RS58636B1 - Kompozicije koje sadrže sredstvo za isporuku i njihova priprema - Google Patents

Description

Predmetni pronalazak je usmeren na kompozicije koje sadrže sredstvo za isporuku kao i postupke za njihovo dobijanje i upotrebu u medicini.

STANJE TEHNIKE

Farmaceutske kompozicije koje sadrže proteine i peptide mogu se proizvesti od primera granula, koje su sabijene u tablete ili od smeša granula i jednog ili više ekscipijenasa, koje su komprimovane u tablete.

US 2009/124639 opisuje oralnu farmaceutsku formulaciju koja sadrži valaciklovir i jedan ili više agenasa za isporuku i primere formulacija koje sadrže granulate valaciklovira i sredstvo za isporuku.

Postupak granulacije može biti izveden kao proces suve granulacije pri čemu su granule stvorene ili od smeša koje sadrže ekscipijense ili od smeša koje sadrže farmaceutski aktivan sastojak i jedan ili više ekscipijenasa. Suva granulacija može biti izvedena sabijanjem smeše u trake pomoću valjaka za sabijanje pa zatim mlevenjem dobijenih traka. Postupak suve granulacije može biti izveden komprimovanjem smeše u tablete što je praćeno mlevenjem tableta, tj. tabletiranjem.

U postupku suve granulacije, lepljenje materijala ili za valjke za sabijanje koji su upotrebljeni za suvu granulaciju ili za kalup, a udarci prese za tablete koji su upotrebljeni da se stvore granule/tablete mogu da spreče pravilnu obradu što dovodi do neprihvatljivog kvaliteta proizvoda tj. kvaliteta granule ili kvaliteta tablete, ili do neprihvatljivo niskog prinosa procesa ili do nepogodnosti za obradu uopšte. Da bi se sprečilo takvo lepljenje, lubrikansi se često dodaju smeši.

Lubrikansi mogu da sadrže magnezijum stearat, stearinsku kiselinu, talk, itd. Dobro je poznato da je lubrikacija smeše upotrebljene za suvu granulaciju glavni uzrok smanjenja mehaničke čvrstoće i produženog vremena raspadanja krajnje komprimovane tablete. Takođe je dobro poznato da lubrikacija smeše za komprimovanje tablete smanjuje mehaničku čvrstoću tablete, produžava vreme raspadanja tablete, produžava oslobađanje farmaceutski aktivnog sastojka iz tablete i smanjuje trošnost tablete. Ovaj fenomen je poznat kao prekomerna lubrikacija.

Prekomerna lubrikacija je izazvana visokom koncentracijom lubrikansa (lubrikanasa) ili dugim vremenom mešanja lubrikansa (lubrikanasa) sa ostalim sastojcima smeše koja je upotrebljena ili za suvu granulaciju ili za komprimovanje tablete. Prekomerna lubrikacija može biti izazvana stvaranjem hidrofobnog sloja oko praha i/ili granula upotrebljenih za proizvodnju tablete što dovodi do npr. sporijeg rastvaranja i/ili lošijeg vlaženja i/ili do smanjenih osobina vezivanja. Prema tome, vreme mešanja lubrikansa (lubrikanasa) mora biti pažljivo kontrolisano i držano na minimumu, držeći koncentraciju lubrikansa (lubrikanasa) što je moguće nižom kako bi se sprečili neželjeni efekti ili prekomerna lubrikacija.

KRATAK OPIS

U nekim realizacijama pronalazak se odnosi na granule dobijene granulacijom soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i lubrikansa, gde je kompozicija dobijena mešanjem soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i datog lubrikansa tokom više od 5 minuta pre suve granulacije.

U nekim realizacijama pronalazak se odnosi na postupak proizvodnje farmaceutske kompozicije koja sadrži granule koje sadrže so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i lubrikans, kao što je magnezijum stearat, pri čemu navedeni postupak sadrži korake: a) mešanje soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i datog lubrikansatokom više od 5 minuta; i b) opcionalno sabijanje valjcima smeše iz koraka a.

U nekim realizacijama pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju dobijenu postupkom kao što je ovde definisano. U nekim realizacijama pronalazak se odnosi na granule dobijene ovde opisanim postupkom.

U pojedinim realizacijama, pronalazak se odnosi na kompoziciju ili granulu, kao ovde opisane, za upotrebu u medicini, kao što je za lečenje dijabetesa ili gojaznosti.

OPIS

U nekim realizacijama predmetni pronalazak se odnosi na tablete pripremljene od smeše granula i ekscipijenasa. U nekim realizacijama, pojam „granula“ odnosi se na čestice sakupljene u veće čestice. U nekim realizacijama, „granula“ je stvorena sakupljanjem malih čestica u veću masu. U nekim realizacijama, pojam „granulat“ odnosi se na veći broj granula, kao što je dve ili više granula. Granule, koje sadrže supstancu koja pojačava apsorpciju leka, pripremljene su sabijanjem pomoću valjka uz visoku koncentraciju lubrikansa magnezijum stearata, tj. 2 do 5 % (t/t). Pronalazači su iznenađujuće našli da vreme mešanja smeše za granule lubrikans/ekscipijens, koja je upotrebljena za proces suve granulacije, nije imalo nepogodan efekat u pogledu smanjenja mehaničke čvrstoće tableta, produženog vremena raspadanja tableta ili povećane trošnosti tablete. Nasuprot opštem znanju nije bilo uticaja ili je čak primećen koristan uticaj vremena mešanja smeše lubrikans/ekscipijens za granule na farmaceutske tehničke osobine tableta tj. dobijena su nepromenjena ili povećana sila drobljenja i nepromenjena ili smanjena trošnost finalne tablete.

Takođe, na veličinu granula i stepen granulacije iznenađujuće nisu uticali promena vremena mešanja smeše lubrikans/ekscipijens za granule.

Prema tome, u nekim realizacijama predmetni pronalazak obezbeđuje širi vremenski okvir u kome korak mešanja može biti izveden u proizvodnji tableta bez štetnih efekata na osobine tableta kao što je mehanička čvrstoća i/ili trošnost.

Farmaceutske kompozicije

U nekim realizacijama pronalazak se odnosi na granule dobijene suvom granulacijom soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i lubrikansa, pri čemu je kompozicija dobijena mešanjem navedene soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i navedenog ekscipijensa tokom više od 5 minuta pre suve granulacije. U nekim realizacijama pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja se sastoji od soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i lubrikansa, pri čemu je kompozicija dobijena mešanjem soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i datog lubrikansa tokom više od 5 minuta.

U nekim realizacijama trajanje navedenog mešanja je najmanje 6 minuta, kao što je najmanje 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45 ili 50 minuta. U nekim realizacijama trajanje navedenog mešanja iznosi najmanje 30 minuta ili najmanje 40 minuta, kao što je najmanje 50 minuta. U nekim realizacijama trajanje navedenog mešanja iznosi ne više od 12 sati, kao što je ne više od 10, 8, 6, 4 ili 2 sata.

U nekim realizacijama količina lubrikansa je najmanje 0,25 % (t/t) ili najmanje 0,5 % (t/t) ili najmanje 1 % (t/t) ili najmanje 2 % (t/t) navedene kompozicije. U nekim realizacijama količina lubrikansa iznosi ne više od 10 % (t/t), kao što je ne više od 8, 7 ili 6 % (t/t) navedene kompozicije. U nekim realizacijama lubrikans je magnezijum stearat.

U nekim realizacijama, kompozicija sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. U nekim realizacijama kompozicija dalje sadrži punjenje, kao što je mikrokristalna celuloza. U nekim realizacijama kompozicija sadrži sredstvo za vezivanje, kao što je povidon. Kako se ovde koristi izraz „kompozicija“ odnosi se na farmaceutsku kompoziciju.

U nekim realizacijama kompozicija sadrži granule koje su proizvedene suvom granulacijom. U nekim realizacijama kompozicija sadrži granule koje su proizvedene kompresijom pomoću valjaka. U nekim realizacijama oblici dobijeni procesom komprimovanjem valjcima su usitnjeni u granule.

U nekim realizacijama kompozicija je u obliku čvrstog doznog oblika. U nekim realizacijama kompozicija je u obliku tablete. U nekim realizacijama kompozicija je u obliku kapsule. U nekim realizacijama kompozicija je u obliku vrećice.

U nekim realizacijama, kompozicija ili granule sadrže najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Izraz „ekscipijens”, kako se ovde koristi, u širem smislu se odnosi na bilo koju komponentu osim aktivnog terapeutskog sastojka/sastojaka. Ekscipijens može biti inertna supstanca, koja je inertna u smislu da u suštini nema terapijski i/ili profilaktički efekat per se. Ekscipijens može da posluži u različite svrhe, npr. sredstvo za pojačavanje dejstva, sredstvo za pospešivanje apsorpcije, nosač, punjenje (poznato i kao razblaživač), sredstvo za vezivanje, lubrikans, sredstvo za klizenje, sredstvo za raspadanje, sredstvo za usporavanje kristalizacije, sredstvo za acidizaciju, sredstvo za alkalizaciju, konzervans, antioksidans, sredstvo za puferovanje, sredstvo za heliranje, sredstva za kompleksiranje, sredstvo za površinsko aktiviranje, sredstvo za zaštitu od oksidacije, emulgator i/ili rastvarač, zaslađivač, sredstvo za stabilizaciju, sredstvo za vlaženje, sredstvo za bojenje, sredstvo za aromatizaciju i/ili za poboljšanje primene i/ili apsorpcije aktivne supstance. Prosečan stručnjak može odabrati jedan ili više od navedenih ekscipijenasa u odnosu na određene željene osobine čvrstog oralnog doznog oblika rutinskim eksperimentisanjem i bez preteranog opterećenja. Količina svakog korišćenog ekscipijensa može se razlikovati u rasponima koji su uobičajeni u tehnici. Tehnike i ekscipijensi koji se mogu koristiti za formulisanje oralnih doznih oblika su opisani u Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6. izdanje, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press, publications department of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2009); and Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 21. izdanje, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005).

U nekim realizacijama kompozicija ili granula sadrži punjenje, kao što je laktoza (npr. laktoza osušena raspršivanjem, α-laktoza, β-laktoza, Tabletose®, Pharmatose®, Microtose® ili Fast-FloC® različitih kvaliteta), mikrokristalne celuloze ( Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® or Solka-Floc® različitih kvaliteta), druge derivate celuloze, saharozu, sorbitol, manitol, dekstrine, dekstrane, maltodekstrine, dekstrozu, fruktozu, kaolin, manitol, sorbitol, saharozu, šećer, skrobove ili modifikovane skrobove (uključujući krompirov skrob, kukuruzni skrob i pirinčani skrob), kalcijum fosfat, (npr. trikalcijum fosfat. kalcijum hidrogen fosfat, dikalcijum fosfat hidrat), kalcijum sulfat, kalcijum karbonat ili natrijum alginat. U nekim realizacijama punjenje je mikrokristalna celuloza, kao što je Avicel PH 101.

U nekim realizacijama kompozicija ili granula sadrži sredstvo za vezivanje, poput laktoze (npr. laktoza osušena raspršivanjem, α-laktoza, β-laktoza, Tabletose®, različitih kvaliteta Pharmatose®, Microtose® ili Fast-FloC®), mikrokristalnu celulozu (različitih kvaliteta Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® or Solka-Floc®), hidroksipropilcelulozu, L-hidroksipropilcelulozu (delimično supstituisanu), hipromelozu (HPMC) (npr. Methocel E, F i K, Metolose SH of Shin-Etsu, Ltd, kao što su, npr., 4,000 cps vrste Methocel E i Metolose 60 SH, 4,000 cps vrste Methocel F i Metolose 65 SH, 4,000, 15,000 i 100,000 cps vrste Methocel K; i 4,000, 15,000, 39,000 i 100,000 vrste Metolose 90 SH), polimere metilceluloze (kao što su, npr., Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M), hidroksietilcelulozu, etulcelulozu, natrijum karboksimetilcelulozu, druge derivate celuloze, saharozu, dekstrine, maltodekstrine, skrobove ili modifikovane skrobove (uključujući krompirov skrob, kukuruzni skrob i pirinčani skrob), kalcijum laktat, kalcijum karbonat, akaciju, natrijum alginat, agar, karagenan, želatin, guar gumu, pektin, PEG, ili povidon. U nekim realizacijama sredstvo za vezivanje je povidon, kao što je povidon K 90.

U nekim realizacijama kompozicija ili granula sadrži sredstvo za raspadanje, kao što su alginska kiselina, alginati, mikrokristalna celuloza, hidroksipropil celuloza, drugi derivati celuloze, natrijum kroskarmeloza, krospovidon, polakrilin kalijum, natrijum skrobni glikolat, skrob, preželatinizovani skrob ili karboksimetil skrob (npr. Primogel® i Explotab®).

U nekim realizacijama kompozicija ili granula sadrži lubrikans, kao što su stearinska kiselina, magnezijum stearat, kalcijum stearat ili drugi metalni stearat, talk, voskovi, gliceridi, laka mineralna ulja, gliceril behenat, hidrogenizovana biljna ulja, natrijum stearil fumarat, polietilen glikol, alkil sulfat ili natrijum benzoat. U nekim realizacijama kompozicija ili granula sadrži lubrikans, kao što je magnezijum silikat, talk ili koloidni silicijum. U nekim realizacijama lubrikans je magnezijum stearat.

U nekim realizacijama kompozicija ili granula obuhvata jedan ili više ekscipijenasa odabranih od sredstava za usporavanje kristalizacije, kao što je Povidon, itd.; sredstva za poboljšanje rastvorljivosti (takođe poznata kao površinski aktivne supstance), kao što su anjonski surfaktanti (npr. Pluronik ili Povidon), katjonski surfaktanti, nejonski surfaktanti i/ili cviterjonski surfaktanti; sredstva za bojenje, uključujući boje i pigmente, kao što su crveni ili žuti gvožđe oksid, titanium dioksid i/ili talk; i/ili sredstva za kontrolu pH, kao što su limunska kiselina, vinska kiselina, fumarna kiselina, natrijum citrat, dvobazni kalcijum fosfat i/ili dvobazni natrijum fosfat.

U nekim realizacijama, kompozicija sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. U nekim realizacijama kompozicija sadrži punjenje i/ili sredstvo za vezivanje. U nekim realizacijama, punjenje je mikrokristalna celuloza. U nekim realizacijama sredstvo za vezivanje je povidon. U nekim realizacijama kompozicija sadrži lubrikans. U nekim realizacijama lubrikans je magnezijum stearat.

U nekim realizacijama kompozicija sadrži najmanje 60 % (t/t) sredstva za isporuku, manje od 10 % (t/t) sredstva za vezivanje, 5-40 % (t/t) punjenja i manje od 10 % (t/t) lubrikansa.

U nekim realizacijama kompozicija sadrži najmanje 60% (t/t), kao što su 65-75 % (t/t), 60-80 % (t/t) ili 50-90 % (t/t), sredstva za isporuku. U nekim realizacijama kompozicija sadrži najmanje 70% (t/t), kao što je 70-80 % (t /t), sredstva za isporuku.

U nekim realizacijama kompozicija sadrži 0,1-10 % (t/t), kao što je 0,2-4 % (t/t) Ili 0,5-3 % (t/t), sredstva za vezivanje. U nekim realizacijama kompozicija sadrži 1,52,5 % (t/t), kao što su 1,7-2,3 % (t/t), 1,8-2,2 % (t/t) ili 1,9-2,1 % (t/t) sredstva za vezivanje. U nekim realizacijama kompozicija sadrži 1 % (t/t) ili 2 % (t/t) sredstva za vezivanje.

U nekim realizacijama kompozicija sadrži 5-40 % (t/t), kao što su 10-30 % (t/t) Ili 5-25 % (t/t) punjenja. U nekim realizacijama kompozicija sadrži 10-25 % (t/t), kao što su 17-23 % (t/t), 18-22 % (t/t) ili 19-21 % (t/t), punjenja. U nekim aspektima kompozicija sadrži 10,9 % (t/t) ili 18 % (t/t) punjenja, ili sadrži 19,5 % (t/t) ili 20,5 % (t/t) punjenja.

U nekim realizacijama kompozicija sadrži 0,1-10 % (t/t) Ili 0,5-5 % (t/t), kao što su 1-3,5 % (t/t) ili 1 % (t/t), lubrikansa. U nekim realizacijama kompozicija sadrži 1,5-3 % (t/t), kao što je 2,1-2,7 % (t/t), 2,2-2,6 % (t/t) Ili 2,3-2,5 % (t/t), lubrikansa.

Dalje, kompozicija ili granula prema pronalasku mogu biti formulisane kao što je poznato u struci oralnih formulacija insulinotropnih jedinjenja.

U nekim realizacijama pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži prvi i drugi tip granula. U nekim realizacijama farmaceutska kompozicija dalje sadrži ekstragranularni lubrikans, kao što je magnezijum stearat.

U pojedinom realizacijama pronalazak se odnosi na prvu granulu koja sadrži najmanje 75 % (t/t) sredstvo za isporuku, manje od 10 % (t/t) lubrikansa i opciono manje od 20 % punjenja i ne sadrzi GLP-1 peptid. U nekim realizacijama pronalazak se odnosi na prvu granulu koja sadrži najmanje 80 % (t/t) sredstvo za isporuku, manje od 10 % (t/t) lubrikansa i opciono manje od 20 % punjenja i ne sadrži GLP-1 peptid. U nekim realizacijama prva granulacija sadrži 75-90 % (t/t), kao što su 78-88 % (t/t), 80-86 % (t/t) Ili 82-84 % (t/t), sredstva za isporuku. U nekim realizacijama prva granula sadrži manje od 10 % (t/t), kao što su 1-3 % (t/t), 1,5-2,5 % (t/t) ili 1,9-2,3% (t/t), lubrikansa. U nekim realizacijama prve granule sadrže manje od 20 %, kao što su 10-20 % (t/t), 12-18 % (t/t) Ili 14-17 % (t/t), punjenja. U nekim realizacijama prva granula ne sadrži GLP-1 peptid. U nekim realizacijama granule sadrže najmanje 80 % (t/t) sredstva za isporuku, manje od 10 % (t/t) lubrikansa i opciono manje od 20 % punjenja.

U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na drugu granulu koja sadrži GLP-1 peptid, najmanje 15 % (t/t) punjenja i manje od 40 % (t/t) sredstva za vezivanje i ne sadrži soli NAC. U nekim realizacijama druga granula obuhvata najmanje 1 %, kao što su 1-70 % (t/t), 2-40 % (t/t) ili 4-30 % (t/t), GLP-1 peptid. U nekim realizacijama druga granula sadrži najmanje 20 %, kao što su 40-80 % (t/t) Ili 50-75 % (t/t), punjenja. U nekim realizacijama druga granula sadrži manje od 30%, kao što su 5-30% (t/t), 10-28% (t/t) Ili 15-25% (t/t), sredstva za vezivanje. U nekim realizacijama druga granula sadrži so NAC. U nekim realizacijama granula sadrži GLP-1 peptid, najmanje 15 % (t/t) punjenja i manje od 40 % (t/t) sredstva za vezivanje. U nekim realizacijama granula sadrži najmanje 60 % (t/t) punjenja i manje od 40 % (t/t) sredstva za vezivanje. Kompozicija ili granule mogu se davati u više doznih oblika, na primer kao tablete, kao tvrde kapsule, vrećice, ili kao prah. Kompozicija ili granule se dalje mogu kombinovati u nosaču lekova ili sistemu za isporuku leka, npr. u cilju poboljšanja stabilnosti i/ili rastvorljivosti ili daljeg poboljšanja bioraspoloživosti. U nekim realizacijama kompozicija je u obliku čvrstog doznog oblika. U nekim realizacijama čvrsti dozni oblik je tableta. U nekim realizacijama kompozicija je u obliku kapsule. U nekim realizacijama kompozicija je u obliku vrećice.

U nekim realizacijama težina tablete kreće se u opsegu od 150 mg do 1000 mg, kao što je u opsegu 300-600 mg ili kao što je 350-450 mg.

Postupci za dobijanje farmaceutskih kompozicija

Kompozicija pronalaska se može pripremiti kako je poznato u tehnici. U nekim realizacijama kompozicija ili granule mogu biti pripremljene kako je opisano u ovde navedenim primerima. U nekim realizacijama kompozicija može biti granulisana pre nego što se komprimuje u tablete. U nekim realizacijama, granule prema pronalasku su proizvedene suvom granulacijom, kao što je kompresija valjkom. U nekim realizacijama oblici dobijeni procesom komprimovanjem valjcima su usitnjeni u granule. Kompozicija može da sadrži jedan ili više intragranularnih delova i ekstragranularni deo, pri čemu su intragranularni delovi granulisani, a ekstragranularni deo je dodat nakon granulacije. Prvi intragranularni deo može sadržati GLP-1 peptid i jedan ili više ekscipijenata, a drugi intragranularni deo može sadržati sredstvo za isporuku i opciono jedan ili više ekscipijenasa. Prvi intragranularni deo može da sadrži GLP-1 peptid, punjenje i/ili sredstvo za vezivanje, a drugi intragranularni deo može da sadrži sredstvo za isporuku, lubrikans i punjenje. U nekim realizacijama prvi intragranularni deo sadrži agonist GLP-1 (tj. GLP-1 peptid), mikrokristalnu celulozu i/ili povidon, a drugi intragranularni deo sadrži sredstvo za isporuku, magnezijum stearat i/ili mikrokristalnu celulozu. Ekstragranularni deo može sadržati lubrikans. U nekim realizacijama ekstragranularni deo sadrži magnezijum stearat. U nekim realizacijama punjenje i/ili sredstvo za vezivanje je punjenje ili i punjenje i sredstvo za vezivanje.

Da bi se pripremila suva smeša materijala za tabletiranje, različite komponente su izmerene, po izboru su uklonjene grudvice razbijene i zatim kombinovane. Mešanje komponenti može se izvoditi sve dok se ne dobije homogena smeša.

Ako se granulekoriste u materijalu za tabletiranje, granule se mogu proizvoditi na način poznat prosečnom stručnjaku, na primer tehnikama suve granulacije u kojima farmaceutski aktivno sredstvo i/ili sredstva za isporuku se komprimuju sa ekscipijensima kako bi se formirali relativno veliki oblici, na primer spirale ili trake, koje se usitnjavaju mlevenjem, a usitnjeni materijal služi kao materijal za tabletiranje koji se kasnije komprimuje u tablete. Odgovarajuća oprema za suvu granulaciju obuhvata opremu za komprimovanje pomoću valjaka od Gerteis-a, kao što je Gerteis MINIPACTOR.

Za komprimovanje materijala za tabletiranje u čvrsti oralni dozni oblik, na primer tabletu, može se upotrebiti presa za tabletiranje. U presi za tabletiranje, materijalom za tabletiranje se napuni (npr. punjenje pod dejstvom sile ili dejstvom gravitacije) bubanj. Materijal za tabletiranje se onda komprimuje udarcem pod pritiskom. Nakon toga, nastali kompakt ili tableta izbacuje se iz prese za tabletiranje. Gore navedeni postupak komprimovanja se kasnije naziva „proces kompresije/komprimovanja“. Odgovarajuće prese za tabletiranje uključuju rotacione prese za tabletiranje i ekscentrične prese za tabletiranje. Primeri presa za tabletiranje su Fette 102i (Fette GmbH), Korsch XL100, Korsch PH 106 rotaciona presa za tabletiranje (Korsch AG, Nemačka), Korsch EK-O ekscentična presa za tabetiranje (Korsch AG, Germany) i Manesty F-Press (Manesty Machines Ltd., United Kingdom).

U nekim realizacijama postupak za pripremu tablete obuhvata i) suvu granulaciju smeše koja sadrži agonist GLP-1 (tj. GLP-1 peptid), punjenje i sredstvo za vezivanje; ii) suvu granulaciju smeše koja sadrži sredstvo za isporuku, lubrikans i/ili punjenje; iii)mešanje granula sa lubrikansom; i zatim iv) komprimovanje smeše u tablete.

U nekim realizacijama pronalazak se odnosi na postupak proizvodnje farmaceutske kompozicije koja sadrži granule koje sadrže so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i lubrikans, kao što je magnezijum stearat, pri čemu navedeni postupak sadrži korake: a) mešanje navedene soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i navedenog lubrikansa tokom više od 5 minuta; i b) opciono sabijanje valjcima smeše iz koraka a. U nekim realizacijama

1

pronalazak se odnosi na postupak proizvodnje farmaceutske kompozicije koja sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i lubrikans, kao što je magnezijum stearat, pri čemu navedeni postupak sadrži korake: a) mešanje navedene soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i navedenog lubrikansa tokom više od 5 minuta; i b) opciono sabijanje valjcima smeše iz koraka a. U nekim realizacijama mešanje u koraku a traje najmanje 6 minuta, kao što je najmanje 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45 ili 50 minuta. U nekim realizacijama mešanje u koraku a traje najmanje 10 minuta ili najmanje 20 minuta. U nekim realizacijama mešanje u koraku a iznosi najmanje 30 minuta ili najmanje 40 minuta, kao što je najmanje 50 minuta. U nekim realizacijama mešanje u koraku a je u rasponu od 6 minuta do 12 sati, kao što je od 10 minuta do 10 sati ili od 15 minuta do 8 sati. U nekim realizacijama trajanje navedenog mešanja u koraku a nije duže od 12 sati, kao što nije duže od 10, 8, 6, 4 ili 2 sata. U nekim realizacijama količina lubrikansa je najmanje 0,25 % (t/t) ili najmanje 0,5 % (t/t) ili najmanje 1 % (t/t) ili najmanje 2% (t/t) navedene kompozicije. U nekim realizacijama količina lubrikansa iznosi ne više od 10 % (t/t), kao što je ne više od 8, 7 ili 6 % (t/t) navedene kompozicije.

U nekim realizacijama pronalazak se odnosi na kompoziciju ili granulu dobijenu postupkom koji je ovde opisan.

U nekim realizacijama suva granulacija je izvedena komprimovanjem valjcima.

U nekim izvođenjima pojam „otpornost na drobljenje tableta“ ima značenje definisano u odeljku 2.9.8 u Evropskoj farmakopeji 7.5, 7. izdanje 2012; otpornost na drobljenje se može meriti, između ostalog, u njutnima (N) ili kilopondima (kP) koristeći brzinu vilice od 20 N/s (1 kP iznosi 9,807 N).

U nekim realizacijama pojam „trošnost“ ima značenje definisano u sekciji 2.9.7 u u Evropskoj farmakopeji 7.5, 7. izdanje 2012.

U nekim realizacijama pojam „veličina čestica“ označava raspodelu zapremine ekvivalentnu prečniku sfere određenom laserskom difrakcijom na 3 bara disperzivnog pritiska i pri zamračenju u rasponu od 0,05-8 % u Malvern Mastersizer 2000 Scirocco 2000 (suvi način) korišćenjem pojačane osetljivosti opšte namene (Mie aproksimacija) i indeksa refrakcije od 1,65.

U nekim realizacijama pojam „vreme raspadanja“ ima značenje definisano u sekciji 2.9.1 Evropske farmakopeje 7.5, 7. izdanje 2012. i tečni medijum upotrebljen za test

2

raspadanja je voda –R kao što je definisano u u Evropskoj farmakopeji 7.5, 7. izdanje 2012.

U nekim realizacijama pojam „sila kompresije“ označava silu koja je primenjena između gornjih i donjih udaraca pri sabijanju materijala u tabletu kao što je određeno senzorom sile koji pretvara silu u električni signal upotrebom merača pritiska; sila sabijanja se može izmeriti između ostalog u njutnima (N) ili u kilopondima (kP)(1 kP je jednak 9,807 N).

U nekim izvođenjima pojam „sila sabijanja valjaka“ označava silu koja dejstvuje između valjaka kod valjaka za sabijanje pri sabijanju materijala u kontinuiranu traku od komprimovanog materijala, kao što je određeno senzorom pritiska koji pretvara hidraulični pritisak u električni signal; sila sabijanja valjka se može izmeriti u kilonjutnima (kN) ili u kilonjutnima po širini valjka (kN/cm).

So N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline Sredstvo za isporuku koje se koristi u ovom pronalasku je so N-(8-(2-hidrokibenzoil)amino)kaprilne kiseline. U nekim realizacijama sredstvo za isporuku je

pojačivač apsorpcije. Strukturna formula N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilata je prikazana u formuli (I).

U nekim realizacijama so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline je u obliku kaprilne kiseline i/ili obliku kaprilata. U nekim realizacijama so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline sadrži jedan monovalentni katjon, dva monovalentna katjona ili jedan dvovalentni katjon. U nekim realizacijama so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline odabrana je iz grupe koju čine natrijumova so, kalijumova so i kalcijumova so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline.

Soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino) kaprilata mogu se pripremiti koristeći postupak opisan npr. u WO96/030036, WO00/046182, WO01/092206 ili WO2008/028859.

So N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino) kaprilne kiseline može biti kristalna i/ili amorfna. U nekim realizacijama sredstvo za isporuku sadrži anhidrid, monohidrat, dihidrat, trihidrat, solvat ili jednu trećinu hidrata soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, kao i njihove kombinacije. U nekim realizacijama sredstvo za isporuku je so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline kako je opisano u WO2007/121318. So N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline može biti bilo koji njen polimorf.

U nekim realizacijama sredstvo za isporuku je natrijum N-(8-(2-hidroksibenzoil) amino)kaprilat (ovde označen kao "SNAC"), poznat i kao natrijum 8-(salicililamino) oktanoat.

U nekim realizacijama količina soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline u kompoziciji iznosi u opsegu od 0,6-3,5 mmol. U nekim realizacijama količina soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline u sastavu iznosi najmanje 0,6 mmol, kao što je izabrano iz grupe najmanje 0,8 mmol ili najmanje 0,9 mmol. U nekim realizacijama količina soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline u kompoziciji iznosi do 2,5 mmol. U nekim realizacijama količina soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline u kompoziciji iznosi 0,6-2,0 mmol. U nekim realizacijama količina soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline iznosi 1 mmol, kao što je 1,08 mmol.

U nekim realizacijama količina SNAC u kompoziciji kreće se u opsegu od 100-1000 mg. U nekim realizacijama količina SNAC-a u kompoziciji iznosi najmanje 150 mg ili najmanje 250 mg. U nekim realizacijama količina SNAC-a u kompoziciji je do 800 mg, kao što je do 700 mg ili do 600 mg. U nekim realizacijama količina SNAC-a u kompoziciji iznosi 300 mg.

U nekim realizacijama molarni odnos između agonista GLP-1 (tj. GLP-1 peptida) i sredstva za isporuku u kompoziciji je manji od 10, kao što je manje od 5 ili manje od 1. U nekim realizacijama molarni odnos između agonista GLP-1 (tj. GLP-1 peptida) i sredstva za isporuku u kompoziciji je manji od 1/10, kao što je manje od 1/100 ili manje od 5/1000.

Farmaceutski aktivna sredstva

U nekim realizacijama kompozicija pronalaska sadrži farmaceutski aktivno sredstvo, kao što je peptid ili protein. U nekim realizacijama farmaceutski aktivno sredstvo je GLP-1 peptid. U nekim realizacijama GLP-1 peptid se naziva i agonistom GLP-1.

Termin „GLP-1 peptid“ kako se ovde koristi odnosi se na jedinjenje koje potpuno ili delimično aktivira humani receptor GLP-1. U nekim realizacijama „GLP-1 peptid“ se vezuje za receptor GLP-1, npr. sa afinitetnom konstantom (KD) ili aktivira receptor sa potencijalom (EC50) ispod 1 µM, npr. ispod 100 nM, mereno metodama poznatim u tehnici (videti npr. WO 98/08871) i pokazuje insulinotropnu aktivnost, pri čemu se insulinotropna aktivnost može meriti testovima in vivo ili in vitro koji su poznati prosečnom stručnjaku. Na primer, GLP-1 peptid može se davati životinjama sa povećanom glukozom u krvi (npr. dobijenim korišćenjem intravenskog testa tolerancije na glukozu (IVGTT)), prosečan stručnjak u tehnici će moći da odredi odgovarajuću dozu glukoze i odgovarajući režim uzorkovanja krvi, npr. u zavisnosti od vrste životinja za IVGTT) i koncentracije insulina u plazmu mereno tokom vremena.

U nekim realizacijama GLP-1 peptid je analog GLP-1, opciono sadrži jedan supstituent. Izraz „analog“ koji se ovde koristi, koji se odnosi na GLP-1 peptid (u daljem tekstu „peptid“) označava peptid gde je najmanje jedan aminokiselinski ostatak peptida supstituisan sa drugim amino kiselinskim ostatkom i/ili gde je najmanje jedan amino kiselinski ostatak izostavljen iz peptida i/ili gde je bar jedan aminokiselinski ostatak dodat u peptid i/ili gde je modifikovan najmanje jedan aminokiselinski ostatak peptida. Takvo dodavanje ili delecija amino kiselinskih ostataka može da bude na N-terminalom kraju peptida i/ili na C-terminalnom kraju peptida. U nekim realizacijama korišćena je jednostavna nomenklatura za opis GLP-1 peptida, npr. [Aib8] GLP-1 (7-37) označava analog GLP-1 (7-37) gde prirodni Ala u položaju 8 je zamenjen sa Aib. U nekim realizacijama GLP-1 peptid sadrži najviše dvanaest, kao što je maksimalno 10, 8 ili 6, aminokiselina koje su izmenjene, npr., supstitucijom, delecijom, insercijom i/ili modifikacijom, u poređenju sa npr. GLP-1 (7-37). U nekim realizacijama analog sadrži 10 supstitucija, delecija,

2

adicija i/ili insercija, kao što su do 9 supstitucija, delecija, adicije i/ili insercija, do 8 supstitucija, delecija, adicija i/ili insercija, do 7 supstitucija, delecija, adicija i/ili insercija, do 6 supstitucija, delecija, adicija i/ili insercija, do 5 supstitucija, delecija, adicije i/ili insercija, do 4 supstitucije, delecije, adicije i/ili insercije ili naviše do 3 supstitucije, delecije, adicije i/ili insercije, u poređenju sa npr, GLP-1 (7-37). Osim ako nije drugačije naznačeno, GLP-1 sadrži samo L-amino kiseline.

U nekim realizacijama, pojam „GLP-1 analog“ ili „analog GLP-1“ koji se ovde koristi odnosi se na peptid ili jedinjenje, što je varijanta humanog Glukagonu sličnog Peptida-1 (GLP-1(7-37)). GLP-1 (7-37) ima sekvencu HAEGTFTSDV SSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (SEQ ID No: 1). U nekim realizacijama pojam „varijanta" odnosi se na jedinjenje koje sadrži jednu ili više supstitucija, delecija, dodavanja i/ili insercija aminokiselina.

U nekim realizacijama GLP-1 peptid pokazuje najmanje 60%, 65%, 70%, 80% ili 90% identičnost sekvence sa GLP-1(7-37) u odnosu na celu dužinu GLP-1(7-37). Kao primer metode za određivanje identiteta sekvence između dva analoga, dva peptida [Aib8] GLP-1 (7-37) i GLP-1 (7-37) su poravnata. Identitet sekvence [Aib8] GLP-1 (7-37) u odnosu na GLP-1 (7-37) je dat brojem poravnatih identičnih ostataka umanjen

2

za broj različitih ostataka podeljenih sa ukupnim brojem ostataka u GLP -1 (7-37). Shodno tome, u navedenom primeru identitet sekvence je (31-1)/31.

U nekim realizacijama C-terminalni deo GLP-1 peptida je amid.

U nekim realizacijama GLP-1 peptid je GLP-1 (7-37) ili GLP-1 (7-36) amid. U nekim realizacijama GLP-1 peptid je eksendin-4, čija sekvenca je HGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (SEQ ID No: 2).

U nekim realizacijama GLP-1 peptid sadrži jedan supstituent koji je kovalentno vezan za peptid. U nekim realizacijama supstituent sadrži masnu kiselinu ili masnu dikiselinu. U nekim realizacijama supstituent sadrži C16, C18 ili C20 masnu kiselinu. U nekim realizacijama supstituent sadrži C16, C18 ili C20 masnu dikiselinu. U nekim realizacijama supstituent je formule (X)

gde n je najmanje 13, kao što n je 13, 14, 15, 16, 17, 18 ili 19. U nekim realizacijama supstituent sadrži formulu (X), gde je n u opsegu od 13 do 19, kao što je u opsegu od 13 do 17. U nekim realizacijama supstituent sadrži formula (X), gde n je 13, 15 ili 17. U nekim realizacijama supstituent sadrži formulu (X), gde n je 13. U nekim realizacijama supstituent sadrži formulu (X), gde n je 15. U nekim realizacijama supstituent sadrži formulu (X), gde n je 17. U nekim realizacijama supstituent sadrži jednu ili više 8-amino-3,6-dioksaoktanoične kiseline (OEG), kao što su dve OEG.

U nekim realizacijama supstituent je [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino] etoksi}etoksi)acetil].

U nekim realizacijama supstituent je [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino)metil]cikloheksanekarbonil}amino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil ].

U nekim realizacijama GLP-1 peptid je semaglutid, takođe poznat kao N-ipsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil ][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37), koji se može pripremiti kao što je opisano u WO2006/097537, Primer 4.

U nekim realizacijama kompozicija sadrži GLP-1 peptid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, amid, ili estar.

U nekim realizacijama kompozicija sadrži jednu ili više farmaceutski prihvatljivih kontrajona GLP-1 peptida.

U nekim realizacijama doza GLP-1 peptida je u opsegu od 0,01 mg do 100 mg. U nekim realizacijama kompozicija sadrži količinu GLP-1 peptida u opsegu od 1 do 80 mg ili 5 do 60 mg. U nekim realizacijama kompozicija sadrži količinu GLP-1 peptida od 5 mg, ili kao što je 10 mg ili 60 mg.

U nekim realizacijama kompozicija sadrži GLP-1 peptid u količini od 0,05 do 25 μmol, kao što je u opsegu od 0,5 do 20 μmol.

U nekim realizacijama GLP-1 peptid je odabran od jednog ili više GLP-1 peptida navedenih u WO93/19175, WO96/29342, WO98/08871, WO99/43707, WO99/43706, WO99/43341, WO99/43708, WO2005/027978, WO2005/058954, WO2005/058958, WO2006/005667, WO2006/037810, WO2006/037811, WO2006/097537, WO2006/097538, WO2008/023050, WO2009/030738, WO2009/030771 i WO2009/030774.

U nekim realizacijama GLP-1 peptid je odabran iz grupe koju čine N-ipsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-karboksi-3-{[1-(19-karboksinonadekanoil) piperidin-4-karbonil]amino}propionilamino)etoksi]etoksi}acetilamino)eto ksi]etoksi}acetil [desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)amid; N-ipsilon26{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-karboksi-3-{[1-(19-karboksinonadekanoil) piperidin-4-karbonil]amino} propionilamino)etoksi]etoksi}acetilamino)etoksi] etoksi}acetil [desaminoHis7, Arg34] GLP-1-(7-37); N-ipsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-karboksi-3-{[1-(19-karboksinonadekanoil) piperidin-4-karbonil]amino}propionilamino)etoksi] etoksi} acetilamino)etoksi] etoksi}acetil[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-karboksiheptadekanoil)piperidin-4-ilkarbonilamino]3-karboksipropionilamino)etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi] etoksi)acetil][,DesaminoHis7, Glu22 Arg26, Arg 34, Phe(m-CF3)28]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon26-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino)metil] cikloheksankarbonil}amino)butiril][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-{4-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino) metil]cikloheksankarbonil} amino)butirilamino]butiril}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino) metil]cikloheksankarbonil} amino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil] cikloheksankarbonil}amino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetil amino]etoksi}etoksi) acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4[(19-karboksinonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil}amino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil ][Aib8,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil}amino) butirilamino] etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][DesaminoHis 7,Glu22, Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({4-[(trans-19-karboksi-nonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil}amino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil ][DesaminoHis7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil}amino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil ][DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({4-[(19-karboksinonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil}amino)butirilam ino] etoksi}etoksi) acetilamino]etoksi}etoksi)acetil[Aib8, Lys 26]GLP-1 (7-37)amid; N-ipsilon26 [2-(2-[2-(2-[2-(2-((S)-2-[trans-4-((9-karboksinonadekanoilamino] metil) cikloheksilkarbonilamino]-4-karboksibutanoilamino)etoksi)etoksi]acetilamino) etoksi]etoksi)acetil][Aib8, Lys26] GLP-1 (7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil]cikloheksan-karbonil} amino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi) acetil] [DesaminoHis7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil} amino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi) acetil][DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{4-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)-heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]-butirilamino}butirilamino) butirilamino] etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]dodekanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]heksanoilamino} butirilamino)butirilamino]etoksi}etoksi) acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{4-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino] butirilamino}butirilamino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetil ][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]-dodekanoilamino}butirilamino) butirilamino] etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil) butirilamino]heksanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetil] [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]dodekanoilamino} butirilamino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34] GLP-1-(7-35); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]heksanoilamino} butirilamino)butirilamino] etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino] heksanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoksi}etoksi)acet il][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)amid; N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil) butirilamino]heksanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]dodekanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoksi} etoksi)acetil][Aib8,Lys33,Arg34]GLP-1-(7-34); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino] dodekanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoksi}etoksi)ace til][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)amid; N-ipsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil) butirilamino]dodekanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoksi}etoksi) acetilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetila mino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]et oksi}etoksi)acetil][Aib8,Lys26,Arg34]GLP-1-(7-36)amid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]

dodekanoilamino}butirilamino)

butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,L ys37]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]dodekanoilamino}buti rilamino) butirilamino] etoksi}etoksi)acetil][DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-karboksi-3-{[1-(19-karboksi-nonadekanoil) piperidin-4-karbonil]amino}propionilamino)etoksi]etoksi} acetilamino)etoksi] etoksi}acetil [desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)amid; N-ipsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-karboksi-3-{[1-(19-karboksinonadekanoil) piperidin-4-karbonil]amino} propionilamino) etoksi]etoksi}acetilamino)etoksi] etoksi} acetil [Aib8,Glu22, Arg26,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-karboksiheptadekanoil)piperidin-4-ilkarbonilamino]3-karboksipropionilamino) etoksi)etoksi] acetilamino) etoksi] etoksi)acetil] [DesaminoHis7, Glu22,Arg26, Arg34,Phe(m-CF3)28] GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino)metil] cikloheksankarbonil} amino)butirilamino]etoksi} etoksi)acetilamino] etoksi}etoksi)acetil] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino)metil]cikloheksan-karbonil} amino)butirilamino]etoksi}etoksi) acetilamino]etoksi}etoksi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil] cikloheksankarbonil}amino)butirilamino]etoksi}etoksi) acetilamino]etoksi} etoksi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino) metil]cikloheksankarbonil}amino)butirilamino]etoksi}etoksi) acetilamino] etoksi}etoksi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-ipsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoil-sulfamoil) butirilamino]dodekanoilamino} butirilamino) butirilamino] etoksi}etoksi)acetil] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil) butirilamino]dodekanoilamino}butirilamino) butirilamino] etoksi}etoksi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; Nipsilon37-(3-((2-(2-(2-(2-(2-Heksadeciloksietoksi)etoksi)etoksi) etoksi) etoksi)) propionil)[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-amid; N-ipsilon37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(heksadekanoilamino)-4-karboksibutiril-amino)etoksi) etoksi] acetil)etoksi)etoksi)acetil)}-[desaminoHis7,Glu22,Arg26, Glu30,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(heksadekanoilamino)-4-karboksi-butiril-amino) etoksi)etoksi]acetil)etoksi)etoksi) acetil)}-[desaminoHis7,Glu22, Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(octadekanoilamino)etoksi)etoksi) acetilamino)etoksi) etoksi)acetilamino) etoksi)etoksi) acetil)[desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1 (7-37)amid; N-ipsilon37-[4-(16-(1H-Tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil) butiril] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(19-karboksinonadekanoilamino) butirilamino] etoksi}etoksi) acetilamino]etoksi} etoksi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ipsilon37-(2-{2-[2-((S)-4-karboksi-4-{(S)-4-karboksi-4-[(S)-4-karboksi-4-(19-karboksinonadekanoilamino)butirilamino]butirilamino} butirilamino)etoksi]etoksi} acetil)[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ipsilon37-{2-[2-(2-{(S)-4-[(S)-4-(12-{4-[16-(2-tert-Butil-2H-tetrazol-5-il)-heksadekanoilsulfamoil] butirilamino}dodekanoilamino)-4-karboksibutirilamino]-4-karboksibutirilamino} etoksi)etoksi]acetil}[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1 (7-37); N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksi-heptadekanoilamino)-butirilamino]-etoksi}-etoksi)-acetilamino]-etoksi}-etoksi)-acetil] [Aib8,Glu22, Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-alfa37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-butirilamino]-etoksi}-etoksi)-acetilamino]-etoksi}-etoksi)-acetil] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,ipsilon-Lys37]GLP-1-(7-37)peptide; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksi-heptadekanoilamino)-butirilamino]-etoksi}-etoksi)-acetilamino]-etoksi}-etoksi)-acetil] [desaminoHis7, Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37); N-ipsilon36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(15-karboksipentadekanoilamino)-butirilamino]-etoksi}-etoksi)-acetilamino]-etoksi}-etoksi)-acetil] [desaminoHis7, Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys36] GLP-1-(7-37)-Glu-Lys peptid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19

karboksinonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil}amino)b utirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8, Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-butirilamino]-etoksi}-etoksi)-acetilamino]-etoksi}-etoksi)-acetil]-[Aib8,Glu22, Arg26,Arg34,Aib35,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ipsilon37-[(S)-4-karboksi-4-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(17-karboksiheptadekanoilamino) etoksi] etoksi} acetilamino) etoksi] etoksi} acetilamino) butiril] [Aib8,Glu22,Arg26,34,Lys37] GLP-1 (7-37); N-ipsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirylamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil] [ImPr7,Glu22, Arg26,34,Lys37], GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi) dekanoilamino]butirilamino}etoksi)etoksi] acetilamino}etoksi) etoksi]acetil}, N-ipsilon37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksi-fenoksi) dekanoilamino] butirilamino}etoksi)etoksi]acetilamino}etoksi) etoksi]acetil}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-OH; N-ipsilon26 (17-karboksihepta-dekanoil)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-peptide; N-ipsilon26-(19-karboksinonadekanoil)[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-(4-{[N-(2-karboksiethil)-N-(15-karboksipentadekanoil)amino]metil}benzoil[Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi] acetilamino) etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-karboksinonadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi] acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi] acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][3-(4-Imidazolil)Propionil7,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-(karboksimetilamino)acetilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)a cetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-3(S)-Sulfopropionilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi )acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoks i)acetil][Gly8,Arg34] GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-[2(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoks i)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-amid; N-ipsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoks i)acetil] [Aib8,Arg34,Pro37]GLP-1-(7-37)amid; Aib8,Lys26(N-ipsilon26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(pentadekanoilamino)-4-karboksibutirilamino)etoksi)etoksi]acetil)etoksi) etoksi)acetil)}), Arg34)GLP-1 H(7-37)-OH; N-ipsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-karboksiethil)-N-(17-karboksiheptadekanoil)amino]metil}benzoil)amino]etoksi) etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-alfa7-formil, N-ipsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoil-amino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil ] [Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon2626-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil ][Aib8, Glu22, Arg34] GLP-1-(7-37); N-ipsilon26{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(15-(N-((S)-1,3-dikarboksipropil) carbamoil)pentadekanoilamino)-(S)-4-karboksibutirilamino] etoksi)etoksi] etoksi}etoksi)etoksi]etoksi}etoksi)etoksi]propionil} [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-karboksiethil)-N-(17-karboksi

heptadekanoil)amino]metil}benzoil)amino](4(S)-karboksibutiril-amino)etoksi) etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34] GLP-1(7-37); N-ipsilon26-{(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-(19-karboksinonadekanoilamino)butirilamino)butirilamino)butirilamino) butirilamino} [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-4-(17-karboksiheptadekanoil-amino)-4(S)-karboksibutiril-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]etoksi} etoksi)etoksi]etoksi}etoksi)etoksi]propionil}[Aib8,Arg34]GL P-1-(7-37); N-ipsilon26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4-karboksibutirilamino) etoksi)etoksi]acetil)etoksi)etoksi)acetil)}-[Aib8,22,27,30,35,Arg34,Pro37, Lys26] GLP-1 (7-37)amid; N-ipsilon26-[2-(2-[2-[4-(21-karboksiuneicosanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); and N-ipsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-karboksiuneicosanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino] etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34] GLP-1-(7-37).

U jednoj realizaciji GLP-1 peptidi se mogu dobiti odgovarajućom derivatizacijom odgovarajućeg peptidnog lanca koji je dobijen tehnologijom rekombinantne DNK ili sintezom peptida (npr., sinteza na čvrstoj fazi Merrifieldovog-tipa) kao što je poznato u tehnici sinteze peptida i hemije peptida.

U jednoj realizaciji dobijanje peptida poput GLP-1(7-37) i analoga GLP-1 je dobro poznato u tehnici. GLP-1 grupa GLP-1 peptida pronalaska (ili njihovi fragmenti) mogu se na primer dobiti klasičnom sintezom peptida, npr.,sinteza peptida na čvrstoj fazi primenom hemijske tehnike t-Boc ili Fmoc ili drugih proverenih tehnika, videti, npr., Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 1999, Florencio Zaragoza Dörwald, “Organic Synthesis on solid Phase”, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000, and “Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis”, Edited by W.C. Chan and P.D. White, Oxford University Press, 2000.

U jednoj realizaciji GLP-1 peptidi se mogu dobiti rekombinantnim metodama, kultivacijom ćelija domaćina koje sadrže DNK sekvencu koja kodira GLP-1 peptid i koja može da eksprimira peptid u pogodnom hranljivom medijumu pod uslovima koji dozvoljavaju ekspresiju peptida. Neograničavajući primeri ćelija domaćina koje su pogodne za ekspresiju ovih peptida su: Escherichia coli, Saccharomices cerevisiae, kao i ćelijske linije BHK ili CHO sisara.

U jednoj realizaciji GLP-1 peptidi pronalaska koji uključuju ne-prirodne aminokiseline i/ili kovalentno vezane

4

N-terminalni mono- ili dipeptidni mimetik mogu npr. da budu proizvedeni kao što je opisano u eksperimentalnom delu. Ili videti, na primer, Hodgson et al: "The synthesis of peptides and proteins containing non-natural amino acids", Chemical Society Reviews, vol. 33, no. 7 (2004), p. 422-430; i WO 2009/083549 A1 naslovljen "Semi-recombinant preparation of GLP-1 analogues".

Farmaceutske indikacije

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na kompoziciju prema pronalasku za upotrebu kao lek.

U konkretnim izvođenjima, kompozicija prema pronalasku može se koristiti za sledeće medicinske tretmane, sve poželjno se odnosi na jedan ili drugi način na dijabetes:

(i) sprečavanje i/ili tretman svih oblika dijabetesa, kao što su hiperglikemija, dijabetes tipa 2, oštećena tolerancija na glukozu, dijabetes tipa 1, insulin nezavisan dijabetes, MODI (adultni tip dijabetesa kod mladih osoba), gestacijski dijabetes i/ili za redukciju HbA1C;

(ii) odlaganje ili prevenciju napredovanja dijabetesa, kao što je progresija kod dijabetesa tipa 2, odlaganje napredovanja smanjenja tolerancije glukoze (IGT) na insulin koji zahteva dijabetes tipa 2 i/ili odlaganje napredovanja insulin nezavisnog dijabetesa tipa 2 u insulin zavistan dijabetes tipa 2;

(iii) poboljšanje funkcije β-ćelija, kao što je smanjenje apoptoze β-ćelija, povećanje funkcije β-ćelija i/ili mase β-ćelija, i/ili obnavljanje osetljivosti βćelija na glukozu;

(iv) prevencija i/ili lečenje kognitivnih poremećaja; (v) sprečavanje i/ili lečenje poremećaja u ishrani, kao što je gojaznost, npr. smanjivanjem unosa hrane, smanjivanjem telesne težine, supresijom apetita, indukcijom sitosti; lečenje ili sprečavanje poremećaja ishrane, bulimia nervosa i/ili gojaznosti izazvane davanjem antipsihotika ili steroida; smanjenje pokretljivosti želuca; i/ili odlaganje gastričnog pražnjenja;

(vi) prevencija i/ili lečenje dijabetičkih komplikacija, kao što je neuropatija, uključujući perifernu neuropatiju; nefropatiju; ili retinopatiju;

(vii) poboljšanje lipidnih parametara, kao što su prevencija i/ili lečenje dislipidemije, smanjivanje ukupnih serumskih lipida; sniženje nivoa HDL; sniženje nivoa malih, gustih LDL; snižavanje nivoa VLDL: snižavanje nivoa triglicerida; snižavanje nivoa holesterola; povećanje nivoa HDL; snižavanje nivoa lipoproteina a (Lp (a)) u plazmi kod čoveka; inhibiranje generisanja apolipoproteina a (apo (a)) in vitro i/ili in vivo;

(iix) prevencija i/ili lečenje kardiovaskularnih bolesti, kao što je sindrom X; ateroskleroza; infarkt miokarda; koronarna bolest srca; moždani udar, cerebralna ishemija; rana srčana ili rana kardiovaskularna bolest, kao što je hipertrofija leve komore; koronarna arterijska bolest; esencijalna hipertenzija; akutna hipertenzivna kriza; kardiomiopatija; insuficijencija srca; tolerancija vfizičkog vežbanja; hronična srčana insuficijencija; aritmija; srčana disritmija; sinkopi; ateroskleroza; blago hronično zatajenje srca; angina pektoris; reokluzija srčanog bajpasa; intermitentna klaudikacija (ateroschlerosis oblitterens); dijastolička disfunkcija; i/ili sistolne disfunkcije;

(ix) prevencija i/ili tretman gastrointestinalnih bolesti, kao što je sindrom zapaljenog debelog creva; sindrom malih creva ili Crohn-ova bolest; dispepsija; i/ili čir na želucu;

(x) sprečavanje i/ili lečenje kritičnih bolesti, kao što je lečenje kritično bolesnog pacijenta, pacijent sa kritičnom bolešću polifenopatije (CIPNP) i/ili potencijalni CIPNP pacijent; sprečavanje kritične bolesti ili razvoj CIPNP-a; sprečavanje, lečenje i/ili izlečenje sindroma sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS) kod pacijenta; i/ili za sprečavanje ili smanjenje mogućnosti pacijenta koji pati od bakteriemije, septikemije i/ili septičkog šoka tokom hospitalizacije; i/ili

(xi) prevencija i/ili lečenje sindroma policističkih jajnika (PCOS).

U određenoj realizaciji indikacija je odabrana iz grupe koju čine (i) - (iii) i (v) - (iix), kao što su indikacije (i), (ii) i/ili (iii); ili indikacije (v), indikacije (vi), indikacije (vii) i/ili indikacije (iix).

U drugoj konkretnoj realizaciji, indikacija je (i). U daljoj konkretnoj realizaciji, indikacija je (v). U još jednoj konkretnoj realizaciji, indikacija je (iix).

Posebno su poželjne sledeće indikacije: Dijabetes tipa 2 i/ili gojaznost.

POSEBNE REALIZACIJE

1. Granula koje sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i lubrikans, pri čemu granula je dobijena mešanjem soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i navedenog lubrikansa tokom više od 5 minuta, kao što je najmanje 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 ili 50 minuta.

2. Granula u skladu sa realizacijom 1, pri čemu trajanje navedenog mešanja iznosi najmanje 6 minuta, kao što je najmanje 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45 ili 50 minuta, kao što je najmanje 10, 20, 30, 40 ili 50 minuta.

3. Granula u skladu sa bilo kojom prethodnom realizacijom, pri čemu količina lubrikansa iznosi najmanje 0,25 % (t/t) ili najmanje 0,5 % (t/t) kao što je najmanje 1 % (t/t) ili najmanje 2 %(t/t) navedene granule.

4. Granula u skladu sa bilo kojom prethodnom realizacijom, pri čemu količina navedenog lubrikansa nije veća od 10 % (t/t) kao što nije veća od 8, 7 ili 6 % (t/t) navedene granule.

5. Granula prema bilo kojoj od prethodnih realizacija pri čemu data so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline je SNAC.

6. Granula prema bilo kojoj od prethodnih realizacija pri čemu navedeni lubrikans je magnezijum stearat.

7. Granula prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu pomenuta granula obuhvata granule proizvedene suvom granulacijom, kao što je sabijanje valjkom.

8. Granula prema bilo kojoj od prethodnih realizacija pri čemu trajanje navedenog mešanja iznosi najmanje 10, 20, 30, 40 ili 50 minuta, kao što je najmanje 30 minuta ili najmanje 40 minuta, kao što je najmanje 50 minuta.

9. Granula prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu trajanje navedenog mešanja ne iznosi više od 12 sati, kao što nije više od 10, 8, 6, 4 ili 2 sata.

10. Kompozicija koja sadrži navedenu granulu kao što je definisano u bilo kojoj od prethodnih realizacija.

11. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu data kompozicija dalje sadrži farmaceutski aktivan sastojak.

12. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde navedena kompozicija dalje sadrži i GLP-1 peptid.

13. Farmaceutska kompozicija prema realizaciji 4, gde GLP-1 peptid sadrži albumin vezujući deo.

14. Farmaceutska kompozicija prema realizaciji 4, gde GLP-1 peptid je N-ipsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4 -karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino) butirilamino] etoksi} etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil] [Aib8, Arg34] GLP-1 (7-37).

15. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedena kompozicija dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. 16. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedeni sastav dalje sadrži jedan ili više sastojaka odabranih iz grupe koja se sastoji od punjenja, kao što je mikrokristalna celuloza i sredstvo za vezivanje kao što je povidon.

17. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu dalje sadrži i ekstragranularni lubrikans, kao što je magnezijum stearat.

18. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedeni sastav dalje sadrži granule koje su proizvedene suvom granulacijom.

19. Kompozicija prema realizaciji 13, pri čemu navedeni sastav sadrži granule proizvedene sabijanjem valjcima.

20. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je kompozicija čvrstog doznog oblika.

21. Kompozicija prema realizaciji 20, pri čemu je navedeni čvrsti dozni oblik tableta.

22. Kompozicija prema realizaciji 20, pri čemu je navedena kompozicija u obliku kapsule.

23. Kompozicija prema realizaciji 20, pri čemu je navedena kompozicija u obliku vrećice.

24. Postupak dobijanja farmaceutske kompozicije koja sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i lubrikans, kao što je magnezijum stearat, pri čemu postupak obuhvata korake:

a) mešanje navedene soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i navedenog lubrikansa tokom više od 5 minuta; i

b) po izboru komprimovanje smeše iz koraka a, valjcima.

25. Postupak prema realizaciji 24, pri čemu trajanje navedenog mešanja u koraku iznosi najmanje 6 minuta, kao što je najmanje 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45 ili 50 minuta.

26. Postupak prema realizaciji 24 ili 25, pri čemu trajanje navedenog mešanja u koraku a iznosi najmanje 20 minuta, kao što je najmanje 30 minuta, najmanje 40 minuta ili najmanje 50 minuta.

27. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 24-26, pri čemu količina navedenog lubrikansa je najmanje 0,25 % (t/t) ili najmanje 0,5 % (t/t) ili najmanje 1 % (t/t) ili najmanje 2 % (t/t), navedene kompozicije.

28. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 24-27, pri čemu trajanje navedenog mešanja u koraku a iznosi najmanje 10, 20, 30, 40 ili 50 minuta, kao što je 30 minuta ili najmanje 40 minuta kao što je najmanje 50 minuta.

29. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 24-28, pri čemu količina navedenog lubrikansa je najmanje 1 % (t/t), kao što je najmanje 2 % (t/t), navedene kompozicije.

30. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 24-29, pri čemu količina navedenog lubrikansa nije veća od 10 % (t/t) kao što nije veća od 8, 7 ili 6 % (t/t), navedene kompozicije.

31. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 24-30, pri čemu lubrikansje magnezijum stearat.

32. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 24-31, pri čemu data so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline je SNAC.

33. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 24-32, pri čemu data kompozicija dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.

34. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 24-33, pri čemu data kompozicija dalje sadrži punjenje, kao što je mikrokristalna celuloza.

35. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 24-34, pri čemu data kompozicija dalje sadrži sredstvo za vezivanje, kao što je povidon.

36. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 24-35, pri čemu je data kompozicija čvrstog doznog oblika.

37. Kompozicija dobijena postupkom prema realizaciji 36, gde je navedena kompozicija tableta.

38. Kompozicija dobijena postupkom prema realizaciji 36, pri čemu je kompozicija u obliku kapsule.

39. Kompozicija dobijena postupkom prema realizaciji 36, pri čemu je kompozicija u obliku vrećice.

40. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 24-39, pri čemu trajanje navedenog mešanja u koraku a iznosi ne više od 12 sati, kao što je ne više od 10, 8, 6, 4 ili 2 sata.

41. Granula dobijena postupkom kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija 24-40.

42. Farmaceutska kompozicija dobijena postupkom kao što je definisan u bilo kojoj od realizacija 24-40.

43. Granula kao što je definisana u bilo kojoj od realizacija 1-9 ili 41 ili kompozicija kao što je definisana u bilo kojoj od realizacija 10-23 ili 42 za upotrebu u medicini.

44. Granula kao što je definisana u bilo kojoj od realizacija 1-9 ili 41 ili kompozicija kao što je definisana u bilo kojoj od realizacija 10-23 ili 42 za lečenje dijabetesa ili gojaznosti.

45. Granula ili kompozicija prema realizaciji 43 ili 44, pri čemu je data kompozicija ili data granula davana oralno.

46. Granula kao što je definisana u bilo kojoj od realizacija 1-9 ili 41 ili kompozicija kao što je definisana prema bilo kojoj od realizacija 10-23 ili 42 za upotrebu u medicini, kao što je za lečenje dijabetesa ili gojaznosti, pri čemu je kompozicija ili navedena granula davana oralno.

DALJE POSEBNE REALIZACIJE

Slede dalje posebne realizacije pronalaska:

1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i lubrikans, pre čemu je kompozicija dobijena mešanjem date soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i datog lubrikansa duže od 5 minuta.

2 Kompozicija prema realizaciji 1, pri čemu trajanje navedenog mešanja iznosi najmanje 6 minuta, kao što je najmanje 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45 ili 50 minuta, kao što je najmanje 10, 20, 30, 40 ili 50 minuta.

3. Kompozicija prema realizaciji 1 ili 2, pri čemu količina navedenog lubrikansa iznosi najmanje 0,25 % (t/t), ili najmanje 0,5 %(t/t) kao što je najmanje 1 % (t/t) ili najmanje 2 % (t/t) navedene kompozicije.

4. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu količina navedenog lubrikansa ne iznosi više od 10 % (t/t), kao što ne iznosi više od 8, 7 ili 6 % (t/t) navedene kompozicije.

5. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline je SNAC.

6. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu data kompozicija dalje sadrži farmaceutski aktivan sastojak.

7. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu data kompozicija dalje sadrži GLP-1 peptid.

8. Prema realizaciji 7 navedeni GLP-1 peptid sadrži grupu vezivanja albumin.

9. Kompozicija prema realizaciji 7 ili 8, gde GLP-1 peptid je N-ipsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4 -karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino) butirilamino] etoksi} etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil] [Aib8, Arg34] GLP-1 (7-37).

10. Kompozicija prema bilo kojoj od realizacija, pri čemu lubrikans je magnezijum stearat.

11. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedena kompozicija dalje sadrži jedan ili više sastojaka odabranih iz grupe koja se sastoji od punjenja, kao što je mikrokristalna celuloza, i sredstva za vezivanje, kao što je povidon.

12. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu data kompozicija dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.

13. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedena kompozicija sadrži granule koje su proizvedene suvom granulacijom.

14. Kompozicija prema realizaciji 13, pri čemu navedena kompozicija sadrži granule koje su proizvedene sabijanjem pomoću valjaka.

15. Kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je data kompozicija čvrstog doznog oblika.

16. Kompozicija prema realizaciji 15, pri čemu je dati čvrsti dozni oblik tableta.

17. Kompozicija prema realizaciji 15, pri čemu je data kompozicija u obliku kapsule.

18. Kompozicija prema realizaciji 15, pri čemu je kompozicija u obliku vrećice.

19. Kompozicija prema bilo kojoj od realizacija 1-18, pri čemu trajanje navedenog mešanja iznosi najmanje 10, 20, 30, 40 ili 50 minuta, kao što je najmanje 30 minuta ili najmanje 40 minuta, kao što je najmanje 50 minuta.

20. Kompozicija u skladu sa bilo kojom od realizacija 1-19, pri čemu trajanje navedenog mešanja iznosi ne više od 12 sati, kao što je ne više od 10, 8, 6, 4, ili 2 sata.

21. Postupak dobijanja farmaceutske kompozicije koja sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i lubrikans, kao što je magnezijum stearat,pri čemu postupak obuhvata korake:

a. mešanje pomenute soli N (8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i navedenog lubrikansa tokom više od 5 minuta; i

b. po izboru komprimovanje smeše iz koraka a, valjcima.

22. Postupak prema realizaciji 21, pri čemu trajanje navedenog mešanja u koraku a iznosi najmanje 6 minuta, kao što je najmanje 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45 ili 50 minuta.

23. Postupak prema realizacijama 21 ili 22 pri čemu trajanje navedenog mešanja u koraku a iznosi najmanje 10, 20, 30, 40 ili 50 minuta, kao što je najmanje 30 minuta ili najmanje 40 minuta, kao što je najmanje 50 minuta.

24. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 21-23, pri čemu količina navedenog lubrikansa iznosi najmanje 1 % (t/t) ili najmanje 2 % (t/t) navedene kompozicije.

25. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 21-24, pri čemu količina navedenog lubrikansa ne iznosi više od 10 % (t/t), kao što ne iznosi više od 8, 7 ili 6 % (t/t) navedene kompozicije.

26. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 21-25, pri čemu navedeni lubrikansje magnezijum stearat.

27. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 21-26, pri čemu data so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline je SNAC.

28. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 21-27, pri čemu data kompozicija dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.

29. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 21-28, pri čemu data kompozicija dalje sadrži punjenje, kao što je mikrokristalna celuloza.

30. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 21-29, pri čemu data kompozicija dalje sadrži sredstvo za vezivanje, kao što je povidon.

31. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 21-30, pri čemu je data kompozicija čvrstog doznog oblika.

32. Kompozicija dobijena postupkom prema realizaciji 31 gde je data kompozicija tableta.

33. Kompozicija dobijena postupkom prema realizaciji 31, pri čemu je data kompozicija u obliku kapsule.

34. Kompozicija dobijena postupkom prema realizaciji 31, pri čemu je kompozicija u obliku vrećice.

35. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 21-34, pri čemu trajanje navedenog mešanja u koraku ne iznosi više od 12 sati, kao što je ne više od 10, 8, 7, 5 ili 2 sata.

36. Kompozicija dobijena postupkom kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija 21-35.

37. Granule dobijene postupkom kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija 21-35.

38. Kompozicija kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija 1-20 ili 36 ili granula kao što je definisana u realizaciji 37 za upotrebu u medicini.

39. Kompozicija kao što je definisana u bilo kojoj od realizacija 1-20 ili 36 ili granula kao što je definisana u realizaciji 37 za lečenje dijabetesa ili gojaznosti.

40. Kompozicija za upotrebu prema realizaciji 38 ili 39, pri čemu se data kompozicija daje oralno.

PRIMERI

Materijali i postupci

Opšti postupci dobijanja

Suva granulacija

Suva granulacija je izvedena sabijanjem valjcima na Gerteis MINI-PACTOR upotrebom glatkih valjaka, sitom od mreže žice od 0,63 mm pri granulatorskoj brzini od 60 obrtaja u minutu. Brzina valjanja je postavljena na 1,5 ili 3,0 obrtaja u minutu a sila sabijanja valjka od 1 do 13 kN/cm je primenjena na razmak od 1,0 mm. Posle suve granulacije izvršeno je usitnjavanje materijala u granule.

Dobijanje tableta

Tablete su proizvedene na Korsch PH106 ili Fette 102i montiranu sa gravitacionu hranilicu i jednom ili četiri matrice pri čemu se dobijaju konveksne ovalne tablete debljine 13 mm x 7,5 mm bez oznaka. Brzina kompresije Korsch PH106 podešena je na oko 25 obrtaja u minutu, a protok pritiska je podešen na 40 kN. Brzina kompresije Fette 102i podešena je oko 20 obrtaja u minutu. Zapremina punjenja je podešena kako bi se dobile tablete sa ciljnim težinama od 404 do 414 mg i primenjene su sile kompresije od oko 2 do 17 kN.

Opšti metodi detekcije i karakterizacije

Otpornost na drobljenje tableta

Otpornost na drobljenje tableta određena je u skladu sa članom 2.9.8 u Evropskoj farmakopeji 7.5, 7. izdanje 2012 i brzinom od 20 N/s.

Trošnost

Trošnost je određena prema sekciji 2.9.7 u Evropskoj farmakopeji 7.5, 7. izdanje 2012.

Veličina čestica

Veličina čestica, tj. raspodela zapremine ekvivalentna prečniku sfere određena laserskom difrakcijom na 3 bara disperzivnog pritiska i pri zamračenju u rasponu od 0,05-8% u Malvern Mastersizer 2000 Scirocco 2000 (suvi način) korišćenjem pojačane osetljivosti opšte namene (Mie aproksimacija) i indeksa refrakcije od 1,65.

Vreme raspadanja

Vreme raspadanja je određeno prema sekciji 2.9.1 u Evropskoj farmakoepij 7.5, 7. izdanje 2012. i tečni medijum upotrebljen za test raspadanja bila je voda R kao što je definisano u Evropskoj farmakopeji 7.5, 7. izdanje 2012.

Sila kompresije

Sila kompresije, tj. sila primenjena između gornjeg i donjeg udarca pri kompresiji materijala u tabletu, određena je senzorom sile koji pretvara silu u električni signal upotrebom merača pritiska.

Sila sabijanja valjcima

Sila sabijanja valjcima, tj. sila između valjaka kompaktora pri komprimovanju materijala u kontinuiranu traku, određena je senzorom pritiska koji pretvara hidraulički pritisak u električni signal; sila sabijanja valjka se može izmeriti u kiloNjutnima (kN) ili u kiloNjutnu po širini valjka (kN/cm).

Primer 1: Priprema i karakteristike kompozicija koje sadrže različite količine lubrikansa

Tri kompozicije granula od kojih svaka sadrži 2, 2,5 ili 5 % (t/t) magnezijum stearata, proizvedene su za tri različite kompozicije tablete a njihovi sastavi su opisani u Tabeli 1.

Kompozicije tablete su pripremljene mešanjem sredstva 5 za isporuku SNAC i magnezijum stearata sa 25 obrtaja u minutu pre suve granulacije; vreme mešanja pojačivača i lubrikansa pre granulacije za svaki eksperiment prikazano je u Tabeli 2.

Tabela 2. Priprema tableta

Eksp. Eksp. Eksp. Eksp. Eksp. 1 2 3 4 5 Tip kompozicije A C A C B Količina 2,0 5,0 2,0 5,0 2,5 magnezijum

stearata (% (t/t))

Vreme mešanja prve 40 40 4 4 20 frakcije granula

(tj. sredstvo za

isporuku i

lubrikans) (min)

Suva granulacija je izvedena kao što je opisano u delu Opšti postupci pripreme. Čestice <180 µm su uklonjene iz obe frakcije granula pre merenja i mešanja za proces tabletiranja. Mešanje pre procesa tabletiranja je izvedeno tokom 5 minuta na 32 obrtaja u minutu. Tabletiranje je izvedeno kao što je opisano u delu Opšti postupci pripreme.

Veličina čestica prve frakcije granula u kompozicijama tablete karakterisana je laserskom difrakcijom kao što je opisano u delu Opšti postupci detekcije i karakterizacije. Rezultati su prikazani u Tabeli 3.

Tabela 3. Veličina čestica granula određena je laserskom difrakcijom.

Veličin Zapremina %(v/v)

a (µm) Eksp. 1 Eksp. 2 Eksp. 3 Eksp. 4 Eksp. 5 0,091 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,105 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,120 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,138 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,158 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,182 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,209 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,240 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,275 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,316 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,363 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,417 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,479 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,550 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,631 0,00 0,00 0,02 0,00 0,00 0,724 0,05 0,05 0,10 0,05 0,04 0,832 0,13 0,12 0,17 0,12 0,10 0,955 0,23 0,22 0,29 0,22 0,19 1,096 0,35 0,32 0,41 0,32 0,28 1,259 0,49 0,45 0,56 0,45 0,40 1,445 0,66 0,59 0,75 0,60 0,54 1,660 0,86 0,74 0,97 0,76 0,70 1,905 1,10 0,91 1,23 0,94 0,87 Veličin Zapremina %(v/v)

a (µm) Eksp. 1 Eksp. 2 Eksp. 3 Eksp. 4 Eksp. 5 2,188 1,35 1,09 1,52 1,13 1,05 2,512 1,62 1,27 1,83 1,32 1,23 2,884 1,90 1,44 2,16 1,50 1,40 3,311 2,16 1,59 2,47 1,67 1,55 3,802 2,40 1,71 2,74 1,80 1,68 4,365 2,58 1,79 2,96 1,90 1,77 5,012 2,70 1,84 3,10 1,95 1,81 5,754 2,73 1,83 3,13 1,95 1,80 6,607 2,68 1,77 3,05 1,89 1,74 7,586 2,53 1,66 2,87 1,77 1,63 8,710 2,30 1,51 2,59 1,62 1,47 10,000 2,00 1,34 2,24 1,43 1,29 11,482 1,67 1,16 1,85 1,23 1,09 13,183 1,34 0,98 1,46 1,03 0,90 15,136 1,03 0,82 1,10 0,86 0,73 17,378 0,78 0,70 0,80 0,72 0,59 19,953 0,59 0,63 0,58 0,62 0,51 22,909 0,48 0,60 0,44 0,57 0,47 26,303 0,44 0,62 0,38 0,57 0,48 30,200 0,46 0,67 0,38 0,60 0,52 34,674 0,52 0,74 0,41 0,67 0,59 39,811 0,60 0,82 0,47 0,75 0,68 45,709 0,70 0,92 0,55 0,85 0,78 Veličin Zapremina %(v/v)

a (µm) Eksp. 1 Eksp. 2 Eksp. 3 Eksp. 4 Eksp. 5 52,481 0,80 1,03 0,65 0,97 0,89 60,256 0,92 1,15 0,75 1,10 1,03 69,183 1,06 1,30 0,88 1,26 1,18 79,433 1,22 1,48 1,03 1,44 1,36 91,201 1,40 1,69 1,21 1,64 1,56 104,713 1,61 1,93 1,41 1,87 1,80 120,226 1,86 2,20 1,64 2,12 2,07 138,038 2,13 2,51 1,89 2,40 2,37 158,489 2,45 2,86 2,17 2,71 2,73 181,970 2,80 3,25 2,46 3,05 3,14 208,930 3,19 3,69 2,79 3,44 3,62 239,883 3,59 4,16 3,12 3,86 4,15 275,423 4,01 4,65 3,46 4,32 4,71 316,228 4,39 5,10 3,79 4,75 5,24 363,078 4,69 5,45 4,06 5,12 5,67 416,869 4,85 5,62 4,24 5,34 5,91 478,630 4,81 5,52 4,28 5,34 5,87 549,541 4,51 5,10 4,13 5,05 5,48 630,957 3,94 4,34 3,77 4,46 4,74 724,436 3,10 3,27 3,20 3,59 3,70 831,764 2,14 2,07 2,49 2,53 2,50 954,993 0,98 0,73 1,71 1,40 1,24 1096,47 0,12 0,00 0,94 0,38 0,17 Veličin Zapremina %(v/v)

a (µm) Eksp. 1 Eksp. 2 Eksp. 3 Eksp. 4 Eksp. 5 8

1258,92 0,00 0,00 0,26 0,00 0,00 5

1445,44 0,00 0,00 0,05 0,00 0,00 0

1659,57 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0

1905,46 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 1

2187,76 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 2

2511,88 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 6

2884,03 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 2

3311,31 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 1

3801,89 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 4

4365,15 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 8

5011,87 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 2

Veličin Zapremina %(v/v)

a (µm) Eksp. 1 Eksp. 2 Eksp. 3 Eksp. 4 Eksp. 5 5754,39 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

9

6606,93 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

4

7585,77 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

6

8709,63 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

6

10000,0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

00

Otpor prema drobljenju i sila kompresije tableta određena je kao što je opisano u delu Opšti postupci detekcije i karakterizacije. Rezultati su prikazani u Tabeli 4.

Tabela 4. Otpor tablete na drobljenje kao funkcija sile kompresije za eksperimente.

Eksp. 1 Eksp. 2 Eksp. 3 Eksp. 4 Eksp. 5 SK<1>OTD<2>SK OTD SK OTD SK OTD SK OTD (kN) (N) (kN) (kN) (N) (kN) (N) (kN) (N) 3,4 48,6 2,3 25,4 3,4 53,1 2,3 24,5 2,6 31,1 4,8 85,4 3,6 47,2 5,5 94,6 3,5 43,3 3,6 49,8 8,2 139,0 5,9 81,8 8,5 142,7 5,9 78,5 5,7 87,2 11,3 180,6 9,2 122,6 9,6 164,1 9,6 123,6 7,7 116,9 14,8 208,8 14,3 153,6 12,4 185,6 13,9 148,3 10,5 160,2 17,1 226,8 16,6 168,3 15,1 210,6 16,6 161,2 12,6 180,9 - - - - - - - - 15,3 189,4 - - - - - - - - 17,0 195,3 1) SK: Sila kompresije. 2) OTD: Otpor tablete na drobljenje.

Vreme raspadanja i sila kompresije tableta određeni su kao što je opisano u delu Opšti postupci detekcije i karakterizacije. Rezultati su prikazani u Tabeli 5.

Tabela 5. Vreme raspadanja tablete kao funkcija sile kompresije za eksperimente.

Eksp. 1 Eksp. 2 Eksp. 3 Eksp. 4 Eksp. 5 SK<1>VRT<2>SK VRT(m SK VRT(m SK VRT(m SK VRT(m (kN) (min) (kN) in) (kN) in) (kN) in) (kN) in) 3,4 4,8 2,3 5,1 3,4 5,7 2,3 3,9 2,6 3,5 4,8 6,7 3,6 7,4 5,5 7,2 3,5 5,9 3,6 5,1 8,2 8,1 5,9 9,4 8,5 8,1 5,9 7,9 5,7 6,6 11,3 7,8 9,2 9,2 9,6 7,4 9,6 8,7 7,7 7,4 14,8 8,1 14,3 10,2 12,4 8,8 13,9 10,2 10,5 8,6 17,1 8,7 16,6 10,8 15,1 8,0 16,6 11,4 12,6 8,7 - - - - - - - - 15,3 8,8 - - - - - - - - 17,0 8,0 1) SK: Sila kompresije. 2) VRT: Vreme raspadanja tablete.

Trošnost tableta je određena kao što je opisano u delu Opšti postupci detekcije i karakterizacije. Nađeno je da trošnost tableta iz eksperimenata 1-5 iznosi <0,2 % (t/t).

Ovi rezultati pokazuju da za svaku od tri kompozicije A, B i C, vreme upotrebljeno da se pomeša magnezijum stearat i SNAC (4, 20 ili 40 minuta) pre granulacije nije uticalo na veličinu granula (videti tabelu 3) dok je stepen granulacije povećan sa povećanjem vremena mešanja. Osim toga, na jačinu drobljenja (videti Tabelu 4), vreme raspadanja (videti Tabelu 5) i trošnost (<0.2 % (t/t)) tableta iz eksperimenata 1-5 nije uticalo vreme mešanja upotrebljeno da se pomešaju magnezijum stearat i SNAC pre granulacije.

Primer 2: Priprema i karakterizacija kompozicija pripremljenih upotrebom različitih postupaka granulacije Kompozicija tablete koja sadrži komponente prikazane u Tabeli 6 pripremljena je različitim postupcima granulacije.

Tablete sa kompozicijom tipa E načinjene su pripremom dve frakcije granula suvom granulacijom; prva frakcija granule sadržavala je sredstvo za isporuku SNAC, mikrokristalnu celulozu i 2,1% magnezijum stearata i druga frakcija granule sadržavala je mikrokristalnu celulozu i povidon. Postupak mešanja u dva koraka izveden je za prvu frakciju granule, tj., koja sadrži SNAC, pre procesa suve granulacije. U prvom koraku mešanja SNAC i magnezijum stearat su mešani tokom 50 minuta sa 25 obrtaja u minutu i u drugom koraku mešanja smeši SNAC i magnezijum stearata dodata je mikrokristalna celuloza i mešano još dodatnih 5, 20 ili 25 minuta sa 25 obrtaja u minutu; prema tome proces lubrikacije je izveden tokom ukupno 55, 70 odnosno 75 minuta sa 25 obrtaja u minutu pre suve granulacije. Za drugu frakciju granula, tj., koja sadrži mikrokristalnu celulozu i povidon mešanje je izvedeno tokom 40 minuta sa 25 obrtaja u minutu pre suve granulacije. Suva granulacija je izvedena kao što je opisano u delu Opšti postupci pripreme. Čestice <90 µm su uklonjene iz prve frakcije granula pre merenja i mešanja sa drugom frakcijom granula i ekstragranularnim magnezijum stearatom. Dve frakcije granula mešane su tokom 10 minuta sa 25 obrtaja u minutu pre nego što je ekstragranularni magnezijum stearat pomešan sa dve frakcije granule tokom dodatna 2 minuta na 25 obrtaja u minutu pre procesa tabletiranja. Tablete su pripremljene kao što je opisano u delu Opšti postupci pripreme.

Tablete sa kompozicijom tipa D su načinjene pripremom dve frakcije granula suvom granulacijom; prva frakcija granule je sadržala sredstvo za isporuku SNAC i 2,5 % magnezijum stearata i druga frakcija granule je sadržala mikrokristalnu celulozu i povidon. SNAC i magnezijum stearat su mešani tokom 20, 50 odnosno 75 minuta sa 25 obrtaja u minutu pre suve granulacije. Za drugu frakciju granule, tj., koja sadrži mikrokristalnu celulozu i povidon, mešanje je izvedeno tokom 20 min na 25 obrtaja u minutu, pre suve granulacije. Suva granulacija je izvedena kao što je opisano u delu Opšti postupci pripreme. Čestice <90 µm su uklonjene iz prve frakcije granula pre merenja i mešanja sa drugom frakcijom granula i ekstragranularnim magnezijum stearatom. Dve frakcije granula mešane su tokom 10 minuta sa 25 obrtaja u minutu pre nego što je ekstragranularni magnezijum stearat pomešan sa dve frakcije granule tokom dodatna 2 minuta na 25 obrtaja u minutu pre procesa tabletiranja. Tablete su pripremljene kao što je opisano u delu Opšti postupci pripreme.

Vreme mešanja pre granulacije prve frakcije granule za svaki eksperiment prikazano je u Tabeli 7

Tabela 7. Priprema prve frakcije granula

Eksp. Eksp. Eksp. Eksp Eksp Eksp V VI VII . . IX . X VIII

Tip kompozicije D D D E E E Vreme prvog 75 20 50 50 50 50 mešanja<1>(min)

Vreme drugog 25 5 20 mešanja<2>(min)

Ukupno vreme 75 20 50 75 55 70 mešanja

intragranularnog

lubrikansa (min)

1) Prvo vreme mešanja je vreme mešanja samo sredstva za poboljšanje i lubrikansa. 2) Drugo vreme mešanja je vreme mešanja smeše sredstva za poboljšanje/lubrikansa i mikrokristalne celuloze.

Prva frakcija granule je okarakterisana laserskom difrakcijom kao što je opisano u delu Opšti postupci detekcije i karakterizacije. Rezultati su prikazani u Tabelama 8-13 kao funkcija sile sabijanja valjaka koja je upotrebljena da se pripremi prva frakcija granula.

Tabela 8. Veličina čestica prve frakcije granule za eksperiment V (vreme mešanja od 75 minuta pre granulacije) određena je laserskom difrakcijom i prikazana kao funkcija sile sabijanja valjaka.

Zapremina u % (v/v)

Veličina

Eksp. V

(µm)

4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm 13 kN/cm 0,011 0,00 0,00 0,00 0,00

0,013 0,00 0,00 0,00 0,00

0,015 0,00 0,00 0,00 0,00

0,017 0,00 0,00 0,00 0,00

0,020 0,00 0,00 0,00 0,00

0,023 0,00 0,00 0,00 0,00

0,026 0,00 0,00 0,00 0,00

0,030 0,00 0,00 0,00 0,00

0,035 0,00 0,00 0,00 0,00

0,040 0,00 0,00 0,00 0,00

0,046 0,00 0,00 0,00 0,00

0,052 0,00 0,00 0,00 0,00

0,060 0,00 0,00 0,00 0,00

0,069 0,00 0,00 0,00 0,00

0,079 0,00 0,00 0,00 0,00

0,091 0,00 0,00 0,00 0,00

0,105 0,00 0,00 0,00 0,00

0,120 0,00 0,00 0,00 0,00

0,138 0,00 0,00 0,00 0,00

0,158 0,00 0,00 0,00 0,00

Zapremina u % (v/v)

Veličina

Eksp. V

(µm)

4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm 13 kN/cm 0,182 0,00 0,00 0,00 0,00 0,209 0,00 0,00 0,00 0,00 0,240 0,00 0,00 0,00 0,00 0,275 0,00 0,00 0,00 0,00 0,316 0,00 0,00 0,00 0,00 0,363 0,00 0,00 0,00 0,00 0,417 0,00 0,00 0,00 0,00 0,479 0,00 0,00 0,00 0,00 0,550 0,02 0,00 0,00 0,00 0,631 0,09 0,05 0,00 0,05 0,724 0,15 0,12 0,02 0,13 0,832 0,24 0,23 0,07 0,23 0,955 0,34 0,33 0,11 0,33 1,096 0,47 0,46 0,16 0,45 1,259 0,63 0,60 0,19 0,59 1,445 0,81 0,76 0,25 0,73 1,660 1,03 0,93 0,41 0,90 1,905 1,27 1,11 0,54 1,07 2,188 1,53 1,30 0,66 1,24 2,512 1,80 1,47 0,76 1,40 2,884 2,07 1,63 0,84 1,55 3,311 2,31 1,76 0,89 1,68 Zapremina u % (v/v)

Veličina

Eksp. V

(µm)

4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm 13 kN/cm 3,802 2,51 1,86 0,92 1,77 4,365 2,65 1,91 0,93 1,83 5,012 2,71 1,91 0,92 1,84 5,754 2,67 1,86 0,89 1,80 6,607 2,56 1,77 0,84 1,72 7,586 2,35 1,63 0,79 1,60 8,710 2,09 1,46 0,74 1,45 10,000 1,78 1,27 0,68 1,28 11,482 1,47 1,08 0,63 1,11 13,183 1,16 0,90 0,59 0,95 15,136 0,89 0,76 0,57 0,82 17,378 0,68 0,66 0,56 0,73 19,953 0,55 0,61 0,57 0,68 22,909 0,48 0,61 0,61 0,69 26,303 0,47 0,65 0,68 0,73 30,200 0,50 0,73 0,76 0,80 34,674 0,55 0,82 0,85 0,89 39,811 0,62 0,93 0,96 0,98 45,709 0,69 1,05 1,08 1,06 52,481 0,76 1,18 1,20 1,15 60,256 0,84 1,33 1,35 1,24 69,183 0,94 1,49 1,52 1,34 Zapremina u % (v/v)

Veličina

Eksp. V

(µm)

4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm 13 kN/cm 79,433 1,06 1,68 1,71 1,48 91,201 1,23 1,91 1,95 1,66 104,713 1,44 2,18 2,24 1,87 120,226 1,69 2,48 2,57 2,12 138,038 1,99 2,84 2,97 2,39 158,489 2,31 3,24 3,42 2,67 181,970 2,63 3,69 3,92 2,96 208,930 2,92 4,16 4,44 3,23 239,883 3,15 4,63 4,95 3,50 275,423 3,30 5,03 5,37 3,74 316,228 3,36 5,31 5,67 3,93 363,078 3,32 5,37 5,75 4,05 416,869 3,20 5,16 5,60 4,06 478,630 3,04 4,63 5,21 3,96 549,541 2,90 3,80 4,62 3,75 630,957 2,81 2,76 3,92 3,45 724,436 2,80 1,63 3,21 3,11 831,764 2,83 0,80 2,57 2,75 954,993 2,84 0,60 2,04 2,39 1096,478 2,74 0,40 1,61 2,02 1258,925 2,44 0,25 1,24 1,73 1445,440 1,94 0,14 0,88 1,39 Zapremina u % (v/v)

Veličina

Eksp. V

(µm)

4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm 13 kN/cm 1659,570 1,14 0,07 0,49 0,82

1905,461 0,28 0,01 0,12 0,20

2187,762 0,00 0,00 0,00 0,00

2511,886 0,00 0,00 0,00 0,00

2884,032 0,00 0,00 0,00 0,00

3311,311 0,00 0,00 0,00 0,00

3801,894 0,00 0,00 0,00 0,00

4365,158 0,00 0,00 0,00 0,00

5011,872 0,00 0,00 0,00 0,00

5754,399 0,00 0,00 0,00 0,00

6606,934 0,00 0,00 0,00 0,00

7585,776 0,00 0,00 0,00 0,00

8709,636 0,00 0,00 0,00 0,00

10000,000 0,00 0,00 0,00 0,00

Tabela 9. Veličina čestica prve frakcije granule za eksperiment VI (vreme mešanja od 20 minuta pre granulacije) određena je laserskom difrakcijom i prikazana kao funkcija sile sabijanja valjaka.

Zapremina u % (v/v)

Veličina

Eksp. VI

(µm)

4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm 13 kN/cm

Zapremina u % (v/v)

Veličina

Eksp. VI

(µm)

4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm 13 kN/cm 0,011 0,00 0,00 0,00 0,00 0,013 0,00 0,00 0,00 0,00 0,015 0,00 0,00 0,00 0,00 0,017 0,00 0,00 0,00 0,00 0,020 0,00 0,00 0,00 0,00 0,023 0,00 0,00 0,00 0,00 0,026 0,00 0,00 0,00 0,00 0,030 0,00 0,00 0,00 0,00 0,035 0,00 0,00 0,00 0,00 0,040 0,00 0,00 0,00 0,00 0,046 0,00 0,00 0,00 0,00 0,052 0,00 0,00 0,00 0,00 0,060 0,00 0,00 0,00 0,00 0,069 0,00 0,00 0,00 0,00 0,079 0,00 0,00 0,00 0,00 0,091 0,00 0,00 0,00 0,00 0,105 0,00 0,00 0,00 0,00 0,120 0,00 0,00 0,00 0,00 0,138 0,00 0,00 0,00 0,00 0,158 0,00 0,00 0,00 0,00 0,182 0,00 0,00 0,00 0,00 0,209 0,00 0,00 0,00 0,00 Zapremina u % (v/v)

Veličina

Eksp. VI

(µm)

4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm 13 kN/cm 0,240 0,00 0,00 0,00 0,00 0,275 0,00 0,00 0,00 0,00 0,316 0,00 0,00 0,00 0,00 0,363 0,00 0,00 0,00 0,00 0,417 0,00 0,00 0,00 0,00 0,479 0,00 0,00 0,00 0,00 0,550 0,00 0,00 0,00 0,00 0,631 0,07 0,05 0,00 0,00 0,724 0,17 0,12 0,02 0,02 0,832 0,30 0,22 0,07 0,06 0,955 0,43 0,30 0,10 0,10 1,096 0,59 0,39 0,15 0,14 1,259 0,77 0,49 0,18 0,17 1,445 0,97 0,59 0,23 0,21 1,660 1,19 0,69 0,37 0,33 1,905 1,43 0,80 0,50 0,44 2,188 1,67 0,90 0,61 0,53 2,512 1,92 1,00 0,70 0,61 2,884 2,14 1,08 0,77 0,68 3,311 2,33 1,15 0,82 0,73 3,802 2,48 1,20 0,85 0,76 4,365 2,55 1,23 0,85 0,77 Zapremina u % (v/v)

Veličina

Eksp. VI

(µm)

4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm 13 kN/cm 5,012 2,55 1,23 0,84 0,77 5,754 2,47 1,20 0,82 0,76 6,607 2,32 1,15 0,79 0,74 7,586 2,10 1,07 0,75 0,71 8,710 1,84 0,98 0,70 0,68 10,000 1,55 0,87 0,67 0,65 11,482 1,27 0,77 0,63 0,62 13,183 1,01 0,67 0,61 0,61 15,136 0,80 0,60 0,60 0,60 17,378 0,66 0,56 0,61 0,62 19,953 0,58 0,55 0,64 0,65 22,909 0,56 0,58 0,69 0,70 26,303 0,59 0,63 0,76 0,78 30,200 0,65 0,71 0,85 0,87 34,674 0,73 0,81 0,95 0,98 39,811 0,82 0,92 1,07 1,10 45,709 0,92 1,03 1,21 1,24 52,481 1,03 1,16 1,36 1,39 60,256 1,15 1,30 1,54 1,55 69,183 1,30 1,46 1,73 1,74 79,433 1,49 1,65 1,96 1,95 91,201 1,71 1,88 2,21 2,18 Zapremina u % (v/v)

Veličina

Eksp. VI

(µm)

4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm 13 kN/cm 104,713 1,98 2,17 2,51 2,46 120,226 2,30 2,51 2,86 2,77 138,038 2,65 2,93 3,26 3,13 158,489 3,03 3,42 3,70 3,54 181,970 3,42 3,96 4,22 4,01 208,930 3,80 4,52 4,76 4,50 239,883 4,14 5,06 5,32 5,01 275,423 4,38 5,51 5,82 5,47 316,228 4,49 5,80 6,20 5,81 363,078 4,43 5,85 6,35 5,95 416,869 4,16 5,63 6,21 5,83 478,630 3,70 5,14 5,74 5,43 549,541 3,09 4,42 4,96 4,78 630,957 2,40 3,57 3,96 3,96 724,436 1,70 2,70 2,86 3,10 831,764 1,08 1,91 1,81 2,31 954,993 0,66 1,28 0,92 1,66 1096,478 0,54 0,80 0,26 1,16 1258,925 0,42 0,47 0,08 0,79 1445,440 0,31 0,24 0,01 0,52 1659,570 0,16 0,11 0,00 0,27 1905,461 0,04 0,03 0,00 0,06 Zapremina u % (v/v)

Veličina

Eksp. VI

(µm)

4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm 13 kN/cm

2187,762 0,00 0,00 0,00 0,00

2511,886 0,00 0,00 0,00 0,00

2884,032 0,00 0,00 0,00 0,00

3311,311 0,00 0,00 0,00 0,00

3801,894 0,00 0,00 0,00 0,00

4365,158 0,00 0,00 0,00 0,00

5011,872 0,00 0,00 0,00 0,00

5754,399 0,00 0,00 0,00 0,00

6606,934 0,00 0,00 0,00 0,00

7585,776 0,00 0,00 0,00 0,00

8709,636 0,00 0,00 0,00 0,00

10000,000 0,00 0,00 0,00 0,00

Tabela 10. Veličina čestica prve frakcije granule za eksperiment VII (vreme mešanja od 50 minuta pre granulacije) određena je laserskom difrakcijom i prikazana kao funkcija sile sabijanja valjaka.

Zapremina u %(v/v)

Veličina

Eksp. VII

(µm)

4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm

0,011 0,00 0,00 0,00

0,013 0,00 0,00 0,00

Zapremina u %(v/v) Veličina

Eksp. VII

(µm)

4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm 0,015 0,00 0,00 0,00 0,017 0,00 0,00 0,00 0,020 0,00 0,00 0,00 0,023 0,00 0,00 0,00 0,026 0,00 0,00 0,00 0,030 0,00 0,00 0,00 0,035 0,00 0,00 0,00 0,040 0,00 0,00 0,00 0,046 0,00 0,00 0,00 0,052 0,00 0,00 0,00 0,060 0,00 0,00 0,00 0,069 0,00 0,00 0,00 0,079 0,00 0,00 0,00 0,091 0,00 0,00 0,00 0,105 0,00 0,00 0,00 0,120 0,00 0,00 0,00 0,138 0,00 0,00 0,00 0,158 0,00 0,00 0,00 0,182 0,00 0,00 0,00 0,209 0,00 0,00 0,00 0,240 0,00 0,00 0,00 0,275 0,00 0,00 0,00 Zapremina u %(v/v) Veličina

Eksp. VII

(µm)

4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm 0,316 0,00 0,00 0,00 0,363 0,00 0,00 0,00 0,417 0,00 0,00 0,00 0,479 0,00 0,00 0,00 0,550 0,00 0,00 0,00 0,631 0,07 0,03 0,00 0,724 0,17 0,10 0,02 0,832 0,30 0,22 0,07 0,955 0,43 0,32 0,10 1,096 0,59 0,43 0,15 1,259 0,76 0,54 0,18 1,445 0,95 0,66 0,23 1,660 1,16 0,78 0,38 1,905 1,39 0,89 0,51 2,188 1,63 1,00 0,63 2,512 1,86 1,10 0,72 2,884 2,07 1,19 0,79 3,311 2,25 1,26 0,84 3,802 2,39 1,30 0,87 4,365 2,46 1,32 0,88 5,012 2,46 1,32 0,87 5,754 2,38 1,28 0,84 Zapremina u %(v/v) Veličina

Eksp. VII

(µm)

4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm 6,607 2,24 1,22 0,81 7,586 2,02 1,14 0,77 8,710 1,77 1,05 0,74 10,000 1,49 0,95 0,70 11,482 1,22 0,85 0,67 13,183 0,96 0,76 0,65 15,136 0,76 0,70 0,64 17,378 0,62 0,66 0,65 19,953 0,54 0,66 0,69 22,909 0,52 0,69 0,74 26,303 0,55 0,75 0,82 30,200 0,62 0,84 0,92 34,674 0,70 0,95 1,03 39,811 0,79 1,07 1,16 45,709 0,88 1,21 1,30 52,481 0,99 1,36 1,46 60,256 1,10 1,53 1,64 69,183 1,24 1,72 1,84 79,433 1,41 1,94 2,08 91,201 1,63 2,20 2,36 104,713 1,90 2,51 2,69 120,226 2,21 2,86 3,07 Zapremina u %(v/v) Veličina

Eksp. VII

(µm)

4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm 138,038 2,57 3,26 3,50 158,489 2,94 3,71 3,97 181,970 3,33 4,21 4,46 208,930 3,69 4,71 4,95 239,883 3,98 5,20 5,39 275,423 4,17 5,60 5,73 316,228 4,22 5,84 5,90 363,078 4,10 5,85 5,85 416,869 3,82 5,56 5,55 478,630 3,40 4,95 5,00 549,541 2,91 4,06 4,25 630,957 2,41 2,98 3,39 724,436 1,98 1,86 2,51 831,764 1,64 0,75 1,72 954,993 1,39 0,10 1,07 1096,478 1,23 0,00 0,59 1258,925 1,12 0,00 0,32 1445,440 0,91 0,00 0,20 1659,570 0,54 0,00 0,10 1905,461 0,13 0,00 0,03 2187,762 0,00 0,00 0,00 2511,886 0,00 0,00 0,00 Zapremina u %(v/v)

Veličina

Eksp. VII

(µm)

4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm

2884,032 0,00 0,00 0,00

3311,311 0,00 0,00 0,00

3801,894 0,00 0,00 0,00

4365,158 0,00 0,00 0,00

5011,872 0,00 0,00 0,00

5754,399 0,00 0,00 0,00

6606,934 0,00 0,00 0,00

7585,776 0,00 0,00 0,00

8709,636 0,00 0,00 0,00

10000,000 0,00 0,00 0,00

Tabela 11. Veličina čestica prve frakcije granule za eksperiment VII (vreme mešanja od 75 minuta pre granulacije) određena je laserskom difrakcijom i prikazana kao funkcija sile sabijanja valjaka.

Zapremina u % (v/v)

Veličin

Eksp. VIII

a (µm)

4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm 13 kN /cm

0,011 0,00 0,00 0,00 0,00

0,013 0,00 0,00 0,00 0,00

0,015 0,00 0,00 0,00 0,00

Zapremina u % (v/v)

Veličin

Eksp. VIII

a (µm)

4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm 13 kN /cm 0,017 0,00 0,00 0,00 0,00 0,020 0,00 0,00 0,00 0,00 0,023 0,00 0,00 0,00 0,00 0,026 0,00 0,00 0,00 0,00 0,030 0,00 0,00 0,00 0,00 0,035 0,00 0,00 0,00 0,00 0,040 0,00 0,00 0,00 0,00 0,046 0,00 0,00 0,00 0,00 0,052 0,00 0,00 0,00 0,00 0,060 0,00 0,00 0,00 0,00 0,069 0,00 0,00 0,00 0,00 0,079 0,00 0,00 0,00 0,00 0,091 0,00 0,00 0,00 0,00 0,105 0,00 0,00 0,00 0,00 0,120 0,00 0,00 0,00 0,00 0,138 0,00 0,00 0,00 0,00 0,158 0,00 0,00 0,00 0,00 0,182 0,00 0,00 0,00 0,00 0,209 0,00 0,00 0,00 0,00 0,240 0,00 0,00 0,00 0,00 0,275 0,00 0,00 0,00 0,00 0,316 0,00 0,00 0,00 0,00 Zapremina u % (v/v)

Veličin

Eksp. VIII

a (µm)

4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm 13 kN /cm 0,363 0,00 0,00 0,00 0,00 0,417 0,00 0,00 0,00 0,00 0,479 0,00 0,00 0,00 0,00 0,550 0,00 0,00 0,00 0,00 0,631 0,07 0,06 0,02 0,01 0,724 0,18 0,13 0,06 0,08 0,832 0,31 0,23 0,09 0,14 0,955 0,44 0,32 0,13 0,23 1,096 0,59 0,43 0,16 0,30 1,259 0,75 0,54 0,20 0,39 1,445 0,93 0,65 0,25 0,47 1,660 1,13 0,77 0,40 0,56 1,905 1,33 0,89 0,53 0,65 2,188 1,54 1,01 0,65 0,73 2,512 1,75 1,12 0,75 0,81 2,884 1,93 1,22 0,83 0,89 3,311 2,09 1,30 0,89 0,95 3,802 2,20 1,35 0,92 0,99 4,365 2,26 1,38 0,93 1,02 5,012 2,25 1,38 0,92 1,04 5,754 2,18 1,35 0,89 1,03 6,607 2,06 1,30 0,86 1,00 Zapremina u % (v/v)

Veličin

Eksp. VIII

a (µm)

4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm 13 kN /cm 7,586 1,88 1,22 0,81 0,96 8,710 1,67 1,13 0,77 0,90 10,000 1,45 1,04 0,73 0,84 11,482 1,25 0,96 0,71 0,78 13,183 1,07 0,89 0,69 0,74 15,136 0,94 0,86 0,70 0,72 17,378 0,88 0,87 0,73 0,74 19,953 0,88 0,92 0,79 0,78 22,909 0,95 1,02 0,87 0,86 26,303 1,08 1,15 0,97 0,97 30,200 1,23 1,31 1,10 1,10 34,674 1,41 1,47 1,24 1,23 39,811 1,57 1,63 1,38 1,36 45,709 1,73 1,77 1,53 1,48 52,481 1,86 1,90 1,67 1,59 60,256 1,96 2,00 1,81 1,69 69,183 2,04 2,10 1,93 1,78 79,433 2,10 2,18 2,05 1,87 91,201 2,16 2,28 2,18 1,96 104,713 2,23 2,39 2,31 2,06 120,226 2,32 2,55 2,48 2,20 138,038 2,45 2,75 2,70 2,39 Zapremina u % (v/v)

Veličin

Eksp. VIII

a (µm)

4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm 13 kN /cm 158,489 2,62 3,02 3,00 2,65 181,970 2,85 3,35 3,42 3,02 208,930 3,11 3,74 3,94 3,50 239,883 3,41 4,18 4,57 4,09 275,423 3,69 4,60 5,22 4,73 316,228 3,91 4,95 5,82 5,34 363,078 4,00 5,13 6,23 5,80 416,869 3,91 5,07 6,33 6,00 478,630 3,60 4,72 6,02 5,85 549,541 3,09 4,08 5,28 5,33 630,957 2,43 3,21 4,20 4,50 724,436 1,68 2,24 2,87 3,49 831,764 0,98 1,28 1,60 2,45 954,993 0,58 0,47 0,90 1,52 1096,47 0,44 0,13 0,53 0,80 8

1258,92 0,31 0,00 0,28 0,35 5

1445,44 0,21 0,00 0,11 0,19 0

1659,57 0,10 0,00 0,01 0,08 0

Zapremina u % (v/v)

Veličin

Eksp. VIII

a (µm)

4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm 13 kN /cm 1905,46 0,03 0,00 0,00 0,02 1

2187,76 0,00 0,00 0,00 0,00 2

2511,88 0,00 0,00 0,00 0,00 6

2884,03 0,00 0,00 0,00 0,00 2

3311,31 0,00 0,00 0,00 0,00 1

3801,89 0,00 0,00 0,00 0,00 4

4365,15 0,00 0,00 0,00 0,00 8

5011,87 0,00 0,00 0,00 0,00 2

5754,39 0,00 0,00 0,00 0,00 9

6606,93 0,00 0,00 0,00 0,00 4

7585,77 0,00 0,00 0,00 0,00 6

Zapremina u % (v/v)

Veličin

Eksp. VIII

a (µm)

4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm 13 kN /cm 8709,63 0,00 0,00 0,00 0,00

6

10000,0 0,00 0,00 0,00 0,00

00

Tabela 12. Veličina čestica prve frakcije granule za eksperiment IX (vreme mešanja od 55 minuta pre granulacije određena je laserskom difrakcijom i prikazana kao funkcija sile sabijanja valjaka.

Zapremina u %(v/v)

Veličin

Eksp. IX

a (µm)

4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm 13 kN/cm 0,011 0,00 0,00 0,00 0,00

0,013 0,00 0,00 0,00 0,00

0,015 0,00 0,00 0,00 0,00

0,017 0,00 0,00 0,00 0,00

0,020 0,00 0,00 0,00 0,00

0,023 0,00 0,00 0,00 0,00

0,026 0,00 0,00 0,00 0,00

0,030 0,00 0,00 0,00 0,00

0,035 0,00 0,00 0,00 0,00

Zapremina u %(v/v)

Veličin

Eksp. IX

a (µm)

4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm 13 kN/cm 0,040 0,00 0,00 0,00 0,00 0,046 0,00 0,00 0,00 0,00 0,052 0,00 0,00 0,00 0,00 0,060 0,00 0,00 0,00 0,00 0,069 0,00 0,00 0,00 0,00 0,079 0,00 0,00 0,00 0,00 0,091 0,00 0,00 0,00 0,00 0,105 0,00 0,00 0,00 0,00 0,120 0,00 0,00 0,00 0,00 0,138 0,00 0,00 0,00 0,00 0,158 0,00 0,00 0,00 0,00 0,182 0,00 0,00 0,00 0,00 0,209 0,00 0,00 0,00 0,00 0,240 0,00 0,00 0,00 0,00 0,275 0,00 0,00 0,00 0,00 0,316 0,00 0,00 0,00 0,00 0,363 0,00 0,00 0,00 0,00 0,417 0,00 0,00 0,00 0,00 0,479 0,00 0,00 0,00 0,00 0,550 0,00 0,00 0,00 0,00 0,631 0,06 0,05 0,00 0,00 0,724 0,15 0,12 0,05 0,02 Zapremina u %(v/v)

Veličin

Eksp. IX

a (µm)

4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm 13 kN/cm 0,832 0,27 0,21 0,13 0,06 0,955 0,38 0,29 0,23 0,09 1,096 0,53 0,37 0,31 0,13 1,259 0,69 0,47 0,40 0,15 1,445 0,86 0,56 0,48 0,20 1,660 1,06 0,65 0,56 0,33 1,905 1,26 0,75 0,63 0,44 2,188 1,47 0,84 0,70 0,54 2,512 1,67 0,93 0,76 0,63 2,884 1,86 1,00 0,81 0,70 3,311 2,01 1,06 0,85 0,75 3,802 2,12 1,10 0,89 0,78 4,365 2,18 1,13 0,90 0,79 5,012 2,18 1,13 0,91 0,79 5,754 2,11 1,11 0,90 0,78 6,607 1,98 1,07 0,88 0,76 7,586 1,81 1,02 0,85 0,73 8,710 1,60 0,95 0,81 0,69 10,000 1,38 0,89 0,77 0,66 11,482 1,18 0,83 0,74 0,64 13,183 1,01 0,78 0,71 0,63 15,136 0,89 0,76 0,71 0,63 Zapremina u %(v/v)

Veličin

Eksp. IX

a (µm)

4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm 13 kN/cm 17,378 0,83 0,77 0,73 0,66 19,953 0,84 0,82 0,78 0,70 22,909 0,92 0,90 0,86 0,78 26,303 1,05 1,02 0,96 0,87 30,200 1,21 1,16 1,09 0,98 34,674 1,39 1,31 1,22 1,11 39,811 1,56 1,47 1,36 1,25 45,709 1,72 1,63 1,50 1,39 52,481 1,86 1,77 1,64 1,54 60,256 1,98 1,91 1,77 1,69 69,183 2,07 2,04 1,88 1,83 79,433 2,15 2,16 2,00 1,98 91,201 2,22 2,28 2,11 2,12 104,713 2,32 2,43 2,24 2,27 120,226 2,44 2,60 2,39 2,44 138,038 2,60 2,83 2,60 2,66 158,489 2,80 3,13 2,90 2,94 181,970 3,05 3,52 3,31 3,33 208,930 3,33 4,01 3,84 3,82 239,883 3,62 4,58 4,48 4,44 275,423 3,87 5,16 5,16 5,12 316,228 4,03 5,67 5,80 5,78 Zapremina u %(v/v)

Veličin

Eksp. IX

a (µm)

4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm 13 kN/cm 363,078 4,05 5,98 6,24 6,29 416,869 3,90 5,98 6,38 6,53 478,630 3,56 5,57 6,11 6,39 549,541 3,06 4,75 5,41 5,83 630,957 2,44 3,56 4,38 4,90 724,436 1,79 2,19 3,13 3,74 831,764 1,18 0,73 1,87 2,52 954,993 0,66 0,00 0,75 1,42 1096,47 0,33 0,00 0,12 0,56 8

1258,92 0,22 0,00 0,00 0,19 5

1445,44 0,14 0,00 0,00 0,02 0

1659,57 0,07 0,00 0,00 0,00 0

1905,46 0,02 0,00 0,00 0,00 1

2187,76 0,00 0,00 0,00 0,00 2

2511,88 0,00 0,00 0,00 0,00 6

Zapremina u %(v/v)

Veličin

Eksp. IX

a (µm)

4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm 13 kN/cm 2884,03 0,00 0,00 0,00 0,00 2

3311,31 0,00 0,00 0,00 0,00 1

3801,89 0,00 0,00 0,00 0,00 4

4365,15 0,00 0,00 0,00 0,00 8

5011,87 0,00 0,00 0,00 0,00 2

5754,39 0,00 0,00 0,00 0,00 9

6606,93 0,00 0,00 0,00 0,00 4

7585,77 0,00 0,00 0,00 0,00 6

8709,63 0,00 0,00 0,00 0,00 6

10000,0 0,00 0,00 0,00 0,00 00

Tabela 13. Veličina čestica prve frakcije granule za eksperiment X (vreme mešanja od 70 minuta pre granulacije određena je laserskom difrakcijom i prikazana kao funkcija sile sabijanja valjaka.

Zapremina u %(v/v)

Veličin

Eksp. X

a (µm)

4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm

0,011 0,00 0,00 0,00

0,013 0,00 0,00 0,00

0,015 0,00 0,00 0,00

0,017 0,00 0,00 0,00

0,020 0,00 0,00 0,00

0,023 0,00 0,00 0,00

0,026 0,00 0,00 0,00

0,030 0,00 0,00 0,00

0,035 0,00 0,00 0,00

0,040 0,00 0,00 0,00

0,046 0,00 0,00 0,00

0,052 0,00 0,00 0,00

0,060 0,00 0,00 0,00

0,069 0,00 0,00 0,00

0,079 0,00 0,00 0,00

0,091 0,00 0,00 0,00

0,105 0,00 0,00 0,00

Zapremina u %(v/v)

Veličin

Eksp. X

a (µm)

4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm 0,120 0,00 0,00 0,00 0,138 0,00 0,00 0,00 0,158 0,00 0,00 0,00 0,182 0,00 0,00 0,00 0,209 0,00 0,00 0,00 0,240 0,00 0,00 0,00 0,275 0,00 0,00 0,00 0,316 0,00 0,00 0,00 0,363 0,00 0,00 0,00 0,417 0,00 0,00 0,00 0,479 0,00 0,00 0,00 0,550 0,00 0,00 0,00 0,631 0,07 0,05 0,00 0,724 0,16 0,11 0,00 0,832 0,28 0,19 0,00 0,955 0,40 0,26 0,00 1,096 0,54 0,34 0,00 1,259 0,70 0,43 0,00 1,445 0,88 0,52 0,01 1,660 1,06 0,61 0,12 1,905 1,26 0,69 0,30 2,188 1,46 0,78 0,45 Zapremina u %(v/v)

Veličin

Eksp. X

a (µm)

4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm 2,512 1,65 0,86 0,58 2,884 1,82 0,94 0,67 3,311 1,96 1,00 0,74 3,802 2,06 1,04 0,77 4,365 2,10 1,07 0,77 5,012 2,09 1,08 0,75 5,754 2,02 1,06 0,71 6,607 1,89 1,03 0,66 7,586 1,73 0,99 0,62 8,710 1,54 0,93 0,58 10,000 1,35 0,87 0,55 11,482 1,18 0,81 0,54 13,183 1,03 0,77 0,54 15,136 0,93 0,74 0,56 17,378 0,89 0,75 0,60 19,953 0,92 0,78 0,65 22,909 1,00 0,85 0,71 26,303 1,12 0,95 0,79 30,200 1,28 1,08 0,89 34,674 1,46 1,22 1,00 39,811 1,63 1,37 1,13 45,709 1,78 1,52 1,26 Zapremina u %(v/v)

Veličin

Eksp. X

a (µm)

4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm 52,481 1,91 1,67 1,39 60,256 2,02 1,80 1,52 69,183 2,09 1,92 1,64 79,433 2,15 2,03 1,76 91,201 2,20 2,14 1,87 104,713 2,27 2,26 2,01 120,226 2,36 2,43 2,18 138,038 2,49 2,65 2,42 158,489 2,66 2,96 2,74 181,970 2,87 3,36 3,20 208,930 3,10 3,84 3,77 239,883 3,31 4,36 4,45 275,423 3,47 4,86 5,18 316,228 3,54 5,24 5,87 363,078 3,46 5,42 6,40 416,869 3,25 5,34 6,66 478,630 2,91 4,97 6,55 549,541 2,50 4,35 6,07 630,957 2,10 3,58 5,27 724,436 1,77 2,78 4,26 831,764 1,54 2,07 3,19 954,993 1,39 1,50 2,18 Zapremina u %(v/v)

Veličin

Eksp. X

a (µm)

4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm 1096,47 1,39 1,08 1,32

8

1258,92 1,26 0,78 0,68

5

1445,44 1,01 0,54 0,33

0

1659,57 0,60 0,29 0,13

0

1905,46 0,14 0,07 0,03

1

2187,76 0,00 0,00 0,00

2

2511,88 0,00 0,00 0,00

6

2884,03 0,00 0,00 0,00

2

3311,31 0,00 0,00 0,00

1

3801,89 0,00 0,00 0,00

4

4365,15 0,00 0,00 0,00

8

Zapremina u %(v/v)

Veličin

Eksp. X

a (µm)

4 kN/cm 7 kN/cm 10 kN/cm

5011,87 0,00 0,00 0,00

2

5754,39 0,00 0,00 0,00

9

6606,93 0,00 0,00 0,00

4

7585,77 0,00 0,00 0,00

6

8709,63 0,00 0,00 0,00

6

10000,0 0,00 0,00 0,00

00

Otpor tablete na drobljenje određen je kao što je opisano u delu Opšti postupci detekcije i karakterizacije. Rezultati su prikazani u Tabelama 14-17 kao funkcija sile kompresije koja je upotrebljena da se pripreme tablete i kao funkcija sile kompresije sabijanja valjcima koja je upotrebljena za pripremu prve frakcije granule.

Tabela 14. Otpor tablete na drobljenje kao funkcija sile kompresije za eksperiment V i primenjena sila sabijanja valjcima za prvu frakciju granule (vreme mešanja 75 minuta pre granulacije tip kompresije D)

Eksp. V - 4 kN/cm Eksp. V - 7 kN/cm Eksp. V - 13 kN/cm Sila Otpor Sila Otpor Sila Otpor kompresij tablete kompresi tablete kompresij tablete e (kN) na je (kN) na e (kN) na drobljenj drobljenj drobljenj e (N) e (N) e (N) 2,7 32 2,5 27 2,3 18 3,6 44 4,4 48 3,4 28 5,5 72 6,1 68 5,2 45 7,8 100 8,4 89 6,9 64 9,3 118 10,2 107 8,9 84 10,2 128 11,7 120 10,7 94 10,8 132 13,2 135 11,7 99 11,8 143 - - 13,6 108 12,9 149 - - - -

Tabela 15. Otpor tablete na drobljenje kao funkcija sile kompresije za eksperiment VI i primenjena sila sabijanja valjcima za prvu frakciju granule (vreme mešanja 20 minuta pre granulacije, tip kompresije D)

Eksp. VI - 4 kN/cm Eksp. VI - 7 kN/cm Eksp. VI - 13 kN/cm Sila Otpor Sila Otpor Sila Otpor kompresij tablete kompresij tablete kompresij tablete e (kN) na e (kN) na e (kN) na drobljenj drobljenj drobljenj e (N) e (N) e (N) 3,0 41 2,8 27 3,0 16 4,2 56 3,4 36 4,3 25 5,3 72 4,7 54 5,9 34 6,6 90 5,8 63 8,2 49 8,2 106 7,1 83 9,8 57 10,6 134 9,1 102 11,6 64 12,0 146 10,3 113 12,8 70 13,3 152 11,5 125 13,5 72

- - 13,4 134 - -

Tabela 16. Otpor tablete na drobljenje kao funkcija sile kompresije za eksperiment VIII primenjena sila sabijanja valjcima za prvu frakciju granule (vreme mešanja 75 minuta pre granulacije tip kompresije D)

Eksp. VIII - 4 kN/cm Eksp. VIII - 7 Eksp. VIII - 13 kN/cm kN/cm

Sila Otpor Sila Otpor Sila Otpor kompresij tablete kompresij tablete kompresije tablete e (kN) na e (kN) na (kN) na drobljenj drobljen drobljen e (N) je (N) je (N) 2,9 43 2,4 26 2,7 21 3,8 54 3,4 37 3,9 32 4,6 70 4,4 51 5,2 47 5,5 83 5,8 67 7,5 67 7,0 105 7,9 94 10,2 86 8,2 123 10,4 117 12,2 96 10,2 145 12,2 124 13,4 103 11,8 158 12,9 132 - -13,4 165 14,0 138 - -

Tabela 17. Otpor tablete na drobljenje kao funkcija sile kompresije za eksperiment IX i primenjena sila sabijanja valjcima za prvu frakciju granule (vreme mešanja 55 minuta pre granulacije tip kompresije E)

Eksp. - 4 kN/cm Eksp. - 7 kN/cm Eksp. - 13 kN/cm Sila Otpor Sila Otpor Sila Otpor kompresije tablete kompresije tablete kompresije tablete (kN) na (kN) na (kN) na drobljen drobljen drobljen je (N) je (N) je (N) 2,9 41 3,0 31 3,0 18 4,0 59 4,0 41 4,0 27 5,2 80 4,9 51 5,6 41 6,6 99 6,9 79 7,6 55 8,5 126 9,4 94 10,4 74 10,5 146 11,2 119 11,9 81 12,2 163 13,1 135 14,1 91 14,0 172 - - - -- - - - - -

Trošnost tablete određen je kao što je opisano u delu Opšti postupci detekcije i karakterizacije. Rezultati su prikazani u tabelama 18-21 kao funkcija sile kompresije primenjene da se pripreme tablete i kao funkcija sile sabijanja valjcima koja je upotrebljena da se pripremi prva frakcija granule.

Tabela 18. Trošnost tablete kao funkcija sile kompresije za eksperiment V i primenjena sila sabijanja valjaka za prvu frakciju granule (vreme mešanja 75 minuta pre granulacije tip kompresije D).

Eksp. V – 4 kN/cm Eksp. V – 7 kN/cm Eksp. V – 13 kN/cm Sila Trošnost Sila Trošnost Sila Trošnost kompresij tablete kompresij tablete kompresij tablete e (kN) (% (t/t)) e (kN) (% e (kN) (% (t/t))

(t/t))

2,7 0,82 2,5 1,73 2,3 100,0 3,6 0,39 3,4 0,56 3,4 1,67 5,5 0,14 4,4 0,32 5,2 0,30 7,8 0,18 6,1 0,16 6,9 0,23 - - - - 8,9 0,14 - - - - 11,7 0,15

Tabela 19. Trošnost tablete kao funkcija sile kompresije za eksperiment VI i primenjena sila sabijanja valjaka za prvu frakciju granule (vreme mešanja 20 minuta pre granulacije tip kompresije D)

Eksp VI - 4 kN/cm Eksp. VI - 13 kN/cm

Sila Trošnost Sila Trošnost kompresije tablete (% kompresije tablete (%

(kN) (t/t)) (kN) (t/t))

3,0 0,46 3,0 100,0

4,2 0,26 4,3 8,91

5,3 0,16 5,9 0,62

Eksp VI - 4 kN/cm Eksp. VI - 13 kN/cm

Sila Trošnost Sila Trošnost kompresije tablete (% kompresije tablete (%

(kN) (t/t)) (kN) (t/t))

6,6 0,12 8,2 0,36

- - 9,8 0,24

- - 11,6 0,21

Tabela 20. Trošnost tablete kao funkcija sile kompresije za eksperiment VIII i primenjena sila k sabijanja valjaka za prvu frakciju granule (vreme mešanja 75 minuta pre granulacije tip kompresije E)

Eksp. VIII - 4 kN/cm Eksp. VIII - 7 kN/cm Eksp. VIII - 13 kN/cm

Sila Trošnost Sila Trošnost Sila Trošnost kompresij tablete kompresij tablete kompresij tablete e (kN) (% (t/t)) e (kN) (% (t/t)) e (kN) (% (t/t)) 2,9 0,23 2,4 1,25 2,7 3,10 3,8 0,17 3,4 0,45 3,9 0,54 4,6 0,11 4,4 0,25 5,2 0,11 5,5 - 5,8 0,17 7,5 0,05 7,0 - 7,9 - 10,2 -

Tabela 21. Trošnost tablete kao funkcija sile kompresije za eksperiment IX i primenjena sila sabianja valjaka za prvu frakciju granule (vreme mešanja 55 minuta pre granulacije, tip kompresije E)

Eksp. IX - 4 kN/cm Eksp. IX - 7 kN/cm Eksp. IX - 13 kN/cm Sila Trošnost Sila Trošnost Sila Trošnost kompresij tablete kompresij tablete kompresij tablete e (kN) (% (t/t)) e (kN) (% (t/t)) e (kN) (% (t/t)) 2,9 0,15 3,0 0,70 3,0 12,00 4,0 0,06 4,0 0,29 4,0 1,41 5,2 - 4,9 - 5,6 0,29 6,6 - 6,9 - 7,6 0,20 8,5 - 9,4 - 10,4 0,14

Vreme raspadanja tablete je određeno kao što je opisano u delu Opšti postupci detekcije i karakterizacije.

Rezultati su prikazani u Tabelama 22-23 kao funkcija sile kompresije primenjene da se pripreme tablete i kao funkcija sile sabijanja valjaka koji su upotrebljeni da se pripremi prva frakcija granule.

Tabela 22. Vreme raspadanja tablete kao funkcija sile kompresije za eksperiment VIII i primenjena sila sabijanja valjaka prvu frakciju granule (vreme mešanja 75 minuta pre granulacije tip kompresije E)

Eksp. VIII – 4 kN/cm Eksp. VIII – 7 kN/cm Eksp. VIII – 13 kN/cm

Sila Vreme Sila Vreme Sila Vreme kompresij raspadanj kompresij raspadanj kompresij raspadanj e (kN) a tablete e (kN) a tablete e (kN) a tablete (min) (min) (min) 2,9 9,4 2,4 7,4 2,7 7,2 3,8 9,9 3,4 7,6 3,9 8,5 4,6 10,6 4,4 8,9 5,2 9,4 5,5 11,0 5,8 9,6 7,5 10,3 7,0 8,7 7,9 10,3 10,2 10,4 8,2 9,1 10,4 11,2 12,2 11,7 10,2 9,3 12,2 11,8 13,4 10,9 11,8 9,6 12,9 11,2 - -13,4 9,6 14,0 11,2 - -

Tabela 23. Trošnost tablete kao funkcija sile kompresije za eksperiment IX i primenjena sila sabijanja valjaka za prvu frakciju granule (vreme mešanja 55 minuta pre granulacije tip kompresije E)

Exp. IX - 4 kN/cm Exp. IX - 7 kN/cm Exp. IX - 13 kN/cm Sila Vreme Sila Vreme Sila Vreme kompresij raspadanj kompresij raspadanj kompresij raspadanj e (kN) a tablete e (kN) a tablete e (kN) a tablete (min) (min) (min) Exp. IX - 4 kN/cm Exp. IX - 7 kN/cm Exp. IX - 13 kN/cm Sila Vreme Sila Vreme Sila Vreme kompresij raspadanj kompresij raspadanj kompresij raspadanj e (kN) a tablete e (kN) a tablete e (kN) a tablete (min) (min) (min) 2,9 6,9 3,0 8,9 3,0 10,0 4,0 8,7 4,0 10,9 4,0 9,4 5,2 8,6 6,9 9,3 5,6 10,0 6,6 10,0 9,4 12,6 7,6 10,7 8,5 9,9 11,2 13,2 10,4 11,1 10,5 9,4 13,1 9,0 11,9 11,6 12,2 9,2 - - 14,1 11,6 14,0 8,5 - - - -- - - - - -

Rezultati pokazuju da su tehničke farmaceutske osobine tableta dobijenih kompresijom tipa D ili nepromenjene ili poboljšane kad je upotrebljeno duže vreme mešanja za mešanje magnezijum stearata i SNAC pre granulacije, tj. otpornost na drobljenje tableta je bila povećana ili je nepromenjena i trošnost tableta je bila nepromenjena ili je smanjena. Osim toga, vreme upotrebljeno za mešanje smeše magnezijum stearata i SNAC pre granulacije nije uticalo na veličinu ili stepen granulacije.

Rezultati pokazuju da farmaceutske tehničke osobine tableta pripremljenih tipom kompresije E su bile ili nepromenjene ili poboljšane kad je upotrebljeno duže vreme mešanja za mešanje magnezijum stearata, SNAC i mikrokristalne celuloze pre granulacije, tj., otpornost na drobljenje tableta je bila povećana ili nepromenjena, trošnost tableta je bila nepromenjena ili smanjena i vreme raspadanja tablete je bilo nepromenjeno. Osim toga, vreme upotrebljeno za mešanje smeše magnezijum stearata, SNAC i mikrokristalne celuloze pre granulacije nije uticalo na veličinu ili stepen granulacije.

11

12

Claims (16)

PATENTNI ZAHTEVI

1. Granula, proizvedena suvom granulacijom, koja sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, i lubrikans, naznačeno time što navedena granula je dobijena mešanjem soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, i navedenog lubrikansa tokom više od 5 minuta, kao što je najmanje 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 ili 50 minuta pre suve granulacije.

2. Granula prema zahtevu 1, naznačena time što količina navedenog lubrikansa iznosi najmanje 0,25 % (t/t) ili najmanje 0,5 % (t/t), kao što je najmanje 1 % (t/t) ili najmanje 2 % (t/t), navedene granule.

3. Granula prema bilo kojem od prethodnih zahteva, naznačena time što navedena so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline je natrijum N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilat (SNAC)

4. Farmaceutska kompozicija koja sadrži navedenu granulu kao što je definisano u bilo kojem od prethodnih zahteva.

5. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 4, naznačeno time što navedena kompozicija dalje sadrži farmaceutski aktivno sredstvo, kao što je GLP-1 peptid.

6. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 5, naznačena time što GLP-1 peptid sadrži albumin vezujući deo.

7. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 5, naznačena time što GLP-1 peptid je N-ipsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4 -karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino) butirilamino] etoksi} etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil] [Aib8, Arg34] GLP-1 (7-37).

8. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od prethodnih zahteva 4-7, naznačena time što navedena kompozicija sadrži granule koje su proizvedene sabijanjem pomoću valjaka.

9. Postupak dobijanja granule koje sadrže so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i lubrikans, kao što je magnezijum stearat, naznačen time što postupak obuhvata korake:

a) mešanje navedene soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i navedenog lubrikansa tokom više od 5 minuta; i

b) suve granulacije smeše iz koraka a.

10. Postupak prema zahtevu 9, naznačen time što trajanje navedenog mešanja u koraku a) iznosi najmanje 20 minuta, kao što je najmanje 30 minuta, najmanje 40 minuta ili najmanje 50 minuta.

11. Postupak prema zahtevu 9 ili 10 naznačen time što količina navedenog lubrikansa iznosi najmanje 0,25 % (t/t) ili najmanje 0,5 % (t/t), kao što je najmanje 1 % (t/t) ili najmanje 2 % (t/t), navedene granule.

12. Postupak prema bilo kojem od zahteva 9-11, naznačen time što je granula proizvedena kompresijom smeše iz koraka a pomoću valjaka.

13. Granula dobijena postupkom kao što je definisan u jednom od zahteva 9-12.

14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži granulu dobijenu postupkom kao što je definisan u jednom od zahteva 9-12.

15. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od prethodnih zahteva 4-8 i 14, naznačena time što je kompozicija čvrstog doznog oblika, kao što je tableta, kapsula ili vrećica.

16. Farmaceutska kompozicija kao što je definisana u bilo kojem od zahteva 4-8, 14, i 15 ili granula kao što je definisana u zahtevu 13, za upotrebu u medicini, kao što je za lečenje dijabetesa ili gojaznosti, naznačeno time što se opcionalno data kompozicija administrira oralno.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5