RS60885B1

RS60885B1 - 4 -supstituisana benzoksaborol jedinjenja i njihove upotrebe

Info

Publication number: RS60885B1
Application number: RS20201204A
Authority: RS
Inventors: Carlos Alemparte-Gallardo; M R K Alley (Dickon); David Barros-Aguirre; Ilaria Giordano; Vincent Hernandez; Xianfeng Li; Jacob J Plattner
Original assignee: Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd; Anacor Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2015-02-12
Filing date: 2016-02-12
Publication date: 2020-11-30
Also published as: CN107548398A; TW201702250A; MA41495A; EP3256479A1; EA201791671A1; PE20171348A1; JP6771472B2; ZA201705456B; AU2020256369A1; BR112017017213A2; HRP20201597T1; CO2017008816A2; DOP2017000188A; MX2017010414A; EA201791667A1; EP3256480A1; US10774096B2; CN107531730B; CA2976308A1; IL253864B

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja, kompozicije koje ih sadrže, njihovu upotrebu u terapiji, uključujući njihovu upotrebu kao anti-mikobakterijska sredstva, na primer u lečenju tuberkuloze i postupke za pripremu takvih jedinjenja.

OSNOVA PRONALASKA

[0002] Mycobacterium je rod u klasi bakterija pod nazivom Actinobacteria sa svojom sopstvenom posebnom familijom poznatom kao Mycobacteriacae. Mycobacterium sadrži različite obligatne i oportunističke patogene životinja, koji mogu takođe biti preneti na ljude i uzrokovati bolesti kod ljudi, na taj način ispoljavajući značajan zoonotički potencijal. U toku poslednjih nekoliko decenija, članovi Mycobacterium avium-intracellulare kompleksa (MAIC) pojavili su se kao patogeni humanih bolesti, uključujući limfadenitis kod dece, bolest sličnu plućnoj tuberkulozi i diseminovane infekcije (koje se pretežno javljaju kod imunokompromitovanih osoba, naročito pacijanata sa SIDA-om). Slično, značajne životinjske bolesti koje su rezultat infekcija životinje članovima ove grupe, npr., ptičja tuberkuloza i paratuberkuloza kod preživara. MAIC obuhvata M. intracellulare i 4 podvrste M. avium, naime, M. avium subsp. avium, M. avium subsp. hominissuis, M. avium subsp. silvaticum, i M. avium subsp. paratuberculosis. Dok se članovi M. tuberculosis kompleksa prenose direktnim kontaktom sa domaćinom, MAIC vrste se prenose pretežno iz izvora u životnoj sredini, uključujući zemljište, vodu, prašinu i hranu.

[0003] Mycobacterium tuberculosis (MTB) je mali aerobni nepokretni bacil sa visokim sadržajem GC sa "spoljašnjom membranom" koja je neobično debela, "voskasta," hidrofobna, bogata u mikolinskim kiselinama i ekstremno impermeabilna, što čini infekcije mycobacteriumom teškim za lečenje. Veruje se da je jedna trećina svetske populacije inficirana (uključujući latentni MTB), ali taj broj se povećava do 80% populacije u mnogim azijskim i afričkim zemljama. Ako se ne leči, stopa smrtnosti od aktivnih infekcija MTB je veća od 50%. Pored toga, kombinacija HIV i MTB je smrtonosna i rastući brojevi MTB sojeva postaju rezistentni na lekove koji predstavljaju standard nege; svake godine je objavljeno približno 300 000 novih slučajeva M. tuberculosis rezistentnih na višestruke lekove (MDR). M. tuberculosis rezistentni na višestruke lekove (MDR) su rezistentni na izoniazid i rifampicin i M. tuberculosis ekstenzivno rezistentni na lekove (XDR) su takođe rezistentni na najmanje jedan hinolon i jedan aminoglikozid. Kao što se može videti na slici 1, XDR M. tuberculosis je objavljen širom većeg dela sveta.

[0004] Dodajući ovim problemima lakoću prenošenja, kao što je prikazana na slici 2, globalizaciju putovanja i tekuću relokacija i emigraciju mnogih segmenata svetske populacije i očigledno je da MTB postaje globalna kriza.

[0005] Sintetički lekovi za lečenje tuberkuloze (TB) su dostupni preko pola veka, ali incidenca bolesti nastavlja da raste širom sveta. Više od 2 milijarde ljudi su trenutno inficirani sa M. tuberculosis, od kojih su većina latentni slučajevi, i procenjeno da se preko 9 miliona novih slučajeva javi svake godine, širom sveta, što rezultuje u od 1.7 do skoro 2 milina smrtnih slučajeva godišnje. Samo 2004. zabeleženo je približno 24,500 novih infekcija i blizu 5,500 smrtnih slučajeva, svaki dan. Videti Zignol, Met al., M. Surveillance of anti-tuberculosis drug resistance u the world: an updated analysis, 2007-2010. Bull. World Health Organ 2012, 90 (2), 111-119D). Ko-infekcija HIV-om dovodi do povećanja u incidenci (Williams, B. G.; Dye, C. Science, 2003, 301, 1535) i uzrok smrti kod 31 % pacijenata sa SIDA-om u Africi može biti pripisan TB. Videti Corbett, E. Let al.,. Arch. Intl. Med., 2003, 163, 1009, Septkowitz, Aet al., Clin. Microbiol. Rev.1995, 8, 180).

[0006] Ograničenja terapije i prevencije tuberkuloze su dobro poznata. Trenutno dostupna vakcina, BCG je uvedena 1921. i ona ne uspeva da zaštiti većinu ljudi posle detinjstva. Prema izveštaju iz 2006. - "International Standards for Tuberculosis Care", dokument razvijen od strane Koalicija za tuberkulozu za tehničku pomoć (TBCTA) čiji partneri obuhvataju Centre za kontrolu bolesti, Američko torakalno društvo, Fondacija za tuberkulozu, KNCV, Svetsku zdrstavenu organizaciju i Međunarodnu uniju protiv tuberkuloze i bolesti pluća – pacijenti koji postaju inficirani aktivnom bolešću trenutno pate sa dva meseca kombinovane terapije sa lekovima uvedenim pre između 50 i 60 godina -izoniazid (1952), rifampin (1963), pirazinamid (1954) i etambutol (1961) – a zatim sa još 4 meseca izoniazida i rifampina (takođe poznat kao rifampicin). Alternativno faza nastavka bi mogla da obuhvata izoniazid i etambutol tokom šest meseci kada se ne može proceniti prijemčivost, ali prema ovom izveštaju, duža faza nastavka je povezana sa višom stopom neuspeha i relapsa, naročito kod pacijenata sa HIV infekcijom. Pored toga, kao što je detaljno opisano u ovom izveštaju, korišćene doze antituberkuloznih lekova bi trebalo da budu u skladu sa međunarodnim preporukama i kombinacije fiksne doze dva (izoniazid i rifampicin), tri (izoniazid, rifampicin i pirazinamid) i četiri (izoniazid, rifampicin, pirazinamid i etambutol) leka su visoko preporučene, naročito kada nije moguće pratiti pacijenta da bi se osiguralo da je tretman ingestiran.

[0007] Dnevno doziranje u ovim fazama lečenja i slab komplajans dovodi do pojavu i širenje sojeva rezistentnih na višestruke lekove, koji predstavljaju izazov za lečenje. Kraće kure aktivnijih sredstava koji se mogu uzimati ređe i koji predstavljaju visoku barijeru pojavi rezistencije, tj. sredstva koja su efikasna protiv sojeva TB rezistentnih na višestruke lekove (MDR-TB), su urgentno potrebni. Izveštaj iz marta 2013. (http://www.aidsmap.com/Onceweekly-continuation-phase-TB-treatment-equals-standard-ofcare/page/2589498/) sugeriše da kombinacija od dva leka rifapentina (derivat rifampicina sa dugotrajnim dejstvom) sa moksifloksacinom (fluorohinolon antibiotik koji prethodno nije korišćen u lečenju TB) može da omogući da se lečenje tuberkuloze (TB) izvodi jednom nedeljno u toku faze nastavka od četiri meseca i postiže isti standard nege kao tradicionalan tretman nastavka dnevnog tretmana sa izoniazidom i rifampina. Takva faza lečenja bi omogućila produžetak nadzora lečenja kroz fazu nastavka, povećavajući prijemčivost. Međutim, moksifloksacin još uvek nije odobren za lečenje TB, i protokol lečenja od jednom nedeljno još uvek nije priznat ili odobren kao alternativan tretman standarda nege – biće potrebno da paneli sa smernicama na međunarodnom i nacionalnim nivoima prikažu objavljene dokaze za određivanje ako bi ovaj alternativni protokol nastavka lečenja trebalo da bude preporučen i prihvaćen. Pored toga, rifapentin je skup, i interakcije između rifapentina i antiretrovirusnih lekova u klasama nenukleozidnog inhibitora reverzne transkriptaze (NNRTI) i inhibitora proteaze može da spreči njegovu upotrebu kod TB pacijenata koji su takođe pozitivni na HIV i koji uzimaju antiretrovirusne lekove. Na taj način, trenutno, analiza troškova/koristi nastavka lečenja nedeljnim rifapentinom naspram dvevnim rifampicinom tek bi trebalo da se potpuno proceni.

[0008] Lek za tuberkulozu Sirturo™ (bedakvilin) je odobren u SAD krajem decembra 2012., i drugi lek, delamanid, u toku je pokušaj za dobijanje regulatorne dozvole u EU. Međutim, oba su rezervisani za tuberkulozu rezistentnu na lekove, što čini samo 5% novih slučajeva. Editorial and News Focus u Nature Medicine iz 2007. razmatra mnoge aspekte TB kao što su patogeneza, epidemiologija, otkriće leka i rrazvoj vakcine do danas (Nature Medicine, 2007, Focus on Tuberculosis, Vol 13(3), pages 263-312), uz napomenu da 125 godina posle godišnjice otkrića Mycobacterium tuberculosis, više od jedne trećine ljudi u svetu su inficirani sa M. tuberculosis, i od njih, više od 1 u 10 će tokom svog života razviti bolest poznatu kao tuberkuloza, ranije poznata kao jektika.

[0009] Zajedno sa pojavom sojeva Mycobacterium tuberculosis rezistentnih na višestruke lekove (MDR-TB), razmere problema se uvećavaju. Globalni porast bakterija i drugih mikroorganizama rezistentnih na antibiotike i antimikrobijalna sredstva generalno, predstavlja glavnu opasnost. Razvijanje masivnih količina antimikrobijalnih sredstava u ekosferi u toku poslednjih 60 godina je uvelo snažan selektivni pritisak za pojavu i širenje patogena rezistentnih na antimikrobijalna sredstva. Prema tome postoji potreba za otkrićem i razvojem novih hemijskih entiteta za lečenje TB (noviji radovi su prikazani u: Grosset JH, Singer TG, Bishai WR. New Drugs for the Treatment of Tuberculosis: Hope and Reality. Int J Tuberc Lung Dis.2012 Aug;16(8):1005-14).

[0010] Predmetni pronalazak se odnosi na određene supstituisane benzoksaborole koji pokazuju neočekivanu selektivnost za inhibiciju replikacije Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) naspram inhibicije (toksičnosti) humanih ćelija u poređenju sa drugim supstituisanim benzoksaborolima, i ispoljavaju submikromolarne MIC vrednosti protiv vrsta Mycobacterium, naročito Mycobacterium tuberculosis i Mycobacterium tuberculosis kompleksa (MTC), Mycobacterium avium i Mycobacterium avium kompleksa (MAC) i Mycobacterium avium intracellulare kompleksa (MAIC). Generalno govoreći, benzoksaborol prsten supstituisanog benzoksaborola ima sledeću strukturu kao što je prikazana niže u formuli I, i može biti okarakterisana sledećim sistemom numeracije supstituenata:

Razume se da nomenklatura International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) može da označava različit sistem numeracije u zavisnosti od supstituenata oko benzoksaborol prstena. U ovoj prijavi, osim ukoliko je IUPAC naziv dat za specifično jedinjenje, supstituisani benzoksaboroli otkriveni ovde mogu biti imenovani i numerisani upotrebom šeme za numeraciju prikazane u formuli I, prikazanoj gore.

[0011] Molekuli koji sadrže bor kao što su benzoksaboroli koji su korisni kao antimikrobijalna sredstva su prethodno opisani, videti npr. "Benzoksaboroles - Old compounds with new applications" Adamczyk-Wozniak, A. et al., Journal of Organometallic Chemistry Volume 694, Issue 22, 15 October 2009, Pages 3533-3541, i SAD Pat. objave US20060234981, US20070155699, WO2012033858 i US2013165411. US 2013/0165411 A1 otkriva antimikrobijalna triciklična jedinjenja bora i njihove farmaceutski prihvatljive soli, komplekse ili tautomere kao antibakterijska sredstva. WO 2011/127143 A1 otkriva postupke za pripremu jedinjenja benzoksaborola i njihove soli, koji su se pokazali kao obećavajući kao antibakterijska sredstva.

[0012] Određeni supstituisani benzoksaboroli koji su supstituisani na položaju 7 mogu da formiraju triciklično jedinjenje benzoksaborola (videti US20090227541, US2013165411 i WO/KR2015/016558). Prijavioci su iznenađujuće našli da određeni supstituisani benzoksaboroli supstituisani na položaju 7 (numerisani upotrebom šeme za numeraciju prikazane u formuli I, prikazane gore) mogu takođe da postoje kao ravnotežna smeša triciklične strukture benzoksaborola i biciklične strukture benzoksaborola u vodenim rastvaračima. Kada je dobijeni 7-supstituisani benzoksaborol dodatno supstituisan sa alkil supstituentom na položaju 4 i aminometil supstituent na položaju 3 (numerisan upotrebom šeme za numeraciju u formuli I, prikazanoj gore), takvi supstituisani benzoksaboroli su iznenađujuće selektivni prema i efikasni protiv mikobakterija uključujući M. tuberculosis. Zabeležena selektivnost je procenjena poređenjem MIC vrdnosti za takva jedinjenja u odnosu na inhibiciju (toksičnost) ovih jedinjenja za humane ćelije, u poređenju sa drugim supstituisanim benzoksaborolima.

[0013] US20090227541 otkriva višestruka jedinjenja, uključujući dva triciklična jedinjenja benzoksaborola sa različitom antibakterijskom aktivnošću protiv panela Gram negativnih bakterija (Videti npr. Tabele 1 i 2), ali ne otkriva triciklična jedinjenja benzoksaborola sa supstitucijom alkila na položaju 4 na benzoksaborol prstenu (numerisan upotrebom šeme za numeraciju prikazane u formuli I, prikazane gore). WO2012033858 otkriva supstituisane benzoksaborole sa aktivnošću protiv Mycobacterium tuberculosis, uključujući određene supstituisane benzoksaborole (videti npr. Primere 1.A do 1.V), ali ponovo, nijedno triciklično jedinjenje benzoksaborola nije otkriveno sa alkil supstitucijom na položaju 4 na prstenu benzoksaborola (numerisano upotrebnom šeme za numeraciju prikazane u formuli I, prikazane gore). US2013165411 otkriva triciklična jedinjenja benzoksaborola koja pokazuju aktivnost protiv Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli i Klebsiella pneumoniae (videti Tabelu 1), ali napominje specifično da ispitivana triciklična jedinjenja sa supstituisanim halogenom (Primeri 17, 18 i 19) nemaju aktivnost protiv A. baumannii, sa MIC vrednostima ≥ 16 µg/µL antibakterijske aktivnosti (videti Sliku 1). Pored toga, ništa u US2013165411 ne sugeriše da je bilo koje od otkrivenih tricikličnih jedinjenja benzoksaborola sposobno da postoji kao ravnotežna smeša triciklične strukture benzoksaborola i biciklične strukture benzoksaborola u uslovima vodenog rastvora.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0014] Pronalazači su iznenađujuće našli da supsituisani benzoksaboroli kao što su opisani ovde pokazuju neočekivanu selektivnost za inhibiciju replikacije Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) naspram inhibicije (toksičnosti) humanih ćelija u poređenju sa drugim supstituisanim benzoksaborolima. Ovi supstituisani benzoksaboroli ispoljavaju submikromolarne MIC vrednosti protiv M. tuberculosis, što je slično ili bolje od MIC vrednosti za trenutne terapije dostupne za inhibiciju M. tuberculosis. Pored toga, u drugim primerima izvođenja, supstituisani benzoksaboroli kao što su ovde opisani su predviđeni za upotrebu u kombinaciji sa trenutnim anti-tuberkuloznim lekovima i predviđeni su za postizanje veće efikasnosti u lečenju životinja, uključujući ljude, inficirane sa M. tuberculosis.

[0015] Rezistencija ostaje problem u lečenju tuberkuloze (TB) i jedna klinička strategija je fokusiranje na ranu kombinaciju sa drugim lekovima protiv TB i ubrzavanje rane procene efikasnosti jedinjenja kod pacijenata. Jedinjenja čija struktura sadrži formulu III ili formulu IIIa nudi jedinstvenu mogućnost za rešavanje ozbiljnih problema koji nastaju u toku lečenja TB, kao što je rezistencija na višestruke lekove, ekstenzivna rezistencija na lekove, reaktivnost i/ili štetna interakcija između terapeutskih sredstava u kombinaciji više lekova, i dužina lečenja, na taj način rešavajući potencijalne potrebe pacijenta.

[0016] U određenim primerima izvođenja predmetnog pronalaska postoje istaknute kombinacije anti-tuberkuloznih sredstava i određeni supstituisani benzoksaboroli, za upotrebu u lečenju infekcija Mycobacterium tuberculosis kod životinja, uključujući ljude. U posebnim primerima izvođenja, takvi supstituisani benzoksaboroli su korišćeni, u kombinaciji sa drugim poznatim antituberkuloznim sredstvima, za lečenje životinjskog subjekta sa infekcijom Mycobacterium tuberculosis, naročito kod životinjskog subjekta koji je dodatno inficiran humanim retrovirusom, naročito virusom humane imunodeficijencije (HIV).

[0017] U ilustrativnom primeru izvođenja, pronalazak je jedinjenje kao što je ovde opisano, ili njegova so, uključujući njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili njegov hidrat.

[0018] Ovde je otkriven supstituisani benzoksaborol kao jedinjenje ili njegova so, uključujući njegovu farmaceutski prihvatljivu so, čija struktura sadrži formulu III:

gde R<3>je izabran od -CH3, -CH2CH3, -CH2=CH2, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2=CH2ili ciklopropila; R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani od H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3i -CH(CH3)2.

[0019] U posebnim primerima izvođenja, supstituisani benzoksaborol može da postoji u ravnoteži, kao što je naznačeno, između zatvorenog oblika (Formula II) i otvorenog oblika (Formula III), u određenim primerima izvođenja i/ili rastvaračima.

Zatvoreni oblik Otvoreni oblik

[0020] Otkriveno je jedinjenje čija struktura sadrži Formulu III ili njenu so, gde je R<3>jednako -CH3ili -CH2CH3; R<1>i R<2>su svaki izabrani nezavisno od H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3i -CH(CH3)2.

[0021] Takođe je otkriveno jedinjenje čija struktura sadrži formulu III ili njegova so, gde je R<3>jednako -CH3i R<1>i R<2>su kao što su ovde opisani. Takođe je otkriveno jedinjenje čija struktura sadrži formulu III ili njegova so, gde je R<3>jednako -CH3i R<1>je H i R<2>je kao što je ovde opisan. Takođe je otkriveno jedinjenje čija struktura sadrži formulu III ili njegovu so, gde je R<3>jednako -CH3i R<1>je -CH3i R<2>je kao što je opisan ovde.

[0022] Takođe je otkriveno jedinjenje čija struktura sadrži formulu III ili njegova so, gde je R<3>jednako -CH2CH3i R<1>i R<2>su kao što su opisani ovde. Takođe je otkriveno jedinjenje čija struktura sadrži formulu III ili njegova so, gde je R<3>jednako -CH2CH3i R<1>i R<2>su svaki nezavisno H ili -CH3. Takođe je otkriveno jedinjenje čija struktura sadrži formulu III ili njegova so, gde je R<3>jednako -CH2CH3i R<1>je H i R<2>je -CH3. Takođe je otkriveno jedinjenje čija struktura sadrži formulu III ili njegovu so, gde je R<3>jednako -CH2CH3i R<1>je -CH3i R<2>je kao što je ovde opisan.

[0023] Takođe je otkriveno jedinjenje čija struktura sadrži formulu III ili njegovu so, gde je R<3>jednako -CH2CH2CH3, i R<1>i R<2>su kao što su opisani ovde.

[0024] Takođe je otkriveno jedinjenje čija struktura sadrži formulu III ili njegovu so, gde je R<3>jednako -CH(CH3)2i R<1>i R<2>su kao što su ovde opisani.

[0025] Takođe je otkriveno jedinjenje čija struktura sadrži formulu III ili njegova so, gde je R<3>jednako -CH2CH2CH3; R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani od H, -CH3i -CH2CH3.

[0026] Takođe je otkriveno jedinjenje čija struktura sadrži formulu III ili njegova so, gde je R<3>jednako -CH2CH2CH3i R<1>i R<2>su svaki nezavisno H ili -CH3.

[0027] Takođe je otkriveno jedinjenje čija struktura sadrži formulu III ili njegovu so, gde je R<3>jednako -CH(CH3)2i R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani od H, -CH3i -CH2CH3.

[0028] Takođe je otkriveno jedinjenje čija struktura sadrži formulu III ili njegova so, gde je R<3>jednako -CH(CH3)2i R<1>i R<2>su svaki nezavisno H ili -CH3.

[0029] Takođe je otkriveno jedinjenje koje sadrži strukturu formule IIIa gde je R<3>jednako -CH3, -CH2CH3, -CH2=CH2, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2=CH2, ili ciklopropil i R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani od H, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3i -CH(CH3)2ili njegova so, uključujući njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0030] U posebnim primerima izvođenja, jedinjenje formule IIIa može da postoji u ravnoteži, kao što je naznačeno u daljem tekstu, između zatvorenog oblika (Formula IIa) i otvorenog oblika (Formula IIIa), u određenim sredinama i/ili rastvaračima.

Zatvoreni oblik Otvoreni oblik

[0031] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule IIIa može da postoji u otvorenom obliku formule IIIa u čvrstom stanju. Takođe je otkriveno jedinjenje čija struktura sadrži formulu IIIa gde je R<3>jednako -CH3, -CH2CH3, -CH2=CH2, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2=CH2, ili ciklopropil, i R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani od H, -CH3i -CH2CH3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat.

[0032] Takođe je otkriveno jedinjenje čija struktura sadrži formulu IIIa gde je R<3>jednako -CH3, -CH2CH3, -CH2=CH2, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2=CH2, ili ciklopropil aind R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani od H i -CH3, ili njegova farmaceutski privatljiva so ili hidrat.

[0033] Takođe je otkriveno jedinjenje čija struktura sadrži formulu IIIa ili njegova so ili hidrat, gde je R<3>jednako -CH3i R<1>i R<2>su kao što su ovde opisani. Takođe je otkriveno jedinjenje čija struktura sadrži formulu IIIa ili njegova so ili hidrat, gde je R<3>jednako -CH3i R<1>jednako H i R<2>je opisan ovde. Takođe je otkriveno jedinjenje čija struktura sadrži formulu IIIa ili njegovu so ili hidrat, gde je R<3>jednako -CH3i R<1>je -CH3i R<2>je kao što je ovde opisan.

[0034] Takođe je otkriveno jedinjenje čija struktura sadrži formulu IIIa ili njegova so ili hidrat, gde je R<3>jednako -CH2CH3i R<1>i R<2>su kao što su ovde opisani. Takođe je otkriveno jedinjenje čija struktura sadrži formulu IIIa ili njegova so ili hidrat, gde je R<3>jednako -CH2CH3i R<1>je H i R<2>je kao što je opisan ovde. Takođe je otkriveno jedinjenje čija struktura sadrži formulu IIIa ili njegova so ili hidrat, gde je R<3>jednako -CH2CH3i R<1>je -CH3i R<2>je kao što je ovde opisan.

[0035] Takođe je otkriveno jedinjenje čija struktura sadrži formulu IIIa ili njegova so ili hidrat, gde je R<3>jednako -CH(CH3)2, i R<1>i R<2>su kao što su ovde opisani.

[0036] Takođe je otkriveno jedinjenje čija struktura sadrži formulu IIIa ili njegova so ili hidrat, gde je R<3>jednako -CH3, i R<1>i R<2>su kao što su ovde opisani.

[0037] Takođe je otkriveno jedinjenje čija struktura sadrži formulu IIIa gde je R<3>jednako -CH3i R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani od H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3i -CH(CH3)2, ili njegova so ili hidrat, uključujući njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0038] Takođe je otkriveno jedinjenje čija struktura sadrži formulu IIIa gde je R<3>jednako -CH3, i R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani od H, -CH3i -CH2CH3, ili njegova so ili hidrat, uključujući njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0039] U određenim primerima izvođenja obezbeđeno je jedinjenje čija struktura sadrži formulu IIIa gde je R<3>jednako -CH3, i R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani od H i -CH3, ili njegova so ili hidrat, uključujući njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0040] U određenim primerima izvođenja, jedinjenja formule III i jedinjenja formule IIIa kao što su ovde opisana postoje kao hidrat kao što je naznačeno formulom IV ili formulom IVa u daljem tekstu:

[0041] U određenim primerima izvođenja, supstituisani benzoksaborol sadrži strukturu kao što je naznačeno u daljem tekstu:

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0042] U određenim primerima izvođenja, supstituisani benzoksaborol je jedinjenje koje sadrži strukturu kao što je naznačena u daljem tekstu:

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0043] U drugim primerima izvođenja, supstituisani benzoksaborol je jedinjenje koje sadrži strukturu kao što je naznačena u daljem tekstu:

gde je R<3>kao što je ovde definisan, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0044] U drugim primerima izvođenja, supstituisani benzoksaborol je jedinjenje koje sadrži strukturu kao što je naznačena u daljem tekstu:

[0045] U drugim primerima izvođenja, supstituisani benzoksaborol je jedinjenje koje sadrži strukturu kao što je naznačena u daljem tekstu:

i njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0046] U drugim primerima izvođenja, supstituisani benzoksaborol je jedinjenje koje sadrži strukturu kao što je naznačena u daljem tekstu:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0047] U drugom primeru izvođenja obezbeđeno je jedinjenje, (S)-(3-metil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin, koje sadrži strukturu kao što je naznačena u daljem tekstu:

[0048] U sledećem primeru izvođenja obezbeđeno je jedinjenje, (S)-(3-metil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin, koji sadrži strukturu kao što je naznačena u daljem tekstu:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0049] Sledeći primer izvođenja daje farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja, (S)-(3-metil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina, koja sadrži strukturu kao što je naznačena u daljem tekstu:

[0050] Sledeći primer izvođenja daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja, (S)-(3-metil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina, pri čemu jedinjenje sadrži strukturu kao što je naznačena u daljem tekstu:

zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom.

[0051] U sledećem primeru izvođenja obezbeđeno je jedinjenje, (S)-(3,8,8-trimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin, koje sadrži strukturu kao što je naznačena u daljem tekstu:

[0052] Sledeći primer izvođenja daje jedinjenje, (S)-(3,8,8-trimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin, koje sadrži strukturu kao što je naznačena u daljem tekstu:

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0053] Sledeći primer izvođenja daje farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja, (S)-(3,8,8-trimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina, koja sadrži strukturu kao što je naznačena u daljem tekstu:

[0054] Sledeći primer izvođenja daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje, (S)-(3,8,8-trimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin, pri čemu jedinjenje sadrži strukturu kao što je naznačena u daljem tekstu:

zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom.

[0055] Jedan primer izvođenja daje supstituisani benzoksaborol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koja sadrži strukturu čiji je IUPAC naziv: 3-metil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin; (S)-(3-metil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9aborabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin; 3,8-dimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9aborabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin; ((2S)-3,8-dimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9aborabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin; (3,8,8-trimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9aborabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin; (S)-(3,8,8-trimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9aborabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin.

[0056] Jedan primer izvođenja daje supstituisani benzoksaborol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koja sadrži strukturu čiji je IUPAC naziv: 3-(aminometil)-7-(2-hidroksietoksi)-4-metilbenzo[c][1,2]oksaborol-1(3H)-ol; (S)-3-(aminometil)-7-(2-hidroksietoksi)-4-metilbenzo[c][1,2]oksaborol-1(3H)-ol 3-(aminometil)-7-(2-hidroksipropoksi)-4metilbenzo[c][1,2]oksaborol-1(3H)-ol; (3S)-3-(aminometil)-7-(2-hidroksipropoksi)-4-metilbenzo[c][1,2]oksaborol-1(3H)-ol; 3-(aminometil)-7-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-metilbenzo[c][1,2]oksaborol-1(3H)-ol; (S)-3-(aminometil)-7-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-metilbenzo[c][1,2]oksaborol-1(3H)-ol.

[0057] U srodnom primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljiva so je izabrana od hlorovodonične, bromovodonične, azotne, ugljene, monohidrogenkarbonske, fosforne, monohidrogenfosforne, dihidrogenfosforne, sumporne, monohidrogensumporne, jodovodonične ili fosforne kiseline i slično. U drugim srodnim primerima izvođenja, farmaceutski prihvatljiva so je poreklom od organskih kiselina uključujući sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, izobuternu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, benzojevu kiselinu, ćilibarnu kiselinu, suberinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, glukuronsku kiselinu, galakturonsku kiselinu, mlečnu kiselinu, bademovu kiselinu, ftalnu kiselinu, benzensulfonsku kiselinu, p-tolilsulfonsku kiselinu, limunsku kiselinu, vinsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu i slično. Ostali srodni primeri izvođenja farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju soli aminokielina kao što su arginat, lizinat, glicinat. U sledećem primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljiva so obuhvata soli kiselina, uključujući soli HCl i H2SO4.

[0058] U naročitim aspektima pronalaska, jedinjenje formule III ili Formule IIIa je smeša diastereomera. U drugim određenim aspektima pronalaska, jedinjenje formule III ili Formule IIIa je diastereomer. U drugim određenim aspektima pronalaska, jedinjenje formule III je racemska smeša enantiomera. U drugim određenim aspektima pronalaska, jedinjenje formule III je specifični enantiomer. U određenim aspektima pronalaska kada oba R<1>i R<2>su H ili CH3, jedinjenje formule III ili Formule IIIa ima (S) stehiometrije na hiralnom centru na 3-položaju benzoksaborol prstena. Jedan primer izvođenja obezbeđuje kombinaciju koja sadrži prvo terapeutsko sredstvo gde prvo terapeutsko sredtvo je jedinjenje kao što je opisano ovde, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; izborno drugo terapeutsko sredstvo; izborno treće terapeutsko sredstvo; izborno četvrto terapeutsko sredstvo; izborno peto terapeutsko sredstvo; i izborno šesto terapeutsko sredstvo.

[0059] Povezani primer izvođenja obezbeđuje kombinaciju kao što je opisana gde izborno drugo, treće, četvrto, peto i šesto terapeutsko sredstvo jenezavisno izabrano od izoniazida, rifampina, pirazinamida, etambutola, moksifloksacina, rifapentina, klofazimina, bedakvilina (TMC207), nitroimidazo-oksazina PA-824, delamanida (OPC-67683), oksazolidinona kao što je linezolid, tedizolid, radezolid, sutezolid (PNU-100480), ili posizolid (AZD-5847), EMB analog SQ109, benzotiazinon, dinitrobenzamid ili nativirusno sredstvo koje uključuje antiretrovirusno sredstvo.

[0060] Povezani primer izvođenja obezbeđuje kombinaciju kao što je opisano gde antiretrovirusno sredstvo je zidovudin, didanozin, lamivudin, zalcitabin, abakavir, stavudin, adefovir, adefovir dipivoksil, fozivudin, todoksil, emtricitabin, alovudin, amdoksovir, elvucitabin, nevirapin, delavirdin, efavirenz, lovirid, imunokal, oltipraz, kapravirin, lersivirin, GSK2248761, TMC-278, TMC-125, etravirin, sakvinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, brekanavir, darunavir, atazanavir, tipranavir, palinavir, lasinavir, enfuvirtid, T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX- 355, BMS-806, BMS-663068 i BMS-626529, 5-Heliks, raltegravir, elvitegravir, GSK1349572, GSK1265744, vikrivirok (Sch-C), Sch-D, TAK779, maravirok, TAK449, didanozin, tenofovir, lopinavir, ili darunavir.

[0061] Drugi primer izvođenja pronalaska obezbeđuje kombinaciju kao što je ovde opisana gde drugo, treće, četvrto, peto i šesto terapeutsko sredstvo je izabrano od terapeutskog sredstva odobrenog ili preporučenog za tretman tuberkuloze.

[0062] Jedan primer izvođenja predmetnog pronalaska obezbeđuje farmaceutsku formulaciju koja sadrži prvo terapeutsko sredstvo, pri čemu pomenuto terapeutsko sredstvo je terapeutski efikasna količina jedinjenja čija struktura sadrži Formulu III ili Formulu IIIa prema bilo kom od primera izvođenja opisanih ovde ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Povezani primer izvođenja obezbeđuje kombinaciju kao što je ovde opisano i farmaceutski prihvatljivi ekscipijent, ađuvant ili razbčaživač. U drugom primeru izvođenja, farmaceutska formulacija može dodatno sadržati drugo terapeutsko sredstvo.

[0063] Sledeći primer izvođenja daje postupak za ubijanje mikobakterija i/ili inhibiranje replikacije mikobakterija koje izazivaju bolest u životinji, koja sadrži dovođenje u kontakt mikobakterija sa efikasnom količinom jedinjenja čija struktura sadrži Formulu III ili Formulu IIIa kao što je ovde opisano ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, tako da se ubiju mikobakterije i/ili spreči replikacija mikobakterija.

[0064] Takođe je opisan postupak za tretiranje infekcije mikobakterijama kod životinja koji sadrži: primenu na životinju bilo čega od: (i) terapeutski efikasne količine jedinjenja čija struktura sadrži III ili Formule IIIa kao što je ovde opisano ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (ii) terapeutski efikasnu količinu kombinacije koja sadrži jedinjenje čija struktura sadrži Formulu III ili Formulu IIIa kao što je ovde opisano ili njhovu farmaceutski prihvatljivu so; ili (iii) terapeutski efikasnu količinu farmaceutske formulacije koja sadrži jedinjenje čija struktura sadrži Formulu III ili Formulu IIIa kao što je ovde opisano ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, tako da se tretira infekcija mikobakterijama kod životinje.

[0065] Takođe je opisan postupak ubijanja mikobakterija i/ili inhibicije replikacije mikobakterija ili postupak za tretiranje infekcije mikobakterijama kod životinje kao što su stoka i kućni ljubimci, uključujući, goveda, ovce, koze, pse i mačke, ili ljude, uključujući imuno suprimiranog čoveka pri čemu pomenuti postupak sadrži: dovođenje u kontakt mikobakterija sa efikasnom količinom jedinjenja čija struktura sadrži Formulu III ili Formulu IIIa kao što je ovde opisano, čime se ubijaju mikobakterije i/ili inhibira replikacija mikobakterija, ili pomenuti postupak sadrži primenu na životinju sa mikobakterijskom infekcijom terapeutski efikasne količine jedinjenja čija struktura sadrži Formulu III ili Formulu IIIa, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U primeru izvođenja, jedinjenje formule III ili jedinjenje Formule IIIa je deo farmaceutske formulacije opisane ovde. U drugom primeru izvođenja, dovođenje u kontakt se dešava pod uslovima koji omogućavaju ulazak kombinacije u mikobakteriju.

[0066] Drugi primer izvođenja pronalaska obezbeđuje postupak kao što je ovde opisano, pri čemu je mikobakterija izabrana Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium uključujući podvrste (subsp.) Mycobacterium avium subsp. avium, Mycobacterium avium subsp. hominissuis, Mycobacterium avium subsp. silvaticum, i Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis; Mycobacterium kansasii, Mycobacterium malmoense, Mycobacterium simiae, Mycobacterium szulgai, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium haemophilum, Mycobacterium leprae, Mycobacterium marinum, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium parafortuitum, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium vaccae, Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis BCG, Mycobacterium africanum, Mycobacterium canetti, Mycobacterium caprae, Mycobacterium microti, Mycobacterium pinnipedi, Mycobacterium leprae, Mycobacterium ulcerans, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium tuberculosis kompleks. (MTC), Mycobacterium avium kompleks (MAC), Mycobacterium avian-intracellulare kompleks (MAIC), Mycobacterium gordonae klada; Mycobacterium kansasii klada; Mycobacterium chelonae klada; Mycobacterium fortuitum klada; Mycobacterium parafortuitum klada; and Mycobacterium vaccae klada.

[0067] Takođe je opisan postupak za tretiranje infekcije mikobakterijama kod životinje koji sadrži: primenu na životinju bilo čega od: (i) terapeutski efikasne količine jedinjenja čija struktura sadrži Formulu III ili Formulu IIIa kao što je ovde opisano ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (ii) terapeutski efikasnu količinu kombinacije koj asadrže jedinjenje čija struktura sadrži Formulu III ili Formulu IIIa kao što je ovde opisano ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; ili (iii) terapeutski efikasnu količinu farmaceutske formulacije koja sadrži jedinjenje čija struktura sadrži Formulu III ili Formula IIIa kao što je ovde opisano ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, tako da se tretira infekcija mikobakterijom kod životinje, pri čemu je infekcija mikobakterijom infekcija sa M. tuberculosis.

[0068] Sledeći primer izvođenja daje jedinjenje čija struktura sadrži Formulu III ili Formulu IIIa kao što je ovde opisano ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu bolesti koja je rezultat infekcije mikobakterijom u životinji, uključujući čoveka. Sledeći primer izvođenja daje jedinjenje kao što je ovde opisano, pri čemu je bolest izabrana od tuberkuloze, lepre, Johne-ove bolesti, Buruli ili Bairnsdale čira, Crohn-ove bolesti, plućne bolesti ili plućne infekcije, upale pluća, burze, sinovijalne, tetivne, lokalizovane absces, limfadenitis, kožne i infekcije mekog tkiva, Lady Windermere sindroma, MAC plućne bolesti, diseminiranog Mycobacterium avium kompleksa (DMAC), diseminiranog Mycobacterium avium intracellulare kompleksa (DMAIC), pluća iz toplih kupatila, MAC mastitis, MAC piomiozitis, Mycobacterium avum paratuberculosis, ili granuloma.

[0069] Taođe je opisana upotreba jedinjenja čija struktura sadrži Formulu III ili Formulu IIIa kao što je ovde opisano ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u proizvodnji medikamenta za tretman mikobakterijske infekcije u životinji.

[0070] Takođe je opisan postupak za tretiranje bolesti koja je rezultat mikobakterijske infekcije kod životinje, naročito sisara, specifičnije kod čoveka, pri čemu postupak sadrži primenu na životinju kojoj je to potreban takav tretman efikasne količine jedinjenja Formule III ili Formule IIIa kao što je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Sledeći primer izvođenja daje postupak kao što je opisan, pri čemu je bolest izabrana od tuberkuloze, lepre, Johne-ove bolesti, Buruli ili Bairnsdale čira, Crohn-ove bolesti, plućne bolesti ili plućne infekcije, upale pluća, burze, sinovijalne, tetivne, lokalizovane absces, limfadenitis, kožne i infekcije mekog tkiva, Lady Windermere sindroma, MAC plućne bolesti, diseminiranog Mycobacterium avium kompleksa (DMAC), diseminiranog Mycobacterium avium intracellulare kompleksa (DMAIC), pluća iz toplih kupatila, MAC mastitis, MAC piomiozitis, Mycobacterium avum paratuberculosis, ili granuloma.

[0071] Takođe je opisan postupak za tretiranje mikobakterijske infekcije kod životinje, naročito kod sisara, pri čemu postupak sadrži primenu na životinju kojoj je potreban takav tretman terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Takođe je opisan postupak za tretiranje mikobakterijske infekcije kod životinje, naročito sisara, pri čemu infekcija mikobakterijama je Mycobacterium tuberculosis.

[0072] U jednom primeru izvođenja obezbeđena je farmaceutska formulacija koja sadrži prvo terapeutsko sredstvo, pomenuto prvo terapeutsko sredstvo je terapeutski efikasna količina jedinjenja opisanog ovde ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, ađuvant ili razblaživač.

[0073] Specifičnije, obezbeđena je farmaceutska formulacija koja sadrži prvo terapeutsko sredstvo koje je jedinjenje čija struktura sadrži Formulu III ili Formulu IIIa, pri čemu pomenuto prvo terapeutsko sredstvo je terapeutski efikasna količina jedinjenja kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u bilo kom primeru izvođenja kao što je ovde opisano; farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, ađuvant ili razblaživač; i drugo terapeutsko sredstvo koje jije jedinjenje čija struktura sadrži Formulu III ili Formulu IIIa. U povezanim aspektima, farmaceutska formulacija sadrži prvo terapeutsko sredstvo koje je jedinjenje čija struktura sadrži Formulu III ili Formulu IIIa kao što je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i izborno sadrži drugo terapeutsko sredstvo koje nije jedinjenje čija struktura koja sadrži Formulu III ili Formulu IIIa, i izborno sadrži treće terapeutsko sredstvo, i izborno sadrži četvrto terapeutsko sredstvo, i izborno sadrži peto terapeutsko sredstvo, i izborno sadrži šesto terapeutsko sredstvo. U povezanim aspektima, drugo, treće, četvrto, peto i šesto terapeutsko sredstvo je anti-mikobakterijalno sredstvo različito od jedinjenja čija struktura sadrži Formulu III ili Formulu IIIa. U povezanim aspektima, drugo, treće, četvrto, peto i šesto terapeutsko sredstvo je izabrano od izoniazida, rifampina, pirazinamida, etambutola, moksifloksacina, rifapentina, klofazimina, bedakvilina (TMC207), nitroimidazo-oksazina PA-824, delamanida (OPC-67683), oksazolidinona kao što je linezolid, tedizolid, radezolid, sutezolid (PNU-100480), i posizolid (AZD-5847), EMB analog SQ109, benzotiazinon, dinitrobenzamid i antiviruso sredstvo antiviral uključujući antiretrovirusno sredstvo. U povezanim aspektima, drugo, treće, četvrto, peto i šesto terapeutsko sredstvo je terapeutsko sredstvo odobreno i/ili preporučeno za tretman tuberkuloze.

[0074] Povezani primer izvođenja obezbeđuje farmaceutsku formulaciju koja sadrži jedinjenje čija struktura sadrži Formulu III ili Formulu IIIa ili njegovu so, i izborno sadrži drugo, treće, četvro, peto ili šesto terapeutsko sredstvo, pri čemu je izborno prvo, drugo, treće, četvro, peto ili šesto terapeutsko sredstvo antiretrovirusno sredstvo izabrano od zidovudina, didanozina, lamivudina, zalcitabina, abakavira, stavudina, adefovira, adefovir dipivoksila, fozivudina, todoksila, emtricitabina, alovudina, amdoksovira, elvucitabina, nevirapina, delavirdina, efavirenza, lovirida, imunokala, oltipraza, kapravirina, lersivirina, GSK2248761, TMC-278, TMC-125, etravirina, sakvinavira, ritonavira, indinavira, nelfinavira, amprenavira, fosamprenavira, brekanavira, darunavira, atazanavira, tipranavira, palinavira, lasinavira, enfuvirtida, T-20, T-1249, PRO- 542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068 i BMS-626529, 5-Helix, raltegravira, elvitegravira, GSK1349572, GSK1265744, vikriviroka (Sch-C), Sch-D, TAK779, maraviroka, TAK449, didanozina, tenofovira, lopinavira, ili darunavira.

[0075] Kao što je ovde opisano, primeri izvođenja pronalaska uključuju koprimenu, bilo istovremeno, sekvencijalno ili u kombinaciji, prvog terapeutskog sredstva koje je supstituisani benzoksaborol ili njegova so kao što je ovde opisano, poželjno supstituisani benzoksaborol Formule III ili Formule IIIa kao što je ovde opisano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izborno u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom, izborno u kombinaciji sa trećim terapeutskim sredstvom, izborno u kombinacijisa četvrtim terapeutskim sredstvom, izborno u kombinaciji sa petim i/ili šestim terapeutskim sredstvom, na subjekta izloženom ili inficiranom sa vrstom mikobakterije, uključujući vrstu Mycobacterium tuberculosis. U određenim primerima izvođenja, prvo terapeutsko sredstvo je supstituisani benzoksaborol Formule III ili Formule IIIa kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i drugo i/ili treće i/ili terapeutsko sredstvo je anti-tuberkulozno sredstvo. U određenim primerima izvođenja, vrsta mikobakterije je varijanta otporna na lekove; u određenim primerima izvođenja vrsta mikobakterija je varijanta rezistentna na više lekova.

[0076] U drugim određenim primerima izvođenja obezbeđen je postupak za ubijanje mikobakterija koji sadrži dovođenje u kontakt mikobakterije ili životinje, uključujući čoveka, izloženog ili inficiranog sa mikobakterijom sa prvim terapeutskim sredstvom koje je jedinjenje čija struktura sadrži Formulu III ili Formulu IIIa kao što je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, izborno dovođenje u kontakt ćelija ili subjekta sa drugim terapeutskim sredstvom, izborno dovođenje u kontakt ćelija ili subjekta sa trećim terapeutskim sredstvom, izborno dovođenje u kontakt sa ćelijama ili subjektom sa četvrtim terapeutskim sredstvom, izborno dovođenje u kontakt ćelija ili subjekta sa petim i/ili šestim terapeutskim sredstvom, tako da dovođenje u kontakt ubija ćelije mikobakterija. U određenim primerima izvođenja, prvo terapeutsko sredstvo je supstituisani benzoksaborol koje je jedinjenje čija struktura sadrži Formulu III ili Formulu IIIa kao što je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i izborno drugo, treće, četvrto, peto i/ili šesto terapeutsko sredstvo je antituberkulozno sredstvo ili njegova so. U drugim određenim primerima izvođenja, subjekat je izložen ili inficiran sa Mycobacterium tuberculosis.

[0077] Sledeći primeri izvođenja obezbeđuju postupak za inhibiciju replikacije mikobakterijskih ćelija, pri čemu postupak sadrži dovođenje u kontakt mikobakterijskih ćelija ili životinje, uključujući čoveka koji je izložen ili inficiran sa mikobakterijskim ćelijama sa prvim terapeutskim sredstvom koje je jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova so, izborno dovođenje u kontakt mikobakterijskih ćelija ili životinje sa drugim terapeutskim sredstvom, izborno dovođenje u kontakt ćelija mikobakterija ili životinje sa trećim terapeutskim sredstvom, izborno dovođenje u kontakt ćelija mikobakterija ili životinje sa četvrtim terapeutskim sredstvom, izborno dovođenje u kontakt ćelija mikobakterija ili životinje sa petim i/ili šestim terapeutskim sredstvom, tako da dovođenje u kontakt inhibira replikaciju ćelija mikobakterija. U određenim primerima izvođenja, prvo terapeutsko sredstvo je supstituisani benzoksaborol koji je jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova so i izborno drugo, treće, četvrto, peto i/ili šesto terapeutsko sredstvo je anti-tuberkulozno sredstvo ili njegova so. U drugim određenim primerima izvođenja, subjekat je izložen ili je inficiran sa Mycobacterium tuberculosis.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0078]

Slika 1 je mapa sveta na kojoj su geografski označeni dokumentovano prisustvo XDR-TB.

Slika 2 prikazuje prenošenje tuberkuloze.

Slika 3A prikazuje NMR spektar<13>C rastvora za zatvoreni oblik strukture C2-H.

Slika 3B prikazuje NMR spektar<13>C rastvora za zatvoreni oblik strukture G26- za zatvoreni oblik strukture G4-CI.

Slika 4 prikazuje ssNMR<13>C CP-TOSS spektar za otvoreni oblik G26-CH3 u čvrstom stanju.

Slike 5A i 5B su ssNMR spektri koji pokazuju 1H-11B HITDOR kuplovanje C2-H, jedinjenje (5A) i G26-CH3 zatvorenog prstena, jedinjenje otvorenog prstena (5B).

Tabela 1 obezbeđuje MIC vrednosti protiv ne-mikobakterijskih sojeva za supstituisane benzoksaborole.

Tabela 2 obezbeđuje IC50 vredsnoti LeuRS inhibicije, MIC vrednosti protiv M. tuberculosis standardnog soja Mtb H37Rv, vrednosti toksičnosti protiv humanih HepG2 ćelija, i vrednosti selektivnosti za supstituisane benzoksaborole za poređenje.

Tabela 3 obezbeđuje IC50 vrednost LeuRS inhibicije, MIC vrednosti protiv M. tuberculosis standardnog soja Mtb H27Rv, vrednosti toksičnosti protiv humanih HepG2 ćelija, i vrednosti selektivnosti za određene primere jedinjenja prema pronalasku.

DETALJAN OPIS SPECIFIČNIH PRIMERA IZVOĐENJA

[0079] "Životinja" kao što je ovde korišćeno označava bilo koju iz carstva (Animalia) živih bića uključujući višećelijske organizme, uključujući stoku i kućne ljubimce, uključujući goveda, ovce, koze, pse i mačke, ili čoveka, uključujući imuno suprimiranog čoveka.

[0080] "Jedinjenje prema pronalasku" kao što je ovde korišćeno odnosi se na jedinjenje opisano ovde za upotrebu u tretiranju infekcije mikobakterijom i/ili koje ima aktivnost protiv mikobakterija, i naročito ima selektivnost za ubijanje Mycobacterium tuberculosis sojeva, naročito kada se poredi sa aktivnim protiv drugih ne-mikobakterijskih sojeva.

[0081] "Kombinacija prema pronalasku," kao što je ovde korišćeno odnosi se na kombinacije jedinjenja opisanih i/ili datih ovde kao primer, i soli (npr. farmaceutski prihvatljivih soli), prolekova, solvata i hidrata ovih jedinjenja.

[0082] "Diastereomer" kao što je ovde korišćeno odnosi se na par stereoizomera koji nisu međusobno predmet i lik u ogledalu.

[0083] "Enantiomer" kao što je ovde korišćeno odnosi se na jedano ili par racemskih jedinjenja koja se ne poklapaju (racemata) koji se međusobno odnose kao predmet i lik u ogledalu. Enantiomeri imaju osobinu da rotiraju ravan polarizovanog sredstva u jednom smeru ili drugom kada su u čistom obliku ali kao racemska smeša, smeša ne rotira ravan polarizovanog svetla.

[0084] "Efikasna" količina jedinjenja, njihove kombinacije ili njihove formulacije, označava količinu jedinjenja koja je aktivno sredstvo koje inhibira rast ili proliferaciju ili ubija mikobakterije, naročito Mycobacterium tuberculosis, uključujući kombinaciju njihove formulacije, tako da je količina dovoljna da obezbedi željeni lokalni ili sistemski efekat. "Terapeutski efikasna" ili "farmaceutski efikasna" količina se odnosi na količinu jedinjenja, uključujući njegovu kombinaciju ili formulaciju, dovoljnu za željeni terapeutski ili farmaceutski rezultat.

[0085] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" uključuje so jedinjenja opisanog ovde koja je pripremljena sa relativno netoksičnim kiselinama ili bazama, u zavisnosti od određenih supstituenata koji se nalaze na jedinjenjima opisanim ovde. Kada jedinjenja kao što je ovde opisano sadrže relativno kisele funkcionalne grupe, bazne adicione soli se mogu dobiti dovođenjem u kontakt neutralnog oblika takvih jedinjanja sa dovoljnom količinom željene baze, bilo čiste ili u pogodnom inertnom rastvaraču. Primeri farmaceutski prihvatljivih baznih adicionih soli uključuju soli sa natrijumom, kalijumom, kalcijumom, amonijumom, organske amino (kao što je holin ili dietilamin ili aminokiseline kao što su d-arginin, I-arginin, d-lizin ili I-lizin), ili magnezijum so, ili slična so. Kada jedinjenja kao što je ovde opisano sadrže realtivno bazne funkcionalne grupe, kisele adicione soli se mogu dobiti dovođenjem u kontakt neutralnih oblika takvih jedinjenja sa dovoljnom količinom željene kiseline, bil čiste ili u pogodnom inertnom rastvaraču. Primeri farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli uključuju one izvedene iz neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, azotna, ugljena, monohidrogneugljena, fosforna, monhidrogenfosforna, dihidrogenfosforna, sumporna, monohidrogensumporna, jodovodonična, ili fosforne kiseline i slične, kao i soli izvedene iz relativno netoksičnih organskih kiselina kao što su sirćetna, propionska, izobuterna, maleinska, malonska, benzojeva, ćilibarna, suberinska, fumarna, mlečna, mandelinska, ftalna, benzensulfonska, p-tolilsulfonska, limunska, vinska, metansulfonska, i slično. Takođe su uključene aminokiseline kao što su arginat i slične, i soli organskih kiselina kao što su glukuronska ili galakturonska kiselina i slično (videti, na primer, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Određena specifična jedinjenja kao što je ovde opisano sadrže i bazne i kisel funkcionalne grupe koje omogućavaju da se jedinjenja pretvore ili u bazne ili u kisele adicione soli.

[0086] Neutralni oblici jedinjenja su poželjno regenerisani dovođenjem u kontakt soli sa bazom ili kiselinom izolovanjem roditeljskih jedinjanja na konvencionalan način. Roditeljski oblik jedinjenja razlikuje se od različitih oblika soli po određenim fizičkim osobinama, kao što je rastvorljivost u polarnim rastvaračima.

[0087] Dodatno oblicima soli, opis obezbeđuje jedinjenja koja su u obliku proleka. Prolekovi jedinjenja opisani ovde lako podležu hemijskim promenama pod fiziološkim uslovima da bi obezbedili jedinjenja kao što je ovde opisano. Dodatno, prolekovi se mogu pretvoriti u jedinjenja prema pronalasku hemijskim ili biohemijskim postupcima u ex vivo sredini.

[0088] Određena od jedinjenja Formule III i Formule IIIa mogu formirati kisele adicione soli sa jednim ili više ekvivalenata kiseline. Predmetni pronalazak uključuje unutar svog obima sve moguće stehiometrijske i nestehiometrijske oblike.

[0089] Termin "<1>H NMR struktura" odnosi se na strukturu određenu iz spektra protonske nuklearne magnetne rezonance (<1>H NMR).<1>H NMR spektar se može generisati izvođenjem<1>H NMR spektroskopije na bilo kom molekulu koji ima atome ugljenika i vodonika (protone), kao što su jedinjenja opisana u Primerima.<1>H NMR spektroskopija je izvedena korišćenjem 300-MHz ili 400-MHz NMR spektrometra, pri čemu je jedinjenje rastvoreno u potpuno-deuterisanom organskom rastvaraču, kao što je DMSO-δ6 ili CD3OD. U<1>H NMR spektroskopiji, hemijski ekvivalentni protoni (oni koji imaju egzaktno hemijsko i elktronsko okruženje) daju jedinstvene signale u<1>H NMR spektru. Pozicija svakog protonskog signala u<1>H NMR spektru – njegovo hemijsko pomeranje – prikazano jeu odnosu na referentno jedinjenje - tetrametilsilan (TMS) – i mereno je kao delta od nulte tačke - protonskog signala za TMS. Intenzitet i karakteristika protonskog signala obezbeđuje informaciju o okruženju svakog jedinstvenog i svakog hemijski ekvivalentnog protona u molekulu, kao i informaciju o tome koliko protona je predstavljeno sa određenim signalom. Signal za protone vezane za C, O, i druge atome molekula može se dodaliti od strane stručnjaka korišćenjem<1>H NMR spektroskopije, i od tog određivanja može se odrediti struktura molekula ili jedinjenja. U Primerima opisanim u nastavku, spektri protonske nuklearne magnetne rezonance (<1>H NMR) su zabeleženi, sa hemijskim pomeranjima u delovima na milion (δ) nishodno od standarda tetrametilsilana (TMS). Signal iz malog procenta ne-potpuno deuterisanih protona prisutnih u deuterisanom rastvaraču korišćenom za<1>H NMR je korišćen kao referenca. Skraćenice za NMR podatke su kao što sledi: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, dd = dublet dubleta, dt = dublet tripleta, app = očigledan, br = širok.

[0090] Stoga, na primer, sinteza Intermedijera 1, a), u nastavku, označava<1>H NMR spektrum zabeležen na 400 MHz, sa jedinjenjem rastvorenim u DMSO-d6, tako da je proizvedeni spektar dublet pikova na 8.47-8.48 određenih kao jedan Vodonik (8.47-8.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H)); triplet pikova na 8.77-8.74 određenih kao jedan Vodonik (8.77-8.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H)); dublet pikova na 7.43-7.41 određenih kao jedan Vodonik (7.43-7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H)); dublet-dublet pikova na 7.25-7.22, određenih kao jedan Vodonik (7.25-7.22 (dd, J = 4.8 Hz, 1H)); dublet-dubleta pikova na 4.49-4.38 određenih kao dva Vodonika (4.49-4.38 (dd, J = 16.4 Hz, 2H)), multiplet pikova na 2.46-2.42 određenih kao jedan Vodonik (2.46-2.42 (m, 1H)); multiplet pikova na 1.97-1.93 određenih kao dva Vodonika (1.97-1.93 (m, 2H)); multiplet pikova kao 1.84-1.79 određenih kao jedan Vodonik (1.84-1.79 (m, 1H)); multiplet pikova na 1.71-1.64 određenih kao jedan Vodonik (1.71-1.64 (m, 1H)); multiplet pikova na 1.33-1.22 određenih kao dva Vodonika (1.33-1.22 (m, 2H)); singlet pik na 0.93 određenih kao tri Vodonika 0.93 (s, 3H)); singlet pik na 0.92 određenih kao tri Vodonika (0.92 (s, 3H)); i singlet pik na 0.73 određenih kao tri Vodonika (0.73 (s, 3H)).

[0091] Određeni supstituisani benzoksaboroli Formule III i Formule IIIa opisani ovde mogu postojati u ravnoteži između zatvorene strukture kao što j eprikazano u Formuli II i Formuli IIa, i otvorenom obliku, kao što je prikazano u Formuli III i Formuli IIIa, u određenim rastvaračima, kao što je u prisustvu H2O ili kada su u vodenom rastvaraču. Dodatno,<1>H NMR spektri određenih supstituisanih benzoksaborola opisanih ovde, pokazuju da takva jedinjenja, kada su rastvorena u organskim rastvaračima, na primer DMSO-δ6i CD3OD, postoje u zatvorenom obliku, kao što je naznačeno sa<1>H NMR podacima prikazanim u Primerima sinteze u nastavku.

[0092] Nasuprot tome, spektri NMR čvrstog ukazuju da određeni supstituisani benzoksaboroli opisani ovde postoje u čvrstom stanju u otvorenim oblicima Formule III i Formule IIIa. U prijavi, supstituisani benzoksaboroli opisani ovde mogu se prikazati ili u<1>H NMR strukturama rastvora oblika sa zatvorenim prstenom iz Formule II i Formule IIa, ili u strukturama čvrstog stanja oblika otvorenog prstena iz Formule III i Formule IIIa. Podrazumeva se da u određenim uslovima, kao što je kada su rastvoreni u organskim rastvaračima, supstituisani benzoksaboroli mogu postojati u zatvorenim oblicima Formule II i Formule IIa; dok u drugim uslovima, npr. kao što su kada je voda prisutna, supstituisani benzoksaboroli opisani ovde mogu postojati u ravnoteži između ovorenih oblika Formule III i Formule IIIa i zatvorenih oblika Formula II i Formula IIa. Takođe je pokazano da u čvrstom stanju, određeni supstituisani benzoksaboroli opisani ovde mogu postojati u otvorenim oblicima Formule III i Formule IIIa.

[0093] Jedinjenja Formule III i Formule IIIa mogu se pripremiti u kristalnom ili nekristalnom obliku i, ukoliko su kristalna, mogu biti izborno solvatirana, npr. kao hidrat. Ovaj pronalazak uključuje unutar svog obima stehiometrijske solvate (npr. hidrate) kao i jedinjenja koja sadrže varijabilne količine rastvarača (npr. vode). Jedinjenja Formule III i jedinjenja Formule IIIa kao što je ovde opisano mogu postojati kao hidrat prema strukturi Formule IV ili Formule Iva u nastavku:

gde s R<1>, R<2>i R<3>kao što je ovde opisano.

[0094] Predmetni pronalazak takođe uključuje izotopski obeležena jedinjenja koja su identična onima navedenim u Formulama III i Formulama IIIa ali uz izuetak da jedan ili više atoma su zamenjeni sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomskog broja ili masenog broja koji je najčešći u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenja kao što je ovde opisano uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fluora, joda i hlora kao što su<3>H,<11>C,<14>C,<18>F,<123>I ili<125>I.

[0095] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku i farmaceutski prihvatljive soli pomenutih jedinjenja koja sadrže prethodno pomenute izotope i/ili druge izotope drugih atoma su unutar obima predmetnog pronalaska. Izotopski obeležena jedinjenja prema predemtnom pronalasku, na primer ona u kojima su ugrađeni radioaktivni izotopi kao što su<3>H ili<14>C, su korisna u analizama tkivne distribucije leka i/ili supstrata. Tricijum, tj.<3>H, i ugljenik-14, tj.<14>C, izotopi su naročito poželjni zbog svoje lake pripreme i detektabilnosti.<11>C i<18>F izotopi su naročito korisni u PET (pozitron emisionoj tomografiji).

[0096] Kako su jedinjenja Formule III i Formule IIIb kao što je ovde opisano nameravana za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama biće jasno da su sva poželjno obezbeđena u suštinski čistom obliku, na primer najmanje 60% čisti, pogodnije najmanje 75% čisti i poželjno najmanje 85%, naročito najmanje 98% čisti (% su na osnovu težeine prema težini). Nečisti preparati jedinjenja mogu se koristiti za pripremu čistijih oblika korišćenih u farmaceutskim kompozicijama.

[0097] Ovde je opisan supstituisani benzoksaborol ili njegova so sa strukturom koja sadrži Formulu III:

gde R<3>je izabran od -CH3; R<1>i R<2>su svaki nezavisno H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, i -CH(CH3)2;.

[0098] Ovde je opisan supstituisani benzoksaborol čija struktura sadrži Formulu III gde R<3>je -CH2CH3i R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani od H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, i -CH(CH3)2.

[0099] Ovde je opisan supstituisani benzoksaborol čija struktura sadrži Formulu III ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde R<3>je -CH3; R<1>i R<2>su svaki nazavino izabrani od H, -CH3, i -CH2CH3;.

[0100] Ovde je opisan supstituisani benzoksaborol čija struktura sadrži Formulu III ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde R<3>je -CH3; R<1>i R<2>su svaki nazavino izabrani od H ili -CH3;.

[0101] Jedan primer izvođenja obezbeđuje supstituisani benzoksaborol čija struktura sadrži Formulu III ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde R<3>je -CH3; R<1>i R<2>su nezavisno H ili -CH3.

[0102] Jedan primer izvođenja obezbeđuje supstituisani benzoksaborol čija struktura sadrži Formulu III kao što je prikazano u nastavku:

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde R<3>is -CH3; R<1>i R<2>su svaki nezavisno H ili -CH3.

[0103] Ovde je opisano jedinjenje čija struktura sadrži Formulu III:

gde R<3>je izabran od -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, fenil, i tiofenil; R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani od H, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, i -CH(CH3)2.

[0104] Sledeći primer izvođenja daje supstituisani benzoksaborol čija struktura sadrži Formulu IIIa

gde R<3>je -CH3 i R<1>i R<2>su svaki nezavisno H ili -CH3, ili njegov farmaceutski prihvatljiva so.

[0105] U jednom aspektu pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži supstituisani benzoksaborol čija struktura sadrži Formulu III ili Formulu IIIa, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenata ili razblaživača.

[0106] Takođe je opisan postupak za tretman mokobakterijske infekcije kod sisara, naročito čoveka, pri čemu postupak sadrži primenu na sisara kome je takav tretman potreban efikasne količine prvog terapeutskog sredstva koje je jedinjenje čija struktura sadrži Formulu III ili jedinjene čija struktura sadrži Formulu IIIa, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat. Povezani primeri izvođenja dodatno sadrže primenu na sisara kome je takav tretman potreban efikasne količine prvog terapeutskog sredstva koje je jedinjenje čija struktura sadrži Formulu III ili jedinjenje čija struktura sadrži Formulu IIIa, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, izborno primenom u kombinaciji sa efikasnom količinom drugog terapeutskog sredstva, izborno primenom u kombinaciji sa efikasnom količinom trećeg terapeutskog sredstva, primenom u kombinaciji sa efikasnom količinom četvrtog terapeutskog sredstva, primenom u kombinaciji sa efikasnom količinom petog terapeutskog sredstva, primenom u kombinaciji sa efikasnom količinom šestog terapeutskog sredstva.

[0107] U povezanim aspektima primera izvođenja izborno drugo, treće, četvrto, peto i šesto terapeutsko sredstvo je anti-mikobakterijsko sredstvo. U povezanim aspektima, primena prvog terapeutskog sredstva i izborno primena drugog, trećeg, četvrtog, petog i šestog terapeutskog sredstva dešava se istovremeno, ili primena provg terapeutskog sredstva i izborno primena drugog, trećeg, četvrtog, petog i šestog terapeutskog sredstva dešava se sekvencijalno. U drugim povezanim aspektima pronalaska, bilo koje od drugog, trećeg, četvrtog, petog ili šestog terapeutskog sredstva je izabran od antimikrobnog sredstva, antivirusnog sredstva, antiinfektivnog sredstva, analgetika, vitamina, suplementa ishrani, anti-inflamatornog sredstva, analgetika, i steroida.

[0108] Pronalazak dodatno obezbeđuje jedinjenje čija struktura sadrži Formulu III, ili njegvu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, za upotrebu u tretmanu mikobakterijske infekcije kod sisara, naročito čoveka. U povezanim aspektima, sisar je čovek gde je mikobakterijska infekcija Mycobacterium tuberculosis infekcija. U drugim aspektima, čovek sa Mycobacterium tuberculosis infekcijom je takođe inficiran sa retrovirusom, uključujući virus humane imunodeficijencije.

[0109] Takođe je opisana upotreba jedinjenja čija struktura sadrži Formulu III ili Formulu IIIa, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu mikobakterijske infekcije kod sisara, naročito čoveka.

[0110] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje čija struktura sadrži Formulu III ili Formulu IIIa, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat, i jedan ili više farmaceutski prihavtljivih nosača, ekscipijenata ili razblaživača, za upotrebu u tretmanu mikobakterijske infekcije kod sisara, naročito čoveka.

[0111] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje čija struktura sadrži Formulu III ili Formulu IIIa, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenata ili razblaživača, za upotrebu u tretmanu mikobakterijske infekcije kod sisara, naročito čoveka.

[0112] U drugom naročitom primeru izvođenja supstituisani benzoksaborol u kombinaciji je NMR struktura čvrstog stanja koja sadrži strukturu naznačenu u nastavku:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0113] U jednom određenom primeru izvođenja, jedinjenje ima strukturu kao što je naznačena u nastavku:

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0114] U jednom određenom primeru izvođenja, jedinjenje sadrži strukturu kao što je naznačeno u nastavku:

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0115] U jednom određenom primeru izvođenja, jedinjenje sadrži strukturu kao što je naznačeno u nastavku:

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0116] Primer izvođenja pronalaska obezbeđuje supstituisani benzoksaborol čiji zatvoreni oblik je:

3-metil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin; (S)-(3-metil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin;

3,8-dimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin;

((2S)-3,8-dimetil-7,8-dihidro- 2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin;

(3,8,8-trimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin;

(S)-(3,8,8-trimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin;

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0117] Primer izvođenja pronalaska obezbeđuje supstituisani benzoksaborol čiji otvoreni oblik je:

3-(aminometil)-7-(2-hidroksietoksi)-4-metilbenzo[c][1,2]oksaborol-1(3H)-ol;

(S)-3-(aminometil)-7-(2-hidroksietoksi)-4-metilbenzo[c][1,2]oksaborol-1(3H)-ol 3-(aminometil)-7-(2-hidroksipropoksi)- 4-metilbenzo[c][1,2]oksaborol-1(3H)-ol;

(3S)-3-(aminometil)-7-(2-hidroksipropoksi)-4-metilbenzo[c][1,2]oksaborol-1(3H)-ol;

3-(aminometil)-7-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-metilbenzo[c][1,2]oksaborol-1(3H)-ol;

(S)-3-(aminometil)-7-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-4-metilbenzo[c][1,2]oksaborol-1(3H)-ol.

[0118] Jedan primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje koje ima NMR obrazac čvrstog stanja suštinski kao što je prikazano na Slici 4, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0119] Sledeći primer izvođenja daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje kao što je ovde opisano i najmanje jedan ekscipijent.

[0120] Sledeći primer izvođenja daje jedinjenje kao što je ovde opisano za upotrebu u medicini za tretman Mycobacterium tuberculosis.

[0121] U sledećem određenom primeru izvođenja, tretman mikobakterijske infekcije ili stanja dešava se preko inhibicije editing domena aminoacil tRNK sintetaze putem vezivanja za aktivno editing mesto. U sledećem primeru izvođenja, tretman mikobakterijske infekcije ili stanja dešava se preko blokiranja editing domena aminoacil tRNK sintetaze.

[0122] U određenom primeru izvođenja, mikobakterijska infekcija i/ili bolest se tretira preko oralne primene kombinacije pronalaska. U primeru izvođenja, mikobakterijska infekcija i/ili bolest se tretira preko intravenske primene kombinacije pronalaska.

Farmaceutske formulacije

[0123] U sledećem aspektu, pronalazak je farmaceutska formulacija koja uključuje: (a) jedinjenje kao što je ovde opisano i b) farmaceutski prihvatljiv ekscipijent; ili (a) kombinaciju pronalaska. U sledećem aspektu, farmaceutska formulacija uključuje: (a) jedinjenje kao što je ovde opisano i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent; ili (b) kombinaciju opisanu ovde. U sledećem aspektu, farmaceutska formulacija uključuje: (a) farmaceutski prihvatljiv ekscipijent; i (b) kombinaciju opisanu ovde, ili njenu so, prolek, hidrat ili solvat. U seledećem aspektu, farmaceutska formulacija uključuje: (a) farmaceutski prihvatljiv ekscipijent; i (b) kombinaciju opisanu ovde, ili njenu so, hidrat ili solvat. U sledećem aspektu, farmaceutska formulacija uključuje: (a) farmaceutski prihvatljiv ekscipijent; i (b) kombinaciju opisanu ovde, ili njenu so, hidrat ili solvat. U sledećem aspektu, farmaceutska formulacija uključuje: (a) farmaceutski prihvatljiv ekscipijent; i (b) so kombinacije opisane ovde. U primeru izvođenja, so je farmaceutski prihvatljiva so. U sledećem aspektu, farmaceutska formulacija uključuje: (a) farmaceutski prihvatljiv ekscipijent; i (b) prolek kombinacije opisane ovde. U sledećem aspektu, farmaceutska formulacija uključuje: (a) farmaceutski prihvatljiv ekscipijent; i (b) kombinaciju opisanu ovde. U primeru izvođenja, farmaceutska formulacija je jedinični dozni oblik. U primeru izvođenja, farmaceutska formulacija je jedan jedinični dozni oblik.

[0124] U primeru izvođenja, farmaceutska formulacija je jedinični dozni oblik. U primeru izvođenja, farmaceutska formulacija je jedan jedinični dozni oblik. U primeru izvođenja, farmaceutska formulacija je dva jedinična dozna oblika. U primeru izvođenja, farmaceutska formulacija je tri jedinična dozna oblika. U primeru izvođenja, farmaceutska formulacija je četiri jedinična dozna oblika. U primeru izvođenja, farmaceutska formulacija je pet jediničnih doznih oblika. U primeru izvođenja, farmaceutska formulacija je šest jediničnih doznih oblika. U primeru izvođenja, farmaceutska formulacija je jedan, dva, tri, četiri, pet, šest ili sedam jediničnih doznih oblika koji sadrže prvi jedinični dozni oblik i drugi, treći, četvrti, peti i/ili šesti jedinični dozni oblik, gde prvi jedinični dozni oblik uključuje a) terapeutski efikasnu količinu jedinjenja kao što je ovde opisano i b) prvi farmaceutski prihvatljivi ekscipijent; i drugi, treći, četvrti, peti, i/ili šesti jedinični dozni oblik uključuje c) terapeutski prihvatljivu količinu dodatnog terapeutskog sredstva koje je antimikobakterijsko sredstvo i d) drugi farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.

[0125] Informacije u vezi ekscipijenata koji se mogu koristiti u formulacijama prema pronalasku mogu se naći u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Pharmaceutical Press (2011).

Kombinacije

[0126] U primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje a) prvo terapeutsko sredstvo koje je supstituisani benzoksaborol ili njegova so kao što je ovde opisano; b) drugu terapeutsku aktivnost. U određenim primerima izvođenja, drugo terapeutsko sredstvo je antibakterijsko sredstvo, specifičnije anti-tuberkulozno sredstvo, specifičnije anti-M. tuberculosis sredstvo.

[0127] U primeru izvođenja, kombinacija je deo farmaceutske formulacije opisane ovde. Takvi uslovi su poznati stručnjaku i specifični uslovi su dati u ovde priključenim Primerima.

Dozni oblici kombinacije

[0128] Pojedinačne komponente kombinacija prema pronalasku, na primer, kombinacija opisana ovde, mogu se primeniti ili istovremeno ili sekvencijalno u jediničnom doznom obliku. Jedinični oblik doze može biti jedna ili više jediničnih doznih oblika. U primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje kombinaciju u jenom jediničnom doznom obliku. Primer jednog jediničnog doznog oblika je kapsula gde su i supstituisani benzoksaborol i dodatna terapeutska sredstva sadržani u istoj kapsuli. U primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje kombinaciju dva jedinična dozna oblika. Primer dva jedinična dozna oblika je prva kapsula koja sadrži supstituisani benzoksaborol i drugu kapsulu koj asadrži dodatno terapeutsko sredstvo. Stoga termin ’jedna jedinica’ ili ’dve jedinice’ ili ’više jedinica’ odnosi se na objekat koji pacijent guta, ne na unutrašnje komponente objekta. Odgovarajuće doze supstituisanog benzoksaborola biće jasne stručnjaku. Odgovarajuće doze dodatnog terapeutskog sredstva koje nije jedinjenje čija struktura sadrži Formulu III ili Formulu IIIa biće jasni stručnjaku. U određenom primeru izvođenja, supstituisani benzoksaborol je prisutan u kombinaciji u terapeutski efikasnoj količini. U jednom određenom primeru izvođenja, dodatno terapeutsko sredstvo koje nije jedinjenje čija struktura sadrži Formulu III ili Formulu IIIa je prisutno u kombinaciji u količini dovoljnoj da ubije ili smanji prisustvo, količinu ili stopu rasta mikobakterija izloženih supstituisanom benzoksaborola, uključujući M. tuberculosis.

Dodatno terapeutsko sredstvo (sredstva) u kombinaciji

[0129] Kombinacije prema pronalasku, na primer, kombinacija opisana ovde, može takođe uključivati dodatno terapeutsko sredstvo ili terapeutska sredstva. Pronalazak stoga obezbeđuje, u daljem aspektu, kombinaciju koja sadrži supstituisani benzoksaborol opisan ovde ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedno dodatno terapeutsko sredstvo. Pronalazak stoga obezbeđuje, u daljem aspektu, kombinaciju koja sadrži supstituisani benzoksaborol opisan ovde ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedno dodatno terapeutsko sredstvo. U primeru izvođenja, dodatno terapeutsko sredstvo je antimikobakterijsko sredstvo. U jednom aspektu, pronalazak sadrži: a) kombinaciju prema pronalasku; i b) najmanje jedno dodatno terapeutsko sredstvo. U drugom primeru izvođenja, pronalazak sadrži: a) kombinaciju prema pronalasku; b) prvo dodatno terapeutsko sredstvo; i c) drugo dodatno terapeutsko sredstvo. U sledećem primeru izvođenja, pronalazak sadrži: a) kombinaciju prema pronalasku; b) prvo dodatno terapeutsko sredstvo; c) drugo dodatno terapeutsko sredstvo; i d) treće dodatno terapeutsko sredstvo. Prvo dodatno terapeutsko sredstvo ili drugo dodatno terapeutsko sredstvo ili treće dodatno terapeutsko sredstvo mogu se izabrati od dodatnih terapeutskih sredstava opisanih ovde.

[0130] Kombinacije mogu pogodno biti predstavljene za upotrebu u obliku farmaceutske formulacije. U sledećem aspektu prema predmetnom pronalalsku obezbeđena je farmaceutska kombinacija koja sadrži jedinjenje čija struktura sadrži Formulu III, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, zajedno sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava, i jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenata ili razblaživača. Pjedinačne komponente takvih kombinacija mogu se primeniti ili sekvencijalno ili simultano u zasebnim ili kombinovanim farmaceutskim formulacijama bilo kojim pogodnim putem.

[0131] Kada se koristi dodatno terapeutsko sredstvo sa kombinacijom kao što je ovde opisano protiv istog bolesnog stanja, doza svakog jedinjenja može se razlikovati od one kada je jedinjenje korišćeno zasebno. Odgovarajuće doze će biti jasne stručnjaku. Biće jasno da će količina jedinjenja kao što je ovde opisano zahtevana za upotrebu u tretmanu varirati u zavisnosti od prirode stanja koje se leči i starosti i stanja pacijenta i u krajnjem slučaju će biti određena od strane zaduženog lekara.

Priprema jedinjenja koja sadrže bor

[0132] Jedinjenja koja se koriste u pronalasku mogu se pripremiti korišćenjem komercijalno dostupnih početnih materijala, poznatih intermedijera, ili korišćenjem sintetičkih postupaka opisanih ovde, ili objavljenih u opisanim referencama, kao što su SAD patenti br. 7,816,344, 8,461,364, US8,703,742, 9,243,003 i nastavak i njegove izdvojene prijave; SAD objave broj US20100292504, US20140315860 i prijave koje se pozivaju na njihov prioritet; i PCT objavljene prijave broj WO2008/157726, WO2010080558, WO2011127143, WO2012/033858 i WO2015/021396 i prijave koje se pozivaju na njihov prioritet. Opšte procedure korišćene za sintezu jedinjenja Formule III i Formule IIIa, su opisane u rakcionim Šemama u nastavku i ilustrovane su u Primerima.

[0133] Određeni supstituisani benzoksaboroli kao što je ovde opisano mogu se pripremiti kao što je naznačeno u Šemi 1.

[0134] Iako nije izričito prikazano, jedinjenja 6, 7, 8, 9 i 10 iz Šeme 1 mogu postojati u ravnoteži sa odgovarajućom otvorenom strukturom u zavisnosti od okruženja. Dodatno, određena supstituisana benksozaborol jedinjenja opisana ovde mogu postojati u takvoj ravnoteži u određenim rastvaračima. Takva ranoteža je prikazana primerom u nastavku:

[0135] U primeru izvođenja, nađeno je da određeni supstituisani benzoksaboroli opisani ovde postoje u otvorenom obliku u čvrstom stanju. Kombinacija jednog<13>C analiza NMR čvrstog stanja potvrđuje da određeni supstituisani benzoksaboroli opisani ovde postoje u otvorenom obliku u čvrstom stanju. NMR studije čvrstog stanja takođe pokazuju da kada su rastvoreni u rastvoru, određena supstituisana benzoksaborol jedinjenja opisana ovde postoje u ravnoteži između otvorenog i zatvorenog oblika, i da na balans ravnoteže utiče korišćeni rastvarač i prisustvo H2O.

[0136] Podrazumeva se da supstituisani benzoksaboroli opisani ovde, bilo da su prikazani u zatvorenom obliku ili otvorenom obliku, mogu postojati u zatvorenom obliku u organskim rastvaračima kao što su DMSO i CH3OH, mogu postojati u ravnoteži između zatvorenog oblika i otvorenog oblika u sredini koja sadrži H2O, i mogu postojati u otvorenom obliku u čvrstom stanju.

Kompozicija i formulacija

[0137] Jedinjenja kao što je ovde opisano mogu biti formulisana za primenu na bilo koji pogodan način za upotrebu u humanoj i veterinarskoj medicini, po analogiji sa formulacijom antimikobakterijskih sredstava, ili formulacijom drugih antituberkuloznih sredstava.

[0138] Jedinjenja opisana ovde će normalno, ali ne obavezno, biti formulisana u farmaceutske kompozicije pre primene na pacijenta. U jednom aspektu, pronalazak je usmeren na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje čija struktura sadrži Formulu III ili Formulu IIIa, ili farmaceutski prihvatljivu so. U sledećem aspektu pronalazak je usmeren na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje čija struktura sadrži Formulu III, jedinjenje čija struktura sadrži Formulu IIIa, ili farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenata ili razblaživača. Nosač, ekscipijent ili razblaživač mora biti "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije i da nije štetan njegovom primaocu.

[0139] Farmaceutske kompozicije opisane ovde uključuju one u obliku prilagođenom za oralnu, ili parenteralnu upotrebu i mogu se koristiti za tretman mikobakterijske infekcije kod sisara uključujući čoveka.

[0140] Farmaceutske kompozicije opisane ovde uključuju one u obliku prilagođenom za oralnu, topikalnu ili parenteralnu upotrebu i mogu se koristiti za tretman mikobakterijske infekcije kod sisara uključujući čoveka.

[0141] Kompozicija može biti formulisana za primenu na bilo koji pogodan način. Za tretman tuberkuloze, kompozicije mogu biti u obliku tableta, kapsula, prašaka, granula, lozengi, aerosola ili tečnih preparata, kao što su oralni ili sterilni parenteralni rastvori ili suspenzije.

[0142] Tablete i kapsule za oralnu primenu mogu biti u obliku jedinične doze, i mogu sadržati konvencionalne ekscipijente kao što su vezujuća sredstva, na primer sirup, akacija, želatin, sorbitol, tragant, ili polivinilpirolidon; punioci, na primer laktoza, šećer, kukuruzni skorb, kalcijum fosfat, sorbitol ili glicin; lubrikante za tabletiranje, na primer magnezijum stearat, talk, polietilen glikol ili silicijumdioksid; dezintegrišuća sredstva, na primer skrob iz krompira; ili prihvatljive ovlaživače kao što je natrijum lauril sulfat. Tablete mogu biti obložene u skladu sa postupcima dobro poznatim u normalnoj farmaceutskoj praksi. Oralni tečni preparati mogu biti u obliku, na primer, vodene ili uljane suspenzije, rastvori, emulzije, sirupi ili eliksiri, ili mogu biti predstavljeni kao suvi proizvod za rekonstituciju sa vodom ili drugim pogodnim vehikulumom pre upotrebe. Takvi tečni preparati mogu sadržati konvencionalne aditive, kao što su suspendujuća sredstva, na primer sorbitol, metil celuloza, glukozni sirup, želatin, hidroksietil celuloza, karboksimetil celuloza, aluminijum stearat gel ili hidrogenizovane jestive masti, emulzifikujuća sredstva, na primer lecitin, sorbitan monooleat, ili akacija; nevodeni vehikulumi (koji mogu uključivati jestiva ulja), na primer bademovo ulje, uljani estri kao što je glicerin, propilen glikol, ili etil alkohol; konzervansi, na primer metil ili propil p-hidroksibenzoat ili sorbinska kiselina, i, ukoliko se želi, konvencionalni aromatizeri ili sredstva za bojenje.

[0143] Supozitorije će sadržati konvencionalne baze za supozitorije, npr. kakao puter ili drugi glicerid.

[0144] Za parenteralnu primenu, tečni oblici jedinične doze su pripremljene korišćenjem jedinjenja i sterilnog vehikuluma, pri čemu je poželjna voda. Jedinjenje, u zavisnosti od korišćenog vehikuluma i koncentracije, može biti ili suspendovano ili rastvoreno u vehikulumu. Pri pripremi jedinjenje može biti rastvoreno u vodi za injekciju i filter sterilisano pre punjenja u pogodnu vijalicu ili ampulu i zatvaranja.

[0145] U jednom aspektu pronalaska, sredstva kao što su lokalni anestetik, konzervans i pufersko sredstvo mogu se rastvoriti u vehikulumu. Da bi se poboljšala stabilnost, kompozicija može biti zamrznuta nakon punjenja u vijalicu i uklanjanja vode pod vakuumom. Suvi liofilizovani prašak je zatim zapečaćen u vijalici i može biti obezbeđena prateća vijalica sa vodom za injekciju da bi se tečnost rekonstituisala pre upotrebe. Parenteralne suspenzije su pripremljene na suštinski isti način izuzev što je jedinjenje suspendovano u vehikulumu umosto što je rastvoreno i sterilizacija se ne može postići filtracijom. Jedinjenje može biti sterilisano izlaganjem etilen oksidu pre suspendovanja u sterilnom vehikulumu. Pogodno, u kompoziciju je uključen surfaktant ili sredstvo za vlaženje da bi se olakšala uniformna distribucija jedinjenja.

[0146] Kompozicije mogu sadržati od 0.1% po težini, poželjno od 10-60% po težini, aktivnog materijala, u zavisnosti od postupka primene. Gde kompozicije sadrže dozne jedinice, svaka jedinica će poželjno sadržati od 20-1000 mg aktivnog sastojka. Doze koje su upotrebljene za tretman odraslog čoveka tipično će biti u opsegu od 50 do 300 mg na dan, na primer 150 do 200 mg na dan u zavisnoti od puta i učestalosti primene. Takva doza odgovara 0.5 do 5 mg/kg na dan. Poželjno doza je od 0.5 do 2 mg/kg na dan i poželjnije doza je manje od 1 mg/kg na dan.

[0147] Jedinjenje čija struktura sadrži Formulu III, Formulu IIIa, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, može biti jedino terapeutsko sredstvo u kompozicijama opisanim ovde, ili može biti prisutno u formulaciji u okmbinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstva. Pronalazak stoga obezbeđuje, u daljem aspektu, kombinaciju koja sadrži jedinjenje čija struktura sadrži Formulu III ili Formulu IIIa, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat zajedno sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava.

[0148] Jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava je, na primer, sredstvo korisno za tretman tuberkuloze kod sisara. Primeri takvih terapeutskih sredstva uključuju, rifampin, pirazinamid, etambutol, moksifloksacin, rifapentin, klofazimin, bedahilin (TMC207), nitroimidazo-oksazin PA-824, delamanid (OPC-67683), oksazolidinon kao što je linezolid, tedizolid, radezolid, sutezolid (PNU-100480), i posizolid (AZD-5847), EMB analog SQ109, benzotiazinon, dinitrobenzamid i antivirusno sredstvo uključujući antiretrovirusno sredstvo, ili bilo koje TB sredstvo koje se razvija za tretman TB sa pozitivnim odgovorm u Fazi IIa EBA studija, ili bilo koje TB sredstvo u razvoju od strane Global Alliance for Tuberculosis.

[0149] Kada se jedinjenje čija struktura sadrži Formulu III ili Formulu IIIa, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat koristi u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava, doza jedinjenja ili sredstva može se razlikovati od onoga kada je jedinjenje ili sredstvo korišćeno zasebno. Odogvarajuće doze će biti jasne stručnjaku. Shvatiće se da će količina jedinjenja opisanog ovde i jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava neophonih za upotrebu u tretmanu varirati u zavisnosti od prirode stanja koje se tretira i starosti i stanja pacijenta i biće u krajnjem slučaju odluka zaduženog lekara ili veterinara.

[0150] Kombinacije mogu pogodno biti predstavljene za upotrebu u obliku farmaceutske formulacije. U daljem aspektu predmetnog pronalaska obezbeđena je farmaceutska kombinacija koja sadrži jedinjenje čija struktura sadrži Formulu III iz Formule IIIa, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, zajedno sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenata ili razblaživača. Pojedinačne komponente takvih kombinacija mogu se primeniti ili sekvencijalno ili istovremeno u zasebnim ili kombinovanim farmaceutskim formulacijama bilo kojim pogodnim putem.

[0151] Kada je primena sekvencijalna, ili jedinjenje prema predmetnom pronalasku ili jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava može se prvo primeniti. Kada je primena istovremena, kombinacija može biti primenjena ili u istoj ili u različitoj farmaceutskoj kompoziciji.Kada je kombinovana u istoj formulaciji biće jasno da jedinjenje i sredstva moraju biti stabilni i međusobno kompatibilni i sa drugim komponentama formulacije. Kada su formulisane zasebno mogu biti obezbeđene u bilo kojoj pogodnoj formulaciji, pogodno na takav način kao što je poznato za takva jedinjenja u tehnici.

Postupci inhibicije rasta bakterija ili ubijanja bakterija

[0152] Očekuje se da jedinjenja data primerom i opisana ovde i njihove kombinacije pokazuju potenciju protiv mikobakterija i stoga imaju potencijal da ubijaju mikobakterije i/ili inhibiraju replikaciju mikobakterija. Očekuje se da kombinacije kao što je ovde opisano pokazuju potenciju protiv mikobakterija koje poseduju rezistenciju na standardna anti-mikobakterijska sredstva, i stoga imaju potencijal da ubiju mikobakterije i/ili inhibiraju replikaciju takvih "rezistentnih" mikobakterija. U aspektima prema pronalasku, jedinjenja kao što je ovde opisano poseduje izuzetnu aktivnost protiv selekcije mikobakterijskih izolata osetljivh na lek, uključujući, MDR-TB (TB rezistentne na više lekova) i XDR-TB (TB ekstenzivno rezistentne na lekove) kliničke izolate, koji pokazuju MIC vrednosti od <0.32 mM i većina ima MIC vrednosti na između 0.04 -0.08 mM u 96 ispitivanih izolata.

[0153] Jedinjenje kao što je ovde opisano može se koristiti za inhibiciju ili ubijanje mikobakterija. Takođe je otkriven postupak za ubijanje mikobakterija i/ili inhibiciju replikacije mikobakterija ili postupak za tretiranje mikobakterijske infekcije kod životinje kao što su stoka i kućni ljubimci, uključujući goveda, ovce, koze, pse i mačke, ili čoveka, uključujući imunosuprimiranog čoveka pri čemu pomenuti postupak sadrži: dovođenje u kontakt mikobakterija sa efikasnom količinom jedinjenja kao što je ovde opisano, čime se ubijaju mikobakterije i/ili inhibira replikacija mikobakterija, ili pri čemu pomenuti postupak sadrži primenu na životinju sa mikobakterijskom infekcijom terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije prema pronalasku, pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje čija struktura sadrži Formulu III ili jedinjenje čija struktura sadrži Formulu IIIa, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U primeru izvođenja, kombinacija je deo farmaceutske formulacije opisane ovde. U sledećem primeru izvođenja, dovođenje u kontakt dešava se pod uslovima koji omogućavaju ulazak kombinacije u mikobakteriju.

[0154] Takođe je opisan postupak za ubijanje mikobakterija i/ili inhibiciju replikacije mikobakterija ili postupak za tretiranje mikobakterijske infekcije kod životinje kao što su stoka i kućni ljubimci, uključujući goveda, ovce, koze, pse i mačke, ili čoveka, uključujući imunosuprimiranog čoveka pri čemu pomenuti postupak sadrži: dovođenje u kontakt mikobakterija sa efikasnom količinom jedinjenja ili kombinacije kao što je ovde opisano, čime se ubijaju mikobakterije i/ili inhibira replikacija mikobakterija, ili pri čemu pomenuti postupak sadrži primenu na životinju sa mikobakterijskom infekcijom terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije ili kombinacije kao što je ovde opisano, pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje čija struktura sadrži Formulu III ili jedinjenje čija struktura sadrži Formulu IIIa, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U primeru izvođenja, kombinacija je deo farmaceutske formulacije opisane ovde. U sledećem primeru izvođenja, dovođenje u kontakt se dešava pod uslovima koji dozvoljavaju ulazak kombinacije u mikobakteriju.

[0155] U primeru izvođenja, mikobakterija je ubijena ili je inhibirana njena replikacija, ili je mikobakterijska infekcija tretirana, oralnom primenom kombinacije kao što je ovde opisano. U primeru izvođenja, mikobakterija je ubijena ili je njena replikacija inhibirana, ili je mikobakterijska infekcija tretirana, intravenskom primenom kombinacije kao što je ovde opisano. U primeru izvođenja, mikobakterija je ubijena ili je njena replikacija inhibirana, ili je mikobakterijska infekcija tretirana, potkožnom primenom kombinacije kao što je ovde opisano, pri čemu kombinacija sadrži jedinjenje čija struktura sadrži Formulu III ili jedinjenje čija struktura sadrži Formulu IIIa, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0156] U primeru izvođenja, mikobakterija je dovedena u kontakt ili je mikobakterijska infekcija tretirana sa kombinacijom kao što je ovde opisano koja sadrži prvo terapeutsko sredstvo koje je jedinjenje čija struktura sadrži Formulu III ili jedinjenje čja struktura sadrži Formulu IIIa, ili njegovu so, i izborno sadrži drugo, treće, četvrto, peto i šesto terapeutsko sredstvo u populaciji mikobakterija koja sadrži rezistentnu mikobakteriju sa mutacijom koja daje rezistenciju na bilo koje ili više od izbornog drugog, trećeg, četvrtog, petog i šestog terapeutskog sredstva. U povezanim primerima izvođenja, izborno drugo, treće, četvrto, peto i šesto terapeutsko sredstvo, ili njegova so, je antimikobakterijsko sredstvo, naročito poznato anti-mikobakterijsko sredstvo, poželjnije standardno anti-mikobakterijsko sredstvo.

[0157] Takođe je opisan postupak za ubijanje i/ili inhibiciju replikacije mikobakterija koji izaziva ili je povezan sa bolešću kod životinje, ili postupak za tretiranje mikobakterijske infekcije kod životinje, pri čemu postupak sadrži dovođenje u kontakt mikobakterije sa efikasnom količinom jedinjenja čija struktura sadrži Formulu III ili Formulu IIIa ili njegovu so, tako da ubija i/ili sprečava replikaciju mikobakterije, ili primenu na životinju terapeutski efikasne količine jedinjenja čija struktura sadrži Formulu III ili Formulu IIIa ili njegova so, gde je mikobakterija izabrana od Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium uključujući podvrste (subsp.) Mycobacterium avium subsp. avium, Mycobacterium avium subsp. hominissuis, Mycobacterium avium subsp. silvaticum, i Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis; Mycobacterium balnei, Mycobacterium sherrisii, Mycobacterium africanum, Mycobacterium microti, Mycobacterium silvaticum, Mycobacterium colombiense, Mycobacterium indicus pranii, Mycobacterium gastri, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium hiberniae, Mycobacterium nonchromagenicum, Mycobacterium terrae, Mycobacterium trivial, Mycobacterium kansasii; Mycobacterium malmoense; Mycobacterium simiae; Mycobacterium triplex, Mycobacterium genavense, Mycobacterium florentinum, Mycobacterium lentiflavum, Mycobacterium palustre, Mycobacterium kubicae, Mycobacterium parascrofulaceum, Mycobacterium heidelbergense, Mycobacterium interjectum, Mycobacterium szulgai; Mycobacterium branderi, Mycobacterium cookie, Mycobacterium celatum, Mycobacterium bohemicum, Mycobacterium haemophilum, Mycobacterium lepraemurium, Mycobacterium lepromatosis, Mycobacterium botniense, Mycobacterium chimaera, Mycobacterium conspicuum, Mycobacterium doricum, Mycobacterium forcinogenes, Mycobacterium heckeshornense, Mycobacterium lacus, Mycobacterium monacense, Mycobacterium montefiorense, Mycobacterium murale, Mycobacterium nebraskense, Mycobacterium saskatchewanenese, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium shimoidel, Mycobacterium tusciae, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium intermedium, Mycobacterium bolletii, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium foruitum subsp. acetamidolyticum, Mycobacterium boenickei, Mycobacterium perigrinum, Mycobacterium porcinum, Mycobacterium senegalense, Mycobacterium septicum, Mycobacterium neworleansense, Mycobacterium houstonense, Mycobacterium mucogenicum, Mycobacterium mageritense, Mycobacterium brisbanense, Mycobacterium cosmeticum, Mycobacterium parafortuitum, Mycobacterium austroafricanum, Mycobacterium diernhoferi, Mycobacterium hodieri, Mycobacterium neoaurum, Mycobacterium prederkisbergense, Mycobacterium aurum, Mycobacterium vaccae, Mycobacterium chitae, Mycobacterium fallax, Mycobacterium confluentis, Mycobacterium flavenscens, Mycobacterium madagascariense, Mycobacterium phlei, Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium goodie, Mycobacterium colinskui, Mycobacterium thermoresistbile, Mycobacterium gadium, Mycobacterium kormossense, Mycobacterium obuense, Mycobacterium sphagni, Mycobacterium agri, Mycobacterium aichiense, Mycobacterium alvei, Mycobacterium arupense, Mycobacterium brumae, Mycobacterium canariasense, Mycobacterium chubuense, Mycobacterium conceptionense, Mycobacterium duvalii, Mycobacterium elephantis, Mycobacterium gilvum, Mycobacterium hassiacum, Mycobacterium holsaticum, Mycobacterium immunogenum, Mycobacterium massiliense, Mycobacterium moriokaense, Mycobacterium psychrotoleranse, Mycobacterium pyrenivorans, Mycobacterium vanbaalenii, Mycobacterium pulveris, Mycobacterium arosiense, Mycobacterium aubagnense, Mycobacterium caprae, Mycobacterium hlorophenolicum, Mycobacterium fluoroanthenivorans, Mycobacterium kumamotonense, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium parmense, Mycobacterium phocaicum, Mycobacterium poriferae, Mycobacterium rhodesiae, Mycobacterium seolense, Mycobacterium tokalense, Mycobacterium xenopi; Mycobacterium scrofulaceum; Mycobacterium abscessus; Mycobacterium chelonae; Mycobacterium haemophilum; Mycobacterium leprae; Mycobacterium marinum; Mycobacterium fortuitum; Mycobacterium bovis; Mycobacterium ulcerans; Mycobacterium pseudoshottsii, Mycobacterium shottsii, Mycobacterium intracellulare; Mycobacterium tuberculosis kompleks (MTC); član Mycobacterium avianintracellulare kompleksa (MAIC) i član Mycobacterium avium kompleksa (MAC).

[0158] U povezanim aspektima, mikobakterija je Mycobacterium tuberculosis. U sledećim aspektima, mikobakterija je Mycobacterium avium, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium malmoense, Mycobacterium simiae, Mycobacterium szulgai, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium haemophilum, Mycobacterium leprae, Mycobacterium marinum, M. fortuitum, Mycobacterium bovis, M. bovis BCG, M. africanum, M. canetti, M. caprae, M. microti, M. pinnipedi, M. leprae ili Mycobacterium ulcerans. U povezanim primerima izvođenja, mikobakterija je podvrste (subsp.) Mycobacterium avium, uključujući Mycobacterium avium subsp. avium, Mycobacterium avium subsp. hominissuis, Mycobacterium avium subsp. silvaticum, and Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis. U sledećem povezanom primeru izvođenja, mikobakterija je Mycobacterium intracellulare. U sledećem povezanom primeru izvođenja, mikobakterija je član Mycobacterium tuberculosis kompleksa (MTC) Mycobacterium avium kompleksa (MAC) ili Mycobacterium avian-intracellulare kompleksa (MAIC). U sledećim povezanim primerima izvođenja, mikobakterija je netuberkulozni kompleks ili klada, uključujući: Mycobacterium avium kompleks; Mycobacterium gordonae klada; Mycobacterium kansasii klada; Mycobacterium chelonae klada; Mycobacterium fortuitum klada; Mycobacterium parafortuitum klada; and Mycobacterium vaccae klada. U sledećem povezanom primeru izvođenja, mikobakterija je Mycobacterium tuberculosis.

[0159] U primeru izvođenja, mikobakterija u postupcima opisanim ovde sadrži rezistentnu mikobakteriju, naročito rezistentnu ili višestruko rezistentnu Mycobacterium tuberculosis. U primeru izvođenja, rezistentna mikobakterija je mutacija mikobakterije opisana ovde.

Postupci tretiranja i/ili prevencije bolesti

[0160] Kombinacije prema predmetnom pronalasku pokazuju potenciju protiv mikobakterija, i stoga imaju potencijal da postignu terapeutsku efikasnost kod životinja, uključujući ljude.

[0161] Jedinjenja opisana ovde, i/ili formulacija opisana ovde pokazuje potenciju protiv mikobakterija, i stoga ima potencijal da postigne terapeutsku efikasnost kod životinja, uključujući ljude.

[0162] Takođe je opisan postupak za tretiranje i/ili prevenciju bolesti. Postupak uključuje primenu na životinju terapeutski efikasne količine kombinacije prema pronalasku, dovoljne da tretira i/ili spreči bolest. U primeru izvođenja, kombinacija pronalaska može se koristiti u humane i veterinarske medicinske svrhe ili, naročito u tretmanu ili profilaksi bolesti povezane sa mikobaterijama. U primeru izvođenja, kombinacija je opisana ovde.

[0163] Takođe je opisan postupak za tretiranje i/ili prevenciju bolesti. Postupak uključuje primenu na životinju terapeutski efikasne količine jedinjenja kao što je ovde opisano, ili formulacije kao što je ovde opisano, dovoljne da tretira i/ili spreči bolest. U primeru izvođenja, kombinacija prema pronalasku može se koristiti u humanoj ili veterinarskoj medicinskoj terapiji, naročito u tretmanu ili profilaksi bolesti povezane sa mikobakterijama. U primeru izvođenja, kombinacija je opisana ovde.

[0164] U sledećem primeru izvođenja, životinja je kao što je ovde definisano. U sledećem primeru izvođenja, bolest je sistemska bolest ili kožna bolest. U sledćem primeru izvođenja, bolest je respiratorna bolest.

Skraćenice

[0165] Pri opisu pronalaska, hemijski elementi su identifikovani u skaldu sa Periodnim sistemom elemenata. Skraćenice i simboli korišćeni ovde su u skladu sa uobičajenim korišćenjem takvih skraćenica i simbola od strane stručnjaka iz oblasti hemije. Sledeće skraćenice su ovde korišćene:

AcOH sirćetna kiselina

Ac2O anhidrid sirćetne kiseline

AlBN 2-2’-Azoizobutironitril

BOC N-terc-butoksikarbonil

BOC anhidrid di-terc-butil dikarbonat

B2pin2bis(pinakolato)dibor dibor, takođe poznat kao 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil-2,2’-bi(1,3,2-dioksaborolan

Celite® pomoćni filter sastavljen od dijatomejskog silicijum dioksida ispranog sa kiselinom (robna marka Manville Corp., Denver, Colorado)

CTAB cetiltrimetilamonijum bromid

CD3OD deuterisani metanol DCM dihlorometan

DIAD diizopropil azodikarboksilat

DIBAL-H diizobutil aluminijum hidrid

DME dimetoksietan

DCE dihloroetan

DMF dimetilformamid

DMSO-d6DEUTERISANI dimetilsulfoksid

DMSO dimetilsulfoksid

ESI elektrosprej jonizacija

ES MS elektrosprej masena spektrometrija

Et2O dietil etAr

EtOH etanol

EtOAc, EA etil acetat

h časovi

HPLC tečna hromatografija visoke performanse

KOAc kalijum acetat

LCMS tečna hromatografija masena spektroskopija

mCPBA meta-hloro parabenzojeva kiselina

MeNO2nitrometan

MeOH metanol

NBS N-bromosukcinimid

NCS N-hlorosukcinimid

NIS N-jodosukcinimid

NXS N-halosukcinimid

NaBH(OAc)3natrijum triacetoksiborohidrid

NMR Nuklearna magentna rezonanca spektroskopija

PE petroleum etar

PPh3trifenilfosfin

rt ili r.t. sobna temperatura

RT retenciono vreme

SFC superkritična fluidan hromatografija

t-BuOMe metil t-butil etar

TFA trifluorosirćetna kiselina

THF tetrahidrofuran

uv ultraljubičasto

PRIMERI

[0166] Sledeći primeri ilustruju pronalazak. Nije namera da ovi Primeri ograničavaju obim pronalaska, već da obezbede instrukcije stručnjaku da pripremi i koristi jedinjenja, kompozicije, i postupke prema pronalasku. Dok su opisani određeni primeri izvođenja pronalaska, stručnjaku će biti jasno da se mogu načiniti različite promene i modifikacije. Reference na pripreme izvedena na slična način, ili opštim postupkom, drugih priprema, mogu obuhvatati varijacije u rutinskim parametrima kao što su vreme, temperatura, uslovi obrade, male promene ukoličini reagenasa itd.

[0167] Spektri protonske nuklearne magnetne rezonance (<1>H NMR) su zabeleženi, i hemijska pomeranja su objavljena u delovima na milion (δ) nishodno u odnosu na protonski signal za tetrametilsilan (TMS) korišćenjem rezidualnog nepotpuno deuterisanog rastvarača kao reference. Skraćenice za NMR podatke su kao što sledi: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, dd = dublet dubleta, dt = dublet tripleta, app = očigledan, br = širok. Maseni spektri su dobijeni korišćenjem tehnika elektrosprej jonizacije (ES). Sve temperature su objavljene u stepenima Celzijusa.

Određivanje strukture

Otvoreni oblik

[0168] NMR faze rastvora je izvedena na G26-CH3korišćenjem<13>C NMR i<1>H NMR.<1>H spektar sa homonuklearnim dekuplovanjem (100kHz DUMBO) Spektar je korigovan u odnosu na skaliranje hemijskog pomeranja.

[0169] Dodele<13>C rezonanci su potvrđene sa drugim NMR podacima analognog jedinjenja G4-CI. Rezonanaca C8 pokazala je J kuplovanje sa susednim kvadrupolarnim 11B nukleusom, uočeno kao 4 linije. Hemijsko poemranje C16 na 59.9 ppm je konzistentno sa oblikom otvorenog prstena. Očekivano je da oblik zatvorenog prstena G26-CH3da hemijsko pomeranje od oko 69 ppm za C16. Ovo se može videti poređenjem C4 H analoga na Slici 3B sa onom prikazanom za C16 za G26-CH3na Slici 3A. Ovo isto hemijsko pomeranje (Slike 3C i 3D) je takođe eksperimentalno uočeno u spektrima NMR faze rastvora G4-CI analoga koji ima Cl na položaju 4 benzoksaborol prstena umesto CH3kao u G26-CH3(uporediti osenčeni pik u spektru na Slikama 3A, 3B, 3C i 3D). NMR čvrstog stanja je izvedena takođe na G26-CH3.

[0170] Podaci NMR čvrstog stanja (videti Sliku 4) ukazuju na strukturu otvorenog prstena. U<13>C CP spektru rezonanaca ugljenika C16 ima vrednost hemijskog pomeranja od oko 60 ppm, što j ekonzistentno sa strukturom otvorenog prstena. Dodatno dobijeni<1>H-11B HITDOR spektri (videti Sliku 5) pokazuju jaku korelaciju između B1 i OH protona na visokim ppm-vrednostima. Ovo je takođe konzistentno sa strukturom otvorenog prstena sa -OH protonom u blizini B1. Fitovanje kvadrupolanog linearnog oblika drugog reda od 11B spektra dovelo je do vrednosti koje su slične literatunim vrednostima za slične strukture sa otvorenim prstenom.

[0171] Reakcije koje uključuju metal hidride uključujući litijum hidrid, litijum aluminijum hidrid, di-izobutilaluminijum hidrid, natrijum hidrid, natrijum borohidrid i natrijum triacetoksiborohidrid su izvedene pod argonom ukoliko nije drugačije naznačeno.

SINTEZA

Intermedijer 1 (S)-terц-butil ((7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2il)metil)karbamat

a) (Z)-1-(piridin-2-il)-N-((1R)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-iliden)metanamin

[0172]

[0173] Smeša (+)-kamfor (371 g, 2.44 mol), piridin-2-ilmetanamina (277 g, 2.56 mol) i BF3.Et2O (17 g, 0.12 mol) u toluenu (3.7 L) napunjena je u 5 L bocu sa okruglim dnom opremljenu sa Dean Stark zamkom, refluksnim kondenzatorom, termometrom i ulaznim ventilom za azot. Smeša je zagrevana do refluksa sa azeotropskim uklanjanjem vode 20 h. Smeša je ohlađena do 15 °C i ugašena sa 5% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2.5 L), organska faza je razdvojena i isprana sa vodom (1.25 L x 2), zatim je smeša koncentrovana do 2 L pod vakuumom. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.47-8.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.77-8.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.22 (dd, J = 4.8 Hz, 1H), 4.49-4.38 (dd, J = 16.4 Hz, 2H), 2.46-2.42 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.84-1.79 (m, 1H), 1.71-1.64 (m, 1H), 1.33-1.22 (m, 2H), 0.93 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ = 243.

b)(1R)-1,7,7-trimetil-N-(piridin-2-ilmetil)biciklo[2.2.1]heptan-2-amin

[0174]

[0175] 5% Pt/C (40 g) je napunjeno u 5 L sud za rad pod pritiskom, nakon čega je dodat rastvor (Z)-1-(piridin-2-il)-N-((1R)- 1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-iliden)metanamina (2.44 mol) u toluenu (2 L). Sud je stavljen pod pritisak sa 689476 Pa (100 psi) vodonika u periodu od 12 h.

Čvrsta supstanca je filtrirana preko Celite® i kolač je ispran sa toluenom (1 L). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod (435 g dobijeno, ukupan prinos: 73%, u dva koraka) kao bledo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.49-8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.75-7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.21 (dd, J = 5.2 Hz, 1H), 3.79-3.64 (dd, J = 14.4 Hz, 2H), 2.53-2.49 (m, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.68-1.42 (m, 5H), 1.05 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.78 (s, 3H), LCMS: [M+H]+ = 245.

c) 3-(2-(benziloksi)etoksi)benzaldehid

[0176]

[0177] Rastvoru 3-hidroksibenzaldehida (2.90 kg, 23.75 mol), i ((2-bromoetoksi)metil)benzena (4.26 kg, 19.79 mol) u DMF (9.3 L) dodat je K2CO3(3.83 kg, 27.70 mol). Reakciona smeša je mešana na r.t. 24 h. Reakcionoj smeši su dodati voda (15 L) i terc-butil metil etar (23 L). Organska faza je razdvojena i isprana sa 1N NaOH (2X15 L) i vodom (15 L) sekvencijalno, i zatim koncentrovna na minimum. Dodat je etanol (23 L) i rastvor je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod (4.7 kg, 93%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.98 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 4H), 7.32-7.26 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.25-4.22 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.80-3.78 (t, J = 4.4 Hz, 2H). LCMS: [M+Na]+ = 279.

d) (S)-1-(3-(2-(benziloksi)etoksi)fenil)-2-nitroetanol

[0178]

[0179] Smeša bakar (II) acetata (167 g, 0.92 mol), (1R)-1,7,7-trimetil-N-(piridin-2-ilmetil)biciklo[2.2.1]heptan- 2-amina (269 g, 1.10 mol) u etanolu (19 L) je mešana na r.t. 1 h, zatim je dodat rastvor 3-(2-(benziloksi)etoksi)benzaldehida (4.70 kg, 18.34 mol) u etanolu (5 L). Reakciona smeša je ohlađena do temperaturnog opsega između -30 °C i -40 °C, i zatim je u kapima dodat nitrometan (9.9 L, 183.40 mol), održavajući temperaturu ispod -30 °C, praćeno dodavanjem diizopropiletilamina (285 g , 2.20 mol). Reakcija je mešana na -30 °C 24 h, i zatim ugašena sa trifluorosirćetnom kiselinom (314 g, 2.75 mol). 1 N HCI (24 L) i TBME (47 L) su dodati rezultujućem rastvoru. Razdvojena organska faza je isprana sa vodom (24 L) i zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je dodat smeši petroleum etra/etil acetata=5:1 (10 L). Zatim je žuta čvrsta supstanca istaložena, i sakupljena filtracijom sa Buchner levkom i osušena pod vakuumom na 40°C 6 h da bi se dobio željeni proizvod (5.00 kg, 86%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.38-7.25 (m, 6H), 7.03 (s, 1H), 7.01-6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90-6.87 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.09-6.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.26-5.22 (m, 1H), 4.86-4.82 (dd, J = 12.4 Hz, 1H), 4.57-4.51 (m, 3H), 4.15-4.13 (m, 2H), 3.78-3.76 (t, J = 4.8 Hz, 2H). LC-MS: [M+Na]+ = 340.

e) (S)-1-(3-(2-(benziloksi)etoksi)fenil)-2-(dibenzilamino)etanol hidrohlorid

[0180]

[0181] 10% Pd/C (800 g) i 10% Pt/C (200 g) su napunjeni u sud za rad pod pritiskom, praćeno sa rastvorom (S)- 1-(3-(2-(benziloksi)etoksi)fenil)-2-nitroetanola (5.00 kg, 15.76 mol) u etanolu (50 L). Sud je stavljen pod pritisak sa 689476 Pa (100 psi) vodonika 12 h na r.t.. Čvrsta susptanca je filtrirana preko Celite® i kolač je ispran sa etanolom (5 L). Filtratu su sekvencijalno dodati K2CO3(4.80 kg, 34.67 mol) i benzil bromid (5.93 kg, 34.67 mol). Reakciona smeša je mešana na r.t. 24 h. Čvrste supstance su filtrirane i siprane sa etanolom (1 L). Filtrat je razblažen sa vodom (20 L) i zatim zagrevan do 50°C. Rastvor je mešan na 50°C 30 min i zatim je dodata konc. HCI (1.5 L) u kapima tokom 1 h. Smeša je ohlađena do 0°C i držana na 0°C dodatnih 30 min. Proizvod je filtriran i ispran sa 20% vodenim rastvorom etanola (1 L) da bi se dobila hidrohloridna so željenog proizvoda (5.00 kg, 63% u dva koraka) kao bezbojna čvrsta supstanca.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.67 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 4H), 7.47-7.45 (m, 6H), 7.38-7.26 (m, 5H), 7.25-7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86-6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.77-6.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.04-5.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.51-4.38 (m, 4H), 4.09-4.07 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.77-3.75 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 3.13-2.96 (m, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 468.

f) (S)-7-(2-(benziloksi)etoksi)-3-((dibenzilamino)metil)benzo[c][1,2]oksaborol -1(3H)-ol

[0182]

[0183] Rastvoru (S)-1-(3-(2-(benziloksi)etoksi)fenil)-2-(dibenzilamino)etanol hidrohlorida (3.85 kg, 7.64 mol) u suvom toluenu (39 L) na -30 °C pod atmosferom N2dodat je n-BuLi (15.3 L, 38.20 mol) u kapima tokom 6 h. Nakon dodavanja, smeša je mešana na -30 °C dodatnih 1 h, i zatim ohlađena do -70°C; u kapima je dodat trimetil borat (3.97 kg, 38.20 mol) održavajući temperaturu ispod -60 °C. Nakon dodavanja, dozvoljeno je da se reakciona smeša zagreje do r.t. i mešana je preko noći. Reakcija je ugašena sa 5% vodenim rastvorom NaHCO3(20 L) i snažno mešano 15 min, rezultujuća suspenzija je filtrirana i filtrat je razdvojen. Organski sloj je ispran sa vodom (20 L x 3) i koncentrovan pod vakuumom i ostatk je prečišćen hromatografijom na gelu eluiranjem sa petroleum etar/etil acetat=5:1 da bi se dobio željeni proizvod (1.80 kg, 48 %) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.81 (s, 1H), 7.39-7.22 (m, 16H), 6.82-6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72-6.70 (d, J = 7.6 Hz , 1H), 5.34-5.31 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.22-4.19 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.80-3.72 (m, 6H), 2.88-2.84 (dd, J = 13.6 Hz , 1H), 2.47-2.45 (dd, J = 10 Hz, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 494.

g) (S)-(7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin hidrohlorid

[0184]

[0185] 10 % Pd/C (180 g) je napunjen u sud za rad pod pritiskom, nakon čega je dodat rastvor (S)-7-(2-(benziloksi)etoksi)- 3-((dibenzilamino)metil)benzo[c][1,2]oksaborol-1(3H)-ola (1.80 kg, 3.65 mol) u metanolu (18 L), toluenu (3.6 L) i 1 N HCI (4 L). Sud je stavljen pod pritisak sa 689476 Pa (100 psi) vodonika u periodu od 12 h na 50°C. Čvrste supstance su filtrirane preko Celite i kolač je ispran sa metanolom (1 L). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i ostatak je tretiran sa 2-propanolom (3.6 L), mešano na r.t. 30 min. Rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana sa 2-propanolom (500 mL), osušena pod vakuumom na 50°C 6 h da bi se dobio željeni proizvod (680 g, 77%) kao bledo žuti prašak.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.38 (s, 3H), 7.52-7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92-6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.71-4.68 (m, 1H), 4.38-4.22 (m, 3H), 3.53-3.50 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 206.

h) (S)-terc-butil ((7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)karbamat

[0186]

[0187] Rastvoru (S)-(7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin hidrohlorida (390 g, 1.62 mol) i Et3N (163.4 g, 4.85 mol) u DCM (4.6 L) dodat je (Boc)2O (353.0 g 1.62 mol) u kapima tokom 2 h na r.t.. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na r.t. dodatna 3 h. Reakcija jeugašena sa 1N HCl (4 L) i organska faza je razdvojena i isprana sa vodom (4 L), koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod (460 g, 93%) kao bledo bela čvrsta susptanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.46-7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.02-7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87-6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.34-4.18 (m, 3H), 3.41(s, 1H), 3.14-3.08 (m, 1H), 1.38 (s, 9H). LC-MS: [M-55] = 250.

Primer 2 (S)-(3-metil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin (G26-CH3)

[0188]

a) (S)-terc-butil ((3-bromo-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)karbamat

[0189]

[0190] Rastvor (S)-terc-butil ((7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)karbamata (3 g, 9.81 mmol) i NBS (1.92 g, 10.8 mmol) u 50 mL i dihloroetana je mešan na 55 °C 24 časa. Zatim je smeša sipana u 150 mL vode, ekstrahovana sa etil acetatom (150 mL), isprana sa vodom (100 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa smešom etil acetata i petroleum etra (1:4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.5 g, 93 %) kao svetlo žuto ulje. LC-MS: 384 [M+H]+.

b) (S)-terc-butil ((3-metil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)karbamat

[0191]

[0192] Rastvor (S)-terc-butil ((3-bromo-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)karbamata (500 mg, 1.31 mmol), tetrametilstanana (0.822 g, 4.57 mmol) i Pd(Ph3)4(151 mg, 0.131 mmol) u 10 mL DMF je degaziran sa N2šest puta. Zatim je smeša zagrevana na 90 °C 16 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim je smeša sipana u 25 mL vode, ekstrahovana sa etil acetatom (25 mL), isprana sa vodom (15 mL) i fiziološkim rastvorom (15 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa smešom etil acetata i petroleum etra (1:6) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (150 mg, 36 %) kao bledo žuto ulje. LC-MS: 320 [M+H]+.

c) (S)-(3-metil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin hidrohlorid

[0193]

[0194] Rastvor jedinjenja (S)-terc-butil ((3-metil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9aborabenzo[cd]azulen-2-il)metil) karbamata (150 mg, 0.47 mmol) i TFA (0.6 mL) u 5 mL DCM je mešan na sobnoj temperaturi 2 časa. Rastvarač je uparavan na 40 °C na sniženom pritisku i ostatk je tretiran sa 2 M HCl u Et2O, zatim je ispran sa Et2O (10 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13.6 mg, 11 %) kao belačvrsta supstanca. LC-MS: 220.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.30 (d, 1H, J=8), 6.87 (d, 1H, J=8), 5.54 (brs, 1H), 4.67 (brs, 1H), 4.46-4.17 (m, 3H), 3.68 (brs, 1H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.33 (s, 3H).

Komparativni Primer 3 (S)-(3-metil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin (G27-fenil)

[0195]

a) (S)-terc-butil ((3-fenil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)karbamati

[0197] Rastvor jedinjenja (S)-terc-butil ((3-bromo-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9aborabenzo[cd]azulen-2-il)metil) karbamata (400 mg, 1.04 mmol), tributil (fenil)stanana (1.68 g, 4.58 mmol) i Pd(Ph3)4(151 mg, 0.131 mmol) u 10 mL DMF je degaziran sa N2šest puta. Zatim je smeša zagrevana na 90 °C 16 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temeprature, i zatim je smeša sipana u 20 mL vode, ekstrahovana sa etil acetatom (15 mL), isprana sa vodom (10 mL) i fiziološkim rastvorom (10 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa smešom etil acetata i petroleum etra (1:6) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (140 mg, 35%) kao bledo žuto ulje. LC-MS: 382 [M+H]+.

b) (S)-(3-fenil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin hidrohlorid

[0198]

[0199] Rastvor jedinjenja (S)-terc-butil ((3-fenil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9aborabenzo[cd]azulen-2-il)metil) karbamata (140 mg, 0.37 mmol) i TFA (0.5 mL) u 5 mL DCM mešan je na sobnoj temperaturi 2 časa. Rastvarač je uparavan na 40 °C na sniženom pritisku i ostatk je tretiran sa 2 M HCl u Et2O, zatim ispran sa Et2O (10 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45 mg, 39 %) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 282.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17-7.86 (m, 3H), 7.49-7.38 (m, 5H), 7.05 (d, 1H, J=8), 6.01 (brs, 1H), 4.78-4.68 (m, 1H), 4.46-4.24 (m, 3H), 3.32 (brs, 1H), 3.01-2.84 (m, 1H).

Komparativni primer 4 (S)-(3-(tiofen-2-il)-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9aborabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin (G28-tienil)

[0200]

a) (S)-terc-butil ((3-(tiofen-2-il)-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)karbamat

[0201]

[0202] Rastvor jedinjenja (S)-terc-butil ((3-bromo-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9aborabenzo[cd]azulen-2-il)metil) karbamata (400 mg, 1.04 mmol), tributil(tiofen-2-il)stanana (1.37 g, 3.66 mmol) i Pd(Ph3)4(120 mg, 0.104 mmol) u 10 mL DMF degaziran je sa N2šest puta. Zatim je smeša zagrevana na 90 °C 16 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim je smeša sipana u 20 mL vode, ekstrahovana sa etil acetatom (12 mL), isprana sa vodom (10 mL) i fiziološkim rastvorom (10 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen sa silika gel hromatografijom eluiranjem sa smešom etil acetata i petroleum etra (1:5) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (160 mg, 40 %) kao bledo žuto ulje. LC-MS: 388 [M+H]+.

b) (S)-(3-(tiofen-2-il)-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin hidrohlorid

[0203]

[0204] Rastvor jedinjenja (S)-terc-butil ((3-(tiofen-2-il)-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9aborabenzo[cd]azulen- 2-il)metil)karbamata (160 mg, 0.41 mmol) i TFA (0.6 mL) u 5 mL DCM mešan je na sobnoj temperaturi 2 časa. Rastvarač je uparavan na 40 °C na sniženom pritisku i ostatk je tretiran sa 2 M HCl u Et2O, zatim ispran sa Et2O (10 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (38.2 mg, 29 %) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 288.1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.99 (brs, 3H), 7.67 (d, 1H, J=8), 7.57 (d, 1H, J=8), 7.29 (d, 1H, J=4), 7.18 (d, 1H, J=4), 7.03 (d, 1H, J=12), 6.02-5.96 (m, 1H), 4.72-4.68 (m, 1H), 4.41 (brs, 2H), 4.29-4.18 (m, 1H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.65-2.52 (m, 1H).

Primer 5 ((2S)-3,8-dimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin

[0205]

a) 2-bromo-3-(2-hidroksipropoksi)benzaldehid

[0206]

[0207] Rastvor 2-bromo-3-hidroksibenzaldehida (6.0 g, 29.85 mmol), 1-hloropropan-2-ola (8.46 g, 89.55 mmol) i K2CO3(8.24, 59.7 mmol) u DMF (100 mL) mešan je na 100°C preko noći. Zatim je reakciona smeša ugašena dodavanjem vode (4 L) i zatim je ekstrahovana sa EtOAc (3x1.5 L). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (250 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani do sušenja in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petroleum etar: etil acetat =5:1 do 2:1) da bi se dobilo ciljno sirovo jedinjenje (8.77 g). MS (ESI) m/z =259/261 [M H]+.

b) 3-(2-hidroksipropoksi)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzaldehid

[0208]

[0209] Rastvor 2-bromo-3-(2-hidroksipropoksi)benzaldehida (8.77 g, 34 mmol) 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil-2,2’- bi(1,3,2-dioksaborolana) (17.27 g, 68 mmol), Pd(dppf)Cl2(2.49 g, 3.4 mmol) i KOAc (9.99 g, 102 mmol) u dioksanu (200 mL) mešan je na 100°C preko noći. Zatim je reakciona smeša ugašena dodavanjem vode (200 mL) i zatim je ekstrahovano sa EtOAc (3x200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (250 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani do sušenja in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petroleum etar: etil acetat =5:1 do 1:1) da bi se dobilo ciljno sirovo jedinjenje (6 g). MS (ESI) m/z =307 [M H]+.

c) 8-metil-2-(nitrometil)-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen

[0210]

[0211] Rastvoru NaOH (261.4 mg, 6.54 mmol) u vodi (8 mL) dodat je nitrometan (1.2 g, 19.6 mmol) na -10°C. Nakon mešanja 15 min na 5-10°C, CTAB (0.19 g, 0.52 mmol) je dodat reakcionoj smeši nakon čega je dodat 3-(2-hidroksipropoksi)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzaldehid (2.0 g, 6.54 mmol) na 5-10°C. Reakciona smeša je mešana na rt 5 h. Reakciona smeša je acidifikovana do pH=1 korišćenjem razblažene hlorovodonične kiseline i mešana na rt preko noći. Reakciona smeša je filtrirana da bi se dobilo ciljno jedinjenje (541 mg, 33%).

d) (8-metil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin acetat

[0212]

[0213] Rastvor 8-metil-2-(nitrometil)-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulena (541 mg, 2.173 mmol) i paladijum hidroksida (300 mg) u sirćetnoj kiselini (10 mL) šejkiran je pod 101325 Pa (atmosferom) H2preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je filtrirana preko sloja Celita i filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo sirovo jedinjenje (350 mg). MS (ESI) m/z = 220 [M H]+.

e) terc-butil ((8-metil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)karbamat

[0214]

[0215] Smeši sirovog jedinjenja (8-metil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin acetata (3.0 g, 10.75 mmol) i trietilamina (6.5 g, 64.5 mmol) u dihlorometanu (100 mL) na 0°C dodat je di-terc-butil dikarbonat (3.5 g, 16.13 mmol) i smeša je mešana 2 h na sobnoj tmepraturi. Reakcija je ugašena sa zasić. NaHCO3(15 mL) i rezultujuća smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x80 mL), kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC korišćenjem Daisogel 10m C18 kolone (250 x 50 mm), eluiranjem sa gradijentom voda/acetonitril (0.05%TFA) da bi se dobio proizvod (700 mg). MS (ESI) m/z = 264 [M-56]+.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.44-7.39 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.52-4.44 (m, 2H), 4.18-4.00 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 1H), 1.42-1.09 (m, 15H).

f) terc-butil ((3-bromo-8-metil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)karbamat

[0216]

[0217] Rastvoru terc-butil ((8-metil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)karbamata (180 mg, 0.564 mmol) i 1-bromopirolidin-2,5-diona (120 mg, 0.677 mmol) u CH3CN (20 mL) dodat je 2,2’-Azobis(2-metilpropionitril (9.2 mg, 0.056 mmol) i smeša je mešana 2 h na 90 °C. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u visokom vakuumu i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC korišćenjem Gemini® 5u C18 kolone (150 x 21.2 mm) eluiran sa gradijentom voda/acetonitril (0.05% TFA) da bi se dobio proizvod (60 mg). MS (ESI) m/z = 342/344 [M -56]+.

g) terc-butil ((3,8-dimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)karbamat

[0218]

[0219] Rastvor terc-butil ((3-bromo-8-metil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9aborabenzo[cd]azulen-2-il)metil) karbamata (1 eq.), tetrametilstanana (približno 3.5-4.5 eq., približno 3.9 eq.) i Pd(Ph3)4(približno 0.01 do 0.5 eq., približno 0.1 eq.) u DMF može se degazirati sa N2. Zatim smeša može biti mešana na između oko 50 °C i 150 °C (oko 90 °C na primer) za između oko 4 časa i 24 časova (oko 16 časova na primer). Reakciona smeša može se ohladiti do sobne temperature, i zatim smeša može biti sipana u vodu, može se ekstrahovati sa etil acetatom, i može biti isprana sa vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj se može osušiti preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo. Ostatak može biti prečišćen sa siika gel hromatografijom eluiranjem sa etil acetatom i petroleum etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

h) (3,8-dimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin hidrohlorid

[0220]

[0221] Rastvor terc-butil ((3,8-dimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)karbamata i TFA u 5 mL DCM može se mešati na sobnoj temperaturi 2 časa. Rastvarač se može uparavati na sniženom pritisku i ostatk se može tretirati sa 2 M HCl u etru, zatim se može isprati sa etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

Primer 6 (3,8,8-trimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin

[0222]

a) 2-bromo-3-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)benzaldehid

[0223]

[0224] Rastvor 2-bromo-3-hidroksibenzaldehida (7.5 g, 37.3 mmol), 1-hloro-2-metilpropan-2-ola (9.4 g, 85.6 mmol) i Na2CO3(6.7 g, 63.2 mmol) u 70 mL DMSO mešan je na 140 °C 3 časa. Zatim je smeša hlađena do sobne temperature, sipana u 300 mL vode, ekstrahovana sa etil acetatom (600 mL), isprana sa vodom (300 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvara je uparavan na 40 °C pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa smešom etil acetata i petroleum etra (1:3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.2 g, 90.3%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.43 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H, J1=3.0, J2=7.5), 7.40∼7.34 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H, J1=3, J2=7.5), 3.90 (s, 2H), 1.2 (s, 6H).

b) 3-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzaldehid

[0225]

[0226] Rastvor 2-bromo-3-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)benzaldehida (9.2 g, 33.7 mmol), Pin2B2(17.1 g, 67.4 mmol), KOAc (9.9 g, 101.1 mmol) i Pd(dppf)Cl2(2.5 g) u 240 mL 1,4-dioksana degaziran je sa N2šest puta. Zatim je reakcija mešana na 99 °C pod azotom 16 časova. Reakcija je ohlađena, filtrirana, zatim uparavana na 40 °C pod sniženim pritiskom i ostatk je prečišćen silica gel chromatography, eluiranjem sa smešom etil acetata i petroleum etra (1:5) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 g, sirov) uključujući de-Br sporedni proizvod (korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja).

c) 8,8-dimetil-2-(nitrometil)-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen

[0227]

[0228] Mešanom rastvoru 3-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzaldehida (10 g, 31.3 mmol) i CH3NO2(5.7 g, 93.8 mmol) u 100 mL THF dodat je rastvor NaOH (1.25 g, 31.3 mmol) u 60 mL vode na sobnoj temperaturi. Zatim je reakcija mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Zatim je reakcija acidifikovana sa konc. HCl do pH=1 na 0 °C i mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (100 mL), isprana sa vodom (30 mL), zatim fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparavan na 40 °C pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa smešom etil acetata i petroleum etra (1:10) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3 g, 36.5%) kao bezbojno ulje.

d) (8,8-dimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin acetat

[0229]

[0230] Rastvor 8,8-dimetil-2-(nitrometil)-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen (1 g, 3.8 mmol) i Pd(OH)2(10%, 0.2 g) u 20 mL sirćetne kiseline je hidrogenovan na 101325 Pa (1 atm) H2na rt 16 časova. Zatim je smeša filtrirana i rastvarač je uparavan na 40°C pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.9 g, sirov) kao ulje (so acetat). LC-MS: 234.1 [M+H]+.

e) terc-butil ((8,8-dimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)karbamat

[0231]

[0232] Mešanom rastvoru (8,8-dimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin acetata (0.7 g, 2.39 mmol) u 70 mL CH2Cl2ohlađenom do 0°C dodat je Et3N (0.61 g, 6.0 mmol). Zatim je dodat Boc2O (0.98 g, 4.5 mmol) u jednom delu, i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Smeša je isprana sa 0.3 N HCl (30 mL), vodom (30 mL) i osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparavan na 40°C na sniženom pritisku i ostatk je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa smešom etil acetata i petroleum etra (1:4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.63 g, 79%) kao ulje. LC-MS: 234.1 [M+H-100]+.

f) terc-butil ((3-bromo-8,8-dimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)karbamat

[0233]

[0234] Rastvor terc-butil ((8,8-dimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)karbamata (232 g, 0.70 mmol), NBS (143 mg, 0.80 mmol) i AIBN (20 mg) u 30 mL acetonitrila je mešan na refluksu 1 čas. Rastvarač je uparavan na 40°C na sniženom pritisku i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa smešom etil acetata i petroleum etra (1:4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (260 mg, 88.6%) kao čvrsta supstanca. LC-MS: 312.0/314.0 [M+H-100]+.

g) terc-butil ((3,8,8-trimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)karbamat

[0235]

[0236] Rastvor terc-butil ((3-bromo-8,8-dimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9aborabenzo[cd]azulen-2-il)metil) karbamata (1 eq.), tetrametilstanana (približno 3.5-4.5 eq., približno 3.9 eq.) i Pd(Ph3)4(približno 0.01 do 0.5 eq., približno 0.1 eq.) u DMF može se degazirati sa N2. Zatim se smeša može zagrevati na između oko 50 °C i 150 °C (oko 90 °C na primer) između oko 4 časa i 24 časa (oko 16 časova na primer). Reakciona smeša se može ohladiti do sobne temperature, i zatim se smeša može sipati u vodu, može se ekstrahovati sa etil acetatom, i može biti isprana sa vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj se može osušiti preko anhodrovanog natrijum sulfata, filtrirati i koncentrovati in vacuo. Ostatak se može prečistiti hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa smešom etil acetat i petroleum etra da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

h) (3,8,8-trimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin hidrohlorid

[0237]

[0238] Rastvor terc-butil ((3,8,8-trimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)karbamata i TFA u DCM može se mešati na sobnoj temperaturi 2 časa. Rastvarač se može uparavati na sniženom pritisku i ostatak se može tretirati sa 2 M HCl u etru, zatim se može isprati sa etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

Primer 7 (S)-(3,8,8-trimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin

[0239]

a) (S)-terc-butil ((3-bromo-8,8-dimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)karbamat

[0240]

[0241] Rastvor terc-butil ((8,8-dimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)karbamata (5.5g, 16.5 mmol) i NBS (3.2 g, 18.2 mmol) u 100 mL of dihloroetana mešan je na 50°C 18 časova. Rastvarač je uparavan na 40°C pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa smešom etil acetata i petroleum etra (1:10) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.9 g, 86.5%) kao ulje. Racemsko jedinjenje razdvojeno preko SFC (hiralna kolona CHIRALPAK AD-H, eluiranje sa EtOH (20%) i CO2(80%)) da bi se dobilo 2.2g (S)-izomera (izomer koji prvi eluira, RT = 3.0 min) i 2.2 g (R)-izomera (izomer koji drugi eluira, RT = 4.1 min). LC-MS: 312.0/314.0 [M+H-100]+.

b) terc-butil (S)-((3,8,8-trimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)karbamat

[0242]

[0243] Rastvor terc-butil (S)-((3-bromo-8,8-dimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9aborabenzo[cd]azulen-2-il)metil)karbamata (1 eq.), tetrametilstanana (približno 3.5-4.5 eq., približno 3.9 eq.) i Pd(Ph3)4(približno 0.01 do 0.5 eq., približno 0.1 eq.) u DMF može se degazirati sa N2. Zatim se smeša može zagrevati na između oko 50 °C i 150 °C (oko 90 °C na primer) između oko 4 časa i 24 časa (oko 16 časova na primer). Reakciona smeša se može ohladiti do sobne temeprature, i zatim smeša može biti sipana u vodu, može se ekstrahovati sa etil acetatom, i može biti isprana sa vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj se može osuštiti preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirati i koncentrovati in vacuo. Ostatak se može prečistiti hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa smešom etil acetata i petroleum etra da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

c) (S)-(3,8,8-trimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin hidrohlorid

[0244]

[0245] Rastvor terc-butil (S)-((3,8,8-trimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9aborabenzo[cd]azulen-2-il)metil) karbamata i TFA u DCM se može mešati na sobnoj temperaturi između oko 10 minuta i 10 časova, na primer, oko 2 časa. Rastvarač se može uparavati na sniženom pritisku i ostatk se može tretirati sa 2 M HCl u etru, zatim se može isprati sa etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

Komparativni Primer 8 (S)-(3-etil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin

Komparativni Primer 9 (S)-(3-vinil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin

Komparativni Primer 10 (S)-(3-propil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9aborabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin

Komparativni Primer 11 (S)-(3-izopropil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9aborabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin

Komparativni Primer 12 (S)-(3-alil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin

Komparativni Primer 13 (S)-(3-ciklopropil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9aborabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin

[0246]

[0247] Komparativni Primeri 8-13 mogu se sintetisati korišćenjem procesa opisanog u Primeru 2 -- (S)-(3-metil- 7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin, supstitucijom kalajnog jedinjenja tetrametilstanana u koraku b) Primera 2 sa sledećim kalajnim jedinjenjima: Komparativni Primer 8-tetraetilstanan ili etiltri(nbutil) stanan; Komparativni Primer 9-tetravinilstanan ili viniltri(n-butil)stanan; Komparativni Primer 10- tetrapropilstanan ili propiltri(n-butil)stanan; Komparativni Primer 11-tetraizopropilstanan ili izopropiltri(nbutil) stanan; Komparativni Primer 12-tetraalilstanan ili aliltri(n-butil)stanan; i Komparativni Primer 13- tetraciklopropilstanan ili ciklopropiltri(n-butil)stanan.

Komparativni Primer 14 ((2S)-3-etil-8-metil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9aborabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin

Komparativni Primer 15 ((2S)-3-vinil-8-metil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9aborabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin

Komparativni Primer 16 ((2S)-3-propil-8-metil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9aborabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin

Komparativni Primer 17 ((2S)-3-izopropil-8-metil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9aborabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin

Komparativni Primer 18 ((2S)-3-alil-8-metil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9aborabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin

Komparativni Primer 19 ((2S)-3-ciklopropil-8-metil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9aborabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin

[0248]

[0249] Komparativni Primeri 14-19 mogu se sintetisati korišćenjem procesa opisanog u Primeru 5 -- ((2S)-3,8- dimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin, supstitucijom kalajnog jedinjenja tetrametilstanana u koraku g) Primera 5 sa sledećim kalajnim jedinjenjima: Primer 14-tetraetilstanan ili etiltri(nbutil) stanan; Primer 15-tetravinilstanan ili viniltri(n-butil)stanan; Primer 16-tetrapropilstanan ili propiltri(n-butil)stanan; Primer 17-tetraizopropilstanan ili izopropiltri(n-butil)stanan; Primer 18-tetraalilstanan ili aliltri(nbutil)stanan; i Primer 19-tetraciklopropilstanan ili ciklopropiltri(n-butil)stanan.

Komparativni Primer 20 (S)-(3-etil-8,8-dimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9aborabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin

Komparativni Primer 21 (S)-(3-vinil-8,8-dimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9aborabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin

Komparativni Primer 22 (S)-(3-propil-8,8-dimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9aborabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin

Komparativni Primer 23 (S)-(3-izopropil-8,8-dimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9aborabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin

Komparativni Primer 24 (S)-(3-alil-8,8-dimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9aborabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin

Komparativni Primer 25 (S)-(3-ciklopropil-8,8-dimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9aborabenzo[cd]azulen- 2-il)metanamin

[0250]

[0251] Komparativni Primeri 20-25 mogu se sintetisati korišćenjem procesa opisanog u Primeru 7 -- (S)-(3,8,8- trimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamin, supstitucijom kalajnog jedinjenjenja tetrametilstanana u koraku b) Primera 7 sa sledećim kalajnim jedinjenjima: Komparativni Primer 20-tetraetilstanan ili etiltri(n-butil)stanan; Komparativni Primer 21-tetravinilstanan ili viniltri(n-butil)stanan; Komparativni Primer 22-tetrapropilstanan ili propiltri(n-butil)stanan; Komparativni Primer 23-tetraizopropilstanan ili izopropiltri( n-butil)stanan; Komparativni Primer 24-tetraalilstanan ili aliltri(n-butil)stanan; i Komparativni Primer 25-tetraciklopropilstanan ili ciklopropiltri(n-butil)stanan.

Primer 27 ((2S,8R)-2-(aminometil)-3-metil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9aborabenzo[cd]azulen-8-il)metanol

[0252]

a) (S)-5-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi)-2-metilbenzaldehid

[0253]

[0254] Rastvor 5-hidroksi-2-metilbenzaldehid (1 eq.13.6 mmol), (R)-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil 4-metilbenzensulfonata (približno 1.1 eq.) i K2CO3(približno 1.25 eq.) u DMSO može se mešati na između oko 50 °C i 150 °C (oko 70 °C na primer) između oko 4 časa i 24 časa (oko 16 časova na primer). Zatim se smeša može sipati u vodu, može se ekstrahovati sa etil acetatom, može se isprati sa vodom i fiziološkim rastvorom, i može se osušiti preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se može uparavati pod sniženim pritiskom i ostatak se može prečistiti hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa etil acetatom i petroleum etrom da bi se dobio proizvod.

b) (S)-1-(5-(((S)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi)-2-metilfenil)-2-nitroetan-1-ol

[0255]

[0256] Smeša bakar (II) acetata (1 eq.), (1R)-1,7,7-trimetil-N-(piridin-2-ilmetil)biciklo[2.2.1]heptan-2-amin (1.1 eq.) u etanolu može se mešati na r.t. približno 1 h, zatim se može dodati rastvor (S)-5-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi)- 2-metilbenzaldehid (10 eq.) u etanolu. Reakciona smeša se može ohladiti do između oko -35 °C do oko -40 °C, i zatim je u kapima dodat nitrometan (100 eq.), održavajući temperaturu ispod oko -35 °C, praćeno sa dodavanjem diizopropiletilamina (2.2 eq.). Reakcija se može mešati na -35 °C 24 h, i zatim se može ugasiti sa trifluorosirćetnom kiselinom (2.2 eq.). EtOAc se može dodati rezultujućem rastvoru. Razdvojena organska faza može se isprati sa vodom i zatim koncentrovati pod vakuumom. Ostatak se može prečistiti hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa etil acetatom i petroleum etrom da bi se dobio proizvod.

c) (S)-2-amino-1-(5-(((S)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi)-2-metilfenil)etan-1-ol

[0257]

[0258] Rastvor (S)-1-(5-(((S)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi)-2-metilfenil)-2-nitroetan-1-ol i Pd/C u metanolu može se hidrogenizovati pod 101325 Pa (1 atm) H2na sobnoj temperaturi oko 48 h. Zatim može biti filtriran kroz sloj Celite i filtrat se može koncentrovati pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. On se može direktno koristiti u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanj.

d) (S)-2-(dibenzilamino)-1-(5-(((S)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi)-2-metilfenil)etan-1-ol

[0259]

[0260] Mešanom rastvoru (S)-2-amino-1-(5-(((S)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi)-2-metilfenil)etan- 1-ola (1 eq.) u EtOH može se dodati K2CO3(2 eq.) i BnBr (2 eq.). Reakciona smeša se može mešati preko noći na sobnoj temepraturi. Rastvarač se može ukloniti pod sniženim pritiskom i ostatak se može prečistiti hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa etil acetatom i petroleum etrom da bi se dobio protizvod.

e) (S)-3-((dibenzilamino)metil)-7-(((S)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi)-4-metilbenzo[c][1,2]oksaborol- 1(3H)-ol

[0261]

[0262] Rastvoru (S)-2-(dibenzilamino)-1-(5-(((S)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi)-2-metilfenil) etan-1-ola (1 eq.) u suvom toluenu na oko -30 °C pod N2atmosferom može se dodati n-BuLi (2.5 M u heksanu, 7 eq.) u kapima tokom oko 30 minuta. Nakon dodavanja, smeša se može mešati na oko 0 °C dodatnih oko 2 h, i zatim ohladiti do oko -70 °C; trimetil borat se može dodati u kapima održavanjem temperature ispod oko -50 °C. Nakon dodavanja, može se dozvoliti da se reakciona smeša zagreje do oko -40 °C oko 3 h i zatim zagreje do r.t. i meša preko noći. Reakcija se može ugasiti sa 5% vodenim rastvorom NaHCO3i mešati snažno oko 15 min, rezultujuća suspenzija se može filtrirati i filtrat se može razdvojiti. Organski sloj se može isprati sa vodom i može se koncentrovati u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod.

f) Jedinjenje iz naslova

[0263]

[0264] Rastvor (S)-3-((dibenzilamino)metil)-7-(((S)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metoksi)-4-metilbenzo[c] [1,2]oksaborol-1(3H)-ola (1 eq.) i Pd/C (10%) u metanolu sa 2 mL konc. HCI može se hidrogenizovati pod 101325 Pa (1 atm) H2na sobnoj temperaturi oko 48 h. Zatim se može filtrirati preko sloja Celite i filtrat se može koncentrovati na sniženom pritisku da bi se dobilo ulje. Sirovi proizvod se može prečistiti preparativnom-HPLC korišćenjem Daisogel 10m C18 kolone (250 x 50 mm) i može se eluirati sa gradijentom voda/acetonitril (0.05% TFA). Sakupljena frakcija se može koncentrovati pod sniženim pritiskom. Ostatak se može rastvoriti u etru i zasić. HCl (g) u etru i smeša se može mešati na sobnoj temperaturi oko 1h. Čvrsta supstanca se može sakupiti filtracijom i isprati sa etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

Komparativni Primer 28 ((2S,8R)-2-(aminometil)-3,8-dimetil-7.8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd] azulen-8-il)metanol

Komparativni Primer 29 ((2S,8S)-2-(aminometil)-3,8-dimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd] azulen-8-il)metanol

[0265]

a) ((2-metilalliloksi)metil)benzen

[0266]

[0267] Rastvor metalil alkohola (80 g, 1.1 mol) u THF (100 mL) je dodat u kapima suspenziji NaH (66 g, 1.65 mol) u THF (800 mL) na 25 °C pod argonom. Nakon 1 h, rastvor benzil bromida (207 g, 1.2 mol) u THF (100 mL) dodat je polako i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 h. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim rastvorom NH4Cl (200 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom (100 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL), osušeni preko Na2SO4. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatk je destilovan da bi se dobio željeni proizvod (134 g, 74%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 - 7.29 (m, 5H), 5.05 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 1.82 (s, 3H).

b) (2-(benziloksimetil)-2-metiloksiran

[0268]

[0269] ((2-metilalliloksi)metil)benzen (41.5 g, 256 mmol) je rastvoren u DCM (1200 mL) i ohlađen do 0 °C. m-CPBA (69.7 g, 384 mmol) je dodat i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi 12 h. Nakon što je otfiltriran beli talog, filtrat je ispran sa zasićenim rastvorom Na2CO3(200 mL), H2O (200 mL), i fiziološkim rastvorom. Nakon što je uklonjen rastvarač pod sniženim pritiskom, sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa etil acetatom i petroleum etrom (1:20) da bi se dobio čisti proizvod (20 g, 44%) kao bezbojno ulje.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 - 7.29 (m, 5H), 4.60 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H).

c) 3-(3-(benziloksi)-2-hidroksi-2-metilpropoksi)-2-bromobenzaldehid

[0270]

[0271] Rastvoru (2-(benziloksimetil)-2-metiloksiran (26 g, 145.9 mmol) u DMF (700 mL) dodat je K2CO3(42 g, 304.3 mmol), praćeno sa 2-bromo-3-hidroksibenzaldehidom (30 g, 149.3 mmol). Suspenzija je mešana na 90 °C 6 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa fiziološkim rastvorom i ekstrahovana sa etil acetatom (200 mL x 3). Organski rastvarač je uklonjen pod vakuumom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa etil acetatom i petroleum etrom (1:20) da bi se dobio čisti proizvod (27 g, 49%) kao bledo žuto ulje.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.29 (s, 1H), 7.512 - 7.41 (m, 3H), 7.31 - 7.23 (m, 5H), 4.91 (s, 1H), 4.53 (dd, J1= 12.4 Hz, J2 = 17.2 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.27 (s, 3H).

d) 3-(3-(benziloksi)-2-hidroksi-2-metilpropoksi)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzaldehid

[0272]

[0273] Rastvor 3-(3-(benziloksi)-2-hidroksi-2-metilpropoksi)-2-bromobenzaldehid (21.3 g, 56.2 mmol), Pin2B2(28.6 g, 112.4 mmol), KOAc (6.1 g, 61.9 mmol), PdCl2(dppf) - DCM (1.23 g, 1.7 mmol) u DMF (150 mL) degaziran je 3 puta sa azotom. Smeša je zagrejana na 90°C 16 h. Nakon što je reakcija obrađena sa etil acetatom i fiziološkim rastvorom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa etil acetatom i petroleum etrom (1:20) da bi se dobio proizvod (15.3 g, 64%) kao bledo žuto ulje. LC-MS: 367.1 [344+Na]+

e) (3-(benziloksi)-2-hidroksi-2-metilpropoksi)-3-(nitrometil)benzo[c][1,2] oksaborol-1(3H)-ol

[0274]

[0275] Ledeno hladnom rastvoru 3-(3-(benziloksi)-2-hidroksi-2-metilpropoksi)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan- 2-il)benzaldehida (18.8 g, 44.1 mmol) u THF dodat je rastvor NaOH (1.76 g, 44.1 mmol) u vodi (100 mL). Nakon mešanja 15 min, CH3NO2(3.3 g, 53 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 h. Reakcioni rastvor je acidifikovan sa AcOH do pH 3-5. Suspenzija je ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL x 3). Kombinovani organski sloj je uparavan pod vakuumom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa etil acetatom i petroleum etrom (1:10) da bi se dobio čisti proizvod (6.8 g, 40%) kao bezbojno ulje. LC-MS: 386.0 [M-1]-

f) (2-(aminometil)-8-metil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-8-il)metanol acetat

[0276]

[0277] Pd(OH)2/C (200 mg) je dodat rastvoru 7-(3-(benziloksi)-2-hidroksi-2-metilpropoksi)-3-(nitrometil) benzo[c][1,2]oksaborol-1(3H)-ol (1 g, sirov) u AcOH (20 mL). Rastvor je degaziran 3 puta sa H2, i mešan na sobnoj temperaturi 12 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite, i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod (1 g, sirov) kao žuta čvrsta supstanca.

g) terc-butil ((8-(hidroksimetil)-8-metil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)karbamat

[0278]

[0279] NaHCO3(437 mg, 5.2 mmol) je dodat rastvoru (2-(aminometil)-8-metil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa- 9a-borabenzo[cd]azulen-8-il)metanol acetata (650 mg, 2.1 mmol) u t-BuOH (10 mL) i H2O (10 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja 15 min, (Boc)2O (854 mg, 3.9 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Smeša je acidifikovana sa AcOH do pH 6-7 i ekstrahovana sa DCM (30 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su upravani pod vakuumom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa etil acetatom i petroleum etrom (1:3) da bi se dobio željeni proizvod (400 mg, 55%) kao bezbeojno ulje. LC-MS: 294.1 [M-55]+

h) terc-butil ((3-bromo-8-(hidroksimetil)-8-metil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9aborabenzo[cd]azulen-2-il)metil)karbamat

[0280]

[0281] Rastvoru terc-butil ((8-(hidroksimetil)-8-metil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9aborabenzo[cd]azulen- 2-il)metil)karbamata (200 mg, 0.57 mmol) u ACN (10 mL) dodat je NBS (102 mg, 0.57 mmol), i rastvor je mešan na 90°C 1 h. Reakcija je ugašena sa NH4Cl rastvorom, ekstrahovana sa etil acetatom (20 mL x 3). Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2SO4, koncentrovan u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa etil acetatom i petroleum etrom (1:3) da bi se dobio proizvod (230 mg, sirov) kao bleda čvrsta supstanca. LC-MS: 328.1 [M-Boc+H]+.

i) terc-butil ((8-(hidroksimetil)-3,8-dimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9aborabenzo[cd]azulen-2-il)metil) karbamat

[0282]

[0283] Rastvor terc-butil ((3-bromo-8,8-dimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9aborabenzo[cd]azulen-2-il)metil) karbamata (1 eq.), tetrametilstanana (približno 3.5-4.5 eq., približno 3.9 eq.) i Pd(Ph3)4(približno 0.01 to 0.5 eq., približno 0.1 eq.) u DMF može se degazirati sa N2. Zatim se smeša može zagrejati na između oko 50 °C i 150 °C (oko 90 °C na primer) između oko 4 časa i 24 časa (oko 16 časova na primer). Reakciona smeša se može ohladiti do sobne temeprature, i zatim se smeša može sipati u vodu, može se ekstrahovati sa etil acetatom, i može se isprati sa vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj se može osušiti preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirati i koncentrovati in vacuo. Ostatak se može prečistiti hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa smešom etil acetata i petroleum etra da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

j) Jedinjenja iz naslova

[0284]

[0285] terc-butil ((3,8,8-trimetil-7,8-dihidro-2H-1,6,9-trioksa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)karbamat (sirov) se može rastvoriti u rastvoru TFA u DCM (približno 1:2 do oko 1:20; 1:10 na primer. Rastvor može biti mešan na sobnoj temperaturi između oko 10 minuta i 10 časova, 1 čas na primer, i zatim može biti koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod se može prečistiti preparativnom-HPLC korišćenjem Daisogel 10m C18 kolone i može se eluirati sa gradijentom voda/acetonitril (0.05% TFA). Sakupljena frakcija se može koncentrovati pod sniženim pritiskom da bi se dobila jedinjenja iz naslova.

In vitro analize

Primer 30

Određivanje MIC protiv mikobakterija

[0286] Merenje Minimalne inhibitorne koncentracije (MIC) protiv M. tuberculosis sojeva za svako testirano jedinjenje izvedeno je u polistirenskim mikrotitarskim pločama sa ravnim dnom sa 96 bunarčića, u finalnoj zapremini od 100 uL. Izvedeno je deset dvostrukih razblaženja lekova u čistom DMSO počinjući od 50mM. Rastvori lekova su dodati u Middlebrook 7H9 medijum (Difco) i izoniazid (INH) (Sigma Aldrich) je korišćen kao pozitivna kontrola sa 2-strukim razblaženjima INH počinjući od 160ug/mL. Inokulum je standardizovan do približno 1x10<7>cfu/ml i razblažen 1 u 100 u Middlebrook 7H9 buljonu (Difco). Ovaj inokulum (100uL) je dodat celoj ploči ali G-12 i H-12 bunarčići su korišćeni kao blanko kontrole. Sve ploče su stavljene u zapečaćenu kutiju da bi se sprečilo isušivanje perifernih bunarčića i inkubirane na 37°C bez šejkiranja šest dana. Resazurin rastvor pripremljen je rastvaranjem jedne tablete Resazurina (Resazurin Tablets for Milk Testing; Ref 330884Y’ VWR International Ltd) u 30mL sterilnog PBS (fosfatno pufrovani fiziološki rastvor). Od ovog rastvora, 25uL je dodato svakom bunarčiću. Fluorescencija je merena (Spectramax M5 Molecular Devices, Excitation 530nm, Emission 590nm) nakon 48 časova da bi se odredila MIC vrednost.

Primer 31

Analiza opšte antimikrobne aktivnosti

[0287] Antimikrobna aktivnost cele ćelije određena je mikorazblaženjem buljona korišćenjem procedure preporučene od strane Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), Document M7-A7, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically".

[0288] Tabela 1 obezbeđuje MIC vrednosti protiv bakterijskih sojeva K12; E. coli K12 toIC/Tn10; A. baumannii ATCC 17978; i P. aeruginosa PA01 za jedinjenja za upoređivanje (C1-C15) prikazna au Tabeli 4 i za G26-CH3. Kao što se može videti u Tabeli 1, jedinjenja za upoređivanje generalno ne poseduju značajnu aktivnost protiv nekoliko patogenih Gram negativnih bakterija, kao i protiv E. coli kojoj nedostaje efluks pumpa. Slično, jedinjenje G26-CH3(Primer 2) ima slabu aktivnost protiv ovih Gram negativnih bakterija.

Tabela 1 obezbeđuje MIC vrednosti protiv ne-mikobakterijskih sojeva za supstituisana benzoksaborol jedinjenja

Primer 32

LeuRS ekspresija i prečišćavanje

[0289] Za biohemijske analize N-terminalnih šest histidin-tagovanih LeuRS bilo je prekomerno eksprimirano u Escherichia coli koje su bile E. coli sa optimizovanim kodonom (GenScript, Piscataway NJ, USA), iz humanih mitohondrija i citoplazme, i M. tuberculosis. N-terminalni sa šest histidina tagovani LeuRS proteini su prekomerno eksprimirani i prečišćeni u skladu sa Novagen (Madison, WI, USA) korišćenjem E. coli BL21(DE3) soja sa prekomernom ekspresijom T7 RNK polimeraze.

Primer 34

Aminoacilaciona analiza

[0290] Eksperimenti su izvedeni u mikrotitarskim pločama sa 96-bunarčića, korišćenjem 80 µL reakcionih smeša koje sadrže 50 mM HEPES-KOH (pH 8.0), 30 mM MgCl230 mM KCl, 13 µM L-[14C]leucin (306 mCi/mmol, Perkin-Elmer), 15 uM ukupne E. coli tRNK (Roche, Switzerland), 0.02% (tež/zapr) BSA, 1 mM DTT, 0.2 pM LeuRS i 4 mM ATP na 30 °C. Reakcije su započete sa dodavanjem 4 mM ATP. Nakon 7 minuta, reakcije su ugašene i tRNK je istaložena dodavanjem 50 µL 10% (tež/zapr) TCA i preneta na filter ploče sa nitorceluloznom membranom sa 96 bunarčića (Millipore Multiscreen HTS, MSHAN4B50). Svaki bunarčić je ispran tri puta sa 100 µL 5% TCA. Filter ploče su zatim osušene pod lampom za zgrevanje i istaloženi L-[14C]leucin tRNALeu su kbvantifikovani sa tečnim scincilacionim brojanjem korišćenjem Wallac MicroBeta Trilux model 1450 liquid scintillation counter (PerkinElmer, Waltham, MA, USA). Jedina razlika je u humanim citoplazmatskim LeuRS kada smo mi koristili tRNK izolovanu iz Brewer kvasca (Roche Diagnostics GmbH).

Primer 35

Određivanje IC50

[0291] DA bi se odredila inhibitorna koncentracija, koja smanjuje aktivnost enzima za 50% (IC50), rastvuće koncentracije jedinjenja (Anacor Pharmaceuticals Inc., Palo Alto, CA, USA) su inkubirane sa LeuRS enzimom, tRNK i L-leucinom 20 minuta. Reakcije su započete dodavanjem 4 mM ATP. Reakcije su zaustavljene nakon 7 minuta zatim istaložene i izbrojano da se kvantifikuje radioaktivnost. IC50vrednosti su određene korišćenjem Graphpad Prism softverskog paketa (Graphpad Software Inc. (La Jolla, CA, USA).

Primer 36

Analiza HepG2 citotoksičnosti

[0292] HepG2 ćelije (HB-8065) su hranjene svežim medijumom (Essential Minimum Eagle Medium, EMEM, sa dodatkom 5% fetalnog telećeg seruma i 2mM L-glutamina) dan pre stvaranja subkulture na pločama. Na dan zasejavanja ploča, suspenzija ćelija od 100,000 ćelija/mL u medijumu kulture je pripremljena. Ćelijska suspenzija (100uL) je dodata u svaki bunarčić crne mikrotitarske ploče sa providnim dnom sa 96 bunarčića, obloženo je kolagenom, (Becton Dickinson) izuzev u koloni 11, u koju je sipano samo 100uL medijuma kulture. Ploče su inkubirane 24h. Napravljen je opseg od 10 doza test supstanci pripremanjem serijskih razblaženja 1:2 iz stok rastvora u 100% DMSO i stvoreno je razblaženje od 1:200 svake doze u medijumu, da bi se postigla finalna koncentracija od 0.5% DMSO. Nakon 24h, medijum kulture je uklonjen sa ploče i 150uL razblaženja test jedinjenja je dodato u dve replike i 150uL 0.5% DMSO u medijumu kulture u kolone 11 i 12 (blanko kontrola). Ploče su inkubirane 48 i na 37°C, 5% CO2, 95% realtivne vlažnosti. Medijum je zatim uklonjen i 200uL svežeg medijuma kulture je dodato i 50uL Resazurin rastvora u svaki bunarčić i inkubirano 1 h i 30 minuta. Ploče su uklonjene iz inkubatora da bi se omogućilo da se stabilizuje fluorescencija na sobnoj temperaturi zaštićeno od svetlosti 15 min. Za očitavanje vijabilnosti ćelija koristili smo Resazurin (BDH). Resazurin je korišćen kao indikator oksidacije-redukcije koji daje kolorimetrijsku promenu i fluorescentni signal kao odgovor na metaboličku aktivnost. Kako ćelija raste, metabolička aktivnost rezultuje u hemijskoj redukciji Resazurina što je obeleženo promenom od nefluorescentnog plavog u redukovani fluorescentni ružičasti oblik. Stepen Resazurin fluorescencije je stoga, indikator broja vijabilnih ćelija u sistemu kulture. Fluorescencija je merena na ekscitacionoj talasnoj dužini od 515nm i emisionoj talasnoj dužini od 590nm u Microplate reader1420 Multilabel HTS counter, Victor 2, (Wallac).

[0293] Vrednost fluorescencije svakog bunarčića je korigovana oduzimanjem referentne vrednosti (prosek kolone 11) od apsolutne vrednosti. Procenti inhibicije su izračunati u odnosu na DMSO kontrolne bunarčiće (prosek kolone 12). Za svako jedinjenje, prosečna vrednost duplikata uzoraka je izračunata i kriva je fitovana podešavanjem sigmoidalne doza-odgovor (varijabilni nagib) krive nelinerane regresije (GraphPad) da bi se izračunala IC50(Tox50).

Primer 37

Efekat jedinjenja opisanih ovde protiv Mycobacterium tuberculosis

[0294] Supstituisani benzoksaborol komparatori C1-C14 su testirani u odnosu na antibakterijsku aktivnost protiv vrsta Mycobacterium tuberculosis i takođe su testirani u odnosu na toksičnost za ćelije humane jetre korišćenjem HepG2 ćelija. Primer jedinjenja G26-CH3prema pronalasku je poređen sa komparator jedinjenjima C1-H do C14-Br, kao što je prikazano u Tabelama 2 u poređenju sa Tabelom 3.

Tabela 2 obezbeđuje IC50vrednosti LeuRS inhibicije, MIC vrednosti protiv M. tuberculosis standardnog soja Mtb H37Rv, vrednosti toksičnosti protiv humanih HepG2 ćelija, i vrednosti selektivnosti za određene supstituisane benzoksaborole.

[0295] Tabela 3 obezbeđuje IC50 vrednosti LeuRS inhibicije, MIC vrednosti protiv M. tuberculosis standardnog soja Mtb H27Rv, vrednosti toksičnosti protiv humanih HepG2 ćelija, i vrednosti selektivnosti za određene primere jedinjenja prema pronalasku.

[0296] Kao što se može videti iz Tabele 3 za Primer 2, (G26-CH3) uočeno je veliko povećanje selektivnosti za G26-CH3za inhibiciju rasta M. tuberculosis nasuprot toksičnosti za humane HepG2 ćelije u poređenju sa komparatornim jedinjenjima.

[0297] Tabele 2 i 3 prikazuju poređenje određenih supstituisanih benzoksaborol komparator jedinjenja (prikazanih u zatvorenom obliku) sa ili bez supstitucije halogena ili alkila na različitim položajima na benzoksaborol prstenu, određenih supstituisanih benzoksaborola (prikazanih u zatvorenom obliku) sa ili bez halogen ili alkil supstitucije na položaju 4 benzoksaborol strukture prstena, i određena druga supstituisana benzoksaoborol jedinjenja. Iz Mtb H37Rv MIC vrednosti (B), i HepG2 ćelijskih 48 h Tox50vrednosti (A), moguće je odrediti selektivnost u odnosu na inhibiciju M. tuberculosis nasuprot inhibicije (toksičnosti) ovih jedinjenja na humane ćelije (videti Tablu 2 i 3).

[0298] Pronađeno je da jedinjenje iz Primera 2 G26-CH3ima indeks selektivnosti (SI) protiv M. tuberculosis od 4853 (videti Tabelu 3) u poređenju sa najboljim komparator jedinjenjima C4-Br i C6-CI pokazuje indekse selektivnosti od 320 i 363, respektivno (videti Tabelu 2). Dodatno, kao što se vidi iz Tabele 3 pronađeno je da je IC50 vrednost za G26-CH3 protiv M. tuberculosis submikromolarna, na 0.53 mikromolarnoj. Indeks selektivnosti (SI) Primera 2 G26-CH3 protiv M. tuberculosis je neočekivano popravljena u odnosu na druge supstituisane benzoksaborole u Tabeli 2. Primer 2 G26-CH3, koji je supstituisani benzoksaborol koji ima metil substituent na C-4 položaju benzoksaborol prstena i aminometil supstituent na položaju C3 benzoksaborol prstena ima "(S)" relativnu stehiometriju na stereocentru C sa aminometil supstituentom, i iznenađujuće je selektivniji u odnosu na aktivnost protiv M. tuberculosis od drugih supstituisanih benzoksaborola kojima nedostaju neke od ovih osobina u poređenju sa inhibicijom (toksičnošću) ovih jedinjenja za humane ćelije. Dodatno, MIC vrednosti protiv M. tuberculosis H37Rv soja za Primer 2 G26-CH3je 0.2 mM, za razliku od drugih supstituisanih benzoksaborola koji su upoređivani.

[0299] Stoga, kao što se vidi iz Tabele 3, iznenađujuće je pronađeno da jedinjenje Primer 2 G26-CH3 ima SI protiv Mycobacterium tuberculosis od 4853. Ova SI vrednost je iznenađujuće bolja od bilo kojih komparator jedinjenja datih u Tabeli 2.

[0300] Dodavanje alkil supstituenta na C4 benzoksaborol prstena stoga daje povećanje indeksa selektivnosti u poređenju sa drugim supstituisanim benzoksaborolima bez alkila na C4 od benzoksaborol prsten. Tabela 3 obezbeđuje IC50vrednosti LeuRS inhibicije, MIC vrednosti protiv M. tuberculosis standardnog soja Mtb H37Rv, vrednosti toksičnosti protiv humanih HepG2 ćelija, vrednosti indeksa selektivnosti (SI), vrednosti inhibicije sinteze proteina u sisarskim ćelijama za supstituisani benzoksaborol prema pronalasku gde jedinjenje (G26-CH3, prikazano u zatvorenom, tricikličnom obliku) ima metil na C4 benzoksaborol prstena i aminometil supstituent na položaju C3 benzoksaborol prstena koji ima "(S)" realtivnu stereohemiju na tom stereocentru.

[0301] Kao što se vidi iz Tabele 3, takođe je nađeno da G26-CH3ima dobru aktivnost protiv leucil tRNK sintetaze iz M. tuberculosis i pokazao je nizak uticaj na ćelijsku sintezu proteina kod sisara.

[0302] Iznenađujuće je nađeno da određeni supstituisani benzoksaboroli koji su sposobni da postoje u ravnoteži, u određenim uslovima rastvarača, između otvorenog i zatvorenog oblika, gde jedinjenje u zatvorenom obliku ima treći prsten koji uključuje 1 i 7 položaje benzoksaborol prstena, pokazuju neočekivano povećanje u indeksu selektivnosti. C4-Br, (S) enantiomer supstituisanog benzoksaborol komparator jedinjenja sa Br na C4 položaju benzoksaborol prstena koji nije sposoban da postoji u ravnoteži između otvorenog oblika i zatvorenog oblika u vodenim rastvaračima, ima SI od 320, dok C6-CI, (S) enantiomer supstituisanog benzoksaborola sa Cl na C-4 položaju koji takođe nije sposoban da postoji u ravnoteži između otvorenog oblika i zatvorenog tricikličnog oblika u vodenim rastvaračima, ima SI od 363. Ovo je u oštrom kontrastu sa Primerom 2 G26-CH3, (S) enantiomerom supstituisanog benzoksaborola sa -CH3na C-4 položaju koji je sposoban da postoji u ravnoteži između otvorenog oblika i zatvorenog oblika u vodenim rastvaračima, ima SI od >4850.

[0303] Ukoliko se poredi SI Primera 2 G26-CH3sa SI C5-H, (S) enantiomer supstituisanog benzoksaborol komparator jedinjenja sa H na C4 položaju benzoksaborol prstena, može se uočiti da je SI takvog jedinjenja bez metil supstituenta na C4 samo 3, što ukazuje da takvo jedinjenje ima veoma malu selektivnost za inhibiranje M. tuberculosis u poređenju sa ubijanjem humanih ćelija. Nasuprot tome, Primer 2 C26-CH3, jedinjenje sa -CH3 na C4 položaju benzoksaborol prstena za koje je pokazano da postoji u ravnoteži između otvorenog oblika i zatvorenog oblika u vodenim rastvaračima, ima indeks selektivnosti (SI) od >4850.

[0304] Određene supstitucije supstituisanih benzoksaborola sposobnih da postoje, u određnim sredinama, u ravnoteži između otvorenog oblika i zatvorenog oblika stoga daju neočekivano povećanje u indeksu selektivnosti. Nasuprot tome, komparator jedinjenja C9-CI (triciklično benzoksaborol jedinjenje sa hloro supstituentom na C4 i -CH3 supstitucijom na R<3>i R<4>7-članog prstena) i C10-H (triciklično benzoksaborol jedinjenje sa vodonikom na C4 i -CH3supstitucijom na R<3>i R<4>7-članog prstena) imaju indekse selektivnosti SI od 10. Ovo nesporno ukazuje da supstitucija na R<3>i R<4>položajima nije favorizovana u odnosu na selektivnost za M. tuberculosis nasuprot inhibicije (toksičnosti) ovih naročitih jedinjenja za humane ćelije. Ovo takođe sugeriše da prisustvo halogena na položaju C4 benzoksaborol prstena (videti C9- CI) nije dodovljno das e prevaziđe negativni efekat metil supstitucije na oba R<3>i R<4>7-čalnog tricikličnog prstena na R<3>/R<4>položaju.

[0305] Stoga, supstituisani benzoksaboroli prema pronalasku, naročito Primer 2 G26-CH3, pokazuje iznenađujuće visoke SIs u odnosu na SIs sličnih supstituisanih benzoksaborola za M. tuberculosis nasuprot humanih ćelija.

[0306] Podrazumeva se da pronalazak pokriva sve kombinacije aspekata sa svim drugim pogodnim aspektima i/ili primerima izvođenja opisanim ovde. Podrazumeva se da pronalazak takođe pokriva sve kombinacije primera izvođenja sa svim drugim pogodnim aspektima i/ili primerima izvođenja opisanim ovde.

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima strukturu kao što je prikazano u Formuli III:
naznačeno time da R<3>je -CH3; i R<1>i R<2>su svaki nezavisno H ili -CH3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time da R<3>je -CH3i naznačeno time da R<1>je H i R<2>je H. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje ima strukturu kao što je prikazano u Formuli IIIa:
naznačeno time da R<3>je -CH3; i R<1>je H i R<2>je H, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tako da jedinjenje ima sledeću strukturu:
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, čija je struktura:
5. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koje ima obrazac NMR čvrstog stanja suštinski kao što je prikazano na Slici 4, naznačeno time da jedinjenje ima sledeću strukturu:
6. Farmaceutska formulacija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva; i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, ađuvant ili razblaživač.
7. Kombinacija koja sadrži: prvo terapeutsko sredstvo ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, naznačeno time da prvo terapeutsko sredstvo ima strukturu kao što jeprikazano u nastavku:

i drugo terapeutsko sredstvo.
8. Kombinacija prema patentnom zahtevu 7, naznačena time da farmaceutski prihvatljiva so je izabrana od hidrohlorida, hidrobromida, hidrojodida, nitrida, karbonata, monohidrogenkarbonata, fosfata, monohidrogenfosfata, dihidrogenfosfata, sulfata, monohidrogensulfata, dihidrogensulfata, ili fosfonat soli, poželjno hidrohloridne soi ili dihidrogensulfat soli.
9. Kombinacija prema patentnom zahtevu 7 ili patentnom zahtevu 8, koja dodatno sadrži izborno treće, četvrto, peto i šesto terapeutsko sredstvo, naznačeno time da drugo, treće, četvrto, peto i šesto terapeutsko sredstvo je terapeutsko sredstvo odobreno ili preporučeno za tretman tuberkuloze, poželjno naznačeno time da drugo, treće, četvrto, peto i šesto terapeutsko sredstvo je nezavisno izabrano od izoniazida, rifampina, pirazinamida, etambutola, moksifloksacina, rifapentina, klofazimina, bedakvilina (TMC207), nitroimidazo-oksazina PA-824, delamanida (OPC-67683), oksazolidinona poželjno izabranog od linezolida, tedizolida, radezolida, sutezolida (PNU-100480), ili posizolida (AZD-5847), EMB analoga SQ109, benzotiazinona, dinitrobenzamida i antivirusnog sredstva uključujući antiretrovirusno sredstvo.
10. Kombinacija prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time da antiretrovirusno sredstvo je zidovudin, didanozin, lamivudin, zalcitabin, abakavir, stavudin, adefovir, adefovir dipivoksil, fozivudin, todoksil, emtricitabin, alovudin, amdoksovir, elvucitabin, nevirapin, delavirdin, efavirenz, lovirid, imunokal, oltipraz, kapravirin, lersivirin, GSK2248761, TMC-278, TMC-125, etravirin, sakvinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, brekanavir, darunavir, atazanavir, tipranavir, palinavir, lasinavir, enfuvirtid, T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS- 806, BMS-663068 i BMS-626529, 5-Helix, raltegravir, elvitegravir, GSK1349572, GSK1265744, vikrivirok (Sch- C), Sch-D, TAK779, maravirok, TAK449, didanozin, tenofovir, lopinavir, ili darunavir, poželjno naznačeno time da antiretrovirusno sredstvo je GSK1349572 ili GSK1265744.
11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 6, ili kombinacija prema bilo kom od patentnih zahteva 7 do 10, za upotrebu u tretmanu bolesti koja je rezultat mikobakterijske infekcije, naznačeno time da mikobakterijska infekcija je infekcija sa mikobakterijama izabranim od Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium uključujući podvrste (subsp.) Mycobacterium avium subsp. avium, Mycobacterium avium subsp. hominissuis, Mycobacterium avium subsp. silvaticum, and Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis; Mycobacterium kansasii, Mycobacterium malmoense, Mycobacterium simiae, Mycobacterium szulgai, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium haemophilum, Mycobacterium leprae, Mycobacterium marinum, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium parafortuitum, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium vaccae, Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis BCG, Mycobacterium africanum, Mycobacterium canetti, Mycobacterium caprae, Mycobacterium microti, Mycobacterium pinnipedi, Mycobacterium leprae, Mycobacterium ulcerans, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium tuberculosis kompleks. (MTC), Mycobacterium avium kompleks (MAC), Mycobacterium avian-intracellulare kompleks (MAIC), Mycobacterium gordonae klada; Mycobacterium kansasii klada; Mycobacterium chelonae klada; Mycobacterium fortuitum klada; Mycobacterium parafortuitum klada; i Mycobacterium vaccae klada, poželjno naznačeno time da mikobakterijska infekcija je izabrana od Mycobacterium tuberculosis ili Mycobacterium avium.
12. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutska formulacija ili kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time da mikobakterijska infekcija je infekcija sa Mycobacterium tuberculosis.
13. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutska formulacija ili kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time da bolest je izabrana od tuberkuloze, lepre, Johne-ove bolesti, Buruli ili Bairnsdale čira, Crohn-ove bolesti, plućne bolesti ili plućne infekcije, upale pluća, burze, sinovijalne, tetivne, lokalizovane absces, limfadenitis, kožne i infekcije mekog tkiva, Lady Windermere sindroma, MAC plućne bolesti, diseminiranog Mycobacterium avium kompleksa (DMAC), diseminiranog Mycobacterium avium intracellulare kompleksa (DMAIC), pluća iz toplih kupatila, MAC mastitis, MAC piomiozitis, Mycobacterium avum paratuberculosis, ili granuloma.
14. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutska formulacija ili kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 13, naznačeno time da bolest je tuberkuloza.
15. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutska formulacija ili kombinacija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 11 do 14, naznačeno time da jedinjenje za upotrebu ima sledeću strukturu: