RS61350B1 - Heterociklična jedinjenja kao imunomodulatori - Google Patents

Heterociklična jedinjenja kao imunomodulatori

Info

Publication number
RS61350B1
RS61350B1 RS20210078A RSP20210078A RS61350B1 RS 61350 B1 RS61350 B1 RS 61350B1 RS 20210078 A RS20210078 A RS 20210078A RS P20210078 A RSP20210078 A RS P20210078A RS 61350 B1 RS61350 B1 RS 61350B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
4alkyl
membered heterocycloalkyl
10aryl
membered heteroaryl
amino
Prior art date
Application number
RS20210078A
Other languages
English (en)
Inventor
Neil Lajkiewicz
Liangxing Wu
Wenqing Yao
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of RS61350B1 publication Critical patent/RS61350B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutski aktivna jedinjenja . Opis obezbeđuje jedinjenja kao i njihove kompozcije i njihove upotrebe. Jedinjenja modulišu interakcije PD-1/PD-L1 protein/protein i korisna su u lečenju različitih bolesti uključujući infektivne bolesti i kancer .
OBLAST PRONALASKA
[0002] Imuni sistem igra važnu ulogu u kontrolisanju i iskorenjavanju bolesti kao što je kancer. Međutim, ćelije kancera često razvijaju strategije da izbegnu ili potisnu imuni suistem u cilju favorizovanja njihovog rasta. Jedan takav mehanizam je menjanje ekspresije ko-stimulatornih i koinhibitornih molekula eksprimovanih na imunim ćelijama (Postow et al, J. Clinical Oncology 2015, 1-9). Blokiranje signalizacije inhibitorne imune tačke kontrole, kao što je PD-1, se pokazao kao obećavajući i efikasan način lečenja .
[0003] Programirana ćelijska smrt-1 (PD-1), takođe poznata kao CD279, je ćelijski površinski receptor koji je eksprimovan na aktiviranim T ćelijama, prirodnim T ćelijama ubicama, B ćelijama, i makrofazima (Greenwald et al, Annu. Rev. Immunol 2005, 23:515-548; Okazaki and Honjo, Trends Immunol 2006, (4): 195-201). Funkcioniše kao unutrašnji sistem negativne povratne sprege da bi sprečio aktivaciju T-ćelija, koji zauzvrat smanjuje autoimunost i pospešuje samo-toleranciju. Pored toga, takođe je poznato da PD-1 igra kritičnu ulogu u supresiji antigen-specifičnog T ćelijskog odgovora u bolestima kao što je kancer i virusna infekcija (Sharpe et al, Nat Immunol 20078, 239-245; Postow et al, J. Clinical Oncol 2015, 1-9).
[0004] Struktura PD-1 se sastoji od ekstracelularnog domena sličnog varjabilnom imunoglobulinskom domenu praćenom sa transmembranskim regionom i intracelularnim domenom (Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553). Intracelularni domen sadrži dva mesta fosforilacije smeštena na inhibitorni motiv imunoreceptora zasnovanog na tirozinu i motiv prekidača imunoreceptora zasnovan na tirozinu, što sugeriše da PD-1 negativno reguliše posredovane signale T ćelijskog receptora. PD-1 ima dva liganda, PD-L1 i PD-L2 (Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553; Latchman et al, Nat Immunol 2001, 2, 261-268), i oni se razlikuju u ekspresionim obrazcima. PD-L1 protein je ushodno regulisan na makrofagima i dendritskim ćelijama kao odgovor na lipopolisahardi i GM-CSF treatman, i na T ćelije i B ćelije posle T ćelijskog receptora i signalizacije receptora B ćelija. PD-L1 je takođe visoko eksprimovan na gotovo svim ćelijama tumora, i ekspresija je dalje povećana posle IFN-γ tretmana (Iwai et al, PNAS2002, 99(19): 12293-7; Blank et al, Cancer Res 2004, 64(3): 1140-5). U stvari, status ekspresije PD-L1 tumora je pokazan kao prognostičan kod više vrsta tumora (Wang et al, Eur J Surg Oncol 2015; Huang et al, Oncol Rep 2015; Sabatier et al, Oncotarget 2015, 6(7): 5449-5464). PD-L2 ekspresija, suprotno, je više ograničena i eksprimovana uglavnom dendritnim ćelijama (Nakae et al, J Immunol 2006, 177:566-73). Ligacija PD-1 sa njegovim ligandima PD-L1 i PD-L2 na T ćelijama dostavlja signal koji inhibira proizvodnju IL-2 i IFN-γ, kao i ćelijsku proliferaciju indukovanu posle aktivacije receptora T-ćelija (Carter et al, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43; Freeman et al, J Exp Med 2000, 192(7): 1027-34). Mehanizam uključuje regrutovanje SHP-2 ili SHP-1 fosfata da inhibiraju signalizaciju T ćelijskog receptora kao što je Syk i Lck fosforilacija (Sharpe et al, Nat Immunol 2007, 8, 239-245). Aktivacija PD-1 signalizacione ose takođe prigušuje PKC-θ aktivaciju fosforilacije petlje, koja je neophodna za aktivaciju NF-κB i AP1 puteva, i za proizvodnju citokina kao što su IL-2, IFN-γ i TNF (Sharpe et al, Nat Immunol 2007, 8, 239-245; Carter et al, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43; Freeman et al, J Exp Med 2000, 192(7): 1027-34).
[0005] Neka jedinjenja koja su korisna kao inhibitori interakcije PD-1 /PD-Ll protein/protein su opisana u WO 2015/034820 A1 i WO 2015/160641 A2.
[0006] Nekoliko linija dokaza iz predkliničkkih ispitivanja na životinjama ukazuje da PD-1 i njegovi ligandi negativno regulišu imune odgovore. Miševi deficijenti u PD-1 je pokazano da razvijaju glomerulonefritis sličan lupusu i dilatiranu kardiomiopatiju (Nishimura et al, Immunity 1999, 11:141-151; Nishimura et al, Science 2001, 291:319-322). Korišćene LCMV modela hronične infekcije, je bilo pokazano da interakcija PD-1/PD-L1 inhibira aktivaciju, ekspanziju i sticanje efektronskih funkcija virusspecifičnih CD8 T ćelija (Barber et al, Nature 2006, 439, 682-7). Zajedno, ovi podaci podržavaju razvijanje terapeutskog prilaza da bi se blokirala PD-1-posredovana inhibitorna signalina kaskada u cilju da poveća ili "spasi" T ćelijski odgovor. Prema tome, postoji potreba za novim jedinjenjima koja blokiraju interakcije PD-1/PD-L1 protein/protein.
KRATAK PRIKAZ
[0007] Prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer, gde su strukturne promenjive definisane ovde i u patentim zahtevima.
[0008] Prikazani pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutski kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema opisu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer, i bar jednan farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent.
[0009] Prikazani pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenja i kompozicije koje mogu biti korišćene u postupcima modulacije ili inhibicije interakcija PD-1/PD-L1 protein/protein, koje obuhvataju davanje pojedincu jedinjenja prema opisu, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomera.
[0010] Prikazani pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenja i kompozicije koji mogu biti korišćeni u postupcima lečenja bolesti ili poremećaja kod pacijenta koji obuhvataju davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja prema opisu, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomera.
DETALJNI OPIS
I. Jedinjenja
[0011] Prikazani opis obezbeđuje, inter alia, jedinjenja formule
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer, u kome:
X<1>je N ili CR<1>;
X<2>je N ili CR<2>;
X<3>je N ili CR<3>;
X<4>je N ili CR<4>;
X<5>je N ili CR<5>;
X<6>je N ili CR<6>
pri čemu X<1>, X<2>i X<3>nisu svi istovremeno N;
pri čemu X<4>, X<5>i X<6>nisu svi istovremeno N;
X<7>je N ili CR<8a>;
X<8>je N ili CR<8b>;
X<9>je N ili CR<8c>;
Cy je C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-do 14-člani heteroaril, ili 4-do 10-člani heterocikloalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 4 nezavisno izabranih R<9>supstituenata;
R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<9>se svaki nezavisno bira između H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, NHOR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<a>, NHR<a>, NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>C(O)NR<a>R<a>, C(=NR<a>)R<a>, C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>S(O)R<a>, NR<a>S(O)2R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)NR<a>R<a>, S(O)2R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, gde C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- iz R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<9>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 R<b>supstituenta;
R<7>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalk-il-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, OR<11>, SR<11>, NH2, NHR<11>, NR<11>R<11>, NHOR<11>, C(O)R<11>, C(O)NR<11>R<11>, C(O)OR<11>, OC(O)R<11>, OC(O)NR<11>R<11>, NR<11>C(O)R<11>, NR<11>C(O)OR<11>, NR<11>C(O)NR<11>R<11>, C(=NR<11>)R<11>, C(=NR<11>)NR<11>R<11>, NR<11>C(=NR<11>)NR<11>R<11>, NR<11>S(O)R<11>, NR<11>S(O)2R<11>, NR<11>S(O)2NR<11>R<11>, S(O)R<11>, S(O)NR<11>R<11>, S(O)2R<11>, i S(O)2NR<11>R<11>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil-i (4-10 člani heterocikloalk-il)-C1-4alkil-iz R<9>i R<11>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<b>supstituenta;
svaki R<11>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<11>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<b>supstituenata;
R<8a>, R<8b>i R<8c>se svaki nezavisno bira između H, C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-4alkil-, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil-, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, C2-4alkenil, C2-4alkinil, halo, CN, OR<10>, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, NH2, -NHR<10>, -NR<10>R<10>, NHOR<10>, C(O)R<10>, C(O)NR<10>R<10>, C(O)OR<10>, OC(O)R<10>, OC(O)NR<10>R<10>, NR<10>C(O)R<10>, NR<10>C(O)OR<10>, NR<10>C(O)NR<10>R<10>, C(=NR<10>)R<10>, C(=NR<10>)NR<10>R<10>, NR<10>C(=NR<10>)NR<10>R<10>, NR<10>S(O)R<10>, NR<10>S(O)2R<10>, NR<10>S(O)2NR<10>R<10>, S(O)R<10>, S(O)NR<10>R<10>, S(O)2R<10>,i S(O)2NR<10>R<10>, pri čemu svaki R<10>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-4alkil-, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-4alkil-, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil-, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<8a>, R<8b>, R<8c>i R<10>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<d>supstituenata;
ili dva susedna R<9>supstituenta zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju spojeni fenil prsten, spojeni 5-do 7-člani heterocikloalkil prsten, spojeni 5-ili 6-člani heteroaril prsten ili spojeni C3-10cikloalkil prsten, pri ćemu spojeni 5-do 7-člani heterocikloalkil prsten i spojeni 5-ili 6-člani heteroaril prsten svaki ima 1-4 heteroatoma kao člana prstena izabrane između N, O i S i pri čemu spojeni fenil prsten, spojeni 5-do 7-člani heterocikloalkil prsten, spojeni 5-ili 6-člani heteroaril prsten i spojeni C3-10cikloalkil prsten je svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<b>supstituenata; svaki R<a>je nezavisno izabran između H, CN, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<a>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R<d>supstituenata;
svaki R<d>je nezavisno izabran između C1-6alkil, C1-6haloalkil, halo, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NH2, NHOR<e>, OR<e>, SR<e>, C(O)R<e>, C(O)NR<e>R<e>, C(O)OR<e>, OC(O)R<e>, OC(O)NR<e>R<e>, NHR<e>, NR<e>R<e>, NR<e>C(O)R<e>, NR<e>C(O)NR<e>R<e>, NR<e>C(O)OR<e>, C(=NR<e>)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NR<e>)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NOH)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NCN)NR<e>R<e>, S(O)R<e>, S(O)NR<e>R<e>, S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2NR<e>R<e>, i S(O)2NR<e>R<e>, pri ćemu C1-6alkil, C1-6haloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<d>je svaki opciono supstituisan sa 1-3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata;
svaki R<b>supstituent je nezavisno izabran između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, OH, NH2, NO2, NHOR<c>, OR<c>, SR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, C(=NR<c>)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NR<c>)NR<c>R<c>, NHR<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>C(O)NR<c>R<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, NR<c>S(O)2NR<c>R<c>, S(O)R<c>, S(O)NR<c>R<c>, S(O)2R<c>ili S(O)2NR<c>R<c>; pri čemu C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<b>su svaki dalje opciono supstituisani sa 1-3 nezavisno izabranih R<d>supstituenata;
svaki R<c>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri ćemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<c>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R<f>supstituenta nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, halo, CN, NHOR<g>, OR<g>, SR<g>, C(O)R<g>, C(O)NR<g>R<g>, C(O)OR<g>, OC(O)R<g>, OC(O)NR<g>R<g>, NHR<g>, NR<g>R<g>, NR<g>C(O)R<g>, NR<g>C(O)NR<g>R<g>, NR<g>C(O)OR<g>, C(=NR<g>)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NR<g>)NR<g>R<g>, S(O)R<g>, S(O)NR<g>R<g>, S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2NR<g>R<g>, i S(O)2NR<g>R<g>; pri čemu C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<f>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R<n>supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, halo, CN, R<o>, NHOR<o>, OR<o>, SR<o>, C(O)R<o>, C(O)NR<o>R<o>, C(O)OR<o>, OC(O)R<o>, OC(O)NR<o>R<o>, NHR<o>, NR<o>R<o>, NR<o>C(O)R<o>, NR<o>C(O)NR<o>R<o>, NR<o>C(O)OR<o>, C(=NR<o>)NR<o>R<o>, NR<o>C(=NR<o>)NR<o>R<o>, S(O)R<o>, S(O)NR<o>R<o>, S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2NR<o>R<o>, i S(O)2NR<o>R<o>;
svaki R<g>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<g>je svaki opciono supstituisan sa 1-3 R<p>supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, halo, CN, NHOR<r>, OR<r>, SR<r>, C(O)R<r>, C(O)NR<r>R<r>, C(O)OR<r>, OC(O)R<r>, OC(O)NR<r>R<r>, NHR<r>, NR<r>R<r>, NR<r>C(O)R<r>, NR<r>C(O)NR<r>R<r>, NR<r>C(O)OR<r>, C(=NR<r>)NR<r>R<r>, NR<r>C(=NR<r>)NR<r>R<r>, NR<r>C(=NOH)NR<r>R<r>, NR<r>C(=NCN)NR<r>R<r>, S(O)R<r>, S(O)NR<r>R<r>, S(O)2R<r>, NR<r>S(O)2R<r>, NR<r>S(O)2NR<r>R<r>i S(O)2NR<r>R<r>, pri čemu C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<p>je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenata;
ili bilo koja dva R<a>supstituenta zajedno sa azotovim atomom za koju su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-ili 10-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 R<h>supstituenta nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-10cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C6-10arilC1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, halo, CN, OR<i>, SR<i>, NHOR<i>, C(O)R<i>, C(O)NR<i>R<i>, C(O)OR<i>, OC(O)R<i>, OC(O)NR<i>R<i>, NHR<i>, NR<i>R<i>, NR<i>C(O)R<i>, NR<i>C(O)NR<i>R<i>, NR<i>C(O)OR<i>, C(=NR<i>)NR<i>R<i>, NR<i>C(=NR<i>)NR<i>R<i>, S(O)R<i>, S(O)NR<i>R<i>, S(O)2R<i>, NR<i>S(O)2R<i>, NR<i>S(O)2NR<i>R<i>, i S(O)2NR<i>R<i>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<h>su svaki dalje opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 R<j>supstituenta nezavisno izabranih između C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5 ili 6-člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, CN, NHOR<k>, OR<k>, SR<k>, C(O)R<k>, C(O)NR<k>R<k>, C(O)OR<k>, OC(O)R<k>, OC(O)NR<k>R<k>, NHR<k>, NR<k>R<k>, NR<k>C(O)R<k>, NR<k>C(O)NR<k>R<k>, NR<k>C(O)OR<k>, C(=NR<k>)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NR<k>)NR<k>R<k>, S(O)R<k>, S(O)NR<k>R<k>, S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2NR<k>R<k>, i S(O)2NR<k>R<k>, pri čemu C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5-ili 6-člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi iz R<j>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<q>supstituenata; ili dve R<h>grupe vezane za isti ugljenikov atom 4-do 10-članog heterocikloalkila uzetog zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani obrazuju C3-6cikloalkil ili 4-do 6-člani heterocikloalkil koji ima 1-2 heteroatoma kao članove prstena izabrane između O, N ili S; ili bilo koja dva R<c>supstituenta zajedno sa azotovim atomom za koji su vezi obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; bilo koja dvaR<e>supstituenta zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; bilo koja dva R<g>supstituenta zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; bilo koja dva R<i>supstituenta zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; bilo koja dva R<k>supstituenta zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; bilo koja dva R<o>supstituenta zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; i svaki R<e>, R<i>, R<k>, R<o>ili R<r>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5 ili 6-člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, pri čemu C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5 ili 6-člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil iz R<e>, R<i>, R<k>, R<o>ili R<p>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenta;
svaki R<q>je nezavisno izabran između OH, CN, -COOH, NH2, halo, C1-6haloalkil, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkiltio, fenil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, C3-6cikloalkil, NHR<12>, NR<12>R<12>, i C1-4haloalkoksi, pri čemu C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, i 5-6 člani heteroaril iz R<q>je svaki opciono supstituisan sa halo, OH, CN, -COOH, NH2, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, fenil, C3-10cikloalkil, 5-6 člani heteroaril i 4-6 člani heterocikloalkil i svaki R<12>je nezavisno C1-6alkil;
uz uslov da R<7>nije NH2, kada X<8>je CR<8b>i X<7>i X<9>su svaki N; i jedinjenje nije (1R,5S,6R)-5-(2,6-difluoro-3-((2-metoksipirido[3,4-b]pirazin-5-il)amino)fenil)-5-(fluorometil)-2-oksa-4-azabiciklo[4.1.0]hept-3-en-3-amine ili (1S,5R,6S)-5-(2,6-difluoro-3-((2-metoksipirido[3,4-b]pirazin-5-il)amino)fenil)-5-(fluorometil)-2-oksa-4-azabiciklo[4.1.0]hept-3-en-3-amin.
[0012] Prikazani opis obezbeđuje jedinjenja formule ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer, u kome:
X<1>je N ili CR<1>;
X<2>je N ili CR<2>;
X<3>je N ili CR<3>;
X<4>je N ili CR<4>;
X<5>je N ili CR<5>;
X<6>je N ili CR<6>
pri čemu X<1>, X<2>i X<3>nisu istovremeno N;
pri ćemu X<4>, X<5>i X<6>nisu istovremeno N;
X<7>je N ili CR<8a>;
X<8>je N ili CR<8b>;
X<9>je N ili CR<8c>;
Cy je C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-do 14-člani heteroaril, ili 4-do 10-člani heterocikloalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 4 nezavisno izabranih R<9>supstituenata;
R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<9>se svaki nezavisno bira između H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, NHOR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<a>, NHR<a>, NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>C(O)NR<a>R<a>, C(=NR<a>)R<a>, C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>S(O)R<a>, NR<a>S(O)2R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)NR<a>R<a>, S(O)2R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<9>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 R<b>supstituenta;
R<7>je C1-4alkil, halo, CN, OH, ciklopropil, C2-4alkinil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, OR<11>, NHOR<11>, C(O)R<11>, C(O)NR<11>R<11>, C(O)OR<11>,OC(O)R<11>, OC(O)NR<11>R<11>, NR<11>C(O)R<11>, NR<11>C(O)OR<11>, NR<11>C(O)NR<11>R<11>, C(=NR<11>)R<11>, C(=NR<11>)NR<11>R<11>, NR<11>C(=NR<11>)NR<11>R<11>, NR<11>S(O)R<11>, NR<11>S(O)2R<11>, NR<11>S(O)2NR<11>R<11>, S(O)R<11>, S(O)NR<11>R<11>, S(O)2R<11>, i S(O)2NR<11>R<11>, pri čemu C1-4alkil, ciklopropil, C2-4alkinil i C1-4alkoksi iz R<7>je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 halo, OH, CN ili OCH3supstituenata i svaki R<11>je nezavisno izabran između H i C1-4alkil opciono supstituisanog sa 1 ili 2 halo, OH, CN ili OCH3;
R<8a>, R<8b>i R<8c>se svaki nezavisno bira između H, C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, halo, CN, OH, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, OR<10>, NHOR<10>, C(O)R<10>, C(O)NR<10>R<10>, C(O)OR<10>, OC(O)R<10>, OC(O)NR<10>R<10>, NR<10>C(O)R<10>, NR<10>C(O)OR<10>, NR<10>C(O)NR<10>R<10>, C(=NR<10>)R<10>, C(=NR<10>)NR<10>R<10>, NR<10>C(=NR<10>)NR<10>R<10>, NR<10>S(O)R<10>, NR<10>S(O)2R<10>, NR<10>S(O)2NR<10>R<10>, S(O)R<10>, S(O)NR<10>R<10>, S(O)2R<10>, i S(O)2NR<10>R<10>, pri čemu svaki R<10>je nezavisno H ili C1-4alkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe nezavisno izabrane između halo, OH, CN i C1-4alkoksi i gde C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C2-4alkenil i C2-4alkinil iz R<8>je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabranih između halo, OH, CN, C1-4alkil i C1-4alkoksi;
ili dva susedna R<9>supstituenta zajedno sa ugljenikvoim atomima za koje su vezani, obrazuju spojeni fenil prsten spojeni 5-do 7-člani heterocikloalkil prsten, spojeni 5-ili 6-člani heteroaril prsten ili spojeni C3-10cikloalkil prsten, pri čemu spojeni 5-do 7-člani heterocikloalkil prsten i spojeni 5-ili 6-člani heteroaril prsten svaki ima 1-4 heteroatoma kao članove prstena izabranih uzmeđu N, O i S i pri čemu spojeni fenil prsten spojeni 5-do 7-člani heterocikloalkil prsten spojeni 5-ili 6-člani heteroaril prsten i spojeni C3-10cikloalkil prsten je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabranih R<b>supstituenata ili 1 ili 2 nezavisno izabrana R<q>supstituenta;
svaki R<a>je nezavisno izabran između H, CN, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<a>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R<d>supstituenata;
svaki R<d>je nezavisno izabran između C1-4alkil, C1-4haloalkil, halo, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, fenil, 5-ili 6-člani heteroaril, CN, NH2, NHOR<e>, OR<e>, SR<e>, C(O)R<e>, C(O)NR<e>R<e>, C(O)OR<e>, OC(O)R<e>, OC(O)NR<e>R<e>, NHR<e>, NR<e>R<e>, NR<e>C(O)R<e>, NR<e>C(O)NR<e>R<e>, NR<e>C(O)OR<e>, C(=NR<e>)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NR<e>)NR<e>R<e>, S(O)R<e>, S(O)NR<e>R<e>, S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2NR<e>R<e>, i S(O)2NR<e>R<e>, pri čemu C1-4alkil, C3-10cikloalkil, fenil, 5-ili 6-člani heteroaril i 4-10 člani heterocikloalkil iz R<d>su svaki dalje opciono supstituisani sa 1-3 nezavisno izabranih R<q>supstituenata;
svaki R<b>supstituent je nezavisno izabran između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, OH, NH2, NO2, NHOR<c>, OR<c>, SR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, C(=NR<c>)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NR<c>)NR<c>R<c>, NHR<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>C(O)NR<c>R<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, NR<c>S(O)2NR<c>R<c>, S(O)R<c>, S(O)NR<c>R<c>, S(O)2R<c>ili S(O)2NR<c>R<c>; pri čemu C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<b>su svaki dalje opciono supstitusian sa 1-3 nezavisno izabranih R<d>supstituenata;
svaki R<c>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<c>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R<f>supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, halo, CN, NHOR<g>, OR<g>, SR<g>, C(O)R<g>, C(O)NR<g>R<g>, C(O)OR<g>, OC(O)R<g>, OC(O)NR<g>R<g>, NHR<g>, NR<g>R<g>, NR<g>C(O)R<g>, NR<g>C(O)NR<g>R<g>, NR<g>C(O)OR<g>, C(=NR<g>)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NR<g>)NR<g>R<g>, S(O)R<g>, S(O)NR<g>R<g>, S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2NR<g>R<g>, i S(O)2NR<g>R<g>; pri čemu C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<f>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R<n>supstiuenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, halo, CN, R<o>, NHOR<o>, OR<o>, SR<o>, C(O)R<o>, C(O)NR<o>R<o>, C(O)OR<o>, OC(O)R<o>, OC(O)NR<o>R<o>, NHR<o>, NR<o>R<o>, NR<o>C(O)R<o>, NR<o>C(O)NR<o>R<o>, NR<o>C(O)OR<o>, C(=NR<o>)NR<o>R<o>, NR<o>C(=NR<o>)NR<o>R<o>, S(O)R<o>, S(O)NR<o>R<o>, S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2NR<o>R<o>, i S(O)2NR<o>R<o>;
svaki R<g>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<g>je svaki opciono supstituisan sa 1-3 nezavisno izabranih R<p>supstituenata;
bilo koja dva R<a>supstituenta zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-ili 10-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 R<h>supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-10cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, halo, CN, OR<i>, SR<i>, NHOR<i>, C(O)R<i>, C(O)NR<i>R<i>, C(O)OR<i>, OC(O)R<i>, OC(O)NR<i>R<i>, NHR<i>, NR<i>R<i>, NR<i>C(O)R<i>, NR<i>C(O)NR<i>R<i>, NR<i>C(O)OR<i>, C(=NR<i>)NR<i>R<i>, NR<i>C(=NR<i>)NR<i>R<i>, S(O)R<i>, S(O)NR<i>R<i>, S(O)2R<i>, NR<i>S(O)2R<i>, NR<i>S(O)2NR<i>R<i>, i S(O)2NR<i>R<i>, pri čemu C1-6alkil, C3-10cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<h>su svaki još opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 R<j>supstituenta nezavisno izabranih između C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5 ili 6-člani heteroaril, C2-4alkenil, C2-4alkinil, halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, CN, NHOR<k>, OR<k>, SR<k>, C(O)R<k>, C(O)NR<k>R<k>, C(O)OR<k>, OC(O)R<k>, OC(O)NR<k>R<k>, NHR<k>, NR<k>R<k>, NR<k>C(O)R<k>, NR<k>C(O)NR<k>R<k>, NR<k>C(O)OR<k>, C(=NR<k>)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NR<k>)NR<k>R<k>, S(O)R<k>, S(O)NR<k>R<k>, S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2NR<k>R<k>, i S(O)2NR<k>R<k>; ili dve R<h>grupe vezane za isti ugljenikov atom 4-do 10-članog heterocikloalkila uzete zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani obrazuju C3-6cikloalkil ili 4-do 6-člani heterocikloalkil koji ima 1-2 heteroatoma kao članove prstena izabrane između O, N ili S; bilo koja dva R<c>supstituenta zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; bilo koja dva R<e>supstituenta zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; bilo koja dva R<g>supstituenta zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; bilo koja dva R<i>supstituenta zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; bilo koja dva R<k>supstituenta zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; bilo koja dva R<o>supstituenta zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; i svaki R<e>, R<i>, R<k>, R<o>ili R<p>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5 ili 6-člani heteroaril, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, pri čemu C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5 ili 6-člani heteroaril, C2-4alkenil, i C2-4alkinil iz R<e>, R<i>, R<k>, R<o>ili R<p>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<q>supstiuenata;
svaki R<q>je nezavisno izabran između OH, CN, -COOH, NH2, halo, C1-6haloalkil, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkiltio, fenil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, C3-6cikloalkil, NHR<12>, NR<12>R<12>, i C1-4haloalkoksi, pri čemu C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil, i 5-6 člani heteroaril iz R<q>je svaki opciono supstituisan sa halo, OH, CN, -COOH, NH2, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, fenil, C3-10cikloalkil i 4-6 članim heterocikloalkilom i svaki R<12>je nezavisno C1-6alkil;
uz uslov da R<7>nije NH2, kada X<8>je CR<8b>i X<7>i X<9>su svaki N; i jedinjenje nije (1R,5S,6R)-5-(2,6-difluoro-3-((2-metoksipirido[3,4-b]pirazin-5-il)amino)fenil)5-(fluorometil)-2-oksa-4-azabiciklo[4.1.0]hept-3-en-3-amin ili (1S,5R,6S)-5-(2,6-difluoro-3-((2-metoksipirido[3,4-b]pirazin-5-il)amino)fenil)-5-(fluorometil)-2-oksa-4-azabiciklo[4.1.0]hept-3-en-3-amin.
[0013] U nekim izvođenjima jedinjenja formule Cy nije 3-amino-1-fluorometil-2-oksa-4-azabiciklo[4.1.0]hept-3-en-1-il. U izvesnim slučajevima, kada bilo koji od R<8a>, R<8b>ili R<8c>je F, Cy nije 3-amino-1-fluorometil-2-oksa-4-azabiciklo[4.1.0]hept-3-en-1-il. U izvesnim slučajevima, kada bilo koji od R<8a>, R<8b>ili R<8c>je halo, Cy nije 3-amino-1-fluorometil-2-oksa-4-azabiciklo[4.1.0]hept-3-en-1-il. U izvesnim slučajevima, kada R<7>je F, Cy nije 3-amino-1-fluorometil-2-oksa-4-azabiciklo[4.1.0]hept-3-en-1-il. U izvesnim slučajevima, kada R<7>je halo, Cy nije 3-amino-1-fluorometil-2-oksa-4-azabiciklo[4.1.0]hept-3-en-1-il.
[0014] U nekim izvođenjima jedinjenja formule Cy je C6-10aril, opciono supstituisan sa 1 do 4 nezavisno izabranih R<9>supstituenata. U izvesnim izvođenjima, Cy je fenil ili naftil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 4 nezavisno izabranih R<9>supstituenata. U izvesnim izvođenjima, Cy je fenil
1
opciono supstituisan sa 1 do 4 nezavisno izabranih R<9>supstituenata. U izvesnim izvođenjima, Cy je nesupstituisani fenil.
[0015] U nekim izvođenjima jedinjenja formule Cy je C3-10cikloalkil, opciono supstituisan sa 1 do 4 nezavisno izabranih R<9>supstituenata. U izvesnim izvođenjima, Cy je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil ili ciklooktil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 4 nezavisno izabranih R<9>supstituenata.
[0016] U nekim izvođenjima jedinjenja formule Cy je 5-do 14-člani heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 4 nezavisno izabranih R<9>supstituenata. U izvesnim izvođenjima, Cy je piridi, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, pirolil, pirazolil, azolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, furanil, tiofenil, hinolinil, izohinolinil, naftiridinil, indolil, benzotiofenil, benzofuranil, benzizoksazolil, imidazo[1,2-b]tiazolil, purinil, tienil, furil, pirolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, pirazolil, izotiazolil, izoksazolil, 1,2,3-triazolil, tetrazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil i 1,3,4-oksadiazolil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 4 nezavisno izabranih R<9>supstituenata.
[0017] U nekim izvođenjima jedinjenja formule Cy je 4-do 10-člani heterocikloalkil, opciono supstituisan sa 1 do 4 nezavisno izabranih R<9>supstituenata. U izvesnim izvođenjima, Cy je azetidinil, azepanil, dihidrobenzofuranil, dihidrofuranil, dihidropiranil, morfolino, 3-oksa-9-azaspiro[5.5]undekanil, 1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekanil, piperidinil, piperazinil, oksopiperazinil, piranil, pirolidinil, hinuklidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, tropanil, 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il i tiomorfolino, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 4 nezavisno izabranih R<9>supstituenata. U nekim izvođenjima, Cy je 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il opciono supstituisan sa 1 do 4 nezavisno izabranih R<9>supstituenata. U nekim izvođenjima, Cy je nesupstituisani 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il.
[0018] U nekim izvođenjima jedinjenja formule (I’), X<7>je CR<8a>, X<8>je CR<8b>i X<9>je CR<8c>. U izvesnim slučajevima, R<8a>, R<8b>i R<8c>su svaki H.
[0019] U nekim izvođenjima jedinjenja formule X<7>je CR<8a>, X<8>je N i X<9>je N. U izvesnim slučajevima, R<8a>je H.
[0020] U nekim izvođenjima jedinjenja formule X<7>je CR<8a>, X<8>je N i X<9>je CR<8c>. U izvesnim slučajevima, R<8a>i R<8c>su svaki H.
[0021] U nekim izvođenjima jedinjenja formule X<7>je CR<8a>, X<8>je CR<8b>i X<9>je N. U izvesnim slučajevima, R<8a>i R<8c>su svaki H.
[0022] U nekim izvođenjima jedinjenja formule X<7>je N, X<8>je CR<8b>i X<9>je CR<8c>. U izvesnim slučajevima, R<8a>i R<8c>su svaki H.
[0023] U nekim izvođenjima jedinjenja formule X<7>je N, X<8>je N i X<9>je CR<8c>. U izvesnim slučajevima, R<8c>je H.
[0024] U nekim izvođenjima jedinjenja formule X<7>je N, X<8>je CR<8b>i X<9>je N. U izvesnim slučajevima, R<8b>je H.
[0025] U nekim izvođenjima jedinjenja formule X<7>, X<8>i X<9>su svaki N.
[0026] U nekim izvođenjima, prikazani opis obezbeđuje jedinjenja formule (I):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer, gde:
X<1>je N ili CR<1>;
X<2>je N ili CR<2>;
X<3>je N ili CR<3>;
X<4>je N ili CR<4>;
X<5>je N ili CR<5>;
X<6>je N ili CR<6>
pri čemu X<1>, X<2>i X<3>nisu svi istovremeno N;
pri čemu X<4>, X<5>i X<6>nisu svi istovremeno N;
R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<9>se svaki nezavisno bira između H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, NHOR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<a>, NHR<a>, NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>C(O)NR<a>R<a>, C(=NR<a>)R<a>, C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>S(O)R<a>, NR<a>S(O)2R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)NR<a>R<a>, S(O)2R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<9>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 R<b>supstituenta;
R<7>je C1-4alkil, halo, CN, OH, ciklopropil, C2-4alkinil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, OR<11>, NHOR<11>, C(O)R<11>, C(O)NR<11>R<11>, C(O)OR<11>, OC(O)R<11>, OC(O)NR<11>R<11>, NR<11>C(O)R<11>, NR<11>C(O)OR<11>, NR<11>C(O)NR<11>R<11>, C(=NR<11>)R<11>, C(=NR<11>)NR<11>R<11>, NR<11>C(=NR<11>)NR<11>R<11>, NR<11>S(O)R<11>, NR<11>S(O)2R<11>, NR<11>S(O)2NR<11>R<11>, S(O)R<11>, S(O)NR<11>R<11>, S(O)2R<11>, i S(O)2NR<11>R<11>, pri čemu C1-4alkil, ciklopropil, C2-4alkinil i C1-4alkoksi iz R<7>je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 halo, OH, CN ili OCH3supstituenata i svaki R<11>je nezavisno izabran između H i C1-4alkil opciono supstituisanog sa 1 ili 2 halo, OH, CN ili OCH3;
svaki R<8>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, halo, CN, OH, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, OR<10>, NHOR<10>, C(O)R<10>, C(O)NR<10>R<10>, C(O)OR<10>, OC(O)R<10>, OC(O)NR<10>R<10>, NR<10>C(O)R<10>, NR<10>C(O)OR<10>, NR<10>C(O)NR<10>R<10>, C(=NR<10>)R<10>, C(=NR<10>)NR<10>R<10>, NR<10>C(=NR<10>)NR<10>R<10>, NR<10>S(O)R<10>, NR<10>S(O)2R<10>, NR<10>S(O)2NR<10>R<10>, S(O)R<10>, S(O)NR<10>R<10>, S(O)2R<10>, i S(O)2NR<10>R<10>, pri čemu svaki R<10>je nezavisno H ili C1-4alkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe nezavisno izabrane između halo, OH, CN i C1-4alkoksi i pri čemu C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C2-4alkenil i C2-4alkinil iz R<8>je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između halo, OH, CN, C1-4alkil i C1-4alkoksi;
ili dva susedna R<9>supstituenta zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani, obrazuju spojeni fenil prsten, spojeni 5-do 7-člani heterocikloalkil prsten, spojeni 5-ili 6-člani heteroaril prsten ili spojeni C3-10cikloalkil prsten, pri čemu spojeni 5-do 7-člani heterocikloalkil prsten i spojeni 5-ili 6-člani heteroaril prsten svaki ima 1-4 heteroatoma kao članove prstena izabrane između N, O i S i gde spojeni fenil prsten, spojeni 5-do 7-člani heterocikloalkil prsten, spojeni 5-ili 6-člani heteroaril prsten i spojeni C3-10cikloalkil prsten je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<q>supstituenta ili 1 ili 2 nezavisno izabrana R<b>supstituenta;
svaki R<a>je nezavisno izabran između H, CN, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<a>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R<d>supstituenata;
svaki R<d>je nezavisno izabran između C1-4alkil, C1-4haloalkil, halo, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, fenil, 5-ili 6-člani heteroaril, CN, NH2, NHOR<e>, OR<e>, SR<e>, C(O)R<e>, C(O)NR<e>R<e>, C(O)OR<e>, OC(O)R<e>, OC(O)NR<e>R<e>, NHR<e>, NR<e>R<e>, NR<e>C(O)R<e>, NR<e>C(O)NR<e>R<e>, NR<e>C(O)OR<e>, C(=NR<e>)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NR<e>)NR<e>R<e>, S(O)R<e>, S(O)NR<e>R<e>, S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2NR<e>R<e>, i S(O)2NR<e>R<e>, pri čemu C1-4alkil, C3-10cikloalkil, fenil, 5-ili 6-člani heteroaril i 4-10 člani heterocikloalkil iz R<d>su svaki dalje opciono supstituisani sa 1-3 nezavisno izabranih R<q>supstituenata;
svaki R<b>supstituent je nezavisno izabran između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, OH, NH2, NO2, NHOR<c>, OR<c>, SR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, C(=NR<c>)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NR<c>)NR<c>R<c>, NHR<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>C(O)NR<c>R<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, NR<c>S(O)2NR<c>R<c>, S(O)R<c>, S(O)NR<c>R<c>, S(O)2R<c>ili S(O)2NR<c>R<c>; pri čemu C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<b>su svaki još opciono supstituisani sa 1-3 nezavisno izabranih R<d>supstituenata;
svaki R<c>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<c>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R<f>supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, halo, CN, NHOR<g>, OR<g>, SR<g>, C(O)R<g>, C(O)NR<g>R<g>, C(O)OR<g>, OC(O)R<g>, OC(O)NR<g>R<g>, NHR<g>, NR<g>R<g>, NR<g>C(O)R<g>, NR<g>C(O)NR<g>R<g>, NR<g>C(O)OR<g>, C(=NR<g>)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NR<g>)NR<g>R<g>, S(O)R<g>, S(O)NR<g>R<g>, S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2NR<g>R<g>, i S(O)2NR<g>R<g>; pri čemu C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<f>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R<n>supstituenata nezavisno izabranih iz C1-4alkil, C1-4haloalkil, halo, CN, R<o>, NHOR<o>, OR<o>, SR<o>, C(O)R<o>, C(O)NR<o>R<o>, C(O)OR<o>, OC(O)R<o>, OC(O)NR<o>R<o>, NHR<o>, NR<o>R<o>, NR<o>C(O)R<o>, NR<o>C(O)NR<o>R<o>, NR<o>C(O)OR<o>, C(=NR<o>)NR<o>R<o>, NR<o>C(=NR<o>)NR<o>R<o>, S(O)R<o>, S(O)NR<o>R<o>, S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2NR<o>R<o>, i S(O)2NR<o>R<o>;
svaki R<g>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6
1
alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<g>je svaki opciono supstituisan sa 1-3 nezavisno izabranih R<p>supstituenata; bilo koja dva R<a>supstituenta zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-ili 10-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 R<h>supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-10cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, halo, CN, OR<i>, SR<i>, NHOR<i>, C(O)R<i>, C(O)NR<i>R<i>, C(O)OR<i>, OC(O)R<i>, OC(O)NR<i>R<i>, NHR<i>, NR<i>R<i>, NR<i>C(O)R<i>, NR<i>C(O)NR<i>R<i>, NR<i>C(O)OR<i>, C(=NR<i>)NR<i>R<i>, NR<i>C(=NR<i>)NR<i>R<i>, S(O)R<i>, S(O)NR<i>R<i>, S(O)2R<i>, NR<i>S(O)2R<i>, NR<i>S(O)2NR<i>R<i>, i S(O)2NR<1>R<1>, pri čemu C1-6alkil, C3-10cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<h>su svaki još opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 R<j>supstituenta nezavisno izabranih između C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5 ili 6-člani heteroaril, C2-4alkenil, C2-4alkinil, halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, CN, NHOR<k>, OR<k>, SR<k>, C(O)R<k>, C(O)NR<k>R<k>, C(O)OR<k>, OC(O)R<k>, OC(O)NR<k>R<k>, NHR<k>, NR<k>R<k>, NR<k>C(O)R<k>, NR<k>C(O)NR<k>R<k>, NR<k>C(O)OR<k>, C(=NR<k>)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NR<k>)NR<k>R<k>, S(O)R<k>, S(O)NR<k>R<k>, S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2NR<k>R<k>, i S(O)2NR<k>R<k>; ili dve R<h>grupe vezane za isti ugljenikov atom 4-do 10-člani heterocikloalkil uzeti zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani obrazuju C3-6cikloalkil ili 4-do 6-člani heterocikloalkil koji ima 1-2 heteroatoma kao članove prstena izabrane između O, N ili S;
bilo koja dva R<c>supstituenta zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; bilo koja dva R<e>supstituenta zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; bilo koja dva R<g>supstituenta zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; bilo koja dva R<i>supstituenta zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrana R<h>supstituenta; bilo koja dva R<k>supstituenta zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrana R<h>supstituenta; bilo koja dva R<o>supstituenta zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrana R<h>supstituenta; i svaki R<e>, R<i>, R<k>, R<o>ili R<p>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5 ili 6-člani heteroaril, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, pri čemu C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5 ili 6-člani heteroaril, C2-4alkenil, i C2-4alkinil iz R<e>, R<i>, R<k>, R<o>ili R<p>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenta; svaki R<q>je nezavisno izabran između OH, CN, -COOH, NH2, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, fenil, 4-do 6-člani heterocikloalkil, 5-ili 6-člani heteroaril, C3-6cikloalkil, NHR<12>, NR<12>R<12>, i C1-4haloalkoksi, pri čemu C1-4alkil, fenil, 4-do 6-člani heterocikloalkil i 5-ili 6-člani heteroaril iz R<q>je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabranih između halo, OH, CN, -COOH, NH2, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-10cikloalkil i 4-, 5-, ili 6-članog heterocikloalkila i svaki R<12>je nezavisno C1-6alkil; donji indeks n je celi broj 1, 2, 3, 4 ili 5; i
donji indeks m je celi broj od 1, 2 ili 3.
[0027] Prikazani pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer, pri čemu:
X<1>je N ili CR<1>;
X<2>je N ili CR<2>;
X<3>je N ili CR<3>;
X<4>je N ili CR<4>;
X<5>je N ili CR<5>;
X<6>je N ili CR<6>
pri čemu X<1>, X<2>i X<3>nisu svi istovremeno N;
pri čemu X<4>, X<5>i X<6>nisu svi istovremeno N;
R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<9>se svaki nezavisno bira između H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, NHOR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<a>, NHR<a>, NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>C(O)NR<a>R<a>, C(=NR<a>)R<a>, C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>S(O)R<a>, NR<a>S(O)2R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)NR<a>R<a>, S(O)2R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<9>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 R<b>supstituenata;
R<7>je C1-4alkil, halo, CN, OH, ciklopropil, C2-4alkinil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, OR<11>, NHOR<11>, C(O)R<11>, C(O)NR<11>R<11>, C(O)OR<11>,OC(O)R<11>, OC(O)NR<11>R<11>, NR<11>C(O)R<11>, NR<11>C(O)OR<11>, NR<11>C(O)NR<11>R<11>, C(=NR<11>)R<11>, C(=NR<11>)NR<11>R<11>, NR<11>C(=NR<11>)NR<11>R<11>, NR<11>S(O)R<11>, NR<11>S(O)2R<11>, NR<11>S(O)2NR<11>R<11>, S(O)R<11>, S(O)NR<11>R<11>, S(O)2R<11>, i S(O)2NR<11>R<11>, pri čemu svaki R<11>je nezavisno izabran između H i C1-4alkil opciono supstituisani sa 1 ili 2 halo, OH, CN ili OCH3; svaki R<8>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, halo, CN, OH, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, OR<10>, NHOR<10>, C(O)R<10>, C(O)NR<10>R<10>, C(O)OR<10>, OC(O)R<10>, OC(O)NR<10>R<10>, NR<10>C(O)R<10>, NR<10>C(O)OR<10>, NR<10>C(O)NR<10>R<10>, C(=NR<10>)R<10>, C(=NR<10>)NR<10>R<10>, NR<10>C(=NR<10>)NR<10>R<10>, NR<10>S(O)R<10>, NR<10>S(O)2R<10>, NR<10>S(O)2NR<10>R<10>, S(O)R<10>, S(O)NR<10>R<10>, S(O)2R<10>, i S(O)2NR<10>R<10>,
pri čemu svaki R<10>je nezavisno H ili C1-4alkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe nezavisno izabrane između halo, OH, CN i C1-4alkoksi i gde C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C2-4alkenil i C2-4alkinil iz R<8>je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabranih između halo, OH, CN, C1-4alkil i C1-4alkoksi; ili dva susedna R<9>supstituenta zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani, obrazuju spojeni fenil prsten, spojeni 5-do 7-člani heterocikloalkil prsten, spojeni 5-ili 6-člani heteroaril prsten ili spojeni C3-10cikloalkil prsten gde spojeni 5-do 7-člani heterocikloalkil prsten i spojeni 5-ili 6-člani heteroaril prsten svaki ima 1-4 heteroatome kao članove prstena izabrane između N, O i S i pri čemu je spojeni fenil prsten spojeni 5-do 7-člani heterocikloalkil prsten spojeni 5-ili 6-člani heteroaril prsten i spojeni C3-10cikloalkil prsten je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<q>supstituenta;
1
svaki R<a>je nezavisno izabran između H, CN, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<a>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R<d>supstituenata;
svaki R<d>je nezavisno izabran između C1-4alkil, C1-4haloalkil, halo, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, fenil, 5-ili 6-člani heteroaril, CN, NH2, NHOR<e>, OR<e>, SR<e>, C(O)R<e>, C(O)NR<e>R<e>, C(O)OR<e>, OC(O)R<e>, OC(O)NR<e>R<e>, NHR<e>, NR<e>R<e>, NR<e>C(O)R<e>, NR<e>C(O)NR<e>R<e>, NR<e>C(O)OR<e>, C(=NR<e>)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NR<e>)NR<e>R<e>, S(O)R<e>, S(O)NR<e>R<e>, S(O)2R, NR<e>S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2NR<e>R<e>, i S(O)2NR<e>R<e>, pri čemu C1-4alkil, C3-10cikloalkil, fenil, 5-ili 6-člani heteroaril i 4-10 člani heterocikloalkil iz R<d>su svaki još opciono supstituisani sa 1-3 nezavisno izabranih R<q>supstituenata;
svaki R<b>supstituent je nezavisno izabran između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, OH, NH2, NO2, NHOR<c>, OR<c>, SR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, C(=NR<c>)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NR<c>)NR<c>R<c>, NHR<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>C(O)NR<c>R<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, NR<c>S(O)2NR<c>R<c>, S(O)R<c>, S(O)NR<c>R<c>, S(O)2R<c>ili S(O)2NR<c>R<c>; pri čemu C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<b>su svaki još opciono supstituisani sa 1-3 nezavisno izabranih R<d>supstuenata;
svaki R<c>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<c>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R<f>supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, halo, CN, NHOR<g>, OR<g>, SR<g>, C(O)R<g>, C(O)NR<g>R<g>, C(O)OR<g>, OC(O)R<g>, OC(O)NR<g>R<g>, NHR<g>, NR<g>R<g>, NR<g>C(O)R<g>, NR<g>C(O)NR<g>R<g>, NR<g>C(O)OR<g>, C(=NR<g>)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NR<g>)NR<g>R<g>, S(O)R<g>, S(O)NR<g>R<g>, S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2NR<g>R<g>, i S(O)2NR<g>R<g>; pri čemu C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<f>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R<n>supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, halo, CN, R<o>, NHOR<o>, OR<o>, SR<o>, C(O)R<o>, C(O)NR<o>R<o>, C(O)OR<o>, OC(O)R<o>, OC(O)NR<o>R<o>, NHR<o>, NR<o>R<o>, NR<o>C(O)R<o>, NR<o>C(O)NR<o>R<o>, NR<o>C(O)OR<o>, C(=NR<o>)NR<o>R<o>, NR<o>C(=NR<o>)NR<o>R<o>, S(O)R<o>, S(O)NR<o>R<o>, S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2NR<o>R<o>, i S(O)2NR<o>R<o>;
svaki R<g>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<g>je svaki opciono supstituisan sa 1-3 nezavisno izabranih R<p>supstituenata;
1
bilo koja dva R<a>supstituenta zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-ili 10-člani heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 R<h>supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-10cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, halo, CN, OR<i>, SR<i>, NHOR<i>, C(O)R<i>, C(O)NR<i>R<i>, C(O)OR<i>, OC(O)R<i>, OC(O)NR<i>R<i>, NHR<i>, NR<i>R<i>, NR<i>C(0)R<i>, NR<i>C(O)NR<i>R<i>, NR<i>C(O)OR<i>, C(=NR<i>)NR<i>R<i>, NR<i>C(=NR<i>)NR<i>R<i>, S(O)R<i>, S(O)NR<i>R<i>, S(O)2R<i>, NR<i>S(O)2R<i>, NR<i>S(O)2NR<i>R<i>, i S(O)2NR<i>R<i>, pri čemu C1-6alkil, C3-10cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<h>su svaki još opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 R<j>supstituenta nezavisno izabranih između C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5 ili 6-članog heteroarila, C2-4alkenil, C2-4alkinil, halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, CN, NHOR<k>, OR<k>, SR<k>, C(O)R<k>, C(O)NR<k>R<k>, C(O)OR<k>, OC(O)R<k>, OC(O)NR<k>R<k>, NHR<k>, NR<k>R<k>, NR<k>C(O)R<k>, NR<k>C(O)NR<k>R<k>, NR<k>C(O)OR<k>, C(=NR<k>)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NR<k>)NR<k>R<k>, S(O)R<k>, S(O)NR<k>R<k>, S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2NR<k>R<k>, i S(O)2NR<k>R<k>;
ili dve R<h>grupe vezane za isti ugljenikov atom 4-do 10-članog heterocikloalkila uzeti zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani obrazuju C3-6cikloalkil ili 4-do 6-člani heterocikloalkil koji ima 1-2 heteroatoma kao članova prstena izabranih između O, N ili S;
bilo koja dva R<c>supstituenta zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; bilo koja dva R<e>supstituenta zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; bilo koja dva R<g>supstituenta zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; bilo koja dva R<o>supstituenta zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; i svaki R<e>, R<i>, R<k>, R<o>ili R<p>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5 ili 6-članog heteroarila, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, pri čemu C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5 ili 6-člani heteroaril, C2-4alkenil, i C2-4alkinil iz R<e>, R<i>, R<k>, R<o>ili R<p>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenata;
svaki R<q>je nezavisno izabran između OH, CN, -COOH, NH2, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, fenil, 4-do 6-člani heterocikloalkil, 5-ili 6-člani heteroaril, C3-6cikloalkil, NHR<12>, NR<12>R<12>, i C1-4haloalkoksi, pri čemu C1-4alkil, fenil, 4-do 6-člani heterocikloalkil i 5-ili 6-člani heteroaril iz R<q>je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabranih između halo, OH, CN,-COOH, NH2, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-10cikloalkil i 4-, 5-, ili 6-člani heterocikloalkil i svaki R<12>je nezavisno C1-6alkil;
donji indeks n je celi broj 1, 2, 3, 4 ili 5; i
donji indeks m je celi broj 1, 2 ili 3.
[0028] Jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomeri, kako je ovde opisano su korisni kao inhibitori interakcije PD-1/PD-L1 protein/protein. Na primer, jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomeri kako je ovde opisano mogu ometati interakciju PD-1/PD-L1 protein/protein u PD-1 putu.
[0029] U nekim izvođenjima, prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja imaju formulu(II):
1
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer. U izvesnim izvođenjima jedinjenja formule (II), R<2>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, NHOR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<a>, NHR<a>, NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>C(O)NR<a>R<a>, C(=NR<a>)R<a>, C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>S(O)R<a>, NR<a>S(O)2R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)NR<a>R<a>, S(O)2R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<2>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 R<b>supstituenata. Druge promenjive formule (II) su definisane u formuli (I) ili bilo kom ovde opisanom izvođenju jedinjenja formule (I). U jednom izvođenju jedinjenja formule (II), R<7>je CN ili C1-4alkil opciono supstituisan sa R<q>. U još jednom izvođenju, R<7>je CH3ili CN.
[0030] U nekim izvođenjima, prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja imaju formulu(III):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer. U izvesnim izvođenjima jedinjenja formule (III), R<2>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, NHOR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<a>, NHR<a>, NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>C(O)NR<a>R<a>, C(=NR<a>)R<a>, C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>S(O)R<a>, NR<a>S(O)2R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)NR<a>R<a>, S(O)2R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<2>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 R<b>supstituenta. Druge promenjive formule (III) su kao što je definisano u formuli (I) ili bilo kom ovde opisanom izvođenju jedinjenja formule (I).
[0031] U nekim izvođenjima, prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja imaju formulu(IV):
1
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer, pri čemu promenjive formule (IV) su kao što je definisano u formuli (I) ili bilo kom izvođenju jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano. U izvesnim izvođenjima jedinjenja formule (II), R<2>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-Ci-4 alkil-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, NHOR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<a>, NHR<a>, NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>C(O)NR<a>R<a>, C(=NR<a>)R<a>, C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>S(O)R<a>, NR<a>S(O)2R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)NR<a>R<a>, S(O)2R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<2>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 R<b>supstituenata.
[0032] U nekim izvođenjima, prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja imaju formulu(V):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer, pri čemu promenjive formule (V) su kao što je definisano u formuli (I) ili bilo kom izvođenjujedinjenja formule (I) kako je ovde opisano. U izvesnim izvođenjima jedinjenja formule (V), R<2>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-Ci-4 alkil-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, NHOR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<a>, NHR<a>, NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>C(O)NR<a>R<a>, C(=NR<a>)R<a>, C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>S(O)R<a>, NR<a>S(O)2R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)NR<a>R<a>, S(O)2R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<2>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 R<b>supstituenata.
[0033] U nekim izvođenjima, prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja imaju formulu (VI):
1
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer, pri čemu promenjive formule (VI) su kao što je definisano u formuli (I) ili bilo kom izvođenju jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano. U izvesnim izvođenjima jedinjenja formule (VI), R<2>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-Ci-4 alkil-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, NHOR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<a>, NHR<a>, NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>C(O)NR<a>R<a>, C(=NR<a>)R<a>, C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>S(O)R<a>, NR<a>S(O)2R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)NR<a>R<a>, S(O)2R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<2>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 R<b>supstituenta.
[0034] U nekim izvođenjima, prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja imaju formulu (VII) :
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer, pri čemu promenjive formule (VII) su kao što je definisano u formuli (I) ili bilo kom izvođenju jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano. U izvesnim izvođenjima jedinjenja formule (VII), je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-Ci-4 alkil-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, NHOR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<a>, NHR<a>, NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>C(O)NR<a>R<a>, C(=NR<a>)R<a>, C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>S(O)R<a>, NR<a>S(O)2R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)NR<a>R<a>, S(O)2R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<1>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 R<b>supstituenta.
[0035] U nekim izvođenjima, priloženi opis obezbeđuje jedinjenja koja imaju formulu (VIII):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer, pri čemu promenjive formule (VIII) su kao što je definisano u formuli ili (I) ili bilo kom izvođenju jedinjenja formule ili (I) kako je ovde opisano. U izvesnim slučajevima, R<9>je H, n je 1, X<7>je CR<8a>, X<8>je CR<8b>i X<9>je CR<8c>. U nekim slučajevima, X<7>, X<8>i X<9>su svaki CH.
2
[0036] U nekim izvođenjima, priloženi opis obezbeđuje jedinjenja koja imaju formulu (IX):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer, pri čemu promenjive formule (IX) su definisane kao u Formuli ili (I) ili bilo kom izvođenju jedinjenja formule ili (I) kako je ovde opisano. U izvesnim slučajevima, R<9>je H, n je 1, X<7>je CR<8a>, X<8>je CR<8b>i X<9>je CR<8c>. U izvesnim slučajevima, X<7>, X<8>i X<9>su svaki CH.
[0037] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I’, I, II, III, IV, V ili VI, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomera, ostatak
ili
je izabran između:
pri čemu supstituenti R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su kao što je definisano u formuli (I’), (I) ili bilo kom izvođenju jedinjenja formule ili (I) kako je ovde opisano. U izvesnim izvođenjima, pri svakom javljanju, R<1>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su svaki H.
[0038] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I’, I, VII, VIII, ili IX, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomera, ostatak
ili
je izabran između:
2
pri čemu supstituenti R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su kao što je definisano u formuli (I’), (I) ili bilo kom izvođenju jedinjenja formule (I’), (I) kako je ovde opisano. U izvesnim izvođenjima, pri svakom javljanju, R<1>, R<2>, R<4>, R<5>i R<6>su svaki H.
[0039] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I’, I, II, III, IV, V ili VI, ili njihovoj farmaceutski prihvatljivoj soli ili stereoizomeru, X<1>je CR<1>, X<3>je CR<3>, X<4>je CR<4>, X<5>je CR<5>i X<6>je CR<6>. U nekim slučajevima, X<1>, X<3>, X<4>, X<5>i X<6>su svaki CH. U jednom izvođenju, X<2>je CR<2>.
[0040] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I’, I, II, III, IV, V ili VI, ili njihovoj farmaceutski prihvatljivoj soli ili stereoizomeru, X<1>je CR<1>, X<3>je CR<3>, X<4>je CR<4>, X<5>je CR<5>i X<6>je N. U nekim slučajevima, X<1>, X<3>, X<4>i X<5>su svaki CH. U jednom izvođenju, X<2>je CR<2>.
[0041] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I’, I, II, III, IV, V ili VI, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomera, X<1>je CR<1>, X<3>je CR<3>, X<4>je N, X<5>je CR<5>i X<6>je N. U nekim slučajevima, X<1>, X<3>i X<5>su svaki CH. U jednom izvođenju, X<2>je CR<2>.
[0042] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I’, I, II, III, IV, V ili VI, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomera, X<1>je CR<1>, X<3>je N, X<4>je CR<4>, X<5>je CR<5>i X<6>je N. U nekim slučajevima, X<1>, X<4>i X<5>su svaki CH. U jednom izvođenju, X<2>is CR<2>.
[0043] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I’, I, VII, VIII, ili IX, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomera, a X<1>je CR<1>, X<2>je N, X<4>je CR<4>, X<5>je CR<5>i X<6>je CR<6>. U nekim slučajevima, X<1>, X<4>, X<5>i X<6>su svaki CH. U jednom izvođenju, X<2>je CR<2>.
[0044] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I’, I, VII, VIII, ili IX, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomera, X<1>je CR<1>, X<2>je CR<2>, X<4>je CR<4>, X<5>je CR<5>i X<6>je CR<6>. U nekim slučajevima, X<1>, X<2>, X<4>, X<5>i X<6>su svaki CH. U jednom izvođenju, X<3>je CR<3>.
[0045] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I’, I, VII, VIII, ili IX, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomera, X<1>je CR<1>, X<2>je CR<2>, X<4>je CR<4>, X<5>je CR<5>i X<6>je N. U nekim slučajevima, X<1>, X<2>, X<4>i X<5>su svaki CH. U jednom izvođenju, X<3>je CR<3>.
[0046] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I’, I, VII, VIII, ili IX, ili njihove farmaceutske prihvatljive soli ili stereoizomera, X<1>je CR<1>, X<2>je CR<2>, X<4>je N, X<5>je CR<5>i X<6>je N. U nekim slučajevima, X<1>, X<2>i X<5>su svaki CH. U jednom izvođenju, X<3>je CR<3>.
[0047] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I’, I, VII, VIII, ili IX, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomera, X<1>je CR<1>, X<2>je N, X<4>je CR<4>, X<5>je CR<5>i X<6>je N. U nekim slučajevima, X<1>, X<4>i X<5>su svaki CH. U jednom izvođenju, X<3>je CR<3>.
[0048] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I’, I, VII, VIII, ili IX, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomeri, X<1>je CR<1>, X<2>je N, X<4>je CR<4>, X<5>je CR<5>i X<6>je CR<6>. U nekim slučajevima, X<1>, X<4>, X<5>i X<6>su svaki CH. U jednom izvođenju, X<3>je CR<3>.
[0049] U nekim izvođenjima, R<1>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>, se svaki nezavisno bira između H, C1-6alkil, CN, -N(C1-6alkil)2i halo.
[0050] U nekim izvođenjima, R<1>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>, se svaki nezavisno bira između H, CN, C1-6alkil i halo.
[0051] U nekim izvođenjima, R<1>, R<2>, R<4>, R<5>i R<6>, se svaki nezavisno bira između H, C1-6alkil, CN, -N(C1-6alkil)2i halo.
[0052] U nekim izvođenjima, R<1>, R<2>, R<4>, R<5>i R<6>, se svaki nezavisno bira između H, CN, C1-6alkil i halo.
[0053] U nekim izvođenjima, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<8>i R<9>su svaki H.
[0054] U nekim izvođenjima, R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<8>i R<9>su svaki H.
[0055] U nekim izvođenjima, R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, R<6>, R<8>i R<9>su svaki H.
[0056] U nekim izvođenjima, R<2>je -CH2-R<b>.
[0057] U nekim izvođenjima, R<3>je -CH2-R<b>.
[0058] U nekim izvođenjima, R<3>je H, halo ili C1-6alkil.
[0059] U nekim izvođenjima, R<3>je H, Cl ili OCH3.
[0060] U nekim izvođenjima, dva susedna R<9>supstituenta na fenil prstenu uzeta zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani obrazuju 5-, 6- ili 7-člani spojeni heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<q>supstituenta. U nekim slučajevima, spojeni heterocikloalkil je spojeni dioksanil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<q>supstituenta. U izvesnim slučajevima, spojeni heterocikloalkil ima ugljenik i 1 ili 2 heteroatoma kao članove prstena izabrane između O, N ili S, pri čemu atom ugljenika u prstenu je opciono oksidovan da obrazuje karbonil, N atom u prstenu je opciono oksidovan da obrazuje NO i S atom prstena je opciono oksidovan da obrazuje SO ili SO2.
[0061] U nekim izvođenjima, indeks n je 2 i indeks m je 1.
[0062] U nekim izvođenjima, R<7>je C1-4alkil ili CN.
[0063] U nekim izvođenjima, R<7>je CH3ili CN.
[0064] U nekim izvođenjima, R<8>i R<9>su svaki H.
[0065] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I’, I, II, III, III, IV, V, VI, VII, VIII, ili IX, R<2>je C1-4alkil supstituisan sa R<b>. U izvesnim izvođenjima, R<b>je NHR<c>ili NR<c>R<c>. U izvesnim izvođenjima, R<b>je NR<c>R<c>. U drugim izvođenjima, R<b>je 2-hidroksietilamino, 2-hidroksietil(metil)amino, 2-karboksipiperidin-1-il, (cijanometil)amino, (S)-2-karboksipiperidin-1-il, (R)-2-karboksipiperidin-1-il ili 2-karboksipiperidin-1-il, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<q>supstiutenta. U drugim izvođenjima, R<b>je 2-hidroksietilamino, 2-hidroksietil(metil)amino, 2-karboksipiperidin-1-il, (cijanometil)amino, (S)-2-karboksipiperidin-1-il, (R)-2-karboksipiperidin-1-il ili 2-karboksipiperidin-1-il. U drugim izvođenjima, R<b>je 2-hidroksietilamino. U drugim izvođenjima, R<b>je 2-karboksipiperidin-1-il. U drugim izvođenjima, R<2>je C1-4alkil supstituisan sa R<q>.
[0066] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I’, I, II, III, III, IV, V, VI, VII, VIII, ili IX, R<2>je C1-4alkoksi supstituisan sa R<d>. U izvesnim izvođenjima, R<d>je fenil, 3-cijanofenil, 3-piridil, 2-piridil, 4-piridil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenta.
2
[0067] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I’, I, II, III, III, IV, V, VI, VII, VIII, ili IX, R<2>je -OCH2R<d>. U izvesnim izvođenjima, R<d>je fenil, 3-cijanofenil, 3-piridil, 2-piridil, 4-piridil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenta.
[0068] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I’, I, II, III, III, IV, V, ili VI, VII, VIII, ili IX, R<3>je C1-4alkil supstituisan sa R<b>. U izvesnim izvođenjima, R<b>je NHR<c>ili NR<c>R<c>. U izvesnim izvođenjima, R<b>je NR<c>R<c>. U drugim izvođenjima, R<b>je 2-hidroksietilamino, 2-hidroksietil(metil)amino, 2-karboksipiperidin-1-il, (cijanometil)amino, (S)-2-karboksipiperidin-1-il, (R)-2-karboksipiperidin-1-il ili 2-karboksipiperidin-1-il, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenata. U drugim izvođenjima, R<b>je 2-hidroksietilamino, 2-hidroksietil(metil)amino, 2-karboksipiperidin-1-il, (cijanometil)amino, (S)-2-karboksipiperidin-1-il, (R)-2-karboksipiperidin-1-il ili 2-karboksipiperidin1-il. U drugim izvođenjima, R<b>je 2-hidroksietilamino. U drugim izvođenjima, R<b>je 2-karboksipiperidin-1-il. U drugim izvođenjima, R<3>je C1-4alkil supstituisan sa R<q>.
[0069] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I’, I, II, III, III, IV, V, VI, VII, VIII, ili IX, R<3>je C1-4alkoksi supstituisan sa R<d>. U izvesnim izvođenjima, R<d>je fenil, 3-cijanofenil, 3-piridil, 2-piridil, 4-piridil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenta.
[0070] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I’, I, II, III, III, IV, V, VI, VII, VIII, ili IX, R<3>je -OCH2R<d>. U izvesnim izvođenjima, R<d>je fenil, 3-cijanofenil, 3-piridil, 2-piridil, 4-piridil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenta.
[0071] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I’, I, II, III, III, IV, V, VI, VII, VIII, ili IX, R<3>je 2-hidroksietilaminometil, 2-hidroksietil(metil)aminometil, 2-karboksipiperidin-1-ilmetil, (cijanometil)aminometil, (S)-2-karboksipiperidin-1-ilmetil, (R)-2-karboksipiperidin-1-ilmetil, 2-karboksipiperidin-1-ilmetil, benziloksi, 2-cijanobenziloksi, 3-cijanobenziloksi, 4-cijanobenziloksi, 2-piridilmetoksi, 3-piridilmetoksi, ili 4-piridilmetoksi, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenata. U izvesnim izvođenjima, R<3>je 2-hidroksietilaminometil, 2-karboksipiperidin-1-ilmetil, (S)-2-karboksipiperidin-1-ilmetil, (R)-2-karboksipiperidin-1-ilmetil ili (3-cijanobenzil)oksi, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenata.
[0072] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, V, ili VII, R<8>je H, halo, CN, N(C1-6alkil)2, C1-6alkil ili C1-6alkoksi, pri čemu C1-6alkil i C1-6alkoksi je svaki opciono supstituisan sa 1-3 R<q>supstituenata. U nekim izvođenjima jedinjenja formule I’, VIII, ili IX, R<8a>, R<8b>i R<8c>se svaki nezavisno bira između H, halo, CN, N(C1-6alkil)2, C1-6alkil i C1-6alkoksi, pri čemu C1-6alkil i C1-6alkoksi je svaki opciono supstituisan sa 1-3 R<q>supstituenta.
[0073] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, V ili VII, R<8>je H, halo, CN, N(CH3)2ili CH3. U nekim izvođenjima jedinjenja formule I’, VIII, ili IX, R<8a>, R<8b>i R<8c>se svaki nezavisno bira između H, halo, CN, N(CH3)2i CH3.
[0074] Dalje se ceni da izvesne karakteristike pronalaska, koje su radi jasnoće opisane u kontekstu posebnih izvođenja, mogu takođe biti obezbeđena u kombinaciju u pojedinalnom izvođenju (dok su izvođenja namenja kombinovanju kada su napisana u višestrukom zavisnom obliku). Suprotno tome, različite karakteristike pronalaska koje su radi sažetosti opisane u kontekstu pojedinačnog izvođenja, mogu takođe biti obezbeđena posebno ili u bilo kojoj pogodnoj podkombinaciji. Prema tome, smatra
2
se da ovde opisane karakteristike izvođenja jedinjenja formule ili (I) mogu biti kombinovana u bilo kojoj pogodnoj kombinaciji.
[0075] Na različitim mestima u prikazanom opsu, izvesne karakteristike jedinjenja su opisane u grupama ili opsezima. Posebno je namera da takav opis obuhvata svaku i pojedinačnu podkombinaciju članova grupe i opsega. Na primer, izraz "C1-6alkil" je posebno nameravano da pojedinačno obuhvata (bez ograničenja) metil, etil, C3alkil, C4alkil, C5alkil i C6alkil.
[0076] Izraz "n-člani," kada je n ceo broj, tipično opisuje broj atoma koji obrazuju prsten u delu gde je broj atoma koji obrazuju prsten n. Na primer, piperidinil je primer 6-članog heterocikloalkil prstena pirazolil je primer 5-članog heteroaril prstena piridil je primer 6-članog heteroaril prstena i 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen je primer 10-člane cikloalkil grupe.
[0077] Na različitim mestima u prikazanom opisu, mogu biti opisane promenjive koje definišu divalentne vezujuće grupe. Posebna je namera da se svaki vezujući supstituent uključuje oba i prednje i zadnje oblike vezujućeg supstituenta. Na primer, -NR(CR’R")n-uključuje oba -NR(CR’R")n-i -(CR’R")nNR-i namera je da obuhvati oba oblika pojedinačno. Kada struktura zahteva vezujuću grupu, Markušove promenjive izlistane za tu grupu se razume da su vezujuće grupe. Na primer, ukoliko struktura zahteva vezujuću grupu i definicija Markušove grupe za te promenjenje navodi "alkil" ili "aril" tada se podrazumeva da "alkil" ili "aril" predstavlja vezujuću alkilen grupu ili arilen grupu, respektivno.
[0078] Izraz "supstituisan" označava da atom ili grupa atoma formalno zamenjenjuju vodonik kao "supstituent" vezan za drugu grupu. Izraz "supstituisan", osim ako nije drugačije navedeno, odnosi se na bilo koji nivo supstitucije, npr., mono-, di-, tri-, tetra-ili penta-supstitucije, kada je takva supstitucija dozvoljena. Supstituenti su nezavisno izabrani, i supstitucija može biti na bilo kom hemijski pristupačnom položaju. Razume se da supstitucija na datom atomu je ograničena sa valencom. Razume se da supstitucija u datom atomu dovodi do hemijski stabilnog molekula . Fraza "opciono supstituisan" označava nesupstituisan ili supstituisan. Izraz "supstituisan" označava da je atom vodonika uklonjen i zamenjen sa supstituentom. Pojedinačni divalenti supstituent, npr., okso, može zameniti dva atoma vodonika.
[0079] Izraz "Cn-m" ukazuje na opseg koji uključuje krajnje tačke, u kojima su n i m celi brojevi koji ukazuju na broj ugljenika . Primeri uključuju C1-4, C1-6i slično.
[0080] Izraz "alkil," korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na zasićenu ugljovodoničnu grupu koja može biti pravog lanca ili razgranata. Izraz "Cn-malkil," odnosi se na alkil grupu koja ima n do m ugljenikovih atoma. Alkil grupa formalno odgovara alkanu sa jednom C-H vezom zamenjenom sa tačkom vezivanja alkil grupe za ostatak jedinjenja. U nekim izvođenjima, alkil grupa sadrži od 1 do 6 ugljenikovih atoma, od 1 do 4 ugljenikovih atoma, od 1 do 3 ugljenikvoih atoma, ili 1 do 2 ugljenikovih atoma. Primeri alkil delova uključuju, ali bez igraničenja, hemijske grupe kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, terc-butil, izobutil, sek-butil; više homologe kao što su 2-metil-1-butil, n-pentil, 3-pentil, n-heksil, 1,2,2-trimetilpropil i slično.
[0081] Izraz "alkenil," korišćen sam ili u kobinaciji sa drugim izrazima odnosi se na ugljovodonične grupe pravog lanca ili razgranate koji odgovara alkil grupi koja ima jednu ili više dvostrukih veza. Alkenil grupa formalno odgovara alkenu sa jednom C-H vezom zamenjenom sa tačkom vezivanja alkenil grupe za ostatak jedinjenja. Izraz "Cn-malkenil" odnosi se na alkenil grupu koja ima n do m ugljenika. U nekim
2
izvođenjima, alkenil ostatak sadrži 2 do 6, 2 do 4, ili 2 do 3 ugljenikovih atoma. Primeri alkenil grupa uključuju, ali bez ograničenja, etenil, n-propenil, izopropenil, n-butenil, sek-butenil i slično.
[0082] Izraz "alkinil," korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na prav lanac ili razgranat ugljovodonične grupe koji odgovara alkil grupi koja ima jednu ili više trostrukih veza ugljenikugljenik. Alkinil grupa formalno odgovara alkinu sa jednom C-H vezom zamenjenom sa tačkom vezivanja alkil grupe za ostatak jedinjenja. Izraz "Cn-malkinil" odnosi se na alkinil grupu koja ima n do m ugljenika. Primeri alkinil groupa uključuju, ali nisu ograničene, etinil, propin-1-il, propin-2-il i slično. U nekim izvođenjima, alkil ostatak sadrži 2 do 6, 2 do 4, ili 2 do 3 ugljenikovih atoma.
[0083] Izraz "alkilen," korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na divalentnu alkil vezujuću grupu. Alkilen grupa formalno odgovara alkanu sa dve C-H veze zamenjene sa tačkom vezivanja alkilen grupe za ostatak jedinjenja. Izraz "Cn-malkilen" odnosi se na alkilen grupu koja ima n do m ugljenikovih atoma. Primeri alkilen grupa uključuju ali bez ograničenja, etan-1,2-diil, propan-1,3-diil, propan-1,2-diil, butan-1,4-diil, butan-1,3-diil, butan-1,2-diil, 2-metil-propan-1,3-diil i slično.
[0084] Izraz "alkoksi," korišćen sam ili u kombinaciji sa ostalim izrazima, odnosi se na grupu formule -O-alkil, pri čemu alkil grupa je kao što je gore definisano. Izraz "Cn-malkoksi" odnosi se na alkoksi grupu, alkil grupa koja ima n do m ugljenika. Primer alkoksi grupa uključuju metoksi, etoksi, propoksi (npr., npropoksi i izopropoksi), t-butoksi i slično. U nekim izvođenjima, alkil groupa ima 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 ugljenikovih atoma.
[0085] Izraz "alkiltio," korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na grupu formule -S-alkil, pri čemu alkil group je kao što je gore definisano. Izraz "Cn-malkiltio" odnosi se na alkiltio grupu, alkil grupa koja ima n do m ugljenika. Primer alkiltio grupa uključuje metiltio, etiltio, itd. U nekim izvođenjima, alkil grupa alkiltio grupe ima 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 ugljenikovih atoma.
[0086] Izraz "amino," korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na grupu formule -NH2.
[0087] Izraz "karbonil", korišćen sam ili u kombinaciji sa ostalim izrazima, odnosi se na -C(=O)-grupu, koja može takođe biti napisana kao C(O).
[0088] Izraz "cijano" ili "nitril" odnosi se na grupu formule -C=N, koja takođe može biti napisana ka -CN.
[0089] Izrazi "halo" ili "halogen", korišćen sad ili u kombinaciji sa ostalim izrazima, odnosi se na fluoro, hloro, bromo i jodo. U nekim izvođenjima, "halo" odnosi se na atom halogena izabran između F, Cl, ili Br. U nekim izvođenjima, halo grupe su F.
[0090] Izraz "haloalkil," korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na alkil grupu u kojoj jedan ili više atoma vodonika je bilo zamenjeno sa atomom halogena. Izraz "Cn-mhaloalkil" odnosi se na Cn-m alkil grupu koja ima n do m ugljenikovih atoma i obrazuje bar jedan do {2(n do m)+1} halogenih atoma, koji mogu ili biti isti ili različiti. U nekim izvođenjima, atomi halogena su atomi fluoro. U nekim izvođenjima, haloalkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 ugljenikovih atoma. Primeri haloalkil grupa uključuju CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5i slično. U nekim izvođenjima, haloalkil grupa je fluoroalkil grupa.
2
[0091] Izraz "haloalkoksi," korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima odnosi se na grupu formule -O-haloalkil, pri čemu haloalkil group je definisana kao gore. Izraz "Cn-mhaloalkoksi" odnosi se na haloalkoksi grupu, haloalkil grupa. koja ima n do m ugljenika. Primer haloalkoksi grupa uključuje trifluorometoksi i slično. U nekim izvođenjima, haloalkoksi grupa ima 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0092] Izraz "okso" odnosi se na atom kiseonika kao divalenti supstituent, koji obrazuje karbonilnu grupu kada je vezan za ugljenik, ili vezan za hteroatom koji obrazuje sulfoksid ili sulfonsku grupu ili N-oksidnu grupu. U nekim izvođenjima, heterociklične grupe mogu biti opciono supstituisane sa 1 ili 2 okso (=O) supstituenta.
[0093] Izraz "sulfido" odnosi se na atom sumpora kao divalentni supstituent, obrazujući tiokarbonil grupu (C=S) kada je vezan za ugljenik.
[0094] Izraz "aromatičan prsten" odnosi se na karbociklični ili heterociklični prsten koji ima jedan ili više polinezasićenih prstenova koji imaju aromatrični karakter (tj., koji imaju (4n 2) delokalizovane π (pi) elektrone gde je n celi broj).
[0095] Izraz "aril," korišćen sam ili u kombinaciji sa ostalim izrazima, odnosi se na aromatičnu ugljovodoničnu grupu, koja može biti monociklična ili policiklična (npr., ima 2 spojena prstena). Izraz "Cn-maril" odnosi se na aril grupu koja ima od n do m ugljenikovih atoma. Aril grupe uključuju, npr., fenil, naftil, indanil, indenil i slično. U nekim izvođenjima, aril grupe imaju od 6 do oko 10 ugljenikovih atoma. U nekim izvođenjima aril grupe imaju 6 ugljenikovih atoma. U nekim izvođenjima aril grupe imaju 10 ugljenikovih atoma. U nekim izvođenjima, aril grupa je fenil. U nekim izvođenjima, aril grupa je naftil.
[0096] Izraz "heteroaril" ili "heteroaromatični prsten," korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na monociklični ili policiklični aromatilni heterociklični prsten koji ima bar jedan heteroatom kao član prstena izagran između sumpora, kiseonika i azota. U nekim izvođenjima, heteroarilni prsten ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma kao člana prstena nezavisno izabranih iz azota, sumpora i kiseonika. U nekim izvođenjima, bilo koji N koji obrazuje prsten u heteroarilnom delu može biti N-oksid. U nekim izvođenjima, heteroaril ima 5-14 atoma u prstenu uključujući ugljenikove atome i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma kao članove pstena nezavisno izabranih između azota, sumpora i kiseonika. U nekim izvođenjima, heteroaril ima 5-10 atoma u prstenu uključujući ugljenikove atome i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma kao člana prstena nezavisno izabranih izabranih između azota, sumpora i kiseonika. U nekim izvođenjima, heteroaril ima 5-6 atoma u prstenu i 1 ili 2 člana heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih izabranih između azota, sumpora i kiseonika. U nekim izvođenjima, heteroaril je peto -člani ili šesto-člani heteroaril prsten. U drugim izvođenjima, heteroaril je osmo-člani, deveto-člani ili desetočlani spojeni biciklični heteroaril prsten. Primer heteroaril grupa uključuje , ali bez ograničenja samo na njih, piridinil (piridil), pirimidinil, pirazinil, piridazinil, pirolil, pirazolil, azolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, furanil, tiofenil, hinolinil, izohinolinil, naftiridinil (uključujući 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-i 2,6-naftiridin), indolil, benzotiofenil, benzofuranil, benzizoksazolil, imidazo[1,2-b]tiazolil, purinil, i slično.
[0097] Peto-člani heteroaril prsten je heteroaril grupa koja ima pet atoma u prstenu gde jedan ili više (npr., 1, 2 ili 3) atoma prstena su nezavisno izabrani između N, O i S. Primeri peto-članih heteroarila uključuju tienil, furil, pirolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, pirazolil, izotiazolil, izoksazolil, 1,2,3-triazolil,
2
tetrazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil i 1,3,4-oksadiazolil.
[0098] Šesto-člani heteroarilni prsten je heteroaril grupa koja ima šest atoma u prstenu u kome jedan ili više (npr., 1, 2 ili 3) atoma prstena je nezavisno izabrano između N,O i S. Primeri šesto-članog prstena heteroarila su piridil, pirazinil, pirimidinil, triazinil i piridazinil.
[0099] Izraz "cikloalkil," korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na nearomatični ugljovodonični sistem prstena (monociklični, biciklični ili policiklični), uključujući ciklizovane alkil i alkenil grupe. Izraz "Cn-mcikloalkil" odnosi se na cikloalkil koji ima n do m ugljenikovih atoma kao članove prstena. Cikloalkil grupe mogu uključivati mono ili policiklične (npr., koji imaju 2, 3 ili 4 spojena prstena) grupe i spirociklične prstenove. Cikloalkil grupe mogu imati 3, 4, 5, 6 ili 7 ugljenika koji obrazuju prsten (C3-7). U nekim izvođenjima, cikloalkil grupa ima 3 do 6 člana prstena, 3 do 5 člana prstena, ili 3 do 4 člana prstena. U nekim izvođenjima, cikloalkil grupa je monociklična. U nekim izvođenjima, cikloalkil grupa je monociklična ili biciklična. U nekim izvođenjima, cikloalkil grupa je C3-6monociklična cikloalkil grupa. Ugljenikvi atomi koji obrazuju prsten cikloalkil grupe mogu biti opciono oksidovani da obrazuju okso ili sulfido grupu. Cikloalkil grupe takođe uključuju cikloalkiliden. U nekim izvođenjima, cikloalkil je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil. Takođe uključeni u definiciju su delovi koji imaju jedan ili više spojenih aromatičnih prstena (tj., koji imaju zajedničku vezu između njih) za cikloalkil prsten npr., benzo ili tienil derivati ciklopentana, cikloheksana i slično. Cikloalkil grupa koja sadrži spojeni aromatični prsten može biti vezana preko bilo kog atoma koji obrazuje prsten spojenog aromatičnog prstena. Primeri cikloalkil grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cikloheptatrienil, norbornil, norpinil, norkarnil, biciklo[1.1.1]pentanil, biciklo[2.1.1]heksanil, i slično. U nekim izvođenjima, cikloalkil grupa je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil.
[0100] Izraz "heterocikloalkil," korišćen sam ili u kombinaciji sa ostalim izrazima, odnosi se na nearomatični prsten ili sistem prstena, koji opciono sadrži jednu ili više alkenilen grupa kao deo prstenaste strukture, koja ima bar jedan hetroatomski član prstena nezavisno izabran između azota, sumpora kiseonika i fosfora, i koji ima 4-10 članova prstena, 4-7 članova prstena, ili 4-6 članova prstena. Obuhvaćeni izrazom "heterocikloalkil" su monociklični 4-, 5-, 6-i 7-člani heterocikloalkil grupe. Heterocikloalkil grupe mogu uključiti mono-ili biciklične (npr., imaju dva spojena ili premošćena prstena) sisteme prstenova. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa je monociklična grupa koja ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, sumpora i kiseonika. Ugljenikovi atomi koji obrazuju prsten i heteroatome heterocikloalkil grupe mogu biti opciono oksidovane da se obrazuju okso ili sulfido grupe ili druge oksidovane veze (npr., C(O), S(O), C(S) ili S(O)2, N-oksid itd.) ili atom azota može biti kvaternizovan. Heterocikloalkil grupa može biti vezana preko ugljenikovog atoma koji obrazuju prsten ili preko heteroatoma koji obrazuje prsten. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grpa sadrži 0 do 3 dvostruke veze. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa sadrži 0 do 2 dvostruke veze. Takođe uključeni u definiciju heterocikloalkila su delovi koji imaju jedan ili više spojenih aromatičnih prstena (tj., koji imaju zajedničku vezu) za heterocikloalkil prsten npr., benzo ili tienil derivati piperidina, morfolina, azepina, itd. Heterocikloalkil grupa koja sadrži spojeni aromatični prsten može bitiv vezana preko bilo kog atoma koji obrazuje prsten spojenog aromatičnog prstena. Primeri heterocikloalkil grupa uključuju azetidinil, azepanil, dihidrobenzofuranil, dihidrofuranil, dihidropiranil, morfolino, 3-oksa-9-azaspiro[5.5]undekanil, 1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekanil, piperidinil, piperazinil, oksopiperazinil, piranil, pirolidinil, hinuklidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, tropanil, i tiomorfolino.
[0101] Izraz "arilalkil," korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na aril-(alkilen)-grupu u kojoj aril i alkilen su kao što ovde definisano. Primer arilalkil grupe je benzil.
[0102] Izraz "heteroarilalkil," korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se se na heteroaril-(alkilen)-grupu, u kojoj heteroaril i alkilen su kao što je ovde definisano. Primer heteroarilalkil grupe je piridilmetil.
[0103] Izraz "cikloalkilalkil," korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na cikloalkil-(alkilen)-grupu, u kojoj cikloalkil i alkilen su kao što je ovde definisano. Primer cikloalkilalkil grupe je ciklopropilmetil.
[0104] Izraz "heterocikloalkilalkil," korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na heterocikloalkil-(alkilen)-grupu, u kojoj heterocikloalkil i alkilen su kao što je ovde definisano. Primer heterocikloalkilalkil grupe je azetidinilmetil.
[0105] Na izvesnim mestima, definicije ili izvođenja se odnose na specifične prstenove (npr., azetidinski prsten piridinski prsten itd.). Osim ako nije drugačije navedene, ovi prstenovi mogu biti vezani za bilo koji član prstena uz uslov da valenca atoma nije premašena. Na primer, azetidinski prsten može biti vezan u bilo kom položaju prstena kada je azetidin-3-il prsten veza u 3-položaju.
[0106] Ovde opisana jedinjenja mogu biti asimetrična (npr., imaju jedan ili više stereocentara). Svi stereoizomeri, kao što su enantiomeri i diasteroizomeri, su obuhvaćeni osim ako nije drugačije navedeno. Jedinjenja prema prikazanom pronalasku koja sadrže asimterično supstituisane ugljenikove atome mogu biti izolovani u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Postupci za pripremanje optički aktivnih oblika iz optički neaktivnih polaznih materijala su poznati u stanju tehnike, kao što su razdvajanje racemskih smeša ili steroselektivne sinteze. Mnogo geometrijskih izomera olefina, C=N dvostruke veze i slično mogu takođe biti prisutni u ovde opisanim jedinjenjima, i svi takvi stabilni izomeri su razmatrani u prikazanom pronalasku. Cis i trans geometrijski izomeri jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti izolovani kao smeša izomera ili kao odvojeni izomerni oblici.
[0107] Razdvajanje racemskih smeša jedinjanja može se izvesti brojnim postupcima poznatim u stanju tehnike. Jedan postupak obuhvata frakcionu rekristalizaciju u kojoj se koristi hiralna kiselina za razdvajanje koja je optički aktivna, organska kiselina koja obrazuje soli. Pogodna sredstva za razdvajanje postupkom rekristalizacije su, npr., optički aktivne kiseline, kao što su D i L oblici vinske kiseline, diacetilvinske kiseline, dibenzoilvinske kiseline, bademove kiseline, mlečne kiseline ili različitih optički aktivnih kamforsulfonskih ksielina koa što je β-kamforsulfonska kiselina. Druga sredstva za razdvajanje u postupku frakcione kristalizacije obuhvataju stereoizomerno čiste oblike αmetilbenzilamina (npr., S i R oblike, ili diastereomerno čiste oblike), 2-fenilglicinola, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, cikloheksiletilamina, 1,2-diaminocikloheksana i slično.
[0108] Razdvajanje racemskih smeša može takođe biti izvedeno eluiranjem na spakovanoj koloni sa optički aktvinim sredstvom za razdvajanje (npr., dinitrobenzoilfenilglicinom). Pogodni sastav rastvarača za eluiranje može biti određen od strane osobe iz struke.
1
[0109] U nekim izvođenjima, jedinjenja prema pronalasku imaju (R)-konfiguraciju. U drugim izvođenjima, jedinjenja imaju (S)-konfiguraciju. U jedinjenjima sa više od jednog hiralnog centra, svaki hiralni centar u jedinjenju može biti nezavisno (R) ili (S), osim ako nije drugačije navedeno.
[0110] Jedinjenja prema pronalasku takođe obuhvataju tautomerne oblike. Tautomerni oblici su posledica zamene jednostruke veze sa susednom dvostrukovm vezom istovremeno praćenom sa migracijom protona. Tautomerini oblici uključuju prototropne tautomere koji su izomerna protonovanja stanja koja imaju iste empirijske formule i ukupno naelektrisanje. Primer prototropskih tautomera uključuje keton-enolne parove, amid-imidne kiselinske parove, laktam-laktimske parove, enamin-iminske parove i prstenaste oblike kada proton može zauzimati dva ili više položaja u heterocikličnom sistemu, npr., 1H-i 3H-imidazol, 1H-, 2H-i 4H-1,2,4-triazol, 1H-i 2H-izoindol i 1H-i 2H-pirazol. Tautomerni oblici mogu biti ranotežno ili sterno zaključani u jedan oblik odgovarajućom supstitucijom.
[0111] Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe uključivati izotope atoma koji se javljaju u intermedijerijam ili krajnjim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj ali različite masene brojeve. Na primer, izotopi vodonika uključuju tricijum i deuterijum, jedan ili više strukturnih atoma jedinjenja prema pronalasku mogu biti zamenjeni ili supstitusiani sa izotopima atoma u prirodne ili neprirodne rasprostranjenosti. U nekim izvođenjima, jedinjenje obuhvata bar jedan atom deuterijuma. Na primer, jedan ili vodonikovih atoma u jedinjenja prema prikazanom opisu mogu biti zamenjeni ili supstituisani sa deuterijumom. U nekim izvođenjima, jedinjenje uključuje dva ili više atoma deuterijuma. U nekim izvođenjima, jedinjenje uključuje 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12 atoma deuterijuma. Sintetički postupci za uključivanje izotopa u organska jedinjenja su poznati u stanju tehnike.
[0112] Izraz, "jedinjenje" koje je korišćeno ovde ima nameru da obuhvati sve stereoizomere, geometrijske izomere, tautomere i izotope prikazanih struktura. Izraz se takođe smatra da se odnosi na jedinjenja prema pronalasku, bez obrzira kako su dobijena, npr. sintetički, preko bioloških postupaka (npr., metaboličkom ili enzimskom konverzijom), ili njihovom kombinacijom.
[0113] Sva jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se naći zajedno sa drugim supstancama kao što su voda i rastvarači (npr., hidrati i solvati) ili mogu biti izolovani. Kad se mogu javiti u čvrstom stanju, ovde opisana jedinjenja i njihove soli mogu se javiti u različitim oblicima i mogu, npr. imati oblik solvata, uključujući hidrate. Jedinjenja mogu biti u bilo kom obliku u čvrstom stanju, kao što su polimorf ili solvat, osim ako nije jasno navedeno drugačije, pozivanje u opisu na jedinjenja i njhove soli treba da podrazumeva da obuhvata oblike jedinjenja u čvrstom stanju.
[0114] U nekim izvođenjima, jedinjenja prema pronalasku, ili njihove soli, su suštinski izolovana. Pod "suštinski izolovana" se misli da je jedinjenje bar parcijalno ili suštinski odvojeno iz okoline u kojoj je nastalo ili detektovano. Parcijalno odvajenje može uključivati, npr., kompoziciju obogaćenu jedinjenjem prema pronalaskau. Suštinsko odvajanje može uključuivatio sastav koji sadrži bar oko 50%, bar oko 60%, bar oko 70%, bar oko 80%, bar oko 90%, bar oko 95%, bar oko 97%, ili bar oko 99% masenih jedinjenja prema pronalasku, ili njegove soli.
[0115] Fraza "farmaceutski prihvatljiv" je ovde korišćena da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili dozne oblike koji su, u okviru obima dobre medicineke prakse, pogodni za upotrebu u
2
kontaktu sa tkivima živih biča i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu korist/rizik.
[0116] Izrazi, "temperatura okoline" i "sobna temperatura," kako je ovde korišćen, se podrazumevaju u struci i odnose se generalno na temperaturu, npr., temperaturu reakcije, koja je oko temperature sobe u kojoj se izvodi reakcija, npr., temperature oko 20 °C do oko 30 °C.
[0117] Prikazani pronalazak takođe obuhvata farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja. Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na derivate opisanih jedinjenja pri čemu osnovno jedinjenje je modifikovano konvertovanjem postojećeg kiselinskog ili baznog dela u njegov oblik soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali bez ograničenja, soli mineralnih ili organskih kiselina baznih ostataka kao što su aminini; alkalni ili organskih soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli prema prikazanom pronalasku uključuju obrazovanje netoksične soli osnovnog jedinjenja. Farmaceutki prihvatljive soli prema prikazanom pronalasku mogu biti sintetizovane iz osnovnog jedinjenja koje sadrži bazne ili kisele delove sa konvencionalnim hemijskim postupcima. Generalno, takve soli mogu biti pripremljene reagovanjem oblika slobodne kiseline ili baze ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodenom ili organskom rastvaraču, ili u smeši oba; generalno, nevodeni medijum kao etar, etil acetat, alkoholi (npr., metanol, etanol, izo-propanol ili butanol) ili acetonitril (MeCN) su poželjni. Liste pogodnih soli su nađene u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19 and in Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002). U nekim izvođenjima, ovde opisana jedinjenja uključuju oblike N-oksida.
II. Sinteze
[0118] Jedinjenja prema pronalasku, uključujući njihove soli, mogu biti pripremljena pomoću tehnika organske sinteze i mogu biti sintetisana prema bilo kom od brojnih mogućih sintetskih puteva, kao što su oni na donjim šemama.
[0119] Reakcije za dobijanje jedinjenja prema pronalasku mogu bite izvedene u podgodnim rastvaračima koji mogu biti lako izabrani od strane stručnjaka iz oblati organske sinteze. Pogodni rastvarači mogu biti suštinski nereaktivni sa polaznim materijalima (reaktantima), intermedijerima ili proizvodima na temperaturama na kojima se izvode reakcije, npr. temperaturama koje su u opsegu od temperature mržnjenja rastvarača do temperature krljučanja rastvarača. Data reakcija može biti izvedena u jednom rastvaraču ili smeši više od jednog rastvarača. U zavisnosti od određenog reakcionog koraka, pogodni rastvarali mogu biti izabrani od strane verziranog stučnjaka.
[0120] Dobijanje jedinjenja prema pronalasku može uključivati zaštitu i skidanje zaštite različitih hemijskih grupa. Potreba za zaštitom i skidanjem zaštite, i odabir odgovarajućih zaštitinih grupa može biti lako određen od strane osobe iz struke. Hemija zaštitinih grupa je opisana, npr., in Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Ed. (Wiley, 2007); Peturssion et al., "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry," J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; and Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., (Wiley, 2006).
[0121] Reakcije mogu biti praćene prema bilo kom od pogodnih postupaka u stanju tehnike. Na primer, obrazovanje proizvoda može se prati spetroskopskim sredstvima, kao što spektroskopija nuklearne magnetne rezonance (npr.,<1>H ili<13>C), infracrvena spektroskopija, spektrofotometrija (npr., UV-vidljiva), masena spektrometrija ili hromatografski postupci kao što je visokoefikasna tečna hromatografija (HPLC) ili tankoslojna hromatografija (TLC).
[0122] Donje šeme daju opšte smernice u vezi sa dobijanjem jedinjenja prema pronalasku. Stručnjak iz ove oblasti će znati da prikazana dobijanja na šemama mogu biti modifikovana ili optimizirna pomoću opšteg znanja organske hemije da bi se pripremila različita jedinjenja prema pronalasku.
[0123] Jedinjenja prema pronalasku formule 8 mogu biti sintetisana pomoću postupka prikazanog u šemi 1. U šemi 1, pogodan halo (Hal<1>)-supstituisani aromatični amin 1 može reagovati sa pogodnim reagensom za kuplovanje 2 (gde M je, npr., -B(OH)2) da bi se dobilo jedinjenje 3 pod standardnim uslovima reakcije unakrsnog kuplovanja katalizovane metalom (kao što je reakcija Suzuki kuplovanja, npr., u prisutvu katalizatora paladijuma (npr., 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(II)) i baze (npr., bikarbonata ili karbonata)). Zatrim aromatični amin 3 može selektvno reagovati sa halo grupom (Hal<2>) jedinjenja 4 pod pogodnim SNAr uslovima (kao što je kisela kataliza, npr., u prisustvu HCl; ili bez katalize) ili standardnim uslovima reakcije kuplovanja (kao što je Buchwald-Hartwig aminacija, npr., u prisustvu paladijuma kao katalizatora i (npr., [(2-di-cikloheksilfosfino-3,6-dimetoksi-2’,4’,6’-triizopropil-1,1’-bifenil)-2-(2’-amino-1,1’-bifenil)]paladijum(II) metansulfonata) i baza (npr., baza karbonat ili butoksid)) obrazujući jedinjenje 5. Jedinjenje formule 6 može bititi sintetizovano kuplovanjem sa halo grupom (Hal<3>) iz 5 sa vinil reagensom (npr., pinakol estrom vinil boronske kiseline) pod standardnim uslovima reakcije kuplovanja (kao što je reakcija Suzuki kuplovanja, npr., u prisustvu paladijuma kao katalizatora (npr., 1,1’-bis(dicikloheksilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(II)) i baze (npr., bikarbonata ili karbonata )). Vinil grupa u jedinjenju 6 može biti oksidativno cepana da bi se dobio aldehid formule 7 u prisustvu pogodnog reagensa kao što je, ali bez ograničenja, OsO4i NaIO4. Zatim jedinjanja formule 8 mogu biti dobijena reduktivnom aminacijom između jedinejnja formule 7 i amina HN(R<c>)2u odgovarajućem rastvaraču kao što je THF ili DCM pomoću sredstva za redukovanje kao što je na primer, natrijum triacetoksiborohidrid, opciono u prisustvu baze kao što je DIPEA.
4
ema 1
[0124] Jedinjenja prema pronalasku formule 8 mogu biti alternativno sintetizovana pomoću postupka prikazanog na šemi 2. Aromatični amin 3 može reagovati sa halo (Hal<4>) formule 9 pod standardnim uslovima reakcije kuplovanja (kao što je Buchwald-Hartwig aminacija, npr., u prisustvu paladijuma kao katalizatora (npr., [(2-di-cikloheksilfosfino-3,6-dimetoksi-2’,4’,6’-triizopropil-1,1’-bifenil)-2-(2’-amino-1,1’-bifenil)]paladijum(II) metansulfonat) i baze (npr., baze karbonata ili butoksida)). Naknadna redukcija karboksilne kiselinske grupe u jedinjenju 10 može dati alkohol formule 11 korišćenjem pogodnog redukcionog sredstva, kao što je, litijum aluminijum hidrid, ali bez ograničenja samo na njega. Alkoholna jedinica u jedinjenju 11 može biti oksidovana da bi se dobii aldehid 7 sa pogodnim oksidantom , kao što je, ali bez ograničenja samo na njega, Dess-Martinov perjodinan. Zatim jedinjenja formule 8 mogu biti dobijena iz jedinjenja 7 korišćenjem sličnih uslova kao što je prikazano na šemi 1.
Šema 2
[0125] Jedinjenja prema pronalasku formule 16 mogu biti sintetisana pomoću postupka prikazanog na Šemi 3. U šemi 3, aromatični amin 3 može selektivno reagovati sa halo grupom (Hal<5>) jedinjenja 12 pod pogodnim SNAr uslovima (kisela kataliza, npr., u prisustvu HCl; ili bez katalize) ili stanardnim uslovima reakcije kuplovanja (kao što su Buchwald-Hartwig aminacija, npr., u prisustvu katalizatora paladijuma (npr., [(2-di-cikloheksilfosfino-3,6-dimetoksi-2’,4’,6’-triizopropil-1,1’-bifenil)-2-(2’-amino-1,1’-bifenil)]paladijum(II) metanesulfonata) i baze (npr., karbonata ili butoksida)) da bi se dobilo jedinjenje 13. Jedinjenje formule 14 može biti sintetizovano kuplovanjem sa halo grupom (Hal<6>) 13 sa vinil reagensom (npr., pinakol estar vinil boronske kiseline) pod standarnim uslovima reakcije kuplovanja (kao što je Suzukijeva reakcija kuplovanja, npr., u prisustvu katalizatora paladijuma (npr., 1,1’-bis(dicikloheksilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(II)) i baze (npr., bikarbonata ili karbonata)). Vinil grupa u jedinjenju 14 može biti oksidaciono cepana da se dobije aledehid formule 15 u prisustvu pogodnih reagenesa kao što je, OsO4i NaIO4ali bez ograničenja samo na njih. Zatim jedinjenja formule 16 mogu biti dobijena reduktivnom aminacijom između jedinjenja formule 15 i amina HN(R<c>)2u pogodnom rastvaraču kao što su THF ili DCM korišćenjem redukcionog sredstva kao što je, natrijum triacetoksiborohidrid, ali bez ograničenja samo na njega, opciono u prisustvu baze kao što je DIPEA.
Šema 3
[0126] Jedinjenja formule 21 mogu biti dobijena korišćenjem postupaka kao što je istaknuto na šemi 4. Aromatični amini fomrule 17 mogu selektivno reagovati sa halo grupom (Hal<7>) jedinjenja 18 pod pogodnim SNAr uslovima (katalizovano kiselinom, npr., u prirustvu HCl; ili nekatalizovano) ili pogodnim uslovima reakcije selektivnog kuplovanja (kao što je Buchwald-Hartwig aminacija, npr., u prisustvu paladijuma kao katalizatora (npr., [(2-di-cikloheksilfosfino-3,6-dimetoksi-2’,4’,6’-triizopropil-1,1’-bifenil)-2- amino-1,1’-bifenil)]paladijum(II) metansulfonata) i baze (npr., karbonata ili butoksida)) da bi se dobila jedinjenja formula 19. Halogenid (Hal<8>) u jedinjenjima formule 19 može biti kuplovan sa jedinjenjima formule 20, u kojima je M boronska kiselina, boronski estar ili odgovarajući supstituisani metal [npr., M je B(OR)2, Sn(Alkil)4, ili Zn-Hal], pod uslovima Suzuki kuplovanja (npr., u prisustvu katalizatora paladijuma i pogodne baze) ili uslovima Stille kuplovanja (npr., u prisustvu katalizatora paladijuma), ili uslova Negishi kuplovanja (npr., u prisustvu katalizatora paladijuma) da bi se dobili derivati formule 21. Alternativno, jedinjenje formule 20 može biti ciklični amin (u kome M je H i vezan za azot amina u prstenu Cy) i kuplovanje aril halogenida formule 19 sa cikličnim aminom formule 18 može biti izvedno pod pogodnim uslovima Buchwald-Hartwigove aminacije (npr., u prisustvu katalizatora paladijuma i baze kao što je natrijum terc-butoksid).
Šema 4
[0127] Alternativno, jedinjenja formule 21 mogu biti pripremljena pomoću reakcionih sekvenci istaknutih na šemi 5. Kuplovanje aromatičnih halogenida formule 17 sa jedinjenjima formule 20 mogu biti postignuta pomoću sličnih uslova kao što je opisano na šemi 4 (npr. korišćeni uslovi za kuplovanje jedinjenja formule 19 sa jedinjenjima formule 20) da bi se dobili aromatični amini formule 22, koji mogu reagovati sa halo grupom (Hal<7>) jedinjenja formule 18 pod pogodnim SNAr uslovima ili pogodnim uslovima selektivne reakcije kuplovanja kao što je opisano u šemi 4 da bi se dobila jedinjenja formule 21.
Šema 5
III. Upotrebe jedinjenja
[0128] Jedinjenje prema prikazanom opisu mogu inhibirati aktivnost interakcije PD-1/PD-L1 protein/protein, i prema tome, su korisni u lečenju bolesti ili poremećaja u vezi sa aktivnošću PD-1 i bolesti i poremećaja u vezi sa PD-L1 uključujući njegove reakcije sa ostalim proteinima kao što su PD-1 i B7-1 (CD80). U izvesnim izvođenjima, jedinjenja prema prokazanom opisu, ili njihove farmaceutski prihvatljve soli ili stereoizomeri, su korisne za terapeutsko davanje da bi se pospešio imunitet kod kancera ili hroničnih infekcija, uključujući poboljšavanje odgovora na vakcinaciju. U nekim izvođenjima, Prikazani opis obezbeđuje jedinjenja i kompozicije za upotrebu u postupku inhibiranja interakcije PD-1/PD-L1 protein/protein. Postupak obuhvata davanje pojedincu ili pacijentu jedinjenja formule ili (I) ili bilo koje formule kako je ovde opisano, ili jedinjenja kao što je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomera. Jedinjenja prema pronalasku mogu biti korišćena sama, ili u kombinaciji sa drugim sredstvima ili terapijama ili kao adjuvant ili neoadjuvant za lečenje bolesti ili poremećaja, uključujući kancer ili infektivne bolesti. Za ovde opisane upotrebe, bilo kog od opisanih jedinjenja, uključujući bilo koje njihovo izvođenje, mogu biti korišćeni.
[0129] Jedinjenja prema prikazanom opisu inhibiraju interakciju PD-1/PD-L1 protein/protein, dovodeći do blokade PD-1 puta. blokada PD-1 može pospešiti imuni odgovor na ćelije kancera i infektivne bolesti kod sisara, uključujući ljude. U nekim izvođenjima, prikazani opis obezbeđuje lečenje pojedinaca ili pacijenata in vivo pomoću jedinjenja formule ili (I) ili soli ili njegovog stereoizomera tako da je inhibiran rast kancerogenih tumara. Jedinjenje formule ili (I) ili bilo koje od ovde opisanih formula kako je ovde opisano, ili jedinjanja koja je navedeno u bilo kom od zahteva i kao je ovde opisano, ili njihove soli ili stereoizomera, može biti korišćeno da inhibira rast kanceroznih tumora. Alternativno, jedinjenje formule ili (I) ili bilo koje of formule kako je ovde opisano, ili jedinjenja kako je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njegove soli ili stereoizomera, može biti korišćeno zajedno sa drugim sredstvima ili stanardnim tretmanima za kancer, kao što je dole opisano. U jednom izvođenju, prikazani opis obezbeđuje jedinjenja i kompozicije za upotrebu u postupku za inhibiciju rasta ćelija tumora in vitro. Postupak obuhvata dovođenje u kontakt ćelija tumora in vitro sa jedinjenjem formule ili (I) ili bilo kojih ovde opisanih formula, ili jedinjenja kao što je navedeno u bilo kom od patentnih zahteva i kako je ovde opisano, ili njegove soli ili stereoizomera. U još jednom izvođenju, prikazani opis obezbeđuje jedinjenja i kompozicije za upotrebu u postupku inhibiranja rasta ćelija tumora kod pojedinca ili pacijenta. Postupak obuhvata davanje pojedincu ili pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja formule ili (I) ili bilo kojih formula kako je ovde opisano, ili jedinjanja koje je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njegove soli ili stereoizomera.
[0130] U nekim izvođenjima, obezbeđena su jedinjenja i kompozicije za upotrebu u postupku lečenja kancera. Postupak obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule ili (I) ili bilo koje od formula kako je ovde opisano, jedinjenja kako je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njegove soli. Primeri kancera uključuju one čiji rast može biti inhibiran pomoću jedinjenja prema opisu i kancera tipično koji reaguju na imunoterapiju.
[0131] Primeri kancera koji se leče pomoću jedinjenja prema prikazanom opisu, uključuju ali bez ograničenjam kancer kostiju, kancer pankreasa, kancer kože, kancer glave i vrata, kutanozni ili intraokularni maligni melanom, kancer uterusa, kancer jajnika, rektalni kancer, kancer analnog regiona, kancer želudca, kancer testisa, kancer uterusa, karcionom falopijanovih tuba, karcionom endometrijuma, kancer endometrijuma, karcionom cerviksa, karcinom vagine, karcinom vulve, Hodžkinsovu bolest, ne-Hodžkinov limfom, kancer ezofagusa, kancer tankog creva, kancer endokrinog sistema, kancer tiroidne žlezde, kancer paratiroidne železde, kancer nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, kancer uretre, kancer penisa, hornične ili akutne leukemije uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju, hroničnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, čvrste tumore u detinjstvu, limfocistični lmfom, kancer bešike, kancer bubrega ili uretre, karcionom bubrežne karlice, neoplazmu centralnog nervnog sistema (CNS), primarni CNS limfom, angiogenezu tumoru, tumor kičmene moždine, gliom moždanog stabla, adenom hipofize, Kapošijev sarkom, epidermoidni kancer, kancer skvamoznih ćelija, limfom T -ćelija, kancere izazvane životnom sredinom ukljućujući one izazvane azbestom, i kombinacije pomenutih kancera. Jedinjenja prema prikazanom opisu su takođe korisna u lečenju metastatskih kancera, naročito metastatskih kancera koji eksprimuju PD-L1.
[0132] U nekim izvođenjima, kanceri koji se leče sa jedinjenjima prema prikazanom opisu uključuju melanome (npr., metastatski maligni melanom), kancer bubrega (npr. karcionom bistrih ćelija), kancer prostate (npr. hormonski refraktorni adenokarcinom prostate), kancer grudi, kancer debelog creva i kancer pluća (npr. kancer nemalih ćelija pluća). Dodatno, opis uključuje refraktorne ili rekurentne malignitete čiji rast može biti inhibiran pomoću jedinjenja prema opisu.
[0133] U nekim izvođenjima, kanceri koji se leče pomoću jedinjenja prema prikazanom opisu uključuju. ali bez ograničenja čvrste tumore (npr., kancer prostate, kancer debelog creva, kancer ezofagusa, kancer endometrijuma, kancer jajnika, kancer uterusa, kancer bubrega, kancer jetre, kancer pankreasa, kancer želudca, kancer grudi, kancer pluća, kancer glave i vrata, kancer tiroidee, glioblastom, sarkom, kancer bešike, itd.), hematološki kanceri (npr., limfom, leukemija kao što je akutna limfoblastična leukemija (ALL), akutna mijegenozna leukemija (AML), hronična limfocitna leukemija (CLL), hronična mijelogenozna leukemija (CML), DLBCL, limfom mantle (plašt) ćelija, ne-Hodžkinov limfom (uključujući povratni ili refraktorni NHL i rekurentni folikularni), Hodžkinov limfom ili višestruki mijelom) i kombinacije pomenutih kancera.
[0134] Blokada PD-1 puta sa jedinjenjima prema prilkazanom opisu mogu biti takođe korišćeni za lečenje infekcija kao što su virusne, bakterijske, gljivične i parazitne infekcije. Prikazani opis obezbeđuje jedinjenja i kompozicije za upotrebu u postupku lečenja infekcija kao što su virusne infekcije. Postupak obuhvata davanje pacijentu kome je potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja prema formuli ili (I) ili bilo kojoj od formula kako je ovde opisano, jedinjenja koje je navedeno u bilo kom od patetnih zahteva i ovde opisano, njegove soli. Primeri virusa koji izazivaju infekcije koji se lečene postupima prema ovom opisu uključuju, ali bez ograničenja, humani imunodeficijentni virus, humani papilomavirus, grip, viruse hepatitisa A, B, C ili D , adenovirus, poksvirus, viruse herpes simpleks, humani citomegalovirus, virus ozbiljnog akutnog resporatornog sindroma, ebola virus, i virus morbila (malih boginja). U nekim izvođenjima, virusi koji izazivaju infekcije koje se leče jedinjenjima i kompozicijama prikazanog opisa obuhvataju, ali bez ograničenja, hepatitis (A, B, ili C), virus herpesa (npr., VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II, i CMV, Epstajn-Barov virus), adenovirus, virus gripa, flaviviruse, ehovirus, rinovirus, koksaki virus, kornavirus, respiratorni sincitilacioni virus, virus zauški, rotavirus, virus malih boginja, virus rubeole, parvovirus, virusvakcinije , HTLV virus, virus denge, papilomavirus, virus moluska, poliovirus, virus besnila, JC virus i virus arbovirusnog encefalitisa.
[0135] Prikazani opis obezbeđuje jedinjenja i kompozicije za upotrebu u postupku lečenja bakterijskih infekcija. Postupak obuhvata davanje pacijentu kome je potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule ili (I) ili bilo koje formule kako je ovde opisano, jedinjenja kao što je navedeno u bilo kom od patentnih zahteva i ovde opisana ili njegove soli. Neograničavajući primeri patogenih bakterija koje izazivaju infekcije koje se leče postupcima prema opisu obuhvataju klamidiju, bakterije rikecije, mikobakterije, stafilokoke, streptokoke, pneumonokoke, meningokoke i konokoke, klebsielu, proteus, seratia, pseudomonas, legionelu, difteriju, salmonelu, bacile, koleru, tetanus, botulizam, antraks, kugu, leptospirozu, i bakteriju Lajmske bolesti.
[0136] Prikazani opis obezbeđuje jedinjenja i kompozicije za upotrebu postupka z upotrebu u postupku lečenja gljivičnih infekcija. Postupak obuhvata davanje pacijentu kome je potrebno, terapeutski efiksane količine jedinjenja formule ili (I) ili bilo koje od formula kako je ovde opisano, jedinjenja
4
kako je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njegove soli. Neograničavajući primeri patogenih gljiva koji izazivaju infekcije koje se leče postupcima prema opisu obuhvataju kandidu (albikans, krusei, glabrata, tropicalis, itd.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, itd.), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis i Histoplasma capsulatum.
[0137] Prikazani opis obezbeđuje jedinjenja i kompozicije za upotrebu u postupku lečenja parazitnih infekcija. Postupak obuhvata davanje pacijentu kome je potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule ili (I) ili bilo koje od formula kako je ovde opisano, jedinjanja koje je navedeno u bilo kom od zahteva i kako je ovde opisano, ili njegove soli. Neograničavajući primeri patogenih parazita koji izazivaju infekcije koje se leče sa jedinjenjeima i kompozicijama prema opisu obuhvataju Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toksoplasma gondi, i Nippostrongylus brasiliensis.
[0138] Izrazi "pojedinac" ili "pacijent," korišćeni zamenjivo, odnose se na bilo koju životinju, uključujući sisara, poželjno miša, pacova, drugih glodara, zečeva, pasa, mačaka, svinja, stoke, ovca, konja, ili primata i najpoželjnije ljudi.
[0139] Fraza "terapeutski efikasna količina" odnosi se na količinu aktivnog jedinejnja ili farmaceutskog sredstva koje izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, životinji, pojedincu ili čoveku koji je viđen od strane istraživača, vaterinara, lekara ili drugog kliničara.
[0140] Kako je ovde korišćeno, izraz "lečenje" ili "tretman" odnosi se na jedno ili više (1) inhibiranje bolesti; npr., inhibiranje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji je iskusio ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti stanja ili poremećaja (tj., zaustavljanje daljeg razvijanja patologije i/ili simptomatologije); i (2) ublažavanje bolesti; npr., ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji je okusio ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj., preokretanje patologije i/ili simptomatologije) kao što je smanjenje ozbiljnosti bolesti.
[0141] U nekim izvođenjima, jedinjenja prema pronalasku su korisni u sprečavanju ili smanjenju razvijanja bilo koje bolesti na koju se ovde poziva; npr., sprečavanja ili smanjenje rizika od razvijanja bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji ima predispoziciju za bolest, stanje ili poremećaj ali nije razvio ili pokazao patologiju ili simptomatologiju bolesti.
Kombinovane terapije
[0142] Ćelijski rast kancera i preživljavanje mogu biti pod uticajem višestrukih signalnih puteva. Prema tome, korisno je kombinovati različite inhibitore enzima /proteina/receptora, ispoljavanjem različitih preferenci prema metama koje moduliraju u lečenju takvih stanja. Ciljanje više od jednog signalnog puta (ili više od jednog biološkog molekula uključenog u dati signalni put) može smanjiti verovatnoću otpornosti na lek koja nastaje u ćelijskoj populaciji, i/ili smanjuje toksičnost lečenja.
[0143] Jedinjenja prema prikazanom opsiu mogu biti korišćena u kombinaciji sa jednim ili više drugih inhibitora enzima /proteina/receptora inhibitora eza lečenje bolesti, kao što su kancer ili infekcije. Primeri kancera uključuju čvrste tumore i tečne tumore, kao što su kanceri krvi. Primeri infekcija uključuju virusne infekcije, bakterijske infekcije, glivične infekcije ili parazitne infekcije. Na primer, jedinjenja prema prikazanom opisu mogu biti kombinovana sa jednim ili više inhibitora sledećih kinaza za lečenje kancera: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-kinase, fosforilase kinase, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK i B-Raf. U nekim izvođenjima, jedinjenja prema prikazanom opisu mogu biti kombinovana sa jednim ili više sledećih inhibitora za lečenje kancera ili infekcija . Neograničavajući primeri koji mogu biti kombinovani sa jedinjenjima prema prikazanom pronalasku za lečenje kancera i infekcija uključuju FGFR inhibitor (FGFR1, FGFR2, FGFR3 ili FGFR4, npr., INCB54828, INCB62079 i INCB63904), JAK inhibitor (JAK1 i/ili JAK2, npr., ruksolitinib, barikitinib ili INCB39110), IDO inhibitor (npr., epakadostat i NLG919), LSD1 inhibitor (npr., INCB59872 i INCB60003), TDO inhibitor, PI3K-delta inhibitor, PI3K-gama inhibitor kao što je PI3K-gama selektivni inhibitor (npr., INCB50797), Pim inhibitor, CSFIR inhibitor, TAM receptor tirozin kinaza (Tyro-3, Axl, i Mer), inhibitor angiogeneze, inhibitor receptora interleukina i, bromo i inhibitori ekstra terminalni članova porodice (na primer, inhibitori bromodomena ili BET inhibitori kao što su INCB54329 i INCB57643) i antagonist adenozin receptora ili njihove kombinacije.
[0144] Jedinjenje prema prikazanom opisu mogu biti korišćena u kombinaciji sa jednim ili više imunih inhibitora kontrolnih tačaka. Primeri imunih inhibitora kontrolnih tačaka uključuju inhibitore protiv imunih kontrolnih tačaka kao što su CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gama, TAM, arginaza, CD137 (takođe poznat kao 4-1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 i PD-L2. U nekim izvođenjima, molekul imune kontrolne tačke je stimulatorni molekul kontrolne tačke izabran između CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR id CD137. U nekim izvođenjima, molekul imune kontrolne tačke je inhibitorni molekul kontrolne tačke izabran između A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, i VISTA. U nekim izvođenjima, ovde obezbeđena jedinjanja mogu biti korišena u kombinaciji sa jednim ili više sredstava izabranih između KIR inhibitora, TIGIT inhibitora, LAIR1 inhibitora, CD160 inhibitora, 2B4 inhibitora i TGFR beta inhibitora.
[0145] U nekim izvođenjima, inhibitor imunog molekula kontrolne tačke je anti-PDl antitelo, anti-PD-Ll antitelo, ili anti-CTLA-4 antitelo.
[0146] U nekim izvođenjima, inhibitor imunog molekula kontrolne tačke je inhibitor PD-1, npr., anti-PD-1 monoklonalno antitelo. U nekim izvođenjima, anti-PD-1 monoklonalno antitleo je nivolumab, pembrolizumab (takođe poznat kao MK-3475), pidilizumab, SHR-1210, PDR001, ili AMP-224. U nekim izvođenjima, anti-PD-1 monoklonalno antitleo je nivolumab ili pembrolizumab. U nekim izvođenjima, anti-PDl antitelo je pembrolizumab. U nekim izvođenjima, anti PD-1 antitelo je SHR-1210.
[0147] U nekim izvođenjima, inhibitor imunog molekula kontrolne tačke je inhibitor PD-L1, npr., anti-PD-Ll monoklonalno antitelo. U nekim izvođenjima, anti-PD-Ll monoklonalno antitelo je BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (takođe poznat kao RG7446), ili MSB0010718C. U nekim izvođenjima, anti-PD-Ll monoklonalno antitelo je MPDL3280A ili MEDI4736.
[0148] U nekim izvođenjima, inhibitor imunog molekula kontrolne tačke je inhibitor CTLA-4, npr., anti-CTLA-4 antitelo. U nekim izvođenjima, anti-CTLA-4 antitelo je ipilimumab.
[0149] U nekim izvođenjima, inhibitor imunog molekula kontrolne tačke je inhibitor LAG3, npr., anti-LAG3 antitelo. U nekim izvođenjima, anti-LAG3 antitelo je BMS-986016 ili LAG525.
[0150] U nekim izvođenjima, inhibitor imunog molekula kontrolne tačke je inhibitor GITR, npr., anti-GITR antitelo. U nekim izvođenjima, anti-GITR antitelo je TRX518 ili MK-4166.
[0151] U nekim izvođenjima, inhibitor imunog molekula kontrolne tačke je inhibitor OX40, npr., anti-OX40 antitelo ili OX40L fuzioni protein. U nekim izvođenjima, anti-OX40 antitelo je MEDI0562. U nekim izvođenjima, OX40L fuzioni protein je MEDI6383.
[0152] Jedinjenja prema prikazanom opisu mogu biti korišćena u kombinaciji sa jednim ili više sredstava za lečenje bolesti kao što je kancer. U nekim izvođenjima, sredstvo je alkilirajuće sredstvo, inhibitor proteazoma, kortikosteroid, imi imunomodulatorno sredstvo. Primeri alkilirajućeg sredstva uključuju ciklofosfamid (CY), melfalan (MEL), i bendamustin. U nekim izvođenjima, inhibitor proteazoma je karfilzomib. U nekim izvođenjima, kortekosteroid je deksametazon (DEX). U nekim izvođenjima, imunomodulatorno sredstvo je lenalidomid (LEN) ili pomalidomid (POM).
[0153] Jedinjenja prema prikazanom opisu mogu dalje biti korišćena u kombinaciji sa drugim postupcima za lečenje kancera, na primer hemoterapijom terapijom zračenja, ciljanom terapijom tumora, pomoćnom terapijom, imunoterapijom ili hiruški. Primeri imunoterapije uključuju lečenje citokinima (npr., interferonima, GM-CSF, G-CSF, IL-2), CRS-207 imunoterapiju, vakcinu protiv kancera, monoklonalno antitelo, usvojeni prenos T ćelija, onkolitičke viroterapije i imunomodulaciju malih molekula, uključujući talidomid ili inhibitor JAK1/2 i slično. Jedinjenja mogu biti davana u kombinaciji sa jednim ili više lekova protiv kancera, kao što su hemoterapeutici. Primeri hemoterapeutika uključuju bilo koji od: abareliks, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, allopurinol, altretamin, anastrozol, arsenik trioksid, asparaginazu, azacitidin, bevacizumab, beksaroten, barikitinib, bleomicin, bortezombi, bortezomib, intravenski busulfan, oralni busulfan, kalusteron, kapecitabin, karboplatin, karmustin, cetuksimab, hlorambucil, cisplatin, kladribin, klofarabin, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, natrijum dalteparin , dasatinib, daunorubicin, decitabin, denileukin, denileukin diftitoks, deksrazoksan, docetaksel, doksorubicin, dromostanolon propionat, eculizumab, epirubicin, erlotinib, estramustin, etoposid fosfat, etopozi, eksemestan, fentanil citrat, filgrastim, floksuridi, fludarabin, fluorouracil, fulvestrant, gefitinib, gemcitabin, gemtuzumab ozogamicin, goserelin acetat, histrelin acetat, ibritumomab tiuksetan, idarubicin, ifosfamid, imatinib mezilat, interferon alfa 2a, irinotekan, lapatinib ditozilat, lenalidomid, letrozol, leukovorin, leuprolid acetat, levamizol, lomustin, mekloretamin, megestrol acetat, melfalan, merkaptopurin, metotreksat, metoksalen, mitomicin C, mitotan, mitoksantron, nandrolon fenpropionat, nelarabin, nofetumomab, oksaliplatin, paclitaksel, pamidronat, panitumumab, pegaspargaza, pegfilgrastim, pemetreked dinatrijum, pentostatin, pipobroman, plikamicin, prokarbazin, kvinakrin, rasburikaze, rituksimab, ruksolitinib, sorafenib, streptozocin, sunitinib, sunitinib maleat, tamoksifen, temozolomid, tenipozid, testolakton, talidomid, tiogvanin, tiotepa, topotekan, toremifen, tozitumomab, trastuzumab, tretinoin, uracil mustard, valrubicin, vinblastin, vinkristin, vinorelbin, vorinostat i zoledronat.
[0154] Druga sredstva protiv kancera obuhvataju lekove na bazi antitela kao što su trastuzumab (Herceptin), antitela na kostimulatorne molekule kao što je CTLA-4 (npr., ipilimumab), 4-1BB, antitela na PD-1 iPD-L1, ili anitela na citokine (IL-10, TGF-β, etc.). Primeri antitela na PD-1 i/ili PD-L1 koja mogu biti kombinovana sa jedinjenjima prema prikazanom opsu za lečenje kancera ili infekcija kao što su virusne, bakterijske, gljivične i parazitne infekcije uključuju, ali nisu ograničena na, nivolumab, pembrolizumab, MPDL3280A, MEDI-4736 i SHR-1210.
4
[0155] U nekim izvođenjima, antikancerozno sredstvo je alkilirajuće sredstvo, inhibitor proteazoma, kortikosteroid, ili imunomodulatorno sredstvo. Primeri alkilirajućeg sredstva uključuju ciklofosfamid (CY), melfalan (MEL), i bendamustin. U nekim izvođenjima, inhibitor proteazoma je karfilzomib. U nekim izvođenjima, kortikosteroid je deksametazon (DEX). U nekim izvođenjima, imunomodulatorno sredsto je lenalidomid (LEN) ili pomalidomid (POM).
[0156] Jedinjenja prema formuli ili (I) ili prema bilo kojoj od formula kako je ovde opisano, jedinjenje koje je navedeno u bilo kom od patentnih zahteva i ovde je opisano, ili njegova so, stereoizomer može biti korišćeno u kombinaciji sa imunim inhibitorom kontrolne tačke za lečenje kancera i virusnih infekcija.
[0157] Primeri imunih inhibitora kontrolne tačke uključuju inhibitore protv imunih molekula kontrolne tačke kao što su CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gama, TAM, arginaza, CD137 (takođe poznat kao 4-1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 i PD-L2. U nekim izvođenjima, imuni molekul kontrolne tačke je stimulatorni molekul kontrolne tačke izabran između CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR i CD137. U nekim izvođenjima, imuni molekul kontrolne tačke je inhibitorni molekul kontrolne tačke izabran između A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, i VISTA. U nekim izvođenjima, ovde obezbeđena jedinjenja mogu biti korišćena u kombinaciji sa jednim ili više sredstava izabranih između KIR inhibitora, TIGIT inhibitora, LAIR1 inhibitora, CD160 inhibitora, 2B4 inhibitora i TGFR beta inhibitora.
[0158] U nekim izvođenjima, inhibitor imunog molekula kontrolne tačke je anti-PDl antitelo, anti-PD-Ll antitelo, ili anti-CTLA-4 antitelo.
[0159] U nekim izvođenjima, inhibitor imunog molekula kontrolne tačke je inhibitor PD-1, npr., anti-PD-1 monoklonalno antitelo. U nekim izvođenjima, anti-PD-1 monoklonalno antitelo je nivolumab, pembrolizumab (takođe poznat kao MK-3475), pidilizumab, SHR-1210, PDR001, ili AMP-224. U nekim izvođenjima, anti-PD-1 monoklonalno antitelo je nivolumab ili pembrolizumab. U nekim izvođenjima, anti-PDl antitelo je pembrolizumab.
[0160] U nekim izvođenjima, inhibitor imunog molekula kontrolne tačke je inhibitor PD-L1, npr., anti-PD-Ll monoklonalno antitelo. U nekim izvođenjima, anti-PD-Ll monoklonal antitelo je BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (takođe poznat kao RG7446), ili MSB0010718C. U nekim izvođenjima, anti-PD-Ll monoklonal antitelo je MPDL3280A ili MEDI4736.
[0161] U nekim izvođenjima, inhibitor imunog molekula kontrolne tačke je inhibitor CTLA-4, npr., anti-CTLA-4 antitelo. U nekim izvođenjima, anti-CTLA-4 antitelo je ipilimumab.
[0162] U nekim izvođenjima, inhibitor imunog molekula kontrolne tačke je inhibitor LAG3, npr., anti-LAG3 antitelo. U nekim izvođenjima, anti-LAG3 antitelo je BMS-986016 ili LAG525.
[0163] U nekim izvođenjima, inhibitor imunog molekula kontrolne tačke je inhibitor GITR, npr., anti-GITR antitelo. U nekim izvođenjima, anti-GITR antitelo je TRX518 ili MK-4166.
[0164] U nekim izvođenjima, inhibitor imunog molekula kontrolne tačke je inhibitor OX40, npr., anti-OX40 antitelo ili OX40L fuzioni protein. U nekim izvođenjima, anti-OX40 antitelo je MEDI0562. U nekim izvođenjima, OX40L fuzioni protein je MEDI6383.
[0165] Jedinjenja prema prikazanom opisu mogu biti dalje korišćena u kombinaciji sa jednim ili više inflamatornih sredstava, steroida, imunosupresora ili terapeutskih antitela .
[0166] Jedinjenja formule ili (I) ili bilo koje od formula kako je ovde opisano, jedinjenje koje je pomenuto u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njegove soli može biti kombinovano sa drugim. imunogenim sredstvom, kao što su ćelije kancera, antigeni prečišćenog tumora (uključujući rekombinantne proteine, peptide i molekule ugljeninih hidrata), ćelije, i transfektovane ćelije sa genima koji kodiraju imune stimulatorne citokine. Neograničavajući primeri vakcina tumora koji mogu biti korišćeni uključuju peptide antigena, melanoma, kao što su peptidi gp100, MAGE antigeni, Trp-2, MARTI i/ili tirozinaza, ili transfektovane ćelije tumora da eksprimuju citokine GM-CSF.
[0167] Jedinjenja formule ili (I) ili bilo koje od formula kako je ovde opisano, jedinjenje kako navedeno u bilo kom od patentih zahteva i ovde opisano, ili njegove soli može biti korišćeno u kombinaciji sa protokolom vakcinacije za lečenje kancera. U nekim izvođenjima, ćelije tumora su transdukovane da eksprimuju GM-CSF. U nekim izvođenjima, vakcine za tumor uključuju proteine iz virusa umešanih u humane kancere kao što su Humani Papilloma Virusi (HPV), Virusi Hepatitisa (HBV i HCV) i Virusi Kapošijevog Herpes Sarkoma (KHSV). U nekim izvođenjima, jedinjaenja prema prikazanom opisu mogu biti korišćena u kombinaciji sa tumor specifičnim antigenima kao što su proteini toplotnog šoka izolovani iz samog tkiva tumora. U nekim izvođenjima, jedinjenja Formula ili (I) ili bilo koje formule koja je ovde opisano, jedinjenje navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njegove soli može biti kombinovano sa imuninizacijom dendritnim ćelijama da se aktiviraju jaki anti-tumorni odgovori.
[0168] Jedinjenja prema prikazanom opisu mogu biti korišćena u kombinaciji sa bispecifičnim makrocikličnim pepetidima koja ciljaju efektorske ćelije za ćelije tumora koje eksprimuju Fe alfa ili Fe. Jeidnjenja prema prikazanom opisu mogu takođe biti kombinovana sa makrolitičkim peptidima koja aktiviraju imuni odgovor domaćina.
[0169] Jedinjenjea prema prikazanom opisu mogu biti korišćena u kombinaciji sa transplantom. u koštanom srži za lečenje različitih tumora hematopoietskog porekla.
[0170] Jedinjenja formule ili (I) ili bilo koje od formula kako je ovde opisano, jedinjenje kako je navedeni u bilo kome od patentih zahteva i ovde je opisano, ili njegove soli koje mogu biti korišćene u kombinaciji sa vakcinama, da stimulišu imuni odgovor na patogene, toksine i njegove antigene. Primeri patogena za koje može ovaj terapeutski prilaz biti naročito koristan, uključuju patogene za koje ne postoji konkuretno efikasna vakcina, ili patogene za koje konvencionalne vakcine su manje od potpuno efikasne. Ovo uključuje, ali nije ograničeno na, HIV, Hepatitis (A, B, & C), grip, Herpes, Giardia, Malarija, Leišmanija, Staphylococcus aureus, Pseudomonas Aeruginosa.
[0171] Virusi koji izazivaju infekcije koji se leče jedinjenjima i kompozicijama prema prikazanom opisu uključuju, ali bez ograničenja humani papilomavirus, grip, viruse hepatitisa A, B, C ili D, adenovirus, poksivirus, viruse herpes simpleksa, humani citomegalovirus, virus ozbiljnog akutnog respiratornog sindroma, ebola virus, virus morbila (malih boginja), herpes virus (npr., VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II, i CMV, Epštejn-Barov virus), flaviviruss, ehovirus, rinovirus, koksaki virus, kornovirus, respiratorni sincicijalni virus, virus zauški, rotavirus, virus morbila (malih boginja), virus rubeole, parvovirus, vakcinija virus, HTLV virus, denga virus, papilomavirus, virus moluski, poliovirus, virus besnila, JC virus i virus arboviralnog encefalitisa.
4
[0172] Patogena bakterija koja izaziva infekcije koja se leči jedinjenjima i kompozicijama koji su obuhvaćeni opisom, ali bez ograničenja samo na njih, klamidija, rikecijske bakterije, mikobakterija, stafilokoke, streptokoke, pneumokoke, meningokoke i konokoke, klebsiela, proteus, seratia, pseudomonas, legionela, difterija, salmonela, bacili, kolera, tetanus, botulizam, antraks, kuga, leptospiroza, ibakterija Lajmske bolesti.
[0173] Patogene gljive koje izazivaju infekcije koje se leče jedinjenjima i kompozicijama prema opisu, ali bez ograničenja samo na, kandidu (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, itd.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis i Histoplasma capsulatum.
[0174] Patogeni paraziti koji izazaviaju infekcije koje se leče jedinjenjima i kompozicijama prema opisu uključuju, ali bez ogranićenja samo na njih, Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toksoplasma gondi, i Nippostrongylus brasiliensis.
[0175] Kada je davano više od jednog farmaceutskog sredstva pacijentu, oni mogu biti davani simultano, odvojeno, sekvencijalno ili u kombinaciji (npr., za više od dva sredstva).
IV. Formulacija, dozni oblici i davanje
[0176] Kada su korišćeni kao farmaceutska sredstva, jedinjenja prema prikazanom opisu mogu biti davana u obliku farmaceutskih kompozicija. Prema tome prikazani opis obezbeđuje kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule ili (I) ili bilo koje formule kako je ovde opisano, jedinjenje kako je navedeno u bilo kom od patentih zahteva i kako je ovde opisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili bilo kog njegovog izvođenja, i bar jednan farmaceutki prihvatljivi nosač ili ekscipijent. Ove kompozicije mogu biti pripremljene na način dobro poznat u farmaceutskoh oblasti i mogu biti davane različitim putevima, u zavisnosti da li je indikovan lokalni ili sitemski tretman i u zavisnosti od oblasti koja se leči. Davanje može biti lokalno (uključujući transdermalni, epidermalni, oftamološki i preko mukoznih membrana uključujući intranazalno, vaginalno i rektalno davanje), pulmonarno (npr., inhalacijom ili insuflacijom prahova ili aerosola, uključujući nebulizator; intratrahealno ili intranazalno), oralno ili parenteralno. Parenteralno davanje uključuje intravensko, intraarterijsko, supkutanozno, intraperitonealno intramuskularno ili injekcijom ili infuzijom; ili intrakranijalno, npr., intrahelnim ili intraventrikularnim, davanjem. Parenteralno davanje može biti u obliku pojedinačne bolusne doze, ili može biti, npr., kutanoznom perfuzionom pumpom. Farmaceutske kompozicije za lokalno davanje mogu uključivati transdermalne flastere, masti, losione, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, tečnosti i prahove. Konvencionalni farmaceutski nosači, vodene, praškaste ili uljane baze, sredstva za zgušnjavanja i slično mogu biti neophodna ili pogželjna.
[0177] Ovaj pronalazak takođe uključuje farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivno sredstvo, jedinjenja prema prikazanom opisu ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutskih prihvatljivih nosača ili ekscipijenata. U nekim izvođenjima, kompozicija je pogodna za lokalno davanje. U dobijanju kompozicija prema pronalasku, aktivni sastojak je tipično pomešan sa ekscipijentom, razblaženim sa ekscipijentom ili ugrađen u takav nosač u obliku , npr., kapsule, kesice, papira, ili drugog suda. Kada ekscijent služi kao razblaživač, može biti , polučvrst, ili tečni materijal, koji
4
deluje kao prenosilac, nosač ili medijum za aktivni nosač. Prema tome, kompozicije mogu biti u obliku tableta, pilula, prahova, lozengi, vrećica, skrobnih kapsula, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (kao čvrste supstance ili vodenog medijuma), masti sadrže, npr.,do 10% masenih aktivnog jedinjenja, meke ili tvrde želatisnke kapsule, supozitorije, sterilni injektibilni rastvori i sterilni paketi praška .
[0178] U pripremanju formulacija, aktivno jedinjenje može biti samleveno da bi se obezbedila veličina čestica pre kombinovanja sa drugim sastojcima. Ukoliko je aktivno jedinjenje suštinski nerastvorno, može biti samleveno do veličine čestce manje od 200 meša. Ukoliko je aktivno jedinjenje suštinski vodorastvorno, veličina čestica može biti prilagođena mlevenjem da bi se obezbedia sušitnski jednoobrazna distribucija u formulaciji, npr., oko 40 meša.
[0179] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti mlevena pomoću postupaka za melevenje kao što su vlažno mlevenje da bi se dobile čestice odgovarajuće veličine za obrazovanje tableta i za druge tipove formulaciija. Preparati lepo sprašenih (nanočestice) jedinjenja prema pronalasku mogu biti pripremljeni poznatim postupcima u ovoj oblasti videti, npr., WO 2002/000196.
[0180] Neki primeri pogodnih ekscipijenata uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, skrobove, guma akciju, kalcijum fosfat, alginate, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, vodu, sirup i metil celulozu. Formulacije mogu dodatno uključivati: lubrikanse kao što je talk, magnezijum stearat i mineralno ulje; sredstva za kvašenje; sredstva za emulgovanje i suspendovanje; sredstva za održavanje kao što su metil-i propilhidroksibenzoati; sredstva za zaslađivanje; i sredstva za davanje ukusa. Kompozicije prema pronalasku mogu biti formulisane tako da obezbeđuju brzo, održano ili odloženo oslobađanje aktivnog sredstva posle davanja pacijentu korišćenjem postupaka pozantih u ovoj oblasti.
[0181] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži silifikovanu mikrokrisalnu celulozu (SMCC) i bar jedno ovde opisano jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U nekim izvođenjima, silifikovana mikrokristalna celuloza sadrži oko 98% mikrokristalne celuloze i oko 2% silicijum dioksida mas/mas.
[0182] U nekim izvođenjima, kompozicija je kompozicija sa odloženim oslobađanjem koja sadrži bar jedno ovde opisano jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i bar jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent. U nekim izvođenjima, kompozicija sadrži bar jedno ovde opisano jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i bar jednu komponentu izabranu između mikrokristalne celuloze, lmonohidrata laktoze, hidroksipropil metilceluloza i polietilen oksida. U nekim izvođenjima, kompozicija sadrži bar jedno ovde opisano jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i mikrokristalnu celulozu, monohidrat laktoze i hidroksipropil metilceluloze. U nekim izvođenjima, kompozicija sadrži bar jedno ovde opisano jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i mikrokristalnu celulozu, monohidrat laktoze i polietilen oksid. U nekim izvođenjima, kompozicija dalje sadrži magenzijum stearat ili silicijum dioksid. U nekim izvođenjima, mikrokristalna celuloza je Avicel PH102™. U nekim izvođenjima, monohidrat laktoze je Fast-flo 316™. U nekim izvođenjima, hidroksipropil metilceluloza je hidroksipropil metilceluloza 2208 K4M (npr., Methocel K4 M Premier™) i/ili hidroksipropil metilceluloza 2208 K100LV (npr., Methocel K00LV™). U nekim izvođenjima, polietilen oksid je polietilen oksid WSR 1105 (npr., Polyox WSR 1105™).
4
[0183] U nekim izvođenjima, postupak vlažne granulacije je korišćen da se proizvede kompozicija. U nekim izvođenjima, korišćen je postupak suve granulacije da se proizvede kompozicija.
[0184] Kompozicije mogu biti formulisane u jediničnom doznom obliku, svaka doza sadrži od oko 5 do oko 1,000 mg (1 g), uobičajenije oko 100 mg do oko 500 mg, aktivnog sredstva. U nekim izvođenjima, svaka doza sadrži oko 10 mg aktivnog sredstva. U nekim izvođenjima, svaka doza sadrži oko 50 mg aktivnog sredstva. U nekim izvođenjima, svaka doza sadrži oko 25 mg aktivnog sredstva. Izraz "jedinični dozni oblici" odnosi se na fizički diskretne jedinice pogodne za jednoobrazne doze za humane subjekte i druge sisare, svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivnog materijala izračunatu da proizvede željeni terapeutski efekat, u vezi sa pogodnim farmaceutskim ekscipijentom.
[0185] Komponente korišćene za formulisanje farmaceutskih kompozicija su visoke čistoće i suštinski su bez potencijalno štetnih zagađivača (npr., na primer National Food grade, generalno bar analitičke čistoće, i određenije bar farmaceutske čistoće). Posebno za humano korišćenje, kompozicija je poženo formulisana pod standardima dobre proizvođačke prakse kao što je definisano u primenjivim odredbama U.S. Food and Drug Administration. Na primer, pogone formulacije mogu biti sterilne i/ili suštinski izotonične i/ili u potpunoj saglasnosti sa odredbama dobre proizvođačke prakse U.S. Food and Drug Administration.
[0186] Aktivno jedinjenje može biti efikasno u odnosu na široki opseg doza i generalno je davan u terapeutskie efikasnoj količini. Razume se međutim da, količina jedinjenja koje se aktuelno daje će uglavnom biti određena od strane lekara, prema relevantim okolnositima, uključujući stanja koja se leče, izabrani način davanja, jedinjenje koje se daje, godine, masu i odgovor pojedinog pacijenta, ozbiljnost simptoma pacijenta i slično.
[0187] Terapeutska doza jedinjenja prema prikazanom pronalasku može da varira prema, npr., posebnoj upotrebi za koju je lečenje učinjeno, načinu davanja jedinjenja, zdravlju i stanju pacijenta i odluci nadležnog lekara. Odnos ili koncentracija jedinjenja prema pronalasku u farmaceutskoj kompoziciji može varirati u zavisnosti od brojnih faktora uključujući dozu, hemijske karakteristike (npr., hidrofobnost), i način davanja. Na primer, jedinjenja prema pronalasku mogu biti obezbeđena u vodenom rastvoru fiziološkog pufera koji sadrži oko 0.1 do oko 10% mas/v jedinjenja za parenteralno davanje. Neki tipični dozni opsezi od oko 1 μg/kg do oko 1 g/kg telesne mase dnevno. U nekim izvođenjima, dozni opseg je od oko 0.01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne mase dnevno. Doza će verovatno da zavisi od takvih promenjivih i stepena napredovanja bolesti ili poremećaja, celokupnog zdravstvenog statusa određenog pacijenata, relativne biološke efikasnosti izabranog jedinjenja, formulacije ekscipijenata, i njegovog načina davanja. Efikasne doze mogu biti ekstrapolirane iz dozno zavisnih kriva koje potiču od sistema testiranja in vitro ili životinjskih modela.
[0188] Za pripremanje čvrstih kompozicija kao što su tablete, osnovi aktivni sastojak je pomešan sa farmaceutskim ekscipijentom da bi se obrazovala čvrsta kompozicija preformulacije koja sadrži homogenu smešu jedinjenja prema prikazanom pronalasku. Kada se poziva na ove kompozicije preformulacija kao homogene, aktivno sredstvo je tipično dispergovano ravnomerno kroz kompoziciju tako da kompozicija može biti lako podeljeno u jednake efikasne jedinične dozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta preformulacija je zatim podeljena u jedinične dozne oblike gore opisanog tipa koje sadrže od, npr., oko 0.1 do oko 1000 mg aktivnog sredstva prema prikazanom pronalasku.
4
[0189] Tablete ili pilule prema prikazanom pronalasku mogu biti obložene ili na neki drugi način formuliane da se obezbedi dozni oblik koji daje prednost produženom dejstvu. Na primer, tableta ili pilula može sadržati unutrašnju doznu i spoljašnju doznu komponentu, pri čemu je poslednja u obliku „koverte“ preko prethodne. Dve komponente mogu biti odvojene sa entero slojem koji služi da se odupre dezintegraciji u želudcu i omogući unutrašnjoj komponenti da netaktnuta dođe do dvanaestoplačno crevo ili da joj bude odloženo oslobađanje. Različiti materijali mogu biti korišćeni za takve entro slojeve ili obloge, kao što su materijali koji uključuju brojne polimerne kiseline i smeše polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što je šelak, cetil alkohol i celulozni acetat.
[0190] Tečni oblici u kojima takva jedinjanja i kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti ugrađene za davanje oralno ili injekcijom uključuju vodene rastvore, suštinski aromatizovane sirupe, vodene ili uljane suspenzije, i aromatizovane emulzije sa jestivim uljama kao što je ulje semena pamuka, susamovo ulje, kokosovo ulje, ili kikirikijevo ulje, kao i eliksiri i slična farmaceutska sredstva.
[0191] Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju uključuju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihovim smešama i prahovima. Vodene ili čvrste kompozcije mogu sadžati pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijenta kao što je opisano supra. U nekim izvođenjima, kompozicije su davane oralnim ili nazalnim respiratornim putem za lokalne ili sistemske efekte. Kompozicije mogu biti nebulizirane upotrebom internih gasova. Nebulizirani rastvori mogu biti udahnuti direkto iz uređaja za nebulizaciju ili uređaj za nebulizaciju može biti vezan za masku za lice, masku ili mašinu za disanje sa pozitivnim pritiskom. Kompozicije u rastvoru, suspenziji ili prahu, mogu biti davane oralno ili nazalno iz uređaja koji daju formulaciju na odgovarajući način.
[0192] Lokalne formulacije mogu sadržati jedan ili više konvencionalnih nosača . U nekim izvođenjima, masti mogu da sadrže vodu i jedan ili više hidrofobnih nosača izabranih između, npr., tečnog parafina, polioksietilen alkil etra, propilen glikola, belog vazelina, i slično. Kompozicije nosača za kremove mogu biti zasnovane na vodi u kombinaciji sa glicerolom i jednom ili više ostalih komponenti, npr., glicerin monostearatom, PEG-glicerin monostearatom i cetilstearil alkoholom. Gelovi mogu biti formulisani pomoću izopropil alkohola i vode, pogodno u kombinaciji sa drugim komponentama. kao što su, npr., glicerol, hidroksietil celuloza, i slično. U nekim izvođenjima, lokalne formulacije koje sadrže bar oko 0.1, bar oko 0.25, bar oko 0.5, bar oko 1, bar oko 2 ili bar oko 5 mas. % jedinjenja prema pronalasku. Lokalne formulacije mogu biti pogodno spakovane u tube od , npr., 100 g koje su opciono zajedno sa uputstvima za lečenje izabranih indikacija , npr., psorijaze ili drugog stanja kože.
[0193] Količina jedinjenja ili kompozicije koja se daje pacijentu će zavisiti od toga šta se daje, svrhe davanja, kao što je profilaksa ili lečenje, stanja pacijenta, načina davanja i slično. U terapeutskim primenama, kompozicije mogu biti davane pacijetima koji već pate od bolesti u količini dovoljnoj da se leče ili bar parcijalno zaustave simptome bolesti i njene komplikacije . Efikasne doze će zavisiti od stanja bolesti koje se leči kao i od odluke nadležnog lekara i zavisiće od brojnih faktora kao što su ozbiljnost bolesti, godine, težina i opšteg stanja pacijenta i slično.
[0194] Kompozicije davane pacijentu mogu biti u obliku gore opisanih farmaceutskih. Ove kompozicije mogu biti sterilizovane konvencionalnim tehnikama sterilizacije ili mogu biti sterilno proceđene. Vodeni rastvori mogu biti spakovani za upotrebu kao takvi, ili liofilizovani, liofilizovani preparati su bili kombinovani sa sterilnim vodenim nosačem pre davanja. pH preparata jedinjenja tipično je između 3 i 11, poželjnije od 5 do 9 i najpoželjnije od 7 do 8. Razume se da upotreba izvesnih gore navedenih ekscipiejanta, nosača ili stabilizatora će biti rezultat obrazovanja farmaceutskih soli.
4
[0195] Farmaceutska doza jedinjenja prema prikazanom pronalasku može da varira prema, npr., određenoj upotrebu za koju je lečenje namenjeno, načina davanja jedinjenja, zdravlja i stanja pacijenata i procene nadležnog lekara. Odnos ili koncentracija jedinjenja prema pronalasku u farmaceutskoj kompozicije može varirati u zavisnosti od brojnih faktora uključujući dozu, hemijske karakteristike (npr., hidrofobnost), i način davanja. Na primer, jedinjenja prema pronalasku mogu biti obezbeđena u vodenom rastvoru fizološkog pufera koji sadrži oko 0.1 do oko 10% mas/v jedinjenja za parenteralno davanje. Neki tipični dozni opsezi su od oko 1 μg/kg do oko 1 g/kg telesne mase dnevno. U nekim izvođenjima, dozni opseg je od oko 0.01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne mase po danu. Doza je verovatno da zavisi od takvih promenjivih kao što je tip i korak napredovanja bolesti ili poremećaja, celokupni zdravstveni status pacijenta, relativne biološke efikasnosti izabranog jedinjenja, formulacije ekscipijenta i njgovog načina davanja. Efikasne doze mogu biti ekstrapolirane sa doznozavisnih kriva koje potiču iz sistema testiranja in vitro životinjskih modela.
V. Obeležena jedinjenja i postupci testiranja
[0196] Jedinjenje prema prikazanom pronalasku mogu biti dalje korisna u ispitivanju bioloških postupaka kod normalnih i abnormalnih tkiva. Prema tome, još jedan aspekt prikazanog pronalaska odnosi se na obeležena jedinjenja prema pronalasku (radioaktivno obeležena, fluorescentno obeležena, itd.) koja bi bila korisna ne samo u tehnikama snimanja neko takođe i u testovima, i in vitro i in vivo za lokalizaciju i kvantifikaciju PD-1 ili PD-L1 proteina u uzorcima tkiva, uključujući čoveka, i za identifikovanje PD-L1 liganada inhibicionim vezivanje obečeženog jedinjenja. Prema tome, prikazani pronalazak obuhvata PD-1/PD-L1 testove vezivanja koji sadrže takva obeležena jedinjenja.
[0197] Prikazani pronalazak dalje obuhvata izotopski supstituisana jedinjenja prema opisu. "izotopskisupstituisano" jedinjenje je jedinjenje u kome jedan ili više atoma je zamenjeno ili supstitusiano sa atomom koji ima atomsku masu ili masneni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se uobičajeno nalazi u prirodi (tj., javlja se u prirodi). Razume se da "radioaktivno-obeleženo" jedinjenje je jedinjenje koje je ugrađeno u bar jedan izotop koji je radioaktivan (npr., radionuklid). Pogodni radionuklidi ugrađeni u jedinjenja prema prikazanom pronalasku uključuju ali bez ograničenja<3>H (takođe koji se obeležava kao T za tricijum),<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<18>F,<35>S,<36>Cl,<82>Br,<75>Br,<76>Br,<77>Br,<123>I,<124>I,<125>I i<131>I. Radionukidi koji su ugrađeni u trenutna radioaktivno obeležena jedinjenja će zavisiti od specifične primene tog radioatkivo obeleženog jedinjenja. Na primer, za in vitro PD-L1 proteinsko obeležavanje i kompeticione testove, jedinjanja u koja je ugrađen<3>H,<14>C,<82>Br,<125>I,<131>I,<35>S ili će generalno biti najkorisnija. Za primene radioaktivnom snimanja<11>C,<18>F,<125>I,<123>I,<124>I,<131>I,<75>Br,<76>Br ili<77>Br če generalno biti najkorisniji.U nekim izvođenjima radionuklid je izabran iz grupe koju čine<3>H,<14>C,<125>I,<35>S i<82>Br. Sintetski postupci za ugrađivanje radioaktivnih izotopa-u organska jedinjenja su poznati u stanju tehnike.
[0198] Specifično, obeleženo jedinjenje prema pronalasku može biti korišćeno u testovima za odabiranje da bi se identifikovala i/ili procenila jedinjenja. Na primer, novo sintetizovano ili identifikovano jedinjenje (tj., test jedinjenje) koje je obeleženo može biti procenjeno na njegovu sposobnost da se veže za PD-L1 protein praćenjem negovih koncentracionih varijacija kada je u kontaktu sa PD-L1 proteinom, praćenjem njegovog obeležavanja. Na primer, test jedinjenje (obeleženo) može biti procenjeno na njegovu sposobnost da smanji vezivanje za drugo jedinjenja koje je poznato da se veže za PD-L1 protein (tj., standardno jedinjenje). Prema tome, sposobnost testiranog jedinjanja da se natiče sa standarnim jedinjenjem za vezivanje za PD-L1 protein u direktnoj je korelaciji sa njegovim afinitetom vezivanja. Prema tome, u nekim testovima za odabiranje, standarno jedinjenje je obeleženo, a testirana jedinjenja su neobleežena. Prema tome, koncentracija obeleženog standardnog jedinjenje je pračena u cilju procene kompeticije između standarnog jedinjenja i testiranog jedinjenja, i time je utvrđivan relativni afinitet vezivanja testiranih jedinjenja.
VI. Kompleti
[0199] Prikazani opis takođe obuhvata farmaceutske kitove koji su korisni, npr., u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja u vezi sa aktivnošču PD-L1 uključujući njegove interakcije sa ostalim proteinima kao što su PD-1 i B7-1 (CD80), kao što je kancer ili infekcije, koji uključuje jedan ili više kontejnera koji sadrže farmaceutski kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule ili (I), ili bilo koga od njihovih izvođenja. Takvi kompleti mogu dalje uključivati jedan ili više različitih komponenti konvencionalnih farmaceutskih kitova, kao što su, npr., kontejneri kao što je jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, dodatnih kontejnera, itd., kao što će biti očigledno stručnjacima iz ove oblasti. Instrukcije, ili umetci ili etikete, koji pokazuju količine komponenti koje se daju, uputstva za davanje i/ili uputstva za mešanje komponenti, mogu takođe biti uključeni u komplet.
[0200] Pronalazak će takođe biti opisan u više detalja specifičnim primerima. Sledeći primeri su dati samo u svrhe ilustracije, i nije namera da ograniče pronalazak na bilo koji način. Osobe iz struke će lako znati različite nekritične parametre koji mogu biti izmenjeni ili modifikovani da bi se dobili suštinski isti rezultati. Jedinjenja prema primerima je ustanovljeno da inhibiraju aktivnost interakcija PD-1/PD-L1 protein/protein prema bar jednom ovde opisanom testu.
PRIMERI
[0201] Eksperimentalni postupci za jedinjenja prema pronalasku su dole dati. Open Access Preparative LCMS prečišćavanje nekih dobijenih jedinjenja je izvedeno na Waters frakcionom sistemu na osnovu masa. Osnovno podešavanje opreme, protokola i kontrolnog softvera za rad ovih sistema je bilo opisano do detalja u literaturi. Videti, npr., Blom, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 2002, 4, 295-301; Blom et al., "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", J. Combi. Chem., 2003, 5, 670-83; and Blom et al., "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", J. Combi. Chem., 2004, 6, 874-883.
Primer 1
2-[({8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]hinolin-3-il}metil)amino]etanol
[0202]
Korak 1: 2-metilbifenil-3-amin
[0203]
1
[0204] Smeša 3-bromo-2-metilanilina (Aldrich, kat#530018: 0.39 mL, 3.2 mmol), fenilboroske kiseline (Aldrich, kat#P20009: 0.50 g, 4.1 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(II) (Aldrich, kat#697230: 0.13 g, 0.16 mmol) i kalijum karbonata (1.32 g, 9.57 mmol) u 1,4-dioksanu (20.0 mL) i vodi (7 mL) je poprskana azotom u toku 5 min. Smeša je zatim zagrejana i mešana na 110 °C u toku 1.5 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi, zasutavljena sa zasićenim vodenim NaHCO3, i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 10 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko MgSO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silikagela eluiranjem sa etila acetaom u heksanima (0 → 15%) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C13H14N (M+H)<+>: m/z = 184.1; nađeno 184.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.40 (dd, J = 7.6, 6.8 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 7.29 -7.14 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 1.92 (s, 3H).
Korak 2: 8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]hinolin-3-karboksilna kiselina
[0205]
[0206] U fiolu je dodat racemski 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftalen (Aldrich, kat#481084: 30 mg, 0.05 mmol), 2-metilbifenil-3-amin (262 mg, 1.43 mmol), etil 8-bromohinolin-3-karboksilat (Ark Pharm, kat#AK-47201: 0.200 g, 0.714 mmol), bis(dibenzilidenaceton)paladijum(0) (Aldrich, kat#227994: 0.012 g, 0.021 mmol) i natrijum terc-butoksid (Aldrich, kat#359270: 96.7 mg, 1.01 mmol). Toluen (3.6 mL) je dodat i reakciona smeša je poprskana u toku 5 min sa zotom i zatim zatvorena i zagrevana na 130 °C u toku 18 h. Reakciona smeša je ohlađena, i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C23H19N2O2(M+H)<+>: m/z = 355.1; nađeno 355.4.
Korak 3: {8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]hinolin-3-il]metanol
[0207]
[0208] U rastvor 8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]hinolin-3-karboksilne kiseline (253 mg, 0.714 mmol) u THF (3.6 mL) dodat je 1.0 M litijum tetrahidroaluminat u THF (2.14 mL, 2.14 mmol) na -78°C. Dobijena smeša je zagrejana na sobnoj temperaturi i mešana u toku 18 h. Smeša je ohlađena na 0 °C i zaustavljana pomoću Fajzerove obarde: dodata je voda (80 μL) , praćena sa 1 N NaOH (240 μL), i zatim je ponovo dodata voda (80 μL) i smeša je zatim mešana u toku 1 h na sobnoj temepraturi. Dobijena
2
suspenzija je razblažena sa etil acetatom (10 mL), proceđena kroz Celite, i isprana sa vodom. Organski ekstrakt je ispran sa rastvorom soli, osušen preko natrijum sulfata, proceđen, zatim koncentrovan in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0 → 40% etil acetat/heksani). LC-MS izračunato za C23H21N2O (M+H)<+>: m/z = 341.1; nađeno 341.2.
Korak 4: 8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]hinolin-3-karbaldehid
[0209]
[0210] U rastvor {8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]hinolin-3-il}metanola (83.0 mg, 0.244 mmol) u metilen hloridu (1.0 mL) na 0 °C je dodat Dess-Martinov perjodinan (Aldrich, kat#274623: 103 mg, 0.244 mmol). Smeša je mešana u toku 10 min na 0 °C zatim zaustavljena na 0 °C sa vodenim zasićenim natrijum tiosulfatom. Smeša je ekstrahovana sa meteilen hloridom (3 x 10 mL). Organski ekstrakt je zatim ispran sa vodenim natrijum bikarbonatom, vodom, zatim rastvorom soli. Organski ekstrakt je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovana in vacuo. Željeni aldehid je prečišćen hromatografijom na koloni (0 do 20 % EtOAc/heksani). LC-MS izračunato zaC23H19N2O (M+H)<+>: m/z = 339.1; nađeno 339.3.
Korak 5: 2-[({8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]hinolin-3-il}metil)amino]etanol
[0211] Smeša 8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]hinolin-3-karbaldehida (19 mg, 0.056 mmol) i etanolamina (Aldrich, kat#398136: 10 μL, 0.167 mmol) u metilen hloridu (0.4 mL) i N,N-diizopropiletilaminu (58.1 μL, 0.333 mmol) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h zatim je pažljivo dodat natrijum triacetoksiborohidrid (0.0353 g, 0.167 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 24 h. Smeša je koncentrovana, rastvorena u metanolu zatim prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C25H26N3O (M+H)<+>: m/z = 384.2; nađeno 384.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.06 (s, 2H), 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.54 -7.22 (m, 8H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.18 (brs, 1H), 4.43 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.08 (brs, 2H), 2.14 (s, 3H).
Primer 2
2-[({8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-il}metil)amino]etanol
[0212]
Korak 1: 3-bromo-N-(2-metilbifenil-3-il)-1,7-naftiridin-8-amin
[0213]
[0214] U mikrotalasnu fiolu dodat je 2-metilbifenil-3-amin (Primer 1, Korak 1: 0.1 g, 0.546 mmol), 3-bromo-8-hloro-1,7-naftiridin (PharmaBlock, kat#PBLJ2743: 140 mg, 0.55 mmol), terc-butil alkohol (2.5 mL) i 4.0 M hlorovodonik u dioksanu (0.136 mL, 0.546 mmol). Dobijena smeša je ozračena u mikrotalasnoj na 100 °C u toku 1 h. Dobijena smeša je koncentrovana, i željeni proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku. LC-MS izračunato zaC21H17N3Br (M+H)<+>: m/z = 390.1; nađeno 390.1.
Korak 2: N-(2-metilbifenil-3-il)-3-vinil-1,7-naftiridin-8-amin
[0215]
[0216] Smeša 3-bromo-N-(2-metilbifenil-3-il)-1,7-naftiridin-8-amina (213 mg, 0.546 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolana (Aldrich, kat#633348: 0.185 mL, 1.09 mmol), i [1,1’-bis(dicikloheksilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(II) (Aldrich, kat#701998: 4 mg, 0.005 mmol) u terc-butil alkoholu (3.93 mL) i vodi (4 mL) je poprskana azotom i zatim zatvorena. Mešana je na 110 °C u toku 2 h. Reakciona smeša kada je ohlađena je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 10 mL). Spojeni organski slojevi su isprana sa rastvorom soli, osušeni preko MgSO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato zaC23H20N3(M+H)<+>: m/z = 338.2; nađeno 338.1.
Korak 3: 8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-karbaldehid
[0217]
[0218] U rastvor N-(2-metilbifenil-3-il)-3-vinil-1,7-naftiridin-8-amina (184 mg, 0.55 mmol) u 1,4-dioksanu (11 mL) i vodi (11 mL) dodat je 4 mas% rastvor osmijum tetraoksida u vodi (0.52 mL, 0.082 mmol). Smeša je mešana u toku 5 min zatim je dodat natrijum perjodat (467 mg, 2.18 mmol) i mešan u toku 1 h. Smeša je razblažena sa etil acetatom (10 mL), i odvojene su faze. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (10 mL) i spojeni organski slojevi su isprani sa vodom, zatim rastvorom soli i osušeni preko natrijum sulfata. Ekstrakt je proceđen i zatim koncentrovan in vacuo. Željeni aldehid je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0 → 40% EtOAc/heksani). LC-MS izračunato zaC22H18N3O (M+H)<+>: m/z = 340.1; nađeno 340.1.
Korak 4: 2-[({8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-il}metil)amino]etanol
[0219] Ovo jedinjenje je pripremljenokorišćenjem sličnog postupka koji je opisan za Primer 1, Korak 5, sa 8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-karbaldehidom (Korak 3) umesto 8-[(2-metilbifenil-3-
4
il)amino]hinolin3-karbaldehidom. Reakciona smeša je prećišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato zaC24H25N4O (M+H)<+>: m/z = 385.2; nađeno 385.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.24 (s, 2H), 9.10 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.52 -7.35 (m, 6H), 7.28 -7.18 (m, 2H), 5.02 (brs, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.18 (s, 3H).
Primer 3
1-(18-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-il}metil)piperidin-2-karboksilna kiselina
[0220]
Korak 1: metil 1-((8-(2-metilbifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)piperidin-2-karboksilat
[0221]
[0222] Smeša 8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-karbaldehida (Primer 2, Korak 3: 65 mg, 0.19 mmol) i metil pipekolinat hidrohlorida (Aldrich, kat#391204: 100 mg, 0.574 mmol) u metilen hloridu (2 mL) i N,N-diizopropiletilaminu (u 200 μL, 1.15 mmol) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Natrijum triacetoksiborohidrid (0.0353 g, 0.167 mmol) je pažljivo dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 24 h. Reakciona smeša je zaustavljena sa zasićenim natrijum bikarbonatnim rastvorom, i odvojen je organski sloj. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa metilen hloridom (2 x 10 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, proceđeni, i koncentrovani in vacuo. I željeni proizvod je dobijen kao ulje i koriščen je u sledećem koraku bez daljeg prećišćavanja. LC-MS izračunato zaC29H31N4O2(M+H)<+>: m/z = 467.2; nađeno 467.2.
Korak 2: 1-({8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-il}metil)piperidin-2-karboksilna kiselina
[0223] U smešu metil 1-((8-(2-metilbifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)piperidin-2-karboksilata (88 mg, 0.19 mmol), tetrahidrofurana (0.66 mL), metanola (0.66 mL), i vode (0.33 mL) dodat je litijum hidroksid (275 mg, 11.5 mmol). Dobijena smeša je zagrejana na 65 °C u toku noći. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, zatim podešena na pH = 1-2 sa IN HCl i prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato zaC28H29N4O2(M+H)<+>: m/z = 453.2; nađeno 453.2.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.57 -7.36 (m, 8H), 7.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.39 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.16 -3.00 (m, 1H), 2.34 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.96 -1.55 (m, 6H).
Primer 4
1-({4-[(2-metilbifenil-3-il)amino]pirido[3,2-d]pirimidin-7-il}metil)piperidin-2-karboksilna kiselina
[0224]
Korak 1: 7-bromo-N-(2-metilbifenil-3-il)pirido[3,2-d]pirimidin-4-amin
[0225]
[0226] U fiolu je dodat 2-metilbifenil-3-amin (Primer 1, Korak 1: 0.4 g, 2.18 mmol), 7-bromo-4-hloropirido[3,2-d]pirimidin (Ark Pharm, kat#AK-27560: 540 mg, 2.2 mmol), i izopropil alkohol (10. mL) Smeša je zagrejana na 110 °C u toku 4 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, koncentrovana, i sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C20H16BrN4(M+1)<+>: m/z = 391.1; nađeno 391.1.
Korak 2: N-(2-metilbifenil-3-il)-7-vinilpirido[3,2-d]pirimidin-4-amin
[0227]
[0228] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem sličnog postupka koji je opisan za Primer 2, Korak 2, sa 7-bromo-N-(2-metilbifenil-3-il)pirido[3,2-d]pirimidin-4-aminom (Korak 1) umesto 3-bromo-N-(2-metilbifenil-3-il)-1,7naftiridin-8-amina. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato zaC22H19N4(M+1)<+>: m/z = 339.2; nađeno 339.2.
Korak 3: 4-[(2-metilbifenil-3-il)amino]pirido[3,2-d]pirimidine-7-karbaldehid
[0229]
[0230] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem sličnog postupka koji je opisan za Primer 2, Korak 3, sa N-(2-metilbifenil-3-il)-7-vinilpirido[3,2-d]pirimidin-4-aminom usmesto N-(2-metilbifenil-3-il)-3-vinil-1,7-naftiridin-8-amina. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 h, i zatim je razblažena sa etil acetatom (10 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 10 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko natrijum sulfata, proceđeni, i koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato zaC21H17N4O (M+1)<+>: m/z = 341.1; nađeno 341.1.
Korak 4: metil 1-((4-(2-metilbifenil-3-ilamino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)piperidin-2-karboksilat
[0231]
[0232] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem sličnog postupka koji je opisan za Primer 3, Korak 1 sa 4-[(2-metilbifenil-3-il)amino]pirido[3,2-d]pirimidin-7-karbaldehidom (Korak 3) umesto 8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-karbaldehida. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato zaC28H30N5O2(M+1)<+>: m/z = 468.2; nađeno 468.2.
Korak 5: 1-({4-[(2-metilbifenil-3-il)amino]pirido[3,2-d]pirimidin-7-il}metil)piperidin-2-karboksilna kiselina
[0233] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem sličnog postupka koji je opisan za Primer 3, Korak 2, sa metil 1-((4-(2-metilbifenil-3-ilamino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-il)metil)piperidin-2-karboksilatom (Korak 4) umesto metil 1-((8-(2-metilbifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)piperidin-2-karboksilata. Sirovi proizvod je prečišćen sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kaoTFA so. LC-MS izračunato zaC27H28N5O2(M+H)<+>: m/z = 454.2; nađeno 454.3.
Primer 5
1-({8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-4-il}metil)piperidin-2-karboksilna kiselina
[0234]
Korak 1: 4-hloro-N-(2-metilbifenil-3-il)-1,7-naftiridin-8-amin
[0235]
[0236] U fiolu je dodat 2-metilbifenil-3-amin (Primer 1, Korak 1: 0.2 g, 1.09 mmol), 4,8-dihloro-1,7-naftiridin (Synthonix, kat#D7291: 180 mg, 0.91 mmol), i izopropil alkohol (4 mL). Smeša je zagrejana na 100 °C u toku 4 h. Smeša je koncentrovana, i sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku. LC-MS izračunato zaC21H17ClN3(M+1)<+>: m/z = 346.1; nađeno 346.1.
Korak 2: N-(2-metilbifenil-3-il)-4-vinil-1,7-naftiridin-8-amin
[0238] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem sličnog postupka koji je opisan za Primer 2, Korak 2, sa 4-hloro-N-(2-metilbifenil-3-il)-1,7-naftiridin-8-aminom (Korak 1) umesto 3-bromo-N-(2-metilbifenil-3-il)-1,7-naftiridin-8-amina. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato zaC23H20N3(M+1)<+>: m/z = 338.2; nađeno 338.2.
Korak 3: 8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-4-karbaldehid
[0239]
[0240] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem sličnog postupka koji je opisan za Primer 2, Korak 3, sa N-(2-metilbifenil-3-il)-4-vinil-1,7-naftiridin-8-aminom (Korak 2) umesto N-(2-metilbifenil-3-il)-3-vinil-1,7-naftiridin-8-amina. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 h, i zatim je razblažena sa etil acetatom (10 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 10 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0 → 50% EtOAc/heksani). LC-MS izračunato zaC22H18N3O (M+1)<+>: m/z = 340.1; nađeno 340.2.
Korak 4: metil 1-((8-(2-metilbifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-4-il)metil)piperidin-2-karboksilat
[0241]
[0242] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem sličnog postupka koji je opisan za Primer 3, Korak 1, sa 8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-4-karbaldehidom (Korak 3) umesto 8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-karbaldehida. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato zaC29H31N4O2(M+1)<+>: m/z = 467.2; nađeno 467.2.
Korak 5: 1-({8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-4-il}metil)piperidin-2-karboksilna kiselina
[0243] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem sličnog postupka koji je opisan za Primer 3, Korak 2, sa metil 1-((8-(2-metilbifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-4-il)metil)piperidin-2-karboksilatom umesto metil 1-((8-(2-metilbi-fenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)piperidin-2-karboksilata. Sirovi proizvod je prečišćen sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato zaC28H29N4O2(M+H)<+>: m/z = 453.2; nađeno 453.2.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.11 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.55 -7.37 (m, 8H), 4.73 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.66 -3.48 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (m, 1H) 1.94 -1.52 (m, 6H).
Primer 6
2-[({8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-4-il}metil)amino]etanol
[0244]
[0245] Smeša 8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-4-karbaldehida (Primer 5, Korak 3: 0.022 g, 0.065 mmol) i etanolamin u metilen hloridu (1.00 mL) i N,N-diizopropiletilaminu (67.7 μL, 0.389 mmol) je mešan na 50 °C u toku 1 h zatim je pažjivo dodat natrijum triacetoksiborohidrid (0.0412 g, 0.194 mmol). Reakcija je mešana na 50 °C u toku 12 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i zatim koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u metanolu i prečišćen sa M+H)<+>: m/z = 385.2; nađeno 385.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.19 (s, 2H), 9.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.20 -8.02 (m, 2H), 7.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 2H), 7.44 -7.32 (m, 4H), 7.09 (m, 1H), 5.32 (brs, 1H), 4.69 (m, 2H), 3.86 -3.67 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.21 (s, 3H).
Primer 7
2-[({8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]hinolin-4-il}metil)amino]etanol
[0246]
Korak 1: 8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]hinolin-4-karbaldehid
[0247]
[0248] Smeša 8-bromohinolin-4-karbaldehida (Oakwood Chemical, kat#042977: 100.0 mg, 0.4236 mmol), 2-metilbifenil-3-amina (Primer 1, Korak 1: 77.6 mg, 0.424 mmol), [(2-di-cikloheksilfosfino-3,6-dimetoksi-2’,4’,6’-triizopropil-1,1’-bifenil)-2-(2’-amino-1,1’-bifenil)]paladijum(II) metansulfonata (Aldrich, kat#761605: 58 mg, 0.064 mmol) i cezijum karbonata (0.690 g, 2.12 mmol) u terc-butil alkoholu (10.0 mL) je prečišćena azotom, i zatim mešana na 100 °C u toku 2 h. Smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi, razblažena sa etil acetatom i vodom. Slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen preko natrijum sulfata, proceđen i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (0 → 50% EtOAc/heksani). LC-MS izračunato zaC23H19N2O (M+H)<+>: m/z = 339.1; nađeno 339.2.
Korak 2: 2-[({8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]hinolin-4-il}metil)amino]etanol
[0249] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem sličnog postupka koji je opisan za Primer 1, Korak 5, sa 8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]hinolin-4-karbaldehidom (Korak 1) umesto 8-[(2-metilbifenil-3il)amino]hinolin-3-karbaldehida. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitrile/water+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato zaC25H26N3O (M+H)<+>: m/z = 384.2; nađeno 384.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.13 (s, 2H), 8.94 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.60 -7.43 (m, 4H), 7.44 -7.23 (m, 4H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 5.32 (brs, 1H), 4.73 (m, 2H), 3.76 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.15 (s, 3H).
Primer 8
1-({8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]hinolin-4-il}metil)piperidin-2-karboksilna kiselina
[0250]
Korak 1: metil 1-((8-(2-metilbifenil-3-ilamino)hinolin-4-il)metil)piperidin-2-karboksilat
[0251]
[0252] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem sličnog postupka koji je opisan za Primer 3, Korak 1, sa 8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]hinolin-4-karbaldehidom (Primer 7, Korak 1) umesto 8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-karbaldehida. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato zaC30H32N3O2(M+H)<+>: m/z = 466.2; nađeno 466.2.
Korak 2: 1-({8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]hinolin-4-il}metil)piperidin-2-karboksilna kiselina
[0253] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem sličnog postupka koji je opisan za Primer 3, Korak 2, sa metil 1-((8-(2-metilbifenil-3-ilamino)hinolin-4-il)metil)piperidina-2-karboksilata (Korak 1) umesto metil 1-((8-(2-metilbifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)piperidin-2-karboksilata. Sirovi proizvod je prečišćan sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato zaC29H30N3O2(M+H)<+>: m/z = 452.2; nađeno 452.3.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.93 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 7.8 Hz, 1H), 7.50 -7.43 (m, 4H), 7.40 -7.30 (m, 4H), 7.11 (dd, J = 15.2, 7.8 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.16 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.25 -3.13 (m, 1H), 2.42 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.02 -1.62 (m, 6H).
Primer 9
2-[({4-hloro-8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-il}metil)amino]etanol
[0254]
Korak 1: dietil {[(2-hloropiridin-3-il)amino]metilen}malonat
[0255]
[0256] 3-Amino-2-hloropiridin (Aldrich, kat#A46900: 5.71 g, 44.4 mmol) i dietil estar (etoksimetilen)propandionske kiseline (Alfa Aesar, kat#A13776: 9.013 mL, 44.6 mmol) su spojeni u fioli sa mešalicom i zagrevani na 120 °C u toku 5 h. Dobijena smeša je koncentrovana i isprana sa heksanima da bi se dobilo željeno jedinjenja kao bež čvrsta supstanca. LC-MS izračunato zaC13H16ClN2O4(M+H)<+>: m/z = 299.1; nađeno 299.1.
Korak 2: etil 8-hloro-4-okso-1,4-dihidro-1,7-naftiridin-3-karboksilat
[0257]
[0258] Trogrli balon je napunjen sa dietil {[(2-hloropiridin-3-il)amino]metilen}malonatom (6.39 g, 21.4 mmol), mešalicom, i difenil etrom(Aldrich, kat#240834: 102 mL). Smeša je degasirana u toku 10 min u uvođenjem mehurića azota kroz rastvor. Zatim je stavljen Vigreux refluksni kondenzator i temperaturna sonda i unutrašnja temperatura reakcije je bila zagrejana na 240-250 °C u toku 1 h. Reakcija je omogućeno da se ohladi, i heksani su dodati da bi se staložio proizvod. Smeša je zatim proceđena i talog je ispran sa heksanima. Čvrsta supstanca je osušena dalje pomoću vakuuma i korišćena direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato zaC11H10ClN2O3(M+H)<+>: m/z = 253.0; nađeno 253.1.
Korak 3: etil 8-(2-metilbifenil-3-ilamino)-4-okso-1,4-dihidro-1,7-naftiridin-3-karboksilat
[0259]
[0260] U fiolu je dodat 2-metilbifenil-3-amin (Primer 1, Korak 1: 0.457 g, 2.49 mmol), etil 8-hloro-4-hidroksi-1,7-naftiridin-3-karboksilat (630 mg, 2.5 mmol), cezijum karbonat (2.44 g, 7.48 mmol), Brettphos-Pd-G3 prekatalizator (Aldrich, kat#761605: 339 mg, 0.374 mmol), zatim terc-butil alkohol (21 mL). Smeša je poprskana sa azotom u toku 2 min, zatim zatvorena i zagrevana na 100 °C u toku 2 h. Posle hlađenja na st, smeša je proceđena i čvrsta supstanca je isprana sa etil acetatom. Filtrart je
1
koncentrovan in vacuo i prečišćen hromatohrafijom na koloni (0 → 20% MeOH/DCM). LC-MS izračunato zaC24H22N3O3(M+H)+: m/z = 400.2; nađeno 400.2.
Korak 4: etil 4-hloro-8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-karboksilat
[0261]
[0262] Balon je snabdeven sa Vigreux refluksnim kondenzatorom koji je napunjen sa etil 8-(2-metilbifenil-3-ilamino)-4-okso-1,4-dihidro-1,7-naftiridin-3-karboksilatom (0.480 g, 1.20 mmol), mešalicom, i fosforil hloridom (13 mL, 140 mmol). Smeša je mešana na 110 °C u toku 1 h. Smeša je koncentrovana in vacuo i preostali fosforil hlorid je zaustavljen sa ledom i laganim dodavanjem rastvora natrijum bikarbonata. DCM je dodat u smešu, i dovojeni su slojevi. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa DCM, i spojeni organski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, proceđeni, i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (0 → 40% EtOAc/heksani). LC-MS izračunato za C24H21ClN3O2(M+H)<+>: m/z = 418.1; nađeno 418.2.
Korak 5: {4-hloro-8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-il}metanol
[0263]
[0264] U rastvor etil 4-hloro-8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-karboksilata (0.550 g, 1.32 mmol) u tetrahidrofuranu (13.8 mL, 1.70E2 mmol) dodat je 1.0 M litijum tetrahidroaluminat u THF-u (1.32 mL, 1.32 mmol) na -78 °C u kapima. Posle dodavanja, reakcija je mešana na ovoj temperaturi u toku 30 min. Reakcija je pažljivo zaustavljena dodavanjem vodenog amonijum hlorida, zatim zasićena Rošelova so je dodata imešana u toku 1 h. Smeša je razblažena sa EtOAc, i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc, i spojeni organski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, proceđeni, i koncentrovani u vakuumu. Sirova čvrsta supstanca je korišćena direktno u sledećem koraku kao smeša naslovnog jedinjenja i odgovarajućeg aldehida. LC-MS izračunato zaC22H19ClN3O (M+H)<+>: m/z = 376.1; nađeno 376.2.
Korak 6: 4-hloro-8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-karbaldehid
[0265]
[0266] U rastvor {4-hloro-8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-il}metanola (464.0 mg, 1.234 mmol) u metilen hloridu (11 mL) na 0 °C dodat je Dess-Martin perjodinan (549.8 mg, 1.296 mmol).
2
Smeša je mešana u toku 1 h na 0 °C. Reakcija je zaustavljena na ovoj temperaturi sa vodenim zasićenim natrijum tiosulfatom, i odvojeni su slojevi. Vodeni sloj je ekstrahovan sa metilen hloridom. Spojeni organski slojevi su isprani sa natrijum bikarbonatom, vodom i rastvorom soli i osušeni preko natrijum sulfata, proceđeni, i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom pomoću sloja od silikagela (0 → 1:1 EtOAc/heksani). LC-MS izračunato zaC22H17ClN3O (M+H)<+>: m/z = 374.1; nađeno 374.2.
Korak 7: 2-[({4-hloro-8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-il}metil)amino]etanol
[0267] Smeša 4-hloro-8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-karbaldehida (0.008 g, 0.02 mmol) i etanolamina (Aldrich, kat#398136: 3.87 μL, 0.0642 mmol) u metilen hloridu (0.2 mL) i N,N-diizopropiletilaminu (22.4 μL, 0.128 mmol) je mešana na st u toku 1 h. natrijum triacetoksiborohidrid (0.0136 g, 0.0642 mmol) je pažljivo dodat u porcijama. Reakcija je mešana na st u toku 12 h. Imin je primećen pomoću LC-MS (pH = 10, voda+NH4OH), i u smešu je dodat natrijum borohidrid (4.05 mg, 0.107 mmol) i nekoliko kapi metanola. Reakcija je mešana na st u toku 2 h, zatim je razblažena sa metanolom i prečišćena sa prep HPLC (pH = 2, voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato zaC24H24ClN4O (M+H)+: m/z = 419.2; nađeno 419.1.
Primer 10
2-[({4-metoksi-8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-il}metil)amino]etanol
[0268]
Korak 1: 4-metoksi-8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-karbaldehid
[0269]
[0270] 4-Hloro-8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-karbaldehid (Primer 9, Korak 6: 20.0 mg, 0.0535 mmol), metanol (1.0 mL), i kalijum karbonat (8.87 mg, 0.0642 mmol) su spojeni u fioli i zagrejani na 60 °C uz mešanje u toku 1 h. Smeša je razblažena sa etil acetatom, proceđena, i koncentorvana u vakuumu. Dobijeni žuti ostatak je korišćen direktno u sledećem koraku zaC23H20N3O2(M+H)<+>: m/z = 370.1; nađeno 370.2.
Korak 2: 2-[({4-metoksi-8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-il}metil)amino]etanol
[0271] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem sličnog postupka koji je opisan za Primer 9, Korak 7 sa 4-metoksi-8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-karbaldehidom umesto 4-hloro-8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-karbaldehida. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato zaC25H27N4O2(M+H)<+>: m/z = 415.2; nađeno 415.2.
Primer 11
1-({4-hloro-8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-il}metil)piperidin-2-karboksilna kiselina
[0272]
Korak 1: metil 1-({4-hloro-8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-il}metil)piperidin-2-karboksilat
[0273]
[0274] Smeša 4-hloro-8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-karbaldehida (Primer 9, Korak 6: 0.020 g, 0.053 mmol) i metil piperidin-2-karboksilat hidrohlorida (Aldrich, kat#391204: 28.8 mg, 0.160 mmol) u metilen hloridu (0.4 mL) i N,N-diizopropiletilamin (55.9 μL, 0.321 mmol) je mešana na st u toku 1 h. Natrijum triacetoksiborohidrid (0.0340 g, 0.160 mmol) je pažljivo dodat u porcijama. Reakcija je mešana na st u toku 2 h. Dobijeni imin je primećen sa LC-MS (pH = 10, voda+NH4OH) i u reakcionu smešu je dodato nekoliko kapi metanola i natrijum tetrahidroborata (10.1 mg, 0.267 mmol). Smeša je mešana u toku 1 h, zatim zaustavljena sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa DCM. Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, proceđeni, i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je korišćen direktno u sledećem koraku. LC-MS izračunato zaC29H30ClN4O2(M+H)<+>: m/z = 501.2; nađeno 501.2.
Korak 2: 1-({4-hloro-8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-il}metil)piperidin-2-karboksilna kiselina
[0275] U fiolu napunjenu sa metil 1-({4-hloro-8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-il}metil)piperidin-2-karboksilatom (26.8 mg, 0.0535 mmol) je dodat litijum hidroksid (12.81 mg, 0.5350 mmol), metanol (0.5 mL), THF (0.5 mL), i voda (0.5 mL). Smeša je zagrejana na 60 °C uz mešanje u toku 2 h. Posle hlađenja na st, smeša je zakišeljena pomoću vodenog 1 N HCl, razblažena sa metanolom, i prečišćena sa prep HPLC (pH = 2, voda+TFA) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao TFA so. LC-MS izračunato zaC28H28ClN4O2(M+H)<+>: m/z = 487.2; nađeno 487.2.
Primer 12
2-{[(8-{[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-metilfenil]amino}-1,7-naftiridin-4-il)metil]amino}etanol
[0276]
4
Korak 1: 3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-metilanilin
[0277]
[0278] Smeša 3-bromo-2-metilanilina (Aldrich, kat#530018: 1.00 mL, 8.12 mmol), 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-ilboronske kiseline (Combi-Blocks, kat#BB-8311: 1.9 g, 10. mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropalladijuma(II) kompleksiranog sa dihlorometanom (1:1) (Aldrich, kat#379670: 0.05 g, 0.06 mmol) i kalijum karbonatom (2.72 g, 19.7 mmol) u 1,4-dioksanu (41.2 mL) i vodi (20 mL) je degasiran i ponovo napunjen sa azotom tri puta. Smeša je zatim zagrejana i mešana na 110 °C u toku 1.5 h. Reakciona smeša je zaustavljena sa zasićenim vodenim NaHCO3, i ekstrahovana sa etil acetatom (3x10 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (0 → 30%EtOAc/heksani). LC-MS izračunato zaC15H16NO2(M+H)<+>: m/z = 242.1; nađeno 242.2.
Korak 2: 4-hloro-N-[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-metilfenil]-1,7-naftiridin-8-amin
[0279]
[0280] U fiolu je dodat 3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-metilanilin (0.263 g, 1.09 mmol), 4,8-dihloro-1,7-naftiridin (Synthonix, kat#D7291: 180 mg, 0.91 mmol), i acetonitril (10.0 mL). Reakcija je zagrejana na 100 °C u toku 4 h. Posle hlađenja na st, dodat je cezijum karbonat (0.296 g, 0.910 mmol) i smeša je zatim refluktovana u toku 4 h. Posle hlađenja na st, smeša je razblažena sa etil acetatom, proceđena i koncentrovana u vakuumu. LC-MS izračunato zaC23H19ClN3O2(M+H)<+>: m/z = 404.1; nađeno 404.1.
Korak 3: N-[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-metilfenil]-4-vinil-1,7-naftiridin-8-amin
[0281]
[0282] Smeša N-[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-metilfenil]-4-vinil-1,7-naftiridin-8-amina (0.370 g, 0.936 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolana (Aldrich, kat#633348: 1.59 mL, 9.36 mmol), natrijum karbonat (0.198 g, 1.87 mmol) i [1,1’-bis(dicikloheksilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(II) (Aldrich, kat#701998: 7.1 mg, 0.0094 mmol) u tercbutil alkoholu (6.73 mL) i vodi (6 mL) je degasirana i zatvorena. Smeša je mešana na 110 °C u toku 2 h. Reakciona smeša je ohlađena i zatim ekstrahovana sa etil acetatom (3x 20 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko MgSO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato zaC25H22N3O2(M+1)<+>: m/z = 396.2; nađeno 396.2.
Korak 4: 8-{[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-metilfenil]amino}-1,7-naftiridin-4-karbaldehid
[0283]
[0284] Balon je napunjen sa N-[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-metilfenil]-4-vinil-1,7-naftiridin-8-aminom (370. mg, 0.936 mmol), 1,4-dioksanom (20. mL), i mešalicom i vodom (20. mL). U suspenziju je dodata smeša 4% mas/mas osmium tetraoksida u vodi (0.89 mL, 0.14 mmol). Reakcija je mešana u toku 5 min zatim je dodat natrijum perjodat (2001 mg, 9.356 mmol). Posle mešanja na st u toku 1 h, reakcija je zaustavljena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum tiosulfata. Zatim je smeša ekstrahovana sa etil acetatom (2 X 10 mL), i spojeni organski slojevi su odvojeni, isprani sa rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4, proceđeni, i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (0 → 60% EtOAc/heksani). LC-MS izračunato zaC24H20N3O3(M+H)+: m/z = 398.1; nađeno 398.2.
Korak 5: 2-{[(8-{[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-metilfenil]amino}-1,7-naftiridin-4-il)metil]amino}etanol
[0285] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem sličnog postupka koji je opisan za Primer 9, Korak 7 sa 8-{[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-metilfenil]amino}-1,7-naftiridin-4-karbaldehidom umesto 4-hloro-8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-karbaldehida. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato zaC26H27N4O3(M+H)<+>: m/z = 443.2; nađeno 443.3.
Primer 13
1-[(8-{[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-metilfenil]amino}-1,7-naftiridin-4-il)metil]piperidin-2-karboksilna kiselina
[0286]
Korak 1: metil 1-((8-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)-2-metilfenilamino)-1,7-naftiridin-4-il)metil)piperidin-2-karboksilat
[0288] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem sličnog postupka koji je opisan za Primer 11, Korak 1 sa 8-{[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-metilfenil]amino}-1,7-naftiridin-4-karbaldehidom (Primer 12, Korak 4) umesto 4-hloro-8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-karbaldehida. Sirovo jedinjenje je korišćeno direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C31H33N4O4(M+H)<+>: m/z = 525.2; nađeno 525.2.
Korak 2: 1-[(8-{[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-metilfenil]amino}-1,7-naftiridin-4-il)metil]piperidin-2-karboksilna kiselina
[0289] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem sličnog postupka koji je opisan za Primer 11, Korak 2 sa metil 1-((8-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)-2-metilfenilamino)-1,7-naftiridin-4-il)metil)piperidin-2-karboksilatom umesto metil 1-({4-hloro-8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-il}metil)piperidin-2-karboksilatom. Reakciona smeša je prečišćena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/vodar+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato zaC30H31N4O4(M+H)<+>: m/z = 511.2; nađeno 511.3.
Primer 14
2-[({5-[(2-metilbifenil-3-il)amino]pirido[3,4-b]pirazin-2-il}metil)amino]etanol
[0290]
Korak 1: 5-hloropirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-on
[0291]
[0292] Suspenzija 2-hloropiridin-3,4-diamina (Aldrich, kat#736376: 0.5 g, 3 mmol) i etil glioksilata (1:1 w/v u toluenu, Alfa Aesar, kat#L19207: 0.73 mL, 3.6 mmol) u etanolu (5.0 mL) je zagrejana na 90 °C u toku noći. Smeša je zatim ohlađena na -20 °C u toku 2 d. Talog je proceđen, ispran sa hladnim etanolom, sakupljen, i korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C7H5ClN3O (M+H)<+>: m/z = 182.0; nađeno 182.1.
Korak 2: 5-[(2-metilbifenil-3-il)amino]pirido[3,4-b]pirazin-2-ol
[0293]
[0294] Degasirana smeša 2-metilbifenil-3-amina (Primer 1, Korak 1: 0.020 g, 0.11 mmol), 5-hloropirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona (0.020 g, 0.11 mmol), cezijum karbonata (0.107 g, 0.327 mmol) i Brettphos Pd G3 prekatalizatora (Aldrich, kat#761605: 7.9 mg, 0.0087 mmol) u terc-butil alkoholu (0.3 mL) je zagrejana na 100 deg °C u toku 2 h. 1.0 M hlorovodonik u vodi je dodat do pH od ∼ 5. Posle mešanja u toku noći, talog je proceđen, i čvrsta supstanca je korišćena direktno u sledećem. LC-MS izračunato za C20H17N4O (M+H)<+>: m/z = 329.1; nađeno 329.2.
Korak 3: 2-hloro-N-(2-metilbifenil-3-il)pirido[3,4-b]pirazin-5-amin
[0295]
[0296] Smeša 5-[(2-metilbifenil-3-il)amino]pirido[3,4-b]pirazin-2-ola (0.25 g, 0.76 mmol) u fosforil hloridu (2.5 mL, 27 mmol) je zagrejana na 120 °C u zatvorenoj fioli u toku 1.5 h. Reakcija je ohlađena i koncentrovana in vacuo. Dobijeni tamni ostatak je rastvoren u 1,2-dihloroetanu i ohlađen na 0 °C. Vodeni zasićeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat i mešan u toku 1 h na st. Talog je proceđen i filtrat je ispran sa rastvorom soli, osušen preko natrijum sulfata, proceđen, i koncentrovan.Crna čvrsta supstanca je zatim triturisana sa terc-butil metil etrom (3 mL), i dobijeni talog je proceđen i ispran da bi se dobio željeni proizvod kao tamno baron čvrsta supstanca. Filtrat je zatim prečišćen pomoću hromatografije na koloni (0 → 30% EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod kao tamno braon ulje. LC-MS izračunato zaC20H16ClN4(M+H)<+>: m/z = 347.1; nađeno 347.1.
Korak 4: N-(2-metilbifenil-3-il)-2-vinilpirido[3,4-b]pirazin-5-amin
[0297]
[0298] Degasirana smeša 2-hloro-N-(2-metilbifenil-3-il)pirido[3,4-b]pirazin-5-amina (0.25 g, 0.72 mmol), dicikloheksil(2’,4’,6’-triizopropilbifenil-2-il)fosfin - aminobifenil-2-il)(hloro)paladijuma (1:1) (Aldrich, kat#741825: 0.063 g, 0.080 mmol), kalijum fosfata (0.47 g, 2.2 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolana (Aldrich, kat#663348: 0.18 mL, 1.1 mmol) u 1,4-dioksanu (2.5 mL) i vodi (0.8 mL) je refluktovana na 120 °C u toku 2.5 h. Smeša je ohlađena na st, i dodati su etil acetat i voda. Dobijena smeša je mešana u toku 1 h, i talog je proceđen i ispran. Organski filtrat je ispran sa rastvorom soli, osušen preko natrijum sulfata, proceđen i koncentrovan u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (0 → 30% EtOAc/heksani) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao narandžasta supstanca. LC-MS izračunato zaC22H19N4(M+H)<+>: m/z = 339.2; nađeno 339.2.
Korak 5: 5-[(2-metilbifenil-3-il)amino]pirido[3,4-b]pirazine-2-karbaldehid
[0300] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem sličnog postupka koji je opisan za Primer 12, Korak 4 sa N-(2-metilbifenil-3-il)-2-vinilpirido[3,4-b]pirazin-5-aminom umesto N-[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-metilfenil]-4-vinil-1,7-naftiridin-8-aminom. Sirovo jedinjenje je korišćeno direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato zaC21H17N4O2(M+H2O)<+>: m/z = 359.1; nađeno 359.2.
Korak 6: 2-[({5-[(2-metilbifenil-3-il)amino]pirido[3,4-b]pirazin-2-il}metil)amino]etanol
[0301] U rastvor 5-[(2-metilbifenil-3-il)amino]pirido[3,4-b]pirazine-2-karbaldehida (3.0 mg, 0.0088 mmol) u metilen hloridu (1 mL) je dodat etanolamin (Aldrich, kat#398136: 10.0 mL, 0.166 mmol) i sirćetna kiselina (10.0 hL, 0.176 mmol). Smeša je mešana na st u toku 20 min, zatim natrijum triacetoksiborohidrid (31 mg, 0.15 mmol) je dodat i mešan na st u toku 1 h. Dodati su voda i zasićeni rastvor NaHCO3. Slojevi su odvojeni i organski sloj je koncentrovan i rastvoren u THF/MeOH. Željeni proizvod je prečišćen sa prep HPLC (pH = 10, voda+NH4OH, zatim drugo prečišćavanje pomoću pH = 2, voda+TFA) da bi se dobilo jedinjenja kao TFA so. LC-MS izračunato zaC23H24N5O (M+H)<+>: m/z = 386.2; nađeno 386.2.
Primer 15
(2S)-1-({5-[(2-metilbifenil-3-il)amino]pirido[3,4-b]pirazin-2-il}metil)piperidin-2-karboksilna kiselina
[0302]
[0303] Suspenzija 5-[(2-metilbifenil-3-il)amino]pirido[3,4-b]pirazin-2-karbaldehida (Primer 14, Korak 5: 0.022 g, 0.065 mmol), (2S)-piperidin-2-karboksilne kiseline (Alfa Aesar, kat#L15373: 15 mg, 0.12 mmol) i sirćetne kiseline (10.0 mL, 0.176 mmol) u metanolu (1 mL) i tetrahidrofuranu (1 mL) je mešana u toku 2 min. Dodat je natrijum cijanoborohidrid (9.0 mg, 0.14 mmol) i mešan na st u toku 4.5 h. Smeša je razblažena sa metanolom i prečišćena sa prep HPLC (pH = 10, voda+NH4OH, zatim drugo prečišćavanje pomoću pH = 2, voda+TFA) da bi se obezbedilo željeno jedinjenje kao što je TFA so. LC-MS izračunato za C27H28N5O2(M+H)<+>: m/z = 454.2; nađeno 454.3.
Primer 16
2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-6-[(3-{[(2-hidroksietil)amino]metil}-1,7-naftiridin-8-il)amino]benzonitril
[0304]
Korak 1: 2-amino-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)benzonitril
[0305]
[0306] Smeša 2-amino-6-bromobenzonitrila (Combi-blocks, kat#SS-7081: 3.0 g, 15 mmol), 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-ilboronske kiseline (Combi-Blocks, kat#BB-8311: 3.6 g, 20. mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleksa sa dihlorometanom (1:1) (Aldrich, kat#379670: 0.1 g, 0.1 mmol) i kalijum karbonatom (5.11 g, 36.9 mmol) u 1,4-dioksanu (77 mL) i vodi (30 mL) je degasiran i ponovo napunjen sa azotom u toku tri puta. Smeša je zatim zagrejana i mešana na 120 °C u toku 1.5 h. Reakciona smeša je zaustavljena sa zasićenim vodenim NaHCO3, i ekstrahovana sa etil acetatom (3x 10 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušena preko Na2SO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Bež čvrsta supstanca je korišćena direktno u sledećem koraku. LC-MS izračunato zaC15H13N2O2(M+H)<+>: m/z = 253.1; nađeno 253.2.
Korak 2: 8-hloro-3-vinil-1,7-naftiridin
[0307]
[0308] Smeša 3-bromo-8-hloro-1,7-naftiridina (PharmaBlock, kat#PBLJ2743: 0.200 g, 0.821 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolana (Aldrich, kat#663348: 153 mL, 0.904 mmol), natrijum karbonata (0.174 g, 1.64 mmol) i [1,1’-bis(di-cikloheksilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (Aldrich, kat#701998: 6.2 mg, 0.0082 mmol) u terc-butil alkoholu (5.91 mL) i vodi (6 mL) je degasirana i zatvorena. Mešana je na 110 °C u toku 2 h. Reakciona smeša je ohlađena i zatim esktrahovana sa etil acetatom (3x 20 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko MgSO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato zaC10H8ClN2(M+H)<+>: m/z = 191.0; nađeno 191.0.
Korak 3: 8-hloro-1,7-naftiridin-3-karbaldehid
[0309]
[0310] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem sličnog postupka koji je opisan za Primer 12, Korak 4 sa 8-hloro-3-vinil-1,7-naftiridinom umesto N-[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-metilfenil]-4vinil-1,7-naftiridin-8-aminom. Sirovo jedinjenje je korišćeno direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato zaC9H6ClN2O (M+H)<+>: m/z = 193.0; nađeno 192.9.
Korak 4: 2-{[(8-hloro-1,7-naftiridin-3-il)metil]amino}etanol
[0311]
[0312] Smeša 8-hloro-1,7-naftiridin-3-karbaldehida (0.160 g, 0.831 mmol) i etanolamina (Aldrich, kat#398136: 251 mL, 4.15 mmol) u metilen hloridu (6 mL) i N,N-diizopropiletilaminu (868 mL, 4.98 mmol) je mešana na st u toku 1 h. Natrijum triacetoksiborohidrid (0.528 g, 2.49 mmol) je pažljivo dodat u porcijama. Reakcija je mešana na st u toku 2 h. U smešu je pažljivo dodat natrijum tetrahidroborat (157 mg, 4.15 mmol) i metanol (1 mL) i reakciona smeša je mešana u toku noći pod azotom. Reakcija je zaustavljena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Smeša je zatim ekstrahovana sa smešom 3:1 hlorofom/izopropil alkohol. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko natrijum sulfata, zatim koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prelišćen hromatografijom na koloni (0 → 50% metanol/DCM) i dobijen je kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS izračunato zaC11H13ClN3O (M+H)<+>: m/z = 238.1; nađeno 238.1.
Korak 5: 2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-6-[(3-{[(2-hidroksietil)amino]metil}-1,7-naftiridin-8-il)amino]benzonitril
[0313] U fiolu je dodat 2-amino-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)benzonitril (0.0106 g, 0.0421 mmol), 2-{[(8-hloro-1,7-naftiridin-3-il)metil]amino}etanol (10.00 mg, 0.04207 mmol), cezijum karbonat (0.0274 g, 0.0841 mmol), 1,4-dioksan (1 mL), (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfin) (Aldrich, kat#526460: 4.9 mg, 0.0084 mmol), i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (Aldrich, kat#328774: 4.4 mg, 0.0042 mmol). Smeša je poprskana sa azotom u toku 20 s, zatim je fiola zatvorena i zagrejana na 110 °C u toku 2 h uz mešanje. Smeša je ohlađena na st, razblažena sa metanolom, i prečišćena sa prep HPLC (pH = 2, voda+TFA) da bi se dobilo jedinjenje kao TFA so. LC-MS izračunato zaC26H24N5O3(M+H)<+>: m/z = 454.2; nađeno 454.2.
Primer 17
2-{[(8-{[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-metilfenil]amino}-1,7-naftiridin-3-il)metil]amino}etanol
[0314]
[0315] U fiolu je dodat 3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-metilanilin (Primer 12, Korak 1: 0.0102 g, 0.0421 mmol), 2-{[(8-hloro-1,7-naftiridin-3-il)metil]amino}etanol (Primer 16, Korak 4: 10.00 mg, 0.04207 mmol), cezijum karbonat (0.0274 g, 0.0841 mmol), 1,4-dioksan (1.00 mL), (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfin) (Aldrich, kat#526460: 4.9 mg, 0.0084 mmol), i
1
tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (Aldrich, kat#328774: 4.4 mg, 0.0042 mmol). Smeša je poprskana sa aztom u toku 20 s i fiola je zatvorena i zagrejana na 110 °C uz mešanje u toku 2 h. Reakcija. je ohlađena, razblažena sa metanolom, zatim prečišćena sa prep HPLC (pH = 2, voda+TFA) da bi se dobilo jedinjenje kao TFA so. LC-MS izračunato zaC26H27N4O3(M+H)<+>: m/z = 443.2; nađeno 443.2.
Referentni primer 18
2-[({8-[(3-ciklohex-1-en-1-il-2-metilfenil)amino]-1,7-naftiridin-3-il}metil)amino]etanol
[0316]
Korak 1: 2-[({8-[(3-bromo-2-metilfenil)amino]-1,7-naftiridin-3-il}metil)amino]etanol
[0317]
[0318] U mikrotalasnu fiolu je dodat 3-bromo-2-metilanilin (Aldrich, kat#530018: 29.5 mL, 0.240 mmol), 2-{[(8-hloro-1,7-naftiridin-3-il)metil]amino}etanol (Primer 16, Korak 4: 57.00 mg, 0.2398 mmol), terc-butil alkohol (1.1 mL) i 4.0 M hlorovodonik u dioksanu (59.0 μL, 0.236 mmol). Reakcija je ozračena na 100 °C u toku 1 h u mikrotalasnoj. Posle hlađenja na st, smeša je koncentrovana in vacuo, i željeno jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni (0 → 50% metanol/DCM). LC-MS izračunato za C18H20BrN4O (M+H)<+>: m/z = 387.1; nađeno 387.1.
Korak 2: 2-[({8-[(3-cikloheks-1-en-1-il-2-metilfenil)amino]-1,7-naftiridin-3-il}metil)amino]etanol
[0319] Smeša 2-[({8-[(3-bromo-2-metilfenil)amino]-1,7-naftiridin-3-il}metil)amino]etanola (0.0150 g, 0.0387 mmol), 2-cikloheks-1-en-1-il-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (Aldrich, kat#650277: 0.0242 g, 0.116 mmol), natrijum karbonata (0.00821 g, 0.0775 mmol) i [1,1’-bis(dicikloheksilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(II) (Aldrich, kat#701998: 0.29 mg, 0.00039 mmol) u tercbutil alkoholu (0.279 mL) i vodi (0.3 mL) je degasirana i rastvorena. Smeša je mešana na 90 °C u toku 2 h. Reakcija je ohlađena, razblažena sa metanolom, zatim prečišćena sa prep HPLC (pH = 10, voda+NH4OH). LC-MS izračunato zaC24H29N4O (M+H)<+>: m/z = 389.2; nađeno 389.3.
Primer 193-[(3-{[(2-hidroksietil)amino]metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino]bifenil-2-karbonitril
[0320]
Korak 1: 3-aminobifenil-2-karbonitril
2
[0322] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem sličnog postupka koji je opisan za Primer 16, Korak 1 sa fenilboronskom kiselinom (Aldrich, kat#P20009) umesto 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-ilboronskom kiselinom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću hromatografija na koloni (0 → 50% EtOAc/heksani). LC-MS izračunato zaC13H11N2(M+H)<+>: m/z = 195.1; nađeno 195.2.
[0323] Korak 2: 3-[(3-{[(2-hidroksietil)amino]metil}-1,7-naftiridin-8-il)amino]bifenil-2-karbonitril Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem sličnog postupka koji je opisan za Primer 16, Korak 5 sa 3-aminobifenil-2-karbonitrilom umesto 2-amino-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)benzonitrila. Reakciona smeša je prečišćana pomoću prep HPLC (pH = 2, voda+TFA) da bi se dobilo jedinjenje kao TFA so. LC-MS izračunato zaC24H22N5O (M+H)<+>: m/z = 396.2; nađeno 396.3.
Referentni primer 20
2-cikloheks-1-en-1-il-6-[(3-{[(2-hidroksietil)amino]metil}-1,7-naftiridin-8-il)amino]benzonitril
[0324]
Korak 1: 2-amino-6-cikloheks-1-en-1-ilbenzonitril
[0325]
[0326] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem sličnog postupka koji je opisan za Primer 16, Korak 1 sa 2-cikloheks-1-en-1-il-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanom (Aldrich, kat#650277) umesto 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-ilboronskom kiselinom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću hromatografije na koloni (0 → 50% EtOAc/heksani). LC-MS izračunato zaC13H15N2(M+H)<+>: m/z = 199.1; nađeno 199.1.
Korak 2: 2-cikloheks-1-en-1-il-6-[(3-{[(2-hidroksietil)amino]metil}-1,7-naftiridin-8-il)amino]benzonitril
[0327] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem sličnog postupka koji je opisan za Primer 16, Korak 5 sa 2-amino-6-cikloheks-1-en-1-ilbenzonitril umesto 2-amino-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)benzonitril. Reakciona smeša je prečišćena pomoću prep HPLC (pH = 2, voda+TFA) da bi se dobilo jedinjenje TFA so. LC-MS izračunato zaC24H26N5O (M+H)<+>: m/z = 400.2; nađeno 400.3.
Reference Primer 21
2-cikloheksil-6-[(3-{[(2-hidroksietil)amino]metil}-1,7-naftiridin-8-il)amino]benzonitril
[0328]
Korak 1: 2-amino-6-cikloheksilbenzonitril
[0329]
[0330] Smeša 2-amino-6-cikloheks-1-en-1-ilbenzonitrila (Primer 20, Korak 1: 100 mg, 0.5 mmol) i 10% paladijuma na ugljeniku (53 mg, 0.050 mmol) u metanolu (5 mL) je mešana pod atmosferom vodonika na sobnoj temperaturi u toku 1.5 h. Reakciona smeša je proceđena kroz celit i filtrat je koncentrovanu vakuumu. Željeno jedinjenje je korišćeno direktno u sledećem koraku uz dalje prečišćavanje. LC-MS izračunato za C13H17N2(M+H)<+>: m/z = 201.1; nađeno 201.2.
Korak 2: 2-cikloheksil-6-[(3-{[(2-hidroksietil)amino]metil}-1,7-naftiridin-8-il)amino]benzonitril
[0331] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišćenjem sličnog postupka koji je opisan za Primer 16, Korak 5 sa 2-amino-6-cikloheksilbenzonitrilom umesto 2-amino-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)benzonitrila. Reakciona smeša je prečišćena pomoću prep HPLC (pH = 2, voda+TFA) da bi se dobio jedinjenje kao TFA so. LC-MS izračunato zaC24H28N5O (M+H)<+>: m/z = 402.2; nađeno 402.3.
Primer A. Test vezivanja PD-1/PD-L1 homogenom vremenski rešenom florescencom (engl Homogenouse Time-Resolved Fluorescence (HTRF))
[0332] Testovi su izvedeni na standardnim crnim polistirenskim pločama sa 384-bunarčića sa krajnjom zapreminom od 20 μL. Inhibitori su prvo serijski razblaženi u DMSO i zatim dodati u bunarčiće ploče pre dodavanja drugih reakcionih komponenti. Krajnja koncentracija DMSO u testu je bila 1%. Testovi su izvedeni na 25° C u PBS puferu (pH 7.4) sa 0.05% Tween-20 i 0.1% BSA. Rekombinantni humani PD-L1 protein (19-238) sa His-tag na C-kraju je nabavljen od AcroBiosystems (PD1-H5229). Rekombinantni humani PD-1 protein (25-167) sa Fc tag na C-kraju je takođe biti nabavljen od AcroBiosystems (PD1-H5257). PD-L1 i PD-1 proteini su razblaženi u puferu za testiranje i 10 μL je dodato u bunarčić ploče. Ploče su centrifugirane i proteini su preinkubirani sa inhibitorima u toku 40 minuta. Inkubacija je praćena dodavanjem 10 μL HTRF detekcionog pufera obogaćenog sa europijum kriptat-obeleženim anti-humanim IgG (PerkinElmer-AD0212) specifičnim za Fc i anti-His antitelom konjugovanim za SureLight®-Allophycocyanin (APC, PerkinElmer-AD0059H). Posle centrifugoranja, ploča je inkubirana na 25° C u toku 60 min. pre čitanja na PHERAstar FS čitaču ploče (665nm/620nm odnos). Krajnje koncentracije u testu su bile -3 nM PD1, 10 nM PDL1, 1 nM europijum anti-humani IgG i 20 nM anti-
4
His-Alofikocijanin. IC50određivanje je izvedeno uklapanjem u krivu procentne kontrolne aktivnosti naspram log koncentracije inhibitora korišćenjem GraphPad Prism 5.0 softvera.
[0333] Jedinjenja prema prikazanom opisu, kao što je dato u primerima, pokazalo je IC50vrednosti u sledećim opsezima: = IC50≤ 10 nM; + = 10 nM < IC50≤ 100 nM; ++ = 100 nM < IC50≤ 1000 nM.
[0334] Dobijeni podaci za jedinjenja iz primera pomoću testa vezivanja PD-1/PD-L1 homogenom vremenski rešenom fluorescencom (HTRF) opisanom u Primeru A je obezbeđeno u Tabeli 1.
Tabela 1

Claims (24)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje koje ima formulu (I):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, gde: X<1>je N ili CR<1>; X<2>je N ili CR<2>; X<3>je N ili CR<3>; X<4>je N ili CR<4>; X<5>je N ili CR<5>; X<6>je N ili CR<6> gde X<1>, X<2>i X<3>nisu svi istovremeno N; gde X<4>, X<5>i X<6>nisu svi istovremeno N; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<9>se svaki nezavisno bira između H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, NHOR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<a>, NHR<a>, NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>C(O)NR<a>R<a>, C(=NR<a>)R<a>, C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>S(O)R, NR<a>S(O)2R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)NR<a>R<a>, S(O)2R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<9>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 R<b>supstituenta; R<7>je C1-4alkil, halo, CN, OH, ciklopropil, C2-4alkinil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, OR<11>, NHOR<11>, C(O)R<11>, C(O)NR<11>R<11>, C(O)OR<11>, OC(O)R<11>, OC(O)NR<11>R<11>, NR<11>C(O)R<11>, NR<11>C(O)OR<11>, NR<11>C(O)NR<11>R<11>, C(=NR<11>)R<11>, C(=NR<11>)NR<11>R<11>, NR<11>C(=NR<11>)NR<11>R<11>, NR<11>S(O)R<11>, NR<11>S(O)2R<11>, NR<11>S(O)2NR<11>R<11>, S(O)R<11>, S(O)NR<11>R<11>, S(O)2R<11>, i S(O)2NR<11>R<11>, gde je svaki R<11>nezavisno izabran između H i C1-4alkila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 halo, OH, CN ili OCH3; svaki R<8>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, halo, CN, OH, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, NH2, -NH-C1-4alkil, -N(C1-4alkil)2, OR<10>, NHOR<10>, C(O)R<10>, C(O)NR<10>R<10>, C(O)OR<10>, OC(O)R<10>, OC(O)NR<10>R<10>, NR<10>C(O)R<10>, NR<10>C(O)OR<10>, NR<10>C(O)NR<10>R<10>, C(=NR<10>)R<10>, C(=NR<10>)NR<10>R<10>, NR<10>C(=NR<10>)NR<10>R<10>, NR<10>S(O)R<10>, NR<10>S(O)2R<10>, NR<10>S(O)2NR<10>R<10>, S(O)R<10>, S(O)NR<10>R<10>, S(O)2R<10>, i S(O)2NR<10>R<10>, gde svaki R<10>je nezavisno H ili C1-4alkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe nezavisno izabrane između halo, OH, CN i C1-4alkoksi i pri čemu C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C2-4alkenil i C2-4alkinil iz R<8>je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabranih iz halo, OH, CN, C1-4alkil i C1-4alkoksi; ili dva susedna R<9>supstituenta zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani, obrazuju spojeni fenil prsten, spojeni 5-do 7-člani heterocikloalkil prsten, spojeni 5-ili 6-člani heteroaril prsten ili spojeni C3-10cikloalkil prsten pri čemu spojeni 5-do 7-člani heterocikloalkil prsten i spojeni 5-ili 6-člani heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma kao članove prstena izabranih između N, O i S i pri čemu spojeni fenil prsten spojeni 5-do 7-člani heterocikloalkil prsten spojeni 5-ili 6-člani heteroaril prsten i spojeni C3-10cikloalkil prsten je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabranih R<q>supstituenata; svaki R<a>je nezavisno izabran između H, CN, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- iz R<a>svaki je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R<d>supstituenata; svaki R<d>je nezavisno izabran između C1-4alkil, C1-4haloalkil, halo, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, fenil, 5-ili 6-člani heteroaril, CN, NH2, NHOR<e>, OR<e>, SR<e>, C(O)R<e>, C(O)NR<e>R<e>, C(O)OR<e>, OC(O)R<e>, OC(O)NR<e>R<e>, NHR<e>, NR<e>R<e>, NR<e>C(O)R<e>, NR<e>C(O)NR<e>R<e>, NR<e>C(O)OR<e>, C(=NR<e>)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NR<e>)NR<e>R<e>, S(O)R<e>, S(O)NR<e>R<e>, S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2NR<e>R<e>, i S(O)2NR<e>R<e>, pri čemu C1-4alkil, C3-10cikloalkil, fenil, 5-ili 6-člani heteroaril i 4-10 člani heterocikloalkil iz R<d>su svaki dalje opciono supstituisani sa 1-3 nezavisno izabranih R<q>supstituenata; svaki R<b>supstituent je nezavisno izabran između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, OH, NH2, NO2, NHOR<c>, OR<c>, SR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, C(=NR<c>)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NR<c>)NR<c>R<c>, NHR<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>C(O)NR<c>R<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, NR<c>S(O)2NR<c>R<c>, S(O)R<c>, S(O)NR<c>R<c>, S(O)2R<c>ili S(O)2NR<c>R<c>; pri čemu C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- iz R<b>su svaki dalje opciono supstitusani sa 1-3 nezavisno izabranih R<d>supstituenata; svaki R<c>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil,C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<c>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R<f>supstituenata nezavisno izabranih iz C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil,C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, halo, CN, NHOR<g>, OR<g>, SR<g>, C(O)R<g>, C(O)NR<g>R<g>, C(O)OR<g>, OC(O)R<g>, OC(O)NR<g>R<g>, NHR<g>, NR<g>R<g>, NR<g>C(O)R<g>, NR<g>C(O)NR<g>R<g>, NR<g>C(O)OR<g>, C(=NR<g>)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NR<g>)NR<g>R<g>, S(O)R<g>, S(O)NR<g>R<g>, S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2NR<g>R<g>, i S(O)2NR<g>R<g>; pri čemu C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<f>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R<n>supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, halo, CN, R<o>, NHOR<o>, OR<o>, SR<o>, C(O)R<o>, C(O)NR<o>R<o>, C(O)OR<o>, OC(O)R<o>, OC(O)NR<o>R<o>, NHR<o>, NR<o>R<o>, NR<o>C(O)R<o>, NR<o>C(O)NR<o>R<o>, NR<o>C(O)OR<o>, C(=NR<o>)NR<o>R<o>, NR<o>C(=NR<o>)NR<o>R<o>, S(O)R<o>, S(O)NR<o>R<o>, S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2NR<o>R<o>, i S(O)2NR<o>R<o>; svaki R<g>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil,C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil-i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<g>je svaki opciono supstituisan sa 1-3 nezavisno izabranih R<p>supstituenata; bilo koja dva R<a>supstituenta zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-ili 10-člani heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 R<h>supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-10cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, halo, CN, OR<i>, SR<i>, NHOR<i>, C(O)R<i>, C(O)NR<i>R<i>, C(O)OR<i>, OC(O)R<i>, OC(O)NR<i>R<i>, NHR<i>, NR<i>R<i>, NR<i>C(O)R<i>, NR<i>C(O)NR<i>R<i>, NR<i>C(O)OR<i>, C(=NR<i>)NR<i>R<i>, NR<i>C(=NR<i>)NR<i>R<i>, S(O)R<i>, S(O)NR<i>R<i>, S(O)2R<i>, NR<i>S(O)2R<i>, NR<i>S(O)2NR<i>R<i>, i S(O)2NR<i>R<i>, pri čemu C1-6alkil, C3-10cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<h>su svaki još opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 R<j>supstituenata nezavisno izabranih između C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5 or 6-člani heteroaril, C2-4alkenil, C2-4alkinil, halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, CN, NHOR<k>, OR<k>, SR<k>, C(O)R<k>, C(O)NR<k>R<k>, C(O)OR<k>, OC(O)R<k>, OC(O)NR<k>R<k>, NHR<k>, NR<k>R<k>, NR<k>C(O)R<k>, NR<k>C(O)NR<k>R<k>, NR<k>C(O)OR<k>, C(=NR<k>)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NR<k>)NR<k>R<k>, S(O)R<k>, S(O)NR<k>R<k>, S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2NR<k>R<k>, i S(O)2NR<k>R<k>; ili dve R<h>grupe vezane za isti ugljenikov atom 4-do 10-člani heterocikloalkila uzete zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezane obrazuju C3-6cikloalkil ili 4-do 6-člani heterocikloalkil koji ima 1-2 heteroatoma kao član prsrena izabran između O, N ili S; bilo koja dva R<c>supstituenta zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; bilo koja dva R<e>supstituenta zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; bilo koja dva R<g>supstituenta zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članui heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; bilo koja dva R<o>supstituenta zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-člani heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; i svaki R<e>, R<i>, R<k>, R<o>ili R<p>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5 ili 6-člani heteroaril, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, pri čemu C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5 ili 6-člani heteroaril, C2-4alkenil, i C2-4alkinil iz R<e>, R<i>, R<k>, R<o>ili R<p>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenta; svaki R<q>je nezavisno izabran između OH, CN, -COOH, NH2, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, fenil, 4-do 6-člani heterocikloalkil, 5-ili 6-člani heteroaril, C3-6cikloalkil, NHR<12>, NR<12>R<12>, i C1-4haloalkoksi, pri čemu C1-4alkil, fenil, 4-do 6-člani heterocikloalkil i 5-ili 6-člani heteroaril iz R<q>je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabranih između halo, OH, CN,-COOH, NH2, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-10cikloalkil i 4-, 5-, ili 6-člani heterocikloalkil i svaki R<12>je nezavisno C1-6alkil; donji indeks n je celi broj 1, 2, 3, 4 ili 5; i donji indeks m je celi broj 1, 2 ili 3.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje ima formulu (II):
    pri čemu R<2>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, NHOR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<a>, NHR<a>, NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>C(O)NR<a>-R<a>, C(=NR<a>)R<a>, C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>S(O)R<a>, NR<a>S(O)2R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)NR<a>R<a>, S(O)2R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<2>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 R<b>supstituenata, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, koje ima Formulu (III):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-3, koje ima formulu (IV):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, koje ima formulu (V):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-2 i 5, koje ima formulu (VI):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu ostatak
    je izabran između:
  8. 8. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje ima formulu (VII):
    pri čemu R<3>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, NHOR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<a>, NHR<a>, NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>C(O)NR<a>-R<a>, C(=NR<a>)R<a>, C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>S(O)R<a>, NR<a>S(O)2R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)NR<a>R<a>, S(O)2R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)- 1 C1-4alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-iz R<3>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 R<b>supstituenata, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili zahtevu 8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu ostatak
    je izabran između:
    i 2
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu: (a) X<1>je CR<1>, X<3>je CR<3>, X<4>je CR<4>, X<5>je CR<5>i X<6>je CR<6>; ili (b) X<1>je CR<1>, X<3>je CR<3>, X<4>je CR<4>, X<5>je CR<5>i X<6>je N; ili (c) X<1>je CR<1>, X<3>je CR<3>, X<4>je N, X<5>je CR<5>i X<6>je N; ili (d) X<1>je CR<1>, X<3>je N, X<4>je CR<4>, X<5>je CR<5>i X<6>je N; ili (e) X<1>je CR<1>, X<3>je N, X<4>je CR<4>, X<5>je CR<5>i X<6>je CR<6>.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-7 i 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R<1>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>kada je to primenjivo, se svaki nezavisno bira između H, CN, C1-6alkil i halo.
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 8 ili zahtevu 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R<1>, R<2>, R<4>, R<5>i R<6>, kada je to primenjivo, se svaki nezavisno bira između H, CN, C1-6alkil i halo.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-12, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu: (a) R<2>je -CH2-R<b>; ili (b) R<2>je -CH2-R<b>i R<b>je -NR<c>R<c>; ili (c) R<2>je 2-hidroksietilaminometil, 2-karboksipiperidin-1-ilmetil, (S)-2-karboksipiperidin-1-ilmetil, (R)-2-karboksipiperidin-1-ilmetil ili (3-cijanobenzil)oksi.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu: (a) R<3>je -CH2-R<b>; ili (b) R<3>je -CH2-R<b>i R<b>je -NR<c>R<c>; ili (c) R<3>je 2-hidroksietilaminometil, 2-karboksipiperidin-1-ilmetil, (S)-2-karboksipiperidin-1-ilmetil, (R)-2-karboksipiperidin-1-ilmetil ili (3-cijanobenzil)oksi.
  15. 15. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje ima formulu (III):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer; pri čemu X<1>je CR<1>, X<3>je CR<3>, X<4>je CR<4>, X<5>je CR<5>i X<6>je N; R<1>, R<3>, R<4>, i R<5>se svaki nezavisno bira između H, CN, C1-6alkil i halo; R<2>je -CH2-R<b>; i R<b>je -NR<c>R<c>.
  16. 16. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje ima formulu (III):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer; pri čemu X<1>je CR<1>, X<3>je CR<3>, X<4>je N, X<5>je CR<5>i X<6>je N; R<1>, R<3>, i R<5>se svaki nezavisno bira između H, CN, C1-6alkil i halo; R<2>je -CH2-R<b>; i R<b>je -NR<c>R<c>.
  17. 17. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu jedinjenje je izabrano između: (a) 2-[({8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]hinolin-3-il}metil)amino]etanola; 2-[({8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-il}metil)amino]etanola; 1-({8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-il}metil)piperidin-2-karboksilne kiseline; 1-({4-[(2-metilbifenil-3-il)amino]pirido[3,2-d]pirimidin-7-il}metil)piperidin-2-karboksilne kiseline; 1-({8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-4-il}metil)piperidin-2-karboksilne kiseline; 2-[({8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-4-il}metil)amino]etanola; 2-[({8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]hinolin-4-il}metil)amino]etanola; i 1-({8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]hinolin-4-il}metil)piperidin-2-karboksilne kiseline; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomera; ili je izabrano između: (b) 2-[({4-hloro-8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-il}metil)amino]etanola; 2-[({4-metoksi-8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-il}metil)amino]etanola; 4 1-({4-hloro-8-[(2-metilbifenil-3-il)amino]-1,7-naftiridin-3-il}metil)piperidin-2-karboksilne kiseline; 2-{[(8-{[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-metilfenil]amino}-1,7-naftiridin-4-il)metil] amino } etanola; 1-[(8-{[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-metilfenil]amino}-1,7-naftiridin-4-il)metil]piperidin-2-karboksilne kiseline; 2-[({5-[(2-metilbifenil-3-il)amino]pirido[3,4-b]pirazin-2-il}metil)amino]etanola; (2S)-1-({5-[(2-metilbifenil-3-il)amino]pirido[3,4-b]pirazin-2-il}metil)piperidin-2-karboksilne kiseline; 2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-6-[(3-{[(2-hidroksietil)amino]metil}-1,7-naftiridin-8-il)amino]benzonitrila; 2-{[(8-{[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-metilfenil]amino}-1,7-naftiridin-3-il)metil]amino}etanola; i 3-[(3-{[(2-hidroksietil)amino]metil}-1,7-naftiridin-8-il)amino]bifenil-2-karbonitrila; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomera.
  18. 18. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-17, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent.
  19. 19. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-17, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, za upotrebu u postupaku inhibicije interakcije PD-1/PD-L1.
  20. 20. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-17, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, ili kompozicija prema zahtevu 18, za upotrebu u postupaku lečenja bolesti ili poremećaja u vezi sa interakcijom PD-1/PD-L1.
  21. 21. Jedinjenje ili kompozicija za upotrebu prema zahtevu 20, pri čemu je bolest ili poremećaj kancer.
  22. 22. Jedinjenje ili kompozicija za upotrebu prema zahtevu 21, pri čemu je kancer čvrsti tumor, kancer kože, kancer skvamoznih ćelija, kancer nemalih ćelija pluća, rak bubrega, melanom, kutanozni melanom, kancer jetre, ili kancer pluća.
  23. 23. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-17, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, ili kompozicija prema zahtevu 18, za upotrebu u postupku pospešivanja, stimulacije, modulacije i/ili povećanja imunog odgovora kod pacijenta.
  24. 24. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-17, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, ili kompozicija prema zahtevu 18, za upotrebu u postupku inhibiranja rasta, proliferacije ili metastaza ćelija kancera kod pacijenta. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20210078A 2015-12-22 2016-12-21 Heterociklična jedinjenja kao imunomodulatori RS61350B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562270931P 2015-12-22 2015-12-22
US201662324502P 2016-04-19 2016-04-19
US201662385341P 2016-09-09 2016-09-09
PCT/US2016/067925 WO2017112730A1 (en) 2015-12-22 2016-12-21 Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP16826549.4A EP3394033B1 (en) 2015-12-22 2016-12-21 Heterocyclic compounds as immunomodulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61350B1 true RS61350B1 (sr) 2021-02-26

Family

ID=57799827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210078A RS61350B1 (sr) 2015-12-22 2016-12-21 Heterociklična jedinjenja kao imunomodulatori

Country Status (34)

Country Link
US (3) US20170174679A1 (sr)
EP (3) EP3828171A1 (sr)
JP (2) JP6911031B2 (sr)
KR (1) KR20180100585A (sr)
CN (2) CN108699001B (sr)
AU (3) AU2016379372A1 (sr)
CA (1) CA3009474A1 (sr)
CL (1) CL2018001685A1 (sr)
CO (1) CO2018007528A2 (sr)
CR (1) CR20180374A (sr)
CY (1) CY1124055T1 (sr)
DK (1) DK3394033T3 (sr)
EA (1) EA201891494A1 (sr)
ES (1) ES2844374T3 (sr)
HR (1) HRP20210190T1 (sr)
HU (1) HUE052722T2 (sr)
IL (2) IL260166B (sr)
LT (1) LT3394033T (sr)
MA (1) MA55194A (sr)
MD (1) MD3394033T2 (sr)
MX (2) MX392026B (sr)
MY (1) MY199705A (sr)
PE (1) PE20230731A1 (sr)
PH (1) PH12018501340A1 (sr)
PL (1) PL3394033T3 (sr)
PT (1) PT3394033T (sr)
RS (1) RS61350B1 (sr)
SG (2) SG11201805300QA (sr)
SI (1) SI3394033T1 (sr)
SM (1) SMT202000694T1 (sr)
TW (2) TWI850624B (sr)
UA (1) UA126113C2 (sr)
WO (1) WO2017112730A1 (sr)
ZA (1) ZA201804909B (sr)

Families Citing this family (181)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
LT3495367T (lt) 2012-06-13 2021-02-25 Incyte Holdings Corporation Pakeistieji tricikliniai junginiai, kaip fgfr inhibitoriai
LT2986610T (lt) 2013-04-19 2018-04-10 Incyte Holdings Corporation Bicikliniai heterociklai, kaip fgfr inhibitoriai
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
SG11201706287PA (en) 2015-02-20 2017-09-28 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
ES2928164T3 (es) 2015-10-19 2022-11-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
MD3377488T2 (ro) 2015-11-19 2023-02-28 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
MA44075A (fr) 2015-12-17 2021-05-19 Incyte Corp Dérivés de n-phényl-pyridine-2-carboxamide et leur utilisation en tant que modulateurs des interactions protéine/protéine pd-1/pd-l1
MY199705A (en) 2015-12-22 2023-11-20 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017192961A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017205464A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
KR102685249B1 (ko) 2016-06-20 2024-07-17 인사이트 코포레이션 면역조절제로서의 복소환식 화합물
KR102401963B1 (ko) 2016-06-27 2022-05-25 케모센트릭스, 인크. 면역조절제 화합물
MA45669A (fr) 2016-07-14 2019-05-22 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
WO2018044783A1 (en) 2016-08-29 2018-03-08 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
FI3526323T3 (fi) 2016-10-14 2023-06-06 Prec Biosciences Inc Hepatiitti B -viruksen genomissa oleville tunnistussekvensseille spesifisiä muokattuja meganukleaaseja
WO2018119224A1 (en) * 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Tetrahydro imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 internalization inducers
EP3558989B1 (en) 2016-12-22 2021-04-14 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
CA3047991A1 (en) * 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
PE20191532A1 (es) 2016-12-22 2019-10-23 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
EP3558973B1 (en) 2016-12-22 2021-09-15 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
US20180177784A1 (en) * 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CN110121505B (zh) 2016-12-28 2023-08-01 株式会社绿十字细胞治疗 嵌合抗原受体和表达其的自然杀伤细胞
BR102018007822A2 (pt) 2017-04-20 2018-11-06 Gilead Sciences, Inc. composto, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou interação de pd-1/pd-l1 e para tratamento de câncer, composição farmacêutica, e, kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição
US11130740B2 (en) 2017-04-25 2021-09-28 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 2,3-dihydro-1H-indene analogs and methods using same
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
MA49701A (fr) 2017-07-28 2020-06-03 Chemocentryx Inc Composés immunomodulateurs
CN111225665B (zh) 2017-08-08 2023-12-08 凯莫森特里克斯股份有限公司 大环免疫调节剂
EP3712178A4 (en) 2017-11-14 2021-08-11 Green Cross Lab Cell Corporation ANTI-HER2 ANTIBODIES OR ANTIGIBODY FRAGMENT THEREOF AND CHIMERAIR ANTIGEN RECEPTOR WITH IT
US11649294B2 (en) 2017-11-14 2023-05-16 GC Cell Corporation Anti-HER2 antibody or antigen-binding fragment thereof, and chimeric antigen receptor comprising same
JP7098748B2 (ja) 2017-12-20 2022-07-11 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． Ｓｔｉｎｇアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する２’３’環状ジヌクレオチド
KR102492187B1 (ko) 2017-12-20 2023-01-27 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. Sting 어댑터 단백질을 활성화하는 포스포네이트 결합을 가진 3'3' 사이클릭 다이뉴클레오티드
KR102708681B1 (ko) 2018-02-13 2024-09-26 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
US10568874B2 (en) 2018-02-22 2020-02-25 Chemocentryx, Inc. Indane-amines as PD-L1 antagonists
KR102526964B1 (ko) 2018-02-26 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물
BR122023024273A2 (pt) 2018-02-27 2024-02-20 Incyte Corporation Compostos imidazopirimidinas e triazolopirimidinas, seus usos, método para inibir uma atividade de um receptor de adenosina e composição farmacêutica dos mesmos
CA3093851A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 1,1'-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same
RS64055B1 (sr) 2018-03-30 2023-04-28 Incyte Corp Heterociklična jedinjenja kao imunomodulatori
US10870691B2 (en) 2018-04-05 2020-12-22 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
EP4600247A3 (en) 2018-04-19 2025-11-19 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
MX2020011718A (es) 2018-05-04 2021-02-15 Incyte Corp Formas solidas de un inhibidor de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr) y procesos para prepararlas.
ES3061844T3 (en) 2018-05-04 2026-04-07 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
MD3790877T2 (ro) 2018-05-11 2023-08-31 Incyte Corp Derivați de tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridină în calitate de imunomodulatori PD-L1
EP3810610A1 (en) 2018-05-18 2021-04-28 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as a2a / a2b inhibitors
WO2019232319A1 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions and methods for inhibiting cd73
JP7388635B2 (ja) 2018-05-31 2023-11-29 小野薬品工業株式会社 免疫チェックポイント阻害薬の有効性判定バイオマーカー
AU2019297361B2 (en) 2018-07-05 2024-06-27 Incyte Corporation Fused pyrazine derivatives as A2A / A2B inhibitors
UA126421C2 (uk) 2018-07-13 2022-09-28 Гіліад Сайєнсіз, Інк. Інгібітори pd-1/pd-l1
US20210269440A1 (en) * 2018-07-19 2021-09-02 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Immunomodulators, compositions and methods thereof
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
US20210347785A1 (en) * 2018-08-01 2021-11-11 Shanghai Ennovabio Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and application of aromatic compound having immunoregulatory function
ES2973117T3 (es) 2018-09-25 2024-06-18 Incyte Corp Compuestos de pirazolo[4,3-d]pirimidina como moduladores de ALK2 y/o FGFR
US12331320B2 (en) 2018-10-10 2025-06-17 The Research Foundation For The State University Of New York Genome edited cancer cell vaccines
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
TWI855000B (zh) 2018-10-11 2024-09-11 日商小野藥品工業股份有限公司 Ｓｔｉｎｇ促效化合物
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
PE20211655A1 (es) 2018-10-31 2021-08-24 Gilead Sciences Inc Compuestos de 6-azabencimidazol sustituidos como inhibidores de hpk1
WO2020088357A1 (zh) 2018-11-02 2020-05-07 上海再极医药科技有限公司 联苯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用
AU2019401649B2 (en) 2018-12-20 2025-08-28 Incyte Corporation Imidazopyridazine and imidazopyridine compounds as inhibitors of activin receptor-like kinase-2
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
EP3923949A1 (en) 2019-02-15 2021-12-22 Incyte Corporation Cyclin-dependent kinase 2 biomarkers and uses thereof
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
TW202100520A (zh) 2019-03-05 2021-01-01 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之吡唑基嘧啶基胺化合物
CN113543851B (zh) 2019-03-07 2025-03-18 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 2’3’-环二核苷酸及其前药
WO2020178770A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
WO2020178768A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
AU2020246317A1 (en) 2019-03-22 2021-11-18 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd Small-molecule inhibitor of PD-1/PD-L1, pharmaceutical composition thereof with PD-L1 antibody, and application of same
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
US11266643B2 (en) 2019-05-15 2022-03-08 Chemocentryx, Inc. Triaryl compounds for treatment of PD-L1 diseases
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
EP3986392A4 (en) 2019-06-20 2023-07-12 ChemoCentryx, Inc. COMPOUNDS FOR TREATMENT OF PD-L1 DISEASES
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11872217B2 (en) 2019-07-10 2024-01-16 Chemocentryx, Inc. Indanes as PD-L1 inhibitors
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
CN114206386A (zh) 2019-08-05 2022-03-18 小野药品工业株式会社 免疫检查点抑制剂的有效性判定生物标记
JP7665593B2 (ja) 2019-08-09 2025-04-21 インサイト・コーポレイション Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤の塩
CN116348458A (zh) 2019-08-14 2023-06-27 因赛特公司 作为cdk2抑制剂的咪唑基嘧啶基胺化合物
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
EP4458975A3 (en) 2019-09-30 2025-02-12 Gilead Sciences, Inc. Hbv vaccines and methods treating hbv
AR120109A1 (es) 2019-09-30 2022-02-02 Incyte Corp Compuestos de pirido[3,2-d]pirimidina como inmunomoduladores
US12122767B2 (en) 2019-10-01 2024-10-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CN119930611A (zh) 2019-10-11 2025-05-06 因赛特公司 作为cdk2抑制剂的双环胺
TWI891666B (zh) 2019-10-14 2025-08-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CR20220216A (es) 2019-10-16 2023-01-09 Chemocentryx Inc Aminas de heteroaril-bifenilo para el tratamiento de enfermedades pd-l1
US11713307B2 (en) 2019-10-16 2023-08-01 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl-biphenyl amides for the treatment of PD-L1 diseases
PE20230407A1 (es) 2019-11-11 2023-03-07 Incyte Corp Sales y formas cristalinas de un inhibidor de pd-1/pd-l1
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021113462A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
ES3022990T3 (en) 2019-12-06 2025-05-29 Prec Biosciences Inc Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
CN110885329B (zh) 2019-12-16 2020-12-15 诚达药业股份有限公司 一种1,7-萘啶衍生物的合成方法
KR20220150281A (ko) 2020-01-03 2022-11-10 인사이트 코포레이션 A2a/a2b 및 pd-1/pd-l1 억제제를 포함하는 조합 요법
EP4086253A1 (en) 2020-01-03 2022-11-09 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. Biphenyl derivative inhibitor, preparation method therefor and use thereof
EP4087843A1 (en) 2020-01-10 2022-11-16 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021150613A1 (en) 2020-01-20 2021-07-29 Incyte Corporation Spiro compounds as inhibitors of kras
US20210253582A1 (en) 2020-02-06 2021-08-19 Incyte Corporation Salts and solid forms and processes of preparing a pi3k inhibitor
PH12022552347A1 (en) 2020-03-06 2024-01-29 Incyte Corp Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors
CA3169348A1 (en) 2020-03-20 2021-09-23 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
WO2021206158A1 (ja) 2020-04-10 2021-10-14 小野薬品工業株式会社 がん治療方法
WO2021205631A1 (ja) 2020-04-10 2021-10-14 小野薬品工業株式会社 Ｓｔｉｎｇ作動化合物
CA3179692A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Incyte Corporation Fused tricyclic kras inhibitors
BR112022022335A2 (pt) 2020-05-05 2023-01-10 Teon Therapeutics Inc Moduladores de receptor canabinoide tipo 2 (cb2) e usos dos mesmos
WO2021231526A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as kras inhibitors
AR122587A1 (es) 2020-06-12 2022-09-21 Incyte Corp Compuestos de imidazopiridazina y sus usos
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
BR112023000047A2 (pt) 2020-07-02 2023-03-14 Incyte Corp Compostos de ureia tricíclicos como inibidores da v617f da jak2
WO2022006456A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as jak2 v617f inhibitors
US11661422B2 (en) 2020-08-27 2023-05-30 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11999752B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of KRAS
EP4212511A4 (en) 2020-09-09 2024-12-18 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. AROMATIC ETHYLENE COMPOUND AND ITS PREPARATION PROCESS, INTERMEDIATE, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE
WO2022072783A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras
WO2022099075A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Crystalline form of a pd-1/pd-l1 inhibitor
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
TW202233616A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 用於製備ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１抑制劑以及其鹽及結晶形式之方法
WO2022140231A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Incyte Corporation Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors
TW202241441A (zh) 2020-12-29 2022-11-01 美商英塞特公司 包含ａ２ａ／ａ２ｂ抑制劑、ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１抑制劑及抗ｃｄ７３抗體之組合療法
AR125273A1 (es) 2021-02-25 2023-07-05 Incyte Corp Lactamas espirocíclicas como inhibidores de jak2 v617f
WO2022204112A1 (en) 2021-03-22 2022-09-29 Incyte Corporation Imidazole and triazole kras inhibitors
TW202304459A (zh) 2021-04-12 2023-02-01 美商英塞特公司 包含ｆｇｆｒ抑制劑及ｎｅｃｔｉｎ－４靶向劑之組合療法
CA3213079A1 (en) 2021-04-13 2022-10-20 Kristin Lynne ANDREWS Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
AU2022274607A1 (en) 2021-05-13 2023-11-16 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
JP2024522189A (ja) 2021-06-09 2024-06-11 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式ヘテロ環
EP4352060A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TWI910028B (zh) 2021-06-11 2025-12-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl-1抑制劑與抗癌劑之組合
JP7673255B2 (ja) 2021-06-11 2025-05-08 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤と抗体薬物コンジュゲートとの組み合わせ
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
EP4359415A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US11932634B2 (en) 2021-06-23 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271650A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
AU2022306671A1 (en) 2021-07-07 2024-01-25 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
JP2024529347A (ja) 2021-07-14 2024-08-06 インサイト・コーポレイション Ｋｒａｓの阻害剤としての三環式化合物
JP2024534187A (ja) 2021-08-31 2024-09-18 インサイト・コーポレイション Ｋｒａｓの阻害剤としてのナフチリジン化合物
TW202325306A (zh) 2021-09-02 2023-07-01 美商天恩治療有限公司 改良免疫細胞之生長及功能的方法
WO2023049697A1 (en) 2021-09-21 2023-03-30 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras
EP4408536A1 (en) 2021-10-01 2024-08-07 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline kras inhibitors
KR20240101561A (ko) 2021-10-14 2024-07-02 인사이트 코포레이션 Kras의 저해제로서의 퀴놀린 화합물
WO2023081730A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Teon Therapeutics, Inc. 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer
WO2023091746A1 (en) 2021-11-22 2023-05-25 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor
WO2023097211A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 The University Of Southern California Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
AR128043A1 (es) 2021-12-22 2024-03-20 Incyte Corp Sales y formas sólidas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
KR20240163688A (ko) 2022-03-17 2024-11-19 인사이트 코포레이션 Jak2 v617f 억제제로서의 삼환계 우레아 화합물
CA3258613A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Incyte Corporation Triazolo tricyclic compounds used as DGK inhibitors
US20240101557A1 (en) 2022-07-11 2024-03-28 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
EP4554943A1 (en) 2022-07-14 2025-05-21 Teon Therapeutics, Inc. Adenosine receptor antagonists and uses thereof
US12600723B2 (en) 2022-07-18 2026-04-14 Incyte Corporation Tetracyclic compounds as DGK inhibitors
US12600722B2 (en) 2022-07-18 2026-04-14 Incyte Corporation Tetracyclic compounds as DGK inhibitors
EP4578876A1 (en) 2022-08-23 2025-07-02 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Bispecific antibody
US20240190876A1 (en) 2022-10-21 2024-06-13 Incyte Corporation Tricyclic Urea Compounds As JAK2 V617F Inhibitors
US20240217989A1 (en) 2022-11-18 2024-07-04 Incyte Corporation Heteroaryl Fluoroalkenes As DGK Inhibitors
WO2024151346A1 (en) 2023-01-12 2024-07-18 Incyte Corporation Heteroaryl fluoroalkenes as dgk inhibitors
WO2024186839A1 (en) * 2023-03-05 2024-09-12 University Of Vermont And State Agricultural College Bicyclic aryl sulfonamides, sulfones, and sulfonate esters as anti-parasitic agents
KR20250169642A (ko) 2023-03-13 2025-12-03 인사이트 코포레이션 키나제 억제제로서의 이환식 우레아
US20240390340A1 (en) 2023-04-18 2024-11-28 Incyte Corporation Pyrrolidine kras inhibitors
TW202517247A (zh) 2023-08-24 2025-05-01 美商英塞特公司 雙環ｄｇｋ抑制劑
WO2025080593A1 (en) 2023-10-09 2025-04-17 Incyte Corporation Combination therapy using a kras g12d inhibitor and pd-1 inhibitor or pd-l1 inhibitor
US20250163079A1 (en) 2023-11-01 2025-05-22 Incyte Corporation Kras inhibitors
TW202523667A (zh) 2023-12-05 2025-06-16 美商英塞特公司 作為ｄｇｋ抑制劑之三環三唑并化合物
WO2025122695A1 (en) 2023-12-06 2025-06-12 Incyte Corporation Combination therapy comprising dgk inhibitors and pd-1/pd-l1 inhibitors
US20250195536A1 (en) 2023-12-13 2025-06-19 Incyte Corporation Bicyclooctane kras inhibitors
WO2025240243A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with bulevirtide and an inhibitory nucleic acid targeting hepatitis b virus
WO2025240244A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies comprising bulevirtide and lonafarnib for use in the treatment of hepatitis d virus infection
WO2025240242A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2025240246A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2026035860A1 (en) 2024-08-07 2026-02-12 Teon Therapeutics, Inc. Formulations of adenosine receptor antagonist
WO2026060143A1 (en) 2024-09-11 2026-03-19 Incyte Corporation Kras inhibitors

Family Cites Families (364)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1080768A (en) * 1913-12-09 Frank E Marcy Ball-mile.
US3272781A (en) 1963-08-07 1966-09-13 American Potash & Chem Corp Boroureas of phosphinoborine polymers
FR1425700A (fr) 1965-02-22 1966-01-24 Basf Ag Composés formant des complexes métalliques et procédé pour les préparer et les utiliser
US4208328A (en) 1978-04-27 1980-06-17 General Electric Company Alkyl 3,5-dihydroxy-4-(2-benzothiazolyl)benzoates
US4789711A (en) 1986-12-02 1988-12-06 Ciba-Geigy Corporation Multifunctional epoxide resins
DE3828535A1 (de) 1988-08-23 1990-03-08 Basf Ag Benzimidazol-2-carbonsaeureanilide, ihre verwendung als lichtschutzmittel fuer organisches material und mit diesen aniliden stabilisiertes organisches material
US5077164A (en) 1989-06-21 1991-12-31 Minolta Camera Kabushiki Kaisha Photosensitive member containing an azo dye
DE69421982T2 (de) 1993-09-20 2000-03-30 Fuji Photo Film Co., Ltd. Positiv arbeitende Photoresistzusammensetzung
JP3461397B2 (ja) 1995-01-11 2003-10-27 富士写真フイルム株式会社 ポジ型フオトレジスト組成物
WO1998027108A2 (en) 1996-12-16 1998-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New amide compounds and their use as nitric oxide synthase inhibitors
JPH10316853A (ja) 1997-05-15 1998-12-02 Sumitomo Bakelite Co Ltd 半導体多層配線用層間絶縁膜樹脂組成物及び該絶縁膜の製造方法
WO1999018096A1 (en) 1997-10-02 1999-04-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO1999044992A1 (en) 1998-03-05 1999-09-10 Nissan Chemical Industries, Ltd. Anilide compounds and herbicide
JP2000128986A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール前駆体及びポリベンゾオキサゾール
JP2000128984A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール前駆体及び樹脂
JP2000128987A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール前駆体及びポリベンゾオキサゾール
US6297351B1 (en) 1998-12-17 2001-10-02 Sumitomo Bakelite Company Limited Polybenzoxazole resin and precursor thereof
EE200100323A (et) 1998-12-18 2002-08-15 Axys Pharmaceuticals, Inc. (Hetero)arüüli - bitsüklilise heteroarüüli derivaadid, nende valmistamine ja nende kasutamine proteaasiinhibiitoritena
JP2000212281A (ja) 1999-01-27 2000-08-02 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾ―ル前駆体及びポリベンゾオキサゾ―ル樹脂
AU6000900A (en) 1999-07-23 2001-02-13 Astrazeneca Uk Limited Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands
JP2001114893A (ja) 1999-10-15 2001-04-24 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂およびその前駆体
US6372907B1 (en) 1999-11-03 2002-04-16 Apptera Corporation Water-soluble rhodamine dye peptide conjugates
JP2001163975A (ja) 1999-12-03 2001-06-19 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂及びその前駆体
EP1162196A4 (en) 1999-12-27 2003-04-16 Japan Tobacco Inc COMPOUNDS WITH JOINED CYCLES AND THEIR USE AS MEDICAMENTS
US7041675B2 (en) 2000-02-01 2006-05-09 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds and their use as PARP inhibitors
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
EP1268478B1 (en) 2000-03-31 2007-05-02 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Phenyl-substituted imidazopyridines
CA2405170A1 (en) 2000-04-24 2001-11-01 Merck Frosst Canada & Co. Method of treatment using phenyl and biaryl derivatives as prostaglandin e inhibitors and compounds useful therefore
KR100786927B1 (ko) 2000-06-28 2007-12-17 스미스클라인비이참피이엘시이 습식 분쇄방법
WO2002014321A1 (en) 2000-08-11 2002-02-21 The Regents Of The University Of California Use of stat-6 inhibitors as therapeutic agents
EP1343785A2 (de) 2000-12-13 2003-09-17 Basf Aktiengesellschaft Verwendung von substituierten imidazoazinen, neue imidazoazine, verfahren zu deren herstellung, sowie sie enthaltende mittel
ATE301653T1 (de) 2000-12-15 2005-08-15 Glaxo Group Ltd Pyrazolopyridine
SE0100567D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
CA2438586A1 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Eli Lilly And Company Retinoid x receptor modulators
EP1372643A1 (en) 2001-03-30 2004-01-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridines, process for their preparation and use as therapeutic compounds
US7141569B2 (en) 2001-04-10 2006-11-28 Smithkline Beecham Corporation Antiviral pyrazolopyridine compounds
JP2002316966A (ja) 2001-04-19 2002-10-31 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyusho:Kk ビナフトール誘導体およびその製法
ES2242028T3 (es) 2001-04-27 2005-11-01 Smithkline Beecham Corporation Derivados de pirazolo(1,5-a)piridina.
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
ATE364043T1 (de) 2001-09-07 2007-06-15 Smithkline Beecham Corp Pyrazolo-pyridine für die behandlung von herpes- ansteckungen
TWI331526B (en) 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
US20030143199A1 (en) 2001-10-09 2003-07-31 Carson Dennis A. Use of STAT-6 inhibitors as therapeutic agents
BR0213208A (pt) 2001-10-09 2004-08-31 Upjohn Co Compostos de tetraidro- e hexaidro-carbazóis de arilsulfonila substituìda, suas composições e usos
CA2466279A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof
JP4024579B2 (ja) 2002-01-22 2007-12-19 住友ベークライト株式会社 プラスチック光導波路用材料及び光導波路
JP2005535574A (ja) 2002-04-11 2005-11-24 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、特にｈｃｖｎｓ３−ｎｓ４ａプロテアーゼのインヒビター
KR20040097375A (ko) 2002-04-23 2004-11-17 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 피라졸로[1, 5-에이]피리미딘 유도체 및 이를 함유한엔에이디(피)에이취 산화효소 저해제
AU2003252478A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ccr4 antagonist and medicinal use thereof
AU2003249244A1 (en) 2002-07-15 2004-02-02 Combinatorx, Incorporated Methods for the treatment of neoplasms
JP2004059761A (ja) 2002-07-30 2004-02-26 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂、その前駆体及びこれらを用いた光導波路材料並びに光導波路
US20050260126A1 (en) 2002-08-30 2005-11-24 Yukitsuka Kudo Diagnostic probes and remedies for diseases with accumulation of prion protein, and stains for prion protein
JP2004091369A (ja) 2002-08-30 2004-03-25 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規ビフェニル化合物
JP2006504728A (ja) 2002-10-03 2006-02-09 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ピラソロピリジン誘導体系治療用化合物
AU2003301302A1 (en) 2002-10-15 2004-05-04 Smithkline Beecham Corporation Pyradazine compounds as gsk-3 inhibitors
WO2004056875A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Wyeth Antibodies against pd-1 and uses therefor
KR100624406B1 (ko) 2002-12-30 2006-09-18 삼성에스디아이 주식회사 비페닐 유도체 및 이를 채용한 유기 전계 발광 소자
US7320989B2 (en) 2003-02-28 2008-01-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
US7078419B2 (en) 2003-03-10 2006-07-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
TW200505902A (en) 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
JP4595288B2 (ja) 2003-03-25 2010-12-08 住友ベークライト株式会社 ポリベンゾオキサゾール樹脂、その前駆体及びこれらを用いた光導波路材料並びに光導波路
WO2004089940A1 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2005002330A (ja) 2003-05-19 2005-01-06 Sumitomo Electric Ind Ltd 光学樹脂材料、光学素子、光モジュール、フッ素化ポリマー前駆体及びフッ素化ポリマー
AU2004251146A1 (en) 2003-05-19 2005-01-06 Irm, Llc Immunosuppressant compounds and compositions
US20060183746A1 (en) 2003-06-04 2006-08-17 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2005014599A1 (en) 2003-06-04 2005-02-17 Cellular Genomics, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
US20070010573A1 (en) 2003-06-23 2007-01-11 Xianqi Kong Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
WO2005005429A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Cellular Genomics, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
US7276608B2 (en) 2003-07-11 2007-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives as cannabinoid receptor modulators
EP1643991B1 (en) 2003-07-11 2014-03-12 Merck Patent GmbH Benzimidazole carboxamides as raf kinase inhibitors
WO2005012221A1 (ja) 2003-08-04 2005-02-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ジフェニルエーテル化合物、その製造方法および用途
WO2005014543A1 (ja) 2003-08-06 2005-02-17 Japan Tobacco Inc. 縮合環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
MXPA06002853A (es) 2003-09-11 2006-06-14 Kemia Inc Inhibidores citoquina.
JP4758349B2 (ja) 2003-10-08 2011-08-24 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
JPWO2005040135A1 (ja) 2003-10-24 2007-03-08 小野薬品工業株式会社 抗ストレス薬およびその医薬用途
WO2005047290A2 (en) 2003-11-11 2005-05-26 Cellular Genomics Inc. Imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines as kinase inhibitors
EP1699763A1 (de) 2003-12-23 2006-09-13 Basf Aktiengesellschaft 3-trifluormethylpicolins ureanilide und ihre verwendung als fungizide
JP2007524682A (ja) 2004-02-12 2007-08-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 代謝調節型グルタミン酸受容体−５の調節物質としてのビピリジルアミド
WO2005077948A1 (ja) 2004-02-16 2005-08-25 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. 抗真菌作用複素環化合物
GB0403864D0 (en) 2004-02-20 2004-03-24 Ucl Ventures Modulator
JP2005248082A (ja) 2004-03-05 2005-09-15 Sumitomo Electric Ind Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂前駆体の製造方法およびポリベンゾオキサゾール樹脂の製造方法
US20050250820A1 (en) 2004-03-08 2005-11-10 Amgen Inc. Therapeutic modulation of PPARgamma activity
AU2005220882A1 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Georgia State University Research Foundation, Inc Novel dicationic imidazo(1,2-a)pyridines and 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo(1,2a)pyridines as antiprotozoal agents
CN1972914A (zh) 2004-03-31 2007-05-30 詹森药业有限公司 作为组胺h3受体配合体的非咪唑杂环化合物
JP2005290301A (ja) 2004-04-02 2005-10-20 Sumitomo Electric Ind Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂前駆体の製造方法およびポリベンゾオキサゾール樹脂の製造方法
US7331997B2 (en) 2004-04-06 2008-02-19 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
MXPA06012130A (es) 2004-04-20 2007-01-31 Transtech Pharma Inc Derivados de tiazol y pirimidina substituidos como moduladores del receptor de melanocortina.
DE102004021716A1 (de) 2004-04-30 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen und Arzneimittel enthaltend substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen
CA2560387C (en) 2004-05-03 2013-09-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
TW200626142A (en) 2004-09-21 2006-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7250441B2 (en) 2004-09-23 2007-07-31 Wyeth Carbazole and cyclopentaindole derivatives to treat infection with Hepatitis C virus
DE602005023333D1 (de) 2004-10-15 2010-10-14 Takeda Pharmaceutical Kinaseinhibitoren
EP1812442A2 (en) 2004-11-10 2007-08-01 CGI Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
DE102004054665A1 (de) 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte bi- und tricyclische Pyrazol-Derivate Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
US7998974B2 (en) 2005-03-03 2011-08-16 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators
WO2006099075A2 (en) 2005-03-10 2006-09-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
JP2006290883A (ja) 2005-03-17 2006-10-26 Nippon Nohyaku Co Ltd 置換ヘテロ環カルボン酸アニリド誘導体、その中間体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法
PL2161336T5 (pl) 2005-05-09 2017-10-31 Ono Pharmaceutical Co Ludzkie przeciwciała monoklonalne przeciwko białku Programmed Death 1 (PD-1) oraz sposoby leczenia raka z zastosowaniem samych przeciwciał anty-PD-1 lub w połączeniu z innymi środkami immunoterapeutycznymi
RU2007147382A (ru) 2005-05-20 2009-06-27 Эррэй Биофарма Инк. (Us) Соединения, являющиеся ингибиторами raf, и способы их применения
CA2612241C (en) 2005-07-01 2018-11-06 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1)
US20080220968A1 (en) 2005-07-05 2008-09-11 Ge Healthcare Bio-Sciences Ab [1, 2, 4] Triazolo [1, 5-A] Pyrimidine Derivatives as Chromatographic Adsorbent for the Selective Adsorption of Igg
WO2007034282A2 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Diaryl-imidazole compounds condensed with a heterocycle as c3a receptor antagonists
US7723336B2 (en) 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
EP2612854B1 (en) 2005-10-25 2015-04-29 Shionogi&Co., Ltd. Aminothiazolidine and aminotetrahydrothiazepine derivatives as BACE 1 inhibitors
ES2390135T3 (es) 2005-11-22 2012-11-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Compuestos tricíclicos útiles como inhibidores de quinasas
WO2007067711A2 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Amphora Discovery Corporation Certain chemical entities, compositions, and methods for modulating trpv1
WO2007069565A1 (ja) 2005-12-12 2007-06-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 二環式複素環化合物
US20090281075A1 (en) 2006-02-17 2009-11-12 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
WO2007096764A2 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators
US20090304821A1 (en) 2006-03-08 2009-12-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical Combination
MX2008012617A (es) 2006-03-31 2008-10-10 Novartis Ag Compuestos organicos.
US7700616B2 (en) 2006-05-08 2010-04-20 Molecular Neuroimaging, Llc. Compounds and amyloid probes thereof for therapeutic and imaging uses
US20070286864A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Buck Elizabeth A Combined treatment with an EGFR kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of EGFR kinase inhibitors
CA2691214A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
CA2658764A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Mehmet Kahraman Benzothiophene inhibitors of rho kinase
DE102006035018B4 (de) 2006-07-28 2009-07-23 Novaled Ag Oxazol-Triplett-Emitter für OLED-Anwendungen
WO2008021745A2 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus entry inhibitors
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
US7563797B2 (en) 2006-08-28 2009-07-21 Forest Laboratories Holding Limited Substituted imidazo(1,2-A)pyrimidines and imidazo(1,2-A) pyridines as cannabinoid receptor ligands
PE20080839A1 (es) 2006-09-11 2008-08-23 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas
RU2009113585A (ru) 2006-09-11 2010-10-20 Матрикс Лэборетериз Лтд. (In) Производные дибензофурана в качестве ингибиторов pde-4 и pde-10
US7838523B2 (en) 2006-09-11 2010-11-23 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
JP2010502751A (ja) 2006-09-11 2010-01-28 シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド キナーゼ阻害物質、およびキナーゼ阻害物質の使用および同定方法
PE20081370A1 (es) 2006-09-11 2008-11-28 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas
FR2906250B1 (fr) 2006-09-22 2008-10-31 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-aryl-6phenyl-imidazo(1,2-a) pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2010507674A (ja) 2006-10-27 2010-03-11 ワイス エルエルシー マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤としての三環式化合物
JP5276005B2 (ja) 2006-11-08 2013-08-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ピリジノン化合物
GB0623209D0 (en) 2006-11-21 2007-01-03 F2G Ltd Antifungal agents
WO2008064317A1 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Lipophilic opioid receptor active compounds
WO2008064318A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Peripheral opioid receptor active compounds
JP2010513253A (ja) 2006-12-14 2010-04-30 ベーリンガー インゲルハイム インテルナショナール ゲーエムベーハー 炎症の治療に有用なベンゾオキサゾール類
ES2415863T3 (es) 2006-12-22 2013-07-29 Incyte Corporation Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas
EP1964840A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]pyridines and their use as pharmaceuticals
US8338437B2 (en) 2007-02-28 2012-12-25 Methylgene Inc. Amines as small molecule inhibitors
EP1964841A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals
JP2008218327A (ja) 2007-03-07 2008-09-18 Hitachi Ltd 電解質、電解質膜、それを用いた膜電極接合体、燃料電池電源及び燃料電池電源システム
JP2010120852A (ja) 2007-03-09 2010-06-03 Daiichi Sankyo Co Ltd 新規なジアミド誘導体
WO2008114002A1 (en) 2007-03-22 2008-09-25 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives for the treatment of inflammatory diseases
TW200902526A (en) 2007-04-24 2009-01-16 Shionogi & Amp Co Ltd Aminodihydrothiazin derivative substituted with a cyclic group
WO2008133273A1 (ja) 2007-04-24 2008-11-06 Shionogi & Co., Ltd. アルツハイマー症治療用医薬組成物
WO2008134553A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases
PT2155747E (pt) 2007-05-10 2012-12-19 Ge Healthcare Ltd Imidazol(1,2-a)piridinas e compostos relacionados com actividade nos receptores de canabinóides cb2
KR101586617B1 (ko) 2007-06-18 2016-01-20 머크 샤프 앤 도메 비.브이. 사람 프로그램된 사멸 수용체 ｐｄ-1에 대한 항체
WO2009027733A1 (en) 2007-08-24 2009-03-05 Astrazeneca Ab (2-pyridin-3-ylimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl) urea derivatives as antibacterial agents
CL2008002793A1 (es) 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
ES2360929T3 (es) 2007-09-20 2011-06-10 Amgen Inc. Derivados del ácido 1-(4-(4-bencilbenzamido)-bencil)azetidin-3-carboxílico y compuestos relacionados como moduladores del receptor s1p para el tratamiento de trastornos inmunitarios.
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
TW200932219A (en) 2007-10-24 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
JP2011500778A (ja) 2007-10-25 2011-01-06 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピリジン及びピラジン誘導体−０８３
US7868001B2 (en) 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
WO2009062059A2 (en) 2007-11-08 2009-05-14 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
CA2707491A1 (en) 2007-12-13 2009-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
RU2364597C1 (ru) 2007-12-14 2009-08-20 Андрей Александрович Иващенко ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Hh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
EA201000949A1 (ru) 2007-12-19 2011-02-28 Зингента Партисипейшнс Аг Инсектицидные соединения
WO2009079683A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 The University Of Sydney Translocator protein ligands
US8642660B2 (en) 2007-12-21 2014-02-04 The University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
ES2548774T3 (es) 2008-01-18 2015-10-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Derivado de aminodihidrotiazina condensado
JP5381718B2 (ja) 2008-01-31 2014-01-08 コニカミノルタ株式会社 ハロ多環芳香族化合物及びその製造方法
BRPI0908529A2 (pt) 2008-02-26 2015-09-29 Novartis Ag composto orgânicos
EP2095818A1 (en) 2008-02-29 2009-09-02 AEterna Zentaris GmbH Use of LHRH antagonists at non-castrating doses
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
FR2928924B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 6-heteroaryle-imidazo°1,2-a! pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928922B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928921B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2271646A1 (en) 2008-03-31 2011-01-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
KR101034351B1 (ko) 2008-05-14 2011-05-16 한국화학연구원 신규 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 이상세포 성장 질환의 예방 및치료용 약학적 조성물
EP2300470A2 (en) 2008-05-19 2011-03-30 Sepracor Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as gaba-a receptor modulators
AU2009251324A1 (en) 2008-05-29 2009-12-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyridine and related analogs as sirtuin modulators
JP5502858B2 (ja) 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼの阻害剤として有用な４−カルボキサミドインダゾール誘導体
CN102164604A (zh) 2008-07-24 2011-08-24 百时美施贵宝公司 用作激酶调节剂的稠合杂环化合物
US9540322B2 (en) 2008-08-18 2017-01-10 Yale University MIF modulators
US9643922B2 (en) 2008-08-18 2017-05-09 Yale University MIF modulators
JP2011231017A (ja) 2008-09-09 2011-11-17 Nissan Chem Ind Ltd 光学活性エポキシ化合物及び光学活性スルホキシド化合物の製造方法、並びに該方法に用いる配位子、錯体及び該錯体の製造方法
PL2342226T3 (pl) 2008-09-26 2017-01-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Ludzkie przeciwciała anty-PD-1, PD-L1 i PD-L2 oraz ich zastosowania
US8598174B2 (en) 2008-11-12 2013-12-03 Genetech, Inc. Pyridazinones, method of making, and method of use thereof
DK2376490T3 (da) 2008-12-04 2013-04-15 Proximagen Ltd Imidazopyridinforbindelser
EP4209510B1 (en) 2008-12-09 2024-01-31 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
ES2443948T3 (es) 2008-12-19 2014-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de carbazol carboxamida útiles como inhibidores de quinasas
EP2376491B1 (en) 2008-12-19 2015-03-04 Cephalon, Inc. Pyrrolotriazines as alk and jak2 inhibitors
CN102325752B (zh) 2008-12-19 2015-02-04 百时美施贵宝公司 咔唑和咔啉激酶抑制剂
JP5624275B2 (ja) 2008-12-22 2014-11-12 ユー・ディー・シー アイルランド リミテッド 有機電界発光素子
WO2010075376A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2010074284A1 (ja) 2008-12-26 2010-07-01 味の素株式会社 ピラゾロピリミジン化合物
EP3192811A1 (en) 2009-02-09 2017-07-19 Université d'Aix-Marseille Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof
JP2010202530A (ja) 2009-02-27 2010-09-16 Tokyo Institute Of Technology 含ヘテロ芳香族化合物および光学材料
WO2010104306A2 (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
SG174125A1 (en) 2009-04-02 2011-10-28 Merck Serono Sa Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
NZ596185A (en) 2009-04-16 2013-01-25 Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio Imidazopyrazines for use as kinase inhibitors
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US8993604B2 (en) 2009-06-30 2015-03-31 Siga Technologies, Inc. Treatment and prevention of dengue virus infections
KR20120049852A (ko) 2009-06-30 2012-05-17 시가 테크놀로지스, 인크. 뎅기 바이러스 감염의 치료 및 예방
TWI491606B (zh) 2009-07-13 2015-07-11 Gilead Sciences Inc 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
JP2011057661A (ja) 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
US9095596B2 (en) 2009-10-15 2015-08-04 Southern Research Institute Treatment of neurodegenerative diseases, causation of memory enhancement, and assay for screening compounds for such
JP6267863B2 (ja) 2009-10-16 2018-01-24 メリンタ セラピューティクス，インコーポレイテッド 抗微生物性化合物および抗微生物性化合物の製造方法および使用方法
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
US20130017199A1 (en) 2009-11-24 2013-01-17 AMPLIMMUNE ,Inc. a corporation Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
JPWO2011078221A1 (ja) 2009-12-24 2013-05-09 味の素株式会社 イミダゾピリダジン化合物
WO2011082400A2 (en) 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
WO2011097607A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Southern Research Institute Anti-viral treatment and assay to screen for anti-viral agent
AR080433A1 (es) 2010-03-02 2012-04-11 Merck Sharp & Dohme Derivados de benzofurancarboxamidas utiles para tratar o prevenir infecciones por vhc y composiciones farmaceuticas que los contienen.
CA2789471C (en) 2010-03-04 2018-01-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol o-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
ES2572387T3 (es) 2010-03-18 2016-05-31 Pasteur Institut Korea Compuestos anti-infecciosos
US8410117B2 (en) 2010-03-26 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazopyrimidine derivatives
US8685969B2 (en) 2010-06-16 2014-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
CA2802344C (en) 2010-06-18 2023-06-13 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
CN102295642B (zh) 2010-06-25 2016-04-06 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物、其制备方法及用途
EP2402345A1 (en) 2010-06-29 2012-01-04 Basf Se Pyrazole fused bicyclic compounds
CN101891895B (zh) 2010-07-28 2011-11-30 南京航空航天大学 基于桥联双水杨醛结构的苯并噻唑类金属配位聚合物及其制法及应用
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
US8633200B2 (en) 2010-09-08 2014-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN101993415B (zh) 2010-09-15 2013-08-14 北京韩美药品有限公司 作为Hedgehog通路抑制剂的化合物以及包含该化合物的药物组合物及其应用
CN103889428A (zh) 2010-10-04 2014-06-25 肝炎与病毒研究所 乙型肝炎病毒抗原分泌的新型抑制剂
EP2444084A1 (en) 2010-10-21 2012-04-25 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Use of PI3K inibitors for the treatment of obesity
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
WO2012068406A2 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Use of hematopoietic growth factor mimetics
DE102010053347A1 (de) * 2010-12-03 2012-06-06 Merck Patent Gmbh 3-Hetaryl-substituierte Pyrrolo[2,3-b] pyridin-derivative als PDK1-Inhibitoren
WO2012080376A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
TWI617559B (zh) 2010-12-22 2018-03-11 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 ２－芳基咪唑并［１，２－ｂ］嗒．２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡啶，和２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡衍生物
BR112013015891A2 (pt) * 2010-12-23 2016-10-04 Genentech Inc uso de uma combinação, método de tratamento de um plasma e uso de uma combinação
KR20140027090A (ko) 2011-01-04 2014-03-06 노파르티스 아게 연령-관련 황반 변성 (amd)의 치료에 유용한 인돌 화합물 또는 그의 유사체
WO2012100342A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 Université de Montréal Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US8921368B2 (en) 2011-03-17 2014-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridazine JAK3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
MX2013011947A (es) 2011-04-13 2014-01-16 Merck Sharp & Dohme Iminotiazinas 5-sustituidas y sus monoxidos y dioxidos como inhibidores de la enzima que encinde la proteina precursora amiloide en el sitio beta, composiciones y su uso.
CN102796103A (zh) 2011-05-23 2012-11-28 南京英派药业有限公司 6-（芳基甲酰）咪唑并[1,2-a]嘧啶和6-（芳基甲酰）[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶作为Hedgehog抑制剂及其应用
EP2713722B1 (en) 2011-05-31 2017-03-15 Receptos, LLC Novel glp-1 receptor stabilizers and modulators
GB201109763D0 (en) 2011-06-10 2011-07-27 Ucl Business Plc Compounds
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
KR20140058543A (ko) 2011-07-08 2014-05-14 노파르티스 아게 신규 피롤로 피리미딘 유도체
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
WO2013033901A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013040528A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Microbiotix, Inc. Antimicrobial compounds
WO2013043521A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
JP6040677B2 (ja) 2011-09-29 2016-12-07 東洋インキＳｃホールディングス株式会社 太陽電池封止材用樹脂組成物
EA201490774A1 (ru) 2011-10-13 2014-08-29 Новартис Аг Новые производные оксазина и их применение при лечении заболевания
JP2014530872A (ja) 2011-10-20 2014-11-20 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ サーチュイン調節因子としての置換された二環式アザ複素環およびアナログ
EP2768832A1 (en) 2011-10-21 2014-08-27 Torrent Pharmaceuticals Limited Novel substituted imidazopyrimidines as gpbar1 receptor modulators
WO2013120040A1 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Children's Medical Center Corporation Targeted pathway inhibition to improve muscle structure, function and activity in muscular dystrophy
US9034882B2 (en) 2012-03-05 2015-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN104169260A (zh) 2012-03-09 2014-11-26 卡尔那生物科学株式会社 新三嗪衍生物
US9096586B2 (en) 2012-04-20 2015-08-04 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
WO2013157021A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
US20150105433A1 (en) 2012-04-27 2015-04-16 The Uab Research Foundation TREATING VIRAL INFECTIONS HAVING VIRAL RNAs TRANSLATED BY A NON-IRES MEDIATED MECHANISM
JP6168055B2 (ja) 2012-06-18 2017-07-26 住友化学株式会社 縮合複素環化合物
JP6299591B2 (ja) 2012-07-03 2018-03-28 小野薬品工業株式会社 ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途
GB201212513D0 (en) 2012-07-13 2012-08-29 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
US9309243B2 (en) 2012-07-13 2016-04-12 Ucb Biopharma Sprl Imidazopyridine derivatives as modulators of TNF activity
JP2015178457A (ja) 2012-07-25 2015-10-08 杏林製薬株式会社 ピラゾロピリジン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
ES2666353T3 (es) 2012-09-06 2018-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de JAK3 de imidazopiridazina y su uso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias
WO2014048939A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclic ether pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use
WO2014061693A1 (ja) 2012-10-17 2014-04-24 塩野義製薬株式会社 新規非芳香族炭素環又は非芳香族複素環誘導体
EP2922548A4 (en) 2012-11-21 2016-06-01 Stategics Inc SUBSTITUTED TRIAZOLO-PYRIMIDINE COMPOUNDS FOR MODULATING CELL PROPOLATION, DIFFERENTIATION AND OVER LIVING
JP6037804B2 (ja) 2012-12-03 2016-12-07 富士フイルム株式会社 ガス分離膜
ME03780B (me) 2013-01-15 2021-04-20 Incyte Holdings Corp Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze
HK1210609A1 (en) 2013-01-22 2016-04-29 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Fluoro-[1,3]oxazines as bace1 inhibitors
CN103933036B (zh) 2013-01-23 2017-10-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2‑芳基咪唑并[1,2‑α]吡啶‑3‑乙酰胺衍生物在制备防治PTSD的药物中的用途
US9657082B2 (en) 2013-01-31 2017-05-23 Thomas Jefferson University PD-L1 and PD-L2-based fusion proteins and uses thereof
HUE043059T2 (hu) 2013-02-27 2019-07-29 Mochida Pharm Co Ltd Új pirazolszármazék
CN103143948A (zh) 2013-03-07 2013-06-12 江苏汤臣汽车零部件有限公司 一种轻量化平衡轴支座的车架连接钻孔工装
AU2014225604B2 (en) 2013-03-08 2018-05-17 Amgen Inc. Perfluorinated cyclopropyl fused 1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
CN104045552B (zh) 2013-03-13 2019-06-11 江苏先声药业有限公司 作为神经保护剂的药用化合物
EP2971007A4 (en) 2013-03-13 2017-03-22 Australian Nuclear Science And Technology Organisation Transgenic non-human organisms with non-functional tspo genes
WO2014152013A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York 4-phenylpiperidines, their preparation and use
CA2906086A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Celtaxsys, Inc. Inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
EP2970274B1 (en) 2013-03-14 2017-03-01 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EA201591610A1 (ru) 2013-03-14 2015-12-30 Курадев Фарма Прайвит Лтд. Ингибиторы кинуренинового пути
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
WO2014181287A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Piramal Enterprises Limited Heterocyclyl compounds and uses thereof
EP3483167A1 (en) 2013-06-26 2019-05-15 AbbVie Inc. Primary carboxamides as btk inhibitors
US10939682B2 (en) 2013-07-02 2021-03-09 Syngenta Participations Ag Pesticidally active bi- or tricyclic heterocycles with sulfur containing substituents
SG11201600108PA (en) 2013-07-17 2016-02-26 Otsuka Pharma Co Ltd Cyanotriazole compounds
WO2015013635A2 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of transcription factors and uses thereof
EP2835375A1 (en) 2013-08-09 2015-02-11 Fundació Institut Català d'Investigació Química Bis-salphen compounds and carbonaceous material composites comprising them
KR101715090B1 (ko) 2013-08-28 2017-03-13 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
ES2642074T3 (es) * 2013-09-04 2017-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos útiles como inmunomoduladores
CN105814028B (zh) 2013-09-06 2018-02-16 奥瑞基尼探索技术有限公司 作为免疫调节剂的1，2，4‑*二唑衍生物
EP3385257A1 (en) 2013-09-06 2018-10-10 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,3,4-oxadiazole and 1,3,4-thiadiazole derivatives as immunomodulators
WO2015036927A1 (en) 2013-09-10 2015-03-19 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunomodulating peptidomimetic derivatives
JP6336870B2 (ja) 2013-09-30 2018-06-06 日本ポリプロ株式会社 ビフェノール化合物及びそれを用いるオレフィン重合用触媒並びにオレフィン重合体の製造方法
FR3012140B1 (fr) 2013-10-18 2016-08-26 Arkema France Unite et procede pour la purification de methacrylate de methyle brut
GB201321746D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321733D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321736D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321743D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2015095337A2 (en) 2013-12-18 2015-06-25 The Rockefeller University PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINECARBOXAMIDE DERIVATIVES FOR TREATING COGNITIVE IMPAIRMENT
KR20160104065A (ko) 2014-01-03 2016-09-02 바이엘 애니멀 헬스 게엠베하 농약으로서의 신규 피라졸릴헤테로아릴아미드
US20160356794A1 (en) 2014-02-10 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Antibodies that bind to human tau and assay for quantifying human tau using the antibodies
KR20160118368A (ko) 2014-02-25 2016-10-11 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 보체 매개된 장애의 치료를 위한 에터 화합물
JP6490464B2 (ja) 2014-03-26 2019-03-27 三井化学株式会社 遷移金属化合物、オレフィン重合用触媒およびオレフィン系重合体の製造方法
ES2823825T3 (es) 2014-04-04 2021-05-10 Iomet Pharma Ltd Derivados de indol para su uso en medicina
US9850225B2 (en) 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
CN106661001A (zh) 2014-05-14 2017-05-10 哈佛学院院长等 有机发光二极管材料
WO2015197028A1 (en) 2014-06-28 2015-12-30 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Compounds as hepatitis c virus (hcv) inhibitors and uses thereof in medicine
CN104211726B (zh) 2014-08-11 2017-06-16 中南民族大学 非茂类三齿双核钛配合物、制备方法及用途
US20170305922A1 (en) 2014-09-17 2017-10-26 Epizyme, Inc. Carm1 inhibitors and uses thereof
TW201625527A (zh) 2014-09-19 2016-07-16 財團法人臺灣基督長老教會馬偕紀念社會事業基金會馬偕紀念醫院 苯并雜環化合物及其應用
CN107001362A (zh) 2014-10-06 2017-08-01 默克专利有限公司 用作btk抑制剂的杂芳基化合物及其用途
CA2968884A1 (en) 2014-12-10 2016-06-16 Massachusetts Institute Of Technology Fused 1,3-azole derivatives useful for the treatment of proliferative diseases
GB201500374D0 (en) * 2015-01-09 2015-02-25 Immutep S A Combined preparations for the treatment of cancer
JP6853619B2 (ja) 2015-01-16 2021-03-31 大塚製薬株式会社 シアノトリアゾール化合物の医薬用途
WO2016118404A1 (en) * 2015-01-20 2016-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxides bearing an amine-linked substituent as bace inhibitors, compositions, and their use
DE112016000383B4 (de) 2015-01-20 2026-05-07 Samsung Display Co., Ltd. Organische Moleküle, deren Verwendung in optoelektronischen Bauelementen, optoelektronisches Bauelement und Verfahren zu dessen Herstellung
WO2016156282A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Novel triazole compounds for controlling phytopathogenic harmful fungi
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
US10745382B2 (en) 2015-10-15 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
ES2928164T3 (es) 2015-10-19 2022-11-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
WO2017070320A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Phenyl indole allosteric inhibitors of p97 atpase
KR101717601B1 (ko) 2015-11-10 2017-03-20 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
MD3377488T2 (ro) 2015-11-19 2023-02-28 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
MA44075A (fr) 2015-12-17 2021-05-19 Incyte Corp Dérivés de n-phényl-pyridine-2-carboxamide et leur utilisation en tant que modulateurs des interactions protéine/protéine pd-1/pd-l1
US10750742B2 (en) 2015-12-22 2020-08-25 Syngenta Participations Ag Pesticidally active pyrazole derivatives
MY199705A (en) 2015-12-22 2023-11-20 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017107052A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase stimulators
EP3393457A1 (en) 2015-12-22 2018-10-31 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide and an antioxidant
HRP20210698T1 (hr) 2015-12-22 2021-09-17 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptidi i kombinacija peptida za uporabu u imunoterapiji protiv karcinoma dojke i drugih karcinoma
KR101653560B1 (ko) 2016-02-02 2016-09-12 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US10166221B2 (en) 2016-04-22 2019-01-01 Incyte Corporation Formulations of an LSD1 inhibitor
WO2017192961A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017205464A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
IL263429B (en) 2016-06-20 2022-08-01 Novartis Ag Crystalline forms of triazolopyrimidine compound
KR102685249B1 (ko) 2016-06-20 2024-07-17 인사이트 코포레이션 면역조절제로서의 복소환식 화합물
US10960080B2 (en) 2016-06-20 2021-03-30 Elanco Us Inc. Pegylated porcine interferon and methods of use thereof
JP7054529B2 (ja) 2016-06-21 2022-04-14 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用
MA45669A (fr) 2016-07-14 2019-05-22 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
JP2019530732A (ja) 2016-08-03 2019-10-24 アライジング・インターナショナル・インコーポレイテッドＡｒｉｓｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， Ｉｎｃ． 免疫モジュレータとして有用な対称または半対称化合物
WO2018044783A1 (en) 2016-08-29 2018-03-08 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018045084A1 (en) 2016-08-30 2018-03-08 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds and methods of treatment
TWI795381B (zh) 2016-12-21 2023-03-11 比利時商健生藥品公司 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物
MY203083A (en) 2016-12-21 2024-06-07 Acerta Pharma Bv Imidazopyrazine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20180177784A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CA3047991A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
WO2018119224A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Tetrahydro imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 internalization inducers
PE20191532A1 (es) 2016-12-22 2019-10-23 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
EP3558973B1 (en) 2016-12-22 2021-09-15 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
EP3842442B1 (en) 2016-12-22 2023-11-01 Precision Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting arginase activity
EP3558989B1 (en) 2016-12-22 2021-04-14 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
BR102018007822A2 (pt) 2017-04-20 2018-11-06 Gilead Sciences, Inc. composto, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou interação de pd-1/pd-l1 e para tratamento de câncer, composição farmacêutica, e, kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição
MA49701A (fr) 2017-07-28 2020-06-03 Chemocentryx Inc Composés immunomodulateurs
CN111225665B (zh) 2017-08-08 2023-12-08 凯莫森特里克斯股份有限公司 大环免疫调节剂
CN109400522B (zh) 2017-08-18 2023-04-28 上海轶诺药业有限公司 一种具有pd-l1抑制活性的化合物、其制备方法及用途
CN111655288A (zh) * 2017-11-16 2020-09-11 诺华股份有限公司 组合疗法
RS64055B1 (sr) 2018-03-30 2023-04-28 Incyte Corp Heterociklična jedinjenja kao imunomodulatori
CN111936475B (zh) 2018-04-03 2024-05-10 贝达药业股份有限公司 免疫调节剂及其组合物和制备方法
EP4600247A3 (en) 2018-04-19 2025-11-19 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
MD3790877T2 (ro) 2018-05-11 2023-08-31 Incyte Corp Derivați de tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridină în calitate de imunomodulatori PD-L1
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
WO2020088357A1 (zh) 2018-11-02 2020-05-07 上海再极医药科技有限公司 联苯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用
US11596692B1 (en) 2018-11-21 2023-03-07 Incyte Corporation PD-L1/STING conjugates and methods of use
BR112021015131A2 (pt) 2019-01-31 2021-09-28 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Imunomoduladores, composições e métodos dos mesmos
GB201911210D0 (en) 2019-08-06 2019-09-18 Amlo Biosciences Ltd Clinical management of oropharyngeal squamous cell carcinoma
JP7665593B2 (ja) 2019-08-09 2025-04-21 インサイト・コーポレイション Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤の塩
AR120109A1 (es) 2019-09-30 2022-02-02 Incyte Corp Compuestos de pirido[3,2-d]pirimidina como inmunomoduladores
PE20230407A1 (es) 2019-11-11 2023-03-07 Incyte Corp Sales y formas cristalinas de un inhibidor de pd-1/pd-l1
MX2022013808A (es) 2020-05-04 2023-02-09 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Terapia de combinacion triple para mejorar la eliminacion de celulas cancerigenas en canceres con baja inmunogenicidad.
TW202233616A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 用於製備ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１抑制劑以及其鹽及結晶形式之方法
WO2022099075A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Crystalline form of a pd-1/pd-l1 inhibitor
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
TW202241420A (zh) 2020-12-18 2022-11-01 美商英塞特公司 Ｐｄ－ｌ１抑制劑之口服調配物
WO2023049831A1 (en) 2021-09-24 2023-03-30 Incyte Corporation Treatment of human papillomavirus-associated cancers by pd-l1 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP6911031B2 (ja) 2021-07-28
CN108699001B (zh) 2023-04-14
HUE052722T2 (hu) 2021-05-28
CY1124055T1 (el) 2022-05-27
JP2019505501A (ja) 2019-02-28
PE20230731A1 (es) 2023-05-03
CN108699001A (zh) 2018-10-23
LT3394033T (lt) 2021-03-10
US11866435B2 (en) 2024-01-09
UA126113C2 (uk) 2022-08-17
AU2016379372A1 (en) 2018-08-02
JP7262524B2 (ja) 2023-04-21
SI3394033T1 (sl) 2021-03-31
MY199705A (en) 2023-11-20
SMT202000694T1 (it) 2021-03-15
EP3394033A1 (en) 2018-10-31
AU2023200344A1 (en) 2023-02-23
SG10202005790VA (en) 2020-07-29
US20170174679A1 (en) 2017-06-22
EP3828171A1 (en) 2021-06-02
KR20180100585A (ko) 2018-09-11
CA3009474A1 (en) 2017-06-29
IL260166B (en) 2021-12-01
CO2018007528A2 (es) 2018-10-10
CN116514715A (zh) 2023-08-01
MX2018007774A (es) 2018-11-09
TW201726626A (zh) 2017-08-01
CR20180374A (es) 2018-10-16
TW202219037A (zh) 2022-05-16
AU2021203438A1 (en) 2021-06-24
EP3394033B1 (en) 2020-11-25
HRP20210190T1 (hr) 2021-03-19
TWI767896B (zh) 2022-06-21
SG11201805300QA (en) 2018-07-30
IL260166A (en) 2018-07-31
IL288232A (en) 2022-01-01
EP4292650A3 (en) 2024-02-28
MD3394033T2 (ro) 2021-04-30
EP4292650A2 (en) 2023-12-20
AU2023200344B2 (en) 2024-06-06
US20230100875A1 (en) 2023-03-30
WO2017112730A1 (en) 2017-06-29
JP2021176859A (ja) 2021-11-11
MX392026B (es) 2025-03-21
DK3394033T3 (da) 2021-01-04
MX2022005290A (es) 2022-05-24
PT3394033T (pt) 2021-01-29
EA201891494A1 (ru) 2019-01-31
PH12018501340A1 (en) 2019-02-18
TWI850624B (zh) 2024-08-01
ES2844374T3 (es) 2021-07-22
US11535615B2 (en) 2022-12-27
BR112018012756A2 (en) 2018-12-04
CL2018001685A1 (es) 2018-10-12
MA55194A (fr) 2022-05-04
PL3394033T3 (pl) 2021-05-31
US20200407357A1 (en) 2020-12-31
ZA201804909B (en) 2023-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11866435B2 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3558989B1 (en) Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
EP3452476B1 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3558973B1 (en) Pyridine derivatives as immunomodulators
EP3365340B1 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3472167B1 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3390361B1 (en) N-phenyl-pyridine-2-carboxamide derivatives and their use as pd-1/pd-l1 protein/protein interaction modulators
EP4141002A1 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
HK40053556A (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
HK40103987A (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
BR112018012756B1 (pt) Compostos heterocíclicos como imunomoduladores, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
HK1260843A1 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
HK1260843B (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
HK40004473A (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
HK40004473B (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
HK40006033B (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
HK40006033A (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
HK1260845B (en) N-phenyl-pyridine-2-carboxamide derivatives and their use as pd-1/pd-l1 protein/protein interaction modulators
HK1260845A1 (en) N-phenyl-pyridine-2-carboxamide derivatives and their use as pd-1/pd-l1 protein/protein interaction modulators