RS57328B1 - Orodisperzibilna dozna jedinica koja sadrži estetrolsku komponentu - Google Patents

Orodisperzibilna dozna jedinica koja sadrži estetrolsku komponentu

Info

Publication number
RS57328B1
RS57328B1 RS20180661A RSP20180661A RS57328B1 RS 57328 B1 RS57328 B1 RS 57328B1 RS 20180661 A RS20180661 A RS 20180661A RS P20180661 A RSP20180661 A RS P20180661A RS 57328 B1 RS57328 B1 RS 57328B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
estetrol
dosage unit
combinations
weight
dry mixture
Prior art date
Application number
RS20180661A
Other languages
English (en)
Inventor
Séverine Francine Isabelle Jaspart
Johannes Jan Platteeuw
Den Hauvel Denny Johan Marijn Van
Original Assignee
Mithra Pharmaceuticals S A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mithra Pharmaceuticals S A filed Critical Mithra Pharmaceuticals S A
Publication of RS57328B1 publication Critical patent/RS57328B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
TEHNIČKA OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak obezbeđuje orodisperzibilnu čvrstu farmaceutsku doznu jedinicu koja ima težinu od 30-1000 mg i sadrži najmanje 0.1 mg estetrolske komponente odabrane od estetrola, estara estetrola i njihovih kombinacija. Ova čvrsta dozna jedinica se sastoji od:
• 0.1-25 tež.% čestica estetrola koje sadrže najmanje 90 tež.% estetrolske komponente; i • 75-99.9 tež.% jednog ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka.
[0002] Pronalazak takođe obezbeđuje postupak za pripremu gore pomenute čvrste dozne jedinice. Osim toga, pronalazak se odnosi na upotrebu čvrste dozne jedinice u lečenju, zamenskoj hormonskoj terapiji kod žena i ženskoj kontracepciji, pri čemu navedena upotreba obuhvata sublingvalnu, bukalnu ili sublabijalnu primenu navedene dozne jedinice.
OSNOVA PRONALASKA
[0003] Estetrol je humani steroid, koji samo tokom trudnoće proizvodi fetalna jetra. Ovaj prirodni hormon su u urinu trudnih žena otkrili Diczfalusy i saradnici, 1965. godine. Estetrol ima strukturu estrogenog steroida sa četiri hidroksilne grupe. Estetrol se sintetiše u fetalnoj jetri iz estradiola i estriola pomoću dva enzima, 15α- i 16α-hidroksilaze. Nakon rođenja, neonatalna jetra brzo gubi sposobnost da sintetiše estetrol jer se ova dva enzima više ne eksprimiraju.
[0004] Estetrol dospeva u krvotok majke kroz placentu i u majčinom urinu je otkriven već u dobu od devet nedelja trudnoće. Tokom drugog tromesečja trudnoće visoki nivoi su nađeni u majčinoj plazmi, sa stalnim porastom koncentracija nekonjugovanog estetrola do oko 1 ng/mL (> 3 nmol/L) prema kraju trudnoće. Fiziološka uloga estetrola je do sada ostala nepoznata. Moguća upotreba estetrola kao markera za dobro stanje fetusa je intenzivno izučavana. Međutim, izgleda da to nije izvodljivo zbog velikih intraindividualnih i interindividualnih varijacija nivoa estetrola u plazmi majke tokom trudnoće.
[0005] Od 2001. godine estetrol je intenzivno proučavan. Pokazano je da kod ljudi estetrol ima visoku i dozno-proporcionalnu oralnu biološku raspoloživost i dugotrajno terminalno poluvreme eliminacije od oko 28 časova. Rezultati in vitro ispitivanja su pokazali da se estetrol vezuje visoko selektivno za estrogenske receptore, prvenstveno za oblik receptora ERα, za razliku od estrogena etinil estradiola i 17β-estradiola. Takođe nasuprot etinil estradiolu i posebno 17β-estradiolu, estetrol se ne vezuje za globulin koji se vezuje za polne hormone (SHBG) i ne stimuliše proizvodnju SHBG in vitro.
[0006] Svojstva estetrola su takođe ispitivana na nizovima prediktivnih, dobro validiranih farmakoloških in vivo pacovskih modela. U ovim modelima, estetrol je ispoljio estrogena dejstva na vaginu, matericu (i miometrijum i endometrijum), telesnu težinu, koštanu masu, jačinu kostiju, talase vrućine i na ovulaciju (inhibicija). Sva ova dejstva estetrola bila su dozno-zavisna sa maksimalnim efektima na uporedivim nivoima doze. Iznenađujuće, estetrol je sprečavao razvoj tumora u DMBA modelu tumora mlečne žlezde do stepena, i na doznom nivou, sličnom kao anti-estrogen tamoksifen i kao operativno uklanjanje jajnika. Ovo antiestrogeno dejstvo estetrola u prisustvu 17β-estradiola primećeno je i u in vitro ispitivanjima kod kojih se koriste ćelije humanog kancera dojke.
[0007] Bukalna, sublingvalna ili sublabijalna primena estetrola se pominje u brojnim patentnim prijavama, uključujući WO 2002/094275, WO 2002/094276, WO 2002/094278 i WO 2003/018026. Dozne jedinice koje sadrže estetrol za bukalnu, sublingvalnu ili sublabijalnu primenu nisu opisane u ovim objavama.
[0008] WO 2010/033832 opisuje oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje estriola i farmaceutski prihvatljiv materijal matrice, gde oralni dozni oblik oslobađa najmanje oko 90% jedinjenja estriola u vremenu kraćem od oko 300 sekundi kada dođe u dodir sa pljuvačkom bukalne i/ili sublingvalne šupljine.
[0009] US 2007/286829 opisuje oralni primenjen čvrsti dozni oblik koji ima sposobnost dostavljanja etinil estradiola sa poboljšanom biološkom raspoloživošću, navedeni čvrsti dozni oblik sadrži (i) oko 0.5 µg do oko 50 µg etinil estradiola i (ii) nosač za poboljšanje oralnog rastvaranja koji obezbeđuje najmanje 15% apsorpcije etinil estradiola putem oralne mukoze kada se navedeni čvrsti dozni oblik oralno primeni kod pacijenta sa 59.147 mL vode ili manje.
[0010] US 6,117,446 opisuje bukalnu doznu jedinicu za primenu kombinacije steroidnih aktivnih sredstava, koja sadrži komprimovanu tabletu bioerodirajućeg polimernog nosača i terapijski efikasnih količina androgenog sredstva odabranog od testosterona i njegovih farmakološki prihvatljivih estara, progestina i estrogena. Primeri opisuju bukalne dozne jedinice koje su pripremljene temeljnim mešanjem sledećih sastojaka: estrogena, progestogena, androgena, polietilen oksida, karbomera i magnezijum stearata. Zatim, smeša je granulisana pomoću granulacije sa fluidizovanim slojem i tako dobijeni granulat je presovan u tablete.
[0011] Oralne dozne jedinice koje sadrže estetrol opisane su u nekoliko patentnih objava.
[0012] WO 2002/094276 opisuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u metodu hormonske zamenske terapije, pri čemu metod obuhvata primenu kod osobe kojoj je takva terapija potrebna efikasne količine estetrola, navedena kompozicija praktično ne sadrži progestogen ili anti-progestin. WO 2002/094276 opisuje pripremu tableta estetrola koje imaju težinu od 185 mg, koje sadrže 1.5 mg estetrola, na bazi sledeće formulacije:
[0013] WO 2002/094275 opisuje upotrebu estetrola u metodu za povećanje libida kod osobe ženskog pola, navedeni metod obuhvata primenu kod navedene žene efikasne količine estetrola. Oralna primena se pominje kao pogodan način primene. Ova patentna prijava opisuje istu tabletu estetrola kao WO 2002/094276.
[0014] WO 2002/094279 opisuje upotrebu estetrola u metodu kontracepcije kod ženki sisara, koji obuhvata oralnu primenu navedene estrogenske komponente i progestogene komponente kod ženki sa sposobnošću rađanja u količini koja je efikasna u inhibiciji ovulacije. Sledeća formulacija za tabletu estetrola od 185 mg opisana je u ovoj međunarodnoj patentnoj prijavi.
[0015] WO 2003/041718 opisuje upotrebu estetrola u metodu hormonske zamene kod sisara, koji obuhvata oralnu primenu estetrola i progestogene komponente kod sisara u količini koja je efikasna u sprečavanju ili lečenju simptoma hipoestrogenizma. Ova patentna prijava opisuje istu tabletu estetrola kao WO 2002/094279.
[0016] WO 2007/081206 opisuje upotrebu estetrola u metodu za lečenje akutnog vaskularnog poremećaja kod sisara, navedeni metod obuhvata oralnu primenu kod navedenog sisara, po potrebi, efikasne količine estetrola kod sisara. Ova patentna prijava opisuje pripremu kapsula od tvrdog želatina, koje sadrže 100 mg estetrola i 25 mg sildenafil citrata po kapsuli.
[0017] WO 2008/156365 opisuje upotrebu estetrola u lečenju sindroma udisanja mekonijuma (MAS) kod novorođenčeta, navedeno lečenje obuhvata primenu efikasne količine estrogena kod navedenog novorođenčeta u okviru 7 dana nakon rođenja. Međunarodna patentna prijava opisuje supozitoriju za upotrebu kod novorođenčadi koja sadrži najmanje 1 µg estrogena, navedena supozitorija se dalje odlikuje najvećim prečnikom manjim od 10 mm i težinom manjom od 0.5 g. Ekscipijens sadržan u supozitoriji može da se zasniva na lipidnom materijalu koji se topi na telesnoj temperaturi ili može da se zasniva na hidrofilnoj komponenti koja se rastvara ili raspada kada dođe u dodir sa vodom.
REZIME PRONALASKA
[0018] Predmetni pronalazak obezbeđuje orodisperzibilnu čvrstu farmaceutsku doznu jedinicu koja sadrži estetrolsku komponentu. Dozna jedinica brzo oslobađa estetrol u vodenoj sredini. Čvrsta dozna jedinica je jednostavna za proizvodnju direktnim komprimovanjem i savršeno pogodna za sublingvalnu, bukalnu ili sublabijalnu primenu. Svaka od sublingvalne, bukalne i sublabijalne primene donosi prednost da estetrolska komponenta ne mora da prolazi kroz digestivni sistem i izbegava izlaganje prvom prolazu kroz jetru. Osim toga, ovi načini primene obezbeđuju brz početak delovanja.
[0019] Čvrsta dozna jedinica prema predmetnom pronalasku ima težinu između 30 i 1000 mg i sadrži najmanje 100 µg estetrolske komponente odabrane od estetrola, estara estetrola i njihovih kombinacija; i sastoji se od:
• 0.1-25 tež.% čestica estetrola koje sadrže najmanje 90 tež.% estetrolske komponente; i • 75-99.9 tež.% jednog ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka.
[0020] Ovaj čvrsti dozni oblik može da se dobije prema postupku koji obuhvata:
• obezbeđivanje čestica estetrola koje sadrže najmanje 90 tež.% estetrolske komponente odabrane od estetrola, estara estetrola i njihovih kombinacija, navedene čestice estetrola imaju srednji zapreminski prečnik u opsegu od 2 µm do 50 µm;
• pripremanje suve mešavine mešanjem čestica estetrola sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka; i
• komprimovanje suve mešavine u čvrstu doznu jedinicu.
[0021] Brzo i potpuno rastvaranje estetrolske komponente u pljuvački je neophodno za efikasnu dostavu komponente putem sublingvalne, bukalne ili sublabijalne primene čvrste dozne jedinice. Pronalazači su neočekivano našli da se estetrolska komponenta brzo oslobađa i disperguje u pljuvački i apsorbuje kroz sluzokožu oralne šupljine ako je prisutna u čvrstoj doznoj jedinici u obliku veoma malih čestica.
[0022] Pronalazak takođe obezbeđuje postupak za pripremu gore pomenute čvrste dozne jedinice, navedeni postupak obuhvata korake:
• obezbeđivanja čestica estetrola koje sadrže najmanje 90 tež.% estetrolske komponente odabrane od estetrola, estara estetrola i njihovih kombinacija, navedene čestice estetrola imaju srednji zapreminski prečnik u opsegu od 2 µm do 50 µm;
• pripremanja suve mešavine mešanjem 1 dela po težini čestica estetrola sa 2-1000 delova po težini jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa; i
• komprimovanja suve mešavine u čvrstu doznu jedinicu.
KRATAK OPIS SLIKE
[0023] Slika 1 ilustruje dijagram proizvodnog postupka korišćenog u primeru 3.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0024] Prvi aspekt pronalaska se odnosi na orodisperzibilnu čvrstu farmaceutsku doznu jedinicu koja ima težinu između 30 i 1000 mg, navedena dozna jedinica se sastoji od:
• 0.1-25 tež.% čestica estetrola koje sadrže najmanje 90 tež.% estetrolske komponente odabrane od estetrola, estara estetrola i njihovih kombinacija; i
• 75-99.9 tež.% jednog ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka; čvrsta dozna jedinica sadrži najmanje 100 µg estetrolske komponente; pri čemu čvrsta dozna jedinica može da se dobije prema postupku koji obuhvata:
• obezbeđivanje čestica estetrola koje sadrže najmanje 90 tež.% estetrolske komponente odabrane od estetrola, estara estetrola i njihovih kombinacija, navedene čestice estetrola imaju srednji zapreminski prečnik u opsegu od 2 µm do 50 µm;
• pripremanje suve mešavine mešanjem čestica estetrola sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa; i
• komprimovanje suve mešavine u čvrstu doznu jedinicu.
[0025] Pojam „estetrol“, kako se ovde koristi, odnosi se na 1,3,5 (10)-estratrien-3,15α,16α,17β-tetrol ili 15α-hidroksiestriol, kao i na hidrate estetrola, npr. estetrol monohidrat.
[0026] Pojam „orodisperzibilna dozna jedinica“, kako se ovde koristi, odnosi se na doznu jedinicu koja je dizajnirana tako da se brzo raspada u oralnoj šupljini kada dođe u dodir sa pljuvačkom i da disperguje estetrolsku komponentu u pljuvački, tako da ona može da bude apsorbovana kroz sluzokožu oralne šupljine.
[0027] Izraz „farmaceutski prihvatljivi sastojci“, kako se ovde koristi, uključuje i farmaceutski prihvatljive ekscipijense i farmaceutske aktivne sastojke sem estetrolske komponente, kao što je dodatno objašnjeno u nastavku teksta.
[0028] Pojam „sublingvalna“, kako se ovde koristi, odnosi se na farmakološki put primene kod koga estetrolska komponenta difunduje u krv kroz tkiva ispod jezika.
[0029] Pojam „bukalna“, kako se ovde koristi, odnosi se na farmakološki put primene kod koga estetrolska komponenta difunduje u krv kroz tkiva bukalnog vestibuluma, oblasti u ustima između sluzokože obraza (bukalne mukoze) i zuba / desni.
[0030] Pojam “sublabijalna“, kako se ovde koristi, odnosi se na farmakološki put primene kod koga se estetrolska komponenta smešta između usne i desni.
[0031] Osim ako nije drugačije naznačeno, svi procenti koji se ovde pominju predstavljaju težinske procente.
[0032] Primeri čvrstih doznih jedinica obuhvaćenih predmetnim pronalaskom uključuju tablete, dražeje, lozenge i filmove. U skladu sa poželjnim primerom izvođenja, dozna jedinica je tableta, najpoželjnije komprimovana tableta.
[0033] Čvrsta dozna jedinica tipično ima težinu između 40 i 500 mg, poželjnije između 50 i 300 mg, i najpoželjnije između 70 i 150 mg.
[0034] Čvrsta dozna jedinica poželjno sadrži 0.5-25 tež.%, poželjnije 1-20 tež.% i najpoželjnije 1.2-15 tež.% estetrolske komponente.
[0035] Količina estetrolske komponente sadržana u čvrstoj doznoj jedinici poželjno se nalazi u opsegu od 0.3-100 mg, poželjnije od 0.5-40 mg i najpoželjnije od 1-20 mg.
[0036] Estetrolska komponenta predmetnog pronalaska poželjno je odabrana iz grupe koja se sastoji od estetrola, estara estetrola gde je atom vodonika iz najmanje jedne od hidroksilnih grupa supstituisan sa acil radikalom ugljovodonične karboksilne kiseline, sulfonske kiseline ili sulfaminske kiseline od 1-25 atoma ugljenika; i njihovih kombinacija. Čak poželjnije, estetrolska komponenta je estetrol (uključujući hidrate estetrola). Najpoželjnije, estetrolska komponenta sadržana u doznoj jedinici je estetrol monohidrat.
[0037] Veličina čestica estetrola u čvrstoj doznoj jedinici bi trebalo da bude odgovarajuća za postizanje dovoljne apsorpcije estetrolske komponente nakon sublingvalne, bukalne ili sublabijalne primene. Čestice estetrola u čvrstoj doznoj jedinici i (nezavisno) čestice estetrola korišćene u pripremi čvrste dozne jedinice poželjno imaju srednji zapreminski prečnik u opsegu od 3 µm do 35 µm, poželjnije u opsegu od 4 µm do 25 µm i najpoželjnije u opsegu od 5 µm do 15 µm.
[0038] Čestice estetrola u čvrstoj doznoj jedinici i (nezavisno) čestice estetrola koje se koriste u pripremi čvrste dozne jedinice poželjno sadrže ne više od ograničene količine čestica sa veličinom čestica većom od 60 µm. Poželjno, ne više od 10 zapr.% ima veličinu veću od 60 µm (D90), poželjnije ne više od 5 zapr.% čestica estetrola ima veličinu čestica veću od 60 µm (D95). Čak poželjnije, ne više od 10 zapr.% ima veličinu veću od 40 µm (D90), poželjnije ne više od 5 zapr.% čestica estetrola ima veličinu čestica veću od 40 µm (D95).
[0039] Raspodela veličine čestica estetrola, i drugih čestičnih materijala koji se koriste u predmetnom postupku, može pogodno da se odredi pomoću laserske difrakcije. Raspodela veličine čestica estetrola u čvrstoj doznoj jedinici može pogodno da se odredi korišćenjem spektroskopskih tehnika, npr. ramanskog mapiranja.
[0040] Čvrsta dozna jedinica predmetnog pronalaska obezbeđuje prednost brzog oslobađanja estetrolske komponente kada se dozna jedinica uvede u oralnu šupljinu i dođe u dodir sa pljuvačkom. Brzina oslobađanja estetrolske komponente iz dozne jedinice može pogodno da se odredi korišćenjem testa rastvaranja opisanog u primerima, ili testom raspadanja prema Ph. Eur. 2.9.1 („Disintegration of tablets and capsules“) i USP <701> („Disintegration“), takođe opisanim u primerima. Čvrsta dozna jedinica predmetnog pronalaska, kada se podvrgne prethodno pomenutom testu rastvaranja, tipično oslobađa najmanje 50%, poželjnije najmanje 70% i najpoželjnije najmanje 80% estetrolske komponente posle 5 minuta. Čvrsta dozna jedinica predmetnog pronalaska, kada se podvrgne prethodno pomenutom testu raspadanja, tipično se raspada u okviru manje od 5 minuta, poželjnije u okviru manje od 2 minuta, još poželjnije u okviru manje od 1,5 minuta, još poželjnije u okviru manje od 1 minuta, još poželjnije u okviru manje od 45 sekundi, i najpoželjnije u okviru manje od 30 sekundi.
[0041] Čestice estetrola uključene u čvrstu doznu jedinicu i u predmetni postupak poželjno sadrže najmanje 90 tež.% estetrolske komponente, poželjnije najmanje 95 tež.% estetrolske komponente i najpoželjnije najmanje 99 tež.% estetrolske komponente. Pored estetrolske komponente, čestice estetrola mogu pogodno da sadrže farmaceutski prihvatljive ekscipijense koji pomažu dispergovanje dozne jedinice i rastvaranje i apsorpciju estetrolske komponente.
Primeri takvih ekscipijenasa uključuju mikrokristalnu celulozu, površinski aktivna sredstva, kosolvente, poboljšivače apsorpcije, sredstva za pojačano raspadanje i puferska sredstva.
[0042] Čestice estetrola tipično predstavljaju između 0.5-35 tež.% dozne jedinice. Poželjnije, čestice estetrola predstavljaju 1-22 tež.%, najpoželjnije 1.2-15 tež.% dozne jedinice.
[0043] Dozna jedinica predmetnog pronalaska poželjno sadrži 50-99.5 tež.%, poželjnije 55-90 tež.% i najpoželjnije 60-88 tež.% punioca odabranog od maltoze, fruktoze, saharoze, laktoze, glukoze, galaktoze, trehaloze, ksilitola, sorbitola, eritritola, maltitola, manitola, izomalta, mikrokristalne celuloze, kalcijumovih soli (npr. kalcijum fosfata) i njihovih kombinacija.
[0044] Prema posebno poželjnom primeru izvođenja, dozna jedinica sadrži 30-99.5 tež.%, poželjnije 50-90 tež.% i najpoželjnije 60-80 tež.% punioca odabranog od laktoze, ksilitola, sorbitola, eritritola, manitola, mikrokristalne celuloze i njihovih kombinacija.
[0045] Pogodno, dozna jedinica sadrži najmanje 20 tež.% šećernog alkohola odabranog od manitola, ksilitola i njihovih kombinacija. Poželjnije, dozna jedinica sadrži 30-90 tež.% šećernog alkohola odabranog od manitola, ksilitola i njihovih kombinacija. Najpoželjnije, dozna jedinica sadrži 40-80 tež.% šećernog alkohola odabranog od manitola, ksilitola i njihovih kombinacija.
Dozna jedinica prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde dozna jedinica sadrži 0.1-20 tež.%, poželjnije 0.2-10 tež.% i najpoželjnije 1-5 tež.% sredstva za raspadanje odabranog od modifikovanih skrobova (npr. natrijumova so karboksimetil skroba), umreženog polivinil pirolidona, umrežene karmeloze i njihovih kombinacija.
[0046] Kombinacija čestica estetrola, punioca i sredstva za raspadanje tipično sačinjava najmanje 70 tež.% čvrste dozne jedinice. Poželjnije, navedena kombinacija sačinjava najmanje 80 tež.% i najpoželjnije najmanje 90 tež.% dozne jedinice.
[0047] Čvrsta dozna jedinica predmetnog pronalaska poželjno sadrži 0-60 tež.%, poželjnije 5-40 tež.% i najpoželjnije 10-35 tež.% mikrokristalne celuloze.
[0048] Prema još jednom poželjnom primeru izvođenja, dozna jedinica sadrži 0.1-2 tež.%, poželjnije 0.2-1.5 tež.% i najpoželjnije 0.5-1 tež.% lubrikansa odabranog od natrijum stearil fumarata, magnezijum stearata, stearinske kiseline, natrijum lauril sulfata, talka, polietilen glikola, kalcijum stearata i njihovih smeša.
1
[0049] Drugi ekscipijensi koji mogu pogodno da budu ugrađeni u dozu uključuju mukoadhezivna sredstva, sredstva za davanje arome, sredstva za bojenje, zaslađivače (osim punilaca slatkog ukusa), sredstva za klizenje i njihove kombinacije.
[0050] Čvrsta dozna jedinica može da sadrži jedan ili više drugih farmaceutski aktivnih sastojaka pored estetrolske komponente. Primeri takvih drugih farmaceutski aktivnih sastojaka uključuju steroidne hormone. Čvrsta dozna jedinica predmetnog pronalaska poželjno sadrži 0.05-10 mg, poželjnije 0.1-5 mg jednog ili više progestogena, poželjno jednog ili više progestogena odabranog od progesterona, levonorgestrela, norgestimata, noretisterona, noretisteron-acetata (NETA), didrogesterona, drospirenona, 3-beta-hidroksidezogestrela, 3-keto dezogestrela (=etonogestrela), 17-deacetil norgestimata, 19-norprogesterona, acetoksipregnenolona, alilestrenola, anagestona, hlormadinona, ciproterona, demegestona, dezogestrela, dienogesta, dihidrogesterona, dimetisterona, etisterona, etinodiol diacetata, flurogeston acetata, gastrinona, gestodena, gestrinona, hidroksimetilprogesterona, hidroksiprogesterona, linestrenola (=linoestrenola), medrogestona, medroksiprogesterona, megestrola, melengestrola, nestorona, nomegestrola, nomegestrol-acetata (NOMAC), noretindrona (=noretisterona), noretinodrela, norgestrela (uključuje d-norgestrel i dlnorgestrel), norgestrienona, normetisterona, progesterona, kvingestanola, (17alfa)-17-hidroksi-11-metilen-19-norpregna-4,15-dien-20-in-3-ona, tibolona, trimegestona, algeston acetofenida, nestorona, promegestona, estara 17-hidroksiprogesterona, 19-nor-17-hidroksiprogesterona, 17alfa-etinil-testosterona, 17alfa-etinil-19-nor-testosterona, d-17betaacetoksi-13beta-etil-17alfa-etinil-gon-4-en-3-on oksima i prolekova ovih jedinjenja. Poželjno, jedan ili više progestogena korišćen prema predmetnom pronalasku odabran je iz grupe koja se sastoji od progesterona, dezogestrela, etonogestrela, gestodena, dienogesta, levonorgestrela, norgestimata, noretisterona, noretisteron-acetata (NETA), nomegestrola, nomegestrol-acetata (NOMAC), drospirenona, trimegestona, nestorona i didrogesterona.
[0051] Čvrsta dozna jedinica prema predmetnom pronalasku poželjno sadrži 0.05-100 mg, poželjnije 0.1-50 mg jednog ili više androgena, poželjno jednog ili više androgena odabranih od testosterona, dehidroepiandrosterona (DHEA); DHEA-sulfata (DHEAS); estara testosterona (npr. testosteron undekanoata, testosteron propionata, testosteron fenilpropionata, testosteron izoheksanoata, testosteron enantata, testosteron bukanata, testosteron dekanoata, testosteron buciklata); metiltestosterona; mesterolona; stanozolola; androstendiona; dihidrotestosterona; androstandiola; metenolona; fluoksimesterona; oksimesterona; metandrostenolola; MENT i prolekova ovih jedinjenja. Najpoželjnije, jedan ili više androgena je odabrano iz grupe koja se sastoji od testosterona, DHEA i MENT.
[0052] Sledeći aspekt predmetnog pronalaska odnosi se na upotrebu gore pomenute čvrste dozne jedinice u lečenju, u hormonskoj zamenskoj terapiji kod žena, ili u ženskoj kontracepciji, navedena upotreba obuhvata sublingvalnu, bukalnu ili sublabijalnu primenu dozne jedinice. Primeri lečenja u kome čvrsta dozna jedinica predmetnog pronalaska može pogodno da se koristi uključuju lečenje osteoporoze i estrogensku „add-back“ terapiju kod endometrioze, kancera dojke ili kancera prostate. U skladu sa poželjnim primerom izvođenja, čvrsta dozna jedinica se koristi u hormonskoj zamenskoj terapiji kod žena ili ženskoj kontracepciji. Najpoželjnije, čvrsti dozni oblik se koristi u hormonskoj zamenskoj terapiji kod žena, naročito za lečenje vulvovaginalne atrofije i/ili vazomotornih simptoma.
[0053] Upotreba čvrste dozne jedinice u lečenju, u hormonskoj zamenskoj terapiji kod žena, ili u ženskoj kontracepciji, tipično obuhvata sublingvalnu, bukalnu ili sublabijalnu primenu dozne jedinice da bi se obezbedilo najmanje 0.1 mg, poželjnije 0.5-100 mg i najpoželjnije 1-40 mg estetrolske komponente.
[0054] Za lečenje vulvovaginalne atrofije, dozna jedinica se poželjno primenjuje u količini koja je dovoljna da obezbedi najmanje 0.1 mg estetrolske komponente. Poželjnije, primenjena dozna jedinica obezbeđuje najmanje 0.5 mg, najpoželjnije najmanje 1 mg estetrolske komponente. U lečenju vulvovaginalne atrofije dozna jedinica se poželjno primenjuje u količini koja obezbeđuje ne više od 50 mg, poželjnije ne više od 20 mg i najpoželjnije ne više od 10 mg estetrolske komponente.
[0055] Za lečenje vazomotornih simptoma, dozna jedinica se poželjno primenjuje u količini koja je dovoljna da obezbedi najmanje 0.2 mg estetrolske komponente. Poželjnije, primenjena dozna jedinica obezbeđuje najmanje 1 mg, najpoželjnije najmanje 2 mg estetrolske komponente. U lečenju vazomotornih simptoma dozna jedinica se poželjno primenjuje u količini koja obezbeđuje ne više od 100 mg, poželjnije ne više od 40 mg i najpoželjnije ne više od 20 mg estetrolske komponente.
[0056] Tipično, ove upotrebe čvrste dozne jedinice obuhvataju primenu dozne jedinice jednom dnevno tokom perioda od najmanje 1 nedelje, poželjnije od najmanje 2 nedelje. Tokom ovih perioda čvrsta dozna jedinica se poželjno primenjuje tako da obezbedi dnevnu dozu od najmanje 0.05 mg, poželjnije od 0.1-40 mg i najpoželjnije od 0,2-20 mg estetrolske komponente.
[0057] Za lečenje vulvovaginalne atrofije, dozna jedinica se poželjno primenjuje tako da obezbedi dnevnu dozu od najmanje 0.1 mg estetrolske komponente. Poželjnije, dozna jedinica se primenjuje tako da obezbedi dnevnu dozu od 0.5-20 mg, najpoželjnije od 1-10 mg estetrolske komponente.
[0058] Za lečenje vazomotornih simptoma, dozna jedinica se poželjno primenjuje tako da obezbedi dnevnu dozu od najmanje 0.2 mg estetrolske komponente. Poželjnije, dozna jedinica se primenjuje tako da obezbedi dnevnu dozu od 1-40 mg, najpoželjnije 2-20 mg estetrolske komponente.
[0059] Još jedan aspekt pronalaska odnosi se na postupak za pripremu čvrste dozne jedinice kao što je ovde ranije opisano, navedeni postupak obuhvata korake:
• obezbeđivanja čestica estetrola koje sadrže najmanje 90 tež.% estetrolske komponente odabrane od estetrola, estara estetrola i njihovih kombinacija, navedene čestice estetrola imaju srednji zapreminski prečnik u opsegu od 2 µm do 50 µm;
• pripremanja suve mešavine mešanjem 1 dela po težini čestica estetrola sa 2-1000 delova po težini jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa; i
• komprimovanja suve mešavine u čvrstu doznu jedinicu.
[0060] Proces predmetnog postupka poželjno ne obuhvata dodavanje tečnog rastvarača tokom ili posle kombinovanja čestica estetrola i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
[0061] U predmetnom postupku suva mešavina koja je komprimovana u čvrstu doznu jedinicu poželjno se proizvodi kombinovanjem čestica estetrola sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa u težinskom odnosu koji je u opsegu od 1:3 do 1:500, poželjnije u opsegu od 1:4 do 1:100 i najpoželjnije u opsegu od 1:5 do 1:10.
[0062] Suva mešavina koja se komprimuje u čvrstu doznu jedinicu poželjno sadrži 50-99.5 tež.%, poželjnije 55-90 tež.% i najpoželjnije 60-88 tež.% punioca kao što je ovde prethodno definisano.
1
[0063] Prema naročito poželjnom primeru izvođenja suva mešavina sadrži 30-99.5 tež.%, poželjnije 50-90 tež.% i najpoželjnije 60-80 tež.% punioca odabranog od laktoze, ksilitola, sorbitola, eritritola, manitola, mikrokristalne celuloze i njihovih kombinacija.
[0064] Šećerni alkohol odabran od manitola, ksilitola i njihovih kombinacija je pogodno sadržan u suvoj mešavini u koncentraciji od najmanje 20 tež.%. Poželjnije, navedeni šećerni alkohol je sadržan u suvoj mešavini u koncentraciji od 30-90 tež.%, najpoželjnije od 40-80 tež.%.
[0065] Prema još jednom poželjnom primeru izvođenja, suva mešavina sadrži 0.1-20 tež.%, poželjnije 0.2-10 tež.% i najpoželjnije 1-5 tež.% sredstva za raspadanje odabranog od modifikovanih skrobova, umreženog polivinil pirolidona, umrežene karmeloze i njihovih kombinacija.
[0066] Kombinacija čestica estetrola, punioca i sredstva za raspadanje tipično čini najmanje 70 tež.% suve mešavine. Poželjnije, navedena kombinacija čini najmanje 80 tež.% i najpoželjnije najmanje 90 tež.% suve mešavine.
[0067] Čvrsta dozna jedinica predmetnog pronalaska poželjno sadrži 0-60 tež.%, poželjnije 5-40 tež.% i najpoželjnije 10-35 tež.% mikrokristalne celuloze.
[0068] Suva mešavina koja se koristi u predmetnom postupku poželjno sadrži 0-60 tež.%, poželjnije 5-40 tež.% i najpoželjnije 10-35 tež.% mikrokristalne celuloze.
[0069] Suva mešavina koja se komprimuje u čvrstu doznu jedinicu poželjno sadrži 0.1-2 tež.%, poželjnije 0.2-1.5 tež.% i najpoželjnije 0.5-1 tež.% lubrikansa odabranog od natrijum stearil fumarata, magnezijum stearata, stearinske kiseline, natrijum lauril sulfata, talka, polietilen glikola, kalcijum stearata i njihovih smeša.
[0070] Suva mešavina se poželjno komprimuje u čvrstu doznu jedinicu pomoću direktnog komprimovanja.
[0071] Čvrste dozne jedinice dobijene predmetnim postupkom mogu da budu pakovane na različite načine. Poželjno, dozne jedinice se pakuju u blister pakovanje koje sadrži najmanje 14 doznih jedinica.
[0072] Pronalazak je dodatno ilustrovan pomoću primera koji slede dalje u tekstu.
PRIMERI
Test rastvaranja
[0073] Test rastvaranja koji je dole opisan može da se koristi za ispitivanje ponašanja pri rastvaranju orodisperzibilnih doznih jedinica.
Aparatura za rastvaranje
[0074]
• Aparat za ispitivanje rastvaranja sa lopaticom i korpom VanKel VK 7010 ili VK 7025, autouzorkivač VK 8000, posude za rastvaranje od 1000 mL i porozni mikronski filteri (35 pin)
Medijum za rastvaranje
[0075]
• Preneti 9000 ml demineralizovane vode u volumetrijsku bocu od 10000 ml.
• Dodati 68.05 g KH2PO4i 8.96 g NaOH i mešati rastvor dok se sve ne rastvori.
• Mešati rastvor i podesiti pH do 6.8 sa NaOH ili fosfornom kiselinom, ako je neophodno i dopuniti zapreminu demineralizovanom vodom.
Postupak rastvaranja
[0076]
• Preneti 900 ml medijuma za rastvaranje u svaku posudu aparature sa lopaticom.
• Sklopiti aparaturu, zagrejati medijum do 37 ± 0.5 °C, i ukloniti termometar.
• Staviti u svaku od šest posuda jednu tabletu na dno pre početka rotacije lopatica.
• Započeti rotaciju lopatica odmah.
• Koristiti brzinu mešanja od 50 obr/min.
• Uzimati uzorke od 5 ml iz posuda za rastvaranje posle 5, 10, 20, 30, 45, 60, 75 i 90 minuta za potpuni profil rastvaranja. Uzeti uzorak iz sa pozicije na polovini rastojanja između površine medijuma za rastvaranje i vrha sečiva lopatice, i ne manje od 10 mm od zida posude. Uklonjena zapremina medijuma za rastvaranje se ne zamenjuje svežim medijumom za rastvaranje.
1
[0077] Koncentracije estetrola u uzorcima određivane su pomoću HPLC uz korišćenje štok rastvora estetrola kao referentnog rastvora.
Reparacija mobilne faze (MP) fosfatnog pufera
[0078]
• Preneti 1.15 g NH4H2PO4(10 mM) u 1000 ml demineralizovane vode, rastvoriti ga i podesiti pH do 3.0 fosfornom kiselinom.
Aparatura za HPLC
[0079]
• Modul Alliance 2695 Separations Module koji se sastoji od četvorostrukog sistema isporuke rastvarača, injektor sa varijabilnom zapreminom, temperaturno kontrolisani autouzorkivač, termostat kolone i fotodiodni detektor 2996 (sve Waters)
• Analitička kolona: Symmetry C18, 3.9 x 150 mm, dp = 5 µm (bivši Waters)
• Predkolona: Security guard columg C18, 4x3 mm (Phenomenex)
• Protok: 1.0 mL/min
• Detekcija: UV na 280 nm
• Temperatura kolone: 30°C
• Temperatura autouzorkivača: 10°C
• Zapremina injektovanja: 100 µL
• Vreme trajanja: 12 min
Elucioni gradijent
[0080]
[0081] Testovi rastvaranja se izvode u triplikatu.
1
Merenja veličine čestica
[0082] Raspodela veličine čestica estetrola monohidrata izvodi se upotrebom MALVERN MASTERSIZER MICROPLUS laserskog analizatora veličine čestica.
Priprema disperzionog medijuma:
[0083]
• Odmeriti 1 g estetrol monohidrata i 1g sorbitan trioleata u bocu.
• Dodati 1 litar n-heksana i mešati najmanje 1 čas na sobnoj temperaturi.
• Filtrirati kroz filter od 0.45 µm.
Priprema uzorka:
[0084]
• Staviti 100 mg uzorka u čašu od 25 mL.
• Dodati nekoliko kapi disperzionog medijuma.
• Mešati pažljivo staklenim štapićem da bi se prah dobro suspendovao.
• Dodati 10 mL disperzionog medijuma.
• Izvesti ispitivanje pri brzini jedinice za raspršivanje uzorka od 3000-3500 obr/min.
Ispitivanje:
[0085] Merenja veličine čestica se izvode tri puta koristeći istu disperziju. Konačni rezultat se dobija izračunavanjem srednje vrednosti rezultata iz tri merenja.
Primer 1
[0086] Sublingvalna tableta se priprema pomoću postupka koji je opisan u nastavku teksta.
[0087] Smeša za tabletiranje sastava kao što je prikazano u tabeli 1 priprema se suvim mešanjem, korišćenjem mešalice sa niskim smicanjem.
Tabela 1
1
[0088] Smeša za tabletiranje se komprimuje u okrugle tablete od 80 mg prečnika 6.5 mm. Sadržaj estetrola u ovim tabletama je 10 mg.
Primer 2
[0089] Sublingvalna tableta se priprema pomoću postupka koji je opisan u nastavku teksta.
[0090] Smeša za tabletiranje sastava kao što je prikazano u tabeli 2 priprema se suvim mešanjem, korišćenjem mešalice sa niskim smicanjem.
Tabela 2
[0091] Smeša za tabletiranje se komprimuje u okrugle tablete od 80 mg prečnika 6.5 mm. Sadržaj estetrola u ovim tabletama je 10 mg.
1
Primer 3
[0092] Pet različitih setova sublingvalnih tableta (formulacije A do E) pripremljeno je pomoću postupka koji je opisan dalje u tekstu i ilustrovan na slici 1.
[0093] Ciljne količine estetrola po tableti bile su sledeće: 100 µg za formulaciju A, 1 mg za formulaciju B, i 10 mg za formulacije C, D i E.
Ciljne težine za tablete bile su sledeće: 30 mg za formulaciju A, 1000 mg za formulaciju B, i 80 mg za formulacije C, D i E.
[0094] Estetrol je pomešan sa delom glavnog razblaživača i prosejan kroz sito od 800 µm. Svi drugi ekscipijensi su takođe prosejani kroz sito od 800 µm.
Materijali su odmereni i preneti u kontejner za mešanje (osim magnezijum stearata) i mešani 15 minuta. Najzad, dodat je magnezijum stearat i mešan dodatna 3 minuta.
[0095] Komprimovanje je izvedeno korišćenjem mašine za pojedinačno tabletiranje opremljene odgovarajućim klipom (klip od 5 mm za tablete od 30 mg (A), 6 mm za tablete od 80 mg (C, D i E) i 15 mm za tablete od 1000 mg (B)).
[0096] Vreme raspadanja je kvantitativno određeno prema poznatom protokolu opisanom u Ph. Eur.2.9.1 („Disintegration of tablets and capsules“), i u USP <701> („Disintegration“) uz korišćenje vode kao specifikovane tečnosti.
Čvrstina je merena korišćenjem poznatog protokola opisanog u Ph. Eur.2.9.8 („Resistance to crushing of tablets“).
[0097] Rezultati za finalne formulacije i odgovarajuće tablete mogu da se pronađu u tabelama 3 i 4 u nastavku teksta.
[0098] Sve formulacije su pripremljene i obrađene u tablete bez ikakvih posebnih teškoća. Treba napomenuti da je razblaživač koji dobro teče korišćen u svim formulacijama da bi se prevazišli problemi protočnosti i da je koncentracija magnezijum stearata bila najmanje 1.5% da bi se izbeglo lepljenje.
1
Tabela 3 - detalji formulacija u tež.%
Tabela 4 - eksperimentalno određena svojstva tableta
[0099] Može se primetiti da su sve tablete dobijene u konačnoj težini približnoj njihovoj ciljnoj težini i da su vremena raspadanja, čak i za najveću tabletu od 1g, bila veoma kratka, u skladu sa namenjenim sublingvalnim, bukalnim ili sublabijalnim putem primene ovih tableta. Najzad, čvrstoća svih tableta bila je u okviru veoma prihvatljivog opsega.
2
Primer 4
[0100] Izvedeno je randomizovano, otvoreno-obeleženo, sastavljeno iz dva perioda, unakrsno, farmakokinetičko ispitivanje da bi se uporedila sublingvalna biološka raspoloživost 10 mg estetrola primenjenog u jednoj tableti od 100 mg sa oralnom raspoloživošću estetrola sadržanog u tableti od 83 mg koja sadrži 10 mg estetrola. Ove tablete se primenjuju sublingvalno i oralno kod zdravih volontera ženskog pola pod uslovima gladovanja.
[0101] Deset zdravih subjekata ženskog pola odabrano je na osnovu sledećih kriterijuma: uzrast od 45-65 godina (uključujući granične vrednosti), nepušači ili bivši pušači (najmanje 6 meseci pre primene doze), indeks telesne mase (BMI) = 18.5 do 30 kg/m2 (uključujući granične vrednosti, u vreme skrininga).
[0102] Sastav sublingvalnih tableta od 100 mg opisan je u tabeli 5 ispod.
Tabela 5
[0103] Ove tablete imaju veoma kratko vreme raspadanja (od 40 sekundi u proseku).
[0104] Na početku prvog i drugog perioda ispitivanja, između 07:00 časova pre podne i 07:28 časova pre podne, 5 subjekata prima pojedinačnu dozu sublingvalne formulacije estetrola primenom jedne tablete estetrola (težina tablete je 100 mg; 10 mg estetrola) i 5 subjekata prima pojedinačnu oralnu dozu oralne estetrolske formulacije primenom jedne tablete estetrola (težina tablete je 83 mg; 10 mg estetrola), progutano sa 200 ml vode.
[0105] Od subjekata je zahtevano da gladuju najmanje 10 časova pre primene tablete i najmanje 4 časa posle primene. Unošenje vode ili napitaka nije dozvoljeno u okviru 1 časa pre primene leka. Subjekti primaju 200 ml vode 1 čas pre i 2 časa posle primene tablete. Subjekti mogu da piju vodu i voćni čaj od 4 časa nakon primene tablete. Standardizovani obroci su obezbeđeni 10.5 časova pre i 4, 6, 9 i 13 časova posle primene tablete.
[0106] Redosled događaja koji se odvijaju tokom prvog i drugog perioda prikazan je u tabeli 6:
Tabela 6
[0107] Raspored uzorkovanja krvi i urina koji je korišćen u ovom ispitivanju prikazan je u tabeli 7.
Tabela 7
[0108] Koncentracija estetrola u sakupljenim uzorcima krvi određuje se pomoću HPLC/MS/MS. Koncentracije estetrol glukuronida (D-prsten) u uzorcima urina takođe se određuju pomoću HPLC/MS/MS.
[0109] Rezultati ovih ispitivanja pokazuju da je biološka raspoloživost sublingvalno primenjenog estetrola uporediva ili čak bolja od oralno primenjenog estetrola. Osim toga, podaci sugerišu da sublingvalno primenjen estetrol ima biološku raspoloživost koja ranije nastupa u poređenju sa oralno primenjenim estetrolom. Sublingvalni estetrol ima manji uticaj na parametar funkcionisanja jetre.
2

Claims (19)

Patentni zahtevi
1. Orodisperzibilna čvrsta farmaceutska dozna jedinica koja ima težinu između 30 i 1000 mg, poželjno između 40 i 500 mg, pri čemu se navedena dozna jedinica sastoji od:
• 0.1-25 tež.%, poželjno 0.5-25 tež.% čestica estetrola koje sadrže najmanje 90 tež.% estetrolske komponente odabrane od estetrola, estara estetrola i njihovih kombinacija; poželjno estetrolska komponenta je estetrol; i
• 75-99.9 tež.% jednog ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka;
gde čvrsta dozna jedinica sadrži najmanje 100 µg estetrolske komponente; naznačena time što čvrsta dozna jedinica može da se dobije postupkom koji obuhvata:
• obezbeđivanje čestica estetrola koje sadrže najmanje 90 tež.% estetrolske komponente odabrane od estetrola, estara estetrola i njihovih kombinacija, gde navedene čestice estetrola imaju srednji zapreminski prečnik u opsegu od 2 µm do 50 µm, poželjno u opsegu od 3 µm do 35 µm;
• pripremanje suve mešavine mešanjem čestica estetrola sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa; i
• komprimovanje suve mešavine u čvrstu doznu jedinicu.
2. Dozna jedinica prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što dozna jedinica sadrži 0.3-100 mg estetrolske komponente.
3. Dozna jedinica prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što dozna jedinica sadrži 50-99.5 tež.% punioca odabranog od maltoze, fruktoze, saharoze, laktoze, glukoze, galaktoze, trehaloze, ksilitola, sorbitola, eritritola, maltitola, manitola, izomalta, mikrokristalne celuloze, kalcijumovih soli i njihovih kombinacija, poželjno odabranog od laktoze, ksilitola, sorbitola, eritritola, manitola, mikrokristalne celuloze i njihovih kombinacija.
4. Dozna jedinica prema patentnom zahtevu 3, naznačena time što dozna jedinica sadrži najmanje 20 tež.% šećernog alkohola odabranog od manitola, ksilitola i njihovih kombinacija.
5. Dozna jedinica prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što dozna jedinica sadrži 0.1-20 tež.% sredstva za raspadanje odabranog od modifikovanih skrobova, umreženog polivinil pirolidona, umrežene karmeloze i njihovih kombinacija.
6. Dozna jedinica prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što dozna jedinica sadrži 0-60 tež.% mikrokristalne celuloze.
7. Dozna jedinica prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što dozna jedinica sadrži 0.1-2 tež.% lubrikansa odabranog od natrijum stearil fumarata, magnezijum stearata, stearinske kiseline, natrijum lauril sulfata, talka, polietilen glikola, kalcijum stearata i njihovih smeša.
8. Čvrsta dozna jedinica prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva za upotrebu u lečenju ili za upotrebu u hormonskoj zamenskoj terapiji kod žena, navedena upotreba obuhvata sublingvalnu, bukalnu ili sublabijalnu primenu dozne jedinice.
9. Čvrsta dozna jedinica za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, navedena upotreba obuhvata primenu jednom dnevno tokom perioda od najmanje 1 nedelje.
10. Metod ženske kontracepcije, navedeni metod obuhvata sublingvalnu, bukalnu ili sublabijalnu primenu dozne jedinice prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7.
11. Metod prema patentnom zahtevu 10, navedeni metod obuhvata primenu jednom dnevno tokom perioda od najmanje 1 nedelje.
12. Postupak za pripremu čvrste dozne jedinice prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, navedeni postupak obuhvata korake:
• obezbeđivanja čestica estetrola koje sadrže najmanje 90 tež.% estetrolske komponente odabrane od estetrola, estara estetrola i njihovih kombinacija, navedene čestice estetrola imaju srednji zapreminski prečnik u opsegu od 2 µm do 50 µm, poželjno u opsegu od 3 µm do 35 µm;
• pripremanja suve mešavine mešanjem 1 dela po težini čestica estetrola sa 2-1000 delova po težini jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa; i
• komprimovanja suve mešavine u čvrstu doznu jedinicu.
13. Postupak prema patentnom zahtevu 12, naznačen time što postupak ne obuhvata dodavanje tečnog rastvarača tokom ili nakon kombinovanja čestica estetrola i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
14. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 12-13, naznačen time što suva mešavina sadrži 50-99.5 tež.% punioca odabranog od maltoze, fruktoze, saharoze, laktoze, glukoze, galaktoze, trehaloze, ksilitola, sorbitola, eritritola, maltitola, manitola, izomalta, mikrokristalne celuloze, kalcijumovih soli i njihovih kombinacija, poželjno odabranog od laktoze, ksilitola, sorbitola, eritritola, manitola, mikrokristalne celuloze i njihovih kombinacija.
15. Postupak prema patentnom zahtevu 14, naznačen time što suva mešavina sadrži najmanje 20 tež.% šećernog alkohola odabranog od manitola, ksilitola i njihovih kombinacija.
16. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 12-15, naznačen time što suva mešavina sadrži 0.1-20 tež.% sredstva za raspadanje odabranog od modifikovanih skrobova, umreženog polivinil pirolidona, umrežene karmeloze i njihovih kombinacija.
17. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 12-16, naznačen time što dozna jedinica sadrži 0-60 tež.% mikrokristalne celuloze.
18. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 12-17, naznačen time što suva mešavina sadrži 0.1-2 tež.% lubrikansa odabranog od natrijum stearil fumarata, magnezijum stearata, stearinske kiseline, natrijum lauril sulfata, talka, polietilen glikola, kalcijum stearata i njihovih smeša.
19. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 12-18, naznačen time što se čvrsta dozna jedinica obrazuje direktnim komprimovanjem.
2
RS20180661A 2015-06-18 2016-06-17 Orodisperzibilna dozna jedinica koja sadrži estetrolsku komponentu RS57328B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15172747 2015-06-18
EP16175091.4A EP3106148B1 (en) 2015-06-18 2016-06-17 Orodispersible dosage unit containing an estetrol component

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57328B1 true RS57328B1 (sr) 2018-08-31

Family

ID=53442623

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180661A RS57328B1 (sr) 2015-06-18 2016-06-17 Orodisperzibilna dozna jedinica koja sadrži estetrolsku komponentu

Country Status (43)

Country Link
US (3) US20160367567A1 (sr)
EP (1) EP3106148B1 (sr)
JP (1) JP6863547B2 (sr)
KR (1) KR102664563B1 (sr)
CN (2) CN116077454A (sr)
AU (1) AU2016280863B2 (sr)
CA (1) CA2988498C (sr)
CL (1) CL2017003208A1 (sr)
CO (1) CO2017012766A2 (sr)
CR (1) CR20180042A (sr)
CU (1) CU24523B1 (sr)
CY (1) CY1120467T1 (sr)
DK (1) DK3106148T3 (sr)
DO (1) DOP2017000293A (sr)
EA (1) EA035651B1 (sr)
EC (1) ECSP17085669A (sr)
ES (1) ES2671160T3 (sr)
GE (2) GEAP202114677A (sr)
GT (1) GT201700270A (sr)
HK (1) HK1251940A1 (sr)
HR (1) HRP20180889T1 (sr)
HU (1) HUE037383T2 (sr)
IL (1) IL256283B (sr)
LT (1) LT3106148T (sr)
MX (1) MX385820B (sr)
MY (1) MY195019A (sr)
NO (1) NO3106148T3 (sr)
NZ (1) NZ737948A (sr)
PE (1) PE20180398A1 (sr)
PH (1) PH12017502325B1 (sr)
PL (1) PL3106148T3 (sr)
PT (1) PT3106148T (sr)
RS (1) RS57328B1 (sr)
SA (1) SA517390550B1 (sr)
SG (1) SG10202010432UA (sr)
SI (1) SI3106148T1 (sr)
SM (1) SMT201800232T1 (sr)
SV (1) SV2017005595A (sr)
TN (1) TN2017000499A1 (sr)
TR (1) TR201808438T4 (sr)
UA (1) UA123098C2 (sr)
WO (1) WO2016203011A1 (sr)
ZA (1) ZA201708287B (sr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012164096A1 (en) 2011-06-01 2012-12-06 Estetra S.A. Process for the production of estetrol intermediates
BR112013030833B1 (pt) 2011-06-01 2019-09-03 Estetra S A processo para a preparação de um composto de fórmula (i) e processo para a preparação de estetrol
EP2383279A1 (en) 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Process for the preparation of estetrol
RS57328B1 (sr) 2015-06-18 2018-08-31 Mithra Pharmaceuticals S A Orodisperzibilna dozna jedinica koja sadrži estetrolsku komponentu
WO2016203044A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Mithra Pharmaceuticals S.A. Orodispersible tablet containing estetrol
LT3310345T (lt) 2015-06-18 2021-06-25 Estetra Sprl Burnoje disperguojama tabletė, turinti estetrolio
NZ737945A (en) * 2015-06-18 2023-06-30 Estetra Sprl Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
CA3178291A1 (en) 2016-08-05 2018-04-12 Estetra Srl Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain
CR20200486A (es) * 2018-04-19 2021-01-27 Estetra Sprl Compuestos y sus usos para aliviar los síntomas asociados a la menopausa
TWI801561B (zh) * 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途
TWI893101B (zh) 2020-04-16 2025-08-11 比利時商埃斯特拉有限責任公司 具有降低之副作用之避孕組成物
AU2021351921A1 (en) 2020-09-29 2023-04-06 Millicent Pharma Limited Orodispersible formulations

Family Cites Families (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3138588A (en) 1962-08-24 1964-06-23 American Home Prod 17-ketals of estrone and derivatives thereof
US3433785A (en) 1966-07-11 1969-03-18 Sterling Drug Inc 15,16-disubstituted aromatic steroids,intermediates and processes
US4826831A (en) 1983-08-05 1989-05-02 Pre Jay Holdings Limited Method of hormonal treatment for menopausal or post-menopausal disorders involving continuous administration of progestogens and estrogens
CA1306950C (en) 1987-04-10 1992-09-01 Alec D. Keith Buccal administration of estrogens
US5073374A (en) * 1988-11-30 1991-12-17 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
CA2011063C (en) 1989-02-28 1999-07-06 Calum B. Macfarlane Nicardipine pharmaceutical composition for parenteral administration
US5340585A (en) 1991-04-12 1994-08-23 University Of Southern California Method and formulations for use in treating benign gynecological disorders
US5340586A (en) 1991-04-12 1994-08-23 University Of Southern California Methods and formulations for use in treating oophorectomized women
US5895783A (en) 1993-07-16 1999-04-20 Schering Aktiengesellschaft Treatment of preeclampsia and preterm labor with combination of progestational agent and a nitric oxide synthase substrate and/or donor
JPH07101977A (ja) 1993-10-05 1995-04-18 Kureha Chem Ind Co Ltd ホルモン作用を軽減した新規なエストラジオール誘導体及びその増殖因子阻害剤
DE4344405C2 (de) 1993-12-24 1995-12-07 Marika Dr Med Ehrlich Ovulationshemmendes Mittel und Verfahren zur hormonalen Kontrazeption
WO1997004752A1 (en) 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
FR2772272B1 (fr) 1997-12-16 2000-01-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions pharmaceutiques a base de dalfopristine et de quinupristine et leur preparation
BR9813808A (pt) 1997-12-19 2002-05-28 Smithkline Beecham Corp Processo para produção de comprimidos para dispersão na mordida
US7815937B2 (en) 1998-10-27 2010-10-19 Biovail Laboratories International Srl Quick dissolve compositions and tablets based thereon
US6180682B1 (en) * 1999-01-26 2001-01-30 Virgil A. Place Buccal drug delivery system for use in male contraception
US6117446A (en) 1999-01-26 2000-09-12 Place; Virgil A. Drug dosage unit for buccal administration of steroidal active agents
TW548277B (en) 1999-07-16 2003-08-21 Akzo Nobel Nv Orally active androgens
US6706700B2 (en) 1999-12-02 2004-03-16 Akzo-Nobel, N.V. 14β,15β-methylene-17α-hydroxymethyl-androgens
US20020132801A1 (en) 2001-01-11 2002-09-19 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
FR2809619B1 (fr) 2000-06-06 2004-09-24 Pharmatop Nouvelles formulations aqueuses de principes actifs sensibles a l'oxydation et leur procede d'obtention
EP1216713A1 (en) 2000-12-20 2002-06-26 Schering Aktiengesellschaft Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes
EP1260225A1 (en) 2001-05-18 2002-11-27 Pantarhei Bioscience B.V. A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy
DE60217324T2 (de) * 2001-05-18 2007-04-26 Pantarhei Bioscience B.V. Pharmazeutische zusammensetzung für die hormonersatztherapie
US7732430B2 (en) 2001-05-23 2010-06-08 Pantarhei Bioscience B.V. Drug delivery system comprising a tetrahydroxilated estrogen for use in hormonal contraception
ATE254465T1 (de) * 2001-05-23 2003-12-15 Pantarhei Bioscience Bv Zubereitungen für die hormonale kontrazeption
US20020193356A1 (en) 2001-05-23 2002-12-19 Van Beek Agatha Antonia Magdalena Means and method for hormonal contraception
EP1390041B1 (en) 2001-05-23 2009-11-25 Pantarhei Bioscience B.V. Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception
WO2003018026A1 (en) 2001-08-31 2003-03-06 Pantarhei Bioscience B.V. Use of estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy
ATE347365T1 (de) 2001-11-15 2006-12-15 Pantarhei Bioscience Bv Verwendung von öestrogen in kombination mit progestogen für die hormonsubstitutions-therapie
US6723348B2 (en) 2001-11-16 2004-04-20 Ethypharm Orodispersible tablets containing fexofenadine
HU227198B1 (en) 2001-11-27 2010-10-28 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical composition for emergency contraception containing levonorgestrel
CA2476940C (en) 2002-02-21 2011-11-01 Bayer Intellectual Property Gmbh Pharmaceutical compositions comprising one or more steroids, one or more tetrahydrofolate components and vitamin b12
US20050147670A1 (en) 2002-05-29 2005-07-07 Impax Laboratories Inc. Oral disintegrating dosage forms
AU2003274946A1 (en) 2002-06-11 2003-12-22 Pantarhei Bioscience B.V. Method of treating or preventing immune mediated disorders and pharmaceutical formulation for use therein
CA2489270C (en) 2002-06-11 2012-08-07 Pantarhei Bioscience B.V. A method of treating human skin and a skin care composition for use in such a method
US9034854B2 (en) 2002-07-12 2015-05-19 Pantarhei Bioscience B.V. Pharmaceutical composition comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy
MXPA05002294A (es) 2002-08-28 2005-09-12 Casper Robert Regimen de sustitucion de estrogeno.
US8987240B2 (en) 2002-10-23 2015-03-24 Pantarhei Bioscience B.V. Pharmaceutical compositions comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy
ES2338781T3 (es) 2002-11-05 2010-05-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Uso de la drospirenona para el tratamiento de una hipertension.
AU2003279624A1 (en) 2002-11-08 2004-06-07 Pantarhei Bioscience B.V. Synthesis of estetrol via estrone derived steroids
DK1624878T3 (da) 2003-05-22 2007-01-08 Pantarhei Bioscience Bv Anvendelse af præparater som omfatter en östrogen komponent til behandling og forebyggelse af muskel-skelet-smerte
EP2409690B1 (en) 2003-09-29 2022-11-09 Novo Nordisk Health Care AG Improved stability of progestogen formulations
PL1670440T3 (pl) 2003-09-29 2014-11-28 Novo Nordisk Healthcare Ag Preparaty HRT
JP3841804B2 (ja) 2003-10-15 2006-11-08 富士化学工業株式会社 口腔内速崩壊性錠剤用の組成物
EP1535618A1 (en) 2003-11-26 2005-06-01 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical preparation for continuous hormonal treatment over a period of longer than 21-28 days comprising two estrogen and/or progestin compositions
MY151322A (en) 2004-04-30 2014-05-15 Bayer Ip Gmbh Management of breakthrough bleeding in extended hormonal contraceptive regimens
GB0410616D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Unilever Plc Antiperspirant or deodorant compositions
DE102004026670A1 (de) 2004-05-28 2005-12-15 Grünenthal GmbH Hormonales Kontrazeptivum enthaltend eine Kombination aus Ethinylestradiol und Chlormadinonacetat
PT1755562E (pt) 2004-05-28 2013-12-26 Richter Gedeon Nyrt Contraceptivo contendo ácido fólico
EA013211B1 (ru) 2004-07-01 2010-04-30 Лек Фармасьютиклз Д.Д. Быстрораспадающаяся диспергирующаяся во рту лекарственная форма и способ ее приготовления
UA89964C2 (ru) 2004-09-08 2010-03-25 Н.В. Органон 15β-ЗАМЕЩЕННЫЕ СТЕРОИДЫ, КОТОРЫЕ ИМЕЮТ СЕЛЕКТИВНУЮ ЭСТРОГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ
EA013867B1 (ru) 2005-02-03 2010-08-30 Никомед Фарма Ас Способ получения гранулята, содержащего карбонат кальция
IS7724A (is) 2005-03-02 2006-09-03 Actavis Group Samsetning á töflum með hraða sundrun sem innihalda þungt magnesíum karbónat
UY29527A1 (es) 2005-05-13 2006-12-29 Schering Ag Composicinn farmaccutica que contienen gestrgenos y/o estrngenos y 5-metil - (6s) - tetrhidrofolato.
EP1888615B1 (en) 2005-05-26 2012-05-16 Abbott Products GmbH 17 -hsd1 and sts inhibitors
US20070048369A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Mucosal delivery tablet
EP1971344B1 (en) 2006-01-09 2010-09-22 Pantarhei Bioscience B.V. A method of treating an acute vascular disorder
CN101378762A (zh) * 2006-01-09 2009-03-04 潘塔希生物科学股份有限公司 一种治疗急性血管疾病的方法
ES2558030T3 (es) 2006-03-02 2016-02-01 Warner Chilcott Company, Llc Método anticonceptivo oral multifásico de ciclo prolongado
ES2659316T3 (es) 2006-06-08 2018-03-14 Allergan Pharmaceuticals International Limited Procedimientos para administrar formas de dosificación sólidas de etinilestradiol y profármacos del mismo con biodisponibilidad mejorada
US20080113953A1 (en) 2006-06-08 2008-05-15 Warner Chilcott Company, Inc. Methods to administer solid dosage forms of ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailability
US20070286819A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-13 Warner Chilcott Company, Inc. Methods to administer ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailability
CN101489563A (zh) 2006-07-06 2009-07-22 拜耳先灵医药股份有限公司 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂
DE112007001600A5 (de) 2006-07-06 2009-04-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische Zusammensetzung zur Kontrazeption und zur Verminderung des Risikos angeborener Fehlbildungen
CN101541326A (zh) 2006-11-29 2009-09-23 惠氏公司 雌激素/选择性雌激素受体调节剂（serm）和雌激素/孕酮双层药片
ES2531929T3 (es) 2006-12-20 2015-03-20 Teva Women's Health, Inc. Formas de dosificación solidas que se disgregan en la boca que comprenden progestina y métodos para hacer y usar las mismas
CN101583363B (zh) 2007-01-08 2013-08-21 潘塔希生物科学股份有限公司 治疗或预防雌性哺乳动物不育症的方法和此类方法中使用的药物试剂盒
KR20090104862A (ko) 2007-01-12 2009-10-06 와이어쓰 정제내 정제 조성물
EP1972618A1 (en) 2007-03-20 2008-09-24 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes
US8367647B2 (en) 2007-06-21 2013-02-05 Pantarhei Bioscience B.V. Treatment of meconium aspiration syndrome with estrogens
WO2009011576A1 (en) 2007-07-19 2009-01-22 Pantarhei Bioscience B.V. Treatment or prevention of hypertensive disorders of pregnancy or fetal growth retardation
FR2920311B1 (fr) 2007-08-31 2010-06-18 Galenix Innovations Composition solide, orodispersible et/ou dispersible, sans excipient a effet notoire et son procede de preparation
JP5399749B2 (ja) 2008-03-27 2014-01-29 沢井製薬株式会社 プロトンポンプ阻害剤を含有する被覆微粒子
US20110250274A1 (en) 2008-09-19 2011-10-13 Shaked Ze Ev Estriol formulations
CN101780073B (zh) 2009-01-21 2013-07-03 重庆圣华曦药业股份有限公司 非布司他分散片药物及其制备方法
JP5753661B2 (ja) 2009-01-26 2015-07-22 信越化学工業株式会社 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース水分散液を用いた湿式造粒打錠法
DE102009007771B4 (de) 2009-02-05 2012-02-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bukkales Applikationssystem, 17α-Estradiol enthaltend
JP2012521393A (ja) 2009-03-26 2012-09-13 ロイヤル カレッジ オブ サージェオンズ イン アイルランド 口腔内分散性錠剤
KR20120044307A (ko) 2009-06-23 2012-05-07 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 긴급 피임용 제약 조성물
ITMI20091109A1 (it) 2009-06-23 2010-12-24 Wyeth Corp Forma polimorfa d di bazedoxifene acetato e metodi per la sua preparazione
CN102058604A (zh) 2009-11-17 2011-05-18 北京万全阳光医学技术有限公司 一种含有地诺孕素和戊酸雌二醇的药物组合物及其制备方法
MX356702B (es) 2010-04-15 2018-06-11 Bayer Ip Gmbh Formas de dosificación sólidas orales con dosis muy bajas para la hrt.
EP2399904A1 (en) 2010-05-26 2011-12-28 Nabriva Therapeutics AG Process for the preparation of pleuromutilins
US10849857B2 (en) 2010-07-28 2020-12-01 Laboratorios Leon Farma Sa Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same
AR081670A1 (es) 2010-06-29 2012-10-10 Leon Farma Sa Lab Composicion farmaceutica que comprende drospirenona y kit anticonceptivo
US9603860B2 (en) 2010-07-28 2017-03-28 Laboratorios Leon Farma Sa Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same
WO2012055840A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Composition and preparation for treatment of dysmenorrhea and menstrual pain and use of a hormonal agent and a zinc salt for treatment of menstrual disorders
MX365568B (es) 2010-12-02 2019-06-07 Adare Pharmaceuticals Inc Granulos de dispersion rapida, comprimidos de disolucion oral y metodos.
JP2012240917A (ja) 2011-05-16 2012-12-10 Zensei Yakuhin Kogyo Kk 製剤化用微粒子とそれを含む製剤
BR112013030833B1 (pt) 2011-06-01 2019-09-03 Estetra S A processo para a preparação de um composto de fórmula (i) e processo para a preparação de estetrol
WO2012164096A1 (en) 2011-06-01 2012-12-06 Estetra S.A. Process for the production of estetrol intermediates
EP2383279A1 (en) 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Process for the preparation of estetrol
HUE025350T2 (en) 2011-07-19 2016-02-29 Pantarhei Bioscience Bv Tablets containing dehydroepiandrosterone (DHEA)
BR112014003113A2 (pt) 2011-08-11 2017-03-14 Estetra Sprl método de contracepção de emergência em uma fêmea mamífero
BR112014005134A2 (pt) 2011-09-16 2017-04-18 Ferring Bv composição farmacêutica de dissolução rápida
EP2764008B1 (en) 2011-10-07 2016-08-17 Estetra S.P.R.L. Process for the production of estetrol
WO2013090117A1 (en) 2011-12-13 2013-06-20 Arstat, Inc. A multiphasic contraceptive regimen for oral combination drug formulation of progestin and estrogen
US9808470B2 (en) 2012-04-19 2017-11-07 Universite De Liege Estrogenic components for use in the treatment of neurological disorders
EP2653163A1 (en) 2012-04-19 2013-10-23 Université de Liège Estrogenic components for use in the treatment of neurological disorders
US9238265B2 (en) 2012-09-27 2016-01-19 General Electric Company Backstrike protection during machining of cooling features
WO2014159377A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 Teva Women's Health, Inc. Compositions containing tanaproget and natural estrogens
JP6126456B2 (ja) 2013-05-17 2017-05-10 東和薬品株式会社 打錠用顆粒とその製造方法、その打錠用顆粒を用いた口腔内崩壊錠
EP3943079A1 (en) 2013-05-21 2022-01-26 Predictive Therapeutics, LLC Therapeutic and method of use
EP3046928B1 (en) 2013-09-18 2017-02-08 Crystal Pharma, S.A.U. Process for the preparation of estetrol
US12274276B2 (en) 2013-10-03 2025-04-15 Altria Client Services Llc Dissolvable-chewable tablet
HUE035848T2 (en) 2013-12-12 2018-05-28 Donesta Bioscience B V Solid dispensing unit containing an estetrol compound in the mouth
ES2957543T3 (es) 2014-09-29 2024-01-22 Univ California Composiciones y métodos para mantener la función cognitiva
CA2986039A1 (en) 2015-05-18 2016-11-24 Agile Therapeutics, Inc. Contraceptive compositions and methods for improved efficacy and modulation of side effects
RS57328B1 (sr) 2015-06-18 2018-08-31 Mithra Pharmaceuticals S A Orodisperzibilna dozna jedinica koja sadrži estetrolsku komponentu
WO2016203044A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Mithra Pharmaceuticals S.A. Orodispersible tablet containing estetrol
NZ737945A (en) 2015-06-18 2023-06-30 Estetra Sprl Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
LT3310345T (lt) 2015-06-18 2021-06-25 Estetra Sprl Burnoje disperguojama tabletė, turinti estetrolio
DK3313408T3 (da) 2015-06-23 2024-01-29 Laboratorios Leon Farma Sa Drospirenon-baseret svangerskabsforebyggende middel til en kvindelig patient, som lider af overvægt
CA3041016C (en) 2016-10-28 2023-09-05 Estetra Sprl Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain
CA3178291A1 (en) 2016-08-05 2018-04-12 Estetra Srl Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain
US20200046729A1 (en) 2016-08-05 2020-02-13 Estetra Sprl Methods using combined oral contraceptive compositions with reduced cardiovascular effects
UA126746C2 (uk) 2018-02-07 2023-01-18 Естетра Спрл Композиція контрацептива зі зниженими ефектами щодо серцево-судинної системи
CR20200486A (es) 2018-04-19 2021-01-27 Estetra Sprl Compuestos y sus usos para aliviar los síntomas asociados a la menopausa
TWI801561B (zh) 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途
TWI893101B (zh) 2020-04-16 2025-08-11 比利時商埃斯特拉有限責任公司 具有降低之副作用之避孕組成物

Also Published As

Publication number Publication date
CA2988498A1 (en) 2016-12-22
PL3106148T3 (pl) 2018-08-31
US11957694B2 (en) 2024-04-16
GEP20217308B (en) 2021-10-25
IL256283A (en) 2018-02-28
KR20180021085A (ko) 2018-02-28
US20160367567A1 (en) 2016-12-22
TR201808438T4 (tr) 2018-07-23
NO3106148T3 (sr) 2018-08-11
LT3106148T (lt) 2018-06-25
MY195019A (en) 2023-01-03
CY1120467T1 (el) 2019-07-10
JP2018517717A (ja) 2018-07-05
DOP2017000293A (es) 2018-01-31
SI3106148T1 (en) 2018-08-31
MX2017016276A (es) 2018-06-19
US10660903B2 (en) 2020-05-26
CR20180042A (es) 2018-05-03
ECSP17085669A (es) 2018-03-31
GT201700270A (es) 2019-08-30
HRP20180889T1 (hr) 2018-08-10
AU2016280863A1 (en) 2018-01-18
EA201890084A1 (ru) 2018-05-31
CU20170159A7 (es) 2018-07-05
NZ737948A (en) 2023-03-31
JP6863547B2 (ja) 2021-04-21
ES2671160T3 (es) 2018-06-05
KR102664563B1 (ko) 2024-05-09
GEAP202114677A (en) 2021-06-10
US20190125759A1 (en) 2019-05-02
DK3106148T3 (en) 2018-05-07
TN2017000499A1 (en) 2019-04-12
HUE037383T2 (hu) 2018-08-28
SG10202010432UA (en) 2020-11-27
EA035651B1 (ru) 2020-07-22
WO2016203011A1 (en) 2016-12-22
CN116077454A (zh) 2023-05-09
SA517390550B1 (ar) 2022-03-16
CA2988498C (en) 2022-02-08
CU24523B1 (es) 2021-06-08
MX385820B (es) 2025-03-18
EP3106148B1 (en) 2018-03-14
PH12017502325B1 (en) 2021-04-14
EP3106148A1 (en) 2016-12-21
PH12017502325A1 (en) 2018-06-25
PE20180398A1 (es) 2018-02-28
IL256283B (en) 2021-02-28
CO2017012766A2 (es) 2018-03-28
PT3106148T (pt) 2018-05-10
ZA201708287B (en) 2020-01-29
CL2017003208A1 (es) 2018-04-13
SV2017005595A (es) 2018-09-10
UA123098C2 (uk) 2021-02-17
CN107771075A (zh) 2018-03-06
SMT201800232T1 (it) 2018-07-17
US20200352959A1 (en) 2020-11-12
AU2016280863B2 (en) 2021-04-01
HK1251940A1 (zh) 2019-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2022283615B2 (en) Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
JP6447931B2 (ja) エステトロール成分を含有する口腔内崩壊固体単位剤形
US11957694B2 (en) Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
ES2877186T3 (es) Comprimido orodispersable que contiene estetrol
RS61777B1 (sr) Oralno-disperzibilna tableta koja sadrži estetrol
HK40087928A (zh) 含雌四醇组分的口腔分散剂量单位
BR112017027211B1 (pt) Unidade de dosagem orodispersível contendo componente estetrol, processo de preparação e uso da mesma