RS57182B1 - Inhibitori syk - Google Patents

Inhibitori syk

Info

Publication number
RS57182B1
RS57182B1 RS20180332A RSP20180332A RS57182B1 RS 57182 B1 RS57182 B1 RS 57182B1 RS 20180332 A RS20180332 A RS 20180332A RS P20180332 A RSP20180332 A RS P20180332A RS 57182 B1 RS57182 B1 RS 57182B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
cancer
disease
Prior art date
Application number
RS20180332A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter A Blomgren
Kevin S Currie
Jeffrey E Kropf
Seung H Lee
Jennifer R Lo
Scott A Mitchell
Aaron C Schmitt
Jin-Ming Xiong
Jianjun Xu
Zhongdong Zhao
Sundaramoorthi Swaminathan
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52350364&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS57182(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of RS57182B1 publication Critical patent/RS57182B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Description

Opis
OBLAST
[0001] Predmetni opis se odnosi na jedinjenja i na njihovu upotrebu u tretmanu različitih bolesti, uključujući kancer i inflamatorna stanja. Opis se takođe odnosi na postupke za pripremu jedinjenja i na farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja.
OSNOVA
[0002] Protein kinaze, najveća porodica humanih enzima, obuhvataju više od 500 proteina. Tirozin kinaza slezine (Syk) je član Syk porodice tirozin kinaza, i regulator je ranog razvića B-ćelija kao i aktivacije, signalizacije i preživljavanja zrelih B-ćelija.
[0003] Inhibicija Syk aktivnosti može biti korisna za tretman alergijskih poremećaja, autoimunih bolesti i inflamatornih boleti kao što su: SLE, reumatoidni artritis, multipni vaskulitis, idiopatska trombocitopenijska purpura (ITP), miastenija gravis, alergijski rinitis, hronična opstruktivna plućna bolest (COPD), adultni respiratorni distres sindrom (ARDs) i astma. Dodatno, objavljeno je da Syk ima važnu ulogu u ligand-nezavisnoj toničnoj signalizaciji preko B-ćelijskog receptora, za koji je poznato da je važan signal za preživljavanje kod B-ćelija. Stoga, inhibicija Syk aktivnosti može takođe biti korisna u tretiranju određenih tipova kancera, uključujući B-ćelijski limfom i leukemiju. SAD Patent br.
8,455,493 i 8,440,667 opisuju Syk inhibitore, čiji su opisi ovde uključeni na osnovu reference u njihovoj celini. WO 02/060492 A1 opisuje JAK inhibitore i Bouloc et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 20, no. 20, strane 5988-5993, opisuje jedinjenja za koja se smatra da su korisna u tretmanu kancera.
[0004] Postoji neprekidna potreba da se obezbede jedinjenja koja su efikasni Syk inhibitori, uključujući jedinjenja koja imaju poželjne farmakokinetičke osobine za korišćenje kao terapeutika za tretiranje kancera i drugih bolesti.
REZIME
[0005] Shodno tome, predmetni opis obezbeđuje jedinjenja koja funkcionišu kao Syk inhibitori. U jednom primeru izvođenja, opis obezbeđuje jedinjenje Formule I:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, farmaceutski prihvatljiv ko-kristal, farmaceutski prihvatljiv estar, stereoizomer, smešu stereoizomera ili tautomer, gde:
R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od
gde * označava atom ugljenika označenog fenil prstena Formule I za koji je R<1>vezan; ;R<2>je H ili 2-hidroksietoksil; ;R<3>je H ili metil; i ;R<4>je H ili metil. ;[0006] Unutar svakog od primera izvođenja opisanih ovde koji sadrže jedinjenje Formule I, postoji dodatni primer izvođenja gde svaki od R<2>, R<3>, i R<4>je H. Unutar svakog od primera izvođenja opisanih ovde koji sadrže jedinjenje Formule I, postoji drugi primer izvođenja gde R<2>je H, R<3>je metil, i R<4>je H. Unutar svakog od primera izvođenja opisanih ovde koji sadrže jedinjenje Formule I, takođe postoji drugi primer izvođenja gde R<2>je H, R<3>je H, i R<4>je metil. ;Unutar svakog od primera izvođenja opisanih ovde koji sadrže jedinjenje Formule I, postoji još dodatni primer izvođenja gde R<2>je 2-hidroksietoksil, R<3>je metil, i R<4>je H. Unutar svakog od primera izvođenja opisanog ovde koji sadrži jedinjenje Formule I, postoji još dodatni primer izvođenja gde R<2>je 2-hidroksietoksil, R<3>je H, i R<4>je metil. ;[0007] Ovde su takođe obezbeđeni postupci za korišćenje jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili ko-kristala, u tretmanu bolesti ili stanja kod subjekta, kao što je čovek. Ovde su takođe obezbeđeni postupci za korišćenje jedinjenja Formule II, prikazani u nastavku, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili ko-kristala, u tretmanu bolesti ili stanja kod subjekta, kao što je čovek. Takođe je obezbeđeno jedinjenje Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili ko-kristali, za upotrebu u terapiji. Takođe je obezbeđeno jedinjenje Formule II, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal, za upotrebu u terapiji. Takođe je obezbeđeno jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal, za upotrebu u tretmanu bolesti ili stanja kod subjekta, kao što je čovek. Takođe je obezbeđeno jedinjenje Formule II, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal II, za upotrebu u tretmanu bolesti ili stanja kod subjekta, kao što je čovek. Takođe su obezbeđene upotrebe jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili ko-kristala, u proizvodnji medikamenta za tretman bolesti ili stanja kod subjekta, kao što je čovek. Takođe su obezbeđene upotrebe jedinjenja Formule II, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala, u proizvodnji medikamenta za tretman bolesti ili stanja kod subjekta, kao što je čovek. Takve bolesti i stanja uključuju inflamatorne poremećaje, alergijske poremećaje, autoimune bolesti, ili kancer (uključujući karcinom, sarkom, melanom, limfom i leukemiju). ;[0008] U nekim slučajevima, bolesti i stanja koja se mogu lečiti sa ovde opisanim jedinjenjima uključuju kancere kao što je kancer bešike, kancer dojke, kolorektalni kancer, kancer endometrijuma, kancer bubrega/bubrežnih ćelija, kancer pluća, kancer pankreasa, kancer prostate, tiroidni kancer, leukemiju, melanom, i ne-Hodgkin-ov limfom. ;[0009] U nekim primerima izvođenja, bolest je kancer, uključujući hematološki malignitet ili solidni tumor. U nekim primerima izvođenja, kancer je limfom, multipni mijelom, ili leukemija. U nekim primerima izvođenja, hematološki malignitet je leukemija ili limfom. ;[0010] U nekim primerima izvođenja, opis obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili ko-kristal, i farmaceutski prihvatljiv vehikulum. U drugim primerima izvođenja, opis obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje Formule II, ili njegovu farmaceutki prihvatljivu so ili kokristal, i farmaceutski prihvatljiv vehikulum. ;[0011] U nekim primerima izvođenja, opis obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog ko-kristala, farmaceutski prihvatljivog estra, stereoizomera, smeše stereoizomera ili tautomera, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv vehikulum. U drugim primerima izvođenja, opis obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže terapeutski efikasnu količinu jedinjenja Formule II, ili njegovu farmaceutski prihvaljivu so, farmaceutski prihvatljiv ko-kristal, farmaceutski prihvatljiv estar, stereoizomer, smešu stereoizomera ili tautomer, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv vehikulum. Primeri farmaceutski prihvatljivog vehikuluma mogu se izabrati od nosača i drugih ekscipijenasa, ađuvanasa i sličnog. ;[0012] Takođe su obezbeđeni postupci tretiranja bolesti ili stanja kod subjekta kome je to potrebno primenom na subjekta teraputski efikasne količine jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog ko-kristala, farmaceutski prihvatljivog estra, stereoizomera, smeše stereoizomera ili tautomera, ili njihove farmaceutske kompozicije. U jednoj varijaciji postupka za tretiranje bolesti ili stanja kod subjekta kome je to potrebno (npr., čoveka kome je to potrebno), postupak sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili ko-kristala. U nekim primerima izvođenja, bolest ili stanje je inflamatorni poremećaj, alergijski poremećaj, autoimuna bolest, ili kancer. ;[0013] Takođe je obezbeđen postupak inhibicije aktivnosti polipeptida Syk kinaze dovođenjem u kontakt polipeptida sa jedinjenjem Formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, farmaceutski prihvatljivim ko-kristalom, farmaceutski prihvatljivim estrom, stereoizomerom, smešom stereoizomera ili tautomerom. Takođe je obezbeđen postupak za inhibiciju aktivnosti kinaze Syk kinaza polipeptida dovođenjem u kontakt polipeptida sa jedinjenjem Formule II ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, farmaceutski prihvatljivim ko-kristalom, farmaceutski prihvatljivim estrom, stereoizomerom, smešom stereoizomera ili tautomerom. U jednom aspektu je obezbeđen postupak inhibicije aktivnosti polipeptida Syk kinaze dovođenjem u kontakt polipeptida sa jedinjenjem Formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili ko-kristalom. U jednom aspektu, ovi postupci za inhibiciju aktivnosti kinaze izvedeni su in vitro. U sledećem aspektu obezbeđen je postupak inhibicije aktivnosti polipeptida Syk kinaze dovođenjem u kontakt polipeptida sa jedinjenjem Formule II ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili ko-kristalom. U jednom aspektu, ovi postupci inhibicije aktivnosti kinaze izvedeni su in vitro. ;[0014] Takođe je obezbeđen komplet koji uključuje jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, farmaceutski prihvatljiv ko-kristal, farmaceutski prihvatljiv estar, stereoizomer, smeša stereoizomera ili tautomer. Takođe je obezbeđen komplet koji uključuje jedinjenje Formule II, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, farmaceutski prihvatljiv ko-kristal, farmaceutski prihvatljiv estar, stereoizomer, smešu stereoizomera ili tautomer. U jednom aspektu, komplet sadrži jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili ko-kristal. U sledećem aspektu, komplet sadrži jedinjenje Formule II, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili ko-kristal. Komplet može sadržati obeleženu nalepnicu i/ili uputstva za upotrebu jedinjenja u tretmanu bolesti ili stanja kod subjekta (npr., čoveka) kome je to potrebno. U nekim primerima izvođenja, bolest ili stanje može biti povezano sa ili posredovano sa aktivnošću Syk. ;[0015] Takođe su obezbeđeni predmeti proizvodnje koji uključuju jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, farmaceutski prihvatljiv ko-kristal, farmaceutski prihvatljiv estar, stereoizomer, smešu stereoizomera ili tautomer; i spremnik. Takođe su obezbeđeni predmeti proizvodnje koji uključuju jedinjenje Formule II, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili ko-kristal; i spremnik. U jednom aspektu, predmet proizvodnje sadrži jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili ko-kristal. U jednom primeru izvođenja, spremnik može biti vijalica, tegla, ampula, prethodno napunjeni špric, ili kesa za intravensku upotrebu. U sledećem aspektu, predmet proizvodnje sadrži jedinjenje Formule II, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili ko-kristal. U jednom primeru izvođenja, spremnik može biti vijalica, tegla, ampula, prethodno napunjeni špric, ili kesa za intravensku upotrebu. ;[0016] U nekim primerima izvođenja, pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili ko-kristal. U nekim primerima izvođenja, pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule II, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili ko-kristal. ;[0017] Dodatni aspekti i primeri izvođenja ovog opisa su opisani u daljem tekstu. ;;KRATAK OPIS CRTEŽA ;;[0018] ;SL. 1 je XRPD analiza Mono MSA soli Oblika I jedinjenja iz Primera 2. ;SL. 2 je NMR analiza mono MSA soli Oblika I jedinjenja iz Primera 2. ;SL. 3 je DSC analiza mono MSA soli Oblika I jedinjenja iz Primera 2. ;SL. 4 je TGA analiza mono MSA soli Oblika I jedinjenja iz Primera 2. ;SL. 5 je XRPD analiza mono MSA soli Oblika II jedinjenja iz Primera 2. ;SL. 6 je NMR analiza mono MSA soli Oblika II jedinjenja iz Primera 2. ;SL. 7 je DSC analiza mono MSA soli Oblika II jedinjenja iz Primera 2. ;SL. 8 je TGA analiza mono MSA soli Oblika II jedinjenja iz Primera 2. ;SL. 9 je XRPD analiza mono MSA soli Oblika II jedinjenja iz Primera 2. ;SL. 10 je NMR analiza sukcinata Oblika I jedinjenja iz Primera 2. ;SL. 11 je DSC analiza sukcinata Oblika I jedinjenja iz Primera 2. ;SL. 12 je TGA analiza sukcinata Oblika I jedinjenja iz Primera 2. ;SL. 13 je XRPD analiza sukcinata Oblika II jedinjenja iz Primera 2. ;SL. 14 je NMR analiza sukcinata Oblika II jedinjenja iz Primera 2. ;SL. 15 je DSC analiza sukcinata Oblika II jedinjenja iz Primera 2. ;SL. 16 je TGA analiza sukcinata Oblika II jedinjenja iz Primera 2. ;;DETALJAN OPIS ;;[0019] Iznenađujuće je otkriveno da jedinjenja Formule I, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal, poseduju prednosti, koje ih čine atraktivnim jedinjenjima za upotrebu kao što je ovde opisano. Jedinjenja, dodatno tome što su Syk inhibitori, poseduju poželjne osobine rastvaranja i farmakokinetike. Ovi nalazi su naročito zapanjujući u pogledu osobina uporedivih parametara jedinjenja slične osnovne strukture. ;[0020] Sledeći opis daje primere postupaka, parametere i slično. Treba prepoznati, međutim, da nije namera da takav opis bude ograničavajući za obim predmetnog opisa već je umesto toga obezbeđen kao opis primera izvođenja. ;[0021] Takođe opisani za jedinjenje Formule I su farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivi ko-kristali, farmaceutski prihvatljivi estri, farmaceutski prihvatljivi solvati, hidrati, izomeri (uključujući optičke izomere, racemate, ili druge njihove smeše), tautomeri, izotopi, polimorfi, i farmaceutski prihvatljivi prolekovi takvih jedinjenja. ;[0022] Jedinjenja opisa mogu posedovati asimetrični centar, i mogu se proizvesti kao racemska smeša ili kao pojedinačni enantiomeri. Pojedinačni enantiomeri mogu se dobiti asimetričnom sintezom ili razdvajanjem racemske ili ne-racemske smeše intermedijera na nekom pogodnom stadijumu sinteze. Pojedinačni enantioneri se mogu takođe dobiti razdvajanjem jedinjenja konvencionalnim postupcima, kao što je kristalizacija u prisustvu sredstva za razdvajanje, ili hromatografija, korišćenjem, na primer hiralne tečne hromatografije na koloni pod velikim pritiskom (HPLC). Pojedinačni enantiomeri kao i racemske i ne-racemske smeše enantiomera su unutar obima predmetnog opisa, pri čemu je namera da se svi uključe unutar struktura prikazanih u ovoj specifikaciji ukoliko nije specifično drugačije naznačeno. ;;Definicije ;[0023] Kao što je korišćeno u predmetnom opisu, generalno je namera da sledeće reči i izrazi imaju značenje kao što je dato u nastavku, osim do stepena u kom kontekst u kome su upotrebljene ne ukazuje drugačije. ;[0024] "Izomeri" su različta jedinjenja koja imaju istu molekulsku formulu. Izomeri uključuju stereoizomere, enantiomere i dijastereomere. ;[0025] "Stereoizomeri" su izomeri koji se razlikuju samo po načinu na koji su atomi raspoređeni u prostoru. ;[0026] "Enantiomeri" su par stereoizomera koji se ponašaju kao predmet i lik u ogledalu. 1:1 smeša para enantiomera je "racemska" smeša. Termin "(6)" je korišćen da označi racemsku smešu gde je odgovarajuće. ;[0027] Apsolutna stereohemija je specifikovana prema Cahn Ingold Prelog R S sistemu. Kada je jedinjenje čisti enantiomer stereohemija na svakom hiralnom ugljeniku može biti specifikovana ili sa R ili S. Razdvojena jedinjenja čija je apsolutna konfiguracija nepoznata označena su (+) ili (-) u zavisnosti od smera (desno- ili levo rotirajući) u kom rotiraju ravan polarizovanog svetla na talasnoj dužini natrijum D linije. ;[0028] Termin "terapeutski efikasna količina" ili "farmaceutski efikasna količina" odnosi se na količinu koja je dovoljna da izvede tretman, kao što je prethodno definisano, kada je primenjena na subjekta (npr., sisara, kao što je čovek) kome je potreban takav tretman. Terapeutski ili farmaceutski efikasna količina zavisiće od subjekta i bolesti koja se tretira, težine i starosti subjekta, težine stanja bolesti, načina primene i slično, koji se mogu lako odrediti od strane stručnjaka. Na primer, "terapeutski efikasna količina" ili "farmaceutski efikasna količina" jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala, je količina dovoljna da modulira Syk ekspresiju ili aktivnost, i time tretira subjekta (npr., čoveka) koji pati od indikacija, ili da poboljša ili ublaži postojeće simptome indikacije. Na primer, terapeutski ili farmaceutski efikasna količina može biti količina dovoljna da smanji simptom bolesti ili stanja koje daje odgovor na inhibiciju Syk aktivnosti. ;[0029] Termin "polimorf" odnosi se na različite kristalne strukture kristalnog jedinjenja. Različiti polimorfi mogu biti rezultat razlika u pakovanju kristala (polimorfizam usled pakovanja) ili razlika u pakovanju između različitih konformera istog molekula (konformacioni polimorfizam). Podrazumeva se da bilo koji polimorf jedinjenja Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal, korišćen u tretmanu bolesti ili stanja kao što je opisano ovde, uz moguće obezbeđivanje različitih osobina, uključujući farmakokinetičke osobine, po apsorpciji od strane subjekta, rezultuje u jedinjenju Formule I ili jedinjenju Formule II, tako da upotreba jedinjenja Formule I ili jedinjenje Formule II obuhvata upotrebu bilo kog polimorfa jedinjenja Formule I ili jedinjenja Formule II, respektivno, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili ko-kristala. ;[0030] Termin "solvat" odnosi se na kompleks formiran kombinacijom jedinjenja Formule I ili jedinjenja Formule II i rastvarača. Podrazumeva se da bilo koji solvat jedinjenja Formule I ili jedinjenja Formule II korišćen u tretmanu bolesti ili stanja kao što je ovde opisano, uz moguće obezbeđivanje različitih osobina, uključujući farmakokinetičke osobine, po apsorpciji u subjektu, rezultuje u jedinjenju Formule I ili jedinjenju Formula II, tako da upotreba jedinjenja Formule I ili jedinjenja Formule II obuhvata upotrebu bilo kog solvata jedinjenja Formule I ili jedinjenja Formule II, respektivno. ;[0031] Termin "hidrat" odnosi se na kompleks formiran kombinovanjem jedinjenja Formule I ili jedinjenja Formule II, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili ko-kristala, i vode. Podrazumeva se da bilo koji hidrat jedinjenja Formule I ili jedinjenja Formule II korišćen u tretmanu bolesti ili stanja kao što je ovde opisano, uz moguće obezbeđivanje različitih osobina, uključujući farmakokinetičke osobine, po apsorpciji u subjektu, rezultuje u jedinjenju Formule I ili jedinjenju Formula II, tako da upotreba jedinjenja Formule I ili jedinjenja Formule II obuhvata upotrebu bilo kog hidrata jedinjenja Formule I ili jedinjenja Formule II, respektivno. ;[0032] Termin "prolek" odnosi se na jedinjenje izvedeno ili koje se može lako pretvoriti u jedinjenje Formule I ili Formule II koje uključuje hemijske grupe koje, in vivo, mogu se pretvoriti i/ili odvojiti od ostatka molekula da bi se obezbedilo jedinjenje Formule I ili Formule II ili aktivni deo leka, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal ili biološki aktivni metabolit. Podrazumeva se da bilo koji prolek jedinjenja Formule I ili jedinjenja Formule II korišćen u tretmanu bolesti ili stanja kao što je ovde opisano, uz moguće obezbeđivanje različitih osobina, uključujući farmakokinetičke osobine, po apsorpciji u subjektu, rezultuje u jedinjenju Formule I ili jedinjenju Formule II, tako da upotreba jedinjenja Formule I ili jedinjenja Formule II obuhvata upotrebu bilo kog proleka jedinjenja Formule I ili jedinjenja Formule II, respektivno. Prolekovi se, na primer, mogu proizvesti zamenom funkcionalnih grupa prisutnih u jedinjenjima prema pronalasku sa odgovarajućim delovima koji su metabolisani in vivo da formiraju jedinjenje prema pronalasku. Dizajn prolekova je dobro poznat u tehnici, kao što je razmatrano u Bundgaard, Design of Prodrugs 1985 (Elsevier), The Practice of Medicinal Chemistry 2003, 2nd Ed, 561-585 and Leinweber, Drug Metab. Res. 1987, 18: 379. ;[0033] Primeri prolekova jedinjenja prema pronalasku su estri i amidi jedinjenja prema pronalasku. Na primer, gde jedinjenje prema pronalasku sadrži alkoholnu grupu (-OH), vodonikov atom alkoholne grupe može se zameniti da bi se formirao estar (npr. vodonikov atom se može zameniti sa -C(O)C1-6alkil). Gde jedinjenje prema pronalasku sadrži primarnu ili sekundarnu amino grupu, jedan ili više vodonikovih atoma amino grupe može se zameniti da bi se formirao amid (npr. jedan ili više vodonikovih atoma može se zameniti sa C(O)C1-;6alkil). ;[0034] Ovde su takođe obezbeđeni izotopski obeleženi oblici jedinjenja detaljno datih ovde. Izotopski obeležena jedinjenja imaju strukture prikazane formulama datim ovde osim što su jedan ili više atoma zamenjeni atomom koji ima izabranu atomsku masu ili maseni broj. Primeri izotopa koji se mogu inkorporisati u jedinjenja prema opisu uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su, ali se ne ograničavajući na<2>H (deuterijum, D),<3>H (tricijum),<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>F,<31>P,<32>P,<35>S,<36>Cl i ;<125>I. Obezbeđeni su različita izotopski obeležena jedinjenja prema predmetnom opisu, na primer ona u koja su inkorporisani radioaktivni izotopi kao što su<3>H,<13>C i<14>C. Takva izotopski obeležena jedinjenja mogu biti korisna u metaboličkim studijama, studijama kinetike reakcije, tehnika detekcije ili vizuelizacije, kao što je pozitron emisiona tomografija (PET) pojedinačni-foton emisiona kompjuterizovana tomografija (SPECT) uključujući testove distribucije leka ili supstratnog tkiva ili u radioaktivnom tretmanu subjekata (npr. ljudi). Za izotopski obeležena jedinjenja opisana ovde su takođe obezbeđene bilo koje njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivi estari, farmaceutski prihvatljivi solvati, hidrati, enantiomeri, smeše enantiomera, tautomeri, polimorfi, i farmaceutski prihvatljivi prolekovi. ;[0035] Opis takođe uključuje jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili ko-kristal, u kome je 1 do n atoma vodonika vezanih za ugljenikov atom je/su zamenjeni sa deuterijumom, u kojima je n broj vodonika u molekulu. Takva jedinjenja mogu pokazivati povećanu rezistenciju na metabolizam i stoga su korisna za povećanje polu-života jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili ko-kristala, kada su primenjena na sisara. Videti, na primer, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984). Takva jedinjenja su sintetisana postupcima dobro poznatim u tehnici, na primer upotrebom startnih materijala u kojima je jedan ili više vodonika zamenjeno deuterijumom. ;[0036] Deuterijum obeležena ili supstituisana terapeutska jedinjenja prema opisu mogu imati poboljšane DMPK (metabolizam i farmakokinetiku leka) osobine, koje se odnose na distribuciju, metabolizam i ekskreciju (ADME). Supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum mogu dati određene terapeutske prednosti koje rezultuju iz veće metaboličke stabilnosti, na primer povećanom in vivo polu-životu, smanjenim potrebnim dozama i/ili poboljšanju terapeutskog indeksa.<18>F obeleženo jedinjenje može biti korisno za PET ili ;;;1 ;SPECT studije. Izotopski obeležena jedinjenja prema ovom opisu i njihovi prolekovi generalno se mogu pripremiti izvođenjem procedura opisanih u šemama ili primerima i pripremama opisanim u nastavku supstitucijom lako dostupnih izotopski obeleženih reagenasa umesto ne-izotopski obeleženog reagensa. Podrazumeva se da se deuterijum u ovom kontekstu smatra supstituentom u jedinjenju Formule I. ;[0037] Koncentracija takvog težeg izotopa, specifično deuterijuma, može se definisati faktorom obogaćivanja izotopom. U jedinjenjima prema ovom opisu bilo koji atom koji nije specifično označen kao naročiti izotop predstavlja bilo koji stabilni izotop tog atoma. Ukoliko nije drugačije naznačeno, kada je položaj specifično označen kao "H" ili "vodonik", podrazumeva se da položaj ima vodonik u svojoj prirodno bogatoj izotopskoj kompoziciji . Shodno tome, u jedinjenjima prema ovom opisu bilo koji atom specifično označen kao deuterijum (D) predstavlja deuterijum. ;[0038] Termin "inhibicija" označava smanjenje, kao što je značajno smanjenje, u osnovnoj aktivnosti biološke aktivnosti ili procesa. "Inhibicija Syk aktivnosti" odnosi se na smanjenje Syk aktivnosti kao direktnog ili indirektnog odgovora na prisustvo jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili ko-kristala, u odnosu na aktivnost Syk u odsustvu takvog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili ko-kristala. Smanjenje aktivnosti može biti usled direktne interakcije jedinjenja sa Syk, ili usled interakcije jedinjenja (ili više njih) opisanog ovde sa jednim ili više drugih faktora koji zauzvrat utiču na Syk aktivnost. Na primer, prisustvo jedinjenja (ili više njih) može smanjiti Syk aktivnost direktnim vezivanjem sa Syk, izazivajući (direktno ili indirektno) drugi faktor da smanji Syk aktivnost, ili preko (direktnog ili indirektnog) smanjenja količine Syk prisutne u ćeliji ili organizmu. U nekim primerima izvođenja, inhibicija Syk aktivnosti može se porediti kod istog subjekta pre tretmana, ili sa drugim subjektima koji ne primaju tretman. ;[0039] Inhibicija Syk aktivnosti takođe se odnosi na uočljivu inhibiciju Syk aktivnosti u standardnom biohemijskom testu za Syk aktivnost, kao što je test ATP hidrolize opisan u Primeru 12 u nastavku. ;[0040] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje opisano ovde, npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal, inhibira aktivnost Syk kinaze sa IC50vrednošću manjom od ili jednakom 1 mikromol, kao što je 0.1 nM do 1 mM ili 1 nM do 1 mM. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal ima IC50vrednost manju ili jednaku 500 nanomol, kao što je 0.1 nM do 500 nM ili 1 nM do 500 nM. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal ima IC50vrednosti manje ili jednake manje od 200 nanomol, kao što je 0.1 nM do 200 nM ili 1 nM do 200 nM. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal ima IC50vrednost manju ili jednaku manje od 100 nanomola, kao što je 0.1 nM do 100 nM ili 1 nM to 100 nM. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal ima IC50vrednost manju od ili jednaku 50 nanomola, kao što je 0.1 nM do 50 nM ili 1 nM do 50 nM. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal ima IC50vrednost manju od ili jednaku 20 nanomola, kao što je 0.1 nM do 20 nM ili 1 nM do 20 nM. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal ima IC50vrednost manju od ili jednaku 10 nanomola, kao što je 0.1 nM do 10 nM ili 1 nM do 10 nM. U nekim primerima izvođenja, IC50vrednost je merena kao što je opisano u testu u Primeru 12. ;[0041] "Inhibicija B-ćelijske aktivnosti" odnosi se na smanjenje B-ćelijske aktivnosti kao direktnog ili indirektnog odgovora na prisustvo jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili ko-kristala, u odnosu na aktivnost B-ćelija u odsustvu takvog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili ko-kristala. Smanjenje u aktivnosti može biti usled direktne interakcije jedinjenja sa Syk ili sa jednim ili više faktora koji zauzvrat utiču na B-ćelijsku aktivnost. ;[0042] Inhibicija B-ćelijske aktivnosti takođe se odnosi na uočljivu inhibiciju CD86 ekspresije u standardnoj analizi. U nekim primerima izvođenja, ovde opisano jedinjenje ima IC50vrednost manju od ili jednaku 10 mikromola, kao što je 1 nM do 10 µM ili 10 nM do 10 µM. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ima IC50vrednost manju ili jednaku manje od 1 mikromola, kao što je 1 nM do 1 µM ili 10 nM ili 1 µM. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ima IC50vrednost manju od ili jednaku 500 nanomola, kao što je 1 nM do 500 nM ili 10 nM do 500 nM. ;[0043] "B ćelijska aktivnost" takođe uključuje aktivaciju, redistribuciju, reorganizaciju, ili poklapanje jednog ili više različitih B ćelijskih membranskih receptora, ili imunoglobulina vezanih za memebranu, npr., IgM, IgG, i IgD. Većina B ćelija takođe ima membranske receptore za Fc deo IgG u obliku ili antigen-antitelo kompleksa ili agregiranih IgG. B ćelije takođe nose membranske receptore za aktivirane komponente komplementa, npr., C3b, C3d, C4, i Clq. Ovi različiti membranski receptori membranski vezani imunoglobulini imaju pokretljivost u membrani i mogu podleći redistribuciji i poklapanju koje može inicirati prenos signala. ;[0044] B ćelijska aktivnost takođe uključuje sintezu ili proizvodnju antitela ili imunoglobulina. Imunoglobulini su sintetisani od strane serija B ćelija i imaju zajedničke strukturne osobine i strukturne jedinice. Pet klasa imunoglobulina, tj., IgG, IgA, IgM, IgD, i IgE, su prepoznati na osnovu strukturnih razlika njihovih teških lanaca uključujući aminokiselinsku sekvencu i dužinu polipeptidnog lanca. Antitela na dati antigen mogu se detektovati u svim ili nekoliko klasa imunoglobulina ili mogu biti ograničena na pojedinačnu klasu ili potklasu imunoglobulina. Autoantitela ili autoimuna antitela mogu slično tome pripadati jednoj ili nekoliko klasa imunoglobulina. Na primer, reumatoidni faktori (antitela na IgG) su najčešće prepoznati kao IgM imunoglobulin, ali se takođe mogu sastojati od IgG ili IgA. ;[0045] Dodatno, namera je da B ćelijska aktivnost uključuje niz događaja koji dovode do B ćelijske klonske ekspanzije (proliferacije) od prekursorskih B limfocita i diferencijacije u plazma ćelije koje sintetišu atitela što se dešava zajedno sa vezivanjem antigena i sa signalima citokina iz drugih ćelija. ;[0046] "Inhibicija B-ćelijske proliferacije" odnosi se na inhibiciju proliferacije abnormalnih B-ćelija, kao što su kancerske B-ćelije, npr. B-ćelije limfoma i/ili inhibicija normalnih, neobolelih B-ćelija. Termin "inhibicija B-ćelijske proliferacije " označava bilo koje značajno smanjenje broja B-ćelija, ili in vitro ili in vivo. Stoga inhibicija B-ćelijske proliferacije in vitro bi bila bilo koje značajno smanjenje broja B-ćelija u in vitro uzorku koji je doveden u kontakt sa jedinjenjem Formule I, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili kokristalom u poređenju sa odgovarajućim uzorkom koji nije doveden u kontakt sa jedinjenjem (jedinjenjima). ;[0047] Inhibicija B-ćelijske proliferacije takođe se odnosi na uočljivu inhibiciju B-ćelijske proliferacije u standardnoj analizi inkorporacije timidina za B-ćelijsku proliferaciju, npr. analizi kao što je poznata u tehnici. U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja, npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal, ima IC50vrednost manju ili jednaku 10 mikromola, kao što je 1 nM do 10 µM ili 10 nM do 10 µM. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal ima IC50vrednost manju ili jednaku manje od 1 mikromola, kao što je 1 nM do 1 µM ili 10 nM do 1 µM. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal ima IC50vrednost manju ili jednaku 500 nanomola, kao što je 1 nM do 500 nM ili 10 nM do 500 nM. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal ima IC50vrednost manju ili jednaku 200 nanomola, kao što je 1 nM do 200 nM ili 10 nM do 200 nM. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal ima IC50vrednost manju ili jednaku 100 nanomola, kao što je 1 nM do 100 nM ili 10 nM do 100 nM. ;[0048] "Smanjenje aktivacije bazofila" odnosi se na sposobnost ovde opisanih jedinjenja da smanje aktivaciju bazofila. Aktivacija bazofila je uključena, na primer, u inflamatornim i autoimunim bolestima kao što je ovde opisano, i smanjenje aktivacije bazofila je poželjna kod ;;;1 ;jedinjenja kao što su ovde opisana, npr. jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili ko-kristali. Aktivacija bazofila se može proceniti merenjem CD63 ekspresije od strane bazofila, kao što je sa CD63 bazofilnom ćelijskom analizom iz cele humane krvi (25% krvi), npr. kao što je analiza opisana u Primeru 13 u nastavku. ;[0049] U nekim primerima izvođenja, ovde opisano jedinjenje npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal, ima EC50vrednost u pogodnoj CD63 analizi od manje od ili jednaku 10 mikromola, kao što je 1 nM do 10 µM ili 10 nM do 10 µM. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal, ima EC50vrednost manju ili jednaku manje od 1 mikromola, kao što je 1 nM do 1 µM ili 10 nM do 1 µM. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal ima EC50vrednost manju od ili jednaku 500 nanomola, kao što je1 nM do 500 nM ili 10 nM do 500 nM. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal ima EC50vrednost manju od ili jednaku 200 nanomola, kao što je 1 nM do 200 nM ili 10 nM do 200 nM. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal ima EC50vrednost manju od ili jednaku 150 nanomola, kao što je 1 nM do 150 nM ili 10 nM do 150 nM. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal ima IC50vrednost manju od ili jednaku 100 nanomola, kao što je 1 nM do 100 nM ili 10 nM do 100 nM. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal ima EC50vrednost manju od ili jednaku 75 nanomola, kao što je 1 nM do 75 nM ili 10 nM do 75 nM. U nekim primerima izvođenja, EC50vrednost je merena kao što je opisano u analizi iz Primera 13. ;[0050] "Kinetička rastvorljivost" se odnosi na procenu rastvorljivosti jedinjenja u pogodnom puferu, kao što je fosfatni pufer na pH 7.4, na datoj temperaturi, na primer na 37 °C. U jednom slučaju, kinetička rastvorljivost je merena na 37 °C u fosfatnom puferu na pH 7.4, kao što je sa analizom kao što je opisana u Primeru 14. ;[0051] U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja, npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal, ima kinetičku rastvorljivost na 37 °C u fosfatnom puferu na pH 7.4 veću od ili jednaku 10 µM, kao što je 10 µM do 500 µM ili 10 µM do 250 µM. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal ima kinetičku rastvorljivost na 37 °C u fosfatnom puferu na pH 7.4 veću od ili jednaku 20 µM, kao što je 20 µM do 500 µM ili 20 µM do 250 µM. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal ima kinetičku rastvorljivost na 37 °C u fosfatnom puferu na pH 7.4 veću od ili jednaku 30 µM, kao što je 30 µM do 500 µM ili 30 µM do 250 µM. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal ima kinetičku rastvorljivost na 37 °C u fosfatnom puferu na pH 7.4 veću od ili jedanku 40 µM, kao što je 40 µM do 500 µM ili 40 µM do 250 µM. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal ima kinetičku rastvorljivost na 37 °C u fofatnom puferu pH 7.4 veću od ili jednaku 50 µM, kao što je 50 µM do 500 µM ili 50 µM do 250 µM. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal ima kinetičku rastvorljivost na 37 °C u fosfatnom puferu na pH 7.4 veću ili jednaku 60 µM, kao što je 60 µM do 500 µM ili 60 µM do 250 µM. U nekim primerima izvođenja, jeidnjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal ima kinetičku rastvorljivost na 37 °C u fosfatnom puferu na pH 7.4 veću od ili jednaku 70 µM, kao što je 70 µM do 500 µM ili 70 µM do 250 µM. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal ima kinetičku rastvorljivost na 37 °C u fosfatnom puferu na pH 7.4 veću od ili jednaku 80 µM, kao što je 80 µM do 500 µM ili 80 µM do 250 µM. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal ima kinetičku rastvorljivost na 37 °C u fosfatnom puferu na pH 7.4 veću od ili jednaku 90 µM, kao što je 90 µM do 500 µM ili 90 µM do 250 µM. U nekim primerima izvođenja, kinetička rastvorljivost je merena analizom kao što je opisano u Primeru 14. ;[0052] "Stabilnost u humanim hepatocitama" je mera stabilnosti jedinjenja u odnosu na metabolizam u humanim hepatocitama, i procenjena je kao predviđeni hepatički plazma klirens jedinjenja u L/č/kg. Predviđeni hepatički klirens se može meriti, na primer, sa analizom opisanom u Primeru 15. ;[0053] U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja, npr. jedinjenje Formule I ili Formule II ima predviđeni hepatički plazma klirens manji od ili jednak 0.50 L/č/kg, kao što je 0.005 L/č/kg do 0.50 L/č/kg ili 0.01 L/č/kg do 0.50 L/č/kg. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ima predviđeni hepatički plazma klirens manji od ili jednak 0.40 L/č/kg, kao što je 0.005 L/č/kg do 0.40 L/č/kg ili 0.01 L/č/kg do 0.40 L/č/kg. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ima predviđeni hepatički plazma klirens manji od ili jednak 0.30 L/č/kg, kao što je 0.005 L/č/kg do 0.30 L/č/kg ili 0.01 L/č/kg do 0.30 L/č/kg. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ima predviđeni hepatički plazma klirens manji od ili jednak 0.20 L/č/kg, kao što je 0.005 L/č/kg do 0.20 L/č/kg ili 0.01 L/č/kg do 0.20 L/č/kg. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ima predviđeni hepatički plazma klirens manji od ili jednak 0.10 L/č/kg, kao što je 0.005 L/č/kg do 0.10 L/č/kg ili 0.01 L/č/kg do 0.10 L/č/kg. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ima predviđeni hepatički plazma klirens manji od ili jednak 0.09 L/č/kg, kao što je 0.005 L/č/kg do 0.09 L/č/kg ili 0.01 L/č/kg do 0.09 L/č/kg. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ima predviđeni hepatički plazma klirens manji od ili jednak 0.08 L/č/kg, kao što je 0.005 L/č/kg do 0.08 L/č/kg ili 0.01 L/č/kg do 0.08 L/č/kg. U nekim primerima izvođenja, ;;;1 ;jedinjenje ima predviđeni hepatički plazma klirens manji od ili jednak 0.07 L/č/kg, kao što je 0.005 L/č/kg do 0.07 L/č/kg ili 0.01 L/č/kg do 0.07 L/č/kg. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ima predviđeni hepatički plazma klirens manji ili jednak 0.06 L/č/kg, kao što je 0.005 L/č/kg do 0.06 L/č/kg ili 0.01 L/č/kg do 0.06 L/č/kg. U nekim primerima izvođenja, predviđeni hepatički klirens je meren analizom opisanom u Primeru 15. ;[0054] "Alergija" ili "alergijski poremećaj" odnosi se na stečenu hipersenzitivnost na supstancu (alergen). Alergijska stanja uključuju ekcem, alergijski rinitis ili korizu, alergiju na polen, bronhijalnu astmu, urtikariju (koprivnjaču) i alergije na hranu, i druga atopijska stanja. ;[0055] "Astma" se odnosi na poremećaj respiratornog sisitema koje se karakteriše inflamacijom, sužavanjem vazdušnih puteva i povećanom reaktivnošću vazdušnih puteva na inhalirane agense. Astma je često, iako ne isključivo povezana sa atopijskim ili alergijskim simptomima. ;[0056] Pod "značajnim" se misli na bilo koju detektabilnu promenu koja je statistički značajna u standardnom parametrijskom testu statističke značajnosti kao što je Student-ov T-test, gde je p < 0.05. ;[0057] "Bolest koja ima odhovor na inhibiciju Syk aktivnosti" je bolest kod koje inhibicija Syk kinaze obezbeđuje terapeutsku korist kao što je poboljšanje simptoma, smanjenje napredovanja bolesti, odlaganje početka bolesti, ili inhibicija aberantne aktivnosti određenih ćelijskih tipova (monocita, B-ćelija, i mast ćelija). ;[0058] "Subjekt" se odnosi na životinju, kao što je sisar, koji je bio ili će biti predmet tretmana, opservacije ili eksperimenta. Ovde opisani postupci mogu biti korisni i u humanoj terapiji i za veterinarske primene. U nekim primerima izvođenja, subjekt je sisar; u nekim primerima izvođenja subjekt je čovek; i u nekim primerima izvođenja subjekt je izabran između mačaka i pasa. "Subjekt kome je to potrebno" ili "čovek kome je to potrebno" odnosi se na subjekta, kao što je čovek, koji može imati ili se sumnja da ima bolesti ili stanja koja bi imala korist od određenog tretmana; na primer tretmana sa jedinjenjem Formule I, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili ko-kristalom, kao što je ovde opisano. Ovo uključuje subjekta za koga se može odrediti da je u riziku ili da je podložan takvim bolestima ili stanjima, takvih da bi tretman sprečio razvoj bolesti ili stanja. ;[0059] "Tretman" ili "tretiranje" je pristup za dobijanje korisnih ili željenih rezultata uključujući kliničke rezultate. Korisni ili željeni klinički rezultati mogu uključivati jedan ili više od sledećeg: ;(i) inhibiciju bolesti ili stanja (npr., smanjivanje jednog ili više simptoma koji su rezultati bolesti ili stanja, i/ili smanjivanja stepena bolesti ili stanja); ;;;1 ;(ii) usporavanja ili zaustavljanja razvoja jednog ili više kliničkih simptoma povezanih sa bolešću ili stanjem (npr., stabilizacija bolesti ili stanja, sprečavanje ili odlaganje pogoršanja ili napredovanja bolesti ili stanja, i/ili sprečavanje širenja (npr., metastaza) bolesti ili stanja); i/ili (iii) olakšavanja bolesti, odnosno, izazivanje povlačenja kliničkih simptoma (npr., poboljšanje stanja bolesti, obezbeđivanje delimične ili totalne remisije bolesti ili stanja, pojačanje efekta drugog medikamenta, odlaganje napredovanja bolesti, povećanje kvaliteta života, i/ili produžavanja preživljavanja). ;[0060] "Odlaganje" razvoja bolesti ili stanja označava odlaganje, sprečavanje, usporenje, retardaciju, stabilizaciju, i/ili odlaganje razvoja bolesti ili stanja. Ovo odlaganje može biti različitih vremenskih perioda, u zavisnosti od istorije bolesti ili stanja, i/ili subjekta koji se tretira. Postupak koji "odlaže" razvoj bolesti ili stanja je postupak koji smanjuje verovatnoću razvoja bolesti ili stanja u datom vremenskom periodu i/ili smanjuje stepen bolesti ili stanja u datom vremenskom periodu, kada se poredi sa onim kada nije korišćen postupak. Takva poređenja su tipično zasnovana na kliničkim studijama, kortišćenjem statistički značajnog broja subjekata. Razvoj bolesti ili stanja može se detektovati korišćenjem standardnih postupaka, kao što je rutinski lekarski pregled, mamografija, vizuelizacija, ili biopsija. Razvoj se takođe može odnositi na napredovanje bolesti ili stanja koje inicijalno može biti nedetektabilno i uključuje pojavu, recidiv, i početak. ;[0061] U mnogim slučajevima, jedinjenja prema ovom opisu su sposobna da formiraju kisele i/ili bazne soli usled prisustva amino i/ili karboksil grupa ili njima sličnim grupama. ;[0062] "Farmaceutski prihvatljive soli" uključuju, na primer, soli sa neorganskim kiselinama i soli sa organskom kiselinom. Primeri soli mogu uključivati hidrohlorid, fosfat, difosfat, hidrobromid, sulfat, sulfinat, nitrat, malat, maleat, fumarat, tartarat, sukcinat, citrat, acetat, laktat, metansulfonat (mezilat), benzensulfonat (bezilat), p-toluensulfonat (tozilat), 2-hidroksietilsulfonat, benzoat, salicilat, stearat, i alkanoat (kao što je acetat, HOOC-(CH2)n-COOH gde n je 0-4). Dodatno, ukoliko su ovde opisana jedinjenja dobijena kao kisela adiciona so, slobodna baza može se dobiti bazifikovanjem rastvora kisele soli. Suprotno, ukoliko je proizvod slobodna baza, adiciona so, naročito farmaceutski prihvatljiva adiciona so, može se proizvesti rastvaranjem slobodne baze u pogodnom organskom rastvaraču i tretiranjem rastvora sa kiselinom, u skladu sa konvencionalnim procedurama za pripremanje kiselih adicionih soli iz baznih jedinjenja. Stručnjaci će prepoznati različite sintetičke metodologije koje se mogu koristiti da se pripreme netoksične farmaceutski prihvatljive adicione soli. ;[0063] Jedinjenje Formule I ili jedinjenje Formule II može takođe biti farmaceutski prihvatljiv ko-kristal ili so ko-kristala. "Ko-kristal" ili "so ko-kristala" kao što je ovde korišćena ;;;1 ;označava kristalni materijal sastavljen od dve ili više jedinstvenih čvrstih supstanci na sobnoj temperaturi, od kojih svaka ima jasno prepoznatljive fizičke karakteristike kao što je struktura, tačka topljenja, i toplota topljenja, higroskopnost, rastvorljivost, i stabilnost. Kokristal ili so ko-kristala može se proizvesti prema per se poznatom postupku ko-kristalizacije. Termini ko-kristal (ili koristal) ili so ko-kristala takođe se odnose na multikomponentni sistem u kome postoji domaćin za API (aktivni farmaceutski sastojak) molekul ili molekule, kao što je jedinjenje Formule I, i gostujući (ili ko-formerski) molekul ili molekuli. U naročitim primerima izvođenja pomenuti farmaceutski prihvatljivi ko-kristal jedinjenja Formule I ili jedinjenja Formule II sa ko-formernim molekulom je kristalni oblik izabran od ko-kristala malonske kiseline, ko-kristala sukcinske kiseline, kokristala dekanske kiseline, ko-kristala salicilne kiseline, ko-kristala vanilinske kiseline, ko-kristala maltola, ili ko-kristal glikolne kiseline. Ko-kristali mogu imati poboljšane osobine u poređenju sa roditeljskim oblikom (tj., slobodnim molekulom, cviterjonom, itd.) ili soli roditeljskog jedinjenja. Poboljšane osobine mogu uključivati povećanu rastvorljivost, povećano rastvaranje, povećanu biodostupnost, povećani odgovor na dozu, smanjenu higroskopnost, kristalni oblik normalno amorfnog jedinjenja, kristalnog oblika jedinjenja od kojeg je teško napraviti ili nemoguće napraviti so, smanjenu raznovrsnost oblika, poželjniju morfologiju, i slično. ;[0064] Termin "kristalni oblik" i srodni termini ovde se odnose na različite kristalne modifikacije date supstance, uključujući, ali se ne ograničavajući na, polimorfe, solvate, hidrate, ko-kristale, i druge molekulske komplekse, kao i na soli, solvate soli, hidrate soli, druge molekulske komplekse soli, i njihove polimorfe. Kristalni oblici supstance mogu se dobiti brojnim postupcima, kao što je poznato u tehnici. Takvi postupci uključuju, ali nisu ograničeni na, rekristalizaciju topljenjem, hlađenje otopljenog, rekristalizacija rastvaračem, rekristalizacija u zatvorenim prostorima kao što je, npr., u nanoporama ili kapilarama, rekristalizacija na površinama ili templejtovima, kao što je, npr., na polimerima, rekristalizacija u prisustvu aditiva, kao što je, npr., ko-kristal molekula suprotnog naelektrisanja, desolvatacija, dehidratacija, rapidna evaporacija, rapidno hlađenje, sporo hlađenje, difuzija pare, sublimacija, mlevenje i mlevenje ukapavanjem rastvarača. ;[0065] Kao što je ovde korišćeno, "farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" je farmaceutski prihvatljivi vehikulum koji uključuje, bez ograničenja, bilo koji i sve nosače, rastvarače, disperzione medijume, obloge, antibakterijska i antifungalna sredstva, sredstva koja odlažu izotoničnost i apsorpciju i slično. Korišćenje takvih medijuma i sredstava za farmaceutski aktivne supstance dobro je poznato u tehnici. Osim ukoliko bilo koji konvencionalni medijum nije kompatibilan sa aktivnim sastojkom, predviđena je njegova upotreba u terapeutskim kompozicijama. U kompozicije se takođe mogu inkorporisati dodatni aktivni sastojci. ;;;1 ;[0066] Termin "nosač" odnosi se na ekscipijent ili vehikulum koji uključuje bez ograničenja razblaživače, sredstva za raspadanje, inhibitore taloženja, surfaktante, klizajuća sredstva, vezujuća sredstva, lubrikante i slično, sa kojima je jedinjenje primenjeno. Nosači su generalno opisani ovde i takođe u "Remington’s Pharmaceutical Sciences" od E.W. Martin. Primeri nosača uključuju, ali nisu ograničeni na, aluminijum monostearat, aluminijum stearat, karboksimetilcelulozu, karboksimetilcelulozu natrijum, krospovidon, gliceril izostearat, gliceril monostearat, hidroksietil celulozu, hidroksimetil celulozu, hidroksioktakozanil hidroksistearat, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metilcelulozu, laktozu, laktoza monohidrat, magnezijum stearat, manitol, mikrokristalnu celulozu, poloksamer 124, poloksamer 181, poloksamer 182, poloksamer 188, poloksamer 237, poloksamer 407, povidon, silicijum dioksid, koloidni silicijum dioksid, silikon, silikonski adheziv 4102, i silikonsku emulziju. Treba shvatiti, međutim, da nosači izabrani za farmaceutske kompozicije, i količine takvih nosača u kompoziciji, mogu varirati u zavisnosti od postupka formulacije (npr., formulacije suvom granulacijom, formulaciju disperzijom čvrste supstance). ;[0067] Termin "razblaživač" genralno se odnosi na supstancu koja je korišćena da se razblaži jedinjenje od interesa pre dopremanja. Razblaživači mogu takođe služiti za stabilizaciju jedinjenja. Primeri razblaživača mogu uključivati skrob, saharide, disaharide, saharozu, laktozu, polisaharide, celulozu, celulozne etre, hidroksipropil celulozu, šećerne alkohole, ksilitol, sorbitol, maltitol, mikrokristalnu celulozu, kalcijum ili natrijum karbonat, laktoza monohidrat, dikalcijum fosfat, celulozu, kompresibilne šećere, dvobazni kalcijum fosfat dehidrat, manitol, i trobazni kalcijum fosfat. ;[0068] Termin "sredstvo za raspadanje" generalno se odnosi na supstancu koja, po dodavanju u čvrst preparat, olakšava lomljenje ili raspadanje nakon primene i omogućava oslobađanje aktivnog sastojka koliko je moguće efikasno da bi se omogućilo njegovo rapidno rastvaranje. Primeri sredstava za raspadanje mogu uključivati kukuruzni skrob, natrijum skrob glikolat, kroskarmeloza natrijum, krospovidon, mikrokristalnu celulozu, modifikovani kukuruzni skrob, natrijum karboksimetil skrob, povidon, preželatinizirani skrob, i alginsku kiselinu. ;[0069] Termin "inhibitori taloženja" generalno se odnosi na supstancu koja sprečava ili inhibira taloženje aktivnog sredstva iz superzasićenog rastvora. Jedan primer inhibitora precipitacije uključuje hidroksipropilmetilcelulozu (HPMC). ;[0070] Termin "surfaktanti" generalno se odnosi na supstancu koja snižava površinsku tenziju između tečnosti i čvrste supstance što može poboljšati vlaženje aktivnog sredstva ili poboljšati rastvorljivost aktivnog sredstva. Primeri surfaktanata uključuju poloksamer i natrijumlauril sulfat. ;;;1 ;[0071] Termin "klizajuće sredstvo" generalno se odnosi na supstance korišćene u formulacijama tablete i kapsule da bi se poboljšale osobine protoka tokom komprimovanja tablete i da bi se proizveo anti-aglomerirajući efekat. Primeri klizajućih sredstava uključuju koloidni silicijum dioksid, talk, pirogeni silicijum dioksid, skrob, derivate skroba, i bentonit. ;[0072] Termin "sredstvo za vezivanje" generalno se odnosi na bilo koji farmaceutski prihvatljiv film koji se može koristiti da se međusobno vežu aktivne i inertne komponente nosača da bi se održali kohezioni i odvojeni delovi. Primeri vezujućih sredstava mogu uključivati hidroksipropilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, povidon, kopovidon, i etil celulozu. ;[0073] Termin "lubrikant" generalno se odnosi na supstancu koja je dodata mešavini praška da bi se sprečilo da se masa u prašku lepi za opremu tokom procesa tabletiranja ili inkapsuliranja. Lubrikant može pomoći izbacivanju tablete iz boja, i može poboljšati protok praška. Primeri lubrikanata mogu uključivati magnezijum stearat, stearinsku kiselinu, silicijum dioksid, masti, kalcijum stearat, polietilen glikol, natrijum stearil fumarat, ili talk; i sredstava za povećavanje rastvorljivosti kao što su masne kiseline uključujući laurinsku kiselinu, oleinsku kiselinu, i C8/C10masnu kiselinu. ;;Jedinjenja ;;[0074] Jedinjenja su obezbeđena ovde i na drugim mestima ovde, kao što je u Rezimeu i u Primerima. ;[0075] Ovde obezbeđena jedinjenja su imenovana korišćenjem ChemBioDraw Ultra 12.0, i stručnjak shvata da struktura jedinjenja može biti imenovana ili identifikovana korišćenjem drugih uobičajeno prepoznatih nomenklaturnih sistema i simbola uključujući CAS i IUPAC. ;[0076] U nekim primerima izvođenja jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili ko-kristala, R<2>je H. U nekim primerima izvođenja jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili ko-kristala, R<2>je 2-hidroksietoksil. ;[0077] U nekim primerima izvođenja jedinjenje Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili ko-kristala, R<3>je H. U nekim primerima izvođenja jedinjenje Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili ko-kristala, R<3>je metil. ;[0078] U nekim primerima izvođenja jedinjenje Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili ko-kristala, R<4>je H ili metil. U nekim primerima izvođenja jedinjenje Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili ko-kristala, R<4>je H. U nekim primerima izvođenja jedinjenje Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala, R<4>je metil. ;;;2 ;[0079] U nekim primerima izvođenja jedinjenje Formule I, ili njegove farmaceutski ;prihvatljive soli, R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od ; ;; [0080] U nekim primerima izvođenja, R<1>je ;; ;; U nekim primerima izvođenja, R<1>je ;; ;; U nekim primerima izvođenja, R<1>je ; ;;; U nekim primerima izvođenja, R<1>je ;;; ;;; [0081] Zasebni primeri izvođenja ovde, gde svaki obezbeđuje jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili ko-kristal, u kojem R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od ;;; ;; Uključuju primere izvođenja A-1 do A-27 gde R<2>, R<3>, i R<4>su kao što je definisano u Tabeli A za svaki od 5 primera izvođenja. ;;Tabela A ;; ; ;;; 2 ; ;;; 2 ;; 2 ;;; [0082] Zasebni primeri izvođenja ovde, gde svaki obezbeđuje jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili ko-kristal, u kojem R<1>je ;;; ;; uključuju primere izvođenja B-1 do B-27 gde R<2>, R<3>, i R<4>su kao što je definisano u Tabeli B za svaki od primera izvođenja. ;;Tabela B ;;; ;;;; 2 ; ;;; 2 ;;; 2 ; ;;; 1 ;;; [0083] Zasebni primeri izvođenja ovde, gde svaki obezbeđuje jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili ko-kristal, u kojem R<1>je ;;; ;; uključuju primere izvođenja C-1 do C-27 gde R<2>, R<3>, i R<4>su kao što je definisano u Tabeli C za svaki od primera izvođenja. ;;Tabela C ;;; ;;;; 2 ; ; ;;; 4 ; ; ;;; [0084] Zasebni primeri izvođenja ovde, gde svaki obezbeđuje jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili ko-kristal, u kojem R<1>je ;;; ;; uključuju primere izvođenja D-1 do D-27 gde R<2>, R<3>, i R<4>su kao što je definisano u Tabeli D za svaki od primera izvođenja. ;;Tabela D ;;; ; ; ; ;;; [0085] Primeri izvođenja ovde koji se odnose na jedinjenje Formule I ili Formule II u jednom aspektu se takođe odnose na farmaceutski prihvatljivu so ili ko-kristal jedinjenja Formule I ili Formule II, čak iako nije tako eksplicitno navedeno. ;[0086] Ovde je takođe obezbeđeno jedinjenje Formule II: ;;;4 ; ;; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv ko-kristal, farmaceutski prihvatljiv estar, stereoizomer, smeša stereoizomera ili tautomer, gde: ;;R<10>je izabran iz grupe koja se sastoji od ;;; ;; gde * označava ugljenikov atom označenog fenil prstena Formule II za koji je R<1>vezan;
R<20>je H ili 2-hidroksietoksil;
R<30>je H ili metil; i
R<40>je H, halogen (tj. F, Cl, Br, ili I), metil, ili halo supstituisani metil (tj. metil gde 1 do 3 vodonikovih atoma je supstituisano sa 1 do 3 halogena atoma, koji mogu biti isti ili različiti, npr. fluorometil, hlorometil, difluorometil, dihlorometil, hlorofluorometil, trifluorometil, i slično).
[0087] U nekim primerima izvođenja jedinjenje Formule II, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, R<10>je izabran iz grupe koja se sastoji od
I
U nekim primerima izvođenja, R<10>je
U nekim primerima izvođenja, R<10>je
U nekim primerima izvođenja, R<10>je
Unutar svakog od primera izvođenja opisanih ovde koji sadrže jedinjenje Formule II, postoji dodatni primer izvođenja gde svaki od R<20>, R<30>, i R<40>je H. Unutar svakog od primera izvođenja opisanih ovde koji sadrže jedinjenje Formule II, postoji drugi primer izvođenja gde svaki od R<20>je H, R<30>je metil, i R<40>je H. Unutar svakog od primera izvođenja opisanih ovde koji sadrže jedinjenje Formule II, postoji takođe drugi primer izvođenja gde svaki od R<20>je H, R<30>je H, i R<40>je metil. Unutar svakog od primera izvođenja opisanih ovde koji sadrže jedinjenje Formule II, postoji takođe drugi primer izvođenja gde svaki od R<20>je 2-hidroksietoksil, R<30>je metil, i R<40>je H. Unutar svakog od primera izvođenja opisanih ovde koji sadrže jedinjenje Formule II, postoji takođe drugi primer izvođenja gde svaki od R<20>je 2-hidroksietoksil, R<30>je H, i R<40>je metil.
[0088] Reprezentativna jedinjenja prema pronalasku navedena su u Tabeli E u nastavku. Jedinjenja u Tabeli E su imenovana korišćenjem ChemBioDraw Ultra 12.0 i treba shvatiti da se druga imena mogu koristiti da identifikuju jedinjenja iste strukture. Druga jedinjenja ili radikali mogu biti imenovani sa uobičajenim imenima, ili sistematičkim ili ne-sistematičkim imenima. Jedinjenja se takođe mogu imenovati korišćenjem drugih nomenklaturnih sistema i simbola koji su uobičajeno prepoznati u hemijskoj tehnici uključujući, na primer, Chemical Abstract Service (CAS) i International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC). Bilo kakva dvosmislenost u imenovanju jedinjenja može se razrešiti na osnovu strukture, gde je obezbeđeno.
Tabela E. Reprezentativna jedinjenja
4
[0089] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin, njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljive ko-kristale, farmaceutski prihvatljive estre, farmaceutski prihvatljive solvate, hidrate, enantiomere, smeša enantiomera, tautomere, polimorfe, i farmaceutski prihvatljive prolekove. Primer izvođenja pronalaska obezbeđuje 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili ko-kristal. Primer izvođenja pronalaska obezbeđuje 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0090] Pronalazak obezbeđuje 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a] pirazin-8-amin mezilat, na primer 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin monomezilat. Na primer, pronalazak obezbeđuje 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin monomezilat Oblik I, koji se može karkaterizovati XRPD pikovima na oko 19.7, oko 17.3, oko 17.9, oko 21.6, i oko 25.8 (2 teta stepeni). Takođe je obezbeđen 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin monomezilat Oblik II, koji se može karakterizovati XRPD pikovima na oko 17.3, oko 25.1, oko 20.4, oko 19.6 i oko 18.5 (2 teta stepeni).
[0091] Primer izvođenja prema predmetnom pronalasku obezbeđuje 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin sukcinat. Na primer pronalazak obezbeđuje 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin sukcinat Oblik I, koji se može karakterizovati XRPD pikovima na oko 16.5, oko 24.5, oko 17.7, oko 28.4 i oko 21.8 (2 teta stepeni). Pronalazak takođe obezbeđuje 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin sukcinat Oblik II, koji se može karakterizovati XRPD pikovima na oko 25.0, oko 16.3, oko 22.0, oko 7.9, i oko 7.6 (2teta stepeni).
[0092] Termin "oko" kao što je korišćen u odnosu na XRPD pikove označava, na primer, ± 0.2, ± 0.1, ± 0.05 (2teta stepeni) itd.
[0093] Ovde opisana jedinjenja, npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, ili jedinjenje Formule II, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal, obezbeđuju jasno uočljive prednosti kao Syk inhibitori. Ovde opisana jedinjenja su inhibitori aktivnosti Syk kinaze, što je mereno, na primer, kao inhibicija aktivnosti Syk kinaze u biohemijskoj analizi ili kao smanjenje aktivacije bazofila kao što je mereno CD63 ekspresijom, kao što je opisano u Primerima. Ovde opisana jedinjenja takođe imaju poželjne osobine za korišćenje kao farmaceutik, uključujući kinetičku rastvorljivost na 37 °C u fosfatnom puferu na pH 7.4 i niske nivoe klirensa hepatocita. Ove osobine rezultuju u Syk inhibitorima za tretman bolesti sa farmakokinetičkim karakteristikama koje obezbeđuju terapeutski okvir tako da jedinjenja mogu biti efikasna u manjim dozama od trenutno poznatih jedinjenja. Kao takva, jedinjenja obezbeđuju efikasne doze sa minimalnom aktivnošću van ciljnog mesta, što može smanjiti neželjene sporedne efekte, smanjiti verovatnoću lek-lek interakcija, i povećati komplijansu subjekta sa datim terapeutskim režimom.
4
[0094] U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja, npr. jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal, ili jedinjenje Formule II, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal, je efikasno u inhibiciji jedne ili više aktivnosti Syk kinaze ili smanjenju aktivacije bazofila kao što je mereno sa CD63 ekspresijom, na primer, jedinjenje inhibira aktivnost Syk kinaze sa IC50vrednošću manjom od ili jednakom 1 mikromol, manjom od ili jednakom 500 nanomola, manjom od ili jednakom 200 nanomola, manjom od ili jednakom 100 nanomola, manjom od ili jednakom 50 nanomola, manjom od ili jednakom 20 nanomola, ili manjom od ili jednakom 10 nanomola, kao što je pokazano sa pogodnom analizom za aktivnost Syk kinaze, kao što je analiza kao što je opisana u Primeru 12; i/ili smanjuje aktivnost CD63 ekspresije sa EC50vrednosšću manjom od ili jednakom 1 mikromola, manjom od ili jednakom 500 nanomola, manjom od ili jednakom 200 nanomola, manjom od ili jednakom 150 nanomola, manjom od ili jednakom 100 nanomola, ili manjom od ili jednakom 75 nanomola, kao što je pokazano pogodnom analizom za merenje CD63 ekspresije u bazofilima, kao što je analiza kao što je opisana u Primeru 13.
[0095] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje Formule I, ili ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal, efikasno je i u inhibiciji Syk kinaze i smanjenju CD63 ekspresije, na primer, jedinjenje ima aktivnost Syk kinaze sa IC50vrednošću manjom od ili jednakom 1 mikromola, manjom od ili jednakom 500 nanomola, manjom od ili jednakom 200 nanomola, manjom od ili jednakom 100 nanomola, manjom od ili jednakom 50 nanomola, manjom od ili jednakom 20 nanomola, ili manjom od ili jednakom 10 nanomola, kao što je pokazano pogodnom analizom za aktivnost Syk kinaze, kao što je analiza kao što je opisana u Primeru 12; i ima smanjenje CD63 ekspresije sa EC50vrednošću manjom od ili jednakom 1 mikromola, manjom od ili jednakom 500 nanomola, manjom od ili jednakom 200 nanomola, manjom od ili jednakom 150 nanomola, manjom od ili jednakom 100 nanomola, ili manjom od ili jednakom 75 nanomola, kao što je pokazano pogodnom analizom za merenje CD63 ekspresije u bazofilima, kao što je analiza kao što je opisana u Primeru 13.
[0096] U nekim primerima izvođenja, dodatno osobinama jedne ili više inhibicije Syk kinaze ili smanjenja aktivacije bazofila kao što je mereno CD63 ekspresijom, uključujući da imaju obe osobine inhibicije Syk kinaze i smanjenja aktivacije bazofila kao što je mereno CD63 ekspresijom, jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal, ima poželjne osobine za upotrebu kao farmaceutik, uključujući jedno ili više od kinetičke rastvorljivosti i niskog nivoa klirensa hepatocita. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal, ima poželjne osobine za upotrebu kao farmaceutik, uključujući jedno li više od kinetičke rastvorljivosti i niskog nivoa klirensa hepatocita, uključujući kinetičku rastvorljivost na 37 °C u fosfatnom puferu na pH
4
7.4 od više ili jednako 10 µM, više ili jednako 20 µM, od više ili jednako 30 µM, od više ili jednako 40 µM, od više ili jednako 50 µM, od više ili jednako 60 mM, od više ili jednako 70 µM, od više ili jednako 80 µM, ili od više ili jednako 90 µM, kao što je pokazano pogodnom merom kinetičke rastvorljivosti, kao što je analiza kao što je opisana u Primeru 14; i/ili predviđeni klirens hepatocita manji ili jednak 0.50 L/č/kg, manji ili jednak 0.40 L/č/kg, manji ili jednak 0.30 L/č/kg, manji ili jednak 0.20 L/č/kg, manji ili jednak 0.10 L/č/kg, manji ili jednak 0.09 L/č/kg, manji ili jednak 0.08 L/č/kg, manji ili jednak 0.07 L/č/kg, ili manji ili jednak 0.06 L/č/kg, kao što je pokazano pogodnom merom predviđenog klirensa hepatocita, kao što je analiza kao što je opisana u Primeru 15.
[0097] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal, ima poželjnu osobinu kinetičke rastvorljivosti, i niskog nivoa klirensa hepatocita, uključujući kinetičku rastvorljivost na 37 °C u fosfatnom puferu na pH 7.4 od više ili jednako 10 µM, više ili jednako 20 µM, od više ili jednako 30 µM, od više ili jednako 40 µM, od više ili jednako 50 µM, od više ili jednako 60 µM, od više ili jednako 70 µM, od više ili jednako 80 µM, ili od više ili jednako 90 µM, kao što je pokazano pogodnom merom kinetičke rastvorljivosti, kao što je analiza kao što je opisana u Primeru 14; i predviđeni klirens hepatocita predviđeni klirens hepatocita manji ili jednak 0.50 L/č/kg, manji ili jednak 0.40 L/č/kg, manji ili jednak 0.30 L/č/kg, manji ili jednak 0.20 L/č/kg, manji ili jednak 0.10 L/č/kg, manji ili jednak 0.09 L/č/kg, manji ili jednak 0.08 L/č/kg, manji ili jednak 0.07 L/č/kg, ili manji ili jednak 0.06 L/č/kg, kao što je pokazano pogodnom merom predviđenog klirensa hepatocita, kao što je analiza kao što je opisana u Primeru 15.
[0098] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje Formule I, ili ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal, je efikasna i u inhibiciji Syk kinaze i smanjenju CD63 ekspresije, i ima poželjnu osobinu kinetičke rastvorljivosti, i niske nivoe klirensa hepatocita, na primer, jedinjenje ima aktivnost Syk kinaze sa IC50vrednošću manjom od ili jednakom 1 mikromola, manjom od ili jednakom 500 nanomola, manjom od ili jednakom 200 nanomola, manjom od ili jednakom 100 nanomola, manjom od ili jednakom 50 nanomola, manjom od ili jednakom 20 nanomola, ili manjom od ili jednakom 10 nanomola, kao što je pokazano pogodnom analizom za aktivnost Syk kinaze, kao što je analiza kao što je opisana u Primeru 12; i ima smanjenu CD63 ekspresiju sa EC50vrednošću manjom od ili jednakom 1 mikromola, manjom od ili jednakom 500 nanomola, manjom od ili jednakom 200 nanomola, manjom od ili jednakom 150 nanomola, manjom od ili jednakom 100 nanomola, ili manjom od ili jednakom 75 nanomola, kao što je pokazano pogodnom analizom za merenje CD63 ekspresije u bazofilima, kao što je analiza kao što je opisana u Primeru 13; i kinetička rastvorljivost na 37 °C u fosfatnom puferu na pH 7.4 od više ili jednako 10 µM, više ili jednako 20 µM, od više ili
4
jednako 30 µM, od više ili jednako 40 µM, od više ili jednako 50 µM, od više ili jednako 60 µM, od više ili jednako 70 µM, od više ili jednako 80 µM, ili od više ili jednako 90 µM, kao što je pokazano pogodnom merom kinetičke rastvorljivosti, kao što je analiza kao što je opisana u Primeru 14; i predviđeni klirens hepatocita predviđeni klirens hepatocita manji ili jednak 0.50 L/č/kg, manji ili jednak 0.40 L/č/kg, manji ili jednak 0.30 L/č/kg, manji ili jednak 0.20 L/č/kg, manji ili jednak 0.10 L/č/kg, manji ili jednak 0.09 L/č/kg, manji ili jednak 0.08 L/č/kg, manji ili jednak 0.07 L/č/kg, ili manji ili jednak 0.06 L/č/kg, kao što je pokazano pogodnom merom predviđenog klirensa hepatocita, kao što je analiza kao što je opisana u Primeru 15.
Postupci za upotrebu
[0099] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili ko-kristal, za upotrebu u terapiji. Obezbeđen je postupak za tretiranje subjekta, na primer, sisara, kao što je čovek, koji ima bolest koja daje odgovor na inhibiciju Syk aktivnost, koji sadrži primenu na subjekta koji ima, ili se sumnja da ima, takvu bolest, efikasne količine jedinjenje Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili ko-kristala. U jednom aspektu, na subjekta, kao što je čovek, primenjena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili ko-kristal, i farmaceutski prihvatljiv vehikulum. Pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili ko-kristal za upotrebu u takvim postupcima.
[0100] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal, mogu se primeniti na subjekta (npr., čovek) koji je u riziku ili ima porodičnu istoriju bolesti ili stanja.
[0101] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ko-kristal, mogu takođe inhibirati druge kinaze, tako da su bolesti, simptomi bolesti, i stanja povezana sa ovim kinazama takođe tretirana.
[0102] Postupci tretmana takođe uključuju inhibiciju Syk aktivnosti i/ili inhibiciju B-ćelijske aktivnosti, preko inhibicije vezivanja ili hidrolize ATP sa Syk ili preko nekog drugog mehanizma, in vivo, kod subjekta koji pati od bolesti koja daje odgovor na inhibiciju Syk aktivnosti, primenom efikasne koncentracije jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive so ili ko-kristala. Primer efikasne koncentracije bi bila ona koncentracija dovoljna da inhibira Syk aktivnost in vitro. Efikasna koncentracija se može proceniti eksperimentalno, na primer analizom koncentracije jedinjenja u krvi nakon primene na čoveka, ili teoretski, izračunavanjem biodostupnosti.
4
[0103] U nekim primerima izvođenja, stanje koje daje odgovor na inhibiciju Syk aktivnosti i/ili B-ćelijsku aktivnost je kancer, alergijski poremećaj i/ili autoimuna i/ili inflamatorna bolest, i/ili akutna inflamatorna reakcija.
[0104] Takođe je obezbeđen postupak za inhibiciju B-ćelijske aktivnosti kod subjekta kome je to potrebno koji sadrži primenu efikasne količine jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili ko-kristala.
[0105] Takođe je obezbeđen postupak inhibicije proliferacije B-ćelija kod subjekta kome je to potrebno koji sadrži primenu efikasne količine jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili ko-kristala.
[0106] Takođe je obezbeđen postupak za tretiranje subjekta koji ima kancer, alergijski poremećaj i/ili autoimunu i/ili inflamatornu bolest, i/ili akutnu inflamatornu reakciju, primenom efikasne količine jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili ko-kristala.
[0107] U nekim primerima izvođenja, stanja i bolesti koji se mogu tretirati upotrebom jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili ko-kristala, uključuju, ali nisu ograničeni na limfom (npr. mali limfocitni limfom (SLL), ne-Hodgkin-ov limfom (NHL), indolentni ne-Hodgkin-ov limfom (iNHL), refraktorni iNHL, limfom mantle ćelija (MCL), folikularni limfom (FL), limfoplazmacitni limfom (LPL), limfom marginalne zone (MZL), imunoblastni krupnoćelijski limfom, limfoblastni limfom, B-ćelijski limfom marginalne zone slezine (+/- vilozni limfociti), nodalni limfom marginalne zone (+/-monocitoidni B-ćelijski), ekstranodalni B-ćelijski limfom marginalne zone sa mukozom povezanog limfoidnog tkiva (MALT) tipa, T-ćelijski limfom (npr. kožni T-ćelijski limfom, ekstranodalni T-ćelijski limfom, anaplastični krupnoćelijski limfom, angioimunoblastni T-ćelijski limfom, mycosis fungoides), B-ćelijski limfom, difuzni limfom krupnih B-ćelija (DLBCL), mediastinalni limfom krupnih B-ćelija, intravaskularni limfom krupnih B-ćelija, primarni efuzioni limfom, limfom sitnih nepodeljenih ćelija, ili Burkitt-ov limfom), multipni mijelom, plazmacitom, i leukemija (npr. akutna limfocitna leukemija (ALL), T-ćelijska akutna limfoblastna leukemija (T-ALL), B-ćelijska akutna limfoblastna leukemija (B-ALL), B-ćelijska prolimfocitna leukemija, akutna mijeloidna leukemija (AML), hronična limfocitna leukemija (CLL), juvenilna mijelomonocitna leukemija (JMML), minimalna rezidualna bolest (MRD), triholeukemija, mijelofibroza (npr. primarna ili sekundarna mijelofibroza), ili hronična mijeloidna leukemija (CML)), mijelodisplastični sindrom (MDS), mijeloproliferativna bolest (MPD), Waldenström-ova makroglobulinemija (WM), policitemija vera, esencijalna trombocitemija, kancer pankreasa, urološki kancer, kancer mokraćne bešike, kolorektalni kancer, kancer debelog creva, kancer dojke, kancer prostate, kancer bubrega,
4
hepatocelularni kancer, tiroidni kancer, kancer žučne kese, kancer pluća (npr. nesitnoćelijski kancer pluća, sitnoćelijski kancer pluća), kancer jajnika, kancer grlića materice, kancer želudca, kancer endometrijuma, kancer jednjaka, kancer glave i vrata, melanom, neuroendokrini kancer, CNS kancer, tumori mozga (npr., gliom, anaplastični oligodendrogliom, adultni glioblastom multiforme, i adultni anaplastični astrocitom), kancer kosti, sarkom mekog tkiva, retinoblastomi, neuroblastomi, peritonealne efuzije, maligne pleuralne efuzije, mezoteliomi, Wilm-ovi tumori, trofoblastne neoplazme, hemangiopericitomi, Kaposi-jevi sarkomi, miksoidni karcinom, karcinom okruglih ćelija, karcinomi skvamoznih ćelija, karcinomi skvamoznih ćelija jednjaka, oralni karcinomi, kanceri kore nadbubrežne žlezde, tumori koji proizvode ACTH, sistemski eritemski lupus (SLE), miastenija gravis, Goodpasture-ov sindrom, glomerulonefritis, hemoragija, plućna hemoragija, ateroskleroza, reumatoidni artritis (RA), psorijatični artritis, monoartikularni artritis, osteoartritis, artritis kod gihta, spondilitis, Behçet-ova bolest, autoimuni tiroiditis, Reynaud-ov sindrom, akutni diseminirani encefalomijelitis, hronična idiopatska trombocitopenijska purpura, multipla skleroza (MS), Sjögren-ov sindrom, autoimuna hemolitička anemija, odbacivanje tkivnog grafta, hiperakutno odbacivanje transplantiranih organa, odbacivanje alografta, bolest graft-vs.-domaćin, bolesti koje uključuju dijapedezu leukocita, bolesna stanja usled diskrazije i metastaze leukocita, sindromi povezani sa transfuzijom granulocita, citokin-indukovana toksičnost, skleroderma, vaskulitis, astma, psorijaza, inflamatorna bolest creva (npr. hronična inflamatorna bolest creva, ulcerativni kolitis, Crohn-ova bolest, nekrotizirajući enterokolitis), sindrom iritabilnog creva, dermatomiozitis, Addison-ova bolest, Parkinson-ova bolest, Alzheimer-ova bolest, dijabetes, dijabetes melitus tipa I, sepsa, septički šok, endotoksični šok, gram negativna sepsa, gram pozitivna sepsa, i sindrom toksičnog šoka, sindrom povrede više organa kao posledica septikemije, trauma, hipovolemijski šok, alergijski konjuktivitis, vernalni konjuktivitis, i oftalmopatija povezana sa tiroideom, eozinofilni granulom, ekcem, hronični bronhitis, akutni respiratorni distres sindrom, alergijski rinitis, koriza, alergija na polen, bronhijalna astma, silikoza, plućna sarkoidoza, pleurit, alveolitis, emfizem, pneumonija, bekterijska pneumonija, brohiektaza, i plućna toksičnost kiseonika, reperfuziona povreda miokardijuma, mozga, ili ekstremiteta, termalna povreda, cistična fibroza, formiranje keloida ili formiranje ožiljačnog tkiva, groznica i mijalgije usled infekcije, i povreda mozga ili kičmene moždine usled manje traume, bolesti koji uključuju dijapedezu leukocita, akutnu hipersenzitivnost, odloženu hipersenzitivnost, urtikariju, alergije na hranu, opekotine od sunca na koži, inflamatorna bolest pelvisa, uretritis, uveitis, sinuzitis, pneumonitis, encefalitis, meningitis, miokarditis, nefritis, osteomijelitis, miozitis, hepatitis, alkoholni hepatitis, gastritis, enteritis, kontaktni dermatitis, atopijski dermatitis, gingivitis, apendicitis, pankreatitis, holecistitis, i bolest policističnih burega.
[0108] Obezbeđen je postupak za tretiranje subjekta koji ima alergijski poremećaj i/ili autoimunu i/ili inflamatornu bolest, i/ili akutnu inflamatornu reakciju primenom efikasne količine jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili ko-kristala. U nekim primerima izvođenja, bolest je izabrana iz grupe koju čine sistemski eritemski lupus, miastenija gravis, Goodpasture-ov sindrom, glomerulonefritis, hemoragija, plućna hemoragija, ateroskleroza, reumatpidni artritis, psorijatični artritis, monoartikularni artritis, osteoartritis, artritis kod gihta, spondilitis, Behçet-ova bolest, autoimuni tiroiditis, Reynaud-ov sindrom, akutni diseminirani encefalomijelitis, hronična idiopatska trombocitopenijska purpura, multipla skleroza, Sjögren-ov sindrom, autoimuna hemolitička anemija, odbacivanje tkivnog grafta, hiperakutno odbacivanje transplantiranih organa, odbacivanje alografta, bolest graft-vs. domaćin, bolesti koje uključuju dijapedezu leukocita, bolesna stanja usled diskrazije i metastaze leukocita, sindromi povezani sa transfuzijom granulocita, citokin-indukovan toksičnost, skleroderma, vaskulitis, astma, psorijaza, inflamatorna bolest creva, ulcerativni kolitis, Crohn-ova bolest, nekrotizirajući enterokolitis, sindrom iritabilnog creva, dermatomiozitis, Addison-ova bolest, Parkinson-ova bolest, Alzheimer-ova bolest, dijabetes, dijabetes melitus tipa I, sepsa, septički šok, endotoksični šok, gram negativna sepsa, gram pozitivna sepsa, i sindrom toksičnog šoka, sindrom povrede višeorgana kao posledica septikemije, trauma, hipovolemijski šok, alergijski konjuktivitis, vernalni konjuktivitis, i oftalmopatija povezana sa tiroideom, eozinofilni granulom, ekcem, hronični bronhitis, akutni respiratorni distres sindrom, alergijski rinitis, koriza, alergija na polen, bronhijalna astma, silikoza, plućna sarkoidoza, pleurit, alveolitis, emfizem, pneumonija, bekterijska pneumonija, brohiektaza, i plućna toksičnost kiseonika, reperfuziona povreda miokardijuma, mozga, ili ekstremiteta, termalna povreda, cistična fibroza, formiranje keloida ili formiranje ožiljačnog tkiva, groznica i mijalgije usled infekcije, i povreda mozga ili kičmene moždine usled manje traume, bolesti koji uključuju dijapedezu leukocita, akutnu hipersenzitivnost, odloženu hipersenzitivnost, urtikariju, alergije na hranu, opekotine od sunca na koži, inflamatorna bolest pelvisa, uretritis, uveitis, sinuzitis, pneumonitis, encefalitis, meningitis, miokarditis, nefritis, osteomijelitis, miozitis, hepatitis, alkoholni hepatitis, gastritis, enteritis, kontaktni dermatitis, atopijski dermatitis, gingivitis, apendicitis, pankreatitis, holecistitis, i bolest policističnih burega.
[0109] Ovde je dat postupak za lečenje subjekta koji ima autoimunu bolest izabranu iz grupe koja se sastoji od sistemskog eritemskog lupusa, miastenije gravis, reumatoidnog artritisa, akutnog diseminovanog encefalomijelitisa, idiopatske trombocitopenijske purpure, multiple
1
skleroze, Sjögren-ovog sindroma, psorijaze, autoimune hemolitičke anemije, astme, ulceroznog kolitisa, Crohn-ove bolesti, iritabilne bolesti creva i hronične opstruktivne bolesti pluća primenom efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala. U nekim primerima izvođenja, autoimuna bolest ima prekomerne ili destruktivne imune reakcije, kao što su astma, reumatoidni artritis, multipla skleroza, hronična opstruktivna bolest pluća ili sistemski lupus eritematozis.
[0110] Ovde je dat postupak za lečenje subjekta koji ima reumatoidni artritis, primenom efikasne količine jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala.
[0111] Syk je pozanti inhibitor apoptoze u B ćelijama limfoma. Defektna apoptoza dosprinosi patogenezi i rezistenciji humanih leukemija i limfoma na lekove. Na taj način, dalje je dat postupak za stimulaciju ili indukciju apoptoze u ćelijama koje eksprimiraju Syk koji sadrži dovođenje u kontakt ćelije sa jedinjenjem formule I, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili kokristalom.
[0112] Ovde je dat postupak za lečenje subjekta koji ima kancer izabran iz grupe koja se sastoji od karcinoma, sarkoma, melanoma, limfoma i leukemije. U nekim primerima izvođenja kancer je solidni tumor ili hematološki malignitet.
[0113] Ovde je dat postupak za lečenje subjekta koji ima hematološki malignitet izabran iz grupe koja se sastoji od malog limfocitnog limfoma, ne-Hodgkin-ovog limfoma, indolentnog ne-Hodgkin-ovog limfoma, refraktornog iNHL, limfoma mantle ćelija, folikularnog limfoma, limfoplazmacitnog limfoma, limfoma marginale zone, imunoblastnog krupnoćelijskog limfoma, limfoblastnog limfoma, B ćelijskog limfoma marginalne zone slezine (+/- vilozni limfociti), nodalni limfom marginalne zone (+/monocitoidne B-ćelije), ekstranodalnog B ćelijskog limfoma marginalne zone limfoidnog tipa tkiva povezanog sa mukozom, kožnog T-ćelijskog limfoma, ekstranodalnog T-ćelijskog limfoma, anaplastičnog krupnoćelijskog limfoma, angioimunoblastnog T-ćelijskog limfoma, mycosis fungoides, B-ćelijskog limfoma, difuznog krupnoćelijskog limfoma B ćelija, mediastinalnog krupnoćelijskog limfoma B ćelija, intravaskularnog krupnoćelijskog limfoma B ćelija, primarnog efuzionog limfoma, sitnoćelijskog neotcepljenog ćelijskog limfoma, Burkitt-ovog limfoma, multiplog mijeloma, plazmacitoma, akutne limfocitne leukemije, T-ćelijske akutne limfoblastične leukemije, B-ćelijske akutne limfoblastične leukemije, B-ćelijske prolimfocitne leukemije, akutne mijeloidne leukemije, hronične limfocitne leukemije, juvenilne mijelomonocitne leukemije, minimalne rezidualne bolesti, triholeukemije, primarne mijelofibroze, sekundarne mijelofibroze, hronične mijeloidne leukemije, mijelodisplastičnog sindroma, mijeloproliferativne bolesti i Waldenström-ove makroglobulinemije.
2
[0114] Dat je postupak za lečenje subjekta koji ima kancer, pri čemu kancer je leukemija ili limfom, primenom efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala. U nekim primerima izvođenja, kancer je izabran iz grupe koja se sastoji od akutne limfocitne leukemije, akutne mijeloidne leukemije, hronične limfocitne leukemije, malog limfocitnog limfoma, mijelodisplastičnog sindroma, mijeloproliferativne bolesti, hronične mijeloidne leukemije, multiplog mijeloma, indolentnog ne-Hodgkin-ovog limfoma, refraktornog iNHL, ne-Hodgkin-ovog limfoma, limfoma mantle ćelija, folikularnog limfoma, Waldenström-ove makroglobulinemije, T-ćelijskog limfoma, B-ćelijskog limfoma i difuznog krupnoćelijskog limfoma B ćelija. U jedom primeru izvođenja, kancer je T-ćelijska akutna limfoblastična leukemija ili B-ćelijska akutna limfoblastična leukemija. Ne-Hodgkinov limfom obuhvata indolentne B-ćelijske bolesti koje obuhvataju, na primer, folikularni limfom, limfoplazmacitni limfom, Waldenström-ovu makroglobulinemiju i limfom marginalne zone, kao i agresivne limfome koji obuhvataju, na primer, Burkitt-ov limfom, difuzini krupnoćelijski B-ćelijski limfom i limfom mantle ćelija. U jednom primeru izvođenja, kancer je indolentni ne-Hodgkin-ov limfom.
[0115] Obezbeđen je postupak za lečenje subjekta koji ima hematološki malignitet primenom efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala. U specifičnim primerima izvođenja, hematološki malignitet je leukemija (npr., hronična limfocitna leukemija) ili limfom (npr., ne-Hodgkin-ov limfom).
[0116] Obezbeđen je postupak za lečenje subjekta koji ima hroničnu limfocitnu leukemiju primenom efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala.
[0117] Ovde je dat postupak za lečenje subjekta koji ima solidni tumor primenom efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala. U nekim primerima izvođenja, solidni tumor je od kancera izabranog iz grupe koja se sastoji od kancera pankreasa, urološkog kancera, kancera bešike, kolorektalnog kancera, kancera debelog creva, kancera dojke, kancera prostate, kancera bubrega, hepatoćelijskog kancera, tiroidnog kancera, kancera žučne kese, kancera pluća (npr. nesitnoćelijskog kancera pluća, sitnoćelijskog kancera pluća), kancera jajnika, kancera grlića materice, kancera želudca, kancera endometrijuma, kancera jednjaka, kancera glave i vrata, melanoma, neuroendokrinog kancera, kancera CNS-a, kancera mozga (npr., glioma, anaplastičnog oligodendroglioma, adultnog glioblastoma multiforme i adultnog anaplastičnog astrocitoma), kancera kostiju, sarkoma mekog tkiva, retinoblastoma, neuroblastoma, peritonealnih efuzija, malignih pleuralnih efuzija, mezotelioma, Wilms-ovih tumora, trofoblastičnih neoplazmi, hemangiopericitoma, Kaposi-jevih sarkoma, miksoidnog karcinoma, karcinoma okruglih ćelija, karcinoma skvamoznih ćelija, karcinoma skvamoznih ćelija jednjaka, oralnih karcinoma, kancera adrenalnog korteksa i tumora koji proizvode ACTH. U nekim primerima izvođenja, solidni tumor je od nesitnoćelijskog kancera pluća, sitnoćelijskog kancera pluća, kancera debelog creva, kancera CNS-a, melanoma, kancera jajnika, kancera bubrega, kancera prostate i kancera dojke.
[0118] Ovde je takođe dato jedinjenje kao što je ovde opisano, npr. jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja kao što je ovde opisano, npr. kancera (uključujući karcinom, sarkom, melanom, limfom i leukemiju), alergijskog poremećaja i/ili autoimune i/ili inflamatorne bolesti i/ili akutne inflamatorne reakcije. Ovde je takođe dato jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, za upotrebu u postupku za lečenje opisanom u ovom pronalasku.
[0119] Ovde je takođe dato jedinjenje kao što je ovde opisano, npr. jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, za upotrebu u proizvodnji leka za lečenje bolesti ili stanja kao što je ovde opisano, npr. kancera (uključujući karcinom, sarkom, melanom, limfom i leukemiju), alergijskog poremećaja i/ili autoimune i/ili inflamatorne bolesti i/ili akutne inflamatorne reakcije.
Subjekti
[0120] Bilo koji od postupaka lečenja koji je dat može biti korišćen za lečenje subjekta kome je postavljena dijagnoza ili za koga se sumnja da ima alergijski poremećaj i/ili autoimunu i/ili inflamatornu bolest, i/ili akutnu inflamatornu reakciju ili kancer.
[0121] U nekim primerima izvođenja koji su ovde dati, subjekat je čovek koji je u riziku od razvoja kancera (npr., čovek koji je genetički ili na drugi način predisponiran za razvoj kancera) i kome jeste ili nije postavljena dijagnoza kancera. Kao što je ovde korišćen, subjekat "u riziku" je subjekat koji je u riziku od razvoja kancera (npr., hematološkog maligniteta). Subjekat može ili ne mora da ima detektabilnu bolest, i može ili ne mora da ima ispoljenu detektabilnu bolest pre postupaka tretmana koji su ovde opisani. Subjekat koji je u riziku može da ima jedan ili više takozvanih faktora rizika, koji su merljivi parametri koji su u korelaciji sa razvojem kancera, kao što je ovde opisano. Subjekat koji ima jedan ili više ovih faktora rizika ima veću verovatnoću od razvoja kancera od individue bez ovog (ovih) faktora rizika.
[0122] Ovi faktori rizika mogu da obuhvataju, na primer, starost, pol, rasu, ishranu, istoriju prethodne bolesti, prisustvo prekursorske bolesti, genetičke (npr., nasledne) faktore i izlaganje sredini. U nekim primerima izvođenja, subjekt koji je u riziku za kancer obuhvata, na primer,
4
subjekta čiji rođaci su imali ovu bolest, i one čiji je rizik određen analizom genetičkih ili biohemijskih markera. Prethodna istorija kancera takođe može biti faktor rizika za slučajeve ponovne pojave kancera.
[0123] Ovde su takođe dati postupci za lečenje subjekta (npr., čoveka) koji ispoljava jedan ili više simptoma povezanih sa kancerom (npr., hematološki malignitet). U nekim primerima izvođenja, subjekat je u ranom stadijumu kancera. U drugim primerima izvođenja, subjekat je u uznapredovalom stadijumu kancera.
[0124] Ovde su takođe dati postupci za lečenje subjekta (npr., čoveka) koji se podvrgava jednoj ili više standardnih terapija za lečenje kancera (npr., hematološkog maligniteta), kao što je hemoterapija, radioterapija, imunoterapija i/ili operacija. Na taj način, u nekim gore navedenim primerima izvođenja, jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, primenjeno pre, u toku ili posle primene hemoterapije, radioterapije, imunoterapije i/ili operacije.
[0125] U sledećem aspektu, ovde su dati postupci za lečenje subjekta (npr., čoveka) koji je "refraktoran" za tretman kancera ili koji je u "relapsu" posle tretmana kancera (npr., hematološkog maligniteta). Subjekat "refraktoran" za anti-kancersku terapiju označava do oni nemaju odgovor na određeni tretman, takođe označen kao rezistentan. Kancer može biti rezistentan na tretman od početka tretmana, ili može da postane rezistentan u toku tretmana, na primer pošto je tretman pokazao izvestan efekat na kancer, ali ne dovoljno da se smatra remisijom ili delimičnom remisijom. Subjekat u "relapsu" označava da se kancer vratio ili da su se znakovi i simptomi kancera vratili posle perioda poboljšanja, npr. pošto je tretman pokazao efikasnu redukciju kod kancera, kao što je pošto je subjekt u remisiji ili delimičnoj remisiji.
[0126] U nekim primerima izvođenja, subjekat može biti čovek koji je (i) refraktoran za najmanje jednu anti-kancersku terapiju, ili (ii) u relapsu posle tretmana sa najmanje jednom anti-kancerskom terapijom, ili oba (i) i (ii). U nekim primerima izvođenja, subjekat je refraktoran za najmanje dve, najmanje tri ili najmanje četiri anti-kancerske terapije (uključujući, na primer, standardne ili eksperimentalne hemoterapije).
[0127] U nekim primerima izvođenja, subjekat je refraktoran za najamnje jednu, najmanje dve, najmanje tri ili najmanje četiri antikancerske terapije (uključujući, na primer, standardnu ili eksperimentalnu hemoterapiju) izabranu od fludarabina, rituksimaba, obinutuzumaba, alkilujućih sredstava, alemtuzumaba i drugih hemoterapeutskih tretmana kao što je CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon); R-CHOP (rituksimab-CHOP); hiperCVAD (hiperfrakcionisani ciklofosfamid, vinkristin, doksorubicin, deksametazon, metotreksat, citarabin); R-hiperCVAD (rituksimab-hiperCVAD); FCM (fludarabin, ciklofosfamid, mitoksantron); R-FCM (rituksimab, fludarabin, ciklofosfamid, mitoksantron); bortezomib i rituksimab; temsirolimus i rituksimab; temsirolimus i Velcade®; jod-131 tositumomab (Bexxar®) i CHOP; CVP (ciklofosfamid, vinkristin, prednizon); R-CVP (rituksimab-CVP); ICE (ifosfamid, karboplatin, etoposid); R-ICE (rituksimab-ICE); FCR (fludarabin, ciklofosfamid, rituksimab); FR (fludarabin, rituksimab); D.T. PACE (deksametazon, talidomid, cisplatin, Adriamycin®, ciklofosfamid, etoposid); i idelalisib.
[0128] Drugi primeri hemoterapeutskih tretmana (uključujući standardne ili eksperimentalne hemoterapije) opisani su u daljem tekstu. Pored toga, tretman određenih limfoma je prikazan u Cheson, B.D., Leonard, J.P., "Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin’s Lymphoma" The New England Journal of Medicine 2008, 359(6), p. 613-626; i Wierda, W.G., "Current and Investigational Therapies for Patients with CLL" Hematology 2006, p.
285-294. Obrasci incidence limfoma u SAD su profilisani u Morton, L.M., et al. "Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001" Blood 2006, 107(1), p.
265-276.
[0129] Na primer, lečenje ne-Hodgkin-ovih limfoma (NHL), naročito poreklom od B ćelija, obuhvata upotrebu monoklonskih antitela, standardnih hemoterapeutskih pristupa (npr., CHOP, CVP, FCM, MCP i slično), radioimunoterapije i njihovih kombinacija, naročito integracije terapije antitelom sa hemoterapijom. Primeri nekonjugovanih monoklonskih antitela za ne-Hodgkin-ov limfom/B-ćelijske kancere obuhvataju rituksimab, alemtuzumab, humana ili humanizovana anti-CD20 antitela, lumiliksimab, anti-TRAIL, bevacizumab, galiksimab, epratuzumab, SGN-40 i anti-CD74. Primeri eksperimentalnih sredstava od antitela korišćenih u lečenju ne-Hodgkin-ovog limfoma/B-ćelijskih kancera obuhvataju ofatumumab, ha20, PRO131921 alemtuzumab, galiksimab, SGN-40, CHIR-12.12, epratuzumab, lumiliksimab, apolizumab, milatuzumab i bevacizumab. Primeri standardnih režima hemoterapije za ne-Hodgkin-ov limfom/B-ćelijske kancere obuhvataju CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon), FCM (fludarabin, ciklofosfamid, mitoksantron), CVP (ciklofosfamid, vinkristin i prednizon), MCP (mitoksantron, hlorambucil i prednizolon), R-CHOP (rituksimab plus CHOP), R-FCM (rituksimab plus FCM), R-CVP (rituksimab plus CVP) i R-MCP (R-MCP). Primeri radioimunoterapije za ne-Hodgkin-ov limfom/B-ćelijske kancere obuhvataju itrijumom-90-obeleženi ibritumomab tiuksetan i jodom-131-obeleženi tositumomab.
[0130] U sledećem primeru, terapeutski tretmani za limfom mantle ćelija (MCL) obuhvataju kombinaovane hemoterapije kao što je CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon), hiperCVAD (hiperfrakcionisani ciklofosfamid, vinkristin, doksorubicin, deksametazon, metotreksat, citarabin) i FCM (fludarabin, ciklofosfamid, mitoksantron). Pored toga, ovi režimi mogu biti dopunjeni monoklonskim antitelom rituksimabom (rituksan) da bi se formirale kombinovane treapije R-CHOP, hiperCVAD-R i R-FCM. Drugi prisutpi obuhvataju kombinovanje bilo koje od gore navedenih terapija sa transplantacijom matičnih ćelija ili tretmanom sa ICE (ifosfamidom, karboplatinom i etoposidom). Drugi pristupi za lečenje limfoma mantle ćelija obuhvataju imunoterapiju kao što je upotrebom monoklonskih antitela kao što je rituksimab (rituksan). Rituksimab može biti korišćen za lečenje indolentnih B-ćelijskih kancera, uključujući limfom marginale zone, WM, CLL i mali limfocitni limfom. Kombinacija rituksimaba i hemoterapeutskih sredstava je naročito efikasna. Modifikovani pristup je radioimunoterapija, gde je monoklonsko antitelo kombinovano sa česticom radioizotopa, kao što je jod-131 tositumomab (Bexxar®) i itrijum-90 ibritumomab tiuksetan (Zevalin®). U sledećem primeru, Bexxar® je korišćen u uzastipnom tretmanu sa CHOP. Sledeći primer imunoterapije obuhvata upotrebu vakcina protiv kancera, što je zasnovano na genetičkom sastavu pojedinačnog subjektovog tumora. Primer vakcine za limfom je GTOP-99 (MyVax®). Drugi pristupi za lečenje limfoma mantle ćelija obuhvataju autolognu transplantaciju matičnih ćelja zajendo sa visokom dozom hemoterapije, ili lečenje limfoma mantle ćelija obuhvata primenu inhibitora proteazoma, kao što je Velcade® (bortezomib ili PS-341), ili sredstva za antiangiogenezu, kao što je talidomid, naročito u kombinaciji sa rituksanom. Sledeći pristup tretmana je primena lekova koji dovode do razlaganja Bcl-2 proteina i povećavaju osetljivost ćelija kancera na hemoterapiju, kao što je oblimersen (genasens) u kombinaciji sa drugim hemoterapeutskim sredstvima. Sledeći pristup tretmanu obuhvata primenu inhbitora mTOR, koji mogu da dovedu do inhibicije ćelijskog rasta i čak ćelijske smrti; neograničavajući primer je temsirolimus (CCI-779) i temsirolimus u kombinaciji sa Rituxan®, Velcade® ili drugim hemoterapeutskim sredstvima.
[0131] Navedene su druge nedavne terapije za MCL (Nature Reviews; Jares, P. 2007). Takvi primeri obuhvataju flavopiridol, PD0332991, R-roskovitin (Selicilib, CYC202), stiril sulfone, obatoklaks (GX15-070), TRAIL, Anti-TRAIL DR4 i DR5 antitela, temsirolimus (CCl-779), everolimus (RAD001), BMS-345541, kurkumin, vorinostat (SAHA), talidomid, lenalidomid (Revlimid®, CC-5013) i geldanamicin (17-AAG).
[0132] Primeri drugih terapeutskih sredstava korišćenih za lečenje Waldenström-ove makroglobulinemije (WM) obuhvataju perifosin, bortezomib (Velcade®), rituksimab, sildenafil citrat (Viagra®), CC-5103, talidomid, epratuzumab (hLL2- anti-CD22 humanizovano antitelo), simvastatin, enzastaurin, kampat-1H, deksametazon, DT PACE, oblimersen, antineoplaston A10, antineoplaston AS2-1, alemtuzumab, beta aletin, ciklofosfamid, doksorubicin hidrohlorid, prednizon, vinkristin sulfat, fludarabin, filgrastim, melfalan, rekombinantni interferon alfa, karmustin, cisplatin, ciklofosfamid, citarabin, etoposid, melfalan, dolastatin 10, indijum In 111 monoklonsko antitelo MN-14, itrijum Y 90 humanizovani epratuzumab, anti-timocitni globulin, busulfan, ciklosporin, metotreksat, mikofenonalt mofetil, terapeutski alogeni limfociti, itrijum Y 90 ibritumomab tiuksetan, sirolimus, takrolimus, karboplatin, tiotepa, paklitaksel, aldesleukin, rekombinantni interferon alfa, docetaksel, ifosfamid, mesna, rekombinantni interleukin-12, rekombinantni interleukin-11, ABT-263 inhibitor Bcl-2 familije proteina, denileukin diftitoks, tanespimicin, everolimus, pegfilgrastim, vorinostat, alvocidib, rekombinantni flt3 ligand, rekombinantni humani trombopoietin, limfokinom-aktivirane ćelije ubice, amifostine trihidrat, aminokamptotecin, irinotekan hidrohlorid, kaspofungin acetat, klofarabin, epoetin alfa, nelarabin, pentostatin, sargramostim, vinorelbin ditartrat, WT-1 analog peptidna vakcina, WT1 126-134 peptidna vakcina, fenretinid, iksabepilon, oksaliplatin, monoklonsko antitelo CD19, monoklonsko antitelo CD20, omega-3 masne kiseline, mitoksantron hidrohlorid, oktreotid acetat, tositumomab i jod I-131 tositumomab, moteksafin gadolinijum, arsen trioksid, tipifarnib, autologni humani HSPPC-96 poreklom od tumora, veltuzumab, briostatin 1 i PEGilovani lipozomalni doksorubicin hidrohlorid i bilo koju njihovu kombinaciju.
[0133] Primeri terapeutskih postupaka korišćenih za lečenje WM obuhvataju transplantaciju matičnih ćelija periferne krvi, autolognu translantaciju hematopoetskih matičnih ćelija, autolognu transplantaciju koštane srži, terapiju antitelom, biološku terapiju, terapiju inhibitorom enzima, zračenje celog tela, infuziju matičnih ćelija, ablaciju koštane srži sa podrškom matičkih ćelija, transplantaciju in vitro-tretiranih matičnih ćelija periferne krvi, transplanatciju krvi pupčane vrpce, imunoenzimsku tehniku, farmakološku studiju, terapiju niskim-LET kobalt-60 gama zračenjem, bleomicin, konvencionalnu operaciju, terapiju zračenjem i nemijeloblativnu alogenu transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija.
[0134] Primeri drugih terapeutskih sredstava korišćenih za lečenje difuznog krupnoćelijskog limfoma B ćelija (DLBCL) terapije u vidu lekova (Blood 2005 Abramson, J.) obuhvataju ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon, anti-CD20 monoklonska antitela, etoposid, bleomicin, mnoga od sredstava navedenih za Waldenström-ovu makroglobulinemiju i bilo koju njihovu kombinaciju, kao što je ICE i R-ICE.
[0135] Primeri drugih terapeutskih sredstava korišćenih za lečenje hronične limfocitne leukemije (CLL) (Spectrum, 2006, Fernandes, D.) obuhvataju idelalisib (Zydelig®), hlorambucil (Leukeran), ciklofosfamid (cikloksan, endoksan, endoksanu, ciklostin), fludarabin (Fludara), pentstatin (Nipent), kladribin (Leustarin), doksorubicin (Adriamycin®, Adriblastin), vinkristin (onkovin), prednizon, prednizolon, alemtuzumab (kampat, Mabkampat), mnoga od sredstava navedenih za Waldenström-ovu makroglobulinemiju i kombinovanu hemoterapiju i hemoimunoterapiju, uključujući uobičajeni kombinovani režim: CVP (ciklofosfamid, vinkristin, prednizon); R-CVP (rituksimab-CVP); ICE (ifosfamid, karboplatin, etoposid); R-ICE (rituksimab-ICE); FCR (fludarabin, ciklofosfamid, rituksimab); i FR (fludarabin, rituksimab).
[0136] U sledećem aspektu, obezbeđen je postupak za senzitizaciju subjekta (npr., čoveka) koji je (i) refraktoran za najmanje jedan hemoterapeutski tretman, ili (ii) u relapsu posle tretmana sa hemoterapijom, ili oba (i) i (ii), pri čemu postupak sadrži primenu jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala, ili njegove farmaceutske kompozicije, na subjekta. Subjekat koji je senzitiziran je subjekat koji je responsivan na tretman koji uključuje primenu jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala, ili koji nije razvio otpornost na takav tretman.
[0137] U sledećem aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za lečenje subjekta (npr., čoveka) za kancer, sa komorbiditetom, pri čemu je tretman takođe efikasan u lečenju komorbiditeta. "Komorbiditet" za kancer je bolest koja se javlja u isto vreme kao kancer.
[0138] Ovde su dati postupci za lečenje subjekta (npr., čoveka) za hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), sa komorbiditetom, pri čemu je tretman takođe efikasan u lečenju komorbiditeta. Mnogi subjekti sa CLL imaće jednu ili više drugih bolesti, na primer bolesti koje pogađaju sistem krvnog pritiska, vaskularne i sisteme srca, endokrine i metaboličke sisteme, urogenitalni sistem, muskuloskeletni sistem, respiratorni sistem, neurološki sistem, gornji i donji gastrointestinalni sistem, psihijatrijski sistem, sisteme uha, grla i nosa, bubrežni sistem, ili sistem jetre. Specifični morbiditeti CLL obuhvataju, ali bez ograničenja na, jedan ili više drugih kancera (npr. dojke, glave i vrata, pluća, melanom, ne-Hodgkin-ov T-ćelijski limfom, prostate, debelog creva, tankog creva, ginekološkog i urinarnog trakta), hipertenziju, hiperlipidemiju, koronarnu arterijsku bolest, periferne vaskularne bolesti, kardiomiopatiju, vulvularnu bolest srca, atrijalnu fibrilaciju, cerebrovaskularnu bolest (npr. prolazni ishemični napad, šlog), hroničnu opstruktivnu bolest pluća, bolest zgloba, peptički ulkus, inflamatornu bolest creva, psihijatrijsku bolest, tiroidnu bolest, benignu hiperplaziju prostate, dijabetes melitus i osteoartritis (Satram-Hoang et al., Journal of Cancer Therapy, 2013; 4:1321-1329; Thurmes et al., Leukemia & Lymphoma, 2008; 49(1):49-56).
[0139] U nekim primerima izvođenja, obezbeđeno je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, ili njegova farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku za lečenje komorbiditeta CLL kod subjekta (npr., čoveka). U nekim primerima izvođenja, komorbiditet je izabran iz grupe koja se sastoji od jednog ili više drugih kancera (npr. dojke, glave i vrata, pluća, melanoma, ne-Hodgkin-ovog T-ćelijskog limfoma, prostate, debelog creva, tankog creva, ginekološkog i urinarnog trakta), hipertenzije, hiperlipidemije, koronarne arterijske bolesti, perifernih vaskularnih bolesti, kardiomiopatije, vulvularne bolesti srca, atrijalne fibrilacije, cerebrovaskularne bolesti (npr. prolaznog ishemičnog napada, šloga), hronične opstruktivne bolesti pluća, bolesti zglobova, peptičkog ulkusa, inflamatorne bolesti creva, psihijatrijske bolesti, tiroidne bolesti, benignne hiperplazije prostate, dijabetes melitusa i osteoartritisa.
Monoterapija i kombinovane terapije
[0140] Takođe su obezbeđeni postupci za lečenje u kome jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, je jedino aktivno sredstvo dato subjektu i takođe obuhvata postupke za lečenje u kojima se jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, daje subjektu u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih aktivnih sredstava. I monoterapija i kombonovane terapije su namenjene i opisane za upotrebu u postupcima koji su ovde detaljno opisani, kao što je u postupku za lečenje bilo koje od bolesti ili stanja detaljno opisanih ovde i za upotrebu sa bilo kojim subjektom koji je ovde detaljno opisan.
Monoterapija
[0141] U nekim primerima izvođenja, obezbeđeno je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, za upotrebu u postupku za lečenje kancera, alergijskog poremećaja i/ili autoimune i/ili inflamatorne bolesti i/ili akutne inflamatorne reakcije kod subjekta, pri čemu se subjekat ne podvrgava terapiji za istu bolest ili stanje sa drugim sredstvom ili postupkom.
[0142] U nekim primerima izvođenja gde se jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, primenjuje kao monoterapija na subjekta kome je postavljena dijagnoza ili za koga se sumnja da ima kancer, subjekat može biti čovek koji je (i) refraktoran za najmanje jednu anti-kancersku terapiju, ili (ii) u relapsu posle tretmana sa najmanje jednom anti-kancerskom terapijom, ili oba (i) i (ii). U nekim od primera izvođenja, subjekat je refraktoran za najmanje dve, najmanje tri ili najmanje četiri anti-kancerske terapije (uključujući, na primer, standardne ili eksperimentalne hemoterapije). Na primer, u nekim primerima izvođenja, subjekat može biti čovek koji je (i) refraktoran za terapiju upotrebom anti-CD20 antitela, alkilacionog sredstva (npr., bendamustina), analoga purina (npr., fludarabina), antraciklina, ili bilo koje njihove kombinacije; (ii) u relapsu posle tretmana sa anti-CD20 antitelom, alkilujućim sredstvom (npr., bendamustinom), analogom purina (npr., fludarabinom), antraciklinom, ili bilo kojom njihovom kombinacijom, ili oba (i) i (ii).
[0143] Humani subjekat koji je refraktoran za najmanje jednu anti-kancersku terapiju i/ili je u relapsu posle tretmana sa najmanje jednom anti-kancerskom terapijom, kao što je opisano u prethodnom tekstu, može da se podvrgne jednoj ili više prethodnih terapija. U nekim primerima izvođenja, takvi subjekti su podvrgnuti jednoj, dve, tri, ili četiri, ili najmanje jednoj, najmanje dve, najmanje tri, najmanje četiri ili najmanje pet, ili između jedne i deset, između jedne i devet, između jedne i osam, između jedne i sedam, između jedne i šest, između jedan i pet, ili između jedne i četiri, anti-kancerskih terapija pre tretmana (npr., pre primene jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala, kao monoterapija).
[0144] Potrebno je razumeti da kada je subjekat (npr. čovek) tretiran jedinjenjem formule I, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili kokristalom, kao monoterapija, subjekat može takođe da bude podvrgnut jednoj ili više drugih terapija koji nisu anti-kancerske terapije.
[0145] U nekim primerima izvođenja, terapija za upotrebu u postupku za lečenje komorbiditeta kancera, uključujući, ali bez ograničenja na CLL, kod subjekta (npr., čoveka) kome je postavljena dijagnoza kancera, npr. CLL, sadrži primenu navedene terapije za lečenje komorbiditeta u kombinaciji sa jedinjenjem formule I, ili njegvom farmaceutski prihvatljivom soli ili kokristalom, ili njegovom farmaceutskom kompozicijom, na subjekta. U nekim primerima izvođenja, komorbiditet je izabran iz grupe koja se sastoji od jednog ili više drugih kancera (npr. dojke, glave i vrata, pluća, melanoma, ne-Hodgkin-ovog T-ćelijskog limfoma, prostate, debelog creva, tankog creva, ginekološkog i urinarnog trakta), hipertenzije, hiperlipidemije, koronarne arterijske bolesti, periferne vaskularne bolesti, kardiomiopatije, vulvularne bolesti srca, atrijalne fibrilacije, cerebrovaskularne bolesti (npr. prolaznog ishemičnog napada, šloga), hronične opstruktivne bolesti pluća, bolesti zglobova, peptičkog ulkusa, inflamatorne bolesti creva, psihijatrijske bolesti, tiroidne bolesti, benigne hiperoplazije prostate, dijabetes melitusa i osteoartritisa.
Kombinovane terapije
[0146] U nekim primerima izvođenja, obezbeđeno je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, zajedno sa drugim aktivnim sredstvom za upotrebu u postupku za lečenje kancera, alergijskog poremećaja i/ili autoimune i/ili inflamatorne bolesti i/ili akutne inflamatorne reakcije, pri čemu navedeni postupak sadrži primenu na subjekta kod koga postoji potreba za tim efikasne količine navedenog jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala, zajedno sa navedenim drugim aktivnim sredstvom, koje može biti korisno za lečenje kancera, alergijskog poremećaja i/ili autoimune
1
i/ili inflamatorne bolesti, i/ili akutne inflamatorne reakcije. Na primer drugo sredstvo može biti anti-inflamatorno sredstvo. Tretman sa drugim aktivnim sredstvom može biti pre, istovremeno sa ili posle tretmana sa jedinjenjem formule I, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili kokristalom. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ii kokristal je kombinovano sa drugim aktivnim sredstvom u obliku jedne doze. U jednom primeru izvođenja, pronalazak daje proizvod koji sadrži jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili kokristal, i dodatno terapeutsko sredstvo kao kombinovani preparat za istovremenu, posebnu ili uzastopnu upotrebu u terapiji, npr. postupku za lečenje kancera, alergijskog poremećaja i/ili autoimune i/ili inflamatorne bolesti, i/ili akutne inflamatorne reakcije.
[0147] Ovde su takođe dati postupci za lečenje u kojima se jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, primenjuje na subjekta (npr., čoveka) kome je postavljena dijagnoza ili za koga se sumnja da ima kancer daje subjektu u kombinaciji sa jednom ili više dodatnih terapija, uključujući jednu ili više anti-kancerskih terapija opisanih u prethodnom tekstu. Na taj način, u nekim primerima izvođenja, dato je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili koristal, ili njegova farmaceutska kompozicija, zajedno sa jednom ili više dodatnih terapija, koje mogu biti korisne za lečenje kancera za upotrebu u postupku za lečenje kancera kod subjekta (npr., čoveka) kod koga postoji potreba za tim. Jedna ili više dodatanih terapija mogu da uključuju primenu jednog ili više terapeutskih sredstava. Pogodni anti-kancerski terapeutici koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem formule I, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili kokristalom obuhvataju, ali bez ograničenja na, jedno ili više sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od hemoterapeutskih sredstava (npr. mitomicina C, karboplatina, taksola, cisplatina, paklitaksela, etoposida, doksorubicina), radioterapeutskih antitumorskih sredstava, inhibitora topoizomeraze I (npr. kaptotecina ili topotekana), inhibitora topoizomeraze II (npr. daunomicina i etoposida), alkilacionih sredstava (npr. ciklofosfamida, melfalana i BCNU), sredstava usmerenih na tubulin (npr. taksola i vinblastina), inhibitora PI3K (npr. jedinjenja A, B i C u daljem tekstu), inhibitora lizil oksidaza 2 sličnih i bioloških sredstava (npr. antitela kao što je anti CD20 antitelo, IDEC 8, imunotoksina i citokina).
[0148] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala, ili njegove farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupku za lečenje kancera kod subjekta (npr., čoveka) kod koga postoji potreba za njim, postupak sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine navedenog jedinjenja, farmaceutski prihvatljive soli, kokristala ili farmaceutske kompozicije sa jednom ili više dodatnih terapija izabranih iz grupe koja se sastoji od fludarabina, rituksimaba, obinutuzumaba, alemtuzumaba,
2
ciklofosfamida, hlorambucila, doksorubicina, doksorubicin hidrohlorida, vinkristina, vinkristin sulfata, melfalana, busulfana, karmustina, prednizona, prednizolona, deksametazona, metotreksata, citarabina, mitoksantrona, mitoksantron hidrohlorida, bortezomiba, temsirolimusa, karboplatina, etoposida, talidomida, cisplatina, lumiliksimaba, anti-TRAIL, bevacizumaba, galiksimaba, epratuzumaba, SGN-40, anti-CD74, ofatumumaba, ha20, PRO131921 CHIR-12.12, apolizumaba, milatuzumaba, bevacizumaba, itrijumom-90-obeleženog ibritumomab tiuksetana, tositumomaba, jod-131 tositumomaba, ifosfamida, GTOP-99 vakcine, oblimersena, Flavopiridola, PD0332991, R-roskovitina, stiril sulfona, obatoklaksa, TRAIL, Anti-TRAIL DR4 i DR5 antitela, everolimusa, BMS-345541, kurcumina, vorinostata, lenalidomida, geldanamicina, perifosina, sildenafil citrata, CC-5103, simvastatina, enzastaurina, kampat-1H, DT PACE, antineoplastona A10, antineoplastona AS2-1, beta aletina, filgrastima, rekombinantnog interferona alfa, dolastatina 10, indijum In 111 monoklonskog antitela MN-14, anti-timocit globulina, ciklosporina, mikofenolat mofetila, terapeutskih alogenih limfocita, takrolimusa, tiotepa, paklitaksela, aldesleukina, docetaksela, ifosfamida, mesna, rekombinantnog interleukina-12, rekombinantnog interleukina-11, ABT-263, denileukin diftitoksa, tanespimicina, everolimusa, pegfilgrastima, vorinostata, alvocidiba, rekombinantnog flt3 liganda, rekombinantnog humanog trombopoietina, limfokinom-aktiviranih ćelija ubica, amifostin trihdrata, aminokamptotecina, irinotekan hidrohlorida, kaspofungin acetata, klofarabina, epoetin alfa, nelarabina, pentostatina, sargramostima, vinorelbin ditartrata, WT-1 analog peptidne vakcine, WT1126-134 peptidne vakcine, fenretinida, iksabepilona, oksaliplatina, monoklonskog antitela CD 19, monoklonskog antitela CD20, omega-3 masnih kiselina, oktreotid acetata, moteksafin gadolinijuma, arsen trioksida, tipifarniba, autolognog HSPPC-96 poreklom od humanog tumora, veltuzumaba, briostatina 1, PEGilovanog lipozomalnog hidrohlorida, transplantacije matičnih ćelija periferne krvi, autologne transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija, autologne transplantacije koštane srži, infuzije matičnih ćelija, ablacije koštane srži sa podrškom matičnih ćelija, transplantacija in vitro-tretiranih matičnih ćelija periferne krvi, transplantacija krvi pupčane vrpce, terapija niskim-LET kobalt-60 gama zračenjem, bleomicina, uobičajene operacije, radijacione terapije i nemijeloablativne alogene transplantacije hematopoestklih matičnih ćelija.
[0149] U nekim primerima izvođenja, jedna ili više dodatnih terapija obuhvataju upotrebu inhibitora fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K), uključujući na primer, jedinjenja A, B ili C, ili farmaceutski prihvatljivu so takvih jedinjenja. Strukture jedinjenja A, B i C su date u daljem tekstu.
Jedinjenje A Jedinjenje B Jedinjenje C
[0150] U postupcima opisanim u prethodnom tekstu koji obuhvataju upotrebu jedinjenja formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili kokristal, u kombinaciji sa jednom ili više dodatnih terapija, jedna ili više dodatnih terapija mogu biti različite od terapije upotrebom jedinjenja A, jedinjenja B ili jedinjenja C, ili farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja. U jednom primeru izvođenja, jedna ili više dodatnih terapija se razlikuje od terapije upotrebom jedinjenja A, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala. U sledećem primeru izvođenja, jedna ili više dodatnih terapija razlikuje se od terapije upotrebom jedinjenja B, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala. U sledećem primeru izvođenja, jedna ili više dodatnih terapija razlikuje se od terapije upotrebom jedinjenja C ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala.
[0151] U drugim primerima izvođenja, jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava može biti inhibitor lizil oksidaza 2 sličnim (LOXL2) i supstanca koja se vezuje za LOXL2, uključuju na primer, humanizovano monoklonsko antitelo (mAb) sa imunoglobulinom IgG4 izotipa usmerenim protiv humanog LOXL2.
[0152] Jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, mogu se koristiti kao hemosenzitizujuća sredstva, i, na taj način, može biti korisno u kombinaciji sa drugim hemoterapeutskim lekovima, naročito, lekovima koji indukuju apoptozu.
[0153] Ovde je takođe dato jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, ili njegova farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku za povećanje osetljivosti ćelija kancera na hemoterapiju, koji sadrži primenu na subjekta (npr., čoveka) koji se podvrgava hemoterapiji hemoterapeutskog sredstva zajedno sa jedinjenjem formule I, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili kokristalom, ili njegovom farmaceutskom kompozicijom, u količini koja je dovoljna za povećanje osetljivosti ćelija kancera na hemoterapeutsko sredstvo. Primeri drugih hemoterapeutskih lekova koji se mogu koristiti u kombinaciji sa hemijskim entitetima koji su ovde opisani obuhvataju inhibitore topoizomeraze I (kamptotecin ili topotekan), inhibitore topoizomeraze II (npr. daunomicin i etoposid), alkilujuća sredstva (npr. ciklofosfamid, melfalan i BCNU), sredstva usmerena na
4
tubulin (npr. taksol i vinblastin) i biološka sredstva (npr. antitela kao što su anti CD20 antitelo, IDEC 8, imunotoksini i citokini). U jednom primeru izvođenja, hemoterapeutsko sredstvo se razlikuje od jedinjenja A, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala. U sledećem primeru izvođenja, hemoterapeutsko sredstvo se razlikuje od jedinjenja B, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala. U sledećem primeru izvođenja, hemoterapeutsko sredstvo se razlikuje od jedinjenja C, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili koristala.
[0154] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, ili njegova farmaceutska kompozicija, koristi se u kombinaciji sa Rituxan® (rituksimabom) ili drugim sredstvima koja funkcionišu preko selektivne deplecije CD20+ B-ćelija.
[0155] Ovde su uključeni postupci za lečenje kancera, alergijskog poremećaja i/ili autoimune i/ili inflamatorne bolesti, i/ili akutne inflamatorne reakcije koji sadrže primenu na subjekta kod koga postoji potreba za tim efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala, ili njegove farmaceutske kompozicije, u kombinaciji sa anti-inflamatornim sredstvom. Anti-inflamatorna sredstva obuhvataju, ali bez ograničenja na, NSAIDs, ne-specifične i COX-2 specifične inhibitore enzima ciklooksigenaze, jedinjenja zlata, kortikosteroide, metotreksat, antagoniste receptora faktora nekroze tumora (TNF), imunosupresante i metotreksat. Primeri NSAIDs obuhvataju, ali bez ograničenja na, ibuprofen, flurbiprofen, naproksen i naproksen natrijum, diklofenak, kombinacije diklofenak natrijuma i misoprostola, sulindak, oksaprozin, diflunizal, piroksikam, indometacin, etodolak, fenoprofen kalcijum, ketoprofen, natrijum nabumeton, sulfasalazin, tolmetin natrijum i hidroksihlorokvin. Primeri NSAIDs takođe obuhvataju COX-2 specifične inhibitore (tj., jedinjenje koje inhibira COX-2 sa IC50koja je najmanje 50-puta niža od IC50za COX-1) kao što je celecoksib, valdekoksib, lumirakoksib, etorikoksib i/ili rofekoksib.
[0156] U dodatnom primeru izvođenja, anti-inflamatorno sredstvo je salicilat. Salicilati obuhvataju, ali bez ograničenja na, acetilsalicilnu kiselinu ili aspirin, natrijum salicilat i holin i magnezijum salicilat. Anti-inflamatorno sredstvo takođe može biti kortikosteroid. Na primer, kortikosteroid može biti izabran od kortizona, deksametazona, metilprednizolona, prednizolona, prednizolon natrijum fosfata i prednizona. U nekim primerima izvođenja, antiinflamatorno terapeutsko sredstvo je jedinjenje zlata kao što je zlato natrijum tiomalat ili auranofin. U nekim primerima izvođenja, anti-inflamatorno sredstvo je metabolički inhibitor kao što je inhibitor dihidrofolat reduktaze, kao što je metotreksat ili inhibitor dihidroorotat dehidrogenaze, kao što je leflunomid.
[0157] U nekim primerima izvođenja, korišćene su kombinacije u kojima najmanje jedno anti-inflamatorno jedinjenje je anti-C5 monoklonsko antitelo (kao što je ekulizumab ili pekselizumab), antagonist TNF, kao što je entanercept, ili infliksimab, koji je anti-TNF alfa monoklonsko antitelo.
[0158] U nekim primerima izvođenja, korišćene su kombinacije u kojima je najmanje jedno terapeutsko sredstvo imunosupresivno jedinjenje kao što je metotreksat, leflunomid, ciklosporin, takrolimus, azatioprin ili mikofenolat mofetil.
[0159] Ovde su takođe dati postupci za lečenje u kojima je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, primenjeno na subjekta (npr., čoveka) kome je postavljena dijagnoza ili za koga se sumnja da ima autoimunu bolest davani subjektu u kombinaciji sa jednim ili više anti-inflamatornih ili imunosupresivnih sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od ibuprofena, flurbiprofena, naproksena, naproksen natrijuma, diklofenaka, diklofenak natrijuma, misoprostola, sulindaka, oksaprozina, diflunisala, piroksikama, indometacina, etodolaka, fenoprofen kalcijuma, ketoprofena, natrijum nabumetona, sulfasalazina, tolmetin natrijuma, hidroksihlorokvina, celecoksiba, valdekoksiba, lumirakoksiba, etorikoksiba, rofekoksiba, acetilsalicilne kiseline, natrijum salicilata, holin salicilata, magnezijum salicilata, kortizona, deksametazona, metilprednizolona, prednizolona, prednizolon natrijum fosfata, prednizona, zlato natrijum tiomalata, auranofina, metotreksata, dihidroorotat leflunomida, leflunomida, ciklosporina, takrolimusa, azatioprina, mikofenolat mofetila, ekulizumaba, pekselizumaba, entanercepta i infliksimaba.
[0160] Potrebno je razumeti da mogu biti korišćene bilo koje kombinacije dodatnih terapeutskih sredstava opisanih u prethodnom tekstu, tako da je svaka kombinacija pojedinačno navedena. Na primer, u nekim primerima izvođenja, dodatna terapeutska sredstva obuhvataju inhibitor PI3K i inhibitor LOXL2.
Farmaceutske kompozicije i primena
[0161] Jedinjenja formule I, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, se obično primenjuju u obliku farmaceutskih kompozicija. Ovaj pronalazak prema tome obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, jedno ili više opisanih jedinjenja, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, farmaceutski prihvatljiv kokristal ili farmaceutski prihvatljiv estar, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih vehikuluma, kao što su ekscipijensi, nosači, uključujući inertne čvrste razblaživače i punioce, razblaživače, uključujući sterilni vodeni rastvor i različite organske rastvarače, pojačivače prodiranja, solubilizatore i ađuvanse. Farmaceutske kompozicije mogu biti primenjene pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima. Takve kompozicije su pripremljene na način dobro poznat u farmaceutskom stanju tehnike (videti, npr., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985); i Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)).
[0162] Farmaceutske kompozicije mogu biti primenjivane u jednoj ili višestrukim dozama preko bilo kog od prihvaćenih načina primene sredstava koja imaju slične upotrebe, na primer kao što je opisano u tim patentima i patentnim prijavama obuhvaćenim referencom, uključujući rektalne, bukalne, intranazalne i transdermalne puteve, preko intra-arterijske injekcije, intravenski, intraperitonealno, parenteralno, intramuskularno, subkutano, oralno, topikalno, kao inhalant, ili preko impregniranog ili obloženog uređaja kao što je stent, na primer, ili cilindrični polimer umetnut u arteriju.
[0163] Jedan način primene je parenteralni, naročito preko injekcije. Oblici u kojima jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, može biti ugrađeno za primenu injekcijom obuhvata vodene ili uljane suspenzije, ili emulzije, sa susamovim uljem, kukuruznim uljem, pamukovim uljem, ili uljem od kikirikija, kao i eliksire, manitol, dekstrozu, ili sterilni vodeni rastvor i slične farmaceutske vehikulume. Vodeni rastvori u fiziološkom rastvoru takođe mogu konvencionalno biti korišćeni za injekciju. Takođe mogu biti korišćeni etanol, glicerol, propilen glikol, tečni propilen glikol i slično (i njihove pogodne smeše), derivate ciklodekstrina i biljna ulja. Odgovarajuća fluidnost može biti održavana, na primer, preko upotrebe omotača, kao što je lecitin, održavanjem tražene veličine čestica u slučaju disperzije i upotrebom surfaktanata. Prevencija delovanja mikroorganizama može se postići različitim antibakterijskim i antigljivičnim sredstvima, na primer, parabenima, hlorobutanolom, fenolom, sorbinskom kiselinom, timerosalom i slično.
[0164] Sterilni injektabilni rastvori su pripremljeni ugradnjom jedinjenja prema predmetnom pronalasku u potrebnoj količini odgovarajućeg rastvarača sa različitim drugim sastojcima kao što su navedeni u prethodnom tekstu, kao što je potrebno, nakon čega sledi filtraciona sterilizacija. Generalno, disperzije su pripremljene ugradnjom različitih sterilizovanih aktivnih sastojaka u sterilni vehikulum koji sadrži osnovni disperzioni medijum i potrebne druge sastojke od onih koji su navedeni u prethodnom tekstu. U slučaju sterilnih praškova za pripremu sterilnih injektabilnih rastvora, poželjni postupci pripreme su tehnike vakuumskog sušenja i sušenja zamrzavanjem koje proizvode prah aktivnog sastojka plus bilo koji dodatni željeni sastojak iz prethodno sterilno-filtriranog njegovog rastvora. U nekim primerima izvođenja, za parenteralnu primenu, pripremljeni su sterilni injektabilni rastvori koji sadrže terapeutski efikasnu količinu, npr., 0.1 do 1000 mg, jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala. Biće jasno, međutim, da će količina jedinjenja koja je stvarno primenjena uobičajeno biti određena od strane lekara, u svetlu relevantnih okolnosti, uključujući stanje koje se leči, izabrani put primene, stvarno primenjeno jedinjenje i njegovu relativnu aktivnost, starost, težinu i odgovor pojedinačnog subjekta, težinu simptoma subjekta i slično.
[0165] Oralna primena je drugi put primene jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala. Primena može biti preko kapsule ili gastrorezistentno obloženih tableta ili slično. U pripremi farmaceutskih kompozicija koje obuhvataju jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili kokristal, aktivni sastojak je uobičajeno razblažen ekscipjensom i/ili zatvoren unutar takvog nosača koji može biti u obliku kapsule, kesice, papirnog ili drugog spremnika. Kada ekscipijens služi kao razblaživač, on može biti u obliku čvrstog, polu-čvrstog ili tečnog materijala (kao u prethodnom tekstu), koji deluje kao vehikulum, nosač ili medijum za aktivni sastojak. Na taj način, kompozicije mogu biti u obliku tableta, pilula, prahova, lozengi, kesica, skrobnih kapsula, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosolova (kao čvrsti ili tečni medijum), masti koje sadrže, na primer, do 10 težinskih % aktivnog jedinjenja, meke i tvrde želatinske kapsule, sterilni injektabilni rastvori i sterilni pakovani praškovi.
[0166] Neki primeri pogodnih ekscipijenasa u oralnoj formulaciji obuhvataju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, skrobove, gumu akaciju, kalcijum fosfat, alginate, tragant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, sterilnu vodu, sirup i metil celulozu. Formulacije mogu dodatno da sadrže: lubrikaciona sredstva kao što su talk, magnezijum stearat i mineralno ulje; sredstva za vlaženje; emulgujuća i suspendujuća sredstva; konzervanse kao što su metil i propilhidroksibenzoati; zaslađivači; i sredstva za poboljšanje ukusa.
[0167] Farmaceutske kompozicije kao što su ovde opisane mogu biti formulisane tako da se obezbedi brzo, produženo ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka posle primene na subjekta primenom postupaka poznatih u stanju tehnike. Sistemi za isporuku leka sa kontrolisanim oslobađanjem za oralnu primenu obuhvataju sisteme osmotske pumpe i sisteme za rastvaranje koji sadrže polimerom obložene rezervoare ili formulacije matrice lekapolimera. Primeri sistema za kontrolisano oslobađanje su dati u SAD patentnima br.
3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; i 5,616,345. Sledeća formulacija za upotrebu u postupcima predmetnog pronalaska koristi sisteme za transdermalnu isporuku (flastere). Takvi transdermalni flasteri mogu biti korišćeni za obezbeđivanje kontinuirane ili diskontinuirane infuzije jedinjenja prema predmetnom pronalasku u kontrolisanim količinama. Konstrukcija i upotreba transdermalnih flastera za isporuku farmaceutskih sredstava je dobro poznata u stanju tehnike. Videti, npr., SAD patente br. 5,023,252, 4,992,445 i 5,001,139. Takvi flasteri mogu biti konstruisani za kontinuiranu, pulsirajuću ili isporuku na zahtev farmaceutskih sredstava.
[0168] U nekim primerima izvođenja, kompozicije koje su ovde opisane su formulisane u jediničnom obliku doze. Termin "jedinični oblici doze" označava fizički posebne jedinice pogodne kao jedinične doze za humane subjekte i druge sisare, svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala za koju je izračunato da proizvodi željeni terapeutski efekat, u vezi sa pogodnim farmaceutskim ekscipijensom (npr., tableta, kapsula, ampula). Jedinjenja se generalno primenjuju u farmaceutski efikasnoj količini. U nekim primerima izvođenja, za oralnu primenu, svaka jedinica doze sadrži od oko 1 mg do oko 5000 mg, oko 1 mg do oko 4000 mg, oko 1 mg do oko 3000 mg, oko 1 mg do oko 2000 mg, oko 2 mg do oko 2000 mg, oko 5 mg do oko 2000 mg, oko 10 mg do oko 2000 mg, oko 1 mg do oko 1000 mg, oko 2 mg do oko 1000 mg, oko 5 mg do oko 1000 mg, oko 10 mg do oko 1000 mg, oko 25 mg do oko 1000 mg, oko 50 mg do oko 1000 mg, oko 75 mg do oko 1000 mg, oko 100 mg do oko 1000 mg, oko 125 mg do oko 1000 mg, oko 150 mg do oko 1000 mg, oko 175 mg do oko 1000 mg, oko 200 mg do oko 1000 mg, oko 225 mg do oko 1000 mg, oko 250 mg do oko 1000 mg, oko 300 mg do oko 1000 mg, oko 350 mg do oko 1000 mg, oko 400 mg do oko 1000 mg, oko 450 mg do oko 1000 mg, oko 500 mg do oko 1000 mg, oko 550 mg do oko 1000 mg, oko 600 mg do oko 1000 mg, oko 650 mg do oko 1000 mg, oko 700 mg do oko 1000 mg, oko 750 mg do oko 1000 mg, oko 800 mg do oko 1000 mg, oko 850 mg do oko 1000 mg, oko 900 mg do oko 1000 mg, oko 950 mg do oko 1000 mg, oko 1 mg do oko 750 mg, oko 2 mg do oko 750 mg, oko 5 mg do oko 750 mg, oko 10 mg do oko 750 mg, oko 25 mg do oko 750 mg, oko 50 mg do oko 750 mg, oko 75 mg do oko 750 mg, oko 100 mg do oko 750 mg, oko 125 mg do oko 750 mg, oko 150 mg do oko 750 mg, oko 175 mg do oko 750 mg, oko 200 mg do oko 750 mg, oko 225 mg do oko 750 mg, oko 250 mg do oko 750 mg, oko 300 mg do oko 750 mg, oko 350 mg do oko 750 mg, oko 400 mg do oko 750 mg, oko 450 mg do oko 750 mg, oko 500 mg do oko 750 mg, oko 550 mg do oko 750 mg, oko 600 mg do oko 750 mg, oko 650 mg do oko 750 mg, oko 700 mg do oko 750 mg, oko 1 mg do oko 500 mg, oko 2 mg do oko 500 mg, oko 5 mg do oko 500 mg, oko 10 mg do oko 500 mg, oko 25 mg do oko 500 mg, oko 50 mg do oko 500 mg, oko 75 mg do oko 500 mg, oko 100 mg do oko 500 mg, oko 125 mg do oko 500 mg, oko 150 mg do oko 500 mg, oko 175 mg do oko 500 mg, oko 200 mg do oko 500 mg, oko 225 mg do oko 500 mg, oko 250 mg do oko 500 mg, oko 300 mg do oko 500 mg, oko 350 mg do oko 500 mg, oko 400 mg do oko 500 mg, oko 450 mg do oko 500 mg, oko 1 mg do oko 400 mg, oko 2 mg do oko 400 mg, oko 5 mg do oko 400 mg, oko 10 mg do oko 400 mg, oko 25 mg do oko 400 mg, oko 50 mg do oko 400 mg, oko 75 mg do oko 400 mg, oko 100 mg do oko 400 mg, oko 125 mg do oko 400 mg, oko 150 mg do oko 400 mg, oko 175 mg do oko 400 mg, oko 200 mg do oko 400 mg, oko 225 mg do oko 400 mg, oko 250 mg do oko 400 mg, oko 300 mg do oko 400 mg, oko 350 mg do oko 400 mg, oko 1 mg do oko 300 mg, oko 2 mg do oko 300 mg, oko 5 mg do oko 300 mg, oko 10 mg do oko 300 mg, oko 25 mg do oko 300 mg, oko 50 mg do oko 300 mg, oko 75 mg do oko 300 mg, oko 100 mg do oko 300 mg, oko 125 mg do oko 300 mg, oko 150 mg do oko 300 mg, oko 175 mg do oko 300 mg, oko 200 mg do oko 300 mg, oko 225 mg do oko 300 mg, oko 250 mg do oko 300 mg, oko 1 mg do oko 250 mg, oko 2 mg do oko 250 mg, oko 5 mg do oko 250 mg, oko 10 mg do oko 250 mg, oko 25 mg do oko 250 mg, oko 50 mg do oko 250 mg, oko 75 mg do oko 250 mg, oko 100 mg do oko 250 mg, oko 125 mg do oko 250 mg, oko 150 mg do oko 250 mg, oko 175 mg do oko 250 mg, oko 200 mg do oko 250 mg, oko 225 mg do oko 250 mg, oko 1 mg do oko 225 mg, oko 2 mg do oko 225 mg, oko 5 mg do oko 225 mg, oko 10 mg do oko 225 mg, oko 25 mg do oko 225 mg, oko 50 mg do oko 225 mg, oko 75 mg do oko 225 mg, oko 100 mg do oko 225 mg, oko 125 mg do oko 225 mg, oko 150 mg do oko 225 mg, oko 175 mg do oko 225 mg, oko 200 mg do oko 225 mg, oko 1 mg do oko 200 mg, oko 2 mg do oko 200 mg, oko 5 mg do oko 200 mg, oko 10 mg do oko 200 mg, oko 25 mg do oko 200 mg, oko 50 mg do oko 200 mg, oko 75 mg do oko 200 mg, oko 100 mg do oko 200 mg, oko 125 mg do oko 200 mg, oko 150 mg do oko 200 mg, oko 175 mg do oko 200 mg, oko 1 mg do oko 175 mg, oko 2 mg do oko 175 mg, oko 5 mg do oko 175 mg, oko 10 mg do oko 175 mg, oko 25 mg do oko 175 mg, oko 50 mg do oko 175 mg, oko 75 mg do oko 175 mg, oko 100 mg do oko 175 mg, oko 125 mg do oko 175 mg, oko 150 mg do oko 175 mg, oko 1 mg do oko 150 mg, oko 2 mg do oko 150 mg, oko 5 mg do oko 150 mg, oko 10 mg do oko 150 mg, oko 25 mg do oko 150 mg, oko 50 mg do oko 150 mg, oko 75 mg do oko 150 mg, oko 100 mg do oko 150 mg, oko 125 mg do oko 150 mg, oko 1 mg do oko 125 mg, oko 2 mg do oko 125 mg, oko 5 mg do oko 125 mg, oko 10 mg do oko 125 mg, oko 25 mg do oko 125 mg, oko 50 mg do oko 125 mg, oko 75 mg do oko 125 mg, oko 100 mg do oko 125 mg, oko 1 mg do oko 100 mg, oko 2 mg do oko 100 mg, oko 5 mg do oko 100 mg, oko 10 mg do oko 100 mg, oko 25 mg do oko 100 mg, oko 50 mg do oko 100 mg, ili oko 75 mg do oko 100 mg jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala.
[0169] U nekim primerima izvođenja, za oralnu primenu, svaka jedinica doza sadrži oko 1 mg, oko 2 mg, oko 5 mg, oko 10 mg, oko 15 mg, oko 20 mg, oko 25 mg, oko 30 mg, oko 35 mg, oko 40 mg, oko 45 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 125 mg, oko 150 mg, oko 175 mg, oko 200 mg, oko 225 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 350 mg, oko 400 mg, oko 450 mg, oko 500 mg, oko 550 mg, oko 600 mg, oko 650 mg, oko 700 mg, oko 750 mg, oko 800 mg, oko 850 mg, oko 900 mg, oko 950 mg, ili oko 1000 mg jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala.
[0170] Doze za oralnu primenu opisane u prthodnom tekstu mogu bit primenjivane jednom na dan (QD) ili dva puta na dan (BID). U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, ili njegova farmaceutska kompozicija, je primenjivano oralno u jediničnoj dozi od oko 1 mg QD, oko 2 mg QD, oko 5 mg QD, oko 10 mg QD, oko 15 mg QD, oko 20 mg QD, oko 25 mg QD, oko 30 mg QD, oko 35 mg QD, oko 40 mg QD, oko 45 mg QD, oko 50 mg QD, oko 75 mg QD, oko 100 mg QD, oko 125 mg QD, oko 150 mg QD, oko 175 mg QD, oko 200 mg QD, oko 225 mg QD, oko 250 mg QD, oko 300 mg QD, oko 350 mg QD, oko 400 mg QD, oko 450 mg QD, oko 500 mg QD, oko 550 mg QD, oko 600 mg QD, oko 650 mg QD, oko 700 mg QD, oko 750 mg QD, oko 800 mg QD, oko 850 mg QD, oko 900 mg QD, oko 950 mg QD, ili oko 1000 mg QD. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili koristal, ili njihova farmaceutska kompozicija, primenjuje se oralno u jedinici doze od oko 1 mg BID, oko 2 mg BID, oko 5 mg BID, oko 10 mg BID, oko 15 mg BID, oko 20 mg BID, oko 25 mg BID, oko 30 mg BID, oko 35 mg BID, oko 40 mg BID, oko 45 mg BID, oko 50 mg BID, oko 75 mg BID, oko 100 mg BID, oko 125 mg BID, oko 150 mg BID, oko 175 mg BID, oko 200 mg BID, oko 225 mg BID, oko 250 mg BID, oko 300 mg BID, oko 350 mg BID, oko 400 mg BID, oko 450 mg BID, oko 500 mg BID, oko 550 mg BID, oko 600 mg BID, oko 650 mg BID, oko 700 mg BID, oko 750 mg BID, oko 800 mg BID, oko 850 mg BID, oko 900 mg BID, oko 950 mg BID, ili oko 1000 mg BID.
[0171] U nekim primerima izvođenja, za parenteralnu primenu, svaka jedinica doze sadrži od 0.1 mg do 1 g, 0.1 mg do 700 mg, ili 0.1 mg do 100 mg jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala.
[0172] Za bilo koju od jedinica doza doze kao što su ovde opisane, biće jasno, međutim, da će količina jedinjenja koja je stvarno primenjena obično biti određena od strane lekara, u svetlu relevantnih okolnosti, uključujući stanje koje se leči, izabrani put primene, stvarno jedinjenje koje je primenjeno i njegovu relativnu aktivnost, starost, težinu i odgovor pojedinačnog subjekta, težinu simptoma subjekta i slično.
[0173] Za pripremu čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak je mešan sa farmaceutskim ekscipijensom tako da se formira čvrsta preformulaciona kompoizicija koja sadrži homogenu smešu jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala. Kada se ove preformulacione kompozicije navode kao homogene, to znači da je aktivni sastojak dispergovan ravnomerno u kompoziciji tako da kompozicija može lako biti dalje podeljena u iste efikasne jedinične oblike doze kao što su tablete, pilule i kapsule.
1
[0174] Tablete ili pilule kao što su ovde opisane mogu biti obložene ili na drugi način pripremljene da bi se obezbedio oblik doze koji pruža prednost produžene aktivnosti, ili da bi se zaštito od kiselih uslova u želudcu. Na primer, tableta ili pilula može da sadrži unutrašnju komponentu doze i spoljašnju komponentu doze, pri čemu je poslednja navedena u obliku omotača preko prvo navedene. Ove dve komponente mogu biti odvojene gastrorezistentnim slojem koji pruža otpor raspadanju u želudcu i omogućava da unutrašnja komponenta intaktna prođe u dvanaestopalačno crevo ili da joj se odloži oslobađanje. Različiti materijali mogu biti korišćeni za takve gastrorezistentne slojeve ili omotače, kao što su materijali uključujući broj polimernih kiselina i smeše polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što su šelak, cetil alkohol i celuloza acetat.
[0175] Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju mogu da obuhvataju rastvore ili supenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihovim smešama, i praškovima. Tečne ili čvrste kompozicije koje sadrže jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili kokristal, mogu da sadrže pogodne farmaceutski prihvatljive ekscpijense kao što su opisani u prethodnom tekstu. Poželjno, kompozicije se primenjuju oralnim ili nazalnim respiratornim putem za lokalni ili sistemski efekat. Kompozicije u poželjno farmaceutski prihvatljivim rastvaračima mogu biti nebulizirane upotrebom inertnih gasova. Nebulizirani rastvori mogu biti inhalirani direktno iz nebulizacionog uređaja ili nebulizacioni uređaj može biti vezan za masku, ili uređaj za disanje sa intermitentnim pozitivnim pritiskom. Kompozicije rastvora, suspenzije ili praha mogu biti primenjivane, poželjno oralno ili nazalno, iz uređaja koji isporučuju formulaciju na odgovarajući način.
Režim doziranja
[0176] U postupcima koji su ovde dati, jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, ili njegova farmaceutska kompozicija, primenjeno je u terapeutski efikasnoj količini da bi se postigla njegova namenjena svrha. Određivanje terapeutski efikasne količine je unutar sposobnosti stručnjaka iz date oblasti tehnike, naročito u svetlu detaljnog opisa koji je ovde dat. U nekim primerima izvođenja, terapeutski efikasna količina jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala, može (i) da smanji broj ćelija kancera; (ii) smanji veličinu tumora; (iii) inhibira, spreči, uspori do izvesne mere, i poželjno zaustavi infiltraciju ćelija kancera u periferne organe; (iv) inhibira (npr., uspori do izvesne mere i poželjno zaustavi) metastazu tumora; (v) inhibira rast tumora; (vi) odloži pojavu i/ili ponovnu pojavu tumora; i/ili (vii) oslabi do izvesne mere jedan ili više simptoma
2
povezanih sa kancerom. U različitim primerima izvođenja, količina je dovoljna da poboljša, ublaži, smanji i/ili odloži jedan ili više simptoma kancera.
[0177] Terapeutski efikasna količina može da varira u zavisnosti od subjekta, i bolesti ili stanja koje se leči, težine i starosti subjekta, težine bolesti ili stanja, i načina primene, koja može biti lako određena od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike.
[0178] Režim doziranja jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala, za upotrebu u postupcima koji su ovde dati mogu da variraju u zavisnosti od indikacije, puta primene i težine stanja, na primer. U zavisnosti od puta primene, pogodna doza može biti izračunata prema telesnoj težini, površini tela ili veličini organa. Krajnji režim doziranja je određen od strane nadležnog lekara u pogledu dobre medicinske prakse, uzimajući u obzir različite faktore koji modifikuju delovanje lekova, npr., specifičnu aktvinost jedinjenja, identitet i težinu stanja bolesti, odgovor subjekta, starost, stanje, telesnu težinu, pol i ishranu subjekta, i težinu bilo koje infekcije. Dodatni faktori koji mogu biti uzeti u obzir obuhvataju vreme i učestalost primene, kombinacije lekova, reakcije osetljivosti i toleranciju/odgovor na terapiju. Dodatno fino podešavanje doza odgovarajućih za lečenje uključuje bilo koju od formulacija navedenih ovde izvodi se rutinski od strane stručnjaka iz date oblasti bez nepotrebnog eksperimentisanja, naročito u svetlu navedenih informacija o doziranju i analiza, kao i farmakokinetičkih podataka zabeleženih u humanim kliničkim ispitivanjima. Odgovarajuće doze mogu biti određene preko upotrebe ustanovljenih analiza za određivanje koncentracije agensa u telesnoj tečnosti ili durgom uzorku zajedno sa podacima odgovora na dozu.
[0179] Formulacija i izabrani put primene može biti prilagođen pojedinačnom subjektu, prirodi stanja koje se leči kod subjekta, i generalno, proceni nadležnog lekara. Na primer, terapeutski indeks jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala, može biti pojačan modifikacijom ili derivatizacijom jedinjenja za ciljanu isporuku na ćelije kancera koje eksprimiraju marker koji identifikuje ćelije kao takve. Na primer, jedinjenja mogu biti vezana za antitelo koje prepoznaje marker koji je selektivan ili specifičan za ćelije kancera, tako da su jedinjenja dovedena u blizinu ćelija da ispolje svoje efekte lokalno, kao što je prethodno opisano. Videti npr., Pietersz et al., Immunol. Rev., 129:57 (1992); Trail et al., Science, 261:212 (1993); i Rowlinson-Busza et al., Curr. Opin. Oncol., 4:1142 (1992).
[0180] Terapeutski efikasna količina jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala, može biti obezbeđena u jednoj dozi ili višestrukim dozama da bi se postigla željena krajnja tačka tretmana. Kao što je ovde korišćena, "doza" označava ukupnu količinu aktivnog sastojka (npr., jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala) koja se uzima svaki put od strane subjekta (npr., čoveka).
Primenjena doza, na primer za oralnu primenu opisanu u prethodnom tekstu, može biti primenjivana jednom dnevno (QD), dva puta dnevno (BID), tri puta dnevno, četiri puta dnevno, ili više od četiri puta dnevno. U nekim primerima izvođenja, doza jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala, primenjuje se jednom dnevno. U nekim primerima izvođenja, doza jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala, primenjuje se dva puta dnevno.
[0181] U nekim primerima izvođenja, primeri doza jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala, za humanog subjekta mogu biti od oko 1 mg do oko 5000 mg, oko 1 mg do oko 4000 mg, oko 1 mg do oko 3000 mg, oko 1 mg do oko 2000 mg, oko 2 mg do oko 2000 mg, oko 5 mg do oko 2000 mg, oko 10 mg do oko 2000 mg, oko 1 mg do oko 1000 mg, oko 2 mg do oko 1000 mg, oko 5 mg do oko 1000 mg, oko 10 mg do oko 1000 mg, oko 25 mg do oko 1000 mg, oko 50 mg do oko 1000 mg, oko 75 mg do oko 1000 mg, oko 100 mg do oko 1000 mg, oko 125 mg do oko 1000 mg, oko 150 mg do oko 1000 mg, oko 175 mg do oko 1000 mg, oko 200 mg do oko 1000 mg, oko 225 mg do oko 1000 mg, oko 250 mg do oko 1000 mg, oko 300 mg do oko 1000 mg, oko 350 mg do oko 1000 mg, oko 400 mg do oko 1000 mg, oko 450 mg do oko 1000 mg, oko 500 mg do oko 1000 mg, oko 550 mg do oko 1000 mg, oko 600 mg do oko 1000 mg, oko 650 mg do oko 1000 mg, oko 700 mg do oko 1000 mg, oko 750 mg do oko 1000 mg, oko 800 mg do oko 1000 mg, oko 850 mg do oko 1000 mg, oko 900 mg do oko 1000 mg, oko 950 mg do oko 1000 mg, oko 1 mg do oko 750 mg, oko 2 mg do oko 750 mg, oko 5 mg do oko 750 mg, oko 10 mg do oko 750 mg, oko 25 mg do oko 750 mg, oko 50 mg do oko 750 mg, oko 75 mg do oko 750 mg, oko 100 mg do oko 750 mg, oko 125 mg do oko 750 mg, oko 150 mg do oko 750 mg, oko 175 mg do oko 750 mg, oko 200 mg do oko 750 mg, oko 225 mg do oko 750 mg, oko 250 mg do oko 750 mg, oko 300 mg do oko 750 mg, oko 350 mg do oko 750 mg, oko 400 mg do oko 750 mg, oko 450 mg do oko 750 mg, oko 500 mg do oko 750 mg, oko 550 mg do oko 750 mg, oko 600 mg do oko 750 mg, oko 650 mg do oko 750 mg, oko 700 mg do oko 750 mg, oko 1 mg do oko 500 mg, oko 2 mg do oko 500 mg, oko 5 mg do oko 500 mg, oko 10 mg do oko 500 mg, oko 25 mg do oko 500 mg, oko 50 mg do oko 500 mg, oko 75 mg do oko 500 mg, oko 100 mg do oko 500 mg, oko 125 mg do oko 500 mg, oko 150 mg do oko 500 mg, oko 175 mg do oko 500 mg, oko 200 mg do oko 500 mg, oko 225 mg do oko 500 mg, oko 250 mg do oko 500 mg, oko 300 mg do oko 500 mg, oko 350 mg do oko 500 mg, oko 400 mg do oko 500 mg, oko 450 mg do oko 500 mg, oko 1 mg do oko 400 mg, oko 2 mg do oko 400 mg, oko 5 mg do oko 400 mg, oko 10 mg do oko 400 mg, oko 25 mg do oko 400 mg, oko 50 mg do oko 400 mg, oko 75 mg do oko 400 mg, oko 100 mg do oko 400 mg, oko 125 mg do oko 400 mg, oko 150 mg do oko 400 mg, oko 175 mg do oko 400 mg, oko
4
200 mg do oko 400 mg, oko 225 mg do oko 400 mg, oko 250 mg do oko 400 mg, oko 300 mg do oko 400 mg, oko 350 mg do oko 400 mg, oko 1 mg do oko 300 mg, oko 2 mg do oko 300 mg, oko 5 mg do oko 300 mg, oko 10 mg do oko 300 mg, oko 25 mg do oko 300 mg, oko 50 mg do oko 300 mg, oko 75 mg do oko 300 mg, oko 100 mg do oko 300 mg, oko 125 mg do oko 300 mg, oko 150 mg do oko 300 mg, oko 175 mg do oko 300 mg, oko 200 mg do oko 300 mg, oko 225 mg do oko 300 mg, oko 250 mg do oko 300 mg, oko 1 mg do oko 250 mg, oko 2 mg do oko 250 mg, oko 5 mg do oko 250 mg, oko 10 mg do oko 250 mg, oko 25 mg do oko 250 mg, oko 50 mg do oko 250 mg, oko 75 mg do oko 250 mg, oko 100 mg do oko 250 mg, oko 125 mg do oko 250 mg, oko 150 mg do oko 250 mg, oko 175 mg do oko 250 mg, oko 200 mg do oko 250 mg, oko 225 mg do oko 250 mg, oko 1 mg do oko 225 mg, oko 2 mg do oko 225 mg, oko 5 mg do oko 225 mg, oko 10 mg do oko 225 mg, oko 25 mg do oko 225 mg, oko 50 mg do oko 225 mg, oko 75 mg do oko 225 mg, oko 100 mg do oko 225 mg, oko 125 mg do oko 225 mg, oko 150 mg do oko 225 mg, oko 175 mg do oko 225 mg, oko 200 mg do oko 225 mg, oko 1 mg do oko 200 mg, oko 2 mg do oko 200 mg, oko 5 mg do oko 200 mg, oko 10 mg do oko 200 mg, oko 25 mg do oko 200 mg, oko 50 mg do oko 200 mg, oko 75 mg do oko 200 mg, oko 100 mg do oko 200 mg, oko 125 mg do oko 200 mg, oko 150 mg do oko 200 mg, oko 175 mg do oko 200 mg, oko 1 mg do oko 175 mg, oko 2 mg do oko 175 mg, oko 5 mg do oko 175 mg, oko 10 mg do oko 175 mg, oko 25 mg do oko 175 mg, oko 50 mg do oko 175 mg, oko 75 mg do oko 175 mg, oko 100 mg do oko 175 mg, oko 125 mg do oko 175 mg, oko 150 mg do oko 175 mg, oko 1 mg do oko 150 mg, oko 2 mg do oko 150 mg, oko 5 mg do oko 150 mg, oko 10 mg do oko 150 mg, oko 25 mg do oko 150 mg, oko 50 mg do oko 150 mg, oko 75 mg do oko 150 mg, oko 100 mg do oko 150 mg, oko 125 mg do oko 150 mg, oko 1 mg do oko 125 mg, oko 2 mg do oko 125 mg, oko 5 mg do oko 125 mg, oko 10 mg do oko 125 mg, oko 25 mg do oko 125 mg, oko 50 mg do oko 125 mg, oko 75 mg do oko 125 mg, oko 100 mg do oko 125 mg, oko 1 mg do oko 100 mg, oko 2 mg do oko 100 mg, oko 5 mg do oko 100 mg, oko 10 mg do oko 100 mg, oko 25 mg do oko 100 mg, oko 50 mg do oko 100 mg ili oko 75 mg do oko 100 mg.
[0182] U nekim primerima izvođenja, primeri doza jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala, za humanog subjekta mogu biti oko 1 mg, oko 2 mg, oko 5 mg, oko 10 mg, oko 15 mg, oko 20 mg, oko 25 mg, oko 30 mg, oko 35 mg, oko 40 mg, oko 45 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 125 mg, oko 150 mg, oko 175 mg, oko 200 mg, oko 225 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 350 mg, oko 400 mg, oko 450 mg, oko 500 mg, oko 550 mg, oko 600 mg, oko 650 mg, oko 700 mg, oko 750 mg, oko 800 mg, oko 850 mg, oko 900 mg, oko 950 mg, oko 1000 mg, oko 1200 mg, oko 1400 mg, oko 1600 mg, oko 1800 mg, oko 2000 mg, oko 2200 mg, oko 2400 mg, oko 2600 mg, oko 2800 mg, oko 3000 mg, oko 3200 mg, oko 3400 mg, oko 3600 mg, oko 3800 mg, oko 4000 mg, oko 4200 mg, oko 4400 mg, oko 4600 mg, oko 4800 mg ili oko 5000 mg.
[0183] Drugi primeri izvođenja sadrže nastavak lečenja subjekta (npr., čoveka) primenom doza jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala, na kojoj se postiže klinička efikasnost ili redukcija doza sa povećanjima do nivoa na kome efikasnost može biti održavana. Neki primeri izvođenja sadrže primenu na subjekta (npr., čoveka) početnu dnevnu dozu od 100 mg do 1000 mg jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala, i primenu kasnijih dnevnih doza jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala, tokom najmanje 6 dana, pri čemu je svaka naredna doza povećana za 50 mg do 400 mg. Na taj način, trebalo bi takođe razumeti da doza jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala, može biti povećana sa povećanjem sve dok se ne dostigne klinička efikasnost. Povećanja od oko 25 mg, oko 50 mg, oko 100 mg, ili oko 125mg, ili oko 150 mg, ili oko 200 mg, ili oko 250 mg, ili oko 300 mg mogu se koristiti za povećanje doze. Doza može biti povećavana jednom dnevno, svakog drugog dana, dva, tri, četiri, pet ili šest puta nedeljno, ili jednom nedeljno.
[0184] Učestalost doziranja zavisiće od farmakokinetičkih parametara primenjivanog jedinjenja, puta primene i određene bolesti koja se leči. Doza i učestalost doziranja takođe mogu da zavise od farmakokinetike i farmakodinamike, kao i toksičnosti i podataka o terapeutskoj efikasnosti. Na primer, informacije o farmakokinetici i farmakodinamici za jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili kokristal, mogu se sakupiti preko prekliničkih in vitro i in vivo studija, kasnije potvrđene kod ljudi u toku kliničkih ispitivanja. Na taj način, za jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili kokristal, korišćene u postupcima koji su ovde dati, terapeutski efikasna doza može biti procenjivana početno iz biohemijskih analiza i/ili analiza na bazi ćelije. Zatim, doza može biti formulisana u životinjskim modelima da bi se postigao poželjan opseg koncentracija u cirkulaciji koji modulira ekspresiju ili aktivnost Syk. Kako su izvedene humane studije dodatne informacije će se pojaviti u vezi sa odgovarajućim nivoima doze i trajanjem tretmana za različite bolesti i stanja.
[0185] Toksičnost i terapeutska efikasnost jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala, može se odrediti pomoću standardnih farmaceutskih postupaka u ćelijskim kulturama ili eksperimentalnim životinjama, npr., za određivanje LD50(doza letalna za 50% populacije) i ED50(doza koja je terapeutski efikasna kod 50% populacije). Odnos doza između toksičnih i terapeutskih efekata je "terapeutski indeks", koji je tipično izražen kao odnos LD50/ED50. Poželjna su jedinjenja koja ispoljavaju velike terapeutske indekse, tj., toksična doza je značajno viša od efikasne doze. Podaci dobijeni iz takvih analiza ćelijske kulture i dodatnih studija na životinjama mogu se koristiti u formulaciji opsega doza za humanu upotrebu. Doze takvih jedinjenja leže poželjno unutar opsega koncentracija u cirkulaciji koje obuhvataju ED50sa malo ili bez toksičnosti.
[0186] Primena jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala, može se izvoditi pod uslovima sa ishranom. Termin uslova sa ishranom ili njegove varijacije označava potrošnju ili unos hrane, u čvrstim ili tečnim oblicima, ili kalorija, u bilo kom pogodnom obliku, pre ili u isto vreme kada se primenjuju jedinjenja ili njihove farmaceutske kompozicije. Na primer, jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu se primenjivati na subjekta (npr., čoveka) u roku od nekoliko minuta ili časova od unošenja kalorija (npr., obroka). U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, mogu biti primenjivani na subjekta (npr., čoveka) u roku od 5-10 minuta, oko 30 minuta, ili oko 60 minuta posle potrošnje kalorija.
Proizvodni artikli i kompleti
[0187] Kompozicije (uključujući, na primer, formulacije i jedinične doze) koje sadrže jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili kokristal, mogu biti pripremljene i postavljene u odgovarajući kontejner, i obeležene za lečenje indikovanog stanja. Prema tome, takođe je obezbeđen proizvodni artikl, kao što je spremnik koji sadrži jedinični oblik doze jedinjenja formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili kokristal, i etiketu koja sadrži uputstva za upotrebu jedinjenja. U nekim primerima izvođenja, proizvodni artikl je spremnik koji sadrži jedinični oblik doze jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač. Proizvodni artikl može biti boca, bočica, ampula, aplikator za jednokratnu upotrebu, ili slično, koji sadrži farmaceutsku kompoziciju obezbeđenu u predmetnom pronalasku. Spremnik može biti formiran od različitih materijala, kao što su staklo ili plastika i u jednom aspektu takođe sadrži etiketu na, ili povezanu sa, spremnikom koji označava uputstva za upotrebu u lečenju kancera ili inflamatornih stanja. Potrebno je razumeti da aktivni sastojak može biti pakovan u bilo koji materijal sposoban da poboljša hemijsku i fizičku stabilnost, kao što je kesa od aluminijumske folije. U nekim primerima izvođenja, bolesti ili stanja naznačeni na etiketi mogu da obuhvataju, na primer, lečenje kancera.
[0188] Bilo koja farmaceutska kompozicija obezbeđena u predmetnom pronalasku može biti korišćena u proizvodnim artiklima, isto kao da je svaka kompozicija specifično i pojedinačno navedena za upotrebu u proizvodnom artiklu.
[0189] Takođe su obezbeđeni kompleti koji sadrže farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili kokristal. Na primer, komplet može da sadrži jedinične oblike doze jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala, i umetak u pakovanju koji sadrži uputstva za upotrebu kompozicije u lečenju medicinskog stanja. U nekim primerima izvođenja, komplet sadrži jedinični oblik doze jedinjenje formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač. Uputstva za upotrebu u kompletu mogu biti za lečenje kancera, uključujući, na primer, hematološki malignitet. U nekim primerima izvođenja, uputstva su usmerena na upotrebu farmaceutske kompozicije za lečenje kancera, kao što je leukemija ili limfom, uključujući relapsiranu i refraktornu leukemiju ili limfom. U nekim primerima izvođenja, uputstva za upotrebu u kompletu mogu biti na primer za lečenje hematološkog kancera izabranog iz grupe koja se sastoji od malog limfocitnog limfoma, ne-Hodgkin-ovog limfoma, indolentnog ne-Hodgkin-ovog limfoma, refraktornog iNHL, limfoma mantle ćelija, folikularnog limfoma, limfoplazmacitnog limfoma, limfoma marginalne zone, imunoblastnog krupnoćelijskog limfoma, limfoblastnog limfoma, B ćelijskog limfoma marginalne zone slezine (+/- vilozni limfociti), nodalnog limfoma marginalne zone (+/monocitoidne B-ćelije), ekstranodularnog B ćelijskog limfoma marginalne zone limfoidnog tipa tkiva srodnog sa mukozom, kožnog T-ćelijskog limfoma, ekstranodalnog T-ćelijskog limfoma, anaplastičnog krupnoćelijskog limfoma, angioimunoblastičnog T-ćelijskog limfoma, mycosis fungoides, B-ćelijskog limfoma, difuznog krupnoćelijskog limfoma B ćelija, mediastinalnog krupnoćelijskog limfoma B ćelija, intravaskularnog krupnoćelijskog limfoma B ćelija, primarnog efuzionog limfoma, malog neotcepljenog ćelijskog limfoma, Burkitt-ovog limfoma, multiplog mijeloma, plazmacitoma, akutne limfocitne leukemije, T-ćelijske akutne limfoblastične leukemije, B-ćelijske akutne limfoblastične leukemije, B-ćelijske prolifocitne leukemije, akutne mijeloidne leukemije, hronične limfocitne leukemije, juvenilne mijelomonocitne leukemije, minimalne rezidualne bolesti, triholeukemije, primarne mijelofibroze, sekundarne mijelofibroze, hronične mijeloidne leukemije, mijelodisplastičnog sindroma, mijeloproliferativne bolesti i Waldenström-ove makroglobulinemije. U jednom primeru izvođenja, uputstva za upotrebu u kompletu mogu biti za lečenje hronične limfocitne leukemije ili ne-Hodgkin-ovog limfoma. U jednom primeru izvođenja, NHL je difuzni krupnoćelijski limfom B ćelija, limfom mantle ćelija, folikularni limfom, mali limfocitni limfom, limfoplazmatični limfom i limfom marginalne zone. U jednom primeru izvođenja, hematološki malignitet je indolentni ne-Hodgkin-ov limfom. U nekim primerima izvođenja, bolesti ili stanja naznačeni na etiketi mogu da obuhvataju, na primer, lečenje kancera.
[0190] U nekim slučajevima, uputstva su usmerena na upotrebu farmaceutske kompozicije za lečenje solidnog tumora, pri čemu je solidni tumor od kancera izabranog iz grupe koja se sastoji od kancera pankreasa, urološkog kancera, kancera bešike, kolorektalnog kancera, kancera debelog creva, kancera dojke, kancera prostate, kancera bubrega, hepatoćelijskog kancera, tiroidnog kancera, kancera žučne kese, kancera pluća (npr. nesitnoćelijskog kancera pluća, sitnoćelijskog kancera pluća), kancera jajnika, kancera grlića materice, kancera želudca, endometrijalnog kancera, kancera jednjaka, kancera glave i vrata, melanoma, neuroendokrinog kancera, kancera CNS-a, tumora mozga (npr., glioma, anaplastičnog oligodendroglioma, adultnog glioblastoma multiforme, i adultnog anaplastičnog astrocitoma), kancera kosti, sarkoma mekog tkiva, retinoblastoma, neuroblastoma, peritonealnih efuzija, malignih pleuralnih efuzija, mezotelioma, Wilms-ovih tumora, trofoblastičnih neoplazmi, hemangiopericitoma, Kaposi-jevih sarkoma, miksoidnih karcinoma, karcinoma okruglih ćelija, karcinoma skvamoznih ćelija, karcinoma skvamoznih ćelija jednjaka, oralnih karcinoma, kancera adrenalnog korteksa i tumora koji proizvode ACTH.
[0191] U nekim slučajevima, uputstva su usmerena na upotrebu farmaceutske kompozicije za lečenje alergijskog poremećaja i/ili autoimune i/ili inflamatorne bolesti, i/ili akutne inflamatorne reakcije. U nekim primerima izvođenja, upustva su usmerena na upotrebu farmaceutske kompozicije za lečenje autoimune bolesti. U nekim primerima izvođenja, uputstva su usmerena na upotrebu farmaceutske kompozicije za lečenje autoimune bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od sistemskog eritemskog lupusa, miastenije gravis, reumatoidnog artritisa, akutnog diseminovanog encefalomijelitisa, idiopatske trombocitopenijske purpure, multiple skleroze, Sjögren-ovog sindroma, psorijaze, autoimune hemolitičke anemije, astme, ulceroznog kolitisa, Crohn-ove bolesti, bolesti iritabilnog creva i hronične opstruktivne bolesti pluća. U nekim primerima izvođenja, autoimuna bolest je izabrana iz grupe koja se sastoji od astme, reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, hronične opstruktivne bolesti pluća i sistemskog eritemskog lupusa.
[0192] Bilo koja farmaceutska kompozicija obezbeđena u predmetnom pronalasku može biti korišćena u kompletima, isto kao da je svaka kompozicija specifično i pojedinačno navedena za upotrebu kompleta.
Sinteza
[0193] Jedinjenja pronalaska mogu biti pripremljena upotrebom postupaka navedenih ovde i njihovih rutinskih modifikacija kao što će biti očigledno imajući u vidu pronalazak koji je ovde dat i postupke koji su dobro poznati u stanju tehnike. Uobičajeni i dobro poznati sintetički postupci mogu biti korišćeni pored navoda koji su ovde dati. Sinteza tipičnih jedinjenja formule I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala, može biti postignuta kao što je opisano u sledećeim primerima. Ako su dostupni, reagensi mogu biti nabavljeni komercijalno, npr. iz Sigma Aldrich ili drugih hemijskkih nabavljača.
Opšta sinteza
[0194] Tipični primeri izvođenja jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom mogu biti sintetisani upotrebom opštih reakcionih šema opisanih u daljem tekstu. Biće jasno imajući u vidu ovde dat opis da opšte šeme mogu biti promenjene supstitucijom početnih materijala sa drugim materijalima koji imaju slične strukture tako da rezultuju u proizvodima koji su odgovarajuće različiti. Opisi sinteza slede kako bi obezbedili brojne primere kako početni materijali mogu da variraju da bi se obezbedili odgovarajući proizvodi. Imajući u vidu željeni proizvod za koji su grupe supsituenti definisane, neophodni početni materijali generalno mogu biti određeni pregledom. Početni materijali su tipično dobijeni iz komercijalnih izvora ili sintetisani upotrebom objavljenih postupaka. Za sintezu jedinjenja koja su primeri izvođenja predmetnog opisa, pregled strukture jedinjenja koja se sintetišu obezbediće identitet svake grupe supstituenta. Identitet krajnjeg proizvoda generalno će pružiti očigledan identitet neophodnih početnih materijala pomoću jednostavnog postupka pregleda, imajući u vidu primere koji su ovde dati.
Sintetički reakcioni parametri
[0195] Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti pripremljena od lako dostupnih početnih materijala upotrebom, na primer, sledećih opštih metoda i postupaka. Biće jasno da tamo gde su dati tipični ili poželjni uslovi postupka (tj., reakcione temperature, vremena, molarni odnosi reaktanata, rastvarači, pritisci, itd.), drugi uslovi postupka takođe mogu biti korišćeni osim ukoliko je drugačije naznačeno. Optimalni reakcioni uslovi mogu da variraju sa određenim reaktantima ili rastvaračem koji su korišćeni, ali takvi uslovi mogu biti određeni od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike pomoću rutinskih postupaka optimizacije.
[0196] Pored toga, kao što će biti jasno stručnjaku iz date oblasti tehnike, uobičajene zaštitne grupe mogu biti neophodne za sprečavanje da određene funkcionalne grupe budu podvrgnute neželjenim reakcijama. Pogodne zaštitne grupe za različite funkcionalne grupe kao i pogodni uslovi za zaštitu i deprotekciju određenih funkcionalnih grupa su dobro poznate u stanju tehnike. Na primer, brojne zaštitne grupe su opisane u T. W. Greene and G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New York, i referencama citiranim u njima.
[0197] Pored toga, jedinjenja ovog pronalaska mogu da sadrže hiralni centar. Prema tome, ako je poželjno, takva jedinjenja mogu biti pripremljena ili izolovana kao čisti stereoizomeri, tj., kao pojedinačni enantiomeri ili stereoizomerom obogaćene smeše. Svi takvi stereoizomeri (i obogaćene smeše) su uključeni unutar obima ovog pronalaska, osim ukoliko je drugačije naznačeno. Čisti stereoizomeri (ili obogaćene smeše) mogu biti pripremljeni upotrebom, na primer, optički aktivnih početnih materijala ili stereoselektivnih reagenasa dobro poznatih u stanju tehnike. Alternativno, racemske smeše takvih jedinjenja mogu biti odvojene upotrebom, na primer, hiralne hromatografije na koloni, hiralnih sredstava za odvajanje i slično.
[0198] Početni materijali za sledeće reakcije su generalno poznati ili mogu biti pripremljeni pomoću poznatih postupaka ili njihovih očiglednih modifikacija. Na primer, mnogi od početnih materijala su dostupni iz komercijalnih dobavljača kao što je Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA). Drugi mogu biti pripremljeni pomoću postupaka ili njihovih očiglednih modifikacija, opisanih u standardnim referentnim tekstovima kao što su Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001) i Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
[0199] Termini "rastvarač," "inertni organski rastvarač" ili "inertni rastvarač" označavaju rastvarač koji je inertan pod uslovima reakcije koja je opisana u vezi sa njima (uključujući, na primer, benzen, toluen, acetonitril, tetrahidrofuran ("THF"), dimetilformamid ("DMF"), hloroform, metilen hlorid (ili dihlorometan), dietil etar, metanol, piridin i slično). Osim ukoliko je naznačeno suprotno, rastvarači korišćeni u reakcijama predmetnog pronalaska su inertni organski rastvarači, i reakcije se izvode pod inertnim gasom, poželjno azotom.
[0200] Termin "q.s." označava dodavanje količine koja je dovoljna da se postigne navedena funkcija, npr., da dovede rastvor do željene zapremine (tj., 100%).
[0201] Sledeći primeri su uključeni da bi pokazali poželjne primere izvođenja pronalaska. Stručnjaci iz date oblasti tehnike bi trebalo da shvate da tehnike navedene u primerima koji slede predstavljaju za koje je pronalazač otkrio da dobro funkcionišu u izvođenju pronalaska, i na taj način može se smatrati da one čine poželjen načine za njegovo izvođenje. Međutim, stručnjaci iz date oblasti tehnike bi trebalo, u svetlu predmetnog pronalaska, da razumeju da je
1
moguće napraviti mnoge promene u specifičnim primerima izvođenja koji su navedeni i da se još uvek dobije sličan rezultat bez udaljavanja od obima pronalaska.
Spisak skraćenica i akronima.
Skraćenica Značenje
°C Stepeni celzijusa
anal Analitički
ATP Adenozin-5’-trifosfat
ATX II Anemonia sulcata toksin
AcOH sirćetna kiselina
ACN Acetonitril
CAN Cerni amonijum nitrat
CDI 1,1’-karbonildiimidazol
CHO jajnik kineskog hrčka
conc. koncentrovan
d dublet
DABCO 1,4-Diazabiciklo[2.2.2]oktan
DAST (Dietilamino)sumpor trifluorid
dd dublet dubleta
DCE 1,2-dihloroetan
DCM Dihlorometan
DEAD Dietil azodikarboksilat
DIPEA N,N-diizopropiletilamin
DMAP 4-dimetilaminopiridin
DME 1,2-dimetoksietan
DMF Dimetilformamid
DMSO Dimetilsulfoksid
dppf 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferocen
EA Etil alkohol
ECF ekstracelularna tečnost
EDTA Etilendiamintetrasirćetna kiselina
EGTA Etilen glikol tetrasirćetna kiselina ekviv./eq Ekvivalenti
ESI Elektrosprej jonizacija
2
Ac Acetat
Et Etil
EtOAc Etil acetat
g Grami
HEPES 4-(2-Hidroksietil)-1-piperazinetansulfonska kiselina HATU 2-(7-Aza-1H-Benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat
hERG humani Ether-à-go-go Related Gene (KCNH2) HMDS heksametildisilazan(azid)
HPLC tečna hromatografija visokog učinka
h časovi
Hz Herc
IPA Izopropil alkohol
IC50Polovina maksimalne inhibitorne koncentracije
IMR-32 Humana ćelijska linija neuroblastoma
J Kuplujuća konstanta
Kg Kilogram
kHz Kiloherc
LAH Litijum amonijum hidrid
LCMS/LC-MS Tečna hromatografija-masena spektrometrija
M Molarni
m multiplet
m/z odnos mase prema naelektrisanju
M+ Maseni pik
M+H Maseni pik plus vodonik
mCPBA 3-hloroperoksibenzojeva kiselina
Me Metil
MeOH Metanol
mg Miligram
MHz Megaherc
min/m Minuta
ml/mL Mililitar
mM Milimolarni
mmol Milimol
nmol Nanomol
mOsmol Miliosmol
MRM Magnetna rezonantna mikroskopija
MS Masena spektroskopija
ms Milisekunda
mV Milivolt
mw Mikrotalasi
N Normalan
mol Mol
NMP N-metilpirolidinon
NMR Nuklearna magnetna rezonanca
pA Pikoamperi
Ph Fenil
Ppm Delovi na milion
prep Preparativan
q.s. Količina dovoljna da se postigne naznačena funkcija Rf Retencioni faktor
RP Reverzna faza
RT/rt sobna temperatura
s sekunda
s Singlet
SEM 2-(Trimetilsilil)etoksimetil
t Triplet
TB tonični blok
TEA Trietilamin
TFA Trifluorosirćetna kiselina
THF Tetrahidrofuran
TLC Hromatografija na tankom sloju
TMS trimetilsilil
TTX Tetrodotoksin
UDB Blok zavistan od upotrebe
WT Divlji tip
δ Hemijsko pomeranje
µg Mikrogram
µL/µl Mikrolitar
µM Mikromolarni
4
µm Mikrometar
µmol Mikromol
PRIMERI
Priprema zajedničkih intermedijera
Intermedijer 1.01. Priprema terc-Butil (6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)karbamata IV i terc-butil 4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil(6-(tributilstanil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)karbamata V
[0202]
[0203] 1-(4-Nitrofenil)-4-(oksetan-3-il)piperazin I: U 500 mL posudu sa okruglim dnom, 1-(oksetan-3-il)piperazin (3.02 g, 21.26 mmol), kalijum karbonat (5.87 g, 42.52 mmol), 1-fluoro-4-nitrobenzen (3.00 g, 21.26 mmol) su kombinovani u acetonitrilu (33 mL) i mešani pod azotom preko noći na 100°C. Smeša je razblažena vodom (100 mL) i ekstrahovana sa DCM (100 mL x 3), sušena preko anhidrovanog natrijum karbonata, filtrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u minimalnom DCM upotrebom ultrazvučnog uređaja i istaložen sa heksanom. Talog je filtriran, ispran heksanom i sušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova I.
[0204] 4-(4-(Oksetan-3-il)piperazin-1-il)anilin II: U posudu za hidrogenizaciju, 1-(4-nitrofenil)-4-(oksetan-3-il)piperazin I (4.70 g, 17.85 mmol) je rastvoren što je više moguće u MeOH (26 mL) i DCM (5 mL). Dodat je Pd/C (10%) (2.85 g, 2.68 mmola) i reakcija je čuvana pod azotom. Reakcija je mućkana na Parr hidrogenatoru na 45 PSI. Posle 15 minuta, reakcija je poptuno ponovo napunjena do 45 PSI i mućkana dodatni čas. Materijal je filtriran preko celita, ispran sa 25% MeOH/DCM i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova II.
[0205] 6-Bromo-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin III: U 4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)anilin II (2.00 g, 8.57 mmol), Hünig-ovu bazu (3.29 mL) i 6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazin (2.37 g, 8.57 mmol) dodat je DMF (43 mL). Reakcija je mešana na 85°C u epruveti pod pritiskom preko noći. Materijal je ugašen zasićenim natrijum bikarbonatom, ekstrahovan sa DCM (120 mL x 3) i organski slojevi su spojeni i isprani vodom (120 mL x 3), sušeni preko anhidrovanog natrijum karbonata i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen upotrebom 120 g Isco kolone i eluiran upotrebom postepenog gradijenta od 0-60% (10% Me-OH/DCM). Željene frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova III.
[0206] terc-Butil (6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)karbamat IV: 6-bromo-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin III (1000 mg, 2.33 mmol), di-terc-butil dikarbonat (1016.72 mg, 4.66 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (21.34 mg, 0.17 mmol) mešani su u DCM (1.01 ml) i refluksovani na 65°C u trajanju od 3 časa. Reakcija je razblažena sa 100 mL DCM, isprana sa H2O (x3), sušena, filtrirana i koncentrovana. Sirovi materijal je rastvoren u minimalnom DCM, sipan na prethodno napunjeni silika punjač i eluiran sa 40 g kolone upotrebom 0-30% MeOH/DCM preko zapremina 20 kolona. Željene frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Ovo jedinjenje je korišćeno u Primeru 2.
[0207] terc-Butil 4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil(6-(tributilstanil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)karbamat V: U 350 mL p-epruvetu, terc-butil 6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)karbamat IV (8150 mg, 15.39 mmol), 1,1,1,2,2,2-heksabutildistanan (11.67 ml, 23.09 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (889.43 mg, 0.77 mmol) i tetrabutilamonijum jodid (5686.03 mg, 15.39 mmol) su spojeni u dioksanu (62 ml) i zagrevani do 110°C preko noći. Prema LCMS, nije ostao početni materijal. Reakcija je apsorbovana na celit i eluirana sa 160 g kolone alumine upotrebom 0-10-20-30-100% (50% EtOAc/Heks.-Heks.) gradijenta održavajući na 50% za 10-15 zapremina kolone preko 50-60 zapremina kolona da bi se dobilo jedinjenje iz naslova V. Ovo jedinjenje je korišćeno u Primerima 1 i 2.
Intermedijer 1.02. Priprema terc-butil (6-bromo-5-metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)karbamata X
[0208]
[0209] 6-Metilpirazin-2-amin VI: U rastvor anhidrovanog cink(II) hlorida (26.3 g, 193 mmol) u THF (150 mL) na 0°C, dodat je 3M metil magnezijum bromid u dietil etru (129 mL) ukapavanjem tokom perioda od 1 časa. Zatim je dodat [1,3-bis(difenilfosfino)propan]nikl(II) hlorid (2.08 g, 3.85 mmol) i smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature. U gore navedenu smešu, dodat je rastvor 6-hloro-2-aminopirazina (5.00 g, 38.6 mmol) u anhidrovanom THF (25 mL) i reakcija je mešana, pod atmosferom azota, na refluksu u trajanju od 6 časova. Posle ovog vremena, smeša je hlađena do sobne temperature, zatim do 0°C i pažljivo ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (50 mL). Organski sloj je odvojen i sušen preko natrijum sulfata. Sredstvo za sušenje je filtrirano i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi 6-metilpirazin-2-amin VI, koji je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.63 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.96 (bs, 2H), 2.16 (s, 3H).
[0210] 3,5-Dibromo-6-metilpirazin-2-amin VII: U rastvor 6-metilpirazin-2-amina VI (2.00 g, 18.3 mmol) u THF (40 mL) na 10 °C, dodavan je N-bromosukcinimid (6.70 g, 37.6 mmol) u porcijama tokom 15 min i smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature uz mešanje. Posle 2 časa, reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika, gradijent, heksani do EtOAc) da bi se dobio 3,5-dibromo-6-metilpirazin-2-amin VII:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.93 (bs, 2H), 2.38 (s, 3H).
[0211] 6,8-Dibromo-5-metilimidazo[1,2-a]pirazin VIII: Smeša 2-bromo-1,1-dietoksietana (3.21 mL, 20.7 mmol) i 48% vodenog rastvora bromovodonične kiseline (1.0 mL) mešana je na refluksu u trajanju od 2 časa. Reakcija je zatim hlađena do sobne temperature i tretirana natrijum bikarbonatom sve dok nije prestalo oslobađanje gasa. Smeša je filtrirana i filtrat je razblažen etanolom (15 mL). U ovu smešu, dodat je 3,5-dibromo-6-metilpirazin-2-amin VII (3.00 g, 11.2 mmol) i reakcija je mešana na refluksu u trajanju od 16 časova. Nakon ovog vremena, reakcija je hlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom do zapremine od približno 10 mL. Suspenzija je filtrirana i filter kolač je ispran hladnim etanolom (5 mL). Filter kolač je zatim apsorbovan u vodu (50 mL) i pH je podešen do ~ 8 sa kalijum karbonatom. Dobijena suspenzija je filtrirana i filter kolač je sušen do konstantne težine pod vakuumom da bi se dobio 6,8-dibromo-5-metilimidazo[1,2-a]pirazin VIII:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.90 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 2.74 (s, 3H).
[0212] 6-Bromo-5-metil-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin IX: Jedinjenje IX je pripremljeno od 6,8-dibromo-5-metilimidazo[1,2-a]pirazin VIII upotrebom postupka kao što je opisan za pripremu 6-bromo-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina III u Primeru intermedijera 1.01.
[0213] terc-Butil (6-bromo-5-metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)karbamat X: Jedinjenje X je pripremljeno od 6-bromo-5-metil-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina IX upotrebom postupka kao što je opisan za pripremu terc-butil (6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)karbamata IV u primeru intermedijera 1.01. Ovo jedinjenje je korišćeno u Primeru 4.
Sinteza primera 1-7
Primer 1 Priprema 6-(6-amino-5-metilpirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (1)
[0214]
[0215] 2-Bis(terc-butoksikarbonil)amino-6-bromo-3-hloropirazin XI: 6-Bromo-3-hloropirazin-2-amin (2000 mg, 9.59 mmol) je rastvoren u DCM (48 ml), a zatim su dodati trietilamin (3.99 ml, 28.78 mmol), di-terc-butil dikarbonat (4188.12 mg, 19.19 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (87.91 mg, 0.72 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Sirovi materijal je ispran vodom, sušen, filtriran i koncentrovan. Sirovi materijal je rastvoren u minimalnom DCM i sipan na 25 g prethodno pakovanog silika punjača i eluiran preko 40 g kolone upotrebom 0-30% MeOH/DCM. Jedinjenje iz naslova XI je izolovano i identifikovano pomoću LCMS i NMR. Proizvod je bio smeša mono i bis boczaštićenog materijala, uglavnom bis boc-zaštićenog kao što je zabeleženo pomoću NMR.
[0216] terc-Butil terc-butoksikarbonil(6-(8-((terc-butoksikarbonil)(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-3-hloropirazin-2-il)karbamat XII: terc-Butil 4-(4-(Oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil(6-(tributilstanil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)karbamat V (1000 mg, 1.4 mmol), 2-Bis(terc-butoksikarbonil)amino-6-bromo-3-hloropirazin XI (552 mg, 1.35 mmol) i PdCl2(PPh3)2(142.77 mg, 0.20 mmol), u 1,4-dioksanu (11.27 ml) je zračen u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 20 min na 140°C. Reakcija je apsorbovana na celit i eluirana sa 40 g Gold Isco kolone upotrebom 0-10-100% (30% MeOH/DCM) preko zapremina kolona 20. Frakcije 34-39 su sakupljene i koncentrovane. Prema NMR, jedinjenje iz naslova XII je identifikovano i izolovano.
[0217] terc-Butil (6-(6-amino-5-metilpirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)karbamat XIII: U mikrotalasnoj bočici, terc-butil tercbutoksikarbonil(6-(8-((terc-butoksikarbonil)(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-3-hloropirazin-2-il)karbamat XII (300 mg, 0.44 mmol), metilboronska kiselina (794.39 mg, 13.27 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (51.12 mg, 0.04 mmol) i 2M Na2CO3(0.44 ml) spojeni su u DME (1.77 ml) i zračeni u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 20 min na 150°C. Reakcija je obrađena upotrebom 25% MeOH/DCM i vode. Organski slojevi su spojeni, sušeni, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je sipan na siliku i eluiran sa 40 g Gold kolone upotrebom 0-5-15-25-50 % (30%MeOH/DCM) preko zapremina 45 kolona. Željene frakcije su koncentrovane i obezbedile terc-butil (6-(6-amino-5-metilpirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)karbamat XIII kao manji proizvod i željeno finalno jedinjenje 1 kao neodvojivu smešu (208mg ukupno) i apsorbovani su u TFA reakciju.
[0218] 6-(6-Amino-5-metilpirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin (1): U rastvor terc-butil 6-(6-amino-5-metilpirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)karbamata XIII (48 mg, 0.09 mmol) i 6-(6-amino-5-metilpirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (1, 160 mg, 0.35 mmol) u DCM (2.5 ml) dodata je TFA (0.16 ml, 2.15 mmol). Dodata je nova količina TFA (0.48 ml, 6.5 mmol) u reakcionu smešu da bi se osigurao završetak reakcije. Reakcija je zatim hlađena do 0°C i ugašena zasićenim rastvorom NaHCO3, zatim ekstrahovana sa DCM (5 ml x 3), i spojeni organski slojevi su isprani vodom (5 ml x 2), fiziološkim rastvorom (5 ml x 1), sušeni (Na2SO4), i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi materijal je apsorbovan na siliku i eluiran sa 24 g Gold Isco kolone upotrebom 0-15-25-40-100% (30% MeOH/DCM). Željene frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo željeno jedinjenje. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>: 458.22.<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 9.48 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.41 (s, 1H),8.11 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.6 (s,1H), 6.98 (d, 2H), 6.2 (s, 2H), 4.58-4.45 (dt, 4H), 3.3 (m, 1H), 3.14 (t, 4H), 2.50-2.4 (dt,4H), 2.33 (s, 1H).
Alternativno, jedinjenje XII bi moglo da se koristi direktno u ovom koraku i slično deprotektuje da bi se dobio 5-hloropirazinom supstituisani analog.
Primer 2. Priprema 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (2)
[0220] 2-Bis(terc-butoksikarbonil)amino-6-bromopirazin XIV: U smešu 6-bromopirazin-2-amina (5 g, 28.7mmol) i di-terc-butil dikarbonata (25.09 g, 114.94 mmol) dodat je DCM (10 ml), a zatim DMAP (0.351 g, 29 mmol). Reakcija je zagrevana do 55°C u trajanju od 1 časa, hlađena do sobne temperature, reakcija je podeljena između vode i DCM, prečišćena na silika gelu i koncentrovana da bi se dobio 2-bis(terc-butoksikarbonil)amino-6-bromopirazin XIV. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>: 374.14.<1>H NMR (DMSO) δ: 8.84(d, 2H), 1.39 (s, 18H).
[0221] terc-Butil (6-(6-(bis(terc-butoksikarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)karbamat XVI-HEMIJA A put: terc-Butil 4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil(6-(tributilstanil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)karbamat V (215 mg, 0.291 mmol), je spojen sa 2-bis(terc-butoksikarbonil)amino-6-bromopirazinom XIV (217.58 mg, 0.581 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (30.61 mg, 0.044 mmol) i 1,4-dioksanom (5ml). Reakciona smeša je mešana u mikrotalasnom
1
reaktoru na 120°C u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je ugašena zasićenim KF, ekstrahovana sa EtOAc, prečišćena na silika gelu, eluirana sa EtOAc. Željene frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo 100 mg (46% prinos) terc-butil (6-(6-(bis(tercbutoksikarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)karbamata XVI. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>: 744.4.<1>H NMR (300 MHz d6-DMSO) δ: 9.37 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.28-7.25 (d, 2H), 6.92-6.89 (d, 2H), 4.55-4.41 (m, 4H), 3.4 (m, 1H), 3.14-3.11 (m,4H), 2,37-2.34 (m, 4H), 1.37 (s, 18H), 1.3 (s, 9H).
[0222] terc-Butil (6-(6-(bis(terc-butoksikarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)karbamat XVI-HEMIJA B put:
Korak 1: U suvu posudu od 250 mL sa okruglim dnom dodat je 2-bis(tercbutoksikarbonil)amino-6-bromopirazin XIV (1.0g, 1.0 ekviv., 2.67 mmol), KOAc (790mg, 8.02mmol, 3.0 ekviv.), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil-2,2’-bi(1,3,2-dioksaborolan) (750mg, 2.94mmol, 1.1 ekviv.), Pd(dba) (171mg, 0.187mmol), 0.07 ekviv.) i X-phos (128mg, 0.267mmol, 0.1 ekviv.), a zatim 1,4-dioksan (25mL) i rastvor je ultrazvučno obrađen u trajanju od 5 min i zatim prečišćen sa N2gasom u trajanju od 5 min. Bočica sa sadržajem je zatim postavljena pod atmosferu N2i zagrevana na 110°C u trajanju od 90 min. Pošto je postignuta potpuna konverzija u pinakolboronat što je određeno pomoću LCMS, reakcija je uklonjena sa toplote i ostavljena da se hladi do sobne temperature. Pošto je ohlađen, sadržaj reakcije je filtriran kroz Celit i filter kolač je ispran 3 x 20 mL EtOAc. Dobijeni rastvor je zatim koncentrovan do tamno crveno-narandžastog sirupa obezbeđujući N,N-BisBoc 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazin-2-amin XV, koji je korišćen direktno u sledećem koraku.
[0223] Korak 2: sveže formiran N,N-BisBoc 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazin-2-amin XV (2.67 mmol na bazi 100% konverzije, 2.0 ekviv. na bazi bromida) rastvoren je u 20 Ml 1,2-dimetoksietana i u taj rastvor dodat je terc-butil (6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)karbamat IV (707mg, 1.34mmol, 1.0 ekviv.), Na2CO3(283mg, 2.67mmol, 2.0 ekviv.), Pd(PPh3)4(155mg, 0.134mmol, 0.1 ekviv.) i voda (10mL) i rastvor je degaziran u trajanju od 5 min upotrebom N2gasa. Reakcija je zatim postavljena pod atmosferu N2i zagrevana na 110°C u trajanju od 90 min. LCMS je pokazala potpunu potrošnju početnog materijala bromida i reakcija je uklonjena sa toplote i ostavljena da se hladi do sobne temperature. Reakcija je razblažena sa 100 mL vode i 100 mL 20% MeOH/DCM i organski sloj je izolovan, ekstrahovan 1 x zasićenim NaHCO3, 1 x zasićenim fiziološkim rastvorom i zatim sušen preko Na2SO4. Rastvor je zatim filtriran i koncentrovan do narandžasto-crvene čvrste supstance. Uzorak je
2
zatim suspendovan u vrelom MeOH, ultrazvučno obrađen i zatim filtriran, ispiranjem 2 x 20 mL hladnim MeOH i zatim je čvrsta supstanca krem boje sušena na visokom vakuumu preko noći da bi se proizvelo 905 mg terc-butil (6-(6-(bis(terc-butoksikarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)karbamata XVI.
[0224] 6-(6-Aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin (2): u rastvor terc-butil (6-(6-(bis(terc-butoksikarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)karbamata XVI (200 mg, 0.269 mmol) u DCM (2 ml) dodata je TFA (0.5 ml, 6.578 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova, dodat je zasićeni natrijum bikarbonat, ekstrahovan sa EtOAC i prečišćen na silika gelu, eluiranjem sa 5%MeOH / EtOAc, 20%MeOH / EtOAc. Željene frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 2. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>: 444.2.<1>H NMR (300 MHz d6-DMSO) δ: 9.5 (s, 1H), 8.588 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.95-7.92 (d, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.99-6.96 (d, 2H), 6.46 (s, 2H), 4.57-4.53 (m, 2H), 4.48-4.44 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.15-3.12 (m, 4H), 2.41-2.38 (m, 4H).
Primer 2 – Alternativna sinteza
[0225]
Di-terc-butil {6-[8-({4-[4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il]fenil}amino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]pirazin-2-il}imidodikarbonat:
[0226] U reaktor od 720 L, dodat je di-terc-butil (6-bromopirazin-2-il)imidodikarbonat (18.5 kg, 1.41 ekviv., 49 mol), bis(pinakolato)dibor (13.8 kg, 1.56 ekviv., 54 mol), kalijum propionat (11.9 kg, 3.02 ekviv., 106 mol) i bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil) fosfin)dihloropaladijum (1.07 kg, 0.0043 ekviv., 1.5 mol), a zatim degazirani toluen (173 L). Smeša je degazirana i zatim zagrevana na 65°C sve dok reakcija nije smatrana završenom (0% terc-butil 2-((6-bromopirazin-2-il)(terc-butoksikarbonil)amino)-2-oksoacetata) pomoću UPLC. Po završetku, reakcija je hlađena do 23°C. Pošto je ohlađena, dodat je 6-bromo-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin (15.0 kg, 1.00 ekviv., 35 mol) i smeša je degazirana. Degazirani vodeni rastvor kalijum karbonata pripremljen upotrebom vode (54 L) i kalijum karbonata (20.6 g, 4.26 ekviv., 149 mol) je zatim dodat u reakcionu smešu i sadržaj reaktora je degaziran. Sadržaj reaktora je zagrevan na 65°C sve dok reakcija nije smatrana završenom (1% 6-bromo-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina) pomoću UPLC. Po završetku, reakcija je hlađena do 24°C.
[0227] Ohlađena smeša je koncentrovana i zatim razblažena dihlorometanom (300 L), prebačena u reaktor od 1900 L i isprana dihlorometanom (57 L). Sipan je N-acetil-L-cistein (3.8 kg) i smeša je mešana u trajanju od 15 časova. Zatim je dodata voda (135 L) i smeša je filtrirana i isprana dihlorometanom (68 L). Organski sloj je izolovan i ispran fiziološkim rastvorom pripremljen upotrebom vode (68 L) i natrijum hlorida (7.5 kg).
[0228] Dobijeni organski sloj je završno filtriran i zatim koncentrovan i terc-butil metil etar (89.9 kg) je lagano sipan održavajući temperaturu na 31°C. Sadržaj je hlađen do 0°C i ostavljen da stari, zatim filtriran i ispran sa terc-butil metil etrom (32.7 kg) i sušen na 40°C da bi se dobilo 17.2 kg di-terc-butil {6-[8-({4-[4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il]fenil}amino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]pirazin-2-il}imidodikarbonata. LCMS-ESI<+>(m/z):
[M+H]<+>: 644.3.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.43 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 4.71 (m,4H), 3.59 (m,1H), 3.27 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 1.46 (s, 18H).
6-(6-Aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin sukcinat (Primer 2):
4
[0229] U suspenziju di-terc-butil {6-[8-({4-[4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il]fenil}amino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]pirazin-2-il}imidodikarbonata (225 g, 0.35 mol, 1 mol ekv.) u vodi (12 delova) dodat je rastvor sumporne kiseline (3.1 delova, 6.99 mol, 20 mol ekv.) u vodi (5 delova). Reakcija je zagrevana do oko 40°C i mešana na ovoj temperaturi u trajanju od oko 4 časa kada je reakcija smatrana završenom. Reakciona smeša je hlađena do oko 22°C, dodat je aceton (3 dela) i dodat je rastvor natrijum karbonata (4.1 delova, 8.75 mol, 25.0 mol ekv.) u vodi (15 delova). Dobijena suspenzija je filtrirana i vlažni kolač je ispran vodom u porcijama (4 x 1 dela), zatim terc-butil metil etrom (4 dela). Vlažni kolač (Primer 2 slobodna baza) je sušen na oko 60°C. U suspenziju suvog Primera 2 slobodne baze u 2-propanolu (2.3 dela) dodat je rastvor ćilibarne kiseline (na bazi izolovanog Primera 2 slobodne baze: 0.43 delova, 1.6 mol ekv.) u 2-propanolu (15 delova). Dobijena suspenzija je zagrevana do oko 40°C i mešana na ovoj temperaturi u trajanju od oko 2 časa i zatim hlađena do oko 22°C, nakon čega je usledio period mešanja od oko 16 časova. Suspenzija je filtrirana na oko 22°C i vlažni kolač je ispran 2-propanolom (5 delova) i sušen na oko 60°C da bi se dobio proizvod. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>: 620.65.<1>H NMR (400 MHz d6-DMSO) δ: 12.2 (široki s,1.5H), 9.58 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.50 (s, 2H), 4.52 (dd, 4H), 3.45 (m, 1H), 3.19 (m, 4H), 2.40 (m, 10H).
Primer 3. Priprema (R)-(4-(4-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)fenil)morfolin-2-il)metanola (3)
[0230]
[0231] (R)-(4-(4-((6-Bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)fenil)morfolin-2-il)metanol XVII: U posudu od 250 mL sa okruglim dnom opremljenu kondenzatorom postavljen je 6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazin (2000 mg, 7.22 mmol) i dodato je 30 mL izopropanola, a zatim N,N-diizopropiletilamin (2.52 ml, 14.44 mmol) i (R)-(4-(4-aminofenil)morfolin-2-il)metanol (1504.12 mg, 7.22 mmol). Reakcija je zagrevana do refluksa (uljano kupatilo 95°C) preko noći. Reakcija je hlađena i talozi su sakupljeni filtracijom i isprani izopropanolom, a zatim heksanima da bi se dobilo željeno jedinjenje XVII.
[0232] (R)-terc-Butil (6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(2-(((tercbutoksikarbonil)oksi)metil)morfolino)fenil)karbamat XVIII: U posudu od 250 mL sa okruglim dnom sipan je (R)-(4-(4-((6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)fenil)morfolin-2-il)metanol XVII (2.80g, 6.9mmol) i dodat je DCM, a zatim trietilamin (2.9mL, 2.1g, 20.8mmol), DMAP (63g, 0.52mmol) i di-terc-butil dikarbonat (3.8g, 17.3mmol). Reakcija je mešana preko noći i zatim razblažen sa DCM i vodom, odvojena, isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom: ISCO 40 g silika sa 25 g silika punjača, eluiranjem sa 0-100% EtOAc/heksana da bi se dobilo jedinjenje XVIII.
[0233] (R)-terc-Butil (4-(2-(((terc-butoksikarbonil)oksi)metil)morfolino)fenil)(6-(tributilstanil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)karbamat XIX: (R)-terc-Butil (6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(2-(((terc-butoksikarbonil)oksi)metil)morfolino) fenil)karbamat XVIII je reagovao prema analognom postupku iz Primera intermedijera 1.01 da bi se dobio (R)-terc-butil (4-(2-(((terc-butoksikarbonil)oksi)metil)morfolino)fenil)(6-(tributilstanil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)karbamat XIX.
[0234] (R)-terc-Butil (6-(6-(bis(terc-butoksikarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(2-(((tertbutoksikarbonil)oksi)metil)morfolino)fenil)karbamat XX: (R)-terc-Butil (4-(2-(((terc-butoksikarbonil)oksi)metil)morfolino)fenil)(6-(tributilstanil) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)karbamat XIX je reagovao sa 2-Bis(terc-butoksikarbonil)amino-6-bromopirazinom XIV prema analognom postupku HEMIJE A kao što je opisano u Primeru 2 da bi se dobio željeno jedinjenje (R)-terc-butil (6-(6-(bis(terc-butoksikarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(2-(((terc-butoksikarbonil)oksi)metil)morfolino) fenil)karbamat XX.
[0235] (R)-(4-(4-((6-(6-Amino-5-metilpirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)fenil)morfolin-2-il)metanol (3): (R)-terc-butil (6-(6-(bis(tercbutoksikarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(2-(((tertbutoksikarbonil) oksi)metil)morfolino)fenil)karbamat XX (460 mg, 0.56 mmol) u DCM je dodat u bočicu sa okruglim dnom, i dodata je TFA (1.29 ml, 16.85 mmol). Reakcija je delimično završena posle mešanja ~5 časova. Dodato je još 10 ekv. TFA i mešano preko noći, zatim koncentrovano pod sniženim pritiskom. Dodati su 10% MeOH/DCM (~100mL) i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i mešani 15 min, odvojeni, ekstrahovani sa ~100mL 10%MeOH/DCM. Organski slojevi su spojeni, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom i sušeni pod vakuumom. Dobijena čvrsta supstanca je triturisana sa DCM, čvrste supstance su sakupljene filtracijom i sušene pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje 3. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>: 419.2.<1>H NMR (300 MHz d6-DMSO) δ: 9.57 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.06 - 7.90 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), 6.49 (s, 2H), 4.78 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.71 - 3.36 (m, 7H), 2.63 (td, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 12.1, 10.5 Hz, 1H). Odgovarajući (S) izomer ili racemska smeša jedinjenja je pripremljena slično, upotebom (S)-(4-(4-aminofenil)morfolin-2-il)metanola ili racemske smeše (4-(4-aminofenil)morfolin-2-il)metanola, respektivno, u prvom koraku.
Primer 4. Priprema 6-(6-aminopirazin-2-il)-5-metil-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (4)
[0236]
[0237] terc-Butil (6-(6-(bis(terc-butoksikarbonil)amino)pirazin-2-il)-5-metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)karbamat XXI: terc-Butil (6-bromo-5-metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)karbamat X je reagovao sa XV prena postupcima HEMIJE B kao što je opisano u Primeru 2 da bi se dobilo željeno jedinjenje XXI.
[0238] 6-(6-aminopirazin-2-il)-5-metil-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin (4): Jedinjenje terc-butil (6-(6-(bis(tercbutoksikarbonil)amino)pirazin-2-il)-5-metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)karbamata XXI je deprotektovano analognim postupkom opisanim u Primeru 2 da bi se dobilo željeno jedinjenje 4. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>: 458.32.<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 9.28 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.7 (s,1H), 6.91 (d, 2H), 6.46 (s, 2H), 4.6-4.4 (dt, 4H), 3.43 (m, 1H), 3.1 (t, 4H), 2.49 (s,3H), 2.4 (t,4H).
Primer 5. Priprema 2-(5-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)-2-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenoksi)etanol (5)
[0239]
[0240] 2-(2-(2-Fluoro-5-nitrofenoksi)etoksi)tetrahidro-2H-piran XXII: Smeša 2-fluoro-5-nitrofenola (4 g, 25 mmol), 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2H-pirana (4.4 mL, 28 mmol) i kalijum karbonata (4.2 g 30 mmol) u DMF (50 mL) je mešana na 50°C u trajanju od 16 časova. Reakcija je hlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc i H2O. Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa H2O (5x da bi se uklonio DMF) i fiziološkim rastvorom i sušeni preko natrijum sulfata. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni ISCO Rf (40 g kolona) eluiranjem sa gradijentom od 100% heksana - 1:1 heksana:EtOAc da bi se dobio 2-(2-(2-fluoro-5-nitrofenoksi)etoksi)tetrahidro-2H-piran XXII.
[0241] 1-(4-Nitro-2-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)etoksi)fenil)-4-(oksetan-3-il)piperazin XXIII: Smeša 2-(2-(2-fluoro-5-nitrofenoksi)etoksi)tetrahidro-2H-pirana XXII (1550 mg, 5.43 mmol), 1-(oksetan-3-il)piperazina (772 mg, 5.43 mmol) i kalijum karbonata (1126.41 mg, 8.15 mmol) u NMP (6 mL) mešana je na 100°C u trajanju od 8 časova. Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa H2O (5 x da bi se uklonio NMP) i fiziološkim rastvorom i sušeni preko natrijum sulfata. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni ISCO Rf (24 g kolona) eluiranjem sa gradijentom od 100% DCM - 60:35:5 DCM:Et2O:MeOH da bi se dobio 1-(4-nitro-2-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)etoksi)fenil)-4-(oksetan-3-il)piperazin XXIII.
[0242] 4-(4-(Oksetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)etoksi)anilin XXIV: U suspenziju 1-(4-nitro-2-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)etoksi)fenil)-4-(oksetan-3-il)piperazina XXIII (2100 mg, 5.1 mmol) u etanolu (50 mL) dodat je 10% Pd/C (50% vlažan, 390 mg suve težine) u 500-mL Parr hidrogenizacionoj boci. Boca je ispražnjena, napunjena sa vodoničnim gasom do pritiska od 50 psi i mućkana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa na Parr hidrogenacionom aparatu. Reakciona smeša je je filtrirana i isprana etanolom. Filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobio 4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)etoksi)anilin XXIV.
[0243] 6-Bromo-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2 il)oksi)etoksi)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin XXV: U rastvor 4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)etoksi)anilina XXIV (619 mg, 2.17 mmol) i 6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazina (601 mg, 2.2 mmol) u IPA (15 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.95 ml, 5.43 mmol). Smeša je mešana na 110°C u trajanju od 16 časova. Posle ovog vremena, dodati su DCM (10 mL) i zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(15 mL). Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa DCM (2 x 10 mL). Spojeni organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL) i sušeni preko natrijum sulfata. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni ISCO Rf (24 g kolona) eluiranjem sa gradijentom od 100% DCM - 60:35:5 DCM:Et2O:MeOH da bi se dobio 6-bromo-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)etoksi)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin XXV.
[0244] terc-Butil (6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)etoksi)fenil)karbamat XXVI: 6-Bromo-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)etoksi)fenil)imidazo[1,2-
1
a]pirazin-8-amin XXV (1.2 g, 2.4 mmol) je reagovao prema analognom postupku opisanom u Primeru intermedijera 1.01 (konverzija III u IV) da bi se dobio terc-butil (6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)etoksi)fenil)karbamat XXVI.
[0245] terc-butil (6-(6-(bis(terc-butoksikarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)etoksi)fenil)karbamat XXVII: terc-Butil (6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)etoksi)fenil)karbamat XXVI je reagovao sa XV prema postupcima HEMIJE B kao što je opisano u Primeru 2 da bi se dobilo željeno jedinjenje terc-butil (6-(6-(bis(terc-butoksikarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)etoksi)fenil)karbamat XXVII.
[0246] 2-(5-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)-2-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenoksi)etanol (5): Jedinjenje terc-butil (6-(6-(bis(tercbutoksikarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)etoksi)fenil)karbamat XXVII (313 mg, 0.35 mmol) je deprotektovano pomoću analognog postupka opisanog u Primeru 2 da bi se dobio 2-(5-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)-2-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenoksi)etanol (5). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>: 504.3.<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 9.52 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.60 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.47 (s, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 4.50 (dt, J = 25.6, 6.3 Hz, 4H), 4.04 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.73 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 3.51- 3.42 (m, 1H), 3.02 (s, 4H), 2.40 (s, 4H).
Primer 6. Priprema 2-((4-(4-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)fenil)piperazin-1-il)metil)propan-1,3-diola (6)
[0247]
1 1
[0248] Oksetan-3-karbaldehid XXVIII: U posudu sa okruglim dnom opremljenu sa 5 šipki za mešanje, oksetan-3-ilmetanol (2.00 g, 22.7 mmol) je rastvoren u DCM (50 mL) i dodat je Dess-Martin perjodinan (10.67 g, 28.38 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Čvrste supstance su filtrirane kroz celit, i isprane sa DCM (3 mL x 5). Filtrat je uklonjen i koncentrovan in vacuo i dobijeni sirovi oksetan-3-karbaldehid XXVIII je korišćen u sledećem koraku direktno.
[0249] 1-(4-Nitrofenil)-4-(oksetan-3-ilmetil)piperazin XXIX: U posudu sa okruglim dnom opremljenu sa šipkom za mešanje, dodati su oksetan-3-karbaldehid XXVIII (0.977 g, 11.35 mmol), 1-(4-nitrofenil)piperazin (1.18 g, 5.68 mmol) u DCM (100 mL) i HOAc (1.70 g, 28.38 mmol) u DCM (2 mL). Posle 5 minuta, dodat je NaBH(OAc)3(24.06 g, 113.05 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Većina isparljivih
1 2
materija su uklonjene in vacuo. Dodat je DCM (200 mL), a zatim zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(20 mL), i dobijena smeša je mešana 20 minuta. Organska faza je odvojena i isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL x 3), fiziološkim rastvorom (20 mL x 1), sušena preko Na2SO4, filtrirana i rastvarači su uklonjeni in vacuo. Ostatak je propušten kroz kolonu silika gela (MeOH: DCM = 0: 100 do 5: 95 do 25: 75) da bi se dobilo željeno jedinjenje XXIX.
[0250] 4-(4-(Oksetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)anilin XXX: U posudu sa okruglim dnom opremljenu šipkom za mešanje, dodati su 1-(4-nitrofenil)-4-(oksetan-3-ilmetil)piperazin XXIX (3.20 g, 11.54 mmol), etanol (60 mL) i voda (60 mL). Posle dodavanja gvožđa (4.51 g, 80.77 mmol) i amonijum hlorida (4.32 g, 80.77 mmol), reakciona smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 1 časa, zatim je filtrirana kroz Celit i isprana sa DCM (5 mL x 5). Dobijeni filtrat je ekstrahovan sa DCM (20 mL x 3). Spojeni organski ekstrakti su isprani vodom (20 mL x 2), fiziološkim rastvorom (20 mL x 1), sušeni preko Na2SO4, i koncentrovani in vacuo. Dobijen je željeni 4-(4-(oksetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)anilin XXX.
[0251] 6-Bromo-N-(4-(4-(oksetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin XXXI: U epruvetu koja hermetički zatvara opremljenu šipkom za mešanje, dodati su 4-(4-(oksetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)anilin XXX (1.19 g, 4.81 mmol), 6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazin (1.33 g, 4.81 mmol), izopropanol (24.1 mL) i diizopropiletilamin (1.37 g, 10.58 mmol), i reakciona smeša je zagrevana na 100°C preko noći. Većina rastvarača su uklonjeni in vacuo i DCM (200 mL) je dodat u smešu. Rastvor je ispran sa H2O (20 mL x 2), fiziološkim rastvorom (20 mL x 1), sušen preko Na2SO4, filtriran i rastvarači su uklonjeni in vacuo. Dobijeni ostatak je propušten kroz silika gel kolonu (MeOH: DCM = 5: 95) i dobijene su svetlo crvene čvrste supstance kao željeno jedinjenje XXXI, 0.692 g.
[0252] terc-Butil (6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(1-(oksetan-3-ilmetil)piperidin-4-il)fenil)karbamat XXXII: U posudu sa okruglim dnom opremljenu sa šipkom za mešanje, dodati su 6-bromo-N-(4-(4-(oksetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin XXXI (560 mg, 1.27 mmol), DCM (11 mL), di-terc-butil dikarbonat (414.4 mg, 1.90 mmol) i trietilamin (640.5 mg, 6.33 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 50°C preko noći. Dodat je DCM (200 mL) i dobijeni rastvor je ispran vodom (20 mL x 2), fiziološkim rastvorom (20 mL x 1), sušen preko Na2SO4, filtriran i rastvarači su uklonjeni in vacuo. Hromatografija na koloni je dala željeno jedinjenje XXXII kao žute čvrste supstance.
[0253] terc-Butil (6-(6-(bis(terc-butoksikarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oksetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenil)karbamat XXXIII: U posudu sa okruglim dnom opremljenu sa šipkom za mešanje, dodati su terc-butil (6-bromoimidazo[1,2-
1
a]pirazin-8-il)(4-(4-(oksetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenil)karbamat XXXII (150 mg, 0.276 mmol), N,N-BisBoc 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazin-2-amin XV (255.8 mg, 0.607 mmol) u DME (2.3 mL), Pd(PPh3)4(16.0 mg, 0.14 mmol), vodeni rastvor Na2CO3(1.0 N, 0.91 mL, 0.91 mmol) i DME (2 mL). Smeša je zagrevana na 75°C u trajanju od 2 časa, zatim je dodat DCM (200 mL) i dobijena smeša je isprana vodom (30 mL x 3), fiziološkim rastvorom (30 mL x 1), sušena preko MgSO4, filtrirana i rastvarači su uklonjeni in vacuo. Prečišćavanje kolonom silika gela (MeOH: DCM = 5: 95) dalo je željeno jedinjenje XXXIII.
[0254] 2-((4-(4-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)fenil)piperazin-1-il)metil)propan-1,3-diol (6): U rastvor terc-butil (6-(6-(bis(tercbutoksikarbonil)amino)pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oksetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenil)karbamata XXXIII (250 mg, 0.33 mmol) u DCM (30 mL) dodata je TFA (940.3 mg, 8.25 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodato je još TFA (752.2 mg, 6.60 mmol) i izvršeno je mešanje na sobnoj temperaturi preko noći. Većina rastvarača su uklonjeni in vacuo, dodati su DCM (200 mL) i zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(30 mL) i dobijena smeša je mešana u trajanju od 30 minuta. Organska faza je odvojena, isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL x 4), fiziološkim rastvorom (20 mL x 1). Vodena faza je ekstrahovana sa DCM (30 mL x 2). Spojene organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (20 mL x 1), sušene preko Na2SO4, filtrirane i rastvarači su uklonjeni in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen na ISCO koloni, MeOH: DCM = 0:100 do 5:95 do 7.5: 92.5 do 25: 75 da bi se eluirala željena jedinjenja. Dobijena su dva jedinjenja, prvo je oksetan jedinjenje; i drugo je željeno jedinjenje 6. LCMS-ESI<+>(m/z):
[M+H]<+>: 476.<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 9.51 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 6.99 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6.48 (s, 2 H), 4.51 (široki S, 2 H), 3.43 (d, J = 6 Hz, 4 H), 3.12 (široki m, 4 H), 2.54 (široki m, 4 H), 2.34 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.83 (m, 1 H).
Primer 7. Priprema 2-(5-((6-(6-amino-5-metilpirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)-2-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenoksi)etanola (7)
[0255]
1 4
[0256] terc-butil terc-butoksikarbonil(6-(8-((terc-butoksikarbonil)(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)etoksi)fenil)amino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-3-hloropirazin-2-il)karbamata XXXIV: Posuda opremljena refluksnim kondenzatorom napunjena je terc-butil (6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)etoksi)fenil)karbamatom XXVI (pripremljen kao što je opisano u Primeru 5) (352 mg, 0.52 mmol), 2-(bis-boc-amino)-3-hloro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazinom (priprmeljen pomoću analognog postupka kao što je korišćen u Primeru 2 za pripremu jedinjenja XV) (500 mg, 1.1 mmol), Pd(PPh3)4(30 mg, 0.03 mmol) u natrijum karbonatu (1.6 mL, 1M u H2O) i DME (4.8 mL). Smeša je zagrevana do refluksa u trajanju od 1 časa. Reakcija je hlađena do sobne temperature, razblažena sa DCM i H2O. Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa DCM. Spojeni organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni ISCO Rf (4 g kolona) eluiranjem sa gradijentom od 100% DCM -100% 60/35/5 DCM/Et2O/MeOH, odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo željeno jedinjenje terc-butil terc-butoksikarbonil(6-(8-((terc-butoksikarbonil)(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)etoksi)fenil)amino)imidazo [1,2-a]pirazin-6-il)-3-hloropirazin-2-il)karbamat XXXIV.
1
[0257] terc-butil terc-butoksikarbonil(6-(8-((terc-butoksikarbonil)(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)etoksi)fenil)amino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-3-metilpirazin-2-il)karbamat XXXV: Bočica za mikrotalasni reaktor je napunjena terc-butil terc-butoksikarbonil(6-(8-((terc-butoksikarbonil)(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)etoksi)fenil)amino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-3-hloropirazin-2-il)karbamatom XXXIV (258 mg, 0.28 mmol), metilboronskom kiselinom (503 mg, 8.4 mmol), Pd(PPh3)4(32 mg, 0.03 mmol) u natrijum karbonatu (0.8 mL, 1M u H2O) i DME (2.5 mL). Smeša je zagrevana na 150°C u trajanju od 20 min. Reakcija je hlađena do sobne temperature, razblažena sa DCM i H2O. Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa DCM. Spojeni organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni ISCO Rf (4 g kolona) eluiranjem sa gradijentom od 100% DCM - 100% 75/18/7 DCM/Et2O/MeOH da bi se dobilo željeno jedinjenje terc-butil terc-butoksikarbonil(6-(8-((terc-butoksikarbonil)(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)etoksi)fenil)amino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-3-metilpirazin-2-il)karbamat XXXV.
[0258] 2-(5-((6-(6-Amino-5-metilpirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)-2-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenoksi)etanol (7): U rastvor terc-butil terc-butoksikarbonil(6-(8-((terc-butoksikarbonil)(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)etoksi)fenil)amino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-3-metilpirazin-2-il)karbamata XXXV (165 mg, 0.18 mmol) u DCM (2.2 mL) dodata je TFA (1.1 mL, 0.11 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakcija je razblažena sa 9:1 DCM:MeOH i H2O. Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa 9:1 DCM:MeOH. Spojeni organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem sa gradijentom od 100% 75/18/7 DCM/Et2O/MeOH-100% 70/20/10 DCM/Et2O/MeOH da bi se dobilo željeno jedinjenje 2-(5-((6-(6-amino-5-metilpirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)-2-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenoksi)etanol (7, 56 mg, 59%). LCMS-ESI<+>(m/z):
[M+H]<+>: 518.2. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 9.49 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.85 - 7.66 (m, 2H), 7.62 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 4.50 (dt, J = 25.2, 6.3 Hz, 4H), 4.04 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.74 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 4H), 2.45 - 2.35 (m, 4H), 2.34 (s, 3H). Alternativno, jedinjenje XXXIV bi moglo da se koristi direktno u ovom koraku i slično deporotektuje da bi se obezbedio 5-hloropirazinom supstituisani analog.
1
Monomezilatni i sukcinatni oblici
[0259] Rentgenska difrakciona analiza praha (XRPD) monomezilatnih (MSA) i sukcinatnih oblika jedinjenja iz Primera 2 ovde je izvedena na difraktometru (PANanalytical XPERT-PRO, PANalytical B.V., Almelo, Netherlands) upotrebom zračenja bakra (Cu Kα, λ = 1.5418 Å). Uzorci su pripremljeni za analizu deponovanjem uzorka u prahu u centar aluminijumskog držača opremljenog sa nula pozadinskom pločom. Generator funkcioniše na voltaži od 45 kV i amperaži od 40 mA. Korišćeni prorezi su Soller 0.02 rad., antiscatter 1.0° i divergence. Brzina rotacije uzorka bila je 2 sek. Skeniranja su izvedena od 2 do 40° 2-teta. Analiza podataka je izvedena pomoću X’Pert Highscore verzije 2.2c (PANalytical B.V., Almelo, Netherlands) i X’Pert data viewer verzije 1.2d (PANalytical B.V., Almelo, Netherlands). XRPD obrasci za Mono MSA oblike I & II dobijeni su upotrebom podešavanja instrumenta kao što sledi: 45 KV, 40 mA, Cu Kα, λ = 1.5418 Å, opseg skeniranja 2. - 40°, veličina koraka 0.0167°, vreme brojanja: 15.875 s. XRPD obrasci za sukcinatne oblike I & II dobijeni su upotrebom podešavanja instrumenta kao što sledi: 45 KV, 40 mA, Cu Kα, λ = 1.5418 Å, opseg skeniranja 2. - 40°, veličina koraka 0.0084°, vreme brojanja: 95.250 s.
[0260] 1H NMR spektri monomezilatnih (MSA) i sukcinatnih oblika jedinjenja iz Primera 2 sakupljeni su na Varian 400-MR 400MHz instrumentu sa 7620AS izmenjivačem uzorka. Podrazumevani protonski parametri su kao što sledi: spektralna širina: 14 do -2 ppm (6397.4 Hz); odlaganje relaksacije: 1 sek.; vreme dobijanja: 2.5559 sek.; broj skenova ili ponavljanja: 8; temperatura: 25 C. Uzorci su pripremljeni u dimetil sulfoksidu-d6, osim ukoliko je drugačije naznačeno. Off-line analiza je izvedena upotrebom MNova softvera.
Primer 8 - 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin monomezilat oblik I
[0261] So metansulfonske kiseline (MSA) oblik I pripremljen je rastvaranjem 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (Primer 2) u 11 zapremina acetona/H2O (36:64 zapr. %) sa 1 molar ekvivalentom metan sulfonske kiseline (MSA) na sobnoj temperaturi. Rastvor je zatim napunjen sa 19 zapremina acetona tokom 1 časa i sadržaj reaktora je mešan na sobnoj temperaturi preko noći.
[0262] XRPD analiza 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin monomezilatnog oblika I izvedena je kao što je opisano u prethodnom tekstu i dala je difrakcioni obrazac prikazan na Slici 1, sa pikovima u tabeli u daljem tekstu.
1
[0263] U jednom primeru izvođenja 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin monomezilatni oblik I može biti okaraksterisan pomoću XRPD pikova 19.7 (19.6606), 17.3 (17.2746), 17.9 (17.8971), 21.6 (21.6306), i 25.8 (25.7805). U dodatnom primeru izvođenja 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin monomezilatni oblik I može biti okarakterisan pomoću XRPD pikova 19.7 (19.6606), 17.3 (17.2746), 17.9 (17.8971) i 21.6 (21.6306). U sledećem primeru izvođenja 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin monomezilatni oblik I može biti okarakterisan pomoću XRPD pikova 6.0, 6.2, 8.6 i 9.6.
[0264] NMR analiza 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin Mono MSA soli oblika I, izvedena kao što je opisano u prethodnom tekstu, dala je NMR spektar zabeležen na Slici 2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.03 -7.96 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.78 (p, J = 8.0 Hz, 4H), 4.49 (m, 1H), 4.00 - 2.8 (m, 10H), 2.32 (s, 3H).
[0265] Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC): DSC je izvedena za svaki od primera naznačenih ovde upotrebom TA Instruments Q2000 DSC instrumenta. Uzorak je postavljen u aluminijumski DSC tas, i težina je tačjno zabeležena. Tas je pokriven poklopcem, i zatim krimpovan ili hermetički zatvoren. Ista ćelija je zagrevana uz prečišćavanje azotom pri stopi od 10°C/min, do krajnje temperature od 300°C. Indijum je korišćen kao kalibracioni standard.
[0266] DSC analiza 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin Mono MSA soli oblika I, izvedena kao što je opisano u prethodnom tekstu, zabeležena je na Slici 3.
[0267] Termogravimetrijska analiza (TGA): TGA je izvedena za svaki od primera naznačenih ovde upotrebom TA Instruments Q5000 TGA instrumenta. Svaki uzorak je postavljen u aluminijumski tas za uzorak i ubačen u TG peć. Peć je zagrevana pod azotom pri stopi od
1
10°C/min, do krajnje temperature od 300°C. TGA peć je kalibrisana upotrebom magnetnog Curie point postupka.
[0268] TGA analiza 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin Mono MSA soli oblika I, izvedena je kao što je opisano u prethodnom tekstu, prikazana je na Slici 4.
Primer 9 - 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin monomezilatni oblik II
[0269] 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin Mono MSA so oblik II je pripremljen sušenjem 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin Mono MSA soli oblika I (Primer 8) u vakuumskoj peći na -40°C uz prečišćavanje sa N2.
[0270] XRPD analiza 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin monomezilatnog oblika II izvedena je kao što je opisano u prethodnom tekstu i obezbeđen je difrakcioni obrazac zabeležen na Slici 5, sa pikovima u tabeli u daljem tekstu.
[0271] U jednom primeru izvođenja 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin monomezilatni oblik II može biti okarakterisan pomoću XRPD pikova 17.3 (17.2698), 25.1 (25.1384), 20.4 (20.4423), 19.6 (19.5732) i 18.5 (18.5264). U dodatnom primeru izvođenja 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin monomezilatni oblik II može biti okarakterisan pomoću XRPD pikova 17.3 (17.2698), 25.1 (25.1384), 20.4 (20.4423) i 19.6 (19.5732). U sledećem primeru izvođenja 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin monomezilatni oblik II može biti okarakterisan pomoću XRPD pikova 6.1, 6.9, 11.0 i 13.6.
1
[0272] NMR analiza 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin Mono MSA soli oblika II, izvedena kao što je opisano u prethodnom tekstu, dala je NMR spektar zabeležen na Slici 6.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 4.85 - 4.72 (m, 4H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.30 - 2.75 (m, 10H), 2.34 (s, 3H).
[0273] DSC analiza 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin Mono MSA soli oblika II, izvedena kao što je opisano u prethodnom tekstu, zabeležena je na Slici 7.
[0274] TGA analiza 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin Mono MSA soli oblika II, izvedena kao što je opisano u prethodnom tekstu, zabeležena je na Slici 8.
Primer 10 - 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin sukcinatni oblik I
[0275] 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin sukcinatni oblik I pripremljen je prvo rastvaranjem 1.6 mol. ekv. ćilibarne kiseline u THF, i zatim sipanjem kiselog rastvora u 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin. Materijal je zatim mešan na sobnoj temperaturi uz magnetnu šipku za mešanje preko noći.
[0276] XRPD analiza 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin sukcinatnog oblika I izvedena je kao što je opisano u prethodnom tekstu i dala je difrakcioni obrazac zabeležen na Slici 9, sa pikovima u tabeli u daljem tekstu.
[0277] U sledećem primeru izvođenja 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin sukcinatnog oblika I može biti okarakterisan pomoću XRPD pikova 16.5, 24.5, 17.7, 28.4 i 21.8. U sledećem primeru izvođenja 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin sukcinatni oblik I može biti okarakterisan pomoću XRPD pikova 16.5, 24.5, 8.0 i 8.3.
[0278] NMR analiza 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin sukcinatnog oblika I, izvedena kao što je opisana u prethodnom tekstu, dala je NMR spektar zabeležen na Slici 10.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 2H), 9.48 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.97 -
11
7.86 (m, 3H), 7.62 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.45 (s, 2H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 3.13 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.40 (s, 10H).
[0279] DSC analiza 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin sukcinatnog oblika I, izvedena kao što je opisano u prethodnom tekstu, zabeležena je na Slici 11.
[0280] TGA analiza 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin sukcinatnog oblika I, izvedena kao što je opisano u prethodnom tekstu, zabeležena je na Slici 12. Postupak za pripremu 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin sukcinatnog oblika I takođe je ponovljen upotrebom IPA, acetona i 2-MeTHF kao rastvarača.
Primer 11 -6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin sukcinatni oblik II
[0281] 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin slobodna baza je napunjena sa 10.0 delova 2-propanola, nakon čega je usledilo brzo mešanje, da bi se formirala suspenzija. Poseban rastvor ćilibarne kiseline (0.43 delova, 1.6 mol ekv.) u 2-propanolu (15 delova) pripremljen je na temperaturi sredine i dodat je u suspenziju. Dobijena suspenzija je zatim mešana na temperaturi sredine u trajanju od oko 1 dana. Sledeći rastvor ćilibarne kiseline (0.09 delova, 0.3 mol ekv.) u 2-propanolu (3 dela) dodat je u suspenziju i dobijena suspenzija je mešana na temperaturi sredine u trajanju od dva dana. Dodatni rastvor ćilibarne kiseline (0.27 delova, 1.0 mol ekv.) u 2-propanolu (8 delova) je pripremljen na temperaturi sredine i dodat u suspenziju i dobijena suspenzija je mešana u trajanju od oko 2 dana. Zatim je temperatura sadržaja podešena do 40°C i suspenzija je mešana u trajanju od oko dva časa. Sadržaj je zatim vraćen do temperature sredine i mešan u trajanju od oko 16 časova. Dobijena suspenzija je zatim filtrirana, isprana sa 2-propanolom (7.0 delova), i sušena na 60°C. XRPD analiza 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin sukcinatnog oblika II je izvedena kao što je opisano u prethodnom tekstu i dala je difrakcioni obrazac zabeležen na Slici 13, sa pikovima u tabeli u daljem tekstu.
[0282] U jednom primeru izvođenja 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin sukcinatni oblik II može biti okarakterisan pomoću XRPD pikova 25.0 (24.9821), 16.3 (16.3186), 22.0 (21.952), 7.9 (7.8958) i 7.6 (7.5828). U dodatnom primeru izvođenja 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin sukcinatni oblik II može biti okarakterisan pomoću XRPD pikova 25.0 (24.9821), 16.3 (16.3186), 7.9 (7.8958) i 7.6 (7.5828).
[0283] NMR analiza 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin sukcinatnog oblika II, izvedena kao što je opisano u prethodnom tekstu, dala je NMR spektar zabeležen na Slici 14.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 2H), 9.48 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47z (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.97 -7.86 (m, 3H), 7.62 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 6.45 (s, 2H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.44 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 4H), 2.40 (s, 10H), 1.02 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
[0284] DSC analiza 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin sukcinatnog oblika II, izvedena kao što je opisano u prethodnom tekstu, zabeležena je na Slici 15.
[0285] TGA analiza 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-lil)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin sukcinatnog oblika II, izvedena kao što je opisano u prethodnom tekstu, zabeležena je na Slici 16.
Biološki primeri
Primer 12: Biohemijska analiza Syk visoke propustljivosti
[0286] Aktivnost Syk je merena upotrebom KinEASE (Cisbio), imunološke analize vremenski razloženog fluorescentnog rezonantnog transfera energije (TR-FRET). U ovoj analizi, Syk-katalizuje fosforilaciju XL665-obeleženog peptidnog supstrata. Fosfo-tirozin specifično antitelo konjugvano sa europijumom vezuje rezultujući fosforilisani peptid. Formiranje fosforilisanog peptida je kvantitativno određeno pomoću TR-FRET sa europijumom kao donorom i XL665 akceptorom u analizi krajnje tačke od 2-koraka. Ukratko, test jedinjenja serijski razblažena u DMSO isporučena su u Corning bele, ne-vezujuće 384-komorne ploče niske zapremine upotrebom Echo 550 akustičnog tečnog dispenzera (Labcyte®). Syk enzim i supstrati su sipani u ploče za analizu upotrebom Multi-Flo (Bio-Tek Instruments). Standardna 5 mL reakciona smeša sadržala je 20 mM ATP, 1 mM biotinilovani peptid, 0.015 nM Syk u reakcionom puferu (50 mM Hepes, pH 7.0, 0.02% NaN3, 0.1% BSA, 0.1 mM Ortovanadat, 5 mM MgCl2, 1mM DTT, 0.025% NP-40). Posle 30 minuta inkubacije na sobnoj temperaturi, dodato je 5 mL Stop i Detect rastvora (1:200 rastvor anti-fosforilisanog peptidnog antitela obeleženog europijum kriptatom i 125 nM strepavidin-XL665 trejser u 50mM Hepes pH 7.0 detekcioni pufer koji sadrži dovoljno EDTA). Ploča je zatim dodatno inkubirana u trajanju od 120 minuta na sobnoj temperaturi i očitavana upotrebom Envision 2103 Multilabeled uređaja za očitavanje (PerkinElmer) sa ekscitacijom/emisijom/FRET emisijom na 340nm/615nm/665nm, respektivno. Intenziteti fluorescencije na 615nm i 665nm emisionim talasnim dužinama izraženi su kao odnos (665nm/615nm). Procenat inhibicije je izračunavan na sledeći način: % inhibicije = 100 x (OdnosSample- Odnos 0%Inhibition)/(Odnos 100%Inhibition- Odnos 0%Inhibition) gde 0.1% DMSO (0% inhibicije) je bio negativna kontrola i 1 µM K252a (100% inhibicija) je korišćena kao pozitivna kontrola. Aktivnost jedinjenja Primera 1-7 data je u sledećoj tabeli, pokazujući da su jedinjenja – inhibitori Syk sa IC50ispod 50 nM.
11
Primer 13: CD63 analiza bazofila cele krvi sa HTBS sa 384-bunarčića
[0287] Aktivnost Syk je procenjivana u vezi sa smanjenom aktivacijom bazofila kao što je mereno preko ekspresije CD63 u ćelijskoj analizi bazofila humane cele krvi (25% krv). Aktivacija bazofila je merena u humanoj celoj krvi upotrebom Flow CAST kompleta (Buhlmann Laboratories AG, Baselstrasse, Switzerland) praćenjem protokola obezbeđenog od strane proizvođača sa manjim modifikacijama. Sveža humana cela krv u heparinu je sakupljena i isporučena istog dana (AllCells, Emeryville, CA). Uzorci cele krvi su inkubirani sa DMSO (1% krajnji) ili serijski razblažena jedinjenja u DMSO u trajanju od 60 minuta na 37°C. Bazofili su aktivirani upotrebom anti-FceRI mAb i obojeni sa anti-CD63-FITC i anti-CCR3-PE za 20 minuta na 37°C (po bunarčiću: 50 µL cele krvi je mešano sa 113 µL pufera za stimulaciju, 8.5 µL anti-FceRI mAb, 8.5 µL Ab boje CCR3-PE/CD63-FITC). Ćelije su centrifugirane na 1000 x g u trajanju od 18 minuta i 150 µL/bunarčiću supernatanta je uklonjeno. Crvena krvna zrnca su lizirana i ćelije su fiksirane pomoću 2 ciklusa liziranja ćelija: resuspendovanjem ćelijskih taloga sa 150 µL/komorici 1X pufera za lizu, inkubacijom na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 minuta, i sakupljanjem ćelijskih taloga centrifugiranjem za 1200 rpms u trajanju od 5 minuta. Ćelije su ispirane sa 150 µL/komorici pufera za ispiranje dva puta, i resuspendovane u krajnjoj zapremini od 75 µL/komorici pufera za ispiranje za neposrednu protočno citometrijsku analizu ili prekonoćnu inkubaciju na 4°C praćenu protočno citometrijskom analizom. Degranulacija (aktivacija bazofila) je detektovana pomoću CD63 površinske ekspresije na CCR3 pozitivnim ćelijama. Procenat CD63 pozitivnih ćelija unutar zatvorene populacije bazofila je određen i normalizovan prema DMSO (negativna kontrola) i kontrolnom jedinjenju (pozitivna kontrola). Aktivnost jedinjenja iz Primera 1-7 je data u sledećoj tabeli, pokazujući da su jedinjenja efikasna u redukciji aktivacije bazofila, sa EC50ispod 200 nM.
Primer 14: Kinetička rastvorljivost
[0288] Procenjivana je kinetička rastvorljivost jedinjenja u fosfatnom puferu na pH 7.4. Jedinjenja koja će se testirati rastvorena su u dimetilsulfoksidu u koncentraciji od 10 mM. Stok uzorci su razblaženi, 3 µL sa 297 µL fosfatnog pufera na pH 7.4 (DulBecco-ov fosfatno puferisani fiziološki rastvor (Sigma-Aldrich D8662), ukupan molaritet je 0.149M i pH 7.43). Uzorci su zatim inkubirani u trajanju od 24 časa na 37°C uz mućkanje, zatim su centrifugirani i uzeta je alikvota i testirana u odnosu na poznatu standardnu koncentraciju od 0.1 mM. Kinetička rastvorljivost jedinjenja iz Primera 1-6 data je u sledećoj tabeli, pokazujući da jedinjenja imaju kinetičku rastvorljivost na pH 7.4 od više od 90 µL.
11
Primer 15: Analiza stabilnosti humanih hepatocita
[0289] Procenjivana je stabilnost humanih hepatocita jedinjenja kao što je predviđen klirens hepatocita u L/č/kg. Jedinjenja koja se testiraju razblažena su do 200 µL (4 µL od 10 mM DMSO stok u 196 µL ACN:H2O (50:50)). Propranolol je korišćen kao pozitivna kontrola, i pufer samo bez hepatocita kao 0% kontrola. Oni su dalje 4 µL sa 891 µL KHB pufera (InVitroGRO kataloški broj Z99074) da bi se dobio 2X dozirajući rastvor. U svaki bunarčić bloče sa 24 bunarčića, 250 µL od 2X dozirajućeg rastvora dodato je u svaki bunarčić sa 250 µL ćelija hepatocita (1 x 10<6>vijabilnih ćelija/ml po bunarčiću) ili KHB za kontrolne uzorke da bi se postigla krajnja koncentracija jedinjenja od 1 mM u toku inkubacije. Krajnja koncentracija rastvarača bila je 0.01% DMSO i 0.25% ACN. Ploča za kulturu je postavljena na uređaj za ljuljanje i inkubirana na 37°C, 5% CO2. Uzorci su sakupljeni u vreme 0, 1, 3 i 6 časova. Gubitak matičnog jedinjenja je određen upotrebom LC MS postupaka prema standardnoj krivoj. Aktivnost jedinjenja iz Primera 1-7 data je u sledećoj tabeli, pokazujući klirens hepatocita od oko 0.12 L/č/kg ili manje.
11
Primer 16: Poređenje sa poznatim inhibitorima Syk
[0290] Analize Primera 12-15 su korišćene za poređenje jedinjenja kao što su ovde opisana sa jedinjenjima poznatim u stanju tehnike. Podaci koji porede jedinjenja iz Primera 1-7 sa prethodno opisanim jedinjenjima dati su u sledećoj tabeli. Iz ovih rezultata, jasno je da su jedinjenja kao što su ovde opisana poželjna kao inhibitori Syk, sa poboljšanom aktivnošću Syk i CD63 u odnosu na poznata jedinjenja, poboljšanom kinetičkom rastvorljivošću (najmanje oko 9-puta rastvorljivije) i klirensom hepatocita (najmanje oko 2-puta manji klirens). Kao takva, kombinacija poboljšane inhibitorne aktivnosti Syk i CD63 sa poboljšanim kinetičkim rastvaranjem i klirensom obezbeđuje jedinjenja za koja se očekuje da su efikasna u ciljnom delovanju u lečenju bolesti kao što je ovde opisano sa poboljšanim farmakokinetičkim osobinama.
11
11

Claims (29)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima strukturu formule I:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv kokristal, stereoizomer, smeša stereoizomera ili tautomer, gde: R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od
    gde * označava atom ugljenika naznačenog fenil prstena formule I za koji je vezan R<1>; R<2>je H ili 2-hidroksietoksil; R<3>je H ili metil; i R<4>je H ili metil.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv kokristal, stereoizomer, smeša stereoizomera ili tautomer, naznačeno time što R<2>je H.
  3. 3. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv kokristal, stereoizomer, smeša stereoizomera ili tautomer, naznačeno time što R<4>je metil.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv kokristal, stereoizomer, smeša stereoizomera ili tautomer, naznačeno time što R<4>je H.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1, 2, 3 ili 4, izabrano iz grupe koja se sastojii od: 2-(5-((6-(6-amino-5-metilpirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)-2-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenoksi)etanol; 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin; 2-((4-(4-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)fenil)piperazin-1-il)metil)propan-1,3-diol; 2-(5-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)-2-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenoksi)etanol; (R)-(4-(4-((6-(6-aminopirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)amino)fenil)morfolin-2-il)metanol; 6-(6-aminopirazin-2-il)-5-metil-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin; i 6-(6-amino-5-metilpirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv kokristal, stereoizomer, smeša stereoizomera ili tautomer, poželjno 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal.
  6. 6. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, farmaceutski prihvatljiv kokristal, stereoizomer, smešu stereoizomera ili tautomer, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv kokristal, stereoizomer, smeša stereoizomera ili tautomer, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 6 za upotrebu u postupku za lečenje bolesti ili stanja izabranog iz grupe koja se sastoji od inflamatornog poremećaja, alergijskog poremećaja, autoimune bolesti i kancera.
  8. 8. Jedinjenje ili kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time što bolest ili stanje je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od hematološkog maligniteta i solidnog tumora; ili time što bolest ili stanje je hematološki malignitet izabran iz grupe koja se sastoji od limfoma, multiplog mijeloma ili leukemije.
  9. 9. Jedinjenje ili kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time što bolest ili stanje je hematološki malignitet izabran iz grupe koja se sastoji od malog limfocitnog limfoma, ne-Hodgkin-ovog limfoma, indolentnog ne-Hodgkin-ovog limfoma, refraktornog iNHL, limfoma mantle ćelija, folikularnog limfoma, limfoplazmacitnog limfoma, limfoma marginalne zone, imunoblastičnog krupnoćelijskog limfoma, limfoblastičnog limfoma, B ćelijskog limfoma marginalne zone slezine (+/- vilozni limfociti), nodalnog limfoma marginalne zone (+/monocitoidne B-ćelije), ekstranodularnog B ćelijskog limfoma marginalne zone limfoidnog tipa tkiva srodnog sa mukozom, kožnog T-ćelijskog limfoma, ekstranodalnog T-ćelijskog limfoma, anaplastičnog krupnoćelijskog limfoma, angioimunoblastičnog T-ćelijskog limfoma, mycosis fungoides, B-ćelijskog limfoma, difuznog krupnoćelijskog limfoma B ćelija, mediastinalnog krupnoćelijskog limfoma B ćelija, intravaskularnog krupnoćelijskog limfoma B ćelija, primarnog efuzionog limfoma, malog neotcepljenog ćelijskog limfoma, Burkitt-ovog limfoma, multiplog mijeloma, plazmacitoma, akutne limfocitne leukemije, T-ćelijske akutne limfoblastične leukemije, B-ćelijske akutne limfoblastične leukemije, B-ćelijske prolimfocitne leukemije, akutne mijeloidne leukemije, hronične limfocitne leukemije, juvenilne mijelomonocitne leukemije, minimalne rezidualne bolesti, triholeukemije, primarne mijelofibroze, sekundarne mijelofibroze, hronične mijeloidne leukemije, mijelodisplastičnog sindroma, mijeloproliferativne bolesti i Waldenström-ove makroglobulinemije; ili time što bolest ili stanje ili solidni tumor, pri čemu je solidni tumor od kancera izabranog iz grupe koja se sastoji od kancera pankreasa, urološkog kancera, kancera bešike, kolorektalnog kancera, kancera debelog creva, kancera dojke, kancera prostate, kancera bubrega, hepatoćelijskog kancera, tiroidnog kancera, kancera žučne kese, kancera pluća (npr. nesitnoćelijskog kancera pluća, sitnoćelijskog kancera pluća), kancera jajnika, kancera grlića materice, kancera želudca, endometrijalnog kancera, kancera jednjaka, kancera glave i vrata, melanoma, neuroendokrinog kancera, kancera CNS-a, tumora mozga (npr., glioma, anaplastičnog oligodendroglioma, adultnog glioblastoma multiforme, i adultnog anaplastičnog astrocitoma), kancera kosti, sarkoma mekog tkiva, retinoblastoma, neuroblastoma, peritonealnih efuzija, malignih pleuralnih efuzija, mezotelioma, Wilms-ovih tumora, trofoblastičnih neoplazmi, hemangiopericitoma, Kaposi-jevih sarkoma, miksoidnih karcinoma, karcinoma okruglih ćelija, karcinoma skvamoznih ćelija, karcinoma skvamoznih ćelija jednjaka, oralnih karcinoma, kancera adrenalnog korteksa i tumora koji proizvode ACTH.
  10. 10. Jedinjenje ili kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time što bolest ili stanje je izabrano iz grupe koja se sastoji od: (A) sistemskog eritemskog lupusa, miastenije gravis, Goodpasture-ovog sindroma, glomerulonefritisa, krvarenja, plućnog krvarenja, ateroskleroze, reumatoidnog artritisa, psirijatičnog atrtitisa, monoartikularnog artritisa, osteoartritisa, gihta, spondilitisa, Behçet-ove bolesti, autoimunog tiroiditisa, Reynaud-ovog sindroma, akutnog diseminovanog encefalomijelitisa, hronične idiopatske trombocitopenijske purpure, multiple skleroze, Sjögren-ovog sindroma, autoimune hemolitičke anemije, odbacivanja transplantiranog tkiva, hiperaktunog odbacivanja transplantiranih organa, odbacivanja alografta, bolesti transplanta protiv domaćina, bolesti koje uključuju leukocitnu dijapedezu, stanja bolesti kao posledicu leukocitne diskrazije i metastaze, sindroma povezanih sa transfuzijom granulocita, citokin indukovane toksičnosti, skleroderme, vaskulitisa, astme, psorijaze, hronične inflamatorne bolesti creva, ulceroznog kolitisa, Crohn-ove bolesti, nekrotizujućeg enterokolitisa, sindroma iritabilnog creva, dermatomiozitisa, Addison-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, Alzheimerove bolesti, dijabetesa, diabetes melitusa tipa I, sepse, septičkog šoka, endotoksičnog šoka, gram negativne sepse, gram pozitivne sepse i sindroma toksičnog šoka, sindroma povrede više organa kao posledica septikemije, traume, hipovolemijskog šoka, alergijskog konjuktivitisa, prolećnog konjuktivitisa i oftalmopatije povezane sa tireoideom, eozinofilnog granuloma, ekcema, hroničnog bronhitisa, akutnog respiratornog distres sindroma, alergijskog rinitisa, korize, polenske groznice, bronihijalne astme, silikoze, plućne sarkoidoze, zapaljenja plućne maramice, alveolitisa, emfizema, pneumonije, bakterijske pneumonije, bronhiektaze i plućne toksičnosti kiseonika, reperfuzione povrede miokarda, mozga ili ekstremiteta, termalne povrede, cistične fibroze, formiranja keloida ili formiranja ožiljačnog tkiva, groznice i mijalgija kao posledice infekcije, i povrede mozga ili kičmene moždine kao posledice manje traume, bolesti koje uključuju leukocitnu dijapedezu, akutne hipersenzitivnosti, odložene hipersenzitivnosti, urtikarije, alergija na hranu, opekotina kože, inflamatorne pelvične bolesti, uretritisa, uveitisa, sinusitisa, pneumonitisa, encefalitisa, meningitisa, miokarditisa, nefritisa, osteomijelitisa, miozitisa, hepatitisa, alkoholnog hepatitisa, gastritisa, enteritisa, kontaktnog dermatitisa, atopijskog dermatitisa, gingivitisa, apendicitisa, pankreatitisa, holecistitisa, policitemija vere, esencijalne trombocitemije i policistične bolesti bubrega; ili (B) sistemskog eritemskog lupusa, miastenije gravis, reumatoidnog artritisa, akutnog diseminovanog encefalomijelitisa, idiopatske trombocitopenijske purpure, multiple skleroze, Sjögren-ovog sindroma, psorijaze, autoimune hemolitičke anemije, astme, ulceroznog kolitisa, Crohn-ove bolesti, bolesti iritabilnog creva i hronične opstruktivne bolesti pluća; ili (C) astme, reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, hronične opstruktivne bolesti pluća i sistemskog eritemskog lupusa.
  11. 11. Jedinjenje ili kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 7-10, naznačeno time što subjekat je čovek; i/ili time što se jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, primenjuje intravenski, intramuskularno, parenteralno, nazalno ili oralno; ili time što se jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, primenjuje jednom dnevno oralno; ili time što se jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, primenjuje dva puta na dan oralno.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 6 za upotrebu u terapiji.
  13. 13. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala, u proizvodnji leka za lečenje bolesti ili stanja prema bilo kom od patentnih zahteva 7 do 11, poželjno time što je jedinjenje je 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili koristal. 12
  14. 14. Jedinjeje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 7 do 12, naznačeno time što jedinjenje je 6-(6-aminopirazin-2-il)-N-(4-(4-(oksetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, ili jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 7 do 12, naznačeno time što farmaceutski prihvatljiva so ili koristal je mezilatna so ili kokristal; ili sukcinatna so ili kokristal.
  16. 16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je jedinjenje formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv kokristal, stereoizomer, smeša stereoizomera ili tautomer.
  17. 17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je jedinjenje formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv kokristal, stereoizomer, smeša stereoizomera ili tautomer.
  18. 18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je jedinjenje formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv kokristal, stereoizomer, smeša stereoizomera ili tautomer.
  19. 19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je jedinjenje formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv kokristal, stereoizomer, smeša stereoizomera ili tautomer.
  20. 20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je jedinjenje formule: 12
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv kokristal, stereoizomer, smeša stereoizomera ili tautomer.
  21. 21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je jedinjenje formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv kokristal, stereoizomer, smeša stereoizomera ili tautomer.
  22. 22. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je jedinjenje formule:
    12 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv kokristal, stereoizomer, smeša stereoizomera ili tautomer.
  23. 23. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 6, naznačena time što jedinjenje je jedinjenje formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv kokristal, stereoizomer, smeša stereoizomera ili tautomer.
  24. 24. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 6, naznačena time što jedinjenje je jedinjenje formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv kokristal, stereoizomer, smeša stereoizomera ili tautomer.
  25. 25. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 6, naznačena time što jedinjenje je jedinjenje formule: 12
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv kokristal, stereoizomer, smeša stereoizomera ili tautomer.
  26. 26. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 6, naznačena time što jedinjenje je jedinjenje formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv kokristal, stereoizomer, smeša stereoizomera ili tautomer.
  27. 27. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 6, naznačena time što jedinjenje je jedinjenje formule:
    12 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv kokristal, stereoizomer, smeša stereoizomera ili tautomer.
  28. 28. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 6, naznačena time što jedinjenje je jedinjenje formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv kokristal, stereoizomer, smeša stereoizomera ili tautomer.
  29. 29. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 6, naznačena time što jedinjenje je jedinjenje formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski prihvatljiv kokristal, stereoizomer, smeša stereoizomera ili tautomer. 12
RS20180332A 2013-12-23 2014-12-22 Inhibitori syk RS57182B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361920407P 2013-12-23 2013-12-23
PCT/US2014/071842 WO2015100217A1 (en) 2013-12-23 2014-12-22 Syk inhibitors
EP14827669.4A EP3087075B1 (en) 2013-12-23 2014-12-22 Syk inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57182B1 true RS57182B1 (sr) 2018-07-31

Family

ID=52350364

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180332A RS57182B1 (sr) 2013-12-23 2014-12-22 Inhibitori syk

Country Status (44)

Country Link
US (5) US9968601B2 (sr)
EP (2) EP3087075B1 (sr)
JP (3) JP6243062B2 (sr)
KR (3) KR102146477B1 (sr)
CN (2) CN105934434B (sr)
AP (1) AP2016009274A0 (sr)
AR (1) AR098912A1 (sr)
AU (3) AU2014370010B2 (sr)
BR (1) BR112016014643B1 (sr)
CA (1) CA2875877C (sr)
CL (1) CL2016001537A1 (sr)
CR (1) CR20160287A (sr)
CU (1) CU20160097A7 (sr)
CY (1) CY1120104T1 (sr)
DK (2) DK3342773T3 (sr)
DO (1) DOP2016000140A (sr)
EA (2) EA031131B1 (sr)
ES (2) ES2664799T3 (sr)
GT (1) GT201600123A (sr)
HK (1) HK1251563A1 (sr)
HR (2) HRP20180460T1 (sr)
HU (2) HUE053815T2 (sr)
IL (1) IL245846B (sr)
LT (1) LT3087075T (sr)
MD (1) MD4666C1 (sr)
ME (1) ME03001B (sr)
MX (2) MX371024B (sr)
MY (1) MY199564A (sr)
NO (1) NO3183247T3 (sr)
NZ (1) NZ721175A (sr)
PE (1) PE20160995A1 (sr)
PH (2) PH12020551986A1 (sr)
PL (2) PL3342773T3 (sr)
PT (2) PT3342773T (sr)
RS (1) RS57182B1 (sr)
SG (3) SG10201707432SA (sr)
SI (2) SI3342773T1 (sr)
SM (1) SMT201800193T1 (sr)
SV (1) SV2016005229A (sr)
TW (2) TWI735853B (sr)
UA (2) UA118463C2 (sr)
UY (1) UY35898A (sr)
WO (1) WO2015100217A1 (sr)
ZA (1) ZA201800913B (sr)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20120121A1 (es) 2008-12-08 2012-02-20 Gilead Connecticut Inc Derivados de imidazopirazina como inhibidores de syk
AU2011226689B2 (en) 2010-03-11 2016-09-01 Kronos Bio, Inc. Imidazopyridines Syk inhibitors
KR101810798B1 (ko) 2013-07-30 2017-12-19 질레드 코네티컷 인코포레이티드 Ｓｙｋ 억제제의 다형체
SG11201600373YA (en) 2013-07-31 2016-02-26 Gilead Sciences Inc Syk inhibitors
KR20160090903A (ko) 2013-12-04 2016-08-01 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 암을 치료하는 방법
TWI735853B (zh) 2013-12-23 2021-08-11 美商克洛諾斯生技有限公司 脾酪胺酸激酶抑制劑
TW201617074A (zh) * 2014-07-14 2016-05-16 吉李德科學股份有限公司 Ｓｙｋ（脾酪胺酸激酶）抑制劑
SG11201610551TA (en) 2014-07-14 2017-01-27 Gilead Sciences Inc Combinations for treating cancers
CA2983611A1 (en) * 2015-04-21 2016-10-27 Gilead Sciences, Inc. Treatment of chronic graft versus host disease with syk inhibitors
HK1255939A1 (zh) * 2015-08-03 2019-09-06 Gilead Sciences, Inc. 用於治疗癌症之组合疗法
US20170173034A1 (en) * 2015-12-17 2017-06-22 Gilead Sciences, Inc. Combination of a jak inhibitor and a syk inhibitor for treating cancers and inflammatory disorders
TW201822764A (zh) * 2016-09-14 2018-07-01 美商基利科學股份有限公司 Syk抑制劑
AU2017325844A1 (en) 2016-09-14 2019-03-07 Gilead Sciences, Inc. SYK inhibitors
BR102018007822A2 (pt) 2017-04-20 2018-11-06 Gilead Sciences, Inc. composto, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou interação de pd-1/pd-l1 e para tratamento de câncer, composição farmacêutica, e, kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição
EP3672974A1 (en) 2017-08-25 2020-07-01 Gilead Sciences, Inc. Polymorphs of syk inhibitors
CN111194319A (zh) 2017-10-19 2020-05-22 拜耳动物保健有限责任公司 稠合的杂芳族吡咯烷酮类化合物用于治疗和预防动物中的疾病的用途
CR20200347A (es) 2018-02-13 2020-09-23 Gilead Sciences Inc Inhibidores pd-1/pd-l1
TWI712412B (zh) 2018-04-19 2020-12-11 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
KR102551319B1 (ko) 2018-05-14 2023-07-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Mcl-1 억제제
SG11202012425QA (en) 2018-07-13 2021-01-28 Gilead Sciences Inc Pd-1/pd-l1 inhibitors
CN110833549B (zh) * 2018-08-15 2023-05-02 广西梧州制药（集团）股份有限公司 吡唑并嘧啶衍生物在治疗慢性盆腔炎的用途
WO2020086556A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
US11339168B2 (en) * 2019-02-22 2022-05-24 Kronos Bio, Inc. Crystalline forms of 6-(6-aminopyrazin-2-yl)-N-(4-(4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine as Syk inhibitors
EA202192575A1 (ru) 2019-03-21 2022-01-14 Онксео Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2021244430A1 (en) * 2020-06-01 2021-12-09 Nanjing Ruijie Pharma Co., Ltd. Compounds and their uses as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2022026753A1 (en) * 2020-07-29 2022-02-03 University Of Kentucky Research Foundation Gold(iii) compounds and cancer cell-selective modulation of mitochondrial respiration and metabolism
US12521415B2 (en) 2020-07-29 2026-01-13 University Of Kentucky Research Foundation Accelerating repair of mucosal injury using gold(III) compounds
CN112939983A (zh) * 2021-02-01 2021-06-11 暨明医药科技（苏州）有限公司 一种SYK激酶抑制剂Lanraplenib的合成方法
CN113480543B (zh) * 2021-07-07 2022-05-17 无锡市第二人民医院 2,6,8-多取代咪唑并[1,2-a]吡嗪及其合成方法和应用
WO2024037910A1 (en) * 2022-08-17 2024-02-22 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Syk inhibitors for use in the treatment of cancer
WO2024102970A1 (en) * 2022-11-11 2024-05-16 Kronos Bio, Inc. Compounds for modulating syk activity and e3 ubiquitin ligase activity
EP4646412A1 (en) * 2022-12-09 2025-11-12 Kronos Bio, Inc. Crystalline forms of lanraplenib and methods of making and using the same
CN118286149B (zh) * 2024-04-17 2024-12-24 湖南天华医药生物科技有限公司 一种治疗风湿骨痛的组合物及其制备方法及其应用

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
FR2607813B1 (fr) 1986-12-05 1989-03-31 Montpellier I Universite Alkylamino-8 imidazo (1,2-a) pyrazines et derives, leur preparation et leur application en therapeutique
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
US5137876A (en) 1990-10-12 1992-08-11 Merck & Co., Inc. Nucleoside antiviral and anti-inflammatory compounds and compositions and methods for using same
DE4327027A1 (de) 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Imidazoazine
DE4337609A1 (de) 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Pyrazincarboxamidderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4337611A1 (de) 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
FR2711993B1 (fr) 1993-11-05 1995-12-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Médicaments contenant des dérivés de 7H-imidazol[1,2-a]pyrazine-8-one, les nouveaux composés et leur préparation.
US6334997B1 (en) 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
ES2293638T3 (es) 1994-03-25 2008-03-16 Isotechnika, Inc. Mejora de la eficacia de farmacos por deuteracion.
FR2723373B1 (fr) 1994-08-02 1996-09-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Forme purifiee de streptogramines, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
JPH11505524A (ja) 1995-05-01 1999-05-21 藤沢薬品工業株式会社 イミダゾ１，２−ａピリジンおよびイミダゾ１，２−ａピリデジン誘導体、および骨吸収阻害剤としてのその用途
US5593997A (en) 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
SE9704404D0 (sv) 1997-11-28 1997-11-28 Astra Ab New compounds
IL144202A0 (en) 1999-01-25 2002-05-23 Biogen Inc Baff, related blocking agents and their use in the stimulation and inhibition of b-cells and immunoglobulins in immune responses
DE19948434A1 (de) 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
EP1175205B1 (en) 1999-11-12 2006-06-14 Abbott Laboratories Solid dispersion comprising ritonavir, fenofibrate or griseofulvin
CN1402629A (zh) 1999-12-23 2003-03-12 辉瑞产品公司 提供提高的药物浓度的药物组合物
JP2001302667A (ja) 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体
GB0018473D0 (en) 2000-07-27 2000-09-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE10050663A1 (de) 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
US20040102455A1 (en) 2001-01-30 2004-05-27 Burns Christopher John Method of inhibiting kinases
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002076985A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
CA2476681A1 (en) 2002-02-19 2003-08-28 Bruce N. Rogers Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
KR20050008691A (ko) 2002-04-19 2005-01-21 셀룰러 지노믹스 아이엔씨 이미다조[1,2-ａ]피라진-8-일 아민, 그의 제조방법 및사용방법
KR101060971B1 (ko) 2002-05-14 2011-09-01 제노바 리미티드 안트라닐산 유도체 수화물의 제조 방법
KR20040012451A (ko) 2002-05-14 2004-02-11 어플라이드 머티어리얼스, 인코포레이티드 포토리소그래픽 레티클을 에칭하는 방법
AU2003270489A1 (en) 2002-09-09 2004-03-29 Cellular Genomics, Inc. 6-ARYL-IMIDAZO(1,2-a)PYRAZIN-8-YLAMINES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF
MY133311A (en) 2002-09-19 2007-11-30 Schering Corp Novel imidazopyridines as cyclin dependent kinase inhibitors
NZ538685A (en) 2002-09-23 2008-02-29 Schering Corp Imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
NZ538686A (en) 2002-09-23 2008-01-31 Schering Corp Novel imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
WO2004072080A1 (en) 2003-02-10 2004-08-26 Cellular Genomics, Inc. Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of hsp90 complex activity
US7157460B2 (en) 2003-02-20 2007-01-02 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7186832B2 (en) 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US20060183746A1 (en) 2003-06-04 2006-08-17 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2005005429A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Cellular Genomics, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
US7259164B2 (en) 2003-08-11 2007-08-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted imidazo[1,2-a]pyrazines, as modulators of kinase activity
WO2005047290A2 (en) 2003-11-11 2005-05-26 Cellular Genomics Inc. Imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines as kinase inhibitors
US7973161B2 (en) 2003-11-13 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
WO2005085252A1 (en) 2004-03-04 2005-09-15 Biofocus Discovery Limited Imidazo ‘1,2-a’ pyrazine compounds which interact with protein kinases
EA011446B1 (ru) 2004-06-17 2009-02-27 Форест Лэборэтериз, Инк. Препаративные формы оральных лекарственных форм мемантина с модифицированным высвобождением
EP1812439B2 (en) 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
CN101124227A (zh) 2004-11-10 2008-02-13 Cgi制药有限公司 可用作激酶活性调节剂的咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺
AU2005304473A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1 , 2-a] pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
PL1888550T3 (pl) 2005-05-12 2014-12-31 Abbvie Bahamas Ltd Promotory apoptozy
US20070117804A1 (en) 2005-11-10 2007-05-24 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
BRPI0716239A2 (pt) 2006-08-30 2013-08-13 Cellzome Ltd derivados de triazol como inibidores de cinase
AR063706A1 (es) 2006-09-11 2009-02-11 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
CL2008002793A1 (es) 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
JP5563472B2 (ja) 2007-11-28 2014-07-30 アイ アール エックス セーラピューティクス， インコーポレイテッド 免疫学的効果を増大させる方法
JP5643105B2 (ja) 2007-12-14 2014-12-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及びイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体
TW200938542A (en) 2008-02-01 2009-09-16 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
AR075257A1 (es) 2008-02-01 2011-03-23 Hexima Ltd Sistema de proteccion de plantas contra la infeccion por agentes patogenos
WO2009102468A1 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. 6-aryl-imidaz0[l, 2-a] pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof
WO2009102252A1 (en) 2008-02-15 2009-08-20 Telefonaktiebolaget L M Ericsson (Publ) A method of accessing a communications channel
WO2009109844A1 (en) 2008-03-07 2009-09-11 Pfizer Inc. Methods, dosage forms, and kits for administering ziprasidone without food
CA2723237A1 (en) 2008-05-06 2009-11-12 Peter A. Blomgren Substituted amides, method of making, and use as btk inhibitors
PH12012502374A1 (en) 2008-06-24 2014-11-12 Hoffmann La Roche Novel substituted pyridin-2-ones and pyridazin-3-ones
PE20110164A1 (es) 2008-07-02 2011-03-28 Hoffmann La Roche Nuevas fenilpirazinonas como inhibidores de quinasa
WO2010006947A1 (en) 2008-07-15 2010-01-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel phenyl-imidazopyridines and pyridazines
TWI453207B (zh) 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
PE20120121A1 (es) 2008-12-08 2012-02-20 Gilead Connecticut Inc Derivados de imidazopirazina como inhibidores de syk
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
PL2716157T3 (pl) 2008-12-08 2017-06-30 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopirazynowe inhibitory Syk
US8362013B2 (en) 2009-04-30 2013-01-29 Abbvie Inc. Salt of ABT-263 and solid-state forms thereof
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
JP5714600B2 (ja) 2009-12-18 2015-05-07 フリースランドカンピナ・ネーデルランド・ホールディング・ビー．ブイ．ＦｒｉｅｓｌａｎｄＣａｍｐｉｎａ Ｎｅｄｅｒｌａｎｄ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｂ．Ｖ． 共加工された錠用賦形剤混合物、その調製及び使用
NZ601267A (en) 2009-12-23 2014-03-28 Takeda Pharmaceutical Fused heteroaromatic pyrrolidinones as syk inhibitors
AU2011226689B2 (en) 2010-03-11 2016-09-01 Kronos Bio, Inc. Imidazopyridines Syk inhibitors
PT2643322T (pt) 2010-11-23 2017-11-13 Abbvie Inc Sais e formas cristalinas de um agente indutor de apoptose
EP2703400A4 (en) 2011-04-27 2014-10-08 Daiichi Sankyo Co Ltd PHENYLPYRROLDERIVAT CRYSTAL
WO2013188856A1 (en) * 2012-06-14 2013-12-19 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyrazine syk inhibitors
AU2013302617A1 (en) 2012-08-14 2015-02-05 Gilead Calistoga Llc Combination therapies for treating cancer
US20140148430A1 (en) 2012-11-26 2014-05-29 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyridines syk inhibitors
KR101810798B1 (ko) 2013-07-30 2017-12-19 질레드 코네티컷 인코포레이티드 Ｓｙｋ 억제제의 다형체
PE20160605A1 (es) 2013-07-30 2016-07-20 Gilead Connecticut Inc Formulaciones de inhibidores de la syk
SG11201600373YA (en) 2013-07-31 2016-02-26 Gilead Sciences Inc Syk inhibitors
KR20160090903A (ko) 2013-12-04 2016-08-01 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 암을 치료하는 방법
AU2014370125B2 (en) 2013-12-23 2017-11-16 Gilead Sciences, Inc. Synthesis of a macrocyclic HCV NS3 inhibiting tripeptide
US9290505B2 (en) 2013-12-23 2016-03-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors
TWI735853B (zh) 2013-12-23 2021-08-11 美商克洛諾斯生技有限公司 脾酪胺酸激酶抑制劑
TW201617074A (zh) 2014-07-14 2016-05-16 吉李德科學股份有限公司 Ｓｙｋ（脾酪胺酸激酶）抑制劑
SG11201610551TA (en) 2014-07-14 2017-01-27 Gilead Sciences Inc Combinations for treating cancers
TW201639573A (zh) 2015-02-03 2016-11-16 吉李德科學股份有限公司 有關治療癌症之合併治療
CA2983611A1 (en) 2015-04-21 2016-10-27 Gilead Sciences, Inc. Treatment of chronic graft versus host disease with syk inhibitors
AU2017325844A1 (en) 2016-09-14 2019-03-07 Gilead Sciences, Inc. SYK inhibitors
TW201822764A (zh) 2016-09-14 2018-07-01 美商基利科學股份有限公司 Syk抑制劑
US11339168B2 (en) 2019-02-22 2022-05-24 Kronos Bio, Inc. Crystalline forms of 6-(6-aminopyrazin-2-yl)-N-(4-(4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine as Syk inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
SV2016005229A (es) 2017-07-28
PH12020551986A1 (en) 2023-12-11
CN105934434A (zh) 2016-09-07
SMT201800193T1 (it) 2018-05-02
CN107746405A (zh) 2018-03-02
EA201891553A1 (ru) 2019-04-30
CY1120104T1 (el) 2018-12-12
US20190388419A1 (en) 2019-12-26
JP6243062B2 (ja) 2017-12-06
SG11201604491VA (en) 2016-07-28
IL245846B (en) 2018-10-31
BR112016014643A2 (sr) 2017-08-08
JP2019172680A (ja) 2019-10-10
NZ721175A (en) 2017-05-26
LT3087075T (lt) 2018-04-10
US20180325896A1 (en) 2018-11-15
PE20160995A1 (es) 2016-10-23
AU2019236696B2 (en) 2021-07-15
JP6530792B2 (ja) 2019-06-12
GT201600123A (es) 2017-12-01
US20210060011A1 (en) 2021-03-04
DK3087075T3 (en) 2018-03-19
ES2664799T3 (es) 2018-04-23
EP3342773B9 (en) 2021-06-09
BR112016014643B1 (pt) 2022-10-25
AR098912A1 (es) 2016-06-22
KR102146477B1 (ko) 2020-08-21
KR20200098735A (ko) 2020-08-20
US20230158023A1 (en) 2023-05-25
KR20180130598A (ko) 2018-12-07
UY35898A (es) 2015-07-31
HRP20180460T1 (hr) 2018-06-01
EP3342773A1 (en) 2018-07-04
TW201609735A (zh) 2016-03-16
JP2018021063A (ja) 2018-02-08
AU2014370010A1 (en) 2016-06-30
KR20160102041A (ko) 2016-08-26
KR101925859B1 (ko) 2018-12-07
HRP20210233T1 (hr) 2021-04-02
HUE053815T2 (hu) 2021-07-28
EA201690989A1 (ru) 2016-11-30
ES2851335T3 (es) 2021-09-06
PT3087075T (pt) 2018-04-09
DK3342773T3 (da) 2021-02-15
MX392440B (es) 2025-03-24
US20160310490A1 (en) 2016-10-27
AP2016009274A0 (en) 2016-06-30
PH12016501204A1 (en) 2016-08-15
TW201940488A (zh) 2019-10-16
AU2017228612A1 (en) 2017-10-05
ZA201800913B (en) 2022-07-27
CN107746405B (zh) 2020-09-22
SI3087075T1 (en) 2018-06-29
WO2015100217A1 (en) 2015-07-02
MY199564A (en) 2023-11-07
NO3183247T3 (sr) 2018-04-28
CR20160287A (es) 2016-09-19
DOP2016000140A (es) 2016-06-30
AU2019236696A1 (en) 2019-10-17
US9968601B2 (en) 2018-05-15
EP3342773B1 (en) 2020-11-11
HK1256999A1 (en) 2019-10-11
MD20160078A2 (ro) 2017-01-31
EP3087075B1 (en) 2018-02-14
SG10201912586UA (en) 2020-02-27
MX371024B (es) 2020-01-13
IL245846A0 (en) 2016-08-02
HUE037662T2 (hu) 2018-09-28
CU20160097A7 (es) 2017-02-02
CA2875877C (en) 2021-10-26
CN105934434B (zh) 2017-12-12
MD4666C1 (ro) 2021-01-31
EA031131B1 (ru) 2018-11-30
MD4666B1 (ro) 2019-12-31
US11517570B2 (en) 2022-12-06
AU2014370010B2 (en) 2017-07-06
MX2020000404A (es) 2022-05-17
TWI662037B (zh) 2019-06-11
SI3342773T1 (sl) 2021-04-30
PT3342773T (pt) 2021-02-17
SG10201707432SA (en) 2017-10-30
US10342794B2 (en) 2019-07-09
JP2017501229A (ja) 2017-01-12
HK1251563A1 (zh) 2019-02-01
EP3087075A1 (en) 2016-11-02
ME03001B (me) 2018-10-20
PL3087075T3 (pl) 2019-03-29
UA118463C2 (uk) 2019-01-25
CA2875877A1 (en) 2015-06-23
TWI735853B (zh) 2021-08-11
MX2016008456A (es) 2017-01-11
US10828299B2 (en) 2020-11-10
PL3342773T3 (pl) 2021-06-14
CL2016001537A1 (es) 2016-12-02
UA124667C2 (uk) 2021-10-27
AU2017228612B2 (en) 2019-06-27
PH12016501204B1 (en) 2023-04-26
US12263163B2 (en) 2025-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12263163B2 (en) Crystalline succinate salt of 6-(6-aminopyrazin-2-yl)-n-(4-(4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine as a Syk inhibitor
US9290505B2 (en) Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors
HK1256999B (en) Syk inhibitors
HK1230609A1 (en) Syk inhibitors
HK1230609B (en) Syk inhibitors
HK1225029A1 (en) Syk inhibitors
HK1225029B (en) Syk inhibitors
BR122020009305B1 (pt) Forma cristalina de 6-(6-aminopirazin-2-il)-n-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, composição farmacêutica, e, uso de uma forma cristalina