RS57568B1 - Jedinjenje estar guanidinobenzojeve kiseline - Google Patents

Jedinjenje estar guanidinobenzojeve kiseline

Info

Publication number
RS57568B1
RS57568B1 RS20180861A RSP20180861A RS57568B1 RS 57568 B1 RS57568 B1 RS 57568B1 RS 20180861 A RS20180861 A RS 20180861A RS P20180861 A RSP20180861 A RS P20180861A RS 57568 B1 RS57568 B1 RS 57568B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
substituted
group
lower alkyl
co2h
compound
Prior art date
Application number
RS20180861A
Other languages
English (en)
Inventor
Jiro Fujiyasu
Toru Asano
Susumu Yamaki
Osamu Kaneko
Yuka Koike
Tomoyoshi Imaizumi
Yasuharu Urano
Tomohki Satou
Satoshi Sasamura
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Publication of RS57568B1 publication Critical patent/RS57568B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje estar guanidinobenzojeve kiseline koje je korisno kao aktivni sastojak farmaceutske kompozicije, na primer, farmaceutske kompozicije za tretiranje bolesti bubrega.
Osnova u tehnici
[0002] Terapija sa ishranom sa niskim sadržajem proteina za različite bolesti bubrega (na primer, hronične bolesti bubrega, akutni glomerulonefritis, i akutna povreda bubrega) upotrebljavana je dugo vremena. Mehanizmi njene akcije nisu još uvek razjašnjeni, ali se smatra da (1) smanjuju ukupnu količinu azotnih jedinjenja izvedenih iz proteina, i smanjuju glomerularno opterećenje, (2) suprimiraju proizvodnju uremijskih toksina izvedenih iz proteina, koji izaivaju bubrežnu povredu, (3) suprimiraju akumulaciju fosfora ili kalijuma izvedenih iz proteina, (4) suprimiraju proizvodnju kiselina izvedenih iz proteina, i slično, preko inhibicije usvajanja proteina izvedenih iz ishrane. Efekat terapije sa niskim sadržajem proteina na inhibiciju napredovanja bubrežnih bolesti dokazan je u kliničkim testovima koji su do sada sprovedeni ((a) "The New England Journal of Medicine", 1989, Vol.321, No. 26, pp. 1773-1777; i (b) "American Journal of Kidney Diseases", 2003, Vol. 41, No. 3, pp. S31-S34), i količina proteina koju pacijent sa bolešću bubrega uzima takođe je ustanovljena u smernicama društva (Japan Society of Nephrology, "Evidence-Based Clinical Practice Guideline for CKD 2013", 2013, pp. 25-30). Sa druge strane, terapija sa ishranom sa niskim sadržajem proteina ima probleme niskog stepena dugoročne striktne primene usled neophodnosti tehničkog znanja, visoke cene, i niske komplijanse u odnosu na ishranu koja je rezultat ukusa.
[0003] Poznato je da jedinjenje koje inhibira tripsin kao jedna od serin proteaza je korisno za bolesti koje uključuju ovaj enzim, kao što je pankreatitis i bolest gastroezofagijalnog refluksa. Zaista, kamostat mezilat (koji će ovde nadalje biti opisan kao Kamostat) sledeće Formule (A) koji je inhibitor tripsina (Patentni dokument 1) je ustvari korišćen za hronični pankreatitis i bolest gastroezofagijalnog refluksa u kliničkoj praksi. Dodatno, takođe je objavljeno da Kamostat ima efekte na inhibiciju urinarne ekskrecije albumina u životinjskim modelima sa dijabetes melitusom ("Nephron", 1996, Vol. 74, No. 4, pp. 709-712), i smanjuje količinu ekskrecije urinarnog proteina kod pacijenata sa različitim bolestima bubrega ("Clinical Nephrology", 1989, Vol.32, p.119-123).
[Hem. 1]
[0004] Dodatno, tripsin je uključen u proliferaciju influenca virusa. Na primer, neophodno je da hemaglutinin (HA) na površini virusa bude isečen u dve subjedinice HA<1>i HA<2>sa tripsinom u disajnom putu ili mukoznom intestinalnom epitelu da bi virus bio infektivan. Objavljeno je da inhibicijom tripsina, cepanje ovog HA je suprimirano i virus gubi infektivnost, čime je proliferacija suprimirana. Stoga, jedinjenje koje inhibira tripsin može se takođe koristiti kao anti-influenca lek ((a) "Antiviral Research", 2011, Vol. 92, No. 1, p. 27-36; (b) "Protease Groups of Individuals which Determine Susceptibility to Infection of Influenza Virus and Pathogenesis of Influenza-Associated Encephalopathy", "The Japanese Journal of Pharmacology", 2003, Vol.122, p.45-53).
[0005] Kao jedinjenje koje pokazuje inhibitornu aktivnost u odnosu na tripsin, različito od Kamostata, objavljena su jedinjenja sledećih formula Jedinjenje (B) (Patentni dokument 2), Jedinjenje (C) (Patentni dokument 3), Jedinjenje (D) (Patentni dokument 4), Jedinjenje (E) (Patentni dokument 5), Jedinjenje (F) (Patentni dokument 6), Jedinjenje (G) (Patentni dokument 7), i Jedinjenje (H) (Patentni dokument 8). Međutim, ne postoji otkriće jedinjenja formule (I) ili njegove soli prema predmetnoj prijavi kao što je kasnije opisano u ovim dokumentima.
[Hem. 2]
[0006] (U formuli (C), je -N(R<1>, R<2>) ili slično, i R<1>i R<2>svaki su H, niži alkil sa 1 do 8 ugljenikovih atoma, aralkil koji može imati supstituent, ili slično. U formuli (D), X je atom kiseonika ili atom sumpora, i R je -C(O)N(R<1>)-(CH2)m-(1-azabiciklo[3.3.0]oktan-5-il) ili slično. U formuli (E), R<1>je vodonikov atom ili halogeni atom, i R<2>je -OCOR<3>ili slično. U formuli (F), je (CH2)n ili stiren grupa, R<2>je -NH(CH2)mCOOR<4>, -NHCH-(-R<5>)-COOR<4>, -NH-C6H4-(CH2)p-COOR<4>, ili slično, m je 2 ili 3, p je ceo broj od 0 ili 1, R<4>je vodonikov atom, niži alkil, ili supstituisana ili nesupstituisana benzil grupa, R<5>je supstituisana ili nesupstituisana benzil grupa, metoksikarbonilmetil grupa, i supstituent supstituisane benzil grupe označava halogeni atom, nitro grupu, grupu nižeg alkila, hidroksi grupu, alkoksi grupu sa 2 do 6 ugljenikovih atoma, ili slično. U formuli (G), X predstavlja niži alkilen ili slično, Y predstavlja karbonil grupu ili slično, predstavlja -NR<6>R<7>, R<6>i R<7>mogu biti međusobno isti ili različiti i svaki predstavlja vodonikov atom, grupu nižeg alkila koja može imati supstituent, ili slično, ili R<6>i R<7>mogu biti međusobno vezani da formiraju cikličnu amino grupu koja može imati supstituent. U formuli (H), R<2>je supstituisana fenil grupa, ili slično, i R<3>je bilo koji od različitih supstituenata. Za druge simbole, pogledati respektivne patentne objave.
[0007] Dodatno, kao guanidino jedinjenje koje ima efekat inhibicije proizvodnje i oslobađanja inflamatornih citokina objavljeno je Jedinjenje (J) (Patentni dokument 9). Međutim, ne postoji otkriće ili sugestija specifičnog jedinjenja kao što je jedinjenje formule (I) ili njegova so prema predmetnoj prijavi kao što je opisano kasnije u ovim dokumentima.
[Hem. 3]
(gde R je guanidino grupa, amidino grupa, ili slično; A<1>, A<2>i A<3>svaki su veza ili slično; L je arilen grupa ili slično; X je -COO- ili slično; M je arilen grupa ili slično, ili dvovalentna heterociklična grupa, koja ima najmanje jedan hetero atom izabran od atoma azota, sumpora, kiseonika, i može formirati fuzionisani prsten, ili slično; R<5>je vodonikov atom ili slično; R<6>je -CR<12>R<13>-(CH2)m-R<11>ili slično; R<12>i R<13>su vodonikov atom ili slično; R<11>je -COOR<16>ili slično; i R<16>je vodonikov atom ili slično. Za druge simbole, pogledati odgovarajuće patentne objave).
[0008] Dodatno, Jedinjenje (K) je objavljeno kao guanidino jedinjenje koje je korisno kao inhibitor proteaze polena (Patentni dokument 10). Međutim, ne postoji otkriće ili sugestija specifičnog jedinjenja kao što je jedinjenje Formule (I) ili njegova so prema predmetnoj prijavi kao što je opisano kasnije u ovom dokumentu.
[Hem. 4]
(gde R<2c>predstavlja Z<c>CONR<5c>R<6c>grupa ili slično, Z<c>predstavlja vezu ili slično, R<5c>i R<6c>svaki nezavisno predstavlja vodonikov atom, alkil grupu sa 1 do 4 ugljenikovih atoma, alkil grupu sa 1 do 4 ugljenikovih atoma, supstituisanih sa COOR<4c>grupom, fenil grupu, benzil grupu, piridil grupu, ili slično, i R<4c>predstavlja alkil grupu sa 1 do 4 ugljenikovih atoma, fenil grupu, ili slično).
[0009] Dodatno, objavljen je derivat guanidinobenzojeve kiseline (L) koji je koristan kao inhibitor proteaze kućne grinje (Patentni dokument 11). Međutim, ne postoji otkriće ili sugestija specifičnog jedinjenja kao što je jedinjenje formule (I) ili njegova so prema predmetnoj prijavi kao što je opisano kasnije u ovom dokumentu.
[Hem. 5]
(gde R<2>predstavlja fenil grupu, naftil grupu, supstituisanu fenil grupu, ili supstituisanu naftil grupu, i R<3>predstavlja jedan od različitih supstituenata).
Povezana tehnika
Patentni dokument
[0010]
Patentni dokument 1: JP-A-52-089640
Patentni dokument 2: JP-A-57-053454
Patentni dokument 3: WO 1994/013631
Patentni dokument 4: JP-A-7-053500
Patentni dokument 5: WO 1991/018869
Patentni dokument 6: JP-A-8-048664
Patentni dokument 7: WO 2011/071048
Patentni dokument 8: WO 1997/037969
Patentni dokument 9: JP-A-9-124571
Patentni dokument 10: JP-A-10-306025
Patentni dokument 11: JP-A-6-192085
Otkriće pronalaska
Problemi koji će se rešiti pronalaskom
[0011] Obezbeđeno je jedinjenje estar guanidinobenzojeve kiseline, koje je korisno kao aktivni sastojak farmaceutske kompozicije, na primer, farmaceutska kompozicija za sprečavanje i/ili tretiranje bolesti bubrega.
Sredstva za rešavanje problema
[0012] Proteini ingestirani iz obroka svareni su različitim enzimima u dvanaestopalačnom crevu i tankom crevu, i konačno apsorbovani kao aminokiseline ili peptidi. Tripsin koji je proizveden u pankreasu i izlučen u tankom crevu u proteolitičkom procesu je značajni proteolitički enzim. Dodatno, suprimiranjem enzima očekuje se da stanje ishrane sa niskim sadržajem proteina u kojem je proteoliza izvedena iz ishrane suprimirana i apsorpcija je takođe suprimirana bude imitirano. Odnosno, smatra se da se inhibitor tripsina koji deluje u crevima može potencijalno koristiti kao sredstvo koje će zameniti terapiju ishranom sa niskim sadržajem proteina. U tom pogledu, pronalazači predmetnog pronalaska izveli su ekstenzivne studije na jedinjenjima koja imaju inhibitornu aktivnost u odnosu na tripsin. Kao rezultat, pronašli su da jedinjenje estar guanidinobenzojeve kiseline prema predmetnom pronalasku ima inhibitornu aktivnost u odnosu na tripsin, i korisno je za prevenciju i tretman bolesti bubrega kao sredstvo koje će zameniti terapiju sa ishranom sa niskim sadržajem proteina, čime se kompletira predmetni pronalazak.
[0013] Specifično, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegove soli, i farmaceutsku kompoziciju koja uključuje jedinjenje formule (I) ili njegovu so, i ekscipijens.
[Hem. 6]
(u kojoj L<1>je veza ili -niži alkilen-,
L<2>je niži alkilen koji može biti supstituisan,
R<1>je H, ili niži alkil koji može biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od arila koji može biti supstituisan, aromatične heterociklične grupe koja se može supstituisati, i -CO2H, ili R<1>je kombinovan sa HO2C-L<2>grupom da bi se formirao ciklični amino supstituisan sa -CO2H, i
Prsten B je naftalendiil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalendiil, 2,3-dihidroindendiil, benzotiofendiil, benzofurandiil, ili 2,3-dihidrobenzofurandiil).
[0014] Dodatno, ukoliko nije naznačeno drugačije, u slučaju gde su simboli formule u predmetnoj specifkaciji takođe korišćeni u drugoj hemijskoj formuli, isti simboli imaju isto značenje.
[0015] Dodatno, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju za prevenciju i/ili tretirannje bolesti (na primer, hronična bulest bubrega, akutni glomerulonefritis, akutna povreda bubrega, i slično), i/ili farmaceutsku kompoziciju za prevenciju i/ili tretiranje tripsinpovezanih bolesti (na primer, hronični pankreatitis, bolest gastroezofagijalnog refluksa, hepatička encefalopatija, influenca, i slično), koja sadrži jedinjenje Formule (I) ili njegovu so. Dodatno, farmaceutska kompozicija uključuje sredstvo za prevenciju i/ili tretiranje bolesti bubrega (na primer, hronična bulest bubrega, akutni glomerulonefritis, akutna povreda bubrega, i slično), i/ili tripsin-povezanih bolesti (na primer, hronični pankreatitis, bolest gastroezofagijalnog refluksa, hepatička encefalopatija, influenca, i slično), koja sadrži jedinjenje Formule (I) ili njegovu so. U jednom primeru izvođenja, bolest bubrega je hronična bolest bubrega. U jednom primeru izvođenja, hronična bolest bubrega je dijabetička nefropatija, hronični nefritis, nefrotici, nefroskleroza, ili bolest policističnih bubrega.
[0016] Dodatno, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja Formule (I) ili njegove soli za proizvodnju farmaceutske kompozicije za prevenciju i/ili tretiranje bolesti bubrega (na primer, hronična bulest bubrega, akutni glomerulonefritis, akutna povreda bubrega, i slično), i/ili tripsin-povezanih bolesti (na primer, hronični pankreatitis, bolest gastroezofagijalnog refluksa, hepatička encefalopatija, influenca, i slično); upotrebu jedinjenja Formule (I) ili njegove soli za tretiranje bolesti bubrega (na primer, hronična bulest bubrega, akutni glomerulonefritis, akutna povreda bubrega, i slično), i/ili tripsin-povezanih bolesti (na primer, hronični pankreatitis, bolest gastroezofagijalnog refluksa, hepatička encefalopatija, influenca, i slično); jedinjenje Formule (I) ili njegovu so za prevenciju i/ili lečenje bolesti bubrega (na primer, hronična bulest bubrega, akutni glomerulonefritis, akutna povreda bubrega, i slično), i/ili tripsin-povezanih bolesti (na primer, hronični pankreatitis, bolest gastroezofagijalnog refluksa, hepatička encefalopatija, influenca, i slično); i postupak za prevenciju i/ili tretiranje bolesti bubrega (na primer, hronična bulest bubrega, akutni glomerulonefritis, akutna povreda bubrega, i slično), i/ili tripsin-povezanih bolesti (na primer, hronični pankreatitis, bolest gastroezofagijalnog refluksa, hepatička encefalopatija, influenca, i slično), koji sadrži primenu efikasne količine jedinjenja Formule (I) ili njegove soli na subjekta. Dodatno, "subjekt" je čovek ili drugi sisar kome je potrebna takva prevencija ili tretman, i u određenom primeru izvođenja, čovek kome je potrebna takva prevencija ili tretman.
Efekti pronalaska
[0017] Jedinjenje Formule (I) ili njegova so imaju inhibitornu aktivnost u odnosu na tripsina, i stoga, mogu se koristit kao sredstvo za prevenciju i/ili tretiranje bolesti bubrega (na primer, hronična bolest bubrega, akutni glomerulonefritis, akutna povreda bubrega, i slično), kao sredstvo koje će zameniti terapiju ishranom sa niskim sadržajem proteina, i/ili sredstvo za prevenciju i/ili tretiranje bolesti povezanih sa tripsinom (na primer, hronični pankreatitis, bolest gastroezofagijalnog refluksa, hepatička encefalopatija, influenca, i slično).
Primeri izvođenja za izvođenje pronalaska
[0018] U daljem tekstu, predmetni pronalazak će biti detaljno opisan.
[0019] U predmetnoj specifikaciji, "niži alkil" odnosi se na pravi ili granati alkil sa 1 do 6 ugljenikovih atoma (koji je u daljem tekstu jednostavno označen kao C1-6), čiji primeri uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, pentil, heksil, i slično; u sledećem primeru izvođenja, C1-3alkil; u sledećem primeru izvođenja, metil, etil, propil, ili izopropil; u sledećem primeru izvođenja, metil ili etil; u sledećem primeru izvođenja, metil; i u sledećem primeru izvođenja, etil.
[0020] "Niži alkilen" odnosi se na dvovalentnu grupu formiranu uklanjanjem bilo kog vodonikovog atoma "nižeg alkila", čiji primeri uključuju metilen, etilen, trimetilen, tetrametilen, pentametilen, heksametilen, metilmetilen, dimetilmetilen, etilmetilen, izobutilmetilen, metiletilen, dimetiletilen, izobutilen, metilpropilen, etiletilen, metiltetrametilen, metiltrimetilen, dimetiltetrametilen, i slično; u sledećem primeru izvođenja, metilen, metilmetilen, i etilen; u sledećem primeru izvođenja, C1-3alkilen; u sledećem primeru izvođenja, metilen, i etilen; u sledećem primeru izvođenja, metilen; i u sledećem primeru izvođenja, etilen.
[0021] "Aril" se odnosi na grupu monocikličnog do tricikličnog aromatičnog ugljovodoničnog prstena sa 6 do 14 ugljenikovih atoma, i specifično, fenil, naftil, antranil i slično; u sledećem primeru izvođenja, fenil; i u sledećem primeru izvođenja, naftil.
[0022] "Aromatična heterociklična grupa" je aromatična monociklična heterociklična grupa sa 5 do 6 članova prstena, koja sadrži najmanje jedan hetero atom izabran od O, N, i S kao atom koji čini prsten, ili aromatična biciklična heterociklična grupa formirana fuzijom aromatičnog monocikličnog heterociklusa sa benzenovim prstenom ili tiofen prstenom, čiji specifični primeri uključuju pirolil, furil, tienil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tetrazoil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, izoindolil, benzofuril, benzotienil, indazolil, benzoimidazolil, benzoksazolil, benzotiazolil, hinolil, izohinolil, cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, hinoksalinil, tienopiridil, tienopirimidinil, tienopirazinil, i slično; u jednom primeru izvođenja, aromatična monociklična heterociklična grupa; u sledećem primeru izvođenja, aromatična heterociklična grupa; u sledećem primeru izvođenja, tienil, imidazolil, tiazolil, oksadiazolil, tetrazolil, indolil, i benzotienil; i u sledećem primeru izvođenja, tienil i benzotienil.
[0023] "Ne-aromatična heterociklična grupa" je nearomatična monociklična heterociklična grupa sa 3 do 7 članova prstena, koja sadrži najmanje jedan hetero atom izabran od O, N, i S kao atom koji čini prsten, ili nearomatična biciklična heterociklična grupa formirana fuzijom nearomatičnog heterociklusa sa benzenovim prstenom, tiofen prstenom, ili cikloheksan prstenom, u kojem deo veza može biti nezasićen. Dodatno, atom sumpora koji je atom koji čini prsten može biti oksidovan. Nearomatični heterociklus može takođe biti supstituisan sa -okso. Njihovi specifični primeri uključuju azepanil, diazepanil, aziridinil, azetidinil, pirolidinil, imidazolidinil, piperidil, pirazolidinil, piperazinil, azokanil, tiomorfolinil, tiazolidinil, 1,1-dioksidotiazolidinil, izotiazolidinil, 1,1-dioksidoizotiazolidinil, oksazolidinil, morfolinil, 1,1-dioksidotiomorfolinil, indolinil, izoindolinil, tetrahidrohinolil, tetrahidroizohinolil, i slično; u sledećem primeru izvođenja, pirolidinil, tetrahidrohinolil, i tetrahidroizohinolil; u sledećem primeru izvođenja, tetrahidrohinolil i tetrahidroizohinolil; i u sledećem primeru izvođenja, tetrahidroizohinolil.
[0024] "Ciklični amino" je nearomatična heterociklična grupa sa azotovim atomom, koja ima vezujuću ruku na atomu azota, između prethodnih "nearomatičnih heterocikličnih grupa". Specifični primeri ciklične amino uključuju azepan-1-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, tiomorfolin-4-il, tiazolidin-3-il, 1,1-dioksidotiazolidin-3-il, izotiazolidin-2-il, 1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il, oksazolidin-3-il, morfolin-4-il, 1,1-dioksidothiomorfolin-4-il, indolin-1-il, izoindolin-2-il, 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-1-il, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-il, i slično; u sledećem primeru izvođenja, 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-1-il i 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-il; i u sledećem primeru izvođenja, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-il.
[0025] "Halogen" se odnosi na F, Cl, Br, ili I; i u sledećem primeru izvođenja, F ili Cl.
1
[0026] U jednom primeru izvođenja "naftalendiila" uključen je naftalen1-1,6-diil ili naftalen-2,6-diil; u jednom primeru izvođenja "1,2,3,4-tetrahidronaftalendiila", uključen je 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1,6-diil ili 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2,6-diil; u jednom primeru izvođenja "2,3-dihidroindenediial", uključen je 2,3-dihidroinden-1,5-diil; u jednom primeru izvođenja "benzotiofendiila", uključen je benzotiofen-2,6-diil ili benzotiofen-3,6-diil; u jednom primeru izvođenja "benzofurandiila", uključen je benzofuran-3,6-diil; i u jednom primeru izvođenja "2,3-dihidrobenzofurandiila", uključen je 2,3-dihidrobenzofuran-3,6-diil.
[0027] "Biološki ekvivalent -CO2H" označava drugu grupu atoma koja ima zajedničke biološke osobine jednake -CO2H, koja je sposobna da oslobađa kisele protone. Preciznije, odnosi se na -C(O)-NH-OH, -C(O)-NH-O-niži alkil, -C(O)-NH-CN, -C(O)-NH-S(O)2-niži alkil, -C(O)-NH-S(O)2-N(niži alkil)2, tetrazolil, oksadiazolonil, oksadiazoltionil, oksatiadiazolil, tiadiazolonil, triazoletionil, i hidroksiizoksazolil; u sledećem primeru izvođenja, -C(O)-NHS(O)2-niži alkil, -C(O)-NH-S(O)2-N(niži alkil)2, i tetrazolil; i u sledećem primeru izvođenja, tetrazolil.
[0028] U predmetnoj specifikaciji, izraz "koji može biti supstituisan" predstavlja nesupstituciju ili susptituciju sa 1 do 5 supstituenata". Dodatno, u odnosu na više supstituenata, supstituenti mogu biti međusobno isti ili različiti.
[0029] Supstituenti u "niži alkilen koji može biti supstituisan" u L<2>Formule (I) su supstituenti izabrani iz Grupe D1.
Group D1:
[0030]
(1) halogen,
(2) -OH i -O-niži alkil,
(3) -SH i -S-niži alkil,
(4) -S(O)-niži alkil i -S(O)2-niži alkil,
(5) -CN,
(6) -NO2,
(7) -NH2, -NH-(niži alkil), i -N(niži alkil)2,
(8) -C(O)-niži alkil,
(9) aril supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila koji može biti supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od halogen i -CO2H, -O-(niži alkil koji može biti supstituisan sa najmanje jednom -CO2H grupom), halogen, i -CO2H, i
(10) -C(O)-O-niži alkil i -CO2H ili njihovi biološki ekvivalent.
[0031] U sledećem primeru izvođenja, Grupa D1 uključuje:
(1) aril supstituisan sa najmanje jednom -CO2H grupom, i
(2) -CO2H.
[0032] Supstituent u "aril koji može biti supstituisan" i "aromatična heterociklična grupa koja može biti supstituisana" u R<1>Formule (I) su supstituenti izabrani iz Grupe D2.
Grupa D2:
[0033]
(1) halogen,
(2) -OH i -O-niži alkil,
(3) -SH i -S-niži alkil,
(4) -S(O)-niži alkil i -S(O)2-niži alkil,
(5) -CN,
(6) -NO2,
(7) -NH2, -NH-(niži alkil), i -N(niži alkil)2,
(8) -C(O)-niži alkil,
(9) -C(O)-NH2, -C(O)-NH-(niži alkil), i -C(O)-N(niži alkil)2,
(10) -C(O)-O-niži alkil i -CO2H ili njihov biološki ekvivalent, i
(11) niži alkil i -O-niži alkil, od kojih svaki može biti supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od supstituenata opisanih u (1) do (10) prethodno.
[0034] U sledećem primeru izvođenja, Grupa D2 uključuje:
(1) -CO2H, i
(2) niži alkil supstituisan sa najmanje jednom -CO2H grupom.
[0035] Jedan primer izvođenja jedinjenja Formule (I) ili njegove soli je prikazan u nastavku. (1) Jedinjenje ili njegova so, u kome L<1>je veza ili metilen; u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem L<1>je veza; u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem L<1>je niži alkilen; u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem L<1>je metilen; i u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem L<1>je veza ili C1-3alkilen.
(2) Jedinjenje ili njegova so, u kojem L<2>je niži alkilen koji može biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz Grupe D1; u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem L<2>je niži alkilen koji može biti supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od arila supstituisanim sa najmanje jednom -CO2H grupom, i -CO2H; u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem L<2>je niži alkilen; u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem L<2>je C1-3alkilen; u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem L<2>je metilen, etilen, ili etilen supstituisan sa (fenil supstituisan sa -CO2H); u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem L<2>je metilen; u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem L<2>je etilen supstituisan sa (fenil supstituisan sa -CO2H); u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem L<2>je metilen, metilmetilen, etilen, 2-(karboksimetil)trimetilen, ili metilmetilen supstituisan sa (fenil supstituisan sa -CO2H); u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem L<2>je metilen, metilmetilen, etilen, ili metilmetilen supstituisan sa (fenil supstituisan sa -CO2H); u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem L<2>je metilen, metilmetilen, ili metilmetilen supstituisan sa (fenil supstituisan sa -CO2H); u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem L<2>je C1-3alkilen supstituisan sa (fenil supstituisan sa -CO2H); u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem L<2>je metilen ili metilmetilen; u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem L<2>je metilmetilen supstituisan sa (fenil supstituisan sa -CO2H).
(3) Jedinjenje ili njegova so, u kojem R<1>je niži alkil koji može biti supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od i) arila koji može biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe D2, ii) aromatične heterociklične grupe koja može biti supstituisana sa supstituentom izabranim iz grupe D2, i iii) -CO2H, ili H; u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem R<1>je niži alkil koji može biti supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od i) arila supstituisanog sa supstituentom izabranim iz grupe D2, ii) aromatične heterociklične grupe koja može biti supstituisana sa supstituentom izabranim iz grupe D2, i iii) -CO2H, ili H; u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem R<1>je niži alkil koji može biti supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od i) arila supstituisanog sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -CO2H i nižeg alkila supstituisanog sa -CO2H, ii) aromatične heterociklične grupe supstituisane sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -CO2H i nižeg alkila supstituisanog sa -CO2H, i iii) -CO2H, ili H; u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem R<1>je niži alkil koji može biti supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od i) fenila supstituisanog sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -CO2H i nižeg alkila supstituisanog sa -CO2H, ii) tienila supstituisanog sa najmanje jednim supstituentom
1
izabranim iz grupe koja se sastoji od -CO2H i nižeg alkila supstituisanog sa -CO2H, i iii) -CO2H, ili H; u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem R<1>je niži alkil supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od i) fenila supstituisanog sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -CO2H i nižeg alkila supstituisanog sa -CO2H, ii) tienila supstituisanog sa najmanje jednim supstituentom izabrnim iz grupe koja se sastoji od -CO2H i nižeg alkila supstituisanog sa -CO2H, i iii) -CO2H, ili H; u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem R<1>je (fenil supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -CO2H i nižeg alkila supstituisanog sa -CO2H)-CH2-, (tienil supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -CO2H i nižeg alkila supstituisanog sa -CO2H)-CH2-, ili H; u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem R<1>je (fenil supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -CO2H i nižeg alkila supstituisanog sa -CO2H)-CH2-; u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem R<1>je niži alkil supstituisan sa tienilom supstituisanim sa najmanje jednom -CO2H grupom; u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem R<1>je (tienil supstituisan sa najmanje jednom -CO2H grupom)-CH2-; u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem R<1>je (fenil supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -CO2H i nižeg alkila supstituisanog sa -CO2H)-CH2-, (tienil supstituisan sa najmanje jednim -CO2H grupom)-CH2-, ili H; u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem R<1>je H; u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem R<1>je niži alkil koji može biti supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od i) arila koji može biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe D2, ii) aromatične heterociklične grupe koja može biti supstituisana sa supstituentom izabranim iz grupe D2, i iii) -CO2H, ili H, ili R<1>je kombinovanom sa atomom azota za koji je vezan i HO2C-L<2>grupom na atomu azota da bi formirao 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-il supstituisan sa najmanje jednom -CO2H grupom; u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem R<1>je niži alkil koji je supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od i) fenila koji može biti supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -CO2H i nižeg alkila supstituisanog sa -CO2H, i ii) aromatične heterociklične grupe izabrane od tienila i benzotienila supstituisanog sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -CO2H i nižeg alkila supstituisanog sa -CO2H, i može biti supstituisan sa najmanje jednom -CO2H grupom, ili H, ili R<1>je kombinovanom sa atomom azota za koji je vezan i HO2C-L<2>grupom na atomu azota da bi formirao 1,2,3,4tetrahidroizohinolin-2-il supstituisan sa dve -CO2H grupe; u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem R<1>je niži alkil supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od i) fenila supstituisanog sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -CO2H i nižeg alkila supstituisanog sa -CO2H, ii) tienila supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -CO2H i nižeg alkila supstituisanog sa -CO2H, iii) benzotienila supstituisanog sa -CO2H, i iv) -CO2H, ili H; u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem R<1>je (fenil supstituisan sa -CO2H)-CH2-, (fenil supstituisan sa -CH2-CO2H)-CH2-, ili (tienil supstituisan sa -CO2H)-CH2-; u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem R<1>je kombinovanom sa atomom azota za koji je vezan i HO2C-L<2>grupom na atomu azota da bi formirao 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-il supstituisan sa dve -CO2H grupe; u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem R<1>je niži alkil koji je supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od i) fenila koji može biti supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -CO2H i nižeg alkila supstituisanog sa -CO2H, i ii) aromatične heterociklične grupe izabrane od tienila i benzotienila supstituisanog sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -CO2H i nižeg alkila supstituisanog sa -CO2H, i može biti supstituisan sa najmanje jednom -CO2H grupom; u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem R<1>je niži alkil supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od i) fenila supstituisanog sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -CO2H i nižeg alkila supstituisanog sa -CO2H, i ii) tienila supstituisanog sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -CO2H i nižeg alkila supstituisanog sa -CO2H.
(4) Jedinjenje ili njegova so, u kojem Prsten B je naftalendiil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalendiil, 2,3-dihidroindenediil, ili benzotiofendiil; u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem Prsten B je naftalen-1,6-diil, naftalen-2,6-diil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1,6-diil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2,6-diil, 2,3-dihidroinden-1,5-diil, ili benzotiofen-3,6-diil; u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem Prsten B je naftalen-1,6-diil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1,6-diil, ili 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2,6-diil; u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem Prsten B je naftalen-1,6-diil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1,6-diil u kojem položaj 1 iz 1,2,3,4-tetrahidronaftalendiil je vezan sa L<1>, ili 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2,6-diil u kojem položaj 2 iz 1,2,3,4-tetrahidronaftalendiil je vezan sa L<1>; u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem Prsten B je 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1,6-diil sa položajem 1 vezanim sa L<1>, ili 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2,6-diil
1
sa položajem 2 vezanim sa L<1>; u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem Prsten B je 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1,6-diil sa položajem 1 vezanim sa L<1>; u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem Prsten B je 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2,6-diil sa položajem 2 vezanim sa L<1>; u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem Prsten B je naftalen-1,6-diil, naftalen-2,6-diil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1,6-diil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2,6-diil, 2,3-dihidroindene-1,5-diil, benzotiofen-3,6-diil, benzofuran-3,6-diil, ili 2,3-dihidrobenzofuran-3,6-diil.
(5) Jedinjenje ili njegova so, u kojem -L<1>-Prsten B- je -niži alkilen-(1,2,3,4-tetrahidronaftalendiil, 2,3-dihidroindenediil, benzofurandiil, ili 2,3-dihidrobenzofurandiil); u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem - L<1>-Prsten B- je -CH2-(1,2,3,4-tetrahidronaftalendiil, 2,3-dihidroindenediil, benzofurandiil, ili 2,3-dihidrobenzofurandiil); u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem -L<1>-Prsten B- je -CH2-(1,2,3,4-tetrahidronaftalendiil) ili -CH2-(2,3-dihidroindenediil); u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem -L<1>-Prsten B- je -CH2-(1,2,3,4-tetrahidronaftalendiil); u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem -L<1>-Prsten B- je CH2-(2,3-dihidroindenediil); u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem -L<1>-Prsten B- je -CH2-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1,6-diil) ili -CH2-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2,6-diil); u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem -L<1>-Prsten B- je -CH2-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1,6-diil); u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem -L<1>-Prsten B- je -CH2-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2,6-diil); u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem -L<1>-Prsten B- je -CH2-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1,6-diil) u kojem CH2je vezan na položaju 1 iz 1,2,3,4-tetrahidronaftalendiil; u sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili njegova so, u kojem -L<1>-Prsten B- je -CH2-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2,6-diil) u kojem CH2je vezan sa položajem 2 iz 1,2,3,4-tetrahidronaftalendiil.
(6) Jedinjenje ili njegova so, koje je kombinacija bilo koja dva ili više primera izvođenja kao što je prethodno opisano u (1) do (5).
Jedinjenje ili njegova so, koje je kombinacija bilo koja dva ili više primera izvođenja kao što je prethodno opisano u (1) do (5), kao što je prethodno opisano u (6) above, je takođe uključeno u predmetni pronalazak, i njihovi specifični primeri takođe uključuju sledeće primer izvođenja.
(7) Jedinjenje ili njegova so, koje je kombinacija bilo koja dva ili više primera izvođenja kao što je prethodno opisano u (1) do (5), u kojem L<1>je veza ili metilen, L<2>je niži alkilen koji može biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe D1, R<1>je niži alkil koji može biti
1
supstituisan sa najmanje jednom supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od i) arila koji može biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe D2, ii) aromatične heterociklične grupe koja može biti supstituisana sa supstituentom izabranim iz grupe D2, i iii) -CO2H, ili H, i Prsten B je naftalendiil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalendiil, 2,3-dihidroindenediil, ili benzotiofendiil.
(8) Jedinjenje ili njegova so, kao što je opisano u (7), u kojem L<2>je metilen, etilen, ili etilen supstituisan (fenil supstituisan sa -CO2H).
(9) Jedinjenje ili njegova so, kao što je opisano u (7), u kojem L<2>je metilen, metilmetilen, etilen, ili metilmetilen supstituisan sa (fenil supstituisan sa -CO2H).
(10) Jedinjenje ili njegova so, kao što je opisano u (8) ili (9), u kojem R<1>je niži alkil koji može biti supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od i) fenila supstituisanog sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -CO2H i nižeg alkila supstituisanog sa -CO2H, ii) tienila supstituisanog sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -CO2H i nižeg alkila supstituisanog sa -CO2H, i iii) -CO2H, ili H.
(11) Jedinjenje ili njegova so, kao što je opisano u (10), u kojem Prsten B je naftalen-1,6-diil, naftalen-2,6-diil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1,6-diil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2,6-diil, 2,3-dihidroinden-1,5-diil, ili benzotiofen-3,6-diil.
(12) Jedinjenje ili njegova so, kao što je opisano u (11), u kojem L<2>je metilen ili metilmetilen, i R<1>je niži alkil supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od i) fenila supstituisanog sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -CO2H i nižeg alkila supstituisanog sa -CO2H, i ii) tienila supstituisanog sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -CO2H i nižeg alkila supstituisanog sa -CO2H, ili L<2>je metilmetilen supstituisan sa (fenil supstituisan sa -CO2H), i R<1>je H.
(13) Jedinjenje ili njegova so, kao što je opisano u (12), u kojem L<2>je metilen ili metilmetilen, i R<1>je (fenil supstituisan sa -CO2H)-CH2-, (fenil supstituisan sa -CH2-CO2H)-CH2-, ili (tienil supstituisan sa -CO2H)-CH2-.
(14) Jedinjenje ili njegova so, kao što je opisano u (12), u kojem L<2>je metilmetilen supstituisan sa (fenil supstituisan sa -CO2H), i R<1>je H.
(15) Jedinjenje ili njegova so, u kojem L<1>je veza ili C1-3alkilen, L<2>je niži alkilen koji može biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe D1, R<1>je niži alkil koji može biti supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od i) arila koji može biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe D2, ii) aromatične
1
heterociklične grupe koja može biti supstituisana sa supstituentom izabranim iz grupe D2, i iii) -CO2H, ili H, ili R<1>je kombinovan sa atomom azota vezanim sa njim i HO2C-L<2>grupom na atomu azota da bi se formirao 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-il supstituisan sa najmanje jednom -CO2H grupom.
(16) Jedinjenje ili njegova so, kao što je opisano u (15), u kojem L<1>je veza ili metilen, Prsten B je naftalen-1,6-diil, naftalen-2,6-diil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1,6-diil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2,6-diil, 2,3-dihidroindene-1,5-diil, benzotiofen-3,6-diil, benzofuran-3,6-diil, ili 2,3-dihidrobenzofuran-3,6-diil, i
a) L<2>je C1-3 alkilen, i R<1>je niži alkil koji je supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od i) fenila koji može biti supstituisan sa najmanje jednom supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -CO2H i nižeg alkila supstituisanog sa -CO2H, i ii) aromatične heterociklične grupe izabrane od tienila i benzotienila supstituisanog sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -CO2H i nižeg alkila supstituisanog sa -CO2H, i može biti supstituisan sa najmanje jednom -CO2H grupom, b) L<2>je C1-3alkilen supstituisan sa (fenil supstituisan sa -CO2H), i R<1>je H, ili
c) R<1>je kombinovan sa atomom azota za koji je vezan i HO2C-L<2>grupom na atomu azota da bi formirao 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-il supstituisan sa dve -CO2H grupe.
[0036] Primeri specifičnih jedinjenja uključenih u jedinjenje Formule (I) ili njegovu so uključuju sledećea jedinjenja:
4-{[{6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-2-naftoil}(karboksimetil)amino]metil}tiofen-2-karboksilna kiselina,
3-{[({6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}acetil)(karboksimetil)amino]metil}benzojeva kiselina,
3-{[({(1R)-6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}acetil)(karboksimetil)amino]metil}benzojeva kiselina,
3-{[({(1S)-6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}acetil)(karboksimetil)amino]metil}benzojeva kiselina,
N-{6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-1-naftoil}}-4-karboksi-L-fenilalanin,
4-{[({6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}karbonil)(karboksimetil)amino]metil}tiofen-2-karboksilna kiselina,
3-{[({5-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}acetil)(karboksimetil)amino]metil}benzojeva kiselina,
1
4-{[({6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-1-benzotiofen-3-il}karbonil)(karboksimetil)amino]metil}tiofen-2-karboksilna kiselina,
3-{[{6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-1-naftoil}(karboksimetil)amino]metil}benzojeva kiselina,
N-{6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-1-naftoil}-N-[4-(karboksimetil)benzil]glicin, 4-({({6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}acetil)[(1R)-1-karboksietil]amino}metil)tiofen-2-karboksilna kiselina,
4-({({6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}karbonil)[(1R)-1-karboksietil]amino}metil)tiofen-2-karboksilna kiselina, ili
N-({6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-1-benzotiofen-3-il}karbonil)-N-[4-(karboksimetil)benzil]glicin,
ili njegova so.
[0037] Jedinjenje formule (I) može postojati u obliku tautomera ili geometrijskih izomera u zavisnosti od vrste supstituenata. U predmetnoj specifikaciji, jedinjenje formule (I) biće opisano u samo jednom obliku izomera, ipak predmetni pronalazak uključuje druge izomere, izolovane forme izomera, ili njihove smeše.
[0038] Dodatno, jedinjenje formule (I) može imati asimetrične atome ugljenika ili aksijalnu asimetriju u nekim slučajevima, i shodno tome, može postojati u obliku optičkih izomera na osnovu njih. Predmetni pronalazak uključuje i izolovani oblik optičkih izomera jedinjenja formule (I) ili njihove smeše.
[0039] Dodatno, predmetni pronalazak takođe uključuje farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja predstavljenog formulom (I). Farmaceutski prihvatljivi prolek je jedinjenje koje ima grupu koja se može pretvoriti u amino grupu, hidroksilnu grupu, karboksilnu grupu, ili sličnu putem solvolize ili pod fiziološkim uslovima. Primeri grupa koje formiraju prolek uključuju grupe opisane u Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) i "Pharmaceutical Research and Development" (Hirokawa Publishing Company, 1990), Vol.7, Molecular Design, 163-198.
[0040] Dodatno, so jedinjenja formule (I) je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I) i može formirati kiselu adicionu so ili so sa bazom u zavisnosti od vrste supstituenata. Njihovi specifični primeri ukljuluju kisele adicione soli sa neorganskim kiselinama kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporan kiselina, azotna kiselija, fosforna kiselina, i slično, i sa organskim kiselinama kao što je mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, oksalna kiselina, malonska ksielina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, maleinska ksielina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, mandelinska kiselina, vinska kiselina, dibenzoilvinska kiselina, ditoluoilvinska kiselina,
1
limunska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, asparaginska kiselina, glutaminska kiselina, i slično, i soli sa neorganskim bazama kao što je natrijum, kalijum, magnezijum, kalcijum, aluminijum, i slično ili organskim bazama kao što je metilamin, etilamin, etanolamin, lizin, ornitin, i slično, soli sa različitim aminokiselinama ili derivatima aminokiselina kao što je acetilleucin i slično, amonijum solima, itd.
[0041] Dodatno, predmetni pronalazak takođe uključuje različite hidrate ili solvate, i polimorfne kristalne supstance jedinjenja formule (I) i njegovih soli. Dodatno, predmetni pronalazak takođe uključuje jedinjenja obeležena sa različitim radioaktivnim ili neradioaktivnim izotopima.
(Postupci pripreme)
[0042] Jedinjenje formule (I) i njegova so mogu se pripremiti korišćenjem karakteristika zasnovanih na osnovnoj strukturi ili tipa njihovih supstituenata i primenjivanjem različitih poznatih postupaka sinteze. Tokom pripreme, zamena relevantnih funkcionalnih grupa sa pogodnom zaštitnom grupom (grupom koja se može lako prevesti u relevantnu funkcionalnu grupu) na stadijumu od početnog materijala do intermedijera može biti efikasno u zavisnosti od tipa funkcionalne grupe u proizvodnoj tehnologiji u nekim slučajevima. Zaštitna grupa za takvu funkcionalnu grupu može uključivati, na primer, zaštitne grupe opisane u "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006)", P. G. M. Wuts i T. W. Greene, i jedna od ovih se može izabrati i korisitti po potrebi u zavisnosti od rekacionih uslova. U ovom tipu postupka, željeno jedinjenje se može dobiti uvođenjem zaštitne grupe, izvođenjem reakcije i eliminacijom zaštitne grupe po potrebi.
[0043] Dodatno, prolek jedinjenja formule (I) može se pripremiti uvođenjem specifične grupe na stadijumu od početnog materijala do intermedijera, ili izvođenjem reakcije korišćenjem dobijenog jedinjenja formule (I), kao što je to u slučaju prethodno pomenute zaštitne grupe. Reakcija se može izvesti korišćenjem postupaka poznatih stručnjacima, kao što je obična esterifikacija, amidacija, dehidratacija, i slično.
[0044] U daljem tekstu, biće opisani reprezentativni postupci za jedinjenje formule (I). Svaki od proizvodnih postupaka može se takođe izvesti u odnosu na reference priključene predmetnom opisu. Dodatno, postupci za pripremu predmetnog pronalaska nisu ograničeni na primere kao što su u nastavku prikazani.
(Proizvodni postupak 1)
2
[Hem. 7]
(u kojem R3 predstavlja H ili terc-butil, Boc predstavlja terc-butoksikarbonil, i R<1>predstavlja grupu opisanu u R<1>i grupu koja ima -CO2-terc-butil kao supstituent).
[0046] Predmetni proizvodni postupak je postupak za pripremu jedinjenja (I) koje je jedinjenje predmetnog pronalaska preko deprotekcije Jedinjenja 1.
[0047] Predmetni korak je izveden korišćenjem Jedinjenja 1 i reagensa za deprotekciju u ekvivalentnim kolličinama, ili bilo kog od njih u višku, i mešanjem smeše u rastvoru koji je inertan u odnosu na reakciju ili u odsustvu rastvarača, u opsegu od hlađenja do zagrevanja i refluksovanja, obično 0.1 časova do 5 dana. Primeri rastvarača korišćenog ovde nisu naročito ograničeni, ali uključuju etre kao što je dietiletar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksane, i dimetoksietan, i halogenovani ugljovodonici kao što je dihlorometan, 1,2-dihloroetan, hloroform, i slično. Primeri deprotektujućeg reagensa nisu naročito ograničeni, ali uključuju rastvor hlorovodonika u 1,4-dioksanu, rastvor hlorovodonika u etil acetatu, trifluorosirćetna kiselin, i slično.
[0048] Dodatno, u slučaju gde -CO2-terc-butil grupa je prisutna kao supstituent u R<1>’, tercbutil grupa je deprotektovana u isto vreme u predmetnom koraku.
(Priprema početnog jedinjenja)
[0049] Početno jedinjenje u postupku pripreme prethodno može se pripremiti korišćenjem, na primer, postupka u nastavku, postupak opisan u Primerima pripreme kao što je opisano u nastavku, poznati postupak, ili njegov modifikovani postupak.
(Početni materijal sineteza 1)
[0050]
[hem. 8]
(u kojem R4 predstavlja terc-butil grupu ili benzil grupu).
[0051] Predmetni proizvodni postupak je postupak za pripremu Jedinjenja 2e ili 2f koje je početno jedinjenje 1 proizvodnog postupka 1.
(Korak 1)
[0052] Predmetni korak je korak za dobijanje Jedinjenja 2c podvrgavanjem Jedinjenja 2a i Jedinjenja 2b amidaciji.
[0053] Predmetni korak je izveden korišćenjem Jedinjenja 2a i Jedinjenja 2b u jednakim količinama, ili bilo kog od njih u višku, i mešanjem smeše u rastvaraču koji je inertan u odnosu na reakciju, u opsegu od hlađenja do zagrevanja i refluksovanja, i poželjno od -20°C do 60°C, obično 0.1 čas do 5 dana, u prisustvu kondenzujućeg sredstva. Primeri rastvarača korišćenog ovde nisu naročito ograničeni, ali ukljuučuju aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, i ksilen, halogenovane ugljovodonike kao što je dihlorometan, 1,2-dihloroetan, i hloroform, etre kao što je dietil ether, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, i dimetoksietan, N,N-dimetil formamid (DMF), dimetil sulfoksid (DMSO), etil acetat, acetonitril, voda, i njihova smeša. Primeri kondenzujućeg sredstva uključuju, ali nisu ograničeni na, N-[3-(dimetilamino)propil]-N’-etilkarbodiimid hidrohlorid, dicikloheksilkarbodiimid, 1,1’-karbonilbis-1H-imidazol, difenilfosforil azid, fosfor oksihlorid, O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU), (1-cijano-2-etoksi-2-oksoetilidenaminoksi)dimetilamino-morfolino-karbenium heksafluorofosfat (COMU), i slično. Poželjno je u nekim slučajevima za napredovanje reakcije koristiti aditiv kao što je 1H-benzotriazol-1-ol. Dodatno, pogodno je u nekim slučajevima za nesmetano napredovanje reakcije korišćenje organskih baza kao što je trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, N-metilmorfolin, dimetilaminopiridin, i piridin, ili neorganskih baza kao što je kalijum karbonat, natrijum karbonat, i kalijum hidroksid.
[0054] Dodatno, Jedinjenja 2a i 2b su komercijalno dostupna, i mogu se pripremiti poznatim postupkom (na primer, Journal of Medicinal Chemistry, 2003, Vol. 46, No. 12, pp. 2446-2455; WO2006/083781; ili slično) ili njemu ekvivalentnog postupka, ili postupka opisanog u Primerima pripreme kao što je opisanou nastavku.
(Korak 2)
[0055] Predmetni korak je korak dobijanja Jedinjenja 2e podvrgavanjem Jedinjenja 2c i Jedinjenja 2d esterifikaciji.
[0056] U predmetnom koraku, može se koristiti postupak ekvivalentan Koraku 1 sinteze 1 početnog materijala.
[0057] Dodatno, Jedinjenje 2d se može pripremiti poznatim postupkom (na primer, Tetrahedron Letters, 1993, Vol. 34, No. 21, pp. 3389-3392) ili njemu ekvivalentnim postupkom.
(Korak 3)
[0058] Predmetni korak je korak z adobijanje Jedinjenja 2f koja imaju deprotektovanu benzil grupu, u slučaju gde R<4>u Jedinjenju 2e je benzil grupa.
[0059] U predmetnom koraku, Jedinjenje 2e je mešano u rastvaraču koji je inertan u odnosu na reakciju, u atmosferi vodonika, u prisustvu metala katalizatora, obično 1 čas do 5 dana. Ova reakcija je obično izvedena u opsegu od hlađenja do zagrevanja, i poželjno na sobnoj temperaturi. Primeri rastvarača korišćenog ovde nisu naročito ograničeni, ali uključuju alkohole kao što su metanol, etanol, i 2-propanol, etri kao što je dietiletar, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, i dimetoksietan, voda, etil acetat, N,N-dimetilformamid, dimetil sulfoksid, i njihova smeša. Kao metal katalizator, pogodno su korišćeni paladijum katalizatori kao što je paladijum ugljenik, paladijum kao crni prah, i paladijum hidroksid, platina katalizatori kao što je platina oksid, nikl katalizatori kao što je redukovani nikl i Raney nikl, ili rodijum katalizatori ti kao što je tris(trifenilfosfin)hlororodijum. Takođe je moguće koristi mravlju
2
kiselinu ili amonijum formijat kao izvor vodonika u ekvivalentnoj količini ili višku u odnosu na onu od jedinjenja 2e.
[Dokumenti]
[0060]
M. Hudlicky, "Reductions in Organic Chemistry, 2nd edition (ACS Monograph: 188)", ACS, 1996
"Jikken Kagaku Koza (Courses in Pr.perimental Chemistry) (5th edition)", edited by The Chemical Society of Japan, Vol.19 (2005) (Maruzen)
[0061] Jedinjenja formule (I) mogu bii izolovana i prečišćena kao njihova slobodna jedinjenja, soli, hidrati, solvati ili polimorfne kristalne supstance. Soli jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljene izvođenjem tretmana konvencionalne reakcije formiranja soli.
[0062] Izolacija i prečišćavanje su izvedeni korišćenjem običnih hemijskih operacija kao što su ekstrakcija, frakciona kristalizacija, različiti tipovi frakcione hromatografije i slično.
[0063] Različiti izomeri mogu biti pripremljeni izborom odgovarajućeg početnog jedinjenja ili odvojeni upotrebom razlike u fizičkohemijskim osobinama između izomera. Na primer, optički izomeri mogu biti dobijeni pomoću opšteg postupka za dizajniranje optičkog razdvajanja racemskih proizvoda (na primer, frakciona kristalizacija za indukciju dijastereomernih soli sa optički aktivnim bazama ili kiselinama, hromatografija upotrebom hiralne kolone ili slično i ostali), i dodatno, izomeri takođe mogu biti pripremljeni od odgovarajućeg optički aktivnog početnog jedinjenja.
[0064] Farmakološka aktivnost jedinjenja formule (I) je potvrđena pomoću testova prikazanih u daljem tekstu.
1. Potvrđivanje aktivnosti inhibicije tripsina kod ljudi i miševa
[0065] U eksperimentu, korišćeni su humani rekombinantni tripsin (rh-tripsin; proizveden od strane Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), kat. #206-17171) i mišji tripsin (m-tripsin; prečišćen iz sadržaja tankog creva miša od strane pronalazača ovog pronalaska). Postupak za prečišćavanje m-tripsina iz sadržaja tankog creva miša je prikazan u daljem tekstu.
[0066] Sadržaj tankog creva miša i gastrointestinalni trakt dobijeni od 10 miševa su homogenizovani u fosfatno puferisanom fiziološkom rastvoru (PBS) upotrebom Polytron, i podvrgnuti centrifugiranju nekoliko puta na 15,0003 g u trajanju od 10 minuta. Supernatant je mešan na 4°C u trajanju od 16 časova sa Benzamidine Sepharose 4 Fast Flow Resin (GE Healthcare: #17-5123-10). Posle ispiranja smole sa PBS, m-tripsin je eluiran sa glicinskim puferom (pH 3.0) da bi se izvelo prečišćavanje. Pomoću Western blot analize je potvrđeno da je dobijena prečišćena frakcija prepoznata kao anti-mišje tripsin antitelo (Santa Cruz Biotechnology, Inc.: sc-67388). Postupak za merenje aktivnosti inhibicije tripsina prikazan je u daljem tekstu.
[0067] Jedinjenje je rastvoreno u dimetil sulfoksidu (DMSO), i razblaženo do proizvoljne koncentracije (A). je 100-puta razblažen sa puferom (0.1 M Tris (pH 8.0), 0.15 M NaCl, 10 mM CaCl2, 0.05% Brij35) (B). rh-tripsin je razblažen sa puferom do 0.088 µg/mL, i za mtripsin, prečišćena frakcija tečnosti je 50-puta razblažena puferom (C). Odnos razblaženja mtripsina je podešen tako da ispoljava istu aktivnost kao 0.088 µg/mL rh-tripsina kao što je određeno kinetičkom analizom. BZiPAR rastvor (Rhodamine Reference Substrate) koji je supstrat za enzim tripsin je razblažen sa puferom do 5 µmol/L (D).5 µL od B, 5 µL od C i 10 µL od D dodati su u 384-komornu ploču, i inkubirano na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Fluorescentni signali su detektovani na maksimalnoj ekscitaciji (Pr.)/talasnoj dužini fluorescencije (Em) = 497 nm/520 nm upotrebom Tecan Safire Fluorometer. Jedinjenje je ispitivano na 2500 nM, 750 nM, 250 nM, 75 nM, 25 nM, 7.5 nM, 2.5 nM, 0.75 nM, 0.25 nM, 0.075 nM, 0.025 nM i 0.0075 nM, i stopa inhibicije svakog jedinjenja je izračunata pretpostavljajući inhibiciju bez dodavanja jedinjenja (samo DMSO) u prisustvu enzima kao 0% inhibiciju, i pretpostavljajući inhibiciju bez dodavanja jedinjenja u odsustvu enzima kao 100% inhibiciju. Na osnovu dobijenih stopa inhibicije, aktivnosti inhibicije tripsina (IC50vrednosti, nM) izračunate su iz ne-linearne regresije.
[0068] Rezultati testa su prikazani u Tabeli 1. Pr. u tabelama predstavlja Primer br. Kao što je naznačeno u daljem tekstu (što važi ovde u daljem tekstu).
[Tabela 1]
2
2
[0069] Jedinjenje predmetnog pronalaska ispoljilo je dobru aktivnost inhibicije tripsina.
2. Test povećanja u koncentraciji fekalnog proteina upotrebom miševa
[0070] Za eksperiment, korišćeni su mužjaci ICR miševa 6-nedelja starosti. Eksperiment je izveden na pet miševa po grupi. Posle gladovanja miševa u trajanju od 15 časova, na kontrolnu grupu je prinudno oralno primenjen 0.5% rastvor metil celuloze (MC) i na grupu
2
koja je primala testirani lek je prinudno oralno primenjivan (5 mg/kg) rastvor ili suspenzija dobijeni rastvaranjem ili suspendovanjem jedinjenja u 0.5% MC rastvoru. Gladovanje je zaustavljeno neposredno posle toga, započeta je slobodna ishrana (CE-2) i zatim je feces sakupljan od posle 3 časa do posle 9 časova i meren. Sav dobijeni feces je suspendovan u 6 mL destilovane vode, i centrifuguran na 1,940 x g u trajanju od 10 minuta. Koncentracija proteina u dobijenom supernatantu je merena pomoću Bradford postupka, i količina proteina u 1 g fecesa je izračunat deljem koncentracije proteina u fecesu sa ukupnom težinom fecesa. Pored toga, efikasnost je ispitivana iz odnosa prema kontrolnoj grupi. Za jedinjenja koja su procenjivana više puta, izračunate su prosečne vrednosti.
[0071] Rezultati aktivnosti sa povećanjem u fekalnom proteinu, pretpostavljajući vrednost za kontrolnu grupu kao 1, su prikazani u Tabeli 2.
[Tabela 2]
2
2
[0072] Jedinjenja prikazana u Tabeli u prethodnom tekstu ispoljila su povećanu količinu proteina u ishrani koja će se izlučiti kao nesvarena preko inhibitornog delovanja na aktivnost tripsina, i na taj način, inhibirani unos proteina u biološkom telu.
3. Test u modelu uninefrotomije pacova sa doksorubicinom (DXR)-indukovanom nefropatijom (Model smanjenje funkcije bubrega)
[0073] Uninefrektomija je izvedena u levom bubegu 10-nedelja starih mužjaka Wistar pacova, i jednu nedelju kasnije, DXR (5 mg/kg) je primenjen na pacove preko kaudalne vene da bi se indukovao model nefropatije. Eksperiment je izveden kod deset pacova po grupi. U toku perioda primene jedinjenja, pacovi su hranjeni hranom samo tokom dana, dok su gladovali tokom noći. Testirano jedinjenje (10 mg/kg) je suspendovano u 0.5% rastvoru metilceluloze (MC) od dana posle pripreme modela, i prinudno je oralno primenjivano dva puta (jutro i noć) na dan. U svaku od lažnih (normalnih) grupa i kontrolnu grupu, 0.5% MC je prinudno oralno primenjeno. 1, 2 i 3 nedelje posle početka primene test jedinjenja, 24-časovno sakupljanje urina je svako izvdeno za merenje količine proteina izlučenog u urinu.
Vađenje krvi je izvedeno posle kraja sakupljanja urina u nedelji 3, i merena je koncentracija kreatinina u plazmi.
[0074] Kao rezultat gore navedenog testa, na primer, jedinjenje Primera 2 značajno je smanjilo količinu proteina izlučenog u urinu, u poređenju sa kontrolnom grupom, i stopa inhibicije u nedelji 3 bila je oko 42%. Pored toga, predmetno jedinjenje je značajno snizilo koncentraciju kreatinina u plazmi i stopa inhibicije u nedelji 3 bila je oko 42%.
[0075] Iz rezultata predmetnog testa, potvrđeno je da je da su jedinjenja ispoljila efekte snižavanja proteina izlučenog u urinu i koncentracije kreatinina u plazmi, i na taj način, napredovanje nefropatije je bilo inhibirano.
[0076] Iz gore navedenog testa, potvrđeni su dobra inhibitorna aktivnost tripsina i inhibitorni efekti za apsorpciju proteina na bazi inhibicije proteolitilkih enzima. Pored toga, potvrđeno je da je, na primer, jedinjenje iz Primera 2 imalo snižavajući efekat količine izlučenog proteina i koncentracije kreatinina u plazmi u modelu sa nefropatijom pokazujući smanjenu bubrežnu funkciju. Prema tome, jedinjenje formule (I) može biti korišćeno kao sredstvo za prevenciju i/ili lečenje bolesti povezanih sa tripsinom (na primer, hroničnog pankreatitisa, bolesti gastroezofagealnog refluksa, hepatičke encefalopatije, influence i slično), i bolesti bubrega (na primer, hronična bolest bubrega, akutni glomerulonefritis, akutna povreda bubrega i slično), koje će da deluje kao sredstvo koje će da zameni ishranu sa niskim sadržajem proteina.
[0077] Farmaceuska kompozicija koja sadrži jednu ili dve ili više vrsta jedinjenja formule (I) ili njegove soli ako aktivni sastojak može bit pripremljena upotrebom ekscipijenasa koji su obično korišćeni u stanju tehnike, to jest, ekscipijenasa za frmaceutske preparate, nosače za farmaceutske preparate i slično prema postupcima koji se obično koriste.
[0078] Primena se može postići oralnom primenom preko tableta, pilula, kapsula, granula, praškova, rastvora i slično, ili parenteralnom primenom, kao što su injekcije kao što su intraartikularne, intravenske i intramuskularne injekcije, supozitorije, oftalmički rastvori, masti za oči, transdermalni tečni preparati, masti, transdermalni flasteri, transmukozalni tečni preparati, transmukozalni flasteri, inhalatori i slično.
[0079] Čvrsta kompozicija za upotrebu u oralnoj primeni je korišćena u obliku tableta, praškova, granula ili slično. U takvoj čvrstoj kompoziciji, jedan ili više aktivnih sastojaka su mešani najmanje jednim neaktivnim ekscipijensom. U konvencionalnom postupku, kompozicija može da sadrži neaktivne aditive, kao što su lubrikant, sredstvo za raspadanje, stabilizator ili sredstvo za pomoć u solubilizaciji. Ako je neophodno, tablete ili pilule mogu biti obložene šećerom ili filmom od supstance gastrorezistentnog ili enteričkog omotača.
1
[0080] Tečna kompozicija za oralnu primenu sadrži farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe, eliksire ili slično, i takođe sadrži generalno korišćene inertne razblaživače, na primer, prečišćenu vodu ili etanol. Pored inertnog razblaživača, tečna kompozicija može takođe da sadrži pomoćna sredstva, kao što je sredstvo za pomoć u solubilizaciji, sredstvo za vlaženje i suspendujuće sredstvo, zaslađivači, sredstva za poboljšanje ukusa, aromatici ili antiseptici.
[0081] Injekcije za parenteralnu primenu obuhvataju sterilne vodene ili nevodene rastvore, suspenzije i emulzije. Vodeni rastvarač obuhvata, na primer, destilovanu vodu za injekciju i fiziološki rastvor. Primeri nevodenog rastvarača obuhvataju alkohole kao što je etanol. Takva kompozicija može dalje da sadrži sredstvo za podešavanje toničnosti, antiseptik, sredstvo za vlaženje, emulgujuće sredstvo, dispergujuće sredstvo, stabilizator ili sredstvo za pomoć u solubiluzaciji. Oni su sterilizovani, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije, gde je baktericid pomešan ili zračenjem. Pored toga, oni takođe mogu biti korišćeni za pripremu sterilne čvrste kompozicije i rastvaranjem ili suspendovanjem u sterilnoj vodi ili sterilnom rastvaraču za injekciju pre njegove upotrebe.
[0082] Sredstvo za spoljašnju upotrebu obuhvata masti, gips, kreme, želee, obloge, sprejeve, losione, kapi za oči, masti za oči i slično. Sredstva sadrže generalno korišćene baze za masti, baze za losion, vodene ili nevodene tečne preparate, suspenzije, emulzije i slično.
[0083] Kao transmukozalna sredstva kao što su inhalator, transnazalno sredstvo i slično, korišćeni su oni u obliku čvrste supstance, tečnosti ili polu-čvrstom stanju, i mogu biti pripremljeni u skladu sa konvencionalno poznatim postupkom. Na primer, poznati ekscipijens, i takođe sredstvo za podešavanje pH, antiseptik, surfaktant, lubrikant, stabilizator, sredstvo za zgušnjavanje ili slično mogu biti pogodno dodati. Za njihovu primenu, može se koristiti odgovarajući uređaj za inhalaciju ili ispuštanje pare. Na primer, jedinjenje može biti primenjivano pojedinačno ili kao prah formulisane smeše ili kao rastvor ili suspenzija u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, upotrebom poznatog uređaja ili prskalice, kao što je inhalacioni uređaj sa mernom primenom i slično. Inhalator za suvi prašak ili slično može biti za jednu ili više primena, i može se koristiti suvi prašak ili kapsula koja sadrži prašak. Alternativno, ovo može biti u obliku kao što je aerosol sprej pod pritiskom koji koristi odgovarajuće sredstvo za izbacivanje, na primer, pogodan gas kao što je hlorofluoroalkan, ugljen dioksid i slično.
[0084] U oralnoj primeni, dnevna doza je odgovarajuće od oko 0.001 do 100 mg/kg, poželjno od 0.1 do 30 mg/kg, i poželjnije 0.1 do 10 mg/kg, po telesnoj težini, primenjena u jednoj porciji ili u 2 do 4 odvojene porcije. U slučaju intravenske primene, dnevna doza je pogodno
2
primenjena od oko 0.0001 do 10 mg/kg po telesnoj težini, jednom na dan ili dva ili više puta na dan. Pored toga, transmukozalno sredstvo je primenjeno u dozi od oko 0.001 do 100 mg/kg po telesnoj težini, jednom dnevno ili dva ili više puta na dan. Doza je odgovarajuće određena kao odgovor na pojedinačni slučaj uzimajući u obzir simptome, starost i pol, i slično.
[0085] Iako varira u zavisnosti od puteva primene, oblika doze, mesta primene ili tipova ekscipijenasa i aditiva, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku sadrži 0.01 do 100 težinski % i u određenom primeru izvođenja, 0.01 do 50 težinskih % jedne ili više vrsta jedinjenja formule (I) ili njegove soli, koje je aktivni sastojak.
[0086] Jedinjenje formule (I) ili njegova so može se koristiti u kombinaciji sa različitim sredstvima za lečenje ili prevenciju bolesti za koju se jedinjenje formule (I) ili njegova so smatra efikasnom, kao što je opisano u prethodnom tekstu. Kombinovani preparat može biti primenjen istovremeno, ili posebno i kontinuirano, ili u željenom vremenskom intervalu. Preparati koji će se primenjivati istovremeno mogu biti mešani ili mogu biti pripremljeni pojedinačno.
Primeri
[0087] U daljem tekstu, postupci pripreme za jedinjenje formule (I) ili njegovu so biće opisani detaljnije u vezi sa Primerima, ali predmetni pronalazak nije ograničen na jedinjenja opisana u Primerima kao što su opisani u daljem tekstu. Pored toga, proizvodni postupak za početna jedinjenja biće opisani u Primerima pripreme. Pored toga, postupci pripreme za jedinjenje formule (I) nisu ograničeni na postupke pripreme specifičnih Primera kao u daljem tekstu, ali jedinjenje formule (I) može biti pripremljeno pomoću bilo koje kombinacije postupaka pripreme ili postupcima koji su očigledni stručnjaku iz date oblasti tehnike.
[0088] Pored toga, sledeće skraćenice mogu biti korišćene u nekim slučajevima u Primerima, Primerima pripreme i Tabelama u daljem tekstu.
[0089] P Pr.: Primer pripreme br. (jedinjenja u kojima je "*" označen u hemijskim i strukturnim formulama označavaju da su jedinjenja pojedinačni izomeri koji imaju prostorne konfiguracije naznačenih struktura; jedinjenja u kojima je "**" označen u hemijskim i strukturnim formulama označavaju da su jedinjenja pojedinačni izomeri, ali nemaju određenu prostornu konfiguraciju; i jedinjenja u kojima je "#" označen u hemijskim i strukturnim formulama označavaju dijastereomernu smešu), Pr.: Primer br. (jedinjenja u konima je "*" označen u hemijskim i strukturnim formulama označavaju da su jedinjenja pojedinačni izomeri koji imaju prostorne konfiguracije naznačenih struktura; jedinjenja u kojima je "**" označen u hemijskim i strukturnim formulama označavaju da su jedinjenja pojedinačni izomeri, ali nemaju određenu prostornu konfiguraciju; i jedinjenja u kojima je "#" označeno u hemijskim i strukturnim formulama označavaju dijastereomernu smešu), P Sin.: Primer pripreme br. pripremljen pomoću istog postupka, Sin.: Primer br. pripremljen pomoću istog postupka, Str: hemijska strukturna formula (Me: metil, tBu: terc-butil, Ph: fenil, Boc: tercbutoksikarbonil, Bn: benzil, OMe: -O-metil, OBn: -O-benzil, OtBu: -O-terc-butil i NBoc: -N-terc-butoksikarbonil), Podaci: fizičkohemijski podaci, ESI+: m/z vrednosti u masenoj spektroskopiji (jonizacioni ESI, koji predstavlja (M+H)+ osim ukoliko nije drugačije naznačeno), ESI-: m/z vrednosti (jonizacioni ESI, koji predstavlja (M-H)- osim ukoliko je drugačije naznačeno), APCI+: m/z vredosti (hemijska jonizacija na atmosferskom pritisku APCI, predstavlja (M+H)+ osim ukoliko je drugačije naznačeno), APCI/ESI+: APCI/ESI-MS[M+H]<+>(APCI/ESI označava istovremeno merenje APCI i ESI), NMR<1>: karakterističan δ (ppm) u<1>H NMR u dimetilsulfoksidu-d6, NMR2: karakterističan δ (ppm) u<1>H NMR u CDCl3, "M" u Primerima pripreme i Primerima: mol/L i RT: vreme zadržavanja u superkritičnoj hromatografiji ili tečnoj hromatografiji, u jedinici od minuta min).
[0090] Pored toga, u strukturnim formulama, HCl predstavlja hlorovodonik, i TFA predstavlja trifluoroacetat.
Primer pripreme 1
[0091] Smeša terc-butil 4-metiltiofen-2-karboksilata (12.0 g), N-bromosukcinimida (10.8 g), 2,2’-azobis(izobutironitrila) (496 mg), i ugljen tetrahlorida (119 mL) mešana je na 90°C u trajanju od 1 časa. Pored toga, dodat je N-bromosukcinimid (1.08 g) i smeša je mešana na 90°C u trajanju od 1 časa. Reakciona suspenzija je hlađena do sobne temperature, zatim je nerastvorljivi materijal odvojen filtracijom i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan-etil acetat) da bi se dobio terc-butil 4-(bromometil)tiofen-2-karboksilat (16.3 g).
[0092] U rastvor terc-butil 4-(bromometil)tiofen-2-karboksilata (9.90 g) u N,N-dimetilformamidu (100 mL) dodati su terc-butil glicinat hidrohlorid (18.0 g) i trietilamin (19.9 mL), nakon čega je usledilo mešanje na 60°C u trajanju od 15 časova. Reakciona suspenzija je hlađena do sobne temperature, i zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (22.7 g), nakon čega je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 časova. U reakcionu suspenziju su dodati voda i vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa 5% vodenim rastvorom natrijum hlorida, zatim je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan-etil
4
acetat) da bi se dobio terc-butil 4-{[(2-terc-butoksi-2-oksoetil)amino]metil}tiofen-2-karboksilat (5.67 g).
Primer pripreme 2
[0093] U rastvor 6-hidroksi-2-naftoinske kiseline (220 mg) u N,N-dimetilformamidu (3.30 mL) dodati su terc-butil 4-{[(2-terc-butoksi-2-oksoetil)amino]metil}tiofen-2-karboksilat (383 mg), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (489 mg), i N,N-diizopropiletilamin (500 µL), nakon čega je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 časova. Pored toga, dodati su O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (222 mg) i N,N-diizopropiletilamin (200 µL), nakon čega je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 časova. U reakcioni rastvor je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida u ovom redosledu, zatim je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan-etil acetat) da bi se dobio terc-butil 4-{[(2-terc-butoksi-2-oksoetil)(6-hidroksi-2-naftoil)amino]metil}tiofen-2-karboksilat (277 mg).
Primer pripreme 3
[0094] U rastvor 4-[N’,N"-bis(terc-butoksikarbonil)karbamimidamid]benzojeve kiseline (194 mg) u dihlorometanu (7.29 mL) dodati su N-[3-(dimetilamino)propil]-N’-etilkarbodiimid hidrohlorid (118 mg), terc-butil 4-{[(2-tertbutoksi-2-oksoetil)(6-hidroksi-2-naftoil)amino]metil}tiofen-2-karboksilat (255 mg) i 4-dimetilaminopiridin (18.8 mg), zatim je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa. U reakcionu tečnost dodata je voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa hloroformom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na oloni silika gela (heksan-etil acetat) da bi se dobio terc-butil 4-({[6-({4-[N’,N"-bis(terc-butoksikarbonil)karbamimidamid]benzoil}oksi)-2-naftoil](2-tercbutoksi-2-oksoetil)amino}metil)tiofen-2-karboksilat (137 mg).
Primer pripreme 4
[0095] U rastvor 6-metoksi-1-benzotiofen-2-karboksilne kiseline (960 mg) u dihlorometanu (5.76 mL) ukapavanjem je dodat 1 M rastvor (37.5 mL) bor tribromida u dihlorometanu tokom 10 minuta uz hlađenje ledom, nakon čega je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Reakciona tečnost je ukapavajem dodavana u led, nakon čega je usledilo mešanje. Talog je sakupljen filtracijom i sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobila 6-hidroksi-1-benzotiofen-2-karboksilna kiselina (920 mg).
Primer pripreme 5
[0096] U rastvor 2-terc-butil 3,7-dimetil (3R)-3,4-dihidroizohinolin-2,3,7(1H)-trikarboksilata (345 mg) u metanolu (7.00 mL) dodat je 1 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (3.50 mL), nakon čega je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Smeša je neutralizovana dodavanjem 1 M hlorovodonične kiseline (3.50 mL), i zatim je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila (3R)-2-(tercbutoksikarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinoline-3,7-dikarboksilna kiselina (328 mg).
Primer pripreme 6
[0097] U rastvor (6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)sirćetne kiseline (1.03 g) u N,N-dimetilformamida (20.5 mL) dodat je terc-butil 3-{[(2-terc-butoksi-2-oksoetil)amino]metil}benzoat hidrohlorid (1.96 g), trietilamin (762 µL), N-[3-(dimetilamino)propil]-N’-etilkarbodiimid hidrohlorid (1.00 g) i 1H-benzotriazol-1-ol (705 mg), nakon čega je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 13 časova. U reakcionu smešu je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je uzastopno ispiran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, zatim je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan-etil acetat) da bi se dobio terc-butil 3-({(2-terc-butoksi-2-oksoetil)[(6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)acetil]amino}metil)benzoat (2.41 g).
Primer pripreme 7
[0098] Pod atmosferom azota, u rastvor terc-butil 3-(hlorometil)benzoata (29.1 g) u N,N-dimetilformamidu (300 mL) dodati su terc-butil glicinat hidrohlorid (43.0 g) i trietilamin (71.6 mL), nakon čega je usledilo mešanje na 60°C do 63°C u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je hlađena na ledu, i zatim je dodata voda i zatim je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je uzastopno ispiran sa 10% vodenim rastvorom amonijum hlorida i 20% vodenim rastvorom natrijum hlorida, zatim je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (400 mL), i zatim je dodavan ukapavanjem 4 M rastvor (32.1 mL) hidrogen hlorida u etil acetatu uz hlađenje ledom u atmosferi azota, nakon čega sledi mešanje u trajanju od 1 časa. Talog je sakupljen filtracijom, ispran etil acetatom i zatim sušen na 50°C pod sniženim pitiskom da bi se dobio terc-butil 3-{[(2-terc-butoksi-2-oksoetil)amino]metil}benzoate hidrohlorid (28.5 g).
Primer pripreme 8
[0099] Smeša etil (6-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)acetata (2.08 g) i 48% bromovodonične kiseline (40.0 mL) mešana je na 120°C u trajanju od 17 časova. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodat tetrahidrofuran (100 mL), nakon čega je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, i zatim je talog sakupljen filtracijom. Filrrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim je ostatak prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan-etil acetat). U prečišćeni proizvod dodat je diizopropiletar (15.0 mL), nakon čega je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Talog je sakupljen filtracijom, ispran diizopropiletrom, i zatim sušen na sobnoj temperaturi pod sniženim pritiskom da bi se dobila (6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)sirćetna kiselina (1.06 g).
Primer pripreme 9
[0100] U rastvor 4-[N’,N"-bis(terc-butoksikarbonil)karbamimidamid]benzojeve kiseline (1.97 g) u dihlorometanu (48.0 mL) dodati su terc-butil 3-({(2-terc-butoksi-2-oksoetil)[(6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)acetil]amino}metil)benzoat (2.40 g), N-[3-(dimetilamino)propil]-N’-etilkarbodiimid hidrohlorid (1.17 g), i 4-dimetilaminopiridin (173 mg), nakon čega je usldilo mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Pored toga, dodati su 4-[N’,N"-bis(terc-butoksikarbonil)karbamimidamid]benzojeva kiselina (179 mg) i N-[3-(dimetilamino)propil]-N’-etilkarbodiimid hidrohlorid (100 mg), nakon čega je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan-etil acetat) da bi se dobio terc-butil 3-{[{[6-({4-[N’,N"-bis(tercbutoksikarbonil)karbamimidamid]benzoil}oksi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]acetil}(2-tercbutoksi-2-oksoetil)amino]metil}benzoat (3.71 g).
Primer pripreme 10
[0101] U rastvor terc-butil N-[(benziloksi)karbonil]-4-(terc-butoksikarbonil)-L-fenilalaninata (570 mg) u tetrahidrofuranu (3.00 mL) i etanolu (3.00 mL) dodat je 10% paladijum-ugalj (138 mg, 50% vlažan proizvod) u atmosferi argona, nakon čega je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi preko noći na normalnom pritisku u atmosferi vodonika. Reakciona suspenzija je filtrirana propuštanjem kroz celit (registrovani žig), i zatim je filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio terc-butil 4-(terc-butoksikarbonil)-L-fenilalaninat (431 mg).
Primer pripreme 11
[0102] Smeša 3-[(benzil{[6-(benziloksi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]acetil}amino)metil]pentanedioinske kiseline (886 mg), N,N-dimetilformamid di-terc-butil acetala (1.60 mL), i toluena (4.43 mL) mešana je na 80°C u trajanju od 4 časa. U reakcionu smešu je dodata voda, zatim je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, zatim je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom an koloni silika gela (heksan-etil acetat) da bi se dobio diterc-butil 3-[(benzil{[6-(benziloksi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]acetil}amino)metil]pentandioat (232 mg).
Primer pripreme 12
[0103] U 3,7-dibenzil 2-terc-butil (3R)-3,4-dihidroizohinolin-2,3,7(1H)-trikarboksilat (413 mg) dodat je 4 M rastvor (4.00 mL) hidrogen hlorida u 1,4-dioksanu, nakon čega je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona suspenzija je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobio dibenzil (3R)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3,7-dikarboksilat hidrohlorid (358 mg).
Primer pripreme 13
[0104] U rastvor 6-hidroksi-1-benzotiofen-3-karboksilne kiseline (100 mg), terc-butil 4-{[(2-terc-butoksi-2-oksoetil)amino]metil}tiofen-2-karboksilata (186 mg) i N,N-diizopropiletilamina (88.2 µL) u N,N-dimetilformamidu (3.00 mL) dodat je (1-cijano-2-etoksi-2-oksoetilidenaminoksi)dimetilaminomorfolinokarbenijum heksafluorofosfat (243 mg), zatim je izvršeno mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i organski sloj je uzastopni ispiran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, zatim je mešan preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan-etil acetat) da bi se dobio terc-butil 4-({(2-terc-butoksi-2-oksoetil)[(6-hidroksi-1-benzotiofen-3-il)karbonil]amino}metil)tiofen-2-karboksilat (230 mg).
Primer pripreme 14
[0105] U rastvor terc-butil [4-(aminometil)fenil]acetata (1.00 g) u acetonitrilu (15.0 mL) dodati su trietilamin (693 µL) i terc-butil bromoacetat (668 µL), zatim je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona tečnost je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i zatim je dodat etil acetat. Organski sloj je uzastopno ispiran sa 0.1 M hlorovodoničnom kiselinom, vodenom zasićenim rastvorom natrijum karbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, zatim sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pitiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan-etil acetat) da bi se dobio terc-butil N-[4-(2-terc-butoksi-2-oksoetil)benzil]glicinat (747 mg).
Primer pripreme 15
[0106] U rastvor 6-hidroksi-1-naftoinske kiseline (190 mg) u N,N-dimetilformamidu (2.85 mL) dodati su terc-butil 4-({[(2R)-1-terc-butoksi-1-oksopropan-2-il]amino}metil)tiofen-2-karboksilat (345 mg), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (422 mg) i N,N-diizopropiletilamin (190 µL), zatim je usledilo mešanje na 50°C u trajanju od 19 časova. U reakcioni rastvor dodata je voda, zatim je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je redom ispiran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, zatim je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan-etil acetat) da bi se dobio terc-butil 4-({[(2R)-1-terc-butoksi-1-oksopropan-2-il](6-hidroksi-1-naftoil)amino}metil)tiofen-2-karboksilat (101 mg).
Primer pripreme 16
[0107] U rastvor N-[(benziloksi)karbonil]-4-(terc-butoksikarbonil)-L-fenilalanina (500 mg) u tetrahidrofuranu (4.00 mL) i terc-butil alkoholu (4.00 mL) dodati su di-terc-butil dikarbonat estar (656 mg) i 4-dimetilaminopiridin (30.6 mg), zatim je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcioni rastvor je dodata voda, zatim je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je uzastopno ispiran vodom, vodenim zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, zatim je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio terc-butil N-[(benziloksi)karbonil]-4-(terc-butoksikarbonil)-L-fenilalaninat (641 mg).
Primer pripreme 17
[0108] U rastvor (6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)sirćetne kiseline (150 mg), tercbutil N-(2-terc-butoksi-2-oksoetil)-L-fenilalaninata (293 mg) i N,N-diizopropiletilamina (147 µL) u N,N-dimetilformamidu (4.50 mL) dodat je (1-cijano-2-etoksi-2-oksoetilidenaminoksi)dimetilaminomorfolinokarbenijum heksafluorofosfat (368 mg), zatim je izvršeno mešanje na 60°C u trajanju od 8 časova. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, i organski sloj je uzastopno ispiran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, zatim je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan-etil acetat) da bi se dobio terc-butil N-(2-terc-butoksi-2-oksoetil)-N-[(6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)acetil]-L-fenilalaninat (347 mg).
Primer pripreme 18
[0109] U rastvor 5-metil-1-benzotiofen-2-karboksilne kiseline (1.50 g) u N,N-dimetilformamidu (10.5 mL) dodat je 1,1’-karbonilbis-1H-imidazol (1.27 g), zatim je izvršeno mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa i 30 minuta. U reakcionu smešu su dodati terc-butil alkohol (1.44 mL) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undeka-7-en (1.17 mL), zatim je izvršeno mešanje na 50°C u trajanju od 24 časa. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, i zatim je organski sloj uzastopno ispiran sa 0.1 M hlorovodoničnom kiselinom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, zatim je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan-etil acetat) da bi se dobio terc-butil 5-metil-1-benzotiofen-2-karboksilat (1.78 g).
Primer pripreme 19
[0110] U smešu terc-butil 5-metil-1-benzotiofen-2-karboksilata (1.77 g), ugljen tetrahlorida (17.7 mL), i N-bromosukcinimida (2.16 g) dodat je 2,2’-azobis(izobutironitril) (58.5 mg), zatim je usledilo mešanje na 90°C preko noći. Reakciona suspenzija je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan-etil acetat) da bi se dobio terc-butil 5-(bromometil)-1-benzotiofen-2-karboksilat (1.51 g).
Primer pripreme 20
[0111] U rastvor terc-butil 5-(bromometil)-1-benzotiofen-2-karboksilata (1.00 g) u N,N-dimetilformamidu (10.0 mL) dodati su terc-butil glicinat hidrohlorid (1.02 g) i trietilamin
4
(1.70 mL), zatim je usledilo mešanje na 85°C do 95°C preko noći. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, zatim je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa 25% vodenim rastvorom amonijum hlorida, zatim sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan-etil acetat) da bi se dobio terc-butil 5-{[(2-tercbutoksi-2-oksoetil)amino]metil}-1-benzotiofen-2-karboksilat (359 mg).
Primer pripreme 21
[0112] U rastvor 2-terc-butil 3-metil (3R)-7-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-2,3(1H)-dikarboksilata (1.00 g) u dihlorometanu (20.0 mL) dodati su anhidrid trifluorometan sulfonske kiseline (770 µL) i 2,6-dimetil piridin (800 µL) uz hlađenje ledom, nakon čega je usledilo mešanje u trajanju od 2 časa uz hlađenje ledom. U reakcionu smešu dodata je voda, zatim je usledila ekstrakcija sa hloroformom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. U ostatak su dodati N,N-dimetilformamid (15.0 mL), metanol (3.00 mL), paladijum (II) acetat (37.0 mg), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen (90.0 mg) i trietilamin (1.10 mL), nakon čega je usledilo mešanje na 80°C preko noći u atmosferi ugljen monoksida. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodata voda, zatim je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan / etil acetat) da bi se dobio 2-terc-butil 3,7-dimetil (3R)-3,4-dihidroizohinolin-2,3,7(1H)-trikarboksilat (350 mg).
Primer pripreme 22
[0113] U rastvor (3R)-2-(terc-butoksikarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3,7-dikarboksilne kiseline (320 mg) u N,N-dimetilformamidu (6.00 mL) dodati su kalijum karbonat (315 mg) i benzil bromid (275 µL), zatim je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu suspenziju je dodata voda, zatim je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je uzastopno ispiran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, zatim je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan-etil acetat) da bi se dobio 3,7-dibenzil 2-terc-butil (3R)-3,4-dihidroizohinolin-2,3,7(1H)-trikarboksilat (415 mg).
Primer pripreme 23
[0114] U rastvor 2-bromo-1,3,5-trimetilbenzena (925 µL) u tetrahidrofuranu (20.0 mL) ukapavanjem je dodavan 1.59 M rastvor (3.86 mL) n-butil litijuma u heksanu na -78°C, nakon čega je usledilo mešanje na -78°C u trajanju od 30 minuta. U reakcionu smešu je ukapavanjem dodat rastvor terc-butil (4-bromo-2-tienil)acetata (1.55 g) u tetrahidrofuranu (15.0 mL), nakon čega je usledilo mešanje na -78°C u trajanju od 30 minuta. Zatim, u reakcionu smešu je ukapavanjem dodat 1.59 M rastvor (3.51 mL) n-butil litijuma u heksanu, nakon čega je usledilo mešanje na -78°C u trajanju od 30 minuta. U reakcionu smešu je ukapavajem dodat N,N-dimetilformamid (451 µL), nakon čega je usledilo mešanje na 78°C u trajanju od 1 časa. U reakcionu tečnost su dodati vodeni rastvor amonijum hlorida i etil acetat, na taj način ekstrahujući organski sloj. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan-etil acetat) da bi se dobio terc-butil (4-formil-2-tienil)acetat (355 mg).
Primer pripreme 24
[0115] U rastvor terc-butil (4-formil-2-tienil)acetata (350 mg), terc-butil glicinata (243 mg), i sirćetne kiseline (265 µL) u dihlorometanu (4.05 mL) dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (656 mg) uz hlađenje ledom, nakon čega je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je neutralizovana dodavanjem vodenog zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, i zatim je ekstrahovana sa hloroformom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan-etil acetat) da bi se dobio terc-butil N-{[5-(2-terc-butoksi-2-oksoetil)-3-tienil]metil}glicinat (237 mg).
Primer pripreme 25
[0116] Smeša terc-butil [3-(aminometil)fenil] acetata (1.00 g), terc-butil bromoacetata (700 µL), kalijum karbonata (650 mg) i acetonitrila (20.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu je dodata voda, zatim je izvršena ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan-etil acetat) da bi se dobio terc-butil N-[3-(2-terc-butoksi-2-oksoetil)benzil]glicinat (1.14 g).
Primer pripreme 26
[0117] U smešu N-benzil-N-(ciklopenta-3-en-1-ilmetil)-2-(6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (430 mg), kalijum karbonata (174 mg) i N,N-dimetilformamida (4.30 mL) dodat je benzil bromid (177 µL), zatim je usledilo mešanje na 50°C u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je hlađena i dodata je voda, zatim je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, zatim je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan-etil acetat) da bi se dobio N-benzil-2-[6-(benziloksi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-N-(ciklopenta-3-en-1-ilmetil)acetamid (416 mg).
Primer pripreme 27
[0118] U smešu N-benzil-2-[6-(benziloksi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-N-(ciklopenta-3-en-1-ilmetil)acetamida (100 mg), terc-butil alkohola (2.40 mL), i vode (600 µL) dodati su 2.5% rastvor (269 µL) osmijum tetraoksida u terc-butil alkoholu i 4-metilmorfolin 4-oksid (75.5 mg), nakon čega je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor natrijum tiosulfata, zatim je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, zatim je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-benzil-2-[6-(benziloksi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-N-[(3,4-dihidroksiciklopentil)metil]acetamid (107 mg).
Primer pripreme 28
[0119] U smešu N-benzil-2-[6-(benziloksi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-N-[(3,4-dihidroksiciklopentil)metil]acetamida (106 mg), jodobenzen diacetata (322 mg), dihlorometana (3.00 mL) i vode (1.00 mL) dodat je 1-metil-2-azaadamantan-N-oksil (3.33 mg), zatim je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. U reakcionu smešu je dodat 20% vodeni rastvor natrijum tiosulfata, nakon čega je usledilo mešanje u trajanju od 5 minuta. Zatim, dodata je 1 M hlorovodonična kiselina, zatim je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila 3-[(benzil{[6-(benziloksi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]acetil}amino)metil]pentandioinska kiselina (110 mg).
Primer pripreme 29
4
[0120] U smešu (1S)-1-feniletanamin soli (370 mg) od [(1R)-6-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]sirćetne kiseline ili njegovog enantiomera, i etil acetata (4.50 mL) dodata je 3 M hlorovodonična kiselina (4.50 mL), zatim je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila [(1R)-6-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]sirćetna kiselina ili njen enantiomer (243 mg).
Primer pripreme 30
[0121] U smešu (1R)-1-feniletanamin soli (450 mg) od [(1R)-6-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]sirćetne kiseline ili njenog enantiomera, i etil acetata (5.51 mL) dodat je 4 M rastvor (4.13 mL) hidrogen hlorida u etil acetatu, nakon čega je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. U reakcionu smešu je dodata voda, zatim je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, zatim je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila [(1R)-6-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]sirćetna kiselina ili njen enantiomer (290 mg).
Primer pripreme 31
[0122] U rastvor [(1R)-6-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]sirćetne kiseline ili njenog enantiomera (238 dobijenog u Primeru pripreme 29 u dihlorometanu (8.00 mL) dodat je 1 M rastvor (2.20 mL) bor tribromida u dihlorometanu uz hlađenje ledom, nakon čega je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. U reakcionu smešu je dodat led-voda, zatim je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom, zatim je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila [(1R)-6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]sirćetna kiselina ili njen enantiomer (147 mg).
Primer pripreme 32
[0123] U rastvor [(1R)-6-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]sirćetne kiseline ili njenog enantiomera (288 mg) dobijene u Primeru pripreme 30 u dihlorometanu (9.77 mL) ukapavanjem je dodat 1 M rastvor (2.66 mL) bor tribromida u dihlorometanu uz hlađenje ledom, nakon čega je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. U reakcionu smešu je dodat led-voda, zatim je izvršena ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, zatim je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan-etil acetat) da bi se dobila [(1R)-6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]sirćetna kiselina ili njen enantiomer (230 mg).
Primer pripreme 33
[0124] U rastvor [(1R)-6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]sirćetne kiseline ili njenog enantiomera (145 mg) dobijene u Primeru pripreme 31 u N,N-dimetilformamidu (2.90 mL) dodati su terc-butil 4-({[(2R)-1-tertbutoksi-1-oksopropan-2-il]amino}metil)tiofen-2-karboksilat (255 mg), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (295 mg) i N,N-diizopropiletilamin (135 µL), zatim je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcioni rastvor je dodata voda, zatim je izvršena ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom, zatim sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan-etil acetat) da bi se dobio terc-butil 4-[([(2R)-1-tertbutoksi-1-oksopropan-2-il]{[(1R)-6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]acetil}amino)metil]tiofen-2-karboksilat ili epimer na položaju 1 od 1,2,3,4-tetrahidronaftalena (237 mg).
Primer pripreme 34
[0125] U rastvor terc-butil 4-[([(2R)-1-terc-butoksi-1-oksopropan-2-il]{[(1R)-6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]acetil}amino)metil]tiofen-2-karboksilata ili epimera na položaju 1 od 1,2,3,4-tetrahidronaftalena (235 mg) dobijen u Primeru pripreme 33 u dihlorometanu (3.00 mL) dodati su N-[3-(dimetilamino)propil]-N’-etilkarbodiimid hidrohlorid (115 mg), 4-[N’,N"-bis(terc-butoksikarbonil)karbamimidamid]benzojeva kiselina (220 mg) i 4-dimetilaminopiridin (18.0 mg), zatim je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. U reakcioni rastvor je dodata voda, zatim je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom, zatim sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan-etil acetat) da bi se dobio terc-butil 4-[({[(1R)-6-({4-[N’,N"-bis(tercbutoksikarbonil)karbamimidamid]benzoil}oksi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]acetil} [(2R)-1-terc-butoksi-1-oksopropan-2-il]amino)metil]tiofen-2-karboksilat ili epimer na položaju 1 od 1,2,3,4-tetrahidronaftalena (325 mg).
Primer pripreme 35
4
[0126] U rastvor [(1R)-6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]sirćetne kiseline ili njegovog enantiomera (228 mg) dobijenog u Primeru pripreme 32 u N,N-dimetilformamidu (4.56 mL) dodati su O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (504 mg), N,N-diizopropiletilamin (227 µL) i terc-butil 4-({[(2R)-1-terc-butoksi-1-oksopropan-2-il]amino}metil)tiofen-2-karboksilat (453 mg), zatim je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcioni rastvor je razblažen etil acetatom. Organski sloj je uzastopno ispiran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, zatim je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan-etil acetat) da bi se dobio terc-butil 4-[([(2R)-1-terc-butoksi-1-oksopropan-2-il]{[(1R)-6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]acetil}amino)metil]tiofen-2-karboksilate ili epimer na položaju 1 od 1,2,3,4-tetrahidronaftalena (330 mg).
Primer pripreme 36
[0127] U smešu terc-butil 4-[([(2R)-1-terc-butoksi-1-oksopropan-2-il]{[(1R)-6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]acetil}amino)metil]tiofen-2-karboksilata ili epimera na položaju 1 od 1,2,3,4-tetrahidronaftalena (328 mg) dobijenog u Primeru pripreme 35, 4-[N’,N"-bis(terc-butoksikarbonil)karbamimidamid]benzojeve kiseline (282 mg), 4-dimetilaminopiridina (22.7 mg) i dihlorometana (4.92 mL) dodat je N-[3-(dimetilamino)propil]-N’-etilkarbodiimid hidrohlorid (154 mg), zatim je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan-etil acetat) da bi se dobio terc-butil 4-[({[(1R)-6-({4-[N’,N"-bis(tercbutoksikarbonil)karbamimidamid]benzoil}oksi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]acetil}[(2R)-1-terc-butoksi-1-oksopropan-2-il]amino)metil]tiofen-2-karboksilat ili epimer na položaju 1 od 1,2,3,4-tetrahidronaftalena (460 mg).
Primer pripreme 37
[0128] terc-Butil 3-{[{[6-({4-[N’,N"-bis(terc-butoksikarbonil)karbamimidamid] benzoil}oksi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]acetil}(2-terc-butoksi-2-oksoetil)amino] metil}benzoat (395 mg) je preparativno prečišćen pomoću postupka superkritične hromatografije (ugljen dioksid-metanol) pomoću UV okidača i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio P Pr. 37-1 (188 mg, RT: 4.02 min) i P Pr. 37-2 (187 mg, RT: 4.87 min) kao terc-butil 3-{[{[(1R)-6-({4-[N’,N"-bis(terc-butoksikarbonil) karbamimidamid]benzoil}oksi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]acetil}(2-tertbutoksi-2-
4
oksoetil)amino]metil}benzoat i njegov enantiomer. Pored toga, uslovi analize za postupak superkritične hromatografije izvedene za određivanje RT su prikazani u daljem tekstu.
Kolona: CHIRALCEL OZ-H/SFC 4.6 mm I.D. x 250 mm (prečnik čestica: 5 µm), proizvedena od strane Daicel Chemical Industries, Ltd.
Pokretna faza: ugljen dioksid 65%, metanol 35%
Stopa protoka: 3 mL/min (6 min)
Talasna dužina detekcije: 220 nm do 300 nm
Temperatura kolone: 40°C
Pritisak oslobađanja: 100 bar
Primer pripreme 38
[0129] Smeša 6-hidroksi-1-naftoinske kiseline (150 mg), terc-butil 4-(terc-butoksikarbonil)-L-fenilalaninata (200 mg), N-[3-(dimetilamino)propil]-N’-etilkarbodiimid hidrohlorida (160 mg), 1H-benzotriazol-1-ola (110 mg) i N,N-dimetilformamida (4.00 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu je dodata voda, zatim je usledilo mešanje u trajanju od 1 časa. Talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom, i zatim sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobio terc-butil 4-(terc-butoksikarbonil)-N-(6-hidroksi-1-naftoil)-L-fenilalaninat (183 mg).
Primer pripreme 39
[0130] Smeša terc-butil 4-(terc-butoksikarbonil)-N-(6-hidroksi-1-naftoil)-L-fenilalaninata (180 mg), 4-[N’,N"-bis(terc-butoksikarbonil)karbamimidamid]benzojeve kiseline (180 mg), -[3-(dimetilamino)propil]-N’-etilkarbodiimid hidrohlorida (90.0 mg), 4-dimetilaminopiridina (15.0 mg) i dihlorometana (2.00 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na koloni gela (heksan-etil acetat) da bi se dobio terc-butil N-[6-({4-[N’,N"-bis(terc-butoksikarbonil)karbamimidamid]benzoil}oksi)-1-naftoil]-4-(terc-butoksikarbonil)-L-fenilalaninat (303 mg).
Primer pripreme 40
[0131] U rastvor 6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-karboksilne kiseline (200 mg) u N,N-dimetilformamidu (3.00 mL) dodati su terc-butil 4-{[(2-terc-butoksi-2-oksoetil)amino]metil}tiofen-2-karboksilat (341 mg), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (435 mg) i N,N-diizopropiletilamin (196 µL), zatim je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. U reakcionu smešu je dodata
4
voda, zatim je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gelu (heksan-etil acetat) da bi se dobio terc-butil 4-({(2-tercbutoksi-2-oksoetil)[(6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)karbonil]amino}metil)tiofen-2-karboksilat (522 mg).
Primer pripreme 41
[0132] U rastvor terc-butil 4-({(2-terc-butoksi-2-oksoetil)[(6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)karbonil]amino}metil)tiofen-2-karboksilata (520 mg) u dihlorometanu (10.4 mL) dodati su 4-[N’,N"-bis(terc-butoksikarbonil)karbamimidamid]benzojeva kiselina (433 mg), N-[3-(dimetilamino)propil]-N’-etilcarbodiimide hidrohlorid (298 mg) i 4-dimetilaminopiridin (38.0 mg) pod hlađenjem ledom, nakon čega je sledilo mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. U reakcioni rastvor dodati su voda i 1 M hlorovodonična kiselina, zatim je usledila ekstrakcija sa hloroformom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod snženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan-etil acetat) da bi se dobio terc-butil 4-{[{[6-({4-[N’,N"-bis(terc-butoksikarbonil)karbamimidamid]benzoil}oksi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]karbonil}(2-terc-butoksi-2-oksoetil)amino]metil}tiofen-2-karboksilat (723 mg).
Primer pripreme 42
[0133] U rastvor (3R)-2-(terc-butoksikarbonil)-7-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-karboksilne kiseline (1.50 g) u toluenu (60.0 mL), i metanolu (9.00 mL) ukapavanjem je dodavan 0.60 M rastvor (10.0 mL) trimetilsilildiazometan u heksanu, nakon čega je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. U reakcionu smešu je dodata sirćetna kiselina (300 µL), i zatim je dodat vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je redom ispiran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, zatim sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografiji ina koloni silika gela (heksan-etil acetat) da bi se dobio 2-terc-butil 3-metil (3R)-7-hidroksi-3,4-dihidroisohinolin-2,3(1H)-dikarboksilat (1.47 g).
Primer pripreme 43
4
[0134] U rastvor dibenzil (3R)-2-{[6-({4-[N’,N"-bis(tercbutoksikarbonil)karbamimidamid]benzoil}oksi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3,7-dikarboksilata (257 mg) u etanolu (5.00 mL) dodat je 10% paladijum-ugalj (52.0 mg, 50% vlažni proizvod), nakon čega je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa na normalnom pritisku u atmosferi vodonika. Reakciona smeša je filtrirana njenim propuštanjem kroz sloj celita (registrovani žig) i zatim je filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila (3R)-2-{[6-({4-[N’,N"-bis(tercbutoksikarbonil)karbamimidamid]benzoil}oksi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3,7-dikarboksilna kiselina (213 mg).
Primer pripreme 44
[0135] Smeša di-terc-butil 3-[(benzil{[6-(benziloksi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]acetil}amino)metil]pentandioata (230 mg), 10% paladijuma-uglja (38.1 mg, 50% vlažan proizvod), i metanola (4.60 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova na normalnom pritisku u atmosferi vodonika. Reakciona smeša je filtrirana njenim propuštanjem kroz sloj Celita (registrovani žig), i zatim je filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio di-terc-butil 3-({benzil[(6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)acetil]amino}metil)pentandioat (186 mg).
Primer 1
[0136] U terc-butil 4-({[6-({4-[N’,N"-bis(tercbutoksikarbonil)karbamimidamid]benzoil}oksi)-2-naftoil](2-terc-butoksi-2-oksoetil)amino}metil)tiofen-2-karboksilat (132 mg) dodat je 4 M rastvor (2.02 mL) hidrohlorid u 1,4-dioksanu, nakon čega je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa. Reakciona suspenzija je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i zatim je ostatak prečišćen hromatografijom na koloni oktadecilsilila (u daljem tekstu označen kao ODS) (0.01 M hlorovodonična kiselina-acetonitril) da bi se dobio monohidrohlorid 4-{[{6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-2-naftoil}(karboksimetil)amino]metil}tiofen-2-karboksilne kiseline (62.7 mg).
Primer 2
[0137] U rastvor terc-butil 3-{[{[6-({4-[N’,N"-bis(tercbutoksikarbonil)karbamimidamid]benzoiloksi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]acetil}(2-tercbutoksi-2-oksoetil)amino]metil}benzoata (528 mg) u dihlorometanu (5.00 mL) dodata je
4
trifluorosirćetna kiselina (2.00 mL), nakon čega je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i zatim su u ostatak dodati 1 M hlorovodonična kiselina (606 µL) i acetonitril (10.0 mL), zatim je izvršeno koncentrovanje pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni ODS (0.01 M hlorovodonična kiselina-acetonitril) i sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobio monohidrohlorid 3-{[({6-[(4-karbamimidamidobenzoil)
oksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}acetil)(karboksimetil)amino]metil}benzojeve kiseline (227 mg).
Primer 3
[0138] U rastvor terc-butil N-[6-{{4-[N’,N"-bis(tercbutoksikarbonil)karbamimidamid]benzoil}oksi)-1-naftoil]-4-(terc-butoksikarbonil)-L-fenilalaninata (300 mg) u dihlorometanu (1.50 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (1.50 mL), zatim je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i zatim u ostatak su dodati 1 M hlorovodonična kiselina (1.00 mL) i acetonitril (1.00 mL), zatim je usledilo koncentrovanje pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni ODS (0.01 M hlorovodonična kiselina-acetonitril) da bi se dobio N-{6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-1-naftoil}-4-karboksi-L-fenilalanin monohidrohlorid (158 mg).
Primer 4
[0139] U rastvor terc-butil 4-{[{[6-({4-[N’,N"-bis(tercbutoksikarbonil)karbamimidamid]benzoil}oksi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]karbonil}(2-terc-butoksi-2-oksoetil)amino]metil}tiofen-2-karboksilata (720 mg) u dihlorometanu (5.33 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (5.36 mL), nakon čega je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 časova. U reakcionu smešu je dodat acetonitril, zatim je usledilo koncentrovanje pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni ODS (0.01 M hlorovodonična kiselina-acetonitril) da bi se dobio monohidrohlorid 4-{[({6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}karbonil)(karboksimetil)amino]metil}tiofen-2-karboksilne kiseline (440 mg).
Primer 5
[0140] U rastvor terc-butil 3-{[{[(1R)-6-({4-[N’,N"-bis(tercbutoksikarbonil)karbamimidamid]benzoil}oksi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]acetil}(2-tercbutoksi-2-oksoetil)amino]metil}benzoata ili njegovog enantiomera (P Pr. 37-1, 181 mg) dobijenog u Primeru pripreme 37 u dihlorometanu (3.00 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (686 µL), zatim je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim su u ostatak dodati 1 M hlorovodonična kiselina (208 µL) i acetonitril (10.0 mL), zatim je usledilo koncentrovanje pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni ODS (0.01 M hlorovodonična kiselina-acetonitril) i sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobio monohidrohlorid (91 mg, RT 10.6 min) od 3-{[({(1R)-6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}acetil)(karboksimetil)amino]metil}benzojeve kiseline ili njegov enantiomer. Pored toga, uslovi analize za postupak hromatografije na hiralnoj koloni je izveden da bi se odredio RT prikazani su u daljem tekstu.
Kolona: CHIRALPAK IE-3 4.6 mm I.D. x 250 mm (prečnik čestica: 3 µm), proizvedena pomoću Daicel Chemical Industries, Ltd.
Pokretna faza: heksan (koji sadrži 0.1% trifluorosirćetnu kiselinu) 60%, etanol (koji sadrži 0.1% trifluorosirćetnu kiselinu) 40%
Stopa protoka: 1 mL/min
Talasna dužina detekcije: 254 nm
Temperatura kolone: 40°C
Primer 6
[0141] U rastvor terc-butil 3-{[{[(1R)-6-({4-[N’,N"-bis(tercbutoksikarbonil)karbamimidamid]benzoil}oksi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]acetil}(2-tercbutoksi-2-oksoetil)amino]metil}benzoata ili njegovog enantiomera (P Pr. 37-2, 183 mg) dobijenog u Primeru pripreme 37 u dihlorometanu (3.03 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (693 µL), nakon čega je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim su u ostatak dodati 1 M hlorovodonična kiselina (210 µL) i acetonitril (10.0 mL), zatim je usledilo koncentrovanje pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na ODS koloni (0.01 M hlorovodonična kiselina-acetonitril) i sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobio monohidrohlorid (98 mg, RT 14.1 min) 3-{[({(1R)-6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}acetil)(karboksimetil)amino] metil}benzojeve kiseline ili njegovog enantiomera. Pored toga, uslovi analize za postupak hromatografije na hiralnoj koloni izveden je da bi se odredilo RT prikazani su u daljem tekstu.
1
Kolona: CHIRALPAK IE-3 4.6 mm I.D. x 250 mm (prečnik čestice: 3 µm), proizvedena od strane Daicel Chemical Industries, Ltd.
Pokretna faza: heksan (koji sadrži 0.1% trifluorosirćetnu kiselinu) 60%, etanol (koji sadrži 0.1% trifluorosirćetna kiselina) 40%
Stopa protoka: 1 mL/min
Talasna dužina detekcije: 254 nm
Temperatura kolone: 40°C
Primer 7
[0142] U rastvor terc-butil 4-[({[(1R)-6-({4-[N’,N"-bis(tercbutoksikarbonil)karbamimidamid]benzoil}oksi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]acetil}[(2R)-1-terc-butoksi-1-oksopropan-2-il]amino)metil]tiofen-2-karboksilata ili epimera na položaju 1 1,2,3,4-tetrahidronaftalena (324 mg) dobijenog u Primeru pripreme 34 u dihlorometanu (3.00 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (1.50 mL), zatim je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i zatim u ostatak su dodati 1 M hlorovodonična kiselina (2.00 mL) i acetonitril (1.50 mL), nakon čega sledi koncentrovanje pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na ODS koloni (0.01 M hlorovodonična kiselina-acetonitril) da bi se dobio hidrohlorid (46 mg) 4-({({(1R)-6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}acetil)[(1R)-1-karboksietil]amino}metil)tiofen-2-karboksilne kiseline ili epimer na položaju 1 od 1,2,3,4-tetrahidronaftalena.
Primer 8
[0143] U rastvor terc-butil 4-[({[(1R)-6-({4-[N’,N"-bis(tercbutoksikarbonil)karbamimidamid]benzoil}oksi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]acetil}[(2R)-1-terc-butoksi-1-oksopropan-2-il]amino)metil]tiofen-2-karboksilata ili epimera na položaju 1 od 1,2,3,4-tetrahidronaftalena (460 mg) dobijenog u Primeru pripreme 36 u dihlorometanu (3.07 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (2.06 mL), zatim je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i zatim su u ostatak dodati 1 M hlorovodonična kiselina (588 µL) i acetonitril (3.07 mL), zatim je usledilo koncentrovanje pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodat etil acetat, zatim je usledilo koncentrovanje pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana acetonitrilom da bi se dobila 4-({({(1R)-6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-1,2,3,4-
2
tetrahidronaftalen-1-il}acetil)[(1R)-1-karboksietil]amino}metil)tiofen-2-karboksilna kiselina ili epimer na položaju 1 od 1,2,3,4-tetrahidronaftalena (44 mg).
Primer 9
[0144] U 50% vodeni rastvor acetonitrila (80.0 mL) monohidrohlorida (3.83 g) od 3-{[({(1R)-6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}acetil)(karboksimetil)amino]metil}benzojeve kiseline ili njegovog enantiomera dobijenog u Primeru 6 ukapavanjem je dodat 1 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (6.44 mL) uz hlađenje ledom, nakon čega sledi mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Talog je sakupljen filtracijom, zatim je ispran sa 50% vodenim rastvorom acetonitrila i sušen na vazduhu u trajanju od 1 časa. Osušeni proizvod je suspendovan u 50% vodenom rastvoru acetonitrila (400 mL), nakon čega sledi mešanje na 120°C u trajanju od 30 minuta. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 časova. Talog je sakupljen filtracijom, zatim je ispran sa 50% vodenim rastvorom acetonitrila, i sušen na sobnoj temperaturi pod sniženim pritiskom da bi se dobila 3-{[{{(1R)-6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}acetil)(karboksimetil)amino]metil}benzojeva kiselina ili njen enantiomer (2.89 g).
[0145] Jedinjenja iz Primera pripreme i Primerima prikazanih u Tabelama u daljem tekstu su pripremljena na isti način kao u Primerima pripreme i Primerima kao što su opisani u daljem tekstu.
[Tabela 3]
[Tabela 4]
4
[Tabela 5]
[Tabela 6]
[Tabela 7]
[Tabela 8]
[Tabela 9]
[Tabela 10]
[Tabela 11]
1
[Tabela 12]
2
[Tabela 13]
[Tabela 14]
4
[Tabela 15]
[Tabela 16]
[Tabela 17]
[Tabela 18]
[Tabela 19]
[Tabela 20]
[Tabela 21]
1
[Tabela 22]
2
[Tabela 23]
4 [Tabela 24]
[Tabela 25]
[Tabela 26]
[Tabela 27]
[Tabela 28]
[Tabela 29]
[Tabela 30]
1
2 [Tabela 31]
[Tabela 32]
[Tabela 33]
4
[Tabela 34]
[Tabela 35]
[Tabela 36]
[Tabela 37]
[Tabela 38]
[Tabela 39]
[Tabela 40]
1
[Tabela 41]
2
[Tabela 42]
[Tabela 43]
4
[Tabela 44]
[Tabela 45]
[Tabela 46]
[Tabela 47]
[Tabela 48]
[Tabela 49]
1
[Tabela 50]
11
[Tabela 51]
12
Industrijska primenljivost
[0146] Jedinjenje formule (I) ili njegova so ima aktivnost inhibicije tripsina i prema tome, može se koristiti kao sredstvo za prevenciju i/ili lečenje bolesti bubrega kao sredstvo koje će zameniti terapiju ishranom sa niskim sadržajem proteina i/ili sredstvo za prevenciju i/ili
1
lečenje bolesti povezanih sa tripsinom kao što su hronični pankreatitis, bolest gastrointestinalni refluks, hepatička encefalopatija i influenca.
1 4

Claims (21)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I) ili njegova so:
    u kome L<1>je veza ili –niži alkilen-, L<2>je niži alkilen koji može biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe D1, R<1>je H, ili niži alkil koji može biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od i) arila koji može biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe D2, ii) aromatične heterociklične grupe koja može biti supstituisana sa supstituentom izabranim iz grupe D2, i iii) -CO2H, ili R<1>je spojen sa HO2CL<2>grupom tako da formira ciklični amino supstituisan sa -CO2H, i prsten B je naftalendiil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalendiil, 2,3-dihidroindendiil, benzotiofendiil, benzofurandiil ili 2,3-dihidrobenzofurandiil, u kome grupa D1 obuhvata: (1) halogen, (2) -OH i -O-niži alkil, (3) -SH i -S-niži alkil, (4) -S(O)-niži alkil i -S(O)2-niži alkil, (5) -CN, (6) -NO2, (7) -NH2, -NH-(niži alkil) i -N(niži alkil)2, (8) -C(O)-niži alkil, (9) aril supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila koji može biti supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od halogena i -CO2H, -O-(nižeg alkila koji može biti supstituisan sa najmanje jednom -CO2H grupom), halogena i -CO2H, i (10) -C(O)-O-niži alkil i -CO2H ili njegov biološki ekvivalent i grupa D2 obuhvata: (1) halogen, (2) -OH i -O-niži alkil, (3) -SH i -S-niži alkil, (4) -S(O)-niži alkil i -S(O)2-niži alkil, (5) -CN, (6) -NO2, (7) -NH2, -NH-(niži alkil), i -N(niži alkil)2, (8) -C(O)-niži alkil, (9) -C(O)-NH2, -C(O)-NH-(niži alkil) i -C(O)-N(niži alkil)2, (10) -C(O)-O-niži alkil i -CO2H ili nejgov biološki ekvivalent i (11) niži alkil i -O-niži alkil koji može svaki biti supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od (1) do (10) u prethodnom tekstu, gde aril označava grupu monocikličnog ili tricikličnog aromatičnog ugljovodoničnog prstena koja ima 6 do 14 atoma ugljenika, aromatična heterociklična grupa označava aromatičnu monocikličnu heterocikličnu grupu koja ima 5 do 6 članova prstena, koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od O, N i S kao atom koji gradi prsten ili aromatičnu bicikličnu heterocikluičnu grupu formiranu fuzijom aromatičnog monocikličnog heterociklusa sa benzenovim prstenom ili tiofen prstenom, ciklični je je nearomatična heterocikliča grupa koja ima atom azota, koji ima vezujuću granu na atomu azota i gde nearomatična heterociklična grupa je nearomatična monociklična heterociklična grupa koja ima 3 do 7 članova prstena, koja sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od O, N i S kao atom koji gradi prsten ili nearomatična biciklična heterociklična grupa formirana fuzijom nearomatičnog heterociklusa sa benzenovim prstenom, tiofen prstenom ili cikloheksan prstenom, u kome deo veza može biti nezasićen, niži alkil označava linearni ili granati alkil koji ima 1 do 6 atoma ugljenika, niži alkilen označava dvovalentnu grupu formiranu uklanjanjem bilo kog atoma vodonika nižeg alkila i biološki ekvivalent -CO2H refers to -C(O)-NH-OH, -C(O)-NH-O-niži alkil, -C(O)-NH-CN, -C(O)-NH-S(O)2-niži alkil, -C(O)-NH-S(O)2-N(niži alkil)2, tetrazolil, oksadiazolonil, oksadiazoletionil, oksatiadiazolil, tiadiazolonil, triazoletionil i hidroksiizoksazolil.
  2. 2. Jedinjenje ili njegova prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što 1 L<1>je veza ili C1-3alkilen, i R<1>je H, ili niži alkil koji može biti supstituisan sa najmanje jednom supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od i) arila koji može biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe D2, ii) aromatične heterociklične grupe koja može biti supstituisana sa supstituentom izabranim iz grupe D2, i iii) -CO2H, ili R<1>je kombinovan sa HO2C-L<2>grupom da bi se fomirao 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-il supstituisan sa najmanje jednom -CO2H grupom.
  3. 3. Jedinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što L<1>je veza ili metilen, L<2>je metilen, metilmetilen, etilen ili metilmetilen supstituisan sa (fenilom supstituisanim sa -CO2H), R<1>je H, ili niži alkil koji može biti supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od i) arila koji može biti supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe D2, ii) aromatične heterociklične grupe koja može biti supstituisana sa supstituentom izabranim iz grupe D2, i iii) -CO2H, i prsten B je naftalendiil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalendiil, 2,3-dihidroindendiil ili benzotiofendiil.
  4. 4. Jedinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 3, naznačeno time što R<1>je H, ili niži alkil koji može biti supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od i) fenila supstituisanog sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -CO2H i nižeg alkila supstituisanog sa -CO2H, ii) tienila supstituisanog sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sastoji od -CO2H i nižeg alkila supstituisanog sa -CO2H, i iii) -CO2H.
  5. 5. Jedinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 4, naznačeno time što prsten B je naftalen-1,6-diil, naftalen-2,6-diil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1,6-diil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2,6-diil, 2,3-dihidroinden-1,5-diil ili benzotiofen-3,6-diil.
  6. 6. Jedinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time što L<2>je metilen ili metilmetilen, i R<1>je niži alkil supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od i) fenila supstituisanog sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -CO2H i nižeg alkila supstituisanog sa -CO2H, i ii) tienila supstituisanog sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -CO2H i nižeg alkila supstituisanog sa -CO2H, ili L<2>je metilmetilen supstituisan sa (fenilom supstituisanim sa -CO2H), i R<1>je H. 1
  7. 7. Jedinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time što L<2>je metilen ili metilmetilen, i R<1>je (fenil supstituisan sa -CO2H)-CH2-, (fenil supstituisan sa -CH2-CO2H)-CH2- ili (tienil supstituisan sa -CO2H)-CH2-.
  8. 8. Jedinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što L<1>je veza ili metilen, prsten B je naftalen-1,6-diil, naftalen-2,6-diil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1,6-diil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2,6-diil, 2,3-dihidroinden-1,5-diil, benzotiofen-3,6-diil, benzofuran-3,6-diil ili 2,3-dihidrobenzofuran-3,6-diil, i a) L<2>je C1-3alkilen, i R<1>je niži alkil koji je supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od i) fenila koji može biti supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -CO2H i nižeg alkila supstituisanog sa -CO2H, i ii) aromatične heterociklične grupe izabrane od tienila i benzotienila supstituisanog sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -CO2H i nižeg alkila supstituisanog sa -CO2H, i može biti supstituisan sa najmanje jednom -CO2H grupom, b) L<2>je C1-3alkilen supstituisan sa (fenilom supstituisanim sa -CO2H), i R<1>je H, ili c) R<1>je kombinovan sa HO2C-L<2>grupom tako da se formira 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-il supstituisan sa dve -CO2H grupe.
  9. 9. Jedinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 1, koje je 4-{[{6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-2-naftoil}(karboksimetil)amino]metil}tiofen-2-karboksilna kiselina, 3-{[({6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}acetil)(karboksimetil)amino]metil}benzojeva kiselina, 3-{[({(1R)-6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}acetil)(karboksimetil)amino]metil}benzojeva kiselina, 3-{[({(1S)-6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}acetil)(karboksimetil)amino]metil}benzojeva kiselina, N-{6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-1-naftoil}-4-karboksi-L-fenilalanin, 4-{[({6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}karbonil)(karboksimetil)amino]metil}tiofen-2-karboksilna kiselina, 3-{[({5-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}acetil)(karboksimetil)amino]metil}benzojeva kiselina, 1 4-{[({6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-1-benzotiofen-3-il}karbonil)(karboksimetil)amino]metil}tiofen-2-karboksilna kiselina, 3-{[{6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-1-naftoil}(karboksimetil)amino]metil}benzojeva kiselina, N-{6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-1-naftoil}-N-[4-(karboksimetil)benzil]glicin, 4-({({6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}acetil)[(1R)-1-karboksietil]amino}metil)tiofen-2-karboksilna kiselina, 4-({({6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}karbonil)[(1R)-1-karboksietil]amino}metil)tiofen-2-karboksilna kiselina, ili N-({6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-1-benzotiofen-3-il}karbonil)-N-[4-(karboksimetil)benzil]glicin.
  10. 10. Jedinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 9 naznačeno time što jedinjenje je 3-{[({(1R)-6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}-acetil)(karboksimetil)amino]metil}benzojeva kiselina.
  11. 11. Jedinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 9 naznačeno time što jedinjenje je 4-{[({6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}-karbonil)(karboksimetil)amino]metil}tiofen-2-karboksilna kiselina.
  12. 12. Jedinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 9 naznačeno time što jedinjenje je 3-{[({5-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}acetil)-(karboksimetil)amino]metil}benzojeva kiselina.
  13. 13. Jedinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 9, koje je 3-{[({6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}acetil)(karboksimetil)amino]metil}benzojeva kiselina.
  14. 14. Jedinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 1, koje je 3-{[({6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il}acetil)(karboksimetil)amino]metil}benzojeva kiselina. 1
  15. 15. Jedinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 1, koje je 3-{[({6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-1-benzofuran-3-il}acetil)(karboksimetil)amino]metil}benzojeva kiselina.
  16. 16. Jedinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 1, koje je 3-{[({6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-2-naftoil)(karboksimetil)amino]metil}benzojeva kiselina.
  17. 17. Jedinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 1, koje je 4-{[({6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}acetil)(karboksimetil)amino]metil}tiofen-2-karboksilna kiselina.
  18. 18. Jedinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 1, koje je 3-{[({6-[(4-karbamimidamidobenzoil)oksi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}karbonil)(karboksimetil)amino]metil}benzojeva kiselina.
  19. 19. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili njegovu so prema patentnom zahtevu 9, i farnaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  20. 20. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 19, za upotrebu u prevenciji ili lečenju bolesti bubrega.
  21. 21. Jedinjenje ili njegova so prema patentnom zahtevu 9 za upotrebu u prevenciji ili lečenju bolesti bubrega. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 11
RS20180861A 2013-03-13 2014-03-13 Jedinjenje estar guanidinobenzojeve kiseline RS57568B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013050011 2013-03-13
EP14763790.4A EP2975023B1 (en) 2013-03-13 2014-03-13 Guanidinobenzoic acid ester compound
PCT/JP2014/056601 WO2014142219A1 (ja) 2013-03-13 2014-03-13 グアニジノ安息香酸エステル化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57568B1 true RS57568B1 (sr) 2018-10-31

Family

ID=51536870

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180861A RS57568B1 (sr) 2013-03-13 2014-03-13 Jedinjenje estar guanidinobenzojeve kiseline

Country Status (30)

Country Link
US (1) US9969709B2 (sr)
EP (1) EP2975023B1 (sr)
JP (1) JP6314129B2 (sr)
KR (1) KR102145649B1 (sr)
CN (1) CN105051008B (sr)
AU (1) AU2014230583B2 (sr)
BR (1) BR112015022762B1 (sr)
CA (1) CA2905606C (sr)
CY (1) CY1120552T1 (sr)
DK (1) DK2975023T3 (sr)
ES (1) ES2684045T3 (sr)
HR (1) HRP20181371T1 (sr)
HU (1) HUE039526T2 (sr)
IL (1) IL241541B (sr)
LT (1) LT2975023T (sr)
MX (1) MX373838B (sr)
MY (1) MY194604A (sr)
PH (1) PH12015502023B1 (sr)
PL (1) PL2975023T3 (sr)
PT (1) PT2975023T (sr)
RS (1) RS57568B1 (sr)
RU (1) RU2661895C2 (sr)
SG (2) SG10201707504VA (sr)
SI (1) SI2975023T1 (sr)
SM (1) SMT201800440T1 (sr)
TR (1) TR201809418T4 (sr)
TW (1) TWI666196B (sr)
UA (1) UA118668C2 (sr)
WO (1) WO2014142219A1 (sr)
ZA (1) ZA201506745B (sr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10201707504VA (en) 2013-03-13 2017-10-30 Takeda Pharmaceuticals Co Guanidinobenzoic acid ester compound
US9346776B2 (en) * 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
JP2018080109A (ja) * 2015-03-16 2018-05-24 武田薬品工業株式会社 治療剤
JP6634070B2 (ja) * 2015-03-27 2020-01-22 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
CN105218289B (zh) * 2015-10-15 2017-08-01 浙江大学 一种不饱和脂肪酸原位加氢脱羧制备长链烷烃的方法
BR112020008676A2 (pt) 2017-11-02 2020-10-27 Ube Industries, Ltd. composto, e, composição farmacêutica.

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5289640A (en) 1976-01-21 1977-07-27 Ono Pharmaceut Co Ltd Guanidinobenzoic acid derivatives, and antiplasmin agents and remedies for pancreas diseases containing the said guanidinobensolc acid deriv atives
AU527371B2 (en) 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine
JPS5753454A (en) 1980-09-16 1982-03-30 Torii Yakuhin Kk Guanidinobenzoate and anticomplementary agent
JP2886586B2 (ja) 1989-12-28 1999-04-26 雪印乳業株式会社 新規グアニジノ安息香酸誘導体及びその酸付加塩
US5116985A (en) 1989-12-28 1992-05-26 Snow Brand Milk Products Co., Ltd. Isoquinoline derivatives and salts thereof
JPH0446148A (ja) 1990-06-08 1992-02-17 Asahi Chem Ind Co Ltd ４―グアニジノ安息香酸フェニルエステル誘導体およびそれらを含有する蛋白分解酵素阻害剤
JPH06192085A (ja) 1992-08-31 1994-07-12 Yuji Inada ダニアレルギー治療剤
EP0673924A4 (en) 1992-12-10 1996-04-24 Teikoku Chem Ind Co Ltd PROPRIONIC ACID DERIVATIVE.
JPH0753500A (ja) 1993-08-16 1995-02-28 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd グアニジノ安息香酸誘導体及びこれらを有効成分とする蛋白分解酵素阻害剤
JPH0848664A (ja) 1994-08-05 1996-02-20 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 新規なグアニジノ安息香酸エステル誘導体
JPH09124571A (ja) * 1995-11-01 1997-05-13 Japan Tobacco Inc アミド化合物及びその用途
US6388122B1 (en) * 1996-04-10 2002-05-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tryptase inhibitor and novel guanidino derivatives
JPH10101556A (ja) 1996-09-27 1998-04-21 Ono Pharmaceut Co Ltd ファクターｄ阻害剤
JPH10251239A (ja) 1997-03-14 1998-09-22 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規４ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン誘導体
JPH10306025A (ja) 1997-05-07 1998-11-17 Touin Yokohama Univ 花粉プロテアーゼ阻害剤
JPWO2006057152A1 (ja) 2004-11-08 2008-06-05 小野薬品工業株式会社 タンパク質分解酵素阻害化合物からなる糖尿病治療剤
CA2588087A1 (en) 2004-11-15 2006-05-18 Obe Therapy Biotechnology S.A.S. Methods of reducing body fat
WO2006057551A1 (en) 2004-11-26 2006-06-01 N.V. Nutricia Infant nutrition with protease inhibitor
EP1846379B1 (en) 2005-01-31 2009-08-19 Merck & Co., Inc. Antidiabetic bicyclic compounds
AU2007208495A1 (en) 2006-01-12 2007-08-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Hydroxyalkylarylamide derivatives
HRP20160569T1 (hr) 2007-12-03 2016-07-29 Obe Therapy Biotechnology Boropeptidni inhibitori enteropeptidaze i njihove uporabe u liječenju pretilosti, pretjerane tjelesne težine i/ili bolesti povezane s abnormalnim metabolizmom masti
PL2511271T3 (pl) * 2009-12-07 2015-06-30 Ea Pharma Co Ltd Pochodna estru kwasu heteroarylokarboksylowego
ES2618024T3 (es) 2011-06-07 2017-06-20 Ea Pharma Co., Ltd. Derivado de éster de ácido carboxílico heterocíclico
KR101981347B1 (ko) 2011-09-15 2019-05-22 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 구아니디노벤조산 화합물
EP3260131A1 (en) 2012-01-03 2017-12-27 Oramed Ltd. Capsules containing oil-based liquid compositions of combined therapeutic agents for treating diabetes
US9024044B2 (en) 2012-06-14 2015-05-05 Ajinomoto Co., Inc. Heteroarylcarboxylic acid ester derivative
WO2014106846A2 (en) 2013-01-03 2014-07-10 Oramed Ltd. Methods and compositions for treating nafld, hepatic steatosis, and sequelae thereof
MX374512B (es) 2013-03-08 2025-03-06 Amgen Inc Compuestos de 1,3-oxazin-2-amina fusionados con ciclopropilo perfluorado como inhibidores de beta-secretasa y métodos de uso.
SG10201707504VA (en) 2013-03-13 2017-10-30 Takeda Pharmaceuticals Co Guanidinobenzoic acid ester compound
US9346776B2 (en) * 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound

Also Published As

Publication number Publication date
IL241541B (en) 2019-06-30
CN105051008A (zh) 2015-11-11
BR112015022762A8 (pt) 2018-01-23
KR20150130392A (ko) 2015-11-23
TWI666196B (zh) 2019-07-21
EP2975023B1 (en) 2018-05-30
PH12015502023A1 (en) 2016-01-18
SG10201707504VA (en) 2017-10-30
MX373838B (es) 2020-03-25
ZA201506745B (en) 2017-04-26
MX2015012604A (es) 2016-10-13
KR102145649B1 (ko) 2020-08-18
ES2684045T3 (es) 2018-10-01
HUE039526T2 (hu) 2019-01-28
PL2975023T3 (pl) 2018-11-30
RU2015143562A (ru) 2017-04-19
AU2014230583A1 (en) 2015-10-01
UA118668C2 (uk) 2019-02-25
BR112015022762A2 (pt) 2017-07-18
WO2014142219A1 (ja) 2014-09-18
SMT201800440T1 (it) 2018-09-13
US9969709B2 (en) 2018-05-15
PT2975023T (pt) 2018-07-27
CA2905606A1 (en) 2014-09-18
JPWO2014142219A1 (ja) 2017-02-16
EP2975023A4 (en) 2016-08-03
DK2975023T3 (en) 2018-08-20
TW201522291A (zh) 2015-06-16
AU2014230583B2 (en) 2017-09-28
EP2975023A1 (en) 2016-01-20
CY1120552T1 (el) 2019-07-10
RU2661895C2 (ru) 2018-07-23
HK1216246A1 (en) 2016-10-28
LT2975023T (lt) 2018-08-10
TR201809418T4 (tr) 2018-07-23
HRP20181371T1 (hr) 2018-10-19
SG11201507411TA (en) 2015-10-29
CA2905606C (en) 2021-03-09
JP6314129B2 (ja) 2018-04-18
SI2975023T1 (sl) 2018-10-30
US20160031847A1 (en) 2016-02-04
BR112015022762B1 (pt) 2022-08-16
CN105051008B (zh) 2018-05-29
PH12015502023B1 (en) 2020-01-29
MY194604A (en) 2022-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2014230583B2 (en) Guanidinobenzoic acid ester compound
JP6134338B2 (ja) Ｂ型肝炎ウイルス共有結合閉環状ｄｎａ形成の阻害剤およびそれらの使用方法
JP3743520B2 (ja) エンドセリンの活性を調節するスルホンアミド及びそれらの誘導体
CN103796992B (zh) 胍基苯甲酸化合物
JP5898230B2 (ja) Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ阻害薬としての新規な置換二環芳香族化合物
IL196656A (en) A sulfonamide or salt compound, a pharmaceutical composition containing it and its use
KR101046039B1 (ko) 프로판-1,3-디온 유도체 또는 그의 염
JPWO2003011812A1 (ja) ヒト−β−トリプターゼ阻害活性を有する新規アミン誘導体およびそれを含有する医薬
ES2347681T3 (es) Agentes para tratar el herpes genital despues de su aparicion.
HK1216246B (en) Guanidinobenzoic acid ester compound
CN117586233A (zh) N-[(1h-吲哚-4-基)烷基]苯甲酰胺类化合物的制备及其应用
EA042646B1 (ru) Пиридазины