RS58099B1 - Supstituisani nukleozidi, nukleotidi i njihovi analozi - Google Patents

Supstituisani nukleozidi, nukleotidi i njihovi analozi

Info

Publication number
RS58099B1
RS58099B1 RS20181560A RSP20181560A RS58099B1 RS 58099 B1 RS58099 B1 RS 58099B1 RS 20181560 A RS20181560 A RS 20181560A RS P20181560 A RSP20181560 A RS P20181560A RS 58099 B1 RS58099 B1 RS 58099B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
optionally substituted
compound
group
hydrogen
6alkyl
Prior art date
Application number
RS20181560A
Other languages
English (en)
Inventor
Leonid Beigelman
Guangyi Wang
David Bernard Smith
Jerome Deval
Marija Prhavc
Original Assignee
Alios Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48669505&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58099(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Alios Biopharma Inc filed Critical Alios Biopharma Inc
Publication of RS58099B1 publication Critical patent/RS58099B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/12—Triazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/14—Pyrrolo-pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/173—Purine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C07H19/207—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids the phosphoric or polyphosphoric acids being esterified by a further hydroxylic compound, e.g. flavine adenine dinucleotide or nicotinamide-adenine dinucleotide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • C12N9/1241—Nucleotidyltransferases (2.7.7)
    • C12N9/127—RNA-directed RNA polymerase (2.7.7.48), i.e. RNA replicase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
    • C12Y207/07—Nucleotidyltransferases (2.7.7)
    • C12Y207/07048—RNA-directed RNA polymerase (2.7.7.48), i.e. RNA replicase

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Package Frames And Binding Bands (AREA)
  • Lighting Device Outwards From Vehicle And Optical Signal (AREA)
  • Measurement Of Velocity Or Position Using Acoustic Or Ultrasonic Waves (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
TEHNIČKA POZADINA
Tehnička oblast
[0001] Ova prijava se odnosi na tehničke oblasti hemije, biohemije i medicine. Naročito, ovde su opisani nukleozidi, nukleotidi i njihovi analozi, farmaceutske kompozicije koje sadrže jedan ili više nukleozida, nukleotida i njihovih analoga, i postupci za sintetizovanje pomenutih. Takođe, ovde su opisani postupci za olakšavanje i/ili tretiranje viralnih infekcija sa paramiksovirusima i/ili ortomiksovirusima uz pomoć jednog ili više nukleozida, nukleotida i njihovih analoga.
Opis
[0002] Respiratorne viralne infekcije, uključujući viralne infekcije gornjeg i donjeg respiratornog trakta, pogađaju i predstavljaju glavni uzrok smrti miliona ljudi godišnje. Viralne infekcije gornjeg respiratornog trakta pogađaju nos, sinuse, ždrelo i/ili grkljan. Viralne infekcije donjeg respiratornog trakta pogađaju respiratorni sistem ispod glasnica, uključujući dušnik, primarne bronhije i pluća.
[0003] Analozi nukleozida predstavljaju klasu jedinjenja za koje se zna da poseduju antiviralnu aktivnost u uslovima in vitro i in vivo, pa prema tome, su predmet opšteg istraživanja sa ciljem tretmana viralnih infekcija. Analozi nukleozida su uobičajeno terapeutski neaktivna jedinjenja koja se, uz pomoć encima domaćina ili virusa, konvertuju u svoje odgovarajuće aktivne antimetabolite, koji sa svoje strane, mogu da inhibiraju polimeraze koje su odgovorne za proliferaciju virusa ili ćelije. Aktivisanje nastupa uz pomoć brojnih mehanizama, poput dodavanja jedne ili više fosfatnih grupa i, ili zajedno sa, drugim metaboličkim procesima.
REZIME
[0004] Patentna zaštita koju zahteva ovaj pronalazak je definisana u pridodanim zahtevima. Prema tome, neke ovde opisane izvedbe se odnose na jedinjenje sa Formulom (I), ili na neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so:
pri čemu:
B<1A>je izabran iz grupe koja obuhvata:
gde:
R<A2>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, halogen i NHR<J2>, pri čemu R<J2>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, -C(=O)R<K2>i -C(=O)OR<L2>;
R<B2>je halogen ili NHR<W2>, pri čemu R<W2>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C2-6alkenil, opciono supstituisani C3-8cikloalkil, -C(=O)R<M2>i -C(=O)OR<N2>;
R<C2>je vodonik ili NHR<O2>, pri čemu R<O2>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, -C(=O)R<P2>i -C(=O)OR<Q2>;
R<D2>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, halogen, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C2-6alkenil i opciono supstituisani C2-6alkinil;
R<E2>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, hidroksi, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C3-8cikloalkil, -C(=O)R<R2>i -C(=O)OR<S2>;
R<F2>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, halogen, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C2-6alkenil i opciono supstituisani C2-6alkinil;
Y<2>i Y<3>su nezavisno N ili CR<I2>, pri čemu R<I2>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, halogen, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C2-6alkenil i opciono supstituisani C2-6alkinil;
R<G2>je opciono supstituisani C1-6alkil;
R<H2>je vodonik ili NHR<T2>, pri čemu R<T2>je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, -C(=O)R<U2>i -C(=O)OR<V2>; a
R<K2>, R<L2>, R<M2>, R<N2>, R<P2>, R<Q2>R<R2>, R<S2>, R<U2>i R<V2>su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkenil, C6-10aril, heteroaril, heteroaliciklil, aril(C1-6alkil), heteroaril(C1-6alkil) i heteroaliciklil(C1-6alkil);
R<1A>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, opciono supstituisani acil, opciono supstituisanu O-spojenu amino-kiselinu,
pri čemu nedostaje isprekidana linija (- - - - - -) iz Formule (I);
R<2A>je izabran iz grupe koja obuhvata nesupstituisani C1-6alkil, halogenomsupstituisani C1-6alkil, hidroksi-supstituisani C1-6alkil, alkoksi-supstituisani C1-6alkil i sulfenilom-supstituisani C1-6alkil;
R<3A>je izabran iz grupe koja obuhvata OH, -OC(=O)R"<A>i opciono supstituisanu O-spojenu amino-kiselinu;
R<4A>je fluoro;
R<5A>je vodonik;
R<6A>, R<7A>i R<8A>su nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata prazno mesto, vodonik, opciono supstituisani C1-24alkil, opciono supstituisani C2-24alkenil, opciono supstituisani C2-24alkinil, opciono supstituisani C3-6cikloalkil, opciono supstituisani C3-6cikloalkenil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani aril (C1-6alkil), opciono supstituisani *-(CR<15A>R<16A>)p-O-C1-24alkil, opciono supstituisani *-(CR<17A>R<18A>)q-O-C1-24alkenil,
ili
R<6A>je
a R<7A>nije prisutan ili je vodonik; ili
R<6A>i R<7A>zajedno formiraju ostatak koji je izabran iz grupe koja obuhvata opciono supstituisani
i opciono supstituisani
pri čemu atomi kiseonika koji su spojeni na R<6A>i R<7A>, atom fosfora i sam ostatak formiraju šest-člani do deset-člani prstenski sistem;.
R<9A>je izabran iz grupe koja obuhvata opciono supstituisani C1-24alkil, opciono supstituisani C2-24alkenil, opciono supstituisani C2-24alkinil, opciono supstituisani C3-
6cikloalkil, opciono supstituisani C3-6cikloalkenil, NR<30A>R<31A>, opciono supstituisanu N-spojenu amino-kiselinu i opciono supstituisani esterski derivat N-spojene aminokiseline;
R<10A>i R<11A>su nezavisno opciono supstituisana N-spojena amino-kiselina ili opciono supstituisani esterski derivat N-spojene amino-kiseline;
R<12A>, R<13A>i R<14A>su nezavisno odsutni ili su atomi vodonika;
svaki R<15A>, svaki R<16A>, svaki R<17A>i svaki R<18A>su nezavisno atomi vodonika, opciono supstituisani C1-24alkil ili alkoksi;
R<19A>, R<20A>, R<22A>i R<23A>su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata vodonik, opciono supstituisani C1-24alkil i opciono supstituisani aril;
R<21A>i R<24A>su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata vodonik, opciono supstituisani C1-24alkil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani -O-C1-24alkil i opciono supstituisani -O-aril;
R<25A>i R<29A>su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata vodonik, opciono supstituisani C1-24alkil i opciono supstituisani aril;
R<26A>i R<27A>su nezavisno -C≡N ili opciono supstituisani supstituent izabran iz grupe koja obuhvata C2-8organilkarbonil, C2-8alkoksikarbonil i C2-8organilaminokarbonil; R<28A>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, opciono supstituisani C1-24alkil, opciono supstituisani C2-24alkenil, opciono supstituisani C2-24alkinil, opciono supstituisani C3-6cikloalkil i opciono supstituisani C3-6cikloalkenil;
R<30A>i R<31A>su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata vodonik, opciono supstituisani C1-24alkil, opciono supstituisani C2-24alkenil, opciono supstituisani C2-24alkinil, opciono supstituisani C3-6cikloalkil i opciono supstituisani C3-6cikloalkenil; R"<A>je opciono supstituisani C1-24alkil;
m je 0 ili 1;
p i q su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata brojeve od 1, 2 i 3;
r je 1 ili 2; a
Z<1A>, Z<2A>, Z<3A>i Z<4A>su nezavisno O ili S.
[0005] Neke ovde opisane izvedbe se odnose na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži efektivnu količinu jedinjenja sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, i neki farmaceutski prihvatljivi nosilac, razređivač, ekscipijent, ili neku njihovu kombinaciju.
[0006] Neke ovde opisane izvedbe se odnose na jedinjenje sa Formulom (I) koje je namenjeno za olakšavanje ili tretiranje viralne infekcije sa paramiksovirusom, preferirano penumoviralne infekcije, preferirano infekcija sa ljudskim respiratornim sincitijalnim virusom.
[0007] Neke ovde opisane izvedbe se odnose na jedinjenje koje je namenjeno za inhibiranje replikacije paramiksovirusa, preferirano pneumoviralne infekcije, preferirano infekcije sa ljudskim respiratornim sincitijalnim virusom.
[0008] Takođe, ovde su opisani postupci za olakšavanje i/ili tretiranje viralne infekcije sa paramiksovirusom koji podrazumeva administriranje subjektu, koji pati od viralne infekcije sa paramiksovirusom, efektivne količine jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Takođe, ovde je opisana primena jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta namenjenog za olakšavanje i/ili tretiranje viralne infekcije sa paramiksovirusom. Takođe, ovde su opisana jedinjenja sa Formulom (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja mogu da budu korišćena za olakšavanje i/ili tretiranje viralne infekcije sa paramiksovirusom. Takođe, ovde su opisani i postupci za olakšavanje i/ili tretiranje viralne infekcije sa paramiksovirusom koji podrazumevaju kontaktiranje ćelija koje su inficirane sa paramiksovirusom sa efektivnom količinom jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili sa farmaceutskom kompozicijom koja sadrži jedno ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Takođe, ovde su opisani i postupci za inhibiranje replikacije paramiksovirusa koje podrazumeva kontaktiranje ćelija inficiranih sa paramiksovirusom sa efektivnom količinom jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, ili sa farmaceutskom kompozicijom koja sadrži jedno ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili farmaceutski prihvatljive soli. Na primer, viralna infekcija sa paramiksovirusom može da bude uzrokovana henipavirusom, virusom malih boginja, respirovirusom, rubulavirusom, pneumovirusom (uključujući ljudski respiratorni sincitijalni virus), metapneumovirusom, hendravirusom, nipahvirusom, virusom ospica, sendai-virusom, virusom epidemičnog parotitisa, ljudskim virusom parainfluence (HPIV-1, HPIV-2, HPIV-3 i HPIV-4) i/ili metapneumovirusom.
[0009] Takođe, ovde su opisani postupci za olakšavanje i/ili tretiranje viralne infekcije sa ortomiksovirusom koje podrazumeva administriranje subjektu, koji pati od viralne infekcije sa ortomiksovirusom, efektivne količine jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli. Takođe, ovde je opisana upotreba jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za olakšavanje i/ili tretiranje viralne infekcije sa ortomiksovirusom. Takođe, ovde su opisana jedinjenja sa Formulom (I), ili neka farmaceutski prihvatljiva so, koji mogu da se koriste za olakšavanje i/ili tretiranje viralne infekcije sa ortomiksovirusom. Takođe, ovde su opisani postupci za olakšavanje i/ili tretiranje viralne infekcije sa ortomiksovirusom koji podrazumevaju kontaktiranje ćelija inficiranih sa ortomiksovirusom sa efektivnom količinom jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli. Takođe, ovde su opisani postupci za inhibiranje replikacije ortomiksovirusa koji podrazumevaju kontaktiranje ćelije, koja je inficirana sa ortomiksovirusom, sa efektivnom količinom jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili sa nekom farmaceutski prihvatljivom soli, ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli. Na primer, viralna infekcija sa ortomiksovirusom može da bude viralna infekcija influence (poput influence A, B i/ili C).
[0010] Takođe, ovde su opisani postupci za olakšavanje i/ili tretiranje viralne infekcije sa paramiksovirusom i/ili viralne infekcije sa ortomiksovirusom koji podrazumevaju administriranje nekom subjektu, koji pati od neke viralne infekcije, efektivne količine nekog ovde opisanog jedinjenja ili neke farmaceutski prihvatljive soli (na primer, jedno ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neka farmaceutski prihvatljiva so), ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja, zajedno sa jednim ili više ovde opisanih agenasa. Takođe, ovde su opisani postupci za olakšavanje i/ili tretiranje viralne infekcije sa paramiksovirusom i/ili viralne infekcije sa ortomiksovirusom koji podrazumevaju kontaktiranje ćelije, koja je inficirana sa virusom, sa efektivnom količinom nekog ovde opisanog jedinjenja ili neke farmaceutski prihvatljive soli (na primer, jedno ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neka farmaceutski prihvatljiva so), ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja, zajedno sa jednim ili više ovde opisanih agenasa.
KRATKI OPIS SLIKA
[0011] Slika 1 prikazuje primer za RSV agense.
DETALJAN OPIS
[0012] Porodica Paramyxoviridae je porodica jedno-lančanih RNA virusa. Nekoliko rodova porodice Paramyxoviridae uključuje henipavirus, virus malih boginja, respirovirus, rubulavirus, pneumovirus i metapneumovirus. Ovi virusi se mogu prenositi sa osobe na osobu preko direktnog ili bliskog kontakta sa kontaminiranim respiratornim kapljicama ili drugim telesnim ostacima. Vrsta henipavirusa obuhvata hendravirus i nipahvirus. Vrsta virusa malih boginja uzrokuje male boginje. Vrsta respirovirusa obuhvata sendai virus i ljudske parainfluenca-viruse 1 i 3; a vrsta rubulavirusa obuhvata virus epidemičnog parotitisa i ljudske parainfluenca-viruse 2 i 4. Vrsta metapneumovirusa je ljudski metapneumovirus.
[0013] Ljudski respiratorni sincitijalni virus (Human Respiratory Syncytial Virus – RSV), vrsta pneumovirusa, uzrokuje respiratorne infekcije, a povezana je sa bronhiolitizom i pneumonijom. Simptomi infekcije sa RSV obuhvataju kašljanje, kihanje, curenje nosa, groznicu, opadanje apetita, i šištanje tokom disanja. RSV je najčešći uzrok bronhiolitisa i pneumonije kod beba mlađih od jedne godine, a može da uzrokuje traheobronhitis kod starije dece i kod odraslih. U Sjedinjenim Američkim Državama se svake godine hospitalizuje između 75000 i 125000 beba zbog RSV. Među odraslima starijim od 65 godina života je procenjeno da 14000 umire dok 177000 se hospitalizuje zbog infekcija sa RSV.
[0014] Opcije za tretman ljudi inficiranih sa RSV trenutno su ograničene. Antibiotici, koji se obično prepisuju za tretiranje bakterijskih infekcija, i over-the-counter lekovi nisu prikladni za tretiranje RSV, a mogu da pomognu tako da ublažavaju neke od simptoma. Ponekad može da se prepiše nebulizovani bronhodilator, poput albuterola, sa ciljem da se olakšaju neki od simptoma, poput šištanja tokom disanja. RespiGram<®>(RSV-IGIV, Medlmmune, odobren za visoko-rizične bebe mlađe od 24 meseca), Sinagis<®>(palivizumab, Medlmmune, odobren za visoko-rizične bebe mlađe od 24 meseca), i Virzol<®>(ribavirin preko aerosola, ICN pharmaceuticals) su odobreni za tretman RSV.
[0015] Simptomi malih boginja obuhvataju groznicu, kašalj, curenje nosa, crvene oči i opšti osip. Neki pojedinci koji boluju od malih boginja mogu da razviju pneumoniju, infekcije uva i bronhitis. Epidemični parotitis dovodi do oticanja pljuvačnih žlezda. Simptomi epidemičnog parotitisa uključuju groznicu, gubitak apetita i umor. Osobe sa često imunizuju protiv malih boginja i epidemičnog parotitisa uz pomoć trodelne MMR-vakcine (male boginje, epidemični parotitis, i rubeola). Ljudski parainfluenca-virus obuhvata četiri serotipa,i može da uzrokuje infekcije gornjeg i donjeg respiratornog trakta. Ljudski parainfluenca-virus 1 (HPIV-1) se povezuje sa krupom (laringotraheobronhitis); ljudski parainfluenca-virus 3 (HPIV-3) se povezuje sa bronhiolitizom i pneumonijom. Centri za kontrolu bolesti i prevenciju (Centers of Disease Control and Prevention – CDC) smatraju da ne postoje vakcine protiv ljudskog parainfluenca-virusa.
[0016] Influenca je jedno-lančani RNA virus i član porodice Ortomyxoviridae. Trenutno postoje tri vrste influence: influenca A, influenca B i influenca C. Influenca A je dodatno klasifikovana na bazi viralnih površinskih belančevina u hemaglutinina (H ili HA) i neuramididaze (N). Postoji približno 16 H antigena (H1 do H16) i 9 N antigena (N1 do N9). Influenca A obuhvata nekoliko pod-tipa, uključujući H1N1, H1N2, H2N2, H3N1, H3N2, H3N8, H5N1, H5N2, H5N3, H5N8, H5N9, H7N1, H7N2, H7N3, H7N4, H7N7, H9N2, H10N7. Kao i kod RSV, influenca-virusi mogu da se prenesu sa osobe na osobu preko direktnog kontakta sa inficiranim sekretima i/ili kontaminiranim površinama ili objektima. Komplikacije usled infekcije sa influenca-virusom uključuju pneumoniju, bronhitis, dehidraciju, i infekcije sinusa i uva. Trenutno odobreni lekovi protiv infekcije sa influencavirusom od strane FDA uključuju amantadin, rimantadin, Relenza<®>(zanamivir, GlaxoSmithKlin) i Tamiflu<®>(oseltamivir, Genentech).
Definicije
[0017] Osim ako je drugačije navedeno, svi tehnički i naučni termini koji se ovde koriste imaju uobičajena značenja koja stručnjaci prepoznaju. U slučaju kada se pojavljuje više definicija za neki ovde pomenuti termin, ovi koji su opisani u ovom delu su polazišni osim ako je drugačije navedeno.
[0018] Kao šta se ovde koriste, sve "R" grupe poput, ali bez ograničenja, R<1A>, R<2A>, R<3A>, R<4A>, R<5A>, R<6A>, R<7A>, R<8A>, R<9A>, R<10A>, R<11A>, R<12A>, R<13A>, R<14A>, R<15A>, R<16A>, R<17A>, R<18A>, R<19A>, R<20A>, R<21A>, R<22A>, R<23A>, R<24A>, R<25A>, R<26A>, R<27A>, R<28A>, R<29A>, R<30A>, R<31A>, R<32A>, R<33A>, R<34A>, R<35A>, R<36A>, R<37A>i R<38A>predstavljaju supstituente koji mogu da budu spojeni na navedeni atom. R-grupa može da bude supstituisana ili nesupstituisana. Ako se za dve "R" grupe kaže da se "uzimaju zajedno", tada R-grupe i atomi na koje su spojene mogu da formiraju cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, aril, heteroaril ili heterocikl. Na primer, ali bez ograničenja, ako su R<a>i R<b>iz NR<a>R<b>grupe označene kao "uzeti zajedno", tada to znači da su kovalentno spojeni jedna na drugu kako bi formirale prsten:
Osim toga, ako su dve "R" grupe opisane kao da su "uzete zajedno" sa atomom(ima) na koje su spojene kako bi formirale prsten kao alternativu, tada R-grupe nisu ograničene sa prethodno definisanim varijablama ili supstituentima.
[0019] Kada je neka grupa opisana kao da je "opciono supstituisana", tada ta grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više navedenih supstituenata. Isto tako, kada je neka grupa opisana kao da je "nesupstituisana ili supstituisana", kada je supstituisana, supstituent(i) mogu da budu izabrani iz jednog ili više navedenih supstituenata. Ako nije naveden niti jedan supstituent, tada to znači da pomenuta "opciono supstituisana" ili "supstituisana" grupa može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa, pojedinačno i nezavisno, izabranih iz alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, cikloalkinila, arila, heteroarila, heteroaliciklila, aralkila, heteroaralkila, (heteroaliciklil)alkila, hidroksi, zaštićenog hidroksila, alkoksi, ariloksi, acila, merkapto, alkiltio, ariltio, cijano, halogena, tiokarbonila, O-karbamila, N-karbamila, O-tiokarbamila, N-tiokarbamila, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-karboksi, zaštićenog C-karboksi, O-karboksi, izocijanato, tiocijanato, izotiocijanato, nitro, silila, sulfenila, sulfinila, sulfonila, haloalkila, haloalkoksi, trihalometansulfonila, trihalometansulfonamido, amino, mono-supstituisane amino-grupe i di-supstituisane amino-grupe, i njihovih zaštićenih derivata.
[0020] Kao šta se ovde koristi, "Cado Cb" u kojem "a" i "b" su celi brojevi se odnose na broj atoma ugljenika u alkilu, alkenilu ili alkinilu, ili na broj atoma ugljenika u prstenu nekog cikloalkila, cikloalkenila, cikloalkinila, arila, heteroarila ili heteroaliciklila. Odnosno, pomenuti alkil, alkenil, alkinil, prsten cikloalkila, prsten cikloalkenila, prsten cikloalkinila, prsten arila, prsten heteroarila ili prsten heteroaliciklila mogu da sadrže od "a" do "b", uključujući pomenute, atoma ugljenika. Tako, na primer, "C1do C4alkil" se odnosi na sve alkilne grupe koja sadrže od 1 do 4 ugljenika, odnosno na CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- i (CH3)3C-. Ako "a" i "b" nisu navedeni kada se govori o alkilu, alkenilu, alkinilu, cikloalkil cikloalkenilu, cikloalkinilu, arilu, heteroarilu ili heteroaliciklilu, tada treba da se pretpostavi da vredi najširi raspon koji je naveden u pomenutim definicijama.
[0021] Kao šta se ovde koristi, "alkil" se odnosi na ravni ili razgranati lanac ugljovodonika koji sadrži potpuno zasićenu (bez dvostrukih ili trostrukih veza) ugljovodoničnu grupu. Alkilna grupa može da sadrži 1 do 20 atoma ugljenika (gdegod se ovde pojavljuje, numerički raspon poput "1 do 20" se odnosi na svaki celi broj koji je naveden u pomenutom rasponu; na primer, "1 do 20 atoma ugljenika" znači da pomenuta alkilna grupa može da sadrži 1 atom ugljenika, 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, itd., pa sve do 20 atoma ugljenika, bez obzira šta ova definicija takođe obuhvata pojavljivanje termin "alkil" bez označenog numeričkog raspona). Alkilna grupa može takođe da bude alkil srednje veličine koji sadrži 1 do 10 atoma ugljenika. Alkilna grupa može takođe da bude i neki niži alkil koji sadrži 1 do 6 atoma ugljenika. Alkilna grupa iz pomenutih jedinjenja može da bude označena kao "C1-C4alkil" ili može da ima slične oznake. Primera radi, "C1-C4alkil" pokazuje da u alkilnom lancu postoji jedan do četiri atoma ugljenika, tj., da je alkilni lanac izabran iz metila, etila, propila, izo-propila, n-butila, izo-butila, sek-butila, i t-butila. Tipične alkilne grupe uključuju, ali bez ograničenja, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, tercijarni butil, pentil i heksil. Alkilna grupa može da bude supstituisana ili nesupstituisana.
[0022] Kao šta se ovde koristi, "alkenil" se odnosi na alkilnu grupu koja u ravnom ili razgranatom lancu ugljovodonika sadrži jednu ili više dvostrukih veza. Alkenilna grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana.
[0023] Kao šta se ovde koristi, "alkinil" se odnosi na alkilnu grupu koja u ravnom ili razgranatom lancu ugljovodonika sadrži jednu ili više trostrukih veza. Alkinilna grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana.
[0024] Kao šta se ovde koristi, "cikloalkil" se odnosi na potpuno zasićeni (bez dvostrukih ili trostrukih veza) mono- ili multi-ciklički ugljovodonični prstenski sistem. Kada se sastoje od dva ili više prstena, pomenuti prsteni mogu da budu spojeni tako da su fuzionisani. Cikloalkilne grupe mogu da sadrže 3 do 10 atoma u prstenu(ima) ili 3 do 8 atoma u prstenu(ima). Cikloalkilna grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana. Tipične cikloalkilne grupe uključuju, ali bez ograničenja, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil.
[0025] Kao šta se ovde koristi, "cikloalkenil" se odnosi na mono- ili multi-ciklički ugljovodonični prstenski sistem koji sadrži jednu ili više dvostrukih veza u barem jednom prstenu; mada, ako postoji više prstena, pomenute dvostruke veze ne mogu da formiraju potpuno delokalizovani pi-elektronski sistem koji se proteže na sve prstene (jer bi tada grupa bila "aril", kao šta je ovde definisano). Kada se sastoji od dva ili više prstena, pomenuti prsteni mogu da budu spojeni tako da su fuzionisani. Cikloalkenilna grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana.
[0026] Kao šta se ovde koristi, "cikloalkinil" se odnosi na mono- ili multi-ciklički ugljovodonični prstenski sistem koji sadrži jednu ili više trostrukih veza u barem jednom prstenu. Ako postoji više od jedne trostruke veze, pomenute trostruke veze ne mogu da formiraju potpuno delokalizovani pi-elektronski sistem koji se proteže na sve prstene. Kada se sastoji od dva ili više prstena, pomenuti prsteni mogu da budu spojeni tako da su fuzionisani. Cikloalkinilna grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana.
[0027] Kao šta se ovde koristi, "aril" se odnosi na karbociklički (svi atomi su ugljenici) monociklički ili multiciklički aromatski prstenski sistem (uključujući fuzionisane prstenske sisteme gde dva karbociklička prstena dele jednu hemijsku vezu) koji sadrži potpuno delokalizovani pi-elektronski sistem koji se proteže na sve prstene. Broj atoma ugljenika u arilnoj grupi može da varira. Na primer, arilna grupa može da bude C6-C14arilna grupa, C6-C10arilna grupa, C6arilna grupa. Primeri za arilne grupe uključuju, ali bez ograničenja, benzen, naftalen i azulen. Arilna grupa može da bude supstituisana ili nesupstituisana.
[0028] Kao šta se ovde koristi, "heteroaril" se odnosi na monociklički ili multiciklički aromatski prstenski sistem (prstenski sistem sa potpuno delokalizovanim pi-elektronskim sistemom) koji sadrži jedan ili više heteroatoma, odnosno, neki element koji nije ugljenik, uključujući, ali bez ograničenja, azot, kiseonik i sumpor. Broj atoma u prstenu(ima) heteroarilne grupe može da varira. Na primer, heteroarilna grupa može da sadrži 4 do 14 atom u svojem prstenu(ima), 5 do 10 atoma u prstenu(ima) ili 5 do 6 atoma u prstenu(ima). Nadalje, termin "heteroaril" uključuje fuzionisane prstenske sisteme u kojima dva prstena, poput barem jedan arilni prsten i barem jedan heteroarilni prsten, ili najmanje dva heteroarilna prstena, dele najmanje jednu hemijsku vezu. Primeri za heteroarilne prstene uključuju, ali bez ograničenja, furan, furazan, tiofen, benzotiofen, ftalazin, pirol, oksazol, benzoksazol, 1,2,3-oksadiazol, 1,2,4-oksadiazol, tiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, benzotiazol, imidazol, benzimidazol, indol, indazol, pirazol, benzopirazol, izoksazol, benzoizoksazol, izotiazol, triazol, benzotriazol, tiadiazol, tetrazol, piridin, piridazin, pirimidin, pirazin, purin, pteridin, hinolin, izohinolin, hinazolin, hinokslani rastvor, cinolin, i triazin. Heteroarilna grupa može da bude supstituisana ili nesupstituisana.
[0029] Kao šta se ovde koristi, "heterociklil" ili "heteroaliciklil" se odnosi na tri-, četiri-, pet-, šest-, sedam-, osam-, devet-, deset-, pa do 18-člani monociklički, biciklički, i triciklički prstenski sistem u kojem atomi ugljenika zajedno sa između 1 do 5 heteroatoma čine pomenuti prstenski sistem. Heterocikl može opciono da sadrži jednu ili više nezasićenih veza koje su, međutim, tako postavljene da se potpuno delokalizovani pi-elektronski sistem ne proteže na sve prstene. Heteroatom(i) je neki element koji nije ugljenik uključujući, ali bez ograničenja, kiseonik, sumpor, i azot. Heterocikl može da dodatno sadrži jednu ili više karbonilnih ili tiokarbonilnih funkcionalnosti, tako da pomenuta definicija uključuje oksosisteme i tio-sisteme poput laktama, laktona, cikličkih imida, cikličkih tioimida i cikličkih karbamata. Kada se sastoje od dva ili više prstena, pomenuti prsteni mogu da budu spojeni tako da su fuzionisani. Dodatno, bilo koji azot(i) u heteroalicikličkom sistemu mogu da budu kvaternalizovani. Heterociklilne ili heteroalicikličke grupe mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane. Primeri takvih "heterociklilnih" ili "heteroaliciklilnih" grupa uključuju, ali bez ograničenja, 1,3-dioksin, 1,3-dioksan, 1,4-dioksan, 1,2-dioksolan, 1,3-dioksolan, 1,4-dioksolan, 1,3-okzasian, 1,4-okzasiin, 1,3-okzasiolan, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolan, 1,4-okzasian, tetrahidro-1,4-tiazin, 2H-1,2-oksazin, maleimid, sukcinimid, barbiturnu kiselinu, tiobarbiturnu kiselinu, dioksopiperazin, hidantoin, dihidrouracil, trioksan, heksahidro-1,3,5-triazin, imidazolin, imidazolidin, izoksazolin, izoksazolidin, oksazolin, oksazolidin, oksazolidinon, tiazolin, tiazolidin, morfolin, oksiran, piperidin N-oksid, piperidin, piperazin, pirolidin, pirolidon, pirolidion, 4-piperidon, pirazolin, pirazolidin, 2-oksopirolidin, tetrahikapiran, 4H-piran, tetrahidrotiopiran, tiamorfolin, tiamorfolin sulfoksid, tiamorfolin sulfon, i njihove benzo-fuzionisane analoge (na primer, benzimidazolidinon, tetrahidrohinolin, i 3,4-metilendioksifenil).
[0030] Kao šta se ovde koriste, "aralkil" i "aril(alkil)" se odnose na arilnu grupu koja je spojena, kao supstituent, preko neke niže alkilenske grupe. Ova niža alkilenska i arilna grupa iz aralkila mogu da budu supstituisane ili nesupstituisane. Primeri uključuju, ali bez ograničenja, benzil, 2-fenilalkil, 3-fenilalkil, i naftilalkil.
[0031] Kao šta se ovde koriste, "heteroaralkil" i "heteroaril(alkil)" se odnose na heteroarilnu grupu koja je, kao supstituent, spojena preko niže alkilenske grupe. Niži alkilen i heteroaril iz heteroaralkila mogu da budu supstituisani ili nesupstituisani. Primeri uključuju, ali bez ograničenja, 2-tienilalkil, 3-tienilalkil, furilalkil, tienilalkil, pirolilalkil, piridilalkil, izoksazolilalkil, imidazolilalkil, i njihove benzo-fuzionisane analoge.
[0032] Termini "(heteroaliciklil)alkil" i "(heterociklil)alkil" se odnose na heterocikličku ili heteroalicikličku grupu koja je, kao supstituent, spojena preko niže alkilenske grupe. Niži alkilen i heterociklil iz (heteroaliciklil)alkila mogu da budu supstituisani ili nesupstituisani. Primeri uključuju, ali bez ograničenja, tetrahidro-2H-piran-4-il)metil, (piperidin-4-il)etil, (piperidin-4-il)propil, (tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil, i (1,3-tiazinan-4-il)metil.
[0033] "Niže alkilenske grupe" su ravno-lančane -CH2- grupe koje formiraju veze kako bi se molekularni fragmenti spojili preko njihovih terminalnih atoma ugljenika. Primeri uključuju, ali bez ograničenja, metilen (-CH2-), etilen (-CH2CH2-), propilen (-CH2CH2CH2-), i butilen (-CH2CH2CH2CH2-). Niža alkilenska grupa može da bude supstituisana zamenom jednog ili više atoma vodonika sa supstituentom(ima) koji su navedeni kod definicije "supstituisani".
[0034] Kao šta se ovde koristi, "alkoksi" se odnosi na formulu -OR pri čemu R je alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, aril, heteroaril, heteroaliciklil, aralkil, (heteroaril)alkil ili (heteroaliciklil)alkil kao šta je ovde definisano. Ne-ograničavajuća lista alkoksi obuhvata metoksi, etoksi, n-propoksi, 1-metiletoksi (izopropoksi), n-butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, tert-butoksi, fenoksi i benzoksi. Alkoksi može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0035] Kao šta se ovde koristi, "acil" se odnosi na vodonik, alkil, alkenil, alkinil, ili aril koji su, kao supstituenti, spojeni preko karbonilne grupe. Primeri uključuju formil, acetil, propanoil, benzoil, i acril. Acil može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0036] Kao šta se ovde koristi, "hidroksialkil" se odnosi na alkilnu grupu u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno sa hidroksi grupom. Primeri za hidroksialkilne grupe uključuju, ali bez ograničenja, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, 2-hidroksipropil, i 2,2-dihidroksietil. Hidroksialkil može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0037] Kao šta se ovde koristi, "haloalkil" se odnosi na alkilnu grupu u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno sa halogenom (na primer, mono-haloalkil, di-haloalkil i trihaloalkil). Takve grupe uključuju, ali bez ograničenja, hlorometil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 1-hloro-2-fluorometil i 2-fluoroizobutil. Haloalkil može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0038] Kao šta se ovde koristi, "haloalkoksi" se odnosi na alkoksi grupu u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno sa halogenom (na primer, mono-haloalkoksi, di-haloalkoksi i tri-haloalkoksi). Takve grupe uključuju, ali bez ograničenja, hlorometoksi, fluorometoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, 1-hloro-2-fluorometoksi i 2-fluoroizobutoksi. Haloalkoksi može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0039] Kao šta se ovde koristi, "ariltio" se odnosi na RS-, u kojem R je aril, poput, ali bez ograničenja, fenila. Ariltio može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0040] "Sulfenilna" grupa se odnosi na "-SR" grupu u kojoj R može da bude vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, aril, heteroaril, heteroaliciklil, aralkil, (heteroaril)alkil ili (heteroaliciklil)alkil. Sulfenil može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0041] "Sulfinilna" grupa se odnosi na "-S(=O)-R" grupu u kojoj R može da bude isti kao šta je definisano za sulfenil. Sulfinil može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0042] "Sulfonilna" grupa se odnosi na "SO2R" grupu u kojoj R može da bude isti kao šta je definisano kod sulfenila. Sulfonil može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0043] "O-karboksi" grupa se odnosi na "RC(=O)O-" grupu u kojoj R može da bude vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, aril, heteroaril, heteroaliciklil, aralkil, (heteroaril)alkil ili (heteroaliciklil)alkil, kao šta je ovde definisano. O-karboksi može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0044] Termini "ester" i "C-karboksi" se odnose na "-C(=O)OR" grupu u kojoj R može da bude isti kao šta je definisano kod O-karboksi. Ester i C-karboksi mogu da budu supstituisani ili nesupstituisani.
[0045] "Tiokarbonilna" grupa se odnosi na "-C(=S)R" grupu u kojoj R može da bude isti kao šta je definisano kod O-karboksi. Tiokarbonil može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0046] "Trihalometansulfonilna" grupa se odnosi na "X3CSO2-" grupu u kojoj svaki X je halogen.
[0047] "Trihalometansulfonamido" se odnosi na "X3CS(O)2N(RA)-" grupu u kojoj svaki X je halogen, a RAje vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, aril, heteroaril, heteroaliciklil, aralkil, (heteroaril)alkil ili (heteroaliciklil)alkil.
[0048] Termin "amino", kao šta se ovde koristi, se odnosi na -NH2grupu.
[0049] Kao šta se ovde koristi, termin "hidroksi" se odnosi na -OH grupu.
[0050] "Cijano" grupa se odnosi na "-CN" grupu.
[0051] Termin "azido", kao šta se ovde koristi, se odnosi na -N3grupu.
[0052] "Izocijanato" se odnosi na "-NCO" grupu.
[0053] "Tiocijanato" se odnosi na "-CNS" grupu.
[0054] "Izotiocijanato" se odnosi na "-NCS" grupu.
[0055] "Merkapto" se odnosi na "-SH" grupu.
[0056] "Karbonilna" grupa se odnosi na C=O grupu.
[0057] "S-sulfonamido" se odnosi na "-SO2N(RARB)" grupu u kojoj RAi RBmogu nezavisno da budu vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, aril, heteroaril, heteroaliciklil, aralkil, (heteroaril)alkil ili (heteroaliciklil)alkil. S-sulfonamido može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0058] "N-sulfonamido" se odnosi na "RSO2N(RA)-" grupu u kojoj R i RAmogu nezavisno da budu vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, aril, heteroaril, heteroaliciklil, aralkil, (heteroaril)alkil ili (heteroaliciklil)alkil. N-sulfonamido može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0059] "O-karbamilna" grupa se odnosi na "-OC(=O)N(RARB)" grupu u kojoj RAi RBmogu nezavisno da budu vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, aril, heteroaril, heteroaliciklil, aralkil, (heteroaril)alkil ili (heteroaliciklil)alkil. O-karbamil može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0060] "N-karbamilna" grupa se odnosi na "ROC(=O)N(RA)-" grupu u kojoj R i RAmogu nezavisno da budu vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, aril, heteroaril, heteroaliciklil, aralkil, (heteroaril)alkil ili (heteroaliciklil)alkil. N-karbamil može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0061] "O-tiokarbamilna" grupa se odnosi na "-OC(=S)-N(RARB)" grupu u kojoj RAi RBmogu nezavisno da budu vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, aril, heteroaril, heteroaliciklil, aralkil, (heteroaril)alkil ili (heteroaliciklil)alkil. O-tiokarbamil može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0062] "N-tiokarbamilna" grupa se odnosi na "ROC(=S)N(RA)-" grupu u kojoj R i RAmogu nezavisno da budu vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, aril, heteroaril, heteroaliciklil, aralkil, (heteroaril)alkil ili (heteroaliciklil)alkil. N-tiokarbamil može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0063] "C-amido" se odnosi na "-C(=O)N(RARB)" grupu u kojoj RAi RBmogu nezavisno da budu vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, aril, heteroaril, heteroaliciklil, aralkil, (heteroaril)alkil ili (heteroaliciklil)alkil. C-amido može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0064] "N-amido" se odnosi na "RC(=O)N(RA)-" grupu u kojoj R i RAmogu nezavisno da budu vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, aril, heteroaril, heteroaliciklil, aralkil, (heteroaril)alkil ili (heteroaliciklil)alkil. N-amido može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0065] Termin "halogeni atom" ili "halogen", kao šta se ovde koristi, označava jednog od radio-stabilnih atoma iz grupe (kolone) 7 periodnog sistema elemenata, poput, fluora, hlora, broma i joda.
[0066] Ako brojevi supstituenata nisu specifikovani (na primer, haloalkil), još uvek može da budu prisutan jedan ili više supstituenata. Na primer, "haloalkil" može da sadrži jedan ili više istih ili različitih halogena. Drugi primer je "C1-C3alkoksifenil" koji može da sadrži jednu ili više istih ili različitih alkoksi-grupa koje sadrže jedan, dva ili tri atoma.
[0067] Kao šta se ovde koriste, skraćenice bilo koje zaštitne grupe, amino-kiseline i drugih jedinjenja, su, osim ako je drugačije navedeno, u skladu sa uobičajenom praksom, poznatih skraćenica, ili IUPAC-IUB komisijom za biohemijsku nomenklaturu (vidi, Biochem.11:942-944 (1972)).
[0068] Termin "nukleozid", kao šta se ovde koristi i kao šta je uobičajeno među stručnjacima, se odnosi na jedinjenje koje se sastoji od opciono supstituisanog pentoznog ostatka ili modifikovanog pentoznog ostatka koji je na heterocikličku bazu ili na njen tautomer spojen preko N-glikozidne veze, poput spajanja preko 9-pozicije purinske baze ili 1-pozicije pirimidinske baze. Primeri uključuju, ali bez ograničenja, ribonukleozid koji sadrži ribozni ostatak i deoksiribonukleozid koji sadrži deoksiribozni ostatak. Modifikovani pentozni ostatak je pentozni ostatak u kojem je atom kiseonika zamenjen sa atomom ugljenika i/ili je atom ugljenika zamenjen sa atomom sumpora ili kiseonika. "Nukleozid" je monomer koji može da sadrži supstituisanu bazu i/ili šećerni ostatak. Dodatno, nukleozid može da bude ugrađen u veće DNA i/ili RNA polimere i oligomere. U nekim slučajevima, pomenuti nukleozid može da bude lek u formi nukleozidnog analoga.
[0069] Termin "nukleotid" se ovde koristi kao šta je uobičajeno poznato stručnjacima, a se odnosi na nukleozid koji ostvaruje fosfat-estersku vezu sa pentoznim ostatkom, na primer, preko 5'-pozicije.
[0070] Kao šta se ovde koristi, termin "heterociklička baza" se odnosi na opciono supstituisani heterociklil koji sadrži azot u koji može da bude spojen na opciono supstituisani pentozni ostatak ili na modifikovani pentozni ostatak. U nekim izvedbama, pomenuta heterociklička baza može da bude izabrana iz opciono supstituisane purinske baze, opciono supstituisane pirimidinske baze i opciono supstituisane triazolne baze (na primer, 1,2,4-triazol). Termin "purinska baza" se ovde koristi kao šta je uobičajeno poznato stručnjacima, i uključuje svoje tautomere. Slično, termin "pirimidinska baza" se ovde koristi kao šta je uobičajeno poznato stručnjacima, a uključuje svoje tautomere. Ne-ograničavajuća lista opciono supstituisanih purinskih baza uključuje purin, adenin, gvanin, hipoksantin, ksantin, aloksantin, 7-alkilgvanin (na primer, 7-metilgvanin), teobrom, kofein, urinsku kiselinu i izogvanin. Primeri za pirimidinske baze uključuju, ali bez ograničenja, citozin, timin, uracil, 5,6-dihidrouracil i 5-alkilcitozin (na primer, 5-metilcitozin). Primer za opciono supstituisanu triazolnu bazu je 1,2,4-triazol-3-karboksamid. Drugi ne-ograničavajući primeri za heterocikličke baze uključuju diaminopurin, 8-okso-N<6>-alkiladenin (na primer, 8-okso-N<6>-metiladenin), 7-deazaksantin, 7-deazagvanin, 7-deazaadenin, N<4>,N<4>-etanocitozin, N<6>,N<6>-etano-2,6-diaminopurin, 5-halouracil (na primer, 5-fluorouracil i 5-bromouracil), pseudoizocitozin, izocitozin, izogvanin, i druge heterocikličke baze koje su opisane u dokumentima tj. U.S. Patentnim br. 5,432,272 i 7,125,855, koji su ovde ugrađeni kao reference koje imaju ograničeni cilj da upute na dodatne heterocikličke baze. U nekim izvedbama, heterociklička baza može opciono da bude supstituisana sa grupama koje štite amin ili enol.
[0071] Termin "-N-spojena amino-kiselina" se odnosi na amino-kiselinu koja je na navedeni ostatak spojena preko amino ili mono-supstituisane amino grupe iz glavnog lanca. Kada je amino-kiselina vezana u -N-spojenu amino-kiselinu, jedan od atoma vodonika, koji je deo amino ili mono-supstituisane amino grupe iz glavnog lanca, nije prisutan pa je pomenuta amino-kiselina spojena preko azota. N-spojene amino-kiseline mogu da budu supstituisane ili nesupstituisane.
[0072] Termin "esterski derivat -N-spojene amino-kiseline" se odnosi na amino-kiselinu u kojoj je karboksilna grupa iz glavnog lanca konvertovana u estersku grupu. U nekim izvedbama, esterska grupa ima formulu koja je izabrana iz alkil-O-C(=O)-, cikloalkil-O-C(=O)-, aril-O-C(=O)- i aril(alkil)-O-C(=O)-. Ne-ograničavajuća lista esterskih grupa uključuje supstituisane i nesupstituisane verzije sledećih: metil-O-C(=O)-, etil-O-C(=O)-, npropil-O-C(=O)-, izopropil-O-C(=O)-, n-butil-O-C(=O)-, izobutil-O-C(=O)-, tert-butil-O-C(=O)-, neopentil-O-C(=O)-, ciklopropil-O-C(=O)-, ciklobutil-O-C(=O)-, ciklopentil-O-C(=O)-, cikloheksil-O-C(=O)-, fenil-O-C(=O)-, benzil-O-C(=O)-, i naftil-O-C(=O)-. Esterski derivati N-spojene amino-kiseline mogu da budu supstituisani ili nesupstituisani.
[0073] Termin "-O-spojena amino-kiselina" se odnosi na amino-kiselinu koja je spojena na navedeni ostatak preko hidroksi iz karboksilne grupe iz glavnog lanca. Kada je aminokiselina spojena u -O-spojenu amino-kiselinu, atom vodonika koji je deo hidroksi iz karboksilne grupe iz glavnog lanca nije prisutan pa je pomenuta amino-kiselina spojena preko atoma kiseonika. O-spojene amino-kiseline mogu da budu supstituisane ili nesupstituisane.
[0074] Kao šta se ovde koristi, termin "amino-kiselina" se odnosi na bilo koju amino-kiselinu (standardne i nestandardne amino-kiseline), uključujući, ali bez ograničenja, α-aminokiseline, β-amino-kiseline, γ-amino-kiseline i δ-amino-kiseline. Primeri za prikladne aminokiseline uključuju, ali bez ograničenja, alanin, asparagin, aspartat, cistein, glutamat, glutamin, glicin, prolin, serin, tirozin, arginin, histidin, izoleucin, leucin, lizin, metionin, fenilalanin, treonin, triptofan i valin. Dodatni primeri za prikladne amino-kiseline uključuju, ali bez ograničenja, ornitin, hipuzin, 2-aminoizobuternu-kiselinu, dehidroalanin, gamaaminobuternu-kiselinu, citrulin, beta-alanin, alfa-etil-glicin, alfa-propil-glicin i norleucin.
[0075] Termini "fosforotioat" i "fosfotioat" se odnosi na jedinjenje sa opštom formulom
na njegove protonirane forme (na primer,
i
i na njegove tautomere (poput
[0076] Kao šta se ovde koristi, termin "fosfat" se koristi kao šta je uobičajeno poznato stručnjacima, a uključuje svoje protonirane forme (na primer,
Kao šta se ovde koristi, termini "monofosfat", "difosfat", i "trifosfat" se koriste kao šta je uobičajeno poznato stručnjacima, a uključuju i protonirane forme.
[0077] Termini "zaštitna grupa" i "zaštitne grupe", kao šta se ovde koriste, se odnose na bilo koji atom ili grupu atoma koji se dodaju nekom molekulu kako bi se postojeće grupe u molekulu zaštitile od neželjenih hemijskih reakcija. Primeri za zaštitne grupe su opisani u T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3. izd. John Wiley & Sons, 1999, i u J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973, pri čemu su oba literaturna navoda ovde ugrađena kao reference sa ograničenim ciljem da se opišu prikladne zaštitne grupe. Zaštitna-grupa može da bude izabrana tako da bude stabilna u određenim reakcionim uslovima i da može da se jednostavno odstrani tokom prikladne faze reakcije uz pomoć metodologije koja je poznata stanju tehnike. Ne-ograničavajuća lista zaštitnih grupa uključuje benzil; supstituisani benzil; razne alkilkarbonile i alkoksikarbonile (na primer, t-butoksikarbonil (BOC), acetil, ili izobutiril); razne arilalkilkarbonile i arilalkoksikarbonile (na primer, benziloksikarbonil); supstituisani metil etar (na primer, metoksimetil etar); supstituisani etil etar; supstituisani benzil etar; tetrahikapiranil etar; razne silile (na primer, trimetilsilil, trietilsilil, triizopropilsilil, t-butildimetilsilil, tri-izo-propilsililoksimetil, [2-(trimetilsilil)etoksi]metil ili tbutildifenilsilil); razne estere (na primer, benzoat ester); razne karbonate (na primer, metoksimetilkarbonat); razne sulfonate (na primer, tosilat ili mesilat); aciklički ketal (na primer, dimetil acetal); razne cikličke ketale (na primer, 1,3-dioksan, razne 1,3-dioksolane, i one koji su ovde opisani); aciklički acetal; ciklički acetal (na primer, one koji su vode opisani); aciklički hemiacetal; ciklički hemiacetal; razne cikličke ditioketale (na primer, 1,3-ditian ili 1,3-ditiolan); razne ortoestere (na primer, one koji su ovde opisani) i triarilmetilne grupe (na primer, tritil; monometoksitritil (MMTr); 4,4'-dimetoksitritil (DMTr); 4,4',4"-trimetoksitritil (TMTr); i one koji su ovde opisani).
[0078] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na neku so jedinjenja koja ne uzrokuje značajnu iritaciju organizmu kojem se daje i ne utiče na biološku aktivnost i na karakteristike samog jedinjenja. U nekim izvedbama, pomenuta so je kisela adiciona so samog jedinjenja. Farmaceutske soli mogu da se dobiju uz pomoć reagovanja jedinjenja sa anorganskim kiselinama poput hidrohalne kiseline (na primer, hlorovodonična kiselina ili bromovodonična kiselina), sumporne kiseline, azotne kiseline i fosforne kiseline. Farmaceutske soli mogu takođe da se dobiju uz pomoć reagovanja jedinjenja sa nekom organskom kiselinom poput alifatskih ili aromatskih karboksilnih ili sulfonskih kiselina, na primer mravlja, sirćetna (acetatna), sukcinska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, nikotinska, metansulfonska, etansulfonska, p-toluensulfonska, salicilna ili naftalensulfonska kiselina. Farmaceutske soli mogu takođe da se dobiju uz pomoć reagovanja jedinjenje sa bazom kako bi se dobila so poput amonijumove soli, alkalo-metalne soli, poput natrijumove soli ili kalijumove soli, alkalo-zemno-metalne soli, poput kalcijumove ili magnezijumove soli, soli organskih baza poput dicikloheksilamina, N-metil-D-glukamina, tris(hidroksimetil)metilamina, C1-C7alkilamina, cikloheksilamina, trietanolamina, etilendiamina, i soli sa amino-kiselinama poput arginina i lizina.
[0079] Za termine i fraze koji se koriste u ovoj prijavi, i njihove varijacije, naročito u pridodanim zahtevima, osim ako je drugačije navedeno, se podrazumeva da nisu ograničavajuće. Tako na primer, za termin 'uključujući' se podrazumeva da označava 'uključujući, bez ograničavajući', 'uključujući, ali bez ograničavanja', i slično; termin 'koji sadrži' kao šta se ovde koristi je sinonim sa 'uključujući', 'sadrži', ili 'karakterizovan sa', pri čemu uključuje pomenute, nije ograničavajući i ne isključuje dodatne elemente ili postupke koji nisu navedeni; termin 'koji sadrži' treba da se interpretuje kao 'koji sadrži najmanje'; termin 'uključuju' treba da se interpretuje kao 'uključuju, ali bez ograničenja'; termin 'primer' se koristi da obezbedi primere za stavku o kojoj se diskutira, pri čemu lista nije iscrpna ili ograničavajuća; a upotreba termina poput 'preferirano', ili 'poželjno' i reči sa sličnim značenjem ne treba da se shvate kao da ukazuju na to da su neke karakteristike kritične, esencijalne, ili čak važne za strukturu ili funkcioniranje samog pronalaska, već umesto toga kao da se jednostavno koriste da se naglase alternativne ili dodatne karakteristike koji se možda ne primenjuju u nekoj određenoj izvedbi. Osim toga, termin "koji sadrži" treba da se interpretira kao sinonim sa frazom "barem" ili "uključujući najmanje". Kada se koristi u kontekstu nekog procesa, termin "koji sadrži" označava proces koji podrazumeva barem navedene korake, ali može da uključuje i dodatne korake. Kada se koristi u kontekstu jedinjenja, kompozicije ili uređaja, termin "koji sadrži" označava da pomenuto jedinjenje, kompozicija ili uređaj uključuju barem navedene karakteristike ili komponente, ali takođe mogu da uključuju dodatne karakteristike ili komponente. Isto tako, grupa stavki povezanih sa konjunkcijom 'i' ne treba da se shvati kao da se zahteva da je svaka od navedenih stavki prisutna u spomenutom navodu, već umesto toga treba da se shvati kao 'i/ili' osim ako je drugačije navedeno. Slično, grupa stavki povezanih sa konjunkcijom 'ili' ne treba da se shvati kao da se zahteva da postoji međusobna isključivost između navedenih, već umesto toga treba da se shvati kao 'i/ili' osim ako je drugačije navedeno.
[0080] Kada se govori o upotrebi bilo kojem množinskom i/ili jedninskom terminu, stručnjaci znaju prevoditi iz množine u jedninu i/ili iz jednine u množinu koje će ovisiti o tome što se bolje uklapa u kontekst i/ili prijavu. Brojne permutacije jednina/množina se mogu predstaviti u daljnjem tekstu radi jednostavnosti. Jednine ne isključuju množinu. Jedan procesor ili druga jedinica može da obavlja funkcije nekoliko stavki navedenih u zahtevima. Činjenica da su neke mere izražene u različitim međusobno zavisnim zahtevima ne ukazuje na to da kombinacija pomenutih mera ne može da se koristi kako bi se izrazila prednost. Referentni znakovi u zahtevima ne treba da se tumače kao da ograničavaju okvir.
[0081] Podrazumeva se da ako, kod bilo kojeg ovde opisanog jedinjenja koje sadrži jedan ili više hiralnih centara, apsolutna stereohemija nije navedena, tada svaki centar nezavisno može da zauzima R-konfiguraciju ili S-konfiguraciju ili smešu pomenutih. Tako, jedinjenja koja su ovde obezbeđena mogu da budu enantiomerno čista, enantiomerno obogaćena, racemska smeša, diastereomerno čista, diastereomerno obogaćena, ili stereoizomerna smeša. Osim toga, ovde se podrazumeva da, kod bilo kojeg ovde opisanog jedinjenja koje poseduje jednu ili više dvostrukih veza koje stvaraju geometrijske izomere koji su definisani kao E ili Z, svaka pomenuta dvostruka veza može nezavisno da bude E ili Z ili njihova smeša.
[0082] Isto tako se podrazumeva da su, u bilo kojem ovde opisanom jedinjenju, sve tautomerne forme takođe uključene u pronalazak. Na primer, svi tautomeri fosfata i fosforotioata su uključeni u pronalazak. Primeri za tautomere fosforotioata uključuju sledeće:
Nadalje, svi tautomeri heterocikličkih baza koji su poznati stanju tehnike su uključeni u pronalazak, uključujući tautomere prirodnih i neprirodnih purinskih-baza i pirimidinskihbaza.
[0083] Podrazumeva se da ovde opisana jedinjenja sadrže prazne valencije, pri čemu se pomenute valencije trebaju popuniti sa atomima vodonika ili njegovih izotopa, na primer, vodonik-1 (protijum) i vodonik-2 (deuterijum).
[0084] Podrazumeva se da ovde opisana jedinjenja mogu da budu označena sa izotopima. Supstitucija sa izotopima poput deuterijuma može da doprinese ostvarivanju određenih terapeutskih prednosti kao rezultat poboljšane metaboličke stabilnosti, poput, na primer, povećanog polu-života u uslovima in vivo ili smanjenih doznih zahteva. Svaki hemijski element koji se nalazi u strukturi nekog jedinjenje može da uključuje bilo koji izotop pomenutog elementa. Na primer, u strukturi jedinjenja atom vodonika može da bude eksplicitno opisan ili da se podrazumeva da je prisutan u pomenutom jedinjenju. Na bilo kojoj poziciji u jedinjenju na kojoj može da bude prisutan atom vodonika, pomenuti atom vodonika može da bude neki izotop vodonika, uključujući, ali bez ograničenja, vodonik-1 (protijum) i vodonik-2 (deuterijum). Tako, kada se ovde govori o nekom jedinjenju to podrazumeva da su obuhvaćene sve potencijalne izotopne forme osim ako kontekst jasno sugeriše drugačije.
[0085] Podrazumeva se da ovde opisani postupci i kombinacije uključuju kristalne forme (takođe poznate kao polimorfe, koji uključuju razne aranžmane kristalnog pakovanja iste elementarne kompozicije jedinjenja), amorfne faze, soli, solvate, i hidrate. U nekim izvedbama, ovde opisana jedinjenja postoje u solvatizovanim formama sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima poput vode, etanola, i slično. U drugim izvedbama, ovde opisana jedinjenja postoje u ne-solvatizovanoj formi. Solvati sadrže stehiometrijske ili nestehiometrijske količine rastvarača, a mogu da nastanu tokom procesa kristalizacije sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima poput vode, etanola, i slično. Hidrati nastaju kada je rastvarač voda, a alkoholati nastaju kada je rastvarač alkohol. Osim toga, ovde obezbeđena jedinjenja mogu da postoje u nesolvatizovanim kao i u solvatizovanim formama. Opšte uzeto, solvatizovane forme se smatraju ekvivalentima nesolvatizovanim formama kada se govori o jedinjenjima i postupcima koji su ovde opisani.
[0086] Kada je obezbeđen raspon vrednosti, podrazumeva se da su gornji i donji limit, i svaka interventna vrednost između gornjeg i donjeg limita pomenutog raspona, obuhvaćeni u izvedbama.
Jedinjenja
[0087] Neke ovde opisane izvedbe se odnose na jedinjenje sa Formulom (I), ili na neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:
B<1A>je izabran iz grupe koja obuhvata:
R<A2>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, halogen i NHR<J2>, pri čemu R<J2>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, -C(=O)R<K2>i -C(=O)OR<L2>;
R<B2>je halogen ili NHR<W2>, pri čemu R<W2>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C2-6alkenil, opciono supstituisani C3-8cikloalkil, -C(=O)R<M2>i -C(=O)OR<N2>;
R<C2>je vodonik ili NHR<O2>, pri čemu R<O2>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, -C(=O)R<P2>i -C(=O)OR<Q2>;
R<D2>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, halogen, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C2-6alkenil i opciono supstituisani C2-6alkinil;
R<E2>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, hidroksi, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C3-8cikloalkil, -C(=O)R<R2>i -C(=O)OR<S2>;
R<F2>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, halogen, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C2-6alkenil i opciono supstituisani C2-6alkinil;
Y<2>i Y<3>su nezavisno N ili CR<I2>, pri čemu R<I2>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, halogen, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C2-6alkenil i opciono supstituisani C2-6alkinil;
R<G2>je opciono supstituisani C1-6alkil;
R<H2>je vodonik ili NHR<T2>, pri čemu R<T2>je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, -C(=O)R<U2>i -C(=O)OR<V2>; a
R<K2>, R<L2>, R<M2>, R<N2>, R<P2>, R<Q2>R<R2>, R<S2>, R<U2>i R<V2>su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkenil, C6-10aril, heteroaril, heteroaliciklil, aril(C1-6alkil), heteroaril(C1-6alkil) i heteroaliciklil(C1-6alkil);
R<1A>može da bude izabran iz vodonika, opciono supstituisanog acila, opciono supstituisane O-spojene amino-kiseline,
pri čemu isprekidana linija (------) iz Formule (I) nedostaje; R<2A>može da bude izabran iz opciono supstituisanog C1-6alkila, C1-6alkila supstituisanog sa halogenom, C1-6alkila supstituisanog sa hidroksi, C1-6alkila supstituisanog sa alkoksi i C1-6alkila supstituisanog sa sulfenilom; R<3A>može da bude izabran iz OH, -OC(=O)R"<A>i opciono supstituisane O-spojene amino-kiseline; R<4A>je fluoro; R<5A>je vodonik; R<6A>, R<7A>i R<8A>mogu nezavisno da budu odsutni ili da budu izabrani iz vodonika, opciono supstituisanog C1-24alkila, opciono supstituisanog C2-24alkenila, opciono supstituisanog C2-24alkinila, opciono supstituisanog C3-6cikloalkila, opciono supstituisanog C3-6cikloalkenila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog aril(C1-6alkil), opciono supstituisanog *-(CR<15A>R<16A>)p-O-C1-24alkila, opciono supstituisanog *-(CR<17A>R<18A>)q-O-C1-24alkenila,
ili R<6A>može da bude
a R<7A>može da bude odsutan ili je vodonik; ili R<6A>i R<7A>uzeti zajedno mogu da formiraju ostatak koji je izabran iz opciono supstituisanog
i opciono supstituisanog
pri čemu atomi kiseonika koji su spojeni na R<6A>i R<7A>, atom fosfora i ostatak formiraju šest-člani do deset-člani prstenski sistem; R<9A>može da bude izabran iz opciono supstituisanog C1-24alkila, opciono supstituisanog C2-24alkenila, opciono supstituisanog C2-24alkinila, opciono supstituisanog C3-6cikloalkila, opciono supstituisanog C3-6cikloalkenila, NR<30A>R<31A>, opciono supstituisane N-spojene aminokiseline i opciono supstituisanog esterskog derivata N-spojene amino-kiseline; R<10A>i R<11A>mogu da budu, nezavisno, opciono supstituisane N-spojene amino-kiseline ili opciono supstituisani esterski derivat N-spojene amino-kiseline; R<12A>, R<13A>i R<14A>mogu nezavisno da budu odsutni ili su atomi vodonika; svaki R<15A>, svaki R<16A>, svaki R<17A>i svaki R<18A>može nezavisno da bude atom vodonika, opciono supstituisani C1-24alkil ili alkoksi; R<19A>, R<20A>, R<22A>i R<23A>mogu nezavisno da budu izabrani iz vodonika, opciono supstituisanog C1-24alkila i opciono supstituisanog arila; R<21A>i R<24A>mogu nezavisno da budu izabrani iz vodonika, opciono supstituisanog C1-24alkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog -O-C1-24alkila i opciono supstituisanog -O-arila; R<25A>i R<29A>mogu nezavisno da budu izabrani iz vodonika, opciono supstituisanog C1-24alkila i opciono supstituisanog arila; R<26A>i R<27A>mogu nezavisno da budu -C≡N ili opciono supstituisani supstituent izabran iz C2-8organilkarbonila, C2-8alkoksikarbonila i C2-8organilaminokarbonila; R<28A>može da bude izabran iz vodonika, opciono supstituisanog C1-24alkila, opciono supstituisanog C2-24alkenila, opciono supstituisanog C2-24alkinila, opciono supstituisanog C3-6cikloalkila i opciono supstituisanog C3-6cikloalkenila; R<30A>i R<31A>mogu nezavisno da budu izabrani iz vodonika, opciono supstituisanog C1-24alkila, opciono supstituisanog C2-24alkenila, opciono supstituisanog C2-24alkinila, opciono supstituisanog C3-6cikloalkila i opciono supstituisanog C3-6cikloalkenila; R"<A>može da bude opciono supstituisani C1-24alkil, m može da bude 0 ili 1; p i q mogu nezavisno da budu izabrani iz brojeva 1, 2 i 3; r može da bude 1 ili 2; Z<1A>, Z<2A>, Z<3A>i Z<4A>može da bude nezavisno O ili S.
[0088] U nekim izvedbama, pomenuto jedinjenje može da bude jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: B<1A>je definisan iznad kod R<1A>i može da bude izabran iz vodonika,
pri čemu isprekidana linija (------) iz Formule (I) nedostaje; R<2A>je definisan iznad; R<3A>je OH; R<4A>je fluoro; R<5A>je vodonik; R<6A>, R<7A>i R<8A>mogu nezavisno da budu odsutni ili da budu izabrani iz vodonika, opciono supstituisanog C1-24alkila, opciono supstituisanog C2-24alkenila, opciono supstituisanog C2-24alkinila, opciono supstituisanog C3-6cikloalkila, opciono supstituisanog C3-6cikloalkenila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog aril(C1-6alkil), opciono supstituisanog *-(CR<15A>R<16A>)p-O-C1-24alkila, opciono supstituisanog *-(CR<17A>R<18A>)q-O-C1-24alkenila,
ili R<6A>može da bude
a R<7A>može da bude odsutan ili je vodonik; ili R<6A>i R<7A>uzeti zajedno mogu da formiraju ostatak koji je izabran iz opciono supstituisanog
i opciono supstituisanog
pri čemu atomi kiseonika koji su spojeni na R<6A>i R<7A>, atom fosfora i ostatak formiraju šestčlani do deset-člani prstenski sistem; R<9A>može da bude izabran iz opciono supstituisanog C1-
24alkila, opciono supstituisanog C2-24alkenila, opciono supstituisanog C2-24alkinila, opciono supstituisanog C3-6cikloalkila, opciono supstituisanog C3-6cikloalkenila, NR<30A>R<31A>, i opciono supstituisane N-spojene amino-kiseline i opciono supstituisanog esterskog derivata N-spojene amino-kiseline; R<10A>i R<11A>mogu nezavisno da budu opciono supstituisana N-spojena amino-kiselina ili opciono supstituisani esterski derivat N-spojene amino-kiseline; R<12A>, R<13A>i R<14A>mogu nezavisno da budu odsutni ili su atomi vodonika; svaki R<15A>, svaki R<16A>, svaki R<17A>i svaki R<18A>može nezavisno da bude vodonik, opciono supstituisani C1-24alkil ili alkoksi; R<19A>, R<20A>, R<22A>i R<23A>može nezavisno da bude izabran iz vodonika, opciono supstituisanog C1-24alkila i opciono supstituisanog arila; R<21A>i R<24A>mogu nezavisno da budu izabrani iz vodonika, opciono supstituisanog C1-24alkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog -O-C1-24alkila i opciono supstituisanog -O-arila; R<25A>i R<29A>mogu nezavisno da budu izabrani iz vodonika, opciono supstituisanog C1-24alkila i opciono supstituisanog arila; R<26A>i R<27A>mogu nezavisno da budu -C≡N ili opciono supstituisani supstituent izabran iz C2-8organilkarbonila, C2-8alkoksikarbonila i C2-8organilaminokarbonila; R<28A>može da bude izabran iz vodonika, opciono supstituisanog C1-24alkila, opciono supstituisanog C2-24alkenila, opciono supstituisanog C2-24alkinila, opciono supstituisanog C3-6cikloalkila i opciono supstituisanog C3-6cikloalkenila; R<30A>i R<31A>može nezavisno da bude izabran iz vodonika, opciono supstituisanog C1-24alkila, opciono supstituisanog C2-24alkenila, opciono supstituisanog C2-24alkinila, opciono supstituisanog C3-6cikloalkila i opciono supstituisanog C3-6cikloalkenila; m može da bude 0 ili 1; p i q mogu da budu nezavisno izabrani iz brojeva 1, 2 i 3; r može da bude 1 ili 2; Z<1A>, Z<2A>, Z<3A>i Z<4A>mogu nezavisno da budu O ili S.
[0089] U nekim izvedbama, R<1A>može da bude
U nekim izvedbama, R<6A>i R<7A>mogu oba da budu atomi vodonika. U drugim izvedbama, R<6A>i R<7A>mogu oba da budu odsutni. U nekim drugim izvedbama, najmanje jedan R<6A>i R<7A>može da bude odsutan. U nekim drugim izvedbama, barem jedan R<6A>i R<7A>može da bude atom vodonika. Kao šta je poznato stručnjacima, podrazumeva se da kada su R<6A>i/ili R<7A>odsutni, pripadajući atomi kiseonika će nositi negativan naboj. Na primer, kada R<6A>je odsutan, atom kiseonika koji pripada R<6A>će imati negativan naboj. U nekim izvedbama, Z<1A>može da bude O (kiseonik). U drugim izvedbama, Z<1A>može da bude S (sumpor). U nekim izvedbama, R<1A>može da bude monofosfat. U drugim izvedbama, R<1A>može da bude monotiofosfat.
[0090] U nekim izvedbama, kada R<1A>je
jedan od R<6A>i R<7A>može da bude atom vodonika, a drugi iz para R<6A>i R<7A>je izabran iz opciono supstituisanog C1-24alkila, opciono supstituisanog C2-24alkenila, opciono supstituisanog C2-24alkinila, opciono supstituisanog C3-6cikloalkila, opciono supstituisanog C3-6cikloalkenila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila i opciono supstituisanog aril(C1-6alkil). U nekim izvedbama, jedan od R<6A>i R<7A>može da bude atom vodonika, a drugi iz para R<6A>i R<7A>može da bude opciono supstituisani C1-24alkil. U drugim izvedbama, oba R<6A>i R<7A>mogu nezavisno da budu izabrani iz opciono supstituisanog C1-24alkila, opciono supstituisanog C2-24alkenila, opciono supstituisanog C2-24alkinila, opciono supstituisanog C3-6cikloalkila, opciono supstituisanog C3-6cikloalkenila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila i opciono supstituisanog aril(C1-6alkil). U nekim izvedbama, oba R<6A>i R<7A>mogu da budu opciono supstituisani C1-24alkili. U drugim izvedbama, oba R<6A>i R<7A>mogu da budu opciono supstituisani C2-24alkenili. U nekim izvedbama, R<6A>i R<7A>mogu nezavisno da budu opciono supstituisane verzije sledećih: miristoleil, miristil, palmitoleil, palmitil, sapienil, oleil, elaidil, vakcenil, linoleil, α-linolenil, arahidonil, eikosapentaenil, erucil, dokosaheksaenil, kaprili, kapril, lauril, stearil, arahidil, behenil, lignoceril, i cerotil.
[0091] U nekim izvedbama, barem jedan od R<6A>i R<7A>može da bude *-(CR<15A>R<16A>)p-O-C1-24alkil. U drugim izvedbama, R<6A>i R<7A>mogu oba da budu *-(CR<15A>R<16A>)p-O-C1-24alkil. U nekim izvedbama, svaki R<15A>i svaki R<16A>su atomi vodonika. U drugim izvedbama, barem jedan od R<15A>i R<16A>je opciono supstituisani C1-24alkil. U drugim izvedbama, barem jedan od R<15A>i R<16A>je alkoksi (na primer, benzoksi). U nekim izvedbama, p može da bude 1. U drugim izvedbama, p može da bude 2. U nekim drugim izvedbama, p može da bude 3.
[0092] U nekim izvedbama, barem jedan od R<6A>i R<7A>može da bude *-(CR<17A>R<18A>)q-O-C2-24alkenil. U drugim izvedbama, R<6A>i R<7A>mogu oba da budu *-(CR<17A>R<18A>)q-O-C2-24alkenil. U nekim izvedbama, svaki R<17A>i svaki R<18A>su atomi vodonika. U drugim izvedbama, barem jedan od R<17A>i R<18A>je opciono supstituisani C1-24alkil. U nekim izvedbama, q može da bude 1. U drugim izvedbama, q može da bude 2. U nekim drugim izvedbama, q može da bude 3. Kada barem jedan od R<6A>i R<7A>je *-(CR<15A>R<16A>)p-O-C1-24alkil ili *-(CR<17A>R<18A>)q-O-C2-24alkenil, C1-24alkil može da bude izabran iz kaprilila, kaprila, laurila, miristila, palmitila, stearila, arahidila, behenila, lignocerila, i cerotila, a C2-24alkenil može da bude izabran iz miristoleila, palmitoleila, sapienila, oleila, elaidila, vakcenila, linoleila, α-linolenila, arahidonila, eikosapentaenila, erucila i dokosaheksaenila.
[0093] U nekim izvedbama, kada R<1A>je
barem jedan od R<6A>i R<7A>može da bude izabran iz
i
a drugi iz para R<6A>i R<7A>može da bude odsutan ili da bude izabran iz vodonika, opciono supstituisanog C1-24alkila, opciono supstituisanog C2-24alkenila, opciono supstituisanog C2-24alkinila, opciono supstituisanog C3-6cikloalkila, opciono supstituisanog C3-6cikloalkenila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog heteroarila i opciono supstituisanog aril(C1-6alkil).
[0094] U nekim izvedbama, barem jedan od R<6A>i R<7A>može da bude
ili
U nekim izvedbama, oba R<6A>i R<7A>mogu da budu
Kada jedan ili oba R<6A>i R<7A>su
pomenuti R<19A>i R<20A>mogu nezavisno da budu izabrani iz vodonika, opciono supstituisanog C1-24alkila i opciono supstituisanog arila; a R<21A>može da bude izabran iz vodonika, opciono supstituisanog C1-24alkil, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog -O-C1-24alkila i opciono supstituisanog -O-arila. U nekim izvedbama, R<19A>i R<20A>mogu da budu atomi vodonika. U drugim izvedbama, barem jedan od R<19A>i R<20A>može da bude opciono supstituisani C1-24alkil ili opciono supstituisani aril. U nekim izvedbama, R<21A>može da bude opciono supstituisani C1-24alkil. U drugim izvedbama, R<21A>može da bude opciono supstituisani aril. U nekim drugim izvedbama, R<21A>može da bude opciono supstituisani -O-C1-24alkil ili opciono supstituisani -O-aril.
[0095] U nekim izvedbama, oba R<6A>i R<7A>mogu da budu
Kada jedan ili oba R<6A>i R<7A>su
pomenuti R<22A>i R<23A>mogu nezavisno da budu izabrani iz vodonika, opciono supstituisanog C1-24alkila i opciono supstituisanog arila; R<24A>može nezavisno da bude izabran iz vodonika, opciono supstituisanog C1-24alkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog -O-C1-24alkila i opciono supstituisanog -O-arila; a Z<4A>može nezavisno da bude O (kiseonik) ili S (sumpor). U nekim izvedbama, R<22A>i R<23A>mogu da budu atomi vodonika. U drugim izvedbama, barem jedan od R<22A>i R<23A>može da bude opciono supstituisani C1-24alkil ili opciono supstituisani aril. U nekim izvedbama, R<24A>može da bude opciono supstituisani C1-24alkil. U drugim izvedbama, R<24A>može da bude opciono supstituisani aril. U nekim drugim izvedbama, R<24A>može da bude opciono supstituisani -O-C1-24alkil ili opciono supstituisani -O-aril. U nekim izvedbama, Z<4A>može da bude O (kiseonik). U drugim izvedbama, Z<4A>može da bude S (sumpor). U nekim izvedbama, jedan ili oba od R<6A>i R<7A>mogu da budu izopropilkarboniloksimetil. U nekim izvedbama, jedan ili oba od R<6A>i R<7A>mogu da budu pivaloiloksimetil.
[0096] U nekim izvedbama, oba R<6A>i R<7A>mogu da budu
Kada jedan ili oba od R<6A>i R<7A>su
pomenuti R<26A>i R<27A>mogu nezavisno da budu -C≡N ili opciono supstituisani supstituent izabran iz C2-8organilkarbonila, C2-8alkoksikarbonila i C2-8organilaminokarbonila; R28A može da bude izabran iz vodonika, opciono supstituisanog C1-24alkila, opciono supstituisanog C2-24alkenila, opciono supstituisanog C2-24alkinila, opciono supstituisanog C3-
6cikloalkila i opciono supstituisanog C3-6cikloalkenila; a r može da bude 1 ili 2. U nekim izvedbama, R<26A>može da bude -C≡N, a R<27A>može da bude opciono supstituisani C2-8alkoksikarbonil, poput -C(=O)OCH3. U drugim izvedbama, R<26A>može da bude -C≡N, a R<27A>može da bude opciono supstituisani C2-8organilaminokarbonil, na primer, -C(=O)NHCH2CH3i -C(=O)NHCH2CH2fenil. U nekim izvedbama, oba R<26A>i R<27A>mogu da budu opciono supstituisani C2-8organilkarbonil, poput -C(=O)CH3. U nekim izvedbama, oba R<26A>i R<27A>mogu da budu opciono supstituisani C1-8alkoksikarbonil, na primer, -C(=O)OCH2CH3i -C(=O)OCH3. U nekim izvedbama, uključujući one koje su opisane u ovom paragrafu, R<28A>može da bude opciono supstituisani C1-4-alkil. U nekim izvedbama, R<28A>može da bude metil ili tert-butil. U nekim izvedbama, r može da bude 1. U drugim izvedbama, r može da bude 2.
[0097] Primeri za
uključuju, ali bez ograničenja sledeće:
[0098] U nekim izvedbama, R<6A>i R<7A>mogu oba da budu opciono supstituisani aril. U nekim izvedbama, barem jedan od R<6A>i R<7A>može da bude opciono supstituisani aril. Na primer, oba R<6A>i R<7A>mogu da budu opciono supstituisani fenil ili opciono supstituisani naftil. Kada su supstituisani, supstituisani aril može da bude supstituisan sa 1, 2, 3 ili više od 3 supstituenta. Kada su prisutna više od dva supstituenta, pomenuti supstituenti mogu da budu isti ili različiti. U nekim izvedbama, kada je barem jedan od R<6A>i R<7A>supstituisani fenil, pomenuti supstituisani fenil može da bude para-, orto- ili meta-supstituisani fenil.
[0099] U nekim izvedbama, R<6A>i R<7A>mogu oba da budu opciono supstituisani aril(C1-6alkil). U nekim izvedbama, barem jedan od R<6A>i R<7A>može da bude opciono supstituisani aril(C1-6alkil). Na primer, oba R<6A>i R<7A>mogu da budu opciono supstituisani benzil. Kada je supstituisana, pomenuta supstituisana benzilna grupa može da bude supstituisana sa 1, 2, 3 ili više od 3 supstituenta. Kada su prisutna više od dva supstituenta, pomenuti supstituenti mogu da budu isti ili su različiti. U nekim izvedbama, pomenuta arilna grupa iz aril(C1-6alkil) može da bude para-, orto- ili meta-supstituisani fenil.
[0100] U nekim izvedbama, R<6A>i R<7A>mogu oba da budu
U nekim izvedbama, barem jedan od R<6A>i R<7A>može da bude
U nekim izvedbama, R<25A>može da bude vodonik. U drugim izvedbama, R<25A>može da bude opciono supstituisani C1-24alkil. U nekim drugim izvedbama, R<25A>može da bude opciono supstituisani aril. U nekim izvedbama, R<25A>može da bude C1-6alkil, na primer, metil, etil, npropil, izopropil, n-butil, izobutil, tert-butil, pentil (razgranati i ravnolančani), i heksil (razgranati i ravnolančani).
[0101] U nekim izvedbama, R<6A>i R<7A>oba mogu da budu
U nekim izvedbama, barem jedan od R<6A>i R<7A>može da bude
U nekim izvedbama, R<29A>može da bude vodonik. U drugim izvedbama, R<29A>može da bude opciono supstituisani C1-24alkil. U nekim izvedbama, R<29A>može da bude C1-4alkil, poput metila, etila, n-propila, izo-propila, n-butila, izo-butila i t-butila. U nekim drugim izvedbama, R<29A>može da bude opciono supstituisani aril, poput opciono supstituisanog fenila ili opciono supstituisanog naftila.
[0102] U nekim izvedbama, R<1A>može da bude
R<6A>može da bude
R<7A>može da bude odsutan ili može da bude vodonik; R<12A>, R<13A>i R<14A>mogu nezavisno da budu odsutni ili da budu atomi vodonika; a m može da bude 0 ili 1. U nekim izvedbama, m može da bude 0, a R<7A>, R<12A>i R<13A>mogu nezavisno da budu odsutni ili da budu atomi vodonika. U drugim izvedbama, m može da bude 1, a R<7A>, R<12A>, R<13A>i R<14A>mogu nezavisno da budu odsutni ili da budu vodonik. Stručnjacima je jasno da kada m je 0, R<6A>može da bude difosfat, kada Z<1A>je kiseonik, ili alfa-tiodifosfat, kada Z<1A>je sumpor. Isto tako, stručnjaci znaju da kada m je 1, R<6A>može da bude trifosfat, kada Z<1A>je kiseonik, ili alfa-tiotrifosfat, kada Z<1A>je sumpor.
[0103] U nekim izvedbama, R<6A>i R<7A>zajedno mogu da formiraju opciono supstituisani
Na primer, R<1A>može da bude opciono supstituisani
Kada je supstituisan, prsten može da bude supstituisan 1, 2, 3 ili 3 ili više puta. Kada je supstituisan sa više supstituenata, pomenuti supstituenti mogu da budu isti ili različiti. U nekim izvedbama, kada R<1A>je
pomenuti prsten može da bude supstituisan sa opciono supstituisanom arilnom grupom i/ili sa opciono supstituisanim heteroariliom. Jedan primer za prikladni heteroaril je piridinil. U nekim izvedbama, R<6A>i R<7A>mogu zajedno da formiraju opciono supstituisani
poput
pri čemu R<32A>može da bude opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heteroaril ili opciono supstituisani heterociklil.
[0104] U nekim izvedbama, R<6A>i R<7A>zajedno mogu da formiraju opciono supstituisani
pri čemu atomi kiseonika koji su spojeni na R<6A>i R<7A>, atom fosfora i ostatak molekula formiraju šest-člani do deset-člani prstenski sistem. Primeri za opciono supstituisani
uključuju
[0105] U nekim izvedbama, R<6A>i R<7A>mogu da budu isti. U nekim izvedbama, R<6A>i R<7A>mogu da budu različiti.
[0106] U nekim izvedbama, Z<1A>može da bude kiseonik. U nekim izvedbama, Z<1A>može da bude sumpor.
[0107] U nekim izvedbama, R<1A>može da bude
U nekim izvedbama, R<8A>može da bude odsutan ili da bude izabran iz vodonika, opciono supstituisanog C1-24alkila, opciono supstituisanog C2-24alkenila, opciono supstituisanog C2-24alkinila, opciono supstituisanog C3-6cikloalkila i opciono supstituisanog C3-6cikloalkenila; a R<9A>može da bude nezavisno izabran iz opciono supstituisanog C1-24alkila, opciono supstituisanog C2-24alkenila, opciono supstituisanog C2-24alkinila, opciono supstituisanog C3-
6cikloalkila i opciono supstituisanog C3-6cikloalkenila.
[0108] U nekim izvedbama, R<8A>može da bude vodonik, a R<9A>može da bude opciono supstituisani C1-6alkil. Primeri za prikladne C1-6alkile uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, tert-butil, pentil (razgranati i ravnolančani), i heksil (razgranati i ravnolančani). U drugim izvedbama, R<8A>može da bude vodonik, a R<9A>može da bude NR<30A>R<31A>, pri čemu R<30>i R<31>mogu nezavisno da budu izabrani iz vodonika, opciono supstituisanog C1-24alkila, opciono supstituisanog C2-24alkenila, opciono supstituisanog C2-24alkinila, opciono supstituisanog C3-6cikloalkila i opciono supstituisanog C3-6cikloalkenila.
[0109] U nekim izvedbama, R<8A>može da bude odsutan ili da bude vodonik; a R<9A>može da bude opciono supstituisana N-spojena amino-kiselina ili opciono supstituisani esterski derivat N-spojene amino-kiseline. U drugim izvedbama, R<8A>može da bude opciono supstituisani aril; a R<9A>može da bude opciono supstituisana N-spojena amino-kiselina ili opciono supstituisani esterski derivat N-spojene amino-kiseline. U nekim drugim izvedbama, R<8A>može da bude opciono supstituisani heteroaril; a R<9A>može da bude opciono supstituisana N-spojena aminokiselina ili opciono supstituisani esterski derivat N-spojene amino-kiseline. U nekim izvedbama, R<9A>može da bude izabran iz alanina, asparagina, aspartata, cisteina, glutamata, glutamina, glicina, prolina, serina, tirozina, arginina, histidina, izoleucina, leucina, lizina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofana, valina i njihovih esterskih derivata. Primeri za opciono supstituisane esterske derivate N-spojene amino-kiseline uključuju opciono supstituisane verzije sledećih: alanin-izopropilni ester, alanin-cikloheksilni ester, alaninneopentilni ester, valin-izopropilni ester i leucin-izopropilni ester. U nekim izvedbama, R<9A>može da ima sledeću strukturu:
pri čemu R<33A>može da bude izabran iz vodonika, opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C3-6cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog aril(C1-6alkil) i opciono supstituisanog haloalkila; R<34A>može da bude izabran iz vodonika, opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C1-6haloalkila, opciono supstituisanog C3-6cikloalkila, opciono supstituisanog C6arila, opciono supstituisanog C10arila i opciono supstituisanog aril(C1-6alkil); a R<35A>može da bude vodonik ili opciono supstituisani C1-4alkil; ili R<34A>i R<35A>mogu zajedno da formiraju opciono supstituisani C3-6cikloalkil.
[0110] Kada je R<34A>supstituisan, pomenuti R<34A>može da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz N-amido, merkapto, alkiltio, opciono supstituisanog arila, hidroksi, opciono supstituisanog heteroarila, O-karboksi, i amino. U nekim izvedbama, R<34A>može da bude nesupstituisani C1-6alkil, poput onih koji su ovde opisani. U nekim izvedbama, R34A može da bude vodonik. U drugim izvedbama, R<34A>može da bude metil. U nekim izvedbama, R<33A>može da bude opciono supstituisani C1-6alkil. Primeri za opciono supstituisane C1-6alkile uključuju opciono supstituisane varijante sledećih: metil, etil, n-propil, izopropil, nbutil, izobutil, tert-butil, pentil (razgranati i ravnolančani), i heksil (razgranati i ravnolančani). U nekim izvedbama, R<33A>može da bude metil ili izopropil. U nekim izvedbama, R<33A>može da bude etil ili neopentil. U drugim izvedbama, R<33A>može da bude opciono supstituisani C3-6cikloalkil. Primeri za opciono supstituisani C3-6cikloalkil uključuju opciono supstituisane varijante sledećih: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, i cikloheksil. U jednoj izvedbi, R<33A>može da bude opciono supstituisani cikloheksil. U nekim drugim izvedbama, R<33A>može da bude opciono supstituisani aril, poput fenila i naftila. U nekim drugim izvedbama, R<33A>može da bude opciono supstituisani aril(C1-6alkil). U nekim izvedbama, R<33A>može da bude opciono supstituisani benzil. U nekim izvedbama, R<33A>može da bude opciono supstituisani C1-6haloalkil, na primer, CF3. U nekim izvedbama, R<35A>može da bude vodonik. U drugim izvedbama, R<35A>može da bude opciono supstituisani C1-4-alkil, poput metila, etila, n-propila, izopropila, n-butila, izobutila i tert-butila. U jednoj izvedbi, R<35A>može da bude metil. U nekim izvedbama, R<34A>i R<35A>mogu zajedno da formiraju opciono supstituisani C3-6cikloalkil. Primeri za opciono supstituisani C3-6cikloalkil uključuju opciono supstituisane varijante sledećih: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, i cikloheksil. U zavisnosti o grupama koje su izabrane za R<34A>i R<35A>, atom ugljenika na kojeg su spojene R<34A>i R<35A>može da bude hiralni centar. U nekim izvedbama, atom ugljenika na kojeg su spojene R<34A>i R<35A>može da bude (R)-hiralni centar. U drugim izvedbama, atom ugljenika na kojeg su spojene R<34A>i R<35A>može da bude (S)-hiralni centar.
[0111] U nekim izvedbama, kada R<1A>je
Z<2A>može da bude O (kiseonik). U drugim izvedbama, kada R<1A>je
Z<2A>može da bude S (sumpor).
[0112] U nekim izvedbama, R<1A>može da bude
U nekim izvedbama, R<10A>i R<11A>oba mogu da budu opciono supstituisana N-spojena aminokiselina ili opciono supstituisani esterski derivat N-spojene amino-kiseline. U nekim izvedbama, R<10A>i R<11A>mogu nezavisno da budu izabrani iz alanina, asparagina, aspartata, cisteina, glutamata, glutamina, glicina, prolina, serina, tirozina, arginina, histidina, izoleucina, leucina, lizina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofana, valina i njihovih esterskih derivata. U nekim izvedbama, R<10A>i R<11A>mogu da budu opciono supstituisane verzije sledećih: alanin izopropilni ester, alanin-cikloheksilni ester, alanin-neopentilni ester, valinizopropilni ester i leucin-izopropilni ester. U nekim izvedbama, R<10A>i R<11A>mogu nezavisno da imaju sledeću strukturu:
pri čemu R<36A>može da bude izabran iz vodonika, opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C3-6cikloalkila, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog aril(C1-6alkil) i opciono supstituisanog haloalkila; R<37A>može da bude izabran iz vodonika, opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C1-6haloalkila, opciono supstituisanog C3-6cikloalkila, opciono supstituisanog C6arila, opciono supstituisanog C10arila i opciono supstituisanog aril(C1-6alkil); a R<38A>može da bude vodonik ili opciono supstituisani C1-4alkil; ili R<37A>i R<38A>mogu zajedno da formiraju opciono supstituisani C3-6cikloalkil.
[0113] Kada R<37A>je supstituisan, R<37A>može da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz N-amido, merkapto, alkiltio, opciono supstituisanog arila, hidroksi, opciono supstituisanog heteroarila, O-karboksi, i amino. U nekim izvedbama, R<37A>može da bude nesupstituisani C1-6alkil, poput onih koji su ovde opisani. U nekim izvedbama, R37A može da bude vodonik. U drugim izvedbama, R<37A>može da bude metil. U nekim izvedbama, R<36A>može da bude opciono supstituisani C1-6alkil. Primeri za opciono supstituisane C1-6alkile uključuju opciono supstituisane varijante sledećih: metil, etil, n-propil, izopropil, nbutil, izobutil, tert-butil, pentil (razgranati i ravnolančani), i heksil (razgranati i ravnolančani). U nekim izvedbama, R<36A>može da bude metil ili izopropil. U nekim izvedbama, R<36A>može da bude etil ili neopentil. U drugim izvedbama, R<36A>može da bude opciono supstituisani C3-6cikloalkil. Primeri za opciono supstituisani C3-6cikloalkil uključuju opciono supstituisane varijante sledećih: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, i cikloheksil. U jednoj izvedbi, R<36A>može da bude opciono supstituisani cikloheksil. U nekim drugim izvedbama, R<36A>može da bude opciono supstituisani aril, poput fenila i naftila. U nekim drugim izvedbama, R<36A>može da bude opciono supstituisani aril(C1-6alkil). U nekim izvedbama, R<36A>može da bude opciono supstituisani benzil. U nekim izvedbama, R<36A>može da bude opciono supstituisani C1-6haloalkil, na primer, CF3. U nekim izvedbama, R<38A>može da bude vodonik. U drugim izvedbama, R<38A>može da bude opciono supstituisani C1-4alkil, poput metila, etila, n-propila, izopropila, n-butila, izobutila i tert-butila. U jednoj izvedbi, R<38A>može da bude metil. U nekim izvedbama, R<37A>i R<38A>mogu zajedno da formiraju opciono supstituisani C3-6cikloalkil. Primeri za opciono supstituisani C3-6cikloalkil uključuju opciono supstituisane varijante sledećih: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, i cikloheksil. U zavisnosti o grupama koje su izabrane za R<37A>i R<38A>, atom ugljenika na kojeg su spojene R<37A>i R<38A>može da bude hiralni centar. U nekim izvedbama, atom ugljenika na kojeg su spojene R<37A>i R<38A>može da bude (R)-hiralni centar. U drugim izvedbama, atom ugljenika na kojeg su spojene R<37A>i R<38A>može da bude (S)-hiralni centar.
[0114] Primeri za prikladne
grupe uključuju sledeće:
[0115] U nekim izvedbama, R<10A>i R<11A>mogu da budu isti. U nekim izvedbama, R<10A>i R<11A>mogu da budu različiti.
[0116] U nekim izvedbama, Z<3A>može da bude O (kiseonik). U drugim izvedbama, Z<3A>može da bude S (sumpor).
[0117] U nekim izvedbama, R<1A>može da bude vodonik. U nekim izvedbama, R<1A>može da bude opciono supstituisani acil. U drugim izvedbama, R<1A>može da bude -C(=O)R<39A>, pri čemu R<39A>može da bude izabran iz opciono supstituisanog C1-12alkila, opciono supstituisanog C2-12alkenila, opciono supstituisanog C2-12alkinila, opciono supstituisanog C3-
8cikloalkila, opciono supstituisanog C5-8cikloalkenila, opciono supstituisanog C6-10arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog aril(C1-6alkil), opciono supstituisanog heteroaril(C1-6alkil) i opciono supstituisanog heterociklil(C1-6alkil). U nekim izvedbama, R<39A>može da bude supstituisani C1-12alkil. U drugim izvedbama, R<39A>može da bude nesupstituisani C1-12alkil.
[0118] U nekim drugim izvedbama, R<1A>može da bude opciono supstituisana O-spojena amino-kiselina. Primeri za prikladne O-spojene amino-kiseline uključuju alanin, asparagin, aspartat, cistein, glutamat, glutamin, glicin, prolin, serin, tirozin, arginin, histidin, izoleucin, leucin, lizin, metionin, fenilalanin, treonin, triptofan i valin. Dodatni primeri za prikladne amino-kiseline uključuju, ali bez ograničenja, ornitin, hipuzin, 2-aminoizobuternu kiselinu, dehidroalanin, gama-aminobuternu kiselinu, citrulin, beta-alanin, alfa-etil-glicin, alfa-propilglicin i norleucin. U nekim izvedbama, O-spojena amino-kiselina može da ima sledeću struktura:
pri čemu R<40A>može da bude izabran iz vodonika, opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C1-6haloalkila, opciono supstituisanog C3-6cikloalkila, opciono supstituisanog C6arila, opciono supstituisanog C10arila i opciono supstituisanog aril(C1-6alkil); a R<41A>može da bude vodonik ili opciono supstituisani C1-4alkil; ili R<40A>i R<41A>mogu zajedno da formiraju opciono supstituisani C3-6cikloalkil. Stručnjacima je poznato da kada R<1A>je opciono supstituisana O-spojena amino-kiselina, kiseonik iz R<1A>O- iz Formule (I) je deo opciono supstituisane O-spojene amino-kiseline. Na primer, kada R<1A>je
pomenuti kiseonik, koji je označen sa "*", je kiseonik iz R<1A>O- iz Formule (I).
[0119] Kada R<40A>je supstituisan, pomenuti R<40A>može da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz N-amido, merkapto, alkiltio, opciono supstituisanog arila, hidroksi, opciono supstituisanog heteroarila, O-karboksi, i amino. U nekim izvedbama, R<40A>može da bude nesupstituisani C1-6-alkil, poput onih koji su ovde opisani. U nekim izvedbama, R40A može da bude vodonik. U drugim izvedbama, R<40A>može da bude metil. U nekim izvedbama, R<41A>može da bude vodonik. U drugim izvedbama, R<41A>može da bude opciono supstituisani C1-4-alkil, poput metila, etila, n-propila, izopropila, n-butila, izobutila i tert-butila. U jednoj izvedbi, R<41A>može da bude metil. U zavisnosti o grupama koje su izabrane za R<40A>i R<41A>, atom ugljenika na kojeg su spojeni R<40A>i R<41A>može da bude hiralni centar. U nekim izvedbama, atom ugljenika na kojeg su spojeni R<40A>i R<41A>može da bude (R)-hiralni centar. U drugim izvedbama, atom ugljenika na kojeg su spojeni R<40A>i R<41A>može da bude (S)-hiralni centar.
[0120] Primeri za prikladni
uključuju sledeće:
[0121] Različite grupe mogu da se spoje na 4'-poziciju u pentoznom prstenu. R<2A>može da bude izabran iz nesupstituisanog C1-6alkila, C1-6alkila supstituisanog sa halogenom, C1-6alkila supstituisanog sa hidroksi, C1-6alkila supstituisanog sa alkoksi i C1-6alkila supstituisanog sa sulfenilom. Primeri za prikladne C1-6alkile uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, tert-butil, pentil (razgranati i ravnolančani), i heksil (razgranati i ravnolančani). U nekim izvedbama, R<2A>može da bude nesupstituisani C1-6alkil. U drugim izvedbama, R<2A>može da bude C1-6alkil supstituisan sa halogenom, C1-6alkil supstituisan sa hidroksi, C1-6alkil supstituisan sa alkoksi ili C1-6alkil supstituisan sa sulfenilom (na primer, -C1-6alkil-S-C1-6alkil). U drugim izvedbama, R<2A>može da bude C1-6haloalkil.
[0122] Grupe koje su spojene na 3'-poziciju u pentoznom prstenu mogu da variraju. U nekim izvedbama, uključujući one iz paragrafa koji započinje sa rečenicom "Različite grupe mogu da se spoje na 4'-poziciju u pentoznom prstenu", R<3A>može da bude OH. U drugim izvedbama, uključujući one iz paragrafa koji započinje sa rečenicom "Različite grupe mogu da se spoje na 4'-poziciju u pentoznom prstenu", R<3A>može da bude opciono supstituisana O-spojena amino-kiselina. Primeri za prikladne O-spojene amino-kiseline uključuju alanin, asparagin, aspartat, cistein, glutamat, glutamin, glicin, prolin, serin, tirozin, arginin, histidin, izoleucin, leucin, lizin, metionin, fenilalanin, treonin, triptofan i valin. Dodatni primeri za prikladne amino-kiseline uključuju, ali bez ograničenja, ornitin, hipuzin, 2-aminoizobuternu kiselinu, dehidroalanin, gama-aminobuternu kiselinu, citrulin, beta-alanin, alfa-etil-glicin, alfa-propil-glicin i norleucin. U nekim izvedbama, O-spojena amino-kiselina može da ima sledeću strukturu:
pri čemu R<42A>može da bude izabran iz vodonika, opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C1-6haloalkila, opciono supstituisanog C3-6cikloalkila, opciono supstituisanog C6arila, opciono supstituisanog C10arila i opciono supstituisanog aril(C1-6alkil); a R<43A>može da bude vodonik ili opciono supstituisani C1-4alkil; ili R<42A>i R<43A>mogu zajedno da formiraju opciono supstituisani C3-6cikloalkil.
[0123] Kada R<42A>je supstituisan, pomenuti R<42A>može da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz N-amido, merkapto, alkiltio, opciono supstituisanog arila, hidroksi, opciono supstituisanog heteroarila, O-karboksi, i amino. U nekim izvedbama, R<42A>može da bude nesupstituisani C1-6alkil, poput onih koji su ovde opisani. U nekim izvedbama, R42A može da bude vodonik. U drugim izvedbama, R<42A>može da bude metil. U nekim izvedbama, R<43A>može da bude vodonik. U drugim izvedbama, R<43A>može da bude opciono supstituisani C1-4alkil, poput metila, etila, n-propila, izopropila, n-butila, izobutila i tert-butila. U jednoj izvedbi, R<43A>može da bude metil. U zavisnosti o grupama koje su izabrane za R<42A>i R<43A>, atom ugljenika na kojeg su spojeni R<42A>i R<43A>može da bude hiralni centar. U nekim izvedbama, atom ugljenika na kojeg su spojeni R<42A>i R<43A>može da bude (R)-hiralni centar. U drugim izvedbama, atom ugljenika na kojeg su spojeni R<42A>i R<43A>može da bude (S)-hiralni centar.
[0124] Primeri za prikladni
uključuju sledeće:
[0125] U nekim drugim izvedbama, uključujući one iz paragrafa koji započinje sa rečenicom "Različite grupe mogu da se spoje na 4'-poziciju u pentoznom prstenu", R<3A>može da bude -OC(=O)R<"A>, pri čemu R<"A>može da bude opciono supstituisani C1-24alkil. U nekim izvedbama, R<"A>može da bude supstituisani C1-8alkil. U drugim izvedbama, R<"A>može da bude nesupstituisani C1-8alkil. U nekim drugim izvedbama, uključujući one iz paragrafa koji započinje sa rečenicom "Različite grupe mogu da se spoje na 4'-poziciju u pentoznom prstenu", R<3A>može da bude opciono supstituisani -O-acil. U nekim drugim izvedbama, uključujući one iz paragrafa koji započinje sa rečenicom "Različite grupe mogu da se spoje na 4'-poziciju u pentoznom prstenu", R<3A>može da bude -OC(=O)R<44A>, pri čemu R<44A>može da bude izabran iz opciono supstituisanog C1-12alkila, opciono supstituisanog C2-12alkenila, opciono supstituisanog C2-12alkinila, opciono supstituisanog C3-8cikloalkila, opciono supstituisanog C5-8cikloalkenila, opciono supstituisanog C6-10arila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog aril(C1-6alkil), i opciono supstituisanog heteroaril(C1-6alkil) i opciono supstituisanog heterociklil(C1-6alkil). U nekim izvedbama, R<44A>može da bude supstituisani C1-12alkil. U drugim izvedbama, R<44A>može da bude nesupstituisani C1-12alkil.
[0126] Različiti supstituenti mogu da se nalaze na 2'-poziciji u pentoznom prstenu. U nekim izvedbama, R<5A>može da bude vodonik. U drugim izvedbama, R<5A>može da bude halogen, na primer, fluoro. U nekim izvedbama, R<4A>može da bude halogen, poput fluoro. U nekim izvedbama, R<5A>može da bude vodonik, a R<4A>može da bude halogen. U drugim izvedbama, R<4A>i R<5A>oba mogu da budu atomi halogena.
[0127] U nekim izvedbama, B<1A>je supstituisani ili nesupstituisani citozin. U drugim izvedbama, B<1A>je supstituisani ili nesupstituisani timin. U nekim drugim izvedbama, B<1A>ne može da bude nesupstituisani uracil. U nekim izvedbama, B<1A>ne može da bude timin kada R<2A>je nesupstituisani alkil ili C1alkil supstituisan sa ne-halogenim supstituentom. U nekim izvedbama, R<2A>ne može da bude C1-4alkil supstituisan sa ne-halogenim supstituentom. U nekim izvedbama, R<1A>ne može da bide H. U nekim izvedbama, R<1A>ne može da bide H kada B<1A>je opciono supstituisani citozin ili opciono supstituisani timin.
[0128] Različite opciono supstituisane heterocikličke baze mogu da budu spojene na pomenuti pentozni prsten. U nekim izvedbama, jedan ili više amina i/ili amino grupa mogu da budu zaštićeni sa nekom prikladnom zaštitnom grupom. Na primer, amino grupa može da bude zaštićena tako da je amin i/ili amino grupa transformisana u neki amid ili karbamat. U nekim izvedbama, opciono supstituisana heterociklička baza ili opciono supstituisana heterociklička baza sa jednom ili više zaštićenih amino grupa može da zauzme sledeće strukture:
pri čemu: R<A2>može da bude izabran iz vodonika, halogena i NHR<J2>, pri čemu R<J2>može da bude izabran iz vodonika, -C(=O)R<K2>i -C(=O)OR<L2>; R<B2>može da bude halogen ili NHR<W2>, pri čemu R<W2>može da bude izabran iz vodonika, opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C2-6alkenila, opciono supstituisanog C3-8cikloalkila, -C(=O)R<M2>i -C(=O)OR<N2>; R<C2>može da bude vodonik ili NHR<O2>, pri čemu R<O2>može da bude izabran iz vodonika, -C(=O)R<P2>i -C(=O)OR<Q2>; R<D2>može da bude izabran iz vodonika, halogena, opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C2-6alkenila i opciono supstituisanog C2-6alkinila; R<E2>može da bude izabran iz vodonika, hidroksi, opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C3-8cikloalkila, -C(=O)R<R2>i -C(=O)OR<S2>; R<F2>može da bude izabran iz vodonika, halogena, opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C2-6alkenila i opciono supstituisanog C2-6alkinila; Y<2>i Y<3>može nezavisno da bude N (azot) ili CR<I2>, pri čemu R<I2>može da bude izabran iz vodonika, halogena, opciono supstituisanog C1-6alkila, opciono supstituisanog C2-6alkenila i opciono supstituisanog C2-6alkinila; R<G2>može da bude opciono supstituisani C1-6alkil; R<H2>može da bude vodonik ili NHR<T2>, pri čemu R<T2>može nezavisno da bude izabran iz vodonika, -C(=O)R<U2>i -C(=O)OR<V2>; a R<K2>, R<L2>, R<M2>, R<N2>, R<P2>, R<Q2>, R<R2>, R<S2>, R<U2>i R<V2>mogu nezavisno da budu izabrani iz C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C3-6cikloalkila, C3-6cikloalkenila, C6-10arila, heteroarila, heteroaliciklila, aril(C1-6alkil), heteroaril(C1-6alkil) i heteroaliciklil(C1-6alkil). U nekim izvedbama, prikazane strukture mogu da se modifikuju uz pomoć zamene jednog ili više atoma vodonika sa supstituentima koji su izabrani iz liste supstituenata obezbeđenih kod definicije "supstituisani".
[0129] U nekim izvedbama, B<1A>može da bude
U drugim izvedbama, B<1A>može da bude
U nekim drugim izvedbama, B<1A>može da bude
poput
U nekim drugim izvedbama, B<1A>može da bude
na primer,
U nekim izvedbama, R<D2>može da bude vodonik. U drugim izvedbama, B<1A>može da bude
U nekim izvedbama, R<B2>može da bude NH2. U drugim izvedbama, R<B2>može da bude NHR<W2>, pri čemu R<W2>može da bude -C(=O)R<M2>ili -C(=O)OR<N2>. U nekim drugim izvedbama, B<1A>može da bude
U nekim izvedbama, B<1A>može da bude
[0130] U nekim izvedbama, jedinjenje sa Formulom (I) može da ima strukturu koja je izabrana iz sledećih:
ili neka farmaceutski prihvatljiva so pomenutih. U nekim izvedbama iz ovoga paragrafa, B<1A>može da bude opciono supstituisana purinska baza. U nekim drugim izvedbama iz ovoga paragrafa, B<1A>može da bude opciono supstituisana pirimidinska baza. U nekim izvedbama iz ovoga paragrafa, B<1A>može da bude gvanin. U drugim izvedbama iz ovoga paragrafa, B<1A>može da bude timin. U nekim drugim izvedbama iz ovoga paragrafa, B<1A>može da bude citozin. U nekim drugim izvedbama iz ovoga paragrafa, B<1A>može da bude uracil. U nekim izvedbama iz ovoga paragrafa, B<1A>može da bude adenin. U nekim izvedbama iz ovoga paragrafa, R<1A>može da bude vodonik. U drugim izvedbama iz ovoga paragrafa, R<1A>može da bude opciono supstituisani acil. U nekim drugim izvedbama iz ovoga paragrafa, R<1A>može da bude mono-, di- ili tri-fosfat. U nekim drugim izvedbama iz ovoga paragrafa, R<1A>može da bude fosforoamidat. U nekim izvedbama iz ovoga paragrafa, R<1A>može da bude prolek aciloksialkil ester fosfat.
[0131] Primeri za prikladna jedinjenja sa Formulom (I) uključuju, ali bez ograničenja, sledeća:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0132] Dodatni primeri za jedinjenje sa Formulom (I) uključuju sledeće:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0133] Dodatni primeri za jedinjenje sa Formulom (I) uključuju, ali bez ograničenja, sledeće:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0134] Primeri za jedinjenja uključuju, ali bez ograničenja, sledeće:
Ċ
i
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Sinteza
[0135] Jedinjenja sa Formulom (I) i ona koja su ovde opisana mogu da se priprema na razne načine. Neka jedinjenja sa Formulom (I) mogu da se nabave komercijalno i/ili da se pripreme primenom poznatih procedura za sintezu. Opšte rute za sintezu jedinjenja sa Formulom (I) i neki primeri za početne materijale koji se koriste za sintezu jedinjenja sa Formulom (I) su ovde prikazani i opisani. Ovde prikazane i opisane rute imaju ilustrativnu namenu koja ne ograničava, niti se treba smatrati da na bilo koji način sužava okvire patentnih zahteva. Stručnjaci prepoznaju modifikacije opisanih sinteza i mogu da razviju izmenjene rute bazirajući se na one koje su ovde predložene; sve takve modifikacije i izmenjene rute spadaju u okvire navedenih zahteva.
[0136] Kao šta je prikazano u Shemi 1, jedinjenja sa Formulom (I) mogu da se pripreme iz nekog nukleozida, na primer, nukleozida sa Formulom (A). U Shemi 1, R<3a>, R<4a>, R<5a>, i B<1a>mogu da budu isti kao i R<3A>, R<4A>, R<5A>, i B<1A>koji su opisani kod Formule (I), a PG<1>je neka prikladna zaštitna grupa. Hidroksialkilna grupa može da se formira na 4'-poziciji iz pentoznog prstena uz primenu prikladnih uslova koji su poznati stručnjacima. Primeri za prikladne uslove za formiranje hidroksialkila uključuju upotrebu 2-jodoksibenzojeve kiseline (IBX), vodenog formaldehida i natrijum borohidrida. Jedinjenje sa Formulom (B) može da se oksidira u aldehid uz pomoć prikladnog agensa/agenasa za oksidaciju sa ciljem da se formira jedinjenje sa Formulom (C). Primer za prikladni agens za oksidiranje je Dess-Martin-ov perjodinan. Opciono supstituisani C2-6alkenil ili opciono supstituisani C2-6alkinil mogu da se formiraju na 4'-poziciji uz primenu postupaka koji su poznati stručnjacima, na primer, Wittigov reagens i n-BuLi, Wittig-ovih reakcija, Peterson-ovih reakcija olefinacije, i Corey Fuchsove reakcije. Opciono supstituisani C1-6alkil može da se dobije uz pomoć hidrogenovanja nezasićene grupe koja je spojena na 4'-poziciju, na primer, uz pomoć vodonika preko paladijuma na ugljeniku.
[0137] Alternativno, jedinjenje sa Formulom (B) može da se transformiše u haloalkil uz pomoć prikladnog agensa/agenasa, na primer, u neki jodid uz pomoć imidazola, trifenilfosfina i joda; u neki fluoro uz pomoć dietilaminosumpor trifluorida (DAST); ili u neki hloro uz pomoć trifenilfosfina i karbontetrahlorida u dihloroetilenu (DCE). Jodoalkil može da se transformiše u neku nesupstituisanu C1-6alkilnu grupu uz pomoć postupaka koji su poznati stručnjacima, na primer, vodonik preko paladijuma na ugljeniku. Jedinjenje sa Formulom (C) može da bude reagovano sa hidroksilaminom kako bi se formirao oksim. Ovaj oksim može da se transformiše u cijano grupu uz primenu postupaka koji su poznati stručnjacima, na primer, uz korišćenje metansulfonil hlorida.
[0138] Kao šta je prikazano u Shemi 2, jedinjenja sa Formulom (I), u kojoj R<2A>je opciono supstituisani -O-C1-6alkil, opciono supstituisani -O-C3-6alkenil ili opciono supstituisani -OC3-6alkinil, mogu da se pripreme iz nekog nukleozida, na primer, nukleozida sa Formulom (A). U Shemi 2, R<2a>, R<3a>, R<4a>, R<5a>i B<1a>mogu da budu isti kao i R<2A>, R<3A>, R<4A>, R<5A>i B<1A>koji su opisani kod Formule (I), a PG<2>može da bude neka prikladna zaštitna grupa. Pomenuti nukleozid može da bude eliminisan kako bi se formirao neki olefin sa opštom Formulom (D). Jedinjenje sa Formulom (D) može da se tretira sa reagensom za jodiranje u prisutnosti olovnog karbonata i izvora alkoksi kako bi se formiralo jedinjenje sa Formulom (E). Jedinjenje sa Formulom (E) tada može da se transformiše u jedinjenje sa Formulom (I) tako da se zameni pomenuti jodid sa kiseonik-nukleofilom.
[0139] Jedinjenja sa Formulom (I) koja sadrže grupu koja sadrži fosfor i koja je spojena na 5'-poziciji u pentozom prstenu mogu da se pripreme primenom brojnih postupaka koji su poznati stručnjacima. Primeri za pomenute postupke su prikazani u Shemama 3 i 4. Prekursor koji sadrži fosfor može da bude kuplovan na nukleozid, na primer, jedinjenje sa Formulom (F) ili jedinjenje sa Formulom (G). Kao šta je prikazano u Shemi 3, nakon kuplovanja prekursora koji sadrži fosfor, bilo koja izlazna grupa može da bude pocepana u prikladnim uslovima, poput hidrolize. Mogu da se dodaju druge grupe koje sadrže fosfor uz primenu postupaka koji su poznati stručnjacima, na primer uz pomoć pirofosfata.
[0140] U nekim izvedbama, alkoksid može da se proizvede iz jedinjenja sa Formulom (G) uz korišćenje organometalnih reagenasa, poput Grignard-ovog reagensa. Pomenuti alkoksid može da bude kuplovan na prekursor koji sadrži fosfor. Prikladni Grignard-ovi reagensi su poznati stručnjacima i uključuju, ali bez ograničenja, alkilmagnezijum hloride i alkilmagnezijum bromide. U nekim izvedbama može da se koristi neka odgovarajuća baza. Primeri za prikladne baze uključuju, ali bez ograničenja, aminsku bazu, poput alkilamina (uključujući mono-, di- i tri-alkilamina (na primer, trietilamin)), opciono supstituisane piridine (na primer, kolidin) i opciono supstituisane imidazole (na primer, N-metilmidazol)). Alternativno, prekursor koji sadrži fosfor može da se doda pomenutom nukleozidu kako bi se formirao neki fosfit. Ovaj fosfit može da se oksidira u neki fosfat uz primenu uslova koji su poznati stručnjacima. Prikladni uslovi uključuju, ali bez ograničenja, metahloroperoksibenzojevu kiselinu (MCPBA) i jod kao agens za oksidiranje i vodu kao donor kiseonika.
[0141] Kada jedinjenja sa Formulom (I) sadrže Z<1A>, Z<2A>ili Z<3A>koji je sumpor, pomenuti sumpor može da se doda na više načina koji su poznati stručnjacima. U nekim izvedbama, pomenuti sumpor može da bude deo prekursora koji sadrži fosfor, na primer,
ili
Alternativno, pomenuti sumpor može da se doda uz pomoć agenasa za sumporizaciju. Prikladni agensi za sumporizaciju su poznati stručnjacima, i uključuju, ali bez ograničenja, elementarni sumpor, Lawesson-ov reagens, ciklooktasumpor, 3H-1,2-benzoditiol-3-on-1,1-dioksid (Beaucage-ov reagens), 3-((N,N-dimetilaminometilden)amino)-3H-1,2,4-ditiazol-5-tion (DDTT) i bi(3-trietoksisilil)propil-tetrasulfid (TEST).
[0142] Prikladni prekursori koji sadrže fosfor mogu da se nabave komercijalno ili da se pripreme sintetičkim postupcima koji su poznati stručnjacima. Primeri za opšte strukture prekursora koji sadrže fosfor su prikazani u Shemama 3 i 4.
[0143] Acilna grupa može da se doda na 5'-poziciju i/ili na 3'-poziciju jedinjenja sa Formulom (I) uz primenu postupaka koji su poznati stručnjacima. Jedan prikladan postupak je primena anhidrida i piridina.
[0144] Tokom sinteze bilo kojeg ovde opisanog jedinjenja, ako je poželjno, bilo koja hidroksi grupa spojena na pentozni prsten, i bilo koja -NH i/ili NH2grupa prisutna u B<1a>može da bude zaštićena sa jednim ili više prikladnih zaštitnih grupa. Pomenute prikladne zaštitne grupe su ovde opisane. Na primer, kada R<3a>je hidroksi-grupa, R<3a>može da bude zaštićen sa triarilmetilnom grupom ili sa sililnom grupom. Isto tako, bilo koja -NH i/ili NH2grupa prisutna u B<1a>može da bude zaštićena sa triarilmetilnom i sililnom grupom/grupama. Primeri za triarilmetilne grupe uključuju, ali bez ograničenja, tritil, monometoksitritil (MMTr), 4,4'-dimetoksitritil (DMTr), 4,4',4"-trimetoksitritil (TMTr),. 4,4',4"-tris-(benzoiloksi) tritil (TBTr), 4,4',4"-tris (4,5-dihloroftalimido) tritil (CPTr), 4,4',4"-tris (levuliniloksi) tritil (TLTr), p-anisil-1-naftilfenilmetil, di-o-anisil-1-naftilmetil, p-tolildifenilmetil, 3-(imidazolilmetil)-4,4'-dimetoksitritil, 9-fenilksanten-9-il (Piksil), 9-(p-metoksifenil) ksanten-9-il (Moks), 4-deciloksitritil, 4-heksadeciloksitritil, 4,4'-dioktadeciltritil, 9-(4-oktadeciloksifenil) ksanten-9-il, 1,1'-bi-(4-metoksifenil)-1'-pirenilmetil, 4,4',4"-tris-(tertbutilfenil) metil (TTTr) i 4,4'-di-3, 5-heksadienoksitritil. Primeri za sililne grupe uključuju, ali bez ograničenja, trimetilsilil (TMS), tert-butildimetilsilil (TBDMS), triizopropilsilil (TIPS), tert-butildifenilsilil (TBDPS), tri-izo-propilsililoksimetil i [2-(trimetilsilil)etoksi]metil. Alternativno, R<3a>i R<4a>mogu da budu zaštićeni sa pojedinačnom ahiralnom ili hiralnom zaštitnom grupom, na primer, uz pomoć formiranja ortoestera, cikličkog acetala ili cikličkog ketala. Prikladni ortoesteri uključuju metoksimetilen acetal, etoksimetilen acetal, 2-oksaciklopentiliden ortoester, dimetoksimetilen ortoester, 1-metoksietiliden ortoester, 1-etoksietiliden ortoester, metilden ortoester, ftalid ortoester 1,2-dimetoksietiliden ortoester, i alfa-metoksibenziliden ortoester; prikladni ciklički acetali uključuju metilen acetal, etiliden acetal, t-butilmetilden acetal, 3-(benziloksi)propil acetal, benziliden acetal, 3,4-dimetoksibenziliden acetal i p-acetoksibenziliden acetal; a prikladni ciklički ketali uključuju 1-t-butiletiliden ketal, 1-feniletiliden ketal, izopropiliden ketal, ciklopentiliden ketal, cikloheksiliden ketal, cikloheptiliden ketal i 1-(4-metoksifenil)etiliden ketal. Stručnjaci prepoznaju da grupe, koje su spojene na pentozni prsten i bilo koja -NH i/ili NH2grupa prisutna u B<1a>, mogu da se zaštite sa brojnim zaštitnima grupama, pri čemu bilo koja prisutna zaštitna grupa može da se zameni sa drugim zaštitnim grupama. Izbor i zamena zaštitnih grupa spadaju u uobičajenu praksu stručnjaka. Bilo koja zaštitna grupa/grupe može da se odstrani primenom postupaka koji su poznati stručnjacima, na primer, uz pomoć neke kiseline (na primer, mineralna ili organska kiselina), baze ili izvora fluorida.
Farmaceutske kompozicije
[0145] Neke ovde opisane izvedbe se odnose na farmaceutske kompozicije, koje sadrže efektivnu količinu jednog ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) i neki farmaceutski prihvatljivi nosilac, razređivač, ekscipijent ili njihova kombinacija.
[0146] Termin "farmaceutska kompozicija" se odnosi na smešu jednog ili više ovde opisanih jedinjenja sa drugim hemijskim komponentama, poput razređivača ili nosilaca. Pomenuta farmaceutska kompozicija olakšava administriranje jedinjenja nekom organizmu. Farmaceutske kompozicije mogu takođe da se dobiju uz pomoć reagovanja jedinjenja sa anorganskim ili organskim kiselinama poput hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, azotne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, etansulfonske kiseline, p-toluensulfonske kiseline, i salicilne kiseline. Farmaceutske kompozicije su uobičajeno osmišljene tj. namenjene za specifičnu rutu administriranja.
[0147] Termin "fiziološki prihvatljiv" definiše nosilac, razređivač ili ekscipijent koji ne zaustavljaju biološku aktivnost i ne utiču na karakteristike jedinjenja.
[0148] Kao šta se ovde koristi, "nosilac" se odnosi na jedinjenje koje olakšava inkorporaciju jedinjenja u ćelije ili tkiva. Na primer, bez ograničavanja, dimetil sulfoksid (DMSO) je uobičajeno korišćeni nosilac koji olakšava unos mnogih organskih jedinjenja u ćelije ili tkiva subjekta.
[0149] Kao šta se ovde koristi, "razređivač" se odnosi na neki sastojak u farmaceutskoj kompoziciji koji ne pokazuje farmakološku aktivnost, ali može da bude farmaceutski neophodan ili poželjan. Na primer, razređivač može da se koristi za povećavanje lekovitog potencijala preparata čija je masa premala za proizvodnju i/ili administriranje. Takođe može da bude tečan zbog rastvaranja lek koji treba da se administrira uz pomoć injekcije, gutanja ili inhalacije. U sadašnjem stanju tehnike, uobičajena forma razređivača je puferovani vodeni rastvor poput, ali bez ograničenja, slanog rastvora puferovanog sa fosfatom koji imitira sastav ljudske krvi.
[0150] Kao šta se ovde koristi, "ekscipijent" se odnosi na inertnu supstanciju koja se dodaje u farmaceutsku kompoziciju sa ciljem da se obezbedi, bez ograničenja, masu, konsistenciju, stabilnost, veznu sposobnost, lubrikaciju, rahlost itd., pomenutoj kompoziciji. "Razređivač" je jedan tip ekscipijenta.
[0151] Ovde opisane farmaceutske kompozicije mogu da se administriraju ljudima (pacijentima) per se, ili preko farmaceutskih kompozicija u kojima su pomenuti pomešani sa drugim aktivnim sastojcima, poput u kombinovanoj terapiji, ili sa nosiocima, razređivačima, ekscipijentima ili njihovim kombinacijama. Tačna formulacija zavisi o izabranoj ruti za administriranje. Tehnike za formulisanje i administriranje ovde opisanih jedinjenja su poznate stručnjacima.
[0152] Ovde opisane farmaceutske kompozicije mogu da se proizvode na način koji je poznat, na primer, primenom konvencionalnog mešanja, rastvaranja, granuliranja, pripremanja dražeja, dizanja, pripremanja emulzije, inkapsuliranja, zarobljavanja ili pripremanja tableta. Dodatno, aktivni sastojci dolaze u količinama koje su efektivne tj. mogu da proizvedu predviđeni efekt. Mnoga od jedinjenja koja se koriste u farmaceutskim kombinacijama koje su ovde opisane mogu da se koriste kao soli sa farmaceutski kompatibilnim kontra-jonima.
[0153] Stanje tehnike poznaje više postupaka za administriranje nekog jedinjenja uključujući, ali bez ograničenja, oralnu, rektalnu, topikalnu dostavu, kao i dostavu uz pomoć aerosola, injekcije i parenteralnu dostavu, uključujući intramišićne, potkožne, intravenozne, intramedularne injekcije, intratekalne, direktne intraventrikularne, intraperitonealne, intranazalne i intraokularne injekcije.
[0154] Jedan način da se administrira pomenuto jedinjenje lokalno, umesto sistemski, na primer, je primena injekcije sa jedinjenjem direktno u inficirano područje, često kao depotformulaciju ili formulaciju za zadržano otpuštanje. Nadalje, jedinjenje može da se administrira upotrebom sistema za ciljano dostavljanje lekova, na primer, uz pomoć liposoma koji su prekriveni sa tkivo-specifičnim antitelom. Pomenuti liposomi će biti usmereni i selektivno uneseni u organ.
[0155] Pomenute kompozicije mogu, ako je poželjno, da se nalaze u pakovanju ili u dispenseru koji može da sadrži jednu ili više unitarnih doznih forma koje sadrže aktivni sastojak. Pakovanje može dodatno da sadrži metalnu ili plastičnu foliju, poput blisterpakovanja. Uz pomenuto pakovanje ili dispenser mogu da dolaze još i instrukcije za administriranje. Takođe, uz pakovanje i dispenser može da bude prisutna i nalepnica u skladu sa zakonskim propisima koji regulišu proizvodnju, upotrebu, ili prodaju farmaceutskih proizvoda, pri čemu pomenuta nalepnica pokazuje da je određeno telo tj. agencija odobrila pomenuti lek za administriranje ljudima ili životinjama. Takva nalepnica, na primer, može da pokazuje odobrenje U.S. Food and Drug Administration za upotrebu prepisanih lekova, ili dokaz da je proizvod odobren za upotrebu. Kompozicije koje sadrže neko ovde opisano jedinjenje koje je formulisano sa nekim kompatibilnim farmaceutskim nosiocem mogu takođe da se pripreme, stave u neki odgovarajući kontejner, i da budu označene sa ciljem da se koriste u tretmanu za određena stanja.
Postupci za primenu:
[0156] Neke ovde opisane izvedbe se odnose na postupak za olakšavanje, tretiranje i/ili sprečavanje viralne infekcije koja je izabrana iz grupe koja obuhvata viralne infekcije sa paramiksovirusom i ortomiksovirusom, koje predviđa administriranje nekom subjektu efektivne količine jednog ili više ovde opisanih jedinjenja, ili neke farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so). U nekim izvedbama, subjekt je takav da pati od viralne infekcije (na primer, infekcije sa paramiksovirusom ili ortomiksovirusom).
[0157] Druge ovde opisane izvedbe se odnose na postupak za inhibiranje replikacije virusa koji je izabran iz grupe koja obuhvata paramiksovirus i ortomiksovirus, koje podrazumeva kontaktiranje ćelije, koja je inficirana sa pomenutim virusom, sa efektivnom količinom jedinjenja sa Formulom (I), ili sa nekom njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, i/ili sa farmaceutskom kompozicijom koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so).
[0158] U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) može da se koristi za tretman i/ili olakšavanje infekcije sa respiratornim sincitijalnim virusom (RSV). U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neka farmaceutski prihvatljiva so, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I) ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste da se spreči infekcija sa respiratornim sincitijalnim virusom. U nekim izvedbama, efektivna količinu jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neka farmaceutski prihvatljiva so, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljivu so) mogu da se koriste da se inhibira replikacija respiratornog sincitijalnog virusa. U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste kako bi se inhibira kompleks polimeraze RSV.
[0159] U drugim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neka farmaceutski prihvatljiva so, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I) ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se tretira i/ili poboljša viralna infekcija influencom. U drugim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neka farmaceutski prihvatljiva so, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se spreči viralna infekcija influencom. U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neka farmaceutski prihvatljiva so, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se inhibira replikacija virusa influence. U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neka farmaceutski prihvatljiva so, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se inhibira kompleks polimeraze influence.
[0160] U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se tretira i/ili poboljša hendraviralna infekcija i/ili nipahviralna infekcija. U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neka farmaceutski prihvatljiva so, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se spreči hendraviralna infekcija i/ili nipahviralna infekcija. U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neka farmaceutski prihvatljiva so, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se inhibira replikacija hendravirusa i/ili nipahvirusa. U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neka farmaceutski prihvatljiva so, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se inhibira kompleks polimeraze hendravirusa i/ili kompleks polimeraze nipahvirusa.
[0161] U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se tretira i/ili olakša stanje malih boginja. U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neka farmaceutski prihvatljiva so, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se spreče male boginje. U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neka farmaceutski prihvatljiva so, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se inhibira replikacija virusa malih boginja. U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neka farmaceutski prihvatljiva so, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se inhibira kompleks polimeraze virusa malih boginja.
[0162] U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se tretira i/ili poboljša stanja epidemičnog parotitisa (zauške). U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se spreči epidemični parotitis. U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se inhibira replikacija virusa epidemičnog parotitisa. U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se inhibira kompleks polimeraze virusa epidemičnog parotitisa.
[0163] U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se tretira i/ili olakša infekcija sa sendai virusom. U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se spreči infekcija sa sendai virusom. U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se inhibira replikacija sendai virusa. U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se inhibira kompleks polimeraze sendai virusa.
[0164] U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se tretira i/ili olakša infekcija sa HPIV-1 i/ili HPIV-3. U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se spreči infekcija sa HPIV-1 i/ili HPIV-3. U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se inhibira replikacija HPIV-1 i/ili HPIV-3. U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se inhibira kompleks polimeraze iz HPIV-1 i/ili HPIV-3.
[0165] U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutske prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se tretira i/ili olakša infekcija sa HPIV-2 i/ili HPIV-4. U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se spreči infekcija sa HPIV-2 i/ili HPIV-4. U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se inhibira replikacija HPIV-2 i/ili HPIV-4. U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se inhibira kompleks polimeraze iz HPIV-2 i/ili HPIV-4.
[0166] U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se tretira i/ili olakša infekcija sa ljudskim metapneumovusom. U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se spreči infekcija sa ljudskim metapneumovirusom. U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se inhibira replikacija ljudskog metapneumovirusa. U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se inhibira kompleks polimeraze iz ljudskog metapneumovirusa.
[0167] U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se tretira i/ili olakša viralna infekcija gornjih respiratornih puteva koja je uzrokovana sa virusom koji je izabran iz henipavirusa, virusa ospica, respirovirusa, rubulavirusa, pneumovirusa, metapneumovirusa i virusa influence. U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se tretira i/ili olakša viralna infekcija donjih respiratornih puteva koja je uzrokovana sa virusom koji je izabran iz henipavirusa, virusa ospica, respirovirusa, rubulavirusa, pneumovirusa, metapneumovirusa i virusa influence. U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se tretira i/ili poboljša jedan ili više simptoma infekcije koja je uzrokovana sa virusom koji je izabran iz henipavirusa, virusa ospica, respirovirusa, rubulavirusa, pneumovirusa, metapneumovirusa i virusa influence (poput onih koji su ovde opisani).
[0168] U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se tretira i/ili olakša viralna infekcija gornjih respiratornih puteva koja je uzrokovana sa RSV, virusom malih boginja, virusom epidemičnog parotitisa, virusom parainfluence, metapneumovirusom i/ili virusom influence. U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se tretira i/ili olakša viralna infekcija donjih respiratornih puteva uzrokovana sa RSV, virusom malih boginja, virusom epidemičnog parotitisa, virusom parainfluence, metapneumovirusom i/ili virusom influence. U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se tretira i/ili poboljša jedan ili više simptoma infekcije uzrokovane sa RSV, virusom malih boginja, virusom epidemičnog parotitisa, virusom parainfluence, metapneumovirusom i/ili virusom influence (poput onih koji su ovde opisani).
[0169] U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se tretira i/ili olakša bronhiolitis i/ili traheobronhitis usled infekcije sa RSV, virusom influence i/ili ljudskim virusom 3 parainfluence (HPIV-3). U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se tretira i/ili poboljša pneumonija usled infekcije sa RSV, virusom influence i/ili ljudskim virusom 3 parainfluence (HPIV-3). U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se tretira i/ili poboljša krup (sapi) usled infekcije sa RSV, virusom influence i/ili ljudskim virusom 3 parainfluence (HPIV-3).
[0170] U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se tretira i/ili olakša groznica, kašalj, curenje iz nosa, crvenilo očiju, a opšti osip, pneumonija, infekcija uva i/ili bronhitis usled malih boginja. U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se tretira i/ili olakša oticanje pljuvačnih žlezda, groznica, gubitak apetita i/ili umor zbog epidemičnog parotitisa.
[0171] U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se spreči infekcija sa virusom influence. U nekim izvedbama, pomenuta infekcija sa virusom influence može da bude infekcija sa virusom A influence. U drugim izvedbama, pomenuta infekcija sa virusom influence može da bude infekcija sa virusom B influence. U još nekim izvedbama, pomenuta infekcija sa virusom influence može da bude infekcija sa virusom C influence. U nekim izvedbama, jedno ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neka farmaceutski prihvatljiva so, mogu da se koriste sa ciljem da se tretira i/ili olakša jedan ili više podtipa influence. Na primer, jedno ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neka farmaceutski prihvatljiva so, mogu da se koriste sa ciljem da se tretira H1N1 i/ili H3N2.
[0172] U nekim izvedbama, efektivna količina jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neke farmaceutski prihvatljive soli, i/ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja (na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu da se koriste sa ciljem da se spreči infekcija sa ljudskim virusom parainfluence. U nekim izvedbama, infekcija sa ljudskim virusom parainfluence može da bude uzrokovana sa ljudskim virusom 1 parainfluence (HPIV-1). U drugim izvedbama, infekcija sa ljudskim virusom parainfluence može da bude uzrokovana sa ljudskim virusom 2 parainfluence (HPIV-2). U drugim izvedbama, infekcija sa ljudskim virusom parainfluence može da bude uzrokovana sa ljudskim virusom 3 parainfluence (HPIV-3). U drugim izvedbama, infekcija sa ljudskim virusom parainfluence može da bude uzrokovana sa ljudskim virusom 4 parainfluence (HPIV-4). U nekim izvedbama, jedno ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neka farmaceutski prihvatljiva so, mogu da se koriste sa ciljem da se tretira i/ili olakša infekcija sa jednim ili više podtipa ljudskog virusa parainfluence. Na primer, jedno ili više jedinjenja sa Formulom (I), ili neka farmaceutski prihvatljiva so, mogu da se koriste sa ciljem da se tretira HPIV-1 i/ili HPIV-3.
[0173] Pomenuto jedno ili više jedinjenja sa Formulom (I) ili neka farmaceutski prihvatljiva so, koja mogu da se koriste sa ciljem da se tretira, olakša i/ili spreči infekcija sa paramiksovirusom i/ili ortomiksovirusom može da bude jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje je obezbeđeno u bilo kojoj izvedbi koja je opisana u paragrafima između podnaslova "jedinjenja" i "sinteza".
[0174] Kao šta se ovde koriste, termini "spreči" i "sprečavanje", označavaju da subjekt nije razvio infekciju zbog toga šta pomenuti poseduje imunost protiv pomenute infekcije, ili ako subjekt bude inficiran, ozbiljnost bolesti je slabija ako se uporedi sa ozbiljnošću iste bolesti kada subjekt ne bi primao spomenuto jedinjenje. Primeri za forme sprečavanja uključuju profilaktičko administriranje subjektu koji je bio ili može da bude izložen infektivnom agensu, poput paramiksovirusu (na primer, RSV) i/ili ortomiksovirusu (na primer, influenca).
[0175] Kao šta se ovde koriste, termini "tretira", "tretiranje", "tretman", "terapeutski", i "terapija" ne označavaju nužno totalno izlečenje ili nestanak bolesti ili stanja. Bilo koje ublažavanje bilo kojeg neželjenog znaka ili simptoma neke bolesti ili stanja, do bilo kojeg stepena, mogu da se smatraju tretmanom i/ili terapijom. Nadalje, tretman može da podrazumeva delovanja koja mogu da pogoršaju ukupni osećaj subjekta.
[0176] Termini "terapeutski efektivna količina" i "efektivna količina" se koriste da se označi količina aktivnog jedinjenja, ili farmaceutskog agensa, koja izaziva (uzrokuje) navedeni biološki ili medicinski odgovor. Na primer, terapeutski efektivna količina jedinjenja može da bude ona količina koja je potrebna da se spreče, ublaže ili poboljšanju simptomi bolesti ili da se produži preživljenje subjekta kojeg se tretira. Ovaj odgovor može da se pojavi u nekom tkivu, sistemu, životinji ili čoveku i uključuje ublažavanje znakova ili simptoma bolesti koja se tretira. Određivanje efektivne količine spada u uobičajena stručna poznavanja delatnika u ovoj tehničkoj oblasti, uzimajući u obzir ovde opisani pronalazak. Terapeutski efektivna količina ovde opisanih jedinjenja koja je potrebna kao doza zavisi o ruti za administriranje, tipu životinje, uključujući ljude, koji se tretira, i fizičkih karakteristika specifične životinje. Pomenuta doza može da bude zamišljena da ostvari željeni efekt, ali zavisi o takvim faktorima poput telesne težine, prehrane, drugih lekova koji se istovremeno uzimaju i o drugim faktorima koji su poznati stručnjacima.
[0177] Razni indikatori za određivanje efektivnosti postupka za tretman neke viralne infekcije, poput infekcije sa paramiksovirusom i/ili ortomiksovirusom, su poznati stručnjacima. Primer za prikladne indikatore uključuje, ali bez ograničenja, opadanje viralnog opterećenja, opadanje viralne replikacije, opadanje serokonverzije (virus ne može da se detektuje u krvi pacijenta), opadanje morbiditeta ili mortaliteta u kliničkim uslovima, i/ili neki drugi indikator odgovora.
[0178] U nekim izvedbama, efektivna količina jedinjenja sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, je količinu koja efektivno smanjuje viralne titare do nivoa ispod detektabilnosti, na primer, oko 1000 do oko 5000, oko 500 do oko 1000, ili oko 100 do oko 500 genomskih kopija/mL seruma. U nekim izvedbama, efektivna količina jedinjenja sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, je količina koja je dovoljno efektivna da smanji viralno opterećenje upoređeno sa viralnim opterećenjem pre administriranja pomenutog jedinjenja sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli. Na primer, kada je viralno opterećenje izmereno pre administriranja pomenutog jedinjenja sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, a tada ponovo nakon završetka režima tretmana sa pomenutim jedinjenjem sa Formulom (I), ili sa nekom njegovom farmaceutski prihvatljivom soli (na primer, 1 sedmica nakon završetka). U nekim izvedbama, efektivna količina jedinjenja sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, može da bude količina koja je dovoljno efektivna da smanji viralno opterećenje do stepena koji je niži od oko 100 genomskih kopija/mL seruma. U nekim izvedbama, efektivna količina jedinjenja sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, je količina koja je dovoljno efektivna da uzrokuje smanjivanje viralnog titra u serumu subjekta u rasponu od oko 1.5-log do oko 2.5-log, oko 3-log do oko 4-log, ili više od oko 5-log ako se uporedi sa viralnim opterećenjem pre administriranja jedinjenja sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli. Na primer, kada se viralno opterećenje izmeri pre administriranja pomenutog jedinjenja sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, i ponovo nakon završetka režima tretmana sa pomenutim jedinjenjem sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli (na primer, 1 sedmica nakon završetka).
[0179] U nekim izvedbama, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da rezultuje u barem 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100-puta ili više smanjivanja replikacije paramiksovirusa i/ili ortomiksovirusa u odnosu na nivoe u subjektu pre tretmana, kao šta je određeno nakon završetka režima tretmana (na primer, 1 sedmica nakon završetka). U nekim izvedbama, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da dovede do opadanja replikacije paramiksovirusa i/ili ortomiksovirusa u odnosu na nivoe pre tretmana u rasponu od oko 2 do oko 5 puta, oko 10 do oko 20 puta, oko 15 do oko 40 puta, ili oko 50 do oko 100 puta. U nekim izvedbama, jedinjenje of Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da dovede do snažnijeg opadanja replikacije paramiksovirusa u rasponu od 1 do 1.5 log, 1.5 log do 2 log, 2 log do 2.5 log, 2.5 do 3 log, 3 log do 3.5 log ili 3.5 to 4 log ako se uporedi sa opadanjem replikacije paramiksovirusa koje je postignuto primenom ribavirina (Virazol<®>), ili može da postigne isto opadanje kao i primena ribavirina (Virazol<®>), ali u kraćem vremenskom periodu, na primer, tokom jedne sedmice, dve sedmice, jednog meseca, dva meseca, ili tri meseca, ako se uporedi sa opadanjem koje je ostvareno nakon primene ribavirina (Virazol<®>) tokom šest meseci terapije. U nekim izvedbama, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da rezultuje snažnije opadanjem replikacije ortomiksovirusa u raspon od 1 do 1.5 log, 1.5 log do 2 log, 2 log do 2.5 log, 2.5 do 3 log, 3 log do 3.5 log ili 3.5 do 4 log u odnosu na opadanje replikacije ortomiksovirusa koje je ostvareno primenom oseltamivira (Tamiflu<®>), ili može da ostvari isti stepen opadanja kao i oseltamivir (Tamiflu<®>), ali tokom kraćeg vremenskog perioda, na primer, tokom jedne sedmice, dve sedmice, jednog meseca, dva meseca, ili tri meseca, ako se uporedi sa opadanjem koje je ostvareno primenom oseltamivira (Tamiflu<®>) nakon terapije od šest meseci.
[0180] U nekim izvedbama, efektivna količina jedinjenja sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, je ona količina koja je dovoljno efektivna da omogući zadržani viralni odgovor, na primer, u serumu subjekta RNA paramiksovirusa i/ili ortomiksovirusa nije detektabilna ili je suštinski ispod nivoa detekcije (na primer, manje od oko 500, manje od oko 400, manje od oko 200, ili manje od oko 100 genomskih kopija po mililitru seruma) tokom perioda od barem jedne sedmice, dve sedmice, jednog meseca, barem oko dva meseca, barem oko tri meseca, barem oko četiri meseca, barem oko pet meseci, ili barem oko šest meseci nakon završetka terapije.
[0181] Nakon nekog vremenskog perioda, infektivni agensi mogu da razviju rezistenciju na jedan ili više terapeutskih agenasa. Termin "rezistenciju", kao šta se ovde koristi, se odnosi na virusni soj koji je razvio odgođeni, oslabljeni i/ili nikakav odgovor na neki terapeutski agens (ili više njih). Na primer, nakon tretmana sa nekim antiviralnim agensom, viralno opterećenje u subjektu koji je inficiran sa rezistentnim virusom može da se smanji do nižeg stepena ako se uporedi sa količinom opadanja viralnog opterećenja koja je primetljiva kada bi pomenuti subjekt bio inficiran sa sojem koji nije rezistentan. U nekim izvedbama, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da se administrira subjektu koji je inficiran sa RSV koji je rezistentan na jedan ili više različitih anti-RSV agenasa (na primer, ribavirin). U nekim izvedbama, pojava rezistentnih RSV-sojeva može da se odgodi kada se subjekti tretiraju sa jedinjenjem sa Formulom (I), ili sa nekom njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, ako se uporedi sa pojavom RSV-sojeva koji su rezistentni na druge lekove protiv RSV. U nekim izvedbama, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da se administrira subjektu koji je inficiran sa virusom influence koji je rezistentan na jedan ili više različitih agenasa protiv influence (na primer, amantadin i rimantadin). U nekim izvedbama, pojava rezistentnih sojeva virusa influence može da se odgodi kada se subjekti tretiraju sa jedinjenjem sa Formulom (I), ili nekom njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, ako se uporedi sa pojavom sojeva virusa influence koji su rezistentni na druge lekove protiv influence.
[0182] U nekim izvedbama, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu da smanje procenat subjekata koji doživljavaju komplikacije usled infekcije sa RSV ako se uporedi sa procentom subjekata koji doživljavaju komplikacije kada ih se tretira sa ribavirinom. U nekim izvedbama, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da smanji procenat subjekata koji doživljavaju komplikacije usled infekcije sa virusom influence ako se uporedi sa procentom subjekata koji doživljavaju komplikacije kada ih se tretira sa oseltamivirom. Na primer, procenat subjekata koje se tretira sa jedinjenjem sa Formulom (I), ili sa nekom njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, koji doživljavaju komplikacije može da iznosi 10% , 25%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% i 90% manje ako se uporedi sa subjektima koje se tretira sa ribavirinom ili sa oseltamivirom.
[0183] U nekim izvedbama, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija koja sadrži ovde opisano jedinjenje, mogu da se koriste zajedno sa jednim ili više dodatnih agenasa. U nekim izvedbama, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu da se koriste zajedno sa jednim ili više agenasa koji se trenutno koriste za tretiranje RSV. Na primer, pomenuti dodatni agens može da bude ribavirin, palivizumab i RSV-IGIV. Za tretman RSV, dodatni agensi uključuju, ali bez ograničenja, ALN-RSV01 (Alnylam Pharmaceuticals), BMS-433771 (1-ciklopropil-3-[[1-(4-hidroksibutil)benzimidazol-2-il]metil]imidazo[4,5-c]piridin-2-one), RFI-641 ((4,4"-bi-{4,6-bi-[3-(bi-karbamuljemetil-sulfamulje)-fenilamino]-(1,3,5)triazin-2-ilamino}-bifenil-2,2"-disulfonska-kiselina)), RSV604 ((S)-1-(2-fluorofenil)-3-(2-okso-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]di-azepin-3-il)-urea), MDT-637 ((4Z)-2-metilsulfanil-4-[(E)-3-tiofen-2-ilprop-2-eniliden]-1,3-tiazol-5-on), BTA9881, TMC-353121 (Tibotec), MBX-300, YM-53403 (N-ciklopropil-6-[4-[(2-fenilbenzoil)amino]benzoil]-4,5-dihidrotieno[3,2-d][1]benzazepin-2-karboksamid), motavizumab (Medi-524, Medlmmune), Medi-559, Medi-534, Medi-557 i RSV-F Particle Vaccine (Novavax). U nekim izvedbama, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu da se koriste zajedno sa jednim ili više agenasa koji se trenutno koriste za tretiranje influence. Na primer, pomenuti dodatni agens može da bude amantadin, rimantadin, zanamivir i oseltamivir. Za potrebe tretmana influence, dodatni agensi uključuju, ali bez ograničenja, peramivir ((1S,2S,3S,4R)-3-[(1S)-1-acetamido-2-etilbutil]-4-(diaminometildenamino)-2-hidroksiciklopentan-1-karboksilna kiselina), laninamivir ((4S,5R,6R)-5-acetamido-4-karbamimidamido-6-[(1R,2R)-3-hidroksi-2-metoksipropil]-5,6-dihidro-4H-piran-2-karboksilna kiselina), favipiravir (T-705, 6-fluoro-3-hidroksi-2-pirazinkarboksamid), fludase (DAS181, NexBio), ADS-8902 (Adamas Pharmaceuticals), IFN-b (Synairgen), beraprost (4-[2-hidroksi-1-[(E)-3-hidroksi-4-metilokt-1-en-6-inil]-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-ciklopenta[b][1]benzofuran-5-il]butanoična kiselina), Neugen<®>i VGX-3400X (Inovio).
[0184] U nekim izvedbama, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu da se administriraju zajedno sa jednim ili više dodatnih agenasa uz pomoć pojedinačne farmaceutske kompozicije. U nekim izvedbama, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu da se administriraju zajedno sa jednim ili više dodatnih agenasa uz pomoć dve ili više odvojenih farmaceutskih kompozicija. Na primer, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu da se administriraju uz pomoć jedne farmaceutske kompozicije, a barem jedan od pomenutih dodatnih agenasa može da se administrira preko druge farmaceutske kompozicije. Ako se koriste barem dva dodatna agensa, jedan ili više pomenutih dodatnih agenasa može da se nalazi u prvoj farmaceutskoj kompoziciji koja sadrži jedinjenje sa Formulom (I), ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, a barem jedan od ostalih dodatnih agenasa može da se nalazi u drugoj farmaceutskoj kompoziciji.
[0185] Redosled administriranja jedinjenja sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa jednim ili više dodatnih agenasa može da varira. U nekim izvedbama, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da se administrira pre svih ostalih dodatnih agenasa. U drugim izvedbama, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da se administrira pre barem jednog od dodatnih agenasa. U još nekim izvedbama, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da se administrira istovremeno sa jednim ili više dodatnih agenasa. U još nekim drugim izvedbama, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da se administrira nakon administriranja barem jednog dodatnog agensa. U nekim izvedbama, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da se administrira nakon administriranja svih dodatnih agenasa.
[0186] Potencijalna korist primene jedinjenja sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa jednim ili više dodatnih agenasa opisanih u paragrafu koji započinje sa rečenicom "U nekim izvedbama, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili neka farmaceutska kompozicija koja sadrži ovde opisano jedinjenje, mogu da se koriste zajedno sa jednim ili više dodatnih agenasa", uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli i prolekove, može da bude smanjivanje potrebne količine jednog ili više jedinjenja iz paragrafa koji započinje sa rečenicom "U nekim izvedbama, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili neka farmaceutska kompozicija koja sadrži ovde opisano jedinjenje, mogu da se koriste zajedno sa jednim ili više dodatnih agenasa", (uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli i prolekove) koja je efektivna kod tretmana neke ovde opisane bolesti (na primer, RSV i/ili influenca), ako se uporedi sa količinom koja je potrebna da se postigne isti terapeutski rezultat kada se primenjuje jedno ili više jedinjenja opisanih u paragrafu koji započinje sa rečenicom "U nekim izvedbama, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili neka farmaceutska kompozicija koja sadrži ovde opisano jedinjenje, mogu da se koriste zajedno sa jednim ili više dodatnih agenasa", uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli i prolekove, bez da se administrira jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so. Na primer, količina jedinjenja opisanog u paragrafu koji započinje sa rečenicom "U nekim izvedbama, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili neka farmaceutska kompozicija koja sadrži ovde opisano jedinjenje, mogu da se koriste zajedno sa jednim ili više dodatnih agenasa", uključujući farmaceutski prihvatljivu so i prolek, može da bude manja ako se uporedi sa količinom jedinjenja koje je opisano u paragrafu koji započinje sa rečenicom "U nekim izvedbama, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili neka farmaceutska kompozicija koja sadrži ovde opisano jedinjenje, mogu da se koriste zajedno sa jednim ili više dodatnih agenasa", uključujući farmaceutski prihvatljivu so i prolek, koja je potrebna da se postigne isto opadanje viralnog opterećenja kada se administrira kao monoterapija. Druga potencijalna prednost korišćenja jedinjenja sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa jednim ili više dodatnih agenasa opisanih u paragrafu koji započinje sa rečenicom "U nekim izvedbama, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili neka farmaceutska kompozicija koja sadrži ovde opisano jedinjenje, mogu da se koriste zajedno sa jednim ili više dodatnih agenasa", uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli i prolekove, je ta šta upotreba dva ili više jedinjenja koja imaju različite mehanizme delovanja može da uspostavi snažniju barijeru razvoju rezistentnih virusnih sojeva ako se uporedi sa barijerom koja se uspostavlja kada se neko jedinjenje administrira kao monoterapija.
[0187] Dodatne prednosti primene jedinjenja sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa jednim ili više dodatnih agenasa opisanih u paragrafu koji započinje sa rečenicom "U nekim izvedbama, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili neka farmaceutska kompozicija koja sadrži ovde opisano jedinjenje, mogu da se koriste zajedno sa jednim ili više dodatnih agenasa", uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli i prolekove, može da uključuju malu ili nikakvu unakrsnu rezistenciju između jedinjenja sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, i jednog ili više dodatnih agenasa opisanih u paragrafu koji započinje sa rečenicom "U nekim izvedbama, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili neka farmaceutska kompozicija koja sadrži ovde opisano jedinjenje, mogu da se koriste zajedno sa jednim ili više dodatnih agenasa", (uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli i prolekove); različite rute eliminacije jedinjenja sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, i jednog ili više dodatnih agenasa opisanih u paragrafu koji započinje sa rečenicom "U nekim izvedbama, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili neka farmaceutska kompozicija koja sadrži ovde opisano jedinjenje, mogu da se koriste zajedno sa jednim ili više dodatnih agenasa", (uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli i prolekove); male ili nikakve preklapajuće toksičnosti između jedinjenja sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, i jednog ili više dodatnih agenasa opisanih u paragrafu koji započinje sa rečenicom "U nekim izvedbama, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili neka farmaceutska kompozicija koja sadrži ovde opisano jedinjenje, mogu da se koriste zajedno sa jednim ili više dodatnih agenasa", (uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli i prolekove); malo ili neznačajnih efekata na citohrom P450; i/ili malo ili nimalo farmakokinetičkih interakcija između jedinjenja sa Formulom (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, i jednog ili više dodatnih agenasa opisanih u paragrafu koji započinje sa rečenicom "U nekim izvedbama, jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili neka farmaceutska kompozicija koja sadrži ovde opisano jedinjenje, mogu da se koriste zajedno sa jednim ili više dodatnih agenasa", (uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli i prolekove).
[0188] Kao šta je poznato stručnjacima, upotrebljiva in vivo doza koja se administrira i naročiti modus administriranja variraju u zavisnosti o dobi, telesnoj težini, ozbiljnosti stanja, i vrsti sisara koji se tretira, naročitog jedinjenja koje se primenjuje, i o specifičnoj nameni za koju se pomenuta jedinjenja primenjuju. Određivanje efektivnih doznih nivoa, odnosno doznih nivoa koji se neophodni da se postigne željeni rezultat, spada u uobičajene sposobnosti stručnjaka uz primenu rutinskih postupaka, na primer, klinička ispitivanja na ljudima i in vitro studije.
[0189] Doza može da pokriva široki raspon, u zavisnosti o željenim efektima i terapeutskoj indikaciji. Alternativno, doze mogu da se baziraju i izračunaju na osnovu telesne površine pacijenta, kao što je poznato stručnjacima. Mada će se tačna doza odrediti na bazi „svaki lek za sebe“ (drug-by-drug), u najvećem broju slučajeva mogu da se naprave neke generalizacije.
Dnevni dozni režim za odraslog čoveka može da iznosi, na primer, oralna doza od između 0.01 mg i 3000 mg za svaki aktivni sastojak, preferirano između 1 mg i 700 mg, na primer, 5 do 200 mg. Doza može da bude pojedinačna ili kao serija dva ili više pokušaja tokom jednog ili više dana, prema potrebama subjekta. U nekim izvedbama, jedinjenja mogu da se administriraju kao kontinuirana terapija, na primer tokom sedmice ili više, ili tokom više meseci ili godina.
[0190] U slučajevima kada su doziranja (za ljude) pomenutih jedinjenja uspostavljena barem za jedno stanje, mogu da se koriste te iste doze, ili doze koje spadaju u rasponu između oko 0.1% i 500%, bolje između oko 25% i 250% uspostavljenih doza za ljude. Kada za ljude nije uspostavljena doza, koje je slučaj sa svim novo-otkrivenim farmaceutskim kompozicijama, prikladna doza za ljude može da se odredi na osnovu ED50ili ID50vrednosti, ili nekih drugih odgovarajućih vrednosti koje su dobivene na osnovu in vitro ili in vivo studija, kao šta je kvalifikovano na osnovu studija toksičnosti i studija efikasnosti na životinjama.
[0191] U slučajevima administriranja neke farmaceutski prihvatljive soli, doze treba da se izračunaju kao da se radi o slobodnoj bazi. Kao šta je poznato stručnjacima, u nekim situacijama može da bude potrebno da se ovde opisana jedinjenja administriraju u količinama koje prekoračuju, ili čak značajno prekoračuju, iznad pomenuti i preferirani dozni raspon sa ciljem da se efektivno i agresivno tretira neke naročito agresivne bolesti ili infekcije.
[0192] Doza i interval mogu da se podese pojedinačno kako bi se obezbedili nivoi (u plazmi) aktivnog sastojka koji su dovoljni da se održavaju efekti modulacije, ili minimalna efektivna koncentracija (MEC). MEC varira za svako jedinjenje, ali može da se utvrdi iz in vitro podataka. Doze koje su neophodne da se postigne MEC zavise o pojedinačnim karakteristikama i o ruti administriranja. Međutim, HPLC-ogledi ili bio-ogledi mogu da se koriste za određivanje koncentracija u plazmi. Dozni intervali mogu takođe da se odrede uz pomoć MEC-vrednosti. Kompozicije treba da se administriraju uz pomoć režima koji održava nivoe (u plazmi) iznad MEC tokom 10-90% vremena, preferirano između 30-90%, a najbolje između 50-90%. U slučajevima lokalnog administriranja ili selektivnog unosa, efektivna lokalna koncentracija leka možda nije u odnosu sa onom iz plazme.
[0193] Podrazumeva se da lekar zna kako i kada zaustaviti, prekinuti, ili podesiti administriranje zbog toksičnosti ili poremećaja rada organa. Osim toga, lekar takođe zna da podesi tretman na više nivoe ako klinički odgovor nije adekvatan (sprečavajući toksičnost). Snaga administrirane doze tokom spravljanja sa određenim poremećajem varira u zavisnosti o ozbiljnosti stanja koje se tretira i o ruti za administriranje. Ozbiljnost stanja može, na primer, da se proceni, delomično, primenom standardnih prognostičkih postupaka evaluacije. Dalje, doza i možda frekvencija doziranja, takođe variraju u skladu sa dobi, telesnoj težini, i odgovoru pojedinačnog pacijenta. U veterinarnoj medicini takođe može da se koristi program koji je komparabilan sa onim koji je opisan iznad.
[0194] Efikasnost i toksičnost ovde opisanih jedinjenja mogu da se procenjuju primenom poznatih postupaka. Na primer, toksikologija određenog jedinjenja, ili podgrupe jedinjenja, koja dele iste hemijske ostatke, može da se odredi primenom in vitro toksičnosti prema nekoj ćelijskoj liniji, poput ćelijskih linija sisara, a preferirano ljudskih ćelijskih linija. Rezultati takvih studija obično dobro predviđaju toksičnost kod životinja, poput sisara, ili još specifičnije, kod ljudi. Alternativno, toksičnost određenih jedinjenja u nekom životinjskom modelu, poput miševa, pacova, zečeva, ili majmuna, može da se odredi primenom poznatih postupaka. Efikasnost nekog jedinjenja može da se odredi primenom nekoliko priznatih postupaka, poput in vitro postupaka, životinjskih modela, ili kliničkih ispitivanja na ljudima. Kada se bira model za određivanje efikasnosti, stručnjak može da se vodi stanjem tehnike kako bi odabrao odgovarajući model, dozu, rutu administriranja i/ili režim.
PRIMERI
[0195] Dodatne izvedbe su opisane u više detalja u sledećim primerima, koji nikako ne ograničavaju okvire i predmet zahteva.
PRIMER 1
Priprema referentnog Jedinjenja (1a)
[0196]
[0197] Priprema of (P1-2): U ledom-ohlađeni rastvor P1-1 (10.0 g, 40.8 mmol) u suvom piridinu (100 mL) je dodan TBSCl u piridinu (1M, 53 mL), kap po kap na sobnoj temperaturi (S.T.). Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 16 h. Reakciona smeša je tada ugašena sa vodom, koncentrovana kako bi se dobilo talog. Ovaj talog je razdvojen uz pomoć etil acetata (EA) i zasićenog vod. rastvora NaHCO3. Organska faza je osušena i koncentrovana. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (5% MeOH u DCM) koje daje sirovi 5'-O-TBS-zaštićeni intermedijar u formi bele čvrste materije (13.4 g, 91%). Pomenuti intermedijar je rastvoren u bezvodnom DCM (100 mL) pa su dodani sim-kolidin (sym-sollidine; 17.9 g, 149.2 mmol), AgNO3(25 g, 149.2 mmol) i MMTrCl (45 g, 149.2 mmol). Smeša je mešana na S.T. tokom 16 h. Smeša je ugašena sa vodom, a organski sloj je razdvojen i koncentrovan. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (30% PE u EA) koje daje sirovi produkt. Ovaj sirovi produkt je rastvoren u 1M TBAF (50 mL) u THF. Smeša je mešana na S.T. tokom 2 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (50% PE u EA) koje daje P1-2 u formi bele čvrste materije (21.4 g, 66% za tri koraka).
[0198] Priprema (Pl-3): U rastvor piridina (521 mg, 6.59 mmol) u bezvodnom DMSO (5 mL) je dodan TFA (636 mg, 5.58 mmol), kap po kap na 10°C u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana sve dok rastvor izbistrio. Rastvor je tada dodan u smešu P1-2 (4.0 g, 5.07 mmol) i DCC (3.86 g, 18.76 mmol) u bezvodnom DMSO (18 mL) na S.T. u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na 30° C, preko noći. Voda (80 mL) je dodana u smešu, koja je razređena sa EtOAc (100 mL) i filtrirana. Filtrat je ekstrahovan sa DCM (100 mL x 6). Organski sloj je ispran sa zasićenim vod. NaHCO3, osušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela uz eluciju sa 1% MeOH u DCM koje daje intermedijar (3.5 g, 87.7%) u formi žute čvrste materije. Intermedijar (3.5 g, 4.45 mmol) je rastvoren u dioksanu (25 mL) pa je dodan vod. HCHO (668 mg, 22.25 mmol) na S.T. Tada je dodan 2N NaOH (4.5 mL, 8.9 mmol). Reakciona smeša je mešana na 30° C preko noći. Dodan je NaBH4(593 mg, 15.6 mmol), deo po deo na 5° C, a smeša je mešana na S.T. tokom 15 min. Reakcija je ugašena sa vodom, a smeša je ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 3). Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan in vacuo. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela uz eluciju sa 1% MeOH u DCM koje daje P1-3 u formi žute čvrste materije (2.5 g, 67%).<1>H NMR (CDCl3, 400 Mhz) δ 6.82-7.50 (m, 29H), 5.40 (d, J = 23.2 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.46 (dd, J1= 6.0 Hz, J2= 54.4 Hz, 1H), 3.94 (dd, J1= 4.4 Hz, J2= 12.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.42-3.69 (m, 2H), 2.71-3.05 (m, 2H), 2.45 (m, 1H).
[0199] Priprema (P1-4): U ledom-ohlađeni rastvor P1-3 (4.0 g, 4.9 mmol) u suvom piridinu (20 mL) je dodan (kap po kap) TBSCl u piridinu (1M, 5.88 mL). Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 16 h. Reakciona smeša je tada ugašena sa vodom i koncentrovana koje daje talog. Ovaj talog je razdvojen u EA i zasićenom vod. NaHCO3. Organski sloj je razdvojen i osušen, a tada je koncentrovan. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (1% MeOH u DCM) koje daje intermedijar u formi žute čvrste materije (3.2 g, 70%).<1>H NMR (CDCl3, 400 Mhz) δ 7.53-6.83 (m, 29H), 5.51 (d, J = 21.2 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.67 (dd, J1= 5.6 Hz, J2= 22.4 Hz, 1H), 4.22 (dd, J1= 5.6 Hz, J2= 53.2 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.70-3.67 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 0.93 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
[0200] Dobiveni intermedijar je rastvoren u bezvodnom DCM (20 mL) pa su dodani kolidin (360 mg, 3 mmol), i AgNO3(500 mg, 3 mmol) i MMTrCl (606 mg, 2 mmol). Smeša je mešana na S.T. tokom 16 h. Reakciona smeša je ugašena sa vodom, a organski sloj je razdvojen i koncentrovan. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (0.5% MeOH u DCM) koje daje potpuno zaštićeni intermedijar u formi žute čvrste materije (3.3 g, 80%). Ovaj intermedijar je rastvoren u 1M TBAF u THF (5 mL), a smeša je mešana na S.T. tokom 2 h. Rastvor je koncentrovan, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (1% MeOH u DCM) koje daje smešu P1-3 i P1-4, koji su bili razdvojeni uz pomoć HPLC (MeCN i 0.1% HCOOH u vodi) koje daje P1-4 u formi bele čvrste materije (1.5 g, 25%).
[0201] Priprema (P1-5): P1-4 (1.5 g, 1.22 mmol) je suspendovan u bezvodnom DCM (50 mL), pa je dodan Dess-Martin-ov perjodinan (1.2 g, 2.73 mmol) na 0° C. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 3 h. Reakciona smeša je tada ugašena sa zasićenim vod. Na2S2O3i Na2CO3. Organski sloj je razdvojen i osušen, a tada je koncentrovan koje daje aldehidni intermedijar u formi bele čvrste materije.
[0202] Rastvor ClCH2PPh3Br (2.19 g, 5.6 mmol) u bezvodnom THF (40 mL) je ohlađen do -78° C. Dodan je n-BuLi (2.5 M, 2.3 mL), kap po kap. Nakon dodavanja, smeša je mešana na 0° C tokom 2 h. Tada je dodan rastvor aldehida u bezvodnom THF (10 mL). Smeša je mešana na S.T. tokom 16 h. Reakcija je ugašena sa zasićenim NH4Cl (vod.) pa je ekstrahovana uz pomoć EA. Organski sloj je razdvojen, osušen i koncentrovan. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (1% MeOH u DCM) koje daje intermedijar u formi žute čvrste materije (1.1 g, 73%). U rastvor pomenutog intermedijara (1.1 g, 0.98 mmol) u bezvodnom THF (40 mL) je dodan n-BuLi (2.5 M, 6 mL) na -78° C, kap po kap. Smeša je mešana na -78° C tokom 5 h, a tada je ugašena sa zasićenim vod. rastvorom NH4Cl. Smeša je ekstrahovana sa EA. Organski sloj je razdvojen, osušen i koncentrovan. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (2% MeOH u DCM) koje daje P1-5 u formi žute čvrste materije (910 mg, 86%).
[0203] Priprema (1a): P1-5 (910 mg, 0.84 mmol) je suspendovan u 80% CH3COOH (50 mL), a reakciona smeša je mešana na 40° C tokom 15 h. Rastvarači su ispareni, a talog je koisparen sa toluenom koje odstranjuje tragove kiseline i vode. Talog je prečišćen primenom HPLC-separacije (MeCN i 0.1% HCOOH u vodi) koje daje čisto jedinjenje 1a u formi bele čvrste materije (101 mg, 45%).<1>H NMR (MeOD, 400 Mhz) δ 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.00 (dd, J1= 5.2 Hz, J2= 53.6 Hz, 1H), 4.47 (dd, J1= 5.2 Hz, J2= 22.8 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.08 (s, 1H); ESI-TOF-MS: m/z 270.09 [M H]<+>, 539.17 [2M H]<+>.
PRIMER 2
Priprema referentnog Jedinjenja (2a)
[0204]
[0205] U mešani rastvor jedinjenja 1a (50 mg, 0.186 mmol) u bezvodnom THF (3 mL) je dodan (kap po kap) rastvor t-BuMgCl (0.37 mL, 1M u THF) na -78° C. Smeša je tada mešana na 0° C tokom 30 min pa je ponovo ohlađena do -78° C. Dodan je rastvor fenil (izopropoksi-L-alaninil)fosforohloridat (104 mg, 0.4 mmol) u THF (0.5 mL), kap po kap. Nakon dodavanja, smeša je mešana na 25° C tokom 16 h. Reakcija je ugašena sa HCOOH (80%, vod.) na 0° C. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen na silika-gelu (DCM:MeOH = 50:1 do 10:1) koje daje jedinjenje 2a u formi bele čvrste materije (smeša dva P-izomera, 8.0 mg, 7.9 %).<1>H NMR (MeOD, 400 Mhz) δ 7.71, 7.68 (2d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.17-7.37 (m, 5H), 6.02, 6.00 (2d, J = 20.4 Hz, 1H), 5.90, 5.86 (2d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.03-5.18 (m, 1H), 4.91-4.99 (m, 1H), 4.45-4.55 (m, 1H), 4.34-4.43 (m, 1H), 4.26-4.33 (m, 1H), 3.87-3.95 (m, 1H), 3.25, 3.22 (2s, 1H), 1.29-1.34 (m, 3H), 1.20-1.22 (m, 6H).<31>P NMR (MeOD, 162 Mhz) δ 3.44, 3.27. ESI-LCMS: m/z 539.0 [M H]<+>.
PRIMER 3
Priprema Jedinjenja (3a)
[0206]
[0207] Priprema (P3-2): U rastvor P3-1 (100.0 g, 406.5 mmol) u piridinu (750 mL) je dodan DMTrCl (164.9 g, 487.8 mmol). Rastvor je mešan na S.T. tokom 15 h. Dodan je MeOH (300 mL), a smeša je koncentrovana do suvoće pod smanjenim pritiskom. Talog je rastvoren u EtOAc pa je ispran sa vodom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan. Talog je rastvoren u DCM (500 mL). Dodani su imidazol (44.3 g, 650.4 mmol) i TBSCl (91.9 g, 609.8 mmol). Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 14 h. Reakcioni rastvor je ispran sa NaHCO3i slanicom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, pa je koncentrovan koje daje sirovi materijal u formi svetlo-žute čvrste materije. Sirovi materijal (236.4 g, 356.6 mmol) je rastvoren u 80% vod. rastvor HOAc (500mL). Smeša je mešana na S.T. tokom 15 h. Smeša je razređena sa EtOAc i isprana sa rastvorom NaHCO3i slanicom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je prečišćen primenom hromatografije na koloni od silika-gela (1-2% MeOH u DCM) koje daje P3-2 (131.2 g, 89.6%) u formi svetlo-žute čvrste materije.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 Mhz) δ 11.39 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.89 (dd, J1= 18.0 Hz, J2= 2.0 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.21 (dd, J1= J2= 7.2 Hz, 1H), 5.18∼5.03 (m, 1H), 4.37∼4.29 (m, 1H), 3.86 (dd, J1= J2= 3.2 Hz, 3H), 3.78∼3.73 (m, 1H), 3.51∼3.56 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.11 (s, 6H); ESI-MS: m/z 802 [M H]<+>.
[0208] Priprema (P3-3): U rastvor P3-2 (131.2 g, 364.0 mmol) u bezvodnom CH3CN (1200 mL) je dodan IBX (121.2 g, 432.8 mmol) na S.T. Reakciona smeša je grejana na temperaturi refluksa tokom 3 h, a tada je ohlađena do 0° C. Precipitat je odstranjen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan koje daje sirovi aldehid (121.3 g) u formi žute čvrste materije. Aldehid je rastvoren u 1,4-dioksanu (1000 mL). Dodani su 37% CH2O (81.1 mL, 1.3536 mol) i 2M vod. rastvor NaOH (253.8 mL, 507.6 mmol). Smeša je mešana na S.T. tokom 2 h, a tada je neutralizovana sa AcOH do pH = 7. U rastvor su dodani EtOH (400 mL) i NaBH4(51.2 g, 1.354 mol). Smeša je mešana na S.T. tokom 30 min. Smeša je ugašena sa zasićenim vod. NH4Cl pa je ekstrahovana sa EA. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan. Talog je prečišćen primenom hromatografije na koloni od silika-gela (1-3% MeOH u DCM) koje daje P3-3 (51.4 g, 38.9%) u formi bele čvrste materije.
[0209] Priprema (P3-4): U rastvor P3-3 (51.4 g, 131.6 mmol) u bezvodnom DCM (400 mL) su dodani piridin (80 mL) i DMTrCl (49.1 g,144.7 mmol) na 0° C. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 14 h, a tada je tretirana sa MeOH (30 mL). Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen primenom hromatografije na koloni od silika-gela (1-3% MeOH u DCM) koje daje mono-DMTr-zaštićeni intermedijar u formi žute pene (57.4 g, 62.9%). U intermedijar (57.4 g, 82.8 mmol) u CH2Cl2(400 mL) su dodani imidazol (8.4 g, 124.2 mmol) i TBDPSCl (34.1 g, 124.2 mmol). Smeša je mešana na S.T. tokom 14 h. Precipitat je odstranjen filtriranjem, a filtrat je ispran sa slanicom pa je osušen preko Na2SO4. Rastvarač je odstranjen koje daje talog (72.45 g) u formi bele čvrste materije. Ova čvrsta materija je rastvorena u 80% vod. rastvoru HOAc (400 mL). Smeša je mešana na S.T. tokom 15 h. Smeša je razređena sa EtOAc pa je isprana sa rastvorom NaHCO3i slanicom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je prečišćen primenom hromatografije na koloni od silika-gela (1-2% MeOH u DCM) koje daje P3-4 (37.6 g, 84.2%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 7.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J1= 1.6 Hz, J2= 8.0 Hz, 2H), 7.66∼7.64 (m, 2H), 7.48∼7.37 (m, 6H), 6.12 (dd, J1= 2.8 Hz, J2= 16.8 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H).5.20∼5.05 (m, 1H), 4.74 (dd, J1= 5.6 Hz, J2= 17.6 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.87∼3.80 (m, 2H), 3.56 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.16 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).
[0210] Priprema (P3-5): U rastvor P3-4 (11.8 g, 18.8 mmol) u bezvodnom DCM (100 mL) je dodan Dess-Martin-ov perjodinan (16.3 g, 37.6 mmol) na 0° C u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 2.5 h. Dodana je voda (100 mL), a smeša je tada filtrirana. Filtrat je ispran sa zasićenim vod. NaHCO3pa je koncentrovan. Sirovi talog je prečišćen primenom hromatografije na koloni od silika-gela (20% EtOAc u heksanu) koje daje P3-5 u formi bele čvrste materije (10.1 g, 86.0%).
[0211] Priprema (P3-6): U smešu metiltrifenilfosfonijum bromida (15.7 g, 48.5 mmol) u bezvodnom THF (100 mL) je dodan n-BuLi (19.4 mL, 48.48 mmol) na -78° C u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na 0° C tokom 30 min. Dodan je rastvor P3-5 (10.1 g, 16.2 mmol) u bezvodnom THF (70 mL), kap po kap na 0° C u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 1.5 h. Reakciona je ugašena sa NH4Cl pa je ekstrahovana sa EtOAc. Sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na koloni od silika-gela (20% EtOAc u heksanu) to koje daje P3-6 u formi bele čvrste materije (8.3 g, 82.2%).<1>H NMR (CDCl3, 400 Mhz) δ 8.16 (s, 1H), 8.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.67 (m, 4H), 7.37-7.46 (m, 6H), 6.17 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.91 (dd, J1= 10.8 Hz, J2= 17.6 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.22-5.30 (m, 2H), 4.60-4.84 (m, 2H), 3.69 (dd, J1= 11.6 Hz, J2= 21.2 Hz, 2H), 1.10 (s, 9H), 0.91 (s, 1H), 0.12 (d, J = 8.0 Hz, 6H).
[0212] Priprema (P3-7): U rastvor P3-6 (6.3 g, 10.09 mmol) u bezvodnom CH3CN (50 mL) su dodani TPSCl (6.1 g, 20.2 mmol), DMAP (2.5 g, 20.2 mmol) i NEt3(3 mL) na S.T. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 2 h. Dodan je NH4OH (25 mL), a reakciona smeša je mešana tokom 1 h. Smeša je razređena sa DCM (150 mL) pa je isprana sa vodom, 0.1 M HCl i zasićenim vod. NaHCO3. Rastvarač je odstranjen, a sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na koloni od silika-gela (2% MeOH u DCM) koje daje P3-7 u formi žute čvrste materije (5.9 g, 93.6%).
[0213] Priprema (P3-8): U rastvor P3-7 (5.9 g, 9.5 mmol) u MeOH (10 mL) je dodan Pd/C (1.5 g) na S.T. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 2 h u atmosferi H2(balon). Smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan in vacuo koje daje P3-8 u formi bele čvrste materije (5.4 g, 91.3%).
[0214] Priprema (3a): U rastvor P3-8 (5.4 g, 8.6 mmol) u MeOH (60 mL) je dodan NH4F (10.0 g), a reakciona smeša je grejana na temperaturi refluksa preko noći. Nakon hlađenja do S.T., smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan. Sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na koloni od silika-gela (10% MeOH u DCM) koje daje jedinjenje 3a u formi bele čvrste materije (1.6 g, 67.8%).<1>H NMR (CD3OD, 400 M Hz) δ 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.07 (dd, J1= 3.2 Hz, J2= 15.6 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.04 (ddd, J1= 3.2 Hz, J2= 5.2 Hz, J3= 54.0 Hz, 1H), 4.45 (dd, J1= 5.2 Hz, J2= 17.2 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.78-1.85 (m, 1H), 1.58-1.67 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H); ESI-MS: m/z 274 [M H]<+>, 547 [2M H]<+>.
PRIMER 4
Priprema referentnog Jedinjenja (4a)
[0215]
[0216] U rastvor P3-7 (280 mg, 0.45 mmol) u MeOH (10 mL) je dodan NH4F (1.0 g) na S.T. Reakciona smeša je grejana na temperaturi refluksa tokom 5 h. Nakon hlađenja do S.T., smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan. Sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na koloni od silika-gela (10% MeOH u DCM) koje daje jedinjenje 4a u formi bele čvrste materije (82 mg, 67.2%; 1.6 g, 67.8%).<1>H NMR (CD3OD, 400 M Hz) δ 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.99-6.08 (m, 2H), 5.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.47 (dd, J1= 1.2 Hz, J2= 17.2 Hz, 1H), 5.26 (dd, J1= 1.6 Hz, J2=11.2 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.2 Hz, 0.5 H),4.82 (d, J = 7.6 Hz, 0.5 H), 4.52 (dd, J1= 5.2 Hz, J2= 23.2 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 12.4 Hz, 1H),3.54 (d, J = 12.4 Hz, 1H); ESI-MS: m/z 272 [M H]<+>, 543 [2M H]<+>.
PRIMER 5
Priprema Jedinjenja (5a)
[0217]
[0218] Priprema (P5-1): U rastvor P3-6 (600 mg, 0.96 mmol) u MeOH (30 mL) je dodan 10% Pd/C (320 mg) na S.T. Smeša je mešana u atmosferi H2(balon) na S.T. tokom 3 h. Reakciona smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan koje daje P5-1 (540 mg, 89.8%) u formi bezbojne čvrste materije. Sirovi produkt je korišćen direktno u sledećem koraku bez prečišćavanja.
[0219] Priprema (5a): U rastvor P5-1 (540 mg, 0.86 mmol) u MeOH (8 mL) je dodan NH4F (1.2 g, 32.4 mmol) na S.T. Smeša je grejana na temperaturi refluksa tokom 30 h. Čvrste materije je odstranjen filtracijom, a filtrat je koncentrovan. Talog je prečišćen primenom hromatografije na koloni od silika-gela (2.5%-9% MeOH u DCM) koje daje jedinjenje 5a (190 mg, 80.6%) u formi bezbojne čvrste materije.<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 8.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.09 (dd, J1=4.0 Hz, J2=14.8 Hz, 1H), 5.04-5.20 (m ,1H), 4.42 (dd, J1= 5.2 Hz, J2= 13.6 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.61-1.82 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
PRIMER 6
Priprema Jedinjenja (6a)
[0220]
[0221] Priprema (P6-1): U rastvor P3-3 (800 mg, 2.05 mmol) u bezvodnom DCM (15 mL) su dodani imidazol (558 mg, 8.2 mmol), TBSCl (1.2 g, 8.2 mmol) i AgNO3(700 mg, 4.1 mmol) na S.T. Reakciona smeša je mešana na S.T. preko noći. Smeša je filtrirana, a filtrat je ispran sa slanicom pa je koncentrovan in vacuo. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu koje daje P6-1 u formi bele čvrste materije (950 mg, 79.2%).
[0222] Priprema (6a): U rastvor P6-1 (600 mg, 0.97 mmol) u bezvodnom CH3CN (18 mL) su dodani DMAP (239 mg, 2.91 mmol), NEt3(294 mg, 2.91 mmol) i TPSCl (879 mg, 2.91 mmol) na S.T. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 1 h. Dodan je NH4OH (9 mL), a reakciona smeša je mešana tokom 3 h. Smeša je razređena sa EtOAc (200 mL) pa je isprana sa vodom, 0.1 M HCl i zasićeni vod. NaHCO3. Organski sloj je odvojen, osušen i koncentrovan koje daje sirovi talog. Ovaj sirovi talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu koje daje pomenuti produkt u formi bele čvrste materije (500 mg, 83.3%). Ova čvrste materije je tretirana sa NH4F (1.0 g) u MeOH (20 mL) uz grejanje na temperaturi refluksa tokom 5 h. Smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan in vacuo. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (15% MeOH u DCM) koje daje jedinjenje 6a u formi bele čvrste materije (132 mg, 59.3%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 Mhz) δ 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 18.8 Hz, 2H), 6.09 (dd, J1= 4.4 Hz, J2= 14.8 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.90-5.06 (m, 1H), 4.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.27-4.33 (m, 1H), 3.66 (dd, J1= 5.2 Hz, J2= 12.0 Hz, 1H), 3.47-3.58 (m, 3H); ESI-MS: m/z 276 [M H]<+>, 551 [2M H]<+>.
PRIMER 7
Priprema Jedinjenja (7a)
[0223]
[0224] Priprema (P7-1): Smeša P3-4 (1.60 g, 2.5 mmol), PPh3(1.3 g, 5.0 mmol) i CCl4(0.76 g, 5.0 mmol) u DCE (20 mL) je grejana do 130° C uz pomoć mikrotalasnog zračenja u atmosferi N2tokom 40 min. Nakon hlađenja do S.T., rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (PE/EA = 50/1 do 10/1) koje daje P7-1 (1.1 g, 68.8%) u formi bele čvrste materije.
[0225] Priprema (P7-2): P7-1 (0.80 g, 1.3 mmol), DMAP (0.3 g, 2.6 mmol), TPSCl (0.8 g, 2.6 mmol) i Et3N (0.3 g, 2.6 mmol) su rastvoreni u MeCN (30 mL). Smeša je mešana na S.T. tokom 14 h. U smešu je dodan NH3u THF (zasićen na 0° C, 100 mL), a smeša je mešana na S.T. tokom 2 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen na koloni (DCM/MeOH = 100:1 do 50:1) koje daje P7-2 (0.63 g, 78.8%) u formi bele čvrste materije.
[0226] Priprema (7a): U rastvor P7-2 (0.63 g, 0.98 mmol) u MeOH (10 mL) je dodan NH4F (0.3 g), a reakciona smeša je grejana na temperaturi refluksa tokom 12 h. Reakciona smeša je ohlađena do S.T., a precipitat je odstranjen filtriranjem. Filtrat je koncentrovan in vacuo. Talog je prečišćen primenom hromatografije na koloni od silika-gela (10% MeOH u DCM) koje daje jedinjenje 7a u formi bele čvrste materije (153 mg, 53.5%).<1>H NMR (CD3OD, 400 M Hz) δ 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.14 (dd, J1= 3.6 Hz, J2=15.2 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.15 (ddd, J1= 4.0 Hz, J2= 5.2 Hz, J3= 53.6 Hz, 1H), 4.57 (dd, J1= 4.8 Hz, J2= 15.2 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.75-3.84 (m, 3H); ESI-MS: m/z 294 [M H]<+>, 587 [2M H]<+>.
PRIMER 8
Priprema Jedinjenja (8a)
[0227]
[0228] U rastvor P7-1 (630 mg, 0.5 mmol) u MeOH (10 mL) je dodan NH4F (0.1 g), a reakciona smeša je grejana na temperaturi refluksa tokom 12 h. Smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan in vacuo. Sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na koloni od silika-gela (10% MeOH u DCM) koje daje jedinjenje 8a u formi bele čvrste materije (153 mg, 53.5%).<1>H NMR (CD3OD, 400 M Hz) δ 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.17 (dd, J1= 4.4 Hz, J2=14.4 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22 (ddd, J1= J2= 4.8 Hz, J3= 53.2 Hz, 1H), 4.55 (dd, J1= 5.2 Hz, J2= 12.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.76-3.79 (m, 3H); Negativna-ESI-MS: m/z 293 [M - H]-.
PRIMER 9
Priprema Jedinjenja (9a)
[0229]
[0230] Priprema (P9-1): Smeša P3-4 (3.2 g, 5.0 mmol), Ph3P (5.2 g, 20 mmol), joda (2.60 g, 10.2 mmol) i imidazola (1.4 g, 20 mmol) u bezvodnom THF (40 mL) je mešana na 80° C tokom 14 h. Reakciona smeša je ohlađena do S.T., a reakcija je ugašena sa zasićenim vod. Na2S2O3. Rastvor je ekstrahovan sa EA. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan. Talog je prečišćen primenom hromatografije na koloni od silika-gela (20-50% EA u PE) koje daje P9-1 (1.6 g, 68.2%) u formi bele čvrste materije.
[0231] Priprema (P9-2): Smeša P9-1 (1.4 g, 0.2 mmol), Et3N (40 mg, 0.4 mmol) i Pd/C u EtOH (20 mL) je mešana na S.T. u atmosferi H2(balon) preko noći. Precipitat je odstranjen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (20%-50% EtOAc u PE) koje daje P9-2 u formi bele čvrste materije (1.1 g, 78%).<1>H NMR (CDCl3, 400 Mhz) δ8.11 (br s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.67 (m, 10H), 6.18 (dd, J1= 3.2 Hz, J2= 14.4 Hz, 1H), 5.26-5.30 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.42 (dd, J1= 5.2 Hz, J2= 15.2 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.11 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.13 (s, 3H), 0.08 (s, 3H).
[0232] Priprema (P9-3): P9-2 (650 mg, 1.1 mmol), DMAP (270 mg, 2.2 mmol), TPSCl (664 mg, 2.2 mol) i Et3N (222 mg, 2.2 mmol) su rastvoreni u MeCN (20 mL). Smeša je mešana na S.T. tokom 14 h. U reakcionu smešu je dodan NH3u THF (zasićeni na 0° C), a smeša je mešana na S.T. tokom 2 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen na koloni od silikagela (1-10% MeOH u DCM) koje daje P9-3 (430 mg, sirovi) u formi svetlo-žutog sirupa.
[0233] Priprema (9a): Smeša P9-3 (430 mg, 0.7 mmol) i NH4F (97 mg, 2.1 mmol) u MeOH (10 mL) je grejana na temperaturi refluksa tokom 14 h. Rastvarač uje odstranjen, a talog je prečišćen na koloni od slika-gela (5%-10% MeOH u DCM) koje daje jedinjenje 9a u formi bele čvrste materije (64.8 mg, 35.4%).<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.03 (dd, J1=2.0 Hz, J2= 16.8 Hz, 1H), 5.87 (d , J = 7.6 Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.37 (dd, J1= 5.2 Hz, J2= 21.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J1= 12.0 Hz, J2= 28.4 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 0.8 Hz, 3H).
PRIMER 10
Priprema Jedinjenja (10a)
[0234]
[0235] U mešani rastvor P9-2 (400 mg, 0.65 mmol) u MeOH (20 mL) je dodan NH4F (52 mg, 1.5 mmol). Smeša je grejana na temperaturi refluksa preko noći. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (5∼10% MeOH u DCM) koje daje jedinjenje 10a (140 mg, 82.4%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.06 (dd, J1= 2.8 Hz, J2= 16.4 Hz, 1H), 5.67 (d , J = 8.0 Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.37 (d, J1= 5.2 Hz, J2= 18.8 Hz, 1H), 3.59 (dd, J1=12.0 Hz, J2= 26.4 Hz, 2H), 1.23 (s, 3H). ESI-TOF-MS: m/z 283 [M Na]<+>.
PRIMER 11
Priprema referentnog Jedinjenja (11a)
[0236]
[0237] Priprema (P11-1): U rastvor P3-5 (2.1 g, 3.5 mmol) u bezvodnom THF (25 mL) je dodan etinilmagnezijum bromid (5.1 mmol) na -78° C. Reakciona smeša je mešana na 0° C tokom 3 h. Reakcija je ugašena sa zasićenim vod. NH4Cl (10 mL). Smeša je razređena sa EtOAc (200 mL) pa je isprana sa vodom i slanicom. Organski sloj je osušena pa je koncentrovan koje daje talog. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (eluiranje sa smešom DCM:MeOH = 60:1) koje daje P11-1 u formi bele čvrste materije (870 mg, 83.3%).
[0238] Priprema (P11-2): P11-1 (870 mg, 1.34 mmol) je rastvoren u bezvodnom DCM (12 mL), pa su dodani metil hloroformat (2.3 mL) i piridin (2.5 mL) na S.T. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 1 h. Smeša je razređena sa DCM pa je isprana sa zasićenim vod. NaHCO3. Organski sloj je razdvojen, osušen i koncentrovan koje daje talog. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (eluiranje sa smešom PE:EtOAc = 8:1) koje daje sirovi produkt u formi bele čvrste materije (830 mg, 88.4%). U smešu Pd2(dba)3(55 mg, 0.06 mmol) u bezvodnom DMF (12 mL) su dodani P(nBu)3(35 mg, 0.17 mmol) i HCOONH4(108 mg, 1.7 mmol) na S.T. u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 30 min. Dodan je rastvor sirovog produkta (830 mg, 1.16 mmol) u bezvodnom DMF (16 mL), a reakciona smeša je mešana na 70° C tokom 3 h. Reakciona smeša je razređena sa EtOAc pa je isprana sa slanicom. Organski sloj je odvojen, osušen i koncentrovan koje daje talog. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (eluiranje sa smešom PE:EtOAc = 9:1) koje daje P11-2 u formi bele čvrste materije (510 mg, 67.6%).<1>H NMR (CD3OD, 400 M Hz) δ 7.61-7.75 (m, 5H), 7.36-7.47 (m, 6H), 6.04 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.21 (dd, J1= 1.2 Hz, J2= 7.2 Hz, 1H), 5.10 (q, J1= 5.2 Hz, J2= 53.6 Hz, 1H), 4.80-4.92 (m, 1H), 4.59-4.79 (m, 2H), 3.86 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.09 (s, 9H), 0.92 (d, J = 4.4 Hz, 9H), 0.15 (t, J = 4.0 Hz, 6H).
[0239] Priprema (P11-3): U rastvor P11-2 (490 mg, 0.77 mmol) u bezvodnom MeCN (15 mL) su dodani TPSCl (700 mg, 2.31 mmol), DMAP (282 mg, 2.31 mmol) i TEA (234 mg, 2.31 mmol) na S.T. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Tada je dodan NH4OH (8 mL), a reakciona smeša je mešana tokom dodatna 4 časa. Smeša je razređena sa EtOAc pa je isprana sa vodom, 1.0 M vod. HCl i zasićenim vod. NaHCO3. Organski sloj je odvojen i osušen, koncentrovan koje daje talog koji je prečišćen primenom HPLC-separacije (MeCN i 0.1% HCOOH u vodi) koje daje P11-3 u formi bele čvrste materije (190 mg, 38.8%).<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63-7.70 (m, 4H), 7.37-7.48 (m, 6H), 6.12 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.84-5.01 (m, 2H), 4.66-4.78 (m, 2H), 3.89 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.10 (s, 9H), 0.91 (d, J = 3.2 Hz, 9H), 0.13 (t, J = 5.2 Hz, 6H).
[0240] Priprema (11a): U rastvor P11-3 (130 mg, 0.21 mmol) u MeOH (8 mL) je dodan NH4F (1 g), a reakciona smeša je grejana na temperaturi refluksa tokom 6 h. Smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan in vacuo. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (eluiranje sa smešom DCM:MeOH = 13:1) koje daje jedinjenje 11a u formi bele čvrste materije (47 mg, 79.1%).<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.05 (dd, J1= 1.2 Hz, J2= 16.8 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.40 (dd, J1= J2= 6.8 Hz, 1H), 4.87-4.99 (m, 3H), 4.46-4.80 (m, 1H), 3.75 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 12.4 Hz, 1H); ESI-MS: m/z 284.02 [M H]<+>, 567.08 [2M H]<+>.
PRIMER 12
Priprema referentnog Jedinjenja (12a)
[0241]
[0242] Priprema (P12-1): U rastvor P3-4 (500 mg, 0.8 mmol) u bezvodnom toluenu (12 mL) je dodan DAST (0.3 mL, 2 mmol) na -65° C u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 2 h. Reakcija je ugašena sa zasićenim vod. NaHCO3, a smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen i koncentrovan koje daje talog. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (eluiranje sa smešom PE:EtOAc = 9:1) koje daje P12-1 u formi žute čvrste materije (170 mg, 42.5%).<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 7.66 (dd, J1= 1.6 Hz, J2= 18.0 Hz, 4H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35-7.47 (m, 6H), 6.59 (dd, J1= 5.6 Hz, J2= 14.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.05-5.24 (m, 2H), 4.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.93-4.00 (m, 2H), 1.07 (d, J = 2.4 Hz, 9H).
[0243] Priprema (P12-2): U rastvor P12-1 (100 mg, 0.2 mmol) u bezvodnom MeCN (5 mL) su dodani TPSCl (182 mg, 0.6 mmol), DMAP (68 mg, 0.6 mmol) i TEA (61 mg, 0.6 mmol) na S.T. u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 1 h. Dodan je NH4OH (3 mL), a reakciona smeša je mešana tokom 2 h. Smeša je razređena sa EtOAc pa je isprana sa vodom, 1.0 M HCl i zasićenim vod. NaHCO3. Organski sloj je razdvojen, osušen i koncentrovan koje daje talog. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (DCM:MeOH = 50:1) koje daje P12-2 u formi žute čvrste materije (96 mg, 96%).
[0244] Priprema (12a): U rastvor P12-2 (96 mg, 0.2 mmol) u MeOH (5 mL) je dodan NH4F (500 mg) na S.T. Reakciona smeša je grejana na temperaturi refluksa tokom 3 h. Smeša je filtrirana, a talog je prečišćen primenom RP HPLC (MeCN i 0.1% HCOOH u vodi) koje daje jedinjenje 12a u formi bele čvrste materije (25 mg, 48.7%).<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.59 (dd, J1= 5.2 Hz, J2= 12.8 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.10-5.26 (m, 2H), 4.79-4.90 (m, 1H), 4.57 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.76 (dd, J1= 1.6 Hz, J2= 12.4 Hz, 1H); ESI-MS: m/z 257.9 [M H]<+>, 514.8 [2M H]<+>.
PRIMER 13
Priprema Jedinjenja (13a)
[0245]
[0246] Priprema (P13-1): U rastvor jedinjenja 3a (700 mg, 2.56 mmol) u bezvodnom piridinu (5 mL) su dodani TBDPSCl (2.8 g, 10.24 mmol), imidazol (522 mg, 7.68 mmol) i AgNO3(870 mg, 5.12 mmol) na S.T. u atmosferi N2. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 3 h. Smeša je razređena sa MeOH pa je filtrirana. Smeša je koncentrovana, a talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (eluiranje sa smešom DCM:MeOH = 80:1 ∼40:1) koje daje sirovi intermedijar u formi žute čvrste materije (1.05 g, 80.8%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 Mhz) δ 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61-7.65 (m, 4H), 7.41-7.50 (m, 7H), 6.02 (dd, J1= 2.8 Hz, J2= 17.2 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.96-5.11 (m, 1H), 4.37-4.46 (m, 1H), 3.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.53-1.59 (m, 1H), 1.02 (s, 9H),0.79 (t, J = 7.6 Hz, 3H). U rastvor pomenutog sirovog intermedijara (1.0 g, 1.96 mmol) u bezvodnom DCM (15 mL) su dodani sim-kolidin (1.4 g, 11.76 mmol), AgNO3(1.0 g, 5.88 mmol) i MMTrCl (4.8 g, 15.6 mmol) na S.T. u atmosferi N2. Reakciona smeša je mešana na S.T. preko noći. Smeša je filtrirana pa je koncentrovana. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (eluiranje sa smešom PE:EtOAc=2:1) koje daje sirove popuno zaštićene intermedijare u formi bele čvrste materije (1.1 g, 53.1%). U rastvor pomenutog sirovog intermedijara (600 mg, 0.57 mmol) u THF (5 mL) je dodan TBAF (446 mg, 1.71 mmol) na S.T. Reakciona smeša je mešana na 40∼50° C preko noći. Sirovi produkt je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu uz eluciju sa smešom PE:EtOAc = 3:2 koje daje sirovi P13-1 (350 mg, 75.1%) u formi žute čvrste materije.
[0247] Priprema (13a): U rastvor P13-1 (300 mg, 0.37 mmol) u CH3CN (2.5 mL) su dodani NMI (2.5 mL) i rastvor fenil(izopropoksi-L-alaninil)fosforohloridata (2.55 g, 7.4 mmol) u CH3CN (2.5 mL) na S.T. u atmosferi N2. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 3 h. Smeša je koncentrovana in vacuo. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (PE:EtOAc = 1:1) koje daje sirovi produkt u formi žutog ulja (500 mg, 81%). Sirovi produkt je dodatno tretiran sa 80% HCOOH (70 mL) na S.T. preko noći. Smeša je koncentrovana in vacuo, a sirovi produkt je prečišćen primenom RP HPLC (MeCN i 0.1% HCOOH u vodi) koje daje jedinjenje 13a u formi bele čvrste materije (smeša dva P-izomera, 86 mg, 40.3% u dva koraka).<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 7.75, 7.71 (2d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.19-7.26 (m, 3H), 6.02-6.10 (m, 1H), 5.87, 5.82 (2d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.99-5.02 (m, 0.5 H), 4.72-4.82 (m, 1.5 H), 4.14-4.43 (m, 3H), 3.89-3.94 (m, 1H),1.68-1.81 (m, 6H), 1.51-1.56 (m, 1H), 1.30-1.43 (m, 8H), 0.96-1.01 (m, 3H) ; ESI-MS: m/z 582.93 [M H]<+>.
PRIMER 14
Priprema Jedinjenja (14a)
[0248]
[0249] Priprema (P14-1): U mešani rastvor P13-1 (451 mg, 0.55 mmol) i NMI (1mL) u bezvodnom acetonitrilu (2 mL) je dodan (kap po kap) rastvor 2-hloro-8-metil-4H-benzo[d][1,3,2]dioksafosfinina (855 mg, 4.2 mmol) u acetonitrilu (0.2 mL) na 0° C u atmosferi N2. Smeša je mešana na S.T. tokom 2 h. Dodan je rastvor I2(3.2 g, 12.6 mmol), piridina (9 mL), H2O (3 mL) i DCM (3 mL). Reakciona smeša je mešana tokom 30 min. Reakcija je ugašena sa rastvorom NaS2O3pa je ekstrahovana sa EA. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (PE:EA = 1:1 do 1:2) koje daje P14-1 (205 mg, 37%) u formi bele čvrste materije.
[0250] Priprema (14a): P14-1 (205 mg, 0.21 mmol) je rastvoren u 80% vod. rastvoru HCOOH, a smeša je mešana na S.T. tokom 16 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen uz pomoć RP HPLC (HCOOH-sistem) koje daje jedinjenje 14a u formi smeše 2 P-izomera (24 mg, 18%).<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 7.60, 7.53 (2d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.02-7.12 (m, 2H), 5.95. 5.87 (2dd, J1= 2.4 Hz, J2= 18.0 Hz, 1H), 5.71, 5.69 (2d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.38-5.53 (m, 2H), 5.06, 5.04 (2ddd, J1= 2.4 Hz, J2= 5.6 Hz, J3= 54.0 Hz, 1H), 4.32-4.49 (m, 2H), 2.26 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 1.83-1.92 (m, 1H), 1.64-1.72 (m, 1H), 0.96, 0.93 (2t, J = 7.6 Hz, 3H).<31>P NMR (CD3OD, 162 Mhz) δ-8.22, -8.50; ESI-LCMS: m/z 456 [M H]<+>.
PRIMER 15
Priprema Jedinjenja (15a)
[0251]
[0252] Korak 1. Priprema (P15-1): U smešu P3-8 (2.2 g, 2.5 mmol), AgNO3(844 mg, 5.0 mmol) i kolidina (907 mg, 7.5 mmol) u bezvodnom DCM (10 mL) je dodan MMTrCl (1.54 g, 5.0 mmol) u atmosferi N2. Reakciona smeša je mešana na S.T. preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz Buchner-ov levak. Filtrat je ispran sa zasićenim rastvorom NaHCO3i slanicom. Organski sloj je razdvojen, osušen preko bezvodnog Na2SO4i filtriran. Filtrat je koncentrovan do suvoće. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (PE:EA = 10:1 do 1:2) koje daje intermedijar (2.3 g, 84%), koji je rastvoren u rastvor TBAF u THF (1M, 2.6 mL) u atmosferi N2. Reakciona smeša je mešana na S.T. preko noći. Talog je rastvoren u EA (200 mL) pa je ispran sa vodom i slanicom. Organska sloj je razdvojen, osušen preko bezvodnog Na2SO4pa je filtriran. Filtrat je koncentrovan do suvoće, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (DCM/MeOH = 100:1 do 30:1) koje daje P15-1 u formi bele pene (1.3 g, 94%).
[0253] Priprema (15a): U mešani rastvor P15-1 (300 mg, 0.55 mmol) i protonskog sunđera (1,8-bis(dimetilamino)naftalen; 235 mg, 1.1 mmol) u bezvodnom MeCN (9 mL) je dodan rastvor POCl3(169 mg, 1.1 mmol) u MeCN (1 mL) uz pomoć šprica na 0° C. Smeša je mešana na S.T. tokom 40 min. Dodana je smeša (S)-cikloheksil 2-aminopropanoat hidrohlorida (525 mg, 2.55 mmol) i TEA (0.1 mL) na 0° C. Smeša je ugrejana do S.T. pa je mešana tokom 3 h. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim NaHCO3, pa je ekstrahovana sa EA (100 mL x 2). Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, koncentrovani i prečišćeni uz pomoć kolone od silika-gela (1∼4% MeOH u DCM) koje daje sirovi produkt (400 mg, 78.15%) u formi žute čvrste materije. Sirovi produkt je tretiran sa 80% HCOOH (50 mL) na S.T. tokom 16 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen primenom RP HPLC koje daje jedinjenje 15a u formi bele čvrste materije (40 mg, 14%).<1>H NMR (MeOD, 400 Mhz) δ 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.09 (dd, J1= 2.8 Hz, J2= 14.0 Hz,1H), 5.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.04 (ddd, J1= 3.2 Hz, J2= 5.6 Hz, J3= 53.6 Hz, 1H), 4.71-4.77 (m, 2H), 4.45 (dd, J1= 5.6 Hz, J2= 12.4 Hz, 1H), 4.14-4.18 (m, 1H), 3.97-4.01 (m, 1H), 3.84-3.92 (m, 2H), 1.31-1.87 (m, 28H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H).<31>P NMR (CD3OD, 162 Mhz) δ 13.94; ESI-LCMS: m/z 660 [M H]<+>.
PRIMER 16
Priprema referentnog Jedinjenja (16a)
[0254]
[0255] U mešani rastvor jedinjenja 4a (150 mg, 0.56 mmol) u bezvodnom THF (3 mL) je dodan (kap po kap) rastvor t-BuMgCl (1.2 mL, 1M u THF) na -78° C. Smeša je mešana na 0° C tokom 30 min pa je ponovo ohlađena do -78° C. Dodan je rastvor fenil(izopropoksi-L-alaninil)fosforohloridata (312 mg, 1.2 mmol) u THF (1.0 mL), kap po kap. Nakon dodavanja, smeša je mešana na 25° C tokom 16 h. Reakcija je ugašena sa HCOOH (80%, vod.) na 0° C. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen na silika-gelu (DCM:MeOH = 50:1 do 10:1) koje daje jedinjenje 16a u formi bele čvrste materije (24.0 mg, 15%).<1>H NMR (MeOD, 400 Mhz) δ 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17-7.38 (m, 5H), 6.01-6.08 (m, 2H), 5.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.54-5.58 (m, 1H), 5.35-5.38 (m, 1H), 4.92-4.97 (m, 2H), 4.45-4.52 (m, 1H), 4.08-4.19 (m, 2H), 3.88-3.92 (m, 1H), 1.28-1.33 (m, 3H), 1.20-1.22 (m, 6H);<31>P NMR (CD3OD, 162 Mhz) δ 7.36; ESI-LCMS: m/z 541.0[M H]<+>.
PRIMER 17
Priprema referentnog Jedinjenja (17a)
[0256]
[0257] Priprema (P17-1): U rastvor P3-7 (1.4 g, 2.3 mmol) u MeOH (50 mL) je dodan NH4F (8.0 g) na S.T. Reakciona smeša je preko noći grejana na temperaturi refluksa. Nakon hlađenja do S.T., smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan. Sirovi produkt je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (10% MeOH u DCM) koje daje P17-1 u formi bele čvrste materije (410 mg, 77.8%).
[0258] Priprema (P17): U mešani rastvor P17-1 (60 mg, 0.19 mmol) u bezvodnom THF (3 mL) je dodan (kap po kap) rastvor t-BuMgCl (0.38 mL, 1M u THF) na - 78° C. Smeša je mešana na 0° C tokom 30 min pa je ponovo ohlađena do -78° C. Dodan je rastvor fenil(izopropoksi-L-alaninil)fosforohloridata (104 mg, 0.4 mmol) u THF (0.5 mL), kap po kap. Nakon dodavanja, smeša je mešana na 25° C tokom 16 h. Reakcija je ugašena sa HCOOH (80%, vod.) na 0° C. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen na silika-gelu (DCM:MeOH = 50:1 do 10:1) koje daje jedinjenje 17a u formi bele čvrste materije (smeša dva P-izomera, 11.0 mg, 11%).<1>H NMR (MeOD, 400 Mhz) δ 7.71 (2d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.37 (m, 5H), 5.98-6.07 (m, 2H), 5.61,5.68 (2d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.53-5.58 (m, 1H), 5.35-5.40 (m, 1H), 5.08-5.10 (m, 1H), 4.93-4.99 (m, 1H), 4.52-4.53 (m, 1H), 4.16-4.21 (m, 1H), 4.06-4.11 (m, 1H), 3.86-3.94 (m, 1H), 1.28-1.34 (m, 3H), 1.20-1.22 (m, 6H).<31>P NMR (MeOD, 162 Mhz) δ 3.72, 3.45. ESI-LCMS: m/z 542.0 [M H]<+>.
PRIMER 18
Priprema referentnog Jedinjenja (18a)
[0259]
[0260] Priprema (P18-1): U rastvor (hlorometil)trifenilfosfonijum hlorida (2.1 g, 6.0 mmol) u bezvodnom THF (10 mL) je dodan (kap po kap) n-BuLi (4.6 mL, 6.0 mmol) na -70° C u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na -70° C tokom 50 min. Dodan je rastvor jedinjenja P3-9 (950 mg, 1.5 mmol) u bezvodnom THF (5 mL) na -70° C, a reakciona smeša je mešana na 0° C tokom 3 h. Reakcija je ugašena uz pomoć zasićenog vod. NH4Cl pa je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen i koncentrovan koje daje talog. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (eluiranje sa smešom PE:EtOAc = 6:1) koje daje P18-1 u formi žute gume (900 mg, 91.2%).
[0261] Priprema (P18-2): U rastvor jedinjenja P18-1 (600 mg, 0.91 mmol) u bezvodnom THF (18 mL) je dodan (kap po kap) n-BuLi (4.7 mL, 10.9 mmol) na -70° C u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na -70° C tokom 3 h. Reakcija je ugašena uz pomoć zasićenog vod. NH4Cl pa je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen i koncentrovan koje daje talog. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (eluiranje sa smešom PE:EtOAc = 8:1∼5:1) koje daje P18-2 u formi bele čvrste materije (300 mg, 53.0%).
[0262] Priprema (P18-3): U rastvor P18-2 (300 mg, 0.44 mmol) u MeOH (10 mL) je dodan NH4F (1.0 g) na S.T. Reakciona smeša je grejana na temperaturi refluksa tokom 3 h. Nakon hlađenja do S.T., smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan in vacuo. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (eluiranje sa smešom DCM:MeOH = 50:1∼30:1) koje daje P18-3 u formi bele čvrste materije (135 mg, 78.1%).<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.06 (dd, J1= 1.6 Hz, J2=19.6 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.18-5.03 (m, 1H), 4.50 (dd, J1= 5.2 Hz, J2=21.6 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.09 (s, 1H).
[0263] Priprema (18a): U rastvor P18-3 (130 mg, 0.5 mmol) u bezvodnom THF (4 mL) je dodan (kap po kap) t-BuMgCl (1.0 mL, 1.0 mmol) na -70° C u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 30 min. Dodan je rastvor fenil(izopropoksi-L-alaninil)fosforohloridata u bezvodnom THF (1M, 0.8 mL, 0.78 mmol) na -70° C, a reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 5 h. Reakcija je ugašena uz pomoć HCOOH, a smeša je koncentrovana in vacuo. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (DCM:MeOH = 60:1) koje daje jedinjenje 18a u formi bele čvrste materije (smeša dva P-izomera, 25 mg, 7.7%).<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 7.64, 7.60 (2d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 3H), 5.95-6.01 (m, 1H), 5.67, 5.62 (2d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.10-5.25 (m, 1H), 4.93-4.97 (m, 1H), 4.49-4.59 (m, 1H), 4.33-4.42 (m, 1H), 4.24-4.29 (m, 1H), 3.86-3.94 (m, 1H), 3.25, 3.22 (2s, 1H), 1.28-1.34 (m, 3H), 1.20-1.23 (m, 6H); ESI-MS: m/z 540.2 [M H]<+>.
PRIMER 19
Priprema referentnog Jedinjenja (19a)
[0264]
[0265] Priprema (P19-1): P15-2 (1.2 g, 2.2 mmol) je rastvoren u suvom acetonitrilu (20 mL), pa su dodani 0.45 M tetrazol (24.0 mL, 11.0 mmol) i 3-(bi(diizopropilamino)fosfinooksi)propannitril (1.13 g, 3.74 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 1 h u atmosferi N2na S.T. Dodan je TBDPH (2.7 mL, 15 mmol), a smeša je mešana tokom 1 h. Reakcija je ugašena uz pomoć rastvora Na2S2O3pa je ekstrahovana sa EA. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (DCM:MeOH = 100:1 do 40:1) koje daje P19-1 u formi bele čvrste materije (759 mg, 52%).
[0266] Priprema (P19-2): P19-1 (750 mg, 1.14 mmol) je rastvoren u zasićenom NH3u rastvoru MeOH. Smeša je mešana tokom 2 h na S.T. Rastvor je koncentrovan do suvoće koje daje sirovi P19-2 u formi žute čvrste materije (662 mg, 100%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 Mhz) δ 8.60 (s,1H), 8.28 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12-7.29 (m, 12H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.42-4.45 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.64-1.91 (m, 2H), 1.10-1.13 (m, 2H), 0.83-0.86 (m, 3H).<31>P NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ-4.48; Negativna-ESI-LCMS: m/z 606 [M - H]-.
[0267] Priprema (P19-3): P19-2 (292 mg, 0.47 mmol) je dva puta ko-isparen sa piridinom pa je rastvoren u bezvodnom DMF (0.5 mL). Dodana je DIPEA (1.2 mL), a tada i jodometil ester 2,2-dimetil-propionske kiseline (680 mg, 2.8 mmol). Reakciona smeša je mešana na S.T. u atmosferi N2tokom 16 h. Reakcija je ugašena uz pomoć rastvora Na2S2O3pa je ekstrahovana sa EA. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (DCM:MeOH = 100:1 do 30:1) koje daje P19-3 u formi bele čvrste materije (95 mg, 30%).
[0268] Priprema (19a): P19-3 (95 mg, 0.13 mmol) je rastvoren u 80% vod. rastvoru HCOOH, a smeša je mešana na S.T. tokom 16 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen primenom RP HPLC (MeCN i 0.1% HCOOH u vodi) koje daje jedinjenje 19a u formi bele čvrste materije (10 mg, 17%).<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 5.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.13-5.22 (m, 1H), 4.53-4.61 (m, 1H), 4.31 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.92-2.08 (m, 2H), 1.23 (s, 9H), 1.03-1.07 (m, 3H);<31>P NMR (CD3OD, 162 Mhz) δ -7.93; ESI-LCMS: m/z 450 [M H]<+>.
PRIMER 20
Priprema referentnog Jedinjenja (20a)
[0269]
[0270] Priprema (P20-1): U mešanu suspenziju P3-1 (20.0 g, 81.3 mmol), imidazola (15.9 g, 234.0 mmol), PPh3(53.5 g, 203.3 mmol) i piridina (90 mL) u bezvodnom THF (360 mL) je dodan (kap po kap) rastvor I2(41.3 g, 162.6 mmol) u THF (350 mL) na 0° C. Nakon dodavanja, smeša je ugrejana do S.T. pa je mešana tokom 14 h. Rastvor je ugašen sa vod. Na2S2O3(150 mL) pa je ekstrahovan sa EA. Organski sloj je osušena preko Na2SO4pa je koncentrovan. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (DCM:MeOH = 100:1 do 10:1) kako bi se dobilo P20-1 u formi bele čvrste materije (22.1 g, 76.4%).<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 7.70 (d, J = 80 Hz, 1H), 5.88 (dd, J1= 1.6 Hz, J2= 20.8 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.24 (dd, J1= 2.0 Hz, J2= 5.2 Hz, 1H), 5.10 (dd, J1= 2.0 Hz, J2= 5.2 Hz 1H), 3.78-3.83 (m, 1H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.44 (dd, J1= J2= 6.0 Hz, 1H).
[0271] Priprema (P20-2): U mešani rastvor P20-1 (22.1 g, 62.1 mmol) u bezvodnom THF (200 mL) je dodavan (kap po kap) DBU (14.2 g, 93.1 mmol) u THF (50 mL) na 0° C tokom 10 min. Smeša je mešana na 60° C tokom 6 h. Reakcija je ugašena sa vod. NaHCO3(200 mL) pa je ekstrahovana sa EA. Organski sloj je ispran sa slanicom pa je osušen preko Na2SO4. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (MeOH:DCM = 1/100 do 1/30) kako bi se dobilo P20-2 u formi bele čvrste materije (8.7 g, 61.5%).<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.05 (dd, J1=1.2 Hz, J2= 17.2 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.26 (dd, J1= 1.2 Hz, J2= 4.8 Hz, 1H), 5.13 (dd, J1= 1.2 Hz, J2= 4.8 Hz, 1H), 4.63 (dd, J1=2.0 Hz, J2= 3.2 Hz, 1H), 4.41(dd, J1= J2= 2.0 Hz, 1H).
[0272] Priprema (P20-3): U mešani rastvor P20-2 (3.2 g, 14.0 mmol) u bezvodnom piridinu (10 mL) i DCM (100 mL) je dodan (kap po kap) rastvor TBSCl (4.2 g, 28.0 mmol) na 0° C. Mešanje je nastavljeno na S.T. tokom 18 h. Smeša je razređena sa DCM. Organski sloj je ispran sa slanicom pa je osušen preko Na2SO4. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (10% MeOH u DCM) kako bi se dobilo P20-3 u formi bele čvrste materije (3.4 g, 70.8%).
[0273] Priprema (P20-4): U mešani rastvor NaHCO3u H2O (250 mL) i acetona (200 mL) je dodan okson (30.0 x 4 g) na 0° C. Smeša je ugrejana do S.T., a destilat je sakupljen na -78° C (120 mL) pod smanjenim pritiskom koje daje rastvor DMDO u acetonu. U mešani rastvor P20-3 (250.0 mg, 0.7 mmol) u DCM (20 mL) su dodani rastvor DMDO (120 mL; -40° C) i MgSO4. Smeša je ugrejana do S.T., a tada je mešana tokom 2 h. Rastvor je filtriran, a filtrat je korišćen direktno u sledećem koraku.
[0274] Priprema (P20-5): U mešani rastvor P20-4 (500.0 mg, 1.4 mmol) u bezvodnom DCM (50 mL) su dodani alil-trimetil-silan (760.0 mg, 6.7 mmol) i SnCl4(1.2 g, 4.5 mmol) na -40° C. Smeša je ugrejana pa je mešana na 0° C tokom 1 h. Reakcija je ugašena sa zasićenim NaHCO3pa je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (20∼50% EA u PE) koje daje P20-5 u formi bele pene (120 mg, 41%).<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.12 (dd, J1= 3.6 Hz, J2= 15.2 Hz, 1H), 5.87-5.96 (m,1H), 5.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.06-5.22 (m, 3H), 4.60 (dd, J1= 5.6 Hz, J2= 14.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.62-2.67 (m, 1H), 2.23-2.29 (m, 1H); ESI-LCMS: m/z = 422 [M Na]<+>.
[0275] Priprema (P20-6): U mešani rastvor P20-5 (270.0 mg, 0.7 mmol) u suvom DCM su dodani imidazol (400.0 mg, 5.9 mmol) i TBSCl (390.0 mg, 2.6 mmol) na S.T. Smeša je mešana na S.T. tokom 18 h. Rastvor je razređen sa EA. Rastvarač je ispran sa slanicom pa je osušen preko Na2SO4. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (20∼40% EA u PE) kako bi se dobilo jedinjenje P20-6 u formi bele pene (280 mg, 80.7%). ESI-LCMS: m/z 537 [M Na]<+>.
[0276] Priprema (P20-7): U mešani rastvor P20-6 (280.0 mg, 0.5 mmol) u suvom MeCN su dodani TPSCl (350.0 mg, 1.2 mmol), NEt3(400.0 mg, 4.0 mmol) i DMAP (270.0 mg, 2.2 mmol) na S.T. Smeša je mešana na S.T. tokom 18 h. Rastvor je ugašen sa amonijumom. Organski sloj je ispran sa slanicom pa je osušen preko Na2SO4. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen uz pomoć TLC (uz korišćenje EA) kako bi se dobilo jedinjenje P20-7 u formi bele pene (240.0 mg, 85.7%). ESI-LCMS: m/z 514 [M H]<+>.
[0277] Priprema (P20-8): U mešani rastvor P20-7 (270.0 mg, 0.5 mmol) u suvom DCM su dodani AgNO3(1.5 g, 8.8 mmol), MMTrCl (450.0 mg, 1.5 mmol) i kolidin (500.0 mg, 4.1 mmol) na S.T. Smeša je mešana na S.T. tokom 18 h. Rastvor je razređen sa DCM. Organski sloj je ispran sa slanicom pa je osušen preko Na2SO4. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (20∼40% EA u PE) kako bi se dobilo jedinjenje P20-8 u formi bele pene (300 mg, 81.6%). ESI-LCMS: m/z 786 [M H]<+>.
[0278] Priprema (20a): U mešani rastvor P20-8 (170.0 mg, 0.3 mmol) u suvom MeOH je dodan NH4F (300.0 mg, 8.1 mmol), a smeša je grejana na temperaturi refluksa tokom 24 h. Rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom, a talog je prečišćen na koloni od silikagela (2∼5% MeOH u DCM) koje daje sirovi produkt. Ovaj sirovi produkt je dodatno prečišćen primenom RP HPLC (voda i 0.1% HCOOH u MeCN) kako bi se dobilo jedinjenje 20a u formi bele čvrste materije (47.0 mg, 49.8%).<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.12 (dd, J1= 3.2 Hz, J2= 12.0 Hz, 1H), 5.87-5.97 (m, 2H),4.98-5.14 (m, 3H), 4.45 (dd, J1= 5.2 Hz, J2= 17.6 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.54-2.59 (m, 1H), 2.33-2.39 (m, 1H); ESI-LCMS: m/z 286 [M H]<+>.
PRIMER 21
Priprema Jedinjenja (21a)
[0279]
[0280] Priprema (P21-1): U mešani rastvor P20-8 (250.0 mg, 0.3 mmol) u MeOH je dodan Pd/C (500.0 mg), a smeša je mešana u atmosferi H2(balon) tokom 18 h na S.T. Reakciona smeša je filtrirana, a rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen primenom prep. TLC (30% EtOAc u PE) kako bi se dobio P21-1 u formi bele pene (210.0 mg, 84.0%).
[0281] Priprema (P21-2): U mešani rastvor P21-1 (210.0 mg, 0.3 mmol) u suvom THF je dodan TBAF (1 mL, 1 mmol), a smeša je mešana na S.T. tokom 18 h. Rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom, a talog je prečišćen primenom prep. TLC (30% EtOAc u PE) koje daje jedinjenje 21a u formi bele pene (111.2 mg, 74.6%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 Mhz) δ 8.49 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.83-7.32 (m, 14H), 6.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.95 (dd, J1= 4.8 Hz, J2= 14.8 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.86-5.15 (m, 2H), 4.15-4.21 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.38-3.49 (m, 2H), 1.24-1.58 (m, 4H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI-MS: m/z 560 [M H]<+>.
[0282] Priprema (P21): Jedinjenje P21-2 (81 mg) je rastvoreno u smeši (5 mL) mravlje kiseline (80%) i vode (20%). Nastao rastvor je mešan na S.T. tokom 3 h, a tada je koncentrovan. Talog je ko-isparen sa smešom metanol/toluen (tri puta). Hromatografija na silika-gelu sa 5-12% metanolom u DCM daje smešu dva jedinjenja, koja je rastvorena u metanolu uz kap koncentrovanog vodenog amonijaka pa je koncentrovana. Talog je prečišćen na silika-gelu sa 5-12% metanolom u DCM koje daje jedinjenje 21a (27 mg) u formi bele čvrste materije;<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.06 (dd, J1= 2.8 Hz, J2= 16 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 3.2, 5.2 Hz, 0.5 H), 4.96 (dd, 3.2, 5.2 Hz, 0.5 H), 4.42 (dd, J= 5.6, 17.2 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.6, 76 Hz, 2H), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.31-1.61 (m, m, 3H), 0.94 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS: m/z 417 [M 2-metilheptilamin]<+>.
PRIMER 22
Priprema referentnog Jedinjenja (22a)
[0283]
[0284] Priprema (P22-1): U rastvor P20-2 (5.23 g, 23.1 mmol) u bezvodnom MeOH (50 mL) je dodan PbCO3(12.7 g, 46.3 mmol) na S.T. Tada je dodan rastvor I2(11.7 g, 46.3 mmol) u MeOH (10 mL), kap po kap na 0° C. Reakciona smeša je mešana na S.T. preko noći. Reakcija je ugašena sa Na2S2O3pa je rastvorena u EA. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan. Talog je prečišćen na koloni (DCM/MeOH = 100/1 do 20/1) koje daje P22-1 u formi bele čvrste materije (5.6 g, 71.8%).<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.88 (dd, J1= J2= 7.6 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.24 (dd, J1= 4.4 Hz, J2= 6.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J1= 6.4 Hz, J2= 6.0 Hz, 1H); 4.65 (dd, J1= 20.0 Hz, J2= 20.4 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H).
[0285] Priprema (P22-2): U mešani rastvor P22-1 (5.6 g, 14.5 mmol) u bezvodnom piridinu (20 mL) je dodan (kap po kap) BzCl (2.9 g, 20.9 mmol) na 0° C. Smeša je mešana na S.T. tokom 10 h. Reakcija je ugašena sa H2O, a rastvor je koncentrovan. Talog je rastvoren u EA pa je ispran sa zasićenim NaHCO3. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (20∼40% EA u PE) koje daje P22-2 u formi bele pene (4.9 g, 74.2%).
[0286] Priprema (P22-3): P22-2 (4.9 g, 10.0 mmol), BzONa (14.4 g, 100 mmol) i 15-kruna-5 (22.0 g, 100 mmol) su suspendovani u DMF (200 mL). Smeša je mešana na 60-70° C tokom 3 dana. Precipitat je odstranjen uz pomoć filtracije, a filtrat je razređen sa EA. Rastvarač je ispran sa slanicom pa je osušen preko Na2SO4. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (20∼60% EA u PE) kako bi se dobio P22-3 u formi bele pene (2.3 g, 47.9%).
[0287] Priprema (P22-4): P22-3 (2.3 g, 4.8 mmol), DMAP (1.2 g, 9.6 mmol), TPSCl (2.9 g, 9.6 mmol) i Et3N (0.97 g, 9.6 mmol) su suspendovani u MeCN (10 mL). Smeša je mešana na S.T. tokom 14 h. U smešu je dodan NH3u THF (zasićeni na 0° C, 100 mL), a smeša je mešana na S.T. tokom 2 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen na koloni (DCM/MeOH = 100:1 do 50:1) koje daje sirovi produkt (1.2 g). Sirovi produkt je rastvoren u piridinu, pa je dodan BzCl (0.42 g, 3.0 mmol). Smeša je mešana na S.T. tokom 16 h pa je ugašena sa vodom. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (PE:EA = 2:1 do 1:1) koje daje P22-4 u formi bele pene (460 mg, 31%).
[0288] Priprema (22a): P22-4 (0.46 g, 0.8 mmol) je rastvoren u zasićenom metanolnom amonijaku (100 mL), a smeša je mešana na S.T. tokom 14 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je rastvoren u H2O pa je ispran sa DCM. Vodena faza je liofilizovana pa je dodatno prečišćena uz pomoć prep. HPLC (0.1% mravlja kiselina u smeši voda/acetonitril) koje daje jedinjenje 22a u formi bele čvrste materije (145 mg, 78.9%).<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.86-5.00 (m, 1H), 4.49 (dd, J1= 23.2 Hz, J2= 22.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H); ESI-MS: m/z 276 [M H]<+>.
PRIMER 23
Priprema Jedinjenja (23a)
[0289]
[0290] Priprema (P23-2): U rastvor P23-1 (3.1 g, 4.5 mmol) u DMF (30 mL) su dodani bezvodni K2CO3(1.24 g, 9.03 mmol) i PMBCl (1.40 g, 9.03 mmol). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena sa vodom pa je ekstrahovana sa EA. Organski sloj je koncentrovan, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (PE:EA = 10:1 do 4:1) koje daje intermedijar u formi bele čvrste materije (2.36 g, 74.8%).<1>H NMR (CDCl3, 400 Mhz) δ 7.29-7.88 (m, 23H), 6.83-6.98 (m, 6H), 6.35-6.45 (m, 1H), 4.51-5.50 (m, 6H), 3.89-3.95 (m, 9H), 3.66-3.71 (m, 2H),3.03 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.21 (s, 9H), 0.89 (m, 9H), 0.01-0.11 (m, 6H). Ovaj intermedijar je korišćen u sledećem koraku.
[0291] U mešani rastvor pomenutog intermedijara (11.0 g, 10.47 mmol) u bezvodnom THF (100 mL) je dodan TBAF (8.20 g, 31.42 mmol) na S.T., a smeša je mešana na S.T. tokom 5 h. Rastvor je odstranjen, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (PE: EA=5:1 do 1:1) koje daje drugi intermedijar u formi bele čvrste materije (5.99 g, 82%).
[0292] U mešani rastvor ovog drugog intermedijara (500 mg, 0.716 mmol) u bezvodnom DMF (10 mL) su dodani NaH (51.5 mg, 2.14 mmol) i BnBr (365 mg, 2.14 mmol), kap po kap na 0° C. Smeša je mešana na S.T. preko noći. Rastvor je ugašen sa vodom pa je ekstrahovan sa EA. Koncentrovana organska faza je prečišćena na koloni od silika-gela (PE:EA = 10:1 do 4:1) koje daje treći intermedijar u formi bele čvrste materije (496 mg, 79%).
[0293] Ovaj treći intermedijar (2.5 g, 2.84 mmol) je rastvoren u 80% HOAc (25 mL) na S.T., a smeša je mešana na S.T. preko noći. Reakcija je ugašena sa MeOH, a rastvarač je odstranjen. Sirova materija je prečišćena na koloni od silika-gela (PE:EA = 5:1 do 1:1) koje daje P23-2 u formi bele čvrste materije (1.2 g, 73%).
[0294] Priprema (P23-3): U mešani rastvor DAST (1.39 g, 8.68 mmol) u bezvodnom toluenu (15 mL) je dodan (kap po kap) rastvor P23-2 (1.0 g, 1.73 mmol) na -78° C. Smeša je mešana na -78° C tokom 30 min. Rastvor je postepeno ugrejan do 60° C, a tada je mešan preko noći. Smeša je izlivena u zasićeni rastvor Na2CO3. Koncentrovana organska faza je prečišćena na koloni od silika-gela (PE:EA = 10:1 do 4:1) koje daje P23-3 u formi bele čvrste materije (449 mg, 45%).<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 7.87 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.27-7.37 (m, 12H), 6.82-6.84 (m, 2H), 6.14 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.18-5.50 (m, 4H), 4.96 (s, 2H), 4.45-4.88 (m, 7H), 3.67-3.89 (m, 5H).
[0295] Priprema (P23-4): Smeša P23-3 (1.20 g, 2.07 mmol) i CAN (3.41 g, 6.23 mmol) u rastvoru MeCN:voda (3:1, 10 mL) je mešana na S.T. preko noći. Dodana je slanica (10 mL), a smeša je ekstrahovana sa EA. Spojeni organski ekstrakti su osušeni i ispareni pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen primenom hromatografije na silika-gelu (PE:EA = 10:1 do 2:1) koje daje P23-4 u formi žute čvrste materije (475 mg, 49.8%).
[0296] Priprema (P23-5): U mešani rastvor P23-4 (550 mg,210 mmol) u bezvodnom MeCN (10 mL) su dodani TPSCl (725 mg, 2.40 mmol), DMAP (293 mg, 2.40 mmol) i TEA (242 mg, 2.40 mmol) na S.T., a smeša je mešana na S.T. preko noći. Dodan je NH4OH (25 mL), a smeša je mešana tokom 2 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen na koloni od silikagela (PE:EA = 8:1 do 2:1) koje daje P23-5 u formi bele čvrste materije (700 mg sirove materije).<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 10H), 6.13 (dd, J1= 17.2 Hz, J2= 2.0 Hz, 1H), 5.48-5.53 (m, 1H), 5.11-5.26 (m, 1H), 4.44-4.74 (m, 7H), 3.89 (dd, J1= 10.4 Hz, J2= 2.0 Hz, 1H), 3.69 (dd, J1= 10.8 Hz, J2=1.6 Hz, 1H).
[0297] Priprema (P23-6): U mešani rastvor P23-5 (1.0 g, 2.18 mmol) u bezvodnom DCM (15 mL) su dodani MMTrCl (2.02 g, 6.56 mmol) i AgNO3(1.11 g, 6.56 mmol) na S.T., a smeša je mešana na S.T. preko noći. Čvrsta materija je odstranjena filtriranjem pa je isprana sa DCM. Filtrat je ispran sa slanicom pa je osušen preko Na2SO4. Organska faza je koncentrovana, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (PE:EA = 8:1 do 2:1) koje daje P23-6 u formi bele čvrste materije (520 mg, 41%).
[0298] Priprema (P23-7): U mešani rastvor P23-6 (520 mg, 0.713 mmol) u acetonu su dodani amonijum format (2.0 g, 31.7 mmol, u porcijama) i 10% paladijum na ugljeniku (1.0 g). Smeša je grejana na temperaturi refluksa tokom 12 h. Katalizator je odstranjen filtriranjem pa je ispran sa rastvaračem. Filtratu je dodan EA pa je ispran sa slanicom. Koncentrovana organska faza je prečišćena primenom kolonske hromatografije (DCM:MeOH = 100:1 do 15:1) i prep. TLC koje daje P23-7 u formi bele čvrste materije (270 mg, 69.0%).<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 8.54 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13-7.32 (m, 12H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.99-6.04 (m, 1H), 5.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 5.2 Hz, 1H),4.32-4.58 (m, 3H), 3.54-3.72 (m, 5H). ESI-MS: m/z 549.6 [M H]<+>.
[0299] Priprema (23a): P23-7 (130 mg, 0.236 mmol) je rastvoren u 80% HCOOH (20 mL) na S.T., a smeša je mešana na 50° C tokom 12 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je ko-isparen sa toluenom (dva puta). Talog je ponovo rastvoren u MeOH (20 mL) na 60° C, a mešanje je nastavljeno tokom 48 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije (DCM:MeOH = 100:1 do 10:1) koje daje jedinjenje 23a u formi bele čvrste materije (45 mg, 69.0%).<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.13 (dd, J1= 16.0 Hz, J2= 4.0 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.18-5.21 (m, 1H), 5.05-5.07 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.51-4.57 (m, 2H), 3.84 (dd, J1=12.0 Hz, J2= 2.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J1= 12.0 Hz, J2= 2.0 Hz, 1H). ESI-MS: m/z 277.8 [M H]<+>, 554.8 [2M H]<+>.
PRIMER 24
Priprema Jedinjenja (24a)
[0300]
[0301] Priprema (P24-2): U rastvor P24-1 (30.0 g, 100.0 mmol) u piridinu (300 mL) je dodan BzCl (56.0 g, 400 mmol) na 25° C. Smeša je mešana na 25° C tokom 15 h. Smeša je koncentrovana pa je prečišćena primenom kolonske hromatografije (PE:EA = 20:1 do 2:1) koje daje sirovi P24-2 (55.0 g, 81%).
[0302] Priprema (P24-3): P24-2(55.0 g, 92 mmol) je rastvoren u 80% vod. rastvoru HOAc, a smeša je grejana na temperaturi refluksa tokom 14 h. Rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom, a talog je ko-isparen sa toluenom. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (PE/EA = 4:1 do 2:1) koje daje P24-3 u formi bele čvrste materije (39.2 g, 83%).
[0303] Priprema (P24-4): P24-3 (39.2 g, 83 mmol) je rastvoren u zasićenom metanolnom amonijaku, a nastao rastvor je mešan na S.T. tokom 15 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (DCM/MeOH = 50:1 do 20:1) koje daje P24-4 (21.0 g, 95.8%).
[0304] Priprema (P24-5): U rastvor P24-4 (21.0 g, 79.5 mmol) u piridinu (250 mL) je dodan DMTrCl (28.2 g, 83.5 mmol) na 0° C. Rastvor je mešan na S.T. tokom 15 h. Reakcija je ugašena sa MeOH pa je koncentrovana do suvoće pod smanjenim pritiskom. Talog je rastvoren u EtOAc pa je ispran sa vodom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan. Talog je rastvoren u DCM (300 mL). Dodani su imidazol (13.6 g, 200 mmol) i TBSCl (30.0 g, 200 mmol). Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 12 h. Reakciona smeša je isprana sa NaHCO3i slanicom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan. Talog (48.5 g, 79.5 mmol) je rastvoren u 80% vod. rastvor HOAc (400 mL). Smeša je mešana na S.T. tokom 20 h. Smeša je razređen sa EtOAc pa je isprana sa rastvorom NaHCO3i slanicom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (1-2% MeOH u DCM) koje daje P24-5 u formi bele čvrste materije (21.0 g, 70%).<1>H NMR (400 Mhz, MeOD) δ 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.14 (dd, J1= 6.0 Hz, J2= 10.0 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.38-4.46 (m, 1H), 3.89-3.91 (m, 1H), 3.88 (dd, J1= 2.8 Hz, J2= 5.2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J1= 2.8 Hz, J2= 5.2 Hz, 1H), 0.93 (s, 9H), 0.15 (m, 6H). ESI-MS: m/z 379.1 [M H]<+>.
[0305] Priprema (P24-6): U rastvor P24-5 (21.0 g, 55.6 mmol) u bezvodnom CH3CN (200 mL) je dodan IBX (17.1 g, 61.1 mmol) na S.T. Reakciona smeša je grejana na temperaturi refluksa tokom 1 h, a tada je ohlađena do 0° C. Precipitat je odstranjen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan koje daje aldehid u formi žute čvrste materije (21.0 g, 55.6 mmol). U rastvor aldehida (21.0 g, 55.6 mmol) u dioksanu (200 mL) su dodani 37% CH2O (22.2 mL, 222.4 mmol) i 2N vod. rastvor NaOH (55.6 mL, 111.2 mmol). Smeša je mešana na S.T. tokom 2 h, a tada je neutralizovana sa AcOH do pH = 7. U reakcionu smešu su dodani EtOH (50 mL) i NaBH4(12.7 g, 333.6 mmol). Smeša je mešana na S.T. tokom 30 min. Reakcija je ugašena sa zasićenim vod. NH4Cl. pa je ekstrahovana sa EA. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (1-3% MeOH u DCM) koje daje P24-6 u formi bele čvrste materije (13.5 g, 59.5%).
[0306] Priprema (P24-7): U rastvor P24-6 (13.5 g, 33.1 mmol) u DCM (100 mL) su dodani piridin (20 mL) i DMTrCl (11.2 g, 33.1 mmol) na 0° C. Rastvor je mešan na 25° C tokom 3 h, a tada je tretiran sa MeOH (30 mL). Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (DCM:MeOH = 300:1 do 100:1) koje daje talog. Talog je rastvoren u bezvodnom piridinu (150 mL) pa su dodani TBDPSCl (16.5 g, 60 mmol) i AgNO3(10.2 g, 60 mmol). Smeša je mešana na 25° C tokom 15 h, a tada je filtrirana i koncentrovana. Smeša je rastvorena u EtOAc pa je isprana sa slanicom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4. Prečišćavanje uz pomoć kolonske hromatografije na silika-gelu (DCM:MeOH = 300:1 do 100:1) daje produkt u formi žute čvrste materije (16.2 g, 85.3%). Čvrsta materija je rastvorena u 80% vod. rastvoru HOAc (400 mL). Smeša je mešana na S.T. tokom 15 h. Smeša je razređena sa EtOAc pa je isprana sa rastvorom NaHCO3i slanicom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (DCM:MeOH = 200:1 do 50:1) koje daje P24-7 u formi bele čvrste materije (9.5 g, 86.5%).<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 7.39-7.70 (m, 11H), 6.34-6.38 (m, 1H), 5.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.79 (dd, J1= 10.0 Hz, J2= 16.0 Hz, 1H), 4.14 (dd, J1= 1.6 Hz, J2= 11.6 Hz, 1H), 3.48-3.84 (m, 2H), 3.49 (dd, J1= 1.6 Hz, J2= 11.6 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).
[0307] Priprema (P24-8): U rastvor P24-7 (6.0 g, 9.3 mmol) u bezvodnom DCM (80 mL) je dodan Dess-Martin-ov perjodinan (7.9 g, 18.6 mmol) na 0° C u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 1 h. Rastvarač je odstranjen in vacuo, a talog je smrvljen u dietil etru (50 mL). Smeša je filtrirana kroz pločicu sa MgSO4, a organski rastvarač je mešan sa jednakim volumenom Na2S2O3×5H2O u zasićenom NaHCO3(50 mL) sve dok se organski sloj izbistri (približ. 10 min). Organski sloj je odvojen, ispran sa slanicom, i osušen preko MgSO4. Nakon koncentrovanja in vacuo, P24-8 je dobiven u formi crvene čvrste materije (5.8 g.; 98%).
[0308] Priprema (P24-9): U smešu metiltrifenilfosfonijum bromida (9.6 g, 27.0 mmol) u bezvodnom THF (60 mL) je dodan n-BuLi (10.8 mL, 27.0 mmol) na -70° C u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na 0° C tokom 30 min. Rastvor P24-8 (5.8 g, 9.0 mmol) u bezvodnom THF (20 mL) je dodan kap po kap na 0° C u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 12 h. Reakcija je ugašena sa NH4Cl pa je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je razdvojen, osušen i koncentrovan, a talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (DCM:MeOH = 300:1 do 100:1) koje daje P24-9 u formi bele čvrste materije (3.0 g, 51%).
[0309] Priprema (P24-10): U rastvor P24-9 (2.9 g, 4.5 mmol) u bezvodnom MeOH (20 mL) je dodan Pd/C (1.4 g) na 25° C u atmosferi vodonika. Smeša je mešana na 25° C tokom 1 h. Rastvor je filtriran, isparen do suvoće pa je prečišćen na koloni od silika-gela (DCM:MeOH =3 00:1 do 100:1) koje daje P24-10 u formi bele čvrste materije (2.3 g, 79.3 %).
[0310] Priprema (P24-11): U rastvor P24-10 (1.0 g, 1.55 mmol) u bezvodnom CH3CN (20 mL) su dodani TPSCl (940 mg, 3.1 mmol), DMAP (380 mg, 3.1 mmol) i NEt3(470 mg, 4.6 mmol) na S.T. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 5 h. Dodan je NH4OH (8 mL), a reakciona smeša je mešana tokom 1 h. Smeša je razređena sa DCM (150 mL) pa je isprana sa vodom, 0.1 M HCl i zasićeni vod. NaHCO3. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (PE:EA = 10:1 do 1:1) koje daje sirovi produkt u formi žute čvrste materije (900 mg, 90%). U rastvor pomenutog sirovog produkta u DCM (10 mL) su dodani MMTrCl (930 mg, 3.0 mmol), AgNO3(510 mg, 3.0 mmol) i colliding (720 mg, 6.0 mmol) na S.T. Reakciona smeša je mešana tokom 12 h na S.T. Reakciona smeša je filtrirana, koncentrovana i prečišćena promenom kolonske hromatografije na silika-gelu (DCM:MeOH=200:1 do 50:1) koje daje P24-11 u formi žute čvrste materije (1.1 g, 77.6%).
[0311] Priprema (P24-12): U rastvor P24-11 (1.1 g, 1.2 mmol) u MeOH (40 mL) je dodan NH4F (1.0 g, 30 mmol) na 25° C i sve je mešano na 70° C tokom 15 h. Rastvor je filtriran i isparen do suvoće, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (DCM:MeOH = 200:1 do 20:1) koje daje P24-12 u formi bele čvrste materije (450 mg, 66.6%).<1>H NMR (400 Mhz, MeOD) δ 8.58 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13-7.30 (m, 12H), 6.83-6.85 (m, 2H), 6.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.94 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.28-4.37 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.57-3.62 (m, 1H), 1.39-1.60 (m, 2H), 0.79-0.84 (m, 3H). ESI-LCMS: m/z 563.6 [M H]<+>.
[0312] Priprema (24a): P24-12 (250 mg, 0.44 mmol) je rastvoren u 80% HCOOH u H2O (6.0 g) na 25° C. Smeša je mešana na 35° C tokom 15 h. Rastvor je isparen do suvoće, rastvoren u MeOH (30 mL) pa je mešan na 60° C tokom 12 h. Rastvor je isparen do suvoće pa je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (DCM:MeOH = 100:1 do 100:1) koje daje jedinjenje 24a u formi bele čvrste materije (125.6 mg, 97%).<1>H NMR (400 Mhz, MeOD) δ 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.47 (t, J =13.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.73-1.82 (m, 1H), 1.53-1.63 (m, 1H), 095 (t, J = 7.6 Hz, 3H). ESI-LCMS: m/z 291.9 [M H]<+>.
PRIMER 25
Priprema referentnog Jedinjenja (25a)
[0313]
[0314] Priprema (P25-2): U rastvor P25-1 (20.0 g, 70.16 mmol) u bezvodnom piridinu (200 mL) su dodani imidazol (19.08 g, 280.7 mmol) i TBSCl (42.10 g, 280.7 mmol) na 25° C. Rastvor je mešan na 25° C tokom 15 h, a tada je koncentrovan do suvoće pod smanjenim pritiskom. Talog je ispran sa EtOAc koje daje sirovi produkt u formi bele čvrste materije (36.4 g). Sirovi produkt je rastvoren u THF (150 mL) i H2O (100 mL), a tada je dodan HOAc (300 mL). Rastvor je mešan na 80° C tokom 13 h. Reakciona smeša je ohlađena do S.T., a smeša je koncentrovana do suvoće pod smanjenim pritiskom. Talog je rastvoren i ispran sa EtOAc pa je osušen koje daje P25-2 u formi bele čvrste materije (31.2 g, 60.9%).
[0315] Priprema (P25-3): U mešani rastvor P25-2 (31.2 g, 78.2 mmol) u bezvodnom piridinu (300 mL) je dodan Ac2O (11.96 g, 117.3 mmol). Smeša je mešana na 25° C tokom 18 h. Tada su dodani MMTrCl (72.3 g, 234.6 mmol) i AgNO3(39.9 g, 234.6 mmol). Rastvor je mešan na 25° C tokom 15 h. Tada je dodana H2O sa ciljem da se ugasi reakcija. Rastvor je koncentrovan do suvoće pod smanjenim pritiskom. Talog je rastvoren u EtOAc pa je ispran sa vodom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je filtriran. Filtrat je koncentrovan in vacuo koje daje talog. Talog je prečišćen na silika-gelu (DCM:MeOH = 200:1 do 50:1) koje daje produkt. Produkt je rastvoren u smeši NH3/MeOH (300 mL), a smeša je mešana na 25° C tokom 20 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (DCM:MeOH = 100:1 do 50:1) koje daje P25-3 u formi žute čvrste materije (28.6 g, 86.5%).
<1>H NMR (400 Mhz, MeOD) δ 8.01 (s, 1H), 7.23-7.35(m, 12H), 6.85-6.87 (m, 2H), 5.60 (dd, J1= 11.2 Hz, J2= 5.6 Hz, 1H), 4.78-4.94 (m, 1H), 4.44 (dd, J1= 8.0 Hz, J2= 4.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60-3.63 (m, 1H), 3.50 (dd, J1= 32.0 Hz, J2= 12.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.12-0.14 (m, 6H).
[0316] Priprema (P25-4): U rastvor P25-3 (7.24 g, 10.79 mmol) u bezvodnom CH3CN (100 mL) je dodan IBX (3.93 g, 14.03 mmol) na 20° C. Reakciona smeša je grejana na temperaturi refluksa (90° C) tokom 1 h. Reakciona smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan koje daje aldehid u formi žute čvrste materije (7.1 g). U rastvor aldehida (7.1 g, 10.6 mmol) u dioksanu (80 mL) su dodani 37% CH2O (4.2 mL, 42.4 mmol) i 2N vod. rastvor NaOH (8.0 mL, 15.9 mmol). Smeša je mešana na 25° C tokom 2 h, a tada je neutralizovana sa AcOH do pH = 7. U reakcionu smešu su dodani EtOH (30 mL) i NaBH4(2.4 g, 63.6 mmol), a reakciona smeša je tada mešana tokom 30 min. Reakcija je ugašena sa zasićeni vod. NH4Cl. Smeša je ekstrahovana sa EA, a organski sloj je osušen preko Na2SO4. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen promenom kolonske hromatografije na silika-gelu (DCM:MeOH = 200:1 do 50:1) koje daje P25-4 u formi žute čvrste materije (4.86 g, 65.4%).
[0317] Priprema (P25-5): U rastvor P25-4 (3.8 g, 5.4 mmol) u DCM (40 mL) su dodani piridin (10 mL) i DMTrCl (1.8 g, 5.4 mmol) na 0° C. Smeša je mešana na 25° C tokom 1 h.
Reakciona smeša je tretirana sa MeOH (15 mL) pa je koncentrovana. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (DCM:MeOH = 200:1 do 50:1) koje daje mono-DMTr-zaštićeni intermedijar u formi žute čvrste materije (3.6 g, 66.4%). U rastvor pomenutog intermedijara u bezvodnom piridinu (30 mL) su dodani TBDPSCl (2.96 g, 10.8 mmol) i AgNO3(1.84 g, 10.8 mmol). Smeša je mešana na 25° C tokom 15 h. Smeša je filtrirana i koncentrovana, a tada je rastvorena u EtOAc pa je isprana sa slanicom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, a tada je koncentrovan. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (DCM:MeOH = 200:1 do 50:1) koje daje čisti intermedijar u formi bele čvrste materije (3.8 g, 85.1%). U rastvor pomenutog intermedijara (3.6 g, 2.9 mmol) u bezvodnom DCM (50 mL) je dodan Cl2CHCOOH (1.8 mL) u bezvodnom DCM (18 mL) na -78° C. Smeša je mešana na -10° C tokom 30 min. Smeša je ugašena sa zasićenim vod. NaHCO3pa je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, a tada je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (DCM:MeOH = 200:1 do 50:1) koje daje P25-5 u formi bele čvrste materije (2.2 g, 80.7%).
[0318] Priprema (P25-6): P25-5 (2.2 g, 2.3 mol) je dodan u suspenziju Dess-Martin-ovog perjodinana (2.5 g, 5.8 mol) u bezvodnom CH2Cl2(30 mL) na 25° C. Smeša je mešana na 25° C tokom 4 h. Rastvarač je odstranjen in vacuo, a talog je smrvljen sa dietil etrom (30 mL). Smeša je filtrirana kroz pločicu sa MgSO4. Organski rastvarač je mešan sa jednakim volumenom Na2S2O3.5H2O u zasićenom NaHCO3(30 mL) sve dok se organski sloj izbistri (približ. 10 min). Organski sloj je razdvojen, ispran sa slanicom, pa je osušen preko MgSO4. Rastvarač je odstranjen in vacuo koje daje P25-6 u formi žute čvrste materije (2.1 g, 95%).
[0319] Priprema (P25-7): U mešani rastvor metil-trifenilfosfonijum bromida (2.3 g, 6.6 mmol) u bezvodnom THF (30 mL) je dodan (kap po kap) n-BuLi (2.6 mL, 6.6 mmol, 2.5 M u THF) na -78° C tokom 1 min. Mešanje je nastavljeno na 0° C tokom 1 h. U smešu je dodan P25-6 (2.1 g, 2.2 mmol), a sve je mešano na 25° C tokom 15 h. Reakcija je ugašena sa zasićenim NH4Cl (50 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Spojena organska faza je osušena sa Na2SO4, filtrirana i isparena do suvoće koje daje svetlo-žuto ulje. Ovo ulje je prečišćeno primenom kolonske hromatografije (DCM:MeOH = 200:1 do 50:1) koje daje P25-7 u formi bele čvrste materije (1.6 g, 76%).
[0320] Priprema (P25-8): U rastvor P25-7 (1.6 g, 1.7 mmol) u MeOH (50 mL) je dodan NH4F (1.5 g, 40 mmol), a smeša je mešana na 70° C tokom 15 h. Rastvor je filtriran pa je isparen do suvoće. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (DCM:MeOH = 200:1 do 20:1) koje daje P25-8 u formi bele čvrste materije (450 mg, 49%).<1>H NMR (400 Mhz, MeOD) δ 7.95 (s, 1H), 7.21-7.33 (m, 12H), 6.82-6.84 (m, 2H), 5.92 (dd, J1= 11.2 Hz, J2 = 17.6 Hz, 1H), 5.55-5.59 (m, 1H), 5.18-5.31 (m, 2H), 4.54-4.68 (m, 1H), 4.26-4.33 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.43 (dd, J1= 12.4 Hz, J2= 36.4 Hz, 2H). ESI-LCMS: m/z 584.1 [M H]<+>.
[0321] Priprema (25a): P25-8 (130 mg, 0.22 mmol) je rastvoren u 80% HCOOH, a smeša je mešana na 25° C tokom 1 h. Tada je rastvor isparen do suvoće. Talog je rastvoren u MeOH (30 mL), a sve je mešano na 60° C tokom 12 h. Tada je rastvor isparen do suvoće, a talog je ispran sa EtOAc koje daje P25 u formi bele čvrste materije (52.3 mg, 76%).<1>H NMR (400 Mhz, MeOD) δ 8.03 (s, 1H), 6.17 (dd, J1= 3.2 Hz, J2= 16.8 Hz, 1H), 6.03 (dd, J1= 11.2 Hz, J2= 17.2 Hz, 1H), 5.50 (dd, J1=1.6 Hz, J2= 17.2 Hz, 1H), 5.23-5.38 (m, 2H),4.76 (dd, J1= 4.8 Hz, J2= 18.0 Hz, 1H), 3.60 (dd, J1= 12.0 Hz, J2= 44.8 Hz, 2H). ESI-MS: m/z 334.1 [M Na]<+>.
PRIMER 26
Priprema referentnog Jedinjenja (26a)
[0322]
[0323] Priprema (P26-1): U mešani rastvor P25-6 (2.1 g, 2.2 mmol) u piridinu je dodan HONH2.HCl (0.61 g, 8.8 mmol) na 25° C. Smeša je mešana na 25° C tokom 2 h. Smeša je koncentrovana, a talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije (DCM:MeOH = 200:1 do 50:1) koje daje P26-1 u formi bele čvrste materije (1.8 g, 83%).
[0324] Priprema (P26-2): U mešani rastvor P26-1 (1.4 g, 1.47 mmol) u DCM su dodani TEA (0.44 g, 4.4 mmol) i metansulfonil hlorid (0.34 g, 2.9 mmol) na 0° C. Smeša je mešana na 25° C tokom 1 h. Smeša je ugašena sa zasićeni vod. NaHCO3pa je ekstrahovana sa DCM. Organska faza je osušena sa Na2SO4, filtrirana i isparena. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije (DCM:MeOH = 200:1 do 50:1) koje daje P26-2 u formi bele čvrste materije (1.1 g,79%).
[0325] Priprema (P26-3): U rastvor P26-2 (1.1 g, 1.18 mmol) u MeOH (50 mL) je dodan NH4F (1.5 g, 40 mmol), a smeša je mešana na 70° C tokom 15 h. Rastvor je filtriran pa je isparen do suvoće. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (DCM:MeOH = 200:1 do 20:1) koje daje P26-3 u formi bele čvrste materije (400 mg, 71%).<1>H NMR (400 Mhz, MeOD) δ 7.80 (s, 1H), 7.20-7.32 (m, 12H), 6.86-6.88 (m, 2H), 5.82 (dd, J1= 2.0 Hz, J2= 20.0 Hz, 1H), 4.51-4.66 (m, 1H), 3.94 (dd, J1= 5.2 Hz, J2= 20.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (dd, J1= 12.4 Hz, J2= 42.0 Hz, 2H). ESI-LCMS: m/z 583.1 [M H]<+>.
[0326] Priprema (26a): P26-3 (200 mg, 0.34 mmol) je rastvoren u 80% vod. rastvoru HCOOH. Smeša je mešana na 25° C tokom 1 h. Rastvor je isparen do suvoće, rastvoren u MeOH (30 mL) pa je mešan na 60° C tokom 12 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je ispran uz pomoć EtOAc koje daje jedinjenje 26a u formi bele čvrste materije (100.4 mg, 95%).<1>H NMR (400 Mhz, MeOD) δ 7.90 (s, 1H), 6.34 (dd, J1= 2.0 Hz, J2= 19.6 Hz, 1H), 5.49 (ddd, J1= 1.6 Hz, J2= 4.4 Hz, J3= 52.4 Hz, 1H), 5.01 (dd, J1= 4.8 Hz, J2= 20.8 Hz, 1H), 3.93 (dd, J1= 12.4 Hz, J2= 44.8 Hz, 2H). ESI-MS: m/z 311.1 [M H]<+>.
PRIMER 27
Priprema referentnog Jedinjenja (27a)
[0327]
[0328] Priprema (P27-1): U mešani rastvor hlorometil-trifenilfosfonijum hlorida (1.9 g, 5.4 mmol) u bezvodnom THF (30 mL) je dodavan (kap po kap) n-BuLi (2.16 mL, 5.4 mmol, 2.5 M u THF) na -78° C tokom 10 min. Mešanje je nastavljeno na - 78° C tokom 2 h. Dodan je P25-6 (1.7 g, 1.8 mmol), a smeša je mešana na 25° C tokom 15 h. Reakcija je ugašena sa zasićenim NH4Cl (50 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Spojena organska faza je osušena sa Na2SO4, filtrirana i isparena do suvoće koje daje svetlo-žuto ulje. Ovo ulje je prečišćeno primenom kolonske hromatografije (DCM:MeOH = 200:1 do 50:1) koje daje P27-1 u formi bele čvrste materije (1.2 g, 70%).
[0329] Priprema (P27-2): U mešani rastvor P27-1 (1.2 g, 1.3 mmol) u bezvodnom THF (20 mL) je dodavan (kap po kap) n-BuLi (8.0 mL, 20 mmol, 2.5 M u THF) na -78° C tokom 10 min. Mešanje je nastavljeno na -78° C tokom 4 h. Reakcija je ugašena sa zasićenim NH4Cl (50 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (50 x 2 mL). Spojena organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana i isparena do suvoće. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije (DCM:MeOH = 200:1 do 50:1) koje daje P27-2 u formi bele čvrste materije (1.0 g, 83%).
[0330] Priprema (P27-3): U rastvor P27-2 (1.0 g, 1.1 mmol) u MeOH (40 mL) je dodan NH4F (1.5 g, 40 mmol), a smeša je mešana na 70° C tokom 25 h. Rastvor je filtriran, a filtrat je isparen do suvoće. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (DCM:MeOH = 200:1 do 20:1) koje daje P27-3 u formi bele čvrste materije (240 mg, 38%).<1>H NMR (400 Mhz, MeOD) δ 7.85 (s, 1H), 7.21-7.31 (m, 12H), 6.84∼6.87 (m, 2H), 5.67 (dd, J1=1.6 Hz, J2= 19.2 Hz, 1H), 4.47-4.62 (m, 1H), 3.94 (dd, J1= 5.2 Hz, J2= 22.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.56 (dd, J1= 12.4 Hz, J2= 47.2 Hz, 2H), 3.04 (s, 1H). ESI-LCMS: m/z 582.1 [M H]<+>.
[0331] Priprema (27a): P27-3 (130 mg, 0.22 mmol) je rastvoren u 80% vod. rastvoru HCOOH. Smeša je mešana na 25° C tokom 1 h. Rastvor je isparen do suvoće. Talog je rastvoren u MeOH (30 mL), a sve je mešano na 60° C tokom 12 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je ispran sa EtOAc koje daje jedinjenje 27a u formi bele čvrste materije (43.0 mg, 63%).<1>H NMR (400 Mhz, MeOD) δ 7.95 (s, 1H), 6.22 (dd, J1= 2.4 Hz, J2= 18.4 Hz, 1H), 5.49 (ddd, J1= 2.0 Hz, J2= 4.8 Hz, J3= 53.2 Hz, 1H), 4.77 (dd, J1= 5.2 Hz, J2= 20.0 Hz, 1H), 3.79 (dd, J1= 12.4 Hz, J2= 46.8 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H). ESI-MS: m/z 310.1 [M H]<+>.
PRIMER 28
Priprema referentnog Jedinjenja (28a)
[0332]
[0333] Priprema (P28-1): U mešani rastvor P25-1 (5.7 g. 20 mmol) u bezvodnom piridinu (20 mL) je dodan (kap po kap) Ac2O (5.8 mL, 60 mmol) na 0° C. Smeša je mešana na S.T. tokom 10 h. Dodani su AgNO3(8.5 g, 50 mmol) i MMTrCl (15.5 g, 50 mmol). Smeša je mešana na S.T. tokom 10 h. Rastvor je ugašen sa zasićenim NaHCO3pa je ekstrahovan sa EA. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (DCM/MeOH = 100:1 do 50:1) kako bi se dobilo intermedijar u formi svetložute čvrste materije (12.1 g, 93.4%). Ova čvrsta materija je tretirana sa zasićenim NH3u MeOH na S.T. tokom 14 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen primenom hromatografije na koloni od silika-gela (DCM/MeOH = 80:1 do 30:1) kako bi se dobilo P28-1 u formi bele čvrste materije (9.2 g, 87.5%).
[0334] Priprema (P28-2): U mešani rastvor P28-1 (9.2 g, 16.5 mmol) u suvom THF (300 mL) su dodani imidazol (9.0 g, 132 mmol) i PPh3(34.8 g, 132 mmol). Rastvor I2(26.0 g, 103 mmol) u THF (100 mL) je dodan (kap po kap) u atmosferi N2na 0° C. Smeša je mešana na S.T. tokom 18 h. Reakcija je ugašena sa rastvorom Na2S2O3, a smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan. Talog je prečišćen primenom hromatografije na kolni od silika-gela (DCM/MeOH = 80:1 do 30:1) koje daje P28-2 u formi svetlo-žute čvrste materije (10.3 g, 93.4%).
[0335] Priprema (P28-3): U mešani rastvor P28-2 (10.2 g, 15.3 mmol) u suvom THF (300 mL) je dodan DBU (4.7 g, 30.1 mmol). Smeša je mešana na 60° C tokom 8 h. Rastvor je razređen sa rastvorom NaHCO3pa je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silikagelu (PE/EtOAc = 3:1 do 1:3) kako bi se dobio P28-3 u formi svetlo-žute pene (6.2 g, 75.6 %).<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 7.71(s, 1H), 7.23-7.76 (m, 14H), 6.74 (d, J= 0.8 Hz, 2H), 5.83-5.88 (dd, J1= 2.8 Hz, J2= 16.0 Hz, 2H), 4.57-4.89 (m, 2H), 4.30-4.35(m, 1H), 4.79 (s, 3H). ESI-MS: m/z 540 [M H]<+>.
[0336] Priprema (P28-4): U mešani rastvor P28-4 (5.42 g, 10 mmol) u bezvodnom CH3OH (100 mL) je dodan PbCO3(13.7 g, 53.1 mmol), a nakon toga i rastvor I2(12.3 g, 48.9 mmol) u CH3OH (300 mL) na 0° C. Smeša je mešana na S.T. tokom 10 h. Rastvor je ugašen sa rastvorom Na2S2O3pa je ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je ispran sa rastvorom NaHCO3, osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan. Talog je prečišćen primenom pre-HPLC (MeCN i 0.1% HCOOH u vodi) koje daje čisti produkt u formi bele pene (2.4 g, 34%). Produkt je rastvoren u suvom piridinu (20 mL) pa je dodan BzCl (723 mg, 5.2 mmol), kap po kap na 0° C. Smeša je mešana na 0° C tokom 1 h. Rastvor je ugašen sa rastvorom NaHCO3, pa je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (PE/EtOAc = 5:1 do :1) kako bi se dobio P28-4 u formi bele čvrste materije (2.1 g, 77.1%).
[0337] Priprema (P28-5): P28-4 (2.0 g, 2.5 mmol), BzONa (3.6 g, 25 mmol) i 15-kruna-5 (5.5 g, 25 mmol) su suspendovani u DMF (50 mL). Smeša je mešana na 110-125° C tokom 5 dana. Precipitat je odstranjen uz pomoć filtracije, a filtrat je razređen sa EA. Rastvor je ispran sa slanicom pa je osušen preko Na2SO4. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (PE/EA = 10/1 do 2/1) kako bi se dobio sirovi P28-5 u formi svetlo-žute pene (1.6 g, 80%).
[0338] Priprema (P28-6): P28-5 (1.6 g, 2.0 mmol) je rastvoren u metanolnom amonijaku (100 mL, zasićeni), a smeša je mešana na S.T. tokom 20 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (DCM/MeOH = 100:1 do 20:1) koje daje P28-6 u formi bele čvrste materije (410 mg, 34.9%).<1>H NMR (400 Mhz, MeOD) δ 7.84 (s, 1H), 7.20-7.33 (m, 12H), 6.83-6.86 (m, 2H), 5.64 (dd, J1= 1.6 Hz, J2= 18.4 Hz, 1H), 4.46-4.62 (m, 1H), 4.08 (dd, J1= 6.0 Hz, J2= 22.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (dd, J1= 12.4 Hz, J2= 30.4 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H). ESI-LCMS: m/z 588.1 [M H]<+>.
[0339] Priprema (28a): P28-8 (200 mg, 0.34 mmol) je rastvoren u 80% HCOOH, a smeša je mešana na 25° C tokom 1 h. Rastvor je isparen do suvoće, a talog je rastvoren u MeOH (30 mL) i sve je mešano na 60° C tokom 12 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je ispran sa EtOAc koje daje jedinjenje 28a u formi bele čvrste materije (46.1 mg, 43%).<1>H NMR (400 Mhz, MeOD) δ 7.92 (s, 1H), 6.22 (dd, J1= 1.6 Hz, J2= 18.8 Hz, 1H), 5.25 (ddd, J1= 1.6 Hz, J2= 6.0 Hz, J3= 54.0 Hz, 1H), 4.89-4.91 (m, 1H), 3.87 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H). ESI-MS: m/z 316.1 [M H]<+>.
PRIMER 29
Priprema Jedinjenja (29a)
[0340]
[0341] DEAD (40% u toluenu, 0.15 mL, 0.33 mmol) je dodan u mešani rastvor trifenilfosfina (78 mg, 0.3 mmol) u bezvodnom 1,4-dioksanu (0.5 mL) na 0° C u atmosferi argona. Smeša je ugrejana do S.T. pa su dodani jedinjenje 10a (26 mg, 0.1 mmol) i bi(pivaloiloksimetil)fosfat (98 mg, 0.3 mmol). Nastala smeša je mešana na 65° C tokom 3 dana. Dodan je diizopropiletilamin (50 µL), a smeša je mešana na 70° C tokom 3 dana. Odvojeno je pripremljena još jedna reakcija na istoj skali. Reakcione smeše posebnih reakcija su spojene i koncentrovane. Hromatografija na silika-gelu sa 5-10% metanolom u DCM daje željeni produkt (20 mg) koji sadrži malu količinu nečistoća. Druga hromatografija na silika-gelu, praćena sa RP HPLC uz pomoć smeše acetonitril/voda, daje jedinjenje (2.8 mg) u formi bezbojnog taloga.<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.94 (dd, J1= 2.4 Hz, J2= 18.8 Hz, 1H), 5.70 (d , J = 80 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5..68 (s, 1H), 5.654 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.650 (s, 1H), 5.21 (dd, J = 2.0, 5.2 Hz, 0.5 H), 5.07 (dd, 2.0, 5.2 Hz, 0.5H), 4.42 (dd, J = 5.6, 20.8 Hz, 1H), 4.14 (m, 2H), 1.223 (s, 9H), 1.220 (m, 9H);<31>P NMR (CD3OD) 4.92 (s); MS: m/z 698 [M 2-metilheptilamin]<+>.
PRIMER 30
Priprema Jedinjenja (30a)
[0342]
[0343] Priprema (1-2): U rastvor 1-1 (313 mg; 0.55 mmol) u THF (8 mL) u atmosferi Ar je dodan rastvor trietilamonijum bi(POM)fosfata u THF (pripremljen iz bi(POM)fosfata (215 mg; 1.2 ekviv.), THF (2 mL) i Et3N (0.1 mL; 1.3 ekviv.)). Nastala smeša je ohlađena u banji sa ledom. Dodan je diizopropiletil amin (0.38 mL; 4 ekviv.). Tada su dodani BOP-Cl (280 mg; 2 ekviv.) i 3-nitro-1,2,4-triazol (125 mg; 2 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na 0° C tokom 90 min. Smeša je razređena sa CH2Cl2(60 mL) pa je isprana sa zasićenim vod. NaHCO3(2 x 10 mL) i slanicom. Spojeni vodeni slojevi su ponovo ekstrahovani sa CH2Cl2(∼20 mL). Spojeni organski ekstrakt je osušen (Na2SO4) i isparen. Talog je prečišćen na silika-gelu (25 g kolona) sa sistemom rastvarača CH2Cl2/i-PrOH (gradijent: 2-10%). Prinos: 140 mg (27%).
[0344] Priprema (30a): Rastvor 1-2 (110 mg; 0.13 mmol) u 80% vod. mravljoj kiselini je grejan na 35-37° C tokom 3 h. Smeša je isparena čime se dobija uljani talog. Talog je koisparen 2 puta sa toluenom. Prečišćavanje na koloni od silika-gela (10 g) uz pomoć sistema rastvarača CH2Cl2/MeOH (gradijent: 4-10%) daje jedinjenje 30a (46 mg, prinos: 59%).<31>P-NMR (DMSO-d6): δ -4.45. MS: m/z 646 (M+46-1).
PRIMER 31
Priprema Jedinjenja (31a)
[0345]
[0346] Priprema (2-2): U rastvor 2-1 (370 mg; 0.64 mmol) u THF (10 mL) u atmosferi Ar je dodan trietilamonijum bi(POM)fosfat (330 mg; 1.2 ekviv.). Smeša je ohlađena u banji od leda, pa je dodan diizopropiletil amin (0.42 mL; 4 ekviv.). Tada su dodani BOP-Cl (305 mg; 2 ekviv.) i 3-nitro-1,2,4-triazol (137 mg; 2 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na 0° C tokom 90 min. Smeša je razređena sa CH2Cl2(50 mL) pa je isprana sa zasićeni vod. NaHCO3(2 x 10 mL) i slanicom. Spojeni vodeni slojevi su ponovo ekstrahovani sa CH2Cl2(∼20 mL).
Spojeni organski ekstrakt je osušen (Na2SO4), isparen, a talog je prečišćen na silika-gelu (25 g kolona) uz pomoć sistema rastvarača CH2Cl2/i-PrOH (gradijent: 2-10%). Prinos: 154 mg (27%).
[0347] Priprema (31a): Rastvor 2-2 (68 mg; 0.08 mmol) u 80% vod. mravljoj kiselini je mešan na S.T. tokom 3 h. Smeša je isparena koje daje uljani talog. Talog je ko-isparen (2 puta) sa toluenom. Prečišćavanje na koloni od silika-gela (10 g) uz pomoć sistema rastvarača CH2Cl2/MeOH (gradijent: 4-10%; ciljano jedinjenje je eluirano uz pomoć 8% MeOH) daje 31a (35 mg, prinos: 78%).<31>P-NMR (DMSO-d6): δ -4.19. MS: m/z 580 (M-1), 646 (M+46-1), 550 (M-30-1).
PRIMER 32
Priprema Jedinjenja (32a)
[0348]
[0349] U rastvor 3-1 (71 mg; 0.26 mmol) u THF (4 mL) u atmosferi Ar je dodan trietilamonijum bi(POM)fosfat (144 mg; 1.2 ekviv.), a nastala smeša je ohlađena u banji od leda, pa je dodan diizopropiletil amin (0.18 mL; 4 ekviv.). Tada su dodani BOP-Cl (132 mg; 2 ekviv.) i 3-nitro-1,2,4-triazol (59 mg; 2 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na 0° C tokom 1 h. Smeša je razređena sa CH2Cl2(50 mL) pa je isprana sa zasićenim vod. NaHCO3(2 x 10 mL) i slanicom. Spojeni vodeni slojevi su ponovo ekstrahovani sa CH2Cl2(∼20 mL). Spojeni organski ekstrakt je osušen (Na2SO4), isparen, a talog je prečišćen na silika-gelu (kolona od 10 g) uz pomoć sistema rastvarača CH2Cl2/MeOH (gradijent: 4-10%). Jedinjenje 32a je ponovo prečišćeno uz pomoć RP-HPLC (35-90% B; A: voda, B: MeOH). Prinos: 75 mg (50%).<31>P-NMR (DMSO-d6): δ -4.14. MS: m/z 627 (M+46-1), 551 (M-30-1).
PRIMER 33
Priprema Jedinjenja (33a)
[0350]
[0351] Priprema (4-2): U rastvor 4-1 (0.29 g; 0.5 mmol) u MeCN (8 mL) je dodan 5-etiltio-1H-tetrazol u MeCN (0.25 M; 2.4 mL; 1.2 ekviv.). BiZASE-fosforamidat (0.24 g; 1.05 ekviv..) u MeCN (1.5 mL) je dodavan tokom 90 min. Reakciona smeša je mešana tokom 4 h na S.T., a tada je ohlađena do -40° C. Dodan je MCPBA (0.23 g; 2 ekviv.) u CH2Cl2(3 mL). Smeša je ostavljena da se ugreje do S.T. pa je razređena sa EtOAc (50 mL). Smeša je isprana sa 10% vod. NaHSO3(2 x 10 mL), zasićenim vod. NaHCO3(2 x 10 mL) i sa slanicom. Smeša je tada osušena (Na2SO4). Ispareni talog je prečišćen na silika-gelu (kolona od 10 g) uz pomoć sistema rastvarača CH2Cl2/MeOH (gradijent: 4-10%) kako bi se dobio 4-2 (0.26 g, prinos: 55%).
[0352] Priprema (33a): Rastvor 4-2 (0.21 g; 0.22 mmol) u 80% vod. AcOH (15 mL) je mešan 4 h na S.T. Smeša je isparena i prečišćena na silika-gelu (kolona od 10 g) uz pomoć sistema rastvarača CH2Cl2/MeOH (gradijent: 4-10%). Prinos: 0.13 g (90%).<31>P-NMR (DMSO-d6): δ -2.00. MS: m/z 686 (M+46-1).
PRIMER 34
Priprema Jedinjenja (34a)-(34e)
[0353]
[0354] 1,2,4-triazol (42 mg, 0.6 mmol) je suspendovan u suvom CH3CN (1 mL). Dodan je trietilamin (0.088 mL, 0.63 mmol), a smeša je vorteksovana sa ciljem da se dobije bistar rastvor. Nakon dodavanja POCl3(0.01 mL, 0.1 mmol), smeša je vorteksovana i ostavljena da stoji tokom 20 min. Smeša je tada centrifugovana. Supernatant je dodan u zaštićeni nukleozid (0.05 mmol), a smeša je ostavljena na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 h. Dodan je tris(tetrabutilamonijum)hidrogen pirofosfat (180 mg, 0.2 mmol), a smeša je ostavljena da stoji tokom 2 h na S.T. Reakcija je ugašena uz pomoć vode, isparena, rastvorena u 80% mravljoj kiselini pa je ostavljena da stoji tokom 2 h na S.T. Mravlja kiselina je isparena, a talog je rastvoren u vodi (5 mL) pa je ekstrahovan sa EA (2 x 2 mL). Vodena frakcija je nabijena u kolonu HiLoad 16/10 (Q Sepharose High Performance; linearan gradijent: NaCl od 0 do 1N u 50 mM TRIS-puferu (pH = 7.5)). Frakcije koje su sadržavale trifosfat su spojene, koncentrovane i odsoljene uz pomoć RP HPLC na koloni Synergy 4 micron Hidro-RP (Phenominex) uz primenu linarnog gradijenta: metanol od 0 do 20% u 50 mM trietilamonijum acetatnom puferu (pH 7.5) za eluciju. Jedinjenja koja su prikazana u Tabeli 1 su sintetizovana u skladu sa pomenutom procedurom:
Tabela 1 – Trifosfati dobiveni u Primeru 34
pri čemu jedinjenja 34a, 34b, 34d i 34e su referentna jedinjenja.
PRIMER 35
Priprema Jedinjenja (35a)
[0355]
[0356] 1,2,4-triazol (42 mg, 0.6 mmol) je suspendovan u suvom CH3CN (1 mL). Dodan je trietilamin (0.088 mL, 0.63 mmol), a smeša je vorteksovana sa ciljem da se dobije bistar rastvor. Nakon dodavanja POCl3(0.01 mL, 0.1 mmol), smeša je vorteksovana i ostavljena da stoji tokom 20 min. Smeša je centrifugovana, a supernatant je dodan u zaštićeni nukleozid (0.05 mmol). Smeša je ostavljena da stoji na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 h. Dodan je tris(tetrabutilamonijum)hidrogen pirofosfat (180 mg, 0.2 mmol), a smeša je ostavljena da stoji tokom 2 h na S.T. Reakcija je ugašena uz pomoć vode, isparena, rastvorena u amonijum hidroksidu pa je ostavljena da stoji tokom 2 h na S.T. Rastvarač je isparen, a talog je rastvoren u vodi (10 mL). Smeša je nabijena u kolonu HiLoad 16/10 (Q Sepharose High Performance). Separacija je provedena u linearnom gradijentu: NaCl od 0 do 1N u 50 mM TRIS-puferu (pH 7.5). Frakcije koje su sadržavale produkt su spojene, koncentrovane i odsoljene uz pomoć RP HPLC na koloni Synergy 4 micron Hidro-RP (Phenominex). Za eluciju je korišćen linearan gradijent: metanol od 0 do 20% u 50 mM trietilamonijum acetatnom puferu (pH 7.5). MS (M-1): 532.1.<31>P-NMR (δ ppm): -5.12 (d), -11.31 (d) i -20.43 (t).
PRIMER 36
Priprema Jedinjenja (36a)-(36d)
[0357]
[0358] 2'-deoksi-2'-fluoro-4'-alkil-citidin (0.09 mmol) je rastvoren u smeši DMF (5 mL) i N,N'-dimetilacetata u DMF (0.110 mL, 0.9 mmol). Reakciona smeša je ostavljena na S.T., preko noći. Rastvarač je isparen, a talog je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije u gradijentu: metanol u DCM od 3% do 20%. N-zaštićeni nukleozid je koncentrovan u vakuumu, osušen i rastvoren u suvom trimetilfosfatu (0.7 mL). Rastvor je ohlađen do 4° C pa je dodan POCl3(0.017 mL, 0.18 mmol). Tributilamin (0.102 mL, 0.3 mmol) je dodavan na S.T. tokom 1 h. Tada je dodan tributilamonijum pirofosfat (156 mg, 0.34 mmol). Dodan je suvi DMF (oko 0.100 mL) sa ciljem da se solubilizuje pirofosfat. Nakon 2 h, reakcija je ugašena sa TEAB-puferom. Produkt je izolovan primenom hromatografije jonske-izmene uz pomoć AKTA Explorer kao šta je opisano u Primeru 35. Frakcije koje su sadržavale produkt su koncentrovane i tretirane sa NH4OH tokom 2 h na S.T. Produkt je odsoljen uz pomoć RP HPLC kao šta je opisano u Primeru 35.
Tabela 2 – Trifosfati koji su dobiveni u Primeru 36
pri čemu jedinjenja 36b, 36c 36d, 36g i 36j su referentna jedinjenja.
PRIMER 37
Priprema Jedinjenja (37a)
[0359]
[0360] Jedinjenje 37a je sintetizovano uz pomoć reagovanja fosfor(tris-triazolid) sa 4'-etil-2'-deoksi-2'-fluoro-uridinom kao šta je opisano u Primerima 34 i 35. MS (M-1): 513.1.<31>P-NMR (δ ppm): -9.43 (bs), -11.68 (d) i -23.09 (bs).
PRIMER 38
Priprema Jedinjenja (38a)
[0361]
[0362] Početni nukleozid (15 mg, 0.05 mmol) je rastvoren u suvom trimetilfosfatu (3 mL). Rastvor je ohlađen do 4° C. Dodan je POCl3(0.013 mL, 0.125 mmol), a nakon toga i piridin (0.01 mL, 0.125 mmol). Tributilamin (0.035 mL, 0.125 mmol) je dodan na S.T. tokom 1 h, a nakon toga i tributilamonijum pirofosfat (156 mg, 0.34 mmol). Dodan je suvi DMF (oko 0.100 mL) sa ciljem da se solubilizuje pirofosfat. Nakon 2 h, reakcija je ugašena uz pomoć TEAB-pufera. Produkt je izolovan primenom hromatografije jonske izmene (AKTA Explorer) kao šta je opisano u Primeru 35. Frakcije koje sadrže produkt su koncentrovane i tretirane sa NH4OH tokom 2 h na S.T. Produkt je odsoljen uz pomoć RP HPLC kao šta je opisano u Primeru 35. MS (M-1): 529.9.<31>P-NMR (δ ppm): - 9.42(d), -11.59(d) i -23.03(t).
PRIMER 39
Priprema Jedinjenja (40a)
[0363]
[0364] Priprema (40-2): U rastvor 40-1 (50.0 g, 205 mmol) u piridinu (250 mL) je dodan DMTrCl (75.0 g, 225.0 mmol). Rastvor je mešan na S.T. tokom 15 h. Dodan je MeOH (120 mL), a smeša je koncentrovana do suvoće pod smanjenim pritiskom. Talog je rastvoren u EA pa je ispran sa vodom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan koje daje sirovi intermedijar, 5'-O-DMTr (80.52 g), u formi svetlo-žute čvrste materije. Intermedijar je rastvoren u bezvodnom DMF (300 mL), pa je dodan K2CO3(80.52 g, 583.2 mmol), a nakon toga i PMBCl (31.7 g, 109.2 mmol). Smeša je mešana na S.T. preko noći. Reakciona smeša je razređena sa EA pa je isprana sa slanicom. Organska faza je osušena preko Na2SO4pa je koncentrovana koje daje sirovi 5'-O-DMTr-N3-PMB FdU (98.8 g) u formi svetlo-žute čvrste materije. Ova čvrsta materija je rastvorena u DMF (300 mL), pa je dodan NaH (10.42 g, 260.5 mmol), a nakon toga i BnBr (73.8 g, 434.2 mmol). Reakciona smeša je mešana na S.T. preko noći, a tada je ugašena sa vodom. Rastvor je razređen sa EA pa je ispran sa slanicom. Organska faza je osušena preko Na2SO4pa je koncentrovana koje daje sirovi, potpuno blokirani intermedijar, FdU, koji je prečišćen na koloni od silika-gela (PE:EA = 10:1 do 3:1) čime se dobija čisti, potpuno blokirani FdU (101.1 g). Ovaj intermedijar je tretiran sa 80% HOAc (900 mL) na S.T. (preko noći), a rastvarač je odstranjen. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela koje daje 40-2 u formi bele pene (42.1 g, 30.2% za 4 koraka).
[0365] Priprema (40-3): U rastvor 40-2 (42.1 g, 92.6 mmol) u bezvodnom CH3CN (300 mL) je dodan IBX (28.5 g, 121.7 mmol) na S.T. Reakciona smeša je grejana na temperaturi refluksa tokom 1 h, a tada je ohlađena do 0° C. Precipitat je odstranjen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan koje daje sirovi aldehid (39.22 g) u formi žute čvrste materije. U rastvor aldehida (39.22 g) u 1,4-dioksanu (250 mL) su dodani 37% CH2O (28.1 mL, 345.6 mmol) i 2N vodeni rastvor NaOH (86.4 mL, 172.8 mmol). Smeša je mešana na S.T. tokom 2 h, a tada je neutralizovana uz pomoć AcOH do pH = 7. Dodani su EtOH (200 mL) i NaBH4(19.7 g, 518.6 mmol), sve ke mešano na S.T. tokom 30 min. Smeša je ugašena sa zasićenim vodenim NH4Cl, pa je ekstrahovana sa EA. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan. Talog je prečišćen primenom hromatografije na koloni od silika-gela (PE:EA = 4:1 do 2:1) koje daje 40-3 (25.5 g, 55.7%) u formi bele čvrste materije.
[0366] Priprema (40-4): U mešani rastvor 40-3 (25.5 g, 52.5 mmol) u bezvodnom piridinu (150 mL) i bezvodnom CH3CN (150 mL) je dodan BzCl (6.6 g, 52.47 mmol), kap po kap na 0° C. Smeša je mešana na S.T. tokom 14 h. Reakcija je ugašena sa H2O, a rastvor je koncentrovan. Talog je rastvoren u EA pa je ispran sa zasićenim NaHCO3. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (PE/EA = 5:4) koje daje mono-Bz-zaštićeni intermedijar (18.1 g, 60.0%) u formi bele pene. U mešani rastvor pomenutog intermedijara (18.1 g, 30.68 mmol) u DMF (100 mL) su dodani Cs2CO3(30.0 g, 92.03 mmol) i BnBr (10.4 g, 61.36 mmol). Smeša je mešana na S.T. preko noći. Reakcija je ugašena sa zasićenim NH4Cl (vod.), ekstrahovana sa EA i isprana sa slanicom. Rastvarač je odstranjen koje daje sirovi 40-4 (19.3 g, 95.1%) u formi svetlo-žute čvrste materije.
[0367] Priprema (40-5): U mešani rastvor 40-4 (19.3 g, 28.4 mmol) u bezvodnom MeOH (230 mL) je dodan NaOMe (24.9 g, 460 mmol) na S.T. Smeša je mešana tokom 1 h. Reakcija je ugašena sa AcOH (10 mL) pa je koncentrovana. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (PE/EA = 1/2) kako bi se dobio 40-5 (11.2 g, 54.0%) u formi bele čvrste materije.
[0368] Priprema (40-6): U mešani rastvor jedinjenja 40-5 (200 mg, 0.347 mmol) u bezvodnom DCM (5 mL) je dodan DMP (168 mg, 0.674 mmol) na S.T. Smeša je mešana na S.T. tokom 2 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (PE:EA = 5:1 do 1:1) koje daje sirovi aldehid u formi svetlo-žute čvrste materije (200 mg). U mešani rastvor aldehida (200 mg) u bezvodnom THF (5 mL) je dodan MeMgBr (1.0 mL, 1.01 mmol) na -78° C. Smeša je mešana na -78° C tokom 1 h. Reakcija je ugašena sa zasićenim NH4Cl (vod.) pa je ekstrahovana sa EA. Koncentrovana organska faza je prečišćena uz pomoć kolonske hromatografije (PE:EA = 5:1 do 1:1) koje daje 40-6 (smeša stereomera, 135 mg, 65%) u formi bele čvrste materije.
[0369] Priprema (40-7): U mešani rastvor DAST (1.64 g, 10.17 mmol) u bezvodnom toluenu (40 mL) je dodan (kap po kap) rastvor jedinjenja 40-6 (1.2 g, 2.03 mmol) na -78° C. Smeša je mešana na -78° C tokom 30 min. Rastvor je polako ugrejan do 60° C, a mešanje je nastavljeno preko noći. Smeša je izlivena u zasićeni rastvor Na2CO3. Koncentrovana organska faza je koncentrovana i prečišćena na koloni od silika-gela (PE:EA = 10:1 do 3:1) kako bi se dobio 40-7 u firmi bele čvrste materije (1.08 g, 83.88%).<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 7.87 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.27-7.37 (m, 12H), 6.82-6.84 (m, 2H), 6.14 (d, J =16.8, 2.0Hz, 1H), 5.18-5.50 (m, 4H), 4.96 (s, 2H), 4.45-4.88 (m, 7H), 3.67-3.89 (m, 5H).
[0370] Priprema (40-8): Smeša jedinjenja 40-7 (0.91 g, 1.54 mmol) i CAN (2.53 g, 4.61 mmol) u smeši MeCN:voda (3:1; 10 m L) je mešana na S.T. preko noći. Dodana je slanica (10 mL), a smeša je ekstrahovana sa EA. Spojeni organski ekstrakti su osušeni i ispareni pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje uz pomoć hromatografije na koloni od silika-gela uz pomoć smeše PE:EA = 10:1 do 2:1 daje 40-8 u formi žute čvrste materije (305 mg, 41.96%).
[0371] Priprema (40-9): U mešani rastvor 40-8 (350 mg, 0.74 mmol) u bezvodnom MeCN (8 mL) su dodani TPSCl (449 mg, 1.48 mmol), DMAP (180 mg, 1.48 mmol) i TEA (374 mg, 3.70 mmol) na S.T. Smeša je mešana na S.T. preko noći. Dodan je NH4OH (15 mL), a smeša je mešana tokom 2 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela uz pomoć smeše PE:EA = 8:1 do 1:1 kako bi se dobio sirovi materijal (380 mg), koji je bio rastvoren u bezvodnom DCM (10 mL). Dodana je smeša MMTrCl (695 mg, 2.25 mmol) i AgNO3(380 mg, 2.25 mmol) na S.T., a nastala smeša je mešana na S.T. preko noći. Čvrsta materija je odstranjena filtriranjem pa je isprana sa DCM. Filtrat je ispran sa slanicom pa je osušen preko Na2SO4. Koncentrovana organska faza je prečišćena na koloni od silika-gela (PE:EA = 8:1 do 2:1) kako bi se dobio 40-9 u formi žute čvrste materije (460 mg, 81.33%).
[0372] Priprema (40-10): U mešani rastvor jedinjenja 40-9 (450 mg, 0.61 mmol) u acetonu su dodani amonijum format (1.29 g, 20.6 mmol, u porcijama) i 10% paladijum na ugljeniku (1.0 g). Smeša je grejana na temperaturi refluksa tokom 12 h. Katalizator je odstranjen filtriranjem pa je ispran sa acetonom. Filtrat je razređen sa EA pa je ispran sa slanicom. Koncentrovana organska faza je prečišćena primenom kolonske hromatografije (DCM:MeOH = 100:1 do 15:1) kako bi se dobio 40-10 u formi bele čvrste materije (250 mg, 72.8%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 M Hz) δ 8.56 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14-7.28 (m, 12H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.03-6.08 (m, 1H), 5.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.33-5.35 (m, 1H), 4.97-5.18 (m, 1H), 4.86-4.90 (m, 1H), 4.34 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.54-3.57 (m, 2H), 1.28 (dd, J1= 6.4 Hz, J2= 25.6 Hz, 3H). ESI-MS: m/z 563.50 [M H]<+>.
[0373] Priprema (40a): 40-10 (101 mg, 0.179 mmol) je rastvoren u 80% HOAc (20 mL) na S.T. Smeša je mešana na 50° C tokom 5 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je ko-isparen sa toluenom (dva puta). Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije (DCM:MeOH = 100:1 do 10:1) kako bi se dobio 40a u firmi bele čvrste materije (36.6 mg, 70.26%).<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.20-6.24 (m, 1H), 5.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.17-5.30 (m, 1H), 4.99-5.14 (m, 1H), 4.51-4.86 (m, 1H), 3.78 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 1.35-1.43 (m, 3H). ESI-MS: m/z 291.84 [M H]<+>, 582.81 [2M H]<+>.
PRIMER 40
Priprema referentnog Jedinjenja (41a)
[0374]
[0375] Priprema (41-2): U rastvor 41-1 (3 g, 4.8 mmol) u bezvodnom DCM (50 mL) su dodani BzCl (1.3 g, 9.6 mmol), DMAP (1.1 g, 9.6 mmol) i NEt3(4 mL) na S.T. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 2 h. Dodana je voda, a reakciona smeša je mešana tokom 1 h. Smeša je razređena sa DCM (150 mL) pa je isprana sa vodom, 0.1 M HCl i zasićenim vodenim NaHCO3. Rastvarač je odstranjen, a sirovi produkt je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (25% EtOAc u PE) koje daje 41-2 u firmi žute čvrste materije (2.8 g, 80.0%).
[0376] Priprema (41-3): Smeša 41-2 (2.6 g, 3.6 mmol) i Pd(OAc)2(100 mg) u DCM (50 mL) je suspendovana u rastvoru CH2N2u Et2O (dobivena uz pomoć standardne procedure, 350 mL) na -78° C. Reakciona smeša je mešana na S.T. preko noći. Reakcija je ugašena uz pomoć HOAc, a reakciona smeša je mešana tokom 1 h. Smeša je razređena sa EtOAc (150 mL) pa je isprana sa vodom i zasićenim vodenim NaHCO3. Rastvarač je odstranjen, a sirova materija je rastvorena u NH3.MeOH (zas., 100 mL). Reakciona smeša je mešana na S.T. preko noći. Sirovi produkt je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (25% EtOAc u PE) koje daje 41-3 u firmi žute čvrste materije (800 mg, 35.2%).
[0377] Priprema (41-4): U rastvor 41-3 (800 mg, 1.3 mmol) u bezvodnom CH3CN (50 mL) su dodani TPSC1 (755 mg, 2.5 mmol), DMAP (305 mg, 2.5 mmol) i NEt3(400 mg, 4 mmol) na S.T. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 2 h. Dodan je NH4OH (25 mL), a reakciona smeša je mešana tokom 1 h. Smeša je razređena sa DCM (150 mL) pa je isprana sa vodom, 0.1 M HCl i zasićenim vodenim NaHCO3. Rastvarač je odstranjen, a sirovi produkt je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (25% EtOAc u PE) koje daje 41-4 u formi žute čvrste materije (340 mg, 42.5%).
[0378] Priprema (41a): U rastvor 41-4 (200.0 mg) u MeOH (10 mL) je dodan NH4F (600 mg). Reakciona smeša je grejana na temperaturi refluksa tokom 24 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (DCM:MeOH = 15:1) koje daje 41a (50.0 mg, 55.9%) u firmi bele čvrste materije.<1>H NMR (CD3OD, 400 M Hz) δ 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.01 (dd, J1= 2.4 Hz, J2= 15.6 Hz, 1H),5.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.04-4.89 (m,1H), 4.52 (dd, J1= 5.2 Hz, J2= 19.6 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 1.00-0.94 (m, 1H), 0.54-0.30 (m, 4H); ESI-MS: m/z 285.82 [M H]<+>, 570.84 [2M H]<+>.
PRIMER 41
Priprema referentnog Jedinjenja (42a)
[0379]
[0380] Priprema (42-2): U rastvor 42-1 (50 g, 203 mmol) u bezvodnom piridinu (200 mL) je dodan TBDPSCl (83.7 g, 304 mmol, 1.5 ekv.). Reakciona smeša je mešana preko noći na S.T. Rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom koje daje sirup, koji je bio podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je razdvojen, ispran sa slanicom, osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan koje daje 5'-OTBDPS etar u formi bele pene (94 g). Sirovi etar je rastvoren u bezvodnom DCM (300 mL), a tada su dodani srebro nitrat (66.03 g, 388.4 mmol, 2.0 ekv.) i kolidin (235 mL, 1.94 mol, 10 ekv.). Smeša je mešana na S.T., pa je dodan MMTrCl (239.3 g, 776.8 mmol, 4 ekv.). Nakon mešanja preko noći na S.T., smeša je filtrirana kroz pločicu Celite, a filtrat je razređen sa MTBE. Rastvor je ispran sukcesivno sa 1M limunskom kiselinom, razređen sa slanicom i 5% natrijum bikarbonatom. Organski rastvor je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu koje daje potpuno zaštićeni intermedijar u formi žute pene. Sirovi intermedijar je rastvoren u bezvodnom THF (250 mL) pa je tretiran sa TBAF (60 g, 233 mmol, 1.2 ekv.). Smeša je mešana tokom 2 h na S.T., a rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom. Talog je rastvoren u etil acetatu pa je ispran sa slanicom. Nakon sušenja preko magnezijum sulfata, rastvarač je odstranjen in vacuo. Talog je prečišćen promenom kolonske hromatografije (PE:EA = 5:1 do 1:1) koje daje 42-2 u formi bele pene (91 g, 86.4%).
[0381] Priprema (42-3): U rastvor 42-2 (13.5 g, 26 mmol) u DCM (100 mL) je dodan piridin (6.17 mL, 78 mmol, 3 ekv.). Rastvor je ohlađen do 0° C pa je dodan Dess-Martin-ov perjodinan (33.8 g, 78 mmol, 3 ekv.). Smeša je mešana tokom 4 h na S.T. pa je ugašena uz pomoć dodavanja smeše 4% Na2S2O3/4% vodeni rastvor natrijum bikarbonat (do pH 6, ∼150 mL). Smeša je mešana tokom dodatnih 15 min. Organski sloj je razdvojen, ispran sa razređenom slanicom pa je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je rastvoren u dioksanu (100 mL), a rastvor je tretiran sa 37% vodenim formaldehidom (21.2 g, 10 ekv.) i 2N vodenim natrijum hidroksidom (10 ekv.). Reakciona smeša je mešana na S.T. preko noći. Reakcija je ugašena sa zasićenim NH4CI (∼150 mL), a smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je podeljen između etil acetata i 5% natrijum bikarbonata. Organska faza je razdvojena, isprana sa slanicom, osušena preko magnezijum sulfata i koncentrovana. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije (MeOH:DCM = 100:1∼50:1) koje daje 42-3 u formi bele pene (9.2 g, 83.6%).
[0382] Priprema (42-4): 42-3 (23 g, 42.0 mmol) je ko-isparen sa toluenom (dva puta). Talog je rastvoren u bezvodnom DCM (250 mL) i piridinu (20 mL). Rastvor je ohlađen do -35° C. Dodan je trifluorometansulfonski anhidrid (24.9 g, 88.1 mmol, 2.1 ekv.), kap po kap tokom 10 min. Na toj temperaturi, reakciona smeša je mešana tokom 40 min, a tada je ugašena sa vodom (50 mL) na 0° C. Smeša je mešana 30 min, pa je ekstrahovana sa EA (150 mL x 2). Organska faza je osušena preko Na2SO4, pa je filtrirana kroz pločicu od silika-gela. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije (PE:EA = 100:1∼1:1) koje daje 42-4 u formi smeđe pene (30.0 g, 88.3%).
[0383] Priprema (42-5): 42-4 (30 g, 36.9 mmol) je ko-isparen (dva puta) sa toluenom pa je rastvoren u bezvodnom DMF (150 mL). Rastvor je ohlađen do 0° C, pa je tretiran sa natrijum hidridom (60% u mineralnom ulju; 1.5 g, 40.6 mmol). Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 1 h. Dodan je litijum hlorid (4.6 g, 110.7 mmol, 3 ekv.). Mešanje je nastavljeno tokom 2 h kada je LCMS ukazala na potpunu konverziju anhidro-triflatnog intermedijara u anhidrohloro jedinjenja. Smeša je rastvorena u 100 mL polu-zasićenog amonijum hlorida i etil acetata. Organska faza je razdvojena, isprana sa razređenom slanicom pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je rastvoren u THF (150 mL), a rastvor je tretiran sa 1N vodenim natrijum hidroksidom (∼41 mL, 40.1 mmol, 1.1 ekv.). Smeša je mešana na S.T. tokom 1 h. Reakciona smeša je razređena sa polu-zasićenim natrijum bikarbonatom (∼60 mL) pa je ekstrahovana sa EA. Organska faza je osušena (magnezijum sulfat) pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije (DCM:MeOH = 300:1∼60:1) koje daje 42-5 u formi žute pene (18.3 g, 87.6%).
[0384] Priprema (42-6): U rastvor 42-5 (18.3 g, 32.33 mmol) u bezvodnom DCM (150 mL) su dodani TBSCl (17.7 g, 64.6 mmol) i imidazol (6.6 g, 97 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na S.T. Reakciona smeša je razređena sa vodom pa je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je razdvojen, ispran sa slanicom, osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije (DCM:MeOH = 300:1∼80:1) koje daje 42-6 u formi bele pene (18.4 g, 83.7%).
[0385] Priprema (42-7): Rastvor 42-6 (18.4 g, 27.1 mmol), DMAP (6.6 g, 54.0 mmol) i TEA (5.4 g ,54.0 mmol) u MeCN (450 mL) je tretiran sa 2,4,6-triispropilbenzensulfonil hloridom (16.3 g, 54.0 mmol). Smeša je mešana na S.T. tokom 3 h. Dodan je NH4OH (70 mL), a smeša je mešana tokom 2 h. Rastvor je isparen pod smanjenim pritiskom, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (DCM/MeOH = 100:1 do 15:1) koje daje sirovu materiju (18.0 g). Pomenuta sirova materija je rastvorena u bezvodnom DCM (150 mL). Dodani su kolidin (8.1 g, 66.3 mmol, 2.5 ekv.), srebro nitrat (4.5 g, 26.5 mmol, 1.0 ekv.) i DMTrCl (13.4 g, 39.7 mmol, 1.5 ekv.). Reakciona smeša je mešana preko noći na S.T. Smeša je filtrirana kroz pločicu Celite. Filtrat je ispran sa slanicom pa je ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je razdvojen, osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije (PE:EA = 60:1∼3:1) čime se dobija žuta pena. Ova pena je rastvorena u THF (150 mL) pa je dodan TBAF (10.4 g, 39.7 mmol, 1.5 ekv.). Reakciona smeša je mešana na S.T. Nakon koncentrovanja, smeša je isprana sa slanicom pa je ekstrahovana sa EA. Organski sloj je razdvojen, osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije (PE:EA = 60:1∼EA) koje daje 42-7 u formi žute pene (21.3 g, 92.4%).
[0386] Priprema (42-8): U rastvor 42-7 (2.0 g, 2.3 mmol) u bezvodnom DCM (20 mL) je dodan Dess-Martin-ov perjodinan (1.95 g, 4.6 mmol) na 0° C u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 5 h. Smeša je razređena sa EtOAc (100 mL), pa je isprana sa smešom zasićenog vodenog Na2S2O3i zasićenog vodenog NaHCO3. Sirovi produkt je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (PE:EtOAc = 2:1) koje daje 42-8 (1.8 g, 90%) u formi žute čvrste materije.
[0387] Priprema (42-9): U rastvor tetrametil metilendifosfonata (390 mg, 1.68 mmol) u bezvodnom THF (10 mL) je dodan NaH (84 mg, 2.1 mmol) na 0° C u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na 0° C tokom 30 min. Dodan je rastvor 42-8 (1.2 g, 1.4 mmol) u bezvodnom THF (10 mL), kap po kap na 0° C. Smeša je mešana na S.T. tokom 1 h. Reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim NH4Cl, a sirovi produkt je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (DCM:MeOH = 150:1) koje daje 42-9 (1.2 g, 88.2%) u formi žute čvrste materije.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 M Hz) δ 8.51 (s, 1H), 7.46-7.09 (m, 22H), 6.88-6.82 (m, 6H), 6.62 (q, J1= 17.2 Hz, J2= 22.4 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.86-5.75 (m, 2H), 5.43 (d, J = 25.2 Hz, 1H), 4.63 (dd, J1= 4.8 Hz, J2= 21.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 9H), 3.53 (q, J1= 11.2 Hz, J2= 16.0 Hz, 6H); ESI-MS: m/z 971.59 [M H]<+>.
[0388] Priprema (42a): Rastvor 42-9 (300 mg) u 80% HOAc (26 mL) je mešan na 80-90° C tokom 2 h. Rastvarač je odstranjen, a sirovi produkt je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (DCM:MeOH = 20:1) koje daje 42a (70 mg, 57%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 M Hz) δ 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 6.72 (q, J1= 17.6 Hz, J2= 24.4 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.99-5.85 (m, 2H), 5.74 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 5.37-5.21 (m, 1H), 4.69-4.61 (m, 1H), 3.96 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.72 (q, J1= 5.2 Hz, J2= 10.8 Hz, 6H); ESI-MS: m/z 397.81 [M H]<+>.
PRIMER 42
Priprema Jedinjenja (43a)
[0389]
[0390] Priprema (43-2): U mešani rastvor 43-1(3.8 g, 6.6 mmol) u bezvodnom DMF (100 mL) je dodan NaH (2.2 g), a nakon toga i CH3I (9.3 g, 66 mmol) na 0° C. Mešanje je nastavljeno na S.T. preko noći. Reakcija je ugašena sa zasićenim NH4Cl (vod.). Smeša je razređena sa EA pa je isprana sa slanicom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (PE:EA = 2:1) koje daje 43-2 (3.0 g, 70%) u formi bele čvrste materije.
[0391] Priprema (43-3): Smeša 43-2 (3.0 g, 5.1 mmol) i CAN (5.56 g, 10.2 mmol) u smeši MeCN:voda (3:1; 16 mL) je mešana na S.T. preko noći. Rastvor je razređen sa slanicom (10 mL) pa je ekstrahovan sa EA. Spojeni organski ekstrakti su osušeni i ispareni pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje uz pomoć hromatografije na silika-gelu (PE:EA = 1:1) daje 43-3 u formi žute čvrste materije (1.71 g, 72%).
[0392] Priprema (43-4): U mešani rastvor 43-3 (1.7 g, 3.6 mmol) u bezvodnom MeCN (50 mL) su dodani TPSCl (2.2 g, 7.2 mmol), DMAP (880 mg, 7.2 mmol) i TEA (1.1 g, 10.8 mmol) na S.T. Smeša je mešana na S.T. preko noći. Dodan je NH4OH (25 mL), a smeša je mešana tokom 2 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (PE:EA = 8:1 do 2:1) koje daje intermedijar (1.4 g). Ovaj intermedijar je rastvoren u bezvodnom DCM (30 mL), pa su dodani MMTrCl (1.6 g, 5.2 mmol), AgNO3(1.4 g, 7.8 mmol) i kolidin (1.57 g, 13 mmol). Smeša je mešana na S.T. preko noći. Čvrsta materija je odstranjen filtriranjem pa je isprana sa DCM. Filtrat je ispran sa slanicom pa je osušen preko Na2SO4. Koncentrovana organska faza je prečišćena na koloni od silika-gela (PE:EA = 3:2) koje daje 43-4 (1.1 g, 57.9%) u formi bele čvrste materije.
[0393] Priprema (43-5): U mešani rastvor 43-4 (550 mg, 0.74 mmol) u acetonu su dodani amonijum format (1.0 g, 15.8 mmol, u porcijama) i 10% paladijum na ugljeniku (1.0 g). Smeša je grejana na temperaturi refluksa tokom 48 h. Katalizator je odstranjen filtriranjem pa je ispran sa acetonom. Filtrat je razređen sa EA, ispran sa slanicom i osušen. Koncentrovana organska faza je prečišćena primenom kolonske hromatografije (DCM:MeOH = 50:1) koje daje 43-5 (330 mg, 72%).
[0394] Priprema (43a): 43-5 (200 mg, 0.36 mmol) je rastvoren u 80% CH3COOH (20 mL) na S.T. Smeša je mešana na 60° C tokom 12 h. Rastvarač je odstranjen. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije (DCM:MeOH = 10:1), a nastala čvrsta materija je isprana sa DCM koje daje čisti 43a u formi bele čvrste materije (44 mg, 42%).<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.14 (dd, J1= 3.6 Hz, J2= 15.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J1= 4.0 Hz, J2= 5.2 Hz, J3= 53.6 Hz, 1H), 4.47 (dd, J1= 5.2 Hz, J2= 14.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.58-3.64 (m, 2H), 3.36 (s, 3H). ESI-MS: m/z 290 [M H]<+>.
PRIMER 43
Priprema referentnog Jedinjenja (44a)
[0396] U rastvor trietilamonijum bi(POM)fosfata (0. 3 mmol, pripremljen iz 100 mg bi(POM)fosfata i 50 µL Et3N) u THF (3 mL) je dodan nukleozid 44-1 (150 mg; 0.26 mmol). Smeša je ohlađena u banji od leda. Tada je dodan diizopropiletil amin (0.18 mL; 4 ekviv.), a nakon toga i BOP-Cl (132 mg; 2 ekviv.) i 3-nitro-1,2,4-triazol (59 mg; 2 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na 0° C tokom 90 min, a tada je razređena sa CH2Cl2(30 mL) i isprana sa zasićeni vod. NaHCO3i slanicom. Spojeni vodeni slojevi su ponovo ekstrahovani sa CH2Cl2. Spojeni organski ekstrakt je osušen (Na2SO4), isparen, a talog je prečišćen na silika-gelu (kolona od 10 g) uz pomoć sistema rastvarača CH2Cl2/i-PrOH (gradijent: 3-10%). Dobivena smeša produkata je tretirana (tokom 30 min na 35° C) sa 80% vod. HCOOH, a tada je isparena i ko-isparena sa toluenom. Ispareni talog je prečišćen na silika-gelu (kolona od 10 g) uz pomoć sistema rastvarača CH2Cl2/MeOH (gradijent: 5-10%) kako bi se dobio 44a (8 mg, 5%).<31>P-NMR (DMSO-d6): δ -5.07. MS: m/z = 668 (M+46-1).
PRIMER 44
Priprema Jedinjenja (45a)
[0397]
[0398] Priprema (45-2): U rastvor trietilamonijum bi(POM)fosfata (0.7 mmol, pripremljen iz 233 mg bi(POM)fosfata i 0.1 mL Et3N) u THF (8 mL) je dodan nukleozid 45-1 (253 mg; 0.42 mmol), a nakon toga i diizopropiletil amin (0.36 mL; 5 ekviv.), BOP-Cl (268 mg; 2.5 ekviv.) i 3-nitro-1,2,4-triazol (120 mg; 2.5 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 2 h. Smeša je razređena sa CH2Cl2(40 mL) pa je isprana sa zasićenim vod. NaHCO3i slanicom. Spojeni vodeni slojevi su ponovo ekstrahovani sa CH2Cl2. Spojeni organski ekstrakt je osušen (Na2SO4), isparen, a talog je prečišćen na silika-gelu (kolona od 10 g) uz pomoć sistema rastvarača heksani/EtOAc (gradijent: 40-100%) kako bi se dobio 45a (180 mg, 47%).
[0399] Priprema (45a): Rastvor jedinjenja 45-2 (0.12 g; 0.13 mmol) u 80% vod. HCOOH (8 mL) je mešan 30 min. na S.T. Smeša je isparena, ko-isparena sa toluenom i prečišćena na silika-gelu (kolona od 10 g) uz pomoć sistema rastvarača CH2Cl2/MeOH (gradijent: 4-10%) kako bi se dobio 45a (55 mg, 70%).<31>P-NMR (DMSO-d6): δ -4.36. MS: m/z = 647 (M+46-1).
PRIMER 45
Priprema Jedinjenja (46a)
[0400]
[0401] Priprema (46-2): Smeša 46-1 (170 mg; 0.3 mmol) u piridinu (3 mL) i izobuterni anhidrid (0.1 mL; 2 ekviv.) je mešana preko noći na S.T. Smeša je koncentrovana, a talog je podeljen između EtOAc (30 mL) i zasićenog vod. NaHCO3. Organski sloj je ispran sa vodom, slanicom pa je osušen (Na2SO4). Talog je prečišćen na silika-gelu (kolona od 10 g) uz pomoć sistema rastvarača heksani/EtOAc (gradijent: 30 do 100%) kako bi se dobio 46-2 (180 mg, 85%).
[0402] Priprema (46a): Rastvor 46-2 (0.18 g; 0.25 mmol) u 80% vod. HCOOH (5 mL) je grejan tokom 3 h na 36° C. Smeša je tada isparena, ko-isparena sa toluenom pa je prečišćena na silika-gelu (kolona od 10 g) uz pomoć sistema rastvarača CH2Cl2/MeOH (gradijent: 4-10%) kako bi se dobio 46a (75 mg, 70%). MS: m/z = 434 (M+1).
PRIMER 46
Priprema Jedinjenja (47a)
[0404] Priprema (47-2): 47-2 je pripremljen iz 46-1 (274 mg, 0.46 mmol) i propionskog anhidrida (0.12 mL, 2 ekviv.) u piridinu (5 mL) kao šta je opisano kod pripreme 46-2 (260 mg, 80%).
[0405] Priprema (47a): 47-2 (120 mg, 0.2 mmol) je tretiran sa 80% vod. HCOOH na S.T. tokom 3 h. Smeša je isparena, ko-isparena sa toluenom pa je prečišćena na silika-gelu (kolona od 10 g) uz pomoć sistema rastvarača CH2Cl2/MeOH (gradijent: 4-10%) koje daje 47a (62 mg, 75%). MS: m/z = 404 (M-1).
PRIMER 47
Priprema Jedinjenja (48a)
[0407] Priprema (48-2): 48-2 je pripremljen iz 46-1 (150 mg, 0.27 mmol) i valerinskog anhidrida (0.11 mL, 2 ekviv.) u piridinu (3 mL) kao šta je opisano kod pripreme 46-2 (150 mg, 73%).
[0408] Priprema (48a): 48-2 (140 mg, 0.18 mmol) je tretiran sa 80% vod. HCOOH na S.T. tokom 3 h. Smeša je isparena i prečišćena na silika-gelu (kolona od 10 g) uz pomoć sistema rastvarača CH2Cl2/MeOH (gradijent: 4-10%) koje daje 48a (70 mg, 84%). MS: m/z = 462 (M+1).
PRIMER 48
Priprema Jedinjenja (49a), (50a) i (51a)
[0409]
[0410] Priprema (49-2), (50-2) i (51-2): U rastvor 46-1(1.26 g, 2.12 mmol) u piridinu (15 mL) su dodani n-oktanoinska kiselina (0.34 mL, 1.0 ekviv.), DCC (60% u ksilenu; 0.81 mL, 1 ekviv.) i DMAP (52 mg; 0.2 ekviv.). Nastala smeša je mešana tokom 6 h na S.T. Smeša je isparena, a talog je podeljen između CH2Cl2(100 mL) i zasićenog vod. NaHCO3(25 mL). Organski sloj je ispran sa vodom, slanicom pa je osušen (Na2SO4). Talog je tretiran sa toluenom. Čvrsti materijal je odstranjen filtriranjem, a filtrat je prečišćen na silika-gelu (kolona od 25 g) uz pomoć sistema rastvarača heksani/EtOAc (gradijent: 30-100%) koje daje 49-2 (0.57 g, 32%), 50-2 (0.18 g, 12%), i 51-2 (0.2 g, 13%).
[0411] Priprema (49a): Smeša 49-2 (114 mg, 0.13 mmol) i 80% vod. mravlje kiseline je mešana tokom 3 h na S.T. Smeša je isparena i ko-isparena sa toluenom pa je prečišćena na silika-gelu (kolona od 10 g) uz pomoć sistema rastvarača CH2Cl2/MeOH (gradijent: 2-8%) koje daje 49a (53 mg, 75%). MS: m/z = 544 (M-1).
[0412] Priprema (50a): 50a (44 mg, prinos: 75%) je pripremljen iz 50-2 (104 mg, 0.14 mmol) kao šta je opisano kod pripreme 49a uz korišćenje gradijenta (4-10%) MeOH u CH2Cl2radi prečišćavanja. MS: m/z = 418 (M-1).
[0413] Priprema (51a): 51a (60 mg, prinos: 71%) je pripremljen iz 50-2 (140 mg, 0.2 mmol) kao šta je opisano kod pripreme 49a uz korišćenje gradijenta (4-10%) MeOH u CH2Cl2radi prečišćavanja. MS: m/z = 418 (M-1).
PRIMER 49
Priprema Jedinjenja (52a)
[0415] Priprema (52-2): Rastvor N-(tert-butoksikarbonil)-L-valina (0.41 g, 1.9 mmol) i karbonildiimidazola (0.31 g, 1.9 mmol) u THF (9 mL) je mešan na S.T. tokom 1.5 h. Smeša je tada mešana na 40° C tokom 20 min. Smeša je dodana u rastvor 7a (0.42 g, 1.43 mmol) i DMAP (25 mg, 0.2 mmol) u DMF (8 mL) i TEA (4 mL) na 80° C. Reakciona smeša je mešana na 80° C tokom 1 h, a tada je ohlađena i koncentrovana. Talog je podeljen između tert-butil metil etra (100 mL) i vode. Organski sloj je ispran sa vodom, slanicom pa je osušen (Na2SO4). Talog je prečišćen na silika-gelu (kolona od 25 g) uz pomoć sistema rastvarača CH2Cl2/MeOH (gradijent: 2-10%) kako bi se dobio 52-2 (0.32 g, 90% u smeši sa 5'-izomerom), koji je ponovo prečišćen primenom RP-HPLC (10-100% B; A: voda, B: MeOH). Prinos: 0.25 g (35%).
[0416] Priprema (52a): Rastvor 52-2 (0.12 g; 0.24 mmol) u EtOAc (0.6 mL) je tretiran sa smešom HCl/dioksan (4 M; 0.6 mL) tokom 20 min uz snažno potresanje. Beo precipitat je filtriran, ispran sa dietil etrom i osušen koje daje 52a u firmi dihidrohloridne soli (95 mg; 85%). MS: m/z = 391 (M-1).
PRIMER 50
Priprema Jedinjenja (53a)
[0417]
[0418] Priprema (53-2): U rastvor N-Boc-Val-OH (0.16 g, 0.74 mmol) i Et3N (0.14 mL, 1.0 mmol) u THF je dodan 53-1. Nastala smeša je isparena, ko-isparena sa piridinom i toluenom pa je rastvorena u THF (4 mL). Dodan je DIPEA (0.38 mL, 2.2 mmol), a nakon toga BOP-Cl (0.28 g, 1.1 mmol) i 3-nitro-1,2,4-triazol (0.13 g, 1.1 mmol). Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 1 h. Smeša je razređena sa CH2Cl2(40 mL) pa je isprana sa zasićenim vod. NaHCO3i slanicom. Spojeni vodeni slojevi su ponovo ekstrahovani sa CH2Cl2. Spojeni organski ekstrakt je osušen (Na2SO4), isparen, a talog je prečišćen na silika-gelu (kolona od 10 g) uz pomoć sistema rastvarača heksani/0.5% Et3N/EtOAc (gradijent: 20-100%) koje daje 53-2 (0.39 g, 81%).
[0419] Priprema (53a): Smeša 14-2 (0.37 g, 0.33 mmol) i 80% vod. HCOOH (10 mL) je mešana na S.T. tokom 3 h. Smeša je isparena, a talog je podeljen između vode i CH2Cl2. Vodeni sloj je ispran sa CH2Cl2pa je isparen. Čvrsti talog je suspendovan u EtOAc (1.5 mL) pa je tretiran sa 4N HCl u dioksanu (1.5 mL) uz snažno potresanje. Čvrsta materija je filtrirana, isprana sa dietil etrom pa je prečišćena primenom RP-HPLC (A: 0.5 N HCOOH u vodi, B: 0.5 N HCOOH u acetonitrilu). Nastala so mravlje kiseline 5'-O-valinskog estera je konvertovana u dihidrohloridnu so 53a (63 mg, 40%) uz pomoć suspendovanja u EtOAc (2 mL) i tretmana sa smešom 4N HCl/dioksan (2 mL). MS: m/z = 391 (M-1).
PRIMER 51
Priprema Jedinjenja (39a)
[0420]
[0421] Priprema (39-2): Rastvor 39-1 (1.3 g, 1.4 mmol) u bezvodnom MeOH (20 mL) je nabijen sa Pd/C (1.3 g) pa je mešan na 25° C u atmosferi vodonika (1 atm) tokom 1 h. Rastvor je filtriran, isparen do suvoće, pa je prečišćen na koloni od silika-gela (DCM:MeOH = 100:1 do 50:1) koje daje 39-2 (1.2 g, 92.3%) u formi bele čvrste materije.
[0422] Priprema (39-3): U rastvor 39-2 (1.2 g, 1.3 mmol) u MeOH (40 mL) je dodan NH4F (370 mg, 10 mmol) na 25° C, a smeša je mešana na 60° C tokom 6 h. Rastvor je filtriran, isparen do suvoće, pa je prečišćen na kolni od silika-gela (DCM:MeOH = 200:1 do 20:1) koje daje 39-3 u formi bele čvrste materije (249 mg, 30.7%).<1>H NMR (MeOD, 400 Mhz) δ 7.92 (s, 1H), 7.19-7.33 (m, 12H), 6.83-6.85 (m, 2H), 5.50 (dd, J1= 4.0 Hz, J2= 14.8 Hz, 1H), 4.19-4.88 (m, 1H), 4.22 (dd, J1= 5.2 Hz, J2= 16.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.41 (dd, J1= 12.0 Hz, J2= 36.8 Hz, 2H), 1.52-1.74 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H); ESI-LCMS: m/z 586.1 [M H]<+>.
[0423] Priprema (39a): Rastvor 39-3 (80% mravlja kiselina/20% voda; 3 mL) je stajao na ST tokom 2 h, a tada je koncentrovan do suvoće. Talog je ko-isparen sa smešom MeOH/toluen (3 puta), a tada je dodan etil acetat. Suspenzija u etil acetatu je grejana na 70° C tokom 5 min. Rastvarač je odstranjen uz pomoć pipete. Ovo ispiranje je ponovljeno 3 puta. Nastao produkt (44 mg) je dodatno prečišćen primenom HPLC (reverzna-faza) uz korišćenje smeše acetonitril/voda kao mobilnu fazu koje daje 39a (20 mg) u formi prljavo-bele čvrste materije.
<1>H NMR (DMSO, 400 Mhz) δ 7.92 (s, 1H), 10.82 br, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.56 (s, 2H), 5.99 (dd, J = 6.0, 12.8 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.58, 5.45 (2t, J = 5.2 Hz, 0.5 H, 0.5 H), 5.25 (br, 1H), 4.19-4.88 (m, 1H), 4.22 (dd, J1= 5.2 Hz, J2= 16.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.41 (dd, J1= 12.0 Hz, J2 = 36.8 Hz, 2H), 1.52-1.74 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H); ESI-LCMS: m/z 443.6 [M 6-metil-2-heptilamin)]<+>.
PRIMER 52
Priprema Jedinjenja (55a) i (56a)
[0424]
[0425] 1,2,4-triazol (21 mg, 0.3 mmol) je rastvoren u smeši CH3CN (0.7 mL) i Et3N (44 µL, 0.31 mmol). Dodan je POCl3(9 μl, 0.1 mmol), a smeša je ostavljena na S.T. tokom 20 min. Beo precipitat je filtriran, a filtrat je dodan u suvi nukleozid (28 mg, 0.05 mmol). Reakcija je kontrolisana uz pomoć TLC, a praćena na osnovu nestanka početnog nukleozida. Nakon završetka reakcije je dodana tetrabutilamonijumova so pirofosfata (150 mg), a nakon toga i DMF (0.5 mL) sa ciljem da se dobije homogeni rastvor. Nakon 1.5 h na ambijentalnoj temperaturi, reakcija je razređena sa vodom (4 mL) pa je ekstrahovana sa DCM (2 x 5 mL). Spojeni organski ekstrakti su ispareni, rastvoreni u 5 mL 80% HCOOH i ostavljeni tokom 2 h na S.T. Reakciona smeša je koncentrovana i raspoređena između vode (5 mL) i DCM (5 mL). Vodena frakcija je nabijena u kolonu HiLoad 16/10 (Q Sepharose High Performance). Separacija je provedena u linearnom gradijentu: NaCl od 0 do 1N u 50 mM TRIS-pufera (pH 7.5). Dobivene su dve frakcije. Prva frakcija, koja sadrži monofosfat (55a) je eluirana uz pomoć 70-75%B, a trifosfat (56a) je eluiran uz pomoć 75-80%B. Obe frakcije su odsoljene uz pomoć RP HPLC na koloni Synergy 4 micron Hidro-RP (Phenominex). Za eluciju je korišćen linearan gradijent: metanol od 0 do 30% u 50 mM trietilamonijum acetatnom puferu (pH 7.5). Odgovarajuće frakcije su spojene, koncentrovane i liofilizovane (3 puta) sa ciljem odstranjivanja viška pufera.
PRIMER 53
Priprema Jedinjenja (56b-e)
[0426]
[0427] 1,2,4-triazol (21 mg, 0.3 mmol) je rastvoren u smeši CH3CN (0.7 mL) i Et3N (44 µL, 0.31 mmol). Dodan je POCl3(9 μl, 0.1 mmol), a smeša je ostavljena na S.T. tokom 20 min. Beo precipitat je filtriran, a filtrat je dodan u suvi nukleozid (28 mg, 0.05 mmol). Reakcija je kontrolisana uz pomoć TLC, a praćena preko nestanka početnog nukleozida. Nakon završetka reakcije, dodana je tetrabutilamonijumova so pirofosfata (150 mg), a nakon toga i DMF (0.5 mL) sa ciljem da se dobije homogeni rastvor. Nakon 1.5 h na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je razređena sa vodom (4 mL) pa je ekstrahovana sa DCM (2 x 5 mL). Spojeni organski ekstrakti su ispareni, rastvoreni u 5 mL 80% HCOOH i ostavljeni tokom 4 h na 38° C. Reakciona smeša je koncentrovana i raspoređena između vode (5 mL) i DCM (5 mL). Vodena frakcija je nabijena u kolonu HiLoad 16/10 (Q Sepharose High Performance). Separacija je provedena uz pomoć linearnog gradijenta: NaCl od 0 do 1N u 50 mM TRIS-puferu (pH 7.5). Dobivene su dve frakcije. Trifosfat (56b-e) je eluiran uz pomoć 75-80% B. Odsoljavanje je provedemo primenom RP HPLC na koloni Synergy 4 micron Hidro-RP (Phenominex). Za eluiciju je korišćen linearan gradijent: metanol od 0 do 30% u 50 mM trietilamonijum acetatom puferu (pH 7.5). Odgovarajuće frakcije su spojene, koncentrovane i liofilizovane (3 puta) sa ciljem da se odstrani višak pufera.
Tabela 3 - Trifosfati dobiveni u Primeru 53
pri čemu jedinjenje 56d je referentno jedinjenje.
PRIMER 54
Priprema referentnog Jedinjenja (57a)
[0428]
[0429] 2'-deoksi-2'-fluoro-4'-C-(etenil)gvanozin (25a, 31 mg, 0.1 mmol) je rastvoren u suvom piridinu (3 mL). Dodan je izobuterni anhidrat (50 µL, 0.3 mmol). Reakciona smeša je ostavljena na ambijentalnoj temperaturi. Nakon 40 h je dodan izobuterni anhidrat (100 µL, 0.6 mmol), a reakciona smeša je ostavljena da stoji preko noći. Piridin je isparen. Talog je prečišćen primenom hromatografije na silika-gelu u gradijentu metanola u DCM od 3% do 10% koje daje 57a (20 mg, 50%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 10.72 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 6.18-6.13 (dd, 1H), 5.90-5.83 (dd, 1H), 5.79-5.62 (m, 2H), 5.49-5.44 (d, 1H), 5.35-5.32 (d, 1H), 4.28-4.25 (d, 1H), 4.12-4.10 (d, 1H), 2.60-2.45 (m, 2H), 1.12-1.09 (m, 6H), 1.02-0.96 (m, 6H); m/z 452 (M+1).
PRIMER 55
Priprema Jedinjenja (58a)
[0430]
[0431] Priprema (58-2): U rastvor 58-1 (50.0 g, 205 mmol) u piridinu (250 mL) je dodan DMTrCl (75.0 g, 225.0 mmol). Rastvor je mešan na S.T. tokom 15 h. Dodan je MeOH (120 mL), a smeša je koncentrovana do suvoće pod smanjenim pritiskom. Talog je rastvoren u EA pa je ispran sa vodom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan koje daje sirovi DMTr-zaštićeni derivat (80.5 g, 89%) u formi svetlo-žute čvrste materije. U mešani rastvor pomenutog DMTr-zaštićenog derivata (80 g, 146 mmol) u bezvodnom DMF (300 mL) je dodan suvi K2CO3(80.52 g, 583.2 mmol), a tada i PMBCl (31.7 g, 109.2 mmol). Mešanje je nastavljeno na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Reakcija je praćena uz pomoć TLC. Smeša je razređena sa EA pa je isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan koje daje 58-2 (98.8 g, 90%) u formi svetlo-žute čvrste materije.
[0432] Priprema (58-3): NaH (10.4 g, 260.5 mmol) i BnBr (73.8 g, 434.2 mmol) su dodani u mešani rastvor 58-2 (98.8 g, 147.9 mmol) u bezvodnom DMF (300 mL), a mešanje je nastavljeno na 25° C preko noći. Reakcija je praćena uz pomoć TLC. Reakcija je ugašena sa vodom, ekstrahovana sa EA pa je isprana sa slanicom. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen na silika-gelu (PE: EA= 10:1 do 3:1) koje daje Bn-zaštićeni derivat (101.1 g, 90%) u formi svetlo-žute čvrste materije. Ovaj Bn-zaštićeni derivat (101.1 g, 133.4 mmol) je rastvoren u 80% HOAc (900 mL) na 25° C. Smeša je mešana na 25° C preko noći. Reakcija je ugašena uz pomoć MeOH, a rastvarač je odstranjen koje daje pomenuti alkohol (42.1 g, 70%) u formi bele pene. U rastvor pomenutog alkohola (42.1 g, 92.6 mmol) u bezvodnom CH3CN (300 mL) je dodan IBX (28.5 g, 121.7 mmol) na 25° C. Reakciona smeša je grejana na temperaturi refluksa tokom 1 h, a tada je ohlađena do 0° C. Precipitat je odstranjen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan koje daje 58-3 (39.2 g, 93%) u formi žute čvrste materije.
[0433] Priprema (58-4): U rastvor 58-3 (39.2 g, 86.39 mmol) u 1,4-dioksanu (250 mL) su dodani 37% CH2O (28.1 mL, 345.6 mmol) i 2N vodeni rastvor NaOH (86.4 mL, 172.8 mmol). Smeša je mešana na 25° C tokom 2 h, a tada je neutralizovana uz pomoć AcOH (do pH = 7). U reakcionu smešu su dodani EtOH (200 mL) i NaBH4(19.7 g, 518.6 mmol). Smeša je mešana na 25° C tokom 30 min. Reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim NH4Cl. Smeša je ekstrahovana sa EA, a organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (PE:EA = 4:1 do 2:1) koje daje diolni derivat (25.5 g, 55%) u formi bele čvrste materije. U mešani rastvor pomenutog diolnog derivata (25.5 g, 52.5 mmol) u bezvodnom piridinu (150 mL) i bezvodnom CH3CN (150 mL) je dodan BzCl (6.6 g, 52.47 mmol), kap po kap na 0° C. Smeša je tada mešana na 25° C tokom 14 h. Reakcija je ugašena sa H2O, a rastvor je koncentrovan. Talog je rastvoren u EA pa je ispran sa NaHCO3. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (PE/EA = 5:4) koje daje 58-4 (18.1 g, 60%) u formi bele pene.
[0434] Priprema (58-5): CS2CO3(30.0 g, 92.0 mmol) i BnBr (10.4 g, 61.3 mmol) su dodani u mešani rastvor jedinjenja 58-4 (18.1 g, 30.6 mmol) u bezvodnom DMF (300 mL), a mešanje je nastavljeno na 25° C preko noći. Reakcija je ugašena sa NH4Cl, ekstrahovana sa EA i isprana sa slanicom. Rastvarač je odstranjen koje daje pomenuti Bz-zaštićeni derivat (19.3 g, 95%) u formi svetlo-žute čvrste materije. U mešani rastvor pomenutog Bz-zaštićenog derivata (19.3 g, 28.4 mmol) u bezvodnom MeOH (230 mL) je dodan NaOMe (24.9 g, 460 mmol) na 25° C tokom 1 h. Reakcija je ugašena sa AcOH (10 mL) pa je koncentrovana.
Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (PE/EA = 1/2) kako bi se dobio 58-5 (11.2 g, 54%) u formi bele čvrste materije.
[0435] Priprema (58-6): U mešani rastvor 58-5 (200 mg, 0.347 mmol) u bezvodnom DCM (5 mL) je dodan DMP (168 mg, 0.674 mmol) na 25° C. Smeša je mešana na 25° C tokom 2 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (PE:EA = 5:1 do 1:1) koje daje aldehidni derivat (161 mg, 81%). U mešani rastvor pomenutog aldehidnog derivata (200 mg, 0.348 mmol) u bezvodnom THF (5 mL) je dodan MeMgBr (1.0 mL, 1.01 mmol) na -78° C. Smeša je mešana na -78° C tokom 1 h. Reakcija je ugašena sa NH4Cl pa je ekstrahovana sa EA. Koncentrovana organska faza je prečišćena primenom kolonske hromatografije (PE:EA = 5:1 do 1:1) koje daje 58-6 (135 mg, 65%).
[0436] Priprema (58-7): U rastvor 58-6 (900 mg, 1.5 mmol) u DCM je dodan DMP (2.5 g, 6.0 mmol) na 0° C. Nakon mešanja na 0° C tokom 1 h, smeša je ugašena sa Na2S2O3. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (PE:EA = 5:1 do 1:1) koje daje ketonski derivat (700 mg, 78%). U rastvor pomenutog ketonskog derivata (700 mg, 1.52 mmol) u MeOH je dodan NaBH4(u porcijama). Nakon mešanja na istoj temperaturi tokom 1 h, smeša je ugašena sa vodom. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (PE:EA = 5:1 do 1:1) koje daje 58-7 (500 mg, 71%).
[0437] Priprema (58-8): U mešani rastvor DAST (1.39 g, 8.68 mmol) u bezvodnom toluenu (15 mL) je dodan (kap po kap) rastvor 58-6 (1.0 g, 1.73 mmol) na -78° C. Smeša je mešana na -78° C tokom 30 min. Rastvor je polako ugrejan do 25° C, a mešanje je nastavljeno preko noći. Smeša je izlivena u zasićeni rastvor Na2CO3. Koncentrovana organska faza je prečišćena na koloni od silika-gela (PE:EA=10:1 do 4:1) koje daje fluoridni derivat (449 mg, 45%). Smeša pomenutog fluoridnog derivata (1.20 g, 2.07 mmol) i CAN (3.41 g, 6.23 mmol) u rastvoru MeCN i vode (3:1; 10 mL) je mešana na 25° C preko noći. Dodana je slanica (10 mL), a smeša je ekstrahovana sa EA. Spojeni organski ekstrakti su osušeni i ispareni pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje uz pomoć hromatografije na silika-gelu uz korišćenje smeše PE:EA = 10:1 do 2:1 daje 58-8 u formi žute čvrste materije (475 mg, 50%).
[0438] Priprema (58-9): U mešani rastvor 58-8 (550 mg, 210 mmol) u bezvodnom MeCN (10 mL) su dodani TPSCl (725 mg, 2.40 mmol), DMAP (293 mg, 2.40 mmol) i TEA (242 mg, 2.40 mmol) na 25° C. Smeša je mešana na 25° C preko noći. Dodan je NH4OH (25 mL) i sve je mešano tokom 2 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (DCM:MeOH = 10:1) koje daje 58-9 (300 mg).<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.36 (m, 10H), 6.13 (dd, J = 2.8, 16.8 Hz, 1H), 5.40 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.81 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.40-4.52 (m, 4H), 3.82 (d, J = 8.8 Hz, 7H), 3.62 (d, J = 9.6 Hz, 7H), 1.35 (dd, J = 2.8, 14.4 Hz, 3H). ESI-MS: m/z 472.1 [M H]<+>.
[0439] Priprema (58a): 1M rastvor boron trihlorida u CH2Cl2(3.2 mL; 3.2 mmol) je dodan (kap po kap) u rastvor 58-9 (200 mg, 0.42 mmol) u bezvodnom CH2Cl2(10 mL) na -78° C. Smeša je polako (tokom 4 h) ugrejana do -30 °C pa je mešana na -30 do -20° C tokom 3 h. Dodani su amonijum acetat (1 g) i MeOH (5 mL), a nastala smeša je ostavljena da se ugreje do ambijentalne temperature. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen primenom RP-HPLC (0-60% B; A: 50 mM vodeni TEAA, B: 50 mM TEAA u MeOH) koje daje 58a (75 mg).<1>H NMR (CD3OD) δ 7.97 (d, 1H), 6.20 (dd, 1 H), 5.92 (d, 1 H), 5.22 (dt, 1 H), 4.98 (dq, 1 H), 4.58 (dd, 1 H), 3.73 (m, 2 H), 1.40 (dd, 3 H).<19>F NMR (CD3OD) δ -205.80 (m, 1 F), -188.54 (m, 1 F). ESI-MS: m/z 290.4 [M - H]-.
PRIMER 56
Priprema referentnog Jedinjenja (59a)
[0440]
[0441] Priprema (59-2): U rastvor 59-1 (100.0 g, 406.5 mmol) u piridinu (750 mL) je dodan DMTrCl (164.9 g, 487.8 mmol). Rastvor je mešan na S.T. tokom 15 h. Dodan je MeOH (300 mL), a smeša je koncentrovana do suvoće pod smanjenim pritiskom. Talog je rastvoren u EtOAc pa je ispran sa vodom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan. Talog je rastvoren u DCM (500 mL). U ovaj rastvor su dodani imidazol (44.3 g, 650.4 mmol) i TBSCl (91.9 g, 609.8 mmol). Nastala reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 14 h. Reakcioni rastvor je ispran sa NaHCO3pa sa slanicom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, pa je koncentrovan koje daje sirovi produkt u formi svetlo-žute čvrste materije. Sirovi produkt (236.4 g, 356.6 mmol) je rastvoren u 80% vodenom rastvoru HOAc (500 mL). Smeša je mešana na S.T. tokom 15 h. Smeša je razređena sa EtOAc, isprana sa rastvorom NaHCO3i sa slanicom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika-gelu (1-2% MeOH u DCM) koje daje 59-2 (131.2 g, 89.6%) u formi svetlo-žute čvrste materije.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 Mhz) δ 11.39 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 18.0 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.21 (dd, J1= J2= 7.2 Hz,1H), 5.18-5.03 (m, 1H), 4.37∼4.29 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 3.2 Hz, J = 3.2 Hz, 3H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.51-3.56 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.11 (s, 6H); ESI-MS: m/z 802 [M H]<+>.
[0442] Priprema (59-3): U rastvor 59-2 (131.2 g, 364.0 mmol) u bezvodnom CH3CN (1200 mL) je dodan IBX (121.2 g, 432.8 mmol) na S.T. Reakciona smeša je grejana na temperaturi refluksa tokom 3 hm, a tada je ohlađena do 0° C. Precipitat je odstranjen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan koje daje sirovi aldehid (121.3 g) u formi žute čvrste materije. Aldehid je rastvoren u 1,4-dioksanu (1000 mL). Dodani su 37% CH2O (81.1 mL, 1.3536 mol) i 2M vodeni rastvor NaOH (253.8 mL, 507.6 mmol). Smeša je mešana na S.T. tokom 2 h, a tada je neutralizovana sa AcOH (do pH = 7). U rastvor su dodani EtOH (400 mL) i NaBH4(51.2 g, 1.354 mol). Smeša je mešana na S.T. tokom 30 min pa je ugašena sa zas. vodenim NH4Cl. Smeša je ekstrahovana sa EA. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (1-3% MeOH u DCM) koje daje 59-3 (51.4 g, 38.9%) u formi bele čvrste materije.
[0443] Priprema (59-4): U rastvor 59-3 (51.4 g, 131.6 mmol) u bezvodnom DCM (400 mL) su dodani piridin (80 mL) i DMTrCl (49.1 g, 144.7 mmol) na 0° C. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 14 h, a tada je tretirana sa MeOH (30 mL). Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (1-3% MeOH u DCM) koje daje mono-DMTr-zaštićeni intermedijar u formi žute pene (57.4 g, 62.9%). U pomenuti mono-DMTr-zaštićeni intermedijar (57.4 g, 82.8 mmol) u CH2Cl2(400 mL) su dodani imidazol (8.4 g, 124.2 mmol) i TBDPSCl (34.1 g, 124.2 mmol). Smeša je mešana na S.T. tokom 14 h. Precipitirana materija je odstranjena filtriranjem, a filtrat je ispran sa slanicom i osušen preko Na2SO4. Rastvarač je odstranjen koje daje talog (72.45 g) u formi bele čvrste materije, koja je rastvorena u 80% vodenom rastvoru HOAc (400 mL). Smeša je mešana na S.T. tokom 15 h. Smeša je razređena sa EtOAc, isprana sa rastvorom NaHCO3i slanicom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (1-2% MeOH u DCM) koje daje 59-4 (37.6 g, 84.2%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 7.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.48-7.37 (m, 6H), 6.12 (dd, J = 2.8 Hz, J = 16.8 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H).5.20-5.05 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 5.6 Hz, J = 17.6 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.87-3.80 (m, 2H), 3.56 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.16 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).
[0444] Priprema (59-5): U rastvor 59-4 (3.0 g, 4.78 mmol) u bezvodnom DCM (100 mL) je dodan Dess-Martin-ov perjodinan (10.4 g, 23.9 mmol) na 0° C u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 5 h. Smeša je izlivena u vodeni rastvor NaHCO3i Na2S2O3(1:1). Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4pa je koncentrovan koje daje talog. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (20% EtOAc u PE) koje daje intermedijar (2.5 g, 83.1%) u formi bele čvrste materije.
[0445] U smešu bromotrifenil(propil)fosforana (6.45 g, 16.8 mmol) u bezvodnom THF (3 mL) je dodan t-BuOK (16.8 mL, 16.8 mmol) na 0° C u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na 0° C tokom 50 min. Dodan je rastvor malopre pomenutog intermedijara (1.5 g, 2.4 mmol) u bezvodnom THF (3 mL), kap po kap na 0° C u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 3 h. Reakcija je ugašena uz pomoć vodenog rastvora NH4Cl pa je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4pa je koncentrovan koje daje talog. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (20% EtOAc u PE) koje daje 59-5 (1.3 g, 83%) u formi bele čvrste materije.
[0446] Priprema (59a): U rastvor 59-5 (300 mg, 0.45 mmol) u bezvodnom CH3CN (2 mL) su dodani TPSCl (341 mg, 1.13 mmol), DMAP (138 mg, 1.13 mmol) i NEt3(571 mg, 5.65 mmol) na S.T. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 2 h. Dodan je NH4OH (1 mL), a reakciona smeša je mešana tokom 1 h. Smeša je razređena sa EA pa je isprana sa vodom. Organski sloj je osušen pa je koncentrovan koje daje talog. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (2% MeOH u DCM) koje daje citidinski derivat (285 mg, 95.0%) u formi bele čvrste materije.
[0447] U pomenuti citidinski derivat (280 mg, 0.43 mmol) u MeOH (10 mL) je dodan NH4F (1.0 g) na S.T. Reakciona smeša je grejana na temperaturi refluksa tokom 12 h. Smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (10% MeOH u DCM) koje daje 59a (81 mg, 61%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 1.2 Hz, J = 17.6 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.57-5.59 (m, 2H), 4.82-4.96 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 4.8 Hz, J = 24.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 12.4 Hz, 1H) 3.58 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.31-2.41 (m, 2H), 0.99 (t, J= 7.6 Hz, 3H). ESI-TOF-MS: m/z 300.1 [M H]<+>.
PRIMER 57
Priprema Jedinjenja (60a)
[0448]
[0449] Priprema (60-1): U rastvor 59-5 (450 mg, 0.69 mmol) u MeOH (10 mL) je dodan Pd/C (200 mg) na S.T. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 1 h u atmosferi H2(balon). Smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan koje daje sirovi 60-1 (440 mg, 97.1%) u formi bele čvrste materije.
[0450] Priprema (60a): U rastvor 60-1 (440 mg, 0.67 mmol) u bezvodnom CH3CN (2 mL) su dodani TPSCl (510 mg, 1.68 mmol), DMAP (205 mg, 1.68 mmol) i NEt3(338 mg, 3.35 mmol) na S.T. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 2 h. Dodan je NH4OH (1 mL), a reakciona smeša je mešana tokom 1 h. Smeša je razređena sa EA pa je isprana sa vodom. Rastvarač je odstranjen. Sirovi produkt je prečišćen na koloni od silika-gela (2% MeOH u DCM) koje daje citidinski derivat (205 mg, 46.5%) u formi bele čvrste materije.
[0451] U rastvor pomenutog citidinskog derivata (205 mg, 0.31 mmol) u MeOH (6 mL) je dodan NH4F (0.6 g) na S.T. Reakciona smeša je grejana na temperaturi refluksa preko noći. Nakon hlađenja do S.T., smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (10% MeOH u DCM) koje daje 60a (59 mg, 62.8%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.01 (dd, J= 3.2 Hz, J = 15.6 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.95-5.12 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 5.2 Hz, J = 17.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 12.0 Hz, 1H) 3.56 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.73-1.80 (m, 1H), 1.55-1.63 (m, 1H), 1.40-1.46 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H). ESI-MS: m/z 301.8 [M H]<+>.
PRIMER 58
Priprema referentnog Jedinjenja (61a)
[0452]
[0453] Priprema (61-1): U rastvor 59-4 (1.5 g, 2.39 mmol) u bezvodnom DCM (100 mL) je dodan Dess-Martin-ov perjodinan (5.2 g, 11.95 mmol) na 0° C u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 5 h. Smeša je izlivena u rastvor NaHCO3i Na2S2O3pa je isprana sa slanicom. Organski sloj je osušen uz pomoć bezvodnog Na2SO4, pa je koncentrovan koje daje sirovi intermedijar (1.5 g) u formi bele čvrste materije.
[0454] U rastvor ovog sirovog intermedijara (1.5 g, 2.39 mmol) u THF (12 mL) je dodan metilmagnezijum bromid (2.4 mL, 7.2 mmol), kap po kap na 0° C. Nastala smeša je mešana na 0° C tokom 2 h. Nakon šta je početni materijal bio potrošen, reakcija je ugašena uz pomoć zasićenog NH4Cl. Reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je ispran sa slanicom, osušen i koncentrovana koje daje sirovi 61-1 (1.5 g).
[0455] Priprema (61-2): U rastvor 61-1 (1.5 g, 2.39 mmol) u bezvodnom DCM (50 mL) je dodan Dess-Martin-ov perjodinan (4.5 g, 10.6 mmol). Reakciona smeša je mešana na S.T. preko noći. Smeša je izlivena u vodeni rastvor NaHCO3i Na2S2O3. Organski sloj je razdvojen, ispran sa slanicom, osušen i koncentrovan koje daje talog. Ovaj talog je prečišćen na koloni od silika-gela (10% EtOAc u PE) koje daje intermedijar (907 mg, 58.6%) u formi bele čvrste materije.
[0456] U smešu bromo(metil)trifenilfosforana (5.0 g, 14 mmol) u bezvodnom THF (8 mL) je dodan t-BuOK (12.6 mL, 12.6 mmol) na 0° C u atmosferi azota. Smeša je mešana na S.T. tokom 50 min. Dodan je rastvor malopre pomenutog intermedijara (900 mg, 1.4 mmol) u bezvodnom THF (4 mL), kap po kap na 0° C u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 3 h. Reakciona smeša je ugašena sa vodenim rastvorom NH4Cl pa je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je razdvojen, ispran sa slanicom, osušen i koncentrovan koje daje talog. Ovaj talog je prečišćen na koloni od silika-gela (5% EtOAc u PE) koje daje 61-2 (700 mg, 78.0%) u formi bele čvrste materije.
[0457] Priprema (61a): U rastvor 61-2 (298 mg, 0.46 mmol) u bezvodnom CH3CN (5.5 mL) su dodani TPSCl (346.5 mg, 1.14 mmol), DMAP (139.6 mg, 1.14 mmol) i NEt3(115.6 mg, 1.14 mmol) na S.T. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 2 h. Dodan je NH4OH (1 mL), a smeša je mešana tokom 1 h. Smeša je razređena sa DCM pa je isprana sa vodom. Organski sloj je razdvojen, ispran sa slanicom, osušen i koncentrovan koje daje talog. Ovaj talog je prečišćen na koloni od silika-gela (2% MeOH u DCM) koje daje citidinski derivat (250 mg, 85.0%) u formi bele čvrste materije.
[0458] U rastvor pomenutog citidinskog derivata (250 mg, 0.39 mmol) u MeOH (10 mL) je dodan NH4F (1.0 g) na S.T. Reakciona smeša je grejana na temperaturi refluksa tokom 12 h. Smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (10% MeOH u DCM) koje daje 61a (55 mg, 49%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 4.2 Hz, J = 14.0 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.10 (dt, J = 4.8 Hz, J = 53.6 Hz, 1H), 5.13 (brs, 1H), 5.00 (brs, 1H), 4.46 (dd, J = 4.8 Hz, J = 11.6 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.84 (s, 3H). ESI-MS: m/z 285.9 [M H]<+>.
PRIMER 59
Priprema Jedinjenja (62a)
[0459]
[0460] Priprema (62-1): U rastvor 61-2 (400 mg, 0.63 mmol) u MeOH (10 mL) je dodan Pd/C (400 mg) na S.T. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 5 h u atmosferi H2(balon). Smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan koje daje sirovi 62-2 (350 mg, 87%) u formi bele čvrste materije.
[0461] Priprema (62a): U rastvor 62-1 (350 mg, 0.55 mmol) u bezvodnom CH3CN (6 mL) su dodani TPSCl (414 mg, 1.4 mmol), DMAP (166.8 mg, 1.4 mmol) i NEt3(138.1 mg, 1.4 mmol) na S.T. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 2 h. Dodan je NH4OH (1 mL), a reakciona smeša je mešana tokom 1 h. Smeša je razređena sa EA pa je isprana sa vodom. Organski sloj je razdvojen, osušen i koncentrovan koje daje talog. Ovaj talog je prečišćen na koloni od silika-gela (2% MeOH u DCM) koje daje citidinski derivat (300 mg, 85%) u formi bele čvrste materije.
[0462] U rastvor pomenutog citidinskog derivata (300 mg, 0.47 mmol) u MeOH (10 mL) je dodan NH4F (1.5 g) na S.T. Reakciona smeša je grejana na temperaturi refluksa preko noći. Nakon hlađenja do S.T., smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan. Sirovi produkt je prečišćen na koloni od silika-gela (10% MeOH u DCM) koje daje 62a (83 mg, 61%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 6.4 Hz, J = 12.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.25 (dt, J = 5.6 Hz, J = 54.0 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.31-2.42 (m, 1H), 0.99 (2d, J = 7.2 Hz, 6H). ESI-MS: m/z 287.8 [M H]<+>.
PRIMER 60
Priprema referentnog Jedinjenja (63a)
[0463]
[0464] Priprema (63-2): U rastvor 63-1 (50 g, 203 mmol) u bezvodnom piridinu (200 mL) je dodan TBDPS-Cl (83.7 g, 304 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da stoji preko noći na S.T. Rastvor je koncentrovan u pod smanjenim pritiskom koje daje talog. Ovaj talog je podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je razdvojen, ispran sa slanicom, pa je osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod smanjenim pritiskom koje daje 5'-OTBDPS etar u formi bele pene (94 g).
[0465] U rastvor pomenutog 5'-OTBDPS etra (94.0 g, 194.2 mmol) u bezvodnom DCM (300 mL) su dodani srebro nitrat (66.03 g, 388.4 mmol) i kolidin (235 mL, 1.94 mol). Smeša je mešana na S.T. Nakon šta je najveći deo srebro nitrata bio rastvoren (∼15 min), smeša je ohlađena do 0° C. Dodan je monometoksitritil hlorid (239.3 g, 776.8 mmol) u jednoj porciji, a smeša je mešana preko noći na S.T. Smeša je filtrirana kroz pločicu Celite, a filtrat je razređen sa MTBE. Rastvor je sukcesivno ispran uz pomoć 1M limunske kiseline, razređen sa slanicom i 5% natrijum bikarbonatom. Organski rastvor je osušen preko natrijum sulfata pa je koncentrovan u vakuumu koje daje potpuno zaštićeni intermedijar u formi žute pene.
[0466] Pomenuti potpuno zaštićeni intermedijar je rastvoren u toluenu (100 mL), a rastvor je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je rastvoren u bezvodnom THF (250 mL) pa je tretiran sa TBAF (60 g, 233 mmol). Smeša je mešana tokom 2 h na S.T., a rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom. Talog je rastvoren u etil acetatu, a rastvor je ispran sa zasićenim natrijum bikarbonatom i slanicom. Nakon sušenja preko magnezijum sulfata, rastvarač je odstranjen u vakuumu. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije (PE:EA= 5:1, 1:1) koje daje 63-2 (91 g, 86.4%) u formi bele pene.
[0467] Priprema (63-3): U rastvor 63-2 (13.5 g, 26 mmol) u DCM (100 mL) je dodan piridin (6.17 mL, 78 mmol). Rastvor je ohlađen do 0° C pa je dodan Dess-Martin-ov perjodinan (33.8 g, 78 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je mešana tokom 4 h na S.T. Reakcija je ugašena uz pomoć rastvora Na2S2O3(4%) i vodenog rastvora natrijum bikarbonata (4%) (rastvoru je pH podešen do vrednosti 6, ∼150 mL). Smeša je mešana tokom 15 min. Organski sloj je razdvojen, ispran sa razređenom slanicom pa je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je rastvoren u dioksanu (100 mL), a rastvor je tretiran sa 37% vodenim formaldehidom (21.2 g, 10 ekv.) i 2N vodenim natrijum hidroksidom (10 ekv.). Reakciona smeša je mešana na S.T. preko noći. Nakon mešanja tokom 0.5 h na S.T., višak vodenog natrijum hidroksida je neutralizovan uz pomoć zasićenog NH4Cl (∼150 mL). Smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je podeljen između etil acetata i 5% natrijum bikarbonata. Organska faza je razdvojena, isprana sa slanicom, osušena preko magnezijum sulfata i koncentrovana. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije (MeOH:DCM= 100:1-50:1) koje daje 63-3 (9.2 g, 83.6%) u formi bele pene.
[0468] Priprema (63-4): 63-3 (23 g, 42.0 mmol) je ko-isparen sa toluenom (dva puta). Talog je rastvoren u bezvodnom DCM (250 mL) i piridinu (20 mL). Rastvor je ohlađen do -35° C. Dodan je trifluorometansulfonski anhidrid (24.9 g, 88.1 mmol), kap po kap tokom 10 min. Reakciona smeša je mešana tokom 40 min na -35° C. Kada je TLC (PE:EA=2:1 i DCM:MeOH=15:1) pokazala da je reakcija kompletovana, reakcija je ugašena sa vodom (50 mL) na 0° C. Smeša je mešana 30 min, pa je ekstrahovana sa EA. Organska faza je osušena preko Na2SO4pa je filtrirana kroz pločicu sa silika-gelom. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije (PE:EA=100:1-1:1) koje daje 63-4 (30.0 g, 88.3%) u firmi smeđe pene.
[0469] Priprema (63-5): 63-4 (30 g, 36.9 mmol) je ko-isparen (dva puta) sa toluenom. Nastao bi-triflat je rastvoren u bezvodnom DMF (150 mL), ohlađen do 0° C pa je tretiran sa natrijum hidridom (60% u mineralnom ulju; 1.5 g, 40.6 mmol, 1.1 ekv.). Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 1 h tj. sve dok je TLC (DCM:MeOH = 15:1) pokazala da je bi-triflat istrošen i da je 2,5'-anhidro-intermedijar formiran. Dodan je litijum hlorid (4.6 g, 110.7 mmol, 3 ekv.), a mešanje je nastavljeno tokom 2 h. Smeša je rastvorena u 100 mL polu-zasićenog amonijum hlorida i etil acetata. Organska faza je razdvojena, isprana sa razređenom slanicom pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom koje daje 63-5.
[0470] Priprema (63-6): 63-5 je rastvoren u THF (150 mL), a rastvor je tretiran sa 1N vodenim natrijum hidroksidom (∼41 mL, 40.1 mmol, 1.1 ekv.). Smeša je mešana na S.T. tokom 1 h. Reakcija je praćena uz pomoć LCMS. Reakciona smeša je razređena sa poluzasićenim natrijum bikarbonatom (∼60 mL) pa je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena (magnezijum sulfat) pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje taloga uz pomoć kolonske hromatografije (DCM:MeOH= 300:1-60:1) daje 63-6 (18.3 g, 87.6%) u formi žute pena.
[0471] Priprema (63-7): U rastvor 63-6 (18.3 g, 32.33 mmol) u bezvodnom DCM (150 mL) su dodani TBS-Cl (17.7 g, 64.6 mmol) i imidazol (6.6 g, 97 mmol). Reakcija je ostavljena da napreduje preko noći na S.T. Reakciona smeša je razređena sa vodom pa je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je razdvojen, ispran sa slanicom, osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Prečišćavanje taloga primenom kolonske hromatografije (DCM:MeOH=300:1∼80:1) daje 63-7 (18.4 g, 83.7%) u formi bele pene.
[0472] Priprema (63-8): Rastvor 63-7 (18.4 g, 27.1 mmol), DMAP (6.6 g, 54.0 mmol) i TEA (5.4 g, 54.0 mmol) u MeCN (450 mL) je tretiran sa 2,4,6-triispropilbenzensulfonil hloridom (TPSCl, 16.3 g, 54.0 mmol). Smeša je mešana na S.T. tokom 3 h. Dodan je NH3.H2O (70 mL), a smeša je mešana tokom 2 h. Rastvor je isparen pod smanjenim pritiskom, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (DCM:MeOH= 100:1 do 15:1) koje daje 63-8 (18.0 g) u formi svetlo-žute čvrste materije.
[0473] Priprema (63-9): U rastvor 63-8 (18.0 g, 26.5 mmol) u bezvodnom DCM (150 mL) su dodani kolidin (8.1 g, 66.3 mmol, 2.5 ekv.), srebro nitrat (4.5 g, 26.5 mmol, 1.0 ekv.) i DMTrCl (13.4 g, 39.7 mmol, 1.5 ekv.). Reakcija je ostavljena da napreduje preko noći na S.T. Smeša je filtrirana. Filtrat je ispran sa slanicom pa je ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je razdvojen, osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije (PE:EA= 60:1∼3:1) u formi žute pene. Ova pena je rastvorena u THF (150 mL), pa je dodan TBAF (10.4 g, 39.7 mmol, 1.5 ekv.). Reakcija je ostavljena da napreduje preko noći na S.T. Smeša je koncentrovana, isprana sa slanicom i ekstrahovana sa EA. Organski sloj je razdvojen, osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Prečišćavanje taloga uz pomoć kolonske hromatografije (PE:EA =60:1∼EA) daje 63-9 (21.3 g, 92.4%) u formi žute pene.
[0474] Priprema (63-10): U rastvor 63-9 (2.0 g, 2.3 mmol) u bezvodnom DCM (20 mL) je dodan Dess-Martin-ov perjodinan (1.95 g, 4.6 mmol) na 0° C u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 5 h. Smeša je razređena sa EtOAc (100 mL) pa je isprana sa smešom zasićenog vodenog Na2S2O3i zasićenog vodenog NaHCO3. Sirovi produkt je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (PE:EtOAc = 2:1) koje daje 63-10 (1.8 g, 90%) u formi žute čvrste materije.
[0475] Priprema (63-11): U rastvor tetrametil metilendifosfonata (390 mg, 1.68 mmol) u bezvodnom THF (10 mL) je dodan NaH (84 mg, 2.1 mmol) na 0°C u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na 0° C tokom 30 min. Dodan je rastvor 63-10 (1.2 g, 1.4 mmol) u bezvodnom THF (10 mL), kap po kap na 0° C. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 1 h. Reakcija je ugašena uz pomoć zasićenog vodenog NH4Cl, a sirovi produkt je prečišćen uz pomoć kolonske hromatografije na silika-gelu (DCM:MeOH = 150:1) koje daje 63-11 (1.2 g, 88.2%) u formi žute čvrste materije.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 M Hz) δ 8.51 (s, 1H), 7.46-7.09 (m, 22H), 6.88-6.82 (m, 6H), 6.62 (q, J1= 17.2 Hz, J2= 22.4 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.86-5.75 (m, 2H), 5.43 (d, J = 25.2 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 4.8 Hz, J = 21.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 9H), 3.53 (q, J = 11.2 Hz, J = 16.0 Hz, 6H). ESI-MS: m/z 971.59 [M H]<+>.
[0476] Priprema (63a): Rastvor 63-11 (1.0 g, 1.03 mmol) u 80% HOAc (46 mL) je mešan na 80-90° C tokom 2 h. Rastvarač je odstranjen, a sirovi produkt je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (DCM:MeOH = 20:1) koje daje intermedijar (337 mg, 82.3%) u formi bele čvrste materije. Ovaj intermedijar je rastvoren u MeOH pa je dodan vlažan Pd/C (300 mg). Reakciona smeša je mešana u atmosferi H2(1 atm) tokom 1 h, a tada je filtrirana. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (DCM:MeOH=20:1) koje daje 63a (192 mg, 63.9%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 2.0 Hz, J = 21.6 Hz,1H), 5.31(m, 1H), 4.67 (dd, J = 5.6 Hz, J = 19.6 Hz,1H), 3.80 (m, 2H), 3.75 (2d, J= 2.4 Hz, 6H), 1.92-2.20 (m, 4H).<31>P NMR (CD3OD, 162 Mhz) δ 35.77. ESI-MS: m/z 400.0 [M H]<+>.
PRIMER 61
Priprema referentnog Jedinjenja (64a)
[0477]
[0478] Priprema (64-2): U rastvor 64-1 (1.0 g, 4.3 mmol) u THF (20 mL) je dodan NaH (120 mg, 3.0 mmol), a reakciona smeša je mešana na 0° C tokom 1 h. U reakcionu smešu je dodan selektfluor (1.2 g, 3.4 mmol). Sirovi produkt je prečišćen na koloni od silika-gela pa je eluiran sa EA koje daje 64-2 (500 mg, 57%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 5.65 (dt, J = 14.0 Hz, J = 44.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 9.6 Hz, 12H).
[0479] Priprema (64-3): U rastvor jedinjenja 64-2 (390 mg, 1.68 mmol) u bezvodnom THF (10 mL) je dodan NaH (84 mg, 2.1 mmol) na 0° C u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na 0° C tokom 30 min. Dodan je rastvor 63-10 (1.2 g, 1.4 mmol) u bezvodnom THF (10 mL), kap po kap na 0° C. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 1 h. Reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim NH4Cl pa je koncentrovana koje daje talog. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (DCM:MeOH=150:1) koje daje sirovi 64-3 (1.2 g, 88.2%) u formi žute čvrste materije.
[0480] Priprema (64a): Rastvor sirovog 64-3 (230 mg, 0.23 mmol) u 80% HOAc (3 mL) je mešan na 80-90° C tokom 2 h. Sirovi produkt je prečišćen na koloni od silika-gela (eluiran sa DCM:MeOH=20:1) koje daje 64a (54 mg, 53.7%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (DMSO, 400 Mhz) δ 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 6.62-6.78 (m, 1H), 6.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.03-6.07 (m, 1H), 5.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.61-5.64 (m, 1H), 5.48-5.51 (m, 1H), 4.60-4.64 (m, 1H), 4.38 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.75 (2d, J = 11.6 Hz, 6H). ESI-MS: m/z 416.3 [M H]<+>.
PRIMER 62
Priprema referentnog Jedinjenja (65a)
[0481]
[0482] Rastvor sirovog 64-3 (230 mg, 0.23 mmol) u 80% HOAc (3 mL) je mešan na 80-90° C tokom 2 h. Sirovi produkt je prečišćen na koloni od silika-gela (eluiran uz pomoć DCM:MeOH=20:1) koje daje 64a (52 mg, 33.7%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (DMSO, 400 Mhz) δ 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.25-6.28 (m, 1H), 5.86-6.02 (m, 2H), 5.73 (s, 1H), 5.31 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.73 (2d, J = 11.6 Hz, 6H).
PRIMER 63
Priprema referentnog Jedinjenja (66a)
[0483]
[0484] Rastvor 64a (130 mg, 0.3 mmol) u smeši EA:MeOH (5:1, 20 mL) je mešan u atmosferi H2(15 Psi) na S.T. tokom 2 h. Reakciona smeša je filtrirana pa je koncentrovana koje daje talog. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (DCM:MeOH=20:1) koje daje 66a (70 mg, 54%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (DMSO, 400 Mhz) δ 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.58-5.80 (m, 1H), 5.26-5.47 (m, 2H), 4.97-5.03 (m, 1H), 5.58-5.80 (m, 1H), 3.73-3.94 (m, 6H), 2.33-2.59 (m, 2H). ESI-MS: m/z 418.3 [M H]<+>.
PRIMER 64
Priprema referentnog Jedinjenja (67a)
[0485]
[0486] Priprema (67-2): U rastvor 67-1 (2.0 g, 6.9 mmol) u THF (20 mL) je dodan NaH (110 mg, 2.8 mmol), a reakciona smeša je mešana na 0° C tokom 1 h. U reakcionu smešu je dodan selektfluor (5.0 g, 13.6 mmol). Reakcija je ugašena sa zasićenim NH4Cl pa je ekstrahovana sa EA. Organski sloj je razdvojen, osušen i koncentrovan koje daje sirovi produkt. Ovaj sirovi produkt je prečišćen na koloni od silika-gela (eluiran uz pomoć EA) koje daje 67-2(600 mg, 28.3%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 5.65 (dt, J = 14.0 Hz, J = 44.8 Hz, 1H), 4.24-4.46 (m, 8H), 1.35-1.39 (m, 12H).
[0487] Priprema (67-3): U rastvor 67-2 (2.14 g, 7.0 mmol) u bezvodnom THF (10 mL) je dodan NaH (84 mg, 2.1 mmol) na 0° C u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na 0° C tokom 30 min. Dodan je rastvor 63-10 (3.0 g, 3.5 mmol) u bezvodnom THF (10 mL), kap po kap na 0° C. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 1 h. Reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim NH4Cl pa je koncentrovana koje daje talog. Ovaj talog je prečišćen na koloni od silika-gela (DCM:MeOH=150:1) koje daje sirovi 67-3 (2.9 g, 79.5%) u formi žute čvrste materije.
[0488] Priprema (67a): Rastvor sirovog 67-3 (1.0 g, 0.98 mmol) u 80% HOAc (25 mL) je mešan na 80-90° C tokom 2 h. Sirovi produkt je prečišćen na koloni od silika-gela (eluiran uz pomoć DCM:MeOH=20:1) koje daje 67a (133 mg, 32.5%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (DMSO, 400 Mhz) δ 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 6.33-6.69 (m, 1H), 6.05 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.00-6.05 (m, 1H), 5.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.45-5.61 (m, 1H), 4.60-4.63 (m, 1H), 4.08-4.14 (m, 5H), 1.23-1.29 (m, 6H).<31>P NMR (DMSO, 162 Mhz) δ 1.93, 1.30. ESI-MS: m/z 466.1 [M Na]<+>.
PRIMER 65
Priprema referentnog Jedinjenja (68a)
[0489]
[0490] Rastvor 67a (130 mg, 0.29 mmol) u MeOH (20 mL) je mešan u atmosferi H2(15 Psi) na S.T. tokom 2 h. Reakciona smeša je filtrirana pa je koncentrovana koje daje talog. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (eluiran sa DCM:MeOH=20:1) koje daje smešu diastereomera 68a (90 mg, 69.2%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (DMSO, 400 Mhz) δ 7.61-7.68 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 2H), 5.89-5.95 (m, 1H), 5.58-5.79 (m, 2H), 5.18-5.39 (m, 2H), 4.53-4.85 (m, 1H), 4.04-4.39 (m, 4H), 3.71-3.83 (m, 2H), 2.21-2.35 (m, 2H), 1.21-1.27 (m, 6H).<31>P NMR (DMSO, 162 Mhz) δ 18.2, 18.02, 17.73, 17.56. ESI-MS: m/z 446.1 [M H]<+>
PRIMER 66
Priprema Jedinjenja (69a)
[0491]
[0492] Priprema (69-1): 63-4 (3.0 g, 3.69 mmol) je ko-isparen (dva puta) sa toluenom. Nastao bi-triflat je rastvoren u bezvodnom DMF (20 mL). Rastvor je ohlađen do 0° C pa je tretiran sa natrijum hidridom (60% u mineralnom ulju; 177 mg, 0.43 mmol). Reakcija je mešana na S.T. tokom 1 h (TLC (PE:EA =2:1) je pokazala kompletnu potrošnju bi-triflata i jasno formiranje 2',5'-anhidro-intermedijara). Reakciona smeša je korišćena u sledećem koraku bez dodatne dorade.
[0493] Priprema (69-2): U iznad pomenutu mešanu reakcionu smešu su dodani NaSMe (9.0 g, 0.13 mmol) i 15-kruna-5 (4.87 g, 22.14 mmol) na 0° C u atmosferi azota. Rastvor je mešan na S.T. tokom 2 h (TLC (PE:EA=1:1) je pokazala da je reakcija okončana). Reakcija je ugašena sa vodom. Smeša je ekstrahovana uz pomoć EtOAc, isprana sa slanicom, pa je osušena preko MgSO4. Smeša je filtrirana i koncentrovana koje daje talog. Ovaj talog je prečišćen na koloni od silika-gela (PE:EA=5:2) koje daje 69-2 (1.23 g, 59.0%) u formi bele pene.
[0494] Priprema (69-3): U mešani rastvor 69-2 (1.34 g, 2.32 mmol) u bezvodnom DCM (10 mL) su dodani MMTrCl (1.32 g, 4.64 mmol), AgNO3 (1.17 g, 6.96 mmol) i kolidin (1.41 g, 11.6 mmol) na S.T. u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 1 h (TLC (PE:EA=1:1) je pokazala da je reakcija završila). Smeša je filtrirana i koncentrovana. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (PE:EA=8:1) koje daje 69-3 (1.31 g, 66.5%) u formi bele pene.
[0495] Priprema (69-4): U rastvor 69-3 (900 mg, 1.06 mmol) u bezvodnom MeCN (9 mL) su dodani DMAP (259 mg, 2.12 mmol), TEA (214 mg, 2.12 mmol) i TPSCl (640 mg, 2.12 mmol) na S.T. u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 2 h (TLC (DCM:MeOH=10:1) je pokazala da je reakcija gotova). Dodan je NH4OH (10 mL), a reakciona smeša je mešana tokom 1 h (LCMS je pokazala da je reakcija završila). Rastvor je razređen sa vodom, ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa 1M HCl, zasićenim NaHCO3i slanicom, pa je osušen preko MgSO4. Smeša je filtrirana i koncentrovana koje daje talog. Ovaj talog je prečišćen na koloni od silika-gela (DCM:MeOH=70:1) koje daje 69-4 (870 mg, 68.5%) u formi bele čvrste materije.
[0496] Priprema (69a): 69-4 (800 mg, 0.95 mmol) je rastvoren u 80% vod. HOAc (50 mL). Reakciona smeša je preko noći ugrejana do 75° C (LCMS je pokazala da je reakcija završila). Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena na koloni od silika-gela (DCM:MeOH=15:1) koje daje 69a (180 mg, 62.5%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.11 (dd, J =3.2 Hz J = 15.6 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.05 (dt, J = 4.8 Hz, J = 53.6 Hz, 1H), 4.47 (dd, J =5.2 Hz J = 17.6 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H). ESI-MS: m/z 305.8 [M H]<+>
PRIMER 67
Priprema Jedinjenja (70a)
[0497]
[0498] U rastvor 63-5 (100 g, 182.5 mmol) u MeCN (2 L) je dodana 6N vod. HCl (15 g). Smeša je mešana na 40° C tokom 7 h, a tada je neutralizovana do pH = 5∼6 uz pomoć 25% rastvora amonijaka (∼8 g). Smeša je filtrirana koje daje čvrstu materiju, koja je dalje isprana sa PE koje daje intermedijar (32.2 g, 60%) u formi bele čvrste materije. U smešu pomenutog intermedijara (32.2 g, 109.5 mmol), TEA (22.1 g, 219 mmol) i DMAP (1.34 g, 11 mmol) u MeCN (1 L) je dodana bezvodna izobuterna kiselina (69.2 g, 438 mmol). Smeša je mešana na S.T. tokom 3 h. Reakcija je ugašena uz pomoć dodavanja vode (200 mL) pa je ekstrahovana sa 2-Me-THF (800 mL). Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHCO3pa sa slanicom. Organski sloj je osušen i koncentrovan koje daje talog, koji je prečišćen na koloni od silikagela (10% toluen u heptanu) koje daje 70a (42.3 g, 89%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.95 (dd, J = 2.8, 20.4 Hz, 1H), 5.55-5.74 (m, 3H), 4.33-4.41 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.57-2.72 (m, 2H), 1.14-1.22 (m, 12H).
PRIMER 68
Priprema Jedinjenja (71a)
[0499]
[0500] Priprema (71-1): U rastvor 63-4 (4.2 g, 5.17 mmol) u DMF (50 mL) na 0° C je dodan NaH (227 mg 60% disperzije, 5.7 mmol). Smeša je mešana na 0° C tokom 2 h, a tada je dodan LiBr (1.34 g, 15.5 mmol). Smeša je mešana preko noći na S.T., razređena sa EA (150 mL) i sukcesivno isprana sa vodom i slanicom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela uz eluiranje sa 10% EA u PE koje daje 71-1 u formi žute čvrste materije (2 g, 66%).
[0501] Priprema (71-2): U rastvor 71-1 (1.74 g, 2.9 mmol) u THF (20 mL) na 0° C je dodan 1N NaOH (3.2 mL, 3.2 mmol), a smeša je mešana na 0° C tokom 2 h. Smeša je podeljena između EA (100 mL) i vode (20 mL), a organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je isparen do suvoće. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela uz eluiranje sa 20% EA u PE koje daje 5'-OH derivat u formi žute čvrste materije (1.6 g, 90%).
[0502] U rastvor pomenutog 5'-OH derivata (2.3 g, 3.76 mmol) u bezvodnom DCM (20 mL) su dodani kolidin (0.8 g, 6.7 mol) i MMTrCl (2.7 g, 8.7 mmol). Reakciona smeša je mešana na S.T. preko noći. Smeša je filtrirana i sukcesivno isprana uz pomoć zasićenog vodenog NaHCO3i slanice, pa je osušena preko Na2SO4i koncentrovana. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela uz eluciju sa 10% EA u PE koje daje 71-2 u formi žute čvrste materije (2.4 g, 73%).
[0503] Priprema (71a): U rastvor 71-2 (2.4 g, 2.72 mmol) u bezvodnom CH3CN (30 mL) su dodani TPSCl (1.65 g, 5.44 mmol), DMAP (0.663 g, 5.44 mmol) i NEt3(1.5 mL) na S.T. Smeša je mešana na S.T. tokom 3 h, pa je dodan 28% vodeni amonijak (30 mL). Smeša je mešana tokom 1 h. Smeša je razređena sa EA (150 mL) pa je sukcesivno isprana sa vodom, zasićenim vodenim NaHCO3i slanicom. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela uz eluiranje sa 2% MeOH u DCM koje daje citidinski derivat u formi žute čvrste materije (1.5 g, 62%).
[0504] Ovaj citidinski derivat (1.35 g, 1.5 mmol) je rastvoren u 80% AcOH (40 mL), a smeša je mešana na 60° C tokom 2 h. Smeša je koncentrovana, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela uz korišćenje 5% MeOH u DCM (eluat) koje daje 71a u formi bele čvrste materije (180 mg, 35%).<1>H NMR (MeOD, 400 Mhz) δ 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.12 (dd, J= 3.6 Hz, J = 15.6 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 4.8 Hz, J = 53.2 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 5.2 Hz, J = 16.4 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H); ESI-TOF-MS: m/z 337.9 [M H]<+>.
PRIMER 69
Priprema Jedinjenja (72a)
[0505]
[0506] Priprema (72-1): U rastvor 63-6 (1.0 g, 1.8 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) su dodani TEA (3 mL) i 37% HCHO (3 mL). Reakciona smeša je mešana tokom 10 h na 60° C. Reakciona smeša je koncentrovana do suvoće u vakuumu, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (DCM:MeOH = 100:1-30:1) koje daje 72-1 (470 mg, 45%) u formi bele pene.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 Mhz) δ 11.4 (s, 1H), 7.27-7.49 (m, 13H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.90-4.95 (m, 1H), 4.58 (dd, J = 5.2 Hz, J = 23.6 Hz, 1H), 3.96-4.07 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.50-3.62 (m, 1H), 3.37-3.39 (m, 1H), ESI-TOF-MS: m/z 596.9 [M H]<+>.
[0507] Priprema (72-2): U rastvor 72-1 (430 mg, 0.72 mmol) u dioksanu (2 mL) su dodani 30% CH3COOH (0.7 mL) i PtO2(290 mg). Reakciona smeša je mešana u atmosferi H2(1 atm) na S.T. tokom 2 h. Smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan do suvoće. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (DCM:MeOH = 100:1-30:1) koje daje 72-2 (268 mg, 64%) u formi bele pene.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 Mhz) δ 11.3 (s, 1H), 7.27-7.46 (m, 13H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.78 (d, J = 20.8 Hz, 1H), 5.06-5.08 (t, J = 20.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 4.2 Hz , J = 24.4 Hz, 1H), 3.94-4.04 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.59-3,63 (m, 1H), 3.52-3,53 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 1.66 (s, 3H). ESI-TOF-MS: m/z 580.9 [M H]<+>.
[0508] Priprema (72-3): U rastvor 72-2 (260 mg, 0.45 mmol) u bezvodnom DCM (3 mL) su dodani AgNO3(228 mg, 1.35 mmol), kolidin (223 mg, 1.8 mmol) i MMTrCl (456 mg, 1.35 mmol). Smeša je mešana na S.T. tokom 10 h. Reakciona smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan do suvoće. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (PE:EA = 50:1-3:1) koje daje 72-3 (303 mg, 80%) u formi bele pene.
[0509] Priprema (72-4): U rastvor 72-3 (300 mg, 0.35 mmol) u bezvodnom CH3CN (3 mL) su dodani DMAP (107 mg, 0.88 mmol), TEA (141 mg, 1.4 mmol) i TPSCl (106 mg, 0.35 mmol) na S.T. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 4 h. Dodan je NH4OH (1 mL), a smeša je mešana na S.T. tokom 1 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je podeljen između EA i vode. Organski sloj je ispran uz pomoć slanice (dva puta), osušen i koncentrovan koje daje talog. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (PE:EA = 50:1-3:1) koje daje 72-4 (270 mg, 90%) u formi bele pene.
[0510] Priprema (72a): 72-4 (260 mg, 0.31 mmol) u 10 mL 60% HCOOH je mešan na S.T. tokom 2 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je ispran sa EA koje daje 72a (31 mg, 32%) u formi belog praha.<1>H NMR (MeOD, 400 Mhz) δ 7.85 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 4.0 Hz, J = 15.2 Hz, 1H), 5.08-5.22 (m, 1H), 4.58 (dd, J = 4.8 Hz, J = 14.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.74-3.84 (m, 3H), 1.94 (d, J = 0.8 Hz, 1H). ESI-TOF-MS: m/z 307.9 [M H]<+>.
PRIMER 70
Priprema Jedinjenja (73a)
[0511]
[0512] Priprema (73-1): 63-6 (600 mg, 1.06 mmol) u mravljoj kiselini (5 mL, 80% u vodi) je mešan na S.T. preko noći. Završetak reakcije je određen uz pomoć TLC (DCM:MeOH=10:1). Rastvarač je odstranjen koje daje sirovi 73-1 (290 mg, 93.2%).
[0513] Priprema (73-2): U rastvor 73-1 (290 mg, 0.98 mmol) u piridinu (5 mL) i acetonitrilu (5 mL) je dodan BzCl (371 mg, 2.65 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0° C tokom 0.5 h. Reakcija je ugrejana do S.T. pa je mešana tokom 2 h. Završetak reakcije je određen uz pomoć LCMS. Reakcija je ugašena sa vodom pa je ekstrahovana sa EA. Organski sloj je ispran sa slanicom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (DCM:MeOH=200:1) koje daje 73-2 (245 mg, 49.8%) u formi bele čvrste materije.
[0514] Priprema (73-3): U rastvor 73-2 (245 mg, 0.49 mmol) u bezvodnom acetonitrilu (2.5 mL) su dodani TPSCl (394 mg, 0.98 mmol), DMAP (119.5 mg, 0.98 mmol) i TEA (98 mg, 0.98 mmol). Smeša je mešana na S.T. tokom 3 h. Dodani su NH2OH·HCl (68 mg, 0.98 mmol) i DBU (368 mg, 1.47 mmol), a reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 2 h. Reakciona smeša je razređena sa vodom pa je ekstrahovana sa EtOAc. Spojeni organski sloj je ispran sa 1M HCl, zasićenim NaHCO3i slanicom, osušen i koncentrovan. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (DCM:MeOH=20:1) koje daje 73-3 (49 mg, 32.9%) u formi bele čvrste materije.
[0515] Priprema (73a): 73-3 (49 mg, 0.1 mmol) u smeši NH3/MeOH (30 mL) je mešan na S.T. tokom 2 dana. Rastvarač je odstranjen. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (DCM:MeOH=30:1) koje daje 73a (12.9 mg, 44.0%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 Mhz) δ 10.07 (brs, 1H), 9.68 (brs, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 6.4 Hz, J = 13.6 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.16 (dt, J = 5.2 Hz, J = 53.6 Hz, 1H), 4.31-4.35 (m, 1H), 3.58-3.76 (m, 2H), 3.57-3.58 (m, 2H). ESI-TOF-MS: m/z 308.1 [M - H]<+>.
PRIMER 71
Priprema Jedinjenja (74a)
[0516]
[0517] Priprema (74-1): U rastvor 63-6 (1.2 g, 2.12 mmol) u bezvodnom DCM (20 mL) su dodani kolidin (750 mg, 6.51 mol) i MMTrCl (2.6 g, 8.5 mmol). Reakciona smeša je mešana na S.T. preko noći. Reakciona smeša je filtrirana pa je sukcesivno isprana sa zasićenim vodenim NaHCO3i slanicom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela uz eluiranje sa 10% EA u PE koje daje 74-1 u formi žute čvrste materije (1.4 g, 72%).
[0518] Priprema (74-2): U mešani rastvor 74-1 (600 mg, 0.715 mmol) u bezvodnom acetonitrilu (6 mL) su dodani TPSCl (432 mg, 1.43 mmol), DMAP (174 mg, 1.43 mmol) i TEA (144 mg, 1.43 mmol). Smeša je mešana na S.T. tokom 2 h. Završetak reakcije je određen uz pomoć TLC (DCM:MeOH=10:1). Dodan je CH3NH2(310 mg, 10 mmol), kap po kap na 0° C. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 2 h. Smeša je razređena sa vodom pa je ekstrahovana sa EtOAc. Spojeni organski sloj je ispran sa 1M HCl, zasićenim NaHCO3i slanicom. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen primenom prep. TLC (DCM:MeOH=10:1) koje daje 74-2 (307 mg, 50.45%) u formi bele čvrste materije.
[0519] Priprema (74a): 74-2 (300 mg, 0.352 mmol) u mravljoj kiselini (10 mL, 80% u vodi) je mešan na S.T. preko noći. Završetak reakcije je određen uz pomoć TLC (DCM:MeOH=10:1). Rastvarač je odstranjen do suvoće. Talog je rastvoren u 20 mL metanola. Dodan je amonijak (0.5 mL), a smeša je mešana na S.T. tokom 5 min. Rastvarač je odstranjen, a talog je ispran sa PE (5X) koje daje 74a (103 mg, 95.3%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 Mhz) δ 7.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.10 (dd, J= 4.4 Hz, J = 14.8 Hz, 1H), 5.97 (brs, 1H), 5.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.39 (brs, 1H), 5.08 (dt, J = 4.2 Hz, J = 53.2 Hz, 1H), 4.37-4.40 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.54-3.70 (m, 2H), 2.73 (d, J = 4.4 Hz, 3H). ESI-TOF-MS: m/z 308.1 [M H]<+>.
PRIMER 72
Priprema Jedinjenja (75a)
[0520]
[0521] Priprema (75-3): U mešani rastvor 75-1 (20.0 g, 151 mmol) u bezvodnom THF (200 mL) je dodan NaH (7.8 g, 196 mmol) u porcijama na 0° C. Smeša je mešana tokom 1 h, a tada je dodan 75-2 (65.0 g, 196 mmol), kap po kap na 0° C. Smeša je mešana na S.T. tokom 10 h. Reakcija je ugašena sa vodom pa je ekstrahovana sa EA. Reakciona smeša je isprana sa slanicom, a organski sloj je koncentrovan kako bi se dobio sirovi 75-3 (72 g).
[0522] Priprema (75-4): Sirovi 75-3 (72 g, 151 mmol) je rastvoren uz pomoć 80% CH3COOH (300 mL) pa je mešan tokom 10 h. Rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom. Talog je rastvoren u EA pa je sukcesivno ispran sa zasićenim NaHCO3i slanicom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan do suvoće. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela koje daje sirovi intermedijar, koji je rastvoren u bezvodnom piridinu (80 mL) i DCM (400 mL). Dodan je rastvor DMTrCl (56.0 g, 166 mmol) u DCM (150 mL), kap po kap na 0° C. Smeša je mešana na S.T. tokom 10 h. Reakciona smeša je koncentrovana do suvoće, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (PE:EA=2:1) koje daje 75-4 (58.5 g, 61%).
[0523] Priprema (75-5): U mešani rastvor 75-4 (10.0 g, 15.5 mmol) u bezvodnom DMF (80 mL) je dodan NaH (0.8 g, 20 mmol) na 0° C. Smeša je mešana na S.T. tokom 1 h, pa je dodan BnBr (33.8 g, 20 mmol). Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 10 h. Reakcija je ugašena sa vodom pa je ekstrahovana sa EA. Reakciona smeša je isprana sa slanicom, a organski sloj je koncentrovan koje daje sirovi intermedijar (10.5 g, 92%) u formi bele pene. Ovaj sirovi intermedijar (10.2 g, 13.8 mmol) u 80% CH3COOH (100 mL) je mešan na S.T. tokom 12 h. Rastvarač je odstranjen. Talog je rastvoren u EA, sukcesivno ispran sa zasićenim NaHCO3i slanicom, osušen i koncentrovan koje daje talog. Talog je dva puta prečišćen na koloni od silika-gela (PE:EA=3:1) koje daje 75-5 (4.2 g, 70%) u formi bele pene.
[0524] Priprema (75-6): U rastvor 75-5 (4.0 g, 9.2 mmol) u bezvodnom CH3CN (30 mL) su dodani DIPEA (6.1 g, 47.6 mmol) i 2-cijanoetil N,N-diizopropilhlorofosforamidit (2.8 g, 11.9 mmol). Smeša je mešana na S.T. tokom 2 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je podeljen između EA i zasićenog NaHCO3. Organski sloj je osušen preko MgSO4pa je koncentrovan koje daje talog. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (PE:EA=3:1) koje daje 75-6 (5.1 g, 88%) u formi bele čvrste materije.
[0525] Priprema (75-7): U rastvor 75-6 (1.0 g, 1.6 mmol) i 63-9 (925 mg, 1.1 mmol) u bezvodnom MeCN (1 mL) je dodan tetrazol (12 mL, 0.45 M u MeCN, 5.5 mmol), kap po kap na S.T. Nakon mešana tokom 3 h je dodan TBDPH (0.96 mL, 5M 4.8 mmol). Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 1 h. Smeša je razređena sa EA i isprana sa zasićenim Na2SO3i slanicom, osušena preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovana. Talog je prečišćen primenom hromatografije na silika-gela (PE/EA = 50:1 do 1:1) koje daje 75-7 (1.1 g, 73.3%) u formi bele čvrste materije.
[0526] Priprema (75a): 75-7 (1.0 g, 0.7 mmol) u 60% HCOOH (3 mL) je mešana na S.T. tokom 12 h. Rastvarač je odstranjen. Talog je rastvoren u EA pa je sukcesivno ispran sa zasićenim NaHCO3i slanicom, osušen i koncentrovan koje daje talog. Talog je dva puta prečišćen na koloni od silika-gela (DCM:MeOH=30:1) koje daje sirovi 75a (510 mg, 86%) u formi bele pene. U rastvor sirovog 75a (275 mg, 0.33 mmol) u C2H5OH je dodano nekoliko kapi 1N NaOH (do pH∼7.0). Smeša je mešana tokom 0.5 h. Smeša je koncentrovana koje daje talog. Talog je prečišćen primenom HPLC (MeCN i voda, neutralni sistem) koje daje 75a (natrijumova so, 170 mg, 64%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23-7.37 (m, 5H), 6.22 (dd, J = 3.6 Hz, J = 14.4 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.01-5.16 (m, 1H), 4.63-4.72 (m, 2H), 4.52-4.11 (m, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 3.91-4.09 (m, 3H), 3.69-3.81 (m, 3H), 3.51-3.60 (m, 2H), 3.41-3.45 (m, 2H), 1.48-1.55 (m, 2H), 1.21-1.35 (m, 32H), 0.87-0.91 (m, 3H).<31>P NMR (CD3OD, 162 Mhz) δ -0.223. ESI-TOF-MS: m/z 788.3 [M - H]<+>.
PRIMER 73
Priprema Jedinjenja (76a)
[0527]
[0528] Priprema (76-1): U rastvor 73-1 (4.1 g, 13.95 mmol) u piridinu (40 mL) je dodan Ac2O (3.13 g, 30.68 mmol) na S.T., a smeša je mešana preko noći. Smeša je koncentrovana, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (PE:EA=3:1) koje daje 76-1 (4.0 g, 75.9%).
[0529] Priprema (76-2): U rastvor 76-1 (1.3 g, 3.44 mmol) u piridinu (20 mL) je dodan NBS (1.22 g, 6.88 mmol) na S.T., a smeša je mešana preko noći. Smeša je koncentrovana, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (PE:EA=4:1) koje daje 76-2 (1.43 g, 72.2%).
[0530] Priprema (76-3): U rastvor 76-2 (770 mg, 1.68 mmol) u dioksanu (10 mL) su dodani Me6Sn2(1.1 g, 3.36 mmol) i (PPh3)2PdCl2(100 mg) u atmosferi N2. Smeša je grejana na 80° C tokom 4 h. Smeša je koncentrovana, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela koje daje intermedijar (400 mg, 43.96%). U rastvor ovog intermedijara (330 mg, 0.61 mmol) u bezvodnom MeCN (3 mL) je dodan Selektflour<®>(462 mg, 1.34 mmol) na S.T. Smeša je mešana na S.T. tokom 2 dana. Smeša je koncentrovana, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (PE:EA=4:1) koje daje 76-3 (100 mg, 41.5%).
[0531] Priprema (76a): U rastvor 76-3 (100 mg, 0.25 mmol) u MeCN (2 mL) su dodani DMAP (62 mg, 0.51 mmol), TEA (51 mg, 0.51 mmol) i TPSCl (153 mg, 0.51 mmol). Smeša je mešana na S.T. tokom 0.5 h. Dodan je NH3.H2O (0.75 mL). Smeša je mešana na S.T. tokom 0.5 h. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc pa je isprana sa 1N HCl i slanicom. Organski sloj je osušen i koncentrovan. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (PE:EA=1:1) koje daje intermedijar (60 mg, 60.1%). Ovaj intermedijar (50 mg, 0.13 mmol) je mešan u smeši NH3/MeOH (5 mL) na S.T. tokom 3 h. Smeša je koncentrovana, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (MeOH:DCM=1:10) koje daje 76a (30 mg, 76.2%).<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 8.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.00 (dt, J = 4.0 Hz, J = 53.2 Hz, 1H), 4.48-4.54 (m, 1H), 3.73-3.95 (m, 4H). ESI-TOF-MS: m/z 312.1 [M H]<+>.
PRIMER 74
Priprema referentnog Jedinjenja (77a)
[0532]
[0533] 77-1 (680 mg, 0.8 mmol) i trifenilfosfin (312 mg, 1.2 mmol) su rastvoreni u smeši dioksina (5 mL) i suvog etanola (0.25 mL). Dodan je rastvor diizopropil azadikarboksilata (40%w rastvor u toluenu, 1.28 mmol) u 3 mL dioksana, a smeša je mešana na S.T. tokom 2 h. Smeša je isparena do suvoće. Talog je rastvoren u 10 mL THF, ohlađen do 4° C pa su dodana 2 ekvivalenta TBAF u THF. Smeša je ugrejana do S.T., a rastvarač je isparen. Nastao nukleozid je tretiran sa 80% HCOOH na S.T. tokom 3 h, a tada je kiselina isparena. Izolacija uz pomoć izokratske hromatografija na silika-gelu uz korišćenje smeše DCM (950 mL), MeOH (50 mL), i NH4OH (2.5 mL) za eluciju daje 77a (80 mg, 30%). H<1>-NMR (DMSO-D6) δ: 8.06 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.11-6.06 (dd, 1H), 5.98-5.89 (dd, 1H), 5.65-5.64 (d, 1H), 5.345.26 (m, 2H), 5.18-5.11 (m, 1H), 4.58-4.50 (dt, 1H), 4.42-4.36 (q, 2H), 3.50-3.28 (m, 2H), 1.30 (t, 3H). MS: 384 (M-1+HCOOH).
PRIMER 75
Priprema Jedinjenja (78a)
[0534]
[0535] Priprema (78-2): U rastvor 78-1 (10.0 g, 37.17 mmol) u bezvodnom piridinu (100 mL) su dodani imidazol (9.54 g, 140.4 mmol) i TBSCl (21.1 g, 140.4 mmol) na 25° C. Rastvor je mešan na 25° C tokom 15 h. Rastvor je koncentrovan do suvoće pod smanjenim pritiskom. Talog je rastvoren u EtOAc (200 mL) pa je ispran sa vodom i slanicom. Organski sloj je razdvojen, osušen preko bezvodnog Na2SO4pa je filtriran. Filtrat je koncentrovan in vacuo koje daje talog. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (PE/EA = 10:1 do 2:1) koje daje intermedijar (11.8 g, 64%). U ledom-ohlađeni rastvor pomenutog intermedijara (11.8 g, 23.7 mmol) u CH2Cl2(150 mL) je dodan rastvor p-toluensulfonske kiseline monohidrata (8.2 g, 47.5 mmol) u malim porcijama na atmosferi N2. Smeša je mešana na 25° C tokom 30 min, a tada je isprana sa zasićenim vod. NaHCO3. Organski sloj je razdvojen, osušena preko bezvodnog Na2SO4i filtriran. Filtrat je koncentrovan u vakuumu koje daje talog, koji je prečišćen na silika-gelu (PE/EA = 10:1 do 1:1) koje daje 78-2 (6.7 g, 74%) u formi čvrste materije.
[0536] Priprema (78-3): U rastvor 78-2 (6.7 g, 17.5 mmol) u bezvodnom piridinu (50 mL) je dodan TMSCl (2.8 g, 26.2 mmol) u malim porcijama na 0° C u atmosferi N2. Reakciona smeša je mešana na 25° C preko noći. Dodani su AgNO3(77.8 g, 510 mmol) i MMTrCl (156.8 g, 510 mmol) u bezvodnom piridinu (50 mL) u malim porcijama u atmosferi N2.
Reakciona smeša je mešana na 25° C preko noći. Dodan je amonijak (30 mL), a reakciona smeša je mešana tokom 30 min. Smeša je filtrirana kroz Buchner-ov levak, a filtrat je ispran sa zasićenim rastvorom NaHCO3i slanicom. Organski sloj je razdvojen, osušen preko bezvodnog Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Hromatografija na silika-gelu (PE:EA = 10:1 do 2:1) daje aminom-zaštićeni derivat (6.1 g, 53%). U rastvor piridina (142 mg, 1.8 mmol) u bezvodnom DMSO (2 mL) na 0° C je dodan TFA (1.3 mg, 0.9 mmol), kap po kap. Smeša je mešana na 25° C do tačke kada je rastvor postao bistar. Rastvor je tada dodan (kap po kap) u rastvor aminom-zaštićenog derivata (1.0 g, 1.5 mmol) i DCC (0.95 g, 4.6 mmol) u bezvodnom DMSO na 0° C. Mešanje je nastavljeno na 25° C tokom 10 h. Dodana je voda (10 mL), a smeša je mešana na 25° C tokom 1 h. Precipitat je odstranjen uz pomoć filtracije, a filtrat je ekstrahovan sa EtOAc (20 mL). Organski sloj je ispran sa slanicom (20 mL), a tada je osušen preko Na2SO4. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (EA:PE = 10:1 do 2:1) koje daje aldehidni derivat (850 mg, 85%). U rastvor ovog aldehidnog derivata (2.6 g, 4.0 mmol) u 1,4-dioksanu (30 mL) su dodani 37% CH2O (1.3 g, 16.0 mmol) i 2N vodeni rastvor NaOH (3.0 mL, 6.0 mmol). Smeša je mešana na 25° C tokom 2 h, a tada je neutralizovana sa AcOH (do pH=7). U reakcionu smešu su dodani EtOH (10 mL) i NaBH4(912 mg, 24.0 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 30 min, a tada je ugašena sa zasićenim vodenim NH4Cl. Smeša je ekstrahovana sa EA, a organski sloj je osušen preko Na2SO4. Prečišćavanje uz pomoć hromatografije na koloni od silika-gela (EA:PE = 10:1 do 2:1) daje 78-3 (1.1 g, 40%) u firmi žute čvrste materije.
[0537] Priprema (78-4): Mešani rastvor 78-3 (685 mg, 1.0 mmol) u bezvodnom CH3CN (5 mL) i bezvodnom piridinu (5 mL) je ohlađen do 0° C. Dodan je BzCl (126 mg, 0.9 mmol), a reakciona smeša je mešana na 25° C. Nakon 1.5 h je dodana voda (5 mL). Nastala smeša je ekstrahovana sa DCM (2×30 mL). Spojeni ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL), osušeni preko MgSO4, pa su ispareni pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen primenom hromatografije na koloni od silika-gela (DCM:MeOH = 200:1 do 50:1) koje daje Bz-zaštićeni derivat (679 mg, 86%). U mešani rastvor Bz-zaštićenog derivata (432 mg, 0.55 mmol) u bezvodnom DMF (5 mL) su dodani imidazol (258 mg, 3.85 mmol) i TBSCl (240.0 mg, 1.65 mmol). Smeša je mešana tokom 15 h. Dodana je voda (10 mL), a smeša je ekstrahovana sa EA. Spojeni ekstrakti su isprani sa vodenim rastvorom NaHCO3(60 mL) i slanicom (60 mL), osušeni preko MgSO4, i ispareni pod smanjenim pritiskom koje daje derivat zaštićen sa dva TBS (680 mg, 137%). Ovaj (dva)TBS-zaštićeni derivat (680 mg, 0.75 mmol) je rastvoren u bezvodnom CH3OH (5 mL), pa je dodan NaOCH3(162 mg, 3.0 mmol). Reakciona smeša je mešana na 35° C tokom 2 h. Reakcija je ugašena sa 80% AcOH (3 mL) pa je ekstrahovana sa DCM (2×50 mL). Spojeni ekstrakti su isprani sa vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL), osušeni preko MgSO4, i ispareni pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen primenom hromatografije na koloni od silika-gela (EA:PE = 20:1 do 3:1) koje daje 78-4 (239 mg, 40%) u formi bele pene.
[0538] Priprema (78-5): 78-4 (239 mg, 0.30 mmol) je ko-isparen sa toluenom (tri puta) sa ciljem da se odstrani H2O. U rastvor 78-4 u DCM (5 mL) su dodani DMAP (182 mg, 1.50 mmol) i TfCl (69 mg, 0.45 mmol) na 0° C u atmosferi N2. Smeša je mešana na 0° C tokom 40 min. Završetak reakcije je određen uz pomoć LCMS. Smeša je koncentrovana koje daje sirovi Tf-derivat (353 mg). U rastvor pomenutog Tf-derivata u DMF (5 mL) je dodan LiCl (31 mg, 0.76 mmol) na 0° C u atmosferi N2. Smeša je mešana na 25° C tokom 40 min. Smeša je isprana sa NaHCO3i ekstrahovana sa EA. Spojeni organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan koje daje sirovi 78-5 (268 mg) u formi svetlo-žutog ulja.
[0539] Priprema (78a): U rastvor 78-5 (268 mg, 0.328 mmol) u MeOH (5 mL) je dodan NH4F (37 mg, 0.984 mmol) na 25° C tokom 4 h. Rastvor je filtriran pa je isparen do suvoće. Talog je rastvoren u HCOOH (20 mL) i H2O (4 mL) na 25° C. Smeša je mešana na 25° C tokom 1 h pa je koncentrovana. Smeša je rastvorena u MeCN pa je prečišćena uz pomoć prep. HPLC koje daje 78a (32 mg) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (MeOD, 400 Mhz) δ 8.33 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.32 (dd, J = 5.6, 12.4 Hz, 1H), 5.77 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.85 (m, 1H). ESI-MS: m/z 317.9 [M H]<+>.
PRIMER 76
Priprema Jedinjenja (79a)
[0540]
[0541] Priprema (79-1): U rastvor 78-4 (1.1 g, 1.33 mmol) u bezvodnom DCM (6.6 mL) na 0° C u atmosferi azota je dodan Dess-Martin-ov perjodinan (1.45 g, 3.33 mol). Smeša je mešana na 25° C tokom 4 h. Rastvarač je odstranjen u vakuumu, a talog je smrvljen sa metilt-butil etrom (30 mL). Smeša je filtrirana kroz pločicu od MgSO4, a organski rastvarač je mešan sa jednakim volumenom Na2S2O3u 30 mL zasićenog NaHCO3sve do tačke kada organski sloj postaje bistar (približ.10 min). Organski sloj je razdvojen, ispran sa slanicom, i osušen preko MgSO4. Pre odstranjivanja rastvarača u vakuumu, talog je prečišćen na koloni od silika-gela (PE:EA=7:1) koje daje 79-1 (750 mg, 75%) u formi bele čvrste materije.
[0542] Priprema (79-2): U mešani rastvor metil-trifenilfosfonijum bromida (1.74 g, 4.89 mmol) u bezvodnom THF (8 mL) je dodan n-BuLi (1.91 mL, 4.89 mmol, 2.5 M u THF) na -78° C, kap po kap. Smeša je mešana na 0° C tokom 1 h. Dodan je 79-1 (750 mg, 0.81 mmol), a smeša je mešana na 25° C preko noći. Reakcija je ugašena sa zasićenim NH4Cl (30 mL), pa je ekstrahovana sa EtOAc (2×30 mL). Spojena organska faza je isprana sa slanicom, osušena sa MgSO4, filtrirana i isparena do suvoće koje daje svetlo-belu čvrstu materiju. Ova čvrsta materija je prečišćena uz pomoć kolonske hromatografije (PE:EA = 5:1) koje daje 79-2 (440 mg, 60%).
[0543] Priprema (79-3): U rastvor 79-2 (440 mg, 0.48 mmol) u MeOH (8 mL) je dodan Pd/C (500 mg, 10%) na S.T. u atmosferi vodonika. Smeša je mešana na S.T. tokom 1.5 h. Smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan do suvoće. Sirovi 79-3 (365 mg, 83%) je korišćen u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
[0544] Priprema (79a): U 79-3 (365 mg, 0.40 mmol) u MeOH (50 mL) je dodan NH4F (5.6 g, 0.15 mmol), a rastvor je grejan na temperaturi refluksa preko noći. Završetak reakcije je određen uz pomoć LCMS. Smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan do suvoće. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (PE:EA = 3:1) koje daje aminom-zaštićeni derivat (173 mg, 77%) u formi bele čvrste materije. Ovaj aminom-zaštićeni derivat (100 mg, 0.18 mmol) u mravljoj kiselini (4.4 mL) je mešan na 25° C preko noći. Rastvor je koncentrovan do suvoće, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (PE:EA = 1:3) koje daje 79a (40 mg, 90%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (400Mhz, CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.14 (dd, J = 6.0, 12.8 Hz, 1H), 5.58 (m, 1H), 4.45-4.48 (m, 1H), 3.60 (q, 2H), 1.66-1.74 (m, 2H), 0.88(t, 3H); ESI-MS: m/z 297.9 [M H]<+>.
PRIMER 77
Priprema Jedinjenja (80a)
[0545]
[0546] Priprema (80-1): U rastvor 78-3 (4.4 g, 6.4 mmol) u bezvodnom piridinu (5 mL) i DCM (25 mL) je dodan rastvor DMTrCl (2.37 g, 7.04 mmol) u DCM (5 mL), kap po kap na 0° C u atmosferi N2. Nakon 2 h, reakcija je ugašena sa CH3OH, a smeša je koncentrovana do suvoće. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (PE:EA = 100:1 do 2:1) kako bi se dobio DMTr-zaštićeni derivat (4.3 g, 68%). Ovaj DMTr-zaštićeni derivat (2.2 g, 2.5 mmol) u 1M TBAF (2.5 mL) u rastvoru THF (2.5 mL) je mešan na 25° C tokom 3 h. Rastvarač je odstranjen u vakuumu, a talog je prečišćen uz pomoć kolonske hromatografije (PE/EA= 50:1 do 1:2) koje daje diolni derivat (1.86 g, 96%). U rastvor ovog diolnog derivata (1.3 g, 1.5 mmol) u bezvodnom THF (5 mL) je dodan NaH (132 mg, 3.3 mmol) na 0° C. Smeša je mešana tokom 1 h, a tada su dodani TBI (276 mg, 0.75 mmol), i BnBr (558 mg, 3.3 mmol). Smeša je mešana tokom 10 h na 25° C. Reakcija je ugašena sa vodom, a rastvarač je isparen. Smeša je ekstrahovana sa EA i slanicom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, pa je isparen kako bi se dobio sirovi produkt. Ovaj produkt je prečišćen na silika-gelu (PE/EA = 100:1 do 3:1) kako bi se dobio 80-1 (1.4 g, 90%) u formi bele pene.
[0547] Priprema (80-2): U rastvor 80-1 (1.3 g, 1.23 mmol) u bezvodnom DCM (17 mL) je dodan Cl2CHCOOH (1.57 g, 12.3 mmol) na -78° C. Smeša je mešana na -20-10° C tokom 40 min. Reakcija je ugašena sa zasićenim NaHCO3, pa je razređena sa DCM (50 mL). Smeša je isprana sa slanicom, a organski rastvor je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan u vakuumu. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (PE/EA = 100:1 do 1:1) koje daje 80-2 (652 mg, 70%) u formi bele pene.
[0548] Priprema (80-3): U rastvor 80-2 (630 mg, 0.84 mmol) u bezvodnom DCM (5 mL) je dodan DAST (1.35 g, 8.4 mmol) na -78° C. Smeša je postepeno ugrejana do 0° C. Reakcija je ugašena sa zasićenim NaHCO3. Smeša je razređena sa DCM (50 mL) pa je isprana sa slanicom. Organski rastvor je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan u vakuumu. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (PE/EA = 100:1 do 2:1) koje daje 80-3 u formi bele čvrste materije (302 mg, 48%).
[0549] Priprema (80a): Smeša 80-3 (210 mg, 0.28 mmol) i Pd(OH)2(200 mg) u metanolu (3 mL) je mešana na 0° C (40 psi H2) tokom 20 h. Pd(OH)2je odstranjen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan do suvoće. Talog je prečišćen na koloni (DCM/MeOH = 10:1) koje daje 80a (12 mg).<1>H NMR (400Mhz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.33 (dd, J = 6.0, 13.2 Hz, 1H), 5.79 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.66 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.52-4.80 (m, 3H), 3.80-3.82 (m, 2H). ESI-MS: m/z 302.0 [M H]<+>.
PRIMER 78
Priprema of Jedinjenje (81a)
[0550]
[0551] Priprema (81-2): U rastvor 81-1 (20.0 g, 70.2 mmol) u bezvodnom piridinu (200 mL) su dodani imidazol (19.1 g, 280 mmol) i TBSCl (42.1 g, 281 mmol) na 25° C. Rastvor je mešan na 25° C tokom 15 h, a tada je koncentrovan do suvoće pod smanjenim pritiskom. Talog je rastvoren u EtOAc, a tada je filtriran. Filtrat je koncentrovan do suvoće koje daje TBS-zaštićeni derivat (36.4 g, 99%). Ovaj TBS-zaštićeni derivat (36.5 g, 71.1 mmol) je rastvoren u THF (150 mL). Dodana je H2O (100 mL), a tada i AcOH (300 mL). Rastvor je mešan na 80° C tokom 13 h. Reakciona smeša je ohlađen do S.T., a tada je koncentrovana do suvoće pod smanjenim pritiskom koje daje 81-2 (31.2 g, 61%) u formi bele čvrste materije.
[0552] Priprema (81-3): U rastvor 81-2 (31.2 g, 78.2 mmol) u bezvodnom piridinu (300 mL) je dodan Ac2O (11.9 g, 117.3 mmol). Smeša je mešana na 25° C tokom 18 h. Dodani su MMTrCl (72.3 g, 234.6 mmol) i AgNO3(39.9 g, 234.6 mmol), a rastvor je mešan na 25° C tokom 15 h. Dodana je H2O sa ciljem da se ugasi reakcija, a rastvor je koncentrovan do suvoće pod smanjenim pritiskom. Talog je rastvoren u EtOAc pa je ispran sa vodom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je filtriran. Filtrat je koncentrovan u vakuumu koje daje talog koji je prečišćen na silika-gelu (DCM:MeOH = 200:1 do 50:1) koje daje MMTrzaštićeni aminski derivat (35.2 g, 63%). Ovaj MMTr-zaštićeni aminski derivat (35.2 g, 49.3 mmol) je rastvoren u smeši NH3/MeOH (300 mL). Smeša je mešana na 25° C tokom 20 h.
Rastvor je isparen do suvoće, pa je prečišćen na koloni od silika-gela (DCM:MeOH = 100:1 do 50:1) koje daje 81-3 u formi žute čvrste materije (28.6 g, 87%).
[0553] Priprema (81-4): U rastvor 81-3 (12.0 g, 17.9 mmol) u bezvodnom DCM (200 mL) je dodan Dess-Martin-ov perjodinan (11.3 g, 26.8 mmol) na 0° C. Smeša je mešana na 0° C tokom 2 h, a tada na S.T. tokom 2 h. Smeša je ugašena sa zasićenim NaHCO3i rastvorom Na2S2O3. Organski sloj je ispran sa slanicom (2x) pa je osušen preko bezvodnog Na2SO4. Rastvarač je isparen koje daje aldehid (12.6 g), koji je korišćen direktno u sledećem koraku. U rastvor aldehida (12.6 g, 18.0 mmol) u 1,4-dioksanu (120 mL) su dodani 37% HCHO (11.6 g, 144 mmol) i 2N vodeni rastvor NaOH (13.5 mL, 27 mmol). Smeša je mešana na 25° C preko noći. Dodani su EtOH (60 mL) i NaBH4(10.9 g, 288 mmol), a reakciona smeša je mešana tokom 30 min. Smeša je ugašena sa zasićenim vodenim NH4Cl, a tada je ekstrahovana sa EA. Organska sloj je osušen preko Na2SO4, pa je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (DCM:MeOH = 200:1 do 50:1) koje daje 81-4 (7.5 g, 59%) u formi žute čvrste materije.
[0554] Priprema (81-5): U rastvor 81-4 (3.8 g, 5.4 mmol) u DCM (40 mL) su dodani piridin (10 mL) i DMTrCl (1.8 g, 5.4 mmol) na 0° C. Rastvor je mešan na 25° C tokom 1 h. Dodan je MeOH (15 mL), a rastvor je koncentrovan. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (DCM:MeOH = 200:1 do 50:1) koje daje MMTr-zaštićeni derivat (3.6 g, 66%) u formi žute čvrste materije. U rastvor pomenutog MMTr-zaštićenog derivata (3.6 g, 3.6 mmol) u bezvodnom piridinu (30 mL) su dodani TBDPSCl (2.96 g, 10.8 mmol) i AgNO3(1.84 g, 10.8 mmol). Smeša je mešana na 25° C tokom 15 h. Smeša je filtrirana i koncentrovana. Smeša je rastvorena u EtOAc pa je isprana sa slanicom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, a tada je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silikagelu (DCM:MeOH = 200:1 do 50:1) koje daje TBDPS-zaštićeni derivat (3.8 g, 85.1%) u formi čvrste materije. U rastvor pomenutog TBDPS-zaštićenog derivata (3.6 g, 2.9 mmol) u bezvodnom DCM (50 mL) je dodan Cl2CHCOOH (1.8 mL) u bezvodnom DCM (18 mL). Smeša je mešana na -78° C tokom 1 h. Dodan je Cl2CHCOOH (3.6 mL) na -78° C. Smeša je mešana na -10° C tokom 30 min. Smeša je ugašena sa zasićenim vodenim NaHCO3pa je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, a tada je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (DCM:MeOH = 200:1 do 50:1) koje daje 81-5 (2.2 g, 80%).
[0555] Priprema (81-6): U ledom-ohlađeni rastvor 81-5 (800 mg, 0.85 mmol) u bezvodnom DCM (20 mL) su dodani piridin (336 mg, 4.25 mmol) i Tf2O (360 mg, 1.28 mmol), kap po kap. Reakciona smeša je mešana na 0° C tokom 15 min. Reakcija je ugašena uz pomoć smeše led/voda pa je mešana tokom 30 min. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc, isprana sa slanicom (50 mL) i osušena preko MgSO4. Rastvarač je isparen koje daje sirovi bi(triflat) derivat. U pomenuti bi(triflat) derivat (790 mg, 0.73 mmol) u bezvodnom DMF (35 mL) je dodan LiCl (302 mg, 7.19 mmol). Smeša je grejana do 40° C pa je mešana preko noći. Završetak reakcije je određen uz pomoć LCMS. Rastvor je ispran sa slanicom pa je ekstrahovan sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4, a talog je prečišćen na koloni od silikagela (DCM/MeOH = 100:1) koje daje 81-6 (430 mg, 61%).
[0556] Priprema (81a): U 81-6 (470 mg, 0.49 mmol) u MeOH (85 mL) je dodan NH4F (8.1 g, 5.92 mmol), a rastvor je grejan do temperature refluksa preko noći. Smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan do suvoće. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (DCM/MeOH = 20:1) koje daje diol (250 mg, 84%) u formi bele čvrste materije. Ovaj diol (130 mg, 0.21 mmol) u mravljoj kiselini (5 mL) je mešan na 25° C preko noći. Rastvor je koncentrovan do suvoće, a talog u MeOH (30 mL) je mešan na 70° C preko noći. Završetak reakcije je određen uz pomoć LCMS i HPLC. Rastvarač je odstranjen, a sirovi produkt je ispran sa EtOAc koje daje 81a (58 mg, 81%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 Mhz) δ 10.73 (br, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.58 (br, 2H), 6.08 (q, J = 4.8, 9.2 Hz, 2H), 5.64 (dt, J = 5.6, 52.8 Hz, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.80-3.82 (m, 2H), 3.64 (q, 2H). ESI-MS: m/z 333.8 [M H]<+>, 666.6 [2M H]<+>
PRIMER 79
Priprema Jedinjenja (82a)
[0557]
[0558] Priprema (82-1): U rastvor 81-4 (310 mg, 0.33 mmol) u bezvodnom DCM (10 mL) su dodani piridin (130 mg, 1.65 mmol) i Tf2O (139 mg, 0.49 mmol) razređen uz pomoć DCM, kap po kap na 0° C. Smeša je mešana na 0° C tokom 15 min. Reakcija je ugašena sa smešom led/voda. Organski sloj je razdvojen pa je ispran sa slanicom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je isparen koje daje triflatni derivat (420 mg, sirovi), koji je korišćen direktno u sledećem koraku. U rastvor pomenutog triflatnog derivata (420 mg, sirovi) u bezvodnom pentan-2-on je dodan NaI (396 mg, 2.64 mmol). Smeša je mešana na 40° C tokom 3 h, a tada je rastvorena sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa Na2S2O3(dva puta) pa je još ispran sa slanicom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je isparen koje daje talog. Talog je prečišćen na koloni (DCM:MeOH = 300:1 do 100:1) koje daje 82-1 (195 mg, 56% za dva koraka).
[0559] Priprema (82-2): U rastvor 82-1 (650 mg, 0.62 mmol) u MeOH (10 mL) je dodan NH4F (45.8 g, 12.4 mmol). Smeša je grejana na temperaturi refluksa preko noći. Smeša je filtrirana i isparena do suvoće. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (DCM/MeOH = 200:1 do 20:1) koje daje 82-2 (250 mg, 58%).
[0560] Priprema (82-3): U mešani rastvor 82-2 (300 mg, 0.43 mmol), Et3N (217 mg, 2.15 mmol) u bezvodnom MeOH (10 mL) je dodan 10% Pd/C (50 mg). Smeša je mešana u aparatu za hidrogenaciju (30 psi vodonika) na S.T. preko noći. Katalizator je odstranjen filtriranjem, a filtrat je isparen koje daje talog. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (DCM/MeOH = 200:1 do 20:1) kako bi se dobio 82-3 u formi bele čvrste materije (180 mg, 73%).
[0561] Priprema (82a): 82-3 (110 mg, 0.19 mmol) je rastvoren u HCOOH (18 g) i H2O (6 g) na 25° C, a smeša je mešana tokom 1 h. Rastvor je isparen do suvoće pa je rastvoren u MeOH (30 mL). Smeša je mešana na 60° C tokom 12 h. Rastvor je isparen do suvoće, pa je rastvoren u EtOAc (50 mL). Smeša je mešana na 60° C tokom 1 h. Smeša je filtrirana i isprana sa EtOAc koje daje 82a u formi bele čvrste materije (45.3 mg, 80%).<1>H NMR (400Mhz, MeOD) δ 8.00 (s, 1H), 6.11-6.15 (m, 1H), 5.35-5.50 (m, 1H), 4.53-4.59 (m, 1H), 3.54-3.64 (m, 2H), 1.26 (s, 3H). ESI-MS: m/z 299.76 [M 1]<+>, 598.66 [2M 1]<+>.
PRIMER 80
Priprema referentnog Jedinjenja (83a)
[0562]
[0563] Priprema (83-1): 81-1 (5.7 g.20 mmol) je ko-isparen sa piridinom (tri puta), a tada je rastvoren u piridinu (20 mL). Smeša je ohlađena do 0° C pa je dodan Ac2O (5.8 mL, 60 mmol), kap po kap. Smeša je mešana na 25° C tokom 10 h, a tada je ohlađena do 0° C. U porcijama je dodan AgNO3(8.5 g, 50 mmol), a tada i MMTrCl (15.5 g, 50 mmol). Smeša je mešana na 25° C tokom 10 h. Reakcija je ugašena sa zasićenim NaHCO3pa je ekstrahovana sa EA. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (DCM/MeOH = 100:1 do 50:1) kako bi se dobio Ac-zaštićeni derivat (12.1 g, 93%) u formi svetlo-žute čvrste materije. Ovaj Aczaštićeni derivat (12.1 g) je rastvoren u metanolnom NH3(zasićeni). Smeša je mešana na 25° C tokom 14 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (DCM/MeOH = 80:1 do 30:1) koje daje 83-1 (9.2 g, 87%).
[0564] Priprema (83-2): U mešani rastvor 83-1 (9.2 g, 16.5 mmol) u suvom THF (300 mL) su dodani imidazol (9.0 g, 132 mmol) i PPh3(34.8 g, 132 mmol). Dodan je rastvor I2(26.0 g, 103 mmol) u THF (100 mL), kap po kap u atmosferi N2na 0° C. Smeša je mešana na 25° C tokom 18 h, a tada je ugašena sa rastvorom Na2S2O3. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (DCM/MeOH = 80:1 do 30:1) koje daje jodidni derivat (10.3 g, 93%) u formi svetlo-žute čvrste materije. U mešani rastvor ovog jodidnog derivata (10.2 g, 15.3 mmol) u suvom THF (300 mL) je dodan DBU (4.7 g, 30.1 mmol). Smeša je mešana na 60° C tokom 8 h. Rastvor je razređen sa rastvorom NaHCO3pa je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (PE/EtOAc = 3:1 do 1:3) kako bi se dobio 83-2 (6.2 g; prinos: 76%).
[0565] Priprema (83-3): U mešani rastvor 83-2 (5.42 g, 10 mmol) u bezvodnom CH3OH (100 mL) je dodan PbCO3(13.7 g, 53.1 mmol). Rastvor I2(12.3 g, 48.9 mmol) u CH3OH (300 mL) je dodan kap po kap na 0° C. Smeša je mešana na 25° C tokom 10 h. Rastvor je ugašen sa rastvorom Na2S2O3pa je ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je ispran sa rastvorom NaHCO3, osušen preko Na2SO4i koncentrovana koje daje talog. Talog je prečišćen uz pomoć HPLC (0.1% HCOOH u vodi i MeCN) koje daje željeni metoksilni derivat (2.4 g, 34%). U mešani rastvor ovog metoksilnog derivata (2.4 g, 3.4 mmol) u suvom piridinu (20 mL) je dodan BzCl (723 mg, 5.2 mmol), kap po kap na 0° C. Smeša je mešana na 0° C tokom 1 h. Rastvor je ugašen sa rastvorom NaHCO3pa je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan. Prečišćavanje na koloni od silika-gela (PE/EtOAc = 5:1 do 1:1) daje 83-3 (2.1 g, 77%) u formi bele čvrste materije.
[0566] Priprema (83a): 83-3 (2.0 g, 2.5 mmol), BzONa (3.6 g, 25 mmol) i 15-kruna-5 (5.5 g, 25 mmol) su suspendovani u DMF (50 mL). Smeša je mešana na 110-125° C tokom 5 dana. Precipitat je odstranjen filtracijom, a filtrat je razređen sa EA. Rastvor je ispran sa slanicom pa je osušen preko Na2SO4. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen na koloni od silikagela (PE/EA = 10/1 do 2/1) kako bi se dobio sirovi Bz-zaštićeni derivat (1.6 g, 80%). Ovaj Bz-zaštićeni derivat (1.6 g, 2.0 mmol) je rastvoren u metanolnom amonijaku (100 mL), a smeša je mešana na 25° C tokom 20 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (DCM/MeOH = 100:1 do 20:1) koje daje diolni derivat u formi bele čvrste materije (410 mg, 35%). Ovaj diolni derivat (200 mg, 0.34 mmol) je rastvoren u HCOOH (24 g) i H2O (6 g) na 25° C, a smeša je mešana na 25° C tokom 1 h. Rastvor je isparen do suvoće, pa je rastvoren u MeOH (30 mL). Smeša je mešana na 60° C tokom 12 h. Rastvor je isparen do suvoće pa je rastvoren u EtOAc (50 mL). Smeša je mešana na 60° C tokom 1 h. Smeša je tada filtrirana i isprana sa EtOAc koje daje 83a u formi bele čvrste materije (46.1 mg, 43%).
<1>H NMR (CD3OD, 400Mhz) δ 7.92 (s, 1H), 6.22 (dd, J = 1.6, 18.8 Hz, 1H), 5.17-5.32 (m, 1H), 4.89-4.91 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.44 (s, 3H). ESI-MS: m/z 316.1 [M H]<+>.
PRIMER 81
Priprema referentnog Jedinjenja (84a)
[0567]
[0568] Priprema (84-2): U mešani rastvor 84-1 (100.0 g, 265.9 mmol) u suvom THF (1000 mL) je dodan Li(O-t-Bu)3AlH (318.9 mL, 318.9 mmol) na -78° C u atmosferi N2. Smeša je mešana na -78° C tokom 1 h, a tada na S.T tokom 1 h. Reakciona smeša je ohlađena do -50° C pa je ugašena sa ledom i zasićenim rastvorom NH4Cl. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan kako bi se dobio 1'-OH derivat (100.5 g) u formi bele čvrste materije. U mešani rastvor ovog 1'-OH derivata (100.5 g, 265.9 mmol) u suvom DCM (600 mL) su dodani NEt3(110 mL) i MsCl (45.5 g, 298.0 mmol), kap po kap na 0° C. Smeša je mešana na S.T. tokom 2 h. Smeša je ugašena sa smešom led/voda na 0° C pa je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, koncentrovan i prečišćen na koloni od silika-gela (PE:EA = 50:1 do 5:1) kako bi se dobio 84-2 (113.4 g; prinos: 93.9%) u formi bele čvrste materije.
[0569] Priprema (84-3): U suspenziju jedinjenja 6-hloro-9H-purin-2-amin (70.1 g, 414.7 mmol), HMDS (480 mL) i (NH4)2SO4(0.8 g) je dodan suvi DCE (400 mL). Smeša je grejana na temperaturi refluksa u atmosferi N2tokom 18 h, a tada je ohlađena do S.T. U rastvor sililovanog 2-amino-6-hloropurina su dodani 84-2 (78.0 g, 171.1 mmol) i TMSOTf (60 mL, 331.9 mmol). Smeša je grejana na temperaturi refluksa preko noći, koncentrovana i neutralizovana sa rastvorom NaHCO3. Nastao precipitat je filtriran, a filtrat je ekstrahovan sa EtOAc. Organska sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan. Hromatografija na kolni od silika-gela (PE:EA = 5:1 do 2:1) daje 84-3 (10.8 g; prinos: 11.9%) u formi svetlo-žute čvrste materije.
[0570] Priprema (84-4): U suspenziju 84-3 (30.0 g, 56.6 mmol) u DCM (300 mL) su dodani MMTrCl (34.9 g, 113.2 mmol) i AgNO3(19.3 g, 113.2 mmol). Reakciona smeša je ohlađena do 0° C, pa je dodan kolidin (18.0 g, 150 mmol). Nastala suspenzija je mešana na S.T. tokom 12 h. Suspenzija je filtrirana. Filtrat je ekstrahovan sa DCM i ispran sa rastvorom NaHCO3. Organski sloj je osušen preko Na2SO4pa je koncentrovan. Prečišćavanje na koloni od silikagela (PE:EA = 20:1 do 3:1) daje 84-4 (35.0 g; prinos: 77.9%) u formi svetlo-žute čvrste materije.<1>H NMR (CDCl3, 400 Mhz) δ 7.94-7.96 (m, 4H), 7.05-7.58 (m, 18H), 6.62-6.67 (m, 2H), 6.55 (dd, J = 6.0 Hz, J = 9.6 Hz, 1H), 5.60-5.66 (m, 1H), 4.69-4.76 (m, 2H), 4.55-4.58 (m, 1H), 3.64 (s, 1H). ESI-MS: m/z 802 [M H]<+>.
[0571] Priprema (84-5): U mešani rastvor 84-4 (35.0 g, 43.6 mmol) u suvom MeOH (400 mL) su dodani NaOMe (23.5 g, 436 mmol) i 2-merkapto-etanol (30.6 g, 392.4 mmol). Smeša je grejana na temperaturi refluksa preko noći. pH je podešen do vrednosti od 9-10 uz pomoć CO2. Precipitat je filtriran, a filtrat je koncentrovan. Prečišćavanje na koloni od silika-gela (PE:EA = 10:1 do 1:1) daje čisti 84-5 (24.0 g; prinos 95.7%) u formi svetlo-žute čvrste materije.
[0572] Priprema (84-6): U rastvor 84-5 (24.0 g, 41.7 mmol) u piridinu (250 mL) je dodan DMTrCl (28.2 g, 83.5 mmol) na 0° C. Rastvor je mešan na S.T. tokom 15 h. Dodan je MeOH (50 mL), a smeša je koncentrovana do suvoće pod smanjenim pritiskom. Talog je rastvoren u EtOAc pa je ispran sa vodom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, koncentrovan i prečišćen na koloni od silika-gela (DCM:MeOH = 200:1 do 50:1) koje daje prvi intermedijar (27.6 g) u formi žute čvrste materije. U rastvor prvog intermedijara (27.6 g, 31.5 mmol) u DCM (200 mL) su dodani imidazol (4.3 g, 63 mmol) i TBSCl (9.5 g, 63 mmol). Smeša je mešana na S.T. tokom 12 h. Rastvor je ispran sa NaHCO3i slanicom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, koncentrovan i prečišćen na koloni od silika-gela (DCM:MeOH = 200:1 do 100:1) koje daje drugi intermedijar (30.2 g) u formi žute čvrste materije. U rastvor drugog intermedijara (30.2 g, 30.4 mmol) u bezvodnom DCM (50 mL) je dodan Cl2CHCOOH (20 ml) u bezvodnom DCM (500 mL). Smeša je mešana na -78° C tokom 1 h. Dodan je Cl2CHCOOH (30 mL) na -78° C. Smeša je mešana na -20° C tokom 2 h. Smeša je ugašena sa zasićenim vodenim NaHCO3pa je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, a tada je prečišćen na koloni od silika-gela (DCM:MeOH = 200:1 do 30:1) koje daje 84-6 (18.0 g, 62.5%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (400Mhz, MeOD) δ 8.27 (s, 1H), 7.16-7.38 (m, 12H), 6.79-6.83 (m, 2H), 6.42 (dd, J= 4.4 Hz, J = 10.0 Hz, 1H), 4.54-4.62(m, 1H), 3.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.70-3.72 (m, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.11-0.13 (m, 6H). ESI-LCMS: m/z 690.0 [M H]<+>.
[0573] Priprema (84-7): 84-6 (7.0 g, 10.0 mmol) je dodan u suspenziju DMP (10.6 g, 25 mmol) u bezvodnom CH2Cl2(100 mL) na 0° C. Smeša je mešana na 25° C tokom 2 h. Rastvarač je odstranjen in vacuo, a talog je smrvljen sa dietil etrom (100 mL). Smeša je filtrirana kroz pločicu od MgSO4. Organski rastvarač je mešan sa jednakim volumenom Na2S2O3.5H2O u 100 mL zasićenog NaHCO3sve do tačke kada je organski sloj postao bistar (10 min). Organski sloj je razdvojen, ispran sa slanicom, i osušen preko MgSO4. Rastvarač je odstranjen in vacuo koje daje treći intermedijar u formi crvene čvrste materije (6.5 g, 95%). U rastvor ovog trećeg intermedijara (6.5 g, 9.5 mmol) u 1,4-dioksanu (80 mL) su dodani 37% CH2O (6.0 mL, 60 mmol) i 2N vodeni rastvor NaOH (9.5 mL, 19 mmol). Smeša je mešana na 25° C tokom 2 h, a tada je neutralizovana sa AcOH (do pH 7). Dodani su EtOH (30 mL) i NaBH4(3.8 g, 100 mmol), a smeša je mešana tokom 30 min. Smeša je ugašena sa zasićenim vodenim NH4Cl, a tada je ekstrahovana sa EA. Organski sloj je osušen preko Na2SO4. Prečišćavanje na koloni od silika-gela (DCM:MeOH = 200:1 do 30:1) daje 84-7 (4.2 g, 58.3%) u formi žute čvrste materije.
[0574] Priprema (84-8): U rastvor 84-7 (4.2 g, 5.8 mmol) u DCM (50 mL) su dodani piridin (5 mL) i DMTrCl (1.9 g, 5.8 mmol) na -20° C. Rastvor je mešan na 0° C tokom 2 h. Reakciona smeša je tretirana sa MeOH (15 mL), a tada je koncentrovana. Talog je prečišćen na koloni od silika-gela (DCM:MeOH = 200:1 do 50:1) koje daje četvrti intermedijar (1.3 g) u formi žute čvrste materije. U rastvor ovog četvrtog intermedijara (1.3 g, 1.3 mmol) u bezvodnom piridinu (15 mL) su dodani TBDPSCl (1.1 g, 3.9 mmol) i AgNO3(0.68 g, 4.0 mmol). Smeša je mešana na 25° C tokom 15 h. Smeša je filtrirana, koncentrovana, rastvorena u EtOAc pa je isprana sa slanicom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4. Prečišćavanje na koloni od silika-gela (DCM:MeOH = 200:1 do 100:1) daje peti intermedijar (1.4 g) u formi čvrste materije. U rastvor petog intermedijara (1.4 g, 1.1 mmol) u bezvodnom DCM (50 mL) je dodan Cl2CHCOOH (0.7 ml) u bezvodnom DCM (18 mL). Smeša je mešana na -78° C tokom 1 h. Dodan je Cl2CHCOOH (1.5 ml) na -78° C, a smeša je mešana na -20° C tokom 1.5 h. Smeša je ugašena sa zasićenim vodenim NaHCO3pa je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen preko Na2SO4. Prečišćavanje na koloni od silika-gela (DCM:MeOH = 200:1 do 50:1) daje 84-8 (650 mg, 11.6%) u formi bele čvrste materije.
[0575] Priprema (84-9): U rastvor piridina (521 mg, 6.59 mmol) u bezvodnom DMSO (5 mL) je dodan TFA (636 mg, 5.58 mmol), kap po kap na 10° C u atmosferi N2. Smeša je mešana do pojave bistrog rastvora. U ovaj rastvor (0.8 mL) je dodana smeša 84-8 (650 mg, 0.68 mmol) i DCC (410 mg, 2.0 mmol) u bezvodnom DMSO (5 mL) na S.T. u atmosferi N2. Smeša je mešana na 20° C preko noći. Dodana je voda (30 mL). Smeša je razređena sa DCM (30 mL) pa je filtrirana. Filtrat je ekstrahovan sa DCM. Organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim NaHCO3, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Sirovi produkt je prečišćen na koloni od silika-gela (PE:EA = 10:1 do 1:1) koje daje šesti intermedijar (600 mg) u formi žute čvrste materije. U mešani rastvor metil-trifenil-fosfonijum bromida (714 mg, 2.0 mmol) u bezvodnom THF (5 mL) je dodan n-BuLi (0.8 mL, 2.0 mmol, 2.5 M u THF) na -78° C, kap po kap tokom 1 min. Mešanje je nastavljeno na 0° C tokom 1 h. Šesti intermedijar (600 mg, 0.63 mmol) je dodan u smešu, a smeša je mešana na 25° C tokom 15 h. Reakcija je ugašena sa zasićenim NH4Cl (20 mL) pa je ekstrahovana sa EtOAc. Spojena organska faza je osušena sa Na2SO4, filtrirana i isparena do suvoće koje daje svetlo-žuto ulje. Ovo ulje je prečišćeno uz pomoć kolonske hromatografije (DCM:MeOH = 200:1 do 50:1) koje daje 84-9 (250 mg, 38.5%) u formi žute čvrste materije.
[0576] Priprema (84-10): 84-9 (250 mg, 0.26 mmol) je rastvoren u THF (5.0 mL). Dodan je TBAF (131 mg, 0.5 mmol) na 20° C, a mešanje je nastavljeno tokom 2 h. Rastvor je isparen do suvoće. Talog je rastvoren u EA (50 mL) pa je ispran sa vodom (2x). Rastvor je isparen do suvoće, pa je prečišćen na koloni od silika-gela (PE:EA = 10:1 do 1:2) koje daje 84-10 (57.6 mg, 36.9%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (400Mhz, MeOD) δ 8.34 (s, 1H), 7.15-7.38 (m, 12H), 6.79-6.82 (m, 2H), 6.44 (dd, J = 2.0 Hz, J = 10.0 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 11.2 Hz, J = 17.6 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 1.6 Hz, J = 17.2 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 1.6 Hz, J = 17.2 Hz, 1H), 4.68-4.76 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.63(dd, J = 2.0 Hz, J = 12.8 Hz, 1H) 3.52(dd, J = 2.0 Hz, J = 12.8 Hz, 1H). ESI-LCMS: m/z 602.0 [M H]<+>.
[0577] Priprema (84a): Rastvor 84-10 (27 mg) u 1.5 mL 80% mravlje kiseline je stajao na S.T. tokom 4.5 h, a tada je koncentrovan do suvoće. Talog je pomešan sa vodom i liofilizovan. Dodani su MeOH (1.5 mL) i TEA (0.1 mL), a smeša je koncentrovana. Precipitat MeOH i EtOAc je filtriran i ispran sa EtOAc koje daje 84 (9.3 mg) u formi blagoamber (žute) čvrste materije.<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 8.44 (s, 1H), 6.57 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 17.6 Hz, 10.8 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 17.6 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 10.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 18.4 Hz, 17.2 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 12.4 Hz, 2.0 Hz, 1H); ESI-MS: m/z 328.4 [M -H]-.
PRIMER 82
Priprema Jedinjenja (85a)
[0578]
[0579] Priprema (85-2): Smeša 85-1 (200 mg; 0.22 mmol) u piridinu (2.5 mL) i izobuternom anhidridu (44 µL; 1.2 ekviv.) je mešana na S.T. preko noći. Smeša je koncentrovana, a talog je podeljen između EtOAc (50 mL) i vode. Organski sloj je ispran sa 1N limunskom kiselinom, vodom, zasićenim vodenim NaHCO3i slanicom. Smeša je osušena sa Na2SO4. Rastvarač je isparen, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (10 g kolona) uz korišćenje smeše heksani/EtOAc (gradijent: 30 do 100%) koje daje 85-2 (0.16 g, 75%).
[0580] Priprema (85a): Rastvor 85-2 (0.16 g; 0.16 mmol) u 80% vod. HCOOH (5 mL) je mešan na S.T. tokom 3 h. Rastvarač je isparen, a tada je ko-isparen sa toluenom. Prečišćavanje na koloni od silika-gela (kolona od 10 g) uz pomoć smeše CH2Cl2/MeOH (gradijent: 4-10%) daje 85a (43 mg, 74%).<1>H-NMR (DMSO-d6): δ 7.75 (d, 1 H), 7.33 (d, 2 H), 6.07 (dd, 1 H), 5.75 (d, 1 H), 5.55 (dd, 1 H), 5.43 (dt, 1 H), 5.43 (t, 1 H), 3.79 (dd, 2 H), 3.63 (ddd, 2 H), 2.64 (sept, 1 H), 1.12 (d, 6 H). MS: m/z = 362.1 [M+1]
PRIMER 83
Priprema Jedinjenja (86a)
[0581]
[0582] Priprema (86-2): 86-2 je pripremljen primenom procedure koja je korišćena kod pripreme 85-2 uz korišćenje sledećih materijala: 86-1 (220 mg; 0.22 mmol), (2.5 mL), izobuterni anhidrid (0.13 mL; 3.6 ekviv.), EtOAc (30 mL), i smeša heksani/EtOAc (gradijent: 30 do 100%) koje daje 86-2 (175 mg, 85%).
[0583] Priprema (86a): 86a je pripremljen primenom procedure koja je korišćena kod pripreme 85a uz korišćenje sledećih materijala: 86-2 (117 mg; 0.13 mmol), 80% vod. HCOOH (4 mL) i smeša CH2Cl2/MeOH (gradijent: 4-10%) koje daje 86a (36 mg, 77%).<1>H-NMR (DMSO-d6): δ 7.58 (d, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 6.00 (s, 1 H), 5.73 (d, 1 H), 5.24 (ddd, 1 H), 4.55 (dd, 1 H), 4.22 (dd, 2 H), 3.80 (dd, 2 H), 2.58 (sept, 1 H), 1.08, 1.07 (2d, 6 H). MS: m/z = 364 [M+1].
PRIMER 84
Priprema Jedinjenja (87a)
[0584]
[0585] Priprema (87-2): 87-2 je pripremljen primenom procedure koja je korišćena kod pripreme 46-2 uz korišćenje sledećih materijala: 87-1 (178 mg, 0.3 mmol), heksanoidni anhidrid (0.14 mL, 2 ekviv.), piridin (3 mL) koje daje 87-2. (120 mg, 50%).
[0586] Priprema (87a): 87a je pripremljen primenom procedure koja je korišćena kod pripreme 85a uz korišćenje sledećih materijala: 87-2 (120 mg, 0.15 mmol), 80% vod. HCOOH i smeša CH2Cl2/MeOH (gradijent: 4-10%) koje daje 87a (62 mg, 85%).<1>H-NMR (CDCl3): δ 8.2 (br, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 6.8 (br, 1 H), 6.03 (d, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 5.64 (dd, 1 H), 5.51 (ddd, 1 H), 4.43 (dd, 2 H), 3.82 (dd, 2 H), 2.41 (m, 2 H), 2.33 (m, 2 H), 1.64 (m, 4 H), 1.31 (m, 8 H), 0.82 (m, 6 H). MS: m/z = 488 [M-1].
PRIMER 85
Priprema Jedinjenja (88a)
[0587]
[0588] Priprema (88-2): 88-2 je pripremljen primenom procedure koja je korišćena kod pripreme 85-2 uz korišćenje sledećih materijala: 85-1 (220 mg; 0.24 mmol), piridin (3 mL), dodekanoinski anhidrid (0.12 g; 1.3 ekviv.), EtOAc (50 mL) i smeša heksani/EtOAc (gradijent: 25 do 80%) koje daje 88-2(0.22 g, 85%).
[0589] Priprema (88a): 88a je pripremljen primenom procedure koja je korišćena kod pripreme 85a uz korišćenje sledećih materijala: 88-2 (0.19 g; 0.17 mmol), 80% vod. HCOOH (5 mL) i smeša CH2Cl2/MeOH (gradijent: 4-10%) koje daje 88a (66 mg, 82%).<1>H-NMR (DMSO-d6): δ 7.77 (d, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 6.07 (dd, 1 H), 5.77 (d, 1 H), 5.60 (dd, 1 H), 5.55 (ddd, 1 H), 5.43 (t, 1 H), 3.78 (dd, 2 H), 3.65 (ddd, 2 H), 2.41 (m, 2 H), 1.56 (m, 2 H), 1.24 (m, 16 H), 0.85 (m, 3 H). MS: m/z = 474 [M-1].
PRIMER 86
Priprema referentnih Jedinjenja (89a) i (90a)
[0590]
[0591] Priprema (89-2): U rastvor 89-1 (175 mg; 0.18 mmol) u MeCN (2.5 mL) na 0° C je dodan TMSBr (0.28 mL; 10 ekviv.). Smeša je mešana na S.T. tokom 1 h, isparena i tretirana sa vodom. Dobivena bela čvrsta materija je filtrirana, osušena i isprana sa CH2Cl2. Bela čvrsta materija je tada rastvorena u NMP (2 mL) pa je tretirana sa DIPEA (94 µL; 3 ekviv.) i pivaloiloksimetiljodidom (84 µL; 3 ekviv.). Smeša je mešana na S.T. tokom 1 dana, a tada je podeljena između vode (20 mL) i tert-butil metil etra (TBME; 60 mL). Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim NaHCO3, vodom i slanicom. Spojena vodena ispiranja su ponovo ekstrahovana sa TBME (2 x 20 mL). Spojeni organski ekstrakt je osušen i prečišćen na koloni od silika-gela (kolona od 10 g) uz pomoć smeše CH2Cl2/i-PrOH (gradijent: 2-10%) koje daje 89-2 (42 mg, 26%).
[0592] Priprema (89a): Rastvor 89-2 u 80% vod. HCOOH je mešan na S.T. tokom 3 h. Rastvarač je isparen, a tada ko-isparen sa toluenom. Prečišćavanje na koloni od silika-gela (kolona od 10 g) sa smešom CH2Cl2/MeOH (gradijent: 4-15%) daje 89a (17 mg, 74%).<1>H-NMR (CD3OD): δ 7.47 (d, 1 H), 6.28 (dd, 1 H), 6.04 (dd, 1 H), 5.77-5.71 (m, 2 H), 5.53 (m, 4 H), 5.18 (ddd, 1 H), 5.60 (dd, 1 H), 3. 77 (dd, 2 H), 1.08 (m, 18 H).<31>P-NMR (CD3OD): δ 17.64. MS: m/z = 598 [M+1].
[0593] Priprema (90a): Smeša 89a (12 mg; 0.02 mmol) u EtOH (1 mL) i Pd/C (10%; 2.5 mg) je mešana preko noći pod pritiskom u atmosferi vodonika. Smeša je filtrirana kroz pločicu Celite. Rastvarač je isparen, a produkt je prečišćen na koloni od silika-gela (kolona od 10 g) sa smešom CH2Cl2/MeOH (gradijent: 4-17%) koje daje 90a (6 mg, 50%).<1>H-NMR (CD3OD): δ 7.51 (d, 1 H), 5.79 (d, 1 H), 5.65-5.54 (m, 5 H), 5.20 (ddd, 1 H), 5.60 (dd, 1 H), 3.70 (dd, 2 H), 2.17-2.06 (m, 1 H), 2.02-1.87 (m, 3 H), 1.13 (m, 18 H).<31>P-NMR (CD3OD): δ 33.16. MS: m/z = 600 [M+1].
PRIMER 87
Priprema Jedinjenja (91a)
[0594]
[0595] Priprema (91-2): U rastvor trietilamonijum bi(izopropiloksikarboniloksimetil)fosfata (0.33 mmol, pripremljen iz 110 mg bi(POC)fosfata i 0.1 mL Et3N) u THF (2 mL) je dodan 86-1 (100 mg; 0.11 mmol), a nakon toga diizopropiletil amin (0.19 mL; 10 ekviv.), BOP-Cl (140 mg; 5 ekviv.) i 3-nitro-1,2,4-triazol (63 mg; 5 ekviv.). Smeša je mešana na S.T. tokom 90 min, a tada je razređena sa CH2Cl2(30 mL). Smeša je isprana sa zasićenim vodenim NaHCO3i slanicom. Smeša je osušena sa Na2SO4. Rastvarač je isparen, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (kolona od 10 g) sa smešom heksani/EtOAc (gradijent: 40-100%) koje daje 91-2 (117 mg, 90%).
[0596] Priprema (91a): 91a je pripremljen primenom procedure koja je korišćena kod pripreme 85a uz korišćenje sledećih materijala: 91-2 (87 mg; 0.07 mmol), 80% vod. HCOOH (5 mL) i smeša CH2Cl2/MeOH (gradijent: 4-15%) koje daje 91a (36 mg, 85%).<1>H-NMR (CD3CN): δ 7.67 (dd, 1 H), 6.35 (dd, 1 H), 6.1 (br, 2 H), 5.82 (d, 1 H), 5.62 (m, 4 H), 5.22 (dm, 1 H), 4.98 (br, 1H), 4.89 (m, 2 H), 4.49 (d, 1 H), 4.34 (m, 2 H), 3.88 (dd, 2H), 1.29 (d, 6 H), 1,28 (d, 6 H);<31>P-NMR (CD3CN): δ -4.49. MS: m/z = 606 [M+1].
PRIMER 88
Priprema Jedinjenja (92a)
[0597]
[0598] Priprema (92-2) i (92-3): U rastvor trietilamonijum bi(POM)fosfata (0.48 mmol, pripremljen iz 176 mg bi(POM)fosfata i 0.15 mL Et3N) u THF (2 mL) je dodan 92-1 (150 mg; 0.18 mmol), a nakon toga diizopropiletil amin (0.31 mL; 10 ekviv.), BOP-Cl (229 mg; 5 ekviv.), i 3-nitro-1,2,4-triazol (103 mg; 5 ekviv.). Smeša je mešana na S.T. tokom 90 min., a tada je razređena sa CH2Cl2(30 mL). Smeša je isprana sa zasićenim vodenim NaHCO3i slanicom. Smeša je osušena sa Na2SO4. Rastvarač je isparen, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (kolona od 10 g) sa smešom CH2Cl2/i-PrOH (gradijent: 2-10%) kako bi se dobili 92-2 (44 mg, 21%) i 92-3 (73 mg, 28%).
[0599] Priprema (92a): Smeša 92-2 i 92-3 (73 mg i 44 mg) i 80% vod. HCOOH (3 mL) je grejana tokom 30 min na 35° C. Rastvarač je isparen, a tada ko-isparen sa toluenom. Rastvarač je isparen, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (kolona od 10 g) sa smešom CH2Cl2/MeOH (gradijent: 4-10%) kako bi se dobio 92a (40 mg, 75%).<1>H-NMR (DMSO-D6): δ 10.6 (br, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 6.44 (br, 2 H), 5.99 (dd, 1 H), 5.83 (d, 1 H), 5.53-5.27 (2 m, 6 H), 4.39 (dt, 1 H), 4.04 (m, 2 H), 1.17 (s, 3 H), 1.06, 1.08 (2 s, 18 H).<31>P-NMR (DMSO-d6): δ -4.09. MS: m/z = 608 [M+1].
PRIMER 89
Priprema referentnog Jedinjenja (93a)
[0600]
[0601] Priprema (93-2) i (93-3): 93-2 i 93-3 (68 mg i 80 mg) su pripremljeni iz 93-1 (200 mg; 0.23 mmol) i bi(POM)fosfata (230 mg) uz DIPEA (0.4 mL), BopCl (290 mg), i 3-nitro-1,2,4-triazola (130 mg) u THF (3 mL) na sličan način kao i 92-2 i 92-3 iz 92-1.
[0602] Priprema (93a): 93-2 i 93-3 (68 mg i 80 mg) su konvertovani u 93 (42 mg) uz pomoć mravlje kiseline slično kao i 92 iz 92-2 i 92-3.<1>H-NMR (DMSO-D6): δ 7.73 (s, 1 H), 6.46 (br, 2 H), 6.04 (dd, 1 H), 5.91 (dd, 1 H), 5.87 (d, 1 H), 5.48 (d, 4 H), 5.33 (m, 1 H), 5.24 (ddd, 1 H), 4.60 (dt, 1 H), 4.07 (m, 2 H), 1.07, 1.06, 1.05 (4 s, 18 H).<31>P-NMR (DMSO-d6): δ -4.37. MS: m/z = 620 [M+1].
PRIMER 90
Priprema Jedinjenja (94a)
[0603]
[0604] U rastvor 93a (53 mg; 0.09 mmol) u EtOH (2 mL) je dodan 10% Pd/C (10 mg). Smeša je mešana pod pritiskom u atmosferi vodonika tokom 1 h. Smeša je filtrirana kroz pločicu Celite, a filtrat je isparen. Prečišćavanje na koloni od silika-gela (kolona od 10 g) sa smešom CH2Cl2/MeOH (gradijent: 4-11%) daje 94a (45 mg, 81%).<1>H-NMR (DMSO-D6): δ 10.6 (br, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 6.4 (br, 2 H), 5.97 (dd, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 5.60-5.44 (m, 5 H), 4.37 (m, 1 H), 4.11 (ddd, 2 H), 1.66 (m, 2 H), 1.09, 1.06 (2 s, 18 H), 0.81 (7, 3 H);<31>P-NMR (DMSO-d6): δ -4.10. MS: m/z = 622 [M+1].
PRIMER 91
Priprema Jedinjenja (95a) i (96a)
[0605]
[0606] Priprema (95-1): U rastvor 5-amino-2H-[1,2,4]triazin-3-on (180 mg, 1.5 mmol) u HMDS je dodana katalitička količina (NH4)4SO4. Smeša je grejana do temperature refluksa tokom 5 h. HMDS je isparen koje daje sirovi produkt. U rastvor ovog sirovog produkta u bezvodnom CH3CN su dodani 70a (220 mg, 0.5 mmol) i TMSOTf (0.45 mL, 2.5 mmol). Smeša je grejana do temperature refluksa tokom 24 h u zapečaćenoj tubi. Reakcija je ugašena sa NaHCO3pa je razređena sa EA. Organski rastvarač je odstranjen, a talog je najpre prečišćen uz pomoć prep. TLC, a tada uz pomoć RP-HPLC (0.5% HCOOH u vodi i MeCN) koje daje čisti 95-1 (100 mg, 46%).
[0607] Priprema (95-2): U rastvor 95-1 (80 mg, 0.18 mmol) u bezvodnom CH3CN su dodani 1,2,4-triazol (911 mg, 11.7 mmol) i TEA (1.45 g, 14.4 mmol). Smeša je ohlađena do 0° C pa je dodan POCl3. Reakciona smeša je mešana na 25° C tokom 24 h. Rastvarač je isparen, a smeša je podeljena između EA i vode. Organski sloj je koncentrovan koje daje sirovi 95-2 (80 mg, 90%).
[0608] Priprema (95a): 95-2 (90 mg, 0.18 mmol) je rastvoren u 20 mL zasićenog THF amonijaka. Nastao rastvor je mešan na 25° C tokom 2 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen na koloni od silika-gela (EA:PE = 6:1) koje daje 95a u formi bele čvrste materije (70 mg, 70%).
[0609] Priprema (96a): 95a (70 mg, 0.16 mmol) je rastvoren u 20 mL zasićenog MeOH amonijaka. Nastao rastvor je mešan na 25° C tokom 2 h. Rastvarač je odstranjen, a talog je prečišćen uz pomoć RP-HPLC (0.5% HCOOH u vodi i MeCN) koje daje 96a (5 mg, 11%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (CD3OD, 400 Mhz) δ 7.57 (s, 1H), 6.35 (dd, J= 3.6 Hz, J = 15.6 Hz, 1H), 5.45-5.47 (m, 1H), 4.70 (dd, J = 4.8 Hz, J = 16.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.71 (d, J = 1.6 Hz, 2H). ESI-TOF-MS: m/z 295.1 [M H]<+>.
PRIMER 92
Priprema Jedinjenja (97a-g)
[0610]
[0611] Suvi nukleozid (0.05 mmol) je rastvoren u smeši DMF (3 mL) i DMA-DMF (0.04 mL, 0.1 mmol). Reakciona smeša je ostavljena na ambijentalnoj temperaturi tokom 4 h, a tada je isparena do suvoće. Talog je rastvoren u smeši PO(OMe)3(0.7 mL) i piridina (0.3 mL). Smeša je isparena u vakuumu tokom 15 min na 42° C, a tada je ohlađena do S.T. Dodan je N-metilmidazol (0.009 mL, 0.11 mmol), a nakon toga i POCl3(9µl, 0.11 mmol). Smeša je ostavljena na S.T. tokom 20-40 min. Reakcija je kontrolisana uz pomoć LCMS, a praćena je pojava odgovarajućeg nukleozid 5'-monofosfata. Nakon završetka reakcije je dodana tetrabutilamonijumova so pirofosfata (150 mg), a nakon toga i DMF (0.5 mL) kako bi se dobio homogeni rastvor. Nakon 1.5 h na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je razređena sa vodom (10 mL). Smeša je nabijena u kolonu HiLoad 16/10 (Q Sepharose High Performance), a separacija je provedena u linearnom gradijentu: NaCl od 0 do 1N u 50 mM TRIS-puferu (pH 7.5). Trifosfat (97a-f) je eluiran uz pomoć 75-80% B. Odgovarajuće frakcije su koncentrovane. Talog je rastvoren u 5% amonijum hidroksidu, ostavljen tokom 15 min na S.T. pa je koncentrovan. Odsoljavanje je ostvareno uz pomoć RP HPLC na koloni Synergy 4 micron Hidro-RP (Phenominex). Za eluciju je korišćen linearan gradijent: metanol od 0 do 30% u 50 mM trietilamonijum acetatnom puferu (pH 7.5). Odgovarajuće frakcije su spojene, koncentrovane i liofilizovane (3 puta) sa ciljem da se odstrani višak pufera.
Tabela 4 -Trifosfati dobiveni u Primeru 92
pri čemu jedinjenja 97e i 95f su referentna jedinjenja.
PRIMER 93
Priprema Jedinjenja (98a-e) i (99a)
[0612] Suvi nukleozid (0.05 mmol) je rastvoren u smeši PO(OMe)3(0.7 mL) i piridina (0.3 mL). Smeša je isparena u vakuumu tokom 15 min na 42° C, a tada je ohlađena do S.T. Dodan je N-metilmidazol (0.009 mL, 0.11 mmol), a nakon toga i POCl3(9µl, 0.11 mmol). Smeša je ostavljena na S.T. tokom 20-40 min. Reakcija je kontrolisana uz pomoć LCMS, a praćena je pojava odgovarajućeg nukleozid 5'-monofosfata. Nakon završetka reakcije je dodana tetrabutilamonijumova so pirofosfata (150 mg), a nakon toga i DMF (0.5 mL) sa ciljem da se dobije homogeni rastvor. Nakon 1.5 h na ambijentalnoj temperaturi, reakciona smeša je razređena sa vodom (10 mL) pa je nabijena u kolonu HiLoad 16/10 (Q Sepharose High Performance). Separacija je provedena uz pomoć linearnog gradijenta: NaCl od 0 do 1N u 50 mM TRIS-puferu (pH 7.5). Trifosfat (98a-e) je eluiran uz pomoć 75-80% B. Odgovarajuće frakcije su koncentrovane. Odsoljavanje je ostvareno primenom RP HPLC na koloni Synergy 4 micron Hidro-RP (Phenominex). Za eluciju je korišćen linearan gradijent: metanol od 0 do 30% u 50 mM trietilamonijum acetatnom puferu (pH 7.5). Odgovarajuće frakcije su spojene, koncentrovane i liofilizovane (3 puta) sa ciljem da se odstrani višak pufera.
Tabela 5 -Jedinjenja dobivena u Primeru 93
PRIMER 94
Priprema referentnog Jedinjenja (100a)
[0613]
[0614] Priprema (100-2): U ledom-ohlađeni rastvor 100-1 (22 mg; 0.055 mmol) u acetonitrilu (0.5 mL) je dodan TMSBr (80 µL; 10 ekviv.). Nastala smeša je mešana na S.T. tokom 1 h. Smeša je koncentrovana, a talog je podeljen između vode i dietil etra. Vodeni sloj je ispran sa Et2O, neutralizovan sa trietilamonijum bikarbonatnim puferom i liofilizovan koje daje trietilamonijumovu so 100-2.
[0615] Priprema (100a): 100-2 je doveden u bezvodno stanje uz pomoć ko-isparavanja sa piridinom i toluenom. Bezvodni 100-2 je rastvoren u HMPA (1 mL) pa je dodan 1,1-karbonildiimidazol (32 mg; 0.2 mmol). Smeša je mešana na S.T. tokom 6 h. Dodan je rastvor tetrabutilamonijum pirofosfata (0.22 g; ∼0.2 mmol) u DMF (2 mL). Smeša je mešana preko noći na S.T. Smeša je razređena sa trietilamonijum acetatnim puferom pa je prečišćena uz pomoć RP-HPLC u gradijentu: 0-60% B (A: 50 mM vodeni TEAA, B: 50 mM TEAA u MeOH), a nakon toga je ponovo prečišćena uz pomoć RP-HPLC u gradijentu: 0-30% B koje daje 100a.<31>P-NMR (D2O): δ 3.22 (d, 1P), -8.21 (br, 1 P), -22.91 (br, 1 P). MS: m/z = 528 (M-1).
PRIMER 95
Priprema referentnog Jedinjenja (100b)
[0616]
[0617] Priprema (100-4): 100-4 je pripremljen iz 100-3 (54 mg; 0.13 mmol) u acetonitrilu (1.3 mL) uz korišćenje TMSBr (0.18 mL) primenom slične procedure kao šta je opisano kod pripreme 100-2.
[0618] Priprema (100b): 100b je pripremljen iz 100-4 u HMPA (2 mL) uz korišćenje CDI (84 mg) i tetrabutilamonijum pirofosfata (0.5 g) u DMF (2 mL) primenom slične procedure kao šta je opisano kod pripreme 100a.<31>P-NMR (D2O): δ 17.90 (d, IP), - 9.00 (d, 1 P), -22.91 (t, 1 P). MS: m/z = 530 (M-1).
PRIMER 96
Priprema referentnog Jedinjenja (100c)
[0619]
[0620] Priprema (100-6): 100-6 je pripremljen iz 100-5 (40 mg; 0.09 mmol) u acetonitrilu (1 mL) uz korišćenje TMSBr (0.1 mL) primenom slične procedure kao šta je opisano kod pripreme 100-2.
[0621] Priprema (100c): 100c je pripremljen iz 100-6 u HMPA (1.5 mL) uz korišćenje CDI (50 mg) i tetrabutilamonijum pirofosfata (0.3 g) primenom slične procedure kao šta je opisano kod pripreme 100a.<31>P-NMR (D2O): δ -7.13 (br, IP), -10.14 (d, 1 P), -22.84 (br, 1 P).<19>F-NMR (D2O): δ -117.53 (dd, 1 F), -197.8 (m, 1 F). MS: m/z = 545.5 (M-1).
PRIMER 97
Priprema referentnih Jedinjenja (100d) i (100e)
[0622]
[0623] Priprema (100-8): U ledom-ohlađeni rastvor diastereomera 100-7 (35 mg; 0.08 mmol) u acetonitrilu (1 mL) je dodan TMSBr (0.1 mL; 10 ekviv.). Nastala smeša je mešana preko noći na S.T., a tada je koncentrovana. Talog je podeljen između vode i CH2Cl2. Vodeni sloj je ispran sa CH2Cl2, neutralizovan sa trietilamonijum bikarbonatnim puferom pa je liofilizovan koje daje trietilamonijumovu so 100-8.
[0624] Priprema (100d) i (100e): 100-8 je doveden u bezvodno stanje uz pomoć koisparavanja sa piridinom i toluenom. Bezvodni 100-8 je rastvoren u DMF (1.5 mL) pa je dodan CDI (54 mg; 0.3 mmol). Smeša je mešana na S.T. tokom 7 h. Dodan je rastvor tetrabutilamonijum pirofosfata (0.3 g; ∼0.3 mmol) u DMF (4 mL). Smeša je mešana na S.T. tokom 3 dana. Smeša je razređena sa trietilamonijum acetatnim puferom. Dva konsekutivna prečišćavanja uz pomoć RP-HPLC u gradijentu: 0-60% B (A: 50 mM vodeni TEAA, B: 50 mM TEAA u MeOH) i 0-40% B daju 100d i 100e u formi pojedinačnih diastereomera.100d:<31>P-NMR (D2O): δ 4.28 (dd, IP), -6.37 (d, 1 P), -22.36 (t, 1 P). MS: m/z = 548.1 (M-1).100e:<31>P-NMR (D2O): δ 4.13 (dd, IP), -6.38 (d, 1 P), -22.46 (t, 1 P). MS: m/z = 548.1 (M-1).
PRIMER 98
Priprema referentnog Jedinjenja (101a)
[0625]
[0626] Priprema (101-1): U rastvor 59-4 (1.5 g, 2.39 mmol) u bezvodnom DCM (100 mL) je dodan Dess-Martin-ov perjodinan (5.2 g, 11.95 mmol) na 0° C u atmosferi azota. Smeša je mešana na S.T. tokom 5 h. Smeša je izlivena u NaHCO3i vod. rastvoru Na2S2O3. Organski sloj je ispran sa slanicom, osušen preko bezvodnog Na2SO4, pa je koncentrovan do suvoće koje daje sirovi 101-1 (1.5 g) u formi bele čvrste materije, koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0627] Priprema (101-2): U smešu bromo(izobutil)trifenilfosforana (4.8 g, 12.03 mmol) u bezvodnom THF (8 mL) je dodan t-BuOK (11.2 mL, 11.2 mmol) na 0° C u atmosferi azota. Smeša je mešana na S.T. tokom 1 h. Dodan je rastvor 101-1 (1.0 g, 1.6 mmol) u bezvodnom THF (4 mL), kap po kap na 0° C. Smeša je mešana na S.T. tokom 3 h. Reakcija je ugašena sa vod. rastvorom NH4Cl pa je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen i koncentrovan koje daje talog, koji je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (5% EtOAc u PE) koje daje 101-2 (793 mg, 74.4%) u formi bele čvrste materije.
[0628] Priprema (101-3): U rastvor 101-2 (364 mg, 0.547 mmol) u bezvodnom CH3CN (6 mL) su dodani TPSCl (414 mg, 1.37 mmol), DMAP (167 mg, 1.37 mmol) i NEt3(138 mg, 1.37 mmol) na S.T. Smeša je mešana na S.T. tokom 2 h. Dodan je NH4OH (6 mL), a smeša je mešana tokom 1 h. Smeša je razređena sa DCM pa je isprana sa vod. rastvorom NaHCO3.
Organski sloj je razdvojen i koncentrovan koje daje talog, koji je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (2% MeOH u DCM) koje daje 101-3 (347 mg, 95.0%) u formi bele čvrste materije.
[0629] Priprema (101a): U rastvor 27-3 (347 mg, 0.52 mmol) u MeOH (10 mL) je dodan NH4F (1.5 g) na S.T. Reakciona smeša je grejana na temperaturi refluksa tokom 12 h, a tada je filtrirana. Filtrat je koncentrovan in vacuo, a talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (10% MeOH u DCM) koje daje 101a (87 mg, 53%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (CD3OD, 400Mhz) δ 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 1.2, 17.6 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 1.6, 11.6 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 3.2, 60.0 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 4.8, 24.4 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.08-3.14 (m, 1H), 0.94-0.98 (m, 6H). ESI-MS: m/z 626.9 [2M H]<+>.
PRIMER 99
Priprema Jedinjenja (102a)
[0630]
[0631] Priprema (102-1): U rastvor 101-2 (1.0 g, 1.5 mmol) u MeOH (20 mL) je dodan NH4F (6 g) na S.T., a smeša je grejana na temperaturi refluksa preko noći. Nakon hlađenja do S.T., smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (8% MeOH u DCM) koje daje 102-1 (400 mg, 85%) u formi bele čvrste materije.
[0632] Priprema (102-2): U rastvor 102-1 (400 mg, 1.27 mmol) u MeOH (10 mL) je dodan Pd/C (400 mg) na S.T. Smeša je mešana na S.T. u atmosferi (balon) H2tokom 1.5 h. Smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan in vacuo koje daje 102-2 (400 mg, 99%) u formi bele čvrste materije.
[0633] Priprema (102-3): U rastvor 102-2 (400 mg, 1.26 mmol) u bezvodnom DMF (5 mL) su dodani imidazol (968 mg, 14.2 mmol), i TBSCl (1.5 g, 10.0 mmol) na S.T. Smeša je mešana na 50° C preko noći. Smeša je razređena sa DCM pa je isprana sa vod. rastvorom NaHCO3. Organski sloj je osušen i koncentrovan. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (10% EA u PE) koje daje 102-3 (676 mg, 98%) u formi bele čvrste materije.
[0634] Priprema (102-4): U rastvor 102-3 (676 mg, 1.24 mmol) u bezvodnom CH3CN (6 mL) su dodani TPSC1 (941 mg, 13.11 mmol), DMAP (379 mg, 3.11 mmol) i NEt3(314 mg, 3.11 mmol) na S.T. Reakciona smeša je mešana na S.T. tokom 3 h. Dodan je NH4OH (1 mL), a reakciona smeša je mešana tokom 4 h. Smeša je razređena sa DCM pa je isprana sa rastvorom NaHCO3. Organski sloj je osušen i koncentrovan. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (2% MeOH u DCM) koje daje 102-4 (450 mg, 67%) u formi bele čvrste materije.
[0635] Priprema (102a): U rastvor 102-4 (450 mg, 0.83 mmol) u MeOH (10 mL) je dodan NH4F (2 g) na S.T. Reakciona smeša je grejana na temperaturi refluksa preko noći. Nakon hlađenja do S.T., smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (8% MeOH u DCM) koje daje 102a (166.6 mg, 64%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (CD3OD, 400Mhz) δ 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 5.2, 57.2 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 4.2, 17.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.23-1.78 (m, 5H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 6H). ESI-MS: m/z 631.1 [2M H]<+>.
PRIMER 100
Priprema Jedinjenja (103a)
[0636]
[0637] Priprema (103-2): 103-1 (3.8 g, 6.9 mmol) u 80% vod. AcOH je mešan na 50° C tokom 4 h. Smeša je koncentrovana koje daje talog, koji je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (5% MeOH u DCM) koje daje uridinski derivat (1.5 g, 78.2%) u formi bele čvrste materije. U rastvor pomenutog uridinskog derivata (1.5 g, 5.4 mmol) u Py (10 mL) je dodan AC2O (1.38 g, 13.5 mmol) na S.T. Smeša je mešana na S.T. tokom 12 h. Smeša je koncentrovana koje daje talog, koji je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (20% EA u PE) koje daje 103-2 (1.3 g, 68%) u formi bele čvrste materije.
[0638] Priprema (103-3): U rastvor N-(5-fluoro-2-hidroksi-1,2-dihikapirimidin-4-il)benzamida (0.5 g, 2.1 mmol) u bezvodnom PhCl (5 mL) je dodan amonijum sulfat (6 mg, 0.043 mmol), a nakon toga i HMDS (0.7 g, 4.3 mmol). Smeša je grejana do 130° C tokom 8 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu do volumena od 2 mL, a tada je ohlađena do 0° C. Dodan je TMSOTf (310 mg, 1.4 mmol). Nakon mešanja tokom 10 min na 0° C je dodan 103-2 (150 mg, 0.4 mmol) u PhCl (5 mL). Smeša je mešana na 130° C tokom 10 h. Smeša je koncentrovana, a talog je ponovo rastvoren u DCM (10 mL), ispran sa vodom (5 mL) i zasićenim NaHCO3. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, isparen do suvoće, a sirovi produkt je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (60% PE u EA) koje daje 103-3 (30 mg, 16%) u formi bele čvrste materije.
[0639] Priprema (103a): Rastvor 103-3 (150 mg, 0.34 mmol) u smeši NH3/MeOH (10 mL) je mešan na S.T. tokom 3 h. Smeša je koncentrovana, a talog je prečišćen primenom HPLC-separacije (0.1% HCOOH u vodi i MeCN) koje daje 103a (60 mg, 60%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (CD3OD, 400Mhz) δ 8.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 2.0, 15.2 Hz, 1H), 4.99-5.15 (m, 1H), 4.62-4.65 (m, 1H), 4.49-4.55 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 1.6, 12.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 1.2, 12.0 Hz, 1H). ESI-MS: m/z 613.1 [2M Na]<+>.
PRIMER 101
Priprema Jedinjenja (104a)
[0640]
[0641] Priprema (104-1): 103-3 (150 mg, 0.31 mmol) je rastvoren u 80% vodenoj sirćetnoj kiselini (3 mL). Rastvor je grejan na temperaturi refluksa tokom 2 h. Smeša je ohlađena do ambijentalne temperature pa je razređena sa vodom (5 mL), neutralizovana do pH>7 uz pomoć zasićenog NaHCO3pa je ekstrahovana sa EA. Organski sloj je osušen pa je isparen do suvoće. Talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (50% EA u PE) koje daje 104-1 (80 mg, 70%) u formi bele čvrste materije.
[0642] Priprema (104a): 104-1 (80 mg, 0.22 mmol) u zasićenoj smeši NH3/MeOH (10 mL) je mešan na S.T. tokom 3 h. Smeša je koncentrovana, a talog je prečišćen primenom kolonske hromatografije na silika-gelu (5% MeOH u DCM) koje daje 104a (40 mg, 60%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (CD3OD, 400Mhz) δ 8.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 4.0, 14.0 Hz, 1H), 5.13-5.65 (m, 1H), 4.52-4.56 (m, 1H), 3.980-3.95 (m, 2H), 3.76 (s, 3H). ESI-MS: m/z 319.1 [M Na]<+>.
PRIMER 102
Priprema referentnog Jedinjenja (105a)
[0643]
[0644] Priprema (105-2): U rastvor trietilamonijum bi(izopropiloksikarboniloksimetil)fosfata (0. 065 mmol, pripremljen iz 22 mg bi(POC)fosfata i Et3N) u THF je dodan 105-1(31 mg; 0.05 mmol). Nastala smeša je isparena, talog je doveden u bezvodno stanje uz pomoć koisparavanja sa piridinom, a nakon toga i sa toluenom. Bezvodni ispareni talog je rastvoren u THF (1 mL) i ohlađen u ledenoj banji. U rastvor je dodan diizopropiletil amin (35 µL; 4 ekviv.), a nakon toga BOP-Cl (25 mg; 2 ekviv.) i 3-nitro-1,2,4-triazol (11 mg; 2 ekviv.). Smeša je mešana na 0° C tokom 90 min. Smeša je razređena sa CH2Cl2, isprana sa zasićenim vod. NaHCO3i slanicom, pa je osušena sa Na2SO4. Ispareni talog je prečišćen na silika-gelu (kolona od 10 g) uz pomoć sistema rastvarača CH2Cl2/i-PrOH (gradijent: 3-10%) koje daje 105-2 (13 mg, 28%).
[0645] Priprema (105a): Rastvor 105-2 (13 mg; 0.014 mmol) u 80% vod. HCOOH (2 mL) je mešan na S.T. tokom 3 h. Smeša je isparena, a tada ko-isparena sa toluenom. Produkt je prečišćen na silika-gelu (kolona od 10 g) uz pomoć sistema rastvarača CH2Cl2/MeOH (gradijent: 4-15%) koje daje 105a (7 mg, 78%).<1>H-NMR (DMSO-d6): δ 7.52 (d, 1 H), 7.28, 7.24 (2 br s, 2 H) 5.92 (dd, 1 H), 5.74 (d, 1 H), 5.69 (d, 1 H), 5.62 (d, 4 H), 4.97 (ddd, 1 H), 4.82 (m, 2 H), 4.38 (dt, 1 H), 4.07 (m, 2 H), 1.23 (m, 12 H), 1.04 (m, 1H), 0.37 (m, 4 H).<31>P-NMR (DMSO-d6): δ -4.51.<19>F-NMR (DMSO-d6): δ -199.23 (dt). MS: m/z = 598.4 (M+1).
PRIMER 103
Priprema Jedinjenja (106a)
[0646]
[0647] Priprema (106-1): 106-1 (15 mg; prinos: 30%) je pripremljen na isti način iz 43-5 (32 mg; 0.057 mmol) i bi(POC)fosfata (24 mg) uz DIPEA (40 µL), BopCl (29 mg) i 3-nitro-1,2,4-triazola (13 mg) kao šta je 105-2 pripremljen iz 105-1.
[0648] Priprema (106a): 106-1 (15 mg) je konvertovan (u mravljoj kiselini) u 106a (8 mg; prinos: 78%) na isti način kao šta je 105-2 konvertovan u 105a.<1>H-NMR (DMSO-d6): δ 7.55 (d, 1 H), 7.32, 7.27 (2 br s, 2 H) 6.06 (dd, 1 H), 5.84 (d, 1 H), 5.73 (d, 1 H), 5.61 (d, 4 H), 5.08 (ddd, 1 H), 4.83 (m, 2 H), 4.36 (m, 1 H), 4.21 (dd, H), 4.16 (dd, 1 H), 3.56 (d, 1 H), 3.49 (d, 1 H), 3.28 (s, 3 H), 1,25, 1.24 (2 d, 12 H).<31>P-NMR (DMSO-d6): δ -4.45. MS: m/z = 602.4 (M+1).
PRIMER 104
Priprema Jedinjenja (107a)
[0649]
[0650] Priprema (107-1): 107-1 (30 mg; prinos: 30%) je pripremljen na isti način iz 40-10 (65 mg; 0.115 mmol) i bi(POC)fosfat (49 mg) uz DIPEA (80 µL), BopCl (58 mg) i 3-nitro-1,2,4-triazola (26 mg) kao šta je 105-2 pripremljen iz 105-1.
[0651] Priprema (106a): 107-1 (30 mg) je konvertovan (mravljoj kiselini) u 107a (15 mg; prinos: 73%) na siti način kao šta je 105-2 konvertovan u 105a.<1>H-NMR (DMSO-d6): δ 7.60 (d, 1 H), 7.36, 7.32 (2 br s, 2 H) 6.02 (m, 2 H), 5.74 (d, 1 H), 5.62 (m, 4 H), 5.17 (ddd, 1 H), 4.99 (dq, 1 H), 4.83 (m, 2 H), 4.61 (m, 1 H), 4.19 (m, 2 H), 1.40 (dd, 3 H), 1.24, 1.23 (2 d, 12 H).<31>P-NMR (DMSO-d6): δ -4.52.<19>F-NMR (DMSO-d6): δ -185.92 (m, 1 F), -200.48 (d, 1 F). MS: m/z = 604.3 (M+1).
PRIMER 105
Priprema Jedinjenja (108a)
[0652]
[0653] U rastvor 4'-etil-2'-fluorocitidina (50 mg, 0.183 mmol) u DMF (1 mL) su dodani DCC (113 mg, 0.55 mmol), izobuterna kiselina (48.5 µl, 0.55 mmol) i DMAP (22 mg, 0.183 mmol). Smeša je mešana na S.T. preko noći. Smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan uz pomoć rotacionog evaporatora do smanjivanja početnog volumena na pola. U smešu je dodan EA. Smeša je isprana sa vodom, a nakon toga i sa slanicom. Smeša je osušena preko bezvodnog Na2SO4pa je koncentrovana in vacuo koje daje talog, koji je prečišćen na silikagelu uz pomoć smeše DCM/MeOH=95:5 koje daje 108a (40.8 mg, 54%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 Mhz) δ 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (br s, 2H), 5.85, 5.8 (2d, J = 21.2, 22 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.55-5.41 (m, 2H), 4.1 (q, 2H), 2.68-2.52 (m, 2H), 1.77-1.64 (m, 2H), 1.13, 1.14 (2s, 2 x3H), 1.09-1.07 (m, 6H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS m/z 414 (M-H<+>), 829 (2M+H<+>).
PRIMER 106
Priprema Jedinjenja (109a)
[0654]
[0655] 3',5'-diacetilnukleozid (36 mg, 1 mmol) je rastvoren u metanolu zasićenom sa NH4OH pa je ostavljen preko noći na S.T. Rastvarač je isparen, a produkt je izolovan primenom kolonske hromatografije u gradijentu: metanol u DCM od 0 do 15% u punjenju Biotage od 10 g. Dobiven je produkt 109a (20 mg, 73%).<1>H-NMR (DMSO-d6): δ 11.4 (s, 1H), 11.84-11.82 (d, 1H); 6.10-6.05 (m, 1H), 5.95-5.83 (d, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.65-5.63 (d, 1H), 5.37-3.36 (t, 1H), 5.26-5.20 (t, 1H), 5.11-5.07 (t, 1H), 4.56-4.55 (m, 1H), 4.46-4.33 (m, 2H), 3.58-3.56 (m, 2H). MS 277.2 (M-H).
PRIMER 107
Priprema Jedinjenja (110a)
[0656]
[0657] Priprema (110-1): U rastvor 70a (6.55 g, 2.1 mmol) i benzoilom-zaštićenog baznog ostatka (2.3 g, 5.3 mmol) u PhCl (50 mL) je dodan TMSOTf (3.6 g, 16.1 mmol). Nakon dodavanja smeša je grejana na 140° C tokom 8 h. Smeša je ohlađena do S.T., pa je isparena koje daje talog. Talog je ponovo rastvoren u DCM pa je ispran sa zasićenim NaHCO3i slanicom. Organski sloj je osušen i koncentrovan koje daje talog koji je prečišćen na koloni od silika-gela (40% EA u PE) koje daje 110-1 (300 mg, 10%) u formi bele čvrste materije.
[0658] Priprema (110a): 110-1 (300 mg, 0.55 mmol) u 80% vodenoj sirćetnoj kiselini (5 mL) je grejan do refluksa tokom 2 h. Smeša je ohlađena do ambijentalne temperature pa je razređena sa vodom (5 mL), a tada je ekstrahovana sa EA. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHCO3i slanicom. Smeša je osušena i koncentrovana koje daje talog, koji je prečišćen na koloni od silika-gela (10% EA u PE) koje daje zaštićeni uridinski derivat (180 mg, 70%) u formi bele čvrste materije. Ovaj zaštićeni uridinski derivat (180 mg, 0.4 mmol) u zasićenoj smeši NH3/MeOH (10 mL) je mešan na S.T. tokom 3 h. Smeša je koncentrovana koje daje talog, koji je prečišćen primenom preparativne HPLC (0.1% HCOOH u vodi i MeCN) koje daje 110a (80 mg, 60%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (CD3OD, 400Mhz) δ 8.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 4.0, 14.0 Hz, 1H), 5.13-5.27 (m, 1H), 4.52-4.56 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 12.0, 58.8 Hz, 2H). ESI-TOF-MS: m/z 334.7 [M Na]<+>.
PRIMER 108
RSV antiviralni ogledi
[0659] CPE-redukcioni ogledi [citopatski ili citopatogeni (CPE) efekat se odnosi na strukturne promene u ćeliji domaćinu koje uzrokuje invazija virusa] su provedeni kao šta je opisano kod autora Sidwell & Huffman et al., Appl Microbiol. (1971) 22(5):797-801 uz male modifikacije. Ćelije HEp-2 (ATCC) u koncentraciji od 6000 ćelija/komorici su inficirane sa sojem RSV Long (ATCC) pri čemu je korišćen multiplicitet infekcije (m.o.i.) [multiplicity of infection ili MOI je omer virusa i inficiranih ćelija tj. broj virusnih čestica u odnosu na broj prisutnih ćelija u komorici] od 0.01, a svako od testiranih jedinjenja je obezbeđeno u dve komorice sa finalnim koncentracijama započinjući od 100 µM uz korišćenje postepenog razblaživanja od 1/3. Za svako jedinjenje su ostavljene po dve komorice koje nisu bile inficirane (netretirane ćelijske kontrole – CC), dok su dve komorice po testiranom jedinjenju primile samo virus kao kontrola virusne replikacije (VC). Ogled je zaustavljen nakon 6 dana, pre no su sve ćelije u virusom-inficiranim, ali netretiranim kontrolnim komoricama pokazale znakove virusne citopatologije (pojava divovskih ćelija, sincicijum). Na kraju inkubacije u svaku komoricu je dodano po 20 µl kit-8 reagent za brojanje ćelija (CCK-8, Dojindo Molecular Technologies, Inc.). Nakon 4 h inkubacije u svakoj komorici je izmerena apsorbancija u skladu sa instrukcijama proizvođača, a 50% efektivna koncentracija (EC50) je izračunata uz pomoć analize regresije, na bazi srednje vrednosti O.D. za svaku koncentraciju jedinjenja.
[0660] Ogledi na bazi RT-PCR su provedeni u ćelijama HEp-2 (ATCC: CCL-23) kod koncentracije od 20000 ćelija/komorici pri čemu su stanice bile posejane u pločicama sa 96 komorica i inkubirane preko noći. Svako testirano jedinjenje je serijski razređeno za 1/3, a ćelijama HEp-2 je dozirano u duplikatu. Najveća finalna koncentracija za svako jedinjenje je bila 100 μM. Nakon pre-inkubacije jedinjenja od 24 h je dodan RSV A2 (ATCC: VR-1540) uz primenu MOI od 0.1. Dve komorice po jedinjenju nosi bile inficirane (netretirane ćelijske kontrole – CC), a četiri komorice po testiranom jedinjenju su primile samo virus radi kontrole virusne replikacije (VC). Ogled je zaustavljen 4 dana nakon virusne infekcije, a kondicionirani medijum je odstranjen radi izolacije viralne RNA. Kvantiteti RSV-virusa su izmereni primenom RT PCR uz korišćenje prajmera i proba specifičnih za RSV. Podaci su analizirani uz pomoć softvera Prism pri čemu je EC50definisan kao koncentracija leka koja smanjuje viralno opterećenje za 50% u odnosu na viralnu kontrolu (VC).
[0661] Standardni RSV-polimeraza ogledi su provedeni u prisutnosti 3 µL ekstrakta RSV-inficiranih ćelija u reakcionom puferu koji je sadržavao 50 mM tris-acetat (pH 8), 120 mM K-acetat, 4.5 mM MgCl2, 5% glicerol, 2 mM EDTA, 50 μg/mL BSA, i 3 mM DTT. Variranje koncentracije testiranih jedinjenja je korišćeno sa ciljem da se inicira sinteza RNA tokom 120 min na 30° C, a radioaktivni<33>P GTP (15 uCi) je korišćen kao tragač (tracer). Reakcija je zaustavljen uz pomoć dodavanja 50 mM EDTA, a RNA primerci su prečišćeni kroz kolone za odvajanje veličine G-50 uz pomoć ekstrakcije sa fenolhloroformom. Radio-označeni RNA-produkti su razdvojeni uz pomoć elektroforeze na 6% poliacrilamid-TBE gelu, pa su vizualizovani i kvantifikovani nakon izlaganja u phosphorImager screen. Eksperimenti inhibicije polimeraze (IC50) su provedeni na isti način u prisutnosti rastućih koncentracija testiranih jedinjenja.
[0662] Jedinjenja sa Formulom (I), Formulom (II) i Formulom (III) su bila aktivna u ogledu kao šta se vidi iz Tabela 6 i 7. U Tabeli 6, 'A' označava EC50< 2 µM, 'B' označava EC50≥2 µM i < 10 µM, a 'C' označava EC50≥ 10 µM i < 50 µM. U Tabeli 7, 'A' označava EC50< 1 µM, 'B' označava EC50≥1 µM i < 10 µM, a 'C' označava EC50≥ 10 µM i < 100 µM.
Tabela 6 – Aktivnost jedinjenja koja je određena uz pomoć RSV-polimeraza ogleda
Tabela 7 – Aktivnost jedinjenja koja je određena uz pomoć RT-PCR ogleda
PRIMER 109
Influenca-antiviralni ogled
[0663] A549-ćelije karcinoma pluća ljudi (ATCC, Manassas, VA) u koncentraciji od 5 x 10<4>ćelija/mL (5 x 10<3>ćelija/komorici) su stavljene u medijum za testiranje (Ham-ov F12 medijum obogaćen sa 0.3% FBS, 1% penicilin/streptomicin (sve od Mediatech, Manassas, VA) i 1% DMSO (Sigma-Aldrich, St Louis, MO)) u crnim pločicama sa 96-komorica. Nakon 24 h u ćelije su dodana serijski razređena testirana jedinjenja i sve je inkubirano tokom dodatnih 24 h. Ćelije su inficirane sa 250 IU/komorici soja A/WSN/33 (H1N1) virusa influence (Virapur, San Diego CA) i sve je inkubirano tokom 20 h na 37° C u 5% CO2. Supernatant iz ćelijske kulture je odstranjen isisavanjem, a tada je ćelijama dodano 50 µL 25 µM 2'-(4-metilumbeliferil)-a-D-N-acetilneuraminske kiseline (Sigma-Aldrich) rastvorene u 33 mM MES, pH 6.5 (Emerald Biosistems, Bainbridge Island, WA). Nakon inkubacije tokom 45 min na 30° C, reakcije su zaustavljene uz pomoć dodavanja 150 µL stop-rastvora (100 mM glicin, pH 10.5, 25% etanol; sve od Sigma-Aldrich). Fluorescencija je izmerena uz pomoć filtera za eksitaciju i emisiju od 355 i 460 nm na čitaču pločica Victor X3 multi-label (Perkin Elmer, Waltham, MA). Citotoksičnost u paralelnim kulturama koje nisu bile inficirane je određena uz pomoć dodavanja 100 µL reagensa CellTiter-Glo<®>(Promega, Madison, WI), i inkubacije tokom 10 min na S.T. Luminiscencija je izmerena uz pomoć čitača pločica Victor X3 multi-label.
[0664] Jedinjenja sa Formulom (I), Formulom (II) i Formulom (III) su bila aktivna u ogledu kao šta se vidi iz Tabele 8, u kojoj 'A' označava EC50< 20 µM, 'B' označava EC50≥20 µM i < 100 µM, a 'C' označava EC50≥ 100 µM i < 250 µM.
Tabela 8 – Aktivnost jedinjenja
PRIMER 110
Ogled influenca-Pol
[0665] Rekombinantni trimer polimeraze iz virusa influence je dobiven kao šta je opisano ranije (Aggarwal S. et al., PLoS ONE 2010). Standardni ogledi RNA-polimerizacije su provedeni u prisutnosti 0.15 μM encima, 1.5 μM 50-mer oligonukleotidnog kalupa, 400 μM AG-prajmera uz varirajuću koncentraciju testiranih jedinjenja pri čemu je sve inkubirano tokom 40 min na 30° C. Radioaktivni<33>P GTP su korišćeni kao tragači, a radio-označeni RNA-produkti su razdvojeni uz pomoć elektroforeze na 15% poliacrilamid-TBE gelu, pri čemu je sve vizualizovano i kvanitifikovano nakon izlaganja u phosphorImager screen. Eksperimenti inhibicije polimeraze (IC50) su provedeni na isti način u prisutnosti rastućih koncentracija testiranih jedinjenja.
[0666] Mada je sve opisano detaljno uz pomoć ilustracija i primera radi povećanja jasnoće i razumevanja, podrazumeva se da su ovde opisane forme samo ilustrativne i ne ograničavaju okvire ove prijave već imaju za cilj da takođe pojasne sve modifikacije i alternative koje proizlaze iz okvira samog pronalaska.

Claims (48)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje sa Formulom (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so:
    naznačeno time, što: B<1A>je izabran iz grupe koja obuhvata:
    gde: R<A2>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, halogen i NHR<J2>, pri čemu R<J2>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, -C(=O)R<K2>i -C(=O)OR<L2>; R<B2>je halogen ili NHR<W2>, pri čemu R<W2>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C2-6alkenil, opciono supstituisani C3-8cikloalkil, -C(=O)R<M2>i -C(=O)OR<N2>; R<C2>je vodonik ili NHR<O2>, pri čemu R<O2>je izabran iz grupa koja obuhvata vodonik, -C(=O)R<P2>i -C(=O)OR<Q2>; R<D2>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, halogen, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C2-6alkenil i opciono supstituisani C2-6alkinil; R<E2>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, hidroksi, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C3-8cikloalkil, -C(=O)R<R2>i -C(=O)OR<S2>; R<F2>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, halogen, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C2-6alkenil i opciono supstituisani C2-6alkinil; Y<2>i Y<3>su nezavisno N ili CR<I2>, pri čemu R<I2>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, halogen, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C2-6alkenil i opciono supstituisani C2-6alkinil; R<G2>je opciono supstituisani C1-6alkil; R<H2>je vodonik ili NHR<T2>, pri čemu R<T2>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, -C(=O)R<U2>i -C(=O)OR<V2>; a R<K2>, R<L2>, R<M2>, R<N2>, R<P2>, R<Q2>R<R2>, R<S2>, R<U2>i R<V2>su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkenil, C6-10aril, heteroaril, heteroaliciklil, aril(C1-6alkil), heteroaril(C1-6alkil) i heteroaliciklil(C1-6alkil); R<1A>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, opciono supstituisani acil, opciono supstituisanu O-spojenu amino-kiselinu,
    pri čemu je isprekidana linija (- - - - - -) u Formuli (I) odsutna; R<2A>je izabran iz grupe koja obuhvata nesupstituisani C1-6alkil, halogenomsupstituisani C1-6alkil, hidroksi-supstituisani C1-6alkil, alkoksi-supstituisani C1-6alkil i sulfenilom-supstituisani C1-6alkil; R<3A>je izabran iz grupe koja obuhvata OH, -OC(=O)R"<A>i opciono supstituisanu O-spojenu amino-kiselinu; R<4A>je fluoro; R<5A>je vodonik; R<6A>, R<7A>i R<8A>su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata prazno mesto, vodonik, opciono supstituisani C1-24alkil, opciono supstituisani C2-24alkenil, opciono supstituisani C2-24alkinil, opciono supstituisani C3-6cikloalkil, opciono supstituisani C3-6cikloalkenil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani aril(C1-6alkil), opciono supstituisani *-(CR<15A>R<16A>)p-O-C1-24alkil, opciono supstituisani *-(CR<17A>R<18A>)q-O-C1-24alkenil,
    a R<7A>je odsutan ili je vodonik; ili R<6A>i R<7A>zajedno formiraju ostatak koji je izabran iz grupe koja obuhvata opciono supstituisani
    i opciono supstituisani
    pri čemu atomi kiseonika koji su spojeni na R<6A>i R<7A>, atom fosfora i ostatak formiraju šest-člani do deset-člani prstenski sistem; R<9A>je izabran iz grupe koja obuhvata opciono supstituisani C1-24alkil, opciono supstituisani C2-24alkenil, opciono supstituisani C2-24alkinil, opciono supstituisani C3- 6cikloalkil, opciono supstituisani C3-6cikloalkenil, NR<30A>R<31A>, opciono supstituisanu N-spojenu amino-kiselina i opciono supstituisani esterski derivat N-spojene aminokiseline; R<10A>i R<11A>su nezavisno opciono supstituisana N-spojena amino-kiselina ili opciono supstituisani esterski derivat N-spojene amino-kiseline; R<12A>, R<13A>i R<14A>su nezavisno odsutni ili su atomi vodonika; svaki R<15A>, svaki R<16A>, svaki R<17A>i svaki R<18A>su nezavisno vodonik, opciono supstituisani C1-24alkil ili alkoksi; R<19A>, R<20A>, R<22A>i R<23A>su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata vodonik, opciono supstituisani C1-24alkil i opciono supstituisani aril; R<21A>i R<24A>su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata vodonik, opciono supstituisani C1-24alkil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani -O-C1-24alkil i opciono supstituisani -O-aril; R<25A>i R<29A>su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata vodonik, opciono supstituisani C1-24alkil i opciono supstituisani aril; R<26A>i R<27A>su nezavisno -C≡N ili opciono supstituisani supstituenti izabrani iz grupe koja obuhvata C2-8organilkarbonil, C2-8alkoksikarbonil i C2-8organilaminokarbonil; R<28A>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, opciono supstituisani C1-24alkil, opciono supstituisani C2-24alkenil, opciono supstituisani C2-24alkinil, opciono supstituisani C3-6cikloalkil i opciono supstituisani C3-6cikloalkenil; R<30A>i R<31A>su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata vodonik, opciono supstituisani C1-24alkil, opciono supstituisani C2-24alkenil, opciono supstituisani C2-24alkinil, opciono supstituisani C3-6cikloalkil i opciono supstituisani C3-6cikloalkenil; R"<A>je opciono supstituisani C1-24alkil; m je 0 ili 1; p i q su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata brojeve 1, 2 i 3; r je 1 ili 2; a Z<1A>, Z<2A>, Z<3A>i Z<4A>su nezavisno O ili S.
  2. 2. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što R<1A>je
    ili
    pri čemu svaki Z<1A>, Z<2A>i Z<3A>je O.
  3. 3. Jedinjenje iz Zahteva 2, naznačeno time, što jedan od R<6A>i R<7A>je vodonik, a drugi od R<6A>i R<7A>je izabrana iz grupe koja obuhvata opciono supstituisani C1-24alkil, opciono supstituisani C2-24alkenil, opciono supstituisani C2-24alkinil, opciono supstituisani C3-6cikloalkil, opciono supstituisani C3-6cikloalkenil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heteroaril i opciono supstituisani aril(C1-6alkil), pri čemu preferirano drugi iz para R<6A>i R<7A>je opciono supstituisani C1-24alkil; ili oba R<6A>i R<7A>su nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata opciono supstituisani C1-24alkil, opciono supstituisani C2-24alkenil, opciono supstituisani C2-24alkinil, opciono supstituisani C3-6cikloalkil, opciono supstituisani C3-6cikloalkenil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heteroaril i opciono supstituisani aril(C1-6alkil), a preferirano oba R<6A>i R<7A>su opciono supstituisani C1-24alkil; ili jedan od R6A i R<7A>je izabran iz grupe koja obuhvata
    a drugi iz para R<6A>i R<7A>je izabran iz grupe koja obuhvata prazno mesto, vodonik, opciono supstituisani C1-24alkil, opciono supstituisani C2-24alkenil, opciono supstituisani C2-24alkinil, opciono supstituisani C3-6cikloalkil, opciono supstituisani C3-6cikloalkenil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heteroaril i opciono supstituisani aril(C1-6alkil), a preferirano oba R<6A>i R<7A>su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata
    preferirano R<6A>i R<7A>su oba
    preferirano R<6A>i R<7A>su oba
    preferirano R<6A>i R<7A>su oba
    ili R<6A>i R<7A>su oba opciono supstituisani C1-24alkil; ili R<6A>i R<7A>su oba opciono supstituisani C2-24alkenil; ili R<6A>i R<7A>su oba *-(CR<15A>R<16A>)p-O-C1-24alkil; ili R<6A>i R<7A>su oba *-(CR<17A>R<19A>)q-O-C2-24alkenil; ili R<6A>i R<7A>su oba opciono supstituisani aril; ili R<6A>i R<7A>su oba opciono supstituisani aril(C1-6alkil); ili R<6A>i R<7A>su oba
    ili R<6A>i R<7A>su oba
    ili R<6A>i R<7A>zajedno formiraju ostatak koji je izabran iz grupe koja obuhvata opciono supstituisani
    i opciono supstituisani
    pri čemu atomi kiseonika koji su spojeni na R<6A>i R<7A>, atom fosfora i ostatak formiraju šest-člani do deset-člani prstenski sistem, preferirano R<6A>i R<7A>zajedno formiraju ostatak koji je izabran iz grupe koja obuhvata
    pri čemu R<32A>je opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heteroaril ili opciono supstituisani heterociklil.
  4. 4. Jedinjenje iz Zahteva 2, naznačeno time, što R<8A>je izabran iz grupe koja obuhvata prazno mesto, vodonik, opciono supstituisani C1-24alkil, opciono supstituisani C2-24alkenil, opciono supstituisani C2-24alkinil, opciono supstituisani C3-6cikloalkil i opciono supstituisani C3-6cikloalkenil, a R<9A>je izabran iz grupe koja obuhvata opciono supstituisani C1-24alkil, opciono supstituisani C2-24alkenil, opciono supstituisani C2-24alkinil, opciono supstituisani C3-6cikloalkil i opciono supstituisani C3-6cikloalkenil, preferirano R<8A>je vodonik, a R<9A>je opciono supstituisani C1-6alkil; ili R<8A>je vodonik, a R<9A>je NR<30A>R<31A>, pri čemu R<30A>i R<31A>su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata vodonik, opciono supstituisani C1-24alkil, opciono supstituisani C2-24alkenil, opciono supstituisani C2-24alkinil, opciono supstituisani C3-6cikloalkil i opciono supstituisani C3-6cikloalkenil; ili R<8A>je odsutan ili je vodonik, a R<9A>je opciono supstituisana N-spojena amino-kiselina ili opciono supstituisani esterski derivat N-spojene amino-kiseline; ili R<8A>je opciono supstituisani aril, a R<9A>je opciono supstituisana N-spojena amino-kiselina ili opciono supstituisani esterski derivat N-spojene amino-kiseline.
  5. 5. Jedinjenje iz Zahteva 2, naznačeno time, što R<10A>i R<11A>su oba opciono supstituisana N-spojena amino-kiselina ili opciono supstituisani esterski derivat N-spojene aminokiseline, preferirano R<10A>i R<11A>su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata alanin, asparagin, aspartat, cistein, glutamat, glutamin, glicin, prolin, serin, tirozin, arginin, histidin, izoleucin, leucin, lizin, metionin, fenilalanin, treonin, triptofan, valin i njihove esterske derivate, preferirano R<10A>i R<11A>su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata alanin-izopropilni ester, alanin-cikloheksilni ester, alanin-neopentilni ester, valin-izopropilni ester i leucin-izopropilni ester; ili R<10A>i R<11A>nezavisno imaju strukturu
    pri čemu R<36A>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C3-6cikloalkil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani aril(C1-6alkil) i opciono supstituisani haloalkil, R<37A>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C1-6haloalkil, opciono supstituisani C3-6cikloalkil, opciono supstituisani C6aril, opciono supstituisani C10aril i opciono supstituisani aril(C1-6alkil), a R<38A>je vodonik ili opciono supstituisani C1-4alkil; ili R<37A>i R<38A>zajedno formiraju opciono supstituisani C3-6cikloalkil, preferirano R<37A>je opciono supstituisani C1-6alkil, preferirano R<37A>je metil, preferirano R<38A>je vodonik, preferirano R<36A>je opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C3-6cikloalkil ili opciono supstituisani benzil.
  6. 6. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što R<1A>je
    pri čemu R<6A>i R<7A>su oba vodonik, ili R<6A>i R<7A>su oba odsutna; ili R<1A>je
    pri čemu R<6A>je
    preferirano m je 0, a R<7A>, R<12A>i R<13A>su nezavisno odsutni ili su atomi vodonika, ili preferirano m je 1, a R<7A>, R<12A>, R<13A>i R<14A>su nezavisno odsutni ili su atomi vodonika.
  7. 7. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što R<1A>je H.
  8. 8. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što R<1A>je opciono supstituisani acil.
  9. 9. Jedinjenje iz Zahteva 8, naznačeno time, što pomenuti opciono supstituisani acil je -C(=O)R<39A>, pri čemu R<39A>je izabran iz grupe koja obuhvata opciono supstituisani C1- 12alkil, opciono supstituisani C2-12alkenil, opciono supstituisani C2-12alkinil, opciono supstituisani C3-8cikloalkil, opciono supstituisani C5-8cikloalkenil, opciono supstituisani C6-10aril, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani aril(C1-6alkil), opciono supstituisani heteroaril(C1-6alkil) i opciono supstituisani heterociklil(C1-6alkil), a preferirano R<39A>je supstituisani ili nesupstituisani C1-12alkil.
  10. 10. Jedinjenje iz Zahteva 9, naznačeno time, što R<39A>je nesupstituisani C1-12alkil.
  11. 11. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što R<1A>je opciono supstituisana O-spojena amino-kiselina, ili R<1A>je
    pri čemu R<40A>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C1-6haloalkil, opciono supstituisani C3-6cikloalkil, opciono supstituisani C6aril, opciono supstituisani C10aril i opciono supstituisani aril(C1-6alkil), a R<41A>je vodonik ili opciono supstituisani C1-4alkil, ili R<40A>i R<41A>zajedno formiraju opciono supstituisani C3-6cikloalkil, a preferirano R<40A>je opciono supstituisani C1-6alkil, preferirano R<40A>je metil, preferirano R<41A>je vodonik.
  12. 12. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što B<1A>je
    ili
  13. 13. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što B<1A>je
    ili
  14. 14. Jedinjenje iz bilo kojeg od Zahteva od 1-13, naznačeno time, što R<2A>je halogenomsupstituisani C1-6alkil ili sulfenilom-supstituisani C1-6alkil.
  15. 15. Jedinjenje iz bilo kojeg od Zahteva od 1-13, naznačeno time, što R<2A>je halogenomsupstituisani C1-6alkil.
  16. 16. Jedinjenje iz bilo kojeg od Zahteva od 1-15, naznačeno time, što R<3A>je OH.
  17. 17. Jedinjenje iz bilo kojeg od Zahteva od 1-15, naznačeno time, što R<3A>je -OC(=O)R"<A>, a preferirano R<3A>je -OC(=O)R"<A>, pri čemu R"<A>je opciono supstituisani C1-8alkil.
  18. 18. Jedinjenje iz Zahteva 17, naznačeno time, što R"<A>je nesupstituisani C1-8alkil.
  19. 19. Jedinjenje iz bilo kojeg od Zahteva od 1-15, naznačeno time, što R<3A>je opciono supstituisana O-spojena amino-kiselina, a preferirano pomenuta O-spojena aminokiselina je izabrana iz grupe koja obuhvata alanin, asparagin, aspartat, cistein, glutamat, glutamin, glicin, prolin, serin, tirozin, arginin, histidin, izoleucin, leucin, lizin, metionin, fenilalanin, treonin, triptofan, valin, ornitin, hipuzin, 2-aminoizobuternu kiselinu, dehidroalanin, gama-aminobuternu kiselinu, citrulin, betaalanin, alfa-etil-glicin, alfa-propil-glicin i norleucin; ili R<3A>je
    pri čemu R<42A>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C1-6haloalkil, opciono supstituisani C3-6cikloalkil, opciono supstituisani C6aril, opciono supstituisani C10aril i opciono supstituisani aril(C1-6alkil), a R<43A>je vodonik ili opciono supstituisani C1-4alkil, ili R<42A>i R<43A>zajedno formiraju opciono supstituisani C3-6cikloalkil, a preferirano R<42A>je opciono supstituisani C1-6alkil, preferirano R<42A>je metil, preferirano R<43A>je vodonik.
  20. 20. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje sa Formulom (I) je izabrano iz grupe koja obuhvata:
    ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  21. 21. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što je pomenuto jedinjenje sa Formulom (I) izabrano iz grupe koja obuhvata:
    ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  22. 22. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što je pomenuto jedinjenje sa Formulom (I) izabrano iz grupe koja obuhvata:
    ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  23. 23. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što je pomenuto jedinjenje sa Formulom (I) izabrano iz grupe koja obuhvata:
    ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  24. 24. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje sa Formulom (I) je
    ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  25. 25. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje sa Formulom (I) je
    ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  26. 26. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje sa Formulom (I) je
    ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  27. 27. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje sa Formulom (I) je
    ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  28. 28. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje sa Formulom (I) je
    ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  29. 29. Jedinjenje iz bilo kojeg od Zahteva od 24-28, naznačeno time, što B<1A>je citozin.
  30. 30. Jedinjenje iz bilo kojeg od Zahteva od 24-28, naznačeno time, što R<1A>je vodonik, monofosfat, di-fosfat ili tri-fosfat.
  31. 31. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje sa Formulom (I) je
    ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  32. 32. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje sa Formulom (I) je
    ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  33. 33. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje sa Formulom (I) je
    ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  34. 34. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje sa Formulom (I) je
    ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  35. 35. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje sa Formulom (I) je
    ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  36. 36. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje sa Formulom (I) je
    ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  37. 37. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje sa Formulom (I) je
    ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  38. 38. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje sa Formulom (I) je
    ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  39. 39. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje sa Formulom (I) je
    ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  40. 40. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje sa Formulom (I) je
    ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  41. 41. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje sa Formulom (I) je
    ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  42. 42. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje sa Formulom (I) je
    ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  43. 43. Jedinjenje, naznačeno time, što ima strukturu koja je izabrana iz grupe koja obuhvata:
    ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  44. 44. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži efektivnu količinu jedinjenja iz bilo kojeg Zahteva od 1-43, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, i neki farmaceutski prihvatljivu nosilac, razređivač, ekscipijent, ili neku kombinaciju pomenutih.
  45. 45. Jedinjenje iz bilo kojeg od Zahteva od 1-43, naznačeno time, što je namenjeno za olakšavanje ili tretiranje infekcije sa paramiksovirusom, preferirano neka pneumoviralna infekcija, preferirano infekcija sa ljudskim respiratorno-sincitijalnim virusom.
  46. 46. Jedinjenje iz bilo kojeg od Zahteva od 1-43, naznačeno time, što je namenjeno za inhibiranje replikacije paramiksovirusa, preferirano neka pneumoviralna infekcija, preferirano infekcija sa ljudskim respiratorno-sincitijalnim virusom.
  47. 47. Jedinjenje za namenu u skladu sa zahtevom 45 ili 46, naznačeno time, da se primenjuje zajedno sa jednim ili više anti-RSV agenasa.
  48. 48. Jedinjenje za namenu u skladu sa zahtevom 47, naznačeno time, što jedan ili više od pomenutih RSV agenasa je izabrano iz grupa koja obuhvata ribavirin, palivizumab, RSV-IGIV, ALN-RSV01, BMS-433771, RFI-641, RSV604, MDT-637, BTA9881, TMC-353121, MBX-300, YM-53403 i RSV-F Particle Vaccine.
RS20181560A 2011-12-22 2012-12-20 Supstituisani nukleozidi, nukleotidi i njihovi analozi RS58099B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161579560P 2011-12-22 2011-12-22
US201261613836P 2012-03-21 2012-03-21
PCT/US2012/071063 WO2013096679A1 (en) 2011-12-22 2012-12-20 Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
EP12860391.7A EP2794627B1 (en) 2011-12-22 2012-12-20 Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58099B1 true RS58099B1 (sr) 2019-02-28

Family

ID=48669505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181560A RS58099B1 (sr) 2011-12-22 2012-12-20 Supstituisani nukleozidi, nukleotidi i njihovi analozi

Country Status (36)

Country Link
US (4) US9073960B2 (sr)
EP (2) EP2794627B1 (sr)
JP (2) JP6385825B2 (sr)
KR (1) KR102072041B1 (sr)
CN (2) CN107459544B (sr)
AP (1) AP2014007796A0 (sr)
AR (1) AR089408A1 (sr)
AU (2) AU2012358803C1 (sr)
BR (1) BR112014014740B1 (sr)
CA (2) CA3107640A1 (sr)
CL (1) CL2014001641A1 (sr)
CO (1) CO6990737A2 (sr)
CY (1) CY1121416T1 (sr)
DK (1) DK2794627T3 (sr)
EA (1) EA035493B1 (sr)
EC (1) ECSP14010277A (sr)
ES (1) ES2702060T3 (sr)
GE (1) GEP20166496B (sr)
HK (2) HK1203204A1 (sr)
HR (1) HRP20182096T1 (sr)
HU (1) HUE041509T2 (sr)
IL (2) IL233152B (sr)
LT (1) LT2794627T (sr)
MX (2) MX356509B (sr)
PH (2) PH12014501436A1 (sr)
PL (1) PL2794627T3 (sr)
PT (1) PT2794627T (sr)
RS (1) RS58099B1 (sr)
SG (3) SG10201913554YA (sr)
SI (1) SI2794627T1 (sr)
SM (1) SMT201800662T1 (sr)
TW (1) TWI659963B (sr)
UA (1) UA117095C2 (sr)
UY (1) UY34536A (sr)
WO (1) WO2013096679A1 (sr)
ZA (1) ZA201404486B (sr)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ607996A (en) 2010-09-22 2014-07-25 Alios Biopharma Inc Substituted nucleotide analogs
EP2619215B1 (en) 2010-09-22 2018-09-05 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
CA2819041A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Alios Biopharma, Inc. Cyclic nucleotide analogs
SG10201913554YA (en) 2011-12-22 2020-03-30 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CA2860234A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
GEP201706721B (en) * 2012-03-21 2017-08-25 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US8846896B2 (en) 2012-03-21 2014-09-30 Alios Biopharma, Inc. Methods of preparing substituted nucleotide analogs
HK1206362A1 (zh) 2012-03-21 2016-01-08 Alios Biopharma, Inc. 硫代氨基磷酸酯核苷酸前藥的固體形式
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2013142157A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
MX2014014323A (es) 2012-05-25 2015-02-12 Janssen R & D Ireland Nucleosidos de espirooxetano de uracilo.
US9598457B2 (en) 2012-12-21 2017-03-21 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
BR112015014457A2 (pt) 2012-12-21 2017-11-21 Alios Biopharma Inc composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e composição farmacêutica e respectivos usos e processos para melhorar ou tratar infecção de hcv, para inibir a atividade da ns5b polimerase do vírus da hepatite c e a replicação de vírus da hepatite c
CA2908313A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Alios Biopharma, Inc. Hepatitis c viral infection treatment using a combination of compounds
MX2015017556A (es) 2013-06-26 2016-05-09 Alios Biopharma Inc Nucleosidos sustituidos, nucleotidos y analogos de los mismos.
AU2014302711A1 (en) 2013-06-26 2015-12-10 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US10435430B2 (en) 2013-07-31 2019-10-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in conditions related to repeat expansion
UA117375C2 (uk) 2013-09-04 2018-07-25 Медівір Аб Інгібітори полімерази hcv
CN104447923B (zh) * 2013-09-23 2018-03-30 中国药科大学 2’‑脱氧‑2’‑氟‑2’‑甲基核苷衍生物及其制备方法与在制药中的用途
WO2015054465A1 (en) * 2013-10-11 2015-04-16 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2015056213A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Medivir Ab Hcv polymerase inhibitors
UA119050C2 (uk) 2013-11-11 2019-04-25 Ґілеад Саєнсиз, Інк. ПІРОЛО[1.2-f][1.2.4]ТРИАЗИНИ, ЯКІ ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РЕСПІРАТОРНО-СИНЦИТІАЛЬНИХ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЙ
US10683321B2 (en) * 2013-12-18 2020-06-16 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-or nucleosides for the treatment of HCV
EA033866B1 (ru) 2014-02-06 2019-12-03 Рибосайенс Ллк 4'-дифторметилзамещенные производные нуклеозидов в качестве ингибиторов репликации рнк вируса гриппа
JP6191989B2 (ja) * 2014-02-12 2017-09-06 学校法人東京理科大学 アデニン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩、その製造方法、及びその用途
MA40031A (fr) 2014-06-24 2015-12-30 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
HUE051986T2 (hu) 2014-06-24 2021-04-28 Janssen Biopharma Inc Helyettesített nukleozidok, nukleotidek és analógjaik virális fertõzés kezelésére való alkalmazásra
CA2955604A1 (en) * 2014-07-22 2016-01-28 Alios Biopharma, Inc. Methods for treating paramyxoviruses
TWI678369B (zh) * 2014-07-28 2019-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療呼吸道合胞病毒感染之噻吩並［３,２-ｄ］嘧啶、呋喃並［３,２-ｄ］嘧啶及吡咯並［３,２-ｄ］嘧啶化合物類
PE20170673A1 (es) * 2014-08-05 2017-05-22 Alios Biopharma Inc Terapia de combinacion para tratar una paramixovirus
TWI673283B (zh) * 2014-08-21 2019-10-01 美商基利科學股份有限公司 ２’－氯胺基嘧啶酮及嘧啶二酮核苷類
AU2015320511B2 (en) * 2014-09-26 2020-11-12 Riboscience Llc 4'-vinyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of Respiratory Syncytial Virus RNA replication
WO2016057828A1 (en) * 2014-10-08 2016-04-14 Epigenetics Pharma Llc Silylated pyrimidine prodrugs and methods of their use
WO2016069489A1 (en) 2014-10-28 2016-05-06 Alios Biopharma, Inc. Methods of preparing substituted nucleoside analogs
MA41441A (fr) 2014-12-19 2017-12-12 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
MA41213A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
JP7381190B2 (ja) 2014-12-26 2023-11-15 エモリー・ユニバーシテイ Ｎ４－ヒドロキシシチジン及び誘導体並びにそれに関連する抗ウイルス用途
US10208045B2 (en) 2015-03-11 2019-02-19 Alios Biopharma, Inc. Aza-pyridone compounds and uses thereof
CN109790143A (zh) 2016-05-10 2019-05-21 C4医药公司 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
EP3454856B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
ES2990061T3 (es) 2016-05-10 2024-11-28 C4 Therapeutics Inc Degronímeros espirocíclicos para la degradación de proteínas diana
CN107501247A (zh) * 2016-06-14 2017-12-22 安徽贝克联合制药有限公司 一种尿嘧啶核苷类衍生物的制备方法
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
TW201811339A (zh) 2016-08-12 2018-04-01 美商艾洛斯生物製藥公司 經取代之核苷、核苷酸及其類似物
EP3510040A4 (en) 2016-09-09 2020-06-03 Calithera Biosciences, Inc. EKTONUCLEOTIDASE INHIBITORS AND METHOD FOR USE THEREOF
US20180117042A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Alios Biopharma, Inc. Methods for treating respiratory syncytial virus infection
CN110769822A (zh) 2017-06-20 2020-02-07 C4医药公司 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体
EP3661513A4 (en) 2017-07-31 2021-07-14 January Therapeutics, Inc. ORGANOPHOSPHATE DERIVATIVES
PT3706762T (pt) 2017-12-07 2024-12-05 Univ Emory N4-hidroxicitidina e derivados e utilizações antivirais relacionadas com os mesmos
CN111712509A (zh) * 2017-12-15 2020-09-25 詹森生物科技公司 作为sting激动剂的环状二核苷酸
CN113811360A (zh) 2019-03-06 2021-12-17 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2 号）有限公司 用于hiv治疗的化合物
US20220280513A1 (en) * 2019-07-18 2022-09-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enhancing the antiviral efficacy of rna virus inhibition by combination with modulators of pyrimidine metabolism
US11708637B2 (en) * 2019-08-13 2023-07-25 The Regents Of The University Of California Methods of supporting a graphene sheet disposed on a frame support
KR20250133471A (ko) 2020-02-18 2025-09-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항바이러스 화합물
TWI883391B (zh) 2020-02-18 2025-05-11 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TWI775313B (zh) 2020-02-18 2022-08-21 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
WO2021188959A1 (en) 2020-03-20 2021-09-23 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
WO2021195011A1 (en) * 2020-03-24 2021-09-30 Intrinsic Medicine, Inc. Immunomodulatory oligosaccharides for the treatment of viral respiratory infection
CN111892636A (zh) * 2020-08-07 2020-11-06 山东大学 一种阿兹夫定的合成方法
IL300412A (en) 2020-08-24 2023-04-01 Gilead Sciences Inc Phospholipid compounds and their uses
TW202344257A (zh) 2020-10-16 2023-11-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂化合物及其用途
US12274700B1 (en) 2020-10-30 2025-04-15 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with RNA polymerase inhibitors
CN112279877B (zh) * 2020-12-15 2021-08-06 南京颐媛生物医学研究院有限公司 一种核苷磷酸酯及其合成方法
CA3216162A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
AU2022328698B2 (en) * 2021-08-18 2025-02-20 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and methods of making and using the same
IL315480A (en) 2022-03-15 2024-11-01 Rome Therapeutics Inc Compounds and methods for treating disease
WO2024015916A2 (en) * 2022-07-13 2024-01-18 Thomas Jefferson University 4'-alkyne-2'-deoxycytidine-based compounds and anti-cancer uses thereof
WO2024159117A1 (en) * 2023-01-26 2024-08-02 The Regents Of The University Of California Antiviral prodrugs, intermediate-and long-acting formulations, and methods
CN116425703B (zh) * 2023-03-27 2024-05-31 浙大宁波理工学院 一种饱和环醚类化合物c2位环外甲基氘代的方法

Family Cites Families (306)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH563405A5 (sr) 1971-09-10 1975-06-30 Duschinsky Robert Dr Schweiz I
IL51342A (en) 1977-01-27 1980-11-30 Abic Ltd Ethoxyquin derivatives,their preparation and pharmaceutical and veterinary compositions comprising them
US4230698A (en) 1978-05-12 1980-10-28 Research Corporation 2-Substituted arabinofuranosyl nucleosides and nucleotides
US4211773A (en) 1978-10-02 1980-07-08 Sloan Kettering Institute For Cancer Research 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides
AU5118979A (en) 1978-10-16 1980-04-24 Takeda Chemical Industries Ltd. 2,6-diaminoebularines
US4652554A (en) 1982-02-22 1987-03-24 St. Jude Children's Research Hospital Nitro-substituted 1-β-D-arabinofuranosylcytosines
JPS60228497A (ja) 1984-04-27 1985-11-13 Sumitomo Chem Co Ltd 新規なアデニル酸誘導体
US4713383A (en) 1984-10-01 1987-12-15 Ciba-Geigy Corporation Triazoloquinazoline compounds, and their methods of preparation, pharmaceutical compositions, and uses
US4626526A (en) 1984-10-26 1986-12-02 Warner-Lambert Company (S)-N6 -2-hydroxypropyladenosines
US4855304A (en) 1985-01-10 1989-08-08 Repligen Corporation Dinucleoside pyrophosphates and pyrophosphate homologs as plant antivirals
JPS61219478A (ja) 1985-03-26 1986-09-29 Potsupuribetsuto Fastener Kk 溶接検知方法及び装置
PL144471B1 (en) 1985-04-22 1988-05-31 Polska Akad Nauk Centrum Method of obtaining novel 3',5'-cyclic adensine dithiophosphate
US4762823A (en) 1985-10-16 1988-08-09 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Nucleosides of 5-monofluoromethyluracil and 5-difluoromethyluracil
US4797495A (en) 1985-11-22 1989-01-10 Burroughs Wellcome Co. Benzo[c]carbazole propanediol compound and salts thereof
KR950001023B1 (ko) 1986-04-14 1995-02-07 셀 인터나쵸나아레 레사아치 마아츠샤피 비이부이 할로겐화 헤테로시클릭 에테르 제초제 제조방법
WO1988003147A1 (en) 1986-10-31 1988-05-05 Warner-Lambert Company Selected n6-substituted adenosines having selective a2 binding activity
SU1417408A1 (ru) 1986-12-02 1995-09-10 Г.П. Акулов Способ получения меченного тритием дезоксиаденозина
JPH0699467B2 (ja) 1987-03-04 1994-12-07 ヤマサ醤油株式会社 ２▲’▼−デオキシ−２▲’▼（ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
EP0366685B1 (en) 1987-06-24 1994-10-19 Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine Nucleoside derivatives
DE3730542A1 (de) 1987-09-11 1989-04-06 Hoechst Ag Arzneimittel mit einem gehalt an bestimmten 6-mercaptopurin-derivaten, verwendung dieser 6-mercaptopurin-derivate, verfahren zur herstellung der arzneimittel sowie einige neue 6-mercaptopurin-derivate und verfahren zu deren herstellung
US4880784A (en) 1987-12-21 1989-11-14 Brigham Young University Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives
HU204843B (en) 1988-09-27 1992-02-28 Merrell Dow Pharma Process for producing 2'-halogen-methylidene adenosine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
MX9203459A (es) 1988-11-15 1992-08-01 Merrell Pharma Inc Nuevos derivados de 2'-halometilideno, 2'-etenilideno y 2'-etinilcitidina, uridina y guanosina.
ZA898567B (en) 1988-11-15 1990-08-29 Merrell Dow Pharma Novel 2'-halomethylidene,2'-ethenylidene and 2'-ethynyl cytidine,uridine and guanosine derivatives
US5616702A (en) 1988-11-15 1997-04-01 Merrell Pharmaceuticals Inc. 2-'-ethenylidene cytidine, uridine and guanosine derivatives
AU4479189A (en) 1988-11-21 1990-06-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Antiviral agents
SE462497B (sv) 1988-11-30 1990-07-02 Clas Fredrik Runesson Kaelland Saett foer att aktivitetsbestaemma polymeraser
FR2642074B1 (fr) 1989-01-20 1994-04-29 Oris Ind Derives de molecules polyhydroxylees permettant l'introduction d'au moins une ramification dans un oligonucleotide
US5296348A (en) 1989-05-16 1994-03-22 The Wistar Institute Of Anatomy And Biology Methods for screening monoclonal antibodies for therapeutic use
DE3916871A1 (de) 1989-05-24 1990-11-29 Boehringer Mannheim Gmbh Modifiziertes phosphoramidit-verfahren zur herstellung von modifizierten nukleinsaeuren
DE3924424A1 (de) 1989-07-24 1991-01-31 Boehringer Mannheim Gmbh Nucleosid-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel sowie deren verwendung bei der nucleinsaeure-sequenzierung
JPH0699711B2 (ja) 1989-07-25 1994-12-07 花王株式会社 液体洗浄剤組成物
US5674998A (en) 1989-09-15 1997-10-07 Gensia Inc. C-4' modified adenosine kinase inhibitors
DE69034150T2 (de) 1989-10-24 2005-08-25 Isis Pharmaceuticals, Inc., Carlsbad 2'-Modifizierte Oligonukleotide
US5852188A (en) 1990-01-11 1998-12-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having chiral phosphorus linkages
US5457191A (en) 1990-01-11 1995-10-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. 3-deazapurines
US5670633A (en) 1990-01-11 1997-09-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression
KR927003044A (ko) 1990-01-11 1992-12-17 크리스토퍼 케이. 미라벨리 Rna 활성과 유전자 발현을 검출하고 조절하는 조성물 및 그 방법
US5578718A (en) 1990-01-11 1996-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Thiol-derivatized nucleosides
US5514786A (en) 1990-01-11 1996-05-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for inhibiting RNA activity
CA2037767A1 (en) 1990-03-23 1991-09-24 Mark D. Wittman Conversion of amines to hydroxylamines
US5658731A (en) 1990-04-09 1997-08-19 Europaisches Laboratorium Fur Molekularbiologie 2'-O-alkylnucleotides as well as polymers which contain such nucleotides
US5264618A (en) 1990-04-19 1993-11-23 Vical, Inc. Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules
US5478813A (en) 1990-05-11 1995-12-26 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor substance BE-13793C derivatives
AU7623991A (en) * 1990-05-17 1991-11-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Antiviral agents
GB9012899D0 (en) 1990-06-09 1990-08-01 Wellcome Found Anti-hbv pyrimidine nucleoside
JP2559917B2 (ja) 1990-06-15 1996-12-04 三共株式会社 ピリミジンヌクレオシド誘導体
DE4019892A1 (de) 1990-06-22 1992-01-02 Boehringer Ingelheim Kg Neue xanthinderivate
MY106399A (en) 1990-07-24 1995-05-30 Pfizer Cephalosporins and homologeus, preparation and pharmaceutical composition
US5602240A (en) 1990-07-27 1997-02-11 Ciba Geigy Ag. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5138045A (en) 1990-07-27 1992-08-11 Isis Pharmaceuticals Polyamine conjugated oligonucleotides
US5378825A (en) 1990-07-27 1995-01-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs
IL99125A0 (en) 1990-08-10 1992-07-15 Gensia Pharma Derivatives of imidazole analog of aica riboside and their use
US5777100A (en) 1990-08-10 1998-07-07 Gensia Inc. AICA riboside analogs
US6262241B1 (en) 1990-08-13 2001-07-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compound for detecting and modulating RNA activity and gene expression
US5420115A (en) * 1990-09-10 1995-05-30 Burroughs Wellcome Co. Method for the treatment of protoza infections with 21 -deoxy-21 -fluoropurine nucleosides
US5432272A (en) 1990-10-09 1995-07-11 Benner; Steven A. Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases
WO1992012718A1 (en) 1991-01-23 1992-08-06 Gensia, Inc. Adenosine kinase inhibitors
US5171849A (en) 1991-04-19 1992-12-15 The Ohio State University Research Foundation 2' and 3' Carboranyl uridines and their diethyl ether adducts
US5446031A (en) 1991-04-24 1995-08-29 Yamasa Shuyu Kabushiki Kaisha 1-β-D-arabinofuranosyl-(E)-5-(2-halogenovinyl)uracil derivatives
US5192764A (en) 1991-05-30 1993-03-09 Research Foundation Of State Of N.Y. Pyrazinone n-oxide nucleosides and analogs thereof
GB9111580D0 (en) 1991-05-30 1991-07-24 Wellcome Found Nucleoside derivative
US5508407A (en) 1991-07-10 1996-04-16 Eli Lilly And Company Retroviral protease inhibitors
JPH0551395A (ja) 1991-08-21 1993-03-02 Teijin Ltd ペンタフルオロプロピオニル化（デオキシ）ウリジンおよびそれを用いる（デオキシ）ウリジンの測定方法
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
DE4131579A1 (de) 1991-09-23 1993-03-25 Boehringer Mannheim Gmbh Thiadiazolo(4,3-a)pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltenden arzneimittel
FI105556B (fi) 1991-09-30 2000-09-15 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten pyrimidiiniukleosidijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kasvaimen vastaista vaikutusta
US6335434B1 (en) 1998-06-16 2002-01-01 Isis Pharmaceuticals, Inc., Nucleosidic and non-nucleosidic folate conjugates
AU3222793A (en) 1991-11-26 1993-06-28 Gilead Sciences, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines
US6235887B1 (en) 1991-11-26 2001-05-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation directed by oligonucleotides containing modified pyrimidines
IT1249732B (it) 1991-11-26 1995-03-09 Angeletti P Ist Richerche Bio Oligonucleotidi antisenso.
FR2684997A1 (fr) 1991-12-12 1993-06-18 Centre Nat Rech Scient Derives de la 9-(beta-d-xylofurannosyl) adenine et de la 1-(beta-d-xylofurannosyl) cytosine, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2688003B1 (fr) 1992-02-28 1995-06-30 Univ Limoges Derives de nucleosides, leur preparation et leurs applications biologiques.
US5543507A (en) 1992-03-05 1996-08-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Covalently cross-linked oligonucleotides
HU219476B (hu) 1992-04-10 2001-04-28 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Eljárás valamely 2'-halo-metilidén-származékot és S-fázisú vagy M-fázisú specifikus daganatellenes szert tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
US5808139A (en) 1992-04-21 1998-09-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Non-steroid progesterone receptor agonist and antagonist and compounds and methods
JP3265548B2 (ja) 1992-05-12 2002-03-11 メレルファーマス−ティカルズ インコーポレイテッド リボヌクレオチド還元酵素阻害剤の製法
DE4217679C2 (de) 1992-05-26 1998-02-19 Genieser Hans Gottfried Dr Cyclische Guanosin-3',5'-phosphorothioat-Derivate
US5625056A (en) 1992-05-26 1997-04-29 Biolog Life Science Institute Derivatives of cyclic guanosine-3',5'-monophosphorothioate
ATE299509T1 (de) 1992-07-23 2005-07-15 Isis Pharmaceuticals Inc Neue 2'-o-alkyl-nukleoside und -phosphoramidite, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendungen
WO1994022890A1 (en) 1993-03-31 1994-10-13 Sterling Winthop Inc. Novel 5'-substituted nucleosides and oligomers produced therefrom
EP0719273B1 (en) 1993-09-17 2010-11-03 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
DE4341161A1 (de) 1993-12-02 1995-06-08 Michael Prof Dr Zeppezauer Membrangängiger Wirkstoff zur Störung der DNA-Biosynthese
US5446137B1 (en) 1993-12-09 1998-10-06 Behringwerke Ag Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides
JPH07242544A (ja) 1994-03-01 1995-09-19 Takeda Chem Ind Ltd 抗腫瘍剤
US5681940A (en) 1994-11-02 1997-10-28 Icn Pharmaceuticals Sugar modified nucleosides and oligonucleotides
US6004939A (en) 1995-07-06 1999-12-21 Ctrc Research Foundation Board Of Regents Methods for modulation and inhibition of telomerase
PL187439B1 (pl) 1996-01-23 2004-07-30 Icn Pharmaceuticals Zastosowanie rybawiryny
JPH09328497A (ja) * 1996-04-12 1997-12-22 Yamasa Shoyu Co Ltd ４’−フルオロメチルヌクレオシド
BR9714349A (pt) 1996-10-16 2000-11-14 Icn Pharmaceuticals L-nucleosìdeos purina, seus análogos e utilizacões dos mesmos
ATE238328T1 (de) 1996-10-16 2003-05-15 Ribapharm Inc Monozyklische l-nukleoside, analoga und ihre anwendungen
US20030064945A1 (en) 1997-01-31 2003-04-03 Saghir Akhtar Enzymatic nucleic acid treatment of diseases or conditions related to levels of epidermal growth factor receptors
JP4236812B2 (ja) * 1997-09-12 2009-03-11 エクシコン エ／エス オリゴヌクレオチド類似体
US20030203862A1 (en) 1998-03-26 2003-10-30 Miraglia Loren J. Antisense modulation of MDM2 expression
US6127121A (en) 1998-04-03 2000-10-03 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides containing pyrazolo[3,4-D]pyrimidines for hybridization and mismatch discrimination
WO1999061583A2 (en) 1998-05-28 1999-12-02 Incara Pharmaceuticals Corp. Carbohydrate-based scaffold compounds, combinatorial libraries and methods for their construction
DE19855963A1 (de) 1998-12-04 2000-06-08 Herbert Schott Amphiphile Glycerylnucleotide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
KR20020013513A (ko) * 1999-03-18 2002-02-20 추후제출 Ｘｙｌｏ-ｌｎａ 유사체
US7053207B2 (en) * 1999-05-04 2006-05-30 Exiqon A/S L-ribo-LNA analogues
JP4076114B2 (ja) 1999-05-12 2008-04-16 ヤマサ醤油株式会社 ４’−ｃ−エチニルプリンヌクレオシド化合物
ATE250622T1 (de) * 1999-05-12 2003-10-15 Yamasa Corp 4'-c-ethynyl-pyrimidine nukleoside
US6831069B2 (en) 1999-08-27 2004-12-14 Ribapharm Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleoside analogs
AU769578B2 (en) 1999-08-27 2004-01-29 Icn Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo(2,3-d)pyrimidine nucleoside analogs
IL133680A0 (en) 1999-09-10 2001-04-30 Can Fite Technologies Ltd Pharmaceutical compositions comprising an adenosine receptor agonist or antagonist
BR0016415A (pt) 1999-12-16 2002-12-24 Alcon Inc Inibidores de adenosina cinase para o tratamento de dano retinal e de nervo ótico
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
US6815542B2 (en) 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
JP2002322192A (ja) * 2000-08-10 2002-11-08 Sankyo Co Ltd ２’−ｏ，４’−ｃ−架橋ヌクレオシドトリリン酸体
WO2002031176A1 (fr) 2000-10-12 2002-04-18 Mitsui Chemicals, Inc. Procédé permettant la production de nucléosides
JP2004313002A (ja) 2000-10-12 2004-11-11 Mitsui Chemicals Inc ヌクレオシドの製造方法
WO2002032920A2 (en) * 2000-10-18 2002-04-25 Pharmasset Limited Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
US7589075B2 (en) 2001-01-16 2009-09-15 Can-Fite Biopharma Ltd. Use of an adenosine A3 receptor agonist for inhibition of viral replication
SK286630B6 (sk) * 2001-01-22 2009-02-05 Merck & Co., Inc. Nukleozidové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
JP2002302498A (ja) 2001-04-03 2002-10-18 Mitsui Chemicals Inc ヌクレオシドの工業的な製造法
US20040204481A1 (en) 2001-04-12 2004-10-14 Pnina Fishman Activation of natural killer cells by adenosine A3 receptor agonists
US20030175950A1 (en) 2001-05-29 2003-09-18 Mcswiggen James A. RNA interference mediated inhibition of HIV gene expression using short interfering RNA
WO2003070912A2 (en) 2001-06-06 2003-08-28 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2002097114A2 (en) 2001-05-29 2002-12-05 Sirna Therapeutics, Inc. Nucleic acid treatment of diseases or conditions related to levels of ras, her2 and hiv
GB0114286D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
JP2003012690A (ja) 2001-07-03 2003-01-15 Mitsui Chemicals Inc 置換イミダゾール誘導体又は置換ベンズイミダゾール誘導体を用いたヌクレオチドの製造法
JP2003055392A (ja) 2001-08-08 2003-02-26 Mitsui Chemicals Inc １−リン酸化糖の製造法並びにヌクレオシドの製造法
KR100894167B1 (ko) * 2001-08-14 2009-04-22 토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드 신규의 바이러스 증식저해 ·살바이러스방법 및 신규의피라진뉴클레오티드 ·피라진뉴클레오시드 유사체
US6962991B2 (en) 2001-09-12 2005-11-08 Epoch Biosciences, Inc. Process for the synthesis of pyrazolopyrimidines
EP1435974A4 (en) 2001-09-28 2006-09-06 Idenix Cayman Ltd METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS USING 4 'MODIFIED NUCLEOSIDES
US20040006002A1 (en) 2001-09-28 2004-01-08 Jean-Pierre Sommadossi Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside
US7037718B2 (en) 2001-10-26 2006-05-02 Cornell Research Foundation, Inc. Mutant purine nucleoside phosphorylase proteins and cellular delivery thereof
WO2003039523A2 (en) 2001-11-05 2003-05-15 Exiqon A/S OLIGONUCLEOTIDES MODIFIED WITH NOVEL α-L-RNA ANALOGUES
US7125982B1 (en) 2001-12-05 2006-10-24 Frayne Consultants Microbial production of nuclease resistant DNA, RNA, and oligo mixtures
WO2003062256A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
EP1572705A2 (en) * 2002-01-17 2005-09-14 Ribapharm, Inc. Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
JP2005524662A (ja) 2002-02-28 2005-08-18 ビオタ インコーポレーティッド ヌクレオシド５’−一リン酸模倣物およびこれらのプロドラッグ
WO2003072757A2 (en) 2002-02-28 2003-09-04 Biota, Inc. Nucleotide mimics and their prodrugs
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
JP2003310293A (ja) 2002-04-26 2003-11-05 Mitsui Chemicals Inc ヌクレオシド化合物の製造法
AU2003222743B2 (en) 2002-05-08 2008-12-11 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Synthesis of locked nucleic acid derivatives
US7569575B2 (en) 2002-05-08 2009-08-04 Santaris Pharma A/S Synthesis of locked nucleic acid derivatives
WO2003099840A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
JP4902958B2 (ja) 2002-06-07 2012-03-21 ユニバーシテール・メディッシュ・セントラム・ユトレヒト ｃＡＭＰによって直接活性化される交換タンパク質（Ｅｐａｃ）の活性をモジュレートするための新規な化合物
TW200500375A (en) 2002-06-28 2005-01-01 Idenix Cayman Ltd Modified 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae
PL374792A1 (en) 2002-06-28 2005-10-31 Idenix (Cayman) Limited 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae infections
CN1678326A (zh) 2002-06-28 2005-10-05 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的2'－c－甲基－3'－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷
WO2004014312A2 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Sirna Therapeutics, Inc. Small-mer compositions and methods of use
US7094768B2 (en) 2002-09-30 2006-08-22 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
WO2004037159A2 (en) 2002-10-23 2004-05-06 Obetherapy Biotechnology Compounds, compositions and methods for modulating fat metabolism
US20040229840A1 (en) 2002-10-29 2004-11-18 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
AU2003300901A1 (en) 2002-12-12 2004-06-30 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 2'-branched nucleosides
US7393954B2 (en) 2002-12-12 2008-07-01 Reliable Biopharmaceutical Corporation Process for the production of pentostatin aglycone and pentostatin
US7002006B2 (en) 2003-02-12 2006-02-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Protection of nucleosides
CN102174038A (zh) * 2003-02-19 2011-09-07 耶鲁大学 用于治疗病毒感染的抗病毒核苷
WO2004080466A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
EP1613261A4 (en) 2003-04-09 2011-01-26 Novo Nordisk As INTRA-CELLULAR FORMATION OF PEPTIDE CONJUGATES
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
EP1656093A2 (en) 2003-05-14 2006-05-17 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses
WO2005020885A2 (en) 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
NZ546055A (en) 2003-08-27 2010-05-28 Biota Scient Management Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
EP2256201A3 (en) 2003-09-18 2012-07-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of eIF4E expression
EP1670755A4 (en) 2003-10-08 2007-02-28 Harvard College PYROVALERON ANALOGUE AND ITS THERAPEUTIC APPLICATIONS
DE10348044A1 (de) 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Duale Alanyl-Aminopeptidase- und Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
US7144868B2 (en) 2003-10-27 2006-12-05 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
EP1725572B1 (de) 2003-11-05 2017-05-31 AGCT GmbH Makromolekulare nukleotidverbindungen und methoden zu deren anwendung
JP2007517019A (ja) 2003-12-29 2007-06-28 カン−フィテ・バイオファーマ・リミテッド 多発性硬化症の治療方法
DE102004009704A1 (de) 2004-02-27 2005-09-15 Dmitry Cherkasov Makromolekulare Nukleotidverbindungen und Methoden zu deren Anwendung
GB0413726D0 (en) 2004-06-18 2004-07-21 Lauras As Compounds
CA2571675A1 (en) 2004-06-23 2006-01-05 Idenix (Cayman) Limited 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
PL1778239T3 (pl) 2004-07-28 2014-01-31 Can Fite Biopharma Ltd Agoniści receptora adenozynowego A3 do leczenia zaburzeń suchego oka w tym zespołu Sjogrena
US7825102B2 (en) 2004-07-28 2010-11-02 Can-Fite Biopharma Ltd. Treatment of dry eye conditions
US7622451B2 (en) 2004-11-03 2009-11-24 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
WO2006050501A2 (en) 2004-11-03 2006-05-11 University Of Kansas Novobiocin analogues as anticancer agents
US9035035B2 (en) 2004-11-05 2015-05-19 Genovoxx Gmbh Macromolecular nucleotide compounds and methods for using the same
WO2006048884A1 (en) 2004-11-08 2006-05-11 Can-Fite Biopharma Ltd. Therapeutic treatment of accelerated bone resorption
JP2006131596A (ja) 2004-11-09 2006-05-25 Univ Nagoya ヌクレオチド及びその誘導体の製造方法
WO2006063149A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
WO2006063717A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Febit Biotech Gmbh Polymerase-independent analysis of the sequence of polynucleotides
PT1848718E (pt) 2005-02-04 2012-10-11 Millennium Pharm Inc Inibidores de enzimas de activação e1
CA2600886A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
JP2008535932A (ja) 2005-03-09 2008-09-04 イデニクス（ケイマン）リミテツド 抗ウィルス剤としての非天然塩基を有するヌクレオシド
JP2006248949A (ja) 2005-03-09 2006-09-21 Univ Nagoya ヌクレオシド誘導体、ヌクレオチド誘導体及びそれらの製造方法
US7250416B2 (en) 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
EP2805719A1 (en) 2005-03-30 2014-11-26 Glaxosmithkline LLC Nicotinamide riboside and analogues thereof
US8207136B2 (en) 2005-04-26 2012-06-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Nucleoside compounds and methods of use thereof
WO2007006544A2 (en) 2005-07-12 2007-01-18 Vrije Universiteit Brussel Cyclic adenosine monophosphate compounds for the treatment of immune-related disorders
WO2007020018A1 (en) 2005-08-12 2007-02-22 Universite Libre De Bruxelles Use of purinergic and pyrimidinergic receptor agonists for dendritic cells based immunotherapies
WO2007020193A2 (en) 2005-08-15 2007-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral phosphoramidates of 4 ' -substituted pronucleotides
ES2436404T3 (es) 2005-10-03 2013-12-30 University Health Network Inhibidores ODCasa para el tratamiento de malaria
US7884202B2 (en) 2005-11-09 2011-02-08 Tosoh Corporation Nucleobase having perfluoroalkyl group and process for producing the same
US20090118220A1 (en) 2006-04-03 2009-05-07 Astrazeneca Ab Substituted adenines and the uses thereof
WO2007149554A2 (en) 2006-06-22 2007-12-27 The Johns Hopkins University Methods for restoring neural function
GB0614947D0 (en) 2006-07-27 2006-09-06 Isis Innovation Epitope reduction therapy
EA201501088A1 (ru) 2006-08-08 2017-01-30 Миллениум Фармасьютикалз, Инк. Гетероарильные соединения, применяемые в качестве ингибиторов e1 активирующих ферментов
DE102006037786A1 (de) 2006-08-11 2008-03-20 Resprotect Gmbh Nukleoside, diese enthaltendes Arzneimittel und deren Verwendung
GB0618235D0 (en) 2006-09-15 2006-10-25 Lauras As Process
WO2008083465A1 (en) 2007-01-08 2008-07-17 University Health Network Pyrimidine derivatives as anticancer agents
WO2008086042A2 (en) 2007-01-10 2008-07-17 Chisari Francis V Preventing infection by a measles or respiratory syncytial virus
MX2009007333A (es) 2007-01-12 2009-08-31 Biocryst Pharm Inc Analogos de nucleosidos antivirales.
US20120135091A1 (en) 2007-01-18 2012-05-31 Roth Mark B Methods and compositions for enhancing lifespan involving sirtuin-modulating compounds and chalcogenides
AU2008210421B2 (en) 2007-01-30 2014-03-13 Pharmacyclics Llc Methods for determining cancer resistance to histone deacetylase inhibitors
CA2676822A1 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Alios Biopharma, Inc. 2-5a analogs and their methods of use
WO2008100447A2 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside analogs for antiviral treatment
JP2008214305A (ja) 2007-03-07 2008-09-18 Kotobuki Seiyaku Kk 置換アミン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物
WO2008117046A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Astrazeneca Ab Pyrazolo [4, 3-d] pyrimidines as antibacterial compounds
WO2008117047A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Astrazeneca Ab Pyrazolo[3, 4-d]pyrimidine derivatives as antibacterial compounds
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
WO2008127613A1 (en) 2007-04-11 2008-10-23 Scynexis, Inc. New pharmaceutical compositions
EP1980568A1 (de) 2007-04-13 2008-10-15 Eberhard Karls Universität Tübingen Ethinylierte Heterodinucleosidphosphatanaloga, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DK2014771T3 (en) 2007-06-25 2015-03-09 Anadys Pharmaceuticals Inc Continuous process for the enzymatic hydrolysis
GB0712494D0 (en) 2007-06-27 2007-08-08 Isis Innovation Substrate reduction therapy
CN100532388C (zh) * 2007-07-16 2009-08-26 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用
EP2019100A1 (en) 2007-07-19 2009-01-28 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Substituted heteroarylpiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US20090076062A1 (en) 2007-09-13 2009-03-19 Juergen Klaus Maibaum Organic Compounds
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
JP5592262B2 (ja) 2007-10-15 2014-09-17 キャン−ファイト・バイオファーマ・リミテッド 肝細胞の増殖を誘導する方法及びその使用
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
US20090176732A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Alios Biopharma Inc. Protected nucleotide analogs
WO2009086201A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Alios Biopharma, Inc. 2-5a analogs and their use as anti-cancer, anti-viral and anti- paras iti c agents
EA018551B1 (ru) 2008-02-22 2013-08-30 Айрм Ллк ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗ c-KIT И PDGFR
US8445669B2 (en) 2008-04-10 2013-05-21 Hamari Chemicals, Ltd. Production process of ethynylthymidine compounds from 5-methyluridine as a starting material
US8513205B2 (en) 2008-04-11 2013-08-20 Yale University Potent chimeric NRTI-NNRTI bifunctional inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase
WO2009129120A2 (en) 2008-04-15 2009-10-22 Rfs Pharma, Llc Nucleoside derivatives for treatment of caliciviridae infections, including norovirus infections
US20090274686A1 (en) 2008-05-02 2009-11-05 Yat Sun Or Nucleoside phosphonate derivatives
WO2010036407A2 (en) 2008-05-15 2010-04-01 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs
US8173621B2 (en) * 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
DE102008035299A1 (de) 2008-07-29 2010-02-04 Resprotect Gmbh Konjugat aus Hsp27 und einem Nukleosid, Verfahren zur Phosphorylierung von Hsp27 und Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
GB0815315D0 (en) 2008-08-21 2008-09-24 Univ Leiden Organ protection
GB0815968D0 (en) 2008-09-03 2008-10-08 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
JPWO2010027005A1 (ja) 2008-09-05 2012-02-02 壽製薬株式会社 置換アミン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物
US8163707B2 (en) 2008-09-15 2012-04-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 4′-allene-substituted nucleoside derivatives
AU2009298802A1 (en) 2008-09-23 2010-04-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Chemical modifications of monomers and oligonucleotides with cycloaddition
US20120059045A1 (en) 2008-10-24 2012-03-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of using oligomeric compounds comprising 2'-substituted nucleosides
AU2009329872B2 (en) 2008-12-23 2016-07-07 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
EP2393815A4 (en) 2009-02-06 2012-11-21 Rfs Pharma Llc PURIN NUCLEOSIDE MONOPHOSPHATE PRODRUGS FOR THE TREATMENT OF CANCER AND VIRUS INFECTIONS
WO2010088924A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Telormedix Sa Pharmaceutical compositions comprising imidazoquinolin(amines) and derivatives thereof suitable for local administration
AU2010221419B2 (en) * 2009-03-02 2015-10-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid chemical modifications
WO2010108135A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Alios Biopharma, Inc. Protected nucleotide analogs
JP2012521359A (ja) 2009-03-20 2012-09-13 アリオス バイオファーマ インク． 置換されたヌクレオシドアナログおよびヌクレオチドアナログ
BRPI1010809A2 (pt) * 2009-05-12 2015-10-13 Southern Res Inst composto, composição farmacêutica, métodos de tratar câncer em mamífero e usos de compostos e de composição farmacêutica
EP2264169A1 (en) 2009-06-15 2010-12-22 Qiagen GmbH Modified siNA
WO2011005595A2 (en) 2009-06-24 2011-01-13 Alios Biopharma, Inc. 2-5a analogs and their methods of use
WO2011005860A2 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5' phosphate mimics
TW201111378A (en) 2009-09-11 2011-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Substituted (heteroarylmethyl) thiohydantoins
WO2011057204A2 (en) 2009-11-06 2011-05-12 The Johns Hopkins University Lrrk2-mediated neuronal toxicity
US9198972B2 (en) 2010-01-28 2015-12-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Monomers and oligonucleotides comprising cycloaddition adduct(s)
WO2011123518A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Adenosine receptor agonists for the treatment and prevention of vascular or joint capsule calcification disorders
WO2011133871A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5'-end derivatives
KR101701510B1 (ko) 2010-07-09 2017-02-01 엘지이노텍 주식회사 발광소자
AU2011282241B2 (en) 2010-07-19 2015-07-30 Gilead Sciences, Inc. Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs
ES2524356T3 (es) 2010-07-22 2014-12-05 Gilead Sciences, Inc. Métodos y compuestos para tratar infecciones provocadas por virus Paramyxoviridae
JP5640552B2 (ja) 2010-08-23 2014-12-17 セイコーエプソン株式会社 制御装置、表示装置及び表示装置の制御方法
WO2012040126A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
NZ607996A (en) 2010-09-22 2014-07-25 Alios Biopharma Inc Substituted nucleotide analogs
EP2619215B1 (en) 2010-09-22 2018-09-05 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
AR083221A1 (es) 2010-09-29 2013-02-06 Univ Nac Quilmes Proceso para producir dialquilfosfotriesteres de nucleosidos mediante transesterificacion enzimatica y desproteccion de los mismos para producir nucleosidos monofosfato
WO2012075381A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Epizyme, Inc. Substituted purine and 7 - deazapurine compounds as modulators of epigenetic enzymes
CA2819041A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Alios Biopharma, Inc. Cyclic nucleotide analogs
US9095599B2 (en) 2011-01-03 2015-08-04 Nanjing Molecular Research, Inc. O-(substituted benzyl) phosphoramidate compounds and therapeutic use
WO2013019874A1 (en) 2011-08-01 2013-02-07 Mbc Pharma, Inc. Vitamin b6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates
CN103102345B (zh) 2011-11-14 2015-06-03 广东东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法
SG11201403268QA (en) 2011-12-22 2014-07-30 Connexios Life Sciences Pvt Ltd Cyclic amide derivatives as inhibitors of 11 - beta - hydroxysteroid dehydrogenase and uses thereof
AR089284A1 (es) 2011-12-22 2014-08-13 Galapagos Nv Dihidropirimidinoisoquinolinonas y composiciones farmaceuticas de las mismas para el tratamiento de trastornos inflamatorios
JO3398B1 (ar) 2011-12-22 2019-10-20 Novartis Ag مشتقات 2،3- ثانى هيدرو- بنزو[1,4] أوكسازين والمركبات المتعلقة بها كمثبطات كيناز فسفواينوسيتيد-3 (pi3k) لمعالجة على سبيل المثال التهاب المفاصل الروماتيدي
CA2860234A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
RU2672468C1 (ru) 2011-12-22 2018-11-15 Конекшис Лайф Сайенсиз Пвт. Лтд. Производные аза-адамантанов и их применение
SG10201913554YA (en) 2011-12-22 2020-03-30 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
MD4496C1 (ro) 2012-03-13 2018-02-28 Gilead Sciences, Inc. Analogi carba-nucleozidici 2'-substituiţi pentru tratament antiviral
WO2013138210A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 Ning Xi Substituted cyclic compounds and methods of use
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2013142159A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
GEP201706721B (en) 2012-03-21 2017-08-25 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US8846896B2 (en) 2012-03-21 2014-09-30 Alios Biopharma, Inc. Methods of preparing substituted nucleotide analogs
HK1206362A1 (zh) 2012-03-21 2016-01-08 Alios Biopharma, Inc. 硫代氨基磷酸酯核苷酸前藥的固體形式
WO2013142157A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
WO2013151975A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Northeastern University Compositions and methods for the inhibition of methyltransferases
JP6165848B2 (ja) 2012-05-22 2017-07-19 イデニク ファーマシューティカルズ エルエルシー 肝疾患のためのｄ−アミノ酸化合物
EP2870169A1 (en) 2012-07-03 2015-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing diastereomerically enriched phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections
WO2014022639A1 (en) 2012-08-01 2014-02-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (4-isopropoxy-3-methoxyphenyl)(2'-methyl-6'-(trifluoromethyl)-3',4'-dihydro-2'h-spiro[piperidine-4,1'-pyrrolo[1,2-a]pyrazine]-1-yl)methanone
WO2014026198A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Epizyme, Inc. Inhibitors of protein methyltransferase dot1l and methods of use thereof
EP2894158B1 (en) 2012-09-04 2018-06-20 Kabushiki Kaisha DNAFORM Compound, nucleic acid, labeling substance, and detection method
AU2013322736A1 (en) 2012-09-26 2015-02-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclic ether pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use
RU2650107C2 (ru) 2012-09-26 2018-04-09 Мерк Патент Гмбх Производные хиназолинона в качестве ингибиторов parp
HK1214270A1 (zh) 2012-10-29 2016-07-22 共晶制药股份有限公司 用於治療病毒感染和癌症的嘧啶核苷及其單磷酸酯前藥
GB201220843D0 (en) 2012-11-20 2013-01-02 Univ College Cork Nat Univ Ie Compound
US9598457B2 (en) 2012-12-21 2017-03-21 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
BR112015014457A2 (pt) 2012-12-21 2017-11-21 Alios Biopharma Inc composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e composição farmacêutica e respectivos usos e processos para melhorar ou tratar infecção de hcv, para inibir a atividade da ns5b polimerase do vírus da hepatite c e a replicação de vírus da hepatite c
WO2014134251A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
WO2014164533A1 (en) 2013-03-11 2014-10-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of stereoselective synthesis of substituted nucleoside analogs
CA2908313A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Alios Biopharma, Inc. Hepatitis c viral infection treatment using a combination of compounds
AU2014302711A1 (en) 2013-06-26 2015-12-10 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
MX2015017556A (es) 2013-06-26 2016-05-09 Alios Biopharma Inc Nucleosidos sustituidos, nucleotidos y analogos de los mismos.
WO2015054465A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
HUE051986T2 (hu) 2014-06-24 2021-04-28 Janssen Biopharma Inc Helyettesített nukleozidok, nukleotidek és analógjaik virális fertõzés kezelésére való alkalmazásra
AU2015280245A1 (en) 2014-06-24 2017-01-05 Alios Biopharma, Inc. Methods of preparing substituted nucleotide analogs
MA40031A (fr) 2014-06-24 2015-12-30 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
CA2955604A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Alios Biopharma, Inc. Methods for treating paramyxoviruses
PE20170673A1 (es) 2014-08-05 2017-05-22 Alios Biopharma Inc Terapia de combinacion para tratar una paramixovirus
TWI673283B (zh) 2014-08-21 2019-10-01 美商基利科學股份有限公司 ２’－氯胺基嘧啶酮及嘧啶二酮核苷類
US9981175B2 (en) 2014-09-12 2018-05-29 Dan DeLaRosa Taekwondo bag
WO2016069489A1 (en) 2014-10-28 2016-05-06 Alios Biopharma, Inc. Methods of preparing substituted nucleoside analogs
MA41213A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
MA41441A (fr) 2014-12-19 2017-12-12 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
TW201811339A (zh) 2016-08-12 2018-04-01 美商艾洛斯生物製藥公司 經取代之核苷、核苷酸及其類似物
US20180117042A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Alios Biopharma, Inc. Methods for treating respiratory syncytial virus infection

Also Published As

Publication number Publication date
GEP20166496B (en) 2016-06-27
CO6990737A2 (es) 2014-07-10
BR112014014740A2 (pt) 2017-06-13
AR089408A1 (es) 2014-08-20
NZ627179A (en) 2016-07-29
PH12014501436B1 (en) 2014-10-08
CL2014001641A1 (es) 2014-12-12
KR20140108287A (ko) 2014-09-05
AU2012358803C1 (en) 2019-12-19
US20150315228A1 (en) 2015-11-05
PH12014501436A1 (en) 2014-10-08
AU2018203423B2 (en) 2020-04-30
EP2794627A1 (en) 2014-10-29
MX2014007480A (es) 2014-07-30
ES2702060T3 (es) 2019-02-27
US20210179656A1 (en) 2021-06-17
WO2013096679A1 (en) 2013-06-27
IL233152B (en) 2020-03-31
EP3466959A1 (en) 2019-04-10
HK1248239A1 (zh) 2018-10-12
HK1203204A1 (en) 2015-10-23
ECSP14010277A (es) 2015-08-31
PL2794627T3 (pl) 2019-04-30
MX2018006658A (es) 2021-12-08
CN104114568A (zh) 2014-10-22
IL272953A (en) 2020-04-30
HRP20182096T1 (hr) 2019-02-22
LT2794627T (lt) 2019-01-10
CN107459544B (zh) 2021-03-16
JP2018188468A (ja) 2018-11-29
US20200024297A1 (en) 2020-01-23
UY34536A (es) 2013-07-31
CA3107640A1 (en) 2013-06-27
IL272953B (en) 2021-10-31
BR112014014740A8 (pt) 2017-07-04
AU2012358803A1 (en) 2014-08-07
SG10201610936RA (en) 2017-02-27
SMT201800662T1 (it) 2019-01-11
US10464965B2 (en) 2019-11-05
US20130165400A1 (en) 2013-06-27
CA2860289A1 (en) 2013-06-27
TWI659963B (zh) 2019-05-21
US11021509B2 (en) 2021-06-01
JP6718487B2 (ja) 2020-07-08
JP6385825B2 (ja) 2018-09-05
AP2014007796A0 (en) 2014-07-31
AU2012358803B2 (en) 2018-02-15
EA035493B1 (ru) 2020-06-25
HK1203076A1 (en) 2015-10-16
SI2794627T1 (sl) 2019-02-28
EP2794627B1 (en) 2018-09-26
JP2015503506A (ja) 2015-02-02
ZA201404486B (en) 2022-03-30
UA117095C2 (uk) 2018-06-25
PH12015502273A1 (en) 2017-12-11
DK2794627T3 (en) 2019-01-14
SG11201402826YA (en) 2014-12-30
AU2018203423A1 (en) 2018-06-07
PT2794627T (pt) 2018-12-19
EP2794627A4 (en) 2015-04-29
US9073960B2 (en) 2015-07-07
CA2860289C (en) 2021-03-16
HUE041509T2 (hu) 2019-05-28
CN104114568B (zh) 2017-09-01
MX356509B (es) 2018-05-30
SG10201913554YA (en) 2020-03-30
CN107459544A (zh) 2017-12-12
IL233152A0 (en) 2014-07-31
EA201491040A1 (ru) 2015-01-30
KR102072041B1 (ko) 2020-01-31
CY1121416T1 (el) 2020-05-29
BR112014014740B1 (pt) 2021-08-24
TW201333027A (zh) 2013-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11021509B2 (en) Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
KR102172040B1 (ko) 치환된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 그의 유사체
US10485815B2 (en) Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
USRE48171E1 (en) Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
NZ627179B2 (en) Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
HK1203076B (en) Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
HK1203143B (en) Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof