RS59600B1 - Stabilizovane kompozicije neproteinskog toksina klostridije - Google Patents

Stabilizovane kompozicije neproteinskog toksina klostridije

Info

Publication number
RS59600B1
RS59600B1 RS20191431A RSP20191431A RS59600B1 RS 59600 B1 RS59600 B1 RS 59600B1 RS 20191431 A RS20191431 A RS 20191431A RS P20191431 A RSP20191431 A RS P20191431A RS 59600 B1 RS59600 B1 RS 59600B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound according
acetic acid
methyl
trifluorobenzothiazol
indole
Prior art date
Application number
RS20191431A
Other languages
English (en)
Inventor
Maurice Abiad
Bhas Dani
Evgenyi Shalaev
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=59974865&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS59600(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of RS59600B1 publication Critical patent/RS59600B1/sr
Publication of RS59600B2 publication Critical patent/RS59600B2/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
    • A61K38/4893—Botulinum neurotoxin (3.4.24.69)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/164—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A61K8/66—Enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/84—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions otherwise than those involving only carbon-carbon unsaturated bonds
    • A61K8/86—Polyethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/24—Metalloendopeptidases (3.4.24)
    • C12Y304/24069—Bontoxilysin (3.4.24.69), i.e. botulinum neurotoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/52—Stabilizers
    • A61K2800/522—Antioxidants; Radical scavengers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
    • A61K2800/84—Products or compounds obtained by lyophilisation, freeze-drying
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)

Description

[0001] Supstituisane indolalkanoinske kiseline
[0002] Stanje tehnike
[0003] Korišćinje aldoznih reduktaznih inhibitora (ARIs) za tretiranje komplikacije dijabetisa je dobro poznato. Komplikacije nastaju usled povišenih nivoa glukoze u tkivima, takvim kao što su nerv, bubreg, retina i sočivo koja ulazi u poliolni tok i prevodi se u sorbitol preko aldozne reduktaze. Pošto sorbitol ne prolazi lako kroz ćelijske membrane on se akumulira unutar;
[0004] izvesnih ćelija što dovodi do promene u osmotskom pritisku, menja redoks stanje piridinskih: nukleotida (t.j. povećava odnos NADH/NAD<*>) i osiromašava intraćelijske nivoe mioinozitola.<^>Ove biohemijske promene, koje su povezane sa dijabetskim komplikacijama mogu da budu kontrolisane pomoću inhibitora aldozne reduktaze.
[0005] Korišćenje inhibitora aldozne reduktaze za tretiranje dijabetskih komlikacija je detaljno prikazano, videti: (a)Textbook of Diabetes2. ed.; Pickup J. C i Williams G (izdavači);
[0006] Blackvvell Science, Boston, MA 1997.; (b) Larson E. R.; Lipinski C. A i Safger R.,Medicinal Research Reviews,1988, 8 (2), 159-198; (c) Dvornik D.,Aldose Reductase Inhibition,Porte D: (ed),Biomedical Information Corp.,New York, NY Mc Graw Hill 1987; (d) Petrash J. M., Tarle I., Wilson D. K. Quicho F. A. Perspectives in Diabetes,Aldose Reductase Catalysts and:. Crystalography: Insights From Recent Advances in Enzyme Structure and Function,Diabetes 1994, 43, 955; (e) Aotsuka T., Abe N.; Fukushima K., Ashizawa N. i Yoshida M.,Bioorg. & Med. Chem. Letters,1997, 7, 1677, (jp Nagaki Y.; Ishii A.; Konishi Y.; Yago H.; Seishi S.; Okukado N.,; Okamoto K.,J. Med. Chem.,1997, 40, 684; (g) Ashizavva N.; Yoshida M.;<~>Sugiyama Y.; Akaike N.; Ohbayashi S.; Aotsuka T.; Abe N.; Fukushima K.; Matsuura A.,Jpn; J. Pharmacol.1997, 73, 133; (h) Kador P.F.; Sharpless N. E.,Molecular Pharmacology1983, 24, 521; (i) Kador P. F.; Kinoshita J. H.; Sharpless N.E.,J. Med. Chem.1985, 28 (7), 841; (j) Hotta N.,Biomed. & Pharmacother.1995, 5, 232; (k) Mylar B.; Larson E. R.; Beyer TA.; Zembrowski W. J.; Aldinger C. E.; Dee F. D.; Siegel T. Q.; Singleton D. H.,J.Med. Chem. 1991,34, 108; (1) Dvornik D.Croatica Chemica Acta1996, 69 (2), 613.
[0007] Predhodno opisani aldozni reduktazni inhibitori koji su najbliže povezani sa predmetnim pronalaskom uključuju one date u: (a) U.S. Pat. br. 5700819:2- Supstituisani benzotriazolni \ derivati koji su primenljivi u tretiranju dijabetskih komplikacija, ( b)U. S. Pat. Br. 4868301:Postupci i intermedijeri za dobijanje oksoftalazinil sirćetnih kiselina koje imaju benzotiazol ili druge heterociklične bočne- lance,(c) U. S. Pat. Br. 5330997:lH- indazol- 3- sirćetne kiseline kao aldozni redukatazni inhibitori,i (d) U. S. Pat. Br. 5236945:1H- indazol- 3- sir četne kiseline kao aldozni reduktazni inhibitori.Mada mnogi aldozni redukatzni inhibitori su široko razvijeni oni nisu pokazali dovoljnu efikasnost u humanim kliničkim istraživanjima bez značajnih neželjenih sporednih efekata. Tako za sada nema aldoznih reduktaznih inhibitora koji su trenutno raspoloživi kao potvrđeni terapeutski agensi u Sjedinjenim državama; i stoga, još uvek . postoji značajna potreba za novim efikasnim i bezbednim medikamentima za tretiranje dijabetskih komplikacija.
[0008] Kratak izvod pronalaska
[0009] Ovaj pronalazak obzbeđuje jedinjenja koja interaguju sa i inhibiraju aldoznu reduktaze. Tako, u širokom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule I:
[0010] ili njihove farmaceutski prihvatljive soli gde
[0011] A je C<1>-C<4>alkilen grupa koja je po izboru supstituisana sa C<1>-C<2>alkil grupom ili mono-: ili disupstituisana sa halogenom, poželjno fluoro ili hloro;
[0012] Z je veza, O, S, C(0)NH ili C<1>-C<3>alkilen grupa koja je po izboru supstituisana sa C<1>-C<2>-alkil grupom; R<i>je vodonik, alkil grupa koja ima 1-6 atoma ugljenika, halogen, 2-,. 3- ili 4-piridil ili: fenil, gde fenil ili piridil grupa je po izboru supstituisana sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, C<i>-C<ć>alkoksi, Ci- Ce alkil, nitro, ammoilL mono- ili di (C<i>-C<ć>) alkilamino grupu; . _ . ? ." J.
[0013] R<2>, R<3>, R<4>i R<5>su svaki nezavisno vodonik, halogen, nitro ili alkil grupa koja ima 1-6^ atoma ugljenika (koja može da bude supstituisana sa jednim ili više halogena); ..<h>
[0014] OR7) SR7 S(0)R7, S(0)2R7 , C(0)N(R7)2 ili N(R7)2, gde svaki R7 je nezavisno vodonik, alkif grupa od 1 do 6 atoma ugljenika (koja može da bude supstituisana sa jednim ili više halogena);
[0015] ili benzil, gde fenil deo je po izboru supstituisan sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, C<i>-C<ć>alkil, C\- Ce alkoksi, amino i-mono- ili di (Ci-CćO alkilamino;: fenil ili heteroaril takav kao 2-, 3- ili 4-imidazolil ili 2-, 3- ili 4-piridil, gde svaki od fenil ili" heteroaril je po izboru supstituisan sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine. halogen, C<i>-C<ć>alkil, C<i>-C<ć>alkoksi, amino i mono- ili di (C<i>-C<ć>) alkilamino grupa; fenoksi gde fenil deo je po izboru supstituisan sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, C<i>-C<ć>alkil, C<[>-C<ć>alkoksi, amino i mono- ili di (C<i>-C<ć>) alkilamino; ili grupa formule:
[0016]
[0017] gde
[0018] J je veza, CH<i>, kiseonik ili azot; i
[0019] svaki r je nezavisno 2 ili 3;
[0020] Rć je hidroksi ili grupa proleka;
[0021] Ra je vodonik, C<i>-C<ć>alkil, fluoro ili trifluorometil; i
[0022] Ar predstavlja aril ili heteroaril, od kojih svaki je po izboru supstituisan sa do pet grupe.
[0023] U drugom aspektu pronalazak obezbeđuje postupke za dobijanje takvih jedinjenja.
[0024] Jedinjenja pronalaska inhibiraju aldoznu reduktazu. Pošto aldozna reduktaza je kritična za proizvodnju visokih nivoa sorbitola kod individua sa dijabetisom, inhibitori aldozne reduktaze su primenijivi u prevenciji i/ili tretiranju raznih komplikacija koje su vezane sa dijabetisom. Jedinjenja pronalaska su stoga efikasna za tretiranje dijabetskih komplikacija kao rezultat svoje sposobnosti da inhibiraju aldoznu reduktazu.
[0025] Tako, u drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupke za tretiranje i/ili prevenciju hroničnih komplikacija koje su vezane sa obolenjem dijabetis melitus, uključujući, na primer, dijabetske katarakte, retinopatiju, nefropatiju i neuropatiju.
[0026] U još daljem aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutske preparate koji sadrže jedinjenja formule I.
[0027] Detaljan opis pronalaska
[0028] Sistem mnoštva jedinjenja formule I je kao što sledi:
[0029]
[0030] Kao što je dato napred, pronalazak obezbeđuje nove supstituisane indol alkanoinske kiseline koje su primenljive u tretiranju i/ili prevenciji komplikacija koje su vezane sa ili koje nastaju usled povišenih nivoa glukoze kod individua koje pate od obolenja dijabetis militus. Ova jedinjenja su prikazana pomoću formule I ovde napred.
[0031] Ujedinjenjima formule I, aril i heteroaril grupe koje su predstavljene sa Ar uključuju:
[0032] fenil grupu koja je po izboru supstituisana sa do 5 grupa koje se nezavisno biraju između halogena, alkil grupe od 1 do 6 atoma ugljenika (koja može da bude supstituisana sa jednim ili više halogena), nitro, OR<7>, SR<7>, S(0)R<7>, S(0)<2>R<7>ili N(R<7>)<2>gde R<7>je vodonik, alkil grupa od 1 do 6 atoma ugljenika (koja može da bude supstituisana sa jednim ili više halogena) ili benzil, gde fenil deo je po izboru supstituisan sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, Ci- Ce alkil, C<i>-C<ć>alkoksi, amino i mono- ili di (C<i>-C<ć>) alkilamino ili fenil grupa može da bude kondenzovana sa benzo grupom, gde benzo grupa je po izboru supstituisana sa jednim ili dva halogena, cijano, nitro, trifluorometil, perfluoroetil, trifluoroacetil ili (C<^>-C<ć>) alkanoil, hidroksi, Ci-Q alkil, Ci- C<$ alkoksi, (CVCć) alkiltio, trifluorometoksi, trifluorometiltio, (C<j>-C<ć>) alkilsulfinil, (C<i>-C<e>) alkilsulfonil grupom,
[0033] heterociklični 5-člani prsten koji ima jedan azot, kiseonik ili sumpor, dva azota od kojih jedan može da bude zamenjen sa kiseonikom ili sumporom, ili tri azota od kojih jedan može da bude zamenjen sa kiseonikom ili sumporom, pomenuti heterociklični 5-člani prstenje supstituisan sa jednim ili dva fluoro, hloro, (CpC<ć>) alkil ili fenil ili je kondenzovan sa benzo ili je supstituisan
[0034] sa jednom od grupa odabranih između piridil, furil ili tienil grupe, pomenuta fenil ili benzo grupa je po izboru supstituisana sa jednim jodo, cijano, nitro, perfluoroetil, trifluoroacetil ili (C<i>-C<ć>) alkanoil, sa jednom ili dve fluoro, hloro, bromo, hidroksi, (C<i>-C<ć>) alkil, (C<i>-C<ć>) alkoksi, (C<i>-Cg) alkiltio,<t>rifluorometoksi,<t>rifluorometiltio, (C<i>-Cg) alkilsulfinil, (C<j>-C<ć>) alkilsulfonil ili trifluorometil, ili dva fluoro ili dva trifluorometil sa jednom hidroksi ili jednom (C<i>-C<ć>) alkoksi ili jednim ili, poželjno, dva fluoro ijedan trifluorometil ili tri fluoro, pomenuta piridil, furil ili tienil gruapa je po izboru supstituisana u 3-položaju sa fluoro, hloro, bromo, (C<i>-C<6>) alkil ili (C<r>C<6>) alkoksi;
[0035] heterociklični 6-člani prsten koji ima jedan do tri atoma azota, ili jedan ili dva atoma azota i jedan atom kiseonika ili sumpora, pomenuti 6-člani heterociklični prsten je supstituisan sa jednom ili dve ( Ci- Ce) alkil ili fenil grupe ili je kondenzovan sa benzo ili je supstituisan sa piridil, furil ili tienil grupom, pomenuta fenil ili benzo grupa je po izboru supstituisana sa jednom jodo ili trifluorometiltio grupom ili sa jednom ili dve fluoro, hloro, bromo, (CpC<ć>) alkil, (C,-C<6>) alkoksi, (C<r>C<6>) alkiltio, (CrC6) alkilsulfinil, (C<i>-C<6>) alkilsulfonil ili trifluorometil grupom, i pomenuta piridil, furil ili tienil grupa je po izboru supstituisana u 3-položaju sa fluoro, hloro, (C<i>-C<ć>) alkil ih (C<i>-C<ć>) alkoksi';
[0036] pomenuti benzo-kondenzovan heterociklični 5-člani ili 6-člani pristeni su po izboru supstituisani u heterocikličnom 5-članom ili 6-članom prstenu sa jednom fluoro, hloro, bromo, metoksi, trifluorometil grupom;
[0037] oksazol ili tiazol je kondenzovan sa 6-članom aromatičnom grupom koja sadrži jedan ili dvaatoma azota, sa tiofen ili sa furanskom grupom, koja je svaka supstituisana sa jednom fluoro, hloro, bromo, trifluorometil, metiltio ili metilsulfinil grupom;
[0038] imidazolpiridin ili triazolopiridin koja je po izboru supstituisana sa jednom trifluorometil, trifluorometiltio, bromo ili (CpC<ć>) alkoksi, ili dve fluoro ili hloro;
[0039] tienotiofen ili tienofuran grupa koja je po izboru supstituisana sa jednom fluoro, hloro ili trifluorometil; tienotriazol grupa koja je po izboru supstituisna sa jednom hloro ili trifluorometil grupom;
[0040] naftotiazol; naftoksazol ili tienoizotiazol.
[0041] Još specifičnija jedinjenja pronalaska su ona formule I gde Ar je po izboru supstituisana benzotiazolil, benzoksazolil, izohinolil, benzotiofen-il, benzofuran-il ili benzimidazolil grupa ili supstituisana oksadiazolil ili indolil grupa. Druga još specifičnija jedinjenja formule I su ona gde R<a>je trifluorometil, Z je kovalentna veza ili CH<2>, R$ je hidroksi i svaki R<2>-R<5>su nezavisno vodonik, halogen, još poželjnije bromo ili hloro, C<1>-C<2>alkil, fenoksi, benziloksi ili C<i>-C<2>alkoksi i R<i>je vodonik ili metil.
[0042] Poželjna jedinjenja pronalaska su ona gde Z je kovalentna veza, R<^>je hidroksi, Ar je po izboru
[0043] supstituisana benzotiazol-2-*il, benzotiazol-5-il, benzoizotiazol-3-il, benzoksazol-2-il, 2-hinolil, 2-hinoksalil, oksazolo[4,5-b] piridin-2-il, benzotiofen-2-il, benzofuran-2-il ili tiazolo [4,5] piridin-2-il, tieno [2,3-b] piridin-2-il, imidazo [1,5-a] piridin-2-il ili indol-2-il grupa ili supstituisana l,2,4-oksadiazol-3-il, l,2,4-oksadiazol-5-il, izotiazol-5-il, izotiazol-4-il, 1,3,4-oksadiazol-5-il, l,2,5-tiadiazol-3-il, oksazol-2-il, tiazol-2-il ili tiazol-4-il grupa, R<2>-R<5>su nezavisno vodonik, halogen, još poželjnije bromo ili hloro, (C<1>-C<2>) alkil, fenoksi, benziloksi ili fenil gde svaka fenil deo je po izboru supstituisana sa (C<i>-C<ć>) alkil, halogen, (C<i>-C<č>) alkoksi,
[0044] hidroksi, amino ili di (C<2>-C<6>) alkilamino, Ra je vodonik, fluoro ili (C<1>-C<2>) alkil, R<i>je vodonik ili metil.
[0045] Druga poželjna jedinjenja su ona gde metilen most koji spaja indolil grupu sa Ar je alfa lociran sa obzirom na atom azota u Ar, t.j. gde Ar je benzoksazol-2-il ili l,2,4-oksadiazol-3-il grupa koja je pomenuta napred.
[0046] Druga još specifičnija jedinjenja pronalaska su ona gde Z je kovalentna veza, Rć je hidroksi, R<a>je vodonik, Ar je po izboru 4, 5, 6 ili 7 benzo-supstituisana benzotiazolil, benzoksazolil, benzimidazolil, benzotiofenil, benzofuranil ili indolil grupa, ili Ar je 2-benzotiazolil na benzo prstenu pomoću jedne trifluoroacetil ili trifluorometiltio grupe, ili jedne ili dve fluoro, hloro, bromo, hidroksi, metil, metoksi, trifluorometil, trifluorometoksi, trifluorometiltio ili jedna ili, poželjno dve fluoro i jedna trifluorometil, ili dve fluoro ili dve trifluorometil grupe sa jednom metoksi, ili tri fluoro, ili sa 6,7-benzo, i ona gde jedan od R<2>i R<3>je vodonik, fluoro, hloro, bromo ili metil, i jedan od R<4>i R<5>je vodonik, ili hloro, bromo, metil, izopropil, metoksi, nitro ili trifluorometil grupa; ili R<3>i R<4>su 5, 6-difluoro, R<a>je vodonik; i ona gde Ar je po izboru supstituisana benzotiazol-2-il ili hinoksalil grupa i R<3>i R<4>su svaki hloro i R<i>je vodonik ili metil.
[0047] Dalje, još specifičnija jedinjenja su ona gde Z je kovalentna veza, R<$>je hidroksi, Ar je po izboru supstituisana benzotiazolil-2-il grupa, R<3>i R<4>su vodonik, i R<5>je metil; ona gde Z je kovalentna veza, Rć je hidroksi, R<3>, R<4>i R<5>su vodonik, hloro, fluoro, bromo ili C<1>-C<2>alkil, R<a>je vodonik i Ar je po izboru 4,5,6 ili 7 benzosupstituisana benzotiazolil-2-trifluorometil, benzoksazolil 2-trifluorometil, benzimidazol-2-trifluorometil, benzofuran-2-trifluorometil, benzofuran-3-trifluorometil, benzotiofen-2-trifluorometil, benzotiofen-3-trifluorometil, indolil-2-trifluorometil ili indolil-3-trifluorometil grupa; i ona gde Zje CH<2>, R^ je hidroksi, Ar je po izboru supstituisana benzotiazol-2-il, benzotiazol-5-il, benzotiazol-3-il, benzoksazol-2-il, 2-hinolil, 2-hinoksalil, oksazolo[4,5-b] piridin-2-il ili tiazolo[4,5-b] piridin-2-il, ili supstituisana 1.2.4- oksadiazol-il, l,2,4-oksadiazol-5-il, izotiazol-5-il, izotiazol-4-il, l,3,4-oksadiazol-5-il, 1.2.5- tiadiazol-3-il, oksazol-2-il, tiazol-2-il ili tiazol-4-il grupa i R<3>, R<4>i R<5>su nezavisno vodonik, hloro, fluoro, bromo, C1-C2 alkil ili trifluorometil, i Ra je vodonik.
[0048] Obično, R<i>u specifičnim jedinjenjima koja su opisana napred je vodonik, halogen, poželjno CpCć alkil ili fenil grupa koja je po izboru supstituisan sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, (C<i>-C<ć>) alkil, (C<i>-C<ć>) alkoksi, amino i mono- ili di (C<i>-C<ć>) alkilamino. Poželjne R<i>grupe su vodonik i metil.
[0049] Poželjna jedinjenja pronalaska uključuju ona jedinjenja formule I gde Ar je supstituisana fenil grupa, t.j. jedinjenja formule U:
[0050] gde
[0051] A je C<1>-C<4>alkilen grupa koja je po izboru susptituisana sa C<1>-C<2>alkil grupom;
[0052] Z je veza, ili C<1>-C<3>alkilen grupa koja je po izboru supstituisana sa C<i>-C<2>alkil grupom;
[0053] R<a>je vodonik, C<i>-C<ć>alkil grupa, hloro, bromo, fluoro ili trifluorometil;
[0054] R<i>je vodonik, C<i>-C<ć>alkil grupa, fluoro ili fenil grupa koja je po izboru supstituisana sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koja obuhvata halogen, C<i>-C<ć>alkil, C<i>-C<ć>alkoksi, amino i mono ili di (C<i>-C<ć>) alkilamino grupu;
[0055] R<2>, R<3>, R<4>i R<5>su svaki nezavisno vodonik, halogen, alkil grupa koja ima 1-6 atoma ugljenika (koja može da bude supstituisana sa jednim ili više halogena); nitro, OR<7>, SR<7>, S(0)R<7>, S(0)<2>R<7>, S(0)<2>N(R<7>)<2>, C(0)<2>N(R<7>)<2>ili N(R<7>)<2>, gde je svaki R<7>nezavisno vodonik, alkil grupa od 1 do 6 atoma ugljenika (koja može da bude supstituisana sa jednim ili više halogena) ili benzil, gde fenil deo je po izboru supstituisan sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, C<i>-C<ć>alkil, C<i>-C<ć>alkoksi, amino i mono ili di (C<i>-C<ć>) alkilamino;
[0056] fenil ili heteroaril takva kao 2-, 3- ili 4- imidazolil ili 2-, 3- ili 4-piridil, gde svaka od fenil ili heteroaril je po izboru supstituisana sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, C<i>-C<ć>alkil, C<i>-C<ć>alkoksi, amino i mono ili di (C<i>-C<ć>) alkilamino;
[0057] fenoksi, gde fenil deo je po izboru supstituisan sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, C<i>-C<ć>alkil, C<i>-C<ć>alkoksi, amino i mono ili di (C{-C<ć>) alkilamino; ili grupa formule
[0058]
[0059] gde
[0060] J je veza, CH<2>, kiseonik ili azot; i
[0061] svaki r je nezavisno 2 ili 3;
[0062] R<ć>je hidroksi, alkoksi grupa od 1 do 6 atoma ugljenika, ili -0"M<r>, gde M<+>je katjon koji gradi farmaceutski prihvatljivu so; i
[0063] R<s>, R<9>i R<io>su nezavisno vodonik, fluor. hlor, brom, trifluorometil ili nitro.
[0064] Druga poželjna jedinjenja pronalaska uključuju ona jedinjenja formule I gde Ar je supstituisana fenil grupa, tj. jedinjenja formule III:
[0065] gde
[0066] A je C<1>-C<4>alkilen grupa koja je po izboru supstituisana sa C<1>-C<2>alkil grupom;
[0067] Z je veza. ili C<1>-C<3>alkilen grupa koja je po izboru supstituisana sa C|-C<2>alkil grupom;
[0068] R<a>je vodonik. CpCć alkil grupa, hloro, bromo, fluoro ili trifluorometil;
[0069] Ri je vodonik, C<i>-C<ć>alkil grupa, fluoro ili fenil grupa koja je po izboru supstituisana sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koja obuhvata halogen, C<i>-C<ć>alkil C<i>-C<ć>alkoksi, amino i mono ili di(Ci-Cć)alMlamino;
[0070] R<2>, R<3>, R<4>i R<5>su svaki nezavisno vodonik, halogen, alkil grupa koja ima 1-6 atoma ugljenika (koja može da bude supstituisana sa jednim ili više halogena); nitro, OR<7>, SR<7>S(0)R<7>, S(0)<2>R<7>, S(0)<2>N(R<7>)<2>, C(0)N(R<7>)<2>iliN(R<7>)<2>, gde svaki R7 je nezavisno vodonik, alkil grupa od 1 do 6 atoma ugljenika (koja može da bude supstituisana sa jednim ili više halogena) ili benzil, gde fenil deo je po izboru supstituisan sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, C<i>-C<ć>alkil, C<i>-C<ć>alkoksi, amino i mono- ili di (C<i>-C<ć>) alkilamino grupa;
[0071] fenil ili heteroaril takva kao 2-, 3- ili 4-imidazolil ili 2-, 3- ili 4-piridil, gde svaka od fenil ili heteroaril je po izboru supstituisana sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, C<i>-C<ć>alkil, C<i>-C<ć>alkoksi, amino i mono- ili di (Ci-Cć ) alkilamino grupa;
[0072] fenoksi gde fenil deo je po izboru supstituisan sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, C<i>-C<ć>alkil, C<i>-C<ć>alkoksi, amino i mono- ili di(C<i>-C<ć>)alkilamino; ili grupa formule:
[0073]
[0074] gde
[0075] J je veza, CH<2>, kiseonik ili azot; i
[0076] svaki r je nezavisno 2 ili 3;
[0077] R^ je vodonik, alkoksi grupa od 1 do 6 atoma ugljenika, ili -OTVT, gde TVT je katjon koji gradi farmaceutski prihvatljivu so; i
[0078] R<n>, R<i2>, R<13>i R<14>su nezavisno vodonik, halogen, nitro, hidroksi, C<i>-C<ć>alkil, C<i>-C<ć>alkoksi, C<i>-C<ć>alkiltio, trifluorometil, trifluorometoksi, C<i>-C<6>alkilsulfinil ili C<i>-C<6>alkilsulfonil grupa.
[0079] U poželjnoj realizaciji jedinjenja formule m, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>supstituenti, u kombinaciji, predstavljaju jedan od bromo, cijano ili nitro, jedan ili dva od fluoro, hloro, hidroksi, (C<i>-C<ć>) alkil, (C<i>-C<ć>) alkoksi ili trifluorometil, ili dva fluoro ili dve metil grupa sa jednom hidroksi ili jednom (C<i>-C<ć>) alkoksi ili jedna ili, poželjno dve fluoro i jedna metil, ili tri fluoro grupa. Naročito poželjni R<2>, R<3>, R<4>i R<5>supstituenti su, nezavisno, fluor, hlor, nitro i trifluorometil grupa.
[0080] U požljenim jedinjenjima formula U i III, A je poželjno metilen, metilen koji je supstituisan sa metil grupom ili etilen.
[0081] Poželjna jedinjenja prema formuli II napred uključuju ona gde Rg je fluor, R9 je vodonik i R<j0>je brom ili ona gde R<8>i R<io>su vodonici i R9 je nitro.
[0082] Poželjna jedinjenja formule III napred su ona gde benzotiazol grupa je supstituisana sa nitro, jednom, dva ili tri fluoro, jednom ili dve hloro ili bar jednom trifluorometil grupom. Još
[0083] poželjnije jedinjenjaformule II su ona gde A je metilen, R<i>je vodonik ili metil, Z je veza i Rć je hidroksi ili Ci-Cć alkoksi grupa.
[0084] Još poželjnije jedinjenja formule II su ona gde R<n>, R<12>i R<14>su fluor i R<13>je vodonik. Druga još poželjnija jedinjenja formule II su ona gde R<a>je metil ili vodonik, Z je metilen ili, još poželjnije, veza, A je CHF ili C<i>ili C<2>alkilen, poželjno metilen, R<i>je metil ili vodonik, i R<n>, R<12>i R<14>su vodonik ili C<1>-C<3>alkil. Još dalja poželjnija jedinjenja UI su ona gde Ra je metil ili vodonik, Z je metilen ili još poželjnije, veza, A je CHF ili C<i>ili C<2>alkilen, R<i>je metil ili vodonik, i R<n>, R<12>i R<14>su fluor ili hlor.
[0085] Naročito poželjna jedinjenja formule I su ona gde R<3>i R<4>su nezavisno vodonik, C<i>-C<ć>alkoksi ili halogen, i Ra je metil ili vodonik, Z je veza, A je metilen, metil supstituisan metilen ili etilen, R<i>je metil ili vodonik, i R<u>, R-<12>i R<14>su fluor ili hlor.
[0086] Termin "grupa proleka" označava grupu koja se prevodiin vivou aktivno jedinjenje formule I gde Rć je hidroksi. Takve grupe su obično poznate u tehnici i uključuju grupe koje grade estar, radi građenja estarskog proleka, takve kao što su benziloksi, di (C<i>-C<ć>) alMlaminoetiloksi,-acetoksimetil, pivaloiloksimetil, ftalidoil, etoksikarboniloksietil, 5-metil-2-okso-l,3-dioksol-4-: il metil i (C<t>-C<ć>) alkoksi koja je po izboru supstituisana sa N-morfolino i grupama.koje grade: amid, takve kao što su di (C<i>-C<ć>) aMlamino. Poželjen grupe proleka uključuju hidroksi, (C<i>-C<ć>) alkoksi i OTVf1", gde rvf1" predstavlja katjon. Poželjni katjoni uključuju natrijum, kalijum L amonijum. Drugi katjoni uključuju magnezijum i kalcijum. Dalje poželjne grupe proleka-uključuju O' M^ gde rvf1-1" je dvovalentan katjon takav kao što je magnezijum ili kalcijum.
[0087] U izvesnim situacijama, jedinjenja formule I mogu da sadrže izvesne jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika, tako da jedinjenja mogu da postoje u različitim stereomemim oblicima. Ova jedinjenja mogu da budu, na primer, racemati ili optički aktivni oblici. U ovim situacijama, pojedini enentiomeri, npr., optički aktivni oblici, mogu da budu dobijeni pomoću asimetričnih sinteza ili pomoću razlaganja racemata. Razlaganje racemata može da bude izevedeno, na primer, pomoću uobičajenih postupaka, takvih kao što je kristalizacija u prisustvu agensa za razlaganje, ili hromatografija uz korišćenje, na primer, hiralne HPLC kolone.
[0088] Reprezentativna jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli jedinjenja gde R<ć>uključuje bazni atom azota, na primer, alkilamino ili. morfolino grupa. Dodatno, ako jedinjenje ili prolek pronalaska se dobija kao kiselinska adiciona so, slobodna baza može da bude dobijena pomoću pevođenja rastvora kiselinske soli na baznu pH vrednost. Na suprot ovome, ako proizvod je slobodna baza, adiciona so, naročito farmaceutski prihvatljiva adiciona so, može da bude dobijena pomoću rastvaranja slobodne, baze u podesnom organskom rastvaraču i tretiranja rastvora sa kiselinom, saglasno sa uobičajenim procedurama za dobivenje kiselinskih adicionih soli iz baznih jedinjenja.
[0089] Ne-toksične farmaceutske soli uključuju soli kiselina, takvih kao što su hlorovodonična, fosforna, bromovodonična, sumporna, sulfinska, mravlja, toluensulfonska, metansulfonska,-azotna, benzoeva, limunska, vinska, maleinska, jodovodonična kiselina, alkanoinska kiselina takva kao što je sirćetna HOOC-(CH<2>)<n>-ACOOH, gde n je 0-4, i slično. Ne-toksične farmaceutske bazne adicione soli uključuje soli baza, takvih kao što je natrijum, kalijum, kalcijum, amonijum, i slično. Stručnjak u ovoj oblasti tehnike će poznavati razne ne-toksične farmaceutski prihvatljive adicione soli.
[0090] Kako je korišćeno ovde, termini 2-benzotiazolil i benzotiazol-2-il su sinonimi.
[0091] Reprezentivne grupe formule:
[0092] uključuju one gde J je kiseonik i svaki r je 2 (morfolinil), J je azot i svaki r je 2 (piperazinil) ni - jedan r je 2 a drugi je 3 (homopiperazinil), ili J je CH<2>i svaki r je 2 (piperidinil) ili jedan r je 2 a drugi je 3 (homopiperidinil). Poželjne grupe ove formule su morfolinil i piperazinil.
[0093] Heterociklični 5-člani prsten koji ima jedan do tri atoma azota, od kojih jedan može da bude zamenjen sa kiseonikom ili sumporom uključuje imidazolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, -{ oksadiazolil, tiadiazolil i triazolil prsten.
[0094] Heterociklični 6-člani prsten koji ima jedan do tri atoma azota, ili jedan ili dva atoma azota i. jedan kiseonik ili sumpor uključuje triazinil, pirimidil, piridazinil, oksazinil i triazinil prsten. ~.
[0095] Heterociklični prsten može da bude kondenzovan sa benzo grupom tako da pomenuti prsten je:.:; pripojen na dva susedna atoma ugljenika radi građenja fenil grupe. Takav benzoheterociklični prsten može da bude pripojen na Z bilo preko heterociklične grupe ili bilo preko benzo grupe..: benzoheterocikličnog prstena. Specifično kada pomenuti heterociklični prstenje kondenzovan,<s>sa benzo grupom, ovaj uključuje benzoksazolil, hinazolin-2-il, 2-benzimidazolil, hinazolin-4-il ; i benzotiazolil. Oksazol ili tiazol koji je kondenzovan sa 6-članom aromatičnom grupom koji™ sadrži jedan ili dva atoma azota uključuje položajne izomere takve kao stoje oksazolo [4,5-b] piridin-2-il, tiazolo [4,5-b] piridin-2-il, oksazolo [4,5-c] piridin-2-il, tiazolo [4,5-c] piridin-2-il, , oksazolo [5,4-b] piridin-2-il, tiazolo [5,4-b] piridin-2-il, oksazolo [5,4-c] piridin-2-il i tiazolo
[0096] [5,4-c] piridin-2-il prsten.
[0097] Sledeća jedinjenja pronalaska su obezbeđena radi davanje čitaocu informacije o jedinjenjima koja su obuhvaćena predmetnim pronalaskom: 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina,
[0098] 5-hloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, 2- metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, 5- metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, 7-metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, 6- hloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina. 5- benziloksi-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, 6- fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, 5- fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, 6- metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina,
[0099] 3- metil (4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-2-propionska kiselina,
[0100] 3-metil (4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-3-propionska kiselina, 3-(5-trifluorometilbenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina,
[0101] 5-metil-3-(5-trifluorometilbenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetaa kiselina,
[0102] 3-(3-nitrofenil) metil-indol-N-sirćetna kiselina.
[0103] Gornja jedinjenja, koja su dalje opisana u Primerima i drugom opisu pronalaska ovde niže, su ilustrativna, ali ne ograničavaju na bilo koji način obim zamišeljnih jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
[0104] Jedinjenja opšte formule I mogu da budu primenjena oralno, topikalno, parenteralno, pomoću inhalacije ili spreja ili rektalno u doznim formulacionim jedinicama koje sadrže uobičajene ne-toksične farmaceutski prihvatljive nosače, ađuvante i nosioce. Termin parenteralno kako je korišćeno ovde uključuje podkožne injekcije, intravenske, intramuskularne, intrasternalne injekcije ili infuzione tehnike. Dodatno, obezbeđena je farmaceutska formulacija koja obuhvata jedinjenje opšte formule I i farmaceutski prihvatljiv nosač. Jedno ili više jedinjenja opšte formule I može da bude prisutno zajedno sa jednim ili više ne-toksičnih farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili razblaživača i/ili ađuvanata i ako je potrebno drugih aktivnih sastojaka.<">Farmaceutski preparati koji sadrže jedinjenja opšte formule I mogu da budu u obliku koji je podesan za oralnu primenu, na primer, u obliku tableta, troheja, lozengi, vodenih ili uljanih suspenzija, disperzibilnog praha ili granula, emulzije, tvrdih ili mekanih kapsula ili sirupa ili: eliksira.
[0105] Preparati koji su namenjeni za oralnu primenu mogu da budu dobijeni prema nekom odi postupaka koji su poznati u tehnici za proizvodnju farmaceutskih preparata i takvi preparati; mogu da sadrže jedan ili više agenasa koji se biraju iz grupe koju čine agensi za zaslađivanje,: agensi za aromu, agensi za boju i agensi za konzerviranje u cilju dobijanja farmaceutski; elegantnih i ukusnih preparata. Tablete sadrže aktivni sastojak u smeši sa ne-toksičnirnj farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima koji su podesni za proizvodnju tableta. Ovi. ekscipijenti mogu da budu, na primer, inertni razblaživači, takvi kao što su kalcijum karbonat,; natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat; agensi za granulisanje i dizintitgraciju, na primer, kukuruzni škrob ili alginska kiselina; vezujući agensi, na primer,. škrob, želatin ili akacija i agensi za podmazivanje, na primer, magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu da budu neprevučene ili mogu da budu prevučene pomoću poznatih tehnika radi odlaganja dezintegracije i absorpcije u gastrointestinalnom traktu, čime se obezbeđuje neprekidno dejstvo tokom dužeg perioda. Na primer, materijal za vremensko odlaganje, takav kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat može da bude korišćen.
[0106] Formulacije za oralnu primenu mogu takođe da budu prisutne u obliku tvrdih želatinskih kapsula, gde aktivni sastojak je izmešan sa inertnim čvrstim razblaživačem, na primer, kalcijum-karbonat, kalcijum fosfat ili kaolin, ili u obliku mekih želatinskih kapsula, gde aktivni sastojak je izmešan sa vodom ili sa uljanom sredinom, na primer, ulje kikirikija, tečni parafin ili ulje masline.
[0107] Vodene suspnezije sadrže aktivne materije u smeši sa ekscipijentima koji su podesni za proizvodnju vodenih suspenzija. Takvi ekscipijenti su suspendujući agensi, na primer, natrjum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidropropilmetilceluloza, natrijum alginat,; polivinilpirolidon, tragakantna guma i akacija guma; dispergujući i kvašljivi agensi mogu da budu prirodno zastupljeni fosfatidi, na primer, lecitin ili kondenzacioni proizvodi alkilen oksida, sa masnim kiselinama, na primer, polioksietilen stearat ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa alifatičnim alkoholima dugačkog lanca, na primer, heptadekaetilenoksicetanol ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa delimičnim estrima koji su izvedeni iz masnih kiselina i heksitola, takvi kao što su polioksietilen sorbitol monooleat ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa delimičnim estrima koji su izvedeni iz masnih kiselina i heksitol anhidrida, na primer, polietilen sorbitan monooleat. Vodene suspenzije mogu takođe da sadrže jedan ili više konzervanasa, na primer etil, n-propil p-hidroksibenzoat, i jedan ili više agensa za boju, jedan ili više agenasa za aromu i jedan ili više agensa za zaslađivanje, takvih kao što je saharoza ili saharin.
[0108] Uljane suspenzije mogu da budu formulisane pomoću suspendovanja aktivnih sastojaka u biljno ulje, na primer, aračidno ulje, maslinovo ulje, sezamovo ulje ili kokosovo ulje ili u mineralno ulje, takvo kao što je tečni parafin. Uljane suspenzije mogu da sadrže agens za: zgušnjavanje, na primer, pčelinji vosak, tvrdi parafin ili cetil alkohol. Agensi za zaslađivanje takvi kao oni koji su dati napred, i agensi za aromu mogu da budu dodati radi obezbeđivanja. oralnih ukusnih pereparata. Ovi preparati mogu da budu konzervisani pomoću dodavanja anti-oksidansa takvog kao stoje askorbinska kiselina.
[0109] Disperzibilni prahovi su granule koje su podesne za dobijanje vodene suspenzije pomoću dodavanja vode i daju aktivni sastojak u smeši sa dispergujućim ili kvašljivim agensom,: suspendujućim agensom i sa jednim ili više konzervanasa. Podesni dispergujući ili kvašljivi agensi i suspendujući agensi su dati radi primera pomoću onih primera koji su već pomenuti ovde napred. Dodatni ekscipijenti, na primer agensi za zaslađiavnje, ukus i boju, mogu takođe da budu prisutni.
[0110] Farmaceutski preoarati pronalaska mogu takođe da budu u obliku ulje-u-vodi emulzija. Uljana; faza može da bude biljno ulje, na primer, maslinovo ulje ili aračicovo ulje, ili mineralno ulje, na primer, tečni parafin ili smeše ovih. Podesni emulgujući agensi mogu da budu prirodno zastupljene gume, na primer, guma akacija ili trakant guma, prirodno zastupljeni fosfatidi, na-primer, soja, lecitin i estri ili delimični estri koji su izvedeni iz. masnih kiselina i heksitola," anhidridi, na primer, sorbitan monoleat i kondenzacioni proizvodi pomenutih delimičnih estara^ sa etilen oksidom, na primer, polioksietilen sorbitan monoleat. Emulzije mogu da sadrže takođe agense za zaslađivanje i ukus.
[0111] Sirupi i eliksiri mogu da budu formulisani sa agensima za zaslađivanje, na primer, glicerol,: propilen glikol, sorbitol ili saharoza. Takve formulacije mogu takođe da sadrže agense za smanjenje nadražaja, za konzerviranje i za ukus i za bojenje. Farmaceutski preparati mogu da budu u obliku sterilne injektiilne vodene ili uljane suspenzije. Ova suspenzija može da bude formulisana prema poznatoj tehnici uz korišćenje podesnih dispergujućih ili kvašljivih agenasa i suspendujućih agenasa koji su već pomenuti ovde napred. Sterilni injektibilni preparat može takođe da bude sterilni injektibilni rastvor ili suspenzija u ne-toksičnom parenteralno primenljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvtaljivim nosačima i rastvaračima koji mogu da budu korišćeni su voda, Ringer'ov rastvor i izotonični natrijum hloridni rastvor. Dodatno, sterilna, fiksirana ulja se obično koriste kao rastvarač ili suspendujuća sredina. Za ovu svrhu neko blago fiksirano ulje može da bude korišćeno uključujući sintetičke mono ili digliceride. Dodatno, masne kiseline takve kao što su oleinska kiselina nalaze primenu u preparatima injekcija.
[0112] Jedinjenja opšte formule I mogu takođe da budu primenjea u obliku supozitorija za reaktalnu primenu leka. Ovi preparati mogu da budu dobijeni pomoću mešanja leka sa podesnim ne-iritirajućim ekscipijentom' koji je čvrst na običnoj temperaturi ali je tečan na rektalnoj temperaturi i stoga će da se topi u rektumu radi oslobađanja leka. Takvi materijali su kakao buter i polietilen glikoli.
[0113] Jedinjenja opšte formule I mogu da budu primenjena parenteralno u sterilnu sredinu. Lek zavisno od nosača i korišćene koncentracije, može da bude bilo suspendovan bilo rastvoren u nosaču. Podesno, ađuvanti takvi kao što su lokalni anestetici, konzervansi i puferujući agensi, mogu da budu rastvoreni u nosaču.
[0114] Dozni nivoi reda od oko 0,1 mg do oko 140 mg po kilogramu telesne mase na dan su primenljivi u tretiranju napred navedenih stanja (oko 0,5 mg do oko 7 g po pacijentu, na dan). Količina aktivnog sastojka koji može da bude sjedinjen sa nosačima materijala radi proizvod-njei jednog doznog oblika će da varira zavisno od domaćina koji se tretira i određenog načina primena. Dozni jedinični oblici će obično da sadrži između od oko 1 mg do oko 1000 mg"; aktivnog sastojka.
[0115] Biće jasno, međutim, da specifični dozni nivo za određenog pacijenta će da zavisi od varijeteta faktora uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje je korišćeno, doba, telesne mase, opšteg zdravlja, pola, dijete, vremena primene, načina primene i brzine izlučivanja," kombinacije leka i ozbiljnosti određenih obolenja koja se podvrgavaju terapiji.
[0116] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da budu dobijena pomoću primene poznatih hemijskih: reakcija i procedura. Opšti postupci za sintezu jedinjenja su prisutni ovde niže. Treba razumeti da priroda supstiruenata koji su zahtevani za željeno ciljano jedinjenje često određuje poželjan-način sinteze. Sve promenljive grupe ovih postupaka su kao što je opisano u opštem opisu ako ovi nisu specifično definisani ovde niže. Još detaljnije procedure za određene primere su date ovde niže u eksperimentalnom delu.
[0117] Postupci za dobijanje
[0118] Jedinjenja pronalaska gde Ar je benzotiazolil mogu uobičajeno da budu dobijena iz supstituisane indol grupe uz korišćenje opšte Šeme 1 koja je data ovde niže. 7;
Tretiranje nitril indola IV sa jakom bazom takvom kao što je, na primer, natrijum hidrid, butil litijum ili natrijum terc-butoksid, u polarnom aprotičnom rastvaraču, takvom kao što je acetonitril, tetraliidrofuran ili N,N-dimetilformamid što je praćeno sa tretmanom sa alkilujućim agensom, tj., etil ili terc-butil bromoacetat obezbeđuje željeni N-alkilovani proizvodV.Alternativno, fazno prenosni katalizator može da bude korišćen u bifaznom sistemu rastvarača. Opšti pregled takvih alkilacija može da bude nađen u Sundberg R. J.Indols;odeljak 11, Academic Press Inc., San Diego, CA, 1996. Kondenzacija sa podesnom 2-amino tiofenol hidrohloridnom solju VI proizvodi benzotiazolni intermedijer VII. Ove reakcije se najčešće izvode u alkoholnim rastvaračima na povišenim temperaturama; međutim, drugi rastvarači koji su slični sa N,N-dimetilformamidom i N-metilpirolidonom mogu da budu korišćeni ili reakcije mogu da budu izvedene sasvim u odsustvu rastvarača. Obim reakcionih uslova koji su primenljivi za transformaciju su opisani predhodno (U.S. Pat. br. 5700819). Opšti postupci za dobijanje raznih supstimisanih 2-amino tiofenola su takođe dobro poznati( J. Med. Chem. l99\,34, 108 iChem. Pharm. Buli.1994, 42, 1264). Uopšteno, najbolji način sinteze je određen pomoću takvih faktora kao što su dostupnost polaznih materija i lakoća sinteze. Oslobađanje zaštite, alkanoinskog kiselinskog dela VII može da bude izvdeno pomoću postupaka za koje je uobičajeno u tehnici da daju jedinjenja formule ITI.. Postupak koji se koristi za uklanjenje zaštite zavisi od tipa zaštitne grupe. Opis takvih zaštitnih grupa i postupaka za njihovo uklanjanje mogu da budu nađeni u:Protective Groups in Organic Synthesis,drugo izdanje, T. W. Green i P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, New York, 1991. Kada metil ili etil estar se koriste, vodeni natrijum hidroksidni rastvor u etanolu ili dimetoksietanu se obično koristi za njihovo uklanjanje.
[0119] Ako nije komercijalno dostupan, nitril IV može da bude dobijen kao što je uglavnom opisano niže u Semi B koja pokazuje formiranje 3-acetonitril supstituisanih indola formule IV gde Z je veza. Tako, indolni deo u rastvoru slabe kiseline, na primer, sirćetna kiselina u etanolu, se tretira sa vodenim formaldehidom i dimetil aminom u alkoholnom rastvaraču. 3-(dimetilamino)metil indolni proizvod može tada da bude tretiran sa natrijum ili kalijum cijanidom u N,N-dimetilformamidu na povišenim temperaturama radi dobijanja 3-acetonitril supstituisanog indolnog intermedijera. Alternativno, iminjumska so slična sa N,N-dimetilmetilenamonijum hloridom može da bude korišćena radi dobijanja 3-(dimetilamino) metil indolnog intermedijera.
[0120] 3-(dimetilamino) metil indolni intermedijer može takođe da bude preveden u 3-acetonitril supstituisan indolni intermedijer preko trimetil amonijum soli. So može da bude dobijena pomoću tretiranja graminskog intermedijera sa alkilujućim agensom koji je sličan metil jodidu. Trimetil amomjunr intermedijerna so može tada da bude prevedena u nitril pomoću tretiranja sa natrijum ili kalijum cijanidom u rastvaraču koji je sličan sa N,N-dimetilformamidom. Uopšteno, konverzija u acetonitril se odvija pod umerenijim uslovima kada se koristi trimetil amonijumska so.
[0121] Alternativno, druga jedinjenja, takva kao ona gde Z-Ar predstavlja širok varijetet supstituisanih heterocikla, mogu da budu dobijena uz korišćenje opšteg postupka koji je dat u Semi C. Dakle, supstituisani indolni intermedijeri gde X je aktivirajuća grupa takva kao što je hidroksil, halogen, dialkil amino, trialkil amonijum ili benzotriazol se kupluju sa Q-Z-Ar grupama uz korišćenje postupaka koji su dobro poznati u herniji indola. Primeri ovih postupaka gde Q je Na ili H i Z je sumpor, kiseonik ili azot ugljenik veza su opisani u (A) Tidv</>ell J. H., J.H.; Peat A.J.; BuđvvvaldS.L. J. Org. Chem.1994, 59; 7164; (B) Bruneau P., Delvare Ć.; Edwards M. P.; McMillan R. M.,J. Med. Chem.1991, 34, 1028; (C) Gan T.; Cook J. M.Tetrahedron Lett.1997, 38, 1301; (D) Cerreto R; Villa A.; Retico A.; Scalzo M,Eur. J. Med. Chem.1992, 27701; (E) Majchrezak M. W.; Zobel J. N.; Obradovich D. J.;Syntk: Commun.1997, 27, 3201; (F) DeLeon C.Y.; Ganem B.,J. Org. Chem.1996, 61, 8730; (G) Katritzky A. R.; Toader D; Xie L.,J. Org. Chem.1996, 61, 7571.
[0122] Podrazumeva se sa, zavisno od specifične hernije koja je korišćena, zaštitna grupa P, može da bude zahtevana. Uopšteno, P predstavlja grupe, takve kao što su aciloksi, alkil, sulfonil ili A-COOR. Korišćenje ovih opštih postupaka je ilustrovano uProtective Groups in- Organic Synthesis,drugo izdanje, T. W. Green i G. P. Wuts, John Wiley and Sons, New York, 1991.
[0123] Uopšteno, intermedijerna jedinjenja gde R<i-6>je aril ili heteroaril mogu da budu sintetisana pomoću hernije koja je ilustrovana u reakcinoj Šemi D ovde niže. Na primer, tretman kalijumove soli po izboru supstituisanog bromoindola sa terc-butillitijumom na niskoj temperaturi u etarskom rastvaraču takvom kao što je etar ili tetrahidrofuran koje je praćeno sa dodavanjem elektrofila, predstavlja opšti postupak za dobijanje supstituisanih indola, kao što je opisao Rapoport H( J. Org. Chem.,1986, 5106). Za diskusiju sinteze gde R je acil, videtiBiorg. Med. Chem. Lett.1999, 9, 333, gde R je tiometil, videtiHeterocycles,1992, 34, 1169; i gde Rje cikloalkil, videtiJ. Med. Chem.,7999, 42, 526.
[0124] Još specifičnije dodavanje trialkil borata koje je praćeno sa kiselim tretmanom daje željene indol borne kiseline( Heterocycžes,1992, 34, 1169). Indol borne kiseline mogu da budu korišćene u dobro razvijenim reakcijama kuplovanja koje su katalizovane sa prelaznirn metalom kao one slične sa Suzuki reakcijom radi dobijanja aril i heteroaril indola. Ove reakcije se najčešće izvode u smeši etarskih ili alkoholnih rastvarača sa vodenom bazom u prisustvu paladijumskog katalizatora, takvog kao što je Pd(OAc)<2>, Pd(OAc)<2>w/PPh<3>ili Pd(PPh<3>), kao što je opisano uTetrahedron Lett.1998, 39, 4467,J. Org. Chem.,1999, 64, 1372i' Heterocycles1992, 34, 1395.
[0125] Alternativno, po izboru supstituisan bromoindol može da bude tretiran sa arilbornom kiselinom, i paladijusmkim katalizatorom radi dobijanja arilindola u velikim količinama( Synlett1994, 93). Opšti pregled Suzuki umreženih-kuplovanja između bornih kiselina i aril halida može da bude nađen u Mivaura N.; Suzuki A.,Chem. Rev.,95, 2457.
[0126] Na primer, tretiranje podesnog intermedijernog indola X sa aril ili heteroaril bornom kiselinom koji koristi Pd-podešene uslove kuplovanja daje želejni aril ili heteroaril indol, proizvod XI kao što je pokazano u Šemi E. Uopšteno primenivost ovog postupka je uslovljena pomoću lake sinteze podesnih intermedijera tipa X i komercijalne dostupnosti aril i heteroaril bornih kiselina.
[0127] Dodatno ovome, izvesne organometlane reakcije eliminišu potrebu za novom konstrukcijom indolnog nukleusa. Na primer, Stille-ova reakcija služi kao opšti postupak za sintezu regiokontrolisane supstitucije mdolnih intermedijera kao što su opisali Farina V.; Krishnamurthy V.: Scott W.,Organic Reactions,1998, 50, 1-652. Kao što je navedeno u šemi koja sledi, indol može da služi kao organsko jedinjenje kalaja ili aril ahlid. Stanilindol (XII) gde P je podesna zaštitna grupa, takva kao [2-(trimetil) etoksi] metil (SEM) ili alkil supstituent, se tretira na razne načine (na primer, vinil/alilni halidi, vinil triflati, aril/heteroaril halidi i acil halidi) u prisustvu Pd(0)L<n>katalizatora radi dobijanja poželjnih indola (XII)( Svnnlet1993, 771,Helv. Chim. Acta1993, 76, 2356 iJ. Org. Chem.,1994, 59, 4250). Stoga, haloindol (XIV) se tretira sa raznim reagensima pod uslovima Stille-ove reakcije radi dobijanja željenih supstiruisanih indola (XV) kao što je opisano uHeterocycles1998, 27, 1585 iSynth. Comm1992, 22, 1627).
[0128]
Opšta procedura za sintezu intermedijernih jedinjenja uz korišćenje amina formule NR<x>R<x?>(NR<1>R<2>u šemi ovde niže) je data u Šemi F ovde niže. U Šemi F, R<x>i R<x2>su isti ili različiti i predstavljau vodonik, C<i>-C<ć>alkil ili R<x>i R^ zajedno predstavljau grupu formule:
[0129] gde J i svaki r je kao što je definisano ovde napred za formulu I.
[0130] Kao što je prikazano u Šemi F, nukleofilna supstitucija X (X je halogen, poželjno fluor) u aromatičnom sistemu je postupak koji se često koristi radi supstitucije aromatičnih prstena sa; arninom i etarskom funkcionalnošću. Oba 4- i 5- fluoro-2-nitrotoluena su dovoljno aktivirani za podleganje supstituciji sa aminima u prisustvu K<2>CO<3>u polarnom rastvaraču takvom kao što je, na primer, DMSO kao što je opisanou J. Med. Chem.,1993, 36, 2716. Leimgruber-Batcho-ov. postupak je opšti postupak za građenje sistema indolskog prstena iz odgovarajućeg o-: nitrotoluena. Ova reakcija obuhvata kondenzaciju o-nitrotoluena sa N,N-dimetilformamid dimetil acetalom koja je praćena sa reduktivnom ciklizacijom pod podesnim uslovima takvim* kao što su vodonik preko paladijumskog katalizatora ili Zn/HOAc kao što je opisano u Sundberg R. J.,Indoles;odeljak 2, Academic Press Inc., San Diego, CA 1996. Reprezentativni opis postupka takođe može da bude nađen uOrganic Synthesis,1984, 63, 214.
[0131] Opšta procedura za sintezu intermedijernih jedinjenja gde R je aromatična, heteroaromatična ili alkil grupa je data u Šemi G ovde niže. Kao što je predhodno opisano, nukleofilna supstitucija halogena, poželjno fluora, u aromatičnom sistemu je postupak koji je često korišćen radi; supstitucije aromatičnih prstena sa arninom i etarskim funkcionalnostima. Oba 4- i 5-fluoro-2-nitrotoluena su dovoljno aktivirani da podlegnu supstituciji sa alkoholima ili fenolima u, prisustvu K<2>CO<3>u polarnom aprotičnom rastvaraču, takvom kao što je DMSO. Sličan sistem uz korišćenje KOH i fenola je opisanu J. Med. Chem.,1994, 37, 1955. Alternativno, postupci sa katalizatorom prenosa čvrsta-tečna faza (PTC) su korišćeni za dobijanje intermedjemih etara ovog tipa kao što je opisano uSynth. Comm.1990, 20, 2855. Odgovarajuće supstituisan o-nitrotoluen može tada da bude preveden u odgovarajući indol pomoću Leimgruber-Batcho-ovog postupka koji je predhodno opisan.
[0132]
Dobijanje intermedijernog alkoksi indolnog jedinjenja gde R je C<i>-C<ć>alkil je dato u Šemi H. ovde niže. Komercijalno dostupni nitrofenoli mogu da budu alkilovani pod umerenim uslovima sa bazom takvom kao što je, na primer, K<9>CO<3>ili C<S2>CO<3>, u polarnom aprotičnom rastvaračuf na primer, CH<3>CN, sa raznim podesnim alkil halidima. VidetiSynth. Comm.1995, 25, 1367? Alkoksi o-nitro toluenmože tada bude preveden u željeni indol kao što je opisano ovde napred.-;
Alternativno, neki primeri pronalaska gde Z je veza i Ar je supstituisan heterocikl, takav kao što je tiazol; ili Z je amid i Ar je supstituisani fenil mogu da budu podesno dobijeni iz dervata indol 3-sirćetnei kiseline kao što je ilustrovano u Šemi I. Uz korišćenje ovog postupka, karboksilno kiselinski deo se aktivira i kupluje sa aril arninom. Neki primeri postupaka za aktiviranje su dobro poznati stručnjaku u ovoj oblasti i uključuju građenje kiselinskog hlorida, mešanih anhidrida i agensa za kuplovanje, takvog kao što je 1,3-dicMoheksilkarbodiinid (DCC). Pregled takvog postupka može da bude nađen u Bodanszki M.,Principles of Peptide Svnthesis;Springer-Verlag; New York, 1984. Na primer, gde Z je-veza i Ar je supstituisan benzotiazol ili benzoksazol, intermedijerni amid ili tioamid može da bude: cikliziran u aromatični prsten. Primeri ovih tipova reakcija koje grade heterocikl su opisani u Mylar B; L. et al.,J. Med. Chem.1991, 34, 108. Dodamo, karboksilna kiselina može da bude prevedena u hloro-ili bromo-metil keton i kondenzovana sa nukleofilima koji su slični sa tioamidima ili2--airunotiofenolima radi dobijanja tiazolskih ili benzotiazinskih derivata. Primeri postupaka za dobijanjei hloro- i bromo-metil ketona su ilustrovani u Rotella D. P.;Tetrahedron Lett.1995, 36, 5453 i Albeck A., Persky R.;Tetrahedron1994, 50, 6333. Zavisno od reakcionih uslova u datoj sintetičkoj sekvenci; zaštitna grupa može da bude zahtevana. Takođe se podrazumeva da specifični poredak stupnjeva koji su, korišćeni u sintezi zavisi od određenog primera koji se dobija. P može da predstavlja H, A-COOH, A-COO-niži alkil ili prostu zaštitnu grupu koja može da bude uklonjena u kasnijem stupnju sinteze;: Kada se koristi takva zaštitna grupa, A-CO<i>R<ć>grupa može da bude uvedena pri kraju sinteze posle pošto je Z-Ar grupa združena. Postupak za uvođenje Z-Ar grupe je sličan sa onim koji je već opisan.
[0133] Druga strategija obuhvata sintezu supstituisanih indola preko intramolekularne ciklizacije anilinskog azota u supstituisan alkin kao što je rpikazano u Semi J. Tipični pristupi koriste komercijalno dostupne o-jodoanilinske derivate. Kada ovi intermedijeri nisu dostupni, regioselektivna orto jodacija aromatičnih amina se koristi radi stvaranja zahtevanog intermedijera( J. Org. Chem.1996, 61, 5804). Na primer, jodo fenil intermedijeri se tretiraju sa trimetilsililacetilenom u prisustvu Pd katalizatora i Cu(I) izvora, takvog kao što je kupri jodid, radi dobijanja o-alicinianilina. VidetiHeterocycles,1996, 2471 iJ. Org. Chem.,1997, 62, 6507. Dalja obrada o-alkinilanilina u željeni indol može da bude izvedena pomoću bakrom-izazvane ciklizacije ili arninom bazno-indukovanog zatvaranja prstena na alkinskoj funkcionalnosti( J.. Med. Chem.1996, 39, 892). Alternativne modifikacije su načinjene u acetilenskim derivatima radi građenja još indolskih struktura kao što je opisanou J. Am. Chem. Soc.1991, 113, 6689,Tetrahedron Lett.1993, 24, 2813 iTetrahedron Lett.1993, 34, 6471.
[0134] Oni koji imaju iskustva u herniji znaju da polazne materije mogu da bude varirane i dodatni ; stupnjevi se koriste radi dobijanja jedinjenja koja su obuhvaćena pomoću predmetnog pronalaska, kao što je pokazano pomoću sledećih primera. U nekim slučajevima, zaštita izvesnih reaktivnih funkcionalnosti može da bude potrebna radi dobijanja nekih od gornjih transformacija. Uopšteno, potreba za takvim zaštitnim grupama će da bude jasna stručnjaku u oblasti organskih sinteza kao u uslovi koji su potrebni za pripajanje i uklanjanje takvih grupa.
[0135] Otkrića u ovoj prijavi svih članaka i refernci, uključujući patente su ugrađeni ovde pomoću reference.
[0136] Dobijanje jedinjenja predmetnog pronalaska je ilustrovano dalje pomoću sledećih primera koji nisu dati radi ograničavanja pronalaska u obimu ili zamisli specifičnih procedura i jedinjenja koja su tu opisana.
[0137] Primer 1
[0138] Pobijanje 2- metil- 3-( 4, 5. 7- trifluorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline
[0139]
2-metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način -. koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 2, sa izuzetkom što se 2-metilindol koristi umesto ' 5-hloroindola u stupnju 1: T.t. 178-180°C ; 'H NMR (DMSO-d<6>, 300 MHz) 5 7.75 - 7.62 (m, 1 H), 7.45 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7.08 (t, J= 9 Hz, 1 H), 6.99 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 5.00 (s, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 2.38 (s, 3 H); LRMS izračunato za C<19>H<13>F<3>N<2>O<3>S: 390,0; nađeno 391.0 (M+l)<+>Analiza za C<19>H<13>F<3>N<2>O<3>S
[0140] Primer 2
[0141] Pobijanje 5- hloro- 3-( 4, 5, 7- trilfuorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline
[0142]
[0143] 5- hloroindo 1- 3 - ac etonitril
[0144] Rastvor vodenog formaldehida (37%, 2,95 ml, 66,0 mmola) i dinietilamina (40%, 5,30 ml, 66,0-mmola) u 20 ml EtOH se ohladi na 0°C. 5-hloroindol (4,0 g, 26,4 mmola) se rastvori u HOAc:EtOH smeši (1:1, 40 ml) i i dada se pomoću ukapavanja u reakcionu smešu. Posle mešanja na ovoj temperaturi tokom dva časa, smeša se ostavi da se zagreje do sobne temperature i meša se tokom noći. Smeša se doda u zasićen vodeni rastvor NaHC0<3>. 1 N NaOH se doda do pH između 9 i 10. Pobijena smeša se ekstrahuje sa CH<2>CI<2>(3 x). Organici se sjedine i isperu se sa zasićenim vodenim ratsvorom NaCl, osuše se iznad MgSC>4, profiltriraju se i koncentrju sein vacuoradi dobijanja 4,65 g (85%) 5-hloro-3-[(dimetilamino) metil] indola u obliku žutog praha. Bez daljeg prečišćavanja, 5-hloro-3-[(dimetilamino) metil] indol (4,65 g, 22,4 mmola) se rastvori u dimetilformamidu (80 ml) na sobnoj temperaturi uz mešanje. U ovo se doda KCN (2,18 g, 33,5 mmola) u H<2>O (10 ml). Smeša se zagreje na 140°C i meša se tokom 14 časova. Poda se voda i smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 x). Organici se sjedine i isperu se sa zasićenim slanim rastvorom, osuše se iznad MgS0<4>, profiltriraju se i koncentruju sew vacuo.Ostatak se prečišćava pomoću Si0<2>pulsne hromatografije (3:2, heptan:EtOAc) radi dobijanje 2,65 g (63%) 5-hloroindol-3-acetonitrila.
[0145] 'H NMR (PMSO-d<s>, 300 MHz) 5 11,30 (br s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.4.2 - 7.38 (m, 2 H), 7.05 (d, J= 6.0 Hz, 1 H), 5.70 (s, 2 H).
[0146] 5- hloro- 3-( 4, 5, 7- trifluorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetna kiselina
[0147] 5-hloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 3, sa izuzetkom što se koristi 5-hloroindol-3-acetonitril umesto 3-indolil acetonitrila u stupnju 5: T.t. 188-189°C ;
[0148] 'HNMR(PMSO-d6, 300 MHz) 5 7.73 - 7.68 (m, 1 H), 7.63 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.51 (s, IH), 7.45 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J,= 9.0, J<2>=2,4 Hz, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 4.65 (s, 2 H);
[0149] LRMS izračunato za C<i8>H,<o>F<3>N<2>0<2>SCl: 410,0; nađeno 411.0 (M+l)<+>
[0150] Analiza za C<i8>H<io>F<3>N<2>0<2>SCl
[0151]
[0152] Primer3
[0153] Pobijanje 3-( 4. 5, 7- trifluorobenzotiazol- 2- ir) metil- indol- N- sirćetne kiseline
[0154]
[0155] 2, 3, 5, 6- tetralfuoroacetanilid
[0156] Rastvor 2,3,5,6-tetralfuoroanalina (20,0 g, 1,21 mola) u anhidrovanom piridinu (103 ml, 1,27 mola) se tretira sa acetatnim anhidridom (120 ml, 1,27 mola) i zagreva se na 120°C tokom dva' časa. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvor se sipa u ledeno-ohlađenu vodu (500 ml)..; Pobijeni talog se profiltrira, rastvori se u etil acetatu, osuši se iznad MgSC<U>, profiltrira se i koncentruje se. Čvrsti materijal se opere sa heptanom (200 ml) i osuši se radi dobijanja 2,3,5,6-tetrafluoroacetanilida u obliku bele čvrste kristalne supstance (206 g, 82%): T.t. 136-137°C ; R{ 0,48 (50% etil acetat u heptanu).
[0157] 1HNMR(DMSO-d6, 300 MHz) 5 10.10 (s, 1 H), 7.87-7.74 (m,1 H), 2.09 (s, T
[0158] H)
[0159] Analiza za C<8>H<5>F<4>NO
[0160]
[0161] 2, 3, 5. 6- tetrafluorotioacetanilid
[0162] Plamenom-osušena 4-grla boca sa okruglim dnom od 5000 ml se šaržira sa fosfor pentasulfidom (198 g, 0,45 mola) i razblaži se sa anhidrovenim benzenom (3000 ml, 0,34 M). 2,3,5,6-tetralfuoroacetanalin (185 g, 0,89 mola) se doda u jednoj porciji i svetio šuta suspenzija se zgreva na blagom refluksu tokom 3 časa. Rastvor se ohladi na 0°C i profiltrira se. Nerastvorni materijal se ispere sa etrom (2 x 250 ml) i sjedinjeni filtrat se ekstrahuje sa 10% vodenim NaOH (750 ml, 500 ml). Posle hlađenja vodenog sloja do 0°C, ovaj se zakiseli pažljivo sa koncentrovanom HC1 (pH 2-3). Staloženi proizvod se prikupi pomoću filtriranje i ispere se sa vodom (500 ml). Žuto-oranž materijal se rastvori u etil acetatu (1000 ml), osuši se iznad MgSC>4 i aktivnog ulja (3 g), profiltrira se kroz kratak sloj silicijum dioksida (50 g) i koncentruje se. Pobijena čvrsta supstanca se spraši sa heptanom (500 ml) i profiltrira se radi" dobijanja 2,3,5,6-tetrafluorotioacetanilida (174,9 g, 88%): T.t. 103-104°C; R<f>0,67 (50% etil acetat u heptanu); ,
[0163] 'H NMR (PMSO-d<s>, 300 MHz) 5 11.20 (s, 1 H), 8.00 - 7.88 (m, 1 H), 2.66 (s, 3
[0164] H)
[0165] Analiza za C<8>H<5>F<4>NS
[0166]
[0167] 4, 5, 7- tirfluoro- 2- metilbenzotriazol
[0168] Plamenom-osušena boca sa okruglim dnom koja je snabdevena sa mešalicom se šaržira sao natrijum hidridom (15,9 g, 0,66 mola) i razblaži se sa anhidrovanim toleunom (3000 ml, 0,2 M). Suspenzija se ohladi na 0°C i tretira se sa 2,3,5,6-tetrafluorotioacetanaiidom (134 g, 0,60 mola) u jednoj porciji. Rastvor se zagreje do sobne temperature tokom jednog časa, tada se zagreje do blagog refulksa. Posle 30 minuta, dimetilformamid (400 ml) se pažljivo doda i smeša se meša tokom dodatna dva časa. Rastvor se ohladi na 0°C i doda se u ledeno-vodu (2000 ml). Rastvor se ekstrahuje sa etil acetatom (1500 ml) i ispere se sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl (1000 ml). Organski sloj se koncentruje do suva, razblaži se sa heptanom i uzastopno se ispere sa vodom (300 ml) i sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl (1000 ml).. Organski sloj se osuši iznad MgS0<4>, profiltrira se i koncentruje se radi dobijanja 4,5,7-: trifluoro-2-metilbenzotiazola (116,8 g, 96%) u obliku svetio braon čvrste supstance: T.t. 91 - 92°C; R<f>0,56 (30% etil acetat u heptanu);
[0169] 'H NMR (DMSO-d<«>, 300 MHz) 5 7.76-7.67 (m, 1 H), 2.87 (s, 3 H).
[0170] Analiza za CgHJ^NS
[0171]
[0172] 2- amino- 3. 4, 6- tetrafluorotiofenol hidrohlorid
[0173] Rastvor 4,5,7-metilbenzotiazola (25,0 g, 123 mmola) u etilen glikolu.(310 ml,.0,4 M).i .30%<^>vodeni NaOH (310 ml, 0,4 M) se oslobodi gasova uz korišćenje azotne struje, tada se lagano-zagreva na blagom refluksu (125°C) tokom tri časa. Rastvor se ohladi.na 0°C i zakiselrse na pH<f>3- 4 uz korišćenje koncentrovane HC1 (približno 200 ml). Rastvor se ekstrahuje sa etrom (750 ml) i ispere se sa vodom (200 ml). Organski sloj se osuši iznad Na<2>S0<4>, profiltrira se i tretira se., sa 2,2-di-terc-butil-4-metilfenolom (0,135 g, 0,5 mol.%). Posle koncentrovanja do suva, sirovi proizvod se rastvori u anhidrovanom metanom (200 ml) i tretira se sa HC1 rastvorom u 1,4-dioksanu (37 ml, 4 N, 148 mmola). Dobijena smeša se koncentruje do suva, spraši se sa izopropiletrom (100 ml) i profiltrira se radi dobijanja 2-amino-3,4,6-trifluorotiofenol hidrohlorida (19,3 g, 73%) u obliku svetio braon čvrste supstance koja se dalje koristi bez. prečišćavanja. T.t 121-124°C; Rf 0,43 (30% etil acetat u heptanu);
[0174] Analiza za C<6>H<5>C1F<3>NS
[0175]
[0176] 3- ciianometil- indol- N- sirćetna kiselina, etil estar
[0177] Pod atmosferom azota, rastvor 3-indolil acetonitrila (25,0 g, 160 mmola) u suvom acetonitrilu (530 ml, 0,3 M) se tretira sa natrijum hidridom ( 95%, 4,2 g, 168 mmola) i meša se tokom 30 minuta. Etil bromoacetat (21,3 ml, 192 mmola) se doda pomoću ukapavanja tokom 10 minuta i : rastvor se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Posle koncentrovanja pod sniženim pritiskom, dobij eni ostatak se rastvori u etil acetatu i ispere se sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl. Organski ekstrakti se osuše iznad MgS0<4'>profiltriraju se i koncentruju se. Sirovi proizvod se ponovo prekristališe iz heptana i etil acetata radi dobijanja željenog jedinjenja u obliku bele čvrste kristalne supstance (19 g, 49%); T.t. 98-99°C ; R<f>0,29 (30% etil acetat u heptanu);
[0178] 'H NMR (DMSO-d<s>, 300 MHz) 8 7.59 (dd, J,=7,8 Hz, J2=0,6 Hz, 1 H), 7.40 (dd, Jl=8.1 Hz, J<2=>0,6 Hz, 1 H), 7.36 (s, IH), 7.18 (b t, J=7,2 Hz, 1 H), 7.10 (b t, J,= 7,2 Hz, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 4.14 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4.06 (s, 2 H), 1.20 (t, J= 7.2 Hz, 3H);
[0179] LRMS izračunato za C<14>H<24>N<2>0<2>: 242,3; nađeno 243 (M+l)<+>
[0180] Analiza za C<i4>H<24>N<2>0<2>:
[0181] 3-( 4, 5, 7- trifluorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetna kiselina, etil estar
[0182] Pod atmosferom azota, rastvor 3-acetonitril-indol-N-sirćetne kiseline, etil estra (11,0 g, 45,4 mmola) u anhidrovanom etanolu (90 1, 0,5 M) se tretira sa 2-amino-3,4,6-trifluorotiofenol hidrohlorida (12,7 g, 59,0 mmola) i zagreva se lagano na refluksu tokom 16 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom, razblaži se sa etil acetatom i ispere se sa 2N HC1 i sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl. Organski sloj se osuši iznad MgS0<4>, profiltrira se i koncentruje se. Prečišćavanje pomoću MPLC (10-50% etil acetat u heptanu, 23 ml/min, 150 min) radi dobijanja 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetne kiseline, etil etra (6,0 g, 36%) u obliku bele čvrste kristalne supstance: T.t. 110-111 °C ; R<f>0,41 (30% etil acetat u heptanu);
[0183] 'H NMR (DMSO-d<s>, 300 MHz) 5 7.74-7.66 (m, IH), 7.54 (dd, J,=7,8 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.15 (br t, J=6,9 Hz, 1 H), 7.04 (br t, J<i>= 7,8 Hz, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 4.66 (s, 2H), 4.14 (q, J=7,2 Hz, 3 H);
[0184] LRMS izračunato za C<20>H<15>F<3>N<2>O<2>S: 404,4; nađeno 405,0 (M+l)<+>
[0185] Analiza za C<20>H<25>F<3>N<2>O<2>S:
[0186]
[0187] 3-( 4. 5, 7- trifluorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetna kiselina
[0188] Rastvor datog 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetne kiseline, etil estra (5,91 g, 14,6 mmola) u 1,2-dimetoksietana (73 ml, 0,2 M) se ohladi na 0°C i tretira se sa NaOH (1,25 N, 58 ml, 73,1 mmola) pomoću ukapavanja tokom 15 minuta. Pošto se završi dodavanje, rastvor se meša tokom dodatnih 30 minuta, zakiseli se na pH 3 sa 2N HC1 i koncentruje se pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u etil acetatu (200 ml) i ispere se sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl (30 ml). Organski ekstrakt se osuši iznad MgS0<4>, profiltrira se i koncentruje se. Dobijeni materijal se meša u obliku suspenzije u heptanu, profiltrira se i osuši se radi dobijanja 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetne kiseline (5,38 g, 98%) u obliku svetio žute čvrste supstance: T.t. 1177-178°C ; R<f>0,44 (30%> etil acetat u dihlorometanu);
[0189] 'H NMR (DMSO-d<6>, 300 MHz) 5 7.74-7.65 (m, 1 H), 7.53 (d, J-7,5 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.15 (b t, J=6,9 Hz, 1 H), 7.03 (b t, J= 7,2 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 4.65 (s, 2H);
[0190] LRMS izračunato za C<18>H<ii>F<3>N<2>0<2>S: 376,4; nađeno 375,0 (M+l)<+>
[0191] Analiza za C<18>H<11>F<3>N<2>O<2>S:
[0192]
[0193] Primer 4
[0194] Pobijanje 5- metil- 3-( 4, 5, 7- trilfuorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline
[0195]
5-metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 2, sa izuzetkom što se 5-metilindol koristi umesto 5-hloroindola u stupnju 1: T.t. 131-133°C ; 'H NMR (DMSO-d<6>, 300 MHz) 5 7.73 - 7.62 (m, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.30 (s, IH), 7.27 (d, J= 9,0 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J,=9.0 Hz, J<2>=2,4 Hz, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 2.32 (s, 3 H);
[0196] LRMS izračunato za Ci9H,3F3N203S: 390,0; nađeno 391.0 (M+l)<+>
[0197] Analiza za C<19>H<13>F<3>N<2>O<3>S
[0198]
[0199] Primer 5
[0200] Pobijanje 7- metil- 3-( 4, 5, 7- trilfuorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline
[0201] 7-metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 2, sa izuzetkom što se 7-metilindol koristi umesto 5-hloroindola u stupnju 1: T.t. 216-218°C ;
[0202] 'H NMR (DMSO-d<6>, 300 MHz) 5 7.73 - 7.63 (m, 1 H), 7.36-7.32 (m, 2 H), 6.92-6-88 (m, 2 H), 5.17 ((s, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 2.55 (s, 3 H);
[0203] LRMS izračunato za C<i9>H<13>F<3>N<2>0<3>S: 390,0; nađeno 391.0 (M+l)<+>
[0204] Analiza za C<i9>H<i3>F<3>N<2>0<3>S
[0205]
[0206] Primer 6
[0207] Pobijanje 6- hloro- 3-( 4, 5, 7- trifluorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline
[0208] 6-hloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 2, sa izuzetkom što se 6-hloroindol koristi ' umesto 5-hloroindola u stupnju 1: T.t. 194-195°C ;
[0209] 'H NMR (PMSO-d<6>, 300 MHz) 5 7.73 - 7.63 (m, 1 H), 7.50 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7.46-7.42 (m, 2 H), 7.00 (dd, .1,-8,4 Hz, J<2>=2,l Hz, 1 H); 4,76 (s, 2 H), 4.62 (s, 2 H);
[0210] LRMS izračunato za C<18>H<20>F<3>N<2>O<2>SCI: 410,0; nađeno 411.0 (M+l)<+>
[0211] Analiza za C<i8>H<2o>F<3>N<2>0<2>SCl
[0212]
[0213] Primer 7
[0214] Pobijanje 5- beriziloksi- 3-( 4, 5, 7- tirfluorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline
[0215]
[0216] 5- benziloksi-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 2, sa izuzetkom što se 5-benziloksindol koristi umesto 5-hloroindola u stupnju 1: T.t. 165-168°C ;
[0217] 'H NMR (PMSO-d<s>, 300 MHz) 5 7.73 - 7.65 (m, 1 H), 7.40-7.30 (m, 3 H), 7.28 - 7.10 (m,42 H), 7.10 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 6.87-6.80 (m, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 4.95 (s, 2 H), 4.57 (s, 2 H);s LRMS izračunato za C<25>H<19>F<3>N<2>O<2>S: 482,0; nađeno 483,0(M+l)+. ^
[0218] Primer 8
[0219] Pobijanje 6- fluoro- 3-( 4. 5. 7- trilfuorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline
[0220] 6- fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 2, sa izuzetkom što se 6-fluoroindol koristi umesto 5-hloroindola u stupnju 1: T.t. 200-203°C ;
[0221] <*>H NMR (PMSO-d<6>, 300 MHz) 5 7.73 - 7.65 (m, 1 H), 7.53 (dd, J,= 8.4 Hz, J<2>=3,3 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.34 (dd, J<i>=10,5 Hz, J<2>=2,4 Hz, 1 H), 6.93-6-68 (m, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 4.64 (s, 2 H);
[0222] LRMS izračunato za C<18>H<10>F<4>N<2>O<2>S: 394,0; nađeno 395 (M+1)<T>
[0223] Primer 9
[0224] Pobijanje 5- fluoro- 3-( 4, 5, 7- trifluorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline 5- fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 2, sa izuzetkom što se 5-fluoroindol koristi umesto 5-hloroindola u stupnju 1: T.t. 193-195°C ;
[0225] 'H NMR (DMSO-d<6>, 300 MHz) 5 7.65 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.42 (br dd, J,=9,0 Hz, J<2=>4,8, 1 H), 7.34 (br dd, J,=9.9 Hz, J<2=>2,4 Hz, 1 H), 7.02-6.96 (m, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 4.62 (s, 2H);
[0226] LRMS izračunato za C<i8>H<i0>F<4>N<2>O<2>S: 394,0; nađeno 395 (M+l)<+.>
[0227] Primer 10
[0228] Pobijanje 6- metil- 3-( 4, 5, 7- trilfuorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline
[0229] 6- metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 2, sa izuzetkom što se 6-metilindol koristi umesto 5-hloroindola u stupnju 1: T.t. 211-213°C ; Rf 0,50 (10% metanol u dihlorometanu);
[0230] *H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 7.72 - 7.63 (m, 1 H), 7.37 (d, J=7,l Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 6.85 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 2.37 (s, 3 H).
[0231] Primer 11
[0232] Pobijanje 3-( 5- trifluorometilbenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline
[0233] 3-(5-trilfuorometilbenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 3 (stupnjevi 5-7), sa izuzetkom što se 2-amino-4-(trifluorometil)-benzentiol hidrohlorid koristi umesto 2-amino-3,4,6-trifluorotiofenol hidrohlorida u stupnju 6: T.t. 233-234°C ;
[0234] 'H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 8 8.29 (s, IH), 8.19 (br d, J=8,l Hz, 1 H), 7.68 (br d, J=9,0 Hz, 1 H), 7.49 (br d, J=6,9 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.38 (br d, J=8<:>4 Hz, 1 H), 7.12 (br t, J=6,9 Hz, 1 H), 7.00 (br t, J=6,9 Hz, IH), 5.01 (s, 2 H), 4.60 (s, 2 H).
[0235] Primer 12
[0236] Pobijanje 5- metil- 3-( 5- trifluoromentobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline
[0237] 5-metil-3-(5-trifluorometilbenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 2, sa izuzetkom što se 7-metilindol koristi umesto 5-hloroindola u stupnju 1 i 2-amino-4-(trifluorometil) benzentiol hidrohlorid se koristi umesto 2-amino-3,4,6-trifluorotiofenol hidrohlorida u stupnju 2 (Primer 3, stupanj 6): T.t. 248-249°C ;: 'H NMR (PMSO-d<6>, 300 MHz) 8 8.27 (s, IH), 8.20 (d, J=8,4 Hz, IH), 7.68 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.25 (d, J=8,l Hz, 1 H), 6.95 (d, J=8,l Hz, IH), 4,96 (s, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 2.31 (s, 3 H);
[0238] LRMS izračunato za C<70>H<15>F<3>N<2>O<3>S: nađeno 405 (M+l)<+.>
[0239] Primer 13
[0240] Pobijanje 3-( 3- nitrofenil) metil- indol- N- sirćetne kiseline
[0241]
[0242] Pobijanje indol- N- sirćetne kiseline
[0243] Pod atmosferom azota, rastvor indola (15,0 g, 128 mmola) u suvom acetonitrolu (300 ml, 0,4 M) se tretira sa natrijum hidridom (95%, 3,69 g, 153 mmola) i meša se tokom 30 minuta. Etil bromoacetat (17,0 ml, 153 mmola) se doda pomoću ukapavanja tokom 10 minuta i rastvor se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Posle koncentrovanja pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak se rastvori u etil acetatu i ispere se sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl. Organski ekstrakti se osuše iznad MgS0<4>, profiltriraju se i koncentruju se. Sirovi proizvod se prečišćava pomoću pulsne hromatografije (50% etil acetat u heptanu): R<f>0,25 (40% etil acetat u heptanu).
[0244] 'H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) 5 7.53 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 7.38-7.31 (m, 2 H), 7.11 (br t, J=7,2 Hz, 1 H), 7.02 (br t, J=7,2 Hz, 1 H), 6.45-6.43 (m, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 4.12 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 1.19 (t, J=7,2 Hz, 3 H).
[0245] Pobijanje 3-( 3- nitrofenil) metil- indol- N- sirćetne kiseline, etil estar
[0246] Indol-N-sirćetna kiselina, etil estar (0,500 g, 2,50 mmola) se rastvori u 1,4-dioksanu (5 ml) na sobnoj temperaturi uz mešanje. U ovaj rastvor se doda Ag<2>C0<3>/Celite (50 mas. %, 0,500 g, 0,9 mmola). Smeša se zagreje do 90°C i održava se na ovoj vrednosti preko noći. U reakcionu smešu se doda voda posle čega se vrši ekstrakcija sa EtOAc (2 x). Organici se sjedine i isperu se sa zasićenim vodenim slanim rastvorom, osuše se iznad MgS0<4>, profiltriraju se i koncentruju sein vacuo.Ostatak se prečišćava pomoću Si0<2>pulsne hromatografije (3:2 heptan : EtOAc) radi dobijanja 180 mg (22%) u obliku bledo žutog ulja.
[0247] 'H NMR (PMSO-d<s>, 300 MHz) 5 8.10(s, 1 H), 8.02 (d, J=8,l Hz, 1 H), 7.75 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 7,59-7.57 (m, 1 H), 7.46 - 7,39 (m, IH), 7,33 (d, J-8,1 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.13-6.89 (m, 2H), 5.06 (s, 2 H), 4.19 (s 2 H), 4.13 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 1.18 (t, J=7,2 Hz, 3 H).
[0248] Pobijanje 3-( 3- nitrofenil) metil- indol- N- sirćetne kiseline
[0249] 3-(3-nitrofenil) metil-Indol-N-sirćetna kiselina, etil estar (0,175 g, 0,50 mmola) se rastvori u smeši THF:EtOH (1:4, 5 ml) na sobnoj temperaturi uz mešanje. Smeša se ohladi na 0°C i tretira se sa IN NaOH (1,55 ml, 1,6 mmola). Smeša se ostavi da se meša na ovoj temperaturi tokom dva časa. IN HC1 se doda i smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 x). Organici se sjedine i isperu se sa zasićenim slanim rastvorom, osuše se iznad MgS0<4>, profiltriraju se i koncentruju sein vacuo.Ostatak se spraši sa heptanom i vakumski se profiltrira sa heptanom od ispiranja radi dobijanja 110 mg (69%>) željenog jedinjenja u obliku bezbojnog praha. T.t. 163-165°C;
[0250] 'H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 5 8.11 (s, IH), 8.03 (d, J=8,l Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8,l Hz, 1 H), 7,53 (t, J=8,l Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8,l Hz, IH), 7,33 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.11 (t, J=7,2 Hz, 1 H), 6.97 (t, J=7,2 Hz, 1 H), 4,96 (s, 2 H), 4.18 (s 2 H);
[0251] LRMS izračunato C<17>H<14>N<2>O<4>S: 310,0; nađeno 311 (M+l)\
[0252] Primer 14
[0253] Pobijanje 2- fenil- 3-( 4, 5, 7- trilfuorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline
[0254]
[0255] 2-fenil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 2, sa izuzetkom što se 2-fenilindol koristi umesto 5-hloroindola u stupnju 1: T.t. 238-239°C ; R<f>0,60 (10% metanol u hloroformu);
[0256] 'H NMR (PMSO-d<s>, 300 MHz) 5 7.60 - 7.70 (m, 1 H), 7.39 - 7.58. (m 7 H), 7.20 (t J=9 Hz, 1 H), 7.07 (t, J =9,0 Hz, 1 H); 4,80 (s, 2 H), 4.45 (s, 2 H);
[0257] LRMS izračunato za C<24>H<15>F<3>N<2>O<2>S: 452,0; nađeno 453.0 (M+l)<+>
[0258] Analiza za C<24>H<15>F<3>N<2>O<2>S
[0259]
[0260] Primer 15
[0261] Pobijanje 5- fenil- 3-( 4, 5, 7- trilfuorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline
[0262] 3- cijanometil- 5- fenil- indol- N- sirćetne kiseline, etil estar
[0263] 5-bromo-3-cijanometil-indol-N-sirćetne kiseline, etil estar (1,0 g, 3,1 mmola) i fenilborna kiselina (0,418 g, 3,4 mmola) se rastvore u anhidrovanom DME na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota se tretiraju sa Pd(OAc)<2>(2,1 mg, 0,0093 mmola) i PPh<3>(7,4 mg, 0,028; mmola). Ova smeša se zagreje do refluksa i dod se 2 M Na<2>C0<3>(3,11 ml, 6,2 mmola) preko šprica. Posle 12 časova, smeša se ohladi do sobne temperature i doda se u vodu (50 ml). Pobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 x, 100 ml) i organici se sjedine i isperu sa zasićenim vodenim NaCl rastvorom, osuše se MgS0<4>, profiltriraju se i koncentruju sein vacuo.Ostatak se prečisti pomoću Si0<2>pulsne hromatografije (heptan do 1:1 smeše heptan/EtOAc) radi dobijanja željene materije u obliku bele čvrste supstance (445 mg, 45%);
[0264] 'H NMR (PMSO-d<6>, 300 MHz) 5 7.64 - 7.74 (m, 4 H), 7.39 - 7.44 (m 4 H), 7.29-7.34 (m, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 4.15 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 4,08 (s, 2 H), 1.20 (t, J=7,2 Hz, 3 H).
[0265] 5- fenil- 3-( 4. 5. 7- trifluorobenzotiazol- 2- ii) metil- indol- N- sirćetna kiselina
[0266] 5-fenil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 2, sa izuzetkom što se 5-fenilindol koristi umesto 5-hloroindola u stupnju 1: T.t. 156-159°C ; Rf 0,55 (10% metanol u hloroformu);
[0267] 'H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 5 7.66 - 7.69 (m, 4 H), 7.57-7.60 (m, IH), 7.39 - 7.47 (m, 3 H), 7.29-7.35 (m, 2 H), 5.06 (s, 2 H), 4,66 (s, 2 H);
[0268] LRMS izračunato za C<24>H<15>F<3>N<2>O<2>S: 452,0; nađeno 453.0 (M+l)<+>
[0269] Analiza za C<24>H<15>F<3>N<2>O<2>S
[0270]
[0271] Primer 16
[0272] Pobijanje 6- fenil- 3-( 4, 5, 7- trifluoroberrzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline
[0273] Stupanj 1: 6- fenilindol
[0274] Rastvor 6-bromoindola (2,0 g, 10,20 mmola) u anhidrovanom toluenu (20 ml) pod atmosferom azota se tretira sa Pd[P(Ph<3>)]<4>(10 mol.%). Posle mešanja smeše tokom 30 minuta, doda se fenilborna kiselina (1,87 g, 15,30 mmola) u anhidrovanom EtOH (10 ml) posle čega se doda zasićen rastvor NaHCC>3 (6 ml). Dvo-fazna smeša se zagreva na refluksu tokom 24 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša se doda u zasićen slani rastvor i ekstrahuje se sa EtOAc (2 x). Orgnaski sloj se osuši iznad MgS0<4>, profiltrira se i koncentruje sein vacuo.Ostatak se prečišćava pomoću pulsne hromatografije (1:1 CH<2>Cl<2>/heptan) radi dobijanje željene materije u obliku belog praha (900 mg, 45%);
[0275] 'H NMR (DMSO-dć, 300 MHz) 5 11.15 (br s, 1 H), 7.58 -7.66 (m, 4 H), 7.41-7.47 (m, 2 H), 7.36 (m, 1 H), 7.26-7.31 (m, 2H), 6.42 (m, 1 H).
[0276] Pobijanje 6- fenil- 3-( 4, 5, 7- trilfuorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline
[0277] 6-fenil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 2, sa izuzetkom što se 6-fenilindol koristi umesto 5-hloroindola u stupnju 1: T.t. 156-159°C ; Rf 0,50 (10% metanol u hloroformu);
[0278] 'H NMR (PMSO-dg, 300 MHz) 5 7.65 - 7.75 (m, 4 H), 7.57-7.62 (m, 1 H), 7.41 - 7.50 (m, 3 H), 7.26-7.38 (m, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 4,68 (s, 2 H);
[0279] LRMS izračunato za C<24>H<15>F<3>N<2>0<2>S: 452,0; nađeno 453.0 (M+l)<+>
[0280] Analiza za C<24>H<i5>F<3>N<2>0<2>S
[0281]
[0282] Primer 17
[0283] Pobijanje 5- morfolino- 3-( 4, 5, 7- trifluorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline
[0284] 5- morfolino- 2- nitrotoluen
[0285] Smeša 5-fluoro-2-nitrotoluena (5,11 g, 32,9 mmola), morfolina (4,31 ml, 49,4 mmmola) i K<2>CO<3>(68,3 g, 49,4 mmola) se razblaži u anliidrovanom DMSO (80 ml) na sobnoj tmeperaturi uz mešanje. Smeša se zagreva na 80°C tokom 24 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, doda se voda i dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 x, 50 ml). Organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim NaCl rastvorom (100 ml), osuši se iznad MgS0<4>, profiltrira se i koncentruje sein vacuo.Preostala čvrsta supstanca se spraši u heptanu (200 ml) i profiltrira se radi dobijanja željene materije (7,10 g, 97%) u obliku žutog praha: Rf 0,40 (75% heptana/25% etil acetata).
[0286] 'HNMR (DMSO-d<*>, 300 MHz) 5 7.96 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 8.85 - 8.88 (m, 2 H), 3.70 (t, J=5,0 Hz, 4 H), 3.35 (t, J-5,0 Hz, 4 H), 2.53 (s, 3 H).
[0287] Pobijanje 5- morfolinoindola
[0288] Pod atmosferom azota, rastvor 5-morfolinil-2-nitrotoluena (7,0 g, 31,5 mmola) u PMF (100 ml) se tretira sa dimetilformamid dimetil acetalom (4,81 ml, 36,2 mmola) i sa pirolidinom (2,62 ml, 31,5 ml). Smeša se zagreje na 100°C i ova temperatura se održava tokom 12 časova. Posle hlađenja, smeše se koncentrujein vacuoradi dobijanja željenog intermedijera u obliku boje cigle čvrste supstance.
[0289] Intermedijerni enamin se rastvori u EtOAc (200 ml) i doda se predhodno šaržiranu Parr-ovu bocu sa 10% Pd/C (600 mg) u EtOAc (40 ml). Smeša se hidrogenizuje na Parr-ovoj mućkalici na 55 psiga tokom 2,5 časa. Katalizator se profiltrira krozCelitesloj uz višestruko ispiranje sa EtOAc i preostali filtrat se koncentrujein vacuo.Ostatak se prečišćava pomoću Si0<2>pulsne hromatografije (1:1 hept/EtOAc) radi dobijanja 2,0 g (31% tokom dva stupnja) željenog indola u obliku krem praha: Rf 0,30 (10%> metanol u hloroformu);
[0290] 'HNMR(PMSO-d6, 300 MHz) 5 10.77 (br s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.18-7.20 (m, 1 H), 6.97 (d, J=l,8 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J<i>=8,7 Hz, J<2>=2,l Hz, 1 H), 6,25 (dd, J<t>=3,0 Hz, J<2>=l,8 Hz, 1 H), 3,7 (t, J=4,50 Hz, 4 H), 2.96 (t, J=4,50 Hz, 4 H).
[0291] Pobijanje 5- morfolino- 3-( 4, 5, 7- trifluorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline
[0292] 5-morfolino-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 2, sa izuzetkom što se koristi 5-morfolinoindol umesto 5-hloroindola.
[0293] 'H NMR (PMSO-d<6>, 300 MHz) 5 7.64 - 7.72 (m, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.26 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J,=9,0 Hz, J<2>=2,4 Hz, 1 H), 4,95 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 3,70-3,73 (m, 4 H), 2,97-3,00 (m, 4H);
[0294] LRMS izračunato za C<22>H<18>F<3>N<3>O<3>S: 461,0; nađeno 462 (M+l)<+>
[0295] Analiza za C22Hi8F3N303S- 1H20
[0296]
[0297] Primer 18
[0298] Pobijanje 6- morfolino- 3-( 4, 5, 7- trifluorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline
[0299] Pobijanje 4- morfolino- 2- nitrotoluena
[0300] Smeša 4-fluoro-2-nitrotoluena (15,34 g, 98,9 mmola), morfolina (12,94 ml, 49,4 mmmola) i K<2>CO<3>(68,3 g, 148,3 mmola) se razblaži u anhidrovanom PMSO (250 ml) na sobnoj temperaturi uz mešanje. Smeša se zagreva na 120°C tokom 24 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, doda se voda i dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 x, 75 ml). Organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim NaCl rastvorom (100 ml), osuši se iznad MgS0<4>, profiltrira se i koncentruje sein vacuo.Preostala čvrsta supstanca se spraši u heptanu (200 ml) i profiltrira se radi dobijanja željene materije (8,00 g, 36,4%) u obliku žutog praha: Rf 0,40 (25% etil acetata u heptanu).
[0301] 'H NMR (PMSO-d<6>, 300 MHz) 5 7.40 (d, J=2,7 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8,7 Hz, IH), 7.20 (dd, J,=8,7 Hz, J<2>=2,7 IH), 3.70 (t, J=4,8 Hz, 4 H), 3.35 (t, J=4,8 Hz, 4 H), 2.36 (s, 3 H).
[0302] Pobijanje 6- morfolinoindola
[0303] Pod atmosferom azota, rastvor 4-morfolino-2-nitrotoluena (7,1 g, 31,9 mmola) u PMF (100 ml) se tretira sa dimetilformamid dimetil acetalom (4,92 ml, 37,1 mmola) i sa pirolidinom (2,67 ml, 31,9 ml). Smeša se zagreje na 100°C i ova temperatura se održava tokom 12 časova. Posle hlađenja, smeša se koncentrujein vacuoradi dobijanja željenog intermedijera u obliku boje cigle čvrste supstance. Sirovi Intermedijer se rastvori u glacijalnoj HOAc (250 ml) i zagreje se na 85°C. Zn (18,17 g, 0,278 mola) se doda u porcijama u rastvor tokom 30 minuta. Smeša se zagreva tokom 4 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša se neutrališe sa zasićenim rastvorom NaHC0<3>i ekstrahuje se sa Et<2>0 (3 x, 300 ml). Sjedinjeni organici se isperu sa zasićenim slanim rastvorom, osuše se iznad MgS0<4>, profiltriraju se i koncentruju sein vacuo.Ostatak se prečišćava pomoću Si0<2>pulsne hromatografije (heptan prema EtOAc 2:1) radi dobijanja željene materije u obliku belog kristalnog praha (1,0 g, 11% tokom dva stupnja); R<f>0,50 (2:1 heptan:EtOAc);
[0304] 'H NMR (PMSO-d<6>, 300 MHz) 5 10.73 (br s, 1 H), 7.35 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.73 (dd, J,=8,4 Hz, J<2>=2,4 Hz, 1 H), 6,25 (dd, J=2,4 Hz, 1 H), 3,72 (t, J=4,8 Hz, 4 H), 3.02 (t, J=4,8 Hz, 1 H).
[0305] Pobijanje 6- morfolino- 3-( 4, 5, 7- tirfluorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline
[0306] 6-morfolino-3-(4,5,7-tirfluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 2, sa izuzetkom što se koristi 6-morfolinoindol umesto 5-hloroindola u stupnju 1. T.t. 178-180°C;
[0307] 'H NMR (PMSO-d<6>, 300 MHz) 5 7.66 - 7.72 (m, 1 H), 7.37 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.06 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=8,4 Hz, Hz, 1 H), 4,96 (s, 2 H), 4,58 (s, 2 H), 3,37-3,75 (m, 4 H), 3.09-3,13 (m,4H);
[0308] LRMS izračunato za C<22>H<i8>F<3>N<3>0<3>S: 461,0; nađeno 462 (M+l)<+>
[0309] Analiza za C<22>H<i8>F<3>N<3>O<3>S-0,5H<2>O
[0310]
[0311] Primer 19
[0312] Pobijanje 5- fenoksi- 3-( 4, 5. 7- trilfuorobenzotiazol- 2- iD metil- indol- N- sirćetne kiseline
[0313]
[0314] 5 - fenoksi- 2 - nitroto luen
[0315] Rastvor fenola (12,16 g, 0,129 mola) u anhidrovanom PMSO se tretira sa K<2>CO<3>(17,88 g; 0,129 mola) i meša se na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. 5-fluoro-2-nitrotoluen (13,38 g, 0,086 mola) se doda u rastvor preko šprica. Pobijena smeša se zagreva na 80°C tokom 12 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša se sipa u vodu (100 ml). Posle ekstrakcije sa EtOAc (2 x, 100 ml), organici se sjedine i isperu se sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida,. osuše se iznad MgSQ<4>, profiltriraju se i koncentruju sein vacuo.Ostatak se prečišćava pomoću pulsne hromatografije (8:1 heptan : EtOAc) radi dbijanja željene materije u obliku žute čvrste supstance (12,50 g, 63%): R<f>0,60 (85% heptana/15% etil acetata).
[0316] 'H NMR (PMSO-d<6>, 300 MHz) 5 8.05 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7.44-7.47 (m, 2 H), 7.23-' 7.29 (m, 1 H), 7.12-7.16 (m, 2 H), 7.04 (d, J=2,7 Hz, IH), 6.90 (dd, ^=9,0 Hz, J<2>=2,7 Hz, 1 H), 2.51 (s, 3 H).
[0317] 5- fenoksiindol
[0318] Rastvor 5-fenoksi-2-nitrotoluena (10,03g, 0,0426 mola) u anhidrovanom PMF se tretira sa N,N-dimetilformamid dimetil diacetalom (6,73 ml, 0,508 mola) i sa pirolidinom (3,63 ml, 0,0438 mola) i zagreva se na 110°C tokom 2,5 časa. Posle hlađenja do sobne temperature,-smeša se razblaži sa EtOAc (500 ml) i ispere se sa vodom (500 ml). Organici se osuše iznad MgS0<4>profiltriraju se i koncentruju sein vacuo.Sirovi intermedijer se rastvori u glacijalnoj HOAc (250 ml) i zagreje se na 85°C. Zn (24,62 g, 0,377 mola) se doda u rastvor u porcijama tokom 30 minuta. Smeša se zagreva tokom 4 časa. Posle hlađenja do sobne tmeperature, smeša se neutrališe sa zasićenim NaHC0<3>rastvorom i ekstrahuje se sa Et<2>0 (3 x, 300 ml). Sjedinjeni organici se isperu sa zasićenim slanim rastvorom, osuše se iznad MgS0<4>, profiltruiraju se i koncentruju sein vacuo.Ostatak se prečišćava pomoću Si0<2>pulsne hromato grafije (2:1<:>heptan/EtOAc) radi dobijanja željene materije u obliku belog kristalnog praha (3,1 g, 34% tokom dva stupnja); R<f>0,50 (2:lheptan/EtOAc);
[0319] 'H NMR (PMSO-d<ć>, 300 MHz) 5 11.12 (br s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.30-7.38 (m, IH), 7.28 - 7.29 (m, 2 H), 7.17 (d, J=2,7 Hz, 1 H), 6.89-7.02 (m, 1 H), 6.86-6.88 (m, 2 H), 6.80 (dd, J,=8,7 Hz, J<2>=2,4 Hz, 1 H), 6,37 (m, 1 H).
[0320] Pobijanje 5- fenoksi- 3-( 4, 5 J- triifuorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline 5-fenoksi-3-(4,5,7-trilfuorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 2, sa izuzetkom što se koristi 5-fenoksiindol umesto 5-hloroindola u stupnju 1. T.t. 128-130°C; Rf 0,45 (10% metanol u hloroformu);
[0321] 'H NMR (DMSO-d<«>, 300 MHz) 5 7.65 - 7.70 (m, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.42 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7.21-7.27 (m, 3 H), 6.98 (m, 1 H), 6.83-6.90 (m, 3 H), 5.02 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H);
[0322] LRMS izračunato za C<74>H<25>F<3>N<2>O<3>S: 468,0; nađeno 467 (M+l)<+>
[0323] Analiza za C<24>H<25>F<3>N<2>O<3>S
[0324]
[0325] Primer 20
[0326] Pobijanje 7- fluoro- 3-( 4, 5, 7- trilfuorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline
[0327] 7-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 2, sa izuzetkom što se koristi 7-fluoroindol umesto 5-hloroindola u stupnju 1. T.t. 194-196°C; R<f>0,60 (10% metanol u hloroformu);
[0328] 'HNMR (PMSO-d<*>, 300 MHz) 5 7.67 - 7.73 (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.35 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 6.89-6.99 (m, 2 H), 5.06 (s, 2 H), 4,64 (s, 2 H);
[0329] LRMS izračunato za CigHic^N^S : 394,0; nađeno 395,0 (M+l)<+>Analiza za CisHi0F4N2O3S-H2O
[0330]
[0331] Primer 21
[0332] Pobijanje 7- bromo- 3-( 4. 5, 7- trilfuorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline
[0333] 7-bromo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 2, sa izuzetkom što se koristi 7-bromoindol umesto 5-hloroindola u stupnju 1. T.t. 228-230°C; Rf 0,40 (10% metanol u hloroformu);
[0334] 'HNMR(PMSO-d<6>, 300 MHz) 5 7.65 - 7.74 (m, 1 H), 7.57 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.32 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 6.94 (t, J=7,8 Hz, 1 H),4.65 (s, 2 H);
[0335] LRMS izračunato za C<i>gH^^C<^SB>r: 454,0 za (<79>Br i 456,0 za<sl>Br); nađeno 453,0 (M+l)<+>
[0336] Analiza za CisH^FsNzCbSBr:
[0337]
[0338] Primer 22
[0339] Pobijanje 7- hloro- 3-( 4, 5, 7- trilfuorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetne kiseline
[0340] 7-hloro-morfolino-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 2, sa izuzetkom što se koristi 7-hloroindol umesto 5-hloroindola u stupnju 1. T.t. 228-230°C; R<f>0,38 (10%> metanol u hloroformu);
[0341] 'H NMR (DMSO-d<s>, 300 MHz) 5 7.62 - 7.73 (m, 1 H), 7.52 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.15 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=7,5 Hz, Hz, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H);
[0342] LRMS izračunato za C<18>H<10>F<3>N<2>O<2>SCI: 410,0; nađeno 409,0 (M-l)<+>
[0343] Analiza za C<18>H<10>F<3>N<2>O<2>SCI
[0344] Primer 233-[ 5- fluorobenzotiazol- 2- il1 metil- indol- N- sirćetna kiselina
3-[5-fluorobenzotiazol-2-il] metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim koji je dat u Primeru 3, sa izuzetkom što se koristi 2-arnino-4-fluorotiofenol hidrohlorid umesto 2-amino-4,5,7-trifluorotiofenol hidrohlorida u stupnju 6. T.t. 208°C (razlaže se); R<f>0,10 (10% metanol u dihlorometanu); 'H NMR (DMSO-d<6>, 300 MHz) 5 12.91 (s, 1 H), 7.98 (dd, J=8,9, 5,6 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=10,0, 2,6 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.37 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7.26: (dt, J=8,9, 2,4 Hz, 1 H), 7.13 (t, J=7,8 Hz. 1 H), 7.01 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 5.01(s, 2 H), 4,56 (s, 2: H);
[0345] LRMS izračunato za C<i>gH<n>F^C<b>S: 341,0; nađeno 339,0 (M-1)<T>
[0346] Analiza za C<18>H<13>FN<2>O<2>S
[0347]
[0348] Primer 24
[0349] 3-[ 6- fluorobenzotiazol- 2- ill metil- indol- N- sirćetne kiseline
[0350] 3-[6-fluorobenzotiazol-2-il] metil-indol-N-sirćetna kiselina se dobija na način koji je analogan sa onim- koji je dat u Primeru 3, sa izuzetkom što se koristi 2-amino-5-fluorotiofenol hidrohlorid umesto 2-amino-4,5,7-trifluorotiofenol hidrohlorida u stupnju 6. T.t. 203°C (razlaže^ se); Rf 0,13 (10%> metanol u dihlorometanu);
[0351] 'H NMR (DMSO-d<e>, 300 MHz) 5 12.91 (s, 1 H), 7.95 (dd, J=8,9, 5,0 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=8,8, 2,8 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7.40-7.35 (m, 2 H), 7.32 (dt, J=8,9, 2,7 Hz, 1 H), 7.13 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 7.00 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 5.01(s, 2 H), 4,54 (s, 2 H);
[0352] LRMS izračunato za C^^F^C^S: 341,0; nađeno 339,0 (M-l)<+>
[0353] Analiza za C<18>H<13>FN<2>O<2>S
[0354]
[0355] Jedinjenja iz primera 25-32 se dobivaju uglavnom prema procedurama koje su date u primeru 1 i/ili 2 sa odgovarajućom supstitucijom polaznih materija.
[0356] Primer 25
[0357] 3-( 4, 5. 7- trifluorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- 2- propionska kiselina
[0358]
[0359] T.t. 176-177°C; Rf 0,34 (20% metanol u dihlorometanu);
[0360] 'H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 5 7.60-7.73 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.52 (d, J=8,l Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8,l Hz, 1 H), 7.02 (t, J=7,5 Hz, 1 H), 5.35 (q, J=8,l Hz, 1 H), 4.64 (s, 2 H), 1.72 (d, J=8,lHz, 3H);
[0361] LRMS izračunato za C19HBF3N2O2S: 390,0; nađeno 391,0 (M+l)<+>
[0362] Analiza za C<19>H<13>F<3>N<2>O<2>S H<2>0
[0363] Primer 263-( 4. 5. 7- trifluorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- 3- propionska kiselina
[0364] T.t. 200-201°C; R<f>0,50 (20% metanol u dihlorometanu);
[0365] <l>HNMR(DMSO-d<6>, 300 MHz) 5 7.63-7.71 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.47 (d, J=3,0 Hz, 2 H), 7.14 (t, J=7,5 Hz, 1 H), 7.00 (t, J=7,5 Hz, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 4.39 (t, J=6,6 Hz, 2 H), 2.75 /t, J=6,6 Hz, 2 H);
[0366] LRMS izračunato za C<9H>1<3F>3<N>2<O>2.S: 390,0; nađeno 391,0 (M+l)<+>
[0367] Analiza za C<19>H<13>F<3>N<2>O<2>S
[0368]
[0369] Primer 27
[0370] Pobijanje 6- bromo- 3-( 5- trifluorometilbenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetna kiselina
[0371] T.t. 265-267°C; Rf 0,19 (20% metanol u dihlorometanu);
[0372] 'H NMR (DMSO-d<s>, 300 MHz) 5 8.28 (s, 1 H), 8.22 (d, J=8,7 Hz, IH), 7.67-7.69 (m, 2 H), 7.43-7.47 (m, 2 H), 7.14 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 5.04 (s 2 H), 4.61 (s, 2 H);
[0373] LRMS izračunato za CigH^N^CbSBr: 469,0; nađeno 469,0 (M+l)<+>za Br=79.
[0374] Analiza za C<19>H<12>F<3>N<2>O<2>S Br
[0375]
[0376] Primer 28
[0377] 6- metoksi- 3-( 4. 5, 7- trilfuorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetna kiselina
[0378] T.t. 118-120°C; R<f>0,27 (20%> metanol u dihlorometanu);
[0379] 'H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 5 7.63-7.73 (m, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.28 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7.07 (s, IH), 6.78 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 3.07 (s 3 H);
[0380] LRMS izračunato za C<i9>H<13>F<3>N<2>0<3>S: 406,0; nađeno 407,0 (M+l)<+>Analiza za C19Hi3F3N203S H20
[0381] Primer 294- hloro- 3-( 4, 5, 7- trifluorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetna kiselina
[0382] T.t. 203-206°C; R<f>0,24 (20% metanol u dihlorometanu);
[0383] 'H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) 5 7.63-7.71 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.33 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J, =9,0 Hz, J<2'>=7,8 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.78 (s, 2 H);
[0384] LRMS izračunato za C<18>H<10>F<3>N<2>O<2>SCI: 410,0; nađeno 409,0 (M-l)<+>
[0385] Primer 30
[0386] 5- metoksi- 3-( 4. 5, 7- trilfuorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetna kiselina
[0387]
[0388] T.t. 165-167°C; R<f>0,37 (20% metanol u dililorometanu);
[0389] 'H NMR (DMSO-d<s>, 300 MHz) 5 7.61-7.70 (m, 1 H), 7.35 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 5.84 (d, J=9,8 Hz, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H);
[0390] LRMS izračunato za C<18>H<13>F<3>N<2>O<2>S: 406,0; nađeno 407,0 (M+l)<+>i 405.0 (M-l)<+>.
[0391] Primer 31
[0392] 5- bromo- 3-( 4, 5. 7- trilfuorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetna kiselina
[0393] T.t. 209-294°C; Rf 0,18 (20% metanol u dihlorometanu);
[0394] 'HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 7.78 (d, J=l,8 Hz, 1 H), 7.65-7.73 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.61 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J<i>=9,0 Hz, J<2>=l,8 Hz, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 4.64 (s, 2 H);
[0395] LRMS izračunato za C<1>gH<10F3N2O2S.B>r: 455,0; nađeno 455,0 (M+l)<+>za br 79 i 457 (M+l)+zaBr 81.
[0396] Primer 32
[0397] 3-( 6- hlorobenzotiazol- 2- il) metil- indol- N- sirćetna kiselina
[0398]
[0399] Reprezentativna jedinjenja pronalaska su testirana na njihovu sposobnost, selektivnost i efikasnosti kao inhibitora humane aldozne reduktaze. Sposobnost i aldozno reduktazni inhibirajući efekti jedinjenja su testirani uz korišćenje postupaka koji su slični onima koji su opisali Butera et al.,u J. Med. Chem.,1989, 32, 757. Uz korišćenje ovog ispitivanja, određene su koncentracije koje su zahtevane za inhibiranje humane aldozne reduktazne aktivnosti za 50% (IC 50).
[0400] U drugom ispitivanju, određen broj istih jedinjenja je testiran na njihovu sposobnost da inhibiraju aldehidnu reduktazu (hALRl), strukturno sličan enzim. Postupak za testiranje koji je korišćenje bio onaj koji su uglavnom opisali Ishii et al.,J. Med. Chem. 1996,39; 1924. Uz korišćenje ovog ispitivanja određene su koncentracije koje su potrebne za inhibiranje humane aldehidne reduktazne aktivnosti za 50% (IC 50).
[0401] Iz ovih podataka, određeni su odnosi hALRl</>hALR2. pošto visoka sposobnost testiranih jedinjenja kao inhibitora aldozne reduktaze je poželjna, poželjne su niske hALR2 vrednosti. Sa; druge strane, visoka sposobnost testiranih jedinjenja kao inhibitora aldehidne reduktaze je nepoželjna i visoke hALRl IC50 vrednosti su poželjne. Stoga, hALRl/hALR2 odnos se koristi; radi određivanja selektivnosti testiranih jedinjenja. Značaj ove selektivnosti je opisan u Kotani et al.,J. Med. ChemAO:684, 1997.
[0402] Rezultati svih ovih testova su sjedinjeni i ilustrovani u Tabeli 1.
[0403]
[0404] Rezultati pokazuju izvanrednu sposobnost, selektivnost i efikasnost reprezentativnih jedinjenja. pronalaska. Takva jedinjenja su primenijiva u tretiranju hrom^nih komplikacija koje nastaju iz: dijabetis militusa, takvih kao što su dijabetske katarakte, retinopatija i neuropatija. Stoga, aspekt pronalaska je tretiranje takvih komplikacija sa jedinjenjima pronalaska; tretiranje uključuje kako prevenciju tako i ublaživanje. Jedinjenja su primenijiva u tretiranju, na primer, dijabetskih katarakti, retinopatije, neforopatije i neuropatije.
[0405] U trećem, po izboru datom setu eksperimenta, jedinjenja mogu da budu ispitivana na njihovu sposobnost da normalizuju ili redukuju sorbitolnu akumulaciju u sciatičnom nervu streptozocinom indukovanog dijabetisa kod pacova. Postupci za testiranje u ovom slučaju radi određivanje efikasnosti su oni koji su dali Mvlari et al.,J. Med. Chem.34: 108, 1991.
[0406] Pronalazak i način i postupak za njegovo dobijanje i korišćenje, su sada opisani savim potpuno, jasno, koncizno i ekzaktnim terminima da stručnjak u ovoj oblasti tehnike može da ih-načini i koristi sam. Jasno je da gornji opisi poželjnih realizacija predmetnog pronalaska i onih modifikacija koje mogu ovde da budu načinjene ne udaljavaju se od zamisli i obima: predmetnog pronalaska kao što je dato u zahtevima. Radi siticanja određene tačke i određenog: zahteva subjektne materije kao pronalaska, zahtevi koji slede zaključuju ovu specifikaciju.

Claims (89)

1. Jedinjenje formule:
naznačeno time što A je C<1>-C<4>alkilen grupa koja je po izboru supstituisana sa C<1>-C<2>alkil grupom ili mono- ili disupstituisana sa halogenom; Z je veza, 0. S, C(0)NH ili C<1>-C<3>alkilen grupa koja je po izboru supstituisana sa C<1>-C<2>alkil grupom; R<i>je vodonik, alkil grupa koja ima 1-6 atoma ugljenika, halogen, 2-, 3- ili 4-piridil, ili fenil, gde fenil ili piridil grupa je po izboru supstituisana sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, C<i>-C<ć>alkoksi, C<i>-C<ć>alkil, nitro. amino ili mono- ili di (C<i>-C<ć>) alkilamino grupa;
2. R.<2>, R<3>, R<4>i R<5>su svaki nezavisno vodonik, halogen, nitro ili alkil grupa koja ima 1-6 atoma ugljenika (koja može da bude supstituisana sa jednim ili više halogena); 0R<7>, SR<->, S(0)R<7>, S(0)<2>R<7>, C(0)N(R<7>)<2>ili N(R<7>)<2>, gde svaki R<7>je nezavisno vodonik, alkil grupa od 1 do 6 atoma ugljenika (koja može da bude supstituisana sa jednini ili više halogena) ili benzil, gde fenil deo je po izboru supstituisan sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, C<i>-C<ć>alkil, C<i>-C<ć>alkoksi, amino i mono- ili di (C<i>-C<ć>) alkilamino; fenil ili heteroaril takav kao 2-, 3- ili 4- imidazolil ili 2-, 3- ili 4-piridil, gde svaka od fenil ili heteroaril grupe je po izboru supstituisana sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, C<i>-C<ć>alkil, C|-C<ć>alkoksi, amino i mono- ili di (C<i>-C<ć>) alkilamino; fenoksi, gde fenil deo je po izboru supstituisan sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, C<i>-C<ć>alkil, C|-C<ć>alkoksi, amino i mono- ili di (C<i>-C<ć>) alkilamino; ili grupa formule
gde J je veza, CH<2>, kiseonik ili azot; i svaki r je nezavisno 2 ili 3; R<ć>je vodonik, ili grupa prekursora; R<a>je vodonik, C<i>-C<ć>alkil, fluoro ili trifluorometil; i Ar predstavlja fenil grupu koja je po izboru supstituisana sa do 5 grupa koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, alkil grupa od 1 do 6 atoma ugljenika (koja može da bude supstituisana sa jednim ili više halogena), nitro, OR<7>, SR<7>, S(0)<2>R<7>ili N(R<7>)<2>, gde R<7>je vodonik, alkil grupa od 1 do 6 atoma ugljenika (koja može da bude supstituisana sa jednim ili više halogena) ili benzil, gde fenil deo je po izboru supstituisan sa do tri grupe koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, C<i>-C<ć>alkil. C<i>-C<ć>alkoksi, amino i mono- ili di (CpC<ć>) alkilamino ili fenil grupa može da bude kondenzovana sa benzo grupom, gde benzo grupa je po izboru supstituisana sa jednim ili dva halogena, cijano, nitro, trifluorometil, perfluoroetil. trifluoroacetil ili (C<2>-C<ć>) alkanoil, hidroksi, (C<i>-C<ć>) alkil, (C<i>-C<ć>) alkoksi. (Q-Cć) alkiltio, trifluorometoksi, trifluorometiltio, (C<i>-C<ć>) alkilsulfinil, (C<i>-C<ć>) alkilsulfonil; heterociklični 5-člani prsten koji ima jedan azot, kiseonik ili sumpor, dva azota od kojih jedan može da bude zamenjen sa kiseonikom ili sumporom, ili tri azota od kojih jedan može da bude zamenjen sa kiseonikom ili sumporom, pomenuti heterociklični 5-člani prstenje supstituisan sa jednim ili dva fluoro, hloro, (C<i>-C<ć>) alkil ili fenil ili je kondenzovan sa benzo ili je supstituisan sa jednom grupom koja se bira između piridil, furil ili tienil, pomenuta fenil ili benzo grupa je po izboru supstituisana sa jednim jodo, cijano, nitro, perfluoroetil. trifluoroacetil ili (C<i>-C<ć>) alkanoil, sa jednom ili dva fluoro, hloro, bromo, hidroksi, (C<i>-C<6>) alkil, (C|-C<6>) alkoksi, (C<i>-C<ć>) alkiltio,<t>rifluorometoksi, trifluorometiltio, (C|-C<ć>) alkilsulfinil, (C<i>-C<ć>) alkilsulfonil ili trifluorometil, ili dva fluoro ili dva trifluorometil sa jednom hidroksi ili jednom (C<i>-C<ć>) alkoksi ili jedan ili, poželjno, dva fluoro i jedan trifluorometil ili tri fluoro, pomenuta piridil, furil ili tienil po izboru supstituisana u 3-položaju sa fluoro, hloro, bromo, (C<i>-C<ć>) alkil ili (C<i>-C<ć>) alkoksi; heterociklični 6-člani prsten koji ima jedan do tri atoma azota, ili jedan ili dva atoma azota i jedan atom kiseonika ili sumpora, pomenuti 6-člani heterociklični prsten je supstituisan sa jednom ili dve (C<i>-C<ć>) alkil ili fenil grupe ili je kondenzovan sa benzo ili je supstituisan sa piridil, furil ili tienil, pomenuta fenil ili benzo grupa je po izboru supstituisana sa jednom jodo ili trifluorometil tio grupa ili sa jednom ili dve fluoro, hloro, bromo, (C<i>-C<ć>) alkil, (C<i>-C<ć>) alkoksi, (C<i>-C<ć>) alkiltio, (CpC<ć>) alkilsulfinil, (C,-C<ć>) alkilsulfonil ili trifluorometil grupom, i pomenuta piridil, furil ili tienil grupa je po izboru supstituisana u 3-položaju sa fluoro, hloro, (C<i>-C<ć>) alkil ili (C<i>-C<ć>) alkoksi; pomenuti benzo-kondenzovan heterociklični 5-člani ili 6-člani prsteni su po izboru supstituisani u heterocikličnom 5-članom ili 6-članom prstenu sa jednom fluoro, hloro, bromo. metoksi, trifluorometil grupom; oksazol ili tiazol kondenzovan sa 6-članom aromatičnom grupom koja sadrži jedan ili dva atoma azota, sa tiofen ili sa furanskom grupom, koja je svaka supstituisana sa jednom fluoro, hloro, bromo, trifluorometil, metiltio ili metilsulfinil grupom; imidazolpiridin ili triazolopiridin koja je po izboru supstituisana sa jednom trifluorometil, trifluorometiltio, bromo, ili (C<i>-C<ć>) alkoksi, ili dve fluoro ili hloro; tienotiofen ili tienofuran grupa koja je po izboru supstituisana sa jednim fluoro, hloro, ili trifluorometil; tienotriazol grupa koja je po izboru supstituisana sa jednom hloro ili trifluorometil grupom; naftotiazol; naftoksazol ili tienoizotiazol.
3. 2. Jedinjenje pronalaska formule I, gde Ar je aril ili heteroaril, svaki od kojih je supstituisan sa do četiri grupa koje se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, fluor. hlor, brom, trifluorometil i nitro.
4. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde Ar je supstituisana fenil grupa formule II ili supstituisana benzotiazol grupa formule III:
naznačeno time što Rg, R<s>1, R<9>, R9s R<io>, R<n>, R<i2>, Rn i R<14>su nezavisno vodonik, fluor, hlor, brom, trifluorometil ili nitro.
5. 4. Jedinjenje prema zahtevu 3, gde A je metilen i Zje veza.
6. 5. Jedinjenje prema zahtevu 3, gde Ra je vodonik i Zje veza.
7. 6. Jedinjenje prema.zahtevu 3. gde A je metilen, Ra je vodonik i Zje veza.
8. 7. Jedinjenje prema zahtevu 3, gde Ar je supstituisana grupa formule III.
9. 8. Jedinjenje prema zahtevu 7, gde bar jedan od R<n>, R<!2>, R<13>i R<u>je trifluorometil.
10. 9. Jedinjenje prema zahtevu 8, gde R12 je trifluorometil.
11. 10. Jedinjenje prema zahtevu 7, gde R<n>, R12, i Ru su fluor i Rn je vodonik.
12. 11. Jedinjenje prema zahtevu 10, gde Rć je vodonik.
13. 12. Jedinjenje prema zahtevu 10, gde Rć je C<i>-C<ć>alkil.
14. 13. Jedinjenje prema zahtevu 6, gde Ar je supstituisan fenil formule II.
15. 14. Jedinjenje prema zahtevu 13, gde bar jedan od Rg, Rg<'>, R<9>, Ry, i Rio je trifluorometil.
16. 15. Jedinjenje prema zahtevu 14, gde R9 je trifluorometil.
17. 16. Jedinjenje prema zahtevu 15, gde Rg, Rg<'>, R<9>, R<9'>, R<io>su fluori i R<13>je vodonik.
18. 17. Jedinjenje prema zahtevu 16, gde Rć je vodonik.
19. 18. Jedinjenje prema zahtevu 16, gde R<ć>je C<i>-C<ć>alkil.
20. 19. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, etil estar.
21. 20. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina.
22. 21. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-hloro-3-(4,5.7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetnakiselina. ■ <
23. 22. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-hloro-3-(4,5.7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, etil estar.
24. 23. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 2-metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina.
25. 24. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-metil-3-(4,5.7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina.
26. 25. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 7-metil-3-(4,5.7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina.
27. 26. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 6-hloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina.
28. 27. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-benziloksi-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina.
29. 28. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 6-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina.
30. 29. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina.
31. 30. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 6-metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina.
32. 31. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 3-(5-trifluorometilbenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina.
33. 32. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-metil-3-(5-trifluorometilbenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina.
34. 33. Jedinjenje prema zahtevu 1. koje je 3-(3-nitrofenil) metil-indol-N-sirćetna kiselina.
35. 34. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 3-(3-nitrofenil) metil-indol-N-sirćetna kiselina, etil estar.
36. 35. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 2-fenil-3-(4,5.7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina.
37. 36. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-feml-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina.
38. 37. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 6-fenil-3-(4,5,7-trilfuorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina.
39. 38. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-morfolino-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina.
40. 39. Jedinjenje prema zahtevu 1. koje je 6-morfolino-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina.
41. 40. Jedinjenje prema zahtevu 1. koje je 5-fenoksi-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina.
42. 41. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 7-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina.
43. 42. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 7-bromo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina.
44. 43. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 7-hloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina.
45. 44. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 3-(5-fluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina.
46. 45. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 3-(6-fluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina.
47. 46. Farmaceutski preparat koji obuhvata efikasnu količinu jedinjenja prema zahtevu 1.
48. 47. Jedinjenje prema zahtevu 3, gde Ar je supstituisan benzotiazol formule III. R<12>je trifluorometil, A je metilen, metilen koji je supstituisan sa metil grupom, ili etilen, i R<2>, R<3>, R<4>i R<5>, u kombinaciji, predstavljaju jednu ili više bromo, cijano ili nitro grupa, jednu ili dve f<l>uoro, hloro, hidroksi. (C<i>-C<ć>) alkil, (C<i>-C<ć>) alkoksi ili trifluorometil grupa, ili dve fluoro ili dve metil sa jednom hidroksi ili jednom (C<i>-C<ć>) alkoksi, ili jednom ili, poželjno dve, fluoro i jednom metil ili tri fluoro grupa.
49. 48. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 2-metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, etil estar.
50. 49. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, etil estar.
51. 50. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 7-metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, etil estar.
52. 51. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 6-hloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, etil estar.
53. 52. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-benziloksi-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina, etil estar.
54. 53. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 6-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina, etil estar. ,
55. 54. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina, etil estar.
56. 55. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 6-metil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, etil estar.
57. 56. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 3-(5-trifluorometilbenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, etil estar.
58. 57. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-metil-3-(5-trifluorometilbenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina, etil estar.
59. 58. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 2-fenil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, etil estar.
60. 59. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-fenil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, etil estar.
61. 60. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 6-fenil-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, etil estar.
62. 61. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-morfolino-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina, etil estar.
63. 62. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 6-morfolino-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina, etil estar.
64. 63. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-fenoksi-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina, etil estar.
65. 64. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 7-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina, etil estar.
66. 65. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 7-bromo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina, etil estar.
67. 66. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 7-hloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, etil estar.
68. 67. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 3-(5-fluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, etil estar.
69. 68. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 3-(6-fluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, etil estar.
70. 69. Jedinjenje prema zahtevu 1. koje je 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-2-propionska kiselina.
71. 70. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 3-(4.5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-2-propionska kiselina, etil estar.
72. 71. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 3-(4.5,7-trifiuorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-3-propionska kiselina.
73. 72. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 3-(4.5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-3-propionska kiselina, etil estar.
74. 73. Jedinjenje prema zahtevu l, koje je 6-bromo-3-(5-trifluorometilbenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina.
75. 74. Jedinjenje prema zahtevu 1. koje je 6-bromo-3-(5-trifluorometilbenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina, etil estar.
76. 75. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 6-metoksi-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina.
77. 76. Jedinjenje prema zahtevu l, koje je 6-metoksi-3-(4,5.7-trifluorobenzotiazoI-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina, etil estar.
78. 77. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 4-hloro-3-(4,5,7-trilluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina.
79. 78. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 4-hloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, etil estar.
80. 79. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-metoksi-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina.
81. 80. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-metoksi-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina, etil estar.
82. 81. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-bromo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina.
83. 82. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 5-bromo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il) metilindol-N-sirćetna kiselina, etil estar.
84. 83. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 3-(6-hlorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina.
85. 84. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 3-(6-hlorobenzotiazol-2-il) metil-indol-N-sirćetna kiselina, etil estar.
86. 85. Farmaceutski preparat koji sadrži efikasnu količinu jedinjenja prema zahtevu 20.
87. 86. Farmaceutski preparat koji sadrži efikasnu količinu jedinjenja prema zahtevu 21.
88. 57. Farmaceutski preparat koji sadrži efikasnu količinu jedinjenja prema zahtevu 23.
89. 88. Farmaceutski preparat koji sadrži efikasnu količinu jedinjenja prema zahtevu 31.
RS20191431A 2016-09-13 2017-09-13 Stabilizovane kompozicije neproteinskog toksina klostridije RS59600B2 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662394009P 2016-09-13 2016-09-13
PCT/US2017/051369 WO2018053004A2 (en) 2016-09-13 2017-09-13 Non-protein clostridial toxin compositions
EP17784058.4A EP3436054B2 (en) 2016-09-13 2017-09-13 Stabilized non-protein clostridial toxin compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS59600B1 true RS59600B1 (sr) 2020-01-31
RS59600B2 RS59600B2 (sr) 2022-10-31

Family

ID=59974865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191431A RS59600B2 (sr) 2016-09-13 2017-09-13 Stabilizovane kompozicije neproteinskog toksina klostridije

Country Status (28)

Country Link
US (11) US20190247476A1 (sr)
EP (6) EP3436054B2 (sr)
JP (4) JP7217700B2 (sr)
KR (6) KR102558892B1 (sr)
CN (3) CN109803673A (sr)
AU (4) AU2017327369A1 (sr)
BR (2) BR112019004935A2 (sr)
CA (2) CA3035473A1 (sr)
CL (1) CL2019000586A1 (sr)
CO (1) CO2019003630A2 (sr)
CY (2) CY1122263T1 (sr)
DK (2) DK3432916T3 (sr)
ES (2) ES2755815T3 (sr)
HR (1) HRP20191966T4 (sr)
HU (2) HUE046290T2 (sr)
IL (3) IL265109B2 (sr)
LT (1) LT3436054T (sr)
MX (2) MX2019002835A (sr)
PH (1) PH12019500501A1 (sr)
PL (2) PL3432916T3 (sr)
PT (2) PT3432916T (sr)
RS (1) RS59600B2 (sr)
RU (2) RU2762607C2 (sr)
SA (1) SA519401298B1 (sr)
SI (2) SI3436054T2 (sr)
SM (1) SMT201900625T1 (sr)
TW (2) TW202247855A (sr)
WO (2) WO2018053004A2 (sr)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8168206B1 (en) 2005-10-06 2012-05-01 Allergan, Inc. Animal protein-free pharmaceutical compositions
JP7217700B2 (ja) 2016-09-13 2023-02-03 アラーガン、インコーポレイテッド 安定化非タンパク質クロストリジウム毒素組成物
KR102649069B1 (ko) 2018-05-31 2024-03-19 주식회사 엑소코바이오 줄기세포 유래의 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 안면 홍조 개선용 조성물
CN112261871B (zh) * 2018-07-28 2022-05-17 韩国外泌体生技有限公司 用于使外排体冻干的方法
KR102163806B1 (ko) 2018-07-30 2020-10-07 주식회사 엑소코바이오 줄기세포 유래의 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 피지분비 감소용 조성물
BR112021004771A2 (pt) * 2018-09-13 2021-11-09 Allergan Inc Composições de ácido hialurônico-toxina clostridial
KR102259423B1 (ko) * 2018-11-30 2021-06-02 주식회사 휴온스바이오파마 보툴리눔 독소의 안정화 액상 조성물
WO2020231700A1 (en) * 2019-05-11 2020-11-19 Youngsuk Yi Neurotoxin compositions and methods
UY38744A (es) 2019-06-07 2020-12-31 Nestle Skin Health S A Tratamiento de líneas glabelares y líneas cantales laterales de moderadas a muy graves
US10967052B1 (en) 2019-10-18 2021-04-06 Penland Foundation Treatment of dyslexia using botulinum toxin
US11738071B2 (en) 2021-07-12 2023-08-29 Penland Foundation Treatment of acute and chronic kidney disease
WO2021231669A1 (en) * 2020-05-15 2021-11-18 Penland Foundation Treatment of cardiac arrhythmia using botulinum toxin
US12636343B2 (en) 2019-10-18 2026-05-26 Penland Foundation Treatment of vestibular vertigo using botulinum toxins
WO2021231668A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Penland Foundation Treatment of chronic obstructive pulmonary disease using botulinum toxin
US10987411B1 (en) 2019-10-18 2021-04-27 Penland Foundation Treatment of chronic obstructive pulmonary disease using botulinum toxin
US10973873B1 (en) 2019-10-18 2021-04-13 Penland Foundation Treatment of asthma using botulinum toxin
US11241479B2 (en) 2019-10-18 2022-02-08 Penland Foundation Treatment methods using botulinum toxins
US10960061B1 (en) 2019-10-18 2021-03-30 Penland Foundation Treatment of amyotrophic lateral sclerosis using botulinum toxin
US10960060B1 (en) * 2019-10-18 2021-03-30 Penland Foundation Treatment of cardiac arrhythmia using botulinum toxin
WO2021231666A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Penland Foundation Treatment of asthma using botulinum toxin
KR102520625B1 (ko) 2019-10-18 2023-04-12 펜랜드 파운데이션 치료에 사용하기 위한 보톨리늄 독소
US11090371B1 (en) 2019-10-18 2021-08-17 Penland Foundation Treatment of cirrhosis using botulinum toxin
RU2746035C1 (ru) * 2020-06-30 2021-04-06 Государственное бюджетное учреждение Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе Способ купирования болевого синдрома после эндопротезирования молочных желез
KR102942184B1 (ko) * 2020-07-23 2026-03-20 (주)메디톡스 암 치료제
WO2023287728A1 (en) 2021-07-12 2023-01-19 Penland Foundation Treatment of diabetes and chronic pancreatitis using botulinum toxin
WO2024049286A1 (ko) * 2022-09-02 2024-03-07 (주)메디톡스 내성 발현이 감소된 보툴리눔 독소 제제 및 이와 관련된 방법
EP4615489A1 (en) 2022-11-07 2025-09-17 Allergan, Inc. Prevention of post-operative atrial fibrillation with a botulinum toxin
GB202318884D0 (en) * 2023-12-11 2024-01-24 Ipsen Biopharm Ltd Formulation
CN118697853B (zh) * 2024-06-27 2025-05-02 河北封章生物科技有限公司 一种稳定性提高的肉毒素制剂
KR102823973B1 (ko) * 2024-09-27 2025-06-24 주식회사 휴온스바이오파마 보툴리눔 독소 안정화 액상 조성물

Family Cites Families (449)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0779694B2 (ja) 1985-07-09 1995-08-30 カドラント バイオリソ−シズ リミテツド 蛋白質および同類品の保護
US4958257A (en) 1989-03-29 1990-09-18 Hughes Aircraft Company Heat conducting interface for electronic module
US5945098A (en) 1990-02-01 1999-08-31 Baxter International Inc. Stable intravenously-administrable immune globulin preparation
IL101007A (en) 1992-02-18 1997-08-14 Pharmos Ltd Dry stable compositions prepared by lyophilization
ATE213162T1 (de) * 1992-03-13 2002-02-15 Terry R Beardsley Thymus-stammendes, immunverstärkendes agens zur therapeutischen verwendung in einem wirt mit einem angegriffenen immunsystem
EP0654040A1 (en) 1992-06-23 1995-05-24 Interactive Biologics Associates Pharmaceutical composition containing botulinum b complex
DE69434535T2 (de) * 1993-12-28 2006-07-20 Allergan, Inc., Irvine Toxische Komponente der Botulinumtoxine zur Modulation cholinergisch kontrollierter Sekretionen
ATE215832T1 (de) 1994-05-09 2002-04-15 William J Binder Botulinumtoxin zur reduktion von migraine - kopfschmerzen
DE69511860T2 (de) 1994-05-31 2000-02-10 Allergan, Inc. Modifizierung von clostridium-toxinen und ihre anwendung als transport proteine
US5962637A (en) 1994-06-03 1999-10-05 Microbiological Research Authority Toxin assay
GB9411138D0 (en) 1994-06-03 1994-07-27 Microbiological Res Authority Toxin assay
US6586006B2 (en) 1994-08-04 2003-07-01 Elan Drug Delivery Limited Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same
US5756468A (en) 1994-10-13 1998-05-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Pharmaceutical compositions of botulinum toxin or botulinum neurotoxin and methods of preparation
US5512547A (en) 1994-10-13 1996-04-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Pharmaceutical composition of botulinum neurotoxin and method of preparation
US5556771A (en) 1995-02-10 1996-09-17 Gen-Probe Incorporated Stabilized compositions of reverse transcriptase and RNA polymerase for nucleic acid amplification
GB9508204D0 (en) 1995-04-21 1995-06-07 Speywood Lab Ltd A novel agent able to modify peripheral afferent function
WO1996039166A1 (en) 1995-06-06 1996-12-12 Wisconsin Alumni Research Foundation Analogs of botulinum toxin and pharmaceutical compositions of botulinum toxin
AU6034396A (en) 1995-06-06 1996-12-24 L. Bruce Pearce Improved compositions and methods for chemodenervation using neurotoxins
GB9617671D0 (en) 1996-08-23 1996-10-02 Microbiological Res Authority Recombinant toxin fragments
US8828432B2 (en) 1996-10-28 2014-09-09 General Mills, Inc. Embedding and encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete controlled release particles
TW518235B (en) 1997-01-15 2003-01-21 Akzo Nobel Nv A gonadotropin-containing pharmaceutical composition with improved stability on prolong storage
US6777196B2 (en) 1997-02-18 2004-08-17 Genentech, Inc. Neurturin receptor
US9066943B2 (en) 1997-07-15 2015-06-30 The Regents Of The University Of Colorado Use of botulinum toxin therapy for treatment of urological neurological conditions
ATE320815T1 (de) 1997-07-15 2006-04-15 Univ Colorado Verwendung einer neurotoxintherapie zur behandlung von prostata erkrankungen
US6638621B2 (en) 2000-08-16 2003-10-28 Lyotropic Therapeutics, Inc. Coated particles, methods of making and using
CN1073626C (zh) 1997-10-18 2001-10-24 卫生部兰州生物制品研究所 A型肉毒结晶毒素的生产工艺及生产该毒素所需的冻干保护液
SE510813C2 (sv) 1997-12-08 1999-06-28 Arla Ekonomisk Foerening Bakteriestam av arten Lactobacillus Paracasei subsp. paracasei, sammansättning därav för användning i livsmedel, samt produkt innehållande stammen
GB9818548D0 (en) 1998-08-25 1998-10-21 Microbiological Res Authority Treatment of mucas hypersecretion
TW574036B (en) 1998-09-11 2004-02-01 Elan Pharm Inc Stable liquid compositions of botulinum toxin
US20050147690A1 (en) 1998-09-25 2005-07-07 Masters David B. Biocompatible protein particles, particle devices and methods thereof
EP1031347B1 (en) 1999-01-27 2002-04-17 Idea Ag Transnasal transport/immunisation with highly adaptable carriers
EP1031346B1 (en) 1999-01-27 2002-05-02 Idea Ag Noninvasive vaccination through the skin
US6776990B2 (en) 1999-04-08 2004-08-17 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of pancreatitis
US6573244B1 (en) 1999-05-17 2003-06-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Previns as specific inhibitors and therapeutic agents for Botulinum toxin B and Tetanus neurotoxins
DE19925739A1 (de) 1999-06-07 2000-12-21 Biotecon Ges Fuer Biotechnologische Entwicklung & Consulting Mbh Therapeutikum mit einem Botulinum-Neurotoxin
US6977080B1 (en) 1999-08-10 2005-12-20 Allergan, Inc. Intrapericardial botulinum toxin treatment for bradycardia
EP2267008B1 (en) 1999-08-25 2014-07-02 Allergan, Inc. Activatable recombinant neurotoxins
US20030180289A1 (en) 1999-09-23 2003-09-25 Foster Keith Alan Inhibition of secretion from non-neuronal cells
ATE454901T1 (de) 1999-10-13 2010-01-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Verfahren zur erhaltung zellimmuneantworten gegen proteinen
IL149778A0 (en) 1999-11-22 2002-11-10 Universal Preservation Technologies Inc Preservation of sensitive biological material
US6500436B2 (en) 2000-01-19 2002-12-31 Allergan, Inc. Clostridial toxin derivatives and methods for treating pain
US20030118598A1 (en) 2000-02-08 2003-06-26 Allergan, Inc. Clostridial toxin pharmaceutical compositions
US20060269575A1 (en) 2000-02-08 2006-11-30 Allergan, Inc. Botulinum toxin pharmaceutical compositions formulated with recombinant albumin
US20030138460A1 (en) 2000-02-08 2003-07-24 Allergan, Inc Methods of treating animals with botulinum toxin pharmaceutical compositions
ES2237551T3 (es) 2000-02-08 2005-08-01 Allergan, Inc. Composiciones farmaceuticas que contienen toxina botulinica.
US7780967B2 (en) 2000-02-08 2010-08-24 Allergan, Inc. Reduced toxicity Clostridial toxin pharmaceutical compositions
US8632785B2 (en) 2000-02-08 2014-01-21 Allergan, Inc. Clostridial toxin pharmaceutical composition containing a gelatin fragment
US20040033241A1 (en) 2000-06-02 2004-02-19 Allergan, Inc. Controlled release botulinum toxin system
US6306423B1 (en) 2000-06-02 2001-10-23 Allergan Sales, Inc. Neurotoxin implant
US7491799B2 (en) 2000-07-21 2009-02-17 Allergan, Inc. Modified botulinum neurotoxins
US6653062B1 (en) 2000-07-26 2003-11-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Preservation and storage medium for biological materials
US6630330B1 (en) 2000-08-02 2003-10-07 Biopolo S.C.A.R.L. Ascorbic acid production from yeast
ES2298286T3 (es) 2000-10-31 2008-05-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Formulaciones de dosis orales auto-emulsionantes de inhibidores de proteasa de piranona.
US7223577B2 (en) 2000-11-17 2007-05-29 Allergan, Inc. Post-translational modifications and Clostridial neurotoxins
US7273722B2 (en) 2000-11-29 2007-09-25 Allergan, Inc. Neurotoxins with enhanced target specificity
US7255865B2 (en) 2000-12-05 2007-08-14 Allergan, Inc. Methods of administering botulinum toxin
ITUD20010002A1 (it) 2001-01-05 2002-07-05 Univ Degli Studi Udine Uso della tossina botulinica per la soluzione di patologie articolari, in particolare della coxartrosi, della epicondilite e della patolo
US20060134140A1 (en) 2001-04-12 2006-06-22 Dana Lasko Compositions and methods for treating tumor spreading
US7442686B2 (en) 2001-04-12 2008-10-28 Bioaxone Therapeutique Inc. Treatment of macular degeneration with ADP-ribosyl transferase fusion protein therapeutic compositions
EP1390053A2 (en) 2001-04-25 2004-02-25 Hernan F. Acevedo Hcg formulation
US9157875B2 (en) 2001-05-16 2015-10-13 Benjamin P. Warner Drug development and manufacturing
US7208285B2 (en) 2001-08-28 2007-04-24 Allergan, Inc. Fret protease assays for botulinum serotype A/E toxins
US7332567B2 (en) 2001-08-28 2008-02-19 Allergan, Inc. Fret protease assays for clostridial toxins
US8022172B2 (en) 2001-08-28 2011-09-20 Allergan, Inc. Luminescence resonance energy transfer (LRET) assays for clostridial toxin activity
US20030104996A1 (en) 2001-08-30 2003-06-05 Tiansheng Li L-methionine as a stabilizer for NESP/EPO in HSA-free formulations
US7214660B2 (en) 2001-10-10 2007-05-08 Neose Technologies, Inc. Erythropoietin: remodeling and glycoconjugation of erythropoietin
US20050215472A1 (en) 2001-10-23 2005-09-29 Psma Development Company, Llc PSMA formulations and uses thereof
US20040161776A1 (en) 2001-10-23 2004-08-19 Maddon Paul J. PSMA formulations and uses thereof
MXPA01011542A (es) 2001-11-13 2003-05-22 Alcon Inc Regeneracion del cartilago articular da°ado por la osteoartritis de grado i y ii, mediante la aplicacion intra-articular de una mezcla de hialuronato de sodio y de condroitin sulfato en un vehiculo de gel.
US7691394B2 (en) 2002-05-28 2010-04-06 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. High-potency botulinum toxin formulations
US20040009180A1 (en) 2002-07-11 2004-01-15 Allergan, Inc. Transdermal botulinum toxin compositions
US7183066B2 (en) 2002-09-27 2007-02-27 Allergan, Inc. Cell-based fluorescence resonance energy transfer (FRET) assays for clostridial toxins
CA2501645A1 (en) 2002-10-10 2004-04-22 Verenium Corporation Proteases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US20060140984A1 (en) 2002-10-25 2006-06-29 Foamix Ltd. Cosmetic and pharmaceutical foam
US20040086532A1 (en) 2002-11-05 2004-05-06 Allergan, Inc., Botulinum toxin formulations for oral administration
AU2003287640A1 (en) 2002-11-12 2004-06-03 Collegium Pharmaceutical, Inc. Inertial drug delivery system
US20060074014A1 (en) 2002-11-18 2006-04-06 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections
US20060002862A1 (en) 2002-12-17 2006-01-05 Medimmune Vaccines, Inc. High pressure spray-dry of bioactive materials
NZ540425A (en) 2002-12-20 2009-03-31 Botulinum Toxin Res Ass Inc Pharmaceutical botulinum toxin compositions
GB0300427D0 (en) 2003-01-09 2003-02-05 Univ Strathclyde Pharmaceutical composition
ATE407117T1 (de) 2003-01-16 2008-09-15 Acadia Pharm Inc Selektive serotonin 2a/2c inverse rezeptoragonisten als therapeutika für neurodegenerative erkrankungen
US7758872B1 (en) 2003-02-07 2010-07-20 Eric Finzi Method of treating depression
WO2004076634A2 (en) 2003-02-24 2004-09-10 Ira Sanders Cell membrane translocation of regulated snare inhibitors , compositions therefor, and methods for treatment of disease
US7871607B2 (en) 2003-03-05 2011-01-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases
EP2330213A1 (en) 2003-03-05 2011-06-08 Halozyme, Inc. Soluble hyaluronidase glycoprotein (sHASEGP), process for preparing the same, uses and pharmaceutical compositions comprising thereof
US20040204471A1 (en) 2003-03-20 2004-10-14 Pharmacia Corporation Treatment and prevention of otic disorders with Cox-2 inhibitors alone or in combination with otic agents
US20040214753A1 (en) 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
WO2004087059A2 (en) 2003-03-26 2004-10-14 The University Of Texas Covalent attachment of ligands to nucleophilic proteins guided by non-covalent binding
US7341843B2 (en) 2003-04-11 2008-03-11 Allergan, Inc. Botulinum toxin A peptides and methods of predicting and reducing immunoresistance to botulinum toxin therapy
US7396535B2 (en) 2003-04-25 2008-07-08 Ackerman Alan H Therapy for obsessive compulsive head banging
US7393537B2 (en) 2003-04-25 2008-07-01 Allergan, Inc. Botulinum toxin for treatment of obsessive compulsive finger biting disorder
JP2007521092A (ja) 2003-07-02 2007-08-02 アルザ・コーポレーシヨン 小突起アレイの免疫化パッチおよび方法
DE10333317A1 (de) 2003-07-22 2005-02-17 Biotecon Therapeutics Gmbh Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA)
US20050042775A1 (en) 2003-08-21 2005-02-24 Nicholas Pomato Botulinum antitoxin compositions and methods
WO2005034852A2 (en) 2003-08-26 2005-04-21 Gel-Del Technologies, Inc. Protein biomaterials and biocoacervates and methods of making and using thereof
US7160699B2 (en) 2003-09-25 2007-01-09 Allergan, Inc. Media for clostridium bacterium and processes for obtaining a clostridial toxin
US7148041B2 (en) 2003-09-25 2006-12-12 Allergan, Inc. Animal product free media and processes for obtaining a botulinum toxin
US8734810B2 (en) 2003-10-29 2014-05-27 Allergan, Inc. Botulinum toxin treatments of neurological and neuropsychiatric disorders
US8609112B2 (en) 2003-10-29 2013-12-17 Allergan, Inc. Botulinum toxin treatments of depression
EP1680178A4 (en) 2003-10-31 2008-01-02 Alza Corp SYSTEM AND METHOD FOR THE TRANSDERMAL DISTRIBUTION OF A VACCINE
MXPA06005677A (es) 2003-11-21 2006-12-14 Johnson & Johnson Metodo y sistema de suministro transdermico de vacuna asistido por ultrasonido.
GB0328060D0 (en) 2003-12-04 2004-01-07 Sod Conseils Rech Applic Botulinum toxin treatment
US8529939B2 (en) 2003-12-08 2013-09-10 Gel-Del Technologies, Inc. Mucoadhesive drug delivery devices and methods of making and using thereof
US7282493B2 (en) 2003-12-23 2007-10-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Analogs of benzoquinone-containing ansamycins and methods of use thereof
WO2005069758A2 (en) 2004-01-09 2005-08-04 Alza Corporation Frequency assisted transdermal agent delivery method and system
FR2865131B1 (fr) 2004-01-15 2007-08-24 Gattefosse Ets Sa Utilisation d'un extrait d'acmella oleracea pour son effet botox like dans une composition cosmetique anti-rides
AU2005216547B2 (en) 2004-02-24 2009-03-12 Allergan, Inc. Botulinum toxin screening assays
US9078892B2 (en) 2004-02-26 2015-07-14 Allergan, Inc. Methods for treating pain and for treating a medication overuse disorder
US20050191321A1 (en) 2004-02-26 2005-09-01 Allergan, Inc. Methods for treating headache
US20100266638A1 (en) 2004-02-26 2010-10-21 Allergan, Inc. Headache treatment method
US9211248B2 (en) 2004-03-03 2015-12-15 Revance Therapeutics, Inc. Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins
HUE025656T2 (en) 2004-03-03 2016-04-28 Revance Therapeutics Inc Topical application and transdermal delivery of botulinum toxins
US7674454B2 (en) 2004-03-06 2010-03-09 Innovata Limited Enzyme-prodrug therapy for prosthetic joint repair
US20050214325A1 (en) 2004-03-26 2005-09-29 Vvii Newco 2003, Inc. Compositions and methods to increase the effect of a neurotoxin treatment
CN101124343A (zh) 2004-04-01 2008-02-13 阿尔扎公司 用于经皮肤输送流感疫苗的装置和方法
EP1756287B1 (en) 2004-04-09 2015-02-25 Wyeth LLC Synergistic attenuation of vesicular stomatitis virus, vectors thereof and immunogenic compositions thereof
AU2005235990A1 (en) 2004-04-13 2005-11-03 Alza Corporation Apparatus and method for transdermal delivery of multiple vaccines
ES2297742T3 (es) 2004-05-05 2008-05-01 Pharmaleads Sustratos peptidicos reconocidos por la toxina botulinica de tipo a, bont/a y sus usos.
US7591806B2 (en) 2004-05-18 2009-09-22 Bai Xu High-aspect-ratio microdevices and methods for transdermal delivery and sampling of active substances
US20050266011A1 (en) 2004-05-19 2005-12-01 Yuh-Fun Maa Method and formulation for transdermal delivery of immunologically active agents
DE102004026152A1 (de) 2004-05-28 2005-12-15 Basf Ag Fermentative Herstellung von Feinchemikalien
JP2008502605A (ja) 2004-06-16 2008-01-31 スマート ドラッグ システムズ インコーポレイティド 徐放性ワクチン組成物
US20090181083A1 (en) 2004-06-28 2009-07-16 Lifebycle Pharmas A/S Porous tablets as carriers for liquid formulations
US7825233B2 (en) 2004-06-30 2010-11-02 Allergan, Inc. Optimizing expression of active Botulinum Toxin type E
US7514088B2 (en) 2005-03-15 2009-04-07 Allergan, Inc. Multivalent Clostridial toxin derivatives and methods of their use
US20060004185A1 (en) 2004-07-01 2006-01-05 Leese Richard A Peptide antibiotics and peptide intermediates for their prepartion
GB2416122A (en) 2004-07-12 2006-01-18 Ipsen Ltd Botulinum neurotoxin composition
EP1786459B1 (en) 2004-07-26 2014-02-12 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Therapeutic composition whit a botulinum neurotoxin
WO2006017749A2 (en) 2004-08-04 2006-02-16 Allergan, Inc. Optimizing expression of active botulinum toxin type a
GB2419527A (en) 2004-10-28 2006-05-03 Ipsen Ltd Pharmaceutical composition containing botulinum neurotoxin
WO2006013357A1 (en) 2004-08-04 2006-02-09 Ipsen Limited Pharmaceutical composition containing botulinum neurotoxin a2
EP1982997B1 (en) 2004-09-01 2012-08-08 Allergan, Inc. Degradable clostridial toxins
HRP20160455T1 (hr) 2004-09-09 2016-07-15 Yeda Research And Development Co., Ltd. Smjese polipeptida, sastavi koji ih sadrže i postupci za njihovu pripremu, te njihove primjene
CA2518650A1 (en) 2004-09-10 2006-03-10 Dimitrios Dimitrakoudis Clostridium botulinum toxin formulation and method for reducing weight
US7399607B2 (en) 2004-09-22 2008-07-15 Allergan, Inc. Fluorescence polarization assays for determining clostridial toxin activity
MX2007003968A (es) 2004-10-01 2008-03-04 Ramscor Inc Composiciones de farmaco de liberacion sostenida convenientemente implantables.
WO2006042149A2 (en) 2004-10-06 2006-04-20 Allergan, Inc. Determining and reducing immunoresistance to botulinum toxin therapy using botulinum toxin a peptides
US7205018B2 (en) 2004-10-07 2007-04-17 Next Proteins, Inc. Carbonated protein drink and method of making
EP1812025B1 (en) 2004-11-02 2012-09-05 Chr. Hansen A/S Stabilized bacteriophage formulations
EP1817008B1 (en) 2004-11-09 2020-04-01 Board of Regents, The University of Texas System Stabilized hme composition with small drug particles
PL1877073T3 (pl) 2004-12-01 2014-03-31 The Sec Dep For Health Niecytotoksyczne koniugaty białkowe
GB0426394D0 (en) 2004-12-01 2005-01-05 Health Prot Agency Fusion proteins
CA2595115C (en) 2004-12-01 2014-01-21 Health Protection Agency Fusion proteins for treating, preventing or ameliorating pain
WO2006073410A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Compositions, methods and devices for preparing less painful botulinum toxin formulations
US7727537B2 (en) 2005-02-14 2010-06-01 Dpm Therapeutics Corp. Stabilized compositions for topical administration and methods of making same
US7838011B2 (en) 2005-02-14 2010-11-23 Pankaj Modi Stabilized protein compositions for topical administration and methods of making same
US20080220021A1 (en) 2005-02-14 2008-09-11 Pankaj Modi Topical Botulinum Toxin Compositions for the Treatment of Hyperhidrosis
CN1930186A (zh) 2005-03-03 2007-03-14 阿勒根公司 为获得梭菌毒素的梭菌细菌培养基及方法
KR20070110402A (ko) 2005-03-03 2007-11-16 레반스 테라퓨틱스 보툴리눔 독소의 국소 적용 및 경피 전달을 위한 조성물 및방법
EP1861419B1 (en) 2005-03-15 2011-06-29 Allergan, Inc. Modified clostridial toxins with enhanced targeting capabilities for endogenous clostridial toxin receptor systems
US9234897B2 (en) 2005-03-31 2016-01-12 Two Cells Co., Ltd Method for distinguishing mesenchymal stem cell using molecular marker and use thereof
ATE470857T1 (de) 2005-04-05 2010-06-15 Allergan Inc Lipophile, farbstoffbasierte fret-assays für die clostridientoxinaktivität
US20070029252A1 (en) 2005-04-12 2007-02-08 Dunson James B Jr System and process for biomass treatment
WO2006122123A2 (en) 2005-05-09 2006-11-16 Levin Bruce H Methods of alleviating disorders and their associated pain
US8926991B2 (en) 2005-06-14 2015-01-06 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Botulinum toxin and the treatment of primary disorders of mood and affect
HUE045482T2 (hu) 2005-06-27 2019-12-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Immunogén készítmény
US8323666B2 (en) 2005-08-01 2012-12-04 Allergan, Inc. Botulinum toxin compositions
JP2009504805A (ja) 2005-08-09 2009-02-05 ナノバイオ コーポレーション 抗炎症活性を有するナノエマルジョン組成物
ME01965B (me) 2005-09-16 2012-04-30 Merial Ltd Stabilizatori za vakcine osušene zamrzavanjem
DK2154151T3 (da) 2005-09-19 2011-09-05 Allergan Inc Clostridiumtoksinaktiverbare clostridiumtoksiner
CN101175478A (zh) * 2005-10-06 2008-05-07 阿勒根公司 非蛋白稳定的梭菌毒素药物组合物
US8168206B1 (en) 2005-10-06 2012-05-01 Allergan, Inc. Animal protein-free pharmaceutical compositions
US8137677B2 (en) 2005-10-06 2012-03-20 Allergan, Inc. Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions
AU2013202329B2 (en) * 2005-10-06 2016-04-14 Allergan, Inc. Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions
WO2007044809A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Albumin-free botulinum toxin based pharmaceutical compositions containing a hyaluronidase and methods of use
DE102005051789B4 (de) 2005-10-28 2014-08-07 Toxogen Gmbh Der Botulinus Neurotoxin A Proteinrezeptor und seine Anwendungen
US9486408B2 (en) 2005-12-01 2016-11-08 University Of Massachusetts Lowell Botulinum nanoemulsions
WO2007067968A2 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Novartis Ag Effects of inhibitors of fgfr3 on gene transcription
AU2006334020B2 (en) 2005-12-30 2012-07-05 Mor Research Applications Ltd. Device and method for treating the anal sphincter
US7429575B2 (en) 2006-01-10 2008-09-30 Yu Ruey J N-(phosphonoalkyl)-amino acids, derivatives thereof and compositions and methods of use
WO2007114881A1 (en) 2006-01-24 2007-10-11 Nexbio, Inc. Technology for preparation of macromolecular microspheres
WO2007111806A2 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Cyclopentane heptanoic acid compounds for reducing body fat
EP2105500A1 (de) 2008-03-26 2009-09-30 Pharmazell GmbH Neue 12alpha-Hydroxysteroiddehydrogenasen, deren Herstellung und deren Verwendung
US7473559B2 (en) 2006-04-05 2009-01-06 Charles Lee Method for measuring the content of a botulinum toxin in a formulation
US7309602B2 (en) 2006-04-13 2007-12-18 Ambrozea, Inc. Compositions and methods for producing fermentation products and residuals
ITTO20060282A1 (it) 2006-04-14 2007-10-15 Univ Degli Studi Torino Mezzo di coltura e composizione farmaceutica per la rigenerazione del tessuto cartilagineo relativo procedimento relativi usi e prodotti
AU2007347781B2 (en) 2006-07-11 2013-10-03 Allergan, Inc. Modified clostridial toxins with enhanced translocation capability and enhanced targeting activity
AU2007272515B2 (en) 2006-07-11 2013-09-26 Allergan, Inc. Modified clostridial toxins with enhanced translocation capabilities and altered targeting activity for clostridial toxin target cells
DE102006035618A1 (de) 2006-07-31 2008-02-07 Curevac Gmbh Nukleinsäure der Formel (I): GlXmGn, insbesondere als immunstimulierendes Adjuvanz
US20080044390A1 (en) 2006-08-11 2008-02-21 Xiaowei Jin Methods and compositions for the treatment of neurodegenerative disorders
US9061025B2 (en) 2006-08-31 2015-06-23 Allergan, Inc. Methods for selecting headache patients responsive to botulinum toxin therapy
US8043845B2 (en) 2006-09-20 2011-10-25 American Sterilizer Company Sterilization indicator
EP2084519B1 (en) 2006-10-10 2012-08-01 Los Alamos National Security, LLC X-ray fluorescence analysis method
EP1917971A1 (en) 2006-10-27 2008-05-07 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques ( S.C.R.A.S.) Substained release formulations comprising very low molecular weight polymers
EP1921149A1 (en) 2006-11-13 2008-05-14 AEterna Zentaris GmbH Microorganisms as carriers of nucleotide sequences coding for antigens and protein toxins, process of manufacturing and uses thereof
CN101848702B (zh) 2006-12-01 2013-07-17 安特里奥公司 两亲实体纳米粒子
TWI433674B (zh) 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
GB0700523D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Insense Ltd The Stabilisation Of Proteins
EP2829282B1 (en) 2007-03-22 2017-10-25 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Method of preparing an immunologically-active adjuvant-bound dried vaccine composition
TW200848063A (en) 2007-04-23 2008-12-16 Combinatorx Inc Methods and compositions for the treatment of neurodegenerative disorders
EP1985276A1 (en) 2007-04-26 2008-10-29 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Treatment of movement disorders by a combined use of a chemodenervating agent and automated movement therapy
CA2690773C (en) 2007-07-10 2013-09-17 Medy-Tox, Inc. Pharmaceutical liquid composition of botulinum toxin with improved stability
AU2008299885C1 (en) 2007-09-14 2015-06-25 Sanofi Pasteur Biologics, Llc Pharmaceutical compositions containing clostridium difficile toxoids A and B
US8486467B1 (en) 2007-09-20 2013-07-16 Albert G. Prescott Dermal filler and method of using same
MX2010003642A (es) 2007-10-12 2010-08-09 Massachusetts Inst Technology Nanotecnologia de vacuna.
US8420081B2 (en) 2007-11-30 2013-04-16 Abbvie, Inc. Antibody formulations and methods of making same
US8883146B2 (en) 2007-11-30 2014-11-11 Abbvie Inc. Protein formulations and methods of making same
CN101932694A (zh) 2007-11-30 2010-12-29 加利福尼亚大学董事会 使用表达卤代甲烷转移酶的重组生物进行有机化合物的工业生产
US9161970B2 (en) 2007-12-12 2015-10-20 Allergan, Inc. Dermal filler
US9044477B2 (en) 2007-12-12 2015-06-02 Allergan, Inc. Botulinum toxin formulation
WO2009093104A2 (en) 2008-01-25 2009-07-30 B & T S.R.L Use of transesterified olive oil in the cosmetic field
JP5721441B2 (ja) 2008-01-31 2015-05-20 キュアバック ゲーエムベーハーＣｕｒｅｖａｃ Ｇｍｂｈ 免疫賦活剤／アジュバントとしての式（Ｉ）（ＮｕＧｌＸｍＧｎＮｖ）ａで表される核酸分子及びその誘導体
US9107815B2 (en) 2008-02-22 2015-08-18 Allergan, Inc. Sustained release poloxamer containing pharmaceutical compositions
MY155049A (en) 2008-03-14 2015-08-28 Allergan Inc Immuno-based botolinum toxin serotype a activity assay
KR101604515B1 (ko) 2008-03-14 2016-03-17 알러간, 인코포레이티드 면역-기반 보툴리눔 독소 세로타입 ａ 활성 검정
EP2271301A4 (en) 2008-03-27 2014-07-02 Agigma Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE DELIVERY OF FUNDS
US8617571B2 (en) 2008-04-03 2013-12-31 Allergan, Inc. Suture line administration technique using botulinum toxin
US9119866B2 (en) 2008-04-08 2015-09-01 Huiru Wang Glycan-based drugs, therapies and biomarkers
WO2009128644A2 (ko) 2008-04-14 2009-10-22 한국과학기술원 게놈 수준에서의 부탄올 생산 미생물의 대사 네트워크 모델 및 이를 이용한 부탄올 생성 미생물의 대사특성분석 및 결실 표적 스크리닝 방법
EP3480217A1 (en) 2008-04-30 2019-05-08 Xyleco, Inc. Processing biomass
KR20090120222A (ko) 2008-05-19 2009-11-24 (주)메디톡스 식물 유래 성분 함유 배지 및 가요성 폐쇄 용기를 이용하여클로스트리디움 보툴리눔 독소를 생산하는 방법
US8877208B2 (en) 2008-05-23 2014-11-04 The Regents Of The University Of Michigan Multivalent nanoemulsion vaccines
MX2010013562A (es) 2008-06-26 2011-02-15 Anterios Inc Aplicacion dermica.
US8697155B2 (en) 2008-07-22 2014-04-15 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treatment of obesity and related disorders
WO2010037402A1 (en) 2008-10-02 2010-04-08 Dako Denmark A/S Molecular vaccines for infectious disease
EP2998402A1 (en) 2008-10-17 2016-03-23 Joule Unlimited Technologies, Inc. Ethanol production by microorganisms
US9072688B2 (en) 2008-10-31 2015-07-07 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
EP3699172A3 (en) 2008-11-10 2020-11-18 Arbutus Biopharma Corporation Novel lipids and compositions for the delivery of therapeutics
CA2745657C (en) 2008-12-04 2022-06-21 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Extended length botulinum toxin formulation for human or mammalian use
AU2009339292B2 (en) * 2008-12-10 2016-01-21 Allergan, Inc. Clostridial toxin pharmaceutical compositions
US9498431B2 (en) 2008-12-10 2016-11-22 Jianjian Xu Controlled releasing composition
WO2010071817A2 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Characterization of o-linked glycans
LT2379104T (lt) 2008-12-31 2018-04-10 Revance Therapeutics, Inc. Injekcinės botulino toksino vaisto formos
CA2757037C (en) 2009-01-29 2019-08-06 Forsight Vision4, Inc. Posterior segment drug delivery
US9744237B2 (en) 2009-01-29 2017-08-29 Kambiz Thomas Moazed Method and system for effecting changes in pigmented tissue
BRPI1008885B1 (pt) 2009-02-19 2021-09-28 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Método para obter uma solução purificada de polipeptídeos de neurotoxina processados e composição
KR102017327B1 (ko) 2009-03-13 2019-09-03 알러간, 인코포레이티드 면역 기반 보툴리눔 독소 혈청형 ａ 활성 검정에 유용한 세포
JP5826635B2 (ja) 2009-03-13 2015-12-02 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 免疫系調節エンドペプチターゼ活性アッセイ
MX2011010335A (es) 2009-04-01 2012-01-12 Revance Therapeutics Inc Metodos y composiciones para tratar afecciones de la piel asociadas con hiperreactividad vascular.
EP2248518B1 (en) 2009-04-17 2013-01-16 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Formulation for stabilizing proteins, peptides or mixtures thereof.
AU2010238667B2 (en) 2009-04-24 2014-10-30 Société des Produits Nestlé S.A. Shelf-stable fermented dairy products and methods of making same
US20180027833A1 (en) 2009-04-24 2018-02-01 Nestec S.A. Shelf-stable fermented dairy products and methods of making same
US9539233B2 (en) 2009-05-04 2017-01-10 Aridis Pharmaceuticals Inc. Gallium formulation for the treatment and prevention of infectious diseases
CA3042927C (en) 2009-05-05 2022-05-17 Arbutus Biopharma Corporation Lipid compositions for the delivery of therapeutic agents
US9545360B2 (en) 2009-05-13 2017-01-17 Sio2 Medical Products, Inc. Saccharide protective coating for pharmaceutical package
KR20220038506A (ko) 2009-06-10 2022-03-28 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 향상된 지질 조성물
WO2010146591A2 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Rdd Pharma Ltd. Methods and devices for delivery of pharmaceutical agents within orifices of the body
CA2766649C (en) 2009-06-24 2016-08-23 Charles N.S. Soparkar Zinc supplementation to increase responsiveness to metalloprotease therapy
CN102869373B (zh) 2009-06-25 2017-05-10 雷文斯治疗公司 不含白蛋白的肉毒杆菌毒素制剂
JP5889185B2 (ja) 2009-06-30 2016-03-22 株式会社アモーレパシフィックＡｍｏｒｅｐａｃｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ トックリイチゴ酒蒸抽出物の製造方法
US9458536B2 (en) 2009-07-02 2016-10-04 Sio2 Medical Products, Inc. PECVD coating methods for capped syringes, cartridges and other articles
US8129139B2 (en) 2009-07-13 2012-03-06 Allergan, Inc. Process for obtaining botulinum neurotoxin
KR20120089631A (ko) 2009-07-24 2012-08-13 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 개선된 당 수송, 혼합된 당 발효 및 바이오 연료의 생산을 위한 방법 및 조성물
EP2464341B1 (en) 2009-08-12 2022-07-06 Sublimity Therapeutics Limited Immunomodulatory compositions comprising a polymer matrix and an oil phase
WO2011028962A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Xoma Technology Ltd. Antibody coformulations
WO2011028961A2 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Xoma Technology Ltd. Anti-botulism antibody coformulations
BR112012005763B1 (pt) 2009-09-14 2020-06-09 Changhae Ethanol Co Ltd método de preparação para materiais bio-combustíveis
JP2013513394A (ja) 2009-12-15 2013-04-22 ストラトリー・アーゲー 希薄水溶液から有機成分を回収するための方法
WO2011075623A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Latitude Pharmaceuticals, Inc. One - phase gel compos ition compri s ing phos pholi pids
DE212011100034U1 (de) 2010-01-20 2012-07-04 Theracoat Ltd. Material zur Behandlung von inneren Hohlräumen
US10471150B2 (en) 2010-01-20 2019-11-12 Urogen Pharma Ltd. Material and method for treating internal cavities
WO2011103465A2 (en) 2010-02-20 2011-08-25 Alexey Gennadievich Zdanovsky Botulinum neurotoxin antigenic compositions and methods
GB201004072D0 (en) 2010-03-11 2010-04-28 Turzi Antoine Process, tube and device for the preparation of wound healant composition
US9327105B2 (en) 2010-03-26 2016-05-03 Itrace Biomedical Inc. Active transdermal drug delivery system and the method thereof
US8940308B2 (en) 2010-03-30 2015-01-27 Allergan, Inc. Methods for treating depression
CN107029223A (zh) 2010-05-26 2017-08-11 西莱克塔生物科技公司 合成纳米载体联合疫苗
BRPI1002601E2 (pt) 2010-06-01 2020-06-30 Embrapa Pesquisa Agropecuaria composição nanoestruturada de uso veterinário para administração de fármacos
KR101209266B1 (ko) 2010-06-30 2012-12-06 한국과학기술연구원 생분해성 및 온도 감응성 폴리포스파젠계 자성 고분자, 그의 제조 방법 및 용도
BR112013002334A2 (pt) 2010-07-30 2016-05-24 Medimmune Llc método para purificar polipeptídeos ou imunoconjugados ativos.
JP5990176B2 (ja) 2010-10-12 2016-09-07 メルツ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディト ゲゼルシャフト アウフ アクティーン タンパク質の安定化に好適な哺乳動物性賦形剤非含有製剤
US8685381B2 (en) 2010-10-23 2014-04-01 Joel Schlessinger Topical base and active agent-containing compositions, and methods for improving and treating skin
CA2815259A1 (en) 2010-10-27 2012-05-03 Quantibact A/S Capture of target dna and rna by probes comprising intercalator molecules
EP2635673B1 (en) 2010-11-03 2020-05-20 The Regents of The University of California Biofuel and chemical production by recombinant microorganisms via fermentation of proteinacious biomass
FR2967913B1 (fr) 2010-11-29 2026-05-08 Vetalis Composition galenique adaptee a l'administration a un animal non-humain, utilisations de celle-ci et methodes associees
ES3036435T3 (en) 2011-01-07 2025-09-18 Revance Therapeutics Inc Kits for topical application, removal, and inactivation of therapeutic or cosmetic botulinum toxin compositions
AU2012209274A1 (en) 2011-01-24 2013-09-12 Anterios, Inc. Nanoparticle compositions, formulations thereof, and uses therefor
DK2675474T3 (en) 2011-02-15 2019-04-23 Vaxiion Therapeutics Llc THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR TARGETED ADMINISTRATION OF BIOACTIVE MOLECULES BY BACK-TERIAL MINICLES BASED ON ANTIBODY AND FC-CONTAINING TAR-GETING MOLECULES
AU2012220564A1 (en) 2011-02-23 2013-08-29 Ams Research Corporation Drug releasing pelvic treatment system and method
US8512679B2 (en) 2011-03-04 2013-08-20 Elwha Llc Glassy compositions
WO2012122535A2 (en) * 2011-03-10 2012-09-13 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of peptide drugs
MX338436B (es) * 2011-03-31 2016-04-18 Medy Tox Inc Preparacion liofilizada de toxinas de botulismo.
PH12013501773A1 (en) 2011-03-31 2013-10-14 Nestec Sa Nutritional compositions for increasing arginine levels and methods of using same
US9512495B2 (en) 2011-04-07 2016-12-06 Virdia, Inc. Lignocellulose conversion processes and products
SG193926A1 (en) 2011-04-12 2013-11-29 Nestec Sa Nutritional compositions including branched chain fatty acids and methods of using same
JP2014512372A (ja) 2011-04-18 2014-05-22 ネステク ソシエテ アノニム α−ＨＩＣＡ及びエイコサペンタエン酸を含有する栄養組成物
DK2707031T3 (da) 2011-05-08 2019-10-07 Legochem Biosciences Inc Protein-active agent conjugates and method for preparing the same
KR102374576B1 (ko) 2011-05-17 2022-03-15 솔리제닉스, 인크. 열안정성 백신 조성물 및 그의 제조방법
US20130309273A1 (en) 2012-05-17 2013-11-21 Kimberly Hassett Thermostable Vaccine Compositions and Methods of Preparing Same
EP2720712B1 (en) 2011-06-17 2016-03-02 Halozyme, Inc. Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme
US8586020B2 (en) 2011-06-30 2013-11-19 Korea Institute Of Science And Technology Poly(organophosphazene) composition for biomaterials
US8951996B2 (en) 2011-07-28 2015-02-10 Lipocine Inc. 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods
US20130053792A1 (en) 2011-08-24 2013-02-28 Ablative Solutions, Inc. Expandable catheter system for vessel wall injection and muscle and nerve fiber ablation
KR20130022923A (ko) 2011-08-26 2013-03-07 삼성전자주식회사 가상 시점 합성 예측을 이용한 부호화/복호화 장치 및 부호화/복호화 방법
US9186295B2 (en) 2011-10-25 2015-11-17 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9512073B2 (en) 2011-10-27 2016-12-06 Massachusetts Institute Of Technology Amino acid-, peptide-and polypeptide-lipids, isomers, compositions, and uses thereof
US9283217B2 (en) 2011-11-10 2016-03-15 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 7-(1 H-imidazol-4-ylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-quinoline for treating skin diseases and conditions
US9554968B2 (en) 2013-03-11 2017-01-31 Sio2 Medical Products, Inc. Trilayer coated pharmaceutical packaging
EP2776603B1 (en) 2011-11-11 2019-03-06 SiO2 Medical Products, Inc. PASSIVATION, pH PROTECTIVE OR LUBRICITY COATING FOR PHARMACEUTICAL PACKAGE, COATING PROCESS AND APPARATUS
EP2790531B1 (en) 2011-12-15 2022-01-19 Société des Produits Nestlé S.A. Cohesive thin liquids to promote safe swallowing in dysphagic patients
AU2012351533B2 (en) 2011-12-15 2016-09-22 Société des Produits Nestlé S.A. Extensional viscosity to promote safe swallowing of food boluses
SG11201403714TA (en) 2011-12-30 2014-07-30 Halozyme Inc Ph20 polypeptide variants, formulations and uses thereof
EP2634190A1 (en) 2012-03-01 2013-09-04 Lead Discovery Center GmbH Pyrazolo-triazine derivatives as selective cyclin-dependent kinase inhinitors
MY175391A (en) 2012-04-26 2020-06-23 Adisseo France Sas Method of production of 2,4-dihydroxybutyric acid
US20150335576A1 (en) 2012-06-29 2015-11-26 Cytosorbents Corporation Methods of using polymers
US20150297800A1 (en) 2012-07-03 2015-10-22 Sio2 Medical Products, Inc. SiOx BARRIER FOR PHARMACEUTICAL PACKAGE AND COATING PROCESS
EP2870273B1 (en) 2012-07-03 2021-11-03 SiO2 Medical Products, Inc. Coating process
WO2014006217A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Genmab B.V. Dimeric protein with triple mutations
ITBO20120368A1 (it) 2012-07-06 2014-01-07 Alfa Wassermann Spa Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso.
CN104582506B (zh) 2012-07-31 2016-10-19 雀巢产品技术援助有限公司 用于促进患有炎症性肠病(ibd)的患者的肌肉骨骼健康的营养组合物
AU2013299910B2 (en) 2012-08-05 2019-01-24 Absci Corporation Inducible coexpression system
US10980865B2 (en) 2012-08-10 2021-04-20 Aquavit Pharmaceuticals, Inc. Direct application system and method for the delivery of bioactive compositions and formulations
WO2014026161A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Aquavit Pharmaceuticals, Inc. Vitamin supplement compositions for injection
WO2015020982A2 (en) 2013-08-04 2015-02-12 Aquavit Pharmaceuticals, Inc. Direct application system and method for the delivery of bioactive compositions and formulations
FR2996855B1 (fr) 2012-10-16 2016-11-11 Lesaffre & Cie Souches de levures pour la production de biomasse sur un substrat comprenant un sucre en c5, leurs procedes d'obtention et utilisations de la biomasse produite
WO2014066916A2 (en) * 2012-10-28 2014-05-01 Revance Therapeutics, Inc. Compositions and methods for safe treatment of rhinitis
GB201219602D0 (en) 2012-10-31 2012-12-12 Syntaxin Ltd Recombinant clostridium botulinum neurotoxins
JP6156954B2 (ja) 2012-11-21 2017-07-05 イプセン バイオイノベーション リミテッド タンパク分解性にプロセシングされたポリペプチドの製造方法
CN104918624A (zh) 2012-11-26 2015-09-16 托马斯·朱利叶斯·波洛迪 恢复排泄物微生物群的组合物及其制造和使用方法
ES2677723T3 (es) 2012-12-28 2018-08-06 Cellestis Limited Un ensayo de la respuesta inmunológica mediada por células
AU2014205122B2 (en) 2013-01-11 2017-11-02 Impossible Foods Inc. Non-dairy cheese replica comprising a coacervate
US9956287B2 (en) 2013-02-06 2018-05-01 Perosphere Inc. Stable glucagon formulations
US9650608B2 (en) 2013-02-22 2017-05-16 Medivet America, Llc Activating adipose-derived stem cells for transplantation
US20160015898A1 (en) 2013-03-01 2016-01-21 Sio2 Medical Products, Inc. Plasma or cvd pre-treatment for lubricated pharmaceutical package, coating process and apparatus
US9937099B2 (en) 2013-03-11 2018-04-10 Sio2 Medical Products, Inc. Trilayer coated pharmaceutical packaging with low oxygen transmission rate
EP3782638A1 (en) 2013-03-13 2021-02-24 President and Fellows of Harvard College Stapled and stitched polypeptides and uses thereof
AU2014238377A1 (en) 2013-03-15 2015-09-10 Nusirt Sciences, Inc. Treatment of pets with sirtuin activators
EP2986140A4 (en) 2013-03-15 2016-10-19 Nusirt Sciences Inc COMPOSITIONS, PROCESSES AND KIT FOR TREATMENT OF PETS
JP6538025B2 (ja) 2013-03-15 2019-07-03 リズム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 医薬組成物
US9603799B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Htd Biosystems Inc. Liposomal vaccine adjuvants and methods of making and using same
JP2016516419A (ja) 2013-03-26 2016-06-09 プレミア・ニュートリション・コーポレイション 同時トレーニングに続いて筋タンパク質合成を高めるための方法
WO2014165617A1 (en) 2013-04-02 2014-10-09 Stc.Unm Mesoporous alum nanoparticles as universal platform for antigen adsorption, presentation, and delivery
AU2013387115A1 (en) 2013-04-16 2015-11-05 Nestec S.A. Shelf-stable fermented dairy products and methods of making same
RU2535115C1 (ru) 2013-05-15 2014-12-10 Бости Трейдинг Лтд Фармацевтический состав, содержащий нейротоксин ботулина
WO2014186754A2 (en) 2013-05-16 2014-11-20 Board Of Regents The University Of Texas System Dry solid aluminum adjuvant-containing vaccines and related methods thereof
CN103257233B (zh) 2013-05-31 2015-08-05 南京祥中生物科技有限公司 一种同时可视化检测多种抗生素、非法添加剂及生物毒素的生物芯片及方法
JP6643984B2 (ja) 2013-07-02 2020-02-12 オーストリアノヴァ シンガポール プライベート リミテッド カプセル化細胞を凍結乾燥する方法、凍結乾燥されたカプセル化細胞、凍結乾燥されたカプセル化細胞を含む組成物、ならびに、そのような細胞および組成物の使用
WO2015023989A1 (en) 2013-08-15 2015-02-19 Lallemand Hungary Liquidity Management Llc Methods for the improvement of product yield and production in a microorganism through glycerol recycling
US9480731B2 (en) 2013-12-12 2016-11-01 Medy-Tox, Inc. Long lasting effect of new botulinum toxin formulations
CN103705913A (zh) 2013-12-27 2014-04-09 柳州市工人医院 A型肉毒毒素在制备治疗雷诺综合征药物的应用
BR112016015573A2 (pt) 2014-01-02 2017-10-03 Trelys Inc Composições e métodos para produção biológica de aminoácidos em micro-organismos hidrogenotróficos
US10260111B1 (en) 2014-01-20 2019-04-16 Brett Eric Etchebarne Method of detecting sepsis-related microorganisms and detecting antibiotic-resistant sepsis-related microorganisms in a fluid sample
CN113559105B (zh) 2014-01-29 2026-06-23 维奥姆治疗有限公司 抗性痤疮的治疗
WO2015120231A2 (en) 2014-02-06 2015-08-13 Xeris Phrmaceuticals, Inc. Stable peptide formulations and methods for preparation
BR112016018283A2 (pt) 2014-02-14 2017-08-08 Vesale Pharma Sa Composição que compreende bifidobacterium animalis ssp. lactis
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
US9389162B2 (en) 2014-04-10 2016-07-12 City University Of Hong Kong Detection of analyte using coffee-ring effect
ES2719584T3 (es) 2014-04-11 2019-07-11 Medimmune Llc Compuestos conjugados que comprenden anticuerpos modificados por ingeniería genética con cisteína
US10689674B2 (en) 2014-04-15 2020-06-23 Industrial Microbes, Inc. Synthetic methanotrophic and methylotrophic microorganism and method thereof
GB201407525D0 (en) 2014-04-29 2014-06-11 Syntaxin Ltd Manufacture of recombinant clostridium botulinum neurotoxins
EP3760186A1 (en) * 2014-04-30 2021-01-06 Allergan, Inc. Formulations of biologics for intravesical instillation
WO2015184327A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Braskem S.A. Modified microorganisms comprising an optimized system for oligosaccharide utilization and methods of using same
US9901627B2 (en) 2014-07-18 2018-02-27 Revance Therapeutics, Inc. Topical ocular preparation of botulinum toxin for use in ocular surface disease
US11484580B2 (en) 2014-07-18 2022-11-01 Revance Therapeutics, Inc. Topical ocular preparation of botulinum toxin for use in ocular surface disease
EP3171933B1 (en) 2014-07-23 2024-08-14 Landy Toth Precision chemical ablation and treatment of tissues
CA2957790A1 (en) 2014-08-13 2016-02-18 Akeso Biomedical, Inc. Antimicrobial compounds and compositions, and uses thereof
US10913736B2 (en) 2014-08-22 2021-02-09 University Of Washington Specific inhibitors of methionyl-tRNA synthetase
WO2016048689A1 (en) 2014-09-23 2016-03-31 Avidas Pharmaceuticals Llc Delivery and induction of therapeutic agents and uses thereof
US10381112B2 (en) 2014-10-21 2019-08-13 uBiome, Inc. Method and system for characterizing allergy-related conditions associated with microorganisms
US10325685B2 (en) 2014-10-21 2019-06-18 uBiome, Inc. Method and system for characterizing diet-related conditions
US10366793B2 (en) 2014-10-21 2019-07-30 uBiome, Inc. Method and system for characterizing microorganism-related conditions
US9710606B2 (en) 2014-10-21 2017-07-18 uBiome, Inc. Method and system for microbiome-derived diagnostics and therapeutics for neurological health issues
US10410749B2 (en) 2014-10-21 2019-09-10 uBiome, Inc. Method and system for microbiome-derived characterization, diagnostics and therapeutics for cutaneous conditions
US10357157B2 (en) 2014-10-21 2019-07-23 uBiome, Inc. Method and system for microbiome-derived characterization, diagnostics and therapeutics for conditions associated with functional features
US9107906B1 (en) 2014-10-28 2015-08-18 Adma Biologics, Inc. Compositions and methods for the treatment of immunodeficiency
BR102014028009B1 (pt) 2014-11-10 2023-04-18 Universidade Federal De Pelotas Composições filmogênicas para bioadesivos anestésicos tópicos (bats) para liberação controlada de princípios ativos e bioadesivos anestésicos tópicos
GB201421013D0 (en) 2014-11-26 2015-01-07 Turzi Antoine New standardizations & medical devices for the preparation of platelet rich plasma (PRP) or bone marrow centrate (BMC)
MX2017007054A (es) 2014-12-03 2018-05-02 Velicept Therapeutics Inc Composiciones y métodos para usar solabegron de liberación modificada para sintomas del tracto urinario inferior.
US20160166703A1 (en) 2014-12-08 2016-06-16 JJSK R&D Pte Ltd Carrier Molecule Compositions and Related Methods
WO2016105510A2 (en) 2014-12-26 2016-06-30 Conjugon, Inc. Methods and compositions for growth, storage, and use of bacterial preparations for wound and surface treatments
US11040022B2 (en) 2015-02-05 2021-06-22 William H. Cross, III Compositions and methods for pain relief
WO2016145417A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
WO2016149149A1 (en) 2015-03-13 2016-09-22 Evolve Biosystems Inc. Compositions that metabolize or sequester free sugar monomers and uses thereof
CA2980039A1 (en) 2015-03-20 2016-09-29 Children's National Medical Center Generating virus or other antigen-specific t cells from a naive t cell population
US11150242B2 (en) 2015-04-10 2021-10-19 President And Fellows Of Harvard College Immune cell trapping devices and methods for making and using the same
SG11201708635QA (en) 2015-04-23 2017-11-29 Kaleido Biosciences Inc Microbiome regulators and related uses thereof
TW201708536A (zh) 2015-05-26 2017-03-01 艾法西斯公司 個人化的基於遞送載體之免疫療法及其用途
CA2995408C (en) 2015-08-11 2021-01-05 Akeso Biomedical, Inc. Biofilm inhibiting compositions enhancing weight gain in livestock
CA2994304A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 Genomatica, Inc. Compositions and multiplexed systems for coupled cell-free transcription-translation and protein synthesis and methods for using them
WO2017051254A1 (en) 2015-09-25 2017-03-30 Legochem Biosciences, Inc. Compositions and methods related to anti-egfr antibody drug conjugates
EP3359085B1 (en) 2015-10-12 2026-03-11 Toth, Landy Controlled and precise treatment of cardiac tissues
CN107847605B (zh) 2015-11-25 2021-12-24 乐高化学生物科学股份有限公司 包含分支接头的抗体-药物缀合物及其相关方法
JP7120765B2 (ja) 2015-11-25 2022-08-17 レゴケム バイオサイエンシズ， インク． ペプチド基を含む複合体及びそれに関連する方法
HUE067016T2 (hu) 2015-11-25 2024-09-28 Ligachem Biosciences Inc Önfeláldozó csoportokat tartalmazó konjugátumok és ezekkel kapcsolos eljárások
CN105363018B (zh) 2015-12-02 2019-08-30 南京碧迪可医药科技有限公司 一种硫肽环素的新用途
WO2017123367A1 (en) 2016-01-11 2017-07-20 Siemens Aktiengesellschaft Program randomization for cyber-attack resilient control in programmable logic controllers
WO2017127684A1 (en) 2016-01-21 2017-07-27 SeLux Diagnostics, Inc. Methods for rapid antimicrobial susceptibility testing
US20170209553A1 (en) 2016-01-22 2017-07-27 Transderm, Inc. Delivery of botulinum with microneedle arrays
WO2017130059A1 (en) 2016-01-25 2017-08-03 Bio-Rad Innovations Digital microbiology
US11771752B2 (en) 2016-03-09 2023-10-03 Prime Bio, Inc. Composition for oral or nasal delivery of tetanus, diphtheria, and pertussis vaccine alone or in combination using neurotoxin associated proteins
US11124460B2 (en) 2016-03-16 2021-09-21 Spogen Biotech Inc. Methods for promoting plant health using free enzymes and microorganisms that overexpress enzymes
MX2018011079A (es) 2016-03-16 2018-11-22 Spogen Biotech Inc Proteínas de fusión, bacterias recombinantes y fragmentos de exosporio para salud animal y acuicultura.
WO2017179775A1 (en) 2016-04-12 2017-10-19 Hugel Inc. Microstructure formulation techniques for botulinum toxin
CA3020400A1 (en) 2016-04-12 2017-10-19 Illustris Pharmaceuticals, Inc. Compositions for topical application of compounds
CN109152803B (zh) 2016-04-25 2022-09-23 普梭梅根公司 用于表征与皮肤相关的病症的方法和系统
HRP20251606T1 (hr) 2016-05-27 2026-02-13 Ipsen Biopharm Limited Tekuća neurotoksinska formulacija stabilizirana s triptofanom ili tirozinom
WO2017210700A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Velicept Therapeutics, Inc. Compositions and methods of using modified release solabegron for lower urinary tract symptoms
TWI737742B (zh) 2016-06-22 2021-09-01 德商梅茲製藥有限兩合公司 肉毒桿菌毒素的預填充式注射器系統、具有其之套組以及其之使用
EP3481850A1 (en) 2016-07-08 2019-05-15 Evonik Degussa GmbH Method for the fermentative production of methionine or its hydroxy analog form by microorganisms comprising genes coding sugar phosphotransferase system (pts)
WO2018038585A1 (ko) 2016-08-26 2018-03-01 주식회사 에이비바이오 보툴리눔 독소 및 안정화제를 포함하는 액상 제형 및 이의 제조방법
WO2018038301A1 (en) 2016-08-26 2018-03-01 Hugel Inc. Stabilized liquid formulation of botulinum toxin and preparation method thereof
DK3503877T3 (en) 2016-08-26 2022-05-23 Sk Joint Ventures Ii Llc Biodegradable polymer formulations for extended efficacy of botulinum toxin
US11554108B2 (en) 2016-08-29 2023-01-17 Xeropedix, Inc. Methods and compositions for treating cutaneous fungal infections
JP7217700B2 (ja) 2016-09-13 2023-02-03 アラーガン、インコーポレイテッド 安定化非タンパク質クロストリジウム毒素組成物
KR102463881B1 (ko) 2016-10-04 2022-11-07 (주)메디톡스 보툴리눔 독소 함유 용액으로부터 보툴리눔 독소를 분리하는 방법
JP2020500089A (ja) 2016-10-26 2020-01-09 オキシ ソリューションズ アーエス 調合物
WO2018083692A1 (en) 2016-11-01 2018-05-11 Tamar Levin Novel methods for modulating protein expression in microorganisms
KR20220147719A (ko) 2016-11-14 2022-11-03 항저우 디에이씨 바이오테크 씨오, 엘티디 결합 링커, 그러한 결합 링커를 함유하는 세포 결합 분자-약물 결합체, 링커를 갖는 그러한 결합체의 제조 및 사용
US20180147357A1 (en) 2016-11-29 2018-05-31 Amir Marashi Delivery method for preparation and administration of pharmaceutical compositions
US11040090B2 (en) 2016-12-08 2021-06-22 Prime Bio, Inc Botulinum neurotoxin compositions
EP3768851A4 (en) 2016-12-15 2022-03-09 Psomagen, Inc. METHOD AND SYSTEM FOR CHARACTERIZING DIET-RELATED CONDITIONS
WO2018112138A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Anavi Goffer Sharon Treatment of mental, movement and behavioral disorders
WO2018125891A1 (en) 2016-12-27 2018-07-05 IMB Inc. Processing human milk for generating compositions of fortified human milk products
CN108322936B (zh) 2017-01-16 2023-06-02 中兴通讯股份有限公司 数据重传的方法及装置
US20190345436A1 (en) 2017-01-17 2019-11-14 White Dog Labs, Inc. Proteinic biomass preparation comprising a non-native organism of the clostridia class
EP3570856A2 (en) 2017-01-18 2019-11-27 Evelo Biosciences, Inc. Methods of treating cancer
KR101744900B1 (ko) 2017-01-20 2017-06-08 주식회사 대웅 보툴리눔 독소를 포함하는 안정한 액상 조성물
KR101776659B1 (ko) 2017-02-27 2017-09-11 주식회사 쿼드메디슨 마이크로 니들 및 이의 제조방법
US11642319B2 (en) 2017-03-24 2023-05-09 The Regents Of The University Of Colorado Targeted nanogels for urinary bladder therapies
US20200056145A1 (en) 2017-04-17 2020-02-20 The Regents Of The University Of California Engineered commensal bacteria and methods of use
JOP20190245A1 (ar) 2017-04-20 2019-10-15 Novartis Ag أنظمة توصيل إطلاق مستدام تتضمن روابط بلا أثر لنقطة الربط
US11221337B2 (en) 2017-05-11 2022-01-11 Immundiagnostik Ag Method and test kit for the quantitative determination of biomarkers in fecal samples
BR112019024651A2 (pt) 2017-05-24 2020-06-09 Atgc Co Ltd composição farmacêutica para o tratamento de condição causadora de dor nos pés incluindo toxina botulínica e ácido hialurônico, e tratamento de condição causadora de dor nos pés utilizando as mesmas
RU2019143639A (ru) 2017-05-31 2021-06-30 Аллерган, Инк. Ботулинический нейротоксин для лечения расстройств, связанных с гиперактивностью меланоцитов и/или избытком меланина
FR3067928B1 (fr) 2017-06-23 2020-02-28 Fondation Mediterranee Infection Procede de conservation d'un echantillon de bacteries
EP3644971A4 (en) 2017-06-26 2021-03-31 Bonti, Inc. CLOSTRIDIAL NEUROTOXIN FORMULATIONS AND USE
KR102563191B1 (ko) 2017-07-05 2023-08-02 에벨로 바이오사이언시즈, 인크. 비피도박테리움 애니멀리스 ssp. 락티스를 이용한 암 치료 조성물 및 방법
AU2018318756B2 (en) 2017-08-14 2021-12-02 Macrogen Inc. Disease-associated microbiome characterization process
EP3675900A4 (en) 2017-08-28 2021-05-05 Revance Therapeutics, Inc. Transmucosal botulinum toxin compositions, kits, and methods for treating bladder disorders
US20210228649A1 (en) 2017-08-30 2021-07-29 Aobiome Llc Ammonia oxidizing microorganisms for the treatment of diaper rash, athlete?s foot, contact dermatitis, perspiration, and body odor
AU2018330322A1 (en) 2017-09-08 2020-03-19 Evelo Biosciences, Inc. Bacterial extracellular vesicles
WO2019051204A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services SYNERGISTIC COMBINATION OF IL4, INTERFERON GAMMA AND INTERFERON ALPHA RECEPTOR AGENTS FOR USE IN THE TREATMENT OF OVARIAN CANCER
BR112020004347A2 (pt) 2017-09-08 2020-09-08 Evelo Biosciences, Inc. vesículas extracelulares de prevotella
CA3076919A1 (en) 2017-10-03 2019-04-11 Crititech, Inc. Local delivery of antineoplastic particles in combination with systemic delivery of immunotherapeutic agents for the treatment of cancer
US10525111B2 (en) 2017-10-12 2020-01-07 Hugel, Inc. Microstructure formulation techniques for botulinum toxin
WO2019075452A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Evelo Biosciences, Inc. IDENTIFICATION OF BACTERIA FOR CANCER THERAPY
JP2021502422A (ja) 2017-11-13 2021-01-28 エクストレモチェム・エルディーエー．Ｅｘｔｒｅｍｏｃｈｅｍ，Ｌｄａ． 生体分子の安定剤としての中性のグリコシル化されたアミド及びジアニオン性のグルクロン酸化された酸
CN111601610A (zh) 2017-11-14 2020-08-28 伊夫罗生物科学公司 使用布劳特氏菌属菌株治疗疾病的组合物和方法
US20210361560A1 (en) 2017-11-22 2021-11-25 Aobiome Llc Topical use and delivery of ammonia oxidizing microorganisms
US20210369599A1 (en) 2017-11-22 2021-12-02 Aobiome Llc Topical use and delivery of ammonia oxidizing microorganisms
US11918646B2 (en) 2017-12-11 2024-03-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Dry adjuvanted immune stimulating compositions and use thereof for mucosal administration
CN108205008B (zh) 2017-12-28 2020-04-21 深圳大学 一种基于有机光电化学晶体管的毒素传感器及其制备方法
CN111818953A (zh) 2018-01-07 2020-10-23 亚夫拉罕·阿米尔 用于皮肤改善的高负载微针和组合物
AU2019212338B2 (en) 2018-01-24 2024-07-11 Omnigen Research, Llc Bacillus combination for administration to animals
CN111712260A (zh) 2018-01-31 2020-09-25 伊夫罗生物科学公司 使用毛螺菌科细菌治疗免疫病症的组合物和方法
US11090341B2 (en) 2018-02-06 2021-08-17 Evelo Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer and immune disorders using Veillonella bacteria
EP3743079A1 (en) 2018-02-06 2020-12-02 Regen Lab SA Cross-linked hyaluronic acids and combinations with prp/bmc
KR102063475B1 (ko) 2018-02-22 2020-01-09 주식회사 에이비바이오 보툴리눔 독소, 안정화제, 및 국소마취제를 포함하는 액상 제형 및 이의 제조방법
WO2019166514A1 (en) 2018-02-28 2019-09-06 C-Lecta Gmbh Enzymatic in-situ fortification of food with functional carbohydrates
WO2019178055A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Evelo Biosciences, Inc. Extracellular vesicles from burkholderia
EP3766529A4 (en) 2018-03-14 2022-03-23 Beacon Medcare (HK) Limited Composition for purification of biofluids
WO2019178490A1 (en) 2018-03-15 2019-09-19 Evelo Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer and inflammation using klebsiella oxytoca
WO2019178487A2 (en) 2018-03-15 2019-09-19 Evelo Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating disease using klebsiella quasipneumoniae subsp. similipneumoniae
WO2019178494A1 (en) 2018-03-15 2019-09-19 Evelo Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer and inflammation using tyzzerella nexilis
CN111885999A (zh) 2018-03-15 2020-11-03 艾得佩索拉公司 凝胶形成性多肽
US20190321427A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 G&S Laboratories, Inc. Compositions to Treat Anal Fissures
EP3787668B1 (en) 2018-05-03 2023-10-25 Crigasseni AG Probiotic bacterial strains producing antimicrobial proteins and compositions comprising these for use in the treatment of clostridium difficile infection
WO2019226599A1 (en) 2018-05-22 2019-11-28 Alkalidx, Inc. Diagnostics and treatments of anesthetic insensitive subjects
US11464858B2 (en) 2018-06-23 2022-10-11 University Of Wyoming Magnetic nanoparticle delivery system for pain therapy
BR112021004771A2 (pt) 2018-09-13 2021-11-09 Allergan Inc Composições de ácido hialurônico-toxina clostridial

Also Published As

Publication number Publication date
EP3436054B2 (en) 2022-07-27
RU2019110912A (ru) 2020-10-15
PT3432916T (pt) 2019-11-20
KR102480965B1 (ko) 2022-12-26
IL265109A (sr) 2019-04-30
CA3035473A1 (en) 2018-03-22
RU2019110912A3 (sr) 2020-11-30
CO2019003630A2 (es) 2019-06-28
WO2018053004A2 (en) 2018-03-22
CN117959415A (zh) 2024-05-03
EP4699599A2 (en) 2026-02-25
EP4699599A3 (en) 2026-04-29
HRP20191966T1 (hr) 2020-01-24
CY1122263T1 (el) 2020-11-25
EP3432916B1 (en) 2019-08-14
JP2022179500A (ja) 2022-12-02
EP4699601A2 (en) 2026-02-25
MX2019002835A (es) 2019-09-04
WO2018053021A1 (en) 2018-03-22
US10369190B2 (en) 2019-08-06
AU2021282546B2 (en) 2025-03-20
EP3432916A1 (en) 2019-01-30
DK3436054T3 (da) 2019-11-11
SI3436054T2 (sl) 2022-09-30
EP3436054B1 (en) 2019-08-14
US20210290739A1 (en) 2021-09-23
HRP20191966T4 (hr) 2022-09-16
JP2025121944A (ja) 2025-08-20
EP3639848A3 (en) 2020-12-16
SI3436054T1 (sl) 2020-01-31
RU2019110875A3 (sr) 2021-01-12
IL324882A (en) 2026-01-01
HUE046449T2 (hu) 2020-03-30
US20180071361A1 (en) 2018-03-15
BR112019004929A2 (pt) 2019-06-04
MX2023004911A (es) 2023-05-16
JP7217700B2 (ja) 2023-02-03
ES2755816T5 (es) 2022-10-24
US12171816B2 (en) 2024-12-24
RS59600B2 (sr) 2022-10-31
EP3639848A2 (en) 2020-04-22
RU2762607C2 (ru) 2021-12-21
IL308091A (en) 2023-12-01
AU2025204621A1 (en) 2025-07-10
EP3626259A1 (en) 2020-03-25
DK3436054T4 (da) 2022-08-29
WO2018053004A3 (en) 2018-04-26
KR20230004945A (ko) 2023-01-06
ES2755816T3 (es) 2020-04-23
US20260199442A1 (en) 2026-07-16
PL3436054T5 (pl) 2023-01-30
US20190247476A1 (en) 2019-08-15
US12144847B2 (en) 2024-11-19
LT3436054T (lt) 2019-11-25
KR20190053214A (ko) 2019-05-17
JP7675053B2 (ja) 2025-05-12
AU2017326253A1 (en) 2019-04-11
KR102558892B1 (ko) 2023-07-21
US20240252604A1 (en) 2024-08-01
EP3436054A2 (en) 2019-02-06
TWI773686B (zh) 2022-08-11
US20230355724A1 (en) 2023-11-09
BR112019004935A2 (pt) 2019-06-04
US20190351034A1 (en) 2019-11-21
AU2017326253B2 (en) 2021-10-21
CY1122276T1 (el) 2020-11-25
IL308091B2 (en) 2026-05-01
US20210369821A1 (en) 2021-12-02
PL3436054T3 (pl) 2020-06-15
HUE046290T2 (hu) 2020-02-28
IL308091B1 (en) 2026-01-01
US20230173041A1 (en) 2023-06-08
AU2021282546A1 (en) 2022-01-06
CA3036095A1 (en) 2018-03-22
TW202615087A (zh) 2026-04-16
US20240299509A1 (en) 2024-09-12
KR102444230B1 (ko) 2022-09-19
DK3432916T3 (da) 2019-11-11
US12409211B2 (en) 2025-09-09
RU2019110875A (ru) 2020-10-15
PH12019500501A1 (en) 2019-05-27
TW201822786A (zh) 2018-07-01
US20230355723A1 (en) 2023-11-09
EP4699601A3 (en) 2026-04-29
SA519401298B1 (ar) 2021-12-21
CL2019000586A1 (es) 2019-07-26
CN109803672A (zh) 2019-05-24
PL3432916T3 (pl) 2020-04-30
SMT201900625T1 (it) 2020-01-14
CN109803673A (zh) 2019-05-24
PT3436054T (pt) 2019-11-19
TW202247855A (zh) 2022-12-16
AU2017327369A1 (en) 2019-05-02
US10973890B2 (en) 2021-04-13
KR102635959B1 (ko) 2024-02-14
ES2755815T3 (es) 2020-04-23
JP2019526609A (ja) 2019-09-19
KR20190053884A (ko) 2019-05-20
KR20250038828A (ko) 2025-03-19
KR20220132013A (ko) 2022-09-29
IL265109B2 (en) 2024-05-01
JP2019526611A (ja) 2019-09-19
IL265109B1 (en) 2024-01-01
SI3432916T1 (sl) 2020-01-31
KR20240023684A (ko) 2024-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6730794B2 (en) Substituted indolealkanoic acids
AU770925B2 (en) Methods of reducing serum glucose and triglyceride levels and for inhibiting angiogenesis using substituted indolealkanoic acids
CN102083810A (zh) 过氧化物酶体增殖剂活化受体的活化剂
US20010044437A1 (en) Methods for reducing uric acid levels