RS59600B2 - Stabilizovane kompozicije neproteinskog toksina klostridije - Google Patents

Stabilizovane kompozicije neproteinskog toksina klostridije

Info

Publication number
RS59600B2
RS59600B2 RS20191431A RSP20191431A RS59600B2 RS 59600 B2 RS59600 B2 RS 59600B2 RS 20191431 A RS20191431 A RS 20191431A RS P20191431 A RSP20191431 A RS P20191431A RS 59600 B2 RS59600 B2 RS 59600B2
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
poloxamer
trehalose
methionine
toxin
Prior art date
Application number
RS20191431A
Other languages
English (en)
Inventor
Maurice Abiad
Bhas Dani
Evgenyi Shalaev
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=59974865&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS59600(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of RS59600B1 publication Critical patent/RS59600B1/sr
Publication of RS59600B2 publication Critical patent/RS59600B2/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
    • A61K38/4893—Botulinum neurotoxin (3.4.24.69)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/164—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A61K8/66—Enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/84—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions otherwise than those involving only carbon-carbon unsaturated bonds
    • A61K8/86—Polyethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/24—Metalloendopeptidases (3.4.24)
    • C12Y304/24069—Bontoxilysin (3.4.24.69), i.e. botulinum neurotoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/52—Stabilizers
    • A61K2800/522—Antioxidants; Radical scavengers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
    • A61K2800/84—Products or compounds obtained by lyophilisation, freeze-drying
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)

Description

Opis
OBLAST
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za proizvodnju tečnih farmaceutskih kompozicija koje obuhvataju aktivni sastojak botulinskog toksina i neproteinske ekscipijense kao što je definisano u patentnim zahtevima.
POZADINA
[0002] Farmaceutska kompozicija je formulacija koja sadrži najmanje jedan aktivni sastojak (poput toksina klostridije) kao i, na primer, jedan ili više ekscipijenasa, pufera, nosača, stabilizatora, konzervanasa i/ili punilaca, i pogodna je za davanje pacijentu radi ostvarenja željenog dijagnostičkog rezultata ili terapijskog dejstva. Ovde opisane farmaceutske kompozicije poseduju dijagnostičku, terapijsku i/ili istraživačku upotrebljivost.
[0003] Radi stabilnosti skladištenja i pogodnog rukovanja, farmaceutska kompozicija se može formulisati kao liofilizovani (tj. osušeni zamrzavanjem) ili vakuumski osušeni prah koji se može rekonstituisati pomoću odgovarajuće tečnosti, poput fiziološkog rastvora ili vode, pre davanja pacijentu. Alternativno, farmaceutska kompozicija se može formulisati kao vodeni rastvor ili suspenzija. Farmaceutska kompozicija može sadržati proteinski aktivni sastojak. Nažalost, proteinski aktivni sastojak može biti veoma težak za stabilizaciju (tj. zadržan u stanju u kojem je gubitak biološke aktivnosti minimiziran), što dovodi do gubitka proteina i/ili gubitka proteinske aktivnosti tokom formulacije, rekonstitucije (ako je neophodno) i skladištenja farmaceutske kompozicije pre upotrebe. Problemi stabilnosti mogu nastati zbog adsorpcije površine proteinskog aktivnog sastojka, fizičke nestabilnosti, poput, npr., denaturacije ili agregacije, ili hemijske nestabilnosti, poput, npr., unakrsnog vezivanja, deamidacije, izomerizacije, oksidacije, formiranja kiselih ili baznih vrsta, Majarove reakcije i fragmentacije. Kako bi se sprečila takva nestabilnost, koriste se različiti ekscipijensi na bazi proteina, poput albumina i želatina, radi stabilizacije proteinskog aktivnog sastojka prisutnog u farmaceutskoj kompoziciji.
[0004] Nažalost, uprkos njihovim poznatim dejstvima stabilizacije, prisutni su značajni nedostaci upotrebe proteinskih ekscipijenasa, poput albumina ili želatina, u farmaceutskoj kompoziciji. Na primer, albumin i želatin su skupi i veoma ih je teško dobiti. Dalje, krvni proizvodi ili proizvodi životinjskog porekla poput albumina i želatina kada se daju pacijentu mogu podvrgnuti pacijenta potencijalnom riziku od dobijanja krvnih patogena ili infektivnih agenasa. Stoga, poznato je da postoji mogućnost da prisustvo proteinskog ekscipijensa životinjskog porekla u farmaceutskoj kompoziciji može dovesti do slučajnog uključivanja infektivnih elemenata u farmaceutsku kompoziciju. Na primer, navedeno je da se upotrebom albumina ljudskog seruma mogu preneti prioni u farmaceutsku kompoziciju. Stoga, poželjno je pronaći odgovarajuće neproteinske ekscipijense, poput, npr., stabilizatora, krioprotektanata i lioprotektanata, koji se mogu koristiti za stabilizaciju proteinskog aktivnog sastojka prisutnog u farmaceutskoj kompoziciji.
[0005] Jedinstvene karakteristike toksina klostridije dalje ograničavaju i ometaju odabir odgovarajućih neproteinskih ekscipijenasa za farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata aktivni sastojak toksina klostridije. Na primer, toksini klostridije su veliki proteini sa prosečnom molekularnom masom od oko 150 kDa, i dalje su kompleksovani sa proteinima nepovezanim sa toksinima koji povećavaju veličinu na oko 300-900-kDa. Veličina kompleksa toksina klostridije čini ga mnogo krhkijim i labilnijim od manjih, manje kompleksnih proteina, čime se otežava umešavanje i rukovanje formulacijom ako je cilj održavanje stabilnosti toksina klostridije. Stoga, upotreba neproteinskih ekscipijenasa, poput, npr., stabilizatora, krioprotektanata i lioprotektanata mora biti u mogućnosti da uspostavi interakciju sa aktivnim sastojkom toksina klostridije na način koji ne dovodi do denaturacije, fragmentacije ili na drugi način deaktivacije toksina ili dovodi do disocijacije proteina nepovezanih sa toksinima prisutnih u kompleksu toksina.
[0006] Drugi problem povezan sa aktivnim sastojkom toksina klostridije je izuzetna bezbednost, preciznost i tačnost koja je neophodna u svim fazama postupka formulacije. Stoga, neproteinski ekscipijens sam po sebi ne treba da bude toksičan ili težak za rukovanje kako se ne bi pooštrili već izuzetno strogi zahtevi.
[0007] Još jedna teškoća povezana sa aktivnim sastojkom toksina klostridije su neverovatno male količine toksina klostridije koji se koristi u farmaceutskoj kompoziciji. Kao i inače kod enzima, biološke aktivnosti toksina klostridije zavise, najmanje delimično, od njihove trodimenzionalne konformacije. Stoga, toksin klostridije se detoksikuje toplotom, različitim hemikalijama, površinskim istezanjem i površinskim sušenjem. Pored toga, poznato je da razblaživanje kompleksa toksina klostridije dobijeno poznatim postupcima kultivacije, fermentacije i prečišćavanja na mnogo manju koncentraciju koja se koristi u farmaceutskoj kompoziciji rezultira rapidnom inaktivacijom toksina. Izuzetno mala količina aktivnog sastojka toksina klostridije koji se koristi u ovoj farmaceutskoj kompoziciji čini ovaj aktivni sastojak veoma podložnim adsorpciji, npr., na površinama laboratorijskog posuđa od stakla, posuda, u ampuli u kojoj se farmaceutska kompozicija rekonstituiše i na unutrašnjoj površini šprica koji se koristi za ubrizgavanje farmaceutske kompozicije. Takva adsorpcija aktivnog sastojka toksina klostridije na ovim površinama može dovesti do gubitka aktivnog sastojka i do denaturacije preostalog aktivnog sastojka toksina klostridije, a oba smanjuju ukupnu aktivnost aktivnog sastojka prisutnog u farmaceutskoj kompoziciji. Stoga se upotrebljavaju neproteinski ekscipijensi, poput, npr., stabilizatora, krioprotektanata i lioprotektanata koji moraju biti u mogućnosti da deluju kao površinski blokatori kako bi se sprečila adsorpcija aktivnog sastojka toksina klostridije na površini.
[0008] Još jedan problem povezan sa aktivnim sastojkom toksina klostridije jeste pH-senzitivnost povezana sa kompleksnim formiranjem. Na primer, poznato je da je 900-kDa BoNT/A kompleks rastvorljiv u razblaženim vodenim rastvorima na pH 3,5-6,8. Međutim, na pH iznad oko 7 proteini nepovezani sa toksinima se disociraju od 150-kDa neurotoksina, što dovodi do gubitka toksičnosti, naročito kako pH raste iznad pH 8,0. Pogledati Edward J. Schantz et al., pp.44-45, Preparation and characterization of botulinum toxin type A for human treatment, in Jankovic, J., et al., Therapy with Botulinum Toxin (Marcel Dekker, Inc., 1994). Pošto se veruje da proteini nepovezani sa toksinima održavaju ili pomažu stabilizaciji sekundarnih i tercijarnih struktura od kojih zavisi toksičnost, disocijacija ovih proteina dovodi do nestabilnijeg aktivnog sastojka toksina klostridije. Stoga, neproteinski ekscipijensi koji se koriste za formulisanje farmaceutske kompozicije koja obuhvata aktivni sastojak toksina klostridije moraju biti u mogućnosti da deluju u okvirima pH nivoa neophodnog za održavanje aktivnosti aktivnog sastojka toksina klostridije.
[0009] WO 2010/090677 opisuje farmaceutske kompozicije toksina klostridije u čvrstom obliku bez životinjskih proteina koje obuhvataju aktivni sastojak toksina klostridije i najmanje dva ekscipijensa. US 2016/0250302 opisuje postupke za lečenje rinitisa koji obuhvataju intranazalno davanje topikalne kompozicije koja obuhvata prečišćen botulinski neurotoksin, nosač i modifikator viskoznosti u jednu ili više unutrašnjih površina nosa. WO 2007/041664 opisuje farmaceutske kompozicije toksina klostridije koje obuhvataju toksin klostridije, poput botulinskog toksina, pri čemu je toksin klostridije prisutan u farmaceutskoj kompoziciji stabilizovan pomoću neproteinskog ekscipijensa poput polivinilpirolidona, disaharida, trisaharida, polisaharida, alkohola, metala, aminokiseline, surfaktanta i/ili polietilen glikola. US 2010/0330123 opisuje formulacije botulinskog toksina koje su stabilizovane bez upotrebe bilo kakvih proteinskih ekscipijenasa.
[0010] Ono što je stoga neophodno jeste farmaceutska kompozicija toksina klostridije, pri čemu je aktivni sastojak toksina klostridije (poput botulinskog toksina) stabilizovan pomoću neproteinskog ekscipijensa. Ovaj pronalazak se odnosi postupak za proizvodnju tečnih farmaceutskih kompozicija botulinskog toksina sa neproteinskim ekscipijensima čija funkcija je stabilizacija aktivnog sastojka botulinskog toksina prisutnog u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji.
SAŽETAK
[0011] U jednom aspektu ovog pronalaska, obezbeđen je postupak za proizvodnju tečne farmaceutske kompozicije kao što je definisano u patentnom zahtevu 1. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija obuhvata natrijum hlorid. Kompozicija ovog pronalaska obuhvata poloksamer i može dodatno obuhvatati polisorbat. U nekim primerima izvođenja, kompozicija obuhvata poloksamer 188 i polisorbat 20. U ovom pronalasku, antioksidans je metionin.
[0012] U nekim primerima izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija dalje obuhvata EDTA ili EDTA analog. U nekim primerima izvođenja, relativni maseni udeo EDTA-e je u opsegu od oko 0,01% do oko 0,05%. U nekim primerima izvođenja, relativni maseni udeo poloksamera 188 je u opsegu od oko 2% do oko 5%.
OPIS
[0013] Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za proizvodnju stabilne tečne farmaceutske kompozicije kao što je definisano u patentnim zahtevima.
[0014] Određeni primeri izvođenja ovog otkrivanja takođe obezbeđuju kompozicije za upotrebu u postupcima za lečenje različitih bolesti, poremećaja i stanja, uključujući, na primer, depresiju (npr. veliki depresivni poremećaj), glavobolju (npr. migrenu, tenzionu glavobolju i slično), bol, atrijalnu fibrilaciju, hiperhidrozu, mišićni spasticitet, cervikalnu distoniju, blefarospazam, hiperaktivnu bešiku (npr. hiperaktivnost neurogenog detruzora i idiopatsku hiperaktivnu bešiku), bol u bešici (npr. intersticijalni cistitis, sindrom bola u bešici), stanja na koži (npr. bore, fine bore, preteranu proizvodnju sebuma, akne, rozaceu), nepravilnosti i slično pomoću kompozicija obezbeđenih prema postupku ovog pronalaska. Primeri izvođenja mogu uključivati različite tehnike davanja, uključujući, na primer, ubrizgavanje, poput intramuskularnog, intrakutanog, subkutanog ili slično, instilaciju, intravensku, transdermalnu i topikalnu.
Definicije
[0015] Kako se ovde koriste, reči ili pojmovi izloženi u nastavku imaju sledeće definicije:
[0016] Reči „jedan“ i „neki“ se ovde koriste da bi se odnosile na jedan ili više od jednog (tj., na najmanje jedan) gramatičkog objekta člana. Primera radi, „jedan element“ označava jedan element ili više od jednog elementa.
[0017] „Oko“ ili „otprilike“ kako se ovde koriste označavaju u prihvatljivom opsegu greške za određenu vrednost koju utvrđuje stručnjak iz ove oblasti, što će delimično zavisiti od toga kako se ta vrednost meri ili utvrđuje (tj., ograničenja mernog sistema). Na primer, „oko“ se može kretati u okviru 1 ili više od 1 standardne devijacije, prema praksi u tehnici. Tamo gde su određene vrednosti opisane u prijavi i patentnim zahtevima, osim ako je drugačije naznačeno, pojam „oko“ znači u prihvatljivom opsegu greške za određenu vrednost.
[0018] „Davanje“ ili „davati“ označava fazu pružanja (tj. davanja) farmaceutske kompozicije subjektu ili alternativno subjektu koji prima farmaceutsku kompoziciju. Ovde opisane farmaceutske kompozicije mogu se lokalno davati različitim postupcima. Na primer, intramuskularno, intradermalno, subkutano davanje, intratekalno davanje, intraperitonealno davanje, topikalno (transdermalno), instilacija i implantacija (na primer, uređaja sa sporim oslobađanjem poput polimernog implanta ili miniosmotske pumpe) svi mogu biti prikladni načini davanja.
[0019] „Ublažavanje“ označava smanjenje u pojavljivanju bola, glavobolje ili bilo kog simptoma ili uzroka stanja ili bolesti. Stoga, ublažavanje uključuje određeno smanjenje, značajno smanjenje, skoro potpuno smanjenje i potpuno smanjenje.
[0020] „Bez životinjskih proteina“ označava odsustvo proizvoda ili jedinjenja izvedenih iz krvi, sakupljenih iz krvi i drugih proizvoda ili jedinjenja životinjskog porekla. „Životinja“ označava sisara (poput čoveka), pticu, reptila, ribu, insekta, pauka ili druge životinjske vrste. „Životinja“ isključuje mikroorganizme, poput bakterija. Stoga, farmaceutska kompozicija bez životinjskih proteina može uključivati botulinski neurotoksin. Na primer, farmaceutska kompozicija „bez životinjskih proteina“ označava farmaceutsku kompoziciju koja je ili značajno oslobođena ili suštinski oslobođena ili potpuno oslobođena albumina izvedenog iz seruma, želatina i drugih proteina životinjskog porekla, poput imunoglobulina. Primer farmaceutske kompozicije bez životinjskih proteina je farmaceutska kompozicija koja obuhvata ili koja se sastoji od botulinskog toksina (kao aktivnog sastojka) i odgovarajućeg polisaharida kao stabilizatora ili ekscipijensa.
[0021] „Antioksidans“ se odnosi na bilo koje jedinjenje koje sprečava reakciju aktivnog sastojka sa kiseonikom. Antioksidansi se mogu šire podeliti u tri kategorije: (i) sakrificijalni antioksidansi, koji reaguju sa kiseonikom brže od određenog aktivnog sastojka i stoga mogu apsorbovati kiseonik, npr., askorbinska kiselina i sulfiti; (ii) završeci lanca, što su molekuli koji formiraju stabilne radikale zbog slabih veza sa atomima vodonika koji se napadaju tokom širenja lanaca radikala konzumiranjem kiseonika, npr., metionin, NAC, glutationin, lipoinska kiselina, butilisani hidroksitoluen (BHT) i cistein, (iii) helatni agensi, koji smanjuju katalitičku aktivnost prelaznih metala formiranjem kompleksa sa metalima, npr., EDTA, EGTA i DTPA i njihovih analoga.
[0022] „Biološka aktivnost“ opisuje povoljna ili nepovoljna dejstva leka na živu materiju. Kada je lek kompleksna hemijska mešavina, ovu aktivnost sprovodi aktivni sastojak supstance, ali se može modifikovati od strane drugih konstituenata. Biološka aktivnost se može proceniti kao potentnost ili kao toksičnost putem in vivo LD50ili ED50analize, ili putem in vitro analize poput, na primer, analiza potentnosti na bazi ćelije (CBPA) kao što je opisano u U.S.20100203559 i U.S.20100233802. Aktivnosti kompozicija ovog pronalaska mogu se meriti putem bilo koje odgovarajuće analize i nisu ograničene na aktivnosti koje meri CBPA. Potentnost opisana u ovim primerima takođe obuhvata potentnost koja se meri putem LD50.
[0023] „Botulinski toksin“ označava neurotoksin koji proizvodi Clostridium botulinum, kao i botulinski toksin (ili njegov laki lanac ili teški lanac) rekombinantno napravljen od strane neklostridijelnih vrsta. Izraz „botulinski toksin“, kako se ovde koristi, obuhvata serotipove A, B, C, D, E, F i G botulinskog toksina i njihove podtipove i bilo koje druge tipove njihovih podtipova ili bilo koje restrukturisane proteine, analoge, derivate, homologe, delove, poddelove, varijante ili verzije, u svakom slučaju, bilo čega od navedenog. „Botulinski toksin“, kako se ovde koristi, takođe obuhvata „modifikovani botulinski toksin“. Dalje, „botulinski toksin“ kako se ovde koristi takođe obuhvata kompleks botulinskog toksina (na primer, 300, 600 i 900kDa komplekse), kao i neurotoksičnu komponentu botulinskog toksina (150 kDa) koji nije povezan sa kompleksnim proteinima.
[0024] „Toksin klostridije“ se odnosi na bilo koji toksin koji proizvodi neki soj toksina klostridije koji može sprovesti celokupan ćelijski mehanizam, pri čemu toksin klostridije intoksikuje ćeliju i obuhvata vezivanje toksina klostridije za receptor toksina klostridije niskog ili visokog afiniteta, internalizaciju kompleksa toksin/receptor, translokaciju lakog lanca toksina klostridije u citoplazmu i enzimsku modifikaciju supstrata toksina klostridije. Neograničavajući primeri toksina klostridije uključuju botulinski toksin poput BoNT/A, BoNT/B, BoNT/C1, BoNT/D, BoNT/E, BoNT/F, BoNT/G, Tetanus toksina (TeNT), Baratii toksina (BaNT) i Butyricum toksina (BuNT). BoNT/C2citotoksin i BoNT/C3citotoksin, koji nisu neurotoksini, su izuzeti iz pojma „toksin klostridije“. Ovde opisani toksin klostridije uključuje, bez ograničenja, varijante toksina klostridije koje se prirodno javljaju, poput, npr., izoforma toksina klostridije i podtipova toksina klostridije; varijante toksina klostridije koje se ne javljaju prirodno, poput, npr., konzervativnih varijanti toksina klostridije, nekonzervativnih varijanti toksina klostridije, himeričnih varijanti toksina klostridije i aktivnih fragmenata toksina klostridije ili bilo koje njihove kombinacije. Ovde opisan toksin klostridije takođe uključuje kompleks toksina klostridije. Kako se ovde koristi, pojam „kompleks toksina klostridije“ odnosi se na kompleks koji obuhvata toksin klostridije i proteine nepovezane sa toksinom (NAP), poput, npr., kompleksa botulinskog toksina, kompleksa Tetanus toksina, kompleksa Baratii toksina i kompleksa Butyricum toksina. Neograničavajući primeri kompleksa toksina klostridije uključuju one koje proizvodi Clostridium botulinum, poput, npr., 900-kDa BoNT/A kompleksa, 500-kDa BoNT/A kompleksa, 300-kDa BoNT/A kompleksa, 500-kDa BoNT/B kompleksa, 500-kDa BoNT/C1kompleksa, 500-kDa BoNT/D kompleksa, 300-kDa BoNT/D kompleksa, 300-kDa BoNT/E kompleksa i 300-kDa BoNT/F kompleksa.
[0025] „Aktivni sastojak toksina klostridije“ odnosi se na molekul koji sadrži bilo koji deo toksina klostridije koji ostvaruje dejstvo tokom ili nakon davanja subjektu ili pacijentu. Kako se ovde koristi, pojam „aktivni sastojak toksina klostridije“ obuhvata kompleks toksina klostridije koji obuhvata otprilike 150-kDa toksin klostridije i druge proteine koji se kolektivno nazivaju proteini nepovezani sa toksinima (NAP), otprilike sam 150-kDa toksin klostridije ili modifikovani toksin klostridije, poput, npr., ponovo targetovanih toksina klostridije.
[0026] „Deformitet“ označava kozmetičku, fizičku ili funkcionalnu nepravilnost, defekt, abnormalnost, nesavršenost, nesklad, depresiju ili distorziju.
[0027] „Efektivna količina“ kada se primenjuje na biološki aktivan sastojak označava onu količinu sastojka koja je generalno dovoljna za ostvarenje željene promene kod subjekta. Na primer, ako je željeno dejstvo smanjenje simptoma autoimune bolesti, efektivna količina sastojka je ona količina koja dovodi do najmanje značajnog smanjenja simptoma autoimunog poremećaja, što za posledicu nema značajniju toksičnost.
[0028] „Efektivna količina“ kada se koristi da označi količinu ekscipijensa ili specifičnu kombinaciju ekscipijenasa dodatih u kompoziciju toksina klostridije, odnosi se na količinu svakog ekscipijensa koji je neophodan za dostizanje željene početne povraćene potentnosti aktivnog sastojka toksina klostridije. U aspektima ovog primera izvođenja, efektivna količina ekscipijensa ili kombinacije ekscipijenasa dovodi do početne povraćene potentnosti od, npr., najmanje 10%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80%, najmanje 90% ili najmanje 100%. U drugim aspektima ovog primera izvođenja, terapijski efektivna koncentracija aktivnog sastojka toksina klostridije smanjuje simptom povezan sa tegobom koja se leči za, npr., najviše 10%, najviše 20%, najviše 30%, najviše 40%, najviše 50%, najviše 60%, najviše 70%, najviše 80%, najviše 90% ili najviše 100%.
[0029] „Teški lanac“ označava teški lanac botulinskog neurotoksina. Poseduje molekularnu masu od oko 100kDa i može se navoditi kao H lanac ili kao H.
[0030] HCoznačava fragment (oko 50kDa) izveden iz H lanca botulinskog neurotoksina koji je otprilike jednak segmentu karboksilnog kraja H lanca ili delu koji odgovara tom fragmentu u netaknutom H lancu. Veruje se da je imunogenski i da sadrži deo prirodnog ili botulinskog neurotoksina divljeg tipa uključenog u presinaptičko vezivanje visokog afiniteta za motorne neurone.
[0031] HNoznačava fragment (oko 50kDa) izveden iz H lanca botulinskog neurotoksina koji je otprilike jednak segmentu amino kraja H lanca ili delu koji odgovara tom fragmentu u netaknutom H lancu. Veruje se da sadrži deo prirodnog ili botulinskog neurotoksina divljeg tipa uključenog u translokaciju L lanca preko intracelularne endozomalne membrane.
[0032] „Laki lanac“ označava laki lanac klostridijelnog neurotoksina. Poseduje molekularnu masu od oko 50kDa i može se navoditi kao L lanac, L ili kao proteolitički domen (sekvenca aminokiseline) botulinskog neurotoksina.
[0033] LHNili L-HNoznačava fragment izveden iz klostridijelnog neurotoksina koji sadrži L lanac ili njegov funkcionalni fragment spojen sa HNdomenom. Može se dobiti iz netaknutog klostridijelnog neurotoksina proteolizom, u cilju uklanjanja ili modifikovanja HCdomena.
[0034] „Implant“ označava kompoziciju sa kontrolisanim oslobađanjem (npr., pulsatilno ili kontinuirano) ili sistem za isporuku leka. Implant može biti, na primer, ubrizgan, umetnut ili implantiran u ljudsko telo.
[0035] „Tečna kompozicija“, „tečna farmaceutska kompozicija“ ili „tečna formulacija“ odnosi se na farmaceutski aktivan preparat leka ili biološki aktivnog sastojka koji se može čuvati u tečnom farmaceutskom ekscipijensu, poput pufernog agensa, tokom dužeg vremenskog perioda, tako da može biti spreman za upotrebu kada je to lekaru potrebno. Tečna farmaceutska kompozicija se proizvodi bez postupka liofilizacije.
[0036] „Lokalno davanje“ označava direktno davanje farmaceutika u mesto ili u njegovoj blizini na ili u telu životinje, na kojem mestu je poželjno biološko dejstvo farmaceutske kompozicije, poput preko, na primer, intramuskularnog ili intra ili subdermalnog ubrizgavanja ili topikalnog davanja. Lokalno davanje isključuje sistemske načine davanja, poput intravenskog ili oralnog davanja. Topikalno davanje je tip lokalnog davanja u kojem se farmaceutski agens primenjuje na kožu pacijenta.
[0037] „Lioprotektor“ ili „lioprotektant“ označava supstancu koja je uključena u liofilizovanu formulaciju radi zaštite aktivnog sastojka toksina klostridije tokom postupka sušenja zamrzavanjem. Lioprotektori uključuju, na primer, polihidroksilna jedinjenja poput šećera (mono, di i polisaharida), polialkohola i njihovih derivata. Primerni lioprotektori koji se mogu koristiti sa ovde opisanim liofilizovanim formulacijama uključuju saharozu, trehalozu, manitol, sorbitol, glukozu, rafinozu, maltozu, glicerol, laktozu, fruktozu, galaktozu i njihove kombinacije.
[0038] „Liofilizovana kompozicija“, „liofilizovana farmaceutska kompozicija“, „liofilizovana formulacija“ ili „čvrsta kompozicija“ odnosi se na formulaciju koja sadrži aktivni sastojak toksina klostridije koji je podvrgnut liofilizaciji, postupku sušenja zamrzavanjem ili vakuumskog sušenja; i može se rekonstituisati rekonstitucionim prenosnikom, poput, na primer, fiziološkog rastvora ili vode, pre davanja pacijentu. Liofilizovana kompozicija može biti zamrzavanjem osušena kompozicija ili vakuumski osušena kompozicija.
[0039] „Modifikovani botulinski toksin“ označava botulinski toksin čija je najmanje jedna od njegovih aminokiselina izbrisana, modifikovana ili zamenjena, u poređenju sa izvornim botulinskim toksinom. Pored toga, modifikovani botulinski toksin može biti rekombinantno proizvedeni neurotoksin ili derivat ili fragment rekombinantno napravljenog neurotoksina. Modifikovani botulinski toksin zadržava najmanje jednu biološku aktivnost izvornog botulinskog toksina, poput mogućnosti vezivanja za receptor botulinskog toksina ili mogućnosti inhibiranja oslobađanja neurotransmitera iz neurona. Jedan primer modifikovanog botulinskog toksina je botulinski toksin koji ima laki lanac iz jednog serotipa botulinskog toksina (poput serotipa A) i teški lanac iz drugačijeg serotipa botulinskog toksina (poput serotipa B). Još jedan primer modifikovanog botulinskog toksina je botulinski toksin spojen sa neurotransmiterom, poput supstance P.
[0040] „Mutacija“ označava strukturnu modifikaciju sekvence proteina ili nukleinske kiseline koja se prirodno javlja. Na primer, u slučaju mutacija nukleinske kiseline, mutacija može biti brisanje, dodavanje ili supstitucija jednog ili više nukleotida u DNK sekvenci. U slučaju mutacije sekvence proteina, mutacija može biti brisanje, dodavanje ili supstitucija jedne ili više aminokiselina u sekvenci proteina. Na primer, specifična aminokiselina koja obuhvata sekvencu proteina može biti supstituisana drugom aminokiselinom, na primer, aminokiselinom odabranom iz grupe koja uključuje aminokiseline alanin, asparagin, cistein, asparaginsku kiselinu, glutaminsku kiselinu, fenilalanin, glicin, histidin, izoleucin, lizin, leucin, metionin, prolin, glutamin, arginin, serin, treonin, valin, triptofan, tirozin ili bilo koju drugu aminokiselinu koja se javlja ili ne javlja prirodno ili hemijski modifikovane aminokiseline. Mutacije sekvence proteina mogu biti rezultat mutacija DNK sekvenci koje, kada se transkribuju i kada se rezultujuća mRNK translatuje, proizvode mutiranu sekvencu proteina. Mutacije sekvence proteina se takođe mogu stvoriti fuzijom sekvence peptida koja sadrži željenu mutaciju sa željenom sekvencom proteina.
[0041] „Pacijent“ označava ljudskog ili neljudskog subjekta koji prima medicinsku ili veterinarsku negu. U skladu sa tim, kompozicije kako su ovde opisane se mogu koristiti u lečenju bilo koje životinje, poput, na primer, sisara ili slično.
[0042] „Periferno davati“ ili „periferno davanje“ označava subdermalno, intradermalno, transdermalno ili subkutano davanje, ali isključuje intramuskularno davanje. „Periferno“ označava u subdermalno mesto i isključuje visceralna mesta.
[0043] „Farmaceutska kompozicija“ označava kompoziciju koja obuhvata aktivni farmaceutski sastojak, poput, na primer, aktivnog sastojka toksina klostridije kao što je botulinski toksin, i najmanje jedan dodatni sastojak, poput, na primer, stabilizatora ili ekscipijensa ili slično. Farmaceutska kompozicija je stoga formulacija koja je pogodna za dijagnostičko ili terapijsko davanje subjektu, poput ljudskog pacijenta. Farmaceutska kompozicija može biti, na primer, u liofilizovanom ili vakuumski osušenom stanju, rastvor formiran nakon rekonstitucije liofilizovane ili vakuumski osušene farmaceutske kompozicije ili rastvor ili čvrsta materija koja ne zahteva rekonstituciju.
[0044] „Farmakološki prihvatljiv ekscipijens“ je sinonim za „farmakološki ekscipijens“ ili „ekscipijens“ i odnosi se na bilo koji ekscipijens koji u značajnoj meri nema dugoročno ili trajno štetno dejstvo kada se daje sisaru i obuhvata jedinjenja poput, npr., agensa stabilizacije, punioca, krioprotektanta, lioprotektanta, aditiva, prenosnika, nosača, razređivača ili pomoćnog sredstva. Ekscipijens se generalno meša sa aktivnim sastojkom ili mu se dozvoljava da razblaži ili okruži aktivni sastojak i može biti čvrsti, polučvrsti ili tečni agens. Takođe je predviđeno da farmaceutska kompozicija koja obuhvata aktivni sastojak toksina klostridije može uključivati farmaceutski prihvatljive ekscipijense koji olakšavaju obradu aktivnog sastojka u farmaceutski prihvatljive kompozicije. U meri u kojoj bilo koji farmakološki prihvatljiv ekscipijens nije kompatibilan sa aktivnim agensom toksina klostridije, razmatra se njegova upotreba u farmaceutski prihvatljivim kompozicijama. Neograničavajući primeri farmakološki prihvatljivih ekscipijenasa mogu se pronaći u, npr., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7th ed.1999); Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20th ed. 2000); Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10th ed.2001); i Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe et al., APhA Publications, 4th edition 2003).
[0045] Konstituentni sastojci farmaceutske kompozicije mogu biti uključeni u jednu kompoziciju (odnosno, svi konstituentni sastojci, osim bilo koje zahtevane rekonstitucione tečnosti, su prisutni u trenutku početnog sjedinjavanja farmaceutske kompozicije) ili kao dvokomponentni sistem, na primer vakuumski osušena kompozicija rekonstituisana pomoću rekonstitucionog prenosnika koji može, na primer, sadržati sastojak koji nije prisutan tokom početnog sjedinjavanja farmaceutske kompozicije.
Dvokomponentni sistem može obezbediti nekoliko pogodnosti, uključujući omogućavanje uključivanja sastojaka koji nisu dovoljno kompatibilni za dugoročno skladištenje sa prvom komponentom dvokomponentnog sistema. Na primer, rekonstitucioni prenosnik može uključivati konzervans koji obezbeđuje dovoljnu zaštitu od rasta mikroba tokom perioda upotrebe, na primer tokom jedne nedelje čuvanja u frižideru, ali nije prisutan tokom dve godine čuvanja u zamrzivaču, u kojem periodu može degradirati toksin. Drugi sastojci, koji mogu biti nekompatibilni sa botulinskim toksinom ili drugim sastojcima u dužim vremenskim periodima, mogu biti uključeni na ovaj način; odnosno, dodati drugom prenosniku (npr. u rekonstitucionom prenosniku) tokom približnog vremena upotrebe. Farmaceutska kompozicija može takođe uključivati agense konzervacije poput benzil alkohola, Benzoeve kiseline, fenola, parabena i sorbinske kiseline. Farmaceutske kompozicije mogu uključivati, na primer, ekscipijense, poput površinski aktivnih agenasa; agense disperzije; inertne razblaživače; agense granulacije i dezintegracije; agense vezivanja; agense lubrikacije; konzervanse; fiziološki degradabilne kompozicije poput želatina; vodene prenosnike i rastvarače; uljne prenosnike i rastvarače; agense suspenzije; agense disperzije ili vlaženja; agense emulzifikacije, demulgatore; pufere; soli; agense zgušnjavanja; punioce; antioksidanse; agense stabilizacije; i farmaceutski prihvatljive polimerne ili hidrofobne materijale i druge sastojke poznate u tehnici i opisane, na primer u Genaro, ed., 1985, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa..
[0046] „Polisaharid“ označava polimer više od dva monomera molekula saharida. Monomeri mogu biti isti ili različiti.
[0047] „Agens stabilizacije“, „stabilizacioni agens“ ili „stabilizator“ označava supstancu koja deluje tako da stabilizuje aktivni sastojak toksina klostridije tako da se potentnost farmaceutske kompozicije povećava u odnosu na nestabilizovanu kompoziciju.
[0048] „Stabilizatori“ mogu uključivati ekscipijense i mogu uključivati proteinske i neproteinske molekule.
[0049] „Surfaktant“ se odnosi na prirodno ili sintetičko amfifilno jedinjenje. Surfaktant može biti nejonski, cviterjonski ili jonski. Neograničavajući primeri surfaktanata uključuju poloksamer, polisorbat i njihove kombinacije.
[0050] „Terapijska formulacija“ označava formulaciju koja se može koristiti za lečenje i samim tim ublažavanje poremećaja ili bolesti, poput, na primer, poremećaja ili bolesti karakterisane hiperaktivnošću (tj. spasticitetom) perifernog mišića.
[0051] „TEM“ kako se ovde koristi, je sinonim za „Targetirani modulator egzocitoze“ ili „retargetiranu endopeptidazu“. Generalno, TEM obuhvata enzimski domen iz lakog lanca toksina klostridije, domen translokacije iz teškog lanca toksina klostridije i ciljni domen. Ciljni domen TEM-a obezbeđuje izmenjenu mogućnost targetiranja ćelija koja targetira molekul prema receptoru koji nije receptor izvornog toksina klostridije koji koristi toksin klostridije koji se prirodno javlja. Ova retargetirana mogućnost se ostvaruje zamenom domena vezivanja toksina klostridije koji se prirodno javlja ciljnim domenom koji poseduje aktivnost vezivanja za receptor netoksina klostridije. Iako se vezuje za receptor netoksina klostridije, TEM prolazi kroz sve druge faze postupka intoksikacije, uključujući internalizaciju kompleksa TEM/receptor u citoplazmu, formiranje pore u membrani vezikule i dvolančanom molekulu, translokaciju enzimskog domena u citoplazmu i ispoljavanje proteolitičkog dejstva na komponentu SNARE kompleksa ciljne ćelije.
[0052] „Agens toničnosti“ ili „izotonični agens“ označava ekscipijens male molekularne mase koji je uključen u liofilizovanu ili tečnu formulaciju kako bi se obezbedila izotoničnost. Na primer, disaharid poput trehaloze ili saharoze, polialkohol poput sorbitola ili manitola, monosaharid poput glukoze, i so poput natrijum hlorida mogu poslužiti kao agens toničnosti.
[0053] „Topikalno davanje“ isključuje sistemsko davanje neurotoksina. Drugim rečima, i za razliku od konvencionalnih terapijskih transdermalnih postupaka, topikalno davanje botulinskog toksina ne dovodi do toga da značajnije količine, poput većine, neurotoksina prodiru u cirkulacioni sistem pacijenta.
[0054] „Lečenje“ označava ublažavanje (ili eliminaciju) najmanje jednog simptoma stanja ili poremećaja, poput, na primer, bora, spasticiteta, depresije, bola (poput, na primer, glavobolje), hiperaktivne bešike ili slično, bilo privremeno ili trajno.
[0055] Kako se ovde koristi, pojam „jedinica“ ili „U“ odnosi se na LD50dozu ili dozu utvrđenu analizom potentnosti na bazi ćelije (CBPA). LD50doza se definiše kao količina aktivnog sastojka toksina klostridije, kompleksa toksina klostridije ili modifikovanog toksina klostridije koji je ubio 50% miševa kojima je ubrizgan toksin klostridije, kompleks toksina klostridije ili modifikovani toksin klostridije. CBPA doza se utvrđuje kao što je opisano u US Patentu br.8,618,261.
[0056] „Varijanta“ označava klostridijelni neurotoksin, poput serotipa A, B, C, D, E, F ili G divljeg tipa botulinskog toksina, koji je modifikovan zamenom, modifikacijom, dodavanjem ili brisanjem najmanje jedne aminokiseline u odnosu na botulinski toksin divljeg tipa, kog ciljna ćelija prepoznaje i internalizuje i koji katalitički apsorbuje SNARE (SNAP (rastvorljivi NSF protein za vezivanje) Receptor) protein u ciljnoj ćeliji.
[0057] Primer varijante komponente neurotoksina može obuhvatati varijantu lakog lanca botulinskog toksina koji poseduje jednu ili više aminokiselina koje su supstituisane, modifikovane, izbrisane i/ili dodate. Ova varijanta lakog lanca može posedovati istu ili bolju sposobnost sprečavanja egzocitoze, na primer, oslobađanja neurotransmiterskih vezikula. Pored toga, biološko dejstvo varijante može biti smanjeno u poređenju sa matičnim hemijskim entitetom. Na primer, varijanta lakog lanca botulinskog toksina tipa A čija je sekvenca aminokiseline uklonjena može imati kraću biološku perzistentnost u odnosu na matični (ili izvorni) laki lanac botulinskog toksina tipa A.
[0058] Šećer je definisan u sledećem delu. Kako se ovde koristi, pojam „polialkohol“ je sinonim za „šećerni alkohol“, „polihidrični alkohol“ i „poliol“ i odnosi se na derivat šećera koji ima alkoholnu grupu (CH2OH) umesto aldehidne grupe (CHO), poput, npr., manitola iz manoze, ksilitola iz ksiloze i laktitola iz laktuloze. Neograničavajući primeri poliola uključuju glikol, glicerol, arabitol, eritritol, ksilitol, maltitol, sorbitol (gluktiol), manitol, inozitol, laktitol, galaktitol (iditol), izomalt. Drugi neograničavajući primeri šećernih ekscipijenasa mogu se pronaći u, npr., Ansel, supra, (1999); Gennaro, supra, (2000); Hardman, supra, (2001); i Rowe, supra, (2003).
Farmaceutske kompozicije
[0059] Određeni primeri izvođenja ovog pronalaska uključuju postupak za proizvodnju tečne farmaceutske kompozicije kao što je definisano u patentnom zahtevu 5.
[0060] Kako se ovde koristi, pojam „terapijski efektivna koncentracija“ je sinonim za „terapijski efektivnu količinu“, „efektivnu količinu“, „efektivnu dozu“ i „terapijski efektivnu dozu“ i odnosi se na minimalnu dozu botulinskog toksina neophodnu za dostizanje željenog terapijskog dejstva i uključuje dozu dovoljnu za smanjenje simptoma povezanog sa tegobom koja se leči. U aspektima ovog primera izvođenja, terapijski efektivna koncentracija botulinskog toksina smanjuje simptom povezan sa tegobom koja se leči za, npr., najmanje 10%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80%, najmanje 90% ili najmanje 100%. U drugim aspektima ovog primera izvođenja, terapijski efektivna koncentracija botulinskog toksina smanjuje simptom povezan sa tegobom koja se leči za, npr., najviše 10%, najviše 20%, najviše 30%, najviše 40%, najviše 50%, najviše 60%, najviše 70%, najviše 80%, najviše 90% ili najviše 100%.
[0061] Predviđeno je da se bilo koja količina botulinskog toksina može dodati prilikom formulacije farmaceutskih kompozicija opisanih u ovoj specifikaciji, pod uslovom da se terapijski efektivna količina aktivnog sastojka toksina može povratiti. U aspektima ovog primera izvođenja, količina botulinskog toksina dodatog u formulaciju je najmanje 0,1 U/ml, najmanje 1,0 U/ml, najmanje 10 U/ml, najmanje 50 U/ml, najmanje 100 U/ml, najmanje 200 U/ml ili najmanje 1000 U/ml. U drugim aspektima ovog primera izvođenja, količina botulinskog toksina dodatog u formulaciju je najviše 0,1 U/ml, najviše 1,0 U/ml, najviše 10 U/ml, najviše 50 U/ml, najviše 100 U/ml, najviše 200 U/ml ili najviše 1000 U/ml. U dodatnim aspektima ovog primera izvođenja, količina botulinskog toksina dodatog u formulaciju je od oko 0,1 U/ml do oko 1000 U/ml ili oko 1,0 U/ml do oko 1000 U/ml. U još nekim aspektima ovog primera izvođenja, količina botulinskog toksina dodatog u formulaciju je od oko 0,001 U/ml do oko 100 U/ml, oko 0,01 U/ml do oko 100 U/ml, oko 0,1 U/ml do oko 100 U/ml ili oko 1,0 U/ml do oko 100 U/ml.
[0062] U drugim aspektima ovog primera izvođenja, količina botulinskog toksina dodatog u formulaciju je najmanje 1,0 pg, najmanje 10 pg, najmanje 100 pg, najmanje 1,0 ng, najmanje 10 ng, najmanje 100 ng, najmanje 1,0 µg, najmanje 10 µg, najmanje 100 µg ili najmanje 1,0 mg. U dodatnim aspektima ovog primera izvođenja, količina botulinskog toksina dodatog u formulaciju je najviše 1,0 pg, najviše 10 pg, najviše 100 pg, najviše 1,0 ng, najviše 10 ng, najviše 100 ng, najviše 1,0 µg, najviše 10 µg, najviše 100 µg ili najviše 1,0 mg. U još nekim aspektima ovog primera izvođenja, količina botulinskog toksina dodatog u formulaciju je oko 1,0 pg do oko 10 µg, oko 10 pg do oko 10 µg, oko 100 pg do oko 10 µg, oko 1,0 ng do oko 10 µg, oko 10 ng do oko 10 µg ili oko 100 ng do oko 10 µg. U još nekim aspektima ovog primera izvođenja, količina botulinskog toksina dodatog u formulaciju je oko 1,0 pg do oko 1,0 µg, oko 10 pg do oko 1,0 µg, oko 100 pg do oko 1,0 µg, oko 1,0 ng do oko 1,0 µg, oko 10 ng do oko 1,0 µg ili oko 100 ng do oko 1,0 µg. U daljim aspektima ovog primera izvođenja, količina botulinskog toksina dodatog u formulaciju je oko 1,0 pg do oko 5,0 µg, oko 10 pg do oko 5,0 µg, oko 100 pg do oko 5,0 µg, oko 1,0 ng do oko 5,0 µg, oko 10 ng do oko 5,0 µg ili oko 100 ng do oko 5,0 µg. U daljim aspektima ovog primera izvođenja, količina botulinskog toksina dodatog u formulaciju je oko 1,0 pg do oko 10 µg, oko 10 pg do oko 10 µg, oko 100 pg do oko 10 µg, oko 1,0 ng do oko 10 µg, oko 10 ng do oko 10 µg ili oko 100 ng do oko 10 µg.
[0063] U aspektima ovog primera izvođenja, farmaceutska kompozicija toksina obuhvata BoNT/A, BoNT/B, BoNT/C1, BoNT/D, BoNT/E, BoNT/F, BoNT/G ili BoNT mozaik, poput BoNT/DC, BoNT/CD i BoNT/FA. U drugom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija obuhvata varijantu toksina kao aktivni sastojak toksina. U aspektima ovog primera izvođenja, farmaceutska kompozicija toksina obuhvata varijantu toksina koja se prirodno javlja ili varijantu toksina koja se ne javlja prirodno. U drugim aspektima ovog primera izvođenja, farmaceutska kompozicija toksina obuhvata BoNT/A varijantu, BoNT/B varijantu, BoNT/C1varijantu, BoNT/D varijantu, BoNT/E varijantu, BoNT/F varijantu ili BoNT/G varijantu, pri čemu varijanta predstavlja bilo varijantu koja se prirodno javlja ili varijantu koja se ne javlja prirodno.
[0064] Kako se ovde koristi, pojam „kompleks botulinskog toksina“ odnosi se na kompleks koji obuhvata botulinski toksin i povezane NAP-ove kao kompleks botulinskog toksina. Neograničavajući primeri kompleksa toksina uključuju one koje proizvodi Clostridium botulinum, poput, npr., 900-kDa BoNT/A kompleksa, 500-kDa BoNT/A kompleksa, 300-kDa BoNT/A kompleksa, 500-kDa BoNT/B kompleksa, 500-kDa BoNT/C1 kompleksa, 500-kDa BoNT/D kompleksa, 300-kDa BoNT/D kompleksa, 300-kDa BoNT/E kompleksa i 300-kDa BoNT/F kompleksa. Kompleksi toksina mogu se prečistiti pomoću postupaka opisanih u Schantz, supra, (1992); Hui Xiang et al., Animal Product Free System and Process for Purifying a Botulinum Toxin, U.S. Patent 7,354,740. Kompleksi toksina mogu se dobiti iz, npr., List Biological Laboratories, Inc. (Campbell, California), the Centre for Applied Microbiology and Research (Porton Down, U.K), Wako (Osaka, Japan) i Sigma Chemicals (St Louis, Missouri).
[0065] Kako se ovde koristi, pojam „neproteinski ekscipijens“ odnosi se na bilo koji ekscipijens koji nije polipeptid koji obuhvata najmanje petnaest aminokiselina. Predviđeno je da se bilo kakav neproteinski ekscipijens koristi u formulisanju farmaceutskih kompozicija toksina opisanih u ovoj specifikaciji, pod uslovom da se terapijski efektivna količina botulinskog toksina povrati pomoću ovog neproteinskog ekscipijensa.
[0066] Kako se ovde koristi, pojam „šećer“ odnosi se na jedinjenje koje obuhvata jednu do 10 jedinica monosaharida, npr., monosaharid, disaharid, trisaharid i oligosaharid koji obuhvata četiri do deset jedinica monosaharida. Trehaloza je prisutna u tečnoj kompoziciji proizvedenoj prema ovom pronalasku i predviđeno je da se bilo koji dalji šećer koristi u formulisanju farmaceutskih kompozicija opisanih u ovoj specifikaciji, pod uslovom da se terapijski efektivna količina botulinskog toksina povrati upotrebom ovog šećera. U nekim primerima izvođenja, šećer može funkcionisati kao agens toničnosti. Monosaharidi su polihidroksi aldehidi ili polihidroksi ketoni sa tri ili više atoma ugljenika, uključujući aldoze, dialdoze, aldoketoze, ketoze i diketoze, kao i ciklične oblike, dezoksi šećere i amino šećere i njihove derivate, pod uslovom da matični monosaharid ima (potencijalnu) karbonilnu grupu. Monosaharidi uključuju trioze, poput gliceraldehida i dihidroksiacetona; tetroze, poput eritroze, eritruloze i treoze; pentoze, poput arabinoze, liksoze, riboze, ribuloze, ksiloze, ksiluloze; heksoze, poput aloze, altroze, fruktoze, fukoze, galaktoze, glukoze, guloze, idoze, manoze, psikoze, ramnoze, sorboze, tagatoze, taloze i trehaloze; heptoze, poput sedoheptuloze i manoheptuloze; oktoze, poput oktuloze i 2-keto-3-dezoksi-manooktonata; nonoze poput sialoze; i dekoze. Oligosaharidi su jedinjenja u kojima su najmanje dve jedinice monosaharida spojene glikozidnim vezama. U skladu sa brojem jedinica, nazivaju se disaharidi, trisaharidi, tetrasaharidi, pentasaharidi, heksosaharidi, heptosaharidi, oktosaharidi, nonosaharidi, dekosaharidi, itd. Oligosaharid može biti nerazgranat, razgranat ili cikličan. Uobičajeni disaharidi uključuju, bez ograničenja, saharozu, laktozu, maltozu, trehalozu, celobiozu, gentiobiozu, kojibiozu, laminaribiozu, manobiozu, melibiozu, nigerozu, rutinozu i ksilobiozu. Uobičajeni trisaharidi uključuju, bez ograničenja, rafinozu, akarbozu, maltotriozu i melezitozu. Drugi neograničavajući primeri specifičnih upotreba ekscipijenasa šećera mogu se pronaći u, npr., Ansel, supra, (1999); Gennaro, supra, (2000); Hardman, supra, (2001); i Rowe, supra, (2003).
[0067] Farmaceutska kompozicija proizvedena prema ovom pronalasku obuhvata trehalozu. U aspektima ovog primera izvođenja, farmaceutska kompozicija toksina dalje obuhvata monosaharid. U drugim aspektima ovog primera izvođenja, farmaceutska kompozicija dalje obuhvata dalji disaharid, trisaharid, tetrasaharid, pentasaharid, heksosaharid, heptosaharid, oktosaharid, nonosaharid ili dekosaharid. U drugim aspektima ovog primera izvođenja, farmaceutska kompozicija toksina obuhvata oligosaharid koji obuhvata dve do deset jedinica monosaharida. U ovom pronalasku korišćena je trehaloza, a saharoza predstavlja naročito poželjne dalje šećere za upotrebu u ovom pronalasku.
[0068] Trehaloza se koristi u postupku za proizvodnju tečnih farmaceutskih kompozicija opisanih u ovoj specifikaciji, pod uslovom da se terapijski efektivna količina botulinskog toksina povrati upotrebom ove količine šećera. U aspektima ovog primera izvođenja, količina šećera, koji je poželjno trehaloza, dodata u formulaciju je oko 1,0% (masenih), oko 1,5% (masenih), oko 2,0% (masenih), oko 2,5% (masenih), oko 3,0% (masenih), oko 3,5% (masenih), oko 4,0% (masenih), oko 4,5% (masenih), oko 5,0% (masenih), oko 5,5% (masenih), oko 6,0% (masenih), oko 6,5% (masenih), oko 7,0% (masenih), oko 7,5% (masenih), oko 8,0% (masenih), oko 8,5% (masenih), oko 9,0% (masenih), oko 9,5% (masenih), oko 10% (masenih). U drugim aspektima ovog primera izvođenja, količina šećera, kog predstavlja trehaloza, dodatog u formulaciju je najmanje 1,5% (masenih), najmanje 2,0% (masenih), najmanje 2,5% (masenih), najmanje 3,0% (masenih), najmanje 3,5% (masenih), najmanje 4,0% (masenih), najmanje 4,5% (masenih), najmanje 5,0% (masenih), najmanje 5,5% (masenih), najmanje 6,0% (masenih), najmanje 6,5% (masenih), najmanje 7,0% (masenih), najmanje 7,5% (masenih), najmanje 8,0% (masenih), najmanje 8,5% (masenih), najmanje 9,0% (masenih), najmanje 9,5% (masenih), ali ne više od 10% (masenih). U drugim aspektima ovog primera izvođenja, količina šećera, kog predstavlja trehaloza, dodatog u formulaciju je najviše 1,5% (masenih), najviše 2,0% (masenih), najviše 2,5% (masenih), najviše 3,0% (masenih), najviše 3,5% (masenih), najviše 4,0% (masenih), najviše 4,5% (masenih), najviše 5,0% (masenih), najviše 5,5% (masenih), najviše 6,0% (masenih), najviše 6,5% (masenih), najviše 7,0% (masenih), najviše 7,5% (masenih), najviše 8,0% (masenih), najviše 8,5% (masenih), najviše 9,0% (masenih), najviše 9,5% (masenih), ali ne manje od 1% (masenih).
[0069] Uobičajeni disaharidi uključuju, bez ograničenja, saharozu, laktozu, maltozu, trehalozu, celobiozu, gentiobiozu, kojibiozu, laminaribiozu, manobiozu, melibiozu, nigerozu, rutinozu i ksilobiozu.
[0070] Kako se ovde koristi, pojam „surfaktant“ odnosi se na prirodno ili sintetičko amfifilno jedinjenje. Surfaktant može biti nejonski, cviterjonski ili jonski. Poloksamer 188 (PLURONIC® F68) se koristi u ovom pronalasku. Drugi primeri surfaktanata uključuju polisorbate poput polisorbata 20 (TWEEN® 20), polisorbata 40 (TWEEN® 40), polisorbata 60 (TWEEN® 60), polisorbata 61 (TWEEN® 61), polisorbata 65 (TWEEN® 65), polisorbata 80 (TWEEN® 80) i polisorbata 81 (TWEEN® 81); poloksamere (polietilenpolipropilen kopolimeri), poput Poloksamera 124 (PLURONIC® L44), Poloksamera 181 (PLURONIC® L61), Poloksamera 182 (PLURONIC® L62), Poloksamera 184 (PLURONIC® L64), Poloksamera 237 (PLURONIC® F87), Poloksamera 338 (PLURONIC® L108), Poloksamera 407 (PLURONIC® F127), etre polioksietilenglikol dodecila, poput BRIJ® 30 i BRIJ® 35; 2-dodekoksietanol (LUBROL®-PX); etar polioksietilen oktil fenila (TRITON® X-100); natrijum dodecil sulfat (SDS); solutol HS15; 3-[(3-Holamidopropil)dimetilamonio]-1-propansulfonat (CHAPS); 3-[(3-Holamidopropil)dimetilamonio]-2-hidroksi- 1-propansulfonat (CHAPSO); monolaurat saharoze; i natrijum holat. Drugi neograničavajući primeri ekscipijenasa surfaktanta mogu se pronaći u, npr., Ansel, supra, (1999); Gennaro, supra, (2000); Hardman, supra, (2001); i Rowe, supra, (2003).
[0071] Stoga u ovom pronalasku farmaceutska kompozicija obuhvata surfaktant, koji je Poloksamer 188.
[0072] Poloksamer 188 se koristi u formulisanju farmaceutskih kompozicija toksina opisanih u ovoj specifikaciji, pod uslovom da se terapijski efektivna količina botulinskog toksina povrati pomoću ove količine surfaktanta. U aspektima ovog primera izvođenja, količina Poloksamera 188 dodatog u formulaciju je oko 0,5% (masenih), oko 1,0% (masenih), oko 1,5% (masenih), oko 2,0% (masenih), oko 2,5% (masenih), oko 3,0% (masenih), oko 3,5% (masenih), oko 4,0% (masenih), oko 4,5% (masenih), oko 5,0% (masenih). U drugim aspektima ovog primera izvođenja, količina Poloksamera 188 dodatog u formulaciju je najmanje 0,5% (masenih), najmanje 1,0% (masenih), najmanje 1,5% (masenih), najmanje 2,0% (masenih), najmanje 2,5% (masenih), najmanje 3,0% (masenih), najmanje 3,5% (masenih), najmanje 4,0% (masenih), najmanje 4,5% (masenih), ali ne više od 5% (masenih). U drugim aspektima ovog primera izvođenja, količina Poloksamera 188 dodatog u formulaciju je najviše 1,0% (masenih), najviše 1,5% (masenih), najviše 2,0% (masenih), najviše 2,5% (masenih), najviše 3,0% (masenih), najviše 3,5% (masenih), najviše 4,0% (masenih), najviše 4,5% (masenih), najviše 5,0% (masenih), ali ne manje od 0,5 % (masenih).
[0073] Ove farmaceutske kompozicije proizvedene prema ovom pronalasku obuhvataju antioksidans metionin. Drugi primeri antioksidansa uključuju, bez ograničenja, cistein, N-acetil-cistein (NAC), natrijum metabisulfit, natrijum tiosulfat, butilisani hidroksianizol, butilisani hidroksitoluen, vitamin E i analoge uključujući Troloks C; helatore poput EDTA (natrijumova so etilen diamin tetrasirćetne kiseline), EGTA (etilen glikol-bis(2-aminoetileter)-N,N,N',N'-tetrasirćetna kiselina), DTPA (dietilentriaminpentasirćetna kiselina), analoga ili njihovih derivata i kombinacije navedenog. U formulacijama ovog pronalaska, metionin je jedini antioksidans koji se koristi. U ovom pronalasku, količina metionina dodatog u formulaciju je u opsegu od 0,1% (masenih) do 0,3% (masenih).
[0074] Dalje je predviđeno da farmaceutska kompozicija opisana u ovoj specifikaciji može opciono uključivati, bez ograničenja, druge farmaceutski prihvatljive komponente (ili farmaceutske komponente), uključujući, bez ograničenja, konzervanse, podešivače toničnosti, soli, antioksidanse, agense za podešavanje osmolalnosti, agense emulzifikacije, agense zaslađivanja ili dodavanja ukusa i slično. U ovom pronalasku, pufer je histidin. Podrazumeva se da se kiseline ili baze mogu koristiti za podešavanje pH farmaceutske kompozicije po potrebi. Puferovani pH nivo korišćen u formulisanju farmaceutske kompozicije, pod uslovom da se terapijski efektivna količina aktivnog sastojka toksina, koji je botulinski toksin, povraća upotrebom ovog efektivnog pH nivoa. U jednom aspektu ovog primera izvođenja, efektivni pH nivo je najmanje oko pH 5,5, najmanje oko pH 6,0, najmanje oko pH 6,5, ali ne više od 7. U drugom aspektu ovog primera izvođenja, efektivni pH nivo je najviše oko pH 5,0, najviše oko pH 5,5, najviše oko pH 6,0, najviše oko pH 6,5, najviše oko pH 7,0 ali ne manje od 5. U drugom aspektu ovog pronalaska, efektivni pH nivo je oko pH 5,0 do oko pH 6,0, efektivni pH nivo je oko pH 5,5 do oko pH 7,0, efektivni pH nivo je oko pH 5,5 do oko pH 5,0, efektivni pH nivo je oko pH 5,5 do oko pH 6,5. Efektivni pH od 5,5 do 6,0 je naročito poželjan.
[0075] U određenim primerima izvođenja kompozicija proizvedena prema ovom pronalasku imaće pH, na primer, 7,0 ili 6,9 ili 6,8 ili 6,7 ili 6,6 ili 6,5 ili 6,4 ili 6,3 ili 6,2 ili 6,1 ili 6,0 ili 5,9 ili 5,8 ili 5,7 ili 5,6 ili 5,5 ili 5,4 ili 5,3 ili 5,2 ili 5,1. Poželjna je pH od 5,5 do 6,5, a pH od 5,5 do 6,0 je naročito poželjna.
[0076] Predviđeno je da se bilo koja koncentracija pufera može koristiti u formulisanju farmaceutske kompozicije, pod uslovom da se terapijski efektivna količina botulinskog toksina povrati pomoću ove efektivne koncentracije pufera, kog predstavlja histidin. U aspektima ovog primera izvođenja, efektivna koncentracija pufera, kog predstavlja histidin, je najmanje 0,1 mM, najmanje 0,2 mM, najmanje 0,3 mM, najmanje 0,4 mM, najmanje 0,5 mM, najmanje 0,6 mM, najmanje 0,7 mM, najmanje 0,8 mM ili najmanje 0,9 mM. U drugim aspektima ovog primera izvođenja, efektivna koncentracija pufera, kog predstavlja histidin, je najmanje 1,0 mM, najmanje 2,0 mM, najmanje 3,0 mM, najmanje 4,0 mM, najmanje 5,0 mM, najmanje 6,0 mM, najmanje 7,0 mM, najmanje 8,0 mM ili najmanje 9,0 mM. U drugim aspektima ovog primera izvođenja, efektivna koncentracija pufera, kog predstavlja histidin, je najmanje 10 mM, najmanje 20 mM, najmanje 30 mM, najmanje 40 mM, najmanje 50 mM, najmanje 60 mM, najmanje 70 mM, najmanje 80 mM ili najmanje 90 mM. U drugim aspektima ovog primera izvođenja, efektivna koncentracija pufera, kog predstavlja histidin, je najmanje 100 mM, najmanje 200 mM, najmanje 300 mM, najmanje 400 mM, najmanje 500 mM, najmanje 600 mM, najmanje 700 mM, najmanje 800 mM ili najmanje 900 mM. U daljim aspektima ovog primera izvođenja, efektivna koncentracija pufera, kog predstavlja histidin, je najviše 0,1 mM, najviše 0,2 mM, najviše 0,3 mM, najviše 0,4 mM, najviše 0,5 mM, najviše 0,6 mM, najviše 0,7 mM, najviše 0,8 mM ili najviše 0,9 mM. U drugim aspektima ovog primera izvođenja, efektivna koncentracija pufera, kog predstavlja histidin, je najviše 1,0 mM, najviše 2,0 mM, najviše 3,0 mM, najviše 4,0 mM, najviše 5,0 mM, najviše 6,0 mM, najviše 7,0 mM, najviše 8,0 mM ili najviše 9,0 mM. U drugim aspektima ovog primera izvođenja, efektivna koncentracija pufera, kog predstavlja histidin, je najviše 10 mM, najviše 20 mM, najviše 30 mM, najviše 40 mM, najviše 50 mM, najviše 60 mM, najviše 70 mM, najviše 80 mM ili najviše 90 mM. U drugim aspektima ovog primera izvođenja, efektivna koncentracija pufera, kog predstavlja histidin, je najviše 100 mM, najviše 200 mM, najviše 300 mM, najviše 400 mM, najviše 500 mM, najviše 600 mM, najviše 700 mM, najviše 800 mM ili najviše 900 mM. U daljim aspektima ovog primera izvođenja, efektivna koncentracija pufera, kog predstavlja histidin, je oko 0,1 mM do oko 900 mM, 0,1 mM do oko 500 mM, 0,1 mM do oko 100 mM, 0,1 mM do oko 90 mM, 0,1 mM do oko 50 mM, 1,0 mM do oko 900 mM, 1,0 mM do oko 500 mM, 1,0 mM do oko 100 mM, 1,0 mM do oko 90 mM ili 1,0 mM do oko 50 mM. Koncentracija pufera, kog predstavlja histidin, je poželjno 20 mM.
[0077] Primeri izvođenja ovog pronalaska mogu se sprovoditi sa kompozicijom koja obuhvata više serotipova botulinskog toksina, poput serotipova botulinskog toksina odabranih iz grupe koju čine serotipovi A, B, C1D, E, F, G i mozaik botulinskog toksina. U određenim primerima izvođenja, prečišćeni botulinski toksini se mogu koristiti. U drugim primerima izvođenja, modifikovani botulinski toksini se mogu koristiti.
[0078] U ovom pronalasku, farmaceutska kompozicija može biti formulisana kao vodeni rastvor ili suspenzija.
[0079] Kombinacija poloksamera 188 sa metioninom u ovom pronalasku koristi se zbog sinergijskog dejstva na stabilnost kompozicija, do čega dovodi kombinacija ovog određenog surfaktanta sa metioninom.
[0080] Kompozicija proizvedena postupkom ovog pronalaska obuhvata trehalozu.
[0081] Pored toga, kompozicija proizvedena postupkom ovog pronalaska može opciono takođe uključivati NaCl. NaCl može naročito poželjno biti uključen u kompozicije koje obuhvataju botulinski toksin, trehalozu, poloksamer 188 i metionin, a naročito je poželjno uključen u tečne kompozicije koje obuhvataju botulinski toksin, trehalozu, poloksamer 188 i metionin.
[0082] Pored ili umesto NaCl, kompozicija može opciono uključivati EDTA, EGTA, DTPA ili njihove analoge. EDTA može biti uključen u kompozicije koje obuhvataju botulinski toksin, trehalozu, poloksamer 188 i metionin, i poželjno je uključen u tečne kompozicije koje obuhvataju botulinski toksin, trehalozu, poloksamer 188 i metionin.
[0083] Relativni maseni udeli (mas.%) trehaloze, poloksamera 188, metionina i NaCl gde je prisutan, kao i EDTA gde je prisutan, su u sledećim opsezima:
Trehaloza ili saharoza 1 do 10
poloksamer 1880,5 do 5
metionin 0,1 do 0,3
NaCl 0,1 do 10
EDTA 0,01 do 0,1. Takve kompozicije predstavljaju tečne formulacije.
[0084] Pored toga, ove kompozicije obuhvataju pufer. U kompozicijama ovog pronalaska, pufer je histidin, a koncentracija histidina je poželjno 20 mM. U ovim kompozicijama, pH je u opsegu 5-7, pH je poželjnije u opsegu 5,5-6,5, a pH je najpoželjnije u opsegu 5,5-6.
[0085] Poželjnije, relativni maseni udeli (mas.%) trehaloze, poloksamera 188 i metionina su:
a) trehaloza 7 do 9
poloksamer 188 3,5 do 4,5
metionin 0,15 do 0,25;
a poželjno iznose
trehaloza 7 do 9
poloksamer 188 3,5 do 4,5
metionin 0,15 do 0,25;
[0086] U ovom pronalasku, kompozicija obeležena kao a) predstavlja tečnu kompoziciju proizvedenu u skladu sa postupkom ovog pronalaska. U ovom slučaju, kompozicija obuhvata pufer, pri čemu pufer predstavlja histidin. Koncentracija histidina je poželjno 20 mM, a pH je u opsegu 5-7, poželjnije u opsegu 5,5-6,5, a pH je još poželjnije u opsegu 5,5-6, a najpoželjnije je 6.
[0087] U ovom pronalasku, kompozicija proizvedena u skladu sa postupkom ovog pronalaska predstavlja tečnu kompoziciju koja se sastoji od jednog ili više botulinskih toksina, trehaloze, poloksamera 188, metionina i pufera, pri čemu su ove komponente prisutne u količinama definisanim u patentnim zahtevima.
[0088] Takođe još poželjnije, relativni maseni udeli (mas.%) trehaloze, poloksamera 188 i metionina su:
b) trehaloza 7 do 9
poloksamer 188 0,5 do 0,7
metionin 0,15 do 0,25;
a poželjno iznose
trehaloza 8
poloksamer 188 0,6
metionin 0,2
[0089] U ovom pronalasku, kompozicija obeležena iznad kao b) predstavlja tečnu kompoziciju. U ovom slučaju, kompozicija obuhvata pufer, pri čemu pufer predstavlja histidin. Koncentracija histidina je poželjno 20 mM, a pH je u opsegu 5-7, pH je poželjnije u opsegu 5,5-6,5, a pH je još poželjnije u opsegu 5,5-6, a najpoželjnije je 5,5.
[0090] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, kompozicija je tečna kompozicija koja se sastoji od jednog ili više botulinskih toksina, trehaloze, poloksamera 188, metionina i pufera, pri čemu su ove komponente prisutne u količinama definisanim u patentnim zahtevima.
[0091] Takođe poželjnije, relativni maseni udeli (mas.%) trehaloze, poloksamera 188, metionina i NaCl su:
c) trehaloza 1 do 3
poloksamer 188 3,5 do 4,5
metionin 0,15 do 0,25
NaCl 0,4 do 0,8;
a poželjno iznose
trehaloza 2
poloksamer 188 4
metionin 0,2
NaCl 0,6
[0092] U ovom pronalasku, kompozicija obeležena iznad kao c) predstavlja tečnu kompoziciju. U ovom slučaju, kompozicija obuhvata pufer, pri čemu pufer predstavlja histidin. Koncentracija histidina je poželjno 20 mM, a pH je u opsegu 5-7 i pH je poželjnije u opsegu 5,5-6,5, pH je još poželjnije u opsegu 5,5-6, a najpoželjnije je 5,5.
[0093] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, kompozicija je tečna kompozicija koja se sastoji od jednog ili više botulinskih toksina, trehaloze, poloksamera 188, metionina, NaCl i pufera, pri čemu su ove komponente prisutne u količinama definisanim u patentnim zahtevima.
[0094] Takođe poželjnije, relativni maseni udeli (mas.%) trehaloze, poloksamera 188, metionina i EDTA su:
d) trehaloza 7 do 9
poloksamer 188 3,5 do 4,5
metionin 0,15 do 0,25
EDTA 0,01 do 0,05;
a poželjno iznose
trehaloza 8
poloksamer 188 4
metionin 0,2
EDTA 0,03.
[0095] U ovom pronalasku, kompozicija obeležena iznad kao d) predstavlja tečnu kompoziciju. U ovom slučaju, kompozicija obuhvata pufer, pri čemu pufer predstavlja histidin. Koncentracija histidina je poželjno 20 mM, a pH je u opsegu 5-7, pH je poželjnije u opsegu 5,5-6,5, a pH je još poželjnije u opsegu 5,5-6 i najpoželjnije je 6.
[0096] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, kompozicija je tečna kompozicija koja se sastoji od jednog ili više botulinskih toksina, trehaloze, poloksamera 188, metionina, EDTA i pufera, pri čemu su ove komponente prisutne u količinama definisanim u patentnim zahtevima.
[0097] Kompozicije ovog pronalaska predstavljaju tečne kompozicije, u kom slučaju kompozicija obuhvata pufer. Taj pufer je histidin, a koncentracija histidina je poželjno 20 mM. pH je u opsegu 5-7, pH je poželjnije u opsegu 5,5-6,5, a najpoželjnije je u opsegu 5,5-6.
[0098] Naročito je poželjno da kompozicija ovog pronalaska ne obuhvata proteine životinjskog porekla.
[0099] Bilo koja od prethodnih kompozicija koje obuhvataju botulinski toksin, poloksamer 188 i metionin može takođe dalje obuhvatati natrijumovu so etilen diamin tetrasirćetne kiseline (EDTA) ili EDTA analog. Relativni maseni udeo (mas.%) EDTA-e u ovim kompozicijama može biti u opsegu od oko 0,01 do 0,10.
[0100] U ovom pronalasku, pojam „Antioksidans“ odnosi se na bilo koje jedinjenje koje sprečava reakciju aktivnog sastojka sa kiseonikom. Antioksidansi se mogu šire podeliti u tri kategorije:
(i) sakrificijalni antioksidansi, koji reaguju sa kiseonikom brže od određenog aktivnog sastojka i stoga mogu apsorbovati kiseonik. U ovom pronalasku, ovaj tip antioksidansa je poželjno askorbinska kiselina;
(ii) završeci lanca, koji reaguju sa slobodnim radikalima i peroksidima radi sprečavanja širenja lanaca radikala. U ovom pronalasku, metionin se koristi kao završetak lanca; i
(iii) helatni agensi, koji smanjuju katalitičku aktivnost prelaznih metala formiranjem kompleksa sa metalima. U ovom pronalasku, EDTA, EGTA i DTPA su poželjni helatni agensi.
Kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja
[0101] U primerima izvođenja ovog otkrivanja obezbeđene su kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja bolesti, poremećaja, stanja i slično, koji obuhvataju fazu davanja farmaceutske formulacije ovog pronalaska subjektu kojem je to potrebno u količini dovoljnoj da poboljša funkcije pacijenta. U određenim primerima izvođenja, bolesti su neuromišićne prirode, poput, na primer, onih bolesti koje pogađaju mišiće i kontrolu njihovih nerava, poput, na primer, hiperaktivne bešike i slično. U poželjnim kompozicijama za upotrebu u postupku, kompozicije ovog pronalaska se koriste u lečenju srčane aritmije. Određeni primeri izvođenja se odnose na lečenje bola, poput, na primer, lečenja glavobolje ili bola u leđima ili bola u mišićima ili slično. U određenim primerima izvođenja, kompozicije za upotrebu u postupcima ovog pronalaska obuhvataju lečenje psiholoških poremećaja, uključujući, na primer, depresiju, anksioznost i slično. U poželjnim kompozicijama za upotrebu u postupku, kompozicije ovog pronalaska se koriste u lečenju depresije.
[0102] Kada se kompozicija koristi u lečenju depresije, poželjno se koristi za lečenje odraslih sa umerenim do ozbiljnim velikim depresivnim poremećajem (MDD) bilo jednom epizodom ili rekurentnim, pri čemu se ova dijagnoza zasniva na Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Text Edition, objavljenom 2000. godine (DSM-IV-TR). Može se koristiti bilo koja od kompozicija ovog pronalaska. Sledeća kompozicija u Tabeli A ne čini deo ovog pronalaska. Tabela A:
Tabela A
[0103] U jednom primeru izvođenja prema ovom otkrivanju, kompozicija je rekonstituisana pomoću rekonstitucionog prenosnika koji obuhvata NaCl pre davanja pacijentu. U jednom primeru izvođenja prema ovom otkrivanju, NaCl može biti prisutan u količini od 0,9% (masenih) u rekonstitucionom prenosniku.
[0104] Kompozicija se poželjno daje u jednoj tretmanskoj sesiji. Doza je poželjno ukupna doza od 30 jedinica ili 50 jedinica. Ove doze se poželjno daju u podeljenom ubrizgavanju u 6 (za dozu od 30 jedinica) ili 8 (za dozu od 50 jedinica) mesta ubrizgavanja u glabelarnom regionu čela, poželjno u tanki mišić i mišić nabirač obrve. Ovo lečenje se može ponavljati u intervalima od 3 do 6 meseci. Jedna prednost upotrebe ovog postupka je što pacijenti lečeni ovom kompozicijom pokazuju poboljšanje na kliničkoj Montgomeri-Ašbergovoj skali za procenu depresivnosti. Pored toga, ovi pacijenti takođe iskazuju poboljšane kliničke CGI-S rezultate (Clinical Global Impression of Change scores) i kliničke HAM-D17 ukupne rezultate (Hamiltonova skala za procenu depresije).
[0105] Kompozicije i kompozicije za upotrebu u postupcima ovog otkrivanja mogu se koristiti za lečenje, smanjenje simptoma i/ili prevenciju, na primer, ahalazije, analne fisure, anizma, blefarospazma, cerebralne paralize, cervikalne distonije, cervikogene glavobolje, hemifacijalnog spazma, dishidrotičnog ekcema, disfagije, disfonije, ezofagealne dismotilnosti, ezofagealnog mišićnog prstena, ezotropije (infantilne), podizanja očiju, facijalne miokimije, smetnji u hodu (idiopatsko hodanje na prstima), generalizovane distonije, hemifacijalnog spazma, hiperfunkcionalnih facijalnih linija (glabelarne, na čelu, sitne bore oko očiju, spušteni uglovi oko usana), hiperhidroze, inkontinencije (idiopatske ili neurogene), glavobolje usled preterane upotrebe lekova, migrenske glavobolje, mioklonusa, smanjenja mišićne mase ili aktivnosti, uključujući, na primer, maseterični mišić ili slično, sindroma miofacijalnog bola, opstruktivnih urinarnih simptoma, pancreas divisum pankreatitisa, Parkinsonove bolesti, puborektalnog sindroma, smanjenja tenzije hirurškog ožiljka, hipersekrecije pljuvačke, sijalokele, paralize šestog nerva, spasticiteta, govornih/glasovnih poremećaja, strabizma, hirurškog adjuvansa (oftalmički), tardivne diskinezije, poremećaja temporomandibularnog zgloba, tenzione glavobolje, sindroma gornjeg torakalnog otvora, torzione distonije, tortikolisa, Turetovog sindroma, tremora, bola u vratu usled povrede vratnih pršljenova, bola, svraba, zapaljenja, alergije, kancera i benignih tumora, groznice, gojaznosti, infektivnih bolesti, virusnih i bakterijskih, hipertenzije, srčanih aritmija, vazospazma, ateroskleroze, endotelijalne hiperplazije, venske tromboze, varikoznih vena, aftoznog stomatitisa, hipersalivacije, sindroma temporomandibularnog zgloba, hiperhidroze, bromhidroze, akni, rozacee, hiperpigmentacije, hipertrofnih ožiljaka, keloida, natisaka i kurjih očiju, bora na koži, ekscesivne proizvodnje seruma, psorijaze, dermatitisa, alergijskog rinitisa, začepljenog nosa, postnazalnog dripa, kijanja, voska u ušima, serumskog i supurativnog otitis media, tonzilne i adenoidne hipertrofije, tinitusa, nesvestice, vrtoglavice, promuklosti, kašlja, apneje sna, hrkanja, glaukoma, konjunktivitisa, uveitisa, strabizma, Grejvs-Bazedovljeve bolesti, ekscesivnog rasta dlake, opadanja kose, astme, bronhitisa, emfizema, proizvodnje sluzi, pleuritisa, poremećaja koagulacije, mijeloproliferativnih poremećaja, poremećaja koji uključuju eozinofile, neutrofile, makrofage i limfocite, imunotolerancije i transplantacije, autoimunih bolesti, disfagije, refluksa kiseline, hijatalne hernije, gastritisa i hiperaciditeta, dijareje i konstipacije, hemoroida, urinarne inkontinencije, prostatičke hipertrofije, erektilne disfunkcije, prijapizma i Pejronijeve bolesti, epididimitisa, kontracepcije, menstrualnih grčeva, sprečavanja prevremenog porođaja, endometrioze i fibroida, artritisa, osteoartritisa, reumatoida, burzitisa, tendonitisa, tenosinovitisa, fibromijalgije, poremećaja napada, spasticiteta, glavobolje i neuralgija. U poželjnim kompozicijama za upotrebu u ovom postupku, kompozicije ovog pronalaska se koriste u lečenju srčane aritmije.
[0106] Kada se kompozicija koristi u lečenju srčane aritmije, pacijent se obično podvrgava operaciji srca. Formulacija koja se koristi u lečenju može biti bilo koja od kompozicija ovog pronalaska. Sledeća kompozicija u Tabeli A ne čini deo ovog pronalaska. Tabela A:
Tabela A
[0107] U jednom primeru izvođenja prema ovom otkrivanju, kompozicija je rekonstituisana pomoću rekonstitucionog prenosnika koji obuhvata NaCl pre davanja pacijentu. U jednom primeru izvođenja prema ovom otkrivanju, NaCl može biti prisutan u količini od 0,9% (masenih) u rekonstitucionom prenosniku.
[0108] Način davanja kompozicije je jednokratno ubrizgavanje u velike epikardijalne masne jastučiće srca. Upotrebljena doza je 25 U po epikardijalnom masnom jastučiću (125 U ukupna doza) ili 50 U po epikardijalnom masnom jastučiću (250 U ukupna doza). Jedna prednost upotrebe ovog postupka jeste u tome što se incidenca atrijalne fibrilacije (AF) izmerena EKG-om tokom nedelje 4 može smanjiti. Druge prednosti uključuju: smanjenje dužine boravka u bolnici; smanjenje dužine boravka u ICU; smanjena stopa rehospitalizacije pacijenata; smanjena upotreba antikoagulansa kao leka; i smanjena potreba za intervencijama za postoperativnu atrijalnu fibrilaciju (POAF), poput ablacije, implantacije pejsmejkera, električne ili farmakološke kardioverzije.
[0109] U određenim primerima izvođenja prema ovom otkrivanju, pacijenti su ograničeni na najviše 360U botulinskog toksina koji se daje tokom perioda od 90 dana.
Lečenja stanja nerava / mišića
[0110] Sledeći tekst služi da prikaže primenu farmaceutske kompozicije proizvedene u skladu sa postupkom ovog pronalaska.
[0111] U jednom primeru izvođenja, neuromišićna bolest je hiperhidroza. Subjekat oboleo od hiperhidroze, na primer, prima oko 59U po pazuhu ili oko 58U po pazuhu ili oko 57U po pazuhu ili oko 56U po pazuhu ili oko 55U po pazuhu ili oko 54U po pazuhu ili oko 53U po pazuhu ili oko 52U po pazuhu ili oko 51U po pazuhu ili oko 50U po pazuhu ili oko 49U po pazuhu ili oko 48U po pazuhu ili oko 47U po pazuhu ili oko 46U po pazuhu ili oko 45U po pazuhu ili oko 44U po pazuhu ili oko 43U po pazuhu ili oko 42U po pazuhu ili oko 41U po pazuhu ili oko 40U po pazuhu ili oko 39U po pazuhu ili oko 38U po pazuhu ili oko 37U po pazuhu ili oko 36U po pazuhu ili manje po tretmanu farmaceutske formulacije ovog pronalaska. U jednom primeru izvođenja, ukupno 50U je ubrizgano intradermalno na 10-15 mesta koja su otprilike 1-2cm međusobno udaljena.
[0112] U jednom primeru izvođenja, neuromišićna bolest je hemifacijalni spazam. Subjekat oboleo od hemifacijalnog spazma, na primer prima između oko 1,5 do 15U po tretmanu farmaceutske formulacije ovog pronalaska. U daljem primeru, subjekat prima između oko 1,5 do 3U, 1,5 do 5U, 1,5 do 7U, 1,5 do 10U, 1,5 do 12U, 1,5 do 15U, 5 do 10U, 5 do 15U ili 10 do 15U po tretmanu se daje pacijentu sa hemifacijalnim spazmom. U dodatnom primeru, subjekat prima oko 1,5U, oko 2U, oko 2,5U, oko 3U, oko 3,5U, oko 4U, oko 4,5U oko 5U, oko 5,5U, oko 6U, oko 6,5U, oko 7U, oko 7,5U, oko 8U, oko 8,5U, oko 9U, oko 9,5U, oko 10U, oko 10,5U, oko 11U, oko 11,5U, oko 12U, oko 12,5U, oko 13U, oko 13,5U, oko 14U, oko 14,5U ili oko 15U po tretmanu se daje pacijentu sa hemifacijalnim spazmom. Doze veće od 15U po tretmanu takođe se mogu davati pacijentima sa hemifacijalnim spazmom kako bi se dostigao terapijski odgovor. Tretmanska sesija može obuhvatati više tretmana.
[0113] U jednom primeru izvođenja, neuromišićna bolest je cervikalna distonija. Subjekat oboleo od cervikalne distonije, na primer, prima između oko 15 do 300U po tretmanu farmaceutske formulacije ovog pronalaska. U daljem primeru, subjekat prima između oko 35 do 250U, 65 do 200U, 85 do 175U, 105 do 160U ili 125 do 145U se daje pacijentu sa cervikalnom distonijom. U jednom primeru izvođenja, doze za sternokleidomastoidni mišić su ograničene na 100U ili manje. Doze veće od 300U po tretmanu mogu se takođe davati pacijentima sa cervikalnom distonijom kako bi se dostigao terapijski odgovor. Tretmanska sesija može obuhvatati više tretmana.
[0114] U jednom primeru izvođenja, neuromišićna bolest je blefarospazam. Subjekat oboleo od blefarospazma, na primer, prima između oko 1,25 do 2,5U farmaceutske formulacije ovog pronalaska ubrizgane u medijalni i lateralni pretarzalni orbicularis oculi gornjeg kapka i u lateralni pretarzalni orbicularis oculi donjeg kapka. U daljem primeru, subjekat prima oko 1,5U, oko 1,6U, oko 1,7U, oko 1,8U, oko 1,9U, oko 2,0U, oko 2,1 U, oko 2,2U, oko 2,3U, oko 2,4U, oko 2,5U ili više, po mestu ubrizgavanja. Tretmanska sesija može obuhvatati više tretmana.
[0115] U jednom primeru izvođenja, neuromišićna bolest je strabizam. Subjekat oboleo od strabizma, na primer, prima između oko 1,25 do 2,5U po mestu ubrizgavanja farmaceutske formulacije ovog pronalaska. U daljem primeru, subjekat prima oko 1,5U, oko 1,6U, oko 1,7U, oko 1,8U, oko 1,9U, oko 2,0U, oko 2,1U, oko 2,2U, oko 2,3U, oko 2,4U, oko 2,5U ili više, po mestu ubrizgavanja za dostizanje terapijskog odgovora. U primerima izvođenja, koriste se manje doze za lečenje malih odstupanja. U primerima izvođenja, vertikalni mišići i horizontalni strabizam sa prečnicima prizme manjim od 20 mogu se lečiti sa 1,25 do 2,5U po mestu ubrizgavanja. Tretmanska sesija može obuhvatati više tretmana.
[0116] U jednom primeru izvođenja, neuromišićna bolest je spasticitet mišića. Subjekat oboleo od spasticiteta mišića, na primer, prima između oko 20 do 200U po tretmanu farmaceutske formulacije ovog pronalaska. U daljem primeru, subjekat prima između oko 20 do 30U, 20 do 40U, 20 do 60U, 20 do 80U, 20 do 100U, 20 do 125U, 20 do 150U ili 20 do 175U po tretmanu se daje pacijentu sa spasticitetom mišića. U dodatnom primeru, subjekat prima oko 20U, oko 25U, oko 30U, oko 35U, oko 40U, oko 45U, oko 50U, oko 55U, oko 60U, oko 65U, oko 70U, oko 75U, oko 80U, oko 85U, oko 90U, oko 95U, oko 100U, oko 105U, oko 110U, oko 115U, oko 120U, oko 125U, oko 130U, oko 135U, oko 140U, oko 145U, oko 150U, oko 155U, oko 160U, oko 165U, oko 170U, oko 175U, oko 180U, oko 185U, oko 190U, oko 195U ili oko 200U po tretmanu se daje pacijentu sa spasticitetom mišića. U jednom primeru izvođenja, u biceps brachii može biti ubrizgano između 100U i 200U podeljeno u 4 mesta ubrizgavanja. U jednom primeru izvođenja, u flexor carpi radialis može biti ubrizgano između 12,5U i 50U na 1 mestu ubrizgavanja. U jednom primeru izvođenja, u flexor carpi ulnaris može biti ubrizgano između 12,5U i 50U na 1 mestu ubrizgavanja. U jednom primeru izvođenja, u flexor digitorum profundus može biti ubrizgano između 30U i 50U na jednom mestu ubrizgavanja. U jednom primeru izvođenja, u flexor digitorum sublimis može biti ubrizgano između 30U i 50 na jednom mestu ubrizgavanja. Doze veće od 200U po tretmanu mogu se takođe davati pacijentima sa spasticitetom mišića radi dostizanja terapijskog odgovora. Tretmanska sesija može obuhvatati više tretmana.
Lečenje bola
[0117] Sledeći tekst služi da prikaže primenu farmaceutske kompozicije proizvedene u skladu sa postupkom ovog pronalaska.
[0118] U drugom primeru izvođenja, ovo otkrivanje obezbeđuje kompozicije za upotrebu u postupcima za lečenje bola koji obuhvataju fazu davanja farmaceutske formulacije ovog pronalaska subjektu kojem je to potrebno u količini dovoljnoj za smanjenje bola. U drugom primeru izvođenja, pacijent je oboleo od miofacijalnog bola, bola usled migrenske glavobolje, bola usled tenzione glavobolje, neuropatskog bola, facijalnog bola, bola u krstima, bola usled sinusne glavobolje, bola povezanog sa bolešću temporomandibularnog zgloba, bola povezanog sa spasticitetom ili cervikalnom distonijom, bolom od postoperativne rane ili neuralgije. Tretmanska sesija može obuhvatati više tretmana.
[0119] U jednom primeru izvođenja, pacijent je oboleo od facijalnog bola. Subjekat oboleo od facijalnog bola, na primer, prima između oko 4 do 40U po tretmanu farmaceutske formulacije ovog pronalaska. U daljem primeru, subjekat prima između oko 4 do 10U, 4 do 15U, 4 do 20U, 4 do 25U, 4 do 30U, 4 do 35U, 7 do 15U, 7 do 20U, 7 do 25U, 7 do 30U, 7 do 35U ili 7 do 40U po tretmanu se daje pacijentu obolelom od facijalnog bola. U dodatnom primeru, subjekat prima oko 4U, oko 5U, oko 7,5U, oko 10U, oko 12,5U, oko 15U, oko 17,5U, oko 20,0U, oko 22,5U, oko 25,0U, oko 27,5U, oko 30,0U, oko 32,5U, oko 35U, oko 37,5U ili oko 40U po tretmanu se daje pacijentu sa facijalnim bolom. Doze veće od 40U po tretmanu takođe se mogu davati pacijentima sa facijalnim bolom radi dostizanja terapijskog odgovora. Tretmanska sesija može obuhvatati više tretmana.
[0120] U jednom primeru izvođenja, pacijent je oboleo od miofacijalnog bola. Subjekat oboleo od miofacijalnog bola, na primer, prima između oko 5 do 100U po tretmanu farmaceutske formulacije ovog pronalaska. U daljem primeru, subjekat prima između oko 5 do 10U, 5 do 20U, 5 do 30U, 5 do 40 jedinica, 5 do 50 jedinica, 5 do 60 jedinica, 5 do 70 jedinica, 5 do 80 jedinica, 5 do 90U, 10 do 20U, 10 do 30U, 10 do 50U ili 10 do 60U ili 10 do 70U ili 10 do 80U, 10 do 90U ili 10 do 100U po tretmanu se daje pacijentu obolelom od miofacijalnog bola. U daljem primeru, subjekat prima oko 5U, oko 10U, oko 15U, oko 20U, oko 25U, oko 30U, oko 35U, oko 40U, oko 45U, oko 50U, oko 55U, oko 60U, oko 65U, oko 70U, oko 75U, oko 80U, oko 85U, oko 90U, oko 95U ili oko 100U po tretmanu se daje pacijentu sa miofacijalnim bolom. Doze veće od 100U po tretmanu takođe se mogu davati pacijentima sa miofacijalnim bolom radi dostizanja terapijskog odgovora. Tretmanska sesija može obuhvatati više tretmana.
[0121] U jednom primeru izvođenja, subjekat je oboleo od bola u krstima. Subjekat oboleo od bola u krstima, na primer, prima između oko 15 do 150U po tretmanu farmaceutske formulacije ovog pronalaska. U daljem primeru, subjekat prima između oko 15 do 30U, 15 do 50U, 15 do 75U, 15 do 100U, 15 do 125U, 15 do 150U, 20 do 100U, 20 do 150U ili 100 do 150U po tretmanu se daje pacijentu obolelom od bola u krstima. U dodatnom primeru, subjekat prima oko 15U, oko 20U, oko 25U, oko 30U, oko 35U, oko 40U, oko 45U, oko 50U, oko 55U, oko 60U, oko 65U, oko 70U, oko 75U, oko 80U, oko 85U, oko 90U, oko 95U, oko 100U, oko 105U, oko 110U, oko 115U, oko 120U, oko 125U, oko 130U, oko 135U, oko 140U, oko 145U ili oko 150U po tretmanu se daje pacijentu sa bolom u krstima. Doze veće od 150U po tretmanu takođe se mogu davati pacijentima sa bolom u krstima radi dostizanja terapijskog odgovora. Tretmanska sesija može obuhvatati više tretmana.
[0122] U jednom primeru izvođenja, pacijent je oboleo od bola usled migrenske glavobolje, uključujući i situaciju u kojoj je pacijent oboleo od migrenskih glavobolja od 4 sata ili više u toku 15 ili više dana u mesecu. Subjekat oboleo od bola usled migrenske glavobolje, na primer, prima između oko 0,5 do 200U po tretmanu farmaceutske formulacije ovog pronalaska. U daljem primeru, subjekat prima između oko 5 do 190U, 15 do 180U, 25 do 170U, 35 do 160U, 45 do 150U, 55 do 140U, 65 do 130U, 75 do 120U, 85 do 110U ili 95 do 105U po tretmanu se daje pacijentu obolelom od bola usled migrenske glavobolje.
Tretmanska sesija može obuhvatati više tretmana.
[0123] Na primer, oko 0,5U, oko 1,0U, oko 1,5U, oko 2,0U, oko 2,5U, oko 3,0U, oko 3,5U, oko 4,0U, oko 4,5U, oko 5,0U, oko 5,5U, oko 6,0U, oko 6,5U, oko 7,0U, oko 7,5U, oko 8,0U, oko 8,5U, oko 9,0U, oko 9,5U, oko 10,0U, oko 12U, oko 15U, oko 17U, oko 20U, oko 22U, oko 25U, oko 27U, oko 30U, oko 32U, oko 35U, oko 37U, oko 40U, oko 42U, oko 45U, oko 47U ili oko 50U po mestu tretmana se daju pacijentu sa bolom usled migrenske glavobolje. Pacijent se može lečiti na više mesta, poput, na primer, 2 mesta, 3 mesta, 4 mesta, 5 mesta, 6 mesta, 7 mesta, 8 mesta, 9 mesta, 10 mesta, 11 mesta, 12 mesta, 13 mesta, 14 mesta, 15 mesta, 16 mesta, 17 mesta, 18 mesta, 19 mesta, 20 mesta, 21 mesto, 22 mesta, 23 mesta, 24 mesta, 25 mesta, 26 mesta, 27 mesta, 28 mesta, 29 mesta, 30 mesta, 31 mesto, 32 mesta ili više ili slično. U jednom primeru izvođenja, pacijentu obolelom od migrene je 31 put ubrizgano 5U po 0,1mL injekciji, preko mišića nabirača obrve (2 injekcije od 5U svaka), tankog mišića (1 injekcija od 5U), frontalisa (4 injekcije od 5U svaka), temporalisa (8 injekcija od 5U svaka), okcipitalisa (6 injekcija od 5U svaka), cervikalnog paraspinalnog mišića (4 injekcije od 5U svaka) i trapezastog mišića (6 injekcija od 5U svaka). Sa izuzetkom mišića procerusa u koji se ubrizgavanje može obaviti na srednjoj liniji, u svim mišićima se, u određenim primerima izvođenja, ubrizgavanje može obaviti bilateralno, pri čemu se polovina mesta ubrizgavanja nalazi sa leve, a polovina sa desne strane glave i vrata. Doze veće od 200U po tretmanu se takođe mogu davati pacijentima sa bolom usled migrenske glavobolje radi dostizanja terapijskog odgovora. Tretmanska sesija može obuhvatati više tretmana.
[0124] U jednom primeru izvođenja, pacijent je oboleo od bola usled sinusne glavobolje. Subjekat oboleo od bola usled sinusne glavobolje, na primer, prima između oko 4 do 40U po tretmanu farmaceutske formulacije ovog pronalaska. U daljem primeru, subjekat prima između oko 4 do 10U, 4 do 15U, 4 do 20U, 4 do 25U, 4 do 30U, 4 do 35U, 7 do 15U, 7 do 20U, 7 do 25U, 7 do 30U, 7 do 35U ili 7 do 40U po tretmanu se daje pacijentu obolelom od bola usled sinusne glavobolje. U dodatnom primeru, subjekat prima oko 4U, oko 5U, oko 7,5U, oko 10U, oko 12,5U, oko 15U, oko 17,5U, oko 20,0U, oko 22,5U, oko 25,0U, oko 27,5U, oko 30,0U, oko 32,5U, oko 35U, oko 37,5U ili oko 40U po tretmanu se daje pacijentu sa bola usled sinusne glavobolje. Doze veće od 40U po tretmanu takođe se mogu davati pacijentima sa bolom usled sinusne glavobolje radi dostizanja terapijskog odgovora. Tretmanska sesija može obuhvatati više tretmana.
[0125] U jednom primeru izvođenja, pacijent je oboleo od bola usled tenzione glavobolje. Subjekat oboleo od bola usled tenzione glavobolje, na primer, prima između oko 5 do 50U po tretmanu farmaceutske formulacije ovog pronalaska. U daljem primeru, subjekat prima između oko 5 do 10U, 5 do 15U, 5 do 20U, 5 do 25U, 5 do 30U, 5 do 35U, 5 do 40U, 5 do 45U, 10 do 20U, 10 do 25U, 10 do 30U, 10 do 35U, 10 do 40U ili 10 do 45U po tretmanu se daje pacijentu sa bolom usled tenzione glavobolje. U dodatnom primeru, subjekat prima oko 5U, oko 10U, oko 20U, oko 25U, oko 30U, oko 35U, oko 40U, oko 45U ili oko 50U po tretmanu se daje pacijentu sa bolom usled tenzione glavobolje. U jednom primeru izvođenja, pacijentu obolelom od tenzione glavobolje je 31 put ubrizgano 5U po 0,1mL injekciji, preko mišića nabirača obrve (2 injekcije od 5U svaka), procerusa (1 injekcija od 5U), frontalisa (4 injekcije od 5U svaka), temporalisa (8 injekcija od 5U svaka), okcipitalisa (6 injekcija od 5U svaka), cervikalnog paraspinalnog mišića (4 injekcije od 5U svaka) i trapezastog mišića (6 injekcija od 5U svaka). Sa izuzetkom mišića procerusa koji se može ubrizgati na srednjoj liniji, u svim mišićima se može, u određenim primerima izvođenja, obaviti bilateralno ubrizgavanje, pri čemu se polovina mesta ubrizgavanja nalazi sa leve, a polovina sa desne strane glave i vrata. Doze veće od 200U po tretmanu mogu se takođe davati pacijentima sa bolom usled tenzione glavobolje radi dostizanja terapijskog odgovora. Tretmanska sesija može obuhvatati više tretmana.
[0126] U jednom primeru izvođenja, pacijent je oboleo od bola usled sinusne glavobolje ili facijalnog bola povezanog sa akutnim ili rekurentnim hroničnim sinusitisom. Na primer, farmaceutska formulacija ovog pronalaska može se davati u nosnu sluzokožu ili u subkutane strukture preko sinusa, pri čemu davanje formulacije smanjuje glavobolju i/ili facijalni bol povezan sa akutnim rekurentnim ili hroničnim sinusitisom. U daljim primerima izvođenja, bilo koja od farmaceutskih formulacija ovog pronalaska može se davati u nosnu sluzokožu ili u subkutane strukture preko sinusa, poput preko jednog ili više sinusa odabranih iz grupe koju čine: etmoidni; maksilarni; mastoidni; frontalni; i sfenoidni. U drugom primeru izvođenja, subkutane strukture preko sinusa leže u jednom ili više područja odabranih iz grupe koju čine: čeono; malarno; temporalno; postaurikularno; i usno. U primerima izvođenja, višestruka ubrizgavanja od 5U svako se daju za lečenje bola usled sinusne glavobolje ili facijalnog bola povezanog sa akutnim ili rekurentnim hroničnim sinusitisom.
[0127] U drugom primeru izvođenja, pacijent oboleo od bola usled sinusne glavobolje ili facijalnog bola povezanog sa akutnim ili rekurentnim hroničnim sinusitisom se leči davanjem bilo koje od farmaceutskih formulacija ovog pronalaska u obolelu oblast pacijenta. U daljem primeru izvođenja, ovde opisane farmaceutske formulacije se daju u projekcije trigeminalnog nerva koji inerviše sinus.
[0128] Pacijenti oboleli od bola usled sinusne glavobolje ili facijalnog bola povezanog sa akutnim ili rekurentnim hroničnim sinusitisom često ispoljavaju simptome koji uključuju rinitis, hipersekreciju sinusa i/ili gnojni nazalni iscedak. U jednom primeru izvođenja, pacijenti lečeni farmaceutskim formulacijama ovog pronalaska ispoljavaju simptome hipersekrecije sinusa i gnojnog nazalnog iscetka.
[0129] Primeri izvođenja ovog pronalaska takođe obezbeđuju kompozicije za upotrebu u postupcima za lečenje pacijenta obolelog od bola usled sinusne glavobolje ili facijalnog bola povezanog sa akutnim ili rekurentnim hroničnim sinusitisom, pri čemu je subjekat oboleo od neuralgije. U određenim primerima izvođenja neuralgija je trigeminalna neuralgija. U drugom primeru izvođenja, neuralgija je: povezana sa kompresivnim pritiscima na senzorni nerv; povezana sa oštećenjem intrinzičnog nerva, demijelinizirajućom bolešću ili genetskim poremećajem; povezana sa metaboličkim poremećajem; povezana sa centralnom neurološkom vaskularnom bolešću; ili povezana sa traumom. U drugom primeru izvođenja ovog pronalaska, bol je povezan sa vađenjem ili rekonstrukcijom zuba.
Lečenje uroloških poremećaja
[0130] Sledeći tekst služi da prikaže primenu farmaceutske kompozicije proizvedene u skladu sa postupkom ovog pronalaska.
[0131] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje kompozicije za upotrebu u postupcima za lečenje pacijenta obolelog od hiperaktivne bešike (OAB), poput, na primer, bolesti nastale usled neurološkog stanja (NOAB) ili idiopatske OAB (IOAB). Na primer, farmaceutske formulacije ovog pronalaska mogu se davati u bešiku ili u njenoj blizini, npr. u detruzor, pri čemu davanje ove formulacije smanjuje urgentnu inkontinenciju povezanu sa hiperaktivnom bešikom. U određenim primerima izvođenja, doza može biti, na primer, 200U ili više ili manje ili slično. Na primer, doza može biti oko 15U, oko 20U, oko 25U, oko 30U, oko 35U, oko 40U, oko 45U, oko 50U, oko 55U, oko 60U, oko 65U, oko 70U, oko 75U, oko 80U, oko 85U, oko 90U, oko 95U, oko 100U, oko 105U, oko 110U, oko 115U, oko 120U, oko 125U, oko 130U, oko 135U, oko 140U, oko 145U, oko 150U, oko 160U, oko 170U, oko 180U, oko 190U, oko 200U, oko 210U, oko 220, oko 230U, oko 240U ili više ili slično, po tretmanu. Pacijent može primiti injekciju na više mesta, poput, na primer, 2 mesta, 3 mesta, 4 mesta, 5 mesta, 6 mesta, 7 mesta, 8 mesta, 9 mesta, 10 mesta, 11 mesta, 12 mesta, 13 mesta, 14 mesta, 15 mesta, 16 mesta, 17 mesta, 18 mesta, 19 mesta, 20 mesta, 21 mesto, 22 mesta, 23 mesta, 24 mesta, 25 mesta, 26 mesta, 27 mesta, 28 mesta, 29 mesta, 30 mesta, 31 mesto, 32 mesta, 33 mesta, 34 mesta, 35 mesta, 36 mesta, 37 mesta, 38 mesta ili više ili slično. U jednom primeru izvođenja, pacijenti oboleli od OAB se leče pomoću 301mL injekcija od oko 6,7U po injekciji u mišić detruzor.
[0132] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje kompozicije za upotrebu u postupcima za lečenje pacijenta obolelog od neurogene hiperaktivnosti detruzora (NDO), poput one nastale usled neurološkog stanja. Na primer, farmaceutske formulacije ovog pronalaska mogu se davati u bešiku ili u njenoj blizini, npr. u detruzor, pri čemu davanje ove formulacije smanjuje urgentnu inkontinenciju povezanu sa hiperaktivnom bešikom. U određenim primerima izvođenja, doza može biti, na primer, 200U ili više ili manje ili slično. Na primer, doza može biti oko 15U, oko 20U, oko 25U, oko 30U, oko 35U, oko 40U, oko 45U, oko 50U, oko 55U, oko 60U, oko 65U, oko 70U, oko 75U, oko 80U, oko 85U, oko 90U, oko 95U, oko 100U, oko 105U, oko 110U, oko 115U, oko 120U, oko 125U, oko 130U, oko 135U, oko 140U, oko 145U, oko 150U, oko 160U, oko 170U, oko 180U, oko 190U, oko 200U, oko 210U, oko 220, oko 230U, oko 240U ili više ili slično, po tretmanu. Pacijent može primiti injekciju na više mesta, poput, na primer, 2 mesta, 3 mesta, 4 mesta, 5 mesta, 6 mesta, 7 mesta, 8 mesta, 9 mesta, 10 mesta, 11 mesta, 12 mesta, 13 mesta, 14 mesta, 15 mesta, 16 mesta, 17 mesta, 18 mesta, 19 mesta, 20 mesta, 21 mesto, 22 mesta, 23 mesta, 24 mesta, 25 mesta, 26 mesta, 27 mesta, 28 mesta, 29 mesta, 30 mesta, 31 mesto, 32 mesta ili više ili slično. U jednom primeru izvođenja, pacijenti oboleli od NDO se leče pomoću 30 1mL injekcija od oko 6,7U po injekciji u mišić detruzor.
Lečenje kozmetičkih karakteristika
[0133] Sledeći tekst služi da prikaže primenu farmaceutske kompozicije proizvedene u skladu sa postupkom ovog pronalaska.
[0134] U drugom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje postupke za kozmetičku modifikaciju karakteristika mekog tkiva koji obuhvataju fazu davanja najmanje jedne farmaceutske formulacije ovog pronalaska subjektu kojem je to potrebno u količini dovoljnoj za modifikovanje navedenih karakteristika. U daljem primeru izvođenja, farmaceutska formulacija se daje preko transkutanog ili transmukozalnog ubrizgavanja u jednom fokusu ili više fokusa.
[0135] U primerima izvođenja, farmaceutske formulacije ovog pronalaska se daju u lice ili vrat subjekta. U daljem primeru izvođenja, farmaceutske formulacije ovog pronalaska se daju subjektu u količini dovoljnoj za smanjenje linija. Na primer, formulacija se može davati između obrva subjekta u količini dovoljnoj za smanjenje vertikalnih linija između obrva i na mostu nosa. Farmaceutske formulacije se takođe mogu davati blizu bilo jednog ili oba oka subjekta u količini dovoljnoj da smanji linije u uglovima očiju. U jednom primeru izvođenja, kompozicije ovog pronalaska mogu se lokalno ubrizgati u glatku kožu. U drugom primeru izvođenja, farmaceutske formulacije ovog pronalaska mogu se takođe davati u čelo subjekta u količini dovoljnoj da smanji horizontalne linije na navedenom čelu. U drugom primeru izvođenja ovog pronalaska farmaceutska formulacija se daje u vrat subjekta u količini dovoljnoj za smanjenje mišićnih snopova u vratu. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija se primenjuje na maseterični mišić za opuštanje mišića i/ili smanjenje mase maseteričnog mišića.
[0136] U daljem primeru izvođenja, pacijent ima facijalne bore. Subjekat koji ima facijalne bore, na primer, može primiti između oko 1 do 100U po tretmanu farmaceutske formulacije ovog pronalaska. U daljem primeru, subjekat prima između oko 1 do 10U, 1 do 20U, 1 do 30U, 1 do 40U, 1 do 50U, 1 do 60U, 1 do 70U, 1 do 80U, 1 do 90U, 5 do 20U, 5 do 30U, 5 do 40U, 5 do 50U, 5 do 60U, 5 do 70U, 5 do 80U, 5 do 90U ili 5 do 100U po tretmanu se daje pacijentu sa zapaljenjskim poremećajem. U dodatnom primeru, oko 1U, oko 10U, oko 20U, oko 30U, oko 40U, oko 50U, oko 60U, oko 70U, oko 80U, oko 90U ili oko 100U po tretmanu se daje pacijentu. Doze veće od 100U po tretmanu mogu se takođe davati pacijentima obolelim od zapaljenja ili zapaljenjskog poremećaja radi dostizanja terapijskog odgovora.
Lečenje zapaljenja
[0137] Sledeći tekst služi da prikaže primenu farmaceutske kompozicije proizvedene u skladu sa postupkom ovog pronalaska.
[0138] U drugom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje kompozicije za upotrebu u postupcima za lečenje zapaljenja koji obuhvataju fazu davanja farmaceutske formulacije ovog pronalaska subjektu kojem je to potrebno u količini dovoljnoj da smanji zapaljenje. U određenim primerima izvođenja, farmaceutske formulacije ovog pronalaska se daju pacijentu bez nastanka slabosti mišića. U jednom primeru izvođenja, farmaceutske formulacije ovog pronalaska se daju pacijentima sa zapaljenjskim stanjem. U određenim primerima izvođenja zapaljenjsko stanje je neurogeno zapaljenje. U drugom primeru izvođenja, subjekat je oboleo od reumatoidnog artritisa ili gastrointestinalne zapaljenjske bolesti.
[0139] U daljem primeru izvođenja, pacijent je oboleo od zapaljenjskog poremećaja. Subjekat oboleo od zapaljenjskog poremećaja, na primer, prima između oko 1 do 100U po tretmanu farmaceutske formulacije ovog pronalaska. U daljem primeru, subjekat prima između oko 1 do 10U, 1 do 20U, 1 do 30U, 1 do 40U, 1 do 50U, 1 do 60U, 1 do 70U, 1 do 80U, 1 do 90U, 5 do 20U, 5 do 30U, 5 do 40U, 5 do 50U, 5 do 60U, 5 do 70U, 5 do 80U, 5 do 90U ili 5 do 100U po tretmanu se daje pacijentu sa zapaljenjskim poremećajem. U dodatnom primeru, oko 1U, oko 10U, oko 20U, oko 30U, oko 40U, oko 50U, oko 60U, oko 70U, oko 80U, oko 90U ili oko 100U po tretmanu se daje pacijentu. Doze veće od 100U po tretmanu takođe se mogu davati pacijentima obolelim od zapaljenja ili zapaljenjskog poremećaja radi dostizanja terapijskog odgovora.
Lečenje stanja kože
[0140] Sledeći tekst služi da prikaže primenu farmaceutske kompozicije proizvedene u skladu sa postupkom ovog pronalaska.
[0141] Kompozicija za upotrebu u postupku unutar obima ovog pronalaska za lečenje kožnog poremećaja može imati fazu lokalnog davanja botulinskog neurotoksina na lokaciju kožnog poremećaja pacijenta, poput lica, šake ili stopala pacijenta. Neurotoksin se može lokalno davati u količini između oko 10-3 jedinice/kg mase pacijenta i oko 35 jedinica/kg mase pacijenta. Na primer, neurotoksin se lokalno daje u količini između oko 10-2 U/kg i oko 25 U/kg mase pacijenta. U daljem primeru, neurotoksin se daje u količini između oko 10-1 U/kg i oko 15 U/kg. U jednoj kompoziciji za upotrebu u postupku unutar obima ovog pronalaska, neurotoksin se lokalno daje u količini između oko 1 U/kg i oko 10 U/kg. U kliničkom okruženju može biti poželjno davati od 1U do 3000U neurotoksina, poput botulinskog toksina tipa A ili B, na mesto kožnog poremećaja topikalnom primenom ili subdermalnim davanjem, radi efektivnog lečenja kožnog poremećaja.
[0142] Davanje botulinskog toksina se može sprovesti na više mesta na koži, pri čemu su mesta susednih ubrizgavanja razdvojena za oko 0,1 do 10cm ili oko 0,5 do oko 5cm, na primer, za oko 1,5 do oko 3cm. Toksini mogu biti bilo koji od botulinskih toksina A, B, C, D, E, F ili G. Količine koje se daju mogu varirati između 0,1 i 1000U ili oko 1 do oko 40 ili od oko 5 do oko 10U, u zavisnosti od specifikacija proizvođača, klase toksina i načina davanja. Opseg vremena ponavljanja za ova davanja radi održavanja željene promene značajno varira u skladu sa mestom ubrizgavanja, stanjem koje treba prilagoditi i stanjem pacijenta. Stoga vreme ponavljanja može varirati od oko 1 nedelje do oko 50 nedelja, međutim uobičajeni opseg je oko 4 do oko 25 nedelja ili čak oko 12 nedelja do oko 16 nedelja.
[0143] Rastojanja između davanja, na primer, injekcija, mogu varirati od oko 1 mm do oko 10cm, pogodno od oko 5mm do oko 5cm, a češće od oko 1cm do oko 3cm. Stoga, na primer, botulin A se može odgovarajuće dati intradermalnim ubrizgavanjem između oko 0,1 do oko 10U na rastojanju od oko 0,5 do oko 10cm.
[0144] U drugom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje kompozicije za upotrebu u postupcima za lečenje kutanih poremećaja koji obuhvataju fazu davanja farmaceutske formulacije ovog pronalaska subjektu kojem je to potrebno u količini dovoljnoj da smanji lučenje sebuma ili sluzi. U daljim primerima izvođenja, farmaceutske formulacije ovog pronalaska se daju pacijentu bez nastanka slabosti mišića. U određenim primerima izvođenja farmaceutske formulacije ovog pronalaska se ubrizgavaju u jedno ili više mesta očnog kapka ili vežnjače. U drugom primeru izvođenja, formulacije ovog pronalaska se daju u površinu tela.
[0145] U drugom primeru izvođenja, farmaceutske formulacije se daju u količini dovoljnoj za smanjenje kutanog rasta bakterija ili gljivica, uključujući, ali bez ograničenja na, Staphylococcus; Streptococcus i Moraxella. Na primer, farmaceutske formulacije ovog pronalaska se daju u oblast odabranu iz grupe koju čine: očni kapak; skalp; stopala; prepone; i pazuh, radi smanjenja kutane infekcije.
PRIMERI
Referentni primer 1
AKTIVNOSTI I STABILNOSTI PRIMERNIH ČVRSTIH FARMACEUTSKIH KOMPOZICIJA U ODNOSU NA FORMULACIJE IZ STANJA TEHNIKE.
[0146] Zapreminski rastvori botulinskog toksina pripremljeni su mešanjem odgovarajućeg alikvota botulinskog toksina tipa A sa više rastvora prenosnika kao što je opisano u sledećim Tabelama 1-3. Rastvori su stavljeni u staklene ampule i liofilizovani u konvencionalnim uslovima sušenja zamrzavanjem. Potentnost liofilizovanih formulacija je testirana analizom potentnosti na bazi ćelije (CBPA) nakon rekonstitucije liofila fiziološkim rastvorom. Rezultati povraćaja potentnosti nakon sušenja zamrzavanjem i nakon čuvanja na naznačenim temperaturama su obezbeđeni u tabelama i normalizovani do ciljne potentnosti. Potentnosti čvrstih kompozicija pripremljenih prema aspektima ovog pronalaska su upoređeni sa tri komparativne formulacije kao što je prikazano u Tabelama 1-3.
Tabela 1.1: Liofilizovane formulacije
Tabela 1.2: Liofilizovane formulacije
Primer 2
AKTIVNOSTI TEČNIH FARMACEUTSKIH KOMPOZICIJA U PRISUSTVU ILI ODSUSTVU ANTIOKSIDANASA
[0147] Zapreminski rastvori leka pripremljeni su mešanjem odgovarajućeg alikvota botulinskog toksina tipa A sa tri različita rastvora prenosnika kao što je prikazano u Tabeli 4. Sve tri formulacije su sadržale 8 mas.% trehaloze, 4 mas.% P188 i 20 mM pufera histidina na pH 6,0. Ciljna potentnost je bila 100 jedinica/mL. Formulacija 10 nije sadržala antioksidanse. Formulacije 11 i 12 sadržale su NAC i metionin, respektivno. Zapreminski rastvori su stavljeni u 2 mL staklene ampule (1,25 mL količina punjenja) i zaptiveni gumenim zapušačem i aluminijumskim omotačem. Potentnost formulacija je testirana analizom potentnosti na bazi ćelije (CBPA) nakon punjenja (vreme nula, t0) i čuvanja tokom jednog meseca na četiri temperature (-70, 5, 25 i 40°C). Rezultati testa potentnosti su priloženi u Tabeli 4. Ukratko, formulacija koja sadrži metionin (#12) zadržala je svoju potentnost nakon jednomesečnog čuvanja na sve četiri temperature, uključujući 40°C, dok je formulacija bez antioksidansa izgubila otprilike 17 % potentnosti na 25°C i izgubila je suštinski svu aktivnost (tj., potpuna neaktivnost) na 40°C. Drugi testirani antioksidans, N-acetil-L-cistein, ubrzao je gubitak potentnosti u poređenju sa formulacijom bez antioksidansa, što je pokazalo da je N-acetil-L-cistein delovao kao prooksidans u ovoj formulaciji. Tečna kompozicija koja obuhvata NAC izgubila je preko 50% potentnosti nakon čuvanja tokom 1 meseca na 25 °C i suštinski je izgubila svu aktivnost (tj., potpuna inaktivacija toksina) nakon čuvanja tokom 1 meseca na 40 °C. Nasuprot tome, kao što je prikazano u Tabeli 1, liofilizovane kompozicije koje obuhvataju NAC izgubile su 7% ((98,6%-91,9%)/98,6%) potentnosti nakon čuvanja tokom 3 meseca na 25 °C i izgubile su 12% ((98,6%-86,5%)/98,6%) potentnosti nakon čuvanja tokom 1 meseca na 40 °C. Ovo pokazuje da NAC može funkcionisati kao stabilizator u liofilizovanim kompozicijama.
Tabela 4: Tečne formulacije
Primer 3
UTICAJ PRIMERNIH ANTIOKSIDANASA NA STABILNOST PRIMERNIH TEČNIH FORMULACIJA.
[0148] Zapreminski rastvori leka pripremljeni su mešanjem odgovarajućeg alikvota botulinskog toksina tipa A sa različitim antioksidansima kao što je prikazano u Tabeli 5. Sve formulacije sadržale su 8 mas.% trehaloze, 4 mas.% P188, 20 mM pufera histidina na pH 6,0 i jedan ili više antioksidanasa kao što je navedeno. Ciljna potentnost je bila 100 U/mL. Zapreminski rastvori su stavljeni u 2 mL staklene ampule (1,25 mL količina punjenja) i zaptiveni gumenim zapušačem i aluminijumskim omotačem. Potentnost formulacija je testirana analizom potentnosti na bazi ćelije (CBPA) nakon punjenja (vreme nula, t0) i čuvanja tokom dve nedelje i 1 meseca na 40°C. Rezultati testa potentnosti su prikazani u Tabeli 5. Tečne kompozicije koje obuhvataju NAC i EDTA natrijumovu so (Formulacija 26) zadržale su punu potentnost nakon čuvanja na 40 °C tokom 2 nedelje i 1 meseca, kao i kompozicija koja obuhvata NAC, EDTA natrijumovu so i triptofan (Formulacija 27). Nasuprot tome, kao što je prikazano u Tabeli 5, tečne kompozicije koje obuhvataju NAC, ali ne i EDTA (Formulacija 25) izgubile su suštinski svu potentnost nakon čuvanja od 2 nedelje na 40 °C. Ovo pokazuje da kombinacija antioksidanasa – helatnog agensa (npr., EDTA, EGTA ili DTPA) i/ili antioksidansa završetka lanca (npr., metionin, cistein, NAC i BHT) obezbeđuje stabilizujuće dejstvo na botulinski toksin.
Tabela 5: Tečne formulacije
Primer 4
UTICAJ IZBORA SURFAKTANTA NA STABILNOST PRIMERNIH TEČNIH KOMPOZICIJA
[0149] Zapreminski rastvori leka pripremljeni su mešanjem odgovarajućeg alikvota botulinskog toksina tipa A sa poloksamerom ili polisorbatom kao što je prikazano u Tabeli 6. Sve formulacije su sadržale 8 mas.% trehaloze, 0,2 mas.% metionina u 20 mM pufera histidina na pH 6,0 i 4 mas.% P188 ili 0,04 mas.% Tween-20 kao što je navedeno. Ciljna potentnost je bila 100 U/mL. Zapreminski rastvori su stavljeni u 2 mL staklene ampule (1,25 mL količina punjenja) i zaptiveni gumenim zapušačem i aluminijumskim omotačem. Potentnost formulacija je testirana analizom potentnosti na bazi ćelije (CBPA) nakon punjenja kako bi se dobila početna potentnost. Potentnost je ponovo izmerena nakon čuvanja tokom 1 meseca na 40°C. Rezultati testa potentnosti su prikazani u Tabeli 6. Kao što je očigledno iz rezultata u tabeli 6, tečna formulacija koja obuhvata poloksamer je obezbedila poboljšanu stabilnost nakon čuvanja na 40°C tokom jednog meseca u odnosu na odgovarajuću formulaciju koja obuhvata polisorbat.
Tabela 6: Tečne formulacije
Primer 5
UTICAJ ODSUSTVA AGENSA TONIČNOSTI NA STABILNOST PRIMERNIH TEČNIH KOMPOZICIJA
[0150] Zapreminski rastvori leka pripremljeni su mešanjem odgovarajućeg alikvota botulinskog toksina tipa A sa različitim komponentama kao što je prikazano u Tabelama 7 i 8. Količine sadržanih komponenata bile su 0 ili 8 mas.% trehaloze, 0 ili 0,2 mas.% metionina, 0 ili 4 mas.% P188, pri čemu su sve bile formulisane u 20 mM pufera histidina na pH 6,0. Ciljna potentnost bila je 100, 150 ili 200 U/mL. Zapreminski rastvori stavljeni su u 2 mL staklene ampule (1,25 mL količina punjenja) i zaptiveni gumenim zapušačem i aluminijumskim omotačem. Potentnost formulacija je testirana analizom potentnosti na bazi ćelije (CBPA) nakon punjenja kako bi se dobila početna potentnost. Potentnost je ponovo izmerena nakon 1 meseca čuvanja na -70°C i 40°C. Rezultati testa potentnosti su prikazani u Tabelama 7 i 8. Kao što je očigledno iz rezultata u ovim tabelama, tečne formulacije koje obuhvataju poloksamer, a ne obuhvataju agens toničnosti obezbeđuju odličnu stabilnost nakon jednomesečnog čuvanja na -70°C i 40°C. Ovo je potkrepljeno rezultatima u tabeli 10 ispod za formulaciju 40. U međuvremenu, tečne formulacije koje obuhvataju polisorbat, a ne obuhvataju agens toničnosti obezbeđuju nekakvu stabilnost nakon jednomesečnog čuvanja na -70°C.
Tabela 7: Tečne formulacije
Tabela 8: Tečne formulacije
Primer 6
STABILNOST RAZLIČITIH TEČNIH KOMPOZICIJA
[0151] Zapreminski rastvori leka pripremljeni su mešanjem odgovarajućeg alikvota botulinskog toksina tipa A sa rastvorima prenosnika, koji sadrže različite stabilizatore i surfaktante kao što je prikazano u Tabeli 9. Sve formulacije su sadržale 8 ili 0 mas.% trehaloze ili saharoze, 4 mas.% P188 ili 0,04 mas.% PS-20, opciono 20 mM pufera histidina na pH 6,0, 0,2 mas.% metionina i opciono 0,9 mas.% NaCl. Ciljna potentnost je bila 100 U/mL. Zapreminski rastvori su stavljeni u 2 mL staklene ampule (1,25 mL količina punjenja) i zaptiveni gumenim zapušačem i aluminijumskim omotačem. Potentnost formulacija je testirana analizom potentnosti na bazi ćelije (CBPA) nakon punjenja (vreme nula, t0) i čuvanja na 5°C. Rezultati testa potentnosti su prikazani u Tabeli 10.
Tabela 9: Tečne formulacije
Tabela 10: Tečne formulacije
Referentni primer 7
UTICAJ IZBORA ŠEĆERA NA STABILNOST PRIMERNIH LIOFILIZOVANIH FORMULACIJA
[0152] Zapreminski rastvori botulinskog toksina su pripremljeni mešanjem odgovarajućeg alikvota botulinskog toksina tipa A sa nekoliko rastvora prenosnika kao što je opisano u Tabeli 11. Količine sadržanih komponenata su bile 0 ili 8 mas.% trehaloze ili saharoze, 0,2 mas.% metionina, 0 ili 4 mas.% P188, 0 ili 0,04 mas.% Tween 20, pri čemu su sve formulisane u 20 mM pufera histidina na pH 6,0. Ciljna potentnost bila je 200 U/mL. Ove količine su prikazane u Tabeli 11 ispod. Rastvori su stavljeni u staklene ampule i liofilizovani u konvencionalnim uslovima sušenja zamrzavanjem. Potentnost liofilizovanih formulacija je testirana analizom potentnosti na bazi ćelije (CBPA) nakon rekonstitucije liofilizovanih kompozicija nakon skladištenja tokom 2 nedelje na -70°C ili 40°C. Rezultati povraćaja potentnosti su prikazani u Tabeli 12. Upoređivanjem Formulacije br.42 sa Formulacijom br.44 i Formulacije br.43 sa Formulacijom br.45, može se izvesti uticaj tipa šećera na ove liofilizovane formulacije. Potentnost botulinskog toksina u Formulaciji 42 i u Formulaciji 44 nakon 2 nedelje čuvanja na -20 °C i na 40 °C otkriva da je viši povraćaj potentnosti ostvaren u liofilizovanim kompozicijama koje obuhvataju trehalozu, u poređenju sa liofilizovanim kompozicijama koje obuhvataju saharozu.
Tabela 11: Liofilizovane formulacije
Tabela 12: Liofilizovane formulacije
Referentni primer 8
UTICAJ IZBORA SURFAKTANTA NA STABILNOST PRIMERNIH LIOFILIZOVANIH KOMPOZICIJA
[0153] Rezultati u Tabelama 11 i 12 takođe pokazuju uticaj izbora surfaktanta na stabilnost određenih liofilizovanih kompozicija. Upoređivanjem Formulacije br.42 sa Formulacijom br.43 i Formulacije br.44 sa Formulacijom br.45, može se izvesti uticaj tipa surfaktanta na ove liofilizovane formulacije.
Potentnost botulinskog toksina u Formulaciji 43 i u Formulaciji 45 nakon 2 nedelje čuvanja na -20 °C i na 40 °C otkriva da je dostignut viši povraćaj potentnosti u liofilizovanim kompozicijama koje obuhvataju surfaktant poloksamera, u poređenju sa liofilizovanim kompozicijama koje obuhvataju surfaktant polisorbata.
Referentni primer 9
LEČENJE DEPRESIJE POMOĆU PRIMERNIH KOMPOZICIJA
[0154] Profesorka na koledžu stara 58 godina ispoljava simptome depresije. Njen lekar dijagnostikuje rekurentni umereni do ozbiljni veliki depresivni poremećaj (MDD) na osnovu DSM-IV-TR kriterijuma. Lekar intramuskularnim ubrizgavanjem daje rastvor botulinskog toksina napravljen pomoću kompozicije prikazane u Tabeli A rekonstituisan u fiziološkom rastvoru u tanki mišić i mišić nabirač obrve tokom jedne tretmanske sesije. Ukupno 30 jedinica se daje na 6 mesta ubrizgavanja. Tanki mišić i mišić nabirač obrve su paralisani. Kasnije je potvrđeno upotrebom Montgomeri-Ašbergove skale za procenu depresivnosti da je lečenje ublažilo depresiju. Dodatne mere efikasnosti uključujući klinički CGI-S rezultat (Clinical Global Impression of Change scores) i klinički HAM-D17 ukupni rezultat (Hamiltonova skala za procenu depresije) ovo dodatno potvrđuju. Lečenje je ponovljeno nakon 3 meseca.
Referentni primer 10
LEČENJE DEPRESIJE POMOĆU PRIMERNIH KOMPOZICIJA
[0155] Student star 21 godinu ispoljava simptome depresije. Njegov lekar dijagnostikuje jednu epizodu umerenog do ozbiljnog velikog depresivnog poremećaja (MDD) na osnovu DSM-IV-TR kriterijuma. Lekar intramuskularnim ubrizgavanjem daje rastvor botulinskog toksina napravljen pomoću kompozicije prikazane u Tabeli A rekonstituisan u fiziološkom rastvoru u tanki mišić i mišić nabirač obrve tokom jedne tretmanske sesije. Ukupno 50 jedinica se daje na 8 mesta ubrizgavanja. Tanki mišić i mišić nabirač obrve su paralisani. Kasnije je potvrđeno upotrebom Montgomeri-Ašbergove skale za procenu depresivnosti da je lečenje ublažilo depresiju. Dodatne mere efikasnosti uključujući klinički CGI-S rezultat (Clinical Global Impression of Change scores) i klinički HAM-D17 ukupni rezultat (Hamiltonova skala za procenu depresije) ovo dodatno potvrđuju. Lečenje je ponovljeno nakon 6 meseci.
Referentni primer 11
LEČENJE SRČANE ARITMIJE POMOĆU PRIMERNIH KOMPOZICIJA
[0156] Nastavnik star 41 godinu koji se podvrgava operaciji srca ispoljava simptome srčane aritmije. Hirurg daje rastvor botulinskog toksina napravljen pomoću kompozicije prikazane u Tabeli A rekonstituisan u fiziološkom rastvoru u velike epikardijalne masne jastučiće pacijentovog srca.50 U se daje po epikardijalnom masnom jastučiću, do ukupne količine od 250 U. Pacijentu se zatim radi EKG u periodu od četiri nedelje nakon ubrizgavanja. Incidenca atrijalne fibrilacije je smanjena. Pored toga, zabeležena su sledeća poboljšanja kod ovog pacijenta: dužina boravka u bolnici je smanjena, dužina boravka u ICU je smanjena, upotreba antikoagulansa kao leka je smanjena i potreba za intervencijama za postoperativnu atrijalnu fibrilaciju (POAF) poput ablacije, implantacije pejsmejkera, električne ili farmakološke kardioverzije je smanjena.
Referentni primer 12: lečenje srčane aritmije pomoću primernih kompozicija.
[0157] Penzioner star 66 godina koji se podvrgava operaciji srca ispoljava simptome srčane aritmije. Hirurg daje rastvor botulinskog toksina napravljen pomoću kompozicije prikazane u Tabeli A rekonstituisan u fiziološkom rastvoru u velike epikardijalne masne jastučiće pacijentovog srca.25 U se daje po epikardijalnom masnom jastučiću, do ukupne doze od 125 U. Pacijentu se zatim radi EKG u periodu od četiri nedelje nakon ubrizgavanja. Incidenca atrijalne fibrilacije je smanjena. Pored toga, zabeležena su sledeća poboljšanja kod ovog pacijenta: dužina boravka u bolnici je smanjena, dužina boravka u ICU je smanjena, upotreba antikoagulansa kao leka je smanjena i potreba za intervencijama za postoperativnu atrijalnu fibrilaciju (POAF) poput ablacije, implantacije pejsmejkera, električne ili farmakološke kardioverzije je smanjena.
[0158] Mnoge izmene i modifikacije mogu načiniti stručnjaci iz ove oblasti bez odstupanja od obima ovog otkrivanja.

Claims (7)

  1. Patentni zahtevi 1. Postupak za proizvodnju tečne farmaceutske kompozicije bez postupka liofilizacije, pri čemu tečna farmaceutska kompozicija obuhvata: (i) botulinski toksin; (ii) poloksamer 188; (iii) metionin; i (iv) trehalozu pri čemu kompozicija obuhvata pufer, gde pufer predstavlja histidin, i pri čemu je pH u opsegu 5-7, pri čemu su relativni maseni udeli (mas.%) trehaloze, poloksamera 188, metionina unutar sledećih opsega:
  2. 2. Postupak za proizvodnju tečne farmaceutske kompozicije prema zahtevu 1, pri čemu tečna farmaceutska kompozicija dalje obuhvata NaCl i/ili EDTA, pri čemu su relativni maseni udeli (mas.%) NaCl i EDTA opciono unutar sledećih opsega: NaCl 0,1 do 10 i/ili EDTA 0,01 do 0,1.
  3. 3. Postupak za proizvodnju tečne farmaceutske kompozicije prema zahtevu 1, pri čemu relativni maseni udeli (mas.%) trehaloze, poloksamera 188, metionina i opciono NaCl i opciono EDTA u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji iznose: a) trehaloza- 7 do 9 poloksamer 188 3,5 do 4,5 metionin 0,15 do 0,25; a poželjno iznose trehaloza 8 poloksamer 188 4 metionin 0,2; ili b) trehaloza 7 do 9 poloksamer 188 0,5 do 0,7 metionin 0,15 do 0,25; a poželjno iznose trehaloza 8 poloksamer 188 0,6 metionin 0,2; ili c) trehaloza 1 do 3 poloksamer 188 3,5 do 4,5 metionin 0,15 do 0,25 NaCl 0,4 do 0,8; a poželjno iznose trehaloza 2 poloksamer 188 4 metionin 0,2 NaCl 0,6; ili d) trehaloza 7 do 9 poloksamer 188 3,5 do 4,5 metionin 0,15 do 0,25 EDTA 0,01 do 0,05; a poželjno iznose trehaloza 8 poloksamer 188 4 metionin 0,2 EDTA 0,03.
  4. 4. Postupak za proizvodnju tečne farmaceutske kompozicije prema bilo kom od zahteva 1 - 3, pri čemu koncentracija histidina u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji iznosi 20 mM i pri čemu je pH u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji poželjno u opsegu 5,5-6.
  5. 5. Postupak za proizvodnju tečne farmaceutske kompozicije prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu se tečna farmaceutska kompozicija sastoji od jednog ili više botulinskih toksina, trehaloze, poloksamera 188, metionina, pufera, pri čemu pufer predstavlja histidin, i opciono NaCl i opciono EDTA.
  6. 6. Postupak za proizvodnju tečne farmaceutske kompozicije prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu tečna farmaceutska kompozicija ne obuhvata proteine životinjskog porekla.
  7. 7. Postupak za proizvodnju tečne farmaceutske kompozicije prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri čemu tečna farmaceutska kompozicija obuhvata natrijumovu so etilen diamin tetrasirćetne kiseline (EDTA) ili EDTA analog, pri čemu je relativni maseni udeo (mas.%) EDTA-e opciono u opsegu od oko 0,01 do 0,10. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20191431A 2016-09-13 2017-09-13 Stabilizovane kompozicije neproteinskog toksina klostridije RS59600B2 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662394009P 2016-09-13 2016-09-13
PCT/US2017/051369 WO2018053004A2 (en) 2016-09-13 2017-09-13 Non-protein clostridial toxin compositions
EP17784058.4A EP3436054B2 (en) 2016-09-13 2017-09-13 Stabilized non-protein clostridial toxin compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS59600B1 RS59600B1 (sr) 2020-01-31
RS59600B2 true RS59600B2 (sr) 2022-10-31

Family

ID=59974865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191431A RS59600B2 (sr) 2016-09-13 2017-09-13 Stabilizovane kompozicije neproteinskog toksina klostridije

Country Status (28)

Country Link
US (10) US20190247476A1 (sr)
EP (6) EP3626259A1 (sr)
JP (4) JP7217700B2 (sr)
KR (6) KR20240023684A (sr)
CN (3) CN109803673A (sr)
AU (4) AU2017327369A1 (sr)
BR (2) BR112019004929A2 (sr)
CA (2) CA3035473A1 (sr)
CL (1) CL2019000586A1 (sr)
CO (1) CO2019003630A2 (sr)
CY (2) CY1122263T1 (sr)
DK (2) DK3432916T3 (sr)
ES (2) ES2755815T3 (sr)
HR (1) HRP20191966T4 (sr)
HU (2) HUE046449T2 (sr)
IL (3) IL265109B2 (sr)
LT (1) LT3436054T (sr)
MX (2) MX2019002835A (sr)
PH (1) PH12019500501A1 (sr)
PL (2) PL3436054T5 (sr)
PT (2) PT3436054T (sr)
RS (1) RS59600B2 (sr)
RU (2) RU2019110875A (sr)
SA (1) SA519401298B1 (sr)
SI (2) SI3436054T2 (sr)
SM (1) SMT201900625T1 (sr)
TW (2) TWI773686B (sr)
WO (2) WO2018053021A1 (sr)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8168206B1 (en) 2005-10-06 2012-05-01 Allergan, Inc. Animal protein-free pharmaceutical compositions
IL265109B2 (en) 2016-09-13 2024-05-01 Allergan Inc Stabilized non-protein clostridial toxin compositions
KR102649069B1 (ko) 2018-05-31 2024-03-19 주식회사 엑소코바이오 줄기세포 유래의 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 안면 홍조 개선용 조성물
WO2020027466A1 (ko) 2018-07-28 2020-02-06 주식회사 엑소코바이오 엑소좀의 동결건조 방법
KR102163806B1 (ko) 2018-07-30 2020-10-07 주식회사 엑소코바이오 줄기세포 유래의 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 피지분비 감소용 조성물
MX2021002992A (es) * 2018-09-13 2021-11-12 Allergan Inc Composiciones de toxina clostridial y acido hialuronico.
KR102259423B1 (ko) * 2018-11-30 2021-06-02 주식회사 휴온스바이오파마 보툴리눔 독소의 안정화 액상 조성물
WO2020231700A1 (en) * 2019-05-11 2020-11-19 Youngsuk Yi Neurotoxin compositions and methods
TW202112348A (zh) * 2019-06-07 2021-04-01 英商益普生生物製藥有限公司 中度至極重度眉間紋及眼角外紋之治療
US10987411B1 (en) 2019-10-18 2021-04-27 Penland Foundation Treatment of chronic obstructive pulmonary disease using botulinum toxin
US10973873B1 (en) 2019-10-18 2021-04-13 Penland Foundation Treatment of asthma using botulinum toxin
US11090371B1 (en) 2019-10-18 2021-08-17 Penland Foundation Treatment of cirrhosis using botulinum toxin
AU2020365148B2 (en) 2019-10-18 2022-10-27 Penland Foundation Botulinum toxin for use in treatment
US11241479B2 (en) 2019-10-18 2022-02-08 Penland Foundation Treatment methods using botulinum toxins
US10960060B1 (en) * 2019-10-18 2021-03-30 Penland Foundation Treatment of cardiac arrhythmia using botulinum toxin
US10967052B1 (en) 2019-10-18 2021-04-06 Penland Foundation Treatment of dyslexia using botulinum toxin
WO2021231669A1 (en) * 2020-05-15 2021-11-18 Penland Foundation Treatment of cardiac arrhythmia using botulinum toxin
US10960061B1 (en) 2019-10-18 2021-03-30 Penland Foundation Treatment of amyotrophic lateral sclerosis using botulinum toxin
WO2021231666A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Penland Foundation Treatment of asthma using botulinum toxin
RU2746035C1 (ru) * 2020-06-30 2021-04-06 Государственное бюджетное учреждение Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе Способ купирования болевого синдрома после эндопротезирования молочных желез
WO2023287728A1 (en) 2021-07-12 2023-01-19 Penland Foundation Treatment of diabetes and chronic pancreatitis using botulinum toxin
WO2023287729A1 (en) 2021-07-12 2023-01-19 Penland Foundation Treatment of acute and chronic kidney disease
CN119789848A (zh) * 2022-09-02 2025-04-08 玫帝托克斯股份有限公司 耐性表达降低的肉毒杆菌毒素制剂及其相关方法
EP4615489A1 (en) 2022-11-07 2025-09-17 Allergan, Inc. Prevention of post-operative atrial fibrillation with a botulinum toxin
GB202318884D0 (en) * 2023-12-11 2024-01-24 Ipsen Biopharm Ltd Formulation
CN118697853B (zh) * 2024-06-27 2025-05-02 河北封章生物科技有限公司 一种稳定性提高的肉毒素制剂
KR102823973B1 (ko) * 2024-09-27 2025-06-24 주식회사 휴온스바이오파마 보툴리눔 독소 안정화 액상 조성물

Family Cites Families (449)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE68524T1 (de) 1985-07-09 1991-11-15 Quadrant Bioresources Ltd Beschuetzung von proteinen und aehnlichem.
US4958257A (en) 1989-03-29 1990-09-18 Hughes Aircraft Company Heat conducting interface for electronic module
US5945098A (en) 1990-02-01 1999-08-31 Baxter International Inc. Stable intravenously-administrable immune globulin preparation
IL101007A (en) 1992-02-18 1997-08-14 Pharmos Ltd Dry stable compositions prepared by lyophilization
CA2131709C (en) * 1992-03-13 2004-11-23 Terry R. Beardsley Immune-enhancing agent for therapeutic use in immunocompromised hosts
WO1994000481A1 (en) 1992-06-23 1994-01-06 Associated Synapse Biologics Pharmaceutical composition containing botulinum b complex
EP1488803B1 (en) * 1993-12-28 2008-03-26 Allergan, Inc. Neurotoxic component of botulinum toxins for treating cervical dystonia
EP1086702B1 (en) 1994-05-09 2005-04-13 BINDER, William J. Presynaptic neurotoxins for treatment of migraine headache
ES2138740T3 (es) 1994-05-31 2000-01-16 Allergan Inc Modificacion de toxinas de clostridium utilizadas como proteinas de transporte.
GB9411138D0 (en) 1994-06-03 1994-07-27 Microbiological Res Authority Toxin assay
US5962637A (en) 1994-06-03 1999-10-05 Microbiological Research Authority Toxin assay
US6586006B2 (en) 1994-08-04 2003-07-01 Elan Drug Delivery Limited Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same
US5756468A (en) 1994-10-13 1998-05-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Pharmaceutical compositions of botulinum toxin or botulinum neurotoxin and methods of preparation
US5512547A (en) 1994-10-13 1996-04-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Pharmaceutical composition of botulinum neurotoxin and method of preparation
US5556771A (en) 1995-02-10 1996-09-17 Gen-Probe Incorporated Stabilized compositions of reverse transcriptase and RNA polymerase for nucleic acid amplification
GB9508204D0 (en) 1995-04-21 1995-06-07 Speywood Lab Ltd A novel agent able to modify peripheral afferent function
ES2198484T3 (es) 1995-06-06 2004-02-01 L. Bruce Pearce Composiciones y procedimientos mejorados para quimiodenervacion usando neurotoxinas.
WO1996039166A1 (en) 1995-06-06 1996-12-12 Wisconsin Alumni Research Foundation Analogs of botulinum toxin and pharmaceutical compositions of botulinum toxin
GB9617671D0 (en) 1996-08-23 1996-10-02 Microbiological Res Authority Recombinant toxin fragments
US8828432B2 (en) 1996-10-28 2014-09-09 General Mills, Inc. Embedding and encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete controlled release particles
TW518235B (en) 1997-01-15 2003-01-21 Akzo Nobel Nv A gonadotropin-containing pharmaceutical composition with improved stability on prolong storage
US6777196B2 (en) 1997-02-18 2004-08-17 Genentech, Inc. Neurturin receptor
DE69841291D1 (de) 1997-07-15 2009-12-31 Univ Colorado Verwendung von Botulinumtoxin zur Behandlung der renitenten Blasenentleerungsstörung
US9066943B2 (en) 1997-07-15 2015-06-30 The Regents Of The University Of Colorado Use of botulinum toxin therapy for treatment of urological neurological conditions
US6638621B2 (en) 2000-08-16 2003-10-28 Lyotropic Therapeutics, Inc. Coated particles, methods of making and using
CN1073626C (zh) 1997-10-18 2001-10-24 卫生部兰州生物制品研究所 A型肉毒结晶毒素的生产工艺及生产该毒素所需的冻干保护液
SE510813C2 (sv) 1997-12-08 1999-06-28 Arla Ekonomisk Foerening Bakteriestam av arten Lactobacillus Paracasei subsp. paracasei, sammansättning därav för användning i livsmedel, samt produkt innehållande stammen
GB9818548D0 (en) 1998-08-25 1998-10-21 Microbiological Res Authority Treatment of mucas hypersecretion
TW574036B (en) * 1998-09-11 2004-02-01 Elan Pharm Inc Stable liquid compositions of botulinum toxin
US20050147690A1 (en) 1998-09-25 2005-07-07 Masters David B. Biocompatible protein particles, particle devices and methods thereof
EP1031346B1 (en) 1999-01-27 2002-05-02 Idea Ag Noninvasive vaccination through the skin
PT1031347E (pt) 1999-01-27 2002-09-30 Idea Ag Transporte/imunizacao transnasal com veiculos muitissimo adaptaveis
US6776990B2 (en) 1999-04-08 2004-08-17 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of pancreatitis
US6573244B1 (en) 1999-05-17 2003-06-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Previns as specific inhibitors and therapeutic agents for Botulinum toxin B and Tetanus neurotoxins
DE19925739A1 (de) 1999-06-07 2000-12-21 Biotecon Ges Fuer Biotechnologische Entwicklung & Consulting Mbh Therapeutikum mit einem Botulinum-Neurotoxin
US6977080B1 (en) 1999-08-10 2005-12-20 Allergan, Inc. Intrapericardial botulinum toxin treatment for bradycardia
DE60032367T3 (de) 1999-08-25 2011-03-10 Allergan, Inc., Irvine Aktivierbare rekombinante neurotoxine
US20030180289A1 (en) 1999-09-23 2003-09-25 Foster Keith Alan Inhibition of secretion from non-neuronal cells
EP1221968B1 (en) 1999-10-13 2010-01-13 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Method of obtaining cellular immune responses from proteins
IL149778A0 (en) 1999-11-22 2002-11-10 Universal Preservation Technologies Inc Preservation of sensitive biological material
US6500436B2 (en) 2000-01-19 2002-12-31 Allergan, Inc. Clostridial toxin derivatives and methods for treating pain
US7780967B2 (en) 2000-02-08 2010-08-24 Allergan, Inc. Reduced toxicity Clostridial toxin pharmaceutical compositions
US20060269575A1 (en) 2000-02-08 2006-11-30 Allergan, Inc. Botulinum toxin pharmaceutical compositions formulated with recombinant albumin
US20030118598A1 (en) 2000-02-08 2003-06-26 Allergan, Inc. Clostridial toxin pharmaceutical compositions
US20030138460A1 (en) 2000-02-08 2003-07-24 Allergan, Inc Methods of treating animals with botulinum toxin pharmaceutical compositions
US8632785B2 (en) 2000-02-08 2014-01-21 Allergan, Inc. Clostridial toxin pharmaceutical composition containing a gelatin fragment
JP2003522154A (ja) 2000-02-08 2003-07-22 アラーガン、インコーポレイテッド ボツリヌス毒素医薬組成物
US6306423B1 (en) 2000-06-02 2001-10-23 Allergan Sales, Inc. Neurotoxin implant
US20040033241A1 (en) 2000-06-02 2004-02-19 Allergan, Inc. Controlled release botulinum toxin system
US7491799B2 (en) 2000-07-21 2009-02-17 Allergan, Inc. Modified botulinum neurotoxins
US6653062B1 (en) 2000-07-26 2003-11-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Preservation and storage medium for biological materials
US6630330B1 (en) 2000-08-02 2003-10-07 Biopolo S.C.A.R.L. Ascorbic acid production from yeast
EA006759B1 (ru) 2000-10-31 2006-04-28 Бёрингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк. Пероральные лекарственные самоэмульгирующиеся композиции ингибиторов протеазы из класса пиранонов
US7223577B2 (en) 2000-11-17 2007-05-29 Allergan, Inc. Post-translational modifications and Clostridial neurotoxins
US7273722B2 (en) 2000-11-29 2007-09-25 Allergan, Inc. Neurotoxins with enhanced target specificity
US7255865B2 (en) 2000-12-05 2007-08-14 Allergan, Inc. Methods of administering botulinum toxin
ITUD20010002A1 (it) 2001-01-05 2002-07-05 Univ Degli Studi Udine Uso della tossina botulinica per la soluzione di patologie articolari, in particolare della coxartrosi, della epicondilite e della patolo
US7442686B2 (en) 2001-04-12 2008-10-28 Bioaxone Therapeutique Inc. Treatment of macular degeneration with ADP-ribosyl transferase fusion protein therapeutic compositions
US20060134140A1 (en) 2001-04-12 2006-06-22 Dana Lasko Compositions and methods for treating tumor spreading
AU2002338436A1 (en) 2001-04-25 2002-11-05 Hernan F. Acevedo Hcg formulation
US9157875B2 (en) 2001-05-16 2015-10-13 Benjamin P. Warner Drug development and manufacturing
US7332567B2 (en) 2001-08-28 2008-02-19 Allergan, Inc. Fret protease assays for clostridial toxins
US7208285B2 (en) 2001-08-28 2007-04-24 Allergan, Inc. Fret protease assays for botulinum serotype A/E toxins
US8022172B2 (en) 2001-08-28 2011-09-20 Allergan, Inc. Luminescence resonance energy transfer (LRET) assays for clostridial toxin activity
US20030104996A1 (en) 2001-08-30 2003-06-05 Tiansheng Li L-methionine as a stabilizer for NESP/EPO in HSA-free formulations
US7214660B2 (en) 2001-10-10 2007-05-08 Neose Technologies, Inc. Erythropoietin: remodeling and glycoconjugation of erythropoietin
US20040161776A1 (en) 2001-10-23 2004-08-19 Maddon Paul J. PSMA formulations and uses thereof
US20050215472A1 (en) 2001-10-23 2005-09-29 Psma Development Company, Llc PSMA formulations and uses thereof
MXPA01011542A (es) 2001-11-13 2003-05-22 Alcon Inc Regeneracion del cartilago articular da°ado por la osteoartritis de grado i y ii, mediante la aplicacion intra-articular de una mezcla de hialuronato de sodio y de condroitin sulfato en un vehiculo de gel.
US7691394B2 (en) 2002-05-28 2010-04-06 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. High-potency botulinum toxin formulations
US20040009180A1 (en) 2002-07-11 2004-01-15 Allergan, Inc. Transdermal botulinum toxin compositions
US7183066B2 (en) 2002-09-27 2007-02-27 Allergan, Inc. Cell-based fluorescence resonance energy transfer (FRET) assays for clostridial toxins
BR0314558A (pt) 2002-10-10 2005-08-09 Diversa Corp Proteases, ácidos nucléicos codificando as mesmas e processos para preparar e usar as mesmas
ES2532906T5 (es) 2002-10-25 2022-03-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd Espuma cosmética y farmacéutica
US20040086532A1 (en) 2002-11-05 2004-05-06 Allergan, Inc., Botulinum toxin formulations for oral administration
US20040143213A1 (en) 2002-11-12 2004-07-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Inertial drug delivery system
US20060074014A1 (en) 2002-11-18 2006-04-06 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections
US20060002862A1 (en) 2002-12-17 2006-01-05 Medimmune Vaccines, Inc. High pressure spray-dry of bioactive materials
ATE426408T1 (de) 2002-12-20 2009-04-15 Botulinum Toxin Res Ass Inc Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend botulinumtoxin und humanes serum-albumin
GB0300427D0 (en) 2003-01-09 2003-02-05 Univ Strathclyde Pharmaceutical composition
CA2512639C (en) 2003-01-16 2012-10-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Selective serotonin 2a/2c receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases
US7758872B1 (en) 2003-02-07 2010-07-20 Eric Finzi Method of treating depression
US20060153876A1 (en) 2003-02-24 2006-07-13 Ira Sanders Cell membrane translocation of regulated snare inhibitors, compositions therefor, and methods for treatment of disease
US7767429B2 (en) 2003-03-05 2010-08-03 Halozyme, Inc. Soluble hyaluronidase glycoprotein (sHASEGP), process for preparing the same, uses and pharmaceutical compositions comprising thereof
US7871607B2 (en) 2003-03-05 2011-01-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases
WO2004093870A1 (en) 2003-03-20 2004-11-04 Pharmacia Corporation Treatment and prevention of otic disorders
US20040214753A1 (en) 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US9006388B2 (en) 2003-03-26 2015-04-14 Sudhir Paul Covalent attachment of ligands to nucleophilic proteins guided by non-covalent
WO2005030119A2 (en) 2003-04-11 2005-04-07 Allergan, Inc. Botulinum toxin a peptides and methods of predicting and reducing immunoresistance to botulinum toxin therapy
US7396535B2 (en) 2003-04-25 2008-07-08 Ackerman Alan H Therapy for obsessive compulsive head banging
US7393537B2 (en) 2003-04-25 2008-07-01 Allergan, Inc. Botulinum toxin for treatment of obsessive compulsive finger biting disorder
AU2004253571A1 (en) 2003-07-02 2005-01-13 Alza Corporation Microprojection array immunization patch and method
DE10333317A1 (de) * 2003-07-22 2005-02-17 Biotecon Therapeutics Gmbh Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA)
US20050042775A1 (en) 2003-08-21 2005-02-24 Nicholas Pomato Botulinum antitoxin compositions and methods
US8153591B2 (en) 2003-08-26 2012-04-10 Gel-Del Technologies, Inc. Protein biomaterials and biocoacervates and methods of making and using thereof
US7160699B2 (en) 2003-09-25 2007-01-09 Allergan, Inc. Media for clostridium bacterium and processes for obtaining a clostridial toxin
US7354740B2 (en) 2003-09-25 2008-04-08 Allergan, Inc. Animal product free system and process for purifying a botulinum toxin
US7148041B2 (en) 2003-09-25 2006-12-12 Allergan, Inc. Animal product free media and processes for obtaining a botulinum toxin
US8609112B2 (en) 2003-10-29 2013-12-17 Allergan, Inc. Botulinum toxin treatments of depression
US8734810B2 (en) 2003-10-29 2014-05-27 Allergan, Inc. Botulinum toxin treatments of neurological and neuropsychiatric disorders
JP2007509704A (ja) 2003-10-31 2007-04-19 アルザ・コーポレーシヨン 経皮的ワクチン送達のための系および方法
BRPI0416822A (pt) 2003-11-21 2007-03-06 Alza Corp método e sistema de liberação de vacina transdérmica com ultra-som
GB0328060D0 (en) 2003-12-04 2004-01-07 Sod Conseils Rech Applic Botulinum toxin treatment
WO2005055945A2 (en) 2003-12-08 2005-06-23 Gel-Del Technologies, Inc. Mucoadhesive drug delivery devices and methods of making and using thereof
BRPI0418147A (pt) 2003-12-23 2007-04-17 Infinity Pharmaceuticals Inc análogos de ansamicinas contendo benzoquinona e seus métodos de uso
MXPA06007832A (es) 2004-01-09 2007-01-26 Johnson & Johnson Metodo y sistema de suministro de agente transdermico asistido por frecuencia.
FR2865131B1 (fr) 2004-01-15 2007-08-24 Gattefosse Ets Sa Utilisation d'un extrait d'acmella oleracea pour son effet botox like dans une composition cosmetique anti-rides
DK1718756T3 (da) 2004-02-24 2012-02-27 Allergan Inc Botulinumtoksinscreeningassays
US20050191321A1 (en) 2004-02-26 2005-09-01 Allergan, Inc. Methods for treating headache
US20100266638A1 (en) 2004-02-26 2010-10-21 Allergan, Inc. Headache treatment method
US9078892B2 (en) 2004-02-26 2015-07-14 Allergan, Inc. Methods for treating pain and for treating a medication overuse disorder
CA2558408C (en) 2004-03-03 2014-11-18 Essentia Biosystems, Inc. Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins
US9211248B2 (en) 2004-03-03 2015-12-15 Revance Therapeutics, Inc. Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins
US7674454B2 (en) 2004-03-06 2010-03-09 Innovata Limited Enzyme-prodrug therapy for prosthetic joint repair
US20050214325A1 (en) 2004-03-26 2005-09-29 Vvii Newco 2003, Inc. Compositions and methods to increase the effect of a neurotoxin treatment
CA2562932A1 (en) 2004-04-01 2005-10-27 Alza Corporation Apparatus and method for transdermal delivery of influenza vaccine
ES2535310T3 (es) 2004-04-09 2015-05-07 Wyeth Llc Atenuación sinérgica del virus de la estomatitis vesicular, vectores del mismo y composiciones inmunogénicas del mismo
CA2562642A1 (en) 2004-04-13 2005-11-03 Alza Corporation Apparatus and method for transdermal delivery of multiple vaccines
CA2565678C (fr) 2004-05-05 2013-07-09 Pharmaleads Substrats peptidiques reconnus par la toxine botulique de type a, bont/a et leurs utilisations
US7591806B2 (en) 2004-05-18 2009-09-22 Bai Xu High-aspect-ratio microdevices and methods for transdermal delivery and sampling of active substances
JP2008507590A (ja) 2004-05-19 2008-03-13 アルザ コーポレイション 免疫活性剤を経皮送達するための方法及び配合物
DE102004026152A1 (de) 2004-05-28 2005-12-15 Basf Ag Fermentative Herstellung von Feinchemikalien
EP1765385A4 (en) 2004-06-16 2008-08-27 Smart Drug Systems Inc IMPORTS COMPOSITION WITH DELAYED RELEASE
KR101352299B1 (ko) 2004-06-28 2014-02-17 벨로시스 파마슈티컬스 에이/에스 액상 제형용 담체로서의 다공성 정제
EP1761558A1 (en) 2004-06-30 2007-03-14 Allergan, Inc. Optimizing expression of active botulinum toxin type e
US7514088B2 (en) 2005-03-15 2009-04-07 Allergan, Inc. Multivalent Clostridial toxin derivatives and methods of their use
US20060004185A1 (en) 2004-07-01 2006-01-05 Leese Richard A Peptide antibiotics and peptide intermediates for their prepartion
GB2416122A (en) 2004-07-12 2006-01-18 Ipsen Ltd Botulinum neurotoxin composition
KR100852824B1 (ko) 2004-07-26 2008-08-18 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 보툴리눔 신경독소를 포함하는 치료 조성물
ES2526912T3 (es) 2004-08-04 2015-01-16 Ipsen Biopharm Limited Composición farmacéutica que contiene neurotoxina botulínica A2
US20080057575A1 (en) 2004-08-04 2008-03-06 Allergan, Inc. Optimizing Expression of Active Botulinum Toxin Type A
GB2419527A (en) 2004-10-28 2006-05-03 Ipsen Ltd Pharmaceutical composition containing botulinum neurotoxin
DE602005011458D1 (de) 2004-09-01 2009-01-15 Allergan Inc Abbaubare clostridientoxine
DK1797109T3 (en) 2004-09-09 2016-04-11 Yeda Res & Dev MIXTURES OF POLYPEPTIDES, compositions containing them and methods for their preparation, and uses thereof
US20060057165A1 (en) 2004-09-10 2006-03-16 Dimitrios Dimitrakoudis Clostridium botulinum toxin formulation and method for reducing weight
US7399607B2 (en) 2004-09-22 2008-07-15 Allergan, Inc. Fluorescence polarization assays for determining clostridial toxin activity
EP3173072A1 (en) 2004-10-01 2017-05-31 Ramscor, Inc. Conveniently implantable sustained release drug compositions
US20070258992A1 (en) 2004-10-06 2007-11-08 Atassi M Zouhair Determining and Reducing Immunoresistance to Botulinum Toxin Therapy Using Botulinum Toxin a Peptides
US7205018B2 (en) 2004-10-07 2007-04-17 Next Proteins, Inc. Carbonated protein drink and method of making
US8309077B2 (en) 2004-11-02 2012-11-13 Chr. Hansen A/S Stabilized bacteriophage formulations
CA2598204C (en) 2004-11-09 2015-01-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Stabilized hme composition with small drug particles
GB0426394D0 (en) 2004-12-01 2005-01-05 Health Prot Agency Fusion proteins
AU2005311098B2 (en) 2004-12-01 2011-08-11 Allergan, Inc. Non-cytotoxic protein conjugates
CA2595115C (en) 2004-12-01 2014-01-21 Health Protection Agency Fusion proteins for treating, preventing or ameliorating pain
US8192979B2 (en) 2005-01-03 2012-06-05 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Compositions, methods and devices for preparing less painful Botulinum toxin formulations
US20080220021A1 (en) 2005-02-14 2008-09-11 Pankaj Modi Topical Botulinum Toxin Compositions for the Treatment of Hyperhidrosis
US7727537B2 (en) 2005-02-14 2010-06-01 Dpm Therapeutics Corp. Stabilized compositions for topical administration and methods of making same
US7838011B2 (en) 2005-02-14 2010-11-23 Pankaj Modi Stabilized protein compositions for topical administration and methods of making same
WO2006094263A2 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Revance Therapeutics, Inc. Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins
WO2006099590A2 (en) 2005-03-15 2006-09-21 Allergan, Inc. Modified clostridial toxins with altered targeting capabilities for clostridial toxin target cells
EP2270226B1 (en) 2005-03-31 2016-05-18 Two Cells Co., Ltd Method for distinguishing mesenchymal stem cell using molecular marker and use thereof
ATE552500T1 (de) 2005-04-05 2012-04-15 Allergan Inc Lipophile, farbstoffbasierte fret-assays für die clostridientoxinaktivität
US20070029252A1 (en) 2005-04-12 2007-02-08 Dunson James B Jr System and process for biomass treatment
US20090214466A1 (en) 2005-05-09 2009-08-27 Levin Bruce H Methods of Alleviating Disorders and Their Associated Pain
US8926991B2 (en) 2005-06-14 2015-01-06 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Botulinum toxin and the treatment of primary disorders of mood and affect
LT2351578T (lt) 2005-06-27 2017-04-10 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vakcinų gavimo būdas
US8323666B2 (en) 2005-08-01 2012-12-04 Allergan, Inc. Botulinum toxin compositions
CA2618974C (en) 2005-08-09 2014-01-28 Nanobio Corporation Nanoemulsion compositions having anti-inflammatory activity
ATE523207T1 (de) 2005-09-16 2011-09-15 Merial Ltd Stabilisatoren für gefriergetrocknete impfstoffe
AU2006339490B2 (en) 2005-09-19 2011-12-08 Allergan, Inc. Clostridial toxin activatable clostridial toxins
AU2013202329B2 (en) * 2005-10-06 2016-04-14 Allergan, Inc. Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions
US8168206B1 (en) 2005-10-06 2012-05-01 Allergan, Inc. Animal protein-free pharmaceutical compositions
US8137677B2 (en) * 2005-10-06 2012-03-20 Allergan, Inc. Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions
CN101175478A (zh) * 2005-10-06 2008-05-07 阿勒根公司 非蛋白稳定的梭菌毒素药物组合物
US20090324647A1 (en) 2005-10-11 2009-12-31 Borodic Gary E Albumin-Free Botulinum Toxin Based Pharmaceutical Compositions Containing a Hyaluronidase and Methods of Use
DE102005051789B4 (de) 2005-10-28 2014-08-07 Toxogen Gmbh Der Botulinus Neurotoxin A Proteinrezeptor und seine Anwendungen
US9486408B2 (en) 2005-12-01 2016-11-08 University Of Massachusetts Lowell Botulinum nanoemulsions
EP2546359A1 (en) 2005-12-08 2013-01-16 Novartis AG Effects of inhibitors of FGFR3 on gene transcription
AU2006334020B2 (en) 2005-12-30 2012-07-05 Mor Research Applications Ltd. Device and method for treating the anal sphincter
US7429575B2 (en) 2006-01-10 2008-09-30 Yu Ruey J N-(phosphonoalkyl)-amino acids, derivatives thereof and compositions and methods of use
EP1981483A1 (en) 2006-01-24 2008-10-22 Nexbio, Inc. Technology for preparation of macromolecular microspheres
US7666912B2 (en) 2006-03-23 2010-02-23 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Compositions and methods for reducing body fat
EP2105500A1 (de) 2008-03-26 2009-09-30 Pharmazell GmbH Neue 12alpha-Hydroxysteroiddehydrogenasen, deren Herstellung und deren Verwendung
US7473559B2 (en) 2006-04-05 2009-01-06 Charles Lee Method for measuring the content of a botulinum toxin in a formulation
US7309602B2 (en) 2006-04-13 2007-12-18 Ambrozea, Inc. Compositions and methods for producing fermentation products and residuals
ITTO20060282A1 (it) 2006-04-14 2007-10-15 Univ Degli Studi Torino Mezzo di coltura e composizione farmaceutica per la rigenerazione del tessuto cartilagineo relativo procedimento relativi usi e prodotti
EP2505592A1 (en) 2006-07-11 2012-10-03 Allergan, Inc. Modified clostridial toxins with enhanced translocation capability and enhanced targeting activity
CA2658260A1 (en) 2006-07-11 2008-01-17 Allergan, Inc. Modified clostridial toxins with enhanced translocation capabilities and altered targeting activity for clostridial toxin target cells
DE102006035618A1 (de) 2006-07-31 2008-02-07 Curevac Gmbh Nukleinsäure der Formel (I): GlXmGn, insbesondere als immunstimulierendes Adjuvanz
WO2008021210A2 (en) 2006-08-11 2008-02-21 Combinatorx, Incorporated Methods and compositions for the treatment of neurodegenerative disorders
US9061025B2 (en) 2006-08-31 2015-06-23 Allergan, Inc. Methods for selecting headache patients responsive to botulinum toxin therapy
US8043845B2 (en) 2006-09-20 2011-10-25 American Sterilizer Company Sterilization indicator
JP5143841B2 (ja) 2006-10-10 2013-02-13 ロス アラモス ナショナル セキュリティー，エルエルシー 高度な薬物開発及び製造
EP1917971A1 (en) 2006-10-27 2008-05-07 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques ( S.C.R.A.S.) Substained release formulations comprising very low molecular weight polymers
EP1921149A1 (en) 2006-11-13 2008-05-14 AEterna Zentaris GmbH Microorganisms as carriers of nucleotide sequences coding for antigens and protein toxins, process of manufacturing and uses thereof
WO2008070538A2 (en) 2006-12-01 2008-06-12 Anterios, Inc. Micellar nanoparticles comprising botulinum toxin
TWI433674B (zh) 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
GB0700523D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Insense Ltd The Stabilisation Of Proteins
EP2829282B1 (en) 2007-03-22 2017-10-25 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Method of preparing an immunologically-active adjuvant-bound dried vaccine composition
TW200848063A (en) 2007-04-23 2008-12-16 Combinatorx Inc Methods and compositions for the treatment of neurodegenerative disorders
EP1985276A1 (en) 2007-04-26 2008-10-29 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Treatment of movement disorders by a combined use of a chemodenervating agent and automated movement therapy
US8617568B2 (en) * 2007-07-10 2013-12-31 Medy-Tox, Inc. Pharmaceutical liquid composition of botulinum toxin with improved stability
EP2198007B1 (en) 2007-09-14 2017-10-25 Sanofi Pasteur Biologics, LLC Pharmaceutical compositions containing clostridium difficile toxoids a and b
US8486467B1 (en) 2007-09-20 2013-07-16 Albert G. Prescott Dermal filler and method of using same
CA2917512C (en) 2007-10-12 2025-08-05 President And Fellows Of Harvard College VACCINE NANOTECHNOLOGY
US8883146B2 (en) 2007-11-30 2014-11-11 Abbvie Inc. Protein formulations and methods of making same
EP2222833A4 (en) 2007-11-30 2011-05-18 Univ California Industrial production of organic compounds using recombinant organisms expressing methyl halide transferase
KR20210049186A (ko) 2007-11-30 2021-05-04 애브비 바이오테크놀로지 리미티드 단백질 제형 및 이의 제조방법
US9044477B2 (en) 2007-12-12 2015-06-02 Allergan, Inc. Botulinum toxin formulation
US9161970B2 (en) 2007-12-12 2015-10-20 Allergan, Inc. Dermal filler
JP2011510059A (ja) 2008-01-25 2011-03-31 ビー アンド ティー エッセ．エッレ．エッレ． 化粧品分野におけるエステル交換オリーブ油の使用
CN101932707B (zh) 2008-01-31 2013-08-21 库瑞瓦格有限责任公司 作为免疫刺激剂/佐剂的式(I)(NuGlXmGnNv)a的核酸及其衍生物
US9107815B2 (en) 2008-02-22 2015-08-18 Allergan, Inc. Sustained release poloxamer containing pharmaceutical compositions
KR101604515B1 (ko) 2008-03-14 2016-03-17 알러간, 인코포레이티드 면역-기반 보툴리눔 독소 세로타입 ａ 활성 검정
US8198034B2 (en) 2008-03-14 2012-06-12 Allergan, Inc. Immuno-based botulinum toxin serotype A activity assays
US9233080B2 (en) 2008-03-27 2016-01-12 Agigma, Inc. Compositions and methods for the delivery of agents
US8617571B2 (en) 2008-04-03 2013-12-31 Allergan, Inc. Suture line administration technique using botulinum toxin
US9119866B2 (en) 2008-04-08 2015-09-01 Huiru Wang Glycan-based drugs, therapies and biomarkers
WO2009128644A2 (ko) 2008-04-14 2009-10-22 한국과학기술원 게놈 수준에서의 부탄올 생산 미생물의 대사 네트워크 모델 및 이를 이용한 부탄올 생성 미생물의 대사특성분석 및 결실 표적 스크리닝 방법
BR122018010009B1 (pt) 2008-04-30 2021-05-04 Xyleco, Inc Métodos de preparo de um material
KR20090120222A (ko) 2008-05-19 2009-11-24 (주)메디톡스 식물 유래 성분 함유 배지 및 가요성 폐쇄 용기를 이용하여클로스트리디움 보툴리눔 독소를 생산하는 방법
WO2009143524A2 (en) 2008-05-23 2009-11-26 The Regents Of The University Of Michigan Nanoemulsion vaccines
KR102080429B1 (ko) 2008-06-26 2020-02-21 안테리오스, 인코퍼레이티드 경피 운반
US8697155B2 (en) 2008-07-22 2014-04-15 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treatment of obesity and related disorders
WO2010037402A1 (en) 2008-10-02 2010-04-08 Dako Denmark A/S Molecular vaccines for infectious disease
CN103725717A (zh) 2008-10-17 2014-04-16 焦耳无限科技公司 微生物的乙醇生产
US9072688B2 (en) 2008-10-31 2015-07-07 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
EP4241767B1 (en) 2008-11-10 2024-10-23 Arbutus Biopharma Corporation Novel lipids and compositions for the delivery of therapeutics
EP2364168A1 (en) 2008-12-04 2011-09-14 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Extended length botulinum toxin formulation for human or mammalian use
RU2535003C2 (ru) * 2008-12-10 2014-12-10 Аллерган, Инк. Фармацевтические композиции токсина клостридий
WO2010066203A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Anhui Zhongren Technology Co., Ltd. Controlled releasing composition
WO2010071817A2 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Characterization of o-linked glycans
ES2669020T3 (es) 2008-12-31 2018-05-23 Revance Therapeutics, Inc. Formulaciones inyectables de toxina botulínica
US9744237B2 (en) 2009-01-29 2017-08-29 Kambiz Thomas Moazed Method and system for effecting changes in pigmented tissue
CA3045436C (en) 2009-01-29 2025-10-07 Forsight Vision4, Inc. ADMINISTRATION OF A MEDICATION IN THE POSTERIOR SEGMENT
CA2751311C (en) 2009-02-19 2019-08-06 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Means and methods for manufacturing highly pure neurotoxin
WO2010105236A1 (en) 2009-03-13 2010-09-16 Allergan, Inc. Immuno-based retargeted endopeptidase activity assays
CN102439138B (zh) 2009-03-13 2018-03-30 阿勒根公司 可用于基于免疫的肉毒杆菌毒素血清a型活性测定的细胞
WO2010114828A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Revance Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating skin conditions associated with vascular hyper-reactivity
EP2248518B1 (en) 2009-04-17 2013-01-16 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Formulation for stabilizing proteins, peptides or mixtures thereof.
US20180027833A1 (en) 2009-04-24 2018-02-01 Nestec S.A. Shelf-stable fermented dairy products and methods of making same
CN105145818A (zh) 2009-04-24 2015-12-16 雀巢产品技术援助有限公司 货架稳定的发酵乳制品以及制备方法
US9539233B2 (en) 2009-05-04 2017-01-10 Aridis Pharmaceuticals Inc. Gallium formulation for the treatment and prevention of infectious diseases
SG176553A1 (en) 2009-05-05 2012-01-30 Muthiah Manoharan Lipid compositions
TR201811076T4 (tr) 2009-06-10 2018-08-27 Arbutus Biopharma Corp Geliştirilmiş lipit formulasyonu.
EP2445481B1 (en) 2009-06-18 2017-03-22 Rdd Pharma Ltd. Methods and devices for delivery of pharmaceutical agents within orifices of the body
ES2615281T3 (es) 2009-06-24 2017-06-06 Charles N.S. Soparkar Suplementación con cinc para aumentar la capacidad de respuesta al tratamiento con metaloproteasa
JP6043627B2 (ja) * 2009-06-25 2016-12-14 ルバンス セラピュティックス インク．Ｒｅｖａｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． アルブミン非含有ボツリヌス毒素製剤
WO2011002179A2 (ko) 2009-06-30 2011-01-06 (주)아모레퍼시픽 복분자 추출물을 함유하는 피부 주름 개선용 화장료 조성물
US9458536B2 (en) 2009-07-02 2016-10-04 Sio2 Medical Products, Inc. PECVD coating methods for capped syringes, cartridges and other articles
US8129139B2 (en) 2009-07-13 2012-03-06 Allergan, Inc. Process for obtaining botulinum neurotoxin
IN2012DN00345A (sr) 2009-07-24 2015-05-08 Univ California
BR112012002963A2 (pt) 2009-08-12 2017-10-24 Sigmoid Pharma Ltd composições imunomoduladoras compreendendo uma matriz de polímero e uma fase oleosa
US8821879B2 (en) 2009-09-04 2014-09-02 Xoma Technology Ltd. Anti-botulism antibody coformulations
US20110059079A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Xoma Technology Ltd. Antibody Coformulations
CN102597252A (zh) 2009-09-14 2012-07-18 Gs加特克斯公司 生物燃料物质及生物化学物质的制备方法
CA2783432A1 (en) 2009-12-15 2011-06-23 Stratley Ag Method for recovery of organic components from dilute aqueous solutions
CN102933200B (zh) 2009-12-18 2015-11-25 莱迪杜德制药公司 包含磷脂的单相凝胶组合物
US10471150B2 (en) 2010-01-20 2019-11-12 Urogen Pharma Ltd. Material and method for treating internal cavities
EP2525777B1 (en) 2010-01-20 2019-05-29 UroGen Pharma Ltd. Material and method for treating internal cavities
US8916162B2 (en) 2010-02-20 2014-12-23 Alexey Gennadievich Zdanovsky Botulinum neurotoxin antigenic compositions and methods
GB201004072D0 (en) 2010-03-11 2010-04-28 Turzi Antoine Process, tube and device for the preparation of wound healant composition
US9327105B2 (en) 2010-03-26 2016-05-03 Itrace Biomedical Inc. Active transdermal drug delivery system and the method thereof
US8940308B2 (en) 2010-03-30 2015-01-27 Allergan, Inc. Methods for treating depression
CN102905728B (zh) 2010-05-26 2015-11-25 西莱克塔生物科技公司 具有不偶合的佐剂的纳米载体组合物
BRPI1002601E2 (pt) 2010-06-01 2020-06-30 Embrapa Pesquisa Agropecuaria composição nanoestruturada de uso veterinário para administração de fármacos
KR101209266B1 (ko) 2010-06-30 2012-12-06 한국과학기술연구원 생분해성 및 온도 감응성 폴리포스파젠계 자성 고분자, 그의 제조 방법 및 용도
ES2678204T3 (es) 2010-07-30 2018-08-09 Medimmune, Llc Método para purificar inmunoconjugados
AU2011316111B2 (en) 2010-10-12 2015-05-28 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Formulation suitable for stabilizing proteins, which is free of mammalian excipients
US8685381B2 (en) 2010-10-23 2014-04-01 Joel Schlessinger Topical base and active agent-containing compositions, and methods for improving and treating skin
KR20130113476A (ko) 2010-10-27 2013-10-15 ?티백트 에이/에스 인터칼레이터 （ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｏｒ） 분자를 포함하는 프로브에 의한 표적 ＤＮＡ 및 ＲＮＡ의 캡쳐
US9284566B2 (en) 2010-11-03 2016-03-15 The Regents Of The University Of California Biofuel and chemical production by recombinant microorganisms via fermentation of proteinaceous biomass
FR2967913B1 (fr) 2010-11-29 2026-05-08 Vetalis Composition galenique adaptee a l'administration a un animal non-humain, utilisations de celle-ci et methodes associees
ES2641068T3 (es) 2011-01-07 2017-11-07 Revance Therapeutics, Inc. Composición tópica que comprende una toxina botulínica y un colorante
JP5943258B2 (ja) 2011-01-24 2016-07-05 アンテリオス， インコーポレイテッド ナノ粒子組成物、その製剤およびその使用
EP3527222B1 (en) 2011-02-15 2021-04-07 Vaxiion Therapeutics, LLC Therapeutic compositions and methods for antibody and fc-containing targeting molecule-based targeted delivery of bioactive molecules by bacterial minicells
EP2678068A4 (en) 2011-02-23 2014-10-01 Ams Res Corp ACTIVE EXTRACTING BASIN TREATMENT SYSTEM AND METHOD
US20120222979A1 (en) 2011-03-04 2012-09-06 Elwha LLC, a limited liability company of the State of Delaware Glassy compositions
CN105853348B (zh) * 2011-03-10 2019-08-30 Xeris药物公司 肠胃外注射用稳定溶液
ES2636680T5 (es) * 2011-03-31 2023-10-31 Medy Tox Inc Preparación liofilizada de toxina botulínica
CN103458887A (zh) 2011-03-31 2013-12-18 雀巢产品技术援助有限公司 用于增加精氨酸水平的营养组合物及其使用方法
GB2524906B8 (en) 2011-04-07 2016-12-07 Virdia Ltd Lignocellulose conversion processes and products
PH12013501892A1 (en) 2011-04-12 2013-10-14 Nestec Sa Nutritional compositions including branched chain fatty acids for wound healing
JP2014519483A (ja) 2011-04-18 2014-08-14 ネステク ソシエテ アノニム α−ヒドロキシイソカプロン酸を含有する栄養組成物
US20120308584A1 (en) 2011-05-08 2012-12-06 Legochem Biosciences, Inc. Protein-active agent conjugates and method for preparing the same
US20130309273A1 (en) 2012-05-17 2013-11-21 Kimberly Hassett Thermostable Vaccine Compositions and Methods of Preparing Same
DK2709657T3 (en) 2011-05-17 2019-01-14 Soligenix Inc Thermostable vaccine compositions and methods for their preparation
WO2012174478A2 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Halozyme, Inc. Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme
US8586020B2 (en) 2011-06-30 2013-11-19 Korea Institute Of Science And Technology Poly(organophosphazene) composition for biomaterials
US8951996B2 (en) 2011-07-28 2015-02-10 Lipocine Inc. 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods
US20130053792A1 (en) 2011-08-24 2013-02-28 Ablative Solutions, Inc. Expandable catheter system for vessel wall injection and muscle and nerve fiber ablation
KR20130022923A (ko) 2011-08-26 2013-03-07 삼성전자주식회사 가상 시점 합성 예측을 이용한 부호화/복호화 장치 및 부호화/복호화 방법
US11707408B2 (en) 2011-10-25 2023-07-25 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
KR20150000461A (ko) 2011-10-27 2015-01-02 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 약물 캡슐화 마이크로스피어를 형성할 수 있는, ｎ-말단 상에 관능화된 아미노산 유도체
US9283217B2 (en) 2011-11-10 2016-03-15 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 7-(1 H-imidazol-4-ylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-quinoline for treating skin diseases and conditions
CN103930595A (zh) 2011-11-11 2014-07-16 Sio2医药产品公司 用于药物包装的钝化、pH保护性或润滑性涂层、涂布方法以及设备
BR112014014329A2 (pt) 2011-12-15 2017-06-13 Nestec Sa viscosidade extensional para promover deglutição segura de bolos alimentares
ES2891026T3 (es) 2011-12-15 2022-01-25 Nestle Sa Líquidos poco densos cohesivos para estimular la deglución segura en pacientes disfágicos
WO2013102144A2 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Halozyme, Inc. Ph20 polypeptede variants, formulations and uses thereof
EP2634190A1 (en) 2012-03-01 2013-09-04 Lead Discovery Center GmbH Pyrazolo-triazine derivatives as selective cyclin-dependent kinase inhinitors
EP2841584B1 (en) 2012-04-26 2021-03-17 Adisseo France S.A.S. A method of production of 2,4-dihydroxybutyric acid
CA2887352A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Sio2 Medical Products, Inc. Saccharide protective coating for pharmaceutical package
EP3673930B1 (en) 2012-06-29 2024-10-30 Cytosorbents Corporation Biocompatible sorbent
CN106170582A (zh) 2012-07-03 2016-11-30 Sio2医药产品公司 药物包装的SiOx 阻隔物和涂布方法
US20150297800A1 (en) 2012-07-03 2015-10-22 Sio2 Medical Products, Inc. SiOx BARRIER FOR PHARMACEUTICAL PACKAGE AND COATING PROCESS
ITBO20120368A1 (it) 2012-07-06 2014-01-07 Alfa Wassermann Spa Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso.
US11180572B2 (en) 2012-07-06 2021-11-23 Genmab B.V. Dimeric protein with triple mutations
ES2609654T3 (es) 2012-07-31 2017-04-21 Nestec S.A. Composición nutritiva para promover la salud del aparato locomotor de pacientes que sufren la enfermedad del intestino inflamatorio (IBD)
CN104603274B (zh) 2012-08-05 2020-08-18 Absci有限责任公司 可诱导共表达系统
US10980865B2 (en) 2012-08-10 2021-04-20 Aquavit Pharmaceuticals, Inc. Direct application system and method for the delivery of bioactive compositions and formulations
US10894062B2 (en) 2012-08-10 2021-01-19 Aquavit Pharmaceuticals, Inc. Vitamin supplement compositions for injection
WO2015020982A2 (en) 2013-08-04 2015-02-12 Aquavit Pharmaceuticals, Inc. Direct application system and method for the delivery of bioactive compositions and formulations
FR2996855B1 (fr) 2012-10-16 2016-11-11 Lesaffre & Cie Souches de levures pour la production de biomasse sur un substrat comprenant un sucre en c5, leurs procedes d'obtention et utilisations de la biomasse produite
MX370929B (es) 2012-10-28 2020-01-08 Revance Therapeutics Inc Composiciones y usos de las mismas para el tratamiento seguro de la rinitis.
GB201219602D0 (en) 2012-10-31 2012-12-12 Syntaxin Ltd Recombinant clostridium botulinum neurotoxins
CN111454931A (zh) 2012-11-21 2020-07-28 益普生生物创新有限公司 用于制备经蛋白水解处理的多肽的方法
JP2016501852A (ja) 2012-11-26 2016-01-21 トーマス・ジュリアス・ボロディ 糞便微生物叢の回復のための組成物、ならびにそれらを作製および使用する方法
CN110118871A (zh) 2012-12-28 2019-08-13 塞尔雷斯蒂斯有限公司 细胞介导的免疫应答试验
BR112015016651A2 (pt) 2013-01-11 2017-07-11 Impossible Foods Inc réplica de queijo não láctea compreendendo um coacervado
WO2014124096A1 (en) 2013-02-06 2014-08-14 Perosphere Inc. Stable glucagon formulations
US9650608B2 (en) 2013-02-22 2017-05-16 Medivet America, Llc Activating adipose-derived stem cells for transplantation
EP2961858B1 (en) 2013-03-01 2022-09-07 Si02 Medical Products, Inc. Coated syringe.
US9937099B2 (en) 2013-03-11 2018-04-10 Sio2 Medical Products, Inc. Trilayer coated pharmaceutical packaging with low oxygen transmission rate
CN105392916B (zh) 2013-03-11 2019-03-08 Sio2医药产品公司 涂布包装材料
KR20150131244A (ko) 2013-03-13 2015-11-24 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 스테이플드 및 스티치드 폴리펩티드 및 그의 용도
PT2970389T (pt) 2013-03-15 2020-10-21 Rhythm Pharmaceuticals Inc Composições farmacêuticas
JP2016516405A (ja) 2013-03-15 2016-06-09 ニューサート サイエンシーズ， インコーポレイテッド ペットの処置のための組成物、方法、およびキット
US9603799B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Htd Biosystems Inc. Liposomal vaccine adjuvants and methods of making and using same
US20160000737A1 (en) 2013-03-15 2016-01-07 Nusirt Sciences, Inc. Treatment of pets with sirtuin activators
AU2014242565A1 (en) 2013-03-26 2015-10-15 Premier Nutrition Corporation Methods for enhancing muscle protein synthesis following concurrent training
US20160151482A1 (en) 2013-04-02 2016-06-02 Stc. Unm Mesoporous alum nanoparticles as a universal platform for antigen adsorption, presentation, and delivery
US20160073650A1 (en) 2013-04-16 2016-03-17 Nestec S.A. Shelf-stable fermented dairy products and methods of making same
RU2535115C1 (ru) 2013-05-15 2014-12-10 Бости Трейдинг Лтд Фармацевтический состав, содержащий нейротоксин ботулина
WO2014186754A2 (en) 2013-05-16 2014-11-20 Board Of Regents The University Of Texas System Dry solid aluminum adjuvant-containing vaccines and related methods thereof
CN103257233B (zh) 2013-05-31 2015-08-05 南京祥中生物科技有限公司 一种同时可视化检测多种抗生素、非法添加剂及生物毒素的生物芯片及方法
BR112015032918B1 (pt) 2013-07-02 2021-09-28 Austrianova Singapore Pte Ltd Métodos para preparação de células encapsuladas para liofilização, composição e seus usos
US11753656B2 (en) 2013-08-15 2023-09-12 Lallemand Hungary Liquidity Management Llc Methods for the improvement of product yield and production in a microorganism through glycerol recycling
US9480731B2 (en) 2013-12-12 2016-11-01 Medy-Tox, Inc. Long lasting effect of new botulinum toxin formulations
CN103705913A (zh) * 2013-12-27 2014-04-09 柳州市工人医院 A型肉毒毒素在制备治疗雷诺综合征药物的应用
US20170130211A1 (en) 2014-01-02 2017-05-11 Trelys, Inc. Compositions and methods for biological production of amino acids in hydrogenotrophic microorganisms
US10260111B1 (en) 2014-01-20 2019-04-16 Brett Eric Etchebarne Method of detecting sepsis-related microorganisms and detecting antibiotic-resistant sepsis-related microorganisms in a fluid sample
MX394441B (es) 2014-01-29 2025-03-24 Vyome Therapeutics Ltd Una formulación a base de besifloxacina para usarse en el tratamiento del acné resistente a fármacos
EP3102184B1 (en) 2014-02-06 2019-01-30 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable peptide formulations and methods for preparation
RU2673341C2 (ru) 2014-02-14 2018-11-26 Везаль Фарма Са Применение композиций, содержащих bifidobacterium animalis ssp. lactis lmg p-28149
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
US9389162B2 (en) 2014-04-10 2016-07-12 City University Of Hong Kong Detection of analyte using coffee-ring effect
SMT201900160T1 (it) 2014-04-11 2019-05-10 Medimmune Llc Composti coniugati comprendenti anticorpi ingegnerizzati con cisteina
US10689674B2 (en) 2014-04-15 2020-06-23 Industrial Microbes, Inc. Synthetic methanotrophic and methylotrophic microorganism and method thereof
GB201407525D0 (en) 2014-04-29 2014-06-11 Syntaxin Ltd Manufacture of recombinant clostridium botulinum neurotoxins
CA2947006A1 (en) * 2014-04-30 2015-11-05 Eric A. Forssen Formulations of biologics for intravesical instillation
EP3149187B1 (en) 2014-05-30 2020-04-29 Braskem S.A. Modified microorganisms comprising an optimized system for oligosaccharide utilization and methods of using same
US11484580B2 (en) 2014-07-18 2022-11-01 Revance Therapeutics, Inc. Topical ocular preparation of botulinum toxin for use in ocular surface disease
US9901627B2 (en) 2014-07-18 2018-02-27 Revance Therapeutics, Inc. Topical ocular preparation of botulinum toxin for use in ocular surface disease
EP4474002A3 (en) 2014-07-23 2025-04-02 Landy Toth Precision chemical ablation and treatment of tissues
BR112017002858B1 (pt) 2014-08-13 2022-01-18 Akeso Biomedical, Inc Método não terapêutico para aumentar o crescimento de um animal, uso não terapêutico de um ou mais compostos, um ou mais compostos, animal não humano ou produto animal, alimento para animais adequado para uso e suprimento de água potável para animais adequado para uso
US10913736B2 (en) 2014-08-22 2021-02-09 University Of Washington Specific inhibitors of methionyl-tRNA synthetase
US10729896B2 (en) 2014-09-23 2020-08-04 Avidas Pharmaceuticals Llc Delivery and induction of therapeutic agents and uses thereof
US9710606B2 (en) 2014-10-21 2017-07-18 uBiome, Inc. Method and system for microbiome-derived diagnostics and therapeutics for neurological health issues
US10357157B2 (en) 2014-10-21 2019-07-23 uBiome, Inc. Method and system for microbiome-derived characterization, diagnostics and therapeutics for conditions associated with functional features
US10410749B2 (en) 2014-10-21 2019-09-10 uBiome, Inc. Method and system for microbiome-derived characterization, diagnostics and therapeutics for cutaneous conditions
US10325685B2 (en) 2014-10-21 2019-06-18 uBiome, Inc. Method and system for characterizing diet-related conditions
US10366793B2 (en) 2014-10-21 2019-07-30 uBiome, Inc. Method and system for characterizing microorganism-related conditions
US10381112B2 (en) 2014-10-21 2019-08-13 uBiome, Inc. Method and system for characterizing allergy-related conditions associated with microorganisms
US9815886B2 (en) 2014-10-28 2017-11-14 Adma Biologics, Inc. Compositions and methods for the treatment of immunodeficiency
BR102014028009B1 (pt) 2014-11-10 2023-04-18 Universidade Federal De Pelotas Composições filmogênicas para bioadesivos anestésicos tópicos (bats) para liberação controlada de princípios ativos e bioadesivos anestésicos tópicos
GB201421013D0 (en) 2014-11-26 2015-01-07 Turzi Antoine New standardizations & medical devices for the preparation of platelet rich plasma (PRP) or bone marrow centrate (BMC)
CN107205964A (zh) 2014-12-03 2017-09-26 威力塞帕特治疗股份有限公司 使用调节释放索拉贝隆用于下尿路症状的组合物和方法
WO2016092365A1 (en) 2014-12-08 2016-06-16 JJSK R&D Pte Ltd Carrier molecule compositions and related methods
AU2015371319B2 (en) 2014-12-26 2021-10-21 Atterx Biotherapeutics, Inc. Methods and compositions for growth, storage, and use of bacterial preparations for wound and surface treatments
US11040022B2 (en) 2015-02-05 2021-06-22 William H. Cross, III Compositions and methods for pain relief
CN107922418A (zh) 2015-03-11 2018-04-17 梅琳塔治疗公司 抗微生物化合物及制备和使用所述化合物的方法
CN107847533A (zh) 2015-03-13 2018-03-27 进化生物系统股份有限公司 代谢或隔绝游离的糖单体的组合物及其应用
WO2016154112A1 (en) 2015-03-20 2016-09-29 Children's National Medical Center Generating virus or other antigen-specific t cells from a naive t cell population
CN114099793A (zh) 2015-04-10 2022-03-01 哈佛学院院长等 免疫细胞捕获装置及其制备和使用方法
WO2016172658A2 (en) 2015-04-23 2016-10-27 Kaleido Biosciences, Inc. Microbiome regulators and related uses thereof
MA43362A (fr) 2015-05-26 2018-10-10 Advaxis Inc Immunothérapie à base de vecteurs d'administration personnalisés, et leurs utilisations
WO2017027738A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Akeso Biomedical, Inc. Antimicrobial preparation and uses thereof
CA2994304A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 Genomatica, Inc. Compositions and multiplexed systems for coupled cell-free transcription-translation and protein synthesis and methods for using them
WO2017051254A1 (en) 2015-09-25 2017-03-30 Legochem Biosciences, Inc. Compositions and methods related to anti-egfr antibody drug conjugates
US11185361B2 (en) 2015-10-12 2021-11-30 Landy Toth Controlled and precise treatment of cardiac tissues
LT3380124T (lt) 2015-11-25 2024-06-25 Ligachem Biosciences Inc. Konjugatai, apimantys savaime skaidančias grupes, ir su jais susiję būdai
CN107847605B (zh) 2015-11-25 2021-12-24 乐高化学生物科学股份有限公司 包含分支接头的抗体-药物缀合物及其相关方法
US11167040B2 (en) 2015-11-25 2021-11-09 Legochem Biosciences, Inc. Conjugates comprising peptide groups and methods related thereto
CN105363018B (zh) 2015-12-02 2019-08-30 南京碧迪可医药科技有限公司 一种硫肽环素的新用途
CN108700864B (zh) 2016-01-11 2021-05-07 西门子股份公司 可编程逻辑控制器中网络攻击弹性控制的程序随机化
EP3405585B1 (en) 2016-01-21 2021-03-03 Selux Diagnostics, Inc. Methods for rapid antimicrobial susceptibility testing
US20170209553A1 (en) 2016-01-22 2017-07-27 Transderm, Inc. Delivery of botulinum with microneedle arrays
US11268124B2 (en) 2016-01-25 2022-03-08 Bio-Rad Europe Gmbh Digital microbiology
US11771752B2 (en) 2016-03-09 2023-10-03 Prime Bio, Inc. Composition for oral or nasal delivery of tetanus, diphtheria, and pertussis vaccine alone or in combination using neurotoxin associated proteins
CA3221941A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Spogen Biotech Inc. Methods for promoting plant health using free enzymes and microorganisms that overexpress enzymes
BR112018068719A2 (pt) 2016-03-16 2019-01-22 Spogen Biotech Inc métodos para produzir uma resposta imunogênica em um animal aquático e composição farmacêutica
WO2017179775A1 (en) 2016-04-12 2017-10-19 Hugel Inc. Microstructure formulation techniques for botulinum toxin
KR20190022476A (ko) 2016-04-12 2019-03-06 일루스트리스 파마슈티컬즈 인코포레이티드 화합물의 국소 도포용 조성물
EP3448399A4 (en) 2016-04-25 2020-05-13 Ubiome, Inc. SKIN CONDITION CHARACTERIZATION METHOD AND SYSTEM
IL285190B (en) 2016-05-27 2022-07-01 Galderma Holding SA A liquid neurotoxin preparation stabilized by tryptophan or tyrosine
US20170348263A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Velicept Therapeutics, Inc. Compositions and methods of using modified release solabegron for lower urinary tract symptoms
TWI737742B (zh) 2016-06-22 2021-09-01 德商梅茲製藥有限兩合公司 肉毒桿菌毒素的預填充式注射器系統、具有其之套組以及其之使用
AU2017291975B2 (en) 2016-07-08 2021-06-03 Metabolic Explorer Method for the fermentative production of molecules of interest by microorganisms comprising genes coding sugar phosphotransferase system (PPS)
US10925837B2 (en) 2016-08-26 2021-02-23 Akina, Inc. Biodegradable polymer formulations for extended efficacy of botulinum toxin
WO2018038301A1 (en) 2016-08-26 2018-03-01 Hugel Inc. Stabilized liquid formulation of botulinum toxin and preparation method thereof
WO2018038585A1 (ko) 2016-08-26 2018-03-01 주식회사 에이비바이오 보툴리눔 독소 및 안정화제를 포함하는 액상 제형 및 이의 제조방법
US11554108B2 (en) 2016-08-29 2023-01-17 Xeropedix, Inc. Methods and compositions for treating cutaneous fungal infections
IL265109B2 (en) 2016-09-13 2024-05-01 Allergan Inc Stabilized non-protein clostridial toxin compositions
KR102463881B1 (ko) 2016-10-04 2022-11-07 (주)메디톡스 보툴리눔 독소 함유 용액으로부터 보툴리눔 독소를 분리하는 방법
RU2019110798A (ru) 2016-10-26 2020-11-27 Окси Солюшнз Ас Лекарственные формы
WO2018083692A1 (en) 2016-11-01 2018-05-11 Tamar Levin Novel methods for modulating protein expression in microorganisms
AU2016429272A1 (en) 2016-11-14 2019-05-02 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Conjugation linkers, cell binding molecule-drug conjugates containing the likers, methods of making and uses such conjugates with the linkers
US20180147357A1 (en) 2016-11-29 2018-05-31 Amir Marashi Delivery method for preparation and administration of pharmaceutical compositions
US11040090B2 (en) 2016-12-08 2021-06-22 Prime Bio, Inc Botulinum neurotoxin compositions
EP3768851A4 (en) 2016-12-15 2022-03-09 Psomagen, Inc. METHOD AND SYSTEM FOR CHARACTERIZING DIET-RELATED CONDITIONS
US20190321355A1 (en) 2016-12-15 2019-10-24 Sharon Anavi-Goffer Treatment of mental, movement and behavioral disorders
WO2018125891A1 (en) 2016-12-27 2018-07-05 IMB Inc. Processing human milk for generating compositions of fortified human milk products
CN108322936B (zh) 2017-01-16 2023-06-02 中兴通讯股份有限公司 数据重传的方法及装置
EP3570682A4 (en) 2017-01-17 2021-03-03 White Dog Labs, Inc. PROTEINIC BIOMASS PREPARATION WITH A NON-NATIVE ORGANISM OF THE CLOSTRIDIA CLASS
EP3570856A2 (en) 2017-01-18 2019-11-27 Evelo Biosciences, Inc. Methods of treating cancer
KR101744900B1 (ko) 2017-01-20 2017-06-08 주식회사 대웅 보툴리눔 독소를 포함하는 안정한 액상 조성물
KR101776659B1 (ko) 2017-02-27 2017-09-11 주식회사 쿼드메디슨 마이크로 니들 및 이의 제조방법
US11642319B2 (en) 2017-03-24 2023-05-09 The Regents Of The University Of Colorado Targeted nanogels for urinary bladder therapies
CN110709093A (zh) 2017-04-17 2020-01-17 加利福尼亚大学董事会 工程化细菌和使用方法
JOP20190245A1 (ar) 2017-04-20 2019-10-15 Novartis Ag أنظمة توصيل إطلاق مستدام تتضمن روابط بلا أثر لنقطة الربط
US11221337B2 (en) 2017-05-11 2022-01-11 Immundiagnostik Ag Method and test kit for the quantitative determination of biomarkers in fecal samples
US11623000B2 (en) 2017-05-24 2023-04-11 Atgc Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating foot pain disease including botulinum toxin and hyaluronic acid, and foot pain disease treatment method using same
WO2018222652A1 (en) 2017-05-31 2018-12-06 Allergan, Inc. Botulinum neurotoxin for treatment of disorders associated with melanocyte hyperactivity and/or excess melanin
FR3067928B1 (fr) 2017-06-23 2020-02-28 Fondation Mediterranee Infection Procede de conservation d'un echantillon de bacteries
US20210145955A1 (en) 2017-06-26 2021-05-20 Bonti, Inc. Clostridial neurotoxin formulations and use
TW201906620A (zh) 2017-07-05 2019-02-16 美商艾弗洛生物科技股份有限公司 使用動物雙岐桿菌乳亞種 (bifidobacterium animalis ssp. lactis) 治療癌症之組合物及方法
JP7208223B2 (ja) 2017-08-14 2023-01-18 プソマーゲン， インコーポレイテッド 疾患関連マイクロバイオーム特徴解析プロセス
WO2019046311A1 (en) 2017-08-28 2019-03-07 Revance Therapeutics, Inc. TRANSMUCOSAL COMPOSITIONS OF BOTULINUM TOXIN, KITS AND METHODS FOR TREATING BLADDER DISORDERS
WO2019046529A1 (en) 2017-08-30 2019-03-07 Aobiome Llc MICROORGANISMS OXIDIZING AMMONIA FOR THE TREATMENT OF ERY FESSIER, ATHLETE'S FOOT, CONTACT DERMATITIS, PERSPIRATION AND BODY ODORS
CN111148531A (zh) 2017-09-08 2020-05-12 伊夫罗生物科学公司 细菌胞外囊泡
WO2019051204A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services SYNERGISTIC COMBINATION OF IL4, INTERFERON GAMMA AND INTERFERON ALPHA RECEPTOR AGENTS FOR USE IN THE TREATMENT OF OVARIAN CANCER
CN111526881A (zh) 2017-09-08 2020-08-11 伊夫罗生物科学公司 来自普雷沃菌的胞外囊泡
KR20200064112A (ko) 2017-10-03 2020-06-05 크리티테크, 인크. 암의 치료를 위한 면역치료제의 전신 전달과 조합된 항신생물성 입자의 국소 전달
US10525111B2 (en) 2017-10-12 2020-01-07 Hugel, Inc. Microstructure formulation techniques for botulinum toxin
WO2019075452A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Evelo Biosciences, Inc. IDENTIFICATION OF BACTERIA FOR CANCER THERAPY
JP2021502422A (ja) 2017-11-13 2021-01-28 エクストレモチェム・エルディーエー．Ｅｘｔｒｅｍｏｃｈｅｍ，Ｌｄａ． 生体分子の安定剤としての中性のグリコシル化されたアミド及びジアニオン性のグルクロン酸化された酸
US10493113B2 (en) 2017-11-14 2019-12-03 Evelo Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating disease using a Blautia strain
WO2019104135A1 (en) 2017-11-22 2019-05-31 Aobiome Llc Topical use and delivery of ammonia oxidizing microorganisms
US20210361560A1 (en) 2017-11-22 2021-11-25 Aobiome Llc Topical use and delivery of ammonia oxidizing microorganisms
US11918646B2 (en) 2017-12-11 2024-03-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Dry adjuvanted immune stimulating compositions and use thereof for mucosal administration
CN108205008B (zh) 2017-12-28 2020-04-21 深圳大学 一种基于有机光电化学晶体管的毒素传感器及其制备方法
EP3735285A4 (en) 2018-01-07 2021-10-27 Avraham Amir HIGH LOAD MICRO NEEDLES AND COMPOSITIONS FOR SKIN AUGMENTATION
WO2019147799A1 (en) 2018-01-24 2019-08-01 Omnigen Research, Llc Bacillus combination for administration to animals
EP3746121A1 (en) 2018-01-31 2020-12-09 Evelo Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating immune disorders using lachnospiraceae bacteria
US12251397B2 (en) 2018-02-06 2025-03-18 Regen Lab Sa Cross-linked hyaluronic acids and combinations with PRP/BMC
KR20200118100A (ko) 2018-02-06 2020-10-14 에벨로 바이오사이언시즈, 인크. 베일로넬라 박테리아를 이용한 암 및 면역 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법
KR102063475B1 (ko) 2018-02-22 2020-01-09 주식회사 에이비바이오 보툴리눔 독소, 안정화제, 및 국소마취제를 포함하는 액상 제형 및 이의 제조방법
EP3758513A1 (en) 2018-02-28 2021-01-06 c-LEcta GmbH Enzymatic in-situ fortification of food with functional carbohydrates
WO2019178055A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Evelo Biosciences, Inc. Extracellular vesicles from burkholderia
US20210015844A1 (en) 2018-03-14 2021-01-21 Beacon Medcare (Hk) Limited Composition for purification of biofluids
WO2019178494A1 (en) 2018-03-15 2019-09-19 Evelo Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer and inflammation using tyzzerella nexilis
WO2019178490A1 (en) 2018-03-15 2019-09-19 Evelo Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer and inflammation using klebsiella oxytoca
EP3764988A4 (en) 2018-03-15 2022-04-20 Adepthera LLC GEL-FORMING POLYPEPTIDES
WO2019178487A2 (en) 2018-03-15 2019-09-19 Evelo Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating disease using klebsiella quasipneumoniae subsp. similipneumoniae
US20190321427A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 G&S Laboratories, Inc. Compositions to Treat Anal Fissures
EP4295902A3 (en) 2018-05-03 2024-06-19 Crigasseni AG Probiotic bacterial strains producing antimicrobial proteins and compositions comprising these for use in the treatment of clostridium difficile infection
WO2019226599A1 (en) 2018-05-22 2019-11-28 Alkalidx, Inc. Diagnostics and treatments of anesthetic insensitive subjects
US11464858B2 (en) 2018-06-23 2022-10-11 University Of Wyoming Magnetic nanoparticle delivery system for pain therapy
MX2021002992A (es) 2018-09-13 2021-11-12 Allergan Inc Composiciones de toxina clostridial y acido hialuronico.

Also Published As

Publication number Publication date
JP2025121944A (ja) 2025-08-20
PL3432916T3 (pl) 2020-04-30
DK3436054T3 (da) 2019-11-11
KR20240023684A (ko) 2024-02-22
MX2023004911A (es) 2023-05-16
US20230355724A1 (en) 2023-11-09
EP4699599A2 (en) 2026-02-25
US10369190B2 (en) 2019-08-06
JP2022179500A (ja) 2022-12-02
JP2019526609A (ja) 2019-09-19
US20210369821A1 (en) 2021-12-02
CA3035473A1 (en) 2018-03-22
DK3436054T4 (da) 2022-08-29
EP3432916B1 (en) 2019-08-14
AU2017326253A1 (en) 2019-04-11
AU2017327369A1 (en) 2019-05-02
PH12019500501A1 (en) 2019-05-27
TW201822786A (zh) 2018-07-01
EP3639848A3 (en) 2020-12-16
EP4699599A3 (en) 2026-04-29
KR20230004945A (ko) 2023-01-06
KR102558892B1 (ko) 2023-07-21
CN109803673A (zh) 2019-05-24
IL324882A (en) 2026-01-01
MX2019002835A (es) 2019-09-04
WO2018053021A1 (en) 2018-03-22
CO2019003630A2 (es) 2019-06-28
CN109803672A (zh) 2019-05-24
KR102635959B1 (ko) 2024-02-14
RU2019110912A3 (sr) 2020-11-30
SA519401298B1 (ar) 2021-12-21
RU2762607C2 (ru) 2021-12-21
WO2018053004A3 (en) 2018-04-26
IL265109A (sr) 2019-04-30
JP7675053B2 (ja) 2025-05-12
SI3432916T1 (sl) 2020-01-31
KR102444230B1 (ko) 2022-09-19
EP3639848A2 (en) 2020-04-22
SI3436054T1 (sl) 2020-01-31
PL3436054T3 (pl) 2020-06-15
DK3432916T3 (da) 2019-11-11
ES2755816T3 (es) 2020-04-23
HUE046290T2 (hu) 2020-02-28
IL308091B1 (en) 2026-01-01
PT3436054T (pt) 2019-11-19
IL265109B1 (en) 2024-01-01
HRP20191966T4 (hr) 2022-09-16
CN117959415A (zh) 2024-05-03
RU2019110875A3 (sr) 2021-01-12
RS59600B1 (sr) 2020-01-31
CL2019000586A1 (es) 2019-07-26
EP3436054A2 (en) 2019-02-06
KR102480965B1 (ko) 2022-12-26
PL3436054T5 (pl) 2023-01-30
AU2025204621A1 (en) 2025-07-10
RU2019110912A (ru) 2020-10-15
HRP20191966T1 (hr) 2020-01-24
EP3436054B1 (en) 2019-08-14
LT3436054T (lt) 2019-11-25
AU2017326253B2 (en) 2021-10-21
US12144847B2 (en) 2024-11-19
US20240299509A1 (en) 2024-09-12
IL308091A (en) 2023-12-01
EP4699601A3 (en) 2026-04-29
US20230355723A1 (en) 2023-11-09
BR112019004929A2 (pt) 2019-06-04
US10973890B2 (en) 2021-04-13
BR112019004935A2 (pt) 2019-06-04
ES2755815T3 (es) 2020-04-23
US12409211B2 (en) 2025-09-09
CA3036095A1 (en) 2018-03-22
EP3626259A1 (en) 2020-03-25
EP3432916A1 (en) 2019-01-30
EP3436054B2 (en) 2022-07-27
AU2021282546B2 (en) 2025-03-20
US20230173041A1 (en) 2023-06-08
HUE046449T2 (hu) 2020-03-30
US20240252604A1 (en) 2024-08-01
ES2755816T5 (es) 2022-10-24
US20190247476A1 (en) 2019-08-15
SI3436054T2 (sl) 2022-09-30
IL308091B2 (en) 2026-05-01
WO2018053004A2 (en) 2018-03-22
AU2021282546A1 (en) 2022-01-06
EP4699601A2 (en) 2026-02-25
US12171816B2 (en) 2024-12-24
JP2019526611A (ja) 2019-09-19
JP7217700B2 (ja) 2023-02-03
TWI773686B (zh) 2022-08-11
IL265109B2 (en) 2024-05-01
KR20250038828A (ko) 2025-03-19
US20210290739A1 (en) 2021-09-23
CY1122263T1 (el) 2020-11-25
KR20190053214A (ko) 2019-05-17
CY1122276T1 (el) 2020-11-25
KR20220132013A (ko) 2022-09-29
TW202247855A (zh) 2022-12-16
RU2019110875A (ru) 2020-10-15
PT3432916T (pt) 2019-11-20
KR20190053884A (ko) 2019-05-20
US20180071361A1 (en) 2018-03-15
US20190351034A1 (en) 2019-11-21
SMT201900625T1 (it) 2020-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2021282546B2 (en) Stabilized non-protein clostridial toxin compositions
HK40026309A (en) Stabilized non-protein clostridial toxin compositions
NZ792036A (en) Stabilized non-protein clostridial toxin compositions
HK40003855B (en) Stabilized non-protein clostridial toxin compositions
HK40003855A (en) Stabilized non-protein clostridial toxin compositions
HK40009378A (en) Non-protein clostridial toxin compositions