RS60317B1 - 1,2,4-oksadiazol derivati kao imunomodulatori - Google Patents

1,2,4-oksadiazol derivati kao imunomodulatori

Info

Publication number
RS60317B1
RS60317B1 RS20200537A RSP20200537A RS60317B1 RS 60317 B1 RS60317 B1 RS 60317B1 RS 20200537 A RS20200537 A RS 20200537A RS P20200537 A RSP20200537 A RS P20200537A RS 60317 B1 RS60317 B1 RS 60317B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amino acid
cancer
side chain
compound
acid residue
Prior art date
Application number
RS20200537A
Other languages
English (en)
Inventor
Pottayil Govindan Nair Sasikumar
Muralidhara Ramachandra
Seetharamaiah Setty Sudarshan Naremaddepalli
Original Assignee
Aurigene Discovery Tech Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aurigene Discovery Tech Ltd filed Critical Aurigene Discovery Tech Ltd
Publication of RS60317B1 publication Critical patent/RS60317B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/08—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and more than one oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Opis
[0001] Ova patentna prijava je sa zahtevom za pravo prvenstva od indijske patentne prijave pod provizornim brojem 4011/CHE/2013, koja je predata 6. sepembra 2013.
TEHNIČKA OBLAST
[0002] Predmetni pronalazak se odnosi na 1,2,4-oksadiazol i 1,2,4-tiadiazol jedinjenja i njihove derivate terapijski korisne kao imuno modulatore. Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže navedena 1,2,4-oksadiazol i 1,2,4-tiadiazol jedinjenja i njihove derivate kao terapijske agense.
POZADINA PRONALASKA
[0003] Programirana ćelijska smrt -1 (PD-1) je član CD28 super-famiije koja isporučuje negativne signale u interakciji sa svoja dva liganda, PD-L1 ili PD-L2. PD-1 i njegovi ligandi su široko eksprimirani i pokazuju širi raspon imunoregulatorne uloge u aktivaciji i toleranciji T ćelija u poređenju sa drugim članovima CD28. PD-1 i njegovi ligandi su uključeni u slabljenje infektivnog imuniteta i imuniteta tumora i olakšavanje hronične infekcije i progresije tumora. Biološki značaj PD-1 i njegovog liganda sugeriše terapijskii potencijal manipulacije PD-1 puta protiv različitih ljudskih bolesti (Ariel Pedoeem et al., Curr Top Microbiol Immunol. (2011); 350:17-37).
[0004] Aktivacija i disfunkcija T-ćelije se oslanja se na direktne i modulirane receptore. Na osnovu njihovog funkcionalnog ishoda, ko-signalizirajući molekuli mogu biti podeljeni kao ko-stimulatori i ko-inhibitori, koji pozitivno i negativno kontrolišu tzv."prajming", rast, diferencijaciju i funkcionalno sazrevanje odgovora T-ćelije (Li Shi, et al., Journal of Hematology & Oncology 2013, 6:74).
[0005] Terapijska antitela koja blokiraju put kontrolne tačke imunološkog proteina-1(PD-1) programirane ćelijske smrti sprečavaju regulaciju smanjivanja T-ćelije i promovišu imunološke odgovore protiv raka. Nekoliko inhibitora puta PD-1 je pokazalo snažnu aktivnost u raznim fazama tekućih kliničkih ispitivanja (RD Harvey, Clinical Pharmacology & Therapeutics (2014); 962, 214-223).
[0006] Programirana smrt-1 (PD-1) je ko-receptor koji je pretežno eksprimiran T ćelijama. Vezivanje PD-1 na njegove ligande, PD-L1 ili PD-L2, je od vitalnog značaja za fiziološku regulaciju imunog sistema. Glavna funkcionalna uloga signalnog puta PD-1 je inhibicija samo-reaktivnih T-ćelija, koja služi za zaštitu od autoimunih bolesti. Eliminacija PD-1 puta može zbog toga rezultirati slomom imunološke tolerancije koja na kraju može dovesti do razvoja patogene autoimunosti. Suprotno tome, tumorske ćelije mogu ponekad ko-optirati put PD-1 da bi pobegle od mehanizama imunološkog nadzora. Zbog toga je blokada PD-1 puta postala atraktivna meta u terapiji raka. Trenutni pristupi uključuju šest agenasa koji su ili PD-1 i PD-L1 ciljano neutralizirajuća antitela ili fuzioni proteini. U toku je više od četrdeset kliničkih ispitivanja da bi se bolje definisala uloga blokade PD-1 u raznim vrstama tipova tumora (Hyun-Tak Jin et al., Clinical Immunology (Amsterdam, Netherlands) (2014), 153(1), 145-152).
[0007] Međunarodne prijave WO 01/14557, WO 02/079499, WO 2002/086083, WO 03/042402, WO 2004/004771, WO 2004/056875, WO2006121168, WO2008156712, WO2010077634, WO2011066389, WO2014055897, WO2014059173, WO2014100079 i US patent US08735553 prikazuju PD-1 ili PD-L1 inhibitorna antitela ili fuzione proteine.
[0008] Dalje, međunarodne prijave, WO2011161699, WO2012/168944, WO2013144704 i WO2013132317 prikazuju peptide ili peptidomimetička jedinjenja koja su sposobna da suzbiju i/ili inhibiraju signalizirajući put programirane ćelijske smrti 1 (PD1).
[0009] Još uvek postoji potreba za snažnijim, boljim i/ili selektivnim imuno modulatorima PD-1 puta. Predmetni pronalazak obezbeđuje 1,2,4-oksadiazol i 1,2,4-tiadiazol jedinjenja koja su sposobna suzbijanju i/ili inhibiranju signalnog puta 1 (PD1) programirane ćelijske smrti.
REZIME PRONALASKA
[0010] Obim pronalaska je definisan u patentnim zahtevima. U skladu sa predmetnim pronalaskom, obezbeđena su 1,2,4-oksadiazol i 1,2,4-tiadiazol jedinjenja ili farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer od njih koji su sposobni suzbijanju i/ili inhibiranju signalnog puta 1 (PD1) programirane ćelijske smrti.
[0011] U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje 1,2,4-oksadiazol i 1,2,4-tiadiazol jedinjenja formule (I):
pri čemu,
Q je S ili O;
R1je bočni lanac amino kiseline Ser ili Thr, opciono supstituisan sa alkilom ili acilom;
R2je vodonik ili -CO-Aaa;
Aaa je aminokiselinski ostatak Thr ili Ser; pri čemu je C-terminus njegov slobodni terminus, amidiran ili esterifikovan; R3je bočni lanac aminokiseline izabran od Asn, Asp, Gln ili Glu;
----- je opciona veza;
R4i R5su nezavisno vodonik ili su odsutni;
R6je izabran od vodonika, alkila ili acila;
ili farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer od njih za upotrebu u tretiranju raka ili infektivne bolesti.
[0012] U daljem aspektu predmetnog pronalaska, to se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer i postupke za njihovo pripremanje.
[0013] U još jednom aspektu predmetnog pronalaska, on obezbeđuje 1,2,4-oksadiazol i 1,2,4-tiadiazol jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer od njih, koji su sposobni suzbijanju i/ili inhibiranju signalnog puta 1 (PD1) programirane ćelijske smrti.
DETALJAN OPIS PRONALSKA
[0014] Predmetni pronalazak obezbeđuje 1,2,4-oksadiazol i 1,2,4-tiadiazol jedinjenja kao terapijske agense korisne za tretman poremećaja imunopotencijacijom koji obuhvataju inhibiciju imunosupresivnog signala indukovanog zbog PD-1, PD-L1 ili PD-L2 i terapija koje ih koriste.
[0015] Svako izvođenje je obezbeđeno objašnjenjem pronalaska.
[0016] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I)
pri čemu,
Q je S ili O;
R1je bočni lanac amino kiseline Ser ili Thr, opciono supstituisan sa alkilom ili acilom;
R2je vodonik ili -CO-Aaa;
Aaa je aminokiselinski ostatak Thr ili Ser; pri čemu je njegov C-terminus slobodni terminus, amidiran je ili esterifikovan; R3je bočni lanac aminokiseline izabran od Asn, Asp, Gln ili Glu;
----- je opciona veza;
R4i R5su nezavisno vodonik ili su odsutni;
R6je izabran od vodonika, alkila ili acila;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer za upotrebu u tretiranju raka ili tretiranju infektivnih bolesti.
[0017] U još jednom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (IA)
ili farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer od njih; pri čemu,
R1, R3i Aaa su isti kao što je definisano u formuli (I).
[0018] U još jednom daljem izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (IB)
ili farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer od njih; pri čemu,
R1i R3su isti kao što je definisano u formuli (I).
[0019] Prema još jednom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) u kojoj
R1je bočni lanac Ser ili Thr;
R2je -CO-Aaa;
Aaa je aminokiselinski ostatak Thr ili Ser; pri čemu je C-terminus slobodan;
R3je bočni lanac Asn ili Glu.
[0020] Prema još jednom daljem izvođenju, jedinjenje prema formuli (I) u kojoj Q je S.
[0021] Prema još jednom daljem izvođenju, jedinjenje prema formuli (I) u kojoj R4je vodonik.
[0022] Prema još jednom daljem izvođenju, jedinjenje prema formuli (I) u kojoj R5je vodonik.
[0023] Izvođenja ispod su ilustracije predmetnog pronalaska.
[0024] Prema jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I), (IA) i (IB) u kojima je R1bočni lanac od Ser.
[0025] Prema drugom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I), (IA) i (IB) u kojima je R1bočni lanac od Thr.
[0026] Prema još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima R2je vodonik.
[0027] Prema još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima R2je -CO-Aaa.
[0028] Prema još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) i (IA) u kojima Aaa je Thr.
[0029] Prema još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) i (IA) u kojima Aaa je Ser.
[0030] Prema još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I), (IA) i (IB) u kojima je R3bočni lanac od Asn.
[0031] Prema još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) i (IA) u kojima je R3bočni lanac od Asp.
[0032] Prema još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) i (IA) u kojima je R3bočni lanac od Gln.
[0033] Prema još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) i (IA) u kojima je R3bočni lanac od Glu.
[0034] Prema još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima Q je O.
[0035] Prema još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima R1je bočni lanac od Ser, opciono supstituisan sa C1-5alkilom kao što je metil.
[0036] Prema još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima R6je vodonik.
[0037] Prema još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima R6je acil kao što je -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)(CH2)2CH3,-C(O)(CH2)3CH3, -C(O)(CH2)4CH3ili -C(O)(CH2)5CH3.
[0038] Prema još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima R6je butiril.
[0039] Prema još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima R4i R5su odsutni.
[0040] Prema još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima C-terminus od Aaa je slobodan (npr. -CO2H oblik).
[0041] Prema još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima C-terminus od Aaa je esterifikovan (npr. -CO2Me oblik).
[0042] Prema još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima C-terminus od Aaa je amidaran (npr. -CONH2oblik).
[0043] Prema još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I), (IA) i (IB) u kojima jedna, više ili sve aminokiselina/ minokiseline je/su D aminokiselina/aminokiseline.
[0044] U jednom izveđenju, specifična jedinjenja formule (I) su nabrojana u tabeli (1):
Tabela 1
nastavak
ili farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer od njih.
[0045] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje kao što je otkriveno, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
[0046] U drugom izvođenju, navedena farmaceutska kompozicija dalje sadrži najmanje jedan anti-kancerogeni agens, hemoterapijski agens ili antiproliferativno jedinjenje.
[0047] Jedinjenja kao što su otkrivena u predmetnom pronalasku su formulisana za farmaceutsku primenu.
[0048] U jednom izvođenju, ovo otkriće obezbeđuje jedinjenja kao što su otkrivena u predmetnom pronalasku za upotrebu u pripremi leka.
[0049] U drugom izvođenju, ovo otkriće obezbeđuje jedinjenja kao što su otkrivena u predmetnom pronalasku za upotrebu u pripremi leka za tretman raka ili infektivne bolesti.
[0050] U jednom izvođenju, ovo otkriće obezbeđuje jedinjenja kao što su otkrivena u predmetnom pronalasku za upotrebu u pripremi leka za tretman bakterijske infektivne bolesti, virusne infektivne bolesti ili gljivične infektivne bolesti.
[0051] U jednom izvođenju, ovo otkriće obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u pripremi leka za tretman raka pri čemu je rak izabran iz grupe koja se sastoji od raka dojke, raka debelog creva, raka pluća, melanoma, raka prostate i raka bubrega, raka kostiju, raka glave ili vrata, raka gušterače, raka kože, kožnog ili intraokularnog malignog melanoma, raka materice, raka jajnika, rektalnog raka, raka analne regije, raka želuca, raka testisa, raka materice, raka jajovoda, raka endometrijuma, raka grlića materice, raka vagine, raka vulve, Hodžkinove bolesti, ne-Hodžkinovog limfoma, raka jednjaka, raka tankog creva, raka endokrinog sistema, raka tiroidne žlezde, raka paratiroidne žlezde, raka nadbubrežne žlezde, sarkoma mekog tkiva, raka uretre, raka penisa, hronične ili akutne leukemije uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju, hroničnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, čvrstih tumora dečijeg uzrasta, limfocitnog limfoma, raka mokraćne bešike, raka bubrega ili uretera, raka bubrežne karlice, neoplazme centralnog nervnog sistema (CNS), primarnog limfoma CNS-a, tumorske angiogeneze, tumora kičmnog stuba, glioma moždanog stabla, adenoma hipofize, Kapošijevog sarkoma, epidermoidnog karcinoma, karcinoma skvamoznih ćelija, T-ćelijskog limfoma, karcinoma izazvanih okolinom, uključujući one izazvane azbestom, i kombinacija navedenih karcinoma.
[0052] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja kao što je otkriveno u predmetnom pronalasku za upotrebu u tretmanu raka.
[0053] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja kao što je otkriveno u predmetnom pronalasku za upotrebu u tretmanu bakterijske infektivne bolesti, virusne infektivne bolesti ili gljivične infektivne bolesti.
[0054] Ovde je otkriven metod tretmana raka, pri čemu metod uključuje primenu efikasne količine jedinjenja predmetnog ponalaska na subjektu kojem je to potrebno.
[0055] Ovde je otkriven metod moduliranja imunog odgovora posredovanog PD-1 signalnim putem kod subjekta, koji obuhvata davanje subjektu terapijski efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska tako da je imuni odgovor kod subjekta moduliran.
[0056] U još jednom izvođenju otkrivenom ovde je metod inhibiranja rasta tumorskih ćelija i/ili metastaza kod subjekta, koji obuhvata davanje subjektu terapijski efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska koja je sposobna inhibiranju 1 (PD1) signalnog puta programirane ćelijske smrti.
[0057] Navedene tumorske ćelije uključuju rak kao što je, ali nije ograničen na rak kostiju, rak glave ili vrata, rak gušterače, rak kože, kožni ili intraokularni maligni melanom, rak materice, rak jajnika, rektalni rak, rak analne regije, rak želuca, rak testisa, rak materice, rak jajovoda, rak endometrijuma, rak grlića materice, rak vagine, rak vulve, Hodžkinovu bolest, ne-Hodžkinov limfom, rak jednjaka, rak tankog creva, rak endokrinog sistema, rak tiroidne žlezde, rak paratireoidne žlezde, rak nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, rak uretre, rak penisa, hroničnu ili akutnu leukemiju uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju, hroničnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, čvrste tumore dečijeg uzrasta, limfocitni limfom, rak mokraćne bešike, rak bubrega ili uretera, raka bubrežne karlice, neoplazmu centralnog nervnog sistema (CNS), primarni limfom CNS-a, tumorsku angiogenezu, tumora kičmnog stuba, glioma moždanog stabla, adenom hipofize, Kapošijev sarkom, epidermoidni karcinom, karcinom skvamoznih ćelija, T-ćelijski limfom, karcinom izazvan okolinom, uključujući one indukovane azbestom, i kombinacije navedenih kancera.
[0058] U još jednom daljem izvođenju otkrivenom ovde je metod tretiranja infektivne bolesti kod subjekta koji obuhvata davanje subjektu terapijski efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska koja je sposobna inhibiranju 1 (PD1) signalnog puta programirane ćelijske smrti, tako da je subjekt tretiran za infektivnu bolest.
[0059] Ovde otkriveno još jedno izvođenje je metod tretiranja bakterijskih, virusnih i gljivičnih infekcija kod subjekta koji obuhvata primenjivanje na subjektu terapijski efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska koja je sposobna inhibiranju 1 (PD1) signalnog puta programirane ćelijske smrti tako da je subjekt tretiran za bakterijske, virusne i gljivične infekcije.
[0060] Infektivna bolest uključuje, ali bez ograničenja na HIV, Grip, Herpes, Giardiju, Malariju, Leishmaniu, patogenu infekciju virus hepatitisa (A, B, & C), herpes virus (npr. VZV, HSV-I, HAV-6, HSV-II i CMV, Epštajn Barov virus), adenovirus, virus gripe, flaviviruse, ehovirus, rinovirus, koksaki virus, kornovirus, respiratorni sincicijski virus, virus zauška, rotavirus, virus morbila, virus rubeole, parvovirus, vakcinia virus, HTLV virus, denga virus, papiloma virus, virus mekušaca poliovirus, virus besnila, JC virus i virus arbovirusnog encefalitisa, patogenu infekciju bakterijama hlamidije, riketsialn bakteriju, mikobakteriju, stafilokok, streptokok, pneumonokok, meningokok i gonokok, klebsielu, proteus, seratiau, pseudomonas, E. koli, legionelu, difteriju, salmonelu, bacile, koleru, tetanus, botulizam, antraks, kugu, leptospirozu i bakteriju Lajmske bolesti, patogenu infekciju gljivicama Kandida (albikans, krusei, glabrata, tropikalis, itd), Kriptokokus neoformans, Aspergilus (fumigatus, niger itd), rod Mukorales (Mukor, Absidia, rizofus), tzv. "Sporothrix schenkii", Blastomices dermatitidis, tzv. "Paracoccidioides brasiliensis", Coccidioides immitis i Histoplazmu kapsulatum, i patogene infekcije parazitima Dizenteričnu amebu, Balantidium koli, tzv.
"Naegleria fowleri", "Acanthamoeba sp", "Giardia lamblia", "Criptosporidium sp"., "Pneumocistis carinii", "Plasmodium vivax", "Babesia microti", "Trypanosoma brucei", "Trypanosoma cruzi", "Leishmania donovani", "Toxoplasma gondi", "Nippostrongylus brasiliensis".
[0061] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti upotrebljena kao pojedinačni lekovi ili kao farmaceutska kompozicija u kojoj je jedinjenje pomešano sa raznim farmakološki prihvatljivim materijalima.
[0062] Farmaceutska kompozicija se obično primenjuje oralnim ili inhalacionim putevima, ali može biti primenjena parenteralnim putem. U praksi ovog pronalaska, kompozicije mogu biti primenjivane, na primer, oralno, intravenskom infuzijom, lokalno, intraperitonealno, intravezikalno ili intratekalno. Primeri parenteralne primene uključuju, ali nisu ograničeni na intraartikularne (u zglobovima), intravenske, intramuskularne, intradermalne, intraperitonealne i potkožne puteve, uključujući vodene i ne-vodene, izotonične sterilne injekcione rastvore, koje mogu sadržavati antioksidanse, pufere, bakteriostate, i rastvore koji čine formulaciju izotoničnom sa krvlju predviđenog primaoca, i vodene i ne-vodene sterilne suspenzije koje mogu uključiti agense za suspendovanje, solubilizatore, agense za zgušnjavanje, stabilizatore i konzervanse. Oralna primena, parenteralna primena, supkutana primena i intravenska primena su poželjne metode primene.
[0063] Doza jedinjenja prema predmetnom pronalasku varira u zavisnosti od starosti, težine, simptoma, terapijske efikasnosti, režima doziranja i/ili vremena tretmana. Generalno, ona mogu biti primenjivana oralno ili inhalacionim putevima, u količini od 1 mg do 100 mg po vremenu, od jednom do nekoliko dana, jednom 3 dana, jednom 2 dana, jednom dnevno do nekoliko puta dnevno, u slučaju odrasle osobe ili kontinuirano primenjivana oralnim ili inhalacionim putevima od 1 do 24 sata dnevno. Budući da različita stanja utiču na doziranje, količina manja od gornje doze može ponekad delovati dovoljno dobro ili će u nekim slučajevima biti potrebne veće doze.
[0064] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti primenjivana u kombinaciji sa drugim lekovima za (1) komplementarnost i/ili poboljšanje prevencije i/ili terapijske efikasnosti preventivnog i/ili terapijskog leka predmetnog pronalaska, (2) dinamiku, poboljšanje apsorpcije, smanjenje doze preventivnog i/ili terapijskog leka predmetnog pronalaska, i/ili (3) smanjenje nuspojava preventivnog i/ili terapijskog leka predmetnog pronalaska.
[0065] Istovremeni lek koji sadrži jedinjenja predmetnog pronalaska i drugi lek mogu biti primenjeni kao kombinovani pripravak u kojem su obe komponente sadržane u jednoj formulaciji ili se daju kao zasebne formulacije. Primena zasebnih formulacija uključuje istovremenu primenu i primenu u određenim vremenskim intervalima. U slučaju primene sa određenim vremenskim intervalima, jedinjenje predmetnog pronalaska može biti primenjeno prvo, nakon čega se može primeniti drugi lek ili drugi lek može biti primenjen prvo, praćen jedinjenjem predmetnog pronalaska. Metod primene odgovarajućih lekova može biti isti ili različit.
[0066] Doziranje drugog leka može biti pravilno izabrano, na osnovu doze koje je klinički korišćena. Odnos jedinjenja od jedinjenja predmetnog pronalaska i drugog leka može biti pravilno izabran prema starosti i težini subjekta na kome se primenjuje, metodi primene, vremenu primene, poremećaju koji se tretira, simptomu i kombinacije od njih. Na primer, drugi lek može biti upotrebljen u količini od 0.01 do 100 masenih delova, bazirano na 1 masenom delu jedinjenja predmetnog pronalaska. Drugi lek može biti kombinacija dve ili više vrsta proizvoljnih lekova u odgovarajućoj proporciji. Drugi lek koji nadopunjuje i/ili povećava preventivnu i/ili terapijsku efikasnost jedinjenja predmetnog pronalaska uključuje ne samo one koji su već otkriveni, već i one koji će se otkriti u budućnosti, na osnovu iznad navedenog mehanizma.
[0067] Bolesti kod kojih ova istovremena upotreba ima preventivni i/ili terapijski efekat nisu naročito ograničene. Istovremeni lek može biti upotrebljen za bilo koje bolesti, sve dok nadopunjuje i/ili povećava preventivnu i/ili terapijsku efikasnost jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0068] Jedinjenje predmetnog pronalaska može biti upotrebljeno sa postojećim hemoterapeutikom istovremeno ili u obliku smeše. Primeri hemoterapeutika uključuju agens za alkilaciju, agens za nitrozoureju, antimetabolit, antikancerogene antibiotike, alkaloid biljnog porekla, inhibitor topoizomeraze, hormonski lek, antagonist hormona, inhibitor aromataze, inhibitor P-glikoproteina, derivat kompleksa platine, druge imunoterapijske lekove i druge antikancerogene lekove. Dalje, može biti upotrebljeno sa dodatkom za tretman raka, kao što je lek za tretman leukopenije (neutropenije), lek za tretman trombocitopenije, antiemetik i lek za intervenciju protiv bolova kod raka, istovremeno ili u obliku smeše.
[0069] U jednom izvođenju, jedinjenje (jedinjenja) predmetnog pronalaska može biti upotrebljeno sa drugim imunomodulatorima i/ili potencirajućim agensom istovremeno ili u obliku smeše. Primeri imunomodulatora uključuju razne citokine, vakcine i adjuvanse. Primeri ovih citokina, vakcina i adjuvansa koji stimulišu imune odgovore uključuju, ali nisu ograničeni na GM-CSF, M-CSF, G-CSF, interferon- ɑ , β, ili y, IL-1, IL-2, IL-3, IL-12, Poli (I:C) i CpG.
[0070] U drugom izvođenju, potencirajući agensi uključuju ciklofosfamid i analoge ciklofosfamida, anti-TGFβ i Imatinib (Gleevac), inhibitor mitoze, kao što je paklitaksel, Sunitinib (Sutent) ili druge antiangiogene agense, inhibitor aromataze, kao što je letrozol, antagonist A2a adenozinskog (A2AR) receptora, inhibitor angiogeneze, antraciklini, oksaliplatin, doksorubicin, TLR4 antagonisti i IL-18 antagonisti.
[0071] Ako nije drugačije definisano, svi ovde korišćeni tehnički i naučni termini imaju isto značenje kao što je uobičajeno razumljivo od strane stručnjaka sa ovog područja tehnike kojoj predmet ovde pripada. Kao što je ovde korišćeno, date su sedeće definicije da bi se olakšalo razumevanje predmetnog pronalaska.
[0072] Kao što je ovde korišćeno, termin "jedinjenje(a)" se odnosi na jedinjenja otkrivena u predmetnom pronalasku.
[0073] Kao što je ovde korišćen, termin "obuhvata" ili "obuhvatajući" je generalno korišćen u smislu uključiti, to jest dopuštajući prisustvo jedne ili više karakateristika ili komponenata.
[0074] Kao što je ovde korišćen, termin "uključujući" kao i drugi oblici, kao što je "uključiti", "uključuje" i "uključen", nije ograničavajući.
[0075] Kao što je ovde korišćen, termin "opciono supstituisani" se odnosi na zamenu jednog ili više vodonikovih radikala u datoj strukturi sa radikalom određenog supstituenta, uključujući, ali nisu ograničeni na: alkil, alkoksi, acil, halo i hidroksil. Podrazumeva se da supstituent može biti dalje supstituisan.
[0076] Kao što je ovde korišćen, termin "alkil" se odnosi na radikal lanca ugljovodonika koji uključuje samo ugljenikove i vodonikove atome u okosnici lanca, ne sadržavajuću zasićenja, imajući od jedan do dvadeset atoma ugljenika (tj. C1-20alkil) ili jedan do deset atoma ugljenika (tj. C1-10alkil) ili jedan do pet atoma ugljenika (tj. C1-5alkil) i koji je vezan na ostatak molekula jednom vezom, npr., uključujući, ali nisu ograničeni na metil, etil, propil, butil, izobutil, sec-butil, terc-butil, izopentil ili neopentil. Ako nije postavljeno ili navedeno drugačije, sve alkil grupe opisane ovde ili navedene u zahtevu mogu biti prave ili razgranate, supstituisane ili nesupstituisane.
[0077] Kako što je ovde korišćen, termin "acil" se odnosi na RC(O)-, pri čemu je R alkil kao što je iznad definisano. Primeri acil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na acetil, -C(O)(CH2)4CH3, - C(O)(CH2)6CH3i -C(O)(CH2)8CH3.
[0078] Kako što je ovde korišćen, termin "amidirani C-terminus " se odnosi na to da je C-terminal aminokiseline u amidnom obliku.
[0079] Kao što je ovde korišćen, termin "amidni oblik" se odnosi na primarne, sekundarne i/ili tercijarne amide i može biti predstavljen formulom --C(O)NRxRy, pri čemu svaki od Rxi Rynezavisno predstavlja vodonik ili alkil.
[0080] Kao što je ovde korišćen, termin "amino" se odnosi na -NH2grupu. Ako nije postavljeno ili navedeno drugačije, sve amino grupe opisane ili navedene u zahtevu ovde mogu biti supstituisane ili nesupstituisane.
[0081] Kao što je ovde korišćen, termin "aminokiselina" se odnosi na aminokiseline koje imaju L ili D stereohemiju na alfa ugljeniku. Opcioni supstituent na aminokiselini znači zamenu jednog ili više vodonikovih radikala u datoj strukturi sa radikalom određenog supstituenta, u slučaju da aminokiselina sadrži hidroksilnu grupu kao što je Serin ili Treonin, hidroksilna grupa može biti supstituisana sa navedenim supstituentom.
[0082] Kao što je ovde korišćen, termin "aril" se odnosi na C4-C10karbociklični aromatični sistem koji sadrži jedan ili dva prstena pri čemu takvi prstenovi mogu biti fuzionisani. Primeri aril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na fenil i naftil.
[0083] Kao što je ovde korišćen, termin "arilalkil" se odnosi na aril grupu kao što je definisano iznad, direktno vezanu za alkil grupu (npr. benzil i slično).
[0084] Kao što je ovde korišćen, termin "karboksilna kiselina" se odnosi na –COOH grupu.
[0085] Kao što je ovde korišćen, termin "agens za pripajanje" označava jedinjenje koje reaguje sa hidroksilnim ostatkom karboksi ostatka, čineći ga podložnim nukleofilnom napadu. Agensi za pripajanje ovog tipa su poznati u tehnici i uključuju, ali nisu ograničena na, EDCI, HATU, HOBt, DIC i DCC.
[0086] Kao što je ovde korišćen, termin "estar" se odnosi na (C1-C6) pravi ili razgranat alkil, (C4-C10)aril, (C4-C10)heteroaril ili arilalkil estre.
[0087] Kao što je ovde korišćen, termin "esterifikovani C-terminus" se odnosi na C-terminal aminokiseline u obliku estra.
[0088] Kao što je ovde korišćen, termin "slobodni C-terminus" se odnosi na taj C-terminal aminokiseline u obliku -CO2H.
[0089] Kao što je ovde korišćen, termin "halogen" ili "halo" uključuje fluor, hlor, brom ili jod.
[0090] Kao što je ovde korišćen termin "Hidroksi" ili "Hidroksil" se odnosi na -OH grupu.
[0091] "Farmaceutski prihvatljiva so" podrazumeva aktivni sastojak koji sadrži jedinjenje formule (I) u obliku jedne od njegovih soli, naročito ako ovaj oblik soli daje poboljšana farmakokinetička svojstva aktivnom sastojku u poređenju sa slobodnim oblikom aktivnog sastojka ili bilo kojim drugim oblikom aktivnog sastojka ranije upotrebljenim. Farmaceutski prihvatljiv oblik aktivnog sastojka može prvi put obezbediti ovom aktivnom sastojku željeno farmakokinetičko svojstvo koje nije imao ranije, pa čak može imati pozitivan uticaj na farmakodinamiku ovog aktivnog sastojka u odnosu na njegovu terapijsku efikasnost u telu.
[0092] "Farmaceutski prihvatljiv" znači onaj koji je koristan u pripremanju farmaceutske kompozicije koji je generalno siguran, netoksičan i nije biološki niti na drugi način nepoželjan i uključuje onaj koji je prihvatljiv za veterinarsku kao i humanu farmaceutsku upotrebu.
[0093] Termin "stereoizomer/stereoizomeri" se odnosi na bilo koje enantiomere, dijastereoizomere ili geometrijske izomere jedinjenja formule (I), gde god da su hiralni ili kada nose jednu ili više dvostrukih veza. Kad su jedinjenja formule (I) i s njima povezane formule hiralne, mogu postojati u racemskom ili u optički aktivnom obliku. Budući da se farmaceutska aktivnost racemata ili stereoizomera jedinjenja prema pronalasku može razlikovati, može biti poželjno koristiti enantiomere. U tim slučajevima, krajnji produkt ili čak međuprodukti mogu biti odvojeni u enantiomerna jedinjenja hemijskim ili fizičkim merama poznatim stručnjacima sa područja tehnike ili čak upotrebljeni u sintezi. U slučaju racemskih amina, dijastereoizomeri su formirani iz smeše reakcijom sa optički aktivnim agensom za rastvaranje. Primeri pogodnih agenasa za rastvaranje su optički aktivne kiseline kao što su R i S oblici vinske kiseline, diacetil-vinska kiselina, dibenzoil-vinska kiselina, mandelinska kiselina, jabučna kiselina, mlečna kiselina, pogodne N zaštićene aminokiseline (na primer N-benzoilprolin ili N-benzensulfonilprolin) ili razne optički aktivne kamforsulfonske kiseline. Takođe je povoljna hromatografska rezolucija enantiomera uz pomoć optički aktivnog agensa za rastvaranje (na primer dinitrobenzoilfenilglicina, celuloznog triacetata ili drugih derivata ugljenih hidrata ili hiralno derivatizovanih metakrilatnih polimera imobilisanih na silikagelu).
[0094] Termin "subjekt" uključuje sisare (posebno ljude) i druge životinje, kao što su domaće životinje (npr. kućni ljubimci, uključujući mačke i pse) i životinje koje nisu domaće (kao što su divlje životinje).
[0095] Izraz "terapijski efikasna količina" ili "efikasna količina" se odnosi na dovoljnu količinu jedinjenja predmetnog pronalaska koji (i) tretira ili sprečava određenu bolest, poremećaj ili sindrom (ii) slabi, ublažava ili eliminiše jedan ili više simptoma određene bolesti, poremećaja ili sindroma ili (iii) sprečava ili odlaže početak jednog ili više simptoma određene bolesti, poremećaja ili sindroma opisanih ovde. U slučaju raka, terapijski efikasna količina leka može smanjiti broj ćelija raka; smanjiti veličinu raka; inhibirati (tj. usporiti do neke mere i alternativno zaustaviti) infiltraciju ćelija raka u periferne organe; suzbiti (tj. usporiti do neke mere i alternativno zaustaviti) metastazu tumora; inhibirati, do određene mere, rast tumora; i/ili ublažiti do neke mere jedan ili više simptoma povezanih sa rakom. U slučaju stanja infektivnih bolesti, terapijski efikasna količina je dovoljna da smanji ili ublaži infektivne bolesti, simptome infekcije uzrokovane bakterijski, virusno i gljivično.
[0096] Aminokiseline koje se javljaju u prirodi su identifikovane tokom specifikacije pomoću uobičajenih skraćenica od tri slova navedenih u tabeli 2 ispod:
Tabela 2 (kodovi aminokiselina)
[0097] Skraćenice korišćene u celoj specifikaciji mogu biti sažete ovde ispod sa njihovim posebnim značenjem.
[0098] °C (Stepen Celzijusa); δ (delta); % (procenat); visoka koncentracija rastvora soli u vodi (rastvor NaCl); CDI CH2Cl2/DCM (Dihlorometan); DMF (Dimetil formamid); DMSO (Dimetil sulfoksid); DCC (Dicikloheksilkarbodiimid); DIC (N,N’-diizopropilkarbodiimid); DMSO-d6(Deuterizovani DMSO); EDC.HCl/EDCI (1-(3-Dimetil aminopropil)-3-karbodiimid hidrohlorid); Et2NH (Dietil amin); EtOH (Etanol); EtOAc (Etil acetat); ECF (etilhloroformat); Fmoc (Fluorenilmetiloksikarbonil hlorid); g ili gr (gram); H ili H2(Vodonik); H2O (Voda); HOBt/HOBT (1-Hidroksi benzotriazol); HCl (Hlorovodonična kiselina); h ili hr (Sati); HATU (2-(1H-7-Azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uranijum heksafluoro fosfat metanaminijum); Hz (Hertz); HPLC (Tečna hromatografija visokih performansi); K2CO3(Kalijum karbonat); LiOH (Litijium hidroksid); LCMS (Tečna hromatografija - masena spektrometrija); mmol (Millimola); M (Molarni); µl (Mikro litar); mL (Mili litar); mg (Mili gram); m (Multiplet); MHz (Megaherc); MS (ES) (Masena spektroskopija-elektro sprej); min. (Minuti); Na (Natrijum); NaHCO3(Natrijum bikarbonat); NaOAc (Natrijum acetat); NMM (N-metil morfolin); Na2SO4(Natrijum sulfat); N2(Azot); NMR (Nuklearna magnetna rezonanca spetroskopija); NH3(Amonijak); NH2OH.HCl (Hidroksilamin hidrohlorid; PD-L1 (Programirana ćelijska smrt ligand 1); PD-L2 (Programirana ćelijska smrt ligand 2); prep-HPLC/preparative HPLC (Preparativna tečna hromatografija visokih performansi); S (Singlet);<t>Bu (tercijarni butil); TEA/Et3N (Trietil amin); TFA (Trifluorosirćetna kiselina); TFAA (Trifluroacetinski anhidrid); TLC (Tankoslojna Hromatografija); THF (Tetrahidrofuran); TIPS (Triizopropilsilan); TFA/CF3COOH (Trifluorosirćetna kiselina); t (Triplet); tR=(Vreme zadržavanja); Trt (Trifenil metan); itd.
EKSPERIMENTALNI DEO
[0099] Izvođenje predmetnog pronalaska obezbeđuje pripremu jedinjenja formule (I) prema postupcima sledećih primera, koristeći odgovarajuće materijale. Stručnjaci sa ovog područja tehnike će razumeti da se poznate varijacije stanja i procesa sledećih preparativnih postupaka mogu upotrebiti za pripremu ovih jedinjenja. Štaviše, koristeći detaljno opisane postupke, prosečan stručnjak sa ovog područja tehnike može pripremiti dodatna jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0100] Početni materijali su uglavnom dostupni iz komercijalnih izvora, kao što su Sigma-Aldrich, USA or Germany; Chem-Impex USA; G.L. Biochem, China and Spectrochem, India.
Prečišćavanje i karakterizacija jedinjenja
[0101] Analitička HPLC metoda: Analitička HPLC je izvedena korišćenjem na koloni ZIC HILIC 200 A° (4.6 mm 3250 mm, 5 µm), brzina protoka: 1.0 mL/min. Uslovii elucije koji se koriste su: Pufer A: 5 mmol amonijum acetat, Pufer B: acetonitril, ravnoteža kolone sa 90% puferom B i elucija gradijentom od 90% do 40% pufera B tokom 30 minuta.
[0102] Metoda Preparativne HPLC: Preparativna HPLC je izvedena korišćenjem na koloni SeQuant ZIC HILIC 200 A° (10 mm 3 250 mm, 5 µm), Brzina protoka: 5.0 mL/min. Korišćeni su uslovi elucije: Pufer A: 5 mmol amonijum acetat (prilagođen na pH-4 sa sirćetnom kiselinom), Pufer B: acetonitril, ravnoteža kolone sa 90% pufera B i elucija gradijentom od 90% do 40% pufera B tokom 20 min.
[0103] LCMS je izvedena na API 2000 LC/MS/MS trostrukom kvad (Primenjeni bio sistemi) sa Agilent 1100 serijama HPLC sa G1315 B DAD, korišćenjem tzv. "Mercury MS" kolonu ili korišćenjem Agilent LC/MSD VL jedan kvad sa Agilent 1100 serijama HPLC sa G1315 B DAD, korišćenjem tzv. "Mercury MS" kolonu ili korišćenjem tzv. "Shimadzu" LCMS 2020 jedan kvad sa tzv. "Prominence UFLC" sistemom sa SPD-20 A DAD.
Primer 1: Sinteza Jedinjenja 1
[0104]
Korak 1a:
[0105]
[0106] Etilhloroformat (1.5 g, 13.78 mmol) i N-Metilmorfolin (1.4 g, 13.78 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 1a (3 g, 11.48 mmol) u THF-u (30 mL) i mešani na -20°C. Posle 20 min. tečni amonijak (0.77 g, 45.92 mmol) je dodat u aktivni mešani anhidrid formiran in situ i mešan na 0-5°C tokom 20 min. Potpunost reakcije je potvrđena TLC analizom. Reakciona smeša je evaporisana pod sniženim pritiskom i podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa NaHCO3, limunskom kiselinom, koncentrovanim rastvorom soli u vodi, osušen preko Na2SO4i evaporisan pod sniženim pritiskomn da bi se dobilo 2.9 g jedinjenja 1b (Prinos: 96.3%). LCMS: 261.0 (M+H)<+>.
Korak 1b:
[0107]
[0108] Trifluroacetinski anhidrid (9.7 g, 46.0 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 1b (8 g, 30.7 mmol) u piridinu (24.3 g, 307.0 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Potpunost reakcije je potvrđena TLC analizom. Reakciona smeša je evaporisana pod sniženim pritiskom i podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa NaHCO3, limunskom kiselinom, koncentrovanim rastvorom soli, osušen preko Na2SO4i evaporisan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 7g jedinjenja 1c (Prinos: 94.0%). LCMS: 187.2 (M-tBu)<+>.
Korak 1c:
[0109]
[0110] Hidroksilamin hidrohlorid (3 g, 43.37 mmol) i kalijum karbonat (6 g, 43.37 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 1c (7 g, 28.91 mmol) u EtOH (70 mL) i mešani na 90°C tokom 2 h. Potpunost reakcije je potvrđena TLC analizom. Reakciona smeša je evaporisana pod sniženim pritiskom i podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa koncentrovanim rastvorom soli, osušen preko Na2SO4i evaporisan pod sniženim pritiskom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno kolonskom hromatografijom na silikagelu (Eluens: 0-5% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo 4.2 g jedinjenja Id (Prinos: 52.8%). LCMS: 276.4 (M+H)<+>.
Korak Id:
[0111]
[0112] Deokso-Fluor® (1.83 g, 8.3 mmol) je dodat u rastvor Fmoc-Asn (Trt) -OH (4.5 g, 7.5 mmol) u CH2Cl2(50 mL) i mešan na 0°C tokom 3 sata. Zatim je CH2Cl2evaporisan i trituriran sa heksanom, dekantovan i evaporisan pod vakumom da bi se dobio odgovarajući fluorid kiseline. NMM (1.17 g, 11.6 mmol) i jedinjenje Id (1.6 g, 5.8 mmol) u THF su dodati u fluorid kiseline i mešani na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Zatim je THF evaporisan i dodat je natrijum acetat (0.72 g, 8.7 mmol), praćen sa EtOH (50 mL). Reakciona smeša je mešana na 90°C tokom 2 sata. Potpunost reakcije je potvrđena sa TLC analizom. Reakciona smeša je evaporisana pod sniženim pritiskom i podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa NaHCO3, limunskom kiselinom, koncentrovanim ratvorom soli, osušen preko Na2SO4i evaporisan pod sniženim pritiskom, koji je dalje prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluens: 0-5% etil acetat u heksanu) da se dobije 2.8 g jedinjenja 1e (Prinos: 44.4%). LCMS: 836.4 (M+H)<+>
Korak 1e:
[0113]
[0114] U jedinjenje 1e (2.3 g, 2.7 mmola) u CH2Cl2(10 mL) je dodat dietilamin (10 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Dobijeni rastvor je koncentrovan u vakumu da se dobije lepljiv ostatak. Sirovo jedinjenje je prečišćeno kolonskom hromatografijom sa neutralnim aluminijumom (Eluens: 0-50% etil acetat u heksanu, zatim 0-5% metanola u hloroformu) da bi se dobilo 1.4 g 1f (Prinos: 90%). LCMS: 636.5 (M+Na)<+>.
Korak 1f:
[0115]
[0116] U rastvor jedinjenja 1f (0.45 g) u CH2Cl2(5 mL) su dodati trifluorosirćetna kiselina (5 mL) i katalitička količina triizopropilsilana i mešani tokom 3 sata na sobnoj temperaturi da se uklone zaštitne grupe osetljive na kiselinu. Dobijeni rastvor je koncentrovan u vakumu da se dobije 0.29 g sirovog jedinjenja 1, koje je prečišćeno pomoću prep-HPLC metode opisane u eksperimentalnim uslovima.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.58 (m, 2H), 3.53 (m, 3H), 3.91 (t, 1H), 4.36 (t, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.45 (s, 1H);<13>C NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 20.85, 45.71, 50.23, 65.55, 171.03, 171.41, 181.66. LCMS: 216.2 (M+H)<+>; HPLC: tR= 13.1 min.
Primer 2: Sinteza jedinjenja 2
Korak 2a:
[0118]
[0119] Vezivanje uree je izvedeno sa pripajajućem jedinjenjem 1f (2.7 g, 4.39 mmol) u THF (30 mL) na sobnoj temperaturi sa jedinjenjem 2b (1.67 g, 4.39 mmol). Pripajanje je započeto dodatkom TEA (0.9 g, 8.78 mmol) u THF (10 mL), i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon završetka od 20h, THF je evaporisan iz reakcione mase i podeljen između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa vodom, koncentrovanim rastvorom soli, osušen preko Na2SO4i evaporisan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje 2a, koje je dalje prečišćeno kolonskom hromatografijom na silikagelu (Eluens: 0-50% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo 3.46 g jedinjenja 2a (Prinos: 92.10%). LCMS 857.4 (M+H)<+>.
Korak 2b:
[0120]
[0121] U rastvor jedinjenja 2a (0.22 g, 0.25 mmola) u CH2Cl2(5 mL) su dodati trifluorosirćetna kiselina (5 mL) i katalitička količina triizopropilsilana i mešani tokom 3 sata na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije 0.35 g sirovog jedinjenja. Sirovi čvrsti materijal je prečišćen preparativnom- HPLC metodom opisanom u eksperimentalnim uslovima. LCMS: 347.1 (M+H)<+>; HPLC: tR= 12.9 min.
Sinteza jedinjenja 2b (NO2-C6H4-OCO-Thr (O’Bu)- O<t>Bu):
[0122]
[0123] U jedinjenje H-Ser(<t>Bu)-O<t>Bu (2 g, 9.2 mmol) u CH2Cl2(20 mL) je dodat trietilamin (1.39 g, 13.8 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 5-10 min. U ovu smešu je dodat rastvor 4-Nitrofenil hloroformata (2.22 g, 11.04 mmol) u CH2Cl2i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Završetak reakcije je potvrđen TLC analizom. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa CH2Cl2i isprana sa vodom i 5.0 M rastvorom limunske kiseline, osušena preko Na2SO4i evaporisana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje 2b, koje je dalje prečišćeno kolonskom hromatografijom na silikagelu (Eluens: 0-20% etil acetata u heksanu) da se dobije 2.1 g (58.9%) 2b.
Primer 3: Sinteza Jedinjenja 3
[0124]
[0125] Jedinjenje je sintetizovano korišćenjem sličnog postupka kao što je opisano u Primeru 1 (jedinjenje 1), i D-aminokiseline su povezane obrnutim redosledom. Boc-D-Thr(<t>Bu)-OH je upotrebljen umesto Boc-Ser (<t>Bu)-OH (jedinjenje 1a, Primer 1) i Fmoc-D-Asn(trt)-OH umesto Fmoc-Asn(trt)-OH da se dobije 0.15 g sirovog materijala iz jedinjenja iz naslova 3. LCMS: 230.1 (M+H)<+>.
Primer 4: Sinteza Jedinjenja 4
[0126]
[0127] Jedinjenje je sintetizovano koriščenjem sličnog postupka kao što je opisano u Primeru 2 za sintetisanje jedinjenja 2 korišćenjem H-Thr(<t>Bu)-O<t>Bu umesto H-Ser(<t>Bu)-O<t>Bu (u sintezi jedinjenja 2b), da se dobije 0.35 g sirovog materijala jedinjenja iz naslova. Sirovi čvrsti materijal je prečišćen korišćenjem preparativne HPLC opisane u eksperimentalnim uslovima. LCMS: 361.2 (MH), HPLC: tR= 12.19 min.
Primer 5: Sinteza Jedinjenja 5
[0128]
[0129] Jedinjenje je sintetizovano koriščenjem sličnog postupka kao što je opisano u Primeru 4
(jedinjenje 4) korišćenjem D-amino kiseline spojene obrnutim redosledom. Boc-D-Thr(<t>Bu)-OH je korišćen umesto Boc-Ser(<t>Bu)-OH, Fmoc-DAsn(trt)-OH umesto Fmoc-Asn(trt)-OH i H-D-Ser(<t>Bu)-O<t>Bu je korišćen umesto H-Thr(<t>Bu)-O<t>Bu da se dobije 0.3 g sirovog materijala jedinjenja iz naslova. Sirovi čvrsti materijal je prečišćen korišćenjem preparativne HPLC opisane pod eksperimentalnim uslovima. LCMS: 361.3 (M+H)<+>. HPLC: tR= 13.58 min.
Primer 6: Sinteza Jedinjenja 6
[0130]
[0131] Jedinjenje je sintetizovano korišćenjem sličnog postupka kao što je prikazano u Primeru 2, korišćenjem H-Thr(<t>Bu)-OMe umesto H-Ser(<t>Bu)-O<t>Bu (u sintezi jedinjenja 2b) da bi se dobilo 0.2 g sirovog materijala jedinjenja iz naslova. Sirovi čvrsti materijal je prečišćen korišćenjem preparativne HPLC opisane u eksperimentalnim uslovima. LCMS: 375.1 (M+H)<+>, HPLC: tR= 11.84 min.
Primer 7: Sinteza Jedinjenja 7
[0132]
Korak 7a:
[0134] Jedinjenje 7a je sintetizovano korišćenjem sličnog postupka kao za jedinjenje 2a (Primer 2, korak 2a) korišćenjem H-Thr(<t>Bu)-OMe umesto H-Ser(<t>Bu)-O<t>Bu da bi se dobio sirovi materijal koji je dalje prečišćen kolonoskom hromatografijom na silikagelu (Eluens: 0-50% etil acetata u heksanu) da bi se dobilo 2.0 g jedinjenja 7a (Prinos: 74%). LCMS: 829.2 (M+H)<+>.
Korak 7b:
[0135]
[0136] U rastvor jedinjenja 7a (0.35 g, 4.0 mmol) u THF-u (5 mL) je dodat litijum hidroksid (0.026 g, 0.63 mmol) na 0°C i smeša je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Završetak reakcije je potvrđen TLC analizom. THF je evaporisan iz reakcione mase i podeljen između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa limunskom kiselinom, koncentrovanim rastvorom soli, osušen preko Na2SO4i evaporisan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 7b, koji je dalje prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (Eluens: 0-5% metanol u DCM), da se dobije 0.3 g produkta 7b (Prinos: 86.7%). LCMS 815.2 (M+H)<+>.
Korak 7c:
[0137]
[0138] Jedinjenje 7b (0.295 g, 0.39 mmol) je pričvršćeno u Rink amidnoj smoli (0.7 g, 0.55 mmol/g) korišćenjem HOBT (0.072 g, 0.54 mmol) i DIC (0.068 g, 0.54 mmol) metode u DMF (10 mL). Smola je mešana tokom 12 sati na sobnoj temperaturi. Smola je isprana sa DCM, DMF i DCM i osušena. Ciljano jedinjenje je otcepljeno od klizača amidne smole korišćenjem TFA (5 mL) i katalitičke količine TIPS. Smola je ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi tokom 2 sata uz povremeno mešanje. Posle 2 sata, TFA i TIPS su evaporisani pod atmosferom azota, i dobijeni ostatak je ispran sa dietil-etrom da bi se dobilo 0.1 g sirovog materijala jedinjenja iz naslova 7. Sirovi čvrsti materijal je prečišćen korišćenjem preparativne HPLC opisane u eksperimentalnim uslovima. LCMS: 360.0 (M+H)<+>, HPLC: tR = 13.88 min.
Primer 8: Sinteza Jedinjenja 8
[0139]
[0140] Jedinjenje je sintetizovano korišćenjem sličnog postupka kao što je opisano u Primeru 2 (jedinjenje 2) korišćenjem Fmoc-Glu(O<t>Bu)-OH umesto Fmoc-Asn(Trt)-OH da bi se dobilo 0.4 g sirovog materijala jedinjenja iz naslova. Sirovi čvrsti materijal je prečišćen korišćenjem preparativne HPLC opisane u eksperimentalnim uslovima. LCMS: 362.1 (M+H)<+>. HPLC:tR= 13.27 min.
[0141] Jedinjenja u tabeli 3 u ispod su pripremljena na osnovu iznad opisanih eksperimentalnih postupaka.
Tabela 3
(nastavak)
(nastavak)
Primer 9: Spašavanje proliferacije mišjih splenocita u prisustvu rekombinantnog PD-L1/PD-L2
[0142] Rekombinantni mišji PD-L1 (rm-PDL-1, cat br: 1019-B7-100; R&D Systems) su korišćeni kao izvor PD-L1.
Zahtev:
[0143] Mišji splenociti sakupljeni od C57 BL6 miševa starih 6-8 nedelja; RPMI 1640 (GIBCO, Cat. #11875); DMEM sa visokom glukozom (GIBCO, Kat # D6429); Fetalni goveđi serum [Hiklon, Cat # SH30071.03]; Penicilin (10000 jedinica/mL) -Streptomicin (10,000mg/mL) Tečnost (GIBCO, Kat. Br. 15140-122); MEM rastvor Natrijum Piruvata 100 mM (100x), tečnost (GIBCO, Cat. Br.
11360); Neesencijalna aminokiselina (GIBCO, Cat. # 11140); L-Glutamin (GIBCO, Cat. # 25030); Anti-CD3 antitelo (tzv. "eBiosciences"-16-0032); Anti- CD28 antitelo(tzv. "eBiosciences"-16-0281); ACK pufer za lizu (1mL) (GIBCO, Cat. # A10492); Histopak (gustoća-1.083 gm/mL) (SIGMA 10831); Rastvor Tripan plavog (SIGMAT8154); 2 ml tzv. "Norm Ject Luer Lock" špric-(Sigma 2014-12); 40 mm najlonska ćelijska cediljka (BD FALCON 35230); Hemacitometar (Svetla linija-SIGMA Z359629); FACS pufer (PBS/0.1% BSA): puferisni fosfatni fiziološki rastvor (PBS) pH 7.2 (HiMedia TS1006) sa 0.1% goveđim serumskim albuminom (BSA) (SIGMA A7050) i natrijum azidom (SIGMA 08591); 5 mM matični rastvor CFSE: CFSE matični rastvor je pripremljen razblaženjem liofilizovanog CFSE sa 180 µL Dimetil sulfoksida (DMSO C2H6SO, SIGMA-D-5879) i alikvotiran u epruvete za dalju upotrebu. Radne koncentracije su titrirane od 10 µM do 1 µM. (tzv. "eBioscience"-650.850-85); 0.05% Tripsina i 0.02% EDTA (SIGMA 59417C); ELIZA ploče formata sa 96 jažica (Corning CLS3390); BD FACS kalibar (E6016); Rekombinantni miš B7-H1/PDL1 Fc Chimera, (rm-PD-L1, cat. Br: 1019-B7-100).
Protokol
Priprema i kultivisanje splenocita:
[0144] Splenociti sakupljeni u tzv. "falcon" epruveti od 50 mL pasiranjem mišje slezine u cediljki za ćelije od 40 µm su dalje tretirani sa 1 mL ACK pufera za lizu tokom 5 minuta na sobnoj temperaturi. Posle ispiranja sa 9 mL RPMI kompletnog medijuma, ćelije su ponovo suspendovane u 3 mL od 1xPBS u 15 mL epruveti. Na dno epruvete pažljivo je dodato 3 mL tzv. "Histopaque" bez ometanja prekrivanja suspenzije splenocita. Posle centrifugiranja na 800xg tokom 20 minuta na sobnoj temperaturi, neprozirni sloj splenocita je pažljivo sakupljen, bez ometanja/mešanja slojeva. Splenociti su isprani dva puta sa hladnim 1xPBS, praćeni ukupnim brojenjem ćelija korišćenjem metode isključenja Tripan Plave i dalje korišćeni za ispitivanja bazirana na ćeliji.
[0145] Splenociti su kultivisani u kompletnom medijumu RPMI (RPMI 10% fetalnog goveđeg seruma ImM natrijum piruvata 10.000 jedinica/mL penicilina i 10,000 µg/mL streptomicina) i održavani u CO2inkubatoru sa 5% CO2na 37°C.
CFSE Proliferacioni test:
[0146] CFSE je boja koja pasivno difundira u ćelije i veže se na intraćelijske proteine. 1x10<6>ćelija/mL sakupljenih splenocita su tretirani sa 5 µM CFSE u prethodno zagrevanom 1xPBS/0.1% BSA rastvoru tokom 10 minuta na 37°C. Višak CFSE je ugašen korišćenjem 5 zapremina ledeno hladnog medijuma za kulturu na ćelijama i inkubiran na ledu tokom 5 minuta. Splenociti označeni CFSE su dalje podvrgnuti sa tri ispiranja sa ledeno hladnim kompletnim RPMI medijumom. CFSE označeni 1x10<5>splenociti su dodati u jažice koje sadrže i MDA-MB231 ćelije (1x10<5>ćelija kultivisanih u DMEM medijumu sa visokom glukozom) ili rekombinantne humane PDL-1 (100 ng/mL) i ispitivana jedinjenja. Splenociti su stimulisani sa anti-mišjim CD3 i anti-mišjim CD28 antitelom (1 µg/mL svaki), i kultura je dalje inkubirana tokom 72 h na 37°C, sa 5% CO2. Ćelije su skupljene i isprane tri puta sa ledeno hladnim FACS puferom i % proliferacije je analiziran protočnom citometrijom sa ekscitacijom 488 nm i 521 nm emisionim filterima.
Prikupljanje podataka, obrada i zaključak:
[0147] Procentna proliferacija splenocita je analizirana korišćenjem FACS programa traženja ćelija i procenjen je procenat spašavanja proliferacije splenocita sa jedinjenjem nakon oduzimanja % vrednosti proliferacije pozadine i normalizacije na % stimulisane proliferacije splenocita (pozitivna kontrola) kao 100%.
Stimulisani splenociti: Splenociti stimulacija anti CD3/CD28
Proliferacija u pozadini: Splenociti anti-CD3/CD28 PD-L1
Proliferacija jedinjenja: Splenociti anti-CD3/CD28 PD-L1 Jedinjenje
Efekat jedinjenja je ispitivan dodavanjem tražene konc. jedinjenja na anti-CD3/CD28 stimulisane splenocite u prisustvu liganda (PDL-1) (Tabela 4).
Tabela 4

Claims (33)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u tretiranju raka:
    pri čemu Q je S ili O; R1predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka Ser ili Thr, opciono supstituisan sa alkilom ili acilom; R2je vodonik ili -CO-Aaa; Aaa je aminokiselinski ostatak izabran od Thr i Ser; pri čemu je C-terminus od njih slobodan terminus, amidiran ili je esterifikovan; R3predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka izabranog od Asn, Asp, Gln i Glu; ----- je opciona veza; R4i R5su nezavisno vodonik ili su odsutni; R6je vodonik, alkil ili acil.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu Q jeste O.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R6jeste H.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R6jeste -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3,-C(O)(CH2)2CH3, -C(O)(CH2)3CH3, -C(O) (CH2)4CH3ili -C(O)(CH2)5CH3.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R2jeste -CO-Aaa.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu jedinjenje formule (I) jeste jedinjenje formule (IA):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; pri čemu R1predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka Ser ili Thr, opcionao supstituisan sa alkilom ili acilom; R3predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka izabranog od Asn, Asp, Gln i Glu; i Aaa je aminokiselinski ostatak izabran od Thr i Ser; pri čemu je C-terminus od njih slobodni terminus , amidiran ili je esterifikovan.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je Aaa aminokiselinski ostatak izabran od Thr i Ser; pri čemu C-terminus je slobodan terminus.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu jedinjenje formule (I) jeste jedinjenje formule (IB):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; pri čemu R1predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka Ser ili Thr, opciono supstituisan sa alkilom ili acilom; i R3predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka izabran od Asn, Asp, Gln i Glu.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R1predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka Ser ili Thr.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je R1supstituisan sa C1-5alkilom.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R3predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka Asn ili Glu.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu: R1predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka Ser ili Thr; R2je -CO-Aaa; Aaa je aminokiselinski ostatak izabran od Thr i Ser; pri čemu C-terminus je slobodni terminus; i R3predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka Asn ili Glu.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R1predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka Ser.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R1predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka Thr.
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu Aaa jeste Ser.
  16. 16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu Aaa jeste Thr.
  17. 17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R3predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka Asn.
  18. 18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R3predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka Asp.
  19. 19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R3predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka Gln.
  20. 20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R3predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka Glu.
  21. 21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R2je H.
  22. 22. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje izabrano od:
    Ċ
    i
  23. 23. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je rak izabran od raka dojke, raka debelog creva, raka pluća, melanoma, raka prostate i raka bubrega.
  24. 24. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je rak izabran od raka kostiju, raka glave ili vrata, raka gušterače, raka kože, kožnog ili intraokularnog malignog melanoma, raka endometrijuma, raka grlića materice, raka vagine, raka vulve, Hodžkinove bolesti, ne-Hodžkinovog limfoma, raka jednjaka, raka tankog creva, raka endokrinog sistema, raka tiroidne žlezde, raka paratiroidne žlezde, raka nadbubrežne žlijezde, sarkoma mekog tkiva, raka uretre, raka penisa, hronične ili akutne leukemije uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju, hroničnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, čvrstih tumora u detinjstvu, limfocitnog limfoma, raka mokraćne bešike, raka bubrega ili uretera, raka bubrežne karlice, neoplazme centralnog nervnog sistema (CNS), primarnog limfoma CNS-a, tumorske angiogeneze, tumora kičmenog stuba, glioma moždanog stabla, adenoma hipofize, Kapošijevog sarkoma, epidermoidnog karcinoma, karcinoma skvamoznih ćelija, T-ćelijskog limfoma, karcinoma izazvanih životnom sredinom, uključujući one indukovane azbestom, i kombinacija navedenih kancera.
  25. 25. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u tretiranju infektivne bolesti:
    pri čemu Q je S ili O; R1predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka Ser ili Thr, opciono supstituisan sa alkilom ili acilom; i R2je vodonik ili -CO-Aaa; Aaa je aminokiselinski ostatak izabran od Thr i Ser; pri čemu je C-terminus od njih slobodan terminus, amidiran ili je esterifikovan; R3predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka izabranog od Asn, Asp, Gln i Glu; ----- je opciona veza; R4i R5su nezavisno vodonik ili su odsutni; R6je vodonik, alkil, ili acil.
  26. 26. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 25, pri čemu je infektivna bolest bakterijska infektivna bolest, virusna infektivna bolest ili gljivična infektivna bolest.
  27. 27. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 25, pri čemu je infektivna bolest izabrana od HIV-a, Gripa, Herpesa, Giardije, Malarije, Leishmanie, patogene infekcije virusom Hepatitisa (A, B, & C), herpes virusa (npr. VZV, HSV-I, HAV-6 , HSV-II i CMV, Epštajn Barovog virusa), adenovirusa, virusa gripe, flavivirusa, ehovirusa, rinovirusa, koksaki virusa, kornovirusa, respiratornog sincicijskog virusa, virusa zauški, rotavirusa, virusa morbila, virusa rubeole, parvovirusa, vakcinia virusa, HTLV virusa, denga virusa, papiloma virusa, virusa mekušaca- tzv. "molluscum" virusa, poliovirusa, virusa besnila, JC virusa i virusa arbovirusnog encefalitisa, patogene infekcije bakterijama hlamidije, bakterije rikecije, mikobakterije, stafilokoka, streptokoka, pneumonokoka, meningokoka i gonokoka, klebsiele, proteusa, seratie, pseudomonasa, E. koli, legionele, difterije, salmonele, bacila, kolere, tetanusa, botulizma, antraksa, kuge, leptospiroze i bakterije Lajmske bolesti, patogene infekcije gljivicama Kandida (albikans, krusei, glabrata, tropikalis, itd), Kriptokokus neoformansa, Aspergilusa (fumigatus, niger itd), Roda sive plesni (mucor, absidia, rizofus), tzv. "Sporothrix schenkii", Blastomices dermatitidisa, Paracoccidioides brasiliensis- Parakokcidioides brasiliensisa, Kokcidioides imitisa i Histoplazme kapsulatum, i patogene infekcije parazitima, Dizenterične amebe, Balantidium koli, tzv. "Naegleria fowleri", "Acanthamoeba sp", "Giardia lambia", Kriptosporidium sp., "Pneumocystis carinii", "Plasmodium vivax", "Babesia microti", "Trypanosoma brucei", "Trypanosoma cruzi", "Leishmania donovani", "Toxoplasma gondi", ili "Nippostrongylus brasiliensis".
  28. 28. Metod pravljenja jedinjenja prema sledećoj šemi:
    , rastvarač pri čemu: R1predstavlja bočni lanac aminokiseline izabran od Ser ili Thr, supstituisan sa alkilom ili acilom; Aaa je aminokiselinski ostatak izabran od Thr i Ser; pri čemu je C-terminus od njih slobodni terminus, amidiran je, ili esterifikovan, i pri čemu je hidroksi ostatak bočnog lanca od Thr ili Ser supstituisan sa alkilom, npr. tercijarnim butilom; R3predstavlja bočni lanac aminokiseline izabran od Asn, Asp, Gln i Glu, supstituisan sa alkilom ili aralkilom; baza je trimetilamin; i rastvarač je tetrahidrofuran.
  29. 29. Metod prema patentnom zahtevu 28, pri čemu je Aaa aminokiselinski ostatak izabran od Thr i Ser; pri čemu je C-terminus od njih esterifikovan.
  30. 30. Metod prema patentnom zahtevu 28, pri čemu R1predstavlja bočni lanac aminokiseline Ser i Thr, supstituisan sa alkilom.
  31. 31. Metod prema patentnom zahtevu 28 pri čemu R3predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka izabranod Asn and Gln, supstituisan sa aralkilom, npr., tritilom.
  32. 32. Metod prema patentnom zahtevu 28, pri čemu R3predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka izabran od Asp and Glu, supstituisan sa alkilom.
  33. 33. Metod prema patentnom zahtevu 28, pri čemu: Aaa je aminokiselinski ostatak izabran od Thr i Ser; pri čemu je C-terminus od njih esterifikovan, i pri čemu je hidroksi ostatak bočnog lanca od Thr ili Ser supstituisan sa alkilom; R1predstavlja bočni lanac aminokiseline izabran od Thr ili Ser, supstituisan sa alkilom; i R3predstavlja (a) bočni lanac aminokiselinskog ostatka izabran od Asn ili Gln, supstituisan sa aralkilom ili (b) bočni lanac aminokiseline izabran od Asp ili Glu, supstituisan sa alkilom; dalje obuhvatajući korak kontakta jedinjenja formule
    sa kiselinom, da se formira jedinjenje formule
    pri čemu Aaa’ je aminokiselinski ostatak izabran od Thr i Ser; pri čemu je C-terminus od njih slobodni terminus, i pri čemu je hidroksi ostatak bočnog lanca od Thr ili Ser supstituisan sa alkilom; R1apredstavlja bočni lanac aminokiseline izabrane od Ser i Thr; i R3apredstavlja bočni lanac aminokiseline izabran od Asn i Glu. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20200537A 2013-09-06 2014-09-05 1,2,4-oksadiazol derivati kao imunomodulatori RS60317B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN4011CH2013 2013-09-06
EP18162983.3A EP3363790B1 (en) 2013-09-06 2014-09-05 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60317B1 true RS60317B1 (sr) 2020-07-31

Family

ID=51830558

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200537A RS60317B1 (sr) 2013-09-06 2014-09-05 1,2,4-oksadiazol derivati kao imunomodulatori
RS20180801A RS57508B1 (sr) 2013-09-06 2014-09-05 1,2,4-derivati oksadiazola kao imunomodulatori

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180801A RS57508B1 (sr) 2013-09-06 2014-09-05 1,2,4-derivati oksadiazola kao imunomodulatori

Country Status (29)

Country Link
US (9) US20150073024A1 (sr)
EP (2) EP3363790B1 (sr)
JP (1) JP6521977B2 (sr)
KR (1) KR102362277B1 (sr)
CN (2) CN105814028B (sr)
AU (5) AU2014316682B2 (sr)
BR (1) BR112016004889B1 (sr)
CA (1) CA2922607C (sr)
CU (1) CU24362B1 (sr)
CY (2) CY1120899T1 (sr)
DK (2) DK3041827T3 (sr)
EA (1) EA030155B1 (sr)
ES (2) ES2788848T3 (sr)
HR (2) HRP20181052T1 (sr)
HU (2) HUE038169T2 (sr)
IL (3) IL244314A (sr)
LT (2) LT3363790T (sr)
MX (2) MX365218B (sr)
MY (1) MY186438A (sr)
PH (1) PH12016500406B1 (sr)
PL (2) PL3363790T3 (sr)
PT (2) PT3363790T (sr)
RS (2) RS60317B1 (sr)
SG (1) SG11201601682RA (sr)
SI (2) SI3363790T1 (sr)
SM (2) SMT202000283T1 (sr)
TR (1) TR201809838T4 (sr)
WO (1) WO2015033299A1 (sr)
ZA (1) ZA201602193B (sr)

Families Citing this family (226)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2928474B1 (en) 2012-12-07 2018-11-14 ChemoCentryx, Inc. Diazole lactams
US9687059B2 (en) 2013-08-23 2017-06-27 Preemadonna Inc. Nail decorating apparatus
US11265444B2 (en) 2013-08-23 2022-03-01 Preemadonna Inc. Apparatus for applying coating to nails
EA029661B1 (ru) * 2013-09-06 2018-04-30 Ауриген Дискавери Текнолоджиз Лимитед Производные 1,3,4-оксадиазола и 1,3,4-тиадиазола в качестве иммуномодуляторов
HUE038169T2 (hu) 2013-09-06 2018-09-28 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,2,4-Oxadiazol származékok mint immunomodulátorok
BR112017019304A2 (pt) * 2015-03-10 2018-05-08 Aurigene Discovery Technologies Limited compostos de 1,2,4-oxadiazol 3-substituído e tiadiazol como imunomoduladores
KR102894264B1 (ko) * 2015-03-10 2025-12-02 오리진 온콜로지 리미티드 면역조절제로서의 1,2,4-옥사다이아졸 및 티아다이아졸 화합물
EP3747472B1 (en) 2015-09-15 2024-04-03 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a cd19 inhibitor and a btk inhibitor
WO2017070089A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
SG10202004618TA (en) 2015-11-19 2020-06-29 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
MA44075A (fr) 2015-12-17 2021-05-19 Incyte Corp Dérivés de n-phényl-pyridine-2-carboxamide et leur utilisation en tant que modulateurs des interactions protéine/protéine pd-1/pd-l1
AU2016379372A1 (en) 2015-12-22 2018-08-02 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
DK3402503T3 (da) 2016-01-13 2020-12-21 Acerta Pharma Bv Terapeutiske kombinationer af et antifolat og en btk-hæmmer
SG11201808626WA (en) 2016-04-07 2018-10-30 Chemocentryx Inc Reducing tumor burden by administering ccr1 antagonists in combination with pd-1 inhibitors or pd-l1 inhibitors
AR108396A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
WO2017205464A1 (en) * 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
HUE060256T2 (hu) 2016-06-20 2023-02-28 Incyte Corp Heterociklusos vegyületek mint immunmodulátorok
US10639284B2 (en) 2016-06-27 2020-05-05 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
KR102482673B1 (ko) 2016-07-05 2022-12-30 광저우 맥시노벨 파마수티컬스 씨오., 엘티디. 방향족 아세틸렌 또는 방향족 에틸렌계 화합물, 그의 중간체, 제조 방법, 약물 조성물 및 용도
EP3484866B1 (en) * 2016-07-14 2022-09-07 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MA45782B1 (fr) 2016-07-28 2021-12-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Modulateurs du récepteur de cxcr7 pipéridine
WO2018044783A1 (en) 2016-08-29 2018-03-08 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018047139A1 (en) * 2016-09-12 2018-03-15 Aurigene Discovery Technologies Limited Compounds as modulators of tigit signalling pathway
WO2018051254A1 (en) * 2016-09-14 2018-03-22 Aurigene Discovery Technologies Limited Cyclic substituted-1,2,4-oxadiazole compounds as immunomodulators
WO2018055080A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for reprograming immune environment in a subject in need thereof
KR20230010826A (ko) 2016-10-14 2023-01-19 프리시젼 바이오사이언시스 인코포레이티드 B형 간염 바이러스 게놈 내의 인식 서열에 대해 특이적인 조작된 메가뉴클레아제
AU2017345500B2 (en) * 2016-10-20 2022-03-10 Aurigene Oncology Limited Dual inhibitors of vista and PD-1 pathways
TWI788307B (zh) 2016-10-31 2023-01-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 用於擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞之工程化人造抗原呈現細胞
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
BR112019011262A2 (pt) * 2016-12-02 2019-11-19 Augusta University Research Institute, Inc composição farmacêutica, métodos para induzir ou promover ativação de células t, para induzir ou promover uma resposta imune, para tratar câncer e para tratar uma infecção.
US20180179202A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018119221A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
JP7101678B2 (ja) 2016-12-22 2022-07-15 インサイト・コーポレイション 免疫調節剤としての複素環式化合物
LT3558990T (lt) * 2016-12-22 2022-12-27 Incyte Corporation Tetrahidroimidazo[4,5-c]piridino dariniai kaip pd-l1 internalizavimo induktoriai
EP3567049A4 (en) 2016-12-28 2020-08-26 Green Cross Lab Cell Corporation CHEMERICAL ANTIGENIC RECEPTOR AND NATURAL KILLER CELLS EXPRESSING THE SAME
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
US11613785B2 (en) 2017-01-09 2023-03-28 Onkosxcel Therapeutics, Llc Predictive and diagnostic methods for prostate cancer
ES2914123T3 (es) 2017-01-09 2022-06-07 Shuttle Pharmaceuticals Inc Inhibidores selectivos de la histona desacetilasa para el tratamiento de una enfermedad humana
CN108395443B (zh) * 2017-02-04 2021-05-04 广州丹康医药生物有限公司 抑制程序性死亡受体配体1的环状化合物及其用途
BR102018007822A2 (pt) 2017-04-20 2018-11-06 Gilead Sciences, Inc. composto, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou interação de pd-1/pd-l1 e para tratamento de câncer, composição farmacêutica, e, kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição
TW201841896A (zh) * 2017-04-26 2018-12-01 大陸商南京聖和藥業股份有限公司 作為pd—l1抑制劑的雜環類化合物
CN108863963B (zh) * 2017-05-08 2022-05-27 南京圣和药物研发有限公司 作为pd-l1抑制剂的杂环类化合物
TW201900179A (zh) 2017-05-18 2019-01-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 作為pge2受體調節劑之苯并呋喃及苯并噻吩衍生物
US11839613B2 (en) 2017-05-18 2023-12-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives as PGE2 receptor modulators
TWI768043B (zh) 2017-05-18 2022-06-21 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 N-取代吲哚衍生物
PE20191814A1 (es) 2017-05-18 2019-12-27 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de pirimidina como moduladores del receptor de pge2
KR102612140B1 (ko) 2017-05-18 2023-12-08 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 피리미딘 유도체
CN109096219B (zh) * 2017-06-20 2023-03-21 广州丹康医药生物有限公司 一种新型抗pd-l1化合物、其应用及含其的组合物
WO2019020593A1 (en) 2017-07-25 2019-01-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR MODULATION OF MONOCYTOPOISIS
US10919852B2 (en) 2017-07-28 2021-02-16 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
US10392405B2 (en) 2017-08-08 2019-08-27 Chemocentryx, Inc. Macrocyclic immunomodulators
TW201920202A (zh) 2017-08-17 2019-06-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 吲哚胺2,3-二氧酶及/或色胺酸2,3-二氧酶的抑制劑
WO2019061324A1 (en) * 2017-09-29 2019-04-04 Curis Inc. CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS
WO2019070886A1 (en) 2017-10-04 2019-04-11 Preemadonna Inc. SYSTEMS AND METHODS FOR ADAPTIVE NAILS PRINTING AND COLLABORATIVE BEAUTY PLATFORM HOSTING
EP3694841A1 (en) * 2017-10-11 2020-08-19 Aurigene Discovery Technologies Limited Crystalline forms of 3-substituted 1,2,4-oxadiazole
MY206121A (en) * 2017-11-03 2024-11-29 Aurigene Discovery Tech Ltd Dual inhibitors of tim-3 and pd-1 pathways
TW201923089A (zh) 2017-11-06 2019-06-16 美商建南德克公司 癌症之診斷及治療方法
AU2018360389B2 (en) * 2017-11-06 2024-09-19 Aurigene Oncology Limited Conjoint therapies for immunomodulation
KR102774451B1 (ko) 2017-11-14 2025-02-28 앱클론(주) 항-her2 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 및 이를 포함하는 키메라 항원 수용체
US11649294B2 (en) 2017-11-14 2023-05-16 GC Cell Corporation Anti-HER2 antibody or antigen-binding fragment thereof, and chimeric antigen receptor comprising same
EP3728283B1 (en) 2017-12-20 2023-11-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
WO2019123339A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
CN109988144B (zh) 2017-12-29 2024-07-05 广州再极医药科技有限公司 芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用
CN112004537A (zh) 2018-01-09 2020-11-27 穿梭药业公司 用于治疗人疾病的选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂
WO2019137927A1 (en) 2018-01-10 2019-07-18 Idorsia Pharmaceuticals Ltd 2,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-one derivatives and related compounds as c5a receptor modulators for treating vasculitis and inflammatory diseases
CA3087841A1 (en) * 2018-01-12 2019-07-18 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,2,4-oxadiazole compounds as inhibitors of cd47 signalling pathways
ES2907282T3 (es) 2018-01-15 2022-04-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibidores de la indoleamina 2,3-dioxigenasa y/o de la triptófano dioxigenasa
WO2019141803A1 (en) 2018-01-19 2019-07-25 Idorsia Pharmaceuticals Ltd C5a receptor modulators
EP3740477A1 (en) 2018-01-19 2020-11-25 Idorsia Pharmaceuticals Ltd C5a receptor modulators
WO2019145460A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms of the cxcr7 receptor antagonist (3s,4s)-1-cyclopropylmethyl-4-{[5-(2,4-difluoro-phenyl)-isoxazole-3-carbonyl]-amino}-piperidine-3-carboxylic acid (1-pyrimidin-2-yl-cyclopropyl)-amide
CR20200347A (es) 2018-02-13 2020-09-23 Gilead Sciences Inc Inhibidores pd-1/pd-l1
US10568874B2 (en) 2018-02-22 2020-02-25 Chemocentryx, Inc. Indane-amines as PD-L1 antagonists
JP7050165B2 (ja) 2018-02-26 2022-04-07 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｂｖ複製阻害剤としての置換ピロリジン化合物
US20210030703A1 (en) 2018-03-12 2021-02-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of caloric restriction mimetics for potentiating chemo-immunotherapy for the treatment of cancers
CN118236374A (zh) * 2018-03-14 2024-06-25 奥瑞基尼肿瘤有限公司 使用1,2,4-噁二唑化合物调节tigit和pd-1信号传导途径的方法
SMT202500157T1 (it) 2018-03-30 2025-05-12 Incyte Corp Composti eterociclici come immunomodulatori
US10870691B2 (en) 2018-04-05 2020-12-22 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
TWI712412B (zh) 2018-04-19 2020-12-11 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
HUE061503T2 (hu) 2018-05-11 2023-07-28 Incyte Corp Tetrahidro-imidazo[4,5-C]piridin-származékok mint PD-L1 immunmodulátorok
WO2019232319A1 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions and methods for inhibiting cd73
MY205645A (en) 2018-06-23 2024-11-02 Genentech Inc Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
SG11202012425QA (en) 2018-07-13 2021-01-28 Gilead Sciences Inc Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2020018789A1 (en) 2018-07-18 2020-01-23 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
TW202031273A (zh) 2018-08-31 2020-09-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 抗ｐｄ－１抗體難治療性之非小細胞肺癌（ｎｓｃｌｃ）病患的治療
EP3847154A1 (en) 2018-09-03 2021-07-14 F. Hoffmann-La Roche AG Carboxamide and sulfonamide derivatives useful as tead modulators
WO2020048942A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cytotoxic t lymphocyte-dependent immune responses
EP3853251A1 (en) 2018-09-19 2021-07-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of cancers resistant to immune checkpoint therapy
IL281423B2 (en) 2018-09-20 2024-08-01 Iovance Biotherapeutics Inc Expansion of TILS from cryopreserved tumor samples
EP3860578A1 (en) 2018-10-01 2021-08-11 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Use of inhibitors of stress granule formation for targeting the regulation of immune responses
CN111057069B (zh) * 2018-10-16 2024-01-26 武汉光谷通用名药物研究院有限公司 一种环状化合物、其应用及组合物
WO2020086556A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
US11203591B2 (en) 2018-10-31 2021-12-21 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
AU2019373702A1 (en) 2018-11-02 2021-06-24 Shanghai Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. Diphenyl-like compound, intermediate thereof, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof and uses thereof
US12611427B2 (en) 2018-11-05 2026-04-28 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of NSCLC patients refractory for anti-PD-1 antibody
EP3876931A1 (en) 2018-11-08 2021-09-15 Aurigene Discovery Technologies Limited Combination of small molecule cd-47 inhibitors with other anti-cancer agents
WO2020109355A1 (en) 2018-11-28 2020-06-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and kit for assaying lytic potential of immune effector cells
EP3891270A1 (en) 2018-12-07 2021-10-13 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Use of cd26 and cd39 as new phenotypic markers for assessing maturation of foxp3+ t cells and uses thereof for diagnostic purposes
US20220047556A1 (en) 2018-12-17 2022-02-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of sulconazole as a furin inhibitor
CN113574386A (zh) 2019-01-03 2021-10-29 国家医疗保健研究所 用于增强癌症患者的cd8+t细胞依赖性免疫应答的方法和药物组合物
AU2020208193A1 (en) 2019-01-14 2021-07-29 BioNTech SE Methods of treating cancer with a PD-1 axis binding antagonist and an RNA vaccine
WO2020148338A1 (en) 2019-01-15 2020-07-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Mutated interleukin-34 (il-34) polypeptides and uses thereof in therapy
WO2020169472A2 (en) 2019-02-18 2020-08-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of inducing phenotypic changes in macrophages
WO2020178770A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
WO2020178768A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
EP3934757B1 (en) 2019-03-07 2023-02-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
CN109824621A (zh) * 2019-03-28 2019-05-31 中国药科大学 噁二唑类和噻二唑类化合物及其制备方法和用途
EP3947737A2 (en) 2019-04-02 2022-02-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions
US20220160692A1 (en) 2019-04-09 2022-05-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of sk2 inhibitors in combination with immune checkpoint blockade therapy for the treatment of cancer
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
EP3956446A1 (en) 2019-04-17 2022-02-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treatment of nlrp3 inflammasome mediated il-1beta dependent disorders
BR112021020867A2 (pt) 2019-04-19 2022-01-04 Genentech Inc Anticorpos, ácido nucleico, vetor, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, usos do anticorpo, método de tratamento de um indivíduo com câncer e método para reduzir a depuração
WO2020225077A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimido[4,5-b]indol derivatives as pdhk1 inhibitors
WO2020232256A1 (en) 2019-05-15 2020-11-19 Chemocentryx, Inc. Triaryl compounds for treatment of pd-l1 diseases
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
WO2020239558A1 (en) 2019-05-24 2020-12-03 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk inhibitors
WO2020257549A2 (en) 2019-06-20 2020-12-24 Chemocentryx, Inc. Compounds for treatment of pd-l1 diseases
RS65511B1 (sr) 2019-07-09 2024-06-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje tetrahidropirazolopirimidinon
BR112021025888A2 (pt) 2019-07-10 2022-04-26 Chemocentryx Inc Indanos como inibidores de pd-l1
EP3997083A1 (en) 2019-07-11 2022-05-18 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase
JP7665593B2 (ja) 2019-08-09 2025-04-21 インサイト・コーポレイション Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤の塩
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CN111718310B (zh) * 2019-08-19 2021-06-11 中国药科大学 苯基取代的五元杂环类化合物及其制备方法、用途和药物组合物
DK4037708T3 (da) 2019-09-30 2024-09-30 Gilead Sciences Inc HBV-vacciner og fremgangsmåder til at behandle HBV
PE20221038A1 (es) 2019-09-30 2022-06-17 Incyte Corp Compuestos de pirido[3,2-d] pirimidina como inmunomoduladores
KR20220059517A (ko) 2019-09-30 2022-05-10 메드샤인 디스커버리 아이엔씨. 소분자 pd-1/pd-l1 억제제로서의 화합물 및 이의 용도
EP3800201A1 (en) 2019-10-01 2021-04-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities
WO2021064184A1 (en) 2019-10-04 2021-04-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of ovarian cancer, breast cancer or pancreatic cancer
ES3064674T3 (en) 2019-10-16 2026-04-28 Chemocentryx Inc Heteroaryl-biphenyl amines for the treatment of pd-l1 diseases
JP7736678B2 (ja) 2019-10-16 2025-09-09 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｐｄ－ｌ１疾患の処置のためのヘテロアリール－ビフェニルアミド
CA3160131A1 (en) 2019-11-11 2021-05-20 Incyte Corporation Salts and crystalline forms of a pd-1/pd-l1 inhibitor
TW202130618A (zh) 2019-11-13 2021-08-16 美商建南德克公司 治療性化合物及使用方法
DK4069729T3 (da) 2019-12-06 2025-04-07 Prec Biosciences Inc Optimerede, modificerede meganukleaser med specificitet for en genkendelsessekvens i hepatitis b-virusgenomet
WO2021136354A1 (zh) 2020-01-03 2021-07-08 上海翰森生物医药科技有限公司 联苯类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
IL294557A (en) 2020-01-07 2022-09-01 Univ Texas Improved human methylthioadenosine/adenosine depleting enzyme variants for cancer therapy
CN115362270A (zh) 2020-01-29 2022-11-18 得克萨斯州大学系统董事会 Egfr/her2酪氨酸激酶抑制剂和/或her2/her3抗体在具有nrg1融合的癌症的治疗中的用途
JP7777533B2 (ja) 2020-01-29 2025-11-28 ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム Ｎｒｇ１融合体を有するがんの治療のためのポジオチニブの使用
MX2022009391A (es) 2020-01-31 2022-09-26 Genentech Inc Metodos para inducir linfocitos t especificos para neoepitopo con un antagonista de union al eje de pd-1 y una vacuna de arn.
WO2021188959A1 (en) 2020-03-20 2021-09-23 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
CN115997008A (zh) 2020-04-22 2023-04-21 艾欧凡斯生物治疗公司 协调用于患者特异性免疫疗法的细胞的制造的系统和方法
MX2022014943A (es) 2020-05-26 2023-03-08 Inst Nat Sante Rech Med Polipéptidos de coronavirus 2 causante del síndrome respiratorio agudo severo (sars-cov-2) y usos de los mismos para propositos de vacuna.
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
JP7810700B2 (ja) 2020-09-09 2026-02-03 ベイジン マキシノベル ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド 芳香族エチレン系化合物、その製造方法、中間体、医薬組成物及びその使用
JP2023546359A (ja) 2020-10-06 2023-11-02 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 腫瘍浸潤リンパ球療法によるｎｓｃｌｃ患者の治療
AR123855A1 (es) 2020-10-20 2023-01-18 Genentech Inc Anticuerpos anti-mertk conjugados con peg y métodos de uso
MX2023004847A (es) 2020-10-28 2023-07-11 Ikena Oncology Inc Combinación de un inhibidor del receptor de hidrocarburos de arilo (ahr) con un inhibidor de pdx o doxorrubicina.
WO2022093981A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
CR20230230A (es) 2020-11-06 2023-07-27 Incyte Corp Proceso para hacer un inhibidor de pd-1/pdl1 y sales y formas cristalinas del mismo
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
MX2023005570A (es) 2020-11-12 2023-05-29 Inst Nat Sante Rech Med Anticuerpos conjugados o fusionados al dominio de union del receptor de la proteina de la espicula de sars-cov-2 y usos de los mismos con fines de vacunacion.
WO2022101463A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death
EP4255481A1 (en) 2020-12-02 2023-10-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for neoadjuvant and adjuvant urothelial carcinoma therapy
US20220168293A1 (en) 2020-12-02 2022-06-02 Pfizer Inc. Time to resolution of axitinib-related adverse events
JP2024512029A (ja) 2021-03-25 2024-03-18 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド Ｔ細胞共培養効力アッセイのための方法及び組成物、ならびに細胞療法製品との使用
EP4322938A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) New method to improve nk cells cytotoxicity
WO2022232503A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods and compositions for cancer
WO2022241134A1 (en) 2021-05-13 2022-11-17 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
TWI910028B (zh) 2021-06-11 2025-12-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl-1抑制劑與抗癌劑之組合
US11931424B2 (en) 2021-06-11 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Combination MCL-1 inhibitors with anti-body drug conjugates
JP7686091B2 (ja) 2021-06-23 2025-05-30 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ジアシルグリセロールキナーゼ調節化合物
MX2023014762A (es) 2021-06-23 2024-01-15 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de diacilglicerol quinasa.
AU2022299051B2 (en) 2021-06-23 2025-03-13 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
JP7651018B2 (ja) 2021-06-23 2025-03-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ジアシルグリセロールキナーゼ調節化合物
WO2023279092A2 (en) 2021-07-02 2023-01-05 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer
WO2023280790A1 (en) 2021-07-05 2023-01-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Gene signatures for predicting survival time in patients suffering from renal cell carcinoma
WO2023010094A2 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer
AU2022317820A1 (en) 2021-07-28 2023-12-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods and compositions for treating cancer
WO2023056361A1 (en) 2021-09-29 2023-04-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Anti-hsp70 antibodies and therapeutic uses thereof
WO2023056403A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Genentech, Inc. Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists
WO2023057548A1 (en) 2021-10-07 2023-04-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Ccr6 receptor modulators
WO2023072924A1 (en) 2021-10-26 2023-05-04 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Ccr6 receptor modulators
TW202325271A (zh) 2021-10-28 2023-07-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 Ccr6受體調節劑
WO2023080900A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating kidney cancer
WO2023088968A1 (en) 2021-11-17 2023-05-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Universal sarbecovirus vaccines
US12275745B2 (en) 2021-11-24 2025-04-15 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
US12110276B2 (en) 2021-11-24 2024-10-08 Genentech, Inc. Pyrazolo compounds and methods of use thereof
IL315770A (en) 2022-04-01 2024-11-01 Genentech Inc Dosage for treatment with bispecific anti-FCRH5/anti-CD3 antibodies
JP2025512401A (ja) 2022-04-15 2025-04-17 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 特定のサイトカインの組み合わせ及び／またはＡＫＴｉ処理を使用したＴＩＬ拡張プロセス
JP2025517650A (ja) 2022-05-11 2025-06-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体による処置のための投与
KR20250022049A (ko) 2022-06-07 2025-02-14 제넨테크, 인크. 항-pd-l1 길항제 및 항-tigit 길항제 항체를 포함하는, 폐암 치료의 효율을 결정하는 방법
AU2023305619A1 (en) 2022-07-13 2025-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
KR20250040020A (ko) 2022-07-19 2025-03-21 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체로 치료하기 위한 투약법
EP4581366A1 (en) 2022-09-01 2025-07-09 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
EP4583860A1 (en) 2022-09-06 2025-07-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Inhibitors of the ceramide metabolic pathway for overcoming immunotherapy resistance in cancer
WO2024077095A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating bladder cancer
EP4599088A1 (en) 2022-10-05 2025-08-13 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating lung cancer
KR20250093336A (ko) 2022-10-25 2025-06-24 제넨테크, 인크. 다발성 골수종에 대한 치료 및 진단 방법
JP2025539816A (ja) 2022-11-21 2025-12-09 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 腫瘍浸潤リンパ球の増幅のための２次元プロセス及びそれからの治療法
TW202430180A (zh) 2022-11-30 2024-08-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 作為ccr8調節劑之芳基-及雜芳基-磺醯胺衍生物
TW202440565A (zh) 2022-12-06 2024-10-16 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 結晶鹽形式
JP2026501282A (ja) 2022-12-20 2026-01-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ－１軸結合アンタゴニストおよびｒｎａワクチンを用いて膵臓がんを処置する方法
WO2024151885A1 (en) 2023-01-13 2024-07-18 Iovance Biotherapeutics, Inc. Use of til as maintenance therapy for nsclc patients who achieved pr/cr after prior therapy
WO2024213767A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Engraftment of mesenchymal stromal cells engineered to stimulate immune infiltration in tumors
AU2024270495A1 (en) 2023-05-05 2025-10-09 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
EP4709484A1 (en) 2023-05-10 2026-03-18 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer
WO2024261302A1 (en) 2023-06-22 2024-12-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Nlrp3 inhibitors, pak1/2 inhibitors and/or caspase 1 inhibitors for use in the treatment of rac2 monogenic disorders
WO2024263904A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 Genentech, Inc. Methods for treatment of liver cancer
WO2024263195A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 Genentech, Inc. Methods for treatment of liver cancer
WO2025003193A1 (en) 2023-06-26 2025-01-02 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Sertraline and indatraline for disrupting intracellular cholesterol trafficking and subsequently inducing lysosomal damage and anti-tumor immunity
WO2025012417A1 (en) 2023-07-13 2025-01-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Anti-neurotensin long fragment and anti-neuromedin n long fragment antibodies and uses thereof
WO2025024257A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
TW202515614A (zh) 2023-08-25 2025-04-16 美商建南德克公司 治療非小細胞肺癌之方法及組成物
WO2025085404A1 (en) 2023-10-16 2025-04-24 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treating lung cancer
WO2025155607A1 (en) 2024-01-16 2025-07-24 Genentech, Inc. Methods of treating urothelial carcinoma with a pd-1 axis binding antagonist and an rna vaccine
WO2025174933A1 (en) 2024-02-14 2025-08-21 Genentech, Inc. Methods for treatment of pancreatic cancer with anti-pd-l1 ab, anti-tigit ab, gemcitabine and nab-placlitaxel
WO2025210175A1 (en) 2024-04-04 2025-10-09 Centre National De La Recherche Scientifique Mutant csf-1r extracellular domain fusion molecules and therapeutic uses thereof
WO2025229177A1 (en) 2024-05-02 2025-11-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms of an n-substituted indole derivative
WO2025240243A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with bulevirtide and an inhibitory nucleic acid targeting hepatitis b virus
WO2025240242A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2025240246A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2025240244A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies comprising bulevirtide and lonafarnib for use in the treatment of hepatitis d virus infection
WO2025261989A1 (en) 2024-06-18 2025-12-26 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences 1,2,3-TRIAZOLE DERIVATIVES AS IL4i1 INHIBITORS
WO2026012976A1 (en) 2024-07-08 2026-01-15 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Use of inhibitor of gasdermind for treatment of rac2 monogenic disorders
WO2026019990A1 (en) 2024-07-18 2026-01-22 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with anti-ccr8/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2026035866A1 (en) 2024-08-07 2026-02-12 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with a lag-3 inhibitor and a pd-1 inhibitor
WO2026052851A2 (en) 2024-09-09 2026-03-12 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Inhibitor of ciliogenesis for use in a method of preventing therapeutic resistance in cancer

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3227725A (en) 1962-04-17 1966-01-04 Union Carbide Corp Certain 3,5-disubstituted 1,2,4-oxadiazole compounds
TW201311B (sr) 1991-06-17 1993-03-01 Hoffmann La Roche
CA2143246C (en) 1994-03-16 2000-08-22 Thierry Godel Imidazodiazepines
BR0012327A (pt) * 1999-07-09 2002-07-02 Ortho Mcneil Pharm Inc Pirrolidinas e piperidinas neurotróficas, e composições e métodos relacionados
PL354286A1 (en) 1999-08-23 2003-12-29 Dana-Farber Cancer Institutedana-Farber Cancer Institute Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor
WO2002079499A1 (en) 2001-04-02 2002-10-10 Wyeth Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor
US7794710B2 (en) 2001-04-20 2010-09-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of enhancing T cell responsiveness
CA2466279A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof
GB0204159D0 (en) 2002-02-22 2002-04-10 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
AU2003281200A1 (en) 2002-07-03 2004-01-23 Tasuku Honjo Immunopotentiating compositions
CN101899114A (zh) 2002-12-23 2010-12-01 惠氏公司 抗pd-1抗体及其用途
TW200524601A (en) 2003-12-05 2005-08-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic anti-migraine agents
US7585881B2 (en) 2004-02-18 2009-09-08 Astrazeneca Ab Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
EP1593671A1 (en) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
EP1838706A1 (en) 2004-12-24 2007-10-03 Prosidion Limited G-protein coupled receptor agonists
DK2439273T3 (da) 2005-05-09 2019-06-03 Ono Pharmaceutical Co Humane monoklonale antistoffer til programmeret død-1(pd-1) og fremgangsmåder til behandling af cancer ved anvendelse af anti-pd-1- antistoffer alene eller i kombination med andre immunterapeutika
EP1888512A2 (en) 2005-06-06 2008-02-20 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US20090042926A1 (en) 2005-12-20 2009-02-12 Jason Imbriglio Niacin Receptor Agonists, Compositions Containing Such Compounds and Methods of Treatment
CN101484433A (zh) 2006-02-15 2009-07-15 艾博特公司 新的乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合征中的应用
AU2007275221A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Allen J. Borchardt Benzothiophene inhibitors of RHO kinase
PL2076501T3 (pl) 2006-09-25 2016-06-30 Ptc Therapeutics Inc Postacie krystaliczne kwasu 3-[5-(2-fluorofenylo)[1,2,4]oksadiazol-3-ilo]-benzoesowego
BR122017025062B8 (pt) 2007-06-18 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme anticorpo monoclonal ou fragmento de anticorpo para o receptor de morte programada humano pd-1, polinucleotídeo e composição compreendendo o referido anticorpo ou fragmento
WO2009006555A2 (en) 2007-07-02 2009-01-08 Yu, Ming Methods, composition, targets for combinational cancer treatments
US7868001B2 (en) 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
EA018551B1 (ru) 2008-02-22 2013-08-30 Айрм Ллк ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗ c-KIT И PDGFR
WO2010033701A2 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Genzyme Corporation Inhibitors of sphingosine kinase 1
JP2012507563A (ja) 2008-10-30 2012-03-29 エリクシアー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド スルホンアミド含有化合物およびその使用
EP3255060A1 (en) 2008-12-09 2017-12-13 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
PL2504364T3 (pl) 2009-11-24 2017-12-29 Medimmune Limited Ukierunkowane środki wiążące przeciwko B7-H1
WO2011082400A2 (en) 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
WO2011137587A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Hutchison Medipharma Limited Cytokine inhibitors
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
WO2012129564A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Proteasome chymotrypsin-like inhibition using pi-1833 analogs
WO2012168944A1 (en) * 2011-06-08 2012-12-13 Aurigene Discovery Technologies Limited Therapeutic compounds for immunomodulation
BR112014007310A2 (pt) 2011-09-27 2017-04-04 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inibidores de idh mutante
WO2013132317A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Aurigene Discovery Technologies Limited Peptidomimetic compounds as immunomodulators
CA2868408A1 (en) 2012-03-29 2013-10-03 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunomodulating cyclic compounds from the bc loop of human pd1
BR112015007672A2 (pt) 2012-10-04 2017-08-08 Dana Farber Cancer Inst Inc anticorpos anti-pd-l1 monoclonais humanos e métodos de uso
AU2013329186B2 (en) 2012-10-10 2019-02-14 Sangamo Therapeutics, Inc. T cell modifying compounds and uses thereof
AR093984A1 (es) 2012-12-21 2015-07-01 Merck Sharp & Dohme Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano
US9220710B2 (en) 2013-01-09 2015-12-29 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
JP6387360B2 (ja) 2013-03-14 2018-09-05 ノバルティス アーゲー 変異ｉｄｈの阻害薬としての３−ピリミジン−４−イル−オキサゾリジン−２−オン
WO2014147586A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Novartis Ag 1-(2-(ethylamino)pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
CN104521193B (zh) 2013-07-08 2017-09-05 华为技术有限公司 一种误码率检测的方法及网络设备
HUE038169T2 (hu) 2013-09-06 2018-09-28 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,2,4-Oxadiazol származékok mint immunomodulátorok
EA029661B1 (ru) 2013-09-06 2018-04-30 Ауриген Дискавери Текнолоджиз Лимитед Производные 1,3,4-оксадиазола и 1,3,4-тиадиазола в качестве иммуномодуляторов
CN112552401B (zh) 2013-09-13 2023-08-25 广州百济神州生物制药有限公司 抗pd1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途
US10174012B2 (en) 2014-11-04 2019-01-08 The University Of Kansas LKB1-AMPK activators for therapeutic use in polycystic kidney disease
KR102894264B1 (ko) 2015-03-10 2025-12-02 오리진 온콜로지 리미티드 면역조절제로서의 1,2,4-옥사다이아졸 및 티아다이아졸 화합물
BR112017019304A2 (pt) 2015-03-10 2018-05-08 Aurigene Discovery Technologies Limited compostos de 1,2,4-oxadiazol 3-substituído e tiadiazol como imunomoduladores
EA201791629A1 (ru) 2015-03-10 2018-02-28 Ауриджен Дискавери Текнолоджис Лимитед 1,3,4-оксадиазольные и тиадиазольные соединения в качестве иммуномодуляторов
WO2018047143A1 (en) 2016-09-12 2018-03-15 Aurigene Discovery Technologies Limited Vista signaling pathway inhibitory compounds useful as immunomodulators
AU2017345500B2 (en) 2016-10-20 2022-03-10 Aurigene Oncology Limited Dual inhibitors of vista and PD-1 pathways
WO2019061324A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Curis Inc. CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS
EP3694841A1 (en) 2017-10-11 2020-08-19 Aurigene Discovery Technologies Limited Crystalline forms of 3-substituted 1,2,4-oxadiazole
MY206121A (en) 2017-11-03 2024-11-29 Aurigene Discovery Tech Ltd Dual inhibitors of tim-3 and pd-1 pathways
AU2018360389B2 (en) 2017-11-06 2024-09-19 Aurigene Oncology Limited Conjoint therapies for immunomodulation

Also Published As

Publication number Publication date
IL244314A (en) 2017-09-28
CY1120899T1 (el) 2019-12-11
LT3041827T (lt) 2018-07-25
US20230167076A1 (en) 2023-06-01
PH12016500406A1 (en) 2016-05-16
JP6521977B2 (ja) 2019-05-29
AU2014316682A1 (en) 2016-04-28
TR201809838T4 (tr) 2018-07-23
SMT201800376T1 (it) 2018-09-13
US20210198219A1 (en) 2021-07-01
BR112016004889B1 (pt) 2023-10-03
AU2018271231A1 (en) 2018-12-13
KR102362277B1 (ko) 2022-02-11
AU2018271231B2 (en) 2020-06-25
US20240400525A1 (en) 2024-12-05
MX2016002969A (es) 2016-10-07
ZA201602193B (en) 2022-11-30
DK3041827T3 (en) 2018-07-16
KR20160081897A (ko) 2016-07-08
CU24362B1 (es) 2018-10-04
EA201600236A1 (ru) 2016-08-31
CN108164474A (zh) 2018-06-15
LT3363790T (lt) 2020-05-11
MX365218B (es) 2019-05-27
CN105814028B (zh) 2018-02-16
US10590093B2 (en) 2020-03-17
AU2020239615A1 (en) 2020-10-15
HRP20181052T1 (hr) 2018-09-07
EP3363790A1 (en) 2018-08-22
HRP20200703T1 (hr) 2020-09-04
CA2922607A1 (en) 2015-03-12
CN108164474B (zh) 2022-05-17
EA030155B1 (ru) 2018-06-29
ES2788848T3 (es) 2020-10-23
BR112016004889A2 (pt) 2017-08-01
HUE038169T2 (hu) 2018-09-28
IL253651B (en) 2019-07-31
CA2922607C (en) 2022-08-30
US10173989B2 (en) 2019-01-08
MY186438A (en) 2021-07-22
AU2022241543B2 (en) 2024-05-23
PL3041827T3 (pl) 2018-09-28
PL3363790T3 (pl) 2020-07-27
US20190144402A1 (en) 2019-05-16
IL244314A0 (en) 2016-04-21
SI3363790T1 (sl) 2020-08-31
US20150073024A1 (en) 2015-03-12
EP3363790B1 (en) 2020-02-19
US20150073042A1 (en) 2015-03-12
CU20160029A7 (es) 2017-02-02
AU2022241543A1 (en) 2022-10-27
WO2015033299A1 (en) 2015-03-12
JP2016532710A (ja) 2016-10-20
IL268035B (en) 2020-04-30
CY1122986T1 (el) 2021-10-29
NZ718711A (en) 2021-10-29
US11512060B2 (en) 2022-11-29
RS57508B1 (sr) 2018-10-31
IL253651A0 (en) 2017-09-28
SI3041827T1 (sl) 2018-09-28
HUE048874T2 (hu) 2020-08-28
US20180072689A1 (en) 2018-03-15
SMT202000283T1 (it) 2020-07-08
MX376817B (es) 2025-03-07
EP3041827B1 (en) 2018-04-18
PH12016500406B1 (en) 2016-05-16
US10961205B2 (en) 2021-03-30
AU2014316682B2 (en) 2018-11-22
AU2020239615B2 (en) 2022-07-07
ES2675027T3 (es) 2018-07-05
US12037321B2 (en) 2024-07-16
US9233940B2 (en) 2016-01-12
CN105814028A (zh) 2016-07-27
US9771338B2 (en) 2017-09-26
PT3363790T (pt) 2020-05-06
US20170101386A1 (en) 2017-04-13
AU2024213135A1 (en) 2024-09-12
DK3363790T3 (da) 2020-04-27
IL268035A (en) 2019-09-26
EP3041827A1 (en) 2016-07-13
US20200199086A1 (en) 2020-06-25
PT3041827T (pt) 2018-07-09
SG11201601682RA (en) 2016-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12037321B2 (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
AU2014316686B2 (en) Cyclic peptidomimetic compounds as immunomodulators
RS57559B1 (sr) 1,3,4-oksadiazol i 1,3,4-tiadiazol derivativi kao imunomodulatori
HK1262383B (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
HK1262383A1 (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
HK1227018B (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
HK1227018A1 (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
NZ718711B2 (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
HK1226943B (en) Cyclic peptidomimetic compounds as immunomodulators