RS60576B1 - Priprema i upotreba tau kristalnog oblika rifaksimina solvatisanog sa degme - Google Patents

Description

Opis pronalaska

Poznato stanje tehnike

[0001] Rifaksimin (INN, pogledati The Merck Index, XIII izd., 8304, CAS br. 80621-81-4), po IUPAC nomenklaturi (2S, 16Z, 18E, 20S, 21S, 22R, 23R, 24R, 25S, 26S, 27S, 28E)-5, 6, 21, 23, 25 pentahidroksi-27-metoksi-2, 4, 11, 16, 20, 22, 24, 26-oktametil-2,7-(epoksipentadeka-(1,11,13)trienimino)benzofuro(4,5-e)pirido (1,2,-a benzimidazol-1,15)(2H)dion, 25-acetat), je polusintetski antibiotik koji pripada klasi rifampicina, preciznije, pirido-imidazo rifamicin je koji je opisan u IT 1154655, dok EP 0161534 opisuje proces proizvodnje polazeći od rifamicina O (The Merck Index XIII izd., 8301).

[0002] Rifaksimin je komercijalno dostupan pod registrovanim nazivima Normix®, Rifacol® i Xifaxan®. Rifaksimin je antibiotik koji može biti upotrebljen lokalno i sa širokim je spektrom aktivnosti kod Grampozitivnih i Gram-negativnih aerobnih i anaerobnih organizama. Rifaksimin se karakteriše niskom sistemskom apsorpcijom, a dobro je poznat i po svom antibakterijskom dejstvu na bakterije koje su lokalizovane u gastrointestinalnom traktu, na primer, Escherichia coli i Clostridium difficile. Rifaksimin se takođe upotrebljava za lečenje ili prevenciju crevnih poremećaja kao što su putnička dijareja, infektivna dijareja i drugi oblici dijareje, sindrom iritabilnog creva, poznat kao "bolest iritabilnog creva" (IBS), prekomeran rast bakterija u tankom crevu, takođe poznat kao "prekomeran rast intestinalnih bakterija u tankom crevu" (SIBO), kao i kod Kronove bolesti (CD), kolitisa, insuficijencije pankreasa, enteritisa, fibromijalgije, hepatične encefalopatije, funkcionalnog gastrointestinalnog poremećaja, funkcionalne dispepsije sa dijarejom i drugih infekcija, na primer, vaginalnih infekcija. Rifaksimin je koristan kao antibakterijski i profilaktički tretman pre i/ili nakon operacije debelog creva, kao i kod dizenterije, nedostatka gasova u abdomenu, bolesti peptičnog ulkusa i bakterijske disbioze.

[0003] Čvrst rifaksimin može biti u kristalnom ili u amorfnom obliku. Kristalni oblici mogu biti polimorfni, hidratisani, anhidrovani ili solvatni oblici koji mogu biti različite rastvorlјivosti, kao i sa različitim karakterisikama apsorpcije in vivo.

[0004] Nekoliko patentnih prijava opisuje polimorfne oblike rifaksimina, na primer US 7,045,620, US 2008/0262220, US 7,612,199, US 2009/0130201 (opisuje oblike rifaksimina α, β i γ), WO 2006/094662 (opisuje oblike rifaksimina δ i ε), WO 2009/108730 (opisuje oblik ζ, oblik γ-1(ζ), oblik η, suvi oblik α, oblik í, oblik β-1, oblik β-2, suvi oblik ε, kao i razne amorfne oblike rifaksimina sa karakterističnim maksimumima difrakcije X-zraka). US 7,709,634 i WO 2008/035109 opisuju dodatne amorfne oblike rifaksimina.

[0005] Pojedine tehničke i/ili farmaceutske karakteristike, kao što su rastvorlјivost, intrizičko rastvaranje, bioraspoloživost, prijavljene su samo za pojedine od kristalnih oblika rifaksimina koji su opisani u literaturi. Preciznije, takve informacije su dostupne za polimorfne oblike rifaksimina α, β, γ, ε i amorfni oblik.

[0006] Poznati su kristalni oblici rifaksimina koji sadrže organske rastvarače, na primer, WO 2009/108730 opisuje oblik β -1 sa etanolatom/trihidratom rifaksimina.

[0007] WO 2012/150561 opisuje solvat rifaksimina sa N,N-dimetilformamidom (DMF).

[0008] WO 2012/156951 opisuje kristal rifaksimina κ dobijen u prisustvu 1,2 dimetil etra (DME).

[0009] Prisustvo organskih rastvarača u kristalnim oblicima rifaksimina bi trebalo da bude strogo kontrolisano u medicinskim proizvodima. Postoje dokazi da su određena organska jedinjenja toksična i za lјude i za životinje, što je navelo autoritete u zdravstvu da ustanove ograničenja u vidu maksimalne granice prihvatljivosti za ove supstance u proizvodima koji se primenjuju lјudima.

[0010] Na primer, etanol i DMF su organski rastvarači i njihova upotreba u farmaceutskim jedinjenjima je regulisana Evropskim smernicama za rezidualni rastvarač (CPMP/ICH/283/95). Navedene smernice dele organske rastvarače u tri klase: Klasa 1 su rastvarači koji se moraju izbegavati; Klasa 2 su rastvarači za koje se određuje gornja granica premene; Klasa 3 su rastvarači sa niskim toksičnim potencijalom, ali i sa maksimalnom dozvolјenom dnevnom dozom (dozvolјena dnevna izloženost, PDE, od engl. permitted daily exposure).

[0011] DMF, sadržan u rifaksiminu κ, kao što je opisano u WO 2012/150561, spada u Klasu 3 i sa PDE je vrednošću od 8,8 mg. Uzimajući u obzir da se farmaceutski proizvodi na bazi rifaksimina mogu u pojedinim slučajevima primenjivati u dozama do 2400 mg/dan (Lorenzetti R. i saradnici, Clin. Invest 2013, 3(12), 1187-1193), oni moraju sadržavati količinu koja odgovara molarnom odnosu rifaksimina i DMF-a koji je veći od oko 23:1, da bi se izloženost DMF-u zadržala ispod granice od 8,8 mg/dan.

[0012] Mada WO 2012/150561 ne navodi eksplicitno molarni odnos između rifaksimina i DMF, opisani kristal sadrži najmanje jedan mol DMF po svakom molu rifaksimina; u ovom slučaju, težinski odnos između dve komponente bi iznosio 11:1, tako da bi posledično, prilikom primene dnevne doze rifaksimina od 2400 mg, količina DMF bila mnogo veća od granice koja je dozvoljena za bezbednu primenu ovog jedinjenja.

[0013] Slična predostrožnost važi i za kristalni oblik β-1, opisan u WO 2009/108730, koji sadrži etanol, a koji je sa PDE vrednošću od 50 mg/dan. Pošto je molarni odnos između rifaksimina i etanola u kristalnom obliku β-1 prijavljen kao odnos od 1:1, kada se rifaksimin primenjuje u dozi od 2400 mg/dan, primenjena količina etanola je oko 141 mg/dan, odnosno veća je od dozvolјene količine za Klasu 3. Stoga, i ovaj kristalni oblik je potencijalno toksičan.

[0014] DME, opisan u WO 2012/156951 za pripremu rifaksimina κ, na sobnoj temperaturi je gasovito jedinjenje koje se obično koristi kao propelent i gorivo i koji je potrebno izbegavati u industrijskim procesima. Štaviše, izloženost DME može biti sa toksičnim efektima, odnosno prijavlјeno je da je izloženost skotnih pacova sredinama koje su sadržavale 1000 ppm DME dovela do toksičnih efekata i kod fetusa i kod majke, dok su studije izloženosti pacova i pasa ukazale na pojavu srčane aritmije i sedativnih efekata, kao što je prijavljeno u tehničkim informacijama firme Dupon za 1,2 dimetil etar (Dymel®).

[0015] Sva navedena zapažanja dovode do zaklјučka da je DME potencijalno toksično jedinjenje i da se njegova upotreba u farmaceutskim preparatima mora izbegavati. DME je lako zapalјiv i eksplozivan, tako da je problematična i njegova potencijalna industrijska upotreba za pripremu polimorfa rifaksimina.

[0016] Polimorfni oblik i morfologija čvrstog oblika farmaceutskog jedinjenja mogu uticati na njegove fizičko-hemijske i biološke osobine. Važno je i korisno stoga pronaći nove oblike poznatog jedinjenja koji mogu biti efektivni i bezbedni za medicinsku upotrebu u manjim dozama i/ili koji će posedovati različit profil apsorpcije kod lјudi i životinja. Takođe je važno pronaći farmaceutske preparate koji se mogu dobiti industrijskim procesom.

[0017] Predmetni pronalazak opisuje novi kristalni oblik rifaksimina nazvan rifaksimin τ, koji u svojoj kristalnoj strukturi sadrži jedinjenje identifikovano IUPAC nomenklaturom kao 2-(2-etoksietoksi)etanol, poznat i kao dietilen glikol monoetil etar, (DEGME), koji je komercijalno dostupan kao proizvod pod registrovanim nazivom Transcutol® ili Carbitol®.

[0018] Novi kristalni oblik je solvatni stehiometrijski oblik rifaksimina sa molarnim odnosom rifaksimina i DEGME od 1:1.

[0019] DEGME je jedinjenje koje se uobičajeno upotrebljava u farmaceutskoj industriji i koje je odobreno kao farmaceutski ekscipijens zbog svoje bezbednosti, odnosno koje je lako upotrebljivo. Nekoliko studija je pokazalo da je, prilikom oralne primene, vrednost NOAEL (od engl. No Observed Adverse Effect Level; bez uočenog nivoa štetnog efekta) za DEGME veća od oko 160 mg/kg telesne mase (European Commission, Health & Consumer Protection Directorate - General; Scientific Committee on Consumer Products [SCCP], Opinion on Diethylene Glycol Monoethyl ether [DEGME], 19 Dec.2006). Iz navedenog sledi da je, u slučaju pacijenta sa telesnom težinom od 70 kg, količina DEGME koja se može dnevno primeniti bez uočavanja neželјenog efekta oko 11200 mg. Kao bezbedonosna mera, u principu se preporučuje da se toksična supstanca primenjuje u dozi koja je najmanje deset puta manja od NOAEL; prema tome, u slučaju DEGME, doze niže od 1110 mg/dan se smatraju onima koje su unutar bezbednog opsega. Kada molarni odnos rifaksimina τ prema DEGME iznosi 1:1, ova količina bi odgovarala dozi rifaksimina od 6500 mg/dan, a što je više od uobičajenih doza koje su potrebne za patologije koje se leče rifaksiminom.

[0020] Rifaksimin τ je stabilan oblik, a kristalna struktura se ne transformiše prilikom izlaganju vlažnoj sredini sa različitim nivoima vlažnosti.

[0021] Rifaksimin τ je kristalni oblik rifaksimina sa povećanom rastvorlјivošću u poređenju sa drugim kristalnim oblicima, koji obezbeđuje visoke koncentracije rifaksimina u vodenom rastvoru uz istovremeno održavanje niske apsorpcije, čime se dalje izbegava mogućnost sistemskog izlaganja. Navedeni rifaksimin τ ne karakteriše proporcionalni odnos između rastvorlјivosti u vodenom rastvoru i vrednosti bioraspoloživosti in vivo. Predmetni pronalazak takođe opisuje proces dobijanja kristalnog oblika rifaksimina τ, farmaceutske kompozicije koje sadrže navedeni oblik i njihovu upotrebu u lečenju i/ili prevenciji infekcija i upala.

Izlaganje suštine pronalaska

[0022] Prema prvom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu dietilen glikol monoetil etra (DEGME) za dobijanje rifaksimina τ koji predstavlja sovat kristalnog oblika sa DEGME.

[0023] Oblik rifaksimin τ karakteriše tetragonalna elementarna ćelija koja pripada klasi sa prostornom grupom P41212 i koja je sa parametrima a=b=16,51 (1) Å; c=36,80 (1) Å; α=β=γ=90°; V=10027 (1) Å<3>.

[0024] Oblik rifaksimin τ karakteriše i spektar difrakcije X-zraka sa maksimumima na vrednostima uglova 2θ±0,1° od 5,9°; 9,0° i 12,9°; ili 5,9°; 12,9° i 18,8°; ili 5,9°; 15,4° i 23,4°; ili 9,0°; 15,4° i 23,4° ili 12,9°; 22,8° i 23,4°.

[0025] Oblik rifaksimin τ takođe karakteriše spektar difrakcije X-zraka sa maksimumima na vrednostima za uglove 2θ±0,1°od 5,9°; 9,0°; 12,9°; 15,4°; 18,8°; 22,8° i 23,4°.

[0026] Rifaksimin τ karakteriše to što je solvatni oblik u kome je rastvarač dietilen glikol monoetil etar (DEGME) u stehiometrijskom odnosu sa rifaksiminom od 1:1.

[0027] Rifaksimin je stabilan tokom vremena i ne transformiše se u druge oblike prilikom podrvrgavanja sušenju da bi se uklonila voda i/ili drugi rezidualni rastvarači koji su prisutni u čvrstom obliku, ili kada je izložen vlažnosti. Rifaksimin τ ne menja svoju hemijsku strukturu kada je izložen nivou vlažnosti između 10% i 90%, tokom vremenskog perioda opsega od oko 1 sata do 10 dana.

[0028] Rifaksimin τ karakteriše intrizičko rastvaranje veće od 0,12 mg/min/cm<2>.

[0029] Rifaksimin τ karakteriše vrednost koncentracije u vodenom rastvoru, na neutralnom pH, koja je veća od 90 µg/ml nakon 30 min.

[0030] Drugi aspekt pronalaska je proces za proizvodnju kristalnog oblika τ rifaksimina koji predstavlja solvatni oblik rifaksimina sa dietilen glikol monoetil etrom (DEGME), proces koji obuhvata korake:

- rastvaranje rifaksimina u dietilen glikol monoetil etru (DEGME), u molarnom odnosu DEGME i rifaksimina opsega od 4:1 do 500:1, na temperaturama opsega od sobne temperature do 100°C, tokom vremenskog perioda raspona od 5 minuta do 5 sati, da bi se obezbedio rastvor rifaksimina;

- hlađenje rastvora do temperature opsega od sobne temperature od -20°C i tokom vremenskog perioda opsega od 1 sata do 20 sati;

- filtriranje rastvora da bi se dobio precipitat rifaksimina;

- sušenje dobijenog taloga na temperaturi opsega od sobne temperature do 40°C, pod pritiskom opsega od ambijentalnog pritiska do 0,001 Torr, tokom vremenskog perioda koji je opsega od 10 minuta do 1 dana.

[0031] Čvrst talog može biti ispran upotrebom nepolarnog rastvarača.

[0032] Proces proizvodnje rifaksimina τ obuhvata dodavanje dietilen glikol monoetil etra (DEGME) u molarnom odnosu sa rifaksiminom opsega poželjno od 10:1 do 100:1, poželјnije od 50:1 do 100:1.

[0033] Proces proizvodnje rifaksimina τ može dalјe obuhvatati korak liofilizacije, da bi se osušila čvrsta supstanca, a rastvor koji se liofilizira može sadržavati solubilni uglјeni hidrat, poželјno trealozu.

[0034] Dodatno je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži efektivnu količinu rifaksimina τ, zajedno sa jednim ili sa više farmaceutski prihvatlјivih ekscipijenasa.

[0035] Farmaceutska kompozicija koja sadrži rifaksimin τ u količini opsega od 20 do 1200 mg, može biti u obliku tableta, kapsula, krema ili granula za suspenziju. Farmaceutska kompozicija pronalaska može obezbediti kontrolisano oslobađanje.

[0036] Farmaceutska kompozicija koja sadrži rifaksimin τ je korisna kao lek za lečenje ili prevenciju crevnih infekcija prouzrokovanih, na primer, bakterijama Escherichia coli, Clostridium difficile, ili za lečenje ili prevenciju putničke dijareje, infektivne dijareje i drugih crevnihih poremećaja, na primer, Kronove bolesti, sindroma iritabilnog creva (IBS), enteritisa, enterokolitisa, divertikulitisa, sindroma prekomernog rasta bakterija u tankom crevu (SIBO), kolitisa, insuficijencije pankreasa, hroničnog pankreatitisa i/ili hepatične encefalopatije, funkcionalnog gastrointestinalnog poremećaja, funkcionalne dispepsije sa dijarejom i drugih infekcija, na primer, vaginalnih infekcija. Rifaksimin τ je takođe koristan kao antibakterijski ili profilaktički tretman pre i nakon operacije debelog creva, kao i kod dizenterije, nedostatka gasova u abdomenu, bolesti peptičkog ulkusa i bakterijske disbioze.

[0037] Rifaksimin τ može biti upotrebljen kao analitički standard u rendgenskoj analizi kompleksnih smeša rifaksimina.

Kratak opis slika nacrta

[0038] Pridruženi crteži, koji su uključeni u i čine deo ove specifikacije, ilustruju jedan ili više primera izvođenja predmentog opisa i, zajedno sa opisom primera izvođenja, sa svrhom su da se objasne principi i primene pronalaska.

Slika 1 ilustruje spektar difrakcije X-zraka prahom (XRPD) koji je dobijen na osnovu parametara elementarne celije monokristala rifaksimina τ.

Slika 2 ilustruje spektar difrakcije X-zraka prahom (XRPD) rifaksimina τ.

Detalјan opis pronalaska

[0039] Predmetni pronalazak opisuje kristalni oblik rifaksimina, kao i srodne kompozicije, postupke i sisteme.

[0040] Prema prvom aspektu, pronalazak se odnosi na upotrebu dietilen glikol monoetil etra (DEGME) za dobijanje rifaksimina τ koji predstavlja solvat kristalnog oblika sa DEGME.

[0041] Rifaksimin τ karakterišu srodan kristalni sistem i srodni parametri elementarne ćelije, pri čemu je kristalni sistem tetragonalan, prostorna grupa je P41212 i parametri elementarne ćelije su: a=b=16,51 (1) Å; c=36,80 (1) Å; α=β=γ=90°; V=10027 (1) Å<3>.

[0042] Rifaksimin τ karakterišu spektri difrakcije X-zraka sa maksimumima na vrednostima uglova 2θ±0,1 od 5,9°; 9,0° i 12,9° ili 5,9°; 12,9° i 18,8° ili 5,9°; 15,4° i 23,4° ili 9,0°; 15,4° i 23,4° ili 12,9°; 22,8° i 23,4°.

[0043] U pojedinim primerima izvođenja, rifaksimin τ mogu karakterisati spektri difrakcije X-zraka sa maksimumima na vrednostima uglova 2θ±0,1 od 5,9°; 9,0°; 12,9° i 18,8° ili 5,9°; 12,9°; 15,4° i 18,8° ili 9,0°; 12,9°; 15,5° i 18,8°.

[0044] U pojedinim primerima izvođenja, rifaksimin τ mogu karakterisati spektri difrakcije X-zraka sa maksimumima na vrednostima uglova 2θ±0,1 od 5,9°; 9,0°; 12,9; 15,4°; 18,8°; 22,8° i 23,4°.

[0045] Rifaksimin τ je solvat sa jedinjenjem koje je po IUPAC nomenklaturi identifikovano kao 2-(2-etoksietoksi)etanol, takođe poznato kao dietilen glikol monoetil etar (DEGME), a koje može biti identifikovano putem njihove povezanosti sa registrovanim supstancama kao što su Transcutol® ili Carbitol®.

[0046] Termin "solvat", kako se ovde upotrebljava, označava kristalni oblik koji sadrži jedinjenje sa rastvaračem, pri čemu je rastvarač ugrađen u kristalni oblik kao komponenta i pri čemu molarni odnos između dve komponente koje obrazuju kristalni oblik može biti stehiometrijski ili nestehiometrijski. Stehiometrijski solvati se mogu smatrati molekulskim jedinjenjima, a rastvarač može biti deo strukture i može doprinositi održavanju kristalne rešetke kristalnog oblika ili solvata.

[0047] Rifaksimin τ može biti opisan kao solvatni stehiometrijski oblik rifaksimina i DEGME, u kome su rifaksimin i DEGME prisutni u stehiometrijskom molarnom odnosu. U pojedinim primerima izvođenja, stehiometrijski molarni odnos rifaksimina i DEGME je 1:1.

[0048] Rifaksimin τ je stabilan i ne transformiše se u druge oblike. Preciznije, u pojedinim primerima izvođenja, rifaksimin τ je stabilan tokom vremena. Na primer, rifaksimin τ može održavati svoju kristalnu strukturu čak i kada se podvrgava sušenju radi uklanjanja vode i/ili drugih rezidualnih rastvarača koji su prisutni u čvrstoj supstanci ili kada se rifaksimin τ nalazi u vlažnoj sredini. U skladu sa navedenim, u nekoliko primera izvođenja, fizičko-hemijske osobine rifaksimina τ mogu biti očuvane prilikom skladištenja aktivnog principa τ radi pripreme farmaceutskih kompozicija.

[0049] U pojedinim primerima izvođenja, rifaksimin τ dostiže koncentracije u vodenom rastvoru koje su više od onih koje se mogu postići sa drugim kristalnim oblicima rifaksimina, dok, u pojedinim slučajevima, vrednosti rastvaranja rifaksimina τ mogu biti uporedive sa onima za amorfni oblik rifaksimina. Dodatno, rifaksimin τ mogu karakterisati veće vrednosti intrizičnog rastvaranja od onih koje su prijavlјene za hidratisane kristalne oblike rifaksimina, a ova vrednost može biti uporediva sa vrednostima za amorfni rifaksimin. Rifaksimin τ može biti sa vrednošću intrizičkog rastvaranja koja je veća od 0,10 mg/min/cm<2>.

[0050] U pojedinim primerima izvođenja, rifaksimin τ ispoljava neočekivana svojstva rastvaranja u poređenju sa oblicima rifaksimina koji su poznati u oblasti tehnike. Na primer, na pH 6,8, u vremenu kraćem od 1 sata, rifaksimin τ obezbeđuje veću koncentraciju u odnosu na amorfni rifaksimin ili rifaksimin α. Na primer, nakon oko 30 minuta, rifaksimin τ obezbeđuje koncentracije koje su veće od 90 µg/ml. Kao što bi stručnjak iz oblasti lako i procenio, takve koncentracije su oko pet puta veće od onih koje karakterišu amorfni rifaksimin, na primer, i oko dvadeset puta veće od onih koje se uočavaju za rifaksiminski polimorf α ili β. Na primer, u pojedinim primerima izvođenja, rifaksimin τ dostiže koncentracije koje su oko 25 puta veće od onih dobijenih za rifaksiminski polimorf α.

[0051] U pojedinim primerima izvođenja, rifaksimin τ je sa farmakokinetičkim vrednostima između onih za rifaksimin α i amorfni rifaksimin.

[0052] U pojedinim primerima izvođenja, rifaksimin τ karakterišu Cmaxvrednosti koje su opsega od 0 do 35 ng/ml, AUC0-8hvrednosti opsega od 0 do 35 ng·h/ml i AUC0-tkonvrednosti opsega od 20 do 325 ng·h/ml.

[0053] U pojedinim primerima izvođenja, rifaksimin τ dostiže Cmaxvrednosti u dužem vremenskom periodu u poređenju sa rifaksiminom α i amorfnim rifaksiminom, odnosno vrednosti tmax su opsega od 3 do 7 sati.

[0054] U pojedinim primerima izvođenja, rifaksimin τ dostiže koncentraciju u vodenim rastvorima koja je viša od onih za druge čvrste oblike rifaksimina, ali ga ne karakteriše i proporcionalno povećanje u bioraspoloživosti.

[0055] Na povećnu stopu rastvaranja rifaksimina τ, ukoliko se uporedi sa poznatim oblicima rifaksimina, ne utiče količine DEGME koja je prisutna u rastvoru nakon rastvaranja u vodenom rastvoru. U poređenju sa amorfnim oblicima rifaksimina, kristalni oblik τ je stabilniji i ne transformiše se u druge oblike rifaksimina sa različitim i fizičko-hemijskim osobinama koje se ne mogu kontrolisati. U nekoliko primera izvođenja se ne transformišu ni kristalografski parametri rifaksimina τ niti rendgenski difraktogram prilikom podvrgavanja nivoima vlažnosti koji su opsega od oko 10% do oko 90%, tokom perioda raspona od oko 1 sat do oko 10 dana, a ne dolazi ni do tranformacije u druge, manje rastvorljive oblike rifaksimina.

[0056] Rifaksimin τ obezbeđuje povećanu koncentraciju rifaksimina u vodenim rastvorima u poređenju sa drugim polimorfnim oblicima rifaksimina, bez ikakve proporcionalne promene in vivo bioraspoloživosti. Rifaksimin τ je sposoban da se ne transformiše u druge kristalne oblike prilikom izlaganje sredinama sa promenlјivom vlažnošću, što je bitno za farmaceutsku upotrebu rifaksimina τ. Rifaksimin τ se zapravo ne transformiše u druge oblike sa različitim hemijsko-fizičkim karakteristikama i stoga obezbeđuje stabilan oblik koja zadržava iste osobine kao polazno jedinjenje, poput rastvorlјivosti, bioraspoloživosti, lokalne i sistemske efektivnosti i karakteristika netoksičnosti.

[0057] Prema drugom aspektu, pronalazak se odnosi na proces za dobijanje rifaksimina τ koji omogućava proizvodnju ovog oblika na reproducibilan način i sa molarnim prinosom koji je veći od 90%. Pronalazak se odnosi na proces za proizvodnju kristalnog oblika τ rifaksimina koji predstavlja solvatni oblik rifaksimina sa dietilen glikol monoetil etrom (DEGME), proces koji obuhvata korake:

- rastvaranje rifaksimina u dietilen glikol monoetil etru (DEGME), u molarnom odnosu DEGME i rifaksimina opsega od 4:1 do 500:1, na temperaturama opsega od sobne temperature do 100°C, tokom vremenskog perioda opsega od 5 minuta do 5 sati, da bi se obezbedio rastvor rifaksimina;

- hlađenje rastvora do temperature opsega od sobne temperature od -20°C i tokom vremenskog perioda opsega od 1 sata do 20 sati;

- filtriranje rastvora da bi se dobio precipitat rifaksimina;

- sušenje dobijenog taloga na temperaturi raspona od sobne temperature do 40°C, pod pritiskom opsega od ambijentalnog pritiska do 0,001 Torr, tokom vremenskog perioda koji je opsega od 10 minuta do 1 dana.

[0058] U pojedinim primerima izvođenja, DEGME može biti dodat rifaksiminu u molarnom odnosu DEGME i rifaksimina koji je raspona od 50:1 do 100:1.

[0059] Prema pronalasku, dodavanje DEGME u čvrst rifaksimin se vrši u molarnom odnosu DEGME i rifaksimina opsega od 4:1 do 500:1, preciznije, molarni odnos DEGME i rifaksimina može biti opsega od 10:1 do 100:1.

[0060] U pojedinim primerima izvođenja, korak dodavanja može biti izveden rastvaranjem rifaksimina u DEGME i postupak može obuhvatati rastvaranje rifaksimina u DEMGE, čime se dobija rastvor; i potom hlađenje rastvora do temperature opsega od sobne temperature do -20°C, nakon čega se iz rastvora filtriranjem izdvaja istaložena čvrsta supstanca i čvrsta supstanca suši.

[0061] U pojedinim primerima izvođenja, dodavanje DIGME u rifaksimin rezultuje suspenzijom rifaksimina u DEGME koja može biti mešana na temperaturi koja se kreće od sobne temperature do 100°C, tokom vremenskog perioda koji je raspona od 5 minuta do 5 sati, do potpunog rastvaranja rifaksimina. Rastvor može biti čuvan na sobnoj temperaturi ili na temperaturi opsega od sobne temperature do 60°C.

[0062] U pojedinim primerima izvođenja, nepolarni rastvarač poput n-pentana, n-heksana ili n-heptana može biti dodat rastvoru rifaksimina i DEGME. Rifaksimin τ se može istaložiti tokom vremena, a u vremenskom okviru od 1 sata do 20 sati, kao intenzivno obojena čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca zatim može biti izdvojena filtriranjem i osušena. U ovim primerima izvođenja, čvrsta supstanca može biti isprana nepolarnim organskim rastvaračima, kao što su n-pentan, n-heksan ili n-heptan.

[0063] Višak DEGME i/ili drugih rastvarača se uklanja filtriranjem. Korak sušenja se odvija na temperaturi opsega od sobne temperature do 70°C i pod pritiskom koji je opsega od ambijentalnog pritiska do smanjenog pritiska od 0,001 Torr. Vreme sušenja je opsega od 10 minuta do 1 dana, a po izboru se odvija i u prisustvu sredstava za dehidrataciju. U pojedinim primerima izvođenja, sušenje može biti izvedeno pod vakuumom, dok u pojedinim od ovih primera izvođenja, može biti upotrebljen i kondenzator povezan sa vakuumskim sistemom, na temperaturama opsega od sobne temperature do 40°C.

[0064] U pojedinim primerima izvođenja, proces koji je ovde opisan može obezbediti solvat rifaksimina u kristalnom obliku, uz prinos procesa veći od 90%. U pojedinim primerima izvođenja, proces za dobijanje rifaksimina τ koji je ovde opisan omogućava dobijanje ovog kristalnog oblika na reproducibilan način i sa molarnim prinosom između 30% i 99%.

[0065] Rifaksimin τ koji je dobijen procesom koji je ovde opisan, može biti čistoće veće od oko 95% i može biti dobijen sa eksperimentalnim prinosom od oko 40% do oko 90%.

[0066] Proces koji je ovde opisan generiše kristalni oblik rifaksimina koga karakteriše spetar difrakcije X-zraka sa maksimumima na vrednostima uglova 2θ±0,1 od 5,9°; 9,0° i 12,9° ili 5,9°; 12,9° i 18,8° ili 5,9°; 15,4° i 23,4° ili 9,0°; 15,4° i 23,4° ili 12,9°; 22,8° i 23,4° (pogledati Sliku 1).

[0067] Shodno navedenom, u pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis se odnosi na upotrebu DEGME za solubilizaciju rifaksimina u proizvodnom procesu za rifaksimin τ i kompozicije srodne rifaksiminu.

[0068] Prema pronalasku, DEGME se upotrebljava za solubilizaciju početnog rifaksimina u molarnom odnosu opsega od 4 do 500 puta u odnosu na rifaksimin, preciznije, opsega od 10 do 100 puta u odnosu na rifaksimin. U upotrebi DEMGE koja je ovde opisana, višak DEGME na površini kristala se uklanja pranjem sa nepolarnim organskim rastvaračem, poželјno sa C3-C7linearnim ili cikličnim alkilom i/ili sušenjem. Rezidualni DEGME može biti sadržan u gotovim farmaceutskim kompozicijama bez ikakvog toksičnog efekta. U pojedinim primerima izvođenja, rifaksimin koji je upotrebljen za pripremu novog kristalnog oblika može biti u polimorfnom, amorfnom ili sirovom obliku ili u vidu njihovih smeša.

[0069] U pojedinim primerima izvođenja, DEGME može biti upotrebljen za dobijanje rifaksimina τ u kristalnom stohiometrijskom solvatu rifaksimina, pri čemu su komponente DEGME i rifaksimina u molarnom odnosu od 1:1.

[0070] Opisane su i farmaceutske kompozicije koje sadrže terapijski efektivnu količinu rifaksimina τ. Preciznije, opisana je farmaceutska kompozicija koja sadrži terapijski efektivnu količinu rifaksimina τ ili njegovih derivata, zajedno sa jednim ili sa više farmaceutski prihvatlјivih ekscipijenasa, za lečenje i/ili prevenciju upala i infekcija, kao što su, na primer, intestinalne, vaginalne ili infekcije pluća.

[0071] Termin "derivati", kako se ovde upotrebljava u vezi sa rifaksiminom τ, označava soli, enantiomere, ko-kristale i dodatne derivate koji mogu biti identifikovani od strane stručnjaka.

[0072] Termin "farmaceutski prihvatlјivi ekscipijensi" označava bilo koji od raznih medijuma koji obično deluju kao rastvarači, nosači, povezivači ili razblaživači za rifaksimin, a koji su sadržani u kompoziciji kao aktivni sastojak. Primeri farmaceutski prihvatlјivih ekscipijenasa u kontekstu predmetnog opisa obuhvataju lubrikante, glidanse, razblaživače, sredstva za puferisanje, sredstava za postizanje neprozirnosti, plastifikatore i agense za boju, kao i sredstva sposobna da obezbede kontrolisano oslobađanje i sredstva koja mogu obezbediti bio-adhezivna svojstva.

[0073] Kompozicije koje sadrže rifaksimin τ mogu obezbediti višu koncentraciju rifaksimina u vodenim rastvorima u poređenju sa drugim kristalnim oblicima rifaksimina, kao i nisku količinu rifaksimina in vivo.

[0074] U pojedinim varijantama izvođenja, rifaksimin τ obezbeđuje povećanu lokalnu koncentraciju sa niskom sistemskom apsorpcijom.

[0075] U pojedinim varijantama izvođenja, kada je rifaksimin τ u čvrstim kompozicijama (npr. u tabletama) sa farmaceutskim ekscipijensima, količina oslobođenog solubilnog rifaksimina je u većem procentu od onog koji se oslobađa iz kompozicija koje sadrže hidratisani kristalni rifaksimin ili amorfni rifaksimin.

[0076] U nekoliko varijanti izvođenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže rifaksimin τ mogu osloboditi veću količinu rifaksimina u vidu solubilnog rifaksimina, pri čemu se oslobađanje solubilnog rifaksimina smatra brzim. Navedeno se odnosi na Primer 15 koji pokazuje da tablete koje sadrže rifaksimin τ oslobađaju skoro pet puta veću količinu rifaksimina u poređenju sa količinom koja se oslobođa iz tablete koja sadrži drugi oblik kristalnog rifaksimina. U pojedinim varijantama izvođenja, tablete koje sadrže rifaksimin τ oslobađaju, nakon 45 minuta, količinu rifaksimina koja je 40% veća od količine rifaksimina koja je oslobođena iz tablete koja sadrži amorfni rifaksimin.

[0077] Povećana koncentracija rifaksimina je korisna za topikalnu infekciju ili upale.

[0078] Oblik rifaksimina koga karakteriše obezbeđivanje intermedijernog i različitog profila rastvaranja u poređenju sa poznatim oblicima rifaksimina, koristan je za obezbeđivanje uravnotežene, kao i modulisanje lokalne i in vivo apsorpcije.

[0079] U pojedinim varijantama izvođenja, oslobađanje može biti modifikovano u skladu sa stanjima koja se leče ovim kompozicijama.

[0080] U pojedinim varijantama izvođenja, rifaksimin τ može takođe biti povezan sa drugim kristalnim oblicima rifaksimina, kao što su, na primer, oblici α, β, γ, δ, ε, β-1, ζ, η, ι, κ, θ, m, o, π, λ, ξ, mezilatni oblik, amorfni oblici ili čvrsta disperzija, ili sa njihovim smešama. Upotreba smeša ovih oblika sa rifaksiminom τ, u definisanim odnosima, može dovesti do različite bioraspoloživosti rifaksimina i stoga do raznih primena kod različitih vrsta infekcija i/ili različitih vrsta crevnih poremećaja.

[0081] U pojedinim varijantama izvođenja, farmaceutska kompozicija koja je ovde opisana može sadržavati rifaksimin τ u količini koja je opsega od oko 20 mg do oko 3300 mg.

[0082] U pojedinim varijantama izvođenja, farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku praha, paste, granulata, tableta, kapsula, pesara, krema, masti, supozitorija, suspenzije ili rastvora. U pojedinim varijantama izvođenja, farmaceutska kompozicija može biti formulisana za upotrebu kod lјudi. U pojedinim varijantama izvođenja, farmaceutska kompozicija može biti formulisana za upotrebu kod životinja.

[0083] Farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane mogu biti pripremlјene na bazi rifaksimina τ, mešanjem rifaksimina τ sa jednim ili sa više farmaceutskih ekscipijenasa, da bi se dobila farmaceutska kompozicija.

[0084] Mešanje može biti sprovedeno prema postupcima i tehnikama koje može identifikovati stručnjak nakon čitanja predmetnog opisa. Preciznije, mešanje može biti sprovedeno tako da se dobije farmaceutska kompozicija koja sadrži rifaksimin τ i najmanje jedan ekscipijens u određenom farmaceutskom obliku.

[0085] Izraz "farmaceutski oblik" se, u kontekstu predmetnog pronalaska, odnosi na farmaceutski proizvod koji uklјučuje smešu aktivnih komponenti leka i komponenti koje ne predstavljaju lek (ekscipijenasa), zajedno sa drugim materijalom koji se ne može ponovo koristiti, a koji se ne može smatrati ni sastojkom niti pakovanjem (kao što je, na primer, omotač kapsule). U zavisnosti od postupka/načina primene, farmaceutski oblici postoje u nekoliko tipova. Oni obuhvataju tečne, čvrste i polučvrste dozne oblike.

[0086] U pojedinim varijantama izvođenja, farmaceutska kompozicija koja je ovde opisana može biti u čvrstom ili tečnom obliku, u vidu suspenzije, gela, kao krema, kao pena ili kao sprej. Na primer, farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane, mogu biti u obliku pilula, tableta, kapsula, mekih kapsula, granula, klistira, sirupa, gelova, emulzija, supozitorija, kao i u vidu dodatnih oblika koje takođe može identifikovati stručnjak u kontekstu stanja koje je potrebno lečiti i predviđenog načina primene. Na primer, u pojedinim primerima izvođenja, rifaksimin τ može biti upotrebljen za preparate za rektalnu ili vaginalnu upotrebu, odnosno u obliku sredstava koja se koriste za ispiranje, tableta, pesara ili sličnog.

[0087] U pojedinim varijantama izvođenja, farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane mogu biti kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem, kao što su one sa trenutnim oslobađanjem ili usporenim oslobađanjem ili odloženim oslobađanjem, ili pak kompozicije rezistentne na razlaganje u želucu za oslobađanje aktivnog principa u crevima. Količina rifaksimina τ u farmaceutskim kompozicijama može obezbediti dozni oblik koji može biti varijabilan shodno postupku primene i odgovarati količini koja je neophodna za postižanje željenog terapisjkog ili preventivnog efekta. Na primer, količina rifaksimina τ može biti od 0,1% do 99% u odnosu na težinu konačne kompozicije. Prema pojedinim aspektima predmetnog opisa, aktivni princip je u količini koja je, u težinskim procentima, opsega od 1% do 80%, poželјno od 10% do 70% težine konačne kompozicije.

[0088] U pojedinim varijantama izvođenja, kompozicije koje su ovde opisane mogu biti u obliku tableta koje sadrže rifaksimin τ, pri čemu je navedeni oblik sa težinskim procentom opsega od 20% do 70% u odnosu na težinu tablete.

[0089] U pojedinim varijantama izvođenja, jedan ili više ekscipijenasa može obuhvatati lubrikante, glidanse, dezintegranse, razblaživače, puferišuće agense, pacifikatore, plastifikatore i sredstva za boju, agense sposobne da obezbede kontrolisano oslobađanje i agense koji u stanju da obezbede bioadhezivna svojstva.

[0090] U ovim kompozicijama, rifaksimin τ može biti direktno pomešan sa ekscipijensima koji su poznati u farmaceutskoj oblasti tehnike za dobijanje čvrstog oblika, kao što je, na primer, tableta, koja takođe može biti obložena odgovarajućim premazima da se obezbedilo kontrolisano oslobađanje. Oslobađanje takođe može biti trenutno, odloženo ili sa rezistencijom na razlaganje u želucu, shodno svrsi primene.

[0091] U pojedinim varijantama izvođenja, rifaksimin τ može biti pomešan sa ekscipijensima da bi se obrazovale granule koje mogu biti upotrebljene kao takve ili pomešane sa ekstragranularnim ekscipijensima da bi se obrazovale čvrste kompozicije kao što su, na primer, tablete. U pojedinim primerima izvođenja, granularni ekscipijensi mogu biti izabrani među poznatim ekscipijensima u farmaceutskoj oblasti tehnike koji su pogodni za obezbeđivanje kontrolisanog oslobađanja. Granule koje sadrže rifaksimin τ mogu činiti od 20 do 90 težinskih % gotove kompozicije.

[0092] U pojedinim varijantama izvođenja, rifaksimin τ može biti u granulama u količini od 10% do 80% sa sredstvom/sredstvima za dezintegraciju u količini od 5% do 20%, razblaživačem/razblaživačima u količini od 5% do 70%, glidansom/glidansima u količini od 0,1 do 5% u odnosu na težinu granule.

[0093] U pojedinim varijantama izvođenja, tablete koje sadrže granule rifaksimina τ mogu biti naknadno obložene odgovarajućim premazima da bi se stabilizovao farmaceutski oblik ili da bi se obezbedilo kontrolisano oslobađanje rifaksimina, na primer, sa enteričkim premazima.

[0094] U pojedinim varijantama izvođenja, granule koje sadrže rifaksimin τ mogu biti obložene tako da obrazuju granule sa kontrolisanim oslobađanjem, kao što je, na primer, oslobađanje na pH koji je viši od 4,5. Granule sa kontrolisanim oslobađanjem mogu biti upotrebljene u čvrstim oblicima, kao što su, na primer, tablete ili kesice za oralne suspenzije. U kompozicijama tipa kesica za vodene rastvore, količina ovih granula može iznositi 5% i 50% (težinski procenat) konačne kompozicije.

[0095] Farmaceutske kompozicije predmetnog opisa mogu biti pripremlјene u skladu sa postupcima koji su poznati u farmaceutskoj oblasti tehnike, upotrebom nosača ili jednog ili više ekscipijenasa ili udruživanjem sa drugim aktivnim principima. Doza kristala rifaksimina se ugrađuje u farmaceutsku kompoziciju predmetnog opisa i može zavisiti od vrste oboljenja i plana lečenja.

[0096] U pojedinim varijantama izvođenja, kompozicije rifaksimina τ mogu biti u obliku tableta gde rifaksimin može biti, na primer, u obliku praška ili u obliku granula koji su pomešani sa farmaceutski prihvatlјivim ekscipijensima.

[0097] U varijantama izvođenja u kojima je rifaksimin τ u obliku granula, granule mogu sadržavati granularne ekscipijense kao što su, na primer, dezintegransi, lubrikanti, razblaživači i glidansi. Granule rifaksimina τ mogu biti naknadno pomešane sa ekstragranularnim ekscipijensima koji podrazumevaju lubrikante, glidanse, razblaživače i dezintegranse. U pojedinim varijantama izvođenja farmaceutskih kompozicija koje su ovde opisane, granularni ekscipijensi sadrže supstancu koja je izabrana od skrob glikolata, gliceril stearata, talka, mikrokristalne celuloze i ekstragranularnih ekscipijenasa odabranih od gliceril palmitostearata, talka, mikrokristalne celuloze i silike.

[0098] U pojedinim varijantama izvođenja, tablete mogu sadržavati granule rifaksimina u količini od 20% do 90% u odnosu na težinu tableta.

[0099] U pojedinim varijantama izvođenja, ekstragranularni ekscipijensi mogu sadržavati razblaživač(e) u količini od 5% do 10%, dezintegrans(e) u količini od 1% do 5% i glidans(e) u količini od 0,1% do 1% u u odnosu na težinu tableta.

[0100] U pojedinim varijantama izvođenja, kompozicije poput tableta koje su dobijene mešanjem rifaksimina τ u obliku praha ili granula sa pogodnim ekscipijensima, mogu biti zatim obložene pogodnim premazima da bi se obezbedilo kontrolisano oslobađanje rifaksimina.

[0101] U pojedinim varijantama izvođenja, tablete koje sadrže rifaksimin τ mogu biti pripremlјene direktnim mešanjem rifaksimina τ sa ekscipijensima, a jezgro dobijeno kompresijom ili komprimovanjem može dalje biti obloženo na odgovarajući način da bi se obezbedilo želјeno oslobađanje.

[0102] U pojedinim varijantama izvođenja, tablete mogu biti obložene gastrorezistentnim premazima pogodnim za oslobađanje rifaksimina pri pH vrednostima većim od 4,5. Ovakvi premazi mogu sadržavati komercijalno dostupne gastrorezistentne polimere.

[0103] U pojedinim varijantama izvođenja, kompozicije koje sadrže rifaksimin τ mogu biti u obliku granula solvatisanog rifaksimina, zajedno sa ekscipijensima kao što su zaslađivači, sredstva za pobolјšanje ukusa, razblaživači, plastifikatori i/ili sredstva protiv stvaranja pene, koji se koriste za preparate u vidu kesica i za generisanje vodenih suspenzija.

[0104] U varijantama izvođenja koji su ovde opisani, dezintegransi mogu biti izabrani, na primer, između derivata celuloze kao što su natrijum karboksimetil celuloza, poznata i kao karmeloza, umrežena karboksimetil celuloza, poznata i kao kroskarmeloza, hidroksipropil metilceluloza, hidroksipropil etilceluloza, hidroksipropil celuloza ftalat, polivinil acetat ftalat, povidon, kopovidon ili natrijum skrob glikolat.

[0105] U varijantama izvođenja koji su ovde opisani, lubrikanti mogu biti izabrani, na primer, između magnezijum ili kalcijum stearata, natrijum stearil fumarata, hidrogenizovanih bilјnih ulјa, mineralnih ulјa, polietilen glikola, natrijum lauril sulfata, glicerida, natrijum benzoata ili njihovih smeša.

[0106] U varijantama izvođenja koji su ovde opisani, razblaživači mogu biti izabrani, na primer, između celuloze, mikrokristalne celuloze, kalcijum fosfata, skroba, kaolina, anhidrovanog ili hidratisanog kalcijum sulfata, kalcijum karbonata, laktoze, saharoze, manitola, skrobova, prirodnih guma, slada ili želatina.

[0107] U varijantama izvođenja koji su ovde opisani, glidansi mogu biti izabrani, na primer, između talka, mikrokristalne celuloze ili magnezijum karbonata.

[0108] U varijantama izvođenja koji su ovde opisani, plastifikatori mogu biti izabrani, na primer, između adipata, azelata, benzoata, citrata, ftalata, sebakata, stearata i glikola, kao što su acetilovani monogliceridi, butil glikol, dibutil tartarat, dietil ftalat, dimetil ftalat, etil ftalat, etil glikol, glicerol, etilen glikol, propilen glikol, triacetin citrat, dibutil ftalat, polietilen glikoli, ricinusovo ulјe, polihidrični alkoholi, acetatni estri, glicerol triacetat, dibenzil ftalat, diheksil ftalat, butil oktil-ftalat, kaprilati ili kaprati. Količina plastifikatora koja se koristi u kompozicijama može varirati, na primer, između oko 5% i oko 50%.

[0109] U pojedinim varijantama izvođenja, kompozicije koje su ovde opisane mogu sadržavati zaštitni sloj koji može biti upotrebljen preko enteričkog sloja, ili preko drugih slojeva, uklјučujući polupropusni polimer koji može prepokrivati enterički sloj da bi se smanjila penetracija vode ili da bi se povećao vremenski opseg za oslobađanje rifaksimina. Aparati kao što su oni za fluidizaciju, u kojima se polimeri rastvaraju u vodi ili u organskim rastvaračima, mogu biti upotrebljeni za oblaganje sa ovim polimerima.

[0110] U varijantama izvođenja koji su ovde opisani, kompozicije mogu takođe sadržavati agense protiv stvaranja pene, sredstva za puferisanje, kao što su magnezijum hidroksid, aluminijum hidroksid, alginska kiselina, voda oslobođena od pirogena, izotonični rastvori soli, etil alkohol, rastvori puferisani fosfatima i druge netoksične supstance koje su kompatibilne sa farmaceutskom upotrebom.

[0111] U varijantama izvođenja koji su ovde opisani, u rastvor mogu biti dodata druga sredstva za povećanje njegove obradivosti, kao što su talk, koloidna slika, polivinil alkohol, glicerol monostearat, magnezijum tri-silikat, magnezijum stearat i njihove smeše.

[0112] U varijantama izvođenja koji su ovde opisani, količina polimera koja će biti upotrebljena za dobijanje kompozicije sa želјenim osobinama oslobađanja može biti podešena tako da se postigne želјena svrha.

[0113] U varijantama izvođenja koji su ovde opisani, kompozicije u tabletama ili granulama u kesicama, mogu sadržavati zaslađivače kao što su saharoza, manitol, sorbitol, saharin, acesulfam ili neohesperidin ili njihove smeše. U primerima izvođenja kompozicija koje su ovde opisane, agensi za bojenje i arome mogu takođe biti sadržani u kompozicijama.

[0114] U varijantama izvođenja kompozicija koje su ovde opisane, mogu biti uključeni i konzervansi i antioksidanti kao što su askorbinska kiselina, cistein, natrijum bisulfit, natrijum metasulfit, natrijum metabisulfit ili natrijum sulfit, kao i helatorni agensi kao što su limunska kiselina, etilendiamintetrasirćetna ksielina (EDTA), sorbitol, vinska kiselina ili fosforna kiselina.

[0115] U pojedinim varijantama izvođenja, drugi sastojci ovde opisanih kompozicija mogu sadržavati polisaharide, kao što su skrob, hitozan, hondroitin sulfat, dekstran, guar guma, ksiloglukan, ksantan, inulin, pektin, sredstva za učvršćivanje kao što su adipati, azelati, benzoati, citrati, ftalati, stearati i glikoli, celuloza acetat, celuloza acetat butirat, celuloza acetat propionat, etil celuloza, masne kiseline i njihovi estri, voskovi i zeini.

[0116] U varijantama izvođenja koji su ovde opisani, po izboru se mogu dodati hidrofilni polimeri kao što su hidroksietil celuloza i hidroksipropil celuloza.

[0117] U varijantama izvođenja koji su ovde opisani, po izboru mogu biti dodata sredstva koja kompoziciji obezbeđuju mukoadhezivnost. U pojedinim primerima izvođenja, tablete i granule koje su ovde opisane mogu biti obložene filmogenim premazima koji sadrže, na primer, mikrokristalnu celulozu, hidroksimetil ili hidroksipropilmetil celulozu, sredstva za neprozirnost kao što je titanijum dioksid, plastifikatore kao što je propilen glikol, a po izboru i agense za boju, aromu i/ili puferisanje.

[0118] U pojedinim varijantama izvođenja, tablete i granule koje su ovde opisane mogu biti obložene odgovarajućim premazima da bi se obezbedilo kontrolisano oslobađanje, na primer, brzo oslobađanje ili zakasnelo oslobađanje ili intestinalno oslobađanje.

[0119] U pojedinim varijantama izvođenja, kompozicije mogu sadržavati gastrorezistentne agense, pri čemu su granule ili tablete rifaksimina τ obložene odgovarajućim sredstvima za oslobađanje rifaksimina pri pH vrednostima većim od 4,5, na primer na pH vrednostima između oko 4,9 i 7,7. Agensi za primer obuhvataju akrilne polimere, kopolimer metakrilne kiseline sa akrilnim ili metakrilnim estrom (npr. kopolimer metakrilne kiseline (1:1) i kopolimer metakrilne kiseline i metil metakrilata (1:2), polivinil acetat ftalat, hidroksipropil celuloza acetat ftalat i celuloza acetat ftalat), celuloza acetat ftalat, hidroksipropil metilceluloza ftalat, polivinil acetat ftalat. Ovi proizvodi su komercijalno dostupni pod registrovanim nazivima EUDRAGIT®, EUDRAGIT® RL, EUDRAGIT® 40, AQUATERIC®, AQUACOAT®.

[0120] U pojedinim varijantama izvođenja farmaceutske kompozicije koja je ovde opisana, enterički ili gastrorezistentni polimeri, koji su rastvorljivi na visokim vrednostima pH, mogu biti upotrebljeni za specifično oslobađanje u debelom crevu. U pojedinim od ovih primera izvođenja, za gastrorezistentne formulacije kao što su one koje su opisane, iako nisu samo na njih ograničene, mogu biti upotrebljeni enterični ili gastrorezistentni polimeri. Upotreblјeni gastrorezistentni polimeri takođe mogu biti modifikovani dodavanjem drugih proizvoda za oblaganje koji nisu osetlјivi na pH, kao što su proizvodi koji sadrže akrilne estre, estre metakrilne kiseline sa malom količinom trimetilamonijum etil metakrilat hlorida, polisaharide kao što su amiloza, hitozan, hondroitin sulfat, dekstran, guar guma, inulin i pektin.

[0121] U pojedinim varijantama izvođenja, gastrorezistentni polimeri u farmaceutskim kompozicijama koje su ovde opisane mogu biti u koncentracijama opsega od oko 5% do oko 75% (težinski procenti) konačne kompozicije. Prema određenom aspektu predmetnog opisa, koncentracija može biti opsega od oko 20% do oko 60%.

[0122] U pojedinim varijantama izvođenja, gastrorezistentne mikrogranule mogu imati bioadhezivne osobine, a što označava da se mogu vezati za sluzokožu. Primeri polimera i oligomera ili njihovih smeša koje mogu biti uklјučeni u mikrogranule koje su ovde opisane su pektini, zeini, kazein, želatin, albumin, kolagen, hitozan, oligosaharidi i polisaharidi kao što su celuloza, dekstran, polisaharidi iz semena tamarinda, ksantan guma, guma arabika, hijaluronska kiselina, alginska kiselina i/ili natrijum alginat.

[0123] U varijantama izvođenja gde je bioadhezivni polimer sintetski polimer, polimer može biti izabran od poliamida, polikarbonata, polialkilena, polialkilen glikola, polialkilen oksida, polialkilen tereftalata, polivinil alkohola, polivinil etara, polivinil estara, polivinil pirolidona, polisiloksana, poliuretana, polistirena, polimera akrilne kiseline i estara metakrilne kiseline, kopolimera metakrilne kiseline i etil akrilata, polilaktida, polikiselih barbiturata, polianhidrida, poliortoestara i njihovih smeša.

[0124] Ostali polimeri koji mogu biti sadržani u kompozicijama koje su ovde opisane obuhvataju, na primer, metilcelulozu, etil celulozu, hidroksipropil celulozu, hidroksibutilmetil celulozu, celulozni acetat, celulozu propionat, celulozu acetat butirat, celulozu acetat ftalat, karboksimetil celulozu, celulozu triacetat, natrijumovu so celuloznog sulfata, polimetil metakrilat, poli izopropil metakrilat, poli izobutil akrilat, polioktadecil akrilat, polipropilen, polietilen glikol, polietilen oksid, polietilen tereftalat, polivinil acetat, polivinil hlorid, polistiren, polivinil pirolidon, polivinil fenol i/ili njihove smeše.

[0125] Druga grupa polimera korisnih za bioadhezivnost u kompozicijama koje su ovde opisane uključuje polimere koji su razgranati i sa najmanje jednom vezanom hidrofobnom grupom, u kojima su hidrofobne grupe generalno nepolarne grupe. Primeri ovih hidrofobnih grupa obuhvataju alkile, alkenile i alkinil grupe. Hidrofobne grupe mogu biti izabrane tako da se poveća bioadhezivnost polimera. Ostale polimere karakterišu hidrofobna grananja sa najmanje jednom hidrofilnom grupom, kao što su karboksilne kiseline, sulfonske kiseline i fosfonske kiseline, neutralni i pozitivno naelektrisani amini, amidi i imini, pri čemu su hidrofilne grupe takve da povećavaju bioadhezivnost polimera.

[0126] U pojedinim varijantama izvođenja, kompozicije u tabletama mogu biti pripremlјene postupcima koji su poznati u oblasti tehnike, na primer, sa granulama rifaksimina. Tablete mogu sadržavati jezgro rifaksimina ili sloj rifaksimina u višeslojnim tabletama, dok drugi slojevi mogu sadržavati druge korisne aktivne principe za kombinovanu primenu ili odgovarajuće agense za kontrolu oslobađanja rifaksimina.

[0127] U pojedinim varijantama izvođenja, kompozicije koje sadrže solvatisan oblik rifaksimina mogu biti korisne za oralnu primenu i mogu biti u obliku tableta, pilula, granula za suspenziju u vodenim ili hidroalkoholnim rastvorima, ili u vidu eliksira, pri čemu svaki od navedenih oblika sadrži efektivnu količinu novog oblika rifaksimina.

[0128] U pojedinim varijantama izvođenja, kompozicije koje sadrže oblik rifaksimina predmetnog opisa mogu takođe biti u obliku kreme za topikalnu upotrebu, rektalnu upotrebu ili u vidu supozitorija pripremlјenih bilo kojim od postupaka koji su poznati u oblasti tehnike. U ovakvim primerima izvođenja, količina rifaksimina τ može biti pripremljena kao kombinacija sa nosačem da bi se proizveo terapijski efekat.

[0129] U pojedinim varijantama izvođenja, preparati su u obliku kreme koja može sadržavati ekscipijense koji su poznati u oblasti tehnike, kao što su, na primer, beli vazelin, beli vosak, lanolin i njegovi derivati, stearil alkohol, propilen glikol, natrijum lauril sulfat, estri masnih kiselina, stearat, celuloza, koloidni aluminijum, magnezijum silikat i natrijum alginat.

[0130] Dalje su opisane farmaceutske kompozicije koje sadrže rifaksimin τ za upotrebu u medicini. Farmaceutske kompozicije rifaksimina τ su korisne u lečenju ili prevenciji crevnih infekcija, na primer, bakterijama Escherichia coli, Clostridium difficile, kao i putničke dijareje, infektivne dijareje i drugih intestinalnih poremećaja, na primer, Kronove bolesti, sindroma iritabilnog creva (IBS), enteritisa, enterokolitisa, divertikulitisa, sindroma prekomernog rasta bakterija u tankom crevu (SIBO), kolitisa, pankreasne insuficijencije, hroničnog pankreatitisa, hepatične encefalopatije, funkcionalnih gastrointestinalnih poremećaja, funkcionalne dispepsije sa dijarejom i drugih infekcija, na primer, vaginalnih infekcija. Farmaceutske kompozicije rifaksimina τ su korisne kao antibakterijski ili profilaktički tretman pre i nakon operacije debelog creva, ili za dizenteriju, nedostatak gasova u abdomen i/ili bolest peptičkog ulkusa.

[0131] Farmaceutske kompozicije koje sadrže rifaksimin τ mogu obezbediti povećane lokalne koncentracije rifaksimina i biti efikasne u nižim količinama rifaksimina ili obezbediti efikasnost za tešku infekciju ili upalu.

[0132] U pojedinim varijantama izvođenja, farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane mogu biti primenjene da bi se obezbedio rifaksimin τ u rasponu doza od 20 do 3300 mg na dan.

[0133] U pojedinim varijantama izvođenja, doza primenjenog aktivnog principa rifaksimina τ može biti raspona od oko 20 do 2400 mg/dan, a poželјno je da bude između 50 i 1200 mg/dan. U pojedinim od ovih primera izvođenja, kompozicije mogu, na primer, biti primenjene jednom, dva ili tri puta dnevno.

[0134] U pojedinim varijantama izvođenja, rifaksimin τ može biti primenjen jednom dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno, četiri puta dnevno ili čak češće, ukoliko je to potrebno, u dozama koje su opsega od 20 mg do 3300 mg/dan. Primeri doza obuhvataju one od 100, 200, 400, 550, 600, 800 mg/dan do 1100 mg/dan. U pojedinim varijantama izvođenja, 100, 200, 400, 550, 600, 800 mg/dan ili više rifaksimina τ može biti primenjivano jednom dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno, četiri puta dnevno ili čak češće, ukoliko je to neophodno.

[0135] Farmaceutske kompozicije koje sadrže rifaksimin τ mogu obezbediti povećane lokalne koncentracije rifaksimina, obezbeđujući takođe efikasnost u nižoj količini rifaksimina ili efikasnost kod ozbilјne infekcije ili upale.

[0136] Rifaksimin τ i srodne kompozicije mogu biti upotrebljene za lečenje i/ili prevenciju stanja kod individue.

[0137] Termin "lečenje", kako se ovde upotrebljava, označava bilo koju aktivnost koja je deo medicinske nege za, ili koja se odnosi na dato stanje, medicinski ili hirurški. Termini "lečenje" i "tretman" se odnose na smanjenje ozbilјnosti i/ili učestalosti simptoma, eliminaciju simptoma i/ili osnovnog uzroka, prevenciju pojave simptoma i/ili njihovog osnovnog uzroka, kao i pobolјšanje ili remedijaciju oštećenja. Tako, na primer, "lečenje" pacijenta podrazumeva prevenciju simptoma ili neželјenog fiziološkog događaja kod pojedinca koji je tome podložan, kao i modulaciju i/ili pobolјšanje statusa klinički simptomatičnog pojedinca putem inhibicije ili prouzrokovanja regresije poremećaja ili oboljenja.

[0138] Termin "prevencija", kako se ovde upotrebljava u kontekstu stanja, označava bilo koju aktivnost koja smanjuje opterećenje mortalitetom ili morbiditetom kao posledicom stanja kod pojedinca. Navedeno se odvija u okviru primarnih, sekundarnih i tercijarnih nivoa prevencije, pri čemu: a) primarna prevencija podrazumeva izbegavanje razvoja bolesti; b) aktivnosti sekundarne prevencije su usmerene na rano lečenje bolesti, čime se povećavaju mogućnosti za intervencije kako bi se sprečilo napredovanje bolesti i pojavlјivanje simptoma; i c) tercijarna prevencija smanjuje negativan uticaj već razvijenog oboljenja, obnavljanjem funkcije i smanjenjem komplikacija koje su povezane sa bolešću.

[0139] Termin "stanje" označava fizički status organizma pojedinca (u celini ili jednog ili više njegovih delova, npr. organskih sistema), koji nije u skladu sa standardnim fizičkim statusom koji je povezan sa stanjem potpunog fizičkog, mentalnog i socijalnog blagostanja kod pojedinca. Stanja koja su ovde opisana obuhvataju poremećaje i oboljenja, pri čemu termin "poremećaj" označava stanje živog pojedinca koje je povezano sa funkcionalnom abnormalnošću organizma ili bilo kog njegovog dela, dok termin "oboljenje" označava stanje živog pojedinca kod koga je narušeno normalno funkcionisanje organizma ili bilo kog njegovog dela, a koje se obično manifestuje razvojem jasnih znaka i simptoma kod pojedinca.

[0140] Termin "pojedinac" ili "subjekat" ili "pacijent", kako se ovde koristi u kontekstu lečenja, obuhvata pojedinačnu životinju, posebno više životinje i naročito kičmenjake poput sisara, a prevashodno lјudskih bića. U principu, prema predmetnom opisu, "pojedinac" označava životinju koja ima gastrointestinalni (ovde označeno i kao GI) sistem i koja je podložna želudačnim i crevnim ulceracijama, kao i respiratorni sistem i reproduktivni sistem.

[0141] Preciznije, u varijantama izvođenja koje su ovde opisani, rifaksimin τ i srodne kompozicije su korisne za lečenje raznih stanja u upalama i infekcijama, kao što su, na primer, ona koja su sistemska, crevna, vaginalna, vezana za kožu i pluća. Preciznije, veća rastvorlјivost rifaksimina τ u poređenju sa drugim oblicima rifaksimina koji su poznati u oblasti tehnike, može biti korisna za lečenje raznih stanja u upalama i infekcijama, kao što su, na primer, one koja su crevna, vaginalna i vezana za pluća, pri čemu je veća lokalna koncentracija i efikasna. Rifaksimin τ karakteriše visok topikalni efekat sa niskom apsorpcijom in vivo, a što je veoma važno zbog niske toksičnosti i interakcije sa drugim aktivnim sastojcima.

[0142] Kao i kod drugih farmaceutskih proizvoda, podrazumeva se da će ukupna dnevna upotreba jedne ili više farmaceutskih kompozicija predmetnog opisa biti određena od strane odinirajućeg lekara pacijenta i u skladu sa dobrom medicinskom procenom. Specifičan terapijski efektivan ili profilaktički efikektivan nivo doze za svakog pojedinačnog pacijenta će zavisiti od raznih faktora, uklјučujući poremećaj koji se leči i ozbiljnost poremećaja; aktivnost upotrebljenog specifičnog jedinjenja; specifičnu kompoziciju koja se upotrebljava; starost, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol i ishranu pacijenta; vreme primene, način primene i brzinu izlučivanja specifičnog jedinjenja koje se upotrebljava; trajanje tretmana; lekove koji se koriste u kombinaciji ili istovremeno sa specifičnim jedinjenjem koje se upotrebljava; kao i druge faktore koji su poznati prosečno iskusnim stručnjacima iz oblasti medicine.

[0143] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu monokristala rifaksimina τ kao internog standarda u rendgenskoj analizi.

[0144] Pronalazak se dalje odnosi na upotrebu monokristala rifaksimina τ koji je solvatni oblik rifaksimina sa DEGME i koga karakteriše tetragonalni kristalni sistem, prisustvo prostorne grupe P41212, parametri elementarne ćelije a=b=16.51 (1) Å; c=36,80(1) Å; α=β=γ= 90°; V= 10027(1) Å3, kao i spektri difrakcije X-ray zraka sa maksimumima na vrednostima uglova 2θ±0,1 od 5,9°; 9,0° i 12,9° ili 5,9°; 12,9° i 18,8° ili 5,9°; 15,4° i 23,4° ili 9,0°; 15,4° i 23,4° ili 12,9°; 22,8° i 23,4° ili koji može biti okarakterisan spektrima difrakcije X-zraka na vrednostima uglova 2θ±0,1 od 5,9°; 9,0°; 12,9°; 15,4°; 18,8°; 22,8° i 23,4° da bi se detektovalo prisustvo rifaksimina τ u smeši rifaksimina za koje je moguće da sadrži druge kristalne oblike i amorfne oblike rifaksimina, pri čemu karakterizacija podrazumeva poređenje obrasca difrakcije X-zraka sa prahom same smeše i obrasca difrakcije X-zraka prahom monokristala rifaksimina τ.

[0145] Termin "smeša", kako se ovde upotrebljava, označava dve ili više supstanci koje se nalaze u kombinaciji, a tako da svaka supstanca zadržava svoj sopstveni hemijski identitet u određenoj smeši i tako da smeša može biti materijalni sistem sastavlјen od dve ili više različitih supstanci koje su pomešane i nisu u hemijskoj kombinaciji, a koje mogu zauzeti oblik rastvora, suspenzija i koloida. Smeše mogu biti bilo homogene ili heterogene. Homogena smeša je tip smeše u kojoj je kompozicija uniformna i svaki deo rastvora ima iste osobine. Heterogena smeša je tip smeše u kojoj se mogu videti komponente i koje su prisutne u vidu dve ili više faza.

[0146] Monokristal rifaksimina τ može biti upotrebljen za detekciju rifaksimina τ u smeši rifaksimina za koju je moguće da dodatno sadrži druge kristalne oblike i amorfne oblike rifaksimina, pri čemu se karakterizacija postiže dobijanjem obrasca difrakcije X-zraka sa prahom same smeše i poređenjem obrasca difrakcije X-zraka prahom smeše i obrasca difrakcije X-zraka prahom monokristala rifaksimina τ.

[0147] U pojedinim primerima izvođenja, dobijanje rendgenskog difraktograma može biti izvedeno postavljanjem smeše u rendgenski difraktometar i obezbeđivanjem intenzivnog snopa X-zraka, odnosno usmeravanjem snopa jedne talasne dužine (monohromatskih X-zraka) na smešu, čime nastaje pravilan obrazac refleksija i obezbeđuje se rendgenski difraktogram smeše.

[0148] U pojedinim primerima izvođenja, rendgenski difraktogram smeše se može uporediti sa rendgenskim difraktometrom za rifaksimin τ da bi se identifikovali zajednički maksimumi koji karakterišu rifaksimin τ u odnosu na druga jedinjenja, uklјučujući i druge oblike rifaksimina. Preciznije, u pojedinim primerima izvođenja, identifikovanje rifaksimina τ u smeši se sprovodi detekcijom maksimuma rendgenskog difraktograma praha monokristala rifaksimina τ u okviru rendgenskog difraktograma praha smeše.

[0149] U pojedinim primerima izvođenja, predmetni opis se odnosi na upotrebu monokristala rifaksimina τ kao standarda, za određivanje prisustva ovog oblika u smešama drugih kristalnih oblika i amorfnih oblika rifaksimina. U pojedinim primerima izvođenja, standard može biti obezbeđen rendgenskim difraktogramom uzorka monokristala rifaksimina τ. U pojedinim primerima izvođenja, rendgenski difraktogram monokristala rifaksimina τ može biti izračunat na osnovu strukturnih podataka. U pojedinim primerima izvođenja, rendgenski difraktogram monokristala rifaksimina τ može biti obezbeđen eksperimentalno.

[0150] U pojedinim primerima izvođenja, prisustvo rifaksimina može biti identifikovano upoređivanjem rendgenskog difraktograma praha smeše sa standardom, da bi se detektovao rifaksimin τ u smeši.

[0151] U pojedinim primerima izvođenja, moguće je izračunati rendgenski difraktogram praha, uzimajući u obzir strukturalne detalјe, kristalografski sistem, prostornu grupu, parametre elementarne ćelije i frakcione koordinate atoma u strukturi, a zatim se isti može uporediti sa bilo kojim spektorim koji je dobijen eksperimentalno. Podudaranja relevantnih maksimuma u dva obrasca omogućava identifikaciju rifaksimina τ u smeši ili u prisustvu amorfne čvrste supstance. Izračunat uzorak može biti upotrebljen za detekciju prisustva rifaksimina τ u čvrstoj smeši upoređivanjem sa eksperimentalnim obrascem, kao i za normalizaciju vrednosti maksimuma.

[0152] Dalјe prednosti i karakteristike predmetnog opisa će postati očiglednije u nastavku teksta, iz detalјnog opisa pronalaska koji sledi, a kroz ilustracije u vidu primera koji su prikazani.

Primeri

[0153] Kompozicije, postupci i sistemi koji su ovde opisani dalјe su ilustrovani u primerima koji slede.

[0154] Preciznije, primeri koji slede ilustruju kompozicije za primer i srodne postupke i sisteme predmetnog opisa. Stručnjak će razumeti primenlјivost i neophodne modifikacije za prilagođavanje karakteristika koje su detaljno opisane u ovom odelјku, kao i dodatnih kompozicija, postupaka i sistema u skladu sa primerima izvođenja predmetnog opisa.

Primer 1

Postupak pripreme rifaksimina τ (I)

[0155] Količina koja odgovara 2300 mg dietilen glikol monoetil etra (označenog takođe kao 2-(2-etoksietoksi)etanol) i ovde kao (DEGME), dodata je u 20 mg rifaksiminskog polimorfa α, nakon čega je suspenzija mešana na sobnoj temperaturi do potpunog rastvaranja. Rastvor je ostavljen da isparava na sobnoj temperaturi i nakon četiri dana, obrazovali su se obojeni kristali koji su potom izolovani i analizirani.

Primer 2

Određivanje kristalne strukture rifaksimina τ

[0156] Određivanje strukture rifaksimina τ koji je dobijen u skladu sa Primerom 1, urađeno je upotrebom uređaja Oxford Diffraction Xcalibur, opremljenim CCD detektorom površine, i upotrebom MoKα (λ=0,71073 Å) zračenja, kao i grafitnog monohromatora; podaci su prikuplјeni na sobnoj temperaturi. Struktura je rešena upotrebom direktnih postupaka i programa SIR2008 (M. C. Burla, R. Caliandro, M. Camalli, B. Carrozzini, G. L. Cascarano, L. De Caro, C. Giacovazzo, G. Polidori, D. Siliqi, R. Spagna (2007); Il Milione: a suite of computer programs for crystal structure solution of proteins J. Appl. Cryst. (2007), 40, 609-613)), dok je fino podešavanje urađeno programom SHELX97 (Sheldrick, G. M. SHELX97, Program for Crystal Structure Determination; Univerzitet u Getingenu: Getingen, Nemačka, 1997, koji je bio implementiran u okviru kompjuterskog paketa WingX (L. J. Farrugia, J. Appl. Crist. (2012), 45, 849-854. Tabela 1 prikazuje detalje strukture i merenja dobijena za kristal predmetnog opisa.

Tabela 1

[0157] Slika 1 prikazuje rendgenski difraktogram rifaksimina τ koji je dobijen na osnovu podataka za monokristal.

Primer 3

Postupci pripreme rifaksimina τ (II) (referentnog)

[0158] U čvrsti rifaksimin su dodate količine DEGME, u molarnom odnosu od 64:1 u odnosu na rifaksimin. Suspenzija je mešana na 60°C dok nije dobijen bistar rastvor. Rastvor je ostavlјen da se ohladi do sobne temperature i zatim je mešan preko noći. Čvrsti talog je izdvojen filtriranjem, pa je osušen da bi se uklonio višak rastvarača, upotrebom apsorpcionog papira. Kristalni prah je prosejan upotrebom sita od 100 µm, čime je dobijen kristalni proizvod koji je, nakon jedne analize HPLC postupkom, ukazao na titar rifaksimina od 69,9%; nakon jedne analize sa GC, dobijen je titar DEGME od 28,53%; nakon jedne analize Karl-Fišerovim postupkom, izmeren je sadržaj vode od 1,58%.

[0159] Obrazac difrakcije X-zraka sa prahom (XRPD) proizvoda su karakterisale iste vrednosti 2θ difrakcionih maksimuma kao one koje su prikazane na Slici 2, što odgovara rendgenskom difraktogramu sa Slike 1 koji je izračunat na osnovu podataka za monokristal iz Primera 1.

[0160] Prinos preparata je iznosio 47,3%.

Primer 4

Postupak pripreme rifaksimina τ (III)

[0161] Nakon što je sproveden postupak kao u Primeru 3, proizvod je dalјe sušen pod vakuumom, pri čemu je vakuum bio od oko 8x10<-3>atm, stavlјanjem proizvoda na ploču tokom oko 30 minuta na 30°C i povezivanje sistema sa kondenzatorom na temperaturi od -82°C.

[0162] Kristalni prah je prosejan upotrebom sita od 100 um i tako je dobijen kristalni proizvod koji je, nakon jedne analize HPLC postupkom, ukazao na titar rifaksimina od 87,4%; nakon jedne analize sa GC je dobijen titar DEGME od 12,1%; nakon jedne analize Karl-Fišerovim postupkom, izmeren je sadržaj vode od 0,48%. Obrazac difrakcije X-zraka sa prahom (XRPD) proizvoda odgovara rendgenskom difraktogramu sa Slike 1 koji je izračunat na osnovu podataka za monokristal iz Primera 1.

Primer 5

Postupak pripreme rifaksimina τ (IV)

[0163] Količine DEGME potrebne za molaran odnos sa rifaksiminom od 10:1, dodate su u čvrsti rifaksimin. Suspenzija je mešana na 60°C tokom oko 2 sata dok nije dobijen bistar rastvor. Rastvor je zatim ostavlјen da se ohladi do sobne temperature i tako je dobijen talog, koji je potom izolovan i sušen preko noći pod vakuumom na 65°C. Dobijeni kristalni proizvod je, nakon jedne analize HPLC postupkom, ukazao na titar rifaksimina od 85,4%; nakon jedne analize sa GC je dobijen titar DEGME od 14,9%; nakon jedne analize Karl-Fišerovim postupkom, izmeren je sadržaj vode od 0,3%. Obrazac difrakcije X-zraka za prah (XRPD) odgovara rendgenskom difraktogramu sa Slike 1 koji je izračunat na osnovu podataka za monokristal iz Primera 1.

[0164] Prinos preparata je iznosio 93,7%.

Primer 6

Postupak pripreme rifaksimina τ (V)

[0165] Količine DEGEE potrebne za molaran odnos sa rifaksiminom od 10:1, dodate su u čvrsti rifaksimin. Suspenzija je mešana na 60°C tokom oko 2 sata dok nije dobijen bistar rastvor. Rastvor je ostavlјen da se ohladi do sobne temperature, čime je dobijen talog. U rastvor je zatim dodata količina heptana koja je bila zapreminski ekvivalent DEGEE.

[0166] Proizvod je potom izolovan i osušen preko noći pod vakuumom na 65°C, čime je dobijen kristalni proizvod koji je, nakon jedne analize HPLC postupkom, ukazao na titar rifaksimina od 83,2%; nakon jedne GC analize je dobijen titar DEGME od 15,9%; nakon jedne analize Karl-Fišerovim postupkom, izmeren je sadržaj vode od 0,8%. Obrazac difrakcije X-zraka za prah (XRPD) proizvoda odgovara rendgenskom difraktogramu sa Slike 1 koji je izračunat na osnovu podataka za monokristal iz Primera 1.

[0167] Prinos preparata je iznosio 74,7%.

Primer 7

Stabilnost rifaksimina τ u sredinama sa različitom vlažnošću

[0168]

a) Rifaksimin τ, dobijen u skladu sa Primerom 1, izložen je, na sobnoj temperaturi, nivou vlažnosti od 11% koji je dobijen upotrebom zasićenog rastvora LiCl, tokom perioda od 10 dana.

b) Drugi kristal rifaksimina τ je izložen nivou vlažnosti od 84%, dobijenom upotrebom prezasićenog vodenog rastvora KCl, tokom 10 dana.

[0169] Obrazac difrakcije X-zraka za prah (XRPD) kristala rifaksimina τ koji su bili izloženi različitoj vlažnosti odgovaraju rendgenskom difraktogramu sa Slike 1, izračunatom na osnovu podataka za monokristal iz Primera 1.

Primer 8

Određivanje intrinzičnog rastvaranja

[0170] Određivanje intrinzičnog rastvaranja praha, koji je dobijen prema postupku koji je opisan u Primeru 5, urađeno je u skladu sa Evropskom farmakopejom izd.7.0, 2010, 2.9.3, strane 256 (čiji je opis ovde uključen u celini, u vidu reference), poređenjem novog kristala rifaksimina τ sa amorfnim rifaksiminom i rifaksiminskim polimorfom β.

[0171] Tabela 2 prikazuje vrednosti koje su dobijene za intrinzičko rastvaranje.

Tabela 2

[0172] Pod istim eksperimentalnim uslovima, dodavanje 0,1 ml i 1,25 ml DEGME, tim redom, u rastvor koji je bio u kontaktu sa tabletom amorfnog rifaksimina, ne menja izmerenu vrednost rastvorenog rifaksimina.

Primer 9

Određivanje stope rastvaranja rifaksimina τ na neutralnom pH

[0173] Količina rifaksimina τ od 500 mg, kao i 500 mg rifaksiminskog polimorfa α i 500 mg amorfnog rifaksimina je resuspendovana, tim redom, u 750 ml fosfatnog pufera na pH 6,8 i na temperaturi od 30±0,5°C. Rastvori su mešani tokom 120 minuta, uz brzinu mešanja od 250 obrtaja/min. Uzorci jednakih zapremina su uzeti u tačno određenim vremenskim intervalima, nakon čega su profiltrirani i analizirani spektrofotometrijski, na talasnoj dužini od 430 nm. Koncentracija rifaksimina u uzorcima je izračunata poređenjem sa rastvorom koji je bio poznate koncentracije.

[0174] Dobijene vrednosti su prikazane u Tabeli 3.

Tabela 3

Primer 10

Priprema farmaceutskih kompozicija u obliku tableta koje sadrže rifaksimin τ (Kompozicija A) (referentna)

[0175] Količina od 2340 mg praha kristala rifaksimina τ koji je dobijen iz Primera 5, pomešana je sa skrob glikolatom, glicerol distearatom, talkom i mikrokristalnom celulozom. Smeša je mešana 30 minuta u V-mikseru i zatim je sabijena da bi se dobile granule. Prosejane granule su potom pomešane sa ekstragranularnim sredstvima: gliceril palmitostearatom, talkom, mikrokristalnom celulozom, silikom, nakon čega je homogena smeša komprimovana da bi se dobio čvrsti oblik. Tablete su dalje obložene filmom koji je sadržavao hidroksipropil metilcelulozu, titanijum dioksid, natrijum edetat i gvožđe oksid.

[0176] Jedinični sastav tableta je prijavljen u Tabeli 4.

Tabela 4

Primer 11

Priprema farmaceutskih kompozicija u obliku tableta koje sadrže rifaksimin τ (Kompozicija B) (referentna)

[0177] Količina od 2340 mg praha kristala rifaksimina τ koji je dobijen u Primeru 5, mešana je u mikseru sa mikrokristalnom celulozom, preželatinizovanim skrobom, talkom i magnezijum stearatom tokom 20 minuta pri brzini od 16 obrtaja/min. Smeša je zatim komprimovana upotrebom prese da bi se dobile tablete. Tablete su dalje obložene. Jedinični sastav tableta je prikazan u Tabeli 5.

Tabela 5

Primer 12

Priprema farmaceutskih kompozicija u obliku tableta koje sadrže rifaksimin τ (Kompozicija C) (referentna)

[0178] Količina od 2340 mg rifaksimina t, pripremlјenog prema Primeru 5, pomešana je u V-mikseru sa mikrokristalnom celulozom, gliceril palmitostearatom, talkom i natrijum skrob glikolatom. Homogena smeša je granulisana postupkom suve granulacije sa mrežicama od 3,15 i 1,45 mm, a granule su pomešane sa ekstragranularnim ekscipijensima obrazovanim od mikrokristalne celuloze, gliceril palmitostearata, talka i anhidrovane koloidne silike. Smeša je mešana 20 minuta brzinom od 16 obrtaja/min i zatim komprimovana. Dobijene tablete su obložene filmom. Obloga za film je bila resuspendovana u vodenom rastvoru i raspršena na tablete na temperaturi od 45°C. Jedinični sastav tableta je prikazan u Tabeli 6.

Tabela 6

Primer 13

Priprema farmaceutskih kompozicija u obliku tableta sa kontrolisanim oslobađanjem koje sadrže rifaksimin τ (referentnih)

[0179] Kvantitativna količina od 2340 mg rifaksimina τ dobijena postupkom iz Primera 5, mešana je u V-mikseru sa mikrokristalnom celulozom, gliceril palmitostearatom, talkom i natrijum skrob glikolatom. Smeša je zatim granulisana postupkom suve granulacije i upotrebom mrežica od 3,15 i 1,45 mm. Granule su dalje pomešane sa ekstragranularnim ekscipijensima: mikrokristalnom celulozom, gliceril palmitostearatom, talkom i anhidrovanom koloidnom silikom. Smeša je komprimovana i dobijena jezgra su zatim obložena premazom obrazovanim kopolimerima metakrilne kiseline i etil akrilata (Eudargit L30 D-55), trietil citrata, polisorbata 80 i gliceril monostearata koji su bili resuspendovani u vodenom rastvoru. Rastvor za oblaganje se zatim raspršen na jezgra rifaksimina, prethodno zagrejana na 45°C. Jedinični sastav tableta rifaksimina τ je prikazan u Tabeli 7.

Tabela 7

Primer 14

Priprema farmaceutskih kompozicija u vidu kesica koje sadrže rifaksimin τ u granulama sa kontrolisanim su oslobađanjem (referentnih)

[0180] U aparat za fluidizaciju je uneto 468 g rifaksimina τ koji je dobijen prema Primeru 5, zajedno sa 2,5 g koloidne silike. U isto vreme, u mikseru je, uz mešanje, pripremlјena suspenzija 267,3 g kopolimera metakrilne kiseline i etil akrilata (Kollicoat® MAE100P), 40,1 g propilen glikola, 71 g talka i 18 g titanijum dioksida u 1385 g demineralizovane vode. Suspenzija je preneta u aparat za fluidizaciju i zatim je nebulizacijom naneta na granule rifaksimina, upotrebom dotoka vazduha od 15 m<3>/h, na temperaturi od 65°C. Dobijene gastrorezistentne granule su zatim sušene na temperaturi od 75°C tokom 1 sata.

[0181] Koloidna silika, aspartam, sorbitol i ukus višnje su dodati potom u gastrorezistentne granule rifaksimina τ. Jedinični sastav kesice koja odgovara količini rifaksimina od 400 mg je prijavljen u Tabeli 8.

Tabela 8

Primer 15

Određivanje stope rastvaranja tableta koje sadrže rifaksimin τ (referentno)

[0182] Određivanje stope rastvaranja tableta rifaksimina je urađeno u skladu sa Evropskim farmakopejom izd. 8,0; 2.9.3, strana 288, 2014. Tableta Normix®-a koja je sadržavala 200 mg rifaksiminskog polimorfa α je upoređena sa tabletom koja je sadržavala rifaksimin τ, pripremlјen u skladu sa Primerom 10, kao i sa tabletom koja je sadržavala amorfni rifaksimin. Tablete amorfnog rifaksimina su pripremlјene pod istim uslovima koji su opisani u Primeru 10, uz jedini izuzetak što je amorfni rifaksimin upotrebljen umesto rifaksimina τ.

[0183] Tablete koje su sadržavale rifaksimin α, rifaksimin τ i amorfni rifaksimin su stavlјene u 1 litar fosfatnog pufera na pH 7,4, pa su rastvorene uz mešanje od 100 obrtaja/min, na 37°C, tim redom, nakon čega su, u navedenim vremenskim intervalima, uzimani uzorci rastvora. Koncentracije rifaksimina su određene spektrofotometrijskom analizom na 239 nm i upoređene su sa standardnim rastvorom rifaksimina. Test je ponovlјen sa drugom serijom tableta.

[0184] Tabela 9 prikazuje srednje vrednosti koncentracija rifaksimina koje su dobijene u ova dva testa.

Tabela 9

Primer 16

PK studija na psima, upotrebom rifaksimina pripremlјenog sušenjem sa raspršivanjem (referentno)

[0185] Ispitivanje bioraspoloživosti rifaksimina τ u poređenju sa amorfnim rifaksiminom i rifaksiminskim polimorfom alfa je sprovedeno na 4 mužjaka pasa rase bigl, njihovim hranjenjem sa jednim od polimorfnog ili amorfnog oblika u dozi od 100 mg/kg. Svaka životinja je primila jednu oralnu kapsulu rifaksimina τ, amorfnog rifaksimina i rifaksimina, pri čemu je period pauze između primene svakog oblika istoj životinji iznosio sedam dana. Doze su primenjivane u želatinskim kapsulama veličine 13, nakon čega je davano po 10 ml vode za piće.

[0186] Krv je uzimana u 6 vremenskih tačaka tokom 24 sata nakon primene doze, a prikuplјena je u epruvete koje su sadržavale litijum heparin kao antikoagulans.

[0187] Plazma je ispitivana na prisustvo rifaksimina validiranim LC-MS/MS postupkom (tečna hromatografija-masena spektrometrija/masena spektrometrija), nakon čega su izračunati maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax), vreme dostizanja (Cmax), (tmax), kao i površina ispod krive odnosa koncentracije i vremena (AUC).

[0188] Rifaksimin je detektovan u plazmi svih pasa kojima je primenjivana doza od 100 mg/kg, u vremenskom periodu između 1 sata i 5 sati nakon primene doze, dok su, nakon 1 sata, vrednosti rifaksimina bile detektabilne kod svih životinja. Tabela 10 prikazuje farmakokinetičke parametre.

Tabela 10

Claims (15)

Patentni zahtevi

1. Upotreba dietilen glikol monoetil etra (DEGME) za dobijanje rifaksimina τ u vidu solvata kristalnog oblika sa DEGME.

2. Upotreba prema patentnom zahtevu 1, pri čemu su DEGME i rifaksiminske komponente u molarnom odnosu od 1:1.

3. Upotreba prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu je rifaksimin τ naznačen time, što predstavlja tetragonalni kristalni sistem, prostorna grupa je P41212 i parametri elementarne ćelije su a=b=16,51 (1) Å; c=36,80(1) Å; α=β=γ=90°; V=10027 (1) Å3.

4. Upotreba prema patentnom zahtevu 3, pri čemu je rifaksimin τ naznačen time, što su spektri difrakcije X-zraka sa maksimumima na vrednostima uglova 2θ±0,1°od 5,9°; 9,0° i 12,9°; ili 5,9°; 12,9° i 18,8°; ili 5,9°; 15,4° i 23,4°; ili 9,0°; 15,4° i 23,4° ili 12,9°; 22,8° i 23,4°.

5. Upotreba prema patentnom zahtevu 4, pri čemu je rifaksimin τ naznačen time, što su spektri difrakcije X-zraka sa maksimumima na vrednostima uglova 2θ±0,1°od 5,9°; 9,0°; 12,9°; 15,4°; 18,8°; 22,8° i 23,4°.

6. Proces za proizvodnje kristalnog oblika τ rifaksimina koji predstavlja solvatni oblik rifaksimina sa dietilen glikol monoetil etrom (DEGME) koji obuhvata korake:

- rastvaranje rifaksimina u dietilen glikol monoetil etru (DEGME), u molarnom odnosu DEGME i rifaksimina opsega od 4:1 do 500:1, na temperaturama opsega od sobne temperature do 100°C, tokom vremenskog perioda opsega od 5 minuta do 5 sati, da bi se obezbedio rastvor rifaksimina;

- hlađenje rastvora do temperature opsega od sobne temperature od -20°C i tokom vremenskog perioda raspona od 1 sata do 20 sati;

- filtriranje rastvora da bi se dobio precipitat rifaksimina;

- sušenje dobijenog taloga na temperaturi opsega od sobne temperature do 40°C, pod pritiskom opsega od ambijentalnog pritiska do 0,001 Torr, tokom vremenskog perioda opsega od 10 minuta do 1 dana.

7. Proces prema patentnom zahtevu 6, pri čemu se talog pre sušenja ispira nepolarnim organskim rastvaračem.

8. Proces prema patentnom zahtevu 6 ili 7, pri čemu je rifaksimin τ naznačen time, što predstavlja tetragonalni kristalni sistem, prostorna grupa je P41212 i parametri elementarne ćelije su a=b=16,51 (1) Å; c=36,80(1) Å; α=β=γ=90°; V=10027 (1) Å3.

9. Proces prema patentnom zahtevu 8, pri čemu je rifaksimin τ naznačen time, što su spektri difrakcije X-zraka sa maksimumima na vrednostima uglova 2θ±0,1°od 5,9°; 9,0° i 12,9°; ili 5,9°; 12,9° i 18,8°; ili 5,9°; 15,4° i 23,4°; ili 9,0°; 15,4° i 23,4° ili 12,9°; 22,8° i 23,4°.

10. Proces prema patentnom zahtevu 9, pri čemu je rifaksimin τ naznačen time, što su spektri difrakcije X-zraka sa maksimumima na vrednostima uglova 2θ±0,1°od 5,9°; 9,0°; 12,9°; 15,4°; 18,8°; 22,8° i 23,4°.

11. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva od 6 do 10, pri čemu je rifaksimin τ stehiometrijski solvat, gde su DEGME i rifaksimin u molarnom odnosu od 1:1.

12. Upotreba monokristala rifaksimina τ koji je solvatni oblik rifaksimina sa DEGME i koga karakteriše tetragonalni kristalni sistem, prisustvo prostorne grupe P41212, parametri elementarne ćelije a=b=16.51 (1) Å; c=36,80(1) Å; α=β=γ= 90°; V= 10027(1) Å3, naznačenog time, što su spektri difrakcije X-ray zraka sa maksimumima na vrednostima uglova 2θ±0,1 od 5,9°; 9,0° i 12,9° ili 5,9°; 12,9° i 18,8°; ili 5,9°; 15,4° i 23,4°; ili 9,0°; 15,4° i 23,4° ili 12,9°; 22,8° i 23,4° ili je naznačen time, što su spektri difrakcije X-zraka na vrednostima uglova 2θ±0,1 od 5,9°; 9,0°; 12,9°; 15,4°; 18,8°; 22,8° i 23,4°, da bi se detektovalo prisustvo rifaksimina τ u smeši rifaksimina za koju je moguće da sadrži druge kristalne oblike i amorfne oblike rifaksimina, naznačena time, što podrazumeva poređenje obrasca difrakcije X-zraka prahom same smeše i obrasca difrakcije X-zraka prahom monokristala rifaksimina τ.

13. Upotreba prema patentnom zahtevu 12, pri čemu se rendgenski difraktogram dobija postavljanjem smeše u rendgenski difraktometar i obezbeđivanjem usmeravanja intenzivnog snopa monohromatskih X-zraka na smešu, čime se proizvodi pravilan obrazac refleksija i tako obezbeđuje rendgenski difraktogram smeše.

14. Upotreba prema jedom od patentnih zahteva 12 ili 13, pri čemu se rifaksimin τ identifikuje u smeši detektovanjem maksimuma iz rendgenskog difraktograma praha monokristala rifaksimina τ u okviru rendgenskog difraktograma praha smeše.

15. Upotreba prema bilo kom od patentnih zahteva od 12 do 14, pri čemu podudaranja relevantnih maksimuma u izračunatom obrascu za rifaksimin τ i smešu rifaksimina omogućavaju identifikaciju rifaksimina τ u smeši ili u prisustvu amorfnog čvrstog oblika.