodoakrilat (864 g; 3.6 mol) u DMF (1200 mL), na 25 do 30°C, pa se reakciona smeša meša 1 h. Posle 1 h, doda se DABCO (208 g; 1 ekv.), a reakciona smeša se meša još 1 h. HPLC analiza pokazuije: 3-(3-metoksi-5-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol 9.59%, (Z)-izopropil 3-(3-(3-izopropoksi-5-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilat: 73.76%, (E)-izopropil 3-(3-(3-izopropoksi-5-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilat: 6.66%. Reakcija se tretira sa vodom, ekstrahuje sa dihlorometanom i koncentriše pod vakuumom, dajući sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod se prečisti hromatografijom, koristeći sistem etilacetat-heksan, na gelu silicijum-dioksida 60-120, dajući 310 g (0.8 mol; 44%). HPLC čistoća - 99% a/a.
Referentni Primer 29. Sinteza (Z)-izopropil 3-(3-(3-metoksi-5-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilata:
[0312]
[0313] U rastvor 3-(3-metoksi-5-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazola (0.50 g) (dobijen u skladu sa Primerom 3) u DMF (1.5 mL), doda se DABCO (2 ekv.). Dobijena reakciona smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi, a zatim se doda (Z)-izopropil 3-jodoakrilat (2.0 ekv.uiv; dobijen u skladu sa Primerom 3). Dobijena smeša se 3 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se tretira sa vodom rashlađenom u ledu, pa ekstrahuje sa etilacetatom (3 puta). Organski slojevi se odvoje, pa se kombinovani organski slojevi osuše iznad anhidrovanog natrijumsulfata. LC-MS i HPLC analize pokazuju 62% cis-izomera i 36% trans-izomera.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.72 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.28 (d, J =8.8 Hz, 1H), 5.71-5.73 (d, J =10.8 Hz, 1H), 5.12-5.18 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.34 (d, 6H): LCMS za C16H16F3N3O3[M+1]<+>355.31, nađeno 355.92 na 4.317 min (LCMS 99.82%).
Referentni Primer 30. Sinteza (Z)-izopropil 3-(3-(2-hloro-6-izopropoksipiridin-4-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilata:
[0314]
[0315] U 2-hloro-6-izopropoksi-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin (0.5 g) (dobijen kao u Primeru 3), i u 3 mL DMF, doda se DABCO (0.467 g, 2 ekv.) pa se dobijena smeša 30 min meša. Doda se u ovu reakcionu smešu rastvor (Z)-izopropil 3-jodoakrilata (0.990 g, 2 ekv.) (dobijen kao u Primeru 3), a dobijena smeša se 3 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se obradi kao u Primeru 3, tako da se dobije 53% cisizomera i 34% trans izomera 34%.
Referentni Primer 31. Sinteza (Z)-izopropil 3-(3-(3-(ciklobutilamino)-5-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilata:
[0316]
[0317] U N-ciklobutil-3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(trifluorometil)anilinu (0.5 g) (dobijen kao u Primeru 3) u 1.5 mL DMF, doda se DABCO (0.188 g), pa se nastala smeša 30 min meša. U reakcionu smešu se doda rastvor (Z)-izopropil 3-jodoakrilata (0.404 g) (dobijen kao u Primeru 3), a nastala smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se obradi kao u Primeru 3, dajući 44% cis-izomera i 20% transizomera.
[0318] Primer 32: Testovi. Egzemplarna jedinjenja iz ovog pronalaska su testirana paralelno sa Jedinjenjenjima X-1, X2 i X-3 (označeni u Tabeli 2), u raznim testovima. Rezultati su prikazani u Tabeli 2 u nastavku.
Inhibicija transporta od jezgra
[0319] Sposobnost jedinjenja iz ovog pronalaska da inhibiraju transport od jezgra posredovan sa CRM1, proverena je u testu RevGFP. Rev je protein iz humanog imunodeficitarnog virusa tipa 1 (HIV-1), koji sadrži signal transporta od jezgra NES (od engleski, nuclear export signal) u domenu njegovog C-terminala i jezgreni l°Calization signal (NLS) u domenu njegovog N-terminala. Transport od jezgra Rev proteina zavisi od klasičnog NES/CRM1 puta (Neville et al. 1997). Akumulacija Rev na jezgru može da se opazi na ćelijama koje su tretirane sa specifičnim inhibitorima CRM1, kao što je LMB (Kau et al.2003).
[0320] U ovom testu, ćelije U20S-RevGFP se zaseju na crnu ploču sa 384 bazenčića, sa providnim dnom, dan pre ovog eksperimenta. Jedinjenja se serijski razblažuju u odnosu 1:2 u DMEM, polazeći od 40 mM, na posebnoj ploči sa 384 bazenčića, pa se zatim prebace na ćelije. Ove ćelije se inkubiraju sa jedinjenjem oko oko 1 h, pre fiksiranja sa 3.7% formaldehidom i bojenja jezgra sa Hoechst 33258. Količina GFP u jezgru ćelija se meri, pa se odredi IC50za svako jedinjenje (Kau et al.
2003). Jedinjenja iz ovog pronalaska se smatraju aktivnim u gore navedeom testu Rev-GFP, ukoliko imaju vrednost IC50manju od oko 10 mM, stim da najpoželjnija jedinjenja imaju vrednost IC50manju od oko 1 mM. Rezultati testa RevGFP se nalaze u Tabeli 2.
Test proliferacije ćelija
[0321] Test proliferacije ćelija CellTiter 96<®>AQueous One Solution (Promega) je korišćen na soju ćelija multiplog mijeloma MM.1S, da se ispitaju citotoksička i citostatička svojstva ovih jedinjenja. Test se zasniva na otcepljivanju tetrazoliujmove soli, MTS, u prisustvu nekog reagensa za kuplovanje elektrona, kao što je fenazin etosulfat PES (phenazine ethosulfate). Tetrazolijum jedinjenje MTS se bioredukuje pomoću ćelija u neki obojeni proizvod formazana, koji je rastvoran u medijumu kulture tkiva. Predpostavlja se da se ova konverzija obavlja pomoću NADPH ili NADH proizvedenim pomoću enzima dehidrogenaze, u metabolički aktivnim ćelijama. Testovi su obavljeni dodavanjem male količine rastvora regensa CellTiter 96<®>AQueous One solution direktno u bazenčiće sa kulturom, pa inkubiranjem 1-4 h i zatim registrovanjem absorbancije, na 490 nm, uz pomoć čitača za ploče sa 96-bazenčića. Ova absorbancija otkriva direktnu korelaciju između broja ćelija i njihove metaboličke aktivnosti.
[0322] Ćelije se zaseju, sa 5×10<3>do 1.5×10<4>ćelija u svaki bazenčić ploče sa 96 bazenčića, u 100 µL svežeg medijuma kulture, pa se dozvoli da se preko noći obavi vezivanje za ćelije. Matični rastvori jedinjenja se razblaže u medijumu ćelijske kulture, tako da se dobije osam koncentracija za svaki lek, koje se kreću od 1 nM do 30 µM, a DMSO, sa manje od 1 vol%, je korišćen kao negativna kontrola. Ovi rastvori leka se prebace u ćelije. Posle 72 h tretmana, 20 µL reagensa CellTiter 96<®>AQueous reagent se doda u svaki bazenčić ploče sa 96 bazenčića, pa se ploča inkubira 1-4 h na 37°C, u vlažnoj atmosferi sa 5% CO2. Zatim se registruje absorbancija u svakom bazenčiću, na 490 nm, korišćenjem čitača ploča sa 96-bazenčića. U većini slučajeva, ovaj test je obavljen u triplikatu, a rezultati su prikazani kao polovina maksimalne inhibitorne koncentracije (IC50). Nanosi se zavisnost optičke gustine od koncentracije jedinjenja, pa se analizira, korišćenjem jednačina ne-linearne regresije (IDBS XLfit), i izračunava vrednost IC50za svako jedinjenje.
Farmakokinetički (K) test i određivanje odnosa mozak:plazma
[0323] AUC. Sakupi se krv miševa (N = 3) iz koje treba da obezbedi 10 vremenskih tačaka (pre-doze, 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 12 h i 24 h posle doze). Miševima je uzimana krv na bazi rotacije, svaki miš je davao 3 vremenske tačke za kolekciju krvi. U naznačenim vremenskim tačkama, životinje su anestezirane sa izofluranom, pa je uzimano približno 110 µL krvi po vremenskoj tački, preko retroorbitalne punkture, u prethodno rashlađenu epruvetu sa K2EDTA (anti-koagulant). Uzorci krvi su stavljani na vlažan led i centrifugirani (2000×g, 5 min, na 4°C) da se dobije plazma unutar 30 min od uzimanja uzorka. Svi uzorci su čuvani smrznuti na približno -80°C, pre analize. Pred analizu, uzorci su mešani sa unutrašnjim standardom (deksametazon) u acetonitrilu, naglo promešani, centrifugirani, a supernatant je injektiran za analiziranje. Koncentracija jedinjenja u plazmi je određivana korišćenjem inhstrumentacije LCMS-MS (API 4000, trostruki kvadrupol, sa jonizacijom elektro raspršivanjem; Acuity tečna hromatografija sa ultra perfomansom, kolona C18, sa MeOH i mravljom kiselinom kao organskim rastvaračima). Vrednosti AUC su izračunavane korišćenjem paketa softvera WinNonlin Professional 6.2, non-kompartmentalni farmakokinetički model NCA200.
[0324] Odnos u mozgu prema plazmi (M:P).
Jedna posebna grupa miševa (N = 3) je dozirana (PO, sa 10 mg/kg), a zatim žrtvovana u vremenu maksimalne koncentracije u plazmi (procenjeno, Tmaxje 2 h posle-doziranja), a u tom vremenu su sakupljeni periferna plazma i mozak. Posle ovog sakupljanja, moždano tkivo je ispirano sa hladnim rastvorom soli, sušeno na filter papiru, izmerena mu je masa i pa je ekspresno smrznuto, stavljanjem na suvi led. Svi uzorci su čuvani smrznuti, na približno -80°C, do obavljanja analize. U vremenu analize, moždano tkivo se homogenizuje (rastvor za homogenizaciju je PBS, pH 7.4), pomeša sa internim standardom (deksametazon) u acetonitrilu, snažno promeša, centrifugira, a supernatant se injektuje za analizu koncentracije jedinjenja, korišćenjem metodologije LC-MS-MS (API 4000, trostruki kvadrupol sa jonizacijom elektrosprejom; Kolona C18 za Acuity tečnu hromatografiju sa ultraperformansom, sa MeOH i mravljom kiselinom kao organskim rastvaračima). Uzorci plazme su tretirani identično (izuzev koraka homogenizacije), a koncentracija jedinjenja u svakoj matrici je izračunavana na osnovu generisanih standardnih krivih. Rezultati testa PK i određivanja odnosa M:P, dati su u Tabeli 2.
Tabela 2. Rezultati testa za Jedinjenja formule I i za komparativna jedinjenjaa (A = vrednost IC50≤1 µM; B = vrednost IC50od 1-10 µM; C = vrednost IC50>10 µM;
NT = nije testiran).
Tabela 2 (nastavak)
Tabela 2 (nastavak)
Tabela 2 (nastavak)
[0325] Vrednost AUCInfza jedinjenje X-1 bila je ispod granice detekcije, kada su dozirani miševi sa 10 mg/kg, p.o. Kada su dozirani sa 5 mg/kg, i.v., jedinjenje X-1 je pokazalo minimalno dejstvo, što pokazuje niska vrednost AUCInfod 209 h·ng/mL. Odnos mozak:plazma za jedinjenje X-1 nije određivan, zato što je zanemarljiv nivo dejstva kada se dozira p.o.
[0326] Vrednost AUCInfza jedinjenje X-2 je izračunata: 68.3 hr·ng/mL, kada je dozirano pacovima, sa 10 mg/kg, p.o. Ovakvi nivoi dejstva su izrazito niski, kada se uporede sa jedinjenjem X-3 i jedinjenjima formule I iz ovog pronalaska. Međutim, jedinjenje X-2 pokazuje umeren odnos mozak:plazma. Niska vrednost AUCInfkuplovana sa zanemarljivim odnosom mozak:plazma, ukazuje da jedinjenje X-2 može da prođe kroz barijeru BBB, uprkos niskom dejstvu. Smatra se da bi Jedinjenje X-2 moglo imati značajno viši odnos mozak:plazma, ukoliko bi se povećala njegova vrednost AUCInf.
[0327] Izračunata vrednost AUCInfza jedinjenje X-3 je 12300 hr·ng/mL, kada se dozira pacovima sa 10 mg/kg, p.o., što ukazuje na dobro dejstvo. Međutim, jedinjenje X-3 je pokazalo visok odnos M:P, od 5.0.
[0328] Jedinjenja formule I karakterišu vrednosti AUCInfveće od oko 3300 h·ng/min, a u većini primera su veće od oko 3500 h·ng/mL, sa relativno niskim odnosom M:P (<2.5). Obično sadržaji većeg izlaganja terapeutskog agensa povećavanju verovatnoću penetracije u mozak. Zato začuđuje, i neočekivano je, da jedinjenja formule I pokazuju visoke vrednosti AUCInf, a relativno niske odnose mozak:plazma.
Aktivnost jedinjenja iz ovog pronalaska, in vivo i in vitro, protiv kancera dojke
[0329] Kanceri dojke, nalik bazalnim (BLBC), čine oko 15% kancera dojke (BC) i obično su trostruko negativni kanceri dojke (TNBC), koje karakteriše nedostatak ER, receptora progestarona PR, i amplifikacija HER-2. Pored toga, većina BC povezanih sa BRCA1, su BLBC i TNBC, koji ekspresuju bazalne citokeratine i EGFR. BLBC karakteriše agresivni fenotip, visoka histološka čistoća i slaba klinička proznoza, sa visokim recidivom i brzinama metastaziranja. Potrebne su dodatne terapije. Aktivnost jedinjenja iz ovog pronalaska, na primer, Jedinjenja I-3, testirana je na raznim sojevima ćelija kancera dojke, i in vitro i in vivo.
Inhibicija ksenografta TNBC (trostruko negativni kancer dojke) in vivo
[0330] Ćelije MDA-MB-468 (ATCC #HTB-132) trostruko negativnog kancera dojke dobijene su iz ATCC. Ove ćelije rastu u Leibovitz-ovom medijumu L-15, sa dodatkom 10% seruma fetusa teleta (FCS), 1% penicilina i streptomicina, i 2 mM L-glutamina. Ćelije se sub-kultivišu razblaživanjem u odnosu 1:3. Korišćeno je pedeset (50) ženki miševa SCID (Charles River Labs), starosti 5 do 6 nedelja, sa srednjim predtretmanom telesne mase od 19.2 g. Miševi SCID su inokulirani s.c. u zadnji deo slabine, sa 5×10<6>ćelija MDA-MB-468. Kada su tumori dostigli srednju veličinu između 100 i 200 mm<3>, miševi su nasumično i planski podeljeni, na kontrolnu grupu tečnog nosača od deset (10) miševa i pet grupa za tretman, sa po osam (8) miševa u grupi. Grupe su bile kao što sledi: Tečni nosač (1% Pluronic, 1% PVP u destilovanoj vodi) 5 FU 50 mg/kg Jedinjenja I-3, 5 mg/kg Ponedeljak (M), Sreda (W), Petak (F) Jedinjenja I-3, 15 mg/kg, M, W, F Jedinjenja I-3, 25 mg/kg, M, W, F Jedinjenja 1-3, 25 mg/kg M, Četvrtak (Th).
[0331] Sva ordiniranja su bila oralnim putem. Životinje su hranjene u režimu slobodnog pristupa, sa sterilnom hranom za pacove Labdiet<®>5053 (prethodnosterilisanom) i sterilnom vodom. Tumori su mereni jedanput na svaka dva dana, sa mikrometarskim instrumentom, a zapremina tumora je izračunava iz formule: (dužina × visina × širina)/2. Sve životinje su merene svakog dana, sa ciljem da se ocene razlike u telesnoj masi, između tretiranih grupa i da se prati zdravstveno stanje životinja. Svaka od životinja koja je pokazala gubitak veći od 20% u odnosu na polaznu telesnu masu, tokom trajanja tretmana, bila je podvrgnuta eutanaziji. Bilo koja od životinja sa zapreminom tumora većom od 1500 mm<3>, takođe je podvrgnuta eutanaziji. Preživljavanje je registrovano svakog dana. Rastvori za doziranje sveže su pripremani svakog dana. Jedinjenje I-3 je dobijeno kao liofilizovani prah, koji je sadržao 67.8% leka, a ostatak su činili Pluronic F-68 i PVP K29/32. Pripremanje je obavljano rastvaranjem ovog liofilizovanog praha, sa 6.64 mg/90 mL u sterilnoj vodi, a razblaživanje, prema potrebi, sa tečnim nosačem (1% Pluronic F-68 i 1% PVP K29/32) u sterilnoj vodi. Svi rastvori za doziranje Jedinjenja I-3 bili su sa dozom 0.1 mL/10 g. Statističke razlike između tretiranih grupa određivane su pomoću korišćenja testova Mann-Whitney Rank Sum ili ANOVA, sa kritičkom vrednošću od 0.05.
[0332] Trideset trećeg dana posle inokulacije, isecani su tumori. SLIKA 1 predstavlja grafik zapremine tumora zavisno od vremena i pokazuje da je Jedinjenje I-3 pokazalo efikasnost na način zavisan od doze, inhibiranjem od približno 60% (5 mg/kg Ponedeljak, Sreda, Petak), pa do skoro 100% rasta tumora (za režime 25 mg/kg Ponedeljak, Četbrtak), u poređenju sa životinjama koje su tretirane tečnim nosačem. Pored toga, Jedinjenje I-3 je dobro podnošeno.
[0333] Posle isecanja, tumori su takođe bojeni na proteine supresore tumora (TSPs) FOKSO3a, IκB, i p27, i lokalizaciju TSP na jezgru, što je potvrđeno pomoću imunohistohemije.
Inhibicija proliferacije i citotoksičnost TNBC na sojevima ćelija Luminal BC
[0334] Test proliferacije ćelija (Promega), The CellTiter 96<®>AQueous One Solution, korišćen je za ispitivanje citotokisčnosti i citostatičkih svojstava Jedinjenja I-3, na raznim sojevima ćelija TNBC i luminalnog BC.
[0335] Zaseje se 5×10<3>do 1.5×10<4>ćelija (zavisno od tipa ćelija) u svaki bazenčić ploče sa 96 bazenčića, u 100 µL svežeg medijuma kulture, a odabrane ćelije su ostavljene da se preko noći vežu. Matični rastvori ovih jedinjenja su razblaživani sa medijumom ćelije kulture, tako da se dobije osam koncentracija svakog od lekova, koje se kreću od 1 nM do 30 µM, a DMSO sa manje od 1 vol% je korišćen kao negativna kontrola. Dobijeni rastvori leka se prebace na ćelije. Posle 72 h tretmana, 20 mL reagensa CellTiter 96<®>AQueous se dodaje u svaki bazenčić testirane ploče sa 96 bazenčića, pa se ova ploča inkubira 1-4 h na 37°C, u vlažnoj atmosferi sa 5% CO2. Zatim se registruje absorbancija u svakom bazenčiću, na 490 nm, korišćenjem čitača ploča sa 96 bazenčića. U većini slučajeva, test je obavljen u triplikatu, a rezultati su prikaazani kao polovina maksimalne koncentracije inhibicije (IC50). Iz zavisnosti optičke gustine od koncentracije jedinjenja, upotrebom jednačina nelinearne regresije (Excel Fit), izračunavana je IC50za svaki soj ćelija i Jedinjenje I-3.
[0336] Rezultati testa proliferacije ćelija prikazani su u Tabeli 3. Ovi rezultati pokazuju potencijalnu citotoksičnost Jedinjenja I-3 za devet od petneset testiranih sojeva čelija BC. Jdinjenje se smatra potencijalnim za soj ćelija ukoliko ima vrednost IC50manju od oko 1.0 µM. Sojevi ćelija za koje Jedinjenje I-3 ima vrednost IC50manju od 1.0 µM smatraju se senzitivnim sojevima ćelija, dok se sojevi ćelija, za koje Jedinjenje I-3 ima vrednost IC50veću od 1.0 µM, smatraju se rezistentnim sojevima ćelija. Sedam od devet sojeva ćelija su senzitivni na TNBC. Genomske analize svih sojeva ćelija BC su pokazale p53, PI3K/AKT i BRCA1 ili 2 status, koji ne utiče na citotoksičnost.
Tabela 3. Vrednosti IC50za razne sojeve ćelija kancera dojke
Jedinjenja I-3 indukuju apoptozu, a inhibiraju dugoročni rast BC
[0337] Testirana je sposobnost Jedinjenja I-3 da indukuje apoptozu i da inhibira dugoročni rast odabranih sojeva ćelija BC.
[0338] Ćelije MDA-MB-468 TNBC, DU4475 i HS578T TNBC izložene su koncentracijama Jedinjenja I-3, koje se kreću od 0 do 10 µM, tokom 24 h. Posle 24 h, celokupni ćelijski ekstrakti proteina podvrgnuti su imunoblot testovima i izloženi antitelima protiv proteina, i prikazani su na Slikama.2A-2C.
[0339] Slike. 2A-2C prikazuju testove Imunoblota, dobijene iz nekoliko najrezistentnijih i najosetljivijih sojeva kancera dojke opisanih gore, uključujući MDA-MB-468 TNBC, DU4475 i HS578T TNBC. Ovo ispitivanje pokazuje da Jedinjenje I-3 indukuje apoptozu u senzibilnim TNBC i luminalnim sojevima ćelija BC (MDA-MB-468 i DU4475, respektivno), posle 24 h, kao što pokazuje smanjenje PARP i kaspaze 3, dva markera apoptoze, i porast otcepljenog PARP i otcepljene kaspaze 3. Na suprot, kada je senzibilni soj ćelija HS578T, bio tretiran sa Jedinjenjem I-3, opažen je samo zanemarljiv porast otcepljene PARP i otcepljene kaspaze 3.
[0340] Obavljen je takođe i test dugotrajnog rasta, u kome su ćelije MDA-MB-468, MDA-MB-231 i HS578T tretirane sa 1 µM Jedinjenjem I-3 i inkubirane: 7 (za HS578T) ili 10 (za MDA-MB-468 i MDA-MB-231) dana. Na kraju ovog testa, medijum se odvoji od ćelija, a preostale ćelije se oboje kristalvioletom. Ovo ispitivanje je pokazalo da Jedinjenje I-3 inhibira dugotrajni rast sva tri soja ćelija, uključujući i senzibilne (MDA-MB-468 i MDA-MB-231) i rezistentne (HS578T) sojeve ćelija BC.
Jedinjenje I-3 povećava FOKSO3a i IkB u odnosu na jezgro u sojevima ćelija TNBC
[0341] Ćelije MDA-MB-468 TNBC, Bazalne A, i BT-20 TNBC, Bazalne B, izložene su 24 h u DMSO, ili 1 µM rastvoru Jedinjenja I-3, a zatim obojene na FOKSO3a ili IκB, sa ili bez boje za jezgro DAPI. Obojene ćelije su ispitane na lokalizaciju u odnosu na jezgro. Posle tretmana sa Jedinjenjem I-3, i FOKSO3a i IκB su lokalizovani u ćelijama jezgra, dok kod ćelija tretiranih sa DMSO, i FOKSO3a i IκB su lokalizovani u citoplazmi.
Efekat jedinjenja I-3 na anti-apoptozu i ćelijski ciklus proteina u dva soja TNBC
[0342] Ispitian je efekat porasta koncentracija Jedinjenja I-3 u ćelijama MDA-MB-468 i HS578T. Ćelije MDA-MB-468 i HS578T se tokom 24 h izlože rastućim koncentracijama Jedinjenja I-3, pa se proverava ukupni sadržaji ćelijskih proteina, za razne proteine, sa antitelima protiv tih proteina, kao što prikazuje Slika 3.
[0343] Slika 3 pokazuje da, uprkos približno 100-strukoj razlici u vrednostima IC50za Jedinjenje I-3 u ova dva soja ćelija, posle 72 h (10 nM u odnosu na 1.5 µM), opaženo je smanjenje MCL-1 u oba soja ćelija, kao odgovor na rastuće koncentracije Jedinjenja I-3.
[0344] Eksperimenti, koji su opisani u Primeru 32, pokazuju da inhibicija transporta ka/od jezgra, posredovanog sa CRM1, pomoću jedinjenja iz ovog pronalaska, uključujući Jedinjenje I-3, indukuju lokalizaciju uz jezgro i aktivaciju uz jezgro proteina gena supresora tumora, što dovodi so selektivne apoptoze, citotoksičnosti ćelija kancera i inhibicije rasta tumora.
PRIMER 33: ARTRITIS (CAIA) INDUKOVAN MONOKLONALNIM ANTITELOM
[0345] Miševi BalbC se nakon dopremanja nasumično rasporede u kaveze, Dan (-1), a svaka od grupa (n=8) se uključi u grupe za tretman, prikazane niže, sa sledećim režimom:
[0346] Po dolasku, ispita se zdravstveno stanje životinja. Samo se životinje dobrog zdravstvenog stanja aklimatizuju na laboratorijske uslove i koriste u ovom ispitivanju. Životinjama je omogućen slobodan pristup komercijalnoj hrani za glodare i slobodan pristup vodi za piće, preko polietilensnke flaše u svakom kavezu, sa cevčicama od nerđajućeg čelika za uzimanje vode. Životni uslovi u sredini su automatski kontrolisani, a podešeni su na temperaturu 20-24°C, relativnu vlažnost (RH) 30-70%, sa ciklusom svetlo-mrak 12:12 h, i sa 10-30 promena vazduha/sat u prostoriji za testiranje. Temperatura, RH i svetlosni ciklus su svakodnevno praćeni pomoću kontrolnog kompjutera. Životinjama je dodeljen jedinstven identifikacioni broj, Dana 0 ovog ispitivanja, i kada je svaka životinja primila u repnu venu injekciju koktela antitela (200 µL 10 mg/mL). Ovaj koktel antitela je dobavljen iz firme MD Biosciences (Catalog #: CIA-MAB-50). Dana 3, posle jednog ordiniranja mAb, sve životinje su podvrgnute ordiniranju LPS (200 µL, 0.5 mg/mL), sa jednom intraperitonealnom (IP) injekcijom. LPS je nabavljen iz MD Biosciences (Catalog #: MDLPS.5). Miševi su ispitivani na znakove artritogenih odgovora u perifernim zglobovima na Dan 0. Od početka bolesti, artritogeni odgovor je proveravan u dane ispitivanja: 3-8, 10, i 12. Reakcije artritisa su registrovane za svaku šapu, u skladu sa skalom 0-4, sa rastućim manifestacijama ozbiljnosti artritisa.
[0347] Životinje koje se nalaze u stanju pred umiranje, životinje sa pokidanom kožom na artritičnoj šapi, ili sa više od 20% smanjenja telesne mase, i životinje koje pokazuju oštar bol i znakove iskazivanja ozbiljne patnje, eutanizivane su na humani način. Oštar bol i patnja su ocenjivani, od slučaja do slučaja, od strane iskusnih tehničara. Ukratko, u ocene su ulazili i obraćanje pažnje na abnormalno oglašavanje, izolovanje od drugih životinja, nevoljno korišćenje udova, abnormalan odgovor pri radu sa njima, tremori i stav tela. Životinje su eutanizovane inhalacijom CO2, a zatim cervikalnom dislokacijom. Vrednovanje je prvenstveno zasnivano na srednjim vrednostima sa skale artritisa i na merenjima debljine šape. Statististička analiza je takođe obavljena za telesnu masu. Po potrebi, za analizu podataka korišćena je metoda ANOVA, sa Tukey-ovom post hok analizom, za određivanje signifikantnosti efekata tretmana.
[0348] Kao deo ovog modela, tokom prvih 5-8 dana, životinje brzo gube telesnu masu, a zatim polako počnu da dobijaju/gube telesnu masu, zavisno od napredovanja bolesti. I-4 je povećao brzinu na dobijanju telesne mase, u poređenju sa grupama tretiranim sa tečnim nosačem ili sa deksametazonom. Slika 4 predstavlja grafik dobijanja srednje telesne mase u zavisnosti od vremena, u dane 0 do 12, kod mužjaka artritičnih miševa BALB/c, indukovanih antitelom, koji su podvrgnuti ovom modelu.
[0349] Pored toga, životinje, koje su podvrgnute modelu CAIA, tipično počinju da ispoljavaju znakove artritisa oko Dana 4, pošto napredovanje bolesti i ukupni pokazatelji artritisa rastu u zavisnosti od vremena. Tretman sa Jedinjenjem I-4 signifikantno smanjuje ukupnu ocenu i pokazuje efekat zavisan od doze, kada se poredi sa tečnim nosačem. Slika 5 predstavlja grafik srednje ukupne ocene kliničkog artritisa šape, u danima 0-12, kod mužjaka artritičnih miševa BALB/c, indukovan antitelom, koji su podvrgnuti pomenutom tretmanu.
PRIMER 34: MODEL PSORIJAZE INDUKOVAN SA PMA
[0350] Miševi BALB/c, pojedinačnio smešteni u ventilirane kaveze, sa kontrolisanom životnom sredinom (temperatura 22±1°C, vlažnost 70±5%, i ciklus 12 h svetlo-12 h mrak), u veterinarskoj ustanovi. Miševi su imali slobodan pristup komercijalnim peletama za ishranu i pitkoj vodi, tretiranoj sa UV. Po 4 miša su smeštana u jedan, ventilirani kavez. Svaka životinja u kavezu je identikovana pomoću repa. Nasumično je odabrano po 8 miševa u grupi, prema telesnoj masi, u različitim grupama ovog tretmana. Nakon ovakvog organizovanja, srednja telesna masa u svim grupama je bila ekvivalentna. Dizajn ispitivanja bio je kao što sledi: Grupa 1: Nedirnuta, 1% DMSO tečni nosač (10-30 µL, površinski jednom na dan); Grupa 2: PMA, 1% DMSO tečni nosač (10-30 µL, površinski jednom na dan); Grupa 3: PMA, I-4 10 mg/kg u PVP/Pluronics (oralno, M-W-F; Dn 1- Dan 3- Dan 5- Dan 7); Grupa 4: PMA, 0.1% betametazon - 25 mg (referentni standard) (površinski, jednom na dan).
[0351] Svakog dana se nanese po po ušima miševa 4 µg Phorbol 12-miristat 13-acetata (PMA) u 20 µL acetona. Polazeći od Dana 2, dermalna inflamatorna/psorijaza, indukovana sa PMA, se manifestuje porastom indeksa aktivnosti kliničke bolesti, koji je povezan sa povećanjem debljine uha, ljuštenjem kože uha, i savijanjem kože uha. Vrednovani su sledeći parametri: (i) debljina uha, (ii) ljuštenje kože sa uha, koje se zasniva na sledećoj skali indeksa vrednovanja: 0, nema ljuštenja; 1, blago ljuštenje; 2, umereno ljuštenje; 3, jako ljuštenje. (iii) savijanje kože uha, koje se zasniva na sledećoj skali indeksa vrednovanja: 0, nema savijanja; 1, blago savijanje; 2, umereno savijanje; 3, jako savijanje, i (iv) težina uha (na dan žrtvovanja).
[0352] Slika 6 je grafik koji pokazuje vrednovanje debljine uha, ljuštenja kože sa uha i savijanje kože uha. Ovi rezultati pokazuju da oralno ordiniranje Jedinjenja I-4, sa 10 mg/kg, smanjuje srednju debljinu uha na statistički signifikantan način, u poređenju sa tečnim nosačem. Efikasnost, dobijena sa I-4, uporediva je sa pozitivnom kontrolom, betametazonom. Pored toga, Jedinjenje I-4 se dobro podnosi.
PRIMER 35: PREPOZNAVANJE NOVOG PREDMETA
[0353] Za test pepoznavanja novog predmeta, pacovi soja Zucker su smešteni u test-komore (dimenzije: 66 cm × 46 cm × 46 cm; L × W × H). Tokom testa nije dozvoljen pristup hrani i vodi. Test ima 3 faze: a) Faza odomaćivanja: pacovi se pojedinačno smeste u test-komru, pa se ostave da je slobodno istražuju 60 min.
Rastojanje koje pređe životinja tokom ove faze se registruje, korišćenjem softvera za praćenje (AnyMaze sistem). Svrha ove faze je da se životinje odomaće u aparatu za testiranje. Ova faza testa se obavlja na Dan 1. b) Faza uzorka: Na Dan 2, pacovi se pojedinačno stavljaju u test-komoru na 3 min i i ostave da slobodno istraže testarenu, koja sadrži 2 identična nova predmeta (npr. metalna kocka, plastični cilinder) postavljena u 2 ugla test-komore. Rastojanje koje pređe životinja tokom ove faze ispitivanja registruje se automatski, kao i vreme koje životinja provede u interakciji sa novim predmetima, korišćenjem sistema softvera za praćenje i vizuelno posmatranje. Interakcija sa predmetom se definiše kao aktivna interakcija životinje, preko njuškanja i kontakta ili boravka u neposrednoj blizini predmeta. c) Faza testa: 1 h posle faze uzorka, pacovi se pojedinačno vrate u komoru za testiranje na 3 min, da slobodno istraže test-arenu, koja sadrži 2 predmeta, od kojih je jedan bio prisutan za vreme faze uzorka, a drugi je novi predmet, koji je bio jedinstven u fazi testa. Ova 2 predmeta se postave u ista 2 ugla test-komore, koji su korišćeni u fazi uzorka. Rastojanje koje pređe životinja tokom ove faze testa automatski se registruje, kao i vreme koje životinja provede u interakciji sa novim i poznatim predmetima, sistema softvera za praćenje i vizuelno posmatranje. Pokazatelji interakcije sa predmetom tokom faze uzorka i faze testa nezavisno registruju dva posmatrača. Konačni rezultat predstavlja razlika u pokazateljima između svakog odigravanja. Pokazatelji za preferirani predmet predstavljeni su kao D1 (tj. vreme provedeno u istraživanju novog predmeta, uumanjeno za vreme provedeno u istraživanju poznatog objekta; Stoga, ovaj pozitivan pokazatelj predstavlja preferiranost prema novom predmetu), i D2 (tj. D1/(a b); D1 pokazatelj, podeljen se ukupnim vremenom istraživanja predmeta).
[0354] Slika 7 je skup grafika koji pokazuju preferiranost prema predmetu Zucker pacova, koji nisu tretirani i koji su tretirani sa I-4. Sa Slike 7 može se videti da Jedinjenje I-4, oralno ordinirano sa dozama 0.625, 1.25 i 2.5 mg/kg, indukuje trend poboljšanog prepoznavanja novog predmeta kod Zucker pacova, a I-4 se dobro podnosi.
PRIMER 36: ISPITIVANJE ISHRANE GOJAZNIH ZUCKER PACOVA
[0355] Mužjaci Zucker (fa/fa) pacova i mužjaci Zucker mršavih pacova (oba iz firme Charles River), starosti 10 nedelja, a to je veme kada pacovi Zucker fa/fa treba da pokazuju povećano uzimanje hrane, povećanu telesnu masu i povećan profil lipida u plazmi, relativno prema njihovim "mršavim" pandanima, pojedinačno se smeštaju u kaveze sa plastičnim podom, pa im se ostavi 14 dana za navikavanje. Tokom ovog perioda, svakodnevno se životinjama registruje telesna masa, uzeta hrana i voda. Svim životinjama je dat slobodan pristup standardnoj laboratorijskoj hrani i vodi, tokom čitavog ispitivanja. Jedanput u 14 dana sakupe se osnovni podaci o uzimanju hrane, a gojazni Zucker pacovi se raspoređuju u grupu za tretman, na bazi ekvivalentnosti osnovnih podataka, tj. svi gojazni Zucker pacovi su imali ekvivalentne dnevne unose hrane/vode i telesne mase. Tokom ove faze, pacovi su takođe primili dva ordiniranja tečnog rastvarača, kao privikavanje na proceduru doziranja. Odmah nakon ove osnovne faze, nastupa faza tretmana. Testirani agens i tečni nosač se ordiniraju približno 1 h pred početak ciklusa mraka. Program doziranja je varirao prema grupi: 5× nedeljno doziranje pokriva Ponedeljak-Petak. Dizajn ovog ispitivanja bio je sledeći: Grupa A = mužjaci mršavih Zucker pacova, tretman sa tečnim nosačem 5× nedeljno, oralno, n=6; Grupa B = mužjaci gojaznih Zucker pacova, tretman tečnim nosačem 5× nedeljno, oralno, n=6; Grupa C = mužjaci gojaznih Zucker pacova, I-42.5 mg/kg, 5× nedeljno, oralno, n=6.
[0356] Dnevni prinos telesne mase, hrane i vode mereni su približno u isto vreme dana. Na Dan -1 i Dan 7, faze tretmana.
[0357] Slika 8A daje kumulativni i prosečni unos hrane gojaznih i mršavih pacova Zucker (W/O pokazuje period uzdržavanja). Oralno ordiniranje Jedinjenja I-4, sa 2.5 mg/kg, 5× nedeljno, smajilo je srednji i kumualtivni unos hrane kod gojaznih pacova (fa/fa) Zucker. Jedinjenje I-4 je dobro podnošeno.
[0358] Slika 8B daje prosek i procenat telesne mase gojaznih i mršavih pacova i Zucker (W/O ukazuje na period uzdržavanja). Oralno ordiniranje I-4, sa 2.5 mg/kg, 5× nedeljno, signifikantno smanjuje porast telesne mase, u poređenju sa kontrolnom grupom Zucker fa/fa. Faza uzdržavanja od 2 dana, porast telesne mase još je manji, u poređenju sa kontrolnom grupom Zucker fa/fa. I-4 se dobro podnosi.
Bibliografija
[0359]
Cronshaw JM i Matunis MJ.2004. ”The nuclear pore complex: desease associations i functional correlations”, TRENDS Endocrin Metab.15:34-39
Falini B et al. 2006. ”Both karboksi-terminus NES motif i mutated tryptophan(s) are crucial for aberrant nuclear export of nucleophosmin leukemic mutants in NPMc+” AML Blood.107:4514-4523.
Cai X i Liu X. 2008. ”Inhibition of Thr-55 fosforylation restores p53 nuclear localization and sensitizes cancer cells to DNK damage”, PNAS.105:16958-16963. Daelemans D, Afonina E, Nilsson J 2002 ”A synthetic HIV-1 Rev inhibitor interfering with the CRM1-mediated nuclear export”. Pr°C Natl Acad Sci U S A 99(22):14440-5.98052-2517.
Davis JR et al. 2007. ”Controlling protein compartmentalization to overcome desease” Pharmaceut Res.24:17-27.
Freundt E, Yu L, Park E, et al 2009 ”Molecular determinants for subcellular localization of the severe acute respiratory sindrom coronavirus open reading frame 3b protein”. J Virol 83(13):6631-40.
Ghildyal R, Ho A, Dias M, et al 2009 ”The respiratory syncytial virus matrix protein possesses a Crm1-mediated nuclear export mechanism”. J Virol 83(11):5353-62. Ghosh CC et al 2008 ”Analize of nucleocitoplasmic shuttling of NF kappa B proteins in human leukocite”.Methods Mol Biol. 457:279-92.
Gupta N et al 2008 ”Retinal tau pathology in human glaucomas”. Can J Ophthalmol.
2008 Feb;43(1):53-60.
HoshinoL et al. 2008. ”Combined effects of p53 gene terapy i leptomicin B in human esophageal squamous cell karcinom”. Oncology.75:113-119.
Lain S et al. 1999a ”An inhibitor of nuclear export activates the p53 response i induces the localization of HDM2 and p53 to U1A-positive nuclear bodies associated with the PODs”, Exp Cell Res. 248:457-472.
Lain S et al.1999b. ”Accumulating active p53 in the nucleus by inhibition of nuclear export: a novel strategy to promote the p53 tumor suppressor function”, Exp Cell Res. 253:315.
Muller PA et al.2009 ”Nuclear-citosolic transport of COMMD1 regulates NF-kappaB i HIF-1 activity”. Traffic 10(5):514-27.
Mutka S 2007 ”Nuclear Export Inhibitors (NEIs) as novel cancer terapies” AACR Annual Meeting. Poster 5609.
Mutka S, Yang W, Dong S, et al. 2009. ”Identification of nuclear export inhibitors with potent anticancer activity in vivo”. Kancer Res.69: 510-7.
Nakahara J et al. 2009. ”Abnormal expression of TIP30 and arrested nucleocitoplasmic transport within oligodendrocyte precursor cells in multiple scleroza”, J Clin Invest.119:169-181.
Noske A et al. 2008. ”Expression of the nuclear export protein chromosomal region maintenance/exportin 1/Xpo1 is a prognostic factor in human ovarian cancer”. Cancer. 112:1733-1743.
Pollard V & Malim M.1998 ”The HIV-1 Rev protein”, Annu Rev Microbiol 52:491-532. Rawlinson S, Pryor M, Wright P, Jans D 2009 ”CRM1-mediated nuclear export of dengue virus RNK polimerase NS5 modulates interleukin-8 induction and virus production”. J Biol Chem 284(23):15589-97.
Sanchez V, Mahr J, Orazio N, et al 2007 ”Nuclear export of the human citomegalovirus tegument protein pp65 requires cyclin-dependent kinase activity and the Crm1 exporter”. J Virol 81(21):11730-6.
Sorokin AV et al. 2007. ”Nucleocitoplasmic transport of proteins”. Biochemistry 72:1439-1457.
Terry LJ et al. 2007. ”Crossing the nuclear envelope: hierarchical regulation of nucleocitoplasmic transport”. Science 318:1412-1416.
Van der Watt PJ et al. 2008. ”The Karyopherin proteins, Crm1 i Karyopherin beta1, are overexpressed in cervical cancer and are critical for cancer cell survival and proliferation”. Int J Canc.124:1829-1840.
Walsh MD et al. 2008 ”Exportin 1 inhibition attenuates nuclear factor-kappaB-dependent gene expression”. Shock 29:160-166.
Williams P, Verhagen J, Elliott G 2008 ”Characterization of a CRM1-dependent nuclear export signal in the C terminus of herpes simplex virus tip 1 tegument protein UL47”. J Virol 82(21):10946-52.
Yang W 2007 ”Anti-tumor activity of novel nuclear export inhibitors (NEIs) in multiple murine leucemia models”. AACR Annual Meeting. Poster 5597.
Yao Y et al. 2009. ”The expression of CRM1 is associated with prognosis in human osteosarcom”. Oncol Rep. 21:229-35.
Zimmerman TL et al 2006 ”Nuclear export of retinoid X receptor alpha in response to interleukin-1beta-mediated cell signaling: roles for JNK i SER260”. J Biol Chem281:15434-15440.
[0360] Iako je ovaj pronalazak posebno prikazan i opisan pozivanjem na Primere i njihove realizacije, oni koji su verzirani u stanju tehnike znaju da se mogu načiniti razne promene u formi i detaljima, bez odstupanja od duha ovog pronalaska, koji je obuhvaćen priključenim patentnim zahtevima.

Claims (15)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje strukturne formule I:
    ili neka njegova farmaceustki prihvatljiva so, gde: R<1>se bira između vodonika i metila; R<2>se bira između piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, pirazin-2-il, i hinokslin-2-il, pirimidin-4-il, 1,1-dioksotetrahidrotiofen-3-il i ciklopropil, gde je R<2>opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, koji se nezavisno biraju između metila i halogena; ili R<1>i R<2>, uzeti zajedno sa atomima između njih, formiraju 4-hidroksipiperidin-1-il, pirolidin-1-il, azepan-1-il, 4-benzilpiperazin-1-il, 4-etilpiperazin-1-il, 3-hidroksiazetidin-1-il, ili morfolin-4-il; R<3>se bira između vodonika i halo; a � predstavlja prostu vezu, gde dvoguba veza ugljenik-ugljenik prema njoj ima (E)- ili (Z)-konfiguraciju.
  2. 2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, što je jedinjenje predstavljeno strukturnom formulom II:
    ili nekom njegovom farmaceustki prihvatljivom soli.
  3. 3. Jedinjenje prema Zahtevu 2, što se: R<1>bira između vodonika i metila; a R<2>se bira između piridin-2-il, piridin-4-il, pirazin-2-il i pirimidin-4-il, gde je R<2>opciono supstituisan sa jednim supstituentom, koji se bira između metil i hloro; ili R<1>i R<2>, uzeti zajedno, formiraju 4-hidroksipiperidin-1-il.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1-3, što R<3>predstavlja vodonik.
  5. 5. Jedinjenje prema Zahtevu 1, ili neka njegova farmaceustki prihvatljiva so, što to jedinjenje predstavlja bilo koja od sledećih strukturnih formula:
  6. 6. Kompozicija, koja sadrži neko jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1-5, ili neku njegovu farmaceustki prihvatljivu so, i neki farmaceutski prihvatljiv nosač; pri čemu, ova kompozicija može opciono još da sadrži i neki drugi terapeutski agens koji je koristan za tretman kancera.
  7. 7. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 5, ili neke njegove farmaceustki prihvatljive soli, ili neke kompozicije prema Zahtevu 6, u tretiranju nekog poremećaja povezanog sa aktivnošću CRM1, u nekom subjektu kome je to neophodno.
  8. 8. Upotreba jedinjenja ili kompozicije u skladu sa Zahtevom 7, gde se pomenuti poremećaj bira između nekog proliferativnog poremećaja, nekog inflamatornog poremećaja, nekog autoimunog poremećaja, neke virusne infekcije, nekog oftalmološkog poremećaja, nekog neurodegenerativnog poremećaja, nekog poremećaja abnormalnog rasta tkiva, nekog poremećaja povezanog sa unošenjem hrane, alergijama i nekim respiratornim poremećajem.
  9. 9. Upotreba jedinjenja ili kompozicije u skladu sa Zahtevom 8, gde pomenuti poremećaj predstavlja kancer; pri čemu se, opciono, ovo jedinjenje ili kompozicija ordinira zajedno sa nekim drugim terapeutikom koji je koristan u tretiranju kancera.
  10. 10. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1-5, ili neke njegove farmaceustki prihvatljive soli, u proizvodnji nekog medikamenta za tretman nekog poremećaja povezanog sa aktivnošću CRM1.
  11. 11. Postupak za dobijanje jedinjenja formule Z:
    ili neke njegove farmaceustki prihvatljive soli, gde su: prsten A je neki opciono supstituisan prsten, koji se bira između fenil, 8-10-člani biciklični aril prsten, 5-6-člani monociklični heteroaril prsten, koji ima 1-4 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika i sumpora, i neki 8-10-člani biciklični heteroaril prsten, koji ima 1-4 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika i sumpora; Y neka kovalentna veza ili -L-; L je neki dvovalentni C1-8zasićeni ili nezasićeni, ravan ili račvast, ugljovodonični radikal, u kome su jedna ili dve metilenske grupe u L opciono zamenjene sa -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(S)-, -C(NOR)- ili -C(NR)-; svaki R je nezavisno vodonik ili neka opciono supstituisana grupa, koja se bira između C1-6alifatične, fenil, nekog 4-7-članog, zasićenog ili delimično nezasićenog, karbocikličnog prstena, nekog 4-7-članog, zasićenog ili delimično nezasićenog, heterocikličnog prstena, koji ima 1-2 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika i sumpora, i neki 5-6-člani monociklični heteroaril prsten, koji ima 1-4 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika i sumpora, ili dve R grupe na istom azotu, uzimaju se zajedno sa atomom sa kojim su spojene, formirajući neki 4-7-člani, zasićen ili delimično nezasićen, heterociklični prsten, koji ima 1-4 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika i sumpora, ili neki 5-6-člani heteroaril prsten, koji ima 1-4 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika i sumpora; svaki od V1, V2i V3je nezavisno C(R<y>) ili N; svaki R<x>i R<y>se nezavisno bira između -R, halogen, -OR, -SR, -N(R)2, -CN, -NO2, -N3, -SOR, -SO2R, -SO2NR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, - OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)OR, -NRC(O)NR2i -NRSO2R; svaki od R<1>i R<2>je nezavisno vodonik, deuterijum, tricijum ili halogen; W je -C(O)N(R<4>)2; svaki R<4>je nezavisno -R, ili dva R<4>na istom azotu, se uzimaju zajedno sa atomom sa kojim su spojeni, formirajući neki 4-7-člani, zasićeni ili delimično nezasićeni, heterociklični prsten, koji ima 1-4 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika i sumpora, ili neki 5-6-člani heteroaril prsten, koji ima 1-4 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika i sumpora, pri čemu je ovako formirani prsten opciono supstituisan sa -(R<5>)n; svaki R<5>se nezavisno bira između -R, halogen, -OR, -SR, -N(R)2, -CN, -NO2, -N3, -SOR, -SO2R, -SO2NR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)OR, -NRC(O)NR2i -NRSO2R; i svaki m i n je nezavisno ceo broj, koji se bira između 0, 1, 2, 3 i 4; što se sastoji od koraka: (a) dobijanja jedinjenja formule A:
    gde je svaki od: prsten A, R<x>, Y, V<1>, V<2>, V<3>i m, definisan gore za jedinjenje formule Z; i (b) reagovanja pomenutog jedinjenja formule A sa nekim olefinom formule B:
    gde su: LG je halogen, -OSO2R ili -OSO2CF3; a svaki od W, R, R<1>i R<2>je definisan gore, za jedinjenje formule Z; u prisustvu neke sterno ometene nukleofilne baze, tako da se formira jedinjenje formule Z.
  12. 12. Postupak prema Zahtevu 11, što jedinjenje formule Z predstavlja jedinjenje formule X:
    ili neka njegova farmaceustki prihvatljiva so, gde su: svaki R<x>i R<y>se nezavisno bira između -R, halogen, -OR, -SR, -N(R)2, -CN, -NO2, -N3, -SOR, -SO2R, -SO2NR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, - OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)OR, -NRC(O)NR2i -NRSO2R; svaki R je nezavisno vodonik ili neka opciono supstituisana grupa, koja se bira između C1-6alifatične, fenil, nekog 4-7-članog, zasićenog ili delimično nezasićenog, karbocikličnog prstena, nekog 4-7-članog zasićenog ili delimično nezasićenog heterocikličnog prstena, koji ima 1-2 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika i sumpora, i neki 5-6-člani monociklični heteroaril prsten, koji ima 1-4 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika i sumpora, ili dve R grupe na istom azotu, uzete zajedno sa atomom sa kojim su spojene, formiraju neki 4-7-člani, zasićen ili delimično nezasićen, heterociklični prsten, koji ima 1-4 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika i sumpora, ili neki 5-6-člani heteroaril prsten, koji ima 1-4 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika i sumpora; svaki R<1>i R<2>je nezavisno vodonik, deuterijum, tricijum ili halogen; svaki R<4>je nezavisno -R, ili dva R<4>na istom azotu, uzeti zajedno sa atomom sa kojim su spojeni, formiraju neki 4-7-člani, zasićen ili delimično nezasićen, heterociklični prsten, koji ima 1-4 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika i sumpora, ili neki 5-6-člani heteroaril prsten, koji ima 1-4 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azot, kiseonik i sumpor, pri čemu je ovako formirani prsten opciono supstituisan sa -(R<5>)n; svaki R<5>se nezavisno bira između -R, halogen, -OR, -SR, -N(R)2, -CN, -NO2, -N3, -SOR, -SO2R, -SO2NR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)OR, -NRC(O)NR2i -NRSO2R; a svaki m i n je nezavisno, ceo broj, koji se bira između 0, 1, 2, 3 i 4; a sastoji se od koraka: (a) dobijanja jedinjenja formule E:
    gde je svaki od R<x>, R<y>i m definisan gore, za jedinjenje formule X; i (b) reagovanja pomenutog jedinjenja formule E sa nekim olefinom formule G:
    gde su: LG je halogen, -OSO2R ili -OSO2CF3; a svaki od R, R<1>, R<2>i R<4>je definisan gore, za jedinjenje formule X, u prisustvu neke sterno ometene nukleofilne baze, formirajući jedinjenje formule X.
  13. 13. Postupak prema Zahtevu 12, što jedinjenje formule X predstavlja jedinjenje formule V:
    ili neka njegovu farmaceustki prihvatljiva so, gde su: svaki se R<x>i R<y>nezavisno bira između -R, halogen, -OR, -SR, -N(R)2, -CN, -NO2, -N3, -SOR, -SO2R, -SO2NR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)OR, -NRC(O)NR2i -NRSO2R; svaki R je nezavisno vodonik ili neka opciono supstituisana grupa, koja se bira između C1-6alifatične, fenil, nekog 4-7-članog, zasićenog ili delimično nezasićenog, karbocikličnog prstena, nekog 4-7-članog, zasićenog ili delimično nezasićenog, heterocikličnog prstena, koji ima 1-2 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika i sumpora, i neki 5-6-člani monociklični heteroaril prsten, koji ima 1-4 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika i sumpora, ili dve R grupe na istom azotu, uzete zajedno sa atomom sa kojim su spojene, formiraju neki 4-7-člani, zasićen ili delimično nezasićen, heterociklični prsten, koji ima 1-4 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika i sumpora, ili neki 5-6-člani heteroaril prsten, koji ima 1-4 heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, kiseonika i sumpora; svaki R<1>i R<2>je nezavisno vodonik, deuterijum, tricijum ili halogen; i m je ceo broj, koji se bira između 0, 1, 2, 3 i 4; koji se sastoji od koraka: (a) dobijanja jedinjenja formule E:
    gde je svaki od R<x>, R<y>i m definisan gore, za jedinjenje formule V; i (c) reagovanja pomenutog jedinjenja formule E sa nekim olefinom formule J:
    gde su: LG je halogen, -OSO2R ili -OSO2CF3; a svaki od R, R<1>i R<2>je definisan gore, za jedinjenje formule V, u prisustvu neke sterno ometene nukleofilne baze, formirajući jedinjenje formule V.
  14. 14. Postupak prema Zahtevu 13, gde se ovaj postupak sastoji od: (i) koraka: (a) dobijanja jedinjenja formule L:
    gde je R<2>definisano za jedinjenje formule V; (d) reagovanja pomenutog jedinjenja formule L sa
    formirajući jedinjenje formule R:
    gde je R<2>definisano za jedinjenje formule V, (c) reagovanja pomenutog jedinjenja formule R, dajući jedinjenje formule J:
    gde su: LG je halogen, -OSO2R ili -OSO2CF3; a svaki od R, R<1>i R<2>je defionisan za jedinjenje formule V; i (d) reagovanja pomenutog jedinjenja formule J sa jedinjenjem formule E:
    gde je svaki od R<x>, R<y>i m definisan za jedinjenje formule V, u prisustvu neke sterno ometene nukleofilne baze dajući a jedinjenj formule V; ili od (ii) koraka: (a) dobijanja jedinjenja formule L:
    gde je R<2>definisan gore, za jedinjenje formule V; (b) reagovanja pomenutog jedinjenja formule L sa nekim alkoholom, koji ima formulu HO-R, formirajući jedinjenje formule M:
    gde je svaki od R i R<2>definisan gore, za jedinjenje formule V; (c) reagovanja pomenutog jedinjenja formule M, dajući jedinjenje formule N:
    gde su: LG je halogen, -OSO2R ili -OSO2CF3; a svaki od R, R<1>i R<2>je definisan gore, za jedinjenje formule V; (d) hidrolizovanja pomenutog jedinjenja formule N, formiranjem jedinjenja formule Q:
    gde su: LG je halogen, -OSO2R ili -OSO2CF3; a svaki od R, R<1>i R<2>je definisan gore, za jedinjenje formule V; (e) reagovanja pomenutog jedinjenja formule Q sa
    formirajući jedinjenje formule J:
    gde su: LG je halogen, -OSO2R ili -OSO2CF3; a svaki od R, R<1>i R<2>je definisan gore, za jedinjenje formule V; i (f) reagovanja pomenutog jedinjenja formule J sa jedinjenjem formule E:
    gde je svaki od R<x>, R<y>i m definisan gore, za jedinjenje formule V, u prisustvu neke sterno ometene nukleofilne baze, dajući jedinjenje formule V.
  15. 15. Postupak prema bilo kom od Zahteva 11 do 14, što se sterno ometene nukleofilne baze biraju između 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,4-diazabiciklo(2.2.2)oktan (DABCO), N,N-dicikloheksilmetilamin, 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridin, hinuklidin, 1,2,2,6,6-pentametilpiperidin (PMP), 7-metil-1,5,7-triazabiciklo(4.4.0)dec-5-en (MTBD), trifenilfosfin, tri-terc-butilfosfin i tricikloheksilfosfin, a poželjno je da se ove sterno ometene nukleofilne baze biraju između 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN) i 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (DABCO).
RS20171350A 2011-07-29 2012-07-26 Modulatori nukleusnog transporta koji sadrže hidrazid i njihove upotrebe RS56823B1 (sr)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161513428P 2011-07-29 2011-07-29
US201161513432P 2011-07-29 2011-07-29
US201261610178P 2012-03-13 2012-03-13
US201261653588P 2012-05-31 2012-05-31
US201261654651P 2012-06-01 2012-06-01
PCT/US2012/048319 WO2013019548A1 (en) 2011-07-29 2012-07-26 Hydrazide containing nuclear transport modulators and uses thereof
EP12743846.3A EP2736887B1 (en) 2011-07-29 2012-07-26 Hydrazide containing nuclear transport modulators and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56823B1 true RS56823B1 (sr) 2018-04-30

Family

ID=46634546

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171350A RS56823B1 (sr) 2011-07-29 2012-07-26 Modulatori nukleusnog transporta koji sadrže hidrazid i njihove upotrebe

Country Status (35)

Country Link
US (10) US9079865B2 (sr)
EP (3) EP2736887B1 (sr)
JP (3) JP6005740B2 (sr)
KR (7) KR102022716B1 (sr)
CN (5) CN110372673B (sr)
AR (1) AR087342A1 (sr)
AU (6) AU2012290454B2 (sr)
BR (1) BR112014001934B1 (sr)
CA (1) CA2842362C (sr)
CL (2) CL2014000225A1 (sr)
CO (1) CO6960539A2 (sr)
CY (2) CY1119783T1 (sr)
DK (2) DK3333164T3 (sr)
EA (1) EA201490407A1 (sr)
ES (2) ES2655645T3 (sr)
FR (1) FR21C1042I2 (sr)
GE (1) GEP201706616B (sr)
HR (1) HRP20180014T1 (sr)
HU (2) HUE036058T2 (sr)
LT (2) LT2736887T (sr)
LU (1) LUC00219I2 (sr)
ME (1) ME02936B (sr)
MX (2) MX378433B (sr)
NL (1) NL301119I2 (sr)
NO (1) NO2021033I1 (sr)
PE (1) PE20141170A1 (sr)
PL (2) PL2736887T3 (sr)
PT (1) PT2736887T (sr)
RS (1) RS56823B1 (sr)
SI (1) SI2736887T1 (sr)
SM (1) SMT201800171T1 (sr)
TW (1) TWI574957B (sr)
UA (1) UA115532C2 (sr)
WO (1) WO2013019548A1 (sr)
ZA (1) ZA201401223B (sr)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103002742B (zh) 2010-03-05 2016-07-13 卡尔约药物治疗公司 核转运调节剂及其应用
JP6106605B2 (ja) 2011-01-17 2017-04-05 カリオファーム セラピューティクス，インコーポレイテッド オレフィン含有核輸送調節剤およびその使用
SMT201800171T1 (it) * 2011-07-29 2018-07-17 Karyopharm Therapeutics Inc Modulatori di trasporto nucleare contenenti idrazide e loro usi
US9428490B2 (en) * 2011-07-29 2016-08-30 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
WO2013109057A1 (ko) 2012-01-18 2013-07-25 (주)바이오니아 자성나노입자-samirna 복합체 및 그 제조방법
CA2872190C (en) 2012-05-09 2024-06-25 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
JO3407B1 (ar) 2012-05-31 2019-10-20 Eisai R&D Man Co Ltd مركبات رباعي هيدرو بيرازولو بيريميدين
CN105073728A (zh) 2013-03-15 2015-11-18 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
US10202366B2 (en) * 2013-03-15 2019-02-12 Karyopharm Therapeutics Inc. Methods of promoting wound healing using CRM1 inhibitors
WO2014205393A1 (en) * 2013-06-21 2014-12-24 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
DK3492455T3 (da) 2013-06-21 2023-08-14 Karyopharm Therapeutics Inc 1,2,4-triazoler som nukleare transportmodulatorer og anvendelse til behandling af specifikke former for cancer
US9695421B2 (en) 2013-07-05 2017-07-04 Bioneer Corporation Dengue virus-specific siRNA, double helix oligo-RNA structure comprising siRNA, and composition for suppressing proliferation of dengue virus comprising RNA structure
CN105705638B (zh) 2013-07-05 2019-11-26 柏业公司 改善的具有高效能的纳米颗粒型寡核苷酸结构及其制备方法
KR20150006743A (ko) * 2013-07-09 2015-01-19 (주)바이오니아 간암 연관 유전자 특이적 siRNA, 그러한 siRNA를 포함하는 이중나선 올리고 RNA 구조체 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
US9861615B2 (en) * 2013-11-28 2018-01-09 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of beta-thalassemias
CN106459974A (zh) 2014-04-04 2017-02-22 柏业公司 新颖的双链寡rna和包含它的用于预防或治疗纤维化或呼吸系统疾病的药物组合物
CN111484483B (zh) * 2014-08-15 2023-05-26 卡尔约药物治疗公司 赛灵克斯的多晶型物
US10526295B2 (en) 2015-12-31 2020-01-07 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
WO2017117535A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
WO2017118940A1 (en) * 2016-01-08 2017-07-13 Dr. Reddy's Laboratories Limited Solid forms of selinexor and process for their preparation
EP3241830A1 (de) 2016-05-04 2017-11-08 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
US11065230B2 (en) 2016-09-16 2021-07-20 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of systemic mastocytosis
US11602530B2 (en) 2016-11-28 2023-03-14 Biogen Ma Inc. CRM1 inhibitors for treating epilepsy
WO2018129227A1 (en) 2017-01-05 2018-07-12 Watson Laboratories Inc. Novel crystalline forms of selinexor and process for their preparation
CN106831731B (zh) * 2017-01-17 2019-11-08 广州市闻皓生物科技有限公司 一种Selinexor原料药的合成方法
CN106831617A (zh) * 2017-01-17 2017-06-13 广州市闻皓生物科技有限公司 一种Selinexor中间体的合成工艺
WO2018191707A2 (en) * 2017-04-13 2018-10-18 Brown University Nucleocytoplasmic regulator of autophagy-associated transcription factors
WO2019232724A1 (en) 2018-06-06 2019-12-12 Xw Laboratories, Inc. Compounds as nuclear transport modulators and uses thereof
CN108947982A (zh) * 2018-08-16 2018-12-07 刘璐 治疗非酒精性脂肪肝病的吡嗪衍生物、组合物和应用
WO2020092965A1 (en) * 2018-11-01 2020-05-07 Karyopharm Therapeutics Inc. E2f1 as a biomarker for treatments using xpo1 inhibitors
CN111606890A (zh) * 2019-02-26 2020-09-01 微境生物医药科技(上海)有限公司 含丙烯酰基的核转运调节剂及其用途
CA3130107A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Johnson Matthey Public Limited Company Co-crystal forms of selinexor
GB201905721D0 (en) 2019-04-24 2019-06-05 Univ Dundee Compounds
KR20220004142A (ko) 2019-05-01 2022-01-11 카리오팜 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 Xp01 억제제 및 xp01 억제제의 제조에 사용하기 위한 중간체의 제조 방법
EP3808742A1 (en) 2019-10-16 2021-04-21 Sandoz AG Polymorph of selinexor
WO2021163338A1 (en) 2020-02-11 2021-08-19 Karyopharm Therapeutics Inc. Xpo1 inhibitors for use in treating cancer
US11180473B2 (en) 2020-03-27 2021-11-23 Landos Biopharma, Inc. PLXDC2 ligands
WO2021202745A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Karyopharm Therapeutics Inc. Treatment of covid-19 with a sine compound
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
WO2021252905A1 (en) 2020-06-11 2021-12-16 Karyopharm Therapeutics Inc. Biomarkers for response to exportin-1 inhibitors in diffuse large b-cell lymphoma patients
WO2021252900A1 (en) 2020-06-11 2021-12-16 Karyopharm Therapeutics Inc. Biomarkers for response to exportin-1 inhibitors in multiple myeloma patients
WO2021252874A1 (en) 2020-06-11 2021-12-16 Karyopharm Therapeutics Inc. Xpo1 inhibitors for use in treating cancer
WO2022087218A1 (en) 2020-10-21 2022-04-28 Karyopharm Therapeutics Inc. Crystalline form of selinexor
CN112679477B (zh) * 2020-12-17 2021-10-26 佛山奕安赛医药科技有限公司 塞利尼索及其中间体的制备方法
WO2022143779A1 (zh) * 2020-12-29 2022-07-07 南京明德新药研发有限公司 含烯基类化合物及其应用
WO2022232417A1 (en) 2021-04-28 2022-11-03 Karyopharm Therapeutics Inc. Biomarkers for response to exportin-1 inhibitors in multiple myeloma patients
WO2022246065A1 (en) 2021-05-19 2022-11-24 Karyopharm Therapeutics Inc. Calb1 biomarker in the treatment of de-differentiated liposarcoma using xpo1 inhibitors, such as selinexor
WO2023172855A2 (en) * 2022-03-07 2023-09-14 Kaohsiung Medical University Methods for treating hepatitis b virus infection
CN116625976B (zh) * 2023-04-10 2025-11-21 南京农业大学 一种微生物浓度的监测系统及方法
CN116514773B (zh) * 2023-04-24 2024-12-03 重庆汉佩生物科技有限公司 一种Verdinexor(KPT-335)及其盐酸盐的合成方法
GB2643430A (en) * 2024-08-14 2026-02-18 Univ Cape Town Nuclear transport inhibitors for anti-cancer combination therapy

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1017398A (en) 1911-01-16 1912-02-13 John E Folsom Telegraph-key.
JPS5661360A (en) * 1979-10-25 1981-05-26 Teijin Ltd 1-substituted imidazole derivative and its preparation
CS229934B2 (en) 1981-07-07 1984-07-16 Pfizer Production method subst.indolylacryte acid derivative
KR840000529A (ko) 1981-07-07 1984-02-25 콘스탄틴 루이스 클레멘트 인돌 유도체의 제조방법
US4778796A (en) 1985-07-19 1988-10-18 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. ω-(3-pyridyl)alkenamide derivatives and anti-allergenic pharmaceutical compositions containing same
IL97249A (en) * 1990-02-23 1995-01-24 Takeda Chemical Industries Ltd Compounds of 7,6,5,4-tetrahydrothiazole] B-5,4 [pyridine and compounds of 5,6-dihydro-H4-pyrrolo] D-3,2 [thiazole, their manufacture, and pharmaceutical compositions including or
JP3111321B2 (ja) 1990-02-23 2000-11-20 武田薬品工業株式会社 縮合チアゾール化合物
US5541213A (en) 1993-06-24 1996-07-30 Eisai Co., Ltd. Propenoic acid derivatives diazole propenoic acid compounds which have useful pharmaceutical utility
US5468353A (en) 1994-05-05 1995-11-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Mist suppressant for solvent extraction metal electrowinning
AU4368996A (en) 1994-11-23 1996-06-17 Neurogen Corporation Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives; new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
US20030018025A1 (en) 1995-06-07 2003-01-23 Neurogen Corporation, Corporation Of The State Of Delaware Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives: new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
EP0858457A1 (de) 1995-10-20 1998-08-19 Dr. Karl Thomae GmbH 5-gliedrige heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung
CA2250002C (en) 1996-04-04 2008-03-25 Shionogi & Co., Ltd. Cephem compounds and drugs containing the compounds
EP0913392B1 (en) 1996-04-25 2003-07-02 Nissan Chemical Industries, Limited Ethylene derivatives and pest controlling agents
JP4054992B2 (ja) 1996-04-25 2008-03-05 日産化学工業株式会社 エチレン誘導体および有害生物防除剤
DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
US5994398A (en) 1996-12-11 1999-11-30 Elan Pharmaceuticals, Inc. Arylsulfonamides as phospholipase A2 inhibitors
JP4416198B2 (ja) 1997-12-19 2010-02-17 武田薬品工業株式会社 アニリド誘導体、その製造法および用途
WO1999050264A1 (en) 1998-03-30 1999-10-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Quinazoline derivatives
US6743585B2 (en) 1999-09-16 2004-06-01 Agilent Technologies, Inc. Methods for preparing conjugates
AR029803A1 (es) 2000-02-21 2003-07-16 Smithkline Beecham Plc Imidazoles sustituidos con piridilo y composiciones farmaceuticas que las comprenden
EP1335898B1 (en) 2000-09-29 2005-11-23 TopoTarget UK Limited Carbamic acid compounds comprising an amide linkage as hdac inhibitors
EP1429765A2 (en) 2001-09-14 2004-06-23 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
AU2003287965A1 (en) 2002-10-24 2004-05-13 Carex Sa Modulation of peroxisome proliferator activated receptors activity
DE10250743A1 (de) 2002-10-31 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Amid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
NZ540381A (en) 2002-11-01 2007-11-30 Takeda Pharmaceutical 5-membered aromatic heterocycle derivatives as prophylactic and therapeutic agents for treating neuropathy
JP4145230B2 (ja) 2002-11-01 2008-09-03 武田薬品工業株式会社 神経障害の予防・治療剤
ATE552253T1 (de) 2002-11-08 2012-04-15 Novartis Int Pharm Ltd 3-substituierte-6-aryl- pyridin derivate als liganden für c5a-rezeptoren
EP1599447A1 (en) 2003-02-28 2005-11-30 Galderma Research & Development, S.N.C. Ligands that modulate lxr-type receptors
MY149038A (en) 2004-05-26 2013-07-15 Eisai R&D Man Co Ltd Cinnamide compound
MX2007001634A (es) 2004-08-11 2007-04-23 Kyorin Seiyaku Kk Nuevo derivado de acido amino benzoico ciclico.
WO2006019020A1 (ja) 2004-08-16 2006-02-23 Sankyo Company, Limited 置換されたウレア化合物
EP1849465A4 (en) 2005-02-18 2008-12-24 Takeda Pharmaceutical AGENS TO CONTROL THE FUNCTION OF THE GPR34 RECEPTOR
US8637559B2 (en) 2005-11-15 2014-01-28 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Oxazole compound and pharmaceutical composition
JP2007210929A (ja) 2006-02-09 2007-08-23 Sankyo Co Ltd ウレア化合物を含有する医薬
AR059955A1 (es) 2006-03-09 2008-05-14 Eisai R&D Man Co Ltd Compuestos policiclicos no peptidicos, medicamentos que los contienen, y usos para prevenir o tratar enfermedades causadas por la produccion de beta amiloide
KR101495611B1 (ko) 2006-04-07 2015-02-25 메틸진 인코포레이티드 히스톤 데아세틸라아제의 억제제
CN101466687B (zh) 2006-04-18 2012-04-11 日本化学医药株式会社 过氧化物酶体增殖剂激活受体δ的激活剂
DE102006024024A1 (de) * 2006-05-23 2007-11-29 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Arylimidazolone und -triazolone sowie ihre Verwendung
KR101130380B1 (ko) 2006-06-13 2012-04-23 상하이 인스티튜트 오브 마테리아 메디카 차이니즈 아카데미 오브 싸이언시즈 헤테로시클릭 비뉴클레오시드 화합물, 그의 제조방법, 약학적 조성물 및 항바이러스성 약제로서의 용도
CN100503571C (zh) 2006-07-12 2009-06-24 中国药科大学 四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其医药用途
PL2054411T3 (pl) 2006-07-27 2015-02-27 Amorepacific Corp Nowe związki, ich izomery lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole jako antagoniści receptora waniloidowego oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne
AU2007292155B2 (en) 2006-09-05 2012-11-01 Kyowa Kirin Co., Ltd. Imidazole derivative
EP1942104A1 (en) 2006-12-20 2008-07-09 sanofi-aventis Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals
EP1939180A1 (en) 2006-12-20 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroarylacrylamides and their use as pharmaceuticals for the stimulation of the expression of endothelial NO synthase
US7795457B2 (en) 2007-02-26 2010-09-14 Kosan Biosciences Incorporated Carbamate compounds
EP2003118A1 (de) 2007-06-13 2008-12-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Zimtsäurederivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors
US8106083B2 (en) 2008-08-08 2012-01-31 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate HSP90 activity
CN102480969A (zh) 2009-07-09 2012-05-30 科锐医疗有限公司 伤口愈合和瘢痕调制方法
US8518968B2 (en) 2009-12-04 2013-08-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Hydrazone and diacyl hydrazine compounds and methods of use
CN103002742B (zh) 2010-03-05 2016-07-13 卡尔约药物治疗公司 核转运调节剂及其应用
JP6106605B2 (ja) 2011-01-17 2017-04-05 カリオファーム セラピューティクス，インコーポレイテッド オレフィン含有核輸送調節剤およびその使用
SMT201800171T1 (it) 2011-07-29 2018-07-17 Karyopharm Therapeutics Inc Modulatori di trasporto nucleare contenenti idrazide e loro usi
US9428490B2 (en) 2011-07-29 2016-08-30 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
WO2013020024A2 (en) 2011-08-03 2013-02-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Maleimide compounds and methods of treatment
CA2872190C (en) 2012-05-09 2024-06-25 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
US10202366B2 (en) 2013-03-15 2019-02-12 Karyopharm Therapeutics Inc. Methods of promoting wound healing using CRM1 inhibitors
US20160016916A1 (en) 2013-03-15 2016-01-21 Karyopharm Therapeutics Inc. Exo Olefin-Containing Nuclear Transport Modulators and Uses Thereof
DK3492455T3 (da) 2013-06-21 2023-08-14 Karyopharm Therapeutics Inc 1,2,4-triazoler som nukleare transportmodulatorer og anvendelse til behandling af specifikke former for cancer
WO2014205393A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
WO2015073908A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Method for selecting cancer treatment regimen
KR20170032244A (ko) 2014-07-26 2017-03-22 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 Cdk 저해제로서 2-아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8h)-온 유도체 및 그 용도
CN111484483B (zh) 2014-08-15 2023-05-26 卡尔约药物治疗公司 赛灵克斯的多晶型物
US10526295B2 (en) 2015-12-31 2020-01-07 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
WO2017117535A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
WO2017118940A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Dr. Reddy's Laboratories Limited Solid forms of selinexor and process for their preparation
JP6765198B2 (ja) 2016-03-10 2020-10-07 パナソニック株式会社 潜熱蓄熱材及びそれを用いる蓄熱システム
US11602530B2 (en) 2016-11-28 2023-03-14 Biogen Ma Inc. CRM1 inhibitors for treating epilepsy
WO2018129227A1 (en) 2017-01-05 2018-07-12 Watson Laboratories Inc. Novel crystalline forms of selinexor and process for their preparation
EP3808742A1 (en) 2019-10-16 2021-04-21 Sandoz AG Polymorph of selinexor
WO2022087218A1 (en) 2020-10-21 2022-04-28 Karyopharm Therapeutics Inc. Crystalline form of selinexor

Also Published As

Publication number Publication date
CA2842362A1 (en) 2013-02-07
US20190330164A1 (en) 2019-10-31
CY2021028I1 (el) 2022-03-24
NO2021033I1 (no) 2021-09-06
HK1256745A1 (en) 2019-10-04
LTC2736887I2 (sr) 2022-10-25
AU2016210682A1 (en) 2016-08-18
FR21C1042I2 (fr) 2022-09-02
KR20210083380A (ko) 2021-07-06
JP2014521652A (ja) 2014-08-28
US20200339521A1 (en) 2020-10-29
KR102022716B1 (ko) 2019-09-18
AU2022203265A1 (en) 2022-06-02
HK1198477A1 (en) 2015-05-08
EP2736887B1 (en) 2017-10-18
KR20140066179A (ko) 2014-05-30
PL2736887T3 (pl) 2018-03-30
TW201311666A (zh) 2013-03-16
JP6675431B2 (ja) 2020-04-01
AU2016210682B2 (en) 2018-04-19
AU2020203121B2 (en) 2022-02-17
US20180127384A1 (en) 2018-05-10
AU2018202441B2 (en) 2020-02-13
NL301119I1 (sr) 2021-08-04
ME02936B (me) 2018-04-20
AU2012290454B2 (en) 2016-05-05
HRP20180014T1 (hr) 2018-04-20
WO2013019548A1 (en) 2013-02-07
CN110372672B (zh) 2023-09-29
CN117229268A (zh) 2023-12-15
KR20250008805A (ko) 2025-01-15
JP2017036287A (ja) 2017-02-16
US9206158B2 (en) 2015-12-08
US9079865B2 (en) 2015-07-14
EP2736887A1 (en) 2014-06-04
LUC00219I2 (sr) 2022-10-07
US11787771B2 (en) 2023-10-17
EP3333164A1 (en) 2018-06-13
LTPA2021007I1 (sr) 2021-08-25
CL2015001257A1 (es) 2015-09-21
US10173987B2 (en) 2019-01-08
PL3333164T3 (pl) 2023-12-18
US20140364408A1 (en) 2014-12-11
US20150274698A1 (en) 2015-10-01
CN106083827A (zh) 2016-11-09
CN106083827B (zh) 2019-09-17
US11034660B2 (en) 2021-06-15
ZA201401223B (en) 2022-03-30
KR20240060688A (ko) 2024-05-08
HUE036058T2 (hu) 2018-06-28
KR102136768B1 (ko) 2020-07-23
ES2954991T3 (es) 2023-11-28
CN103874690B (zh) 2016-07-06
MX349712B (es) 2017-08-09
CY2021028I2 (el) 2022-03-24
US9714226B2 (en) 2017-07-25
EP3333164B1 (en) 2023-06-07
PE20141170A1 (es) 2014-09-16
AU2020203121A1 (en) 2020-05-28
SI2736887T1 (en) 2018-04-30
DK2736887T3 (en) 2018-01-02
AU2024202868A1 (en) 2024-05-23
KR20230042129A (ko) 2023-03-27
NZ621904A (en) 2016-05-27
UA115532C2 (uk) 2017-11-27
BR112014001934B1 (pt) 2020-12-15
CN110372673B (zh) 2023-10-03
CN110372672A (zh) 2019-10-25
CY1119783T1 (el) 2018-06-27
KR20200088518A (ko) 2020-07-22
US20140235653A1 (en) 2014-08-21
JP6005740B2 (ja) 2016-10-12
EP4234545A2 (en) 2023-08-30
HUS2100030I1 (hu) 2021-09-28
KR20190045399A (ko) 2019-05-02
CL2014000225A1 (es) 2014-12-05
US20220073478A1 (en) 2022-03-10
NL301119I2 (nl) 2021-09-15
BR112014001934A2 (pt) 2017-02-21
AU2018202441A1 (en) 2018-04-26
ES2655645T3 (es) 2018-02-21
JP6309057B2 (ja) 2018-04-11
PT2736887T (pt) 2018-01-15
TWI574957B (zh) 2017-03-21
CA2842362C (en) 2020-06-16
MX2014001181A (es) 2014-07-14
US12291508B2 (en) 2025-05-06
US20240279188A1 (en) 2024-08-22
JP2018111713A (ja) 2018-07-19
NZ719623A (en) 2017-12-22
US20260062391A1 (en) 2026-03-05
CN103874690A (zh) 2014-06-18
DK3333164T3 (da) 2023-09-18
US8999996B2 (en) 2015-04-07
FR21C1042I1 (sr) 2021-11-19
MX378433B (es) 2025-03-11
AU2012290454A1 (en) 2014-03-20
CO6960539A2 (es) 2014-05-30
GEP201706616B (en) 2017-02-10
SMT201800171T1 (it) 2018-07-17
US20160304472A1 (en) 2016-10-20
US10544108B2 (en) 2020-01-28
CN110372673A (zh) 2019-10-25
AR087342A1 (es) 2014-03-19
EA201490407A1 (ru) 2014-05-30
LT2736887T (lt) 2018-02-12
EP4234545A3 (en) 2023-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11034660B2 (en) Hydrazide containing nuclear transport modulators and uses thereof
HK40101340A (en) Hydrazide containing nuclear transport modulators and uses thereof
HK1256745B (en) Hydrazide containing nuclear transport modulators and uses thereof
HK1198477B (en) Hydrazide containing nuclear transport modulators and uses thereof
EA053065B1 (ru) Содержащие гидразид модуляторы нуклеарного транспорта и их применения