RS60353B1 - Agonisti triazola apj receptora - Google Patents

Agonisti triazola apj receptora

Info

Publication number
RS60353B1
RS60353B1 RS20200613A RSP20200613A RS60353B1 RS 60353 B1 RS60353 B1 RS 60353B1 RS 20200613 A RS20200613 A RS 20200613A RS P20200613 A RSP20200613 A RS P20200613A RS 60353 B1 RS60353 B1 RS 60353B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyridinyl
triazol
methyl
dimethoxyphenyl
c6alkyl
Prior art date
Application number
RS20200613A
Other languages
English (en)
Inventor
Ning Chen
Xiaoqi Chen
Yinhong Chen
Alan C Cheng
Richard V Connors
Jeffrey Deignan
Paul John Dransfield
Xiaohui Du
Zice Fu
Julie Anne Heath
Daniel B Horne
Jonathan Houze
Matthew R Kaller
Aarif Yusuf Khakoo
David John Kopecky
Su-Jen Lai
Zhihua Ma
Lawrence R Mcgee
Julio C Medina
Jeffrey T Mihalic
Nobuko Nishimura
Steven H Olson
Vatee Pattaropong
Gayathri Swaminath
Xiaodong Wang
Kevin Yang
Wen-Chen Yeh
Mikkel V Debenedetto
Robert P Farrell
Simon J Hedley
Ted C Judd
Frank Kayser
Original Assignee
Amgen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc filed Critical Amgen Inc
Publication of RS60353B1 publication Critical patent/RS60353B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opisa
REFERENCE NA SRODNE PRIJAVE
[0001] Ova prijava zahteva prioritet od privremene prijave Sjedinjenih Država br.62/164,106, podnesene 20. maja 2015.
PODRUČJE PRONALASKA
[0002] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja koja mogu delovati kao agonisti APJ receptora, i kompozicije koje uključuju jedinjenja koja su agonisti APJ receptora. Jedinjenja i kompozicije mogu se koristiti za aktiviranje APJ receptora i za lečenje različitih bolesnih stanja. Primer jednog područja gde se takva jedinjenja mogu koristiti je za lečenje kardiovaskularnih stanja. Naročito, jedinjenja se mogu koristiti za poboljšanje kontraktilnosti i ejekcione frakcije kod subjekata sa hroničnom srčanom insuficijencijom i mogu se koristiti za lečenje pacijenata sa zatajenjem srca sa smanjenom ejekcionom frakcijom i pacijenata sa zatajenjem srca sa očuvanom ejekcionom frakcijom.
POZADINA PRONALASKA
[0003] Apelin je endogeni ligand za APJ (APLNR, angiotenzinu sličan receptor-1). APJ receptor je član porodice rodopsin-sličnih G protein-kuplovanih receptora (GPCR). Apelin /APJ sistem primećen je u mnogim tkivima kao što su srce, bubreg, pankreas, pluća i centralni nervni sistem. Ovo sugeriše raznolike uloge sistema u fiziologiji i patologiji sisara.
[0004] Apelin peptidi se prerađuju iz pred-pro oblika sa 77 ostataka u manje bioaktivne fragmente, uglavnom u oblik sa 36 ostataka (Apelin 42-77- koji se takođe naziva Apelin-36) i manji 13 polipeptid sa 13 ostataka (Apelin 65-77-koji se takođe naziva Apelin-13) Hosoya i dr., J. Biol. Čehom. 275:21061-21067, 2000. Apelin peptidi prethodno su određeni kao endogeni ligandi za APJ receptor bez zaštite, član super porodice od sedam transmembranskih G-protein-kuplovanih receptora. Tatemoto i dr., Biochem. Biophysi. Res. Commun. 251:471-476, 1998. Za jednu od identificiranih kraćih aktivnijih izoformi, piroglutamirani apelin-13 ([PE65] Apelin-13 (65-77), prijavljeno je da je najpotentniji i bogat oblik apelina u srčanom tkivu. Maguire i dr., Hipertenzija 54:598-604, 2009. In vitro i pred-klinički modeli sugerišu da apelin/APJ sistem ima ulogu u kardiovaskularnoj homeostazi kao i u metabolizmu. Barnes i dr., Heart 96:1011-1016, 2010. Razine apelina u cirkulaciji su prolazne. Apelin-13 ima kratak poluživot u plazmi <5 min što dovodi do kratkotrajnih kardiovaskularnih efekata.
[0005] In vitro, egzogeni apelin povećava kontraktilnost u subnanomolarnim koncentracijama u atrijalnim trakama i celom srcu pacova, i povećava skraćenje sarkomera do 140% u izolovanim kardiomiocitima. Barnes i dr., Heart 96:1011-1016, 2010. Apelin takođe ima moćan inotropni efekat u ex vivo izolovanom testu srca. In vivo, akutna infuzija apelina vraća ejekcionu frakciju, povećava rad srca i smanjuje krajnji dijastolički pritisak leve komore kod pacova sa hroničnom srčanom insuficijencijom. Berry i dr., Circulation 110:187-193, 2004. Egzogeni apelin snažno pojačava kontraktilnost miokarda bez izazivanja hipertrofije leve komore istovremeno sa smanjenjem pred opterećenja komore i naknadnog opterećenja komore. Barnes i dr., Heart 96:1011-1016, 2010.
[0006] Studije od Kawamata i dr. i Hosoya i dr. pokazale su da taj kraći peptid apelina-13 ima približno 3,5-puta veći in vitro afinitet za APJ receptor nego apelin-36. Kawamata i dr., BBA 1538: 162-171, 2001, Hosoya i dr., JBC 275: 21061-21067. Izveštava se da su analozi apelina-13 imali jednu supstituciju sa bilo kanonskim ili nekanonskim aminokiselinama. Autori su takođe izvestili o dvostrukim i trostrukim supstitucijama u apelinu 66-77 i apelinu 63-77, ali ne i u apelina-13 Akcenat je bio na peptidima za koje se izveštava da imaju viši in vitro afinitet i moć nego apelin-13. Nishizawa i dr., u: T. Shioiri (ed.), Peptide Science 2000: Zbornik radova sa 37. japanskog peptidnog simpozijuma, pp. 151-154. U kasnijim studijama prijavljeno je nekoliko, ako ne i svi ovi modifikovani peptidi. US 7,635,751.
[0007] U studiji iz 2003 (Medhurst i dr., J. Neurochemistry 84:1162-1172, 2003) in vitro upoređivana je aktivnost apelina-36, apelina-17 i apelina-13. Zaključeno je da su sva tri peptida bila približno jednako ekvipotentni. Amidacija C-terminalnog kraja rezultirala je približno 14-puta smanjenim afinitetom. Nedavna studija (Hamada i dr., J. Mol. Med. 22:547-552, 2008) objavila je cikličke analoge apelina-13. Kada su testirani na in vitro aktivnost, sva tri analoga su održavala funkcionalnu aktivnost, iako sa smanjenom potencijom u odnosu na apelin-13.
[0008] Skraćeni peptid od 12 aminokiselina-apelin koji ima aktivnost liganda na APJ prijavljen je sa patentom 2009 godine (US 7,635,751). Peptid može da ima supstituciju jedne nekanonske aminokiseline. U drugoj prijavi, WO 2013/111110 A2 i US 8,673,848, takođe su zabeleženi ciklični mimetici apelina.
[0009] Druga studija je prijavila sintetiziranje analoga apelina-13 sa supstitucijama aminokiselina sa nekanonsknim aminokiselinama na C-terminalnom kraju molekula, ali bez pegilacije na N- ili C-terminalnom kraju ili na drugoj specifičnoj lokaciji. Međutim, upotreba internih PEG razmaka (kratki PEG (n=4 ili 6), takođe je zabeležena kod analoga peptida slabije aktivnosti sa delecijama u sredini sekvence koja je sadržavala manje aminokiselinskih ostataka od apelina-13. Murza i dr. ChemMedChem 7:318-325, 2012. Pored toga, PCT/US2013/075773 opisuje grupu modifikacija, uključujući supstituciju nekanonskih aminokiselina i promene na N-i C-terminalom kraju molekula apelina koje mogu da utiču, inter alia, na snagu molekula. Povećana potencija može biti rezultat povećanog poluživota ili smanjene razgradnje u odnosu na divlji tip apelina.
[0010] Uprkos napretku postignutom u pogledu peptida, postoji potreba za agonistima malih molekula APJ receptora. Međutim, u ovoj oblasti postignut je određeni napredak. Na primer, WO 2014/044738 otkriva različite derivate amida benzimidazol-karboksilne kiseline kao modulatore APJ receptora i US2014/0005181 otkriva derivate pirana kao modulatore APJ receptora.
[0011] I dalje postoji potreba za agonistima APJ receptora koji se mogu koristiti za lečenje različitih kardiovaskularnih i drugih stanja. T Predmetna prijava otkriva takve agoniste APJ receptora koji mogu biti pogodni za upotrebu kao terapeutska sredstva u lečenju različitih stanja. Ova jedinjenja mogu naći posebnu korist u lečenju kardiovaskularnih stanja. Na primer, takva jedinjenja mogu biti korisna u lečenju stanja kao što su hronična sistolička insuficijencija srca i hronična dijastolička insuficijencija srca.
SUŠTINA PRONALASKA
[0012] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa Formulom I ili Formulom II:
ili neku njihovu farmaceutski prihvatljivu so, njihov tautomer, farmaceutski prihvatljivu so tautomera, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihovu smešu,
pri čemu:
R<1>je nesupstituisan piridil, piridonil, ili piridin N-oksid, ili je piridil, piridonil, ili piridin N-oksid supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 R<1a>supstituenata;
R<1a>u svakom se slučaju nezavisno bira između -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -C2-C6alkenil, -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil)-OH, -O-(C1-C6haloalkil)-O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6perhaloalkil)-OH, -O-(C1-C6perhaloalkil)-O-(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -C(=O)-(C1-C6alkil), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6alkil), -C(=O)N(C1-C6alkil)2, fenil, -C(=O)-(heterociklil), ili heterociklične grupe, pri čemu heterociklična grupa od -C(=O)-(heterociklil) ili heterociklil grupa je 3 do 7 člani prsten koji sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma izabranih između N, O, ili S;
R<2>je izabran između -H, ili C1-C4alkila ili je odsutan u jedinjenjima Formule II;
R<3>je izabran iz grupe koja sadrži nesupstituisani C1-C10alkil, C1-C10alkil supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<3a>supstituenata, grupe sa formulom -(CR<3b>R<3c>)-Q, grupe sa formulom -NH-(CR<3b>R<3c>)-Q, grupe sa formulom -(CR<3b>R<3c>)-C(=O)-Q, grupe sa formulom -(CR<3d>R<3e>)-(CR<3f>R<3g>)-Q, grupe sa formulom -(CR<3b>=CR<3c>)-Q, ili grupe sa formulom -(heterociklil)-Q, pri čemu heterociklil iz -(heterociklil)-Q ima 5 do 7 članova prstena od kojih 1, 2, ili 3 su heteroatomi izabrani između N, O, ili S i nesupstituisan je ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<3h>supstituenata;
R<3a>u svakom se slučaju nezavisno bira između -F, -Cl, -CN, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), ili -N(C1-C6alkil)2;
R<3b>i R<3c>su nezavisno izabrani između -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), ili -N(C1-C6alkil)2; R<3d>i R<3e>su nezavisno izabrani između -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), ili -N(C1-C6alkil)2; R<3f>i R<3g>su nezavisno izabrani između -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), ili -N(C1-C6alkil)2; R<3h>u svakom se slučaju nezavisno bira između -F, -Cl, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), -NH2,-NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, ili okso;
Q je monociklična ili biciklična grupa C6-C10aril, monociklična ili biciklična heteroarilna grupa sa 5 do 10 članova prstena koji sadrže 1, 2, ili 3 heteroatoma izabranih između N, O, ili S, C3-C8cikloalkilna grupa, ili 3 do 7-člana heterociklil grupa koja sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma izabranih između N, O, ili S, pri čemu su grupa C6-C10aril, heteroarilna grupa, cikloalkilna grupa, i heterociklil grupa nesupstituisane ili su supstituisane sa 1, 2, 3, ili 4 R<Q>supstituenata;
R<Q>u svakom se slučaju nezavisno bira između -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -C2-C6alkenil , -C2-C6alkinil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -C(=O)-(C1-C6alkil), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6alkil), -C(=O)N(C1-C6alkil)2, -S(=O)2-(C1-C6alkil), fenil, ili heteroarilne grupe, i Q heterociklil grupa može biti supstituisana sa 1 okso R<Q>supstituentom;
R<4>je izabran između monociklične ili biciklične grupe C6-C10aril, monociklične ili biciklične heteroarilne grupe sa 5 do 10 članova prstena koji sadrže 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana između N, O, ili S, ili monociklične ili biciklične heterociklične grupe sa 5 do 10 članova prstena koji sadrže 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma nezavisno izabrana između N, O, ili S, pri čemu su grupa C6-C10aril, heteroarilna grupa ili heterociklil grupa nesupstituisane ili su supstituisane sa 1, 2, ili 3 R<4a>supstituenata; i
R<4a>u svakom se slučaju nezavisno bira između -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -C(=O)-(C1-C6alkil), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6alkil), ili -C(=O)N(C1-C6alkil)2, heterociklil R<4>grupa može dalje biti supstituisana sa 1 okso supstituentom.
[0013] U nekim realizacijama jedinjenja sa Formulom I ili Formulom II ili njihova farmaceutski prihvatljive soli, njihovog tautomera, farmaceutski prihvatljive soli tautomera, stereoizomera bilo kog od prethodnih, ili njihove smeše, najmanje jedno od sledećeg je tačno ako je R<4>nesupstituisan ili supstituisan fenilni prsten i R<3>je grupa sa formulom -(CR<3b>=CR<3c>)-Q:
a) R<4>je supstituisan sa najmanje jednom grupom -O-(C1-C6alkil);
b) Q nije oksadiazol;
c) R<3b>nije -H;
d) R<3c>nije -H;
e) R<1>nije grupa 2-piridil; ili
f) R<4>je supstituisan sa dve ili više grupa -O-(C1-C6alkil).
[0014] Ovde su izložene brojne druge realizacije jedinjenja sa Formulom I ili Formulom II.
[0015] Takođe su obezbeđene farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, nosač ili razblaživač i jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, njegov tautomer, farmaceutski prihvatljivu so tautomera, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihovu smešu prema bilo kojoj od realizacija.
[0016] U drugim realizacijama, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja kardiovaskularnog stanja. Takvi postupci obično obuhvataju davanje subjektu efektivne količine jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegovog tautomera, farmaceutski prihvatljive soli tautomera, stereoizomera bilo kog od prethodnih, ili njihove smeše prema bilo kojoj od realizacija ili farmaceutske kompozicije prema bilo kojoj od realizacija. U nekim takvim realizacijama, kardiovaskularno stanje je insuficijencija srca. U nekim takvim realizacijama, kardiovaskularno stanje je insuficijencija srca sa smanjenom ejekcionom frakcijom dok u drugim realizacijama ono je insuficijencija srca sa sačuvanom ejekcionom frakcijom. Prema tome, u nekim realizacijama, kardiovaskularno stanje je hronična sistolična insuficijencija srca ili hronična dijastolička insuficijencija srca. U drugim realizacijama, kardiovaskularno stanje je akutna insuficijencija srca dok u drugim realizacijama, kardiovaskularno stanje je hipertenzija.
[0017] U još nekim drugim realizacijama, pronalazak obezbeđuje postupak za poboljšanje srčane kontraktilnosti kod subjekta. Takvi postupci obično obuhvataju davanje subjektu efektivne količine jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegovog tautomera, farmaceutski prihvatljive soli tautomera, stereoizomera bilo kog od prethodnih, ili njihove smeše prema bilo kojoj od realizacija ili farmaceutske kompozicije prema bilo kojoj od realizacija.
[0018] U još nekim drugim realizacijama, pronalazak obezbeđuje postupak povećanja ejekcione frakcije kod subjekta koji pati od kardiovaskularnog stanja. Takvi postupci obično obuhvataju davanje subjektu efektivne količine jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegovog tautomera, farmaceutski prihvatljive soli tautomera, stereoizomera bilo kog od prethodnih, ili njihove smeše prema bilo kojoj od realizacija ili farmaceutske kompozicije prema bilo kojoj od realizacija. U takvim realizacijama, nakon primene ejekciona frakcija je povećana kod subjekta.
[0019] U još nekim drugim realizacijama, pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje stanja kod subjekta gde se želi aktivirati APJ receptor. Takvi postupci obično obuhvataju davanje subjektu efektivne količine jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegovog tautomera, farmaceutski prihvatljive soli tautomera, stereoizomera bilo kog od prethodnih, ili njihove smeše prema bilo kojoj od realizacija ili farmaceutske kompozicije prema bilo kojoj od realizacija. U nekim takvim realizacijama, stanje je gojaznost ili dijabetes dok u drugim takvim realizacijama, stanje je dijabetička nefropatija ili hronična bolest bubrega.
[0020] U drugim realizacijama, pronalazak obezbeđuje jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, njegov tautomer, farmaceutski prihvatljivu so tautomera, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihovu smešu prema bilo kojoj od realizacija ili farmaceutsku kompoziciju prema bilo kojoj od realizacija za upotrebu u lečenju kardiovaskularnog stanja. U nekim takvim realizacijama, kardiovaskularno stanje je insuficijencija srca. U nekim takvim realizacijama, kardiovaskularno stanje je insuficijencija srca sa smanjenom ejekcionom frakcijom dok u drugim realizacijama ono je insuficijencija srca sa sačuvanom ejekcionom frakcijom. Prema tome, u nekim realizacijama, kardiovaskularno stanje je hronična sistolična insuficijencija srca ili hronična dijastolička insuficijencija srca. U drugim realizacijama, kardiovaskularno stanje je akutna insuficijencija srca dok je u drugim realizacijama, kardiovaskularno stanje hipertenzija.
[0021] U još nekim drugim realizacijama, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, njegov tautomer, farmaceutski prihvatljivu so tautomera, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihovu smešu prema bilo kojoj od realizacija ili farmaceutsku kompoziciju prema bilo kojoj od realizacija za poboljšanje srčane kontraktilnosti kod subjekta koji pati od kardiovaskularnog stanja.
[0022] U još nekim drugim realizacijama, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, njegov tautomer, farmaceutski prihvatljivu so tautomera, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihovu smešu prema bilo kojoj od realizacija ili farmaceutsku kompoziciju prema bilo kojoj od realizacija za poboljšanje ejekcione frakcije kod subjekta koji pati od kardiovaskularnog stanja.
[0023] U još nekim drugim realizacijama, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, njegov tautomer, farmaceutski prihvatljivu so tautomera, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihovu smešu prema bilo kojoj od realizacija ili farmaceutsku kompoziciju prema bilo kojoj od realizacija za lečenje stanja kod subjekta gde se želi aktivirati APJ receptor. U nekim takvim realizacijama, stanje je gojaznost ili dijabetes dok je u drugim takvim realizacijama, stanje dijabetička nefropatija.
[0024] Ostali objekti, karakteristike i prednosti ovog pronalaska postaće jasni onima koji poznaju ovo područje iz sledećeg opisa i zahteva.
KRATAK OP1S CRTEŽA
[0025]
SLIKA. 1A je graf dP/dtmaxleve komore kao funkcija koncentracije iz Primera 371 u poređenju sa nosačem u ex vivo srcima pacova Sprague Dawley dobijenim korišćenjem Langendorff aparata. Ovo pokazuje da Primer 371 povećava srčanu kontraktilnost nezavisno od opterećenja u izolovanim perfuzovanim srcima pacova.
SLIKA. 1B je graf dP/dtminleve komore kao funkcija koncentracije iz Primera 371 u poređenju sa nosačem u ex vivo srcima pacova Sprague Dawley dobijenim korišćenjem Langendorff aparata. Ovo pokazuje da Primer 371 povećava srčano opuštanje nezavisno od opterećenja u izolovanim perfuzovanim srcima pacova.
SLIKA. 2A je graf dP/dtmaxleve komore kao funkcija koncentracije iz Primera 109 u poređenju sa nosačem u ex vivo srcima pacova Sprague Dawley dobijenim korišćenjem Langendorff aparata. Ovo pokazuje da Primer 109 povećava srčanu kontraktilnost nezavisno od opterećenja u izolovanim perfuzovanim srcima pacova.
SLIKA. 2B je graf dP/dtminleve komore kao funkcija koncentracije iz Primera 109 u poređenju sa nosačem u ex vivo srcima pacova Sprague Dawley dobijenim korišćenjem Langendorff aparata. Ovo pokazuje da Primer 109 povećava srčano opuštanje nezavisno od opterećenja u izolovanim perfuzovanim srcima pacova.
SLIKA. 3A je graf dP/dtmaxleve komore kao funkcija koncentracije iz Primera 586 u poređenju sa nosačem u ex vivo srcima pacova Sprague Dawley dobijenim korišćenjem Langendorff aparata. Ovo pokazuje da Primer 586 povećava srčanu kontraktilnost nezavisno od opterećenja u izolovanim perfuzovanim srcima pacova.
SLIKA. 3B je graf dP/dtminleve komore kao funkcija koncentracije iz Primera 586 u poređenju sa nosačem u ex vivo srcima pacova Sprague Dawley dobijenim korišćenjem Langendorff aparata. Ovo pokazuje da Primer 586 povećava srčano opuštanje nezavisno od opterećenja u izolovanim perfuzovanim srcima pacova.
SLIKA. 4A je graf dP/dtmaxleve komore kao funkcija koncentracije iz Primera 263 u ex vivo srcima pacova Sprague Dawley dobijenim korišćenjem Langendorff aparata. Ovo pokazuje da Primer 263 povećava srčanu kontraktilnost nezavisno od opterećenja u izolovanim perfuzovanim srcima pacova.
SLIKA. 4B je graf dP/dtminleve komore kao funkcija koncentracije iz Primera 263 u ex vivo srcima pacova Sprague Dawley dobijenim korišćenjem Langendorff aparata. Ovo pokazuje da Primer 263 povećava srčano opuštanje nezavisno od opterećenja u izolovanim perfuzovanim srcima pacova.
SLIKA. 5A je graf dP/dtmaxleve komore kao funkcija koncentracije iz Primera 27 u poređenju sa nosačem u ex vivo srcima pacova Sprague Dawley dobijenim korišćenjem Langendorff aparata. Ovo pokazuje da Primer 27 povećava srčanu kontraktilnost nezavisno od opterećenja u izolovanim perfuzovanim srcima pacova.
SLIKA. 5B je graf dP/dtminleve komore kao funkcija koncentracije iz Primera 27 u poređenju sa nosačem u ex vivo srcima pacova Sprague Dawley dobijenim korišćenjem Langendorff aparata. Ovo pokazuje da Primer 27 povećava srčano opuštanje nezavisno od opterećenja u izolovanim perfuzovanim srcima pacova.
SLIKA. 6A je graf dP/dtmaxleve komore kao funkcija koncentracije iz Primera 99 u ex vivo srcima pacova Sprague Dawley dobijenim korišćenjem Langendorff aparata. Ovo pokazuje da Primer 99 povećava srčanu kontraktilnost nezavisno od opterećenja u izolovanim perfuzovanim srcima pacova.
1
SLIKA. 6B je graf dP/dtminleve komore kao funkcija koncentracije iz Primera 99 u ex vivo srcima pacova Sprague Dawley dobijenim korišćenjem Langendorff aparata. Ovo pokazuje da Primer 99 povećava srčano opuštanje nezavisno od opterećenja u izolovanim perfuzovanim srcima pacova.
SLIKA. 7 je graf koji prikazuje različite koncentracije angiotenzina (AngII) sa fiksnom koncentracijom pir apelina-13, dodatog humanom APJ-AT1R (angiotenzin Tip 1), dvostruko stabilnoj CHO ćelijskoj liniji. Funkcija akumulacije inozitol-fosfata (IP1) merena je sa vremenskim fluorescentnim rezonantnim prenosom energije (TR-FRET) redom kod 620 nm i 665 nm. Dodavanje pir apelina-13 indukuje pozitivnu kooperativnost na AT1R nakon aktivacije APJ receptora.
SLIKA. 8 je graf koji prikazuje različite koncentracije angiotenzina (AngII) sa fiksnom koncentracijom pir apelina-13 dodatog humanom APJ receptoru eksprimiranom u CHO ćelijskoj liniji. Funkcija akumulacije inozitol-fosfata (IP1) merena je sa vremenskim fluorescentnim rezonantnim prenosom energije (TR-FRET) redom kod 620 nm i 665 nm. Nije primećena pozitivna kooperativnost nakon tretmana sa pir apelinom-13 kada je humani APJ receptor eksprimiran sam.
SLIKA. 9 je graf koji prikazuje različite koncentracije angiotenzina (AngII) sa fiksnom koncentracijom pir apelina-13 dodatog humanom AT1R receptor eksprimiranom u CHO ćelijskoj liniji. Funkcija akumulacije inozitol-fosfata (IP1) merena je sa vremenskim fluorescentnim rezonantnim prenosom energije (TR-FRET) redom kod 620 nm i 665 nm. Nije primećena pozitivna kooperativnost kada je humani AT1R receptor eksprimiran sam sa pir apelinom-13 u odsustvu ekspresije APJ.
DETALJAN OP1S PRONALASKA
[0026] Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi brojevi označavaju količine sastojaka, reakcione uslove i tako ih dalje korišćene u specifikaciji i patentnim zahtevima treba shvatiti kao modifikovane u svim slučajevima sa izrazom "oko". Prema tome, ukoliko nije naznačeno suprotno, numerički parametri navedeni u sledećoj specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima predstavljaju aproksimacije koje mogu varirati u zavisnosti od standardnog odstupanja utvrđenog u njihovim odgovarajućim merenjima iz ispitivanja.
[0027] Kako se ovde koristi, ako se bilo koja varijabla pojavljuje više puta u hemijskoj formuli, njena definicija za svaku pojavu ne zavisi od njene definicije u svakoj drugoj pojavi. Ako su hemijska struktura i hemijsko u konfliktu, hemijska struktura je presudna za identitet jedinjenja.
Jedinjenja iz ovog otkrića mogu sadržati jedan ili više hiralnih centara i/ili dvostrukih veza, te prema tome, mogu postojati kao stereoizomeri, kao što su izomeri sa dvostrukom vezom (tj. geometrijski izomeri), enantiomeri ili dijastereomeri. Prema tome, bilo koje hemijske strukture unutar obima specifikacije koje su u celini ili delimično prikazane, sa relativnom konfiguracijom obuhvataju sve moguće enantiomere i stereoizomere ilustrovanih jedinjenja uključujući stereoizomerno čist oblik (npr. geometrijski čist, enantiomerno čist ili dijastereomerno čist) i enantiomerne i stereoizomerne smeše. Enantiomerne i stereoizomerne smeše mogu se rastaviti u komponentne enantiomere ili stereoizomere upotrebom tehnika razdvajanja ili tehnikama hiralne sinteze dobro poznatim stručnjacima u oblasti.
[0028] Određena jedinjenja prema pronalasku mogu da imaju asimetrične atome ugljenika (optičke centre) ili dvostruke veze; racemati, enantiomeri, dijastereomeri, geometrijski izomeri i pojedinačni izomeri svi su obuhvaćeni obimom ovog pronalaska. Dalje, atropizomeri i njihove smeše, poput onih koji nastaju usled ograničene rotacije oko dva aromatična ili heteroaromatična prstena, vezana jedan za drugi, su predviđeni da budu obuhvaćeni obimom ovog pronalaska. Na primer, kada je R<4>je fenil grupa i supstituisana sa dve grupe vezane ne C atome susednih sa tačkom vezivanja za N atom triazola, tada rotacija fenila može biti ograničena. U nekim slučajevima, barijera rotacije je dovoljno visoka da se različiti atropizomeri mogu odvojiti i izolovati.
[0029] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, izraz "stereoizomer" ili "stereomerno čist" označava jedan stereoizomer jedinjenja koje je suštinski bez drugih stereoizomera tog jedinjenja. Na primer, stereomerno čisto jedinjenje koje ima jedan hiralni centar biće u suštini bez suprotnog enantiomera jedinjenja. Stereomerno čisto jedinjenje koje ima dva hiralna centra biće u suštini bez drugih dijastereomera ovog jedinjen. Tipično stereomerno čisto jedinjenje sadrži više od oko 80 tež.% jednog stereoizomera ovog jedinjenja i manje od oko 20 tež.% drugih stereoizomera ovog jedinjenja, poželjnije više od oko 90 tež.% jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 10 tež.% ostalih stereoizomera ovog jedinjenja, čak poželjnije više od oko 95 tež.% jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 5 tež.% ostalih stereoizomera ovog jedinjenja, i najpoželjnije više od oko 97 tež.% jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 3 tež.% ostalih stereoizomera ovog jedinjenja. Ako stereohemija strukture ili dela strukture nije označena sa, na primer, podebljanim ili isprekidanim linijama, struktura ili deo strukture treba da se tumači kao da obuhvata sve njene stereoizomere. Veza izvučena valovitom linijom ukazuje da su obuhvaćena oba stereoizomera.
[0030] Različita jedinjenja prema pronalasku sadrže jedan ili više hiralnih centara, i mogu postojati kao racemske smeše enantiomera, smeše dijastereomera ili enantiomerno ili optički čistih jedinjenja. Ovaj pronalazak obuhvata upotrebu stereomerno čistih oblika takvih jedinjenja, kao i upotrebu smeša tih oblika. Na primer, smeše koje sadrže jednake ili nejednake količine enantiomera određenog jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se koristiti u postupcima i kompozicijama iz pronalaska. Ovi izomeri mogu biti asimetrično sintetizovani ili razdvojeni standardnim tehnikama, kao što su hiralne kolone ili sredstva za hiralno razdvajanje. Videti, npr., Jacques, J., i dr., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., i dr. (1997) Tetrahedron 33:2725; Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); i Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
[0031] Kao što je poznato stručnjacima u ovoj oblasti, određena jedinjenja iz pronalaska mogu postojati u jednom ili više tautomernih oblika. Pošto se jedna hemijska struktura može koristiti samo za predstavljanje jednog tautomernog oblika, razumeće se da zbog pogodnosti, upućivanje na jedinjenje date strukturne formule obuhvata tautomere strukture predstavljene sa strukturnom formulom.
[0032] Kao što je gore pomenuto, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu postojati u više tautomernih oblika. Ovo je naročito tačno u jedinjenjima sa Formulom I gde R<2>predstavlja H. Ovi oblici su ilustrovani niže kao tautomer A i tautomer B:
[0033] Jedinjenja iz pronalaska su strukturno prikazana i navedena kao jedinjenja u obliku "tautomera A". Međutim, posebno se razmatra i poznato je da jedinjenja postoje u obliku "tautomera B", pa se jedinjenja u obliku "tautomera B" izričito smatraju delom ovog pronalaska. Iz tog razloga, zahtevi se odnose na jedinjenja Formule I Formule II. U zavisnosti od jedinjenja, neka jedinjenja mogu postojati prvenstveno u jednom obliku više nego u drugom. Takođe, u
1
zavisnosti od jedinjenja i energije potrebne za pretvaranje jednog tautomera u drugi, neka jedinjenja mogu postojati kao smeše na sobnoj temperaturi, dok druga mogu biti izolovana u jednom tautomernom obliku ili drugom. Primeri drugih tautomera povezanih sa jedinjenjima iz ovog pronalaska su oni sa piridonskom grupom (piridinil) za koje je hidroksipiridin tautomer i jedinjenja sa ketonskom grupom sa gde je enol tautomer. Primeri ovih prikazani su u nastavku.
[0034] Jedinjenja predmetnog pronalaska obuhvataju, ali nisu ograničena na, jedinjenja Formule I, te sve njihove farmaceutski prihvatljive oblike. Farmaceutski prihvatljivi oblici ovde navedenih jedinjenja obuhvataju farmaceutski prihvatljive soli, solvate, kristalne oblike (uključujući polimorfe i klatrate), helate, nekovalentne komplekse, prolekove i njihove smeše. U nekim realizacijama, jedinjenja koja su ovde opisana su u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Kako se ovde koristi, termin "jedinjenje" obuhvata ne samo samo jedinjenje, već i neku njegovu farmaceutski prihvatljiva so, njegov solvat, njegov helat, njegov ne-kovalentni kompleks, njegov predlijek, i smeše bilo kojeg od prethodnih. U nekim realizacijama, izraz "jedinjenje" obuhvata samo jedinjenje, njegove farmaceutski prihvatljive soli, tautomere jedinjenja, farmaceutski prihvatljive soli tautomera, i estarske prolekove kao što su (C1-C4) alkil estri. U drugim realizacijama, izraz "jedinjenje" obuhvata samo jedinjenje, njegove farmaceutski prihvatljive soli, tautomere jedinjenja, farmaceutski prihvatljive soli tautomera.
[0035] Izraz "solvat" se odnosi na jedinjenje obrazovano interakcijom rastvarača i jedinjenja. Pogodni solvati su farmaceutski prihvatljivi solvati, poput hidrata, uključujući monohidrate i hemihidrate.
[0036] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da sadrže neprirodne proporcije atomskih izotopa na jednom ili više atoma koji grade takva jedinjenja. Na primer, jedinjenja mogu biti radioaktivno obeležena radioaktivnim izotopima, kao što je na primer tricijum (<3>H), jod-125 (<125>I) ili ugljenik-14 (<14>C). Radioaktivno obeležena jedinjenja su korisna kao terapeutska ili profilaktička sredstva, istraživački reagensi, npr., reagensi za ispitivanje, i dijagnostička sredstva, npr., in vivo dijagnostička sredstva. Sve izotopske varijacije jedinjenja iz pronalaska, bilo da su radioaktivne ili ne, treba da budu obuhvaćene obimom pronalaska. Na primer, ako se kaže za neku promenljivu varijantu da je ili da prikazuje H, to znači da varijabla takođe može biti deuterijum (D) ili tricijum (T).
[0037] "Alkil" se odnosi na zasićenu razgranatu ili ravnolančanu monovalentnu ugljovodoničnu grupu dobivenu uklanjanjem jednog atoma vodonika sa jednog atoma ugljenika matičnog alkana. Tipične alkilne grupe uključuju, ali nisu ograničene na, metil, etil, propile kao što je propan-1-il i propan-2-il, butile kao što je butan-1-il, butan-2-il, 2-metilpropan-1-il, 2-metil-propan-2-il, terc-butil, i slično. U nekim realizacijama, alkilna grupa sadrži 1 do 20 atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alkilne grupe uključuju 1 do 10 atoma ugljenika ili 1 do 6 atoma ugljenika dok u drugim realizacijama, alkilne grupe uključuju 1 do 4 atoma ugljenika. U još nekim realizacijama, alkilna grupa uključuje 1 ili 2 atoma ugljenika. Alkilne grupe sa razgranatim lancem uključuju najmanje 3 atoma ugljenika i obično uključuju 3 do 7, ili u nekim realizacijama, 3 do 6 atoma ugljenika. Alkilna grupa koja ima 1 do 6 atoma ugljenika može biti označena kao grupa (C1-C6)alkil i alkilna grupa koja ima 1 do 4 atoma ugljenika može biti označena kao (C1-C4)alkil. Ova nomenklatura se takođe može koristiti za alkilne grupe sa različitim brojem atoma ugljenika. Izraz "alkil takođe se može koristiti kada je alkilna grupa supstituent koji je dodatno supstituisan, u kom slučaju je veza između drugog atoma vodonika i C atoma alkilnog supstituenta zamenjena sa vezom za drugi atom, kao što je, ali nije ograničeno na, halogen, ili atom O, N, ili S. Na primer, grupa -O-(C1-C6alkil)-OH biti će prepoznata kao grupa gde je atom -O vezan za grupu C1-C6alkil i jedan od atoma H vezanih za atom C iz grupe C1-C6alkil je zamenjen sa vezom na O atom iz grupe -OH. Kao drugi primer, grupa -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil) biti će prepoznata kao grupa gde je -O atom vezan za prvu grupu C1-C6alkil i jedan od atoma H vezanih za atom C atom prve grupe C1-C6alkil je zamenjen sa vezom na drugi O atom koji je vezan za drugu grupu C1-C6alkil.
[0038] "Alkenil" se odnosi na nezasićenu razgranatu ili ravnolančanu ugljovodoničnu grupu koja ima bar jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik dobijenu uklanjanjem jednog atoma vodonika sa jednog atoma ugljenika matičnog alkena. Grupa može biti u Z- ili E-obliku (cis ili trans) oko dvostruke veze ili veza. Tipične alkenilne grupe uključuju, ali nisu ograničene na, etenil; propenile kao što je prop-1-en-1-il, prop-1-en-2-il, prop-2-en-1-il (alil), i prop-2-en-2-il; butenile kao što je but-1-en-1-il, but-1-en-2-il, 2-metil-prop-1-en-1-il, but-2-en-1-il, but-2-
1
en-1-il, but-2-en-2-il, buta-1,3-dien-1-il, i buta-1,3-dien-2-il; i slično. U nekim realizacijama, alkenil grupa ima 2 do 20 atoma ugljenika i u drugim realizacijama, ima 2 do 6 atoma ugljenika. Alkenil grupa koja ima 2 do 6 atoma ugljenika može biti označena kao grupa (C2-C6)alkenil.
[0039] "Alkinil" se odnosi na nezasićeni razgranati ili ravnolančanu ugljovodonik koji ima bar jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik de dobijenu uklanjanjem jednog atoma vodonika sa jednog atoma ugljenika matičnog alkina. Tipične alkinil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, etinil; propinil; butinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 2-heksinil, 3-heksinil i slično. U nekim realizacijama, alkinil grupa ima 2 do 20 atoma ugljenika i u drugim realizacijama, ima 2 do 6 atoma ugljenika. Alkinil grupa koja ima 2 do 6 atoma ugljenika može biti označena kao grupa -(C2-C6)alkinil.
[0040] "Alkoksi" se odnosi na radikal -OR gde R predstavlja alkilnu grupu kao što je ovde definisano. Reprezentativni primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, cikloheksiloksi, i slično. Tipične alkoksi grupe uključuju 1 do 10 atoma ugljenika, 1 do 6 atoma ugljenika ili 1 do 4 atoma ugljenika u R grupi. Alkoksi grupe koje sadrže 1 do 6 atoma ugljenika mogu biti označene kao grupe -O-(C1-C6) alkil ili kao -O-(C1-C6alkil). U nekim realizacijama, alkoksi grupa može uključivati 1 do 4 atoma ugljenika i može da se označi kao grupa -O-(C1-C4)alkil ili kao grupa -O-(C1-C4alkil).
[0041] "Aril" se odnosi na monovalentnu aromatičnu ugljovodoničnu grupu dobivenu uklanjanjem jednog atoma vodonika sa jednog atoma ugljenika matičnog aromatičnog prstenastog sistema. Aril obuhvata monociklične karbociklične aromatične prstenove, na primer, benzen. Aril takođe obuhvata bicikličke karbociklične aromatične prstenaste sisteme gde je svaki od prstenova aromatičan, na primer, naftalen. Arilne grupe mogu prema tome da sadrže sisteme sa kondenzovanim prstenovima w gde je svaki prsten karbociklični aromatični prsten. U nekim realizacijama, arilna grupa uključuje 6 do 10 atoma ugljenika. Takve grupe mogu biti označena kao grupe C6-C10aril. Aril, međutim, ni na koji način ne obuhvata ili se preklapa sa heteroarilom kao što je zasebno definisano u daljem tekstu. Prema tome, ako je jedan ili više karbocikličnih aromatičnih prstenova kondenzovan sa aromatičnim prstenom koji sadrži najmanje jedan heteroatom, rezultujući sistem prstenova je heteroarilna grupa, a ne arilna grupa, kako je ovde definisano.
[0042] "Karbonil" se odnosi na radikal grupe -C(O) ili -C(=O).
1
[0043] "Karboksi" se odnosi na radikal -C(O)OH.
[0044] "Cijano" se odnosi na radikal -CN.
[0045] "Cikloalkil" se odnosi na zasićenu cikličnu alkilnu grupu dobivenu uklanjanjem jednog atoma vodonika sa jednog atoma ugljenika matičnog cikloalkana. Tipične cikloalkilne grupe uključuju, ali nisu ograničene na, grupe dobijene iz ciklopropana, ciklobutana, ciklopentana, cikloheksana, cikloheptana, ciklooktana, i slično. Cikloalkilne grupe mogu se opisati brojem atoma ugljenika u prstenu. Na primer cikloalkilna grupa koja ima 3 do 7 članova prstena može biti označena kao (C3-C7)cikloalkil i cikloalkilna grupa koja ima 4 do 7 članova prstena može biti označena kao (C4-C7)cikloalkil. U nekim realizacijama, cikloalkilna grupa može da bude grupa (C3-C10)cikloalkil, (C3-C8)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C6)cikloalkil, ili (C4-C7)cikloalkil i one mogu biti označene kao grupe C3-C10cikloalkil, C3-C8cikloalkil, C3-C7cikloalkil, C3-C6cikloalkil, ili C4-C7cikloalkil grupe koristeći alternativni jezik.
[0046] "Heterociklil" se odnosi na cikličnu grupu koja obuhvata najmanje jedan zasićen ili nezasićen, ali ne-aromatični, ciklični prsten. Heterociklil grupe uključuju najmanje jedan heteroatom kao član prstena. Tipični heteroatomi uključuju, O, S i N i nezavisno se biraju. Heterociklil grupe uključuju monociklične prstenaste sisteme i biciklične prstenaste sisteme. Bicikličke heterociklil grupe uključuju najmanje jedan nearomatični prsten sa najmanje jednim hetero aromatičnim članom prstena koji se može kondenzovati u cikloalkilni prsten ili se može kondenzovati u aromatični prsten gde aromatični prsten može biti karbociklični ili može uključivati jedan ili više heteroatoma. Tačka vezivanja bicikličke heterociklil grupe može biti na nearomatičnom cikličkom prstenu koji uključuje najmanje jedan heteroatom ili na drugom prstenu iz heterociklil grupe. Na primer, heterociklil grupa dobijena uklanjanjem atoma vodonika iz jednog od 9-članih heterocikličnih jedinjenja koja su prikazana ispod može biti vezana na ostatak molekula u 5-članom prstenu ili na 6-članom prstenu.
1
U nekim realizacijama, heterociklil grupa uključuje 5 do 10 članova prstena od kojih su 1, 2, 3 ili 4 ili 1, 2, ili 3 heteroatomi nezavisno izabrani od O, S, ili N. U drugim realizacijama, heterociklil grupa uključuje 3 do 7 članova prstena od kojih su 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno izabrani od O, S, ili N. U takvim 3-7-članim heterociklil grupama, samo 1 atom u prstenu je heteroatom kada prsten uključuje samo 3 člana i uključuje 1 ili 2 heteroatoma kada prsten uključuje 4 člana. U nekim realizacijama, heterociklil grupa uključuje 3 ili 4 članova prstena od kojih 1 je heteroatom izabran od O, S, ili N. U drugim realizacijama, heterociklil grupa uključuje 5 do 7 članova prstena od kojih su 1, 2, ili 3 heteroatomi nezavisno izabrani od O, S, ili N. Tipične heterociklil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, grupe dobijene od epoksida, aziridina, azetidina, imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, heksahidropirimidina, 1,4,5,6-tetrahidropirimidina, pirazolidina, pirolidina, kinuklidina, tetrahidrofurana, tetrahidropirana, benzimidazolona, piridinona, i slično. Supstituisani heterociklil takođe obuhvata sisteme prstena supstituisane sa jednim ili više okso (=O) ili oksid (-O-) supstituenata, kao što su piperidinil N-oksid, morfolinil-N-oksid, 1-okso-1-tiomorfolinil, piridinonil, benzimidazolonil, benzo[d]oksazol-2(3H)-samo, 3,4-dihidroisohinolin-1(2H)-samo, indolinsamo, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-samo, 7H-purin-8(9H)-samo, imidazolidin-2-samo, 1H-imidazol-2(3H)-samo, 1,1-diokso-1-tiomorfolinil, i slično.
[0047] "Bolest" označava bilo koju bolest, poremećaj, stanje, simptom ili indikaciju.
[0048] "Halo" ili "halogen" odnosi se na fluoro, hloro, bromo, ili jodo grupu.
[0049] "Haloalkil" odnosi se na alkilnu grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika zamenjen sa halogenom. Prema tome, izraz "haloalkil" uključuje monohaloalkil (alkil supstituisan sa jednim atomom halogena) i polihaloalkil (alkil supstituisan sa dva ili više atoma halogena). Reprezentativne "haloalkil" grupe uključuju difluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 2,2,2-trihloroetil, i slično. Izraz "perhaloalkil" znači, ako drugačije nije navedeno, alkil grupu u kojoj je svaki od atoma vodonika zamenjen atomom halogena. Na primer, izraz "perhaloalkil", uključuje, ali nije ograničen na, trifluorometil, pentahloroetil, 1,1,1-trifluoro-2-bromo-2-hloroetil, i slično.
[0050] "Heteroaril" se odnosi na monovalentnu heteroaromatsku grupu dobivenu uklanjanjem jednog atoma vodonika sa jednog atoma sa matičnog heteroaromatičnog sistema prstena. Heteroarilne grupe obično uključuju 5- do 14-člane, ali tipično uključuju 5- do 10-člane
1
aromatične, monocikličke, bicikličke, i tricikličke prstenove koji sadrže jedan ili više, na primer, 1, 2, 3, ili 4, ili u nekim realizacijama, 1, 2, ili 3, heteroatoma izabranih između O, S, ili N, pri čemu su preostali atomi prstena ugljenik. U monocikličnim heteroarilnim grupama, jedan prsten je aromatičan i uključuje najmanje jedan heteroatom. U nekim realizacijama, monociklična heteroarilna grupa može da sadrži 5 ili 6 članova prstena i može da sadrži 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma, 1, 2, ili 3 heteroatoma, 1 ili 2 heteroatoma, ili 1 heteroatom gde su heteroatom(i) nezavisno izabrani između O, S, ili N. U bicikličnim aromatičnim prstenovima oba prstena su aromatična. U bicikličnim heteroarilnim grupama, najmanje jedan od prstenova mora sadržavati heteroatom, ali nije neophodno da oba prstena sadrže heteroatom, mada je to dozvoljeno. Na primer, izraz "heteroaril" obuhvata 5- do 7-člani heteroaromatični prsten kondenzovan na karbociklični aromatični prsten ili kondenzovan na drugi heteroaromatični prsten. U tricikličnim aromatičnim prstenovima sva tri prstena su aromatična i bar jedan od prstenova sadrži najmanje jedan heteroatom. Za kondenzovane, biciklične i tricikličke heteroarilne sisteme prstena gde samo jedan od prstenova sadrži jedan ili više heteroatoma, tačka vezivanja može biti na prstenu koji sadrži najmanje jedan heteroatom ili na karbocikličnom prstenu. Kada ukupan broj S i O atoma u heteroaril grupi prelazi 1, ti heteroatomi nisu susedni jedan drugom. U nekim realizacijama, ukupan broj S i O atoma u heteroarilnoj grupi nije veći od 2. U nekim realizacijama, ukupan broj S i O atoma u aromatičnom heterociklu nije veći od 1. Heteroaril ne obuhvata ili se preklapa arilom kako je gore definisano. Primeri heteroarilnih grupa obuhvataju, ali nisu ograničenu na, grupe izvedene iz grupe koja sadrži akridin, karbazol, cinolin, furan, imidazol, indazol, indol, indolizin, izobenzofuran, izohromen, izoindol, izohinolin, izotiazol, 2H-benzo[d][1,2,3]triazol, izoksazol, naftiridin, oksadiazol, oksazol, perimidin, fenantridin, fenantrolin, fenazin, ftalazin, pteridin, purin, pirazin, pirazol, piridazin, piridin, pirimidin, pirol, pirolizin, hinazolin, hinolin, hinolizin, hinoksalin, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofen, triazol, i slično. U nekim realizacijama, heteroarilna grupa može biti između 5 do 20 člani heteroaril, kao što je, na primer, 5 do 14 člani ili 5 do 10 člani heteroaril. U nekim realizacijama, heteroarilne grupe mogu biti one koje su izvedene iz grupe koja sadrži tiofen, pirol, benzotiofen, 2H-benzo[d][1,2,3]triazol benzofuran, indol, piridin, hinolin, imidazol, benzimidazol, oksazol, tetrazol, i pirazin.
[0051] "Farmaceutski prihvatljiv" se odnosi na opšte priznatu supstancu za upotrebu kod životinja, a posebno kod ljudi.
1
[0052] "Farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na so jedinjenja koja je farmaceutski prihvatljiva i koja poseduje željenu farmakološku aktivnost roditeljskog jedinjenja. Takve soli obuhvataju: (1) kisele adicione soli, formirane sa anorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično; ili formirane sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, propionska kiselina, heksanska kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, glikolna kiselina, piruvična kiselina, mlečna kiselina, malonska kiselina, jantarna kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, 3-(4-hidroksibenzoil) benzojeva kiselina, cimetna kiselina, mandelinska kiselina, metansulfonska kiselina, i slično; ili (2) soli formirane kada je kiseli proton prisutan u matičnom jedinjenju ili je zamenjen jonom metala, npr. jonom alkalnog metala, zemno alkalnim jonom ili jonom aluminijuma; ili koordinira sa organskom bazom kao što je etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, N-metilglukamin, dicikloheksilamin, i slično.
[0053] "Farmaceutski prihvatljiv ekscipijent", "farmaceutski prihvatljiv nosač" ili "farmaceutski prihvatljiv adjuvant" se redom odnose na ekscipijent, nosač ili adjuvant sa kojim se primenjuje najmanje jedno jedinjenje iz predmetnog otkrića. "Farmaceutski prihvatljiv nosač" odnosi se na bilo koji razblaživač, adjuvant, ekscipijent ili nosač sa kojima se primenjuje najmanje jedno jedinjenje iz ovog pronalaska.
[0054] "Stereoizomer" se odnosi na izomer koji razlikuje u rasporedu konstitutivnih atoma u prostoru. Stereoizomeri koji su međusobne slike u ogledalu i optički su aktivni, nazivaju se "enantiomeri", a stereoizomeri koji nisu međusobne slike u ogledalu i optički su aktivni nazivaju "dijastereomeri".
[0055] "Subjekt" uključuje sisare i ljude. Termini "čovek" i "subjekt" ovde se upotrebljavaju naizmenično.
[0056] "Terapeutski efikasna količina" se odnosi na količinu jedinjenja koja je, kada se primenjuje nekom subjektu za lečenje bolesti, ili barem jednog od kliničkih simptoma bolesti ili poremećaja, dovoljna da utiče na takvo lečenje bolesti, poremećaja ili simptoma. "Terapeutski efikasna količina" može da varira u zavisnosti od jedinjenja, bolesti, poremećaja i/ili simptoma bolesti ili poremećaja, težine bolesti, poremećaja i/ili simptoma bolesti ili poremećaja, starosti subjekta koji će se tretirati i/ili težine subjekta koji će se tretirati.
2
Odgovarajuća količina u bilo kom datom slučaju može biti očigledna onima koji su vešti u oblasti ili sposobni da je odrede rutinskim eksperimentima.
[0057] "Tretiranje" ili "tretman" bilo koje bolesti ili poremećaja se odnosi na zaustavljanje ili ublažavanje bolesti, poremećaja ili barem jednog od kliničkih simptoma bolesti ili poremećaja, smanjivanje rizika od sticanja bolesti, poremećaja ili barem jednog od kliničkih simptoma bolesti ili poremećaja, smanjivanje razvoja bolesti, poremećaja ili bar jednog od kliničkih simptoma bolesti ili poremećaja, ili smanjivanje rizika od razvoja bolesti ili poremećaja ili bar jednog od kliničkih simptoma bolesti ili poremećaja. "Lečenje" ili "tretiranje" takođe se odnosi na inhibiranje bolesti ili poremećaja, bilo fizički, (npr. stabilizacija prepoznatljivog simptoma), fiziološki, (npr. stabilizacija fizičkog parametra), ili oboje, ili inhibiranje bar jednog parametra fizičkog stanja koji možda ne može biti vidljiv subjektu. Dalje, „lečenje“ ili „tretman“ odnosi se na odlaganje početka bolesti ili poremećaja ili barem simptoma istih kod subjekta koji može biti izložen ili predisponiran za bolest ili poremećaj iako taj subjekt još uvek nema ili ne pokazuje simptome bolesti ili poremećaja.
[0058] Sada će se detaljno uputiti na realizacije ovog otkrića. Dok će određene realizacije ovog otkrića biti opisane, podrazumeva se da to nije namenjeno ograničavanju realizacija ovog otkrića na opisane realizacije. Suprotno tome, upućivanje na realizacije ovog otkrića treba da obuhvati alternative, modifikacije, te ekvivalente koji mogu biti obuhvaćeni u duhu i obimu realizacije ovog otkrića kako je definisano u priloženim patentnim zahtevima.
REALIZACIJE
[0059] Realizacije koje su navedene u nastavku predstavljene su u numerisanom obliku radi praktičnosti i lakoće i jasnoće referenciranja pozivajući se na više realizacija.
1. U prvoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa Formulom I ili Formulom II:
ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov tautomer, farmaceutski prihvatljiva so tautomera, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša,
pri čemu:
R<1>je nesupstituisan piridil, piridonil, ili piridin N-oksid, ili je piridil, piridonil, ili piridin N-oksid supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata R<1a>;
R<1a>u svakom se slučaju nezavisno bira između -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -C2-C6alkenil, -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil)-OH, -O-(C1-C6haloalkil)-O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6perhaloalkil)-OH, -O-(C1-C6perhaloalkil)-O-(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -C(=O)-(C1-C6alkil), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6alkil), -C(=O)N(C1-C6alkil)2, fenil, -C(=O)-(heterociklil), ili heterociklil grupe, gde je heterociklil grupa -C(=O)-(heterociklil) ili heterociklil grupa je 3 do 7 člani prsten koji sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma izabranih između N, O, ili S;
R<2>je izabran između -H, ili C1-C4alkil ili je odsutan u jedinjenjima Formule II;
R<3>je izabran iz grupe koja sadrži nesupstituisani C1-C10alkil, C1-C10alkil supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata R<3a>, grupe sa formulom -(CR<3b>R<3c>)-Q, grupe sa formulom -NH-(CR<3b>R<3c>)-Q, grupe sa formulom -(CR<3b>R<3c>)-C(=O)-Q, grupe sa formulom -(CR<3d>R<3e>)-(CR<3f>R<3g>)-Q, grupe sa formulom -(CR<3b>=CR<3c>)-Q, ili grupe sa formulom -(heterociklil)-Q, pri čemu heterociklil iz -(heterociklil)-Q ima 5 do 7 članova prstena od kojih 1, 2, ili 3 su heteroatomi izabrani između N, O, ili S i nesupstituisan je ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata R<3h>;
R<3a>u svakom se slučaju nezavisno bira između -F, -Cl, -CN, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), ili -N(C1-C6alkil)2;
R<3b>i R<3c>su nezavisno izabrani između -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), ili -N(C1-C6alkil)2; R<3d>i R<3e>su nezavisno izabrani između -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), ili -N(C1-C6alkil)2; R<3f>i R<3g>su nezavisno izabrani između -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), ili -N(C1-C6alkil)2; R<3h>u svakom se slučaju nezavisno bira između -F, -Cl, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), -NH2,-NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, ili okso;
Q je monociklična ili biciklična grupa C6-C10aril, monociklična ili biciklična heteroarilna grupa sa 5 do 10 članova prstena koji sadrže 1, 2, ili 3 heteroatoma izabranih između N, O, ili S, C3-C8cikloalkilna grupa, ili 3 do 7-člana heterociklil grupa koja sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma izabranih između N, O, ili S, pri čemu su grupa C6-C10aril, heteroarilna grupa, cikloalkilna grupa, i heterociklil grupa nesupstituisane ili su supstituisane sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata R<Q>;
R<Q>u svakom se slučaju nezavisno bira između -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -C2-C6alkenil , -C2-C6alkinil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -C(=O)-(C1-C6alkil), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6alkil), -C(=O)N(C1-C6alkil)2, -S(=O)2-(C1-C6alkil), fenil, ili heteroarilne grupe, i Q heterociklil grupa može biti supstituisana sa 1 okso R<Q>supstituentom;
R<4>je izabran između monociklične ili biciklične grupe C6-C10aril, monociklične ili biciklične heteroarilne grupe sa 5 do 10 članova prstena koji sadrže 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana između N, O, ili S, ili monociklične ili biciklične heterociklične grupe sa 5 do 10 članova prstena koji sadrže 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma nezavisno izabrana između N, O, ili S, pri čemu su grupa C6-C10aril, heteroarilna grupa ili heterociklil grupa nesupstituisane ili su supstituisane sa 1, 2, ili 3 supstituenata R<4a>;
R<4a>u svakom se slučaju nezavisno bira između -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -C(=O)-(C1-C6alkil), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6alkil), ili -C(=O)N(C1-C6alkil)2, heterociklil R<4>grupa može dalje biti supstituisana sa 1 okso supstituentom; i
dalje pri čemu:
2
ako je R<4>nesupstituisan ili supstituisan fenilni prsten i R<3>je grupa sa formulom -(CR<3b>=CR<3c>)-Q, onda je bar jedno od sledećeg tačno:
a) R<4>je supstituisan sa najmanje jednom grupom -O-(C1-C6alkil);
b) Q nije oksadiazol;
c) R<3b>nije -H;
d) R<3c>nije -H;
e) R<1>nije grupa 2-piridil; ili
f) R<4>je supstituisan sa dve ili više grupa -O-(C1-C6alkil).
1. U alternativnoj prvoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa Formulom I ili Formulom II:
ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, njegov tautomer, farmaceutski prihvatljivu so tautomera, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihovu smešu, pri čemu:
R<1>je nesupstituisan piridil, piridonil, ili piridin N-oksid, ili je piridil, piridonil, ili piridin N-oksid supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata R<1a>;
R<1a>u svakom se slučaju nezavisno bira između -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -C1-C6alkil -OH, -C1-C6haloalkil-OH, -C1-C6perhaloalkil-OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil),-C2-C6alkenil, -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil)-OH, -O-(C1-C6haloalkil)-O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6perhaloalkil)-OH, -O-(C1-C6perhaloalkil)-O-(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -C(=O)-(C1-C6alkil), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6alkil), -C(=O)N(C1-C6alkil)2, fenil, -C(=O)-(heterociklil), grupa C3-C6cikloalkil ili heterociklil grupa, gde je heterociklil grupa -C(=O)-(heterociklil) ili heterociklil grupa je 3 do 7 člani prsten koji sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma izabranih između N, O, ili S; R<2>je izabran između -H, ili C1-C4alkil ili je odsutan u jedinjenjima Formule II;
R<3>je izabran iz grupe koja sadrži nesupstituisani C1-C10alkil, C1-C10alkil supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<3a>supstituenata, grupe sa formulom -(CR<3b>R<3c>)-Q, grupe sa formulom -NH-(CR<3b>R<3c>)-Q, grupe sa formulom -(CR<3b>R<3c>)-C(=O)-Q, grupe sa formulom -(CR<3d>R<3e>)-(CR<3f>R<3g>)-Q, grupe sa formulom -(CR<3b>=CR<3c>)-Q, ili grupe sa formulom -(heterociklil)-Q, pri čemu heterociklil iz -(heterociklil)-Q ima 5 do 7 članova prstena od kojih 1, 2, ili 3 su heteroatomi izabrani između N, O, ili S i nesupstituisan je ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata R<3h>;
R<3a>u svakom se slučaju nezavisno bira između -F, -Cl, -CN, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), ili -N(C1-C6alkil)2;
R<3b>i R<3c>su nezavisno izabrani između -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), ili -N(C1-C6alkil)2; R<3d>i R<3e>su nezavisno izabrani između -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), ili -N(C1-C6alkil)2; R<3f>i R<3g>su nezavisno izabrani između -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, grupe C3-C6cikloalkil, ili 3 do 7-člane grupe heterociklil koja sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma izabranih između N, O, ili S, pri čemu grupa C3-C6cikloalkil, ili 3 do 7-člana grupa heterociklil R<3f>ili R<3g>može biti nesupstituisana ili supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između -F, -Cl,-CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, ili okso;
R<3h>u svakom se slučaju nezavisno bira između -F, -Cl, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), -NH2,-NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, ili okso;
Q je monociklična ili biciklična grupa C6-C10aril, monociklična ili biciklična heteroarilna grupa sa 5 do 10 članova prstena koji sadrže 1, 2, ili 3 heteroatoma izabranih između N, O, ili S, C3-C8cikloalkilna grupa, ili 3 do 7-člana heterociklil grupa koja sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma
2
izabranih između N, O, ili S, pri čemu grupa C6-C10aril, heteroarilna grupa, cikloalkilna grupa, i heterociklil grupa su nesupstituisane ili su supstituisane sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata R<Q>; R<Q>u svakom se slučaju nezavisno bira između -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -C2-C6alkenil , -C2-C6alkinil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -C(=O)-(C1-C6alkil), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6alkil), -C(=O)N(C1-C6alkil)2, -S(=O)2-(C1-C6alkil), fenil, ili heteroarilne grupe sa 5 do 10 članova prstena koji sadrže 1, 2, ili 3 heteroatoma izabranih između N, O, ili S, grupe C3-C8cikloalkil, ili 3 do 7-člane heterociklil grupe koja sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma izabranih između N, O, ili S, i Q heterociklil grupe i Q cikloalkil grupa mogu biti supstituisane sa 1 okso R<Q>supstituentom, i R<Q>cikloalkilna grupa i R<Q>heterociklil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -C2-C6alkenil, -C2-C6alkinil, -OH, -O-(C1-C6alkil),-O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -C(=O)-(C1-C6alkil), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6alkil), ili -C(=O)N(C1-C6alkil)2;
R<4>je izabran između monociklične ili biciklične grupe C6-C10aril, monociklične ili biciklične heteroarilne grupe sa 5 do 10 članova prstena koji sadrže 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana između N, O, ili S, ili monociklične ili biciklične heterociklične grupe sa 5 do 10 članova prstena koji sadrže 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma nezavisno izabrana između N, O, ili S, pri čemu su grupa C6-C10aril, heteroarilna grupa ili heterociklil grupa nesupstituisane ili su supstituisane sa 1, 2, ili 3 supstituenata R<4a>;
R<4a>u svakom se slučaju nezavisno bira između -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -C(=O)-(C1-C6alkil), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6alkil), ili -C(=O)N(C1-C6alkil)2, a heterociklil R<4>grupa može dalje biti supstituisana sa 1 okso supstituentom; i
dalje pri čemu:
ako je R<4>nesupstituisan ili supstituisan fenilni prsten i R<3>je grupa sa formulom -(CR<3b>=CR<3c>)-Q, onda je bar jedno od sledećeg tačno:
a) R<4>je supstituisan sa najmanje jednom grupom -O-(C1-C6alkil);
b) Q nije oksadiazol;
c) R<3b>nije -H;
d) R<3c>nije -H;
2
e) R<1>nije grupa 2-piridil; ili
f) R<4>je supstituisan sa dve ili više grupa -O-(C1-C6alkil).
2. Jedinjenje prema realizaciji 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<1>je nesupstituisan piridil ili je piridil supstituisan sa 1 ili 2 R<1a>supstituenata.
3. Jedinjenje prema realizaciji 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<1>je piridil sa formulom
pri čemu piridil je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 R<1a>supstituenata, i simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
4. Jedinjenje prema realizaciji 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<1>je piridil sa formulom
pri čemu piridil je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 R<1a>supstituenata, i simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
5. Jedinjenje prema realizaciji 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<1>je piridil sa formulom
pri čemu piridil je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenata R<1a>, i simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
2
6. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-5 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<1>je nesupstituisan piridil.
7. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-5 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<1a>u svakom se slučaju nezavisno bira između -CH3,-CH2CH3, -F, -Cl, -Br, -CN, -CF3, -CH=CH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NH(CH2CH3), -OH, -OCH3, -OCHF2, -OCH2CH3, -OCH2CF3,-OCH2CH2OH, -OCH2C(CH3)2OH, -OCH2C(CF3)2OH, -OCH2CH2OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, fenil, ili grupe sa formulom
pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
8. Jedinjenje prema realizaciji 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<1>je izabran između
2
�
pri čemu simbol
, kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
9. Jedinjenje prema realizaciji 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<1>je izabran između
1
,
pri čemu simbol
, kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
10. Jedinjenje prema realizaciji 9 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<1>je izabran između
pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
11. Jedinjenje prema realizaciji 9 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<1>je izabran između
pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
12. Jedinjenje prema realizaciji 9 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<1>je izabran između
2
pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
13. Jedinjenje prema realizaciji 9 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<1>je izabran između
pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
14. Jedinjenje prema realizaciji 9 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<1>je izabran između
pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
15. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-14 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<2>je izabran između -H ili -CH3.
16. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-15 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<2>je -H.
17. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-16 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<4>je fenil, piridil, pirimidinil, izoksazolil, indolil, naftil, ili piridinil od kojih bilo koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<4a>supstituenata.
18. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-17 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<4a>je u svakom slučaju nezavisno izabran od -CH3, -F, -Cl, -Br, -CN, -CF3, -OCH3, -OCHF2, -OCH2CH3, -C(=O)OCH3, -C(=O)CH3, ili-N(CH3)2.
19. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-16 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<4>je izabran između
4
pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
20. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-16 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<4>je fenil supstituisan sa 1 ili 2 R<4a>supstituenata.
21. Jedinjenje prema realizaciji 20 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<4a>supstituenti su grupe -O-(C1-C2alkil).
22. Jedinjenje prema realizaciji 21 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<4>je
pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
23. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-22 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, R<3>je nesupstituisan C1-C8alkil ili C1-C8alkil supstituisan sa 1 ili 2 supstituenata R<3a>.
24. Jedinjenje prema realizaciji 23 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<3>je izabran između, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, ili grupe izabrane između
ili
pri čemu simbol
, kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
25. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-23 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<3a>je -OH.
26. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-22 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<3>je izabran između grupe sa formulom -(CR<3b>R<3c>)-Q, grupe sa formulom -NH-(CR<3b>R<3c>)-Q, grupe sa formulom -(CR<3b>R<3c>)-C(=O)-Q, grupe sa formulom -(CR<3d>R<3e>)-(CR<3f>R<3g>)-Q, grupe sa formulom -(CR<3b>=CR<3c>)-Q, ili grupe sa formulom -(heterociklil)-Q, pri čemu heterociklil iz -(heterociklil)-Q ima 5 do 7 članova prstena od kojih 1, 2, ili 3 su heteroatomi izabrani između N, O, ili S i nesupstituisan je ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata R<3h>.
27. Jedinjenje prema realizaciji 26 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu Q je izabran između pirimidinil, piridil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil, fenil, tetrahidropirimidinonil, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, morfolinil, pirolidinil, pirazinil, imidazo[1,2-a]piridinil, pirazolil, ili oksetanil bilo koji od njih može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3, supstituenata R<Q>.
28. Jedinjenje prema realizaciji 26 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu Q je monociklična heteroarilna grupa sa 5 ili 6 članova prstena koji sadrže 1 ili 2 heteroatoma izabrana od N, O, ili S i Q je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta R<Q>.
29. Jedinjenje prema realizaciji 28 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu Q je pirimidinil ili piridil grupa i Q je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta R<Q>.
30. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-22 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu Q je izabran između
�
pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
31. Jedinjenje prema realizaciji 30 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu Q je
pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
32. Jedinjenje prema realizaciji 30 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu Q je
pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
33. Jedinjenje prema realizaciji 30 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu Q je
pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
34. Jedinjenje prema realizaciji 30 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu Q je
pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
35. Jedinjenje prema realizaciji 30 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu Q je
pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
36. Jedinjenje prema realizaciji 30 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu Q je
pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
37. Jedinjenje prema realizaciji 30 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu Q je
pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
38. Jedinjenje prema realizaciji 30 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu Q je
pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
39. Jedinjenje prema realizaciji 30 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu Q je
pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
40. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-22 ili 26-39 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<3>je grupa sa formulom -(CR<3b>R<3c>)-Q.
41. Jedinjenje prema realizaciji 40 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu jedan od R<3b>i R<3c>je -H i drugi je -H ili -CH3.
4
42. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-22 ili 26-39 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<3>je grupa sa formulom -NH-(CR<3b>R<3c>)-Q.
43. Jedinjenje prema realizaciji 42 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu jedan od R<3b>i R<3c>je -H i drugi je -H ili -CH3.
44. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-22 ili 26-39 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<3>je grupa sa formulom -(CR<3b>R<3c>)-C(=O)-Q.
45. Jedinjenje prema realizaciji 44 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu jedan od R<3b>i R<3c>je -H i drugi je -H ili -CH3.
46. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-22 ili 26-39 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<3>je grupa sa formulom -(CR<3b>=CR<3c>)-Q.
47. Jedinjenje prema realizaciji 46 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<3b>i R<3c>su nezavisno izabrani između -H ili -CH3.
48. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-22 ili 26-39 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<3>je grupa sa formulom -(heterociklil)-Q, pri čemu heterociklil iz -(heterociklil)-Q ima 5 do 7 članova prstena od kojih 1, 2, ili 3 su heteroatomi izabrani između N, O, ili S i nesupstituisan je ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<3h>supstituenata.
49. Jedinjenje prema realizaciji 48 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<3>je grupa sa formulom
pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
50. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-22 ili 26-39 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<3>je grupa sa formulom -(CR<3d>R<3e>)-(CR<3f>R<3g>)-Q.
51. Jedinjenje prema realizaciji 50 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<3>ima formulu
4
�
�
pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
52. Jedinjenje prema realizaciji 51 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<3>ima formulu
4
pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
53. Jedinjenje prema realizaciji 52 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<3>ima formulu
pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
4
54. Jedinjenje prema realizaciji 52 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<3>ima formulu
pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
55. Jedinjenje prema realizaciji 52 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<3>ima formulu
pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
56. Jedinjenje prema realizaciji 52 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<3>ima formulu
pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
57. Jedinjenje prema realizaciji 52 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<3>ima formulu
pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
58. Jedinjenje prema realizaciji 52 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<3>ima formulu
pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
59. Jedinjenje prema realizaciji 52 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<3>ima formulu
pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
60. Jedinjenje prema realizaciji 52 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<3>ima formulu
pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
61. Jedinjenje prema realizaciji 52 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<3>ima formulu
1
pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
62. Jedinjenje prema realizaciji 52 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu R<3>ima formulu
pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
63. Jedinjenje prema realizaciji 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu je jedinjenje
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
2
(1R,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)-2-butansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metoksi-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)-2-butansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-fluoro-2-pirimidmil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-2-propansulfonamid; ili
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid.
64. Jedinjenje prema realizaciji 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu je jedinjenje
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid.
65. Jedinjenje prema realizaciji 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu je jedinjenje
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid.
66. Jedinjenje prema realizaciji 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu je jedinjenje
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid.
67. Jedinjenje prema realizaciji 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu je jedinjenje
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid.
68. Jedinjenje prema realizaciji 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu je jedinjenje
(1S,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid.
69. Jedinjenje prema realizaciji 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu je jedinjenje
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid.
70. Jedinjenje prema realizaciji 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu je jedinjenje
4
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid.
71. Jedinjenje prema realizaciji 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu je jedinjenje
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid.
72. Jedinjenje prema realizaciji 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu je jedinjenje
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid.
73. Jedinjenje prema realizaciji 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu je jedinjenje
(1R,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-2-propansulfonamid.
74. Jedinjenje prema realizaciji 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu je jedinjenje
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid.
75. Jedinjenje prema realizaciji 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu je jedinjenje
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid.
76. Jedinjenje prema realizaciji 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu je jedinjenje
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid.
77. Jedinjenje prema realizaciji 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu je jedinjenje
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid.
78. Jedinjenje prema realizaciji 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu je jedinjenje
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-1-metoksi-2-propansulfonamid.
79. Jedinjenje prema realizaciji 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu je jedinjenje
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)-2-butansulfonamid.
80. Jedinjenje prema realizaciji 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu je jedinjenje
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid.
81. Jedinjenje prema realizaciji 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu je jedinjenje
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid.
82. Jedinjenje prema realizaciji 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu je jedinjenje
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid.
83. Jedinjenje prema realizaciji 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu je jedinjenje
(1S,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid.
84. Jedinjenje prema realizaciji 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu je jedinjenje
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metoksi-2-pirazinil)-2-propansulfonamid.
85. Jedinjenje prema realizaciji 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu je jedinjenje
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)-2-butansulfonamid.
86. Jedinjenje prema realizaciji 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu je jedinjenje
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid.
87. Jedinjenje prema realizaciji 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu je jedinjenje
(1R,2S)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid.
88. Jedinjenje prema realizaciji 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu je jedinjenje
(1R,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-2-propansulfonamid.
89. Jedinjenje prema realizaciji 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu je jedinjenje
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid.
90. Jedinjenje prema realizaciji 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, pri čemu je jedinjenje
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(2-metoksi-4-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(2-metil-4-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metoksi-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(1R,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-((6S)-3,6-dimetil-2-oksotetrahidro-1(2H)-pirimidinil)etansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
2-(2-cijano-4-fluorofenil)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etansulfonamid;
(1R,2R)-1-ciklopropil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-1-ciklopropil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-1-cikloheksil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-1-cikloheksil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(2R,3S)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2R,3S)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-N-(5-(6-metoksi-2-piridinil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-N-(5-(6-metoksi-2-piridinil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butansulfonamid;
(1R,2S)-1-cikloheksil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-1-cikloheksil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidroksi-4,4-dimetil-2-pentansulfonamid;
(2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidroksi-4,4-dimetil-2-pentansulfonamid;
(2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidroksi-4,4-dimetil-2-pentansulfonamid;
(2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidroksi-4,4-dimetil-2-pentansulfonamid;
(1R,2S)-1-ciklopropil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-1-ciklopropil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(5-(6-hloro-2-piridinil)-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-propansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(1-oksido-6-fenil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-fenil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-3-izoksazolil)etansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-metoksietansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-metoksietansulfonamid;
(1R,2S)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-hidroksietansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-hidroksietansulfonamid;
(2R)-2-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid;
(2S)-2-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(3-metil-5-izoksazolil)etansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(3-metil-5-izoksazolil)etansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-2-pirimidinil)etansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-2-pirimidinil)etansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-3-izoksazolil)etansulfonamid;
(1S,2S)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
1
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1 S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-hidroksietansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-hidroksietansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(2-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
2
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(2-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5 -fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
2-(2-cijano-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(4-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(4-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
N-(5-(5-hloro-3-piridinil)-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(2-cijano-4-fluorofenil)etansulfonamid;
(2S)-N-(5-(5-hloro-3-piridinil)-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2R)-N-(5-(5-hloro-3-piridinil)-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(4-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(4-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-fluoro-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-fluoro-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(1R,2S)-1-(4-cijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-1-(4-cijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-1-(4-cijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-1-(4-cijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-1-(4-cijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-1-(4-cijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
6-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-((((1S)-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)-1-metiletil)sulfonil)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-etil-2-piridinkarboksamid;
6-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-((((1R)-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)-1-metiletil)sulfonil)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-etil-2-piridinkarboksamid;
6-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-((((1S)-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)-1-metiletil)sulfonil)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N,N-dimetil-2-piridinkarboksamid; 6-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-((((1R)-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)-1-metiletil)sulfonil)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N,N-dimetil-2-piridinkarboksamid; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-(2,2,2-trifluoroetoksi)-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-(2-hidroksietoksi)-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-(2,2,2-trifluoroetoksi)-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
4
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-(2-hidroksietoksi)-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-1-(6-hloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-1-(6-hloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propan sulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-(trifluorometil)propoksi)-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-(metilamino)-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-(2-metoksietoksi)-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-(dimetilamino)-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
2-(4-hlorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etansulfonamid;
2-(4-hlorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etansulfonamid;
2-(4-hlorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etansulfonamid;
(1R,2S)-1-metoksi-N-(5-(6-metoksi-2-piridinil)-4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propan sulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-bis([<2>H3])metiloksi)fenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-bis(<2>H3])metiloksi)fenil)-5-(6-(<2>H3]metoksi)-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-(<2>H3]metoksi)-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-1-metoksi-N-(4-(2-metoksi-5-metilfenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-bis(difluorometoksi)fenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-1-metoksi-N-(5-(6-metoksi-2-piridinil)-4-(4-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2-etoksi-6-metoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2-pirimidinil)etansulfonamid;
(1S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2-pirimidinil)etansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-okso-1-(1-pirolidinil)-2-propansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-okso-1-(1-pirolidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(4-hlorofenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-1-metoksi-N-(4-(4-metoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(3-fluorofenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metoksi-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-1-etoksi-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-N-(5-(6-metoksi-2-piridinil)-4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-1-metoksi-N-(4-(2-metoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-1-metoksi-N-(5-(6-metoksi-2-piridinil)-4-(2-naftalenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
metil 3-(3-((((1S,2R)-2-metoksi-1-metil-2-(5-metil-2-pirimidinil)etil)sulfonil)amino)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoat;
(1R,2S)-N-(4-(3-hloro-2-metilfenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(3-cijanofenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metoksi-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metoksi-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-1-metoksi-1-(5-metoksi-2-pirimidinil)-N-(5-(5-metil-3-piridinil)-4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(3-bromofenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-1-metoksi-N-(5-(6-metoksi-2-piridinil)-4-(2-metilfenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-1-metoksi-N-(5-(6-metoksi-2-piridinil)-4-(3-metilfenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-1-metoksi-N-(4-(3-metoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(4-fluorofenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(3-hlorofenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5 -metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2-hloro-4-fluorofenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(3,5-dihlorofenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2-hlorofenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,3-dimetilfenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(3,4-difluorofenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(3-acetilfenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dihlorofenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-1-metoksi-N-(5-(6-metoksi-2-piridinil)-4-(2-(trifluorometil)fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-1-metoksi-N-(5-(6-metoksi-2-piridinil)-4-(3-(trifluorometil)fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2-fluorofenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(4-(dimetilamino)fenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2S,3R)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-N-(5-(6-metoksi-2-piridinil)-4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N'-((1S)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)etil)sulfamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-metoksietoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-metoksietoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-metoksietoksi)-N-metil-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propan sulfonamid;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propan sulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-metoksietoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(((2S)-2-hidroksipropil)oksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(((2R)-2-hidroksipropil)oksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(((2R)-2-hidroksipropil)oksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(((2S)-2-hidroksipropil)oksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propan sulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propan sulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metoksi-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metoksi-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(2-metil-4-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(2-metil-4-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2R)-N-(5-(5-bromo-3-piridinil)-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2S)-N-(5-(5-bromo-3-piridinil)-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-etenil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-etenil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
1
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(2-metoksi-4-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(2-metoksi-4-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-(trifluorometil)-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-(trifluorometil)-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(4-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(4-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-etil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-etil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
6-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-((((1S)-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)-1-metiletil)sulfonil)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-metil-2-piridinkarboksamid;
6-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-((((1R)-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)-1-metiletil)sulfonil)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-metil-2-piridinkarboksamid;
(2S)-N-(5-(6-cijano-2-piridinil)-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2R)-N-(5-(6-cijano-2-piridinil)-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
2
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5 -fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2S)-N-(5-(6-(1-azetidinilkarbonil)-2-piridinil)-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2R)-N-(5-(6-(1-azetidinilkarbonil)-2-piridinil)-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
6-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-((((1R,2S)-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)-1-metilpropil)sulfonil)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-metil-2-piridinkarboksamid; 6-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-((((1S,2R)-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)-1-metilpropil)sulfonil)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-metil-2-piridinkarboksamid; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-okso-1,6-dihidro-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2S)-N-(5-(6-(difluorometoksi)-2-piridinil)-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2R)-N-(5-(6-(difluorometoksi)-2-piridinil)-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-4-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-4-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-4-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2S)-2-(4-hloro-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid;
(2R)-2-(4-hloro-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid;
N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-((6R)-3,6-dimetil-2-oksotetrahidro-1(2H)-pirimidinil)etansulfonamid;
2-(2-cijano-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etansulfonamid;
2-(2-cijano-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-okso-1,6-dihidro-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etansulfonamid;
(3R,5R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamid;
(3S,5S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamid;
(3R,5R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamid;
(3S,5S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamid;
(3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamid;
(3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamid;
(3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamid;
(3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamid;
4
(3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamid;
(3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamid;
(1R,2S)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5 -(5 -metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(2R)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid;
(2S)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-2-pirazinil)etansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-2-pirazinil)etansulfonamid;
(2R)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamid;
(2S)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamid;
(2S)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid;
(2R)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid;
N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)metansulfonamid;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(2-metil-5-pirimidinil)etansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(2-metil-5-pirimidinil)etansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2E)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-buten-2-sulfonamid;
(lS,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2E)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-buten-2-sulfonamid;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)-2-butansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(2S)-2-(5-hloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid;
(2R)-2-(5-hloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid;
(2S)-2-(5-hloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamid;
(2R)-2-(5-hloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,4-dimetoksi-3-piridinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-N-(4-(4-metoksi-2-okso-1,2-dihidro-3-piridinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butansulfonamid;
(1R,2S)-1-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-1-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-1-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-1-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(2R,3S)-3-(5-cijano-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluoro-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-3-(5-cijano-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluoro-2-butansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
2-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etansulfonamid;
(1S,2R)-1-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-1-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-1-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-1-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-propan sulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(2-metoksi-4-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(2-metil-4-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metoksi-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(4-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(3-metil-3-oksetanil)etansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(3-metil-3-oksetanil)etansulfonamid;
(2R)-2-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid;
(2S)-2-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid;
(1S,2S)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksi-2-(5-metil-2-pirimidinil)etansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksi-2-(5-metil-2-pirimidinil)etansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
1
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-imidazo[1,2-a]piridin-2-il-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-imidazo[1,2-a]piridin-2-il-2-propansulfonamid;
N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-imidazo[1,2-a]piridin-2-iletansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-imidazo[1,2-a]piridin-2-iletansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(2R)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-N-(4-(2-metoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-propansulfonamid;
(2S)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-N-(4-(2-metoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-propansulfonamid;
2
(2R)-N-(4-(3,5-dimetil-4-izoksazolil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2S)-N-(4-(3,5-dimetil-4-izoksazolil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-1-metoksi-N-(5-(6-metoksi-2-piridinil)-4-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(2R)-2-(4-hlorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid;
(2S)-2-(4-hlorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-2-metoksietansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-2-metoksietansulfonamid;
(2R)-2-(2-cijano-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamid;
(2S)-2-(2-cijano-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-2-hidroksietansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-2-hidroksietansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroksietansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroksietansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-1-(2-cijano-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-1-(2-cijano-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)-2-butansulfonamid;
(2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)-2-butansulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetil-1,3-tiazol-2-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetil-1,3-tiazol-2-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetil-1,3-tiazol-2-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetil-1,3-tiazol-2-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetil-1,3-tiazol-2-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
4
(1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetil-1,3-tiazol-2-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetil-1,3-tiazol-2-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetil-1,3-tiazol-2-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksi-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksi-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksi-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksi-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metoksi-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metoksi-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridmil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-fenil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-2-propansulfonamid;
4-(3-hloro-2,6-dimetoksifenil)-N-(2-(4-hlorofenil)etil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metil-3-fenilpropanamid; ili
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metil-3-fenilpropanamid.
91. U još jednoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje jedno od ispod navedenih jedinjenja ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer bilo kog od prethodnog ili njihovu smešu, pri čemu je jedinjenje
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-2-propansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-metil-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-1,3-oksazol-2-il)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-1,3-oksazol-2-il)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,4-dimetoksi-3-piridinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2-propansulfonamid; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2-propansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-(2-metoksietoksi)-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-(trifluorometil)propoksi)-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-((2R)-1,4-dioksan-2-il)-5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-(trifluorometil)propoksi)-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-((2S)-1,4-dioksan-2-il)-5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-(metilamino)-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butan sulfonamid;
(1R,2S)-1-(5-bromo-6-metil-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-1-(5-bromo-6-metil-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-metil-2-pirimidinil)tetrahidro-2H-piran-3-sulfonamid;
(2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-metil-2-pirimidinil)tetrahidro-2H-piran-3-sulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-metil-2-pirimidinil)tetrahidro-2H-piran-3-sulfonamid;
(2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-metil-2-pirimidinil)tetrahidro-2H-piran-3-sulfonamid;
(2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-2-butansulfonamid;
(2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-2-butansulfonamid;
(2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-2-butansulfonamid;
(2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-metil-2-pirimidinil)tetrahidro-2H-piran-3-sulfonamid;
(2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-metil-2-pirimidinil)tetrahidro-2H-piran-3-sulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-metil-2-pirimidinil)tetrahidro-2H-piran-3-sulfonamid;
(2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-metil-2-pirimidinil)tetrahidro-2H-piran-3-sulfonamid;
(2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-2-butansulfonamid;
(2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-2-butansulfonamid;
(2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-2-butansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-(metilamino)-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-(metilamino)-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2-etoksi-6-metoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2-(difluorometoksi)-6-metoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propan sulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2-(difluorometoksi)-6-metoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2-(difluorometoksi)-6-metoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-bis(difluorometoksi)fenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-bis(difluorometoksi)fenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propan sulfonamid;
(2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metoksi-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetilfenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2-fluoro-6-metoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dihlorofenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)etansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-difluorofenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5 -metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2R,3S)-3-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-3-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butansulfonamid;
(2R,3S)-3-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-3-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metoksi-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-difluorofenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5 -metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metoksi-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2-fluoro-6-metoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2-fluoro-6-metoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-metoksietoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2S,3R)-3-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-3-(5-cijano-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butansulfonamid;
(1R,2R)-1-(5-hloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-1-(5-hloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)-2-butansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksi-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksi-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metoksi-2-pirazinil)-2-butansulfonamid;
(2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metoksi-2-pirazinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metoksi-2-pirazinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metoksi-2-pirazinil)-2-butansulfonamid;
(2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metoksi-2-pirazinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metoksi-2-pirazinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-3-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-3-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butansulfonamid;
(1R,2S)-1-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-1-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(2,4-dimetoksi-3-piridinil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(2R,3S)-3-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,4-dimetoksi-3-piridinil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-3-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,4-dimetoksi-3-piridinil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butansulfonamid;
(1R,2S)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1metoksi-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-2-pirimidinil)etansulfonamid;
(2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-2-pirimidinil)etansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksi-2-propansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(3,5-dibromo-2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
1
(2S,3R)-N-(5-(5-bromo-3-piridinil)-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(5-(5-ciklopropil-3-piridinil)-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-imidazo[1,2-a]piridin-2-il-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-imidazo[1,2-a]piridin-2-il-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-difluorofenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-1-metoksi-N-(4-(4-metoksi-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid;
(1R,2S)-1-metoksi-N-(4-(2-metoksi-3-piridinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metoksi-2-pirazinil)-1-(1-metiletoksi)-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metoksi-2-pirazinil)-1-(1-metiletoksi)-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-1-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoksi)-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-1-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoksi)-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoksi)-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoksi)-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-1-(5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propan sulfonamid;
2
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksi-1-azetidinil)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propan sulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksi-1-azetidinil)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propan sulfonamid;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksi-1-azetidinil)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propan sulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksi-1-azetidinil)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propan sulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-(3-piridinil)-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-bis(difluorometoksi)fenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidroksi-4-heksin-2-sulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidroksi-4-heksin-2-sulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metil-3-piridazinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metil-3-piridazinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metil-3-piridazinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metil-3-piridazinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metil-3-piridazinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metil-3-piridazinil)-2-propansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-difluorofenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-difluorofenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-difluorofenil)-5-(2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-3-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-difluorofenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-difluorofenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metoksi-2-pirazinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-3-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-difluorofenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-difluorofenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-difluorofenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)-2-butansulfonamid;
4
(2S,3R)-N-(4-(2,6-difluorofenil)-5-(6-(metilamino)-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-difluorofenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-difluorofenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-difluorofenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metoksi-2-pirazinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-difluorofenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-3-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-difluorofenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2-metoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(6-bromo-3-metoksi-2-piridinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)-2-butansulfonamid;
(3R,5S)-N-(4-(2,6-difluorofenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamid;
(3S,5R)-N-(4-(2,6-difluorofenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamid;
(2S,3R)-3-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metoksi-2-pirazinil)-2-butansulfonamid;
(1R,2S)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metoksi-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2R)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metoksi-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamid;
(3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-3-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(4-metoksi-6-okso-1,6-dihidro-5-pirimidinil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-3-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(4-hidroksi-6-okso-1,6-dihidro-5-pirimidinil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butansulfonamid;
(3S,5S)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-metoksi-3-piperidinsulfonamid;
(3S,5R)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-metoksi-3-piperidinsulfonamid;
(3R,5S)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-metoksi-3-piperidinsulfonamid;
(3R,5R)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-metoksi-3-piperidinsulfonamid;
(3R,5R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-metoksi-3-piperidinsulfonamid;
(3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-metoksi-3-piperidinsulfonamid;
(3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-metoksi-3-piperidinsulfonamid;
(3S,5S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-metoksi-3-piperidinsulfonamid;
(3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-(1-metiletoksi)-3-piperidinsulfonamid;
(3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-(1-metiletoksi)-3-piperidinsulfonamid;
(3R,5R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-(1-metiletoksi)-3-piperidinsulfonamid;
(3S,5S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-(1-metiletoksi)-3-piperidinsulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoksi)-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoksi)-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-difluorofenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-imidazo[1,2-a]piridin-2-il-1-(1-metiletoksi)-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-imidazo[1,2-a]piridin-2-il-1-(1-metiletoksi)-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(3R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-piperidinsulfonamid;
(3S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-piperidinsulfonamid;
1-ciklopropil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)metansulfonamid;
(2S,3R)-N-(5-(5-cijano-3-piridinil)-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
5-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-((((1S,2R)-1-metil-2-(5-metil-2-pirimidinil)propil)sulfonil)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-piridin karboksilna kiselina;
(2S,3R)-3-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(5-(6-metoksi-2-piridinil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butansulfonamid;
(1R,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-1-metoksi-N-(5-(6-metoksi-2-piridinil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-propansulfonamid;
(1S,2S)-N-(5-(6-metoksi-2-piridinil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid;
(2S,3R)-3-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(4-metoksi-2-okso-1,2-dihidro-3-piridinil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-3-(5-hloro-2-piridinil)-N-(5-(6-metoksi-2-piridinil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butansulfonamid;
(1R,2S)-1-(5-hloro-2-piridinil)-1-metoksi-N-(5-(6-metoksi-2-piridinil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-propansulfonamid;
(2S,3R)-N-(5-(6-metoksi-2-piridinil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metoksi-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-N-(5-(6-metoksi-2-piridinil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-3-(5-metoksi-2-pirazinil)-N-(5-(6-metoksi-2-piridinil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butansulfonamid;
(2S,3R)-3-(5-metoksi-2-piridinil)-N-(5-(6-metoksi-2-piridinil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butansulfonamid; ili
(2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-(hidroksimetil)-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid.
92. U nekim realizacijama, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema realizaciji 91 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihovu smešu, pri čemu jedinjenje je
(1R,2S)-N-(4-(2,6-difluorofenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid.
93. U nekim realizacijama, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema realizaciji 91 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihovu smešu, pri čemu jedinjenje je
(1R,2S)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid.
94. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-93 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihovu smešu, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, nosač ili razblaživač.
95. Farmaceutska kompozicija prema realizaciji 94, dalje sadrži terapeutsko sredstvo izabrano iz α-blokatora, β-blokatora, inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), blokatora angiotenzin-receptora (ARB), blokatora kalcijumovih kanala, diuretika, inhibitor hiperpolarizacione struje (funny current), aktivator miozina, ili inhibitor neutralne endopeptidaze (NEP).
96. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 94, koja dalje sadrži terapeutsko sredstvo izabrano između inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) ili blokatora angiotenzinreceptora (ARB).
97. Postupak lečenja kardiovaskularnog stanja, pri čemu postupak obuhvata: davanje subjektu efektivne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija 1-93 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihovu smešu, ili farmaceutske kompozicije iz realizacije 94.
98. Postupak prema realizaciji 97, pri čemu kardiovaskularno stanje je insuficijencija srca.
99. Postupak prema realizaciji 97, pri čemu kardiovaskularno stanje je insuficijencija srca sa smanjenom ejekcionom frakcijom.
100. Postupak prema realizaciji 97, pri čemu kardiovaskularno stanje je insuficijencija srca sa sačuvanom ejekcionom frakcijom.
101. Postupak prema realizaciji 97, pri čemu kardiovaskularno stanje je hronična sistolična insuficijencija srca ili hronična dijastolička insuficijencija srca.
102. Postupak prema realizaciji 97, pri čemu kardiovaskularno stanje je akutna insuficijencija srca.
103. Postupak prema realizaciji 97, pri čemu kardiovaskularno stanje je hipertenzija.
104. Postupak poboljšanja srčane kontraktilnosti kod subjekta koji pati od kardiovaskularnog stanja, pri čemu postupak obuhvata: davanje subjektu efektivne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija 1-93 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihovu smešu, ili farmaceutske kompozicije iz realizacije 94, pri čemu se srčana kontraktilnost poboljšava posle primene.
105. Postupak povećanja ejekcione frakcije kod subjekta koji pati od kardiovaskularnog stanja, pri čemu postupak obuhvata: davanje subjektu efektivne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija 1-93 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihovu smešu, ili farmaceutske kompozicije iz realizacije 94, pri čemu se ejekciona frakcija povećava kod subjekta nakon primene.
106. Postupak lečenja stanja kod subjekta gde se želi aktivirati APJ receptor, koji obuhvata davanje subjektu efektivne količine jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija 1-93 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihovu smešu ili farmaceutske kompozicije iz realizacije 94.
107. Postupak prema realizaciji 106, pri čemu stanje je gojaznost ili dijabetes.
108. Postupak prema realizaciji 106, pri čemu stanje je dijabetička nefropatija ili hronična bolest bubrega.
109. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 97-108, pri čemu postupak obuhvata davanje najmanje jednog dodatnog terapeutskog sredstva subjektu, pri čemu je dodatno terapeutsko sredstvo izabrano između α-blokatora, β-blokatora, inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), blokatora angiotenzin-receptora (ARB), blokatora kalcijumovih kanala, diuretika, inhibitora hiperpolarizacione struje (funny current), aktivatora miozina ili inhibitora neutralne endopeptidaze (NEP).
110. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 97-108, pri čemu postupak obuhvata davanje najmanje jednog dodatnog terapeutskog sredstva subjektu, pri čemu je dodatno terapeutsko sredstvo izabrano inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) ili blokatora angiotenzin-receptora (ARB).
111. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-93 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, ili farmaceutska kompozicija iz realizacije 94 za upotrebu u lečenju kardiovaskularnog stanja.
112. Jedinjenje prema realizaciji 111, pri čemu kardiovaskularno stanje je insuficijencija srca.
113. Jedinjenje prema realizaciji 111, pri čemu kardiovaskularno stanje je insuficijencija srca sa smanjenom ejekcionom frakcijom.
114. Jedinjenje prema realizaciji 111, pri čemu kardiovaskularno stanje je insuficijencija srca sa sačuvanom ejekcionom frakcijom.
1
115. Jedinjenje prema realizaciji 111, pri čemu kardiovaskularno stanje je hronična sistolična insuficijencija srca ili hronična dijastolička insuficijencija srca.
116. Jedinjenje prema realizaciji 111, pri čemu kardiovaskularno stanje je akutna insuficijencija srca.
117. Jedinjenje prema realizaciji 111, pri čemu kardiovaskularno stanje je hipertenzija.
118. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 1-93 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smešu, ili farmaceutska kompozicija iz realizacije 94 za upotrebu u aktiviranju APJ receptora ili za lečenje stanja u kojem je poželjna aktivacija APJ receptora.
119. Jedinjenje prema realizaciji 118, pri čemu stanje je gojaznost ili dijabetes.
120. Jedinjenje prema realizaciji 118, pri čemu stanje je dijabetička nefropatija ili hronična bolest bubrega.
121. Upotreba jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija 1-93 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera bilo kog od prethodnih, ili njihove smeše u pripremi leka za lečenje kardiovaskularnog stanja.
122. Upotreba prema realizaciji 121, koja dalje uključuje terapeutsko sredstvo izabrano između α-blokatora, β-blokatora, inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), blokatora angiotenzin-receptora (ARB), blokatora kalcijumovih kanala, diuretika, inhibitora hiperpolarizacione struje (funny current), aktivatora miozina ili inhibitora neutralne endopeptidaze (NEP).
123. Upotreba prema realizaciji 121, koja dalje uključuje terapeutsko sredstvo izabrano između inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), blokatora angiotenzin-receptora (ARB).
124. Upotreba prema realizaciji 121, pri čemu kardiovaskularno stanje je insuficijencija srca.
1 1
125. Upotreba prema realizaciji 121, pri čemu kardiovaskularno stanje je insuficijencija srca sa smanjenom ejekcionom frakcijom.
126. Upotreba prema realizaciji 121, pri čemu kardiovaskularno stanje je insuficijencija srca sa sačuvanom ejekcionom frakcijom.
127. Upotreba prema realizaciji 121, pri čemu kardiovaskularno stanje je hronična sistolična insuficijencija srca ili hronična dijastolička insuficijencija srca.
128. Upotreba prema realizaciji 121, pri čemu kardiovaskularno stanje je akutna insuficijencija srca.
129. Upotreba prema realizaciji 121, pri čemu kardiovaskularno stanje je akutna insuficijencija srca.
130. Upotreba jedinjenja prema bilo kojoj od realizacija 1-93 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera bilo kog od prethodnih, ili njihove smeše u pripremi leka za aktiviranje APJ receptora ili lečenje stanja gde je poželjna aktivacija APJ receptora.
131. Upotreba prema realizaciji 130, pri čemu stanje je gojaznost ili dijabetes.
132. Upotreba prema realizaciji 130, pri čemu stanje je dijabetička nefropatija ili hronična bolest bubrega.
133. Režim lečenja za kardiovaskularnu bolest, pri čemu režim sadrži: jedinjenje iz bilo koje od realizacija 1-93 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihovu smešu.
134. Režim lečenja prema realizaciji 133, pri čemu režim dalje sadrži terapijsko sredstvo izabrano između α-blokatora, β-blokatora, inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), blokatora angiotenzin-receptora (ARB), blokatora kalcijumovih kanala, diuretika, inhibitora hiperpolarizacione struje (funny current), aktivatora miozina ili inhibitora neutralne endopeptidaze (NEP).
1 2
135. Režim lečenja prema realizaciji 133, pri čemu režim dalje sadrži terapijsko sredstvo izabrano između inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), blokatora angiotenzinreceptora (ARB).
136. Komplet, te komplet sadrži: jedinjenje iz bilo koje od realizacija 1-93 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihovu smešu.
137. Komplet iz realizacije 136, pri čemu komplet dalje sadrži terapeutsko sredstvo izabrano između α-blokatora, β-blokatora, inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), blokatora angiotenzin-receptora (ARB), blokatora kalcijumovih kanala, diuretika, inhibitora hiperpolarizacione struje (funny current), aktivatora miozina ili inhibitora neutralne endopeptidaze (NEP).
138. Komplet iz realizacije 136, pri čemu komplet dalje sadrži terapeutsko sredstvo izabrano između angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), blokatora angiotenzin-receptora (ARB).
Realizacije 139 do 168 su date kao reference i ne predstavljaju realizacije u skladu sa pronalaskom
139. Opisan je intermedijer formule V, njegova so, tautomer ili so tautomera:
pri čemu:
R<1>je nesupstituisan piridil, piridonil, ili piridin N-oksid, ili je piridil, piridonil, ili piridin N-oksid supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata R<1a>;
R<1a>u svakom se slučaju nezavisno bira između -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -C2-C6alkenil, -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil)-OH, -O-(C1-C6haloalkil)-O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6perhaloalkil)-OH, -O-(C1-C6perhaloalkil)-O-(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -C(=O)-(C1-C6
1
alkil), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6alkil), -C(=O)N(C1-C6alkil)2, fenil, -C(=O)-(heterociklil), ili heterociklil grupe, gde je heterociklil grupa -C(=O)-(heterociklil) ili heterociklil grupa je 3 do 7 člani prsten koji sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma izabranih između N, O, ili S;
R<3>je izabran iz grupe koja sadrži nesupstituisani C1-C10alkil, C1-C10alkil supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<3a>supstituenata, grupe sa formulom -(CR<3b>R<3c>)-Q, grupe sa formulom -NH-(CR<3b>R<3c>)-Q, grupe sa formulom -(CR<3b>R<3C>)-C(=O)-Q, grupe sa formulom -(CR<3d>R<3e>)-(CR<3f>R<3g>)-Q, grupe sa formulom -(CR<3b>=CR<3C>)-Q, ili grupe sa formulom -(heterociklil)-Q, pri čemu heterociklil iz -(heterociklil)-Q ima 5 do 7 članova prstena od kojih 1, 2, ili 3 su heteroatomi izabrani između N, O, ili S i nesupstituisan je ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata R<3h>;
R<3a>u svakom se slučaju nezavisno bira između -F, -Cl, -CN, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), ili -N(C1-C6alkil)2;
R<3b>i R<3c>su nezavisno izabrani između -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), ili -N(C1-C6alkil)2; R<3d>i R<3e>su nezavisno izabrani između -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), ili -N(C1-C6alkil)2; R<3f>i R<3g>su nezavisno izabrani između -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), ili-N(C1-C6alkil)2; R<3h>u svakom se slučaju nezavisno bira između -F, -Cl, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), -NH2,-NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, ili okso;
Q je monociklična ili biciklična grupa C6-C10aril, monociklična ili biciklična heteroarilna grupa sa 5 do 10 članova prstena koji sadrže 1, 2, ili 3 heteroatoma izabranih između N, O, ili S, C3-C8cikloalkilna grupa, ili 3 do 7-člana heterociklil grupa koja sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma izabranih između N, O, ili S, pri čemu su grupa C6-C10aril, heteroarilna grupa, cikloalkilna grupa, i heterociklil grupa nesupstituisane ili su supstituisane sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata R<Q>;
1 4
R<Q>u svakom se slučaju nezavisno bira između -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -C2-C6alkenil , -C2-C6alkinil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -C(=O)-(C1-C6alkil), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6alkil), -C(=O)N(C1-C6alkil)2, -S(=O)2-(C1-C6alkil), fenil, ili heteroarilne grupe, i Q heterociklil grupa može biti supstituisana sa 1 okso R<Q>supstituentom;
R<4>je izabran između monociklične ili biciklične grupe C6-C10aril, monociklična ili biciklična heteroarilna grupa sa 5 do 10 članova prstena koji sadrže 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana između N, O, ili S, ili monociklična ili biciklična heterociklična grupa sa 5 do 10 članova prstena koji sadrže 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma nezavisno izabrana između N, O, ili S, pri čemu su grupa C6-C10aril, heteroarilna grupa ili heterociklil grupa nesupstituisane ili su supstituisane sa 1, 2, ili 3 supstituenta R<4a>; i
R<4a>u svakom se slučaju nezavisno bira između -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -C(=O)-(C1-C6alkil), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6alkil), ili -C(=O)N(C1-C6alkil)2, a heterociklil R<4>grupa može dalje biti supstituisana sa 1 okso supstituentom.
140. Jedinjenje prema realizaciji 139, njegova so, njegov tautomer ili so tautomera, pri čemu jedinjenje ima bilo koju od vrednosti R<1>, R<1a>, R<3>, R<3a>, R<3b>, R<3c>, R<3d>, R<3e>, R<3f>, R<3g>, R<3h>, R<4>, R<4a>, Q, ili R<Q>, ili kombinacije vrednosti iz bilo koje od realizacija 2-62.
141. Opisan je postupak za dobijanje jedinjenja sa Formulom VI, njegove soli, tautomera ili soli tautomera:
te postupak obuhvata:
a) cikliziranje jedinjenja sa Formulom V, njegove soli, tautomera ili soli tautomera u prisustvu kiseline ili baze da bi se formiralo jedinjenje Formule VI, njegova so, tautomer ili so tautomera,
1
pri čemu:
R<1>je nesupstituisan piridil, piridonil, ili piridin N-oksid, ili je piridil, piridonil, ili piridin N-oksid supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata R<1a>;
R<1a>u svakom se slučaju nezavisno bira između -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -C2-C6alkenil, -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil)-OH, -O-(C1-C6haloalkil)-O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6perhaloalkil)-OH, -O-(C1-C6perhaloalkil)-O-(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -C(=O)-(C1-C6alkil), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6alkil), -C(=O)N(C1-C6alkil)2, fenil, -C(=O)-(heterociklil), ili heterociklil grupe, gde je heterociklil grupa -C(=O)-(heterociklil) ili heterociklil grupa je 3 do 7 člani prsten koji sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma izabranih između N, O, ili S;
R<3>je izabran iz grupe koja sadrži nesupstituisani C1-C10alkil, C1-C10alkil supstituisan sa 1, 2, ili 3 R<3a>supstituenata, grupe sa formulom -(CR<3b>R<3c>)-Q, grupe sa formulom -NH-(CR<3b>R<3c>)-Q, grupe sa formulom -(CR<3b>R<3c>)-C(=O)-Q, grupe sa formulom -(CR<3d>R<3e>)-(CR<3f>R<3g>)-Q, grupe sa formulom -(CR<3b>=CR<3c>)-Q, ili grupe sa formulom -(heterociklil)-Q, pri čemu heterociklil iz -(heterociklil)-Q ima 5 do 7 članova prstena od kojih 1, 2, ili 3 su heteroatomi izabrani između N, O, ili S i nesupstituisan je ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta R<3h>;
R<3a>u svakom se slučaju nezavisno bira između -F, -Cl, -CN, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), ili -N(C1-C6alkil)2;
R<3b>i R<3c>su nezavisno izabrani između -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), ili-N(C1-C6alkil)2; R<3d>i R<3e>su nezavisno izabrani između -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), ili-N(C1-C6alkil)2;
1
R<3f>i R<3g>su nezavisno izabrani između -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), ili-N(C1-C6alkil)2;
R<3h>u svakom se slučaju nezavisno bira između -F, -Cl, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), -NH2,-NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, ili okso;
Q je monociklična ili biciklična grupa C6-C10aril, monociklična ili biciklična heteroarilna grupa sa 5 do 10 članova prstena koji sadrže 1, 2, ili 3 heteroatoma izabranih između N, O, ili S, C3-C8cikloalkilna grupa, ili 3 do 7-člana heterociklil grupa koja sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma izabranih između N, O, ili S, pri čemu su grupa C6-C10aril, heteroarilna grupa, cikloalkilna grupa, i heterociklil grupa nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenata R<Q>;
R<Q>u svakom se slučaju nezavisno bira između -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -C2-C6alkenil , -C2-C6alkinil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -C(=O)-(C1-C6alkil), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6alkil), -C(=O)N(C1-C6alkil)2, -S(=O)2-(C1-C6alkil), fenil, ili heteroarilne grupe, i Q heterociklil grupa može biti supstituisana sa 1 okso R<Q>supstituentom;
R<4>je izabran između monociklične ili biciklične grupe C6-C10aril, monociklična ili biciklična heteroarilna grupa sa 5 do 10 članova prstena koji sadrže 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana između N, O, ili S, ili monociklična ili biciklična heterociklična grupa sa 5 do 10 članova prstena koji sadrže 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma nezavisno izabrana između N, O, ili S, pri čemu su grupa C6-C10aril, heteroarilna grupa ili heterociklil grupa nesupstituisane ili su supstituisane sa 1, 2, ili 3 R<4a>supstituenata; i
R<4a>u svakom se slučaju nezavisno bira između -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -C(=O)-(C1-C6alkil), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6alkil), ili -C(=O)N(C1-C6alkil)2, a heterociklil R<4>grupa može dalje biti supstituisana sa 1 okso supstituentom.
142. Postupak prema realizaciji 141, pri čemu R<1>, R<1a>, R<3>, R<3a>, R<3b>, R<3c>, R<3d>, R<3e>, R<3f>, R<3g>, R<3h>, R<4>, R<4a>, Q, ili R<Q>, imaju neku od vrednosti ili kombinaciju vrednosti iz bilo koje od realizacija 2-62.
1
143. Postupak prema realizaciji 141 ili realizaciji 142, pri čemu ciklizacija dalje obuhvata zagrevanje jedinjenja Formule V, njegove soli, tautomera ili soli tautomera u prisustvu kiseline ili baze.
144. Postupak prema realizaciji 143, pri čemu zagrevanje jedinjenja formule V, njegove soli, tautomera ili soli tautomera obuhvata zagrevanje jedinjenja na temperaturu od 50 °C do 100 °C.
145. Postupak prema realizaciji 143, pri čemu zagrevanje jedinjenja formule V, njegove soli, tautomera ili soli tautomera obuhvata zagrevanje jedinjenja na temperaturu od 60 °C do 85 °C.
146. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 141-145, pri čemu se ciklizacija jedinjenja sa Formulom V, njegove soli, tautomera ili soli tautomera izvodi u prisustvu baze.
147 Postupak prema bilo kojoj od realizacija 141-146, pri čemu je baza metalni hidroksid.
148. Postupak prema realizaciji 147, pri čemu je metalni hidroksid izabran između NaOH ili LiOH.
149. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 146-148, pri čemu se ciklizacija vrši u alkoholnom rastvaraču.
150. Postupak prema realizaciji 149, pri čemu je alkohol izopropanol.
151. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 141-145, pri čemu ciklizacija dalje obuhvata zagrevanje jedinjenja Formule V, njegove soli, tautomera ili soli tautomera u prisustvu kiseline.
152. Postupak prema realizaciji 151, pri čemu je kiselina izabrana između sulfonske kiseline, karboksilne kiseline, polifosforne kiseline, fosforne kiseline, sumporne kiseline ili hlorovodonične kiseline.
153. Postupak prema realizaciji 152, pri čemu je sulfonska kiselina metansulfonska kiselina.
1
154. Postupak prema realizaciji 152, pri čemu je kiselina trifluorosirćetna kiselina, sirćetna kiselina ili trihlorosirćetna kiselina.
155. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 151-154, pri čemu se ciklizacija vrši u cikličnom etru, acikličnom etru, N,N-dimetilformamidu ili acetonitrilu.
156. Postupak prema realizaciji 155, pri čemu se ciklizacija vrši u cikličnom etru.
157. Postupak prema realizaciji 156, pri čemu je ciklični etar izabran između tetrahidrofurana, tetrahidropirana ili 1,4-dioksana.
158. Postupak prema realizaciji 156, pri čemu je ciklični etar 1,4-dioksan.
159. Dalje je opisan intermedijer formule VII, njegova so, njegov tautomer, ili so tautomera:
pri čemu:
R<3e'>je -C1-C6alkil;
R<3g'>je izabran između -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH,-O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -O-(C1-C6alkil)-OH, ili-O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil);
Q' je monociklična 6-člana heteroarilna grupa sa 1, 2, ili 3 N heteroatoma, pri čemu je heteroarilna grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, ili 3, 4 supstituenata R<Q'>;
R<Q'>u svakom se slučaju nezavisno bira između -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -C2-C6alkenil , -C2-C6alkinil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -C(=O)-(C1-C6alkil), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6alkil), -C(=O)N(C1-C6alkil)2, ili -S(=O)2-(C1-C6alkil).
1
160. Jedinjenje prema realizaciji 159, njegova so, njegov tautomer ili so tautomera, pri čemu je Q' izabran između piridinil, pirimidinil, ili pirazinil grupe koja je nesupstituisana ili supstituisana sa 1, ili 2 supstituenta R<Q'>.
161. Jedinjenje prema realizaciji 159, njegova so, njegov tautomer ili so tautomera, pri čemu je Q' izabran između
ili
11
pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
162. Jedinjenje prema realizaciji 159, njegova so, njegov tautomer ili so tautomera, pri čemu Q' je izabran između
,
pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
163. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 159-162, njegova so, njegov tautomer ili so tautomera, pri čemu R<3e'>je -CH3.
164. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 159-163, njegova so, njegov tautomer ili so tautomera, pri čemu R<3g'>je -C1-C6alkil.
165. Jedinjenje prema realizaciji 164, njegova so, njegov tautomer ili so tautomera, pri čemu R<3g'>je -CH3.
166. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 159-163, njegova so, njegov tautomer ili so tautomera, pri čemu R<3g'>je -O-(C1-C6alkil).
167. Jedinjenje prema realizaciji 166, njegova so, njegov tautomer ili so tautomera, pri čemu R<3g'>je izabran između -O-CH3, -O-CH2CH3, ili -O-CH(CH3)2.
168. Jedinjenje prema bilo kojoj od realizacija 159-162, njegova so, njegov tautomer ili so tautomera, pri čemu je jedinjenje izabrano između
ili
[0060] U još nekim realizacijama, opisano je bilo koje od jedinjenja iz realizacije 168.
[0061] U nekim realizacijama, jedinjenje je so. Takve soli mogu biti anhidrovane ili povezane sa vodom kao hidratom. U nekim realizacijama, jedinjenje može biti u neutralnom obliku kao baza ili kiselina.
[0062] Takođe su obezbeđene farmaceutske kompozicije koje uključuju jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, farmaceutski prihvatljive soli tautomera, stereoizomera prema bilo kom od prethodnih, ili njihovu smešu prema bilo kojoj od realizacija i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, nosač ili razblaživač. U nekim takvim realizacijama, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov tautomer, farmaceutski prihvatljiva so tautomera, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša prema bilo kojoj od realizacija je prisutno u količini efikasnoj za lečenje kardiovaskularnog stanja ili drugog stanja, kao što je gojaznost ili dijabetes, za aktiviranje APJ receptora. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija je formulisana za oralnu primenu dok je u drugim realizacijama, farmaceutska kompozicija formulisana za intravensku primenu. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija je formulisana za oralnu primenu jednom dnevno ili QD, a u nekim takvim formulacijama je tableta u kojoj se efektivna količina aktivnog sastojka kreće u rasponu od 5 mg do 60 mg, od 6 mg do 58 mg, od 10 mg do 40 mg, od 15 mg do 30 mg, od 16 mg do 25 mg, ili od 17 mg do 20 mg. U nekim takvim kompozicijama količina aktivnog sastojka je 17 mg.
[0063] U nekim realizacijama, subjekat je sisar. U nekim takvim realizacijama, sisar je glodar. U drugim takvim realizacijama, sisar je pas. U još nekim realizacijama, subjekt je primat, a u nekim takvim realizacijama, je čovek.
[0064] Farmaceutske kompozicije ili formulacije za primenu jedinjenja iz ovog pronalaska pogodno mogu biti predstavljene u obliku jedinične doze i mogu biti pripremljene bilo kojim od postupaka koji su dobro poznati u tehnici. Sve metode uključuju korak povezivanja aktivnog sastojka sa nosačem koji čini jedan ili više dodatnih sastojaka. Generalno, farmaceutski preparati se pripremaju ravnomerno i intimno dovođenjem aktivnog sastojka u vezu sa tečnim nosačem ili fino podeljenim čvrstim nosačem ili oboje, a zatim, ako je potrebno, oblikovanjem proizvoda u željenu formulaciju. U farmaceutskoj kompoziciji, aktivno jedinjenje je uključeno u količini dovoljnoj da proizvede željeni efekat na proces ili stanje bolesti.
11
[0065] Farmaceutske kompozicije koje sadrže aktivni sastojak mogu biti u obliku pogodnom za oralnu primenu, na primer, kao tablete, pastile, vodene ili uljane suspenzije, disperzibilni praškovi ili granule, emulzije, tvrde ili meke kapsule, ili sirupi ili eliksiri. Kompozicije namenjene za oralnu upotrebu mogu se pripremiti u skladu sa bilo kojim poznatim postupcima za proizvodnju farmaceutskih kompozicija. Takve kompozicije mogu da sadrže jedno ili više sredstava izabranih od sredstava za zaslađivanje, aroma, boja i konzervansa da bi se dobili farmaceutski elegantni i ukusni preparati. Tablete sadrže aktivni sastojak u smeši sa drugim netoksičnim farmaceutski prihvatljivim pomoćnim tvarima koje su pogodne za proizvodnju tableta. Ovi pomoćni sastojci mogu biti, na primer, inertni razblaživači, kao što su kalcijumkarbonat, natrijum-karbonat, laktoza, kalcijum-fosfat ili natrijum-fosfat; sredstva za granulaciju i raspadanje, na primer kukuruzni skrob, ili alginska kiselina; vezivna sredstva, na primer skrob, želatina ili akacija, i maziva, na primer magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti ne obložene ili mogu biti presvučene poznatim tehnikama da se odloži raspad i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i na taj način se obezbedi dugotrajno delovanje. Na primer, može se koristiti materijal sa vremenskim odlaganjem, kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat. Takođe mogu biti obložene pomoću tehnika opisanih u američkim patentima br.4,256,108, 4,160,452 i 4,265,874 da formiraju osmotske terapeutske tablete za kontrolno oslobađanje.
[0066] Formulacije za oralnu upotrebu mogu takođe biti predstavljene kao tvrde želatinske kapsule gde je aktivni sastojak pomešan sa čvrstim inertnim razblaživačem, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom ili kao meke želatinske kapsule gde se aktivni sastojak meša sa vodom ili uljanim medijumom, na primer uljem kikirikija, tečnim parafinom ili maslinovim uljem.
[0067] Vodene suspenzije sadrže aktivne materijale u smeši sa ekscipijentima pogodnim za proizvodnju vodenih suspenzija. Takvi ekscipijenti su sredstva za suspendovanje, na primer natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksi-propilmetilceluloza, natrijum-alginat, polivinil-pirolidon, tragakant guma i akacija guma; sredstva za disperziju ili vlaženje mogu biti prirodni fosfatid, na primer lecitin, ili proizvodi kondenzacije alkilen oksida sa masnim kiselinama, na primer polioksietilen stearat, ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa alifatskim alkoholima dugog lanca, na primer heptadekaetilenoksicetanol, ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa delimičnim estrima koji se dobijaju iz masnih kiselina i heksitola, kao što je polioksietilen sorbitol monooleat, ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa delimičnim estrima dobijenim iz masnih kiselina i heksitol anhidrida, na primer polietilen sorbitan monooleat. Vodene suspenzije takođe mogu da sadrže jedan ili više konzervansa, na primer etil ili n-propil, p-hidroksibenzoat, jedno ili više sredstava za bojenje, jednu ili više aroma, te jedno ili više sredstava za zaslađivanje, poput saharoze ili saharina.
[0068] Uljane suspenzije mogu biti formulisane suspendovanjem aktivnog sastojka u biljnom ulju, na primer ulje kikirikija, maslinovo ulje, susamovo ulje ili kokosovo ulje, ili u mineralnom ulju kao što je tečni parafin. Uljane suspenzije mogu da sadrže sredstvo za zgušnjavanje, na primer pčelinji vosak, tvrdi parafin ili cetil alkohol. Sredstva za zaslađivanje poput onih koja su navedena gore i sredstva za aromatizaciju mogu se dodati da se obezbedi prijatan oralni preparat. Ove kompozicije mogu se sačuvati dodavanjem antioksidansa, poput askorbinske kiseline.
[0069] Disperzibilni praškovi i granule pogodni za pripremanje vodene suspenzije dodavanjem vode obezbeđuju aktivni sastojak u smeši sa sredstvom za dispergovanje ili vlaženje, sredstvom za suspendovanje i jednim ili više konzervansa. Pogodna sredstva za raspršivanje ili vlaženje i sredstva za suspendovanje su ona već pomenuta iznad. Takođe mogu biti prisutni ekscipijenti, na primer, zaslađivači, arome i bojila.
[0070] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu takođe biti u obliku emulzija uljeu-vodi. Uljana faza može biti biljno ulje, na primer maslinovo ulje ili ulje kikirikija, ili mineralno ulje, na primer tečni parafin ili njihove smeše. Pogodni emulgatori mogu biti prirodne gume, na primer bagrem guma ili tragakant guma, fosfatidi koji nastaju u prirodi, na primer soja, lecitin, estri ili delimični estri koji se dobijaju iz masnih kiselina i heksitol anhidrida, na primer sorbitan monooleat i proizvodi kondenzacije pomenutih delimičnih estra sa etilen oksidom, na primer polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzije mogu takođe da sadrže sredstva za zaslađivanje i sredstva za aromu.
[0071] Sirupi i eliksiri mogu biti formulisani sa zaslađivačima, na primer glicerolom, propilen glikolom, sorbitolom ili saharozom. Takve formulacije mogu takođe da sadrže zaštitno sredstvo, konzervans i sredstva za aromatiziranje i bojanje.
[0072] Farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku sterilne injekcione vodene ili uljane suspenzije. Ova suspenzija se može formulisati prema poznatom stanju tehnike uz upotrebu
11
odgovarajućih sredstava za raspršivanje ili vlaženje i sredstava za suspendovanje koja su gore pomenuta. Sterilni preparat za ubrizgavanje takođe može da bude sterilni rastvor za injektiranje ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer kao rastvor u 1,3-butan diolu. Među prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, fiksirana ulja se uobičajeno koriste kao rastvarač ili suspendirajući medijum. U tu svrhu se može koristiti bilo koje fiksirano ulje uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline poput oleinske kiseline nalaze upotrebu u pripremi preparata za ubrizgavanje.
[0073] Farmaceutske kompozicije takođe se mogu davati u obliku supozitorija za rektalnu primenu leka. Ove kompozicije se mogu pripremiti mešanjem leka sa pogodnim neiritirajućim ekscipijentom, koji je čvrst na običnim temperaturama, ali tečan na rektalnoj temperaturi i zato će se rastopiti u rektumu, da bi se oslobodio lek. Takvi materijali obuhvataju, na primer, kakao maslac i polietilen glikole.
[0074] Za topikalnu primenu koriste se, kreme, masti, želei, rastvori ili suspenzije, itd., koji sadrže jedinjenja iz ovog pronalaska. Kako se ovde koristi, lokalna primena takođe podrazumeva upotrebu vode za ispiranje usta i tečnosti za ispiranje grla.
[0075] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti davana da se obezbedi sistemska distribucija jedinjenja unutar pacijenta. Zbog toga, u nekim realizacijama, jedinjenja iz pronalaska se daju da bi se u telu stvorio sistemski efekat.
[0076] Kao što je gore navedeno, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se davati oralno, mukozalno (uključujući sublingvalno, bukalno, rektalno, nazalno, ili vaginalno), parenteralno (uključujući subkutano, intramuskularno, bolus injekcijom, intra-arterijski, ili intravenozno), transdermalno ili lokalnom primenom. U nekim realizacijama, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju preko sluzokože (uključujući sublingvalnu, bukalnu, rektalnu, nazalnu ili vaginalnu primenu), parenteralno (uključujući supkutanu, intramuskularnu, bolus injekciju, intra-arterijsku ili intravenoznu primenu), transdermalno ili topikalno. U drugim realizacijama, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju putem oralne primene. U još nekim realizacijama, jedinjenja iz ovog pronalaska se ne primenjuju putem oralne primene.
11
[0077] Različite terapeutski efektivne količine mogu biti primenjive za različite uslove, kao što će biti jasno stručnjacima u oblasti. Slično tome, količine dovoljne za lečenje ili sprečavanje takvih stanja, ali nedovoljne da uzrokuju ili dovoljne da smanje štetne efekte povezane sa konvencionalnim terapijama, takođe su obuhvaćene gore opisanim doznim količinama i rasporedom učestalosti doza.
[0078] Jedinjenje prema pronalasku, njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov tautomer, farmaceutski prihvatljiva so tautomera, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša mogu naći primenu u lečenju brojnih stanja. Na primer, u nekim realizacijama, pronalazak obuhvata postupke ili primene koje uključuju upotrebu ili primenu jedinjenja, njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegovog tautomera, farmaceutski prihvatljive soli tautomera, stereoizomera bilo kog od prethodnih, ili njihove smeše prema pronalasku, u lečenju subjekta koji pati od kardiovaskularnog stanja. U nekim realizacijama, kardiovaskularno stanje obuhvata, ali nije ograničeno na, koronarnu srčanu bolest, moždani udar, insuficijencija srca, sistoličku insuficijenciju srca, dijastoličku insuficijenciju srca, dijabetičku insuficijenciju srca, insuficijenciju srca sa sačuvanom ejekcionom frakcijom, insuficijenciju srca sa smanjenom ejekcionom frakcijom, kardiomiopatiju, infarkt miokarda, remodelaciju miokarda nakon srčane hirurgije, valvularnu bolest srca, hipertenziju uključujući esencijalnu hipertenziju, plućnu hipertenziju, portalnu hipertenziju, sistoličku hipertenziju, aneurizmu aorte, kao što je aneurizma trbušne aorte, ili fibrilaciju atrija, uključujući poboljšanje aritmije. U nekim realizacijama, kardiovaskularno stanje je insuficijencija srca. U nekim takvim realizacijama, insuficijencija srca je insuficijencija srca sa smanjenom ejekcionom frakcijom dok u drugim realizacijama stanje je insuficijencija srca sa sačuvanom ejekcionom frakcijom. U drugim takvim realizacijama subjekt može imati sistoličku srčanu insuficijenciju ili hroničnu dijastoličku insuficijenciju srca i prema tome je koristan u lečenju pacijenata sa insuficijencijom srca sa sistoličkom disfunkcijom i u lečenju pacijenata sa insuficijencijom srca sa dijastoličkom disfunkcijom. U nekim realizacijama, kardiovaskularno stanje može biti akutna insuficijencija srca dok u drugim realizacijama, kardiovaskularno stanje je hipertenzija.
[0079] Kao što je pomenuto, jedinjenja prema pronalasku mogu se koristiti u lečenju brojnih bolesti i poremećaja. Prema tome, u nekim realizacijama, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja subjekta od bolesti ili poremećaja izabranog između akutne dekompenzovane insuficijencije srca, hronične insuficijencije srca, plućne hipertenzije, fibrilacije atrija, Brugada sindroma, ventrikularne tahikardije, ateroskleroze, hipertenzije, restenoze, ishemijskih
11
kardiovaskularnih bolesti, kardiomiopatije, srčane fibroze, aritmije, zadržavanja vode, dijabetesa, gestacijskog dijabetesa, gojaznosti, periferne arterijske bolesti, cerebrovaskularnih akcidenata, prolaznih ishemijskih napadaja, traumatične ozlede mozga, amiotrofične lateralne skleroze, ozleda od opekotina, opekotina od sunca, edema i preeklampsije. Takvi postupci uključuju davanje subjektu kome je to potrebno jedinjenja iz ovog pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli, tautomera, farmaceutski prihvatljive soli tautomera, stereoizomera bilo kog od prethodnih, njihove smeše ili farmaceutske kompozicije koja uključuje bilo koje od pomenutih.
[0080] U nekim realizacijama, pronalazak obezbeđuje postupak poboljšanja kontraktilnosti srca kod subjekta koji pati od kardiovaskularnog stanja koji uključuje davanje subjektu jedinjenja, njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegovog tautomera, farmaceutski prihvatljive soli tautomera, stereoizomera bilo kog od prethodnih, ili njihove smeše prema pronalasku. Poboljšanje srčane kontrakcije može dovesti do značajnih poboljšanja u postupcima lečenja pacijenata sa insuficijencijom srca.
[0081] U nekim realizacijama, pronalazak obezbeđuje postupak poboljšanja srčane relaksacije kod subjekta koji pati od kardiovaskularnog stanja koji uključuje davanje subjektu jedinjenja, njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegovog tautomera, farmaceutski prihvatljive soli tautomera, stereoizomera bilo kog od prethodnih, ili njihove smeše prema pronalasku. Poboljšanje srčane relaksacije može dovesti do značajnih poboljšanja u postupcima lečenja pacijenata sa insuficijencijom srca.
[0082] U nekim realizacijama, pronalazak obezbeđuje postupak poboljšanja ventrikularnog arterijskog spajanja kod subjekta koji pati od kardiovaskularnog stanja koji uključuje davanje subjektu jedinjenja, njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegovog tautomera, farmaceutski prihvatljive soli tautomera, stereoizomera bilo kog od prethodnih, ili njihove smeše prema pronalasku. Poboljšanje ventrikularnog arterijskog spajanja može dovesti do značajnih poboljšanja u postupcima lečenja pacijenata sa insuficijencijom srca..
[0083] U nekim realizacijama, pronalazak obezbeđuje postupak povećanja ejekcione frakcije kod subjekta koji pati od kardiovaskularnog stanja uključuje davanje subjektu jedinjenja, njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegovog tautomera, farmaceutski prihvatljive soli tautomera, stereoizomera bilo kog od prethodnih, ili njihove smeše prema pronalasku.
11
[0084] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da imaju potencijalnu korist u poboljšanju srčane relaksacije i prema tome nalaze primenu u tretiranju određenih pacijenata sa insuficijencijom srca. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu u nekim realizacijama prema tome naći primenu u poboljšanju inotropne funkcije i mogu takođe naći promenu u poboljšanju lusitropne funkcije.
[0085] U nekim realizacijama, pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje stanja kod subjekta, gde je poželjno da aktivira APJ receptor. Takvi postupci uključuju davanje subjektu jedinjenja, njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegovog tautomera, farmaceutski prihvatljive soli tautomera, stereoizomera bilo kog od prethodnih, ili njihove smeše prema pronalasku. U nekim takvim realizacijama, stanje je gojaznost ili dijabetes dok u drugim realizacijama, stanje je dijabetička nefropatija ili hronična bolest bubrega. U nekim takvim realizacijama, stanje je dijabetes tipa II. U drugim realizacijama, stanje je trošenje srca.
[0086] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu naći primenu u lečenju brojnih drugih stanja. Na primer, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu naći primenu u lečenju pacijenata sa stanjima povezanim sa bubrežnom perfuzijom, hiperklikemijom, akvarezom i diurezom. U nekim realizacijama, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja jednog od ovih subjekata koji uključuje davanje subjektu jedinjenja, njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegovog tautomera, farmaceutski prihvatljive soli tautomera, stereoizomera bilo kog od prethodnih ili njihove smeše prema pronalasku. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu dalje da budu od koristi u regulaciji arginin vazopresina (AVP) i u regulaciji receptora angiotenzina (AT1R).
[0087] Jedinjenja iz pronalaska mogu naći primenu u lečenju brojnih drugih stanja ili proizvodnju željenih ishoda ili rezultata. Na primer, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da budu od koristi u aktivisanju matičnih ćelija, tačnije matičnih ćelija srca, i još određenije endogenih matičnih ćelija srca. Prema tome, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti korisna u aktivisanju matičnih ćelija srca kod subjekta, kao što je kod ljudskog pacijenta. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu dalje da budu od koristi u obnavljanju tkiva i u pomaganju funkcionalnom oporavku nakon presađivanja ćelija, poput mezenhimalnih matičnih ćelija koje potiču iz koštane srži. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da budu od koristi u povećanju proliferacije matičnih ćelija srca i mogu se koristiti za to kod pacijenata koji su pretrpeli infarkt miokarda. Kao još jedan primer, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da
11
pomognu u smanjenju veličine infarkta, u promovisanju oporavka srca, i u aktivisanju matičnih ćelija i progenitora kod subjekata posle infarkta miokarda. Kao još jedan primer, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se koristiti tokom hirurške operacije kao što je bajpas operacija srca ili procedura transplantacije srca kao terapija za smanjenje reperfuzijske povrede. U nekim realizacijama, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja jednog od ovih subjekata ili poboljšanje stanja kod subjekta koji uključuje davanje subjektu jedinjenja, njegove farmaceutski prihvatljive soli, tautomera, farmaceutski prihvatljive soli tautomera, stereoizomera bilo kog od prethodnih, ili njihove smeše prema pronalasku.
[0088] Neki postupci prema pronalasku obuhvataju davanje jedinjenja prema pronalasku i dodatnog terapeutskog sredstva (tj., terapeutskog sredstva osim jedinjenja prema pronalasku). Prema tome, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu koristiti u kombinaciji sa najmanje jednim drugim terapeutskim sredstvom. Primeri dodatnih terapeutskih sredstava uključuju, ali nisu ograničeni na, antibiotike, antiemetička sredstva, antidepresive, antifungalna sredstva, antiimflamatorna sredstva, antineoplastična sredstva, antivirusna sredstva, citotoksična sredstva i druga sredstva protiv kancera, imunomodulatorna sredstva, alfa-interferone, β-interferone, alkilirajuća sredstva, hormone, te citokine. U jednoj realizaciji, pronalazak obuhvata primenu dodatnog terapeutskog sredstva koje se koristi za lečenje subjekata sa hroničnom srčanom insuficijencijom ili hipertenzijom.
[0089] Kao što je gore opisano neki postupci prema pronalasku obuhvataju davanje jedinjenja prema pronalasku i dodatnog terapeutskog sredstva (tj., terapeutskog sredstva različitog od jedinjenja prema pronalasku). U nekim realizacijama, pronalazak obuhvata primenu dodatnog terapeutskog sredstva koje se koristi za lečenje subjekata sa hroničnom srčanom insuficijencijom ili hipertenzijom. U nekim realizacijama, pronalazak obuhvata postupke ili upotrebe koje uključuju upotrebu jedinjenja, njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegove tautomere, farmaceutski prihvatljive soli tautomera, stereoizomere bilo kog od prethodnih, ili njihovu smešu prema pronalasku i terapeutsko sredstvo kao što su, ali nije ograničeno na, αblokatore, β-blokatore, inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), blokatore angiotenzin-receptora (ARB), blokatore kalcijumovih kanala, diuretik, inhibitor hiperpolarizacione struje (funny current), aktivator miozina, inhibitor neutralne endopeptidaze (NEP), vazodilatator, antagonist aldosterona, natriuretik, saluretik, centralno delujući hipertenziv, inhibitor aldosteron sintaze, ili antagonist receptor endotelina. U nekim realizacijama, pronalazak obuhvata postupke ili upotrebe koje obuhvataju upotrebu jedinjenja,
12
njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegovog tautomera, farmaceutski prihvatljive soli tautomera, stereoizomera bilo kog od prethodnog, ili njihove smeše prema pronalasku i terapeutskog sredstva odabranog od α-blokatora, β-blokatora, inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), blokatora angiotenzin-receptora (ARB), blokatora kalcijumovih kanala, diuretika, inhibitora hiperpolarizacione struje (funny current), aktivatora miozina, ili inhibitora neutralne endopeptidaze (NEP). U nekim takvim realizacijama, pronalazak obuhvata postupak koji uključuje davanje jedinjenja prema pronalasku, njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegovog tautomera, farmaceutski prihvatljive soli tautomera, stereoizomera bilo kog od prethodnih, ili njihove smeše i dodatnog terapeutskog sredstva kao što je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) inhibitor ili blokator angiotenzin-receptora (ARB). U nekim takvim realizacijama, dodatno terapeutsko sredstvo je prema tome inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) dok je u drugim blokator angiotenzin-receptora (ARB). U drugim takvim realizacijama, pronalazak obuhvata postupak koji uključuje davanje jedinjenja prema pronalasku, njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegovog tautomera, farmaceutski prihvatljive soli tautomera, stereoizomera bilo kog od prethodnih, ili njihove smeše i dodatnog terapeutskog sredstva kao što je inhibitor neutralne endopeptidaze (NEP). U drugim takvim realizacijama, pronalazak obuhvata postupak koji uključuje davanje jedinjenja prema pronalasku, njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegovog tautomera, farmaceutski prihvatljive soli tautomera, stereoizomera bilo kog od prethodnih, ili njihove smeše i dodatnog terapeutskog sredstva kao što je inhibitor hiperpolarizacione struje (funny current). U nekim realizacijama, postupak upotrebe može sadržavati dva ili više dodatnih terapeutskih sredstava. Na primer, u nekim realizacijama, pronalazak može obuhvatati jedinjenje prema pronalasku, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, njegov tautomer, farmaceutski prihvatljivu so tautomera, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihovu smešu i dodatno terapeutsko sredstvo kao što je inhibitor ACE i inhibitor NEP.
[0090] Terapeutska sredstva kao što su α-blokatori mogu da se koriste u vezi sa jedinjenjima iz ovog pronalaska. Primeri α-blokatora obuhvataju, ali nisu ograničeni na, doksazosin, prazosin, tamsulozin, i terazozin i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0091] Terapeutska sredstva kao što su β-blokatori mogu da se koriste u vezi sa jedinjenjima iz ovog pronalaska. Primeri β-blokatora obuhvataju, ali nisu ograničeni na, acebutolol, acetutolol, atenolol, bizoprol, bupranolol, karteolol, karvedilol, celiprolol, esmolol, mepindolol, metoprolol, nadolol, oksprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, taliprolol, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0092] Blokatori kalcijumovih kanala mogu takođe da se koriste kao terapeutska sredstva u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska. Primeri blokatora kalcijumovih kanala, obuhvataju, ali nisu ograničeni na, dihidropiridine (DHP) i ne-DHP. Primeri DHP obuhvataju, ali nisu ograničen na, amlodipin, felodipin, isradipin, lacidipin, nikardipin, nifedipin, nigulpidin, nilutipin, nimodifin, nisoldipin, nitrendipin, nivaldipin, riosidin, i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Primeri ne-DHP obuhvataju, ali nisu ograničeni na, anipamil, diltiazem, fendilin, flunarizin, galpamil, mibefradil, prenilamin, tiapamil, verapamil, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0093] Diuretici se mogu takođe koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, derivate tiazida kao što su, ali nisu ograničeni na, amilorid, hlorotalidon, hlorotiazid, hidrohlortiazid, i metilhlortiazid i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0094] Hipertenzivi sa centralnim dejstvom mogu se takođe koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, klonidin, guanabenz, guanfacin, metildopa i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0095] Inhibitori ACE mogu se koristiti zajedno sa jedinjenjima iz ovog pronalaska. Primeri ACE inhibitora koji se mogu koristiti obuhvataju, ali nisu ograničeni na, alaceptril, benazepril, benazaprilat, kaptopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, analaprilat, fosinopril, lizinopril, moeksipiril, moveltopril, perindopril, hinapril, hinaprilat, ramipril, ramiprilat, spriapril, temokapril, trendolapril, i zofenopril i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Primeri nekih dualnih inhibitora ACE/NEP uključuju, ali nisu ograničeni na omapatrilat, fasidotril, i fasidotrilat i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0096] ARB se takođe mogu koristiti kao terapeutska sredstva u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska. Primeri ARB uključuju, ali nisu ograničeni na, kandesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, tasosartan, telmisartan, i valsartan i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Primeri nekih dualnih inhibitora ARB/NEP uključuju, ali nisu ograničeni na kombinacije valsartana i sakubitrila i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0097] Inhibitori NEP se takođe mogu koristiti kao terapeutska sredstva u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska. Primer inhibitora NEP uključuje, ali nije ograničen na, sakubitril i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0098] Inhibitori aldosteron sintaze takođe mogu se koristiti kao terapeutska sredstva u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska. Primeri inhibitora aldosteron sintaze uključuju, ali nisu ograničeni na, anastrozol, fadrozol i eksemestan i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0099] Antagonisti endotelina su druga terapeutska sredstva koja se mogu koristiti zajedno sa jedinjenjima iz ovog pronalaska. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, bosentan, enrasentan, atrasentan, darusentan, macitentan, sitaksentan, i tezosentan, te njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0100] Inhibitori hiperpolarizacione struje (funny current) (If) mogu se takođe koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska. Primer inhibitora hiperpolarizacione struje (funny current) je ivabradin i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0101] Aktivatori miozina mogu se takođe koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska. Primeri aktivatora miozina uključuju srčane miozinske aktivatore.
[0102] Biti će priznato da za potrebe ove prijave, terapeutsko sredstvo različito od onog iz predmetnog pronalaska obuhvata jedinjenja kao što su poznati prolekovi koja se konvertuju u terapeutsko sredstvo posle primene. Na primer, jedinjenje bez antineoplastične aktivnosti, ali koje se nakon primene pretvara u antineoplastično sredstvo u telu, može se primeniti zajedno sa jedinjenjem prema pronalasku. Kao drugi primer, sakubitril se smatra inhibitorom NEP za potrebe ove prijave iako je to prolek koji se pretvorio u sakubitrilat pomoću deetilacije putem esteraza.
[0103] Kada se primenjuju kao kombinacija, terapeutska sredstva mogu biti formulisana kao odvojene kompozicije koje se primenjuju istovremeno ili uzastopno u različitim vremenima, ili terapeutska sredstva se mogu davati kao jedna kompozicija. Izraz "ko-terapija" (ili "kombinovana terapija"), u definisanju upotrebe jedinjenja iz ovog pronalaska i drugog farmaceutskog sredstva, ima za cilj da prihvati davanje svakog sredstva na sekvencijalni način
12
u režimu koji će pružiti korisne efekte kombinacije lekova, a predviđeno je i da istodobno prihvate zajedničku primenu ovih sredstava, poput jedne kapsule koja ima fiksni odnos ovih aktivnih sredstava ili u više zasebnih kapsula za svako sredstvo. Specifično, primena jedinjenja iz ovog pronalaska može biti u kombinaciji sa dodatnim terapijama poznatim stručnjacima u oblasti za prevenciju ili lečenje kardiovaskularnih stanja.
[0104] Ako su formulisani kao fiksna doza, takvi kombinovani proizvodi koriste jedinjenja iz ovog pronalaska unutar priznatih opsega doziranja. Jedinjenja prema bilo kojoj od ovde opisanih realizacija mogu se takođe primenjivati sekvencijalno sa poznatim sredstvima za upotrebu u lečenju kardiovaskularnih stanja, kao što su insuficijencija srca i hipertenzija kada kombinovana formulacija nije prikladna. Pronalazak nije ograničen na redosled primene, jer se jedinjenja prema pronalasku mogu davati pre, istovremeno sa ili posle primene poznatog terapeutskog sredstva.
[0105] Pronalazak je dalje opisan pozivanjem na sledeće primere, koji su namenjeni da ilustruju prijavljeni pronalazak, ali ne da ga ograniče na bilo koji način.
[0106] Primeri opisani ispod koji ne spadaju pod obim priloženih zahteva su dati samo kao referenca.
PRIMERI
[0107] Ukoliko nije drugačije navedeno, svi materijali su dobijeni od komercijalnih dobavljača i korišćeni su bez daljeg prečišćavanja. Bezvodni rastvarači su dobijeni od Sigma-Aldrich (Milwaukee, WI) i direktno su korišćeni. Sve reakcije koje uključuju reagense osetljive na vazduh ili vlagu izvedene su u atmosferi azota ili argona. Čistoća je merena korišćenjem Agilent 1100 Series sistema za tečnu hromatografiju visokih performansi (HPLC) sa UV detekcijom na 254 nm i 215 nm (Sistem A: Agilent Zorbax Eclipse XDB-C84.6 x 150 mm, 5 mikrona, 5 do 100% ACN u H2O sa 0.1% TFA za 15 min uz 1.5 mL/minut; Sistem B: Zorbax SB-C8, 4.6 x 75 mm, 10 do 90% ACN u H2O sa 0.1% mravljom kiselinom tokom 12 min uz 1.0 mL/minut). Hromatografija na silikagelu se općenito izvodi sa unapred pakovanim patronama silikagela (Biotage ili Teledine-Isco).<1>H NMR spektri su snimljeni na Bruker AV-400 (400 MHz) spektrometru ili Varian 400 MHz spektrometru na sobnoj temperaturi, ili NMR spektri su sakupljeni sa Bruker Avance III spektrometrom uz frekvenciju protona od 500.13 MHz korišćenjem 10 µL Protasis CapNMR protočne sonde. Uzorci NMR-a dostavljeni su protočnoj sondi pomoću Protasis One-Minute NMR™ sistema za automatizaciju sastavljen od Discovery Tower™ Sample Manager i Waters Liquid Handler proizveden od CTC, Švajcarska (Model 2777). Svi posmatrani protoni su prikazani kao delovi na milion (ppm) nizvodno od tetrametilsilana (TMS) ili druge interne reference u odgovarajućem naznačenom rastvaraču. Podaci se navode na sledeći način: hemijski pomak, multiplicitet (s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = kvartet, br = širok, m = multiplet), konstante spajanja i broj protona. Podaci spektralne mase (MS) niske rezolucije određeni su na aparatu Agilent 1100 Series LC-MS sa UV detekcijom na 254 nm i 215 nm i režimom niskog rezonantnog elektrospreja (ESI).
[0108] Sledeće skraćenice se koriste da označe različite reagense i rastvarače:
ACN Acetonitril
AcOH sirćetna kiselina
CV zapremina kolone
d dan ili dani
DAST Dietilaminosumpor trifluorid
DCM Dihlorometan
DIEA N,N-Diizopropiletilamin
DMF N,N-Dimetilformamid
DMA Dimetilacetamid
DMAP 4-Dimetilaminopiridin
DMSO Dimetilsulfoksid
EDCI 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid
EtOAc Etil Acetat
EtOH Etanol
h sat ili sati
HATU 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat
IPA Izopropanol
min minuta ili minuti
LAH Litijum aluminijum hidrid
MeOH Metanol
MTBE Metil t-butil etar
NBS N-bromosukcinimid
NMP N-Metilpirolidon
12
RT sobna temperatura
TBAF Tetrabutilamonijev fluorid
TBME t-Butil metil etar
TBS t-Butildimetilsilan
TEA Trietilamin
TFA Trifluorosirćetna kiselina
THF Tetrahidrofuran
TLC Hromatografija na tankom sloju
Primer 1: Priprema 2-izotiocijanato-1,3-dimetoksibenzena.
[0110] 2-izotiocijanato-1,3-dimetoksibenzen, Primer 1.0. U rastvor 2,6-dimetoksianilin (500 g, 3.25 mol, 1 eq) u DCM (5.0 L) dodat je 2,6-lutidin (1.5 L, 13.0 mol, 4 eq). Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C (unutrašnja temperatura) i kap po kap je dodat CSCl2(374 mL, 4.88 mol, 1.5 eq). Reakciona smeša je ostavljena da se meša tokom 2 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na silika gelu da se dobije naslovno jedinjenje 1.0, 2-izotiocijanato-1,3-dimetoksibenzen u vidu bele čvrste supstance (1.06 g, 2.80 mol, 86%). LCMS (ESI pos. ion) m/z: 196 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (t, J = 8.48 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 3.90 (s, 6H).
[0111] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru za Primer 1.0 upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 1
12
Primer 1.3: Priprema 3-izotiocijanato-1-metil-1H-indola.
[0113] terc-butil (1-metil-1H-indol-3-il)karbamat, Primer 1.31: U mešani rastvor 1-metilindol-3-karboksilne kiseline (komercijalno dostupna od Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, SAD) (10 g, 57.1 mmol) u THF (190 mL) dodat je TEA (7.9 mL, 57.1 mmol) praćeno sa difenil fosforil azidom (12.3 mL, 57.1 mmol). Reakcija je mešana tokom 36 h, posle čega je reakcija koncentrovana u vakuumu i prebačena u terc-butanol (54.6 mL). Reakcija je dalje mešana na 90 °C preko vikenda. Posle toga, u reakciju je dodata voda i smeša je ekstrahovana sa EtOAc i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen na silika gelu eluiranjem sa 0-30% EtOAc u heksanima dajući 1.31 (7.1 g, 28.8 mmol, 51%). LCMS-ESI (POS.) m/z: 247.3 (M+H)<+>.
12
[0114] 1-metil-1H-indol-3-amin, Primer 1.32: U mešani rastvor 1.31 (7.1 g, 28.8 mmol) u EtOAc (96 mL) dodata je koncentrovana HCl (28.8 mL). Reakcija je zatim mešana tokom 7 d. Posle toga, smeša je delimično koncentrovana u vakuumu da bi se dobio talog koji je odfiltriran Čvrsti 1.32 (1.0 g, 6.84 mmol) je uzet bez daljeg prečišćavanja u sledeći korak. LCMS-ESI
147.2 (M+H)<+>.
[0115] 3-izotiocijanato-1-metil-1H-indol, Primer 1.3: U mešani rastvor 1,1"-tiokarbonildi-2(1H)-piridona (1.6 g, 6.84 mmol) u suvom DCM (17.1 mL) dodat je putem levka za dodavanje na RT tokom 40 min rastvor 1-metil-1H-indol-3-amina 1.32 (1 g, 6.84 mmol) u DCM (17.1 mL). Reakcija je dalje mešana tokom 16 h. Posle toga, reakcija je koncentrovana u vakuumu i prečišćena na silika gel koloni, koristeći gradijent od 0-30% EtOAc u heptanima, dajući 1.3 u vidu bele čvrste supstance (1.0 g, 5.31 mmol, 78%). LCMS-ESI (POS.) m/z: 189.1 (M+H)<+>.
Primer 1.4: Priprema 2-izotiocijanato-1,3-di([<2>H3]metoksi)benzena.
[0117] Korak 1: 2-bromo-1,3-di([<2>H3]metoksi)benzen, Primer 1.41. U tikvicu sa okruglim dnom koja sadrži 2-bromoresorcinol (1.00 g, 5.29 mmol, Chem Impex International) dodat je DMF (10 mL), kalijum karbonat (1.828 g, 13.23 mmol), i metil jodid-D3(0.988 mL, 15.87 mmol, IsoTec). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi pod N2tokom 20 h. Reakcija je razblažena sa vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3×40 mL), organski slojevi su
12
kombinovani, osušeni (MgSO4), i koncentrovani. Prečišćavanje sa fleš hromatografijom (40 g SiO20-20% EtOAc/heksani) dalo je 2-bromo-1,3-di([<2>H3]metoksi)benzen (1.41, 1.06 g, 4.75 mmol, 90% prinosa) u vidu bele čvrste supstance.
[0118] Korak 2: 2-amino-1,3-di([<2>H3]metoksi)benzen, Primer 1.42. U 25 mL tikvicu sa okruglim dnom koja sadrži 2-bromo-1,3-di([<2>H3]metoksi)benzen (Primer 1.41, 960 mg, 4.30 mmol), 2,2,2-trifluoroacetamid (973 mg, 8.61 mmol), kalijum karbonat (2379 mg, 17.21 mmol), i bakar(I) jodid (164 mg, 0.861 mmol) dodat je ACN (10 mL) i trans-N1,N2-dimetilcikloheksani-1,2-diamin (0.166 mL, 1.72 mmol). Svetlo plava suspenzija je poprskana sa argonom tokom 5 min, zatim je posuda opremljena sa vazduhom hlađenim kondenzatorom i zagrevana u uljanom kupatilu na 80 °C i mešana tokom 16 h pod N2. Reakcija je ohlađena na RT, dodati su MeOH (5 mL) i H2O (5 mL), i reakcija je zagrevana uljanom kupatilu na 65 °C tokom 7 h. Smeša je ohlađena na RT i dodati su EtOAc (25 mL) i voda (25 mL). Smeša je prebačena u levak za razdvajanje i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan EtOAc (50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom (50 mL), slanim rastvorom (100 mL), osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani dajući amin kao žuto smeđu penu. Prečišćavanje sa fleš hromatografijom (12 g SiO2, 0-100% 3:1 EtOAc:EtOH/heptan) dalo je 2-amino-1,3-di([<2>H3]metoksi)benzen (1.42, 400 mg, 2.51 mmol, 58% prinosa) kao žuto smeđu penu. LCMS-ESI (POS.) m/z: 160.2 (M+H)<+>.
[0119] 2-izotiocijanato-1,3-di([<2>H3]metoksi)benzen, Primer 1.4. U 100 mL tikvicu sa okruglim dnom koja sadrži 2-amino-1,3-di([<2>H3]metoksi)benzen (1.42, 400 mg, 2.51 mmol) u DCM (20 mL) na RT dodat je 1,1"-tiokarbonildi-2(1H)-piridon (613 mg, 2.64 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi pod N2tokom 16 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana do 10 mL i direktno prečišćena sa fleš hromatografijom (40 g SiO2, 20-100% EtOAc/heksani) da se dobije 1.4 (480 mg, 2.39 mmol, 95% prinosa) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.15 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.5 Hz, 2H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 202.2 (M+H)<+>.
Primer 1.5: Priprema 1,3-bis(difluorometoksi)-2-izotiocijanatobenzena.
[0120]
12
[0121] Korak 1: 2-bromo-1,3-bis(difluorometoksi)benzen 1.51. U tikvicu sa okruglim dnom koja sadrži 2-bromoresorcinol (1.07 g, 5.66 mmol, Chem Impex International) dodat je DMF (10 mL), cezijum karbonat (5.53 g, 16.98 mmol) i natrijum 2-hloro-2,2-difluoroacetat (2.59 g, 16.98 mmol, Aldrich). Reakcija je zagrevana u uljanom kupatilu na 100 °C pod N2tokom 3 h. Reakcija je ohlađena na RT, razblažena sa vodom (25 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3×20 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni (MgSO4) i koncentrovani. Prečišćavanje sa fleš hromatografijom (40 g SiO2, 0-20% EtOAc/heksani) dalo je 2-bromo-1,3-bis(difluorometoksi)benzen (1.51, 680 mg, 2.35 mmol, 41.6% prinosa) kao bistro, bezbojno ulje.
[0122] Korak 2: 2,6-bis(difluorometoksi)anilin 1.52. U tikvicu sa okruglim dnom koja sadrži 2-bromo-1,3-bis(difluorometoksi)benzen (1.51, 410 mg, 1.42 mmol) dodat je bakar(i) jodid (54.0 mg, 0.28 mmol), natrijum azid (277 mg, 4.26 mmol), i (+)-natrijum 1-askorbat (56.2 mg, 0.28 mmol). Dodati su EtOH (5 mL) i voda (2 mL), i reakciona smeša je mešana pod N2i degazirana sa Ar tokom 10 min. Trans-N,N'-dimetil-1,2,cikloheksanidiamin (44.7 µL, 0.28 mmol) dodat je kroz špric, i plava suspenzija je zagrevana u uljanom kupatilu na 80 °C tokom 18 h. Reakcija je ohlađena na RT, razblažena u odnosu 9:1 zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida : amonijum hidroksid (50 mL), i ekstrahovana sa EtOAc (2×25 mL). Organski slojevi su spojeni, isprani sa rastvorom u odnosu 9:1 zasićeni vodeni amonijum hlorid :amonijum hidroksid (20 mL), osušeni (MgSO4), i koncentrovani dajući smeđi ulje (1.52), koje je korišćeno bez prečišćavanja u sledećem koraku. Gornje ulje je rastvoreno u THF (5 mL) i vodi (2 mL) i dodat je trimetilfosfin (1.0M rastvor u THF, 1.4 mL, 1.4 mmol). Reakcija je mešana pod N2tokom 4 h na RT. Reakcija je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (25 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2×25 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni (MgSO4) i koncentrovani dajući žuto ulje. Prečišćavanje sa fleš hromatografijom (12 g SiO2, 0-50% EtOAc/heksani) dalo je 2,6-bis(difluorometoksi)anilin (1.52, 106 mg, 0.47 mmol, 33% prinosa kroz 2 koraka) u vidu svetlo žutog ulja. LCMS-ESI (POS.) m/z: 226.1 (M+H)<+>.
1
[0123] Korak 3: 1,3-bis(difluorometoksi)-2-izotiocijanatobenzen 1.5. U tikvicu sa okruglim dnom sa 2,6-bis(difluorometoksi)anilinom (251 mg, 1.12 mmol) u DCM (5 mL) na RT dodat je 1,1"-tiokarbonildi-2(1H)-piridon (272 mg, 1.17 mmol, Aldrich). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi pod N2tokom 5.5 h. Dobijena reakciona smeša je koncentrovana dajući narandžastu čvrstu supstancu koja se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Primer 1.6: Priprema 4-izotiocijanatopiridina.
[0125] 4-izotiocijanatopiridin, Primer 1.6. U bočicu od 20 ml koja sadrži piridin-4-amin (30.0 mg, 0.32 mmol, Aldrich) u DCM (2 mL) na RT dodat je 1,1"-tiokarbonildi-2(1H)-piridon (78 mg, 0.34 mmol, Aldrich). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi pod N2tokom 5 h. Reakcija je koncentrovana dajući narandžastu čvrstu supstanca koja se koristi bez daljeg prečišćavanja. LCMS-ESI (POS.) m/z: 137.1 (M+H)<+>.
Primer 1.7: Priprema 1-etoksi-2-izotiocijanato-3-metoksibenzena.
[0127] Korak 1: 1-etoksi-3-metoksi-2-nitrobenzen, Primer 1.71. U tikvicu koja sadrži 1-fluoro-3-metoksi-2-nitrobenzen (219 mg, 1.28 mmol, Apollo Scientific) pod N2dodat je EtOH (1 mL) i kalijum 2-metilpropan-2-olat (1.0 M u THF), 2.56 mL, 2.56 mmol). Reakcija je mešana pod N2na RT tokom 73 h. Reakcija je razblažena sa vodom (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3×10 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni (MgSO4) i koncentrovani u vakuumu. Prečišćavanje sa fleš hromatografijom (12 g SiO2, 0-50% EtOAc/heksani) dalo je 1-etoksi-3-metoksi-2-nitrobenzen kao svetlo tamno ulje koje je izolovano kao 2: 1 smeša željenog proizvoda i neželjenog sporednog proizvoda (koji nije karakterizovan), smeša je upotrebljena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
1 1
[0128] Korak 2: 2-etoksi-6-metoksianilin, Primer 1.72. U 1-etoksi-3-metoksi-2-nitrobenzen (1.71) dodato je gvožđe u prahu (142 mg, 2.54 mmol) i amonijum hlorid (27.1 mg, 0.507 mmol). Dodati su EtOH (8 mL) i H2O (0.8 mL), i viala je zatvorena i zagrevana u uljanom kupatilu na 80 °C tokom 2 h. Suspenzija je filtrirana, a filtrat koncentrovan. Prečišćavanje sa fleš hromatografijom (12 g SiO2, 0-50% EtOAc/heksani) dalo je 2-etoksi-6-metoksianilin (1.72) u vidu svetlo žutog ulja. LCMS-ESI (POS.) m/z: 168.2 (M+H)<+>.
[0129] Korak 3: 1-etoksi-2-izotiocijanato-3-metoksibenzen, Primer 1.7. U 50 mL tikvicu sa okruglim dnom koja sadrži 2-etoksi-6-metoksianilin (85 mg, 0.508 mmol) u DCM (5 mL) na RT dodat je 1,1'-tiokarbonilbis(piridin-2(1H)-on) (118 mg, 0.51 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi pod N2tokom 20 h. Dobijena reakciona smeša je koncentrovana dajući naslovno jedinjenje u vidu narandžaste čvrste supstance koja se koristi bez daljeg prečišćavanja. LCMS-ESI (POS.) m/z: 210.2 (M+H)<+>.
Primer 1.8: Priprema 5-izotiocijanato-4,6-dimetoksipirimidina.
[0130]
[0131] 5-izotiocijanato-4,6-dimetoksipirimidin, Primer 1.8. U mešani rastvor 1,1"-tiokarbonildi-2(1H)-piridona (14.97 g, 64.5 mmol) u suvom DCM (75 mL), dodat je rastvor 4,6-dimetoksipirimidin-5-amina (D-L Hiralne hemikalije, 10 g, 64.5 mmol) u DCM (75 mL) kap po kap putem levka za dodavanje na RT tokom 40 min. Reakcija je dalje mešana tokom 16 h. Reakcija je koncentrovana u vakuumu i prečišćena na silikagelu (0-30% EtOAc u heptanima) dajući željeno jedinjenje 1.8 u vidu bele čvrste supstance (12.75 g, 64.7 mmol, 100% prinosa). LCMS-ESI (POS.) m/z: 198.1 (M+H)<+>.
Primer 2.0: Priprema 3-(5-bromo-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-metilpiridina.
[0132]
1 2
[0133] N-(terc-butilsulfonil)-N'-(2,6-dimetoksifenil)-2-(5-metilnikotinoil)hidrazin-1-karboksimidamid, Primer 2.02. U rastvor terc-butilsulfonamida (63 g, 0.46 mol, 1.05 eq) i 2-izotiocijanato-1,3-dimetoksibenzen (1.0, 86 g, 0.44 mol, 1 eq) u ACN (1.8 L), dodat je cezijum karbonat (186 g, 0.57 mol, 1.3 eq) u 8-10 doza. Smeša je mešana preko noći na RT. Formiranje izotioureje potvrđeno je sa LCMS i NMR. MS (ESI pos. ion) m/z: 333.4 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.07 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H), 1.06 (br. s, 9H). U izotioureju su sukcesivno dodavani 5-metilnikotinohidrazid (70 g, 0.46 mol, 1.05 eq) i srebro nitrat (149 g, 0.88 mol, 2 eq) u 10 doza (Napomena: dodavanje je blago egzotermno). Dobijena smeša je tada mešana tokom 2 sata. U reakciju je dodato sredstvo za filtriranje marke Celite® (2 m/m) i smeša je mešana tokom 10-15 min. Reakciona smeša je ponovo propuštena kroz sredstvo za filtriranje marke Celite® . Nakon ispiranja čepa sredstva za filtriranje marke Celite® sa DCM i 5% MeOH u DCM, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije crni ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni [SiO2(60-120 mesh); korišćenjem DCM i MeOH kao eluenta (proizvod je eluiran sa 2-5% MeOH u DCM)] da se dobije 160 g naslovnog jedinjenja 2.02 u vidu bele čvrste supstance (0.35 mol, 80%). MS (ESI pos. ion) m/z: (M+H)<+>= 450.7. MS (ESI neg. ion) m/z: (M-H)<+>= 448.4.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (br. s, 1H), 9.09 (br. s, 1H), 8.91 - 8.53 (m, 3H), 8.14 -7.97 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 6.76 - 6.67 (m, 2H), 3.75 - 3.72 (m, 6H), 2.35 (s, 3H), 1.26 - 1.21 (m, 9H).
[0134] N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilpropan-2-sulfonamid, Primer 2.03. U rastvor N-(terc-butilsulfonil)-N'-(2,6-dimetoksifenil)-2-(5-metilnikotinoil)hidrazin-1-karboksimidamida (2.02, 160 g, 0.35 mol, 1 eq) u dioksanu (800 mL), dodata je TFA (136 mL, 203 g, 1.78 mol, 5 eq). Reakciona smeša je
1
zagrevana do refluksa na 100 °C tokom 18 h. Reakciona smeša je isparena do suva i prebačena dalje u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI pos. ion) m/z: 431.8 (M)<+>.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (br. s, 1H), 8.47 (d, J = 1.35 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 0.69 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.49 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.58 Hz, 2H), 3.87 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 1.18 (s, 9H).
[0135] 4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amin, Primer 2.04.
U N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilpropan-2-sulfonamid (Primer 2.03, 153.0 g, 0.36 mol) u TFA (čist, 760 mL, 5 v/w) dodat je anizol (115 g, 1.06 mol, 3 eq), dobijena smeša je zagrevana preko noći na 100 °C (TFA intenzivno ključa). Posle završetka reakcije, TFA je uklonjena pomoću pumpe za visoki vakuum. Ostatak je prebačen u minimalnu količinu leda i učinjen baznim do pH 8-9 korišćenjem 10% rastvora NaHCO3. Čvrsti ostaci koji se formiraju filtrirani su pomoću Buchnerovog levka, isprani sa vodom, petrolej etrom i dietil etrom. Čvrsta supstanca je osušena da se dobije naslovno jedinjenje Primer 2.04 u vidu bele čvrste supstance (88 g, 0.29 mol, 82% u dva koraka). MS (ESI pos. ion) m/z: 312.4 (M+H)<+>.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 1.44 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 6.31 (br. s, 2H), 3.70 (s, 6H), 2.22 (s, 3H).
[0136] 3-(5-bromo-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-metilpiridin, Primer 2.0.
U mešani rastvor 4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (Primer 2.04, 88 g, 0.28 mol, 1 eq) u dibromometanu (3.5 L) dodat je benziltrietilamonijum bromid (231 g, 0.85 mol, 3 eq) i natrijum nitrit (390 g, 5.65 mol, 20 eq) na RT. Dodata je hlorosirćetna kiselina (46 mL, 73 g, 0.66 mol, 2 eq) kap po kap na 0 °C (unutrašnja temperatura) i dobijeni rastvor je mešan na RT tokom 18 h. Reakciona smeša je koncentrovana i nanesena
1 4
na silikagel i prečišćena kolonskom hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 80% EtOAc u petrolej etru) da bi se dobilo 36 g (0.09 mol, 34%) naslovnog jedinjenja u vidu bledo žute čvrste supstance. MS (ESI pos. ion) m/z: (M+H)<+>= 375.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (t, J = 0.56 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 0.68 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.48 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 2.33 (s, 3H).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 1.44 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 7.66 - 7.65 (m, 1H), 7.56 (t, J = 8.52 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H), 2.25 (s, 3H).
[0137] Jedinjenja iz sledeće tabele su sintetizovana upotrebom procedure iz u Primera 2.0 upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 2
1
Primer 3.0: Priprema 6-(difluorometoksi)pikolinohidrazida.
[0139] Metil 6-(difluorometoksi)pikolinat 3.01: U tikvicu sa okruglim dnom od 10-mL dodat je natrijum hlorodifluoroacetat (0.603 g, 3.96 mmol), natrijum hidroksid (0.046 mL, 2.43 mmol) i metil 6-okso-1,6-dihidropiridin-2-karboksilat (0.303 g, 1.98 mmol) u DMF (3 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 60 °C tokom 18 h i zatim na 80 °C tokom 24 h. Reakciona smeša je ohlađena na RT, razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc. Organski ekstrakti su osušeni preko MgSO4. Rastvor je filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući proizvod kao belo ulje. Dobijeni materijal je apsorbovan na čep od silikagela prečišćen hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa gradijentom od 0-50% EtOAc u heksanima, da se dobije Primer 3.01 (0.281 g, 1.38 mmol, 70% prinosa) u vidu belog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.96 (m, 2H), 7.42 - 7.83 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 8.02, 0.98 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 203.9 (M+H)<+>.
[0140] 6-(difluorometoksi)pikolinohidrazid, Primer 3.0. U rastvor Primer 3.01 (0.280 g, 1.38 mmol) u MeOH (9 mL) dodat je hidrazin (0.047 mL, 2.07 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 18 h, nakon čega je koncentrovana u vakuumu. Ostatku je dodata voda (10 mL). Bela suspenzija je zamrznuta u kupatilu sa suvim ledom / acetonom i liofilizovana dajući Primer 3.0 (0.280 g, 1.38 mmol, 100% prinosa).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (dd, J= 8.12, 0.88 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 73.55 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.02 Hz, 1H), 8.00 (d, J=0.98 Hz, 1H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 203.9 (M+H)<+>.
1
[0141] Jedinjenja u Tabeli 3 su sintetizovana pomoću postupka iz Primera 3.0 upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 3
1
1
1
14
Primer 3.28: Priprema metil 6-(etilkarbamoil)pikolinata.
[0142]
[0143] Metil 6-(etilkarbamoil)pikolinat, Primer 3.28. U smešu 6-(metoksikarbonil)piridin-2-karboksilne kiseline (0.74 mL, 5.52 mmol) (dostupno od Matrix Scientific) i etanamin hidrohlorida (0.675 g, 8.28 mmol, Fluka Chemie GmbH) u DMF (10 mL) dodat je N-[(Dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat N-oksid (2.31 g, 6.07 mmol, Oakwood Products, Inc.) u dozama na RT, praćeno sa dodavanjem N,N-diizopropiletilamina (1.921 mL, 11.04 mmol, Sigma-Aldrich Chemical Company, Inc.). Dobijena smeša je mešana na RT i praćena sa LCMS. Nakon završetka, smeša je direktno apsorbovana na čep od silikagela i prečišćena hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (125 g), eluiranjem sa gradijentom od 0 do 100% EtOAc u heksanima, dajući naslovno jedinjenje (1.11 g, 5.33 mmol, 97% prinosa). LCMS-ESI (POS.) m/z: 209.1 (M+H)<+>.
Primer 3.29: Priprema Metil 6-(dimetilkarbamoil)pikolinata.
[0145] Metil 6-(dimetilkarbamoil)pikolinat, Primer 3.29. Ovo jedinjenje je pripremljeno koristeći postupak opisan za Primer 3.28. LCMS-ESI (POS.) m/z: 209.1 (M+H)<+>.
Primer 3.30: Priprema Metil 6-(2,2,2-trifluoroetoksi)pikolinata.
[0147] Metil 6-okso-1,6-dihidropiridin-2-karboksilat, Primer 3.31. U ohlađenu suspenziju 6-okso-1,6-dihidropiridin-2-karboksilne kiseline (5.0 g, 35.9 mmol, Sigma Aldrich) u MeOH (100 mL, 35.9 mmol) u kupatilu led/voda dodat je kap po kap tionil hlorid (7.82 mL, 108 mmol, Sigma Aldrich). Dobijena smeša je mešana na RT tokom 24 h. Smeša je zatim koncentrovana u vakuumu i osušena dajući naslovno jedinjenje (5.6 g, 100%). LCMS-ESI (POS.) m/z: 154.1
[0148] Metil 6-(2,2,2-trifluoroetoksi)pikolinat, Primer 3.30. U smešu metil 6-okso-1,6-dihidropiridin-2-karboksilata (1.0 g, 6.53 mmol) (Primer 3.31) i cezijum karbonata (3.19 g, 9.80 mmol) u DMF (10 mL) dodat je 1,1,1-trifluoro-2-jodoetan (2.74 g, 13.06 mmol, Sigma Aldrich). Dobijena smeša je mešana na 50 °C tokom 2 d. Smeša je ohlađena na RT, dodato je 30 mL vode, i IN HCl rastvor je korišćen za neutralizaciju smeše do pH = ∼5. Dobijena smeša je zatim ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 4). Kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom i slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu korišćenjem gradijenta 0-100% EtOAc u heptanima kao eluenta dajući metil 6-(2,2,2-trifluoroetoksi)pikolinat (134 mg, 9%). LCMS-ESI (POS.) m/z: 236.1 (M+H)<+>.
Primer 3.32: Priprema Metil 6-(2-((tert-butildimetilsilil)oksi)etoksi)pikolinata.
[0150] Metil 6-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etoksi)pikolinat, Primer 3.32. U rastvor metil 6-okso-1,6-dihidropiridin-2-karboksilat (3.31, 1.0 g, 6.53 mmol) u DMF (16.33 mL) dodat je terc-butil(2-jodoetoksi)dimetilsilan (2.80 g, 9.80 mmol, Sigma Aldrich). Dobijena smeša je mešana na 80 °C i praćena sa LCMS. Nakon završetka, dodato je 100 mL zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida, i dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (4 x 100 mL).
14
Kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom (x 2) i slanim rastvorom (x 2), osušeni (Na2SO4) i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa CombiFlash na 120 g silikagel koloni korišćenjem gradijenta 0-80% EtOAc u heptanima kao eluenta dajući Primer 3.32 (969 mg, 47.6%). LCMS-ESI (POS.) m/z: 312.1 (M+H)<+>.
Primer 3.33: Priprema Metil 6-(2-metoksietoksi)pikolinata.
[0152] Metil 6-(2-metoksietoksi)pikolinat, Primer 3.33. Naslovno jedinjenje je
pripremljeno koristeći postupak opisan za Primer 3.32. LCMS-ESI (POS.) m/z: 212.0
(M+H)<+>.
Primer 3.34: Priprema Etil 6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pikolinata.
[0154] Etil 6-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)pikolinat, Primer 3.34. U smešu etil 6-hidroksipiridin-2-karboksilata (0.41 mL, 2.99 mmol, Matrix Scientific) i cezijum karbonata (0.29 mL, 3.59 mmol) u DMF (5.98 mL) dodat je izobutilen oksid (0.32 mL, 3.59 mmol, TCI America) na RT. Dobijena smeša je mešana na 40 °C i praćena sa LCMS. Nakon završetka, smeša je filtrirana i isprana sa EtOAc (100 mL). Filtrat je prebačen u levak za razdvajanje i ispran sa vodom (x2), slanim rastvorom, osušen sa bezvodnim natrijum sulfatom i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu uz korišćenje 0-100% EtOAc u heptanu kao eluenta dajući naslovno jedinjenje (3.34, 564 mg, 79%). LCMS-ESI (POS.) m/z: 240.1 (M+H)<+>.
Primer 3.35: Priprema Metil 6-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-(trifluorometil)propoksi)pikolinata.
[0156] Metil 6-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-(trifluorometil)propoksi)pikolinat, Primer 3.35. U mešanu smešu metil 6-hidroksipikolinata (3.31, 1.50 g, 9.80 mmol) i cezijum karbonata (4.79 g, 14.69 mmol) u DMF (19.59 mL) dodat je 2,2-bis(trifluorometil)oksiran (2.65 mL, 14.69 mmol, Apollo Scientific Ltd.) na RT, i smeša je mešana na RT i praćena sa LCMS. Nakon završetka reakcije, smeša je filtrirana i filterski kolač je ispran sa EtOAc. Organski rastvor je ispran sa vodom (x2) i slanim rastvorom, osušen sa bezvodnim natrijum sulfatom i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu uz korišćenje 0-100% EtOAc u heptanima kao eluenta dajući naslovno jedinjenje (3.35, 1.13 g, 34.6%). LCMS-ESI (POS.) m/z: 334.0 (M+H)<+>.
Primer 3.36: Priprema Metil 6-(metilamino)pikolinata.
[0158] Metil 6-(metilamino)pikolinat, Primer 3.36. U smešu 6-amino-2-pikolinske kiseline (0.96 mL, 9.77 mmol, Chem Impex International) i cezijum karbonata (7.82 mL, 97.7 mmol) u DMF (10 mL) dodat je jodometan (1.52 mL, 24.43 mmol, Sigma Aldrich). Smeša je mešana na RT i praćena sa LCMS. Smeša je filtrirana kroz podlogu sredstva za filtriranje marke Celite® i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagel koloni koristeći 0-100% EtOAc u heptanu kao eluent dajući naslovno jedinjenje (3.36, 283 mg, 27%). LCMS-ESI (POS.) m/z: 167.1 (M+H)<+>.
Primer 3.37: Priprema Metil 6-(dimetilamino)pikolinata.
14
[0160] Metil 6-(dimetilamino)pikolinat, Primer 3.37. Naslovno jedinjenje je pripremljeno koristeći postupak opisan za Primer 3.36. LCMS-ESI (POS.) m/z: 181.1 (M+H)<+>.
Primer 3.38: Priprema Metil 5-hloronikotinata.
[0162] Metil 5-hloronikotinat, Primer 3.38. U suspenziju 5-hloronikotinske kiseline (0.68 mL, 6.35 mmol) u MeOH (8 mL) dodat je kap po kap tionil hlorid (1.5 mL, 20.55 mmol) na 0 °C. Dobijena smeša je zagrevana na refluksu tokom 24 h. Smeša je koncentrovana i dodato je 50 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata u ostatak. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (4 x 50 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani sa rastvorom natrijum bikarbonata, vodom, i slanim rastvorom, i zatim osušeni sa bezvodnim natrijum sulfatom. Sredstvo za sušenje je uklonjeno filtracijom i isprano sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i osušen dajući naslovno jedinjenje (3.38, 698 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 2.4, 2.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).
Primer 3.40: Priprema 6-([<2>H3]metoksi)pikolinohidrazida.
[0164] Korak 1: ([<2>H3]metil)-6-([<2>H3]metoksi)pikolinat 3.39. U tikvicu okruglog dna od 25 mL dodat je metil 6-hloropikolinat (2.00 g, 11.66 mmol, Matrix Scientific), 1,4-dioksan,
14
CD3OD (5.31 mL, 117 mmol, Aldrich) i kalijum 2-metilpropan-2-olat (1.31 g, 11.66 mmol, Aldrich). Reakcija je mešana na RT tokom 19 h, a zatim na 50 °C tokom dodatna 24 h. Reakcija je ohlađena na RT, razblažena sa vodom (20 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2×25 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni (MgSO4), i koncentrovani u vakuumu. Prečišćavanje sa fleš hromatografijom (120 g SiO2, 0-100% EtOAc/heksani) dalo je ([<2>H3]metil)-6-([<2>H3]metoksi)pikolinat (3.39, 840 mg, 4.85 mmol, 41.6% prinosa) u vidu bele čvrste supstance.
[0165] Korak 2: 6-([<2>H3]metoksi)pikolinohidrazid 3.40. U rastvor ([<2>H3]metil)-6-([<2>H3]metoksi)pikolinata (3.39, 840 mg, 4.85 mmol) u MeOH (26 mL) u vodenom kupatilu temperature okoline dodat je hidrazin (0.244 mL, 7.76 mmol) (bezvodni) tokom 1 min. Reakcija je zatim mešana na RT pod N2tokom 22 h. Reakcija je koncentrovana, dobijena čvrsta supstanca je suspendovana u EtOAc (5 mL), i suspenzija je filtrirana da se sakupi čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je isprana sa EtOAc (2x5 mL) i osušena da se dobije naslovno jedinjenje (3.40, 545 mg, 3.20 mmol, 66.0% prinosa) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.74 (br. s., 1H), 7.84 (dd, J=8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=8.3, 0.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J=3.9 Hz, 2H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 171.2 (M+H)<+>.
Primer 3.42: Priprema 6-Metilpikolinohidrazida.
[0167] Metil 6-metilpikolinat 3.41: U tikvicu okruglog dna od 250-mL dodata je 6-metilpikolinska kiselina (TCI, 5.35 g, 39.0 mmol) i MeOH (100 mL). Dodata je kap po kap koncentrovana sumporna kiselina (3.12 mL, 58.5 mmol). Reakcija je zagrevana uz refluks tokom 48 h. Posle hlađenja do RT, najveći deo rastvarača je uparen. Dobijeni ostatak je razblažen zasićenim vodenim NaHCO3i ekstrahovan sa DCM (2 × 100 mL). Organski ekstrakti su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu dajući 6-metilpikolinat (5.33 g, 35.3 mmol, 90% prinosa) u vidu svetlo žutog ulja. MS (M+H)<+>152.0.
14
[0168] 6-Metilpikolinohidrazid 3.42. U mešani rastvor metil 6-metilpikolinata (1.50 g, 9.96 mmol) u MeOH (50 mL) u tikvici od 250 ml sa okruglim dnom, dodat je hidrazin (0.407 mL, 12.95 mmol) kap po kap na RT. Smeša je mešana na RT tokom 18 h posle čega je smeša koncentrovana u vakuumu. Dobijena čvrsta supstanca je triturirana sa EtOAc i heksanima i osušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.40 g, 9.26 mmol, 93% prinosa) kao sivkasto bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3) δ: 9.02 (br. s., 1H), 7.97 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.07 (br. s., 2H), 2.57 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 152.1 (M+H)<+>.
[0169] Jedinjenja u Tabeli 4 su sintetizovana prateći proceduru iz Primera 3.42 upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 4
14
14
Primer 3.52: Priprema metil 6-(etilkarbamoil)pikolinata.
[0171] Metil 6-(etilkarbamoil)pikolinat, Primer 3.52. U smešu 6-(metoksikarbonil)piridin-2-karboksilne kiseline (0.735 mL, 5.52 mmol, komercijalno dostupna od Matrix Scientific, Columbia, SC, SAD) i etanamin hidrohlorida (0.675 g, 8.28 mmol, komercijalno dostupnog od Fluka, Buchs, St. Gallen, Švajcarska) u DMF (10 mL) dodat je u dozama (1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat) (2.31 g, 6.07 mmol, komercijalno dostupan od Oakwood Products, Inc. West Columbia, SC, SAD) na RT, nakon čega sledi dodavanje N,N-diizopropiletilamina (1.92 mL, 11.04 mmol, komercijalno dostupnog od Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, SAD). Dobijena smeša je mešana na RT i praćena sa LCMS. Po završetku, smeša je direktno apsorbovana na čep od silikagela i prečišćena hromatografijom na koloni kroz Redi-Sep unapred pakovanu kolonu
1
silikagela (125 g), eluiranjem sa gradijentom od 0-100% EtOAc u heksanima, dajući naslovno jedinjenje, metil 6-(etilkarbamoil)pikolinat (1.11 g, 5.33 mmol, 97% prinosa). LCMS-ESI (POS.) m/z: 209.1 (M+H)<+>.
[0172] Jedinjenja iz sledeće Tabele 5 su sintetizovana pomoću postupka iz Primera 3.52 upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 5
Primer 3.55: Priprema Metil 6-(etilkarbamoil)pikolinata.
[0174] Metil 6-(etilkarbamoil)pikolinat, Primer 3.55. Naslovno jedinjenje je pripremljeno koristeći postupak opisan za Primer 3.52. LCMS-ESI (POS.) m/z: 209.1 (M+H)<+>.
Primer 3.56: Priprema Metil 6-(dimetilkarbamoil)pikolinata.
[0175]
1 1
[0176] Metil 6-(dimetilkarbamoil)pikolinat, Primer 3.56. Naslovno jedinjenje je pripremljeno koristeći postupak opisan za Primer 3.52. LCMS-ESI (POS.): 209.1 (M+H)<+>.
Primer 4.0: Priprema N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(2-(trimetilsilil)etil)metansulfonamida.
[0177]
[0178] (Z)-N'-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6-metoksipikolinoil)-N-(metilsulfonil)hidrazinkarboksimidamid, Primer 4.01.
U rastvor 2-izotiocijanato-1,3-dimetoksibenzena (Primer 1.0, 3.83 g, 19.62 mmol) i metansulfonamida (1.96 g, 20.60 mmol) u ACN (98 mL) na RT dodat je cezijum karbonat. Reakcija je mešana preko noći pod N2. Dodat je u smešu u jednoj dozi hidrazid 6-metoksipiridin-2-karboksilne kiseline (Primer 3.18, 3.44 g, 20.60 mmol) praćeno sa srebro(I) nitratom (6.66 g, 39.2 mmol). Smeša je zatim mešana tokom 2 h. Dobijeni materijal je apsorbovan na čep od silikagela i prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu, eluiranjem sa gradijentom od 0-15% MeOH u DCM, da se dobije naslovno jedinjenje 4.01 (3.83 g, 9.04 mmol, 46% prinosa) u vidu žute čvrste supstance. LCMS-ESI (neg.) m/z: 448.4 (M-H)<+>.
[0179] N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)metansulfonamid, Primer 4.02): U suspenziju (Z)-N'-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6-
1 2
metoksipikolinoil)-N-(metilsulfonil)hidrazinkarboksimidamida (3.82 g, 9.02 mmol, Primer 4.01) u 1,4-dioksanu (45 mL), dodata je TFA (3.35 mL, 45.1 mmol). Reakcija je zagrevana na 100 °C tokom 18 h. Reakciona smeša je razdvojena između DCM (100 mL) i zasićenog NaHCO3(vodeni) (100 mL). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2x50 mL). Organski ekstrakti su spojeni i osušeni preko Na2SO4. Rastvor je filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući proizvod, koji je apsorbovan na čep od silikagela i prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu, eluiranjem sa gradijentom od 0-50% B/A (B = 26% EtOH u EtOAc, A = DCM), da se dobije naslovno jedinjenje 4.02 (2.98 g, 7.35 mmol, 81% prinosa) kao sivkasto bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.34 (s, 1H), 7.80 (dd, J=8.31, 7.53 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=7.43, 0.59 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.22, 0.59 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.41 Hz, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.10 (s, 3H), 2.82 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 406.2 (M+H)<+>.
[0180] N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(2-(trimetilsilil)etil)metansulfonamid, Primer 4.0. N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)metansulfonamid 4.02 (2.86 g, 7.05 mmol) je azeotropiran sa toluenom i zatim suspendovan u toluenu (35 mL). Ovoj smeši dodat je 2-(trimetilsilil)etanol (2.022 mL, 14.11 mmol) i N2je propuštan kroz rastvor tokom 3 min. Dodat je cijanometilentributil-fosforan (3.06 mL, 12.70 mmol) i N2je ponovo u mehurićima propuštan kroz rastvor u trajanju od 2 min. Reakciona smeša je zatim zagrevana na 90 °C tokom 15 min. Reakciona smeša je zatim ohlađena na RT, apsorbovana na čep od silikagela i prečišćena hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (330 g), eluiranjem sa gradijentom od 0-50% EtOAc u heksanima, da se dobije naslovno jedinjenje 4.0 (3.07 g, 6.07 mmol, 86% prinosa) kao sivkasto bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.60 - 7.65 (m, 1H), 7.55 - 7.58 (m, 1H), 7.35 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.12, 0.88 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.61 Hz, 2H), 4.34 - 4.40 (m, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.16 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.27 - 1.38 (m, 2H), 0.09 - 0.12 (m, 9H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 506.1 (M+H)<+>.
1
Primer 5.0: Priprema N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamida.
[0181]
[0182] (Z)-N'-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6-metoksipikolinoil)-N-(metilsulfonil) hidrazinkarboksimidamid, Primer 5.01. U rastvor 2-izotiocijanato-1,3-dimetoksibenzena (Primer 1.0, 3.90 g, 20.0 mmol) i etil sulfonamida (1.81 mL, 21.0 mmol) u ACN (100 mL) na sobnoj temperaturi, dodat je cezijum karbonat (8.46 g, 26.0 mmol) u jednoj dozi. Reakcija je mešana preko vikenda. U smešu je u jednoj dozi dodat 6-metoksipikolinohidrazid (3.51 g, 21.0 mmol) i zatim srebro(I) nitrat (6.79 g, 40.0 mmol). Smeša je mešana tokom 15 min. Dobijeni materijal je apsorbovan na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (40 g), eluiranjem sa gradijentom od 0-100% B/A (B = 15% MeOH /DCM, A = DCM), da se dobije naslovno jedinjenje 5.01 (8.22 g, 18.8 mmol, 94% prinosa) u vidu beličastog praha. LCMS-ESI (POS.) m/z: 438.2 (M+H)<+>.
[0183] N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etansulfonamid, Primer 5.02. U rastvor (Z)-N'-(2,6-dimetoksifenil)-N-(etilsulfonil)-2-(6-metoksipikolinoil)hidrazinkarboksimidamida 5.01 (7.18 g, 16.4 mmol) u 1,4-dioksanu (80 mL) dodata je TFA (6.1 mL, 82 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 20 h. Rastvarač i TFA su uklonjeni što je više moguće na rotacionom isparivaču na 50 °C. Ostatak je podeljen između DCM (200 mL) i vode (200 mL), i pH je podešen na 7∼8 dodavanjem zasićenog NaHCO3(vodeni). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4. Rastvor je filtriran i koncentrovan u vakuumu. Tako dobijen materijal adsorbovan je na čep od silikagela i prečišćen
1 4
hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (330 g), eluiranjem sa gradijentom od 0-50% B/A (B = 23% EtOH u EtOAc, A = DCM), da se dobije naslovno jedinjenje 5.02 (6.47 g, 15.4 mmol, 94% prinosa) u vidu beličastog praha.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.26 (s, 1H), 7.80 (dd, J=8.31, 7.53 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=7.43, 0.59 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.31, 0.68 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.61 Hz, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.10 (s, 3H), 2.88 (q, J=7.30 Hz, 2H), 1.13 (t, J=7.34 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 420.2
[0184] N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamid, Primer 5.0. N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etansulfonamid 5.02 (7.36 g, 17.6 mmol) je azeotropiran sa toluenom i suspendovan u toluenu (88 mL). U smešu je dodat 2-(trimetilsilil)etanol (5.03 mL, 35.1 mmol). Smeša je mešana sa azotnim gasom tokom 3 min. Zatim je dodat cijanometilentributil-fosforan (7.62 mL, 31.6 mmol) i reakcija je dalje prečišćena sa azotom tokom 2 min. Reakcija je zagrevana na 90 °C tokom 15 min. Reakcija je ohlađena na RT. Rastvor je apsorbovan na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (330 g), eluiranjem sa gradijentom od 0-50% EtOAc u heksanima, da se dobije naslovno jedinjenje 5.0 (7.90 g, 15.2 mmol, 87% prinosa) kao sivkasto bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.60 - 7.65 (m, 1H), 7.55 -7.59 (m, 1H), 7.35 (t, J=8.41 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.12, 0.88 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.61 Hz, 2H), 4.38 - 4.45 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.16 (s, 3H), 2.72 (q, J=7.24 Hz, 2H), 1.32 - 1.38 (m, 2H), 1.01 (t, J=7.34 Hz, 3H), 0.09 - 0.12 (m, 9H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 520.3 (M+H)<+>.
Primer 6.0: Priprema N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(2-(trimetilsilil)etil)metansulfonamida.
[0185]
1
[0186] 4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amin, Primer 6.01. Primer 6.01 je pripremljen na analogan način kao u Primeru 2.04, korišćenjem 5-metilnikotinohidrazida (komercijalno dostupan od Apollo Scientific),
[0187] N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)metansulfonamid, Primer 6.02. U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml dodat je 6.01 (2.09 g, 6.71 mmol) u THF (48 mL). Kalijum terc-butoksid (1.0M rastvor u THF, 14.77 mL, 14.77 mmol) dodat je kap po kap uz mešanje pod N2. Reakciona smeša se promenila u smeđi rastvor. Reakciona smeša je zatim mešana na 23 °C tokom 15 min i dodat je kap po kap metansulfonil hlorid (0.571 mL, 7.38 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom 3.5 h i LCMS analiza je pokazala da je reakcija gotovo završena. Reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc. Nerastvorljiva bela čvrsta supstanca je izolovana filtracijom i nađeno je da je to željeni proizvod. Organski ekstrakt je ispran fiziološkim rastvorom i osušen preko Na2SO4. Rastvor je filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući materijal kao svetlo žutu čvrstu supstancu. Dva dela proizvoda su kombinovana da bi se dobilo 6.02 (1.5 g, 3.85 mmol, 57.4% prinosa) u vidu svetlo žute čvrste supstance, koja je direktno korišćena u sledećem koraku.
1
[0188] N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(2-(trimetilsilil)etil)metansulfonamid, Primer 6.0. 6.02 (1.5 g, 3.85 mmol) je azeotropiran sa toluenom i zatim suspendovan u toluenu (30 mL). Dodati su 2-(trimetilsilil)etanol (1.10 mL, 7.70 mmol) i cijanometilentributil-fosforan (1.67 mL, 6.93 mmol) pod N2. Reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 25 min. Reakciona smeša je ohlađena na RT prečišćena hromatografijom na silikagelu (gradijent od 0-100% EtOAc u DCM) da se dobije naslovno jedinjenje 6.0 (1.4 g, 2.86 mmol, 74% prinosa) u vidu žute čvrste supstance.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J=1.47 Hz, 1H), 8.23 (d, J=1.96 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (t, J=8.39 Hz, 1H), 6.49 (d, J=8.31 Hz, 2H), 4.17 - 4.23 (m, 2H), 3.65 (s, 6H), 2.69 (s, 3H), 2.16 - 2.19 (m, 3H), 1.14 - 1.26 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). LCMS-ESI (POS), m/z: 490.3 (M+H)<+>.
Primer 7.0: Priprema 2-(5-fluoropirimidin-2-il)etansulfonamida.
[0189]
[0190] 5-fluoro-2-vinilpirimidin, Primer 7.01. U rastvor 2-hloro-5-fluoropirimidina (10.0 g, 75.46 mmol, Sigma Aldrich) u DMF (100 mL) dodat je tributil(vinil) kalaj (31.1 g, 98.09 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena sa N2tokom 5 min i dodat je Pd(PPh3)4(2.62 g, 2.26 mmol). Reakciona smeša je dalje degazirana sa N2tokom 5 min i mešana na 100 °C tokom 24 h. Posle završetka reakcije (praćeno sa TLC), reakciona smeša je ohlađena na temperaturi okoline i ugašena sa vodom (100 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa dietil etrom (2 x 100 mL) i spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom da se dobije polazni proizvod koji je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (Redisep kolona 120 g; eluiranje: 6% EtOAc u heksanima) da se dobije 7.01 (8.0 g, 85.1%) u vidu ulja. MS (ESI, pozitivni jon) m/z: 125.1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 - 8.49 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 17.4, 10.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 10.6 Hz, 1H).
1
[0191] 2-(5-fluoropirimidin-2-il) etansulfonska kiselina, Primer 7.02. Rastvor 7.01 (20.0 g, 16.12 mmol) u zasićenom vodenom NaHSO3(80 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Posle završetka reakcije (praćeno sa TLC), reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (120 g Redisep eluiranje: 4-10% H2O u ACN) da se dobije naslovno jedinjenje 7.02 (16.0 g, 47.9%) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 - 8.73 (m, 2H), 3.17 (t, J = 8.2
[0192] 2-(5-fluoropirimidin-2-il)-N-(4-metoksibenzil)etansulfonamid, Primer 7.03. U suspenziju 7.02 (16.0 g, 77.30 mmol) u DCM (385 mL) dodat je oksalil hlorid (29.4 g, 231.8 mmol) praćeno sa DMF (1 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Reakciona smeša je azeotropirana sa ciklopentilmetiletrom da se uklone tragovi oksalil hlorida. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (385 mL), ohlađena do 0 °C i dodati su 4-metoksibenzilamin (31.8 g, 231.88 mmol) praćeno sa TEA (39.1 g, 386.4 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Posle završetka reakcije (praćeno sa TLC), reakciona smeša je ugašena sa vodom (500 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 x 400 mL). Organski slojevi su spojeni i isprani sa slanim rastvorom (1000 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom da se dobije polazni materijal koji je prečišćen hromatografijom na koloni (silikagel, 100-200 mesh; eluiranje 55% EtOAc u heksanima) da se dobije naslovno jedinjenje 7.03 (13.5 g, 53.5%) kao beličasto žuta čvrsta supstanca. MS (ESI, pozitivni jon) m/z: 326.1.
1
[0193] 2-(5-fluoropirimidin-2-il)etansulfonamid, Primer 7.0. U suspenziju 7.03 (13.5 g, 41.41 mmol) u DCM (46 mL) dodata je TFA (207 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na RT tokom 12 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući ostatak koji je prečišćen sa fleš hromatografijom (eluiranje: 65% EtOAc u heksanima) da se dobije naslovno jedinjenje 7.0 (5.3 g, 62.5%) kao beličasto žuta čvrsta supstanca. MS (ESI, pozitivni jon) m/z: 206.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 2H), 6.92 (s, 2H), 3.54 - 3.48 (m, 2H), 3.24-3.20 (s, 2H).
Primer 8.0: Priprema 2-(2-cijano-4-fluorofenil)etansulfonamida.
[0195] Metil 2-(2-bromo-4-fluorofenil) acetat, Primer 8.01. U rastvor 2-bromo-4-fluorofenil sirćetne kiseline (komercijalno dostupna od Combi-Blocks Inc., San Diego, CA, SAD) (25.0 g, 0.11 mol) u MeOH (100 mL) dodat je tionil hlorid (23.5 mL, 0.32 mol) kap po kap na 0 °C. Dobijena smeša je zatim zagrevana na 80 °C tokom 16 h. Smeša je ohlađena na RT i isparljivi sastojci su uklonjeni pod vakuumom. Tako dobijen materijal je razblažen sa DCM i ispran vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i vodom. Organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i upareni da se dobije naslovno jedinjenje 8.01 (26 g, 100%), koje je kao takvo korišćeno u sledećem koraku.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.63 (s, 3H).
1
[0196] Metil 2-(2-cijano-4-fluorofenil) acetat, Primer 8.02. U rastvor 8.01 (8.0 g, 0.032 mol) u dimetil acetamidu (60 mL) dodat je cink cijanid (5.7 g, 0.049 mol). Tikvica je zatim degazirana sa argonom i dodat je bis-(tri-terc-butilfosfin)paladijum (1.7 g, 0.003 mol). Dobijena smeša je zatim zagrevana na 110 °C tokom 18 h u zatvorenoj epruveti. Posle toga, reakciona smeša je ohlađena na RT, razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata i upareni u vakuumu. Tako dobijeni proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći silikagel i 20-25% EtOAc i heksane kao eluent da se dobije naslovno jedinjenje 8.02 (5.4 g, 86%) kao svetlo smeđa tečnost.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91-7.81 (m, 1H), 7.68-7.51 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.65 (s, 3H). MS-
[0197] 5-fluoro-2-(2-hidroksietil)benzonitril, Primer 8.03. U rastvor 8.02 (5.3 g, 0.027 mol) u THF (60 mL) na 0 °C dodat je LiBH4(1.20 g, 0.055 mol) u porcijama. Dobijena smeša je mešana na 25 °C tokom 5 h. Posle završetka reakcije (praćeno sa TLC), reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i ugašena sa vodom. Rastvarač je uparen da bi se dobio polazni materijal koji je dalje razblažen sa vodom i ekstrahovan sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i ispareni u vakuumu da se dobije produkt, koji je dalje prečišćen hromatografijom na koloni primenom silikagela i 15-20% EtOAc u heksanima kao eluenta da se dobije naslovno jedinjenje 8.03 (3.1 g, 67%) kao svetlo smeđa tečnost.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 10.6, 8.0 Hz, 2H), 4.82 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.9, 6.5 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
[0198] 2-(2-hloroetil)-5-fluorobenzonitril, Primer 8.04. U rastvor 8.03 (3.0 g, 0.018 mol) u DCM (50 mL) dodat je kap po kap tionil hlorid (6.6 mL, 0.091 mol) praćeno sa DMF (4 kapi) na 0 °C. Dobijena smeša je zagrevana na 55 °C tokom 7 h. Posle završetka reakcije (praćeno
1
sa TLC), reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se dobio polazni proizvod, koji je razblažen sa vodom i ekstrahovan sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i ispareni u vakuumu da se dobije naslovno jedinjenje 8.04 (3.0 g, 90%) kao smeđa tečnost koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81-7.84 (dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.56-7.66 (m, 2H), 3.90-3.94 (t, J = 6.8 Hz, 13.6 Hz, 2H), 3.22-3.25 (t, J= 6.8 Hz, 13.2 Hz, 2H). MS-ESI (neg.) m/z: 182.0 (M-
[0199] Natrijum 2-(2-cijano-4-fluorofenil)etansulfonat, Primer 8.05. U rastvor 8.04 (3.0 g, 0.016 mol) u H2O (50 mL) na RT dodat je natrijum sulfit (3.1 g, 0.024 mol). Reakciona smeša je zagrevana na refluksu tokom 18 h. Posle završetka reakcije (praćeno sa TLC), reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se dobio polazni materijal, koji je dalje mešan sa EtOAc i filtriran da bi se dobilo 8.05 (5.8 g) kao sivkasto belu čvrstu supstancu, koja je korišćena za sledeću reakciju bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74-7.76 (dd, J = 2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.55(m, 2H), 3.05-3.09 (t, J = 8 Hz, 16.4 Hz, 2H), 2.69-2.74 (t, J= 8.4 Hz, 16.4 Hz, 2H). MS-ESI (neg.) m/z: 228.0 (M-H)-.
[0200] 2-(2-cijano-4-fluorofenil)etansulfonil hlorid, Primer 8.06. U rastvor 8.05 (5.8 g) u benzenu (50 mL) dodat je kap po kap tionil hlorid (2.5 mL, 0.035 mol) praćeno sa DMF (3 kapi) na 0 °C. Dobijena smeša je zagrevana do refluksa tokom 16 h. Posle završetka reakcije (praćeno sa TLC), smeša je ohlađena na 25 °C, sipana u ledenu vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Sloj EtOAc je osušen preko Na2SO4, filtriran i isparen u vakuumu da se dobije naslovno jedinjenje 8.06 (3.4 g, 84% u dva koraka) kao smeđa čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCk3) δ 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.33 (td, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 8.7, 6.7 Hz, 2H), 3.56 - 3.53 (m, 2H). MS-ESI (neg.) m/z: 245.9 (M-H)-.
1 1
[0201] 2-(2-cijano-4-fluorofenil)etansulfonamid, Primer 8.0. U smešu vodenog amonijaka (10 mL, 77 mmol) i DCM (30 mL, 468 mmol) dodat je 8.06 (1.42 g, 5.73 mmol) u dozama na RT. Reakciona smeša je mešana na 23 °C tokom 2 h. LCMS analiza pokazala je da je reakcija završena. Smeša je neutralizovana dodavanjem koncentrovanog rastvora HCl, a zatim ekstrahovana sa DCM. Ekstrakt je ispran sa vodom i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata dvaput, osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je osušen dajući naslovno jedinjenje 8.0 (1.1 g, 4.82 mmol, 84% prinosa) u vidu bele čvrste supstance. LCMS-ESI (POS), m/z: 229.1 (M+H)<+>.
Primer 9.0: Priprema(S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid.
[0202]
[0203] (E)-5-fluoro-2-(prop-1-en-1-il)pirimidin i (Z)-5-fluoro-2-(prop-1-en-1-il)pirimidin, Primer 9.01. Magnezijumskoj strugotini (9.0 g, 371.9 mmol) dodato je 1-2 kristala joda pod bezvodnim uslovima. Smeša je zagrevana na 60 °C tokom 5 min pod sniženim pritiskom da se aktivira magnezijum. Tikvica je zatim ohlađena do RT i dodat je THF (370 mL). Dobijena smeša je zagrevana na 65 °C, dodat je kap po kap (Z/E)-1-bromo-1-propen (45 g, 371.9 mmol), i smeša je mešana na 65 °C tokom 2 h u atmosferi azota. Posle toga, smeša je ohlađena na RT i prebačena u ledeno kupatilo. Zatim je kap po kap tokom 10 minuta dodavan cink hlorid (1M u dietil etru, 283 mL, 283 mmol). Unutrašnja temperatura reakcije je održavana na ∼10 °C-15 °C tokom dodavanja, i dobijeni organocink reagens je mešan na RT tokom 45 min. U posebnoj tikvici sa okruglim dnom, rastvor 2-hloro-5-fluoropirimidin (komercijalno dostupan od Novochemy, Jupiter, FL, SAD) (25 g, 189 mmol), S-phos (7.7 g, 18.8 mmol) i paladijum (II) acetat (2.1 g, 9.4 mmol) u THF (38 mL) su degazirani sa gasom azota tokom 5 min. Zatim je kap po kap dodat organocink reagens. Dobijena smeša je zagrevana na 60 °C tokom 12 h.
1 2
Posle završetka reakcije (praćeno sa TLC), reakciona smeša je ugašena sa vodom (50 mL) i zakišeljena sa IN hlorovodoničnom kiselinom (700 mL, pH ∼2). Smeša je zatim ekstrahovana sa dietil etrom (2 x 500 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (200 mL), osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom na 20 °C do zapremine proizvoda od približno 50 mL, koji je kao takav korišćen u sledećem koraku.
[0204] (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)propan-2-sulfonska kiselina i (R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)propan-2-sulfonska kiselina, Primer 9.02. U rastvor 9.01 (188.6 mmol) u THF (50 mL) dodat je vodeni rastvor natrijum bisulfita (19.6 g, 188.6 mmol u 100 mL H2O). Reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline tokom 20 h. jednom kada je reakcija završena, (praćeno sa TLC), smeša je zakišeljena na približno pH 1 sa koncentrovanom HCl (10 mL). Vodeni sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio inicijalni proizvod koji je suspendovan u EtOH (250 mL). Tako dobijeni proizvod je zagrevan do refluksa, filtriran vrućim i ispran vrućim EtOH (100 mL). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući smeđu čvrstu supstancu, koja se rekristališe iz IPA (50 mL) da se dobije naslovno jedinjenje 9.02 (20 g, 48%) kao smeđa čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.69 (s, 2H), 3.47 (td, J = 9.8, 8.2, 4.0 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 16.1, 10.2 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS-ESI (neg.) m/z: 118.9 (M-H)-.
[0205] (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 9.0. Rastvor 9.02 (80 g, 360 mmol) u tionil hloridu (268 mL,
1
3600 mmol) je zagrevan na 60 °C tokom 3 h. Reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje sulfonil hlorid, koje je azeotropirano sa toluenom (3 x 300 mL). Ostatak je razblažen sa DCM (1.0 L) i gasoviti amonijak je propuštan kroz rastvor tokom 15 min na -78 °C. Smeša je zatim mešana na RT tokom 1 h. Posle toga, reakciona smeša je filtrirana kroz podlogu za filtriranje marke Celite® i podloga je isprana sa DCM (100 mL) i EtOAc (100 mL). Kombinovani filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen kolonskom hromatografijom (silikagel, eluiranje 0-60% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo naslovno jedinjenje 9.0 (43 g, 54%) u vidu bele čvrste supstance.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 6.90 (s, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 2.93 (dd, J = 15.4, 11.1 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS-ESI (POS.) m/z: 220.0 (M+H)<+>.
Primer 10.0: Priprema Primera (2S,3R)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamida.
[0206]
[0207] (E)-2-(but-2-en-2-il)-5-metilpirimidin, Primer 10.01. U tikvicu su dodati 2-Hloro-5-metil-pirimidin (18 mL, 151 mmol), kalijum (Z)-but-2-en-2-iltrifluoroborat (Sigma Aldrich, 31 g, 191 mmol), tricikloheksilfosfin (8.5 g, 30.2 mmol), i Pd2(dba)3(13.82 g, 15.09 mmol), koja je zatim degazirana i ponovo napunjena azotom. U tikvicu je dodat 1,4-dioksan (252 mL) i vodeni tribazni kalijum fosfat (37.5 mL, 453 mmol). Rezultujuća reakcija je zagrevana na 100 °C tokom 16 h. Reakcija je zatim ohlađena na RT. Ostatak je filtriran kroz čep od silikagela, zatim nanet na silikagel (0-20% EtOAc u heptanima) da se dobije (E)-2-(but-2-en-2-il)-5-metilpirimidin 10.01 (19 g, 125 mmol, 83% prinosa).
[0208] 2-(2-hloro-3-(pirimidin-2-iltio)butan-2-il)-5-fluoropirimidin, Primer 10.02. U rastvor pirimidin-2-tiola (14.8 g, 132 mmol) u DCM (440 mL) dodat je sumporni hlorid (10.73
1 4
mL, 132 mmol). Reakcija je mešana na 0 °C tokom 1 h i još 1 h na 23 °C. U zamućenu reakcionu smešu dodat je kap po kap (E)-2-(but-2-en-2-il)-5-metilpirimidin 10.01 (20 g, 132 mmol), i smeša je dalje mešana tokom 2 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu. Vodeni natrijum bikarbonat je dodat smeši da se neutrališe reakciona smeša. Reakcija je ekstrahovana sa EtOAc i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen na silikagelu sa 0-25% EtOAc u heksanima dajući željeni proizvod 2-(2-hloro-3-(pirimidin-2-iltio)butan-2-il)-5-fluoropirimidin 10.02 (30 g, 76% prinosa).
[0209] 2-(2-hloro-3-(pirimidin-2-ilsulfonil)butan-2-il)-5-metilpirimidin, Primer 10.03. U rastvor 2-(2-hloro-3-(pirimidin-2-iltio)butan-2-il)-5-metilpirimidina 10.02 (30 g, 100 mmol) u DCM (201 mL) dodata je meta-hloroperoksibenzojeva kiselina (45.0 g, 201 mmol). Reakcija je mešana na 23 °C tokom 1 d. Reakcija je koncentrovana u vakuumu i dodati su vodeni natrijum bikarbonat i natrijum tiosulfat. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc i koncentrovana u vakuumu dajući željeni proizvod 2-(2-hloro-3-(pirimidin-2-ilsulfonil)butan-2-il)-5-metilpirimidin 10.03 (33.2 g, 100 mmol, 100% prinosa).
[0210] Kalijum (E)-3-(5-metilpirimidin-2-il)but-2-en-2-sulfinat, Primer 10.04. U rastvor 2-(2-hloro-3-(pirimidin-2-ilsulfonil)butan-2-il)-5-fluoropirimidina 10.03 (33 g, 100 mmol) u MeOH (249 mL) dodat je kalijum karbonat (27.6 g, 200 mmol). Reakcija je mešana na 23 °C tokom 16 h. Reakcija je koncentrovana u vakuumu dajući željeni proizvod kalijum (E)-3-(5-metilpirimidin-2-il)but-2-en-2-sulfinat 10.04 (21.57 g, 100% prinosa), koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
1
[0211] (E)-3-(5-metilpirimidin-2-il)but-2-en-2-sulfonamid, Primer 10.05. U rastvor kalijum (E)-3-(5-metilpirimidin-2-il)but-2-en-2-sulfinata (Primer 10.04, 21.57 g, 85 mmol) u vodi (424 mL, 85 mmol) dodat je kalijum acetat (5.30 mL, 85 mmol), a zatim amidoperoksimonosumporna kiselina (19.18 g, 170 mmol). Reakcija je mešana na 23 °C tokom 24 h. Reakcija je ekstrahovana sa EtOAc i koncentrovana u vakuumu. Tako dobijeni proizvod je prečišćen na silikagelu eluiranjem sa 0-50% EtOAc u heksanima dajući željeni proizvod (E)-3-(5-metilpirimidin-2-il)but-2-en-2-sulfonamid 10.05 (12 g, 61% prinosa).
[0212] (2S,3R)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid, Primer 10.0. U rastvor (E)-3-(5-metilpirimidin-2-il)but-2-en-2-sulfonamida 10.05 (1.0 g, 4.32 mmol) u EtOH (10.81 mL) dodat je cink trifluorometansulfonat (0.314 g, 0.865 mmol), (r)-(-)-4, 12-bis(difenilfosfino)[2.2]paraciklofan(1,5-ciklooktadien)rodijum tetrafluroborat (hemijska supstanca, 0.151 g, 0.173 mmol), a zatim vodonik (8.72 mg, 4.32 mmol). Reakcija je mešana tokom 3 h. Reakcija je filtrirana dajući (2S,3R)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid 10.0 (0.65 g, 64% prinosa). Matična tečnost je koncentrovana u vakuumu i materijal je prečišćen na silikagelu eluiranjem sa EtOAc/EtOH (3/1) u heksanima dajući željeni proizvod u vidu bezbojne čvrste supstance. ee količina materijala je povećana, putem rekristalizacije iz EtOH do >99% ee.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (d, J=6.85 Hz, 3H), 1.32 (d, J=6.85 Hz, 3H), 2.25 (s, H 3H), 3.60 - 3.79 (m, 2H), 6.82 (s, 2H), 8.61 (s, 2H). MS ESI (pos.) m/z: 230.2 (M+H)<+>.
1
[0213] Jedinjenja iz sledeće tabele su sintetizovana pomoću postupka iz Primera 10.0 upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 6
1
Primer 11.0: Priprema (1R,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1S,2R)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0214]
[0215] 5-metil-2-vinilpirimidin, Primer 11.01. Tikvica sa okruglim dnom sa 3-grla od 3 L opremljena je refluksnim kondenzatorom, regulatorom temperature i septumom i napunjena je sa 2-hloro-5-metilpirimidinom (81 mL, 778 mmol), kalijum viniltrifluoroboratom (156 g, 1167 mmol), trifenilfosfinom (18.02 mL, 78 mmol), cezijum karbonatom (156 mL, 1945 mmol) i velikom mešalicom. Dodata je voda (1565 mL) i smeša je mešana nekoliko minuta i zatim je dodat THF (244 mL). Argon je propuštan kroz smešu tokom 5 min i zatim je dodat paladijum (II) hlorid (1.72 g, 38.9 mmol). Reakcija je dalje poprskana sa argonom tokom 5 minuta. Temperatura je povišena na 62 °C i mešanje je nastavljeno do kraja. Reakcija je zatim ohlađena na RT i filtrirana kroz dve Whatman GF/F filterske čaše, uz ispiranje sa etrom. Smeša je prebačena u levak za razdvajanje, i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa dietil etrom (4 x 200 mL). Organski slojevi su spojeni i osušeni preko anhidrovanog MgSO4i zatim filtrirani. Smeša je delimično koncentrovana na rotacionom isparivaču na 20 °C i 115 Torr tokom dužeg vremenskog perioda dajući narandžastu tečnost. Materijal je dalje prečišćen Kugelrohr destilacijom kako bi se izolovalo jedinjenje iz naslova (65.4 g, 70%) u vidu svetlo žutog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCk3) δ 2.31 (s, 3H), 5.68 (d, J=10.56 Hz, 1H), 6.55 (d, J=17.22 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=17.41, 10.56 Hz, 1H), 8.54 (s, 2H). LCMS-ESI (pos.) m/z:121.1 (M+H)<+>.
1
[0216] 1-(5-metilpirimidin-2-il)etan-1,2-diol, Primer 11.02. U tikvicu sa okruglim dnom od 2000 ml dodat je 5-metil-2-vinilpirimidin (64.5 g, 537 mmol), osmijum tetroksid (0.204 mL, 3.93 mmol) i 1,4-dioksan (537 mL, 537 mmol), 4-metilmorfolin-n-oksid, 50% tež. u vodi (40 mL, 341 mmol) i 4-metilmorfolin-4-oksid (94 g, 805 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 2 d. LCMS je pokazala da je reakcija završena i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Jedinjenje je prečišćeno sa silikagelom. Gradijent je bio 100% heptan za 3 CV, zatim 0-100% EtOAc-EtOH (3:1) u heptanu za 6 CV, zatim 100%EtOAc:EtOH (3:1) za 5 CV. Željeno jedinjenje je sakupljeno i koncentrovano u vakuumu. Materijal je trituriran sa 40% EtOAc u heksanima dajući čvrstu supstancu, koja je filtrirana. Čvrsta supstanca je isprana sa 20% EtOAc u heksanima nekoliko puta i zatim osušena dajući naslovno jedinjenje (67.3 g).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 2H), 4.81 - 4.98 (m, 1H), 3.88 - 4.19 (m, 2H), 2.36 (s, 3H).
[0217] 5-metilpirimidin-2-karbaldehid, Primer 11.03. Tikvica od 5 L, opremljena mehaničkom mešalicom, napunjena je sa 1-(5-metilpirimidin-2-il)etan-1,2-diolom (64.3 g, 417 mmol), 1,4-dioksanom (1043 mL) i vodom (261 mL). Reakcija je ohlađena u ledenom kupatilu. Dodat je natrijum perjodat (223 g, 1043 mmol) i praćena je unutrašnja temperatura dok se nije vratila na RT. Reakcija je dalje mešana na RT tokom 2 sata i 20 min. Zatim je dodat DCM (2 L). Dobijeni rastvor je filtriran kroz čep od osušenog MgSO4(700 g). Čep je ispran sa DCM (7 L). Rastvarač je koncentrovan u vakuumu i aldehid je azeotropiran sa toluenom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (44 g) u vidu bele čvrste supstance. LCMS-ESI (pos.) m/z: 122.8 (M+H)<+>.
1
[0218] (1R,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-I-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid (1S,2R)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid Primer 11.04. Sulfonamid 12.0 je azeotropiran sa toluenom. Tikvica od 3L je napunjena sa N,N-bis(4-metoksibenzil)etansulfonamidom (151 g, 432 mmol) i anhidrovanim THF (1200 mL) pod azotom i zatim je opremljena sa prethodno osušenim levkom za dodavanje pod azotom. Tikvica je ohlađena u kupatilu sa suvim ledomacetonom. n-Butillitijum (1.6M, 270 mL, 432 mmol) je prvo kaniliran u dodatni levak. Polako je dodavan u reakcionu tikvicu i mešan tokom 10 min. 5-Metilpirimidin-2-karbaldehid (11.03, 44 g, 360 mmol) u THF (300 mL) je kaniliran u reakciju. Reakcija je nastavljena na -78 °C tokom 45 min i zatim je zagrevana do RT i mešanje je nastavljeno tokom 2 h i 10 min Dodat
1
je zasićeni rastvor amonijum-hlorida da bi se ugasila reakcija i smeša je ekstrahovana sa EtOAc i koncentrovana u vakuumu dajući proizvod.
[0219] (1R,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 11.0. Smeša dijastereomera je odvojena i prečišćena na silikagelu eluiranjem sa gradijentom 0-50% EtOAc u DCM dajući naslovno jedinjenje (56.4
[0220] (1S,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid Primer 11.05. Daljim eluiranjem pod uslovima opisanim u Primeru 11.0 dobijeno je jedinjenje iz naslova. LCMS-ESI (pos.) m/z:472.1 (M+H)<+>.
Primer 12.0: Priprema N,N-bis(4-metoksibenzil)etansulfonamida.
[0221]
1 1
[0222] Bis(4-metoksibenzil)amin, Primer 12.01. 4-metoksibenzilamin (čist, 600 g, 4.37 mol, 1 eq) i 4-metoksibenzaldehid (532 mL, 4.37 mol, 1 eq) dodati su u tikvicu sa okruglim dnom od 10 L na sobnoj temperaturi uz mešanje. Reakcija se spontano zagrejala i primećen je beli talog. Smeša je mešana tokom 1 h. U gornju smešu je dodat bezvodni EtOH (4.8 L) i mešanje je nastavljeno na RT tokom 15-30 min. Ovo je praćeno dodavanjem granula natrijum borohidrida (99 g, 2.62 mol, 0.6 eq) u dozama tokom ∼ 2 h (Napomena : Tokom dodavanja NaBH4, unutrašnja temperatura reakcije porasla je do 42 °C) i dalje je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je lagano ugašena sa vodom (600 mL). Smeša je koncentrovana na rotacionom isparivaču na 50 °C. Ostatak je podeljen između vode (4 L) i DCM (4 L). Vodeni sloj je ekstrahovan sa još DCM (2 x 2 L). Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu dajući bis(4-metoksibenzil)amin 12.01 (1112 g, 99% prinosa) kao polu-čvrstu supstancu. Materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H-NMR (400 MHz, CDCk3) δ 7.28 (t, J = 7.12 Hz, 4H), 6.89 (d, J = 8.60 Hz, 4H), 3.83 (s, 6H), 3.76 (s, 4H) (-NH proton nije primećen). MS (ESI pos. ion) m/z: = 258.4 (M+H)<+>.
[0223] N,N-bis(4-metoksibenzil)etansulfonamid, Primer 12.0. U rastvor bis(4-metoksibenzil)amina 12.01 (900 g, 3.49 mol, 1 eq) u DCM (9 L) dodat je TEA (634 mL, 4.55 mol, 1.3 eq), praćeno dodavanjem u kapima etansulfonil hlorida (399 mL, 4.19 mol, 1.2 eq). (Unutrašnja temperatura je održavana između 5-10 °C tokom dodavanja etan sulfonil hlorida). Kada je dodavanje završeno, ledeno kupatilo je uklonjeno. Posle 1.5 h, TLC je pokazala potpuni gubitak polaznog materijala. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (4 L) u reakcionu smešu. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 x 2 L). Spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (2x 1 L), osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani u
1 2
vakuumu. Tako dobijen materijal adsorbovan je na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom (silikagel (60-120 mesh) eluiranjem sa gradijentom od 10-80% EtOAc u heksanima) da se dobije naslovno jedinjenje 12.0 (1125 g, 3.22 mol, 92%) u vidu bele čvrste supstance.<1>H-NMR (400 MHz, CDCk3) δ 7.23 (dd, J = 2.08, 6.62 Hz, 4H), 6.90 (dd, J = 2.12, 6.60 Hz, 4H), 4.29 (s, 4H), 3.83 (s, 6H), 2.92 (q, J = 7.40 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.40 Hz, 3H). GC-MS (ESI pos. ion) m/z: 372.2 (M+Na)<+>.
Primer 13.0: Priprema N,N-bis(4-metoksibenzil)metansulfonamida.
[0224]
[0225] N,N-bis(4-metoksibenzil)metansulfonamid, Primer 13.0. U rastvor bis(4-metoksibenzil)amina 12.01 (100 g, 0.389 mol, 1 eq) u DCM (1 L) dodat je TEA (71 mL, 0.506 mol, 1.3 eq) praćeno dodavanjem u kapima metansulfonil hlorida (36 mL, 0.46 mol, 1.2 eq). (Unutrašnja temperatura je održavana između 5-10 °C tokom dodavanja etan sulfonil hlorida). Kada je dodavanje završeno, kupatilo za hlađenje je uklonjeno. Nakon 1.5 h, TLC je pokazala potpuni gubitak polaznog materijala. U reakciju je dodata voda (1 L). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2x 500 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (2x 1 L), osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani u vakuumu. Tako dobijen materijal adsorbovan je na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom (silikagel (60-120 mesh) eluiranjem sa gradijentom od 10-80% EtOAc u heksanima) da se dobije 120 g (0.36 mol, 92%) naslovnog jedinjenja Primer 13.0 u vidu bele čvrste supstance.<1>H-NMR (400 MHz, CDCk3) δ 7.26 (dd, J = 2.12, 6.60 Hz, 4H), 6.91 (dd, J = 2.12, 6.62 Hz, 4H), 4.28 (s, 4H), 3.83 (s, 6H), 2.75 (s, 3H). GC-MS (ESI pos. ion) m/z: = 335 (M+H)<+>.
Primer 14.0: Priprema (1R,2S)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida, 14.0
[0226]
1
[0227] (E)-5-metil-2-(prop-1-en-1-il)pirimidin, Primer 14.01. U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml dodat je 2-hloro-5-metilpirimidin (12 g, 93 mmol), kalijum (E)-trifluoro(prop-1-en-1-il)borat (17.27 g, 117 mmol), i kalijum fosfat (59.4 g, 280 mmol). Tikvica je produvana sa N2(5x) i zatim su dodati 1,4-dioksan (200 mL) i voda (20 mL). Dobijena žuta suspenzija je mešana sa Ar tokom 15 min i zatim je dodat 1,1-bis[(di-t-butil-p-metilaminofenil]paladijum(II) hlorid (Amphos, komercijalno dostupan od Strem, 2.64 g, 3.73 mmol), dodat je refluksni kondenzator i reakcija je zagrevana u uljanom kupatilu na 90 °C i mešana pod N2tokom 16.5 h. Reakcija je zatim ohlađena na RT. Reakcija je razblažena sa vodom (250 mL), i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 250 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni (MgSO4), i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa 0-20% EtOAc/heksani) da se dobije (E)-5-metil-2-(prop-1-en-1-il)pirimidin 14.01 (12.96 g, 97 mmol, 100% prinosa) kao žuta/narandžasta uljasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCk3) δ = 8.49 (s, 2H), 7.01-7.20 (m, 1H), 6.57 (dd, J= 15.6, 1.7 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.97 (dd, J= 6.8, 1.6 Hz, 3H).
[0228] (1R,2R)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-1,2-diol, Primer 14.02. Racemični uslovi. U rastvor (E)-5-metil-2-(prop-1-en-1-il)pirimidina, 14.01 (5.75 g, 42.9 mmol) i 4-metilmorfolin-4-oksida (7.53 g, 64.3 mmol) u acetonu (60 mL) i vodi (6 mL) dodat je osmijum tetroksid, 4 tež.%, u vodi (0.681 mL, 0.11 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na RT pod N2tokom 21.5 h. Reakcija je propuštena kroz Varian Chem-Elut kasetu i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u DCM, osušen (MgSO4), i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom (120 g SiO2, 0-10% MeOH /DCM) dajući racemični sin-diol (1S,2S)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-1,2-diol i (2R,2R)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-1,2-diol (5.85 g, 34.8 mmol, 81% prinosa) kao svetlo žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 2H), 4.67 (br. s., 1H), 4.33 (br. s., 1H), 4.09-4.25 (m, 1H), 2.86 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.6 Hz, 3H). MS (ESI pos. ion) m/z: 169.2 (M+H). Hiralni uslovi. Grupa AD-mix-beta pripremljena je iz: (26 mg, 0.07 mmol) K2OsO2(OH)4; (16.4 g, 49.9 mmol)
1 4
K3Fe(CN)6; (6.89 g, 49.9 mmol) K2CO3; (125 mg, 0.16 mmol) (DHQD)2PHAL. U tikvicu sa okruglim dnom od 50 mL dodat je t-BuOH (5 mL), voda (5.00 mL), i 1.4 g AD-mix-beta (pripremljen gore) i metansulfonamid (95 mg, 1.00 mmol). Smeša je mešana na RT sve dok nije postala bistra, a zatim ohlađena do 0 °C. Dodat je (E)-5-metil-2-(prop-1-en-1-il)pirimidin (intermedijer 14.01168 mg, 1 mmol) u t-BuOH (1 mL) i suspenzija je mešana na 0 °C tokom 2 h. LCMS (1.5 h) je pokazala ∼10% konverzije. Reakcija je ostavljena da se zagreva lagano do RT dok se ledeno kupatilo rastopilo i mešana je dodatnih 22 h. LCMS je pokazala ∼90% konverzije. Reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum sulfita (10 mL), i ekstrahovana sa EtOAc (2x20 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa 2 N NaOH (10 mL), osušeni (MgSO4), i koncentrovani. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2x50 mL), EtOAc (2x50 mL), i 10% iPrOH u CHCl3(2x50 mL). Spojeni organski slojevi su koncentrovani i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (12 g SiO2, 5-100% 3:1 EtOAc:EtOH/heptan) dajući (1R,2R)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-1,2-diol (Primer 14.02, 88.6 mg, 0.527 mmol, 52.7% prinosa) kao bistro, bezbojno ulje. Hiralna analiza: SFC Hiralna analiza pokazuje % ee da iznosi 94.8% korišćenjem AS-H (100x2.1 mm, 3 um), 10% organski modifikator (iPrOH sa 20 mM amonijaka), 90% ugljen-dioksida. F=1.0 mL/min, temperatura kolone = RT, BRP=105 bar.
[0229] 5-Metil-2-((2R,3R)-3-metiloksiran-2-il)pirimidin, Primer 14.03. U rastvor sin-diol (1R,2R)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-1,2-diola 14.02 (1.46 g, 8.68 mmol) u DCM (25 mL) (ohlađen sa vodenim kupatilom na RT) dodat je 1,1,1-trimetoksietan (2.50 mL, 2.29 mmol). Zatim je dodat hlorotrimetilsilan (2.50 mL, 19.7 mmol) u 2 doze u razmaku od 5 min. Reakcija je imala malu egzotermu u prvom delu dodavanja TMSCl (23-28 °C). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi pod N2tokom 23 h. LCMS je pokazala nepotpunu konverziju. Prema tome, dodato je dodatnih 1.25 ekviv.1,1,1-trimetoksietana (1.25 mL, 9.95 mmol) i hlorotrimetilsilana (1.25 mL, 9.85 mmol) i reakcija je mešana tokom dodatnih 24 h. LCMS; ((M+H)<+>= 229). Reakcija je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u MeOH (20 mL) i dodat je kalijum karbonat (1.50 g, 10.85 mmol) i reakcija je mešana na RT tokom 4 h. LCMS (4 h) pokazuje potpunu konverziju u proizvod koji odgovara željenom epoksidu LCMS; ((M+H)<+>=151). Reakcija je filtrirana, filterski kolač ispran sa DCM (5 mL), i kombinovani filtrati su
1
koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni na silikagelu eluiranjem sa 0-100% EtOAc/heksani) da se dobije 5-metil-2-((2R,3R)-3-metiloksiran-2-il)pirimidin 14.03 (1.00 g, 6.6 mmol, 77%) kao bistro, svetlo žuto ulje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 2H), 3.81 (d, J=1.9 Hz, 1H), 3.32-3.53 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.50 (d, J=5.1 Hz, 3H). MS (ESI pos. ion) m/z: 151.2 (M+H)<+>.
[0230] (1R,2S)-2-(benzo[d]tiazol-2-iltio)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-1-ol, Primer 14.04. U rastvor 5-metil-2-((2R,3R)-3-metiloksiran-2-il)pirimidina 14.03 (250 mg, 1.33 mmol) u DCM (5 mL) dodat je benzo[d]tiazol-2-tiol (245 mg, 1.465 mmol), praćeno sa tris(((trifluorometil)sulfonil)oksi)iterbijumom (83 mg, 0.133 mmol). Suspenzija je zagrevana u bloku za zagrevanje na 35 °C tokom 17 h i pokazala se 100% konverzija u željeni proizvod. Reakcija je ohlađena na RT, postavljena na čep od silike, i prečišćena sa fleš hromatografijom (12 g SiO2, 5-100% 3:1 EtOAc:EtOH/heptan) da se dobije (1R,2S)-2-(benzo[d]tiazol-2-iltio)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-1-ol 14.04 (428 mg, 1.35 mmol, 100% prinosa) kao bistro bezbojno ulje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 2H), 7.88 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.71-7.81 (m, 1H), 7.42 (td, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.70 (qd, J=7.1, 3.1 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.33 (d, J=7.0 Hz, 3H). MS (ESI pos. ion) m/z: 318.2 (M+H)<+>.
[0231] 2-(((1R,2S)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-il)tio)benzo[d]tiazol, Primer 14.05. U tikvicu od 50 mL opremljenu magnetnom mešalicom napunjen je (1R,2S)-2-(benzo[d]tiazol-2-iltio)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-1-ol 14.04 (350 mg, 1.103 mmol) u 2-metiltetrahidrofuranu (1.1 mL). Reakciona smeša je ohlađena na -78 °C i dodat je kap po kap kalijum bis(trimetilsilil)amid (1M rastvor u THF, 1.32 µL, 1.32 mmol)) (ukupno vreme dodavanja: 2 min., pretvoreno u žuti rastvor). Dobijena smeša je mešana tokom 1 h i zatim je dodat kap po kap metil trifluorometansulfonat (374 µL, 3.31 mmol) (nastaje svetlo žuti rastvor).
1
Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 15 min. LCMS je pokazala potpunu konverziju u proizvod. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (30 mL) na -78 °C. Reakcija je ostavljena da se zagreje do RT i vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa EtOAc (3×75 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), i koncentrovani. Tako dobijen materijal je prečišćen hromatografijom kroz Biotage 50 g ultrasilika gel kolonu, eluiranjem sa gradijentom od 0-25% EtOAc u heksanima, da se dobije 2-(((1R,2S))-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-il)tio)benzo[d]tiazol 14.05 (0.32 g, 75% u dva ciklusa) u vidu svetlo žutog ulja.
[0232] 2-(((1R,2S)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-il)sulfonil)benzo[d]tiazol, Primer, Primer 14.06. Rastvor 2-(((1R,2S)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-il)tio)benzo[d]tiazola 14.05 (313 mg, 0.94 mmol) u DCM (2.8 mL) na 0 °C tretiran je sa 3-hloroperoksibenzojevom kiselinom, 77% maks. (476 mg, 2.13 mmol). Reakcija je mešana na 0 °C tokom 1 h pre nego što je uklonjeno ledeno kupatilo. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom dodatnih 40 h. Reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bisulfita (6 mL), zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (5 mL), i zatim je mešana tokom 10 min. Reakcija je ekstrahovana sa EtOAc (2x20 mL) i organski slojevi su spojeni, isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(10 mL), slanim rastvorom (10 mL), osušeni (MgSO4) i filtrirani. Indikator traka jod / skrob pokazala je da nema peroksida. Filtrati su koncentrovani dajući bistro, bezbojno ulje (360 mg). Prečišćavanje ostatka sa fleš hromatografijom (40 g SiO2, 0-100% 3:1 EtOAc:EtOH/heptan) dalo je 2-(((1R,2S)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-il)sulfonil)benzo[d]tiazol 14.06 (285 mg, 0.78 mmol, 83% prinosa, 77% čistoća) kao belu penu.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 2H), 8.18-8.28 (m, 1H) 7.97-8.05 (m, 1H), 7.54-7.67 (m, 2H), 5.25-5.34 (m, 1H), 4.23 (qd, J=7.2, 3.1 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.49 (d, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI pos. ion) m/z: 364.0 (M+H).
1
[0233] Kalijum (1R,2S)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfinat, Primer 14.07. U rastvor 2-(((1R,2S)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-il)sulfonil)benzo[d]tiazola 14.06 (268 mg, 0.74 mmol) u MeOH (1843 µL) dodat je kalijum karbonat (204 mg, 1.48 mmol). Reakcija je mešana na RT tokom 17 h. S je pokazala željeno formiranje proizvoda kao sulfinske kiseline 14.07. LCMS ((M+H)<+>=231.1). Reakcija je koncentrovana u vakuumu (žuta čvrsta supstanca) i korišćena direktno u sledećem koraku.
Napomena: U ovoj reakciji je došlo do epimerizacije (∼15%).
[0234] (1R,2S)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 14.0. U suspenziju kalijum (1R2S)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfinata (Primer 14.07, 198 mg, 0.74 mmol) u vodi (3.7 mL) dodat je kalijum acetat (72.4 mg, 0.74 mmol), a zatim hidroksilamin-o-sulfonska kiselina, 97% (167 mg, 1.476 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 4.5 h. LCMS je pokazala željeno formiranje proizvoda plus mali pik koji odgovara stereoizomeru. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2×) i organski slojevi su kombinovani, osušeni (Na2SO4), i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je nanet na kolonu silikagela eluiranjem sa 0-30% (3:1 EtOAc:EtOH)/DCM da se dobije (1R,2S)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid 14.0 (114 mg, 0.465 mmol, 63.0% prinosa) u vidu bele čvrste supstance. (sadrži ∼15% drugog dijastereomera).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 2H), 5.10 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.78 (br. s., 2H), 3.74 (qd, J=7.1, 3.3 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.33 (d, J=7.1 Hz, 3H). MS (ESI pos. ion) m/z: 246.1 (M+H)<+>.
[0235] Jedinjenja navedena u sledećoj Tabeli 7 su sintetizovana pomoću postupka iz Primera 14.0 upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 7
1
1
Primer 14.8: Priprema (1R,2S)-1-metoksi-1-(5-metoksipirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0237] (1R,2S)-1-metoksi-1-(5-metoksipirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 14.8.
Ovo jedinjenje je dobiveno kao nusproizvod sinteze (1R,2S)-1-metoksi-1-(5-fluoropirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida (Primer 14.2) tokom koraka 14.07 i izolovano u poslednjem koraku sinteze iz Primera 14.2 dajući naslovno jedinjenje 14.8 (240 mg, 10% prinosa) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (CDCl3) δ: 8.46 (s, 2H), 5.11 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.77 (br. s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.67-3.77 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.35 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 284.1 (M+Na)<+>.
Primer 15.0: Priprema Primera (1R,2S)-1-etoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1S,2R)-1-etoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0238]
1
[0239] (1R,2S)-1-etoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-etoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 15.01. Rastvoru na -78 °C od 11.0 (1.62 g, 3.4 mmol) u THF (70 mL) dodat je polako kroz špric kalijum bis(trimetilsilil)amid (1 M rastvor u THF, 10.6 mL, 10.6 mmol). Posle 1.25 h, dodat je polako kroz špric etil trifluorometansulfonat (1.4 mL, 10.6 mmol). Dobijeni narandžasti rastvor je mešan na -78 °C tokom 45 min i zatim je ugašen sa 2:1 smešom zasićenog vodenog amonijum-hlorida i vode (75 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (4X). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: 10- 65% EtOAc u heksanima tokom perioda od 40 minuta) da se dobije 15.01 (1.02 g, 60% prinosa) u vidu svetlo žutog ulja. LCMS-ESI (POS.) m/z: 500.1 (M+H)<+>.
[0240] (1R,2S)-1-etoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-etoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 15.0. Primer 15.01 (1.02 g, 2.0 mmol) je rastvoren u TFA (14 mL). Zatim se pomoću šprica dodaje anizol (466 µL, 4.3 mmol).
1 1
Dobijeni narandžasti rastvor je mešan na RT tokom 16.5 h i zatim koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: čist DCM sa gradijentom do 4.5% MeOH u DCM tokom perioda od 45 minuta) da se dobije naslovno jedinjenje 15.0 (495 mg, 93% prinosa) u vidu bele čvrste supstance. LCMS-ESI (POS.) m/z: 260.0 (M+H)<+>.
[0241] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru za Primer 15.0 upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 8
Primer 16.0: Priprema Primera (R)-1-okso-1-(pirolidin-1-il)propan-2-sulfonamida i (S)-1-okso-1-(pirolidin-1-il)propan-2-sulfonamida.
[0243] (R)-2-(N,N-bis(4-metoksibenzil)sulfamoil)propanoična kiselina i (S)-2-(N,N-bis(4-metoksibenzil)sulfamoil)propanoična kiselina, Primer 16.01. U tikvicu sa 2-grla sa okruglim dnom osušenu u rerni dodat je N,N-bis(4-metoksibenzil)etansulfonamid (978 mg,
1 2
2.80 mmol, Primer 12.0) i 2-metiltetrahidrofuran (12 mL). Rastvor je ohlađen u kupatilu sa suvim ledom / acetonom na -78 °C i tretiran rastvorom butillitijuma (1.9 mL, 3.04 mmol, 1.6M u heksanima) brzinom koja održava temperaturu ispod -60 °C. Posle mešanja tokom 10 min, reakcija je zagrevana do -20 °C i mešana tokom 1 minut i zatim je ohlađena do -75 °C i tretirana sa etil hloroformatom (0.37 mL, 3.87 mmol). Posle 30 min, reakcija je ugašena sa zasićenim NH4Cl. Reakcija je razblažena sa vodom. Vodeni rastvor je zatim ekstrahovan sa EtOAc (2 x 15 mL). Spojeni slojevi EtOAc su koncentrovani u vakuumu i dodati u THF (10 mL):MeOH (3 mL) i tretirani sa litijum hidroksidom (8 mL, 8.00 mmol, 1M vodeni rastvor). Rastvor je zatim mešan na RT. Posle 3 d, Reakcija je razblažena sa vodom i isprana sa EtOAc (2 x 20 mL). Vodeni rastvor je zakišeljen sa vodenom otopinom HCl i ekstrahovan sa EtOAc (3 x 20 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4i koncentrovani u vakuumu dajući naslovno jedinjenje (0.64 g, 58% prinosa) u vidu svetlo žutog ulja.<1>H NMR (CDCl3) δ: 7.18 (d, J=8.6 Hz, 4H), 6.82-6.89 (m, 4H), 4.25-4.41 (m, 4H), 4.14 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.77-3.84 (m,
416.1 (M+Na)<+>.
[0244] (R)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-okso-1-(pirolidin-1-il)propan-2-sulfonamid i (S)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-okso-1-(pirolidin-1-il)propan-2-sulfonamid, Primer 16.02. U rastvor (R)-2-(N,N-bis(4-metoksibenzil)sulfamoil)propanoična kiselina i (S)-2-(N,N-bis(4-metoksibenzil)sulfamoil)propanoična kiselina (396 mg, 1.01 mmol) i DMF (3 mL) dodat je rastvor propilfosfonskog anhidrida (1.5 mL, 2.52 mmol, 50 tež.% u EtOAc), praćeno sa pirolidinom (95 µL, 1.135 mmol, Alfa Aesar). Posle mešanja na RT tokom 16 h, reakcija je sipana u vodu (50 mL). Vodeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 5 mL). Spojeni organski slojevi su zatim isprani sa slanim rastvorom (40 mL), osušeni preko MgSO4, i koncentrovani u vakuumu dajući naslovno jedinjenje (462 mg, 103% prinosa), kao zlatno ulje. Materijal se prenosi dalje bez daljeg prečišćavanja. LCMS-ESI (POS.) m/z: 447.2 (M+H)<+>.
1
[0245] (R)-1-okso-1-(pirolidin-1-il)propan-2-sulfonamid i (S)-1-okso-1-(pirolidin-1-il)propan-2-sulfonamid, Primer 16.0. U rastvor (R)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-okso-1-(pirolidin-1-il)propan-2-sulfonamida i (S)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-okso-1-(pirolidin-1-il)propan-2-sulfonamida (449 mg, 1.005 mmol) i anizola (0.5 mL, 4.55 mmol) dodata je kap po kap TFA (5 mL). Posle mešanja preko vikenda, reakcija je koncentrovana u vakuumu i adsorbovana na čep od silikagela i prečišćena kroz GraceResolv silikagel kolonu (12 g), eluiranjem sa 0-100% EtOAc:EtOH (3:1) u heptanu, da se dobije naslovno jedinjenje (200 mg, 96% prinosa) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 6.86 (s, 2H), 4.21 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.59-3.70 (m, 1H), 3.53 (dt, J=10.2, 6.6 Hz, 1H), 3.28-3.36 (m, 2H), 1.73-1.91 (m, 4H), 1.40 (d, J=6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 207.2 (M+H)<+>.
Primer 17.0: Priprema (S)-2-(5-fluoropirimidin-2-il)etan-1-sulfamida.
[0246]
[0247] (terc-Butoksikarbonil)((4-(dimetiliminio)piridin-1(4H)-il)sulfonil)amid, Primer 17.01. Ledom hlađenom rastvoru tert-butanola (3.3 mL, 34.5 mmol) u DCM (80 mL) dodat je polako kroz špric hlorosulfonil izocijanat (3.0 mL, 34.5 mmol, Sigma-Aldrich). Posle 10 min, dodat je 4-(dimetilamino)piridin (8.42 g, 68.9 mmol). Dobijena gusta bela kaša je zagrevana do RT i mešana tokom 24 h. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (100 mL) i isprana sa vodom (3X). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan da se dobije 17.01 (6.61 g, 64% prinosa) u vidu bele čvrste supstance koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. LCMS-ESI (POS.) m/z: 302.0 (M+H)<+>.
1 4
[0248] (S)-terc-Butil N-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil)sulfamoilkarbamat, Primer 17.02.
U suspenziju 17.01 (1.60 g, 5.3 mmol) u DCM (30 mL) dodat je (S)-1-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-etilamin hidrohlorid (943 mg, 5.3 mmol, J&W PharmLab) direktno praćen sa TEA (775 µL, 5.6 mmol) kroz špric. Dobijena bela suspenzija je mešana na RT tokom 17 h, nakon čega je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: 10-100% EtOAc u heksanima tokom perioda od 40 minuta) da se dobije naslovno jedinjenje 17.02 (1.56 g, 92% prinosa) u vidu bele čvrste supstance. 343.0 (M+Na)<+>.
[0249] (S)-2-(5-fluoropirimidin-2-il)etan-1-sulfamid, Primer 17.0. Ledom hlađenom rastvoru 17.02 (1.56 g, 4.9 mmol) u DCM (14 mL) dodata je TFA (6.5 mL, 88 mmol) kroz špric. Ledeno kupatilo je uklonjeno i dobijeni bezbojni rastvor je mešan na RT tokom 3 h. Reakciona smeša je ponovno ohlađena do 0 °C, i reakcija je ugašena laganim dodavanjem zasićenog vodenog natrijum bikarbonata (140 mL) tokom perioda od 10 minuta. Dobijena smeša je delimično koncentrovana da bi se uklonilo nešto vode i zatim ekstrahovana sa DCM (x 6). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani da se dobije 17.0 (967 mg, 90% prinosa) u vidu bele čvrste supstance. LCMS-ESI (POS.) m/z: 221.0 (M+H)<+>.
Primer 18.0: Priprema (1R,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0250]
1
[0251] (1R,2S)-2-(N,N-bis(4-metoksibenzil)sulfamoil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propil 4-nitrobenzoat, Primer 18.01. U mešani rastvor (1S,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida (22.7 g, 48.1 mmol) u toluenu (241 mL) dodata je 4-nitrobenzojeva kiselina (12.07 g, 72.2 mmol), trifenilfosfin (18.94 g, 72.2 mmol) praćeno dodavanjem u kapima (E)-diizopropil diazen-1,2-dikarboksilata (14.22 mL, 72.2 mmol). Smeša je mešana na RT preko noći, da bi se pokazao željeni proizvod pomoću LCMS. Reakcija je koncentrovana u vakuumu i prečišćena na silikagelu eluiranjem sa 0-50% EtOAc/heksani dajući željeno jedinjenje (1R,2S)-2-(N,N-bis(4-metoksibenzil)sulfamoil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propil 4-nitrobenzoat (29.9 g, 48.1 mmol, 100% prinosa). LCMS-ESI (POS.) m/z: 621.3
[0252] (1R,2S)-2-(N,N-bis(4-metoksibenzil)sulfamoil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propil 4-nitrobenzoat, Primer 18.02. U mešani rastvor 18.01 (76 g, 122 mmol) u MeOH (612 mL) na 0 °C dodat je kalijum karbonat (16.92 g, 122 mmol). Smeša je ostavljena da se zagreva do RT tokom 1 h da bi se prikazao željeni proizvod pomoću LCMS: Reakcija je koncentrovana u vakuumu i prečišćena na silikagelu eluiranjem sa 0-40% EtOAc u heksanima dajući (1R,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid. LCMS-ESI (POS.) m/z: 472.0 (M+H)<+>.
1
[0253] (1R,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 18.0. U mešani rastvor (1R,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida (18.02, 28 g, 59.4 mmol) u DCM (297 mL, 59.4 mmol) na 0 °C dodat je terc-butildimetilsilil trifluorometansulfonat (15.00 mL, 65.3 mmol), praćeno sa TEA (9.12 mL, 65.3 mmol). Smeša je ostavljena da se zagreva do RT tokom 1 h, kako bi se prikazao željeni proizvod pomoću LCMS. Reakcija je koncentrovana u vakuumu, i prečišćena na silikagelu eluiranjem sa 0-30% EtOAc u heksanima dajući željeno jedinjenje (1R,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid (15 g, 25.6 mmol, 43% prinosa). LCMS-ESI (POS.) m/z: 586.0 (M+H)<+>.
Primer 19.0: Priprema (S)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oksopropan-2-sulfonamid i (R)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oksopropan-2-sulfonamida.
[0254]
[0255] (S)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oksopropan-2-sulfonamid i (R)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oksopropan-2-sulfonamid, Primer 19.1. U rastvor 11.0 (5.0 g, 10.6 mmol) u DCM (80 mL) dodat je Dess-Martinov perjodinan (4.95 g, 11.7 mmol, Aldrich, St. Louis, MO). Dobijena smeša je mešana na RT pod N2tokom 7 h. Dodati su voda (20 mL) i DCM (40 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (40 mL), 10% iPrOH u CHCl3(4 x 40 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani. Tako dobijeni proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (220 g silikagela, 10-40% aceton u heksanima) čime se dobija (S)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oksopropan-2-sulfonamid i (R)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oksopropan-2-sulfonamid kao svetlo žuta pena 19.1, (4.9 g).<1>H NMR (CDCl3) δ: 8.74 (s, 2H), 7.13-7.19 (m, 4H), 6.74-6.82
1
(m, 4H), 5.98 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.26-4.36 (m, 4H), 3.74-3.86 (m, 7H), 2.44 (s, 3H), 1.70 (d,
H)<+>.
[0256] (S)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oksopropan-2-sulfonamid i (R)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oksopropan-2-sulfonamid, Primer 19.0. U rastvor (S)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oksopropan-2-sulfonamida i (R)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oksopropan-2-sulfonamida 19.1 (4.9 g, 10.44 mmol) u DCM (30 mL) dodat je anizol (5.3 mL, 48.8 mmol, Aldrich, St. Louis, MO). Reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i tretirana kap po kap sa TFA (30.0 mL) putem levka za dodavanje. Posle dodavanja, dobijena smeša je mešana tokom 1 h i zatim je zagrevana do RT i dalje mešana tokom 2 d. Posle ovog perioda, reakciona smeša je koncentrovana. Prvobitno dobijeni proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (330 g silikagela, 5-50% aceton u heksanima) dajući (S)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oksopropan-2-sulfonamid i (R)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oksopropan-2-sulfonamid u vidu bele pene 19.0 (1.9 g).<1>H NMR (CDCl3) δ: 8.80 (s, 2H), 5.97 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.86 (br. s., 2H), 2.48 (s, 3H), 1.76 (d, J=7.0 Hz, 3H). MS-ESI (POS.) m/z: 230.0 (M+H)<+>.
Primer 20.0: Priprema (1S,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1R,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0257]
[0258] (Z)-5-fluoro-2-(prop-1-en-1-il)pirimidin, Primer 20.01.
Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (4.62 g, 4.00 mmol) dodat je degaziranom rastvoru 2-hloro-5-fluoropirimidina (21.2 g, 160 mmol, Matrix Scientific), cis-1-propen-1-ilboronske kiseline (16.5 g, 192 mmol, Sigma-Aldrich) i natrijum karbonata (33.9 g, 320 mmol) u smeši THF (213
1
mL) i vode (107 mL). Reakciona posuda je zatvorena i reakcija je zagrevana na 100 °C tokom 2.5 d. Posle tog vremenskog perioda, beli talog je filtriran i ispran sa etrom. Filtrat je ekstrahovan sa DCM (2X). Spojeni organski slojevi su zatim osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata i delimično koncentrovani (imajte na umu da je proizvod isparljiv). Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: 0-50% DCM u heksanima) da se dobije 20.01 (19.4 g, 88% prinosa).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.58 (s, 2H), 6.51-6.60 (m, 1H), 6.25 (dq, J=11.8, 7.3 Hz, 1H), 2.24 (dd, J=7.2, 1.8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 139.4 (M+H)<+>.
[0259] (5-fluoro-2-((2S,3R)-3-metiloksiran-2-il)pirimidin i 5-fluoro-2-((2R,3S)-3-metiloksiran-2-il)pirimidin, Primer 20.02. Ledom hlađenom rastvoru 20.01 (12.65 g, 92 mmol) u smeši terc-butanola i vode (1/1, v/v, 183 mL) dodat je N-bromosukcinimid (32.6 g, 183 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreje do RT preko noći i zatim je polako dodat 10 M rastvor NaOH (27.5 mL, 275 mmol) uz oprez da se ne dozvoli da unutrašnja temperatura pređe 32 °C. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x) i spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: čisti heksani uz gradijent prema čistom DCM) da se dobije naslovno jedinjenje 20.02 (10.2 g, 72% prinosa). LCMS-ESI (POS.) m/z: 155.2 (M+H)<+>.
[0260] (1S,2S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-(pirimidin-2-iltio)propan-1-ol i (1R,2R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-(pirimidin-2-iltio)propan-1-ol, Primer 20.03. U rastvor 20.02 (2.14 g, 13.9 mmol) u DCM (46 mL) dodat je pirimidin-2-tiol (3.11 g, 27.8 mmol, Sigma-Aldrich) praćeno sa iterbijum(III)trifluorometansulfonatom (431 mg, 0.69 mmol, Sigma-Aldrich).
1
Dobijena žuta suspenzija je mešana preko noći, a zatim je dodat dodatni iterbijum(III)trifluorometansulfonat (431 mg, 0.69 mmol). Posle još 3 sata, reakcija je filtrirana kroz sredstvo za filtriranje marke Celite® i filtrat je neutralizovan zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Smeša je ekstrahovana sa DCM (3X), i spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: 30 -60% EtOAc u heksanima) da se dobije naslovno jedinjenje 20.03 (2.53 g, 68% prinosa). LCMS-ESI (POS.) m/z: 267.0 (M+H)<+>.
[0261] 2-((1S,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(pirimidin-2-iltio)propil)-5-fluoropirimidin i 2-((1R,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(pirimidin-2-iltio)propil)-5-fluoropirimidin, Primer 20.04. U rastvor 20.03 (2.44 g, 9.16 mmol) u DCM (92 mL) dodat je terc-butildimetilsilil triflat (2.32 mL, 10.08 mmol, Sigma-Aldrich) praćeno sa 2,6-lutidinom (1.17 mL, 10.08 mmol). Posle 20 min, reakcija je koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: 10-50% EtOAc u heksanima) da se dobije 20.04 (3.28 g, 94% prinosa) kao bezbojno ulje. LCMS-ESI (POS.) m/z: 381.0 (M+H)<+>.
[0262] 2-((1S,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(pirimidin-2-ilsulfonil)propil)-5-fluoropirimidin i 2-((1R,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(pirimidin-2-ilsulfonil)propil)-5-fluoropirimidin, Primer 20.05. U rastvor 20.04 (3.27 g, 8.59 mmol) u DCM (43 mL) dodata je 3-hloroperoksibenzojeva kiselina, 77% maks. (3.85 g, 17.2 mmol). Posle 4 h na RT, reakcija je zagrevana na 40 °C tokom dodatna 2 h. Posle tog vremenskog perioda, zagrevano kupatilo je uklonjeno i mešanje je nastavljeno na RT preko noći. Reakcija
1
je koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: 10-100% EtOAc
413.0 (M+H)<+>.
[0263] (1S,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 20.0. U rastvor 20.05 (3.40 g, 8.2 mmol) u MeOH (41 mL) dodat je kalijum karbonat (1.14 g, 8.2 mmol). Posle mešanja na RT preko noći, dodat je dodatni kalijum karbonat (342 mg, 2.8 mmol). Posle još 6 h na RT, reakcija je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u vodi (80 mL) i zatim su dodati kalijum acetat (1.29 g, 13.2 mmol) i hidroksilamin-O-sulfonska kiselina (1.21 g, 10.7 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 2 h i zatim je ekstrahovana sa EtOAc (3X). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: 10-40% EtOAc u heksanima) da se dobije naslovno jedinjenje 20.0 (1.51 g, 54% prinosa) u vidu bele čvrste supstance. LCMS-ESI (POS.) m/z: 350.1 (M+H)<+>.
Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru za Primer 20.0 upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 9
1 1
Primer 21.0: Priprema (1R,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1S,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0265] (1R,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 21.0. Ovo jedinjenje je pripremljeno sledeći proceduru u Primeru A; Primer 20.0 (700 mg, 2.00 mmol), 5-metilnikotinskihidrazid (363 mg, 2.40 mmol) i Intermedijer 1.0. (411 mg, 2.10 mmol) su spojeni da se dobije naslovno jedinjenje 21.0 (857 mg, 65% prinosa). LCMS-ESI (POS.) m/z: 644.2 (M+H)<+>.
Primer 22.0: Priprema (1S,2R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida i (1R,2S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida.
[0266]
1 2
[0267] (1S,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid, Primer 22.01. U rastvor 20.1 (5.50 g, 15.7 mmol) u 2-butanonu (52.5 mL) dodat je kalijum karbonat (7.84 g, 47.2 mmol), 4-metoksibenzil hlorid (4.70 mL, 34.6 mmol) i kalijum jodid (261 mg, 1.57 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 50 °C preko noći i zatim su dodati dodatni kalijum karbonat (2.61 g, 15.7 mmol) i 4-metoksibenzil hlorid (2.14 mL, 15.7 mmol). Reakcija je zagrevana na 70 °C preko noći, i zatim je podeljena između vode i EtOAc. Organski sloj je ispran sa dodatnom vodom (1X), osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: 10-20% EtOAc u heksanima) da se dobije 22.01 (5.51 g, 59% prinosa) kao bezbojno ulje. LCMS-ESI (POS.) m/z: 590.2 (M+H)<+>.
1
[0268] (1S,2R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid, Primer 22.02. U rastvor 22.01 (5.51 g, 9.3 mmol) u THF (31 mL) dodat je rastvor tetrabutilamonijum fluorid u THF (1.0M, 19.6 mL, 19.6 mmol). Dobijeni narandžasti rastvor je mešan na RT tokom 10 min i zatim je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran sa vodom (3x). Organski sloj je osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: 0-10% EtOAc u DCM) da se dobije 22.02 (3.36 g, 76% prinosa). LCMS-ESI (POS.) m/z: 498.0
1 4
[0269] (1S,2R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 22.0. U rastvor na -78 °C 22.02 (3.20 g, 6.7 mmol) u THF (67 mL) polako kroz špric dodat je kalijum bis(trimetilsilil)amid (1.0 M rastvor u THF,16.8 mL, 16.8 mmol). Dobijeni smeđi rastvor je zagrevan na -50 °C tokom 10 min i zatim je ponovo ohlađen do -78 °C. Dodat je polako kroz špric metil trifluorometansulfonat (2.95 mL, 26.9 mmol). Reakcija je mešana na -78 °C tokom 10 min i zatim je ugašena sa zasićenim vodenim amonijum-hloridom. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x), i spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je rastvoren u DCM (20 mL) i zatim je tretiran sa anizolom (2.19 mL, 20.2 mmol) i TFA (500 µL, 6.7 mmol). Reakcija je mešana preko noći i zatim je koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: 0-10% MeOH u DCM) da se dobije inicijalni proizvod. Tako dobijeni proizvod je ponovno prečišćen sa hromatografijom na silikagelu (eluent: 0-50% 3:1 EtOAc/EtOH smeša u DCM) da se dobije 22.0 (867 mg, 52% prinosa) u vidu bele čvrste supstance. LCMS-ESI (POS.) m/z: 249.9 (M+H)<+>.
Primer 23.0: Priprema (R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroksietansulfonamid i (S)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroksietansulfonamida.
[0270]
[0271] (R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)etansulfonamid i (S)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)etansulfonamid, Primer 23.01.
U rastvor na -78 °C 13.0 (2.62 g, 7.8 mmol) u THF (15.5 mL) polako kroz špric dodat je rastvor
1
n-butillitijuma u heksanima (1.6M, 7.3 mL, 11.7 mmol). Posle 30 min, preko kanile dodat je rastvor 2,4-difluorobenzaldehida (1.67 g, 11.7 mmol) u THF (5 mL). Reakcija je ostavljena da se zagreje do RT preko noći i zatim je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijumhlorida. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3X) i spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: 0-100% EtOAc u heksanima) da se dobije naslovno jedinjenje 23.01 (2.86 g, 77% prinosa) u vidu bele čvrste supstance. LCMS-ESI (POS.) m/z: 500.0 (M+Na)<+>.
[0272] (R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroksietansulfonamid i (S)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroksietansulfonamid, Primer 23.0. Primer 23.01 (2.65 g, 5.6 mmol) je rastvoren u TFA (18.5 mL). Kroz špric je dodat anizol (2.43 mL, 22.2 mmol). Reakcija je mešana na RT preko noći i zatim je koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: 0-100% EtOAc u heksanima) da se dobije naslovno jedinjenje 23.0 (807 mg, 61% prinosa) u vidu bele čvrste supstance. LCMS-ESI (POS.) m/z: 260.0 (M+Na)<+>.
Primer 24.0: Priprema (1R,2S)-1-ciklobutil-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-ciklobutil-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-1-ciklobutil-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-ciklobutil-1-metoksipropan-2-sulfonamida.
[0273]
1
[0274] (1R,2S)-1-ciklobutil-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-ciklobutil-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-1-ciklobutil-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-ciklobutil-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid, Primer 24.01. Primer 12.0 (3.01 g, 8.62 mmol) je rastvoren u THF (25 mL) u tikvici od 250 mL sa okruglim dnom i ohlađen u kupatilu sa suvim ledom / acetonom. Kada je unutrašnja temperatura dostigla -75 °C, dodat je kap po kap nBuLi (Aldrich, 2.5 M u heksanima, 3.79 mL, 9.48 mmol) tokom 22 min održavajući unutrašnju temperaturu ispod -71 °C, dajući smešu narandžaste boje. Smeša je mešana 15 min. Zatim je kap po kap dodavan ciklobutankarbaldehid (AstaTech, 0.739 mL, 9.48 mmol) tokom 10 min održavajući unutrašnju temperaturu ispod -70 °C. Smeša je mešana dok se otopilo ledeno kupatilo i temperatura je polako porasla na RT (preko noći). Reakcija je ugašena sa 2 mL zasićenog vodenog rastvora NH4Cl. Reakciona smeša je zatim podeljena između polu-zasićenog vodenog amonijum-hlorida (50 mL) i EtOAc (20 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL). Spojene organske faze su isprane sa vodom (50 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL). Organska faza je osušena prolazeći kroz Chem Elute kasetu za ekstrakciju (10 mL 1219-8007) eluiranjem sa EtOAc (2 x 20 mL). Organski sloj je zatim koncentrovan i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (gradijent od 0-40% EtOAc u heksanima). Dajući prvi pik eluiranja (24.01) u vidu
456.0 (M+Na)<+>.
1
[0275] (1R,2S)-1-ciklobutil-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-ciklobutil-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-1-ciklobutil-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-ciklobutil-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid, Primer 24.02.
Dalje eluiranje je dalo drugi pik eluiranja 24.02 u vidu bistrog ulja. (0.897 g, 2.07 mmol, 24% prinosa). LCMS-ESI (POS.) m/z: 456.0 (M+Na)<+>. Takođe je dobijeno dodatnih 1.01 g kombinovane frakcije.
[0276] (1R,2S)-1-ciklobutil-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-ciklobutil-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-1-ciklobutil-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-ciklobutil-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid, Primer 24.03.
Naslovno jedinjenje je pripremljeno na analogan način kao u Primeru 14.05 koristeći Primer 24.01.
[0277] (1R,2S)-1-ciklobutil-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-ciklobutil-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-1-ciklobutil-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-ciklobutil-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 24.0. Naslovno jedinjenje je pripremljeno na analogan način kao u Primeru 15.0 koristeći 24.03.
Primer 25.0: Priprema (1S,2R)-1-(aliloksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1R,2S)-1-(aliloksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0278]
1
[0279] (1S,2R)-1-(aliloksi)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-(aliloksi)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 25.01. Rastvoru na -78 °C od 11.0 (2.01 g, 4.3 mmol) u THF (45 mL) polako kroz špric dodat je kalijum bis(trimetilsilil)amid (1 M rastvor u THF, 5.8 mL, 5.8 mmol). Posle 5 min, dodat je polako kroz špric alil bromid (1.5 mL, 17.1 mmol). Dobijeni jarko žuti rastvor je mešan na -78 °C tokom 5 min i zatim je zagrevan do 0 °C i mešan tokom dodatnih 60 min. Reakciona smeša je ugašena sa 6:1 smešom zasićenog vodenog amonijumhlorida i vode (70 mL) i zatim je ekstrahovana sa EtOAc (4x). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: 5-75% EtOAc u heksanima tokom perioda od 40 minuta) da se dobije 25.01 (1.39 g, 64% prinosa) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS-ESI (POS.) m/z: 512.0 (M+H)<+>.
1
[0280] (1S,2R)-1-(aliloksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-(aliloksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 25.0. Primer 25.01 (1.39 g, 2.7 mmol) je rastvoren u TFA (15 mL). Zatim se pomoću šprica dodaje anizol (620 µL, 5.7 mmol). Dobijeni narandžasti rastvor je mešan na RT tokom 29 h i zatim koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: 4.5-100% MeOH u DCM tokom perioda od 40 minuta) da se dobije 25.0 (682 mg, 93% prinosa) u vidu bele čvrste supstance. LCMS-ESI (POS.) m/z: 272.0 (M+H)<+>.
Primer 26.0: Priprema (1R,2R)-1-(aliloksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1S,2S)-1-(aliloksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0281]
2
[0282] (1R,2R)-1-(aliloksi)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-(aliloksi)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 26.01. U rastvor na -78 °C Primera 11.05 (3.18 g, 6.7 mmol) u THF (70 mL) polako kroz špric dodat je kalijum bis(trimetilsilil)amid (1 M rastvor u THF, 9.1 mL, 9.1 mmol). Posle 5 min, polako kroz špric dodat je alil bromid (2.3 mL, 27.0 mmol). Dobijeni jarko žuti rastvor je mešan na -78 °C tokom 5 min i zatim je zagrejan do 0 °C i mešan tokom dodatna 1.75 h. Reakciona smeša je ugašena sa 11:1 smešom zasićenog vodenog amonijum-hlorida i vode (110 mL) i zatim je ekstrahovana sa EtOAc (4X). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: 5-75% EtOAc u heksanima tokom perioda od 40 minuta) da se dobije 26.01 (1.62 g, 47% prinosa) u vidu bele čvrste supstance. LCMS-ESI (POS.) m/z: 512.0 (M+H)<+>.
2 1
[0283] (1R,2R)-1-(aliloksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-(aliloksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 26.0. Primer 26.01 (1.62 g, 3.2 mmol) je rastvoren u TFA (13 mL). Anizol (755 µL, 6.9 mmol) je zatim dodat kroz špric. Dobijeni žuti rastvor je mešan na RT tokom 21.5 h i zatim je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: 4.5-100% MeOH u DCM tokom perioda od 45 minuta) da se dobije 26.0 (807 mg, 94% prinosa) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS-ESI (POS.) m/z: 272.0 (M+H)<+>.
Primer A
Primer 27.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0285] (Z)-N'-(2,6-dimetoksifenil)-N-(((1S,2R)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-il)sulfonil)-2-(6-metoksipikolinoil)hidrazinkarboksimidamid, Primer 27.01.
U tikvicu koja sadrži 14.0 (617 mg, 2.51 mmol) i 1.0 (522 mg, 2.67 mmol) u ACN (7.5 mL) dodat je cezijum karbonat (1.07 g, 3.27 mmol) u jednoj dozi. Smeša je mešana na 23 °C i
2 2
praćena sa LC-MS. Posle 19 h, smeša je ohlađena u ledenom kupatilu. Posle 15 min, u dozama su pažljivo dodavani hidrazid 6-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (454 mg, 2.71 mmol) i zatim srebro nitrat (859 mg, 5.06 mmol). Smeša je ostavljena da se zagreva do 23 °C i praćena sa TLC i LC-MS. Posle dodatnih 5 min, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Crni ostatak je razblažen sa DCM zatim je nanet na kolonu silikagela (0-70% 3:1 EtOAc: EtOH u heptanima). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su spojene i zatim koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije svetlo narandžasti film koji je očvrsnuo u belu lepljivu penu kao (Z)-N'-(2,6-dimetoksifenil)-N-(((1S,2R)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-il)sulfonil)-2-(6-metoksipikolinoil)hidrazinkarboksimidamid 27.01 (1.35 g, 2.36 mmol, 94% prinosa) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. MS (pos.) m/e: 574.2 (M+H)<+>.
[0286] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 27.0. U tikvicu koja sadrži (Z)-N'-(2,6-dimetoksifenil)-N-(((1S,2R)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-il)sulfonil)-2-(6-metoksipikolinoil)hidrazinkarboksimidamid 27.01 (1.35 g, 2.36 mmol) u 1,4-dioksanu (6.6 mL) dodata je u reakcionu smešu pažljivo kap po kap metansulfonska kiselina (0.55 mL, 8.48 mmol). Po završetku dodavanja metansulfonske kiseline, smeša je zagrevana na prethodno zagrejanoj ploči za mešanje na 90 °C. Posle 5 h, reakcija je ohlađena na RT i zatim razblažena sa vodom. pH je pažljivo podešen dodavanjem kap po kap zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata do pH∼7. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana jednom vodom, a zatim suspendovana u IPA. Posle 5 min, suspenzija je filtrirana da bi se dobila bela čvrsta supstanca kao (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid 27.0, (800 mg, 1.44 mmol, 61.0% prinosa).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 7.80 (dd, J=8.3, 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.82 (d, J=3.7 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H) 3.63 (s, 3H), 3.42 (dd, J=7.1, 3.7 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.13 (d, J=7.1 Hz, 3H). MS (pos.) m/z: 556.2 (M+H)<+>.
2
[0287] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru za Primer A upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 10
2 4
2
2
2
2
2
21
21
21
21
21
21
21
22
22
22
22
22
22
22
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
24
24
24
24
24
24
24
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
1
2
4
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
2
Primer 205.0: Priprema (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamida ili (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamida.
[0289] (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid i (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid, Primer 205.1. U smešu N-((2,6-dimetoksifenil)karbamotioil)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida (Primer 431.0) (0.200 g, 0.48 mmol) i nikotinskog hidrazida (0.199 g, 1.45 mmol, Sigma-Aldrich Chemical Company, Inc.) u DMF (2.0 mL) dodat je živin acetat (0.049 mL, 0.51 mmol, VWR International) na RT. Smeša je mešana na RT tokom 30 min, praćeno dodavanjem u kapima TFA (0.223 mL, 2.90 mmol, Sigma-Aldrich Corp). Dobijena smeša je tada mešana na 110 °C i praćena sa LCMS. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena na RT i direktno podvrgnuta prečišćavanju sa reverzno faznom-HPLC dajući naslovno jedinjenje 205.1 (187 mg, 0.37 mmol, 78%). LCMS-ESI (POS.) m/z: 500.1 (M+H)<+>.
[0290] (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid ili (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid, Primer 205.0.
Racemsko jedinjenje (Primer 205.1) je razdvojeno superkritičnom tečnom hromatografijom
21
(2 x 15 cm AD-H kolona sa 60 mL/min 22% MeOH (0.1% NH3)/CO2. Izlazni pritisak = 100 bar; temperatura = 23 °C; talasna dužina = 220 nm; ubrizgana zapremina = 0.6 mL, 9 mg/mL 2:1 MeOH :DCM). Dobijena su dva enantiomera. Naslovno jedinjenje 205.0 je bio prvi izomer koji je eluiran pod tim uslovima.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (br. s., 2H), 8.54 (s, 2H), 7.71 - 7.77 (m, 1H), 7.39 (t, J=8.51 Hz, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 6.61 (d, J=8.48 Hz, 2H), 3.76-3.90 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.64 - 3.70 (m, 1H), 3.10 (dd, J=14.67, 9.98 Hz, 1H), 1.32 (d, J=6.85 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 500.1 (M+H)<+>.
Primer 206.0: Priprema (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamida ili (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamida.
[0292] Primer 206.0 je enantiomer iz Primera 205.0. Naslovno jedinjenje 206.0 je bio drugi izomer koji je eluiran izlaganjem 205.1 uslovima SFC opisanim u Primeru 205.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.59 - 8.64 (m, 2H), 8.54 (s, 2H), 7.70 - 7.77 (m, 1H), 7.39 (t, J=8.56 Hz, 1H), 7.23 - 7.30 (m, 2H), 6.61 (dd, J=8.56, 1.47 Hz, 2H), 3.81 (ddd, J=9.84, 6.79, 4.40 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.66 - 3.71 (m, 1H), 3.10 (dd, J=14.67, 10.03 Hz, 1H), 1.32 (d, J=6.85 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 500.1 (M+H)<+>.
[0293] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru za Primer 205.0 upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
22
Tabela 11
2
24
2
2
2
2
2
1
2
4
4
Primer 234.0: Priprema (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamida ili (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamida ili (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamida ili (2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamida.
[0295] (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid i (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid i (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid i (2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid, Primer 234.1. U rastvor 4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (0.696 g, 2.24 mmol) (Primer 2.04) u THF (10 mL, 123 mmol) u ledenom kupatilu dodat je LHMDS 1.0M u THF (2.24 mL, 2.24 mmol) (Sigma Aldrich) kap po kap. Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h, u koju je dodat rastvor 432.0 (0.264 g, 1.12 mmol) u THF (5 mL). Dobijena smeša je zagrevana na RT i mešana tokom 18 h. Smeša je koncentrovana i ostatak je nanesen na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu
41
silikagela (24 g), eluiranjem sa gradijentom od 0% do 100% EtOAc u heksanima, dajući naslovno jedinjenje 234.1 (0.091 g, 0.172 mmol, 15% prinosa). LCMS-ESI (POS.) m/z: 528.1
[0296] (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid ili (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid ili (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid ili (2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid, Primer 234.0. Racemična smeša 234.1 je prečišćena putem preparativne SFC, zahtevajući višestruka prečišćavanja korišćenjem postupaka koji redom obuhvataju: (a) ChiralPak AS-H kolona (Sepax) (150 x 21 mm, 5 µm), 75:25 (Tečni CO2: IPA (20 mM NH3), Brzina protoka: 70 mL/min; (b) chiralpak AD-H kolona (Sepax) (150 x 21 mm, 5 µm), 60:40 Tečni CO2: IPA (20 mM NH3); Brzina protoka: 70 mL/min i (c) chiralpak AS-H kolona (250 x 21 mm, 5 µm), 88:12 ( Tečni CO2/MeOH (20 mM NH3)), Brzina protoka: 70 mL/min. Dobijena su četiri izomera. Naslovno jedinjenje 234.0 je bio prvi izomer koji je eluiran pod tim uslovima. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 2H), 8.44 (d, J=1.56 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.96 Hz, 1H), 7.62 - 7.67 (m, 1H), 7.39 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.56 - 6.64 (m, 2H), 3.79 - 3.88 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.36 (dd, J=8.31, 6.94 Hz, 6 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 528.2 (M+H)<+>.
Primer 235.0: Priprema (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamida ili (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamida ili (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-
42
triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamida ili (2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamida.
[0298] Naslovno jedinjenje, Primer 235.0, je bio drugi izomer koji je eluiran izlaganjem 234.1 uslovima SFC opisanim u Primeru 234.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 2H), 8.44 (d, J=1.56 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.55 -6.64 (m, 2H), 3.80 - 3.89 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.36 (dd, J=8.22, 6.85 Hz, 6 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 528.2 (M+H)<+>.
Primer 236.0: Priprema (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamida ili (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamida ili (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamida ili (2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamida.
4
[0300] Naslovno jedinjenje, Primer 236.0, je treći izomer koji se eluira izlaganjem 234.1 uslovima SFC opisanim u 234.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 2H), 8.44 (d, J=1.56 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.39 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=8.51, 2.45 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.52 - 3.69 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.50 (d, J=7.04 Hz, 3H), 1.25 (d, J=7.04 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 528.2 (M+H)<+>.
Primer 237.0: Priprema (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamida ili (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamida ili (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamida ili (2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamida.
[0302] Naslovno jedinjenje, Primer 237.0, je bio četvrti izomer koji se eluira izlaganjem 234.1 uslovima SFC opisanim u 234.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 2H), 8.44 (d, J=1.37 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.56 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.39 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.41, 2.54 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.53 - 3.68 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.50 (d, J=6.85 Hz, 3H), 1.25 (d, J=6.85 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 528.2 (M+H)<+>.
Primer B
Primer 238.0: Priprema (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamida.
[0303]
44
[0304] (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid, Primer 238.0. Viala koja sadrži (2R,3S)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid (378 mg, 1.65 mmol), 3-(5-bromo-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-metilpiridin (Primer 2.0, 809 mg, 2.16 mmol), bakar(I) jodid (161 mg, 0.85 mmol), trans-N,N'-dimetil-1,2- cikloheksandiamin (0.53 mL, 3.36 mmol), i cezijum karbonat (1.36 g, 4.18 mmol) se degazira i zatim ponovno puni sa azotom. Evakuacija i ponovno punjenje su ponovljeni tri puta. Bezvodni 1,4-dioksan (3.3 mL) dodat je u smešu i zatim je tamnoplavi heterogeni rastvor zagrevan na prethodno zagrejanoj tabli za mešanje na 80 °C i reakcija je praćena sa LC-MS. Posle 20 h, reakcija je ohlađena na RT i zatim razblažena sa vodom. Vodeni rastvor IN HCl pažljivo je dodat tamnoplavom homogenom rastvoru do pH ∼7. Posle ekstrakcije četiri puta sa DCM, organski slojevi su spojeni, zatim jedanput isprani vodenim 1M natrijum-tiosulfatom. Posle sušenja organskog sloja preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtracije i koncentracije pod sniženim pritiskom, ostatak plave zelene boje je nanet na kolonu silikagela (0-75% 3:1 EtOAc: EtOH u heptanima) da se dobije bela čvrsta supstanca (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid 238.0 (401 mg).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 13.37 (s, 1H), 8.63 - 8.55 (m, 2H), 8.47 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 2H), 3.70 - 3.65 (m, 7H), 3.60 (dq, J=3.4, 6.9 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.24 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.10 (d, J=7.1 Hz, 3H). Maseni spektar (pos.) m/z: 524.3 (M+H)+.
[0305] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru za Primer B upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 12
4
4
4
4
4
1
2
Primer C
Primer 255.0: Priprema (1S,2R)-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida i (1S,2S)-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida i (1R,2R)-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida i (1R,2S)-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida.
[0306]
[0307] (1S,2R)-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid, Primer 255.1. Tikvica je napunjena sa N,N-bis(4-metoksibenzil)etansulfonamidom 12.0 (600 mg, 1.72 mmol, Jubilant), azeotropiranim sa toluenom, dodat je THF (7 mL) i ohlađen na -78 °C. Polako je dodat n-butil litijum (0.72 mL, 1.80 mmol) i smeša je mešana tokom 10 min. Zatim je kap po kap dodat 4-bromo-2-fluorobenzaldehid (383 mg, 1.89 mmol) u THF (2 mL). Reakcija je dalje mešana na -78 °C tokom 45 min i zatim je temperatura reakcije podignuta na RT i mešana još 3 h. Reakcija je ugašena sa zasićenim NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc. Sloj EtOAc je osušen, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silikagelu, eluiranjem sa gradijentom od 0-40% EtOAc u
4
heksanima da se dobije 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid 255.1 (811 mg, 85%) kao racemična smeša od četiri izomera. LCMS-ESI (POS.) m/z: 573.9 (M+H)<+>.
[0308] (1S,2R)-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid i (1S,2S)-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid i (1R,2R)-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid i (1R,2S)-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid, Primer 255.0: U tikvicu napunjenu sa 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamidom 255.1 (603 mg, 1.09 mmol) dodata je TFA (10.9 mL) i zatim anizol (0.477 mL, 4.37 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći i zatim je koncentrovan u vakuumu i azeotropiran sa toluenom da bi se uklonila preostala TFA. Tako dobijen materijal je prečišćen hromatografijom na silikagelu, eluiranjem sa gradijentom od 0-8% MeOH u DCM da se dobije 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid 255.0 (308 mg, 90%) u vidu bele čvrste supstance. LCMS-ESI (POS.) m/z: 336.0 (M+H)<+>.
[0309] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru iz Primera C upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 13
Primer 263.0: Priprema (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamida.
[0311] (Z)-N'-(2,6-dimetoksifenil)-2-(5-metilnikotinoil)-N-(((2S,3R)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-il)sulfonil)hidrazinkarboksimidamid, Primer 263.1. U tikvicu koja sadrži Primer 10.0 (1.10 g, 4.82 mmol) dodat je ACN (23 mL). Posle 3 min, Primer 1.0 (981 mg, 5.03 mmol) je dodavan pažljivo u dozama. Smeša je ohlađena u ledenom kupatilu na 10 °C, i zatim je dodat cezijum karbonat (2.07 g, 6.34 mmol) pažljivo u dozama. Po završetku dodavanja cezijum karbonata, smeša je ostavljena da se zagreva do 23 °C i praćena sa LC-MS. Posle 22 h, smeša je ohlađena u ledenom kupatilu. Posle 20 min, u dozama su pažljivo dodavani 5-metilnikotinohidrazid (773 mg, 4.86 mmol) (komercijalno dostupan od Bellen Chemistry Co.) i zatim srebro nitrat (1.65 g, 9.73 mmol). Smeša je ostavljena da se zagreva do 23 °C i praćena sa LC-MS. Nakon 30 dodatnih minuta, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. T Crni ostatak je razblažen hloroformom i zatim nanet na kolonu silikagela (0-85% 3:1 EtOAc: EtOH u heptanima). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su spojene, a zatim koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio svetlo žuti film koji se očvrsnuo u beličastu lepljivu penu (Z)-N'-(2,6-dimetoksifenil)-2-(5-metilnikotinoil)-N-(((2S,3R)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-il)sulfonil)hidrazinkarboksimidamid 263.1 (2.58 g, 4.76 mmol, 99% prinosa) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Maseni spektar (pos.) m/z: 542.2 (M+H)<+>.
[0312] (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid, Primer 263.0. U tikvicu koja sadrži (Z)-N'-(2,6-dimetoksifenil)-2-(5-metilnikotinoil)-N-(((2S,3R)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-il)sulfonil)hidrazinkarboksimidamid 263.1 (2.58 g, 4.76 mmol) u 1,4-dioksanu (19 mL) dodata je kap po kap metansulfonska kiselina (0.93 mL, 14.3 mmol). Po završetku dodavanja metansulfonske kiseline, smeša je zagrevana na prethodno zagrejanoj ploči za mešanje na 100 °C i praćena sa LC-MS. Posle 7.5 h, reakcija je ohlađena na RT i zatim razblažena sa 15 mL vode. pH je pažljivo podešen dodavanjem kap po kap zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata dajući pH∼7. Smeša je zatim ekstrahovana tri puta sa DCM. Organski slojevi su spojeni i zatim koncentrovani pod sniženim pritiskom. Tako dobijen materijal adsorbovan je na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu
1
silikagela (80 g), eluiranjem sa gradijentom od 0-75% (3:1 EtOAc: EtOH) u heptanima. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su spojene i zatim koncentrovane da se dobije bela čvrsta supstanca kao (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid 263.0 (1.63 g, 3.13 mmol, 66% prinosa).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 13.36 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.47 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.50 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=3.8, 8.4 Hz, 2H), 3.69 - 3.64 (m, 7H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.24 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.10 (d, J=7.1 Hz, 3H). MS (pos.) m/z: 524.2 (M+H)<+>.
Primer 264.0: Priprema (R)-2-(4-hlorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida i (S)-2-(4-hlorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida.
[0313]
[0314] (R)-2-(4-hlorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamid i (S)-2-(4-hlorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamid, Primer 264.1. N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(2-(trimetilsilil)etil)metansulfonamid (Primer 4.0, 210 mg, 0.415 mmol) je azeotropiran sa toluenom i zatim je rastvoren u THF (2 mL). Rastvor je zatim ohlađen do -78 °C. Ovome je dodavan u kapima rastvor butillitijuma (2.5 M u heksanima (0.183 mL, 0.46 mmol, komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, SAD) i mešan tokom 10 min na -78 °C. Rastvor 4-hlorobenzaldehida (0.059 mL, 0.50 mmol, komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, SAD) u THF (1 mL) dodat je kap po kap i mešanje je nastavljeno na -78 °C tokom 45 minuta. Smeša je zatim ostavljena da se zagreje na RT tokom 1 h. Reakcija je ugašena sa zasićenim NH4Cl (5 mL), razblažena sa vodom (10 mL) i DCM (10 mL). Dva sloja su razdvojena. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 x 10 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani
2
i koncentrovani u vakuumu. Tako dobijen materijal adsorbovan je na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (12 g), eluiranjem sa gradijentom od 0-50% EtOAc u heksanima, da se dobije naslovno jedinjenje 264.1 (247 mg, 0.38 mmol, 92% prinosa) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.63 - 7.67 (m, 1 H) 7.59 - 7.62 (m, 1 H) 7.40 (t, J=8.51 Hz, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 2 H) 7.09 - 7.14 (m, 2 H) 6.71 (dd, J=8.02, 0.98 Hz, 1 H) 6.68 (dd, J=8.61, 0.78 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=8.61, 0.78 Hz, 1 H) 4.88 (dd, J=9.59, 1.17 Hz, 1 H) 4.43 - 4.57 (m, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.68 (s, 3 H) 3.16 (s, 3 H) 2.86 - 2.99 (m, 2 H) 1.34 - 1.44 (m, 2 H) 0.11 - 0.14 (m, 9 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 646.3 (M+H)<+>.
[0315] (R)-2-(4-hlorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid i (S)-2-(4-hlorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid, Primer 264.0.
Smeša od 264.1 (243 mg, 0.376 mmol) i tris(dimetilamino)sulfonijum difluorotrimetilsilikata (311 mg, 1.13 mmol) (komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, SAD) u DMF (2 mL) zagrevana je na 60 °C tokom 16 h. Reakcija je razblažena sa EtOAc (20 mL) i 0.1N HCl (vodenim) (20 mL). Organski sloj je ispran sa još 0.1 N HCl (vodenim) (3 x 20 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Tako dobijen materijal adsorbovan je na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (12 g), eluiranjem sa gradijentom od 0-100% (3:1 EtOAc: EtOH) u heksanima, da se dobije naslovno jedinjenje 264.0 (186 mg, 0.341 mmol, 91% prinosa) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (br. s., 1 H) 7.81 (dd, J=8.22, 7.43 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=7.24 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=8.51 Hz, 1 H) 7.33 - 7.38 (m, 2 H) 7.26 - 7.31 (m, 2 H) 6.79 - 6.85 (m, 3 H) 5.38 (br. s., 1 H) 4.93 (dd, J=6.85, 4.11 Hz, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.66 (s, 3 H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H) 3.13 - 3.21 (m, 1 H) 3.11 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 546.1 (M+H)<+>.
Primer 265.0: Priprema (R)-2-(4-hlorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida ili (S)-2-(4hlorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida.
[0316]
[0317] (R)-2-(4-hlorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid ili (S)-2-(4-hlorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid, Primer 265.0.
Naslovno jedinjenje 265.0 je prvi izomer koji se eluira podvrgavanjem 264.0 sledećim SFC uslovima: OJ-H (2 x 25 cm) kolona, 20% MeOH /CO2, 100 bar, 70 mL/min, talasna dužina = 220 nm, ubrizgana zapremina: 1 mL, 5 mg/mL rastvora 264.0 u MeOH .<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (t, J=7.92 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=7.34, 0.49 Hz, 1H), 7.33 - 7.42 (m, 3H), 7.27 - 7.32 (m, 2H), 6.75 - 6.84 (m, 3H), 5.45 (br. s., 1H), 4.94 (dd, J=7.73, 4.01 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.64 (s, 3H) 3.15 - 3.29 (m, 2H), 3.09 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 546.0 (M+H)<+>.
Primer 266.0: Priprema (R)-2-(4-hlorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida ili (S)-2-(4-hlorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida.
[0318]
[0319] (R)-2-(4-hlorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid ili (S)-2-(4-hlorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid, Primer 266.0. Primer 266.0 je enantiomer od 265.0. 266.0 je bio drugi izomer koji je eluiran izlaganjem 264.0 uslovima SFC opisanim u 265.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (t, J=7.83 Hz,
4
1 H) 7.58 (dd, J=7.43, 0.39 Hz, 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 3 H) 7.28 - 7.32 (m, 2 H) 6.74 - 6.81 (m, 3 H) 5.49 (br. s., 1 H) 4.94 (dd, J=7.73, 4.01 Hz, 1 H) 3.65 (s, 3 H) 3.63 (s, 3 H) 3.16 - 3.28 (m, 2 H) 3.09 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 546.2 (M+H)<+>.
Primer 267.0: Priprema (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-2-hidroksietansulfonamida i (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-2-hidroksietansulfonamida.
[0320]
[0321] (R)-2-(2-bromo-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamid i (R)-2-(2-bromo-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamid, Primer 267.1. Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od Primera 4.0 (1.52 g, 3.01 mmol) i 2-bromo-4-fluorobenzaldehida (komercijalno dostupan od Oakwood Products, Inc.) (0.732 g, 3.61 mmol), koristeći postupak opisan za Primer 264.0 da se dobije naslovno jedinjenje 267.1 (1.77 g, 2.50 mmol, 83% prinosa) u vidu bele čvrste supstance. LCMS-ESI (POS.) m/z: 708.0 (M+H)<+>.
[0322] (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-2-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamid i (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-2-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamid, Primer 267.2.
Smeša natrijum metansulfinata (508 mg, 4.23 mmol, komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, SAD), bakar(i) jodida (81 mg, 0.42 mmol, komercijalno dostupan od Strem Chemicals Inc., Newburyport, MA, SAD) i N, N'-dimetiletilendiamina (91 µL, 0.85 mmol, komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, SAD) u DMSO (8.5 mL) su mešani sa azotom tokom 2 min. U smešu je dodat 2-(2-bromo-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamid (267.1, 600 mg, 0.85 mmol), i N2je uvođen u smešu još jedan minut. Smeša je zatim zagrevana na 110 °C tokom 22 h. Reakcija je ohlađena na RT, razblažena sa zasićenim NH4Cl (vodeni) (80 mL) i EtOAc (80 mL). Dva sloja su bila odvojena. Organski sloj je opran sa zasićenim NH4Cl (3 x 80 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Tako dobijen materijal adsorbovan je na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (24 g), eluiranjem sa gradijentom od 0-100% EtOAc u heksanima, da se dobije naslovno jedinjenje 267.2 (380 mg, 0.54 mmol, 63% prinosa) u vidu bele čvrste supstance, LCMS-ESI (POS.) m/z: 708.2 (M+H)<+>; i nusproizvod N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamid (Primer 267.3) (118 mg, 0.19 mmol, 22% prinosa) u vidu bele čvrste supstance.
[0323] (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-2-hidroksietansulfonamid i (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-2-hidroksietansulfonamid, Primer 267.0. Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 267.2 (150 mg, 0.212 mmol) koristeći postupak opisan za Primer 264.0 da se dobije naslovno jedinjenje Primer 267.0 (45 mg, 0.074 mmol, 35% prinosa) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.45 (br. s, 1 H) 7.85 (dd, J=8.41, 5.28 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J=8.41, 7.43 Hz, 1 H) 7.56 - 7.63 (m, 3 H) 7.41 (t, J=8.41 Hz, 1 H) 6.76 - 6.85 (m, 3 H) 5.82 - 5.88 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.63 (s, 3 H) 3.34 - 3.45 (m, 2 H) 3.19 (s, 3 H) 3.10 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 608.2 (M+H)<+>.
Primer 268.0: Priprema (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-2-hidroksietansulfonamida ili (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-2-hidroksietansulfonamida.
[0324]
[0325] (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-2-hidroksietansulfonamid ili (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-2-hidroksietansulfonamid, Primer 268.0. Naslovno jedinjenje je prvi izomer koji se eluira pod sledećim uslovima SFC: Thar 80 SFC sa 250 x 30 mm AS kolona sa 24 g/min EtOH(čist) 56 g/min CO2, 30% ko-rastvarača sa 80 g/min. Temperatura. = 23 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 293 nm. Ubrizgavanje 0.35 mL rastvora iz 40 mg uzorka 267.0 rastvorenog u 10 mL MeOH , c= 4.0 mg/mL i 1.4 mg po ubrizgavanju. Vreme ciklusa 8 min, vreme trajanja = 14 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (br. s., 1 H) 7.85 (dd, J=8.41, 5.48 Hz, 1 H) 7.80 (dd, J=8.31, 7.53 Hz, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 3 H) 7.40 (t, J=8.51 Hz, 1 H) 6.75 - 6.85 (m, 3 H) 5.82 - 5.88 (m, 1 H) 5.50 (br. s., 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.63 (s, 3 H) 3.34 - 3.46 (m, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 3.10 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 608.2 (M+H)<+>.
Primer 269.0: Priprema (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-2-hidroksietansulfonamida ili (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-2-hidroksietansulfonamida.
[0326]
[0327] (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-2-hidroksietansulfonamid ili (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-2-hidroksietansulfonamid, Primer 269.0. Primer 269.0 je enantiomer iz Primera 268.0. Primer 269.0 je bio drugi izomer koji je eluiran izlaganjem 267.0 uslovima SFC opisanim u 268.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.45 (br. s., 1 H) 7.85 (dd, J=8.51, 5.38 Hz, 1 H) 7.80 (dd, J=8.31, 7.53 Hz, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 3 H) 7.40 (t, J=8.51 Hz, 1 H) 6.75 - 6.85 (m, 3 H) 5.82 - 5.88 (m, 1 H) 5.50 (br. s., 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.63 (s, 3 H) 3.34 - 3.46 (m, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 3.10 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 608.2 (M+H)<+>.
Primer 270.0: Priprema (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroksietansulfonamida i (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroksietansulfonamida.
[0328]
[0329] (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamid i (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamid, Primer 270.1. Naslovno jedinjenje je dobiveno kao nusproizvod iz sinteze Primera 267.2. LCMS-ESI (POS.) m/z: 630.2 (M+H)<+>.
[0330] (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroksietansulfonamid i (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroksietansulfonamid Primer 270.0. Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 270.1 (113 mg, 0.179 mmol) i tris(dimetilamino)sulfonijum difluorotrimetilsilikata (148 mg, 0.538 mmol, komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, SAD) koristeći postupak opisan za Primer 264.0. Ovo je dalo naslovno jedinjenje 270.0 (64 mg, 0.12 mmol, 88% prinosa) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (br. s., 1 H) 7.81 (dd, J=8.22, 7.43 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.30 (t, J=6.14 Hz, 2 H) 7.12 (t, J=8.38 Hz, 2 H) 6.79 - 6.85 (m, 3 H) 5.31 (br. s., 1 H) 4.94 (br. s., 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.65 (s, 3 H) 3.25 - 3.30 (m, 1 H) 3.13 - 3.19 (m, 1 H) 3.11 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 530.2 (M+H)<+>.
Primer 271.0: Priprema (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroksietansulfonamida ili (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroksietansulfonamida.
[0331]
[0332] (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroksietansulfonamid ili (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroksietansulfonamid, Primer 271.0. Naslovno jedinjenje je prvi izomer koji se eluira pod sledećim uslovima SFC: Thar 80 SFC sa 250 x 30 mm AD kolona sa 40 g/min EtOH(čist) 40 g/min CO2, 50% korastvarača sa 80 g/min. Temperatura. = 22 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 295 nm. Ubrizgavanje 1.0 mL rastvora iz 63 mg uzorka iz Primera 270.0 rastvorenog u 10 mL MeOH , c= 6.3 mg/mL i 6.3 mg po ubrizgavanju. Vreme ciklusa 8.2 min, vreme trajanja = 14 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (br. s., 1 H) 7.80 (dd, J=8.22, 7.43 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=8.41 Hz, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 7.09 - 7.15 (m, 2 H) 6.78 -6.85 (m, 3 H) 5.32 (br. s., 1 H) 4.94 (dd, J=7.63, 3.91 Hz, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.65 (s, 3 H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H) 3.16 (dd, J=13.89, 3.52 Hz, 1 H) 3.10 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 530.2 (M+H)<+>.
Primer 272.0: Priprema (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroksietansulfonamida ili (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroksietansulfonamida.
[0333]
[0334] (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroksietansulfonamid ili (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroksietansulfonamid, Primer 272.0. Primer 272.0 je enantiomer iz Primera 271.0. Naslovno jedinjenje je bio drugi izomer koji je eluiran izlaganjem 270.0 uslovima SFC opisanim u 271.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (br. s., 1 H) 7.81 (dd, J=8.22, 7.43 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=8.51 Hz, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 7.08 - 7.16 (m, 2 H) 6.78 - 6.86 (m, 3 H) 5.31 (br. s., 1 H) 4.94 (dd, J=6.85, 3.72 Hz, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.65 (s, 3 H) 3.28 (m, J=6.46 Hz, 1 H) 3.16 (dd, J=14.28, 4.11 Hz, 1 H) 3.11 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 530.2 (M+H)<+>.
Primer 273.0: Priprema (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-2-metoksietansulfonamida i (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-2-metoksietansulfonamida.
[0335]
[0336] (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-2-metoksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamid i (R)-N-(4(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-2-metoksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamid Primer 273.1. U rastvor N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-2-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamida 267.2 (224 mg, 0.32 mmol) u DMF (2.0 mL) na 0 °C, dodat je natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju (15.2 mg, 0.38 mmol)) (komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, SAD). Smeša je zagrevana do RT tokom 15 min. Rastvor jodometana (stabilizovan, 0.026 mL, 0.41 mmol), komercijalno dostupan od Acros Organics, NJ, SAD) u DMF (0.50 mL) je ubrizgan kap po kap. Posle 30 min, reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NH4Cl (25 mL) i zatim je ekstrahovana sa EtOAc (25 mL). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (3 x 25 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Tako dobijen materijal adsorbovan je na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (12 g), eluiranjem sa gradijentom od 0-50% EtOAc u heksanima, da se dobije naslovno jedinjenje 273.1 (166 mg, 0.23 mmol, 73% prinosa) u vidu bele čvrste
[0337] (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-2-metoksietansulfonamid i (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-2-metoksietansulfonamid, Primer 273.0. Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 273.1 (162 mg, 0.22 mmol) i tris(dimetilamino)sulfonijum difluorotrimetilsilikata(IV) (185 mg, 0.67 mmol, komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, SAD) koristeći postupak opisan za Primer 264.0. Ovo je dalo naslovno jedinjenje 273.0 (133 mg, 0.21 mmol, 95% prinosa) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1 H) 7.76 - 7.82 (m, 2 H) 7.60 - 7.68 (m, 2 H) 7.57 (d, J=7.24 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.41 Hz, 1 H) 6.78 - 6.84 (m, 3 H) 5.52 (dd, J=7.34, 4.79 Hz, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.66 (s, 3 H) 3.48 (dd, J=14.48, 7.63 Hz, 1 H) 3.36 (dd, J=14.38, 4.79 Hz, 1 H) 3.19 (s, 3 H) 3.10 (s, 3 H) 3.03 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 622.1 (M+H)<+>.
1
Primer 274.0: Priprema (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-2-metoksietansulfonamida ili (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-2-metoksietansulfonamida.
[0338]
[0339] (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-2-metoksietansulfonamid ili (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-2-metoksietansulfonamid Primer 274.0. Naslovno jedinjenje je prvi izomer koji se eluira pod sledećim uslovima SFC: IA kolona (2 x 15 cm), 30% MeOH /CO2, 100 bar, 60 mL/min, talasna dužina = 220 nm. Ubrizgana zapremina: 1.0 mL po ubrizgavanju 4 mg/mL rastvora 273.0 u 1 : 1 DCM : MeOH .<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1 H) 7.75 - 7.83 (m, 2 H) 7.60 -7.68 (m, 2 H) 7.57 (dd, J=7.43, 0.78 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.51 Hz, 1 H) 6.78 - 6.84 (m, 3 H) 5.52 (dd, J=7.43, 4.70 Hz, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.66 (s, 3 H) 3.48 (dd, J=14.48, 7.43 Hz, 1 H) 3.36 (dd, J=14.57, 4.79 Hz, 1 H) 3.19 (s, 3 H) 3.10 (s, 3 H) 3.03 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 622.1 (M+H)<+>.
Primer 275.0: Priprema (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-2-metoksietansulfonamida ili (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-2-metoksietansulfonamida.
[0340]
2
[0341] (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-2-metoksietansulfonamid ili (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-2-metoksietansulfonamid. Primer 275.0. Primer 275.0 je enantiomer od 274.0. Ovo jedinjenje je drugi izomer koji se eluira iz IA kolone pod uslovima opisanim u Primeru 274.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1 H) 7.76 - 7.82 (m, 2 H) 7.60 - 7.67 (m, 2 H) 7.57 (dd, J=7.43, 0.78 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.51 Hz, 1 H) 6.77 - 6.84 (m, 3 H) 5.52 (dd, J=7.43, 4.70 Hz, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.66 (s, 3 H) 3.48 (dd, J=14.48, 7.43 Hz, 1 H) 3.36 (dd, J=14.57, 4.79 Hz, 1 H) 3.19 (s, 3 H) 3.10 (s, 3 H) 3.03 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.), m/z: 622.1 (M+H)<+>.
Primer 276.0: (R)-2-(2-cijano-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamid i (S)-2-(2-cijano-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamid.
[0342]
[0343] (R)-2-(2-bromo-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamid i (S)-2-(2-bromo-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamid, Primer 276.1. U rastvor 2-(2-bromo-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamida 267.1 (881 mg, 1.24 mmol) u DMF (6 mL) na 0 °C, dodat je natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju (59.7 mg, 1.49 mmol), komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, SAD). Smeša je zagrevana do RT tokom 15 min. Ovoj smeši dodat je kap po kap jodometan (stabilizovan (0.100 mL, 1.62 mmol), komercijalno dostupan od Acros Organics, NJ, SAD) u DMF (1.5 mL). Posle 50 min, reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (50 mL), razblažena sa EtOAc (50 mL). Slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (3 x 50 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Tako dobijen materijal adsorbovan je na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (12 g), eluiranjem sa gradijentom od 0-50% EtOAc u heksanima, da se dobije naslovno jedinjenje 276.1 (875 mg, 1.21 mmol, 97% prinosa) u vidu bele čvrste supstance. LCMS-ESI (POS.), m/z: 722.2 (M+H)<+>.
[0344] (R)-2-(2-cijano-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamid i (S)-2-(2-cijano-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamid, Primer 276.2. Mikrotalasna viala je napunjena sa 2-(2-bromo-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamidom 276.1 (199 mg, 0.28 mmol), cink cijanidom (53.3 mg, 0.45 mmol, komercijalno dostupan od Alfa Aesar, A Johnson Matthey Company, Ward Hill, MA, SAD) i DMF (3 mL), i zatim N2je uvođen tokom 3 min. U smešu je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (63.6 mg, 0.055 mmol, komercijalno dostupan od Strem Chemicals Inc., Newburyport, MA, SAD), i smeša je opet degazirana sa azotom. Reakcija je zagrevana na 120 °C tokom sata u mikrotalasnoj. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (30 mL) i EtOAc (30 mL). Slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (3 x 30 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Tako dobijen materijal adsorbovan je na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (12 g), eluiranjem sa gradijentom od 0-70% EtOAc u heksanima, da se dobije naslovno jedinjenje 276.2 (141 mg, 0.211 mmol, 77% prinosa) kao bezbojni film. LCMS-ESI (POS.), m/z: 669.2 (M+H)<+>.
[0345] (R)-2-(2-cijano-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamid i (S)-2-(2-cijano-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-
4
dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamid, Primer 276.0. Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 276.2 (137 mg, 0.205 mmol) i tris(dimetilamino)sulfonijum difluorotrimetilsilikat(IV) (169 mg, 0.615 mmol, komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, SAD), koristeći postupak opisan u Primeru 264.0. Ovo je dalo naslovno jedinjenje 267.0 (90 mg, 0.16 mmol, 77% prinosa) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1 H) 7.78 - 7.85 (m, 2 H) 7.53-7.61 (m, 3 H) 7.41 (t, J=8.51 Hz, 1 H) 6.83 (dd, J=8.31, 0.68 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 4.85 (dd, J=7.04, 5.48 Hz, 1 H) 3.67 (s, 6 H) 3.52 (dd, J=14.28, 7.24 Hz, 1 H) 3.34 (dd, J=14.28, 5.28 Hz, 1 H) 3.10 (s, 3 H) 3.05 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.), m/z: 569.2 (M+H)<+>.
Primer 277.0: Priprema (R)-2-(2-cijano-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamida ili (S)-2-(2-cijano-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamida.
[0346]
[0347] (R)-2-(2-cijano-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamid ili (S)-2-(2-cijano-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamid, Primer 277.0. Naslovno jedinjenje 277.0 je prvi izomer koji se eluira pod sledećim uslovima SFC: Tretiranje sa Thar 80 SFC sa 250 x 30 mm CC4 kolonom sa 40 g/min MeOH (čist) 40 g/min CO2, 50% ko-rastvarača sa 80 g/min. Temperatura. = 26 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 297 nm. Ubrizgavanje 0.6 mL rastvora iz 77 mg uzorka 276.0 rastvorenog u 14 mL MeOH : DCM, 8:6, c= 5.5 mg/mL i 3.3 mg po ubrizgavanju. Vreme ciklusa 6.2 min, vreme trajanja = 15 min. LCMS-ESI (POS.), m/z: 569.2 (M+H)<+>.
Primer 278.0: Priprema (R)-2-(2-cijano-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamida ili (S)-2-(2-cijano4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamida.
[0348]
[0349] (R)-2-(2-cijano-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamid ili (S)-2-(2-cijano-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamid, Primer 278.0. Primer 278.0 je enantiomer iz Primera 277.0. Primer 278.0 je drugi izomer koji se eluira iz CC4 kolone pod uslovima opisanim u Primeru 277.0.
LCMS-ESI (POS.), m/z: 569.2 (M+H)<+>.
Primer 279.0: Priprema (1R,2S)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida.
[0351] (1R,2S)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid, Primer 279.1. N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamid (Primer 5.0) (311 mg, 0.598 mmol) je azeotropiran sa toluenom i zatim rastvoren u THF (3 mL). Rastvor je ohlađen na - 78 °C. U ovo je dodat rastvor n-butillitijuma (2.5M u heksanima (0.24 mL, 0.60 mmol), komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, SAD) kap po kap, nakon čega je reakciona smeša mešana na -78 °C tokom 10 min. Rastvor 2,4-difluorobenzaldehid (102 mg, 0.718 mmol, komercijalno dostupan od Fluka Chemie GmbH, Buchs, Švajcarska) u THF (1.0 mL) je zatim ubrizgan kap po kap. Reakcija je mešana na -78 °C tokom 15 min i zatim je zagrevana do RT tokom 1 h. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim NH4Cl (vodeni) i ekstrahovana sa EtOAc. Organski ekstrakt je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Tako dobijen ostatak je apsorbovan na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (24 g), eluiranjem sa gradijentom od 0- 100% EtOAc u heksanima, da se dobije naslovno jedinjenje 279.1 (266 mg, 0.402 mmol, 67% prinosa) kao bezbojna guma. LCMS-ESI (POS.) m/z: 662.3
[0352] (1R,2S)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid, Primer 279.2. Smeša 279.1 (263 mg, 0.397 mmol) i tris(dimetilamino)sulfonijum difluorotrimetilsilikata(IV) (438 mg, 1.59 mmol, komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, SAD) u DMF (3 mL) zagrevana je na 60 °C tokom 18 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (30 mL), isprana sa 0.1N HCl (30 mL) praćeno sa slanim rastvorom (3 x 30 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Tako dobijen materijal adsorbovan je na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (12 g), eluiranjem sa gradijentom od 0-50% EtOAc u DCM, da se dobije naslovno jedinjenje 279.2 (102 mg, 0.18 mmol, 46% prinosa) u vidu bele čvrste supstance. LCMS-ESI (POS.) m/z: 562.1 (M+H)<+>.
[0353] (1R,2S)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid, Primer 279.0. Primer 279.0 bio je prvi enantiomer kojeg se eluira iz AD-H kolone pod sledećim uslovima: Tretiranje sa Thar 80 SFC sa 250 x 30 mm AD-H kolonom sa 32 g/min EtOH(čist) 48 g/min CO2, 40% ko-rastvarača sa 80 g/min. Izlazni pritisak = 100 bar; Temperatura. = 21 °C; Talasna dužina = 215 nm. ubrizgavanje 0.5 mL rastvora iz 279.2 rastvoreno u 1 : 1 MeOH /DCM (c= 12.5 mg/mL, za rastvaranje uzorka korišćena je kap amonijaka), 6.2 mg po ubrizgavanju. Vreme ciklusa 18 min, vreme trajanja 22 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (br. s., 1 H) 7.76 - 7.82 (m, 1 H) 7.58 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.44 - 7.49 (m, 1 H) 7.40 (t, J=8.51 Hz, 1 H) 7.17 (ddd, J=10.96, 9.10, 2.45 Hz, 1 H) 7.07 (td, J=8.51, 2.35 Hz, 1 H) 6.76 - 6.84 (m, 3 H) 5.43 (s, 1 H) 5.14 (br. s., 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.63 (s, 3 H) 3.09 (s, 3 H) 3.04 (q, J=6.91 Hz, 1 H) 1.05 (d, J=6.8 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 562.1 (M+H)<+>.
Primer 280: Priprema (1R,2S)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida.
[0355] (1R,2S)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid, Primer 280.0. Primer 280.0 je enantiomer od 279.0. Primer 280.0 je četvrti dijastereomer koji se eluira iz AD-H kolone pod uslovima opisanim u Primeru 279.0. LCMS-ESI (POS), m/z: 562.1 (M+H)<+>.
Primer 281.0: Priprema (1R,2S)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida.
[0357] (1R,2S)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid, Primer 281.0. Primer 281.0 bio je drugi dijastereomer koji je eluiran iz AD-H kolone pod uslovima opisanim u Primeru 279.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.47 (br. s., 1 H) 7.80 (t, J=7.87 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=7.25 Hz, 1 H) 7.43 - 7.50 (m, 1 H) 7.40 (t, J=8.51 Hz, 1 H) 7.11 - 7.18 (m, 1 H) 7.06 (td, J=8.56, 2.25 Hz, 1 H) 6.76 -6.84 (m, 3 H) 5.27 (br. s., 1 H) 5.04 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.64 (s, 3 H) 3.27 (q, J=7.00 Hz, 1 H) 3.10 (s, 3 H) 0.91 (d, J=6.85 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS), m/z: 562.3 (M+H)<+>.
Primer 282.0: Priprema (1R,2S)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida.
[0359] (1R,2S)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-1-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid, Primer 282.0. Primer 282.0 je enantiomer od 281.0. Primer 282.0 bio je treći dijastereomer koji je eluiran iz AD-H kolone pod uslovima opisanim u Primeru 279.0. LCMS-ESI (POS), m/z: 562.1 (M+H)<+>.
1
Primer 283.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida.
[0360]
[0361] (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propan-2-sulfonamid, Primer 283.1. Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od (Primer 5.0) (401 mg, 0.77 mmol) i 4-fluorobenzaldehida (115 mg, 0.93 mmol, komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, SAD), koristeći postupak opisan u Primeru C. Naslovno jedinjenje 283.1 (451 mg, 0.701 mmol, 91% prinosa) dobijeno je kao sivkasto bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI (POS), m/z: 644.3 (M+H)<+>.
2
[0362] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid, Primer 283.0. Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 283.1 (445 mg, 0.69 mmol), koristeći postupak opisan u Primeru 279.2. Ovo je dalo naslovno jedinjenje 283.0 (236 mg, 0.43 mmol, 63% prinosa) u vidu bele kristalne čvrste supstance. LCMS-ESI (POS), m/z: 544.2 (M+H)<+>.
Primer 284.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida.
[0363]
[0364] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid, Primer 284.0. Smeša četiri izomera (Primer 283.0) prečišćena je SFC hiralnim odvajanjem u tri koraka i dobijena su četiri čista enantiomera. Korak 1. Odvajanje 284.0 (prvi eluent iz OD-H kolone u analitičkom hiralnom HPLC) i 285.0 (drugi eluent iz OD-H kolone u analitičkom hiralnom HPLC) iz 286.0 (treći eluent iz OD-H kolone u analitičkom hiralnom HPLC) i 287.0 (četvrti eluent iz OD-H kolone u analitičkom hiralnom HPLC) postupkom pripremanja: OD-H kolona (2 x 25 cm - 3 x 15 cm), 15% EtOH/CO2, 100 bar, 65 mL/min, 220nM. Ubrizgana zapremina 0.75 mL, 4 mg/mL 1 : 4 DCM/MeOH . Korak.2. Odvajanje Primera 286.0 iz Primera 287.0 postupkom pripremanja: IC-kolona (2 x 15 cm), 20% EtOH/CO2, 100 bar, 65 mL/min, 220 nM. Korak 3. ponovno tretiranje Primera 285.0 postupkom pripremanja: AD-H kolona (2 x 15 cm), 35% EtOH/CO2, 100 bar, 65 mL/min.
[0365] Primer 284.0 bio je prvi enantiomer kojeg se eluira iz OD-H kolone (Korak 1.) kao što je gore opisano.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (s, 1 H) 7.81 (dd, J=8.22, 7.43 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=7.43, 0.39 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=8.51 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=6.54 Hz, 2 H) 7.14 (t, J=8.35 Hz, 2 H) 6.83 (d, J=8.41 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 5.24 (br. s., 1 H)
4
4.90 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 3.65 - 3.68 (m, 3 H) 3.64 (s, 3 H) 3.10 (s, 3 H) 3.02 (qd, J=6.91, 1.56 Hz, 1 H) 1.02 (d, J=7.04 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 544.1 (M+H)<+>.
Primer 285.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida.
[0367] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid, Primer 285.0. Primer 285.0 je enantiomer od 284.0. Primer 285.0 bio je drugi enantiomer kojeg se eluira iz OD-H kolone (Korak 1.), i zatim ponovno prečišćen pomoću AD-H kolone (Korak 3.) kao što je gore opisano u Primeru 284.0. LCMS-ESI (POS.) m/z: 544.1 (M+H)<+>.
Primer 286.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida.
[0369] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid, Primer 286.0. Primer 286.0 bio je prvi enantiomer kojeg se eluira iz IC kolone (Korak 2.) kao što je gore opisano u Primeru 284.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.45 (s, 1 H) 7.76 - 7.85 (m, 1 H) 7.59 (d, J=7.17 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=8.25 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=8.61, 5.67 Hz, 2 H) 7.09 (t, J=8.22 Hz, 2 H) 6.80 - 6.85 (m, 2 H) 6.79 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 5.30 (br. s., 1 H) 4.88 (dd, J=6.06, 1.96 Hz, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.64 (s, 3 H) 3.23 - 3.29 (m, 1 H) 3.10 (s, 3 H) 0.87 (d, J=7.04 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 544.2 (M+H)<+>.
Primer 287.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6dimetoksifenil)-5-(6-etoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida.
[0371] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid, Primer 287.0. Primer 287.0 je enantiomer od 286.0.
Primer 287.0 bio je drugi enantiomer kojeg se eluira iz IC kolone (Korak 2.) opisan gore u Primeru 284.0. LCMS-ESI (POS.) m/z: 544.2 (M+H)<+>.
Primer 288.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)5-(6-etoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida.
[0373] (1R,2R)-1-(2-bromo-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-(2-bromo-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(2-bromo-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-(2-bromo-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propan-2-sulfonamid, Primer 288.1. Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz Primera 5.0 (1.01 g, 1.94 mmol) i 2-bromo-4-fluorobenzaldehida (0.473 g, 2.33 mmol, komercijalno dostupan od Oakwood Products, Inc., West Columbia, SC, SAD) koristeći postupak opisan za Primer C. Ovo je dalo naslovno jedinjenje 288.1 (1.29 g, 1.79 mmol, 92% prinosa) u vidu bele pene. LCMS-ESI (POS), m/z: 722.2 (M+H)<+>.
[0374] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-1-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-1-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-1-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-1-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propan-2-sulfonamid, Primer 288.2. Smeša natrijum metansulfinata (332 mg, 2.77 mmol, komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, SAD), bakar(I) jodida (52.7 mg, 0.28 mmol, komercijalno dostupan od Strem Chemicals Inc., Newburyport, MA SAD) i N, N'-dimetiletilendiamina (59.6 µL, 0.55 mmol, komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, SAD) u DMSO (5.5 mL) propuhana je sa N2tokom 2 min. U smešu je dodat 1-(2-bromo-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propan-2-sulfonamid 288.1 (400 mg, 0.55 mmol), i azot je propuhan kroz smešu tokom još jednog minuta. Smeša je zatim zagrevana na 110 °C tokom 16 h. Reakcija je ugašena sa zasićenim NH4Cl (35 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (35 mL). Organski ekstrakt je ispran sa zasićenim NH4Cl (3 x 30 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen na koloni od 24 g silikagela, eluiranje gradijentom sa 0-50% EtOAc/Heksani dalo je naslovno jedinjenje 288.2 (233 mg, 0.323 mmol, 58% prinosa) u vidu bele čvrste supstance. LCMS-ESI (POS), m/z: 722.2 (M+H)<+>.
[0375] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid, Primer 288.0. Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz Primera 288.2 (257 mg, 0.36 mmol) koristeći postupak opisan za Primer 279.2. Ovo je dalo naslovno jedinjenje 288.0 (160 mg, 0.26 mmol, 72% prinosa) u vidu bele čvrste supstance. LCMS-ESI (POS), m/z: 622.1 (M+H)<+>. Mešavina četiri dijastereomera 288.0 je prečišćena SFC hiralnim odvajanjem. Dva glavna dijastereomera dobijena su čista, ali su dva manja dijastereomera slučajno izgubljena tokom hiralnog razdvajanja.
Primer 289.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-d imetoksifenil)-5-(6-etoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida.
[0376]
[0377] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid, Primer 289.0. Naslovno jedinjenje 289.0 je prvi glavni izomer koji se eluira pod sledećim SFC uslovima: IC (10 um, 21 mm x 25 cm, S/N=2271) sa 45% modifikatorom organskog modifikatora: 55% ugljen-dioksida. Organski modifikator: MeOH sa 20 mM amonijakom. F=60 mL/min, T=40 °C, BPR=100 bar, P=186 bar, 220 nm. Ubrizgana zapremina 1.2 mL, c = 1.8 mg/mL 288.0 u MeOH /DCM (4 : 6). Jedinjenje je prečišćeno kao drugi eluent pomoću OZ-H (10 um, 21 mm x25 cm, S/N=1051) sa 45% modifikatorom organskog modifikatora: 55% ugljen-dioksida. Organski modifikator: MeOH sa 20 mM amonijakom. F=60 mL/min, T = 40 °C, BPR=100 bar, P=206 bar, 220 nm. Ubrizgana zapremina 1.2 mL, c = 6.0 mg/mL u MeOH .<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (br. s., 1 H) 7.76 - 7.84 (m, 2 H) 7.63 (dd, J=8.80, 2.74 Hz, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 2 H) 7.41 (t, J=8.17 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=8.02 Hz, 2 H) 6.78 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.25 (br. s., 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.63 (s, 3 H) 3.37 - 3.42 (m, 1 H) 3.20 (s, 3 H) 3.10 (s, 3 H) 1.19 (d, J=6.85 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS), m/z: 622.1 (M+H)<+>.
Primer 290.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-etoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida.
[0378]
1
[0379] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid, Primer 290.0. Primer 290.0 je enantiomer iz Primera 289.0. Primer 290.0 je drugi glavni izomer koji se eluira pod sledećim SFC uslovima: IC (10 um, 21 mm x25 cm, S/N=2271) sa 45% modifikatorom organskog modifikatora: 55% ugljen-dioksida. Organski modifikator: MeOH sa 20 mM amonijakom. F=60 mL/min, T=40C, BPR=100 bar, P=186 bar, 220 nm. Ubrizgana zapremina 1.2 mL, c = 1.8 mg/mL u MeOH /DCM (4 : 6).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (br. s., 1 H) 7.76 -7.84 (m, 2 H) 7.63 (dd, J=8.90, 2.84 Hz, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 2 H) 7.41 (t, J=8.51 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 6.78 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 5.87 (br. s., 1 H) 5.25 (br. s., 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.63 (s, 3 H) 3.37 - 3.42 (m, 1 H) 3.21 (s, 3 H) 3.10 (s, 3 H) 1.19 (d, J=6.85 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS), m/z: 622.1 (M+H)<+>.
Primer 291.0: Priprema [(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida] ili [(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida i (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida].
[0380]
2
[0381] [(1S,2S)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid] ili [(1S,2R)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid], Primer 291.1. U rastvor N,N-bis(4-metoksibenzil)etansulfonamida (4.70 g, 13.5 mmol) (Primer 12.0) u THF (75 mL) u tikvicu od 500 mL sa okruglim dnom na -78 °C, ubrizgan je kap po kap n-butillitijum (2.5M rastvor u heksanima (5.92 mL, 14.79 mmol)) (komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, SAD). Dobijena smeša je mešana tokom 20 min na -78 °C. U ovo je dodat rastvor 4,5-dimetiltiazol-2-karbaldehida (1.90 g, 13.5 mmol, komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, SAD) u THF (25 mL) koji je ubrizgan kap po kap na -78 °C. Reakcija je mešana na -78 °C tokom 1 h. Reakcija je zatim ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (150 mL) i razblažena sa EtOAc (200 mL) i vodom (50 mL). Dva sloja su bila odvojena. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc (50 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO4. Rastvor je filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući polazni materijal u obliku svetlo narandžastog ulja. Tako dobijen materijal adsorbovan je na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (220 g), eluiranjem sa gradijentom od 0-100% EtOAc u heksanima, da se dobije naslovno jedinjenje 291.1 (3.33 g, 6.79 mmol, 51% prinosa) kao sivkasto bela čvrsta supstanca, LCMS-ESI (POS.) m/z: 490.9 (M+H)<+>.
[0382] [(1S,2S)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid] ili [(1S,2R)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid], Primer 291.2. Primer 291.2 (dijastereomer od 291.1) je dalje eluiran sa gradijentom od 0-100% EtOAc u heksanima, da se dobije naslovno jedinjenje (1.61 g, 3.28 mmol, 24% prinosa) kao sivkasto bela čvrsta supstanca, LCMS-ESI (POS.) m/z: 490.9 (M+H)<+>.
4
[0383] [(1S,2S)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid] ili [(1S,2R)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid], Primer 291.3. U rastvor 1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamida, Primer 291.1 (675 mg, 1.38 mmol) u DCM (5 mL), dodat je bezvodni anizol (0.598 mL, 5.50 mmol, komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, SAD) praćen dodavanjem TFA (stepen sekvenciranja proteina,5.11 mL, 68.8 mmol, komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, SAD) kap po kap. Reakciona smeša je zatim mešana na RT tokom 25 h. Reakcija je koncentrovana u vakuumu na 36 °C. Tako dobijen materijal adsorbovan je na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (12 g), eluiranjem sa gradijentom od 0-40% EtOAc:EtOH (3:1) u DCM, da se dobije kao narandžasto ulje, koje je triturirano sa dietil etrom (2 mL) dajući naslovno jedinjenje 291.3 (318 mg, 1.27 mmol, 92% prinosa) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.73 (s, 2 H) 6.35 (d, J=5.50 Hz, 1 H) 5.38 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 3.51 (qd, J=6.70, 1.34 Hz, 1 H) 2.29 (s, 3 H) 2.20 -2.22 (m, 3 H) 1.13 (d, J=6.97 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 250.9 (M+H)<+>.
[0384] [(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid] ili [(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazot-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid i (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid, Primer 291.0. Suspenzija 3-(5-bromo-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-metilpiridina (270 mg, 0.72 mmol) (Primer 2.0), 1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida (120 mg, 0.48 mmol) 291.3, cezijum karbonata (469.2 mg, 1.44 mmol, komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, SAD) i bakar(i) jodida (110 mg, 0.58 mmol, komercijalno dostupan od Strem Chemicals Inc., Newburyport, MA, SAD) u ACN (2.40 mL) se degazira u struji N2. Smeši je zatim dodat trans-N, N'-dimetil-1,2-cikloheksanidiamin (181 µL, 1.15 mmol) (komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, SAD). Smeša je zagrevana do 80 °C u prethodno zagrejanom bloku za grejanje tokom 18 h. Reakcija je razblažena sa zasićenim NH4Cl (vodeni) (10 mL) i energično se meša tokom 10 min. Reakciona smeša je zatim razblažena sa vodom (5 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 15 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i ispareni u vakuumu. Tako dobijen materijal adsorbovan je na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (12 g), eluiranjem sa gradijentom od 0-100% EtOAc:EtOH (3:1) u heksanima da se dobije obogaćeni proizvod, koji je trituriran dietil etrom (2 mL) da se dobije naslovno jedinjenje 291.0 (73 mg, 0.13 mmol, 28% prinosa) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 13.49 (br. s., 1H), 8.48 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.41-3.47 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.06 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 545.2 (M+H)<+>.
Primer 292.0: Priprema (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida] ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida.
[0385]
[0386] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid] ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid, Primer 292.0. Prečišćavanje 291.0 rezultiralo je sa naslovnim jedinjenjem 292.0 koje je prvi izomer koji se eluira pod sledećim uslovima SFC: Tretiranje sa Thar 80 SFC sa 250 x 21 mm IA kolonom sa 24.0 mL/min MeOH (čist) 51.0 g/min CO2, 32% ko-rastvarača sa 75 g/min. Temperatura. = 35 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 260 nm. Ubrizgavanje 0.35 mL uzorka rastvora (65 mg 291.0 u 10.0 mL MeOH ); c= 6.5 mg/mL i 2.28 mg po ubrizgavanju. Vreme ciklusa = 4.5 min, vreme trajanja 6.0 min.<1>H NMR (MeOH ) δ: 8.43 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.4, 6.1 Hz, 2H), 5.52 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.59 (qd, J=7.0, 1.2 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.19 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 545.0 (M+H)<+>.
Primer 293.0: Priprema (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida.
[0387]
[0388] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid, Primer 293.0. Primer 293.0 je enantiomer od 292.0. Daljim prečišćavanjem 291.0 dobijen je 293.0 koji je drugi izomer koji se eluira iz IA kolone izlaganjem 291.0 uslovima SFC opisanim u Primeru 292.0.<1>H NMR (MeOH ) δ: 8.43 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.4, 5.9 Hz, 2H), 5.52 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (qd, J=7.1, 1.3 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 545.2 (M+H)<+>.
Primer 294.0: Priprema (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida i (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida.
[0389]
[0390] [(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1hidroksipropan-2-sulfonamid] ili [(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid i (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid, Primer 294.0. Primer 294.0 su dijastereomeri od 291.0. Primer 294.0 pripremljen je iz 291.2, koristeći postupak opisan za Primer 291.0.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 13.54 (br. s., 1H), 8.50 (br. s., 1H), 8.22 (br. s., 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.6, 3.9 Hz, 2H), 4.91 (d, J=7.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.20-3.26 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.06 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 545.2 (M+H)<+>.
Primer 295.0: Priprema (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida.
[0391]
[0392] [(1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-
4
hidroksipropan-2-sulfonamid] ili [(1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid, Primer 295.0. Primer 295.0 je dijastereomer od Primera 296.0. Prečišćavanje 294.0 rezultiralo je sa naslovnim jedinjenjem 295.0 koje je prvi izomer koji se eluira pod sledećim uslovima SFC: Faza 1: Tretiranje sa Thar 200 SFC sa 250 x 21 mm IA kolonom sa 24.0 mL/min MeOH (20 mM NH3) 46.0 g/min CO2, 35% ko-rastvarača sa 70 g/min. Temperatura. = 30 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 263 nm. Ubrizgavanje 0.6 mL 83 mg uzorka 294.0 rastvorenog u 15 mL 13:2 MeOH :DCM; c= 5.53 mg/mL i 3.32 mg po ubrizgavanju. Ovaj materijal je ponovo prečišćen na Thar 200 SFC sa 250 x 21 150 x 21 mm IA kolonama sa 18.0 mL/min MeOH (20 mM NH3) 37.0 g/min CO2, 32% ko-rastvarača sa 55 g/min. Temperatura. = 30 °C, Izlazni pritisak = 99-100 bar, Talasna dužina = 263 nm. Ubrizgavanje 0.3 mL 29 mg uzorka rastvorenog u 5 mL 4:1 MeOH :DCM; c= 5.8 mg/mL i 1.74 mg po ubrizgavanju.<1>H NMR (CD2Cl2) δ: 11.18 (br. s., 1H), 8.44 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J=17 Hz, 1H), 7.60 (dt, J=2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.1, 5.1 Hz, 2H), 4.92 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.25-3.32 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.17 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 545.3 (M+H)<+>.
Primer 296.0: Priprema (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida.
[0393]
4 1
[0394] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (41R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid, Primer 296.0. Primer 296.0 je enantiomer od 295.0. Dalje prečišćavanje Primera 294.0 rezultira sa 296.0 koji je drugi izomer koji se eluira iz IA kolone izlaganjem 294.0 uslovima SFC opisanim u 295.0.<1>H NMR (CD2Cl2) δ: 11.13 (br. s., 1H), 8.44 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.48 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.69 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.25-3.32 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.17 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 545.3 (M+H)<+>.
Primer 297.0: Priprema (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida i (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida.
[0395]
4 2
[0396] (1S,2S)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid, Primer 297.1. 1-(4,5-Dimetiltiazol-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid (335 mg, 0.683 mmol) 291.1 (azeotropiran sa toluenom pre upotrebe) je rastvoren u THF (3 mL), i smeša je ohlađena na -78 °C. U ovo je dodat kalijum bis(trimetilsilil)amid (1M u THF (0.82 mL, 0.82 mmol), komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, SAD). Zatim je uklonjeno hladno kupatilo i smeša je mešana tokom 25 min. Reakciona smeša je ponovo ohlađena na -78 °C i dodat je kap po kap rastvor jodometana (0.064 mL, 1.02 mmol, komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, SAD) u THF (1.0 mL). Reakcija je zagrevana do RT tokom 2 h. Reakcija je ugašena sa zasićenim rastvorom NH4Cl (vodeni) (15 mL) i razblažena sa EtOAc (15 mL). Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (2 x 15 mL) i osušen preko Na2SO4. Rastvor je filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući početni materijal kao narandžasto ulje. Tako dobijen materijal adsorbovan je na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (12 g), eluiranjem sa gradijentom od 0-100% EtOAc u heksanima, da se dobije obogaćeno naslovno
4
jedinjenje 297.1 (335 mg, 0.66 mmol, 97% prinosa) kao bezbojna guma, koje je korišćeno direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LCMS-ESI (POS.) m/z: 505.0 (M+H)<+>.
[0397] (1R,2R)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 297.2. U rastvor 1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamida 297.1 (330 mg, 0.58 mmol) u DCM (3 mL), dodat je bezvodni anizol (0.250 mL, 2.30 mmol)) (komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, SAD) praćeno sa dodavanjem TFA (stepen sekvencera proteina (2.14 mL, 28.8 mmol)) (komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, SAD) kap po kap. Reakciona smeša je zatim mešana na RT tokom 2 d. Dobijena smeša je zatim koncentrovana u vakuumu na 36 °C. Tako dobijen materijal adsorbovan je na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (12 g), eluiranjem sa gradijentom od 0-100% B/A (B = 3 : 1 EtOAc/EtOH, A = DCM), da se dobije kao narandžasto ulje, koje je triturirano sa dietil etrom (2 mL) dajući naslovno jedinjenje 297.2 (135 mg, 0.51 mmol, 89% prinosa) kao sivkasto belu čvrstu supstancu. LCMS-ESI (POS.) m/z: 265.1 (M+H)<+>.
Primer 297.0: Priprema (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida i (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida.
4 4
[0399] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 297.0. Naslovno jedinjenje 297.0 pripremljeno je iz 297.2 (76 mg, 0.29 mmol), koristeći postupak opisan u Primeru B.
Ovo je dalo Primer 297.0 (134 mg, 0.20 mmol, 69% prinosa) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 13.49 (s, 1H), 8.48 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.64 (dt, J=2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 2H), 5.01 (d, J=1.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.25-3.31 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.08 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 559.1 (M+H)<+>.
Primer 298.0: Priprema (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida.
4
[0401] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 298.0. Prečišćavanje 297.0 rezultiralo je sa naslovnim jedinjenjem 298.0 kao prvog izomera koji se eluira pod sledećim SFC uslovima: AS-H (2 x 15 cm) 25% IPA (0.1% NH4OH)/CO2, 100 bar 60 mL/min, 220 nm. Ubrizgana zapremina: 0.75 mL, 12 mg/mL, (2 : 1) MeOH : DCM rastvor od 297.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ .<1>H NMR (CD2Cl2) δ: 11.23 (br. s., 1H), 8.42 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.61 (td, J=2.0, 0.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.65-6.69 (m, 2H), 5.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.46 (qd, J=7.0, 2.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (d, J=0.5 Hz, 3H), 2.27 (d, J=0.6 Hz, 3H), 1.23 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 559.1 (M+H)<+>.
Primer 299.0: Priprema (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-
4
5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida.
[0402]
[0403] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 299.0. Primer 299.0 je enantiomer od 298.0. Dalje prečišćavanje 297.0 rezultiralo je sa naslovnim jedinjenjem, Primer 299.0, kao drugi izomer koji se eluira iz AS-H kolone izlaganjem 297.0 uslovima SFC opisanim u Primeru 298.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm.<1>H NMR (CD2Cl2) δ: 11.22 (br. s., 1H), 8.42 (d, J=15 Hz, 1H), 8.32 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.60 (dt, J=2.2, 1.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.65-6.69 (m, 2H), 5.06 (d, J=2.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.46 (qd, J=7.0, 2.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (d, J=0.5 Hz, 3H), 2.26 (d, J=0.6 Hz, 3H), 1.23 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 559.1 (M+H)<+>.
Primer 300.0: Priprema (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida i (1R,2R)-N-
4
(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida i (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida.
[0404]
[0405] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 300.0. Primer 300.0 je pripremljen polazeći od 291.2, koristeći postupak opisan za Primer 297.0.<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 13.35 (br. s., 1H), 8.48 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J=18 Hz, 1H), 7.62 (dt, J=7.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 2H), 4.53 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.24 (dd, J=7.9, 7.3 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 0.98 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 559.1 (M+H)<+>.
4
Primer 301.0: Priprema (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida.
[0407] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 301.0. Prečišćavanje Primera 300.0 rezultiralo je sa naslovnim jedinjenjem, Primer 301.0, kao prvog izomera eluiranog pod sledećim uslovima SFC: Tretiranje sa Thar 80 SFC sa 250 x 30 mm CC4 kolonom sa 37.60 mL/min MeOH (20 mM NH3) 42.40 g/min CO2, 47% ko-rastvarača sa 80 g/min. Temperatura. = 28 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 264 nm. Ubrizgavanje 0.5 mL 117 mg uzorka (300.0 rastvoreno u 10 mL MeOH i 5 mL DCM (2:1); c= 7.8 mg/mL i 3.9 mg po
4
ubrizgavanju. Vreme ciklusa 9.0 min, vreme trajanja 15.5 min.<1>H NMR (CD2Cl2) δ: 8.41 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.6, 4.3 Hz, 2H), 4.67 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.41-3.46 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.15 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 559.1 (M+H)<+>.
Primer 303.0: Priprema (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida.
[0409] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(4,5-
41
dimetiltiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 303.0. Dalje prečišćavanje Primer 300.0 rezultovao je sa Primerom 303.0 koji je drugi izomer koji se eluira iz CC4kolone izlaganjem 300.0 uslovima SFC opisanim u Primeru 301.0.<1>H NMR (CD2Cl2) δ: 11.68 (br. s., 1H), 8.42 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.67-6.72 (m, 2H), 4.64 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.38-3.45 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.15 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 559.1 (M+H)<+>.
Primer 304.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0410]
[0411] (1R,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metoksipirazin-2il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 304.1. U rastvor N,N-bis(4-metoksibenzil)etansulfonamida (2.50 g, 7.15 mmol) (Primer 12.0) u THF (30 mL) na -78 °C, dodat je rastvor n-butillitijuma (2.5M u heksanima (3.15 mL, 7.87 mmol), komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, SAD) kap po kap. Smeša je mešana na -78 °C tokom 20 min. U ovo je dodato kap po kap rastvoru 5-metoksipirazin-2-karbaldehida (0.988 g, 7.15 mmol, komercijalno dostupan od Frontier Scientific Inc., Logan, UT, SAD) u THF (6.0 mL). Reakcija je nastavljena na -78 °C tokom 1 h. Posle hladno kupatilo je uklonjeno tokom 10 min, reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim NH4Cl (75 mL), i razblažena sa EtOAc (100 mL) i vodom (25 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa još EtOAc (25 mL). Organski slojevi su spojeni i osušeni preko Na2SO4. Rastvor je filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući polazni materijal kao svetlo narandžasto ulje. Tako dobijen materijal adsorbovan je na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (220 g), eluiranjem sa gradijentom od 0-100% EtOAc u heksanima, da se dobije naslovno jedinjenje 304.1 (1.46 g, 2.99 mmol, 42% prinosa) kao svetlo žuta čvrsta supstanca, LCMS-ESI (POS.) m/z: 488.3 (M+H)<+>.
[0412] (1R,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metoksipirazin-2il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 304.2. Dalje eluiranje sa gradijentom od 0-100% EtOAc u heksanima dalo je naslovno jedinjenje 304.2, (0.663 g, 1.36 mmol, 19% prinosa) kao narandžastu gumu, LCMS-ESI (POS.) m/z: 488.3 (M+H)<+>.
[0413] (1R,2S)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 304.3. U rastvor 1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida, Primer 304.1 (558 mg, 1.144 mmol) u DCM (4 mL), dodat je bezvodni anizol (0.498 mL, 4.58 mmol, komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, SAD) praćeno sa dodavanjem TFA, (stepen sekvencera proteina, 4.25 mL, 57.2 mmol, komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, SAD) kap po kap. Reakciona smeša je mešana na RT tokom 39 h. Reakcija je zatim koncentrovana u vakuumu na 30 °C. Tako dobijen materijal adsorbovan je na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (24 g), eluiranjem sa gradijentom od 0-40% (3 : 1 EtOAc/EtOH) u DCM da se dobije naslovno jedinjenje 304.3 (123 mg, 0.50 mmol, 44% prinosa) kao sivkasto bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI (POS.) m/z: 248.1 (M+H)<+>.
41
[0414] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 304.0. Naslovno jedinjenje 304.0 pripremljeno je iz 3-(5-bromo-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-metilpiridina 2.0 (273 mg, 0.73 mmol) i 304.3 (120 mg, 0.49 mmol) koristeći postupak opisan u Primeru B. Ovo je dalo naslovno jedinjenje Primer 304.0 (115 mg, 0.18 mmol, 36% prinosa) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (CD2Cl2) δ: 8.55 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.24 (t, J=1.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.52 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.68-6.78 (m, 2H), 5.42 (t, J=1.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.61 (qd, J=7.0, 1.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.11 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 542.2 (M+H)<+>.
Primer 305.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazot-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0415]
[0416] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 305.0. Prečišćavanje 304.0 rezultiralo je sa naslovnim jedinjenjem 305.0 koje je prvi izomer koji se eluira pod sledećim uslovima SFC: Tretiranje sa Thar 80 SFC sa 150 x 30 mm IA kolona sa 28.0 mL/min MeOH (20 mm NH3) 52.0 g/min CO2, 35% ko-rastvarača sa 80 g/min. Temperatura. = 29 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 277 nm. Ubrizgavanje 0.7 mL uzorka rastvora (108 mg 304.0 rastvoreno u 13 mL MeOH :DCM 8:5; c= 8.31 mg/mL i 5.81 mg po ubrizgavanju). Vreme ciklusa 5.8 min, vreme trajanja 10 min.<1>H NMR (CD2Cl2) δ: 8.44 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.65-6.75 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (qd, J=7.0, 1.3 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.11 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 542.3 (M+H)<+>.
Primer 306.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-
41
metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazot-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0417]
[0418] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 306.0. Dalje prečišćavanje Primera 304.0 rezultovalo je sa Primerom 306.0 koji je drugi izomer koji se eluira iz IA kolone izlaganjem Primer 304.0 uslovima SFC opisanim u Primeru 305.0.<1>H NMR (CD2Cl2) δ: 8.44 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.24 (t, J=1.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.61 (td, J=2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.65-6.75 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (qd, J=7.0, 1.3 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.11 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 542.3 (M+H)<+>.
Primer 307.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-
41
metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0420] (1R,2S)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 307.1. U rastvor 1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida 304.2 (356 mg, 0.73 mmol) u DCM (2.5 mL), dodat je bezvodni anizol (0.317 mL, 2.92 mmol, komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, SAD) praćeno sa dodavanjem TFA (stepen sekvencera proteina (2.71 mL, 36.5 mmol, komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, SAD) kap po kap. Reakciona smeša je mešana na RT tokom 39 h. Reakcija je zatim koncentrovana u vakuumu na 30 °C. Tako dobijen materijal adsorbovan je na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (12 g), eluiranjem sa gradijentom od 0-40% B/A (B = 3 : 1 EtOAc/EtOH, A = DCM), da se dobije kao narandžasto ulje, koje je triturirano sa dietil etrom (2 mL) dajući naslovno jedinjenje 307.1 (108 mg, 0.437 mmol, 60% prinosa) kao narandžastu gumu. LCMS-ESI (POS.) m/z: 248.1 (M+H)<+>.
41
[0421] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 307.0. Naslovno jedinjenje 307.0 pripremljeno je iz 3-(5-bromo-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-metilpiridina (239 mg, 0.637 mmol) (Primer 2.0) i 1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida 307.1 (105 mg, 0.43 mmol) koristeći postupak opisan u Primeru B.
Ovo je dalo naslovno jedinjenje 307.0 (64 mg, 0.098 mmol, 23% prinosa) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (CD2Cl2) δ: 8.59 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.52 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.70-6.75 (m, 2H), 4.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.53 (quin, J=7.1 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.06 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 542.0 (M+H)<+>.
Primer 308.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazot-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-
41
sulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0422]
[0423] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 308.0. Prečišćavanje 307.0 rezultiralo je sa naslovnim jedinjenjem 308.0 koje je prvi izomer koji se eluira pod sledećim uslovima SFC: Tretiranje sa Thar 80 SFC sa 250 x 21 mm IC kolona sa 29.0 mL/min MeOH (20 mm NH3) 52.0 g/min CO2, 48% ko-rastvarača sa 60 g/min. Temperatura. = 28 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 277 nm. Ubrizgavanje 0.3 mL uzorka rastvora (57 mg uzorka 307.0 rastvoreno u 3 mL MeOH :DCM 2:1; c= 19.0 mg/mL i 5.7 mg po ubrizgavanju). Vreme ciklusa 6.4 min, vreme trajanja 17 min.<1>H NMR (CD2Cl2) δ: 8.44 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=8.6, 5.5 Hz, 2H), 4.85 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.47-3.54 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.05 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 542.3 (M+H)<+>.
41
Primer 309.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0424]
[0425] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 309.0. Naslovno jedinjenje je enantiomer od 308.0. Dalje prečišćavanje 307.0 rezultovalo je sa 309.0 kao drugim izomerom koji je eluiran iz IC kolone izlaganjem 307.0 uslovima SFC opisanim u Primeru 308.0.<1>H NMR (CD2Cl2) δ: 8.44 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.66-6.71 (m, 2H), 4.85 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.47-3.54 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.05 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 542.3 (M+H)<+>.
42
Primer 310.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazot-3-il)-1-metoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0426]
[0427] (1R,2S)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 310.1. (1R,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid (760 mg, 1.56 mmol) Primer 304.1 je (azeotropiran sa toluenom pre upotrebe) rastvoren u THF (6 mL) i zatim ohlađen na -78 °C. Ovoj smeši dodat je kalijum bis(trimetilsilil)amid (1 M u THF, 1.87 mL, 1.87 mmol), komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, SAD) kap po kap. Smeša je mešana tokom 15 min na -78 °C. Rastvor jodometana (0.145 mL, 2.34 mmol) u THF (1.00 mL, komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, SAD) je zatim dodat kap po kap. Reakcija je zagrevana do RT tokom 1.5 h. Reakcija je ugašena sa zasićenim NH4Cl (vodeni) (25 mL) i razblažena sa EtOAc (25 mL). Slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (2 x 25 mL) i zatim osušen preko Na2SO4. Rastvor je filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući polazni materijal kao narandžasto ulje. Tako dobijen materijal adsorbovan je na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (40 g), eluiranjem sa gradijentom od 0-100% EtOAc u heksanima, da se dobije naslovno jedinjenje 310.1 (740 mg, 1.48 mmol, 95% prinosa) kao sivkasto bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ 8.20 (d, J=1.35 Hz, 1 H) 8.15 (dd, J=9.60 Hz, 1 H) 7.15 - 7.18 (m, 4 H) 6.81 - 6.85 (m, 4 H) 4.97 (dd, J=2.63, 0.55 Hz, 1 H) 4.36 (d, J=15.16 Hz, 2 H) 4.24 - 4.27 (m, 1 H) 4.19 (d, J=15.16 Hz, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 3.78 (s, 6 H) 3.43 (s, 3 H) 1.22 (d, J=7.21 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 502.3 (M+H)<+>.
[0428] (1R,2S)-1-metoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-metoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-metoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-metoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 310.2. U rastvor 310.1 (737 mg, 1.47 mmol) u DCM (5 mL), dodat je bezvodni anizol (0.639 mL, 5.88 mmol, komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, SAD) praćeno sa dodavanjem TFA (reagentplus, 5.46 mL, 73.5 mmol, komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, SAD) kap po kap. Reakciona smeša je mešana na RT tokom 40 h. Reakcija je zatim koncentrovana u vakuumu na 30 °C.
Tako dobijen materijal adsorbovan je na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (24 g), eluiranjem sa gradijentom od 0-40% B/A (B = 3 : 1 EtOAc/EtOH, A = DCM), da se dobije dajući naslovno jedinjenje 310.2 (236 mg, 0.90 mmol, 62% prinosa) kao sivkasto bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI (POS.) m/z: 262.1 (M+H)<+>.
[0429] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 310.0. Naslovno jedinjenje 310.0 pripremljeno je iz 3-(5-bromo-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-metilpiridina 2.0 (226 mg, 0.603 mmol) i 310.2 (105 mg, 0.40 mmol) koristeći postupak opisan u Primeru B. Ovo je dalo Primer 310.0 (159 mg, 0.24 mmol, 59% prinosa) kao sivkasto belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CD2Cl2) δ: 8.53 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J=15 Hz, 1H), 8.09-8.12 (m, 1H), 7.95-7.98 (m, 1H), 7.49 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.68-6.73 (m, 2H), 4.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.39 (qd, J=7.1, 2.9 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.20 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 556.3 (M+H)<+>.
Primer 311.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-
42
N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0431] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazot-3-il)-1-metoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 311.0.
Prečišćavanje 310.0 rezultiralo je sa naslovnim jedinjenjem koje je prvi izomer koji se eluira pod sledećim uslovima SFC: Tretiranje sa Thar 200 SFC sa 30 x 250 mm CC4 kolonom sa 50 mL/min MeOH (20 mM NH3) 50 g/min CO2, 50% ko-rastvarača sa 100 g/min. Temperatura. = 30 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 278 nm. Ubrizgava se 3.0 mL uzorka rastvora (115 mg 310.0 rastvoreno u 20 mL 1:1 iPrOH:DCM; c= 5.75 mg/mL i 17.3 mg po ubrizgavanju). Vreme ciklusa 11 min, vreme trajanja 13 min.<1>H NMR (CD2Cl2) δ: 11.09 (br. s., 1H), 8.42 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J=13 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.46 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.65-6.70 (m, 2H), 4.94 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.38 (qd, J=7.1, 2.9 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.20 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 556.3 (M+H)<+>.
Primer 312.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0433] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 312.0. Primer 312.0 je enantiomer od 311.0. Dalje prečišćavanje 310.0 rezultiralo je sa naslovnim jedinjenjem koje je drugi izomer koji se eluira iz CC4 kolone izlaganjem 310.0 uslovima SFC opisanim u 311.0.
<1>H NMR (CD2Cl2) δ: 11.13 (br. s., 1H), 8.42 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.09-8.12 (m, 1H), 7.60 (td, J=2.0, 0.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.65-6.70 (m, 2H), 4.94 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.38 (qd, J=7.1,
42
2.9 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.20 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 556.3 (M+H)<+>.
Primer 313.0: Priprema (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamida.
[0435] (2S,3R)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid i (2R,3S)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid, Primer 313.1. U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml dodat je (E)-3-(5-metilpirimidin-2-il)but-2-en-2-sulfonamid (Primer 10.05, 2.5 g, 11.00 mmol), cink trifluorometansulfonat (Sigma-Aldrich, 0.800 g, 2.20 mmol), i (R)-(-)-4, 12-bis(difenilfosfino)[2.2]paraciklofan(1,5-ciklooktadien)rodijum (Strem Chemicals Inc., 0.481 g, 0.55 mmol) u EtOH. Smeša je mešana pod 1 atmosferom H2tokom 16 h. Čvrsta supstanca je zatim filtrirana. Čvrsta supstanca je isprana sa 20% EtOAc u heksanima dajući smešu (2S,3R)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamida i (2R,3S)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamida (1.39 g, 6.06 mmol, 55% prinosa).
[0436] (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid i (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid, Primer 313.2 U tikvicu od 50 mL dodat je 2-izotiocijanato-1,3-dimetoksibenzen 1.0 (439 mg, 2.25 mmol), cezijum karbonat (Sigma-Aldrich, 195 µL, 2.44 mmol) i (2R,3S)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid i (2S,3R)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid 313.2 (430 mg, 1.875 mmol) u DMF. Reakciona smeša je mešana na RT tokom 16 h . U tikvicu od 250 mL dodat je (2R,3S)-N-((2,6-dimetoksifenil)karbamotioil)-3-(5-metilpirimidin-2-
42
il)butan-2-sulfonamid i (2S,3R)-N-((2,6-dimetoksifenil)karbamotioil)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid (348 mg, 0.82 mmol), AcOH (Sigma-Aldrich, 189 µL, 3.28 mmol), 6-metoksipikolinohidrazid (Sigma-Aldrich, 164 mg, 0.98 mmol), 4 mL DMF, i srebro nitrat (Sigma-Aldrich, 251 mg, 1.48 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 30 min i zatim je dodat EtOAc. Reakciona smeša se filtrira da bi se uklonio Ag2S. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Zatim su smeši dodavani 1,4-dioksan i TFA (Sigma, Aldrich, 304 µL, 4.10 mmol), a zatim je zagrevana na 110 °C tokom 16 h. Reakcija je zaustavljena i rastvor je smanjen na malu zapreminu rastvarača. Ovako dobijen materijal je prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC koristeći kolonu Fenomenex Luna, 5 mikrona, C8(2), 100 Å, 150 x 21.2 mm, 0.1% TFA u CH3CN/H2O, gradijent 0-70% tokom 25 min da se dobije (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid i (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazo1-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid 313.2 (126 mg, 0.23 mmol, 28.5% prinosa) u vidu bele čvrste supstance.
[0437] (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid, Primer 313.0. Dobijena smeša kao što je opisano gore u 313.2 prečišćena je direktno na 250 mm x 20 mm AS-H x AS-H kolonama sa 15% MeOH / 100 bar CO2na Thar 80 SFC. Prva eluirana frakcija (52.23 mg 99% ee) je (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid, 313.0 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.39 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 3.18 (s, 3 H) 3.69 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.75 - 3.84 (m, 1 H) 3.90 (dd, J=6.85, 5.67 Hz, 1 H) 6.60 (t, J=7.61 Hz, 2 H) 6.71 (dd, J=7.24, 1.96 Hz, 1 H) 7.30 (m, 1 H) 7.57 - 7.66 (m, 2 H) 8.53 (s, 2H), MS ESI (pos.) m/z: 540.2 (M+H)<+>.
Primer 314.0: Priprema (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamida.
[0438]
42
[0439] (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid, Primer 314.0. Naslovno jedinjenje je druga eluirana frakcija koristeći uslove opisane u Primeru 313.0 da bi se dobio (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid 314.0 (19.96 mg, 96.1% ee).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.39 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 3.18 (s, 3 H) 3.69 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.75 -3.84 (m, 1 H) 3.90 (dd, J=6.85, 5.67 Hz, 1 H) 6.60 (t, J=7.61 Hz, 2 H) 6.71 (dd, J=7.24, 1.96 Hz, 1 H) 7.30 (m, 1 H) 7.57 - 7.66 (m, 2 H) 8.53 (s, 2 H), MS ESI (pos.) m/z: 540.2 (M+H)<+>.
Primer 315.0: Priprema (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-hidroksietansulfonamida i (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-hidroksietansulfonamida.
[0441] (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoropiridin-2-il)-2-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamid i (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoropiridin-2-il)-2-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamid, Primer 315.1. Tikvica je napunjena sa N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(2-(trimetilsilil)etil)metansulfonamidom (4.0, 396 mg, 0.78 mmol) i azeotropiran je sa toluenom. Dodat je THF (3.5 mL), a reakcija je ohlađena u kupatilu sa suvim ledom/acetonom. Dodat je rastvor n-butillitijuma (2.5M, 0.313 mL, 0.78 mmol), a reakcija je mešana tokom 10 min. Zatim
42
je kap po kap dodat kap po kap THF (1.5 mL) rastvor 5-fluoropikolinaldehida (118 mg, 0.94 mmol). Reakcija je mešana u kupatilu sa suvim ledom/acetonom još 45 min i zatim je zagrevana do RT i mešana tokom još 3 h. Reakcija je ugašena sa zasićenim NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc. Sloj EtOAc je osušen, koncentrovan u vakuumu prečišćen hromatografijom na silikagelu, eluiranjem sa gradijentom od 0-40% EtOAc u heksanima da se dobije naslovno jedinjenje 315.1 (351 mg, 71%). LCMS-ESI (POS.) m/z: 631.0 (M+H)<+>.
[0442] 2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-hidroksietansulfonamid i (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-hidroksietansulfonamid, Primer 315.0. Tikvica je napunjena sa (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoropiridin-2-il)-2-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamidom i (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoropiridin-2-il)-2-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamidom (315.1, 199 mg, 0.32 mmol) i azeotropirana je sa toluenom. Dodat je tris(dimetilamino)sulfonijum difluorotrimetilsilikat (261 mg, 0.95 mmol) u tikvicu, praćeno sa dodavanjem DMF (2.5 mL). Reakciona tikvica je zagrevana na 70 °C tokom 1 h pod azotom. Prvobitno dobijen proizvod je direktno prečišćen na reverzno faznoj HPLC koloni, koristeći Agilent SB C8 kolonu, 0.1% TFA u CH3CN/H2O, 20-80% gradijent eluiranja tokom 25 min. Željene frakcije su spojene i liofilizovane radi dobijanja TFA soli naslovnog jedinjenja 315.0 (138 mg, 68% prinosa) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=8.22, 7.43 Hz, 1 H) 7.58 - 7.67 (m, 3 H) 7.44 (t, J=8.41 Hz, 1 H) 6.78 (td, J=8.36, 1.27 Hz, 3 H) 5.21 (dd, J=8.61, 3.33 Hz, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 3.65 (dd, J=14.28, 3.33 Hz, 1 H) 3.33 (m, 1 H) 3.19 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 531.0 (M+H)<+>.
Primer 316.0: Priprema (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-hidroksietansulfonamida ili (2S)-N-(4-(2,6-
42
dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-hidroksietansulfonamida.
[0444] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-hidroksietansulfonamid ili (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-hidroksietansulfonamid, Primer 316.0. Racemat 315.0 je razdvojen superkritičnom tečnom hromatografijom u dva enantiomera. Uslovi hiralne separacije (Lotus Inc.): OZ-H (2 x 25 cm), 25% IPA/CO2, 100 bar, 70 mL/min, 220 nm, ubrizgana zapremina: 1 mL, 6 mg/mL MeOH dalo je naslovno jedinjenje 316.0 bio je prvi pik iz hiralne kolone.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=7.80 Hz, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 3 H) 7.41 (t, J=8.33 Hz, 1 H) 6.73 - 6.81 (m, 3 H) 5.18 (dd, J=9.00, 3.13 Hz, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.63 (dd, J=14.28, 3.13 Hz, 1 H) 3.26 - 3.36 (m, 1 H) 3.17 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 531.0 (M+H)<+>.
Primer 317.0: Priprema (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-hidroksietansulfonamida ili (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-hidroksietansulfonamida.
[0446] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-hidroksietansulfonamid ili (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-
4
hidroksietansulfonamid, Primer 317.0. Naslovno jedinjenje je drugi pik iz hiralne kolone uz podvrgavanje 315.0 uslovima SFC opisanim u Primeru 316.0.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (d, J=5.60 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=7.79 Hz, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 3 H) 7.41 (t, J=8.51 Hz, 1 H) 6.70 - 6.83 (m, 3 H) 5.18 (dd, J=8.80, 3.13 Hz, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.63 (dd, J=14.28, 3.13 Hz, 1 H) 3.27 - 3.35 (m, 1 H) 3.17 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 531.0 (M+H)<+>.
[0447] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru u Primeru 315.0 upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 14
4 1
42
4
44
4
4
4
4
4
44
Primer 328.0: Priprema (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-metoksietansulfonamida i (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il) -2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-metoksietansulfonamida.
[0449] (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metoksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamid i (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metoksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamid, Primer 328.1. Tikvica je napunjena sa (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoropiridin-2-il)-2-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamidom i (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoropiridin-2-il)-2-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamidom (Primer 315.1, 166 mg, 0.26 mmol) i azeotropirana je sa toluenom. U tikvicu je dodat THF (3 mL) i zatim je dodat NaH (13.68 mg, 0.34 mmol). Posle 11 min, dodat je MeI (0.023 mL, 0.37 mmol). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi preko noći. Primećena je značajna količina eliminisanog proizvoda. Dodat je zasićeni rastvor NH4Cl i reakcija je ekstrahovana sa EtOAc. Sloj EtOAc je osušen magnezijum sulfatom, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Tako dobijen ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa gradijentom EtOAc u heksanima da se dobije naslovno jedinjenje 328.1 (60 mg, 35% prinosa) u vidu penaste čvrste supstance.
44
[0450] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-metoksietansulfonamid i (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-metoksietansulfonamid, Primer 328.0. Naslovno jedinjenje 328.0 pripremljeno je iz 328.1 prema proceduri opisanoj u Primeru 315.0.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=8.22, 7.43 Hz, 1 H) 7.57 - 7.65 (m, 2 H) 7.46 - 7.51 (m, 1 H) 7.41 (t, J=8.27 Hz, 1 H) 6.73 - 6.80 (m, 3 H) 4.79 - 4.83 (m, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 3.43 -3.46 (m, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 3.17 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 545.0 (M+H)<+>.
Primer 329.0: Priprema (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-metoksietansulfonamida ili (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-metoksietansulfonamida.
[0452] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-metoksietansulfonamid ili (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-metoksietansulfonamid, Primer 329.0. Racemat 328.0 je razdvojen superkritičnom tečnom hromatografijom u dva enantiomera pomoću uslova razdvajanja od Lotus Inc.: AS-H (2 x 15 cm) 25% EtOH/CO2, 100 bar 60 mL/min, 220 nm ubrizgana zapremina: 1 mL, 6 mg/mL MeOH . Naslovno jedinjenje 329.0 je prvi pik iz hiralne kolone.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J=7.43, 0.39 Hz, 1 H) 7.61 (m, 2 H) 7.47 - 7.51 (m, 1 H) 7.41 (t, J=8.23 Hz, 1 H) 6.76 (m, 3 H) 4.79 - 4.83 (m, 1 H) 3.73 - 3.74 (m, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 3.43 - 3.47 (m, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 3.17 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 545.0 (M+H)<+>.
Primer 330.0: Priprema (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-metoksietansulfonamida ili (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-metoksietansulfonamida.
[0454] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-metoksietansulfonamid ili (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-metoksietansulfonamid, Primer 330.0. Naslovno jedinjenje je drugi pik koji je eluiran iz hiralne kolone izlaganjem 328.0 uslovima SFC opisanim u Primeru 329.0.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=8.22, 7.43 Hz, 1 H) 7.59 - 7.65 (m, 2 H) 7.46 - 7.51 (m, 1 H) 7.38 - 7.44 (m, 1 H) 6.72 - 6.80 (m, 3 H) 4.79 - 4.83 (m, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 3.42 - 3.47 (m, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 3.17 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 545.0 (M+H)<+>.
Primer 331.0: Priprema (R)-2-(5-cijanopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida i (S)-2-(5-cijanopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida.
[0455]
44
[0456] (R)-2-(5-bromopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid i (S)-2-(5-bromopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid, Primer 331.1. Naslovno jedinjenje je pripremljeno prateći isti postupak opisan u Primeru 315.0 korišćenjem 5-bromopikolinaldehida. LCMS-ESI (POS.) m/z: 592.8 (M+H)<+>.
[0457] (R)-2-(5-cijanopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid i (S)-2-(5-cijanopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid, Primer 331.0. Mikrotalasna viala je napunjena sa (R)-2-(5-bromopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamidom i (S)-2-(5-bromopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamidom (331.1, 140 mg, 0.24 mmol), cink cijanidom (24.64 µL, 0.39 mmol), i tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom(0) (54.7 mg, 0.047 mmol). U epruvetu za mikrotalasnu dodat je degazirani DMF (1.9 mL) i smeša je ponovo degazirana. Viala je zagrevana u mikrotalasnoj na 120 °C tokom 1h. Reakciona smeša je razdvojena između EtOAc i vode. Sloj EtOAc je osušen sa magnezijum sulfatom, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ovako dobijen materijal je prečišćen na HPLC koloni reverzne faze, koristeći Agilent SB C8 kolonu, 0.1% TFA u CH3CN/H2O, 20-80% gradijent eluiranja tokom 25 min. Željene frakcije su spojene i liofilizovane da se dobije so TFA naslovnog jedinjenja (40 mg, 26% prinosa) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J=2.15 Hz, 1H), 7.97 (dd,
44
J=8.12, 2.05 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.22 Hz, 1H), 7.60 - 7.66 (m, 2H), 7.37 (t, J=8.41 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=7.53, 1.47 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.61, 5.48 Hz, 2H), 5.32 (dd, J=9.59, 1.37 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=14.09, 1.96 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.28 (dd, J=14.09, 9.78 Hz, 1H), 3.17 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 538.0 (M+H)<+>.
Primer 332.0: Priprema (R)-2-(5-cijanopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida ili (S)-2-(5-cijanopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida.
[0459] (R)-2-(5-cijanopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid ili (S)-2-(5-cijanopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid, 332.0. Racemat 331.0 je razdvojen superkritičnom tečnom hromatografijom u dva enantiomera pod sledećim uslovima: Tretiranje sa Thar 80 SFC sa 250 x 21 mm IC kolonom sa 27.5 g/min MeOH (čist) 27.5 g/min CO2, 50% ko-rastvarača sa 55 g/min. Temperatura. = 24 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 222 nm. Ubrizgano je 1.2 mL 32 mg uzorka rastvorenog u 13 mL MeOH : DCM 7:6, c= 2.46 mg/mL tj. 2.95 mg po ubrizgavanju. Vreme ciklusa 10 min, vreme trajanja = 13 min. Naslovno jedinjenje 332.0 je prvi pik iz hiralne kolone.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (dd, J=2.15, 0.59 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.22, 2.15 Hz, 1H), 7.80 (m, J=8.22 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.02 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=7.43, 0.59 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.22 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.61 Hz, 2H), 5.06 (dd, J=8.31, 3.42 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.55 (dd, J=14.18, 3.42 Hz, 1H), 3.24 (dd, J=13.89, 8.22 Hz, 1H), 3.10 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 538.0 (M+H)<+>.
Primer 333.0: Priprema (R)-2-(5-cijanopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida ili (S)-2-(5-
44
cijanopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida.
[0461] (R)-2-(5-cijanopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid ili (S)-2-(5-cijanopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid, Primer 333.0. Primer 333.0 je drugi pik koje se eluira iz hiralne kolone izlaganjem 331.0 uslovima SFC opisanim u Primeru 332.0.<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.79 (br. s., 1H), 7.99 (dd, J=8.31, 1.86 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.22 Hz, 1H), 7.58 - 7.68 (m, 2H), 7.41 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=7.92, 0.88 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=8.61, 4.89 Hz, 2H), 5.24 (d, J=9.98 Hz, 1H), 3.73-3.75 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.21 (dd, J=14.18, 9.88 Hz, 1H), 3.16 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 538.0 (M+H)<+>.
Primer 334.0: Priprema (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-3-izoksazolil)etansulfonamida i (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-3-izoksazolil)etansulfonamida.
[0462]
[0463] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-3-izoksazolil)etansulfonamid i (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-3-
44
izoksazolil)etansulfonamid, Primer 334.0. Naslovno jedinjenje 334.0 je pripremljeno u skladu sa postupkom opisanim u Primeru 315.0 koristeći 5-metilizoksazol-3-karbaldehid.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (dd, J=8.22, 7.43 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=7.43, 0.78 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8.34 Hz, 1H), 6.73 - 6.78 (m, 3H), 6.16 (d, J=0.59 Hz, 1H), 5.20 (dd, J=7.82, 4.30 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.41 - 3.46 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.40 (d, J=0.98 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 517.0 (M+H)<+>.
Primer 335.0: Priprema (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-3-izoksazolil)etansulfonamida i (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-3-izoksazolil)etansulfonamida.
[0464]
[0465] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-3-izoksazolil)etansulfonamid ili (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-3-izoksazolil)etansulfonamid, Primer 335.0. Racemsko jedinjenje 334.0 je razdvojeno superkritičnom tečnom hromatografijom. Uslovi razdvajanja su bili sledeći: Tretiranje sa Thar 200 sa 250x30 mm AD kolonom sa 40 g/min MeOH (20 mM NH3) 60 g/min CO2, 40% korastvarača sa 100 g/min. Temperatura 25 °C, Talasna dužina 297 nm. Ubrizgavanje 0.5 mL rastvora iz 110 mg uzorka rastvorenog u 12 mL MeOH :DCM 7:5; c= 9.2 mg/mL; 4.6 mg/ubrizgavanju. Vreme ciklusa 5.3min; vreme trajanja = 11min. Naslovno jedinjenje 335.0 bio je prvi pik iz hiralne kolone.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.70 (t, J=7.76 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.43 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.71 - 6.78 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 5.21 (dd, J=7.53, 4.60 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.39 - 3.50 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.39 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 517.0 (M+H)<+>.
Primer 336: Priprema (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(3-metil-5-izoksazolil)etansulfonamid i (2S)-N-(4-(2,6-
44
dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(3-metil-5-izoksazolil)etansulfonamid.
[0467] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(3-metil-5-izoksazolil)etansulfonamid i (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(3-metil-5-izoksazolil)etansulfonamid, Primer 336.0. Naslovno jedinjenje 336.0 je pripremljeno u skladu sa postupkom opisanim u Primeru 315.0 koristeći 3-metilizoksazol-5-karbaldehid.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 (dd, J=8.31, 7.53 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=7.43, 0.78 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.76 (m, 3H), 6.21 (s, 1H), 5.21 (dd, J=8.12, 4.01 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.38 - 3.51 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.25 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 517.0 (M+H)<+>.
Primer 337.0: Priprema (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(3-metil-5-izoksazolil)etansulfonamida ili (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(3-metil-5-izoksazolil)etansulfonamida.
[0469] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(3-metil-5-izoksazolil)etansulfonamid ili (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(3-metil-5-izoksazolil)etansulfonamid, Primer 337.0. Racemat 336.0 je razdvojen superkritičnom
4
tečnom hromatografijom u dva enantiomera. Uslovi razdvajanja (od Lotus Inc.): AD-H (2 x 15 cm), 22% 1:1 ACN:MeOH /CO2, 100 bar, 60 mL/min, 220 nm. ubrizgana zapremina: 0.7 mL, 10 mg/mL 1:3 DCM:MeOH . Naslovno jedinjenje 337.0 bio je prvi pik iz hiralne kolone.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (t, J=7.68 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.19 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.73 - 6.79 (m, 3H), 6.21 (s, 1H), 5.21 (dd, J=8.22, 4.11 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.38 - 3.52 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.25 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 517.0 (M+H)<+>.
Primer 338.0: Priprema (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(3-metil-5-izoksazolil)etansulfonamida ili (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(3-metil-5-izoksazolil)etansulfonamida.
[0471] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(3-metil-5-izoksazolil)etansulfonamid ili (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(3-metil-5-izoksazolil)etansulfonamid, Primer 338.0. Primer 338.0 je bio drugi pik koji se eluira iz hiralne kolone izlaganjem 336.0 uslovima SFC opisanim u Primeru 337.0.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (dd, J=8.22, 7.43 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.51 Hz, 1 H) 6.73 - 6.79 (m, 3 H) 6.21 (s, 1 H) 5.21 (dd, J=8.12, 4.01 Hz, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.38 - 3.52 (m, 2 H) 3.17 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 517.0 (M+H)<+>.
Primer 339.0: Priprema (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-2-pirimidinil)etansulfonamida i (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-2-pirimidinil)etansulfonamida.
[0472]
4 1
[0473] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-2-pirimidinil)etansulfonamid i (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-2-pirimidinil)etansulfonamid, Primer 339.0. Naslovno jedinjenje 339.0 je pripremljeno u skladu sa postupkom opisanim u Primeru 315.0 koristeći 5-metilpirimidin-2-karbaldehid.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (s, 2H), 7.71 (t, J=7.89 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.26 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.26 Hz, 1H), 6.72 - 6.79 (m, 3H), 5.25 (dd, J=7.63, 4.11 Hz, 1H), 3.70 - 3.76 (m, 7H), 3.47 (dd, J=14.28, 7.83 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.35 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 528.0 (M+H)<+>.
Primer 340.0: Priprema (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-2-pirimidinil)etansulfonamida ili (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-2-pirimidinil)etansulfonamida.
[0474]
[0475] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-2-pirimidinil)etansulfonamid ili (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-2-pirimidinil)etansulfonamid, Primer 340.0. Racemat 339.0 je razdvojen superkritičnom tečnom hromatografijom u dva enantiomera pomoću uslova separacije od Lotus Inc.: AD-H (2 x 15 cm), 35% 1:1 ACN:MeOH /CO2, 100 bar, 65 mL/min, 220 nm, ubrizgana zapremina: 0.6 mL, 9 mg/mL 1:1 DCM:MeOH . Naslovno jedinjenje 340.0 bio je prvi pik iz hiralne kolone.
4 2
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 2H), 7.71 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.29 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.70 - 6.81 (m, 3H), 5.23 (dd, J=8.02, 4.11 Hz, 1H), 3.68 - 3.79 (m, 7H), 3.45 (dd, J=14.09, 8.02 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.33 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 528.0 (M+H)<+>.
Primer 341.0: Priprema (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-2-pirimidinil)etansulfonamida ili (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-2-pirimidinil)etansulfonamida.
[0476]
[0477] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-2-pirimidinil)etansulfonamid ili (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-2-pirimidinil)etansulfonamid, Primer 341.0. Primer 341.0 je bio drugi pik koji se eluira iz hiralne kolone izlaganjem 339.0 uslovima SFC opisanim u Primeru 340.0.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 2H), 7.71 (t, J=7.29 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.13 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.72 - 6.78 (m, 3H), 5.23 (dd, J=7.92, 4.21 Hz, 1H), 3.73 (m, 7H), 3.46 (dd, J=14.28, 8.02 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.33 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 528.0 (M+H)<+>.
Primer 342.0: Priprema (1S,2S)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamida i (1R,2R)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamida i (1S,2R)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamida i (1R,2S)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamida.
[0478]
4
[0479] (1S,2S)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-((tertbutildimetilsilil)oksi)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)propan-2-sulfonamid, Primer 342.1. (1S,2S)-1-(4-Bromo-2-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-(4-Bromo-2-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(4-Bromo-2-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid i (1F,2R)-1-(4-Bromo-2-fluorofenil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid (pripremljeni sledeći procedure opisane u Primeru C) (308 mg, 0.987 mmol) je azeotropiran sa toluenom. Zatim su dodati DMAP (12.05 mg, 0.099 mmol) i terc-butilhlorodimetilsilan (178 mg, 1.18 mmol), praćeno sa DCM (8 mL) i TEA (0.358 mL, 2.57 mmol). Reakcija je mešana na RT tokom 16 h. Reakcioni proizvod je koncentrovan u vakuumu i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred napunjenu zlatnu silikagel kolonu, eluiranjem sa gradijentom od 0-20% EtOAc u heksanima da se dobije 342.1 (372 mg, 88%) u vidu ulja. LCMS-ESI (POS.) m/z: 427.9 (M+H)<+>.
4 4
[0480] (1S,2S)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-((tertbutildimetilsilil)oksi)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-sulfonamid, Primer 342.2. Naslovno jedinjenje je pripremljeno po postupku opisanom u Primeru A sa početnom fazom zagrevanja na 70 °C preko noći da se dobije 342.2 (149 mg 68%)). LCMS-ESI (POS.) m/z: 722.0 (M+H)<+>.
[0481] (1S,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-sulfonamid, Primer 342.3. Mikrotalasna viala je napunjena sa 342.2 (146 mg, 0.20 mmol), cink cijanidom (39.0 mg, 0.33 mmol, Alfa Aesar), i tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom (46.8 mg, 0.041 mmol, Strem Chemicals Inc.). Dodat je DMF (1.7 mL) degaziran sa argonom, i smeša je dalje
4
degazirana sa argonom. Smeša je zagrevana u mikrotalasnoj na 120 °C tokom 1 h i zatim je reakcija razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. DCM sloj je osušen, koncentrovan, i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred napunjenu zlatnu silikagel kolonu, eluiranjem sa gradijentom 0-8% MeOH u DCM da se dobije 342.3 (65 mg). LCMS-ESI (POS.) m/z: 667.1 (M+H)<+>.
[0482] (1S,2S)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid i (1R,2R)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid i (1S,2R)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid i (1R,2S)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid, Primer 342.0.
Tikvica je napunjena sa 342.3 (65 mg, 0.097 mmol) i u ovo je dodat tris(dimetilamino)sulfonijum difluorotrimetilsilikat (IV) (81 mg, 0.292 mmol) praćeno sa DMF (1.2 mL). Reakcija je zagrevana na 70 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je direktno prečišćena pomoću reverzno fazne HPLC koristeći Agilent SB C8 kolonu, 0.1% TFA u CH3CN/H2O, gradijent 30-80% tokom 25 min (sakupljeni su pikovi koji su vidljivi na 220 nm). Željene frakcije su liofilizovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 342.0 (34.5 mg) kao so TFA (bela čvrsta supstanca) u dijastereomernom odnosu 6:1 kako je utvrđeno sa<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (d, J=1.37 Hz, 1H), 8.37 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.79 - 7.85 (m, 1H), 7.62 - 7.74 (m, 1H), 7.47 - 7.61 (m, 3H), 6.78 - 6.86 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 3.81 (br. s, 3H), 3.77 (br. s, 3H), 3.21 - 3.27 (m, 1H), 2.29 - 2.37 (m, 3H), 1.01 - 1.21 (m, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 553.0 (M+H)<+>.
4
Primer 343.0: Priprema (1S,2S)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamida ili (1R,2R)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamida ili (1S,2R)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamida ili (1R,2S)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamida.
[0484] (1S,2S)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid ili (1R,2R)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid ili (1S,2R)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid ili (1R,2S)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid, Primer 343.0.
Racemat 342.0 (u dijastereomernom odnosu 6:1) je razdvojen u četiri izomera sa superkritičnom tečnom hromatografijom sa samo dva okarakterisana izomera iz glavnog para dijastereoizomera. Pikovi manjeg dijastereomernog para nisu okarakterisani. Racemat 342.0 je prečišćen primenom 2 faze. Pik 1 iz prvog prečišćavanja sadrži 3 izomera i to je prečišćeno korišćenjem druge faze. Faza 1: Tretiranje sa Thar 80 SFC sa 250 x 30 mm AS-H kolonom sa 20 g/min MeOH (čist) 60 g/min CO2, 25% ko-rastvarača sa 80 g/min. Temperatura. = 22 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 227 nm. Ubrizgavanje 0.5 mL rastvora iz 17 mg
4
uzorka rastvorenog u 13 mL MeOH (10%DCM) c= 5.4 mg/mL i 2.7 mg po ubrizgavanju. Vreme ciklusa 7.0 min, vreme trajanja = 14 min. Pik 1 je osušen i koncentrovan i ponovo suspendovan u 5 mL MeOH . Faza 2: Tretiranje sa Thar 80 SFC sa 250 x 30 mm CC4 kolonom sa 38 g/min MeOH (čist) 41 g/min CO2, 48% ko-rastvarača sa 80 g/min. Temperatura. = 22 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 227 nm. Ubrizgavanje 0.3 mL Vreme ciklusa 5.50 min, vreme trajanja = 16.0 min. Naslovno jedinjenje 343.0 je prvi pik (brže eluiranje) glavnog para dijastereomera iz hiralne kolone, koji je takođe bio glavni pik u prečišćavanju faze 2.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (br. s., 1H), 8.30 (br. s., 1H), 7.66 - 7.74 (m, 2H), 7.57 (dd, J=7.92, 1.47 Hz, 1H), 7.46 - 7.53 (m, 2H), 6.74 - 6.85 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.32 - 3.30 (m, 1H), 2.27 (s, 3 H) 1.17 (d, J=6.85 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 553.0 (M+H)<+>.
Primer 344.0: Priprema (1S,2S)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamida ili (1R,2R)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamida ili (1S,2R)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamida ili (1R,2S)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamida.
[0486] (1S,2S)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid ili (1R,2R)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-
4
hidroksi-2-propansulfonamid ili (1S,2R)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid ili (1R,2S)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid, Primer 344.0. Primer 344.0 je drugi pik (koji je pik 2 od prečišćavanja iz faze 1) od hiralnog odvajanja glavnog dijastereomera opisanog u Primeru 343.0.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 - 8.59 (m, 2H), 7.66 - 7.75 (m, 2H), 7.58 (dd, J=8.12, 1.27 Hz, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 2H), 6.82 (dd, J=8.41, 5.87 Hz, 2H), 5.65 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.22 - 3.28 (m, 1H), 2.29 - 2.32 (m, 3H), 1.16 - 1.19 (m, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 553.0 (M+H)<+>.
Primer 345: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-hidroksi-2-propansulfonamida i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-hidroksi-2-propansulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-hidroksi-2-propansulfonamida i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-hidroksi-2-propansulfonamida.
[0488] (1R,2S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid, Primer 345.1. Naslovno jedinjenje 345.1 je pripremljeno sledeći proceduru iz Primera C korišćenjem 12.0 i 5-fluoropikolinaldehida. Izolovan je glavni dijastereomerni par koraka reakcije aldola.
4
[0489] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-hidroksi-2-propansulfonamid i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-hidroksi-2-propansulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-hidroksi-2-propansulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-hidroksi-2-propansulfonamid, Primer 345.0. Naslovno jedinjenje 345.0 je pripremljeno koristeći isti postupak kao što je opisano u Primeru A, koristeći 345.1,1.0 i 3.11.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (br. s, 1H), 8.34 - 8.43 (m, 2H), 7.81 - 7.86 (m, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 2H), 7.53 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.77 - 6.86 (m, 2H), 5.35 - 5.41 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.58 - 3.65 (m, 1H), 2.32 - 2.35 (m, 3H), 1.10 (d, J=7.04 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 529.1 (M+H)<+>.
Primer 346.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-hidroksi-2-propansulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-hidroksi-2-propansulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-hidroksi-2-propansulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-hidroksi-2-propansulfonamida.
[0490]
4
[0491] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-hidroksi-2-propansulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-hidroksi-2-propansulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-hidroksi-2-propansulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-hidroksi-2-propansulfonamid, Primer 346.0. Racemat 345.0 je hiralno odvojen u dva enantiomera pomoću superkritične fluidne hromatografije. Uslovi razdvajanja: Tretiranje sa Thar 200 sa 250x30 mm AD-H kolonom sa 33 mL/min MeOH (čist) 77 g/min CO2, 30% ko-rastvarača sa 110 g/min. Temperatura 20 °C, Talasna dužina 273nm. Ubrizgavanje 1.5 mL rastvora iz 192 mg uzorka rastvorenog u 12 mL 5:1 MeOH :DCM; c=16 mg/mL; 16.0 mg/ubrizgavanju. Vreme ciklusa 5.5 min, vreme trajanja = 11 min. Naslovno jedinjenje 346.0 je bio prvi pik iz hiralne kolone.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 - 8.45 (m, 1H), 8.40 (t, J=1.47 Hz, 1H), 8.32 (d, J=1.96 Hz, 1H), 7.68 - 7.74 (m, 1H), 7.59 (dd, J=6.75, 1.86 Hz, 2H), 7.51 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.76 - 6.84 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (qd, J=7.01, 1.86 Hz, 1H), 2.26 - 2.35 (m, 3H), 1.10 (d, J=7.04 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 529.0 (M+H)<+>.
Primer 347.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-hidroksi-2-propansulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-hidroksi-2-propansulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-hidroksi-2-
4 1
propansulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-hidroksi-2-propansulfonamida.
[0493] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-hidroksi-2-propansulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-hidroksi-2-propansulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-hidroksi-2-propansulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-hidroksi-2-propansulfonamid, Primer 347.0. Naslovno jedinjenje 347.0 je bio drugi pik koji se eluira iz hiralne kolone izlaganjem 345.0 uslovima SFC opisanim u Primeru 346.0.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 - 8.50 (m, 1H), 8.39 - 8.43 (m, 1H), 8.34 - 8.38 (m, 1H), 7.80 (d, J=0.78 Hz, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 2H), 7.52 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.77 - 6.87 (m, 2H), 5.36 - 5.40 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (qd, J=7.01, 2.05 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.10 (d, J=7.04 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 529.0 (M+H)<+>.
Primer 348.0: Priprema (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-hidroksietansulfonamida i (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-hidroksietansulfonamida.
[0494]
4 2
[0495] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-hidroksietansulfonamid i (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-hidroksietansulfonamid, Primer 348.0. Naslovno jedinjenje 348.0 je pripremljeno u skladu sa procedurama opisanim u Primerima A i C korišćenjem 2.0, 1.0, 13.0 i 5-fluoropikolinaldehida .<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.52 (br. s, 1H), 8.35 - 8.43 (m, 2H), 7.81 - 7.87 (m, 1H), 7.57 - 7.64 (m, 2H), 7.52 (t, J=8.56 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=8.56, 2.20 Hz, 2H), 5.15 - 5.23 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.59 - 3.69 (m, 1H), 3.32 - 3.36 (m, 1H), 2.34 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 515.0 (M+H)<+>.
Primer 349.0: Priprema (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-hidroksietansulfonamida ili (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-hidroksietansulfonamida.
[0497] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-hidroksietansulfonamid ili (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-hidroksietansulfonamid, Primer 349.0. Racemat 348.0 je prečišćen superkritičnom tečnom hromatografijom u dva enantiomera (uslovi razdvajanja: IA (2 x 15 cm) kolona, 25% MeOH /CO2, 100 bar, 65 mL/min, 220 nm. Ubrizgana zapremina: 0.5 mL, 1 mg/mL 1:1 DCM:MeOH .). Naslovno jedinjenje 349.0 bio je prvi pik iz hiralne kolone.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.47 (br. s, 1H), 8.48
4
(d, J=3.32 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.71 (td, J=8.81, 2.90 Hz, 1H), 7.58 - 7.61 (m, 1H), 7.50 (s, 2H), 6.82 (d, J=8.50 Hz, 2H), 5.51 (br. s, 1H), 4.96 - 5.07 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.53 (dd, J=14.10, 3.32 Hz, 1H), 3.22 (dd, J=14.10, 8.50 Hz, 1H), 3.17 (d, J=5.18 Hz, 1H), 2.22 - 2.26 (m, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 514.9 (M+H)<+>.
Primer 350.0: Priprema (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-hidroksietansulfonamida ili (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-hidroksietansulfonamida.
[0499] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-hidroksietansulfonamid ili (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-piridinil)-2-hidroksietansulfonamid, 350.0. Primer 350.0 je drugi pik eluiran izlaganjem 348.0 uslovima SFC opisanim u Primeru 349.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 - 13.55 (m, 1H), 8.44 - 8.51 (m, 2H), 8.20 (d, J=1.87 Hz, 1H), 7.71 (td, J=8.81, 2.90 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 - 7.56 (m, 2H), 6.82 (d, J=8.50 Hz, 2H), 5.53 (br. s, 1H), 4.97 - 5.07 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.53 (dd, J=14.10, 3.32 Hz, 1H), 3.19 - 3.26 (m, 1H), 3.17 (d, J=5.18 Hz, 1H), 2.25 (s, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 514.9 (M+H)<+>.
Primer 351.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-metoksi-2-propansulfonamida i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-metoksi-2-propansulfonamida i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-metoksi-2-propansulfonamida.
[0500]
4 4
[0501] (1R,2R)-(5-fluoropiridin-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-(5-fluoropiridin-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-(5-fluoropiridin-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-(5-fluoropiridin-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid, Primer 351.1. Naslovno jedinjenje je pripremljeno prateći proceduru opisanu u Primeru C. Naslovno jedinjenje 351.1 je glavni dijastereomer izolovan iz reakcije. LCMS-ESI (POS.) m/z: 475.0 (M+H)<+>.
4
[0502] (1R,2R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-1-(5-fluoropiridin-2-il)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid, Primer 351.2. (1R,2R)- (5-Fluoropiridin-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)- (5-fluoropiridin-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)- (5-fluoropiridin-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-(5-fluoropiridin-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid (351.1, 943 mg, 1.99 mmol) je azeotropiran sa toluenom. Dodat je metiltetrahidrofuran (20 mL), i reakcija je ohlađena na -78 °C. Zatim je dodat kalijum bis(trimetilsilil)amid (1.0 M u THF, 2.39 mL, 2.39 mmol)). Dobijena smeša je mešana tokom 10 min i zatim je kap po kap dodat metil jodid (373 µL, 5.96 mmol) na -78 °C. Smeša je zatim mešana tokom 2 h na -78 °C. Zatim, je reakcija zagrevana do -15 °C i mešana tokom 1 h. LCMS je pokazala da je reakcija >95% završena. Hladnom rastvoru je dodat zasićeni rastvor amonijum-hlorida, a reakcija je ekstrahovana sa EtOAc i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je kombinovan sa reakcijom na skali od 500 mg, sprovedenom po istom postupku i prečišćenom zajedno na Redi-Sep unapred pakovanoj zlatnoj koloni silikagela sa gradijentom 0-45% EtOAc u heksanima da se dobije naslovno jedinjenje 351.2. (1.34 g, 90% prinosa). LCMS-ESI (POS.) m/z: 489.0 (M+H)<+>.
[0503] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-metoksi-2-propansulfonamid i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-
4
triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-metoksi-2-propansulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-metoksi-2-propansulfonamid, Primer 351.0. Naslovno jedinjenje 351.0 je pripremljeno u skladu sa postupcima opisanim u Primeru C i sledeći procedure opisane u Primeru A da bi se dobio 351.0.<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 11.19 (br. s, 1H), 8.43 (d, J=2.93 Hz, 2H), 8.33 (d, J=1.56 Hz, 1H), 7.58 - 7.68 (m, 1H), 7.35 - 7.52 (m, 3H), 6.68 (dd, J=8.61, 4.11 Hz, 2H), 4.98 (d, J=2.54 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.41 (qd, J=7.04, 2.54 Hz, 1H), 3.27 (s, .3H), 2.29 (s, 3H), 1.13 (d, J=7.04 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 543.0 (M+H)<+>.
Primer 352.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-metoksi-2-propansulfonamida.
[0505] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-
4
piridinil)-1-metoksi-2-propansulfonamid, Primer 352.0. Racemat 351.0 je hiralno odvojen u dva enantiomera pomoću superkritične fluidne hromatografije. Uslovi razdvajanja su bili sledeći: Kolona: ChiralPak AD-H, 2.1 x 15 cm; Mobilna faza: 50% IPA/ 50% CO2; Brzina protoka: 80 g/min; SFC Izlazni pritisak: 100 bar; Talasna dužina: 274 nm; Uzorak je rastvoren do 25 mg/mL u 1:1 MeOH :DCM; uneto je 1.0 mL uzorka rastvora, ili 25 mg uzorka u svakom preparativnom ubrizgavanju. Naslovno jedinjenje 352.0 bio je prvi pik iz hiralne kolone.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 - 8.49 (m, 2H), 8.32 (d, J=1.57 Hz, 1H), 7.70 - 7.73 (m, 1H), 7.62 (td, J=8.61, 2.93 Hz, 1H), 7.44 - 7.53 (m, 2H), 6.79 (d, J=8.61 Hz, 2H), 4.95 - 5.03 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.40 (qd, J=7.04, 2.54 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.14 (d, J=7.04 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 543.0 (M+H)<+>.
Primer 353.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-metoksi-2-propansulfonamida.
[0507] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-
4
4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-piridinil)-1-metoksi-2-propansulfonamid, Primer 353.0. Primer 353.0 je drugi pik eluiran iz kolone izlaganjem 351.0 uslovima SFC opisanim u Primeru 352.0.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 - 8.49 (m, 2H), 8.27 - 8.35 (m, 1H), 7.68 - 7.75 (m, 1H), 7.62 (td, J=8.61, 2.93 Hz, 1H), 7.41 - 7.53 (m, 2H), 6.79 (d, J=8.61 Hz, 2H), 5.00 (d, J=2.54 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.40 (qd, J=7.01, 2.45 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.14 (d, J=7.04 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 543.0 (M+H)<+>.
Primer 354.0: Priprema (1R,2S)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida i (1S,2R)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida i (1R,2R)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida i (1S,2S)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida.
[0509] (1R,2S)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 354.1. Naslovno jedinjenje je pripremljeno sledeći proceduru opisanu u Primeru C korišćenjem 5.0 i 4-bromo-2-fluorobenzaldehida. LCMS-ESI POS. m/z: 347.9 (M+Na)<+>.
4
[0510] (1R,2S)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid i (1S,2R)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid i (1R,2R)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid i (1S,2S)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid, Primer 354.0.
Naslovno jedinjenje je pripremljeno korišćenjem 354.1, 1.0 i 3.11 i sledeći proceduru opisanu u Primeru A. Naslovno jedinjenje 354.0 je dobijeno kao 3: 1 smeša dijastereomera.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.34 - 8.41 (m, 1H), 7.81 - 7.87 (m, 1H), 7.47 - 7.63 (m, 4H), 6.79 - 6.85 (m, 2H), 5.24 (d, J=2.54 Hz, 1H), 3.79 (m, J=9.80 Hz, 6H), 3.03 - 3.24 (m, 4H), 2.31 - 2.37 (m, 3H), 1.04 - 1.23 (m, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 567.0 (M+H)<+>.
Primer 355.0: Priprema (1R,2S)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1S,2R)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1R,2R)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1S,2S)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida.
[0511]
4
[0512] (1R,2S)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1S,2R)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1R,2R)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1S,2S)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid, Primer 355.0.
Racemsko jedinjenje 354.0 je razdvojeno superkritičnom tečnom hromatografijom na četiri izomera. Četvrti pik eluiranja nije imao dovoljnu količinu i nije okarakterisan. Uslovi razdvajanja: Faza 1: Hiralno prečišćavanje (159 mg): Tretiranje sa Thar 80 SFC sa 400 x mm AD-H kolonom sa 28 g/min EtOH(čist) 52 g/min CO2, 35% ko-rastvarača sa 80 g/min. Temperatura. = 22 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 275 nm. Ubrizgavanje 1.3 mL 159 mg uzorka rastvorenog u 17 mL MeOH :DCM 10:7; c= 9.35 mg/mL i 12.15 mg po ubrizgavanju. Vreme ciklusa 11 min, vreme trajanja 20min. Faza 2: Hiralno prečišćavanje (94 mg): Tretiranje sa Thar 80 SFC sa 250 x 21 150 x 21 mm AD-H kolonama sa 15 g/min EtOH(čist) 45 g/min CO2, 25% ko-rastvarača sa 60 g/min. Temperatura. = 22 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 275 nm. Ubrizgavanje 0.15 mL 92 mg uzorka rastvorenog u 6 mL (5:1) MeOH : DCM; c= 15.3 mg/mL, tj.2.3 mg po ubrizgavanju. Vreme ciklusa = 10 min, vreme trajanja = 22 min. Faza 3: Hiralno prečišćavanje (20.5 mg): Tretiranje sa Thar 80 SFC sa 250 x 30 mm CC4 kolonom sa 40 g/min MeOH (20 mM NH3) 40 g/min CO2, 50% ko-rastvarača sa 80 g/min. Temperatura. = 22 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 275 nm. Ubrizgavanje 0.3 mL 20.5 mg uzorka rastvorenog u 4 mL MeOH ; c= 5.1 mg/mL, tj.
1.5 mg po ubrizgavanju. Vreme ciklusa = 4.7 min, vreme trajanja = 9.6 min. Naslovno jedinjenje 355.0 je bio prvi pik eluiranja glavnog dijastereomera iz hiralnog odvajanja (faza 2,
4 1
pik 2).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.32 (br. s, 1H), 7.71 (br. s., 1H), 7.45 -7.64 (m, 4H), 6.80 (d, J=8.41 Hz, 2H), 5.18 - 5.30 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.12 -3.23 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.19 (d, J=6.85 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 567.0 (M+H)<+>.
Primer 356.0: Priprema (1R,2S)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1S,2R)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1R,2R)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1S,2S)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida.
[0514] (1R,2S)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1S,2R)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1R,2R)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1S,2S)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid, Primer 356.0. Primer 356.0 je drugi pik glavnog dijastereomera iz hiralnog odvajanja (faza 1, pik 2) izlaganjem 354.0 istim SFC uslovima opisanim u Primeru 355.0.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, J=1.37 Hz, 1H), 8.32 (m, J=2.00 Hz, 1H), 7.71 (d, J=0.78 Hz, 1H), 7.53 - 7.62 (m,
4 2
3H), 7.50 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.61 Hz, 2H), 5.24 (d, J=2.74 Hz, 1H), 3.15 - 3.22 (m, 4H), 2.26 - 2.33 (m, 3H), 1.19 (d, J=7.04 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 567.0 (M+H)<+>.
Primer 357.0: Priprema (1R,2S)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1S,2R)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1R,2R)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1S,2S)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida.
[0516] (1R,2S)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1S,2R)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1R,2R)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1S,2S)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid, Primer 357.0. Primer 357.0 je prvi pik manjeg dijastereomera iz hiralnog odvajanja (faza 3, pik 2) izlaganjem 354.0 istim SFC uslovima opisanim u Primeru 355.0.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (br. s, 1H), 8.31 (br. s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 - 7.61 (m, 4H), 6.76 - 6.84 (m, 2H), 4.86 - 4.89 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.39 - 3.47 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.27 - 2.32 (m, 3H), 1.06 (d, J=7.05 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 567.0 (M+H)<+>.
4
Primer 358.0: Priprema (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida.
[0518] (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid, Primer 358.0. U rastvor 21.0 (88 mg, 0.14 mmol) u EtOH (1.4 mL) dodato je 12 N vodenog rastvora HCl (57 mL, 0.68 mmol). Reakcija je mešana na RT do završetka, a zatim je podeljena između vode i EtOAc (2x). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: 0-5% IPA u DCM) da se dobije racemični proizvod alkohola (52 mg, 70% prinosa) u vidu bele čvrste supstance. Zatim je izvršeno prečišćavanje superkritičnom tečnom hromatografijom radi odvajanja dva enantiomerna proizvoda. Tretiranje sa Thar 350 SFC sa 250x30 mm AD-H kolonom sa 48 g/min IPA(čist) 72 g/min CO2(40% ko-rastvarač) sa 100 g/min. Izlazni pritisak = 100 bar; Temp. = 19 °C; Talasna dužina = 215 nm. ubrizgavanje 0.8 mL 50 mg uzorka u 8 mL (5:3) MeOH :DCM, tj.6.2 mg/mL, što rezultira sa 5.0 mg po ubrizgavanju. Vreme ciklusa 8.3 min, vreme trajanja 15min. Prvi pik eluiranja bio je (13.0 mg): 358.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.03 (br. s., 1H), 8.59 (s, 2H), 8.48 (br. s., 1H), 8.35 (br. s., 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.43 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.2, 6.2 Hz, 2H), 5.07 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.69-3.84 (m, 7H), 2.34 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 530.2 (M+H)<+>.
Primer 359.0: Priprema (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-
4 4
N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida.
[0520] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid, Primer 359.0. Dalje eluiranje pod uslovima opisanim u Primeru 358.0 daje drugi pik eluiranja 359.0 (11.3 mg).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.03 (br. s., 1H), 8.59 (s, 2H), 8.48 (br. s., 1H), 8.35 (br. s., 1H), 7.76 (br. s., 1H), 7.43 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=8.3, 6.1 Hz, 2H), 5.07 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.70-3.85 (m, 7H), 2.36 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 530.2 (M+H)<+>.
Primer 360.0: Priprema (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida.
[0522] (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid) ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 360.0. Smeši 1: 1 proizvoda opisanih u Primerima 359.0 i 358.0 (83 mg, 0.16 mmol) u THF (1.6 mL) dodat je natrijum hidrid, 60% disperzija u mineralnom ulju (31 mg, 0.78 mmol) direktno praćeno sa jodometanom (20 µL, 0.31 mmol)
4
kroz špric. Reakcija je mešana na RT tokom 5 h i zatim je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida. Smeša je ekstrahovana sa DCM (3X) i spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: 0-10% IPA u DCM) da se dobije proizvod racemičnog metil etra (15 mg, 18% prinosa) u vidu bele čvrste supstance. Zatim je izvršeno hiralno prečišćavanje superkritičnom tečnom hromatografijom radi razdvajanja dva enantiomerna proizvoda. Hiralno prečišćavanje (15 mg): Tretiranje sa Thar 80 SFC sa 250 x 30 mm CC4 kolonom sa 40 g/min MeOH (čist) 40 g/min CO2, 50% ko-rastvarača sa 80 g/min. Temp. = 25 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 215 nm. Ručno ubrizgavanje 0.5 mL rastvora iz 15 mg uzorka rastvorenog u 3 mL MeOH ; c= 5.0 mg/mL i 2.5 mg po ubrizgavanju. Vreme trajanja = 25 min. Prvi pik eluiranja je Primer 360 (1.5 mg).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.63 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.69 (br. s., 1H), 7.40 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.58-6.66 (m, 2H), 4.82 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.71-3.82 (m, 7H), 3.24 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.24 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 544.1 (M+H)<+>.
Primer 361.0: Priprema (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida.
[0524] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 361.0. Dalje eluiranje pod uslovima opisanim u Primeru 360.0, dalo je drugi pik eluiranja 361.0 (4.4 mg):<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.63 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.40 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.59-6.67 (m, 2H), 4.82 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.69-3.83 (m, 7H), 3.24 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.23 (d, J=7.3 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 544.1 (M+H)<+>.
4
Primer 362.0: Priprema (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida.
[0526] (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid, Primer 362.0. Sledeći proceduru u Primeru A, spojeni su 20.0 (700 mg, 2.00 mmol), 6-metoksipikolinohidrazid (402 mg, 2.40 mmol) i 1.0 (411 mg, 2.10 mmol). Posle završetka, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi i ugašena direktno sa 7 N rastvorom amonijaka u MeOH (2.29 mL, 16.0 mmol). Dobijena smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: čisti heksani gradijent do čistog EtOAc) da se dobije racemični alkoholni proizvod (551 mg, 51% prinosa) u vidu bele čvrste supstance. Količina od 50 mg racemičnog alkohola je prečišćena hiralnom superkritičnom tečnom hromatografijom da bi se odvojila dva enantiomerna proizvoda. IC (2 x 15 cm) 40% EtOH/CO2, 100 bar 60 mL/min, 220 nm. ubrizgana zapremina: 1 mL, 5 mg/mL EtOH. Prvi pik eluiranja je nazvan Primer 362.0 (18.0 mg).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.00 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 7.54-7.69 (m, 2H), 7.34 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.56-6.66 (m, 2H), 5.07 (dd, J=6.6, 5.1 Hz, 1H), 3.68-3.80 (m, 7H), 3.17 (s, 3H), 1.27 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 546.0 (M+H)<+>.
Primer 363.0: Priprema (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida.
[0527]
4
[0528] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid, Primer 363.0. Dalje eluiranje pod uslovima opisanim u Primeru 362.0, dalo je drugi pik eluiranja koji se naziva Primer 363.0 (16.1 mg).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.02 (br. s., 1H), 8.60 (s, 2H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.36 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.56-6.66 (m, 2H), 5.07 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.68-3.80 (m, 7H), 3.18 (s, 3H), 1.29 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 546.0 (M+H)<+>.
Primer 364.0: Priprema (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida.
[0530] (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, 364.0. Smeši 1: 1 proizvoda opisanih u Primerima 362.0 i 363.0 (200 mg, 0.37 mmol) u THF (3.7 mL) dodat je natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju (73 mg, 1.83 mmol)) što je direktno praćeno sa jodometanom (69 µL, 1.10 mmol) kroz špric. Reakcija je mešana na RT tokom 16 h i zatim je ugašena zasićenim vodenim
4
rastvorom amonijum-hlorida. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3X) i spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: 0-10% IPA u DCM) da se dobije polazni proizvod. Polazni proizvod je zatim ponovno prečišćen sa reverzno faznom preparativnom HPLC (Sunfire 10 µM C18 kolona, eluent: 35-55% ACN u vodi tokom perioda od 20 minuta gde su oba rastvarača sadržavala 0.1% TFA) da se dobije proizvod racemičnog metil etra (51 mg, 25% prinosa) u vidu bele čvrste supstance. Zatim je izvršeno prečišćavanje superkritičnom tečnom hromatografijom radi odvajanja dva enantiomerna proizvoda. Pripremni postupak: Analitički postupak: AS-H (2 x 25 cm) 20% MeOH /CO2, 100 bar, 65 mL/min, 220 nm, ubrizgana zapremina: 1 mL, 4 mg/mL 1:3 DCM:MeOH . Prvi pik eluiranja (364.0, 15.0 mg).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.30 (br. s., 1H), 8.64 (s, 2H), 7.58-7.69 (m, 2H), 7.33 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.57-6.66 (m, 2H), 4.84 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.74-3.82 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.23 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 560.2 (M+H)<+>.
Primer 365.0: Priprema (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida.
[0532] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 365.0. Dalje eluiranje pod uslovima opisanim u Primeru 364.0 dalo je drugi pik eluiranja (365.0, 16.7 mg).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.63 (s, 2H), 7.55-7.67 (m, 2H), 7.31 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.56-6.65 (m, 2H), 4.83 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.72-3.81 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.22 (d, J=7.3 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 560.2 (M+H)<+>.
4
Primer 366.0: Priprema (S)-2-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida ili (R)-2-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida.
[0534] (S)-2-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid ili (R)-2-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid, Primer 366.0. Sledeći proceduru u Primeri B; spojeni su 23.0 (100 mg, 0.42 mmol) i 2.0 (190 mg, 0.51 mmol) da se dobije racemični alkoholni proizvod (120 mg, 54% prinosa) u vidu bele čvrste supstance. Zatim je izvršeno prečišćavanje superkritičnom tečnom hromatografijom radi odvajanja dva enantiomerna proizvoda. Chiralpak AD-H, 5 uM, 250x20 mm, 35% IPA,274-nm, 193 Bar. Prvi pik eluiranja (366.0, 42.7 mg).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.00 (br. s., 1H), 8.47 (br. s., 1H), 8.34 (br. s., 1H), 7.72 (s, 1H), 7.37-7.57 (m, 2H), 6.87 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.77 (t, J=10.0 Hz, 1H), 6.64 (t, J=9.3 Hz, 2H), 5.41 (dd, J=8.2, 2.7 Hz, 1H), 4.40 (br. s., 1H), 3.67-3.85 (m, 6H), 3.22-3.42 (m, 2H), 2.34 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 532.1 (M+H)<+>.
Primer 367.0: Priprema (S)-2-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida ili (R)-2-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida.
[0535]
4
[0536] (S)-2-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid ili (R)-2-(2,4-difluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid, Primer 367.0. Dalje eluiranje pod uslovima opisanim u Primeru 366.0, dalo je drugi pik eluiranja (367.0, 40.6 mg).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 10.99 (br. s., 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.34-7.56 (m, 2H), 6.87 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.77 (t, J=10.0 Hz, 1H), 6.64 (t, J=9.3 Hz, 2H), 5.42 (dd, J=8.3, 3.0 Hz, 1H), 4.40 (br. s., 1H), 3.68-3.85 (m, 6H), 3.23-3.40 (m, 2H), 2.33 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 532.1 (M+H)<+>.
Primer 368.0: Priprema 2-(4-hlorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etansulfonamida.
[0538] 4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amin Primer 368.1.
Korišćenjem slične procedure onoj korišćenoj u sintezi Primera 2.04, korišćenjem pikolinohidrazida dobiveno je 368.1. LCMS-ESI (POS), m/z: 298.2 (M+H)<+>.
[0539] 2-(4-hlorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etansulfonamid, Primer 368.0. U rastvor 368.1 (22 mg, 0.074 mmol) i TEA (51.5 µL, 0.370 mmol) u DCM (370 µL) dodat je 2-(4-hlorofenil)-etansulfonil hlorid (komercijalno dostupan od SinChem Inc., 35.4 mg, 0.15 mmol). Reakcija je mešana na RT. Zatim su dodata još dva ekvivalenta sulfonil hlorida i jedan ekvivalent TEA. Pošto je reakcija završena, smeša je razblažena sa DCM i isprana zasićenim rastvorom NaHCO3i slanim rastvorom. Organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani i upareni do narandžastog ulja. Prečišćavanje ostatka preparativnom RP-HPLC (55% ACN, voda, 0.1%TFA, izokratsko eluiranje) korišćenjem SunfireTM Prep C18 OBD kolone, 10 µm, 30 x 150 mm (Waters, Milford, MA) uz 30 mLs/min
4 1
dalo je proizvod. Materijal je izolovan kao slobodna baza u standardnim uslovima; dajući 368.0 (5 mg, 13%) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.34 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.79-7.86 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.44 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 2H), 6.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.22-3.28 (m, 2H), 2.98-3.06 (m, 2H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 500.2 (M+H)<+>.
Primer 369.0: Priprema 2-(4-hlorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etansulfonamida.
[0541] 4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amin, Primer 369.1.
Upotrebom sličnog postupka onom korišćenom u sintezi Primera 2.04, i korišćenjem nikotinohidrazida dobiven je Primer 369.1. LCMS-ESI (POS), m/z: 298.1 (M+H)<+>.
[0542] 2-(4-hlorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etansulfonamid, Primer 369.0. Korišćenjem 369.1 i postupka opisanog u Primeru 368.0 dobiven je 369.0 (50 mg, 22%) kao sivkasto bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.54-8.67 (m, 2H), 7.87 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.0, 5.1 Hz, 1H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H), 6.81 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.22-3.28 (m, 2H), 2.98-3.06 (m, 2H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 500.0 (M+H)<+>.
Primer 370.0: Priprema 2-(4-hlorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etansulfonamida.
[0543]
4 2
[0544] N-(2,6-dimetoksifenil)-6-metilnikotinamid, Primer 370.1. U mešani rastvor 6-metilnikotinske kiseline (3.1 g, 22.8 mmol) i TEA (9.5 mL, 68.5 mmol) u DMF (76 mL) dodat je HATU (9.6 g, 25.1 mmol). Posle 3 min, dodat je 2,6-dimetoksianilin (3.5 g, 22.9 mmol). Dobijena smeša je mešana na RT sve dok LCMS analiza nije pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena korišćenjem smeše zasićenog vodenog natrijum bikarbonata i slanog rastvora, a zatim je ekstrahovana sa EtOAc (4X). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: 25-100% EtOAc/heksani) da se dobije 370.1 (4.2 g, 68% prinosa) kao tamna čvrsta supstanca. 273.2 (M+H)<+>.
[0545] N-(2,6-dimetoksifenil)-6-metilpiridin-3-karbotioamid, Primer 370.2. U rastvor 370.1 (4.2 g, 15.6 mmol) u dioksanu (50 mL) dodat je heksametildisiloksan (10.7 mL, 49.9 mmol) i difosfor pentasulfid (694 mg, 3.1 mmol). Dobijena suspenzija je zagrevana na 100 °C tokom 16 h sve dok LCMS analiza nije pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je koncentrovana i podeljena između vode i EtOAc (3X). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu da se dobije 370.2 (4.5 g, 100% prinosa) u vidu žute čvrste supstance. 289.2 (M+H)<+>.
4
[0546] (Z)-N"-(2,6-dimetoksifenil)-6-metilnikotinimidohidrazid, Primer 370.3. U rastvor 370.2 (2.42 g, 8.39 mmol) u THF (56 mL) dodat je rastvor hidrazin hidrata (80 tež.%, 3.3 mL, 84 mmol). Rezultujuća suspenzija zagrevana je na refluksu tokom 1 h sve dok LCMS analiza nije pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je razdvojena između slanog rastvora i EtOAc. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni neutralne glinice (eluent: 0-10% MeOH u DCM) da se dobije 370.3 (1.29 g, 54% prinosa) kao sivkasto bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI (POS), m/z: 287.2 (M+H)<+>.
[0547] 4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amin, Primer 370.4. U rastvor 370.3 (1.29 g, 4.51 mmol) u EtOH (15 mL) dodat je rastvor cijanogen bromida (5 M, 2.70 mL, 13.5 mmol). Dobijeni crveni rastvor je zagrevan na 60 °C tokom 4 h i zatim mešan na RT tokom 16 h. LCMS analiza pokazala je da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa EtOAc (4X). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC reverzne faze (Sunfire 5 µM C18 kolona, eluent: 5-40% ACN u vodi tokom 35 minuta gde oba rastvarača sadrže 0.1% TFA) da se dobije 370.4 (428 mg, 31% prinosa) kao tamna čvrsta supstanca. LCMS-ESI (POS), m/z: 312.2
[0548] 2-(4-hlorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etansulfonamid, Primer 370.0. U rastvor 370.4 (48 mg, 0.15 mmol) i TEA (107 µL, 0.77 mmol) u DCM (15 mL) dodat je 2-(4-hlorofenil)etansulfonil hlorid (96 mg, 0.40 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na RT tokom 2.5 d u tom vremenu LCMS analiza je pokazala
4 4
delimičnu konverziju. Reakciona smeša je razdvojena između zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i EtOAc. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC reverzne faze (Sunfire 5 µM C18 kolona, eluent: 20-50% ACN u vodi tokom perioda od 35 minuta gde oba rastvarača sadrže 0.1% TFA) da se dobije 370.0 (9.6 mg, 12% prinosa) kao sivkasto bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 8.53 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (dt, J=8.5, 4.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.82 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.20-3.28 (m, 2H), 2.94-3.07 (m, 2H), 2.61 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 514.2 (M+H)<+>.
Primer 371.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0549]
[0550] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 371.0. Smeša (1R,2S)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida, 11.0 (253 mg, 1.09 mmol), 3-(5-bromo-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-metilpiridina, 2.0 (575 mg, 1.53 mmol) i dioksana (6 mL) zagrevana je na 60 °C kada je rastvor postao homogen. Rastvor je ostavljen da se ohladi do RT i tretiran je sa Cs2CO3(918 mg, 2.82 mmol) i račemičnim-trans-N,N'-dimetilcikloheksani-1,2-diaminom (0.35 mL, 2.22 mmol). Rastvor je zatim prečišćen sa N2tokom 10 min i zatim je tretiran sa bakar(i) jodidom (130 mg, 0.68 mmol) i mešan u uljanom kupatilu na 80 °C. Posle 3d, reakcija je ohlađena na RT i koncentrovana u vakuumu. Tako dobijeni materijal je filtriran kroz špric filter i zatim je prečišćen preparativnom reverznofaznom HPLC na Fenomenex Gemini koloni (10 mikrona, C18, 110 Å, Axia, 100x50 mm) eluiranjem sa 90 mL/min sa linearnim gradijentom od 10-35% ACN (0.1%TFA) u vodi (0.1% TFA) tokom 20 min. Željene frakcije su sipane u 10% Na2CO3/DCM i ekstrahovane sa CHCl3:iPrOH (9:1) dajući (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid (371.0, 60 mg, 10%
4
prinosa).<1>H NMR (CDCl3) δ: 8.58 (s, 2H), 8.46 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.66 (s, J=3.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.07 (br. s, 1H), 3.81-3.91 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.21 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 526.2 (M+H)<+>.
Primer 372.0: Priprema (1R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2-pirimidinil)etansulfonamida i (1S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2-pirimidinil)etansulfonamida.
[0551]
[0552] (1R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2-pirimidinil)etansulfonamid i (1S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2-pirimidinil)etansulfonamid, 372.0. Dalje eluiranje pod uslovima opisanim u Primeru 371.0 dalo je nusproizvod. Frakcije su sipane u 10% Na2CO3/DCM i ekstrahovane sa CHCl3:iPrOH (9:1) dajući (1R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2-pirimidinil)etansulfonamid i (1S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2-pirimidinil)etansulfonamid 372.0.<1>H NMR (CDCl3) δ: 11.08 (br. s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.47 (s, J=38 Hz, 1H), 8.35 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.41 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.65 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.82 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 496.2 (M+H)<+>.
Primer 373.0: Priprema 4-(3-hloro-2,6-dimetoksifenil)-N-(2-(4-hlorofenil)etil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamida.
4
[0554] 3-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-((4-metoksibenzil)tio)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-metilpiridin, Primer 373.1. U rastvor 3-(5-bromo-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-metilpiridina, Primer 2.0 (231 mg, 0.62 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (2.0 mL) dodat je paladijum (II) acetat (11 mg, 0.049 mmol), (R)-(-)-1-[(S)-2-(dicikloheksilfosfino)ferocenil]etildi-t-butilfosfin (24.2 mg, 0.044 mmol, Strem Chemicals, Inc.), 4-metoksi-alfa-toluenetiol (0.10 mL, 0.65 mmol, teh., 90%, Sigma-Aldrich) i natrijum terc-butoksid (2.0M u THF 0.63 mL, 1.26 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80 °C. Posle 2 h, LC-MS pokazala je da je početni materijal potrošen. Reakcija je ostavljena da se ohladi do RT i razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL). Spojeni slojevi EtOAc su koncentrovani u vakuumu i adsorbovani na čep od silikagela i hromatografisani kroz Redi-Sep® prethodno upakovanu kolonu silikagela (12 g), eluiranjem sa 0-50% EtOAc:EtOH (3:1) u heptan, da se dobije naslovno jedinjenje (373.1, 26 mg, 9.42% prinosa) u vidu ulja.<1>H NMR (CDCl3) δ: 8.39 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.40 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.25-7.31 (m, 2H), 6.82 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.62 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (s, 6H), 2.32 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 449.1 (M+H)<+>.
[0555] 4-(3-hloro-2,6-dimetoksifenil)-N-(2-(4-hlorofenil)etil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamid, Primer 373.0. U rastvor na 0 °C 3-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-((4-metoksibenzil)tio)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-metilpiridina (26 mg, 0.058 mmol) u smeši ACN/AcOH/H2O (0.40 mL/0.015 mL/0.010 mL) dodat je u dozama 1,3-dihloro-5,5-dimetilhidantoin (25.6 mg, 0.13 mmol). Posle 3 h na 0 °C, LC-MS pokazala je da reakcija nije potpuna. Stoga je reakcija tretirana sa još 1,3-dihloro-5,5-dimetilhidantoina (13 mg) i mešana u ledenom kupatilu. Posle 45 min, reakcija je koncentrovana u vakuumu, dodata u DCM (3 mL) i ohlađena u ledenom kupatilu. Posle mešanja tokom 5 min, dodat je polako 5% rastvor NaHCO3(3 mL) i rastvor je mešan u ledenom kupatilu tokom 15 min. Organski sloj je odvojen. Reakcija je tretirana sa 2-(4-hlorofenil)etilaminom (8.11 µL, 0.058 mmol, Sigma-Aldrich) i TEA (8.06 µL, 0.058 mmol) i mešana na RT. Posle 16 h, reakcija je razblažena sa vodom i vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa DCM (10 mL). Spojeni DCM slojevi su koncentrovani u
4
vakuumu i adsorbovani na čep od silikagela i hromatografisani kroz Redi-Sep® prethodno upakovanu kolonu silikagela (4 g), eluiranjem sa 0-50% EtOAc:EtOH (3:1) u heptanu. Materijal je ponovno prečišćen preparativnom HPLC reverzne faze na Fenomenex Luna koloni (5 mikrona, Fenil-heksil, 100 Å, 100x30 mm) eluiranjem sa 45 mL/min sa linearnim gradijentom od 10-90% ACN (0.1%TFA) u vodi (0.1% TFA) tokom 12 min dajući naslovno jedinjenje (373.0, 12 mg, 31%) kao so TFA posle liofilizacije.<1>H NMR (CDCl3) δ: 8.60 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.53 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.18-7.23 (m, 2H), 6.83 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.20 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 548.2, 550.1 (M+H)<+>.
Primer 374.0: Priprema (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metil-3-fenilpropanamida i (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metil-3-fenilpropanamida.
[0557] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metil-3-fenilpropanamid i (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metil-3-fenilpropanamid, Primer 374.0. U rastvor 4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina, Primer 2.04 (191 mg, 0.61 mmol) i DCM (5 mL) dodat je smeša (S)-2-metil-3-fenilpropanoične kiseline i (R)-2-metil-3-fenilpropanoične kiseline (100.9 mg, 0.61 mmol), HATU (304 mg, 0.80 mmol), i N,N-diizopropiletilamina (0.21 mL, 1.23 mmol). Reakcija je mešana na RT. Posle 2 d, reakcija je razblažena sa DCM (10 mL) i isprana sa vodom (10 mL). Sloj DCM je adsorbovan na čep od silikagela i hromatografisani kroz Redi-Sep® prethodno upakovanu kolonu silikagela (12 g), eluiranjem sa 0-70% EtOAc:EtOH (3:1) u heptan, da se dobije naslovno jedinjenje (374.0, 80 mg, 14% prinosa) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (CDCl3) δ: 8.41 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.42 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.11-7.25 (m, 5H), 6.63 (dd, J=8.5, 5.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.64
4
(s, 3H), 3.06 (br. s, 1H), 2.55 (dd, J=13.2, 8.1 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.44-1.54 (m, 1H), 1.08 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 458.1 (M+H)<+>.
Primer 375.0: Priprema (1R,2S)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1R,2R)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1S,2S)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1S,2R)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0558]
[0559] (1R,2S)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 375.0. U smešu N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oksopropan-2-sulfonamida (421.1, 90 mg, 0.17 mmol) i amonijum acetata (120 mg, 1.55 mmol) u MeOH (0.75 mL) dodat je natrijum cijanoborohidrid (11 mg, 0.175 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 60 °C tokom 1.5 h. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen hromatografijom kroz Biotage 10 g ultra kolonu, eluiranjem sa gradijentom od 0-50% 3:1
4
EtOAc/EtOH u DCM dajući naslovno jedinjenje 375.0 (59 mg, 0.11 mmol, 65.4% prinosa) u vidu bele čvrste supstance.
Primer 376.0: Priprema (1R,2S)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0560]
[0561] (1R,2S)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 376.0. Hiralno prečišćavanje je izvedeno na smeši dijastereomera pripremljenoj u Primeru 375.0. Uslovi su bili sledeći: (AD-H (21x150 mm sn=3242, reverzna) 5 um, organski modifikator: 30% EtOH sa 20 mM NH3. F=70 mL/min, T=40 °C, BPR=100 bar, 220 nm. P=179 bar) i isporučeni su čisti enantiomeri. Prvi pik eluiranja bio je Primer 376.0.<1>H NMR (CDCl3) δ: 8.55 (s, 2H), 7.55-7.69 (m, 2H), 7.29-7.38 (m, 1H), 6.71 (dd, J=7.2, 1.8 Hz, 1H), 6.55-6.67 (m, 2H), 4.35 (d, J=7.9 Hz, 1H),
4
3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.56-3.68 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 541.0 (M+H)<+>.
Primer 377.0: Priprema (1R,2S)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0562]
[0563] (1R,2S)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 377.0. Hiralno prečišćavanje je izvedeno na smeši četiri dijastereomera opisana u Primeru 375.0 koristeći postupak opisan u Primeru 376.0. Drugi pik eluiranja bio je Primer 377.0.<1>H NMR (CDCl3) δ: 8.55 (s, 2H), 7.55-7.69 (m, 2H), 7.29-7.38 (m, 1H), 6.71 (dd, J=7.2, 1.8 Hz, 1H), 6.55-6.67 (m, 2H), 4.35 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.56-3.68 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 541.0 (M+H)<+>.
4 1
Primer 378.0: Priprema (1R,2S)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0564]
[0565] (1R,2S)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 378.0. Hiralno prečišćavanje je izvedeno na smeši dijastereomera u Primeru 375.0 i dalo je Primer 378.0 kao treći pik eluiranja. Uslovi su bili sledeći: (AD-H (21x150 mm sn=3242, reverzna) 5 um, organski modifikator: 30% EtOH sa 20 mM NH3. F=70 mL/min, T=40C, BPR=100 bar, 220 nm. P=179 bar).<1>H NMR (CDCl3) δ: 8.54 (s, 2H), 7.56-7.67 (m, 2H), 7.32 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=11.5, 8.4 Hz, 2H), 4.35 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.57-3.68 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.17-1.23 (m, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 541.0 (M+H)<+>.
4 2
Primer 379.0: Priprema (1R,2S)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0566]
[0567] (1R,2S)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-1-amino-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 379.0. Hiralno prečišćavanje je izvedeno na smeši dijastereomera u Primeru 375.0 i dalo je Primer 379.0 kao četvrti pik eluiranja. Uslovi su bili sledeći: (AD-H (21x150 mm sn=3242, reverzna) 5 um, organski modifikator: 30% EtOH sa 20 mM NH3. F=70 mL/min, T=40C, BPR=100 bar, 220 nm. P=179 bar).<1>H NMR (CDCl3) δ: 8.54 (s, 2H), 7.56-7.67 (m, 2H), 7.32 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=11.5, 8.4 Hz, 2H), 4.35 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3.57-3.68 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.17-1.23 (m, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 541.0 (M+H)<+>.
4
Primer 381.0: Priprema (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(3-metiloksetan-3-il)etansulfonamida i (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(3-metiloksetan-3-il)etansulfonamida.
[0569] (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(3-metiloksetan-3-il)-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamid i (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(3-metiloksetan-3-il)-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamid, 381.1. U scintilacionoj epruveti od 20-mL, rastvoren je 6.0 (0.200 g, 0.41 mmol) u metiltetrahidrofuranu (2 mL) i ohlađen u kupatilu suvi led-aceton. Zatim je kap po kap dodat n-butil litijum (2.5M u heksanima, 0.195 mL, 0.488 mmol), i smeša je mešana na toj temperaturi tokom 20 min. 3-Metiloksetan-3-karbaldehid (0.039 mL, 0.45 mmol, Advanced ChemBlocks) dodat je kap po kap i reakciona smeša se meša dok polako istekne hladno kupatilo. Posle 5 h, reakcija je ugašena dodavanjem polu-zasićenog vodenog amonijum-hlorida (0.3 mL). Smeša je podeljena između poluzasićenog vodenog amonijum-hlorida (10 mL) i EtOAc (10 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (10 mL). Spojene organske faze su osušene prolaskom kroz kasetu za ekstrahovanje Chem Elute eluiranjem sa EtOAc (2 x 20 mL). Organski sloj je koncentrovan i prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (gradijent od 0-70% 3:1 EtOAc/EtOH u heksanima) da se dobije 381.1 (0.040 g, 0.067 mmol, 16.5% prinosa) kao žuta pasta. LCMS-ESI (POS.) m/z: 590.0 (M+H)<+>.
4 4
[0570] (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(3-metiloksetan-3-il)etansulfonamid i (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(3-metiloksetan-3-il)etansulfonamid, Primer 381.0. U mešani rastvor 381.1 (0.038 g, 0.064 mmol) u DMF (1 mL), dodat je tris(dimetilamino)sumpor trimetilsilil difluorid (0.035 g, 0.13 mmol, SinQuest Laboratories). Smeša je postavljena u blok zagrevanje na 110 °C i mešana pod N2tokom 2 h. Dodato je još tris(dimetilamino)sumpor trimetilsilil difluorida (0.033 g, 0.12 mmol) na RT i smeša je zatim mešana na 110 °C tokom 1.5 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do RT i zatim podeljena između vode (10 mL) i 10% IPA u hloroformu (10 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa 10% IPA u hloroformu (10 mL). Spojene organske faze su isprane sa vodom (20 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 mL). Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (gradijent od 0-50% 3:1 EtOAc/EtOH u DCM) i liofilizovan da bi se dobio 381.0 (7.4 mg, 0.015 mmol, 23% prinosa) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.03 (br. s., 1H), 8.52 - 8.28 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=4.9, 8.6 Hz, 2H), 4.61 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 4.33 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.79 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.29 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 489.9 (M+H)<+>.
Primer 382.0: Priprema (R)-2-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida i (S)-2-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida.
[0572] (R)-2-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamid i (S)-2-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamid, 382.1. Ovaj materijal je pripremljen na analogan način kao
4
što je opisano u Primeru 381.1, koristeći 1-ciklobutan-aldehid (komercijalno dostupan od Astatech, Inc.). LCMS-ESI (POS.) m/z: 574.0 (M+H)<+>.
[0573] (R)-2-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid i (S)-2-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid, 382.0. Naslovno jedinjenje je pripremljeno na analogan način kao što je opisano u Primeru 381.0, koristeći 382.1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.02 (br. s., 1H), 8.46 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=4.5, 8.5 Hz, 2H), 4.03 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.63 (br. s., 1H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.10 - 1.73 (m, 6H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 474.0 (M+H)<+>.
Primer 383.0: Priprema racemata (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksi-2-(5-metilpirimidin-2-il)etansulfonamida i (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksi-2-(5-metilpirimidin-2-il)etansulfonamida.
[0575] 5-Metilpirimidin-2-karbaldehid, Primer 383.1. Tikvica od 500 ml sa okruglim dnom je napunjena sa Primerom 14.02 (racemat, 1.50 g, 8.93 mmol), dioksanom (60 mL) i vodom (15 mL). Svetlo žuti rastvor je ohlađen u ledenom kupatilu. Dodat je natrijum perjodat (4.81 g, 22.5 mmol) i hladno kupatilo je uklonjeno. Zatim je bela smeša mešana na RT tokom 1.5 h. Dodat je DCM (100 mL), i smeša je filtrirana kroz kolač MgSO4. Filterski kolač je ispran sa dodatnim DCM (400 mL). Filtrat je koncentrovan i zatim azeotropiran sa toluenom (2 x 10 mL)
4
da se dobije 383.1 (0.914 g, 7.48 mmol, 84% prinosa) u vidu bele čvrste supstance. LCMS-ESI (POS.) m/z: 123.1 (M+H)<+>.
[0576] (R)-2-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-2-(5-metilpirimidin-2-il)etansulfonamid i (S)-2-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-2-(5-metilpirimidin-2-il)etansulfonamid, Primer 383.2. Tikvica sa okruglim dnom od 250 mL napunjena je sa 13.0 (2.50 g, 7.45 mmol) i THF (30 mL) i ohlađena u kupatilu suvi lede-aceton dok unutrašnja temperatura nije dostigla -75 °C. Zatim se polako dodaje n-butillitijum (2.5 M u heksanima, 3.28 mL, 8.20 mmol) održavajući unutrašnju temperaturu ispod -72 °C tokom 15 min. Smeša je zatim mešana u hladnom kupatilu tokom 20 min. Polako je dodat 383.1 (0.910 g, 7.45 mmol) u THF (12 mL) održavajući unutrašnju temperaturu ispod -71 °C tokom 15 min. Žuta smeša je mešana dok je hladna kupelj polako istekla, a temperatura je preko noći porasla na RT. Reakcija je zatim ugašena sa 2 mL zas. NH4Cl i zatim podeljena između polu-zasićenog rastvora amonijumhlorida (50 mL) i EtOAc (20 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (40 mL). Spojene organske faze su isprane sa vodom (50 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL). Organska faza je osušena prolaskom kroz kasetu za ekstrahovanje Chem Elute eluiranjem sa EtOAc (2 x 10 mL). Organska faza je koncentrovana i prečišćena kolonskom hromatografijom na silikagelu (gradijent od 0-50% 3:1 EtOAc/EtOH u heksanima) da se dobije 383.2 (1.45 g, 3.17 mmol, 43% prinosa) kao sivkasto bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI (POS.) m/z: 457.9 (M+H)<+>.
[0577] (R)-2-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-2-(5-metilpirimidin-2-il)etansulfonamid i (S)-2-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-2-(5-metilpirimidin-2-il)etansulfonamid, Primer 383.3. Tikvica sa okruglim dnom od 250 mL napunjena je sa 383.2 (1.44 g, 3.15 mmol) i metiltetrahidrofuranom (40 mL) dajući svetlo žutu suspenziju. Smeša je ohlađena u kupatilu suvi led-aceton. Kada je unutrašnja temperatura dostigla -71 °C, dodat je polako KHMDS (1.0 M u THF, 3.46 mL, 3.46 mmol) održavajući unutrašnju temperaturu ispod -69 °C tokom 8 min.
4
Smeša je mešana u hladnom kupatilu ostavljajući da se zagreje na -65 °C. Polako je dodat metil trifluorometansulfonat (Matrix Scientific, 0.520 mL, 4.72 mmol) tako da je unutrašnja temperatura bila ispod -64 °C tokom 8 min. Smeša je mešana na - 67-68 °C tokom 20 min. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 30 mL polu-zasićenog NH4Cl. Hladno kupatilo je uklonjeno i smeša je ostavljena da se zagreva do RT. Dodat je EtOAc (20 mL), i slojevi su razdvojeni. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL). Spojene organske faze su isprane sa vodom (70 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (70 mL). Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu i prečišćena kolonskom hromatografijom na silikagelu (gradijent od 0-60% EtOAc u heksanima). Smeša frakcija je prečišćena kolonskom hromatografijom na silikagelu (gradijent od 0-50% aceton/heksani) da se dobije 383.3 (0.225 g, 0.48 mmol, 15% prinosa) u vidu bistrog ulja. LCMS-ESI (POS.) m/z: 471.9 (M+H)<+>.
[0578] (R)-2-metoksi-2-(5-metilpirimidin-2-il)etansulfonamid i (S)-2-metoksi-2-(5-metilpirimidin-2-il)etansulfonamid Primer 383.4: Scintilaciona viala od 20 mL je napunjena sa 383.3 (0.224 g, 0.48 mmol), anizolom (Aldrich, 0.20 mL, 1.83 mmol) i DCM (1 mL). Dodata je TFA (1.0 mL, 13 mmol), i smeša je mešana na RT tokom 19 h. Dodato je još TFA (0.5 mL) dodat je, i mešanje na RT je nastavljeno tokom dodatna 3.5 h. Smeša je zatim koncentrovana i prečišćena kolonskom hromatografijom na silikagelu (gradijent od 0-50% 3:1 EtOAc/EtOH) u DCM) da se dobije 383.4 (0.081 g, 0.35 mmol, 74% prinosa) u vidu bistre paste. LCMS-ESI (POS.) m/z: 232.0 (M+H)<+>.
[0579] (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksi-2-(5-metilpirimidin-2-il)etansulfonamid i (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksi-2-(5-metilpirimidin-2-il)etansulfonamid, Primer 383.0. Naslovno jedinjenje je pripremljeno sledeći postupak
4
opisan u Primeru A korišćenjem 383.4 (0.080 g, 0.35 mmol), 1.0 (0.0685 g, 0.351 mmol) i 6-metoksipikolinohidrazida (Adesis, Inc, 0.060 g, 0.36 mmol). Ovo je dalo naslovno jedinjenje 383.0 (0.0723 g, 0.13 mmol, 53% prinosa) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR(CDCl3) δ: 11.27 (br. s., 1H), 8.61 (s, 2H), 7.55-7.67 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 1H), 6.70 (dd, J=7.3, 1.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.94 (t, J=6.2 Hz, 1H), 3.64-3.85 (m, 8H), 3.32 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 542.0 (M+H)<+>.
Primer 384.0: Priprema (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksi-2-(5-metilpirimidin-2-il)etansulfonamida ili (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksi-2-(5-metilpirimidin-2-il)etansulfonamida.
[0581] (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksi-2-(5-metilpirimidin-2-il)etansulfonamid ili (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksi-2-(5-metilpirimidin-2-il)etansulfonamid Primer 384.0. Primer 383.0 je odvojen SFC hromatografijom (Chiralpak AS-H 21.2 x 250 mm, 30% MeOH (20 mM NH3) u CO2, Brzina protoka od 70 mL/min) da se dobiju dva enantiomera. Primer 384.0 bio je prvi pik eluiranja:<1>H NMR (CDCl3) δ: 8.61 (s, 2H), 7.56-7.65 (m, 2H), 7.31 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.94 (t, J=6.2 Hz, 1H), 3.74-3.79 (m, 1H), 3.71-3.73 (m, 6H), 3.66-3.71 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 541.9 (M+H)<+>.
Primer 385.0: Priprema (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksi-2-(5-metilpirimidin-2-il)etansulfonamida ili (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksi-2-(5-metilpirimidin-2-il)etansulfonamida.
[0582]
4
[0583] (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksi-2-(5-metilpirimidin-2-il)etansulfonamid ili (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksi-2-(5-metilpirimidin-2-il)etansulfonamid, Primer 385.0. Primer 383.0 je odvojen SFC hromatografijom (Chiralpak AS-H 21.2 x 250 mm, 30% MeOH (20 mM NH3) u CO2, Brzina protoka od 70 mL/min) da se dobiju dva enantiomera. Primer 385.0 bio je drugi pik eluiranja:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.61 (s, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.31 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=1.5, 7.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.94 (t, J=6.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.74 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). Jedan proton nije primećen. LCMS-ESI (POS.) m/z: 542.0 (M+H)<+>.
Primer 386.0: Priprema (1R,2S)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida i (1S,2R)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida i (1R,2R)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida.
[0584]
[0585] (1R,2S)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 386.0. Primer 386.0 pripremljen je sledeći proceduru opisanu u Primeru A korišćenjem 1.0, 3.18 i 24.0. Ovo je dalo Primer 386.0.<1>H NMR (CDCl3) δ: 10.92 (br. s., 1H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.33 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=7.2, 1.9 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=8.5, 4.7 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.56-3.60 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.31 (dd, J=7.1, 3.1 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.72 (d, J=4.2 Hz, 1H), 1.88-2.14 (m, 2H), 1.65-1.83 (m, 4H), 1.22 (d, J=7.2 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 518.0 (M+H)<+>.
Primer 387.0: Priprema (1R,2S)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida.
1
[0587] (1R,2S)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 387.0. Primer 386.0 je prečišćen sa hiralnom SFC (OX, 21 mm x 15 cm, 5 mm, 40% MeOH sa 20 mM NH360% ugljen-dioksida, F=70 mL/min) da se dobiju dva enantiomera. Prvi pik eluiranja se naziva Primer 387.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.96 (br. s., 1H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.33 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=2.3, 6.9 Hz, 1H), 6.65 -6.56 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.30 (dd, J=3.1, 7.1 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.81 - 2.65 (m, 1H), 2.15 - 1.87 (m, 2H), 1.85 - 1.65 (m, 4H), 1.22 (d, J=7.2 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 518.0 (M+H)<+>.
Primer 388.0: Priprema (1R,2S)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida.
[0589] (1R,2S)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-
2
dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 388.0. Primer 386.0 je prečišćen sa hiralnom SFC (OX, 21 mm x 15 cm, 5 mm, 40% MeOH sa 20 mM NH360% ugljen-dioksida, F=70 mL/min) da se dobiju dva enantiomera. Drugi pik eluiranja bio je Primer 388.0.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.96 (br. s., 1H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.33 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=2.2, 6.9 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=4.6, 8.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.57 (t, J=3.7 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.30 (dd, J=3.1, 7.2 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.82 - 2.64 (m, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.83 - 1.64 (m, 4H), 1.22 (d, J=7.2 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 518.0 (M+H)<+>.
Primer 389.0: Priprema (1R, 2S)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida i (1S, 2R)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S, 2S)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida i (1R, 2R)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida.
[0590]
[0591] (1R, 2S)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1S, 2R)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S, 2S)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1R, 2R)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 389.0. Naslovno jedinjenje 389.0 je pripremljeno na analogan način kao u Primeru 386.0 polazeći od 24.02.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.99 (br. s., 1H), 7.66 -7.56 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 6.70 (dd, J=2.0, 7.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.84 (dd, J=1.5, 8.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.69 (m, 5H), 1.27 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 518.0 (M+H)<+>.
Primer 390.0: Priprema (1R, 2S)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S, 2R)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S, 2S)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1R, 2R)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida.
[0593] (1R,2S)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-
4
sulfonamid, Primer 390.0. Primer 389.0 je prečišćen sa hiralnom SFC (OX, 21 mm x 15 cm, 5 mm, 50% MeOH sa 20 mM NH350% ugljen-dioksida, F=70 mL/min) da se dobiju dva enantiomera, prvi pik eluiranja bio je Primer 390.0.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 11.01 (br. s., 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 6.70 (dd, J=2.2, 6.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.83 (dd, J=1.5, 8.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.48 - 2.31 (m, 1H), 2.17 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.67 (m, 5H), 1.27 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 518.0 (M+H)<+>.
Primer 391.0: Priprema (1R, 2S)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S, 2R)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S, 2S)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1R, 2R)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida.
[0595] (1R,2S)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 391.0. Primer 389.0 je prečišćen sa hiralnom SFC (OX, 21 mm x 15 cm, 5 mm, 50% MeOH sa 20 mM NH350% ugljen-dioksida, F=70 mL/min) da se dobiju dva enantiomera, drugi pik eluiranja je Primer 391.0.<1>H NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 11.54 - 10.52 (m, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 6.70 (dd, J=2.2, 7.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.83 (dd, J=1.5, 8.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.88 (dq, J=1.5, 7.1 Hz, 1H), 2.48 - 2.30 (m, 1H), 2.16 - 2.01 (m, 1H), 2.00 - 1.70 (m, 5H), 1.27 (d, J=7.2 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 518.0 (M+H)<+>.
Primer 392.0: Priprema (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoropirimidin-2-il)etan-1-sulfamida.
[0597] (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoropirimidin-2-il)etan-1-sulfamid, Primer 392.0. Sledeći proceduru u Primeru B, spojeni su 17.0 (75 mg, 0.34 mmol) i 2.0 (105 mg, 0.28 mmol). Posle prečišćavanja hromatografijom na silikagelu, izvršeno je dodatno prečišćavanje hiralnom superkritičnom tečnom hromatografijom da se dobije 392.0 (1.3 mg, 1% prinosa) u vidu bele čvrste supstance.
<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 8.66 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.46 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=8.2, 6.1 Hz, 2H), 4.67 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.47 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 515.2 (M+H)<+>.
Primer 393.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0598]
[0599] (1S,2R)-1-(aliloksi)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-(aliloksi)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 393.1. Sledeći proceduru u Primeru B, spojeni su 25.0 (370 mg, 1.36 mmol) i 2.0 (715 mg, 1.91 mmol) da se dobije 393.1 (553 mg, 72% prinosa) u vidu žute čvrste supstance. LCMS-ESI (POS.) m/z: 566.0 (M+H)<+>.
[0600] (1S,2R)-1-((S)-2,3-dihidroksipropoksi)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-((R)-2,3-dihidroksipropoksi)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-((R)-2,3-dihidroksipropoksi)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-((S)-2,3-dihidroksipropoksi)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 393.2. U rastvor 393.1 (530 mg, 0.94 mmol) u smeši acetona (11.4 mL) i vode (4 mL) dodat je osmijum tetroksid (4 tež.% rastvor u vodi (286 µL, 0.05 mmol)) i 4-metilmorfolin-N-oksid (384 mg, 3.28 mmol). Dobijena narandžasta suspenzija je mešana na RT tokom 23.5 h i zatim je delimično koncentrovana na rotacionom isparivaču da se ukloni aceton. Vodeni ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan sa DCM (4X). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: 0-5% MeOH u DCM tokom perioda od 35 min) da se dobije 393.2 (451 mg, 81% prinosa) kao svetlosmeđa čvrsta supstanca. LCMS-ESI (POS.) m/z: 599.9 (M+H)<+>.
[0601] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 393.0. U rastvor 393.2 (540 mg, 0.90 mmol) u smeši THF (12 mL) i vode (4 mL) dodat je natrijum perjodat (539 mg, 2.52 mmol). Dobijena žuta suspenzija je mešana na RT tokom 1.5 h i zatim je filtrirana, uz ispiranje filtrata sa DCM. Smeša je delimično koncentrovana na rotacionom isparivaču radi uklanjanja organskih rastvarača, zatim je razblažena vodom i ekstrahovana sa DCM (3x). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu da se dobije aldehid kao tamna čvrsta supstanca. Ledeno hlađenom rastvoru tako dobijenog aldehida u MeOH (15 mL) dodat je natrijum borohidrid (153 mg, 4.05 mmol). Primećeno je širenje gasa. Dobijeni žuti rastvor je mešan na 0 °C tokom 3 h i zatim je dodat natrijum borhidrid (306 mg, 9.10 mmol). Posle mešanja još 1.3 h na 0 °C, reakcija je ugašena sa 1N rastvorom HCl (20 mL). Smeša je delimično koncentrovana na rotacionom isparivaču radi uklanjanja MeOH , zatim je ekstrahovana sa DCM (3x). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: 0-15% MeOH u DCM tokom perioda od 35 minuta) da se dobije racemični alkoholni proizvod 393.0 (220 mg, 43% prinosa) u vidu bele čvrste supstance.
Primer 394.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0602]
[0603] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 394.0. Preduzeto je prečišćavanje sa hiralnom superkritičnom tečnom hromatografijom 393.0 da razdvoje dva enantiomerna proizvoda. Chiralpak ASH, 250x30 mm, 5 uM, 30% MeOH sa 120 mL/min, 274-nm. Prvi pik eluiranja bio je Primer 394.0 (108.5 mg):<1>H NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 11.22 (br. s., 1H), 8.58 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.39 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.32 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.85-3.95 (m, 1H), 3.74-3.83 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.53-3.68 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.32 (s, 3H),1.28 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 570.0 (M+H)<+>.
Primer 395.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0605] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 395.0. Preduzeto je prečišćavanje sa hiralnom superkritičnom tečnom hromatografijom 393.0 da razdvoje dva enantiomerna proizvoda kako je opisano u Primeru 394.0. Drugi pik eluiranja bio je Primer 395.0 (111 mg).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.24 (br. s., 1H), 8.58 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.40 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.57-6.66 (m, 2H), 5.32 (s, 1H), 3.86-3.96 (m, 1H), 3.74-3.83 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.55-3.68 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.28 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 570.0 (M+H)<+>.
Primer 396.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-metoksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-metoksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0606]
[0607] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-metoksietoksi)-I-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-metoksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 396.0. U rastvor na -78 °C Primera 394.0 (59 mg, 0.10 mmol) u THF (3.2 mL) dodat je polako kroz špric kalijum bis(trimetilsilil)amid (1.0 M rastvor u THF (218 µL, 0.22 mmol)). Posle mešanja tokom 15 min na -78 °C, reakcija je zagrevana do -35 °C i mešana tokom dodatna 5 min. Reakcija je zatim ponovno ohlađena na -78 °C i dodat je polako kroz špric metil trifluorometansulfonat (12 µL, 0.11 mmol). Dobijeni žuti rastvor je mešan na -78 °C tokom 25 min i zatim je dodato još metil trifluorometansulfonata (6 µL, 0.05 mmol). Posle dodatnih 15 min na -78 °C, reakcija je ugašena sa smešom 2.5:1 zasićenog vodenog amonijum-hlorida i vode (7 mL) i ekstrahovana sa DCM (4X). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: 0-13% MeOH u DCM tokom perioda od 45 minuta) da se dobije 396.0 (23.7 mg, 39% prinosa) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.71 (br. s., 1H), 8.60 (s, 2H), 8.46 (s, 1H),
1
8.34 (s, 1H), 7.79 (br. s., 1H), 7.40 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J=9.4 Hz, 2H), 5.13 (d, J=4.7 Hz, 1H), 3.75-3.86 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.53-3.65 (m, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.40 (d, J=7.2 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 584.0 (M+H)<+>.
Primer 397.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-metoksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-metoksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0608]
[0609] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-metoksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-metoksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 397.0. U rastvor na -78 °C Primera 395.0 (40.9 mg, 0.07 mmol) u THF (3 mL) polako kroz špric dodat je kalijum bis(trimetilsilil)amid (1 M rastvor u THF (151 µL, 0.15 mmol)). Posle mešanja tokom 40 min na -78 °C, reakcija je zagrevana do -35 °C i mešana tokom dodatnih 7 min. Reakcija je zatim ponovno ohlađena na -78 °C i dodat je polako kroz špric metil trifluorometansulfonat (9 µL, 0.08 mmol). Dobijeni žuti rastvor je mešan na -78 °C tokom 2.25 h i zatim je dodat dodatni metil trifluorometansulfonat (3 µL, 0.03 mmol). Posle dodatnih 60 min na -78 °C, reakcija je ugašena sa 2.5:1 smešom zasićenog vodenog amonijum-hlorida i vode (7 mL) i ekstrahovana sa DCM (4X). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: 0-8% MeOH u DCM tokom perioda od 45 minuta) da se dobije polazni proizvod. Polazni proizvod je zatim prečišćen preparativnom HPLC reverzne faze (Luna 5 µM C18 kolona, eluent: 20-60% ACN u vodi tokom perioda od 40 minuta gde oba rastvarača sadrže 0.1% TFA) da se dobije 397.0 (16.5 mg, 39% prinosa) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.72 (s, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.45 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J=8.6, 3.9 Hz, 2H), 5.19 (d,
11
J=4.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.68-3.75 (m, 1H), 3.48-3.63 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.37 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 584.0 (M+H)<+>.
Primer 398.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-metoksietoksi)-N-metil-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-metoksietoksi)-N-metil-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2S,Z)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-1-metil-3-(5-metilpiridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-iliden)-1-(2-metoksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2R,Z)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-1-metil-3-(5-metilpiridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-iliden)-1-(2-metoksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0610]
[0611] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-metoksietoksi)-N-metil-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-metoksietoksi)-N-metil-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2S,Z)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-1-metil-3-(5-metilpiridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-iliden)-1-(2-metoksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R,Z)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-1-metil-3-(5-metilpiridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-iliden)-1-(2-metoksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 398.0. Dalje eluiranje pod uslovima opisanim u Primeru 397.0 dalo je nusproizvod 398.0 (12.5 mg, 29% prinosa) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.74 (s, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.44 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=15.1, 8.6 Hz, 2H), 4.90 (d, J=6.7
12
Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.57-3.70 (m, 2H), 3.41-3.57 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 598.0 (M+H)<+>.
Primer 399.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((S)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((R)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((R)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((S)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0613] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((S)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((R)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((R)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((S)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-
1
il)propan-2-sulfonamid, Primer 399.0. U rastvor 393.2 (685 mg, 1.14 mmol) u smeši THF (15 mL) i vode (5 mL) dodat je natrijum perjodat (684 mg, 3.20 mmol). Dobijena svetlo žuta suspenzija mešana je na RT tokom 60 min i zatim je filtrirana, uz ispiranje filtrata sa DCM. Smeša je delimično koncentrovana na rotacionom isparivaču radi uklanjanja organskih rastvarača, zatim je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM (4X). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani da se dobije aldehid u vidu bele čvrste supstance. U rastvor na -78 °C aldehida u THF (40 mL) dodat je metilmagnezijum bromid (1.4 M rastvor u smeši 3:1 toluen/THF (3.26 mL, 4.6 mmol)). Dobijeni žuti rastvor je mešan na -78 °C tokom 1 h i zatim je zagrevan na 0 °C i mešan tokom dodatna 1.75 h. Nakon tog vremenskog perioda, reakcija je zagrevana do RT i mešana tokom još 18 h. Reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim amonijum hloridom (50 mL), i zatim je ekstrahovana sa hloroformom (4X). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: 0-12% MeOH u DCM tokom perioda od 40 minuta) da se dobije alkoholni proizvod kao dijastereomerna smeša 399.0, (157 mg, 24% prinosa).
Primer 400.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((S)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((R)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((R)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((S)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0614]
14
[0615] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((S)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((R)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((R)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((S)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 400.0. Izvedeno je prečišćavanje sa hiralnom superkritičnom tečnom hromatografijom 399.0 da se odvoje sva četiri izomera proizvoda. Uzorak je prečišćen putem preparativne SFC. Potrebno je višestruko pročišćavanje da bi se odvojili svi izomeri kako je opisano. Materijal je prečišćen prečišćavanjem sa hiralnom superkritičnom tečnom hromatografijom 399.0 na AD-H na 213 bar dajući tri pika eluiranja. Treći pik eluiranja je ponovno prečišćen hiralnom superkritičnom tečnom hromatografijom na OX-H koloni na 186 bara da se razreše poslednja dva stereoizomera. Prvi pik eluiranja bio je Primer 400.0 (6.3 mg).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.57 (s, 2H), 8.44 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.37 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.32 (s, 1H), 3.87-4.03 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (dd, J=10.6, 2.0 Hz, 1H), 3.24 (t, J=10.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 584.2 (M+H)<+>.
1
Primer 401.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((S)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((R)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((R)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((S)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0617] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((S)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((R)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((R)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((S)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 401.0. Prečišćavanje sa hiralnom superkritičnom tečnom hromatografijom 399.0 izvršeno je radi odvajanja sva četiri enantiomerna proizvoda kako je opisano u Primeru 400.0. Drugi pik eluiranja bio je Primer 401.0 (29 mg).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.32 (br. s., 1H), 8.58 (s, 2H), 8.46 (br. s., 1H), 8.34 (br. s., 1H), 7.74 (br. s., 1H), 7.40 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=8.6 Hz, 1.0 Hz, 2H), 5.27 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.74-3.94
1
(m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.11 (t, J=9.8 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.29 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.3 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 584.2 (M+H)<+>.
Primer 402.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((S)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((R)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((R)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((S)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0619] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((S)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((R)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((R)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((S)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 402.0. Prečišćavanje sa hiralnom superkritičnom tečnom hromatografijom 399.0 izvršeno je radi odvajanja sva četiri enantiomerna proizvoda kako je opisano u Primeru 400.0. Treći pik eluiranja je Primer 402.0 (5.1 mg).<1>H NMR (500 MHz,
1
CDCl3) δ: 8.57 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.33 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.30 (s, 1H), 3.88-4.05 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (dd, J=10.6, 2.2 Hz, 1H), 3.24 (t, J=9.9 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 584.2 (M+H)<+>.
Primer 403.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((S)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((R)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((R)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((S)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0621] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((S)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((R)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((R)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((S)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-
1
il)propan-2-sulfonamid, Primer 403.0. Prečišćavanje sa hiralnom superkritičnom tečnom hromatografijom 399.0 izvršeno je radi odvajanja sva četiri enantiomerna proizvoda kako je opisano u Primeru 400.0. Četvrti pik eluiranja je Primer 403.0 (25.3 mg).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.31 (br. s., 1H), 8.58 (s, 2H), 8.46 (br. s., 1H), 8.34 (br. s., 1H), 7.72 (br. s., 1H), 7.40 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.27 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.74-3.94 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.11 (t, J=9.7 Hz, 1H), 2.33 (s, 6H), 1.28 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 584.2 (M+H)<+>.
Primer 404.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0623] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-(2-oksopropoksi)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-(2-oksopropoksi)propan-2-sulfonamid, Primer 404.1. U rastvor smeše 399.0 (57.7 mg, 0.10 mmol) u DCM (5 mL) dodat je Dess-Martinov perjodinan (335 mg, 0.79 mmol). Dobijeni bezbojni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1.25 h i zatim je ugašen dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum-tiosulfata (10 mL) i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (10 mL). Smeša je mešana tokom 7 min i zatim je ekstrahovana sa DCM (4X). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: čisti DCM gradijent do 12% MeOH u DCM tokom perioda od 45 minuta) da se dobije 404.1 (39.3 mg, 68% prinosa) u vidu bele čvrste supstance. LCMS-ESI (POS.) m/z: 582.0 (M+H)<+>.
1
[0624] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 404.0. U rastvor na -78 °C 404.1 (39.3 mg, 0.07 mmol) u THF (15 mL) dodat je kap po kap kroz špric metilmagnezijum bromid (1.4 M rastvor u 3:1 toluen/THF (290 µL, 0.41 mmol)). Dobijeni svetlo žuti rastvor je mešan na -78 °C tokom 7.25 h i zatim je ugašen sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida (10 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana sa hloroformom (4X), i spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: 1-12% MeOH u DCM tokom perioda od 45 minuta) da se dobije racemični alkoholni proizvod 404.0 (20.3 mg, 50% prinosa) u vidu bele čvrste supstance.
Primer 405.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0626] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-
2
N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 405.0. Provedeno je prečišćavanje sa hiralnom superkritičnom tečnom hromatografijom 404.0 radi odvajanja dva enantiomerna proizvoda. Prvi pik eluiranja bio je Primer 405.0 (6.0 mg).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.57 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.32 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.37 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.27 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.88 (qd, J=6.9, 2.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.39-3.52 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.33 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.16 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 598.1 (M+H)<+>.
Primer 406.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0628] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 406.0. Provedeno je prečišćavanje sa hiralnom superkritičnom tečnom hromatografijom 404.0 radi odvajanja dva enantiomerna proizvoda. Drugi pik eluiranja bio je Primer 406.0 (7.0 mg).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.57 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.37 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.28 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.88 (qd, J=6.9, 2.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.38-3.52 (m, 2H), ),2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.33 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.16 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 598.1 (M+H)<+>.
Primer 407.0: Priprema (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i
21
(1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0629]
[0630] (1S,2S)-1-(aliloksi)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(aliloksi)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 407.1. Sledeći proceduru u Primeru B, spojeni su 26.0 (391 mg, 1.44 mmol) i 2.0 (757 mg, 2.02 mmol) da se dobije 407.1 (600 mg, 74% prinosa) u vidu žute čvrste supstance. LCMS-ESI (POS.) m/z: 566.0 (M+H)<+>.
[0631] (1S,2S)-1-((S)-2,3-dihidroksipropoksi)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-((R)-2,3-dihidroksipropoksi)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-((R)-2,3-dihidroksipropoksi)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-((S)-2,3-
22
dihidroksipropoksi)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 407.2.
U rastvor 407.1 (600 mg, 1.06 mmol) u smeši acetona (12 mL) i vode (4 mL) dodat je osmijum tetroksid (4 tež.% rastvor u vodi (389 µL, 0.06 mmol)) i 4-metilmorfolin-N-oksid (435 mg, 3.71 mmol). Dobijena narandžasta suspenzija mešana je na RT tokom 28 h i zatim je delimično koncentrovana na rotacionom isparivaču radi uklanjanja acetona. Vodeni ostatak je razblažen sa vodom i ekstrahovan sa DCM (7X). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: 0-15% MeOH u DCM tokom perioda od 35 minuta) da se dobije 407.2 (505 mg, 79% prinosa) kao svetlosmeđa čvrsta supstanca. LCMS-ESI (POS.) m/z: 599.9 (M+H)<+>.
[0632] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 407.0. U rastvor Primera 407.2 (199 mg, 0.33 mmol) u smeši THF (6 mL) i vode (2 mL) dodat je natrijum perjodat (199 mg, 0.93 mmol). Dobijena žuta suspenzija mešana je na RT tokom 1 h i zatim je filtrirana, uz ispiranje filtrata sa DCM. Smeša je delimično koncentrovana na rotacionom isparivaču radi uklanjanja organskih rastvarača, zatim je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM (4X). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani da se dobije aldehid u vidu žute čvrste supstance. Ledom hlađenom rastvoru aldehida u MeOH (6 mL) dodat je natrijum borohidrid (126 mg, 3.32 mmol). Primećena je evolucija gasa. Dobijeni žuti rastvor je mešan na 0 °C tokom 35 min i zatim je ugašen sa 1 N rastvorom HCl (7 mL). Smeša je delimično koncentrovana na rotacionom isparivaču radi uklanjanja MeOH, i zatim je ekstrahovana sa DCM (5X). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: 0-15% MeOH u DCM tokom perioda od 40 minuta) da se dobije racemični alkoholni proizvod 407.0 (115 mg, 61% prinosa) kao sivkasto bela čvrsta supstanca.
2
Primer 408.0: Priprema (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0634] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 408.0. Provedeno je prečišćavanje sa hiralnom superkritičnom tečnom hromatografijom 407.0 radi odvajanja dva enantiomerna proizvoda. Prvi pik eluiranja bio je Primer 408.0 (41 mg).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.78 (br. s., 1H), 8.62 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.72 (br. s., 1H), 7.40 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.63 (t, J=7.6 Hz, 2H), 4.75 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81-3.90 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.43-3.61 (m, 4H), 2.34 (d, J=8.4 Hz, 6H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 570.0 (M+H)<+>.
Primer 409.0: Priprema (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
24
[0636] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 409.0. Provedeno je prečišćavanje sa hiralnom superkritičnom tečnom hromatografijom 407.0 radi odvajanja dva enantiomerna proizvoda. Drugi pik eluiranja bio je Primer 409.0 (32 mg).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.79 (br. s., 1H), 8.62 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.74 (br. s., 1H), 7.40 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.63 (t, J=7.8 Hz, 2H), 4.75 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80-3.89 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.44-3.60 (m, 4H), 2.35 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 570.0 (M+H)<+>.
Primer 410.0: Priprema (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0638] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((S)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((R)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((R)-2-hidroksipropoksi)-
2
1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-((S)-2-hidroksipropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid Primer 410.1. U rastvor 407.2 (281 mg, 0.47 mmol) u smeši THF (6 mL) i vode (2 mL) dodat je natrijum perjodat (281 mg, 1.31 mmol). Dobijena tamna suspenzija je mešana na RT tokom 55 min i zatim je filtrirana, uz ispiranje filtrata sa DCM. Smeša je delimično koncentrovana radi uklanjanja organskih rastvarača i zatim je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM (4X). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani da se dobije aldehid kao tamna čvrsta supstanca. U rastvor na -78 °C aldehida u THF (12 mL) dodat je kroz špric metilmagnezijum bromid (1.4 M rastvor u 3:1 toluen/THF (838 µL, 1.17 mmol)). Dobijeni narandžasti rastvor je mešan na -78 °C tokom 70 min i zatim je zagrevan do 0 °C i mešan tokom dodatnih 50 min. Reakciona smeša je ponovo ohlađena do -78 °C i dodati su dodatni metilmagnezijum bromid (1.4 M rastvor u 3:1 toluen/THF (670 µL, 0.94 mmol)) i THF (5 mL). Posle 30 min na -78 °C, reakcija je zagrevana do RT i mešana tokom dodatnih 15 h. Reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (30 mL) i ekstrahovana je sa hloroformom (4x). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: 0-15% MeOH u DCM tokom perioda od 35 minuta) da se dobije 410.1 (140 mg, 51% prinosa) kao bezbojno ulje. LCMS-ESI (POS.) m/z: 584.0 (M+H)<+>.
[0639] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-(2-oksopropoksi)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-(2-oksopropoksi)propan-2-sulfonamid, Primer 410.2. U rastvor Primer 410.1 (140 mg, 0.19 mmol) u DCM (9 mL) dodat je Dess-Martinov perjodinan (416 mg, 0.98 mmol). Dobijeni svetlo žuti rastvor je mešan na RT tokom 6 h i zatim je ugašen dodatkom zasićenog vodenog rastvora natrijum-tiosulfata (5 mL) i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (5 mL). Smeša je mešana tokom 10 min i zatim je ekstrahovana sa DCM (4x). Spojeni organski slojevi
2
su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: 0-15% MeOH u DCM tokom perioda od 35 minuta) da se dobije 410.2 (112 mg, 100% prinosa) u vidu bele čvrste supstance. LCMS-ESI (POS.) m/z: 581.9 (M+H)<+>.
[0640] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 410.0. U rastvor na -78 °C 410.2 (112 mg, 0.19 mmol) u THF (20 mL) dodat je kap po kap kroz špric metilmagnezijum bromid (1.4 M rastvor u 3:1 toluen/THF (550 µL, 0.77 mmol)). Dobijeni svetlo žuti rastvor je mešan na -78 °C tokom 4.25 h i zatim je zagrevan na 0 °C i mešan tokom dodatna 2 h. Nakon tog vremenskog perioda, reakcija je zagrevana do RT i mešana tokom još 7 h. Reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida (20 mL) i ekstrahovana sa hloroformom (4X). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: 1-15% MeOH u DCM tokom perioda od 35 minuta) da se dobije racemični alkoholni proizvod 410.0 (27.5 mg, 24% prinosa) u vidu bele čvrste supstance.
Primer 411.0: Priprema (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0641]
2
[0642] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 411.0. Provedeno je prečišćavanje sa hiralnom superkritičnom tečnom hromatografijom 410.0 radi odvajanja dva enantiomerna proizvoda iz Primera 410.0. Chiralpak ADH (250x20 mm), 20% EtOH, 70 mL/min, 274-nm. Prvi pik eluiranja bio je Primer 411.0 (6.8 mg).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.63 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.79 (br. s., 1H), 7.40 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=16.2, 8.2 Hz, 2H), 4.77 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82-3.91 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.31 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.18 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.35 (s, 6H), 1.23 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.13 (d, J=6.3 Hz, 6H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 598.1 (M+H)<+>.
Primer 412.0: Priprema (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0644] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-
2
N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 412.0. Provedeno je prečišćavanje sa hiralnom superkritičnom tečnom hromatografijom 410.0 radi odvajanja dva enantiomerna proizvoda kako je opisano u Primeru 411.0. Drugi pik eluiranja bio je Primer 412.0 (7.8 mg).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.63 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.74 (br. s., 1H), 7.39 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=16.1, 8.3 Hz, 2H), 4.77 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81-3.89 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.31 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.18 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.35 (d, J=5.5 Hz, 6H), 1.23 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.13 (d, J=6.1 Hz, 6H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 598.1 (M+H)<+>.
Primer 413.0: Priprema 1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-metoksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-metoksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0645]
[0646] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-metoksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-metoksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 413.0. U rastvor na -78 °C 408.0 (7.3 mg, 0.013 mmol) u THF (2.6 mL) polako kroz špric dodat je kalijum bis(trimetilsilil)amid (1.0 M rastvor u THF (29 µL, 0.03 mmol)). Posle mešanja tokom 10 min na -78 °C, reakcija je zagrevana do -35 °C i mešana tokom dodatnih 7 min. Reakcija je zatim ponovo ohlađena do -78 °C i polako kroz špric dodat je metil trifluorometansulfonat (2.3 µL, 0.02 mmol). Dobijeni žuti rastvor je mešan na -78 °C tokom 2.75 h i zatim je ugašen sa smešom 2.5:1 zasićenog vodenog amonijum-hlorida i vode (7 mL) i ekstrahovan sa DCM (3X). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC reverzne faze (Luna 5 µM C18 kolona, eluent: 20-60% ACN u vodi
2
tokom period od 35 minuta gde oba rastvarača sadrže 0.1% TFA) da se dobije 413.0 (3.9 mg, 52% prinosa) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.69 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.44 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=19.2, 8.4 Hz, 2H), 4.86 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82-3.91 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.59-3.69 (m, 2H), 3.46-3.58 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.7 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 584.2 (M+H)<+>.
Primer 414.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0648] (1S,2R)-1-(aliloksi)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-(aliloksi)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 414.1. Sledeći proceduru u Primeru A, spojeni su 25.0 (209 mg, 0.77 mmol), 6-metoksipikolino hidrazid (135 mg, 0.81 mmol) i Primer 1.0 (152 mg, 0.79 mmol) da se dobije 414.1 (234 mg, 52% prinosa) u vidu bele čvrste supstance. LCMS-ESI (POS.) m/z: 582.2 (M+H)<+>.
[0649] (1S,2R)-1-((S)-2,3-dihidroksipropoksi)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-((R)-2,3-dihidroksipropoksi)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-((R)-2,3-dihidroksipropoksi)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-((S)-2,3-dihidroksipropoksi)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid Primer 414.2. U rastvor 414.1 (234 mg, 0.40 mmol) u smeši acetona (9 mL) i vode (3 mL) dodata je katalitička količina čvrstog osmijum tetroksida i 4-metilmorfolin-N-oksida (165 mg, 1.41 mmol). Dobijeni smeđi rastvor je mešan na RT tokom 26 h i zatim je delimično koncentrovan na rotacionom isparivaču da se ukloni aceton. Vodeni ostatak je razblažen sa vodom i ekstrahovan sa hloroformom (5X). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: 3-15% MeOH u DCM tokom perioda od 35 minuta) da se dobije 414.2 (116 mg, 37% prinosa) kao bezbojno ulje. LCMS-ESI (POS.) m/z: 616.1 (M+H)<+>.
1
[0650] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 414.0. U rastvor 414.2 (116 mg, 0.17 mmol) u smeši THF (6 mL) i vode (2 mL) dodat je natrijum perjodat (133 mg, 0.62 mmol). Bela suspenzija je mešana na RT tokom 2.5 h i zatim je filtrirana, uz ispiranje filtrata sa DCM. Smeša je delimično koncentrovana na rotacionom isparivaču radi uklanjanja organskih rastvarača, zatim je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM (4X). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani da se dobije aldehid u vidu bele čvrste supstance. Ledom hlađenom rastvoru aldehida u MeOH (5 mL) dodat je natrijum borohidrid (52 mg, 1.37 mmol). Primećena je evolucija gasa. Dobijeni žuti rastvor je mešan na 0 °C tokom 30 min i zatim je dodat dodatni natrijum borohidrid (117 mg, 3.08 mmol). Posle mešanja tokom dodatna 40 min na 0 °C, reakcija je ugašena sa 1 N rastvorom HCl (8 mL). Smeša je delimično koncentrovana na rotacionom isparivaču radi uklanjanja MeOH , i zatim je ekstrahovana sa DCM (4X). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: 0-12% MeOH u DCM tokom perioda od 45 minuta) da se dobije racemični alkoholni proizvod 414.0 (71 mg, 71% prinosa) u vidu bele čvrste supstance.
Primer 415.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0652] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 415.0. Provedeno je prečišćavanje sa
2
hiralnom superkritičnom tečnom hromatografijom 414.0 radi odvajanja dva enantiomerna proizvoda. Postupak preparativne SFC #1: Kolona: ChiralPak AS-H (Reverzna) (250 x 21 mm, 5 µm), Mobilna faza: 67:33 (A:B), A: Tečni CO2, B: MeOH , Brzina protoka: 70 mL/min, 220 nm, 213 bara ulazni pritisak, Postupak preparativne SFC #2 (Ponovo prečišćavanje vršne frakcije 1): Kolona: Whelk O-1 (250 x 21 mm, 5 µm), Mobilna faza: 70:30 (A:B), A: Tečni CO2, B: MeOH , Brzina protoka: 70 mL/min, 220 nm, 165 - 172 bara ulazni pritisak. Prvi pik eluiranja bio je Primer 415.0 (22.8 mg):<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.65 (s, 2H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.32 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=7.4, 1.8 Hz, 1H), 6.57-6.64 (m, 2H), 5.35 (d, J=2.3 Hz, 1H), 3.85-3.95 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.59-3.75 (m, 3H), 3.51-3.57 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 586.1 (M+H)<+>.
Primer 416.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0654] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-hidroksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 416.0. Provedeno je prečišćavanje sa hiralnom superkritičnom tečnom hromatografijom 414.0 radi odvajanja dva enantiomerna proizvoda kako je opisano u Primeru 415.0. Drugi pik eluiranja bio je Primer 416.0 (27.3 mg).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.67 (s, 2H), 7.54-7.67 (m, 2H), 7.32 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=7.4, 1.8 Hz, 1H), 6.57-6.64 (m, 2H), 5.36 (br. s., 1H), 3.86-3.95 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.59-3.77 (m, 3H), 3.51-3.57 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 586.1 (M+H)<+>.
Primer 417.0: Priprema (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-etenil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamida i (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-etenil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamida.
[0656] (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-etenil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid i (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-etenil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid, Primer 417.0. Tikvica od 10 mL sa okruglim dnom napunjena je sa jedinjenjem 146.0 (0.231 g, 0.40 mmol), pinakol estrom vinilboronske kiseline (0.143 mL, 0.80 mmol, komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, SAD), tricikloheksilfosfinom (0.022 g, 0.080 mmol, komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, SAD), i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijumom (0.037 g, 0.040 mmol, komercijalno dostupan od Strem Chemicals, Inc. Newburyport, MA, SAD) i prelivena sa argonom. U reakcionu smešu sa špricom dodati su 1,4-dioksan (3 mL) i vodeni 1.3 M kalijum fosfat (0.922 mL, 1.198 mmol). Rezultujuća reakcija je zagrevana na 90 °C i praćena sa TLC i LC-MS. Posle 18 h, reakcija je ohlađena na RT i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa EtOAc i osušen preko MgSO4. Tako dobijen materijal adsorbovan je na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (12 g), eluiranjem sa gradijentom od 0-100% EtOAc u heptanima, da se dobije naslovno jedinjenje 417.0, (0.106 g, 0.20 mmol, 50% prinosa) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.61 (br. s., 1H), 8.54 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.42 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.55 - 6.72 (m, 3H), 5.73 (d, J=17.61 Hz, 1H), 5.44 (d, J=10.96 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J=9.88, 6.65, 4.40 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (dd, J=14.87, 4.69 Hz, 1H), 3.10 (dd, J=14.77, 9.88 Hz, 1H), 1.32 (d, J=6.85 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 525.8 (M+H)<+>.
Primer 418.0: Priprema (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-etil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamida i (2R)-N-(4-(2,6-
4
dimetoksifenil)-5-(5-etil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamida.
[0658] (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-etil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid i (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-etil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid, Primer 418.0. U tikvicu sa okruglim dnom dodato je jedinjenje 417.0 (0.065 g, 0.12 mmol) i dodat je paladijum na aktivnom uglju (0.013 g, 6.18 µmol) (komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, SAD). Smeša EtOH (2.5 mL) i DCM (2.5 mL), a reakciona smeša je mešana preko noći pod atmosferom H2. Reakciona smeša je filtrirana kroz špric filter (Whatman 0.45 µm PTFE w/GMF). Filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući polazni materijal. Tako dobijen materijal adsorbovan je na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (12 g), eluiranjem sa gradijentom od 0-100% EtOAc u heptanima, da se dobije naslovno jedinjenje 418.0 (0.034 g, 0.064 mmol, 52% prinosa). LCMS-ESI (POS.) m/z: 527.8 (M+H)<+>.
Primer 419.0: Priprema (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-etil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamida ili (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-etil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamida.
[0660] (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-etil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid ili (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-etil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid, Primer 419.0. Racemsko jedinjenje 418.0 je razdvojeno superkritičnom tečnom hromatografijom (250 x 21 mm IA kolona na Thar 80 sa 18 g/min MeOH (+ 20 mM NH3) 37 g/min CO2, 33% korastvarača sa 55 g/min. Temperatura = 24 °C; Izlazni pritisak = 100 bar; talasna dužina = 215 nm; ubrizgana zapremina = 0.2 mL 20 mg uzorka rastvorenog u 4 mL MeOH (25% DCM). Dobijena su dva enantiomera. Naslovno jedinjenje je bio prvi izomer koji je eluiran pod tim uslovima.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.54 (s, 1H), 8.46 (d, J=1.96 Hz, 1H), 8.41 (d, J=2.15 Hz, 1H), 7.59 (t, J=2.15 Hz, 1H), 7.57 - 7.61 (m, 1H), 7.39 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.46 Hz, 2H), 3.77 - 3.85 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (d, J=3.72 Hz, 1H), 3.10 (dd, J=14.77, 9.88 Hz, 1H), 2.61 (q, J=7.63 Hz, 2H), 1.32 (d, J=6.85 Hz, 3H), 1.15 (t, J=7.63 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 527.8 (M+H)<+>.
Primer 420.0: Priprema (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-etil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamida ili (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-etil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamida.
[0662] (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-etil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid ili (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-etil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid, Primer 420.0. Naslovno jedinjenje je bio drugi izomer koji je eluiran izlaganjem jedinjenja 418.0 uslovima SFC opisanim u Primeru 419.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.54 (s, 2H), 8.39 -8.48 (m, 2H), 7.59 (t, J=2.15 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8.51 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=8.51, 0.88 Hz, 2H), 3.81 (ddd, J=9.88, 6.75, 4.30 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (d, J=4.50 Hz, 1H), 3.10 (dd, J=14.77, 9.88 Hz, 1H), 2.61 (q, J=7.76 Hz, 2H), 1.32 (d, J=6.85 Hz, 3H), 1.15 (t, J=7.63 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 527.8 (M+H)<+>.
Primer 421.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0663]
[0664] (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oksopropan-2-sulfonamid i (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oksopropan-2-sulfonamid, Primer 421.1. Sledeći opštu proceduru za Primer A, pomoću 19.0, 1.0, i 3.18 dobijen je Primer 421.1.<1>H NMR (CDCl3) δ: 8.67-8.76 (m, 2H), 7.47 (dd, J=8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 6.56-6.68 (m, 3H), 6.43-6.54 (m, 1H), 4.41 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.75-3.80 (m, 3H), 3.67-3.75 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.40-2.48 (m, 3H), 1.38 (d, J=7.0 Hz, 3H). Jedan izmenljivi proton nije primećen. MS-ESI (POS.) m/z: 539.9 (M+H)<+>.
[0665] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 421.0. U rastvor 421.1 (0.150 g, 0.278 mmol) u MeOH (2.0 mL) dodat je metilamin (0.30 mL, 2.86 mmol, Aldrich, St. Louis, MO), 2 kapi AcOH, i natrijum borocijanohidrid (0.040 g, 0.61 mmol, Aldrich, St. Louis, MO). Dobijena smeša je zagrevana na 60 °C pod N2tokom 18 sati. U reakcionu smešu dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (0.120 g, 0.57 mmol, Aldrich, St. Louis, MO) i reakcija je zagrevana još narednih 18 h. Reakcija je ohlađena na RT i koncentrovana. Ostatak je raspodeljen između EtOAc (60 mL) i zasićenog vodenog NaHCO3(30 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa 10% iPrOH u CHCl3(50 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani. Tako dobijeni proizvod 421.0 je prečišćen kolonskom hromatografijom (40 g silikagela, 0-4% MeOH u DCM) da bi se dobila dva dijastereomera.
Primer 422.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0666]
[0667] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 422.0. Kako je opisano u Primeru 421.0, dijastereomeri su razdvojeni prečišćavanjem silikagelom da bi se dobio prvi eluirajući dijastereomer koji je naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (CDCl3) δ: 8.57 (s, 2H), 7.55-7.66 (m, 2H), 7.29-7.36 (m, 1H), 6.65-6.73 (m, 1H), 6.60 (dd, J=8.5, 4.7 Hz, 2H), 4.55 (d, J=3.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.63 (qd, J=7.1, 3.0 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.31 (d, J=2.6 Hz, 6H), 1.29 (s, 3H). Dva izmenljiva protona nisu primećena. MS-ESI (POS.) m/z: 555.0 (M+H)<+>.
Primer 423.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0668]
[0669] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-N-(4-(2,6dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 423.0. Kao što je opisano u Primeru 421.0, dijastereomeri su razdvojeni prečišćavanjem silikagelom da bi se dobio drugi eluirajući dijastereomer koji je Primer 423.0.<1>H NMR (CDCl3) δ: 8.52-8.60 (m, 2H), 7.54-7.66 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H), 6.69 (dd, J=7.0, 2.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (dd, J=8.8, 7.0 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.28-2.35 (m, 3H), 2.13-2.20 (m, 3H), 1.11 (d, J=7.0 Hz, 3H). Dva izmenljiva protona nisu primećena. MS-ESI (POS.) m/z: 554.9 (M+H)<+>.
Primer 424.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0670]
[0671] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-
4
metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 424.0. Prva eluirajuća smeša dijastereomera 422.0 je dobijena primenom preparativne SFC (OX kolona (5 um, 21 mm x25 cm, 5 um S/N=2121 pravilni smer) eluiranjem sa 50% tečnim CO2u 50% MeOH sa 0.2% izopropilaminom pri brzini protoka od 50 mL/min) dajući dva proizvoda sa većim enantiomernim viškom od 99.5%; prvi pik eluiranja bio je Primer 424.0.<1>H NMR (CDCl3) δ: 8.57 (s, 2H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H), 6.66-6.74 (m, 1H), 6.60 (t, J=7.4 Hz, 2H), 4.56 (d, J=3.1 Hz, 1H), 3.64-3.75 (m, 7H), 3.17 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.25-1.34 (m, 4H). Jedan izmenljivi proton nije primećen. MS-ESI (POS.) m/z: 555.2 (M+H)<+>.
Primer 425.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0672]
[0673] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-
41
dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 425.0. Drugi pik eluiranja iz postupka opisanog u Primeru 424.0 bio je Primer 425.0.
<1>H NMR (CDCl3) δ: 8.57 (s, 2H), 7.57-7.65 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H), 6.65-6.74 (m, 1H), 6.55-6.65 (m, 2H), 4.56 (d, J=3.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.32 (m, 6H), 1.29 (d, J=7.2 Hz, 4H). Jedan izmenljivi proton nije primećen. MS-ESI (POS.) m/z: 554.8 (M+H)<+>.
Primer 426.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0674]
[0675] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-
42
metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 426.0. Druga smeša dijastereomera 423.0 je razdvojena primenom preparativne SFC (OX kolone (5 um, 21 mm x25 cm, 5 um S/N=2121 pravilni smer) eluiranjem sa 50% tečnim CO2u 50% MeOH sa 0.2% izopropilamina uz brzinu protoka od 50 mL/min) dajući dva proizvoda sa većim enantiomernim viškom od 99.5%. Prvi pik eluiranja bio je Primer 426.0.
<1>H NMR (CDCl3) δ: 8.57 (s, 2H), 7.55-7.64 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H), 6.65-6.72 (m, 1H), 6.60 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.08 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.56-3.70 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.23-1.28 (m, 1H), 1.10 (d, J=7.0 Hz, 3H). Jedan izmenljivi proton nije primećen. MS-ESI (POS.) m/z: 555.0 (M+H)<+>.
Primer 427.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0676]
[0677] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-
4
metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 427.0. Drugi pik eluiranja iz postupka opisanog u Primeru 426.0 dao je 427.0.<1>H NMR (CDCl3) δ: 8.57 (s, 2H), 7.55-7.64 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H), 6.69 (dd, J=6.9, 2.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.03-4.11 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.57-3.68 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.3 Hz, 3H). Jedan izmenljivi proton nije primećen. MS-ESI (POS.) m/z: 555.0 (M+H)<+>.
Primer 428.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-fenilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0679] (1R,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid Primer 428.1. Sledeći opštu proceduru za Primer A, korišćenjem 14.3, 1.0 i 3.11 dobiven je Primer 428.1.<1>H NMR (CDCl3) δ: 11.08 (br. s., 1H), 8.61-8.82 (m, 2H), 8.44 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.57-7.70 (m, 1H), 7.34-7.47 (m, 1H), 6.55-6.66 (m, 2H), 4.91-5.03 (m, 1H), 3.69-3.78 (m, 7H), 3.26-3.40 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.32-1.46 (m, 3H). MS-ESI (POS.) m/z: 559.9
[0680] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-fenilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 428.0. U tikvicu sa okruglim dnom od 25 mL dodat je (1R,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-
44
dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid (428.1, 0.050 g, 0.089 mmol), fenilboronska kiselina (0.035 g, 0.287 mmol, Aldrich, St. Louis, MO), kalijum fosfat (0.060 g, 0.283 mmol, Aldrich, St. Louis, MO), (AmPhos) 1,1-bis[(di-tbutil-p-metilaminofenil]paladijum(II) hlorid (8.0 mg, 0.011 mmol, Aldrich, St. Louis, MO), 1,4-dioksan (2.0 mL), i voda (0.70 mL). Dobijena smeša je mešana sa argonom tokom par minuta i zatim je dodat kondenzator i smeša je zagrevana na 85 °C pod N2tokom 20 h. Reakcija je zatim ohlađena na RT i raspodeljena između vode (10 mL) i 10% iPrOH u CHCl3(20 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa 10% iPrOH u CHCl3(15 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom (40 g silicijum dioksida, 2-5% MeOH u DCM) da se dobije (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-fenilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid (428.0, 0.040 g).<1>H NMR (CDCl3) δ: 11.21 (br. s., 1H), 8.92-9.01 (m, 2H), 8.44 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.28-8.38 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.45-7.56 (m, 3H), 7.39 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.08 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.78-3.87 (m, 1H), 3.70-3.78 (m, 6H), 3.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.41-1.45 (m, 3H). MS-ESI (POS.) m/z: 602.0 (M+H)<+>.
Primer 429.0: Priprema (1R,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamida.
[0682] (1R,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamid, Primer 429.0. Sledeći opštu proceduru za Primer A, korišćenjem 14.7, 1.0, i 3.11 dobiven je Primer 429.0.<1>H NMR (CDCl3) δ: 11.08 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.39 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.5, 4.1 Hz, 2H), 5.00 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.77-3.85 (m, 1H), 3.67-3.77 (m, 6H), 3.39-3.59 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.07-1.19 (m, 3H). MS-ESI (POS.) m/z: 573.9 (M+H)<+>.
4
Primer 430.0: Priprema (1R,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamida.
[0684] (1R,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamid, Primer 430.0. Sledeći opštu proceduru za Primer A, korišćenjem 14.7, i 1.0 i nikotinohidrazida dobiven je Primer 430.0.<1>H NMR (CDCl3) δ: 11.10 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.58-8.65 (m, 2H), 7.73 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.6, 4.8 Hz, 2H), 5.00 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.77-3.84 (m, 1H), 3.74-3.77 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.39-3.61 (m, 2H), 1.42-1.49 (m, 3H), 1.10-1.19 (m, 3H). MS-ESI (POS.) m/z: 559.8 (M+H)<+>.
Primer 431.0: Priprema (S)-N-((2,6-dimetoksifenil)karbamotioil)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (R)-N-((2,6-dimetoksifenil)karbamotioil)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0686] (S)-N-((2,6-dimetoksifenil)karbamotioil)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (R)-N-((2,6-dimetoksifenil)karbamotioil)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid Primer 431.0. U rastvor 9.0 (1.8 g, 8.21 mmol) u DMF (10 mL) dodat je cezijum karbonat (0.99 mL, 12.32 mmol) u dozama. Smeša je mešana na RT tokom 5 min pre nego što je u dozama dodat 2-izotiocijanato-1,3-dimetoksibenzen 1.0 (1.68 g, 8.62 mmol). Dobijena smeša je tada mešana na RT i praćena sa LCMS. Po završetku reakcije, dodato je 20 mL vode
4
i smeša je zakišeljena dodatkom vodenog rastvora (2.0N, 6.16 mL, 12.32 mmol) do pH ∼5. Nastali talog je sakupljen, ispran vodom tri puta i osušen pod vakuumom dajući 431.0 (3.37 g, 8.13 mmol, 99% prinosa). LCMS-ESI (POS.) m/z: 415.1 (M+H)<+>.
Primer 432.0: Priprema (2S,3S)-3-(5-fluoropirimidin-2-il)butan-2-sulfonil fluorid i (2R,3R)-3-(5-fluoropirimidin-2-il)butan-2-sulfonil fluorida i (2S,3R)-3-(5-fluoropirimidin-2-il)butan-2-sulfonil fluorid i (2R,3S)-3-(5-fluoropirimidin-2-il)butan-2-sulfonil fluorida.
[0687]
[0688] (2S,3S)-3-(5-fluoropirimidin-2-il)butan-2-sulfonil fluorid i (2R,3R)-3-(5-fluoropirimidin-2-il)butan-2-sulfonil fluorid i (2S,3R)-3-(5-fluoropirimidin-2-il)butan-2-sulfonil fluorid i (2R,3S)-3-(5-fluoropirimidin-2-il)butan-2-sulfonil fluorid, Primer 432.0.
U rastvor (2S,3S)-3-(5-fluoropirimidin-2-il)butan-2-sulfonske kiseline i (2R,3S)-3-(5-fluoropirimidin-2-il)butan-2-sulfonske kiseline i (2R,3R)-3-(5-fluoropirimidin-2-il)butan-2-sulfonske kiseline i (2S,3R)-3-(5-fluoropirimidin-2-il)butan-2- sulfonske kiseline (0.389 g, 1.66 mmol) (pripremljeno korišćenjem opštih postupaka opisanih u Primerima 7.0 i 10.0) u DCM (8 mL, 1.66 mmol) dodat je kap po kap (dietilamino)sumpor trifluorid (0.44 mL, 3.32 mmol, komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Chemical Company, Inc.) na 0 °C. Smeša je mešana na RT tokom 18 h. Smeša je ohlađena ledenom kupatilom i dodat je silika gel da bi se zaustavila reakcija. Smeša je koncentrovana i ostatak je direktno nanet na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela, eluiranjem sa gradijentom od 0-100% EtOAc u heksanima, dajući 432.0 (0.264 g, 1.12 mmol, 67% prinosa). LCMS-ESI (POS.) m/z: 237.1 (M+H)<+>.
4
Primer 433.0: Priprema (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidroksi-4,4-dimetil-2-pentansulfonamida i (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidroksi-4,4-dimetil-2-pentansulfonamida i (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidroksi-4,4-dimetil-2-pentansulfonamida i (2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidroksi-4,4-dimetil-2-pentansulfonamida.
[0690] (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidroksi-4,4-dimetil-N-(2-(trimetilsilil)etil)pentan-2-sulfonamid i (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidroksi-4,4-dimetil-N-(2-(trimetilsilil)etil)pentan-2-sulfonamid i (2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidroksi-4,4-dimetil-N-(2-(trimetilsilil)etil)pentan-2-sulfonamid i (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidroksi-4,4-dimetil-N-(2-(trimetilsilil)etil)pentan-2-sulfonamid, Primer 433.1. U mešani rastvor 5.0 (200 mg, 0.39 mmol) u THF (1.9 mL) na -78 °C dodat je n-butillitijum (2.5M, 231 µL, 0.58 mmol). Reakcija je mešana tokom 10 min i zatim je dodat pivaldehid (0.064 mL, 0.58 mmol) i reakcija je mešana tokom 1 h na -78 °C. Zatim je dodat zasićeni rastvor amonijum-hlorida da bi se zaustavila reakcija i dobijena smeša je zagrevana do RT. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Tako dobijen materijal je prečišćen na silikagelu eluiranjem sa 0-20% EtOAc u heksanima
4
dajući željeno jedinjenje 433.1 (0.165 g, 0.27 mmol, 71% prinosa). LCMS-ESI (POS.) m/z: 606.3 (M+H)<+>.
[0691] (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidroksi-4,4-dimetil-2-pentansulfonamid i (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidroksi-4,4-dimetil-2-pentansulfonamid i (2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidroksi-4,4-dimetil-2-pentansulfonamid i (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidroksi-4,4-dimetil-2-pentansulfonamid, Primer 433.0. U epruvetu koja sadrži 433.1 (0.165 g, 0.27 mmol) dodat je DMF (1.36 mL) praćeno sa tris(dimetilamino)sulfonijum difluorotrimetilsilikatom, TASF (0.225 g, 0.82 mmol). Smeša je pažljivo zagrevana na 60 °C uz mešanje. Posle 4 h, smeša je ohlađena na RT i dodata je voda. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc i koncentrovana u vakuumu. Tako dobijeni proizvod je prečišćen na silikagelu eluiranjem sa 0-70% EtOAc u heptanima da se dobije 433.0 u vidu bele čvrste supstance (38.6 mg, 0.076 mmol, 28% prinosa) u vidu racemske smeše dijastereomera u odnosu 2.6:1 (određeno sa<1>H NMR, sin: anti).<1>H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ= 10.98 (br. s., 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 6.73 - 6.70 (m, 1H), 6.70 - 6.65 (m, 2H), 4.12 (d, J=4.9 Hz, 0.28H), 3.93 (dd, J=0.7, 2.4 Hz, 0.72H), 3.77 (s, 2.16H), 3.72 (d, J=1.7 Hz, 1.68H), 3.69 (s, 2.16H), 3.36 (dd, J=4.9, 6.8 Hz, 0.28H), 3.20 -3.16 (m, 0.72H), 3.15 (s, 3H), 3.12 (t, J=7.0 Hz, 0.28H), 2.72 (d, J=2.4 Hz, 0.72H), 1.40 (d, J=6.8 Hz, 0.84H), 1.33 (d, J=7.1 Hz, 2.16H), 0.93 (s, 2.52H), 0.91 (s, 6.48H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 506.3 (M+H)<+>.
4
Primer 434.0: Priprema (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidroksi-4,4-dimetil-2-pentansulfonamida ili (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidroksi-4,4-dimetil-2-pentansulfonamida.
[0693] (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidroksi-4,4-dimetil-2-pentansulfonamid ili (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidroksi-4,4-dimetil-2-pentansulfonamid, Primer 434.0. Smeša dijastereomera 433.0 je prečišćena na AD-H koloni eluiranjem sa izokratskim 20% EtOH (+ 20 mM NH3) dajući prvi pik eluiranja kao Primer 434.0 (99% ee, 0.035 g, 0.069 mmol).<1>H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ = 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.40 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=1.1, 7.9 Hz, 1H), 6.70 - 6.65 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.87 - 2.71 (m, 1H), 1.34 (d, J=7.1 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 506.3 (M+H)<+>.
Primer 435.0: Priprema (2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidroksi-4,4-dimetil-2-pentansulfonamida ili (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidroksi-4,4-dimetil-2-pentansulfonamida.
[0695] (2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidroksi-4,4-dimetil-2-pentansulfonamid ili (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidroksi-4,4-dimetil-2-pentansulfonamid, Primer 435.0. Smeša dijastereomera 433.0 je prečišćena na AD-H koloni eluiranjem sa izokratskim 20% EtOH (+ 20 mM NH3) dajući drugi pik eluiranja kao 435.0 (98% ee, 0.008 g, 0.016 mmol).<1>H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ = 11.19 - 10.85 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 1H), 7.39 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=1.0, 8.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.13 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.36 (dd, J=4.3, 6.7 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.14 - 3.10 (m, 1H), 1.41 (d, J=7.1 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 506.3 (M+H)<+>.
Primer 436.0: Priprema (2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidroksi-4,4-dimetil-2-pentansulfonamida ili (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidroksi-4,4-dimetil-2-pentansulfonamida.
[0697] (2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidroksi-4,4-dimetil-2-pentansulfonamid ili (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidroksi-4,4-dimetil-2-pentansulfonamid, Primer 436.0. Smeša dijastereomera 433.0 je prečišćena na AD-H koloni eluiranjem sa izokratskim 20% EtOH (+20 mM NH3) dajući smešu dva dijastereomera eluiranjem preklapajućih pikova (eluiranje trećeg i četvrtog pika redom). Smeša je dalje prečišćena na AD-H koloni eluiranjem sa izokratskim 30% MeOH (+ 20 mM NH3) dajući drugi pik eluiranja kao Primer 436.0 (95.2% ee, 0.0104 g, 0.021 mmol).<1>H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ = 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.38 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.36 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 4H), 1.40 (d, J=7.1 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 506.3 (M+H)<+>.
Primer 437.0: Priprema (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidroksi-4,4-dimetil-2-pentansulfonamida ili (2R,3S)-N-(4-(2,6-
1
dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidroksi-4,4-dimetil-2-pentansulfonamida.
[0699] (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidroksi-4,4-dimetil-2-pentansulfonamid ili (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidroksi-4,4-dimetil-2-pentansulfonamid, Primer 437.0. Smeša dijastereomera 433.0 je prečišćena na AD-H koloni eluiranjem sa izokratskim 20% EtOH (+20 mM NH3) dajući smešu dva dijastereomera eluiranjem preklapajućih pikova (eluiranje trećeg i četvrtog pika redom). Smeša je dalje prečišćena na AD-H koloni eluiranjem sa izokratskim 30% MeOH (+ 20 mM NH3) dajući prvi pik eluiranja kao 437.0 (95.2% ee, 0.0104 g, 0.021 mmol).<1>H NMR(500 MHz, CD2Cl2) δ = 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.39 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=1.2, 7.8 Hz, 1H), 6.67 (t, J=9.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.19 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 506.3 (M+H)<+>.
Primer 438.0: Priprema (2R,3S)-1-ciklopropil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamida i (2S,3S)-1-ciklopropil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamida i (2R,3R)-1-ciklopropil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamida i (2S,3R)-1-ciklopropil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamida.
[0700]
2
[0701] (2R,3S)-1-ciklopropil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propan-2-sulfonamid i (2R,3R)-1-ciklopropil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propan-2-sulfonamid i (2S,3S)-1-ciklopropil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propan-2-sulfonamid i (2S,3R)-1-ciklopropil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propan-2-sulfonamid, Primer 438.1. U mešani rastvor N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamida 5.0 (200 mg, 0.39 mmol) u THF (1924 µL) -78 °C dodat je n-butillitijum (2.5 M, 231 µL, 0.58 mmol). Reakcija je mešana tokom 10 min i zatim je dodat ciklopropankarbaldehid (0.040 g, 0.58 mmol) i reakcija je mešana tokom 1 h na -78 °C. Zatim je dodat zasićeni rastvor amonijum-hlorida da bi se zaustavila reakcija, a reakcija je zagrevana do RT. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Tako dobijeni materijal je prečišćen na silikagelu eluiranjem sa 0-20% EtOAc u heksanima dajući željeno jedinjenje 438.1. (0.135 g, 0.23 mmol, 60% prinosa). LCMS-ESI (POS.) m/z: 590.3 (M+H)<+>.
[0702] (2R,3S)-1-ciklopropil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid i (2S,3S)-1-ciklopropil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid i(2R,3R)-1-ciklopropil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid i(2S,3R)-1-ciklopropil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid, Primer 438.0. U epruvetu koja sadrži 438.1 (0.165 g, 0.27 mmol) dodat je DMF (1.14 mL) praćeno sa tris(dimetilamino)sulfonijum difluorotrimetilsilikatom, TASF (0.189 g, 0.69 mmol). Smeša je pažljivo zagrevana do 60 °C i mešanje je nastavljeno. Posle 4 h, smeša je ohlađena na RT i dodata je voda. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc i koncentrovana u vakuumu. Prvobitno dobijeni proizvod je prečišćen na silikagelu eluiranjem sa 0-70% EtOAc u heptanu da se dobije 438.0 u vidu bele čvrste supstance (100 mg, 0.20 mmol, 89% prinosa) u obliku racemske smeše dijastereomera u odnosu ∼2:1 (kako je određeno sa 1 H NMR, sin: anti).<1>H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ = 10.96 (br. s., 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.39 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=1.0, 8.3 Hz, 1H), 6.70 - 6.64 (m, 2H), 4.02 (d, J=2.0 Hz, 0.3H), 3.77 (s, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 0.7H), 3.20 - 3.16 (m, 0.3H), 3.16 - 3.13 (m, 3H), 3.12 (d, J=1.2 Hz, 0.7H), 3.10 (dd, J=1.1, 7.0 Hz, 1H), 1.40 - 1.36 (m, 3H), 0.92 - 0.81 (m, 1H), 0.59 - 0.29 (m, 3H), 0.18 - 0.10 (m, 1H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 490.3 (M+H)<+>.
Primer 439.0: Priprema (1R,2S)-1-ciklopropil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamida ili (1S,2R)-1-
4
ciklopropil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamida.
[0704] (1R,2S)-1-ciklopropil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid ili (1S,2R)-1-ciklopropil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid, Primer 439.0. Smeša dijastereomera 438.0 prečišćena je na Thar 350 SFC sa 250x30 mm IC kolonama sa 55 g/min MeOH (+20 mM NH3) 45 g/min CO2, 55% korastvarač, sa 100 g/min. Izlazni pritisak = 100 bar; Temperatura. = 22 °C; Talasna dužina = 297nm. Ubrizgavanje 0.4 mL 100 mg uzorka u 11 mL (6:5) MeOH :DCM (9.1 mg/mL), tj.3.6 mg po ubrizgavanju dajući prvi pik eluiranja kao 439.0 (99% ee, 0.024 g, 0.048 mmol).<1>H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ = 10.95 (br. s., 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.39 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=1.0, 8.1 Hz, 1H), 6.67 (ddd, J=0.9, 8.5, 15.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.44 (dd, J=1.1, 8.4 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.09 (dq, J=1.2, 7.0 Hz, 1H), 1.38 (d, J=7.1 Hz, 3H), 0.86 (tq, J=5.1, 8.1 Hz, 2H), 0.57 - 0.51 (m, 1H), 0.45 - 0.33 (m, 2H), 0.18 - 0.09 (m, 1H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 490.3 (M+H)<+>.
Primer 440.0: Priprema (1R,2S)-1-ciklopropil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamida ili (1S,2R)-1-ciklopropil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamida.
[0706] (1R,2S)-1-ciklopropil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid ili (1S,2R)-1-ciklopropil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid, Primer 440.0. Smeša dijastereomera 438.0 prečišćena je na Thar 350 SFC sa 250x30 mm IC kolonama sa 55 g/min MeOH (+20 mM NH3) 45 g/min CO2, 55% korastvarač, sa 100 g/min. Izlazni pritisak = 100 bar; Temperatura. = 22 °C; Talasna dužina = 297nm. Ubrizgavanje 0.4 mL 100 mg uzorka u 11 mL (6:5) MeOH :DCM (9.1 mg/mL), tj.3.6 mg po ubrizgavanju dajući četvrti pik eluiranja kao 440.0 (98% ee, 0.024 g, 0.048 mmol).<1>H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ = 10.95 (br. s., 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.39 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=1.0, 8.1 Hz, 1H), 6.70 - 6.63 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.44 (dd, J=1.0, 8.3 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 1.38 (d, J=7.1 Hz, 3H), 0.91 - 0.79 (m, 4H), 0.57 - 0.51 (m, 1H), 0.44 - 0.34 (m, 2H), 0.18 - 0.11 (m, 1H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 490.3 (M+H)<+>. Manji dijastereomeri nisu izolovani.
Primer 441.0: Priprema (2R,3S)-1-cikloheksil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamida i (2S,3S)-1-cikloheksil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamida i (2R,3R)-1-cikloheksil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamida i (2S,3R)-1-cikloheksil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamida.
[0707]
[0708] (2R,3S)-1-ciklohekspil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propan-2-sulfonamid i (2R,3R)-1-ciklohekspil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propan-2-sulfonamid i (2S,3S)-1-ciklohekspil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propan-2-sulfonamid i (2S,3R)-1-ciklohekspil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propan-2-sulfonamid, Primer 441.1. U mešani rastvor N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamida 5.0 (200 mg, 0.39 mmol) u THF (1.92 mL) na - 78 °C dodat je n-butillitijum (2.5 M, 231 µL, 0.577 mmol). Reakcija je mešana tokom 10 min, nakon čega je dodan cikloheksankarbaldehid (0.040 g, 0.577 mmol) i reakcija je mešana tokom 1 h na -78 °C. Zatim je dodan zasićeni rastvor amonijumhlorida za gašenje i reakcija je zagrevana do RT. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Tako dobijeni materijal je prečišćen na silikagelu eluiranjem sa 0-20% EtOAc u heksanu dajući željeno jedinjenje 441.1. (0.169 g, 0.27 mmol, 70% prinosa). LCMS-ESI (POS.) m/z: 632.3 (M+H)<+>.
[0709] (2R,3S)-1-cikloheksil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid i (2S,3S)-1-cikloheksil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid i (2R,3R)-1-cikloheksil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid i (2S,3R)-1-cikloheksil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid, Primer 441.0. U epruvetu koja sadrži 441.1 (0.169 g, 0.27 mmol) dodat je DMF (1.34 mL) praćeno sa tris(dimetilamino)sulfonijum difluorotrimetilsilikatom, TASF (0.221 g, 0.80 mmol). Smeša je pažljivo zagrevana do 60 °C i mešanje je nastavljeno. Posle 4 h, smeša je ohlađena na RT i dodata je voda. Reakciona smeša je zatim ekstrahovana sa EtOAc i koncentrovana u vakuumu. Proizvod je prečišćen na silikagelu eluiranjem sa 0-70% EtOAc u heptanu da se dobije 441.0 u vidu bele čvrste supstance (110 mg, 0.207 mmol, 77% prinosa) i smeša dijastereomera u odnosu od ∼3.3:1 (kako je određeno sa 1 H NMR, sin: anti).<1>H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ = 10.98 (br. s., 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 6.71 (dd, J=0.7, 8.1 Hz, 1H), 6.69 - 6.63 (m, 2H), 3.83 (dd, J=0.9, 9.2 Hz, 0.8H), 3.76 (s, 2.4H), 3.72 (d, J=5.1 Hz, 1.2H), 3.70 (s, 2.4H), 3.58 (d, J=8.6 Hz, 0.2H), 3.15 (s, 3H), 3.11 - 3.05 (m, 1H), 2.05 (d, J=13.0 Hz, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.63 (d, J=10.5 Hz, 1H), 1.54 -1.40 (m, 2H), 1.33 - 1.08 (m, 6H), 0.89 (dquin, J=3.4, 12.6 Hz, 2H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 532.3 (M+H)<+>.
Primer 442.0: Priprema (1R,2S)-1-cikloheksil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamida ili (1S,2R)-1-cikloheksil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamida.
[0711] (1R,2S)-1-cikloheksil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid ili (1S,2R)-1-cikloheksil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid, Primer 442.0. Smeša dijastereomera 441.0 prečišćena je na SFC instrumentu na AS-H koloni sa 25% MeOH /CO2, 100 bar; 70 mL/min, 220 nm; dajući prvi pik eluiranja 442.0 (99% ee, 0.037 g, 0.070 mmol).<1>H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ = 7.66 -7.59 (m, 2H), 7.39 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=1.5, 7.6 Hz, 1H), 6.69 - 6.63 (m, 2H), 3.86 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.10 (q, J=6.8 Hz, 1H), 2.07 (d, J=13.0 Hz, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.63 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.51 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.35 -1.10 (m, 7H), 0.97 - 0.83 (m, 2H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 532.3 (M+H)<+>.
Primer 443.0: Priprema (1R,2S)-1-cikloheksil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamida ili (1S,2R)-1-cikloheksil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamida.
[0713] (1R,2S)-1-cikloheksil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid ili (1S,2R)-1-cikloheksil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid, Primer 443.0. Smeša dijastereomera 441.0 prečišćena je na SFC instrumentu na AS-H koloni sa 25% MeOH /CO2, 100 bar; 70 mL/min, 220 nm; dajući četvrti pik eluiranja kao 443.0 (99% ee, 0.036 g, 0.068 mmol).<1>H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ = 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.39 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=1.3, 7.5 Hz, 1H), 6.67 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.86 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.11 (q, J=6.8 Hz, 1H), 2.07 (d, J=12.7 Hz, 1H), 1.71 (d, J=11.2 Hz, 2H), 1.63 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.51 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.36 - 1.10 (m, 7H), 0.97 - 0.83 (m, 2H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 532.3 (M+H)<+>.
Primer 444.0: Priprema (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-propansulfonamida i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-propansulfonamida i (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-propansulfonamida i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-propansulfonamida.
[0714]
[0715] (2R,3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4-il-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propan-2-sulfonamid i (2R,3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-il-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propan-2-sulfonamid i (2S,3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4-il-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propan-2-sulfonamid i (2S,3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-il-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propan-2-sulfonamid, Primer 444.1. U mešani rastvor N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamida 5.0 (200 mg, 0.389 mmol) u THF (1.92 mL) na -78 °C dodat je n-butillitijum (2.5M, 231 µL, 0.58 mmol). Reakcija je mešana tokom 10 min i zatim je dodat 4-formiltetrahidropiran (Frontier Scientific, 0.066 g, 0.577 mmol) i reakcija je mešana tokom 1 h na -78 °C. Zatim je dodat zasićeni rastvor amonijum-hlorida da bi se ugasila reakcija i reakcija je zagrevana do RT. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Tako dobijeni materijal je prečišćen na silikagelu eluiranjem sa 0-20% EtOAc u heksanu dajući željeno jedinjenje 444.1 (0.17 g, 0.27 mmol, 70% prinosa). LCMS-ESI (POS.) m/z: 634.4 (M+H)<+>.
[0716] (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-propansulfonamid i (2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-propansulfonamid i (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-propansulfonamid i (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-propansulfonamid, Primer 444.0.
U epruvetu koja sadrži 444.1 (0.17 g, 0.27 mmol) dodat je DMF (1.34 mL) praćeno sa tris(dimetilamino)sulfonijum difluorotrimetilsilikatom, TASF (0.222 g, 0.81 mmol). Smeša je pažljivo zagrevana do 60 °C i mešanje je nastavljeno. Posle 4 h, smeša je ohlađena na RT i dodata je voda. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen na silika gelu eluiranjem sa 0-70% EtOAc u heptanima da se dobije 444.0 u vidu bele čvrste supstance (100 mg, 0.19 mmol, 70% prinosa) i smeša dijastereomera u odnosu od ∼3.3:1 (kako je određeno sa<1>H NMR, sin: anti<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ = 10.98 (br. s., 1H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 6.74 - 6.70 (m, 1H), 6.72 (dd, J=1.0, 8.0 Hz, 1H), 6.69 - 6.63 (m, 2H), 4.03 - 3.85 (m, 3H), 3.76 (s, 2.3H), 3.73 (s, 0.7H), 3.71 (s, 0.7H), 3.70 (s, 2.3H), 3.59 - 3.52 (m, 0.3H), 3.30 (tt, J=2.7, 11.8 Hz, 2H), 3.21 (d, J=1.4 Hz, 0.7H), 3.15 (s, 3H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.82 - 1.63 (m, 1H), 1.61 - 1.46 (m, 1H), 1.36 - 1.16 (m, 5H).LCMS-ESI (POS.) m/z: 534.2 (M+H)<+>.
Primer 445.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-propansulfonamida
1
ili(1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-propansulfonamida.
[0718] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-propansulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-propansulfonamid, Primer 445.0. Smeša dijastereomera 444.0 je prečišćena na SFC instrumentu na IA-H koloni sa 25% MeOH /CO2, 100 bar; 60 mL/min, 220 nm; dajući prvi pik eluiranja, koji je bio smeša dva dijastereomera. Ova smeša je dalje prečišćena na SFC instrumentu na AS-H koloni sa 25% EtOH/CO2, 100 bar; 65 mL/min, 220 nm; dajući drugi pik eluiranja kao 445.0 (99% ee, 0.035 g, 0.066 mmol).<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ = 7.39 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=1.0, 8.0 Hz, 1H), 6.69 - 6.63 (m, 2H), 3.95 -3.89 (m, 2H), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.35 - 3.25 (m, 2H), 3.18 - 3.12 (m, 3H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 1.91 (dd, J=1.9, 13.6 Hz, 1H), 1.61 - 1.47 (m, 2H), 1.37 - 1.20 (m, 5H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 534.2 (M+H)<+>.
Primer 446.0: Priprema (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-propansulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-propansulfonamida.
[0720] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-propansulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-
2
dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-propansulfonamid, Primer 446.0. Smeša dijastereomera 444.0 prečišćena je na SFC instrumentu na IA-H koloni sa 25% MeOH /CO2, 100 bar; 60 mL/min, 220 nm; dajući prvi pik eluiranja, koji je bio smeša dva dijastereomera. Ova smeša je dalje prečišćena na SFC instrumentu na AS-H koloni sa 25% EtOH/CO2, 100 bar; 65 mL/min, 220 nm; dajući drugi pik eluiranja kao 446.0 (99% ee, 0.023 g, 0.043 mmol).<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ = 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.39 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=1.0, 8.0 Hz, 1H), 6.69 - 6.63 (m, 2H), 3.97 - 3.87 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (dd, J=3.4, 8.1 Hz, 1H), 3.38 - 3.24 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.08 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 1.83 - 1.65 (m, 2H), 1.59 (dq, J=4.5, 12.3 Hz, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 1.32 - 1.28 (m, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 534.2 (M+H)<+>.
Primer 447.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-propansulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-propansulfonamida.
[0722] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-propansulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-propansulfonamid, Primer 447.0. Smeša dijastereomera 444.0 je prečišćena na SFC instrumentu na IA-H koloni sa 25% MeOH /CO2, 100 bar; 60 mL/min, 220 nm; dajući drugi pik eluiranja kao 447.0 (98% ee, 0.035 g, 0.066 mmol).<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ = 7.67 - 7.56 (m, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.37 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.73 - 6.61 (m, 3H), 3.97 - 3.84 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.36 - 3.23 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.10 -2.96 (m, 2H), 1.92 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.54 (d, J=9.2 Hz, 1H), 1.42 - 1.14 (m, 6H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 534.2 (M+H)<+>.
Primer 448.0: Priprema (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-propansulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-propansulfonamida.
[0724] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-propansulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-propansulfonamid, Primer 448.0. Smeša dijastereomera 444.0 je prečišćena na SFC instrumentu na IA-H koloni sa 25% MeOH /CO2, 100 bar; 60 mL/min, 220 nm; dajući treći pik eluiranja kao 448.0 (97% ee, 0.010 g, 0.019 mmol).<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ = 7.61 (d, J=9.4 Hz, 2H), 7.38 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.74 - 6.61 (m, 3H), 3.91 (d, J=10.6 Hz, 2H), 3.71 (d, J=4.5 Hz, 6H), 3.58 (dd, J=3.3, 7.0 Hz, 1H), 3.38 - 3.25 (m, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.11 (d, J=7.2 Hz, 1H), 1.83 - 1.51 (m, 3H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 534.2 (M+H)<+>.
Primer 449.0: Priprema (2S,3R)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamida i (2R,3S)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamida.
[0726] (2S,3R)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid i (2R,3S)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-
4
butansulfonamid, Primer 449.0. U rastvor 5-izotiocijanato-4,6-dimetoksipirimidina (0.047 g, 0.24 mmol) i 10.1 (80% ee, 0.05 g, 0.214 mmol) u ACN (0.43 mL) dodat je cezijum karbonat (0.091 g, 0.28 mmol). Reakcija je mešana na 23 °C tokom 16 h. U reakcionu smešu dodat je srebro(I) nitrat (0.073 g, 0.43 mmol) i 5-metilnikotinohidrazid (0.032 g, 0.21 mmol). Reakcija je mešana tokom dodatnih 10 minuta na 23 °C. Reakcija je zatim filtrirana kroz čep silikagela i koncentrovana u vakuumu. Tako dobijen materijal je stavljen u 1,4-dioksan (2.14 mL) i dodata je TFA (0.099 mL, 1.28 mmol). Dobijena smeša je mešana na 90 °C tokom 16 h. Reakcija je zatim koncentrovana u vakuumu i neutralizovana dodatkom vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc, osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Tako dobijeni materijal je prečišćen na silikagelu eluiranjem sa 0-50% EtOAc/EtOH (3/1) u heksanima dajući 449.0 (80% ee, 0.041 g, 36% prinosa).<1>H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ = 11.07 (br. s., 1H), 8.55 (s, 2H), 8.51 - 8.47 (m, 2H), 8.36 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.61 (dt, J=0.9, 2.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 2.32 (d, J=0.7 Hz, 3H), 1.35 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.32 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 530.3 (M+H)<+>.
Primer 450.0: Priprema (2S,3R)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamida.
[0728] (2S,3R)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid, Primer 450.0. Smeša dijastereomera 449.0 prečišćena je na Thar 80 SFC sa 250 x 21 mm AD-H kolonom sa 14 g/min EtOH (20 mM amonijak) 40 g/min CO2, 27% ko-rastvarača sa 55 g/min. Temperatura. = 22 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 215 nm. Ubrizgavanje 0.3 mL 40 mg uzorka rastvorenog u 4 mL MeOH /DCM (50%DCM), c= 10 mg/mL tj.3 mg po ubrizgavanju. Vreme ciklusa 5.5 min, vreme trajanja = 12 min dajući 450.0 (99% ee, 19.0 mg, 0.036 mmol).
<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ = 11.08 - 10.83 (m, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.51 - 8.47 (m, 2H), 8.36 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.61 (dt, J=0.8, 2.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.82 - 3.67 (m, 2H), 2.32 (d, J=0.8 Hz, 3H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.32 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 530.3 (M+H)<+>.
Primer 451.0: Priprema (2S,3R)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-N-(5-(6-metoksi-2-piridinil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butansulfonamida i (2R,3S)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-N-(5-(6-metoksi-2-piridinil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butansulfonamida.
[0730] (2S,3R)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-N-(5-(6-metoksi-2-piridinil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butansulfonamid i (2R,3S)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-N-(5-(6-metoksi-2-piridinil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butansulfonamid, Primer 451.0. U rastvor 1.3 (0.05 g, 0.27 mmol) i 10.1 (80% ee, 0.062 g, 0.27 mmol) u ACN (0.531 mL) dodat je cezijum karbonat (0.113 g, 0.35 mmol). Reakcija je mešana na 23 °C tokom 16 h. U reakcionu smešu dodat je srebro(I) nitrat (0.090 g, 0.53 mmol) i 6-metoksipikolinohidrazid (0.044 g, 0.27 mmol). Mešanje je nastavljeno tokom 10 minuta na 23 °C. Reakcija je filtrirana kroz čep silikagela i koncentrovana u vakuumu. Reakciona smeša je zatim smeštena u 1,4-dioksan (2.65 mL) i dodata je TFA (0.123 mL, 1.59 mmol). Reakcija je mešana na 90 °C tokom 16 h. Zatim je u reakcionu smešu dodat vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc i organski slojevi su koncentrovani u vakuumu. Tako dobijeni materijal je prečišćen na silikagelu eluiranjem sa EtOAc/EtOH (3/1) u heksanima dajući 451.0 (80% ee, 0.082 g, 58% prinosa).<1>H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ = 11.22 - 10.98 (m, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J=1.0, 7.2, 8.3 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.07 (ddd, J=0.9, 7.1, 7.9 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=0.7, 8.3 Hz, 1H), 3.84 - 3.79 (m, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 537.2 (M+H)<+>.
Primer 452.0: Priprema (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamida i (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamida.
[0731]
[0732] (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid i (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid, Primer 452.0. U rastvor 1.0 (0.046 g, 0.24 mmol) i 10.1 (80% ee, 0.05 g, 0.21 mmol) u ACN (0.43 mL) dodat je cezijum karbonat (0.091 g, 0.279 mmol). Reakcija je mešana na 23 °C tokom 16 h. U reakcionu smešu dodat je srebro(I) nitrat (0.073 g, 0.43 mmol), 6-metilpikolinohidrazid (0.032 g, 0.21 mmol). Mešanje je nastavljeno tokom 10 minuta na 23 °C. Zatim je reakcija filtrirana kroz čep silikagela i koncentrovana u vakuumu. Tako dobijen materijal je rastvoren u 1,4-dioksanu (2.1 mL), i dodata je TFA (0.165 mL, 2.14 mmol). Reakcija je mešana na 90 °C tokom 16 h. Vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata je zatim dodat u reakcionu smešu. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc i organski slojevi su koncentrovani u vakuumu i prečišćeni na silikagelu eluiranjem sa 0-60% EtOAc/EtOH (3/1) u heptanima dajući 452.0 (80% ee, 0.02 g, 17.6% prinosa).<1>H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ = 11.03 (br. s., 1H), 8.54 (s, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.42 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 2H), 3.71 - 3.70 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.34 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.31 (d, J=68 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 528.2 (M+H)<+>.
Primer 453.0: Priprema (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamida.
[0733]
[0734] (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid, Primer 453.0. U rastvor 1.0 (0.088 g, 0.450 mmol) i 10.1 (99% ee, 0.1 g, 0.43 mmol) u ACN (0.86 mL) dodat je cezijum karbonat (0.182 g, 0.56 mmol). Reakcija je mešana na 23 °C tokom 16 h. U reakcionu smešu dodat je srebro(I) nitrat (0.146 g, 0.86 mmol) i 6-metilpikolinohidrazid (0.065 g, 0.43 mmol). Mešanje je nastavljeno tokom 10 min na 23 °C. Zatim je reakcija filtrirana kroz čep silikagela i koncentrovana u vakuumu. Tako dobijen materijal je rastvoren u 1,4-dioksanu (1.23 mL,) i dodata je metansulfonska kiselina (0.083 mL, 1.29 mmol). Reakcija je zatim mešana na 90 °C tokom 3 h. pH je zatim pažljivo podešen dodavanjem kap po kap zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata do pH∼7. Posle ekstrakcije tri puta sa DCM, organski slojevi su spojeni i zatim osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata. Tako dobijeni proizvod je stavljen na kolonu silikagela i zatim je prečišćen (0-80% EtOAc/EtOH (3/1) u heksanima) dajući belu čvrstu supstancu 453.0 (0.026 g, 0.049 mmol, 12% prinosa). LCMS-ESI (POS.) m/z: 528.2 (M+H)<+>.
Primer 454.0: Priprema (2S,3R)-N-(5-(6-hloro-2-piridinil)-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamida.
[0736] (Z)-2-(6-hloropikolinoil)-N'-(2,6-dimetoksifenil)-N-(((2S,3R)-3-(5-fluoropirimidin-2-il)butan-2-il)sulfonil)hidrazinkarboksimidamid, Primer 454.0.
Naslovno jedinjenje je pripremljeno prateći Primer A korišćenjem 1.0, 10.1 (0.15 g, 0.350 mmol) i 6-hloropikolinohidrazida (0.060 g, 0.350 mmol) dajući belu čvrstu supstancu 454.0 (0.05 g, 0.091 mmol, 33% prinosa).<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ = 11.20 - 11.00 (m, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.80 (dd, J=0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=0.9, 7.9 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=6.7, 7.7 Hz, 2H), 3.78 - 3.75 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.80 - 3.70 (m, 8H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 548.2 (M+H)<+>.
Primer 455.0: Priprema (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-fenil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamida.
[0738] (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-fenil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid, Primer 455.0. 454.0 (0.033 g, 0.060 mmol), fenilboronska kiselina (0.015 g, 0.12 mmol), tricikloheksilfosfin (3.38 mg, 0.012 mmol), i Pd2(dba)3(5.51 mg, 6.02 µmol) dodati su u posudu koja je tada degazirana i ponovo napunjena azotom. U posudu su pomoću šprica dodati 1,4-dioksan (1.0 mL) i vodeni tribazni kalijum fosfat (0.015 mL, 0.181 mmol). Rezultujuća reakcija je zagrevana na 100 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena na RT. Organski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je filtriran kroz čep od silikagela, zatim je nanet na kolonu silikagel (0-20% EtOAc u heptanima) da se dobije 455.0 (0.0041 g, 6.77 µmol, 11.2% prinosa).<1>H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ = 10.98 (br. s., 1H), 8.53 (s, 2H), 7.78 (dd, J=7.6, 8.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=0.7, 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 3H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 6.95 (dd, J=0.7, 8.3 Hz, 1H), 6.76 - 6.70 (m, 2H), 6.47 - 6.40 (m, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.27 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 590.0 (M+H)<+>.
Primer 456.0: Priprema (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(1-oksido-6-fenil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamida.
[0739]
[0740] (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(1-oksido-6-fenil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid, Primer 456.0. Dalje eluiranje pod uslovima opisanim u 455.0 dalo je 456.0 (0.0057 g, 9.67 µmol, 16% prinosa).<1>H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ = 11.29 - 10.92 (m, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.95 (dd, J=0.7, 7.8 Hz, 1H), 7.84 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=0.9, 7.9 Hz, 1H), 7.49 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 3H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 6.76 - 6.70 (m, 2H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.32 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 606.2 (M+H)<+>.
Primer 457.0: Priprema (2R)-2-(4-hloro-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida i (2S)-2-(4-hloro-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida.
[0741]
[0742] (2R)-2-(4-hloro-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamid i (2S)-2-(4-hloro-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamid, Primer 457.1. U tikvicu sa okruglim dnom od 50 mL dodat je 6.0 (276 mg, 0.56 mmol) u THF (5 mL). Kap po kap kroz špric dodat je terc-butillitijum (1.7 M rastvor u pentanu (0.398 mL, 0.676 mmol)) pod N2na -78 °C uz mešanje. Rastvor je zatim mešan na -78 °C tokom 10 min i zatim je dodat kap po kap kroz špric 4-hloro-2-(metilsulfonil)benzaldehid (komercijalno dostupan od Matrix Scientific, SC, SAD) (136 mg, 0.62 mmol) u THF (1.5 mL) pod N2na -78 °C uz mešanje. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva na 23 °C tokom 2 h pre nego što je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski slojevi su spojeni i isprani sa slanim rastvorom i osušeni preko Na2SO4. Rastvor je filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući polazni materijal u vidu svetlo žutog ulja, koje je prečišćeno hromatografijom na silikagelu (gradijent od 0% do 100% EtOAc u DCM) da se dobije 457.1 (160 mg, 0.226 mmol, 40.1% prinosa) kao svetlo-žuta čvrsta supstanca. LCMS-ESI (POS), m/z: 708.2 (M+H)<+>.
[0743] (2R)-2-(4-hloro-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid i (2S)-2-(4-hloro-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid, Primer 457.0. Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 457.1 pomoću deprotekcije kako je opisano u Primeru 264.0. Naslovno jedinjenje 457.0 je dobijeno kao so TFA.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.97 (d, J=2.45 Hz, 1H), 7.84 - 7.88 (m, 2H), 7.74 (dd, J=8.44, 2.32 Hz, 1H), 7.55 (t, J=8.34 Hz, 1H), 6.82 - 6.87 (m, 2H), 6.01 (dd, J=7.82, 4.40 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.54 - 3.60 (m, 1H), 3.45 -3.52 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 608.2 (M+H)<+>.
Primer 458.0: Priprema (2R)-2-(4-hloro-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida ili (2S)-2-(4-hloro-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida.
1
[0745] (2R)-2-(4-hloro-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid ili (2S)-2-(4-hloro-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid, Primer 458.0. Naslovno jedinjenje je prvi izomer eluiran iz CC4 kolone izlaganjem 457.0 sledećim uslovima SFC: Tretiranje sa Thar 80 SFC sa 250x30 150x30 mm CC4 kolonom sa 44 g/min MeOH (+20 mM NH3) 36 g/min CO2, 55% korastvarača sa 80 g/min. Temperatura. = 27 °C, Izlazni pritisak 99 bar, Talasna dužina = 277 nm. Ubrizgavanje 1.0 mL 80 mg uzorka rastvorenog u 5 mL MeOH ; c= 16.0 mg/mL i 16.0 mg po ubrizgavanju. Vreme ciklusa = 8.0min, vreme trajanja 22.0min.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.41 (br. s., 1H), 8.30 (br. s., 1H), 7.97 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=14.5, 8.4 Hz, 2H), 6.03 (t, J=6.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.51-3.59 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.31 (s, 3H) LCMS-ESI (POS), m/z: 608.2 (M+H)<+>.
Primer 459.0: Priprema (2R)-2-(4-hloro-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida ili (2S)-2-(4-hloro-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida.
[0747] (2R)-2-(4-hloro-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid ili (2S)-2-(4-hloro-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid, Primer 459.0. Primer 459.0 je drugi izomer koji se eluira iz CC4 kolone izlaganjem 457.0 pod uslovima SFC opisanim u Primeru 458.0. LCMS-ESI (POS), m/z: 608.2 (M+H)<+>.
2
Primer 460.0: Priprema N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-((6R)-3,6-dimetil-2-oksotetrahidro-1(2H)-pirimidinil)etansulfonamida.
[0749] N,N-bis(4-metoksibenzil)etensulfonamid, Primer 460.1. U tikvicu sa okruglim dnom od 1 L dodat je bis(4-metoksibenzil)amin 12.01 (23.16 g, 90 mmol) i TEA (bezvodni (43.8 mL, 315 mmol)) u DCM (200 mL). Na 0 °C (ledeno kupatilo), kap po kap uz mešanje dodat je 2-hloro-1-etansulfonil hlorid (10.41 mL, 99 mmol) u DCM (100 mL).Po završetku dodavanja reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 3 h. LCMS analiza pokazala je da je reakcija završena. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM.
Organski ekstrakt je ispran sa slanim rastvorom i osušen preko Na2SO4. Rastvor je filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući polazni materijal u vidu svetlo žutog ulja, koje je prečišćeno hromatografijom na silikagelu (gradijent od 0-60% EtOAc u heksanima), da se dobije 460.1 (23 g, 66.2 mmol, 74% prinosa) u vidu bele čvrste supstance. LCMS-ESI (POS), m/z: 370.1
[0750] (R)-terc-butil (3-((2-(N,N-bis(4-metoksibenzil)sulfamoil)etil)amino)butil) karbamat, Primer 460.2. U tikvicu sa okruglim dnom od 250 mL dodat je 460.1 (0.463 g, 1.33 mmol) i (R)-terc-butil (3-aminobutil)karbamat (komercijalno dostupan od J & W PharmLab LLC, PA, SAD) (0.251 g, 1.33 mmol) u MeOH (8 mL). Reakciona smeša je mešana na 60 °C pod N2tokom 16 h. Rastvor reakcione smeše koncentrovan je u vakuumu da bi se dobio polazni materijal Primer 460.2 u vidu bezbojnog filma, koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja. LCMS-ESI (POS), m/z: 536.3 (M+H)<+>.
[0751] (R)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-2-(6-metil-2-oksotetrahidropirimidin-1(2H)-il)etansulfonamid, Primer 460.3. U tikvicu od 250 mL dodat je 460.2 (0.714 g, 1.33 mmol) u DCM (6 mL). Dodata je hlorovodonična kiselina (4.0M rastvor u 1,4-dioksanu, 5.00 mL, 20.0 mmol) na 23 °C uz mešanje. Reakciona smeša je zatim mešana na 23 °C tokom 20 min. LCMS analiza pokazala je da je reakcija završena. Reakcioni rastvor je zatim koncentrovanu vakuumu. Ostatak je uparen sa toluenom u vakuumu dva puta pre sledećeg koraka. U tikvicu sa okruglim dnom od 250 mL dodat je inicijalni proizvod i DIEA (1.04 mL, 6.66 mmol) u 1,4-dioksanu (30 mL). 1,1'-Karbonildiimidazol (0.4 M u DCM) (3.67 mL, 1.47 mmol) dodat je kap po kap uz mešanje. Dobijeni rastvor je mešan na 23 °C tokom 15 h. LCMS je pokazala formiranje željenog proizvoda zajedno sa neciklizovanim intermedijerom. Reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 90 min. LCMS analiza je tada pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski ekstrakt je ispran sa slanim rastvorom i osušen preko Na2SO4. Rastvor je filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući polazni materijal u vidu svetlo žutog ulja, koje je prečišćeno hromatografijom na silikagelu (gradijent od 0-100% EtOAc u DCM, sa 24% EtOH u EtOAc), da se dobije 460.3 (0.42 g, 0.910 mmol, 68.3% prinosa) kao sivkasto bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI (POS), m/z: 462.2 (M+H)<+>.
4
[0752] (R)-2-(3,6-dimetil-2-oksotetrahidropirimidin-1(2H)-il)-N,N-bis(4-metoksibenzil)etansulfonamid, Primer 460.4. U tikvicu sa okruglim dnom od 100 mL dodat je 460.3 (350 mg, 0.758 mmol) u THF (7 mL). Dodat je kalijum bis(trimetilsilil)amid (1.0 M u THF, 1.14 mL, 1.14 mmol)) na -78 °C uz mešanje pod N2. Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 5 minuta i zatim je dodat jodometan (0.061 mL, 0.986 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana i ostavljena da se zagreva na 23 °C tokom 3 h. LCMS analiza pokazala je da je reakcija završena. Reakciona smeša je razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3na -78 °C i zatim ekstrahovana sa EtOAc. Organski ekstrakt je ispran sa slanim rastvorom i osušen preko Na2SO4. Rastvor je filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući polazni materijal u vidu svetlo žutog ulja, koje je prečišćeno hromatografijom na silikagelu (gradijent od 0-100% EtOAc u DCM), da se dobije 460.4 (300 mg, 0.631 mmol, 83% prinosa) kao sivkasto bela čvrsta supstanca. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.17 (d, J=6.60 Hz, 3H), 1.58 - 1.72 (m, 1H), 2.05 - 2.21 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.04 - 3.17 (m, 2H), 3.28 - 3.45 (m, 3H), 3.59 - 3.69 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.91 - 4.03 (m, 1H), 4.16 - 4.32 (m, 4H), 6.79 - 6.91 (m, 4H), 7.12 - 7.25 (m, 4H).
476.1 (M+H)<+>.
[0753] (R)-2-(3,6-dimetil-2-oksotetrahidropirimidin-1(2H)-il)etansulfonamid, Primer 460.5. U tikvicu sa okruglim dnom od 250 mL dodat je 460.4 (350 mg, 0.74 mmol) u TFA (7 mL). Dodat je anizol (0.320 mL, 2.94 mmol) na 23 °C uz mešanje pod N2. Reakciona smeša je mešana na 23 °C tokom 19 h. LCMS analiza pokazala je da je reakcija završena. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i tako dobijen materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu uz korišćenje gradijenta od 0-100% EtOAc u DCM, da se dobije 460.5 (180 mg, 0.77 mmol, 100% prinosa) kao bezbojno ulje. LCMS-ESI (POS), m/z: 236.1 (M+H)<+>. Beleška: Prečišćavanje je izvršeno na CombiFlash opremljenom ELSD detektorom.
[0754] N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-((6R)-3,6-dimetil-2-oksotetrahidro-1(2H)-pirimidinil)etansulfonamid, Primer 460.0. Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 460.5, 1.0 i 5-metilnikotinohidrazida koristeći postupak opisan za Primer A.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.81 (br. s., 1H), 7.53 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 2H), 3.84 - 3.92 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.57 - 3.65 (m, 1H), 3.44 (td, J=12.0, 4.4 Hz, 1H), 3.35 - 3.40 (m, 2H), 3.13 - 3.27 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.00 - 2.12 (m, 1H), 1.64 - 1.73 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 530.2 (M+H)<+>.
Primer 461.0: Priprema 2-(2-cijano-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-okso-1,6-dihidro-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etansulfonamida.
[0756] 2-(2-cijano-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-okso-1,6-dihidro-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etansulfonamid, Primer 461.0. Staklena mikrotalasna reakciona posuda napunjena je sa 200.0 (50 mg) i piridin soli HCl (1.5 g, komercijalno dostupna od Aldrich). Reakciona smeša je mešana i zagrevana u mikrotalasnom reaktoru Discover (CEM, Matthews, NC) na 120 °C tokom 60 min. Posle ovog perioda, LCMS je pokazala formiranje željenog proizvoda. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski ekstrakt je ispran sa slanim rastvorom i osušen preko Na2SO4. Rastvor je filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući polazni materijal u vidu narandžastog ulja. Ovako dobijen materijal je prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC korišćenjem 0.1% TFA u CH3CN/H2O, gradijent 20-80% tokom 30 min da se dobije naslovno jedinjenje 461.0 (5 mg, 10% prinosa) kao beli prah.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.49 - 7.57 (m, 2H), 7.44 - 7.49 (m, 1H), 7.35 - 7.44 (m, 2H), 6.84 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.60 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.35 - 3.41 (m, 2H), 3.23 - 3.30 (m, 2H). LCMS-ESI (POS), m/z, 525.0 (M+H)<+>.
Primer 462.0: Priprema (3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamida i (3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamida.
[0758] 5-hidroksipiridin-3-sulfonamid, Primer 462.1. U tikvicu sa okruglim dnom od 100 mL dodat je 5-bromopiridin-3-sulfonamid (komercijalno dostupan od Enamin, KIEV, Ukrajina) (0.486 g, 2.05 mmol), 2-di-t-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-tri-i-izopropilbifenil (komercijalno dostupan od Strem Chemicals, Inc., MA, SAD, 0.079 g, 0.16 mmol) i Pd2(dba)3(Sigma-Aldrich Chemical Company, Inc., 0.038 g, 0.041 mmol). v (0.345 g, 6.15 mmol) u dioksanu (5 mL) i vodi (5 mL). Reakciona smeša je zatim mešana na 100 °C pod N2tokom 17 h. LCMS analiza pokazala je da je reakcija završena. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do RT. Reakciona smeša je razblažena sa 1 N rastvorom HCl i isprana sa Et2O. Vodena faza je koncentrovana u vakuumu da se dobije naslovno jedinjenje 462.1 (0.387 g, 2.22 mmol, 100% prinosa) u vidu bele čvrste supstance, koja se direktno koristi u sledećem koraku bez
175.1 (M+H)<+>.
i
[0759] (3R,5R)-5-hidroksipiperidin-3-sulfonamid acetat i (3S,5R)-5-hidroksipiperidin-3-sulfonamid acetat i (3R,5S)-5-hidroksipiperidin-3-sulfonamid acetat i (3S,5S)-5-hidroksipiperidin-3-sulfonamid acetat, Primer 462.2. U tikvicu za hidrogenaciju od 1 L dodat je 462.1 (6.46 g, 37.1 mmol) i AcOH (250 mL, 4330 mmol). Dodata je voda (20 mL) kao ko-rastvarač. Smeša je uvođena sa N2tokom 2 min pre dodavanja platina (IV) oksid hidrata (8.42 g, 37.1 mmol) pod protokom N2. Tikvica je postavljena na Parr mućkalicu, vakumirana i ponovno ispunjena sa N2dva puta, i zatim je postavljena pod vakuum i ponovo napunjena sa gasovitim vodonikom (rezervoar). Reakciona smeša je mešana na 23 °C pod 50 psi gasa vodonika tokom 24 sata. LCMS analiza pokazala je da je reakcija završena. U smešu je dodato sredstvo za filtriranje marke Celite® (20 g) uz mešanje. Čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom nakon 10 min mešanja. Filterski kolač je ispran sa MeOH . Spojeni organski slojevi su koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo 462.2 (8.91 g, 100% prinosa) u vidu svetlo žutog ulja, koje je direktno korišćeno u sledećem koraku bez prečišćavanja. LCMS-ESI (POS), m/z: 181.1 (M+H)<+>.
[0760] (3S,5S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-hidroksipiperidin-3-sulfonamid i (3S,5R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-hidroksipiperidin-3-sulfonamid i (3R,5S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-hidroksipiperidin-3-sulfonamid i (3R,5R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-hidroksipiperidin-3-sulfonamid, Primer 462.3. U tikvicu sa okruglim dnom od 500 mL dodat je 462.2 (8.91 g, 37.1 mmol) i Hunigova baza (32.3 mL, 185 mmol) u DMF (80 mL). Zatim je uz mešanje dodat 2-hloro-5-fluoro-pirimidin (18.32 mL, 148 mmol). Reakciona smeša je mešana na 120 °C tokom 18 h. LCMS analiza pokazala je da je reakcija završena. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do RT i zatim je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom i osušeni preko Na2SO4. Rastvor je filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući polazni materijal kao narandžasto ulje. Tako dobijen materijal je prečišćen hromatografijom na silikagelu (gradijent od 0-100% EtOAc u DCM), da se dobije 462.3 (3.7 g, 10.93 mmol, 36% prinosa) kao svetlo-žuta čvrsta supstanca. LCMS-ESI (POS), m/z: 277.0 (M+H)<+>.
[0761] (3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamid i (3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamid, Primer 462.0. Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 462.3, 1.0, i 3.4 koristeći postupak opisan u Primeru A. Naslovno jedinjenje 462.0 je izolovano kao glavni dijastereomeri i kao so TFA.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.30 (s, 2H), 7.72 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 2H), 5.07 - 5.15 (m, 1H), 4.81 - 4.86 (m, 1H), 3.73 - 3.79 (m, 6H), 3.55 - 3.64 (m, 1H), 3.06 - 3.15 (m, 1H), 2.88 (dd, J=13.0, 11.5 Hz, 1H), 2.47 - 2.58 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.62 - 1.73 (m, 1H). LCMS-ESI (POS), m/z: 571.3 (M+H)<+>.
Primer 463.0: Priprema (3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamida ili (3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamida.
[0763] (3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamid ili (3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamid, Primer 463.0. Naslovno jedinjenje je prvi izomer koji se eluira iz AS-H kolone izlaganjem 462.0 pod sledećim uslovima SFC. Tretiranje sa Thar 80 SFC sa 250 x 30 mm AS-H kolonom sa 44 g/min MeOH (čist) 36 g/min CO2, 55% korastvarača sa 80 g/min. Temperatura. = 27 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 240 nm. Ubrizgavanje 1.0 mL rastvora iz 66 mg uzorka rastvorenog u 8 mL MeOH ; c= 8.25 mg/mL i 8.25 mg po ubrizgavanju. Vreme ciklusa 6.0 min, vreme trajanja = 9 min.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 2H), 7.70 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.6, 3.9 Hz, 2H), 5.09 - 5.13 (m, 1H), 4.84 (dd, J=12.6, 4.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.56 - 3.62 (m, 1H), 3.09 - 3.15 (m, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.88 - 2.89 (m, 1H), 2.54 (dd, J=12.5, 10.5 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.61 - 1.75 (m, 1H). LCMS-ESI (POS), m/z: 571.3 (M+H)<+>.
Primer 464.0: Priprema (3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamida ili (3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamida.
[0765] (3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamid ili (3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamid, Primer 464.0. Naslovno jedinjenje je drugi izomer koji se eluira iz AS-H kolone izlaganjem 462.0 pod uslovima SFC opisanim u Primeru 463.0.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 2H), 7.69 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.3, 3.9 Hz, 2H), 5.05-5.17 (m, 1H), 4.77-4.87 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.55-3.63 (m, 1H), 3.10-3.19 (m, 1H), 2.85-2.92 (m, 1H), 2.49-2.57 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.68 (q, J=12.0 Hz, 1H). LCMS-ESI (POS), m/z: 571.3 (M+H)<+>.
Primer 465.0: Priprema (3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamida i (3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamida.
[0767] (3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamid i (3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamid, Primer 465.0. Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 462.3, 1.0 i 5-metilnikotinohidrazida (komercijalno dostupan od Bellen Chemistry Co., Peking, Kina) korišćenjem procedura opisanih za Primer A. Naslovno jedinjenje 465.0 je izolovano kao glavni dijastereomeri i kao so TFA.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.45 (t, J=8.56 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=8.68, 3.06 Hz, 2H), 4.92 (dd, J=13.45, 3.67 Hz, 1H), 4.61 (dd, J=13.08, 4.52 Hz, 1H), 3.72 - 3.85 (m, 7H), 3.31 (dd, J=13.20, 10.03 Hz, 1H), 3.12 - 3.22 (m, 1H), 2.93 (dd, J=12.59, 9.41 Hz, 1H), 2.54 (d, J=12.72 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.86 - 1.96 (m, 1H). LCMS-ESI (POS), m/z: 571.3 (M+H)<+>.
Primer 466.0: Priprema (3R,5R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamida i (3S,5S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamida.
[0769] (3R,5R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamid i (3S,5S)-N-(4-(2,6-
1
dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamid, Primer 466.0. Naslovno jedinjenje je izolovano kao smeša sporednih dijastereomera i kao so TFA korišćenjem uslova opisanih u 465.0.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.53 (br. s., 1H), 8.41 (br. s., 1H), 8.26 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.54 (t, J=8.44 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.56, 4.89 Hz, 2H), 5.00 (dt, J=12.96, 1.83 Hz, 1H), 4.61 (d, J=13.69 Hz, 1H), 4.14 (br. s., 1H), 3.78 - 3.85 (m, 6H), 3.41 - 3.51 (m, 1H), 3.05 - 3.20 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (d, J=13.45 Hz, 1H), 1.91 - 2.00 (m, 1H). LCMS-ESI (POS), m/z: 571.3 (M+H)<+>.
Primer 467.0: Priprema (3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamida ili (3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamida.
[0771] (3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamid ili (3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamid, Primer 467.0. Naslovno jedinjenje je prvi izomer koji se eluira iz AS-H kolone izlaganjem 465.0 pod sledećim uslovima SFC. Tretiranje sa Thar 80 SFC sa 250 x 21 mm AS-H kolonom sa 34 g/min MeOH (+20 mM NH3) 46 g/min CO2, 43% ko-rastvarača sa 80 g/min. Temperatura. = 25 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 240 nm. Ubrizgavanje 1.1 mL 80 mg uzorka rastvorenog u 22 mL (3:2) MeOH :DCM, c= 3.6 mg/mL tj.4.0 mg po ubrizgavanju. Vreme ciklusa 9.5 min, vreme trajanja = 13.0 min.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.44 (br. s., 1H), 8.33 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.53 (t, J=8.56 Hz, 1H) 6.83 (dd, J=8.56, 2.20 Hz, 2H), 5.10 (dd, J=12.96, 3.67 Hz, 1H), 4.77 - 4.84 (m, 1H), 3.77 - 3.86 (m, 6H), 3.54 - 3.64 (m, 1H), 3.14 (t, J=11.86 Hz, 1H), 2.87 (t, J=12.23 Hz, 1H), 2.46 - 2.60 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.66 (q, J=11.98 Hz, 1H). LCMS-ESI (POS), m/z: 571.3 (M+H)<+>.
2
Primer 468.0: Priprema (3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamida ili (3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamida.
[0773] Priprema (3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamida ili (3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamida, Primer 468.0. Naslovno jedinjenje je drugi izomer koji se eluira iz AS-H kolone izlaganjem 465.0 pod uslovima SFC opisanim u Primeru 467.0.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.44 (br. s., 1H), 8.33 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.53 (t, J=8.56 Hz, 1H) 6.83 (dd, J=8.56, 2.20 Hz, 2H), 5.10 (dd, J=12.96, 3.67 Hz, 1H), 4.77 - 4.84 (m, 1H), 3.77 - 3.86 (m, 6H), 3.54 - 3.64 (m, 1H), 3.14 (t, J=11.86 Hz, 1H), 2.87 (t, J=12.23 Hz, 1H), 2.46 - 2.60 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.66 (q, J=11.98 Hz, 1H). LCMS-ESI (POS), m/z: 571.3 (M+H)<+>.
Primer 469.0: Priprema (3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamida i (3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamida.
[0775] (3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamid i (3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamid, Primer 469.0. Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 462.3, 1.0 i hidrazida 6-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (komercijalno dostupna od Sigma-Aldrich Chemical Company, Inc., MO, SAD) korišćenjem procedura opisanih u Primeru A. Naslovno jedinjenje 469.0 je izolovano kao smeša glavnih dijastereomera i kao so TFA.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.30 (s, 2H), 7.70 - 7.77 (m, 1H), 7.63 (d, J=7.34 Hz, 1H), 7.44 (t, J=8.44 Hz, 1H), 6.73 - 6.85 (m, 3H), 5.05 - 5.14 (m, 1H), 4.80 - 4.87 (m, 1H), 3.72 - 3.81 (m, 6H), 3.54 - 3.64 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.09 (tt, J=11.92, 3.73 Hz, 1H), 2.86 (dd, J=12.84, 11.62 Hz, 1H), 2.46 - 2.59 (m, 2H), 1.66 (q, J=12.15 Hz, 1H). LCMS-ESI (POS), m/z: 587.2 (M+H)<+>.
Primer 470.0: Priprema (3R,5R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamida i (3S,5S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamida.
[0777] (3R,5R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamid i (3S,5S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamid, Primer 470.0. Naslovno jedinjenje je izolovano kao smeša sporednih dijastereomera i kao so TFA kako je opisano u 469.0.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.21 - 8.33 (m, 2H), 7.70-7.78 (m, 1H), 7.58 - 7.66 (m, 1H), 7.40 - 7.48 (m, 1H), 6.73 - 6.84 (m, 3H), 4.97 - 5.05 (m, 1H), 4.61 (d, J=13.69 Hz, 1H), 4.13 (br. s., 1H), 3.70 - 3.82 (m, 6H), 3.45 (tt, J=11.07, 3.97 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.03 - 3.17 (m, 2H), 2.27 (d, J=13.69 Hz, 1H), 1.90 - 2.00 (m, 1H). LCMS-ESI (POS), m/z: 587.2 (M+H)<+>.
4
Primer 471.0: Priprema (3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamida ili (3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamida.
[0779] (3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamid ili (3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamid, Primer 471.0. Naslovno jedinjenje je prvi izomer koji se eluira iz AS kolone izlaganjem 469.0 pod sledećim uslovima SFC. Tretiranje sa Thar 200 sa 250x21 mm AS kolonom sa 25 g/min MeOH (20 mM NH3) 25 g/min CO2, 50% ko-rastvarača sa 100 g/min. Temperatura 21 °C, Talasna dužina 297 nm. Ubrizgavanje 2.5 mL rastvora iz 70 mg uzorka rastvorenog u 10 mL MeOH ; c= 7.0 mg/mL; 17.5 mg /ubrizgavanju. Vreme trajanja = 9 min.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 2H), 7.68 - 7.77 (m, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 1H), 7.43 (t, J=8.44 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.44, 3.79 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.07 Hz, 1H), 5.05 - 5.15 (m, 1H), 4.81 - 4.86 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.54 - 3.64 (m, 1H), 3.17 - 3.22 (m, 3H), 3.06 - 3.16 (m, 1H), 2.86 (dd, J=12.84, 11.37 Hz, 1H), 2.47 - 2.58 (m, 2H), 1.66 (q, J=11.98 Hz, 1H). LCMS-ESI (POS), m/z: 587.2 (M+H)<+>.
Primer 472.0: Priprema (3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamida ili (3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamida.
[0780]
[0781] (3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamid ili (3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-hidroksi-3-piperidinsulfonamid, Primer 472.0. Naslovno jedinjenje je drugi izomer koji se eluira iz AS-H kolone izlaganjem 469.0 pod uslovima SFC opisanim u Primeru 471.0.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 2H), 7.68 - 7.77 (m, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 1H), 7.43 (t, J=8.44 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.44, 3.79 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.07 Hz, 1H), 5.05 - 5.15 (m, 1H), 4.81 - 4.86 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.54 - 3.64 (m, 1H), 3.17 - 3.22 (m, 3H), 3.06 -3.16 (m, 1H), 2.86 (dd, J=12.84, 11.37 Hz, 1H), 2.47 - 2.58 (m, 2H), 1.66 (q, J=11.98 Hz, 1H). LCMS-ESI (POS), m/z: 587.2 (M+H)<+>.
Primer 473.0: Priprema (1R,2S)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida i (1S,2R)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida i (1R,2R)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida i (1S,2S)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida.
[0782]
[0783] (1R,2S)-1-(2,4-dibromofenil)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-(2,4-dibromofenil)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(2,4-dibromofenil)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(2,4-dibromofenil)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid, Primer 473.1. U tikvicu sa okruglim dnom od 250 mL dodat je 12.0 (3.06 g, 8.76 mmol) u Me-THF (21.9 mL). Dodat je n-butillitijum (2.5 M rastvor u heksanima, 4.20 mL, 10.51 mmol) pod N2na -78 °C uz mešanje. Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 10 min i zatim ostavljena na RT uz mešanje tokom 20 min.2,4-Dibromobenzaldehid (2.54 g, 9.63 mmol) u Me-THF (21.89 mL) dodat je kap po kap pod N2na -78 °C uz mešanje. Reakciona smeša je zatim mešana na -78 °C tokom 1 h. LCMS analiza pokazala je formiranje željenog proizvoda. Reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim NH4Cl. Reakciona smeša je razblažena sa zasićenim NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i osušen preko Na2SO4. Rastvor je filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući polazni materijal kao svetlo-žutu čvrstu supstancu koja je prečišćena hromatografijom na silikagelu (gradijent od 0-100% EtOAc u DCM), da se dobije naslovno jedinjenje 473.1 (4.9 g, 7.99 mmol, 91% prinosa) u vidu bele čvrste supstance. LCMS-ESI (POS), m/z: 634.0 (M+Na)<+>.
[0784] (1R,2S)-1-(2,4-dibromofenil)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(2,4-dibromofenil)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-(2,4-dibromofenil)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(2,4-dibromofenil)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid, Primer 473.2. U tikvicu sa okruglim dnom od 250 mL dodat je 473.1 (4.9 g, 7.99 mmol) u Me-THF (53.3 mL). Kalijum bis(trimetilsilil)amid (1 M u THF, 8.79 mL, 8.79 mmol) dodat je pod N2na -78 °C uz mešanje. Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 10 min i zatim ostavljena na RT tokom 5 min. Dodat je jodometan (0.546 mL, 8.79 mmol) kap po kap pod N2na -78 °C uz mešanje. Reakciona smeša je zatim mešana na -78 °C tokom 30 min i zatim je kupatilo suvi led-aceton uklonjeno i smeša je ostavljena da se meša na RT tokom 10 min. LCMS analiza pokazala je formiranje željenog proizvoda ali reakcija nije bila završena. Reakciona smeša je zatim mešana na 23 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena na -78 °C i ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i osušen preko Na2SO4. Rastvor je filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući polazni materijal u vidu svetlo žutog ulja, koje je prečišćeno hromatografijom na silikagelu (0-100% EtOAc u heksanima), da se dobije naslovno jedinjenje 473.2 (5.0 g, 7.97 mmol, 100% prinosa) u vidu bele čvrste supstance. LCMS-ESI (POS), m/z: 626.0 (M+H)<+>.
[0785] (1R,2S)-1-(2,4-dicijanofenil)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(2,4-dicijanofenil)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-(2,4-dicijanofenil)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(2,4-dicijanofenil)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid, Primer 473.3. U tikvicu sa okruglim dnom od 250 mL dodat je 472.2 (5.0 g, 7.97 mmol) u DMA (53.1 mL). Ispod N2, dodati su cink cijanid (2.06 g, 17.53 mmol) i bis(tri-tercbutilfosfin)paladijum (0) (0.815 g, 1.59 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 100 °C tokom 15 h. Reakciona smeša je ohlađena i filtrirana. Rastvor je koncentrovan u vakuumu na 75 °C. Tako dobijen materijal je prečišćen hromatografijom na silikagelu (gradijent od 0-100% EtOAc u DCM), da se dobije 473.3 (4 g, 7.70 mmol, 97% prinosa) u vidu bele čvrste supstance. LCMS-ESI (POS), m/z: 542.2 (M+Na)<+>.
[0786] (1R,2S)-1-(2,4-dicijanofenil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(2,4-dicijanofenil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-(2,4-dicijanofenil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(2,4-dicijanofenil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 473.4. U tikvicu sa okruglim dnom od 250 mL dodat je 473.3 (4 g, 7.70 mmol) i anizol (4.18 mL, 38.5 mmol) u TFA (42.8 mL, 7.70 mmol). Reakciona smeša je mešana na 23 °C tokom 15 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Tako dobijen materijal je prečišćen hromatografijom na silikagelu (gradijent od 0-100% EtOAc u DCM), da se dobije 473.4 (1.6 g, 5.73 mmol, 74% prinosa) u vidu bele čvrste supstance. LCMS-ESI (POS), m/z: 302.1 (M+Na)<+>.
[0787] (1R,2S)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid i (1S,2R)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid i (1R,2R)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid i (1S,2S)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid, Primer 473.0. Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od Primera 473.4, 1.0 i hidrazida 6-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Chemical Company, Inc., MO, SAD) korišćenjem postupaka kako je opisano u Primeru A. Naslovno jedinjenje 473.0 je izolovano kao smeša od četiri dijastereomera, koji su potpuno razdvojeni u dve faze SFC hiralne separacije pod sledećim uslovima: Faza 1 (par glavnih dijastereomera, prvi i četvrti pik na LUX-2 koloni, dobijeni su kao optički čisti proizvod pod sledećim uslovima): Tretiranje sa Thar 200 sa 150x30 mm LUX-2 kolona sa 72 mL/min MeOH (20 mM NH3) 50 g/min CO2, 60% ko-rastvarača sa 120 g/min. Temperatura 20 °C, Talasna dužina 293 nm. Ubrizgavanje 4.5 mL rastvora iz 299 mg uzorka rastvorenog u 32 mL 5:3 MeOH :DCM; c=9.3 mg/mL; 42 mg/ubrizgavanju. Vreme ciklusa 8.5 min, vreme trajanja = 11 min. Faza 2 (par sporednih dijastereomera, dva pika na sredini odozgo su razdvojeni pod sledećim uslovima): Tretiranje sa Thar 200 sa 150x30 mm CC4 kolonom sa 58 mL/min MeOH (20 mM NH3) 63 g/min CO2, 48% ko-rastvarača sa 120 g/min. Temperatura 20 °C, Talasna dužina 293 nm. Ubrizgavanje 0.8 mL rastvora iz 18.0 mg uzorka rastvorenog u 2.5 mL MeOH ; c=7.2 mg/mL; 5.76 mg/ubrizgavanju. Vreme trajanja = 4 min.
Primer 474.0: Priprema (1R,2S)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1S,2R)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida.
[0789] (1R,2S)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1S,2R)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid, Primer 474.0. Naslovno jedinjenje je prvi izomer koji je eluiran iz LUX-2 kolone pomoću SFC hiralnog razdvajanja za 473.0 pod uslovima opisanim u Primeru 473.0.
<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.19 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=7.8, 3.2 Hz, 2H), 7.43 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.11 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.42 (dd, J=7.0, 4.3 Hz, 1H), 3.19 (s, 6H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 590.2 (M+H)<+>.
Primer 475.0: Priprema (1R,2S)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1S,2R)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida.
[0790]
1
[0791] (1R,2S)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1S,2R)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid, Primer 475.0. Naslovno jedinjenje je četvrti izomer koji je eluiran iz LUX-2 kolone pomoću SFC hiralnog razdvajanja za 473.0 pod uslovima opisanim u Primeru 473.0. LCMS-ESI (POS), m/z: 590.2 (M+H)<+>.
Primer 476.0: Priprema (1R,2R)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1S,2S)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida.
[0793] (1R,2R)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1S,2S)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid, Primer 476.0. Naslovno jedinjenje je drugi izomer koji se eluira iz LUX-2 kolone pomoću SFC hiralnog razdvajanja za 473.0 pod uslovima opisanim u Primeru 473.0.
<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.69 -7.78 (m, 2H), 7.61 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.73 - 6.81 (m, 3H), 4.93 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.75 (d, J=12.5 Hz, 6H), 3.53 - 3.66 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.13 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 590.2 (M+H)<+>.
2
Primer 477.0: Priprema (1R,2R)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1S,2S)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida.
[0795] (1R,2R)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1S,2S)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid, Primer 477.0. Naslovno jedinjenje je treći izomer koji je eluiran iz LUX-2 kolone pomoću SFC hiralnog razdvajanja za 473.0 pod uslovima opisanim u Primeru 473.0.
<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.69 -7.78 (m, 2H), 7.61 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.73 - 6.81 (m, 3H), 4.93 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.75 (d, J=12.5 Hz, 6H), 3.53 - 3.66 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.13 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 590.2 (M+H)<+>.
Primer 478.0: Priprema (1R,2S)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida i (1S,2R)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida.
[0797] (1R,2S)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid i (1S,2R)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid, Primer 478.0. Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 473.4, 1.0 i 5-metilnikotinohidrazida (komercijalno dostupan od Bellen Chemistry Co., Peking, Kina) korišćenjem procedura opisanih u Primeru A. Naslovno jedinjenje 478.0 je izolovano kao racemična smeša dva glavna dijastereomera.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43-8.48 (m, 1H), 8.34 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H), 7.69 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.53 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 2H), 5.17 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79-3.82 (m, 3H), 3.37-3.47 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.27 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 574.3 (M+H)<+>.
Primer 479.0: Priprema (1R,2S)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1S,2R)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida.
[0799] (1R,2S)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1S,2R)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid, Primer 479.0. Naslovno jedinjenje je prvi izomer koji se eluira iz OD-H kolone izlaganjem 478.0 sledećim uslovima SFC: Tretiranje sa Thar 80 SFC sa 250 x 30 mm OD-H kolona sa 16 g/min MeOH (+20 mM NH3) 64 g/min CO2, 20% ko-rastvarača sa 80 g/min. Temperatura. = 22 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 215 nm. Ubrizgavanje 0.3 mL 177 mg uzorka rastvorenog u 10 mL MeOH (30% DCM); c= 17.7 mg/mL i 5.3 mg po ubrizgavanju. Vreme ciklusa 14.5 min, vreme trajanja = 22 min.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.34 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.72-7.75 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.6, 2.5
4
Hz, 2H), 5.17 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.78-3.82 (m, 3H), 3.37-3.48 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.27 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 574.3 (M+H)<+>.
Primer 480.0: Priprema (1R,2S)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1S,2R)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida.
[0801] (1R,2S)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1S,2R)-1-(2,4-dicijanofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid, Primer 480.0. Naslovno jedinjenje je drugi izomer koji se eluira iz OD-H kolone izlaganjem 478.0 pod uslovima SFC opisanim u Primeru 479.0. LCMS-ESI (POS), m/z: 574.3 (M+H)<+>.
Primer 481.0: Priprema (2S)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida i (2R)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida
[0803] (S)-2-(4-hloro-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamid i (R)-2-(4-hloro-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamid, Primer 481.1. U tikvicu sa okruglim dnom od 50 mL dodat je 4.0 (464 mg, 0.92 mmol) u THF (5 mL). Kap po kap kroz špric dodat je rastvor nbutillitijuma (2.5 M u heksanima, 0.440 mL, 1.101 mmol) pod N2na -78 °C uz mešanje. Tikvica je zatim uklonjena iz ledenog kupatila aceton-suvi led i rastvor je mešan na RT tokom 5 min. Zatim, je dodat 4-hloro-2-(metilsulfonil)benzaldehid (221 mg, 1.01 mmol) u THF (3 mL) kap po kap kroz špric pod N2na -78 °C uz mešanje. Reakciona smeša je zatim mešana na -78 do 23 °C tokom ukupno 2 h pre nego što je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski ekstrakt je ispran sa slanim rastvorom i osušen preko Na2SO4. Rastvor je filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući polazni materijal u vidu svetlo žutog ulja, koje je prečišćeno hromatografijom na silikagelu (gradijent od 0-100% EtOAc u DCM), da se dobije naslovno jedinjenje 481.1 (298 mg, 0.41 mmol, 44.8% prinosa) kao svetlo-žuta čvrsta supstanca. LCMS-ESI (POS), m/z: 724.1 (M+H)<+>.
[0804] (S)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamid i (R)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamid, Primer 481.2.
U tikvicu sa okruglim dnom od 50 mL pod atmosferom N2dodat je 481.1 (298 mg, 0.41 mmol), cink cijanid (48.3 mg, 0.41 mmol) i bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum(0) (42.1 mg, 0.082 mmol) u DMA (5 mL). Reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 15 h. LCMS analiza pokazala je da je reakcija završena. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski ekstrakt je ispran sa slanim rastvorom i osušen preko Na2SO4. Rastvor je filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući polazni materijal u vidu svetlo žutog ulja, koje je prečišćeno hromatografijom na silikagelu (gradijent od 0-100% EtOAc u DCM) dajući 481.2 (280 mg, 0.39 mmol, 95% prinosa) kao svetlo-žutu polu-čvrstu supstancu. LCMS-ESI (POS), m/z: 715.3
[0805] (2S)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid i (2R)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid, Primer 481.0. Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 481.2 pomoću deprotekcije kako je opisano u Primeru 264.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.33 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.67-6.71 (m, 1H), 6.62 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.97 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.53 (dd, J=13.9, 2.4 Hz, 1H), 3.32 (dd, J=13.9, 9.0 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.10 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 615.2 (M+H)<+>.
Primer 482.0: Priprema (2S)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida ili (2R)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida.
[0807] (2S)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid ili (2R)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol3-il)-2-hidroksietansulfonamid, Primer 482.0. Naslovno jedinjenje je prvi izomer koji se eluira iz OD kolone izlaganjem 481.0 sledećim uslovima SFC: Tretiranje sa Thar 200 SFC sa 250 x 21 mm OD kolonom sa 26.25 g/min MeOH (20 mM NH3) 49 g/min CO2, 35% korastvarača sa 75 g/min. Temperatura. = 23 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 296 nm. Ubrizgavanje 1.2 mL 32 mg uzorka rastvorenog u 5 mL MeOH , c= 6.4 mg/mL i 7.68 mg po ubrizgavanju. Vreme trajanja = 6 min, vreme ciklusa = 4 min.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.02-8.08 (m, 2H), 7.73 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.74-6.84 (m, 3H), 6.06 (dd, J=7.4, 4.9 Hz, 1H), 3.78-3.81 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.49-3.66 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.16 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 615.2 (M+H)<+>.
Primer 483.0: Priprema (2S)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida ili (2R)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida.
[0809] (2S)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid ili (2R)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid, Primer 483.0. Naslovno jedinjenje je drugi izomer koji se eluira iz OD kolone izlaganjem 481.0 uslovima SFC opisanim u Primeru 482.0.
Primer 484.0: Priprema (2R)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamida i (2S)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamida.
[0810]
[0811] (S)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamid i (R)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)etansulfonamid, Primer 484.1. U tikvicu sa okruglim dnom od 25 mL dodat je Primer 481.2 (140 mg, 0.20 mmol) u DMF (2.5 mL). Dodat je natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 11.8 mg, 0.29 mmol) uz mešanje na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 10 min pre dodavanja jodometana (0.018 mL, 0.29 mmol) uz mešanje. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva na 23 °C tokom 2.5 h. LCMS analiza pokazala je da je reakcija završena. Reakciona smeša je zatim razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski ekstrakt je ispran sa slanim rastvorom i osušen preko Na2SO4. Rastvor je filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući 484.1 (122 mg, 85% prinosa) kao svetlo žuto gusto ulje, koje je korišćeno direktno u sledećem koraku bez prečišćavanja. LCMS-ESI (POS), m/z: 729.2 (M+H)<+>.
[0812] (2R)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamid i (2S)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamid, Primer 484.0. Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 484.1 pomoću deprotekcije kako je opisano u Primeru 264.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.94 (br. s., 1H), 8.35 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.67 (m, 1H), 7.62 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.75 (td, J=8.4 Hz, 2H), 6.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.79 (dd, J=7.6, 5.38 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.62 - 3.71 (m, 4H), 3.53 (dd, J=14.3, 7.7 Hz, 1H), 3.23 - 3.29 (m, 3H), 3.18 - 3.20 (m, 3H), 3.01 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 629.2 (M+H)<+>.
Primer 485.0: Priprema (2R)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamida ili (2S)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamida.
[0814] (2R)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamid ili (2S)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamid, Primer 485.0. Naslovno jedinjenje je prvi izomer koji se eluira iz IA kolone izlaganjem 484.0 sledećim uslovima SFC: Tretiranje sa Thar 200 SFC sa 250 x 21 mm IA kolonom sa 40 g/min MeOH (20 mM NH3)+ 40 g/min CO2, 50% ko-rastvarača sa 80 g/min. Temperatura. = 22 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 297 nm. Ubrizgavanje 1 mL 35 mg uzorka rastvorenog u 8 mL (1:1) MeOH :DCM, c= 4.4 mg/mL i 4.4 mg po ubrizgavanju. Vreme ciklusa = 4 min, vreme trajanja = 6 min.<1>H NMR (500 MHz, CDOD) δ 8.33 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.2, 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.74-6.84 (m, 3H), 5.74 (dd, J=6.8, 5.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.48-3.64 (m, 2H), 3.20 (d, J=6.1 Hz, 6H), 3.16 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 629.2 (M+H)<+>.
Primer 486.0: Priprema (2R)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamida ili (2S)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamida.
[0816] (2R)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamid ili (2S)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamid, Primer 486.0. Naslovno jedinjenje je drugi izomer koji se eluira iz IA kolone izlaganjem 484.0 uslovima SFC opisanim u Primeru 485.0.<1>H NMR (500 MHz, CDOD3) δ: 8.33 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.74-6.85 (m, 3H), 5.74 (dd, J=6.8, 5.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.49-3.64 (m, 2H), 3.20 (d, J=5.7 Hz, 6H), 3.16 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 629.2 (M+H)<+>.
Primer 487.0: Priprema (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-2-pirazinil)etansulfonamida i (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-2-pirazinil)etansulfonamida.
[0818] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-2-pirazinil)etansulfonamid i (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-2-pirazinil)etansulfonamid, Primer 487.0. Naslovno jedinjenje je pripremljeno sledeći proceduru u Primeru C korišćenjem 4.0 i 5-metil-2-pirazinkarbaldehida (komercijalno dostupan od ChemBridge Corporation, San Diego, CA).
1
Primer 488.0: Priprema (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-2-pirazinil)etansulfonamida ili (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-2-pirazinil)etansulfonamida.
[0820] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-2-pirazinil)etansulfonamid ili (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-2-pirazinil)etansulfonamid, Primer 488.0. Enantiomeri od 487.0 su razdvojeni sa SFC hiralnim razdvajanjem. Primer 488.0 je bio prvi izomer eluiran iz CC4 kolone korišćenjem sledećih uslova SFC: Tretiranje sa Thar 200 SFC sa 250 x 30 mm CC4 kolonom sa 58 g/min MeOH (20 mM NH3) 42 g/min CO2, 58% ko-rastvarača sa 100 g/min. Temperatura. = 22 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 276 nm. Ubrizgavanje 3 mL 47 mg uzorka rastvorenog u 8 mL (5:3) MeOH :DCM, c= 5.9 mg/mL i 17.7 mg po ubrizgavanju. Vreme trajanja = 14 min; frakcije su ručno sakupljene.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.73 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.75 - 6.81 (m, 3H), 5.23 (dd, J=8.3, 3.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.68 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.42 (dd, J=14.2, 8.3 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 528.2 (M+H)<+>.
Primer 489.0: Priprema (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-2-pirazinil)etansulfonamida ili (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-2-pirazinil)etansulfonamida.
[0821]
2
[0822] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-2-pirazinil)etansulfonamid ili (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metil-2-pirazinil)etansulfonamid, Primer 489.0. Naslovno jedinjenje je drugi izomer koji se eluira iz CC4 kolone korišćenjem uslova SFC opisanih u Primeru 488.0.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.73 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.44 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.75-6.81 (m, 3H), 5.23 (dd, J=8.3, 3.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.69 (dd, J=14.2, 3.9 Hz, 1H), 3.42 (dd, J=14.2, 8.3 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 528.2 (M+H)<+>.
Primer 490.0: Priprema (2R)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida i (2S)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida.
[0824] (2R)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida i (2S)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida, Primer 490.0. Naslovno jedinjenje je pripremljeno sledeći proceduru opisanu u Primeru 481.0, korišćenjem 6.0.
Primer 491.0: Priprema (2R)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida ili (2S)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida.
[0826] (2R)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid ili (2S)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid, Primer 491.0. Enantiomeri pripremljeni u Primeru 490.0 su razdvojeni sa SFC hiralnim razdvajanjem. Primer 491.0 je drugi izomer koji se eluira iz IC kolone korišćenjem sledećih uslova SFC. Tretiranje sa Thar 350 SFC sa 150x50 mm IC kolonom sa 110 mL/min MeOH (čist) 90 g/min CO2, 55% ko-rastvarača sa 200 g/min. Temperatura. = 19 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 276 nm. Ubrizgavanje 4.8 mL 200 mg uzorka rastvorenog u 16 mL (3:1) MeOH :DCM; c = 12.5 mg/mL, tj. 60 mg po ubrizgavanju. Vreme ciklusa = 14.5 min, vreme trajanja = 16 min.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.45 (br. s., 1H), 8.26 - 8.36 (m, 2H), 8.03 - 8.09 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.07 (dd, J=7.3, 4.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.62 (dd, J=14.31, 4.77 Hz, 1H), 3.53 (dd, J=14.3, 7.5 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 599.2 (M+H)<+>.
Primer 492.0: Priprema (2R)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida ili (2S)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida.
[0827]
4
[0828] (2R)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid ili (2S)-2-(4-cijano-2-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid, Primer 492.0. Naslovno jedinjenje je prvi izomer koji se eluira iz IC kolone korišćenjem uslova SFC opisanih u Primeru 491.0.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.45 (br. s., 1H), 8.27-8.35 (m, 2H), 8.01-8.10 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.53 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.07 (dd, J=7.5, 4.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.62 (dd, J=14.2, 4.8 Hz, 1H), 3.53 (dd, J=14.2, 7.5 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 599.2 (M+H)<+>.
Primer 493.0: Priprema (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(2-metil-5-pirimidinil)etansulfonamida i (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(2-metil-5-pirimidinil)etansulfonamida.
[0830] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(2-metil-5-pirimidinil)etansulfonamid i (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(2-metil-5-pirimidinil)etansulfonamid, Primer 493.0. Naslovno jedinjenje je pripremljeno sledeći proceduru u Primeru C korišćenjem 4.0 i 2-metilpirimidin-5-karbaldehida (komercijalno dostupan od AstaTech, Inc., Bristol, PA).
Primer 494.0: Priprema (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(2-metil-5-pirimidinil)etansulfonamida ili (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(2-metil-5-pirimidinil)etansulfonamida.
[0832] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(2-metil-5-pirimidinil)etansulfonamid ili (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(2-metil-5-pirimidinil)etansulfonamid, Primer 494.0. Enantiomeri pripremljeni u Primeru 493.0 su razdvojeni SFC hiralnim odvajanjem kako je opisano. Primer 494.0 je prvi izomer koji se eluira iz AD-H kolone korišćenjem sledećih uslova SFC. Tretiranje sa Thar 200 SFC sa 250x30 mm AD-H kolonom sa 45 mL/min MeOH (20 mm NH3) 45 g/min CO2, 50% ko-rastvarača sa 90 g/min. Temperatura. = 20 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 296 nm. Ubrizgavanje 3.0 mL 251 mg uzorka rastvorenog u 15 mL 2:1 MeOH :DCM, c= 16.7 mg/mL i 50.1 mg po ubrizgavanju. Frakcije su ručno sakupljene.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 2H), 7.73 (dd, J=8.3, 7.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=7.3, 0.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.76 (dd, J=8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.14 (dd, J=7.1, 5.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.50 - 3.59 (m, 1H), 3.40 - 3.49 (m, 1H), 3.19 (s, 3H),2.69 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 528.2 (M+H)<+>.
Primer 495.0: Priprema (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(2-metil-5-pirimidinil)etansulfonamida ili (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(2-metil-5-pirimidinil)etansulfonamida.
[0833]
[0834] (2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(2-metil-5-pirimidinil)etansulfonamid ili (2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(2-metil-5-pirimidinil)etansulfonamid. Primer 495.0. Naslovno jedinjenje je drugi izomer koji se eluira iz AD-H kolone korišćenjem uslova SFC opisanih u Primeru 494.0.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 2H), 7.73 (dd, J=8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.76 (dd, J=8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.14 (dd, J=7.1, 5.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.55 (dd, J=14.2, 7.2 Hz, 1H), 3.45 (dd, J=14.1, 5.4 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.69 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 528.2 (M+H)<+>.
Primer 496.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamida i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamida i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamida i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamida.
[0836] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid, Primer 496.0. Naslovno jedinjenje je pripremljeno sledeći proceduru u Primeru C korišćenjem 5.0 i 2-metil-pirimidin-5-karbaldehida (komercijalno dostupan od AstaTech, Inc., Bristol, PA). LCMS-ESI (POS), m/z: 542.2 (M+H)<+>.
Primer 497.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamida.
[0838] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid, Primer 497.0. Enantiomeri iz Primera 496.0 su razdvojeni SFC hiralnim razdvajanjem kao što je opisano u daljem tekstu. Naslovno jedinjenje je prvi izomer koji se eluira ubrizgavanjem 496.0 u AD-H kolonu korišćenjem sledećih uslova SFC. Tretiranje sa Thar 200 SFC sa 400x30 mm AD-H kolonom sa 36 mL/min EtOH (20 mm NH3) 74 g/min CO2, 33% ko-rastvarača sa 110 g/min. Temperatura. = 20 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 297 nm. Ubrizgavanje 0.5 mL 395 mg uzorka rastvorenog u 14 mL 2:1 MeOH :DCM, c= 28.2 mg/mL i 14.1 mg po ubrizgavanju. Vreme ciklusa 12 min, vreme trajanja 18 min.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 2H), 7.61-7.69 (m, 2H), 7.39 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.72-6.76 (m, 1H), 6.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.12-3.16 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.22 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 542.2 (M+H)<+>.
Primer 498.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamida.
[0840] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(2-metil-5pirimidinil)-2-propansulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid. Primer 498.0. Naslovno jedinjenje je četvrti izomer koji se eluira ubrizgavanjem 496.0 u AD-H kolonu korišćenjem uslova SFC opisanih u Primeru 497.0.<1>H NMR (CD2Cl2) δ: 8.49 (s, 2H), 7.51-7.60 (m, 2H), 7.34 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.65 (ddd, J=8.3, 5.7, 0.9 Hz, 2H), 6.59 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.02 (dd, J=7.0, 1.3 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.10 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 542.2 (M+H)+.
Primer 499.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamida i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamida i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamida i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamida.
[0842] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-
1
metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid, Primer 499.0. Naslovno jedinjenje je pripremljeno sledeći proceduru u Primeru C, korišćenjem 4.0 i 2-metil-pirimidin-5-karbaldehida (komercijalno dostupan od AstaTech, Inc., Bristol, PA). LCMS-ESI (POS), m/z: 556.0 (M+H)<+>.
Primer 500.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamida.
[0844] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid, Primer 500.0. Enantiomeri iz Primera 499.0 su razdvojeni sa SFC hiralnim razdvajanjem kako je opisano. Naslovno jedinjenje je treći pik na IC koloni (treći izomer koji se eluira nakon ubrizgavanja 499.0 u IC kolonu) pod SFC uslovima kao što je opisano u daljem tekstu. Tretiranje sa Thar 350 SFC sa 30x150 30x250 mm IC kolonama u seriji sa 50 mL/min EtOH (20 mM NH3) 50 g/min CO2,
11
50% ko-rastvarača sa 50 g/min. Temperatura. = 24 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 297 nm. Ubrizgavanje 2.0 mL 435 mg uzorka rastvorenog u 20 mL 1:1 MeOH :DCM; c= 21.8 mg/mL, i 43.6 mg po ubrizgavanju. Vreme ciklusa 13.5 min, vreme trajanja 18 min. Treći pik 500.0 i četvrti pik 501.0 su dobijeni čisti dok su se prvi i drugi pik delimično preklapali. Smeša prvog i drugog pika izomera je odvojena na OD-H koloni tokom Faze 2 prečišćavanja kao što je opisano u daljem tekstu. Tretiranje sa Thar 350 SFC sa 21x150 21x250 mm OD-H kolonama u seriji sa 15.40 mL/min MeOH (20 mM NH3) 54.00 g/min CO2, 22% ko-rastvarača sa 70 g/min. Temperatura. = 24 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 297 nm. Ubrizgavanje 4.8 mL 117 mg uzorka rastvorenog u 10 mL 1:1 MeOH :DCM; c= 1.17 mg/mL, i 5.617 mg po ubrizgavanju.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 2H), 7.74 (dd, J=8.3, 7.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.67 (m, 1H), 7.47 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.81 - 6.89 (m, 2H), 6.77 (dd, J=8.3, 0.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.21 - 3.29 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.34 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 555.9 (M+H)<+>.
Primer 501.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamida.
12
[0846] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid, 501.0. Naslovno jedinjenje je četvrti izomer koji se eluira ubrizgavanjem 499.0 u IC kolonu korišćenjem uslova SFC opisanih u Primeru 500.0.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.48 (br. s., 2H), 7.74 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.84 (t, J=7.6 Hz, 2H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.60-4.66 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.22-3.30 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.34 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 555.9 (M+H)<+>.
Primer 502.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamida.
[0848] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-
1
pirimidinil)-2-propansulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid, Primer 502.0. Naslovno jedinjenje je prvi pik koji se eluira na OD koloni. Dobijeno je iz druge faze prečišćavanja 499.0 na OD koloni pod SFC uslovima kao što je opisano u Primeru 500.0.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 2H), 7.74 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.84 (t, J=7.2 Hz, 2H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.21-3.28 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 556.0 (M+H)<+>.
Primer 503.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamida.
[0850] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid
14
ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(2-metil-5-pirimidinil)-2-propansulfonamid, Primer 503.0. Naslovno jedinjenje je drugi pik koji se eluira na OD koloni. Dobijeno je iz druge faze prečišćavanja 499.0 na OD koloni pod SFC uslovima kao što je opisano u Primeru 500.0.<1>H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 8.53 (s, 2H), 7.75 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.45 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.75-6.82 (m, 3H), 4.67 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.70-3.73 (m, 3H), 3.52-3.60 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.11 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 556.0 (M+H)<+>.
Primer 504.0: Priprema (2E)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-buten-2-sulfonamida.
[0852] (2E)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-buten-2-sulfonamid, Primer 504.0. Naslovno jedinjenje je pripremljeno sledeći proceduru u Primeru B, korišćenjem 2.0 i 10.05.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 8.96 (d, J=0.7 Hz, 2H), 8.49 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.67 (m, 1H), 7.46 - 7.55 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H), 2.30 (d, J=1.7 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.84 (d, J=1.5 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 525.8 (M+H)<+>.
Primer 505.0: Priprema (2E)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-buten-2-sulfonamida.
1
[0854] (2E)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-buten-2-sulfonamid, Primer 505.0. Naslovno jedinjenje je pripremljeno sledeći proceduru u Primeru B, korišćenjem 2.2 i 10.05.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (s, 1H), 8.95 (d, J=0.7 Hz, 2H), 7.81 (dd, J=8.3, 7.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=7.3, 0.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 6H), 3.11 (s, 3H) 2.30 (d, J=1.5 Hz, 3H) 1.82 (d, J=1.5 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 541.8 (M+H)<+>.
Primer 506.0: Priprema (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)-2-butansulfonamida.
[0856] (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)-2-butansulfonamid, Primer 506.0. Naslovno jedinjenje je pripremljeno sledeći proceduru u Primeru B, korišćenjem 2.0 i 10.3.<1>H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ 8.43 -8.58 (m, 3H) 8.25 (s, 1H) 8.04 (s, 1H) 7.43 (t, J=8.56 Hz, 1H), 6.64 (t, J=8.80 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.42 - 3.59 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.34 Hz, 6H). LCMS-ESI (POS), m/z: 523.9 (M+H)<+>.
Primer 507.0: Priprema (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)-2-butansulfonamida.
1
[0858] (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)-2-butansulfonamid, Primer 507.0. Naslovno jedinjenje je pripremljeno sledeći proceduru u Primeru B, korišćenjem 2.2 i 10.3.<1>H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ 8.64 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.55 - 7.76 (m, 2H), 7.44 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.59 - 6.84 (m, 3H), 3.75 (m, 6H), 3.47 - 3.66 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.39 (d, J=9.2, Hz, 3H), 1.37 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 539.9 (M+H)<+>.
Primer 508.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida i (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida.
[0860] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid i (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid, Primer
1
508.0. Naslovno jedinjenje je pripremljeno sledeći proceduru u Primeru C, korišćenjem 5.0 i 3-metoksi-5-metil-pirazinkarboksaldehid (komercijalno dostupan od ACES Pharma, Inc., Princeton, NJ). Glavni i sporedni dijastereomer su razdvojeni kao što je opisano u sledećim primerima.
Primer 509.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida.
[0862] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid, Primer 509.0. Naslovno jedinjenje je prvi pik koji se eluira na IC koloni podvrgavanjem smeše glavnih dijastereomera iz Primera 508.0. Uslovi razdvajanja IC kolone bili su sledeći. Tretiranje sa Thar 80 SFC sa 250x21 mm IC kolonom sa 41 mL/min MeOH (20 mM NH3) 34 g/min CO2, 55% ko-rastvarača sa 75 g/min. Temperatura. = 35 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 299 nm. Ubrizgavanje 1.5 mL 110 mg uzorka rastvorenog u 20 mL MeOH :DCM 3:1; c= 5.5 mg/mL i 8.25 mg po ubrizgavanju. Vreme ciklusa = 3.75 min, vreme trajanja 8 min.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.73 (dd, J=8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=7.6, 0.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.72 - 6.81 (m, 3H), 5.58 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.59 - 3.66 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.46 (s, 3H),1.24 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 572.3 (M+H)<+>.
Primer 510.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida.
1
[0864] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid Primer 510.0. Naslovno jedinjenje je drugi pik koji se eluira na IC koloni uz uslove opisane u Primeru 509.0.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.73 (dd, J=8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=7.6, 0.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.72 - 6.81 (m, 3 H) 5.58 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.46 (s, 3H),1.24 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 572.3 (M+H)<+>.
Primer 511.0: Priprema 1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida.
[0866] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid, Primer 511.0. Smeša sporednih dijastereomera iz Primera 508.0 je odvojena. Naslovno jedinjenje je prvi pik koji se eluira na CC4 koloni pod sledećim uslovima. Tretiranje sa Thar 200 SFC sa 250x30 mm CC4 kolonom sa 66 mL/min
1
MeOH (20 mM NH3) 54 g/min CO2, 55% ko-rastvarača sa 120 g/min. Temperatura. = 30 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 296 nm. Ubrizgavanje 3.0 mL 116 mg uzorka rastvorenog u 20 mL MeOH ; c= 5.8 mg/mL i 17.4 mg po ubrizgavanju. Vreme ciklusa = 9 min, vreme trajanja = 15 min.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.02 (s, 1H), 7.67 - 7.76 (m, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 1H), 7.41 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 2H), 6.73 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.20 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.73 - 3.76 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.07 (d, J=6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 572.1 (M+H)<+>.
Primer 512.0: Priprema 1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida.
[0868] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid Primer 512.0. Naslovno jedinjenje je drugi pik koji se eluira na CC4 koloni kako je opisano u Primeru 511.0.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.02 (s, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.43 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.82-6.74 (m, 3H), 5.18 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.63 - 3.72 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.09 (d, J=6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 572.2 (M+H)<+>.
Primer 513.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida.
[0869]
2
[0870] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid, Primer 513.0. Naslovno jedinjenje je pripremljeno sledeći proceduru u Primeru C korišćenjem 5.0 i 3-metoksi-5-metil-pirazinkarboksaldehida (komercijalno dostupan od ACES Pharma, Inc., Princeton, NJ). Formiranje etra je izvršeno po proceduri opisanoj u Primeru 22.0. Proizvod je izolovan kao smeša glavnih dijastereomera.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.09 (br. s., 1H), 8.04 (s, 1H), 7.54 - 7.69 (m, 2H), 7.32 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.61 (dt, J=4.7, 4.0 Hz, 2H), 5.20 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.62 (qd, J=7.0, 4.7 Hz, 1H), 3.24 - 3.30 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.45 (s, 3H),1.40 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 586.2 (M+H)<+>.
Primer 514.0: Priprema (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida.
[0872] (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid, Primer 514.0. Dalje eluiranje reakcije opisane u Primeru 513.0, dalo je jedinjenje iz naslova kao smešu sporednih dijastereomera.<1>H NMR
21
(500 MHz, CD3OD) δ 8.07 (s, 1H), 7.70 - 7.76 (m, 1H), 7.63 (dd, J=7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.43 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.76 (dd, J=8.3, 0.7 Hz, 1H), 4.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.69 - 3.74 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.03 (d, J=7.09 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 586.1 (M+H)<+>.
Primer 515.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida.
[0874] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid, Primer 515.0. Naslovno jedinjenje je prvi pik koji se eluira izlaganjem 513.0 sledećim uslovima korišćenjem CC4 kolone. Tretiranje sa Thar 80 SFC sa 250x30 mm CC4 kolonom sa 36 mL/min MeOH (20 mM NH3) 44 g/min CO2, 45% ko-rastvarača sa 80 g/min. Temperatura. = 38 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 296 nm. Ubrizgavanje 1.0 mL 110 mg uzorka rastvorenog u 30 mL 1:1 MeOH :DCM; c= 3.7 mg/mL i 3.7 mg po ubrizgavanju. Vreme ciklusa 7 min, vreme trajanja 13 min.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.57 - 7.66 (m, 2H), 7.32 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 2H), 5.20 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.63 (qd, J=7.0, 4.5 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.40 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 586.2 (M+H)<+>.
Primer 516.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida.
22
[0876] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid, Primer 516.0. Naslovno jedinjenje je drugi pik koji se eluira na CC4 koloni kako je opisano u Primeru 515.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.32 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=8.5, 4.3 Hz, 2H), 5.20 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.61-3.66 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.40 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 586.2 (M+H)<+>.
Primer 517.0: Priprema (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida.
[0878] (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid, Primer 517.0. Naslovno jedinjenje je prvi pik koji se eluira izlaganjem 514.0 sledećim uslovima na IC koloni. Tretiranje sa Thar 80 SFC sa 250x21 mm IC kolonom sa 21 mL/min MeOH (20 mM NH3) 39 g/min CO2, 35% ko-
2
rastvarača sa 60 g/min. Temperatura. = 28 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 215 nm. Ubrizgavanje 0.3 mL 66 mg uzorka rastvorenog u 15 mL 2: 1 MeOH :DCM; c= 4.4 mg/mL i 1.3 mg po ubrizgavanju. Vreme ciklusa 9 min, vreme trajanja 19 min.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1 H), 7.56 - 7.69 (m, 2 H), 7.32 (t, J=8.44 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J=7.34, 1.96 Hz, 1 H), 6.56 - 6.66 (m, 2 H), 4.91 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.86 (quin, J=7.34 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 3.16 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 1.16 (d, J=7.09 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS), m/z: 586.2 (M+H)<+>.
Primer 518.0: Priprema (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida.
[0880] (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamidpropansulfonamid Primer 518.0. Naslovno jedinjenje je drugi pik koji se eluira na IC koloni kako je opisano u Primeru 517.0. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.05 (br. s, 1 H), 7.60 - 7.62 (m, 2 H), 7.31 (t, J=8.44 Hz, 1 H), 6.70 ((br. s, 1 H), 6.61 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 4.91 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.86 - 3.89 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.18 (s, 6 H), 2.47 (s, 3 H), 1.17 (br. s, 3 H). LCMS-ESI (POS), m/z: 586.1 (M+H)<+>.
Primer 519.0: Priprema (2R)-2-(5-hloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida i (2S)-2-(5-hloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida.
[0881]
24
[0882] (2R)-2-(5-hloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid i (2S)-2-(5-hloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid, Primer 519.0. Naslovno jedinjenje je pripremljeno sledeći proceduru u Primeru C korišćenjem 4.0 i 5-hlorotiazol-2-karboksaldehida (komercijalno dostupan od Acros Organics).<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.70 - 7.76 (m, 1H), 7.63 (dd, J=7.6, 0.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.73 - 6.81 (m, 3H), 5.31 (dd, J=9.4, 2.3 Hz, 1H), 3.68 - 3.75 (m, 7H), 3.30 - 3.36 (m, 2H), 3.17 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 553.0 (M+H)<+>.
Primer 520.0: Priprema (2R)-2-(5-hloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida ili (2S)-2-(5-hloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida.
[0884] (2R)-2-(5-hloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid ili (2S)-2-(5-hloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid, Primer 520.0. Naslovno jedinjenje je dobijeno iz enantiomerne smeše iz Primera 519.0 i prvi je izomer koji se eluira iz IC kolone koristeći sledeće uslove SFC. Tretiranje sa Thar 80 SFC sa 250x21 mm IC kolonom sa 26.25 mL/min EtOH (20 mM NH3) 48.7 g/min CO2, 35% ko-rastvarača sa 75 g/min. Temperatura. = 29 °C, Izlazni pritisak
2
= 100 bar, Talasna dužina = 297 nm. Ubrizgavanje 1.0 mL 133 mg uzorka rastvorenog u 15 mL MeOH ; c= 8.9 mg/mL i 8.9 mg po ubrizgavanju. Vreme ciklusa 6 min, vreme trajanja 9 min.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.63 - 7.68 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.70 - 6.79 (m, 1H), 6.64 (ddd, J=12.7, 8.6, 0.7 Hz, 2H), 5.39 (dd, J=10.3, 1.7 Hz, 1H), 3.80 (dd, J=14.1, 1.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.30 (dd, J=14.2, 10.3 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 553.0 (M+H)<+>.
Primer 521.0: Priprema (2R)-2-(5-hloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida ili (2S)-2-(5-hloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamida.
[0886] (2R)-2-(5-hloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid ili (2S)-2-(5-hloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksietansulfonamid, Primer 521.0. Naslovno jedinjenje je drugi izomer koji se eluira iz IC kolone korišćenjem uslova SFC opisanih u Primeru 520.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.63 - 7.68 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.70 - 6.79 (m, 1H), 6.64 (ddd, J=12.7, 8.56, 0.7 Hz, 2H), 5.39 (dd, J=10.3, 1.7 Hz, 1H), 3.80 (dd, J=14.1, 1.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.30 (dd, J=14.2, 10.3 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 553.0 (M+H)<+>.
Primer 522.0: Priprema (2R)-2-(5-hloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamida i (2S)-2-(5-hloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamida.
[0887]
2
[0888] (2R)-2-(5-hloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamid i (2S)-2-(5-hloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamid, Primer 522.0. Naslovno jedinjenje je pripremljeno sledeći proceduru u Primeru C korišćenjem 4.0 i 5-hlorotiazol-2-karboksaldehid (komercijalno dostupan od Acros Organics). Formiranje etra je izvršeno po proceduri opisanoj u Primeru 22.0.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.68 - 7.75 (m, 1H), 7.59 - 7.64 (m, 2H), 7.40 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.75 (td, J=8.3, 0.7 Hz, 3H), 4.95 (dd, J=8.8, 3.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J=2.5 Hz, 6H), 3.51 - 3.56 (m, 1H), 3.42 - 3.50 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.16 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 567.0 (M+H)<+>. Enantiomeri su razdvojeni SFC hiralnim odvajanjem kako je opisano u Primeru 523.0.
Primer 523.0: Priprema (2R)-2-(5-hloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamida ili (2S)-2-(5-hloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamida.
[0890] (2R)-2-(5-hloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamid ili (2S)-2-(5-hloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamid, Primer 523.0. Naslovno jedinjenje je prvi izomer koji se eluira izlaganjem 522.0 sledećim uslovima razdvajanja. Tretiranje sa Thar 80 SFC sa 150x20 mm
2
AD-H kolonom sa 60 mL/min 15% (2:1) MeOH :ACN (0.1% NH4OH)/CO2. Temperatura. = 29 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 220 nm. Ubrizgavanje 0.75 mL uzorka rastvora pri 5 mg/mL (2:1) MeOH :DCM.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 7.45 -7.52 (m, 2H), 7.22 (t, J=8.44 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=8.31, 2.93 Hz, 3H), 4.96 (dd, J=8.31, 3.42 Hz, 1H), 3.71 (dd, J=14.18, 3.18 Hz, 1H), 3.60 (m, 6H), 3.54 (dd, J=14.31, 8.44 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.12 (s, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 567.0 (M+H)<+>.
Primer 524.0: Priprema (2R)-2-(5-hloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamida ili (2S)-2-(5-hloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamida.
[0892] (2R)-2-(5-hloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamid ili (2S)-2-(5-hloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metoksietansulfonamid, Primer 524.0. Naslovno jedinjenje je drugi izomer koji se eluira iz AD-H kolone korišćenjem uslova SFC opisanih u Primeru 523.0.
Primer 525.0: Priprema (2S,3R)-N-(4-((R)-2,4-dimetoksipiridin-3-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoropirimidin-2-il)butan-2-sulfonamida i (2S,3R)-N-(4-((S)-2,4-dimetoksipiridin-3-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoropirimidin-2-il)butan-2-sulfonamida (1:1 smeša atropizomera).
2
[0894] (2S,3R)-N-(4-((R)-2,4-dimetoksipiridin-3-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoropirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid i (2S,3R)-N-(4-((S)-2,4-dimetoksipiridin-3-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoropirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid (1:1 smeša atropizomera), Primer 525.0.
Naslovno jedinjenje je pripremljeno sledeći proceduru u Primeru A korišćenjem 10.1, 2,4-dimetoksipiridin-3-amina (Komercijalno dostupan od SinChem, pretvoren u izotiocijanat hemijom opisanom u Primeru 1.3) i hidrazid 6-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Chemical Company, Inc.). LCMS-ESI (POS), m/z: 545.1 (M+H)<+>.
Primer 526.0: Priprema (2S,3R)-N-(4-((R)-4-metoksi-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoropirimidin-2-il)butan-2-sulfonamida i (2S,3R)-N-(4-((S)-4-metoksi-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoropirimidin-2-il)butan-2-sulfonamida (1:1 smeša atropizomera).
[0896] (2S,3R)-N-(4-((R)-4-metoksi-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoropirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid jedinjenje i (2S,3R)-N-(4-((S)-4-metoksi-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoropirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid (1:1 smeša atropizomera), Primer 526.0. Naslovno jedinjenje je dobiveno kao nusproizvod tokom pripreme Primera 525.0.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.64 - 8.70 (m, 2H), 7.72 - 7.79 (m, 1H), 7.68 (dd, J=7.3, 0.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.82 (dt, J=8.3, 0.7 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=7.6, 2.5 Hz, 1H), 3.89 (d, J=4.4 Hz, 3H), 3.79 - 3.87 (m, 2H), 3.48 (d, J=0.7 Hz, 3H), 1.38 - 1.43 (m, 3H), 1.36 (t, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 531.0 (M+H)<+>.
2
Primer 527.0: Priprema (2S,3R)-N-(4-((R)-4-metoksi-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoropirimidin-2-il)butan-2-sulfonamida ili (2S,3R)-N-(4-((S)-4-metoksi-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoropirimidin-2-il)butan-2-sulfonamida (smeša atropizomera).
[0898] (2S,3R)-N-(4-((R)-4-metoksi-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoropirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid jedinjenje ili (2S,3R)-N-(4-((S)-4-metoksi-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoropirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid, Primer 527.0. Naslovno jedinjenje je prvi izomer eluiran iz CC4 kolone izlaganjem 526.0 pod sledećim uslovima SFC. Tretiranje sa Thar 80 SFC sa 250x30 mm CC4 kolonom sa 48 mL/min MeOH (čist) 32 g/min CO2, 60% ko-rastvarača sa 80 g/min. Temperatura. = 29 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 297 nm. Ubrizgavanje 1.8 mL 22 mg uzorka rastvorenog u 5 mL 4:1 MeOH :DCM; c= 4.4 mg/mL i 7.9 mg po ubrizgavanju. Frakcije su sakupljene ručno.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.64 (d, J=0.7 Hz, 2H), 7.70 - 7.77 (m, 1H), 7.66 (dd, J=7.6, 0.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.76 - 6.84 (m, 1H), 6.53 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.75 - 3.85 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 1.38 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.34 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 531.2 (M+H)<+>.
Primer 528.0: Priprema (2S,3R)-N-(4-((R)-4-metoksi-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoropirimidin-2-il)butan-2-sulfonamida ili (2S,3R)-N-(4-((S)-4-metoksi-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoropirimidin-2-il)butan-2-sulfonamida (smeša atropizomera).
[0899]
[0900] (2S,3R)-N-(4-((R)-4-metoksi-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoropirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid jedinjenje ili (2S,3R)-N-(4-((S)-4-metoksi-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoropirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid, Primer 528.0. Naslovno jedinjenje je drugi izomer koji se eluira iz CC4 kolone izlaganjem 526.0 uslovima SFC opisanim u Primeru 527.0.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 2H), 7.70 - 7.77 (m, 1H), 7.66 (dd, J=7.3, 0.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 1.38 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.33 (d, J=6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 531.1 (M+H)<+>.
Primer 529.0: Priprema (1S,2R)-1-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida i (1R,2S)-1-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida.
[0901]
1
[0902] (1R,2S)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid, Primer 529.1. U tikvicu sa okruglim dnom od 250 mL dodat je N,N-bis(4-metoksibenzil)etansulfonamid (3.46 g, 9.90 mmol) u THF (49.5 mL). Rastvor n-butillitijuma (2.5 M u heksanima, 4.36 mL, 10.89 mmol) dodat je kap po kap kroz špric pod mlazom N2na -78 °C uz mešanje. Reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi tokom 5 min i zatim je kap po kap kroz špric dodat 5-hloro-2-piridinkarbaldehid (1.40 g, 9.90 mmol) u THF (16.50 mL) pod mlazom N2na -78 °C uz mešanje. Reakciona smeša je zatim mešana na -78 °C tokom 10 min pre uklanjanja kupatila sa suvim ledom. Reakciona smeša je mešana na RT tokom 10 min pre nego što je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (10 mL). Reakciona smeša je zatim razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom NaCl i osušen preko Na2SO4. Rastvor je filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući polazni materijal u vidu svetlo žutog ulja. Tako dobijen materijal adsorbovan je na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (80 g) (zlato), eluiranjem sa gradijentom od 0-100% EtOAc u heksanima (sa 26% EtOH u EtOAc), da se dobije obogaćeni materijal kao narandžasto ulje. Obogaćeni materijal je apsorbovan na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (80 g), eluiranjem sa gradijentom od 20-100% EtOAc u heksanima, da se dobije (1R,2S)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid kao prvi stereoizomer koji se eluira iz silikagel kolone, (sin izomeri, 3.16 g, 6.44 mmol, 65.0% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS-ESI (POS.) m/z: 491.1 (M+H)<+>. Drugo eluirano jedinjenje bilo je (1S,2S)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(5 -hloropiridin-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid iz silikagel kolone, anti izomer 1-(5-hloropiridin-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid (anti izomeri, 1.54 g, 3.14 mmol, 32% prinosa) kao svetlo-žuta čvrsta supstanca. LCMS-ESI (POS.) m/z: 491.1 (M+H)<+>.
2
[0903] (1R,2S)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid, Primer 529.2. U epruvetu od 25 mL dodat je sin izomer (1R,2S)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamida i (1S,2R)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamida (3.16 g, 6.44 mmol) u THF (64.4 mL). Pod N2, dodat je kalijum bis(trimetilsilil)amid (1.0 M u THF, 9.65 mL, 9.65 mmol) na -78 °C uz mešanje. Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 60 min i zatim je dodat metil trifluorometansulfonat (2.19 mL, 19.31 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 30 min. Reakciona smeša je razblažena sa zasićenim rastvorom NaHCO3i vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom NaCl i osušen preko Na2SO4. Rastvor je filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući polazni materijal u vidu svetlo žutog ulja. Tako dobijen materijal adsorbovan je na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (80 g), eluiranjem sa gradijentom od 0-100% EtOAc u heksanima, da se dobije željeni proizvod; sin izomer (1R,2S)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid (3.2 g, 6.34 mmol, 98% prinosa) kao svetlo-žuta čvrsta supstanca. LCMS-ESI (POS.) m/z: 505.1 (M+H)<+>.
[0904] Jedinjenje (1R,2S)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 529.3. U tikvicu od 250 mL dodat je 529.2 (3.2 g, 6.34 mmol) i anizol (bezvodni, 2.75 mL, 25.3 mmol) u TFA (42.2 mL)). Reakciona smeša je mešana na 23 °C tokom 20 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu dajući proizvod kao narandžasto ulje. Dobijeni materijal je apsorbovan na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (80 g), eluiranjem sa gradijentom od 0% do 100% EtOAc u DCM, da se dobije obogaćeni materijal kao narandžasto ulje. Obogaćeni materijal je apsorbovan na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (80 g), eluiranjem sa gradijentom od 0-100% EtOAc u heksanima (sa 26% EtOH u EtOAc), da se dobije naslovno jedinjenje (1.44 g, 5.44 mmol, 86% prinosa) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.56 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 4.99 (d, J=2.7 Hz, 1H), 3.46 (qd, J=7.1, 2.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.22 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 265.0 (M+H)<+>.
[0905] (1S,2R)-1-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid i (1R,2S)-1-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid, Primer 529.0. Naslovno jedinjenje je pripremljeno sledeći proceduru u Primeru A, koristeći 1.0, 529.3, i hidrazid nikotinske kiseline (komercijalno dostupan od Acros Organics).<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.61 (br. s., 2H), 8.55 (dd, J=2.5, 0.7 Hz, 1H), 7.83 - 7.96 (m, 2H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 2H), 4.98 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.36 - 3.46 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.13 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 545.0 (M+H)<+>.
Primer 530.0: Priprema (1S,2R)-1-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1R,2S)-1-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida.
[0906]
4
[0907] (1S,2R)-1-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1R,2S)-1-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid, Primer 530.0. Primer 530.0 je prvi izomer koji se eluira iz AS-H kolone izlaganjem 529.0 pod sledećim uslovima SFC: Tretiranje sa Thar 80 SFC sa 250x30 mm AS-H kolonom sa 18.9 mL/min IPA (+20 mM NH3) 51.1 g/min CO2, 27% ko-rastvarača sa 70.0 g/min. Temperatura. = 29 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 216 nm. Ubrizgavanje 0.5 mL 32.0 mg uzorka rastvorenog u 5 mL MeOH /DCM (4:1); c= 6.4 mg/mL i 3.2 mg po ubrizgavanju. Vreme ciklusa 18.5 min, vreme trajanja 20.0 min.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.58 (br. s., 2H), 8.54 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.82 (m, 1H), 7.80 - 7.92 (m, 2H), 7.49 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.40 -7.46 (m, 2H), 6.79 (dd, J=8.7, 1.1 Hz, 2H), 4.99 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.38 - 3.45 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.13 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 545.3 (M+H)<+>.
Primer 531.0: Priprema (1S,2R)-1-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1R,2S)-1-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida.
[0909] (1S,2R)-1-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1R,2S)-1-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid, Primer 531.0. Naslovno jedinjenje je drugi izomer koji se eluira iz AS-H kolone izlaganjem 529.0 uslovima SFC opisanim u Primeru 530.0. LCMS-ESI (POS), m/z: 545.3 (M+H)<+>.
Primer 532.0: Priprema (1S,2R)-1-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida i (1R,2S)-1-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida.
[0911] (1S,2R)-1-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid i (1R,2S)-1-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid, Primer 532.0. Naslovno jedinjenje je pripremljeno sledeći proceduru u Primeru A koristeći 1.0, 529.3 i hidrazid 5-metilnikotinske kiseline (komercijalno dostupan od Bellen Chemistry Co, Ltd., Peking, Kina).<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.52 (br. s., 1H), 8.40 (br. s., 1H), 7.83 - 7.94 (m, 2H), 7.52 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=8.7, 1.34 Hz, 2H), 4.98 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.41 (qd, J=7.1, 2.6 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.13 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 559.0 (M+H)<+>.
Primer 533.0: Priprema (1S,2R)-1-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1R,2S)-1-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida.
[0912]
[0913] (1S,2R)-1-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1R,2S)-1-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid, Primer 533.0. Naslovno jedinjenje je prvi izomer koji se eluira iz AS-H kolone izlaganjem 532.0 sledećim uslovima SFC: Tretiranje sa Thar 200 SFC sa 30x250 mm AS-H kolonom sa 30 mL/min IPA (20 mM NH3) 90 g/min CO2, 25% ko-rastvarača sa 120 g/min. Temperatura. = 30 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 271 nm. Ubrizgavanje 1.0 mL 178 mg uzorka rastvorenog u 20 mL 1:1 MeOH :DCM; c= 8.9 mg/mL, tj. 8.9 mg po ubrizgavanju. Vreme ciklusa 11.5 min, vreme trajanja 15 min (vreme ciklusa je povećano da se izbegne sakupljanje TFA prisutne u uzorku).<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.56 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.45 (br. s., 1H), 8.34 (s, 1H), 7.89 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.77 - 6.86 (m, 2H), 5.01 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.43 (qd, J=7.0, 2.7 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.15 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS), m/z: 559.0 (M+H)<+>.
Primer 534.0: Priprema (1S,2R)-1-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1R,2S)-1-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida.
[0915] (1S,2R)-1-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1R,2S)-1-(5-hloro-2-piridinil)N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid, Primer 534.0. Naslovno jedinjenje je drugi izomer koji se eluira iz AS-H kolone izlaganjem 532.0 uslovima SFC opisanim u Primeru 533.0.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.56 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 8.45 (br. s., 1 H) 8.34 (s, 1 H) 7.89 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 7.51 (t, J=8.6 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.77 - 6.86 (m, 2 H) 5.01 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 3.43 (qd, J=7.0, 2.7 Hz, 1 H) 3.28 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 1.15 (d, J=7.1 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS), m/z: 559.0 (M+H)<+>.
Primer 535.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-(prop-1-in-1-il)pirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0917] (1R,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propan-2-sulfonamid, Primer 535.1 U mešani rastvor (1R,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida, Primer 428.1 (0.175 g, 0.31 mmol) i 2-(trimetilsilil)etanol (0.100 mL, 0.70 mmol) u toluenu (4.0 mL) dodat je cijanometilentri-n-butilfosforan (0.160 mL, 0.66 mmol) kap po kap putem šprica. Posle dodavanja, kondenzator je pripojen i reakciona smeša je zagrevana na 90 °C pod N2tokom 2 h. Reakcija je ohlađena na RT i rastvarač je koncentrovan. Tako dobijeni proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (40 g silicijum dioksida, 0 do 4% MeOH u DCM) da se dobije (1R,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propan-2-sulfonamid u vidu smeđe pene (0.180 g).<1>H NMR (CDCl3) δ: 8.61-8.70 (m, 2H), 8.43 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.37 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.60 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.66 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.31-4.49 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.69-3.75 (m, 3H), 3.48-3.61 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.37 (dd, J=9.6, 7.6 Hz, 2H), 1.25 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.07-0.14 (m, 9H). MS-ESI (POS.) m/z: 659.8 (M+H)<+>.
[0918] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-(prop-1-in-1-il)pirimidin-2-il)-N-(2-(trimetilsilil)etil)propan-2-sulfonamid, Primer 535.2. U rastvor (1R,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-N-(2-(trimetilsilil)etil)propan-2-sulfonamida, Primer 535.1 (0.110 g, 0.17 mmol) u 1,4-dioksanu (5.0 mL) dodat je tributil(prop-1-in-1-il)stanan (0.180 g, 0.55 mmol) i bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (24.0 mg, 0.046 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 100 °C pod N2tokom 20 h. Rastvarač je koncentrovan u vakuumu. Tako dobijeni proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (40 g silicijum dioksida, 0-4% MeOH u DCM) da se dobije (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-(prop-1-in-1-il)pirimidin-2-il)-N-(2-(trimetilsilil)etil)propan-2-sulfonamid kao žuta pasta (0.090 g).<1>H NMR (CDCl3) δ: 8.67 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.35 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.58 (t, J=8.3 Hz, 2H), 4.75 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.43 (dt, J=6.6, 5.1 Hz, 2H), 3.76-3.83 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.48-3.60 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.40 (d, J=8.2 Hz, 2H), 1.23 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.11 (s, 9H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 664.0 (M+H)<+>.
[0919] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-(prop-1-in-1-il)pirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 535.0. U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml dodat je (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-tnazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-(prop-1-in-1-il)pirimidin-2-il)-N-(2-(trimetilsilil)etil)propan-2-sulfonamid, dodat je Primer 535.2 (0.090 g, 0.14 mmol) u DMF (3.0 mL) tris(dimetilamino)sumpor (trimetil-silil)difluorid (0.118 g, 0.43 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 110 °C pod N2tokom 2 h. Reakcija je ohlađena na RT i podeljena između EtOAc (60 mL) i vode (30 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (40 mL), 10% iPrOH u CHCl3(2 x 30 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom (40 g silicijum dioksida, 5-40% aceton u heksanima) da se dobije (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-(prop-1-in-1-il)pirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid u vidu žute čvrste supstance (0.030 g).<1>H NMR (CDCl3) δ: 8.70-8.76 (m, 2H), 8.45 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.09 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.40-7.49 (m, 1H), 6.60 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.01 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.69-3.78 (m, 7H), 3.33-3.38 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.37 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 564.0 (M+H)<+>.
Primer 536.0: Priprema (2S,3S)-3-(5-cijanopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorobutan-2-sulfonamida i (2R,3R)-3-(5-cijanopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorobutan-2-sulfonamida i (2R,3S)-3-(5-cijanopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorobutan-2-sulfonamida i (2S,3R)-3-(5-cijanopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorobutan-2-sulfonamida.
4
[0921] (2S,3R)-3-(5-bromopirimidin-2-il)-N,N-bis(2,4-dimetoksibenzil)-3-hidroksibutan-2-sulfonamid i (2R,3R)-3-(5-bromopirimidin-2-il)-N,N-bis(2,4-dimetoksibenzil)-3-hidroksibutan-2-sulfonamid i (2R,3S)-3-(5-bromopirimidin-2-il)-N,N-bis(2,4-dimetoksibenzil)-3-hidroksibutan-2-sulfonamid i (2S,3S)-3-(5-bromopirimidin-2-il)-N,N-bis(2,4-dimetoksibenzil)-3-hidroksibutan-2-sulfonamid 536.1. Na -78 °C, n-butillitijum (4.38 mL, 10.94 mmol) dodat je u rastvor THF (99 mL) koji sadrži N,N-bis(2,4-dimetoksibenzil)etansulfonamid (4.07 g, 9.95 mmol, pripremljen u na sličan način opisan u Primeru 12.0). Dobijena smeša je mešana tokom 30 min na -78 °C. Zatim je dodat rastvor THF 1-(5-bromopirimidin-2-il)etanona (2, 9.95 mmol) na -78 °C. Reakcija je nastavljena na -78 °C i ostavljena da se polako zagreje do RT i mešana je preko noći. Reakcija je zatim ugašena sa zasićenim rastvorom amonijum-hlorida i ekstrahovana sa EtOAc (3x100 mL). Posle koncentrovanja, reakcija je prečišćena na silikagelu eluiranjem sa gradijentom heksani/ EtOAc (0-100%). Željene frakcije sa 536.1 su zatim spojene i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo naslovno jedinjenje (45% prinosa), LCMS m/z: 610.0 (M+H)<+>.
[0922] (2S,3R)-3-(5-bromopirimidin-2-il)-N,N-bis(2,4-dimetoksibenzil)-3-fluorobutan-2-sulfonamid i (2R,3R)-3-(5-bromopirimidin-2-il)-N,N-bis(2,4-dimetoksibenzil)-3-fluorobutan-2-sulfonamid i (2R,3S)-3-(5-bromopirimidin-2-il)-N,N-bis(2,4-dimetoksibenzil)-3-fluorobutan-2-sulfonamid i (2S,3S)-3-(5-bromopirimidin-2-il)-N,N-
41
bis(2,4-dimetoksibenzil)-3-fluorobutan-2-sulfonamid Primer 536.2. Na 23 °C, DAST (2.052 mL, 15.53 mmol) dodat je u rastvor DCM (38.8 mL) koji sadrži 536.1 (4.74 g, 7.76 mmol). Dobijena smeša je mešana na 23 °C tokom 1 h. TLC je pokazala da je reakcija završena. Dodat je MeOH (1 mL), i smeša je koncentrovana u vakuumu. Reakcija je prečišćena na silikagelu eluiranjem sa gradijentom heksani/ EtOAc (0-100%). Željene frakcije koje sadrže 536.2 su spojene i koncentrovane u vakuumu. (1.4 g, 29% prinosa), LCMS m/z: 612.0 (M+H)<+>.
[0923] (2S,3R)-3-(5-bromopirimidin-2-il)-3-fluorobutan-2-sulfonamid i (2R,3R)-3-(5-bromopirimidin-2-il)-3-fluorobutan-2-sulfonamid i (2R,3S)-3-(5-bromopirimidin-2-il)-3-fluorobutan-2-sulfonamid i (2S,3S)-3-(5-bromopirimidin-2-il)-3-fluorobutan-2-sulfonamid Primer 536.3. Na 0 °C, TFA (1.26 mL, 16.33 mmol) dodat je u tikvicu koja sadrži trietilsilan (2.61 mL, 16.33 mmol) i 3-(5-bromopirimidin-2-il)-N,N-bis(2,4-dimetoksibenzil)-3-fluorobutan-2-sulfonamid (536.2, 1.0 g, 1.63 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom 3 h na 0 °C. Dobijena smeša je zatim podeljena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i DCM i organski slojevi su koncentrovani u vakuumu. Reakcija je prečišćena na silikagelu eluiranjem sa stepenastim gradijentom MeOH /DCM (0-20%). Željene frakcije koje sadrže 536.3 su zatim spojene i koncentrovane u vakuumu da se dobije naslovno jedinjenje (95%). LCMS m/z: 311.9 (M+H)<+>.
42
[0924] (2S,3R)-3-(5-bromopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorobutan-2-sulfonamid i (2R,3R)-3-(5-bromopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorobutan-2-sulfonamid i (2R,3S)-3-(5-bromopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorobutan-2-sulfonamid i (2S,3S)-3-(5-bromopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorobutan-2-sulfonamid Primer 536.4. Naslovno jedinjenje je pripremljeno sledeći proceduru u Primeru A korišćenjem 1.0, 536.4 i hidrazida 5-metilnikotinske kiseline. Produkt reakcije je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze (Fenomenex Gemini-C18 kolona, 50 x 250 mm, 10 µm, 10-70% gradijent voda/ACN tokom 30 min., sa 0.1% TFA, brzina protoka 100 mL/min). Željene frakcije koje sadrže 536.4 su spojene i liofilizovane da bi se dobio čisti proizvod. LCMS m/z: 606.0 (M+H)<+>.
4
[0925] (2S,3S)-3-(5-cijanopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorobutan-2-sulfonamid i (2R,3R)-3-(5-cijanopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorobutan-2-sulfonamid i (2R,3S)-3-(5-cijanopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorobutan-2-sulfonamid i (2S,3R)-3-(5-cijanopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorobutan-2-sulfonamid Primer 536.0. Staklena mikrotalasna reakciona posuda napunjena je sa 536.4, (200 mg, 0.330 mmol), cink cijanidom (0.105 mL, 1.65 mmol), i tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom (38.1 mg, 0.033 mmol) u 2-Me-THF. Reakciona smeša je mešana i zagrevana u mikrotalasnom reaktoru (CEM, Matthews, NC) na 120 °C tokom 30 min. Reakcija je prečišćena pomoću HPLC reverzne faze (Agilent SB-C8 kolona, 30 x 250 mm, 5 µm, 10-95% gradijent voda/ACN tokom 25 min., sa 0.1% TFA, brzina protoka 50 mL/min). Željene frakcije koje sadrže 536.0, su spojene i liofilizovane da bi se dobio čisti proizvod. Konačno hiralno razdvajanje je izvršeno korišćenjem SFC. Izolovana su samo dva od četiri izomera.
Primer 537.0: Priprema (2S,3S)-3-(5-cijanopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorobutan-2-sulfonamida ili (2R,3R)-3-(5-cijanopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorobutan-2-sulfonamida ili (2R,3S)-3-(5-cijanopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorobutan-2-sulfonamida ili (2S,3R)-3-(5-cijanopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorobutan-2-sulfonamida.
[0926]
44
[0927] (2S,3S)-3-(5-cijanopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorobutan-2-sulfonamid ili (2R,3R)-3-(5-cijanopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorobutan-2-sulfonamid ili (2R,3S)-3-(5-cijanopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorobutan-2-sulfonamid ili (2S,3R)-3-(5-cijanopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorobutan-2-sulfonamid, Primer 537.0. Naslovno jedinjenje je prvi pik koji se eluira sa hiralnim razdvajanjem za Primer 536.0 hiralnim razdvajanjem korišćenjem SFC koristeći kolonu AD 35%IPA izokratski.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.17 (s, 2H), 8.45 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.46 - 7.60 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.89 (d, J=24.1 Hz, 3H), 1.49 (d, J=6.9 Hz, 3H). LCMS ESI (pos.) m/z: 553.0 (M+H)<+>.
Primer 538.0: Priprema (2S,3S)-3-(5-cijanopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorobutan-2-sulfonamida ili (2R,3R)-3-(5-cijanopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorobutan-2-sulfonamida ili (2R,3S)-3-(5-cijanopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorobutan-2-sulfonamida ili (2S,3R)-3-(5-cijanopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorobutan-2-sulfonamida.
[0928]
4
[0929] (2S,3S)-3-(5-cijanopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorobutan-2-sulfonamid ili (2R,3R)-3-(5-cijanopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorobutan-2-sulfonamid ili (2R,3S)-3-(5-cijanopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorobutan-2-sulfonamid ili (2S,3R)-3-(5-cijanopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorobutan-2-sulfonamid, Primer 538.0. Naslovno jedinjenje je drugi pik koji se eluira hiralnim razdvajanjem za Primer 536.0 sa hiralnim razdvajanjem korišćenjem SFC koristeći kolonu AD 35%IPA izokratski.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.17 (s, 2H), 8.46 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.54 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.35 (dd, J=10.6, 7.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.88 (d, J=24.1 Hz, 3H), 1.49 (dd, J=7.0, 1.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 553.0 (M+H)<+>.
Primer 539.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0930]
4
[0931] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 539.0. Na 23 °C i pod argonom, dodat je bakar(I) jodid (0.082 g, 0.430 mmol) u rastvor dioksana (1.72 mL) koji sadrži N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (0.245 g, 1.721 mmol), 1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid 11.0 (0.199 g, 0.86 mmol), i 2.0. Dobijena smeša je mešana preko noći na 80 °C. Reakcija je zatim podeljena sa EtOAc/vodom, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana u vakuumu. Reakcija je prečišćena pomoću HPLC reverzne faze (Fenomenex Gemini-C18 kolona, 50 x 250 mm, 10 µm, 10-95% gradijent voda/ACN tokom 30 min., sa 0.1% TFA, brzina protoka 100 mL/min). Željene frakcije su spojene i liofilizovane da bi se dobio čisti proizvod. Konačno hiralno razdvajanje je izvršeno korišćenjem SFC. Izolovana su samo dva od četiri izomera.
Primer 540.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamida.
[0932] Hiralno razdvajanje smeše enantiomera (Primer 539.0) je izvedeno sa preparativnom SFC koristeći sledeće uslove: Tretiranje sa Thar 200 sa 250x30 mm AD-H kolonom sa 43 g/min EtOH (čist) i 52 g/min CO2, 40% ko-rastvarača sa 95 g/min. Talasna dužina 275 nm. Ubrizgavanje 0.65 mL rastvora iz 149 mg uzorka rastvorenog u 13 mL (11:2 MeOH :DCM);
4
c= 11.5 mg/mL, 7.5 mg/ubrizgavanju. Vreme ciklusa 6.5min, vreme trajanja 12 min dobiven je Primer 540.0.
[0933] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid Primer 540.0. Naslovno jedinjenje je prvi pik koji se eluira pomoću SFC koristeći opisane uslove.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 2H), 8.44 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.51 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.42 (d, J=2.7 Hz, 1H), 3.73 - 3.77 (m, 7H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.20 (m, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 526.0 (M+H)<+>. SFC: Tretiranje sa Thar 200 sa 250x30 mm AD-H kolonom sa 43 g/min EtOH (čist) i 52 g/min CO2, 40% ko-rastvarača sa 95 g/min.
Primer 541.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamida.
[0935] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid Primer 541.1. Naslovno jedinjenje je drugi pik koji se eluira pomoću SFC koristeći uslove opisane u Primeru 540.0.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 2H), 8.46 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.66 (s, J=3.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.07 (br. s, 1H), 3.81-3.91 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.21 (d, J=7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 526.2 (M+H)<+>. SFC: Tretiranje sa Thar 200 sa 250x30 mm AD-H kolonom sa 43 g/min EtOH (čist) i 52 g/min CO2, 40% ko-rastvarača sa 95 g/min.
4
Primer 542.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0937] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 542.0. Na 23 °C pod argonom, dodat je bakar(I) jodid (0.178 g, 0.933 mmol) u rastvor dioksana (3.73 mL) koji sadrži N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (0.531 g, 3.73 mmol), racemični 1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid (0.686 g, 2.80 mmol), i 2.0. Dobijena smeša je mešana preko noći na 80 °C. Reakcija je zatim podeljena sa EtOAc/vodom, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana. Reakcija je prečišćena pomoću HPLC reverzne faze (Fenomenex Gemini-C18 kolona, 50 x 250 mm, 10 µm, 10-95% gradijent voda/ACN tokom 30 min., sa 0.1% TFA, brzina protoka 100 mL/min). Željene frakcije su kombinovane i liofilizovane da bi se dobio čisti proizvod.
4
Primer 543.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamida.
[0938] Konačno hiralno razdvajanje je izvedeno na Primeru 542.0 korišćenjem SFC. SFC uslovi AS-H (2 x 25 cm) 15% MeOH /O2, 100 bar 60 mL/min, 220 nm. Ubrizgana zapremina: 0.75 mL, 10 mg/mL MeOH za 543.0 i 544.0. IA (2 x 15 cm) 15% MeOH /CO2, 100 bar 60 mL/min, 220 nm. ubrizgana zapremina: 0.75 mL, 5 mg/mL MeOH za 545.0 i 546.0.
[0939] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid Primer 543.0. Naslovno jedinjenje je prvi pik koji se eluira pomoću SFC koristeći gore opisane uslove.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.01 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.58 (dd, J=7.0, 3.7 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.26 (d, J=4.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 540.0 (M+H)<+>. SFC AS-H (2 x 25 cm) 15% MeOH /CO2
Primer 544.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamida.
[0941] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid Primer 544.0. Naslovno jedinjenje je drugi pik koji se eluira pomoću SFC koristeći uslove opisane u 543.0.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.56-3.60 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 540.0 (M+H)<+>. SFC AS-H (2 x 25 cm) 15% MeOH /CO2.
Primer 545.0: Priprema (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamida.
[0943] (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid Primer 545.0. Naslovno jedinjenje je prvi pik koji se eluira pomoću SFC koristeći uslove opisane u 543.0.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.69 (s, 2H), 8.46 (br s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 6.81-6.84 (m, 2H), 4.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.61-3.69 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 540.0 (M+H)<+>. SFC IA (2 x 15 cm) 15% MeOH /CO2
Primer 546.0: Priprema (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamida.
[0944]
1
[0945] (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid Primer 546.0. Naslovno jedinjenje je drugi pik koji se eluira pomoću SFC koristeći uslove opisane u 543.0.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.69 (s, 2H), 8.46 (br s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.4, 3.1 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.62-3.69 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.05 (d, J= 7.2 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 540.0 (M+H)<+>. SFC IA (2 x 15 cm) 15% MeOH /CO2
Primer 547.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0946]
2
[0947] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 547.0. Naslovno jedinjenje je pripremljeno sledeći proceduru opisanu u Primeru A korišćenjem 1.0, 6-metoksipikolinoil)hidrazin karboksilne kiseline, i TFA (0.419 mL, 5.44 mmol). Racemična repna grupa je pripremljena korišćenjem opšteg postupka opisanog u Primeru C.
Primer 548.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamida.
[0948] Konačno hiralno prečišćavanje je izvedeno na Primeru 547.0 korišćenjem SFC (izolovan su samo 2 od 4 izomera). SFC AS-H (2 x 25 cm) 20% EtOH/CO2, 100 bar 65 mL/min, 220 nm. ubrizgana zapremina: 2 mL, 3 mg/mL 1:1 DCM:MeOH .
[0949] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid, Primer 548.0. Naslovno jedinjenje je prvi pik koji se eluira pomoću SFC koristeći gore opisane uslove.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 6.75-6.79 (m, 3H), 5.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.56-3.62 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 556.0 (M+H)<+>. SFC AS-H (2 x 25 cm) 20% EtOH/CO2.
Primer 549.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamida.
[0951] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid, Primer 549.0. Naslovno jedinjenje je drugi pik koji se eluira pomoću SFC koristeći uslove opisane u 548.0.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (s, 2H), 7.73 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J =8.5, 8.5 Hz, 1H), 6.75-6.79 (m, 3H), 5.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.56-3.62 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 556.0 (M+H)<+>. SFC AS-H (2 x 25 cm) 20% EtOH/CO2.
Primer 550.0: Priprema 2-(5-cijanopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etansulfonamida.
4
[0953] 2-(5-cijanopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etansulfonamid, Primer 550.0. Staklena mikrotalasna reakciona posuda napunjena je sa 2-(5-bromopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etansulfonamidom (0.30 g, 0.521 mmol), tetrakis(trifenilfosfin) paladijumom (0.060 g, 0.052 mmol), i cink cijanidom (0.245 g, 2.09 mmol) u DMF (1.0 mL). Reakciona smeša je mešana i zagrevana u mikrotalasnom reaktoru Discover (CEM, Matthews, NC) na 120 °C tokom 60 min. Reakcija je prečišćena pomoću HPLC reverzne faze (Agilent SB-C8 kolona, 30 x 250 mm, 5 µm, 10-95% gradijent voda/ACN tokom 25 min., sa 0.1% TFA, brzina protoka 50 mL/min). Željene frakcije su kombinovane i liofilizovane da bi se dobio čisti proizvod.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.57-7.65 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 2H), 6.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.69 (m, 6H), 3.49-3.53 (m, 2H), 3.34-3.38 (m, 2H), 3.16 (s, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 521.9 (M+H)<+>.
Primer 551.0: Priprema (1S,2R)-1-(5-cijanopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida i (1R,2R)-1-(5-cijanopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida i (1S,2S)-1-(5-cijanopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida i (1R,2S)-1-(5-cijanopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida.
[0954]
[0955] (1R,2S)-1-(5-bromopiridin-2-il)-N,N-bis(2,4-dimetoksibenzil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(5-bromopiridin-2-il)-N,N-bis(2,4-dimetoksibenzil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-(5-bromopiridin-2-il)-N,N-bis(2,4-dimetoksibenzil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(5-bromopiridin-2-il)-N,N-bis(2,4-dimetoksibenzil)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid, Primer 551.1. U rastvor na -78 °C N,N-bis(2,4-dimetoksibenzil)etansulfonamida (6.95 g, 16.97 mmol) u THF (40 mL) dodat je n-butillitijum (2.5 M u heksanima,7 mL, 17.50 mmol) kap po kap tokom 10 min. Temperatura je tokom dodavanja održavana ispod -68 °C. Posle 15 minuta mešanja, dodat je kap po kap rastvor 5-bromo-2-formilpiridin (3.2 g, 17.20 mmol) u THF (10 mL) tokom 3 min. Dobijena smeša je mešana preko noći omogućavajući da se reakcija polako zagreje do RT preko noći. Reakcija je ugašena sa zasićenim rastvorom NH4Cl. Smeša je zatim razblažena sa EtOAc i zasićenim rastvorom amonijum-hlorida. Vodeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc dva puta i zatim su spojeni organski slojevi isprani sa slanim rastvorom i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni materijal je apsorbovan na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (220 g), eluiranjem sa gradijentom od 0-100% EtOAc u heksanima; proizvod se eluira između 40-60% EtOAc. MS ESI (pos.) m/z: 616.9 (M+Na)<+>.
[0956] (1R,2S)-1-(5-bromopiridin-2-il)-N,N-bis(2,4-dimetoksibenzil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-(5-bromopiridin-2-il)-N,N-bis(2,4-dimetoksibenzil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(5-bromopiridin-2-il)-N,N-bis(2,4-dimetoksibenzil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(5-bromopiridin-2-il)-N,N-bis(2,4-dimetoksibenzil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid Primer 551.2. U rastvor na 0 °C Primera 551.1 (1.92 g, 3.22 mmol) u DMF (8 mL) dodat je natrijum hidrid, 60% disperzija u mineralnom ulju (407 mg, 10.18 mmol). Posle 25 min, ledeno kupatilo je uklonjeno. Zatim je dodat jodometan (1.01 mL, 16.12 mmol), i dobijena smeša je mešana na RT preko noći. Reakcija je ugašena vodom i zatim razblažena dietil etrom. Posle ekstrakcije vodene faze tri puta sa dietil etrom, spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, i zatim koncentrovani u vakuumu. Ovaj materijal je prenesen direktno u sledeći korak.
[0957] (1R,2S)-1-(5-bromopiridin-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(5-bromopiridin-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-(5-bromopiridin-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(5-bromopiridin-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 551.3. U rastvor Primera 551.2 (2.2 g) u DCM (15 mL) dodat je trietilsilan (1.8 mL, 11.27 mmol), praćeno sa TFA (4 mL, 51.9 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na RT. Reakcija je koncentrovana u vakuumu i osušena na HVAC-u. Dobijeni materijal je podeljen između zasićenog rastvora natrijum bikarbonata i DCM. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (x3). Organski slojevi su spojeni i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni materijal je apsorbovan na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (40 g), eluiranjem sa gradijentom od 0-8% MeOH u DCM, da se dobije 551.3 (690 mg, 2.23 mmol, 69% prinosa) kao lepljiva žuta čvrsta supstanca. MS ESI (pos.) m/z: 308.9
[0958] (1R,2S)-1-(5-bromopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-metoksipropan-2-sulfonamid bis(2,2,2-trifluoroacetat) i (1R,2R)-1-(5-bromopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid bis(2,2,2-trifluoroacetat) i (1S,2S)-1-(5-bromopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid bis(2,2,2-trifluoroacetat) i (1S,2R)-1-(5-bromopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid bis(2,2,2-trifluoroacetat) Primer 551.4. Naslovno jedinjenje je pripremljeno sledeći proceduru opisanu u Primeru A korišćenjem 1.0, 551.3 i 3.11. MS ESI (pos.) m/z: 602.9 (M+H)<+>.
[0959] (1S,2R)-1-(5-cijanopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(5-cijanopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-(5-cijanopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-(5-cijanopiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 551.0. U rastvor 551.4 (293 mg, 0.352 mmol) u DMF (3 mL) dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (58.9 mg, 0.051 mmol) i cink cijanid (56.7 mg, 0.48 mmol). Zatim je kroz smešu propuštan argon tokom jednog minuta i zatim je viala za mikrotalasnu zapečaćena. Dobijena smeša je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici tokom 60 min na 120 °C. Reakciona smeša je filtrirana, a zatim prečišćena preparativnom HPLC reverzne faze koristeći Agilent SB C8 kolonu, 0.1% TFA u CH3CN/H2O, gradijent 10-60% tokom 25 min (sakupljeni pikovi koji su vidljivi na 220 nm). Frakcije su liofilizovane preko noći.
Primer 552.0: Priprema (1S,2R)-1-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1S,2S)-1-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1R,2R)-1-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1R,2S)-1-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida.
[0961] Konačna hiralna razdvajanja su sprovedena na Primeru 552.0 korišćenjem SFC. SFC uslovi (razdvajanje u 2 faze): Faza 1 IA (2 x 15 cm); 30% IPA/CO2, 100 bar; 60 mL/min, 220 nm.; ubrizgana zapremina: 1 mL, 11 mg/mL 1:1 DCM:MeOH . Faza 2, OJ-H (2 x 25 cm); 15% EtOH/CO2, 100 bar; 60 mL/min, 220 nm; ubrizgana zapremina: 1 mL.
[0962] (1S,2R)-1-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1S,2S)-1-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1R,2R)-1-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1R,2S)-1-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid, Primer 552.0, Naslovno jedinjenje je prečišćeno pomoću SFC koristeći gore opisane uslove.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.14 (s, 1H), 8.78 - 8.94 (m, 1H), 8.41 - 8.53 (m, 1H), 8.24 - 8.41 (m, 1H), 7.91 - 8.06 (m, 1H), 7.72 - 7.81 (m, 1H), 7.60 (d, J=8.07 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.57 - 6.71 (m, 2H), 5.10 (d, J=2.69 Hz, 1H), 81s33.78 (s, 3H), 3.56 - 3.63 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.31 - 2.40 (m, 3H), 1.21 (d, J=7.09 Hz, 3H), MS ESI (pos.) m/z: 550.1 (M+H)<+>.
Primer 553.0: Priprema (1S,2R)-1-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1S,2S)-1-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1R,2R)-1-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1R,2S)-1-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida.
[0963]
1
[0964] (1S,2R)-1-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1S,2S)-1-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1R,2R)-1-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1R,2S)-1-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid, Primer 553.0. Naslovno jedinjenje je prečišćeno sa SFC koristeći uslove opisane u Primeru 552.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.10 - 11.26 (m, 1H), 8.77 - 8.95 (m, 1H), 8.40 - 8.56 (m, 1H), 8.22 - 8.39 (m, 1H), 7.87 - 8.00 (m, 1H), 7.70 -7.82 (m, 1H), 7.55 - 7.66 (m, 1H), 7.47 (t, J=8.44 Hz, 1H), 6.57 - 6.74 (m, 2H), 4.79 (d, J=5.87 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.57 - 3.68 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.23 (d, J=7.09 Hz, 3H), MS ESI (pos.) m/z: 550.0 (M+H)<+>.
2
Primer 554.0: Priprema (1S,2R)-1-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1S,2S)-1-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1R,2R)-1-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1R,2S)-1-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida.
[0966] (1S,2R)-1-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1S,2S)-1-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1R,2R)-1-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1R,2S)-1-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid, Primer 554.0. Naslovno jedinjenje je prečišćeno sa SFC koristeći uslove opisane u Primeru 552.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.10 - 11.26 (m, 1H), 8.77 - 8.95 (m, 1H), 8.40 - 8.56 (m, 1H), 8.22 - 8.39 (m, 1H), 7.87 - 8.00 (m, 1H), 7.70 -7.82 (m, 1H), 7.55 - 7.66 (m, 1H), 7.47 (t, J=8.44 Hz, 1H), 6.57 - 6.74 (m, 2H), 4.79 (d, J=5.87 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.57 - 3.68 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.23 (d, J=7.09 Hz, 3 H); MS ESI (pos.) m/z: 550.0 (M+H)<+>.
Primer 555.0: Priprema (1S,2R)-1-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1S,2S)-1-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1R,2R)-1-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1R,2S)-1-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida.
[0968] (1S,2R)-1-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1S,2S)-1-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1R,2R)-1-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1R,2S)-1-(5-cijano-2-piridinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid, Primer 555.0. Naslovno jedinjenje je prečišćeno sa SFC koristeći uslove opisane u Primeru 552.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.14 (br. s., 1H), 8.86 (d, J=1.47 Hz, 1H), 8.43 - 8.60 (m, 1H), 8.27 - 8.42 (m, 1H), 7.89 - 8.06 (m, 1H), 7.70 -7.81 (m, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.63 (t, J=8.31 Hz, 2H), 5.10 (d, J=2.69 Hz, 1H), 3.78 (s,3H), 3.75 (s, 3H), 3.55 - 3.63 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.20 (d, J=7.09 Hz, 3H) MS ESI (pos.) m/z: 550.0 (M+H)<+>.
4
Primer 556.0: Priprema (1S,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida i (1S,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida i (1R,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida i (1R,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida.
[0969]
[0970] (1S,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 556.0. Na 80 °C, dodat je bakar(I) jodid (0.065 g, 0.34 mmol) u rastvor dioksana (1.37 mL) koji sadrži racemični 1-(5-hloropirimidin-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid (pripremljen sledeći Primer C koristeći odgovarajući aldehid i 12.0, 0.181 g, 0.68 mmol), cezijum karbonat (0.556 g, 1.71 mmol), i N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (0.194 g, 1.365 mmol). Dobijena smeša je mešana preko noći na 80 °C. Reakcija je zatim podeljena sa EtOAc/vodom, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana u vakuumu. Reakcija je prečišćena pomoću HPLC reverzne faze (Agilent SB-C8 kolona, 30 x 250 mm, 5 µm, 10-95% gradijent voda/ACN tokom 25 min., sa 0.1% TFA, brzina protoka 50 mL/min). Željene frakcije su kombinovane i liofilizovane da bi se dobio čisti proizvod.
Primer 557.0: Priprema (1S,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1R,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1S,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1R,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida.
[0971]
[0972] Konačno hiralno prečišćavanje je izvedeno korišćenjem SFC. Uslovi razdvajanja za 557.0 i 558.0 (faza 1) hiralno prečišćavanje (299 mg): Tretiranje sa Thar 200 SFC sa 250 x 30 mm CC4 kolonom sa 50 g/min MeOH (čist) 50 g/min CO2, 50% ko-rastvarača sa 100 g/min. Temperatura. = 25 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 270 nm. Ubrizgavanje 0.6 mL 299 mg uzorka rastvorenog u 10.0 mL MeOH , c= 25 mg/mL, tj.15.0 mg po ubrizgavanju. Vreme ciklusa 8.0 min, vreme trajanja = 16 min.
[0973] Uslovi razdvajanja za 559.0 i 560.0 (faza 2) hiralno prečišćavanje (51.6 mg): Tretiranje sa Thar 200 SFC sa 250 x 30 mm AS-H kolonom sa 20.8 g/min MeOH (čist) 139 g/min CO2, 13% ko-rastvarača sa 160 g/min. Temperatura. = 20 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 270 nm. Ubrizgavanje 1.2 mL 51.6 mg uzorka rastvorenog u 8.0 mL MeOH , c= 6.45 mg/mL, tj. 7.74 mg po ubrizgavanju. Vreme ciklusa 8 min, vreme trajanja = 13 min.
[0974] (1S,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1R,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1S,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1R,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid, Primer 557.0.
Naslovno jedinjenje je prvi pik koji se eluira pomoću SFC koristeći gore opisane uslove.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 2H), 8.56 (br s, 1H), 8.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.96 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.50-3.56 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 560.0 (M+H)<+>. SFC sa 250 x 30 mm CC4 kolonom sa 50 g/min MeOH (čist) 50 g/min CO2, 50% ko-rastvarača sa 100 g/min.
Primer 558.0: Priprema (1S,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1R,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1S,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1R,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida.
[0975]
[0976] (1S,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1R,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1S,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1R,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid, Primer 558.0.
Naslovno jedinjenje je drugi pik koji se eluira pomoću SFC koristeći uslove opisane u 557.0.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.86 (s, 2H), 8.48 (br s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52 (dd, J= 8.6, 8.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.62-3.69 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.09 (d, J = 7.1 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z : 559.9 (M+H)<+>. SFC sa 250 x 30 mm CC4 kolonom sa 50 g/min MeOH (čist) 50 g/min CO2, 50% ko-rastvarača sa 100 g/min.
Primer 559.0: Priprema (1S,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1R,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1S,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1R,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida.
[0978] (1S,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1R,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1S,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1R,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid, Primer 559.0.
Naslovno jedinjenje je prvi pik (faza 2) koji je eluiran sa SFC korišćenjem uslova opisanih u 557.0.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.62-3.68 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 559.9 (M+H)<+>. SFC sa 250 x 30 mm AS-H kolonom sa 20.8 g/min MeOH (čist) 139 g/min CO2, 13% ko-rastvarača sa 160 g/min.
Primer 560.0: Priprema (1S,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1R,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1S,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1R,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida.
[0980] (1S,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1R,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1S,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1R,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid, Primer 560.0.
Naslovno jedinjenje je drugi pik (faza 2) koji se eluira pomoću SFC koristeći uslove opisane u 557.0.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.5 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.66-3.72 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.09 (d, J 7.1 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 560.0 (M+H)<+>. SFC sa 250 x 30 mm AS-H kolonom sa 20.8 g/min MeOH (čist) 139 g/min CO2, 13% ko-rastvarača sa 160 g/min.
Primer 561.0: Priprema (1R,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamida i (1S,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamida i (1R,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamida i (1S,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamida.
[0982] (1R,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid i (1S,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid i (1R,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid i (1S,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid, Primer 561.0. Na 80 °C, dodat je bakar(I) jodid (0.039 g, 0.20 mmol) u rastvor dioksana (0.82 mL) koji sadrži 1-(5-hloropirimidin-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid (pripremljen sledeći Primer C korišćenjem odgovarajućeg aldehida i 12.0, (0.103 g, 0.41 mmol)), cezijum karbonat (0.332 g, 1.02 mmol), i N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (0.116 g, 0.82 mmol) i 2.0. Dobijena smeša je mešana preko noći na 80 °C. Reakcija je zatim podeljena sa EtOAc i vodom, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana u vakuumu. Reakcija je prečišćena pomoću HPLC reverzne faze (Agilent SB-C8 kolona, 30 x 250 mm, 5 µm, 10-95% gradijent voda/ACN tokom 25 min., sa 0.1% TFA, brzina protoka 50 mL/min). Željene frakcije su kombinovane i liofilizovane da bi se dobio čisti proizvod.
Primer 562.0: Priprema (1R,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamida ili (1S,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamida.
[0984] Konačno hiralno odvajanje je izvedeno korišćenjem SFC. Prečišćavanje: Preparativna SFC: AD-H(5 um, 21 mm x25 cm, S/N=3242) sa 50% modifikatorom organskog modifikatora: 50% ugljen-dioksida. Organski modifikator: IPA bez amonijaka. F=60 mL/min, T=40 °C, BPR=100 bar, P=213 bar, 220 nm. Sav uzorak (∼132 mg) je rastvoren u 12 mL MeOH , ∼ 11
1
mg/mL, ubrizgavanje 1.2 mL Dva glavna pika su sakupljena i imenovana kao pik 1 i pik 2, redom.
[0985] (1R,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid ili (1S,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid Primer 562.0. Naslovno jedinjenje je prvi pik koji se eluira pomoću SFC koristeći gore opisane uslove.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 2H), 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.38 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.73-3.78 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 545.9 (M+H)<+>. Preparativna SFC: AD-H(5 um, 21 mm x25 cm, S/N=3242) sa 50% modifikatorom organskog modifikatora: 50% ugljen-dioksida. Organski modifikator: IPA bez amonijaka. F=60 mL/min, T=40 °C, BPR=100 bar, P=213bar, 220 nm.
Primer 563.0: Priprema (1R,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamida ili (1S,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamida.
[0987] (1S,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid ili (1S,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-2-propansulfonamid Primer 563.0. Naslovno jedinjenje je drugi pik koji se eluira pomoću SFC koristeći uslove opisane u 562.0.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 2H), 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.38 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.73-3.78 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 545.9 (M+H)<+>. AD-H (5 um, 21 mm
2
x25 cm, S/N=3242) sa 50% modifikatorom organskog modifikatora: 50% ugljen-dioksida. Organski modifikator: IPA bez amonijaka. F=60 mL/min, T=40 °C, BPR=100 bar, P=213bar, 220 nm.
Primer 564.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida i (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida.
[0989] (1R,2R)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i Primer 564.1. Na -78 °C, rastvor n- butillitijuma (2.5 M u heksanima, 10.25 mL, 25.6 mmol) dodat je u rastvor 2-metiltetrahidrofuran (107 mL) koji sadrži N,N-bis(4-metoksibenzil)etansulfonamid (7.46 g, 21.36 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom 15 min na -78 °C. Zatim je dodat rastvor 2-metiltetrahidrofurana koji sadrži 5-metil-2-pirazinkarbaldehid (2.66 mL, 25.6 mmol) na -78 °C i zatim je reakcija ostavljena da se lagano zagreje do RT i mešana je preko noći. Reakcija je ugašena zasićenim rastvorom amonijum-hlorida i podeljena. Preostali ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu eluiranjem sa gradijentom DCM/EtOAc (0-50%). Željene frakcije su zatim spojene i koncentrovane u
[0990] (1R,2R)-1-etoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-etoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-etoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-etoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 564.2. Na -78 °C, dodat je kalijum bis(trimetilsilil)amid, (1.0 M u THF, 2.51 mL, 2.51 mmol) u rastvor 2-metiltetrahidrofurana (20.93 mL) koji sadrži 564.1 (0.987 g, 2.09 mmol). Zatim je dodat etil trifluorometansulfonat (0.814 mL, 6.28 mmol) i dobijena smeša je mešana tokom 1 h na -78 °C. Reakcija je ugašena na -78 °C sa zasićenim rastvorom NH4Cl i smeša je zatim zagrejana do RT, ekstrahovana sa EtOAc i koncentrovana u vakuumu. Reakcija je prečišćena na silicijum dioksidu eluiranjem sa gradijentom heksani/EtOAc (0-100%). Željene frakcije su zatim spojene i koncentrovane u vakuumu. MS ESI (pos.) m/z: 500.3 (M+H)<+>.
4
[0991] (1R,2R)-1-etoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-etoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-etoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-etoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid Primer 564.3. Na 23 °C, dodata je TFA (0.086 mL, 1.12 mmol) u rastvor DCM koji sadrži anizol (0.122 mL, 1.12 mmol) i 564.2 (0.56 g, 1.12 mmol). Dobijena smeša je mešana preko noći na 23 °C. Rastvarač je uparen, i materijal je prečišćen na silikagelu eluiranjem sa stepenovanim gradijentom MeOH /DCM (0-20%). Željene frakcije su zatim spojene i koncentrovane u vakuumu. MS ESI (pos.) m/z: 260.2 (M+H)<+>.
[0992] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid i (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid, Primer 564.0. U epruvetu koja sadrži 564.3 (0.112 g, 0.43 mmol), 3-(5-bromo-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-metilpiridin 2.0 (0.194 g, 0.52 mmol), bakar(I) jodid (0.040 g, 0.21 mmol), cezijum karbonat (0.329 g, 1.01 mmol), i trans-N,N'-dimetil-1,2-cikloheksanidiamin (0.129 mL, 0.82 mmol) dodat je degazirani, bezvodni 1,4-dioksan (0.864 mL). Preko reakcionog rastvora propuhan je argon. Posle 15 min, tamnoplavi heterogeni rastvor je zagrevan na prethodno zagrejanoj ploči za mešanje na 80 °C. Posle 17 h, LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je ohlađena na RT, zatim je smeši pažljivo dodat vodeni rastvor natrijum-tiosulfata. Posle ekstrakcije tri puta sa DCM, organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata. Posle filtracije i koncentracije, ostatak je prečišćen na silika gelu eluiranjem sa (0-20% DCM/MeOH) dajući 564.0.
Primer 565.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida.
[0994] Konačno hiralno odvajanje je izvedeno korišćenjem SFC. Postupak preparativne SFC: Kolona: ChiralPak OX-H (250 x 21 mm, 5 µm), Mobilna faza: 60:40 (CO2: EtOH), Brzina protoka: 65 mL/min, 220 nm, 30.3 mg/ubrizgavanju.
[0995] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid Primer 565.0. Naslovno jedinjenje je prvi pik koji se eluira pomoću SFC koristeći gore opisane uslove.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1H), 8.48 (br s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 2H), 5.09 (d, J =3.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.45-3.52 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.26 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.16 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 554.3 (M+H)<+>. Postupak preparativne SFC: Kolona: ChiralPak OX-H (250 x 21 mm, 5 µm), Mobilna faza: 60:40 (CO2: EtOH).
Primer 566.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida.
[0997] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid, Primer 566.0. Naslovno jedinjenje je drugi pik koji se eluira pomoću SFC koristeći uslove opisane u 565.0.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.47 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.5, 8.5Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 2H), 5.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.45-3.55 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7.0, 3H), 1.15 (dd, J = 6.9, 6.9 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 554.2 (M+H)<+>. Postupak preparativne SFC: Kolona: ChiralPak OX-H (250 x 21 mm, 5 µm), Mobilna faza: 60:40 (CO2: EtOH).
Primer 567.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2sulfonamida i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[0999] (1R,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-((tercbutildimetilsilil)oksi)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 567.1. U mešani rastvor 1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid 564.1 (2.0 g, 4.24 mmol) u DCM (21.2 mL) na 0 °C dodat je terc-butildimetilsilil trifluorometansulfonat (1.07 mL, 4.67 mmol) praćeno sa TEA (0.65 mL, 4.67 mmol). Smeša je ostavljena da se zagreva do RT tokom 1 h. Reakcija je zatim koncentrovana u vakuumu, i prečišćena na silikagelu eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima dajući željeno jedinjenje 567.1. MS ESI (pos.) m/z: 586.2 (M+H)<+>.
[1000] (1S,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid Primer 567.2. Tikvica od 500 ml sa okruglim dnom napunjena je sa -1-((tercbutildimetilsilil)oksi)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamidom (5.24 g, 8.94 mmol), anizolom (4.0 mL, 36.6 mmol) i DCM (20 mL). TFA (21 mL, 273 mmol) dodat je i smeša je mešana na RT sve do završetka reakcije. Zatim je smeši dodan toluen (10 mL) i smeša je koncentrovana do ∼ 20 mL i zatim podeljena između zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (20 mL) i EtOAc (20 mL). Organska faza je isprana zasićenim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 mL). Organska faza je zatim osušena propuštanjem kroz kasetu za ekstrakciju Chem Elute eluiranjem sa EtOAc (2 x 20 mL). Organski rastvor je koncentrovan dajući bledo žuto ulje. Žuto ulje je prečišćeno pomoću Biotage (SNAP 100, Ultra, eluent: (3:1 EtOAc/EtOH) u heksanima 0-60%). Mešane frakcije su ponovo prečišćene (SNAP50, HP, eluent: EtOAc/heksani 20-80%). Odgovarajuće frakcije su spojene i koncentrovane u vakuumu dajući belu čvrstu supstancu (2.82 g).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J=1.17 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 5.52 (d, J=2.78 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.50 (dq, J=2.92, 6.97 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.35 (d, J=6.87 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.19 (s, 3H), -0.15 (s, 3H).
[1001] (1R,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-((tercbutildimetilsilil)oksi)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 567.3. Sledeći postupak iz Primera C. Primeri 567.2 i 2.0 su mešani u degaziranom 1,4-dioksanu i zagrevani u zatvorenoj epruveti na 80 °C preko noći. Reakciona smeša je zatim podeljena sa vodom /EtOAc i organski slojevi su koncentrovani u vakuumu. Reakcija je prečišćena pomoću HPLC reverzne faze (Agilent SB-C8 kolona, 30 x 250 mm, 5 µm, 10-95% gradijent voda/ACN tokom 25 min., sa 0.1% TFA, brzina protoka 50 mL/min). Željene frakcije su kombinovane i liofilizovane da bi se dobio čisti proizvod 567.3. MS ESI (pos.) m/z: 640.2 (M+H)<+>.
[1002] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 567.0. Na 23 °C, dodat je rastvor tetrabutilamonijum fluorida (1.0 M u THF, 1.48 mL, 1.48 mmol) u rastvor THF (4.92 mL) koji sadrži 567.3 (0.315 g, 0.49 mmol). Dobijena smeša je mešana preko noći na 23 °C. Reakcija je zatim koncentrovana i prečišćena pomoću HPLC reverzne faze (Fenomenex Gemini-C18 kolona, 50 x 250 mm, 10 µm, 10-95% gradijent voda/ACN tokom 30 min., sa 0.1% TFA, brzina protoka 100 mL/min). Željene frakcije su kombinovane i liofilizovane da bi se dobio čisti proizvod.
Primer 568.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida.
[1003]
1
[1004] Konačno hiralno odvajanje je izvedeno korišćenjem SFC. Postupak preparativne SFC: Kolona: ChiralPak OX-H (250 x 21 mm, 5 µm), Mobilna faza: 60:40 (CO2:EtOH), Brzina protoka: 70 mL/min, 220 nm, 42.8 mg/ubrizgavanju.
[1005] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid, Primer 568.0. Naslovno jedinjenje je prvi pik koji se eluira pomoću SFC koristeći gore opisane uslove.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2H), 5.43 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.64-3.70 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 526.1 (M+H)<+>. SFC postupak: Kolona: ChiralPak OX-H (250 x 21 mm, 5 µm), Mobilna faza: 60:40 (CO2:EtOH), Brzina protoka: 70 mL/min, 220 nm, 42.8 mg/ubrizgavanju.
Primer 569.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida.
[1007] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-
2
dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid Primer 569.0. Naslovno jedinjenje je drugi pik koji se eluira pomoću SFC koristeći uslove opisane u 568.0.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (dd, J= 8.5, 8.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 5.43 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.65-3.71 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 526.1 (M+H)<+>. SFC postupak: Kolona: ChiralPak OX-H (250 x 21 mm, 5 µm), Mobilna faza: 60:40 (CO2:EtOH), Brzina protoka: 70 mL/min, 220 nm, 42.8 mg/ubrizgavanju.
Primer 570.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[1009] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirazin2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 570.0. Na 80 °C, dodat je bakar(I) jodid (0.089 g, 0.469 mmol) u rastvor 1,4-dioksana (1.88 mL) koji sadrži (1R,2R)-1-metoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-metoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-metoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-metoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid (pripremljen sledeći postupke koji su korišćeni za dobijanje 564.3 (uopšteno koristeći Primer C korišćenjem odgovarajućeg aldehida i 12.0 (0.230 g, 0.934 mmol), cezijum karbonat (0.764 g, 2.34 mmol), i N1,N2-dimetilcikloheksani-1,2-diamin (0.267 g, 1.88 mmol). Dobijena smeša je mešana preko noći na 80 °C. Reakcija je zatim podeljena sa EtOAc/vodom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Reakcija je prečišćena pomoću HPLC reverzne faze (Agilent SB-C8 kolona, 30 x 250 mm, 5 µm, gradijent voda/ACN tokom 25 min., sa 0.1% TFA, brzina protoka 50 mL/min). Željene frakcije su kombinovane i liofilizovane da bi se dobio čisti proizvod.
Primer 571.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida.
[1011] Konačno hiralno odvajanje je izvedeno korišćenjem SFC. Prečišćavanje: Preparativna SFC: OX (5 um, 21 mm x25 cm, S/N=2121) sa 50% modifikatorom organskog modifikatora: 50% ugljen-dioksida. Organski modifikator: EtOH bez amonijaka. F=60 mL/min, T=40 °C, BPR=100 bar, P=200 bar, 234 nm. Sav uzorak (∼490 mg) je rastvoren u 17 mL MeOH (7 mL)/DCM(10 mL)), ∼30 mg/mL, ubrizgavanje 1.2 mL.
[1012] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-
4
propansulfonamid Primer 571.0. Naslovno jedinjenje je prvi pik koji se eluira pomoću SFC koristeći gore opisane uslove.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.99 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.47-3.54 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.59 (s, 3H) 2.33 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 540.2 (M+H)<+>. Preparativna SFC: OX (5 um, 21 mm x25 cm, S/N=2121) sa 50% modifikatorom organskog modifikatora: 50% ugljen-dioksida Organski modifikator: EtOH bez amonijaka.
Primer 572.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida.
[1014] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid Primer 572.0. Naslovno jedinjenje je drugi pik koji se eluira pomoću SFC koristeći uslove opisane u 571.0.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.98 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.45-3.51 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.59 (s, 3H) 2.34 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 540.2 (M+H)<+>. Preparativna SFC: OX (5 um, 21 mm x25 cm, S/N=2121) sa 50% modifikatorom organskog modifikatora: 50% ugljendioksida Organski modifikator: EtOH bez amonijaka.
Primer 573.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[1016] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 573.0. Ovo jedinjenje je pripremljeno sledeći postupak iz Primera A i korišćenjem 1.0, i opštih postupaka koji su pronađeni u 564.3 i 6-metoksipikolinohidrazida. Reakcija je prečišćena pomoću HPLC reverzne faze (Agilent SB-C8 kolona, 30 x 250 mm, 5 µm, 10-95% gradijent voda/ACN tokom 25 min., sa 0.1% TFA, brzina protoka 50 mL/min). Željene frakcije su kombinovane i liofilizovane da bi se dobio čisti proizvod.
Primer 574.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida.
[1017]
[1018] Konačno hiralno odvajanje je izvedeno korišćenjem SFC. Prečišćavanje: Preparativna SFC: OX (5 um, 21 mm x25 cm, S/N=2121) sa 50% modifikatorom organskog modifikatora: 50% ugljen-dioksida. Organski modifikator: EtOH bez amonijaka. F=60 mL/min, T=40 °C, BPR=100 bar, P=200 bar, 220 nm. Sav uzorak (∼260 mg) je rastvoren u 8 mL MeOH /DCM(1/1, v/v), ∼ 32 mg/mL, ubrizgavanje 1.0 mL.
[1019] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid Primer 574.0. Naslovno jedinjenje je prvi pik koji se eluira pomoću SFC koristeći gore opisane uslove.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.55 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 6.77-6.82 (m, 3H), 4.95 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.45-3.51 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.1 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 556.3 (M+H)<+>. OX (5 um, 21 mm x25 cm, S/N=2121) sa 50% modifikatorom organskog modifikatora: 50% ugljen-dioksida. Organski modifikator: EtOH bez amonijaka.
Primer 575.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida.
[1020]
[1021] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid Primer 575.0. Naslovno jedinjenje je drugi pik koji se eluira pomoću SFC koristeći uslove opisane u 574.0.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.55 (d, J = 1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 6.77-6.82 (m, 3H), 4.95 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.44-3.51 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.1 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 556.3 (M+H)<+>. OX (5 um, 21 mm x25 cm, S/N=2121) sa 50% modifikatorom organskog modifikatora: 50% ugljen-dioksida. Organski modifikator: EtOH bez amonijaka.
Primer 576.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida.
[1022]
[1023] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid, Primer 576.0. Naslovno jedinjenje je napravljeno sledeći Primer A korišćenjem 1.0 i opšte postupke nađene u 564.3 i 6-metoksipikolinohidrazida. Reakcija je prečišćena pomoću HPLC reverzne faze (Agilent SB-C8 kolona, 30 x 250 mm, 5 µm, 10-95% gradijent voda/ACN tokom 25 min., sa 0.1% TFA, brzina protoka 50 mL/min). Željene frakcije su kombinovane i liofilizovane da bi se dobio čisti proizvod.
Primer 577.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida.
[1025] Konačno hiralno odvajanje je izvedeno korišćenjem SFC. Postupak preparativne SFC: Kolona: ChiralPak AS-H (250 x 21 mm, 5 µm), Mobilna faza: 75:25 (CO2: MeOH ) Brzina protoka: 70 mL/min, 220 nm, 32.2 mg/ubrizgavanju.
[1026] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid Primer 577.0. Naslovno jedinjenje je prvi pik koji se eluira pomoću SFC koristeći gore opisane uslove.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 6.77-6.84 (m, 3H), 5.40 (br s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.63-3.69 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 542.2 (M+H)<+>. SFC: Kolona: ChiralPak AS-H (250 x 21 mm, 5 µm), Mobilna faza: 75:25 (CO2: MeOH ).
Primer 578.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida.
[1028] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid Primer 578.0. Naslovno jedinjenje je drugi pik koji se eluira pomoću SFC koristeći uslove opisane u 577.0.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.77-6.84 (m, 3H), 5.40 (br s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.63-3.69 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 542.2 (M+H)<+>. SFC: Kolona: ChiralPak AS-H (250 x 21 mm, 5 µm), Mobilna faza: 75:25 (CO2: MeOH ).
Primer 579.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida i (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazot-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida.
[1030] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid i (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid, Primer 579.0. Naslovno jedinjenje je pripremljeno sledeći Primer A korišćenjem 1.0 i opšte postupke nađene u 564.3 i nikotinskog hidrazida. Reakcija je prečišćena pomoću HPLC reverzne faze (Agilent SB-C8 kolona, 30 x 250 mm, 5 µm, 10-95% gradijent voda/ACN tokom 25 min., sa 0.1% TFA, brzina protoka 50 mL/min). Željene frakcije su kombinovane i liofilizovane da bi se dobio čisti proizvod.
1
Primer 580.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida i (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida.
[1032] Konačno hiralno odvajanje je izvedeno korišćenjem SFC. Preparativna SFC sa 21x250 mm, 5 um OZ-H kolonom. Mobilna faza je bila 27 mL/min MeOH (čist) 33 g/min CO2, 45% ko-rastvarača pri ukupnom protoku od 60 g/min (povratni pritisak 206 bara). Detekcija je izvršena pomoću UV zračenja na 272 nm. Uzorak (344 mg) je rastvoren u 30 mL MeOH (11.5 mg/mL) sa veličinom ubrizgavanja od 1.8 mL (tj.20.7 mg/ubrizgavanju). Vreme ciklusa 7 min, vreme trajanja 11 min.
[1033] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid Primer 580.0. Naslovno jedinjenje je prvi pik koji se eluira pomoću SFC koristeći gore opisane uslove.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.62 (br s, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 6.3, 6.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.99 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.829s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.45-3.51 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 526.2 (M+H)<+>. Preparativna SFC sa 21x250 mm, 5 um OZ-H kolonom. Mobilna faza bila je 27 mL/min MeOH (čist) 33 g/min CO2, 45% ko-rastvarača pri ukupnom protoku od 60 g/min (povratni pritisak 206 bara).
Primer 581.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida.
[1034]
2
[1035] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid Primer 581.0. Naslovno jedinjenje je drugi pik koji se eluira pomoću SFC koristeći uslove opisane u 580.0.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.62 (br s, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.99 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.45-3.51 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 526.1 (M+H)<+>. Preparativna SFC sa 21x250 mm, 5 um OZ-H kolona. Mobilna faza bila je 27 mL/min MeOH (čist) 33 g/min CO2, 45% ko-rastvarača sa ukupnom brzinom protoka od 60 g/min (povratni pritisak 206 bara).
Primer 582.0: Priprema (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[1036]
[1037] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 582.0.
Naslovno jedinjenje je pripremljeno sledeći Primer A korišćenjem 1.0, 11.0, i 6-metoksipikolinohidrazida. Reakcija je prečišćena pomoću HPLC reverzne faze (Fenomenex Gemini-C18 kolona, 30 x 250 mm, 10 µm, 10-95% gradijent voda/ACN tokom 25 min., sa 0.1% TFA, brzina protoka 50 mL/min). Željene frakcije su kombinovane i liofilizovane da bi se dobio čisti proizvod.
Primer 583.0: Priprema (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[1038]
4
[1039] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid Primer 583.0.
Smeša jedinjenja iz Primera 582.0 je odvojena korišćenjem uslova hiralnog odvajanja da se dobije Primer 583.0.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 2H), 7.75 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 6.77-.6.79 (m, 3H), 5.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.76 (zamaskirano m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 542.0 (M+H)<+>.
Primer 584.0: Priprema (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamida i (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamida.
[1041] (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid i (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid, Primer 584.0.
Naslovno jedinjenje je pripremljeno sledeći Primer A korišćenjem 1.0, racemičnog 10.0 i nikotinskog hidrazida. Reakcija je prečišćena pomoću HPLC reverzne faze (Agilent SB-C8 kolona, 30 x 250 mm, 5 µm, 10-95% gradijent voda/ACN tokom 25 min., sa 0.1% TFA, brzina protoka 50 mL/min). Željene frakcije su kombinovane i liofilizovane da bi se dobio čisti proizvod.
Primer 585.0: Priprema (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamida.
[1043] Konačno hiralno odvajanje je izvedeno korišćenjem SFC. Hiralno razdvajanje za 344 mg proizvoda izvedeno je na instrumentu ATO DAS Berger MG2 "Robogram" preparativna SFC sa 21x250 mm, 5 um OZ-H kolona. Mobilna faza bila je 27 mL/min MeOH (čist) 33 g/min CO2, 45% ko-rastvarača pri ukupnom protoku od 60 g/min (povratni pritisak 206 bara). Detekcija je izvršena pomoću UV zračenja na 272 nm. Uzorak (344 mg) je rastvoren u 30 mL MeOH (11.5 mg/mL) sa veličinom ubrizgavanja od 1.8 mL (tj.20.7 mg/ubrizgavanju). Vreme ciklusa 7 min, vreme trajanja 11 min.
[1044] (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid Primer 585.0. Naslovno jedinjenje je prvi pik koji se eluira pomoću SFC koristeći gore opisane uslove.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.4 (br. s, 1H), 8.63 (br s, 2H), 8.56 (s, 2H), 7.78 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 7.28 (zamaskirano m, 1H), 6.6 (ddd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 3.88-3.94 (m, 1H), 3.74-3.81 (zamaskirano m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H),. MS ESI (pos.) m/z: 510 (M+H)<+>. Preparativna SFC sa 21x250 mm, 5 um OZ-H kolona. Mobilna faza bila je 27 mL/min MeOH (čist) 33 g/min CO2, 45% ko-rastvarača pri ukupnom protoku od 60 g/min (povratni pritisak 206 bara).
Primer 586.0: Priprema (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamida.
[1046] (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid Primer 586.0. Naslovno jedinjenje je drugi pik koji se eluira pomoću SFC koristeći uslove opisane u 585.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.38 (br s, 1H), 8.63 (br s, 2H), 8.54 (s, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 7.28 (zamaskirano m, 1H), 6.6 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 3.87-3.94 (m, 1H), 3.74-3.81 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1;36 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 510 (M+H)<+>. Preparativna SFC sa 21x250 mm, 5 um OZ-H kolona. Mobilna faza bila je 27 mL/min MeOH (čist) 33 g/min CO2, 45% ko-rastvarača pri ukupnom protoku od 60 g/min (povratni pritisak 206 bara). Pik 2.
Primer 587.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[1047]
[1048] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 587.0. Naslovno jedinjenje je pripremljeno sledeći Primer A korišćenjem 1.0, 564.3 i 6-metoksipikolinohidrazida. Reakcija je prečišćena pomoću HPLC reverzne faze (Agilent SB-C8 kolona, 30 x 250 mm, 5 µm, 10-95% gradijent voda/ACN tokom 25 min., sa 0.1% TFA, brzina protoka 50 mL/min). Željene frakcije su kombinovane i liofilizovane da bi se dobio čisti proizvod.
Primer 588.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida.
[1050] Konačno hiralno odvajanje je izvedeno korišćenjem SFC. Postupak preparativne SFC: kolona: OZ-H (250 x 21 mm, 5 µm, Mobilna faza: 65:35 (CO2: MeOH ); Brzina protoka: 70 mL/min; 220 nm; 200 - 206 bara ulazni pritisak.
[1051] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid Primer 588.0. Naslovno jedinjenje je prvi pik koji se eluira pomoću SFC koristeći gore opisane uslove.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.7 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.6 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.1 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.46-3.56 (m, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.27 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.14 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 569.9 (M+H)<+>. Postupak preparativne SFC: kolona: OZ-H (250 x 21 mm, 5 µm). Mobilna faza: 65:35 (CO2: MeOH ); Brzina protoka: 70 mL/min.
Primer 589.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida.
[1053] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid, Primer 589.0. Naslovno jedinjenje je drugi pik koji se eluira pomoću SFC koristeći uslove opisane u 588.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.07 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.56-7.63 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.7 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.6 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.1 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.47-3.59 (m, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.28 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 3H). (M+H)<+>m/z: 569.9 (M+H)<+>. Postupak preparativne SFC: kolona: OZ-H (250 x 21 mm, 5 µm), Mobilna faza: 65:35 (CO2: MeOH ); Brzina protoka: 70 mL/min.
Primer 590.0: Priprema (1S,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida i (1S,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida i (1R,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida i (1R,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida.
[1055] (1S,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 590.0. Naslovno jedinjenje je pripremljeno sledeći Primer A korišćenjem 1.0, racemičnog 14.3 (pripremljen korišćenjem Primera C) i nikotinskog hidrazida. Reakcija je prečišćena pomoću HPLC reverzne faze (Fenomenex Gemini-C18 kolona, 30 x 250 mm, 10 µm, 10-95% gradijent voda/ACN tokom 25 min., sa 0.1% TFA, brzina protoka 50 mL/min). Željene frakcije su kombinovane i liofilizovane da bi se dobio čisti proizvod.
Primer 591.0: Priprema (1R,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida.
[1057] Konačno hiralno odvajanje je izvedeno korišćenjem SFC. Preparativna SFC 2 faze. Postupak 1: Kolona: CC4-NT Mobilna faza: 60:40 (CO2: MeOH ); Postupak 2: Kolona: AS; Mobilna faza: 85:15 (CO2: MeOH ).
[1058] (1R,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid Primer 591.0. Naslovno jedinjenje je prvi pik (faza 1) koje se eluira putem SFC koristeći gore opisane uslove.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.19 (br s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.64 (br s, 2H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1H), 7.32 (br s, 1H), 6.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (br s, 3H), 3.71 (zamaskirano m, 1H), 3.34 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 545.8 (M+H)<+>. SFC: Postupak 1: Kolona: CC4-NT Mobilna faza: 60:40 (CO2: MeOH ); Postupak 2: Kolona: AS; Mobilna faza: 85:15 (CO2: MeOH ).
Primer 592.0: Priprema (1S,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida.
[1060] (1S,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid Primer 592.0. Naslovno jedinjenje je prvi
1
pik (faza 2) koje se eluira putem SFC koristeći uslove opisane u 591.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 2H), 8.62 (br s, 2H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.29 (zamaskirano m, 1H), 6.61 (m, 2H), 4.97 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (zamaskirano m, 1H), 3.34 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 545.9 (M+H)<+>. SFC: Postupak 1: Kolona: CC4-NT Mobilna faza: 60:40 (CO2: MeOH ); Postupak 2: Kolona: AS; Mobilna faza: 85:15 (CO2: MeOH ).
Primer 593.0: Priprema (1S,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1R,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida.
[1062] (1S,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1R,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid Primer 593.0. Naslovno jedinjenje bilo je drugi pik (faza 2) koji je eluiran pomoću SFC koristeći uslove opisane u 591.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.43 (br s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.63 (br s, 2H), 7.78 (d, J = 7.1 Hz, 1H), .40 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (zamaskirano m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 1.25 (d, J= 7.1 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 545.9 (M+H)<+>. SFC: Postupak 1: Kolona: CC4-NT Mobilna faza: 60:40 (CO2: MeOH ); Postupak 2: Kolona: AS; Mobilna faza: 85:15 (CO2: MeOH ).
Primer 594.0: Priprema (1S,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1R,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida.
[1063]
2
[1064] (1S,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1R,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid Primer 594.0. Naslovno jedinjenje bio je treći pik (faza 1) koji je eluiran pomoću SFC koristeći uslove opisane u 591.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 2H), 8.70 (br s, 2H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1H), 6.64-6.68 (m, 2H), 4.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (zamaskirano m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 1.27 (d, J = 7.1 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 545.8.0 (M+H)<+>. SFC prečišćavanje 2 faze: Faza 1, 40% MeOH ; CC4-NT. Faza 2, AS; 15% IPA.
Primer 595.0: Priprema (1S,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida i (1S,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida i (1R,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida i (1R,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida.
[1066] (1S,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 595.0.
Naslovno jedinjenje je pripremljeno sledeći Primer A korišćenjem 1.0, racemičnog 14.3 (pripremljenog koristeći Primer C) i 6-metoksipikolinohidrazida da se dobije željeni proizvod. Reakcija je prečišćena pomoću HPLC reverzne faze (Fenomenex Gemini-C18 kolona, 30 x 250 mm, 10 µm, 10-95% gradijent voda/ACN tokom 25 min., sa 0.1% TFA, brzina protoka 50 mL/min). Željene frakcije su kombinovane i liofilizovane da bi se dobio čisti proizvod.
Primer 596.0: Priprema (1S,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida.
4
[1068] Konačno hiralno odvajanje je izvedeno korišćenjem SFC. Preparativni uslovi razdvajanja za Primer 595.0 (107 mg): Tretiranje sa Thar 200 sa 250x30 mm CC4 kolonom korišćenjem 88 g/min CO2i 42 g/min MeOH (čist), 35% ko-rastvarača sa 130 g/min. Temperatura 39 °C, pritisak 100 bar, talasna dužina 297 nm.107 mg uzorka je rastvoreno u 12 mL MeOH :DCM (2/1, v/v), c=8.9 mg/mL. Ubrizgavanje 0.7 mL rastvora, 6.2 mg/ubrizgavanju. Vreme ciklusa 11 min., vreme trajanja 25min.
[1069] (1S,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid Primer 596.0.
Naslovno jedinjenje je prvi pik koji se eluira pomoću SFC koristeći gore opisane uslove.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 2H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.7 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.6 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.72 (zamaskirano m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.38 (d, J = 7.1 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 576.0 (M+H)<+>. SFC: 250x30 mm CC4 kolona korišćenjem 88 g/min CO2i 42 g/min MeOH (čist), 35% ko-rastvarača sa 130 g/min. Temperatura 39 °C, pritisak 100 bar, talasna dužina 297 nm.
Primer 597.0: Priprema (1S,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida.
[1070]
[1071] (1S,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid Primer 597.0.
Naslovno jedinjenje je drugi pik koji se eluira pomoću SFC koristeći uslove opisane u Primeru 596.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 2H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1H), 6.7 (dd, J = 7.8, 1.5Hz, 1H), 6.6 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.73 (zamaskirano m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.1 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 575.8 (M+H)<+>. SFC: 250x30 mm CC4 kolona korišćenjem 88 g/min CO2i 42 g/min MeOH (čist), 35% ko-rastvarača sa 130 g/min. Temperatura 39 °C, pritisak 100 bar, talasna dužina 297 nm.
Primer 598.0: Priprema (1S,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida.
[1072]
[1073] (1S,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid Primer 598.0.
Naslovno jedinjenje je treći pik koji se eluira pomoću SFC koristeći uslove opisane u Primeru 596.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 2H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.59-6.62 (m, 2H), 4.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.79 (zamaskirano m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 575.9 (M+H)<+>. Preparativni uslovi razdvajanja 250x30 mm CC4 kolona korišćenjem 88 g/min CO2i 42 g/min MeOH (čist), 35% ko-rastvarača sa 130 g/min. Temperatura 39 °C, pritisak 100 bar, talasna dužina 297 nm.
Primer 599.0: Priprema (1S,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida.
[1075] (1S,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid Primer 599.0.
Naslovno jedinjenje je četvrti pik koji se eluira pomoću SFC koristeći uslove opisane u Primeru 596.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 2H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.32 (dd, J =8.6, 8.6 Hz, 1H), 6.7 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.59-6.62 (m, 2H), 4.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.76 (zamaskirano m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 575.9 (M+H)<+>. Preparativni uslovi razdvajanja 250x30 mm CC4 kolona korišćenjem 88 g/min CO2i 42 g/min MeOH (čist), 35% ko-rastvarača sa 130 g/min. Temperatura 39 °C, pritisak 100 bar, talasna dužina 297 nm.
Primer 600.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[1077] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 600.0. Naslovno jedinjenje je pripremljeno sledeći Primer A koristeći 1.0, 564.3 i nikotinski hidrazid. Reakcija je prečišćena pomoću HPLC reverzne faze (Agilent SB-C8 kolona, 30 x 250 mm, 5 µm, 10-95% gradijent voda/ACN tokom 25 min, sa 0.1% TFA, brzina protoka 50 mL/min). Željene frakcije su kombinovane i liofilizovane da bi se dobio čisti proizvod.
Primer 601.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida.
[1079] Konačno hiralno odvajanje je izvedeno korišćenjem SFC. Postupak preparativne SFC: kolona: Chiralcel OX-H (250 x 21 mm, 5 µm) Mobilna faza: 60:40 (CO2: MeOH ); Brzina protoka: 70 mL/min; 220 nm; 200 bara ulazni pritisak.
[1080] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid Primer 601.0. Naslovno jedinjenje je prvi pik koji se eluira pomoću SFC koristeći gore opisane uslove.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.19 (br s, 1H), 8.62 (brs, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.1, 1.2, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.28 (zamaskirano m, 1H), 6.6 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.13 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.47-3.59 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.27 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 (dd, J = 7.1, 7.1 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 540.0 (M+H)<+>. Postupak preparativne SFC: kolona: Chiralcel OX-H (250 x 21 mm, 5 µm) Mobilna faza: 60:40 (CO2: MeOH ); Brzina protoka: 70 mL/min; pik 1.
Primer 602.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida.
[1082] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid Primer 602.0. Naslovno jedinjenje je drugi pik koji se eluira pomoću SFC koristeći uslove opisane u Primeru 601.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.22 (br s, 1H), 8.62 (brs, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1H), 7.28 (zamaskirano dd, J = 5.9, 5.9 Hz, 1H), 6.6 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.13 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.47-3.59 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.14 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 3H).
1
MS ESI (pos.) m/z: 540.0 (M+H)<+>. Postupak preparativne SFC: kolona: Chiralcel OX-H (250 x 21 mm, 5 µm) Mobilna faza: 60:40 (CO2: MeOH ); Brzina protoka: 70 mL/min.
Primer 603.0: Priprema (1S,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamida i (1R,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamida i (1S,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamida i (1R,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamida.
[1084] (1S,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamid, Primer 603.1. Na -78 °C, KHMDS (1.0 M, 5.39 mL, 5.39 mmol) dodat je u rastvor 2-metiltetrahidrofurana (75 mL) koji sadrži 1-(5-hloropirimidin-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid (pripremljen sledeći Primer C koristeći prikladan aldehid i 12.0 (2.41 g, 4.90 mmol)). Dobijena smeša je mešana tokom 5 min na -78 °C i zatim je dodat etil trifluorometansulfonat (0.635 mL, 4.90 mmol). Posle 45 minuta mešanja, LCMS je pokazala da je reakcija završena. Dodat je zasićeni rastvor NH4Cl na -78 °C i reakcija je zagrevana do RT. Reakcija je zatim podeljena sa EtOAc i vodom, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana u vakuumu. Reakcija je prečišćena na silicijum dioksidu eluiranjem sa gradijentom heksani/EtOAc (0-100%). Željene frakcije su spojene i
11
koncentrovane u vakuumu. Ostatak je zatim rastvoren u anizolu (2 mL) i DCM (10 mL) i tretiran sa TFA (10 mL). Posle mešanja na RT preko noći, reakcija je koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu eluiranjem sa MeOH u DCM sa stepenastim gradijentom (0-20%). Željene frakcije su zatim spojene i koncentrovane u vakuumu. MS ESI (pos.) m/z: 280.1 (M+H)<+>.
[1085] (1S,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamid, Primer 603.0. Sledeći postupak iz Primera A korišćenje 1.0, 603.1 i nikotinskog hidrazida dalo je željeni proizvod. Reakcija je prečišćena pomoću HPLC reverzne faze (Agilent SB-C8 kolona, 30 x 250 mm, 5 µm, 10-95% gradijent voda/ACN tokom 25 min., sa 0.1% TFA, brzina protoka 50 mL/min). Željene frakcije su kombinovane i liofilizovane da bi se dobio čisti proizvod.
Primer 604.0: Priprema (1S,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamida.
[1086]
12
[1087] Konačno hiralno odvajanje je izvedeno korišćenjem SFC. Postupci SFC prečišćavanja 3 faze: Faza 1: AS (10 um); 85%CO2/15% MeOH ; 70 mL/min; 220 nm. Faza 2: AD-H; 25% MeOH /75%CO2; 70 mL/min.; 220 nm. Faza 3: OX-H; 40% MeOH /60%CO2; 70 mL/min.; 220 nm.
[1088] (1S,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamid Primer 604.0, Naslovno jedinjenje bio je prvi pik (faza 1) koji se eluira sa SFC koristeći gore opisane uslove.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.17 (br s, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.62 (zamaskirano dd, J = 5.8, 1.9 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.1, 1.9, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.28 (zamaskirano m, 1H), 6.60 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 5.0 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.78 (zamaskirano m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.45-3.56 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.14 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 560.9 (M+H)<+>. Postupci SFC prečišćavanja 3 faze: Faza 1: AS (10 um); 85%CO2\15% MeOH ; 70 mL/min; 220 nm. Faza 2: AD-H; 25% MeOH /75%CO2; 70 mL/min.; 220 nm. Faza 3: OX-H; 40% MeOH /60%CO2; 70 mL/min.; 220 nm.
Primer 605.0: Priprema (1R,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-2-propansulfonamida.
[1089]
1
[1090] (1R,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-2-propansulfonamid, Primer 605.0. Naslovno jedinjenje bilo je drugi pik (faza 3) koji se eluira sa SFC koristeći uslove opisane u Primeru 604.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.16 (br s 1H), 8.70 (s, 2H), 8.62 (br s, 2H), 7.75 (ddd, J = 8.1, 1.8, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1H), 7.28 (zamaskirano m, 1H), 6.61 (dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 2H), 5.0 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.78 (zamaskirano m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.46-3.51 (m, 2H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 560.9 (M+H)<+>. Postupci SFC prečišćavanja 3 faze: Faza 1: AS (10 um); 85%CO2\15% MeOH ; 70 mL/min; 220 nm. Faza 2: AD-H; 25% MeOH /75%CO2; 70 mL/min.; 220 nm. Faza 3: OX-H; 40% MeOH /60%CO2; 70 mL/min.; 220 nm.
Primer 606.0: Priprema (1S,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamida.
[1091]
14
[1092] (1S,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamid Primer 606.0. Naslovno jedinjenje bio je prvi pik (faza 2) koji se eluira sa SFC koristeći uslove opisane u Primeru 604.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.78 (br s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.62 (br s, 2H), 7.73 (ddd, J = 7.9, 1.8, 1.8 Hz, 1H), 7.3 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.28 (zamaskirano m, 1H), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 7.38 (zamaskirano m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.50-3.56 (m, 1H), 3.38-3.44 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 560.9 (M+H)<+>. Postupci SFC prečišćavanja 3 faze: Faza 1: AS (10 um); 85%CO2\15% MeOH ; 70 mL/min; 220 nm. Faza 2: AD-H; 25% MeOH /75%CO2; 70 mL/min.; 220 nm. Faza 3: OX-H; 40% MeOH /60%CO2; 70 mL/min.; 220 nm.
Primer 607.0: Priprema (1S,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamida.
[1093]
[1094] (1S,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-
1
(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamid Primer 607.0. Naslovno jedinjenje bilo je drugi pik (faza 2) koji se eluira sa SFC koristeći uslove opisane u Primeru 604.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.78 (br s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.62 (br s, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1H), 7.28 (zamaskirano m, 1H), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (zamaskirano m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.51-3.56 (m, 1H), 3.38-3.44 (m, 1H), 1.38 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.09 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 560.9 (M+H)<+>. Postupci SFC prečišćavanja 3 faze: Faza 1: AS (10 um); 85%CO2\15% MeOH ; 70 mL/min; 220 nm. Faza 2: AD-H; 25% MeOH /75%CO2; 70 mL/min.; 220 nm. Faza 3: OX-H; 40% MeOH /60%CO2; 70 mL/min.; 220 nm.
Primer 608.0: Priprema (1S,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamida i (1R,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamida i (1S,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamida i (1R,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamida.
[1096] (1S,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-
1
sulfonamid i (1S,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamid, Primer 608.0. Prateći Primer B korišćenjem 2.0 i 603.1 obezbedilo je željeni proizvod. Ostatak je prečišćen na silika gelu eluiranjem sa (0-20% DCM/MeOH ). Materijal je dodatno prečišćen pomoću HPLC reverzne faze (Agilent SB-C8 kolona, 30 x 250 mm, 5 µm, 10-95% gradijent voda/ACN tokom 25 min., sa 0.1% TFA, brzina protoka 50 mL/min). Željene frakcije su kombinovane i liofilizovane da bi se dobio čisti proizvod.
Primer 609.0: Priprema (1S,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamida.
[1097]
[1098] Konačno hiralno odvajanje je izvedeno korišćenjem SFC. SFC prečišćavanje 3 faze: Faza 1, hiralna kolona postupak preparativne SFC: kolona: Piridin (250 x 21 mm, 5 µm), Mobilna faza: 89:11 (A:B), A: Tečni CO2, B: MeOH , Brzina protoka: 70 mL/min, Oven/ Temp. kolone: 40 C, Izlazni pritisak: 100 bar. Faza 2 hiralna kolona preparativna SFC Kolona: ChiralPak AD-H (250 x 21 mm, 5 µm). Mobilna faza: 76:24 (A:B), A: Tečni CO2, B: EtOH, Brzina protoka: 70 mL/min, Oven/ Temp. kolone: 40 C, Izlazni pritisak: 100 bar. Faza 3 hiralna
1
kolona preparativna SFC, kolona: Chiralcel OX-H (250 x 21 mm, 5 µm), Mobilna faza: 65:35 (A:B), A: Tečni CO2, B: MeOH , Brzina protoka: 70 mL/min, Oven/Temp. kolone: 40 C, Izlazni pritisak: 100 bar.
[1099] (1S,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamid. Primer 609.0. Naslovno jedinjenje je prečišćeno sa SFC koristeći gore opisane uslove.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.20 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.44 (brs, 1H), 8.32 (br s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 4.99 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.77 (zamaskirano m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.45-3.56 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 574.1 (M+H)<+>.
Primer 610.0: Priprema (1R,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-2-propansulfonamida.
[1101] (1R,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-2-propansulfonamid Primer 610.0. Naslovno jedinjenje je prečišćeno sa SFC koristeći uslove opisane u Primeru 609.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.19 (br s, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 4.99 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.77 (zamaskirano m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.45-3.556 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.14 (dd, J = 7.0, 7.0Hz,3H). MS ESI (pos.) m/z: 574.1 (M+H)<+>.
Primer 611.0: Priprema (1S,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-1-(5-
1
hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamida.
[1102]
[1103] (1S,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamid Primer 611.0.
Naslovno jedinjenje je prečišćeno sa SFC koristeći uslove opisane u Primeru 609.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm11.78 (br s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.44 (br s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (zamaskirano m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.52 (zamaskirano m, 1H), 3.38-3.44 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.37 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.09 (t, J=6.9 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 574.2 (M+H)<+>.
Primer 612.0: Priprema (1S,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamida.
1
[1105] (1S,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksipropan-2-sulfonamid Primer 612.0.
Naslovno jedinjenje je prečišćeno sa SFC koristeći uslove opisane u Primeru 609.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.82 (br s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.44 (br s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (zamaskirano m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.52 (zamaskirano m, 1H), 3.39 -3.43 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.09 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 574.1 (M+H)<+>.
Primer 613.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[1106]
2
[1107] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 613.0. Sledeći Primer A koristeći 1.0, 567.2 (korišćeni su glavni sin dijastereomeri) i nikotinski hidrazid dobijen je željeni proizvod zaštićen TBS-om. Uklanjanje zaštitne TBS grupe izvršeno je na sledeći način. Na 23 °C, TBAF (3 eq.) dodati su u rastvor THF (0.5 M) koji sadrži odgovarajući TBS zaštićeni alkohol (1 eq.). Dobijena smeša je mešana preko noći na 23 °C. Materijal je tada koncentrovan i prečišćen pomoću HPLC reverzne faze (Agilent SB-C8 kolona, 30 x 250 mm, 5 µm, 10-95% gradijent voda/ACN tokom 25 min., sa 0.1% TFA, brzina protoka 50 mL/min). Željene frakcije su kombinovane i liofilizovane da bi se dobio čisti proizvod.
Primer 614.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida.
[1109] Konačno hiralno odvajanje je izvedeno korišćenjem SFC. SFC postupak: 25% MeOH , AD-H (250x20 mm i.d), 70 mL/min, 179 Bar, 270-nm.
[1110] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid Primer 614.0. Naslovno jedinjenje je prvi pik
21
koji se eluira pomoću SFC koristeći gore opisane uslove.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.13 (br s, 1H), 8.72 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.03 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (zamaskirano m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 512.2 (M+H)<+>. SFC postupak: 25% MeOH , AD-H (250x20 mm i.d), 70 mL/min, 179 Bar, 270 nm.
Primer 615.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamida.
[1112] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid Primer 615.0. Naslovno jedinjenje je drugi pik koji se eluira pomoću SFC koristeći uslove opisane u Primeru 614.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.14 (br s, 1H), 8.75 (d, J =1.5 Hz, 1H), 8.72-8.74 (m, 1H), 8.70 (br s, 1H), 8.52 (brs, 1H), 8.08 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 6.7, 6.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.3, 1H), 6.67 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (zamaskirano m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 512.2 (M+H)<+>. SFC postupak: 25% MeOH , AD-H (250x20 mm i.d), 70 mL/min, 179 Bar, 270 nm.
Primer 616.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
22
[1114] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 616.0. U epruvetu koja sadrži (1R,2S)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid (0.188 g, 0.81 mmol), 3-(5-bromo-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin (0.352 g, 0.98 mmol), bakar(I) jodid (0.076 g, 0.40 mmol), cezijum karbonat (0.620 g, 1.90 mmol), i trans-N,N'-dimetil-1,2-cikloheksandiamin (0.244 mL, 1.55 mmol) dodat je degazirani, bezvodni 1,4-dioksan (1.63 mL). Kroz reakcioni rastvor propuhan je argon. Posle 15 min, tamnoplavi heterogeni rastvor je zagrevan na prethodno zagrejanoj ploči za mešanje na 80 °C. Posle 17 h, LCMS pokazuje da je reakcija završena. Reakcija je zatim ohlađena na RT, a zatim je smeši pažljivo dodat vodeni rastvor natrijum tiosulfata. Posle ekstrakcije tri puta sa DCM, organski slojevi su spojeni i zatim osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Reakcija je prečišćena pomoću HPLC reverzne faze (Fenomenex Gemini-C18 kolona, 30 x 250 mm, 10 µm, 10-95% gradijent voda/ACN tokom 25 min., sa 0.1% TFA, brzina protoka 50 mL/min). Željene frakcije su spojene i liofilizovane dajući čist proizvod.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.66 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.61 (s, 2H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (dd, J=8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.84-3.89 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS ESI (pos.) m/z: 511.9 (M+H)<+>.
Primer 617.0: Priprema (1R,2R)-1-izopropoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1S,2S)-1-izopropoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[1116] (1R,2R)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-1,2-diol i (1S,2S)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-1,2-diol. U rastvor (E)-5-metil-2-(prop-1-en-1-il)pirimidin (5.68 g, 42.3 mmol) i 4-metilmorfolin-4-oksida (7.44 g, 63.5 mmol) u acetonu (60 mL) i vodi (6 mL) dodat je osmijum tetroksid (4 tež.%, u vodi, 0.673 mL, 0.110 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi pod N2tokom 19 h. Reakciona smeša je zatim propuštena kroz Varian Chem-Elut kasetu radi uklanjanja vode i koncentrovana u vakuumu. Voda je bila još uvek prisutna, ostatak je
2
rastvoren u DCM, osušen (Na2SO4), i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom (Biotage 100 g ultra kolona, 0-10% MeOH /DCM) dajući naslovno jedinjenje 617.1 (5.1 g, 30.3 mmol, 71.6% prinosa) kao tamnu čvrstu supstancu. LCMS-ESI (POS.) m/z: 169.1 (M+H)<+>.
[1117] 5-metil-2-(2R,3R)-3-metiloksiran-2-il)pirimidin i 5-metil-2-(2S,3S)-3-metiloksiran-2-il)pirimidin. U rastvor 617.1 (5.1 g, 30.3 mmol) i DCM (100 mL) sa RT vodenom kupatilom za hlađenje, dodat je 1,1,1-trimetoksietan (7.72 mL, 60.6 mmol), praćeno sa hlorotrimetilsilanom (7.70 mL, 60.6 mmol) kap po kap tokom 10 min. Posle 6.5 h, dodati su dodatni 1,1,1-trimetoksietan (5 mL) i hlorotrimetilsilan (5 mL). Reakcija je mešana tokom još 17 h i LCMS je pokazala ∼78% konverzije. Reakcija je tretirana sa još 1,1,1-trimetoksietana (3 mL) i hlorotrimetilsilana (3 mL) i mešana tokom još 24 h. Reakcija je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prebačen u MeOH (80 mL) i tretiran sa kalijum karbonatom (8.38 g, 60.6 mmol). Posle mešanja tokom 2 h, formirana čvrsta supstanca je odfiltrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (Biotage 100 g ultra kolona, 0-100% EtOAc/heksani) da se dobije 617.2 (3.35 g, 22.3 mmol, 74% prinosa) kao bistro, svetlo žuto ulje. LCMS-ESI (POS.) m/z: 151.2 (M+H)<+>.
[1118] (1R,2S)-1-izopropoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-ol i (1S,2R)-1-izopropoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-ol. U tikvicu koja sadrži rastvor 617.2 (128 mg, 0.85 mmol) u DCM/iPrOH (1/1, 2 mL) na 0 °C pod N2dodat je BF3·OEt2(0.054 mL, 0.43 mmol). Posle mešanja tokom 45 min na 0 °C, reakcija je zagrevana do RT i zatim zagrevana na 40 °C uz mešanje tokom 18 h. LCMS pokazuje potpunu konverziju u odnosu proizvoda ∼3:2 u odnosu na masu željenih proizvoda sa glavnim, polarnijim pikom željenog proizvoda 1-izopropoksi kao što je prikazano. Reakcija je ostavljena da se ohladi do RT, koncentrovana u vakuumu i naneta na čep od silikagela sa DCM, te prečišćena sa fleš hromatografijom (Biotage 50 g ultra kolona, 5-80% 3:1 EtOAc:EtOH/heksane). Glavni, polarniji proizvod 617.3
24
(83 mg, 0.40 mmol, 46% prinosa) je izolovan kao bela lepljiva čvrsta supstanca. LCMS-ESI (POS.) m/z: 211.1 (M+H)<+>.
[1119] 2-(((1R,2R)-1-izopropoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-il)tio)benzo[d]tiazol i 2-(((1S,2S)-1-izopropoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-il)tio)benzo[d]tiazol. U tikvicu koja sadrži trifenilfosfin (160 mg, 0.61 mmol) u toluenu (0.8 mL) pod N2na 0 °C dodat je dietil azodikarboksilat (40 tež.% rastvor u toluenu, 270 µL, 0.59 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 10 min i zatim je dodat 617.3 (83 mg, 0.40 mmol) u toluenu (0.8 mL) i reakcija je mešana tokom još 10 min. Dodat je benzo[d]tiazol-2-tiol (99 mg, 0.59 mmol), i reakciona smeša je ostavljena da se zagreva na RT uz mešanje tokom 16 h. Reakcija je direktno nanesena na čep od silikagela i prečišćena fleš hromatografijom na koloni (Biotage 50 g ultra, 0-35% EtOAc: heksani) dajući 617.4 (87 mg, 0.242 mmol, 61% prinosa) kao bistro, bezbojno ulje. LCMS-ESI (POS.) m/z: 360.2 (M+H)<+>.
[1120] 2-(((1R,2R)-1-izopropoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-il)sulfonil)benzo[d]tiazol i 2-(((1S,2S)-1-izopropoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-il)sulfonil)benzo[d]tiazol. Rastvor 617.4 (1.1 g, 3.1 mmol) u DCM (9.5 mL) na 0 °C tretiran je sa 3-hloroperoksibenzojevom kiselinom (77% maks., 1.54 g, 6.9 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 0 °C tokom 1 h pre uklanjanja hladnog kupatila. Posle mešanja na RT tokom 18 h, reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bisulfita (12 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 mL), a zatim je reakciona smeša mešana tokom 10 min. Proizvod reakcije je zatim ekstrahovan sa EtOAc (2×40 mL) i organski slojevi su spojeni, isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(10 mL), slanim rastvorom (10 mL), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani u vakuumu dajući belu lepljivu čvrstu supstancu. Prečišćavanjem sa fleš hromatografijom (Biotage100 g ultra, 0-100% 3:1
2
EtOAc:EtOH/heksane) dobijen je 617.5 (0.81 g, 2.1 mmol, 68% prinosa) u vidu bele pene. LCMS-ESI (POS.) M/Z: 392.2 (M+H)<+>.
[1121] (1R,2R)-1-izopropoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-izopropoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-izopropoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-izopropoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid. Rastvor 2-(((1R,2R)-1-izopropoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-il)sulfonil)benzo[d]tiazola i 2-(((1S,2S)-1-izopropoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-il)sulfonil)benzo[d]tiazola (0.85 g, 2.17 mmol) u MeOH (7.2 mL) na 0 °C je tretiran sa kalijum karbonatom (0.6 g, 4.34 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 0 °C pod N2i zatim je ostavljena da se polako zagreje na RT preko noći uz mešanje. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, i ostatak je suspendovan u vodi (15 mL), praćeno sa dodavanjem (aminooksi)sulfonske kiseline (0.491 g, 4.34 mmol) i kalijum acetata (0.213 g, 2.17 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na RT tokom 2 h. LC/MS su naznačili željeno stvaranje proizvoda kao dva pika u odnosu 1:1. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 × 50 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom (Biotage 50 g ultra kolona, 2-6% MeOH u DCM) da se dobije 617.0 (0.53 g, 1.93 mmol, 89% prinosa) kao bezbojno ulje. NMR je pokazala željeni proizvod, ali sa potpunom epimerizacijom. LCMS ESI (POS.) m/z: 274.2 (M+H)<+>.
[1122] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru u Primeru 205.0 upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 15
2
2
2
[1123] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru u Primeru A upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 16
Primer 622.0: Priprema (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamida.
[1125] (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid, Primer 622.0. Viala koja sadrži (2R,3S)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid (346 mg, 1.51 mmol), 3-(5-bromo-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-metilpiridin (749 mg, 2.00 mmol), bakar(II) triflat
2
(289 mg, 0.80 mmol), trans-N,N'-dimetil-1,2-cikloheksandiamin (0.48 mL, 3.04 mmol), i kalijum karbonat (540 mg, 3.91 mmol) se degazira i zatim ponovo puni sa azotom. Bezvodni 1,4-dioksan (3.0 mL) dodat je u smešu i tamnoplavi heterogeni rastvor je zatim zagrevan na prethodno zagrejanoj ploči za mešanje na 80 °C i praćen sa LC-MS. Posle 21 h, reakcija je ohlađena na RT i zatim razblažena sa vodom. Vodeni rastvor IN HCl pažljivo je dodan tamnoplavom homogenom rastvoru da bi se pH podesio na pH ∼7. Posle ekstrakcije četiri puta sa DCM, organski slojevi su kombinovani i potom jednom isprani sa vodenim 1 M natrijum tiosulfatom. Nakon sušenja organskog sloja preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtriranja i koncentracije u vakuumu, plavo zeleni ostatak je nanet na kolonu silikagela (0-70% 3:1 EtOAc: EtOH u heptanima) da se dobije bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rekristalizovana iz EtOH da bi se dobio (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid (306 mg).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 13.36 (s, 1H), 8.62 - 8.56 (m, 2H), 8.47 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.62 (dt, J=0.9, 2.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 7H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.24 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (pos.) m/z: 524.3 (M+H)<+>.
Primer 623.0: Priprema (1R,2S)-1-(2-cijano-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida i (1S,2R)-1-(2-cijano-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1S,2S)-1-(2-cijano-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida i (1R,2R)-1-(2-cijano-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida.
[1126]
[1127] (1R,2R)-1-(2-bromo-4-fluorofenil)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-(2-bromo-4-fluorofenil)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(2-bromo-4-fluorofenil)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-(2-bromo-4-fluorofenil)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid, Primer 623.1. N,N-bis(4-metoksibenzil)etansulfonamid (14.3 g, 40.9 mmol) je azeotropiran sa toluenom. Dodat je THF (160 mL), a smeša je ohlađena na -78 °C. Ubrizgan je n-butillitijum (2.5M u heksanima, 18.01 mL, 45.0 mmol) kap po kap, i smeša je mešana tokom 15 min. Rastvor 2-bromo-4-fluorobenzaldehida (od Oakwood Products, Inc., 9.97 g, 49.1 mmol) u THF (40.0 mL) je ubrizgan kap po kap tokom perioda od 15 min. Smeša je držana na -78 °C tokom 30 min i zatim je ledeno kupatilo uklonjeno i mešanje je nastavljeno tokom 1 h. Reakciona smeša je ponovo ohlađena na -78 °C i ugašena sa zasićenim rastvorom NH4Cl (200 mL) i čuvana na -18 °C preko noći. Dodat je DCM (200 mL) i slojevi su razdvojeni. Smeša je dalje ekstrahovana sa DCM (3 x 50 mL) i organski slojevi su kombinovani, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Prečišćavanje na 330 g silikagel koloni, gradijent eluiranja od 0-100% EtOAc/heksani dalo je 623.1, 1-(2-bromo-4-fluorofenil)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid (19.6 g, 35.5 mmol, 87% prinosa) u vidu bele čvrste supstance. LCMS-ESI (POS.) M/Z: 574.0 (M+Na)<+>.
1
[1128] (1R,2S)-1-(2-bromo-4-fluorofenil)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(2-bromo-4-fluorofenil)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-(2-bromo-4-fluorofenil)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(2-bromo-4-fluorofenil)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid, Primer 623.2. U tikvicu sa okruglim dnom od 500 mL dodat je 623.1 (5.06 g, 9.16 mmol) u 2-metiltetrahidrofuranu (50 mL). Kalijum bis(trimetilsilil)amid u THF (1.0 M, 10.08 mL, 10.08 mmol) je ubrizgan kap po kap pod N2na -78 °C uz mešanje. Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 15 min. Jodometan (stabilizovan, 0.626 mL, 10.08 mmol) je zatim dodat kap po kap pod N2na -78 °C uz mešanje. Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 15 min i zatim je uklonjeno kupatilo suvi led-aceton. Reakcija je ostavljena da se meša na RT i praćena je sa LCMS. Posle 2.5 h, reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (50 mL) i razblažena sa vodom (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 mL). Organski ekstrakt je osušen preko Na2SO4. Rastvor je filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući polazni materijal kao svetlo-žutu čvrstu supstancu. Tako dobijen materijal adsorbovan je na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (330 g), eluiranjem sa gradijentom od 0-30% EtOAc u DCM, da se dobije 623.2 1-(2-bromo-4-fluorofenil)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid (4.75 g, 8.39 mmol, 92% prinosa) u vidu bele čvrste supstance. LCMS-ESI (POS.) m/z: 588.0 (M+Na)<+>.
2
[1129] (1R,2R)-1-(2-cijano-4-fluorofenil)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-(2-cijano-4-fluorofenil)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(2-cijano-4-fluorofenil)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-(2-cijano-4-fluorofenil)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid, Primer 623.3. Viala od 60 mL sa septom napunjena je sa 623.2 (1.5 g, 2.65 mmol), cink cijanidom (0.466 g, 3.97 mmol) i DMA (17 mL). Smeša je degazirana sa N2. Dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0.61 g, 0.53 mmol) i smeša je ponovo degazirana. Reakciona smeša je zatim zagrevana pod azotom na 100 °C tokom 19 h. Reakciona smeša je ohlađena na RT i zatim je razblažena sa vodom (150 mL) i EtOAc (150 mL). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (3 x 150 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Tako dobijen materijal adsorbovan je na čep od silikagela (40 g), eluiranjem sa gradijentom od 0-100% EtOAc u heksanima da se dobije 623.3; 1-(2-cijano-4-fluorofenil)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid (1.35 g, 2.63 mmol, 99% prinosa) u vidu bledo žute gume. LCMS-ESI (POS.) m/z: 535.2 (M+Na)<+>.
[1130] (1R,2R)-1-(2-cijano-4-fluorofenil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-(2-cijano-4-fluorofenil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(2-cijano-4-fluorofenil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-(2-cijano-4-fluorofenil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 623.4. Primer 623.3 (1.35 g, 2.63 mmol) je tretiran sa anizolom (bezvodni, 1.15 mL, 10.53 mmol) i TFA (9.78 mL, 132 mmol) na RT i praćena sa LCMS. Posle 4 h, reakcija je koncentrovana u vakuumu. Smeša je apsorbovana na čep od silikagela i prečišćena hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (40 g), eluiranjem sa gradijentom od 0-100% EtOAc u heksanima, da se dobije 623.4 (0.68 g, 2.49 mmol, 95% prinosa) u vidu bele čvrste supstance. LCMS-ESI (POS.) m/z: 295.1 (M+Na)<+>.
4
[1131] (1R,2S)-1-(2-cijano-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid i (1S,2R)-1-(2-cijano-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid ili (1R,2R)-1-(2-cijano-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid i (1S,2S)-1-(2-cijano-4-fluorofenil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid, Primer 623.0.
Smeša 623.4 1-(2-cijano-4-fluorofenil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid (110 mg, 0.405 mmol) i 3-(5-bromo-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-metilpiridin (152 mg, 0.405 mmol) je azeotropiran sa toluenom u epruveti od 40-mL na rotacionom isparivaču na 50 °C. U smešu je dodat 1,4-dioksan (2.03 mL), cezijum karbonat (330 mg, 1.01 mmol) i (1R,2R)-(-)-N,N"-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (128 µL, 0.81 mmol). Reakcija je degazirana sa argonom. U smešu je dodat bakar(I) jodid (77 mg, 0.401 mmol). Smeša je zagrevana na 90 °C preko noći. Reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (15 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 15 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Tako dobijen materijal adsorbovan je na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (12 g), eluiranjem sa gradijentom od 0-100% MeOH u DCM, da se dobije inicijalni proizvod. Smeša dijastereomera je prečišćena preparativnom HPLC reverzne faze korišćenjem Capcell Pak C18 (UG1205 um, 30 x 250 mm), 0.1% TFA u CH3CN/H2O, gradijent 5-95% tokom 35 min da se dobije odvojeni par dijastereomera 623.0 kao sivkasto bela čvrsta supstanca (43 mg, so TFA).<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 1.38 - 1.55 (m, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 3.14 (s, 3 H) 3.67 - 3.88 (m, 7 H) 4.31 (d, J=4.11 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=8.41 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=9.00, 2.74 Hz, 1 H) 7.25 (td, J=8.51, 2.74 Hz, 1 H) 7.44 (dd, J=8.41, 5.48 Hz, 1 H) 7.54 (t, J=8.61 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 8.45 (br. s., 1 H) 8.55 (br. s., 1 H). LCMS-ESI (POS.) M/Z: 567.2 (M+H)<+>.
[1132] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru za Primer B upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 17
[1133] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru za Primer A upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 18
4
Primer 631.0: Priprema (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-metil-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamida ili (2S,3R,Z)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-1-metil-3-(5-metilpiridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-iliden)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamida.
[1134]
41
[1135] (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N-metil-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid ili (2S,3R,Z)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-1-metil-3-(5-metilpiridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-iliden)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid, Primer 631.0. U epruvetu koja sadrži (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3 -(5 -metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid (0.054 g, 0.103 mmol) u DMF (0.26 mL) dodat je metil jodid (6.4 µL, 0.103 mmol) praćeno sa cezijum karbonat (0.037 g, 0.113 mmol). Smeša je mešana na 23 °C tokom 1 h i praćena sa LC-MS. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, a ostatak je napunjen u kolonu silikagela i prečišćen (0-100 % (EtOAc/EtOH (3/1) u heksanu)) da se dobije 631.0 u vidu bele čvrste supstance (0.019 g, 0.034 mmol, 33 % prinosa).<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 1.06 (d, J=6.89 Hz, 3 H), 1.17 (d, J=7.05 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 3.55 - 3.68 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H), 4.03 (s, 3 H), 6.62 - 6.68 (m, 2 H) 7.42 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 7.60 - 7.64 (m, 1 H) 8.34 (d, J=1.81 Hz, 1 H) 8.44 (m, 1 H), 8.48 (s, 2H). LCMS-ESI (pos.) m/z: 538.2 (M+H)<+>.
[1136] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru za Primer A upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 19
42
4
44
[1137] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru za Primer 41.0 upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
4
Tabela 20
4
4
[1138] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru za Primer A upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 21
4
4
Primer 642.0: Priprema (1R,2S)-1-(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida i (1S,2R)-1-(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida.
[1140] (1R,2R)-1-(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid jedinjenje i (1R,2S)-1-(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid, Primer 642.1. U rastvor N,N-bis(4-metoksibenzil)etansulfonamida (3.39 g, 9.70 mmol) u THF (24 mL) dodat je kap po kap n-butillitijum (1.6M u heksanima, 6.36 mL, 10.18 mmol) na -78 °C. Dobijena smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta, i dodat je kap po kap rastvor 3-bromo-2-metil-piridin-6-karbaldehida (2.0 g, 9.70 mmol) u THF (8 mL). Dobijena smeša je zagrevana na RT i mešana tokom 24 sata. Smeša je zatim ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (50 mL) i dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (80 mL x 3). Spojeni ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani, a ostatak je prečišćen hromatografijom na ISCO CombiFlash na 120 g silikagel koloni koristeći gradijent 0-100% EtOAc u heptanu kao eluent dajući Primer 642.1 (2.87 g). LCMS (pos.) m/z: 550.0 (M+H)<+>.
1
[1141] (1R,2S)-1-(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid jedinjenje i (1S,2R)-1-(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid, Primer 642.2. U smešu Primera 642.1 (2.77 g, 5.04 mmol) i anizola, 99% (5.48 mL, 50.4 mmol) polako je dodata TFA (14.98 mL, 202 mmol) na RT. Dobijena smeša je ostavljena da se meša na RT tokom 24 sata. Smeša je koncentrovana u vakuumu, i ostatak je prečišćen sa Isco CombiFlash na GraceResolv 220 g silikagel koloni koristeći gradijent 0-100% EtOAc u heptanu kao eluent dajući Primer 642.2 (853 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.76 (br s, 2H), 5.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.04 (br s, 1H), 3.55-3.61 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.22 (d, J =7.3 Hz, 3H). LCMS-ESI (pos.) m/z: 310.0 (M+H)<+>
[1142] (1R,2R)-1-(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid jedinjenje i (1S,2S)-1-(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid, Primer 642.3. Dalje eluiranje korišćenjem uslova opisanih u Primeru 642.2 dobiven je Primer 642.3 (497 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51 (br s, 3H), 4.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.53-3.60 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (pos.) m/z: 310.0 (M+H)<+>.
[1143] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru iz Primera A upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
2
Tabela 22
Primer 643.0: Priprema (1R,2S)-1-(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida i (1S,2R)-1-(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida.
[1145] 2-(3,4-Dihidro-2H-piran-6-il)-5-metilpirimidin, Primer 643.1. Smeša 2-hloro-5-metilpirimidina (1.2 g, 9.33 mmol), pinakol estra 3,4-dihidro-2h-piran-6-boronske kiseline (2.94 mL, 14.0 mmol), tricikloheksilfosfina (0.524 g, 1.87 mmol) i tris-(dibenzilidenaceton) dipaladijuma (0) (0.855 g, 0.93 mmol) u tikvici je degazirana i ponovo napunjena argonom. U ovu smešu su dodati 1,4-dioksan (16 mL) i tribazni kalijum fosfat (6.45 g, 28.0 mmol) u vodi (2.0 mL). Kroz dobijenu smešu tokom 5 minuta propuhan je argon, i smeša je mešana na 100 °C pod balonom argona tokom 24 sata. Smeša je ohlađena na RT, filtrirana, i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan u vakuumu, i ostatak je prečišćen sa Isco CombiFlash na RediSep 80 g silikagel koloni korišćenjem gradijenta 0-100% EtOAc u heptanu kao eluenta dajući Primer 643.1 (1.62 g).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 2H), 6.26 (t, J = 4.1, 4.1 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 2H), 2.20-2.26 (zamaskirano m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.9 (dd, J = 5.6, 4.8 Hz, 2H). LCMS
[1146] (2R,3R)-2-(5-metilpirimidin-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-sulfonska kiselina i (2R,3S)-2-(5-metilpirimidin-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-sulfonska kiselina i (2S,3R)-2-(5-metilpirimidin-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-sulfonska kiselina i (2S,3S)-2-(5-metilpirimidin-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-sulfonska kiselina, Primer 643.2. U rastvor Primer 643.1 (1.62 g, 9.19 mmol) u THF (15 mL) dodat je rastvor natrijum bisulfita (7.55 g, 27.6 mmoL) u 5 mL vode na RT. Dobijena smeša je zatim ostavljena da se meša pod balonom argona na 80 °C tokom 48 sati. Smeša je ohlađena na RT i koncentrovana u vakuumu. Ostatku je dodata voda (30 mL) i smeša je podešena na pH = ∼ 2. Smeša je zatim ekstrahovana sa DCM. Vodeni rastvor je liofilizovan da se dobije bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je triturirana sa EtOH. Rezultujuća suspenzija je filtrirana kroz podlogu sredstva za filtriranje marke Celite® i isprana nekoliko puta sa EtOH. Filtrat je koncentrovan dajući Primer 643.2 (2.48 g). LCMS (pos.) m/z: 259.0 (M=H)<+>.
4
[1147] (2R,3R)-N-(4-metoksibenzil)-2-(5-metilpirimidin-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-sulfonamid i (2R,3S)-N-(4-metoksibenzil)-2-(5-metilpirimidin-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-sulfonamid i (2S,3R)-N-(4-metoksibenzil)-2-(5-metilpirimidin-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-sulfonamid i (2S,3S)-N-(4-metoksibenzil)-2-(5-metilpirimidin-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-sulfonamid Primer 643.3). U mešanu suspenziju Primera 643.2 (1.39 g, 5.38 mmol) u DCM (27 mL) dodat je kap po kap oksalil hlorid (1.433 mL, 16.14 mmol) na RT, praćeno dodavanjem u kapima DMF (5 kapi). Dobijena smeša je ostavljena da se meša na RT i praćena sa LCMS. Nakon završetka, smeša je koncentrovana, i ostatak je azeotropiran sa toluenom i osušen pod vakuumom preko noći. Ostatku je dodat DCM (26 mL) i smeša je ohlađena na 0 °C. Zatim je kap po kap dodat 4-metoksibenzilamin (2.095 mL, 16.14 mmol), praćeno sa TEA (3.74 mL, 26.9 mmol). Dobijena smeša je ostavljena da se meša na RT i praćena sa LCMS. Nakon završetka, smeša je koncentrovana i direktno napunjena na kasetu silicijum dioksida i zatim je prečišćena sa Isco CombiFlash na RediSep 40 g silikagel koloni korišćenjem gradijenta 0-100% EtOAc u heptanu kao eluenta dajući Primer 643.3. LCMS
[1148] (2R,3R)-2-(5-metilpirimidin-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-sulfonamid i (2R,3S)-2-(5-metilpirimidin-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-sulfonamid i (2S,3R)-2-(5-metilpirimidin-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-sulfonamid i (2S,3S)-2-(5-metilpirimidin-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-sulfonamid, Primer 643.4). U rastvor Primera 643.3 (0.449 g, 1.19 mmol) u DCM (6 mL) dodat je anizol (0.650 mL, 5.95 mmol) i TFA (1.83 mL, 23.8 mmol) redom. Dobijena smeša je ostavljena da se meša na RT i praćena sa LCMS. Nakon završetka, smeša je koncentrovana i ostatak je direktno napunjen na silicijum dioksid i zatim prečišćen sa Isco CombiFlash na RediSep 24 g zlatnoj silikagel koloni korišćenjem gradijenta 0-5% MeOH u DCM kao eluenta dajući Primer 643.4 (244 mg). LCMS (pos.) m/z: 258.0 (M+H)<+>.
[1149] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru za Primer B upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 23
1
Primer 647.0. Priprema (2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butan-2-sulfonamida i (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butan-2-sulfonamida i (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butan-2-sulfonamida i (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butan-2-sulfonamida.
[1150]
[1151] (2R,3R)-3-(4-metil-1H-pirazol-11-il)butan-2-ol i (2R,3S)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butan-2-ol i (2S,3R)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butan-2-ol i (2S,3S)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butan-2-ol, Primer 647.1. U mešanu smešu 4-metilpirazola (0.250 mL, 3.04 mmol) i 2,3-dimetiloksirana (0.44 g, 6.1 mmol) u DMF (3.0 mL) u Chem Glass 15x45 mm epruveti sa crvenim poklopcem dodat je cezijum karbonat (1.49 g, 4.57 mmol) u dozama.
2
Smeša je zatvorena i mešana na 80 °C tokom 24 sata. Smeša je zatim direktno napunjena na kasetu sa silikagelom i prečišćena sa Isco CombiFlash na RediSep 24 g silikagel koloni korišćenjem gradijenta 0-10% MeOH u DCM kao eluenta dajući Primer 647.1 (470 mg).
[1152] 2-(((2R,3R)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butan-2-il)tio)benzo[d]tiazol i 2-(((2R,3S)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butan-2-il)tio)benzo[d]tiazol i 2-(((2S,3R)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butan-2-il)tio)benzo[d]tiazol i 2-(((2S,3S)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butan-2-il)tio)benzo[d]tiazol, Primer 647.2. U mešani rastvor trifenilfosfina (1.2 g, 4.57 mmol) u toluenu (15 mL) pod N2na 0 °C dodat je dietil azodikarboksilat (40% u toluenu, 1.39 mL, 3.05 mmol). Smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 10 minuta i dodat je Primer 647.1 (0.470 g, 3.05 mmol). Smeša je mešana tokom dodatnih 10 minuta i dodat je 2-merkaptobenzotiazol (0.538 mL, 4.57 mmol) u toluenu (5.0 mL). Smeša je zagrevana do RT i mešana tokom 24 sata. Dobijena smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je direktno nanet na patronu silicijum dioksida, prečišćena sa Isco CombiFlash na 40 g silikagel koloni korišćenjem gradijenta 0-100% EtOAc u heptanu kao eluenta dajući Primer 647.2 (1.06 g). LCMS (pos.) m/z: 304.0 (M+H)<+>.
[1153] 2-(((2R,3R)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butan-2-il)sulfonil)benzo[d]tiazol i 2-(((2R,3S)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butan-2-il)sulfonil)benzo[d]tiazol i 2-(((2S,3R)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butan-2-il)sulfonil)benzo[d]tiazol i 2-(((2S,3S)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butan-2-il)sulfonil)benzo[d]tiazol, Primer 647.3. U rastvor Primera 647.2 (1.06 g, 2.1 mmol) u DCM (11 mL) dodat je mCPBA (0.939 g, 4.19 mmol) polako na 0 °C. Dobijena smeša je tada mešana na RT i praćena sa LCMS. Nakon završetka, dodat je polako natrijum tiosulfat (3.31 g, 21.0 mmol) u dozama da bi se zaustavila reakcija, i smeša je zatim mešana na RT tokom dodatnih 30 minuta. Dobijeni proizvod je nanet direktno na kasetu silicijum dioksida kasetu i prečišćen sa Isco CombiFlash na RediSep 40 g silikagel koloni korišćenjem gradijenta 0-100% EtOAc u heksanima kao eluenta dajući Primer 647.3 (638 mg). LCMS (pos.) m/z: 336.2 (M+H)<+>.
[1154] (2R,3R)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butan-2-sulfonamid i (2R,3S)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butan-2-sulfonamid i (2S,3R)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butan-2-sulfonamid i (2S,3S)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butan-2-sulfonamid, Primer 647.4. U mešani rastvor 647.4 (0.638 g, 1.90 mmol) u MeOH (10 mL) polako je dodat kalijum karbonat (0.230 mL, 3.80 mmol) na 0 °C. Dobijena smeša je zagrevana na RT i mešana tokom 24 sata. Smeša je koncentrovana, i ostatak je osušen pod vakuumom. U ostatak je dodata voda (9.51 mL, 1.90 mmol) i smeša je mešana i redom tretirana sa amidoperoksimonosumpornom kiselinom (0.452 g, 3.99 mmol) i kalijum acetatom (0.21 g, 2.09 mmol). Dobijena smeša je mešana na RT tokom 24 sata, i zatim je dodato 20 mL zasićenog vodenog rastvora NaCl. Dobijena smeša je ekstrahovana sa 30% iPrOH/hloroform (30 mL x 2) i DCM (30 mL x 2). Spojeni ekstrakti su osušeni sa bezvodnim natrijum sulfatom i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa Isco CombiFlash na RediSep 24 g silikagel koloni korišćenjem gradijenta 0-10% MeOH u DCM kao eluenta dajući Primer 647.4, (334 mg). LCMS (pos.) m/z: 218.1 (M+H).
[1155] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru za Primer B upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
4
Tabela 24
1
2
4
1
[1156] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru za Primer A upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 25
2
Primer 664.0. Priprema (1R,2S,P)-N-(4-(2-etoksi-6-metoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamida ili (1R,2S,M)-N-(4-(2-etoksi-6-metoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamida.
[1157]
[1158] (1R,2S,P)-N-(4-(2-etoksi-6-metoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid i (1R,2S,M)-N-(4-(2-etoksi-6-metoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid, Primer 664. Prečišćavanje sa hiralnom superkritičnom tečnom hromatografijom Primer 43.0 (45 mg, 1:1 odnos P i M atropizomera) izvedeno je da se odvoje dva atropizomerna proizvoda. Postupak preparativne SFC: Kolona: ChiralPak AD-H (150 x 21 mm, 5 µm), Mobilna faza: 85:15 (A:B), A: Tečni CO2, B: EtOH, Brzina protoka: 70 mL/min, 220 nm, 213 bara ulazni pritisak i obezbedio je dva maksimuma od >99.5% ee: Prvi pik eluiranja (10 mg) bio je Primer 664.0, (1R,2S,P)-N-(4-(2-etoksi-6-
4
metoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid ili (1R,2S,M)-N-(4-(2-etoksi-6-metoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.59 (s, 2H), 7.71 (dd, J=8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.64-6.80 (m, 3H), 4.82 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.98 (dq, J=9.7, 6.9 Hz, 1H), 3.84 (dq, J=9.7, 7.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.48-3.60 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.20-1.30 (m, 3H), 1.07-1.13 (m, 1H), 1.02 (t, J=6.9 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 570.2 (M+H)<+>.
Primer 665.0. Priprema (1R,2S,P)-N-(4-(2-etoksi-6-metoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamida ili (1R,2S,M)-N-(4-(2-etoksi-6-metoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamida.
[1159]
[1160] Drugi pik eluiranja (10 mg) bio je Primer 665.0, (1R,2S,M)-N-(4-(2-etoksi-6-metoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid ili (1R,2S,P)-N-(4-(2-etoksi-6-metoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.61 (s, 2H), 7.69-7.80 (m, 1H), 7.60 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.66-6.83 (m, 3H), 4.86 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.97-4.08 (m, 1H), 3.88 (dq, J=9.7, 7.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.55 (dq, J=7.0, 4.3 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.24-1.29 (m, 3H), 1.07-1.11 (m, 4H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 570.2 (M+H)<+>.
Primer 666.0. Priprema (1R,2S,P)-N-(4-(2-(difluorometoksi)-6-metoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamida i (1R,2S,M)-N-(4-(2-(difluorometoksi)-6-metoksifenil)-5-(6-metoksi2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamida.
[1162] 1-(difluorometoksi)-2-izotiocijanato-3-metoksibenzen. Primer 666.1. Korak 1: 3-metoksi-2-nitrofenol. U tikvicu koja sadrži 1-fluoro-3-metoksi-2-nitrobenzen (1.00 g, 5.84 mmol, Apollo Scientific) i 2-(metilsulfonil)etanol (0.77 g, 6.19 mmol, Aldrich) pod N2dodat je DMSO (5 mL) i kalijum t-butoksid (6.19 mL, 6.19 mmol, 1.0 M u THF). Reakcija je mešana pod N2na RT tokom 20 h. Dodata je dodatna doza 2-(metilsulfonil)etanola (0.77 g, 6.19 mmol) i dodat je kalijum t-butoksid (6.19 mL, 6.19 mmol), a reakcija je mešana tokom još 3.5 h. Reakcija je zatim ugašena sa 1 N HCl (20 mL) do pH <1, i ekstrahovana sa EtOAc (2×25 mL). Spojene organske frakcije su isprane sa 1 N NaOH (2×50 mL), i vodeni slojevi su spojeni i zakišeljeni do pH 1 da 5 N HCl, i ekstrahovani sa EtOAc (2×25 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni (MgSO4), i koncentrovani dajući proizvod kao narandžasto ulje. Prečišćavanje sa automatizovanom fleš hromatografijom (40 g SiO2, 0-100% EtOAc/heksani) dalo je 3-metoksi-2-nitrofenol (0.88 g, 5.20 mmol, 89 % prinosa) kao tamno narandžasto ulje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=8.5, 1.2 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=8.5, 1.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 170.2 (M+H)<+>; m/z: 152.2 (M-H2O)<+>.
[1163] Korak 2: 1-(difluorometoksi)-3-metoksi-2-nitrobenzen. U tikvicu sa okruglim dnom koja sadrži 3-metoksi-2-nitrofenol (310 mg, 1.833 mmol) dodat je DMF (5 mL), cezijum karbonat (1194 mg, 3.67 mmol), i natrijum 2-hloro-2,2-difluoroacetat (559 mg, 3.67 mmol). Reakcija je zagrevana u uljanom kupatilu na 100 °C pod N2tokom 4 h. Reakcija je zatim ohlađena na RT, razblažena sa vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3×25 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni (MgSO4), i koncentrovani. Prečišćavanje sa automatizovanom fleš hromatografijom (80 g SiO20-100% EtOAc/heksani) dalo je 1-(difluorometoksi)-3-metoksi-2-nitrobenzen (398 mg, 1.82 mmol, 99 % prinosa) kao narandžasto ulje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.01-6.87 (m, 2H), 6.55 (t, J=72.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
[1164] Korak 3: 2-(difluorometoksi)-6-metoksianilin. U tikvicu sa okruglim dnom koja sadrži 1-(difluorometoksi)-3-metoksi-2-nitrobenzen (398 mg, 1.816 mmol) dodato je gvožđe u prahu (507 mg, 9.08 mmol) i amonijum hlorid (97 mg, 1.816 mmol). Dodati su EtOH (20 mL) i H2O (2 mL), a dobijena smeša je zagrevana u uljanom kupatilu na 80 °C pod N2tokom 2 h. Suspenzija je filtrirana, a filtrat koncentrovan. Prečišćavanje sa automatizovanom fleš hromatografijom (12 g SiO2, 0-40% 3:1 EtOAc:EtOH/heptan) dalo je 2-(difluorometoksi)-6-metoksianilin (260 mg, 1.38 mmol, 76 % prinosa) kao bistro, bezbojno ulje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.75-6.64 (m, 3H), 6.48 (t, J=74.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 190.1 (M+H)<+>.
[1165] Korak 4: 1-(difluorometoksi)-2-izotiocijanato-3-metoksibenzen. U 50 mL tikvicu sa okruglim dnom sa 2-(difluorometoksi)-6-metoksianilinom (260 mg, 1.375 mmol) u DCM (10 mL) na RT dodat je 1,1'-tiokarbonilbis(piridin-2(1H)-on) (319 mg, 1.38 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi pod N2tokom 20 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana dajući narandžastu čvrstu supstancu kao Primer 666.1 koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.
[1166] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru za Primer A upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 26
Primer 671.0. Priprema (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamida i (2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamida.
[1167]
[1168] (E)-But-2-en-2-ilboronska kiseline, Primer 671.1. U mešani rastvor pinakolestra (E)-2-buten-2-boronske kiseline (5.0 g, 0.0274 mol) u acetoni (25.0 mL) i vodi (25.0 mL) na RT, dodat je natrijum perjodat (5.87 g, 0.027 mol) i amonijum acetat (2.11 g, 0.0274 mol). Dobijena smeša je mešana na RT tokom 4 sata. Reakcija je zatim delimično koncentrovana u vakuumu da se ukloni aceton i razblažena sa MTBE (50.0 mL). Dobijene dve faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa MTBE (2 x 25.0 mL). Spojene organske faze su osušene preko natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom da se dobije željeni proizvod (E)-but-2-en-2-ilboronska kiselina, Primer 671.1 u 44% prinosa.
[1169] (Z)-2-(But-2-en-2-il)-5-metilpirimidin, Primer 671.2. Tikvica sa okruglim dnom napunjena je sa IPA (600 mL) i prečišćena sa argonom tokom 1-2 h na 25-30 °C.2-Hloro-5-metilpirimidin (30.0 g, 0.233 mol) napunjen je u tikvicu, i smeša je mešana tokom 5-10 min praćeno sa dodavanjem tribazičnog kalijum fosfata (98.9 g, 466 mol), (E)-but-2-en-2-ilboronske kiseline Primer 671.1 (34.9 g, 0.349 mol), 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenila (4.2 g, 8.8 mmol) i Pd2(dba)3(2.13 g, 2.32 mmol). Reakcija je mešana tokom 10-15 min u atmosferi argona i zatim zagrevana na 75-80 °C tokom 12-16 h. Reakcija je ohlađena na 0-5 °C. Zatim su polako dodavani voda (300.0 mL) i MTBE (180.0 mL). Vodeni i organski slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa MTBE (60.0 mL). Spojeni organski slojevi su isprani dva puta sa slanim rastvorom (60.0 mL). Organski sloj je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio početni proizvod koji je razblažen heptanom (150.0 mL) i MTBE (75.0 mL). Gornja smeša je ekstrahovana tri puta sa vod. hlorovodoničnom kiselinom. Kombinovani vodeni slojevi su isprani sa heptanom (30.0 mL), načinjeni bazičnim sa rastvorom natrijum hidroksida do postizanja pH 10, i ekstrahovani sa heptanom (90.0 mL). Vodeni i organski slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa heptanom (30.0 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (60.0 mL), osušeni preko natrijum
1
sulfata, i koncentrovani u vakuumu da se dobije (Z)-2-(but-2-en-2-il)-5-metilpirimidin, Primer 671.2 sa 68% prinosa.
[1170] (Z)-3-(5-Metilpirimidin-2-il)but-2-en-2-sulfonamid, Primer 671.3. Ovo jedinjenje je pripremljeno na analogan način polazeći od (Z)-2-(but-2-en-2-il)-5-metilpirimidin, Primer 671.2, prema postupcima opisanim u Primerima 10.02 do 10.05. u ukupnom prinosu od 22%. LCMS-ESI (POS.) m/z: 228.3 (M+H)<+>.
[1171] (2R,3R)-3-(5-Metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid i (2S,3S)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid, Primer 671.4. Parrova mućkalica je napunjena sa MeOH (30.0 mL) i (Z)-3-(5-metilpirimidin-2-il)but-2-en-2-sulfonamidom, Primer 671.3 (0.5 g, 1.0eq). Dobijeni bistri rastvor je prečišćen sa azotom pre dodavanja 10% paladijuma na ugljeniku (0.05 g). Reakcija je hidrogenirana pod pritiskom vodonika od 50 psi tokom 8 h. Reakciona smeša je zatim filtrirana kroz kratak filter od Celita® i filtrat je koncentrovan u vakuumu da se dobiju jedinjenja iz naslova (2R,3R)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid i (2S,3S)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid, Primer 671.4 kao racemična smeša sa 20% prinosa. LCMS-ESI (POS), m/z: 230.2 (M+H)<+>.
[1172] (Z)-N'-(2,6-Dimetoksifenil)-2-(5-metilnikotinoil)-N-(((2R,3R)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-il)sulfonil)hidrazinkarboksimidamid i (Z)-N'-(2,6-dimetoksifenil)-2-(5-
2
metilnikotinoil)-N-(((2S,3S)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-il)sulfonil)hidrazinkarboksimidamid, Primer 671.5. Racemična smeša (2R,3R)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamida i (2S,3S)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamida, Primer 671.4 (88 mg, 0.38 mmol) je spojena sa 2-izotiocijanato-1,3-dimetoksibenzenom, Intermedijer 1.0 (76 mg, 0.38 mmol), cezijum karbonatom (150 mg, 0.46 mmol) i NMP (6.0 mL). Smeša je zagrevana u toplotnom bloku postavljenom na 45 °C. Posle 17 sati, dodat je dodatni deo cezijum karbonata (100 mg, 0.31 mmol) i toplotni blok je postavljen na 60 °C. Posle zagrevanja tokom dodatnog 1 sata i 45 min., reakcija je ostavljena da se ohladi do sobne temperature pre nego što su u jednoj dozi dodati 5-metilnikotinohidrazid (65.3 mg, 0.422 mmol) praćeno sa EDCI (88 mg, 0.461 mmol). Reakcija je mešana tokom 2 h pre dodavanja dodatne količine 5-metilnikotinohidrazida (65 mg, 0.42 mmol) i EDCI, (88 mg, 0.46 mmol). Posle mešanja 17 h na RT, dodata je voda (10 mL) i pH reakcije je podešen na pH 4 sa fosfornom kiselinom i ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Spojeni organski sloj je koncentrovan i prečišćen hromatografijom kroz RediSep-Sep prethodno upakovanu kolonu silikagela, eluiranjem sa gradijentom od 5-20% MeOH /EtOAc, da se dobije naslovno jedinjenje (Z)-N'-(2,6-dimetoksifenil)-2-(5-metilnikotinoil)-N-(((2R,3R)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-il)sulfonil) hidrazinkarboksimidamid i (Z)-N'-(2,6-dimetoksifenil)-2-(5-metilnikotinoil)-N-(((2S,3S)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-il)sulfonil)
hidrazinkarboksimidamid, Primer 671.5 (130 mg, 0.24 mmol, 63% prinosa) kao sivkasto bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI (POS.) m/z: 542.2 (M+H)<+>.
[1173] (2R,3R)-N-(4-(2,6-Dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid i (2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid, Primer 671.0. IPA (0.5 mL) i voda (0.5 mL) dodati su u (Z)-N'-(2,6-dimetoksifenil)-2-(5-metilnikotinoil)-N-(((2R,3R)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-il)sulfonil)hidrazinkarboksimidamid i (Z)-N'-(2,6-dimetoksifenil)-2-(5-metilnikotinoil)-N-(((2S,3S)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-il)sulfonil)hidrazinkarboksimidamid, Primer 671.5 (0.055 g, 0.102 mmol). U rezultujuću suspenziju dodat je 1 N vodenog NaOH (0.122 mL, 0.122 mmol) da bi se dobio žuti rastvor koji je prebačen u epruvetu i zapečaćen sa vijčanim poklopcem. Zatvorena viala stavljena je na blok za grejanje postavljen na 70 °C. Posle 28 h, viala je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Dodato je 2 M vodene limunske kiseline (0.036 mL, 0.072 mmol), i beli talog je filtriran, ispran vodom i osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid i (2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid, Primer 671.0 (0.028 g, 0.053 mmol, 53% prinosa) u vidu racemske smeše.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.87 (br. s., 1 H), 8.54 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.39 (t, J=8.20 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J=8.61, 3.33 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.52 - 3.64 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 1.52 (d, J=6.65 Hz, 3 H), 1.26 (d, J=6.65 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 524.2 (M+H)<+>.
Primer 672.0. Priprema (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metoksipirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid 2,2,2-trifluoroacetata.
[1175] (2S,3R)-3-(5-metoksipirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid, Primer 672.1. Tikvica sa okruglim dnom napunjena je sa (2S,3R)-3-(5-fluoropirimidin-2-il)butan-2-sulfonamidom (575 mg, 2.47 mmol, Primer 10.1), MeOH (7 mL), i kalijum karbonatom (679 mg, 4.91 mmol). Reakcija je mešana na RT. Posle 48 h, reakcija je zagrevana do 50 °C i mešana tokom 24 h. Temperatura je zatim podignuta na 65 °C i smeša je mešana tokom 48 h. Reakcija je ostavljena da se ohladi do RT i profiltrirana. Čvrste supstance su isprane sa MeOH (2 x 5 mL). Filtrat je koncentrovan u vakuumu i adsorbovan na čep od silikagela i hromatografisan kroz RediSep® prethodno upakovanu kolonu silikagela (zlato, 24 g), eluiranjem sa 0-40% EtOAc:EtOH (3:1) u heptanima. Hromatografski rastvarači su kontaminirani sa vodom. Organski sloj iz nekoliko frakcija je koncentrovan u vakuumu da bi se dobila smeša polaznog materijala i jedinjenja iz naslova (56 mg, 0.23 mmol, 9% prinosa) kao sivkasto bela čvrsta supstanca. Frakcije sa slojem vode su spojene i vodeni sloj je zasićen sa NaCl i ekstrahovan sa CHCl3:IPA (9:1, 3 x 15 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4i koncentrovani u vakuumu dajući još
4
jedinjenja iz naslova (114 mg). Materijal je prenesen dalje kao takav. LCMS-ESI (POS.) m/z: 246.1 (M+H)<+>.
[1176] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru za Primer A upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 27
Primer 674.0. Priprema (1R,2S,P)-N-(4-(2-fluoro-6-metoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid 2,2,2-trifluoroacetata i (1R,2S,M)-N-(4-(2-fluoro-6-metoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid 2,2,2-trifluoroacetata.
[1178] 1-fluoro-2-izotiocijanato-3-metoksibenzen, Primer 674.1. U rastvor 2-fluoro-6-metoksi-fenilamina (240 mg, 1.7 mmol, Indofine Chemical Co.) i DCM (15 mL) dodat je 1,1'-tiokarbonildi-2(1H)-piridon (434 mg, 1.87 mmol). Dobijena smeša je mešana na RT. Posle 16 h, reakcija je koncentrovana do 1/2 zapremine i apsorbovana je na čep silikagela i hromatografisana kroz GraceResolv silikagel kolonu (12 g), eluiranjem sa 0-20% EtOAc u heptanima, da se dobije naslovno jedinjenje (340 mg, 1.86 mmol, 109 % prinosa), u vidu bele čvrste supstance. Tako dobijen materijal je prenesen dalje bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (q, J=8.1 Hz, 1H), 6.94-7.05 (m, 2H), 3.92 (s, 3H).
[1179] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru za Primer A upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 28
Primer 676.0. Priprema N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)etansulfonamid 2,2,2-trifluoroacetata.
[1180]
[1181] 2-(5-fluoropirimidin-2-il)etansulfonil hlorid, Primer 676.1. U suspenziju 2-(5-fluoropirimidin-2-il)etansulfonska kiselina (1.71 g, 8.30 mmol, Primer 7.02) u DCM (30 mL) dodat je oksalil hlorid, (2M u DCM, 6.22 mL, 12.45 mmol). Suspenzija je mešana na RT. Posle mešanja tokom 3 d, tako dobijen materijal je korišćen u sledećem koraku bez ikakvih daljih karakterizacija.
[1182] 4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amin, Primer 676.2. Primer 676.2 je pripremljen na analogan način kao u Primeru 2.04, korišćenjem 6-metoksipikolinohidrazid (Primer 3.18)
[1183] N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoro-2-pirimidinil)etansulfonamid 2,2,2-trifluoroacetat, Primer 676.0. U suspenziju 4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (39 mg, 0.12 mmol, Primer 676.2) u DCM (30 mL) dodat je TEA (0.066 mL, 0.48 mmol). U ovaj rastvor je dodat 2-(5-fluoropirimidin-2-il)etansulfonil hlorid (50 mg, 0.22 mmol). Suspenzija je mešana na RT. Posle 24 h, reakcija je tretirana sa još 2-(5-fluoropirimidin-2-il)etansulfonil hlorida (50 mg) i TEA (0.100 mL). Nakon dodatnih 24 sata, reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana sa DCM (10 mL). Spojeni DCM slojevi su koncentrovani u vakuumu i prečišćeni sa preparativnom HPLC reverzne faze (Shimadzu) na Fenomenex Luna koloni (5 mikrona, C18, 110 Å, Axia, 150x21.2 mm) eluiranjem sa 30 mL/min sa linearnim gradijentom od 30-60% MeCN (0.1%TFA) u vodi (0.1% TFA) tokom 20 min dajući naslovno jedinjenje (1.2 mg, 1.91 µmol, 2 % prinosa), u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 2H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 1H), 6.72 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.71 (m, 6H), 3.57-3.64 (m, 2H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.18 (s, 3H). LCMS-ESI (pos.) m/z: 516.0 (M+H)<+>.
[1184] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru za Primer A upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 29
1
2
4
Primer 695.0. Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-metoksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[1185]
[1186] (1R,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 695.2. U rastvor 695.1 (pripremljen na analogan način kao onaj u Primeru 18.0, 4.14 g, 7.1 mmol) u THF (90 mL) dodat je kroz špric TBAF, (1.0 M rastvor u THF, 7.8 mL, 7.8 mmol). Dobijeni svetlo žuti rastvor je mešan tokom 2.5 h, nakon čega je kroz špric dodato još TBAF, (1.0 M rastvor u THF, 3.5 mL, 3.5 mmol). Posle dodatnih 2.25 h, reakciona smeša je ugašena sa 1 N rastvorom HCl (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2x). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom (8x), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: 30% EtOAc u heksanima sa gradijentom čistog EtOAc tokom perioda od 35 minuta) da se dobije 695.2 (1.76 g, 53% prinosa) u vidu bele čvrste supstance. LCMS-ESI (POS.) m/z: 472.1 (M+H)<+>.
[1187] (1R,2S)-1-(aliloksi)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 695.2. U rastvor na -78 °C 695.2 (1.76 g, 3.7 mmol) u THF (40 mL) dodat je polako kroz špric kalijum bis(trimetilsilil)amid, (1.0 M rastvor u THF, 5.0 mL, 5.0 mmol). Posle 7 min, alil bromid (1.3 mL, 15.0 mmol) dodat je polako kroz špric. Dobijeni jarko žuti rastvor je mešan na -78 °C tokom 6 min i zatim je zagrejan do 0 °C i mešan tokom dodatnih 40 min. Reakciona smeša je ugašena sa smešom 5.5:1 zasićenog vodenog amonijum-hlorida i vode (65 mL) i zatim je ekstrahovana sa EtOAc (4x). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: 5% EtOAc u heksanima sa gradijentom do 75% EtOAc u heksanima tokom
1
perioda od 40 minuta) da se dobije 695.3 (1.33 g, 70% prinosa) u vidu svetlo žutog ulja. LCMS-ESI (POS.) m/z: 512.2 (M+H)<+>.
[1188] (1R,2S)-1-((S)-2,3-dihidroksipropoksi)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-((R)-2,3-dihidroksipropoksi)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 695.4. U rastvor 695.3 (1.33 g, 2.6 mmol) u smeši acetona (45 mL) i vode (15 mL) dodata je katalitička količina osmijum tetroksida praćeno sa 4-metilmorfolin-N-oksidom (1.07 g, 9.1 mmol). Dobijeni smeđi rastvor je mešan na RT tokom 24 h i zatim je delimično koncentrovan na rotacionom isparivaču da se ukloni aceton. Vodeni ostatak je razblažen sa vodom i ekstrahovan sa DCM (7x). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: čist DCM sa gradijentom do 10% MeOH u DCM tokom perioda od 45 minuta) da se dobije 695.4 (1.32 g, 93% prinosa) kao žuto-smeđa čvrsta supstanca. LCMS-ESI (POS.) m/z: 546.2 (M+H)<+>.
11
[1189] (1R,2S)-1-(2-hidroksietoksi)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 695.5. U rastvor 695.4 (1.32 g, 2.4 mmol) u smeši THF (30 mL) i vode (10 mL) dodat je natrijum perjodat (1.44 g, 6.8 mmol). Dobijena žuta suspenzija je mešana na RT tokom 3.75 h i zatim je filtrirana, uz ispiranje filtrata sa DCM. Smeša je delimično koncentrovana na rotacionom isparivaču radi uklanjanja organskih rastvarača, i zatim je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM (4x). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani da se dobije aldehid u vidu ružičaste čvrste supstance. Ledom hlađenom rastvoru aldehida u MeOH (60 mL) dodat je natrijum borohidrid (728 mg, 19.2 mmol). Primećena je evolucija gasa. Dobijeni žuti rastvor je mešan na 0 °C tokom 2 h. Smeša je zatim ugašena sa 1 N rastvorom HCl (35 mL). Smeša je zatim delimično koncentrovana na rotacionom isparivaču radi uklanjanja MeOH i zatim je ekstrahovana sa DCM (4x). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: čist DCM sa gradijentom do 15% MeOH u DCM tokom perioda od 40 minuta) da se dobije 695.5 (965 mg, 78% prinosa) kao žutosmeđa čvrsta supstanca. LCMS-ESI (POS.) m/z: 516.0 (M+H)<+>.
12
[1190] (1R,2S)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(2-metoksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 695.6. U rastvor na -78 °C 695.5 (964 mg, 1.87 mmol) u THF (50 mL) polako kroz špric dodat je kalijum bis(trimetilsilil)amid, (1.0 M rastvor u THF, 3.93 mL, 3.93 mmol). Posle mešanja tokom 10 min na -78 °C, reakcija je zagrevana do -40 °C i mešana tokom dodatna 8 min. Reakcija je zatim ponovno ohlađena na -78 °C i polako kroz špric dodat je metil trifluorometansulfonat (307 µL, 2.0 mmol). Dobijeni crveni rastvor je mešan na -78 °C tokom 25 min i zatim je ugašen sa smešom 2:1 zasićenog vodenog amonijumhlorida i vode (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa DCM (4x), i spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: čist DCM sa gradijentom do 12% MeOH u DCM tokom perioda od 40 minuta) da se dobije 695.6 (376 mg, 38% prinosa) kao narandžasto ulje. LCMS-ESI (POS.) m/z: 530.2 (M+H)<+>.
[1191] (1R,2S)-1-(2-metoksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 695.7. Jedinjenje 695.6 (1.39 g, 2.7 mmol) je rastvoreno u TFA (5 mL) i zatim je kroz špric dodat anizol (170 µL, 1.5 mmol). Dobijeni narandžasti rastvor je mešan na RT tokom 7 h i zatim je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: čist DCM sa gradijentom do 7% MeOH u DCM tokom perioda od 45 minuta) da se dobije 695.7 (143 mg, 70% prinosa) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LCMS-ESI (POS.) m/z: 290.1 (M+H)<+>.
1
[1192] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-metoksietoksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 695.0. Sledeći proceduru u Primeru B, 695.7 (44.7 mg, 0.15 mmol) i Intermedijer 2.2 (85 mg, 0.22 mmol) su spojeni da se dobije 695.0 (82.5 mg, 89% prinosa) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, CDCl33) δ 8.64 (s, 2H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.26-7.35 (m, 1H), 6.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.4 Hz, 5.5 Hz, 2H), 5.13 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.81-3.89 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.69-3.77 (m, 1H), 3.55-3.63 (m, 2H), 3.47-3.54 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.41 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 600.0 (M+H)<+>.
Primer 696.0. Priprema (2S,3R)-3-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butansulfonamida.
[1194] (2S,3R)-3-(5-hloropirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid, Primer 696.1. Posuda pod pritiskom je napunjena sa rastvorom (E)-3-(5-hloropirimidin-2-il)but-2-en-2-sulfonamida (pripremljen na analogan način kao 10.05 polazeći od 2-hloro-5-hloropirimidina,70 g, 283 mmol, 1.0 ekviv), (S)-1-[(R)-2-(di-1-naftilfosfino)ferocenil]-etil-di-terc-butilfosfina (4.54 g, 7.06 mmol, 0.025 ekviv, Solvias), bis(1,5-ciklooktadien)rodijum(i) tetrafluoroborata (2.295 g, 5.65 mmol, 0.02 ekviv, Combi Block) i cink trifluorometansulfonata (20.55 g, 56.5 mmol, 0.2 ekviv, Sigma Aldrich) u MeOH (1283.3 mL, 18.33 mL/g). Reaktor je tri puta prečišćen argonom i ponovno ispunjen sa vodonikom tri puta. Reakciona smeša je mešana u atmosferi vodonika (50 psi) na RT tokom 96 h. Reakciona smeša je zatim filtrirana kroz čep sredstva za
14
filtriranje marke Celite® , koncentrovana pod sniženim pritiskom i čvrsta supstanca je mešana sa IPA (500 mL) i tokom 15 minuta i filtrirana dajući naslovno jedinjenje (38 g, 90% ee). Rekristalizacija: Primer 696.1 (38 g, 90% ee) je rastvoren u izopropanolu (400 mL) na 70 °C. Homogena smeša je ohlađena do RT i ostavljena da stoji 12 h. Tako dobijena bela čvrsta supstanca je filtrirana i osušena da se dobije Primer 696.1 (31 g, 95% ee). Isti postupak je ponovljen sa ovim materijalom da se dobije Primer 696.1 (29.0 g, 100% ee).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 - 8.85 (m, 2H), 6.86 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.73 - 3.59 (m, 2H), 1.31 (dt, J = 7.3, 2.4 Hz, 3H), 1.25 - 1.19 (m, 3H). MS (ESI ve ion) m/z: 250.2 (M+H)<+>.
[1195] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru za Primer A upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 30
Primer 697.0. Priprema (2S,3R)-3-(5-cijano-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butansulfonamida.
[1196]
1
[1197] (2S,3R)-3-(5-cijano-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butansulfonamid, Primer 697.0. (2S,3R)-3-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)butan-2-sulfonamid (686.0, 0.020 g, 0.037 mmol), metansulfonato(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1'-bifenil-2-il)paladijum(II) (0.016 g, 0.018 mmol) (komercijalno dostupan od Strem Chemicals, Inc. Newburyport, MA, SAD), metansulfonato(2-di-t-butilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1'-bifenil-2-il)paladijum(II) (0.015 g, 0.018 mmol) (komercijalno dostupan od Strem Chemicals, Inc. Newburyport, MA, SAD), metansulfonato[9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)ksanten][2'-amino-1,1'-bifenil]paladijum(II) dihlorometan adukt (0.019 g, 0.018 mmol) (komercijalno dostupan od Strem Chemicals, Inc. Newburyport, MA, SAD) i cink cijanid (4.32 mg, 0.037 mmol) (komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, SAD) dodati su u bočicu sa šrafom opremljenom magnetnom mešalicom. Nakon zaptivanja posude septumom za zavrtnjem, posuda je prečišćena gasom argona. DMA (0.2 mL) je zatim dodan u reakcionu epruvetu pomoću šprica. Viala je zagrevana do 80 °C i mešana tokom 2 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do RT i zatim dobijena smeša je filtrirana kroz špric filter. Tako dobijen materijal adsorbovan je na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz RediSep-Sep prethodno upakovanu kolonu silikagela (12 g), eluiranjem sa gradijentom od 0 % do 100 % (3:1 EtOAc:EtOH) u heptanima da se dobije (2S,3R)-3-(5-cijanopirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)butan-2-sulfonamid (697.0, 0.010 g, 0.019 mmol, 51 % prinosa).<1>H NMR (CDCl3) δ 8.93 (s, 2H), 8.56 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.45 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.61-6.72 (m, 2H), 3.90 (quin, J=7.0 Hz, 1H), 3.79-3.82 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.39 (d, J=5.5 Hz, 3H), 1.38 (d, J=5.6 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 535.2 (M+H)<+>.
Primer 698.0. Priprema (1R,2R)-1-(5-hloro-1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida i (1S,2S)-1-(5-hloro-
1
1,3-tiazol-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida.
[1199] (1S,2S)-1-(5-hlorotiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(5-hlorotiazol-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 698.1. Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od N,N-bis(4-metoksibenzil)etansulfonamida 12.0, i 5-hlorotiazol-2-karboksaldehida (komercijalno dostupan od Acros Organics) koristeći postupke opisane u Primeru 11.0. LCMS-ESI (POS.) m/z: 271.0 (M+H)<+>.
[1200] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru za Primer A upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 31
1
1
[1201] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su pomoću postupka iz Primera B upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
1
Tabela 32
2
Primer 703.0. Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksi-2-pirazinil)-2-propansulfonamida i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metoksi-2-pirazinil)-2-propansulfonamida.
[1203] (1S,2R)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-hidroksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 703.1. Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od N,N-bis(4-metoksibenzil)etansulfonamida 12.0 i 5-metoksipirazin-2-karboksaldehida (komercijalno dostupan od Frontier Scientific, Inc.) koristeći postupke opisane u Primeru 11.0. LCMS-ESI (POS.) m/z: 269.9 (M+Na)<+>.
21
[1204] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru u Primeru B upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 33
Primer 704.0. Priprema (2R,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metoksi-2-pirazinil)-2-butansulfonamida i (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metoksi-2-pirazinil)-2-butansulfonamida i (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metoksi-2-pirazinil)-2-butansulfonamida i (2S,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metoksi-2-pirazinil)-2-butansulfonamida.
[1205]
22
[1206] (2R,3R)-3-(5-metoksipirazin-2-il)butan-2-sulfonamid i (2R,3S)-3-(5-metoksipirazin-2-il)butan-2-sulfonamid i (2S,3R)-3-(5-metoksipirazin-2-il)butan-2-sulfonamid i (2S,3S)-3-(5-metoksipirazin-2-il)butan-2-sulfonamid, Primer 704.1. 704.1 bio je sintetizovan prateći proceduru za Primer 10.0 korišćenjem 2-bromo-5-metoksipirazina (komercijalno dostupan od Ark Pharm, Inc.). LCMS-ESI (POS.) m/z: 246.2 (M+H)<+>.
[1207] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru iz Primera B upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 34
2
24
2
2
[1208] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru iz Primera A upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 35
2
Primer 711.0. Priprema (1R,2S)-1-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida ili (1S,2R)-1-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamida.
[1209]
[1210] (1R,2S)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 711.1. Primer 711.1 je pripremljen SFC hiralnim odvajanjem jedinjenja (1R,2S)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida i (1S,2R)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida, Primer 529.3. Naslovno jedinjenje je bilo drugi (kasniji pik prema njegovom suprotnom enantiomeru) pik na AD koloni. Tretiranje sa Thar 80 SFC sa 250 x 30 mm AD-H kolonom sa 14.4 mL/min EtOH (+20 mM NH3) 65.6 g/min CO2, 18% ko-rastvarača sa 80
2
g/min. Temp. = 29 °C, Izlazni pritisak = 100 bar, Talasna dužina = 271 nm. Ubrizgavanje 1.0 mL 360 mg uzorka rastvorenog u 36.0 mL EtOH: MeOH :DCM 22:6:8; c= 10 mg/mL i 10 mg po ubrizgavanju. Vreme ciklusa 5.8 min, vreme trajanja 15 min. LCMS-ESI (POS.) m/z: 265.1 (M+H)<+>.
[1211] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru iz Primera A upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 36
2
1
2
4
Primer 719.0. Priprema (1R,2S)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida i (1S,2R)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida i (1R,2R)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida.
[1212]
[1213] (1R,2S)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-ciklobutil-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 719.0. 719.0 pripremljen je sledeći proceduru opisanu u Primeru A korišćenjem 1.0, 3.11 i 24.0. Ovim je dobiven Primer 719.0.<1>H NMR (CDCl3) δ 11.02 (br. s., 1H), 8.44 (d, J=1.46 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.90 Hz, 1H), 7.64 (d, J=0.73 Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.55 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.48 Hz, 2H), 3.84 (dd, J=1.53, 8.84 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.83-2.95 (m, 1H), 2.39 (d, J=7.89 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.04-2.16 (m, 1H), 1.70-2.00 (m, 5H), 1.27 (d, J=7.02 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 502.0 (M+H)<+>.
Primer 720.0. Priprema (1S,2S)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamidanda ili (1R,2S)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida.
[1215] 3,3-Difluorociklobutankarbaldehid, Primer 720.1. Tikvica sa okruglim dnom od 250 mL napunjena je sa (3,3-difluorociklobutil)metanolom (0.513 g, 4.20 mmol, Advanced Chemblocks Inc.) i DCM (20 mL). Dodat je Dess-Martinov perjodinat (1.83 g, 4.32 mmol) u dozama, i smeša je mešana na RT. Posle 4 h, smeša je isprana sa vodom (3 x 20 mL) i propuštena kroz Chem Elute kasetu za ekstrakciju eluiranjem sa DCM (2 x 10 mL). Organski sloj je pažljivo koncentrovan da bi se dobila bistra tečnost kao proizvod (0.54 g). Ovaj materijal je korišćen u narednoj reakciji bez prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.79 (t, J=1.7
[1216] (1S,2S)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamidand i (1R,2S)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid, Primer 720.2. Primer 720.2 pripremljen je sledeći proceduru opisanu u Primeru 264.0 koristeći 5.0 i 720.1.
Ovim je dobiven Primer 720.2. LCMS-ESI (POS.) m/z: 539.9 (M+H)<+>.
[1217] (1S,2S)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamidand ili (1R,2S)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid, Primer 720.0.
Naslovno jedinjenje 720.0 je prvi izomer koji se eluira izlaganjem 720.2 sledećim SFC uslovima: kolona AD-H (21 x 150 mm), 20% MeOH sa 20 mM NH3/CO2, 100 bar, 70 mL/min, talasna dužina = 220 nm.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.66-7.75 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.41 (t, J=8.48 Hz, 1H), 6.69-6.81 (m, 3H), 4.02-4.10 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.90-3.02 (m, 1H), 2.37-2.64 (m, 3H), 2.17-2.35 (m, 2H), 1.27 (d, J=7.02 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 539.9 (M+H)<+>.
Primer 721.0. Priprema (1S,2S)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamidanda ili (1R,2S)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida.
[1218]
[1219] (1S,2S)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamidand ili (1R,2S)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid, Primer 721.0.
721.0 pripremljen je iz 720.2 pomoću sledeća dva naredna SFC prečišćavanja: Smeša drugog i trećeg eluiranog pika je dobijena sa prvim prečišćavanjem 720.2 opisanim u 720.0. Smeša pikova je dalje prečišćena pomoću drugog SFC prečišćavanja: OZ-H (21 x 150 mm) kolona, 25% MeOH sa 20 mM NH3/CO2, 100 bar, 70 mL/min, talasna dužina = 220 nm. 721.0 bio je drugi pik eluiranja drugog prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.66-7.75 (m, 1H), 7.54-7.63 (m, 1H), 7.40 (t, J=8.48 Hz, 1H), 6.66-6.81 (m, 3H), 3.85-3.92 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.17 (s, 4H), 2.30-2.61 (m, 5H), 1.24 (d, J=7.16 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 539.9 (M+H)<+>.
Primer 722.0: Priprema (1S,2S)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamidanda ili (1R,2S)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida.
[1220]
[1221] (1S,2S)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamidand ili (1R,2S)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid, Primer 722.0. Primer 722.0 je enantiomer od 720.0.722.0 je poslednji izomer koji je eluiran podvrgavanjem 720.2 do uslovima SFC koji su opisani u 720.0.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.67-7.75 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.41 (t, J=8.48 Hz, 1H), 6.70-6.80 (m, 3H), 4.03-4.09 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.90-3.02 (m, 1H), 2.49 (dt, J=6.36, 12.61 Hz, 3H), 2.16-2.33 (m, 2H), 1.27 (d, J=7.02 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 539.9 (M+H)<+>.
Primer 723.0: Priprema (1S,2S)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamidanda ili (1R,2S)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamida.
[1222]
4
[1223] (1S,2S)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamidand ili (1R,2S)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-(3,3-difluorociklobutil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksipropan-2-sulfonamid, Primer 723.0.
723.0 pripremljeno je iz 720.2 sa sledeća dva naredna SFC prečišćavanja: Smeša drugog i trećeg eluiranog pika je dobijena sa prvim prečišćavanjem 720.2 opisanim u 720.0. Smeša pikova je dalje prečišćena pomoću drugog prečišćavanja SFC: OZ-H (21 x 150 mm) kolona, 25% MeOH sa 20 mM NH3/CO2, 100 bar, 70 mL/min, talasna dužina = 220 nm. 723.0 bio je prvi pik eluiranja drugog prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.64-7.73 (m, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.39 (t, J=8.48 Hz, 1H), 6.67-6.80 (m, 3H), 3.85-3.92 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.17 (s, 4H), 2.30-2.64 (m, 5H), 1.25 (d, J=7.02 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 540.0 (M+H)<+>.
Primer 724.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamida.
[1224]
41
[1225] (3,3-Dimetilciklobutil)metanol, Primer 724.1. U mešani rastvor 3,3-dimetilciklobutankarboksilne kiseline (1.00 g, 7.80 mmol, Parkway Scientific) u THF (30 mL), dodat je LAH (2.0 M u THF, 4.3 mL, 8.60 mmol) kap po kap na 0 °C tokom 10 min. Smeša je mešana i polako lagano zagrevana do RT dok je istekla hladna kupka. Posle 3 h, reakcija je ugašena dodavanjem 0.33 mL vode, 0.33 mL 15% NaOH i zatim 1.0 mL vode redom. Smeša je mešana tokom 15 min i zatim je deo propušten kroz Chem Elute kasetu za ekstrakciju eluiranjem sa TBME (3 x 20 mL). Ostatak je filtriran kroz papirni filter. Organska faza je pažljivo koncentrovana da bi se dobilo 1.16 g bistrog ulja. Ovaj materijal je korišćen u sledećoj reakciji bez prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.58 (d, J=6.72 Hz, 2H), 2.34-2.53
z, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.06 (s, 3H).
[1226] 3,3-Dimetilciklobutankarbaldehid, Primer 724.2. Ovo jedinjenje je pripremljeno kako je opisano u pripremanju 720.1 iz 724.1. Tako dobijeni materijal 724.2 je korišćen u sledećoj reakciji bez prečišćavanja.
[1227] (1R,2S)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid, Primer 724.3. Primer 724.3 je pripremljen
42
na analogan način kao što je opisano u Primeru 24.01 korišćenjem Primera 724.2, i prvi pik eluiranja prečišćavanjem dao je 724.3.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.13-7.23 (m, 4H), 6.87 (d, J=8.62 Hz, 4H), 4.48 (d, J=15.20 Hz, 2H), 4.10 (d, J=15.35 Hz, 2H), 3.79-3.90 (m, 8H), 2.93 (t, J=7.31 Hz, 1H), 2.48 (dt, J=6.58, 8.62 Hz, 1H), 1.67-1.83 (m, 4H), 1.13-1.19 (m, 6H), 1.06 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 484.0 (M+Na)<+>.
[1228] (1R,2S)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid, Primer 724.4. Drugi pik eluiranja sa prečišćavanjem 724.3 dao je 724.4.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J=8.62 Hz, 4H), 6.89 (d, J=8.77 Hz, 4H), 4.35-4.44 (m, 2H), 4.20-4.30 (m, 2H), 4.05 (d, J=9.35 Hz, 1H), 3.82 (s, 7H), 2.73-2.85 (m, 2H), 2.24 (q, J=8.62 Hz, 1H), 1.87-1.99 (m, 1H), 1.68 (dd, J=8.48, 11.25 Hz, 1H), 1.21 (d, J=7.16 Hz, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.05 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 484.0 (M+Na)<+>.
4
[1229] (1R,2S)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid, Primer 724.5. Primer 724.5 pripremljen je na analogan način kao što je opisano u Primeru 24.03 korišćenjem 724.3.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19-7.24 (m, 4H), 6.85-6.89 (m, 4H), 4.47 (d, J=15.26 Hz, 2H), 4.12 (d, J=15.26 Hz, 2H), 3.79-3.85 (m, 6H), 3.53-3.57 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.14 (dq, J=3.42, 7.07 Hz, 1H), 2.63-2.73 (m, 1H), 1.80-1.87 (m, 1H), 1.77 (d, J=9.00 Hz, 2H), 1.67-1.72 (m, 1H), 1.12-1.18 (m, 6H), 1.03 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 498.0 (M+Na)<+>.
44
[1230] (1R,2S)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 724.6. Primer 724.6 pripremljen je na analogan način kao što je opisano u Primeru 24.0 korišćenjem 724.5.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.52-4.87 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.36-3.42 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 2.58-2.80 (m, 1H), 1.65-1.86 (m, 4H), 1.39 (d,
258.0 (M+Na)<+>.
[1231] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1S,2R)-N-(4-(2,6-
4
dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 724.7. 724.7 pripremljen je sledeći proceduru opisanu u Primeru A korišćenjem 1.0, 3.11 i 724.6. LCMS-ESI (POS.) m/z: 530.0 (M+H)<+>.
[1232] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 724.0. Naslovno jedinjenje 724.0 je prvi izomer koji se eluira izlaganjem 724.7 sledećim uslovima SFC: AD-H (21 x 250 mm) kolona, 20-80% iPrOH/CO2, 186 bar, 70 mL/min, talasna dužina = 220 nm.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.01 (br. s., 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.39 (t, J=8.55 Hz, 1H), 6.61 (t, J=7.75 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (dd, J=3.22, 4.38 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.25-3.35 (m, 1H), 2.62 (dt, J=4.46, 8.81 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.59-1.89 (m, 4H), 1.22 (d, J=7.16 Hz, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.99 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 530.0 (M+H)<+>.
Primer 725.0. Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-
4
(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamida.
[1234] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 725.0. Primer 725.0 je enantiomer iz Primera 724.0. Primer 725.0 je bio drugi izomer koji je eluiran izlaganjem 724.7 uslovima SFC opisanim u 724.0.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.99 (br. s., 1H), 8.44 (d, J=1.61 Hz, 1H), 8.32 (d, J=1.75 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.39 (t, J=8.48 Hz, 1H), 6.61 (t, J=7.75 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.56-3.64 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.31 (s, 1H), 2.62 (dt, J=4.68, 8.84 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.59-1.90 (m, 4H), 1.22 (d, J=7.16 Hz, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.99 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 530.0 (M+H)<+>.
Primer 726.0. Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-
4
dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamida.
[1235]
[1236] Primer 726.1: (1R,2S)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid. Primer 726.1 je pripremljen na analogan način kao u 724.6 korišćenjem 724.4.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.51 (br. s., 2H), 3.93 (d, J=9.39 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.07 (q, J=6.85 Hz, 1H), 2.28-2.43 (m, 1H), 2.05 (t, J=11.54 Hz, 1H), 1.81-1.92 (m, 1H), 1.67-1.78 (m, 1H), 1.45-1.54 (m, 1H), 1.35 (d, J=7.04 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.07 (s,
[1237] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1S,2R)-N-(4-(2,6-
4
dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 726.2. Primer 726.2 pripremljen je sledeći proceduru opisanu u Primeru A korišćenjem 1.0, 3.11 i 726.1. LCMS-ESI (POS.) m/z: 530.0 (M+H)<+>.
[1238] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 726.0. Naslovno jedinjenje 726.0 je prvi izomer koji se eluira izlaganjem 726.2 sledećim uslovima SFC: AD-H (21 x 250 mm) kolona, 20-80% iPrOH/CO2, 186 bar, 70 mL/min, talasna dužina = 220 nm.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.03 (br. s., 1H), 8.44 (d, J=1.61 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.75 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38 (t, J=8.48 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.62 Hz, 2H), 3.83 (dd, J=1.32, 8.92 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.83-2.95 (m, 1H), 2.30 (m, 4H), 1.85-1.97 (m, 1H), 1.59-1.77 (m, 2H), 1.46-1.56 (m, 1H), 1.27 (d, J=7.02 Hz, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 530.0 (M+H)<+>.
4
Primer 727.0. Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamida.
[1240] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 727.0. Primer 727.0 je enantiomer iz Primera 726.0. Primer 727.0 je bio drugi izomer koji je eluiran izlaganjem 726.2 uslovima SFC opisanim u 726.0.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.03 (br. s., 1H), 8.44 (d, J=1.46 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.90 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38 (t, J=8.55 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.62 Hz, 2H), 3.83 (dd, J=1.32, 8.92 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.83-2.93 (m, 1H), 2.30 (m, 4H), 1.91 (ddd, J=3.87, 7.64, 11.14 Hz, 1H), 1.58-1.77 (m, 2H), 1.46-1.56 (m, 1H), 1.27 (d, J=7.16 Hz, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 530.0 (M+H)<+>.
Primer 728.0. Priprema (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metilpirimidin-2-il)etansulfonamida ili (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metilpirimidin-2-il)etansulfonamida.
[1241]
[1242] (R)-2-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-2-(5-metilpirimidin-2-il)etansulfonamid i (R)-2-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-2-(5-metilpirimidin-2-il)etansulfonamid, Primer 728.1. Tikvica sa okruglim dnom od 150 ml napunjena je sa 383.2 (0.266 g, 0.58 mmol) i DCM (5 mL). Dodat je TEA (0.100 mL, 0.72 mmol) i svetlo žuti rastvor je mešan na 0 °C. Dodat je kap po kap tokom 1 min (1,1-dimetiletil)dimetilsilil trifluorometansulfonat (0.150 mL, 0.653 mmol) i smeša je mešana na 0 °C tokom 10 min. Hladno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana na RT. Posle 3 sata, dodat je TEA (0.20 mL) praćeno dodavanjem u kapima (1,1-dimetiletil)dimetilsilil trifluorometansulfonata (0.15 mL). Smeša je mešana na RT tokom 14 h. Smeša je zatim razblažena sa EtOAc (20 mL) i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (2 x 20 mL). Organska faza je osušena prolazeći kroz Chem Elute kasetu za ekstrakciju (5 mL) eluiranjem sa EtOAc (2 x 10 mL). Organski materijal je koncentrovan i dobijeni proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (25 g, eluent: EtOAc u heksanima 0 - 50%) da se dobije 728.1 (0.33 g, 98% prinosa) u vidu bistrog ulja.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 2H), 7.20 (d, J=8.77 Hz, 4H), 6.85 (d, J=8.62 Hz, 4H), 5.41 (dd, J=5.48, 6.94 Hz, 1H), 4.15-4.30 (m, 4H), 3.81 (s, 6H), 3.69-3.78 (m, 1H), 3.38 (dd, J=5.41, 13.59 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 0.80-0.89 (m, 9H), 0.12 (s, 3H), -0.06 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 572.0 (M+H)<+>.
1
[1243] (R)-2-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(5-metilpirimidin-2-il)etansulfonamid i (S)-2-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(5-metilpirimidin-2-il)etansulfonamid, Primer 728.2. 728.2 pripremljen je na analogan način kao što je opisano u Primeru 15.0 korišćenjem 728.1.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 2H), 5.41-5.49 (m, 1H), 4.97-5.16 (m, 2H), 3.71-3.82 (m, 1H), 3.58-3.68 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 0.86 (d, J=1.32 Hz, 9H), 0.09 (s, 3H), -0.06 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 332.0 (M+H)<+>.
[1244] (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metilpirimidin-2-il)etansulfonamid i (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metilpirimidin-2-il)etansulfonamid, Primer 728.3. Primer 728.3 pripremljen je sledeći proceduru opisanu u Primeru A korišćenjem 1.0, 3.11 i 728.2. Ovim je dobiven Primer 728.3. LCMS-ESI (POS.) m/z: 512.0 (M+H)<+>.
2
[1245] (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metilpirimidin-2-il)etansulfonamid ili (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metilpirimidin-2-il)etansulfonamid, Primer 728.0. Naslovno jedinjenje 728.0 je prvi izomer koji se eluira izlaganjem 728.3 sledećim uslovima SFC: OZ-H (21 x 250 mm) kolona, 45% MeOH /CO2, 100 bar, 60 mL/min, talasna dužina = 220 nm.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.14 (br. s., 1H), 8.58 (s, 2H), 8.45 (d, J=1.61 Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.90 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 (t, J=8.48 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=1.10, 8.55 Hz, 2H), 5.35 (d, J=9.21 Hz, 1H), 4.37 (br. s., 1H), 3.71-3.81 (m, 7H), 3.51 (dd, J=9.28, 14.25 Hz, 1H), 2.32 (d, J=6.58 Hz, 6H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 512.0 (M+H)<+>.
Primer 729.0. Priprema (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metilpirimidin-2-il)etansulfonamida ili (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metilpirimidin-2-il)etansulfonamida.
[1247] (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metilpirimidin-2-il)etansulfonamid ili (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-hidroksi-2-(5-metilpirimidin-2-il)etansulfonamid, Primer 729.0. Primer 729.0 je enantiomer od 728.0. Primer 729.0 je bio drugi izomer koji je eluiran izlaganjem 728.3 uslovima SFC opisanim u 728.0.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.14 (br. s., 1H), 8.58 (s, 2H), 8.45 (d, J=1.61 Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.90 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 (t, J=8.48 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=1.10, 8.55 Hz, 2H), 5.35 (d, J=9.21 Hz, 1H), 4.37 (br. s., 1H), 3.71-3.81 (m, 7H), 3.51 (dd, J=9.28, 14.25 Hz, 1H), 2.32 (d, J=6.58 Hz, 6H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 512.0 (M+H)<+>.
Primer 730.0. Priprema (1R,2S)-N-(4-(4,6-dimetoksipirimidin-5-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(4,6-dimetoksipirimidin-5-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(4,6-dimetoksipirimidin-5-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(4,6-dimetoksipirimidin-5-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamida.
[1249] (1R,2S)-N-(4-(4,6-dimetoksipirimidin-5-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1S,2R)-N-(4-(4,6-dimetoksipirimidin-5-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(4,6-dimetoksipirimidin-5-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(4,6-dimetoksipirimidin-5-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 730.1. Primer 730.1 pripremljen je sledeći proceduru opisanu u Primeru A korišćenjem 1.1, 3.11 i 726.1. Ovim je dobiven Primer 730.1. LCMS-ESI (POS.) m/z: 548.0 (M+H)<+>.
4
[1250] (1R,2S)-N-(4-(4,6-dimetoksipirimidin-5-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(4,6-dimetoksipirimidin-5-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(4,6-dimetoksipirimidin-5-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(4,6-dimetoksipirimidin-5-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 730.0. Naslovno jedinjenje 730.0 je prvi izomer koji se eluira izlaganjem 730.1 sledećim uslovima SFC: IE (21 x 150 mm) kolona, 30% MeOH sa 20 mM NH3/CO2, 70 mL/min, talasna dužina = 220 nm.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.99 (br. s., 1H), 8.44 (s, 1H), 7.61-7.69 (m, 2H), 6.71-6.80 (m, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.85 (dd, J=1.46, 8.92 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.91 (dd, J=1.53, 7.09 Hz, 1H), 2.21-2.39 (m, 1H), 1.87-1.99 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.62-1.69 (m, 1H), 1.46-1.56 (m, 1H), 1.27 (d, J=7.02 Hz, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.05 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 548.0 (M+H)<+>.
Primer 731.0. Priprema (1R,2S)-N-(4-(4,6-dimetoksipirimidin-5-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(4,6-dimetoksipirimidin-5-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(4,6-dimetoksipirimidin-5-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(4,6-dimetoksipirimidin-5-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamida.
[1251]
[1252] (1R,2S)-N-(4-(4,6-dimetoksipirimidin-5-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(4,6-dimetoksipirimidin-5-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(4,6-dimetoksipirimidin-5-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(4,6-dimetoksipirimidin-5-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3,3-dimetilciklobutil)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 731.0. Primer 731.0 je bio drugi izomer koji je eluiran izlaganjem 730.1 uslovima SFC opisanim u 730.0.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.99 (br. s., 1H), 8.44 (s, 1H), 7.61-7.71 (m, 2H), 6.72-6.81 (m, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.85 (dd, J=1.32, 8.92 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.86-2.97 (m, 1H), 2.22-2.40 (m, 1H), 1.87-1.98 (m, 1H), 1.63-1.79 (m, 2H), 1.54 (d, J=9.79 Hz, 1H), 1.27 (d, J=7.02 Hz, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.05 (s, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 548.0 (M+H)<+>.
Primer 732.0. Priprema (2S,3R)-N-(4-(3,5-dibromo-2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamida.
[1253]
[1254] (2S,3R)-N-(4-(3,5-dibromo-2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid, Primer 732.0. U epruvetu koja sadrži NBS (436 mg, 2.45 mmol) u DMF (1 mL) na <5 °C dodat je heterogeni rastvor (2S,3R)N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamida (Primer 263.0) (300 mg, 0.57 mmol) u DMF (1 mL). Po završetku dodavanja, smeša je ostavljena da se zagreva do 23 °C i praćena sa LCMS-ESI. Posle 19 sati, smeša je ohlađena u ledenom kupatilu. Posle 20 minuta, dodato je još NBS (421 mg, 2.37 mmol) u dozama da bi se pokušala reakcija završiti do kraja. Po završetku dodavanja NBS, smeša je ostavljena da se zagreva do 23 °C i praćena sa LCMS-ESI. Posle ukupnog 91 sata, smeša je razblažena sa EtOAc i potom isprana tri puta vodenim, zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Vodena ispiranja su sakupljena i potom ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i zatim filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela (0-60% 3:1 EtOAc: EtOH u heptanu). Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i zatim koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije (2S,3R)-N-(4-(3,5-dibromo-2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid (Primer 732.0) u vidu bele čvrste supstance (199 mg, 0.29 mmol, 51 % prinosa).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.80 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.23 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.24 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 682.1 (M+H)<+>.
Primer 733.0. Priprema (2S,3R)-N-(5-(5-bromopiridin-3-il)-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamida.
[1256] (2S,3R)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid, Primer 733.1. Reaktor pod pritiskom od 900 mL je napunjen pod protokom azotom sa (E)-3-(5-metilpirimidin-2-il)but-2-en-2-sulfonamidom, Primer 10.05 (40.00 g, 0.1760 mol, 1 ekviv), cink trifluorometan sulfonatom (12.79 g, 0.0352 mol, 0.2 ekviv, Aldrich), bis(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) tetrafluoroboratom (1.43 g, 0.00352 mol, 0.02 ekviv, Stream Chemicals, Inc.), (S)-1-[(R)-2-(di-1-naftilfosfino)ferocenil]-etil-di-terc-butilfosfinom (2.60 g, 0.00405 mol, 0.023 ekviv, Solvias) i MeOH (520 mL). Smeša je prečišćena azotom, a zatim vodonikom i mešana je pod 3-4 bara vodonika tokom 20 sati. Reakcija je praćena sa HPLC i pokazala je potpunu konverziju. Reaktor je prečišćen azotom, a rezultirajuća suspenzija je koncentrovana na 35 °C pod industrijskim vakuumom da bi se dobila narandžasta čvrsta supstanca. Tako dobijen materijal je pomešan sa EtOH (742 mL), i rezultirajuća suspenzija je mešana na 20-25 °C tokom 40 minuta. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa EtOH (2 x 97 mL) i osušena na 40 °C pod vakuumom dajući naslovno jedinjenje kao beli prah (85.2% prinosa, 99% ee).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (s, 2H), 6.84 (s, 2H), 3.69 (tt, J = 12.4, 4.5 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI, pozitivni jon) m/z; 230.1 (M+H)<+>.
[1257] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru iz Primera A upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 37
Primer 734.0. Priprema (2S,3R)-N-(5-(5-ciklopropilpiridin-3-il)-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamida.
[1258]
[1259] (2S,3R)-N-(5-(5-ciklopropilpiridin-3-il)-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid, Primer 734.0. (2S,3R)-N-(5-(5-Bromopiridin-3-il)-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid (Primer 733.0) (110 mg, 0.19 mmol) je suspendovan u 1,4-dioksanu (0.6 mL) i vodi (0.06 mL). Kalijum ciklopropiltrifluoroborat (84 mg, 0.57 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]-dihloropaladijum(II), kompleks sa DCM (48 mg, 0.06 mmol), i kalijum karbonat (109 mg, 0.79 mmol) su zatim dodati u epruvetu. Azot je propuštan kroz smešu tokom 10 minuta i zatim je smeša zagrevana do 90 °C. Posle 20 sati, reakcija je ohlađena na RT i zatim je naneta na kolonu silikagela (20-85% 3:1 EtOAc: EtOH u heptanu). Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i zatim koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije (2S,3R)-N-(5-(5-ciklopropilpiridin-3-il)-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid (Primer 734.0) kao smeđa čvrsta supstanca (63 mg, 0.11 mmol, 61 % prinosa).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.35 (s, 1H), 8.59 (d, J=0.8 Hz, 2H), 8.50 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.09 (t, J=2.2 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2.4, 8.6 Hz, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 7H), 3.59 (dd, J=3.2, 6.9 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.24 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.01 - 0.94 (m, 2H), 0.48 - 0.42 (m, 2H). Maseni spektar (pos.) m/z: 550.2 (M+H)<+>.
Primer 735.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[1260]
[1261] (1S,2R)-1-hidroksi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-N,N-bis(4-metoksibenzil) propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-hidroksi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid, Primer 735.1. U mešani rastvor N,N-bis(4-metoksibenzil)etansulfonamida (Primer 12.0) (1.0 g, 2.9 mmol) u THF (9.5 mL) na -78 °C dodat je kap po kap rastvor n-butillitijuma, (2.5 M u heksanima, 1.3 mL, 3.15 mmol). Posle 5 minuta, dodat je kap po kap rastvor imidazo[1,2-a]piridin-2-karbaldehid (460 mg, 3.15 mmol) u THF tokom 5 minuta. Po završetku dodavanja, reakcija je održavana na -78 °C i praćena sa LCMS-ESI. Posle 3 sata, reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida. Posle ekstrakcije tri puta sa EtOAc, organski slojevi su sakupljeni i zatim osušeni iznad bezvodnog magnezijum sulfata. Posle filtracije i koncentrovanja pod sniženim pritiskom, tamno smeđi ostatak je prečišćen na silikagelu eluiranjem sa 0-60% (3:1 EtOAc: EtOH) u heptanu da se dobiju sledeća jedinjenja (u redosledu sa kolone): (1S,2R)-1-hidroksi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-1-hidroksi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid, Primer 735.1 (0.5 g, 1.01 mmol, 35 % prinosa).
[1262] (1S,2S)-1-hidroksi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan -2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-hidroksi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid, Primer 735.2. Dalje eluiranje pod uslovima opisanim u 735.1 dalo je Primer 735.2 (0.39 g, 0.79 mmol, 28 % prinosa).
[1263] (1S,2R)-1-hidroksi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-hidroksi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 735.3. U tikvicu koja sadrži (1S,2R)-1-hidroksi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-1-hidroksi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid (Primer 735.1) (1.01 g, 2.02 mmol) dodat je DCM (5 mL). Zatim je dodan anizol (0.9 mL, 8.15 mmol). Heterogeni rastvor je mešan na 23 °C. Posle 2 minuta, u reakcioni rastvor je kap po kap dodata TFA (5.3 mL, 69 mmol). Homogena reakcija je mešana na 23 °C i praćena sa LCMS-ESI . Posle 19 sati, reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Svetlo žuti ostatak je identifikovan kao soli TFA od (1S,2R)-1-hidroksi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1R,2S)-1-hidroksi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)propan-2-sulfonamida (Primer 735.3, 746 mg, 2.02 mmol, 100 % prinosa) koji se koriste bez prečišćavanja. Maseni spektar (pos.) m/z: 256.2 (M+H)<+>.
[1264] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 735.4. Naslovno jedinjenje 735.4 pripremljeno je iz 735.3 (746 mg, 2.02 mmol), koristeći postupak opisan u Primeru A. Ovo je dalo Primer 735.4 (100 mg, 0.19 mmol) kao svetlo žuti film. Maseni spektar (pos.) m/z: 536.2 (M+H)<+>.
1
[1265] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 735.0. Prečišćavanje Primera 735.4 rezultiralo je sa naslovnim jedinjenjem 735.0 kao prvim izomerom koji se eluira pod sledećim uslovima SFC: AD-H (2 x 25 cm) 45% izopropanol (0.2% DEA)/CO2, 100 bar 60 mL/min, 220 nm. Ubrizgana zapremina: 0.5 mL, 10 mg/mL, MeOH rastvor Primera 735.4. (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)propan-2-sulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 - 8.51 (m, 2H), 8.40 (td, J=1.1, 6.8 Hz, 1H), 7.85 (td, J=1.9, 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 3H), 7.30 (ddd, J=1.3, 6.7, 9.2 Hz, 1H), 6.90 (dt, J=1.1, 6.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.76 (m, 2H), 5.63 (dd, J=1.1, 1.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 1.23 - 1.19 (m, 3H). Maseni spektar (pos.) m/z: 536.2 (M+H)<+>.
Primer 736.0: Priprema (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[1267] (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 736.0. Prečišćavanje Primera 735.4 rezultiralo je sa naslovnim
2
jedinjenjem 736.0 kao drugim izomerom koji se eluira pod sledećim uslovima SFC: AD-H (2 x 25 cm) 45% izopropanol (0.2% DEA)/CO2, 100 bar 60 mL/min, 220 nm. Ubrizgana zapremina: 0.5 mL, 10 mg/mL, MeOH rastvor Primera 735.4. (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)propan-2-sulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65 - 8.53 (m, 2H), 8.39 (td, J=1.2, 6.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 3H), 7.28 (ddd, J=1.2, 6.8, 9.1 Hz, 1H), 6.89 (dt, J=1.1, 6.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 2H), 5.62 (dd, J=1.1, 1.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76 - 3.72 (m, 3H), 3.63 (dq, J=1.8, 7.0 Hz, 1H), 1.22 - 1.17 (m, 3H). Maseni spektar (pos.) m/z: 536.2 (M+H)<+>.
Primer 737.0: Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-difluorofenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-difluorofenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamida.
[1269] (1S,2R)-1-etoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-1-etoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 737.1. Prečišćavanje Primera 15.0 rezultiralo je sa naslovnim jedinjenjem 737.1 kao drugim izomerom koji se eluira pod sledećim uslovima SFC: AD-H (250 x 21 cm) 12% EtOH /CO2, 165-172 bara ulazni pritisak, 70 mL/min, 220 nm. (1S,2R)-1-etoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2S)-1-etoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid (Primer 737.1)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 - 8.60 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 4.97 - 4.85 (m, 1H), 3.61 - 3.37 (m, 3H), 2.36 - 2.23 (m, 3H), 1.36 - 1.24 (m, 3H), 1.14 - 1.06 (m, 3H). Maseni spektar (pos.) m/z: 260.1 (M+H)<+>.
[1270] (1S,2R)-N-(4-(2,6-difluorofenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid ili (1R,2S)-N-(4-(2,6-difluorofenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid, Primer 737.0. Naslovno jedinjenje 737.0 pripremljeno je iz 737.1 (207 mg, 0.8 mmol), korišćenjem procedura opisanih u Primeru A. Ovo je dalo Primer 737.0 (35 mg, 0.07 mmol) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.72 (s, 1H), 8.63 (d, J=0.6 Hz, 2H), 8.53 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (dt, J=4.3, 8.9 Hz, 2H), 4.96 (d, J=3.7 Hz, 1H), 3.44 - 3.25 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.17 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.93 (t, J=6.9 Hz, 3H). Maseni spektar (pos.) m/z: 530.2 (M+H)<+>.
Primer 738.0: Priprema (1S,2S)-1-izopropoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[1272] 5-metilpirimidin-2-karbonitril, Primer 738.1. Rastvor 2-hloro-5-metilpirimidina (500 g, 3889 mmol, 1.0 ekviv) u DMF (5000 mL) je degaziran sa N2tokom 20 min i zatim su u reakcionu smešu dodati dppf (108 g, 194 mmol, 0.05 ekviv) i Pd2(dba)3(178 g, 194 mmol, 0.05 ekviv). Dodat je Zn(CN)2(685 g, 5834 mmol, 1.5 ekviv), i reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 16 h. Reakcija je ugašena sa vodom (5000 mL) i mešana tokom 10 min. Reakciona smeša je filtrirana kroz podlogu sredstva za filtriranje marke Celite®. Filtrat je razblažen sa vodom (4000 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 4000 mL). Spojeni organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (4000 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući početni proizvod koji je dalje prečišćen hromatografijom na koloni primenom silikagela (60-120 mesh) i 0-10 % EtOAc u heksanima da se dobije Primer 738.1
4
(330 g, 71 %) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
[1273] N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oksopropan-2-sulfonamid, Primer 738.2. U rastvor Primera 12.0 (293 g, 839 mmol, 2.0 ekviv) u THF (2000 mL) dodat je izopropilmagnezijum hlorid (420 mL, 839 mmol, 2.0 ekviv, 2.0 M u dietil etru) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 3 h. U reakcionu smešu dodat je 5-metilpirimidin-2-karbonitril (738.1, 50 g, 420 mmol, 1.0 ekviv) u THF (100 mL) na 0 °C i mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcija je ugašena sa 1.5 N HCl (500 mL)i vodom (2000 mL) i mešana tokom 10 min. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 1000 mL), i spojeni organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (500 mL), osušen preko Na2SO4i filtriran. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući početno jedinjenje koje je prečišćeno sa kolonskom hromatografijom korišćenjem silikagela (100-200 mesh) i 0-50% EtOAc u heksanima kao eluentom da se dobije Primer 738.2 (60 g, 30 % prinosa) kao smeđa tečnost.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 4H), 6.85 - 6.80 (m, 4H), 4.34 - 4.18 (m, 5H), 3.71 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI ve ion) m/z: (M+H)<+>: 470.0.
[1274] (E)-1-izopropoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)prop-1-en-2-sulfonamid, Primer 738.3. U rastvor Primera 738.2 (120 g, 256 mmol, 1.0 ekviv) u DMF (1200 mL) dodat je 2-jodopropan (129 mL, 1278 mmol, 5.0 ekviv) i kalijum karbonat (70.6 g, 511 mmol, 2.0 ekviv). Reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 14 h. Reakcija je ugašena sa vodom (1000 mL), mešana tokom 10 min i zatim ekstrahovana sa EtOAc (2 x 1000 mL).
Spojeni organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (1000 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući polazni materijal. Tako dobijeni proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći silikagel (100-200 mesh) i 0-50% EtOAc u heksanima kao eluentom da se dobije Primer 738.3 (75 g, 57.4 % prinosa) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 2H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 4.16 (s, 4H), 3.73 (d, J = 1.1 Hz, 6H), 3.71 - 3.67 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.19 - 1.16 (m, 6H). MS (ESI ve ion) m/z: (M+H)<+>: 512.1
[1275] (1S,2R)-1-izopropoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 738.4. U rastvor Primer 738.3 (180 g, 352 mmol, 1.0 ekviv) u MeOH (1800 mL) dodat je cink triflat (256 g, 704 mmol, 2.0 ekviv) i (S)-RuCl[(p-cimen(BINAP)]Cl (6.54 g,7.04 mmol, 0.02 ekviv) dodati su, i smeša je zagrevana na 60 °C pod pritiskom H2(60 psi) tokom 16h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući početni proizvod koji je dalje prečišćen hromatografijom na koloni primenom silikagela (60-120 mesh) i 0-50% EtOAc u DCM kao eluentom da se dobije Primer 738.4 (140 g, 77 %, 92% ee) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 4H), 6.95 - 6.75 (m, 4H), 4.82 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 3.82 (qd, J = 8.5, 7.9, 6.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 6H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.12 (dd, J = 6.2, 1.8 Hz, 3H), 1.02 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 3H), 0.96 (dd, J = 6.3, 1.8 Hz, 3H). MS (ESI ve ion) m/z: (M+H)<+>: 514.2.
[1276] (1S,2S)-1-izopropoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 738.5. U rastvor Primera 738.4 (140.0 g, 273 mmol, 1.0 ekviv) u DCM (500 mL) dodata je TFA (250 mL) na 0 °C. Dobijena smeša je tada mešana na RT tokom 16h. Nakon toga, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući početni materijal koji je rastvoren u DCM (1000 mL) i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(1000 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući početni proizvod koji je dalje prečišćen hromatografijom na koloni primenom silikagela (60-120 mesh) i 0-2% MeOH u DCM dajući Primer 738.5 (72 g, 97 % prinosa, 90% ee) kao beličastu čvrstu supstancu. Primer 738.5 (72 g, 90% ee) je suspendovan u izopropanolu (500 mL) i zagrevan na 70 °C sve dok smeša ne postane homogena. Jednom kada je rastvor postao homogen, smeša je ohlađena na RT preko noći. Tako dobijena bela čvrsta supstanca je filtrirana, osušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje-6 (30 g, >99% ee). Matična tečnost je koncentrovana, i t dobijena čvrsta supstanca je ponovo kristalizovana posle istog postupka.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.48 (ddd, J = 9.7, 7.4, 4.9 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 2.6Hz, 3H), 1.13 (dd, J = 6.1, 2.5 Hz, 3H), 0.93 (dd, J = 7.1, 2.5 Hz, 3H), 0.88 (dd, J = 6.3, 2.5 Hz, 3H). MS (ESI ve ion) m/z: [M+1]: 274.1.
[1277] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru iz Primera A upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 38
Primer 741.0: Priprema (1R,2S)-1-metoksi-N-(4-(2-metoksi-3-piridinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamida.
[1279] 3-Izotiocijanato-2-metoksipiridin, Primer 741.1. U tikvicu koja sadrži 1,1'-tiokarbonildi-2(1h)-piridon (2.58 g, 11.1 mmol) u bezvodnom DCM (20 mL) dodat je rastvor 3-amino-2-metoksipiridin (1.24 g, 10.0 mmol) u bezvodnom DCM (20 mL) na 23 °C tokom 20 min. Posle 30 min, reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom do zapremine ∼10 mL. Ovo je zatim naneto na kolonu silikagela (0-30% EtOAc u heptanu). Frakcije koje sadrže čisti proizvod su spojene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobila bezbojna tečnost kao 3-izotiocijanato-2-metoksipiridin (Primer 741.1) (1.34 g, 8.0 mmol, 80 % prinosa) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.03 (tdd, J=1.2, 5.0, 7.6 Hz, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 3H). Maseni spektar (pos.) m/z: 167.1 (M+H)<+>.
[1280] (Z)-N-(((1R,2S)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-il)sulfonil)-2-(6-metoksipikolinoil)-N'-(2-metoksipiridin-3-il)hidrazinkarboksimidamid, Primer 741.2. U epruvetu koja sadrži Intermedijer 14.0 (253 mg, 1.03 mmol) dodat je ACN (4 mL). Posle 10 minuta, pažljivo je dodavan u dozama Primer 741.1 (188 mg, 1.13 mmol). Smeša je ohlađena u ledenom kupatilu, i zatim je pažljivo u dozama dodavan cezijum karbonat (439 mg, 1.35 mmol). Po završetku dodavanja cezijum karbonata, smeša je ostavljena da se zagreva do 23 °C. Posle 19 sati, smeša je ohlađena u ledenom kupatilu. Posle 20 minuta, pažljivo su dodavani u dozama hidrazid 6-metoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (174 mg, 1.04 mmol) i zatim srebro nitrat (365 mg, 2.15 mmol). Ovo je egzotermna reakcija, a reakcija je postala jarko narandžasta i zatim tamno smeđi zagrijavanjem do RT. Smeša je ostavljena da se zagreva do 23 °C. Posle 25 minuta, smeša je stavljena direktno na Biotage SNAP Ultra kolonu i prečišćena (25-90% 3:1 EtOAc: EtOH u heptan.) Frakcije koje sadrže čisti proizvod su spojene, a zatim koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobila bela pena kao (Z)-N-(((1R,2S)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-il)sulfonil)-2-(6-metoksipikolinoil)-N'-(2-metoksipiridin-3-il)hidrazinkarboksimidamid (Primer 741.2) (471.0 mg, 0.865 mmol, 84 % prinosa) koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. Maseni spektar (pos.) m/z: 545.0 (M+H)<+>.
[1281] (1R,2S,P)-1-metoksi-N-(4-(2-metoksi-3-piridinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid i (1R,2S,M)-1-metoksi-N-(4-(2-metoksi-3-piridinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid, Primer 741. U epruvetu koja sadrži Primer 741.2 (471 mg, 0.86 mmol) u izopropanolu (2 mL) i vodi (1 mL) dodat je pažljivo kap po kap u reakcionu smešu rastvor NaOH 1.0 N (1.1 mL, 1.1 mmol) . Po završetku dodavanja 1 N NaOH, smeša je zagrevana na prethodno zagrejanoj ploči za mešanje na 80 °C. Posle 8 dana, reakcija je ohlađena na RT i zatim je razblažena sa vodom. pH je pažljivo podešen na pH∼7 sa dodavanjem kap po kap 1 N HCl. Reakciona smeša je ekstrahovana tri puta sa DCM. Organski slojevi su sakupljeni i zatim osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtracije i koncentracije pod sniženim pritiskom, ostatak je napunjen na Biotage Snap Ultra kolonu silikagela (25-75% 3:1 EtOAc: EtOH u heptan). Frakcije koje sadrže proizvod su spojene, a zatim koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije film koji je trituriran sa EtOH da se dobije bela čvrsta supstanca kao (1R,2S)-1-metoksi-N-(5-(6-metoksipiridin-2-il)-4-(2-metoksipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid (Primer 741.0) (223 mg, 0.423 mmol, 49.0 % prinosa).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.53 - 13.33 (m, 1H), 8.65 (dd, J=0.7, 3.0 Hz, 2H), 8.27 (ddd, J=1.7, 5.1, 10.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.81 (m, 2H), 7.64 (ddd, J=0.7, 2.0, 7.4 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J=5.0, 7.6, 17.7 Hz, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 4.84 (dd, J=3.3, 15.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J=3.9 Hz, 3H), 3.51 - 3.36 (m, 2H), 3.17 - 3.07 (m, 3H), 3.04 (d, J=48 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.22 - 1.10 (m, 3H). Maseni spektar (pos.) m/z: 527.0 (M+H)<+>.
Primer 742.0: Priprema (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metoksi-2-pirazinil)-1-(1-metiletoksi)-2-propansulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metoksi-2-pirazinil)-1-(1-metiletoksi)-2-propansulfonamida.
[1282]
1
[1283] (1R,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 742.1. U mešani rastvor N,N-bis(4-metoksibenzil)etansulfonamida (Primer 12.0) (3.0 g, 8.6 mmol) u THF (43 mL) na -78 °C dodat je kap po kap rastvor n-butillitijuma, (2.5 M u heksanima, 3.8 mL, 9.5 mmol). Posle 5 minuta, dodat je kap po kap tokom 5 minuta rastvor 5-metoksipirazin-2-karboksaldehida (1.19 g, 8.6 mmol) u bezvodnom THF (14 mL). Po završetku dodavanja, reakcija je održavana na -78 °C i praćena sa LCMS-ESI . Posle 1 sata, reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida. Posle ekstrakcije tri puta sa EtOAc, organski slojevi su sakupljeni i zatim osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata. Posle filtriranja i koncentrovanja pod sniženim pritiskom, tamno smeđi ostatak je prečišćen na silikagelu eluiranjem sa 20-100% EtOAc u heptanu da se dobiju sledeća jedinjenja (1R,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid (Primer 742.1) (1.98 g, 4.06 mmol, 47 % prinosa) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. Maseni spektar (pos.) m/z: 488.2
[1284] (1R,2R)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 742.2. Dalje eluiranje korišćenjem uslova opisanih u
2
Primeru 742.1 dalo je Primer 742.2 (0.83 g, 1.70 mmol, 20% prinosa) kao svetlo-žutu čvrstu supstancu. Maseni spektar (pos.) m/z: 488.2 (M+H)<+>.
[1285] (1S,2S)-1-izopropoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-izopropoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 742.3. U epruvetu koja sadrži (1S,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid (Primer 742.2, 2.00 g, 4.12 mmol) i izopropil jodid (5.8 mL, 58 mmol) u bezvodnom toluenu (16 mL) dodat je pažljivo u dozama srebro(I) oksid (1.9 g, 8.3 mmol). Po završetku dodavanja srebro oksida, reakcija je zaštićena od svetlosti i zagrevana do 70 °C. Posle 24 sata, smeša je ohlađena na RT i zatim filtrirana kroz Chemglass filter za jednokratnu upotrebu koji je ispran sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na koloni silikagela (0-50 % EtOAc u heptanima). Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i zatim koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije tamno žuta guma kao (1S,2S)-1-izopropoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-izopropoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 742.3 (776 mg, 1.47 mmol, 36 % prinosa).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 4H), 6.89 - 6.84 (m, 4H), 4.81 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.34 (d, J=15.3 Hz, 2H), 4.15 (d, J=15.3 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.75 - 3.70 (m, 7H), 3.39 (quin, J=6.1 Hz, 1H), 1.13 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.03 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.2 Hz, 3H). Maseni spektar (pos.) m/z: 530.0 (M+H)<+>.
[1286] (1S,2S)-1-izopropoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i racemični (1R,2R)-1-izopropoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 742.4.
Anizol je dodat (0.64 mL, 5.86 mmol) u epruvetu koja sadrži (1S,2S)-1-izopropoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-izopropoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid (Primer 742.3, 776 mg, 1.46 mmol) i DCM (3.6 mL). Homogeni rastvor je ohlađen u ledenom kupatilu. Posle 15 minuta, u reakcioni rastvor dodata je kap po kap TFA (3.6 mL, 47 mmol). Po završetku dodavanja TFA, Reakcija je ostavljena da se zagreje do 23 °C. Posle 20 sati, smeđi reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je nanet na silikagel kolonu (5-75% EtOAc u heptanima). Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije beličasta čvrsta supstanca kao (1S,2S)-1-izopropoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-izopropoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid (Primer 742.4) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Maseni spektar (pos.) m/z: 290.0 (M+H)<+>.
[1287] (Z)-N'-(2,6-dimetoksifenil)-N-(((1S,2S)-1-izopropoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-il)sulfonil)-2-(5-metilnikotinoil)hidrazinkarboksimidamid i (Z)-N'-(2,6-dimetoksifenil)-N-(((1S,2S)-1-izopropoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-il)sulfonil)-2-(5-metilnikotinoil)hidrazinkarboksimidamid (Primer 742.5). U epruvetu koja sadrži (1S,2S)-1-izopropoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-izopropoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 742.4 (302 mg, 1.04 mmol) dodat je ACN (4.1 mL). Posle 10 minuta, pažljivo u dozama dodat je 2-izotiocijanato-1,3-dimetoksibenzen, Intermedijer 1.0 (207 mg, 1.06 mmol). Smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i zatim je u homogeni rastvor pažljivo u dozama dodat cezijum karbonat (444 mg, 1.36 mmol). Po završetku dodavanja cezijum karbonata, smeša je ostavljena da se zagreva do 23 °C. Posle 19 sati, smeša je ohlađena u ledenom kupatilu. Posle 20 minuta, pažljivo u dozama dodati su hidrazid 5-metilnikotinske kiseline (161 mg, 1.06 mmol) i zatim srebro nitrat (388 mg, 2.28 mmol). Ovo je egzotermna reakcija koja je postala jarko narandžasta, a potom je zagrevanjem na RT postajala tamno smeđom. Smeša je ostavljena da se zagreva do 23 °C. Posle 25 dodatnih minuta, smeša je nanesena direktno na Biotage SNAP Ultra kolonu i
4
prečišćena (25-90% 3:1 EtOAc: EtOH u heptanu). Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i zatim koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije svetlo ružičasti film kao (Z)-N'-(2,6-dimetoksifenil)-N-(((1S,2S)-1-izopropoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-il)sulfonil)-2-(5-metilnikotinoil)hidrazinkarboksimidamid i (Z)-N'-(2,6-dimetoksifenil)-N-(((1R,2R)-1-izopropoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-il)sulfonil)-2-(5-metilnikotinoil) hidrazinkarboksimidamid, Primer 742.5 (361.5 mg, 0.601 mmol, 57.5 % prinosa) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Maseni spektar (pos.) m/z: 602.0 (M+H)<+>.
[1288] (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-izopropoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-izopropoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 742.6. U epruvetu koja sadrži (Z)-N'-(2,6-dimetoksifenil)-N-(((1S,2S)-1-izopropoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-il)sulfonil)-2-(5-metilnikotinoil)hidrazinkarboksimidamid i (Z)-N'-(2,6-dimetoksifenil)-N-(((1F,2R)-1-izopropoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-il)sulfonil)-2-(5-metilnikotinoil)hidrazinkarboksimidamid, Primer 742.5 (361 mg, 0.60 mmol) u izopropanolu (1.6 mL) i vodi (0.8 mL) pažljivo je kap po kap dodat rastvor NaOH 1.0 N (0.73 mL, 0.73 mmol). Po završetku dodavanja 1 N NaOH, smeša je zagrevana na prethodno zagrejanoj ploči za mešanje na 80 °C i praćena sa LCMS-ESI. Posle 23 sata, reakcija je ohlađena na RT i zatim je razblažena sa vodom. pH pažljivo podešen dodavanjem kap po kap 1 N HCl do pH∼7. Reakciona smeša je ekstrahovana tri puta sa DCM. Organski slojevi su sakupljeni i zatim osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata. Posle filtracije i koncentrovanja pod sniženim pritiskom, ostatak je stavljen na Biotage Snap Ultra silikagel kolonu (15-60% 3:1 EtOAc: EtOH u heptanu). Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i zatim koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-izopropoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-izopropoksi-1-(5-metoksipirazin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 742.6 (137 mg, 0.23 mmol, 39 % prinosa) u vidu bele pene. Maseni spektar (pos.) m/z: 584.0 (M+H)<+>.
[1289] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli su prečišćena pomoću opisanog postupka.
Tabela 39
Primer 744.0: Priprema (1R,2R)-1-(5-hloropiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-izopropoksipropan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-1-(5-hloropiridin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-izopropoksipropan-2-sulfonamida.
[1291] (1R,2S)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan2-sulfonamid, Primer 744.1. U mešani rastvor N,N-bis(4-metoksibenzil)etansulfonamida (Primer 12.0) (3.46 g, 9.90 mmol) u THF (49 mL) na -78 °C dodat je kap po kap rastvor nbutillitijuma (2.5 M u heksanima, 4.4 mL, 10.9 mmol). Posle 5 minuta, rastvor 5-hloro-2-piridinkarbaldehida (1.4 g, 9.9 mmol) u bezvodnom THF (16.5 mL) dodat je kap po kap tokom 5 minuta. Po završetku dodavanja, reakcija je održavana na -78 °C i praćena sa LCMS-ESI. Posle 1 sata, reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida. Posle ekstrakcije tri puta sa EtOAc, organski slojevi su sakupljeni i zatim osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata. Posle filtracije i koncentrovanja pod sniženim pritiskom, tamno smeđi ostatak je prečišćen na silikagelu eluiranjem sa 0-100% 3:1 EtOAc: EtOH u heptanu da se dobije (1R,2S)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid (Primer 744.1) (3.16 g, 6.44 mmol, 65.0 % prinosa) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. Maseni spektar (pos.) m/z: 491.1 (M+H)<+>.
[1292] (1R,2R)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid, Primer 744.2. Dalje eluiranje korišćenjem uslova opisanih u Primeru 744.1 dalo je (1R,2R)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid (Primer 744.2). (1.54 g, 3.14 mmol, 31.7 % prinosa) kao svetlo-žutu čvrstu supstancu. Maseni spektar (pos.) m/z: 491.0 (M+H)<+>.
[1293] (1S,2S)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-izopropoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-izopropoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid, Primer 744.3. U epruvetu koja sadrži (1R,2R)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid, (Primer 744.2, 1.6 g, 3.3 mmol) i izopropil jodid (4.6 mL, 46 mmol) u bezvodnom toluenu (13 mL) pažljivo u dozama dodat je srebro(I) oksid (1.57 g, 6.77 mmol). Po završetku dodavanja srebro oksida, reakcija je zaštićena od svetlosti i zagrevana do 70 °C. Posle 24 sata, smeša je ohlađena na RT i zatim filtrirana kroz Chemglass filter za jednokratnu upotrebu koji je ispran sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je nanet na silikagel kolonu (0-50 % EtOAc u heptanima). Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i zatim koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije tamno žuta guma kao (1S,2S)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-izopropoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-izopropoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid (Primer 744.3) (660.3 mg, 1.239 mmol, 38.0 % prinosa).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (dd, J=0.6, 2.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 4H), 6.89 - 6.85 (m, 4H), 4.77 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J=15.3 Hz, 2H), 4.19 - 4.11 (m, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 3.37 (td, J=6.1, 12.2 Hz, 1H), 1.12 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.01 (m, 6H). Maseni spektar (pos.) m/z: 533.0 (M+H)<+>.
[1294] (1S,2S)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-izopropoksipropan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-izopropoksipropan-2-sulfonamid, Primer 744.4. U epruvetu koja sadrži (1S,2S)-1-(5-hloropindin-2-il)-1-izopropoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-izopropoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid (Primer 744.3, 660 mg, 1.24 mmol) i DCM (3.1 mL) dodat je anizol (0.54 mL, 4.94 mmol). Homogeni rastvor je ohlađen u ledenom kupatilu. Posle 15 minuta, TFA (3.2 mL, 41 mmol) dodata je kap po kap u reakcioni rastvor. Po završetku dodavanja TFA, Reakcija je ostavljena da se zagreje do 23 °C. Posle 20 sati, smeđa reakciona otopina je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je nanet na silikagel kolonu (10-40% 3:1 EtOAc: EtOH u heptanima). Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije žutosmeđa čvrsta supstanca kao (1S,2S)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-izopropoksipropan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(5-hloropiridin-2-il)-1-izopropoksipropan-2-sulfonamid (Primer 744.4, 312.6 mg, 1.07 mmol, 86 % prinosa) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Maseni spektar (pos.) m/z: 293.0 (M+H)<+>.
[1295] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru u Primeru 741.0 upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 40
Primer 746.0. Priprema (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-izopropoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-izopropoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[1296]
1
[1297] (1S,2S)-1-izopropoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-izopropoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 746.1. U tikvicu koja sadrži (1S,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid (4.16 g, 8.81 mmol) i izopropil jodid (12.3 mL, 123 mmol) u bezvodnom toluenu (35 mL) dodat je pažljivo u dozama srebro(I) oksid (4.17 g, 18.0 mmol). Po završetku dodavanja srebro oksida, reakcija je zaštićena od svetlosti i zagrevana do unutrašnje temperature od 72 °C. Posle 60 sati, smeša je ohlađena na RT i zatim filtrirana kroz Chemglass filter za jednokratnu upotrebu koji je ispran sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Tamno smeđi ostatak je nanet na silikagel kolonu (10-55 % EtOAc u heptanima). Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije (1S,2S)-1-izopropoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-izopropoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid (Primer 746.1, 1.52 g, 2.97 mmol, 34 % prinosa) kao tamno smeđe ulje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 4H), 6.89 - 6.85 (m, 4H), 4.81 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 2H), 4.20 - 4.13 (m, 2H), 3.76 - 3.71 (m, 7H), 3.39 (quin, J=6.1 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.13 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.05 (d, J=7.3 Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.2 Hz, 3H). Maseni spektar (pos.) m/z: 514.0 (M+H)<+>.
[1298] (1R,2R)-1-izopropoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-izopropoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 746.2. Anizol (1.3 mL, 11.9 mmol) je dodat u tikvicu koja sadrži (1S,2S)-1-izopropoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-izopropoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-
2
1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid (Primer 746.1,1.5 g, 3 mmol) i DCM (7.5 mL). Homogeni rastvor je ohlađen u ledenom kupatilu. Posle 15 minuta, TFA (7.6 mL, 99 mmol) je dodata kap po kap u reakcioni rastvor. Po završetku dodavanja TFA, reakcija je ostavljena da se zagreje do 23 °C. Posle 20 sati, smeđi reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je nanet na silikagel kolonu (15-85% EtOAc u heptanima). Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije (1R,2R)-1-izopropoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-izopropoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid (Primer 746.2, 714 mg, 2.6 mmol, 88% prinosa) kao beličasta čvrsta supstanca. Maseni spektar (pos.) m/z: 274.0 (M+H)<+>.
[1299] Priprema (1R,2R)-1-izopropoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-1-izopropoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamida, Primer 746.3.
(1R,2R)-1-izopropoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-izopropoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid (Primer 746.2, 714 mg, 2.6 mmol) je prečišćen sa preparativnom SFC koristeći sledeće uslove: Kolona: IC (2 x 25 cm) Mobilna faza: 70:30 (A:B) A: Tečni CO2, B: iPrOH da se dobije pik 1 kao (1R,2R)-1-izopropoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-1-izopropoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid (Primer 746.3, 293 mg, 1.07 mmol, 36 % prinosa).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J=0.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 4.77 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 1.15 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.05 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.2 Hz, 3H). (sakriven CH3u DMSO piku). Maseni spektar (pos.) m/z: 274.2 (M+H)<+>.
[1300] (1R,2R)-1-izopropoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-1-izopropoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 746.4. Dalje eluiranje pod uslovima opisanim u Primeru 746.3 dalo je drugi pik eluiranja kao (1R,2R)-1-izopropoksi-1(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-1-izopropoksi-1-(5-metilpirazin-2-il)propan-2-sulfonamid (Primer 746.4, 303 mg, 1.11 mmol, 37 % prinosa).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J=1.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 4.77 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 1.27 - 1.14 (m, 3H), 1.05 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.00 - 0.91 (m, 3H). (sakriven CH3u DMSO piku). Maseni spektar (pos.) m/z: 274.2 (M+H)<+>.
[1301] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru u Primeru 741.0 upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 41
4
Primer 748.0. Priprema (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[1303] (1S,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 748.1. (1S,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid (Primer 11.05, 41 g, 88 mmol) prečišćen je sa postupkom preparativne SFC: kolona: IC-H(50 x 250 mm) Mobilna faza: 50:50 (A:B) A: Tečni CO2, B: MeOH da se dobije pik 1 kao (1S,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 748.1 (18.6 g, 39.4 mmol). Maseni spektar (pos.) m/z: 472.1 (M+H)<+>.
[1304] (1S,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 748.2. Dalje eluiranje pod uslovima opisanim u Primeru 748.1 dalo je pik 2 kao (1S,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 748.2. (19.1 g, 40.5 mmol). Maseni
[1305] (1S,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 748.3. Viala koja sadrži (1S,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid (748.2, 243 mg, 0.52 mmol) u bezvodnom DCM (2.5 mL) je ohlađena do 0 °C u ledenom vodenom kupatilu i zatim su dodati pažljivo kap po kap TEA (0.08 mL, 0.57 mmol) i terc-butildimetilsilil trifluorometansulfonat (0.14 mL, 0.61 mmol). Po završetku dodavanja TEA, reakcija je ostavljena da se zagreje do 23 °C. Posle 1 sata, reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak koji je nanet na silikagel kolonu (5-50% EtOAc u heptan.) Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije (1S,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid (Primer 748.3, 236 mg, 0.40 mmol, 78 % prinosa) kao bezbojni film koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J=0.8 Hz, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 4H), 6.89 - 6.83 (m, 4H), 5.10 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J=15.3 Hz, 2H), 4.12 (d, J=15.3 Hz, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 7H), 2.27 (s, 3H), 1.05 (d, J=7.3 Hz, 3H), 0.81 - 0.76 (m, 9H), 0.01 - -0.02 (m, 3H), -0.19 - - 0.23 (m, 3H). Maseni spektar (pos.) m/z: 586.0 (M+H)<+>.
[1306] (1S,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 748.4. Anizol (0.18 mL, 1.65 mmol) je dodat u epruvetu koja sadrži Primer 748.3 (236 mg, 0.40 mmol) i DCM (1 mL). Homogeni rastvor je ohlađen u ledenom kupatilu. Posle 15 minuta, u reakcioni rastvor dodata je kap po kap TFA (1 mL, 13 mmol). Po završetku dodavanja TFA, reakcija je ostavljena da se zagreje do 23 °C. Posle 41 sata, smeđa reakciona otopina je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na silikagel koloni (5-35% (3:1) EtOAc: EtOH u heptan.) Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije Primer 748.4 (134 mg, 0.39 mmol, 97 % prinosa) kao bezbojni film koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Maseni spektar (pos.) m/z: 346.0 (M+H)<+>.
[1307] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid OR (1R,2R)-N-(4-(2,6dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 748.0. Viala koja sadrži (1S,2S)-1-((tercbutildimetilsilil)oksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-((tercbutildimetilsilil)oksi)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid (Primer 748.4, 134 mg, 0.39 mmol), 3-(5-bromo-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-metilpiridin (Intermedijer 2.0, 220 mg, 0.59 mmol), bakar(I) jodid (48 mg, 0.25 mmol), (1R,2R)-(-)-N,N"-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (0.13 mL, 0.82 mmol), i cezijum karbonat (326 mg, 1.0 mmol) je degazirana i zatim ponovo napunjena sa azotom. Evakuacija i ponovno punjenje ponovljeno je tri puta. Bezvodni 1,4-dioksan (0.8 mL) je zatim dodan smeši i tamnoplavi heterogeni rastvor je zagrevan na prethodno zagrejanoj tabli za mešanje na 80 °C. Posle 21 sata, reakcija je ohlađena na RT i zatim razblažena sa vodom. Vodeni rastvor 1N HCl je pažljivo dodat da se podesi tamnoplavi homogeni rastvor na pH ∼7. Posle ekstrakcije četiri puta sa DCM, organski slojevi su sakupljeni i zatim jednom isprani sa vodenim 1 M natrijum tiosulfatom. Posle sušenja organskog sloja preko bezvodnog MgSO4, filtriranje, i koncentrovanje pod sniženim pritiskom, plavo zeleni ostatak je sipan na silikagel kolonu (5-40% 3:1 EtOAc: EtOH u heptanima). Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i zatim koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije bezbojni film. Viala koja sadrži (1S,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid (143 mg, 0.22 mmol) u bezvodnom THF (0.55 mL) ohlađena je u ledenom kupatilu na 0 °C. Posle 20 minuta, pažljivo kap po kap dodat je TBAF (1.0 M rastvor u THF, 0.22 mL, 0.22 mmol). Po završetku dodavanja rastvora TBAF, smeša je ostavljena da se zagreva do 23 °C. Posle 20 sati, smeša je pažljivo koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je nanet na silikagel kolonu (25-85% (3:1) EtOAc: EtOH u heptanu). Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i zatim koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid (Primer 748.0, 52 mg, 0.10 mmol, 45 % prinosa) kao bezbojni film.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.48 (br. s., 1H), 8.64 (d, J=0.6 Hz, 2H), 8.47 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.62 (td, J=1.1, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=1.3, 8.6 Hz, 2H), 5.13 (br. s., 1H), 4.79 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.46 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 3H). Maseni spektar (pos.) m/z: 526.0 (M+H)<+>.
Primer 749.0. Priprema (1R,2S)-1-(5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamida.
[1309] (1R,2S)-1-(5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid, Primer 749.0. U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml dodat je (1R,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid Primer 428.1 (0.050 g, 0.089 mmol), 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (0.060 g, 0.286 mmol), kalijum fosfat (0.060 g, 0.283 mmol, Aldrich, St. Louis, MO), 1,1-bis[(di-t-butil-p-metilaminofenil]paladijum(II) hlorid (8.0 mg, 0.011 mmol, Aldrich, St. Louis, MO), 1,4-dioksan (2.0 mL), i voda (0.70 mL). U dobijenu smešu je povezan kondenzator i zagrevana je na 85 °C pod N2tokom 2 h. Reakcija je zatim ohlađena na RT i raspodeljena između vode (10 mL) i 10% iPrOH u CHCl3(20 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa 10% iPrOH u CHCl3(20 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani. Tako dobijeni proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (24 g silicijum dioksida, 0 do 5% MeOH u DCM) da se dobije (1R,2S)-1-(5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.036 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.22 (br. s., 1H), 8.64-8.87 (m, 2H), 8.44 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.58-7.69 (m, 1H), 7.38 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.30 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.99 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.36 (q, J=2.6 Hz, 2H), 3.96 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.66-3.84 (m, 7H), 3.36 (s, 3H), 2.53 (dd, J=4.3, 2.7 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.33-1.46 (m, 3H), 1.33-1.46 (m, 3H), 1.33-1.46 (m, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 608.0 (M+H)<+>.
Primer 750.0. Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2sulfonamida i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[1311] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 750.0. U rastvor (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oksopropan-2-sulfonamida i (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oksopropan-2-sulfonamida Primer 421.1 (0.100 g, 0.185 mmol) u DCM (3.0 mL) dodat je 3-metoksiazetidin hidrohlorid (0.070 g, 0.57 mmol, J&W Pharmlab, Levittown, PA), di-izopropiletilamin (0.100 mL, 0.58 mmol, Aldrich, St. Louis, MO), trietil ortoformat (0.130 mL, 0.782 mmol, Aldrich, St. Louis, MO), i 2 kapi AcOH. Dobijena smeša je mešana na RT pod N2tokom 18 h. U ovu reakciju dodat je natrijum borohidrid (0.021 g, 0.56 mmol, Aldrich, St. Louis, MO) i MeOH (0.5 mL), i dobijena smeša je mešana na RT tokom 20 min. Reakcija je zatim ugašena sa vodom (3 mL). Dobijena smeša je podeljena između vode (15 mL) i DCM (30 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa 10% iPrOH u CHCl3(3 x 30 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani. Tako dobijeni proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (40 g silicijum dioksida, 0 do 8 % MeOH u DCM) da bi se dobio (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid (Primer 750.0).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 2H), 7.54-7.66 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 1H), 6.66-6.73 (m, 1H), 6.56-6.64 (m, 2H), 4.20 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.97-4.09 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.65-3.74 (m, 4H), 3.52-3.64 (m, 2H), 3.18 (d, J=4.2 Hz, 6H), 3.01 (t, J=6.6 Hz, 1H), 2.94 (t, J=6.4 Hz, 1H), 2.31-2.37 (m, 3H), 1.28 (s, 3H). Jedan izmenljivi proton nije primećen. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 611.0 (M+H)<+>.
Primer 751.0. Priprema (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[1313] (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 751.0. Dalje eluiranje pod uslovima opisanim u Primeru 750.0, dalo je (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid (Primer 751.0).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 2H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 1H), 6.66-6.73 (m, 1H), 6.60 (dd, J=8.5, 2.6 Hz, 2H), 4.22 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.91-4.01 (m, 1H), 3.75-3.84 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.39-3.51 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 6H), 3.01-3.12 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.50 (d, J=7.2 Hz, 3H). Jedan izmenljivi proton nije primećen. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 611.0 (M+H)<+>.
Primer 752.0. Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-(piridin-3-il)pirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[1314]
1
[1315] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-(piridin-3-il)pirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 752.0. U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml dodat je (1R,2S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksipropan-2-sulfonamid Primer 428.1 (0.050 g, 0.089 mmol), pinakol estar 3-piridinboronske kiseline (0.060 g, 0.293 mmol, Oakwood Products, West Columbia, SC), kalijum fosfat (0.060 g, 0.283 mmol, Aldrich, St. Louis, MO), (AmPhos) 1,1-bis[(di-t-butil-p-metilaminofenil]paladijum(II) hlorid (8.0 mg, 0.011 mmol, Aldrich, St. Louis, MO), 1,4-dioksan (2.0 mL), i voda (0.70 mL). Dobijena smeša je mešana sa Ar tokom nekoliko minuta, priključen je kondenzator, i reakciona smeša je zagrevana na 85 °C pod N2tokom 20 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena na RT i podeljena između vode (20 mL) i 10% iPrOH u CHCl3(40 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa 10% iPrOH (2 x 40 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani. Tako dobijeni proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (12 g silicijum dioksida, 0 do 10% MeOH u DCM) da se dobije (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-(piridin-3-il)pirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.015 g).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.18 (br. s., 1H), 8.99 (s, 2H), 8.88 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.73 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.91 (dt, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.47 (dd, J=7.4, 4.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.06 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.79-3.89 (m, 1H), 3.75 (d, J=7.7 Hz, 6H), 3.40 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.44 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 602.9 (M+H)<+>.
Primer 753.0. Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[1316]
2
[1317] Korak 1: (S)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oksopropan-2-sulfonamid i (R)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oksopropan-2-sulfonamid, Primer 753.1. U rastvor (1S,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1R,2R)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida Primer 11.05 (5.0 g, 10.6 mmol) u DCM (80 mL) dodat je Dess-Martinov perjodinan (4.95 g, 11.7 mmol, Aldrich, St. Louis, MO). Dobijena smeša je mešana na RT pod N2tokom 7 h. Dodati su voda (20 mL) i DCM (40 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (40 mL), 10% iPrOH u CHCl3(4 x 40 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani. Tako dobijeni proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (220 g silicijum dioksida, 10 do 40% aceton u heksanima) da se dobije Primer 753.1 u vidu svetlo žute pene (4.9 g).1H NMR (CDCl3) δ 8.74 (s, 2H), 7.13-7.19 (m, 4H), 6.74-6.82 (m, 4H), 5.98 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.26-4.36 (m, 4H), 3.74-3.86 (m, 7H), 2.44 (s, 3H), 1.70 (d, J=7.0 Hz, 3H). MS-ESI (POS.) m/z: 470.0 (M+H)<+>.
[1318] Korak 2: (S)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oksopropan-2-sulfonamid i (R)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oksopropan-2-sulfonamid, Primer 753.2. U rastvor (S)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oksopropan-2-sulfonamida i (R)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oksopropan-2-sulfonamida (4.9 g, 10.44 mmol) u DCM (30 mL) dodat je anizol (5.3 mL, 48.8 mmol, Aldrich, St. Louis, MO). Reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i tretirana kap po kap putem levka za dodavanje sa TFA (30.0 mL). Posle dodavanja, dobijena smeša je mešana u ledenom kupatilu tokom jednog sata i zatim je zagrevana do RT. Dobijena smeša je mešana na RT tokom 2 dana. Reakciona smeša je zatim koncentrovana. Tako dobijeni proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (330 g silicijum dioksida, 5 do 50% aceton u heksanima) dajući Primer 753.2 u vidu bele pene (1.9 g).<1>H NMR (CDCl3) δ 8.80 (s, 2H), 5.97 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.86 (br. s., 2H), 2.37-2.55 (m, 3H), 1.76 (d, J=7.0 Hz, 3H). MS-ESI (POS.) m/z: 230.0 (M+H)<+>.
[1319] Korak 3: (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oksopropan-2-sulfonamid i (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oksopropan-2-sulfonamid, Primer 753.3. Prateći opštu proceduru opisanu u Primeru A, reakcija iz Primera 753.2, 6-metoksipikolinohidrazid Primer 3.18, i izotiocijanato-1,3-dimetoksibenzen Primer 1.0 dali su Primer 753.3.<1>H NMR (CDCl3) δ 8.67-8.76 (m, 2H), 7.47 (dd, J=8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 6.56-6.68 (m, 3H), 6.43-6.54 (m, 1H), 4.41 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.75-3.80 (m, 3H), 3.67-3.75 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.40-2.48 (m, 3H), 1.38 (d, J=7.0 Hz, 3H). Jedan izmenljivi proton nije primećen. MS-ESI (POS.) m/z: 539.9 (M+H)<+>.
[1320] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 753.0. U rastvor (S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oksopropan-2-sulfonamida i (R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)-1-oksopropan-2-sulfonamida, Primer 753.3 (0.200 g, 0.38 mmol) u DCM (3.0 mL) dodat je metilamin (33% tež. rastvor u apsolutnom EtOH, 0.401 mL, 3.82 mmol, Aldrich, St. Louis, MO), trietil ortoformat (0.30 mL, 1.80 mmol, Aldrich, St. Louis, MO), i 2 kapi AcOH. Dobijena smeša je mešana na RT pod N2tokom 20 h. U ovu reakcionu smešu dodat je natrijum borohidrid (0.050 g, 1.32 mmol, Aldrich, St. Louis, MO) i MeOH (0.5 mL). Reakciona smeša je mešana tokom 20 minuta i zatim je ugašena sa vodom (3 mL). Dobijena smeša je podeljena između vode (15 mL) i DCM (30 mL). Vodeni sloj je
4
ekstrahovan sa 10% iPrOH u CHCl3(3 x 30 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani. Tako dobijeni proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (40 g silicijum dioksida, 0 do 4% MeOH u DCM) da se dobije (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid (Primer 753.0).<1>H NMR (CDCl3) δ 8.58 (s, 2H), 8.44 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.39 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.53-6.70 (m, 2H), 4.60 (d, J=3.1 Hz, 1H), 3.62-3.82 (m, 8H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.23-1.33 (m, 4H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 539.0 (M+H)<+>.
Primer 754.0. Priprema (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[1321]
[1322] (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 754.0. Daljim eluiranjem pod uslovima opisanim u Primeru 753.0 dobiven je Primer 754.0.<1>H NMR (CDCl3) δ 8.56-8.62 (m, 2H), 8.44 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.39 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 2H), 4.10 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3 H) 3.65-3.71 (m, 2H), 2.28-2.37 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.08-1.17 (m, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 539.0 (M+H)<+>. Jedan izmenljivi proton nije primećen.
Primer 755.0. Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[1324] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 755.0. Racemična smeša iz Primera 753.0 je razdvojena korišćenjem preparativne SFC (OX kolona (5 µm, 30 mm x25 cm, 5 µm S/N=2121 pravilni smer) eluiranjem sa 50% tečnim CO2u 50% MeOH sa 0.2% izopropilamina pri brzini protoka od 100 mL/min) dajući dva proizvoda sa većim enantiomernim viškom od 99.5%. Prvi pik eluiranja dao je (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid.<1>H NMR (CDCl3) δ 8.58 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.61 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.60 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.69-3.81 (m, 7H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (d, J=7.3 Hz, 8H), 1.33 (d, J=7.2 Hz, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 539.0 (M+H)<+>.
Primer 756.0. Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[1326] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 756.0. Racemična smeša iz Primera 753.0 je razdvojena korišćenjem preparativne SFC (OX kolona (5 µm, 30 mm x25 cm, 5 µm S/N=2121 pravilni smer) eluiranjem sa 50% tečnim CO2u 50% MeOH sa 0.2% izopropilamina pri brzini protoka od 100 mL/min) dajući dva proizvoda sa većim enantiomernim viškom od 99.5%. Drugi pik eluiranja dao je (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid.<1>H NMR (CDCl3) δ 8.59 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=11.1, 8.3 Hz, 2H), 4.61 (s, 1H), 3.77 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), .47 (br. s., 3H), 2.32 (d, J=8.5 Hz, 8H), 1.37 (s, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 539.0 (M+H)<+>. Jedan izmenljivi proton nije primećen.
Primer 757.0. Priprema (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[1328] (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 757.0. Racemična smeša iz Primera 754.0 je razdvojena korišćenjem preparativne SFC (OX kolona (5 µm, 30 mm x 25 cm, 5 µm S/N=2121 pravilni smer) eluiranjem sa 50% tečnim CO2u 50% MeOH sa 0.2% izopropilamina pri brzini protoka od 100 mL/min) dajući dva proizvoda sa većim enantiomernim viškom od 99.5%. Prvi pik eluiranja dao je (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid.<1>H NMR (CDCl3) δ 8.57 (s, 2H), 8.43 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 2H), 4.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.59-3.71 (m, 1H), 2.31 (d, J=9.1 Hz, 6H), 2.16-2.22 (m, 3H), 1.13-1.15 (m, 3H).2 izmenljiva protona nisu primećena. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 539.0 (M+H)<+>.
Primer 758.0. Priprema (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[1330] (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 758.0. Racemična smeša iz Primera 754.0 je razdvojena korišćenjem preparativne SFC (OX kolona (5 µm, 30 mm x25 cm, 5 µm S/N=2121 pravilni smer) eluiranjem sa 50% tečnim CO2u 50% MeOH sa 0.2% izopropilamina pri brzini protoka od 100 mL/min) dajući dva proizvoda sa većim enantiomernim viškom od 99.5%. Drugi pik eluiranja dao je (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(metilamino)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid.<1>H NMR (CDCl3) δ 8.53-8.62 (m, 2H), 8.43 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.33-7.45 (m, 1H), 6.52-6.68 (m, 2H), 4.07 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.72-3.83 (m, 6H), 3.61-3.71 (m, 1H), 2.31 (d, J=8.8 Hz, 6H), 2.18 (s, 3H), 1.10 (d, J=2.9 Hz, 3H). 2 izmenljiva protona nisu primećena. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 539.0 (M+H)<+>.
Primer 759.0. Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid.
[1331]
[1332] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 759.0. Racemična smeša (Primer 750.0) je razdvojena korišćenjem preparativne SFC (OX kolona (5 µm, 21 mm x 25 cm, 5 µm S/N=402121 pravilni smer) eluiranjem sa 55% tečnim CO2u 45% MeOH sa 0.2% izopropilamina pri brzini protoka od 70 mL/min) dajući dva proizvoda sa većim enantiomernim viškom od 99.5%. Prvi pik eluiranja dao je (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid.
<1>H NMR (CDCl3) δ 8.62 (s, 2H), 7.54-7.68 (m, 2H), 7.29-7.36 (m, 1H), 6.66-6.74 (m, 1H), 6.60 (dd, J=8.5, 4.4 Hz, 2H), 4.20 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.96-4.09 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.58 (dd, J=13.3, 6.6 Hz, 2H), 3.18 (d, J=4.1 Hz, 6H), 3.01 (t, J=6.7 Hz, 1H), 2.94 (br. s., 1H), 2.34 (s, 3H), 1.27 (d, J=7.0 Hz, 4H). Jedan izmenljivi proton nije primećen. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 611.0 (M+H)<+>.
Primer 760.0. Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[1334] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 760.0. Racemična smeša (Primer 750.0) je razdvojena korišćenjem preparativne SFC (OX kolona (5 µm, 21 mm x 25 cm, 5 µm S/N=402121 pravilni smer) eluiranjem sa 55% tečnim CO2u 45% MeOH sa 0.2% izopropilamina pri brzini protoka od 70 mL/min) dajući dva proizvoda sa većim enantiomernim viškom od 99.5%. Drugi pik eluiranja dao je (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid.
<1>H NMR (CDCl3) δ 8.62 (s, 2H), 7.56-7.67 (m, 2H), 7.29-7.36 (m, 1H), 6.65-6.73 (m, 1H), 6.60 (dd, J=8.5, 4.4 Hz, 2H), 4.21 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.97-4.09 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (dd, J=13.4, 6.8 Hz, 2H), 3.18 (d, J=4.1 Hz, 6H), 3.01 (t, J=6.7 Hz, 1H), 2.90-2.98 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.27 (d, J=7.0 Hz, 4H). Jedan izmenljivi proton nije primećen. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 611.0 (M+H)<+>.
Primer 761.0. Priprema (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[1335]
[1336] (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 761.0. Racemična smeša (Primer 751.0) je razdvojena korišćenjem preparativne SFC (OX kolona (5 µm, 21 mm x 25 cm, 5 µm S/N=711051 pravilni smer) eluiranjem sa 85% tečnim CO2u 15% MeOH sa 0.2% izopropilamina pri brzini protoka od 70 mL/min) dajući dva proizvoda sa većim enantiomernim viškom od 99.5%. Prvi pik eluiranja dao je (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid.
<1>H NMR (CDCl3) δ 8.60 (s, 2H), 7.56-7.65 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H), 6.69 (dd, J=7.0, 2.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.0, 6.0 Hz, 2H), 4.16 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.93 (quin, J=5.9 Hz, 1H), 3.79 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.37 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.98-3.09 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.50 (d, J=7.2 Hz, 3H). Jedan izmenljivi proton nije primećen. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 611.0 (M+H)<+>.
Primer 762.0. Priprema (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamida.
[1337]
1
[1338] (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid, Primer 762.0. Racemična smeša (Primer 751.0) je razdvojena korišćenjem preparativne SFC (OX kolona (5 um, 21 mm x25 cm, 5 um S/N=711051 pravilni smer) eluiranjem sa 85% tečnim CO2u 15% MeOH sa 0.2% izopropilamina pri brzini protoka od 70 mL/min) dajući dva proizvoda sa većim enantiomernim viškom od 99.5%. Drugi pik eluiranja dao je (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(3-metoksiazetidin-1-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid.
<1>H NMR (CDCl3) δ 8.55-8.65 (m, 2H), 7.55-7.67 (m, 2H), 7.29-7.36 (m, 1H), 6.66-6.74 (m, 1H), 6.54-6.64 (m, 2H), 4.16 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.93 (quin, J=6.0 Hz, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.31-3.43 (m, 1H), 3.31-3.43 (m, 1H), 3.16 (d, J=8.5 Hz, 6H), 3.03 (dt, J=9.2, 6.7 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.50 (d, J=7.2 Hz, 3H). Jedan izmenljivi proton nije primećen. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 611.0 (M+H)<+>.
Primer 763.0. Priprema (2S,3R)-N-(4-(2,6-bis(difluorometoksi)fenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamida.
[1340] (2S,3R)-N-(4-(2,6-bis(difluorometoksi)fenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid, Primer 763.0. Prateći opštu proceduru opisanu u Primeru A, koristeći bis(difluorometoksi)-2-izocijanatobenzen (Intermedijer 1.5), (2S,3R)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid (Primer 10.0) dobijen je (2S,3R)-N-(4-(2,6-bis(difluorometoksi)fenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid.<1>H NMR (CDCl3) δ 11.91 (br. s., 1H), 8.54 (s, 2H), 8.50 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.49-7.60
2
(m, 1H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.19-6.80 (m, 2H), 3.75-3.90 (m, 1H), 3.64 (quin, J=6.9 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.35-1.40 (m, 6H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 595.8 (M+H)<+>.
Primer 764.0. Priprema (2R,3S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidroksi-4-heksin-2-sulfonamida i (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-hidroksi-4-heksin-2-sulfonamida.
[1342] But-2-inal, Primer 764.1. U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml osušenu u rerni dodat je mangan (IV) oksid (24.8 g, 285 mmol, Aldrich, St. Louis, MO), molekulsko sito u prahu (0.4 nm, 6 g, Aldrich, St. Louis, MO), i DCM (70 mL). U ovaj mešani rastvor je dodat 2-butin-1-ol (2.0 g, 28.5 mmol). Dobijena smeša je mešana na RT pod N2tokom 20 h. Reakciona smeša je ohlađena na RT i filtrirana kroz podlogu sredstva za filtriranje marke Celite® . Sredstvo za filtriranje marke Celite® još je isprano sa DCM. Filtrat je destilovan (50 do 57 °C) da se dobije but-2-inal kao smeđasta tečnost (1.3 g).<1>H NMR (CDCl3) δ 9.06-9.27 (m, 1H), 1.95-2.17 (m, 3H).
[1343] (2S,3R)-3-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)heks-4-in-2-sulfonamid i (2R,3S)-3-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)heks-4-in-2-sulfonamid, Primer 764.2. U rerni osušenu tikvicu sa 3 grla od 50 mL sa okruglim dnom dodat je N,N-bis(4-metoksibenzil) etansulfonamid (1.4 g, 4.01 mmol, Primer 12.0) i THF (12.0 mL). Dobijena smeša je ohlađena -70 °C praćeno sa dodavanjem kap po kap putem šprica rastvora n-butillitijuma, (2.5 m u heksanima, 2.0 mL, 5.00 mmol, Aldrich, St. Louis, MO). Temperatura je održavana ispod -70 °C. Posle dodavanja, mešanje je nastavljeno ispod -70 °C tokom 20 min. U reakcionu smešu dodat je kap po kap putem levka za dodavanje rastvor but-2-inala (0.491 g, 7.21 mmol) u THF (1 mL). Posle dodavanja, reakcija je dalje mešana na -70 °C tokom 2 h. Reakcija je zatim ugašena sa zasićenim NH4Cl (8 mL) i podeljena između EtOAc (70 mL) i vode (40 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (50 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Tako dobijeni proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (120 g silicijum dioksida, 10 do 40% EtOAc u heptanu) da se dobije (2S,3R)-3-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)heks-4-in-2-sulfonamid i (2R,3S)-3-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)heks-4-in-2-sulfonamid.<1>H NMR (CDCl3) δ 7.13-7.23 (m, 4H), 6.83-6.94 (m, 4H), 4.97 (dt, J=4.0, 2.0 Hz, 1H), 4.33-4.46 (m, 2H), 4.13-4.26 (m, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.17 (qd, J=7.1, 1.8 Hz, 1H), 3.09 (d, J=4.1 Hz, 1H), 1.88 (d, J=2.2 Hz, 3H), 1.40-1.49 (m, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 418.2 (M+H)<+>.
[1344] (2S,3S)-3-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)heks-4-in-2-sulfonamid i (2R,3R)-3-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)heks-4-in-2-sulfonamid, Primer 764.3. Dalje eluiranje pod uslovima opisanim u Primeru 764.2 dobiven je Primer 764.3.<1>H NMR (CDCl3) δ 7.14-7.22 (m, 4H), 6.84-6.92 (m, 4H), 4.75-4.84 (m, 1H), 4.44 (d, J=15.2 Hz, 2H), 4.11-4.21 (m, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.45 (d, J=3.2 Hz, 1H), 3.21 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 1.85-1.92 (m, 3H), 1.35-1.45 (m, 3H).
[1345] (2R,3S)-3-hidroksiheks-4-in-2-sulfonamid i (2S,3R)-3-hidroksiheks-4-in-2-sulfonamid. U rastvor (2S,3R)-3-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)heks-4-in-2-sulfonamida i (2R,3S)-3-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)heks-4-in-2-sulfonamida (0.550 g, 1.317 mmol) u DCM (5.0 mL) dodat je anizol (0.70 mL, 6.44 mmol, Aldrich, St. Louis, MO). Reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i tretirana kap po kap putem levka za dodavanje sa TFA (5.00 mL, Aldrich, St. Louis, MO). Posle dodavanja, dobijena smeša je mešana u ledenom kupatilu tokom 30 min i zagrevana do RT i mešana tokom 20 h. Zatim je reakciona smeša koncentrovana. Tako dobijeni proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (40 g silicijum dioksida, 0 do 5% MeOH u DCM) da se dobije (2R,3S)-3-hidroksiheks-4-in-2-sulfonamid i (2S,3R)-3-hidroksiheks-4-in-2-sulfonamid kao tamna čvrsta supstanca (0.20 g).<1>H NMR (CDCl3) δ 4.91-5.11 (m, 1H), 4.65 (br. s., 2H), 3.32 (qd, J=7.1, 2.6 Hz, 1H), 2.52-2.80 (m, 1H), 1.90 (d, J=2.3 Hz, 3H), 1.53-1.58 (m, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 200.0 (M+Na)<+>.
4
[1346] N'-(2,6-dimetoksifenil)-N-(((2S,3R)-3-hidroksiheks-4-in-2-il)sulfonil)-2-(5-metilnikotinoil)hidrazinkarboksimidamid i N'-(2,6-dimetoksifenil)-N-(((2R,3S)-3-hidroksiheks-4-in-2-il)sulfonil)-2-(5-metilnikotinoil)hidrazinkarboksimidamid, Primer 764.0. Sledeći opštu proceduru iz Primera A, reakcija je koristila (2R,3S)-3-hidroksiheks-4-in-2-sulfonamid i (2S,3R)-3-hidroksiheks-4-in-2-sulfonamid (Primer 764.4) i izotiocijanato-1,3-dimetoksibenzen Primer 1.0.<1>H NMR (CDCl3) δ 11.00 (br. s., 1H), 8.46 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.61-7.69 (m, 1H), 7.41 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.55-6.68 (m, 2H), 5.07 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.72-3.76 (m, 3H), 3.42 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.08-3.23 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.83 (d, J=2.2 Hz, 3H), 1.42-1.53 (m, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 472.0 (M+H)<+>.
Primer 765.0. Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamida.
[1348] (E)-3-metil-6-(prop-1-en-1-il)piridazin, Primer 765.1. Prateći opštu proceduru opisanu u Primeru 11.0, koristeći 3-hloro-6-metilpiridazin dobijen je (E)-3-metil-6-(prop-1-en-1-il)piridazin.<1>H NMR (CDCl3) δ 7.38 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.69-6.76 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.94-2.03 (m, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 135.2 (M+H)<+>.
[1351] (1R,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid, Primer 765.4. Prateći opštu proceduru opisanu u Primeru 11.0, reakcija 6-metilpiridazin-3-karbaldehida dala je (1R,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid.<1>H NMR (CDCl3) δ 7.61-7.69 (m, 1H), 7.39 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 4H), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 4H), 5.67 (s, 1H), 4.28-4.45 (m, 4H), 4.04-4.15 (m, 1H), 3.81-3.85 (m, 7H), 2.75 (s, 3H), 1.18 (d, J=7.2 Hz, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 472.0 (M+H)<+>.
[1352] (1R,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid, Primer 765.4. Sledeći proceduru opisanu u Primeru 765.4, dalje eluiranje dalo je (1R,2R)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid.<1>H NMR (CDCl3) δ 7.66 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.5 Hz, 4H), 6.86-6.88 (m, 4H), 5.41 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.73 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.47 (d, J=15.2 Hz, 2H), 4.11 (d, J=15.2 Hz, 2H), 3.82 (m, 6H), 3.67-3.76 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.17 (d, J=7.0 Hz, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 472.0 (M+H)<+>.
[1353] (1R,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-((tertbutildimetilsilil)oksi)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid, Primer 765.5. Prateći opštu proceduru opisanu u Primeru 11.0, koristeći Primer 765.4 dobijen je (1R,2S)-1-((tertbutildimetilsilil)oksi)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid.<1>H NMR (CDCl3) δ 7.56 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 4H), 6.83 (d, J=8.3 Hz, 4H), 5.91 (s, 1H), 4.47 (d, J=15.2 Hz, 2H), 4.13 (d, J=15.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.53-3.65 (m, 1H), 2.71-2.79 (m, 3H), 1.16 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.28 (s, 3H), -0.10 (s, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 586.0 (M+H)<+>.
[1354] Korak 6: (1R,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid, Primer 765.6. Prateći opštu proceduru opisanu u Primeru 11.0, koristeći Primer 765.6 dobijen je (1R,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid.<1>H NMR (CDCl3) δ 7.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.66 (d, J=4.1 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.49-3.62 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.39 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.20 (s, 3H), -0.18 (s, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 346.0 (M+H)<+>.
[1355] Korak 7: (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid, Primer 765.7. Prateći opštu proceduru opisanu u Primeru A, koristeći (1R,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid, hidrazid 5-metilnikotinske kiseline (komercijalno dostupan od Bellen Chemistry Co., Ltd.), 2-izotiocijanato-1,3-dimetoksibenzen (Primer 1.0) dobijen je (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid.
[1356] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid, Primer 765.0. Primer 765.8 je prečišćen da bi se odvojila dva enantiomera korišćenjem preparativne SFC (OX kolona (5 µm, 20 mm x25 cm, 5 µm S/N=2121 pravilni smer) eluiranjem sa 70% tečnim CO2u 30% MeOH sa 0.1% dietilamina pri brzini protoka od 60 mL/min) dajući dva proizvoda sa većim enantiomernim viškom od 99.5%. Prvi pik eluiranja bio je (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid.<1>H NMR (CDCl3) δ 8.37 (d, J=17.1 Hz, 2H), 7.62 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.38 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 2H), 5.70 (s, 1H), 3.89 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.66-2.75 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.13 (d, J=7.0 Hz, 3H). Dva izmenljiva protona nisu primećena. LCMS-ESI - ESI (POS.) m/z: 526.0 (M+H)<+>.
Primer 766.0. Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamida.
[1358] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid, Primer 765.0. Dalje eluiranje pod uslovima opisanim u 765.0 dalo je drugi pik eluiranja (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid.<1>H NMR (CDCl3) δ 8.30-8.46 (m, 2H), 7.63 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.39 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=8.3, 5.6 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 3.92 (d, J=6.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.15 (d, J=6.9 Hz, 3H). Dva izmenljiva protona nisu primećena. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 526.0 (M+H)<+>.
Primer 767.0. Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid.
[1360] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid, Primer 767.1. Prateći opštu proceduru opisanu u Primeru A, korišćenjem Primera 765.6, izotiocijanato-1,3-dimetoksibenzena Primera 1.0 i nikotinohidrazida (Alfa Aesar) dobijen je (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid.
[1361] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid, Primer 767.0. Primer 767.1 je razdvojen korišćenjem preparativne SFC (OX kolona (5 µm, 20 mm x25 cm, 5 µm S/N=2121 pravilni smer) eluiranjem sa 65% tečnim CO2u 35% MeOH sa 0.1% dietilamina pri brzini protoka od 60 mL/min) dajući dva proizvoda sa većim enantiomernim viškom od 99.5%. Prvi pik eluiranja bio je (1R,2S)-N-(4-(2,6-
1
dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid.<1>H NMR (CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.58 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.31(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 6.62 (dd, J=8.5, 3.7 Hz, 2H), 5.70 (s, 1H), 3.85-3.98 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.66-2.73 (m, 3H), 1.14 (d, J=7.0 Hz, 3H). 2 izmenljiva protona nisu primećena. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 512.0 (M+H)<+>.
Primer 768.0. Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamida.
[1363] (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid, Primer 768.0. Dalje eluiranje pod uslovima opisanim u Primeru 767.0 dalo je drugi pik eluiranja (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid.
<1>H NMR (CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.59 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 6.62 (dd, J=8.4, 4.6 Hz, 2H), 5.70 (s, 1H), 3.92 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.14 (d, J=7.0 Hz, 3H). 2 izmenljiva protona nisu primećena. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 512.0 (M+H)<+>.
Primer 769.0. Priprema (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-
11
N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamida.
[1364]
[1365] (1S,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid, Primer 769.1. Prateći opštu proceduru opisanu u Primeru 11.0, korišćenjem Primera 765.5 i (1,1-dimetiletil)dimetilsilil trifluorometansulfonat (Aldrich, St. Louis, MO) dobijen je Primer 769.1.<1>H NMR (CDCl3) δ 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.5 Hz, 4H), 6.83 (d, J=8.2 Hz, 4H), 5.39 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.42 (d, J=15.1 Hz, 2H), 3.97 (d, J=15.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.73 (dd, J=7.2, 3.8 Hz, 1H), 2.69-2.74 (m, 3H), 1.38 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.15 (s, 3H), -0.16--0.09 (m, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 586.0 (M+H)<+>.
[1366] (1S,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid, Primer 769.2. Prateći opštu proceduru opisanu u Primeru 11.0, reagovanjem Primera 769.1 i anizola i TFA dobijen je (1S,2S)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid.<1>H NMR (CDCl3) δ 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.61 (d, J=4.2 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.56-3.70 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.28 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.19 (s, 3H), -0.03 (s, 3H). LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 346.0 (M+H)<+>.
12
[1367] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid, Primer 769.3. Prateći opštu proceduru opisanu u Primeru A, korišćenjem 769.2, 2-izotiocijanato-1,3-dimetoksibenzena (Primer 1.0) i hidrazida metilnikotinske kiseline (komercijalno dostupan od Bellen Chemistry Co., Ltd.), dobijen je (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid.
[1368] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid, Primer 769.0. Racemična smeša iz Primera 769.3 je razdvojena korišćenjem preparativne SFC (OX kolona (5 µm, 20 mm x 25 cm, 5 µm S/N=2121 pravilni smer) eluiranjem sa 65% tečnim CO2u 35% EtOH pri brzini protoka od 60 mL/min) dajući dva proizvoda sa većim enantiomernim viškom od 99.5%. Prvi pik eluiranja bio je (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid.<1>H NMR (CDCl3) δ 8.28-8.49 (m, 2H), 7.50-7.71 (m, 2H), 7.41 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.56-6.70 (m, 2H), 5.20 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.71-3.88 (m, 6H), 3.56 (br.
1
s., 1H), 2.89-2.99 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.30 (br. s., 3H), 1.14-1.24 (m, 3H). LCMS-ESI - ESI (POS.) m/z: 526.4 (M+H)<+>.
Primer 770.0. Priprema (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamida ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamida.
[1369]
[1370] (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid, Primer 770.0. Dalje eluiranje pod uslovima opisanim u Primeru 769.0 dalo je drugi pik eluiranja (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(6-metilpiridazin-3-il)propan-2-sulfonamid.<1>H NMR (CDCl3) δ 8.27-8.51 (m, 2H), 7.50-7.71 (m, 2H), 7.41 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.58-6.71 (m, 2H), 5.22 (br. s., 1H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.55 (br. s., 1H), 2.71 (s, 3H), 2.30 (br. s., 3H), 1.18 (d, J=6.1 Hz, 3H). 2 izmenljiva protona nisu primećena. LCMS-ESI -ESI (POS.) m/z: 526.2 (M+H)<+>.
Primer 771.0. Priprema (1R,2S,P)-N-(4-(2,4-dimetoksi-3-piridinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamida i (1R,2S,M)-N-(4-(2,4-dimetoksi-3-piridinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamida.
[1371]
14
[1372] 3-izotiocijanato-2,4-dimetoksipiridin, Primer 771.1. Tikvica sa okruglim dnom od 2L napunjena je sa 1,1"-tiokarbonildi-2(1H)-piridonom (47.0 g, 202 mmol) i rastvorenom u suvom DCM (405 mL). U taj rastvor dodat je putem levka za dodavanje 2,6-dimetoksianilin (31 g, 202 mmol) rastvoren u DCM (405 mL) na RT tokom 40 minuta. Posle 16 sati, reakcija je koncentrovana u vakuumu i prečišćena na silikagelu (0-20% EtOAc u heptanima) dajući 2-izotiocijanato-1,3-dimetoksibenzen (32 g, 164 mmol, 81 % prinosa). LCMS-ESI (POS.) m/z: 197.1 (M+H)<+>.
[1373] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru za Primer 741.0 upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 42
1
1
1
1
1
Primer 781.0. Priprema (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2-propansulfonamida ili (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2-propansulfonamida.
2
[1375] 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-karbaldehid, Primer 781.11. Tikvica sa okruglim dnom sa tri grla napunjena je sa 1-metil-1H-1,2,4-triazolom (5 g, 60.2 mmol) i razblažena sa THF (40 mL) i dietil etrom (80 mL). Smeša je ohlađena na -45 °C u atmosferi azota i kap po kap dodat je n-butillitijum (25.3 mL, 63.2 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 90 minuta na -45 °C i zatim ohlađen na -78 °C. Na -78 °C, zatim je kap po kap dodat DMF (5.72 g, 78 mmol) u THF (7 mL). Reakcija je zatim ostavljena da se zagreva na RT. Posle 14 sati, reakciona smeša je ugašena sa 1.5 N HCl (100 mL). Slojevi su razdvojeni, i organski sloj je ispran sa 1.5 N HCl (2 x 40 mL). Spojeni organski slojevi su zatim dovedeni do pH 9.0 sa vodenim Na2CO3i ekstrahovana sa DCM (3 x 120 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da se dobije 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-karbaldehid (4.5 g, 40.5 mmol, 67 % prinosa) kao smeđa tečnost. LCMS-ESI (pos.) m/z: 112.1 (M+H)<+>.
[1376] (1R,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)propan-2-sulfonamid, Primer 781.2. Tikvica sa okruglim dnom sa tri grla napunjena je sa N,N-bis(4-metoksibenzil)etansulfonamidom (15.73 g, 45.0 mmol, Primer 12.0) i rastvoren u THF (150 mL). Smeša je ohlađena na -78 °C i dodat je kap po kap n-butillitijum (2.5 M rastvor u heksanu, 19.80 mL, 49.5 mmol)). Posle pet minuta, dodat je dodavanjem kap po kap 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-karbaldehid (5.0 g, 45.0 mmol) rastvoren u THF (25 mL). Posle 10 minuta, reakciona smeša je zagrevana na RT. Posle 10 minuta na RT, reakciona smeša je ugašena sa zasićenim amonijum hloridom (25 mL). Zatim je dodata voda (75 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Organski slojevi su razdvojeni, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da se dobije smeđa tečnost. Tako dobijen materijal adsorbovan je na čep od silikagela i prečišćen sa kolonskom hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 40 % do 50% EtOAc u petrolej etru, da se dobije (1R,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)propan-2-sulfonamid (2.23 g, 4.84 mmol, 11 % prinosa).
21
[1377] (1R,2R)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)propan-2-sulfonamid, Primer 781.3. Dalje eluiranje pod uslovima opisanim u Primeru 781.2 dalo je (1S,2S)-1-hidroksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)propan-2-sulfonamid (1.95 g, 4.23 mmol, 9 % prinosa). LCMS-ESI (pos.) m/z: 461.1 (M+H)<+>.
[1378] (1R,2S)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-metoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)-1-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)propan-2-sulfonamid, Primer 781.4. Tikvica sa okruglim dnom sa dva grla 24/40-50-mL napunjena je sa Primerom 781.2 (1.0 g, 2.171 mmol) rastvorenim u DMF (10 mL, 10.00 mL/g). Smeša je ohlađena na -10 °C i dodat je cezijum karbonat (1.42 g, 4.34 mmol). Posle 30 minuta, dodat je MeI (0.163 mL, 2.61 mmol) na -10 °C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva na RT. Posle 16 sati, reakciona smeša je ugašena sa hladnom vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa hladnom vodom (25 mL) praćeno sa slanim rastvorom (25 mL) i osušeni preko Na2SO4. Rastvor je filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući žuto ulje. Tako dobijen materijal adsorbovan je na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz kolonu silikagela korišćenjem 60-120 mesh silicijum dioksida, eluiranjem sa gradijentom od 40 % do 45 % EtOAc u petrolej etru, da se dobije naslovno jedinjenje (0.52 g, 1.1 mmol, 51 % prinosa) kao bezbojna guma. LCMS-ESI (pos.) m/z: 475.1 (M+H)<+>.
22
[1379] (1R,2S)-1-metoksi-1-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)propan-2-sulfonamid i (1S,2R)-1-metoksi-1-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)propan-2-sulfonamid, Primer 781.5. U epruvetu koja sadrži Primer 781.4 (0.465 g, 0.980 mmol) dodat je DCM (2.58 mL) i zatim anizol (0.426 mL, 3.92 mmol). Homogeni rastvor je mešan na 23 °C. Posle 2 minuta, u reakcioni rastvor dodata je kap po kap TFA (2.55 mL, 34.3 mmol). Kada je završena, reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je nanet na silikagel kolonu (20-65% 3:1 EtOAc: EtOH u heptanima) i prečišćen da se dobije (1S,2R)-1-metoksi-1-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)propan-2-sulfonamid i (1R,2S)-1-metoksi-1-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)propan-2-sulfonamid (0.23 g, 0.98 mmol, 100 % prinosa). LCMS-ESI (pos.) m/z: 235.1 (M+H)+.
[1380] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru iz Primera 741.0 upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 43
2
24
2
2
2
2
2
Primer 798.0. Priprema (2S,3R)-N-(4-(6-bromo-3-metoksi-2-piridinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-butansulfonamida.
1
[1382] 6-bromo-2-izotiocijanato-3-metoksipiridin, Primer 798.1 U tikvicu sa okruglim dnom od 500 mL dodat je 6-bromo-3-metoksipiridin-2-amin (8.04 g, 39.6 mmol) u DCM (132 mL). 1,1"-tiokarbonildi-2(1H)-piridon (9.66 g, 41.6 mmol) dodat je na RT uz mešanje. Reakciona smeša je mešana na 23 °C tokom 20 sati. Reakciona smeša je zatim razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski ekstrakt je ispran sa vodom i osušen preko Na2SO4. Rastvor je filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući narandžastu čvrstu supstancu. Tako dobijen materijal adsorbovan je na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz RediSep-Sep prethodno upakovanu kolonu silikagela (120 g), eluiranjem sa gradijentom od 0% do 10% EtOAc u DCM, da se dobije 6-bromo-2-izotiocijanato-3-metoksipiridin (8.6 g, 35.1 mmol, 89 % prinosa) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (s, 2 H) 3.93 (m, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 244.7 (M+H)<+>.
[1383] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru iz Primera 741.0 upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 44
2
Primer 799.0. Priprema (2S,3R)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)-2-butansulfonamida.
[1385] (2S,3R)-3-(5-metilpirazin-2-il) butan-2-sulfonamid, Primer 799.1. Posuda pod pritiskom je napunjena rastvorom (E)-3-(5-metilpirazin-2-il)but-2-en-2-sulfonamida (pripremljen na analogan način kao 10.05 polazeći od 2-bromo-5-metilpirazina (23 g, 101 mmol, 1.0 ekviv), (S)-1-[(R)-2-(di-1-naftilfosfino)ferocenil]-etil-di-terc-butilfosfina (2.276 g, 3.54 mmol, 0.035 ekviv, Solvias), bis(1,5-ciklooktadien)rodijum(i) tetrafluoroborata (2.66 g, 3.04 mmol, 0.03 ekviv, Combi Block) i cink trifluorometansulfonata (11.04 g, 30.4 mmol, 0.3 ekviv, Aldrich) u MeOH (230 mL, 10.00 mL/g). Reaktor je prečišćen argonom i tri puta napunjen vodonikom. Reakciona smeša je zatim mešana u atmosferi vodonika (150 psi) na 60 °C tokom 18 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite® filter podlogu i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni kroz Redi-Sep prethodno upakovanu kolonu silikagela (80 g), eluiranjem sa gradijentom od 1% do 3% MeOH u CHCl3, da se dobije naslovno jedinjenje (22 g, 95 % prinosa, 70% ee) u vidu žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 6.84 (s, 2H), 3.63 (qd, J = 7.0, 4.3 Hz, 1H), 3.44 (qd, J = 7.0, 4.3 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI, pozitivni jon) m/z; 230.0 (M+H)<+>. Materijal je rekristalizovan do više od 99% ee za dalju upotrebu.
[1386] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru za Primer A upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 45
[1387] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru iz Primera 741.0 upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 46
4
Primer 802.0. Priprema (2S,3R)-3-(5-hloro-2-piridinil)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butansulfonamida.
[1389] (2S,3R)-3-(5-hloropiridin-2-il)butan-2-sulfonamid, Primer 802.1. U rastvor (E)-2-(5-hloropiridin-2-il)etensulfonamid (10 g, 40.5 mmol) u MeOH (100 mL) dodat je cink trifluorometansulfonat (2.95 g,8.11 mmol), bis(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) tetrafluroborat (0.329 g,0.811 mmol) i (S)-1-[(R)-2-(di-1-naftilfosfino)ferocenil]-etil-di-terc-butilfosfin (0.651 g, 1.013 mmol). Reakciona smeša je tri puta degazirana sa argonom i vodonikom. Reakcija je zatim mešana pod vodonikom (50 psi) u 200 mL Mini-klava na RT tokom 16 h praćeno sa zagrevanjem na 65 °C tokom 16 h. Reakcija je proverena pomoću TLC radi završetka i pokazala je da početni materijal potpuno nedostaje. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije početni proizvod koji je prečišćen sa kolonskom hromatografijom (silikagel 60-120 mesh) korišćenjem 40-45 % EtOAc u petrolej etru kao eluenta da se dobije željeni proizvod (2S,3R)-3-(5-hloropiridin-2-il)butan-2-sulfonamid (9 g,36.2 mmol, 89 %) kao smeđasta čvrsta supstanca sa 82% ee. Re-kristalizacija iz i-PrOH daje materijal sa >97% ee.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (d, J=7.05 Hz, 3 H) 1.29 (d, J=7.05 Hz, 3 H) 3.46 (qd, J=7.08, 3.84 Hz, 1 H) 3.63 (qd, J=7.08, 3.84 Hz, 1 H) 6.82 (s, 2 H) 7.36 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=8.50, 2.70 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=2.28 Hz, 1 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 249.0 (M+H)<+>.
[1390] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru za Primer 741.0 upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 47
Primer 803.0. Priprema (2S,3R)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metoksi-2-pirazinil)-2-butansulfonamida.
[1392] (2S,3R)-3-(5-metoksipirazin-2-il) butan-2-sulfonamid, Primer 803.1. U rastvor (E)-3-(5-metoksipirazin-2-il)but-2-en-2-sulfonamida (pripremljen na analogan način kao 10.05 polazeći od 2-bromo-5-metoksipirazina, 4.5 g, 18.50 mmol) u MeOH (60 mL) dodat je cink trifluorometansulfonat (2.69 g, 7.40 mmol, 0.4 ekviv, Sigma Aldrich), bis(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) tetrafluroborat (0.446 g, 1.110 mmol, 0.06 ekviv, Combi Block) i (S)-1-[(R)-2-(di-1-naftilfosfino)ferocenil]-etil-di-terc-butilfosfin (1.189 g, 1.85 mmol, 0.1 ekviv, Solvias). Reakciona smeša je degazirana tri puta sa argonom i vodonikom i mešana u atmosferi vodonika (50 psi) na 60 °C tokom 80 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana i Ovako dobijen materijal je prečišćen sa kolonskom hromatografijom na silikagelu (60-120 mesh) korišćenjem 35-40 % EtOAc u heksanima kao eluenta da se dobije naslovno jedinjenje (3.2 g, 13.05 mmol, 70.5%, 93% ee) kao sivkasto bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 2H), 3.90 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.62 (dd, J = 7.1, 4.3 Hz, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 1.32 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.23 - 1.21 (m, 3H). MS (ESI ve ion) m/z: 246.2 (M+H)<+>.
[1393] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru iz Primera A upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 48
[1394] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru iz Primera B upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 49
[1395] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru za Primer 741.0 upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
4
Tabela 50
41
42
4
44 Primer 812.0. Priprema (3S,5S)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-metoksi-3-piperidinsulfonamida ili (3R,5R)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-metoksi-3-piperidinsulfonamida.
[1396]
[1397] 5-metoksipiridin-3-sulfonamid, Primer 812.2. Reakciona smeša 5-metoksipiridin-3-sulfonil hlorida (komercijalno dostupan od Enamin, KIEV, Ukrajina) (1.0 g, 4.82 mmol) i amonijaka, (0.5 M rastvor u 1,4-dioksanu,.96 mL, 48.2 mmol) mešana je na 0 do 23 °C tokom 30 min. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je filtrirana i filterski kolač je ispran sa dioksanom. Kombinovani rastvor je koncentrovan u vakuumu dajući naslovno jedinjenje (0.91 g, 100 % prinosa) kao svetlo žutu penu, koja je kao takva korišćena za sledeći
189.2 (M+H)<+>.
[1398] 5-metoksipiperidin-3-sulfonamid acetat, Primer 812.3. Rastvor 5-metoksipiridin-3-sulfonamida (0.9 g, 4.78 mmol) u AcOH (31.9 mL) je propuštan sa gasom argona tokom 2 min pre nego što je pod argonom dodat platina (IV) oksid ((1.09 g, 4.78 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 23 °C pod 45 psi vodonika tokom 38 sati. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući naslovno jedinjenje (1.22 g, 100 % prinosa) kao svetlo žutu penu, koja je kao takva korišćena za sledeći korak. LCMS-ESI (POS.) m/z: 195.2 (M+H)<+>.
4
[1399] (3S,5R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metoksipiperidin-3-sulfonamid i (3R,5S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metoksipiperidin-3-sulfonamid, Primer 812.4. U vialu od 40 mL (sa čepom za oslobađanje pritiska) dodat je 5-metoksipiperidin-3-sulfonamid acetat, (812.3, 2.45 g, 9.62 mmol), N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (16.75 mL, 96 mmol) i 2-hloro-5-fluoropirimidin (6.37 g, 48.1 mmol) u DMSO (48 mL). Reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 23 sata. LCMS je pokazala formiranje željenog proizvoda. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski ekstrakt je ispran sa zasićenim vodenim NaCl, slanim rastvorom i zatim osušen preko Na2SO4. Rastvor je filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući proizvod kao narandžasto ulje. Tako dobijen materijal adsorbovan je na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz RediSep-Sep prethodno upakovanu kolonu silikagela (40 g), eluiranjem sa gradijentom od 0% do 100% 1/3 EtOH/EtOAc u heptanu da se dobije naslovno jedinjenje, 812.4 (0.51 g, 18 % prinosa) u vidu bele čvrste supstance, LCMS-
[1400] (3S,5S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metoksipiperidin-3-sulfonamid i (3R,5R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metoksipiperidin-3-sulfonamid, Primer 812.5. Dalje eluiranje pod uslovima opisanim u Primeru 812.4 dalo je 812.5 (0.24 g, 0.832 mmol, 8.65 % prinosa) kao svetlo žutu čvrstu supstancu. LCMS-ESI (POS.) m/z: 291.0 (M+H)<+>.
[1401] (3S,5R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metoksipiperidin-3-sulfonamid ili (3R,5S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metoksipiperidin-3-sulfonamid, Primer 812.6. Primer 812.6 je dobijen hiralnim razdvajanjem Primera 812.4 na SFC koristeći sledeće uslove: Chiralpak AD-H, 30% MeOH / CO2, sa 0.2% DEA. Primer 812.6 je raniji pik koji se eluira na Chiralpak AD-
4
H koloni.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.65 (td, J=12.28, 10.88 Hz, 1 H) 2.57 - 2.72 (m, 2 H) 2.98 (dd, J=13.06, 11.40 Hz, 1 H) 3.14 (ddt, 1 H) 3.27 - 3.36 (m, 1H) 3.45 (s, 3 H) 4.97 (ddt,
: 291.0 (M+H)<+>.
[1402] (3S,5R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metoksipiperidin-3-sulfonamid ili (3R,5S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metoksipiperidin-3-sulfonamid, Primer 812.7. Daljim eluiranjem pod uslovima opisanim u Primeru 812.6 dobiven je Primer 812.7.<1>HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.65 (td, J=12.28, 10.88 Hz, 1 H) 2.57 - 2.71 (m, 2 H) 2.94 - 3.04 (m, 1 H) 3.14 (ddt, 1 H) 3.31 - 3.36 (m, 1 H) 3.45 (s, 3 H) 4.97 (ddt, 1 H) 5.17 (ddt, 1 H) 8.32 (s, 2 H).
812.8
[1403] (3S,5S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metoksipiperidin-3-sulfonamid ili (3R,5R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metoksipiperidin-3-sulfonamid, Primer 812.8. Primer 812.8 8 je dobijen hiralnim razdvajanjem Primera 812.4 na SFC koristeći sledeće uslove: Chiralpak AD-H, 25% MeOH / CO2, sa 0.2% DEA.812.8 je bio raniji pik koji se eluira na Chiralpak AD-H koloni.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.98 (ddd, J=13.42, 12.39, 3.01 Hz, 1 H) 2.41 - 2.51 (m, 1 H) 2.98 (dd, J=14.31, 1.66 Hz, 1 H) 3.10 (dd, J=13.06, 11.20 Hz, 1 H) 3.29 - 3.36 (m, 1 H) 3.32 (s, 3H) 3.66 - 3.71 (m, 1 H) 4.98 (dq, J=14.38, 2.19 Hz, 1 H) 5.18 (ddt, 1 H) 8.29 (d, J=0.83 Hz, 2 H) LCMS-ESI (POS.) m/z: 291.0 (M+H)<+>.
4
[1404] (3R,5R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metoksipiperidin-3-sulfonamid ili (3S,5S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metoksipiperidin-3-sulfonamid, Primer 812.9. Daljim eluiranjem pod uslovima opisanim u Primeru 812.7 dobiven je Primer 812.9.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.96 (ddd, J=13.39, 12.45, 2.93 Hz, 1 H) 2.44 (dt, J=13.48, 1.89 Hz, 1 H) 2.97 (dd, J=14.33, 1.58 Hz, 1 H) 3.08 (dd, J=13.01, 11.14 Hz, 1 H) 3.28 - 3.35 (m, 1 H) 3.32 (s, 3H) 3.60 - 3.72 (m, 1 H) 4.87 - 5.00 (m, 1 H) 5.16 (dt, J=13.02, 1.91 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=0.67 Hz, 2 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 291.0 (M+H)<+>.
[1405] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru iz Primera 741.0 upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 51
4
4
1
2
4
Primer 820.0. Priprema (3R,5S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-(1-metiletoksi)-3-piperidinsulfonamida ili (3S,5R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-5-(1-metiletoksi)-3-piperidinsulfonamida.
[1406]
[1407] 5-izopropoksipiridin-3-sulfonamid, Primer 820.1. U suspenziju 5-hidroksipiridin-3-sulfonamida (1.1 g, 6.32 mmol) u THF (16 mL) i izopropanolu (16 mL) dodat je trifenilfosfin (1.99 g, 7.58 mmol). Smeša je propuhana sa argonom tokom 3 min pre dodavanja diizopropil azodikarboksilata (1.49 mL, 7.58 mmol) kap po kap na 0 °C pod strujom N2. Reakcija je zatim mešana na 0 °C do RT tokom 15 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Tako dobijen materijal adsorbovan je na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz RediSep-Sep prethodno upakovanu kolonu silikagela (40 g), eluiranjem sa gradijentom od 0% do 100% EtOAc u heptan, da se dobiju obogaćene frakcije proizvoda, koje su spojene i ekstrahovane sa 1N HCl. Željeni proizvod je obogaćen u kiselom vodenom rastvoru, koji je zatim modifikovan sa zasićenim vodenim NaHCO2 dopH>8. Bazni vodeni rastvor je zatim ekstrahovan sa DCM. Organski ekstrakt je ispran sa slanim rastvorom i osušen preko Na2SO4. Rastvor je filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući 820.1, 5-izopropoksipiridin-3-sulfonamid (0.95 g, 70 % prinosa), u vidu bele čvrste supstance. LCMS-ESI (POS), m/z: 217.2 (M+H)<+>.
[1408] (3S,5R)-5-izopropoksipiperidin-3-sulfonamid i (3R,5R)-5-izopropoksipiperidin-3-sulfonamid i (3S,5S)-5-izopropoksipiperidin-3-sulfonamid i (3R,5S)-5-izopropoksipiperidin-3-sulfonamid, Primer 820.2. Rastvor 820.1, 5-izopropoksipiridin-3sulfonamida (1.8 g, 8.32 mmol), u AcOH (41.6 mL) propuštan je sa gasom argona tokom 2 min pre dodavanja platina (IV) oksida (1.89 g, 8.32 mmol) pod strujom argona. Reakciona smeša je mešana na 23 °C pod 45 psi gasa vodonika tokom dva dana. Zatim je u reakcionu smešu dodato sredstvo za filtriranje marke Celite® (5 g). Smeša je mešana na 23 °C tokom 10 min. Smeša je filtrirana i rastvor je koncentrovan u vakuumu dajući smešu proizvoda u vidu svetlo žutog ulja, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS-ESI
[1409] (3R,5R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-izopropoksipiperidin-3-sulfonamid i (3S,5R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-izopropoksipiperidin-3-sulfonamid i (3S,5S)-1-(S-fluoropirimidin-2-il)-5-izopropoksipiperidin-3-sulfonamid i (3R,5S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-izopropoksipiperidin-3-sulfonamid, Primer 820.3. U vialu od 40 mL (sa čepom za oslobađanje pritiska) dodat je (3S,5R)-5-izopropoksipiperidin-3-sulfonamid i (3R,5R)-5-izopropoksipiperidin-3-sulfonamid i (3S,5S)-5-izopropoksipiperidin-3-sulfonamid i (3R,5S)-5-izopropoksipiperidin-3-sulfonamid (2.0 g, 4.96 mmol) i 2-hloro-5-fluoropirimidin (3.29 g, 24.79 mmol). Reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 21 sata. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakuumu. Tako dobijen materijal adsorbovan je na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz RediSep-Sep prethodno upakovanu kolonu silikagela (40 g), eluiranjem sa gradijentom od 0% do 100% EtOAc u heptanu, da se dobije 820.3 kao smeša dijastereomera (0.5 g, 1.6 mmol, 32 % prinosa) kao sivkasto bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI (POS), m/z: 319.2 (M+H)<+>.
[1410] (3S,5R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-izopropoksipiperidin-3-sulfonamid ili (3R,5S)-1-(S-fluoropirimidin-2-il)-5-izopropoksipiperidin-3-sulfonamid, Primer 820.4.
820.3 je razdvojen pomoću SFC na Chiralpak AS-H koloni korišćenjem 15% MeOH / CO2.
820.4 i 820.5 su par enantiomera, 820.4 bio je drugi pik između 4 izomera (raniji pik prema njegovom suprotnom enantiomeru) na AS-H koloni.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.96 (ddd, J=13.39, 12.45, 2.93 Hz, 1 H) 2.44 (dt, J=13.48, 1.89 Hz, 1 H) 2.97 (dd, J=14.33, 1.58 Hz, 1 H) 3.08 (dd, J=13.01, 11.14 Hz, 1 H) 3.28 - 3.35 (m, 1 H) 3.60 - 3.72 (m, 1 H) 4.87 - 5.00 (m, 1 H) 5.16 (dt, J=13.02, 1.91 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=0.67 Hz, 2 H). LCMS-ESI (POS.) M/Z: 319.2 (M+H)<+>.
[1411] (3S,5R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-izopropoksipiperidin-3-sulfonamid ili (3R,5S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-izopropoksipiperidin-3-sulfonamid, Primer 820.5.
Dalje eluiranje pod uslovima opisanim u Primeru 820.4 dalo je 820.5 kao treći pik.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.96 (ddd, J=13.39, 12.45, 2.93 Hz, 1 H) 2.44 (dt, J=13.48, 1.89 Hz, 1 H) 2.97 (dd, J=14.33, 1.58 Hz, 1 H) 3.08 (dd, J=13.01, 11.14 Hz, 1 H) 3.28 - 3.35 (m, 1 H) 3.60 - 3.72 (m, 1 H) 4.87 - 5.00 (m, 1 H) 5.16 (dt, J=13.02, 1.91 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=0.67 Hz, 2 H). LCMS-ESI (POS.) M/Z: 319.2 (M+H)<+>.
[1412] (3R,5R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-izopropoksipiperidin-3-sulfonamid ili (3S,5S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-izopropoksipiperidin-3-sulfonamid, Primer 820.6.
820.6 i 820.7 su par enantiomera (3S,5S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-izopropoksipiperidin-3-sulfonamid ili (3R,5R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-izopropoksipiperidin-3-sulfonamid. 820.6 bio je prvi pik između 4 izomera (raniji pik prema njegovom suprotnom enantiomeru) na AS-H koloni pod uslovima opisanim u Primeru 820.4.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.92 (d, J=6.12 Hz, 3 H) 1.08 (d, J=6.01 Hz, 3 H) 1.98 (ddd, J=13.19, 12.15, 2.95 Hz, 1 H) 2.33 (dtdd, J=13.26, 3.68, 3.68, 1.97, 1.87 Hz, 1 H) 3.01 (dd, J=14.10, 1.66 Hz, 1 H) 3.13 (dd, J=13.06, 10.99 Hz, 1 H) 3.33 - 3.45 (m, 1 H) 3.74 (dt, J=12.13, 6.06 Hz, 1 H) 3.86 - 3.93 (m, 1 H) 4.77 - 4.83 (m, 1 H) 5.11 (ddt, J=13.05, 3.69, 1.79, 1.79 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=0.62 Hz, 2 H). LCMS-ESI (POS.) M/Z: 319.2 (M+H)<+>.
[1413] (3R,5R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-izopropoksipiperidin-3-sulfonamid ili (3S,5S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-izopropoksipiperidin-3-sulfonamid, Primer 820.7.
Dalje eluiranje pod uslovima opisanim u Primeru 820.4 dalo je 820.7 kao četvrti pik.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.92 (d, J=6.12 Hz, 3 H) 1.08 (d, J=6.01 Hz, 3 H) 1.98 (ddd, J=13.19, 12.15, 2.95 Hz, 1 H) 2.33 (dtdd, J=13.26, 3.68, 3.68, 1.97, 1.87 Hz, 1 H) 3.01 (dd, J=14.10, 1.66 Hz, 1 H) 3.13 (dd, J=13.06, 10.99 Hz, 1 H) 3.33 - 3.45 (m, 1 H) 3.74 (dt, J=12.13, 6.06 Hz, 1 H) 3.86 - 3.93 (m, 1 H) 4.77 - 4.83 (m, 1 H) 5.11 (ddt, J=13.05, 3.69, 1.79, 1.79 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=0.62 Hz, 2 H). LCMS-ESI (POS.) M/Z: 319.2 (M+H)<+>.
[1414] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru iz Primera 741.0 upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 52
1
2
4
Primer 827.0. Priprema (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1-izopropoksipropan-2-sulfonamida ili (1R,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1-izopropoksipropan-2-sulfonamida.
[1416] (1S,2S)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1-izopropoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid i (1R,2R)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1-izopropoksi-N,N-bis(4-metoksibenzil)propan-2-sulfonamid (Primer 827.1).
U tikvicu koja sadrži Primer 735.2 (3.24 g, 6.54 mmol) i izopropil jodid (9.2 mL, 92 mmol) u bezvodnom toluenu (26 mL) pažljivo u dozama dodat je srebro(I) oksid (3.12 g, 13.5 mmol). Po završetku dodavanja srebro oksida, reakcija je zaštićena od svetlosti i zagrevana do 75 °C. Posle 70 sati, smeša je ohlađena na RT i zatim filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je nanet na silikagel kolonu (eluiranjem sa 15-75 % EtOAc u heptanima). Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i zatim koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije Primer 827.1 (1.68 g, 3.1 mmol, 4.8 % prinosa) u vidu svetlo žutog ulja koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.54 (td, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55 (dd, J=0.7, 9.0 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J=1.3, 6.7, 9.1 Hz, 1H), 7.20 -7.15 (m, 4H), 6.92 - 6.84 (m, 5H), 4.87 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.41 (d, J=15.5 Hz, 2H), 4.12 (d, J=15.5 Hz, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 7H), 3.44 (spt, J=6.1 Hz, 1H), 1.12 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.09 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.2 Hz, 3H). Maseni spektar (pos.) m/e: 538.2 (M+H)<+>.
[1417] (1S,2S)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1-izopropoksipropan-2-sulfonamid 2,2,2-trifluoroacetat i (1R,2R)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1-izopropoksipropan-2-sulfonamid 2,2,2-trifluoroacetat, Primer 827.2. Anizol (1.4 mL, 12.8 mmol) je dodat u tikvicu koja sadrži Primer 827.1 (1.68 g, 3.1 mmol) i DCM (8 mL). Homogeni rastvor je ohlađen u ledenom kupatilu. Posle 15 minuta, u reakcioni rastvor dodata je kap po kap TFA (8 mL, 104 mmol). Po završetku dodavanja TFA, Reakcija je ostavljena da se zagreje do 23 °C. Posle 20 sati, smeđi reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa rastvorom 3: 1 EtOAc: EtOH i zatim je nanet na kolonu silikagela (eluiranjem sa 25-100% 3:1 EtOAc: EtOH u heptanima). Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije Primer 827.2 (1.08 g, 2.6 mmol, 84 % prinosa) kao sivkasto bela čvrsta supstanca koja je data na hiralno prečišćavanje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.82 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.34 (t, J=6.6 Hz, 1H), 6.76 (br. s., 2H), 5.11 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.64 (spt, J=6.1 Hz, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.16 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.2 Hz, 3H). Maseni spektar (pos.) m/e: 298.1 (M+H)<+>.
[1418] (R,2R)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1-izopropoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1-izopropoksipropan-2-sulfonamid, Primer 827.3. Primer 827.2 (1.08 g, 2.6 mmol) je prečišćen sa preparativnom SFC korišćenjem sledećeg postupka: Kolona: AD-H; Mobilna faza: 75:25 (A:B) A: Tečni CO2, B: iPrOH sa 0.2% DEA da se dobije prvi pik eluiranja kao Primer 827.3 (336.5 mg, 1.132 mmol, 43.5 % prinosa).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.53 (td, J=1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.54 (dd, J=0.7, 9.0 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J=1.3, 6.8, 9.1 Hz, 1H), 6.90 (dt, J=1.2, 6.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 4.85 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.57 (quin, J=6.1 Hz, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.03 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.2 Hz, 3H). Maseni spektar (pos.) m/e: 298.0 (M+H)<+>.
827.3 i 827.4
[1419] (1R,2R)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1-izopropoksipropan-2-sulfonamid ili (1S,2S)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1-izopropoksipropan-2-sulfonamid, Primer 827.4.
Dalje eluiranje pod uslovima opisanim u Primeru 827.3 dalo je drugi pik eluiranja, Primer 827.4 (336.9 mg, 1.133 mmol, 43.6 % prinosa) sa proizvoljno dodeljenom stereohemijom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.53 (td, J=1.1, 6.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.54 (dd, J=0.8, 9.1 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J=1.2, 6.7, 9.1 Hz, 1H), 6.90 (dt, J=1.0, 6.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 4.86 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.04 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.2 Hz, 3H). Maseni spektar (pos.) m/e: 298.0 (M+H)<+>.
[1420] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru iz Primera 741.0 upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 53
Primer 830.0. Priprema (3R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-piperidinsulfonamida ili (3S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-piperidinsulfonamida.
[1422] (S)-piperidin-3-sulfonamid hidrohlorid i (R)-piperidin-3-sulfonamid hidrohlorid, Primer 830.1. Rastvor 4-hloropiridin-3-sulfonamida (5.0 g, 25.9 mmol) u AcOH (150 mL) prebačen je u Parrovu tikvicu. Dobijena smeša je propuštana sa gasom azota tokom 5 minuta. U ovaj rastvor je zatim dodata suspenzija platina (IV) oksida (5.9 g, 25.9 mmol) u AcOH (30 mL). Reakcija je zatim mešana u atmosferi vodonika (50 psi) tokom 72 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz jastučić sredstva za filtriranje marke Celite®, uz ispiranje jastučića sredstva za filtriranje marke Celite® sa MeOH (2 x 50 mL). Kombinovani filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije Primer 830.1 (6.0 g) u vidu ulja koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS-ESI (POS.) m/z: 165.0 (M+H)<+>.
[1423] (S)-terc-butil 3-sulfamoilpiperidin-1-karboksilat i (R)-terc-butil 3-sulfamoilpiperidin-1-karboksilat, Primer 830.2. U smešu Primera 830.1 (12.0 g, 59.8 mmol) i TEA (41.6 mL, 298.9 mmol) u DCM (215 mL) dodat je rastvor boc anhidrida (15.7 mL, 71.8 mmol) u DCM (70 mL) na RT. Reakciona smeša je zatim mešana tokom 16 h na RT i zatim je isprana sa vodom (2 x 200 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko natrijum sulfata i upareni pod sniženim pritiskom da se dobije polazni materijal koji je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijum dioksid: 100-200 mesh; eluiranje: 0-30% EtOAc u DCM) da se dobije Primer 830.2 (4.6 g, 34% (u dva koraka) u vidu bele čvrste supstance. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 5.30 (s, 2H), 4.36 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.01 - 2.84 (m, 2H),2.64-2.58 (s, 1H), 2.20 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). LCMS-ESI (POS./NEG.) m/z: 263 (M-
[1424] (S)-terc-butil 3-(N-(4-(4,6-dimetoksipirimidin-5-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfamoil)piperidin-1-karboksilat i (R)-terc-butil 3-(N-(4-(4,6-dimetoksipirimidin-5-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfamoil) piperidin-1-karboksilat, Primer 830.3. Naslovno jedinjenje bilo je sintetizovano prateći proceduru za Primer 741.0 koristeći poznate polazne materijale kao što je opisano: metoksipikolinohidrazid (Primer 3.18), 5-izotiocijanato-4,6-dimetoksipirimidin (Primer 1.1) i (S)-piperidin-3-sulfonamid hidrohlorid, i (R)-piperidin-3-sulfonamid hidrohlorid (Primer
[1425] (S)-N-(4-(4,6-dimetoksipirimidin-5-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-3-sulfonamid 2,2,2-trifluoroacetat i (R)-N-(4-(4,6-dimetoksipirimidin-5-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-3-sulfonamid 2,2,2-
1
trifluoroacetat, Primer 830.4. Tikvica od 100 mL sa okruglim dnom je napunjena sa Primerom 830.3 (643 mg, 1.115 mmol) i rastvorenim u DCM (10 mL). U ovaj rastvor dodata je TFA (1.27 g,11.15 mmol, 0.828 mL). Posle 19 sati, LCMS pokazala potpunu potrošnju polaznog materijala do polarnog pika. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući (S)-N-(4-(4,6-dimetoksipirimidin-5-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-3-sulfonamid 2,2,2-trifluoroacetat i (R)-N-(4-(4,6-dimetoksipirimidin-5-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-3-sulfonamid 2,2,2-trifluoroacetat (657 mg, 100% prinosa). LCMS-ESI (POS.) m/z: 477.5 (M+H)<+>.
[1426] (3R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-piperidinsulfonamid i (3S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-piperidinsulfonamid, Primer 830.5. Viala od 40 mL za oslobađanje pritiska napunjena je sa Primerom 830.4 (300 mg, 0.508 mmol) i rastvorenim u 2-metiltetrahidrofuranu (5080 µl). U ovaj rastvor je dodata Hunigova baza (884 µl, 5.08 mmol) praćeno sa 2,5-dihloropirimidinom (378 mg, 2.54 mmol). Viala je zapečaćena i stavljena u reakcioni blok prethodno zagrejan do 80 °C. Posle 21 sati, LCMS je pokazala potpunu potrošnju polaznog materijala. Sadržaj viale je prenesen u levak za razdvajanje i smeša je razblažena sa DCM i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran sa vodom (x1) i slanim rastvorom (x1). Kombinovani vodeni slojevi su ekstrahovani sa DCM, analizirani za proizvod i naknadno odbačeni. Organski sloj je osušen sa MgSO4, koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen sa fleš hromatografijom: 50 g Biotage SNAP Ultra - CV = 85 mL, eluiranjem sa EtOAc:EtOH 3:1 (v/v) u heptanu % (2CV), 0-40% (15CV), 40% (2CV) da se dobije 1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(4,6-dimetoksipirimidin-5-il)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-3-sulfonamid (149 mg, 0.253 mmol, 50 % prinosa) u vidu bele čvrste supstance.
2
[1427] (3R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-piperidinsulfonamid ili (3S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-piperidinsulfonamid, Primer 830.0. Izvedeno je prečišćavanje sa hiralnom superkritičnom tečnom hromatografijom racemičnog Primera 830.5. Uslovi za postupak preparativne SFC su bili sledeći: Kolona: ChiralPak AS-H (20 x150 mm), Mobilna faza: 40:60 (A:B), A: Tečni CO2, B: iPrOH, Brzina protoka: 60 mL/min, 220 nm, 149 bara ulazni pritisak i dobijena su dva pika sa >99.5% ee: Prvi pik eluiranja bio je nazvan kao Primer 830.0, (3R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-piperidinsulfonamid ili (3S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-piperidinsulfonamid.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.65 (1 H, s) 8.65 (1 H, s) 8.41 (2 H, s) 7.86 (1 H, t, J=7.85 Hz) 7.67 (1 H, d, J=7.27 Hz) 6.91 (1 H, d, J=8.30 Hz) 4.93 (1 H, br d, J=10.77 Hz) 4.53 (1 H, br d, J=13.23 Hz) 3.90 (3 H, s) 3.88 (3 H, s) 3.17 (3 H, s) 2.96 (1 H, br d, J=11.03 Hz) 2.84 -2.92 (1 H, m) 2.73 - 2.80 (1 H, m) 2.11 (1 H, br d, J=12.59 Hz) 1.79 (1 H, br d, J=13.10 Hz) 1.60 (1 H, br dd, J=12.26, 3.57 Hz) 1.38 - 1.48 (1 H, m). LCMS-ESI (POS.) M/Z: 589.1 (M+H)<+>. Dodeljivanje pika je određeno sa analitičkom SFC: Chiralpak AS-H, 40% izopropanol, 1.30 minuta.
Primer 831.0. Priprema (3R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-piperidinsulfonamida ili (3S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-piperidinsulfonamida.
[1429] (3R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-piperidinsulfonamid ili (3S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-piperidinsulfonamid, Primer 831.0. Drugi pik eluiranja iz uslova opisanih u Primeru 830.0 se naziva Primer 831.0, (3R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-piperidinsulfonamid ili (3S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-piperidinsulfonamid.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.65 (1 H, s) 8.65 (1 H, s) 8.41 (2 H, s) 7.86 (1 H, t, J=7.85 Hz) 7.67 (1 H, d, J=7.40 Hz) 6.91 (1 H, d, J=8.30 Hz) 4.93 (1 H, br d, J=12.46 Hz) 4.53 (1 H, br d, J=13.23 Hz) 3.89 (3 H, s) 3.88 (3 H, s) 3.17 (3 H, s) 2.93 - 3.02 (1 H, m) 2.84 - 2.92 (1 H, m) 2.76 (1 H, td, J=12.78, 2.47 Hz) 2.10 (1 H, br d, J=12.20 Hz) 1.75 - 1.82 (1 H, m) 1.60 (1 H, br dd, J=12.26, 3.44 Hz) 1.43 (1 H, dt, J=12.49, 3.62 Hz). LCMS-ESI (POS.) M/Z: 589.1 (M+H)<+>. Dodeljivanje pika je određeno sa analitičkom SFC: Chiralpak AS-H, 40% izopropanol: 2.61 minuta.
[1430] Jedinjenje navedeno u sledećoj tabeli je sintetizovano pomoću postupka iz Primera B upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 54
4
Primer 833.0. Priprema (2S,3R)-N-(5-(5-cijano-3-piridinil)-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamida.
[1432] (2S,3R)-N-(5-(5-cijano-3-piridinil)-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid, Primer 833.0. (2S,3R)-N-(5-(5-bromopiridin-3-il)-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid (Primer 733.0) (0.51 g, 0.87 mmol) je suspendovan u N, N-dimetilacetamidu (4 mL) i zatim su u vialu dodati metansulfonato(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1'-bifenil-2-il)paladijum(II) (0.37 g, 0.43 mmol, Strem Chemicals, Inc) i cink cijanid (0.102 g, 0.87 mmol, Pfaltz & Bauer Inc). Smeša je zagrevana do 80 °C. Posle 20 sati, reakcija je ohlađena na RT i zatim je naneta na kolonu silikagela (0-70% 3:1 EtOAc: EtOH u heptanu). Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i zatim koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije Primer 833.0 (0.316 g, 0.59 mmol, 68 % prinosa) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.55 (br s, 1 H) 8.87 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 8.82 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 8.55 (s, 2 H) 8.01 (t, J=2.08 Hz, 1 H) 7.44 (t, J=8.50 Hz, 1 H) 6.64 (t, J=9.08 Hz, 2 H) 3.92 (quin, J=6.75 Hz, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3.75 - 3.77 (m, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 1.38 (dd, J=10.57, 7.07 Hz, 6 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 535.2 (M+H)<+>.
Primer 834.0. Priprema 5-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-((((1S,2R)-1-metil-2-(5-metil-2-pirimidinil)propil)sulfonil)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-piridinkarboksilne kiseline.
[1433]
[1434] 5-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-((((1S,2R)-1-metil-2-(5-metil-2-pirimidinil)propil)sulfonil)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-piridinkarboksilne kiseline, Primer 834.0. U vialu je dodat (2S,3R)-N-(5-(5-cijanopiridin-3-il)-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid, Primer 833.0 (0.190 g, 0.36 mmol) i 1.0 M vodeni rastvor NaOH (1.07 mL, 0.11 mmol, Sigma Aldrich) u EtOH (1.4 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 80 °C tokom 20 sati. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se ohladi do RT i zatim je zakišeljena sa 1M vodenim rastvorom limunske kiseline do pH∼5. Formiran je beli talog. Beli talog je filtriran i zatim osušen dajući 5-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-((1S,2R)-1-metil-2-(5-metilpirimidin-2-il)propilsulfonamido)-4H-1,2,4-triazol-3-il)nikotinsku kiselinu, Primer 834.0 (0.17 g, 0.31 mmol, 86 % prinosa) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.13 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 8.56 (s, 2 H) 8.34 (t, J=2.01 Hz, 1 H) 7.50 (t, J=8.56 Hz, 1 H) 6.80 (dd, J=8.43, 5.32 Hz, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 3.66 - 3.77 (m, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 1.33 (d, J=7.01 Hz, 3 H) 1.29 (d, J=6.88 Hz, 3 H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 554.2 (M+H)<+>.
[1435] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru iz Primera 741.0 upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
Tabela 55
1
Primer 845.0. Priprema (2S,3R)-3-(5-metoksi-2-piridinil)-N-(5-(6-metoksi-2-piridinil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-butansulfonamida.
[1437] (2S,3R)-3-(5-metoksipiridin-2-il)butan-2-sulfonamid, Primer 845.1. Suspenzija (2S,3R)-3-(5-hloropiridin-2-il)butan-2-sulfonamida (360 mg, 1.45 mmol), 2-(di-tercbutilfosfino)-2',4',6'- triizopropil-3,6-dimetoksi-1,1'-bifenila (t-BuBrettPhos, komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, SAD) (17.54 mg, 0.036 mmol) i [(2-di-tercbutilfosfino-3,6-dimetoksi-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)] paladijum (II) metansulfonata (tBuBrettPhos Pd G3, komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, SAD) (30.9 mg, 0.036 mmol) u toluenu (3.6 mL) je propuštana sa gasom argona tokom 2 minuta pre dodavanja natrijum metoksida (0.5 M rastvor u MeOH , 685 µl, 4.34 mmol) pod strujom argona. Reakciona smeša je mešana na 40 °C tokom 14 sati. LCMS analiza je pokazala da ne nastaje željeni proizvod. Reakciona smeša je zatim mešana na 80 °C tokom dodatnih 8 sati. LCMS analiza je pokazala formiranje željenog proizvoda. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do RT. Reakciona smeša je zatim razblažena sa zasićenim NH4Cl i ekstrahovana sa DCM. Organski ekstrakt je koncentrovan u vakuumu dajući proizvod kao svetlo-žutu čvrstu supstancu. Tako dobijen materijal adsorbovan je na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (12 g), eluiranjem sa gradijentom od 0% do 100% EtOAc u heptanu, da se dobije naslovno jedinjenje (2S,3R)-3-(5-metoksipiridin-2-il)butan-2-sulfonamid (316 mg, 89 % prinosa) u vidu bele čvrste supstance. LCMS-ESI (POS.) m/z: 245.3 (M+H)<+>.
[1438] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su prateći proceduru iz Primera 741.0 upotrebom poznatog polaznog materijala kao što je opisano.
2
Tabela 56
Primer 846.0. Priprema (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-(hidroksimetil)piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamida.
[1439]
[1440] (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-(hidroksimetil)piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid, Primer 846.0. Rastvor (2S,3R)-N-(5-(5-cijanopiridin-3-il)-4-(2,6-dimetoksifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamida Primer 833.0 (0.276 g, 0.516 mmol) u bezvodnom THF (2.5 mL) tretirana je kap po kap sa 1.0 M diizobutilaluminijum hidridom (1.549 mL, 1.549 mmol, Sigma Aldrich) u toluenu na 0 °C pod atmosferom N2. Smeša je postala tamno narandžasta. Posle 1 sata na 0 °C, smeša je tretirana sa nekoliko kapi vode i nekoliko kapi 1M vodenog rastvora limunske kiseline i zatim sa EtOAc (20 mL). Emulzija je filtrirana kroz podlogu sredstva za filtriranje marke Celite® . Filtrat je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući polazni materijal. Tako dobijen materijal je rastvoren u MeOH (2.5 mL) i ohlađen u kupatilu led-voda. Zatim je dodat natrijum borohidrid (0.020 g, 0.516 mmol), i mešanje je nastavljeno tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je tretirana sa nekoliko kapi 1M vodenog rastvora limunske kiseline i koncentrovana u vakuumu dajući početni proizvod. Tako dobijeni proizvod je apsorbovan na čep od silikagela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep unapred upakovanu kolonu silikagela (12 g), eluiranjem sa gradijentom od 0% do 100% (3:1 EtOAc:EtOH) u heptan, da se dobije (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-(hidroksimetil)piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metilpirimidin-2-il)butan-2-sulfonamid, Primer 846.0 (20 mg, 0.037 mmol, 7.2 % prinosa) kao sivkasto bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.61 (br s, 1H) 8.60 (s, 1H) 8.49 (s, 2H) 8.39 (s, 1H) 8.06 (s, 1H) 7.39 (t, J=8.50 Hz, 1H) 6.60 (t, J=9.02 Hz, 2H) 4.73 (s, 2H) 3.84-3.93 (m, 1H) 3.76-3.80 (m, 1H) 3.74 (s, 3H) 3.71 (s, 3H) 2.83 (br s, 1H) 2.26 (s, 3H) 1.36 (d, J=6.49 Hz, 6H). LCMS-ESI (POS.) m/z: 540.2 (M+H)<+>.
[1441] Jedinjenja navedena u sledećoj tabeli sintetizovana su kao što je gore opisano. Kao što će biti poznato stručnjacima ove oblasti, organska jedinjenja se često mogu pravilno imenovati koristeći različite formate. Na primer, jedinjenje iz Primera 39.0 može biti nazvano kao (1R,2S)-N-(4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(6-metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metilpirimidin-2-il)propan-2-sulfonamid ili kao (1R,2S)-N-( 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid. Oznake M i P koje potiču iz atropizomerizma nisu uključene u sledeću tabelu. Sledeća tabela daje alternativna imena za jedinjenja iz Primera mada neka imena mogu biti ista kao i prethodno data u odeljcima za sintezu. Dalje, gde je jedinjenje so, dato je ime neutralnog jedinjenja.
Tabela 57
4
1
2
4
1
1 1
1 2
1
1 4
1
1
1
1
1
11
111
112
11
114
11
11
11
11
11
12
121
122
12
124
12
12
12
12
12
1
1 1
1 2
1
1 4
1
1
1
1
1
14
141
142
14
144
14
14
14
14
14
1
1 1
1 2
1
1 4
1
1
1
1
1
1
1 1
1 2
1
1 4
1
1
1
1
1
1
1 1
1 2
1
1 4
1
1
1
1
1
1
1 1
1 2
1
1 4
1
1
1
1
1
Biološka aktivnost
[<35>S]GTPγS vezivanje
[1442] Humani APJ receptor je kloniran lančanom reakcijom polimeraze i gen koji kodira receptor subkloniran je u pFLAG-CMV™-3 ekspresionom vektoru (Sigma, Saint Louis, MO SAD) u kući u Amgenu. GTPγS test vezivanja napravljen je na membranama pripremljenim od CHO ćelija koje stabilno eksprimiraju humani APJ receptor. Optimalni eksperimentalni uslovi za koncentracije GDP, MgCl2, i NaCl u testnom puferu su prvobitno određeni. Test je rađen u oglednom puferu [20 mM HEPES, pH 7.5, 5 mM MgCl2, i 0.1% (w/v) BSA sa 200 mM NaCl, 3 µM GDP] i membrane koje eksprimiraju humani APJ receptor/bunariću zajedno sa WGA PS zrncima. Reakcija je započeta dodavanjem 0.2 nM [<35>S]GTPγS (Perkin Elmer Life i Analitical Sciences, Waltham SAD) u odsustvu ili prisustvu različitih liganada i inkubirana je na sobnoj temperaturi tokom 90 min. Nespecifično vezivanje određeno je u prisustvu 100 µM GTPγS i uvek je bilo manje od 0.2% ukupnog vezivanja. Svi rezultati predstavljeni su srednje vrednosti nekoliko nezavisnih eksperimenata i analizirani se nelinearnom metodama regresije, korišćenjem komercijalno dostupnog programa Prism (GraphPad, San Diego, CA) da dobije EC50naveden u Tabeli 58.
Dokaz za nezavisne inotropne efekte opterećenja pomoću APJ agonista korišćenjem ex vivo testa (izolovana perfuzovana srca pacova)
[1443] Pacovi Sprague Dawley® SD (Harlan laboratories (Livermore, CA SAD)) su bili anestezirani i srca su bila izrezana nakon čega je usledilo kaniliranje u Langendorff uređaju (Harvard aparati, Holliston, MA SAD) preko aorte. Srce se perfuzira retrogradno
1
modifikovanim Krebs-Henseleitovim puferom sa kiseonikom (Skrzypiec-Spring M i dr., (2007) J. Pharmacol Toksicol Methods 55: 113-126). Pritisak rastvora uzrokuje zatvaranje aortnog zalistaka i perfuzat se zatim tjera u ostijum i koronarne sudove. Ovo omogućava da srce kuca nekoliko sati. Balon je ubačen u levu komoru (LV) da bi se merilo dP/dtmax(derivat pritiska leve komore) kao indeks srčane kontraktilnosti. APJ agonist je neprestano perfuzovan na dozno zavistan način u srce radi ispitivanja srčane kontraktilnosti. Primena APJ agonista pokazala je porast inotropnih i lusitropskih efekata zavisnih od doze (SLIKE.1A, 1B, 2A, 2B, 3A, 3B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, i 6B i Tabela 59).
[1444] SLIKA.1A pokazuje efekat Primera 371 na kontraktilnost nezavisno od opterećenja u izolovanim perfuzovanim srcima pacova. Primer 371 je davan infuzijom pri različitim koncentracijama i kontraktilnost nezavisno od opterećenja merena je sa indeksom LV dP/dtmaxi rezultati su izraženi kao procenat promene u odnosu na nosač. SLIKA. 1B pokazuje efekat Primera 371 na relaksaciju leve komore u izolovanim perfuzovanim srcima pacova. Primer 371 je davan infuzijom pri različitim koncentracijama i lusitropni efekat nezavisan od opterećenja (relaksacija) meren je sa indeksom LV dP/dtmingde su rezultati izraženi kao procenat promene u odnosu na nosač. Za primer 371, podaci su srednje vrednosti /- SEM (n = 8) i (n = 4-6) za nosač. SLIKA. 2A pokazuje efekat Primera 109 na kontraktilnost nezavisno od opterećenja u izolovanim perfuzovanim srcima pacova. Primer 109 je davan infuzijom pri različitim koncentracijama i kontraktilnost nezavisno od opterećenja merena je sa indeksom LV dP/dtmaxi rezultati su izraženi kao procenat promene u odnosu na nosač. SLIKA. 2B pokazuje efekat Primera 109 na relaksaciju leve komore u izolovanim perfuzovanim srcima pacova. Primer 109 je davan infuzijom pri različitim koncentracijama i lusitropni efekat nezavisan od opterećenja (relaksacija) meren je sa indeksom LV dP/dtmingde su rezultati izraženi kao procenat promene u odnosu na nosač. Za primer 109, podaci su srednje vrednosti /- SEM (n = 8) i (n = 2) za nosač. SLIKA. 3A pokazuje efekat Primera 586 na kontraktilnost nezavisno od opterećenja u izolovanim perfuzovanim srcima pacova. Primer 586 je davan infuzijom pri različitim koncentracijama i kontraktilnost nezavisno od opterećenja merena je sa indeksom LV dP/dtmaxi rezultati su izraženi kao procenat promene u odnosu na nosač. SLIKA. 3B pokazuje efekat Primera 586 na relaksaciju leve komore u izolovanim perfuzovanim srcima pacova. Primer 586 je davan infuzijom pri različitim koncentracijama i lusitropni efekat nezavisan od opterećenja (relaksacija) meren je sa indeksom LV dP/dtmingde su rezultati izraženi kao procenat promene u odnosu na nosač. Za primer 586, podaci su srednje vrednosti /- SEM (n = 8) i (n = 5) za nosač. SLIKA. 4A pokazuje efekat Primera 263 na kontraktilnost nezavisno od opterećenja u
1 1
izolovanim perfuzovanim srcima pacova. Primer 263 je davan infuzijom pri različitim koncentracijama i kontraktilnost nezavisno od opterećenja merena je sa indeksom LV dP/dtmaxi rezultati su izraženi kao procenat promene. SLIKA. 4B pokazuje efekat Primera 263 na relaksaciju leve komore u izolovanim perfuzovanim srcima pacova. Primer 263 je davan infuzijom pri različitim koncentracijama i lusitropni efekat nezavisan od opterećenja (relaksacija) meren je sa indeksom LV dP/dtmin, gde su rezultati izraženi kao procenat promene. Za primer 263, podaci su srednje vrednosti /- SEM (n = 8). SLIKA. 5A pokazuje efekat Primera 27 na kontraktilnost nezavisno od opterećenja u izolovanim perfuzovanim srcima pacova. Primer 27 je davan infuzijom pri različitim koncentracijama i kontraktilnost nezavisno od opterećenja merena je sa indeksom LV dP/dtmaxi rezultati su izraženi kao procenat promene u odnosu na nosač. SLIKA. 5B pokazuje efekat Primera 27 na relaksaciju leve komore u izolovanim perfuzovanim srcima pacova. Primer 27 je davan infuzijom pri različitim koncentracijama i lusitropni efekat nezavisan od opterećenja (relaksacija) meren je sa indeksom LV dP/dtmin, gde su rezultati izraženi kao procenat promene u odnosu na nosač. Za primer 27, podaci su srednje vrednosti /-SEM (n = 8) i (n = 5) za nosač. SLIKA.6A pokazuje efekat Primera 99 na kontraktilnost nezavisno od opterećenja u izolovanim perfuzovanim srcima pacova. Primer 99 je davan infuzijom pri različitim koncentracijama i kontraktilnost nezavisno od opterećenja merena je sa indeksom LV dP/dtmaxi rezultati su izraženi kao procenat promene. SLIKA. 6B pokazuje efekat Primera 99 na relaksaciju leve komore u izolovanim perfuzovanim srcima pacova. Primer 99 je davan infuzijom pri različitim koncentracijama i lusitropni efekat nezavisan od opterećenja (relaksacija) meren je sa indeksom LV dP/dtmin, gde su rezultati izraženi kao procenat promene. Za primer 99, podaci su srednje vrednosti /- SEM (n = 8).
Dokaz za poboljšanje srčane kontraktilnosti in vivo u modelu pacova sa zatajenjem srca [1445] Bazirano na ex vivo nalazima u testu izolovanog srca, APJ agonisti su dozirani in vivo da se istraži translacija srčane kontraktilnosti u in vivo podešavanjima. Za studiju su korišteni mužjaci Lewis pacova (Charles River, SAD) starosti 2-3 meseca. Insuficijencija srca je indukovana trajnom ligacijom leve silazne koronarne arterije što rezultira povredom srca sa ejekcionom frakcijom <35%. APJ agonisti su primenjivani dozno zavisno akutno tokom perioda od 30 min. Primena jedinjenja iz Primera 371, 109, 586, 263, 27, i 99 dovodi do povećanja srčane kontraktilnosti mereno sa dP/dtmax(derivat pritiska leve komore) (Tabela 59).
1 2
[1446] Sledeća tabela sadrži podatke biološke aktivnosti dobijene korišćenjem gore navedenih postupaka i testova za primere ovde opisanih jedinjenja.
Tabela 58. Informacije o biološkoj aktivnosti za jedinjenja iz primera.
1
1 4
1
1
1
1
1
11
111
112
11
114
11
11
11
11
11
111
111
111
111
[1447] Sledeća tabela sadrži podatke biološke aktivnosti dobijene korišćenjem gore navedenih postupaka i testova za primere ovde opisanih jedinjenja.
Tabela 59. Kontraktilni efekti za primere posmatrane u ex vivo (test izolovanog srca) i in vivo (model MI pacova).
111
111
[1448] APJ je G-protein vezan receptor koji je usko povezan sa receptorom angiotenzina II tip 1 (AT1R) sa 50% homologije u transmembranskom domenu. Apelin je poznati endogeni ligand za APJ, a nedavno je drugi ligand pod nazivom ELABELA identifikovan kao još jedan potencijalni ligand za APJ receptor (Tatemoto, K. i dr., Biochem. Biophys. Res. Commun., 251, pp. 471-476 (1998); Pauli, A. i dr., Science, 343, pp. 1248636 (2014)). Od njegovog otkrića, nakupljaju se dokazi koji ukazuju na ulogu apelin-APJ receptora u patofiziologiji kardiovaskularnih bolesti. Predklinička i klinička ispitivanja pokazala su da akutna infuzija apelina ili APJ agonista poboljšava funkciju srca u uslovima srčane insuficijencije (Berry, M. F., i dr., Circulation, 110(11) pp.11187-11193 (2004); Japp, A. G. i dr., Circulation, 121, pp.
1818-1827 (2010)).
[1449] Ključni aspekt sistema apelin-APJ je njegova interakcija sa sistemom renin-angiotenzin. Apelin je takođe poznat po tome što reguliše vazokonstriktivne akcije AngII. Apelin knockout miševi pokazuju jak povećani vazopresorski odgovor na AngII što ukazuje na to da sistem apelin/APJ deluje hipotenzivno in vivo protiv presorskog dejstva AngII. Pored toga, apelin aktivirani put APJ inhibira angiotenzin posredovano formiranje ateroskleroze kroz interakciju sa AT1R (Chun, H. J., i dr., J. Clin. Invest., 118, pp.3343-3354 (2008), Siddiquee, K. i dr., J. Hypertens., 29, pp. 724-731 (2011), Sun, X. i dr., Hypertens. Res., 34, pp. 701-706 (2011)). Ovo bi moglo biti posredovano sa konvergencijom dva nezavisna intracelularna signalna puta ili preko direktne fizičke interakcije APJ sa AT1R da bi se formirao heterodimer. Siddiquee i dr. pokazali su da se AngII signalizacija antagonizira heterodimerizacijom zavisnom od apelina i APJ posredovanom negativnom alosteričnom modulacijom funkcije AT1R (Siddiquee, K. i dr., Br. J. Pharmacol., 168, pp.1104-1117 (2013).
[1450] Bili smo zainteresovani da razumemo da li bi heterodimerizacija APJ-AT1R nakon aktiviranja sa APJ agonistima imala klinički pozitivan ishod kod pacijenata sa insuficijencijom srca obzirom da je većina ovih pacijenata na standardnim lekovima kao što su blokatori angiotenzina (antagonisti receptora angiotenzina II ili blokatori receptora angiotenzina (ARB-ovi)) i inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE). Da bismo istražili unakrsnu komunikaciju između APJ i AT1R receptora, ispitali smo IP1 signalizaciju posredovanu sa AT1R nakon aktiviranja sa APJ agonistima. Iznenađujuće i suprotno nalazima od Siddique i dr., aktiviranje APJ puta rezultiralo je sa pozitivnom kooperativnošću AngII pomeranjem njegovog potencijala ulevo i povećanjem efikasnosti IP odgovora (videti odeljak o postupcima i rezultatima dole). Suprotno tome, blokiranje AT1R receptora od strane ARB kao što je
111
losartan ublažilo je inhibiciju APJ receptora i nagore regulisalo njegovu signalizaciju što se primećuje kao sinergistički efekti i u ex-vivo i in vivo studijama. Ovaj rad uspostavlja novu paradigmu za unakrsnu interakciju/heterodimerizaciju između APJ & AT1R koja može imati implikacije na pristupe farmakološkim intervencijama kod populacije sa insuficijencijom srca.
[1451] Interakcija između acetil holinesteraze (ACE2) i biologije apelina je komplikovana. Da bi istražili interakciju između signalnih puteva Apelin-APJ i ACE, ispitivali smo poboljšanje srčane funkcije sa agonistima malih molekula APJ u prisustvu ACE inhibitora kaptoprila kod in vivo pacova sa insuficijencijom srca. Sam kaptopril, pod akutnim uslovima, ne pokazuje značajno akutno poboljšanje kontraktilnosti ili ejekcione frakcije. Međutim, u prisustvu APJ agonista, došlo je do pomeranja potencijala ulevo sa izraženim poboljšanjem kontraktilnosti i ejekcione frakcije bez promena srčanog pulsa. Ovi nalazi pružaju novu referencu za razumevanje regulacije ACE2 za renin angiotenzin aldosteronski sistem (RAAS), nezavisno od signalizacije AT1R i nude nove potencijalne lekove za lečenje bolesti poput hipertenzije i insuficijencije srca. Ovaj rad jasno utvrđuje onu kombinaciju agonista APJ receptora sa ARB-om kao što je losartan i/ili sa inhibitorom ACE, poput kaptoprila koji može igrati važnu ulogu u obezbeđivanju veće efikasnosti u lečenju pacijenata sa srčanom insuficijencijom, na primer u poboljšanju kontraktilnosti i ejekcione frakcije bez promene stope otkucaja srca.
Dokaz za alosteričnu interakciju između APJ i AT1R korišćenjem metoda IP testa [1452] Generirane su pojedinačne i dvostruko stabilne rekombinantne ćelijske linije za humani APJ i AT1R receptor u CHO K1 ćelijama obeleženim bilo FLAG ili hemaglutinin (HA) oznakom. Ukratko, CHO-K1 APJ/AT1R ćelije su zasejane preko noći u medijumu za kultiviranje DMEM-F12 i 10% FBS u gustini od 15k/bunariću u ploči sa 96 bunarića. Sledećeg dana medijum sa kulturom zamenjen je medijumom koji ne sadrži serum tokom 4 sata. Jedinjenja AngII u opsegu koncentracija (1 pM-10 µM) sa ili bez različitih koncentracija APJ agonista su razblažena u puferu za stimulaciju i dodata u ćelijsku ploču. Ploča je zapečaćena i inkubirana tokom 1 sata. Ovo je praćeno sa dodavanjem IP-d2 konjugata praćeno sa zatim konjugatom antitela evropijum kriptata u bunariće. Ploča je zapečaćena, što je praćeno inkubacijom tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Vremenom razrešeni fluorescentni rezonantni energetski transfer (TR-FRET) na 620 nm i 665 nm izmeren je nakon 2 sata pomoću Envision čitača. Izračunati su odnosi signala i delta F i količina proizvedenog IP1 bila je obrnuto proporcionalna odnosu TR-FRET, 665/620 nm.
112
Rezultati
[1453] U ćelijama koje eksprimiraju i APJ i AT1R receptor, dodavanje APJ agonista u različitim koncentracijama povećalo je maksimalni odgovor AngII i takođe pomerilo potenciju ulevo. Porast IP1 odgovora postigao je maksimalan efekat i u potenciji i u Emaxšto ukazuje na tavanski efekat koji je znak za alosteričnu kooperativnost između AT1R i APJ receptor (SLIKA.
7). Međutim, ovaj efekat kooperativnosti nije primećen ni u rekombinantnim stabilnim ćelijskim linijama APJ ni u AT1R, što ukazuje na postojanje funkcionalne unakrsne komunikacije između dva receptora kroz fizičku interakciju ili sa nizvodnim efektorima (SLIKA. 8 i SLIKA. 9). Na osnovu gornjih otkrića kooperativnosti, racionalizovali smo da ukoliko APJ agonist može izazvati heterodimerizaciju APJ sa AT1R, blokiranje AT1R sa losartanom pojačalo bi aktivaciju APJ nakon dodavanja agonista malog molekula. Primetili smo da su agonisti malog molekula APJ indukovali pozitivnu kooperativnost u prisustvu AngII i dodavanje losartana je olakšalo ovu kooperativnost i rezultiralo sinergističkim efektima povećanja efikasnosti APJ receptora. Ovaj rad jasno utvrđuje da kombinacija agonista APJ receptora sa ARB kao što je losartan ili inhibitor ACE poput kaptoprila može igrati važnu ulogu u obezbeđivanju veće efikasnosti u lečenju pacijenata sa insuficijencijom srca.
[1454] Iako je prethodni pronalazak detaljno opisan na ilustrativan način i sa primerima radi jasnoće razumevanja, onima koji imaju obične veštine u ovoj oblasti biti će očigledno, u svetlu učenja ovog pronalaska, da mogu biti urađene određene promene i modifikacije, bez odstupanja od obima priloženih zahteva.

Claims (30)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje sa Formulom I ili Formulom II:
    ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov tautomer, farmaceutski prihvatljiva so tautomera, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, naznačeno time što: R<1>je nesupstituisan piridil, piridonil, ili piridin N-oksid, ili je piridil, piridonil, ili piridin N-oksid supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta R<1a>; R<1a>u svakom se slučaju nezavisno bira između -F, -CI, -Br, -I, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -C2-C6alkenil, -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil)-OH, -O-(C1-C6haloalkil)-O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6perhaloalkil)-OH, -O-(C1-C6perhaloalkil)-O-(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -C(=O)-(C1-C6alkil), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6alkil), -C(=O)N(C1-C6alkil)2, fenil, -C(=O)-(heterociklil), ili heterociklil grupe, gde je heterociklil grupa -C(=O)-(heterociklil) ili heterociklil grupa je 3 do 7 člani prsten koji sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma izabranih između N, O, ili S; R<2>je izabran između -H, ili C1-C4alkila ili je odsutan u jedinjenjima Formule II; R<3>je izabran iz grupe koja sadrži nesupstituisani C1-C10alkil, C1-C10alkil supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta R<3a>, grupe sa formulom -(CR<3b>R<3c>)-Q, grupe sa formulom -NH-(CR<3b>R<3c>)-Q, grupe sa formulom -(CR<3b>R<3c>)-C(=O)-Q, grupe sa formulom (CR<3d>R<3e>)-(CR<3f>R<3g>)-Q, grupe sa formulom -(CR<3b>=CR<3c>)-Q, ili grupe sa formulom -(heterociklil)-Q, pri čemu heterociklil iz -(heterociklil)-Q ima 5 do 7 članova prstena od kojih 1, 2, ili 3 su heteroatomi izabrani između N, O, ili S i nesupstituisan je ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta R<3h>; R<3a>u svakom se slučaju nezavisno bira između -F, -CI, -CN, -OH, -O-(C1-C6alkil),-O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -NH2, -NH(C1-C6alkil), ili -N(C1-C6alkil)2; R<3b>i R<3c>su nezavisno izabrani između -H, -F, -CI, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), ili -N(C1-C6alkil)2; R<3d>i R<3e>su nezavisno izabrani između -H, -F, -CI, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), ili -N(C1-C6alkil)2; R<3f>i R<3g>su nezavisno izabrani između -H, -F, -CI, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), ili -N(C1-C6alkil)2; R<3h>u svakom se slučaju nezavisno bira između -F, -CI, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -O-(C1-C6alkil)-OH, -O-(C1-C6alkil)-O-(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, ili okso; Q je monociklična ili biciklična grupa C3-C10aril, monociklična ili biciklična heteroarilna grupa sa 5 do 10 članova prstena koji sadrže 1, 2, ili 3 heteroatoma izabranih između N, O, ili S, C3-C8cikloalkilna grupa, ili 3 do 7-člana heterociklil grupa koja sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma izabranih između N, O, ili S, pri čemu su grupa C6-C10aril, heteroarilna grupa, cikloalkilna grupa, i heterociklil grupa nesupstituisane ili su supstituisane sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta R<Q>; R<Q>u svakom se slučaju nezavisno bira između -F, -CI, -Br, -I, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -C2-C6alkenil, -C2-C6alkinil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -C(=O)-(C1-C6alkil), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6alkil), -C(=O)NH2, C(=O)NH(C1-C6alkil), -C(=O)N(C1-C6alkil)2, -S(=O)2-(C1-C6alkil), fenil, ili heteroarilne grupe, i Q heterociklil grupa može biti supstituisana sa 1 okso R<Q>supstituentom; R<4>je izabran između monociklične ili biciklične grupe C6-C10aril, monociklične ili biciklične heteroarilne grupe sa 5 do 10 članova prstena koji sadrže 1, 2, ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana između N, O, ili S, ili monociklične ili biciklične heterociklične grupe sa 5 do 10 članova prstena koji sadrže 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma nezavisno izabrana između N, O, ili S, pri čemu su grupa C6-C10aril, heteroarilna grupa ili heterociklična grupa nesupstituisane ili su supstituisane sa 1, 2, ili 3 supstituenta R<4a>; R<4a>u svakom se slučaju nezavisno bira između -F, -CI, -Br, -I, -CN, -C1-C6alkil, -C1-C6haloalkil, -C1-C6perhaloalkil, -OH, -O-(C1-C6alkil), -O-(C1-C6haloalkil), -O-(C1-C6perhaloalkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -C(=O)-(C1-C6alkil), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6alkil), ili -C(=O)N(C1-C6alkil)2, te heterociklil R<4>grupa može dalje biti supstituisana sa 1 okso supstituentom; i dalje pri čemu: ako je R<4>nesupstituisan ili supstituisan fenilni prsten i R<3>je grupa sa formulom -(CR<3b>=CR<3c>)-Q, onda je bar jedno od sledećeg tačno: a) R<4>je supstituisan sa najmanje jednom grupom -O-(C1-C6alkil); b) Q nije oksadiazol; c) R<3b>nije -H; d) R<3c>nije -H; e) R<1>nije grupa 2-piridil; ili f) R<4>je supstituisan sa dve ili više grupa -O-(C1-C6alkil).
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, naznačeno time što je R<1>nesupstituisan piridil ili je piridil supstituisan sa 1 ili 2 R<1a>supstituenata.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, naznačeno time što se R<1a>u svakom slučaju nezavisno bira između -CH3, -CH2CH3, -F, -Cl, -Br, -CN,-CF3, -CH=CH2, - C(=O)NH2, -C(=O)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NH(CH2CH3), -OH, -OCH3,OCHF2, -OCH2CH3, -OCH2CF3, -OCH2CH2OH, -OCH2C(CH3)2OH,-OCH2C(CF3)2OH, -OCH2CH2OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, fenil, ili grupe sa formulom
    pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, naznačeno time što je R<1>izabran između
    112
    112
    , pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, naznačeno time što je R<1>izabran između 112
    pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, naznačeno time što R<2>je -H.
  7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, naznačeno time što je R<4>fenil, piridil, pirimidinil, izoksazolil, indolil, ili naftil od kojih bilo koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta R<4a>.
  8. 8. Jedinjenje prema zahtevu 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, naznačeno time što R<4a>je u svakom slučaju nezavisno izabran od -CH3, -F, -CI, -Br, -CN, -CF3, -OCH3, -OCHF2, -OCH2CH3, -C(=O)OCH3, -C(=O)CH3, ili -N(CH3)2. 112
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, naznačeno time što je R<4>izabran između
    112
    11
    pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
  10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, naznačeno time što je R<4>fenil supstituisan sa 1 ili 2 R<4a>supstituenata, pri čemu su R<4a>supstituenti grupe -O-(C1-C2alkil).
  11. 11. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, naznačeno time što Q je monociklična heteroarilna grupa sa 5 ili 6 članova prstena koji sadrže 1 ili 2 heteroatoma izabrana od N, O, ili S i Q je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta R<Q>.
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 11 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, naznačeno time što Q je pirimidinil ili piridil grupa i Q je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta R<Q>.
  13. 13. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, naznačeno time što je Q izabran od
    11 1
    ili pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
  14. 14. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, naznačeno time što je R<3>grupa sa formulom -(CR<3d>R<3e>)-(CR<3f>R<3g>)-Q. 11
  15. 15. Jedinjenje prema zahtevu 14 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, naznačeno time što R<3>ima formulu
    11 4
    11
    , pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
  16. 16. Jedinjenje prema zahtevu 15 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, naznačeno time što R<3>ima formulu
    11
    pri čemu simbol , kada se crta preko veze, označava tačku vezanja na ostatak molekula.
  17. 17. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, naznačeno time što je jedinjenje (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid; (1S,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid; 11 (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid; (1R,2S)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-2-propansulfonamid; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid; (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirazinil)-2-propansulfonamid; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-hidroksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-1-metoksi-2-propansulfonamid; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)-2-butansulfonamid; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid; (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid; (1S,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-2-propansulfonamid; (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metoksi-2-pirazinil)-2-propansulfonamid; (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirazinil)-2-butansulfonamid; 11 (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid; (1R,2S)-N-(4-(4,6-dimetoksi-5-pirimidinil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid; (1R,2R)-1-(5-hloro-2-pirimidinil)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-2-propansulfonamid; ili (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid.
  18. 18. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, naznačeno time što je jedinjenje (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(6-metoksi-2-piridinil)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-1-metoksi-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid.
  19. 19. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, naznačeno time što je jedinjenje (2S,3R)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(5-metil-2-pirimidinil)-2-butansulfonamid.
  20. 20. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, naznačeno time što je jedinjenje (1R,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-etoksi-1-(5-fluoro-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid.
  21. 21. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, naznačeno time što je jedinjenje (1S,2S)-N-(4-(2,6-dimetoksifenil)-5-(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(1-metiletoksi)-1-(5-metil-2-pirimidinil)-2-propansulfonamid.
  22. 22. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što obuhvata jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-21 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, nosač ili razblaživač. 11
  23. 23. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 22, naznačena time što dalje obuhvata terapeutsko sredstvo izabrano od α-blokatora, β-blokatora, inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), blokatora angiotenzin-receptora (ARB), blokatora kalcijumovih kanala, diuretika, inhibitora hiperpolarizacione struje (funny current), aktivatora miozina, ili inhibitora neutralne endopeptidaze (NEP).
  24. 24. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-21 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 22 naznačeni time što su za upotrebu za lečenje kardiovaskularnog stanja.
  25. 25. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 24, naznačeno time što je kardiovaskularno stanje insuficijencija srca.
  26. 26. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 24, naznačeno time što je kardiovaskularno stanje insuficijencija srca sa smanjenom ejekcionom frakcijom.
  27. 27. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 24, naznačeno time što je kardiovaskularno stanje insuficijencija srca sa sačuvanom ejekcionom frakcijom.
  28. 28. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 24, naznačeno time što je kardiovaskularno stanje akutna insuficijencija srca.
  29. 29. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 24, naznačeno time što je kardiovaskularno stanje hipertenzija.
  30. 30. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-21 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer bilo kog od prethodnih, ili njihova smeša, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 22 naznačena time što je za upotrebu za lečenje stanja gde je poželjno aktivirati APJ receptor, pri čemu je stanje gojaznost, dijabetes, dijabetička nefropatija ili hronična bolest bubrega. 114
RS20200613A 2015-05-20 2016-05-18 Agonisti triazola apj receptora RS60353B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562164106P 2015-05-20 2015-05-20
EP16730076.3A EP3300500B9 (en) 2015-05-20 2016-05-18 Triazole agonists of the apj receptor
PCT/US2016/033088 WO2016187308A1 (en) 2015-05-20 2016-05-18 Triazole agonists of the apj receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60353B1 true RS60353B1 (sr) 2020-07-31

Family

ID=56134572

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200613A RS60353B1 (sr) 2015-05-20 2016-05-18 Agonisti triazola apj receptora

Country Status (38)

Country Link
US (10) US9573936B2 (sr)
EP (1) EP3300500B9 (sr)
JP (3) JP6356364B1 (sr)
KR (1) KR102653667B1 (sr)
CN (1) CN108137545B (sr)
AR (1) AR104716A1 (sr)
AU (1) AU2016263564B2 (sr)
BR (1) BR112017024618B1 (sr)
CA (1) CA2985542C (sr)
CL (1) CL2017002922A1 (sr)
CO (1) CO2017012991A2 (sr)
CY (1) CY1123451T1 (sr)
DK (1) DK3300500T3 (sr)
EA (1) EA034776B1 (sr)
ES (1) ES2791315T3 (sr)
HR (1) HRP20200690T1 (sr)
HU (1) HUE050317T2 (sr)
IL (1) IL255459A (sr)
JO (1) JO3653B1 (sr)
LT (1) LT3300500T (sr)
MA (1) MA42145B1 (sr)
ME (1) ME03733B (sr)
MX (1) MX379156B (sr)
MY (1) MY193818A (sr)
NZ (1) NZ737004A (sr)
PE (1) PE20180529A1 (sr)
PH (1) PH12017502107A1 (sr)
PL (1) PL3300500T3 (sr)
PT (1) PT3300500T (sr)
RS (1) RS60353B1 (sr)
SI (1) SI3300500T1 (sr)
SM (1) SMT202000254T1 (sr)
TN (1) TN2017000483A1 (sr)
TW (1) TWI606039B (sr)
UA (1) UA119932C2 (sr)
UY (1) UY36684A (sr)
WO (1) WO2016187308A1 (sr)
ZA (1) ZA201707706B (sr)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1143120A (ja) * 1997-07-28 1999-02-16 Ishikawajima Harima Heavy Ind Co Ltd 容器の後処理装置
MA42145B1 (fr) * 2015-05-20 2020-05-29 Amgen Inc Triazoles agonistes du récepteur apj
HRP20191327T1 (hr) 2015-06-03 2019-11-01 Bristol Myers Squibb Co 4-hidroksi-3-(heteroaril)piridin-2-on apj agonisti za primjenju u liječenju kardiovaskularnih poremećaja
US10392347B2 (en) 2015-10-14 2019-08-27 Bristol-Myers Squibb Company 2,4-dihydroxy-nicotinamides as APJ agonists
MY189454A (en) 2016-03-24 2022-02-14 Bristol Myers Squibb Co 6-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxamides as apj agonists
EP3452466B1 (en) 2016-05-03 2020-08-12 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the apj receptor
US11046680B1 (en) 2016-11-16 2021-06-29 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as APJ receptor agonists
EP3541802B1 (en) 2016-11-16 2025-01-01 Amgen Inc. Alkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor
US10906890B2 (en) 2016-11-16 2021-02-02 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the APJ receptor
EP3541792B1 (en) 2016-11-16 2020-12-23 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the apj receptor
EP3541803B1 (en) * 2016-11-16 2020-12-23 Amgen Inc. Triazole pyridyl compounds as agonists of the apj receptor
WO2018093577A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor
AU2018317800A1 (en) * 2017-08-15 2020-02-13 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
WO2019089335A1 (en) 2017-11-03 2019-05-09 Amgen Inc. Fused triazole agonists of the apj receptor
WO2019169193A1 (en) 2018-03-01 2019-09-06 Annapurna Bio Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with apj receptor activity
EP3788037A1 (en) 2018-05-01 2021-03-10 Amgen Inc. Substituted pyrimidinones as agonists of the apj receptor
CN108728408B (zh) * 2018-05-28 2021-08-24 天津博雅秀岩生物技术有限公司 犬胎膜间充质干细胞及制备方法和使用的培养基
CN108795853B (zh) * 2018-05-28 2021-08-24 天津博雅秀岩生物技术有限公司 制备犬胎膜间充质干细胞的方法和犬胎膜间充质干细胞
IL307509A (en) * 2021-04-06 2023-12-01 Bioage Labs Inc Apelin receptor modulators for the treatment of age-related muscle diseases
CN117897157A (zh) * 2021-04-06 2024-04-16 百爱及生物医药公司 用于治疗与年龄相关的肌肉病症的爱帕琳肽受体调节剂
US20240122926A1 (en) 2022-09-27 2024-04-18 BioAge Labs, Inc. Apelin receptor modulators for treating muscle conditions
CN120813365A (zh) 2023-01-03 2025-10-17 百爱及生物医药公司 爱帕琳肽受体激动剂和glp-1受体激动剂的组合疗法用于治疗与体重增加相关的疾病或病况
CN117417325B (zh) * 2023-12-19 2024-10-22 药康众拓(北京)医药科技有限公司 氘代1,2,4-三唑类Apelin受体激动剂药物及用途
WO2025171812A1 (zh) * 2024-02-18 2025-08-21 苏州浦合医药科技有限公司 一类取代的唑类化合物作为apj受体激动剂
WO2025180467A1 (zh) * 2024-02-28 2025-09-04 上海拓界生物医药科技有限公司 一种羰基取代的三唑类化合物及其制备方法和用途
WO2025213190A1 (en) 2024-04-05 2025-10-09 BioAge Labs, Inc. Methods of treating a disease or condition associated with weight gain
WO2025251084A1 (en) 2024-05-31 2025-12-04 BioAge Labs, Inc. Methods of treating a disease or condition associated with weight gain
WO2026032382A1 (zh) * 2024-08-09 2026-02-12 普罗思特(南京)生物科技有限公司 取代的1,2,4-三唑衍生物及其应用
WO2026061489A1 (zh) * 2024-09-19 2026-03-26 成都地奥制药集团有限公司 1,2,4-三氮唑类化合物及其作为apj受体激动剂的用途
CN121226332A (zh) * 2024-09-19 2025-12-30 成都地奥制药集团有限公司 1,2,3-三氮唑类化合物及其作为apj受体激动剂的用途
WO2026103337A1 (zh) * 2024-11-15 2026-05-21 德睿智药(苏州)新药研发有限公司 作为apelin受体调节剂的新型取代杂环类化合物
WO2026138906A1 (zh) * 2024-12-25 2026-07-02 上海亦加生物科技有限公司 环状化合物、其药物组合物及其应用

Family Cites Families (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4160452A (en) 1977-04-07 1979-07-10 Alza Corporation Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4681943A (en) * 1984-11-30 1987-07-21 The Dow Chemical Company 1-acyl-1-(2-pyridinyl)semicarbazides
JPS62149673A (ja) * 1985-09-05 1987-07-03 Sumitomo Chem Co Ltd ピリジン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする植物病害防除剤
DE3825867A1 (de) 1988-03-04 1989-09-14 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte sulfonylaminoazole und ihre verwendung als herbizide
EP0409332A3 (en) 1989-07-19 1991-08-07 Merck & Co. Inc. Substituted triazoles as angiotensin ii antagonists
DE3928605A1 (de) 1989-08-30 1991-03-07 Bayer Ag Substituierte sulfonylaminoazole
CA2075639A1 (en) 1990-02-13 1991-08-14 William J. Greenlee Triazole angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
JPH0511439A (ja) 1990-09-13 1993-01-22 Fuji Photo Film Co Ltd 光重合性組成物
DE4035141A1 (de) 1990-11-06 1992-05-07 Bayer Ag Substituierte sulfonylaminotriazolylpyrimidine
CZ283018B6 (cs) 1991-02-01 1997-12-17 Merck Sharp And Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
SE9103397D0 (sv) 1991-11-18 1991-11-18 Kabi Pharmacia Ab Nya substituerade salicylsyror
JP3217846B2 (ja) * 1992-03-04 2001-10-15 クミアイ化学工業株式会社 トリアゾール誘導体及び殺虫剤
US5510362A (en) 1992-03-13 1996-04-23 Merck, Sharp And Dohme Limited Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
US5411839A (en) 1993-01-15 1995-05-02 Eastman Kodak Company Image formation in color reversal materials using strong inhibitors
DK0807112T3 (da) 1995-02-03 2001-12-17 Upjohn Co Antimikrobiel heteroaromatisk ringsubstitueret phenyloxazolidinon
US5563026A (en) 1995-04-28 1996-10-08 Eastman Kodak Company Color negative element having improved green record printer compatibility
DE19725450A1 (de) 1997-06-16 1998-12-17 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 4-Haloalkyl-3-heterocyclylpyridine und 4-Haloalkyl-5-heterocyclylpyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
JP3788676B2 (ja) 1997-11-11 2006-06-21 富士写真フイルム株式会社 有機エレクトロルミネツセンス素子材料およびそれを使用した有機エレクトロルミネツセンス素子
PT1054874E (pt) 1998-02-13 2003-01-31 Upjohn Co Derivados de aminofenil-isoxazolina substituidos uteis como anti-microbianos
JP2002504550A (ja) 1998-02-25 2002-02-12 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 抗微生物剤として有用な置換アミノメチルイソオキサゾリン誘導体
MXPA02002559A (es) 1999-09-10 2002-07-30 Merck & Co Inc Inhibidores de tirosina cinasa.
ATE362940T1 (de) 2000-03-16 2007-06-15 Genesoft Inc Geladene verbindungen mit einer nukleinsäure- bindenden einheit sowie deren verwendungen
US7635751B2 (en) 2000-03-23 2009-12-22 Takada Pharmaceutical Company Limited Peptides having ligand activities on APJ that is an orphan G protein-coupled receptor, and use thereof
HUP0302415A2 (hu) 2000-05-19 2003-11-28 Merck Patent Gmbh Triazolszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és új triazolszármazékok
WO2002053160A1 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma ivb
WO2002053101A2 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications
JP2004532234A (ja) * 2001-04-27 2004-10-21 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド トリアゾール由来キナーゼインヒビターおよびその使用
US6787555B2 (en) 2001-04-30 2004-09-07 The Procter & Gamble Company Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity
US6727364B2 (en) 2001-04-30 2004-04-27 The Procter & Gamble Company Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity
US6790846B2 (en) 2001-05-24 2004-09-14 The Procter & Gamble Company Isoxazolone compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity
JP2003005356A (ja) 2001-06-20 2003-01-08 Fuji Photo Film Co Ltd 電子線又はｘ線用ネガ型レジスト組成物
DE10138569A1 (de) 2001-08-06 2003-04-30 Bayer Ag Regulation des APJ-Rezeptors
JP2003321456A (ja) 2002-04-30 2003-11-11 Fuji Photo Film Co Ltd ５−アミノ−４−含窒素芳香族ヘテロ環置換ピラゾール類の製造方法
EA009478B1 (ru) 2002-08-23 2008-02-28 Ардеа Байосайенсиз, Инк. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
US7084145B2 (en) 2002-10-25 2006-08-01 Pfizer Inc. Triazole compounds useful in therapy
AU2003300099A1 (en) 2003-01-02 2004-07-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING TGF-Beta
US20040167188A1 (en) 2003-02-14 2004-08-26 Zhili Xin Protein-tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof
US7169797B2 (en) 2003-02-14 2007-01-30 Abbott Laboratories Protein-tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof
EP1627045A2 (en) 2003-02-28 2006-02-22 Plexxikon, Inc. Pyk2 crystal structure and uses
US20090048301A1 (en) 2003-07-09 2009-02-19 Imclone Systems Incorporated Heterocyclic compounds and their use as anticancer agents
ATE423122T1 (de) 2003-08-15 2009-03-15 Astrazeneca Ab Kondensierte heterocyclen als inhibitoren von glutamatracemase (muri)
EP1677786A1 (en) 2003-10-18 2006-07-12 Bayer HealthCare AG 5-substituted 2-(phenylmethyl)thio-4-phenyl-4h-1,2,4-triazole derivatives and related compounds as gaba-agonists for the treatment of urinary incontinence and related diseases
JP2005170939A (ja) 2003-11-20 2005-06-30 Takeda Chem Ind Ltd 糖尿病の予防・治療剤
WO2005073193A1 (en) 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US7297168B2 (en) 2004-02-02 2007-11-20 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
DE102004008141A1 (de) 2004-02-19 2005-09-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren
JP2007530589A (ja) 2004-03-26 2007-11-01 アンフォラ ディスカバリー コーポレーション 特定のトリアゾールを基礎とする化合物、組成物、およびそれらの使用
WO2005123672A2 (en) 2004-06-14 2005-12-29 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
US7399317B2 (en) 2004-08-26 2008-07-15 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
CN101014578B (zh) 2004-09-16 2011-01-19 安斯泰来制药有限公司 三唑衍生物或其盐
ES2594874T3 (es) 2004-11-18 2016-12-23 Synta Pharmaceuticals Corp. Compuestos de triazol que modulan la actividad de HSP90
US20060156480A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
JPWO2006080533A1 (ja) 2005-01-31 2008-06-19 持田製薬株式会社 ３−アミノ−１，２，４−トリアゾール誘導体
EP1857446B1 (en) 2005-03-09 2013-05-01 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Derivatives of 3-(2,4-dihydroxyphenyl)-1,2,4-triazole useful in the treatment of cancer
WO2006100588A1 (en) 2005-03-21 2006-09-28 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US8101618B2 (en) 2005-04-06 2012-01-24 Msd K.K. 1,4-substituted piperazine derivatives
WO2007007688A1 (ja) 2005-07-08 2007-01-18 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. ３,５－ジアミノ－１,２,４－トリアゾール誘導体
WO2007021941A2 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Icagen, Inc. Inhibitors of voltage-gated sodium channels
EP1917251B1 (de) 2005-08-21 2013-04-03 Abbott GmbH & Co. KG 5-ring-heteroaromaten-verbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
US8673848B2 (en) 2012-01-27 2014-03-18 Novartis Ag Synthetic apelin mimetics for the treatment of heart failure
EA200802050A1 (ru) 2006-04-19 2009-04-28 Лаборатуар Сероно Са Новые гетероарилзамещенные ариламинопиридиновые производные в качестве мек ингибиторов
AU2007267803B2 (en) 2006-05-25 2011-08-25 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating non-Hodgkin's lymphoma
US8034834B2 (en) 2006-05-25 2011-10-11 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating proliferative disorders with HSP90 inhibitors
CA2653222A1 (en) 2006-05-25 2007-12-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
AU2012200157B2 (en) 2006-05-25 2014-08-21 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating proliferative disorders associated with protooncogene products
TW200806637A (en) 2006-05-25 2008-02-01 Synta Pharmaceuticals Corp Synthesis of triazole compounds that modulate HSP90 activity
JP5441691B2 (ja) 2006-05-25 2014-03-12 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｈｓｐ９０活性を調節するトリアゾール化合物
ES2431466T3 (es) 2006-06-30 2013-11-26 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de piridinonil pdk1
US7718683B2 (en) 2006-07-14 2010-05-18 Chemocentryx, Inc. Triazolyl phenyl benzenesulfonamides
CN101511800B (zh) 2006-07-14 2013-02-27 坎莫森特里克斯公司 三唑基苯基苯磺酰胺
CA2659425C (en) 2006-08-17 2017-06-20 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
US20110046125A1 (en) 2006-10-19 2011-02-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating infections
WO2008057246A2 (en) 2006-10-26 2008-05-15 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating inflammatory disorders
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
NZ579403A (en) 2007-02-08 2012-03-30 Synta Pharmaceuticals Corp Triazole compounds that are useful in the treatment of proliferative disorders, such as cancer
US7909187B2 (en) 2007-02-20 2011-03-22 Lonzell Montgomery Modular baby bottle system
US8993608B2 (en) 2007-03-12 2015-03-31 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for inhibiting topoisomerase II
US8648104B2 (en) 2007-05-25 2014-02-11 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating proliferative disorders associated with mutations in c-Met
JP5457344B2 (ja) 2007-07-17 2014-04-02 アセア バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 複素環式化合物および抗がん剤としての使用
US8742133B2 (en) 2007-08-13 2014-06-03 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate HSP90 activity
TW200922564A (en) 2007-09-10 2009-06-01 Curis Inc CDK inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2009075890A2 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for synthesis of triazole compounds that modulate hsp90 activity
US7820665B2 (en) 2007-12-19 2010-10-26 Amgen Inc. Imidazopyridazine inhibitors of PI3 kinase for cancer treatment
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
EP2103602A1 (en) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
CN102056483A (zh) 2008-06-03 2011-05-11 西佳技术公司 用于治疗或预防登革病毒感染的小分子抑制剂
CA2727250A1 (en) 2008-07-01 2010-01-07 Genentech, Inc. Bicyclic heterocycles as mek kinase inhibitors
JP5615274B2 (ja) 2008-07-01 2014-10-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｍｅｋキナーゼインヒビターとしてのイソインドロン誘導体及びその使用方法
US20100031237A1 (en) 2008-08-01 2010-02-04 International Business Machines Corporation Methods for Detecting Inter-Module Dependencies
EP2323737A2 (en) 2008-08-08 2011-05-25 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
DE102008038221A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
EP2367554A4 (en) 2008-11-26 2020-03-25 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid reflux inhibitor for the treatment of obesity and diabetes
DE102008059702A1 (de) 2008-12-01 2010-06-02 Byk-Chemie Gmbh Verfahren zur Herstellung rheologisch wirksamer Harnstoffurethane in organischen Salzen
EP2438052A1 (en) 2009-06-05 2012-04-11 Oslo University Hospital HF Azole derivatives as wtn pathway inhibitors
CA2764785C (en) 2009-06-08 2015-10-27 California Capital Equity, Llc Triazine derivatives and their therapeutical applications
JP2013513605A (ja) 2009-12-11 2013-04-22 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｔｇｒ５アゴニスト
SG10201502484SA (en) 2010-03-30 2015-05-28 Verseon Corp Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
US20130156755A1 (en) 2010-04-19 2013-06-20 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a vegf inhibitor
US9205086B2 (en) 2010-04-19 2015-12-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a Hsp90 inhibitory compounds and a EGFR inhibitor
WO2011146801A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Formulation and dosing of hsp90 inhibitory compounds
EP4137137A1 (en) 2010-05-26 2023-02-22 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
EP2593447B1 (de) 2010-07-15 2016-08-17 Bayer Intellectual Property GmbH 3-pyridyl-heteroarylcarboxamidverbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
US20130266636A1 (en) 2010-08-12 2013-10-10 The Regents Of The University Of California Methods for blocking cell proliferation and treating diseases and conditions responsive to cell growth inhibition
WO2012027482A2 (en) * 2010-08-24 2012-03-01 Georgetown University Compounds, compositions and methods related to ppar antagonists
JP5517890B2 (ja) * 2010-11-15 2014-06-11 サンデン株式会社 ショーケース及び照明モジュール
CN103429583A (zh) * 2010-12-08 2013-12-04 奥斯陆大学医院公司 作为wnt信号通路抑制剂的三唑衍生物
WO2012116247A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Hsp90 inhibitory compounds in treating jak/stat signaling-mediated cancers
JP2014521699A (ja) 2011-08-04 2014-08-28 ルメナ ファーマシューティカルズ，インク． 膵臓炎の処置用の胆汁酸再利用阻害剤
US9593109B2 (en) 2011-08-26 2017-03-14 Cymabay Therapeutics, Inc. Bicyclic agonists of GPR131 and uses thereof
EA038594B1 (ru) 2011-10-28 2021-09-21 Шайр Хьюман Дженетик Терапис, Инк. Ингибиторы рециркуляции желчных кислот для лечения гиперхолемии и холестатического заболевания печени
JP6217938B2 (ja) 2011-10-28 2017-10-25 ルメナ ファーマシューティカルズ エルエルシー 小児の胆汁うっ滞性肝疾患の処置のための胆汁酸再循環阻害剤
WO2013067162A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors
AU2012332424A1 (en) 2011-11-02 2014-06-05 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of Hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
WO2013074594A1 (en) 2011-11-14 2013-05-23 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with braf inhibitors
CN104254540A (zh) 2012-01-09 2014-12-31 安科治疗公司 Apj受体化合物
WO2013106614A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolyl-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
CA2868258A1 (en) 2012-03-28 2013-10-03 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole derivatives as hsp90 inhibitors
CA2985787A1 (en) 2012-06-07 2013-12-12 Georgia State University Research Foundation, Inc. Seca inhibitors and methods of making and using thereof
US20140005181A1 (en) * 2012-06-21 2014-01-02 Sanford-Burnham Medical Research Institute Small molecule antagonists of the apelin receptor for the treatment of disease
LT2897939T (lt) 2012-09-21 2017-05-10 Sanofi Benzimidazolo karboksirūgšties amido dariniai metabolinių arba širdies ir kraujagyslių ligų gydymui
EP3907237A1 (en) 2012-12-20 2021-11-10 Amgen Inc. Apj receptor agonists and uses thereof
JP2016512825A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 シファ・バイオメディカル・コーポレイションＳｈｉｆａ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 抗プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（抗ｐｃｓｋ９）化合物および心血管疾患の治療および／または予防におけるその使用方法
UY35517A (es) 2013-04-04 2014-10-31 Mabxience S A Un procedimiento para aumentar la formación de ácido piroglutamico de una proteína
HK1225649A1 (zh) 2013-05-30 2017-09-15 Washington University 用於治疗细菌性感染的化合物和方法
AU2015233370A1 (en) 2014-03-20 2016-09-22 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Use of compounds inhibiting Apelin / APJ / GP130 signaling for treating cancer
WO2015163818A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Nanyang Technological University Asx-specific protein ligase
US10570128B2 (en) * 2014-05-28 2020-02-25 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Agonists of the apelin receptor and methods of use thereof
WO2015188073A1 (en) 2014-06-06 2015-12-10 Research Triangle Institute Apelin receptor (apj) agonists and uses thereof
US20160058705A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Jayakumar Rajadas Compositions and methods for treating cardiovascular and pulmonary diseases and disorders with apelin
MA42145B1 (fr) 2015-05-20 2020-05-29 Amgen Inc Triazoles agonistes du récepteur apj
HRP20191327T1 (hr) 2015-06-03 2019-11-01 Bristol Myers Squibb Co 4-hidroksi-3-(heteroaril)piridin-2-on apj agonisti za primjenju u liječenju kardiovaskularnih poremećaja
EP3115826A1 (de) 2015-07-06 2017-01-11 Trumpf Laser Marking Systems AG Vorrichtung zur ablenkung eines laserstrahls
WO2017010058A1 (ja) 2015-07-14 2017-01-19 パナソニックＩｐマネジメント株式会社 識別媒体認識装置および識別媒体認識方法
US10392347B2 (en) 2015-10-14 2019-08-27 Bristol-Myers Squibb Company 2,4-dihydroxy-nicotinamides as APJ agonists
US10626096B2 (en) 2015-11-24 2020-04-21 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Azole derivatives as apelin receptor agonist
AR106948A1 (es) 2015-12-04 2018-03-07 Bristol Myers Squibb Co Agonistas del receptor de apelina y método de uso
AU2016366310C1 (en) 2015-12-09 2021-09-09 Research Triangle Institute Improved apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof
EP3452466B1 (en) * 2016-05-03 2020-08-12 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the apj receptor

Also Published As

Publication number Publication date
JP6130964B2 (ja) 2017-05-17
US20180319773A1 (en) 2018-11-08
PT3300500T (pt) 2020-05-19
MX379156B (es) 2025-03-10
UY36684A (es) 2016-12-30
TWI606039B (zh) 2017-11-21
US20170037026A1 (en) 2017-02-09
MA42145A (fr) 2018-04-04
LT3300500T (lt) 2020-05-25
BR112017024618B1 (pt) 2023-03-14
CN108137545B (zh) 2020-09-22
EA201792536A1 (ru) 2018-10-31
MX2017014818A (es) 2018-02-09
US9573936B2 (en) 2017-02-21
EP3300500B1 (en) 2020-02-26
US9751864B2 (en) 2017-09-05
KR20180011164A (ko) 2018-01-31
US20190100510A1 (en) 2019-04-04
JO3653B1 (ar) 2020-08-27
AR104716A1 (es) 2017-08-09
CY1123451T1 (el) 2022-03-24
AU2016263564A1 (en) 2017-11-30
CL2017002922A1 (es) 2018-03-16
US20170042897A1 (en) 2017-02-16
US9845310B2 (en) 2017-12-19
US20170044131A1 (en) 2017-02-16
JP6055150B1 (ja) 2016-12-27
US9745286B2 (en) 2017-08-29
US20170281625A1 (en) 2017-10-05
EP3300500B9 (en) 2021-01-13
DK3300500T3 (da) 2020-05-18
US20170042872A1 (en) 2017-02-16
US10344016B2 (en) 2019-07-09
MY193818A (en) 2022-10-27
UA119932C2 (uk) 2019-08-27
NZ737004A (en) 2022-10-28
CA2985542A1 (en) 2016-11-24
CN108137545A (zh) 2018-06-08
SI3300500T1 (sl) 2020-07-31
BR112017024618A2 (pt) 2018-11-13
US9656998B2 (en) 2017-05-23
EA034776B1 (ru) 2020-03-19
MA42145B1 (fr) 2020-05-29
PH12017502107A1 (en) 2018-04-02
JP2018524281A (ja) 2018-08-30
JP6356364B1 (ja) 2018-07-11
US20170035744A1 (en) 2017-02-09
WO2016187308A1 (en) 2016-11-24
HK1253366A1 (en) 2019-06-14
CO2017012991A2 (es) 2018-03-28
US20160340336A1 (en) 2016-11-24
ZA201707706B (en) 2022-11-30
US9868721B2 (en) 2018-01-16
US10058550B2 (en) 2018-08-28
JP2017061546A (ja) 2017-03-30
ME03733B (me) 2021-01-20
PE20180529A1 (es) 2018-03-19
KR102653667B1 (ko) 2024-04-03
ES2791315T3 (es) 2020-11-03
JP2017036260A (ja) 2017-02-16
AU2016263564B2 (en) 2019-12-05
TW201706248A (zh) 2017-02-16
CA2985542C (en) 2023-10-10
SMT202000254T1 (it) 2020-07-08
US20170042871A1 (en) 2017-02-16
US10221162B2 (en) 2019-03-05
HUE050317T2 (hu) 2020-11-30
IL255459A (en) 2018-01-31
EP3300500A1 (en) 2018-04-04
HRP20200690T1 (hr) 2020-07-24
US9656997B2 (en) 2017-05-23
PL3300500T3 (pl) 2020-08-24
TN2017000483A1 (en) 2019-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10344016B2 (en) Bromotriazole intermediates
US10906890B2 (en) Triazole phenyl compounds as agonists of the APJ receptor
US10736883B2 (en) Triazole furan compounds as agonists of the APJ receptor
US20190290647A1 (en) Alkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor
WO2018093577A1 (en) Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor
WO2018093580A1 (en) Triazole pyridyl compounds as agonists of the apj receptor
HK1253366B (en) Triazole agonists of the apj receptor