RS60317B1 - 1,2,4-oksadiazol derivati kao imunomodulatori - Google Patents

1,2,4-oksadiazol derivati kao imunomodulatori

Info

Publication number
RS60317B1
RS60317B1 RS20200537A RSP20200537A RS60317B1 RS 60317 B1 RS60317 B1 RS 60317B1 RS 20200537 A RS20200537 A RS 20200537A RS P20200537 A RSP20200537 A RS P20200537A RS 60317 B1 RS60317 B1 RS 60317B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amino acid
cancer
side chain
compound
acid residue
Prior art date
Application number
RS20200537A
Other languages
English (en)
Inventor
Pottayil Govindan Nair Sasikumar
Muralidhara Ramachandra
Seetharamaiah Setty Sudarshan Naremaddepalli
Original Assignee
Aurigene Discovery Tech Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aurigene Discovery Tech Ltd filed Critical Aurigene Discovery Tech Ltd
Publication of RS60317B1 publication Critical patent/RS60317B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/08—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and more than one oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Opis
[0001] Ova patentna prijava je sa zahtevom za pravo prvenstva od indijske patentne prijave pod provizornim brojem 4011/CHE/2013, koja je predata 6. sepembra 2013.
TEHNIČKA OBLAST
[0002] Predmetni pronalazak se odnosi na 1,2,4-oksadiazol i 1,2,4-tiadiazol jedinjenja i njihove derivate terapijski korisne kao imuno modulatore. Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže navedena 1,2,4-oksadiazol i 1,2,4-tiadiazol jedinjenja i njihove derivate kao terapijske agense.
POZADINA PRONALASKA
[0003] Programirana ćelijska smrt -1 (PD-1) je član CD28 super-famiije koja isporučuje negativne signale u interakciji sa svoja dva liganda, PD-L1 ili PD-L2. PD-1 i njegovi ligandi su široko eksprimirani i pokazuju širi raspon imunoregulatorne uloge u aktivaciji i toleranciji T ćelija u poređenju sa drugim članovima CD28. PD-1 i njegovi ligandi su uključeni u slabljenje infektivnog imuniteta i imuniteta tumora i olakšavanje hronične infekcije i progresije tumora. Biološki značaj PD-1 i njegovog liganda sugeriše terapijskii potencijal manipulacije PD-1 puta protiv različitih ljudskih bolesti (Ariel Pedoeem et al., Curr Top Microbiol Immunol. (2011); 350:17-37).
[0004] Aktivacija i disfunkcija T-ćelije se oslanja se na direktne i modulirane receptore. Na osnovu njihovog funkcionalnog ishoda, ko-signalizirajući molekuli mogu biti podeljeni kao ko-stimulatori i ko-inhibitori, koji pozitivno i negativno kontrolišu tzv."prajming", rast, diferencijaciju i funkcionalno sazrevanje odgovora T-ćelije (Li Shi, et al., Journal of Hematology & Oncology 2013, 6:74).
[0005] Terapijska antitela koja blokiraju put kontrolne tačke imunološkog proteina-1(PD-1) programirane ćelijske smrti sprečavaju regulaciju smanjivanja T-ćelije i promovišu imunološke odgovore protiv raka. Nekoliko inhibitora puta PD-1 je pokazalo snažnu aktivnost u raznim fazama tekućih kliničkih ispitivanja (RD Harvey, Clinical Pharmacology & Therapeutics (2014); 962, 214-223).
[0006] Programirana smrt-1 (PD-1) je ko-receptor koji je pretežno eksprimiran T ćelijama. Vezivanje PD-1 na njegove ligande, PD-L1 ili PD-L2, je od vitalnog značaja za fiziološku regulaciju imunog sistema. Glavna funkcionalna uloga signalnog puta PD-1 je inhibicija samo-reaktivnih T-ćelija, koja služi za zaštitu od autoimunih bolesti. Eliminacija PD-1 puta može zbog toga rezultirati slomom imunološke tolerancije koja na kraju može dovesti do razvoja patogene autoimunosti. Suprotno tome, tumorske ćelije mogu ponekad ko-optirati put PD-1 da bi pobegle od mehanizama imunološkog nadzora. Zbog toga je blokada PD-1 puta postala atraktivna meta u terapiji raka. Trenutni pristupi uključuju šest agenasa koji su ili PD-1 i PD-L1 ciljano neutralizirajuća antitela ili fuzioni proteini. U toku je više od četrdeset kliničkih ispitivanja da bi se bolje definisala uloga blokade PD-1 u raznim vrstama tipova tumora (Hyun-Tak Jin et al., Clinical Immunology (Amsterdam, Netherlands) (2014), 153(1), 145-152).
[0007] Međunarodne prijave WO 01/14557, WO 02/079499, WO 2002/086083, WO 03/042402, WO 2004/004771, WO 2004/056875, WO2006121168, WO2008156712, WO2010077634, WO2011066389, WO2014055897, WO2014059173, WO2014100079 i US patent US08735553 prikazuju PD-1 ili PD-L1 inhibitorna antitela ili fuzione proteine.
[0008] Dalje, međunarodne prijave, WO2011161699, WO2012/168944, WO2013144704 i WO2013132317 prikazuju peptide ili peptidomimetička jedinjenja koja su sposobna da suzbiju i/ili inhibiraju signalizirajući put programirane ćelijske smrti 1 (PD1).
[0009] Još uvek postoji potreba za snažnijim, boljim i/ili selektivnim imuno modulatorima PD-1 puta. Predmetni pronalazak obezbeđuje 1,2,4-oksadiazol i 1,2,4-tiadiazol jedinjenja koja su sposobna suzbijanju i/ili inhibiranju signalnog puta 1 (PD1) programirane ćelijske smrti.
REZIME PRONALASKA
[0010] Obim pronalaska je definisan u patentnim zahtevima. U skladu sa predmetnim pronalaskom, obezbeđena su 1,2,4-oksadiazol i 1,2,4-tiadiazol jedinjenja ili farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer od njih koji su sposobni suzbijanju i/ili inhibiranju signalnog puta 1 (PD1) programirane ćelijske smrti.
[0011] U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje 1,2,4-oksadiazol i 1,2,4-tiadiazol jedinjenja formule (I):
pri čemu,
Q je S ili O;
R1je bočni lanac amino kiseline Ser ili Thr, opciono supstituisan sa alkilom ili acilom;
R2je vodonik ili -CO-Aaa;
Aaa je aminokiselinski ostatak Thr ili Ser; pri čemu je C-terminus njegov slobodni terminus, amidiran ili esterifikovan; R3je bočni lanac aminokiseline izabran od Asn, Asp, Gln ili Glu;
----- je opciona veza;
R4i R5su nezavisno vodonik ili su odsutni;
R6je izabran od vodonika, alkila ili acila;
ili farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer od njih za upotrebu u tretiranju raka ili infektivne bolesti.
[0012] U daljem aspektu predmetnog pronalaska, to se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer i postupke za njihovo pripremanje.
[0013] U još jednom aspektu predmetnog pronalaska, on obezbeđuje 1,2,4-oksadiazol i 1,2,4-tiadiazol jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer od njih, koji su sposobni suzbijanju i/ili inhibiranju signalnog puta 1 (PD1) programirane ćelijske smrti.
DETALJAN OPIS PRONALSKA
[0014] Predmetni pronalazak obezbeđuje 1,2,4-oksadiazol i 1,2,4-tiadiazol jedinjenja kao terapijske agense korisne za tretman poremećaja imunopotencijacijom koji obuhvataju inhibiciju imunosupresivnog signala indukovanog zbog PD-1, PD-L1 ili PD-L2 i terapija koje ih koriste.
[0015] Svako izvođenje je obezbeđeno objašnjenjem pronalaska.
[0016] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I)
pri čemu,
Q je S ili O;
R1je bočni lanac amino kiseline Ser ili Thr, opciono supstituisan sa alkilom ili acilom;
R2je vodonik ili -CO-Aaa;
Aaa je aminokiselinski ostatak Thr ili Ser; pri čemu je njegov C-terminus slobodni terminus, amidiran je ili esterifikovan; R3je bočni lanac aminokiseline izabran od Asn, Asp, Gln ili Glu;
----- je opciona veza;
R4i R5su nezavisno vodonik ili su odsutni;
R6je izabran od vodonika, alkila ili acila;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer za upotrebu u tretiranju raka ili tretiranju infektivnih bolesti.
[0017] U još jednom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (IA)
ili farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer od njih; pri čemu,
R1, R3i Aaa su isti kao što je definisano u formuli (I).
[0018] U još jednom daljem izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (IB)
ili farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer od njih; pri čemu,
R1i R3su isti kao što je definisano u formuli (I).
[0019] Prema još jednom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) u kojoj
R1je bočni lanac Ser ili Thr;
R2je -CO-Aaa;
Aaa je aminokiselinski ostatak Thr ili Ser; pri čemu je C-terminus slobodan;
R3je bočni lanac Asn ili Glu.
[0020] Prema još jednom daljem izvođenju, jedinjenje prema formuli (I) u kojoj Q je S.
[0021] Prema još jednom daljem izvođenju, jedinjenje prema formuli (I) u kojoj R4je vodonik.
[0022] Prema još jednom daljem izvođenju, jedinjenje prema formuli (I) u kojoj R5je vodonik.
[0023] Izvođenja ispod su ilustracije predmetnog pronalaska.
[0024] Prema jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I), (IA) i (IB) u kojima je R1bočni lanac od Ser.
[0025] Prema drugom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I), (IA) i (IB) u kojima je R1bočni lanac od Thr.
[0026] Prema još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima R2je vodonik.
[0027] Prema još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima R2je -CO-Aaa.
[0028] Prema još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) i (IA) u kojima Aaa je Thr.
[0029] Prema još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) i (IA) u kojima Aaa je Ser.
[0030] Prema još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I), (IA) i (IB) u kojima je R3bočni lanac od Asn.
[0031] Prema još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) i (IA) u kojima je R3bočni lanac od Asp.
[0032] Prema još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) i (IA) u kojima je R3bočni lanac od Gln.
[0033] Prema još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) i (IA) u kojima je R3bočni lanac od Glu.
[0034] Prema još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima Q je O.
[0035] Prema još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima R1je bočni lanac od Ser, opciono supstituisan sa C1-5alkilom kao što je metil.
[0036] Prema još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima R6je vodonik.
[0037] Prema još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima R6je acil kao što je -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)(CH2)2CH3,-C(O)(CH2)3CH3, -C(O)(CH2)4CH3ili -C(O)(CH2)5CH3.
[0038] Prema još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima R6je butiril.
[0039] Prema još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima R4i R5su odsutni.
[0040] Prema još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima C-terminus od Aaa je slobodan (npr. -CO2H oblik).
[0041] Prema još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima C-terminus od Aaa je esterifikovan (npr. -CO2Me oblik).
[0042] Prema još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojima C-terminus od Aaa je amidaran (npr. -CONH2oblik).
[0043] Prema još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I), (IA) i (IB) u kojima jedna, više ili sve aminokiselina/ minokiseline je/su D aminokiselina/aminokiseline.
[0044] U jednom izveđenju, specifična jedinjenja formule (I) su nabrojana u tabeli (1):
Tabela 1
nastavak
ili farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer od njih.
[0045] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje kao što je otkriveno, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
[0046] U drugom izvođenju, navedena farmaceutska kompozicija dalje sadrži najmanje jedan anti-kancerogeni agens, hemoterapijski agens ili antiproliferativno jedinjenje.
[0047] Jedinjenja kao što su otkrivena u predmetnom pronalasku su formulisana za farmaceutsku primenu.
[0048] U jednom izvođenju, ovo otkriće obezbeđuje jedinjenja kao što su otkrivena u predmetnom pronalasku za upotrebu u pripremi leka.
[0049] U drugom izvođenju, ovo otkriće obezbeđuje jedinjenja kao što su otkrivena u predmetnom pronalasku za upotrebu u pripremi leka za tretman raka ili infektivne bolesti.
[0050] U jednom izvođenju, ovo otkriće obezbeđuje jedinjenja kao što su otkrivena u predmetnom pronalasku za upotrebu u pripremi leka za tretman bakterijske infektivne bolesti, virusne infektivne bolesti ili gljivične infektivne bolesti.
[0051] U jednom izvođenju, ovo otkriće obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u pripremi leka za tretman raka pri čemu je rak izabran iz grupe koja se sastoji od raka dojke, raka debelog creva, raka pluća, melanoma, raka prostate i raka bubrega, raka kostiju, raka glave ili vrata, raka gušterače, raka kože, kožnog ili intraokularnog malignog melanoma, raka materice, raka jajnika, rektalnog raka, raka analne regije, raka želuca, raka testisa, raka materice, raka jajovoda, raka endometrijuma, raka grlića materice, raka vagine, raka vulve, Hodžkinove bolesti, ne-Hodžkinovog limfoma, raka jednjaka, raka tankog creva, raka endokrinog sistema, raka tiroidne žlezde, raka paratiroidne žlezde, raka nadbubrežne žlezde, sarkoma mekog tkiva, raka uretre, raka penisa, hronične ili akutne leukemije uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju, hroničnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, čvrstih tumora dečijeg uzrasta, limfocitnog limfoma, raka mokraćne bešike, raka bubrega ili uretera, raka bubrežne karlice, neoplazme centralnog nervnog sistema (CNS), primarnog limfoma CNS-a, tumorske angiogeneze, tumora kičmnog stuba, glioma moždanog stabla, adenoma hipofize, Kapošijevog sarkoma, epidermoidnog karcinoma, karcinoma skvamoznih ćelija, T-ćelijskog limfoma, karcinoma izazvanih okolinom, uključujući one izazvane azbestom, i kombinacija navedenih karcinoma.
[0052] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja kao što je otkriveno u predmetnom pronalasku za upotrebu u tretmanu raka.
[0053] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja kao što je otkriveno u predmetnom pronalasku za upotrebu u tretmanu bakterijske infektivne bolesti, virusne infektivne bolesti ili gljivične infektivne bolesti.
[0054] Ovde je otkriven metod tretmana raka, pri čemu metod uključuje primenu efikasne količine jedinjenja predmetnog ponalaska na subjektu kojem je to potrebno.
[0055] Ovde je otkriven metod moduliranja imunog odgovora posredovanog PD-1 signalnim putem kod subjekta, koji obuhvata davanje subjektu terapijski efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska tako da je imuni odgovor kod subjekta moduliran.
[0056] U još jednom izvođenju otkrivenom ovde je metod inhibiranja rasta tumorskih ćelija i/ili metastaza kod subjekta, koji obuhvata davanje subjektu terapijski efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska koja je sposobna inhibiranju 1 (PD1) signalnog puta programirane ćelijske smrti.
[0057] Navedene tumorske ćelije uključuju rak kao što je, ali nije ograničen na rak kostiju, rak glave ili vrata, rak gušterače, rak kože, kožni ili intraokularni maligni melanom, rak materice, rak jajnika, rektalni rak, rak analne regije, rak želuca, rak testisa, rak materice, rak jajovoda, rak endometrijuma, rak grlića materice, rak vagine, rak vulve, Hodžkinovu bolest, ne-Hodžkinov limfom, rak jednjaka, rak tankog creva, rak endokrinog sistema, rak tiroidne žlezde, rak paratireoidne žlezde, rak nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, rak uretre, rak penisa, hroničnu ili akutnu leukemiju uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju, hroničnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, čvrste tumore dečijeg uzrasta, limfocitni limfom, rak mokraćne bešike, rak bubrega ili uretera, raka bubrežne karlice, neoplazmu centralnog nervnog sistema (CNS), primarni limfom CNS-a, tumorsku angiogenezu, tumora kičmnog stuba, glioma moždanog stabla, adenom hipofize, Kapošijev sarkom, epidermoidni karcinom, karcinom skvamoznih ćelija, T-ćelijski limfom, karcinom izazvan okolinom, uključujući one indukovane azbestom, i kombinacije navedenih kancera.
[0058] U još jednom daljem izvođenju otkrivenom ovde je metod tretiranja infektivne bolesti kod subjekta koji obuhvata davanje subjektu terapijski efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska koja je sposobna inhibiranju 1 (PD1) signalnog puta programirane ćelijske smrti, tako da je subjekt tretiran za infektivnu bolest.
[0059] Ovde otkriveno još jedno izvođenje je metod tretiranja bakterijskih, virusnih i gljivičnih infekcija kod subjekta koji obuhvata primenjivanje na subjektu terapijski efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska koja je sposobna inhibiranju 1 (PD1) signalnog puta programirane ćelijske smrti tako da je subjekt tretiran za bakterijske, virusne i gljivične infekcije.
[0060] Infektivna bolest uključuje, ali bez ograničenja na HIV, Grip, Herpes, Giardiju, Malariju, Leishmaniu, patogenu infekciju virus hepatitisa (A, B, & C), herpes virus (npr. VZV, HSV-I, HAV-6, HSV-II i CMV, Epštajn Barov virus), adenovirus, virus gripe, flaviviruse, ehovirus, rinovirus, koksaki virus, kornovirus, respiratorni sincicijski virus, virus zauška, rotavirus, virus morbila, virus rubeole, parvovirus, vakcinia virus, HTLV virus, denga virus, papiloma virus, virus mekušaca poliovirus, virus besnila, JC virus i virus arbovirusnog encefalitisa, patogenu infekciju bakterijama hlamidije, riketsialn bakteriju, mikobakteriju, stafilokok, streptokok, pneumonokok, meningokok i gonokok, klebsielu, proteus, seratiau, pseudomonas, E. koli, legionelu, difteriju, salmonelu, bacile, koleru, tetanus, botulizam, antraks, kugu, leptospirozu i bakteriju Lajmske bolesti, patogenu infekciju gljivicama Kandida (albikans, krusei, glabrata, tropikalis, itd), Kriptokokus neoformans, Aspergilus (fumigatus, niger itd), rod Mukorales (Mukor, Absidia, rizofus), tzv. "Sporothrix schenkii", Blastomices dermatitidis, tzv. "Paracoccidioides brasiliensis", Coccidioides immitis i Histoplazmu kapsulatum, i patogene infekcije parazitima Dizenteričnu amebu, Balantidium koli, tzv.
"Naegleria fowleri", "Acanthamoeba sp", "Giardia lamblia", "Criptosporidium sp"., "Pneumocistis carinii", "Plasmodium vivax", "Babesia microti", "Trypanosoma brucei", "Trypanosoma cruzi", "Leishmania donovani", "Toxoplasma gondi", "Nippostrongylus brasiliensis".
[0061] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti upotrebljena kao pojedinačni lekovi ili kao farmaceutska kompozicija u kojoj je jedinjenje pomešano sa raznim farmakološki prihvatljivim materijalima.
[0062] Farmaceutska kompozicija se obično primenjuje oralnim ili inhalacionim putevima, ali može biti primenjena parenteralnim putem. U praksi ovog pronalaska, kompozicije mogu biti primenjivane, na primer, oralno, intravenskom infuzijom, lokalno, intraperitonealno, intravezikalno ili intratekalno. Primeri parenteralne primene uključuju, ali nisu ograničeni na intraartikularne (u zglobovima), intravenske, intramuskularne, intradermalne, intraperitonealne i potkožne puteve, uključujući vodene i ne-vodene, izotonične sterilne injekcione rastvore, koje mogu sadržavati antioksidanse, pufere, bakteriostate, i rastvore koji čine formulaciju izotoničnom sa krvlju predviđenog primaoca, i vodene i ne-vodene sterilne suspenzije koje mogu uključiti agense za suspendovanje, solubilizatore, agense za zgušnjavanje, stabilizatore i konzervanse. Oralna primena, parenteralna primena, supkutana primena i intravenska primena su poželjne metode primene.
[0063] Doza jedinjenja prema predmetnom pronalasku varira u zavisnosti od starosti, težine, simptoma, terapijske efikasnosti, režima doziranja i/ili vremena tretmana. Generalno, ona mogu biti primenjivana oralno ili inhalacionim putevima, u količini od 1 mg do 100 mg po vremenu, od jednom do nekoliko dana, jednom 3 dana, jednom 2 dana, jednom dnevno do nekoliko puta dnevno, u slučaju odrasle osobe ili kontinuirano primenjivana oralnim ili inhalacionim putevima od 1 do 24 sata dnevno. Budući da različita stanja utiču na doziranje, količina manja od gornje doze može ponekad delovati dovoljno dobro ili će u nekim slučajevima biti potrebne veće doze.
[0064] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti primenjivana u kombinaciji sa drugim lekovima za (1) komplementarnost i/ili poboljšanje prevencije i/ili terapijske efikasnosti preventivnog i/ili terapijskog leka predmetnog pronalaska, (2) dinamiku, poboljšanje apsorpcije, smanjenje doze preventivnog i/ili terapijskog leka predmetnog pronalaska, i/ili (3) smanjenje nuspojava preventivnog i/ili terapijskog leka predmetnog pronalaska.
[0065] Istovremeni lek koji sadrži jedinjenja predmetnog pronalaska i drugi lek mogu biti primenjeni kao kombinovani pripravak u kojem su obe komponente sadržane u jednoj formulaciji ili se daju kao zasebne formulacije. Primena zasebnih formulacija uključuje istovremenu primenu i primenu u određenim vremenskim intervalima. U slučaju primene sa određenim vremenskim intervalima, jedinjenje predmetnog pronalaska može biti primenjeno prvo, nakon čega se može primeniti drugi lek ili drugi lek može biti primenjen prvo, praćen jedinjenjem predmetnog pronalaska. Metod primene odgovarajućih lekova može biti isti ili različit.
[0066] Doziranje drugog leka može biti pravilno izabrano, na osnovu doze koje je klinički korišćena. Odnos jedinjenja od jedinjenja predmetnog pronalaska i drugog leka može biti pravilno izabran prema starosti i težini subjekta na kome se primenjuje, metodi primene, vremenu primene, poremećaju koji se tretira, simptomu i kombinacije od njih. Na primer, drugi lek može biti upotrebljen u količini od 0.01 do 100 masenih delova, bazirano na 1 masenom delu jedinjenja predmetnog pronalaska. Drugi lek može biti kombinacija dve ili više vrsta proizvoljnih lekova u odgovarajućoj proporciji. Drugi lek koji nadopunjuje i/ili povećava preventivnu i/ili terapijsku efikasnost jedinjenja predmetnog pronalaska uključuje ne samo one koji su već otkriveni, već i one koji će se otkriti u budućnosti, na osnovu iznad navedenog mehanizma.
[0067] Bolesti kod kojih ova istovremena upotreba ima preventivni i/ili terapijski efekat nisu naročito ograničene. Istovremeni lek može biti upotrebljen za bilo koje bolesti, sve dok nadopunjuje i/ili povećava preventivnu i/ili terapijsku efikasnost jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0068] Jedinjenje predmetnog pronalaska može biti upotrebljeno sa postojećim hemoterapeutikom istovremeno ili u obliku smeše. Primeri hemoterapeutika uključuju agens za alkilaciju, agens za nitrozoureju, antimetabolit, antikancerogene antibiotike, alkaloid biljnog porekla, inhibitor topoizomeraze, hormonski lek, antagonist hormona, inhibitor aromataze, inhibitor P-glikoproteina, derivat kompleksa platine, druge imunoterapijske lekove i druge antikancerogene lekove. Dalje, može biti upotrebljeno sa dodatkom za tretman raka, kao što je lek za tretman leukopenije (neutropenije), lek za tretman trombocitopenije, antiemetik i lek za intervenciju protiv bolova kod raka, istovremeno ili u obliku smeše.
[0069] U jednom izvođenju, jedinjenje (jedinjenja) predmetnog pronalaska može biti upotrebljeno sa drugim imunomodulatorima i/ili potencirajućim agensom istovremeno ili u obliku smeše. Primeri imunomodulatora uključuju razne citokine, vakcine i adjuvanse. Primeri ovih citokina, vakcina i adjuvansa koji stimulišu imune odgovore uključuju, ali nisu ograničeni na GM-CSF, M-CSF, G-CSF, interferon- ɑ , β, ili y, IL-1, IL-2, IL-3, IL-12, Poli (I:C) i CpG.
[0070] U drugom izvođenju, potencirajući agensi uključuju ciklofosfamid i analoge ciklofosfamida, anti-TGFβ i Imatinib (Gleevac), inhibitor mitoze, kao što je paklitaksel, Sunitinib (Sutent) ili druge antiangiogene agense, inhibitor aromataze, kao što je letrozol, antagonist A2a adenozinskog (A2AR) receptora, inhibitor angiogeneze, antraciklini, oksaliplatin, doksorubicin, TLR4 antagonisti i IL-18 antagonisti.
[0071] Ako nije drugačije definisano, svi ovde korišćeni tehnički i naučni termini imaju isto značenje kao što je uobičajeno razumljivo od strane stručnjaka sa ovog područja tehnike kojoj predmet ovde pripada. Kao što je ovde korišćeno, date su sedeće definicije da bi se olakšalo razumevanje predmetnog pronalaska.
[0072] Kao što je ovde korišćeno, termin "jedinjenje(a)" se odnosi na jedinjenja otkrivena u predmetnom pronalasku.
[0073] Kao što je ovde korišćen, termin "obuhvata" ili "obuhvatajući" je generalno korišćen u smislu uključiti, to jest dopuštajući prisustvo jedne ili više karakateristika ili komponenata.
[0074] Kao što je ovde korišćen, termin "uključujući" kao i drugi oblici, kao što je "uključiti", "uključuje" i "uključen", nije ograničavajući.
[0075] Kao što je ovde korišćen, termin "opciono supstituisani" se odnosi na zamenu jednog ili više vodonikovih radikala u datoj strukturi sa radikalom određenog supstituenta, uključujući, ali nisu ograničeni na: alkil, alkoksi, acil, halo i hidroksil. Podrazumeva se da supstituent može biti dalje supstituisan.
[0076] Kao što je ovde korišćen, termin "alkil" se odnosi na radikal lanca ugljovodonika koji uključuje samo ugljenikove i vodonikove atome u okosnici lanca, ne sadržavajuću zasićenja, imajući od jedan do dvadeset atoma ugljenika (tj. C1-20alkil) ili jedan do deset atoma ugljenika (tj. C1-10alkil) ili jedan do pet atoma ugljenika (tj. C1-5alkil) i koji je vezan na ostatak molekula jednom vezom, npr., uključujući, ali nisu ograničeni na metil, etil, propil, butil, izobutil, sec-butil, terc-butil, izopentil ili neopentil. Ako nije postavljeno ili navedeno drugačije, sve alkil grupe opisane ovde ili navedene u zahtevu mogu biti prave ili razgranate, supstituisane ili nesupstituisane.
[0077] Kako što je ovde korišćen, termin "acil" se odnosi na RC(O)-, pri čemu je R alkil kao što je iznad definisano. Primeri acil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na acetil, -C(O)(CH2)4CH3, - C(O)(CH2)6CH3i -C(O)(CH2)8CH3.
[0078] Kako što je ovde korišćen, termin "amidirani C-terminus " se odnosi na to da je C-terminal aminokiseline u amidnom obliku.
[0079] Kao što je ovde korišćen, termin "amidni oblik" se odnosi na primarne, sekundarne i/ili tercijarne amide i može biti predstavljen formulom --C(O)NRxRy, pri čemu svaki od Rxi Rynezavisno predstavlja vodonik ili alkil.
[0080] Kao što je ovde korišćen, termin "amino" se odnosi na -NH2grupu. Ako nije postavljeno ili navedeno drugačije, sve amino grupe opisane ili navedene u zahtevu ovde mogu biti supstituisane ili nesupstituisane.
[0081] Kao što je ovde korišćen, termin "aminokiselina" se odnosi na aminokiseline koje imaju L ili D stereohemiju na alfa ugljeniku. Opcioni supstituent na aminokiselini znači zamenu jednog ili više vodonikovih radikala u datoj strukturi sa radikalom određenog supstituenta, u slučaju da aminokiselina sadrži hidroksilnu grupu kao što je Serin ili Treonin, hidroksilna grupa može biti supstituisana sa navedenim supstituentom.
[0082] Kao što je ovde korišćen, termin "aril" se odnosi na C4-C10karbociklični aromatični sistem koji sadrži jedan ili dva prstena pri čemu takvi prstenovi mogu biti fuzionisani. Primeri aril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na fenil i naftil.
[0083] Kao što je ovde korišćen, termin "arilalkil" se odnosi na aril grupu kao što je definisano iznad, direktno vezanu za alkil grupu (npr. benzil i slično).
[0084] Kao što je ovde korišćen, termin "karboksilna kiselina" se odnosi na –COOH grupu.
[0085] Kao što je ovde korišćen, termin "agens za pripajanje" označava jedinjenje koje reaguje sa hidroksilnim ostatkom karboksi ostatka, čineći ga podložnim nukleofilnom napadu. Agensi za pripajanje ovog tipa su poznati u tehnici i uključuju, ali nisu ograničena na, EDCI, HATU, HOBt, DIC i DCC.
[0086] Kao što je ovde korišćen, termin "estar" se odnosi na (C1-C6) pravi ili razgranat alkil, (C4-C10)aril, (C4-C10)heteroaril ili arilalkil estre.
[0087] Kao što je ovde korišćen, termin "esterifikovani C-terminus" se odnosi na C-terminal aminokiseline u obliku estra.
[0088] Kao što je ovde korišćen, termin "slobodni C-terminus" se odnosi na taj C-terminal aminokiseline u obliku -CO2H.
[0089] Kao što je ovde korišćen, termin "halogen" ili "halo" uključuje fluor, hlor, brom ili jod.
[0090] Kao što je ovde korišćen termin "Hidroksi" ili "Hidroksil" se odnosi na -OH grupu.
[0091] "Farmaceutski prihvatljiva so" podrazumeva aktivni sastojak koji sadrži jedinjenje formule (I) u obliku jedne od njegovih soli, naročito ako ovaj oblik soli daje poboljšana farmakokinetička svojstva aktivnom sastojku u poređenju sa slobodnim oblikom aktivnog sastojka ili bilo kojim drugim oblikom aktivnog sastojka ranije upotrebljenim. Farmaceutski prihvatljiv oblik aktivnog sastojka može prvi put obezbediti ovom aktivnom sastojku željeno farmakokinetičko svojstvo koje nije imao ranije, pa čak može imati pozitivan uticaj na farmakodinamiku ovog aktivnog sastojka u odnosu na njegovu terapijsku efikasnost u telu.
[0092] "Farmaceutski prihvatljiv" znači onaj koji je koristan u pripremanju farmaceutske kompozicije koji je generalno siguran, netoksičan i nije biološki niti na drugi način nepoželjan i uključuje onaj koji je prihvatljiv za veterinarsku kao i humanu farmaceutsku upotrebu.
[0093] Termin "stereoizomer/stereoizomeri" se odnosi na bilo koje enantiomere, dijastereoizomere ili geometrijske izomere jedinjenja formule (I), gde god da su hiralni ili kada nose jednu ili više dvostrukih veza. Kad su jedinjenja formule (I) i s njima povezane formule hiralne, mogu postojati u racemskom ili u optički aktivnom obliku. Budući da se farmaceutska aktivnost racemata ili stereoizomera jedinjenja prema pronalasku može razlikovati, može biti poželjno koristiti enantiomere. U tim slučajevima, krajnji produkt ili čak međuprodukti mogu biti odvojeni u enantiomerna jedinjenja hemijskim ili fizičkim merama poznatim stručnjacima sa područja tehnike ili čak upotrebljeni u sintezi. U slučaju racemskih amina, dijastereoizomeri su formirani iz smeše reakcijom sa optički aktivnim agensom za rastvaranje. Primeri pogodnih agenasa za rastvaranje su optički aktivne kiseline kao što su R i S oblici vinske kiseline, diacetil-vinska kiselina, dibenzoil-vinska kiselina, mandelinska kiselina, jabučna kiselina, mlečna kiselina, pogodne N zaštićene aminokiseline (na primer N-benzoilprolin ili N-benzensulfonilprolin) ili razne optički aktivne kamforsulfonske kiseline. Takođe je povoljna hromatografska rezolucija enantiomera uz pomoć optički aktivnog agensa za rastvaranje (na primer dinitrobenzoilfenilglicina, celuloznog triacetata ili drugih derivata ugljenih hidrata ili hiralno derivatizovanih metakrilatnih polimera imobilisanih na silikagelu).
[0094] Termin "subjekt" uključuje sisare (posebno ljude) i druge životinje, kao što su domaće životinje (npr. kućni ljubimci, uključujući mačke i pse) i životinje koje nisu domaće (kao što su divlje životinje).
[0095] Izraz "terapijski efikasna količina" ili "efikasna količina" se odnosi na dovoljnu količinu jedinjenja predmetnog pronalaska koji (i) tretira ili sprečava određenu bolest, poremećaj ili sindrom (ii) slabi, ublažava ili eliminiše jedan ili više simptoma određene bolesti, poremećaja ili sindroma ili (iii) sprečava ili odlaže početak jednog ili više simptoma određene bolesti, poremećaja ili sindroma opisanih ovde. U slučaju raka, terapijski efikasna količina leka može smanjiti broj ćelija raka; smanjiti veličinu raka; inhibirati (tj. usporiti do neke mere i alternativno zaustaviti) infiltraciju ćelija raka u periferne organe; suzbiti (tj. usporiti do neke mere i alternativno zaustaviti) metastazu tumora; inhibirati, do određene mere, rast tumora; i/ili ublažiti do neke mere jedan ili više simptoma povezanih sa rakom. U slučaju stanja infektivnih bolesti, terapijski efikasna količina je dovoljna da smanji ili ublaži infektivne bolesti, simptome infekcije uzrokovane bakterijski, virusno i gljivično.
[0096] Aminokiseline koje se javljaju u prirodi su identifikovane tokom specifikacije pomoću uobičajenih skraćenica od tri slova navedenih u tabeli 2 ispod:
Tabela 2 (kodovi aminokiselina)
[0097] Skraćenice korišćene u celoj specifikaciji mogu biti sažete ovde ispod sa njihovim posebnim značenjem.
[0098] °C (Stepen Celzijusa); δ (delta); % (procenat); visoka koncentracija rastvora soli u vodi (rastvor NaCl); CDI CH2Cl2/DCM (Dihlorometan); DMF (Dimetil formamid); DMSO (Dimetil sulfoksid); DCC (Dicikloheksilkarbodiimid); DIC (N,N’-diizopropilkarbodiimid); DMSO-d6(Deuterizovani DMSO); EDC.HCl/EDCI (1-(3-Dimetil aminopropil)-3-karbodiimid hidrohlorid); Et2NH (Dietil amin); EtOH (Etanol); EtOAc (Etil acetat); ECF (etilhloroformat); Fmoc (Fluorenilmetiloksikarbonil hlorid); g ili gr (gram); H ili H2(Vodonik); H2O (Voda); HOBt/HOBT (1-Hidroksi benzotriazol); HCl (Hlorovodonična kiselina); h ili hr (Sati); HATU (2-(1H-7-Azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uranijum heksafluoro fosfat metanaminijum); Hz (Hertz); HPLC (Tečna hromatografija visokih performansi); K2CO3(Kalijum karbonat); LiOH (Litijium hidroksid); LCMS (Tečna hromatografija - masena spektrometrija); mmol (Millimola); M (Molarni); µl (Mikro litar); mL (Mili litar); mg (Mili gram); m (Multiplet); MHz (Megaherc); MS (ES) (Masena spektroskopija-elektro sprej); min. (Minuti); Na (Natrijum); NaHCO3(Natrijum bikarbonat); NaOAc (Natrijum acetat); NMM (N-metil morfolin); Na2SO4(Natrijum sulfat); N2(Azot); NMR (Nuklearna magnetna rezonanca spetroskopija); NH3(Amonijak); NH2OH.HCl (Hidroksilamin hidrohlorid; PD-L1 (Programirana ćelijska smrt ligand 1); PD-L2 (Programirana ćelijska smrt ligand 2); prep-HPLC/preparative HPLC (Preparativna tečna hromatografija visokih performansi); S (Singlet);<t>Bu (tercijarni butil); TEA/Et3N (Trietil amin); TFA (Trifluorosirćetna kiselina); TFAA (Trifluroacetinski anhidrid); TLC (Tankoslojna Hromatografija); THF (Tetrahidrofuran); TIPS (Triizopropilsilan); TFA/CF3COOH (Trifluorosirćetna kiselina); t (Triplet); tR=(Vreme zadržavanja); Trt (Trifenil metan); itd.
EKSPERIMENTALNI DEO
[0099] Izvođenje predmetnog pronalaska obezbeđuje pripremu jedinjenja formule (I) prema postupcima sledećih primera, koristeći odgovarajuće materijale. Stručnjaci sa ovog područja tehnike će razumeti da se poznate varijacije stanja i procesa sledećih preparativnih postupaka mogu upotrebiti za pripremu ovih jedinjenja. Štaviše, koristeći detaljno opisane postupke, prosečan stručnjak sa ovog područja tehnike može pripremiti dodatna jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0100] Početni materijali su uglavnom dostupni iz komercijalnih izvora, kao što su Sigma-Aldrich, USA or Germany; Chem-Impex USA; G.L. Biochem, China and Spectrochem, India.
Prečišćavanje i karakterizacija jedinjenja
[0101] Analitička HPLC metoda: Analitička HPLC je izvedena korišćenjem na koloni ZIC HILIC 200 A° (4.6 mm 3250 mm, 5 µm), brzina protoka: 1.0 mL/min. Uslovii elucije koji se koriste su: Pufer A: 5 mmol amonijum acetat, Pufer B: acetonitril, ravnoteža kolone sa 90% puferom B i elucija gradijentom od 90% do 40% pufera B tokom 30 minuta.
[0102] Metoda Preparativne HPLC: Preparativna HPLC je izvedena korišćenjem na koloni SeQuant ZIC HILIC 200 A° (10 mm 3 250 mm, 5 µm), Brzina protoka: 5.0 mL/min. Korišćeni su uslovi elucije: Pufer A: 5 mmol amonijum acetat (prilagođen na pH-4 sa sirćetnom kiselinom), Pufer B: acetonitril, ravnoteža kolone sa 90% pufera B i elucija gradijentom od 90% do 40% pufera B tokom 20 min.
[0103] LCMS je izvedena na API 2000 LC/MS/MS trostrukom kvad (Primenjeni bio sistemi) sa Agilent 1100 serijama HPLC sa G1315 B DAD, korišćenjem tzv. "Mercury MS" kolonu ili korišćenjem Agilent LC/MSD VL jedan kvad sa Agilent 1100 serijama HPLC sa G1315 B DAD, korišćenjem tzv. "Mercury MS" kolonu ili korišćenjem tzv. "Shimadzu" LCMS 2020 jedan kvad sa tzv. "Prominence UFLC" sistemom sa SPD-20 A DAD.
Primer 1: Sinteza Jedinjenja 1
[0104]
Korak 1a:
[0105]
[0106] Etilhloroformat (1.5 g, 13.78 mmol) i N-Metilmorfolin (1.4 g, 13.78 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 1a (3 g, 11.48 mmol) u THF-u (30 mL) i mešani na -20°C. Posle 20 min. tečni amonijak (0.77 g, 45.92 mmol) je dodat u aktivni mešani anhidrid formiran in situ i mešan na 0-5°C tokom 20 min. Potpunost reakcije je potvrđena TLC analizom. Reakciona smeša je evaporisana pod sniženim pritiskom i podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa NaHCO3, limunskom kiselinom, koncentrovanim rastvorom soli u vodi, osušen preko Na2SO4i evaporisan pod sniženim pritiskomn da bi se dobilo 2.9 g jedinjenja 1b (Prinos: 96.3%). LCMS: 261.0 (M+H)<+>.
Korak 1b:
[0107]
[0108] Trifluroacetinski anhidrid (9.7 g, 46.0 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 1b (8 g, 30.7 mmol) u piridinu (24.3 g, 307.0 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Potpunost reakcije je potvrđena TLC analizom. Reakciona smeša je evaporisana pod sniženim pritiskom i podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa NaHCO3, limunskom kiselinom, koncentrovanim rastvorom soli, osušen preko Na2SO4i evaporisan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 7g jedinjenja 1c (Prinos: 94.0%). LCMS: 187.2 (M-tBu)<+>.
Korak 1c:
[0109]
[0110] Hidroksilamin hidrohlorid (3 g, 43.37 mmol) i kalijum karbonat (6 g, 43.37 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 1c (7 g, 28.91 mmol) u EtOH (70 mL) i mešani na 90°C tokom 2 h. Potpunost reakcije je potvrđena TLC analizom. Reakciona smeša je evaporisana pod sniženim pritiskom i podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa koncentrovanim rastvorom soli, osušen preko Na2SO4i evaporisan pod sniženim pritiskom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno kolonskom hromatografijom na silikagelu (Eluens: 0-5% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo 4.2 g jedinjenja Id (Prinos: 52.8%). LCMS: 276.4 (M+H)<+>.
Korak Id:
[0111]
[0112] Deokso-Fluor® (1.83 g, 8.3 mmol) je dodat u rastvor Fmoc-Asn (Trt) -OH (4.5 g, 7.5 mmol) u CH2Cl2(50 mL) i mešan na 0°C tokom 3 sata. Zatim je CH2Cl2evaporisan i trituriran sa heksanom, dekantovan i evaporisan pod vakumom da bi se dobio odgovarajući fluorid kiseline. NMM (1.17 g, 11.6 mmol) i jedinjenje Id (1.6 g, 5.8 mmol) u THF su dodati u fluorid kiseline i mešani na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Zatim je THF evaporisan i dodat je natrijum acetat (0.72 g, 8.7 mmol), praćen sa EtOH (50 mL). Reakciona smeša je mešana na 90°C tokom 2 sata. Potpunost reakcije je potvrđena sa TLC analizom. Reakciona smeša je evaporisana pod sniženim pritiskom i podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa NaHCO3, limunskom kiselinom, koncentrovanim ratvorom soli, osušen preko Na2SO4i evaporisan pod sniženim pritiskom, koji je dalje prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluens: 0-5% etil acetat u heksanu) da se dobije 2.8 g jedinjenja 1e (Prinos: 44.4%). LCMS: 836.4 (M+H)<+>
Korak 1e:
[0113]
[0114] U jedinjenje 1e (2.3 g, 2.7 mmola) u CH2Cl2(10 mL) je dodat dietilamin (10 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Dobijeni rastvor je koncentrovan u vakumu da se dobije lepljiv ostatak. Sirovo jedinjenje je prečišćeno kolonskom hromatografijom sa neutralnim aluminijumom (Eluens: 0-50% etil acetat u heksanu, zatim 0-5% metanola u hloroformu) da bi se dobilo 1.4 g 1f (Prinos: 90%). LCMS: 636.5 (M+Na)<+>.
Korak 1f:
[0115]
[0116] U rastvor jedinjenja 1f (0.45 g) u CH2Cl2(5 mL) su dodati trifluorosirćetna kiselina (5 mL) i katalitička količina triizopropilsilana i mešani tokom 3 sata na sobnoj temperaturi da se uklone zaštitne grupe osetljive na kiselinu. Dobijeni rastvor je koncentrovan u vakumu da se dobije 0.29 g sirovog jedinjenja 1, koje je prečišćeno pomoću prep-HPLC metode opisane u eksperimentalnim uslovima.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.58 (m, 2H), 3.53 (m, 3H), 3.91 (t, 1H), 4.36 (t, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.45 (s, 1H);<13>C NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 20.85, 45.71, 50.23, 65.55, 171.03, 171.41, 181.66. LCMS: 216.2 (M+H)<+>; HPLC: tR= 13.1 min.
Primer 2: Sinteza jedinjenja 2
Korak 2a:
[0118]
[0119] Vezivanje uree je izvedeno sa pripajajućem jedinjenjem 1f (2.7 g, 4.39 mmol) u THF (30 mL) na sobnoj temperaturi sa jedinjenjem 2b (1.67 g, 4.39 mmol). Pripajanje je započeto dodatkom TEA (0.9 g, 8.78 mmol) u THF (10 mL), i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon završetka od 20h, THF je evaporisan iz reakcione mase i podeljen između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa vodom, koncentrovanim rastvorom soli, osušen preko Na2SO4i evaporisan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje 2a, koje je dalje prečišćeno kolonskom hromatografijom na silikagelu (Eluens: 0-50% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo 3.46 g jedinjenja 2a (Prinos: 92.10%). LCMS 857.4 (M+H)<+>.
Korak 2b:
[0120]
[0121] U rastvor jedinjenja 2a (0.22 g, 0.25 mmola) u CH2Cl2(5 mL) su dodati trifluorosirćetna kiselina (5 mL) i katalitička količina triizopropilsilana i mešani tokom 3 sata na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije 0.35 g sirovog jedinjenja. Sirovi čvrsti materijal je prečišćen preparativnom- HPLC metodom opisanom u eksperimentalnim uslovima. LCMS: 347.1 (M+H)<+>; HPLC: tR= 12.9 min.
Sinteza jedinjenja 2b (NO2-C6H4-OCO-Thr (O’Bu)- O<t>Bu):
[0122]
[0123] U jedinjenje H-Ser(<t>Bu)-O<t>Bu (2 g, 9.2 mmol) u CH2Cl2(20 mL) je dodat trietilamin (1.39 g, 13.8 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 5-10 min. U ovu smešu je dodat rastvor 4-Nitrofenil hloroformata (2.22 g, 11.04 mmol) u CH2Cl2i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Završetak reakcije je potvrđen TLC analizom. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa CH2Cl2i isprana sa vodom i 5.0 M rastvorom limunske kiseline, osušena preko Na2SO4i evaporisana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje 2b, koje je dalje prečišćeno kolonskom hromatografijom na silikagelu (Eluens: 0-20% etil acetata u heksanu) da se dobije 2.1 g (58.9%) 2b.
Primer 3: Sinteza Jedinjenja 3
[0124]
[0125] Jedinjenje je sintetizovano korišćenjem sličnog postupka kao što je opisano u Primeru 1 (jedinjenje 1), i D-aminokiseline su povezane obrnutim redosledom. Boc-D-Thr(<t>Bu)-OH je upotrebljen umesto Boc-Ser (<t>Bu)-OH (jedinjenje 1a, Primer 1) i Fmoc-D-Asn(trt)-OH umesto Fmoc-Asn(trt)-OH da se dobije 0.15 g sirovog materijala iz jedinjenja iz naslova 3. LCMS: 230.1 (M+H)<+>.
Primer 4: Sinteza Jedinjenja 4
[0126]
[0127] Jedinjenje je sintetizovano koriščenjem sličnog postupka kao što je opisano u Primeru 2 za sintetisanje jedinjenja 2 korišćenjem H-Thr(<t>Bu)-O<t>Bu umesto H-Ser(<t>Bu)-O<t>Bu (u sintezi jedinjenja 2b), da se dobije 0.35 g sirovog materijala jedinjenja iz naslova. Sirovi čvrsti materijal je prečišćen korišćenjem preparativne HPLC opisane u eksperimentalnim uslovima. LCMS: 361.2 (MH), HPLC: tR= 12.19 min.
Primer 5: Sinteza Jedinjenja 5
[0128]
[0129] Jedinjenje je sintetizovano koriščenjem sličnog postupka kao što je opisano u Primeru 4
(jedinjenje 4) korišćenjem D-amino kiseline spojene obrnutim redosledom. Boc-D-Thr(<t>Bu)-OH je korišćen umesto Boc-Ser(<t>Bu)-OH, Fmoc-DAsn(trt)-OH umesto Fmoc-Asn(trt)-OH i H-D-Ser(<t>Bu)-O<t>Bu je korišćen umesto H-Thr(<t>Bu)-O<t>Bu da se dobije 0.3 g sirovog materijala jedinjenja iz naslova. Sirovi čvrsti materijal je prečišćen korišćenjem preparativne HPLC opisane pod eksperimentalnim uslovima. LCMS: 361.3 (M+H)<+>. HPLC: tR= 13.58 min.
Primer 6: Sinteza Jedinjenja 6
[0130]
[0131] Jedinjenje je sintetizovano korišćenjem sličnog postupka kao što je prikazano u Primeru 2, korišćenjem H-Thr(<t>Bu)-OMe umesto H-Ser(<t>Bu)-O<t>Bu (u sintezi jedinjenja 2b) da bi se dobilo 0.2 g sirovog materijala jedinjenja iz naslova. Sirovi čvrsti materijal je prečišćen korišćenjem preparativne HPLC opisane u eksperimentalnim uslovima. LCMS: 375.1 (M+H)<+>, HPLC: tR= 11.84 min.
Primer 7: Sinteza Jedinjenja 7
[0132]
Korak 7a:
[0134] Jedinjenje 7a je sintetizovano korišćenjem sličnog postupka kao za jedinjenje 2a (Primer 2, korak 2a) korišćenjem H-Thr(<t>Bu)-OMe umesto H-Ser(<t>Bu)-O<t>Bu da bi se dobio sirovi materijal koji je dalje prečišćen kolonoskom hromatografijom na silikagelu (Eluens: 0-50% etil acetata u heksanu) da bi se dobilo 2.0 g jedinjenja 7a (Prinos: 74%). LCMS: 829.2 (M+H)<+>.
Korak 7b:
[0135]
[0136] U rastvor jedinjenja 7a (0.35 g, 4.0 mmol) u THF-u (5 mL) je dodat litijum hidroksid (0.026 g, 0.63 mmol) na 0°C i smeša je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Završetak reakcije je potvrđen TLC analizom. THF je evaporisan iz reakcione mase i podeljen između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa limunskom kiselinom, koncentrovanim rastvorom soli, osušen preko Na2SO4i evaporisan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 7b, koji je dalje prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (Eluens: 0-5% metanol u DCM), da se dobije 0.3 g produkta 7b (Prinos: 86.7%). LCMS 815.2 (M+H)<+>.
Korak 7c:
[0137]
[0138] Jedinjenje 7b (0.295 g, 0.39 mmol) je pričvršćeno u Rink amidnoj smoli (0.7 g, 0.55 mmol/g) korišćenjem HOBT (0.072 g, 0.54 mmol) i DIC (0.068 g, 0.54 mmol) metode u DMF (10 mL). Smola je mešana tokom 12 sati na sobnoj temperaturi. Smola je isprana sa DCM, DMF i DCM i osušena. Ciljano jedinjenje je otcepljeno od klizača amidne smole korišćenjem TFA (5 mL) i katalitičke količine TIPS. Smola je ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi tokom 2 sata uz povremeno mešanje. Posle 2 sata, TFA i TIPS su evaporisani pod atmosferom azota, i dobijeni ostatak je ispran sa dietil-etrom da bi se dobilo 0.1 g sirovog materijala jedinjenja iz naslova 7. Sirovi čvrsti materijal je prečišćen korišćenjem preparativne HPLC opisane u eksperimentalnim uslovima. LCMS: 360.0 (M+H)<+>, HPLC: tR = 13.88 min.
Primer 8: Sinteza Jedinjenja 8
[0139]
[0140] Jedinjenje je sintetizovano korišćenjem sličnog postupka kao što je opisano u Primeru 2 (jedinjenje 2) korišćenjem Fmoc-Glu(O<t>Bu)-OH umesto Fmoc-Asn(Trt)-OH da bi se dobilo 0.4 g sirovog materijala jedinjenja iz naslova. Sirovi čvrsti materijal je prečišćen korišćenjem preparativne HPLC opisane u eksperimentalnim uslovima. LCMS: 362.1 (M+H)<+>. HPLC:tR= 13.27 min.
[0141] Jedinjenja u tabeli 3 u ispod su pripremljena na osnovu iznad opisanih eksperimentalnih postupaka.
Tabela 3
(nastavak)
(nastavak)
Primer 9: Spašavanje proliferacije mišjih splenocita u prisustvu rekombinantnog PD-L1/PD-L2
[0142] Rekombinantni mišji PD-L1 (rm-PDL-1, cat br: 1019-B7-100; R&D Systems) su korišćeni kao izvor PD-L1.
Zahtev:
[0143] Mišji splenociti sakupljeni od C57 BL6 miševa starih 6-8 nedelja; RPMI 1640 (GIBCO, Cat. #11875); DMEM sa visokom glukozom (GIBCO, Kat # D6429); Fetalni goveđi serum [Hiklon, Cat # SH30071.03]; Penicilin (10000 jedinica/mL) -Streptomicin (10,000mg/mL) Tečnost (GIBCO, Kat. Br. 15140-122); MEM rastvor Natrijum Piruvata 100 mM (100x), tečnost (GIBCO, Cat. Br.
11360); Neesencijalna aminokiselina (GIBCO, Cat. # 11140); L-Glutamin (GIBCO, Cat. # 25030); Anti-CD3 antitelo (tzv. "eBiosciences"-16-0032); Anti- CD28 antitelo(tzv. "eBiosciences"-16-0281); ACK pufer za lizu (1mL) (GIBCO, Cat. # A10492); Histopak (gustoća-1.083 gm/mL) (SIGMA 10831); Rastvor Tripan plavog (SIGMAT8154); 2 ml tzv. "Norm Ject Luer Lock" špric-(Sigma 2014-12); 40 mm najlonska ćelijska cediljka (BD FALCON 35230); Hemacitometar (Svetla linija-SIGMA Z359629); FACS pufer (PBS/0.1% BSA): puferisni fosfatni fiziološki rastvor (PBS) pH 7.2 (HiMedia TS1006) sa 0.1% goveđim serumskim albuminom (BSA) (SIGMA A7050) i natrijum azidom (SIGMA 08591); 5 mM matični rastvor CFSE: CFSE matični rastvor je pripremljen razblaženjem liofilizovanog CFSE sa 180 µL Dimetil sulfoksida (DMSO C2H6SO, SIGMA-D-5879) i alikvotiran u epruvete za dalju upotrebu. Radne koncentracije su titrirane od 10 µM do 1 µM. (tzv. "eBioscience"-650.850-85); 0.05% Tripsina i 0.02% EDTA (SIGMA 59417C); ELIZA ploče formata sa 96 jažica (Corning CLS3390); BD FACS kalibar (E6016); Rekombinantni miš B7-H1/PDL1 Fc Chimera, (rm-PD-L1, cat. Br: 1019-B7-100).
Protokol
Priprema i kultivisanje splenocita:
[0144] Splenociti sakupljeni u tzv. "falcon" epruveti od 50 mL pasiranjem mišje slezine u cediljki za ćelije od 40 µm su dalje tretirani sa 1 mL ACK pufera za lizu tokom 5 minuta na sobnoj temperaturi. Posle ispiranja sa 9 mL RPMI kompletnog medijuma, ćelije su ponovo suspendovane u 3 mL od 1xPBS u 15 mL epruveti. Na dno epruvete pažljivo je dodato 3 mL tzv. "Histopaque" bez ometanja prekrivanja suspenzije splenocita. Posle centrifugiranja na 800xg tokom 20 minuta na sobnoj temperaturi, neprozirni sloj splenocita je pažljivo sakupljen, bez ometanja/mešanja slojeva. Splenociti su isprani dva puta sa hladnim 1xPBS, praćeni ukupnim brojenjem ćelija korišćenjem metode isključenja Tripan Plave i dalje korišćeni za ispitivanja bazirana na ćeliji.
[0145] Splenociti su kultivisani u kompletnom medijumu RPMI (RPMI 10% fetalnog goveđeg seruma ImM natrijum piruvata 10.000 jedinica/mL penicilina i 10,000 µg/mL streptomicina) i održavani u CO2inkubatoru sa 5% CO2na 37°C.
CFSE Proliferacioni test:
[0146] CFSE je boja koja pasivno difundira u ćelije i veže se na intraćelijske proteine. 1x10<6>ćelija/mL sakupljenih splenocita su tretirani sa 5 µM CFSE u prethodno zagrevanom 1xPBS/0.1% BSA rastvoru tokom 10 minuta na 37°C. Višak CFSE je ugašen korišćenjem 5 zapremina ledeno hladnog medijuma za kulturu na ćelijama i inkubiran na ledu tokom 5 minuta. Splenociti označeni CFSE su dalje podvrgnuti sa tri ispiranja sa ledeno hladnim kompletnim RPMI medijumom. CFSE označeni 1x10<5>splenociti su dodati u jažice koje sadrže i MDA-MB231 ćelije (1x10<5>ćelija kultivisanih u DMEM medijumu sa visokom glukozom) ili rekombinantne humane PDL-1 (100 ng/mL) i ispitivana jedinjenja. Splenociti su stimulisani sa anti-mišjim CD3 i anti-mišjim CD28 antitelom (1 µg/mL svaki), i kultura je dalje inkubirana tokom 72 h na 37°C, sa 5% CO2. Ćelije su skupljene i isprane tri puta sa ledeno hladnim FACS puferom i % proliferacije je analiziran protočnom citometrijom sa ekscitacijom 488 nm i 521 nm emisionim filterima.
Prikupljanje podataka, obrada i zaključak:
[0147] Procentna proliferacija splenocita je analizirana korišćenjem FACS programa traženja ćelija i procenjen je procenat spašavanja proliferacije splenocita sa jedinjenjem nakon oduzimanja % vrednosti proliferacije pozadine i normalizacije na % stimulisane proliferacije splenocita (pozitivna kontrola) kao 100%.
Stimulisani splenociti: Splenociti stimulacija anti CD3/CD28
Proliferacija u pozadini: Splenociti anti-CD3/CD28 PD-L1
Proliferacija jedinjenja: Splenociti anti-CD3/CD28 PD-L1 Jedinjenje
Efekat jedinjenja je ispitivan dodavanjem tražene konc. jedinjenja na anti-CD3/CD28 stimulisane splenocite u prisustvu liganda (PDL-1) (Tabela 4).
Tabela 4

Claims (33)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u tretiranju raka:
    pri čemu Q je S ili O; R1predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka Ser ili Thr, opciono supstituisan sa alkilom ili acilom; R2je vodonik ili -CO-Aaa; Aaa je aminokiselinski ostatak izabran od Thr i Ser; pri čemu je C-terminus od njih slobodan terminus, amidiran ili je esterifikovan; R3predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka izabranog od Asn, Asp, Gln i Glu; ----- je opciona veza; R4i R5su nezavisno vodonik ili su odsutni; R6je vodonik, alkil ili acil.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu Q jeste O.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R6jeste H.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R6jeste -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3,-C(O)(CH2)2CH3, -C(O)(CH2)3CH3, -C(O) (CH2)4CH3ili -C(O)(CH2)5CH3.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R2jeste -CO-Aaa.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu jedinjenje formule (I) jeste jedinjenje formule (IA):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; pri čemu R1predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka Ser ili Thr, opcionao supstituisan sa alkilom ili acilom; R3predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka izabranog od Asn, Asp, Gln i Glu; i Aaa je aminokiselinski ostatak izabran od Thr i Ser; pri čemu je C-terminus od njih slobodni terminus , amidiran ili je esterifikovan.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je Aaa aminokiselinski ostatak izabran od Thr i Ser; pri čemu C-terminus je slobodan terminus.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu jedinjenje formule (I) jeste jedinjenje formule (IB):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; pri čemu R1predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka Ser ili Thr, opciono supstituisan sa alkilom ili acilom; i R3predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka izabran od Asn, Asp, Gln i Glu.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R1predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka Ser ili Thr.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je R1supstituisan sa C1-5alkilom.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R3predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka Asn ili Glu.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu: R1predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka Ser ili Thr; R2je -CO-Aaa; Aaa je aminokiselinski ostatak izabran od Thr i Ser; pri čemu C-terminus je slobodni terminus; i R3predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka Asn ili Glu.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R1predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka Ser.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R1predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka Thr.
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu Aaa jeste Ser.
  16. 16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu Aaa jeste Thr.
  17. 17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R3predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka Asn.
  18. 18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R3predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka Asp.
  19. 19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R3predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka Gln.
  20. 20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R3predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka Glu.
  21. 21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R2je H.
  22. 22. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje izabrano od:
    Ċ
    i
  23. 23. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je rak izabran od raka dojke, raka debelog creva, raka pluća, melanoma, raka prostate i raka bubrega.
  24. 24. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je rak izabran od raka kostiju, raka glave ili vrata, raka gušterače, raka kože, kožnog ili intraokularnog malignog melanoma, raka endometrijuma, raka grlića materice, raka vagine, raka vulve, Hodžkinove bolesti, ne-Hodžkinovog limfoma, raka jednjaka, raka tankog creva, raka endokrinog sistema, raka tiroidne žlezde, raka paratiroidne žlezde, raka nadbubrežne žlijezde, sarkoma mekog tkiva, raka uretre, raka penisa, hronične ili akutne leukemije uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju, hroničnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, čvrstih tumora u detinjstvu, limfocitnog limfoma, raka mokraćne bešike, raka bubrega ili uretera, raka bubrežne karlice, neoplazme centralnog nervnog sistema (CNS), primarnog limfoma CNS-a, tumorske angiogeneze, tumora kičmenog stuba, glioma moždanog stabla, adenoma hipofize, Kapošijevog sarkoma, epidermoidnog karcinoma, karcinoma skvamoznih ćelija, T-ćelijskog limfoma, karcinoma izazvanih životnom sredinom, uključujući one indukovane azbestom, i kombinacija navedenih kancera.
  25. 25. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u tretiranju infektivne bolesti:
    pri čemu Q je S ili O; R1predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka Ser ili Thr, opciono supstituisan sa alkilom ili acilom; i R2je vodonik ili -CO-Aaa; Aaa je aminokiselinski ostatak izabran od Thr i Ser; pri čemu je C-terminus od njih slobodan terminus, amidiran ili je esterifikovan; R3predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka izabranog od Asn, Asp, Gln i Glu; ----- je opciona veza; R4i R5su nezavisno vodonik ili su odsutni; R6je vodonik, alkil, ili acil.
  26. 26. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 25, pri čemu je infektivna bolest bakterijska infektivna bolest, virusna infektivna bolest ili gljivična infektivna bolest.
  27. 27. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 25, pri čemu je infektivna bolest izabrana od HIV-a, Gripa, Herpesa, Giardije, Malarije, Leishmanie, patogene infekcije virusom Hepatitisa (A, B, & C), herpes virusa (npr. VZV, HSV-I, HAV-6 , HSV-II i CMV, Epštajn Barovog virusa), adenovirusa, virusa gripe, flavivirusa, ehovirusa, rinovirusa, koksaki virusa, kornovirusa, respiratornog sincicijskog virusa, virusa zauški, rotavirusa, virusa morbila, virusa rubeole, parvovirusa, vakcinia virusa, HTLV virusa, denga virusa, papiloma virusa, virusa mekušaca- tzv. "molluscum" virusa, poliovirusa, virusa besnila, JC virusa i virusa arbovirusnog encefalitisa, patogene infekcije bakterijama hlamidije, bakterije rikecije, mikobakterije, stafilokoka, streptokoka, pneumonokoka, meningokoka i gonokoka, klebsiele, proteusa, seratie, pseudomonasa, E. koli, legionele, difterije, salmonele, bacila, kolere, tetanusa, botulizma, antraksa, kuge, leptospiroze i bakterije Lajmske bolesti, patogene infekcije gljivicama Kandida (albikans, krusei, glabrata, tropikalis, itd), Kriptokokus neoformansa, Aspergilusa (fumigatus, niger itd), Roda sive plesni (mucor, absidia, rizofus), tzv. "Sporothrix schenkii", Blastomices dermatitidisa, Paracoccidioides brasiliensis- Parakokcidioides brasiliensisa, Kokcidioides imitisa i Histoplazme kapsulatum, i patogene infekcije parazitima, Dizenterične amebe, Balantidium koli, tzv. "Naegleria fowleri", "Acanthamoeba sp", "Giardia lambia", Kriptosporidium sp., "Pneumocystis carinii", "Plasmodium vivax", "Babesia microti", "Trypanosoma brucei", "Trypanosoma cruzi", "Leishmania donovani", "Toxoplasma gondi", ili "Nippostrongylus brasiliensis".
  28. 28. Metod pravljenja jedinjenja prema sledećoj šemi:
    , rastvarač pri čemu: R1predstavlja bočni lanac aminokiseline izabran od Ser ili Thr, supstituisan sa alkilom ili acilom; Aaa je aminokiselinski ostatak izabran od Thr i Ser; pri čemu je C-terminus od njih slobodni terminus, amidiran je, ili esterifikovan, i pri čemu je hidroksi ostatak bočnog lanca od Thr ili Ser supstituisan sa alkilom, npr. tercijarnim butilom; R3predstavlja bočni lanac aminokiseline izabran od Asn, Asp, Gln i Glu, supstituisan sa alkilom ili aralkilom; baza je trimetilamin; i rastvarač je tetrahidrofuran.
  29. 29. Metod prema patentnom zahtevu 28, pri čemu je Aaa aminokiselinski ostatak izabran od Thr i Ser; pri čemu je C-terminus od njih esterifikovan.
  30. 30. Metod prema patentnom zahtevu 28, pri čemu R1predstavlja bočni lanac aminokiseline Ser i Thr, supstituisan sa alkilom.
  31. 31. Metod prema patentnom zahtevu 28 pri čemu R3predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka izabranod Asn and Gln, supstituisan sa aralkilom, npr., tritilom.
  32. 32. Metod prema patentnom zahtevu 28, pri čemu R3predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka izabran od Asp and Glu, supstituisan sa alkilom.
  33. 33. Metod prema patentnom zahtevu 28, pri čemu: Aaa je aminokiselinski ostatak izabran od Thr i Ser; pri čemu je C-terminus od njih esterifikovan, i pri čemu je hidroksi ostatak bočnog lanca od Thr ili Ser supstituisan sa alkilom; R1predstavlja bočni lanac aminokiseline izabran od Thr ili Ser, supstituisan sa alkilom; i R3predstavlja (a) bočni lanac aminokiselinskog ostatka izabran od Asn ili Gln, supstituisan sa aralkilom ili (b) bočni lanac aminokiseline izabran od Asp ili Glu, supstituisan sa alkilom; dalje obuhvatajući korak kontakta jedinjenja formule
    sa kiselinom, da se formira jedinjenje formule
    pri čemu Aaa’ je aminokiselinski ostatak izabran od Thr i Ser; pri čemu je C-terminus od njih slobodni terminus, i pri čemu je hidroksi ostatak bočnog lanca od Thr ili Ser supstituisan sa alkilom; R1apredstavlja bočni lanac aminokiseline izabrane od Ser i Thr; i R3apredstavlja bočni lanac aminokiseline izabran od Asn i Glu. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20200537A 2013-09-06 2014-09-05 1,2,4-oksadiazol derivati kao imunomodulatori RS60317B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN4011CH2013 2013-09-06
EP18162983.3A EP3363790B1 (en) 2013-09-06 2014-09-05 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60317B1 true RS60317B1 (sr) 2020-07-31

Family

ID=51830558

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200537A RS60317B1 (sr) 2013-09-06 2014-09-05 1,2,4-oksadiazol derivati kao imunomodulatori
RS20180801A RS57508B1 (sr) 2013-09-06 2014-09-05 1,2,4-derivati oksadiazola kao imunomodulatori

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180801A RS57508B1 (sr) 2013-09-06 2014-09-05 1,2,4-derivati oksadiazola kao imunomodulatori

Country Status (29)

Country Link
US (9) US20150073024A1 (sr)
EP (2) EP3041827B1 (sr)
JP (1) JP6521977B2 (sr)
KR (1) KR102362277B1 (sr)
CN (2) CN108164474B (sr)
AU (5) AU2014316682B2 (sr)
BR (1) BR112016004889B1 (sr)
CA (1) CA2922607C (sr)
CU (1) CU24362B1 (sr)
CY (2) CY1120899T1 (sr)
DK (2) DK3041827T3 (sr)
EA (1) EA030155B1 (sr)
ES (2) ES2788848T3 (sr)
HR (2) HRP20181052T1 (sr)
HU (2) HUE038169T2 (sr)
IL (3) IL244314A (sr)
LT (2) LT3041827T (sr)
MX (2) MX365218B (sr)
MY (1) MY186438A (sr)
PH (1) PH12016500406A1 (sr)
PL (2) PL3041827T3 (sr)
PT (2) PT3363790T (sr)
RS (2) RS60317B1 (sr)
SG (1) SG11201601682RA (sr)
SI (2) SI3041827T1 (sr)
SM (2) SMT201800376T1 (sr)
TR (1) TR201809838T4 (sr)
WO (1) WO2015033299A1 (sr)
ZA (1) ZA201602193B (sr)

Families Citing this family (225)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2013355054B2 (en) 2012-12-07 2017-08-24 Chemocentryx, Inc. Diazole lactams
US11265444B2 (en) 2013-08-23 2022-03-01 Preemadonna Inc. Apparatus for applying coating to nails
US9687059B2 (en) 2013-08-23 2017-06-27 Preemadonna Inc. Nail decorating apparatus
SI3041828T1 (sl) * 2013-09-06 2018-10-30 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,3,4-oksadiazolni in 1,3,4-tiadiazolni derivati kot imunomodulatorji
HRP20181052T1 (hr) 2013-09-06 2018-09-07 Aurigene Discovery Technologies Limited Derivati 1,2,4-oksadiazola kao imunomodulatori
EP3267985A4 (en) * 2015-03-10 2018-07-25 Aurigene Discovery Technologies Limited 3-substituted-1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
NZ734650A (en) * 2015-03-10 2023-07-28 Aurigene Oncology Ltd 1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
ES2980794T3 (es) 2015-09-15 2024-10-03 Acerta Pharma Bv Combinaciones terapéuticas de un inhibidor de CD19 y un inhibidor de BTK
EP3365340B1 (en) 2015-10-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20170145025A1 (en) 2015-11-19 2017-05-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
ES2916874T3 (es) 2015-12-17 2022-07-06 Incyte Corp Derivados de N-fenil-piridina-2-carboxamida y su uso como moduladores de la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1
AU2016379372A1 (en) 2015-12-22 2018-08-02 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
HUE052893T2 (hu) 2016-01-13 2021-05-28 Acerta Pharma Bv Antifolát és BTK-gátló terápiás kombinációi
CN109310677A (zh) 2016-04-07 2019-02-05 凯莫森特里克斯股份有限公司 通过联合施用ccr1拮抗剂与pd-1抑制剂或pd-l1拮抗剂降低肿瘤负荷
ES2906460T3 (es) 2016-05-06 2022-04-18 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
ES2905980T3 (es) 2016-05-26 2022-04-12 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
BR112018076534A2 (pt) 2016-06-20 2019-04-02 Incyte Corporation compostos heterocíclicos como imunomoduladores
WO2018005374A1 (en) 2016-06-27 2018-01-04 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
US11078192B2 (en) 2016-07-05 2021-08-03 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. Aromatic acetylene or aromatic ethylene compound, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
MA45669A (fr) 2016-07-14 2019-05-22 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
HRP20230313T1 (hr) 2016-07-28 2023-05-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Modulatori receptora cxcr7 piperidina
ES2941716T3 (es) 2016-08-29 2023-05-25 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
WO2018047139A1 (en) * 2016-09-12 2018-03-15 Aurigene Discovery Technologies Limited Compounds as modulators of tigit signalling pathway
WO2018051254A1 (en) * 2016-09-14 2018-03-22 Aurigene Discovery Technologies Limited Cyclic substituted-1,2,4-oxadiazole compounds as immunomodulators
EP3515453A1 (en) 2016-09-22 2019-07-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for reprograming immune environment in a subject in need thereof
IL265921B2 (en) 2016-10-14 2024-05-01 Prec Biosciences Inc Engineered meganucleases specific for recognition sequences in the hepatitis b virus genome
MY205585A (en) * 2016-10-20 2024-10-28 Aurigene Oncology Ltd Dual inhibitors of vista and pd-1 pathways
TWI788307B (zh) 2016-10-31 2023-01-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 用於擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞之工程化人造抗原呈現細胞
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
EP3548022B1 (en) 2016-12-02 2023-11-22 Augusta University Research Institute, Inc. Compositions for modulating pd-1 signal transduction
WO2018119286A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
EP3558990B1 (en) * 2016-12-22 2022-08-10 Incyte Corporation Tetrahydro imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 internalization inducers
AU2017382870B2 (en) 2016-12-22 2022-03-24 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
ES2899402T3 (es) 2016-12-22 2022-03-11 Incyte Corp Derivados de piridina como inmunomoduladores
WO2018124766A2 (ko) 2016-12-28 2018-07-05 주식회사 녹십자랩셀 키메라 항원 수용체 및 이를 발현하는 자연 살해 세포
EP3565560B1 (en) 2017-01-09 2024-05-29 OnkosXcel Therapeutics, LLC Predictive and diagnostic methods for prostate cancer
WO2018129533A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Shuttle Pharmaceuticals, Llc Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
CN108395443B (zh) * 2017-02-04 2021-05-04 广州丹康医药生物有限公司 抑制程序性死亡受体配体1的环状化合物及其用途
BR102018007822A2 (pt) 2017-04-20 2018-11-06 Gilead Sciences, Inc. composto, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou interação de pd-1/pd-l1 e para tratamento de câncer, composição farmacêutica, e, kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição
TW201841896A (zh) * 2017-04-26 2018-12-01 大陸商南京聖和藥業股份有限公司 作為pd—l1抑制劑的雜環類化合物
CN108863963B (zh) * 2017-05-08 2022-05-27 南京圣和药物研发有限公司 作为pd-l1抑制剂的杂环类化合物
CN110621667A (zh) 2017-05-18 2019-12-27 爱杜西亚药品有限公司 嘧啶衍生物
EA201992676A1 (ru) 2017-05-18 2020-05-06 Идорсия Фармасьютиклз Лтд Фенильные производные в качестве модуляторов pge2 рецепторов
PL3625228T3 (pl) 2017-05-18 2021-12-20 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pochodne pirymidyny jako modulatory receptora pge2
EP3625224B1 (en) 2017-05-18 2021-08-04 Idorsia Pharmaceuticals Ltd N-substituted indole derivatives
CN110621671A (zh) 2017-05-18 2019-12-27 爱杜西亚药品有限公司 作为pge2受体调节剂的苯并呋喃及苯并噻吩衍生物
CN109096219B (zh) * 2017-06-20 2023-03-21 广州丹康医药生物有限公司 一种新型抗pd-l1化合物、其应用及含其的组合物
US11926664B2 (en) 2017-07-25 2024-03-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for modulating monocytopoiesis
AU2018306619B2 (en) 2017-07-28 2022-06-02 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
CN111225665B (zh) 2017-08-08 2023-12-08 凯莫森特里克斯股份有限公司 大环免疫调节剂
CA3072989A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase
WO2019061324A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Curis Inc. CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS
WO2019070886A1 (en) 2017-10-04 2019-04-11 Preemadonna Inc. SYSTEMS AND METHODS FOR ADAPTIVE NAILS PRINTING AND COLLABORATIVE BEAUTY PLATFORM HOSTING
IL273896B2 (en) * 2017-10-11 2025-08-01 Aurigene Oncology Ltd Crystalline forms of 3-substituted 1,2,4-oxadiazole
AU2018360386B2 (en) * 2017-11-03 2023-11-09 Aurigene Oncology Limited Dual inhibitors of TIM-3 and PD-1 pathways
CN111386128A (zh) * 2017-11-06 2020-07-07 奥瑞基尼探索技术有限公司 用于免疫调节的联合疗法
ES2984919T3 (es) 2017-11-06 2024-10-31 Hoffmann La Roche Procedimientos diagnósticos y terapéuticos para el cáncer
US11649294B2 (en) 2017-11-14 2023-05-16 GC Cell Corporation Anti-HER2 antibody or antigen-binding fragment thereof, and chimeric antigen receptor comprising same
US12116417B2 (en) 2017-11-14 2024-10-15 GC Cell Corporation Anti-HER2 antibody or antigen-binding fragment thereof, and chimeric antigen receptor comprising same
US10966999B2 (en) 2017-12-20 2021-04-06 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
CN111511754B (zh) 2017-12-20 2023-09-12 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸
KR102666727B1 (ko) 2017-12-29 2024-05-21 광저우 맥시노벨 파마수티컬스 씨오., 엘티디. 방향족 비닐 또는 방향족 에틸계 유도체, 그의 제조방법, 중간체, 약물조성물 및 용도
US11407723B2 (en) 2018-01-09 2022-08-09 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
EP3737684B1 (en) 2018-01-10 2022-11-16 Idorsia Pharmaceuticals Ltd 2,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-one derivatives and related compounds as c5a receptor modulators for treating vasculitis and inflammatory diseases
EP3737401A4 (en) * 2018-01-12 2021-09-15 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,2,4-OXADIAZOLE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF THE CD47 SIGNAL PATH
EP3740493B1 (en) 2018-01-15 2021-12-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibteurs de l'indoleamine 2,3-dioxygénase et/ou du tryptophane dioxygénase
US11685729B2 (en) 2018-01-19 2023-06-27 Idorsia Pharmaceuticals Ltd. C5a receptor modulators
CA3087886A1 (en) 2018-01-19 2019-07-25 Idorsia Pharmaceuticals Ltd C5a receptor modulators
KR102502046B1 (ko) 2018-01-26 2023-02-20 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 Cxcr7 수용체 작동제 (3s,4s)-1-시클로프로필메틸-4-｛[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노｝-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드의 결정질 형태
TWI707849B (zh) 2018-02-13 2020-10-21 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
JP7387616B2 (ja) 2018-02-22 2023-11-28 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｐｄ－ｌ１アンタゴニストとしてのインダン－アミン
PL3759109T3 (pl) 2018-02-26 2024-03-04 Gilead Sciences, Inc. Podstawione związki pirolizyny jako inhibitory replikacji hbv
JP2021517589A (ja) 2018-03-12 2021-07-26 アンセルム（アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル） 癌の治療のための化学免疫療法を増強するためのカロリー制限模倣物の使用
WO2019175799A2 (en) * 2018-03-14 2019-09-19 Aurigene Discovery Technologies Limited Method of modulating tigit and pd-1 signalling pathways using 1,2,4-oxadiazole compounds
CR20200520A (es) 2018-03-30 2021-03-09 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
KR102591947B1 (ko) 2018-04-19 2023-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
WO2019217821A1 (en) 2018-05-11 2019-11-14 Incyte Corporation Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 immunomodulators
EP3810109B1 (en) 2018-05-31 2024-08-07 Peloton Therapeutics, Inc. Compounds and compositions for inhibiting cd73
CN112585166A (zh) 2018-06-23 2021-03-30 豪夫迈·罗氏有限公司 用pd-1轴结合拮抗剂、铂剂和拓扑异构酶ii抑制剂治疗肺癌的方法
EP3820572B1 (en) 2018-07-13 2023-08-16 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
BR112021000673A2 (pt) 2018-07-18 2021-04-20 Genentech, Inc. métodos para tratar um indivíduo com câncer de pulmão, kits, anticorpo anti-pd-l1 e composições
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
TW202031273A (zh) 2018-08-31 2020-09-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 抗ｐｄ－１抗體難治療性之非小細胞肺癌（ｎｓｃｌｃ）病患的治療
WO2020051099A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 Genentech, Inc. Carboxamide and sulfonamide derivatives useful as tead modulators
WO2020048942A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cytotoxic t lymphocyte-dependent immune responses
EP3853251A1 (en) 2018-09-19 2021-07-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of cancers resistant to immune checkpoint therapy
CA3112599A1 (en) 2018-09-20 2020-03-26 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tils from cryopreserved tumor samples
US20220040183A1 (en) 2018-10-01 2022-02-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of inhibitors of stress granule formation for targeting the regulation of immune responses
CN111057069B (zh) * 2018-10-16 2024-01-26 武汉光谷通用名药物研究院有限公司 一种环状化合物、其应用及组合物
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
TWI721623B (zh) 2018-10-31 2021-03-11 美商基利科學股份有限公司 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物
TW202136261A (zh) 2018-10-31 2021-10-01 美商基利科學股份有限公司 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物
KR20210089195A (ko) 2018-11-02 2021-07-15 상하이 맥시노벨 파마수티컬스 씨오., 엘티디. 비페닐계 화합물, 이의 중간체, 제조 방법, 약학 조성물 및 용도
JP7623279B2 (ja) 2018-11-08 2025-01-28 オーリジーン オンコロジー リミテッド 小分子ｃｄ－４７阻害剤の他の抗癌剤との組み合わせ
US20220018828A1 (en) 2018-11-28 2022-01-20 Inserm (Institut National De La Santé Et La Recherche Médicale Methods and kit for assaying lytic potential of immune effector cells
US20220018835A1 (en) 2018-12-07 2022-01-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Use of cd26 and cd39 as new phenotypic markers for assessing maturation of foxp3+ t cells and uses thereof for diagnostic purposes
EP3897624A1 (en) 2018-12-17 2021-10-27 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Use of sulconazole as a furin inhibitor
EP3906415B1 (en) 2019-01-03 2026-04-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cd8+ t cell-dependent immune responses in subjects suffering from cancer
TW202515617A (zh) 2019-01-14 2025-04-16 美商建南德克公司 用於癌症療法之rna分子
EP3911670B1 (en) 2019-01-15 2024-12-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Mutated interleukin-34 (il-34) polypeptides and uses thereof in therapy
WO2020169472A2 (en) 2019-02-18 2020-08-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of inducing phenotypic changes in macrophages
KR102707808B1 (ko) 2019-03-07 2024-09-19 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 2'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭
EP3935066A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
CN109824621A (zh) * 2019-03-28 2019-05-31 中国药科大学 噁二唑类和噻二唑类化合物及其制备方法和用途
JP2022527972A (ja) 2019-04-02 2022-06-07 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 前悪性病変を有する患者において癌を予測及び予防する方法
US20220160692A1 (en) 2019-04-09 2022-05-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of sk2 inhibitors in combination with immune checkpoint blockade therapy for the treatment of cancer
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
US20220220480A1 (en) 2019-04-17 2022-07-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treatment of nlrp3 inflammasome mediated il-1beta dependent disorders
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
BR112021020867A2 (pt) 2019-04-19 2022-01-04 Genentech Inc Anticorpos, ácido nucleico, vetor, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, usos do anticorpo, método de tratamento de um indivíduo com câncer e método para reduzir a depuração
WO2020225077A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimido[4,5-b]indol derivatives as pdhk1 inhibitors
AU2020276277B2 (en) 2019-05-15 2025-03-20 Chemocentryx, Inc. Triaryl compounds for treatment of PD-L1 diseases
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
AU2020281535A1 (en) 2019-05-24 2022-01-27 Merck Patent Gmbh Combination therapies using CDK inhibitors
SG11202112875UA (en) 2019-06-20 2021-12-30 Chemocentryx Inc Compounds for treatment of pd-l1 diseases
HRP20240381T1 (hr) 2019-07-09 2024-06-07 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Farmaceutski pripravak koji sadrži spoj tetrahidropirazolopirimidinona
BR112021025888A2 (pt) 2019-07-10 2022-04-26 Chemocentryx Inc Indanos como inibidores de pd-l1
JP2022540146A (ja) 2019-07-11 2022-09-14 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド インドールアミン ２，３－ジオキシゲナーゼ及び／又はトリプトファン ２，３－ジオキシゲナーゼの阻害剤
EP4010342A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
CN111718310B (zh) * 2019-08-19 2021-06-11 中国药科大学 苯基取代的五元杂环类化合物及其制备方法、用途和药物组合物
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
US20220402917A1 (en) 2019-09-30 2022-12-22 Medshine Discovery Inc. Compound as small molecule inhibitor pd-1/pd-l1 and application thereof
CN119770638A (zh) 2019-09-30 2025-04-08 吉利德科学公司 Hbv疫苗和治疗hbv的方法
WO2021067217A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Incyte Corporation Pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds as immunomodulators
EP3800201A1 (en) 2019-10-01 2021-04-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities
WO2021064184A1 (en) 2019-10-04 2021-04-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of ovarian cancer, breast cancer or pancreatic cancer
CN114555080B (zh) 2019-10-16 2025-10-10 凯莫森特里克斯股份有限公司 用于治疗pd-l1疾病的杂芳基联苯胺
AU2020368393B2 (en) 2019-10-16 2026-01-08 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl-biphenyl amides for the treatment of PD-L1 diseases
BR112022009031A2 (pt) 2019-11-11 2022-10-11 Incyte Corp Sais e formas cristalinas de um inibidor de pd-1/pd-l1
CN114728905B (zh) 2019-11-13 2025-08-01 基因泰克公司 治疗性化合物及使用方法
US12410418B2 (en) 2019-12-06 2025-09-09 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
CA3163389A1 (en) 2020-01-03 2021-07-08 Mi ZENG Biphenyl derivative inhibitor, preparation method therefor and use thereof
WO2021141977A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Improved human methyl thioadenosine/adenosine depleting enzyme variants for cancer therapy
US20230112470A1 (en) 2020-01-29 2023-04-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Use of egfr/her2 tyrosine kinase inhibitors and/or her2/her3 antibodies for the treatment of cancers with nrg1 fusions
KR20220133238A (ko) 2020-01-29 2022-10-04 더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 Nrg1 융합체가 있는 암의 치료를 위한 포지오티닙의 용도
MX2022009391A (es) 2020-01-31 2022-09-26 Genentech Inc Metodos para inducir linfocitos t especificos para neoepitopo con un antagonista de union al eje de pd-1 y una vacuna de arn.
US11718637B2 (en) 2020-03-20 2023-08-08 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4′-C-substituted-2-halo-2′- deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
US12159700B2 (en) 2020-04-22 2024-12-03 Iovance Biotherapeutics, Inc. Systems and methods for coordinating manufacturing of cells for patient-specific immunotherapy
WO2021239838A2 (en) 2020-05-26 2021-12-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (sars-cov-2) polypeptides and uses thereof for vaccine purposes
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
TW202214568A (zh) 2020-09-09 2022-04-16 大陸商廣州再極醫藥科技有限公司 芳香乙烯類化合物、其製備方法、中間體、藥物組合物及其應用
US20230372397A1 (en) 2020-10-06 2023-11-23 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies
AR123855A1 (es) 2020-10-20 2023-01-18 Genentech Inc Anticuerpos anti-mertk conjugados con peg y métodos de uso
IL302346A (en) 2020-10-28 2023-06-01 Ikena Oncology Inc Combination of an ahr inhibitor with a pdx inhibitor or doxorubicine
WO2022093981A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists
WO2022099075A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Crystalline form of a pd-1/pd-l1 inhibitor
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
US11866434B2 (en) 2020-11-06 2024-01-09 Incyte Corporation Process for making a PD-1/PD-L1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
CA3200878A1 (en) 2020-11-12 2022-05-19 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Antibodies conjugated or fused to the receptor-binding domain of the sars-cov-2 spike protein and uses thereof for vaccine purposes
WO2022101463A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death
KR20230117162A9 (ko) 2020-12-02 2024-03-21 제넨테크, 인크. 신보조 및 보조 요로상피 암종 요법을 위한 방법 및 조성물
WO2022118197A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Pfizer Inc. Time to resolution of axitinib-related adverse events
AU2022246174A1 (en) 2021-03-25 2023-09-14 Iovance Biotherapeutics, Inc. Methods and compositions for t-cell coculture potency assays and use with cell therapy products
WO2022219080A1 (en) 2021-04-14 2022-10-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) New method to improve nk cells cytotoxicity
EP4330436A1 (en) 2021-04-30 2024-03-06 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods and compositions for cancer
EP4337223A1 (en) 2021-05-13 2024-03-20 Gilead Sciences, Inc. Combination of a tlr8 modulating compound and anti-hbv sirna therapeutics
TWI910028B (zh) 2021-06-11 2025-12-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl-1抑制劑與抗癌劑之組合
JP7673255B2 (ja) 2021-06-11 2025-05-08 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤と抗体薬物コンジュゲートとの組み合わせ
CA3222277A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271677A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
EP4363449A2 (en) 2021-07-02 2024-05-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer
EP4367269A1 (en) 2021-07-05 2024-05-15 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Gene signatures for predicting survival time in patients suffering from renal cell carcinoma
AU2022317820A1 (en) 2021-07-28 2023-12-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods and compositions for treating cancer
CN118871463A (zh) 2021-07-28 2024-10-29 基因泰克公司 用于治疗癌症的方法和组合物
JP2024536133A (ja) 2021-09-29 2024-10-04 ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム 抗ｈｓｐ７０抗体およびその治療的使用
TW202321308A (zh) 2021-09-30 2023-06-01 美商建南德克公司 使用抗ｔｉｇｉｔ抗體、抗ｃｄ３８抗體及ｐｄ—１軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法
WO2023057548A1 (en) 2021-10-07 2023-04-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Ccr6 receptor modulators
EP4423082A1 (en) 2021-10-26 2024-09-04 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Ccr6 receptor modulators
KR20240090693A (ko) 2021-10-28 2024-06-21 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 Ccr6 수용체 조절인자
WO2023080900A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating kidney cancer
KR20240103030A (ko) 2021-11-17 2024-07-03 인스티튜트 내셔날 드 라 싼테 에 드 라 리셰르셰 메디칼르 범용 사르베코바이러스 백신
TW202340212A (zh) 2021-11-24 2023-10-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
EP4436957A1 (en) 2021-11-24 2024-10-02 Genentech, Inc. Therapeutic indazole compounds and methods of use in the treatment of cancer
IL315770A (en) 2022-04-01 2024-11-01 Genentech Inc Dosage for treatment with bispecific anti-FCRH5/anti-CD3 antibodies
CA3248034A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Iovance Biotherapeutics, Inc. METHODS FOR EXPANSION OF TIL CELLS BY MEANS OF SPECIFIC CYTOKINE COMBINATIONS AND/OR AKT INHIBITOR TREATMENT
CN119317641A (zh) 2022-05-11 2025-01-14 基因泰克公司 针对用抗fcrh5/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药
EP4537107A2 (en) 2022-06-07 2025-04-16 Genentech, Inc. Method for determining the efficacy of a lung cancer treatment comprising an anti-pd-l1 antagonist and an anti-tigit antagonist antibody
JP2025523020A (ja) 2022-07-13 2025-07-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体による処置のための投与
CA3261510A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag DOSAGE FOR TREATMENT WITH BISOPECIFIC ANTI-FCRH5/ANTI-CD3 ANTIBODIES
JP2025531738A (ja) 2022-09-01 2025-09-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド 膀胱がんの治療方法及び診断方法
EP4583860A1 (en) 2022-09-06 2025-07-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Inhibitors of the ceramide metabolic pathway for overcoming immunotherapy resistance in cancer
WO2024077166A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating lung cancer
WO2024077095A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating bladder cancer
WO2024091991A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma
EP4623072A2 (en) 2022-11-21 2025-10-01 Iovance Biotherapeutics, Inc. Two-dimensional processes for the expansion of tumor infiltrating lymphocytes and therapies therefrom
TW202430180A (zh) 2022-11-30 2024-08-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 作為ccr8調節劑之芳基-及雜芳基-磺醯胺衍生物
WO2024121138A1 (en) 2022-12-06 2024-06-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline adipic acid salt form of a ccr6 antagonist
JP2026501282A (ja) 2022-12-20 2026-01-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ－１軸結合アンタゴニストおよびｒｎａワクチンを用いて膵臓がんを処置する方法
WO2024151885A1 (en) 2023-01-13 2024-07-18 Iovance Biotherapeutics, Inc. Use of til as maintenance therapy for nsclc patients who achieved pr/cr after prior therapy
WO2024213767A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Engraftment of mesenchymal stromal cells engineered to stimulate immune infiltration in tumors
WO2024233341A1 (en) 2023-05-05 2024-11-14 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
IL324490A (en) 2023-05-10 2026-01-01 Genentech Inc Methods and preparations for treating cancer
WO2024261302A1 (en) 2023-06-22 2024-12-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Nlrp3 inhibitors, pak1/2 inhibitors and/or caspase 1 inhibitors for use in the treatment of rac2 monogenic disorders
WO2024263195A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 Genentech, Inc. Methods for treatment of liver cancer
WO2024263904A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 Genentech, Inc. Methods for treatment of liver cancer
WO2025003193A1 (en) 2023-06-26 2025-01-02 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Sertraline and indatraline for disrupting intracellular cholesterol trafficking and subsequently inducing lysosomal damage and anti-tumor immunity
WO2025012417A1 (en) 2023-07-13 2025-01-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Anti-neurotensin long fragment and anti-neuromedin n long fragment antibodies and uses thereof
WO2025024257A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2025049277A1 (en) 2023-08-25 2025-03-06 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating non-small cell lung cancer comprising an anti-tigit antagonist antibody and a pd-1 axis binding antagonist
WO2025085404A1 (en) 2023-10-16 2025-04-24 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treating lung cancer
TW202539700A (zh) 2024-01-16 2025-10-16 美商建南德克公司 用ｐｄ－１軸結合拮抗劑及ｒｎａ疫苗治療泌尿上皮癌之方法
WO2025174933A1 (en) 2024-02-14 2025-08-21 Genentech, Inc. Methods for treatment of pancreatic cancer with anti-pd-l1 ab, anti-tigit ab, gemcitabine and nab-placlitaxel
WO2025210175A1 (en) 2024-04-04 2025-10-09 Centre National De La Recherche Scientifique Mutant csf-1r extracellular domain fusion molecules and therapeutic uses thereof
WO2025229177A1 (en) 2024-05-02 2025-11-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms of an n-substituted indole derivative
WO2025240246A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
US20250345389A1 (en) 2024-05-13 2025-11-13 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies
WO2025240244A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies comprising bulevirtide and lonafarnib for use in the treatment of hepatitis d virus infection
WO2025240242A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2025261989A1 (en) 2024-06-18 2025-12-26 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences 1,2,3-TRIAZOLE DERIVATIVES AS IL4i1 INHIBITORS
WO2026012976A1 (en) 2024-07-08 2026-01-15 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Use of inhibitor of gasdermind for treatment of rac2 monogenic disorders
WO2026019990A1 (en) 2024-07-18 2026-01-22 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with anti-ccr8/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2026035866A1 (en) 2024-08-07 2026-02-12 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with a lag-3 inhibitor and a pd-1 inhibitor
WO2026052851A2 (en) 2024-09-09 2026-03-12 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Inhibitor of ciliogenesis for use in a method of preventing therapeutic resistance in cancer

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3227725A (en) 1962-04-17 1966-01-04 Union Carbide Corp Certain 3,5-disubstituted 1,2,4-oxadiazole compounds
TW201311B (sr) 1991-06-17 1993-03-01 Hoffmann La Roche
CA2143246C (en) 1994-03-16 2000-08-22 Thierry Godel Imidazodiazepines
US6809107B1 (en) * 1999-07-09 2004-10-26 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic pyrrolidines and piperidines, and related compositions and methods
EP1210428B1 (en) 1999-08-23 2015-03-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor
EP2388590A1 (en) 2001-04-02 2011-11-23 Dana Farber Cancer Institute PD-1, a receptor for B7-4, and uses thereof
AU2002258941A1 (en) 2001-04-20 2002-11-05 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of enhancing cell responsiveness
WO2003042402A2 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof
GB0204159D0 (en) 2002-02-22 2002-04-10 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
ES2350687T3 (es) 2002-07-03 2011-01-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composiciones de inmunopotenciación.
CN1753912B (zh) 2002-12-23 2011-11-02 惠氏公司 抗pd-1抗体及其用途
US7569578B2 (en) 2003-12-05 2009-08-04 Bristol-Meyers Squibb Company Heterocyclic anti-migraine agents
US7585881B2 (en) 2004-02-18 2009-09-08 Astrazeneca Ab Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
EP1593671A1 (en) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
JP5065908B2 (ja) 2004-12-24 2012-11-07 プロシディオン・リミテッド Ｇタンパク質結合受容体作動薬
RU2494107C2 (ru) 2005-05-09 2013-09-27 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Моноклональные антитела человека к белку программируемой смерти 1 (pd-1) и способы лечения рака с использованием анти-pd-1-антител самостоятельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами
EP1888512A2 (en) 2005-06-06 2008-02-20 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US20090042926A1 (en) 2005-12-20 2009-02-12 Jason Imbriglio Niacin Receptor Agonists, Compositions Containing Such Compounds and Methods of Treatment
US8748627B2 (en) 2006-02-15 2014-06-10 Abbvie Inc. Acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
EP2044061A2 (en) 2006-07-20 2009-04-08 Mehmet Kahraman Benzothiophene inhibitors of rho kinase
NZ575795A (en) 2006-09-25 2012-03-30 Ptc Therapeutics Inc Crystalline forms of 3-[5-(2-fluorophenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzoic acid
HRP20131167T1 (hr) 2007-06-18 2014-01-03 Merck Sharp & Dohme B.V. Antitijela za humani receptor programirane smrti pd-1
WO2009006555A2 (en) 2007-07-02 2009-01-08 Yu, Ming Methods, composition, targets for combinational cancer treatments
US7868001B2 (en) 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
CA2714700C (en) 2008-02-22 2013-07-30 Irm Llc Heterocyclic compounds and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors
US20110275673A1 (en) 2008-09-19 2011-11-10 Yibin Xiang Inhibitors of sphingosine kinase 1
EP2349266A4 (en) 2008-10-30 2012-06-06 Elixir Pharmaceuticals Inc Sulphonamide-containing compounds and their uses
AU2009333580B2 (en) 2008-12-09 2016-07-07 Genentech, Inc. Anti-PD-L1 antibodies and their use to enhance T-cell function
NZ628923A (en) 2009-11-24 2016-02-26 Medimmune Ltd Targeted binding agents against b7-h1
WO2011082400A2 (en) 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
WO2011137587A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Hutchison Medipharma Limited Cytokine inhibitors
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
WO2012129564A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Proteasome chymotrypsin-like inhibition using pi-1833 analogs
CN103732238A (zh) 2011-06-08 2014-04-16 奥瑞基尼探索技术有限公司 用于免疫调节的治疗性化合物
KR20140069235A (ko) 2011-09-27 2014-06-09 노파르티스 아게 돌연변이체 idh의 억제제로서의 3-피리미딘-4-일-옥사졸리딘-2-온
WO2013132317A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Aurigene Discovery Technologies Limited Peptidomimetic compounds as immunomodulators
AU2013239366A1 (en) 2012-03-29 2014-10-16 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunomodulating cyclic compounds from the BC loop of human PD1
CA2886433C (en) 2012-10-04 2022-01-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human monoclonal anti-pd-l1 antibodies and methods of use
EP2906684B8 (en) 2012-10-10 2020-09-02 Sangamo Therapeutics, Inc. T cell modifying compounds and uses thereof
AR093984A1 (es) 2012-12-21 2015-07-01 Merck Sharp & Dohme Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano
CA2896244C (en) 2013-01-09 2017-07-04 Gilead Sciences, Inc. 5-membered heteroaryls and their use as antiviral agents
EP2970240B1 (en) 2013-03-14 2018-01-10 Novartis AG 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
WO2014147586A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Novartis Ag 1-(2-(ethylamino)pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
WO2015003299A1 (zh) 2013-07-08 2015-01-15 华为技术有限公司 一种误码率检测的方法及网络设备
HRP20181052T1 (hr) * 2013-09-06 2018-09-07 Aurigene Discovery Technologies Limited Derivati 1,2,4-oksadiazola kao imunomodulatori
SI3041828T1 (sl) 2013-09-06 2018-10-30 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,3,4-oksadiazolni in 1,3,4-tiadiazolni derivati kot imunomodulatorji
EA034666B1 (ru) 2013-09-13 2020-03-04 Бейджин Свитзерланд Гмбх Антитело против pd-1 и его применение для лечения рака или вирусной инфекции и фрагмент антитела
WO2016073470A1 (en) 2014-11-04 2016-05-12 The University Of Kansas Lkb1-ampk activators for therapeutic use in polycystic kidney disease
BR112017019306A2 (pt) 2015-03-10 2018-05-08 Aurigene Discovery Technologies Limited compostos de 1,3,4-oxadiazol e tiadiazol como imunomoduladores
NZ734650A (en) 2015-03-10 2023-07-28 Aurigene Oncology Ltd 1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
EP3267985A4 (en) 2015-03-10 2018-07-25 Aurigene Discovery Technologies Limited 3-substituted-1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
WO2018047143A1 (en) 2016-09-12 2018-03-15 Aurigene Discovery Technologies Limited Vista signaling pathway inhibitory compounds useful as immunomodulators
MY205585A (en) 2016-10-20 2024-10-28 Aurigene Oncology Ltd Dual inhibitors of vista and pd-1 pathways
WO2019061324A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Curis Inc. CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS
IL273896B2 (en) 2017-10-11 2025-08-01 Aurigene Oncology Ltd Crystalline forms of 3-substituted 1,2,4-oxadiazole
AU2018360386B2 (en) 2017-11-03 2023-11-09 Aurigene Oncology Limited Dual inhibitors of TIM-3 and PD-1 pathways
CN111386128A (zh) 2017-11-06 2020-07-07 奥瑞基尼探索技术有限公司 用于免疫调节的联合疗法

Also Published As

Publication number Publication date
BR112016004889B1 (pt) 2023-10-03
ES2788848T3 (es) 2020-10-23
US20240400525A1 (en) 2024-12-05
DK3363790T3 (da) 2020-04-27
AU2020239615A1 (en) 2020-10-15
EP3363790A1 (en) 2018-08-22
KR20160081897A (ko) 2016-07-08
AU2018271231A1 (en) 2018-12-13
AU2018271231B2 (en) 2020-06-25
IL244314A0 (en) 2016-04-21
US20230167076A1 (en) 2023-06-01
US20210198219A1 (en) 2021-07-01
SMT201800376T1 (it) 2018-09-13
HUE038169T2 (hu) 2018-09-28
LT3363790T (lt) 2020-05-11
AU2022241543A1 (en) 2022-10-27
AU2014316682B2 (en) 2018-11-22
AU2020239615B2 (en) 2022-07-07
US10590093B2 (en) 2020-03-17
AU2024213135A1 (en) 2024-09-12
US20170101386A1 (en) 2017-04-13
US20190144402A1 (en) 2019-05-16
SI3041827T1 (sl) 2018-09-28
CA2922607C (en) 2022-08-30
JP6521977B2 (ja) 2019-05-29
CU20160029A7 (es) 2017-02-02
US11512060B2 (en) 2022-11-29
CN108164474B (zh) 2022-05-17
LT3041827T (lt) 2018-07-25
MY186438A (en) 2021-07-22
MX365218B (es) 2019-05-27
EP3041827A1 (en) 2016-07-13
EA030155B1 (ru) 2018-06-29
ZA201602193B (en) 2022-11-30
CN105814028B (zh) 2018-02-16
IL268035A (en) 2019-09-26
PT3363790T (pt) 2020-05-06
CY1122986T1 (el) 2021-10-29
CN105814028A (zh) 2016-07-27
IL244314A (en) 2017-09-28
JP2016532710A (ja) 2016-10-20
DK3041827T3 (en) 2018-07-16
CN108164474A (zh) 2018-06-15
AU2022241543B2 (en) 2024-05-23
US20150073042A1 (en) 2015-03-12
EP3363790B1 (en) 2020-02-19
US12037321B2 (en) 2024-07-16
US10173989B2 (en) 2019-01-08
PH12016500406B1 (en) 2016-05-16
NZ718711A (en) 2021-10-29
BR112016004889A2 (pt) 2017-08-01
IL268035B (en) 2020-04-30
CU24362B1 (es) 2018-10-04
ES2675027T3 (es) 2018-07-05
TR201809838T4 (tr) 2018-07-23
US10961205B2 (en) 2021-03-30
US9771338B2 (en) 2017-09-26
HRP20181052T1 (hr) 2018-09-07
EA201600236A1 (ru) 2016-08-31
PL3041827T3 (pl) 2018-09-28
RS57508B1 (sr) 2018-10-31
IL253651B (en) 2019-07-31
SI3363790T1 (sl) 2020-08-31
US20150073024A1 (en) 2015-03-12
MX376817B (es) 2025-03-07
CA2922607A1 (en) 2015-03-12
PT3041827T (pt) 2018-07-09
SG11201601682RA (en) 2016-04-28
MX2016002969A (es) 2016-10-07
KR102362277B1 (ko) 2022-02-11
PL3363790T3 (pl) 2020-07-27
US20180072689A1 (en) 2018-03-15
WO2015033299A1 (en) 2015-03-12
HRP20200703T1 (hr) 2020-09-04
PH12016500406A1 (en) 2016-05-16
US9233940B2 (en) 2016-01-12
US20200199086A1 (en) 2020-06-25
CY1120899T1 (el) 2019-12-11
AU2014316682A1 (en) 2016-04-28
SMT202000283T1 (it) 2020-07-08
IL253651A0 (en) 2017-09-28
HUE048874T2 (hu) 2020-08-28
EP3041827B1 (en) 2018-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12037321B2 (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
AU2014316686B2 (en) Cyclic peptidomimetic compounds as immunomodulators
RS57559B1 (sr) 1,3,4-oksadiazol i 1,3,4-tiadiazol derivativi kao imunomodulatori
HK1262383A1 (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
HK1262383B (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
HK1227018B (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
HK1227018A1 (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
NZ718711B2 (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
HK1226943B (en) Cyclic peptidomimetic compounds as immunomodulators