RS59308B1 - Kompozicije koje sadrže bakterijske sojeve - Google Patents

Kompozicije koje sadrže bakterijske sojeve

Info

Publication number
RS59308B1
RS59308B1 RSP20191214A RS59308B1 RS 59308 B1 RS59308 B1 RS 59308B1 RS P20191214 A RSP20191214 A RS P20191214A RS 59308 B1 RS59308 B1 RS 59308B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
asthma
composition
treatment
compositions
day
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Alex Stevenson
Original Assignee
4D Pharma Res Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1510468.0A external-priority patent/GB201510468D0/en
Application filed by 4D Pharma Res Ltd filed Critical 4D Pharma Res Ltd
Publication of RS59308B1 publication Critical patent/RS59308B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/135—Bacteria or derivatives thereof, e.g. probiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike
[0001] Ovaj pronalazak pripada oblasti kompozicija koje sadrže bakterijske sojeve koji su izolovani iz sisarskog digestivnog trakta i za upotrebu u lečenju bolesti.
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0002] Smatra se da je humano crevo sterilno in utero, ali je izloženo velikom broju majčinih i mikrobiomima iz spoljašnje sredine odmah posle rođenja. Posle toga, dešava se dinamični period mikrobne kolonizacije i sukcesije, koji se nalazi pod uticajem različitih faktora kao što je način isporuke, okruženje, ishrana i genotip domaćina, od kojih svi imaju uticaj na kompoziciju mikrobioma u crevu, posebno tokom ranog života. Nakon toga, mikrobiom se stabilizuje i postaje sličan odraslom [1]. Mikrobiom u humanom crevu sadrži više od 500-1000 različitih filotipova koji u suštini pripadaju dva velika bakterijska razdela, Bacteroidetes i Firmicutes [2]. Uspešni simbiotski odnosi koji se razvijaju iz bakterijske kolonizacije humanog creva su doprineli širokom spektru metaboličkih, strukturnih, zaštitnih i drugih korisnih funkcija. Pojačane metaboličke aktivnosti kolonizovanog creva osiguravaju da na drugi način nesvarljive hranljive komponente mogu da se degradiraju sa oslobađanjem sporednih proizvoda koji obezbeđuju važan izbor nutrijenata za domaćina. Slično, u crevu je dobro prepoznat imunološki značaj mikrobioma i prikazan je kod životinja koje su gajene u sterilnoj sredini oslobođenoj od klica koje imaju narušeni imunski sistem koji se funkcionalno rekonstituiše posle uvođenja komensalnih bakterija [3-5].
[0003] Dramatične promene u kompoziciji mikrobioma su dokumentovane u gastrointestinalnim poremećajima kao što je zapaljenska bolest bubrega (IBD). Na primer, nivoi Clostridium cluster XIVa bakterija su redukovani kod IBD pacijenata dok su brojevi E. coli povećani, što ukazuje na promenu u ravnoteži simbionata i patobionata u crevu [6-9]. Interesantno, ova mikrobna disbioza je takođe povezana sa neravnotežama u populacijama T efektorskih ćelija.
[0004] U prepoznavanju potencijalnog pozitivnog efekta koji određeni bakterijski sojevi mogu da imaju na životinjsko crevo, predloženi su različiti sojevi za upotrebu u lečenju različitih bolesti (videti, na primer, [10-13]). Takođe, određeni sojevi, uključujući uglavnom sojeve Lactobacillus i Bifidobacterium, su predloženi za upotrebu u lečenju različitih zapaljenskih i autoimunskih bolesti koje nisu direktno povezane sa crevima (videti za preglede [14] i [15]). Međutim, veza između različitih bolesti i različitih bakterijskih sojeva, i tačni efekti određenih bakterijskih sojeva na crevo i na sistemski nivo i na bilo koje određene tipove bolesti, su slabo karakterisani.
[0005] WO 2013/050792 i US 2015/071957 opisuju upotrebu Roseburia hominis i njenog proteina flagelina, redom, u terapiji.
[0006] Duncan et al. (2002); Int J System Evol Microbiol; 52, 5: 1615-1620 opisuje izolovanje Roseburia intestinalis iz humanog fecesa.
[0007] Duncan et al. (2006); Int J System Evol Microbiol; 56, 10: 2437-2441 opisuju izolovanje Roseburia hominis i inulinivorans iz humanog fecesa.
[0008] U oblasti tehnike postoji potreba za novim postupcima za lečenje autoimunskih i zapaljenskih bolesti. Takođe postoji potreba da potencijalni efekti bakterija iz creva budu karakterisani tako da mogu da budu razvijene nove terapije koje koriste bakterije iz creva.
SUŠTINA PRONALASKA
[0009] Pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja obuhvata bakterijski soj vrste Roseburia hominis, za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije astme.
[0010] Pronalazači su razvili nove terapije za lečenje i prevenciju autoimunskih bolesti. Posebno, pronalazači su razvili nove terapije za lečenje ili prevenciju bolesti i stanja koja su posredovana sa IL-17 ili Th17 putem. Posebno, pronalazači su identifikovali da bakterijski sojevi iz roda Roseburia mogu da budu efikasni za smanjenje Th17 inflamatornog odgovora. Kao što je opisano u primerima, oralna primena kompozicija koje obuhvataju Roseburia hominis može da redukuje težinu inflamatornog odgovora uključujući Th17 inflamatorni odgovor, u mišjim modelima astme, reumatoidnog artritisa i multiple skleroze.
[0011] Pronalazači su identifikovali da tretman sa bakterijskim sojevima iz ovog roda mogu da smanje citokine koji su deo Th17 puta, uključujući IL-17, mogu da ublaže Th17 inflamatorni odgovor i mogu da obezbede kliničke benefite u mišjim modelima inflamatornih i zapaljenskih bolesti koje su posredovane sa IL-17 i Th17 putem.
[0012] U posebnim izvođenjima, prikaz obezbeđuje kompoziciju koja obuhvata bakterijski soj roda Roseburia, za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije bolesti ili stanja koje je izabrano iz grupe koja obuhvata: multiple sklerozu; artritis, kao što je reumatoidni artritis, osteoartritis, psorijazni artritis, ili juvenilni idiopatski artritis; neuromijelitis oka (Devikova bolest); ankilozirajući spondilitis; spondiloartritis; psorijaza; sistemski lupus eritematozus; zapaljenska bolest creva, kao što je Kronova bolest ili ulcerozni kolitis; bolest celijakija; astma, kao što je alergijska astma ili neutrofilna astma; hronična opstruktivna bolest pluća (COPD); kancer, kao što je kancer grudi, kancer debelog creva, kancer pluća ili kancer ovarijuma; juveitis; skleritis; vaskulitis; Behetova bolest; ateroskleroza; atopični dermatitis; emfizem; periodontitis; alergijski rinitis; i odbacivanje alografta. Efekat koji je prikazan za bakterijske sojeve iz roda Roseburia na Th17 inflamatorni odgovor može da obezbedi terapeutske benefite za bolesti i stanja koji su posredovani sa IL-17 i Th17 putem, kao što su ona koja se navode gore u tekstu.
[0013] Kao što je gore navedeno, pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja obuhvata bakterijski soj vrsta Roseburia hominis, za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije astme, kao što je neutrofilna astma ili alergijska astma. Pronalazači su identifikovali da tretman sa sojevima Roseburia može da smanji regrutovanje neutrofila i eozinofila u plućima, što može da pomogne u lečenju ili prevenciji astme.
[0014] Dalje, pronalazači su ispitali i pokazali efikasnost sojeva Roseburia u mišjim modelima astme. U određenim izvođenjima, kompozicija je za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije neutrofilne astme ili eozinofilne astme. Efekat koji je prikazan za kompozicije iz pronalaska na neutrofilima i eozinofilima znači da oni mogu posebno da budu efikasni za lečenje ili prevenciju neutrofilne astme i eozinofilne astme. Zaista, u određenim izvođenjima, kompozicija je za upotrebu u postupku smanjivanja inflamatornog odgovora u kome dominiraju neutrofili, lečenju ili prevenciji astme, ili kompozicija je za upotrebu u postupku smanjivanja inflamatornog odgovora u kome dominiraju eozinofili u lečenju ili prevenciji astme. U poželjnim izvođenjima, pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja obuhvata bakterijski soj vrsta Roseburia hominis za upotrebu u lečenju astme, i posebno eozinofilne i alergijske astme. Pokazano je da Roseburia hominis ima posebno izražen efekat na eozinofilima u modelima astme i tretman sa Roseburia hominis može posebno da bude efikasan za lečenje eozinofilne ili alergijske astme.
[0015] U dalje poželjnim izvođenjima, prikaz obezbeđuje kompoziciju koja obuhvata bakterijski soj roda Roseburia, za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju reumatoidnog artritisa. Pronalazači su identifikovali da tretman sa sojevima Roseburia može da obezbedi kliničke benefite u mišjem modelu reumatodnog artritisa i mogu da smanje oticanje zgloba. U poželjnim izvođenjima, prikaz obezbeđuje kompoziciju koja obuhvata bakterijski soj vrsta Roseburia hominis, za upotrebu u lečenju reumatoidnog artritisa. Kompozicije koje koriste Roseburia hominis mogu posebno da budu efikasne za lečenje reumatoidnog artritisa.
[0016] U daljim poželjnim izvođenjima, prikaz obezbeđuje kompoziciju koja obuhvata bakterijski soj roda Roseburia, za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije multiple skleroze. Pronalazači su identifikovali da tretman sa sojevima Roseburia može da smanji učestalost bolesti i težinu bolesti u mišjem modelu multiple skleroze. U poželjim izvođenjima, prikaz obezbeđuje kompoziciju koja obuhvata bakterijski soj vrsta Roseburia hominis, za upotrebu u lečenju multiple skleroze. Kompozicije koje koriste Roseburia hominis mogu posebno da budu efikasne za lečenje multiple skleroze.
[0017] U određenim izvođenjima, ovde prikazane kompozicije su za upotrebu u postupku smanjenja proizvodnje IL-17 ili smanjenja proliferacije Th17 ćelija u lečenju ili prevenciji bolesti ili stanja koje je posredovano sa IL-17 ili Th17 putem. Posebno, ovde prikazane kompozicije mogu da se koriste za smanjenje proizvodnje IL-17 ili smanjenje diferencijacije Th17 ćelija u lečenju ili prevenciji astme, reumatoidnog artritisa ili multiple skleroze. Poželjno, prikaz obezbeđuje kompozicije koje obuhvataju bakterijski soj vrsta Roseburia hominis, za upotrebu u smanjenju proizvodnje IL-17 ili smanjenje diferencijacije Th17 ćelija u lečenju ili prevenciji astme, reumatoidnog artritisa ili multiple skleroze.
[0018] U određenim izvođenjima, kompozicija je za upotrebu kod pacijenta sa povećanim IL-17 nivoima ili Th17 ćelijama. Efekat na Th17 inflamatorni odgovor koji je prikazan za sojeve Roseburia može posebno da bude koristan za takve pacijente.
[0019] Bakterijski soj u kompoziciji je Roseburia hominis. Blisko povezani sojevi mogu da se koriste takođe, kao što su bakterijski sojevi koji imaju sekvencu 16s rRNK koja je najmanje 98%, 99%, 99.5% ili 99.9% identična sa sekvencom 16s rRNK bakterijskog soja Roseburia hominis. Poželjno, bakterijski soj ima sekvencu 16s rRNK koja je najmanje 98%, 99%, 99.5% ili 99.9% identična sa SEQ ID NO:1, 2 ili 3. Poželjno, identitet sekvence je prema SEQ ID NO:3. Poželjno, bakterijski soj za upotrebu u pronalasku ima sekvencu 16s rRNK koja je predstavljena SEQ ID NO:3.
[0020] U određenim izvođenjima, kompozicija iz pronalaska je za oralno davanje. Oralno davanje sojeva iz pronalaska može da bude efikasno za lečenje bolesti ili stanja koji su posredovani sa IL-17- ili Th17 putem. Takođe, oralno davanje je pogodno za pacijente i osobe u praksi i omogućava isporuku u i /ili delimičnu ili ukupnu kolonizaciju creva.
[0021] U određenim izvođenjima, kompozicija iz pronalaska obuhvata jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa ili nosača.
[0022] U određenim izvođenjima, kompozicija iz pronalaska obuhvata bakterijski soj koji je bio liofilizovan. Liofilizacija je efikasan i pogodan postupak za pripremu stabilnih kompozicija koje omogućavaju isporuku bakterija.
[0023] U određenim izvođenjima, pronalazak obezbeđuje hranljivi proizvod koji obuhvata kompoziciju kao što je opisano gore u tekstu.
[0024] U određenim izvođenjima, pronalazak obezbeđuje kompoziciju vakcine koja obuhvata kompoziciju kao što je opisano gore u tekstu.
[0025] U razvijanju gore navedenog pronalaska, pronalazači su identifikovali i karakterisali bakterijski soj koji je od posebne koristi za terapiju. Soj Roseburia hominis iz pronalaska se pokazao kao efikasan za lečenje ovde opisanih bolesti, kao što je artritis, astma i multiple skleroza. Prema tome, u drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje ćeliju Roseburia hominis soja koji je deponovan pod pristupnim brojem NCIMB 42383. Pronalazak takođe obezbeđuje kompozicije koje sadrže takve ćelije, ili biološki čiste kulture takvih ćelija. Pronalazak takođe obezbeđuje ćeliju Roseburia hominis soja koji je deponovan pod pristupnim brojem NCIMB 42383 za upotrebu u terapiji, posebno za bolesti koje se ovde opisuju.
KRATAK OPIS NACRTA
[0026]
Slika 1: Mišji model astme koja je indukovana grinjama iz kućne prašine- Ukupan broj ćelija u BAL tečnosti.
Slika 2: Mišji model astme koja je indukovana grinjama iz kućne prašine- Ukupan broj eozinofila u BALF.
Slika 3: Mišji model astme koja je indukovana grinjama iz kućne prašine- Proporcija eozinofila u BALF.
Slika 4: Mišji model astme koja je indukovana grinjama iz kućne prašine - Ukupan broj makrofaga u BALF.
Slika 5: Mišji model astme koja je indukovana grinjama iz kućne prašine- Proporcija makrofaga u BALF.
Slika 6: Mišji model astme koja je indukovana grinjama iz kućne prašine- Ukupan broj neutrofila u BALF.
Slika 7: Mišji model astme koja je indukovana grinjama iz kućne prašine- Proporcija neutrofila u BALF.
Slika 8: Mišji model astme koja je indukovana grinjama iz kućne prašine- Ukupan broj limfocita u BALF.
Slika 9: Mišji model astme koja je indukovana grinjama iz kućne prašine- Proporcija limfocita u BALF.
Slika 10: Mišji model teške astme u kojoj su najviše zastupljeni neutrofili- Ukupni brojevi ćelija u BAL tečnosti.
Slika 11: Mišji model teške astme u kojoj su najviše zastupljeni neutrofili- Ukupan broj eozinofila u BALF.
Slika 12: Mišji model teške astme u kojoj su najviše zastupljeni neutrofili- Proporcija eozinofila u BALF.
Slika 13: Mišji model teške astme u kojoj su najviše zastupljeni neutrofili- Ukupan broj makrofaga u BALF.
Slika 14: Mišji model teške astme u kojoj su najviše zastupljeni neutrofili- Proporcija makrofaga u BALF.
Slika 15: Mišji model teške astme u kojoj su najviše zastupljeni neutrofili- Ukupan broj neutrofila u BALF.
Slika 16: Mišji model teške astme u kojoj su najviše zastupljeni neutrofili- Proporcija neutrofila u BALF.
Slika 17: Mišji model teške astme u kojoj su najviše zastupljeni neutrofili- Ukupan broj limfocita u BALF.
Slika 18: Mišji model teške astme u kojoj su najviše zastupljeni neutrofili- Proporcija limfocita u BALF.
Slika 19: Mišji model reumatoidnog artritisa- Telesne težine, dani - 14 do 0. Podaci su prikazani kao srednja vrednost ±SEM procenata početnih (Dan -14) telesnih težina.
Slika 20: Mišji model reumatoidnog artritisa- Telesne težine, dani 0 do 42. Podaci su prikazani kao srednja vrednost ±SEM procenata početnih (Dan 0) telesnih težina.
Slika 21: Mišji model reumatoidnog artritisa- Klinički rezultati. Podaci su prikazani kao srednja vrednost ±SEM. * p < 0.0001 kada se poredi sa Danom 21 u grupi koja je tretirana sa nosačem. ;Slika 22: Mišji model reumatoidnog artritisa- Proliferativni odgovor splenocita prema kolagenu II. Pozadina medijuma se oduzima [CII-stimulisani – pozadina medijuma] brojanje po minutu na osnovu ugrađivanja 3H-TdR. Svi podaci su prikazani kao srednja vrednost ± SEM. * p < 0.001 u poređenju sa grupom nosača.
Slika 23: Mišji model reumatoidnog artritisa- Nivoi IFNγ u supernatantima kulture tkiva. Linije predstavljaju srednje vrednosti grupe.
Slika 24: Mišji model reumatoidnog artritisa - Nivoi IL-17A u supernatantima kulture tkiva. Linije predstavljaju srednje vrednosti grupe.
Slika 25: Mišji model reumatoidnog artritisa- Nivoi IL-10 u supernatantima kulture tkiva. Linije predstavljaju srednje vrednosti grupe.
Slika 26: Mišji model reumatoidnog artritisa- Nivoi IL-6 u supernatantima kulture tkiva. Linije predstavljaju srednje vrednosti grupe.
Slika 27: Mišji model astme koja je indukovana grinjama iz kućne prašine- Ukupan IgE u Serumu Slika 28: Mišji model astme koja je indukovana grinjama iz kućne prašine- HDM specifični IgG1 u Serumu
Slika 29: Mišji model astme koja je indukovana grinjama iz kućne prašine- Ukupan IgE u BALF Slika 30: Mišji model astme koja je indukovana grinjama iz kućne prašine- HDM specifični IgG1 u BALF Slika 31: Mišji model astme koja je indukovana grinjama iz kućne prašine- Histološka analiza- Srednja vrednost rezultata peribronhiolarne infiltracije.
Slika 32: Mišji model astme koja je indukovana grinjama iz kućne prašine- Histološka analiza- Srednja vrednost rezultata perivaskularne infiltracije
Slika 33: Mišji model astme koja je indukovana grinjama iz kućne prašine- Histološka analiza- Srednja vrednost inflamatornog rezultata
(Srednja vrednost za oba Peribronhiolarni i Perivaskularni rezulat infiltracije).
Slika 34: Mišji model astme koja je indukovana grinjama iz kućne prašine- Histološka analiza- Rezultat mukusa
Slika 35: Mišji model astme koja je indukovana grinjama iz kućne prašine- Nivo IL-9 u plućnom tkivu Slika 36: Mišji model astme koja je indukovana grinjama iz kućne prašine- Nivo IL-1a u plućnom tkivu Slika 37: Mišji model astme koja je indukovana grinjama iz kućne prašine- Nivo IFNγ u plućnom tkivu Slika 38: Mišji model astme koja je indukovana grinjama iz kućne prašine- Nivo IL-17A u plućnom tkivu Slika 39: Mišji model astme koja je indukovana grinjama iz kućne prašine- Nivo IL-4 u plućnom tkivu Slika 40: Mišji model astme koja je indukovana grinjama iz kućne prašine- Nivo IL-5 u plućnom tkivu Slika 41: Mišji model astme koja je indukovana grinjama iz kućne prašine- Nivo IL-1b u plućnom tkivu Slika 42: Mišji model astme koja je indukovana grinjama iz kućne prašine- Nivo RANTES u plućnom tkivu
Slika 43: Mišji model astme koja je indukovana grinjama iz kućne prašine- Nivo MIP-1a u plućnom tkivu Slika 44: Mišji model astme koja je indukovana grinjama iz kućne prašine- Nivo KC u plućnom tkivu Slika 45: Mišji model astme koja je indukovana grinjama iz kućne prašine- Nivo MIP-2 u plućnom tkivu.
Slika 46: Mišji model teške astme u kojoj su najviše zastupljeni neutrofili- HDM specifični IgG1 u Serumu Slika 47: Mišji model teške astme u kojoj su najviše zastupljeni neutrofili- HDM specifični IgG2a u Serumu
Slika 48: Mišji model teške astme u kojoj su najviše zastupljeni neutrofili - HDM specifični IgG1 u BALF Slika 49: Mišji model teške astme u kojoj su najviše zastupljeni neutrofili - HDM specifični IgG2a u BALF Slika 50: Mišji model teške astme u kojoj su najviše zastupljeni neutrofili - Histološka analiza- Srednja vrednost rezultata peribronhiolarne infiltracije.
Slika 51: Mišji model teške astme u kojoj su najviše zastupljeni neutrofili - Histološka analiza- Srednja vrednost rezultata perivaskularne infiltracije.
Slika 52: Mišji model teške astme u kojoj su najviše zastupljeni neutrofili - Histološka analiza- Srednja vrednost inflamatornog rezultata.
(Srednja vrednost za oba Peribronhiolarni i Perivaskularni rezulat infiltracije)
Slika 53: Mišji model teške astme u kojoj su najviše zastupljeni neutrofili - Nivo TNFα u plućnom tkivu Slika 54: Mišji model teške astme u kojoj su najviše zastupljeni neutrofili - Nivo IL-1a u plućnom tkivu Slika 55: Mišji model teške astme u kojoj su najviše zastupljeni neutrofili - Nivo IFNγ u plućnom tkivu Slika 56: Mišji model teške astme u kojoj su najviše zastupljeni neutrofili - Nivo IL-17F u plućnom tkivu Slika 57: Mišji model teške astme u kojoj su najviše zastupljeni neutrofili - Nivo IL-1b u plućnom tkivu Slika 58: Mišji model teške astme u kojoj su najviše zastupljeni neutrofili - Nivo RANTES u plućnom tkivu
Slika 59: Mišji model teške astme u kojoj su najviše zastupljeni neutrofili - Nivo MIP-2 u plućnom tkivu Slika 60: Mišji model teške astme u kojoj su najviše zastupljeni neutrofili - Nivo KC u plućnom tkivu Slika 61: Mišji model teške astme u kojoj su najviše zastupljeni neutrofili - Nivo IL-17A u plućnom tkivu Slika 62: Mišji model teške astme u kojoj su najviše zastupljeni neutrofili-Nivo MIP-1a u plućnom tkivu Slika 63: Mišji model teške astme u kojoj su najviše zastupljeni neutrofili - Nivo IL-33 u plućnom tkivu Slika 64: Mišji model reumatoidnog artritisa- Vizuelna matrica za histopatološko bodovanje. Primeri slika pokazuju kompozitne rezultate iz mišjih tarzalnih zglobova u studiji artritisa koji je indukovan sa kolagenom.
Slika 65: Mišji model reumatoidnog artritisa- Histopatologija: Rezultati inflamacije. Podaci su prikazani kao srednja vrednost ±SEM.
Slika 66: Mišji model reumatoidnog artritisa- Histopatologija: Rezultati hrskavice. Podaci su prikazani kao srednja vrednost ±SEM.
Slika 67: Mišji model reumatoidnog artritisa- Histopatologija: Rezultati kostiju. Podaci su prikazani kao srednja vrednost ±SEM.
Slika 68: Mišji model reumatoidnog artritisa- Histopatologija: Ukupni rezultati. Podaci su prikazani kao srednja vrednost ±SEM.
Slika 69: Mišji model reumatoidnog artritisa- Histopatologija: Primeri slika. ID Životinje (#n.n) i ekstremiteta (R za desno, L levo) su naznačeni između zagrada. Leva slika (nosač): intenzivna destrukcija zgloba i kosti sa inflamacijom i fibrozom koja se širi u periartikularnim mekim tkivima. Slika 70: Mišji model multiple skleroze – klinički rezultat.
Slika 71: Mišji model multiple skleroze – učestalost bolesti.
PRIKAZ PRONALASKA
Bakterijski sojevi
[0027] Kompozicije iz pronalaska obuhvataju bakterijski soj vrsta Roseburia hominis. Primeri pokazuju da su bakterije iz ovih vrsta korisne za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja koji su posredovani sa IL-17 ili putem Th17.
[0028] Primeri vrsta Roseburia za upotrebu koji su ovde prikazani uključuju Roseburia hominis, Roseburia cecicola, Roseburia faecis, Roseburia intestinalis, i Roseburia inulinivorans. Roseburia bacteria su blago savijene ćelije štapićastog oblika koje su striktno anaerobne i autohtone u crevima sisara. One pripadaju filogenetskom klasteru XIVa razdela Firmicutes. Bakterije proizvode butirat i aktivno se kreću pomoću brojnih flagela koje se nalaze pored konkavne strane i u klasteru na jednom kraju [16]. Nedavno opisani primeri su Roseburia hominis i Roseburia intestinalis.
[0029] Primer Roseburia hominis je soj koji je deponovan u skladu sa Budimpeštanskim ugovorom u National Collections of Industrial, Food and Marine Bacteria (NCIMB) na NCIMB Ltd, Ferguson Building, Craibstone Estate, Bucksburn, Aberdeen, UK, AB219YA, 21 oktobra 2004 od strane Rowett Research Institute pod pristupnim brojem NCIMB 14029T Roseburia hominis A2-183T(DSM = 16839T). Drugi primeri Roseburia hominis sojeva su opisani u [17]. GenBank/EMBL/DDBJ pristupni brojevi za 16S rRNK gensku sekvencu sojeva Roseburia hominis su AY804148 i AJ270482 (ovde prikazano sa SEQ ID NO:1 i SEQ ID NO:2).
[0030] Primer Roseburia intestinalis je soj koji je deponovan pod pristupnim brojem NCIMB 13810 Roseburia intestinalis L1-82T(DSM = 14610T). Drugi primer je Roseburia intestinalis soj kao što je opisano u [17]. Referenca [17] takođe opisuje primer sojeva Roseburia faecis i Roseburia inulinivorans.
[0031] Roseburia hominis bakterija koja je deponovana pod pristupnim brojem NCIMB 42383 je ispitana u Primerima i takođe je ovde naznačena kao soj 433. Sekvenca 16S rRNK za soj 433 koja je ispitana je obezbeđena u SEQ ID NO:3. Soj 433 je deponovan u međunarodnoj depozitnoj ustanovi NCIMB, Ltd. (Ferguson Building, Aberdeen, AB21 9YA, Scotland) od strane GT Biologics Ltd. (Life Sciences Innovation Building, Aberdeen, AB252ZS, Scotland) 12 marta 2015 kao "Roseburia hominis 433" i dodeljen mu je pristupni broj NCIMB 42383. GT Biologics Ltd. je naknadno promenio ime u 4D Pharma Research Limited.
[0032] Genomska sekvenca za soj 433 je obezbeđena u SEQ ID NO:4 u listi sekvenci koja je obezbeđena u WO 2016/203221. Ova sekvenca je dobijena korišćenjem platforme PacBio RS II.
[0033] Takođe se očekuje da bakterijski sojevi koji su blisko povezani sa sojem koji se ispituju u primerima budu efikasni za lečenje ili prevenciju bolesti i stanja koji su posredovani sa IL-17 ili Th17 putem. U određenim izvođenjima, ovde prikazani bakterijski soj ima sekvencu 16s rRNK koja je najmanje 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% ili 99.9% identična sa sekvencom 16s rRNK bakterijskog soja Roseburia intestinalis. Poželjno, bakterijski soj za potrebu u pronalasku ima sekvencu 16s rRNK koja je najmanje 98%, 99%, 99.5% ili 99.9% identičan sa SEQ ID NO:1, 2 ili 3. Poželjno, identitet sekvence je prema SEQ ID NO:3. Poželjno, bakterijski soj za upotrebu u pronalasku ima sekvencu 16s rRNK koja je predstavljena SEQ ID NO:3.
[0034] Takođe se očekuje da bakterijski sojevi koji su biotipovi bakterije koja je deponovana pod pristupnim brojem 42383 budu efikasni za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja koji su posredovani sa IL-17 ili Th17 putem. Biotip je blisko srodni soj koji ima iste ili veoma slične fiziološke i biohemijske karakteristike.
[0035] Sojevi koji su biotipovi bakterije koja je deponovana pod pristupnim brojem NCIMB 42383 i koji su pogodni za upotrebu u pronalasku mogu da se identifikuju sekvenciranjem drugih nukleotidnih sekvenci za bakteriju koja je deponovana pod pristupnim brojem NCIMB 42383. Na primer, u suštini ceo genom može da bude sekvenciran i biotip soja koji je ovde prikazan može da bude najmanje 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% ili 99.9% identičan u sekvenci kroz najmanje 80% njegovog celog genoma (npr. kroz najmanje 85%, 90%, 95% ili 99%, ili kroz njegov ukupni genom). Druge pogodne sekvence za upotrebu u identifikaciji biotipa sojeva mogu da uključe hsp60 ili sekvence koje se ponavljaju kao što su BOX, ERIC, (GTG)s, ili REP ili [18]. Biotipovi sojeva mogu da imaju sekvence koje su najmanje 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% ili 99.9% identične u sekvenci sa odgovarajućom sekvencom bakterije koja je deponovana pod pristupnim brojem NCIMB 42383.
[0036] U određenim slučajevima, bakterijski soj za upotrebu u pronalasku ima genom sa sekvencom koja je identična na SEQ ID NO:4 od WO 2016/203221. U poželjnim slučajevima, bakterijski soj za upotrebu u pronalasku ima genom koji je najmanje 90% identičan u sekvenci (npr. najmanje 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ili 100% identičan u sekvenci) sa SEQ ID NO:4 od WO 2016/203221 kroz bar 60% (npr. bar 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ili 100%) od SEQ ID NO:4 od WO 2016/203221. Na primer, bakterijski soj za upotrebu u pronalasku može da ima genom koji je najmanje 90% identičan u sekvenci sa SEQ ID NO:4 od WO 2016/203221 kroz 70% od SEQ ID NO:4 od WO 2016/203221, ili bar 90% identičan u sekvenci sa SEQ ID NO:4 od WO 2016/203221 kroz 80% od SEQ ID NO:4 od WO 2016/203221, ili bar 90% identičan u sekvenci sa SEQ ID NO:4 od WO 2016/203221 kroz 90% od SEQ ID NO:4 od WO 2016/203221, ili bar 90% identičan u sekvenci sa SEQ ID NO:4 kroz 100% od SEQ ID NO:4 od WO 2016/203221, ili bar 95% identičan u sekvenci sa SEQ ID NO:4 od WO 2016/203221 kroz 70% od SEQ ID NO:4 od WO 2016/203221, ili bar 95% identičan u sekvenci sa SEQ ID NO:4 od WO 2016/203221 kroz 80% od SEQ ID NO:4 od WO 2016/203221, ili bar 95% identičan u sekvenci sa SEQ ID NO:4 od WO 2016/203221 kroz 90% od SEQ ID NO:4 od WO 2016/203221, ili bar 95% identičan u sekvenci sa SEQ ID NO:4 od WO 2016/203221 kroz 100% od SEQ ID NO:4 od WO 2016/203221, ili bar 98% identičan u sekvenci sa SEQ ID NO:4 od WO 2016/203221 kroz 70% od SEQ ID NO:4 od WO 2016/203221, ili bar 98% identičan u sekvenci sa SEQ ID NO:4 od WO 2016/203221 kroz 80% od SEQ ID NO:4 od WO 2016/203221, ili bar 98% identičan u sekvenci sa SEQ ID NO:4 od WO 2016/203221 kroz 90% od SEQ ID NO:4 od WO 2016/203221, ili bar 98% identičan u sekvenci sa SEQ ID NO:4 od WO 2016/203221 kroz 100% od SEQ ID NO:4 od WO 2016/203221.
[0037] Alternativno, sojevi koji su biotipovi bakterije koja je deponovana pod pristupnim brojem NCIMB 42383 i koji su pogodni za upotrebu u pronalasku mogu da se identifikuju korišćenjem pristupnog broja NCIMB 42383 depozita i analizom restrikcionih fragmenata i/ili PCR analizom, na primer koriščenjem polimorfizama dužine fluorescentno umnoženih fragmenata (FAFLP) i otiskivanjem ponavljajućih (rep) DNK elemenata, ili proteinskim profilisanjem, ili parcijalnim sekvenciranjem 16S ili 23s rDNK. U poželjnim izvođenjima, takvi postupci mogu da se koriste za identifikovanje drugih Roseburia hominis sojeva.
[0038] U određenim izvođenjima, sojevi koji su biotipovi bakterije koja je deponovana pod pristupnim brojem NCIMB 42383 i koji su pogodni za upotrebu u pronalasku su sojevi koji obezbeđuju isti obrazac kao bakterija koja je deponovana pod pristupnim NCIMB 42383 kada je analizirana restrikcionom analizom umnožene ribozomske DNK (ARDRA), na primer kada se koristi Sau3AI restrikcioni enzim (za primer postupaka i uputstva videti, na primer, [19]). Alternativno, biotipovi sojeva koji su identifikovani kao sojevi koji imaju iste obrasce fermentacije ugljenih hidrata kao bakterija koja je deponovana pod pristupnim brojem NCIMB 42383.
[0039] Drugi Roseburia sojevi koji su korisni u kompozicijama i postupcima iz pronalaska, kao što su biotipovi bakterije koja je deponovana pod pristupnim brojem NCIMB 42383, mogu da budu identifikovani korišćenjem bilo kog pogodnog postupka ili strategije, uključujući testove koji se opisuju u primerima. Na primer, sojevi za upotrebu u pronalasku mogu da se identifikuju gajenjem u kulturi u anaerobnom YCFA i/ili ordiniranjem bakterije u mišjem modelu artritisa koji je indukovan tipom II kolagena i posle ispitivanjem nivoa citokina. Posebno, bakterijski sojevi koji imaju slične obrasce rasta, metabolički tip i/ili površinske antigene prema bakteriji koja je deponovana pod pristupnim brojem NCIMB 42383 mogu da budu korisni u pronalasku. Koristan soj će imati uporedivu imunski modulatornu aktivnost prema NCIMB 42383 soju. Posebno, biotip soja će pokrenuti uporedive efekte na modele bolesti astme, artritisa i multiple skleroze i uporedive efekte na nivoe citokina prema efektima koji su prikazani u Primerima, koji mogu da budu identifikovani korišćenjem protokola za gajenje u kulturi i protokola za ordiniranje koji su opisani u Primerima.
1
[0040] Posebno poželjni soj pronalaska je Roseburia hominis soj koji je deponovan pod pristupnim brojem NCIMB 42383. Ovo je primer 433 soja koji se ispituje u primerima i pokazano je da je efikasan za lečenje bolesti. Prema tome, pronalazak obezbeđuje ćeliju kao što je izolovana ćelija, Roseburia hominis soja koja je deponovana pod pristupnim brojem NCIMB 42383. Pronalazak takođe obezbeđuje kompoziciju koja obuhvata ćeliju Roseburia hominis soja koja je deponovana pod pristupnim brojem NCIMB 42383. Pronalazak takođe obezbeđuje biološki čistu kulturu Roseburia hominis soja koji je deponovana pod pristupnim brojem NCIMB 42383. Pronalazak takođe obezbeđuje Roseburia hominis soj koji je deponovan pod pristupnim brojem NCIMB 42383 za upotrebu u terapiji, posebno za ovde opisane bolesti.
[0041] Derivat soja koji je deponovan pod pristupnim brojem NCIMB 42383 može da bude ćerka soj (potomstvo) ili soj koji je gajen u kulturi (podkloniran) od originala. Derivat soja iz prikaza može da bude modifikovan, na primer na genskom nivou, bez ablacije njegove biološke aktivnosti. Posebno, derivat soja prema prikazu je terapeutski aktivan. Derivat soja će imati uporedivu imunski modulatornu aktivnost sa originalnim sojem NCIMB 42383. Posebno, derivat soja će pokrenuti uporedive efekte na modele bolesti astme, artritisa i multiple skleroze i uporedive efekte na nivoe citokine prema efektima koji su prikazani u Primerima, koji mogu da budu identifikovani korišćenjem protokola za gajenje u kulturi i ordiranja koji su opisani u Primerima. Derivat NCIMB 42383 soja će generalno biti biotip NCIMB 42383 soja.
[0042] Reference prema ćelijama soja Roseburia hominis koji je deponovan pod pristupnim brojem NCIMB 42383 obuhvata bilo koje ćelije koje imaju iste karakteristike bezbednosti i terapeutske efikasnosti kao sojevi koji su deponovani pod pristupnim brojem NCIMB 42383, i takve ćelije su obuhvaćene pronalaskom.
[0043] U poželjnim izvođenjima, bakterijski sojevi u kompozicijama pronalaska su vijabilni i sposobni za parcijalno ili potpuno kolonizovanje creva.
Terapeutske upotrebe
[0044] Kao što je prikazano u primerima, bakterijske kompozicije iz pronalaska su efikasne za smanjenje inflamatornog odgovora koji je posredovan sa Th17. Posebno, tretman sa kompozicijama iz pronalaska postiže smanjenje u nivoima IL-17A i drugim citokinima iz Th17 puta, i klinička poboljšanja u životinjskim modelima stanja koja su posredovana sa IL-17 i putem koji uključuje Th17 ćelija. Prema tome, ovde prikazane kompozicije mogu da budu korisne za lečenje ili prevenciju inflamatornih i autoimunskih bolesti, i posebno bolesti ili stanja koja su posredovana sa IL-17. Posebno, kompozicije koje su ovde prikazane mogu da budu korisne za smanjenje ili sprečavanje povećanja IL-17 inflamatornog odgovora.
[0045] Th17 ćelije su podgrupa T pomoćničkih ćelija koje proizvode, na primer, IL-17A, IL17-F, IL-21 i IL-22. Diferencijancija Th17 ćelija i ekspresija IL-17 može da bude pokrenuta sa IL-23. Ovi citokini i drugi obrazuju važne delove Th17 puta, koji je dobro-uspostavljeni inflamatorni signalni put koji doprinosi i nalazi se u osnovi brojnih inflamatornih i zapaljenskih bolesti (kao što je opisano u, na primer, [20-25]). Bolesti u kojima je Th17 put aktiviran su bolesti koje su posredovane sa Th17 putem. Bolesti koje su posredovane sa Th17 putem mogu da budu posredovane ili ublažene ublažavanjem Th17 puta, koji može da bude kroz smanjenje u diferencijaciji Th17 ćelija ili smanjenja u njihovoj aktivnosti ili smanjenja u nivou citokina Th17 puta. Bolesti koje su posredovane sa Th17 putem mogu da se karakterišu povećanim nivoima citokina koje su proizvele Th17 ćelije, kao što su IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22, IL-26, IL-9 (pregled u [26]). Bolesti koje su posredovane sa Th17 putem mogu da se karakterišu povećanom ekspresijom gena koji su povezani sa Th-17, kao što su Stat3 ili IL-23R. Bolesti koje su posredovane sa Th17 putem mogu da budu povezane sa povećanim nivoima Th17 ćelija.
[0046] IL-17 je proinflamatorni citokin koji doprinosi patogenezi nekoliko inflamatornih i autoimunskih bolesti i stanja. IL-17 kao što se ovde koristi može da se odnosi na bilo koji član familije IL-17, uključujući IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E, i IL-17F. Bolesti i stanja koje su posredovane sa IL-17 se karakterišu visokom ekspresijom IL-17 i/ili nakupljanjem ili prisustvom ćelija pozitivnih za IL-17 u tkivu koje je pod uticajem bolesti ili stanja. Slično, bolesti i stanja koje su posredovane sa IL-17 su bolesti i stanja koja su pogoršana visokim nivoima IL-17 ili povećanjem u nivoima IL-17, i koja su ublažena niskim nivoima IL-17 ili smanjenjem u nivoima IL-17. Inflamatorni odgovor koji je posredovan sa IL-17 može da bude lokalni ili sistemski.
[0047] Primeri bolesti i stanja koje mogu da budu posredovane sa IL-17 ili putem Th17 uključuju multiple sklerozu; artritis, kao što je reumatoidni artritis, osteoartritis, psorijazni artritis, ili juvenilni idopatski artritis; neuromijelitis oka (Devikova bolest); ankilozirajući spondilitis; spondiloartritis; psorijaza; sistemski lupus eritematozus; zapaljenska bolest creva, kao što je Kronova bolest ili ulcerozni kolitis; bolest celijakija; astma, kao što je alergijska astma ili astma u kojoj dominiraju neutrofili; hronična opstruktivna bolest pluća (COPD); kancer, kao što je kancer grudi, kancer debelog creva, kancer pluća ili kancer ovarijuma; uveitis; skleritis; vaskulitis; Behetova bolest; ateroskleroza; atopični dermatitis; emfizem; periodontitis; alergijski rinitis; i odbacivanje alografta. U poželjnim izvođenjima, ovde prikazane kompozicije se koriste za lečenje ili prevenciju jedne ili više od ove bolesti ili stanja. U daljim poželjnim izvođenjima, ova stanja ili bolesti su posredovani sa IL-17 ili putem Th17.
[0048] U određenim izvođenjima, ovde prikazane kompozicije su namenjene za u potrebu u postupku smanjenja proizvodnje IL-17 ili smanjenja Th17 ćelijske diferencijacije u lečenju ili prevenciji bolesti ili stanja koje je posredovano sa IL-17 ili Th17 putem. U određenim izvođenjima, ovde prikazane kompozicije su za upotrebu u lečenju ili prevenciji inflamatorne ili autoimunske bolesti, pri čemu se pomenuto lečenje ili prevencija postiže smanjenjem ili prevencijom povećanja Th17 inflamatornog odgovora. U određenim izvođenjima, ovde prikazane kompozicije su za upotrebu u lečenju pacijenta koji ima inflamatornu ili autoimunsku bolest, pri čemu pacijent ima povećane nivoe IL-17 ili povećane Th17 ćelije ili ispoljava Th17 inflamatorni odgovor. U određenim izvođenjima, pacijentu je postavljena dijagnoza hroničnog inflamatornog ili autoimunske bolesti ili stanja, ili ovde prikazana kompozicija može da bude za upotrebu u prevenciji inflamatorne ili autoimunske bolesti ili stanja koji se razvijaju u hroničnu inflamatornu ili autoimunsku bolest ili stanje. U određenim izvođenjima, bolest ili stanje mogu da ne reaguju na tretman sa inhibitorima TNF-α. Ovde prikazane upotrebe mogu da se primene na bilo koju specifičnu bolest ili stanja koja su navedena u prethodnom paragrafu.
[0049] IL-17 i Th17 put su često povezani sa hroničnim inflamatornim i autoimunskim bolestima, tako da ovde prikazane kompozicije mogu posebno da budu korisne za lečenje ili prevenciju hroničnih bolesti ili stanja kao što se navodi gore u tekstu. U određenim izvođenjima, kompozicije su za upotrebu kod pacijenata koji imaju hroničnu bolest. U određenim izvođenjima, kompozicije su za upotrebu u prevenciji razvijanja hronične bolesti.
[0050] Ovde prikazane kompozicije mogu da budu korisne za lečenje bolesti i stanja koje su posredovane sa IL-17 ili putem Th17 i za rešavanje Th17 inflamatornog odgovora, tako da ovde prikazane kompozicije mogu posebno da budu korisne za lečenje ili prevenciju hronične bolesti, lečenje ili prevenciju bolesti kod pacijenata koji nisu reagovali na druge terapije (kao što je tretman sa inhibitorima TNF-α), i/ili lečenje ili prevenciju tkivnog oštećenja i simptoma koji su povezani sa IL-17 i Th17 ćelija. Na primer, IL-17 je poznat da aktivira destrukciju matriksa u hrskavici i koštanom tkivu i IL-17 ima inhibitorni efekat na proizvodnju matriksa u hondrocitima i osteoblastima, tako da ovde prikazane kompozicije mogu da budu korisne za lečenje ili prevenciju erozije kostiju ili oštećenja hrskavice.
[0051] U određenim izvođenjima, tretman sa kompozicijama iz pronalaska obezbeđuje smanjenje ili sprečava povećanje u nivoima IL-17, posebno nivoima IL-17A. U određenim izvođenjima, tretman sa kompozicijama iz pronalaska obezbeđuje smanjenje ili sprečava povećanje u nivoima IFN-γ ili IL-6. Takvo smanjenje ili povećanje u nivoima ovih citokina može da bude korisno za lečenje ili prevenciju inflamatornih i autoimunskih bolesti i stanja, posebno onih koji su posredovani sa IL-17 ili puta Th17.
Astma
[0052] Kompozicije iz pronalaska su za upotrebu u lečenju ili prevenciji astme. Primeri pokazuju da kompozicije iz pronalaska postižu smanjenje u regrutovanju neutrofila i/ili eozinofila u disajne puteve nakon sledi senzibilizacija i izazov sa ekstraktom grinja iz kućne prašine i tako da oni mogu da budu korisni u lečenju ili prevenciji astme. Astma je hronična bolest koja se karakteriše inflamacijom i restrikcijom disajnih puteva. Inflamacija u astmi može da bude posredovana sa IL-17 i/ili Th17 ćelijama, i tako da kompozicije iz pronalaska mogu da budu posebno efikasne za prevenciju ili lečenje astme. Inflamacija u astmi može da bude posredovana eozinofilima i/ili neutrofilima.
[0053] U određenim izvođenjima, astma je eozinofilna ili alergijska astma. Eozinofilna i alergijska astma se karakterišu povećanim nivoima eozinofila u perifernoj krvi i u sekretima disajnih puteva i patološki je povezana sa zadebljanjem zone bazalne membrane i farmakološki sa odgovaranjem na kortikosteroide [27]. Kompozicije koje smanjuju ili inhibiraju regrutovanje eozinofila ili aktiviranje mogu da budu korisne za lečenje ili prevenciju eozinofilne i alergijske astme.
[0054] U dodatnim izvođenjima, kompozicije iz pronalaska su za upotrebu u lečenju ili prevenciji neutrofilne astme (ili ne-eozinofilne astme). Visoki brojevi neutrofila su povezani sa teškom astmom koja može da ne reaguje na tretman sa krostikosteroidom. Kompozicije koje smanjuju ili inhibiraju regrutovanje ili aktivaciju neutrofila mogu da budu korisne za lečenje ili prevenciju neutrofilne astme.
[0055] Eozinofilna i neutrofilna astma nisu međusobno isključiva stanja i tretmani koji pomažu da se odgovori ili na eozinofilne ili neutrofilne odgovore mogu da budu korisni za generalno lečenje astme.
[0056] Povećani nivoi IL-17 i aktiviranje puta Th17 su povezani sa teškom astmom, tako da kompozicije iz pronalaska mogu da budu korisne za prevenciju razvoja teške astme ili za lečenje teške astme.
[0057] U određenim izvođenjima, kompozicije iz pronalaska su za upotrebu postupcima kojima se smanjuje inflamatorni odgovor u lečenju ili prevenciji astme, ili za upotrebu u postupcima kojima se smanjuje neutrofilni inflamatorni odgovor u lečenju ili prevenciji astme. Kao što je gore navedeno, visoki nivoi eozinofila u astmi su povezani patološki sa zadebljanjem zone bazalne membrane, tako da smanjenje eozinofilnog inflamatornog odgovora u lečenju ili prevenciji astme će možda biti sposobno specifično da naznači ovu karakteristiku bolesti. Takođe, povećani neutrofili, ili kombinovano sa povećanim eozinofilima ili u njihovom odsustvu, je povezano sa teškom astmom i hroničnim sužavanjem disajnih puteva. Prema tome, smanjenje neutrofilnog inflamatornog odgovora može posebno da bude korisno za adresiranje teške astme.
[0058] U određenim izvođenjima, kompozicije smanjuju peribronhiolarnu infiltraciju u alergijskoj astmi, ili su za upotrebu u smanjenju peribronhiolarne infiltracije u tretmanu alergijske astme. U
1
određenim izvođenjima, kompozicije smanjuju peribronhiolarnu i/ili perivaskularnu infiltraciju u neutrofilnoj astmi, ili su za upotrebu u smanjenju peribronhiolarne i/ili perivaskularne infiltracije u lečenju alergijske neutrofilne astme.
[0059] U određenim izvođenjima, tretman sa kompozicijama iz pronalaska obezbeđuje smanjenje ili sprečava povećanje u nivoima IFN-γ.
[0060] U određenim izvođenjima, kompozicije iz pronalaska su za upotrebu u postupku lečenja astme koji dovodi do smanjenja u eozinofilnom i/ili neutrofilnom inflamatornom odgovoru. U određenim izvođenjima, pacijent koji treba da se leči ima, ili je prethodno identifikovano da ima, povećane nivoe neutrofila ili eozinofila, na primer kao što je identifikovano putem uzorkovanja krvi ili analize sputuma.
[0061] Kompozicije iz pronalaska mogu da budu korisne za sprečavanje razvoja astme kod novorođenčadi kada se ordinira novorođenčadima, ili trudnoj ženi. Kompozicije mogu da budu korisne za prevenciju razvoja astme kod dece. Kompozicije iz pronalaska mogu da budu korisne za lečenje ili prevenciju početka razvoja astme kod adulta. Kompozicije iz pronalaska mogu da budu korisne za kontrolisanje ili ublažavanje astme. Kompozicije iz pronalaska mogu posebno da budu korisne za smanjenje simptoma koji su povezani sa astmom koja je pogoršana alergenima, kao što su grinje iz kućne prašine.
[0062] Lečenje ili prevencija astme može da se odnosi na, na primer, ublažavanje težine simptoma ili smanjenje u učestalosti pogoršanja ili opsega okidača koji su problem za pacijenta.
Artritis
[0063] U poželjnim izvođenjima, ovde prikazane kompozicije su za upotrebu u lečenju ili prevenciji reumatoidnog artritisa (RA). Primeri pokazuju da ovde prikazane kompozicije utiču na smanjenje u kliničkim znakovima RA u mišjem modelu, smanjuju oštećenje hrskavice i kosti, i smanjuju inflamatorni odgovor koji je posredovan sa IL-17, tako da one mogu da budu korisne u lečenju ili prevenciji RA. RA je sistemski inflamatorni poremećaj koji primarno pogađa zglobove. RA je povezan sa inflamatornim odgovorom koji dovodi do oticanja zglobova, sinovijalne hiperplazije, i destrukcije hrskavice i kosti. IL-17 i Th17 ćelije mogu da imaju ključnu ulogu u RA, na primer zbog toga što IL-17 inhibira proizvodnju matriksa u hondrocitima i osteoblastima i aktivira proizvodnju i funkciju matriksnih metaloproteinaza i zbog toga što je aktivnost RA u korelaciji sa nivoima IL-17 i brojevima Th-17 ćelija [28,29], tako da ovde prikazane kompozicije mogu posebno da budu efikasne za prevenciju ili lečenje RA.
[0064] U određenim izvođenjima, ovde prikazane kompozicije su za upotrebu u snižavanju nivoa IL-17 ili sprečavanju povećanja nivoa IL-17 u lečenju ili prevenciji RA. U određenim izvođenjima, tretman sa ovde prikazanim kompozicijama obezbeđuje smanjenje ili sprečava povećavanje u nivoima IL-17, posebno u nivoima IL-17A. U određenim izvođenjima, tretman sa ovde prikazanim kompozicijama obezbeđuje smanjenje ili sprečava povećenje u nivoima IFN-γ ili IL-6.
[0065] U određenim izvođenjima, tretman sa ovde prikazanim kompozicijama dovodi do smanjenja u oticanju zglobova. U određenim izvođenjima, kompozicije iz pronalaska su za upotrebu kod pacijenata sa otečenim zglobovima ili kod pacijenata koji su identifikovani da se nalaze u riziku da imaju otečene zglobove. U određenim izvođenjima, ovde prikazane kompozicije su za upotrebu u postupku smanjenja oticanja zgloba u RA.
[0066] U određenim izvođenjima, tretman sa ovde prikazanim kompozicijama dovodi do smanjenja u oštećenju hrskavice ili oštećenju kosti. U određenim izvođenjima, ovde prikazane kompozicije su za upotrebu u smanjenju ili prevenciji oštećenja hrskavice ili kosti u lečenju RA. U određenim izvođenjima, kompozicije su za upotrebu u lečenju pacijenata sa teškim RA koji su u riziku od oštećenja hrskavice ili kosti.
[0067] Povećani nivoi IL-17 i brojevi Th17 ćelija su povezani sa destrukcijom hrskavice i kosti kod RA [28,29]. Poznato je da IL-17 aktivira destrukciju matriksa u tkivu hrskavice i kosti i IL-17 ima inhibitorni efekat na proizvodnju matriksa u hondrocitima i osteoblastima. Prema tome, u određenim izvođenjima, ovde prikazane kompozicije su za upotrebu u prevenciji erozije kosti ili oštećenja hrskavice u tretmanu RA. U određenim izvođenjima, kompozicije su za upotrebu u tretmanu pacijenta koji ispoljava eroziju kosti ili oštećenje hrskavice ili pacijenata koji su identifikovani da se nalaze u riziku erozije kosti ili oštećenja hrskavice.
[0068] TNF-α je takođe povezan sa RA, ali TNF-α nije uključen u patogenezu u kasnijim stadijumima bolesti. Suprotno tome, IL-17 ima ulogu u svim stadijumima hronične bolesti [30]. Prema tome, u određenim izvođenjima ovde prikazane kompozicije su za upotrebu u lečenju hroničog RA ili kasnijeg stadijuma RA, kao što je bolest koja uključuje destrukciju zgloba i gubitak hrskavice. U određenim izvođenjima, ovde prikazane kompozicije su za lečenje pacijenata koji su prethodno primili anti-TNF-α terapiju. U određenim izvođenjima, pacijenti koji trebaju da se leče ne odgovaraju ili više ne odgovaraju na terapiju sa anti-TNF-α.
[0069] Ovde prikazane kompozicije mogu da budu korisne za modulaciju imunskog sistema pacijenta, tako da su u određenim izvođenjima ovde prikazane kompozicije za upotrebu u prevenciji RA kod pacijenta kome je identifikovano da se nalazi u riziku da dobije RA, ili kome je postavljena dijagnoza ranog-stadijuma RA. Ovde prikazane kompozicije mogu da budu korisne za prevenciju razvoja RA.
[0070] Ovde prikazane kompozicije mogu da budu korisne za održavanje ili ublažavanje RA. Ovde prikazane kompozicije mogu posebno da budu korisne za smanjenje simptoma koji su povezani sa oticanjem zgloba ili destrukcijom kosti. Tretman ili prevencija RA može da se odnosi na, na primer, ublažavanje težine simptoma ili smanjenje u učestalosti pogoršanja ili opsega okidača koji predstavljaju problem za pacijenta.
Multiple skleroza
[0071] U poželjnim izvođenjima, ovde prikazane kompozicije su za upotrebu u lečenju ili prevenciji multiple skleroze. Primeri pokazuju da ovde prikazane kompozicije postižu smanjenje u pojavljivanju bolesti i težine bolesti u mišjem modelu multiple skleroze (modelu EAE), i tako da one mogu da budu korisne u lečenju ili prevenciji multiple skleroze. Multiple skleroza je inflamatorni poremećaj koji je povezan sa oštećenjem mijelinskog omotača neurona, posebno u mozgu i kičmenoj moždini. Multiplе skleroza je hronična bolest, koja progresivno onesposobljava i koja evoluira u epizodama. IL-17 i Th17 ćelije mogu da imaju ključnu ulogu u multiple sklerozi, na primer zbog toga što nivoi IL-17 mogu da budu u korelaciji sa lezijama u multiple sklerozi, IL-17 može da naruši tesne veze endotelijalnih ćelija u krvno moždanoj barijeri, i Th17 ćelije mogu da migriraju u centralni nervni sistem i da uzrokuju gubitak neurona [31,32]. Prema tome, ovde prikazane kompozicije mogu posebno da budu efikasne za prevenciju ili lečenje multiple skleroze.
[0072] U određenim izvođenjima, tretman sa ovde prikazanim kompozicijama dovodi do smanjenja u pojavljivanju bolesti ili težine bolesti. U određenim izvođenjima, ovde prikazane kompozicije su za upotrebu u smanjenju pojavljivanja bolesti ili težine bolesti. U određenim izvođenjima, tretman sa ovde prikazanim kompozicijama sprečava pad u motornoj funkciji ili dovodi do poboljšanja u motornoj
1
funkciji. U određenim izvođenjima, ovde prikazane kompozicije su za upotrebu u prevenciji pada u motornoj funkciji ili za upotrebu u poboljšanju motorne funkcije. U određenim izvođenjima, tretman sa ovde prikazanim kompozicijama sprečava razvoj paralize. U određenim izvođenjima, ovde prikazane kompozicije su za upotrebu u prevenciji paralize u lečenju multiple skleroze.
[0073] Ovde prikazane kompozicije mogu da budu korisne u modulaciji imunskog sistema pacijenta, tako da u određenim izvođenjima ovde prikazane kompoziije su za upotrebu u prevenciji multiple skleroze kod pacijenta kome je identifikovano da se nalazi u riziku da razvije multiple sklerozu, ili kome je postavljena dijagnoza ranog stadijuma multiple skleroze ili "relaps- remitentna" multiple skleroza. Ovde prikazane kompozicije mogu da budu korisne za prevenciju razvoja skleroze. Zaista, primeri pokazuju da ordiniranje ovde prikazanih kompozicija sprečava razvoj bolesti kod mnogih miševa.
[0074] Ovde prikazane kompozicije mogu da budu korisne za održavanje ili ublažavanje multiple skleroze. Ovde prikazane kompozicije mogu posebno da budu korisne za smanjenje simptoma koji su povezani sa multiple sklerozom. Tretman ili prevencija multiple skleroze može da se odnosi, na primer, na ublažavanje težine simptoma ili smanjenja učestalosti pogoršanja ili opsega okidača koji predstavljaju problem za pacijenta.
Načini ordiniranja
[0075] Poželjno, kompozicije iz pronalaska su namenjene za ordiniranje u gastrointestinalnom traktu kako bi se omogućila isporuka u i / ili parcijalna ili ukupna kolonizacija creva sa bakterijskim sojem iz pronalaska. Generalno, kompozicije iz pronalaska su za oralno ordiniranje, ali one mogu da se ordiniraju rektalno, intranazalno, ili bukalnim ili podjezičnim načinima davanja.
[0076] U određenim izvođenjima, kompozicije iz pronalaska mogu da se ordiniraju u obliku pene, kao sprej ili u obliku gela.
[0077] U određenim izvođenjima, kompozicije iz pronalaska mogu da se ordiniraju u obliku supozitorija, kao što je rektalna supozitorija, na primer u obliku teobroma ulja (kakao puter), sintetičkih čvrsti masti (npr. “suppocire, witepsol”), glicero-želatina, polietilen glikola, ili kompozicija sapuna glicerina.
[0078] U određenim izvođenjima, kompozicija iz pronalaska se ordinira u gastrointestinalni trakt preko cevi, kao što je nazogastrična cev, orogastrična cev, želudačna cev, jejunostomska cev (J cev), perkutana endoskopska gastrostomija (PEG), ili port, kao što je port za grudni koš koji obezbeđuje pristup stomaku, jejunumu i drugi pogodni pristupni portovi.
[0079] Kompozicije iz pronalaska mogu jednom da se ordiniraju, ili mogu sekvencijalno da se ordiniraju kao deo režima tretmana. U određenim izvođenjima, kompozicije iz pronalaska su namenjene za dnevno ordiniranje.
[0080] U određenim izvođenjima iz pronalaska, tretman prema pronalasku je povezan sa procenom mikrobioma u crevu pacijenta. Tretman može da se ponovi ukoliko isporuka i / ili parcijalna ili ukupna kolonizacija sa sojem iz pronalaska nije postignuta tako da se ne uočava efikasnost, ili tretman može da se prekine ukoliko je isporuka i / ili parcijalna ili ukupna kolonizacija uspešna i uočava se efikasnost.
[0081] U određenim izvođenjima, kompozicija iz pronalaska može da se ordinira gravidnoj životinji, na primer sisaru kao što je čovek da bi se sprečilo razvijanje inflamatorne ili autoimunske bolesti u njenom detetu in utero i / ili nakon njegovog rođenja.
1
[0082] Kompozicije iz pronalaska mogu da se ordiniraju pacijentu kome je postavljena dijagnoza bolesti ili stanje koje je posredovano sa IL-17 ili sa putem Th17, ili koji je identifikovan da se nalazi u riziku da dobije bolest ili stanje koje je posredovano sa IL-17 ili sa putem Th17. Kompozicije mogu takođe da se ordiniraju kao profilaktička mera da bi se sprečilo razvijanje bolesti ili stanja koja su posredovana sa IL-17 ili Th17 putem kod zdravog pacijenta.
[0083] Kompozicije iz pronalaska mogu da se ordiniraju pacijentu kome je identifikovano da ima abnormalni mikrobiom u crevu. Na primer, pacijent može da ima smanjenu ili odsutnu kolonizaciju sa Roseburia, i posebno sa Roseburia hominis.
[0084] Kompozicije iz pronalaska mogu da se ordiniraju kao prehrambeni proizvod, kao što je nutritivni suplement.
[0085] Generalno, kompozicije iz pronalaska su namenjene za lečenje ljudi, iako one mogu da se koriste za lečenje životinja uključujući monogastrične sisare kao šo je živina, svinje, mačke, psi, konji ili zečevi. Kompozicije iz pronalaska mogu da budu korisne za pojačanje rasta i performansi životinja. Ukoliko se ordiniraju životinjama, može da se koristi oralna gavaža.
Kompozicije
[0086] Generalno, kompozicija iz pronalaska obuhvata bakterije. U poželjnim izvođenjima iz pronalaska, kompozicija je formulisana u obliku koji je osušen zamrzavanjem. Na primer, kompozicija iz pronalaska može da obuhvati granule ili želatinske kapsule, na primer tvrde želatinske kapsule, koje obuhvataju bakterijski soj iz pronalaska.
[0087] Poželjno, kompozicija iz pronalaska obuhvata liofilizovane bakterije. Liofilizacija bakterija je dobro uspostavljeni postupak i relevantna uputstva mogu da se pronađu u, na primer, referencama [33-35].
[0088] Alternativno, kompozicija iz pronalaska može da obuhvati živu, aktivnu bakterijsku kulturu.
[0089] U poželjnim izvođenjima, kompozicija iz pronalaska je inkapsulirana da bi se omogućila isporuka bakterijskog soja u crevo. Inkapsuliranje štiti kompoziciju od degradiranja do isporuke na ciljnoj lokaciji preko, na primer, stvaranja ruptura sa hemijskim ili fizičkim stimulusima kao što je pritisak, enzimska aktivnost, ili fizička dezintegracija, koja može da bude pokrenuta promenama u pH. Može da se koristi bilo koji pogodni postupak za inkapsuliranje. Primeri postupaka inkapsuliranja uključuju hvatanje u poroznom matriksu, vezivanje ili adsorpcija na površinama čvrstog nosača, samo-nakupljanje flokulacijom ili sa sredstvima za unakrsno povezivanje, i mehaničko zadržavanje iza mikroporozne membrane ili mikrokapsule. Uputstvo za inkapsuliranje koje može da bude korisno za pripremu kompozicija iz pronalaska je dostupno u, na primer, referencama [36] i [37].
[0090] Kompozicija može oralno da se ordinira i može da bude u obliku tablete, kapsule ili praška. Inkapsulirani proizvodi su poželjni zbog toga što su Roseburia anaerobi. Drugi sastojci (kao što je vitamin C, na primer), mogu da budu uključeni kao sredstva za uklanjanje kiseonika i prebiotski supstrati da bi se poboljšala isporuka i / ili parcijalna ili ukupna kolonizacija i preživljavanje in vivo. Alternativno, probiotska kompozicija iz pronalaska može oralno da se ordinira kao prehrambeni proizvod ili nutritivni proizvod, kao što je mleko ili fermentisani mlečni proizvod na osnovi surutke, ili kao farmaceutski proizvod.
[0091] Kompozicija može da bude formulisana kao probiotik.
1
[0092] Kompozicija iz pronalaska uključuje terapeutski efikasnu količinu bakterijskog soja iz pronalaska. Terapeutski efikasna količina bakterijskog soja je dovoljna da se kod pacijenta ispolji korisni efekat. Terapeutski efikasna količina bakterijskog soja može da bude dovoljna da dovede do isporuke u i / ili parcijalne ili ukupne kolonizacije creva pacijenta.
[0093] Pogodna dnevna doza bakterija, na primer kod odraslog čoveka, može da bude do oko 1 x 10<3>do oko 1 x 10<11>jedinica koje obrazuju kolonije (CFU); na primer, od oko 1 x 10<7>do oko 1 x 10<10>CFU; u drugom primeru od oko 1 x 10<6>do oko 1 x 10<10>CFU.
[0094] U određenim izvođenjima, kompozicija obuhvata bakterijski soj u količini od oko 1 x 10<6>do oko 1 x 10<11>CFU/g, u odnosu na masu kompozicije; na primer, od oko 1 x 10<8>do oko 1 x 10<10>CFU/g. Doza može da bude, na primer, 1 g, 3g, 5g, i 10g.
[0095] Obično, probiotik, kao što je kompozicija iz pronalaska, se opciono kombinuje sa bar jednim pogodnim prebiotskim jedinjenjem. Prebiotsko jedinjenje je obično nesvarljivi ugljeni hidrat kao što je oligo- ili polisaharid, ili šećerni alkohol, koji nije degradiran ili apsorbovan u gornjem digestivnom traktu. Poznati prebiotici uključuju komercijalne proizvode kao što je inulin i transgalakto-oligosaharidi.
[0096] U određenim izvođenjima, probiotska kompozicija iz predmetnog pronalaska uključuje prebiotsko jedinjenje u količini od oko 1 do oko 30 mas% u odnosu na težinu, u odnosu na ukupnu masu kompozicijie, (npr. od 5 do 20% u odnosu na masu). Ugljeni hidrati mogu da budu izabrani iz grupe koja se sastoji iz: frukto- oligosaharida (ili FOS), frukto-oligosaharida sa kratkim lancem, inulina, izomalt-oligosaharida, pektina, ksilo-oligosaharida (ili XOS), hitozan-oligosaharida (ili COS), betaglukana, modifikovane gume arabike i rezistentnih skrobova, polidekstroza, D-tagatoza, vlakana akacije, rogača, ovsa, i ctrusnih vlakana. U jednom aspektu, prebiotici su frukto-oligosaharidi sa kratkim lancem (radi jednostavnosti u tekstu ispod su prikazani kao FOSs-c.c); pomenuti FOSs-c.c. nisu svarljivi ugljeni hidrati, uopšteno se dobijaju konverzijom šećera iz repe i uključujući molekul saharoze za koga su vezana tri molekula glukoze.
[0097] Kompozicije iz pronalaska mogu da obuhvate farmaceutski prihvatljive ekscipijense ili nosače. Primeri takvih pogodnih ekscipijenasa mogu da se pronađu u referenci [38]. Prihvatljivi nosači ili razblaživači za terapeutsku upotrebu su dobro poznati u farmaceutskoj oblasti tehnike i opisani su, na primer, u referenci [39]. Primeri pogodnih nosača uključuju laktozu, skrob, glukozu, metil celulozu, magnezijum stearat, manitol, sorbitol i slično. Primeri pogodnih razblaživača uključuju etanol, glicerol i vodu. Izbor farmaceutskog nosača, ekscipijensa ili razblaživača može da bude napravljen u odnosu na namenjeni način ordiniranja i standardnu farmaceutsku praksu. Farmaceutske kompozicije mogu da obuhvataju, ili dodatno da sadrže, nosač, ekscipijens ili razblaživač bilo kog pogodnog sredstva za vezivanje(a), lubrikanta(nata), sredst(a)va za suspenziju, sredstva(va) za oblaganje, sredstva(va) za solubilizaciju. Primeri pogodnih sredstava za povezivanje uključuju skrob, želatin, prirodne šećere kao što je glukoza, anhidrovana laktoza, laktoza u slobodnom obliku, beta-laktoza, kukuruzni zaslađivači, prirodne i sintetičke gume, kao što je akacija, tragakant ili natrijum alginat, karboksimetil celuloza i polietilen glikol. Primeri pogodnih lubrikanata uključuju natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid i slično. Konzervansi, stabilizatori, boje i čak sredstva za davanje ukusa mogu da budu obezbeđeni u farmaceutskoj kompoziciji. Primeri konzervanasa uključuju natrijum benzoat, sorbinsku kiselinu i estre p-hidroksibenzoeve kiseline. Takođe mogu da se koriste antioksidansi i sredstva za suspenziju.
[0098] Kompozicije iz pronalaska mogu da budu formulisane kao hranljivi proizvod. Na primer, hranljivi proizvod može da obezbedi nutritivni benefit pored terapeutskog efekta pronalaska, kao što je u
1
nutritivnom suplementu. Slično, hranljivi proizvod može da bude formulisan da bi se pojačao ukus kompozicije iz pronalaska ili da se kompozicija napravi da bude atraktivnija za konzumiranje time što će biti sličnija uobičajenom prehrambenom proizvodu, pre nego farmaceutskoj kompoziciji. U određenim izvođenjima, kompozicija iz pronalaska je formulisana kao proizvod koji je zasnovan na mleku. Termin "proizvod koji je zasnovan na mleku" označava bilo koje tečno ili polu čvrsto mleko- ili proizvod koji je zasnovan na surutci koji ima sadržaj masti koji se razlikuje. Proizvodi koji su zasnovani na mleku mogu da budu, npr., kravlje mleko, kozje mleko, ovčije mleko, obrano mleko, puno mleko, mleko rekombinovano iz mleka u prahu i surutka bez bilo kakve obrade, ili obrađeni proizvod, kao što je jogurt, mlaćenica, surutka, kiselo mleko, kiselo puno mleko, neobrano mleko Ii ostali kiseli mlečni proizvodi. Druga važna grupa uključuje mlečne napitke, napitci od surutke, fermentisana mleka, kondenzovana mleka, mleka za odojčad ili decu; mleka sa ukusima, sladoled; hrana koja sadrži mleko kao što su slatkiši.
[0099] U određenim izvođenjima, kompozicije iz pronalaska obuhvate jedan bakterijski soj ili vrste i ne sadrže bilo koji drugi bakterijski soj ili vrste. Takve kompozicije mogu da obuhvate samo de minimis ili biološki irelevantne količine drugih bakerijskih sojeva ili vrsta. Takve kompozicije mogu da budu kulture koje su u suštini slobodne od drugih vrsta organizama.
[0100] Kompozicije za upotrebu prema pronalasku mogu ili ne moraju da zahtevaju dozvolu za stavljanje u promet.
[0101] U nekim slučajevima, liofilizovani bakterijski soj je rekonstituisan pre ordiniranja. U nekim slučajevima, rekonstitucija se izvodi korišćenjem rastvarača koji se ovde opisuje.
[0102] Kompozicije iz pronalaska mogu da obuhvate farmaceutski prihvatljive ekscipijente, razblaživače ili nosače.
[0103] U određenim izvođenjima, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata: bakaterijski soj iz pronalaska; i farmaceutski prihvatljivi ekscipijent, nosač ili razblaživač; pri čemu je bakterijski soj u količini koja je dovoljna za lečenje poremećaja kada se ordinira subjektu kome je potrebno; i pri čemu je poremećaj izabran iz grupe koja obuhvata astmu, alergijsku astmu, neutrofilnu astmu, osteoartritis, psorijazni artritis, juvenilni idiopatski artritis, neuromijelitis oka (Devikova bolest), ankilozirajući spondilitis, spondiloartritis, sistemski lupus eritematozus, bolest celijakiju, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), kancer, kancer grudi, kancer debelog creva, kancer pluća, kacer ovarijuma, uveitis, skleritis, vasulitis, Behetovu bolest, aterosklerozu, atopijski dermatitis, emfizem, periodontitis, alergijski rinitis, i odbacivanje alografta.
[0104] U određenim izvođenjima, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata: bakterijski soj iz pronalaska; i farmaceutski prihvatljivi ekscipijent, nosač ili rastvarač; pri čemu je bakterijski soj u količini koja je dovoljna za lečenje ili sprečavanje bolesti ili stanja koje je posredovano sa IL-17 ili sa putem Th17. U poželjnim izvođenjima, pomenuta bolest ili stanje je izabrana iz grupe koja se sastoji od reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, psorijaze, inflamatorne bolesti creva, Kronove bolesti, ulceroznog kolitisa, bolesti celijakije, astme, alergijske astme, neutrofilne astme, osteoartritisa, psorijaznog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, neuromijelitisa oka (Devikove bolesti), ankilozirajućeg spondilitsa, spondiloartritisa, sistemskog lupusa artritisa, hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), kancera, kancera grudi, kancera debelog creva, kancera pluća, kancera ovarijuma, uveitisa, skleritisa, vaskulitisa, Behetove bolesti, ateroskleroze, atopijskog dermatitisa, emfizema, periodontitisa, alergijskog rinitisa, i odbacivanja alografta.
1
[0105] U određenim izvođenjima, pronalazak obezbeđuje gore navedenu farmaceutsku kompoziciju, pri čemu količina bakterijskog soja je od oko 1 x 10<3>do oko 1 x 10<11>jedinica koje obrazuju kolonije po gramu u odnosu na težinu kompozicije.
[0106] U određenim izvođenjima, pronalazak obezbeđuje gore navedenu farmaceutsku kompoziciju, pri čemu se kompozicija ordinira u dozi od 1 g, 3 g, 5 g ili 10 g.
[0107] U određenim izvođenjima, pronalazak obezbeđuje gore navedenu farmaceutsku kompoziciju, pri čemu se kompozicija ordinira korišćenjem postupka koji je izabran iz grupe koja obuvata oralni, rektalni, subkutani, nazalni, bukalni, i podjezični način davanja.
[0108] U određenim izvođenjima, pronalazak obezbeđuje gore navedenu farmaceutsku kompoziciju, koja obuhvata nosač koji je izabran iz grupe koja se sastoji iz laktoze, skroba, glukoze, metil celuloze, magnezijum stearata, manitola i sorbitola.
[0109] U određenim izvođenjima, pronalazak obezbeđuje gore navedenu farmaceutsku kompoziciju, koja obuhvata rastvarač koji je izabran iz grupe koja se sastoji iz etanola, glicerola i vode.
[0110] U određenim izvođenjima, pronalazak obezbeđuje gore navedenu farmaceutsku kompoziciju, koja obuhvata ekscipijent izabran iz grupe koja se sastoji iz skroba, želatina, glukoze, anhidrovane laktoze, laktoze u slobodnom obliku, beta-laktoze, kukurunog zaslađivača, akacije, tragakanta, natrijum alginata, karboksimetil celuloze, polietilen glikola, natrijum oleata, natrijum stearata, magnezijum stearata, natrijum benzoata, natrijum acetata i natrijum hlorida.
[0111] U određenim izvođenjima, pronalazak obezbeđuje gore navedenu farmaceutsku kompoziciju, koja dalje obuhvata bar jedan od konzervansa, antioksidansa i stabilizatora.
[0112] U određenim izvođenjima, pronalazak obezbeđuje gore navedenu farmaceutsku kompoziciju, koja obuhvata konzervans koji je izabran iz grupe koja obuhvata natrijum benzoat, sorbinsku kiselinu I estre p-hidroksibenzoeve kiseline.
[0113] U određenim izvođenjima, pronalazak obezbeđuje gore navedenu farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je pomenuti bakterijski soj liofilizovan.
[0114] U određenim izvođenjima, pronalazak obezbeđuje gore navedenu farmaceutsku kompoziciju, pri čemu kada se kompozicija skladišti u zatvorenom kontejneru na oko 4°C ili oko 25°C i kontejner je postavljen u atmosferu koja sadrži 50% relativne vlažnosti, bar 80% bakterijskog soja kao što se meri jedinicama koje obrazuju kolonije, ostaje posle perioda od najmanje oko: 1 meseca, 3 meseca, 6 meseci, 1 godine, 1.5 godine, 2 godine, 2.5 godine ili 3 godine.
Postupci gajenja u kulturi
[0115] Bakterijski sojevi za upotrebu u predmetnom pronalasku mogu da se gaje u kulturi korišćenjem standardnih mikrobioloških postupaka kao što je detaljno navedeno, na primer, u referencama [40-42].
[0116] Čvrsti ili tečni medijum koji se koristi za kulturu može da bude YCFA agar ili YCFA medijum. YCFA medijum može da uključi (po 100ml, približne vrednosti): Kaziton (1.0 g), ekstrakt kvasca (0.25 g), NaHCO3(0.4 g), cistein (0.1 g), K2HPO4(0.045 g), KH2PO4(0.045 g), NaCl (0.09 g), (NH4)2SO4(0.09 g), MgSO4·7H2O (0.009 g), CaCl2(0.009 g), resazurin (0.1 mg), hemin (1 mg), biotin (1 µg), kobalamin (1 µg), p-aminobenzoeva kiselina (3 µg), folna kiselina (5 µg), i piridoksamin (15 µg).
2
Bakterijski sojevi za upotrebu u kompozicijama vakcina
[0117] Pronalazači su identifikovali da su ovde prikazani bakterijski sojevi korisni za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja koja su posredovana sa IL-17 ili sa Th17 putem. Ovo je verovatno rezultat efekta koji bakterijski sojevi iz pronalaska imaju na imunski sistem domaćina. Prema tome, ovde prikazane kompozicije mogu takođe da budu korisne za prevenciju bolesti ili stanja koja su posredovana sa IL-17 ili sa Th17 putem, kada se ordiniraju kao kompozicije vakcina. U određenim takvim izvođenjima, bakterijski sojevi iz pronalaska mogu da budu ubijeni, inaktivisani ili atenuirani. U određenim takvim izvođenjima, kompozicije mogu da obuhvate adjuvans vakcine. U određenim izvođenjima, kompozicije su za davanje injekcijom, kao što je subkutanom injekcijom.
Opšte
[0118] Praksa iz predmetnog pronalaska će koristiti, osim ukoliko drugačije nije naznačeno, konvencionalne hemijske postupke, biohemijske, molekularno biološke, imunološke i farmakološke, u struci iz oblasti tehnike. Takvi postupci su u potpunosti opisani u literaturi. Videti, npr., reference [43] i [44-50], itd.
[0119] Termin "koji sadrži" obuhvata "uključujući" kao i "koji se sastoji" npr. kompozicija "obuhvata" X može isključivo da se sastoji iz X ili može da uključi nešto dodatno npr. X Y.
[0120] Termin "oko" u odnosu na numeričku vrednost x je opciona i označava, na primer, x±10%.
[0121] Reč "suštinski" ne isključuje"kompletno" npr. kompozicija "koja je u suštini slobodna" od Y može da bude u potpunosti slobodna od Y. Gde je potrebno, reč "u suštini" može da bude izostavljena iz definicije pronalaska.
[0122] Reference na procenat identičnosti sekvence između dve nukleotidne sekvence označava da, kada se poravnaju, da je procenat nukleotida isti u poređenju dve sekvence. Ovo poravnanje ili procenat homologije ili identiteta sekvence može da se odredi korišćenjem softverskih programa koji su poznati u oblasti tehnike, na primer oni koji su opisani u odeljku 7.7.18 ref. [51]. Poželjno poravnanje je određeno Smith-Waterman-ovim algoritmom za pretraživanje homologije upotrebom “affine gap search” sa “gap open penalty” od 12 i “gap extension penalty” od 2, BLOSUM matrice 62. Smith – Waterman-ov algoritam za pretraživanje homologije je prikazan u ref. [52].
[0123] Osim ukoliko je specifično naznačeno, proces ili postupak koji obuhvata brojne korake može da obuhvati dodatne korake na početku ili kraju postupka, ili može da obuhvati dodatne međukorake. Takođe, koraci mogu da se kombinuju, izostave ili da se izvedu na alternativnom načinu, ukoliko je potrebno.
[0124] Ovde su opisana različita izvođenja iz pronalaska. Podrazumeva se da karakteristike koje su naznačene u svakom izvođenju mogu da se kombinuju sa drugim naznačenim karakteristikama, da se obezbede dalja izvođenja. Posebno, izvođenja koja su ovde naznačena kao pogodna, uobičajena ili poželjna mogu da se kombinuju jedna sa drugim (osim u slučaju kada su međusobno isključiva).
PRIMERI
Primer 1 – Efikasnost bakterijskog inokuluma u mišjem modelu astme indukovane grinjom iz kućne prašine
Kratak pregled
[0125] Miševima su ordinirane kompozicije koje obuvataju bakterijske sojeve prema pronalasku i nakon toga su izazivani sa ekstraktom grinje iz kućne prašine (engl. house dust mite-HDM) kako bi se pokrenuo alergijski inflamatorni odgovor. Inflamatorni odgovor prema HDM uključuje eozinofilne i neutrofilne komponente, posredovan je IL-17 i putem Th17, i predstavlja model za astmu. Veličina i karakteristike inflamatornog odgovora koji ispoljavaju miševi koji su tretirani sa kompozicijama iz pronalaska su upoređeni sa kontrolnim grupama. Pronađeno je da kompozicije iz pronalaska ublažavaju inflamatorni odgovor, i da smanjuju regrutovanje eozinofila i neutrofila, što ukazuje da mogu da budu korisni za lečenje stanja koja su posredovana sa IL-17- i Th17 kao što je eozinofilija, neutrofilija i astma.
Soj
433: Roseburia hominis
Dizajn studije
Grupe:
[0126]
1. Negativna kontrolna grupa. Tretman sa kontrolom nosača (po oralu).
2. Tretman sa sojem 433 terapeutskog bakterijskog inokuluma (po oralu).
7. Pozitivna kontrolna grupa. Tretman sa Deksametazonom (i.p.).
8. Netretirana kontrolna grupa.
Broj miševa po grupi = 5
[0127] Dan -14 do Dana 13: Dnevno ordiniranje kontrole nosača po oralu (Grupa 1).
Dan -14 do Dana 13: Dnevno ordiniranje terapeutskog inokuluma bakterija po oralu (Grupa 2-6). Dan 0, 2, 4, 7, 9, 11 Ordiniranje 15 µg HDM (ekstrakta grinje kućne prašine – Kataloški broj: XPB70D3A25, Serijski broj: 231897, Greer Laboratories, Lenoir, NC, USA) u zapremini od 30 µl PBS po nosu (Grupa 1-8).
Dan 0, 2, 4, 7, 9, 11 Ordiniranje Deksametazona (i.p., 3mg/kg, Sigma-Aldrich, Kataloški broj D1159) (Grupa 7).
Dan 14 Žrtvovanje svih životinja za analizu.
Ukupan broj miševa = 40.
Krajnje tačke i analiza
[0128] U danu 14 životinje su žrtvovane letalnom intraperitonealnom injekcijom sa pentabarbitolom (Streuli Pharma AG, Uznach, Cat: 1170139A) nakon čega je izvedena bronhoalveolarna lavaža (BAL).
[0129] Ćelije su izolovane iz BAL (bronhoalveolarne lavažne) tečnosti i izvedeno je diferencirano ćelijsko brojanje (brojanja 200 ćelija/ uzorcima).
Materijal i postupci
[0130] Miševi. Ženke starosti 7 nedelja C57BL/6 miševa su kupljene od Charles River Laboratories i slučajno su raspoređene u kaveze sa ukupno 5 miševa po kavezu (Ventilirani kavezi su dobijeni od Indulab AG, Gams, Switzerland Cage type: "The SealsafeTM - IVC cage. Broj proizvoda 1248L). Kavezi su obeleženi sa studijskim brojem, brojem grupe i početnim datumom eksperimenta. Miševi su nedeljno praćeni i aklimatizovani na objekat tokom 7 dana pre početka studije (Dan studije -14). Životinje su bile 8 nedelja starosti u studijskom danu -14. Pitka voda i hrana su dostupni ad libitum. Prisutno je obogaćivanje kaveza. Dnevna briga životinja je sprovedena u skladu sa lokalnom dozvolom broj licence 2283.1 (izdata i odobrena od: Service de la consommation et des affaires vétérinaires du Canton de Vaud). Pitka voda i hrana su dostupne ad libitum i dopunjene su jednom dnevno. Prisutno je obogaćivane kaveza. Regulacije dobrobiti životinja su uočene kao što je dobijeno od zvaničnih autoriteta Švajcarske pod uredbom 455.163 FVO (Federalnog veterinarskog zavoda) za laboratorijski uzgoj životinja, proizvodnji genetski modifikovanih životinja, i metode eksperimentisanja na životinjama.
[0131] Kultivisanje bakterijskog inokuluma. U sterilnom radnom prostoru, krio-posuda bakterija je otopljenja zagrevanjem u ruci sa rukavicom i ~ 0.7 ml sadržaja koji je ubrizgan u Hungatovoj tubi (Kat broj, 1020471, Glasgerätebau Ochs, Bovenden-Lenglern, Germany), koji sadrži 8 ml anaerobnog YCFA. Obično su pripremljene dve cevi po soju. Dve Hungatove cevi su zatim inkubirane (statički) na 37°C do 24-26 sati (za soj 433).
[0132] Kultivisanje kontrole nosača. Hungatova cev koja sadrži 8 ml anaerobnog YCFA je inkubirana (statički) na 37°C tokom 16h.
[0133] Ordiniranje bakterijskog inokuluma ili kontrole nosača.400 µl kultivisanog inokluma bakterija ili kontrole nosača je ordinirano po danu po oralnoj gavaži.
[0134] Intranazalna senzibilizacija. Miševi su anestezirani i.p. injekcijom sa 9.75 mg ksilazola i 48.75 mg ketazola po kg (Dr. E. Graeub AG, Bern, Switzerland) i ordinirani sa 15 µg HDM (kataloški broj: XPB70D3A25, Broj serijre: 231897, Greer Laboratories, Lenoir, NC, USA) u zapremini od 30 µl PBS po nosu.
[0135] Priprema i ordiniranje pozitivne kontrole Deksametazona. Dinatrijumova so deksametazona 21-fosfata (Sigma-Aldrich, kataloški broj D1159, Serija N° SLBD.1030V) je rastvorena u H2O i ordinirana je u životinjama u dozi od 3mg/kg u zapremini od 200 µl po oralnom uzimanju u danima koji su naznačeni u studijskom protokolu gore u tekstu.
[0136] Terminalni postupak. U danu 14 životinje su žrtvovane letalnom i.p. injekcijom sa pentabarbitolom (Streuli Pharma AG, Uznach, Cat: 1170139A) nakon čega se odmah izvodi bronhoalveolarna lavaža (BAL) u 500 µl slanog rastvora.
[0137] Merenje ćelijskih infiltrata u BAL. Ćelije su izolovane iz BAL tečnosti i difrencijalno brojanje ćelija je izvedeno na osnovu standardnih morfololoških i citohemijskih kriterijuma.
[0138] Grafici i statistička analiza. Svi grafici su dobijeni korišćenjem Graphpad Prism Version 6 i primenjena je jednosmerna ANOVA. Rezultati iz statističke analize su obezbeđeni sa podacima iz individualnih tabela. Stupci greške predstavljaju standardnu grešku srednje vrednosti (SEM).
Rezultati i analiza
[0139] Rezultati eksperimenata su prikazani na Slikama 1-9.
[0140] Nije uočen ni morbiditet ni mortalitet kod miševa koji su tretirani sa bakterijom ili sa nosačem. Dve kontrole, tretman sa nosačem (negativna kontrola) i tretman sa deksametazonom (pozitivna kontrola) su se ponašali kao što je očekivano, sa narušenom eozinofilijom i neutrofilijom koja se uočava posle tretmana sa deksametazonom.
2
[0141] Soj 433 je efikasan u ublažavanju veličine alergijskog inflamatornog odgovora. Kao što je prikazano na Slikama 2 i 3, ordiniranje soja 433 smanjuje ukupne eozinofile i udeo eozinofila u BAL, što ukazuje na smanjenu eozinofiliju. Dodatno, ordiniranje soja 433 dovodi do statistički značajnog smanjenja u ukupnim neutrofilima i udela neutrofila u BAL u odnosu na kontrolu koja sadrži samo nosač, kao što je prikazano na Slikama 6 i 7.
Primer 2 – Efikasnost bakterijskog inokuluma u mišjem modelu teške neutrofilne astme Kratak pregled
[0142] Miševi su ordinirani sa kompozicijama koje obuhvataju bakterijske sojeve prema pronalasku i nakon toga su senzibilisani sa subkutanim ordiniranjima ekstrakta grinje iz kućne prašine (HDM) I izazvane sa intranazalnim ordiniranjem HDM da bi se modelovao inflamatorni odgovor teške neurofilne astme. Veličina i karakteristike inflamatornog odgovora koji ispoljavaju miševi koji su tretirani sa kompozicijama iz pronalaska su poređeni sa kontrolnim grupama. Pronađeno je da kompozicije iz pronalaska ublažavaju inflamatorni odgovor, i posebno da smanjuju regrutovanje neutrofila, na način koji može da se uporedi sa poitivnom kontrolom koja obuhvata ordiniranja anti-IL-17 antitela. Prema tome, podaci ukazuju da kompozicije iz pronalaska mogu da budu korisne za lečenje IL-17- i Th17-posredovanih poremećaja kao što je neutrofilija i astma.
Soj
433: Roseburia hominis
Dizajn studije
Grupe:
[0143]
1. Negativna kontrolna grupa. Tretman sa kontrolom nosača (po oralu).
2. Tretman sa sojem 433 terapeutskog bakterijskog inokuluma (po oralu).
7. Pozitivna kontrolna grupa. Tretman sa anti-IL-17 (i.p.).
8. Netretirana kontrolna grupa.
9: Zdravi miševi (osnovni nivo).
Brojevi miševa po grupi (Grupa 1-8) = 5
[0144] Dan -14 do Dana 17: Dnevno ordiniranje kontrole nosača po oralu (Grupa 1).
Dan -14 do Dana 17: Dnevno ordiniranje terapeutskog bakterijskog inokuluma po oralu (Grupa 2-6). Dan 0: Senzibilizacija sa HDM i CFA (s.c.) (Grupa 1-8).
Dan 7: Senzibilizaija sa HDM u CFA (s.c.) (Grupa 1-8).
Dan 13, 15, 17: Ordiniranje anti IL-17 neutralizujućeg antitela po i.p. (Grupa 7).
Dan 14, 15, 16, 17: Izazov sa HDM u 30µl PBS po nosu (Grupa 1-8).
Dan 18: Žrtvovanje svih životinja za analizu.
Krajnje tačke i analiza:
[0145] U danu 14 životinje su žrtvovane sa letalnom intraperitonealnom injekcijom sa pentabarbitolom (Streuli PharmaAG, Uznach, Cat: 1170139A) nakon čega odmah sledi bronhoalveolarna lavaža (BAL). Ćelije su izolovane iz BAL tečnosti i izvedeno je diferencijalno ćelijsko brojanje (brojanja 200 ćelija/ uzorcima).
Materijal i postupci
[0146] Miševi. Ženke starosti 7 nedelja C57BL/6 miševa su kupljeni od Charles River Laboratories i slučajno su raspoređene u kaveze sa ukupno 5 miševa po kavezu (Ventilirani kavezi su dobijeni od Indulab AG, Gams, Switzerland Cage type: "The SealsafeTM - IVC cage. Broj proizvoda 1248L). Kavezi su obeleženi sa brojem studije, grupnim brojem i početnim datumom eksperimenta. Miševi su nedeljno praćeni i aklimatizovani na objekat tokom 7 dana pre početka studije (Dan studije -14). Životinje su bile 8 nedelja starosti u studijskom danu -14. Pitka voda i hrana su dostupni ad libitum. Prisutno je obogaćivanje kaveza. Dnevna briga životinja je sprovedena u skladu sa lokalnom dozvolom broj licence 2283.1 (izdata i odobrena od: Service de la consommation et des affaires vétérinaires du Canton de Vaud). Pitka voda i hrana su dostupne ad libitum i dopunjene su jednom dnevno. Prisutno je obogaćivane kaveza. Regulacije dobrobiti životinja su uočene kao što je dobijeno od zvaničnih autoriteta Švajcarske pod uredbom 455.163 FVO (Federalnog veterinarskog zavoda) za laboratorijski uzgoj životinja, proizvodnji genetski modifikovanih životinja, i metode eksperimentisanja na životinjama.
[0147] Kultivisanje bakterijskog inokuluma. U sterilnom radnom prostoru, krio-posuda bakterija je otopljenja zagrevanjem u ruci sa rukavicom i ~ 0.7 ml sadržaja koji je ubrizgan u Hungatovoj tubi (Kat broj, 1020471, Glasgerätebau Ochs, Bovenden-Lenglern, Germany), koji sadrži 8 ml anaerobnog YCFA. Dve cevi po soju su obično pripremljene. Dve Hungatove cevi su zatim inkubirane (statički) na 37°C do 24-26 sati (za soj 433).
[0148] Kultivisanje kontrole nosača. Hungatova cev koja sadrži 8 ml anaerobnog YCFA je inkubirana (statički) na 37°C tokom 16h.
[0149] Ordiniranje bakterijskog inokuluma ili kontrole nosača. 400µl kultivisanog bakterijskog inokuluma ili kontrole nosača je ordinirano po danu oralnom gavažom.
[0150] HDM senzibilizacija. 50 µg HDM (Kataloški broj: XPB70D3A25, Broj serije: 231897, Greer Laboratories, Lenoir, NC, USA) u PBS je emulgovan u jednakoj zapremini kompletnog Frojndovog adjuvansa (CFA Chondrex Inc. Washington, USA) I ordiniran subkutano u zapremini od 200 µl, dva puta tokom dve nedelje na suprotnim bočnim stranama. Nedelju dana posle druge imunizacije, miševi su anestezirani i.p. injekcijom sa 9.75 mg ksilazola i 48.75 mg ketazola po kg (Dr. E. Graeub AG, Bern, Switzerland) i nakon toga su primili intranazalne izazove sa 15 µg HDM u zapremini 30µl PBS tokom 4 uzastopna dana. Analiza je sprovedena jednog dana posle konačnog izazova.
[0151] Priprema i ordiniranje pozitivnog kontrolnog jedinjenja anti mišjeg IL-17 antitela. Anti-IL-17 neutralizujuće antitelo je dobijeno od Bio X Cell i skladišteno je na 4°C (Klon 17F3, Kat. broj BE0173, Bio X Cell) i ordinirano je i.p. u dozi od 12.5 mg/kg u danima koji su naznačeni u protokolu studije gore u tekstu.
[0152] Terminalni postupak. U danu 18 životinje su žrtvovane letalnom i.p. injekcijom sa pentabarbitolom (Streuli Pharma AG, Uznach, Cat: 1170139A) nakon čega se izvodi bronhoalveolarna lavaža (BAL) u 500 µl slanog rastvora.
[0153] Merenja ćelijskih infiltrata u BAL. Ćelije su izolovane iz BAL tečnosti i diferencijalna brojanja ćelija su izvedena na osnovu standardnih morfoloških i citohemijskih kriterijuma.
2
[0154] Grafici i statistička analiza. Svi grafici su dobijeni sa Graphpad Prism Version 6 i primenjena je jednosmerna ANOVA. Rezultati iz statističke analize su obezbeđeni sa individualnim tabelama podataka. Stupci greške predstavljaju Standardnu grešku srednje vrednosti (SEM).
Rezultati i analiza
[0155] Rezultati eksperimenta su prikazani na Slikama 10-18.
[0156] Nije uočen morbiditet ili mortalitet kod miševa koji su tretirani sa bakterijom ili sa nosačem. Kao što je prikazano na Slikama 11, 12, 15 i 16, određeni miševi koji su tretirani sa sojem 433 ispoljavaju smanjenu eozinofiliju i neutrofiliju.
Primer 3 – Efikasnost bakterijskog inokuluma za lečenje artritisa kod mišjeg modela artritisa koji je indukovan kolagenom tipa II
Materijali i postupci
Soj
433: Roseburia hominis
Bakterijske kulture
[0157] Bakterijske kulture su gajene za ordiniranje u anaerobnom radnom prostoru (Don Whitley Scientific).
[0158] Bakterijski soj #433 je gajen korišćenjem štokova glicerola. Štokovi sa glicerolom su skladišteni na -80°C. Tri puta nedeljno, štokovi glicerola su otapani na sobnoj temperaturi i naneti su na YCFA ploče. Nova alikvota glicerola je korišćena u svakoj prilici. Bakterijama je omogućen rast na datoj ploči tokom 72 časova.
[0159] Rastvori koji su namenjeni ordiniranju životinjama su pripremani dva puta dnevno sa osmo časovnim intervalom za jutarnje (AM) i popodnevne (PM) tretmane. Bakterijska kolonija je izabrana iz prošarane ploče i preneta je u epruvetu sa YCFA medijumom. Omogućen je rast bakterijskom soju #433 tokom 24 časova pre AM ordiniranja. Bakterije su pod-kultivisane na 1% u YCFA medijumu za PM ordiniranja. OD vrednosti su snimljene za svaki sloj posle jutarnjih i popodnevnih priprema tretmana.
Mišji model artritisa koji je indukovan Tipom II kolagena
[0160] Odrasli mužjaci DBA/1 miševa su slučajno raspoređeni u eksperimentalne grupe i omogućena je aklimatizacija dve nedelje. U Danu 0, životinjama je ordinirana subkutana injekcija sa 100 mikrolitara emulzije koja sadrži 100 mikrograma tipa II kolagena (CII) u kompletnom Frojndovom adjuvansu dopunjenom sa 4 mg/ml Mycobacterium tuberculosis H37Ra. U Danu 21, životinjama je ordinirana subkutana injekcija sa boost emulzije koja sadrži 100 µg tipa II kolagena u kompletnom Frojndovom adjuvansu.
[0161] Tretmani su primenjeni prema rasporedu za ordiniranje koji se nalazi u tekstu ispod. Od Dana -14 do kraja eksperimenta u Danu 45, životinje su merene tri puta nedeljno. Od Dana 21 do kraja eksperimenta, životinje su bodovane tri puta nedeljno za kliničke znakove artritisa koji uključuju oticanje zadnjih i prednjih šapa, radio-karpalnih (zglob prednje šape) zglobova i tibio-tarzalnih (članak) zglobova.
[0162] U Danu 45 miševi su povučeni i terminalni uzorci krvi su uzeti za analizu citokina.
2
[0163] U Danu -14, Danu 0 i Danu 45, uzorci fecesa su sakupljeni za mikrobiološku analizu, trenutno brzo zamrznuti i skladišteni na -80°C.
[0164] Mišji model kolagena koji je indukovan artritisom (CIA) je dobro uspostavljeni mišji model reumatoidnog artritisa [53]. Imunizacija sa CII uzrokuje patogenezu koja uključuje nekoliko važnih patoloških karakteristika reumatoidnog artitisa, uključujući sinovijalnu hiperplaziju, infiltraciju mononuklearnih ćelija i degradiranje hrskavice. Značajno, razvijanje CIA je posredovano sa Th17 ćelijama preko sekrecije IL-17A [54]. Imunski odgovor koji se nalazi u osnovi modela artritisa je pojačan korišćenjem Frojndovog adjuvansa dopunjenog sa Mycobacterium tuberculosis.
[0165] U Danu 21, slezine su sakupljene iz tri satelita životinja u svakoj grupi. Ćelije su gajene u kulturi 72 časa u prisustvu ili odsustvu kolagena tipa II. Citokini, uključujući TNF-α, IL-6, IFN-γ, IL-4, IL-10 iIL-17, su kvantifikovani u supernatantima kulture i u terminalnom serumu pomoću Luminex. Ćelijska proliferacija je kvantifikovana korišćenjem postupka uključivanja timidina koji je obeležen tricijumom.
Grupe tretmana i doze
[0166] Sve grupe su n=15 (n=12 za grupu glavne studije i n=3 za grupe satelite)
Nosač koji je korišćen za bioterapeutik je medijum koji obuhvata Ekstrakt kvasca-Kaziton-Masne kiseline (YCFA).
Telesne težine
[0167] Od Dana -14 do kraja eksperimenta, životinje su merene tri puta nedeljno. Podaci su predstavljeni grafikom (Srednja vrednost ± SEM).
Nespecifične kiničke opservacije
[0168] Od Dana -14 do kraja eksperimenta, životinje su dnevno kontrolisane za nespecifične kliničke znakove koji uključuju abnormalni položaj (savijenost), abnormalno stanje krzna (piloerekcija) i abnormalni nivoi aktivnosti (smanjena ili povećana aktivnost).
Kliničke opservacije
[0169] Od Dana 21 do kraja eksperimenta u Danu 45, životinje su bodovane tri puta nedeljno za kliničke znakove artritisa koji uključuju oticanje zadnjih i prednjih šapa, radio-karpalnih (zglob) članaka i tibiotarzalnih (članak) članaka. Svaki eksremitet je bodovan korišćenjem sledeće skale: (0) normalno, (1) slabo oticanje, (2) blago oticanje, (3) umreno oticanje i (4) teško oticanje. Klinički rezultat je računat dodavanjem svakog rezultata ekstremiteta. Maksimalni mogući klinički rezultat za životinju je (16). Životinje čiji je rezultat jednak sa (12) u dva uzastopna slučaja i životinje čiji je rezultat veći od (12) u bilo kom slučaju su povučene. Podaci su predstavljeni grafikom (Srednja vrednost ± SEM).
2
Analiza ćelijske proliferacije
[0170] U Danu 21, tri satelita životinja po grupi je povučeno I izvršena je disekcija slezina. Ćelije slezine su gajene u kulturi 72 časa u prisustvu ili odsustvu tipa II Kolagena. Posle 72 časa, ćelije su pulsirane preko noći u prisustvu timidina sa tricijumom. Proliferacija ćelija je kvantifikovana merenjem inkorporacije timidina. Podaci su predstavljeni grafikom (Srednja vrednost ± SEM). Supernatanti su uzeti i ispitani su za prisustvo ključnih citokina.
Analiza citokina
[0171] Terminalni supernatanti iz kultura ćelija slezina su ispitani da bi se kvantifikovao TNF-α, IL-6, IFN-γ, IL-4, IL-10 i IL-17 pomoću Luminex analize. Podaci su predstavljeni grafikom (Srednja vrednost ± SEM).
Mikrobiološka analiza
[0172] U Danu -14, Danu 0 i Danu 45, uzorci fecesa su sakupljeni iz svake životinje, odmah brzo zamrznuti, i skladišteni na -80°C. Cekumi (uključujući sadržaj) su odmah brzo zamrzuti i skladišteni na -80°C. Test za identifikaciju bakterija je dnevno sproveden zasejavanjem bakterija.
Histopatologija
[0173] Na kraju eksperimenta, zadnje šape su skladištene u fiksativu za tkiva. Uzorci su preneti u rastvor za dekalcifikaciju. Tkivni uzorci su obrađeni, secirani i obojeni sa Hematoksilinom & Eozinom. Preseci su bodovani od strane kvalifikovanog histopatologa, slepi prema eksperimantalnom dizajnu, da znaci artritisa uključe inflamaciju, oštećenje hrskavice zgloba i oštećenje osnovne metafizne kosti. Korišćen je detaljni system bodovanja (videti u tekstu ispod). Podaci u uneti u grafik (Srednja vrednost ± SEM). Neobrađeni i analizirani podaci su obezbeđeni kao reprezentativne slike.
2
Rezultati i analiza
Preživljavanje i nespecifične kliničke opservacije
[0174] Neke životinje su povučene pre rasporeda kraja studije zbog težine kliničkih znakova artritisa ili zbog težine ne-specifičnih kliničkih opservacija.
[0175] Dve životinje su povučene ili pronađene mrtve tokom perioda pre-tretmana (Dan -14 do Dana 0): jedna životinja u Grupi 1 (tretirana sa nosačem, životinje su dobijene od dobavljača sa slomljenom nogom i povučene su) i jedna životinja u Grupi 6 (tretirana sa bioterapeutikom #433).
[0176] Deset životinja su povučeni zbog težine kliničkih znakova artritisa: pet životinja u Grupi 1 (tretirane sa nosačem) i pet životinja u Grupi 6 (koje su tretirane sa biterapeutikom #433).
[0177] Četiri životinje su povučene zbog težine nespecifičnih kliničkih znakova uključujući abnormalni stav (savijenost), abnormalno stanje krzna (piloerekcija), nivoi abnormalne aktivnosti (smanjena aktivnost): tri životinje u Grupi 1 (tretirane sa nosačem) i jedna životinja u grupi 6 (tretirana sa bioterapeutikom #433).
2
Telesne težine
[0178] Podaci telesne težine koji su snimljeni od Dana -14 do Dana 0 i izraženi su kao procenat početnih (Dan -14) telesne težine su analizirane dvosmernom ANOVA koju prati Dunnett-ov post-test za višestruka poređenja sa Danom -14 zatim za višestruko poređenje sa grupom koja je tretirana sa nosačem. Podaci su prikazani na Slici 19. Podaci iz životinja koje su povučene pre rasporeda kraja eksperimenta su isključeni iz analize.
[0179] Kada se Dan -14, ordiniranja oralnom gavažom dva puta dnevno indukuje značajan gubitak u telesnoj težini u grupi koja je tretirana sa nosačem u Danu -9 i Danu -7.
[0180] Podaci za telesnu težinu su beleženi u Danu 0 do Dana 28 i izraženi su kao procenat početnih (Dan 0) telesne težine su analizirane dvosmernom ANOVA koji prati Dunnett-ov post-test za višestruka poređenja sa Danom 0 u grupi koja obuhvata nosač zatim za višestruko poređenje sa grupom koja je tretirana sa nosačem. Podaci su prikazani na Slici 20. Podaci iz životinja koje su povučene pre rasporeda kraja eksperimenta i životinje sateliti su isključene iz analiza. Podaci iz Dana 28, Dana 35 i Dana 42 su dalje analizirani jednosmernom ANOVA koji prati Dunnett-ov post-test za višestruko poređenje sa grupom koja je tretirana sa nosačem.
[0181] Početak kliničkih znakova artritisa je povezan sa značajnim gubitkom telesne težine u danu 26 i danu 28 (p < 0.0001) kada se poredi sa Danom 0 u grupi koja je tretirana sa nosačem.
Kliničke opservacije
[0182] Podaci kliničkog rezultata su analizirani dvosmernom ANOVA zatim sa Dunnett-ovim posttestom za višestruka poređenja između dana u grupi koja je tretirana sa nosačem zatim za višestruka poređenja između eksperimentalni grupa i grupe koja je tretirana sa nosačem svakog dana. Podaci su prikazani na Slici 21. Podaci koji su beleženi od životinja koje su povučene pre kraja eksperimenta su isključene iz analize. Kada su životinje uklonjene zbog težine kliničkih znakova artritisa, poslednji zabeleženi rezultat je prijavljen za dane koji slede i korišćen je u statističkim analizama.
[0183] Značajno povećanje u kliničkim rezultatima je uočeno u grupi koja je tretirana sa nosačem od Dana 28 do Dana 45 (p < 0.0001) kada se poredi sa Danom 21.
[0184] Bioterapeutik #433 indukuje smanjenje u kliničkim rezultatima kada se poredi sa grupom koja je tretirana sa nosačem od Dana 28 do Dana 45, iako razlika nije bila značajna.
Analiza ćelijske proliferacije
[0185] Da bi se ovaj test potvrdio, splenociti su gajeni u kulturi u prisustvu rastvorljivog anti-CD3 i anti-CD28 (anti- CD3/CD28) kao stimulusa pozitivne kontrole kako bi se potvrdio proliferativni potencijal ćelija.
[0186] Snažni proliferativni odgovori prema anti-CD3/CD28 su uočeni u svim eksperimentalnim grupama, koji pokazuju da su ćelije zdrave, vijabilne i sposobne da odgovore na aktivacione signale.
[0187] Da bi se ispitao proliferativni odgovor u prisustvu Kolagena II (CII), splenociti su gajeni u kulturi u prisustvu CII u koncentraciji 50 µg/ml. Proliferativni odgovori splenocita prema CII su analizirani dvosmernom ANOVA zatim sa Sydak-ovim post- testom za višestruka poređenja između nestimulisanih i CII-stimulisanih spenocita i jednosmernom ANOVA zatim sa Dunnett-ovim post-testom za poređenje CII-stimulisanog odgovora u različitim eksperimentalnim grupama sa grupom koja je tretirana sa nosačem. Podaci su prikazani na Slici 22.
[0188] CII indukuje visoko značajno povećanje inkorporacije<3>H-timidina (cpm) kada se uporedi sa nestimulisanim splenocitima u grupi koja je tretirana sa nosačem (p < 0.0001).
[0189] Grupe koje su tretirane sa #433 pokazuju značajno niže nivoe proliferacije splenocita koja je indukovana sa CII u odnosu na grupu koja je tretirana sa nosačem.
Nivoi citokina u supernatantima kulture tkiva
[0190] Nivoi svakog citokina su izmereni u supernatantima kultura tkiva koji su dobijeni iz anti-CD3/CD28 stimulisanih kultura korišćenjem luminex analize. Oni prikazuju snažne odgovore za sve izmerene citokine (srednje vrednosti nivoa u grupi koja sadrži nosač su bile prema sledećim: IL-4 = 6,406 pg/ml; IL-6 = 306 pg/ml; IL-10 = 10,987 pg/ml; IL-17A = 11,447 pg/ml; IFN-γ = 15,581 pg/ml; TNF-α = 76 pg/ml).
[0191] Sledeći odeljci daju pregled dobijeni podataka iz kultura koje su stimulisane sa Kolagenom II. Gde su primenjive, statističke analize razlika između nivoa citokina u supernatantima nestimulisanih I CII-stimulisanih splenocita su izvedeni korišćenjem dvosmerne ANOVA zatim Sidakovog post-testa za višestruka poređenja, dok jednosmernu ANOVA prati Dunnett-ov post-test je korišćen za poređenje CII-stimulisanog odgovora u grupama koje su tretirane sa bioterapeutikom sa grupom koja je tretirana sa nosačem. Ne postoji značajna razlika u nivoima citokina između grupa u oba slučaja. Ovo je verovatno zbog toga što je korišćena mala veličina uzorka (n=3).
[0192] Kako bi se tačnije prikazala distribucija podataka za citokine sa suštinskim rasipanjem podataka, oni su prikazani kao scatter plots.
[0193] Srednje vrednosti grupe IL-4 u supernatantima tkiva u kulturi posle stimulacije sa CII su bile <5pg/ml. Ove vrednosti se ne smatraju biološki značajnim i ovde nisu uključene. Srednje vrednosti TNF-α grupa u supernatantima tkiva u kulturi posle stimulacije sa kolagenom su bile ispod granice kvantifikovanja.
Nivoi IFN-γ u supernatantu (Slika 23)
[0194] Zajedno sa IL-17, IFN-γ je glavni citokin koji pokrečće bolest u modelu CIA. Raspršeni plot na Slici 23 pokazuje nivoe IFN-γ posle stimulacije CII, pri čemu je srednja vrednost grupe veća za grupu koja je tretirana sa nosačem u poređenju sa bioterapeutikom.
Nivoi IL-17A u supernatantu (Slika 24)
[0195] Nivoi IL-17A su 50pg/ml u CII-stimulisanim kulturama za grupu koja je tretirana sa nosačem. Izgleda da su nivoi ovog citokina niži u bioterapeutskoj grupi u poređenju sa grupom koja je tretirana sa nosačem.
Nivoi IL-10 u supernatantu (Slika 25)
[0196] Nivoi IL-10 u grupi koja je tretirana sa nosačem su 13 pg/ml i 2.1 pg/ml za redom, CII-stimulisane, i kontrolne kulture koje sadrže samo medijum. Viši nivoi IL-10 (koji je anti-inflamatorni citokin) za grupu koja je tretirana sa nosačem mogu da budu očekivani zbog inflamacije i indukcija proinflamatornog citokina može da bude praćena sa anti-inflamatornim mehanizmom povratne sprege.
Nivoi IL-6 u supernatantu (Slika 26)
1
[0197] Inflamatorni citokini kao što su IL-6 i TNF-α nisu tipično proizvedeni na visokim nivoima u anti-CII kulturama. Međutim, njihovi nivoi mogu da budu izmenjeni kao rezultat imunske modulacije. Nivoi IL-6 u CII-stimulisanim kulturama su bili umereni, pri čemu su dostizali 10pg/ml. Iako više nego u kontrolnim kulturama koje sadrže samo medijum, ove razlike su bile previše male da bi obezbedile razlog za obavljanje statističkih analiza.
Mikrobiološka analiza
[0198] Bakterijski rast je potvrđen merenjem optičke gustine na 600 nm korišćenjem spekrofotometra. Bakterijski identitet je potvrđen poređenjem prošaranih slika ploča sa referentnim slikama.
[0199] U skladu sa poboljšanim postupkom za bakterijsku pripremu, dosledno visoke doze bakterijskog soja su ordinirane u Danu -2 i Danu -3 kao što je naznačeno sa izmerenim visokim OD vrednostima.
[0200] Uzorci fecesa su sakupljeni i brzo zamrznuti u Danu -14, Danu 0 i na kraju.
Histopatologija
[0201] Histopatološki rezultati su prikazani na Slikama 65-69. Kao što je za ovaj model očekivano, intra-individualna i inter- individualna varijabilnost je uočena u terminima prisustva/odsustva artritisa ili težine prisutne promene.
[0202] Priroda patologije je kao što je očekivana za ovaj model, sa ekstenzivnom pomešanom hroničnom-aktivnom inflamacijom sinovijuma i burse koja se proširuje da uključi peri-artikularna meka tkiva (mišić, adipozno tkivo, dermalni kolagen). U najteže pogođenim zglobovima postoji degeneracija zglobne hrskavice i gubitak intrazglobnog debrisa i inflamacija i narušavanje structure zgloba i kosti fibrozom i inflamacijom.
[0203] Učestalost histopatološki promena je bila: nosač - 80% (16/20); Bioterapeutik #433 - 55% (12/22). Tretman sa Bioterapeutikom #433 smanjuje učestalost histopatoloških rezultata u mišjim zadnjim ekstremitetima kada se poredi sa grupom koja je tretirana sa nosačem (videti Slike 65-68). Histopatološki rezulati su analizirani jednosmernom ANOVA za neparametrijske podatke (Kruskal-Wallis-ov test) zatim sa Dunn-ovim post-testom za višestruka poređenja sa grupom koja je tretirana sa nosačem, iako smanjenje koje je postignuto sa Bioterapeutikom #433 nije statistički značajno u ovoj analizi. Bioterapeutik #433 indukuje smanjenje rezultata inflamacije u zglobovima koja se uočava u histopatologiji kada se poredi sa grupom koja je tretirana sa nosačem. Bioterapeutik #433 indukuje smanjenje rezultata oštećenja hrskavice koja se uočava u histopatologiji kada se poredi sa grupom koja je tretirana sa nosačem. Bioterapeutik #433 indukuje smanjenje rezultata oštećenja kosti koje se uočava u histopatologiji kada se poredi sa grupom koja je tretirana sa nosačem. Bioterapeutik #433 indukuje smanjenje ukupnih histopatoloških rezultata kada se poredi sa grupom koja je tretirana sa nosačem.
Kratak pregled
[0204] Povećani klinički rezultati su uočeni od Dana 28 posle prvog ordiniranja tipa II kolagena, kao što je očekivano u ovom modelu artritisa kod DBA/1 miševa. Pokazano je da je bioterapeutik #433 efikasan u lečenju artritisa u ovom modelu. Bioterapeutik #433 je bio efikasan za smanjenje težine kliničkih rezultata i za smanjenje patoloških rezultata u zglobovima, kako je pokazano u histopatološkoj analizi.
2
[0205] Proliferativni recall odgovori prema Kolagenu II su uočeni u kulturama splenocita iz vih eksperimentalnih grupa. Odgovor koji je specifičan za kolagen je značajno smanjen nakon tretmana sa bioterapeutikom #433 (Grupa 5).
[0206] Većina ispitanih T ćelijskih citokina pokazuje uočljiva povećanja između kolagenom II-stimulisanih i kontrola koje sadrže medijum u grupi koja je tretirana sa nosačem. Ova povećanja nisu bila tako očigledna u grupi koja je tretirana sa bioterapeutikom. Ovo široko podržava proliferativne upamćene odgovore na Kolagen II kao što je gore opisano.
[0207] Postoji dokaz supresije Th1/Th17 ose, koja je patogeni odgovor u ovom modelu i u humanom RA. Korelacija smanjenih nivoa citokina sa smanjenom proliferacijom ukazuje na imunsku modulaciju. Ne postoji dokaz da modulacija nastaje iz povećanih nivoa Th2 povezanih sa IL-4 ili sa povećanjem u citokinu koji vrši imunsku modulaciju, IL-10.
Primer 4 – Dalja analiza efekta bakterijkog inokuluma u mišjem modelu astme koja je indukovana grinjom iz kućne prašine
[0208] Miševi koji su ispitani u Primeru 1 su izloženi daljim analizama kako bi se dalje karakterisao efekat kompozicija pronalaska na inflamatorni odgovor u alergijskoj astmi.
Materijali i postupci
[0209] Uzimanje krvi i priprema seruma u danu 14. Krvi uzorci su sakupljeni. Serum je izolovan iz uzorka krvi centrifugiranjem 5 min na 14000g i skladišten je na -20 °C.
[0210] Uklanjanje organa u danu 14. Sakupljanja levog plućnog krila u formalinu za histološku analizu koja sledi. Sakupljanje desnog plućnog krila (sva preostala krila) i uklanjanje seruma za brzo zamrzavanje i analizu koja sledi. Preostala BAL tečnost je brzo zamrznuta za analizu koja sledi.
Merenje nivoa antitela u serumu i BAL tečnosti
[0211] Proizvodnja ukupnih IgE i IgG1 antitela koja su specifična za grinje iz kućne prašine (HDM) su merene u BAL i serumu u ELISA testu.
Izolovanje pluća i histološka analiza
[0212] Leva plućna krila su fiksirana u formalinu zatim su ukalupljena u parafinu, isečena, i obojena sa hematoksilinom i eozinom i PAS. Zatim je izvedeno slepo histološko bodovanje prema sledećem: Pet slučajnih vidnih polja po uzorku je bodovano za inflamaciju (peribronhijalna infilracija i privaskularna infiltracija) i proizvodnju mukusa. Inflamatorna infiltracija je bodovana sa sledećim sistemom ocenjivanja:
0 - normalno
1 - slabi inflamatorni infiltrati
2 - umereni inflamatorni infiltrati
3 - upadljivi inflamatorni infiltrati
4 - teški inflamatorni infiltrati
5 - veoma teški inflamatorni infiltrati
[0213] U svakom vidnom polju, disajni putevi su mereni u veličini i brojevi mukoznih ćelija su kvantifikovani / µm.
Merenje inflamatornih medijatora u plućnom tkivu
[0214] Desna plućna krila (sva preostala krila) izolovana za kvantifikaciju inflamatornih medijatora su brzo zamrznuta za naknadno merenje CCL11, IFN-gama, IL-1 alfa, IL-1 beta, IL-4, IL-5, IL-9, IL-17A, CXCL1, CCL3, CXCL2 i CCL5 komercijalno dostupnim multiplex testom (Merck-Millipore). Analiza je sprovedena u skladu sa uputstvima proizvođača.
Rezultati i analiza
[0215] Rezultati eksperimenata su prikazani na Slikama 27-45.
[0216] U prilog nalazima opisanim u Primeru 1, analiza ćelijskih infiltrata u plućnom tkivu miševa koji su tretirani sa sojem 433 pokazuje primetno i statistički značajno smanjenje u rezultati srednje vrednosti rezultata inflamacije (videti Slike 31 i 33).
[0217] Nivoi antitela u BAL tečnosti i serumu su analizirani (videti Slike 27-30). Nije uočen jasan efekat bakterijskog tretmana na nivoe antitela u serumu. Ovo može da ukaže na neuspeh eksperimenta, zbog toga što je širenje podataka i stupci greške za svaki eksperiment veliko, i izgleda da se pozitivne i negativne kontrole ne ponašaju kao što je očekivano. Takođe, osnovi nivoi antitela u serumu su mogli da maskiraju bilo koje promene.
[0218] Slično tome, nije uočen jasan efekat bakterijskog tretmana na nivoe citokina u plućnom tkivu (videti Slike 35-45). Ponovo, ovo može da se odrazi na neuspeh u eksperimentu, zbog toga što je veliko širenje podataka i stupci greške za svaki tretman, i izgleda da se pozitivne i negativne kontrole ne ponašaj kao što je očekivano. Takođe je moguće da mehanizam delovanja uključuje uticaje ranijih odgovora citokina koji više ne mogu da se detektuju u Danu 4 posle konačnog HDM izazova u disajnim putevima. Treba biti obazriv kada se interpretiraju podaci citokina u trenutnoj studiji, zbog varijabilnosti koja se uočava u nivoima. Ova varijabilnost može delom da se objasni činjenicom da je plućno tkivo odvojeno za različite analize, i prema tome jedno plućno krilo ne mora u potpunosti da bude reprezentativno ili uporedivo sa istim krilom u drugim miševima zbog neujednačenog rasporeda inflamacije.
Primer 5 – Dalja analiza efekta bakterijskog inokuluma u mišjem modelu teške neutrofilne astme
[0219] Miševi koji su testirani u Primeru 2 su izloženi daljim analizama da bi se dalje karakterisao efekat kompozicija iz pronalaska na neutrofilni odgovor koji je povezan sa teškom astmom.
Materijali i postupci
[0220] Uklanjanje organa u danu 18. Sakupljanje desnog plućnog krila u formalinu za histološku analizu koja sledi. Sakupljanje desnih plućnih krila (sva preostala krila) i uklanjanje seruma za brzo zamrzavanje i analizu koja sledi. Preostala BAL tečnost je brzo zamrznuta za analizu koja sledi.
[0221] Merenje inflamatornih medijatora u tkivu pluća (sledeća analiza). Desna plućna krila (sva prostala krila) su izolovana za kvantifikovanje inflamatornih medijatora su brzo zamrznuta za naknadno merenje IFN- gama, IL-1 alfa, IL-1 beta, CXCL1, CCL3, CXCL2, CCL5, IL-17A, TNF-alfa, IL-17F, IL-23 i IL-33 komercijalno dostupnim multiplex testom (Merck-Millipore). Analiza je sprovedena u skladu sa uputstvima proizvođača.
4
[0222] Merenja nivoa antitela u serumu i BAL tečnosti (sledeća analiza). Proizvodnja IgG1 i IgG2a koji su specifični za grinju iz kućne prašine (HDM) su mereni u BAL i serumu ELISA testom.
[0223] Izolovanje pluća i histološka analiza (sledeća analiza). Leva plućna krila su fiksirana u formalinu nakon čega sledi kalupljene u parafinu, dobijanje preseka, i bojenje sa hematoksilinom i eozinom i PAS. Naknadno histološko bojenje je slepo izvedeno prema sledećem: Pet slučajnih pregleda oblasti po uzorku su bodovani za inflamaciju (peri-bronhijalno infiltriranje i perivaskularnu infiltraciju) i proizvodnju mukusa. Inflamatorni infiltrat je bodovan sa sledećim sistemom ocenjivanja:
0 - normalni
1 – slabi inflamatorni infiltrati
2 – umereni inflamatorni infiltrati
3 – upadljivi inflamatorni infiltrati
4 – teški inflamatorni infiltrati
5 – veoma teški inflamatorni inflamatorni infiltrati
Rezultati i analiza
[0224] Rezulati eksperimenata su prikazani na Slikama 46-63.
[0225] Dalje analize nivoa antitela su otkrile da se efikasnost soja 433 takođe odražavala u redukovanim nivoima HDM-specifičnog IgG1 u BAL tečnosti i serumu (videti slike 46 i 48). Čvrsti zaključci u odnosu na efekat na nivoe IgG2a ne mogu da se izvuku. Sveukupno, podatak iz analize antitela ukazuje na smanjenje koje je povezano sa sveukupnim smanjenim inflamatornim odgovorom, za razliku od selektivnog efekta na izotipsko prekopčavanje antitela.
[0226] U vezi sa nivoima citokina, za Primer 4, širenje podataka i stupci sa greškama za svaki tretman su veliki, a izgleda da se pozitivne i negativne kontrole ne ponašaju kao što je nužno očekivano. Takođe je moguće da mehanizam delovanja uključuje uticaje ranijih citokinskih odgovora koji više ne mogu da se detektuju u Danu 4 posle konačnog HDM izazova disajnih puteva. Trebalo bi pažljivo tumačiti podatke citokina u trenutnoj studiji, zbog varijabilnosti u nivoima koji se detektuju. Ova varijabilnost delom može da se objasni činjenicom da je plućno tkivo odvojeno za različite analize, i prema tome jedno plućno krilo ne mora u potpunosti da bude reprezentativno ili uporedivo sa istim krilom kod drugih miševa zbog neujednačene distribucije zapaljenja. Pored ove varijabilnosti, pokazan je jasan anti-inflamatorni efekat na nivoe citokina za soj 433, i anti-IL-17 At pozitivne kontrole se generalno ponašalo kao što je očekivano.
[0227] Sa gore navedenim upozorenjima, podaci na Slici 55 ukazuju da tretmanom sa 433 može da se postigne smanjenje u nivoima IFN-γ, što može ukazivati na mehanizam delovanja koji je vezan za uticaje na oslobađanje hemokina (i prema tome regrutovanje ćelija) od strane stromalnih i urođenih imunskih ćelija. IFN-γ je uključen u Th17 putu. Uzimajući svaj skup podataka, može da se izvuče jasan zaključak da je soj 433 bio efikasan u zaštiti miševa protiv inflamacije u ovom mišjem modelu teške neutrofilne astme.
Primer 6 – Efikasnost bakterijsko inokuluma u mišjem modelu multiple skleroze
Kratak pregled
[0228] Miševima su ordinirane kompozicije koje obuhvataju bakterijske sojeve prema pronalasku i miševi su naknadno imunizovani sa mijelinskim oligodendrocitnim glikoproteinom da se indukuje eksperimentalni autoimunski encefalomijelitis (EAE). EAE je najviše korišćeni eksperimentalni model za humanu multiple sklerozu. Pronađeno je da kompozicije iz pronalaska imaju upadljiv efekat na pojavljivanje bolesti i težinu bolesti.
Soj
[0229]
433: bakterija deponovana pod pristupnim brojem NCIMB 43283
Dizajn studije
Grupe:
[0230]
1. Negativna kontrolna. Tretman sa kontrolom nosača (po oralu).
5. Tretman sa terapeutskim bakterijskim inokulumom soja 433 (per oral).
9. Pozitivna kontrolna grupa. Tretman sa Deksametazonom (i.p.).
10. Netretirana kontrolna grupa.
Broj miševa po grupi = 10
[0231] Dani -14 do Dana 27: Dnevno ordiniranje kontrole nosača po oralu (Grupa 1).
Dani -14 do Dana 27: Dnevno ordiniranje terapeutkog bakterijskog inokuluma po oralu (Grupa 5). Dani 0-28: ordiniranje Deksametazona (i.p.) tri puta nedeljno (Grupa 9)
Dan 0: MOG35-55 (mijelinski oligodendrocitni glikoprotein - 2mg/ml) i CFA (2mg/ml MTB) su pomešani u odnosu 1:1 što rezultira u 1mg/ml rastvorima. 100µl peptid-CFA smeše je subkutano ubrizgano u svaku zadnju nogu. Intraperitonealno ordiniranje pertusis toksina (300ng).
Dan 1: Intraperitonealno ordiniranje pertussis toksina (300ng).
Dani 7-nadalje: Merenje pojavljivanje bolesti i težine tri puta nedeljno.
Krajnje tačke i analiza
[0232] Miševi su analizirani za pojavljivanje bolesti i težine bolesti tri puta nedeljno. Izvedeno je slepo bodovanje. Težina bolesti je procenjena kliničkog bodovanja koji ima opseg od 0 do 5, sa 5 koji pokazuje mrtvog miša (videti system kliničkog bodovanja u tekstu ispod).
Praćenje
[0233] U nazačenim danima miševi su izmereni i posmatrani su zbog rezultata aktivnosti bolesti i pojavljivanja bolesti.
Posmatranje rezultata aktivnosti bolesti:
[0234]
0 – Nisu uočene očigledne promene u motornoj funkciji u poređenju sa neimunizovanim miševima.
0.5 – Vrh repa je opušten.
1.0 – Opušten rep.
1.5 – Opušten rep i inhibicija zadnje noge.
2.0 – Opušten rep i slabost adnjih nogu.
OR – Postoje očigledni znaci naginjanja glave kada se posmatra hodanje. Ravnoteža je slaba.
2.5 - Opušten rep i povlačenje zadnjih nogu.
- OR – Postoji snažno naginjanje glave koje uzrokuje da miš povremeno padne.
3.0 - Opušten rep i kompletna paraliza zadnjih nogu.
3.5 - Opušten rep i kompletna paraliza zadnjih nogu.
Pored toga: Miš se kreće oko kaveza, ali kada se postavi po strani, ne može da se ispravi.
Zadnje noge su zajedno na jednoj strani tela.
4.0 - Opušten rep, potpuna paraliza zadnje noge i parcijalna paraliza prednje noge.
- Miš se minimalno kreće oko kaveza ali izgleda budno i uhranjeno
4.5 – Kompletna paraliza zadnje i parcijalna paraliza prednje noge, bez kretanja oko kaveza. Miš je odmah eutanizovan i uklonjen je iz kaveza.
5.0 Miš je eutanizovan zbog ozbiljne paralize.
[0235] Kada životinja ima rezultat aktivnosti bolesti jednak ili veći od 1, smatra se da ima pozitivnu stopu pojave bolesti.
Rezultati
[0236] Rezultati studije su prikazani na Slikama 70 i 71.
[0237] Indukcija bolesti u negativnim kontrolnim grupama je uspešno sa visokim rezultatima koji su prikazani kontrolom koja je prikazana sa nosačem i netretirana kontrola. Efekat tretmana sa sojem 433 je bio upadljiv i miševi tretirani sa sojem 433 ispoljavaju primetno smanjeno pojavljivanje bolesti i težine bolesti. Ovi podaci ukazuju da soj 433 može da bude koristan za lečenje ili prevenciju multiple skleroze.
Primer 7 – Ispitivanje stabilnosti
[0238] Kompozicija koja se ovde opisuje koja sadrži bar jedan bakterijski soj koji se ovde opisuje je skladištena u zatvorenom kontejneru na 25°C ili 4°C i kontejner je postavljen u atmosferu koja ima 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90% ili 95% relativnu vlažnost. Posle 1 meseca, 2 meseca, 3 meseca, 6 meseci, 1 godine, 1.5 godine, 2 godine, 2.5 godine ili 3 godine, bar 50%, 60%, 70%, 80% ili 90% bakterijskog soja će ostati kako je izmereno u jedinicama koje obrazuju kolonije određeno standardnim protokolima.
Sekvence
[0239]
SEQ ID NO:4 (genomska sekvenca soja 433) – videti elektronsku listu sekvenci u WO 2016/203221.
REFERENCE
[0240]
[1] Spor et al. (2011) Nat Rev Microbiol.9(4):279-90.
[2] Eckburg et al. (2005) Science.10;308(5728):1635-8.
[3] Macpherson et al. (2001) Microbes Infect.3(12):1021-35
[4] Macpherson et al. (2002) Cell Mol Life Sci.59(12):2088-96.
[5] Mazmanian et al. (2005) Cell 15;122(1):107-18.
[6] Frank et al. (2007) PNAS 104(34):13780-5.
[7] Scanlan et al. (2006) J Clin Microbiol.44(11):3980-8.
[8] Kang et al. (2010) Inflamm Bowel Dis.16(12):2034-42.
[9] Machiels et al. (2013) Gut.63(8):1275-83.
[10] WO 2013/050792
[11] WO 03/046580
[12] WO 2013/008039
[13] WO 2014/167338
[14] Goldin and Gorbach (2008) Clin Infect Dis.46 Suppl 2:S96-100.
[15] Azad et al. (2013) BMJ.347:f6471.
[16] Stanton and Savage (1983) Appl Environ Microbiol.45(5):1677-84
[17] Duncan et al. (2006) Int. J. Syst. Evol. Microbiol.56: 2437-2441
[18] Masco et al. (2003) Systematic and Applied Microbiology, 26:557-563.
[19] Srutkova et al. (2011) J. Microbiol. Methods, 87(1):10-6.
[20] Ye et al. (2015) PLoS One.10(1):e0117704.
[21] Fabro et al. (2015) Immunobiology.220(1):124-35.
[22] Yin et al. (2014) Immunogenetics.66(3):215-8.
4
[23] Cheluvappa et al. (2014) Clin Exp Immunol.175(2):316-22.
[24] Schieck et al. (2014) J Allergy Clin Immunol.133(3):888-91.
[25] Balato et al. (2014) J Eur Acad Dermatol Venereol.28(8):1016-24.
[26] Monteleone et al. (2011) BMC Medicine.2011, 9:122.
[27] Fahy (2009) Proc Am Thorac Soc 6.256-259
[28] Miossec and Kolls (2012) Nat Rev Drug Discov.11(10):763-76.
[29] Yang et al. (2014) Trends Pharmacol Sci.35(10):493-500.
[30] Koenders et al. (2006) J. Immunol.176:6262-6269.
[31] Amedei et al. (2012) Int J Mol Sci.13(10):13438-60.
[32] Shabgah et al. (2014) Postepy. Dermatol. Alergol.31(4):256-61.
[33] Miyamoto-Shinohara et al. (2008) J. Gen. Appl. Microbiol., 54, 9-24.
[34] Cryopreservation and Freeze-Drying Protocols, ed. by Day and McLellan, Humana Press.
[35] Leslie et al. (1995) Appl. Environ. Microbiol.61, 3592-3597.
[36] Mitropoulou et al. (2013) J Nutr Metab. (2013) 716861.
[37] Kailasapathy et al. (2002) Curr Issues Intest Microbiol.3(2):39-48.
[38] Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), Edited by A Wade and PJ Weller [39] Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit.1985)
[40] Handbook of Microbiological Media, Fourth Edition (2010) Ronald Atlas, CRC Press.
[41] Maintaining Cultures for Biotechnology and Industry (1996) Jennie C. Hunter-Cevera, Academic Press
[42] Strobel (2009) Methods Mol Biol.581:247-61.
[43] Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 20th edition, ISBN: 0683306472.
[44] Molecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory Course, (Ream et al., eds., 1998, Academic Press).
[45] Methods In Enzymology (S. Colowick and N. Kaplan, eds., Academic Press, Inc.)
[46] Handbook of Experimental Immunology, Vols. I-IV (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds, 1986, Blackwell ScientificPublications)
[47] Sambrook et al. (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd edition (Cold Spring Harbor LaboratoryPress).
[48] Handbook of Surface and Colloidal Chemistry (Birdi, K.S. ed., CRC Press, 1997)
[49] Ausubel et al. (eds) (2002) Short protocols in molecular biology, 5th edition (Current Protocols).
[50] PCR (Introduction to Biotechniques Series), 2nd ed. (Newton & Graham eds., 1997, Springer Verlag)
[51] Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel et al., eds., 1987) Supplement 30
[52] Smith & Waterman (1981) Adv. Appl. Math.2: 482-489.
[53] Brand et al. (2007) Nature Protocols.2(5):1269-1275
[54] Jiao et al. (2014) Immunopathology and Infectious Diseases.184(4): 1085-93.
4

Claims (12)

Patentni zahtevi
1. Kompozicija koja obuhvata bakterijski soj vrste Roseburia hominis, za upotrebu u postupku lečenja ili prevenciji astme.
2. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu je kompozicija za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije astme koja se karakteriše prisustvom neutrofila ili alergijske astme.
3. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu je kompozicija za upotrebu u postupku smanjenja neutrofilije ili eozinofilije u lečenju astme.
4. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, gde je kompozicija za upotrebu u postupku smanjenja proizvodnje IL-17 ili smanjenja diferencijacije Th17 ćelija u lečenju ili prevenciji astme koja je posredovana sa IL-17 ili putem Th17; i/ili gde je kompozicija za upotrebu kod pacijenta sa povećanim nivoima IL-17 ili Th17 ćelijama.
5. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-4, pri čemu bakterijski soj ima 16s rRNK sekvencu koja je najmanje 98%, 99%, 99.5% ili 99.9% identična sa SEQ ID NO:1, 2 ili 3; poželjno gde bakterijski soj ima 16s rRNK sekvencu koja je najmanje 98%, 99%, 99.5% ili 99.9% identična sa SEQ ID NO:3, ili gde bakterijski soj ima 16s rRNK sekvencu koja je predstavljena sa SEQ ID NO:3.
6. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu (i) kompozicija je za oralno davanje; i/ili (ii) kompozicija obuhvata jedan ili više farmaceutskih prihvatljivih ekscipijenasa ili nosača; i/ili (iii) bakterijski soj je liofilizovan.
7. Prehrambeni proizvod ili kompozicija vakcine koja obuhvata kompoziciju prema bilo kom prethodnom zahtevu, za upotrebu bilo kog prethodnog zahteva.
8. Ćelija Roseburia hominis soja koji je deponovan pod pristupnim brojem NCIMB 42383.
9. Kompozicija koja obuhvata ćeliju prema zahtevu 8, koja opciono obuhvata farmaceutski prihvatljivi nosač ili ekscipijens.
10. Biološki čista kultura Roseburia hominis soja koji je deponovan pod pristupnim brojem NCIMB 42383.
11. Ćelija Roseburia hominis soja koji je deponovana pod pristupnim brojem NCIMB 42383, za upotrebu u terapiji.
12. Ćelija prema zahtevu 11, pri čemu je ćelija za upotrebu u postupku koji je definisan u bilo kom od zahteva 1-4.
RSP20191214 2015-06-15 2016-06-15 Kompozicije koje sadrže bakterijske sojeve RS59308B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1510468.0A GB201510468D0 (en) 2015-06-15 2015-06-15 Compositions comprising bacterial strains
GB201606807 2016-04-19
PCT/GB2016/051774 WO2016203221A1 (en) 2015-06-15 2016-06-15 Compositions comprising bacterial strains
EP16731642.1A EP3307288B1 (en) 2015-06-15 2016-06-15 Compositions comprising bacterial strains

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59308B1 true RS59308B1 (sr) 2019-10-31

Family

ID=56194513

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP20191214 RS59308B1 (sr) 2015-06-15 2016-06-15 Kompozicije koje sadrže bakterijske sojeve

Country Status (30)

Country Link
US (3) US10500237B2 (sr)
EP (2) EP3662917A1 (sr)
JP (3) JP6426264B2 (sr)
KR (1) KR20180012849A (sr)
CN (2) CN114984057A (sr)
AU (2) AU2016278070B2 (sr)
CA (1) CA2988693A1 (sr)
CL (1) CL2017003193A1 (sr)
CO (1) CO2017013287A2 (sr)
CY (1) CY1122184T1 (sr)
DK (1) DK3307288T3 (sr)
EA (1) EA201890050A1 (sr)
ES (1) ES2748812T3 (sr)
HR (1) HRP20191738T1 (sr)
HU (1) HUE045413T2 (sr)
IL (2) IL256009B (sr)
LT (1) LT3307288T (sr)
MA (1) MA42471B1 (sr)
MD (1) MD3307288T2 (sr)
ME (1) ME03563B (sr)
MX (1) MX2017016529A (sr)
PE (1) PE20180267A1 (sr)
PL (1) PL3307288T3 (sr)
PT (1) PT3307288T (sr)
RS (1) RS59308B1 (sr)
SG (1) SG10201912326QA (sr)
SI (1) SI3307288T1 (sr)
SM (1) SMT201900539T1 (sr)
TW (2) TW202222339A (sr)
WO (1) WO2016203221A1 (sr)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201112091D0 (en) 2011-07-14 2011-08-31 Gt Biolog Ltd Bacterial strains isolated from pigs
GB201117313D0 (en) 2011-10-07 2011-11-16 Gt Biolog Ltd Bacterium for use in medicine
GB201306536D0 (en) 2013-04-10 2013-05-22 Gt Biolog Ltd Polypeptide and immune modulation
AR103260A1 (es) 2014-12-23 2017-04-26 4D Pharma Res Ltd Modulación inmunitaria
EP3400953A1 (en) 2014-12-23 2018-11-14 4D Pharma Research Limited Pirin polypeptide and immune modulation
WO2016203221A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 4D Pharma Research Limited Compositions comprising bacterial strains
MA41010B1 (fr) 2015-06-15 2020-01-31 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
NZ737752A (en) 2015-06-15 2022-02-25 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
MA41060B1 (fr) 2015-06-15 2019-11-29 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
SMT201900588T1 (it) 2015-06-15 2019-11-13 4D Pharma Res Limited Blautia stercoris e wexlerae per uso nel trattamento di malattie infiammatorie ed autoimmuni
CN108513545B (zh) 2015-11-20 2020-11-03 4D制药研究有限公司 包含细菌菌株的组合物
GB201520497D0 (en) 2015-11-20 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
GB201520638D0 (en) 2015-11-23 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
GB201520631D0 (en) 2015-11-23 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
GB201612191D0 (en) 2016-07-13 2016-08-24 4D Pharma Plc Compositions comprising bacterial strains
ME03487B (me) 2016-03-04 2020-01-20 4D Pharma Plc Kompozicije koje sadrže blautia bakterijske sojeve za liječenje visceralne hipersenzitivnosti
US9999641B2 (en) 2016-06-14 2018-06-19 Vedanta Biosciences, Inc. Treatment of clostridium difficile infection
CA3226196A1 (en) 2016-06-14 2017-12-21 Vedanta Biosciences, Inc. Treatment of clostridium difficile infection
TWI802545B (zh) 2016-07-13 2023-05-21 英商４Ｄ製藥有限公司 包含細菌菌株之組合物
GB201621123D0 (en) 2016-12-12 2017-01-25 4D Pharma Plc Compositions comprising bacterial strains
EP3369423A1 (en) 2017-03-01 2018-09-05 Reminisciences Synbiotic composition and its use for preventing and/or treating neurodegenerative disorders
EP3606325B1 (en) 2017-04-03 2024-09-04 Gusto Global, LLC Rational design of microbial-based biotherapeutics
US11666627B2 (en) 2017-04-07 2023-06-06 Second Genome, Inc. Proteins for the treatment of epithelial barrier function disorders
US10251933B2 (en) 2017-04-07 2019-04-09 Second Genome, Inc. Proteins for the treatment of epithelial barrier function disorders
DK3630136T3 (da) 2017-05-22 2021-05-25 4D Pharma Res Ltd Sammensætninger, der omfatter bakteriestammer
EP3630942B1 (en) 2017-05-24 2022-11-30 4D Pharma Research Limited Compositions comprising bacterial strain
SMT202000555T1 (it) 2017-06-14 2020-11-10 4D Pharma Res Limited Composizioni comprendenti un ceppo batterico del genere megaspaera e loro usi
SMT202000695T1 (it) * 2017-06-14 2021-01-05 4D Pharma Res Limited Composizioni comprendenti ceppi batterici
CA3066189A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 4D Pharma Research Limited Compositions comprising bacterial strains
AU2018309153A1 (en) * 2017-08-04 2020-03-19 Tarunmeet GUJRAL Roseburia hominis, Eubacterium eligens, and combinations thereof as biotherapeutics
WO2019115759A1 (en) * 2017-12-14 2019-06-20 Københavns Universitet Bacterial compositions and the use thereof for the treatment or prevention of asthma or other wheezing disorders or allergy in a child
EP3773644A4 (en) 2018-04-06 2021-06-02 Second Genome, Inc. PROTEINS FOR TREATMENT OF EPITHELIAL BARRIER FUNCTION DISORDERS
SG11202010958YA (en) * 2018-06-14 2020-12-30 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
AU2019321681A1 (en) 2018-08-17 2021-02-25 Vedanta Biosciences, Inc. Methods of decreasing dysbiosis and restoring a microbiome
US12144834B2 (en) 2018-09-13 2024-11-19 Xbiome Inc. Methods and compositions for treating gastrointestinal and inflammatory disorders
CN109136396A (zh) * 2018-09-19 2019-01-04 华南农业大学 一种魏氏梭菌病的特异性检测引物和检测试剂盒
CN110204602B (zh) * 2019-06-10 2021-11-23 山东农业大学 一种抗真菌的抗菌肽及其应用
WO2021137305A1 (ko) * 2019-12-30 2021-07-08 경상대학교병원 박테리아 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물
GB202007452D0 (en) 2020-05-19 2020-07-01 Microbiotica Ltd Threrapeutic bacterial composition
CN112342312B (zh) * 2020-12-09 2022-08-16 华中农业大学 一种甘蓝型油菜hau CMS育性恢复基因的分子标记及应用
CN113106082B (zh) * 2021-05-27 2022-11-04 云南师范大学 动物粪便宏基因组来源的丙氨酸消旋酶及其制备和应用
KR102337998B1 (ko) 2021-11-03 2021-12-14 주식회사 바이오뱅크힐링 로제부리아 파에시스 균주, 및 그의 유래의 소포체 및 그의 항염증 및 항균 용도
WO2023075458A1 (ko) * 2021-10-27 2023-05-04 주식회사 바이오뱅크힐링 신규 균주, 및 그의 유래의 소포체 및 그의 항염증 및 항균 용도
KR102337995B1 (ko) * 2021-11-10 2021-12-14 주식회사 바이오뱅크힐링 아가토바쿨룸 부티리시프로두켄스 균주, 및 그의 유래의 소포체 및 그의 항염증 및 항균 용도
KR102444328B1 (ko) 2022-03-11 2022-09-19 주식회사 바이오뱅크힐링 아나에로스티페스 하드루스 균주, 및 그의 유래의 소포체 및 그의 항염증 및 항균 용도
KR102365420B1 (ko) 2022-01-04 2022-02-23 주식회사 바이오뱅크힐링 로제부리아 인테스티날리스 균주, 및 그의 유래의 소포체 및 그의 항염증 및 항균 용도
KR102438867B1 (ko) 2022-03-11 2022-09-02 주식회사 바이오뱅크힐링 코프로코커스 캐터스 균주, 및 그의 유래의 소포체 및 그의 항염증 및 항균 용도
US20250099390A1 (en) * 2022-01-20 2025-03-27 Korea Institute Of Science And Technology Composition for preventing, ameliorating, or treating inflammatory diseases comprising extracellular vesicles derived from roseburia spp. or bifidobacterium spp.
WO2024049207A1 (ko) * 2022-08-31 2024-03-07 주식회사 바이오뱅크힐링 신규 균주, 및 그의 유래의 소포체 및 그의 항염증 및 항균 용도
KR102626401B1 (ko) * 2022-08-31 2024-01-19 주식회사 바이오뱅크힐링 로제부리아 호미니스 균주, 및 그의 유래의 소포체 및 그의 항염증 및 항균 용도
KR102539773B1 (ko) 2022-11-14 2023-06-07 주식회사 바이오뱅크힐링 루미노코커스 락타리스 균주, 및 그의 유래의 소포체 및 그의 항염증 및 항균 용도
KR102539772B1 (ko) 2022-11-14 2023-06-07 주식회사 바이오뱅크힐링 락토코커스 락티스 균주, 및 그의 유래의 소포체 및 그의 항염증 및 항균 용도
KR102539776B1 (ko) 2022-11-14 2023-06-07 주식회사 바이오뱅크힐링 홀데마넬라 바이포미스 균주, 및 그의 유래의 소포체 및 그의 항염증 및 항균 용도
CN116179516B (zh) * 2022-12-29 2024-01-26 云南师范大学 一种α-L-阿拉伯呋喃糖苷酶及其应用
KR102620187B1 (ko) 2023-08-08 2024-01-04 주식회사 바이오뱅크힐링 리길락토바실러스 루미니스 균주, 및 그의 유래의 소포체및 그의 항염증 및 항균 용도
KR102628941B1 (ko) 2023-08-08 2024-01-26 주식회사 바이오뱅크힐링 프레보텔라 코프리 균주, 및 그의 유래의 소포체 및그의 항염증 및 항균 용도
WO2025033635A1 (ko) * 2023-08-08 2025-02-13 주식회사 바이오뱅크힐링 신규 균주, 및 그의 유래의 소포체 및 그의 항염증 및 항균 용도
KR102620185B1 (ko) * 2023-08-08 2024-01-04 주식회사 바이오뱅크힐링 블라우티아 호미니스 균주, 및 그의 유래의 소포체및 그의 항염증 및 항균 용도
KR102628942B1 (ko) 2023-08-08 2024-01-26 주식회사 바이오뱅크힐링 레비락토바실러스 브레비스 균주, 및 그의 유래의 소포체및 그의 항염증 및 항균 용도
KR20250135709A (ko) 2024-03-06 2025-09-15 연세대학교 산학협력단 장 질환 예방 또는 치료용 조성물 및 장 질환 진단을 위한 정보제공방법
KR102905141B1 (ko) 2025-04-08 2026-01-02 주식회사 바이오뱅크힐링 페칼리박테리움 프라우스니치이 균주, 그의 유래 소포체 및 그의 항염증 및 항균 용도

Family Cites Families (357)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL154598B (nl) 1970-11-10 1977-09-15 Organon Nv Werkwijze voor het aantonen en bepalen van laagmoleculire verbindingen en van eiwitten die deze verbindingen specifiek kunnen binden, alsmede testverpakking.
US3817837A (en) 1971-05-14 1974-06-18 Syva Corp Enzyme amplification assay
US3939350A (en) 1974-04-29 1976-02-17 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Fluorescent immunoassay employing total reflection for activation
US3996345A (en) 1974-08-12 1976-12-07 Syva Company Fluorescence quenching with immunological pairs in immunoassays
US4275149A (en) 1978-11-24 1981-06-23 Syva Company Macromolecular environment control in specific receptor assays
US4277437A (en) 1978-04-05 1981-07-07 Syva Company Kit for carrying out chemically induced fluorescence immunoassay
US4366241A (en) 1980-08-07 1982-12-28 Syva Company Concentrating zone method in heterogeneous immunoassays
NL8300698A (nl) 1983-02-24 1984-09-17 Univ Leiden Werkwijze voor het inbouwen van vreemd dna in het genoom van tweezaadlobbige planten; agrobacterium tumefaciens bacterien en werkwijze voor het produceren daarvan; planten en plantecellen met gewijzigde genetische eigenschappen; werkwijze voor het bereiden van chemische en/of farmaceutische produkten.
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
DK122686D0 (da) 1986-03-17 1986-03-17 Novo Industri As Fremstilling af proteiner
FR2613624B1 (fr) 1987-04-10 1990-11-23 Roussy Inst Gustave Composition pharmaceutique, administrable par voie orale, destinee a reduire les effets des b-lactamines
US5443826A (en) 1988-08-02 1995-08-22 Borody; Thomas J. Treatment of gastro-intestinal disorders with a fecal composition or a composition of bacteroides and E. Coli
DE68928665T2 (de) 1988-08-02 1998-11-12 Gastro Services Pty Ltd Behandlung von gastro-intestinalen krankheiten
KR100225087B1 (ko) 1990-03-23 1999-10-15 한스 발터라벤 피타아제의 식물내 발현
DK0531372T4 (da) 1990-05-09 2004-08-09 Novozymes As Cellulasepræparat omfattende et endoglucanaseenzym
GB9107305D0 (en) 1991-04-08 1991-05-22 Unilever Plc Probiotic
CA2100919A1 (en) 1992-07-20 1994-01-21 Takaharu Yamamoto Species-specific oligonucleotides for bifidobacteria and a method of detection using the same
JPH08504327A (ja) 1992-12-10 1996-05-14 ギスト ブロカデス ナムローゼ フェンノートシャップ 糸状菌における異種タンパクの生産
US5741665A (en) 1994-05-10 1998-04-21 University Of Hawaii Light-regulated promoters for production of heterologous proteins in filamentous fungi
US5599795A (en) 1994-08-19 1997-02-04 Mccann; Michael Method for treatment of idiopathic inflammatory bowel disease (IIBD)
AUPM823094A0 (en) 1994-09-16 1994-10-13 Goodman Fielder Limited Probiotic compositions
AUPM864894A0 (en) 1994-10-07 1994-11-03 Borody, Thomas Julius Treatment of bowel-dependent neurological disorders
RU2078815C1 (ru) 1995-01-17 1997-05-10 Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им.Г.Н.Габричевского Штамм бактерий bifidobacterium breve, используемый для получения бактерийных лечебно-профилактических бифидосодержащих препаратов
JPH08259450A (ja) 1995-03-17 1996-10-08 Nichinichi Seiyaku Kk インターフェロン産生増強剤
US6861053B1 (en) 1999-08-11 2005-03-01 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth
AUPN698495A0 (en) 1995-12-06 1996-01-04 Pharma Pacific Pty Ltd Improved therapeutic formulation and method
SE508045C2 (sv) 1996-02-26 1998-08-17 Arla Ekonomisk Foerening Adhesionsinhibitorer, preparat innehållande desamma och förfarande för framställning därav
AUPN881396A0 (en) 1996-03-20 1996-04-18 Arnott's Biscuits Limited Enhancement of microbial colonization of the gastrointestinal tract
ATE407700T1 (de) 1996-03-20 2008-09-15 Univ New South Wales Veränderung der mikrobenflora im verdauungstrakt
JP4263241B2 (ja) 1996-03-27 2009-05-13 ノボザイムス アクティーゼルスカブ アルカリプロテアーゼを欠失した糸状真菌
US6033864A (en) 1996-04-12 2000-03-07 The Regents Of The University Of California Diagnosis, prevention and treatment of ulcerative colitis, and clinical subtypes thereof, using microbial UC pANCA antigens
AU6773598A (en) 1997-03-26 1998-10-20 Institut Pasteur Treatment of gastrointestinal disease with ppar modulators
SE511524C2 (sv) 1997-06-02 1999-10-11 Essum Ab Lactobacillus casei rhamnosus-stam samt farmaceutisk beredning för bekämpning av patogena tarmbakterier
US5925657A (en) 1997-06-18 1999-07-20 The General Hospital Corporation Use of PPARγ agonists for inhibition of inflammatory cytokine production
AUPO758297A0 (en) 1997-06-27 1997-07-24 Rowe, James Baber Control of acidic gut syndrome
US5951977A (en) 1997-10-14 1999-09-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture Competitive exclusion culture for swine
IT1298918B1 (it) 1998-02-20 2000-02-07 Mendes Srl Uso di batteri dotati di arginina deiminasi per indurre apoptosi e/o ridurre una reazione infiammatoria e composizioni farmaceutiche
DE19826928A1 (de) 1998-06-17 1999-12-23 Novartis Consumer Health Gmbh Arzneimittel, lebensfähige anaerobe Bakterien enthaltend, die die Sulfatreduktion sulfatreduzierender Bakterien hemmen
ID29150A (id) 1999-01-15 2001-08-02 Entpr Ireland Cs Penggunaan lactobacillus salivarius
US7090973B1 (en) 1999-04-09 2006-08-15 Oscient Pharmaceuticals Corporation Nucleic acid sequences relating to Bacteroides fragilis for diagnostics and therapeutics
US6417212B1 (en) 1999-08-27 2002-07-09 Eli Lilly & Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
CA2395266C (en) 2000-02-08 2009-04-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of acid-stable subtilisin proteases in animal feed
FR2808689B1 (fr) 2000-05-11 2004-09-03 Agronomique Inst Nat Rech Utilisation de souches acetogenes hydrogenotrophes pour la prevention ou le traitement de troubles digestifs
US20020013270A1 (en) 2000-06-05 2002-01-31 Bolte Ellen R. Method for treating a mental disorder
AUPQ899700A0 (en) 2000-07-25 2000-08-17 Borody, Thomas Julius Probiotic recolonisation therapy
WO2002042328A2 (en) 2000-11-27 2002-05-30 Washington University Method for studying the effects of commensal microflora on mammalian intestine and treatments of gastrointestinal-associated disease based thereon
DE10101793A1 (de) 2001-01-17 2002-08-01 Manfred Nilius Verwendung von SLPI zur Behandlung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen
EP1227152A1 (en) 2001-01-30 2002-07-31 Société des Produits Nestlé S.A. Bacterial strain and genome of bifidobacterium
KR100437497B1 (ko) 2001-03-07 2004-06-25 주식회사 프로바이오닉 로타바이러스 및 유해 미생물 억제 활성을 가지는 신규내산성 락토바실러스 루테리 프로바이오-16 및 이를함유하는 생균활성제
EP1243273A1 (en) 2001-03-22 2002-09-25 Societe Des Produits Nestle S.A. Composition comprising a prebiotic for decreasing infammatory process and abnormal activation of non-specific immune parameters
EP1379552B2 (en) 2001-04-20 2014-11-19 The Institute for Systems Biology Toll-like receptor 5 ligands and methods of use
EP1260227A1 (en) 2001-05-23 2002-11-27 Societe Des Produits Nestle S.A. Lipoteichoic acid from lactic acid bacteria and its use to modulate immune responses mediated by gram-negative bacteria, potential pathogenic gram-positive bacteria
US20030092163A1 (en) 2001-07-26 2003-05-15 Collins John Kevin Probiotic bifidobacterium strains
MXPA04001999A (es) 2001-09-05 2004-07-16 Vsl Pharmaceuticals Inc Bacterias de acido lactico que comprende dinucleotidos de citosina-guanina no metilados para usarse en terapia.
GB0127916D0 (en) 2001-11-21 2002-01-16 Rowett Res Inst Method
EP1529054A4 (en) 2001-11-27 2005-12-28 Univ Washington THERAPEUTIC PROTEIN AND TREATMENTS
DK2224012T3 (da) 2001-12-17 2013-05-13 Corixa Corp Sammensætninger og fremgangsmåder til terapi og diagnose af inflammatoriske tarmsygdomme
US7101565B2 (en) 2002-02-05 2006-09-05 Corpak Medsystems, Inc. Probiotic/prebiotic composition and delivery method
DE10206995B4 (de) 2002-02-19 2014-01-02 Orthomol Pharmazeutische Vertriebs Gmbh Mikronährstoffkombinationsprodukt mit Pro- und Prebiotika
JP2003261453A (ja) 2002-03-11 2003-09-16 Nippon Berumu Kk Ｅ．フェカリスからなる抗腫瘍剤及び放射線防護剤
DK1565547T4 (da) 2002-06-28 2013-01-14 Biosearch S A Probiotiske stammer, en fremgangsmåde til selektion deraf, præparater deraf samt anvendelse deraf
US20040005304A1 (en) 2002-07-08 2004-01-08 Mak Wood, Inc. Novel compositions and methods for treating neurological disorders and associated gastrointestinal conditions
GB0307026D0 (en) 2003-03-27 2003-04-30 Rowett Res Inst Bacterial supplement
EP1481681A1 (en) 2003-05-30 2004-12-01 Claudio De Simone Lactic acid bacteria combination and compositions thereof
GB0316915D0 (en) 2003-07-18 2003-08-20 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2003247193A1 (en) 2003-07-23 2005-02-04 M.D.Lab Corp. Acid tolerant probiotic lactobacillus plantarum probio-38 that can suppress the growth of pathogenic microorganism and tge coronavirus
US7485325B2 (en) 2003-08-06 2009-02-03 Gayle Dorothy Swain Animal food supplement compositions and methods of use
JP4683881B2 (ja) 2003-08-27 2011-05-18 有限会社アーク技研 抗腫瘍活性剤
US8192733B2 (en) 2003-08-29 2012-06-05 Cobb & Associates Probiotic composition useful for dietary augmentation and/or combating disease states and adverse physiological conditions
US20050163764A1 (en) 2003-09-22 2005-07-28 Yale University Treatment with agonists of toll-like receptors
GB0323039D0 (en) 2003-10-01 2003-11-05 Danisco Method
PL1675481T3 (pl) 2003-10-24 2009-03-31 Nutricia Nv Kompozycja synbiotyczna dla niemowląt
US20050239706A1 (en) 2003-10-31 2005-10-27 Washington University In St. Louis Modulation of fiaf and the gastrointestinal microbiota as a means to control energy storage in a subject
JP4850715B2 (ja) 2003-12-17 2012-01-11 エヌ．ブイ．・ヌートリシア 乳酸産生菌及び肺機能
ES2235642B2 (es) 2003-12-18 2006-03-01 Gat Formulation Gmbh Proceso de multi-microencapsulacion continuo para la mejora de la estabilidad y almacenamiento de ingredientes biologicamente activos.
EP1727894A1 (en) 2004-03-22 2006-12-06 Government of the United States of America as represented by The Secretary of the Department of Health and Human Services Cellular and viral inactivation
US20080248068A1 (en) 2004-05-07 2008-10-09 Hans-Gustaf Ljunggren Use of Flagellin as an Adjuvant for Vaccine
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
US7638513B2 (en) 2004-06-02 2009-12-29 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
DK1765391T3 (da) 2004-06-07 2013-03-25 Qu Biolog Inc Bakterielle præparater til behandlingen af cancer
ATE361101T1 (de) 2004-08-24 2007-05-15 Nutricia Nv Nahrungszusammensetzung die unverdauliche oligosaccharide enthält
US20060062773A1 (en) 2004-09-21 2006-03-23 The Procter & Gamble Company Compositions for maintaining and restoring normal gastrointestinal flora
KR100468522B1 (ko) 2004-10-12 2005-01-31 주식회사 프로바이오닉 코로나바이러스와 돼지 써코바이러스 2형의 생육을 억제하는 신규한 내산성 프로바이오틱 엔테로코커스훼시움 프로바이오-63
US20060115465A1 (en) 2004-10-29 2006-06-01 Macfarlane George Treatment of gastrointestinal disorders
ITMI20042189A1 (it) 2004-11-16 2005-02-16 Anidral Srl Composizione a base di batteri probiotici e suo uso nella prevenzione e-o nel trattamento di patologie e-o infezioni respiratorie e nel miglioramento della funzionalita' intestinale
EP2351492B1 (en) 2005-02-28 2014-08-20 N.V. Nutricia Nutritional composition with probiotics
EP1861490A4 (en) 2005-03-23 2010-11-17 Univ St Louis USE OF ARCHAEA FOR MODULATING NUTRITIONAL FUNCTIONALITY OF GASTROINTESTINAL BIOZOOSIS
US20090233888A1 (en) 2005-03-23 2009-09-17 Usc Stevens, University Of Southern California Treatment of disease conditions through modulation of hydrogen sulfide produced by small intestinal bacterial overgrowth
JP2006265212A (ja) 2005-03-25 2006-10-05 Institute Of Physical & Chemical Research Ｉｌ−２１産生誘導剤
US20100233312A9 (en) 2005-04-11 2010-09-16 The Procter & Gamble Company Compositions comprising probiotic and sweetener components
EP1714660A1 (en) 2005-04-21 2006-10-25 N.V. Nutricia Uronic acid and probiotics
AU2006241262A1 (en) 2005-04-26 2006-11-02 Teagasc- The Agriculture And Food Development Authority Probiotic composition suitable for animals
DK2439273T3 (da) 2005-05-09 2019-06-03 Ono Pharmaceutical Co Humane monoklonale antistoffer til programmeret død-1(pd-1) og fremgangsmåder til behandling af cancer ved anvendelse af anti-pd-1- antistoffer alene eller i kombination med andre immunterapeutika
US7572474B2 (en) 2005-06-01 2009-08-11 Mead Johnson Nutrition Company Method for simulating the functional attributes of human milk oligosaccharides in formula-fed infants
US8075934B2 (en) 2008-10-24 2011-12-13 Mead Johnson Nutrition Company Nutritional composition with improved digestibility
JP2007084533A (ja) 2005-08-24 2007-04-05 Prima Meat Packers Ltd 免疫応答調節組成物及び該組成物を有効成分とする食品
US7625704B2 (en) 2005-08-31 2009-12-01 Fred Hutchinson Cancer Research Center Methods and compositions for identifying bacteria associated with bacteria vaginosis
US20080199460A1 (en) 2005-09-01 2008-08-21 Schering Corporation Use of IL-23 and IL-17 antagonists to treat autoimmune ocular inflammatory disease
EP1945234B1 (en) 2005-09-23 2012-12-19 Gwangju Institute of Science and Technology Composition for preventing or treating arthritis comprising lactic acid bacteria and collangen as active ingredients
BRPI0616866A8 (pt) 2005-10-06 2018-07-31 Nestec Sa Enterococos probióticos para melhorar a imunidade
EP1776877A1 (en) 2005-10-21 2007-04-25 N.V. Nutricia Method for stimulating the intestinal flora
RU2395218C2 (ru) 2005-10-24 2010-07-27 Нестек С.А. Композиция пищевых волокон для профилактики или лечения заболеваний пищеварительной системы и композиция пищевых волокон, эффективная при лечении холеры
JP2007116991A (ja) 2005-10-28 2007-05-17 Eternal Light General Institute Inc 機能性食品
US7767420B2 (en) 2005-11-03 2010-08-03 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Heparan sulfate glycosaminoglycan lyase and uses thereof
KR20080070876A (ko) 2005-12-01 2008-07-31 쉐링 코포레이션 염증 질환 및 미생물 질병 치료용 조성물
WO2007098371A2 (en) 2006-02-16 2007-08-30 Wayne State University Use of flagellin to prevent and treat gram negative bacterial infection
US20080260906A1 (en) 2006-03-17 2008-10-23 Marko Stojanovic Compositions comprising probiotic and sweetener components
JP5031249B2 (ja) 2006-03-22 2012-09-19 学校法人北里研究所 炎症抑制作用のある菌体含有組成物
US20100316769A1 (en) 2006-03-29 2010-12-16 Gail Czarnecki-Maulden Dietary supplements containing probiotics
EP2040724B1 (en) 2006-05-18 2011-10-05 Biobalance Llc Biotherapeutic compositions comprising probiotic escherichia coli and metronidazole and uses thereof
MX2008015031A (es) 2006-05-26 2008-12-05 Nestec Sa Metodos de uso y composiciones nutritivas de extracto de touchi.
WO2007140613A1 (en) 2006-06-06 2007-12-13 Mcgill University Fermented milk product and use thereof
TW200819540A (en) 2006-07-11 2008-05-01 Genelux Corp Methods and compositions for detection of microorganisms and cells and treatment of diseases and disorders
ES2525223T3 (es) 2006-08-04 2014-12-19 Shs International Ltd. Fórmula sin proteínas
WO2008031438A2 (en) 2006-09-13 2008-03-20 Region Hovedstaden V/Gentofte Hospital Treatment of asthma, eczema and/or allergy using non-pathogenic organisms
US20080069861A1 (en) 2006-09-19 2008-03-20 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Probiotic/Non-Probiotic Combinations
CN101595133B (zh) 2006-10-27 2012-11-14 比利时胶囊公司 羟丙基甲基纤维素硬胶囊及制备方法
WO2008053444A2 (en) 2006-11-01 2008-05-08 The Procter & Gamble Company Treating a respiratory condition with bifidobacterium
PL1920781T3 (pl) 2006-11-10 2015-06-30 Glycotope Gmbh Kompozycje zawierające core-1-dodatnie mikroorganizmy i ich zastosowanie w leczeniu lub profilaktyce nowotworów
WO2008064489A1 (en) 2006-12-01 2008-06-05 Mcmaster University Probiotics to inhibit inflammation
EP2102350A4 (en) 2006-12-18 2012-08-08 Univ St Louis DARMMICROBIOMA AS A BIOMARKER AND THERAPEUTIC OBJECT FOR THE TREATMENT OF ADIPOSITAS OR ADIPOSITASCONDUCTIVE DISEASES
DE102006062250A1 (de) 2006-12-22 2008-06-26 Roland Saur-Brosch Verwendung einer Zusammensetzung aus Mineralstoffen und/oder Vitaminen und gegebenenfalls acetogenen und/oder butyrogenen Bakterien zur oralen oder rektalen Verabreichung für die Behandlung und Vorbeugung von abdominalen Beschwerden
WO2008083157A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Washington University In St. Louis Altering pgc-1alapha, ampk, fiaf, or the gastrointestinal microbiota as a means to modulate body fat and/or weight loss in a subject
JP2008195635A (ja) 2007-02-09 2008-08-28 Crossfield Bio Inc 馬用乳酸菌製剤
CN105796607A (zh) 2007-02-28 2016-07-27 Mjn 美国控股有限责任公司 用于儿童或婴幼儿的含有灭活益生菌的产品
BRPI0809448A2 (pt) 2007-03-28 2014-09-09 Alimentary Health Ltd Cepas de bifidobacterium probióticas
EP2134833B1 (en) 2007-03-28 2016-03-09 Alimentary Health Limited Probiotic bifidobacterium strain
AU2008245685B2 (en) 2007-04-24 2013-06-27 Kemin Industries, Inc. Broad-spectrum antibacterial and antifungal activity of Lactobacillus johnsonii D115
EP1997499A1 (en) 2007-05-31 2008-12-03 Puleva Biotech, S.A. Mammalian milk microorganisms, compositions containing them and their use for the treatment of mastitis
EP1997906A1 (en) 2007-06-01 2008-12-03 Friesland Brands B.V. Lactobacillus
EP1997905A1 (en) 2007-06-01 2008-12-03 Friesland Brands B.V. Nucleic acid amplification
EP1997907A1 (en) 2007-06-01 2008-12-03 Friesland Brands B.V. Bifidobacteria
WO2008153377A1 (en) 2007-06-15 2008-12-18 N.V. Nutricia Nutrition with non-viable bifidobacterium and non-digestible oligosaccharide
EP2522358B1 (en) 2007-06-27 2016-11-09 Laboratorios Ordesa, S.l. Peptides against rotavirus infection
US20110027348A1 (en) 2007-08-27 2011-02-03 Janos Feher Composition and method inhibiting inflammation
WO2009030254A1 (en) 2007-09-04 2009-03-12 Curevac Gmbh Complexes of rna and cationic peptides for transfection and for immunostimulation
EP2192909A2 (en) 2007-10-01 2010-06-09 University College Cork-National University of Ireland, Cork Modulation of tissue fatty acid composition of a host by human gut bacteria
US8658153B2 (en) 2007-10-20 2014-02-25 Universite De Liege Bifidobacterial species
EP2211879B1 (en) 2007-10-26 2014-05-07 Brenda E. Moore Probiotic compositions and methods for inducing and supporting weight loss
ES2567079T3 (es) 2007-11-02 2016-04-19 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Composiciones de polisacáridos que no son anticoagulantes
EP2065048A1 (en) 2007-11-30 2009-06-03 Institut Pasteur Use of a L. casei strain, for the preparation of a composition for inhibiting mast cell activation
CN101969966B (zh) 2007-12-07 2013-05-08 努特里希亚公司 用于尘螨变态反应的双歧杆菌
WO2009079564A2 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Emory University Immunogenic compositions and methods of use thereof
ES2343499B1 (es) 2007-12-24 2011-06-10 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Microorganismos para mejorar el estado de salud de individuos con desordenes relacionados con la ingesta de gluten.
US20090196921A1 (en) 2008-02-06 2009-08-06 The Procter & Gamble Company Compositions Methods and Kits For Enhancing Immune Response To A Respiratory Condition
EP2103226A1 (en) 2008-03-18 2009-09-23 Friesland Brands B.V. Long-life probiotic food product
AU2009236585B2 (en) 2008-04-18 2013-03-07 Vaxinnate Corporation Deletion mutants of flagellin and methods of use
JP2011520435A (ja) 2008-05-13 2011-07-21 グリコトープ ゲーエムベーハー 発酵プロセス
MX2008006546A (es) 2008-05-21 2009-11-23 Sigma Alimentos Sa De Cv Bifidobacteria productora de ácido fólico, composición alimenticia y uso de la bifidobacteria.
CN102940652B (zh) 2008-05-28 2015-03-25 青岛东海药业有限公司 两形真杆菌制剂及其应用
CN101590081A (zh) 2008-05-28 2009-12-02 青岛东海药业有限公司 凸腹真杆菌和两形真杆菌制剂及其应用
WO2009149149A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Trustees Of Dartmouth College Prevention or treatment of immune-relevant disease by modification of microfloral populations
EP2133088A3 (en) 2008-06-09 2010-01-27 Nestec S.A. Rooibos and inflammation
WO2009151315A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 N.V. Nutricia Nutritional composition for infants delivered via caesarean section
WO2009154463A2 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Stichting Top Institute Food And Nutrition Butyrate as a medicament to improve visceral perception in humans
EP2138186A1 (en) 2008-06-24 2009-12-30 Nestec S.A. Probiotics, secretory IgA and inflammation
WO2010002241A1 (en) 2008-06-30 2010-01-07 N.V. Nutricia Nutritional composition for infants delivered via caesarean section
KR101017448B1 (ko) 2008-09-18 2011-02-23 주식회사한국야쿠르트 대장의 건강 증진 효능을 갖는 비피도박테리움 롱검 에이취와이8004 및 이를 유효성분으로 함유하는 제품
US20100074870A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Probiotic infant products
US8137718B2 (en) 2008-09-19 2012-03-20 Mead Johnson Nutrition Company Probiotic infant products
KR101057357B1 (ko) 2008-09-22 2011-08-17 광주과학기술원 유산균 및 콜라겐을 유효성분으로 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 식품 조성물
US9603876B2 (en) 2008-09-25 2017-03-28 New York University Compositions and methods for restoring gastrointestinal microbiota following antibiotic treatment
WO2010037408A1 (en) 2008-09-30 2010-04-08 Curevac Gmbh Composition comprising a complexed (m)rna and a naked mrna for providing or enhancing an immunostimulatory response in a mammal and uses thereof
WO2010037402A1 (en) 2008-10-02 2010-04-08 Dako Denmark A/S Molecular vaccines for infectious disease
US20110223137A1 (en) 2008-12-05 2011-09-15 Nestec S.A. Compositions for use in low-birth weight infants
EP2378890B1 (en) 2008-12-19 2014-10-01 Nestec S.A. Prevention and treatment of rotavirus diarrhoea
IT1392672B1 (it) 2009-01-12 2012-03-16 Wyeth Consumer Healthcare S P A Composizioni comprendenti componenti probiotici e prebiotici e sali minerali, con lactoferrina
TWI541021B (zh) 2009-03-05 2016-07-11 艾伯維有限公司 Ｉｌ－１７結合蛋白
JP5710876B2 (ja) 2009-03-26 2015-04-30 クロスフィールドバイオ株式会社 新規ビフィドバクテリウム属微生物およびその利用
EP2427499A1 (en) 2009-05-07 2012-03-14 Tate&Lyle Ingredients France SAS Compositions and methods for making alpha-(1,2)-branched alpha-(1,6) oligodextrans
US10576110B2 (en) 2009-05-11 2020-03-03 Societe Des Produits Nestle S.A. Lactobacillus johnsonii La1 NCC533 (CNCM I-1225) and immune disorders
EP2251020A1 (en) 2009-05-11 2010-11-17 Nestec S.A. Short-time high temperature treatment generates microbial preparations with anti-inflammatory profiles
EP2251022A1 (en) 2009-05-11 2010-11-17 Nestec S.A. Non-replicating micro-organisms and their immune boosting effect
KR20100128168A (ko) 2009-05-27 2010-12-07 중앙대학교 산학협력단 공액 리놀레산 생산능이 우수한 신규한 균주
US20100311686A1 (en) 2009-06-03 2010-12-09 Kasper Lloyd H Nutraceutical composition and methods for preventing or treating multiple sclerosis
WO2010143940A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 N.V. Nutricia Synergistic mixture of beta-galacto-oligosaccharides with beta-1,3 and beta-1,4/1,6 linkages
EP2443259A4 (en) 2009-06-16 2012-10-10 Univ Columbia BIOMARKERS ASSOCIATED WITH AUTISM AND USES THEREOF
WO2011005756A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Puretech Ventures, Llc Delivery of agents targeted to microbiota niches
CA2768301A1 (en) 2009-07-24 2011-01-27 Southwest Regional Pcr, Llc Universal microbial diagnosis, detection, quantification, and specimen-targeted therapy
CN102905557A (zh) 2009-08-18 2013-01-30 雀巢产品技术援助有限公司 包含长双歧杆菌菌株并且特别是在婴儿和儿童中减少食物过敏症状的营养组合物
US20110053829A1 (en) 2009-09-03 2011-03-03 Curevac Gmbh Disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates for the transfection of nucleic acids
PL2480255T3 (pl) 2009-09-23 2018-07-31 Thomas Julius Borody Terapia przewlekłych zakażeń jelitowych
EP2308498A1 (en) 2009-09-30 2011-04-13 Nestec S.A. Administration of Bifidobacterium breve during infancy to prevent inflammation later in life
CA2776420A1 (en) 2009-10-05 2011-04-14 Aak Patent B.V. Methods for diagnosing irritable bowel syndrome
WO2011044208A1 (en) 2009-10-06 2011-04-14 Scott Dorfner Antibiotic formulations providing reduced gastrointentestinal side effects
EP2498789B1 (en) 2009-11-11 2016-06-22 Alimentary Health Limited Probiotic bifidobacterium strain
WO2011075138A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Hill's Pet Nutrition, Inc. Pet food compositions including probiotics and methods of manufacture and use thereof
US20150104418A1 (en) 2014-12-18 2015-04-16 Microbios, Inc. Bacterial composition
FR2955774A1 (fr) 2010-02-02 2011-08-05 Aragan Preparation destinee a traiter l'exces ponderal et les desordres associes et applications de ladite preparation
NL2004201C2 (en) 2010-02-05 2011-08-08 Friesland Brands Bv Use of sialyl oligosaccharides to modulate the immune system.
NL2004200C2 (en) 2010-02-05 2011-08-08 Friesland Brands Bv Use of sialyl oligosaccharides in weight management.
IT1398553B1 (it) 2010-03-08 2013-03-01 Probiotical Spa Composizione comprendente batteri probiotici per il trattamento di patologie associate con le alterazioni del sistema immunitario.
JP5737646B2 (ja) 2010-03-24 2015-06-17 森下仁丹株式会社 抗アレルギー剤
WO2011121379A1 (en) 2010-03-30 2011-10-06 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Use of bifidobacteria for preventing allergy in breastfed infants
US8951512B2 (en) 2010-05-04 2015-02-10 New York University Methods for treating bone disorders by characterizing and restoring mammalian bacterial microbiota
WO2011149335A1 (en) 2010-05-25 2011-12-01 N.V. Nutricia Immune imprinting nutritional composition
WO2011153226A2 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Moore Research Enterprises Llc Cellular constituents from bacteroides, compositions thereof, and therapeutic methods employing bacteroides or cellular constituents thereof
WO2011151941A1 (ja) 2010-06-04 2011-12-08 国立大学法人東京大学 制御性ｔ細胞の増殖または集積を誘導する作用を有する組成物
TWI417054B (zh) 2010-06-15 2013-12-01 Jen Shine Biotechnology Co Ltd 新穎糞腸球菌ｌｊｓ－０１及其益生用途
EP2397145A1 (en) 2010-06-18 2011-12-21 Nestec S.A. L. johnsonii La1, B. longum NCC2705 and immune disorders
FR2962045B1 (fr) 2010-07-05 2012-08-17 Bifinove Complexe macromoleculaire d'origine bacterienne et utilisation dudit complexe moleculaire pour prevenir et traiter les rhumatismes inflammatoires
TWI401086B (zh) 2010-07-20 2013-07-11 Univ China Medical 胚芽乳酸桿菌及其用途
SG187201A1 (en) 2010-07-26 2013-02-28 Qu Biolog Inc Immunogenic anti-inflammatory compositions
EP3424515A3 (en) 2010-08-04 2019-06-19 Thomas Julius Borody Stool collection devices and methods for using them
US9386793B2 (en) 2010-08-20 2016-07-12 New York University Compositions and methods for treating obesity and related disorders by characterizing and restoring mammalian bacterial microbiota
KR101250463B1 (ko) 2010-10-12 2013-04-15 대한민국 신생아 분변에서 분리한 내산소성 비피도박테리움 롱검 비피더스 유산균 및 이를 이용한 프로바이오틱 조성물
KR20130113476A (ko) 2010-10-27 2013-10-15 ?티백트 에이/에스 인터칼레이터 （ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｏｒ） 분자를 포함하는 프로브에 의한 표적 ＤＮＡ 및 ＲＮＡ의 캡쳐
CN102031235B (zh) 2010-11-09 2012-07-25 中国农业大学 一种粪肠球菌anse228及其应用
EP2455092A1 (en) 2010-11-11 2012-05-23 Nestec S.A. Non-replicating probiotic micro-organisms protect against upper respiratory tract infections
US20120128644A1 (en) 2010-11-24 2012-05-24 Oragenics, Inc. Use of Bacteria to Treat and Prevent Respiratory Infections
CN102093967B (zh) 2010-12-02 2013-01-30 中国农业科学院特产研究所 一株水貂源屎肠球菌及其应用
ES2389547B1 (es) 2010-12-07 2013-08-08 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Bifidobacterium cect 7765 y su uso en la prevención y/o tratamiento del sobrepeso, la obesidad y patologías asociadas.
WO2012097012A1 (en) 2011-01-10 2012-07-19 Cleveland Biolabs, Inc. Use of toll-like receptor agonist for treating cancer
EP2481299B1 (en) 2011-01-31 2016-12-07 Dr. Fischer Gesundheitsprodukte GmbH Bifidobacterium bifidum strains for application in gastrointestinal diseases
JP5840368B2 (ja) 2011-02-02 2016-01-06 カルピス株式会社 関節炎予防改善用物質
CN103491969A (zh) 2011-02-09 2014-01-01 拉维沃公司 恢复和重建肠道微生物群的合生素组合物
US9968638B2 (en) 2011-03-09 2018-05-15 Regents Of The University Of Minnesota Compositions and methods for transplantation of colon microbiota
BRPI1100857A2 (pt) 2011-03-18 2013-05-21 Eduardo Nowill Alexandre agente imunomodulador e suas combinaÇÕes, seu uso e mÉtodo imunoterÁpico para a recontextualizaÇço, reprogramaÇço e reconduÇço do sistema imune em tempo real
WO2012140636A1 (en) 2011-04-11 2012-10-18 Alimentary Health Limited A probiotic formulation
WO2012142605A1 (en) 2011-04-15 2012-10-18 Samaritan Health Services Rapid recolonization deployment agent
CA2833633A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Jason Fisher Composition and method for enhancing an immune response
WO2012158517A1 (en) 2011-05-13 2012-11-22 Glycosyn LLC The use of purified 2'-fucosyllactose, 3-fucosyllactose and lactodifucotetraose as prebiotics
KR20120133133A (ko) 2011-05-30 2012-12-10 한국 한의학 연구원 생약 추출물 또는 이의 유산균 발효물을 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물
US20140171339A1 (en) 2011-06-06 2014-06-19 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and kits for detecting adenomas, colorectal cancer, and uses thereof
GB201110095D0 (en) 2011-06-15 2011-07-27 Danisco Method of treatment
JP2013005759A (ja) 2011-06-24 2013-01-10 Kyodo Milk Industry Co Ltd マウス腸内菌叢の推測方法
JP6222626B2 (ja) 2011-07-07 2017-11-01 長岡香料株式会社 フルクトース吸収阻害剤
GB201112091D0 (en) 2011-07-14 2011-08-31 Gt Biolog Ltd Bacterial strains isolated from pigs
WO2013008102A2 (en) 2011-07-14 2013-01-17 R.E.D. Laboratories N.V../ S.A. Methods and compositions for evaluating and/or treating chronic immune diseases
US20130022575A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Microbial Rx Systems and methods of replacing intestinal flora
CN102304483A (zh) 2011-08-12 2012-01-04 北京金泰得生物科技股份有限公司 一株饲用屎肠球菌及其应用
KR101261872B1 (ko) 2011-08-23 2013-05-14 대한민국 (식품의약품안전처장) 장내 미생물 효소복합체 및 이의 제조방법
US20140363397A1 (en) 2011-09-14 2014-12-11 Queen's University At Kingston Method for treatment of disorders of the gastrointestinal system
GB201117313D0 (en) 2011-10-07 2011-11-16 Gt Biolog Ltd Bacterium for use in medicine
CN103857402A (zh) 2011-10-11 2014-06-11 阿基姆医药公司 包括厌氧培养的人类肠道微生物群的组合物
CN103082292B (zh) 2011-11-02 2015-03-04 深圳华大基因研究院 罗斯氏菌(Roseburia)在治疗和预防肥胖相关疾病中的应用
CN102373172B (zh) 2011-11-03 2013-03-20 北京龙科方舟生物工程技术有限公司 一株屎肠球菌及其应用
ES2993669T3 (en) 2011-12-01 2025-01-03 Univ Tokyo Human-derived bacteria that induce proliferation or accumulation of regulatory t cells
ES2408279B1 (es) 2011-12-15 2014-09-09 Universidad De Las Palmas De Gran Canaria Bacteria acido láctica probiótica
ITBG20120010A1 (it) 2012-02-24 2013-08-25 Milano Politecnico Dispositivo per l'addestramento chirurgico
ITMI20120471A1 (it) 2012-03-26 2013-09-27 Giovanni Mogna Composizione a base di ceppi di batteri bifidobacterium longum in grado di aiutare il prolungamento della vita
JP5792105B2 (ja) 2012-03-27 2015-10-07 森永乳業株式会社 ラクト−ｎ−ビオースｉの製造方法
JP6201982B2 (ja) 2012-03-30 2017-09-27 味の素株式会社 糖尿病誘起細菌
WO2013154826A2 (en) 2012-04-11 2013-10-17 Nestec Sa Methods for diagnosing impending diarrhea
GB201206599D0 (en) 2012-04-13 2012-05-30 Univ Manchester Probiotic bacteria
CN104507483A (zh) 2012-04-13 2015-04-08 波士顿学院理事会 益生元组合物及使用方法
US10130665B2 (en) 2012-05-18 2018-11-20 Genome Research Limited Method for identifying bacteria for bacteriotherapy
ES2436251B1 (es) 2012-05-25 2014-10-08 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Bacteroides cect 7771 y su uso en la prevención y tratamiento de sobrepeso, obesidad y alteraciones metabólicas e inmunológicas.
WO2013181694A1 (en) 2012-06-04 2013-12-12 Gaurav Agrawal Compositions and methods for treating crohn's disease and related conditions and infections
CN102743420A (zh) 2012-06-06 2012-10-24 上海交通大学 改善肠道菌群结构的方法及应用
WO2014001368A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Orega Biotech Il-17 antagonist antibodies
AU2013298645B2 (en) 2012-07-31 2016-11-03 Société des Produits Nestlé S.A. Nutritional composition for promoting musculoskeletal health in patients with inflammatory bowel disease (IBD)
WO2014019271A1 (en) 2012-08-01 2014-02-06 Bgi Shenzhen Biomarkers for diabetes and usages thereof
MX2015002210A (es) 2012-08-29 2015-05-08 Salix Pharmaceuticals Inc Composiciones laxantes y metodos para tratar estreñimiento y enfermedades y condiciones gastrointestinales relacionadas.
WO2014036182A2 (en) 2012-08-29 2014-03-06 California Institute Of Technology Diagnosis and treatment of autism spectrum disorder
CA2884816A1 (en) 2012-09-13 2014-03-20 Massachusetts Institute Of Technology Programmable drug delivery profiles of tumor-targeted bacteria
KR101473058B1 (ko) 2012-09-19 2014-12-16 주식회사 쎌바이오텍 과민성 대장 증후군 예방 또는 치료용 조성물
CN103652322B (zh) 2012-09-21 2016-02-10 临沂思科生物科技有限公司 一种含乳酸菌的复合益生菌饲料添加剂的制备方法
WO2014053608A1 (en) 2012-10-03 2014-04-10 Metabogen Ab Identification of a person having risk for atherosclerosis and associated diseases by the person's gut microbiome and the prevention of such diseases
FR2997091B1 (fr) 2012-10-22 2016-05-06 Fond Mediterranee Infection Utilisation d'un compose antioxydant pour la culture de bacteries sensibles a la tension en oxygene
WO2014070225A1 (en) 2012-10-30 2014-05-08 Deerland Enzymes, Inc. Prebiotic compositions comprising one or more types of bacteriophage
CN104755092A (zh) 2012-10-30 2015-07-01 雀巢产品技术援助有限公司 用于递送协同免疫作用的包含微粒和益生菌的组合物
BR112015009975A2 (pt) 2012-11-01 2017-07-11 Academisch Ziekenhuis Groningen métodos e composições para a estimulação das bactérias benéficas no trato gastrointestinal
WO2014075745A1 (en) 2012-11-19 2014-05-22 Université Catholique de Louvain Use of akkermansia for treating metabolic disorders
US8906668B2 (en) 2012-11-23 2014-12-09 Seres Health, Inc. Synergistic bacterial compositions and methods of production and use thereof
SG11201503966PA (en) 2012-11-23 2015-06-29 Seres Health Inc Synergistic bacterial compositions and methods of production and use thereof
EP2922555A4 (en) 2012-11-26 2016-06-15 Borody Thomas J COMPOSITIONS FOR THE RESTORATION OF A FÄKALBIOZÖNOSE AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
CN113355357B (zh) 2012-12-12 2024-12-03 布罗德研究所有限公司 对用于序列操纵的改进的系统、方法和酶组合物进行的工程化和优化
WO2014093655A2 (en) 2012-12-12 2014-06-19 The Broad Institute, Inc. Engineering and optimization of systems, methods and compositions for sequence manipulation with functional domains
EP3031921B1 (en) 2012-12-12 2025-03-12 The Broad Institute, Inc. Delivery, engineering and optimization of systems, methods and compositions for sequence manipulation and therapeutic applications
US20140193464A1 (en) 2013-01-08 2014-07-10 Imagilin Technology, Llc Effects of probiotics on humans and animals under environmental or biological changes
JP2016509003A (ja) 2013-02-04 2016-03-24 セレス セラピューティクス インコーポレイテッド 組成物および方法
US10973861B2 (en) 2013-02-04 2021-04-13 Seres Therapeutics, Inc. Compositions and methods
EP3536328B1 (en) 2013-02-22 2021-10-27 The Regents of The University of California Food or beverage product, or probiotic composition, comprising lactobacillus johnsonii 456
BR112015020819A2 (pt) 2013-03-05 2017-07-18 Academisch Ziekenhuis Groningen uso de faecalibacterium prausnitzii htf-f (dsm 26943) para supressão de inflamação
EP2971148A4 (en) 2013-03-14 2016-08-17 Seres Therapeutics Inc METHODS OF DETECTING PATHOGENS AND ENRICHING FROM MATERIALS AND COMPOSITIONS
AU2014239883B2 (en) 2013-03-14 2019-01-17 Therabiome, Llc Targeted gastrointestinal tract delivery of probiotic organisms and/or therapeutic agents
WO2014150094A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 University Of Florida Research Foundation, Inc. Butyrogenic bacteria as probiotics to treat clostridium difficile
WO2014145958A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Seres Health, Inc. Network-based microbial compositions and methods
CN103142656A (zh) 2013-03-18 2013-06-12 广州知光生物科技有限公司 脆弱拟杆菌在制备防治结肠癌组合物中的应用
CN103156888A (zh) 2013-03-18 2013-06-19 广州知光生物科技有限公司 脆弱拟杆菌在制备治疗炎症性肠病组合物中的应用
CN103146620A (zh) 2013-03-25 2013-06-12 广州知光生物科技有限公司 具有益生菌特性的脆弱拟杆菌
JP2014196260A (ja) 2013-03-29 2014-10-16 公立大学法人奈良県立医科大学 慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療用組成物
GB201306536D0 (en) 2013-04-10 2013-05-22 Gt Biolog Ltd Polypeptide and immune modulation
CA2911826C (en) 2013-05-10 2022-08-23 California Institute Of Technology Probiotic prevention and treatment of colon cancer
US9511099B2 (en) 2013-06-05 2016-12-06 Rebiotix, Inc. Microbiota restoration therapy (MRT), compositions and methods of manufacture
KR102099503B1 (ko) 2013-06-05 2020-04-09 리바이오틱스, 인코퍼레이티드 미생물상 복원 요법(mrt) 조성물
US20160120915A1 (en) * 2013-06-10 2016-05-05 New York University Methods for manipulating immune responses by altering microbiota
WO2014200334A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 N.V. Nutricia Synbiotic composition for treatment of infections in allergic patients
WO2015003001A1 (en) 2013-07-01 2015-01-08 The Washington University Methods for identifying supplements that increase gut colonization by an isolated bacterial species, and compositions derived therefrom
WO2015003305A1 (zh) 2013-07-08 2015-01-15 吉瑞高新科技股份有限公司 电子烟盒
WO2015006355A2 (en) 2013-07-09 2015-01-15 Puretech Ventures, Llc Compositions containing combinations of bioactive molecules derived from microbiota for treatment of disease
JP6637885B2 (ja) 2013-07-21 2020-01-29 ペンデュラム セラピューティクス， インコーポレイテッド マイクロバイオームの特性解明、モニタリング、および処置のための方法およびシステム
US20160192689A1 (en) 2013-07-31 2016-07-07 Wikifoods, Inc. Encapsulated functional food compositions
EP3033091B1 (en) 2013-08-16 2022-09-07 Versitech Limited Probiotic composition and use thereof in the prevention and treatment of hepatocellular carcinoma
CN103509741B (zh) 2013-08-22 2015-02-18 河北农业大学 布劳特菌auh-jld56及其在牛蒡苷元转化中的应用
US10203329B2 (en) 2013-09-12 2019-02-12 The Johns Hopkins University Biofilm formation to define risk for colon cancer
PL3071052T3 (pl) 2013-10-18 2020-07-27 Innovachildfood Ab Zbilansowany pod względem odżywczym złożony posiłek dla niemowląt i małych dzieci oraz sposób otrzymywania wspomnianego posiłku
PL229020B1 (pl) 2013-11-13 2018-05-30 Inst Biotechnologii Surowic I Szczepionek Biomed Spolka Akcyjna Nowy szczep Bifidobacterium breve
CN105979952B (zh) 2013-11-25 2022-04-08 赛里斯治疗公司 协同细菌组合物以及其制造方法和用途
US9956282B2 (en) 2013-12-16 2018-05-01 Seres Therapeutics, Inc. Bacterial compositions and methods of use thereof for treatment of immune system disorders
CN103981117B (zh) 2013-12-24 2018-10-26 北京大伟嘉生物技术股份有限公司 一株高抗逆性屎肠球菌及其培养方法和应用
CN103981115B (zh) 2013-12-24 2018-10-26 北京大伟嘉生物技术股份有限公司 一株高抗逆性屎肠球菌及其应用
CN103820363B (zh) 2014-01-27 2016-02-24 福建省农业科学院生物技术研究所 一种屎肠球菌菌粉的制备与应用
CN103865846B (zh) 2014-02-27 2016-03-30 扬州绿保生物科技有限公司 一种屎肠球菌及其制备方法
CN103849590B (zh) 2014-03-25 2016-07-06 上海交通大学 一株耐酸短双歧杆菌BB8dpH及其应用
KR101683474B1 (ko) 2014-03-26 2016-12-08 주식회사 쎌바이오텍 과민성 대장 증후군 예방 또는 치료용 조성물
US9783858B2 (en) 2014-04-02 2017-10-10 Northwestern University Altered microbiome of chronic pelvic pain
KR101583546B1 (ko) 2014-04-09 2016-01-11 국립암센터 유전자 다형성을 이용한 소라페닙 치료에 대한 반응성 예측방법
AU2015244700B2 (en) 2014-04-10 2020-08-27 Riken Compositions and methods for induction of Th17 cells
CN104195075B (zh) 2014-08-14 2017-04-19 生合生物科技股份有限公司 一种屎肠球菌ef08及包含它的饲料添加物和饲料
WO2015168534A1 (en) 2014-05-02 2015-11-05 Novogy, Inc. Therapeutic treatment of gastrointestinal microbial imbalances through competitive microbe displacement
US11730716B2 (en) 2014-05-08 2023-08-22 Kiora Pharmaceuticals Gmbh Compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
WO2016019506A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 BGI Shenzhen Co.,Limited Use of eubacterium in the prevention and treatment for colorectal cancer related diseases
WO2016033439A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Yale University Compositions and methods for the treating an inflammatory disease or disorder
WO2016036615A1 (en) 2014-09-03 2016-03-10 California Institute Of Technology Microbe-based modulation of serotonin biosynthesis
CN104546934B (zh) 2014-09-30 2019-04-09 深圳华大基因科技有限公司 粪副拟杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用
CN104546933A (zh) 2014-09-30 2015-04-29 深圳华大基因科技有限公司 粪拟杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用
CN104546935A (zh) 2014-09-30 2015-04-29 深圳华大基因科技有限公司 多形拟杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用
CN104546942A (zh) 2014-09-30 2015-04-29 深圳华大基因科技有限公司 多氏拟杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用
CN104546932A (zh) 2014-09-30 2015-04-29 深圳华大基因科技有限公司 卵形拟杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用
CN104546940A (zh) 2014-09-30 2015-04-29 深圳华大基因科技有限公司 平常拟杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用
WO2016057671A1 (en) 2014-10-07 2016-04-14 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for preventing and treating infection
CN107249611A (zh) 2014-10-24 2017-10-13 进化生物系统股份有限公司 活化的双歧杆菌及其应用方法
CA2966360C (en) 2014-10-30 2023-09-05 California Institute Of Technology Compositions and methods comprising bacteria for improving behavior in neurodevelopmental disorders
WO2016069801A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 California Institute Of Technology Compositions and methods comprising bacteria for improving behavior in neurodecelopmental disorders
CA2964480A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Whole Biome Inc. Methods and compositions relating to microbial treatment and diagnosis of disorders
CN104435000A (zh) 2014-11-12 2015-03-25 江南大学 乳酸菌对支气管哮喘治疗中的应用
WO2016086161A1 (en) 2014-11-25 2016-06-02 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Intestinal microbiota and gvhd
MA41020A (fr) 2014-11-25 2017-10-03 Evelo Biosciences Inc Compositions probiotiques et prébiotiques, et leurs procédés d'utilisation pour la modulation du microbiome
EP3400953A1 (en) 2014-12-23 2018-11-14 4D Pharma Research Limited Pirin polypeptide and immune modulation
AR103260A1 (es) 2014-12-23 2017-04-26 4D Pharma Res Ltd Modulación inmunitaria
CN104560820B (zh) 2014-12-30 2017-10-20 杭州师范大学 屎肠球菌kq2.6及应用
US10231941B2 (en) 2015-01-23 2019-03-19 Temple University—Of The Commonwealth System of Higher Educaton Use of short chain fatty acids in cancer prevention
CN105982919A (zh) 2015-02-26 2016-10-05 王汉成 生物减速剂抗癌技术
WO2016139217A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Ab-Biotics, S.A. Composition comprising anaerobically cultivated human intestinal microbiota
WO2016149687A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Whole Biome, Inc. Methods and compositions relating to microbial treatment and diagnosis of skin disorders
WO2016149449A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Tufts University Compositions and methods for preventing colorectal cancer
PE20180673A1 (es) 2015-06-01 2018-04-19 Univ Chicago Tratamiento contra el cancer por manipulacion de la microflora comensal
NZ737752A (en) 2015-06-15 2022-02-25 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
MA41060B1 (fr) 2015-06-15 2019-11-29 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
WO2016203221A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 4D Pharma Research Limited Compositions comprising bacterial strains
SMT201900588T1 (it) 2015-06-15 2019-11-13 4D Pharma Res Limited Blautia stercoris e wexlerae per uso nel trattamento di malattie infiammatorie ed autoimmuni
MA41010B1 (fr) 2015-06-15 2020-01-31 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
CN105112333A (zh) 2015-08-31 2015-12-02 江南大学 一种具有良好肠道定殖能力的长双歧杆菌及筛选方法和应用
GB201520497D0 (en) 2015-11-20 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
CN108513545B (zh) 2015-11-20 2020-11-03 4D制药研究有限公司 包含细菌菌株的组合物
GB201520631D0 (en) 2015-11-23 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
GB201520638D0 (en) 2015-11-23 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
WO2017091753A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods and compositions for reducing vancomycin-resistant enterococci infection or colonization
ME03487B (me) 2016-03-04 2020-01-20 4D Pharma Plc Kompozicije koje sadrže blautia bakterijske sojeve za liječenje visceralne hipersenzitivnosti
TWI802545B (zh) 2016-07-13 2023-05-21 英商４Ｄ製藥有限公司 包含細菌菌株之組合物
GB201621123D0 (en) 2016-12-12 2017-01-25 4D Pharma Plc Compositions comprising bacterial strains
WO2018112365A2 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Evelo Biosciences, Inc. Methods of treating colorectal cancer and melanoma using parabacteroides goldsteinii
US20190314427A1 (en) 2016-12-16 2019-10-17 Evelo Biosciences, Inc. Methods of treating cancer using parabacteroides
EP3630942B1 (en) 2017-05-24 2022-11-30 4D Pharma Research Limited Compositions comprising bacterial strain

Also Published As

Publication number Publication date
CN107847529A (zh) 2018-03-27
AU2016278070A1 (en) 2017-12-14
MA42471B1 (fr) 2019-12-31
JP2022008921A (ja) 2022-01-14
DK3307288T3 (da) 2019-10-07
TW201716075A (zh) 2017-05-16
CY1122184T1 (el) 2020-11-25
TWI733676B (zh) 2021-07-21
IL291307A (en) 2022-05-01
CA2988693A1 (en) 2016-12-22
HK1246675A1 (en) 2018-09-14
MA42471A (fr) 2018-04-18
IL256009A (en) 2018-01-31
US20180133265A1 (en) 2018-05-17
MD3307288T2 (ro) 2019-12-31
SMT201900539T1 (it) 2019-11-13
SI3307288T1 (sl) 2019-11-29
MX2017016529A (es) 2018-03-12
AU2016278070B2 (en) 2021-09-09
PT3307288T (pt) 2019-10-17
SG10201912326QA (en) 2020-02-27
EP3662917A1 (en) 2020-06-10
JP6957436B2 (ja) 2021-11-02
PL3307288T3 (pl) 2019-12-31
US20200206276A1 (en) 2020-07-02
HRP20191738T1 (hr) 2019-12-27
JP2018500270A (ja) 2018-01-11
EA201890050A1 (ru) 2018-06-29
TW202222339A (zh) 2022-06-16
HUE045413T2 (hu) 2019-12-30
JP2019031541A (ja) 2019-02-28
EP3307288B1 (en) 2019-07-24
ME03563B (me) 2020-07-20
JP6426264B2 (ja) 2018-11-21
EP3307288A1 (en) 2018-04-18
PE20180267A1 (es) 2018-02-06
WO2016203221A1 (en) 2016-12-22
AU2021277594A1 (en) 2021-12-23
CN107847529B (zh) 2022-05-03
US10500237B2 (en) 2019-12-10
CO2017013287A2 (es) 2018-03-28
CN114984057A (zh) 2022-09-02
CL2017003193A1 (es) 2018-06-22
US20220257668A1 (en) 2022-08-18
IL256009B (en) 2022-04-01
ES2748812T3 (es) 2020-03-18
KR20180012849A (ko) 2018-02-06
US11273185B2 (en) 2022-03-15
LT3307288T (lt) 2019-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220257668A1 (en) Compositions comprising bacterial strains
EP3204025B1 (en) Compositions comprising bacterial strains
EP3204024B1 (en) Compositions comprising bacterial strains
EP3240554B1 (en) Blautia stercosis and wexlerae for use in treating inflammatory and autoimmune diseases
RS59038B1 (sr) Kompozicije koje sadrže bakterijske sojeve
HK40030608A (en) Compositions comprising bacterial strains
HK1260125B (en) Compositions comprising bacterial strains
HK1246675B (en) Compositions comprising bacterial strains
HK1240835A1 (en) Compositions comprising bacterial strains
HK1240835B (en) Compositions comprising bacterial strains
HK1240831B (en) Compositions comprising bacterial strains
HK1240831A1 (en) Compositions comprising bacterial strains
HK1244202B (en) Blautia stercosis and wexlerae for use in treating inflammatory and autoimmune diseases
OA20451A (en) Compositions comprising bacterial strains.