RS60773B1 - Stabilna anti-ifnar1 formulacija - Google Patents

Stabilna anti-ifnar1 formulacija

Info

Publication number
RS60773B1
RS60773B1 RS20201103A RSP20201103A RS60773B1 RS 60773 B1 RS60773 B1 RS 60773B1 RS 20201103 A RS20201103 A RS 20201103A RS P20201103 A RSP20201103 A RS P20201103A RS 60773 B1 RS60773 B1 RS 60773B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
antibody
formulation
months
lysine
histidine
Prior art date
Application number
RS20201103A
Other languages
English (en)
Inventor
Roberto Depaz
Natalie Dejesus
Jared Bee
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=58052002&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS60773(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of RS60773B1 publication Critical patent/RS60773B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/524—CH2 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)

Description

Opis
[0001] Ova prijava obuhvata u vidu reference Spisak sekvenci priložen sa prijavom preko EFS-Web kao tekst podnet pod naslovom "IFNAR-350WO1_SL.txt" napravljen na 18. avgusta 2016 i ima veličinu od 2.490.
OBLAST TEHNIKE
Oblast tehnike
[0002] Ovaj pronalazak se odnosi na stabilnu formulaciju antitela male viskoznosti, pri čemu formulacija obuhvata visoku koncentraciju antitela koje specifično vezuje alfa receptor 1 interferona (IFNAR1) ili njegov fragment koji vezuje antigen. U izvođenjima, formulacija antitela obuhvata anifrolumab ili njegov fragment koji vezuje antigen.
[0003] U nekim izvođenjima, ovaj pronalazak se odnosi na stabilnu formulaciju antitela koja obuhvata oko 100 mg/mL do oko 200 mg/mL antitela ili njegovog fragmenta koje specifično vezuje IFNAR1, oko 25 mM do oko 130 mM lizina ili soli lizina; nenaelektrisani ekscipijent; surfaktant; i pufer formulacije. U nekim izvođenjima, ovaj pronalazak je usmeren na posudu, oblik doziranja i pribor. U nekim izvođenjima, ovaj pronalazak je usmeren na postupak *pravljenja i korišćenja stabilne formulacije antitela.
Pozadina pronalaska
[0004] Antitela se koriste za lečenje različitih bolesti i stanja usled njihove specifičnosti prepoznavanja cilja, čime se posle sistemskog davanja generišu visoko selektivni ishodi. Da bi antitela ostala delotvorna, moraju da zadrže biološku aktivnost tokom njihove proizvodnje, prečišćavanja, transporta i skladištenja. Nove tehnike proizvodnje i prečišćavanja su razvijene da bi obezbedile da se proizvedu velike količine visoko prečišćenih monoklonalnih antitela. Međutim, i dalje postoje izazovi u pogledu stabilizacije ovih antitela za transportovanje i skladištenje, i još više izazova postoji u pogledu obezbeđivanja antitela u obliku doze pogodne za davanje.
[0005] Denaturacija, agregacija, kontaminacija, i formiranje čestica mogu biti značajne prepreke za formulaciju i skladištenje antitela. Zbog raznovrsnih antitela, nema univerzalnih formulacija ili stanja pogodnih za skladištenje svih antitela. Optimalne formulacije jednog antitela su često specifične za to antitelo. Pored toga, može biti neophodno dodatno oblikovanje formulacija antitela u specifično antitelo zavisno od koncentracije antitela, i/ili željenog fizičkog svojstva, npr. viskoznosti, formulacije antitela. Formulacije za skladištenje antitela su često značajan deo procesa istraživanja i razvoja za komercijalno antitelo.
[0006] Da bi se prevazišli izazovi povezani sa stabilnošću antitela predloženi su različiti postupci. Na primer, u nekim slučajevima, antitelo se često liofiliše, i zatim se rekonstituiše kratko pre davanja. Međutim, rekonstitucija dodaje dodatni korak postupku davanja leka pacijentu, i mogla bi da uvede kontaminante u tu formulaciju. Pored toga, rekonstituisana antitela bi mogla da pate od agregacije i formiranja čestica. Zato postoji potreba da se obezbede stabilne formulacije antitela koje mogu da prevaziđu izazove povezane sa transportom i skladištenjem.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0007] Ovaj pronalazak se odnosi na stabilnu formulaciju antitela male viskoznosti, pri čemu formulacija obuhvata visoku koncentraciju antitela alfa receptora 1 anti-interferona ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen. Ovaj pronalazak je definisan pomoću patentnih zahteva. Ovaj pronalazak je usmeren na formulaciju antitela koja obuhvata: a. 100 mg/mL do 200 mg/mL anifrolumab;b. 40 mM do 60 mM HCl lizina;c. 100 mM do 160 mM dihidrata trehaloze; d.0,02% do 0,1% polisorbata 80; e.15 mM do 35 mM histidina/HCl histidina, pri čemu formulacija ima pH vrednost od oko 5,5 do oko 6,5. U
[0008] U izvođenjima, ovaj pronalazak je usmeren na formulaciju antitela koja obuhvata oko 100 mg/mL do oko 200 mg/mL anifrolumaba ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen; oko 40 mM do oko 60 mM HCl lizina; oko 100 mM do oko 160 mM dihidrata trehaloze; oko 0,02% do oko 0,1% polisorbata 80; oko 15 mM do oko 35 mM histidina/ HCl histidina, pri čemu ta formulacija ima pH vrednost od oko 5,5 do 6,5.
[0009] U dodatnim izvođenjima, ovaj pronalazak je usmeren na formulaciju antitela koja obuhvata oko 145 mg/mL do oko 155 mg/mL anifrolumaba ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen; oko 45 mM do oko 55 mM HCl lizina; oko 120 mM do oko 140 mM dihidrata trehaloze; oko 0,04% do oko 0,08% polisorbata 80; oko 20 mM do oko 30 mM histidina/HCl histidina, pri čemu ta formulacija ima pH vrednost od oko 5,8 do oko 6,1.
[0010] U nekim izvođenjima, ovaj pronalazak je usmeren na formulaciju antitela koja obuhvata: oko 150 mg/mL anifrolumaba ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen; oko 50 mM HCl lizina; oko 130 mM dihidrata trehaloze; oko 0,05% polisorbata 80; oko 25 mM histidina/ HCl histidina, pri čemu ta formulacija ima pH vrednost od oko 5,9.
[0011] U nekim izvođenjima, ovaj pronalazak je usmeren na formulaciju antitela koja obuhvata: 150 mg/mL anifrolumaba ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen; 50 mM HCl lizina; 130 mM dihidrata trehaloze; 0,05% polisorbata 80; 25 mM histidina/HCl histidina, pri čemu ta formulacija ima pH vrednost od oko 5,9.
[0012] U dodatnim izvođenjima, ovaj pronalazak je usmeren na formulaciju antitela koja obuhvata: 150 mg/mL anifrolumaba; 50 mM HCl lizina; 130 mM dihidrata trehaloze; 0,05% polisorbata 80; 25 mM histidina/HCl histidina, pri čemu ta formulacija ima pH vrednost od 5,9.
[0013] U nekim izvođenjima, ovaj pronalazak je usmeren na farmaceutski oblik jedinične doze pogodan za parenteralnu isporuku ljudskom biću koji obuhvata bilo koju od ovde opisanih formulacija antitela u pogodnoj posudi.
[0014] U nekim izvođenjima, ovaj pronalazak je usmeren na pribor koji obuhvata ovde opisanu formulaciju antitela, posudu kako je ove opisana, oblik jedinične doze kako je ovde opisan, ili prethodno napunjeni špric kako je ovde opisan.
[0015] Opisan je postupak za proizvodnju formulacije antitela, pri čemu taj postupak obuhvata: prečišćavanje antitela do oko 100 mg/mL do oko 200 mg/mL anti-IFNAR antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, postavljanje izolovanog antitela u stabilizujuću formulaciju da bi se formirala stabilna formulacija antitela, pri čemu stabilna formulacija antitela obuhvata: oko 100 mg/mL do oko 200 mg/mL antitela; oko 25 mM do oko 130 mM lizina ili soli lizina; oko 100 mM do oko 150 mM nenaelektrisanog ekscipijenta; oko 0,02% do oko 0,1% surfaktanta; i pufera formulacije.
[0016] U nekim izvođenjima, pronalazak je usmeren na postupak lečenja tipa I IFN-om posredovane bolesti ili poremećaja kod subjekta kom je potrebno, pri čemu taj postupak obuhvata isporuku terapijski delotvorne količine formulacije antitela iz ovog pronalaska.
KRATAK OPIS SLIKA
[0017] Radi ilustrovanja ovog pronalaska, prikazana su na crtežima izvesna izvođenja ovog pronalaska. Međutim, ovaj pronalazak nije ograničen na precizne rasporede i instrumentalnosti izvođenja prikazanih na slikama.
Slika 1 prikazuje viskoznost kao funkciju pH vrednosti u postupku analize na bazi perlica u visokoj rezoluciji.
Slika 2 pokazuje viskoznost kao funkciju koncentracije HCl lizina korišćenjem postupka analize na bazi perlica u visokoj rezoluciji.
Slika 3 pokazuje viskoznost kao funkciju koncentracije antitela (anifrolumab) koncentracije za formulacije koje sadrže 25 mM histidina/HCl histidina, 25 mM lizina, 130 mM trehaloze pri pH vrednosti od 6,0 (krugovi); i 25 mM histidina/HCl histidina, 50 mM lizina, 130 mM trehaloze pri pH vrednosti od 6,0 (dijamanti).
Slika 4 pokazuje viskoznost kao funkciju koncentracije antitela (anifrolumab) za rastvore koji sadrže: 0 mM lizina (dijamanti); 5 mM lizina (kvadrati); 12,5 mM lizina (trouglovi); 25 mM lizina (x's); i 50 mM lizina (zvezdice).
Slika 5 pokazuje viskoznost kao funkciju koncentracije HCl lizina za rastvore koji sadrže: 135 mg/mL anifrolumab (dijamanti); 150 mg/mL anifrolumab (kvadrati); i 180 mg/mL anifrolumab (trouglovi).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Definicije
[0018] Pre detaljnog opisa ovog pronalaska, treba razumeti da ovaj pronalazak nije ograničen na specifične supstance ili procesne korake, jer oni mogu da budu različiti. Neophodno je napomenuti da, kako se koristi u ovom opisu i priloženim patentnim zahtevima, pojedinačni oblici "a", "an" i "the" obuhvataju više referenci, osim ako kontekst to ne diktira drugačije. Termini „jedan ili više“ i „najmanje jedan“ ovde se mogu koristiti ravnopravno.
[0019] Osim toga, „i/ili“, kada se ovde koristi, treba razumeti kao specifično otkrivanje svake od dve naznačene karakteristike ili komponente sa onom drugom ili bez nje. Dakle, pojam "i/ili" kako se koristi u frazi kao što je "A i/ili B" ovde u tekstu je predviđen da obuhvati "A i B," "A ili B," "A," (samo) i "B" (samo). Takođe, pojam "i/ili" kako se koristi u frazi kao što je "A, B, i/ili C" je predviđen da obuhvati svako od sledećih izvođenja: A, B, i C; A, B, ili C; A ili C; A ili B; B ili C; A i C; A i B; B i C; A (samo); B (samo); i C (samo).
[0020] U celom ovom opisu, izrazi procenat, odnos, i slični su "po težini" osim ako nije drugačije navedeno. Kako je ovde korišćeno, "po težini" je sinonim sa pojmom "po masi," i označava da je ovde definisan odnos ili procenat urađen prema težini pre nego prema zapremini, debljini, ili nekoj drugoj meri.
[0021] Pojam "oko" ovde je korišćen da označi približno, u području, grubo, ili oko. Kada se pojam "oko" koristi u vezi sa brojčanim opsegom, on modifikuje taj opseg produžavanjem granica iznad i ispod zadatih brojčanih vrednosti. Generalno, pojam "oko" se ovde koristi da bi se modifikovala brojčana vrednost iznad i ispod navedene vrednosti uz odstupanje od 10%.
[0022] Ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji se ovde koriste imaju isto značenje kao što je poznato osobi sa uobičajenim znanjima u oblasti na koju se ovaj pronalazak odnosi. Na primer, sledeći rečnici Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; and the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press, obezbeđuju stručnjaku u ovoj oblasti opšti rečnik velikog broja pojmova korišćenih u ovom pronalasku.
[0023] Jedinice, prefiksi i simboli su naznačeni u svom obliku prihvaćenom prema Međunarodnom sistemu jedinica (SI). Numerički rasponi uključuju brojeve koji definišu raspon. Osim ako nije drugačije naznačeno, aminokiselinske sekvence se pišu sleva nadesno u smeru amino prema karboksi. Ovde dati naslovi ne predstavljaju ograničenja različitih aspekata ili izvođenja pronalaska, koji se mogu dobiti uvidom u specifikaciju kao celinu. Shodno tome, pojmovi definisani u neposrednom nastavku su detaljnije definisani uvidom u specifikaciju kao celinu.
[0024] Jasno je da gdegod da su opisana izvođenja korišćenjem reči "obuhvata," takođe data i druga analogna izvođenja opisana u smislu "sastoji se od" i/ili "se u suštini sastoji od".
[0025] Aminokiseline koje se ovde pominju bilo u vidu opšte poznatih simbola od tri slova ili simbola od jednog slova preporučenih od strane IUPAC-IUB Komisije za biohemijsku nomenklaturu (IUPAC-IUB Biochemical Nomenclature Commission). Slično tome, nukleotidi se označavaju svojim opšteprihvaćenim jednoslovnim šiframa.
[0026] Kako je ovde korišćeno, pojam "sila ubrizgavanja" je količina pritiska (u Njutnima) neophodna da formulacija antitela prođe kroz iglu.
[0027] Kako je ovde korišćeno, pojam "bolest autoimunog sistema" se odnosi na poremećaj, stanje bolesti ili stanje povezano sa formiranjem auto antitela reaktivnih sa ćelijama samog pacijenta da bi se formirali kompleksi antigen-antitelo. Pojam "bolest autoimunog sistema" obuhvata stanja kao što je, npr. sistemski lupus eritematozus, kao i one poremećaje koje aktivira specifični spoljni agens, npr. akutna reumatska groznica. Primeri poremećaja autoimunog sistema obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, hemolitičku anemiju autoimunog sistema, hepatitis autoimunog sistema, Bergerovu bolest, sindrom hroničnog umora, Kronovu bolest, dermatomiozitis, fibromijalgiju, Grejvsovu bolest, Hašimoto tiroiditis, idiopatsku trombocitopenijsku purpuru, hic thrombocytopenia purpura, lišajevi na koži, multiplu sklerozu, mijasteniju gravis, psorijaznu reumatsku groznicu, reumatoidni artritis, skleroderm, Sjorgenov sindrom, sistemski lupus eritematozus, dijabetes tipa 1, ulcerativni kolitis, i vitiligo. U specifičnim varijantnim rešenjima, bolest autoimunog sistema je sistemski lupus eritematozus (SLE), skleroderm (SSe), miozitis, ili lupus nefritis.
[0028] Pojmovi "Interferon alfa receptor-1," "IFNARI," i "IFNAR" se koriste ravnopravno, i obuhvataju varijantna rešenja, izoforme, homologne vrste humanog IFNAR1, i analoge koji imaju najmanje jedan zajednički epitop sa IFNARI. Videti, npr. de Weerd et al., J. Bioi. Chern.
282:20053-20057 (2007). Prema tome, humana antitela specifična za humani IFNARI, u izvesnim slučajevima, unakrsno reaguju sa IFNARI iz vrsta koje nisu humane, ili drugih proteina koji se strukturno dovode u vezu sa humanim IFNAR1 (npr., humani IFNAR1 homolozi). U drugim slučajevima, antitela mogu da budu potpuno specifična za humani IFNARI i ne ispoljavaju vrste ili druge tipove unakrsne reaktivnosti. Kompletna cDNK sekvenca humanog IFNAR1 ima Genbank pristupni broj NM 000629.
[0029] Pojmovi "interferon tipa I" ili "IFN tip I" kako su ovde korišćeni, odnose se na članove grupe familije molekula interferona tipa I koji su ligandi za IFNAR1 (tj.. članovi familije molekula interferona tipa I koji su sposobni za IFNAR1 vezivanje). Primeri liganda interferona tipa I su interferon alfa 1, 2a, 2b, 4, 5, 6, 7, S, 10, 14, 16, 17, 21, interferon beta i interferon omega.
[0030] Pojam "tip I IFN-om posredovane bolesti ili poremećaja" se odnosi na bilo koji tip I IFN ili bolesti indukovane IFN-om, poremećaj, ili stanje koje ispoljava tip I IFN farmakodinamičkog ("PD") profila markera ekspresije ili genskog potpisa (tip I IFN GS). Profil ekspresije PD markera i genski potpis treba razumeti kao ekvivalent. Ove bolesti, poremećaji, ili stanja obuhvataju one sa komponentom autoimunog sistema kao što je sistemski lupus eritematozus (SLE), skleroderm, lupus nefritis, ili miozitis. Tip I IFN-om posredovane bolesti ili poremećaja moguće je lečiti isporukom malog molekula ili biološkog agensa, npr., antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen. Ako je terapijski agens biološki agens, može biti specifičan za antitelo za bilo koji podtip(ove) tipa I IFN ili IFNα. Na primer, antitelo može biti specifično za bilo koji od IFNal, IFNα2, IFNα4, IFNα5, IFNα6, IFNα7, IFNα8, IFNα10, IFNα14, IFNα17, IFNα21, IFNβ, ili IFNω. Alternativno, antitelo može biti specifično za bilo koja dva, bilo koja tri, bilo koja četiri, bilo kojih pet, bilo kojih šest, bilo kojih sedam, bilo kojih osam, bilo kojih devet, bilo kojih deset, bilo kojih jedanaest, bilo kojih dvanaest podtipova tipa I IFN ili iFNα. Ako je neko antitelo specifično za više od jednog tipa I IFN podtipova, antitelo može biti specifično za IFNal, IFNα2, IFNα4, IFNα5, IFNα8, IFNalO, i IFNα21; ili može biti specifično za IFNal, IFNα2, IFNα4, IFNα5, IFNα8, i IFNα10; ili može biti specifično za IFNal, IFNα2, IFNα4, IFNα5, IFNα8, i IFNα21; ili može biti specifično za IFNal, IFNα2, IFNα4, IFNα5, IFNalO, i IFNα21. Terapijsko sredstvo koje modulira IFNα aktivnost može neutralizovati IFNα aktivnost. Tip I IFN-om posredovane bolesti ili poremećaja moguće je lečiti i antitelima specifičnim za tip I IFN receptora, npr. IFNAR1. U nekim varijantnim rešenjima, anti-IFNARl antitela mogu da reaguju unakrsno sa IFNAR1 od vrsta koje nisu humane. U drugim varijantnim rešenjima, antitela anti-IFNARl mogu da budu potpuno specifična samo za IFNARl i ne ispoljavaju vrste ili druge tipove unakrsne reaktivnosti. U nekim varijantnim rešenjima, anti-IFNAR1 antitela ispoljavaju smanjene afinitete vezivanja za FC ligande i imaju smanjenu ili uklonjenu funkciju efektora (ADCC i/ili CDC), smanjeno ili uklonjeno vezivanje na Fc ligande, ili smanjene ili uklonjene toksičnosti u poređenju sa nemodifikovanim antitelom.
[0031] Pojam "MEDI-546" se odnosi na Fc-om modifikovanu verziju anti-IFNAR 9D4 antitela opisanu u U.S. patentu br. 7,662,381. Pojmovi "MEDI-546" i "anifrolumab" se koriste ovde ravnopravno. Sekvenca MEDI-546 je opisana u U.S. 2011-0059078. MEDI-546 obuhvata kombinaciju tri mutacije: L234F, L235E, i P331S, pri čemu je numeracija prema EU indeksu određena prema Kabat-u, uveden u donji zglob i CH2 domen humanog IgG 1, koji prouzrokuju smanjenje u njihovom vezivanju na humani FcyRI (CD64), FcyRIIA (CD32A), FcyRIII (CD16) i C1q. Videti, npr., U.S. 2011/0059078 i Oganesyan et al. Acta Crystallographica D 64:700-704 (2008), Sekvence VH i Vκ za MEDI-546 su prikazane u TABELI 1.
TABELA 1
[0032] Pojam "antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen koji moduliše tip I IFN aktivnosti" se odnosi na antitelo (videti infra) u svom najširem smislu koji može da moduliše aktivnost IFN tipa I kod nekog pacijenta. Pojam "modulacija" kako je ovde korišćen obuhvata suzbijanje ili potiskivanje aktivnosti IFN tipa I kao i uvođenje ili pospešivanje aktivnosti IFN tipa I. U specifičnim varijantnim rešenjima, aktivnost IFN tipa I jeste aktivnost. U nekim varijantnim rešenjima, potiskivanje tipa IFN GS jeste potiskivanje aktivnosti IFN tipa I. U nekim varijantnim rešenjima, antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen je monoklonalno. U specifičnim varijantnim rešenjima, antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen koji moduliše tip I aktivnosti IFN-a se specifično vezuje na tip I receptora IFN kao što je IFNAR1. U nekim specifičnim varijantnim rešenjima, antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen se specifično veže na podjedinicu 1 IFNAR1.
[0033] Pojam "antitelo" se ovde koristi u svom najširem smislu i obuhvata, npr. monoklonalna antitela, poliklonalna antitela, polivalentna antitela, multispecifična antitela, himerna antitela, i humanizovana antitela. Pojam "antitelo" obuhvata cela antitela. Pojam "antitelo" se takođe odnosi na protein koji obuhvata najmanje dva teška (H) lanca imunoglobulina i dva laka (L) lanca imunoglobulina međusobno povezana disulfidnim vezama, ili njihov deo koji vezuje antigen. Svaki teški lanac obuhvata varijabilni region teškog lanca (ovde skraćeno kao eng. VH) i konstantni region teškog lanca. Konstantni region teškog lanca čine tri domena, CHI, CH2 i CH3. Svaki laki lanac obuhvata varijabilni region lakog lanca (ovde skraćeno kao eng. VL) i konstanti region lakog lanca. Konstantni region lakog lanca čini jedan domen, CL. Regione promenljivog teškog (VH) i promenljivog lakog (VL) lanca moguće je podeliti u regione hipervarijabilnosti, poznate kao regione određivanja komplementarnosti (CDR), koji su isprepleteni sa regionima koji su očuvaniji, pod naslovom okvirni regioni (FR). Svaki promenljivi teški (VH) i promenljivi laki (VL) se sastoji od tri regiona za određivanje komplementarnosti (CDR) i četiri okvirna regiona (FR), raspoređena od amino-terminusa na karboksi terminus sledećim redosledom: FRI, CDRI, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Varijabilni regioni teških i lakih lanaca sadrže vezujući domen koji stupa u interakciju sa antigenom. Konstantni regioni antitela mogu da posreduju u vezivanju imunoglobulina na tkiva ili činioce domaćina, uključujući različite ćelije imunog sistema (npr. efektor ćelije) i prvu komponentu (C1q) klasičnog sistema komplementa.
[0034] Pojam "fragment koji vezuje antigen" se odnosi na jedan ili više fragmenata antitela koji zadržavaju sposobnost da se specifično vežu na antigen (npr. IFNAR). Pokazalo se da je funkciju vezivanja antigena nekog antitela moguće izvesti pomoću fragmenata antitela pune dužine. Primeri vezivanja fragmenata su obuhvaćeni pojmom "fragment koji vezuje antigen" antitela obuhvataju (i) Fab fragment, monovalentni fragment koji obuhvata VL, VH, CL i CHI domene; (ii) F(ab')2 fragment, dvovalentni fragment koji obuhvata dva Fab fragmenta spojena disulfidnim mostom na regionu zgloba; (iii) Fd fragment se sastoji od VH i CHI domena; (iv) Fv fragment se sastoji od VL i VH domena jednog kraka antitela, (v) dAb fragment (Ward et al., (1989) Nature 341:544-546), koji se sastoji od VH domena; i (vi) izolovanog regiona za određivanje komplementarnosti (CDR). Pored toga, iako su dva domena Fv fragmenta, VL i VH, kodirana za odvojene gene, oni mogu biti spojeni korišćenjem rekombinantnih postupaka, sintetičkim linkerom koji im omogućava da naprave jednostruki lanac proteina u kom se uparuju regioni VL i VH da bi se formirali monovalentni molekuli (poznati kao jednostruki lanac Fv (scFv); videti npr. Bird et al. (1988) Science 242:423-426; and Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883). Takva antitela jednostrukog lanca su predviđena i da budu obuhvaćena pojmom "fragment koji vezuje antigen" nekog antitela. Ovi fragmenti antitela se dobijaju korišćenjem uobičajenih tehnika poznatih stručnjacima u ovoj oblasti, i fragmenti se pregledaju na korisnost na isti način kao i nedirnuta antitela.
[0035] "Izolovano antitelo", kako se ovde koristi, je predviđeno da se odnosi na antitelo koje je pretežno bez drugih antitela koja imaju različite antigenske specifičnosti (npr. izolovano antitelo koje specifično vezuje IFNAR je pretežno bez antitela koja specifično vezuju antigene koji nisu IFNAR). Izolovano antitelo koje specifično veže IFNAR može, međutim, da ima unakrsnu reaktivnost sa drugim antigenima, kao to su IFNAR molekuli od drugih vrsta. Pored toga, izolovano antitelo može biti pretežno bez drugog ćelijskog materijala i/ili hemikalija.
[0036] Pojam "monoklonalno antitelo" kako je ovde korišćen se odnosi na dobijanje molekula antitela jednostruke molekularne supstance. Monoklonalno antitelo prikazuje jednostruku specifičnost vezivanja i afinitet za neki specifičan epitop.
[0037] Pojam "humano antitelo", kako je ovde korišćeno, je predviđeno da obuhvata antitela koja imaju promenljive regione u kojima su i okvirni i regioni određivanja komplementarnosti (CDR) izvedeni iz humanih sekvenci imunoglobulina klicine linije. Pored toga, ako antitelo obuhvata konstantni region, konstantni region je takođe izveden iz sekvenci imunoglobulina humane klicine linije. Humana antitela iz ovog opisa mogu obuhvatiti ostatke amino kiseline koji nisu kodirani sekvencama imunoglobulina humane klicine linije (npr. mutacije uvedene nasumičnom ili za mesto specifičnom mutagenezom in vitro ili somatskom mutacijom in vivo). Međutim, pojam "humano antitelo", kako se ovde koristi, nije predviđen da obuhvati antitela u kojima su CDR sekvence izvedene iz klicine linije neke druge vrste sisara, kao što je miš, su nakalemljene na humane okvirne sekvence.
[0038] Pojam "humano monoklonalno antitelo", se odnosi na antitela koja prikazuju pojedinačnu specifičnost vezivanja koja ima promenljive regione u kojima su i okvirni i regioni određivanja komplementarnosti (CDR) izvedeni iz humanih sekvenci imunoglobulina klicine linije. U jednom izvođenju, humana monoklonalna antitela su proizvedena pomoću hibridoma koji obuhvata B ćeliju dobijenu iz transgenske nehumane životinje, npr. transgenskog miša, koji ima genom koji obuhvata humani transgen teškog lanca i transgen lakog lanca spojen na besmrtnu ćeliju.
[0039] Pojam "rekombinantno humano antitelo", kako je ovde korišćen, obuhvata sva humana antitela koja su pripremljena, izražena, stvorena ili izolovana rekombinantnim sredstvima, kao što su (a) antitela izolovana iz životinje (npr. miša) koja je transgenska ili transhromozomna za humane gene imunoglobulina ili hibridom dobijen iz njih (opisano detaljnije u daljem tekstu), (b) antitela su izolovana iz ćelije domaćina transformisane da se izrazi humano antitelo, npr. iz transfektoma, (c) antitela izolovana iz rekombinantne, kombinatorne biblioteke humanih antitela, i (d) antitela dobijena, eksprimovana, stvorena ili izolovana bilo kojim drugim sredstvima koja obuhvataju splajsovanje sekvenci gena humanog imunoglobulina na druge DNK sekvence. Takva rekombinantna humana antitela imaju promenljive u kojima su okvirni i regioni određivanja komplementarnosti (CDR) izvedeni iz sekvenci klicine linije humanih imunoglobulina. U izvesnim izvođenjima, međutim, takva rekombinantna humana antitela mogu biti podvrgnuta in vitro mutagenezi (ili, kada se koristi životinja transgenska za humane sekvence Ig, in vivo somatska mutageneza) i tako su sekvence amino kiseline iz regiona VH i VL rekombinantnih antitela sekvence koje, iako su izvedene i povezane sa humanim VH i VL sekvencama klicine linije, ne moraju prirodno da postoje unutar humanog repertoara klicine linije antitela in vivo.
[0040] Pojam "antitelo" kako je ovde korišćen, takođe obuhvata "himerna" antitela u kojima deo teškog i/ili lakog lanca jeste identičan sa ili homologan odgovarajućim sekvencama u antitelima izvedenim iz specifičnih vrsta ili koja pripadaju specifičnoj klasi ili podklasi antitela, pri čemu ostatak lanca jeste identičan sa ili homologan odgovarajućim sekvencama antitela izvedenim iz drugih vrsta ili koja pripadaju drugoj klasi ili podklasi antitela, kao i fragmentima takvih antitela, dokle god ispoljavaju željenu biološku aktivnost (U.S. Patent No.4,816,567; and Morrison et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855 (1984)).
[0041] Osnovne strukture antitela u sistemima kičmenjaka su relativno dobro razumljive. Videti, npr. Harlow et al. (1988) Antibodies: A Laboratory Manual (2nd ed.; Cold Spring Harbor Laboratory Press).
[0042] U slučaju gde postoji dve ili više definicija pojma koji se koristi i/ili je prihvaćen u ovoj oblasti, definicija pojma kako je ovde korišćena je predviđena da obuhvati sva takva značenja osim ako nije izričito navedeno da je drugačije ili suprotno. Specifičan primer je upotreba pojma "region određivanja komplementarnosti" ("CDR") da bi se opisala negranična mesta kombinovanja antigena pronađena unutar promenljivog regiona polipeptida i teškog i lakog lanca. Ovaj specifični region su opisali Kabat et al. (1983) U.S. Dept. of Health and Human Services, "Sequences of Proteins of Immunological Interest" and by Chothia and Lesk, J. Mol. Bioi. 196:901-917 (1987), pri čemu definicije obuhvataju preklapanje ili podskupove ostataka aminokiseline kada se uporede jedna naspram druge. Bez obzira na to, primena bilo koje definicije da se odnosi na region određivanja komplementarnosti (CDR) antitela ili njegove varijante je predviđena da bude unutar obima pojma kako je definisano i korišćeno ovde. Odgovarajući ostaci aminokiseline koji obuhvataju regione određivanja komplementarnosti (CDR) kako je definisano svakom od gore citiranih referenci su izneti dole u TABELI 2 kao poređenje. Tačan broj ostatka koji obuhvata specifičan region određivanja komplementarnosti (CDR) će se razlikovati zavisno od sekvence i veličine regiona određivanja komplementarnosti (CDR). Stručnjaci u ovoj oblasti mogu rutinski da odrede koji ostaci obuhvataju specifični region određivanja komplementarnosti (CDR) na osnovu sekvence aminokiseline promenljivog regiona tog antitela.
TABELA 2
1
[0043] Kabat et al. su takođe definisali sistem numerisanja za sekvence promenljivog domena koji je primenljiv na bilo koje antitelo. Običan stručnjak u ovoj oblasti može nepogrešivo da dodeli ovaj sistem "Kabat numerisanja" bilo kojoj sekvenci promenljivog domena, a da se ne oslanja na bilo koje eksperimentalne podatke izvan same sekvence. Kao što je ovde korišćeno, "Kabat numerisanje" se odnosi na sistem numerisanja koji su izneli Kabat et al. (1983) U.S. Dept. of Health and Human Services, "Sequence of Proteins of Immunological Interest." Osim ako nije drugačije precizirano, reference na numerisanje specifičnih pozicija ostatka aminokiseline u anti-IFNAR antitelu ili fragmentu koji vezuje antigen, varijanti, ili njegovom derivatu iz ovog opisa su prema sistemu Kabat numerisanja.
[0044] Pojmovi "lečiti" ili "lečenje" kako su ovde korišćeni se odnose na terapijsko lečenje i profilaktičke ili preventivne mere, pri čemu je cilj da se spreči ili uspori (oslabi) neželjena fiziološka promena ili poremećaj kod subjekta, kao što je napredovanje upalne bolesti ili stanja. Korisni ili željeni klinički rezultati obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, ublažavanje simptoma, umanjenje nivoa bolesti, stabilizovano (tj. bez pogoršanja) stanje bolesti, odlaganje ili usporavanje napredovanja bolesti, obrada ili palijacija stanja bolesti, i remisija (bilo delimična ili ukupna), bilo da je otkrivena ili neotkrivena. Pojam "lečenje" takođe znači produžetak opstanka u poređenju sa očekivanim opstankom ako nije primljeno lečenje. Oni kojima je potrebno lečenje obuhvataju pacijente koji već imaju stanje ili poremećaj kao i one koji su skloni tome da imaju stanje ili poremećaj ili one kod kojih to stanje ili poremećaj treba sprečiti.
[0045] Pojmovi kao što je "lečenje" ili "terapija" ili "lečiti" se odnose i na (1) terapijske mere koje leče, usporavaju, oslabljuju simptome, i/ili zadržavaju napredovanje dijagnostikovanog patološkog stanja ili poremećaja i (2) profilaktičke ili preventivne mere koje sprečavaju i/ili usporavaju razvoj ciljanog patološkog stanja ili poremećaja. Dakle, oni kojima je potrebno lečenje obuhvataju pacijente koji već imaju poremećaj; one koji su skloni tome da imaju poremećaj; i one kod kojih taj poremećaj treba sprečiti.
[0046] Pojmovi "delotvorna količina" ili "količina delotvorna za" ili "terapijski delotvorna količina" upućuju na dozu terapijskog sredstva dovoljnu da se proizvede željeni rezultat.
[0047] Pod "subjekat" ili "pacijent" se misli na bilo koji subjekat ili pacijenta, specifično na subjekat koji je sisar, za koji se želi dijagnoza, prognoza, ili terapija. Kako su ovde korišćeni, pojmovi, "subjekat" ili "pacijent" obuhvataju bilo koje humanu ili nehumanu životinju. Pojam "nehumana životinja" obuhvata sve kičmenjake, npr. sisare i nesisare, kao što su nehumani primati, ovce, psi, mačke, konji, krave, medvedi, pernata živina, amfibije, reptili, itd. Kako je ovde korišćeno, fraze kao što je "pacijent koji ima tip I IFN-om posredovane bolesti ili poremećaja" obuhvata subjekte, kao što su subjekti sisari, koji će imati koristi od isporuke antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen koji moduliše tip I IFN aktivnosti, npr. za detektovanje, pravljenje slike, ili drugu dijagnostičku proceduru, i/ili od lečenja, tj. palijacije ili sprečavanja bolesti, takvim antitelom ili njegovim vezivanjem antigena.
Formulacije antitela
[0048] U izvođenjima, ovaj opis obezbeđuje stabilnu formulaciju antitela koja obuhvata antitelo anti-IFNARl ili njegov fragment koji vezuje antigen. U izvođenjima, antitelo anti-IFNARl jeste anifrolumab.
[0049] U nekim izvođenjima, antitelo u formulaciji antitela je prečišćeno pre nego što se doda u formulaciju antitela. Pojmovi "izolovati," i "prečistiti" se odnose na odvajanje antitela iz nečistoće ili drugih kontaminanata u supstanci u kojoj boravi antitelo, npr. supstanci koja obuhvata proteine ćelije domaćina. U nekim izvođenjima, najmanje 50%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5%, ili 99.9% (tež/tež) nečistoće je prečišćeno iz antitela. Na primer, u nekim izvođenjima, prečišćavanje antitela, npr. antitela anti-IFNARl, obuhvata odvajanje antitela od 99% (tež/tež) proteina ćelije domaćina originalno prisutnih u supstanci.
[0050] U nekim izvođenjima, pojmovi "izoluje," i "prečišćava" se odnose na odvajanje antitela, npr. antitela anti- IFNAR1, od nečistoće ili drugih kontaminanata u supstanci u meri doslednoj sa uputstvima nadležnog organa, npr. Svetske zdravstvene organizacije ili Agencije za hranu i lekove SAD.
[0051] Postupci za prečišćavanje antitela su poznati stručnjacima u ovoj oblasti. Pogodne tehnike za izvođenje prečišćavanja obuhvataju različite tipove hromatografije, kao što je afinitetna hromatografija, hidrofobna interakcija, izmena jona (kao što je katjonskoizmenjivačka hromatografija ili hromatografija mešovitog režima), i filtracija.
[0052] Afinitetna hromatografija se odnosi na postupak odvajanja pri čemu se antitelo, zahvaljujući svojim specifičnim svojstvima vezivanja, vezuje na afinitetni ligand za to antitelo. Funkcionalni afinitetni ligand moguće je imobilisati na čvrstoj ili polučvrstoj potpori tako da kada se neka supstanca koja obuhvata antitelo provlači preko liganda i čvrste potpore, to antitelo ima specifični afinitet vezivanja na ligand apsorbuje se na ligand, a jedna ili više drugih nečistoća se ne apsorbuje (ili se vežu nižim afinitetom) i odvajaju se od antitela. Primeri nečistoća koje se ne vežu, obično (ili se ne vežu dobro) obuhvataju sa procesom povezane nečistoće (npr. proteine ćelije domaćina, DNK, komponente podloge) i neke nečistoće koje se odnose na proizvod (npr. fragmente antitela). U nekim izvođenjima, čvrsta potpora koja obuhvata ligand se pere jednom ili više puta sa puferom da bi se uklonile dodatne nečistoće pre nego što se adsorbovano antitelo ukloni iz liganda i potpore. Pošto se ukloni jedna ili više nečistoća, adsorbovano antitelo moguće je ukloniti (eluirati) iz liganda i potpore, što kao rezultat daje izdvajanje antitela iz originalne supstance. Postupci za uklanjanje antitela iz liganda i potpore zavise od liganda i poznati su stručnjacima u ovoj oblasti i mogu uključivati, npr. promene u okruženju, npr. pH vrednost, dodavanje haotropnih sredstava ili denaturanata, ili dodavanje komercijalno dostupnih pufera eluacije. U nekim izvođenjima, moguće je koristiti više od jednog procesa afinitetnog prečišćavanja na supstanci antitela. Različiti afinitetni ligandi su poznati u ovoj oblasti, uključujući protein A i protein G (i njihove kombinacije). Imobilisani ligandi su komercijalno dostupni. Na primer, afinitetni sistemi proteina A obuhvataju MabSelect, MabSelect SuRe, MabSelect Xtra, MabSelect SuRe LX, Sepaharose CL-4B, ProSep vA, ProSep vA Ultra, i Ceramic HyperD.
[0053] Jonoizmenjivačka hromatografija obuhvata katjonsko-izmenjivačku hromatografiju i mešovitu hromatografiju. Katjonsko-izmenjivačka hromatografija se odnosi na bilo koji postupak po kom antitelo i neka nečistoća ili nečistoće mogu da budu odvojeni na osnovu razlika u naelektrisanju korišćenjem matrice izmene katjona. Matrica izmene katjona generalno obuhvata kovalentno vezane, negativno naelektrisane grupe. Moguće je koristiti slabe ili jake smole izmene katjona. Najčešće, jake smole izmene katjona obuhvataju podržane organske grupe koje obuhvataju sulfonsku kiselinu ili sulfonat grupe, zavisno od pH. Slabe smole izmenjivača katjona obično obuhvataju potporne organske grupe koje obuhvataju karboksilnu kiselinu ili karboksilat grupe, zavisno od pH. U izvesnim izvođenjima, moguće je koristiti multimodalne smole izmene katjona, koje obuhvataju dodatne mehanizme vezivanja kao i jonske interakcije, na primer jednu ili više interakcija vezivanja vodonika i hidrofobne interakcije. Primeri pogodnih smola izmene katjona su dobro poznati u ovoj oblasti, ali nisu ograničeni na Fraktogel, karboksimetil (CM), sulfoetil(SE), sulfopropil(SP), fosfat(P) i sulfonat(S), PROPAC WCX-10™ (Dionex), Capto S, S-Sepharose FF, Fractogel EMD SO3M, Toyopearl Megacap II SP 550C, Poros 50 HS, i SP-sefaroznu matricu. U nekim izvođenjima, više od jednog hromatografskog procesa izmene katjona moguće je koristiti na toj supstanci.
[0054] Hromatografija mešovitog režima se odnosi na postupak koji koristi više od jednog oblika interakcije između stacionarne faze i analita da bi se postiglo njihovo odvajanje od nečistoća (npr. sa procesom povezanih nečistoća, kao što su proteini ćelije domaćina, DNK, i/ili endogeni ili adventivni virusi). Primeri pogodnih matrica za izmenu anjona su poznati u ovoj oblasti i mogu uključiti, ali ne i ograničiti se na, Capto Adhere, Sartobind Q, Natrix Q, Chromasorb Q, i Mustang Q.
[0055] U nekim izvođenjima, dodatni koraci filtracije mogu biti korišćeni da bi se uklonile nečistoće. Na primer, u nekim izvođenjima se koriste nanofiltracija ili ultrafiltracija. Nanofiltracija obuhvata provlačenje supstance kroz matricu koja ima veličinu pore od, npr. manje od 75 nm, manje od 50 nm, i čak manje od 15 nm, da bi se odvojile nečistoće, npr., virusi, iz antitela. Komercijalno dostupne nanofiltere i ultrafiltere koje je moguće koristiti proizvode različiti prodavci kao što je Millipore Corporation (Billerica, Mass., npr. Viresolve Pro and Viresolve Pro+), Pall Corporation (East Hills, N.Y.), GE Healthcare Sciences (Piscataway, N.J.), i Sartorius Corporation (Goettingen, Germany).
[0056] Antitelo korišćeno u ovoj formulaciji npr. anti-IFNAR, ili njegov fragment koji vezuje antigen obuhvata Kabat-om definisanu sekvencu VH u SEK ID BR:1 i Kabat-om definisan Vκ iz SEK ID BR:2, pri čemu je antitelo u formulaciji pri koncentraciji od 10 mg/ml do 300 mg/ml, 30 mg/ml do 250 mg/ml, 50 mg/ml do 200 mg/ml, 100 mg/ml do 200 mg/ml, 125 mg/ml do 175 mg/ml, 130 mg/ml do 170 mg/mL, 135 mg/ml do 165 mg/mL, 140 mg/ml do 160 mg/mL,
1
145 mg/ml do 155 mg/mL, 130 mg/ml, 135 mg/ml, 140 mg/ml, 145 mg/ml, 146 mg/ml, 147 mg/ml, 148 mg/ml, 149 mg/ml, 150 mg/ml, 151 mg/ml, 152 mg/ml, 153 mg/ml, 154 mg/ml, 155 mg/ml, 156 mg/ml, 157 mg/ml, 158 mg/ml, 159 mg/ml ili 160 mg/ml. U nekim izvođenjima, to antitelo, je u koncentraciji od oko 50 mg/ml, 55 mg/ml, 60 mg/ml, 65 mg/ml, 70 mg/ml, 75 mg/ml, 80 mg/ml, 85 mg/ml, 90 mg/ml, 95 mg/ml, 100 mg/ml, 125 mg/ml, 130 mg/ml, 140 mg/ml, 150 mg/ml, 160 mg/ml, 170 mg/ml, 180 mg/ml, 190 mg/ml, 200 mg/ml.
[0057] Formulacije antitela iz ovog pronalaska obuhvataju lizin. Lizin je esencijalna aminokiselina koja ima sledeću strukturu:
Lizin, kako je ovde korišćen, može obuhvatiti slobodni osnovni (bazni) oblik lizina, kao i bilo koju i sve njegove soli. U izvođenjima, oblik soli lizina je lizin acetat, lizin monohlorid, lizin dihlorid, lizin L-aspartat, i lizin L-glutamat. U nekim izvođenjima, lizin obuhvata njegovu farmaceutsku prihvatljivu so. Na primer, lizin bi obuhvatio lizin hidrohlorid. Lizin, kako je ovde korišćen, takođe obuhvata sve enantiomere (npr. L-lizin i S-lizin), i bilo koju kombinaciju enantiomera (npr. 50% L-lizin i 50% S-lizin; 90%-100% L-lizin i 10%-0% S-lizin, itd.). U nekim izvođenjima, pojam "lizin" obuhvata više od 99% L-lizina i manje od 1% S-alizina. U nekim izvođenjima, pojam "lizin" obuhvata enantiomerno čist L-lizin. U nekim izvođenjima, lizin je lizin farmaceutske klase.
[0058] Formulacije antitela mogu da obuhvate oko 10 do oko 100 mM lizina, oko 20 do oko 90 mM lizina, oko 30 mM lizina do oko 80 mM lizina, oko 40 do oko 70 mM lizina, oko 45 do oko 65 mM lizina, oko 45 do oko 60 mM lizina, oko 50 do oko 55 mM lizina u formulaciji antitela, npr. formulaciji antitela koja obuhvata 100 do 200 mg/mL antitela, ili oko 150 mg/mL antitela. U izvođenjima, formulacija iz ovog pronalaska obuhvata oko 50 mM HCl lizina u formulaciji antitela koja obuhvata 100 do 200 mg/mL antitela, ili oko 150 mg/mL antitela, nenaelektrisani ekscipijent, surfaktant, i pufer formulacije.
[0059] Formulacije antitela mogu obuhvatiti nenaelektrisani ekscipijent. Pojam ekscipijent se odnosi na farmakološki neaktivnu supstancu formulisanu sa antitelom kako je ovde opisano. U nekim izvođenjima, ekscipijent može pomoći u sprečavanju denaturacije ili na drugi način pomoći u stabilizaciji antitela. Pogodni ekscipijenti koje je moguće koristiti u farmaceutskim supstancama su poznati u ovoj oblasti. Primere je moguće uzeti npr. iz priručnika: Gennaro, Alfonso R.: "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990. U nekim izvođenjima, ekscipijent je "nenaelektrisan" ekscipijent, tj. ekscipijent ne nosi ni pozitivno "+" ni negativno "-" naelektrisanje. U nekim izvođenjima, ekscipijent je izabran iz grupe koja obuhvata fruktozu, glukozu, manozu, sorbozu, ksilozu, laktozu, maltozu, saharozu, dekstran, pululan, dekstrin, ciklodekstrine, rastvorljiv skrob, trehalozu, sorbitol, eritritol, izomalt, laktitol, maltitol, ksilitol, glicerol, laktitol, hidroksietil skrob, glukane rastvorljive u vodi.
[0060] Nenaelektrisani ekscipijent može biti oko 1mM do oko 1 M, oko 2 mM do oko 500 mM, oko 5 mM do oko 400 mM, oko 10 mM do oko 300 mM ili oko 20 mM do oko 250 mM u formulaciji antitela. Nenaelektrisani ekscipijent može biti oko 30 mM do oko 230 mM, oko 40 mM do oko 220 mM, oko 50 mM do oko 210 mM, oko 60 mM do oko 210 mM, oko 70 mM do oko 200 mM, oko 80 mM do oko 190 mM, oko 90 mM do oko 180 mM, oko 100 mM do oko 170 mM, oko 110 mM do oko 160 mM, oko 120 mM do oko 150 mM, oko 125 mM do oko 145 mM, oko 125 mM do oko 140 mM, oko 120 mM, oko 125 mM, oko 130 mM, oko 135 mM, oko 140 mM, oko 150 mM, oko 160 mM, ili oko 170 mM u formulaciji antitela, npr. formulaciji antitela koja obuhvata 100 do 200 mg/mL antitela. Nenaelektrisani ekscipijent može biti oko 50 mM do oko 500 mM, oko 100 mM do oko 450 mM, oko 110 mM do oko 350 mM, oko 120 mM, oko 125 mM, oko 130 mM, oko 140 mM, ili oko 145 mM u formulaciji antitela, npr. formulaciji antitela koja obuhvata 100 do 200 mg/mL antitela ili oko 150 mg/mL antitela.
[0061] U nekim izvođenjima, nenaelektrisani ekscipijent je trehaloza, kako je to predstavljeno formulom:
[0062] Trehaloza može biti oko 1mM do oko 1 M, oko 2 mM do oko 500 mM, oko 5 mM do oko 400 mM, oko 10 mM do oko 300 mM ili oko 20 mM do oko 250 mM u formulaciji antitela.
U nekim izvođenjima, trehaloza je oko 30 mM do oko 230 mM, oko 40 mM do oko 220 mM, oko 50 mM do oko 210 mM, oko 60 mM do oko 210 mM, oko 70 mM do oko 200 mM, oko 80 mM do oko 190 mM, oko 90 mM do oko 180 mM, oko 100 mM do oko 170 mM, oko 110 mM do oko 160 mM, oko 120 mM do oko 150 mM, oko 125 mM do oko 145 mM, oko 125 mM do oko 140 mM, oko 120 mM, oko 125 mM, oko 130 mM, oko 135 mM, oko 140 mM, oko 150 mM, oko 160 mM, ili oko 170 mM u formulaciji antitela, npr. formulaciji antitela koja obuhvata 100 do 200 mg/mL antitela. U jednom izvođenju, trehaloza je oko 130 mM u formulaciji antitela. Trehaloza može biti oko 50 mM do oko 500 mM, oko 100 mM do oko 450 mM, oko 110 mM do oko 350 mM, oko 120 mM, oko 125 mM, oko 130 mM, oko 140 mM, ili oko 145 mM u formulaciji antitela, npr. formulaciji antitela koja obuhvata 100 do 200 mg/mL antitela ili oko 150 mg/mL antitela. U jednom izvođenju, trehaloza je oko 130 mM u formulaciji antitela.
[0063] Moguće je uključiti razne druge komponente u formulaciju antitela. Formulacija antitela može obuhvatiti pufer (npr. histidin, acetat, fosfat ili citrat pufer), i/ili sredstvo za stabilizaciju (npr. humani albumin), itd. Formulacija antitela može da obuhvati farmaceutski prihvatljive nosače, uključujući npr. jonske izmenjivače aluminijum oksid, aluminijum stearat, lecitin, proteine seruma, kao što je humani albumin serum, puferi kao što su fosfati, saharoza, glicin, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, delimične mešavine glicerida zasićenih biljnih masnih kiselina, vodu, soli ili elektrolite, kao što je protamin sulfat, dinatrijum vodonik fosfat, kalijum vodonik fosfat, natrijum hlorid, soli cinka, koloidnu siliku, magnezijum trisilikat, poliinil pirolidon, supstance na bazi celuloze, polietilen glikol, natrijum karboksimetilcelulozu, poliakrilate, polimere iz polietilen-polioksipropilen-bloka, i polietilen glikol.
[0064] Formulacija antitela još obuhvata površinski aktivno antitelo. Surfaktant je izabran iz grupe koju čine Triton X-100, Tween 80, polisorbat 20, polisorbat 80, nonoksinol-9, polioksamer, stearilni alkohol, natrijum dodecil sulfat, i sorbitan monostearat.
[0065] U nekim izvođenjima, surfaktant je polisorbat 80, tj. polioksietilen (20) sorbitan monooleat, kako je predstavljeno formulom:
Polisorbat 80 (PS-80) je dostupan komercijalno kod nekoliko trgovaca, npr. Alkest® TW 80 (Univar®), i Tween® 80 (Sigma-Aldrich®). Prijavioci su utvrdili da u nekim slučajevima, kontrolisanje koncentracije PS-80 u formulaciji antitela dodaje stabilnosti i smanjuje količinu formiranja čestice kada se čuva tokom produženih perioda vremena.
[0066] PS-80 može biti oko 0,01% do oko 0,1%, oko 0,02% do oko 0,09%, oko 0,02% do oko 0,08%, oko 0,03% do oko 0,08%, oko 0,04% do oko 0,07%, oko 0,05% do oko 0,06%, oko 0,02%, oko 0,03%, oko 0,04%, oko 0,05%, oko 0,06% oko 0,07% formulacije antitela, npr. formulacija antitela obuhvata oko 100 mg/mL do oko 200 mg/mL antitela ili oko 150 mg/mL antitela. U nekim izvođenjima, PS-80 je oko 0,05% u formulaciji antitela.
[0067] Formulacija antitela može još da obuhvata histidin/pufer HCl histidina. Formulacija antitela može obuhvatiti oko 1 mM do oko 100 mM, oko 5 mM do oko 80 mM histidina/pufera HCl histidina, oko 10 mM do oko 60 mM histidina/pufera HCl histidina, oko 15 mM, oko 50 mM histidina/pufera HCl histidina, oko 15 mM do oko 30 mM histidina/pufera HCl histidina, ili oko 25 mM histidina/pufera HCl histidina u formulacijama antitela iz ovog pronalaska, npr. formulaciju antitela koja obuhvata 100 do 200 mg/mL antitela ili oko 150 mg/mL antitela. U jednom izvođenju, histidin/pufer HCl histidina je oko 25 mM u formulaciji antitela.
[0068] U dodatnim izvođenjima, ovaj pronalazak je usmeren na formulaciju antitela koja obuhvata: 150 mg/mL anifrolumaba; 50 mM HCl lizina; 130 mM dihidrata trehaloze; 0,05% polisorbata 80; 25 mM histidina/HCl histidina, pri čemu ta formulacija ima pH vrednost od 5,9.
[0069] Ovaj pronalazak je usmeren na stabilnu formulaciju antitela koja obuhvata: (a) oko 100 mg/mL do oko 200 mg/mL antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, pri čemu je antitelo anifrolumab, (b) oko 0,02% do oko 0,1% polisorbat-80, (c) oko 100 mM do oko 160 mM trehaloze, (d) oko 40 mM do oko 60 mM HCl L-lizina, (e) i 15-35 mM histidina/HCl histidina. U izvođenjima, pH vrednost formulacije je oko 5,5 do oko 6,5.
[0070] U daljim izvođenjima, ovaj pronalazak je usmeren na stabilnu formulaciju antitela koja obuhvata: (a) oko 145 mg/mL do oko 155 mg/mL antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, pri čemu je antitelo anifrolumab, (b) oko 0,04% do oko 0,08% polisorbata 80, (c) oko 120-140 mM dihidrata trehaloze, (d) oko 45-55 mM HCl L-lizina, (e) i oko 20-30 mM histidina/HCl histidina. U izvođenjima, pH vrednost formulacije je oko 5,8 do oko 6,1.
[0071] U daljim izvođenjima, ovaj pronalazak je usmeren na stabilnu formulaciju antitela koja obuhvata: (a) oko 150 mg/mL antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, pri čemu je antitelo anifrolumab, (b) oko 0,05% polisorbata 80, (c) oko 130 mM dihidrata trehaloze, (d) oko 50 mM HCl L-lizina, (e) i oko 25 mM histidina/HCl histidina. U izvođenjima, pH vrednost formulacije je oko 5,9.
[0072] U nekim izvođenjima, ovaj pronalazak je usmeren na formulaciju antitela koja obuhvata: 150 mg/mL anifrolumaba ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen; 50 mM HCl lizina; 130 mM dihidrata trehaloze; 0,05% polisorbata 80; 25 mM histidina/HCl histidina, pri čemu ta formulacija ima pH vrednost od oko 5,9.
[0073] U dodatnim izvođenjima, ovaj pronalazak je usmeren na formulaciju antitela koja obuhvata: 150 mg/mL anifrolumaba; 50 mM HCl lizina; 130 mM dihidrata trehaloze; 0,05% polisorbata 80; 25 mM histidina/HCl histidina, pri čemu ta formulacija ima pH vrednost od 5,9.
[0074] Moguće je izostaviti različite komponente iz formulacije antitela, ili mogu biti ''pretežno bez" te komponente. Pojam "pretežno bez" kako je ovde korišćen, odnosi se na formulaciju antitela koja obuhvata manje od 0,01%, manje od 0,001%, manje od 0,0005%, manje od 0,0003%, ili manje od 0,0001% naznačene komponente.
[0075] Formulacije antitela mogu imati različitu koncentracije osmolarnosti. Postupci merenja osmolarnosti formulacija antitela su poznati stručnjacima u ovoj oblasti, i mogu obuhvatati, npr. osmometar (npr. osmometar za snižavanje tačke smrzavanja kompanije Advanced Instrument Inc 2020). U nekim izvođenjima, formulacija ima osmolarnost od između 200 i 600 mosm/kg, između 260 i 500 mosm/kg, ili između 300 i 450 mosm/kg.
[0076] Formulacija antitela može imati različite nivoe pH vrednosti. U nekim izvođenjima, pH vrednost formulacije antitela je između 4 i 7, između 4,5 i 6,5, ili između 5 i 6. U nekim izvođenjima, pH vrednost formulacije je oko 5,0. U nekim izvođenjima, pH vrednost formulacije je oko 6,0. U nekim izvođenjima, pH vrednost formulacije je ≤ 7,0. Različita sredstva je moguće koristiti da bi se postigao željeni nivo pH vrednosti, uključujući, ali ne ograničavajući se, na dodavanje odgovarajućeg pufera.
[0077] Formulacije antitela opisane ovde imaju različite viskoznosti. Postupci za merenje viskoznosti formulacija antitela su poznati stručnjacima u ovoj oblasti, i mogu obuhvatati, npr. reometar (npr. Anton Paar MCR301 reometar sa pločastim dodatkom od 50 mm, 40 mm ili 20 mm). U nekim izvođenjima iz ovog pronalaska, viskoznosti su prijavljene da imaju visoku granicu smicanja od 1000 po sekundi smične brzine. Ovde opisana formulacija antitela može imati viskoznost manju od 20 centipoaza (cP), manju od 18 cP, manju od 15 cP, manju od 13 cP, ili manju od 11 cP. Ovde opisana formulacija antitela može imati viskoznost manju od 13 cP. Stručnjak u ovoj oblasti će shvatiti da je viskoznost zavisna od temperature, dakle, osim ako nije drugačije navedeno, ovde date viskoznosti se mere na 25 °C osim ako nije drugačije precizirano.
[0078] Sila ubrizgavanja se dovodi u vezu sa količinom otpora koji pruži formulacija antitela kada se ta formulacija antitela daje subjektu. Sila ubrizgavanja će zavisiti od veličine igle za isporuku subjektu, kao i od temperature. U nekim izvođenjima, formulacija antitela ima silu ubrizgavanja manju od 15 N, 12 N, 10 N, ili 8 N kada se provlači kroz spinalnu tankozidnu iglu (STW) veličine 27. U nekim izvođenjima, formulacija antitela ima silu brizganja manju od 15 N, 12 N, 10 N, ili 8 N kada se provlači kroz spinalnu tankozidnu iglu veličine 29.
[0079] U dodatnim izvođenjima, formulacije antitela iz ovog pronalaska su vodeni rastvor. U nekim izvođenjima, formulacija antitela nije podvrgnuta temperaturama zamrzavanja, i/ili nije zamrznuta, tj. ostala je u tečnom stanju. U nekim izvođenjima, formulacija antitela nije podvrgnuta liofilizaciji.
[0080] Kako je ovde korišćen, pojam stabilnost se generalno odnosi na zadržavanje integriteta ili svođenje na minimum razgradnje, denaturacije, agregacije ili razvijanja biološki aktivnog sredstva kao što je protein, peptid ili drugi biološki aktivan makromolekul. Kako je ovde korišćeno, "poboljšana stabilnost" generalno znači da uslovi za koje je poznato da kao rezultat daju degradaciju, denaturaciju, agregaciju ili razvijanje, proteina (npr. antitelo kao što je anifrolumab), peptid ili drugi bioaktivni molekul od interesa zadržava veću stabilnost u poređenju sa kontrolnim proteinom, peptidom ili drugim bioaktivnim makromolekulom.
[0081] U nekim izvođenjima, stabilnost se odnosi na formulaciju antitela koja ima niske do nedetektabilnih nivoa formulacije čestica. Fraza "male do nedetektabilnih nivoa formiranja čestica" kako je ovde korišćeno se odnosi na uzorke koji obuhvataju manje od 1000 čestica/mL, manje od 700 čestica/ml, manje od 650 čestica/ml, manje od 500 čestica/ml, manje od 400 čestica/ml, manje od 200 čestica/ml, manje od 100 čestica/ml ili manje od 1 čestice/ml kako je određeno pomoću HIAC analize ili vizuelne analize, pri čemu su detektovane čestice veće od 10 mikrona, posle skladištenja pri oko 40 °C tokom oko 18 meseci. U nekim izvođenjima, nisu detektovane nikakve čestice u formulaciji antitela, bilo HIAC analizom ili vizuelnom analizom.
[0082] U nekim izvođenjima, stabilnost se odnosi na smanjenu fragmentaciju antitela. U nekim izvođenjima, brzina fragmentacije tog antitela, npr. anifrolumaba, u formulacijama iz ovog pronalaska je oko 2,0 do 4,0 procenta mesečno tokom 12 meseci kako je utvrđeno pomoću HP-SEC analize izvedene na Agilent HPLC sistemu sa TSK-Gel G3000 stubom. U nekim izvođenjima, brzina fragmentacije tog antitela, npr. anifrolumaba, u formulacijama iz ovog pronalaska je oko 2,0 do 4,0 procenta mesečno tokom 6 meseci kako je utvrđeno pomoću HP-SEC analize izvedene na Agilent HPLC sistemu sa TSK-Gel G3000 stubom. U nekim izvođenjima, brzina fragmentacije tog antitela, npr. anifrolumaba, u formulacijama iz ovog pronalaska je oko 2,0 do 4,0 procenta mesečno tokom 2 meseci kako je utvrđeno pomoću HP-SEC analize izvedene na Agilent HPLC sistemu sa TSK-Gel G3000 stubom. U izvođenjima, brzina fragmentacije tog antitela, npr. anifrolumaba, u formulacijama iz ovog pronalaska je oko 3,0 do 4,0 procenta mesečno tokom 2 meseca kako je utvrđeno pomoću HP-SEC analize izvedene na Agilent HPLC sistemu sa TSK-Gel G3000 stubom.
[0083] U još nekim izvođenjima, stabilnost se odnosi na smanjenu fragmentaciju antitela. U izvođenjima, brzina agregacije formulacija antitela iz ovog pronalaska koje sadrže, npr. anifrolumab, je oko 0,5 do 2,5% mesečno tokom 12 meseci kako je utvrđeno pomoću HP-SEC analize izvedene na Agilent HPLC sistemu sa TSK-Gel G3000 stubom. U izvođenjima, brzina agregacije formulacija antitela iz ovog pronalaska koje sadrže, npr. anifrolumab, je oko 0,5 do 2,5% mesečno tokom 6 meseci kako je utvrđeno pomoću HP-SEC analize izvedene na Agilent HPLC sistemu sa TSK-Gel G3000 stubom. U izvođenjima, brzina agregacije formulacija antitela iz ovog pronalaska koje sadrže, npr. anifrolumab, je oko 0,5 do 2,5% mesečno tokom 2 meseci kako je utvrđeno pomoću HP-SEC analize izvedene na Agilent HPLC sistemu sa TSK-Gel G3000 stubom. U dodatnim izvođenjima, brzina agregacije formulacija antitela iz ovog pronalaska koje sadrže, npr. anifrolumab, je oko 1 do 2% mesečno tokom 2 meseca kako je utvrđeno pomoću HP-SEC analize izvedene na Agilent HPLC sistemu sa TSK-Gel G3000 stubom.
[0084] U još nekim izvođenjima, stabilnost se odnosi na smanjene gubitke čistoće. U izvođenjima, brzina gubitka čistoće formulacija antitela iz ovog pronalaska, npr. anifrolumaba, je oko 3 do 5% mesečno tokom 12 meseci kako je utvrđeno pomoću HP-SEC analize izvedene na Agilent HPLC sistemu sa TSK-Gel G3000 stubom. U izvođenjima, brzina gubitka čistoće formulacija antitela iz ovog pronalaska, npr. anifrolumaba, je oko 3 do 5% mesečno tokom 6 meseci kako je utvrđeno pomoću HP-SEC analize izvedene na Agilent HPLC sistemu sa TSK-Gel G3000 stubom. U dodatnim izvođenjima, brzina gubitka čistoće formulacija antitela iz ovog pronalaska koje sadrže, npr. anifrolumab, je oko 3,5 do 4,5% po mesecu tokom 2 meseca kako je utvrđeno pomoću HP-SEC analize izvedene na Agilent HPLC sistemu sa TSK-Gel G3000 stubom.
[0085] Stručnjak u ovoj oblasti će razumeti da je stabilnost proteina uslovljena drugim karakteristikama pored sastava formulacije. Na primer, na stabilnost može uticati temperatura, pritisak, vlažnost, pH, i spoljni oblici zračenja. Stoga, ako nije drugačije određeno, smatra se da se stabilnost o kojoj se ovde govori, meri pri 40 °C, pri atmosferskom pritisku, 50% relativne vlažnosti, pH vrednosti od 6,0 i normalnim pozadinskim nivoima zračenja. Stabilnost antitela u formulaciji antitela može se odrediti na različite načine. U nekim izvođenjima, stabilnost antitela je određena ekskluzionom hromatografijom (SEC). SEC razdvaja analite (npr. makromolekule kao što su proteini i antitela) na osnovu kombinacije njihove hidrodinamičke veličine, koeficijenta difuzije i površinskih svojstava. Tako, na primer, SEC može da razdvoji antitela u svojoj prirodnoj trodimenzionalnoj konformaciji od antitela u različitim stanjima denaturacije i/ili antitela koja su degradirana. U SEC-u se stacionarna faza obično sastoji od inertnih čestica upakovanih u gustu trodimenzionalnu matricu unutar staklenog ili čeličnog stuba. Mobilna faza može biti čista voda, vodeni pufer, organski rastvarač, njihove smeše, ili drugi rastvarači. Čestice u stacionarnoj fazi imaju male pore i/ili kanale koji će dozvoliti ulazak samo vrstama ispod određene veličine. Velike čestice su, dakle, isključene iz ovih pora i kanala, ali manje čestice se uklanjaju iz pokretne faze. Vreme koje čestice provode imobilizovane u porama stacionarne faze delom zavisi od toga koliko daleko u pore mogu prodreti. Njihovo uklanjanje iz toka mobilne faze dovodi do dužeg eluiranja iz kolone i dovodi do razdvajanja između čestica na osnovu razlika u njihovoj veličini.
[0086] U nekim izvođenjima, SEC se kombinuje sa tehnikom identifikacije u svrhu identifikacije ili karakterizacije proteina ili njihovih fragmenata. Identifikacija i karakterizacija proteina može se izvršiti različitim tehnikama, uključujući, ali bez ograničenja na, hromatografske tehnike, kao što je npr. tečna hromatografija visokih performansi (HPLC), imunoanalize, elektroforeza, ultravioletna/vidljiva/infracrvena spektroskopija, ramanspektroskopija, površinska poboljšana raman-spektroskopija, masena spektroskopija, gasna hromatografija, statičko raspršivanje svetlosti (SLS), Furijeova transformaciona infracrvena spektroskopija (FTIR), kružni dihroizam (CD), ureom indukovane tehnike razvoja proteina, intrinzična triptofanska fluorescencija, kalorimetrije sa diferencijalnim skeniranjem i/ili vezivanje ANS proteina.
[0087] U nekim izvođenjima, identifikacija proteina se postiže tečnom hromatografijom visokog pritiska. Stručnjacima su poznati razni instrumenti i aparati za sprovođenje HPLC. U opštem slučaju, HPLC uključuje stavljanje tečnog rastvarača koji sadrži protein od interesa na kolonu za razdvajanje, u kojoj dolazi do razdvajanja. Kolona za HPLC razdvajanje napunjena je čvrstim česticama (npr. silika, polimerima ili sorbentima), a uzorak smeše je razdvojen na jedinjenja dok stupa u interakciju sa česticama kolone. Na HPLC razdvajanje utiče stanje (npr. pritisak, temperatura) tečnog rastvarača, hemijske interakcije između uzorka smeše i tečnog rastvarača (npr. hidrofobnost, protoniranje, itd.) i hemijske interakcije između uzorka smeše i čvrstih čestica spakovanih u kolonu za razdvajanje (npr. afinitet liganda, jonska razmena, itd.).
[0088] U nekim izvođenjima, identifikacija SEC i proteina odvija se unutar iste aparature, ili istovremeno. Na primer, SEC i HPLC se mogu kombinovati, što se često naziva i HP-SEC.
[0089] U nekim izvođenjima, formulacija antitela sadrži oko 100 mg/ml do oko 200 mg/ml antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta, pri čemu je antitelo anifrolumab, pri čemu je navedena formulacija stabilna nakon skladištenja pri oko 40 °C tokom 1 do 24 meseca. U nekim izvođenjima, formulacija je stabilna posle skladištenja pri oko 25 °C u trajanju od 1 do 18 meseci. U nekim izvođenjima, formulacija je stabilna posle skladištenja pri oko 5 °C u trajanju od 1 do 6 meseci. U nekim izvođenjima, formulacija je stabilna posle skladištenja pri oko 5 °C u trajanju od 1 do 3 meseci. U nekim izvođenjima, formulacija je stabilna posle skladištenja pri oko 5 °C u trajanju od 1 do 12 meseci. U nekim izvođenjima, formulacija je stabilna posle skladištenja pri oko 5 °C u trajanju od najmanje 18 meseci. U nekim izvođenjima, formulacija je stabilna posle skladištenja pri oko 5 °C u trajanju od najmanje 24 meseci ili 36 meseci.
[0090] Izraz "stabilan" može biti relativan i nije apsolutan. Shodno tome, u nekim izvođenjima antitelo je stabilno, ako je manje od 20%, manje od 15%, manje od 10%, manje od 5% ili manje od 2% antitela degradirano, denaturirano, agregirano ili razvijeno kao što je utvrđeno putem HP-SEC kada se antitelo skladišti pri 2 °C do 8 °C u trajanju od 6 meseci. U nekim izvođenjima, antitelo je stabilno ako je manje od 20%, manje od 15%, manje od 10%, manje od 5% ili manje od 2% antitela degradirano, denaturirano, agregirano ili rasklopljeno kao što je utvrđeno putem SEC HPLC kada se antitelo skladišti pri 2°C do 8°C u trajanju od 12 meseci. U nekim izvođenjima, antitelo u formulaciji antitela je stabilno ako je manje od 20%, manje od 15%, manje od 10%, manje od 5% ili manje od 2% antitela degradirano, denaturirano, agregirano ili rasklopljeno kao što je utvrđeno putem HP-SEC kada se antitelo skladišti pri 2°C do 8°C u trajanju od 18 meseci. U nekim izvođenjima, antitelo u formulaciji antitela je stabilno ako je manje od 20%, manje od 15%, manje od 10%, manje od 5% ili manje od 2% antitela degradirano, denaturirano, agregirano ili rasklopljeno kao što je utvrđeno putem SEC HPLC kada se antitelo skladišti pri 2°C do 8°C u trajanju od 24 meseca.
[0091] U nekim izvođenjima, antitelo je stabilno ako je manje od 20%, manje od 15%, manje od 10%, manje od 5% ili manje od 2% antitela degradirano, denaturirano, agregirano ili rasklopljeno kao što je utvrđeno putem HP-SEC kada se antitelo skladišti pri 23 °C do 27 °C u trajanju od 3 meseca. U nekim izvođenjima, antitelo je stabilno ako je manje od 20%, manje od 15%, manje od 10%, manje od 5% ili manje od 2% antitela degradirano, denaturirano, agregirano ili rasklopljeno kao što je utvrđeno putem HP-SEC kada se antitelo skladišti pri 23 °C do 27 °C u trajanju od 6 meseca. U nekim izvođenjima, antitelo je stabilno ako je manje od 20%, manje od 15%, manje od 10%, manje od 5% ili manje od 2% antitela degradirano, denaturirano, agregirano ili rasklopljeno kao što je utvrđeno putem HP-SEC kada se antitelo skladišti pri 23 °C do 27 °C u trajanju od 12 meseca. U nekim izvođenjima, antitelo je stabilno ako je manje od 20%, manje od 15%, manje od 10%, manje od 5% ili manje od 2% antitela degradirano, denaturirano, agregirano ili rasklopljeno kao što je utvrđeno putem HP-SEC kada se antitelo skladišti pri 23 °C do 27 °C u trajanju od 24 meseca.
[0092] U nekim izvođenjima antitelo je stabilno ako je manje od 6%, manje od 4%, manje od 3%, manje od 2% ili manje od 1% antitela degradirano, denaturirano, agregirano ili razvijeno u toku jednog meseca kao što je utvrđeno putem HP-SEC kada se antitelo skladišti pri 40 °C. U nekim izvođenjima antitelo je stabilno ako je manje od 6%, manje od 4%, manje od 3%, manje od 2% ili manje od 1% antitela degradirano, denaturirano, agregirano ili razvijeno u jednom mesecu kao što je utvrđeno putem HP-SEC kada se antitelo skladišti pri 5 °C.
[0093] U izvođenjima antitelo je stabilno ako je 1%, 2%, 3%, 4%, 5% ili 6% (ili oko 1% do 6%) antitela degradirano, denaturirano, agregirano ili razvijeno u jednom mesecu u trajanju od 1-3 meseca, 1 do 6 meseci, 1 do 12 meseci, 1 do 18 meseci, ili 1 do 24 meseca kao što je utvrđeno putem HP-SEC kada se antitelo skladišti pri 5°C.
[0094] U nekim izvođenjima, formulacije antitela mogu se smatrati stabilnim ako antitelo pokazuje vrlo mali do nikakav gubitak vezivne aktivnosti antitela (uključujući njegove fragmente antitela) formulacije u poređenju sa referentnim antitelom kao što je izmereno ogledima vezivanja antitela, koji su poznati stručnjacima, kao što su, na primer, ELISA, itd., tokom perioda od 8 nedelja, 4 meseca, 6 meseci, 9 meseci, 12 meseci ili 24 meseca. U nekim izvođenjima, antitelo skladišteno pri oko 40 °C tokom najmanje mesec dana zadržava najmanje 80%, najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 98%, ili najmanje oko 99% sposobnosti vezivanja za polipeptid receptora INFAR1 u poređenju sa referentnim antitelom koje nije skladišteno. U nekim izvođenjima, antitelo skladišteno pri oko 5 °C tokom najmanje 6 meseci zadržava najmanje 80%, najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 98%, ili najmanje oko 99% sposobnosti vezivanja za polipeptid receptora INFAR1 u poređenju sa referentnim antitelom koje nije skladišteno. U nekim izvođenjima, antitelo skladišteno pri oko 40 °C tokom najmanje 1 meseca zadržava najmanje 95% sposobnosti vezivanja za polipeptid receptora INFAR1 u poređenju sa referentnim antitelom koje nije skladišteno. U nekim izvođenjima, antitelo skladišteno pri oko 5 °C tokom najmanje 6 meseci zadržava najmanje 95% sposobnosti vezivanja za polipeptid receptora INFAR1 u poređenju sa referentnim antitelom koje nije skladišteno.
[0095] Podnosioci prijava otkrili su da ovde predstavljene formulacije antitela rezultuju u znatno smanjenom formiranju čestica što je utvrđeno vizuelnim pregledom, snimanjem mikro protoka (MFI) ili ekskluzionom hromatografijom (SEC).
[0096] U nekim izvođenjima, formulacija je u suštini bez čestica nakon skladištenja pri oko 40 °C u trajanju od najmanje 1 meseca kako je utvrđeno vizuelnim pregledom. U nekim izvođenjima, formulacija je u suštini bez čestica nakon skladištenja pri oko 5 °C u trajanju od najmanje 6 meseci, najmanje 9 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 15 meseci, najmanje 18 meseci, najmanje 24 meseci, ili najmanje 36 meseci, kako je utvrđeno vizuelnim pregledom.
[0097] U nekim izvođenjima, formulacija antitela ovog pronalaska može se koristiti u farmaceutske svrhe. Antitela koja se koriste u farmaceutskim aplikacijama uglavnom moraju imati visok nivo čistoće, posebno u pogledu kontaminanata iz ćelijske kulture, uključujući kontaminante ćelijskih proteina, kontaminante ćelijske DNK, viruse i druge prenosive agense. Pogledajte „Zahtevi WHO u pogledu upotrebe životinjskih ćelija kao in vitro supstrata za proizvodnju bioloških proizvoda: Zahtevi za biološke supstance br. 50." Br. 878. Dodatak 1, 1998. Kao odgovor na zabrinutosti u vezi sa kontaminantima, Svetska zdravstvena organizacija (WHO) utvrdila je ograničenja nivoa različitih kontaminanata. Na primer, WHO je preporučila DNK granicu manju od 10 ng po dozi za proteinske proizvode. Na sličan način, američka administracija za hranu i lekove (FDA) postavila je granicu DNK manju od ili jednaku 0,5 pg/mg proteina. Stoga je u nekim izvođenjima ovaj pronalazak usmeren na formulacije antitela koje ispunjavaju ili prekoračuju granice kontaminacije kao što su definisane od strane jedne ili više vladinih organizacija, npr. američke administracije za hranu i lekove i/ili svetske zdravstvene organizacije.
[0098] U nekim izvođenjima, ovde opisana formulacija antitela je farmaceutski prihvatljiva. "Farmaceutski prihvatljiv" odnosi se na formulaciju antitela koja je, unutar opsega racionalne procene, pogodna za kontakt sa tkivima ljudi i životinja bez preterane toksičnosti ili drugih komplikacija, primerenom razumnom odnosu koristi i rizika.
[0099] Čistoća formulacija antitela može da varira. U nekim izvođenjima, terapijsko antitelo od interesa, npr. anti- IFNAR1 antitelo, veće je od 90% (tež./tež.) ukupne količine polipeptida prisutnih u formulaciji antitela. U nekim izvođenjima, terapijsko antitelo od interesa, npr. anti-IFNAR1 antitelo, veće je od 95% (tež./tež.), 98% (tež./tež.), 99% (tež./tež.), 99.5% (tež./tež.) ili 99.9% (tež./tež.) ukupne količine polipeptida prisutnih u formulaciji antitela.
[0100] Pronalazak osim toga obezbeđuje postupke lečenja bolesti ili poremećaja posredovanih IFN-om tipa I kod subjekta kome je potrebna, primenom terapijski efikasne količine ovde opisane formulacije antitela. U izvođenjima, bolest ili poremećaj je izabrana iz grupe koja se sastoji od sistemskog eritematoznog lupusa (SLE), dijabetes melitusa zavisnog od insulina, zapaljenske bolesti creva, multiple skleroze, psorijaze, autoimunog tiroiditisa, reumatoidnog
2
artritisa, glomerulonefritisa, skleroderme, miozitisa i lupusnog nefritisa. U sledećim izvođenjima, bolest ili poremećaj je upalna bolest creva kao što je, Kronova bolest, ulcerozni kolitis i celijakija. U sledećim izvođenjima, bolest ili poremećaj je plućna bolest ili poremećaj, kao što je sistemski eritematozni lupus.
[0101] Formulacija antitela ovog pronalaska može se davati subjektu na različite načine. U nekim izvođenjima, formulacija antitela je pogodna za parenteralnu primenu, npr. inhalacijom (npr. prah ili aerosolni sprej), transmukoznom, intravenskom, subkutanom ili intramuskularnom administracijom. U nekim izvođenjima, formulacija je formulacija za injekcije. U nekim izvođenjima, pronalazak je usmeren na zatvoreni kontejner koji sadrži bilo koju od formulacija antitela kako je ovde opisano.
[0102] U nekim aspektima, ovaj pronalazak je usmeren na različite farmaceutske oblike doziranja. Različiti oblici doziranja mogu se primeniti na ovde prikazane formulacije. Vidi, npr. Farmaceutski oblik doziranja: Parenteralni lekovi, deo 1, 2. izdanje. U jednom aspektu, farmaceutska jedinična doza ovog pronalaska sadrži formulaciju antitela u odgovarajućem kontejneru, npr. bočici ili špricu. U jednom izvođenju, farmaceutska jedinična doza ovog pronalaska obuhvata intravenski, subkutano ili intramuskularno administriranu formulaciju antitela. U jednom drugom izvođenju, farmaceutska jedinična doza ovog pronalaska obuhvata aerosolno administriranu formulaciju antitela. U posebnom izvođenju, farmaceutska jedinična doza ovog pronalaska obuhvata subkutano administriranu formulaciju antitela. U drugom izvođenju, farmaceutska jedinična doza ovog pronalaska obuhvata aerosolno administriranu formulaciju antitela. U još jednom izvođenju, farmaceutska jedinična doza ovog pronalaska obuhvata intranazalno administriranu formulaciju antitela.
[0103] Formulacije antitela ovog pronalaska mogu se pripremiti kao oblici jedinične doze pripremom bočice koja sadrži alikvotnu vodenu formulaciju antitela za jednokratnu upotrebu. Na primer, jedinična doza po bočici može da sadrži 1 ml, 2 ml, 3 ml, 4 ml, 5 ml, 6 ml, 7 ml, 8 ml, 9 ml, 10 ml, 15 ml ili 20 ml različitih koncentracija antitela koje se specifično vezuje za receptor IFNAR1 u rasponu od oko 0,1 mg/ml do oko 300 mg/ml. Ako je neophodno, ovi preparati mogu da se prilagode željenoj koncentraciji dodavanjem sterilnog diluenta svakoj bočici. U posebnom izvođenju, vodene formulacije antitela ovog pronalaska su formulisane u bočice sa jediničnom dozom kao sterilna tečnost koja sadrži oko 2 mg/mL do oko 20 mg/mL antitela ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta, pri čemu je antitelo anifrolumab. U jednom drugom posebnom izvođenju, vodeni preparati antitela ovog pronalaska su formulisani u bočice sa jediničnom dozom kao sterilna tečnost koja sadrži oko 100 mg/mL do oko 200 mg/mL antitela ili njegovog fragmenta koji veže antigen, pri čemu je antitelo anifrolumab , oko 45 do 55 mM HCl lizina, oko 0,04% do oko 0,08% polisorbata-80, oko 120 mM do oko 140 mM trehaloze, i oko 20-30 mM histidina/ HCl histidina. U izvođenjima, pH vrednost formulacije je oko 6. U jednom izvođenju, antitelo iz ovog pronalaska se daje u količinama od 140 do 160 mg/ml u 3 cc USP tip I borosilikatnim bočicama boje ćilibara (West Pharmaceutical Services-deo br.6800-0675). U jednom drugom izvođenju, antitelo iz ovog pronalaska se daje u količinama od 150 mg/ml u 3 cc USP tip I borosilikatnim bočicama boje ćilibara.
[0104] Formulacije antitela iz ovog pronalaska mogu se pripremiti kao oblici jedinične doze pripremom prethodno napunjenog šprica koji sadrži alikvotnu vodenu formulaciju antitela za jednokratnu upotrebu. Na primer, jedinična doza po prethodno napunjenom špricu može da sadrži 0,1 ml, 0,2 ml, 0,3 ml, 0,4 ml, 0,5 ml, 0,6 ml, 0,7 ml, 0,8 ml, 0,9 ml, 1 ml, 2 ml, 3 ml, 4 ml, 5 ml, 6 ml, 7, ml, 8 ml, 9 ml, 10 ml, 15 ml ili 20 ml različitih koncentracija antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, a koji se specifično vezuje za polipeptid IFNAR1 u rasponu od oko 140 mg/ml do oko 160 mg/ml. U posebnom izvođenju, vodeni preparati antitela iz ovog pronalaska su formulisani u prethodno napunjene špriceve sa jediničnom dozom kao sterilna tečnost koja sadrži oko 145 mg/mL do oko 155 mg/mL antitela ili njegovog fragmenta koji veže antigen, pri čemu je antitelo anifrolumab , oko 45 do 55 mM HCl lizina, oko 0,04% do oko 0,08% polisorbata-80, oko 120 mM do oko 140 mM trehaloze, i oko 20-30 mM histidina/ HCl histidina. U izvođenjima, pH vrednost formulacije je oko 6. U posebnom izvođenju, vodeni preparati antitela iz ovog pronalaska su formulisani u prethodno napunjene špriceve sa jediničnom dozom kao sterilna tečnost koja sadrži oko 145 mg/mL do oko 155 mg/mL antitela ili njegovog fragmenta koji veže antigen, pri čemu je antitelo anifrolumab , oko 45 do 55 mM HCl lizina, oko 0,04% do oko 0,08% polisorbata-80, oko 120 mM do oko 140 mM trehaloze, i oko 20-30 mM histidina/ HCl histidina. U izvođenjima, pH vrednost formulacije je oko 6.
[0105] Različite količine doziranja mogu se dati u jednoj upotrebi. Na primer, u nekim izvođenjima se 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg, 0,5 mg, 0,6 mg, 0,7 mg, 0,8 mg, 0,9 mg, 1,0 mg, 1,1 mg, 1,2 mg, 1,3 mg, 1,4 mg, 1,5 mg , 1.6 mg, 1.7 mg, 1.8 mg, 1.9 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 12 mg, 14 mg, 16 mg, 18 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 70 mg ili 100 mg antitela može davati u jednoj dozi.
[0106] Mogu se koristiti razni tipovi špriceva Špric se može napuniti formulacijom antitela neposredno pre davanja subjektu, npr. manje od 1 nedelje, 1 dana, 6 sati, 3 sata, 2 sata, 1 sat, 30 minuta, 20 minuta, ili 10 minuta pre davanja subjektu. U nekim izvođenjima, špric se puni formulacijom antitela na mestu maloprodaje, ili u centru za koji se vrši lečenje subjekta. U nekim izvođenjima, špric je prethodno napunjena npr. špric je napunjena formulacijom antitela više od 1 dana, 2 dana, 4 dana, 1 nedelje, 2 nedelje, 1 meseca, 2 meseca, 3 meseca, 6 meseci, 12 meseci, 18 meseci, 24 meseca, 3 godine ili 4 godine pre davanja subjektu. U nekim izvođenjima, prethodno napunjeni špric sadrži iglu, npr. iglu sa standardnim zidom 27G, iglu sa tankim zidom 27G, iglu sa standardnim zidom 29G ili iglu sa tankim zidom 29G. U nekim izvođenjima, prethodno napunjeni špric sadrži spinalnu iglu sa tankom zidom 27 G.
[0107] U nekim izvođenjima može se koristiti bilo koji špric pogodan za davanje željenom subjektu. U nekim izvođenjima, špric je plastični ili stakleni špric. U nekim izvođenjima, špric je napravljen od materijala koji u suštini ne sadrže tungsten. U nekim izvođenjima, špric je obložen silikonom. U nekim izvođenjima, prethodno napunjeni špric sadrži klip koji ima disk od fluoropolimerne smole. Primeri špriceva mogu uključivati, ali nisu ograničeni na BD Hypak™ SCF 1 MLL 27G1/2-5B BD260L WL, 0,4 mg silikonskog ulja MDN sa 27 G STW iglom; Hypak™ za Biotech 1 ml dugački (Becton Dickinson), sa Becton Dickinson Hypak 1 ml dugačkim zaustavnikom klipa 4023 Flurotec Daikyo Si1000 (kataloški br. 47271919); C3Pin; Hypak™ za Biotech 0,8 mg silikonskog ulja (Becton Dickinson); i CZ špricevi (West, kataloški broj 19550807).
[0108] Vodene formulacije antitela iz ovog pronalaska mogu se sterilisati različitim postupcima sterilizacije, uključujući sterilnu filtraciju, zračenje, itd. U posebnom izvođenju, difiltrirana formulacija antitela se filterski steriliše pomoću prethodno sterilizovanog filtera od 0,2 mikrona. Sterilizovane vodene formulacije antitela iz ovog pronalaska mogu da se daju subjektu radi sprečavanja, lečenja i/ili upravljanja imunološkim odgovorom, npr. upalnim odgovorom.
[0109] Pronalazak osim toga obezbeđuje prethodno napunjene špriceve koji sadrže formulacije antitela prema ovom pronalasku. U nekim izvođenjima, prethodno napunjeni špric sadrži (a) oko 100 mg/mL do oko 200 mg/mL anti-IFNARl antitela, oko 25 mM do 130 mM lizina ili lizinske soli, nenaelektrisani ekscipijent, surfaktant, i pufer formulacije.
2
[0110] Pronalazak osim toga obezbeđuje prethodno napunjene špriceve koji sadrže formulacije antitela prema ovom pronalasku. U nekim izvođenjima, prethodno napunjeni špric sadrži (a) oko 100 mg/mL do oko 200 mg/mL anifrolumaba ili njegovog fragmenta koji se veže za antigen, oko 40 do 60 mM HCl lizina, oko 100 mM do oko 160 mM dihidrata trehaloze, 0,02% do oko 0,1% polisorbata 80 i oko 15 mM do oko 35 mM histidina/HCl histidina. U izvođenjima, pH vrednost formulacije je oko 5,5 do oko 6,5.
[0111] Pronalazak osim toga obezbeđuje prethodno napunjene špriceve koji sadrže formulacije antitela prema ovom pronalasku. U nekim izvođenjima, prethodno napunjeni špric sadrži (a) oko 145 mg/mL do oko 155 mg/mL anifrolumaba ili njegovog fragmenta koji se veže za antigen, oko 45 do 55 mM HCl lizina, 120 mM do oko 140 mM dihidrata trehaloze, 0,04% do oko 0,08% polisorbata 80 i 20 mM do oko 30 mM histidina/HCl histidina. U izvođenjima, pH vrednost formulacije je oko 5,8 do 6,1.
[0112] Pronalazak osim toga obezbeđuje prethodno napunjene špriceve koji sadrže formulacije antitela prema ovom pronalasku. U nekim izvođenjima, prethodno napunjeni špric sadrži (a) oko 150mg/mL antitela ili njegovog fragmenta koji se veže za antigen, pri čemu je antitelo anifrolumab, oko 50 mM HCl lizina, oko 0,05% polisorbata 80, oko 130 mM dihidrata trehaloze i oko 25 mM histidina/HCl histidina. U izvođenjima, pH vrednost formulacije je oko 5,9.
[0113] Pronalazak osim toga obezbeđuje prethodno napunjene špriceve koji sadrže formulacije antitela prema ovom pronalasku. U nekim izvođenjima, prethodno napunjeni špric sadrži (a) oko 150mg/mL anifrolumaba, oko 50 mM HCl lizina,, oko 0,05% polisorbata 80, oko 130 mM dihidrata trehaloze i oko 25 mM histidina/HCl histidina. U izvođenjima, pH vrednost formulacije je oko 5,9.
[0114] U posebnom izvođenju,formulacije antitela iz ovog pronalaska su formulisane u prethodno napunjene špriceve sa jediničnom dozom kao sterilna tečnost koja sadrži oko 145 mg/mL do oko 155 mg/mL antitela ili njegovog fragmenta koji veže antigen, pri čemu je antitelo anifrolumab , oko 45 do 55 mM HCl lizina, oko 0,04% do oko 0,08% polisorbata 80, oko 120 mM do oko 140 mM trehaloze, i oko 20-30 mM histidina/ HCl histidina. U izvođenjima, pH vrednost formulacije je oko 6.
[0115] U izvođenjima, pronalazak je usmeren na prethodno napunjen špric koji sadrži formulaciju antitela prema ovom pronalasku, pri čemu prethodno napunjeni špric ima prosečnu silu klizanja od između 1 i 20 N kada je opremljen tankozidnom spinalnom (STW) iglom veličine 27. U izvođenjima, pronalazak je usmeren na prethodno napunjen špric koji sadrži formulaciju antitela prema ovom pronalasku, pri čemu prethodno napunjeni špric ima prosečnu silu klizanja od između 5 i 15 N kada je opremljen tankozidnom spinalnom (STW) iglom veličine 27. U izvođenjima, pronalazak je usmeren na prethodno napunjen špric koji sadrži formulaciju antitela prema ovom pronalasku, pri čemu prethodno napunjeni špric ima prosečnu silu klizanja od oko 8 N kada je opremljen tankozidnom spinalnom (STW) iglom veličine 27.
[0116] U nekim izvođenjima, objava je usmerena na komplet koji sadrži bilo koju od ovde opisanih formulacija antitela, ovde opisane posude, ovde opisane oblike jedinične doze ili ovde opisani prethodno napunjeni špric.
[0117] U nekim izvođenjima, ova objava takođe može biti usmerena na postupak za dobijanje stabilne formulacije antitela koja sadrži antitelo, pri čemu se postupak sastoji od: (a) prečišćavanje antitela ili njegovog fragmenta koji veže antigen do oko 100 mg/mL do oko 200 mg/mL, pri čemu je antitelo anifrolumab; i (b) stavljanje izolovanog antitela u stabilizujuću formulaciju radi formiranja stabilne formulacije antitela, pri čemu rezultujuća formulacija stabilnog antitela sadrži: (i) oko 100 mg/mL do oko 200 mg/mL antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, pri čemu je antitelo anifrolumab i (ii) oko 25 mM do oko 130 mM lizina ili lizinske soli; (iii) oko 100 mM do oko 150 mM trehaloze (iv) oko 0,02% do oko 0,1% polisorbata 80.
[0118] U nekim izvođenjima, ova objava takođe može biti usmerena na postupak za dobijanje stabilne formulacije antitela koja sadrži antitelo, pri čemu se postupak sastoji od: a) prečišćavanja antitela ili njegovog fragmenta koji veže antigen na oko 100 mg/mL do oko 200 mg/mL, pri čemu je antitelo anifrolumab; i (b) stavljanja izolovanog antitela u stabilizujuću formulaciju radi formiranja stabilne formulacije antitela, pri čemu rezultujuća formulacija stabilnog antitela sadrži: oko 100 mg/mL do oko 200 mg/mL antitela; oko 45 mM do oko 55 mM HCl lizina koji potiče od lizina ili lizinske soli; oko 100 mM do oko 150 mM nenaelektrisanog ekscipijenta; oko 0,02% do oko 0,1% surfaktanta; i pufer formulacije.
[0119] U nekim izvođenjima, ova objava takođe može biti usmerena na postupak za dobijanje stabilne formulacije antitela koja sadrži antitelo, pri čemu se postupak sastoji od: a) prečišćavanja antitela ili njegovog fragmenta koji veže antigen na oko 145 mg/mL do oko 155 mg/mL, pri čemu je antitelo anifrolumab; i (b) stavljanja izolovanog antitela u stabilizujuću formulaciju radi formiranja stabilne formulacije antitela, pri čemu rezultujuća formulacija stabilnog antitela sadrži: oko 145 mg/mL do oko 155 mg/mL antitela; oko 25 mM do oko 130 mM lizina ili lizinske soli; oko 120 mM do oko 140 mM dihidrata trehaloze; oko 0,04% do oko 0,08% polisorbata 80; oko 20 mM do oko 30 mM histidina/HCl histidina, pri čemu formulacija ima pH vrednost od oko 5,8 do 6,1.
[0120] U nekim izvođenjima, pronalazak je usmeren na postupak pravljenja stabilne formulacije antitela, pri čemu postupak obuhvata (a) prečišćavanje antitela ili njegovog fragmenta koji veže antigen do oko 150 mg/mL, pri čemu je antitelo anifrolumab; i (b) stavljanje izolovanog antitela u stabilizujuću formulaciju radi formiranja stabilne formulacije antitela, pri čemu rezultujuća formulacija stabilnog antitela sadrži: (i) oko 150 mg/mL antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, pri čemu je antitelo anifrolumab, i (ii) oko 50 mM HCl lizina; (iii) oko 130 mM trehaloze (iv) oko 0,05% polisorbata 80.
[0121] Iako su mnogi aspekti ovog pronalaska usmereni na vodene formulacije, treba zbog ekvivalenata napomenuti da antitela ili formulacije antitela iz ovog pronalaska mogu po potrebi biti liofilizovane. Prema tome, pronalazak obuhvata liofilizovane oblike formulacija pronalaska ili liofilizovana antitela koja se kasnije rekonstituišu u vodeni oblik. U nekim izvođenjima, pronalazak je usmeren na postupak proizvodnje formulacije rekonstituisanog antitela ili njegovog fragmenta koji se vezuje za antigen koja sadrži anifrolumab, pri čemu postupak obuhvata: (a) prečišćavanje antitela iz ćelijske kulture; (b) liofilizacija izolovanog antitela; (c) dodavanje liofilizovanog antitela u vodeni rastvor da bi se formirala rekonstituisana formulacija antitela, pri čemu rekonstituisana formulacija antitela obuhvata: (i) oko 100 mg/mL do oko 200 mg/mL antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, pri čemu je antitelo anifrolumab, i (ii) oko 45 mM do oko 55 mM HCl lizina.
[0122] U nekim izvođenjima, ovaj pronalazak je usmeren na formulaciju antitela koja sadrži antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen, pri čemu je antitelo anifrolumab, pri čemu je formulacija antitela u osnovi bez čestica. U nekim izvođenjima, pojam "u suštini bez čestica" odnosi se na odsustvo vidljivih čestica kada se posmatra pod svetlosnom kutijom. U nekim izvođenjima, pojam "u suštini bez čestica" je sinonim za frazu "nizak do nedetektabilni nivoi formiranja čestica", kao što je prethodno opisano. U nekim izvođenjima, suštinski bez čestica se odnosi na uzorke koji sadrže manje od 30 čestica/ml, manje od 20 čestica/ml, manje od 20 čestica/ml, manje od 15 čestica/ml, manje od 10 čestica/ml, manje od 5 čestica/ml, manje od 2 čestice/ml ili manje od 1 čestice/ml, pri čemu su čestice veće od 25 µm, a broj čestica se određuje HIAC analizom ili vizuelnom analizom. U nekim izvođenjima, suštinski bez čestica se odnosi na uzorke koji sadrže 1 do 50 čestica/ml, 2 do 40 čestica/ml, 3-30 čestica/ml, 4 do 25 čestica/ml, manje od 5 do 20 čestica/ml, pri čemu su čestice veće od 25 µm, a broj čestica se određuje HIAC analizom ili vizuelnom analizom. U nekim izvođenjima, izraz "vidljive čestice" odnosi se na čestice veće od 25 µm.
[0123] U nekim izvođenjima, suštinski bez čestica se odnosi na uzorke koji sadrže 1 do 200 čestica/ml, 10 do 150 čestica/ml, oko 30 čestica/ml do oko 100 čestica/ml, ili 40 čestica/ml do 80 čestica/ml, pri čemu su čestice veće od 5 µm, a broj čestica se određuje HIAC analizom ili vizuelnom analizom. U nekim izvođenjima, izraz "vidljive čestice" odnosi se na čestice veće od 5 µm. U nekim izvođenjima, nijedna čestica u formulaciji antitela nije detektovana, bilo HIAC analizom, bilo vizuelnom analizom.
[0124] Opisana je formulacija antitela koja sadrži antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen pri čemu je antitelo anifrolumab, pri čemu je formulacija antitela u suštini bez čestica najmanje 1 mesec, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, na najmanje 5 meseci, najmanje 6 meseci, najmanje 8 meseci, najmanje 10 meseci, najmanje 12 meseci, ili najmanje 18 meseci kada se čuva na 38 °C do 42 °C. U nekim izvođenjima, pronalazak je usmeren na formulaciju antitela koja sadrži antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen, pri čemu je antitelo anifrolumab, pri čemu je formulacija antitela u suštini bez čestica najmanje 1 mesec, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci , najmanje 6 meseci, najmanje 8 meseci, najmanje 10 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 18 meseci, najmanje 24 meseca, najmanje 30 meseci, najmanje 36 meseci ili najmanje 48 meseci, kada se čuva na 2-6 °C.
[0125] U nekim izvođenjima, pronalazak je usmeren na postupak prečišćavanja antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta gde je antitelo anifrolumab, pri čemu postupak obuhvata (i) dobijanje ćelijske kulture koja sadrži antitelo, (ii) obavljanje afinitetne hromatografije na antitelu , (iv) obavljanje katjonske izmene antitela, (v) obavljanje mešovite hromatografije na antitelu.
[0126] Ovde je objavljen postupak prečišćavanja antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta pri čemu je antitelo anifrolumab, pri čemu postupak obuhvata (i) dobijanje ćelijske kulture koja sadrži antitelo, (ii) obavljanje afinitetne hromatografije na antitelu , (iv) obavljanje katjonske izmene antitela, (v) obavljanje mešovite hromatografije na antitelu. U nekim izvođenjima, postupak prečišćavanja antitela osim toga obuhvata postupak inaktivacije virusa. U nekim izvođenjima, korak inaktivacije virusa se izvodi snižavanjem pH vrednosti na manje od 4,0. U nekim izvođenjima, postupak osim toga obuhvata proces diafiltracije. U nekim izvođenjima, postupak osim toga obuhvata proces filtracije. U nekim izvođenjima, postupak filtracije je dovoljan da ukloni aktivne čestice virusa.
[0127] Takođe je objavljen i postupak lečenja pacijenta. U nekim izvođenjima, postupak obuhvata davanje ovde opisanih formulacija antitela, ovde opisane posude, ovde opisane oblike jedinične doze ili ovde opisani prethodno napunjeni špric subjektu kojem su one potrebne.
[0128] Opisan je postupak lečenja pacijenta sa eozinofilnom bolešću ili poremećajem davanjem ovde opisane formulacije antitela. U nekim izvođenjima, pronalazak je usmeren na postupak lečenja plućne bolesti ili poremećaja kod subjekta, pri čemu postupak obuhvata primenu ovde opisanih formulacija antitela. U nekim izvođenjima, pronalazak je usmeren na postupak lečenja eozinofilne bolesti ili poremećaja kod subjekta, pri čemu postupak obuhvata davanje ovde opisanih formulacija antitela. Objavljeno je lečenje plućnih bolesti ili poremećaja, npr. astme, KOPB, eozinofilne astme, kombinovane eozinofilne i neutrofilne astme, astmatične osetljive astme, alergijske bronhopulmonalne aspergiloze, akutnog i hroničnog eozinofilnog bronhitisa, akutnog i hroničnog eozinofilnog zapaljenja pluća, Hurg-Štrausovog sindroma, hipereozinofilnog sindroma, leka, nadražujuće i zračenjem indukovane plućne eozinofilije, plućne eozinofilije izazvane infekcijom (gljivice, tuberkuloza, paraziti), sa autoimunim problemima povezane plućne eozinofilije, eozinofilnog ezofagitisa ili Kronove bolesti ili kombinacije istih kod subjekta, pri čemu postupak obuhvata davanje ovde opisanih formulacija antitela. U nekim izvođenjima, objava je usmerena na postupak lečenja eozinofilne bolesti ili poremećaja kod subjekta, pri čemu postupak obuhvata davanje ovde opisanih formulacija antitela. U nekim izvođenjima, pronalazak je usmeren na lečenje KOPB kod subjekta, pri čemu postupak obuhvata davanje ovde opisanih formulacija antitela.
[0129] U nekim izvođenjima, terapijski efikasna količina ovde opisanih formulacija antitela se daje u svrhu lečenja određenog stanja. Kao što je ovde korišćen, termin "terapijski efikasna količina" odnosi se na količinu terapije (npr. antitelo koje se imunospecifično vezuje za polipeptid receptora IFNAR1), što je dovoljno da se smanji stepen težine bolesti ili poremećaja (npr. bolest ili poremećaj koji je okarakterisan odstupajućom ekspresijom i/ili aktivnošću IFNAR1 polipeptida, bolesti ili poremećaja koji je okarakterisan odstupajućom ekspresijom i/ili aktivnošću IFNAR1 receptora ili jedne ili više njegovih podjedinica, autoimune bolesti, zapaljenske bolesti, proliferativne bolesti, ili infekcije ili jednog ili više simptoma istih), smanji trajanje stanja, ublaži jedan ili više simptoma takve bolesti ili poremećaja, spreči napredovanje takve bolesti ili poremećaja, izazove regresija takve bolesti ili poremećaja ili pojača ili poboljša terapijski efekat/ti neke druge terapije. U nekim izvođenjima, terapijski efikasna količina ne može biti unapred određena i može je odrediti negovatelj, na primer, lekar ili neki drugi zdravstveni radnik, koristeći različite načine, na primer, titraciju doze. Odgovarajuće terapijski efikasne količine takođe se mogu odrediti rutinskim eksperimentima koristeći, na primer, životinjske modele.
[0130] Izrazi "terapije" i "terapija" mogu se odnositi na bilo koji protokol(e), postupak(ke) i/ili agens(e) koji se mogu koristiti u prevenciji, lečenju, upravljanju ili poboljšanju stanja bolesti ili poremećaja (na primer, bolest ili poremećaj koji je okarakterisan odstupajućom ekspresijom i/ili aktivnošću IFNAR1 polipeptida, bolest ili poremećaj koji je okarakterisan odstupajućom ekspresijom i/ili aktivnošću IFNAR1 receptora ili jedne ili više njegovih podjedinica, autoimune bolesti, zapaljenske bolesti, proliferativne bolest ili infekcije (po mogućnosti respiratorne infekcije) ili jednog ili više simptoma istih). U određenim izvođenjima, pojmovi "terapija" i "terapija" odnose se na biološku terapiju, pomoćnu terapiju i/ili druge terapije korisne u lečenju, upravljanju, prevenciji ili poboljšanju stanja takve bolesti ili poremećaja ili jednog ili više simptoma poznatih stručnom medicinskom osoblju.
[0131] Kao što je ovde korišćen, pojam "terapijski protokol" odnosi se na režim doziranja i određivanje vremena primene jedne ili više terapija (npr. terapijskih agenasa) koja ima terapijski učinak.
[0132] Način primene formulacije antitela iz ovog pronalaska može biti, na primer, oralni, parenteralni, inhalacijski ili topikalni način primene. Izraz parenteralni kako se ovde koristi, uključuje, npr. intravensku, intraarterijsku, intraperitonealnu, intramuskularnu, potkožnu, rektalnu ili vaginalnu primenu. U nekim izvođenjima, antitelo je anti-IFNAR1 antitelo i način primene je intramuskularna injekcija. Iako se jasno smatra da su svi ovi oblici davanja obuhvaćeni ovim pronalaskom, u nekim izvođenjima, formulacija antitela je pogodna za primenu putem injekcije, naročito intravenske ili intraarterijske injekcije ili kapanja.
[0133] U nekim izvođenjima, kompozicije i postupci omogućavaju proizvođaču da proizvede formulaciju antitela pogodnih za davanje čoveku na efikasniji način, bilo smanjenjem troškova, smanjenjem koraka metode, smanjenjem mogućnosti za greške, smanjenjem mogućnosti za unošenje nesigurnih ili nepravilnih aditiva, smanjenjem otpada, povećanjem vremena skladištenja, itd.
PRIMERI
[0134] Pronalazak je sada opisan pozivanjem na sledeće primere. Ovi primeri su samo ilustrativni i izum se ni na koji način ne može tumačiti kao ograničen na ove primere.
Primer 1
Materijali i postupci
Materijali
[0135] Svi upotrebljeni materijali su bili stepena kvaliteta USP ili multikompendijalnog stepena. Svi rastvori i puferi su pripremljeni korišćenjem USP ili HPLC vode i filtrirani pre dalje upotrebe. Uzorci za studije stabilnosti pripremljeni su u aseptičnim uslovima u Hood kabineta za biološku sigurnost (BSC). Rasut materijal je čuvan na 2-8 °C. Studije stabilnosti sprovedene su upotrebljavajući zalihe navedene u Tabeli 3.
TABELA 3
Određivanje koncentracije proteina
[0136] Koncentracije proteina su određene merenjem apsorpcije na 280 nm pomoću Agilent UV-is spektrofotometra koristeći postupak prilagođen SOP DV-6233. Korišćen je izmereni koeficijent izumiranja 1,39 (mg/mL) -∼ cm ∼. Za uzorke su primenjeni faktori korekcije gustine prema TD-0025 za formulacije koje sadrže šećer ili ne-šećer.
Merenja viskoznosti sa konusom i pločicom
[0137] Viskoznosti su merene korišćenjem Anton Paar MCR301 reometra sa konusom i pločicom. Da bi se smanjila zahtevana zapremina, korišćen je konus od 20 mm sa pojedinačnim ponovljenim merenjima za potrebe skrininga. Rezultati su objavljeni za maksimalnu granicu smicanja od 1000 po sekundi.
Određivanje čistoće ekskluzionom hromatografijom (HPSEC)
[0138] SEC analiza je izvršena na Agilent HPLC sistemu sa TSK-Gel G3000 prema trenutnim smernicama nauke o formulacijama.
Vizuelni izgled
[0139] Vizuelni pregled uzoraka izvršen je ispitivanjem uzoraka u odgovarajućoj posudi na prisustvo čestica, boju i bistrinu, korišćenjem standarda za čestice i uputstava prilagođenih standardnoj operativnoj proceduri: Vizuelni izgled evaluacije proteinskih supstanci i lekova.
Studije za procenu uticaja nivoa ekscipijenata na stabilnost i viskoznost
4
[0140] Da bi se proučio uticaj koncentracije, nivoa trehaloze i nivoa HCl lizina (faktori) na stabilnost i viskoznost (odgovori), korišćen je pristup sa dizajniranim eksperimentima. Box Behnken dizajn je pripremljen koristeći softver JMP9.1 (SAS, Inc., Cary, NC). Dizajn je uključivao sledeće faktore: koncentraciju (od 100 do 200 mg/mL); nivo trehaloze (od 0 do 211 mM); i nivo HCl lizina (od 25 do 130 mM). pH vrednost je postavljena na 6,0 na osnovu prethodnih podataka o stabilnosti formulacije za formulacije ciklusa 1. Nivo polisorbata je podešen na 0,02%. Nizak nivo lizina je definisan na 25 mM na osnovu preliminarnih ispitivanja visokog propusnog viskoziteta gde je primećen veliki pad viskoznosti u opsegu od 0 do 25 mM HCl lizina u visokim koncentracijama (videti primer 2). Stabilnost je procenjena izvođenjem ubrzane studije stabilnosti na 40 °C uz procenu vizuelnog izgleda i čistoće pomoću HP-SEC (gubitak monomera, agregacija, fragmentacija) u vidu očitavanja. Brojevi čestica koje nisu vidljive pri 5 °C posle 1,8 meseci su takođe izmereni, ali nisu dalje analizirani, jer nije primećena značajna razlika između uzoraka.
Robusnost u uticaj nivoa HCl lizina na profil viskoznosti
[0141] Količina MEDI-546 od mg 200 mg/ml u 25 mM histidina/HCl histidina, 25 mM HCl lizina (napomena: ovo je donji opseg HCl lizina), 130 mM dihidrata trehaloze, pH 6,0 je pripremljena i korišćena za pripremu niza razblaživanja formulisanog sa 0,02% polisorbata 80. Koncentracija i viskoznost su mereni i iscrtani. Takođe je pripremljen i izmeren nominalni uslov formulacije (50 mM HCl lizina). Količina od 0,5 M HCl lizina je pripremljena kako se koristi za ubrizgavanje količine MEDI-546 do nominalnog nivoa lizina od 50 mM. Izvršeno je isto razblaživanje i formulacija i izmereni su viskoziteti i koncentracije.
Procena funkcionalnosti vodeće formulacije u prethodno napunjenim špricevima 27 Ga STW
[0142] Prethodno napunjeni špricevi ("PFS") (BD Hypak SCF 1MLL 27G1/2-SB); 0,4 mg silikonskog ulja MDN sa spinalnom tankozidnom iglom 27 G STW) je napunjeni su sa MEDI-546 pri 150 mg/ml u 25 mM histidina/HCl histidina, 50 mM HCl lizina, 130 mM dihidrata trehaloza, 0,05% polisorbata 80, sa pH vrednošću 5,9. Viskoznost ove šarže je izmerena kao 9,4 mPas, a koncentracija 150,7 mg/mL. BD Hypak SCF 1MLL 4023 FLUR Daikyo SI1000 su primenjeni sa vakuumskim zaustavnim prstenom. Instron 5542 (Norwood, MA 02062) je korišćen za merenje učinka klizanja pri 260 mm/min. Pored toga, tri analitičara procenila su vreme ubrizgavanja sa rukavicama za simulaciju artritisa i bez njih (rukavice za artritis iz Georgia Tech Research instituta i trener za ubrizgavanje iz Limbsnthings-a, Ujedinjeno Kraljevstvo).
Primer 2
Sažeci rezultata skrininga viskoznosti visoke propusnosti
[0143] Skrining viskoznosti visoke propusnosti je sproveden uz pomoć nanočestica. Ukratko, nanočestice poznate veličine su izmerene u vodi (poznata viskoznost) i uzorcima (nepoznata viskoznost) i njihov odnos je korišćen za određivanje nepoznate viskoznosti uzoraka. Ovi podaci su prikupljeni za potrebe skrininga i određivanja trenda, a ne za određivanje apsolutne viskoznosti.
[0144] Rezultati HTS skrininga za viskoznost naspram pH vrednosti prikazani su na slici 1. Rezultati su pokazali da se viskoznost povećavala sa pH vrednošću. Na osnovu ovog potencijalnog uticaja pH vrednosti na viskoznost i mogućih efekata Dormanovog tipa tokom TFF-a, procenili smo da treba izabrati pH vrednost formulacije od 5,9. Za razvoj PFS-a potrebno je uraditi dodatni proračun robusnosti oko uticaja pH vrednosti. Rezultati HTS skrininga za viskoznost naspram HCl lizina (slika 2) pokazali su veliki pad viskoznosti od nula do 25 mM HCI lizina. Direktna laboratorijska posmatranja pripreme uzoraka takođe je pokazalo da su uzorci bez lizina bili viskozniji i teži za rukovanje pri većim koncentracijama. Iz tog razloga su eksperimenti počinjali sa 25 mM HCl lizina kao najnižom vrednošću.
Primer 3
Ukupna ocena rezultata stabilnosti i viskoznosti za formulacije
[0145] Tabela 4 daje pregled rezultata viskoznosti i ubrzane stabilnosti za formulacije antitela. TABELA 5 daje pregled rezultata čestica koje nisu vidljive (putem HIAC) za formulacije posle 1,8 meseci pri 5 °C. Ukupna ocena rezultata pokazuje da su stope gubitka čistoće pri 40 °C sve bile prihvatljive, i kreću se od 3,8 do 4,8 procenata mesečno. Stopa fragmentacije kretala se u rasponu od 2,8 do 3,4 procenta mesečno, a stopa agregacije se kretala od 0,7 do 2,0 procenta mesečno. Vizuelni pregledi nakon 1 meseca pri 40 °C pokazuju slične performanse za sve formulacije (sve su bile standard 1 za čestice, <III ili II za bistrinu i Y6 za boju). Podaci o česticama koje se ne vide (HIAC) pokazali su da su svi uzorci imali manje od 670 čestica po mL koje su veće od 10 mikrona. Viskoznost je bila u rasponu od 2,8 do 39,7 mPas za sve formulacije. Nekoliko formulacija pri 150 mg/mL je imalo prihvatljive vrednosti viskoznosti.
[0146] Dodatna analiza podataka u niže navedenim primerima pokazuje kako su podaci korišćeni i interpretirani za odabir odgovarajuće i robusne formulacije koja maksimizuje stabilnost uz istovremeno obezbeđivanje prihvatljive viskoznosti.
TABELA 4 – Pregled rezultata za viskoznost i ubrzanu stabilnost za formulacije
TABELA 5 – Pregled rezultata čestica koje nisu u vidljivom spektru za formulacije posle 1,8 meseci pri 5 °C
4
Primer 4
Analiza rezultata
[0147] TABELA 6 daje pregled tumačenja i zaključaka izvedenih na osnovu podataka:
[0148] Na osnovu rezultata analize dalje je utvrđena formulacija sa MEDI-546 pri 150 mg/mL u 25 mM histidina/HCl histidina, 50 mM HCl lizina, 130 mM dihidrata trehaloze, 0,05% polisorbata 80 i pH vrednost od 5,9.
Primer 6
Potvrda viskoznosti i funkcionalnosti šprica za formulaciju antitela
4
[0149] U idealnom slučaju sila klizanja za prethodno napunjeni špric treba da bude što manja kako bi se osigurala funkcionalnost. U ovom radu ciljamo na viskoznost manju od 20 mPas i silu klizanja manju od 15 N. Prethodno iskustvo je pokazalo da formulacije nominalne viskoznosti manje od 15 mPas imaju prihvatljive performanse klizanja kada su opremljene tankozidnim iglama veličine 27. Vrednost od maks.20 mPas može biti ostvarljiva u prethodno napunjenom špricu sa spinalnom tankozidnom iglom veličine 27. Formulacija i prethodno napunjeni špric trebalo bi da uključuju robusnost, kako bi se uzela u obzir varijabilnost špriceva i formulacija.
[0150] U ovom odeljku dokumentujemo dodatne podatke koji pokazuju robusnost krivulje viskoznosti formulacije naspram koncentracije u poređenju sa formulacijom HCl lizina donjeg opsega (25 mM). Rezultati performansi klizanja i izvodljivosti vremena ubrizgavanja sa nominalnom formulacijom u prethodno napunjenom špricu sa spinalnom tankozidnom iglom veličine 27 takođe su ocenjeni u ovom odeljku.
Robusnost u uticaj nivoa HCl lizina na profil viskoznosti
[0151] Niz razblaživanja MEDI-546 sa 100 do 200 mg/mL je pripremljen u dve formulacije. Sadržale su MEDI-546 u 25 mM histidina/HCl histidina, 130 mM dihidrata trehaloze sa 0,02% polisorbata 80 pri pH vrednosti od 6,0 sa ili 25 mM ili 50 mM HCI lizina. Krive viskoznosti su prikazane na slici 3. Rezultati pokazuju da je viskoznost formulacija sa niskim (25 mM) i nominalnim (50 mM) nivoom lizina prihvatljiva pri 150 mg/mL (<15 mPas) i da su obe formulacije ispod oko 20 mPas pri 165 mg/mL. Stoga su potvrđeni rezultati da je nominalni nivo od 50 mM HCl lizina na odgovarajući način ograničen donjom vrednošću od 25 mM u pogledu viskoznosti. Na osnovu uticaja pH vrednosti na viskoznost i mogućih efekata Dormanovog tipa tokom TFF-a, izabrana je pH vrednost formulacije antitela od 5,9.
Ocena funkcionalnosti formulacije antitela u prethodno napunjenim špricevima
[0152] Tabela 7 prikazuje rezultate ocene funkcionalnosti formulacije sa MEDI-546 pri 150 mg/mL u 25 mM histidina/HCl histidina, 50 mM HCl lizina, 130 mM dihidrata trehaloze, 0,05% polisorbata 80 i pH vrednošću od 5,9.
[0153] Sile potrebne za ubrizgavanje leka MEDI-546 bile su u prihvatljivim granicama. Tabela 8 daje rezultate ocene ubrizgavanja od strane korisnika (laboratorijski analitičari). Korisnici su izjavili da je „Sila ubrizgavanja bila mala“; „rukavice za artritis su otežale rukovanje APFS-om“; „SSI uređaj je radio.“ Primećena je određena varijabilnost u brzini ubrizgavanja na osnovu toga što su korisnici novi u korišćenju trenera za ubrizgavanje i odgovarajućih rukavica (napomena: smatralo se da sila ubrizgavanja nije problem). Ovi rezultati pokazuju da je ova formulacija pogodna za upotrebu u prethodno napunjenom špricu sa spinalnom tankozidnom iglom veličine 27. Ove studije nisu identifikovale nijedan problem sa viskoznošću formulacija antitela.
Primer 7
Efekti lizina i proteina na viskoznost
[0154] Viskoznost rastvora lizina u različitim koncentracijama merena je kao funkcija koncentracije proteina (anifrolumab), kao što je prikazano u tabeli 9 i na slici 4.
Tabela 9
4
4
[0155] Viskoznost rastvora antitela (anifrolumab) u različitim koncentracijama merena je kao funkcija koncentracije proteina, kao što je prikazano u tabeli 10 i na slici 5.
Tabela 10
[0156] Gore prikazani primeri ilustruju različite aspekte pronalaska i primenu postupaka iz ovog pronalaska. Ovi primeri nisu predviđeni da pruže iscrpan opis brojnih različitih izvođenja pronalaska.
1
2

Claims (15)

Patentni zahtevi
1. Formulacija antitela koja obuhvata:
a. 100 mg/mL do 200 mg/mL anifrolumaba;
b. 40 mM do 60 mM HCl lizina;
c. 100 mM do 160 mM dihidrata trehaloze;
d. 0,02% do 0,1% polisorbata 80;
e. 15 mM do 35 mM histidina/HCl histidina,
naznačena time, što formulacija ima pH vrednost od oko 5,5 do oko 6,5.
2. Formulacija antitela prema zahtevu 1 koja se sastoji od:
a. 145 mg/mL do 155 mg/mL anifrolumaba ili njegov fragment koji vezuje antigen;
b. 45 mM do 55 mM HCl lizina;
c. 120 mM do 140 mM dihidrata trehaloze;
d. 0,04% do 0,08% polisorbata 80;
e. 20 mM do 30 mM histidina/HCl histidina,
naznačena time, što formulacija ima pH vrednost od oko 5,8 do 6,1.
3. Formulacija antitela prema zahtevu 2 koja se sastoji od:
a. 150 mg/mL anifrolumaba;
b. 50 mM HCl lizina;
c. 130 mM dihidrata trehaloze;
d. 0,05% polisorbata 80;
e. 25 mM histidina/HCl histidina,
naznačena time, što formulacija ima pH vrednost od 5,9.
4. Formulacija antitela prema bilo kom od zahteva 1 do 3, naznačena time, što formulacija ima viskoznost jednaku ili manju od 20 mPas pri 25 °C.
5. Formulacija antitela prema bilo kom od zahteva 1 do 4, naznačena time, što je pomenuta formulacija stabilna posle skladištenja pri oko 40 °C u trajanju od 1 do 24 meseca.
6. Formulacija antitela prema bilo kom od zahteva 1 do 5, naznačena time, što je pomenuta formulacija stabilna posle skladištenja pri oko 40 °C u trajanju od 1 do 18 meseca.
7. Formulacija antitela prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 6, naznačena time, što formulacija ima manje od 700 čestica po mL čija je veličina veća ili jednaka 10 µm, nakon skladištenja pri oko 40 °C u trajanju od 18 meseci.
8. Formulacija antitela prema bilo kom od zahteva 1 do 7, naznačena time, što stopa gubitka čistoće formulacije pri 40 °C iznosi 3 do 5% mesečno tokom 12 meseci, kao što je to utvrđeno putem HP-SEC.
9. Formulacija antitela prema bilo kom od zahteva 1 do 8, naznačena time, što stopa fragmentacije formulacije iznosi 2,0 do 4,0 procenta mesečno tokom 12 meseci, kao što je to utvrđeno putem HP-SEC.
10. Formulacija antitela prema bilo kom od zahteva 1 do 9, naznačena time, što stopa agregacije formulacije iznosi 0,5 do 2,5% mesečno tokom 12 meseci, kao što je to utvrđeno putem HP-SEC.
11. Formulacija antitela prema bilo kom od zahteva 1 do 10, naznačena time, što se mesečno 1% do 6% antitela degradira, denaturira, agregira ili razvije posle skladištenja pri oko 5 °C u trajanju od 1 do 24 meseca.
12. Formulacija antitela prema bilo kojem od zahteva 1 do 11, naznačena time, što antitelo čuvano na oko 5 °C tokom najmanje 6 meseci zadržava najmanje 80% sposobnosti vezivanja za IFNAR polipeptid u poređenju sa referentnim antitelom koje nije skladišteno.
13. Formulacija antitela prema zahtevu 12, naznačena time, što je formulacija pogodna za intravensku, subkutanu ili intramuskularnu primenu.
14. Zaptivena posuda koja sadrži formulaciju antitela prema bilo kojem od zahteva 1 do 13.
15. Farmaceutski oblik jedinične doze pogodan za parenteralnu primenu na čoveku, koji sadrži formulaciju antitela prema bilo kom od zahteva 1 do 14 u odgovarajućoj posudi.
RS20201103A 2015-08-19 2016-08-18 Stabilna anti-ifnar1 formulacija RS60773B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562207164P 2015-08-19 2015-08-19
EP16837818.0A EP3337502B1 (en) 2015-08-19 2016-08-18 Stable anti-ifnar1 formulation
PCT/US2016/047506 WO2017031288A1 (en) 2015-08-19 2016-08-18 Stable anti-ifnar1 formulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60773B1 true RS60773B1 (sr) 2020-10-30

Family

ID=58052002

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230447A RS64263B1 (sr) 2015-08-19 2016-08-18 Stabilna anti-ifnar1 formulacija
RS20201103A RS60773B1 (sr) 2015-08-19 2016-08-18 Stabilna anti-ifnar1 formulacija

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230447A RS64263B1 (sr) 2015-08-19 2016-08-18 Stabilna anti-ifnar1 formulacija

Country Status (23)

Country Link
US (1) US10125195B2 (sr)
EP (3) EP3769781B1 (sr)
JP (4) JP6720293B2 (sr)
KR (4) KR102168005B1 (sr)
CN (1) CN107921109A (sr)
AU (3) AU2016308262C1 (sr)
CA (1) CA2995222C (sr)
CY (2) CY1123657T1 (sr)
DK (2) DK3769781T5 (sr)
ES (2) ES2947488T3 (sr)
FI (1) FI3769781T3 (sr)
HR (2) HRP20201297T1 (sr)
HU (2) HUE061985T2 (sr)
IL (1) IL257279B2 (sr)
LT (2) LT3769781T (sr)
PL (2) PL3337502T3 (sr)
PT (2) PT3337502T (sr)
RS (2) RS64263B1 (sr)
RU (1) RU2731737C2 (sr)
SG (1) SG10202106970XA (sr)
SI (2) SI3337502T1 (sr)
SM (2) SMT202000483T1 (sr)
WO (1) WO2017031288A1 (sr)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS64263B1 (sr) 2015-08-19 2023-07-31 Astrazeneca Ab Stabilna anti-ifnar1 formulacija
GB201719447D0 (en) 2017-11-23 2018-01-10 Ucb Biopharma Sprl Pharmaceutical composition
US20200061015A1 (en) 2018-08-23 2020-02-27 Janssen Biotech, Inc. Lipase Degradation Resistant Surfactants for Use in Large Molecule Therapeutic Formulations
CN112218877B (zh) 2018-08-27 2025-07-25 瑞泽恩制药公司 拉曼光谱在下游纯化中的应用
SG11202108627SA (en) 2019-02-18 2021-09-29 Lilly Co Eli Therapeutic antibody formulation
CN110179746A (zh) 2019-05-17 2019-08-30 通化东宝生物科技有限公司 一种稳定的苏金单抗注射剂及其制备方法
HUE070947T2 (hu) * 2019-11-11 2025-07-28 Astrazeneca Ab I-es típusú interferon gátlása szisztémás lupus erythematosusban
EP4566667A3 (en) 2020-05-29 2025-09-03 AstraZeneca AB Treatment of cardiometabolic disease with inhibitors of type i interferon signalling
IL299215A (en) 2020-06-25 2023-02-01 Medimmune Ltd Prevention of axonal damage through binding of an antibody to amyloid beta 1-42
TW202237647A (zh) 2020-10-08 2022-10-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 狼瘡發作之治療
CA3204307A1 (en) * 2020-12-17 2022-06-23 Astrazeneca Ab Anti-il5r antibody formulations
RS64821B1 (sr) 2021-04-23 2023-12-29 Astrazeneca Ab Režim doziranja anti-ifnar1 za subkutane injekcije
WO2022223771A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 Astrazeneca Ab Treatment of lupus nephritis with anti-type i inf receptor antibody anifrolumab
BR112023021868A2 (pt) 2021-04-23 2023-12-19 Astrazeneca Ab Tratamento de lúpus eritematoso cutâneo
CN117157099A (zh) * 2021-04-23 2023-12-01 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于皮下注射的抗ifnar1给药方案
EP4337696A1 (en) 2021-05-12 2024-03-20 Astrazeneca AB Inhibitor of type 1 interferon receptor steroid sparing in systemic lupus erythematosus patients
WO2023284073A1 (zh) * 2021-07-13 2023-01-19 江苏荃信生物医药股份有限公司 降低单克隆抗体生产中宿主细胞蛋白含量的亲和纯化方法、抗人ifnar1单克隆抗体浓缩溶液的制备方法以及液体制剂
CN113527490B (zh) * 2021-07-13 2022-03-01 江苏荃信生物医药股份有限公司 一种抗人ifnar1单克隆抗体浓缩溶液的制备方法
CN113521276B (zh) * 2021-07-13 2022-04-12 江苏荃信生物医药股份有限公司 包含抗人干扰素α受体1(IFNAR1)单克隆抗体的液体制剂
IL310241A (en) 2021-07-27 2024-03-01 Astrazeneca Ab Lupus treatment
US20250122294A1 (en) 2021-10-04 2025-04-17 Astrazeneca Ab Treatment of lupus
CA3234358A1 (en) * 2021-10-29 2023-05-04 Intas Pharmaceuticals Ltd. Stable lyophilized formulation of an anti-.alpha.4.beta.7 antibody
WO2023155902A1 (en) * 2022-02-18 2023-08-24 Chongqing Mingdao Haoyue Biotechnology Co., Ltd. Intranasal formulations and anti-sars-cov-2-spike protein antibodies
IN202221038828A (sr) * 2022-07-06 2024-01-12
WO2024079241A1 (en) 2022-10-13 2024-04-18 Astrazeneca Ab Treatment of lupus
IL324676A (en) 2023-05-19 2026-01-01 Astrazeneca Ab Lupus treatment
WO2025022280A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Astrazeneca Ab Treatment of neurodegenerative diseases
GB202315831D0 (en) 2023-10-16 2023-11-29 Astrazeneca Ab Treatment of skin disease
GB202402824D0 (en) 2024-02-28 2024-04-10 Astrazeneca Ab Treatment of chronic kidney disease

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US6713609B1 (en) * 1996-07-16 2004-03-30 Genentech, Inc. Monoclonal antibodies to type I interferon receptor
JP5160887B2 (ja) * 2004-06-21 2013-03-13 メダレックス インコーポレイテッド インターフェロンアルファレセプター１抗体及びその使用法
JO3000B1 (ar) * 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
BRPI0721097A2 (pt) * 2006-12-11 2014-07-01 Hoffmann La Roche Formulação parenteral de anticorpo abeta
WO2009002521A2 (en) * 2007-06-25 2008-12-31 Amgen Inc. Compositions of specific binding agents to hepatocyte growth factor
EP2225275A4 (en) * 2007-11-28 2013-04-03 Medimmune Llc PROTEIN FORMULATION
EP2250279B1 (en) * 2008-02-08 2016-04-13 MedImmune, LLC Anti-ifnar1 antibodies with reduced fc ligand affinity
BRPI0921845A2 (pt) * 2008-11-12 2019-09-17 Medimmune Llc formulação aquosa estéril estável, forma de dosagem unitária farmacêutica, seringa pré-carregada, e, métodos para tratar uma doença ou distúrbio, para tratar ou prevenir rejeição, para esgotar células t que expressam icos em um paciente humano, e para interromper arquitetura central germinal em um órgão linfóide secundário de um primata
US20110152188A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-23 Hanns-Christian Mahler Pharmaceutical compositions of igf/i proteins
US20110223208A1 (en) * 2010-03-09 2011-09-15 Beth Hill Non-Aqueous High Concentration Reduced Viscosity Suspension Formulations
MY171920A (en) * 2011-10-12 2019-11-07 Ascendis Pharma Ophthalmology Div A/S Prevention and treatment of ocular conditions
CN104023748B (zh) 2011-10-28 2018-03-02 诚信生物公司 含有氨基酸的蛋白质制剂
US9592297B2 (en) * 2012-08-31 2017-03-14 Bayer Healthcare Llc Antibody and protein formulations
US8883979B2 (en) 2012-08-31 2014-11-11 Bayer Healthcare Llc Anti-prolactin receptor antibody formulations
CN106421782A (zh) * 2012-10-25 2017-02-22 米迪缪尼有限公司 稳定的低粘度抗体配制品
JP2016519145A (ja) * 2013-05-15 2016-06-30 メディミューン リミテッド 組換え産生ポリペプチドの精製
IL312865B2 (en) * 2013-09-11 2025-06-01 Eagle Biologics Inc Liquid protein formulations containing viscosity-lowering agents
JP2017502922A (ja) 2013-10-29 2017-01-26 アルブミディクス アクティーゼルスカブ 抗体組成物
BR112017003419A2 (pt) 2014-09-03 2017-11-28 Medimmune Ltd formulação de anticorpo anti-il-4r-alfa estável
US20180000932A1 (en) 2014-12-31 2018-01-04 Novelmed Therapeutics, Inc. Formulation of aglycosylated therapeutic antibodies
RS64263B1 (sr) 2015-08-19 2023-07-31 Astrazeneca Ab Stabilna anti-ifnar1 formulacija

Also Published As

Publication number Publication date
ES2947488T3 (es) 2023-08-10
HRP20230463T1 (hr) 2023-07-21
AU2020203306C1 (en) 2022-03-31
DK3769781T3 (da) 2023-06-19
HUE061985T2 (hu) 2023-09-28
RS64263B1 (sr) 2023-07-31
CY1123657T1 (el) 2022-03-24
SMT202300176T1 (it) 2023-07-20
PL3769781T3 (pl) 2023-07-17
JP6720293B2 (ja) 2020-07-08
DK3337502T3 (da) 2020-09-14
EP4233892A3 (en) 2023-10-25
JP2022066345A (ja) 2022-04-28
CY1126062T1 (el) 2023-11-15
HUE051862T2 (hu) 2021-03-29
DK3769781T5 (da) 2024-08-19
KR20240090616A (ko) 2024-06-21
AU2016308262C1 (en) 2022-04-21
WO2017031288A1 (en) 2017-02-23
CA2995222C (en) 2021-07-13
RU2018107725A (ru) 2019-09-19
EP3337502A1 (en) 2018-06-27
EP4233892A2 (en) 2023-08-30
AU2016308262B2 (en) 2020-04-30
SI3769781T1 (sl) 2023-06-30
ES2818229T3 (es) 2021-04-09
PT3769781T (pt) 2023-06-19
AU2016308262A1 (en) 2018-03-08
EP3337502B1 (en) 2020-06-24
US10125195B2 (en) 2018-11-13
AU2020203306B2 (en) 2021-09-09
HK1256195A1 (en) 2019-09-13
RU2018107725A3 (sr) 2019-10-02
IL257279A (en) 2018-03-29
FI3769781T3 (fi) 2023-06-07
LT3337502T (lt) 2020-09-25
JP2020158527A (ja) 2020-10-01
LT3769781T (lt) 2023-06-12
KR20200119916A (ko) 2020-10-20
CN107921109A (zh) 2018-04-17
SG10202106970XA (en) 2021-07-29
IL257279B2 (en) 2023-04-01
KR20220127378A (ko) 2022-09-19
KR20180041173A (ko) 2018-04-23
CA2995222A1 (en) 2017-02-23
BR112018002196A2 (pt) 2019-04-30
US20170051066A1 (en) 2017-02-23
PL3337502T3 (pl) 2021-01-11
JP7035119B2 (ja) 2022-03-14
HRP20201297T1 (hr) 2020-11-27
JP2024161043A (ja) 2024-11-15
AU2020203306A1 (en) 2020-06-11
KR102669174B1 (ko) 2024-06-10
SMT202000483T1 (it) 2020-11-10
SI3337502T1 (sl) 2020-10-30
EP3769781A1 (en) 2021-01-27
AU2021257915A1 (en) 2021-11-18
RU2731737C2 (ru) 2020-09-08
IL257279B (en) 2022-12-01
BR112018002196A8 (pt) 2021-05-04
EP3337502A4 (en) 2019-01-23
KR102168005B1 (ko) 2020-10-21
EP3769781B1 (en) 2023-04-19
PT3337502T (pt) 2020-09-23
JP2018523676A (ja) 2018-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020203306C1 (en) Stable anti-ifnar1 formulation
EP3060229B1 (en) Stable, aqueous antibody formulations
JP7476997B2 (ja) 二重特異性抗体
HK40098575A (en) Stable anti-ifnar1 formulation
HK40045114B (en) Stable anti-ifnar1 formulation
HK40045114A (en) Stable anti-ifnar1 formulation
HK1256195B (en) Stable anti-ifnar1 formulation
BR112018002196B1 (pt) Formulação de anticorpo, recipiente selado, forma farmacêutica de dosagem unitária apropriada para administração parenteral a um ser humano e uso
HK40060962A (en) Stable, aqueous antibody formulations
HK40042589A (en) Stable, aqueous antibody formulations
HK1227741B (en) Stable, aqueous antibody formulations