RS61296B1 - Inhibitori tropomiozinske srodne kinaze (trk) - Google Patents

Inhibitori tropomiozinske srodne kinaze (trk)

Info

Publication number
RS61296B1
RS61296B1 RS20210010A RSP20210010A RS61296B1 RS 61296 B1 RS61296 B1 RS 61296B1 RS 20210010 A RS20210010 A RS 20210010A RS P20210010 A RSP20210010 A RS P20210010A RS 61296 B1 RS61296 B1 RS 61296B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methoxy
benzyl
alkyl
methoxypyridin
mmol
Prior art date
Application number
RS20210010A
Other languages
English (en)
Inventor
John L Kane Jr
Gloria Matthews
Markus Metz
Michael Kothe
Jinyu Liu
Andrew Scholte
Original Assignee
Genzyme Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genzyme Corp filed Critical Genzyme Corp
Publication of RS61296B1 publication Critical patent/RS61296B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/5022—Aromatic phosphines (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
UNAKRSNA REFERENCA NA POVEZANE PATENTNE PRIJAVE
[0001] Nije primenljivo
IZJAVA U VEZI DRŽAVNO SPONZORISANOG ISTRAŽIVANJA
[0002] Nije primenljivo
IMENA STRANAKA UGOVORA O ZAJEDNIČKOM ISTRAŽIVANJU
[0003] Nije primenljivo
UKLJUČIVANJE PO REFERENCI DOSTAVLJENOG MATERIJALA KOMPAKT DISK
[0004] Nije primenljivo
POZADINA PRONALASKA
Oblast pronalaska
[0005] Predmetni pronalazak se odnosi na inhibitore kinaze povezane sa tropomiozinom ("Trk inhibitori"). Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske sastave koji sadrže Trk inhibitore i na upotrebu Trk inhibitora i farmaceutske sastave koji sadrže Trk inhibitore za lečenje bolesti. Predmetni pronalazak se dalje odnosi na upotrebu Trk inhibitora za lečenje inflamatornih bolesti, autoimunih bolesti, oštećenja metabolizma kostiju i raka. Inhibitori Trk iz ovog pronalaska mogu se koristiti za lečenje osteoartritisa (OA), za lečenje bolova, za lečenje postoperativnog bola, za lečenje bolova povezanih sa OA i za inhibiciju tropomiozinpovezane kinaze A (TrkA), vezanih za tropomiozin kinaze B (TrkB) i/ili povezane s tropomiozinom kinaze C (TrkC) i da inhibira c-FMS (ćelijski receptor za faktor stimulisanja kolonija-1 (CSF-1)).
Definicije
[0006] Kako se ovde koristi, termin "amino" znači slobodni radikal koji ima atom azota i 1 do 2 atoma vodonika. "Amino" se ovde uopšteno može koristiti za opis primarnog, sekundarnog ili tercijarnog amina, a oni koji poznaju ovo područje tehnike moći će lako da utvrde njegovu identifikaciju s obzirom na kontekst u kojem je ovaj termin koji se koristi u predmetnom obelodanjivanju. Termin "amin" ili "aminska grupa" ili "amonijska grupa" označava funkcionalnu grupu koja sadrži atom azota izveden iz amonijaka (NH3). Aminske grupe su poželjno primarni amini, što znači da je azot vezan za dva atoma vodonika i jednu supstituentnu grupu koja sadrži supstituisanu ili nesupstituisanu alkilnu ili arilnu grupu ili alifatsku ili aromatičnu grupu. Aminske grupe mogu biti sekundarni amini, što znači da je azot vezan za jedan atom vodonika i dve supstituentne grupe koje sadrže supstituisanu ili nesupstituisanu alkilnu ili arilnu grupu ili alifatsku ili aromatičnu grupu, kako je definisano ispod. Aminske grupe mogu biti tercijarni amini, što znači da je azot vezan za tri supstituentne grupe koje sadrže supstituisane ili nesupstituisane alkilne ili arilne grupe ili alifatsku ili aromatičnu grupu. Aminske grupe mogu takođe biti kvaternarni amini, što znači da je naznačena aminska grupa vezana za četvrtu grupu, što rezultira pozitivno naelektrisanom amonijum grupom.
[0007] Podrazumeva se da bilo koji ili svi amini u predmetnom pronalasku mogu biti u obliku slobodnog amina (to jest, kao -NH2za primarni amin) ili u protoniranom obliku sa farmaceutski prihvatljivim anjonom (to jest, kao -NH3<+>Y- za primarni amin, gde je Y-farmaceutski prihvatljiv anjon).
[0008] Kako se ovde koristi, termin "amidna grupa" označava funkcionalnu grupu koja sadrži karbonilnu grupu povezanu sa azotom. "Karbonil grupa" označava funkcionalnu grupu koja sadrži atom ugljenika dvostruko vezan za atom kiseonika, predstavljen sa (C=O).
[0009] Termin "alkan" označava zasićeni ugljovodonik, vezan jednostrukim vezama. Alkani mogu biti linearni ili razgranati. „Cikloalkani“ su zasićeni ugljovodonični prstenovi povezani jednostrukim vezama.
[0010] Kako se ovde koristi, termin "(C1-C10)alkil" označava zasićeni ravnolančani ili razgranati ili ciklični ugljovodonik koji se sastoji u osnovi od 1 do 10 atoma ugljenika i odgovarajući broj atoma vodonika. Tipično ravne ili razgranate grupe imaju od jedan do deset ugljenika, ili tipičnije jedan do pet ugljenika. Primeri (C1-C10)alkil grupa uključuju metil (predstavljen sa -CH3), etil (predstavljen sa -CH2-CH3), n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, itd. Ostale (C1-C-10)alkil grupe će biti lako uočljive stručnjacima u ovoj oblasti s obzirom na korist predmetnog obelodanjivanja.
[0011] Kako se ovde koristi, termin "(C2-C9)heteroalkil" označava zasićeni ravnolančani ili razgranati ili ciklični ugljovodonik koji se sastoji u osnovi iz 2 do 10 atoma, pri čemu je 2 do 9 atoma ugljenik, a preostali atom(i) su izabrani iz grupe koju čine azot, sumpor i kiseonik. Primerne (C2-C9)heteroalkilne grupe biće lako očigledne onima koji veruju u stanje tehnike s obzirom na korist predmetnog obelodanjivanja.
[0012] Kao što je ovde korišćen, termin "(C3-C10)cikloalkil" označava nearomatičnu zasićenu ugljovodoničnu grupu koja formira bar jedan prsten koji se sastoji iz 3 do 10 atoma ugljenika i odgovarajući broj atoma vodonika. (C3-C10)cikloalkilne grupe mogu biti monociklične ili multiciklične. Pojedinačni prstenovi multicikličnih cikloalkilnih grupa mogu imati različite veze, na primer, spojene, premoštene, spiro, itd., pored supstitucije kovalentne veze. Primeri (C3-C10)cikloalkil grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, norbornanil, biciklo-oktanil, oktahidro-pentalenil, spiro-dekanil, ciklopropil supstituisan sa ciklobutil, ciklobutil supstituisan sa ciklopentil, drugi ciklopentil, drugi (C3-C10)cikloalkil grupe će biti lako vidljive stručnjacima u ovoj oblasti s obzirom na korist predmetnog obelodanjivanja.
[0013] Kako se ovde koristi, termin "(C2-C9)heterocikloalkil" označava nearomatičnu grupu koja ima 3 do 10 atoma koji čine najmanje jedan prsten, pri čemu je 2 do 9 atoma u prstenu ugljenika i izabrani su preostali atomi u prstenu iz grupe koju čine azot, sumpor i kiseonik. (C2-C9)heterocikloalkil grupe mogu biti monociklične ili multiciklične. Pojedinačni prstenovi takvih multicikličnih heterocikloalkil grupa mogu imati različite veze, na primer, spojene, premoštene, spiro, itd., pored supstitucije kovalentne veze. Primeri (C2-C9)heterocikloalkilnih grupa uključuju pirolidinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidropiranil, piranil, tiopiranil, aziridinil, azetidinil, oksiranil, metilendioksil, hromenil, barbituril, izoksazolidinil, 1,3-oksazolidin-3-il, izotiazolidinil, 1,3-tiazolidin-3-il, 1,2-pirazolidin-2-il, 1,3-pirazolidin-1-il, piperidinil, tiomorfolinil, 1,2-tetrahidrotiazin-2-il, 1,3- tetrahidrotiazin-3-il, tetrahidrotiadiazinil, morfolinil, 1,2-tetrahidrodijazin-2-il, 1,3-tetrahidrodijazin-1-il, tetrahidroazepinil, piperazinil, piperizin-2-onil, piperizin-3-onil, hromanil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, imidazolidinil, 2- imidazolidinil, 1,4-dioksanil, 8-azabiciklo[3.2.1]oktanil, 3-azabicklo[3.2.1]oktanil, 3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktanil, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptanil, 2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktanil, oktahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazinil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil 2-azaspiro[4.4]nonanil, 7-oksa-1-aza-spiro[4.4]nonanil, 7-azabiciklo[2.2.2]heptanil, oktahidro-1H-indolil, itd. (C2-C9)heterocikloalkil grupa je obično vezana za glavnu strukturu preko atoma ugljenika ili azota. Druge (C2-C9)heterocikloalkilne grupe biće lako očigledne onima koji veruju u stanje tehnike s obzirom na korist ovog otkrića.
[0014] Termin "alifatska grupa" ili "alifatična" označava nearomatičnu grupu koja se sastoji iz ugljenika i vodonika i može opciono da uključuje jednu ili više dvostrukih i/ili trostrukih veza. Drugim rečima, alifatska grupa je bilo koja grupa koja se sastoji iz ugljenika i vodonika i koja ne sadrži aromatične funkcije. Alifatična grupa može biti ravnolančana, razgranata ili ciklična i tipično sadrži između oko jednog i oko 24 atoma ugljenika.
[0015] Termin "aril grupa" može se koristiti naizmenično za "aril", "arilni prsten", "aromatični", "aromatičnu grupu" i "aromatični prsten". Arilne grupe uključuju karbociklične aromatične grupe, tipično sa šest do četrnaest atoma ugljenika u prstenu. Arilne grupe takođe uključuju heteroarilne grupe, koje tipično imaju pet do četrnaest atoma u prstenu sa jednim ili više heteroatoma izabranih između azota, kiseonika i sumpora.
[0016] Kako se ovde koristi, termin "(C6-C14)aril" označava aromatičnu funkcionalnu grupu koja ima 6 do 14 atoma ugljenika koji čine najmanje jedan prsten.
[0017] Kako se ovde koristi, termin "(C2-C9)heteroaril" označava aromatičnu funkcionalnu grupu koja ima 5 do 10 atoma koji čine najmanje jedan prsten, pri čemu je 2 do 9 atoma u prstenu ugljenika i izabrani su preostali atomi u prstenu iz grupe koju čine azot, sumpor i kiseonik. (C2-C9)heteroarilne grupe mogu biti monociklične ili multiciklične. Pojedinačni prstenovi takvih višecikličnih heteroarilnih grupa mogu imati različite mogućnosti povezivanja, npr., spojene itd. pored kovalentne supstitucije veza. Primerne (C2-C9)heteroarilne grupe uključuju furil, tienil, tiazolil, pirazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, imidazolil, 1,3,5-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,3,5-tiadiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, 1,2,4-triazinil, 1,2,3-triazinil, 1,3,5-triazinil, pirazolo[3,4-b]piridinil, cinolinil, pteridinil, purinil, 6,7-dihidro-5H-[1]pirindinil, benzo[b]tiofenil, 5,6,7,8-tetrahidrohinolin-3-il, benzoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzisoksazolil, benzimidazolil, tianaftenil, izotianaftenil, benzofuranil, izobenzofuranil, izoindolil, indolil, indolizinil, indazolil, izohinolil, hinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil i benzoksazinil, itd. (C2-C9)heteroarilna grupa je obično pričvršćen za glavnu strukturu preko atoma ugljenika, međutim, stručnjaci u ovoj oblasti će shvatiti kada određeni drugi atomi, na primer, atomi hetero prstena, mogu biti vezani za glavnu strukturu. Druge (C2-C9)heteroaril grupe biće lako očigledne onima koji veruju u stanje tehnike s obzirom na korist ovog otkrića.
[0018] Kako se ovde koristi, termin "alkil amin" označava (C1-C10)alkil koji sadrži primarnu, sekundarnu ili tercijarnu aminsku grupu umesto jednog atoma vodonika, predstavljenu (C1-C10)alkil aminom i ((C1-C10)alkil)2amin.
[0019] Termin "alkil estar" označava (C1-C10)alkil koji sadrži estarsku grupu umesto jednog atoma vodonika, predstavljenu sa -O(O)C-(C1-C10)alkilom.
[0020] Termin "alkilna kiselina" označava (C1-C10)alkil koji sadrži grupu karboksilne kiseline umesto jednog atoma vodonika, predstavljenu (C1-C10)alkil-COOH.
[0021] Termin "alifatična kiselina" označava kiselinu nearomatičnih ugljovodonika, predstavljenu (C1-C10)alkil-COOH i (C3-C10)cikloalkil-COOH.
[0022] Termin "halo" označava fluor (F), hlor (Cl), brom (Br), jod (I) ili astatinski (At) jon.
[0023] Termin "metoksi" označava (C1)alkil koji sadrži kiseonik umesto jednog atoma vodonika, predstavljen sa -(O)CH3.
[0024] Termin "poliol" označava alkohol koji sadrži više hidroksilnih (-OH) grupa.
[0025] "Supstituisani" znači supstituciju ugljenika u alkilnim, heterocikličnim ili aril grupama sa jednim ili više supstituenata koji nisu ugljenik. Nekarbonski supstituenti se biraju između azota, kiseonika i sumpora.
[0026] „Nesupstituisana“ znači da se grupa sastoji samo od vodonika i ugljenika.
[0027] Prsten od 3 do 10 članova znači zatvoreni prsten; prsten sa 3 do 10 članova može biti acikličan, aromatičan ili heterocikličan.
[0028] Termin "farmaceutski prihvatljiv anjon" označava anjon koji je pogodan za farmaceutsku upotrebu. Farmaceutski prihvatljivi anjoni uključuju, ali nisu ograničeni na halogenide, karbonat, bikarbonat, sulfat, bisulfat, hidroksid, nitrat, persulfat, fosfat, sulfit, acetat, askorbat, benzoat, citrat, dihidrogen citrat, hidrogen citrat, oksalat, sukcinat, tartrat, tauroholat, glikoholat i holat.
[0029] Termin "dikarbonil" odnosi se na organski molekul koji sadrži dve ili više susednih karbonilnih grupa. Karbonilne grupe, predstavljene sa C=O, mogu biti, na primer, aldehidi, ketoni i druge grupe sa atomom kiseonika dvostruko vezanim za atom ugljenika. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na glioksal, metilglioksal, dimetil glioksal i 3-deoksiglukozon.
[0030] Termin "pacijent" označava životinju, uključujući čoveka i druge sisare kojima je to potrebno.
Povezano stanje tehnike
[0031] US 2008/0242695 obelodanjuje derivate 1H-imidazo[4,5-b]piridino-2-ol i postupci lečenja mišićne slabosti i/ili kaheksije, postupci lečenja koje se koriste kao deo režima rehabilitacije ili kondicioniranja ili postupci lečenja krhkosti, post-polio sindroma, gojaznosti, sarkopenije, sindroma rasipanja, grčenja mišića i drugih indikacija. US 2012/0184535 obelodanjuje derivate 1H-benzo[d]imidazola i njihovu upotrebu za lečenje karcinoma u zavisnosti od serin-treonin i tirozin kinaza.
KRATAK REZIME PRONALASKA
[0032] Opisano je jedinjenje sa strukturom Formule (I):
gde:
n je 1, 2, 3, 4 ili 5;
m je 0, 1, 2, 3 ili 4;
Q<1>je H, halo ili (C6-C14)aril, (C2-C9)heteroaril, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, gde je (C6-C14)aril, (C2-C9)heteroaril, (C3-C10)cikloalkil, ili (C2-C9)heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednom do četiri grupe izabrane iz (C1-C10)alkila, (C2-C9)heteroalkila, (C3-C10)cikloalkila, (C2-C9)heterocikloalkila, (C6-C14)arila,
(C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alkilamina, (C1-C10)alkil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alkila, COOH-(C3-C10)cikloalkila, (C1-C10)alkil-O-, -OH, -NH2, R<7>R<8>N-, R<7>R<8>N(O)C-, R<7>(O)CR<8>N-, F3C-, NC-, (C3-C10)alkil(O)P-, (C3-C10)alkil-S-, (C3-C10)cikloalkil-S-, (C6C14)aril-S-, (C2-C9)heteroalkil-S-, (C2-C9)heterocikloalkil-S-, (C2-C9)heteroaril-S-, (C3-C10)alkil(O)S-, (C3-C10)cikloalkil(O)S-, (C6-C14)aril(O)S-, (C2-C9)heteroalkil(O)S-, (C2-C9)heterocikloalkil(O)S-, (C2-C9)heteroaril(O)S-, (C3-C10)alkil-O2S-, (C3-C10)cikloalkil-O2S-, (C6-C14)aril-O2S-, (C2-C9)heteroalkil-O2S-, (C2-C9)heterocikloalkil-O2S-, (C2-C9)heteroaril-O2S-, ili R<7>R<8>NO2S-, gde su R<7>i R<8>svaki nezavisno H, (C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, (C6-C14)aril, ili (C2-C9)heteroaril;
Q<2>je (C6-C14)aril, (C2-C9)heteroaril, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil,
gde je (C6-C14)aril, (C2-C9)heteroaril, (C3-C10)cikloalkil, ili (C2-C9)heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednom do četiri grupe izabrane iz (C1-C10)alkila, (C2-C9)heteroalkila, (C3-C10)cikloalkila, (C2-C9)heterocikloalkila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alkilamina, (C1-C10)alkil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alkila, COOH-(C3-C10)cikloalkila, (C1-C10)alkil-O-, -OH, -NH2, R<7>R<8>N-, R<7>R<8>N(O)C-, R<7>(O)CR<8>N-, F3C-, NC-, (C3-C10)alkil(O)P-, (C3-C10)alkil-S-, (C3-C10)cikloalkil-S-, (C6-C14)aril-S-, (C2-C9)heteroalkil-S-, (C2-C9)heterocikloalkil-S-, (C2-C9)heteroaril-S-, (C3-C10)alkil(O)S-, (C3-C10)cikloalkil(O)S-, (C6-C14)aril(O)S-, (C2-C9)heteroalkil(O)S-, (C2-C9)heterocikloalkil(O)S-, (C2-C9)heteroaril(O)S-, (C3-C10)alkil-O2S-, (C3-C10)cikloalkil-O2S-, (C6-C14)aril-O2S-, (C2-C9)heteroalkil-O2S-, (C2-C9)heterocikloalkil-O2S-, (C2-C9)heteroaril-O2S-, ili R<7>R<8>NO2S-,
gde su R<7>i R<8>svaki nezavisno H, (C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, (C6-C14)aril, ili (C2-C9)heteroaril;
X je CH, N, ili CR<9>,
gde je R<9>(C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, (C6-C14)aril, (C2-C9)heteroaril, (C1-C10)alkilamin, (C1-C10)alkil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alkil, COOH-(C3-C10)cikloalkil, (C1-C10)alkil-O-, -OH, -NH2;
R<1>je H, halo, (C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C1-C10)alkilamin ili NH2;
R<2>je H, halo, (C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C1-C10)alkilamin, (C1-C10)alkil-O-, ili NH2; R<3>i R<4>su svaki nezavisno H, (C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil,
(C1-C10)alkilamin, O-(C1-C10)alkil, ili NH2ili R<3>i R<4>uzimaju se zajedno sa ugljenikom za koji su vezani da bi formirali prsten od 3 do 10 članova,
pri čemu je prsten od 3 do 10 članova opciono supstituisan sa jednom do četiri grupe izabrane iz (C1-C10)alkila, (C2-C9)heteroalkila, (C3-C10)cikloalkila, (C2-C9)heterocikloalkila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alkilamina, (C1-C10)alkil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alkila, COOH-(C3-C10)cikloalkila, (C1-C10)alkil-O-, -OH, - NH2; i
R<5>i R<6>su svaki nezavisno H, (C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C1-C10)alkilamin, O-(C1-C10)alkil, ili NH2ili R<5>i R<6>uzimaju se zajedno sa ugljenikom za koji su vezani da bi formirali prsten od 3 do 10 članova,
pri čemu je prsten od 3 do 10 članova opciono supstituisan sa jednom do četiri grupe izabrane iz (C1-C10)alkila, (C2-C9)heteroalkila, (C3-C10)cikloalkila, (C2-C9)heterocikloalkila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alkilamina, (C1-C10)alkil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alkila, COOH-(C3-C10)cikloalkila, (C1-C10)alkil-O-, -OH, - NH2;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0033] Opisano je jedinjenje formule (I), gde n je 1, 2 ili 3.
[0034] Opisano je jedinjenje formule (I), gde m je 0, 1 ili 2.
[0035] Opisano je jedinjenje formule (I), gde n je 1 i m je 1.
[0036] Opisano je jedinjenje formule (I), pri čemu je Q<1>H ili (C6-C14)aril ili (C2-C9)heteroaril gde je (C6-C14)aril ili (C2-C9)heteroaril opciono supstituisan sa jednom do četiri grupe izabrane iz (C1-C10)alkila, (C2-C9)heteroalkila, (C3-C10)cikloalkila, (C2-C9)heterocikloalkila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alkilamina, (C1-C10)alkil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alkila, COOH-(C3-C10)cikloalkila, (C1-C10)alkil-O-, -OH, -NH2, R<7>R<8>N-, R<7>R<8>N(O)C-, R<7>(O)CR<8>N-, F3C-, NC-, (C3-C10)alkil(O)P-, (C3-C10)alkil-S-, (C3-C10)cikloalkil-S-, (C6-C14)aril-S-, (C2-C9)heteroalkil-S-, (C2-C9)heterocikloalkil-S-, (C2-C9)heteroaril-S-, (C3-C10)alkil(O)S-, (C3-C10)cikloalkil(O)S-, (C6-C14)aril(O)S-, (C2-C9)heteroalkil(O)S-, (C2-C9)heterocikloalkil(O)S-, (C2-C9)heteroaril(O)S-, (C3-C10)alkil-O2S-, (C3-C10)cikloalkil-O2S-, (C6-C14)aril-O2S-, (C2-C9)heteroalkil-O2S-, (C2-C9)heterocikloalkil-O2S-, (C2-C9)heteroaril-O2S-, ili R<7>R<8>NO2S-, gde su R<7>i R<8>svaki nezavisno H, (C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, (C6-C14)aril, (C2-C9)heteroaril.
[0037] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje formule (I), gde Q<2>je (C6-C14) aril ili (C2-C9)heteroaril, opciono supstituisan sa jednom do četiri grupe odabrane od (C3-C10)alkila, (C2-C9)heteroalkila, (C3-C10)cikloalkila, (C2-C9)heterocikloalkila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alkilamina, (C1-C10)alkil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alkila, COOH-(C3-C10)cikloalkila, (C1-C10)alkil-O-, -OH, -NH2, R<7>R<8>N-, R<7>R<8>N(O)C-, R<7>(O)CR<8>N-, F3C-, NC-, (C3-C10)alkil(O)P-, (C3-C10)alkil-S-, (C3-C10)cikloalkil-S-, (C6-C14)aril-S-, (C2-C9)heteroalkil-S-, (C2-C9)heterocikloalkil-S-, (C2-C9)heteroaril-S-, (C3-C10)alkil(O)S-, (C3-C10)cikloalkil(O)S-, (C6-C14)aril(O)S-, (C2-C9)heteroalkil(O)S-, (C2-C9)heterocikloalkil(O)S-, (C2-C9)heteroaril(O)S-, (C3-C10)alkil-O2S-, (C3-C10)cikloalkil-O2S-, (C6-C14)aril-O2S-, (C2-C9)heteroalkil-O2S-, (C2-C9)heterocikloalkil-O2S-, (C2-C9)heteroaril-O2S-, ili R<7>R<8>NO2S-, gde su R<7>i R<8>svaki nezavisno H, (C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, (C6-C14)aril, (C2-C9)heteroaril.
[0038] Opisano je jedinjenje formule (I), gde X je CH ili N.
[0039] Opisano je jedinjenje formule (I), gde je R<1>H, halo, NH2ili (C1-C10)alkil.
[0040] Opisano je jedinjenje formule (I), pri čemu je R<2>H, halo, (C1-C10)alkil, ili (C1-C10)alkil-O-. Predmetni pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje formule u kome je R<2>CH3-O--ili CH3-CH2-O-.
[0041] Opisano je jedinjenje formule (I), pri čemu je svaki od R<3>i R<4>H.
1
[0042] Opisano je jedinjenje formule (I), pri čemu je svaki od R<5>i R<6>H.
[0043] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), sa strukturom formule (II):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0044] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) sa strukturom formule (II)
gde:
n je 1, 2, 3, 4 ili 5;
m je 1;
Q<1>je (C2-C9)heteroaril opciono supstituisana sa jednom do četiri grupe izabrane iz (C1-C10)alkila, (C2-C9)heteroalkila, (C3-C10)cikloalkila, (C2-C9)heterocikloalkila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alkilamina, (C1-C10)alkil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alkila, COOH-(C3-C10)cikloalkila, (C1-C10)alkil-O-, -OH, -NH2, R<7>R<8>N-, R<7>R<8>N(O)C-, R<7>(O)CR<8>N-, F3C-, NC-, (C3-C10)alkil(O)P-, (C3-C10)alkil-S-, (C3-C10)cikloalkil-S-, (C6-C14)aril-S-, (C2-C9)heteroalkil-S-, (C2-C9)heterocikloalkil-S-, (C2-C9)heteroaril-S-, (C3-C10)alkil(O)S-, (C3C10)cikloalkil(O)S-, (C6-C14)aril(O)S-, (C2-C9)heteroalkil(O)S-, (C2-C9)heterocikloalkil(O)S-, (C2-C9)heteroaril(O)S-, (C3-C10)alkil-O2S-, (C3-C10)cikloalkil-O2S-, (C6-C14)aril-O2S-, (C2-C9)heteroalkil-O2S-, (C2-C9)heterocikloalkil-O2S-, (C2-C9)heteroaril-O2S-, ili R<7>R<8>NO2S-, gde su R<7>i R<8>svaki nezavisno H, (C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, (C6-C14)aril, ili (C2-C9)heteroaril;
Q<2>je (C6-C14)aril, (C2-C9)heteroaril, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil,
gde je (C6-C14)aril, (C2-C9)heteroaril, (C3-C10)cikloalkil, ili (C2-C9)heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednom do četiri grupe izabrane iz (C1-C10)alkila, (C2-C9)heteroalkila, (C3-C10)cikloalkila, (C2-C9)heterocikloalkila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alkilamina, (C1-C10)alkil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alkila, COOH-(C3-C10)cikloalkila, (C1-C10)alkil-O-, -OH, -NH2, R<7>R<8>N-, R<7>R<8>N(O)C-, R<7>(O)CR<8>N-, F3C-, NC-, (C3-C10)alkil(O)P-, (C3-C10)alkil-S-, (C3-C10)cikloalkil-S-, (C6-C14)aril-S-, (C2-C9)heteroalkil-S-, (C2-C9)heterocikloalkil-S-, (C2-C9)heteroaril-S-, (C3-C10)alkil(O)S-, (C3-C10)cikloalkil(O)S-, (C6-C14)aril(O)S-, (C2-C9)heteroalkil(O)S-, (C2-C9)heterocikloalkil(O)S-, (C2-C9)heteroaril(O)S-, (C3-C10)alkil-O2S-, (C3-C10)cikloalkil-O2S-, (C6-C14)aril-O2S-, (C2-C9)heteroalkil-O2S-, (C2-C9)heterocikloalkil-O2S-, (C2-C9)heteroaril-O2S-, ili R<7>R<8>NO2S-,
gde su R<7>i R<8>svaki nezavisno H, (C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, (C6-C14)aril, ili (C2-C9)heteroaril;
X je CH, N, ili CR<9>,
gde je R<9>(C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, (C6-C14)aril, (C2-C9)heteroaril, (C1-C10)alkilamin, (C1-C10)alkil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alkil, COOH-(C3-C10)cikloalkil, (C1-C10)alkil-O-, -OH, -NH2
R<1>je H, halo, (C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C1-C10)alkilamin ili NH2i
R<2>je H, halo, (C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C1-C10)alkilamin, (C1-C10)alkil-O-, ili NH2; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0045] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje formule (II), gde je n 1, 2 ili 3.
[0046] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje formule (II), gde je n 1.
[0047] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske sastave koji sadrže jedinjenje formule (I).
[0048] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupke lečenja inflamatornih bolesti, autoimunih bolesti, defekata metabolizma kostiju ili karcinoma kod pacijenta kome je to potrebno, što uključuje davanje pacijentu jedinjenja prema formuli (I).
[0049] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupke lečenja osteoartritisa kod pacijenta kome je to potrebno, što uključuje davanje pacijentu jedinjenja prema formuli (I).
[0050] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupke lečenja bola kod pacijenta kome je to potrebno, što uključuje davanje pacijentu jedinjenja prema formuli (I).
[0051] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupke lečenja bola povezanog sa osteoartritisom kod pacijenta kome je to potrebno, što uključuje davanje pacijentu jedinjenja prema formuli (I).
[0052] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupke inhibicije tropomiozin-srodne kinaze A kod pacijenta, koji se sastoje od davanja pacijentu jedinjenja prema formuli (I).
[0053] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupke inhibicije tropomiozin-srodne kinaze B kod pacijenta, koji se sastoje od davanja pacijentu jedinjenja prema formuli (I).
[0054] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupke inhibicije tropomiozin-srodne kinaze C kod pacijenta, koji se sastoje od davanja pacijentu jedinjenja prema formuli (I).
[0055] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupke inhibicije c-FMS kod pacijenta koji se sastoje od davanja pacijentu jedinjenja prema formuli (I).
KRATAK OPIS NEKOLIKO POGLEDA CRTEŽA
[0056] Nije primenljivo
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0057] Predmetni pronalazak se odnosi na inhibitore kinaze povezane sa tropomiozinom (Trk inhibitori). Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske sastave koji sadrže Trk inhibitore i na upotrebu Trk inhibitora i farmaceutske sastave koji sadrže Trk inhibitore za lečenje bolesti. Predmetni pronalazak se dalje odnosi na upotrebu Trk inhibitora za lečenje inflamatornih bolesti, autoimunih bolesti, oštećenja metabolizma kostiju i raka. Inhibitori Trk
1
iz predmetnog pronalaska mogu se koristiti za lečenje osteoartritisa (OA), za lečenje bolova povezanih sa OA i za inhibiranje kinaze A povezane s tropomiozinom (TrkA), kinaze B (TrkB) povezane sa tropomiozinom, kinaze C povezane sa tropomiozinom (TrkC) i da inhibira c-FMS (ćelijski receptor za faktor stimulisanja kolonija-1 (CSF-1)).
[0058] Kinaze povezane sa tropomiozinom (Trk) su receptori sa visokim afinitetom koje aktiviraju faktori rastvorljivog rasta nazvani neutrofinima (NT). TrkA, takođe poznat kao neurotrofni receptor tirozin kinaze tip 1, aktivira se pomoću faktora rasta nerva (NGF). TrkB se aktivira iz mozga dobijenog faktora rasta i NT-4/5. TrkC aktivira NT3. Aktivacija Trk dovodi do aktivacije nizvodnih kinaza koje su umešane u ćelijsku signalizaciju, uključujući ćelijsku proliferaciju, preživljavanje, angiogenezu i metastaze. Trk je umešan u brojne bolesti, uključujući OA.
[0059] Pronalazak se takođe odnosi na inhibitore c-FMS (ćelijski receptor za faktor stimulacije kolonije-1 (CSF-1). C-FMS igra ulogu u regulaciji funkcije makrofaga, a veruje se da igra ulogu kod inflamatornih bolesti, autoimunih bolesti, defekata metabolizma kostiju i karcinoma (Burns and Wilks, 2011, Informa Healthcare).
[0060] OA je rasprostranjena i iscrpljujuća bolest zglobova koju karakterišu hronični bol i uništavanje zglobne hrskavice. Nedavna klinička ispitivanja potvrdila su ulogu blokiranja NGF u bolovima u kolenu OA, pokazujući značajno ublažavanje bolova i visoku stopu odgovora kod pacijenata lečenih intravenskom infuzijom antitela koja blokiraju anti-NGF (Lane, 2010, N Engl J Med). Međutim, ovaj način može dovesti do povećanog rizika od neželjenih događaja usled sistemske inhibicije NGF signalizacije (FDA Arthritis Advisory Committee Meeting to Discuss Safety Issues Related to the Anti-Nerve Growth Factor Agents; http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/Calendar/ucm286556.htm) Shodno tome, usvojen je novi pristup usmerenom na NGF posredovanu bol od OA kroz razvoj Trk inhibitora, posebno TrkA inhibitora, receptora visokog afiniteta za NGF (Nicol, 2007, Molecular Interv). Trk inhibitori iz predmetnog pronalaska se isporučuju lokalno i na taj način se izbegava sistemska distribucija primećena kod intravenskog davanja anti-NGF. Ova strategija lečenja pruža poboljšanu pogodnost doziranja, kao i veću sigurnost omogućavanjem održavanja fiziološki neophodne NGF signalizacije (tj. održavanje senzornog/simpatičnog nerva, angiogeneza) na ne-lokalnim mestima.
[0061] Trk inhibitori predmetnog pronalaska su derivati benzimidazola. Inhibitori Trk su mali molekuli za lokalno davanje.
[0062] Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske sastave koji sadrže Trk inhibitore. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na metode inhibicije Trk sa Trk inhibitorima i postupke lečenja bolesti Trk inhibitorima. Pronalazak se takođe odnosi na postupke lečenja OA, postupke lečenja bolova i postupke lečenja postoperativnog bola i postupke lečenja bolova povezanih sa OA pomoću Trk inhibitora. Inhibitori Trk i farmaceutski sastavi koji sadrže inhibitore Trk mogu se davati u više oblika doziranja, uključujući injekciju za lokalnu primenu. Trk inhibitori su aktivni farmaceutski sastojak u farmaceutskim sastavima koji sadrže inhibitore Trk; inhibitori Trk se takođe mogu davati istovremeno i/ili zajedno sa drugim aktivnim sastojcima za lečenje bolesti, uključujući OA i bol povezan sa OA.
[0063] Opisano je jedinjenje sa strukturom Formule (I):
gde:
n je 1, 2, 3, 4 ili 5;
m je 0, 1, 2, 3 ili 4;
Q<1>je H, halo ili (C6-C14)aril, (C2-C9)heteroaril, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, gde je (C6-C14)aril, (C2-C9)heteroaril, (C3-C10)cikloalkil, ili (C2-C9)heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednom do četiri grupe izabrane iz (C1-C10)alkila, (C2-C9)heteroalkila, (C3-C10)cikloalkila, (C2-C9)heterocikloalkila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-
1
C10)alkilamina, (C1-C10)alkil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alkila, COOH-(C3-C10)cikloalkila, (C1-C10)alkil-O-, -OH, -NH2, R<7>R<8>N-, R<7>R<8>N(O)C-, R<7>(O)CR<8>N-, F3C-, NC-, (C3-C10)alkil(O)P-, (C3-C10)alkil-S-, (C3-C10)cikloalkil-S-, (C6-C14)aril-S-, (C2-C9)heteroalkil-S-, (C2-C9)heterocikloalkil-S-, (C2-C9)heteroaril-S-, (C3-C10)alkil(O)S-, (C3-C10)cikloalkil(O)S-, (C6-C14)aril(O)S-, (C2-C9)heteroalkil(O)S-, (C2-C9)heterocikloalkil(O)S-, (C2-C9)heteroaril(O)S-, (C3-C10)alkil-O2S-, (C3-C10)cikloalkil-O2S-, (C6-C14)aril-O2S-,
(C2-C9)heteroalkil-O2S-, (C2-C9)heterocikloalkil-O2S-, (C2-C9)heteroaril-O2S-, ili R<7>R<8>NO2S-,
gde su R<7>i R<8>svaki nezavisno H, (C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, (C6-C14)aril, ili (C2-C9)heteroaril;
Q<2>je (C6-C14)aril, (C2-C9)heteroaril, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil,
gde je (C6-C14)aril, (C2-C9)heteroaril, (C3-C10)cikloalkil, ili (C2-C9)heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednom do četiri grupe izabrane iz (C1-C10)alkila, (C2-C9)heteroalkila, (C3-C10)cikloalkila, (C2-C9)heterocikloalkila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alkilamina, (C1-C10)alkil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alkila, COOH-(C3-C10)cikloalkila, (C1-C10)alkil-O-, -OH, -NH2, R<7>R<8>N-, R<7>R<8>N(O)C-, R<7>(O)CR<8>N-, F3C-, NC-, (C3-C10)alkil(O)P-, (C3-C10)alkil-S-, (C3-C10)cikloalkil-S-, (C6-C14)aril-S-, (C2-C9)heteroalkil-S-, (C2-C9)heterocikloalkil-S-, (C2-C9)heteroaril-S-, (C3-C10)alkil(O)S-, (C3-C10)cikloalkil(O)S-, (C6-C14)aril(O)S-, (C2-C9)heteroalkil(O)S-, (C2-C9)heterocikloalkil(O)S-, (C2-C9)heteroaril(O)S-, (C3-C10)alkil-O2S-, (C3-C10)cikloalkil-O2S-, (C6-C14)aril-O2S-, (C2-C9)heteroalkil-O2S-, (C2-C9)heterocikloalkil-O2S-, (C2-C9)heteroaril-O2S-, ili R<7>R<8>NO2S-,
gde su R<7>i R<8>svaki nezavisno H, (C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, (C6-C14)aril, ili (C2-C9)heteroaril;
X je CH, N, ili CR<9>,
gde je R<9>(C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, (C6-C14)aril, (C2-C9)heteroaril, (C1-C10)alkilamin, (C1-C10)alkil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alkil, COOH-(C3-C10)cikloalkil, (C1-C10)alkil-O-, -OH, -NH2;
R<1>je H, halo, (C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C1-C10)alkilamin ili NH2;
R<2>je H, halo, (C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C1-C10)alkilamin, (C1-C10)alkil-O-, ili NH2; R<3>i R<4>su svaki nezavisno H, (C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C1-C10)alkilamin, O-(C1-C10)alkil, ili NH2ili R<3>i R<4>uzimaju se zajedno sa ugljenikom za koji su vezani da bi formirali prsten od 3 do 10 članova,
pri čemu je prsten od 3 do 10 članova opciono supstituisan sa jednom do četiri grupe izabrane iz (C1-C10)alkila, (C2-C9)heteroalkila, (C3-C10)cikloalkila, (C2-C9)heterocikloalkila, (C6-
1
C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alkilamina, (C1-C10)alkil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alkila, COOH-(C3-C10)cikloalkila, (C1-C10)alkil-O-, -OH, - NH2; i
R<5>i R<6>su svaki nezavisno H, (C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C1-C10)alkilamin, O-(C1-C10)alkil, ili NH2ili R<5>i R<6>uzimaju se zajedno sa ugljenikom za koji su vezani da bi formirali prsten od 3 do 10 članova,
pri čemu je prsten od 3 do 10 članova opciono supstituisan sa jednom do četiri grupe izabrane iz (C1-C10)alkila, (C2-C9)heteroalkila, (C3-C10)cikloalkila, (C2-C9)heterocikloalkila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alkilamina, (C1-C10)alkil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alkila, COOH-(C3-C10)cikloalkila, (C1-C10)alkil-O-, -OH, - NH2;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0064] U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), gde je n 1, 2 ili 3. U drugom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), gde je n 1. U drugom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), gde je n 2. U još jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), gde je n 3.
[0065] Opisano je jedinjenje formule (I), gde m je 0, 1 ili 2. U drugom otelotvorenju, opisano je jedinjenje formule (I), gde je m 0. U drugom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I), gde je m 1. U još jednom otelotvorenju, opisano je jedinjenje formule (I), gde je m 2.
[0066] U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), gde je n 1 i m je 1.
[0067] Opisano je jedinjenje formule (I), pri čemu Q<1>je H ili (C6-C14)aril ili (C2-C9)heteroaril opciono supstituisan sa jednom do četiri grupe izabrane iz (C1-C10)alkila, (C2-C9)heteroalkila, (C3-C10)cikloalkila, (C2-C9)heterocikloalkila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alkilamina, (C1-C10)alkil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alkila, COOH-(C3-C10)cikloalkila, (C1-C10)alkil-O-, -OH, -NH2, R<7>R<8>N-, R<7>R<8>N(O)C-, R<7>(O)CR<8>N-, F3C-, NC-, (C3-C10)alkil(O)P-, (C3-C10)alkil-S-, (C3-C10)cikloalkil-S-, (C6-C14)aril-S-, (C2-C9)heteroalkil-S-, (C2-C9)heterocikloalkil-S-, (C2-C9)heteroaril-S-, (C3-C10)alkil(O)S-, (C3-C10)cikloalkil(O)S-, (C6-C14)aril(O)S-, (C2-C9)heteroalkil(O)S-, (C2-C9)heterocikloalkil(O)S-, (C2-C9)heteroaril(O)S-, (C3-C10)alkil-O2S-, (C3-C10)cikloalkil-O2S-, (C6-C14)aril-O2S-, (C2-C9)heteroalkil-O2S-, (C2-
1
C9)heterocikloalkil-O2S-, (C2-C9)heteroaril-O2S-, ili R<7>R<8>NO2S-, gde su R<7>i R<8>svaki nezavisno H, (C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, (C6-C14)aril, (C2-C9)heteroaril. U još jednom otelotvorenju, opisano je jedinjenje formule (I), gde je Q<1>H. U još jednom otelotvorenju, opisano je jedinjenje formule (I), gde je Q<1>(C6-C14)aril, opciono supstituisan sa jednim do četiri grupe odabrane iz (C1-C10)alkila, (C2-C9)heteroalkila, (C3-C10)cikloalkila, (C2-C9)heterocikloalkila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alkilamina, (C1-C10)alkil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alkila, COOH-(C3-C10)cikloalkila, (C1-C10)alkil-O-, -OH, -NH2, R<7>R<8>N-, R<7>R<8>N(O)C-, R<7>(O)CR<8>N-, F3C-, NC-, (C3-C10)alkil(O)P-, (C3-C10)alkil-S-, (C3-C10)cikloalkil-S-, (C6-C14)aril-S-, (C2-C9)heteroalkil-S-, (C2-C9)heterocikloalkil-S-, (C2-C9)heteroaril-S-, (C3-C10)alkil(O)S-, (C3-C10)cikloalkil(O)S-, (C6-C14)aril(O)S-, (C2-C9)heteroalkil(O)S-, (C2-C9)heterocikloalkil(O)S-, (C2-C9)heteroaril(O)S-, (C3-C10)alkil-O2S-, (C3-C10)cikloalkil-O2S-, (C6-C14)aril-O2S-, (C2-C9)heteroalkil-O2S-, (C2-C9)heterocikloalkil-O2S-, (C2-C9)heteroaril-O2S-, ili R<7>R<8>NO2S-, gde su R<7>i R<8>svaki nezavisno H, (C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, (C6-C14)aril, (C2-C9)heteroaril.
[0068] U još jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje formule (I), gde je Q<1>(C2-C9)heteroaril opciono zamenjen jednom do četiri grupe izabrane iz (C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, (C6-C14)aril, (C2-C9)heteroaril, (C1-C10)alkilamin, (C1-C10)alkil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alkil, COOH-(C3-C10)cikloalkil, (C1-C10)alkil-O-, -OH, -NH2, R<7>R<8>N-, R<7>R<8>N(O)C-, R<7>(O)CR<8>N-, F3C-, NC-, (C3-C10)alkil(O)P-, (C3-C10)alkil-S-, (C3-C10)cikloalkil-S-, (C6-C14)aril-S-, (C2-C9)heteroalkil-S-, (C2-C9)heterocikloalkil-S-, (C2-C9)heteroaril-S-, (C3-C10)alkil(O)S-, (C3-C10)cikloalkil(O)S-, (C6-C14)aril(O)S-, (C2-C9)heteroalkil(O)S-, (C2-C9)heterocikloalkil(O)S-, (C2-C9)heteroaril(O)S-, (C3-C10)alkil-O2S-, (C3-C10)cikloalkil-O2S-, (C6-C14)aril-O2S-, (C2-C9)heteroalkil-O2S-, (C2-C9)heterocikloalkil-O2S-, (C2-C9)heteroaril-O2S-, ili R<7>R<8>NO2S-, gde us R<7>i R<8>svaki nezavisno H, (C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, (C6-C14)aril, ili (C2-C9)heteroaril.
[0069] U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje Formule (I), pri čemu Q<2>je H ili (C6-C14)aril ili (C2-C9)heteroaril opciono supstituisan sa jednom do četiri grupe izabrane iz (C1-C10)alkila, (C2-C9)heteroalkila, (C3-C10)cikloalkila, (C2-C9)heterocikloalkila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alkilamina, (C1-C10)alkil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alkila, COOH-(C3-C10)cikloalkila, (C1-C10)alkil-O-, -OH, -NH2,
1
R<7>R<8>N-, R<7>R<8>N(O)C-, R<7>(O)CR<8>N-, F3C-, NC-, (C3-C10)alkil(O)P-, (C3-C10)alkil-S-, (C3-C10)cikloalkil-S-, (C6-C14)aril-S-, (C2-C9)heteroalkil-S-, (C2-C9)heterocikloalkil-S-, (C2-C9)heteroaril-S-, (C3-C10)alkil(O)S-, (C3-C10)cikloalkil(O)S-, (C6-C14)aril(O)S-, (C2-C9)heteroalkil(O)S-, (C2-C9)heterocikloalkil(O)S-, (C2-C9)heteroaril(O)S-, (C3-C10)alkil-O2S-, (C3-C10)cikloalkil-O2S-, (C6-C14)aril-O2S-, (C2-C9)heteroalkil-O2S-, (C2-C9)heterocikloalkil-O2S-, (C2-C9)heteroaril-O2S-, ili R<7>R<8>NO2S-, gde su R<7>i R<8>svaki nezavisno H, (C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, (C6-C14)aril, (C2-C9)heteroaril. U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje Formule (I), pri čemu Q<2>je (C6-C14)aril opciono supstituisan sa jednom do četiri grupe izabrane iz (C1-C10)alkila, (C2-C9)heteroalkila, (C3-C10)cikloalkila, (C2-C9)heterocikloalkila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alkilamina, (C1-C10)alkil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alkila, COOH-(C3-C10)cikloalkila, (C1-C10)alkil-O-, -OH, -NH2, R<7>R<8>N-, R<7>R<8>N(O)C-, R<7>(O)CR<8>N-, F3C-, NC-, (C3-C10)alkil(O)P-, (C3-C10)alkil-S-, (C3-C10)cikloalkil-S-, (C6-C14)aril-S-, (C2-C9)heteroalkil-S-, (C2-C9)heterocikloalkil-S-, (C2-C9)heteroaril-S-, (C3-C10)alkil(O)S-, (C3-C10)cikloalkil(O)S-, (C6-C14)aril(O)S-, (C2-C9)heteroalkil(O)S-, (C2-C9)heterocikloalkil(O)S-, (C2-C9)heteroaril(O)S-, (C3-C10)alkil-O2S-, (C3-C10)cikloalkil-O2S-, (C6-C14)aril-O2S-, (C2-C9)heteroalkil-O2S-, (C2-C9)heterocikloalkil-O2S-, (C2-C9)heteroaril-O2S-, ili R<7>R<8>NO2S-, gde su R<7>i R<8>svaki nezavisno H, (C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, (C6-C14)aril, (C2-C9)heteroaril. U još jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje Formule (I), pri čemu Q<2>je (C2-C9)heteroaril opciono supstituisan sa jednom do četiri grupe izabrane iz (C1-C10)alkila, (C2-C9)heteroalkila, (C3-C10)cikloalkila, (C2-C9)heterocikloalkila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alkilamina, (C1-C10)alkil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alkila, COOH-(C3-C10)cikloalkila, (C1-C10)alkil-O-, -OH, -NH2, R<7>R<8>N-, R<7>R<8>N(O)C-, R<7>(O)CR<8>N-, F3C-, NC-, (C3-C10)alkil(O)P-, (C3-C10)alkil-S-, (C3-C10)cikloalkil-S-, (C6-C14)aril-S-, (C2-C9)heteroalkil-S-, (C2-C9)heterocikloalkil-S-, (C2-C9)heteroaril-S-, (C3-C10)alkil(O)S-, (C3-C10)cikloalkil(O)S-, (C6-C14)aril(O)S-, (C2-C9)heteroalkil(O)S-, (C2-C9)heterocikloalkil(O)S-, (C2-C9)heteroaril(O)S-, (C3-C10)alkil-O2S-, (C3-C10)cikloalkil-O2S-, (C6-C14)aril-O2S-, (C2-C9)heteroalkil-O2S-, (C2-C9)heterocikloalkil-O2S-, (C2-C9)heteroaril-O2S-, ili R<7>R<8>NO2S-, gde su R<7>i R<8>svaki nezavisno H, (C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, (C6-C14)aril, (C2-C9)heteroaril.
[0070] U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odalje odnosi na jedinjenje
1
Formule (I), gde je X CH ili N. U drugom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje Formule (I), gde je X CH. U još jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje Formule (I), gde je X N.
[0071] U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje Formule (I), gde je R<1>H, halo, NH2, ili (C1-C10)alkil. U još jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje Formule (I), gde je R<1>H. U još jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje formule (I), u kojoj je R<1>halo. U drugom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje Formule (I), gde je R<1>NH2. U drugom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje Formule (I), gde je R<1>(C1-C10)alkil.
[0072] U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak odnosi se na jedinjenje Formule (I), gde je R<2>H, halo, (C1-C10)alkil ili (C1-C10)alkil-O-. U još jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I), gde je R<2>H. U još jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), u kojoj je R<2>halo. U drugom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I), gde je R<2>(C1-C10)alkil. U drugom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I), gde je R<2>(C1-C10)alkil-O-. U još jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I), gde je R<2>CH3-O--ili CH3-CH2-O-.
[0073] Opisano je jedinjenje formule (I), pri čemu je svaki od R<3>i R<4>H.
[0074] Opisano je jedinjenje formule (I), pri čemu je svaki od R<5>i R<6>H.
[0075] U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), sa strukturom Formule (II):
2
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0076] U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (II), gde je n 1, 2 ili 3. U drugom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (II), gde je n 1. U drugom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (II), gde je n 2. U još jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (II), gde je n 3.
[0077] Opisano je jedinjenje formule (II), gde m je 0, 1 ili 2. U drugom otelotvorenju, opisano je jedinjenje formule (II), gde je m 0. U drugom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (II), gde je m 1. U još jednom otelotvorenju, opisano je jedinjenje formule (II), gde je m 2.
[0078] U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (II), gde je n 1 i m je 1.
[0079] Opisano je jedinjenje formule (II), pri čemu Q<1>je H ili (C6-C14)aril ili (C2-C9)heteroaril opciono supstituisan sa jednom do četiri grupe izabrane iz (C1-C10)alkila, (C2-C9)heteroalkila, (C3-C10)cikloalkila, (C2-C9)heterocikloalkila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alkilamina, (C1-C10)alkil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alkila, COOH-(C3-C10)cikloalkila, (C1-C10)alkil-O-, -OH, -NH2, R<7>R<8>N-, R<7>R<8>N(O)C-, R<7>(O)CR<8>N-, F3C-, NC-, (C3-C10)alkil(O)P-, (C3-C10)alkil-S-, (C3-C10)cikloalkil-S-, (C6-C14)aril-S-, (C2-C9)heteroalkil-S-, (C2-C9)heterocikloalkil-S-, (C2-C9)heteroaril-S-, (C3-C10)alkil(O)S-, (C3-C10)cikloalkil(O)S-, (C6-C14)aril(O)S-, (C2-C9)heteroalkil(O)S-, (C2-C9)heterocikloalkil(O)S-, (C2-C9)heteroaril(O)S-, (C3-C10)alkil-O2S-, (C3-C10)cikloalkil-O2S-, (C6-C14)aril-O2S-, (C2-C9)heteroalkil-O2S-, (C2-C9)heterocikloalkil-O2S-, (C2-C9)heteroaril-O2S-, ili R<7>R<8>NO2S-, gde su R<7>i R<8>svaki nezavisno H, (C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, (C6-C14)aril, (C2-C9)heteroaril. U još jednom otelotvorenju, opisano je jedinjenje formule (II), gde je Q<1>H. U još jednom otelotvorenju, opisano je jedinjenje formule (II), gde je Q<1>(C6-C14)aril, opciono supstituisan sa jednim do četiri grupe odabrane iz (C1-C10)alkila, (C2-C9)heteroalkila, (C3-C10)cikloalkila, (C2-C9)heterocikloalkila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alkilamina, (C1-C10)alkil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alkila, COOH-(C3-C10)cikloalkila, (C1-C10)alkil-O-, -OH, -NH2, R<7>R<8>N-, R<7>R<8>N(O)C-, R<7>(O)CR<8>N-, F3C-, NC-, (C3-C10)alkil(O)P-, (C3-C10)alkil-S-, (C3-C10)cikloalkil-S-, (C6-C14)aril-S-, (C2-C9)heteroalkil-S-, (C2-C9)heterocikloalkil-S-, (C2-C9)heteroaril-S-, (C3-C10)alkil(O)S-, (C3-C10)cikloalkil(O)S-, (C6-C14)aril(O)S-, (C2-C9)heteroalkil(O)S-, (C2-C9)heterocikloalkil(O)S-, (C2-C9)heteroaril(O)S-, (C3-C10)alkil-O2S-, (C3-C10)cikloalkil-O2S-, (C6-C14)aril-O2S-, (C2-C9)heteroalkil-O2S-, (C2-C9)heterocikloalkil-O2S-, (C2-C9)heteroaril-O2S-, ili R<7>R<8>NO2S-, gde su R<7>i R<8>svaki nezavisno H, (C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, (C6-C14)aril, (C2-C9)heteroaril.
[0080] U još jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (II), pri čemu Q<1>je (C2-C9)heteroaril opciono supstituisan sa jednom do četiri grupe izabrane iz (C1-C10)alkila, (C2-C9)heteroalkila, (C3-C10)cikloalkila, (C2-C9)heterocikloalkila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alkilamina, (C1-C10)alkil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alkila, COOH-(C3-C10)cikloalkila, (C1-C10)alkil-O-, -OH, -NH2, R<7>R<8>N-, R<7>R<8>N(O)C-, R<7>(O)CR<8>N-, F3C-, NC-, (C3-C10)alkil(O)P-, (C3-C10)alkil-S-, (C3-C10)cikloalkil-S-, (C6-C14)aril-S-, (C2-C9)heteroalkil-S-, (C2-C9)heterocikloalkil-S-, (C2-C9)heteroaril-S-, (C3-C10)alkil(O)S-, (C3-C10)cikloalkil(O)S-, (C6-C14)aril(O)S-, (C2-C9)heteroalkil(O)S-, (C2-C9)heterocikloalkil(O)S-, (C2-C9)heteroaril(O)S-, (C3-C10)alkil-O2S-, (C3-C10)cikloalkil-O2S-, (C6-C14)aril-O2S-, (C2-C9)heteroalkil-O2S-, (C2-C9)heterocikloalkil-O2S-, (C2-C9)heteroaril-O2S-, ili R<7>R<8>NO2S-, gde su R<7>i R<8>svaki nezavisno H, (C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, (C6-C14)aril, (C2-C9)heteroaril. U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje Formule (II), pri čemu Q<2>je H ili (C6-C14)aril ili (C2-C9)heteroaril opciono supstituisan sa jednom do četiri grupe izabrane iz (C1-C10)alkila, (C2-C9)heteroalkila, (C3-C10)cikloalkila, (C2-C9)heterocikloalkila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alkilamina, (C1-C10)alkil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alkila, COOH-(C3-C10)cikloalkila, (C1-C10)alkil-O-, -OH, -NH2, R<7>R<8>N-, R<7>R<8>N(O)C-, R<7>(O)CR<8>N-, F3C-, NC-, (C3-C10)alkil(O)P-, (C3-C10)alkil-S-, (C3-C10)cikloalkil-S-, (C6-C14)aril-S-, (C2-C9)heteroalkil-S-, (C2-C9)heterocikloalkil-S-, (C2-C9)heteroaril-S-, (C3-C10)alkil(O)S-, (C3-C10)cikloalkil(O)S-, (C6-C14)aril(O)S-, (C2-C9)heteroalkil(O)S-, (C2-C9)heterocikloalkil(O)S-, (C2-C9)heteroaril(O)S-, (C3-C10)alkil-O2S-, (C3-C10)cikloalkil-O2S-, (C6-C14)aril-O2S-, (C2-C9)heteroalkil-O2S-, (C2-C9)heterocikloalkil-O2S-, (C2-C9)heteroaril-O2S-, ili R<7>R<8>NO2S-, gde su R<7>i R<8>svaki nezavisno H, (C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, (C6-C14)aril, (C2-C9)heteroaril. U drugom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (II), pri čemu Q<2>je (C6-C14)aril opciono supstituisan sa jednom do četiri grupe izabrane iz (C1-C10)alkila, (C2-C9)heteroalkila, (C3-C10)cikloalkila, (C2-C9)heterocikloalkila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alkilamina, (C1-C10)alkil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alkila, COOH-(C3-C10)cikloalkila, (C1-C10)alkil-O-, -OH, -NH2, R<7>R<8>N-, R<7>R<8>N(O)C-, R<7>(O)CR<8>N-, F3C-, NC-, (C3-C10)alkil(O)P-, (C3-C10)alkil-S-, (C3-C10)cikloalkil-S-, (C6-C14)aril-S-, (C2-C9)heteroalkil-S-, (C2-C9)heterocikloalkil-S-, (C2-C9)heteroaril-S-, (C3-C10)alkil(O)S-, (C3-C10)cikloalkil(O)S-, (C6-C14)aril(O)S-, (C2-C9)heteroalkil(O)S-, (C2-C9)heterocikloalkil(O)S-, (C2-C9)heteroaril(O)S-, (C3-C10)alkil-O2S-, (C3-C10)cikloalkil-O2S-, (C6-C14)aril-O2S-, (C2-C9)heteroalkil-O2S-, (C2-C9)heterocikloalkil-O2S-, (C2-C9)heteroaril-O2S-, ili R<7>R<8>NO2S-, gde su R<7>i R<8>svaki nezavisno H, (C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, (C6-C14)aril, (C2-C9)heteroaril. U još jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (II), pri čemu Q<2>je (C2-C9)heteroaril opciono supstituisan sa jednom do četiri grupe izabrane iz (C1-C10)alkila, (C2-C9)heteroalkila, (C3-C10)cikloalkila, (C2-C9)heterocikloalkila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alkilamina, (C1-C10)alkil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alkila, COOH-(C3-C10)cikloalkila, (C1-C10)alkil-O-, -OH, -NH2, R<7>R<8>N-, R<7>R<8>N(O)C-, R<7>(O)CR<8>N-, F3C-, NC-, (C3-C10)alkil(O)P-, (C3-C10)alkil-S-, (C3-C10)cikloalkil-S-, (C6-C14)aril-S-, (C2-C9)heteroalkil-S-, (C2-C9)heterocikloalkil-S-, (C2-C9)heteroaril-S-, (C3-C10)alkil(O)S-, (C3-C10)cikloalkil(O)S-, (C6-C14)aril(O)S-, (C2-C9)heteroalkil(O)S-, (C2-C9)heterocikloalkil(O)S-, (C2-C9)heteroaril(O)S-, (C3-C10)alkil-O2S-, (C3-C10)cikloalkil-O2S-, (C6-C14)aril-O2S-, (C2-C9)heteroalkil-O2S-, (C2-C9)heterocikloalkil-O2S-, (C2-C9)heteroaril-O2S-, ili R<7>R<8>NO2S-, gde su R<7>i R<8>svaki nezavisno H, (C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, (C6-C14)aril, (C2-C9)heteroaril.
[0081] U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odalje odnosi na jedinjenje Formule (II), gde je X CH ili N. U drugom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje
2
odnosi na jedinjenje Formule (I), gde je X CH. U još jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje Formule (II), gde je X N.
[0082] U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje Formule (II), gde je R<1>H, halo, NH2, ili (C1-C10)alkil. U još jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje Formule (II), gde je R<1>H. U još jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje formule (I), u kojoj je R<1>halo. U drugom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje Formule (II), gde je R<1>NH2. U drugom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje Formule (II), gde je R<1>(C1-C10)alkil.
[0083] U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak odnosi se na jedinjenje Formule (II), gde je R<2>H, halo, (C1-C10)alkil ili (C1-C10)alkil-O-. U još jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (II), gde je R<2>H. U još jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (II), u kojoj je R<2>halo. U drugom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (II), gde je R<2>(C1-C10)alkil. U drugom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (II), gde je R<2>(C1-C10)alkil-O-. U još jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (II), gde je R<2>CH3-O--ili CH3-CH2-O-.
[0084] U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje Formule (I), gde je jedinjenje odabrani iz:
1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amin
1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amin,
1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(piridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amin, 3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin,
1-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-5-(4-(piperidin-3-iyl)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol,
3-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin,
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)3H-imidazo[4,5-b]piridin
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin,
3-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,2,4-oksadiazol,
2-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oksadiazol,
2-(1-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)propan-2-amin, i
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(4-(piperidin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin.
[0085] Opisana su jedinjenja:
1-(3-Metoksi-4-((4-Metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amin,
(5-(2-Amino-1-(3-Metoksi-4-((4-Metoksibenzil)oksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)piridin-2-il)dimetilfosfin oksid,
(5-(2-Amino-3-(3-Metoksi-4-((4-Metoksibenzil)oksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)piridin-2-il)dimetilfosfin oksid,
3-(3-Metoksi-4-((6-Metoksipiridin-3-il)Metoksi)benzil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin,
2-(1-(3-(3-Metoksi-4-((6-Metoksipiridin-3-il)Metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)piperidin-4-il)propan-2-amin,
4-(3-(3-Metoksi-4-((6-Metoksipiridin-3-il)Metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)morfolin,
6-(4-Ciklopropilpiperazin-1-il)-3-(3-Metoksi-4-((6-Metoksipiridin-3-il)Metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin,
3-(3-Metoksi-4-((6-Metoksipiridin-3-il)Metoksi)benzil)-6-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin i
(S)-1-(3-(3-Metoksi-4-((6-Metoksipiridin-3-il)Metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pirolidin-2-karboksilična kiselina.
[0086] U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje prema formuli (I). U još jednoj poželjnom otelotvorenju,
2
predmetni pronalazak se dalje odnosi na farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje prema formuli (II). U još jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje prema formuli (I), pri čemu se jedinjenje bira između:
1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amin
1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amin,
1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(piridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amin, 3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin,
1-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-5-(4-(piperidin-3-iyl)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol,
3-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin,
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin,
3-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,2,4-oksadiazol,
2-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oksadiazol,
2-(1-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)propan-2-amin, i
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(4-(piperidin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin.
[0087] U sledećem otelotvorenju, opisan je farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje prema formuli (I) u kome je jedinjenje odabrano iz:
1-(3-Metoksi-4-((4-Metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzol[d]imidazol-2-amina,
(5-(2-Amino-1-(3-Metoksi-4-((4-Metoksibenzil)oksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)piridin-2-il)dimetilfosfin oksida,
2
(5-(2-Amino-3-(3-Metoksi-4-((4-Metoksibenzil)oksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)piridin-2-il)dimetilfosfin oksida,
3-(3-Metoksi-4-((6-Metoksipiridin-3-il)Metoksi)benzil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-(1-(3-(3-Metoksi-4-((6-Metoksipiridin-3-il)Metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)piperidin-4-il)propan-2-amina,
4-(3-(3-Metoksi-4-((6-Metoksipiridin-3-il)Metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)morfolina,
6-(4-Ciklopropilpiperazin-1-il)-3-(3-Metoksi-4-((6-Metoksipiridin-3-il)Metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
3-(3-Metoksi-4-((6-Metoksipiridin-3-il)Metoksi)benzil)-6-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina i
(S)-1-(3-(3-Metoksi-4-((6-Metoksipiridin-3-il)Metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pirolidin-2-karboksilične kiseline.
[0088] U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupke lečenja inflamatornih bolesti, autoimunih bolesti, defekata metabolizma kostiju ili karcinoma, koji uključuju davanje pacijentu jedinjenja prema formuli (I). U još jednom poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupke lečenja inflamatornih bolesti, autoimunih bolesti, defekata metabolizma kostiju ili karcinoma, koji uključuju davanje pacijentu jedinjenja prema formuli (II). U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupke lečenja inflamatornih bolesti, autoimunih bolesti, defekata metabolizma kostiju ili karcinoma, koji uključuju davanje pacijentu jedinjenja prema formuli (I), pri čemu je jedinjenje odabrano iz:
1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina,
1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(piridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina,
3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
1-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-5-(4-(piperidin-3-iyl)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazola,
2
3-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina,
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
3-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,2,4-oksadiazola,
2-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oksadiazola,
2-(1-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)propan-2-amina, i
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(4-(piperidin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina.
[0089] U još jednom otelotvorenju opisani su postupci lečenja inflamatornih bolesti, autoimunih bolesti, defekata metabolizma kostiju ili karcinoma, koji uključuju davanje pacijentu jedinjenja prema formuli (I), pri čemu je jedinjenje odabrano između:
1-(3-Metoksi-4-((4-Metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina,
(5-(2-Amino-1-(3-Metoksi-4-((4-Metoksibenzil)oksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)piridin-2-il)dimetilfosfin oksida,
(5-(2-Amino-3-(3-Metoksi-4-((4-Metoksibenzil)oksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)piridin-2-il)dimetilfosfin oksida,
3-(3-Metoksi-4-((6-Metoksipiridin-3-il)Metoksi)benzil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-(1-(3-(3-Metoksi-4-((6-Metoksipiridin-3-il)Metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)piperidin-4-il)propan-2-amina,
4-(3-(3-Metoksi-4-((6-Metoksipiridin-3-il)Metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)morfolina,
6-(4-Ciklopropilpiperazin-1-il)-3-(3-Metoksi-4-((6-Metoksipiridin-3-il)Metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
3-(3-Metoksi-4-((6-Metoksipiridin-3-il)Metoksi)benzil)-6-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina i
2
(S)-1-(3-(3-Metoksi-4-((6-Metoksipiridin-3-il)Metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pirolidin-2-karboksilične kiseline.
[0090] U poželjnoj otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupke lečenja osteoartritisa koji uključuju davanje pacijentu jedinjenja prema formuli (I). U poželjnoj otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupke lečenja osteoartritisa koji uključuju davanje jedinjenja prema formuli (II) pacijentu. U još jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupke lečenja osteoartritisa koji uključuju davanje pacijentu jedinjenja prema formuli (I) gde je jedinjenje odabrano iz:
1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina,
1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(piridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina,
3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
1-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-5-(4-(piperidin-3-iyl)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazola,
3-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina,
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
3-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,2,4-oksadiazola,
2-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oksadiazola,
2-(1-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)propan-2-amina, i
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(4-(piperidin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina.
2
[0091] U još jednom otelotvorenju, opisani su postupci lečenja osteoartritisa koji uključuju davanje pacijentu jedinjenja prema formuli (I) gde je jedinjenje odabrano između:
1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirizol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina,
(5-(2-Amino-1-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-iyl)piridin-2-il)dimetilfosfin oksida,
(5-(2-Amino-3-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)piridin-2-il)dimetilfosfin oksida,
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-(1-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)piperidin-4-il)propan-2-amina,
4-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)morfolina,
6-(4-Ciklopropilpiperazin-1-il)-3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina i
(S)-1-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pirolidin-2-karboksilne kiseline.
[0092] U poželjnoj otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupke lečenja bola koji uključuju davanje pacijentu jedinjenja prema formuli (I). U jednom otelotvorenju, bol tretiran jedinjenjem prema formuli (I) je post-operativni bol. U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupke lečenja bola koji uključuju davanje jedinjenja prema formuli (II) pacijentu. U drugom otelotvorenju, bol tretiran jedinjenjem prema formuli (II) je post-operativni bol. U još jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupke lečenja bola i postupke lečenja postoperativnog bola, koji uključuju davanje pacijentu jedinjenja prema formuli (I), pri čemu se jedinjenje bira iz:
1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina,
3-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina,
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)3H-imidazo[4,5-b]piridina, i
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina.
[0093] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupke lečenja bolova povezanih sa osteoartritisom, koje uključuju davanje pacijentu jedinjenja prema formuli (I). U još jednom poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupke lečenja bolova povezanih sa osteoartritisom, koje uključuju davanje pacijentu jedinjenja prema formuli (II). U drugom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupke lečenja osteoartritisa koji uključuju davanje pacijentu jedinjenja prema formuli (I) gde je jedinjenje odabrano između:
1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina,
1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina,
1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(piridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina,
3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
1-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-5-(4-(piperidin-3-iyl)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazola,
3-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina,
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
3-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,2,4-oksadiazola,
2-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oksadiazola,
2-(1-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)propan-2-amina, i
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(4-(piperidin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-
1
1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina.
[0094] U još jednom otelotvorenju, dalje su opisani postupci za lečenje bolova povezanih sa osteoartritisom, koji uključuju davanje pacijenta jedinjenja prema formuli (I), pri čemu je jedinjenje odabrano iz:
1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amin,
(5-(2-Amino-1-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)piridin-2-il)dimetilfosfin oksid,
(5-(2-Amino-3-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)piridin-2-il)dimetilfosfin oksida,
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-(1-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)piperidin-4-il)propan-2-amina,
4-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)morfolina,
6-(4-Ciklopropilpiperazin-1-il)-3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina i
(S)-1-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pirolidin-2-karboksilne kiseline.
[0095] U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupke inhibicije tropomiozin-srodne kinaze A, koji uključuju davanje pacijenta jedinjenja prema formuli (I). U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupke inhibicije tropomiozin-srodne kinaze A, koji obuhvataju davanje pacijenta jedinjenja prema formuli (II). U još jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupke inhibicije tropomiozin-povezane kinaze A, koji uključuju davanje pacijenta jedinjenja prema formuli (I), pri čemu je jedinjenje odabrano iz:
1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-
2
amina,
1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(piridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina,
3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
1-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-5-(4-(piperidin-3-iyl)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazola,
3-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina,
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
3-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,2,4-oksadiazola,
2-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oksadiazola,
2-(1-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)propan-2-amina, i
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(4-(piperidin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina.
[0096] U još jednom otelotvorenju, dalje su opisani postupci inhibicije tropomiozin-srodne kinaze A, koji uključuju davanje pacijentu jedinjenja prema Formuli (I), pri čemu je jedinjenje odabrano iz:
1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina,
(5-(2-Amino-1-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)piridin-2-il)dimetilfosfin oksida,
(5-(2-Amino-3-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)piridin-2-il)dimetfosfin oksida,
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-(1-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6il)piperidin-4-il)propan-2-amina,
4-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)morfolina,
6-(4-Ciklopropilpiperazin-1-il)-3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina i
(S)-1-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pirolidin-2-karboksilne kiseline.
[0097] U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupke inhibicije tropomiozin-srodne kinaze B, koji uključuju davanje pacijenta jedinjenja prema formuli (I). U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupke inhibicije tropomiozin-srodne kinaze B, koji obuhvataju davanje pacijenta jedinjenja prema formuli (II). U još jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupke inhibicije tropomiozin-povezane kinaze B, koji uključuju davanje pacijenta jedinjenja prema formuli (I), pri čemu je jedinjenje odabrano iz:
1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amin
1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amin,
1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(piridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amin, 3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin,
1-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-5-(4-(piperidin-3-iyl)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol,
3-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin,
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin,
3-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,2,4-oksadiazol,
4
2-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oksadiazol,
2-(1-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)propan-2-amin, i
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(4-(piperidin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina.
[0098] U drugom otelotvorenju, dalje su opisani postupci inhibicije tropomiozin-srodne kinaze B, koji uključuju davanje pacijentu jedinjenja prema Formuli (I), pri čemu je jedinjenje odabrano iz:
1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amin,
(5-(2-Amino-1-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-iyl)piridin-2-il)dimetilfosfin oksid,
(5-(2-Amino-3-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)piridin-2-il)dimetilfosfin oksid,
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin,
2-(1-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)piperidin-4-il)propan-2-amin,
4-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)morfolin,
6-(4-Ciklopropilpiperazin-1-il)-3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin,
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin i
(S)-1-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pirolidin-2-karboksilne kiseline.
[0099] U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupke inhibicije tropomiozin-srodne kinaze C, koji uključuju davanje pacijenta jedinjenja prema formuli (I). U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupke inhibicije tropomiozin-srodne kinaze C, koji obuhvataju davanje pacijenta jedinjenja prema formuli (II). U još jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupke inhibicije tropomiozin-povezane kinaze C, koji uključuju davanje pacijenta jedinjenja prema formuli (I), pri čemu je jedinjenje odabrano iz:
1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amin
1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amin,
1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(piridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amin, 3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin,
1-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-5-(4-(piperidin-3-iyl)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol,
3-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin,
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin,
3-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,2,4-oksadiazol,
2-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oksadiazol,
2-(1-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)propan-2-amin, i
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(4-(piperidin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina.
[0100] U drugom otelotvorenju, dalje su opisani postupci inhibicije tropomiozin-srodne kinaze C, koji uključuju davanje pacijentu jedinjenja prema Formuli (I), pri čemu je jedinjenje odabrano iz:
1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amin,
(5-(2-Amino-1-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-iyl)piridin-2-il)dimetilfosfin oksid,
(5-(2-Amino-3-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6il)piridin-2-il)dimetilfosfin oksid,
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin,
2-(1-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)piperidin-4-il)propan-2-amin,
4-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)morfolin,
6-(4-Ciklopropilpiperazin-1-il)-3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazol[4,5-b]piridin,
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin i
(S)-1-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pirolidin-2-karboksilne kiseline.
[0101] U poželjnoj otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupke inhibiranja c-FMS koji uključuju davanje pacijentu jedinjenja prema formuli (I). U još jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupke inhibiranja c-FMS koji uključuju davanje pacijentu jedinjenja prema formuli (II). U drugom otelotvorenju, predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupke inhibiranja c-FMS koji uključuju davanje pacijentu jedinjenja prema formuli (I) gde je jedinjenje odabrano između:
1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amin,
3-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin,
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin, i
3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin.
[0102] Neograničavajući primeri pogodnih Trk inhibitora prema Formuli (I) predstavljeni su u Tabeli 1. Podrazumeva se da bilo koja struktura predstavljena u Tabeli 1 takođe uključuje njihove farmaceutski prihvatljive soli. Poželjno farmaceutski prihvatljivi anjoni uključuju, ali nisu ograničeni na halogenide, karbonat, bikarbonat, sulfat, bisulfate, hidroksid, nitrat, persulfat, fosfat, sulfit, acetat, askorbat, benzoat, citrat, dihidrogen citrat, hidrogen citrat, oksalat, sukcinat, tartrat, tauroholat, glikoholat i holat. Najpoželjniji farmaceutski prihvatljivi anjoni uključuju hlorid, karbonat i bikarbonat.
Tabela 1: Trk inhibitori
4
4
4
4
4
4
4
1
2
4
1
2
4
[0103] U jednom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na farmaceutski sastav koji sadrži Trk inhibitore formule (I). U još jednom otelotvorenju pronalaska, farmaceutski sastav koji sadrži Trk inhibitore formule (I) daje se u efikasnoj količini da bi se postigao željeni terapeutski efekat. Stručnjak će biti u stanju da odredi efikasnu količinu farmaceutskog sastava koji sadrži Trk inhibitore Formule (I) u zavisnosti od pojedinca i stanja koje se leči.
[0104] U jednom otelotvorenju pronalaska, inhibitori Trk i farmaceutski sastavi koji sadrže inhibitore Trk mogu biti za upotrebu u lečenju bola. U još jednom otelotvorenju pronalaska, inhibitori Trk i farmaceutski sastavi koji sadrže inhibitore Trk mogu biti za upotrebu u lečenju bolova povezanih sa osteoartritisom. U još jednom otelotvorenju pronalaska, inhibitori Trk i farmaceutski sastavi koji sadrže inhibitore Trk mogu biti za upotrebu u lečenju osteoartritisa.
[0105] U jednom otelotvorenju pronalaska, inhibitori Trk i farmaceutski sastavi koji sadrže inhibitore Trk mogu biti za upotrebu u inhibiranju kinaze povezane sa tropomiozinom. U još jednom otelotvorenju pronalaska, inhibitori Trk i farmaceutski sastavi koji sadrže inhibitore Trk mogu biti za upotrebu u inhibiranju TrkA. U još jednom otelotvorenju pronalaska, inhibitori Trk i farmaceutski sastavi koji sadrže inhibitore Trk mogu biti za upotrebu u inhibiciji TrkB. U još jednom otelotvorenju pronalaska, inhibitori Trk i farmaceutski sastavi koji sadrže inhibitore Trk mogu biti za upotrebu u inhibiciji TrkC
[0106] Trk inhibitori predmetnog pronalaska mogu se davati sami ili u farmaceutskom sastavu koji sadrži Trk inhibitor ili višestruke Trk inhibitore. Pogodni farmaceutski sastavi mogu sadržati Trk inhibitor i jednu ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. Oblik u kome se daju Trk inhibitori, na primer prah, tableta, kapsula, rastvor, suspenzija ili emulzija, delimično zavisi od načina na koji se daje. Inhibitori Trk mogu se davati, na primer, oralno ili injekcijom. Pogodni ekscipijensi uključuju, ali nisu ograničeni na, neorganske ili organske materijale kao što su želatin, albumin, laktoza, skrob, stabilizatori, agensi za topljenje, emulgatori, soli i puferi. Pogodni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi za intraartikularne formulacije kao što su rastvori ili suspenzije uključuju, ali nisu ograničeni na, komercijalno dostupne inertne gelove ili tečnosti.
[0107] Inhibitori Trk i farmaceutski sastavi koji sadrže inhibitore Trk mogu se primenjivati samostalno ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih lekova. Dodatni lekovi koji se daju u kombinaciji sa Trk inhibitorima i farmaceutskim sastavima koji sadrže Trk inhibitore predmetnog pronalaska uključuju terapije za lečenje bola i osteoartritisa. Dodatni lekovi se mogu davati istovremeno sa Trk inhibitorima i farmaceutskim sastavima koji sadrže Trk inhibitore. Dodatni lekovi se takođe mogu davati u seriji sa Trk inhibitorima i farmaceutskim sastavima koji sadrže Trk inhibitore.
[0108] In vitro i in vivo efekti Trk inhibitora i postupci pripreme poželjnih Trk inhibitora prema pronalasku opisani su u Primerima.
Primeri
Primer 1: In vitro ispitivanja
Primer 1- 1: TrkA aktivnost
[0109] Reagensi i potrošni materijal kupljeni su od Sigme Aldrich, Carna Biosciences ili Caliper Life Sciences. Svi uslovi reakcije ispitivanja za određivanje IC50bili su u linearnom opsegu s obzirom na vreme i koncentraciju enzima. U polipropilenskoj ploči sa 384 udubljenja, TrkA (0,4 nM, Carna 08-186) je prethodno inkubiran u 100 mM puferu Hepes-NaOH pH 7,5 koji sadrži 0,01% Triton X-100, 10 mM MgCl2, 0,1% BSA, 1 mM DTT , 10 µM natrijum-ortovanadata i 10 µM beta-glicerofosfata i jedinjenje sa koncentracijom od 2,5% DMSO tokom 15 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je započeta jednakom zapreminom peptidnog supstrata (Caliper Life Sciences katalog br.760430) i ATP u iznad pomenutom puferu. Konačne koncentracije u reakciji bile su 200 pM TrkA, 1,5 µM peptidnog supstrata i 55 µM ATP (ATP Km). Reakcija je inkubirana na sobnoj temperaturi 180 minuta i završena puferom koji sadrži višak EDTA (100 mM Hepes-NaOH pH 7,5, 0,02% Brij, 0,1% CR-3, 0,36% DMSO i 100 mM EDTA). Ploča je puštena u toku jednog ciklusa na LabChip 3000 (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA) u testu promene smene pokretljivosti van čipa uz uzvodni napon - 2250 volti, nizvodni napon -500 volti i vakumski pritisak -1,6 psi. LabChip 3000 razdvaja i meri fluorescentni signal peptidnog supstrata obeleženog fluoresceinom i peptidnog proizvoda obeleženog fluoresceinom koji su prisutni u svakom udubljenju. Rezultati su izraženi u procentima konverzije merenjem visine vrha za podlogu i proizvod i deljenjem visine vrha proizvoda sa zbirom visina vrhova i za podlogu i za proizvod. Na svakoj ploči su korišćene 100% inhibicije (sa zasićenom koncentracijom staurosporina) i 0% inhibicije (supstrat sa enzimom i DMSO) za izračunavanje procenta inhibicije ispitivanih jedinjenja i Z'prime vrednosti.
[0110] Tabela2 prikazuje TrkA IC50za odabrana jedinjenja.
Primer 1- 2: TrkB aktivnost
[0111] Reagensi i potrošni materijal kupljeni su od Sigme Aldrich, Carna Biosciences ili Caliper Life Sciences. Svi uslovi reakcije ispitivanja za određivanje IC50bili su u linearnom opsegu s obzirom na vreme i koncentraciju enzima. U polipropilenskoj ploči sa 384 udubljenja, TrkB (0,6 nM, Carna 08-187) je prethodno inkubiran u 100 mM puferu Hepes-NaOH pH 7,5 koji sadrži 0,01% Triton X-100, 10 mM MgCl2, 0,1% BSA, 1 mM DTT , 10 µM natrijum-ortovanadata i 10 µM beta-glicerofosfata i jedinjenje sa koncentracijom od 2,5% DMSO tokom 15 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je započeta jednakom zapreminom peptidnog supstrata (Caliper Life Sciences katalog br.760430) i ATP u iznad pomenutom puferu. Konačne koncentracije u reakciji bile su 300 pM TrkB, 1,5 µM peptidnog supstrata i 70 µM ATP (ATP Km). Reakcija je inkubirana na sobnoj temperaturi 180 minuta i završena puferom koji sadrži višak EDTA (100 mM Hepes-NaOH pH 7,5, 0,02% Brij, 0,1% CR-3, 0,36% DMSO i 100 mM EDTA). Ploča je puštena u toku jednog ciklusa na LabChip 3000 (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA) u testu promene smene pokretljivosti van čipa uz uzvodni napon - 2250 volti, nizvodni napon -500 volti i vakumski pritisak -1,6 psi. LabChip 3000 razdvaja i meri fluorescentni signal peptidnog supstrata obeleženog fluoresceinom i peptidnog proizvoda obeleženog fluoresceinom koji su prisutni u svakom udubljenju. Rezultati su izraženi u procentima konverzije merenjem visine vrha za podlogu i proizvod i deljenjem visine vrha proizvoda sa zbirom visina vrhova i za podlogu i za proizvod. Na svakoj ploči su korišćene 100% inhibicije (sa zasićenom koncentracijom staurosporina) i 0% inhibicije (supstrat sa enzimom i DMSO) za izračunavanje procenta inhibicije ispitivanih jedinjenja i Z'prime vrednosti.
[0112] Tabela 2 prikazuje TrkB IC50za odabrana jedinjenja.
Primer 1- 3: TrkC aktivnost
[0113] Humani TrkC, katalitički domen [456-825 (krajnje) aminokiseline pristupnog broja NP_002521.2] je izražen kao N-terminalni GST-fuzioni protein (69 kDa) primenom sistema ekspresije bakulovirusa. GST-TRKC je prečišćen upotrebom glutation-sefarozne hromatografije i uskladišten u 50 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 0,05% Brij35, 1 mM DTT, 10% glicerola, pH 7,5 na -80°C. Aktivnost kinaze izmerena je testom pomeranja pokretljivosti van čipa. Enzim je inkubiran sa fluorescentno obeleženim supstratom, Srctide, u prisustvu 100 uM ATP (Mg/ili Mn)/ATP). Fosforilirani i nefosforilisani supstrati su
1
odvojeni i detektovani pomoću LabChip™3000.
[0114] Tabela 2 prikazuje TrkC IC50za odabrana jedinjenja.
Primer 1- 4: c-FMS aktivnost
[0115] Reagensi i potrošni materijal kupljeni su od Sigme Aldrich, Carna Biosciences ili Caliper Life Sciences. Svi uslovi reakcije ispitivanja za određivanje IC50bili su u linearnom opsegu s obzirom na vreme i koncentraciju enzima. U polipropilenskoj ploči sa 384 udubljenja, c-FMS (0,14 nM, Carna 08-155) je prethodno inkubiran u 100 mM puferu Hepes-NaOH pH 7,5 koji sadrži 0,01% Triton X-100, 10 mM MgCl2, 0,1% BSA, 1 mM DTT , 10 µM natrijum-ortovanadata i 10 µM beta-glicerofosfata i jedinjenje sa koncentracijom od 2,5% DMSO tokom 15 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je započeta jednakom zapreminom peptidnog supstrata (Caliper Life Sciences katalog br.760430) i ATP u iznad pomenutom puferu. Konačne koncentracije u reakciji bile su 70 pM c-FMS, 1,5 µM peptidnog supstrata i 500 µM ATP (ATP Km). Reakcija je inkubirana na sobnoj temperaturi 120 minuta i završena puferom koji sadrži višak EDTA (100 mM Hepes-NaOH pH 7,5, 0,02% Brij, 0,1% CR-3, 0,36% DMSO i 100 mM EDTA). Ploča je puštena u toku jednog ciklusa na LabChip 3000 (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA) u testu promene smene pokretljivosti van čipa uz uzvodni napon - 2250 volti, nizvodni napon -500 volti i vakumski pritisak -1,6 psi. LabChip 3000 razdvaja i meri fluorescentni signal peptidnog supstrata obeleženog fluoresceinom i peptidnog proizvoda obeleženog fluoresceinom koji su prisutni u svakom udubljenju. Rezultati su izraženi u procentima konverzije merenjem visine vrha za podlogu i proizvod i deljenjem visine vrha proizvoda sa zbirom visina vrhova i za podlogu i za proizvod. Na svakoj ploči su korišćene 100% inhibicije (sa zasićenom koncentracijom staurosporina) i 0% inhibicije (supstrat sa enzimom i DMSO) za izračunavanje procenta inhibicije ispitivanih jedinjenja i Z'prime vrednosti.
[0116] Tabela 2 prikazuje c-FMS IC50za odabrana jedinjenja.
Tabela 2: In vitro Rezultati reprezentativnih Trk inhibitora [TrkA, TrkB i c-FMS IC50]
2
4
Primer 2: In vivo ispitivanja
1 Primer 2- 1: Uticaj Trk inhibitora na reaktivirani peptidoglikan-polisaharidni artritis kolena
[0117] Mužjaci Lewis pacova su aklimatizovani u prostoriju za testiranje tokom 7 dana. Pacovi su bili smešteni u po 5 kaveza u polikarbonatnim kavezima za cipele sa žičanim vrhovima, posteljinom od drvene iverice i spuštenim bocama za hranu i vodu.
[0118] Dana-21, muški Lewis pacovi su nasumično postavljeni u grupe za lečenje prema telesnoj težini. Pacovi su anestezirani i ubrizgavani su peptidoglikan-polisaharid (PGPS) u desno koleno da bi indukovali PGPS artritis. Artritis je reaktiviran 0 i 14 dana IV injekcijom PGPS u rep. Životinjama su intra-artikularno dozirani nosač, triamcinolon i ispitivano jedinjenje na dan -7. Grupe za lečenje su predstavljene u Tabeli 3 ispod.
Tabela 3: PGPS Grupe za lečenje artritisa kolena
[0119] Pacovima je izmerena telesna težina na početku 0, 4, 14 i 18 dana. Debljina kolena merena je kaliperom na početku i 0, 2, 4, 14, 16 i 18 dana. Analiza hoda dogodila se 0-4 i 14-18 dana, a video snimanje odabranih životinja 3. i 17. dana. Analiza hoda je izvršena nanošenjem mastila na centralnu površinu stopala i dokumentovanjem nosača težine tokom kretanja po papiru.
[0120] Životinje su ukinute 18. dana. Uklonjena su im desna kolena, isečena su od stranog tkiva i sakupljena u 10% neutralni puferisani formalin. Posle dva dana u puferu formalina i tri dana u 10% deklasifikatoru mravlje kiseline, kolena su presečena na dve približno jednake polovine u frontalnoj ravni i obrađena za ugradnju parafina i obojena bojom T.Blue.
2
Naknadno su izvršeni histološki pregledi za resorpciju kostiju, inflamacije, oštećenja panusa i hrskavice.
[0121] Telesne težine, nedostatak hoda i merenja čeljusti analizirani su korišćenjem jednosmerne analize varijanse (jednosmerna ANOVA) sa Dunnettovim višestrukim upoređivanjem nakon testa. Rezultati hoda analizirani su pomoću Kruskal-Wallis-ovog testa (ne parametarski ANOVA) sa Dunnettovim višestrukim upoređivanjem nakon testa. Rezultati histopatologije analizirani su pomoću Kruskal-Wallis-ovog testa (ne parametarski ANOVA) sa Dunnettovim višestrukim upoređivanjem nakon testa.
[0122] Životinje za kontrolu vozila u proseku su dobile približno 96 grama telesne težine tokom studije, što je značajno smanjenje u odnosu na ne reaktivirane kontrole. Nije bilo značajnih razlika u poređenju sa bilo kojom od lečenih grupa. Nakon druge reaktivacije, nekoliko životinja razvilo je sistemsko PGPS zapaljenje koje je zahvatilo zglobove i ugrozilo merenje bola. Ocene hoda i nedostaci za kontrole vozila dostigli su vrhunac dva dana nakon prve reaktivacije i jedan dan nakon druge reaktivacije, i bili su značajno povećani u odnosu na neaktivirane kontrole u svim vremenskim tačkama, osim u dve vremenske tačke pre reaktivacije (dani 0 i 14). Prva reaktivacija je dostigla vrhunac, ali je oštrije pala. Uzorak je obrnut za merenja čeljusti kolena, sa mnogo većim vrhom i oštrijim otpuštanjem nakon druge reaktivacije. Odeljci za histopatologiju su obeležili ozbiljnu inflamaciju sa minimalnim do blagim oštećenjem panusa i hrskavice i minimalnom do umerenom resorpcijom kostiju. Svi parametri su značajno povećani u odnosu na ne reaktivirane kontrole, koje su imale minimalne lezije, osim resorpcije kostiju, koja se kretala od minimalne do označene.
[0123] Životinje tretirane sa 0,06 mg triamcinolona imale su značajno smanjene rezultate hoda i nedostatak tokom prve reaktivacije (dani 1-4) i 15., 17. i 18. dana druge reaktivacije. Vrednosti AUC su takođe značajno smanjene, bilo da je svaka reaktivacija izračunata odvojeno (74-99%) ili sumirana (88-92%). Merenja čeljusti kolena su značajno smanjena 2, 4, 16 i 18 dana, kao i pre prve reaktivacije 0 dana, sa odgovarajućim smanjenjem AUC za 53-106%. Odeljci za histopatologiju imali su značajno smanjenje od 61-88% u svim parametrima, uz značajno smanjenje od 74% u zbirnim rezultatima.
[0124] Životinje tretirane sa 1 mg 3-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina je imao značajno smanjenje rezultata i nedostatak tokom prve reaktivacije. Rezultati su značajno smanjeni tokom druge reaktivacije, a smanjeni nedostaci su bili značajni na dan 15, 17 i 18. Vrednosti AUC za prvu (92-93%) i drugu (85-86%) reaktivaciju su značajno smanjene i za rezultate i za nedostatak, a sumirani AUC je značajno smanjen za nedostatak (84%). Merenja čeljusti kolena su značajno smanjena 14. dana (neposredno pre druge reaktivacije). Lečenje uglavnom nije uticalo na vrednosti AUC. Odeljci za histopatologiju imali su značajno smanjenje od 49-94% u svim parametrima, uz značajno smanjenje od 70% u zbirnim rezultatima.
Primer 2- 2: Efekat Trk inhibitora na osteoartritis izazvan mononatrijum jodoacetatom [0125] Mužjaci Wistar pacova su aklimatizovani u prostoriju za testiranje tokom 5 dana. Pacovi su bili pojedinačno smešteni u polikarbonatne kaveze sa mikroizolatorima za cipele sa posteljinom od klipa i bocama za vodu. Suva peletirana hrana poznatog sastava i hranljivih sastojaka obezbeđena je ad libitum
[0126] Životinje su postavljene nasumično prema vrsti lečenja pomoću mrežnog generatora slučajnih brojeva. Svakoj grupi lečenja dodeljen je broj, unet u generator slučajnih brojeva, snimljen, a zatim preveden natrag u pridruženi tretman. Sve injekcije su davane u levu nogu, osim ako je tretman označavao „Kontralateralno“, u kom slučaju je injekcija data u desnu nogu. Obe noge su bile obrijane na svim životinjama u vreme injekcija za lečenje kako bi se zaslepilo administrator testa.
[0127] Pacovi su izmereni dan pre injekcije sa mononatrijum jodoacetatom (MIA), sredstvom koje se koristi za indukciju osteoartritisa kod životinja. Dan injekcije, pacovi iz grupa 2-8 primili su potkožnu (SC) dozu buprenorfina najmanje jedan sat pre indukcije. Indukcija anestezije postignuta je za sve grupe. Potom su naivne životinje stavljene na oporavak. Sve ostale životinje dobile su injekciju MIA. Kod životinja koje su primale MIA, zadnja noga je savijena i injekcija MIA (25 µL) ubrizgana je u intra-zglobni prostor pomoću 27 kalibra igle od 1⁄2 inča. Izvršena je standardna postoperativna nega (dva puta dnevno po 48 sati).
4
[0128] Osmog dana primenjen je testirani članak kako je iznad opisano. Dana -1, 7, 14, 21, 28 i 35 nakon indukcije procenjivano je nošenje težine. Skala za nošenje tegova korišćena je pomoću komore od pleksiglasa za procenu količine težine raspoređene u svakom zadnjem ud. Životinje su aklimatizovane u komoru najmanje 5 minuta pre testiranja, a raspodela težine je zabeležena 5 puta.
[0129] Zbog tretmana nisu pronađena negativna zapažanja u rezultatima telesne težine.
MUP/LRS je bio znatno gori od MIA/3-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin Ipsilateral 100 µg i 30 µg na dan 35 (p<0,05).
[0130] 3-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin 100 i 30 µg Ispilateral injekcije su bile efikasne tokom četiri nedelje nakon davanja. 3-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin 10 µg Ipsilateral efikasnost je primećena tokom 2 do 4 nedelje nakon davanja. 3-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin 100 µg Contralateral nije pokazao sistemsko ublažavanje bolova ni u jednom trenutku tokom ispitivanja (1-4 nedelje), dok 3-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin 30 µg Contralateral davanje je rezultiralo efikasnošću samo u roku od 3 nedelje i 3-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin 10 µg Contralateral davanje je rezultiralo efikasnošću 3 i 4 nedelje nakon davanja.
[0131] Životinje su ukinute 36. dana. Od svake životinje sakupljane su oba zgloba kolena; uklonjena je koža sa zgloba i uklonjena čašica, dok je ostatak masnog sloja ostao netaknut sa zglobom. Zglob je stavljen u odgovarajuću kasetu sa valjanom gazom kako bi se fiksirala u kaseti, a zatim stavljena u 4% paraformaldehida. Ovi uzorci su histološki ispitani.
[0132] Histopatologija nije otkrila štetne promene koje se mogu pripisati 3-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-aminu u zglobu kolena.
Primer 3: Sinteza Trk inhibitora
Primer 3- 1: Sinteza 1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
Primer 3- 1- 1: Pripremanje 3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzonitrila [0133] Mešanom rastvoru 4-hidroksi-3-metoksibenzonitrila (2,43 g, 16,29 mmol) u acetonitrilu (75 ml) dodat je cezijum karbonat (6,68 g, 20,50 mmol) i p-metoksibenzil hlorid (2,81 g, 17,92 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa i mešana. Posle 1 h, smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je koncentrovan dajući 4,56 g (> 100%) 3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzonitrila u obliku beličaste čvrste supstance. Sirovi materijal je korišćen bez prečišćavanja u sledećoj reakciji.
Primer 3- 1- 2: Pripremanje (3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)fenil)metanamina [0134] Mešanom rastvoru sirovog 3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzonitrila (4,39 g, 16,29 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) dodat je litijum-aluminijum-hidrid (0,93 g, 24,44 mmol). Oprez: evolucija gasova i umerena egzoterma). Dobijena smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi. Posle 1 h, reakciona smeša je ohlađena na 0 °C, dok je polako dodavana voda (930 µL) (razvijanje gasa). Smeša je zatim obrađena sa 1N rastvorom natrijum hidroksida (930 µL) i dodatnom vodom (2,8 mL). Smeša je ostavljena da se meša 15 minuta, a zatim je filtrirana kroz Celite uz pomoć etil acetata. Filtrat je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo 3,90 g (86% u 2 koraka) 3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)fenil)metanamina u obliku beličaste čvrste supstance.
Primer 3- 1- 3: Pripremanje 4-bromo-N-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-2-nitroanilina
[0135] U mešani rastvor 3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)fenil)metanamina (4,48 g, 16,39 mmol) u acetonitrilu (75 mL) dodat je 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzen (3,43 g, 15,61 mmol) i diizopropiletilamin (2,52 g, 19,51 mmol). Rezultirajući svetlo žuti rastvor je zagrevano do refluksije. Posle 16 h, smeša narandže je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i razblažena je vodom. Smeša je ekstrahovana dihlorometanom (2 x 150 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 7,71 g (99%) 4-bromo-N-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-2-nitroanilina kao narandžasta polučvrsta supstanca.
Primer 3- 1- 4: Pripremanje 4-bromo-N<1>-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)benzen-1,2-diamina
[0136] U mešanu suspenziju 4-bromo-N-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-2-nitroanilina (7,71 g, 16,30 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL), etanolu (25 mL), a u vodu (25 mL) je dodat amonijum hlorid (0,44 g, 8,15 mmol) i gvožđe u prahu (9,10 g, 163 mmol). Smeša je zagrejana uz refluks. Posle 5 h, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na sobnoj temperaturi i filtrirana je kroz Celite uz pomoć etanola. Filtrat je koncentrovan, a ostatak je podeljen između dihlorometana i vode. Organska faza je odvojena, osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo 6,73 g (95%) 4-bromo-N<1>-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)benzen-1,2-diamina kao smeđa čvrsta supstanca.
Primer 3- 1- 5: Pripremanje 5-bromo-1-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
[0137] Mešanom rastvoru cijanogen bromida (5,0 M u acetonitrilu, 5,0 ml, 25,0 mmol) u vodi (75 mL) dodat je rastvor 4-bromo-N<1>-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)benzen-1,2-diamin (3,40 g, 7,67 mmol) u metanolu (75 mL), acetonitrilu (75 mL) i dihlorometanu (25 mL). Dodavanje rastvora diamina je sprovedeno tokom 45 minuta. Dobijeni smeđi rastvor je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi. Posle 16 h, reakciona smeša je koncentrovana, a ostatak je rastvoren u dihlorometanu. Rastvor je ispran sa 1N rastvorom natrijum hidroksida, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo 2,46 g narandžasto-braon čvrste supstance. Titracijom sirovog materijala sa dietil etrom dobijeno je 1,54 g 5-bromo-1-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina kao beličasta čvrsta supstanca.
Primer 3- 1- 6: Pripremanje 1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
[0138] U mešanu suspenziju 5-bromo-1-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina (0,28 g, 0,59 mmol) u 1,4-dioksana (8 mL) i vode (6 mL) dodati su 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazol (0,15 g, 0,73 mmol), kalijum fosfat (0,44 g, 2,06 mmol), tricikloheksilfosfin (0,016 g, 0,059 mmol) i paladijum(II)acetat (0,007 g, 0,029 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 125 °C u mikrotalasnom reaktoru. Nakon 15 minuta, reakciona smeša je razblažena sa vodom. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (x3), a kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene iznad magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 0,33 g svetlo zelene čvrste supstance. Hromatografskim prečišćavanjem (Combi-Flash, 12 g SiO2zlatne kolone, 1-5% 2 M amonijaka u eluatu metanol/dihlorometan) dobijeno je 0,13 g (48%) proizvoda u obliku beličaste čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 7.05 - 6.87 (m, 6H), 6.65 - 6.60 (m, 1H), 6.50 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H) ppm; (M+1) 470.
Primer 3- 2: Sinteza dodatnih jedinjenja iz 5-bromo-1-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
[0139] Sledeća jedinjenja su pripremljena primenom postupka opisanog u Primeru 3-1 primenom odgovarajućeg partnera za spajanje boronske kiseline/estra boronata:
Primer 3- 2- 1: 1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amin
[0140]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 - 9.07 (m, 3H), 7.57 - 7.54 (m, 1H), 7.34 -7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 3H), 6.71 (br s, 2H), 6.66 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H) ppm; (M+1) 468.
Primer 3- 2- 2: 1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(piridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol2-amin
[0141]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 3H), 6.72 - 6.64 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H) ppm; (M+1) 467.
Komparativni primer 3- 2- 3: 1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amin
[0142]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 3H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 3H), 6.65 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.54 (br s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.59 - 3.50 (m, 4H), 2.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 4H) ppm; (M+1) 569.
Komparativni primer 3- 3: Sinteza (5-(2-Amino-1-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)piridin-2-il)dimetilfosfin oksida
Primer 3- 3- 1 pripremanja 4-jodo-N-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-2-nitroanilina
[0143] U mešani rastvor 3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)fenil)metanamina (5,02 g, 18,37 mmol) u acetonitrilu (75 mL) dodat je 1-fluoro-4-jodo-2-nitrobenzen (4,67 g, 17,49 mmol) i diizopropiletilamin (2,83 g, 21,86 mmol). Rezultirajući svetlo žuti rastvor je zagrevano do refluksije. Posle 17 h, smeša narandže je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i razblažena je vodom. Smeša je ekstrahovana dihlorometanom (3 x 100 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 9,49 g (100 %) 4-jodo-N-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-2-nitroanilina kao narandžasta polučvrsta supstanca.
Primer 3- 3- 2: Pripremanje 4-jodo-N<1>-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)benzen-1,2-diamina
[0144] U mešani rastvor 4-jodo-N-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-2-nitroanilina (9,10 g, 17,49 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL), etanolu (50 mL), a u vodu (10 mL) je dodat amonijum hlorid (7,48 g, 139,9 mmol) i gvožđe(II)sulfat heptahidrat (14,59 g, 52,47 mmol). Svetle narandžaste suspenzije tretirane su cinkom (3,43 g, 52,47 mmol). Smeša je postepeno zagrevana do refluksa. Posle 3,5 sata, boja reakcione smeše je postala od narandžaste do maslinasto-zelene. U ovom trenutku je smeša za ponovno puštanje ohlađena na sobnu temperaturu. Smeša je filtrirana kroz celit, a filtrirani kolač je ispran metanolom. Filtrat se koncentriše, ostatak se suspenduje u vodi. Vodena smeša se ekstrahuje sa hloroformom (x 3). Kombinovane organske faze su sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 8,32 g (97%) 4-jodo-N<1>-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)benzen-1, 2-diamina kao žutosmeđe čvrste supstance.
Primer 3- 3- 3: Pripremanje 5-jodo-1-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
[0145] U mešanu suspenziju 4-jodo-N<1>-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)benzen-1,2-diamina (8,32 g, 16,97 mmol) u dihlorometanu (100 ml) i metanolu (50 mL) dodat je rastvor cijanogen bromida (5,0 M u acetonitrilu, 17,0 ml, 85,00 mmol). Dobijena smeđa reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi. Posle 16 h, smeša je obrađena sa 1 N rastvorom natrijum hidroksida (250 mL) i ostavljena je da se meša na sobnoj temperaturi. Posle 15 minuta formira se talog. Čvrste supstance su izolovane filtracijom, isprane vodom i osušene da bi se dobilo 4,42 g (51%) 5-jodo-1-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amin kao žutosmeđa čvrsta supstanca.
Primer 3- 3- 4: Pripremanje 5-(6-hloropiridin-3-il)-1-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
[0146] U mešanu suspenziju 5-jodo-1-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (0.40 g, 0.78 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) i vodi (4 mL) dodati su (6-hloropiridin-3-il)borna kiselina (0,14 g, 0,89 mmol), kalijum fosfat (0,58 g, 2,72 mmol), tricikloheksilfosfin (0,044 g, 0,16 mmol), i paladijum(II)acetat (0,017 g, 0,078 mmol).
Reakciona smeša je zagrevana na 125 °C u mikrotalasnom reaktoru. Nakon 15 minuta, reakciona smeša je razblažena sa vodom. Smeša je ekstrahovana hloroformom (x 3).
Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 0,43 g smeđe čvrste supstance. Hromatografskim prečišćavanjem (Combi-Flash, 24 g SiO2zlatne kolone, 5-10% eluata metanol/dihlorometan) dobijeno je 0,23 g (58%) 5-(6-hloropiridin-3-il)-1-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina u obliku svetlo žute čvrste supstance.
Primer 3- 3- 5: Pripremanje (5-(2-Amino-1-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)piridin-2-il)dimetilfosfin oksida
[0147] U mešanu suspenziju 5-(6-hloropiridin-3-il)-1-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (0,15 g, 0,30 mmol) u 1,4-dioksanu (4 mL) dodat je dimetilfosfin oksid (0,029 g, 0,37 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (0,035 g, 0,060 mmol), paladijum(II) acetat (0,007 g, 0,030 mmol), i cezijum karbonat (0,20 g, 0,60 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 150 °C u mikrotalasnom reaktoru. Posle 45 minuta, dodatni delovi dimetilfosfin oksida (0,029 g, 0,37 mmol), 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilksantena (0,035 g, 0,060 mmol) i paladijum(II) acetata (0,007 g, 0,030 mmol). Reakciona smeša je podvrgnuta drugom krugu zagrevanja u mikrotalasnom reaktoru (45 minuta, 150 °C). Posle drugog ciklusa zagrevanja, reakciona
1
smeša je razblažena vodom i ekstrahovana hloroformom (x3). Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 0,24 g svetlo žute čvrste supstance. Hromatografskim prečišćavanjem (Combi-Flash, 12 g SiO2zlatne kolone, 5-10% 2M amonijaka u eluatu metanol/dihlorometan) dobijeno je 0,052 g (32%) proizvoda u obliku žute čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.03 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.22 - 8.14 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.71 - 6.64 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.68 (d, J = 13.5 Hz, 6H) ppm; (M+1) = 543.
Primer 3- 4: Sinteza 1-(3-Metoksi-4-((6-Metoksipiridin-3-il)Metoksi)benzil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-benzo[d]imidazola
Primer 3- 4- 1: Pripremanje terc-butil 3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzilkarbamata
[0148] Mešanom rastvoru terc-butil 4-hidroksi-3-metoksibenzilkarbamata (22,44 g, 88,59 mmol) u acetonitrilu (250 mL) dodat je kalijum karbonat (30,61 g, 221,5 mmol) i 5-(hlorometil)-2-metoksipiridin hidrohlorid (18,33 g, 94,46 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do refluksa i mešana. Posle 23 sata, svetlozelenoj suspenziji je ostavljeno da se ohladi na sobnu temperaturu i razblažena je vodom (600 mL), što je rezultiralo stvaranjem taloga. Čvrste materije su izolovane filtracijom i isprane vodom. Vlažne čvrste supstance su rastvorene u dihlorometanu (300 mL), a mala količina vode se odvojila i uklonila. Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo 31,92 g (96%) terc-butil 3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzilkarbamata u obliku beličaste čvrste supstance.
Primer 3- 4- 2: Pripremanje (3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)fenil)metanamina
[0149] Mešanom rastvoru terc-butil 3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzilkarbamata (31,92 g, 85,25 mmol) u dihlorometanu (100 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (75 ml, 973,5 mmol). Dobijeni žuti rastvor je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi. Posle 2 sata, reakciona smeša je koncentrovana dok nije bila suva, a ostatak je rastvoren u vodi (250 mL). Kiseli rastvor je ekstrahovan dietil etrom (2 x 125 mL; organske faze su odbačene). Vodena faza je zatim bazifikovana koncentrovanim amonijum
2
hidroksidom. Bazna vodena faza je zatim ekstrahovana dihlorometanom (2 x 200 mL).
Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 21,46 g (92%) (3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)fenil)metanamina u obliku beličaste čvrste supstance.
Primer 3- 4- 3: Pripremanje 4-jodo-N-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-2-nitroanilina
[0150] U mešani rastvor (3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)fenil)metanamina (5,00 g, 18,23 mmol) u acetonitrilu (75 mL) dodat je 1-fluoro-4-jodo-2-nitrobenzen (4,55 g, 17,04 mmol) i diizopropiletilamin (3,30 g, 25,56 mmol). Žuti rastvor je zagrevan do refluksa i mešan. Posle 4 h, narandžasto-smeđa smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i razblažena je vodom (150 mL). Nastali talog svetlo narandžaste boje izolovan je filtracijom i ispran vodom. Vlažne čvrste supstance su rastvorene u dihlorometanu, a mala količina vode se odvojila i uklonila. Organska faza je osušena preko magnezijum suflata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo 7,10 g (80%) 4-jodo-N-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-2-nitroanilin kao svetlo narandžasta čvrsta supstanca.
Primer 3- 4- 4: Pripremanje 4-jodo-N-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)benzen-1,2-diamina
[0151] U mešani rastvor 4-jodo-N-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-2-nitroanilina (7,10 g, 13,62 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL), metanolu (50 mL), i vodi (10 mL) je dodat amonijum hlorid (5,83 g, 109,0 mmol) i gvožđe(II)sulfat heptahidrat (13,25 g, 47,67 mmol). Svetle narandžaste suspenzije tretirane su cinkom (3,12 g, 47,67 mmol). Smeša je postepeno zagrevana do refluksa. Posle 20 minuta, boja reakcione smeše je postala od narandžaste do maslinasto-zelene. U ovom trenutku je smeša za ponovno puštanje ohlađena na sobnu temperaturu. Smeša je filtrirana kroz celit, a filtrirani kolač je ispran hloroformom. Zatim je filtrat ispran sa 5N rastvorom amonijum hidroksida (75 mL). Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo 6,49 g 4-jodo-N<1>-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)benzen-1,2 -diamina kao žutosmeđa čvrsta supstanca.
Primer 3- 4- 5: Pripremanje 5-jodo-1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazola
[0152] Mešanoj suspenziji 4-jodo-N<1>-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3il)metoksi)benzil)benzen-1,2-diamina u etanolu (100 mL) dodat je trietil ortoformat (4,45 g, 30,03 mmol) i p-toluensulfonske kiseline monohidrat (0,075 g, 0,39 mmol). Kako je dobijena smeša zagrevana do refluksa, čvrste supstance su se postepeno rastvarale dajući narandžasti rastvor. Posle 45 minuta, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, što je rezultiralo stvaranjem taloga. Smeši je dodata voda (250 mL), a čvrste supstance su izolovane filtracijom. Vlažne čvrste supstance su rastvorene u etil acetatu (250 mL), a ovaj rastvor je ispran fiziološkim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, uklopljen u koncentraciju i koncentrovan da bi se dobilo 5,99 g (91%) 5-jodo-1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi) benzil)-1H-benzo[d]imidazol u obliku žutosmeđe čvrste supstance.
Primer 3- 4- 6: Pripremanje 1-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-benzo[d]imidazola
[0153] Suspenziji 5-jod-1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazola (0,37 g, 0,74 mmol) u 1,4-dioksan (10 mL) i vodi (4 mL) dodati su 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidin (0,19 g, 0,93 mmol), kalijum fosfat (0,55 g, 2,60 mmol), tricikloheksilfosfin (0,021 g, 0,074 mmol) i paladijum(II) acetat (0,008 g, 0,037 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 125 °C u mikrotalasnom reaktoru. Nakon 15 minuta, reakciona smeša je razblažena sa vodom. Smeša je ekstrahovana hloroformom (x3), a kombinovane organske faze su sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 0,45 g svetlo zelene čvrste supstance. Hromatografskim prečišćavanjem (Combi-Flash, 12 g SiO2zlatne kolone, 1-5% u eluatu metanola/dihlorometana) dobijeno je 0,14 g (40%) proizvoda u obliku beličaste čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 - 9.14 (m, 3H), 8.50 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.5, 1H), 8.12 (d, J = 1.7, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H) ppm; (M+1) = 454.
Primer 3- 5: Sinteza 3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[0154] 3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin je pripremljen od 5-jod-1- (3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazola i terc-butil 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat prema proceduri
4
opisanoj u Primeru 3- 4- 6 za sintezu Primera 3- 4. Konačni proizvod je dobijen nakon uklanjanja karbamata koji štiti pod kiselim uslovima:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.29-4.25 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.29-3.27 (m, 2H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.23-2.21 (m, 2H), 1.99-1.85 (m, 2H) ppm; (M+1) = 525.
Primer 3- 6: Sinteza 1-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-5-(4-(piperidin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazola
[0155] U suspenziju 5-jod-1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazola (0,32 g, 0,63 mmol) u dimetil sulfoksidu (4 mL) i vodi (1 mL) dodaju se 3-etinilpiperidin hidrohlorid (0,11 g, 0,75 mmol), natrijum azid (0,051 g, 0,79 mmol), natrijumova so L-askorbinska kiselina (0,025 g, 0,13 mmol), trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (0,023 mg, 0,158 mmol), kalijum karbonat (0,13 g, 0,95 mmol) i bakar(I) jodid (0,024 g, 0,13 mmol). Dobijena plava smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi. Posle 16 h, žuta smeša se razblaži sa 5N rastvorom amonijum hidroksida i ekstrahuje sa hloroformom (2 x 30 ml). Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 0,53 g žutog ulja. Hromatografskim prečišćavanjem (Combi-Flash, 24 g SiO2zlatne kolone, 1-10% 2M amonijaka u eluatu metanol/dihlorometan) dobijeno je 0,15 g (45%) proizvoda u obliku bele penaste čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 - 8.53 (m, 2H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 3H), 7.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.68 - 2.51 (m, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.72 -1.44 (m, 3H) ppm; (M+1) = 526.
Primer 3- 7: Sinteza 2-(1-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oksadiazola
Primer 3- 7- 1: Pripremanje 1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-karbonitrila
[0156] U mešani rastvor 5-jodo-1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazola (1,00 g, 1,99 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) dodaju se cink(II)cijanid (0,64 g, 3,52 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0,46 g, 0,40 mmol) i kalijum karbonat (0,63 g, 4,54 mmol). Smeša je zagrevana do 150 °C. Posle 4 h, smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (2% eluatu metanola/dihlormetana) da bi se dobilo 0,70 g (87%) 1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-karbonitrila kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 3- 7- 2: Pripremanje 1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksilne kiseline
[0157] Rastvoru 1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-karbonitrila (0,70 g, 1,75 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) dodat je 50% rastvor natrijum hidroksida (20 mL). Dobijena smeša je zagrevana do refluksa i mešana. Posle 48 h, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i ekstrahovana je sa 10% metanolom u dihlorometanu. Ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC da bi se dobilo 0,50 g (68%) 1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-karbonska kiselina kao svetložuta čvrsta supstanca.
Primer 3- 7- 3: Pripremanje terc-butil 4-(2-(1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-karbonil)hidrazinkarbonil)piperidin-1-karboksilata
[0158] U rastvor 1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksilne kiseline (0,30 g, 0,72 mmol) u dihlorometanu je dodat je terc-butil 4-(hidrazinkarbonil)piperidin-1-karboksilat (0,24 g, 0,98 mmol), 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (0,34 g, 0,89 mmol), diizopropilamin (0,19 g, 1,47 mmol). Dobijena smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi. Posle 16 h, smeša je koncentrovana, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (2% metanol/dihlorometanski eluat) da bi se dobilo 0,30 g (65%) terc-butil 4-(2-(1-(3-metoksi-4)-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-karbonil)hidrazinkarbonil)piperidin-1-karboksilat kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 3- 7- 4: Pripremanje terc-butil 4-(5-(1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)piperidin-1karboksilata
[0159] U mešanu smešu terc-butil 4-(2-(1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-karbonil)hidrazinkarbonil)piperidin-1-karboksilat (0,18 g, 0,28 mmol) u 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosfinana 2,4,6-trioksida (T3P) (2,70 g, 8,49 mmol) dodat je trietilamin (0,42 g, 4,20 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do 120 °C i mešana. Posle 16 h, smeša je izvađen pomoću dihlorometana. Ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (1% eluata metanol/dihlorometan) dajući 0,14 g (70%) terc-butil 4-(5-(1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3)-il)metoksi)benzil)-1H-benzo [d] imidazol-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)piperidin-1-karboksilat kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 3- 7- 5: Pripremanje 2-(1-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oksadiazola
[0160] U rastvor na -20 °C terc-butil 4-(5-(1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)piperidin-1-karboksilat (0,090 mg, 0,14 mmol) u dihlorometanu (10 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (1,0 ml). Dobijena smeša je mešana na -20 ° C. Posle 1 h, smeša je koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC da bi se dobilo 0,010 g (14%) proizvoda u obliku žute čvrste supstance:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.02-8.01 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.76 - 6.72 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.31 - 3.29 (m, 2H), 3.23 - 3.21 (m, 1H), 2.92 - 2.88 (m, 2H), 2.23 - 2.21 (m, 2H), 2.02 - 1.98 (m, 2H) ppm;
(M+1) = 527.
Komparativni primer 3- 8: Sinteza 1-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-5-(piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazola
Primer 3- 8- 1: Pripremanje terc-butil 4-(1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata [0161] U mešani rastvor 5-jodo-1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazola (0,801 g, 1,60 mmol) u 1,4-dioksan (10 mL) i 2 M rastvor natrijum karbonata (3,2 ml) dodat je 4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (0,.65 mg, 2,10 mmol). Smeša je obrađena sa [1,1'-bis (difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (0,12 mg, 0,16 mmol) i zagrevana na 100 °C.
Posle 16 h, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i filtrirana.
Filtrat je razblažen vodom (30 mL) i ekstrahovan dihlorometanom (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (30 mL x 2), osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (5% eluata metanol/dihlorometan) dajući 0,79 mg (89%) terc-butil 4-(1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata u obliku svetlo žute čvrste supstance.
Primer 3- 8- 2: Pripremanje terc-butil 4-(1-(4-hidroksi-3-metoksibenzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)piperidin-1-karboksilata
[0162] U mešani rastvor terc-butil 4-(1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (0,56 g, 1,00 mmol) u metanolu (15 ml) dodat je amonijum formiat (0,63 g, 10 mmol) i paladijum na ugljeniku (0,30 g). Reakciona smeša je zagrevana na 60 °C pod H2. Posle 16 h, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i filtrirana je kroz Celite. Filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (5% eluat metanol/dihlorometan) da bi se dobilo 0,42 g (96%) terc-butil 4-(1-(4-hidroksi-3-metoksibenzil)-1H-benzo[d]imidazola -5-il)piperidin-1-karboksilat u obliku svetlo žute čvrste supstance.
Primer 3- 8- 3: Pripremanje terc-butil 4-(1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)piperidin-1-karboksilata
[0163] U mešani rastvor terc-butil 4-(1-(4-hidroksi-3-metoksibenzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)piperidin-1-karboksilata (0,51 g, 1,16 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL) je dodat kalijum karbonat (0,32 g, 2,32 mmol). Smeša je tretirana rastvorom 5-(hlorometil)-2-metoksipiridina (219 mg, 1,39 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) dodatom u kapima. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 16 h, smeša je razblažena zasićenim rastvorom amonijum hlorida (20 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (3 x 10 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo 0,53 g (82%) terc-butil 4-(1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)piperidin-1-karboksilat u obliku svetlo žute čvrste supstance.
Primer 3- 8- 4: Pripremanje 1-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-5(piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazola
[0164] U mešani i ohlađeni (5 °C) rastvor terc-butil 4-(1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)piperidin-1-karboksilat (0,28 g, 0,51 mmol) u dihlorometanu (1 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 mL). Dobijena smeša je ostavljena da se zagreje na sobnoj temperaturi i mešana. Posle 2 sata, smeša je obrađena sa 1 N rastvorom natrijum hidroksida da bi se postigao pH ∼ 10 i ekstrahovan je dihlorometanom (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (3 x 10 mL), osušeni preko natrijum sulfata, koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC da bi se dobilo 0,018 g (8%) proizvoda u obliku bele čvrste supstance:<1>H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.25 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.24 - 3.21(m, 2H), 2.86 - 2.81 (m, 3H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.78 - 1.75 (m, 2H) ppm; (M+1) = 459.
Komparativni primer 3- 9: Sinteza 4-(1-(3-Metoksi-4-((6-Metoksipiridin-3-il)Metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)morfolina
[0165] U suspenziju 5-jod-1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazola (0,32 g, 0,64 mmol) u dimetil sulfoksidu (4 mL) dodaju se morfolin (0,067 g, 0,77 mmol), bakar(I)jodid (0,015 g, 0,076 mmol), kalijum karbonat (0,22 g, 1,54 mmol) i L-prolin (0,018 g, 0,15 mmol). Svetložuta reakciona smeša je zagrevana na 120 °C. Posle 16 h, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i razblažena je sa 3 N rastvorom amonijum hidroksida (20 mL). Smeša je ekstrahovana dihlorometanom (x 3). Kombinovane organske faze su isprane vodom (x 2), slanim rastvorom, osušene iznad magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Hromatografsko prečišćavanje (CombiFlash, 40 g SiO2 kolone, 1-5% metanol/dihlorometan eluata) daje 0,076 g (26%) proizvoda u obliku beličaste čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.13 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.90 -6.82 (m, 1H), 6.78 - 6.67 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.95 - 3.85 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.18 - 3.12 (m, 4H) ppm; (M+1) = 461.
Komparativni primer 3- 10: Sinteza 2-(1-(1-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)piperidin-4-il)propan-2-amina
Primer 3- 10- 1: Pripremanje 2-(piperidin-4-il)propan-2-amin dihidrohlorida
[0166] Mešana suspenzija cezijum(III)hlorida (5,27 g, 21,40 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) je zagrevana na 60 °C. Posle 2 h, smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i obrađena je terc-butil 4-cijanopiperidin-1-karboksilatom (2,25 g, 10,70 mmol). Smeša je ohlađena na -20 °C, dok je dodat 1,5 M rastvor metil-litijum-bromid kompleksa (21,4 mL, 32,10 mmol). Posle 1 h na -20 °C, smeša je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i razblažena etil acetatom. Dvofazna smeša je filtrirana da se ukloni nerastvoreni čvrsti materijal, a slojevi filtrata su odvojeni. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena iznad magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je tretiran sa Dowex 50-WX8-200 kiselom smolom u metanolu (1,1 ekv./mL, dodato je 20 mL). Posle 2 sata na sobnoj temperaturi, smeša je filtrirana. Filtarski kolač je ispran metanolom, a zatim amonijakom u metanolu (3 M do 6 M). Filtrat je koncentrovan dajući voštanu čvrstu supstancu (koja sadrži i slobodni diamin i monoamin zaštićen karbamatom). Ova sirova smeša je rastvorena u metanolu i obrađena sa hlorovodonikom (2,0 M u dietil etru). Rezultujuća smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi. Posle 20 h, smeša je koncentrovana. Ostatak je suspendovan u toluenu i ponovo koncentrovan da bi se dobilo 0,96 g (42%) 2-(piperidin-4-il)propan-2-amin dihidrohlorida u obliku bele čvrste supstance.
Primer 3- 10- 2: Pripremanje 2-(1-(1-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)piperidin-4-il)propan-2-amina
[0167] U mešanu suspenziju 5-jodo-1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazola (0,15 g, 0,30 mmol) u dimetil sulfoksidu (5 mL) dodati su 2-(piperidin-4-il)propan-2-amin dihidrohlorid (0,19 g, 0,90 mmol), bakar(I) jodid (0,005 g, 0,030 mmol), kalijum karbonat (0,25 g, 1,80 mmol), i L-prolin (0,007 g, 0,057 mmol).
Svetložuta reakciona smeša je zagrevana na 100 °C. Posle 24 sata dodat je dodatni deo L-prolina (0,007 g, 0,057 mmol) i zagrevanje je nastavljeno. Posle dodatnih 5 h, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i razblažena je rastvorom amonijum hidroksida i etil acetatom. Organska faza je odvojena i isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (x 2), slanim rastvorom, osušena iznad magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Hromatografsko prečišćavanje (Biotage, 10 g SiO2 kolone, 10% metanol/dihlorometan do 3 M amonijaka u eluatu metanola/dihlorometana) dalo je ulje. Ulje je rastvoreno u vodenom acetonitrilu i liofilizovano da bi se dobilo 0,070 g (45%) proizvoda u obliku žutosmeđe čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.20 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 - 6.72 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.94 (s, 3H),
1
3.77 (s, 3H), 3.72 - 3.68 (m, 2H), 2.67 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.89 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 2H), 1.53 - 1.50 (m, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 1.15 (s, 6H) ppm; (M+1) = 516.
Komparativni primer 3- 11: Sinteza 1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-5-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1H-benzo[d]imidazola Primer 3- 11-1: Pripremanje terc-butil 2-(1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata
[0168] U mešanu suspenziju 5-jodo-1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazola (0,61 g, 1,22 mmol) u dimetil sulfoksidu (4 mL) dodat je terc-butil 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat (0,30 g, 1,34 mmol), bakar(I) jodid (0,028 g, 0,15 mmol), kalijum karbonat (0,41 g, 2,94 mmol), i L-prolin (0,034 g, 0,29 mmol). Svetložuta reakciona smeša je zagrevana na 120 °C. Posle 16 h, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i razblažena je sa 3 N rastvorom amonijum hidroksida (20 mL). Smeša je ekstrahovana dihlorometanom, što je rezultiralo gustom emulzijom. Emulzija je filtrirana kroz Celite da bi se uklonio nerastvorljiv materijal. Organska faza je isprana vodom, slanim rastvorom, osušena iznad magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana.
Hromatografskim prečišćavanjem (CombiFlash, 40 g SiO2 kolone, 1-5% eluata metanola/dihlorometana) dobija se 0,53 g (72%) terc-butil 2-(1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata.
Primer 3- 11- 2: Pripremanje 1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-5-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1H-benzo[d]imidazola
[0169] U mešani rastvor terc-butil 2-(1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata (0,53 g, 0,88 mmol) u dihlorometanu (10 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (5,0 mL.64,90 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi. Posle 1 h, smeša je koncentrovana, a ostatak je podeljen između 3 M rastvora amonijum hidroksida i dihlorometana. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene iznad magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Hromatografskim prečišćavanjem (Combi-Flash, 40 g SiO2zlatne kolone, 1-15% u eluatu metanola/dihlorometana) dobijeno je 0,28 g (64%) proizvoda u obliku čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 2H), 6.78 - 6.65 (m, 3H), 6.47 (dd, J = 8.6, 2.1
1 1
Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.61 (s, 4H), 2.86 - 2.78 (m, 4H), 2.54 (b, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 4H) ppm; (M+1) = 500.
Komparativni primer 3- 12: Sinteza 1-(1-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)piperidin-4-amina
Primer 3- 12- 1: Pripremanje terc-butil (1-(1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)piperidin-4-il)karbamata
[0170] U suspenziju 5-jod-1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazola (0,48 g, 0,96 mmol) u dimetil sulfoksidu (4 mL) dodaju se terc-butilpiperidin-4-ilkarbamat (0,22 g, 1,05 mmol), bakar(I)jodid (0,022 g, 0,11 mmol), kalijum karbonat (0,32 g, 2,32 mmol) i L-prolin (0,026 g, 0,23 mmol). Svetložuta reakciona smeša je zagrevana na 120 °C. Posle 16 h dodati su dodatni delovi terc-butil piperidin-4-ilkarbamata (0,048 g, 0,47 mmol), bakar(I) jodida (0,018 g, 0,095 mmol) i L-prolina (0,022 g, 0,19 mmol). Grejanje je nastavljeno još 4 sata. Posle ukupno 20 h, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na sobnoj temperaturi i razblažena je sa 3 N rastvorom amonijum hidroksida (25 mL). Smeša je ekstrahovana dihlorometanom (x 3). Kombinovane organske faze su isprane vodom (x 2), slanim rastvorom, osušene iznad magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Hromatografsko prečišćavanje (CombiFlash, 40 g SiO2 kolone, 1-10% eluata metanola/dihlorometana) je dalo 0.33 g (60%) terc-butil (1-(1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazo1-5-il)piperidin-4-il)karbamata kao nečistu čvrstu supstancu.
Primer 3- 12- 2: Pripremanje 1-(1-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)piperidin-4-amina
[0171] U mešani rastvor terc-butil (1-(1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazo1-5-il)piperidin-4-il)karbamata (0,33 g, 0,58 mmol) u dihlorometanu (10 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (5.0 mL.64,90 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi. Posle 2 h, smeša je koncentrovana, a ostatak je podeljen između 3 M rastvora amonijum hidroksida i dihlorometana. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene iznad magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Hromatografskim prečišćavanjem (Combi-Flash, 40 g SiO2zlatne kolone, 1-15% u eluatu metanola/dihlorometana) dobijeno je 0,19 g (62%) proizvoda u obliku čvrste supstance:<1>H
1 2
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 6.78 - 6.67 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.80 (b, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 2H) ppm; (M+1) = 474.
Komparativni primer 3- 13: Sinteza 1-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazola
[0172] U mešanu suspenziju 5-jod-1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazola (0,25 g, 0,50 mmol) u dimetil sulfoksidu (5 mL) dodaju se 1-metilpiperazin (0,28 g, 1,50 mmol), bakar(I) jodid (0,029 g, 0,15 mmol), natrijum karbonat (0,32 g, 2,60 mmol) i L-prolin (0,035 g, 0,30 mmol). Smeša je zagrevana na 90 °C u mikrotalasnom reaktoru. Posle 1 h, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i filtrirana je kroz Celite. Filtrat je koncentrovan, a ostatak prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo 0,045 g (19%) proizvoda u obliku bele čvrste supstance:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73-6.72 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.24 - 3.18 (m, 4H), 2.67 - 2.62 (m, 4H), 2.39 (s, 3H) ppm; (M+1) = 474.
Komparativni primer 3- 14: Sinteza 1-(2-Amino-1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-metilpiperazin-2-ona
Primer 3- 14- 1: Pripremanje 5-jodo-1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
[0173] U mešanu suspenziju 4-jodo-N<1>-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)benzen-1,2-diamina (3,82 g, 7,77 mmol) u dihlorometanu (40 mL) i metanolu(20 mL) je dodat rastvor cijanogen bromida (5,0 M u acetonitrilu, 7,8 mL, 38,87 mmol). Dobijena smeđa reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi. Posle 18 h, smeša je obrađena sa 1N rastvorom natrijum hidroksida (50 mL) i ostavljena da se meša. Posle 30 minuta, faze su odvojene, a vodena faza je ekstrahovana hloroformom. Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 5,26 g smeđe polu-čvrste supstance. Hromatografsko prečišćavanje (Combi-
1
Flash, 80 g SiO2 kolone, 5-10% eluata metanola/dihlorometana) daje 2,78 g (69%) 5-jodo-1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina kao smeđa čvrsta supstanca.
Primer 3- 14- 2: Pripremanje 1-(2-Amino-1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-metilpiperazin-2-ona
[0174] U mešanu suspenziju 5-jodo-1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (0,25 g, 0,48 mmol ) u 1,4-dioksanu (8 mL) dodati su 4-metilpiperazin-2-on (0,11 g, 0,96 mmol), CuI (0,036 mg, 0,19 mmol), trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (0,044 g, 0,38 mmol) i trobazni kalijum fosfat (0,32 g, 1,52 mmol). Smeša je zagrevana na 145°C u mikrotalasnom reaktoru. Posle 3 h, smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i filtrirana je kroz Celite. Filtrat je koncentrovan, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (2-5% eluata metanola/dihlorometana) praćen preparativnom HPLC da bi se dobilo 0,030 g (12%) proizvoda kao bela čvrsta supstanca:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.74 (m, 2H), 6.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.89 (br s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.82 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H) ppm; (M+1) = 503.
Primer 3- 15: Sinteza 3-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
Primer 3- 15- 1: Pripremanje 5-bromo-N-(3-metoksi-4-(4-metoksibenziloksi)benzil)-3-nitropiridin-2-amina
[0175] U mešani rastvor 3-metoksi-4-(4-metoksibenziloksi)fenil)metanamina (2,00 g, 7,32 mmol) i 5-bromo-2-hloro-3-nitropiridina (1,66 g, 6,97 mmol) u acetonitrilu (50 mL) je dodat N,N-diizopropiletilamin (1,13 g, 8,71 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do refluksa i ostavljena da se meša. Posle 64 h, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i razblažena je vodom. Smeša je izvađena dva puta sa dihlorometan.
Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 3,34 g (> 100%) 5-bromo-N-(3-metoksi-4-(4-metoksibenziloksi)benzil)-3-nitropiridin-2-amin kao žuto-smeđa čvrsta supstanca.
1 4
Primer 3- 15- 2: Pripremanje 5-bromo-N<2>-(3-metoksi-4-(4-metoksibenziloksi)benzil)piridin-2,3-diamina
[0176] U mešani rastvor 5-bromo-N-(3-metoksi-4-(4-metoksibenziloksi)benzil)-3-nitropiridin-2-amina u tetrahidrofuranu (40 mL), etanolu (40 mL), i vodi (40 mL) dodat je natrijum hidrosulfit (6,09 g, 34,99 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do refluksa i ostavljena da se meša. Posle 4 h, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i razblažena je vodom. Žuta smeša je ekstrahovana tri puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene (magnezijum sulfat), filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 3,10 g žuto-smeđe čvrste supstance.
Hromatografskim prečišćavanjem (Combi-Flash 40 g SiO2zlatne kolone, 1-2,5% metanol/dihlorometan) dobijeno je 1,28 g (51%) 5-bromo-N<2>-(3-metoksi-4-(4-metoksibenziloksi)benzil)piridin-2,3-diamina kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 3- 15- 3: Pripremanje 6-bromo-3-(3-metoksi-4-(4-metoksibenziloksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
[0177] U mešani rastvor 5-bromo-N<2>-(3-metoksi-4-(4-metoksibenziloksi)benzil)piridin-2,3-diamina (0,850 g, 1,91 mmol) u dihlorometanu (30 mL) i metanolu (30 mL) dodat je cijanogen bromid (5,0 M u acetonitrilu, 573 µL, 2,87 mmol). Dobijeni rastvor je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi. Posle 24 sata, dodat je drugi alikvot rastvora cijanogen bromida (600 µL) i mešanje je nastavljeno. Posle 48 h, dodat je treći alikvot rastvora cijanogen bromida (600 µL) i mešanje je nastavljeno. Posle ukupno 72 h, reakciona smeša je koncentrovana, a ostatak je rastvoren u dihlorometanu. Rastvor je ispran sa IN rastvorom natrijum hidroksida, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo 1,17 g braon čvrste supstance. Hromatografskim prečišćavanjem (Combi-Flash, 40 g SiO2zlatne kolone, 1-10% 2M amonijaka u metanolu/dihlorometanu) dobijeno je 0,28 g (32%) 6-bromo-3-(3-metoksi-4-(4-metoksibenziloksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina kao smeđa čvrsta supstanca.
Primer 3- 15- 4: Pripremanje 3-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
[0178] U mešani rastvor 6-bromo-3-(3-metoksi-4-(4-metoksibenziloksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina (0,25 g, 0,53 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) i vodi (4 mL) dodati su 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,14 g, 0,66 mmol), trobazni kalijum-fosfat (0,39 g, 1,84 mmol), tricikloheksilfosfin (0,015 g, 0,052
1
mmol), paladijum(II) acetat (0,005 g, 0,026 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 125 °C u mikrotalasnom reaktoru. Posle 15 minuta, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i razblažena je vodom. Smeša je izvađena dva puta sa etil acetatom.
Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene iznad magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 0,36 g zelenkasto braon čvrste supstance.
Hromatografskim prečišćavanjem (Combi-Flash, 12 g SiO2zlatne kolone, 1-10% 2M amonijaka u metanolu/dihlormetanu) dobijeno je 0,10 g (41%) proizvoda u obliku svetlo zelene čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 - 8.08 (m, 2H), 7.83 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 5H), 6.72 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H) ppm, (M+1) = 471.
Komparativni primer 3- 16: Sinteza (5-(2-Amino-3-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)piridin-2-il)dimetilfosfin oksida
Primer 3- 16- 1: Pripremanje 5-jodo-N-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-3-nitropiridin-2-amina
[0179] U mešani rastvor 3-metoksi-4-(4-metoksibenziloksi)fenil)metanamina (3,80 g, 13,92 mmol) i 2-hloro-5-jodo-3-nitropiridina (3,77 g, 13,25 mmol) u acetonitrilu (50 mL) dodat je kalijum karbonat (2,29 g, 16,57 mmol). Dobijena svetlo žuta smeša je zagrevana do refluksa i ostavljena da se meša. Posle 16 h, braon reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i razblažena je vodom. Smeša je ekstrahovana hloroformom (x 3). Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 6,88 g (> 100%) 5-jodo-N-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-3-nitropiridin-2-amina kao žuto-smeđa čvrsta supstanca.
Primer 3- 16- 2: Pripremanje 5-jodo-N<2>-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)piridin-2,3-diamina
[0180] U mešanu suspenziju 5-jodo-N-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-3-nitropiridin-2-amina (6,72 g, 13,25 mmol) u tetrahidrofuranu (75 mL), metanolu (25 ml), i vodi (25 mL) je dodat amonijum hlorid (5,68 g, 106,0 mmol) i gvožđe(II) sulfat heptahidrat (11,05 g, 39,76 mmol). Žuta smeša je obrađena cinkom (2,60 g, 39,76 mmol), a rezultujuća tamna smeša je zagrevana do refluksa. Posle 3 h, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi
1
na sobnoj temperaturi i filtrirana je kroz Celite uz pomoć metanola. Filtrat je koncentrovan i ostatak je rastvoren u hloroformu. Rastvor je ispran vodom, filtriran kroz celit, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo 6,67 g (> 100%) 5-jodo-N<2>-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)piridin-2,3-diamina kao smeđa čvrsta supstanca.
Primer 3- 16- 3: Pripremanje 6-jodo-3-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
[0181] U mešanu suspenziju 5-jodo-N<2>-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)piridin-2,3-diamina (6,33 g, 13,25 mmol) u dihlorometanu (100 mL) i metanolu (50 mL) dodat je rastvor cijanogen bromida (5,0 M u acetonitrilu, 13,3 mL, 66,27 mmol). Dobijena tamno smeđa reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi. Posle 68 h, sada crna reakciona smeša je obrađena sa IN rastvorom natrijum hidroksida (75 mL) i mešana na sobnoj temperaturi. Posle 30 minuta, smeša je razblažena vodom i faze su odvojene.
Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo 6,43 g smeđeg ulja. Hromatografskim prečišćavanjem (Combi-Flash, 120 g SiO2 kolone, 1-5% 2M amonijaka u eluatu metanol/dihlorometan) dobijeno je 2,40 g crnog ulja. Drugo hromatografsko prečišćavanje (Combi-Flash, 80 g SiO2 kolone, 1-5% 2M amonijaka u eluatu metanol/dihlorometan) dalo je 0,98 g (14%) 6-jodo-3-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil) oksi) benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina kao siva čvrsta supstanca.
Primer 3- 16- 4: Pripremanje 6-(6-hloropiridin-3-il)-3-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-H]piridin-2-amina
[0182] U mešanu suspenziju 6-jodo-3-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina (0.34 g, 0.66 mol) u 1,4-dioksanu (10 mL) i vodi (4 mL) dodati su (6-hloropiridin-3-il)borna kiselina (0,12 g, 0,76 mmol), trobazni kalijum fosfat (0,49 g, 2,33 mmol), tricikloheksilfosfin (0,037 g, 0,13 mmol), i paladijum(II)acetat (0,015 g, 0,066 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 125 °C u mikrotalasnom reaktoru. Nakon 30 minuta, reakciona smeša je razblažena sa vodom. Smeša je ekstrahovana hloroformom (x 3). Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 0,44 g smeđe čvrste supstance. Hromatografskim prečišćavanjem (Combi-Flash, 24 g SiO2zlatne kolone, 5-10% eluata metanola/dihlorometana) dobijeno je 0,20 g (60%) 6-(6-hloropiridin-3-il)-3-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina kao žutosmeđa čvrsta supstanca.
1
Primer 3- 16- 5: Pripremanje (5-(2-Amino-3-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)piridin-2-il)dimetilfosfin oksida
[0183] U mešanu suspenziju 6-(6-hloropiridin-3-il)-3-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-3H-benzo[4,5-b]piridin-2-amina (0,17 g, 0,34 mmol) u 1,4-dioksanu (12 mL) dodat je dimetilfosfin oksid (0,053 g, 0,69 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (0,079 g, 0,14 mmol), paladijum(II) acetat (0,015 g, 0,069 mmol), i cezijum karbonat (0,22 g, 0,69 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 150 °C u mikrotalasnom reaktoru. Posle 1 h, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana hloroformom (x 2). Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 0,27 g žute čvrste supstance. Hromatografskim prečišćavanjem (Combi-Flash, 12 g SiO2kolona, 5-10% 2M amonijaka u eluatu metanol/dihlorometan) dobijeno je 0,078 g (42%) proizvoda u obliku žutomrke čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.32 - 8.21 (m, 2H), 7.99 (dd, J = 7.9, 5.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.98 - 6.87 (m, 3H), 6.72 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.69 (d, J = 13.5 Hz, 6H) ppm; (M+1) = 544.
Komparativni primer 3- 17: Sinteza 3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Primer 3- 17- 1: Pripremanje 5-jodo-N-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3-nitropiridin-2-amina
[0184] U mešani rastvor (3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)fenil)metanamina (9,11 g, 33,21 mmol) u acetonitrilu (150 mL) dodat je 2-hloro-5-jodo-3-nitropiridin (9,90 g, 34,81 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (6,44 g, 49,81 mmol). Žuti rastvor je zagrevan do refluksa i mešan. Posle 3 sata, crveno-smeđa smeša je ohlađena na 0 °C što je rezultiralo stvaranjem taloga. Talog je izolovan filtracijom i ispran acetonitrilom (50 mL) i vodom (200 mL). Vlažne čvrste supstance su rastvorene u dihlorometanu, a mala količina vode se odvojila i uklonila. Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo 14,67 g (85%) 5-jodo-N-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3-nitropiridin-2-amina kao žuto-smeđa čvrsta supstanca.
1
Primer 3- 17- 2: Pripremanje 5-jodo-N<2>-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)piridin-2,3-diamina
[0185] U mešanu suspenziju 5-jodo-N-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3-nitropiridin-2-amina (14,67 g, 28,09 mmol) u sirćetnoj kiselini (130 mL) dodat je gvožđe u prahu (10,98 g, 196,6 mmol). Svetlo žuta smeša je zagrevana do ∼85 °C. Posle 15 minuta zagrevanja, reakciona smeša je postala sivo-smeđa suspenzija i ostavljena je da se ohladi na sobnu temperaturu. Smeša je razblažena etil acetatom (400 mL), a gusta smeša je filtrirana kroz celit uz pomoć dodatnog etil acetata (100 mL). Filtrat je ispran vodom (2 x 150 mL) i 5N rastvorom amonijum hidroksida (4 x 125 mL). Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo 11,67 g (84%) 5-jodo-N<2>-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)piridin-2,3 -diamina kao žutosmeđa čvrsta supstanca.
Primer 3- 17- 3: Pripremanje 6-jodo-3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[0186] Mešanoj suspenziji 5-jodo-N<2>-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)benzen-2,3-diamina u etanolu (11,67 g, 23,70 mmol) dodat je trietil ortoformat (8,90 g, 60,05 mmol) i p-toluensulfonske kiseline monohidrat (0,23 g, 1,19 mmol). Kako je smeša zagrevana do refluksa, čvrste supstance su se rastvorile dajući smeđi rastvor. Posle 30 minuta, reakciona smeša je ohlađena na 0 °C, što je rezultiralo stvaranjem taloga. Čvrste supstance su izolovane filtracijom, isprane sa malom količinom hladnog etanola i osušene da bi se dobilo 10,34 g (87%) 6-jodo-3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi) benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin u obliku beličaste čvrste supstance.
Primer 3- 17- 4: Pripremanje 3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[0187] U mešanu suspenziju 6-jodo-3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (1,40 g, 2,79 mmol ) u dimetilsulfoksidu (15 mL) dodat je 1-metilpiperazin (0,44 g, 4,40 mmol), bakar(I) jodid (0,16 g, 0,84 mmol), L-prolin (0,19 g, 1,67 mmol) i kalijum karbonat (0,96 g, 6,97 mmol). Smeša je degasirana pod vakuumom/napunjena sa N2 (x 3), a zatim je zagrejana na 120 °C. Kako se smeša zagrevala, postala je tamno plave/crne boje. Posle 19 h, braon smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i razblažena je sa 5N rastvorom amonijum hidroksida (100 mL). Smeša je ekstrahovana dihlorometanom (3 x 50 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko
1
magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 1,78 g braon ulja. Hromatografskim prečišćavanjem (Combi-Flash, 40 g SiO2zlatna kolona, 1-10% 2M amonijaka u eluatu metanol/dihlorometan) dobijeno je 0,60 g (45%) proizvoda u obliku žutomrke čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.5 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 4H), 2.68 - 2.61 (m, 4H), 2.38 (s, 3H) ppm; (M+1) = 475.
Komparativni primer 3- 18: Sinteza dodatnih jedinjenja iz 6-jodo-3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[0188] Sledeća jedinjenja 6-jodo-3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin, koristeći postupak opisan u Primeru 3- 17 - 4 koristeći odgovarajući partner za spajanje amina:
Primer 3- 18- 1: 2-(1-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)piperidin-4-il)propan-2-amin
[0189]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.20 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.58 -7.56 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 2.65 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.83 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 2H), 1.52 - 1.48 (m, 2H), 1.26 - 1.24 (m, 1H), 1.06 (s, 6H) ppm; (M+1) 517.
Komparativni primer 3- 18- 2: 4-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)morfolin
[0190]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 6.92 - 6.71 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.95 - 3.88 (m, 7H), 3.80 (s, 3H), 3.21 - 3.13 (m, 4H) ppm; (M+1) 462.
Komparativni primer 3- 18- 3: 6-(4-Ciklopropilpiperazin-1-il)-3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin
[0191]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.24 - 8.18 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.13 - 3.05 (m, 4H), 2.75 - 2.67 (m, 4H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 0.48 - 0.41 (m, 2H), 0.37 - 0.30 (m, 2H) ppm; (M+1) 501
11
Komparativni primer 3- 18- 4: 4-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1,4-diazabiciklo[3.2.2]nonan [0192]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 2.6, 1H), 8.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 3.24 - 2.99 (m, 7H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 2H) ppm; (M+1) 501.
Komparativni primer 3- 18- 5: 3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin
[0193] Sinteza je postupak u dva koraka koji uključuje spajanje praćeno uklanjanjem zaštite karbamata kako je opisano u Primeru 3- 11.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 - 8.16 (m, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.91 - 6.71 (m, 4H), 5.32 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.72 - 3.67 (m, 4H), 3.10 (b, 1H) 2.90 (s, 4H), 1.90 - 1.84 (m, 4H) ppm; (M+1) 501.
Komparativni primer 3- 18- 6: 1-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)piperidin-4-amin
[0194] Sinteza je postupak u dva koraka koji uključuje spajanje praćeno uklanjanjem zaštite karbamata kako je opisano u Primeru 3- 12.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 6.93 - 6.71 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 2.88 - 2.77 (m, 3H), 2.42 (b, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H) ppm; (M+1) 475.
Komparativni primer 3- 18- 7: (S)-1-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pirolidin-2-karboksilna kiselina [0195]<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.31 - 8.19 (m, 1H), 8.17 - 8.13 (m, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 2.37-2.08 (m, 4H) ppm; (M+1) 490.
Primer 3- 19: Sinteza 3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Primer 3- 19- 1: Pripremanje terc-butil 4-(4-(3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilata
[0196] U mešanu suspenziju 6-jodo-3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,20 g, 0,40 mmol ) u N,N-dimetilformamidu (8 mL) i vodi (2 mL) dodati su terc-butil 4-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1I-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (0,15 g, 0,40 mmol), kalijum karbonat (0,22 g, 1,59 mmol) i tetrakis(trifenilfosfino)paladijum(0) (0,021 g, 0,018 mmol). Smeša je zagrevana do 100 °C. Posle 1 h, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i filtrirana je kroz Celite. Filtrat je koncentrovan, a ostatak prečišćen hromatografijom na silika gelu (5% eluata metanol/dihlorometan) da bi se dobilo 0,15 g (60%) terc-butil 4-(4-(3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 3- 19- 2: Pripremanje 3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[0197] U mešani rastvor terc-butil 4-(4-(3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (0,15 g, 0,24 mmol) u dihlorometanu (10 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (0,5 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 1 h, reakciona smeša je koncentrovana, a ostatak je razblažen sa 1M rastvorom kalijum karbonata (20 mL) i ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 10 mL). Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom (3 x 20 mL), osušene iznad natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC da bi se dobilo 0,065 g (52%) proizvoda u obliku bele čvrste supstance:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.31 - 3.28 (m, 2H), 2.84 - 2.80 (m, 2H), 2.24 - 2.22 (m, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 2H) ppm; (M+1) = 526.
Primer 3- 20: Sinteza 3-(3-Metoksi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Primer 3- 20- 1: Pripremanje terc-butil 3-metoksi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoksi)benzilkarbamata
[0198] Mešanom rastvoru terc-butil 4-hidroksi-3-metoksibenzilkarbamata (21,02 g, 82,99 mmol) u acetonitrilu (250 mL) dodat je kalijum karbonat (30,61 g, 221,5 mmol) i 5-(hlorometil)-2-metilpiridin hidrohlorid (16,25 g, 91,29 mmol). Dobijena smeša je zagrejana uz refluks. Posle 63 h, braon suspenzija je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i razblažena je vodom (1000 mL). Smeša je ekstrahovana dihlorometanom (3 x 250 mL). Kombinovane organske faze su sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 31,59 g (> 100%) terc-butil 3-metoksi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoksi)benzilkarbamata u obliku smeđeg ulja.
Primer 3- 20- 2: Pripremanje (3-metoksi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoksi)fenil)metanamina
[0199] U mešani rastvor terc-butil 3-metoksi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoksi)benzilkarbamata (29,74 g, 82,97 mmol) u dihlorometanu (100 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (50 mL, 649,0 mmol). Dobijeni smeđi rastvor je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi. Posle 2 sata, reakciona smeša je koncentrovana dok nije bila suva, a ostatak je rastvoren u vodi (250 mL). Kiseli rastvor je ekstrahovan dietil etrom (2 x 125 mL; organske faze su odbačene). Vodena faza je zatim bazifikovana koncentrovanim amonijum hidroksidom. Bazna vodena faza je zatim ekstrahovana dihlorometanom (3 x 100 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 19,22 g (90%) (3-metoksi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoksi)fenil)metanamina u obliku braon čvrste supstance.
Primer 3- 20- 3: Pripremanje 5-jodo-N-(3-metoksi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoksi)benzil)-3-nitropiridin-2-amina
[0200] U mešani rastvor (3-metoksi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoksi)fenil)metanamina (7,30 g, 28,26 mmol) u acetonitrilu (200 mL) dodat je 2-hloro-5-jodo-3-nitropiridin (8,44 g, 29,67 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (5,48 g, 42,39 mmol). Braon smeša je zagrejana uz refluks. Posle 5 h, braon smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i razblažena je vodom (600 mL). Dobijeni talog je izolovan filtracijom i ispran vodom (200 mL). Vlažne čvrste supstance su rastvorene u etil acetatu (300 mL), a ovaj rastvor je ispran vodom (100 mL).
11
Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo 13,57 g (95%) 5-jodo-N-(3-metoksi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoksi)benzil)-3-nitropiridin-2-amina kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
Primer 3- 20- 4: Pripremanje 5-jodo-N<2>-(3-metoksi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoksi)benzil)piridin-2,3-diamina
[0201] U mešanu suspenziju 5-jodo-N-(3-metoksi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoksi)benzil)-3-nitropiridin-2-amina (13,57 g, 26,80 mmol) u sirćetnoj kiselini (100 mL) dodat je gvožđe u prahu (8,10 g, 145,0 mmol). Svetlo žuta suspenzija je zagrevana do 90 °C. Posle 30 minuta zagrevanja, tamno smeđa reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i razblažena je etil acetatom (400 mL). Smeša je filtrirana kroz celit uz pomoć dodatnih etil acetata (100 mL). Filtrat je zatim ispran vodom (2 x 150 mL) i 1N rastvorom natrijum hidroksida (2 x 200 mL). Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo 6,97 g (55%) 5-jodo-N<2>-(3-metoksi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoksi)benzil)piridin-2,3 -diamina kao braon čvrsta supstanca.
Primer 3- 20- 5: Pripremanje 6-jodo-3-(3-metoksi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[0202] Mešanoj suspenziji 5-jodo-N<2>-(3-metoksi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoksi)benzil)benzen-2,3-diamina u etanolu (6,98 g, 14,65 mmol) dodat je trietil ortoformat (3,56 g, 24,02 mmol) i p-toluensulfonske kiseline monohidrat (0,050 g, 0,26 mmol). Kako je dobijena smeša zagrevana do refluksa, čvrste supstance su se postepeno rastvarale dajući braon rastvor. Posle 90 minuta, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, i smeša je koncentrovana da bi se dobilo 7,91 g smeđeg ulja.
Hromatografskim prečišćavanjem (Combi-Flash, 220 g SiO2zlatne kolone, 1-5% eluata metanola/dihlorometana) dobijeno je 5,22 g (73%) 6-jodo-3-(3-metoksi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin kao žutomrka čvrsta supstanca.
[0203] Deo ovog materijala je upotrebljen za pripremu Primera 3- 20 primenom postupka opisanog za sintezu Primera 3-19:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.86 - 6.83 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 2.82 - 2.77 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.23 - 2.22 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 2H) ppm; (M+1) = 510.
Primer 3- 21: Sinteza 3-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,2,4-oksadiazola
Primer 3- 21- 1: Pripremanje 3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karbonitrila
[0204] U mešani rastvor 6-jodo-3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (1,00 g, 1,99 mmol ) u N,N-dimetilformamid (15 mL) dodat je bakar(I) cijanid (0,53 g, 6,00 mmol). Smeša je zagrevana do 150 °C. Posle 5 h, smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (2% eluat metanola/dihlormetana) da bi se dobilo 0,53 g (66%) 3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karbonitrila kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 3- 21- 2: Pripremanje N'-hidroksi-3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karboksimidamida
[0205] U mešani rastvor 3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karbonitrila (0,53 g, 1,32 mmol) u etanolu je dodat rastvor hidroksilamina (50% težine u vodi, 0,1 mL). Smeša je zagrevana do 100 °C. Posle 1 h, smeša je koncentrovana da bi se dobilo 0,66 g (> 100%) N'-hidroksi-3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karboksimidamida kao bela čvrsta supstanca.
Primer 3- 21- 3: Pripremanje terc-butil 4-(3-(3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)piperidin-1-karboksilata
[0206] U mešani rastvor N'-hidroksi-3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-6-karboksimidamida ( 0,38 g, 0,75 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) dodati su 1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-karbonska kiselina (0,21 g, 0,92 mmol), 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum-3-oksid heksafluorofosfat (0,35 g, 0,92 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0,19 g, 1,50 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 1 h, smeša je razblažena etil acetatom i rastvorom soli. Organska faza je odvojena, osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u 1,4-dioksanu (20 mL) i zagrejan na 85 °C.
11
Posle 16 h, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (2% eluat metanola/dihlorometana) da bi se dobilo 0,14 g (25%) terc-butil 4-(3-(3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)piperidin-1-karboksilata kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 3- 21- 4: Pripremanje 3-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,2,4-oksadiazola
[0207] U mešani rastvor terc-butil 4-(3-(3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)piperidin-1-karboksilata (0,14 g, 0,22 mmol) u dihlorometanu (20 mL) dodat je trifluorosirćetna kiselina (0,20 g, 1,79 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi. Posle 1 h, smeša je razblažena hladnim zasićenim rasvorom natrijum karbonata. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene iznad magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC da bi se dobilo 0,067 g (57%) proizvoda u obliku bele čvrste supstance:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 3.02 - 3.00 (m, 2H), 2.65 -2.61 (m, 2H), 2.02 - 2.00 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H) ppm; (M+1) = 528.
Primer 3- 22: Sinteza 3-(1-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(piperidin-4-il)-1,2,4-oksadiazola
[0208] 3-(1-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(piperidin-4-il)-1,2,4-oksadiazol je pripremljen iz 5-jodo-1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazola koristeći proceduru prikazanu u Primeru 3- 21:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 2H), 7.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 - 6.83 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.22 -3.17 (m, 1H), 3.02 - 3.00 (m, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 2H), 2.01 - 1.99 (m, 2H), 1.73 - 1.68 (m, 2H) ppm; (M+1) = 527.
Primer 3- 23: Sinteza 2-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-
11
imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oksadiazola
[0209] 2-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oksadiazol je pripremljen iz 6-jodo-3-(3-metoksi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina prema postupku opisanom za sintezu Primera 3- 7:<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.67 - 8.62 (m, 2H), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 2H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.51 - 3.46 (m, 3H), 3.21 - 3.16 (m, 2H), 2.44 - 2.41 (m, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 2H) ppm; (M+1) = 528.
Primer 3- 24: Sinteza 2-(1-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)propan-2-amina
[0210] 2-(1-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)propan-2-amin je pripremljen iz 6-jodo-3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina i 2-metilbut-3-in-2-amina prema postupku opisanom za sintezu Primera 3- 6:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.5, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.98 (br s, 2H), 1.46 (s, 6H) ppm; (M+1) = 501.
Primer 3- 25: Sinteza 3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(4-(piperidin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[0211] 3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(4-(piperidin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin je pripremljen iz 6-jodo-3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina prema postupku opisanom za sintezu Primera 3- 6:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 2.98 - 2.79 (m, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.71 - 1.43 (m, 3H) ppm;
(M+1) = 527.
Komparativni primer 3- 26: Sinteza 1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-
11
il)metoksi)benzil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
[0212] 1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amin je pripremljen iz 5-jodo-1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina i 1-metilpiperazina prema postupku opisanom za sintezu Primera 3-13:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 - 6.75 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.22 - 3.17 (m, 4H), 2.65 - 2.59 (m, 4H), 2.37 (s, 3H) ppm; (M+1) = 489.
Komparativni primer 3- 27: Sinteza 1-(2-fluoro-5-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazola
Primer 3- 27- 1: Pripremanje 5-((4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenoksi)metil)-2-metoksipiridina
[0213] U mešani rastvor 4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenola (2,82 g, 12,25 mmol) u N,N-dimetilformamidu (50 mL) dodati su 5-(hlorometil)-2-metoksipiridin hidrohlorid (2,50 g, 12,86 mmol) i kalijum karbonat (5,08 g, 36,75 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 100 °C. Posle 2 h, smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i razblažena je vodom. Smeša je ekstrahovana etil etrom (3 x 25 mL). Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene iznad magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Hromatografsko prečišćavanje (0-33% etil eluat acetat/heksana) daje 2,76 g (66%) 5-((4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenoksi)metil)-2-metoksipiridina kao ulja.
Primer 3- 27- 2: Pripremanje 2-fluoro-5-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzonitrila
[0214] U mešani rastvor 5-((4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenoksi)metil)-2-metoksipiridina (4,57 g, 13,36 mmol) u N,N-dimetilformamidu (50 mL) dodat je bakar(I) cijanid (3,59 g, 40,07 mmol). Smeša je zagrevana do 150 °C. Posle 16 h, smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i razblažena je dihlorometanom. Smeša je filtrirana kroz celit. Filtrat je ispran vodom i slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Hromatografskim prečišćavanjem (Combi-Flash, 80 g SiO2 kolone, 1-5% eluata metanola/dihlorometana) dobijeno je 3,25 g (84%) 2-fluoro-5-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzonitrila kao prljavo bela čvrsta supstanca.
11
Primer 3- 27- 3: Pripremanje (2-fluoro-5-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)fenil)metanamina
[0215] U mešani rastvor 2-fluoro-5-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzonitrila na 0 °C (3,25 g, 11,27 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) dodat je (u tri dela) litijumaluminijum-hidrid (0,86 g, 22,55 mmol). Pri svakom dodavanju primećen je blagi razvoj gasa, a boja reakcione smeše je postala maslinasto zelena. Posle 1,5 h, smeša je ugašena laganim dodavanjem vode (1,0 mL), 15% rastvora natrijum hidroksida (1,0 mL) i vode (3,0 mL). Dobijena prljavo bela suspenzija je ostavljena da se meša na 0 °C. Posle 15 minuta, smeša je filtrirana kroz celit uz pomoć etil acetata. Filtrat je koncentrovan dajući 1,91 g (58%) (2-fluoro-5-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)fenil)metanamina u obliku sirovog ulja.
Primer 3- 27- 4: Pripremanje N-(2-fluoro-5-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-4-jodo-2-nitroanilina
[0216] Mešanom rastvoru (2-fluoro-5-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)fenil)metanamina (0,89 g, 3,04 mmol) u acetonitrilu (15 mL) dodat je 1-fluoro-4-jodo-2-nitrobenzen (0,89 g, 3,35 mmol) i N,N-diizopropiletilamin. Rezultujući žuti rastvor je zagrevan do refluksije. Posle 16 h, smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i razblažena je vodom. Smeša je ekstrahovana etil etrom (3 x 25 mL). Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene iznad magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Hromatografskim prečišćavanjem (Combi-Flash, 40 g SiO2 kolone, 0-33% eluatu etil acetata/heksana) dobijeno je 0,38 g (23%) N-(2-fluoro-5-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-4-jodo-2-nitroanilina kao čvrsta supstanca.
Primer 3- 27- 5: Pripremanje N<1>-(2-fluoro-5-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-4-jodobenzen-1,2-diamina
[0217] U mešani rastvor N-(2-fluoro-5-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-4-jodo-2-nitroanilina (0,38 g, 0,70 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL), metanolu (5 mL), i vodi (1 mL) je dodat amonijum hlorid (0,30 g, 5,64 mmol) i gvožđe(II)sulfat heptahidrat (0,69 g, 2,47 mmol). Svetle narandžaste suspenzije tretirane su cinkom (0,16 g, 2,47 mmol). Smeša je postepeno zagrevana do refluksa. Posle 3,5 sata, boja reakcione smeše je postala od narandžaste do maslinasto-zelene. U ovom trenutku je reakciona smeša ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Smeša je filtrirana kroz celit, a filtrirani kolač je ispran
11
hloroformom (250 mL). Filtrat ispran sa 5N rastvorom amonijum hidroksida (75 mL).
Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje, dajući 0,36 g (100%) N<1>-(2-fluoro-5-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-4-jodbenzen-1,2-diamina kao žutomrka čvrsta supstanca.
Primer 3- 27- 6: Pripremanje 1-(2-fluoro-5-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-5-jodo-1H-benzo[d]imidazola
[0218] U meštani rastvor N<1>-(2-fluoro-5-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-4-jodobenzen-1,2-diamina (0,36 g, 0,70 mmol) u etanolu (10 mL) dodati su trietil ortoformat (0,31 g, 2,11 mmol) i p-toluenesulfonična kiselina (0,007 g, 0,035 mmol). Reakciona smeša je zagrevana uz refluks. Posle 30 minuta, smeđi rastvor je ostavljen da se ohladi na sobnoj temperaturi i koncentrovan. Ostatak je podeljen između vode i dihlorometana. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su isprane vodom i slanim rastvorom, osušene iznad magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Hromatografskim prečišćavanjem (Combi-Flash, 12 g SiO2kolone, 1-5% eluat metanola/dihlorometana) dobijeno je 0,25 g (68%) 1-(2-fluoro-5-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-5-jodo-1H-benzo[d]imidazola kao žutomrka čvrsta supstanca.
Primer 3- 27- 7: Pripremanje 1-(2-fluoro-5-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazola
[0219] U mešani rastvor 1-(2-fluoro-5-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-5-jodo-1H-benzo[d]imidazola (0,20 g, 0,39 mmol) u dimetil sulfoksidu (4 mL) dodati su 1-metilpiperazin (0,039 g, 0,39 mmol), bakar(I) jodid (0,009 g, 0,046 mmol), kalijum karbonat (0,19 g, 1,35 mmol), i L-prolin (0,010 g, 0,092 mmol). Svetložuta reakciona smeša je zagrevana na 120 °C. Posle 16 h, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i razblažena je sa 3 N rastvorom amonijum hidroksida (20 mL). Smeša je izvađena sa dihlorometan. Organska faza je isprana vodom (2 x 15 mL), slanim rastvorom, osušena iznad magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Hromatografskim prečišćavanjem (CombiFlash, 40 g SiO2 kolone, 1-5% eluata metanola/dihlorometana) dobijeno je 0,062 g nečistoće. Naknadnim ponovnim prečišćavanjem putem Prep-HPLC dobijeno je 0,030 g (16%) proizvoda u obliku čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H) 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.78 - 6.69 (m, 2H), 6.56 (d, J = 7.1 Hz, 1H),
12
5.30 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 4H), 2.71 - 2.59 (m, 4H), 2.39 (s, 3H) ppm; (M+1) = 492.
Komparativni primer 3- 28: Sinteza 3-(3-Etoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Primer 3- 28- 1: Pripremanje 3-etoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzaldehida [0220] Mešanom rastvoru 3-etoksi-4-hidroksibenzaldehida (2,75 g, 16,55 mmol) u acetonitrilu (75 ml) dodat je 5-(hlorometil)-2-metoksipiridin hidrohlorid (3,37 g, 17,38 mmol) i kalijum karbonat (9,15 g, 66,20 mmol). Smeša je zagrejana uz refluks. Posle 3 sata, žuta smeša je ostavljena da se ohladi na sobnoj temperaturi i razblažena je vodom (400 mL), što je rezultiralo stvaranjem taloga. Čvrste materije su izolovane filtracijom i isprane vodom (50 mL). Filtrat je ekstrahovan hloroformom (2 x 100 mL). Organske faze su kombinovane sa prethodno izolovanim čvrstim supstancama. Dobijeni rastvor je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo 3,40 g (72%) 3-etoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzaldehida u obliku žute čvrste supstance.
Primer 3- 28- 2: Pripremanje 3-etoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzaldehid oksima
[0221] U mešani rastvor 3-etoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzaldehida (3,40 g, 11,83 mmol) u metanolu (50 mL), piridinu (1,5 mL) i vodi (5 mL) je dodat hidroksilamin hidrohlorid (1.23 g, 17.75 mmol). Reakciona smeša je zagrevana uz refluks. Posle 2 h, bezbojni rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature i koncentrovan. Ostatak je suspendovan u vodi (50 mL) i filtriran. Čvrsti ostaci su isprani vodom, a zatim rastvoreni u etil acetatu (150 mL). Rastvor je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo 3,05 g (85%) 3-etoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzaldehid oksima u obliku beličaste čvrste supstance.
Primer 3- 28- 3: Pripremanje (3-etoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)fenil)metanamina
[0222] Mešanom rastvoru 3-etoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzaldehid oksima (3,05 g, 10,09 mmol) u sirćetnoj kiselini (25 mL) dodat je cink (3,30 g, 50,44 mmol).
Dobijena smeša je zagrejana do 65 °C. Posle 2 h, siva suspenzija je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i razblažena je etil acetatom (150 mL). Smeša je filtrirana kroz celit uz pomoć dodatnih etil acetata (50 mL). Filtrat je razblažen vodom (50 mL) i zasnovan dodatkom koncentrovanog rastvora amonijum hidroksida (∼ 30 mL). Faze su razdvojene i vodena faza je izvađena etil acetatom (50 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 2,75 g (95%) (3-etoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)fenil)metanamina kao žuto ulje.
Primer 3- 28- 4: Pripremanje N-(3-etoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-5-jodo-3-nitropiridin-2-amina
[0223] U mešani rastvor (3-etoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)fenil)metanamina (2,75 g, 9,54 mmol) u acetonitrilu (50 mL) dodat je 2-hloro-5-jodo-3-nitropiridin (2,85 g, 10,01 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (1,85 g, 14,31 mmol). Rezultujuća žuta smeša je zagrevana do refluksa. Posle 3 h, crveno-smeđi rastvor je ostavljen da se ohladi na sobnoj temperaturi, što je rezultiralo stvaranjem taloga. Čvrste materije su izolovane filtracijom i isprane vodom (200 mL). Vlažne čvrste supstance su rastvorene u dihlorometanu (100 mL), a mala količina vode se odvojila i uklonila. Rastvor je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo 4,34 g (85%) N-(3-etoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-5-jodo-3-nitropiridin-2-amina kao narandžasta čvrsta supstanca.
Primer 3- 28- 5: Pripremanje N<2>-(3-etoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-5-jodopiridin-2,3-diamina
[0224] U mešanu suspenziju N-(3-etoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-5-jodo-3-nitropiridin-2-amina (4,34 g, 8,09 mmol) u sirćetnoj kiselini (25 mL) dodato je gvožđe u prahu (2,26 g, 40,46 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 90 °C. Posle 15 minuta, reakciona smeša je postala sivo-smeđa suspenzija. Smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i razblažena je etil acetatom (200 mL). Smeša je filtrirana kroz celit uz pomoć dodatnih etil acetata (50 mL). Filtrat je ispran vodom (2 x 50 mL), a zatim IN rastvorom natrijum hidroksida (3 x 50 mL). Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo 3,99 g (97%) N<2>-(3-etoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-5-jodopiridin-2,3-diamina kao žutomrka čvrsta supstanca.
Primer 3- 28- 6: Pripremanje 3-(3-etoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[0225] Mešanoj suspenziji N<2>-(3-etoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-5-jodopiridin-2,3-diamina (3,99 g, 7,88 mmol) u etanolu (50 mL) dodat je trietil ortoformat (2,67 g, 18,02 mmol) i p-toluensulfonska kiselina monohidrat (0,075 g, 0,39 mmol). Kako je smeša je zagrevana do refluksa, dobijen je braon rastvor. Posle 30 minuta, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, što je rezultiralo stvaranjem taloga. Čvrste supstance su izolovane filtracijom, isprane etanolom i osušene da bi se dobilo 2,50 g (61%) 3-(3-etoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina kao žutomrka čvrsta supstanca.
Primer 3- 28- 7: Pripremanje 3-(3-Etoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[0226] U mešanu suspenziju 3-(3-etoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,37 g, 0,71 mmol ) u dimetilsulfoksidu dodat je 1-metilpiperazin (0,086 g, 0,85 mmol), bakar(I) jodid (0,033 g, 0,18 mmol), L-prolin (0,041 g, 0,35 mmol) i kalijum karbonat (0,24 g, 1,77 mmol). Smeša je degasirana pod vakuumom/napunjena sa N2 (x 3), a zatim je zagrejana na 120 °C. Posle 16 h, tamno braon smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i razblažena je sa 5N rastvorom amonijum hidroksida (50 mL). Smeša je ekstrahovana dihlorometanom (3 x 50 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 0,36 g braon ulja.
Hromatografskim prečišćavanjem (Combi-Flash, 12 g SiO2zlatne kolone, 5-10% 2M amonijaka u eluatu metanol/dihlorometan) dobijeno je 0,14 g (41%) proizvoda u obliku narandžaste čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.22 - 8.19 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 - 6.76 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.97 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.17 - 3.08 (m, 4H), 2.53 - 2.45 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H); (M+1) = 489.
Komparativni primer 3- 29: Sinteza 1-(1-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-metilpiperazin-2-ona
[0227] 1-(1-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-metilpiperazin-2-on je pripremljen iz 5-jod-1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-lH-benzo[d]imidazol (Korak 5, Primer 6) i 4-metilpiperazin-2-on koristeći postupak opisan za Primer 3- 14:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 - 7.68 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.90 - 6.89 (m, 1H), 6.78 - 6.74 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.86 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H) ppm; (M+1) =
12
Primer 3- 30: Sinteza 3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(5-metil-1-azabiciklo[3.2.1]okt-6-en-7-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Primer 3- 30- 1: Pripremanje terc-butil 3-etinil-3-metilpiperidin-01-karboksilata [0228] Mešanom rastvoru terc-butil 3-formil-3-metilpiperidin-1-karboksilata (2,10 g, 9,25 mmol) u metanolu (40 mL) dodat je kalijum karbonat (2,76 g, 20,00 mmol). Smeša je obrađena dimetil 1-diazo-2-oksopropilfosfonatom (2,11 g, 11,00 mmol), a rezultujuća smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi. Posle 2 sata, smeša je koncentrovana, razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena iznad magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (6% eluata etil acetata/petroleum etera) da bi se dobilo 1,50 g (73%) terc-butil 3-etinil-3-metilpiperidin-1-karboksilata kao svetlo žuto ulje.
Primer 3- 30- 2: Pripremanje 3-etinil-3-metilpiperidin hidrohlorida
[0229] Mešanom rastvoru terc-butil 3-etinil-3-metilpiperidin-1-karboksilata (0,50 g, 2,24 mmol) u dihlorometanu (10 mL) dodat je rastvor hlorovodonika u 1,4-dioksanu (3,0 M, 5,0 mL, 15,00 mmol). Dobijeni rastvor je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi. Posle 2 sata, smeša je koncentrovana da bi se dobilo 0,34 g (95%) 3-etinil-3-metilpiperidin hidrohlorida (340 mg, 95%) u obliku bele čvrste supstance.
Primer 3- 30- 3: Pripremanje 3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(5-metil-1-azabiciklo[3.2.1]okt-6-en-7-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[0230] U mešanu suspenziju 6-jodo-3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Korak 3, Primer 19, 0,20 g, 0,40 mmol) u tetrahidrofuranu (3,0 mL) dodat je 3-etinil-3-metilpiperidin hidrohlorid (0,13 g, 1,00 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid (0,055 g, 0,078 mmol), bakar(I)jodid (0,030 g, 0,16 mmol) i piperidin (0,17 g, 2,00 mmol). Smeša je zagrevana na 60 °C u mikrotalasnom reaktoru. Posle 30 minuta, smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i filtrirana je kroz Celite. Filtrat je koncentrovan, a ostatak prečišćen pomoću Prep-HPLC da bi se dobilo 0,020 g (10%) proizvoda u obliku žute čvrste supstance:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.94 - 6.76 (m, 4H), 6.02 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 2H), 2.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.91 -1.85 (m, 1H), 1.60 - 1.46 (m, 3H), 1.16 (s, 3H) ppm; (M+1) = 498.
Primer 3- 31: Sinteza 1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-5-(5-metil-1-azabiciklo[3.2.1]okt-6-en-7-il)-1H-benzo[d]imidazola
[0231] 1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-5-(5-metil-1-azabiciklo[3.2.1]okt-6-en-7-il)-1H-benzo[d]imidazol je pripremljen iz 5-jodo-1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazola i 3-etinil-3-metilpiperidin hidrohlorida koristeći postupak opisan za sintezu Primera 3-30:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.22 - 8.21 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H, delimično prikriven sa CHCl3), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 - 6.73 (m, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.21 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1H), 2.92 - 2.90 (m, 2H), 2.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.87 - 1.83 (m, 1H), 1.57-1.43 (m, 3H), 1.14 (s, 3H) ppm; (M+1) = 497.
Primer 3- 32: Sinteza 7-(3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1-azabicklo[3.2.1]okt-6-en-5-ola
Primer 3- 32- 1: Pripremanje 3-etinilpiperidin-3-ol hidrohlorida
[0232] 3-Etinilpiperidin-3-ol hidrohlorid je pripremljen iz terc-butil 3-etinil-3-hidroksipiperidin-1-karboksilata i hlorovodonika koristeći postupak opisan u Primeru 3-30.
Primer 3- 32- 2: Pripremanje 7-(3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1-azabicklo[3.2.1]okt-6-en-5-ola
[0233] 7-(3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-6-en-5-ola je pripremljen iz 6-jod-3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin i 3-etinilpiperidin-3-ol hidrohlorida koristeći postupak opisan za sintezu Primera 3-30:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.43 - 3.41 (m, 1H), 2.94 - 2.91 (m, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 2H), 1.74 - 1.71 (m, 2H) ppm; (M+1) = 500.
12
Primer 3- 33: Sinteza 7-(1-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-6-en-5-ola
[0234] 7-(1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-azabiciklo[3.2.1]okt-6-en-5-ol je pripremljen iz 5-jod-1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-1H-benzo[d]imidazola i 3-etinilpiperidin-3-ol hidrohlorida koristeći postupak opisan za sintezu Primera 3-30:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H, delimično napravljen nejasnim pomoću CHCl3), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 - 6.73 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.41 - 3.39 (m, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 3H), 1.89 - 1.81 (m, 3H), 1.71 - 1.67 (m, 1H) ppm; (M+1) = 499.
Komparativni primer 3- 34: Sinteza 3-(3-metoksi-4-(1-(6-metoksipiridin-3-il)propoksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
Primer 3- 34- 1: Pripremanje etil N-({5-jodo-2-[({3-metoksi-4-[(4-metoksifenil)metoksi]fenil}metil)amino]piridin-3-il}karbamotioil)karbamata
[0235] U mešani rastvor 5-jodo-N<2>-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)piridin-2,3-diamina (Primer 3- 16-2) (2,00 g, 4,07 mmol) i trietilaminu (1,30 g, 1,8 mL, 12,85 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodat je O-etil karbonizotiocijanatidat (1,07 g, 8,20 mmol).
Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi. Posle 3 sata, smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan dajući 2,30 g etil N-({5-jodo-2-[({3-metoksi-4-[(4-metoksifenil)metoksi]fenil}metil))amino]piridin-3-il}karbamotioil)karbamata kao žuto ulje.
Primer 3- 34- 2: Pripremanje etil (6-jodo-3-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)karbamata
[0236] U mešani rastvor etil N-({5-jodo-2-[({3-metoksi-4-[(4-metoksifenil)metoksi]fenil}metil)amino]piridin-3-il}karbamotioil)karbamata (2,30 g, 3,69 mmol) i trietilamin (1,30 g, 1,8 mL, 12,85 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodaje se benzensulfonil hlorid (0,93 g, 5,27 mmol). Dobijena smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi. Posle 12 h stvorio se talog. Smeša je profiltrirana, a filter-kolač je ispran vodom (2 x 10 mL) i metanolom (10 mL). Čvrste materije su sušene da bi se dobilo 1,50 g (69%) etil (6-jodo-3-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina -2-il)karbamata kao smeđa čvrsta supstanca.
12
Primer 3- 34- 3: Pripremanje etil (3-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)karbamata
[0237] U mešani rastvor etil (6-jodo--(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)karbamata (11,80 g, 20,05 mmol) i 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (5,00 g, 24,03 mmol) u N,N-dimetilformamid (100 mL) i 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (10 mL) su dodati (1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen)paladijum(II) dihlorid (0,87 g, 1,19 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 80 °C u atmosferi azota. Posle 4 h, smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i filtrirana je kroz Celite. Filtrat je razblažen vodom (150 mL) i ekstrahovan etil acetatom (3 x 200 mL). Kombinovane organske faze su isprane vodom (300 mL) i slanim rastvorom (2 x 300 mL), osušene iznad natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane.
Hromatografskim prečišćavanjem (silika gel, 5% metanola u eluatu dihlorometana) dobija se 2,50 g (23%) etil (3-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)karbamata kao siva čvrsta supstanca.
Primer 3- 34- 4: Pripremanje etil (3-(4-hidroksi-3-metoksibenzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)karbamata
[0238] U mešani rastvor etil (3-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)karbamata (2,50 g, 4,61 mmol) u dihlorometanu (100 mL) na 0 °C dodata je trifluorosirćetna kiselina (4,47 g, 3,0 ml, 39,18 mmol). Dobijena smeša je ostavljena da se meša na 0 °C. Nakon 2 sata, smeša je obrađena sa 2M rastvorom kalijum karbonata da bi se pH vrednost podesila na ∼ 9. Osnovna smeša je ekstrahovana rastvorom metanola/dihlorometana u razmeri 1:1 (2 x 50 mL). Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom (2 x 50 mL), osušene iznad natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 1,80 g (93%) etil (3-(4-hidroksi-3-metoksibenzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)karbamata u obliku bele čvrste supstance.
Primer 3- 34- 5: Pripremanje 5-(1-hloropropil)-2-metoksipiridina
[0239] Mešanom rastvoru 1-(6-metoksipiridin-3-il)propan-1-ola (1,67 g, 9,99 mmol) u dihlorometanu (30 mL) na 0 °C dodat je tionil hlorid (2,46 g, 1,5 mL, 20,68 mmol). Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Posle 1 h, reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Faze su odvojene, a organska faza je isprana slanim rastvorom (20 mL), osušena iznad natrijum
12
sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo 1,50 g (81%) 5-(1-hloropropil)-2-metoksipiridina u obliku ulja žute boje.
Primer 3- 34- 6: Pripremanje 3-(3-metoksi-4-(1-(6-metoksipiridin-3-il)propoksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
[0240] U mešani rastvor etil (3 (4-hidroksi-3-metoksibenzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)karbamatu (0,300 g, 0,710 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodat je 5M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0,72 mL, 3,60 mmol). Dobijena smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi. Posle 2 sata, smeša je koncentrovana, a ostatak je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (10 mL). Rastvor je tretiran sa 5-(1-hloropropil)-2-metoksipiridinom (0,263 g, 1,42 mmol), a rezultujuća smeša je zagrevana na 80 °C. Posle 3 h, braon smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i razblažena je vodom (20 mL). Smeša je ekstrahovana etil etrom (3 x 40 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 0,26 g smeđe čvrste supstance. Sirova čvrsta supstanca je rastvorena u etilen glikolu (6 mL) i vodi (2 mL).
Rastvor je tretiran kalijum hidroksidom (0,13 g, 2,32 mmol) i zagrejan na 100 °C. Posle 12 h, smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i filtrirana je kroz Celite. Filtrat je koncentrovan, a ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo 0,070 g (30%) proizvoda u obliku bele čvrste supstance:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 -8.07 (m, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.66 - 7.64(m, 1H), 7.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.77 - 6.74 (m, 2H), 6.58 - 6.57 (m, 1H), 5.15 - 5.12 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.78 - 1.74 (m, 1H), 0.85 (t, . J = 7.5 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 500.
Primer 3- 35: Sinteza dodatnih jedinjenja iz etil (3-(4-hidroksi-3-metoksibenzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)karbamata
[0241] Sledeća jedinjenja su pripremljena od etil (3-(4-hidroksi-3-metoksibenzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- il)karbamat koristeći postupak opisan u Primeru 3-34-6 primenom odgovarajućeg alkilirajućeg sredstva:
Primer 3- 35- 1: 3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin
[0242]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 - 8.11 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.98
12
(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (s, 3H) ppm; (M+1) = 472.
Primer 3- 35- 2: 3-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin
[0243]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.11- 8.09 (m, 3H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.98 (m, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.75 - 6.72 (m, 1H), 5.21 - 5.20 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (s, 3H) ppm; (M+1) = 510.
Primer 3- 35- 3: 3-(3-metoksi-4-((4-(trifluorometil)benzil)oksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin (RA09651030)
[0244]<1>H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.17 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 5H), 7.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 - 6.74 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80 (s, 3H) ppm; (M+1) = 509.
Primer 3- 35- 4: 3-(4-((6-ciklopropilpiridin-3-il)metoksi)-3-metoksibenzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin (RA09677155)
[0245]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.73 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.10 - 2.07 (m, 1H), 0.95 -0.89 (m, 4H) ppm; (M+1) = 482.
Primer 3- 35- 5: 3-(3-metoksi-4-((2-metiltiazol-4-il)metoksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin
[0246]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11-8.10 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.74- 6.72 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (s, 3H) 2.64 (s, 3H) ppm; (M+1) = 462.
Primer 3- 36: Sinteza 3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
Primer 3- 36- 1: Pripremanje etil (3-(4-hidroksi-3-metoksibenzil)-6-jodo-3H-
12
imidazo[4,5-b]piridin-2-il)karbamata
[0247] U mešani rastvor etil (6-jodo-3-(3-metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)karbamata (Primer 3-34-2) (2,40 g, 4,08 mmol) u dihlorometanu (50 mL) na 0 °C dodata je trifluorosirćetna kiselina (4,47 g, 3,0 mL, 39,18 mmol). Dobijena smeša je ostavljena da se meša na 0 °C. Nakon 2 sata, smeša je obrađena sa 2M rastvorom kalijum karbonata da bi se pH vrednost podesila na ∼ 9. Osnovna smeša je ekstrahovana rastvorom metanola/dihlorometana u razmeri 1:1 (3 x 50 mL). Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom (50 mL), osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 1,30 g (70%) etil (3-(4-hidroksi-3-metoksibenzil)-6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)karbamata u obliku svetlo žute čvrste supstance.
Primer 3- 36- 2: Pripremanje etil (6-jodo-3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)karbamata
[0248] U mešani rastvor etil (3-(4-hidroksi-3-metoksibenzil)-6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)karbamata ( ) (1,30 g, 2,78 mmol) i 5M vodenog rastvora natrijum hidroksida (0,8 ml, 4,00 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) i tetrahidrofuranu (10 mL) dodat je 5-(hlorometil)-2-metoksipiridin (0,567 g, 3,60 mmol). Dobijena smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi. Posle 2 sata, smeša je razblažena slanim rastvorom (40 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 40 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 1,10 g (71%) etil (6-jodo-3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)karbamata kao bela čvrsta supstanca.
Primer 3- 36- 3: Pripremanje etil (3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)karbamata
[0249] U mešani rastvor etil (6-jod-3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)karbamata (0,300 g, 0,51 mmol) dodati su fenilboronska kiselina (0,093 g, 0,76 mmol) i natrijum karbonat (0,108 g, 1,20 mmol) u 1,4-dioksanu (8 mL) i voda (3 mL) (1,1'-bis (difenilfosfino)ferocen)paladijum(II) dihlorid (0,080 g, 0,11 mmol). Smeša je zagrevana na 60 °C u atmosferi azota. Posle 4 h, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i filtrirana je kroz Celite. Filtrat je razblažen vodom (40 mL) i ekstrahovan etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom (2 x 20 mL), osušene iznad natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Hromatografskim prečišćavanjem ostatka (silika gel, 2% metanol u eluatu
1
dihlorometana) dobijeno je 0,100 g (40%) etil (3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)karbamata u obliku bele čvrste supstance.
Primer 3- 36- 4: Pripremanje 3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
[0250] U mešani rastvor etil (3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)karbamata (0,090 g, 0,17 mmol) u etilen glikolu (10 mL) i vodi (10 mL) dodat je kalijum hidroksid (1,00 g, 17,82 mmol). Smeša je zagrevana do 100 °C. Posle 48 h, braon smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i razblažena je vodom (30 mL). Smeša je ekstrahovana dihlorometanom (3 x 10 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo 0,027 g (34%) proizvoda u obliku žute čvrste supstance:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.87 (s, 1H),7.70 - 7.68 (m, 3H), 7.50 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.90 - 6.77 (m, 4H), 5.31 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.81 (s, 3H) ppm; (M+1) = 468.
Primer 3- 37: Sinteza dodatnih jedinjenja iz etil (6-jodo-3-(3-metoksi-4 -((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)karbamata [0251] Sledeća jedinjenja su pripremljena iz etil (6-jodo-3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)karbamata korišćenjem modifikacije postupka opisanog u Primeru 3- 36- 3 primenom odgovarajućeg partnera za spajanje boronske kiseline/estra boronata. Za ova jedinjenja reakcije su sprovedene pod mikrotalasnim zračenjem (140 °C tokom 1,5 sata). Pod ovim uslovima, i Suzuki kuplovanje i hidroliza karbamata ostvareni su u jednom koraku:
Komparativni primer 3- 37- 1: 6-(4-fluorofenil)-3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin
[0252]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 3H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00-6.98 (m, 3H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.0 Hz & 1.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (s, 3H) ppm; (M+1) = 486.
Primer 3- 37- 2: 3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-metil-1H-
1 1
pirazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin (RA09936946)
[0253]<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 6.5, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 - 6.81 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 6.5, 2.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.74 (br s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.77 (s, 3H) ppm; (M+1) = 472.
Primer 3- 37- 3: 3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(pirimidin-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin (RA09943893)
[0254]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 - 9.15 (m, 3H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 - 6.72 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (s, 3H) ppm; (M+1) = 470.
Primer 3- 37- 4: 3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin
[0255]<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 6.5, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.88 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.77 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H) ppm; (M+1) = 500.
Primer 3- 37- 5: 3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin
[0256]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 - 8.59 (m, 2H), 8.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.75 - 7.73 (m, 3H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (s, 3H) ppm; (M+1) = 469.
Primer 3- 37- 6: 3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin
[0257]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 - 8.54 (m, 1H), 8.21 -8.20 (m, 2H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 3H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 - 6.72 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (s, 3H); (M+1) = 469.
1 2
Primer 3- 38: Sinteza 3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(piridin-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
[0258] U mešani rastvor etil (6-jodo-3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)karbamat (0,250 g, 0,42 mmol), 2-(tributilstanil)piridin (0,235 g, 0,63 mmol), bakar(I) jodid (0,040 g, 0,21 mmol) i trietilamin (0,130 g, 1,26 mmol) u N,N-dimetilformamid (5 mL) dodat je bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (0,018 g, 0,042 mmol). Smeša je ozračena u mikrotalasnom reaktoru na 140 °C. Posle 1,5 h, smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i filtrirana je kroz Celite. Filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC da bi se dobilo 0,025 g (13%) proizvoda u obliku bele čvrste supstance:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H),7.74 - 7.72 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.77 (m, 3H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (s, 3H) ppm; (M+1) = 469.
Komparativni primer 3- 39: Sinteza 3-(3-metoksi-4-((4-(perfluoroetil)benzil)oksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
Primer 3- 39- 1: Pripremanje 4-(perfluoroetil)benzil 4-metilbenzensulfonata
[0259] Mešanom rastvoru (4-(perfluoroetil)fenil)metanola (0,60 g, 2,65 mmol) i trietilamina (0,53 g, 5,30 mmol) u dihlorometanu (30 mL) dodat je p-toluensulfonil hlorid (1,00 g, 5,30 mmol). Dobijena smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi. Posle 2 h, smeša je koncentrovana. Hromatografskim prečišćavanjem ostatka (silika gel, 10% etil acetat u eluatu naftnog etra) dobija se 0.400 g (40%) 4-(perfluoroetil)benzil 4-metilbenzensulfonata u obliku žutog ulja.
Primer 3- 39- 2: Pripremanje etil (6-jodo-3-(3-metoksi-4-((4-perfluoroetil)benzil)oksi)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)karbamata
[0260] U mešani rastvor etil (3-(4-hidroksi-3-metoksibenzil)-6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)karbamata (Primer 3-36-1) (0,24 g, 0,52 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodat je 5M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0,2 ml, 1,00 mmol). Dobijena smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi. Posle 2 sata, smeša je koncentrovana, a ostatak
1
je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (10 mL). Smeša je obrađena sa 4-(perfluoroetil)benzil 4-metilbenzensulfonatom (0,40 g, 1,04 mmol) i smeša je zagrejana na 80 °C. Posle 3 h, braon smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i razblažena je vodom (20 mL). Smeša je ekstrahovana etil acetatom (3x 40 mL), a spojene organske faze su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 0,090 g etil (6-jodo-3-(3-metoksi-4-((4-(perfluoroetil)benzil)oksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)karbamata u obliku smeđe čvrste supstance.
Primer 3- 39- 3: Pripremanje 3-(3-metoksi-4-((4-(perfluoroetil)benzil)oksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
[0261] U mešani rastvor etil (6-jodo--(3-metoksi-4-((4-perfluoroetil)benzil)oksi)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)karbamata (0,090 g, 0,13 mmol) i 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,054 g, 0,26 mmol) u N,N-dimetilformamid (3 mL) i 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (150 µL) su dodati (1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen)paladijum(II) dihlorid (0,050 g, 0,06 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 80 °C u atmosferi azota. Posle 4 h, smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i filtrirana je kroz Celite. Filtrat je razblažen vodom (10 mL) i ekstrahovan etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC da bi se dobilo 0,010 g (14%) proizvoda u obliku bele čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.72 - 7.70 (m, 2H), 7.66 - 7.64 (m, 2H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.89 (m, s3H), 6.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (s, 3H) ppm; (M+1) = 559.
Primer 3- 40: Sinteza dodatnih jedinjenja iz etil (3-(4-hidroksi-3-metoksibenzil)-6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)karbamata
[0262] Sledeća jedinjenja su pripremljena od etil (3-(4-hidroksi-3-metoksibenzil)-6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)karbamata primenom postupaka opisanih u Primeru 3-39 - i Primer 3- 39- primenom odgovarajućeg alkilirajućeg sredstva:
Komparativni primer 3- 40- 1: 3-(3-metoksi-4-((4-(trifluorometoksi)benzil)oksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin (RA10502607)
[0263]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.53 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H),6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 -
1 4
6.89 (m, 2H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (s, 3H) ppm; (M+1) = 525.
Komparativni primer 3- 40- 2: 3-(3-metoksi-4-((4-((trifluorometil)tio)benzil)oksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin
[0264]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.82 (s, 3H) ppm (note: NH2delovi nisu posmatrani); (M+1) = 541.
Primer 3- 40- 3: 3-(4-((6-ciklopropilpiridin-3-il)metoksi)-3-metoksibenzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin
[0265]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 - 7.70 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.09 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.10 - 3.06 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ppm; (M+1) = 484.
Komparativni primer 3- 40- 4: 3-(3-metoksi-4-((4-(2,2,2-trifluoroetil)benzil)oksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin
[0266]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.42 - 7.40 (m, 2H), 7.36 - 7.34 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.98 - 6.96 (m, 1H), 6.83 - 6.81 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.66 (q, J= 9.6 Hz, 2H) ppm; (M+1) = 523.
Komparativni primer 3- 40- 5: 3-(3-metoksi-4-((2-(trifluorometil)tiazol-4-il)metoksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin [0267]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.20 - 5.18 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (s, 3H) ppm; (M+1) = 516.
Primer 3- 41: Sinteza 6-(cikloheksiletinil)-3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
1
Primer 3- 41- 1: Pripremanje 6-jodo-3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
[0268] U mešani rastvor etil (6-jodo-3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)karbamat (Primer 3- 36- 2) (0,42 g, 0,71 mmol) u etilen glikolu (6 mL) i vodi (1 mL) dodat je kalijum hidroksid (0,197 g, 3,51 mmol). Dobijena smeša je zagrejana do 100 °C. Posle 12 h, braon smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i razblažena je slanim rastvorom (40 mL). Smeša je ekstrahovana etil etrom (3 x 40 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Hromatografskim prečišćavanjem ostatka (silika gel, 3% metanol u eluatu dihlormetana) dobijeno je 0,206 g (56%) 6-jodo-3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzila)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 3- 41- 2: Pripremanje 6-(cikloheksiletinil)-3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
[0269] U mešanu suspenziju 6-jodo-3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina (0,14 g, 0,27 mmol), etinilcikloheksan (0,044 g, 0,41 mmol) u piperidin (3 mL) dodat je bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (0,038 g, 0,054 mmol) i bakar(I) jodid (0,021 g, 0,11 mmol). Smeša je ozračena u mikrotalasnom reaktoru na 60 °C. Posle 30 minuta, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i filtrirana je kroz Celite. Filtrat je koncentrovan, a ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo 0,032 g (23%) proizvoda u obliku bele čvrste supstance:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.42-7.32 (m, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 4H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.50 - 1.46 (m, 3H), 1.35 - 1.32 (m, 3H) ppm; (M+1) = 498.
Komparativni primer 3- 42: Sinteza 4-(2-amino-3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)but-3-in-1-ola
[0270] Ovo jedinjenje je pripremljeno iz 6-jodo-3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina i but-3-in-1-ola koristeći postupak opisan u Primeru 3- 41-2:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 4H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.91 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.61 - 3.57 (m, 2H), 2.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H) ppm; (M+1) = 460.
1
Komparativni primer 3- 43: Sinteza 3-(4-(ciklopropil(6-metoksipiridin-3-il)metoksi)-3-metoksibenzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
Primer 3- 43- 1: Pripremanje ciklopropil(6-metoksipiridin-3-il)metanola
[0271] Mešanom rastvoru od -78 °C 5-bromo-2-metoksipiridina (3,70 g, 19,79 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) dodat je 2,6 M rastvor n-butillitijuma u heksanu (8,4 mL, 21,84 mmol). Smeša je ostavljena da se meša na -78 °C tokom 30 minuta, a zatim je u jednom delu dodat ciklopropankarboksaldehid (1,70 g, 23,74 mmol). Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Posle 2 sata, smeša je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (100 mL). Rezultujuća smeša je ekstrahovana etil etrom (3 x 100 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Hromatografskim prečišćavanjem ostatka (silika gel, 20% etil acetat u eluatu naftnog etra) dobija se 2,90 g (80%) ciklopropil(6-metoksipiridin-3-il)metanola u obliku žutog ulja.
Primer 3- 43- 2: Pripremanje 4-(ciklopropil(6-metoksipiridin-3-il)metoksi)-3-metoksibenzonitrila
[0272] U mešani rastvor na 0 °C ciklopropil(6-metoksipiridin-3-il)metanola (3,80 g, 21,20 mmol), 4-hidroksi-3-metoksibenzonitrila (1,60 g, 10,73 mmol) i trifenilfosfina (5,60 g, 21,35 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) u kapima se dodaje dietil azodikarboksilat (3,70 g, 21,25 mmol). Dobijena smeša je ostavljena da se zagreje na sobnoj temperaturi. Posle 2 h, smeša je koncentrovana. Hromatografskim prečišćavanjem ostatka (silika gel, 10% etil acetat u eluatu naftnog etra) dobija se 2,70 g (80%) 4-(ciklopropil(6-metoksipiridin-3-il)metoksi)-3-metoksibenzonitrila u obliku žutog ulja.
Primer 3- 43- 3: Pripremanje (4-(ciklopropil(6-metoksipiridin-3-il)metoksi)-3-metoksifenil)metanamina
[0273] Mešanom 0 °C rastvoru 4-(ciklopropil(6-metoksipiridin-3-il)metoksi)-3-metoksibenzonitrila (2,50 g, 8,06 mmol) u etanolu (20 mL) dodat je kobalt(II) hlorid heksahidrat (2,20 g, 9,25 mmol) u malim porcijama. Dobijena smeša je ostavljena da se meša na 0 °C. Nakon 30 minuta, smeša je tretirana natrijum borohidridom (1,80 g, 47,58 mmol) dodatim u malim delovima. Smeša je ostavljena da se zagreje na sobnoj temperaturi. Posle 30 minuta, smeša je filtrirana kroz celit, a filter-kolač je ispran etanolom (20 mL). Filtrat je
1
koncentrovan dajući 2,50 g (99%) (4-(ciklopropil(6-metoksipiridin-3-il)metoksi)-3-metoksifenil)metanamina u obliku bezbojnog ulja.
Primer 3- 43- 4: Pripremanje N-(4-(ciklopropil(6-metoksipiridin-3-il)metoksi)-3-metoksibenzil)-5-jodo-3-nitropiridin-2-amina
[0274] Mešanom rastvoru (4-(ciklopropil(6-metoksipiridin-3-il)metoksi)-3-metoksifenil)metanamin (2,50 g, 7,95 mmol) i kalijum karbonata (1,41 g, 10,20 mmol) u acetonitrilu (10 mL) je dodat 2-hloro-5-jod-3-nitropiridin (2,90 g, 10,20 mmol). Dobijena smeša je zagrejana do 80 °C. Posle 2 h, smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan.
Hromatografskim prečišćavanjem ostatka (silikagel, 20% etil acetat u eluatu petroleumetra) dobijeno je 2,60 g (58%) N-(4-(ciklopropil(6-metoksipiridin-3-il)metoksi)-3-metoksibenzil)-5-jod-3-nitropiridin-2-amina kao žuto ulje.
Primer 3- 43- 5: Pripremanje N-(4-(ciklopropil(6-metoksipiridin-3-il)metoksi)-3-metoksibenzil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-nitropiridin-2-amina
[0275] U mešani rastvor N-(4-(ciklopropil(6-metoksipiridin-3-il)metoksi)-3-metoksibenzil)-5-jodo-3-nitropiridin-2-amina (2,20 g, 3,91 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (0,896 g, 4,30 mmol) i kalijum karbonata (1,10 g, 7,95 mmol) u toluenu (10 mL) i vodi (1 mL) dodati su (1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen)paladijum(II) dihlorid (0,143 g, 0,20 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 100 °C i mešana u atmosferi azota. Posle 16 h, braon smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i razblažena je vodom (15 mL). Smeša je ekstrahovana etil etrom (2 x 60 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Hromatografskim prečišćavanjem ostatka (silika gel, 33% etil acetat u eluatu naftnog etra) dobijeno je 1,10 g (55%) N-(4-(ciklopropil(6-metoksipiridin-3-il)metoksi)-3-metoksibenzil)- 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-nitropiridin-2-amina kao svetlo smeđa čvrsta supstanca.
Primer 3- 43- 6: Pripremanje N<2>-(4-(ciklopropil(6-metoksipiridin-3-il)metoksi)-3-metoksibenzil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2,3-diamina
[0276] U mešani rastvor N-(4-(ciklopropil(6-metoksipiridin-3-il)metoksi)-3-metoksibenzil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-nitropiridin-2-amina (1,10 g, 2,13 mmol) i amonijum hlorida (0,564 g, 10,54 mmol) u etanolu (8 mL) i vodi (2 mL) dodaje se gvožđe u prahu (0,596 g, 10,67 mmol). Smeša je zagrevana do 80 °C. Posle 2 h, smeša je ostavljena da se ohladi na
1
sobnu temperaturu i filtrirana je kroz Celite. Filtrat je koncentrovan. Hromatografskim prečišćavanjem ostatka (neutralna glinica, 2% metanol u eluatu dihlormetana) dobijeno je 0,984 g (95%) N<2>-(4-(ciklopropil(6-metoksipiridin-3-il)metoksi)-3-metoksibenzil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2,3-diamina kao smeđa čvrsta supstanca.
Primer 3- 43- 7: Pripremanje etil (3-(4-(ciklopropil(6-metoksipiridin-3-il)metoksi)-3-metoksibenzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)karbamata [0277] U mešani rastvor N<2>-(4-(ciklopropil(6-metoksipiridin-3-il)metoksi)-3-metoksibenzil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2,3-diamina (0,55 g, 1,13 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) dodat je trietilamin (0,799 g, 7,90 mmol). Dobijena smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi. Posle 15 minuta, smeša je obrađena etil-karbotizotiocijanatidatom (0,444 g, 3,39 mmol), a rezultujuća smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi. Posle 30 minuta, smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (5 mL) i obrađen je trietilaminom (0,799 g, 7,90 mmol) i benzensulfonil hloridom (0,259 g, 1,43 mmol). Dobijena smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi. Posle 16 h, smeša je koncentrovana. Hromatografskim prečišćavanjem ostatka (neutralna glinica, 50% etil acetat u eluatu naftnog etra) dobijeno je 0,45 g (68%) etil (3-(4-(ciklopropil(6-metoksipiridin-3-il)metoksi)-3-metoksibenzila )-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)karbamata u obliku smeđeg ulja.
Primer 3- 43- 8: Pripremanje 3-(4-(ciklopropil(6-metoksipiridin-3-il)metoksi)-3-metoksibenzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
[0278] U mešani rastvor etil (3-(4-(ciklopropil(6-metoksipiridin-3-il)metoksi)-3-metoksibenzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)karbamata (0,44 g, 0,75 mmol) u n-butanolu (4 mL) i vodi (4 mL) dodat je kalijum hidroksid (0,42 g, 7,49 mmol). Smeša je zagrevana do 130 °C. Posle 16 h, braon smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i razblažena je vodom (15 mL). Smeša je ekstrahovana etil etrom (2 x 60 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC da bi se dobilo 0,058 g (15%) proizvoda u obliku bele čvrste supstance:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 - 7.68 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 6.78 - 6.23 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.45 - 1.40 (m, 1H), 0.75 - 0.70 (m, 1H), 0.61 - 0.50 (m, 2H), 0.38 - 0.34 (m, 1H) ppm; (M+1) = 512.
1
Komparativni primer 3- 44: Sinteza 3-(3-metoksi-4-((3-metoksi-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-8-il)oksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
Primer 3- 44- 1: Pripremanje 3-metoksi-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-8-ola
[0279] Mešanom rastvoru na 0 °C 3-metoksi-6,7-dihidroizokinolin-8(5H)-ona (1,90 g, 10,72 mmol) u metanolu (30 mL) dodat je natrijum borohidrid (1,10 g, 29,08 mmol) u malim delovima. Dobijena smeša je ostavljena da se zagreje na sobnoj temperaturi. Posle 2 sata, smeša je ugašena vodom (20 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Hromatografskim prečišćavanjem ostatka (silika gel, 50% etil acetat u eluatu naftnog etra) dobijeno je 1,60 g (85%) 3-metoksi-5,6,7,8-tetrahidroizokvinolin-8-ola u obliku svetlo žute čvrste supstance.
Primer 3- 44- 2: Pripremanje 3-(3-metoksi-4-((3-metoksi-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-8-il)oksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
[0280] Ovo jedinjenje je pripremljeno od 3-metoksi-5,6,7,8-tetrahidroizokinolin-8-ola primenom postupaka opisanih u Erreur ! Source du renvoi introuvable. kroz Primer 3- 43- :<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.27 - 5.24 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.19 - 1.73 (m, 4H) ppm; (M+1) = 512
Komparativni primer 3- 45: Sinteza 1-(1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)fenil)etil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
Primer 3- 45- 1: Pripremanje 1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)fenil)etan-1-ona
[0281] Mešanoj suspenziji 1-(4-hidroksi-3-metoksifenil)etan-1-ona (3,96 g, 23,82 mmol) i kalijum karbonata (13,17 g, 95,29 mmol) u acetonitrilu (75 mL) dodat je 5-(hlorometil)-2-metoksipiridin hidrohlorid (4,85 g, 25,01 mmol). Nakon 2 h, smeša je razblažena vodom (150 mL) i ekstrahovana dihlorometanom (3 x 100 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo žutog ulja. Titracijom sirovog materijala sa heksanima dobijeno je 5.48 g (85%) 1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-
14
3-il)metoksi)fenil)etan-1-ona u obliku bele čvrste supstance.
Primer 3- 45- 2: Pripremanje 1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)fenil)etan-1-on oksima
[0282] U mešanu suspenziju 1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)fenil)etan-1-ona (5,48 g, 19,07 mmol) i kalijum karbonata (10,54 g, 76,29 mmol) u metanolu (100 mL) i vodi (10 mL) dodat je hidroksilamin sulfat (4,70 g, 28,61 mmol). Dobijena smeša je zagrejana uz refluks. Posle 64 h, braon smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i razblažena je vodom (250 mL). Dobijena suspenzija je profiltrirana, a filter-kolač je ispran vodom (50 ml) i osušen da bi se dobilo 5,55 g (96%) 1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)fenil)etan-1-on oksima kao bela čvrsta supstanca.
Primer 3- 45- 3: Pripremanje 1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)fenil)etan-1-amina
[0283] U mešani rastvor 1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)fenil)etan-1-on oksima (5,55 g, 18,36 mmol) u sirćetnoj kiselini (40 mL) dodata je cinkova prašina (6,00 g, 91,79 mmol). Dobijena smeša je zagrejana do 65 °C. Posle 1 h, smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i filtrirana je kroz Celite. Filterski kolač je ispran metanolom (100 mL). Filtrat je koncentrovan, a ostatak je rastvoren u 5N rastvoru amonijum hidroksida (75 mL). Smeša je ekstrahovana hloroformom (2 x 50 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane dajući 4,56 g (86%) 1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)fenil)etan-1-amina kao žuto ulje.
Primer 3- 45- 4: Pripremanje 4-jodo-N-(1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)fenil)etil)-2-nitroanilina
[0284] Mešanom rastvoru 1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)fenil)etan-1-amina (1,93 g, 6,68 mmol) i kalijum karbonata (3,70 g, 26,75 mmol) u acetonitrilu (75 mL) je dodat 1-fluoro-4-jodo-2-nitrobenzen (2,14 g, 8,02 mmol). Smeša je zagrejana uz refluks. Posle 16 h, narandžasta smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i razblažena je vodom (150 mL). Smeša je ekstrahovana dihlorometanom (3 x 75 mL), a kombinovane organske faze su sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 3,82 g narandžaste čvrste supstance. Titracijom sirovog materijala sa heksanima dobijeno je 3,17 g (89%) 4-jodo-N-(1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)fenil)etil)-2-nitroanilina kao svetla narandžasta čvrsta supstanca.
Primer 3- 45- 5: Pripremanje 4-jodo-N1-(1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)fenil)etil)benzen-1,2-diamina
[0285] U mešanu suspenziju 4-jodo-N-(1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)fenil)etil)-2-nitroanilina (3,17 g, 5,92 mmol) i amonijuma hlorida (2,53 g, 47,37 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL)/metanolu (20 mL)/vodi (10 mL) dodato je gvožđe(II) sulfat heptahidrat (5,76 g, 20,73 mmol) i cinkova prašina (1,35 g, 20,73 mmol). Dobijena smeša je zagrejana uz refluks. Posle 1 h, smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i filtrirana je kroz Celite. Filterski kolač je ispran metanolom (50 mL). Filtrat je koncentrovan, a ostatak je razblažen sa 3N rastvorom amonijum hidroksida (100 mL).
Osnovna smeša je ekstrahovana sa hloroformom (3 x 50 mL), a spojene organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 2,02 g (68%) 4-jodo-N<1>-(1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)fenil)etil)benzen-1,2-diamina kao smeđa čvrsta supstanca.
Primer 3- 45- 6: Pripremanje 5-jodo-1-(1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)fenil)etil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
[0286] U mešani rastvor 4-jodo-N<1>-(1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)fenil)etil)benzen-1,2-diamina (2,02 g, 4,00 mmol ) u dihlorometanu (20 mL)/metanolu (10 mL) dodat je rastvor cijanogen bromida (5,0 M u acetonitrilu, 4,0 ml, 20,00 mmol). Dobijeni tamno smeđi rastvor je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi. Nakon 17 h, smeša se razblaži sa 1N rastvorom natrijum hidroksida (20 mL) i bazna smeša se ostavi da se meša. Posle 30 minuta, faze su odvojene, a vodena faza je ekstrahovana hloroformom (30 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 3,36 g braon ulja. Hromatografskim prečišćavanjem ostatka (CombiFlash, 120 g SiO2 zlatne kolone, 1-5% metanola u eluatu dihlormetana) dobija se braon polučvrsta supstanca. Titracijom ovog materijala sa 1:1 dietil etrom/dihlorometanom dobijeno je 0,801 g (38%) 5-jodo-1-(1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)fenil)etil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina kao žutomrka čvrsta supstanca.
Primer 3- 45- 7: Pripremanje 1-(1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)fenil)etil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina [0287] U mešanu smešu 5-jodo-1-(1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)fenil)etil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (0,267 g, 0,50 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (0,138 g, 0,63 mmol), tricikloheksilfosfina (0,014 g, 0,050 mmol), trobaznog kalijum fosfata (0,381 g, 1,76 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) i vodi (1 mL) dodaje se paladijum(II) acetat (0,005 g, 0,025 mmol). Smeša je zagrevana na 125 °C u mikrotalasnom reaktoru. Posle 30 minuta dodani su dodatni delovi katalizatora (0,005 g) i liganda (0,014 g) i smeša je ponovo zagrejana u mikrotalasnom reaktoru na 150 °C. Posle 60 minuta reakcionog vremena, sirova smeša je premeštena u 20 mL mikrotalasnu reakcionu bočicu i obrađena je dodatnim delovima boronatnog estra (0,050 g), katalizatora (0,005 g) i liganda (0,014 g). Smeša je razblažena sa dodatnih 1,4-dioksana (8 mL) i vodom (4 mL). Smeša je zagrevana na 150 °C u mikrotalasnom reaktoru. Nakon ukupno 105 minuta, reakcija je završena. Smeša je razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana dihlorometanom (3 x 25 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 419 g braon ulja. Hromatografsko prečišćavanje (CombiFlash, 12 g SiO2zlatne kolone, 1-5% 2M amonijaka u eluatu metanol/dihlorometan) dalo je 109 mg nečiste žutomrke čvrste supstance. Drugo hromatografsko prečišćavanje (CombiFlash, 12 g SiO2zlatne kolone, 1-5% 2M amonijaka u eluatu metanola/dihlorometana) dalo je 0,063 g (26%) proizvoda u obliku žute čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 - 8.16 (m, 1H), 7.75 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 6.80 -6.73 (m, 2H), 5.55 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.33 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 485.
Komparativni primer 3- 46: Sinteza 5-(4-fluorofenyil)-1-(1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)fenil)etil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
[0288] U mešani rastvor 5-jodo-1-(1-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)fenil)etil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (Primer 3-45-6) (0,195 g, 0,37 mmol), 4-fluorofenilboronske kiseline (0,064 g, 0,46 mmol) i trobaznog kalijum-fosfata (0,413 g, 1,91 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL)/vodi (4 mL) je dodat prekatalizator XPhos druge generacije (0,015 g, 0,018 mmol). Žuti rastvor je degasiran u vakuumu/napunjen azotom (x 3). Smeša je zagrevana do 60 °C. Posle 90 minuta, smeša je obrađena dodatnim delom borove kiseline (0,030 g) i pre katalizatorom (0,014 g), a temperatura je povećana na 75 °C. Posle ukupnog reakcionog vremena od 150 minuta, smeđa smeša je ostavljena da se ohladi na sobnoj temperaturi i razblažena je vodom (30 mL). Smeša je ekstrahovana dihlorometanom (3 x 25 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 0,282 g braon ulja. Hromatografskim prečišćavanjem (Combi-
14
Flash, 12 g SiO2zlatne kolone, 1-5% 2M amonijaka u eluatu metanol/dihlorometan) dobijeno je 0,142 g (78%) proizvoda u obliku žute čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 3H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 6.81 - 6.79 (m, 1H), 6.78 - 6.74 (m, 1H), 5.58 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 1.88 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 499.
Komparativni primer 3- 47: Sinteza 5-(4-fluorofenil)-1-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)etil)-1H-benzo[d]imidazola
Primer 3- 47- 1: Pripremanje 5-jodo-1-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)etil)-1H-benzo[d]imidazola
[0289] U mešani rastvor 4-jodo-N1-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)etil)benzen-1,2-diamina [pripremljen iz 5-(hlorometil)-2-(trifluorometil)piridina koristeći postupke opisane u Primerima 3-45-1 do Primera 3-45-5] (1,04 g, 1,91 mmol) u etanolu (30 mL) dodat je trietil ortoformat (1,0 ml, 5,89 mmol) i ptoluensulfonska kiselina monohidrat (0,025 g, 0,13 mmol). Žuti rastvor je zagrevan do refluksa. Posle 30 minuta, smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i koncentrovana da bi se dobilo žuto ulje. Hromatografskim prečišćavanjem (CombiFlash, 24 g SiO2zlatne kolone, 1-5% eluata metanola/dihlorometana) dobijeno je 0,803 g (76%) 5-jodo-1-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)etil)-1H-benzo[d]imidazola kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 3- 47-2 pripremanja 5-(4-fluorofenil)-1-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)etil)-2H-benzo[d]imidazola
[0290] U mešani rastvor 5-jodo-1-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)etil) -1H-benzo[d]imidazola (0,248 g, 0,45 mmol), (4-fluorofenil)boronske kiseline (0,088 g, 0,63 mmol) i trobaznog kalijum-fosfata (0,485 g, 2,24 mmol) u tetrahidrofuranu (7 mL)/vodi (5 mL) dodati su prekatalizator XPhos druge generacije (0,024 g, 0,031 mmol). Žuti rastvor je degasiran u vakuumu/napunjen azotom (x 3). Smeša je zagrevana do 75 °C. Posle 45 minuta, braon reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i razblažena je vodom (30 mL). Smeša je ekstrahovana dihlorometanom (2 x 25 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 0,271 g braon ulja. Hromatografskim prečišćavanjem (CombiFlash, 12 g SiO2zlatne kolone, 1-5% u eluatu metanola/dihlorometana) dobijeno je 0,200 g (86 %) proizvoda u obliku beličaste čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 6.80 - 6.76 (m, 1H), 6.75 - 6.73 (m, 1H), 5.60 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.01 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 522.
Komparativni primer 3- 48: Sinteza dodatnih jedinjenja iz 5-jodo-1-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)etil)-1H-benzo[d]imidazola
[0291] Sledeće jedinjenje je pripremljeno od 5-jodo-1-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)etil)-1H-benzo[d]imidazola korišćenjem postupak opisan u Primeru 3- 47- primenom odgovarajućeg partnera za spajanje estra boronata.
Komparativni primer 3- 48- 1: 1-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)etil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol
[0292]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 - 8.75 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.80 - 6.70 (m, 2H), 5.57 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.99 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 508.
Komparativni primer 3- 48- 2: 4-(1-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)etil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)but-3-in-1-ol
[0293] U mešanu smešu 5-jodo-1-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)etil)-1H-benzo[d]imidazola (0,210 g, 0,38 mmol), 3-butin-1-ola (0,041 g, 0,57 mmol), bakar(I) jodida (0,019 g, 0,10 mmol) u piperidinu (4 mL) dodat je bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid (0,037 g, 0,053 mmol). Smeša je zagrevana na 100 °C u mikrotalasnom reaktoru. Posle 30 minuta, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i razblažena je sa 5N rastvorom amonijum hidroksida (30 mL). Smeša je ekstrahovana dihlorometanom (3 x 25 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 0,386 g smeđe čvrste supstance. Hromatografskim prečišćavanjem (CombiFlash, 12 g SiO2zlatne kolone, 1-5% u eluatu metanola/dihlorometana) dobijeno je 0,157 g (84%) proizvoda u obliku svetlo žute čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 -
14
7.93 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.87 - 6.82 (m, 1H), 6.76 - 6.64 (m, 2H), 5.55 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.83 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 4H) ppm; (M+1) = 496.
Komparativni primer 3- 49: Sinteza 3-(1-(3-metoksi-4-((4-(trifluorometil)benzil)oksi)fenil)etil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
Primer 3- 49- 1: Pripremanje 5-jodo-N-(1-(3-metoksi-4-((4-(trifluorometil)benzil)oksi)fenil)etil)-3-nitropiridin-2-amina
[0294] Mešanom rastvoru 1-(3-metoksi-4-((4-(trifluorometil)benzil)oksi)fenil)etanamina [pripremljenog iz 1-(hlorometil)-4-(trifluorometil)benzena primenom postupaka opisanih u Primeru 3-45-1 do Primera 3-45-3] (2,52 g, 7,75 mmol) i N,N-diizopropiletilaminu (2,7 ml, 15,18 mmol) u acetonitrilu (30 mL) dodaju se 2-hloro-5-jodo-3-nitropiridin (2,39 g, 8,13 mmol), narandžasti rastvor je zagrevan do refluksa. Posle 15 h, braon reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i razblažena je vodom (60 mL). Dok je smeša mešana, formirao se žuti talog. Čvrste supstance su izolovane filtracijom i isprane vodom (50 mL), i osušene da bi se dobilo 4,19 g (94%) 5-jodo-N-(1-(3-metoksi-4-((4-(trifluorometil)benzil)oksi)fenil)etil)-3-nitropiridin-2-amin kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 3- 49- 2: Pripremanje 5-jodo-N<2>-(1- (3-metoksi-4-((4-(trifluorometil)benzil)oksi)fenil)etil)piridin-2,3-diamina
[0295] U mešanu suspenziju 5-jodo-N-(1-(3-metoksi-4-((4-trifluorometil)benzil)oksi)fenil)etil)-3-nitropiridin-1-amina (4,19 g, 7,31 mmol) i amonijuma hlorida (3,14 g, 58,47 mmol) u tetrahidrofuranu (40 mL)/metanolu (40 mL)/vodi (20 mL) dodato je gvožđe(II) sulfat heptahidrat (7,18 g, 25,58 mmol) i cinkova prašina (1,69 g, 25,58 mmol). Žuta smeša je zagrejana do 60 °C. Kako se smeša zagrevala, razvijala se maslinasto zelena boja. Posle 5 minuta, topla reakciona smeša je filtrirana kroz celit uz pomoć etil acetata (100 mL). Filtrat je razblažen sa 5N rastvorom amonijum hidroksida (30 mL) i faze su odvojene. Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 50 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 3,72 g braon ulja. Hromatografskim prečišćavanjem (CombiFlash, 120 g SiO2zlatne kolone, 30-60% etil acetat/heptan eluata) dobijeno je 2,39 g (60%) 5-jodo-N<2>-(1-(3-metoksi-4-((4-(trifluorometil)benzil)oksi)fenil)etil)piridin-2,3-diamina u obliku beličaste čvrste supstance.
14
Primer 3- 49- 3: Pripremanje etil (6-jodo-3-(1-(3-metoksi-4-((4-(trifluorometil)benzil)oksi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)karbamata [0296] U mešani rastvor 5-jodo-N<2>-(1-(3-metoksi-4-((4-(trifluorometil)benzil)oksi)fenil)etil)piridin-2,3-diamina (2,39 g, 4,40 mmol) i trietilamin (0,92 ml, 6,60 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL) je dodat sa etoksikarbonil izotiocijanatom (0,64 ml, 5,28 mmol). Posle 3 sata, smeša je razblažena slanim rastvorom (100 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 3,16 g smeđe penaste čvrste supstance. Sirova čvrsta supstanca je rastvorena u tetrahidrofuranu (30 mL) i obrađena je trietilaminom (1,53 ml, 11,01 mmol) i benzensulfonil hloridom (1,42 ml, 11,01 mmol). Žuta smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi. Posle 63 h, smeša je razblažena vodom (100 mL) i ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi. Posle 2 sata, reakciona smeša je ekstrahovana dihlorometanom (3 x 50 mL). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim rastvorom kalijum karbonata (50 mL), osušene iznad magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 3,62 g smeđeg ulja. Hromatografskim prečišćavanjem (CombiFlash, 80 g SiO2zlatne kolone, 10-30% eluatu etil acetat/heptan) dobija se žutomrka čvrsta supstanca. Titracijom ovog materijala sa dietil etrom (50 mL) dobijeno je 1,30 g (46%) etil (6-jodo-3-(1-(3-metoksi-4-((4-(trifluorometil)benzil)oksi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)karbamata u obliku bele čvrste supstance.
Primer 3- 49- 4: Pripremanje 6-jodo-3-(1-(3-metoksi-4-((4-(trifluorometil)benzil)oksi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
[0297] U mešani rastvor etil (6-jodo-3-(1-(3-metoksi-4-((4-(trifluorometil)benzil)oksi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-2-il)karbamata (1,30 g, 2,03 mmol) u etanolu (8 mL)/vodi (6 mL) dodat je trobazni kalijum fosfat (1,76 g, 8,12 mmol). Smeša je zagrevana na 160 °C u mikrotalasnom reaktoru. Nakon 1 h, reakciona smeša je razblažena vodom (100 mL), što je rezultiralo talogom. Čvrste supstance su izolovane filtracijom, isprane vodom (25 mL) i osušene da bi se dobilo 1,02 g (88%) 6-jodo-3-(1-(3-metoksi-4-((4-(trifluorometil)benzil)oksi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina kao bela čvrsta supstanca.
Primer 3- 49- 5: Pripremanje 3-(1-(3-metoksi-4-((4-(trifluorometil)benzil)oksi)fenil)etil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
14
[0298] U mešanu smešu 6-jodo-3-(1-(3-metoksi-4-((4-(trifluorometil)benzil)oksi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina (0,253 g, 0,45 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (0,158 g, 0,76 mmol), trobaznog kalijum fosfata (0,495 g, 2,29 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL)/vodi (4 mL) dodat je prekatalizator XPhos druge generacije (0,032 g, 0,041 mmol). Žuti rastvor je degasiran u vakuumu/napunjen azotom (x 3). Smeša je zagrevana do 75 °C. Posle 4 h, braon smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i razblažena je vodom (40 mL). Smeša je ekstrahovana etil etrom (3 x 25 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 0,320 g braon ulja. Hromatografskim prečišćavanjem (Combi-Flash, 12 g SiO2zlatne kolone, 1-5% 2M amonijaka u eluatu metanol/dihlorometan) dobijeno je 0,178 g (77%) proizvoda u obliku žutomrke čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 3H), 7.57 -7.53 (m, 2H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 2H), 6.11 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.46 (br s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 523.
Komparativni primer 3- 49- 6 a i primer 3- 49- 6 b: Hiralna separacija 3-(1-(3-metoksi-4-((4-(trifluorometil)benzil)oksi)fenil)etil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
[0299] Racemični 3-(1-(3-metoksi-4-((4-(trifluorometil)benzil)oksi)fenil)etil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin je podvrgnut hiralnom razdvajanju upotrebom SFC (21 x 250 mm AS kolona, 25% metanol/0,5% dietilamin, brzina protoka 50 g/min) da bi se dobila dva enantiomera. Apsolutna konfiguracija nije dodeljena.
14
Komparativni primer 3- 50: Sinteza dodatnih jedinjenja iz 6-jodo-3-(1-(3-metoksi-4-((4-(trifluorometil)benzil)oksi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
[0300] Sledeća jedinjenja su pripremljena iz 6-jodo-3-(1-(3-metoksi-4-((4-(trifluorometil)benzil)oksi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina primenom postupka opisanog u Primeru 3- 49- 5 primenom odgovarajućeg partnera za spajanje estra boronata.
Komparativni primer 3- 50- 1: 2-(4-(2-Amino-3-(1-(3-metoksi-4-((4-(trifluorometil)benzil)oksi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1H-pirazol-1-il)etan-1-ol (RA10074277)
[0301]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 3H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 2H), 6.11 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.44 (br s, 2H), 4.35 - 4.27 (m, 2H), 4.11 -4.02 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.68 (s, 1H) ppm; (M+1) = 553.
Komparativni primer 3- 50- 2: 3-(1-(3-Metoksi-4-((4-(trifluorometil)benzil)oksi)fenil)etil)-6-(1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin2-amin (RA10161874)
[0302]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 - 7.59 (m, 3H), 7.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.07 - 6.92 (m, 4H), 5.66 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.04 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 509.
Komparativni primer 3- 51: Sinteza 3-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-
14
il)metoksi)fenil)propil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
Primer 3- 51- 1: Pripremanje 3-metoksi-4-((6-trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)benzonitrila
[0303] Mešanom rastvoru (6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanola (2,70 g, 15,25 mmol) u dimetilsulfoksidu (25 mL) dodata je 60% disperzija natrijum-hidrida (0,639 g, 15,98 mmol; razvoj gasa i blaga egzoterma zabeleženi nakon dodavanja). Posle 30 minuta, tamno smeđa reakciona smeša je tretirana sa 4-fluoro-3-metoksibenzonitrilom (2,24 g, 14,52 mmol) i ostavljena da se meša.45 minuta nakon dodavanja, narandžasto-smeđa smeša je razblažena vodom (150 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovane organske faze se ispiraju slanim rastvorom (50 mL), osuše iznad magnezijum sulfata, profiltriraju i koncentruju dajući 4,50 g narandžaste čvrste supstance. Hromatografskim prečišćavanjem (CombiFlash, 120 g SiO2zlatne kolone, 10-25% eluatu etil acetata/heptana) dobijeno je 1,93 g (43%) 3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)benzonitril kao prljavo bela čvrsta supstanca.
Primer 3- 51- 2: Pripremanje 1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)propan-1-ona
[0304] Mešanom rastvoru na 0 °C 3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)benzonitrila (1,69 g, 5,48 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL) dodat je rastvor etilmagnezijum bromida (1,0 M u tetrahidrofuranu, 7,0 ml, 7,00 mmol), a zatim bakar(I) jodid (0,010 g, 0,055 mmol). Dobijena braon-crvena smeša je ostavljena da se zagreje na sobnoj temperaturi i mešana. Posle 16 h, smeša je obrađena sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline (25 mL) i ostavljena da se meša. Nakon 30 minuta, smeša je podešena na pH vrednost ∼ 7 zasićenim rastvorom kalijum karbonata (20 mL) i ekstrahovan etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 1,86 g braon ulja. Hromatografsko prečišćavanje (CombiFlash, 40 g SiO2kolone, 25-50% eluatu etil acetata/heptana) daje 1,44 g (77%) 1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)propan-1-ona u obliku beličaste čvrste supstance.
Primer 3- 51- 3: Pripremanje 5-jodo-N-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)propil)-3-nitropiridin-2-amina
[0305] Ovo jedinjenje je pripremljeno od 1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)propan-1-ona primenom postupaka opisanih u Primeru 3- 45- 2 do Primera
1
3 - 45- 4.
Primer 3- 51- 4: Pripremanje 5-jodo-N<2>-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)propil)piridin-2,3-amina
[0306] U mešanu suspenziju 5-jodo-N-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)propil)-3-nitropiridin-2-amina (1,25 g, 2,12 mmol) u sirćetnu kiselinu (20 mL) dodato je gvožđe (0,714 g, 12,77 mmol). Žuta smeša je zagrejana do 125 °C. Kako je smeša zagrevana, žuta boja je bledela i formirala se siva suspenzija. Nakon 10 minuta, smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i razblažena je etil acetatom (75 mL).
Suspenzija je filtrirana kroz celit uz pomoć dodatnih etil acetata (50 mL). Filtrat je ispran vodom (2 x 30 mL), a zatim koncentrovanim amonijum-hidroksidom (2 x 30 mL). Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo 1,20 g (>100%) 5-jodo-N<2>-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)propil)piridin-2,3-diamina kao smeđe ulje.
Primer 3- 51- 5: Pripremanje 3-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)propil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina [0307] Ovo jedinjenje je pripremljeno od 5-jodo-N<2>-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)propil)piridin-2,3-diamina primenom postupaka opisanih u Primeru 3- 49- 3 do Primera 3 - 49- 5:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.59 (m, 4H), 7.01 - 6.84 (m, 3H), 5.80 - 5.70 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.68 (br s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.58 - 2.35 (m, 2H), 0.97 - 0.86 (m, 3H) ppm; (M+1) = 538.
Komparativni primer 3- 52: Sinteza 3-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)etil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Primer 3- 52- 1: Pripremanje 6-jodo-3-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[0308] U mešani rastvor 5-jodo-N<2>-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)etil)piridin-2,3-diamina [pripremljen iz 5-(hlorometil)-2-(trifluorometil)piridina koristeći postupke opisane u Primerima 3-45-1 do Primera 3-45-5] (0,710 g, 1,30 mmol) u etanolu (30 mL) dodat je trietil ortoformat (1,0 ml, 5,89 mmol). Žuti rastvor je tretiran sa p-toluensulfonskom kiselinom monohidratom (0,025 g, 0,13 mmol) i
1 1
zagrevan do refluksa. Posle 30 minuta, smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana. Ostatak je podeljen između etil acetata (50 mL) i zasićenog rastvora kalijum karbonata (50 mL). Faze su razdvojene, a organska faza je osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo 0,739 g (> 100%) 6-jodo-3-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin u obliku narandžaste čvrste supstance.
Komparativni primer 3- 52- 2: Pripremanje 3-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)etil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[0309] Ovo jedinjenje je pripremljeno od 6-jodo-3-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin koristeći postupak opisan u Primeru 3- 49- 5:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.15 - 7.93 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 6.97 - 6.83 (m, 3H), 5.99 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.00 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 509.
Primer 3- 53: Sinteza 3-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)etil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
Primer 3- 53- 1: Pripremanje etil (6-jodo-3-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)karbamata
[0310] U mešani rastvor 5-jodo-N<2>-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)etil)piridin-2,3-diamina [pripremljen iz 5-(hlorometil)-2-(trifluorometil)piridina koristeći postupke opisane u Primerima 3-45-1 do Primera 3-45-5] (1,66 g, 3,05 mmol) i trietilamin (0,64 ml, 4,57 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL) dodaje se etoksikarbonil izotiocijanat (0,44 ml, 3,66 mmol). Posle 30 minuta, smeša je razblažena slanim rastvorom (100 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 2,18 g smeđe penaste čvrste supstance. Sirovi materijal je rastvoren u tetrahidrofuranu (30 mL) i trietilaminu (1,05 mL, 7,53 mmol). Svetlo žuti rastvor je tretiran benzensulfonil hloridom (0,97 mL, 7,51 mmol) i ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi. Posle 17 h, smeša je razblažena vodom (100 mL) i ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi. Posle 15 minuta, reakciona smeša je ekstrahovana dihlorometanom (3 x 50 mL). Kombinovane organske faze
1 2
su isprane zasićenim rastvorom kalijum karbonata (50 mL), osušene iznad magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 2,77 g smeđeg ulja. Hromatografskim prečišćavanjem (CombiFlash, 40 g SiO2zlatne kolone, 20-40% eluata etil acetata/heptana) dobijeno je 1,53 g (79%) etil (6-jodo-3-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)karbamata u obliku žutomrke čvrste supstance.
Primer 3- 53- 2: Pripremanje 6-jodo-3-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
[0311] U mešani rastvor etil (6-jodo-3-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-2-il)karbamata (1,53 g, 2,39 mmol) u etanolu (10 mL)/vodi (4 mL) dodat je trobazni kalijum fosfat (2,07 g, 9,54 mmol). Smeša je ozračena u mikrotalasnom reaktoru na 150 °C. Posle 1 h, smeša je podvrgnuta dodatnom krugu mikrotalasnog zagrevanja (160 °C, 30 minuta). Posle ukupno 90 minuta, smeša je razblažena vodom (100 mL) i ekstrahovana dihlorometanom (2 x 50 mL). Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, profiltrirane i koncentrovane da bi se dobilo 1,31 g (97%) 6-jod-3-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina kao narandžasta penasta čvrsta supstanca.
Primer 3- 53- 3: Pripremanje 3-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)etil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina [0312] Ovo jedinjenje je pripremljeno od 6-jodo-3-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina koristeći postupak opisan u Primeru 3- 49- 5:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 - 8.76 (m, 1H), 8.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04 - 7.95 (m, 1H), 7.77 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.63 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 6.12 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.89 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 524.
Komparativni primer 3- 54: Sinteza 2-(4-(2-amino-3-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1H-pirazol-1-il)etan-1-ola
[0313] Ovo jedinjenje je pripremljeno iz 6-jodo-3-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina koristeći postupak opisan u Primeru 3- 49- 5 primenom odgovarajućeg partnera za spajanje estra boronata:<1>H NMR
1
(400 MHz, CDCl3) δ 8.84 - 8.76 (m, 1H), 8.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 1H), 7.80 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.73 -7.70 (m, 2H), 7.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.01 - 6.85 (m, 3H), 6.11 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.88 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.70 (br s, 1H) ppm; (M+1) = 554.
Komparativni primer 3- 55: Sinteza 4-(2-amino-3-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)but-3-in-1-ola
[0314] Ovo jedinjenje je pripremljeno od 6-jodo-3-(1-(3-metoksi-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoksi)fenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina koristeći postupak opisan u Primeru 3- 48- 2:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.95 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.10 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.44 (br s, 2H), 3.85 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.74 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.01 (br s, 1H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 512.
Komparativni primer 3- 56: Sinteza 4-(3-(4-((6-(difluorometil)piridin-3-il)metoksi)-3-metoksibenzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)but-3-in-1-ola
Primer 3- 56- 1: Pripremanje terc-butil (4-((6-(difluorometil)piridin-3-il)metoksi)-3-metoksibenzil)karbamata
[0315] Mešanom rastvoru terc-butil 4-hidroksi-3-metoksibenzilkarbamatu (4,70 g, 18,56 mmol) i kalijum karbonatu (7,64 g, 55,28 mmol) u acetonitrilu (50 mL) dodat je 5-(hlorometil)-2-(difluorometil)piridin hidrohlorid (4,58 g, 21,40 mmol). Smeša je zagrejana uz refluks. Posle 3 h, beličasta suspenzija je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i razblažena je vodom (200 mL). Smeša je ekstrahovana dihlorometanom (3 x 75 mL).
Kombinovane organske faze su sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 7,74 g (> 100%) terc-butil 4-((6-(difluorometil)piridin-3-il)metoksi)-3-metoksibenzilkarbamata kao voštana žuta čvrsta supstanca.
Primer 3- 56- 2: Pripremanje (4 -((6-(difluorometil)piridin-3-il)metoksi)-3-metoksifenil)metanamina
[0316] Mešanom rastvoru terc-butil 4-((6-(difluorometil)piridin-3-il)metoksi)-3-metoksibenzilkarbamata (7,32 g, 18,56 mmol) u dihlorometanu (30 mL) dodata je
1 4
trifluorosirćetna kiselina (15 mL, 194,70 mmol). Posle 2 sata, reakciona smeša je koncentrovana, a ostatak je rastvoren u vodi (75 mL). Kiseli rastvor je ekstrahovan dietil etrom (50 mL). Vodena faza je zadržana i zalužena koncentrovanim rastvorom amonijum hidroksida (50 mL). Bazna vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom (2 x 100 mL).
Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo 4,54 g (83%) (4-((6-(difluorometil)piridin-3-il)metoksi)-3-metoksifenil)metanamina u obliku žute čvrst.
Primer 3- 56- 3: Pripremanje 3-(4-((6-(difluorometil)piridin-3-il)metoksi)-3-metoksibenzil)-6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[0317] U mešani rastvor N<2>-(4-((6-(difluorometil)piridin-3-il)metoksi)-3-metoksibenzil)-5-jodopiridin-2,3-diamina [pripremljen iz (4-((6-(difluorometil)piridin-3-il)metoksi)-3-metoksifenil)metanamina korišćenjem postupaka opisanih u Primeru 3- 45- 4 i Primeru 3-45- 5] (3,10 g, 6,05 mmol) u etanolu (50 mL) dodat je trietil ortoformat (3,0 mL, 18,02 mmol). Smeša je tretirana p-toluensulfonskom kiselinom monohidratom (50 mg, 262,86 µmol) i zagrevana do refluksa. Posle 45 minuta, smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, što je rezultiralo stvaranjem taloga. Smeša je koncentrovana, a ostatak je rastvoren u hloroformu (150 mL). Rastvor je ispran zasićenim rastvorom kalijum karbonata, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo 3,15 g (99%) 3-(4-((6-(difluorometil)piridin-3-il)metoksi)-3-metoksibenzil)-6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina kao smeđa čvrsta supstanca.
Primer 3- 56- 4: Pripremanje 4-(3-(4-((6-(difluorometil)piridin-3-il)metoksi)-3-metoksibenzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)but-3-in-1-ola
[0318] Ovo jedinjenje je pripremljeno iz 3-(4-((6-(difluorometil)piridin-3-il)metoksi)-3-metoksibenzil)-6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridina koristeći postupak opisan u Primeru 3- 48-2:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 - 8.69 (m, 1H), 8.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 6.64 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.11 (brs, 1H) ppm; (M+1) = 465.
Komparativni primer 3- 57: Sinteza 3-(3-metoksi-4-(1-(6-metoksipiridin-3-il)etoksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin formata
1
Primer 3- 57- 1: Pripremanje 4-(((5-jodo-3-nitropiridin-2-il)amino)metil)-2-metoksifenola
[0319] Mešanoj suspenziji 4-hidroksi-3-metoksibenzilamin hidrohlorida (1,32 g, 6,82 mmol) i 2-hloro-5-jodo-3-nitropiridina (2,00 g, 6,82 mmol) u acetonitrilu (20 mL) dodaje se N,N -dizopropiletilamin (5,96 mL, 34,10 mmol) Suspenzija je mešana i zagrevana na 100 °C. Posle 1 h, smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, i dodat je 2N vodeni rastvor kalijum hidroksida (0,68 ml). Smeša je koncentrovana dajući 4-(((5-jodo-3-nitropiridin-2-il)amino)metil)-2-metoksifenol kao nečistu čvrstu supstancu.
Primer 3- 57- 2: Pripremanje 4-((6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-metoksifenola
[0320] Ovo jedinjenje je pripremljeno u dva koraka od 4-(((5-jodo-3-nitropiridin-2-il)amino)metil)-2-metoksifenola primenom postupaka opisanih u Primeru 3-49 -2 i Primeru 3- 52- 2.
Primer 3- 57- 3: Pripremanje 6-jodo-3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)etoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[0321] U mešanu smešu 4-(((6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-metoksifenola (1,32 g, 3,46 mmol) i kalijum karbonata (1,30 g, 9,41 mmol) u acetonitrilu (25 mL) je dodat 5-(1-hloroetil)-2-metoksipiridin (0,72 g, 4,20 mmol). Smeša je zagrevana na 100 °C. Posle 6,5 h, dodata je dodatna količina 5-(1-hloroetil)-2-metoksipiridina (0,300 g, 1,75 mmol), i zagrevanje je nastavljeno. Posle 22 h, smeša je ostavljena da se ohladi na sobnoj temperaturi i podeljena je između vode i 1:5 etil acetata/dietil etra. Faze su odvojene, a vodena faza je ekstrahovana dietil etrom. Kombinovane organske faze su isprane vodom, osušene iznad magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Hromatografskim prečišćavanjem (40 g SiO2kolone, 0-10% 0,01 M amonijaka u eluatu metanola/dihlormetana) dobijeno je 0,88 g (49%) 6-jodo-3-(3-metoksi-4-(1-(6-metoksipiridin-3-il)etoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina kao nečista čvrsta supstanca.
Primer 3- 57- 4: Pripremanje 3-(3-metoksi-4-(1-(6-metoksipiridin-3-il)etoksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin formata
[0322] U mešanu suspenziju 6-jodo-3-(3-metoksi-4-(1-(6-metoksipiridin-3-il)etoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,200 g, 0,39 mmol), trobaznog kalijum fosfata (0,164 g, 0,77 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (0,100 g, 0,48
1
mmol) i tricikloheksilfosfina (0,008 g, 0,028 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL)/vodi (1,5 mL) dodaju se tris(dibenziliden-aceton)dipaladijum(0) (0,012 g, 0,013 mmol). Smeša je degasirana mešanjem azota kroz smešu tokom 2 minuta, a zatim je smeša ozračena u mikrotalasnom reaktoru na 120 °C. Posle 30 minuta, smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i filtrirana je kroz Celite. Filtrat je podvrgnut direktnom prečišćavanju (50 g C18 kolone, voda/acetonitril/0,1% eluata mravlje kiseline) da bi se dobio nečist materijal. Drugo prečišćavanje pod istim uslovima dalo je 0,051 g (26%) proizvoda u obliku bele čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 88.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 1H), 8.05 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.83 - 6.69 (m, 3H), 5.42 (s, 2H), 5.37 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 471.
Komparativni primer 3- 58: Sinteza dodatnih jedinjenja iz 6-jodo-3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[0323] Sledeća jedinjenja su pripremljena iz 6-jodo-3-(3-metoksi-4-(1-(6-metoksipiridin-3-il)etoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina korišćenjem modifikacije postupka opisanog u Primeru 3- 57- 3 primenom odgovarajućeg partnera za spajanje boronske kiseline/estra boronata.
Komparativni primer 3- 58- 1: 3-(3-metoksi-4-(1-(6-metoksipiridin-3-il)etoksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin format (RA09683914A)
[0324]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.17 - 8.03 (m, 3H), 7.64 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.78 - 6.65 (m, 3H), 6.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.29 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 1.66 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 471.
Komparativni primer 3- 58- 2: 3-(3-metoksi-4-(1-(-metoksipiridin-3-il)etoksi)benzil)-6-(6-metoksipiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin format (RA09683951A)
[0325]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 2.6, 0.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 6.75 - 6.66 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 5.29 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 498.
1
Komparativni primer 3- 58- 3: 6-(2-fluoropiridin-4-il)-3-(3-metoksi-4-(1-(6-metoksipiridin-3-il)etoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin format (RA09683967A) [0326]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 - 8.29 (m, 2H), 8.10 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.46 (dt, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.75 - 6.72 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.29 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm; (M+1) = 486.
1

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje sadrži strukturu Formule (II):
    gde: n je 1, 2, 3, 4 ili 5; m je 1; Q<1>je (C2-C9)heteroaril opciono supstituisan sa jednom do četiri grupe izabrane iz (C1-C10)alkila, (C2-C9)heteroalkila, (C3-C10)cikloalkila, (C2-C9)heterocikloalkila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alkilamina, (C1-C10)alkil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alkila, COOH-(C3-C10)cikloalkila, (C1-C10)alkil-O-, -OH, -NH2, R<7>R<8>N-, R<7>R<8>N(O)C-, R<7>(O)CR<8>N-, F3C-, NC-, (C3-C10)alkil(O)P-, (C3-C10)alkil-S-, (C3-C10)cikloalkil-S-, (C6-C14)aril-S-, (C2-C9)heteroalkil-S-, (C2-C9)heterocikloalkil-S-, (C2-C9)heteroaril-S-, (C3-C10)alkil(O)S-, (C3-C10)cikloalkil(O)S-, (C6-C14)aril(O)S-, (C2-C9)heteroalkil(O)S-, (C2-C9)heterocikloalkil(O)S-, (C2-C9)heteroaril(O)S-, (C3-C10)alkil-O2S-, (C3-C10)cikloalkil-O2S-, (C6-C14)aril-O2S-, (C2-C9)heteroalkil-O2S-, (C2-C9)heterocikloalkil-O2S-, (C2-C9)heteroaril-O2S-, ili R<7>R<8>NO2S-, gde su R<7>i R<8>svaki nezavisno H, (C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, (C6-C14)aril, ili (C2-C9)heteroaril; Q<2>je (C6-C14)aril, (C2-C9)heteroaril, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, gde je (C6-C14)aril, (C2-C9)heteroaril, (C3-C10)cikloalkil, ili (C2-C9)heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednom do četiri grupe izabrane iz (C1-C10)alkila, (C2-C9)heteroalkila, (C3-C10)cikloalkila, (C2-C9)heterocikloalkila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alkilamina, (C1-C10)alkil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alkila, COOH-(C3-C10)cikloalkila, (C1-C10)alkil-O-, -OH, -NH2, R<7>R<8>N-, R<7>R<8>N(O)C-, R<7>(O)CR<8>N-, F3C-, NC-, (C3-C10)alkil(O)P-, (C3-C10)alkil-S-, (C3-C10)cikloalkil-S-, (C6-C14)aril-S-, (C2-C9)heteroalkil-S-, (C2-C9)heterocikloalkil-S-, (C2-C9)heteroaril-S-, (C3-C10)alkil(O)S-, (C3-C10)cikloalkil(O)S-, (C6C14)aril(O)S-, (C2-C9)heteroalkil(O)S-, (C2-C9)heterocikloalkil(O)S-, (C2-C9)heteroaril(O)S-, (C3-C10)alkil-O2S-, (C3-C10)cikloalkil-O2S-, (C6-C14)aril-O2S-, (C2-C9)heteroalkil-O2S-, (C2-C9)heterocikloalkil-O2S-, (C2-C9)heteroaril-O2S-, ili R<7>R<8>NO2S-, gde su R<7>i R<8>svaki nezavisno H, (C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, (C6-C14)aril, ili (C2-C9)heteroaril; X je CH, N, ili CR<9>, gde je R<9>(C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, (C6-C14)aril, (C2-C9)heteroaril, (C1-C10)alkilamin, (C1-C10)alkil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alkil, COOH-(C3-C10)cikloalkil, (C1-C10)alkil-O-, -OH, -NH2 R<1>je H, halo, (C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C1-C10)alkilamin ili NH2; i R<2>je H, halo, (C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C1-C10)alkilamin, (C1-C10)alkil-O-, ili NH2; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je n 1, 2 ili 3.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je n 1.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je Q<2>(C6-C14)aril ili (C2-C9)heteroaril, gde je (C6-C14)aril ili (C2-C9)heteroaril opciono supstituisan sa jednom do četiri grupe izabrane iz (C1-C10)alkila, (C2-C9)heteroalkila, (C3-C10)cikloalkila, (C2-C9)heterocikloalkila, (C6-C14)arila, (C2-C9)heteroarila, (C1-C10)alkilamina, (C1-C10)alkil-C(O)O-, COOH-(C1-C10)alkila, COOH-(C3-C10)cikloalkila, (C1-C10)alkil-O-, -OH, -NH2, R<7>R<8>N-, R<7>R<8>N(O)C-, R<7>(O)CR<8>N-, F3C-, NC-, (C3-C10)alkil(O)P-, (C3-C10)alkil-S-, (C3-C10)cikloalkil-S-, (C6-C14)aril-S-, (C2-C9)heteroalkil-S-, (C2-C9)heterocikloalkil-S-, (C2-C9)heteroaril-S-, (C3-C10)alkil(O)S-, (C3-C10)cikloalkil(O)S-, (C6-C14)aril(O)S-, (C2-C9)heteroalkil(O)S-, (C2-C9)heterocikloalkil(O)S-, (C2-C9)heteroaril(O)S-, (C3-C10)alkil-O2S-, (C3-C10)cikloalkil-O2S-, (C6-C14)aril-O2S-, (C2-C9)heteroalkil-O2S-, (C2-C9)heterocikloalkil-O2S-, (C2-C9)heteroaril-O2S-, ili R<7>R<8>NO2S-, gde su R<7>i R<8>svaki nezavisno H, (C1-C10)alkil, (C2-C9)heteroalkil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, (C6-C14)aril, ili (C2-C9)heteroaril
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je X CH ili N. 1
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je R<1>H, halo, NH2ili (C1-C10)alkil.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je R<2>H, halo, (C1-C10)alkil, ili (C1-C10)alkil-O-.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, odabrano iz grupe koju čine: 1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amin, 1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(pirimidin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amin, 1-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-5-(piridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amin, 3-(3-metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin, 1-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-5-(4-(piperidin-3-iyl)-1H1,2,3-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol, 3-(3-Metoksi-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin, 3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin, 3-(3-Metoksi-4-((6-metilpiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin, 3-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,2,4-oksadiazol, 3-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oksadiazol, 2-(1-(3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-3H-imidazo[4,5-blpiridin-6-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)propan-2-amin, i 3-(3-Metoksi-4-((6-metoksipiridin-3-il)metoksi)benzil)-6-(4-(piperidin-3-il)-1H1,2,3-triazol-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje 1 1
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  10. 10. Farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 10, koje se koristi u postupku lečenja inflamatornih bolesti, autoimunih bolesti, oštećenja koštanog metabolizma ili raka kod pacijenta u potreba za tim.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 10, koje se koristi u postupku lečenja osteoartritisa kod pacijenta kome je to potrebno.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 10, koje se koristi u postupku lečenja bola kod pacijenta kome je to potrebno.
  14. 14. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 13, gde je bol postoperativni bol.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 10, koje se koristi u postupku lečenja bola povezanog sa osteoartritisom kod pacijenta kome je to potrebno. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1 2
RS20210010A 2013-12-10 2014-12-10 Inhibitori tropomiozinske srodne kinaze (trk) RS61296B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361914128P 2013-12-10 2013-12-10
US201462040750P 2014-08-22 2014-08-22
EP14824251.4A EP3080108B1 (en) 2013-12-10 2014-12-10 Tropomyosin-related kinase (trk) inhibitors
PCT/US2014/069469 WO2015089139A1 (en) 2013-12-10 2014-12-10 Tropomyosin-related kinase (trk) inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61296B1 true RS61296B1 (sr) 2021-02-26

Family

ID=52282924

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210010A RS61296B1 (sr) 2013-12-10 2014-12-10 Inhibitori tropomiozinske srodne kinaze (trk)

Country Status (33)

Country Link
US (9) US9067914B1 (sr)
EP (2) EP3848368A1 (sr)
JP (3) JP6588437B2 (sr)
KR (1) KR102368956B1 (sr)
CN (2) CN106232597B (sr)
AU (1) AU2014363894C1 (sr)
BR (1) BR112016013185A2 (sr)
CL (1) CL2016001409A1 (sr)
CR (1) CR20160285A (sr)
DK (1) DK3080108T3 (sr)
DO (1) DOP2016000127A (sr)
EA (1) EA034429B1 (sr)
EC (1) ECSP16059072A (sr)
ES (1) ES2838004T3 (sr)
HR (1) HRP20201944T1 (sr)
HU (1) HUE052291T2 (sr)
IL (1) IL246054B (sr)
LT (1) LT3080108T (sr)
MX (1) MX378858B (sr)
MY (1) MY183629A (sr)
PE (1) PE20160992A1 (sr)
PH (1) PH12016501073B1 (sr)
PL (1) PL3080108T3 (sr)
PT (1) PT3080108T (sr)
RS (1) RS61296B1 (sr)
SG (2) SG10201804842WA (sr)
SI (1) SI3080108T1 (sr)
TN (1) TN2016000234A1 (sr)
TW (2) TWI731317B (sr)
UA (1) UA121651C2 (sr)
UY (1) UY35875A (sr)
WO (1) WO2015089139A1 (sr)
ZA (1) ZA201603833B (sr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI731317B (zh) * 2013-12-10 2021-06-21 美商健臻公司 原肌球蛋白相關之激酶（ｔｒｋ）抑制劑
EA201791336A1 (ru) * 2014-12-18 2017-10-31 Джензим Корпорейшн Фармацевтические составы на основе ингибиторов тропомиозин-родственных киназ (trk)
CA3217238A1 (en) 2015-07-20 2017-01-26 Genzyme Corporation Colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors
HRP20220790T1 (hr) 2017-05-04 2022-09-16 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Derivati 2-{[2-(feniloksimetil)piridin-5-il]oksi}etanamina i srodni spojevi kao pesticidi, primjerice namijenjeni zaštiti bilja
CN110156813B (zh) * 2018-02-13 2023-07-25 北京诺诚健华医药科技有限公司 作为trk抑制剂的杂环化合物
CN108822103A (zh) * 2018-07-28 2018-11-16 刘凤娟 一种咪唑并[4,5-b]吡啶化合物及其制备方法和应用
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
EA202192575A1 (ru) 2019-03-21 2022-01-14 Онксео Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака
WO2020233645A1 (zh) 2019-05-21 2020-11-26 浙江海正药业股份有限公司 大环类衍生物、及其制备方法和用途
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
JP2024500919A (ja) 2020-12-23 2024-01-10 ジェンザイム・コーポレーション 重水素化コロニー刺激因子－１受容体（ｃｓｆ－１ｒ）阻害剤
EP4180428A1 (en) 2021-11-12 2023-05-17 Genzyme Corporation Crystalline imidazo[4,5-b]pyridine compound, pharmaceutical compositions, and their use in treating medical conditions
CN121464134A (zh) * 2023-05-17 2026-02-03 中枢疗法公司 咪唑并[4,5-b]吡啶化合物的颗粒、药物组合物及其在治疗医学病症中的用途

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59181263A (ja) * 1983-03-29 1984-10-15 Nippon Nohyaku Co Ltd ベンズイミダゾ−ル誘導体
JPS60158180A (ja) * 1984-01-30 1985-08-19 Sumitomo Chem Co Ltd ベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
US4612323A (en) * 1983-06-27 1986-09-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Insecticidal and acaricidal derivatives of 1-benzylbenzimidazole
JPS6117569A (ja) * 1984-07-03 1986-01-25 Sumitomo Chem Co Ltd ベンズイミダゾ−ル誘導体およびそれを有効成分とする殺ダニ剤
JPS61151176A (ja) * 1984-12-24 1986-07-09 Sumitomo Chem Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体およびそれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
JPH05504969A (ja) * 1990-02-13 1993-07-29 メルク・エンド・カムパニー・インコーポレーテツド 置換ベンジル要素を含有するアンギオテンシン２アンタゴニスト類
DE4219534A1 (de) 1992-02-19 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Substituierte Biphenylylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DK154092D0 (da) * 1992-12-23 1992-12-23 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5702637A (en) 1995-04-19 1997-12-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company Liquid crystal compounds having a chiral fluorinated terminal portion
DE19718181A1 (de) * 1997-04-30 1998-11-05 Boehringer Ingelheim Pharma Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU745081B2 (en) * 1997-06-27 2002-03-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide compounds and medicinal use thereof
PL337888A1 (en) * 1997-07-03 2000-09-11 Du Pont Pharm Co Imidazoprimidines and imidazopyridines for use in treating neurological disorders
GB9825652D0 (en) * 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
HK1044154A1 (zh) * 1998-12-04 2002-10-11 藤泽药品工业株式会社 磺酰胺化合物及其药物用途
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
US7030150B2 (en) 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
CN101284773A (zh) * 2001-08-09 2008-10-15 小野药品工业株式会社 羧酸衍生物及以它为活性成分的药剂
GB0122190D0 (en) 2001-09-14 2001-10-31 Qinetiq Ltd Novel compounds
US20040002145A1 (en) 2002-03-18 2004-01-01 Shewchuk Lisa Marie Crystal structure of liganded cFMS kinase domain
EP1505966A4 (en) 2002-05-10 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co 1,1-DISUBSTITUTED CYCLOALKYL DERIVATIVES AS FACTOR XA HEMMER
FR2852957B1 (fr) 2003-03-31 2005-06-10 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
TWI332003B (en) 2004-01-30 2010-10-21 Lilly Co Eli Kinase inhibitors
EP1731524A4 (en) 2004-03-31 2009-05-20 Kissei Pharmaceutical PHENOLE DERIVATIVE, MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE DERIVATIVE, AND ITS MEDICINAL USE
ES2346665T3 (es) * 2004-05-07 2010-10-19 Warner-Lambert Company Llc Derivados de fenol y tiofenol 3- o 4-monosustituidos utiles como ligandos de h3.
EP1836182A2 (en) 2004-11-18 2007-09-26 The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC Heterocyclylbiphenyl derivates as protein tyrosine phosphatase inhibitors
SI1853588T1 (sl) * 2005-02-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kemične spojine
JP2006273879A (ja) 2005-03-25 2006-10-12 Fuji Photo Film Co Ltd カラー表示素子及びカラー表示方法
WO2007037534A1 (ja) 2005-09-30 2007-04-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ２－へテロアリール置換インドール誘導体
CN1947717B (zh) 2005-10-14 2012-09-26 卓敏 选择性抑制腺苷酸环化酶1的化合物在制备用于治疗神经性疼痛和炎性疼痛的药物中的应用
EP2139478A4 (en) 2007-03-30 2010-05-05 Cytokinetics Inc CHEMICAL ENTITIES, COMPOSITIONS AND METHODS
JP2010524911A (ja) 2007-04-18 2010-07-22 アストラゼネカ アクチボラグ ５−アミノピラゾール−３−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体と癌の治療のためのその使用
ES2593279T3 (es) 2007-08-29 2016-12-07 Methylgene Inc. Procesos e intermedios para preparar inhibidores de cinasa heterocíclicos condensados
WO2010088518A2 (en) 2009-01-31 2010-08-05 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
AR077468A1 (es) * 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
ES2629006T3 (es) 2009-10-29 2017-08-07 Vectura Limited Derivados que contienen N-heteroarilo como inhibidores de la quinasa jak3
US8604217B2 (en) * 2009-11-12 2013-12-10 Selvita S.A. Compound, a process for its preparation, a pharmaceutical composition, use of a compound, a method for modulating or regulating serine/threonine kinases and a serine/threonine kinases modulating agent
CN102712601A (zh) * 2009-11-12 2012-10-03 赛尔维他股份公司 化合物、其制备方法、药物组合物、化合物的用途、用于调节或调控丝氨酸/苏氨酸激酶的方法以及丝氨酸/苏氨酸激酶调节剂
US20130165426A1 (en) 2010-07-06 2013-06-27 Université de Montréal Imidazopyridine, imidazopyrimidine and imidazopyrazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
PH12013502020A1 (en) 2011-04-05 2018-04-11 Pfizer Ltd Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine derivatives as inhibitors of tropomyosin-related kinases
AU2012351748B2 (en) * 2011-12-12 2016-04-14 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted pyrazolo[1,5-a] pyridine as tropomyosin receptor kinase (Trk) inhibitors
WO2013176970A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
JP6117569B2 (ja) 2013-02-28 2017-04-19 三甲株式会社 ボックスパレット
GB201321741D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
TWI731317B (zh) 2013-12-10 2021-06-21 美商健臻公司 原肌球蛋白相關之激酶（ｔｒｋ）抑制劑
EA201791336A1 (ru) 2014-12-18 2017-10-31 Джензим Корпорейшн Фармацевтические составы на основе ингибиторов тропомиозин-родственных киназ (trk)
EP4180428A1 (en) * 2021-11-12 2023-05-17 Genzyme Corporation Crystalline imidazo[4,5-b]pyridine compound, pharmaceutical compositions, and their use in treating medical conditions

Also Published As

Publication number Publication date
CR20160285A (es) 2016-09-09
TN2016000234A1 (en) 2017-10-06
US20190183903A1 (en) 2019-06-20
ECSP16059072A (es) 2017-05-31
US9611265B2 (en) 2017-04-04
IL246054B (en) 2020-09-30
PH12016501073A1 (en) 2016-07-11
AU2014363894C1 (en) 2019-08-29
DOP2016000127A (es) 2016-08-15
TWI731317B (zh) 2021-06-21
US10166239B2 (en) 2019-01-01
JP2019163330A (ja) 2019-09-26
CN106232597B (zh) 2019-12-17
IL246054A0 (en) 2016-08-02
US20150191466A1 (en) 2015-07-09
ZA201603833B (en) 2019-01-30
JP2021054843A (ja) 2021-04-08
US9174986B2 (en) 2015-11-03
EA034429B1 (ru) 2020-02-06
US20150158847A1 (en) 2015-06-11
US20170224704A1 (en) 2017-08-10
CN106232597A (zh) 2016-12-14
AU2014363894B2 (en) 2019-05-30
PT3080108T (pt) 2020-12-23
TW202003485A (zh) 2020-01-16
LT3080108T (lt) 2021-01-11
BR112016013185A2 (pt) 2017-08-08
US20250288595A1 (en) 2025-09-18
SI3080108T1 (sl) 2021-01-29
HRP20201944T1 (hr) 2021-02-05
MY183629A (en) 2021-03-03
UY35875A (es) 2015-07-31
JP2016539957A (ja) 2016-12-22
CN111171021A (zh) 2020-05-19
WO2015089139A1 (en) 2015-06-18
TW201609689A (zh) 2016-03-16
PH12016501073B1 (en) 2016-07-11
US20230080874A1 (en) 2023-03-16
US11878024B2 (en) 2024-01-23
US9067914B1 (en) 2015-06-30
EP3848368A1 (en) 2021-07-14
HK1232225A1 (zh) 2018-01-05
US20210169894A1 (en) 2021-06-10
US12318392B2 (en) 2025-06-03
KR102368956B1 (ko) 2022-02-28
SG10201804842WA (en) 2018-07-30
MX2016007487A (es) 2016-10-13
JP7008782B2 (ja) 2022-02-10
EP3080108B1 (en) 2020-10-07
TWI663159B (zh) 2019-06-21
CA2933246A1 (en) 2015-06-18
SG11201604621UA (en) 2016-07-28
JP6588437B2 (ja) 2019-10-09
MX378858B (es) 2025-03-11
EA201691196A1 (ru) 2016-10-31
UA121651C2 (uk) 2020-07-10
EP3080108A1 (en) 2016-10-19
US20240189322A1 (en) 2024-06-13
ES2838004T3 (es) 2021-07-01
KR20160095074A (ko) 2016-08-10
PE20160992A1 (es) 2016-10-19
PL3080108T3 (pl) 2021-05-04
NZ721051A (en) 2021-10-29
US11406644B2 (en) 2022-08-09
AU2014363894A1 (en) 2016-06-30
DK3080108T3 (en) 2020-12-14
CL2016001409A1 (es) 2017-01-20
HUE052291T2 (hu) 2021-04-28
US20150274725A1 (en) 2015-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11878024B2 (en) Tropomyosin-related kinase (Trk) inhibitors
CA2895239C (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CA2933246C (en) Tropomyosin-related kinase (trk) inhibitors
EA044589B1 (ru) Ингибиторы тропомиозин-зависимых киназ (trk)
HK40029372A (en) Tropomyosin-related kinase (trk) inhibitors
NZ721051B2 (en) Tropomyosin-related kinase (trk) inhibitors
HK1232225B (zh) 原肌球蛋白相關激酶(trk)抑制劑